Юджин P. Шифф, Майкл Ф. Соррел,
Уиллис С. Мэддрей
ПОШИФФУ
й^юз ПЕЧЕНИ
irÖ ОСЛОЖНЕНИЯ.
&НСПЛАНТАЦИЯ
Перевод с английского под редакцией
акад. РАМН В.Т. Ивашкина, чл.-корр. РАМН С.В. Готье,
проф. Я.Г. Мойсюка, проф. М.В. Маевской
üppincott Williams & Wilkins
а Wolters Kluwer business
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»

CUICC'C
DISEASES OF THE
LIVER
TENTH EDITION
EUGENE R, SCHIFF, MD, FACP, FRCP, MACG
Professor
Department of Medicine
Chief, Division of Hepatology
Director, Center for Liver Diseases
University of Miami School of Medicine
Miami, Florida
MICHAEL F. SORRELL, MD, FACP
Robert L. Grissom Professor
Department of Medicine
University of Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
WILLIS C. MADDREY, MD, MACP, FRCP
Executive Vice President for Clinical Affairs
Adelyn and Edmund M. Hoffman Distinguished Chair in Medical Science
Professor
Department of Internal Medicine
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
Dallas, Texas
©. Lippincott Williams & Wilkins
9 Wolters Ktuwer business

Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел,
Уиллис С. Мэддрей
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
ПО ШИФФУ
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯ.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
ПЕЧЕНИ
Перевод с английского под редакцией
акад. РАМН В.Т. Ивашкина, чл.-корр. РАМН С.В. Готье,
проф. Я.Г Мойсюка, проф. М.В. Маевской
Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
2012

УДК 616.36-004-089.819.843
БЕК 54.13
Ш65
Научное редактирование перевода
Ивашкин Владимир Трофимовиг ~ д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зак, кафедрой пропедевтики
внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета
им. И.М. Сеченова
Готье Сергей Бладимировиг — д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАМН, .зав. кафедрой трансплан¬
тологии и искусственных органов Первого Московского государственного медицинского
университета им. И.М. Сеченова, директор ФНЦ трансплантологии и искусственных органов
им. В.И. Шумакова
Мойсюк Ян Геннадьевиг — д-р мед. наук, проф., зав. отделом клинической трансплантологии ФНЦ
трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова
Маевская Марина Викторовна — д-р мед, наук, проф., зав. отделением гепатологии Первого
Московского государственного медицинского университета им. И.М, Сеченова
Ш65 Шифф, Юджив Р.
Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф,
Соррел, Уиллис С. Мэддрей ; пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, С.В. Готье, Я.Г, Мойсюка,
М.В. Маевской. — М, : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — .592 с. — (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
ISBN 978-5-9704-2111-6
В книге представлены главы из фундаментальної о руководства «Болезни печени по Шиффу*-,
посвященные различным нарушениям, возникающим после перенесенных тяжелых заболеваний
печени, например гепатитов всех форм. К ним относятся фиброз печени, портальная гипертензия,
почечные осложнения и гепаторенальный синдром, легочные проявления заболеваний печени,
асцит и первичный бактериальный перитонит, гепатоэнцефалопатия, фульминантная печеноч¬
ная недостаточность. Также в книге с современных позиций рассматривается проблема транс¬
плантации печени при различных заболеваниях. В связи с ожиданиями практически нормальной
продолжительносги жизни в послеоперационном периоде особое внимание уделено долгосроч¬
ным результатам трансплантации печени. Затрон)ты вопросы выбора пациентов, времени для
трансплантации печени и вариантов операций, значения иммуносупрессии, первичного врачеб¬
ного ухода в послеоперационном периоде.
Издание предназначено для специалистов-гепатологов, трансплантологов, терапевтов общего
профиля. Оно будет интересно и врача.м других специальностей, в том числе хирургам, а также
ин тернам и студентам.
УДК 616.36-004-089.819.843
ББК 54.13
This edition of Schiffs Diseases of Liver published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins,
USA. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate
in the translation of this title.
Данное издание «Болезни печени по Шиффу* является переводом и опубликовано
с согласия «Lippincott Williams & Wilkins*, США.
Издательство «Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health* не несет ответственности
за качество перевода.
Точные указания, побочные реакции и дозировки лекарственных препаратов, указанные в книге,
могут изменяться. Читатель может получить подробную информацию из аннотаций, прилагаемых
производителем к данным препаратам. Авторы, редакторы, издатели или распространители не несут
ответственности за ошибки, упущения или последствия применения данной информации, а также за
ущерб, нанесенный человеку или собственности вследствие данной публикации.
© Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer business, 2007
© ООО Издательская I'pyinia «ГЭОТАР-Медиа*, перевод на
ISBN 978-5-9704-2111-6	русский язык, 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие К изданию на русском языке	8
Предисловие к десятому изданию	9
Предисловие к первому изданию	11
Авторы	12
Список сокращений и условных обозначений	22
РАЗДЕЛ I. ПОСЛЕДСТВИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ	25
Глава 1. Фиброз печени	27
Биологические основы фиброза печени	28
Клинические аспекты фиброза печени	  41
Перспективы на будущее	52
Поддерживающие гранты на исследования	52
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	67
Этиология портальной гипертензии	70
Патофизиология портальной гипертензии	78
Патофизиология кровотечения из варикозно расширенных пищеводно¬
желудочных вен	87
Оценка печеночной гемодинамики у пациентов с циррозом печени	90
Клинические последствия портальной гипертензии	101
Патофизиологическое обоснование лечения	111
Глава 3» Хирургическое лечение портальной гипертензии	167
История	167
Анатомия	168
Портальная декомпрессия	171
Методы хирургического лечения	172
Стратегия ведения варикозных кровотечений	178
Новые тенденции в улучшении контроля над варикозными кровотечениями.,.. 179
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	183
Клинические признаки	184
Факторы, ответственные за функциональные почечные нарушения
при циррозе печени	193
Патогенез функциональных нарушений почек	195
Лечение функциональных нарушений почек при циррозе печени	196
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	208
Гепатопульмональный синдром	  209
Портопульмональная гипертензия	216
Резюме и выводы	  222
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	229
Асцит	232
Первичный бактериальный перитонит	269
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	291
Патогенез	293
Клинические признаки	307
Методики оценки печеночной энцефалопатии	310
Оглавление	5

Принципы лечения	315
Лечение острого эпизода печеночной энцефалопатии	322
Лечение пациентов с хронической печеночной энцефалопатией	326
Глава 8. Фзшьминантная печеночная недостаточность	338
Этиология и связанные с ней клинические особенности	340
Спектр поражений печени	347
Механизмы, влияющие на регенерацию печени	350
Патофизиология клинического синдрома фульминантной печеночной
недостаточности	352
Поддерживающее лечение	356
Критерии отбора для трансплантации печени	360
Вспомогательная частичная трансплантация печени 	366
Экстракорпоральная поддержка печени	;	367
Трансплантация гепатоцитов и стволовых клеток	374
РАЗДЕЛ II. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ	395
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	399
Выбор времени для трансплантации печени	411
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	419
Общее представление об иммунном ответе и основные характеристики
иммуносупрессии	420
Глюкокортикоиды	  425
Азатиоприн	426
Циклоспорин	427
Такролимус	429
Микофенолата мофетил	430
Рапамицин	431
Лечение антителами	431
Новые иммуносупрессивные препараты	434
Цели иммуносупрессии	  434
Заключение	434
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени	439
Ведение в отделении интенсивной терапии	439
Ведение в палате	441
Ранние посещения клиники  	  446
Поздние посещения клиники	447
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	450
Качество жизни	451
Причины смерти при долгосрочной выживаемости	452
Медицинская помощь	  455
Воспалительная болезнь кишечника	463
Беременность	  464
Осложнения, связанные с трансплантацией	465
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	482
Изъятие печени у трупного донора	483
Доноры после сердечной смерти	  483
Трансплантация печени: операция у реципиента	484
Альтернативы стандартной трансплантации трупной печени:
исторический ракурс	485
Оглавление

Отбор доноров	491
Безопасность доноров	491
Техника забора трансплантата правой доли печени от живого донора	492
Спорные вопросы трансплантации	  493
Проблема венозного оттока	493
Реконструкция желчевыводящих протоков	494
Результаты трансплантации печени от живых доноров	494
Осложнения у доноров после резекции печени	496
Осложнения у реципиентов после трансплантации правой доли печени
от живого донора	496
Заключение	496
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	500
Рецидивирующие вирусные гепатиты	503
Рецидивы аутоиммунных заболеваний печени	515
Рецидивы алкогольной болезни печени	520
Рецидивы синдрома Бадда-Киари	521
Заключение	    522
Глава 15. Роль ретрансплантации	531
Частота выполнения ретрансплантации и показания к ней	532
Показания к ранней ретрансплантацйи	533
Показания к поздней ретрансплантации	535
Результаты ретрансплантации	537
Трансплантация печени от живых доноров и ретрансплантация	  541
Заключение	  542
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации
гемопоэтических клеток	547
Распространенность	548
Оценка доноров	  548
Оценка реципиентов и диагностика у них заболеваний	549
Прогностические признаки 	550
Частые осложнения	550
Редкие осложнения	559
Предметный указатель	579

ПРЕДИСЛОВИЕ К ИЗДАНИЮ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ
В последние годы термин «глобализация» вошел в повседневный словарь спе¬
циалистов самых разных направлений науки и практики и, более того, глобализация
стала реальным процессом, охватившим многие стороны творческой жизни и бизне¬
са. Наука наднациональна, и достижения в области науки принадлежат всему миру.
Любое современное руководство для врачей должно опираться на последние научные
достижения. Ввиду диверсификации и специализации науки возникают научные и
клинические школы, последователи которых наиболее глубоко проникают в опреде¬
ленные проблемы и способны поэтому с наибольшей ясностью, полнотой и последо¬
вательностью донести до читателей сущностное и феноменологическое содержание
представляемых разделов дисциплины, в частности гепатологии. На этом принципе
построено руководство «Болезни печени по Шиффу». Редакторам американского
издания удалось привлечь к написанию отдельных глав руководства большой кол¬
лектив действительно высококлассных специалистов, которые создали в целом свое¬
образную энциклопедию знаний о здоровой и больной печени. Нашему читателю
представляется перевод десятого издания этого всемирно известного руководства.
Такое частое переиздание означает, что авторский коллектив осуществляет непре¬
рывный текущий контроль за всеми последними достижениями в области медици¬
ны, и в частности гепатологии. При этом сохраняется фундаментальный характер
руководства, отражающий преемственность в освещении всех сложнейших сторон
гепатологии.
Возвращаясь к вопросу о глобализации знаний, следует приветствовать решение
издателей представить нашим врачам руководство Шиффа на русском языке. Тем
самым для врачей и научных работников значительно расширяются возможности,
позволяющие сопоставить свои знания с профессионально выверенными блоками
научной информации.
Неизбежное при переводе на русский язык расширение объема издания стало
одной из основных причин, обусловивших решение выпустить его в ином, отличном
от оригинала формате (в виде серии книг), что, по нашему мнению, сделает чтение
более удобным.
Переводчикам и редакторам русского издания удалось в целом сохранить во всей
полноте материал и стиль руководства. Вместе с тем мы будем благодарны читателям,
если они укажут на выявленные при чтении недостатки и неточности перевода.
Академик РАМН, профессор ^>-/1/	В.Т.	Ивашкин

ПРЕДИСЛОВИЕ К ДЕСЯТОМУ ИЗДАНИЮ
Мы уверены, что настоящее, десятое издание руководства «Болезни печени по
Шиффу» на глубоком научном и современном клиническом уровне освещает мно¬
гие аспекты заболеваний печени. Гепатология продолжает постоянно развиваться.
Наше понимание многочисленных процессов, происходящих в печени, а также раз¬
нообразных факторов, оказывающих на них влияние, постоянно совершенствуется.
Благодаря этому можно надеяться, что улучшатся и методы диагностики и лечения
заболеваний печени.
Клинические проявления и естественное течение многих болезней печени в настоя¬
щее время описаны довольно полно. Активно накапливаются сведения о том, что на
течение болезни у конкретного пациента оказывает сочетанное влияние множество
различных факторов. В начале этого издания мы показываем принципиальный под¬
ход к обследованию пациента с предполагаемым поражением печени: от сбора анам¬
неза и физикального обследования до биохимических и иммунологических маркеров,
а также к современным визуализирующим методам. В последнем разделе представлена
наиболее современная информация о трансплантации печени. Помимо этого, в книге
содержится информация как о широко распространенных, так и об относительно
редких гепатологических синдромах и заболеваниях. Подробно описаны взаимосвязи
между клиническими синдромами и результатами биохимических и лучевых методов
исследования, а также морфологической картиной по данным биопсии печени.
Большое внимание уделено вирусным гепатитам и их последствиям. Подробно рас¬
смотрены методы диагностики и мониторирования активности вирусного гепатита
С. Естественное течение и возможные осложнения вирусного гепатита С описаны в
нескольких главах. Подробно объясняется, насколько важно исследование генотипа
вируса гепатита С и уровня РНК вируса гепатита С в прогнозировании исхода болез¬
ни и эффективности терапии. Прогресс в лечении вирусного гепатита С за последние
несколько лет объясняется в первую очередь широким внедрением новых противо¬
вирусных и иммуномодулирующих лекарственных препаратов. Основная проблема,
которая для вирусного гепатита С пока не решена, — отсутствие эффективной вакци¬
ны. Особое внимание уделено сложным взаимодействиям вируса гепатита С с другими
гепатотропными вирусами, а также синергическому повреждающему действию вируса
гепатита С и алкоголя, особенно у пациентов с фиброзом печени.
Подробно представлены сведения о вирусном гепатите В. Благодаря созданию
эффективной вакцины уже удалось добиться впечатляющих результатов в регионах,
где была осуществлена полноценная программа вакцинации. Это позволило изменить
судьбы десятков тысяч человек. Однако, несмотря на этот впечатляющий рывок,
миллионы пациентов, которые заразились вирусом гепатита Б до создания вакцины,
продолжают умирать от осложнений хронического вирусного гепатита В: цирроза
печени и печеночно-клеточного рака. Для преодоления этой ситуации необходимо
совершенствовать способы лечения вирусного гепатита В.
Мы пытались пронести через всю книгу мысль о том, что гепатологу необходимо
постоянно обращаться к фундаментальным наукам о человеке и к другим областям
медицинских знаний. Медицина представляет собой единое целое, и различные ее
области тесно взаимосвязаны. Так, активно изучается роль самих гепатотропных
вирусов и ответа организма на их присутствие в развитии печеночно-клеточного рака.
За последние несколько лет отмечается существенный рост случаев рака печени, осо¬
бенно у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.
Пристальное внимание вызывает изучение индивидуальных особенностей реагиро¬
вания организма на воздействие факторов окружающей среды (химические, вирусные
и др.). Так, при лекарственном поражении печени вектор развития патологического

процесса (преходящее повреждение или прогрессирующее поражение) определяется
в первую очередь ранним ответом.
Возрастает интерес к проблеме отложения жира в печени, а также к последствиям
этого процесса. Долгое время он считался доброкачественным, однако, по данным
последних исследований, оказалось, что он может стать причиной цирроза и даже
рака печени. Влияние жировой ткани на развитие фиброза в значительной степени
определяется генетическими факторами. Кроме того, растет интерес к изучению роли
метаболических расстройств в широком смысле слова при болезнях печени.
Невозможно отрицать, что усиливается роль трансплантации печени в современ¬
ной гепатологии. Этой проблеме посвящен отдельный раздел, в котором подробно
рассматриваются вопросы ведения пациента до и после хирургического вмешатель¬
ства. Мы надеемся, что этот раздел, содержащий всеобъемлющую информацию,
заменит другие источники.
Многое в гепатологии изменится в ближайшие несколько лет. Уже сейчас мы
посчитали нужным представить современные данные об экспрессии генов, о регуля¬
ции ядерных рецепторов, взаимодействиях различных цитокинов и факторов роста,
различных металлов и минеральных соединений.
Мы очень рады, что десятое издание руководства «Болезни печени по Шиффу»
увидело свет. Достижения современной гепатологии меняют к лучшему жизнь наших
пациентов с заболеваниями печени. И это наиболее важное подтверждение того, что
сейчас самое время для гепатологии.
Юджин Шифф
Майкл Соррел
Уиллис Мэддрей

ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ
За последние годы наши представления о заболеваниях печени претерпели суще¬
ственные изменения. Причины этого многообразны: это прогресс в фундаментальном
понимании строения и функционирования печени, достижения в разработке экспери¬
ментальных моделей печеночных заболеваний, успехи в области изучения вирусных
гепатитов, разработка новых клинических критериев и патофизиологических меха¬
низмов развития печеночной комы (установление значения нарушений обмена амми¬
ака); лучшее понимание патогенеза цирроза печени и совершенствование методов его
лечения: уточнение метаболических повреждений при гемохроматозе и разработка
эффективных механизмов его лечения, основанных на хелатировании ионов железа;
доказательства этиологического значения нар>тиений обмена меди в развитии болез¬
ни Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация), накопление опыта и более широкое
использование тонкоигольной биопсии печени, а также хирургического лечения при
портальной гипертензии.
Книга, которую Вы держите в руках, не энциклопедия. При ее написании мы не
преследовали цели осветить все возможные аспекты гепатологии. Это издание отра¬
жает личный опыт и содержит наиболее современные сведения о заболеваниях пече¬
ни, которые обобщены коллективом авторов, занимающихся различными аспектами
гепатологии. Читатель может не найти в книге какой-то информации, но в большин¬
стве случаев мы могли счесть ее не столь значимой. Мы надеемся, что компенсацией
этих пробелов станет наиболее современная, практически ориентированная инфор¬
мация о различных аспектах гепатологии, изложенная признанными экспертами в
соответствующих областях. Мы надеемся, что настоящее издание позволит читателю
отказаться от использования других изданий по данной тематике, особенно в области
фундаментальных наук.
Я благодарен всем коллегам за дружный и высококачественный труд и очень рас¬
считываю, что этой книге уготована интересная и многолетняя судьба. Отдельно мне
хотелось бы побла] одарить за поддержку Сесил Уостон, Артура Патека и Эдварда
Колла.
Леон Шифф

АВТОРЫ
Фуркваан Ахмед (Furqaan Ahmed,
MD)
Fellow
Department of Medicine
Divison of Gastroenterology and
Hepatology
Weill Medical College of Cornell University
New York, New York
Абдулла M.C. Аль-Осайми (Abdullah
M. S. Al-Osaimi, MD)
Assistant Professor
Department of Internal Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Virginia Health System
Charlottesville, Virginia
Кертис К. Арго (Curtis К. Argo, MD)
Fellow
Department of Internal Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Virginia Health System
Charlottesville, Virginia
Мигель P. Аргуэдас (Miguel R.
Arguedas, MD, MPH)
Associate Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Alabama at Birmingham
Birmingham, Alabama
Висент Арройо (Vicente Arroyo, MD)
Professor
Department of Medicine
University of Barcelona;
Director
Institute of Digestive and Metabolic
Diseases
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Кармен Айусо (Carmen Ayuso, MD)
Professor
Department of Radiology
University of Barcelona;
Consultant
Department of Radiology
Barcelona Clinic Liver Cancer Group,
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Брюс P. Бэкон (Bruce R. Bacon, MD)
James F. King Endowed Chair in
Gastroenterology;
Professor
Department of Internal Medicine;
Director, Division of Gastroenterology and
Hepatology
St. Louis University School of Medicine
St. Louis, Missouri
Янник Баскью (Yannick Bacq, MD)
Praticien Hospitalier
Service d'Hepatogastroentörologie
Höspital Trousseau
Tours, France
Маттиас Дж. Бар (Matthias J* Bahr,
MD)
Associate Professor
Department of Gastroenterology,
Hepatology and
Endocrinology
Medical School of Hannover
Hannover, Germany
Хейке Бантел (Heike Bantel, MD)
Assistant Professor
Department of Gastroenterology,
Hepatology
and Endocrinology
Medical School of Hannover
Hannover, Germany
Алекс С. Бефелер (Alex S. Befeler,
MD)
Assistant Professor
Department of Internal Medicine
University of Chicago
Pritzker School of Medicine
Chicago, Illinois
Пол Д. Берк (Paul D. Berk, MD, FACP,
FACG)
Professor
Department of Medicine
Division of Digestive and Liver Diseases
Columbia University College of Physicians
and Surgeons
New York, New York
Адриан M. Ди Бишельи (Adrian M. Di
Bisceglie MD, FACP)
Professor
Department of Internal Medicine
St. Louis University;
12
Авторы

Chief of Hepatology
Division of Gastroenterology and
Hepatology
St. Louis University Hospital
St. Louis, Missouri
Андрес T. Блей (Andres T. Blei, MD)
Professor
Department of Medicine
Northwestern University
Chicago, Illinois
Джозеф p. Блумер (Joseph R.
Bloomer, MD)
Professor
Director of Liver Center
Department of Medicine and Genetics
University of Alabama at Birmingham;
Attending Physician
Department of Medicine
University of Alabama at Birmingham
Hospital
Birmingham, Alabama
Хайме Бош (Jaime Bosch, MD, PhD)
Professor
Department of Medicine
University of Barcelona;
Senior Consultant Hepatologi.st and Chief,
Hepatic
Hemodynamic Laboratory
Institute of Digestive Diseases and
Metabolism
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Жан Ф. Бота (Jean F, Botha, MD)
Assistant Professor
Department of Surgery
University of Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Фернанда С. Бранко (Fernanda S.
Branco, MD)
Research Fellow
Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer
Group
Institute of Digestive Disease,
Hospital Clinic
University of Barcelona
Barcelona, Spain
Дэвид A. Бреннер (David A. Brenner, MD)
Samuel Bard Professor and Chair
Department of Medicine
Columbia University
College of Physicians and Surgeons
New York, New York
Роберт с. Бриттон (Robert S. Britton,
PhD)
Associate Research Professor
Department of Internal Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
St. Louis University School of Medicine
St. Louis, Missouri
Жорди Брюи (Jordi Bruix, MD, PhD)
Associate Professor
Department of Medicine
University of Barcelona;
Senior Consultant
Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer
Group
Institut DTnvestigadons Biomediques
August
Pi i Sunyer, Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Алан Л. Бачмен (Alan L. Buchman,
MD MSPH)
Associate Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology
Northwestern University Feinberg
School of Medicine
Chicago, Illinois
Джеймс P. Бертон (James R. Burton,
Jr., MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Division Gastroenterology and Hepatology
University of Colorado at Denver
and Health Sciences Center
Denver, Colorado
Стивен Г. Колдвелл (Stephen Н.
Caldwell, MD)
Director of Hepatology
Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Virginia
Charlottesville, Virginia
Микал С. Кемпбелл (Mical S.
Campbell, MD)
Instructor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Pennsylvania;
Hepatologist
Penn Liver Transplant Center
Hospital of the University of Pennsylvania
Авторы
13

Philadelphia, Pennsylvania
Андрес Карденас (Andres Cardenas,
MD, MMSc)
Staff Member
Institute of Digestive Diseases and
Metabolism
University of Barcelona
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Дэвид JI. Kapp-JIOK (David L. Carr-
Locke, MD, FRCP, FASGE)
Associate Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School;
Director of the Endoscopy Institute
Department of Gastroenterology
Brigham and Women’s Hospital
Boston. Massachusetts
Сем Сенгиз (Сет Cengiz, MD)
Staff
Department of Gastroenterology
MESA Hospital
Ankara, Turkey
Шивакумар Читтури (Shivakumar
Chitturi, MD)
Senior Lecturer
Department of Gastroenterology and
Hepatology
Australian National University Medical
School;
Staff Specialist
Department of Gastroenterology and
Hepatology
The Canberra Hospital
Woden, Australia
Дуглас M. Колдвелл (Douglas M.
ColdwellMD, PhD)
Professor
Department of Interventional Radiology
University of Texas Southwestern Medical
Center;
Interventional Radiologist
Department of Radiology
Parkland Hospital
Dallas, Texas
Дейрдре Колл (Deirdre Coll, MD)
Associate Professor
Department of Radiology
Mount Sinai School of Medicine
New York, New York
Хэри С. Кондживарам (Hari S.
Conjeevaram, MD, MS)
Assistant Professor
Department of Internal Medicine
University of Michigan
Ann Arbor, Michigan
Жуан Кордоба (Juan Cordoba, MD)
Hospital Vail d’Hebron
Universität Autönoma de Barcelona
Barcelona, Spain
Женнаро Д’Амико (Gennaro D’Amico,
MD)
Chief
Department of Gastroenterology
Ospedale V Cervello
Palermo, Italy
Срайнивасан Дасарфи (Srinivasan
Dasarathy, MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
Cleveland Clinic Lerner College of
Medicine
Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio
Гэри Л. Дэвис (Gary L. Davis, MD)
Director, Division of Hepatology
Baylor University Medical Center;
Medical Director
Department of Liver Transplantation
Baylor Regional Transplant Institute
Dallas, Texas
Дуглас T. Дитерих (Douglas T.
Dieterich, MD)
Professor
Department of Medicine
Mount Sinai School of Medicine;
Director, Continuing Medical Education
Department of Medicine
The Mount Sinai Medical Center
New York, New York
Барт Л. Долмач (Bart L. Dolmatch,
MD)
Professor
Department of Radiology
University of Texas Southwestern Medical
Center;
Chief
Department of Interventional Radiology
University of Texas Southwestern Medical
Center
Dallas, Texas
14
Авторы

Джоанн М. Донован (Joanne М.
Donovan, MD, PhD)
Associate Clinical Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School;
Staff Gastroenterologist
Division of Gastroenterology
Boston Veterans Affairs Medical Center
Boston, Massachusetts
Рид E. Дрюс (Reed E. Drews, MD)
Associate Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School;
Program Director
Hematology-Oncology Fellowship
Department of Medicine
Division of Hematology-Oncology
Beth Israel Deaconess Medical Center
Boston, Massachusetts
Майкл A. Данн (Michael A. Dunn, MD,
FACP)
Professor
Department of Medicine
Uniformed Services University of the
Health Sciences
Bethesda, Maryland;
Chief Medical Officer
Windber Research Institute
Windber, Pennsylvania
Майкл Б. Феллон (Michael В. Fallon,
MD)
Professor
Department of Medicine
University of Alabama at Birmingham;
Director, Section of Hepatology
Chief, Gastroenterology and Hepatology
Birmingham Veterans Administration
Medical Center
Birmingham, Alabama
Джофри С, Фаррел (Geotirey С.
Farrell, MD, FRACP)
Professor
Department of Hepatic Medicine
Australian National University;
Director of Gastroenterology and
Hepatology
The Canberra Hospital
CanbeiTa, Australia
Томас В. Фост (Thomas W. Faust, MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology
University of Pennsylvania Health System
Philadelphia, Pennsylvania
Ричард Б. Фриман (Richard В.
Freeman, Jr., MD)
Professor
Department of Surgery
Division of Transplantation
Tufts University School of Medicine;
Staff Surgeon
Department of Surgery, Division of
Transplantation
Tufts-New England Medical Center
Boston, Massachusetts
Лоренс С. Фридман-мл. (Lawrence S.
Friedman, MD)
Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts;
Chair
Department of Medicine
Newton-Wellesley Hospital
Newton, Massachusetts
Скотт Л. Фридман (Scott L. Friedman,
MD)
Professor and Chief
Department of Medicine
Division of Liver Diseases
Mount Sinai School of Medicine;
Attending Physician and Chief
Department of Medicine
Division of Liver Diseases
Mount Sinai Hospital
New York, New York
Хуан С. Гарсия-Паган (Juan С. Garcia-
Pagan)
Consultant Hepatologist
Hepatic Hemodynamic Laboratory Liver
Unit
Institut de Malalties Digestives і
Métaboliques
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Пере Гиннес (Pere Ginds, MD)
Associate Professor
Facultad De Medicina
University of Barcelona;
Chairman, Liver Unit
Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Авторы
15

Закари Д, Гудман (Zachary D.
Goodman, MD, PhD)
Chairman
Department of Hepatic and
Gastrointestinal Pathology
Armed Forces Institute of Pathology
Washington DC
Стюарт С, Гордон (Stuart С. Gordon,
MD. FACP. FACG)
Clinical Associate Professor
Department of Internal Medicine
Wayne State University School of Medicine;
Director, Division of Hepatology
Henry Ford Health Systems
Detroit, Michigan
Грегори Дж. Горе (Gregory J. Gores,
MD)
Professor
Department of Medicine and Physiology
Mayo Clinic College of Medicine
Rochester, Minnesota
Венди Дж. Грант (Wendy J. Grant,
MD)
Assistant Professor
Department of Surgery
University of Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Нортон Дж. Гринбергер (Norton J.
Greenberger, MD)
Clinical Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School;
Senior Physician
Department of Medicine-Gastroenterology
Brigham and Women’s Hospital
Boston, Massachusetts
Дж. Майкл Хендерсон (J. Michael
Henderson, MD)
Professor
Department of Surgery
Cleveland Clinic Lerner College of
Medicine;
Vice-Chairman
Division of Surgery
Cleveland Clinic
Cleveland, Ohio
Ира M. Якобсон (Ira M. Jacobson, MD)
Vincent Astor Professor of Clinical
Medicine
Chief, Division of Gastroenterology and
Hepatology
Department of Medicine
Weill Medical College of Cornell
University;
Attending Physician
Department of Medicine
New York Presbyterian Hospital
New York, New York
Стивен П. Джеймс (Stephen P. James,
MD)
Director
Division of Digestive Diseases and
Nutrition
National Institute of Diabetes
and Digestive and Kidney Diseases
Bethesda, Maryland
Леннокс Дж. Джефферс (Lennox J.
Jeffers, MD)
Professor
Department of Medicine
Division of Hepatology
Center for Liver Diseases
University of Miami School of Medicine
Miami, Florida
Морин M. Джонас (Maureen M. Jonas,
MD)
Associate Professor
Department of Pediatrics
Harvard Medical School:
Associate in Gastroenterology
Department of Medicine
Children’s Hospital Boston
Boston, Massachusetts
Маршалл M. Каллан (Marshall M.
Kaplan, MD)
Professor
Department of Medicine
Tufts University School of Medicine;
Chief Emeritus
Division of Gastroenterology
Tufts-New England Medical Center
Boston, Massachusetts
Дэвид Кершенобич (David
Kershenobich, MD, PhD)
Professor
Department of Experimental Medicine
Laboratory of Liver, Pancreas and Motility
(HIPAM)
Head
Faculty of Medicine
Universidad Nacionai Autonoma de Mexico
Department of Experimental Medicine
Hospital General de Mexico
Mexico City, Mexico
16
Авторы

Мэри Т. Киллаки (Магу Т. Killackey,
MD)
Assistant Professor
Department of Surgery
Tulane University;
Attending Transplant Surgeon
Department of Surgery
Division of Transplant
Tulane University Hospital
New Orleans, Los Angeles
Сэмюэль Клейн (Samuel Klein, MD)
William Dranforth Professor
Department of Medicine and Nutrition
Science
Director of Human Nutrition
Department of Internal Medicine
Washington University School of Medicine;
Attending Physician
Department of Internal Medicine
Barres-Jewish Hospital
St. Loius, Missouri
Фред M. Коникофф (Fred M.
KonikofT, MD)
Professor
Department of Medicine
Director, Minerva Center for Gallstones
and Lipid
Metabolism in the Liver
Tel Aviv University
Tel Aviv, Israel;
Head
Department of Gastroenterology and
Hepatology
Meir Medical Center
Kfar Saba, Israel
Кевин Коренблатт (Kevin Korenblatt,
MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
Washington University School of Medicine
St. Loius, Missouri
Джелика Куртовиц (Jelica Kurtovic,
MBBS, В Med Sci, FRACP)
Lecturer
Faculty of Medicine
University of New South Wales;
Staff Specialist
Gastrointestinal and Liver Unit
The Prince of Wales Hospital
Sydney, Australia
Ричард Kboh (Richard Kwon, MD)
Clinical Lecturer
Division of Gastroenterology
University of Michigan Medical School
Ann Arbor, Minnesota
Николас Ф. ЛаРуссо (Nicholas F.
LaRusso, MD)
Professor
Department of Internal Medicine
Mayo Clinic College of Medicine
Rochester, Minnesota
Константинос H. Лазаридис
(Konstantinos N. Lazaridis, MD)
Assistant Professor
Department of Internal Medicine
Mayo Clinic College of Medicine
Rochester, Minnesota
Джош Ливитски (Josh Levitsky, MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Hepatology
Northwestern University Feinberg School
of Medicine;
Northwestern Memorial Hospital
Chicago, Illinois
Джеймс X. Льюис 0ames H. Lewis,
MD, FACP, FACG)
Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology
Georgetown University School of Medicine;
Director of Hepatology
Georgetown University Hospital
Washington DC
Анна С.Ф. Лок (Anna S. F. Lok, MD)
Professor
Department of Internal Medicine
University of Michigan
Ann Arbor, Michigan
Уиллис С. Мэддрей (Willis С. Maddrey,
MD, MACP, FRCP)
Executive Vice President for Clinical Affairs
Adelyn and Edmund M. Hofftnan
Distinguished Chair
in Medical Science;
Professor
Department of Internal Medicine
University of Texas Southwestern Medical
Center at
Dallas
Dallas, Texas
Авторы
17

Хала P. Махлуф (Hala R. Makhlouf,
MD, PhD)
Research Associate
Department of Hepatic and
Gastrointestinal Pathology
Armed Forces Institute of Pathology
Washington DC;
Professor
Department of Pathology
Faculty of Medicine
Ain Shams University
Cairo, Egypt
Хармит Малхи (Harmeet Malhi,
MBBS)
Instructor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
Mayo Clinic
Rochester, Minnesota
Майкл П. Манне (Michael P. Manns,
MD)
Professor and Chairman
Department of Gastroenterology,
Hepatology,
and Endocrinology
Medical School of Hannover
Hannover, Germany
Джеймс Ф. Маркменн 0ames F.
Markmann, MD, PhD)
Assistant Professor
Department of Surgery
Division of Transplant Surgery
University of Pennsylvania School of
Medicine
Philadelphia, Pennsylvania
Пол Мартин <Paul Martin, MD)
Professor
Department of Medicine
Mount Sinai School of Medicine;
Associate Chief, Division of Liver Diseases
New York, New York
Тимоти M. Мак-Кэшленд (Timothy M.
McCashland, MD)
Medical Director of Liver Transplantation
Department of Gastroenterology
and Hepatology
University Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Артур Дж. Мак-Каллуг (ArthurJ.
McCullough, MD)
Chairman
Department of Gastroenterology and
Hepatology
Cleveland Clinic;
Professor
Department of Medicine
Cleveland Clinic Lerner College of
Medicine
Cleveland, Ohio
Джон Дж. Мак-Хатчисон 0ohn G.
McHutchison, MD)
Professor
Department of Medicine
Duke University Medical Center;
Director
Department of Gastroenterology and
Hepatology
Research
Duke Clinical Research Institute
Durham, North Carolina
K.B. Нараянан Менон [K.V. Narayanan
Menon, MD, FRCP (Edin), FRCP
(Glasg)]
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Gastroenterology and
Hepatology
Mayo Clinic and Foundation
Rochester, Minnesota
Сантьяго Дж. Муньоз (Santiago J.
Munoz, MD, FACP, FACG)
Associate Professor
Department of Medicine
Jefferson Medical College;
Chief, Division of Hepatology
Medical Director, Liver Transplant
Program;
Director, Center for Liver Disease
Departments of Surgery and Medicine
Albert Einstein Medical Center
Philadelphia, Pennsylvania
Мигель Наваса (Miguel Navasa, MD)
Associate Professor
Department of Medicine
University of Barcelona
Institute of Digestive Diseases, Hospital
Clinic
Barcelona, Spain
Франческо Herpo (Francesco Negro,
MD)
Adjoint Agrege
Departments of Internal Medicine
and Clinical Patholog)-'
18
Авторы

University Hospital
Geneva, Switzerland
Марко A. Оливейра-Мартинез
(Marco A. Olivera-Martinez, MD)
Professor
Department of Medicine
Universidad Panamericana
Medical Director, Liver Transplant Program
Institute Nacionai de Ciencias
Medicas у Nutricion
Mexico City, Mexico
Ким M. Олтхофф (Kim M. Olthoff,
MD)
Associate Professor
Department of Surgery
University of Pennsylvania;
Director, Liver Transplant Program
University of Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Джеймс С. Парк 0ames S. Park, MD)
Fellow
Department of Medicine,
Division of Gastroenterology, Hepatology
and Nutrition
University of Pittsburg Medical Center
Pittsburgh, Philadelphia
Антонио P. Перес-Атайде (Antonio R.
Perez-Atayde, MD)
Associate Professor
Department of Pathology
Children’s Hospital
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Дэвид Г. Перлмуттер (David Н.
Perlmutter, MD)
Professor and Chair
Department of Pediatrics
University of Pittsburgh School of
Medicine;
Physician-in-Chief and Scientific Director
Children’s
Hospital of Pittsburgh
Pittsburgh, Philadelphia
Дэниэл С. Пратт (Daniel S. Pratt, MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
Harvard Medical School;
Executive Director, Liver, Biliary, Pancreas
Center
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
K. Раджендер Редди (К. Rajender
Reddy)
Professor
Department of Medicine and Surgery
Division of Hepatology
University of Pennsylvania;
Director of Hepatology
Medical Director of Liver Transplantation
University of Pennsylvania
School of Medicine
Philadelphia, Pennsylvania
Эйри Реджев (Arie Regev, MD)
Associate Professor
Department of Medicine
Division of Hepatology
University of Miami Leonard M. Miller
School of Medicine
Miami, Florida
Стефен M. Риордан (Stephen M.
Riordan, MD, FRACP, FRCP)
Associate Professor
Faculty of Medicine
University of New South Wales;
Senior Staff Specialist and Director
Gastrointestinal and Liver Unit
The Prince of Wales Hospital
Sydney, Australia
Хуан Родес Üuan Rodés, MD FRCP)
Professor
Facultad de Medicina
University of Barcelona;
Director General, Hospital Clinic
Barcelona, Spain
Хьюго P. Розен (Hugo R. Rosen)
Waterman Professor of Medicine
Head, Division of Gastroenterology and
Hepatology
University of Colorado at Denver
and Health Sciences Center
Denver, Colorado
Марк A. Розен (Mark A. Rosen, MD,
PhD)
Assistant Professor
Department of Radiology
University of Pennsylvania Health System
Philadelphia, Pennsylvania
Эндрю С. Росс (Andrew S. Ross, MD)
Clinical Instructor
Department of Medicine, Section of
Gastroenterology
The University of Chicago Hospitals
Chicago, Illinois
Авторы
19

Нирай Сараф (Neeraj Saraf, MD)
Consultant
Division of Hepatology
Global Hospital
Hyderabad, India
Юджин P. Шифф (Eugene R. Schiff,
MD, FACP, FRCP, MACG)
Professor
Department of Medicine
Chief, Division of Hepatology
Director, Center for Liver Diseases
University of Miami School of Medicine
Miami, Florida
Майкл Л. Шилски (Michael L.
Schitsky, MD)
Associate Professor
Department of Medicine
Weill Medical College of Cornell
University;
Medical Director
Center for Liver Disease and
Transplantation
New York Weill Cornell Medical Center
New York, New York
Байерс В. Шоу-мл. (Byers W. Shaw,
Jr„ MD, FACS)
Merle M. Musselman Professor and Chair
Department of Surgery
University of Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Митчелл Л. Шиффман (Mitchell L.
Shifhnan, MD)
Professor
Department of Medicine
Chief of Hepatology Section
Medical Director of the Liver Transplant
Program
Virginia Commonwealth University
Medical
Center
Richmond, Virginia
Мария X. Сьегрен (Maria H. Sjögren,
MD, MPH)
Associate Professor
Department of Preventive Medicine
Uniformed Services University of the
Health Sciences
Bethesda, Maryland;
Director of Hepatology Research
Gastroenterology Service
Department of Medicine
Walter Reed Army Medical Center
Washington DC
Майкл Ф. Соррел (Michael F. Sorrell,
MD)
Robert L. Grissom Professor of Medicine
University of Nebraska Medical Center
Section of Gastroenterology
Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Дебра Л. Судан (Debra L. Sudan, MD)
Professor
Department of Transplant Surgery
University of Nebraska Medical Center;
Surgeon
Department of Transplant Surgery
Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Энтони С. Тевилл (Anthony S. Tavill,
MD)
Professor
Department of Medicine and Nutrition
Case Western Reserve University School of
Medicine;
Consultant Hepatologist
The Cleveland Clinic Foundation;
Mathile and Morton Stone Chair
Department of Digestive and Liver
Disorders
Metro Health Medical Center
Cleveland, Ohio
Трам T. Тран (Tram T. Tran, MD)
Assistant Professor
Department of Medicine
David Geffen School of Medicine
University of California;
Medical Director, Liver Transplant
Comprehensive Transplant Center
Cedars Sinai Medical Center
Los Angeles, California
Йен P. Уонлесс (Ian R. Wanless, MD,
CM, FRCPC)
Professor
Department of Pathol ogy
Dalhousie University
Nova Scotia, Canada
Пол Б. Уоткинс (Paul В. Watkins, MD)
Verne S. Caviness Distinguished Professor
Department of Medicine
University of North Carolina;
Director, General Clinical Research Center
University of North Carolina Medical
Center
Chapel Hill, North Carolina
20
Авторы

Рассел Г. Виснер (Russell Н. Wiesner,
MD)
Medical Director
Liver TVansplantation,
Mayo Clinic Transplant Center
Rochester, Minnesota
Роджер Вильямс [Roger Williams,
CBE, MD, FRCP, FRCS, FRCPE,
FRACP, FMedSci, FRCPI (Hon), FACP
(Hon)]
Director
UCL Institute of Hepatology
Royal Free and University College
Medical School;
Honorary Consultant Physician
Department of Hepatology
University College London Hospitals
London, United Kingdom
Аллан В. Волкофф (Allan W. WolkofT,
MD)
Professor
Department of Medicine and Anatomy
and Structural Biology
Albert Einstein College of Medicine
Bronx. New York
Амани Зекри (Amany Zekry, MD, PhD,
FRACP)
Senior Lecturer
Department of Medicine
University of New South Wales;
Director of Hepatology
St. George Hospital
Kogarah, Sydney
Джеффри A. Цвикер 0efirey I.
Zwicker, MD)
Instructor
Department of Medicine
Division of Hematology-Oncology
Harvard Medical School
Beth Israel Deaconess Medical Center
Boston, Massachusetts

список СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
* — обозначение торгового наименования лекарственного средства
— обозначение не зарегистрированного в России лекарственного средства
® ~ обозначение препаратов, аннулированных из Государственного реестра ЛС
АБП — алкогольная болезнь печени
АДГ — антидиуретический гормон
АИГ — аутоиммунный гепатит
АПК — антигенпрезентирующая клетка
АТФ — аденозинтрифосфат
БРПТ — бензодиаэепиновые рецепторы периферического типа
БТПХ — болезнь «трансплантат против хозяина»
ВБК — воспалительная болезнь кишечника
ВГЧ — вирус герпеса человека
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВО — вероятностное отношение
ВПГ— вирус простого герпеса
ВЧД — внутричерепное давление
ВЭБ — вирус Эпштейна-Барр
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГПВД — градиент печеночного венозного давления
ГПД — градиент портального давления
ГПС — гепатопульмональный синдром
ГРС — гепаторенальный синдром
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
две — диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДИ — доверительный интервал
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДРК — доноры с расширенными критериями
ДСРШ - дистальное спленоренальное шунтирование/шунт
ДСС — донорство после сердечной смерти
ЕБ — естественные бензодиазепины
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЗПВД — заклиненное печеночное венозное давление
ИКН — ингибитор кальцине врина
ИЛ — интерлейкин
ИМН — изосорбид-мононитрат
Кр — креатинин
КТ - компьютерная томография
ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛС — лекарственное федство
ММР — матриксные металлопротеиназы
ММФ — микофеналата мофетил
МНО — международное нормализованное отношение
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота
МРТ — магнитно-резонансная томография
НПБ — нижняя полая вена
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
НТГ — нитроглицерин
ОКО ~ острое клеточное отторжение
ОПЗ — отрицательное прогностическое значение
22

ОТН — острый тубулярный некроз
ОТП — ортотопическая трансплантация печени
ОЦК — объем циркулирующей крови
ПБП — первичный бактериальный перитонит
ПБЦ — первичный билиарный цирроз
ПГГ — портальная гипертензивная гастропатия
ПКА — почечный канальцевый ацидоз
ПНТ — первичное нефункционирование трансплантата
ППГ — портопульмонарная гипертензия
ППЗ — положительное прогностическое значение
ППП — полное парентеральное питание
ПСХ — первичный склерозирующий холангит
ПТЛЗ — посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание
ПТФЭ — политетрафторэтилен
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПЭ — печеночная энцефалопатия
ПЯН — полиморфно-ядерные нейтрофилы
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РКИ — рандомизированные клинические исследования
РНК — рибонуклеиновая кислота
РЭС — ретикулоэндотелиальная система
СДЛА - систолическое давление в легочной артерии
СЗКЖ — связанное со здоровьем качество жизни
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СМЖ — спинномозговая жидкость
СНС — симпатическая нервная система
СОП — стандартный объем печени
СПВ — средняя печеночная вена
СПВД — свободное печеночное венозное давление
ССВО — синдром системного воспалительного ответа
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — синдром синусоидальной обструкции
ТВВ — тромбоз воротной вены
ТВПШ — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование
ТГК — трансплантация гемопоэтических клеток
ТЖД — трансплантация печени от живого донора
ТПА — тромбоз печеночной артерии
ТПЖД — трансплантация печени от живых доноров
ТСЗП — терминальная стадия заболевания почек
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФНО-а — фактор некроза опухолей а
ФПН — фульминантная печеночная недостаточность
ХПН — хроническая почечная недостаточность
цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат
ЦК — церебральный кровоток
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦНС — центральная нервная система
ЦОГ — циклооксигеназа
ЦПД — церебральное перфузионное давление
ЦСЖ — цереброспинальная жидкость
ЧТП - Чайлд-Туркотт-Пью
ЭКГ — электрокардиография/электрокардиограмма
Список сокращений и условных обозначений	23

ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография
ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс
ЭЭГ — электроэнцефалофафия
’^"Чс МАА - технеций-99т макроафегатов альбумина
A2ALL — трансплантации печени от взрослого донора взрослому реципиенту
APACHE II — шкала оценки острых и хронических функциональных изменений
CTGF — связующий тканевой фактор роста
DDR — рецепторы дискоидина
EGF — эпидермальный ростовый фактор
eNOS — эндотелиальная NO-синтетаза
ET — эндотелины
GAVE — сосудистая эктазия анфального отдела желудка
HAV — вирус гепатита А
HBIG — иммуноглобулин против гепатита В
HBjAg — поверхностный антиген вируса гепатита В
HBV — вирус гепатита В
HCIG — иммуноглобулин против вируса гепатита С
HCV — вирус гепатита С
HDV — вирус гепатита D
HELLP-синдром — гемолиз, повышение уровней печеночных ферментов и тромбо-
цитопения
HGF — фактор роста клеток печени
HGV — вирус гепатита G
НО — гемоксигеназа
МАРК — митоген-активируемый протеинкиназный путь
MARS — аппарат альбуминового печеночного диализа «Искусственная печень»
MELD ~ модель для заболеваний печени в терминальной стадии
МНС — главный комплекс гистосовместимости
NFAT — ядерный фактор активированных Т-клеток
PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена-1
PDGF — тромбоцитарный фактор роста
PELD — модель для заболеваний печени в терминальной стадии у детей
PG — простагландины (в составе таких аббревиатур, как, например, PGE^ и т.п.)
РН-1 — гипероксалурия I типа
PHES — психометрическая шкала печеночной энцефалопатии
PRADS — рецепторы активаторов пролиферации пероксисом
RANTES — регулятор активации Т-клеточной секреции и экспрессии
SPARC — кислый и богатый цистепрол секретируемый белок
SRTR — научный реестр реципиентов трансплантатов
TGF-ß^— трансформирующий ростовый фактор
TIMPs — тканевой ингибитор металлопротеиназ
TTV — трансфузионно передаваемый вирус
ТХА2 — тромбоксан А2
UCLA — университет Лос-Анджелеса
UNOS — объединенная сеть распределения органов
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
VZV — вирус Varicella zoster

■	"-і■■

Фиброз печени
ГЛАВА
1
С.Л. Фридман
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Фиброз печени — обратимый процесс восстановления ткани, возникающий в
ответ на хроническое, не самоограничивающееся заболевание печени. Процесс
характеризуется накоплением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) или форми¬
рованием рубцовой ткани. Моллекулярный состав ЭЦМ при фиброзе печени не
зависит от причин его развития.
• Ключевым моментом в развитии фиброза печени служит активация звездчатых
клеток. Эти перисинусоидальные клетки и связанные с ними миофибробласты
внутри- и внеклеточного происхождения определяют развитие изменений, вклю¬
чая разрушение нормального ЭЦМ в печени, накопление молекул фиброзной
ткани, уменьшение количества сосудов и размеров органа, а также высвобожде¬
ние цитокинов.
• Все более очевидным становится тот факт, что не только фиброз, но и цирроз
печени может иметь обратное развитие. В настояшее время неизвестна стадия
заболевания, на которой фиброз/цирроз печени становится необратимым, также
неясны факторы, определяющие этот процесс.
• Уже начаты клинические испытания противофиброзных препаратов. Раз¬
работанные методы лечения будут использовать у пациентов на обратимой
стадии заболевания. Механизмы активации звездчатых клеток обрисовывают
рамки для поиска мишени терапевтического воздействия. В настоящее время
главное препятствие для развития медикаментозных методов лечения — отсут¬
ствие специфических неинвазивных маркеров фиброза для точной оценки ответа
на терапию.
Фиброз — обратимый процесс рубцевания ткани, который развивается практиче¬
ски у всех пациентов с хроническим поражением печени. В конечном итоге фиброз
печени ведет к циррозу, характеризуемому образованием узлов и сморщиванием
органа. Причины фиброза многообразны. Среди них выделяют наследственное, мета¬
болическое, воспалительное и токсическое поражения печени (табл. 1.1).
Важно понимать молекулярную основу развития фиброза, поскольку фибротиче-
ский ответ лежит в основе всех осложнений на поздних стадиях заболеваний печени,
включая портальную гипертензию, асцит, энцефалопатию, снижение синтетической и
метаболической функций печени. Таким образом, фиброз представляет опасность как
по причине прямого воздействия на клеточную функцию, так и в результате механи¬
ческого вклада в развитие портальной гипертензии.
В данной главе отражены важные шаги на пути выявления клеточной основы
фиброза печени и возможные пути улучшения диагностики и лечения хронического
заболевания печени.
Глава 1. Фиброз печени
27

Таблица 1.1. Причины развития фиброзов и циррозов печени
1.	Пресинусоидальный фиброз
• Шисгосомоз
• Идиопатический портальный фиброз
2.	Паренхиматозный фиброз
A. Лекарственные препараты и токсины
• Алкоголь
• Метотрексат
• Изониазид
• Витамин А
• Амиодарон
• Пергексилин
• а-Метилдопа
• Оксифенисатин
Б. Инфекционные заболевания
• Хронический гепатит В, С
• Бруцеллез
• Эхинококкоз
• Врожденный или третичный сифилис
B. Аутоиммунные заболевания
• Аутоиммунный гепатит
Г. Сосудистые заболевания
• Хронический венозный застой
• Наследственная геморрагическая телеангиэкгазия
Д. Метаболические/генетические нарушения
• Болезнь Вильсона (Wilson)
• Наследственный гемохроматоз
• Недостаточность а,-антитрипсина
• Нарушение углеводного обмена
• Нарушение липидного обмена
• Нарушение обмена мочевины
• Порфирия
• Нарушение аминокислотного обмена
• Нар^ение метаболизма желчных кислот
Е. Билиарная обструкция
• Первичный билиарный цирроз
• Вторичный билиарный цирроз
• Муковисцидоз
• Билиарная атрезия/неонатальный гепатит
• Врожденные билиарные кисты
Ж. Идиопатические/смешанные
• Неалкогольный стеатогепатит
• Индийский детский цирроз
• Гранулематозное поражение печени
• Полиюютоз печени
3.	Постсинусоидапьный фиброз
• Синдром синусоидальной обструкции (веноокклюзивные заболевания)
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
Основные принципы
1.	Фиброз печени — ЭТО Процесс восстановления ткани, при котором пораженные
участки окружаются ЭЦМ или рубцовой тканью. Рубцовая ткань в печени всегда
имеет одинаковое клеточное строение. Клетки и растворимые факторы, прини¬
мающие участие в процессе восстановления ткани в печени, сходны с таковыми в
28	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

почках, легких или коже. Этот факт помог выявить основополагающие механиз¬
мы патогенеза и, возможно, приведет к разработке новых подходов к лечению
фиброзной болезни многих органов, в том числе печени.
2. Миофибробластоподобные клетки продуцируют фиброзную ткань в печени
независимо от этиологического фактора. Как показано ниже, активированные
звездчатые клетки являются основным источником образования миофибробла-
стов, однако дополнительными источниками фиброгенных клеток могут быть
пребилиарные фибробласты, костный мозг и даже клетки, образовавшиеся в
результате дифференцировки эпителиальных клеток. В настоящее время широ¬
ко изучают процесс активации звездчатых и родственных им клеток в ответ на
действие различных гепатотропных факторов, начиная с врожденных дефектов
метаболизма и заканчивая хроническими вирусными инфекциями.
3. Фиброз печени развивается в результате хронического, не самоограничивающе-
гося поражения печени. К примеру, у пациента после перенесенного фульминант-
ного гепатита фиброз не развивается, несмотря на избыток фиброгенных фак¬
торов, за исключением случаев хронизации процесса. Более того, даже фиброз,
развивающийся в результате длительного воздействия поражающего фактора,
часто обратим. Причина обратимости фиброза даже при хронических заболева¬
ниях печени не вполне ясна, но может быть связана как с относительной активно¬
стью матриксразрушающих ферментов и их ингибиторов, так и с относительным
количеством перекрестных связей в коллагеновых волокнах,
4. Вначале фиброз развивается в зонах, наиболее подверженных воздействию
поражающего фактора. Это особенно характерно для хронического воспалитель¬
ного поражения печени на фоне алкоголя или вирусной инфекции. К примеру,
перицентральное поражение является отличительным признаком алкогольного
гепатита, а развитие перицентрального фиброза (также известного как склеро¬
зирующий гиалиновый некроз или перивенулярный фиброз) свидетельствует о
возможном прогрессировании заболевания в панлобулярный цирроз.
Состав экстрацеллюлярного матрикса в печени в норме
и при фиброзе
Экстрацеллюлярный матрикс состоит из ряда макромолекул, выполняющих кар¬
касную функцию в нормальной и фиброзированной печени. Компоненты экстра¬
целлюлярного матрикса печени состоят из нескольких семейств структуфных и
поддерживающих молекул, а именно: коллагена, неколлагеновых гликопротеинов,
матрикссвязывающих факторов роста, гликозамингликанов, протеогликанов и матри-
целлюлярных белков. Из 20 видов коллагена, описанных к настоящему времени, 10
были обнаружены в печени. Значительный прогресс был достигнут в выявлении
новых компонентов этого семейства белков и в понимании того, каким образом эти
молекулы могут взаимодействовать стехиометрически, оказывая влияние на жизне¬
деятельность клеток [1]. Также было выявлено, что молекулы матрикса принимают
участие в различных процессах, в том числе выполняют роль трансмембранных пере¬
носчиков внеклеточных сигналов.
В нормальной печени так называемый фибриллформирующий коллаген (тип I, III,
V и XI) преимущественно локализуется рядом с капсулой вокруг крупных сосудов и
портальной триады, а в субэндотелиальном пространстве расположены отдельные
фибриллы, содержащие коллаген I и III типа. Кроме того, может присутствовать
небольшое количество коллагена VI, XIV и XVIII типа. Помимо этого существуют гли¬
копротеины и матрицеллюлярные белки, среди них субэндотелиальные отложения
фибронектина, ламинина, тенасцина, кислый и богатый цистеином секретируемый
Глава 1. Фиброз печени	29

белок (SPARC — Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) и фактор фон Виллебранда.
Протеогликаны в основном состоят из гепарансульфатпротеогликана, включая перле-
кан, небольшое количество декорина, бигликана, фибромодулина, агрекана, глипика-
на, синдекана и люмикана [1],
От нормальной печени фиброзированная отличается как по количественному, так
и по качественному составу матрикса, и, как уже было сказано, эти изменения оди¬
наковы вне зависимости от характера патогенного воздействия. Общее содержание
коллагена увеличивается в 3-10 раз, причем коллаген не имеет изменений в составе
или структуре. В целом наблюдается типичное для процесса восстановления ткани
накопление интерстициального матрикса, имеющего в своем составе фибриллформи¬
рующий коллаген (тип I, III и V), фибрилл неформирующий коллаген (тип IV и VI),
некоторые гликопротеины (например, клеточный фибронектин, ламинин, кислый и
SPARC, остеонектин, тенасцин и фактор фон Виллебранда), большое количество про¬
теогликанов и гликозамингликанов (в том числе перлекан, декорин, агрекан, люми-
кан, фибромодулин) и соответствующие рецепторы, включая дистрогликан [2].
Биологическая роль экстрацеллюлярного матрикса в печени
Экстрацеллюлярный матрикс — это не инертный компонент, а динамический регу¬
лятор функционирования клеток. Раннее накопление субэндотелиального матрикса
приводит к васкуляризации субэндотелиального пространства Диссе, что является
ключевым моментом и, возможно, даже более важным, чем увеличение содержания
матрикса во всех остальных участках (рис. 1.1). Состав базальной мембраны в преде¬
лах субэндотелиального пространства может быть необходимым для поддержания
различных функций гепатоцитов, звездчатых и эндотелиальных клеток. Замещение
нормального матрикса низкой плотности интерстициальным напрямую нарушает
функцию гепатоцита, что объясняет нарушения синтеза и метаболизма, характерные
для далеко зашедших случаев фиброза и цирроза. Этот матрикс с высокой плотностью
также активирует звездчатые клетки [3] и ведет к уменьшению фенестрированности
синусоидального эндотелия, что может препятствовать транспорт}' растворенных
веществ из синусоида к гепатоциту.
При поражении печени повышение уровня клеточного фибронектина является
одним из первых изменений матрикса в данной области. В результате этих изменений
происходят активация звездчатых клеток и прогрессирование фиброза (см. «Клеточные
источники межклеточного матрикса в печени в норме и при фиброзе»).
Изменения в составе матрикса приводят к перестройке клеточных реакций за счет
воздействия на рецепторы клеточных мембран. Интегрины — большое семейство
гомологичных линкерных мембранных белков — наиболее изученный тип рецеп¬
торов ЭЦМ. Интегрины представляют собой нековалентные а- и р-гетеродимеры,
состоящие из большого внеклеточного домена, внутримембранной части и цитоплаз¬
матического концевого фрагмента [4-6].
Интегрины контролируют многие клеточные функции, включая экспрессию генов,
рост и дифференцировку клеток. Было изучено большое количество а- и р-субъединиц.
каждая комбинация имеет строгую клеточную и лигандную специфичность. В составе
лигандов интегрины «узнают» последовательность «Arg-Gly-Asp» (RGD); это свой¬
ство лежит в основе экспериментального использования конкурентных антагонистов
RGD в качестве блокатора функции интегринов при различных заболеваниях, вклю¬
чая поражение и фиброз печени (см. «Лечение фиброза печени»).
Некоторые интегриновые и неинтегриновые рецепторы были изучены in situ на
гепатоцитах и непаренхиматозных клетках [7-12]. В экспериментальной модели
фиброза была воспроизведена активация рецепторов a^pj и связывающих
ламинин. В исследованиях были также выявлены фенотипы интегринов различных
30	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Печень в норме
^ Повреждение печени
Гепатоциты
Эндотелиальная
клетка
Купферовская
клетка
Печеночный синусоид
Потеря
микров^синок
клеш
Рис. 1.1. Изменения матрикса и клеток при фиброзе печени. Изменение субэндотелиального про¬
странства Диссе при развитии фиброза в ответ на действие гепатотропного фактора включает как
изменение клеточного, так и состава ЭЦМ. Активация звездчатых клеток приводит к накоплению руб¬
цового (фибриллформирующего) матрикса. В свою очередь, это приводит к уменьшению количества
микроворсинок гепатоцита и фенестрации эндотелия синуса, в результате ухудшается функция печени.
Поражение печени сопровождается активацией купферовых клеток (печеночных макрофагов), что спо¬
собствует паракринной активации звездчатых клеток. (Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis,
an integrated cellular response to tissue injury // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 2247-2250.)
клеток, расположенных вне печени. В частности, звездчатые клетки экспрессируют
на своей поверхности интегриновые рецепторы к коллагену и ламинину [7-9,12], что
может играть роль в их активации и пролиферации при накоплении этих компонен¬
тов в матриксе в ответ на поражение.
Помимо интегринов, было описано большое количество других адгезивных бел¬
ков и рецепторов клеточного матрикса, включая кадгерины и селектины, которые
опосредуют взаимодействие воспалительных клеток и эндотелиальной стенки [13].
Например, активация тирозинкиназного рецептора, домена рецептора дискоидина 2
(DDR-2), была выявлена при активации звездчатых клеток в ответ на фибриллярный
коллаген, что привело к повышенной экспрессии металлопротеиназ матрикса и росту
клеток [14]. Рецепторы дискоидина (DDR) являются единственным семейством тиро-
зинкиназных рецепторов, чьи лиганды представлены молекулами межклеточного
матрикса, а не белковыми лигандами, и их активация может быть решающим услови¬
ем необратимости фиброза.
Также межклеточный матрикс может косвенно воздействовать на функцию клетки
путем высвобождения растворимых факторов роста (цитокинов), действие которых
в свою очередь контролируется местными металлопротеиназами. Они включают
в себя тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF),
связующий тканевый фактор роста (CTGF), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а),
основной фактор роста фибробластов и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [1].
Ключевым механизмом регуляции активности цитокинов является контролируемое
Глава 1. Фиброз печени
31

высвобождение этих факторов из межклеточного матрикса, служащего их локальным
источником; этот процесс четко регулируется воздействием протеаз и их ингибито¬
ров. Помимо этого, межклеточный матрикс может регулировать активность протеаз
посредством их специфического связывания с коллагеном или фибронектином [1].
Клеточные источники межклеточного матрикса в печени в норме
и при фиброзе
Выявление клеточных источников межклеточного матрикса при фиброзе стало
большим шагом вперед в вопросе распознавания механизмов фиброза и возможных
методов лечения. Звездгатые клетки пегени (ранее называемые липоцитами, жиросо¬
держащими или жировыми клетками пегени, перисинусоидальными клетками) явля¬
ются основным источником межклеточного матрикса в нормальной и фиброзиро¬
ванной печени. Кроме этого, родственные им мезенхимальные клетки из различных
участков печени могут играть значимую роль в процессе накопления матрикса; к ним
относятся классические портальные фибробласты [15-17] (особенно при билиарном
фиброзе), производные костномозговых клеток [18] и клетки, превратившиеся в
трофобласт в результате эпителиально-мезенхимального перехода. Эпителиально¬
мезенхимальный переход хорошо известен как ответ почки на травму [19], но его
значение при поражении печени остается спорным.
Звездчатые клеттой печени представляют собой постоянные перисинусоидальные
клетки, расположенные в субэндотелиальном пространстве между гепатоцитами и
эндотелиальными клетками синуса [20,21]. Они являются главным местом скопления
ретиноидов в организме. Звездчатые клетки можно различить по аутофлуоресценции
витамина А, их перисинусоидальному расположению и экспрессии белков цитоске¬
лета десмина и глиального фибриллярного кислого белка. Строго говоря, звездчатые
клетки могут представлять гетерогенную популяцию мезенхимальных клеток в том,
что касается фенотипа цитоскелета, содержания витамина А и локализации [22], но
в общем они являются ключевым типом фиброгенных клеток в печени. Более того,
большое разнообразие фенотипа звездчатых клеток было подтверждено in vivo и в
культуре клеток, что не позволяет идентифицировать их, основываясь только лишь
на фенотипе цитоскелета [23, 24]. Звездчатые клетки с фиброгенными свойствами
находятся не только в печени, но и, к примеру, в поджелудочной железе, где они при¬
нимают участие в развитии фиброзной ткани при хроническом панкреатите [25] и
раке [26],
В исследованиях in situ как на животных, так и на человеке при постоянном воз¬
действии патогенного фактора выявили ряд изменений в звездчатых клетках, кото¬
рые были названы общим термином «активациям (см. ниже). Активация звездчатых
клеток приводит к их переходу из статичной витамин А-содержащей клетки в высо¬
кофиброгенную клетку, морфологически характеризующуюся увеличением грану¬
лярной эндоплазматической сети, уменьшением включений витамина А, сморщенной
ядерной оболочкой, появлением сократительных волокон и пролиферацией. Клетки,
обладающие чертами и статичных, и активированных клеток, часто называют про¬
межуточными клетками. Как уже было отмечено, пролиферация звездчатых клеток
наблюдается в местах, наиболее подверженных поражению, она сопровождается
предшествующей инфильтрацией воспалительными клетками и последующим нако¬
плением межклеточного матрикса.
В настоящее время имеются данные о том, что звездчатые клетки задействованы
в развитии многих заболеваний печени у человека. Алкогольная болезнь печени —
наиболее изученная патология, имеется много сообщений об особенностях активации
in situ [27], которая возможна даже на фоне стеатоза без признаков воспаления [28].
32	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Кроме этого, активированные звездчатые клетки были исследованы и при вирусных
гепатитах [29], При гепатоцеллюлярной карциноме (печеночноклеточном раке) акти¬
вированные звездчатые клетки способствуют накоплению опухолевой стромы [30].
Звездчатые клетки были описаны при ряде других заболеваний человека, таких как
заболевания сосудов, злокачественные заболевания кроветворной системы, заболе¬
вания желчных путей, мукополисахаридозы, передозировка ацетаминофеном*, лейш-
маниоз, отторжение аллотрансплантата и лекарственная зависимость.
Примечательно, что лишь в немногочисленных исследованиях был определен кле¬
точный или матриксный состав при наследственном фиброзе печени, патогенез этой
группы заболеваний остается в целом неясен. Согласно существующим теориям, как
и при фиброзе у взрослых, врожденный фиброз печени является конечным результа¬
том внутриутробного поражения печени либо за счет врожденного порока билиарной
системы и вирусной инфекции (особенно цитомегаловирусной), либо за счет иных
причин, и значительную роль в этом играют звездчатые клетки [31]. Интересно, что
генетические мутации в гомеодомен-факторе транскрипции. ЬЬх2, приводят к разви¬
тию врожденного фиброза печени [32], и наводят на интересное, но необоснованное
предположение, что похожие генетические дефекты могут являться предпосылками
для развития заболевания у человека. Лишь в некоторых исследованиях были изуче¬
ны специфичные для данного заболевания медиаторы [33]. Остается неясным, почему
в период внутриутробного развития фиброз может сформироваться за несколько
недель или месяцев, в то время как во взрослом состоянии на это потребуется несколь¬
ко месяцев или лет (см, «Прогрессирование и обратное развитие фиброза»).
Эндотелиальные клетки синуса образуют значительно меньшее количество меж¬
клеточного матрикса, чем звездчатые, однако имеют большое значение на ранних
стадиях фиброза. Как и звездчатые, эти клетки значительно отличаются в норме и
при фиброзе. Эндотелиальные клетки в норме продуцируют коллаген III и IV типа,
ламинин, синдикан и фибронектин [34]. После острого поражения печени повышен¬
ная экспрессия этими клетками клеточных изоформ фибронектина является главным
ранним процессом, поскольку синтез данных веществ создает необходимую для акти¬
вации звездчатых клеток микросреду.
Деградация межклеточного матрикса
Деградация межклеточного матрикса — ключевой момент в развитии фиброза
печени по крайней мере по двум причинам: во-первых, деструкция нормального
печеночного матрикса протеазами (патологический распад матрикса) ускоряет его
замещение рубцовым матриксом, что в свою очередь оказывает негативное воздей¬
ствие на функцию клеток (см, «Биологическая роль межклеточного матрикса»), и,
во-вторых, у пациентов с хроническим заболеванием печени при верифицированном
фиброзе необходимо как можно быстрее разрушить избыточный рубцовый матрикс
(лечебный распад матрикса) с целью приостановить или повернуть вспять развитие
дисфункции печени и портальной гипертензии. Поскольку фиброз отражает соотно¬
шение процессов продукции и дегенерации матрикса, для успешного его лечения это
соотношение должно быть сдвинуто в пользу дегенерации.
Был достигнут существенный прогресс в выяснении фундаментальных механизмов
ремоделирования матрикса, в том числе при развитии фиброза. Было исследовано
большое семейство металлопротеиназ (ММРз, также известных как матриксины),
кальцийзависимых ферментов, специфично ингибирующих коллагеновые и некол¬
лагеновые субстанции [35, 36]. В целом все металлопротеиназы (ММР) можно разде¬
лить на пять групп в зависимости от субстратной специфичности: интерстициальные
коллагеназы (ММР-1, -8, -13) [37], желатиназы (ММР-2 и -9) и протеин-активатор
фибробластов [38], стромелизины (ММР-3, -7. -10, -11) [37], ММР мембранного
Глава 1. Фиброз печени	33

типа (ММР-14, -15, -16, -17, -24, -25) и металлоэластаза (ММР-12). Для действия
в пределах перицеллюлярного пространства одной области регуляция металлопро¬
теиназ происходит на многих уровнях. Активация инактивированных металлопро¬
теиназ возможна посредством протеолитического расщепления как матриксной
металлопротеиназой мембранного I типа (МТ1-ММР), так и плазмином, а ингибиро¬
вание — в результате связывания со специфичными ингибиторами, известными как
тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMPs). Была внесена ясность в понимание
стехиометрической и молекулярной основ этих процессов, к примеру, МТ1-ММР
и TIMP-2 образуют трехкомпонентный комплекс с ММР-2, возможно, с участием
avß.^-HHTerpHHa, необходимого для оптимального функционирования ММР-2 [36].
Активность плазмина контролируется активирующим ферментом, урокиназным
активатором плазминогена и специфическим ингибитором (ингибитор активатора
плазминогена 1) и может быть усилена активным трансформирующим фактором
роста-ß, (TGF-ß^). Таким образом, активность коллагеназ отражает относительное
количество активированных металлопротеиназ и их ингибиторов, в особенности
TIMPs. Помимо TIMPs, другие ингибиторы протеаз, включая а^-макроглобулин, спо¬
собны воздействовать на процесс распада сети.
Патологический распад матрикса в печени заключается в ранней деградации нор¬
мального субэндотелиального матрикса, которая возможна при з'частии по крайней
мере четырех ферментов: ММР-2 {также называемого желатиназой А или коллаге-
назой IV типа с М 72 кДа) и ММР-9 {называемого желатиназой В или коллагеназой
IV типа с М 92 кДа), разрушающего коллаген IV типа, ММР 1- или 2-мембранного
типа, активирующего латентную ММР-2, и стромелизина-1, который разрушает
протеогликаны и гликопротеины, а также активирует неактивные коллагеназы.
Звездчатые клетки являются главным источником ММР-2 [34], ММР-13 у грызунов
[37] и стромелизина [34]. Для активации неактивной ММР-2 может быть необходимо
взаимодействие с гепатоцитами [39,40]. Значительное увеличение экспрессии ММР-2
характерно для цирроза печени [34, 37]. Местная секреция ММР-9 осуществляется
купферовыми клетками [36]. Примечательно, что в зависимости от прогрессирования
или регрессирования фиброза купферовые клетки могут оказывать двойное действие
на дегенерацию матрикса [41]. Разрушение нормального печеночного матрикса —
также необходимое условие для инвазии опухоли и фиброза [42].
Решающим фактором прогрессирования фиброза становится невозможность
уменьшения количества интерстициального или рубцового матрикса, ММР-1 явля¬
ется главной протеазой, способной снизить количество коллагена I типа — основного
коллагена в фиброзированной печени. Однако источник этого фермента не так иссле¬
дован, как, например, источник коллагеназы IV типа. Звездчатые клетки экспрессиру¬
ют матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) ММР-1, однако выявляется лишь
малое количество фермента [43]. Не менее важно, что прогрессирование фиброза
сопровождается значительным увеличением активности TIMP-1 [44, 45] и TIMP-2
[46], что ведет к суммарному снижению активности протеаз и, следовательно, беспре¬
пятственному накоплению матрикса. Звездчатые клетки являются основным источ¬
ником данных игибиторов [35]. Непрерывная экспрессия TIMP-1 — ведущая причина
прогрессирования фиброза, а уменьшение его количества — важнейшая предпосылка
для обратного развития фиброза (см. ниже). Уникальный механизм регуляции актив¬
ности ТШР-1 в звездчатых клетках [47] дает возможность селективного ингибирова¬
ния экспрессии TIMP-1 в целях ускорения резорбции рубцового матрикса у пациентов
с заболеванием печени.
34	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Активация звездчатых клеток - центральный момент
в развитии фиброза печени
Необходимо оговорить патофизиологические аспекты фиброза печени с точки
зрения механизма активации звездчатых клеток печени, поскольку этот тип кле¬
ток — основной источник межклеточного матрикса. Процесс активации состоит из
двух основных этапов: инициации (так называемого предвоспалительного этапа) и
пролонгации {perpetuation — сохранение) [20] (рис. 1.2). Инициация представляет
собой ранние изменения экспрессии генов и фенотипа, что определяется клеточ¬
ным ответом на цитокины и стимулы, в то время как этап пролонгации возникает в
результате ответа на эти стимулы, который поддерживает активированный фенотип
и способствует прогрессированию фиброза. Инициация в основном возникает в
результате паракринной стимуляции, в то время как пролонгация вовлекает ауто- и
паракринную системы.
Инициация
Фиксирование
. Транскрипция
• Увеличение секреции цитокинов
• Паракринная стимуляция
• Активация рецепторов к тирозиккиназе
• Ранние изменения
• Ускоренное реиоделироеание
межклеточного матрикса
межклеточного матрикса
Повреждение
Пролиферация
Апоптоз
Возвращение
к прежнему
фенотипу
Разрешение
патологического
процесса
Приток
лейкоцитов
Сократительная способность
Фиброгенез
Разрушение
матрикса
Хемотаксис
звездчатых
клеток печени
Потеря ретиноидов
Рис. 1.2. Особенности фенотипа активированных звездчатых клеток печени в период действия пато¬
генного фактора и обратного развития. В процессе поражения печени звездчатые клетки активируются,
что заключается в их трансформации из неактивных клеток, богатых витамином А, в пролифератив¬
ные, фиброгенные и сократительные миофибробласты. Главные изменения фенотипа после активации
представлены пролиферацией, сократимостью, фиброгенезом, разрушением матрикса, хемотаксисом,
потерей ретиноидов и хемоапракцией лейкоцитов. На рисунке представлены основные медиаторы, при¬
нимающие участие в этом процессе. Судьба звездчатых клеток в процессе разрешения патологического
процесса в печени не вполне ясна, возможно, происходят обратный переход в неактивное состояние
или селективная гибель путем апоптоза. ЕСМ — межклеточный матрикс; cFn — клеточный фибронек¬
тин; HSC — звездчатые клетки печени; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; ЕТ-1 — эндотелин-1;
TGF-p, — трансформирующий фактор роста р,; ММР-2 — матриксная металлопротеиназа-2; МСР-1 —
белок хемотаксиса моноциотов 1. (Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cel¬
lular response to tissue injury // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 2247-2250, с разрешения.)
Глава 1. Фиброз печени
35

ИНИЦИАЦИЯ АКТИВАЦИИ ЗВЕЗДЧАТЫХ КЛЕТОК
Ранние изменения в звездчатых клетках являются результатом паракринной сти¬
муляции со стороны окружающих клеток, таких как синусоидный эндотелий, купфе¬
ровые клетки, гепатоциты и тромбоциты. Как уже было сказано, раннее поражение
эндотелиальных клеток стимулирз'ет продукцию клетками фибронектина, который в
свою очередь активирует звездчатые клетки [48]. Вероятно, эндотелиальные клетки
также принимают участие в трансформации TGF-ß из латентной в активную, про-
фиброгенную, форму. Эндотелиальные клетки синуса, в норме имеющие поры для
двустороннего транспорта растворенных веществ из синусоидальной крови к парен-
химальным клеткам и обратно, могут быстро терять поры в ответ на поражение и син¬
тезировать провоспалительные вещества, включая молекулы межклеточной адгезии I
типа, VEGF и адгезивные молекулы [42, 49]. Одновременно со звездчатыми клетками
они активируют ангиогенные пути в ответ на гипоксию, связанную с местным пора¬
жением или малигнизацией [42. 50-52].
Также заметную роль играют развитие воспаления в печени, инфильтрация куп¬
феровыми клетками и их активация [53, 54]. Приток купферовых клеток совпадает
с появлением маркеров активации звездчатых клеток. Посредством цитокинов (в
особенности TGF-ß,) и реактивных кислородных посредников/липидных пероксид аз
купферовые клетки могут усиливать процессы синтеза в матриксе, клеточную проли¬
ферацию и высвобождение ретиноидов звездчатыми клетками. Печеночные макрофа¬
ги, большинство которых, по-видимому, представлено купферовыми клетками, также
играют сложную роль в процессе распада матрикса в печени [55].
Ранняя стимуляция звездчатых клеток липидными пероксидазами in vivo может
играть большую роль в развитии различных видов фиброза печени, особенно при
гепатите С, неалкогольном стеатогепатите и гемохроматозе [56]. Кстати, у лиц с
неалкогольным стеатогепатитом распространенность гетерозиготности в мутациях
гена гемохроматоза повышена, что наводит на мысль о возможном синергичном
взаимодействии жировой ткани и избытка железа [57]. Кроме этого, есть данные, что
фиброз более распространен у лиц с неалкогольным стеатогепатитом, страдающих
ожирением, что коррелирует с частотой стеатоза печени [58]. По мере прогрессиро¬
вания фиброза при циррозе печени уровень антиоксидантов, как правило, снижается,
что может еще больше усугубить воздействие продуктов перекисного окисления
липидов,
Гепатоциты как самые многочисленные клетки печени являются потенциальным
источником фиброгенных липидных пероксидаз. In situ наблюдается взаимосвязь
между присутствием альдегида и экспрессией гена коллагена звездчатыми клетками
[59], а пероксидазы стимулируют синтез коллагена культивированными звездчатыми
клетками [60]. Стеатоз при неалкогольной болезни печени и вирусном гепатите С
(HCV) коррелирует с повышенной активацией звездчатых клеток и образованием
соединительной ткани [61], возможно, потому, что жировая ткань является мощным
источником липидных пероксидаз. В культуре клеток образование свободных радика¬
лов инициирует активацию звездчатых клеток, а антиоксидантов ~ блокирует [62].
Хотя некроз гепатоцитов вследствие перекисного окисления липидов считается
классическим воспалительным и фиброгенным стимулом, в недавних исследованиях
показано, что апоптоз, или запрограммированная клеточная гибель, также играет
роль в фиброгенезе. Фрагменты гепатоцитов, образовавшиеся в результате апоптоза,
оказывают фиброгенный эффект на культуру звездчатых клеток [63] и активируют
купферовые клетки [64]. Ей5-опосредованный апоптоз гепатоцитов in vivo в экспери¬
ментах на животных также оказывает фиброгенный эффект [65].
Тромбоциты часто не рассматривают в качестве возможных паракринных стимуля¬
торов, однако они являются активным источником факторов роста и их обнаружива¬
ют в пораженной печени [66]. Потенциально значимыми медиаторами тромбоцитов
36	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

признают PDGF, трансформирующий ростовой фактор-(TGF-ßj) и эпидермальный
ростовой фактор (EGF).
ПРОЛОНГАЦИЯ АКТИВАЦИИ ЗВЕЗДЧАТЫХ КЛЕТОК
Пролонгация активации звездчатых клеток включает по крайней мере семь раз¬
личных изменений в жизнедеятельности клетки: а) пролиферацию, б) хемотаксис, в)
фиброгенез, г) сократимость, д) распад матрикса, е) потерю ретиноидов и ж) хемо¬
аттракцию лейкоцитов и высвобождение цитокинов. прямо или косвенно конечным
итогом этих изменений является усиленное накопление межклеточного матрикса. К
примеру, пролиферация и хемотаксис приводят как к увеличению количества колла-
генпродуцирующих клеток, так и к усилению синтеза матрикса отдельной клеткой.
Высвобождение цитокинов звездчатыми клетками может усилить воспаление и
фиброгенный ответ тканей, а матриксные протеазы ускоряют замещение нормально¬
го матрикса на рубцовый.
1. Пролиферация. PDGF — самый сильный митоген для звездчатых клеток [67].
Ранняя стимуляция PDGF-рецепторов при активации звездчатых клеток усиливает
их восприимчивость к этому активному митогену [68]. Последовательность распро¬
странения сигналов от PDGF в звездчатых клетках была хорошо изучена [69]. Кроме
пролиферации, PDGF активирует Na^-, Н^-обмен, обеспечивая этим возможное тера¬
певтическое воздействие путем блокирования потока ионов (см, «Лечение фибро¬
за печени») [70]. У мышей траксгенная экспрессия PDGF-C приводит к развитию
фиброза печени и карциномы [71]. Другими веществами, обладающими митогенной
активностью по отношению к звездчатым клеткам и потенциальной ролью в фибро¬
генезе, являются VEGF [51], тромбин и его рецепторы [72. 73], EGF, TGF-a, фактор
роста кератиноцитов [74] и основной фактор роста фибробластов [75]. Пути метабо¬
лизма этих и остальных митогенов были хорошо изучены на звездчатых клетках, что
раскрыло много возможностей для терапевтического воздействия [69].
2. Хемотаксис. Звездчатые клетки могут мигрировать по направлению к цитоки-
новым хемоаттрактантам [50, 69], действие которых осуществляется при взаимодей¬
ствии с некоторыми трансмембранными рецепторами [69,76,77]. Этот процесс также
характерен для мезенхимальных клеток при поражении других тканей. Хемотаксисом
звездчатых клеток частично объясняется, почему in vivo звездчатые клетки располага¬
ются вдоль границы воспалительного очага.
3. Фиброгенез. Усиленная продукция матрикса активированными звездчатыми
клетками напрямлю ведет к фиброзу печени. Среди всех компонентов фиброзной
ткани печени коллаген I типа наиболее изучен, и во множестве исследований описы¬
вают регуляцию гена коллагена I типа в звездчатых клетках.
Наиболее мощным стимулятором продукции коллагена I типа является TGF-
ß^, который может активироваться как паракринно, так и аутокринно; TGF-ß^
также стимулирует продукцию других компонентов матрикса, включая клеточный
фибронектин и протеогликаны [78]. TGF-ß^ стимулирует образование коллагена в
звездчатых клетках посредством пероксида водорода, р38 митогенактивируемый
протеинкиназный (МАРК) путь и ССААТ/энхансерсвязывающий белок ß (C/EBPß)-
опосредованный механизм [79, 80]. Экспрессия TGF-ß^ повышена у пациентов с хро¬
ническим гепатитом С, что подчеркивает потенциальную важность данного цитокина
при хронических заболеваниях печени [81]. Кроме того, уровень TGF-ß, в сыворотке
крови коррелирует с риском облитерирующего венозного тромбоза после трансплан¬
тации костного мозга [82]. Восприимчивость звездчатых клеток к TGF-ß, возрастает
по мере связывания лиганда с родственными рецепторами [78]. TGF-ß, передает сиг¬
налы клетке посредством взаимодействия с семейством бифункциональных молекул,
известных как Smad-факторы, которые воспринимают большое количество внутри- и
внеклеточных сигналов, чтобы «настроить» и дополнительно усилить действие TGF-
Глава 1. Фиброз печени	37

ß, на рецепторы [83,84]. Ответ Smads в звездчатых клетках при остром и хроническом
поражениях отличается, что влияет на продукцию ЭЦМ [85]. Smad 2 и 3 распознают
различные сигналы, способствующие активации звездчатых клеток и фиброгенезу
[69], в то время как Smad 7 является ингибитором, в связи с чем эта молекула может
быть использована в противофиброзной терапии (см. ниже).
Продолжающееся изучение транскрипции и трансляции гена, кодирующего кол¬
лаген, а также стабильности мРНК позволило выделить различные пути рег>'ляции
синтеза коллагена [87-90].
Продукты перикисного окисления липидов — важные стимуляторы синтеза меж¬
клеточного матрикса [91], особенно если их источником являются гепатоциты [62].
Их эффекты могут быть усилены в результате потери звездчатыми клетками антиок-
сидантных свойств в процессе активации [92]. Эти важные открытия навели на мысль
об использовании антиоксидантов в терапии фиброза печени (см. «Лечение фиброза
печени»). Усиление фиброгенеза может быть особенно опасно в патогенезе неалко¬
гольного стеатогепатита, при котором жировая ткань становится потенциальным
источником активных форм кислорода [93-95]. Кроме того, TGF-ß,, CTGF (в настоя¬
щее время отнесен к CCN2) также являются потенциальным TGF-ß,-регулируемым
фиброгенным цитокином [96, 97].
4.	Сократимость. Сократительная способность звездчатых клеток может быть
решающим фактором ранней и поздней портальной гипертензии при фиброзе печени.
Активированные звездчатые клетки препятствуют току крови через воротную вену
как за счет сдавления отдельных синусоидов, так и за счет сморщивания цирротичной
печени, поскольку на терминальной стадии цирроза коллагеновые пучки в печени
содержат большое количество активированных звездчатых клеток [98],
Когда звездчатые клетки приобретают способность к сокращению, в них повы¬
шается экспрессия белков цитоскелета, гладкомышечного а-актина. Если считать,
что гладкомышечный актин необходим для сокращения клетки, то его инактивация
может быть объектом терапевтического воздействия при лечении портальной гипер¬
тензии.
Главный сигнал для сокращения звездчатых клеток — ЕТ-1, рецепторы к которому
представлены как на неактивных, так и на активированных звездчатых клетках, при
этом субъединицы рецептора могут быть различны [98]. В ответ на активацию не про¬
исходит усиления экспрессии рецептора в отличие от рецепторов к PDGF, но наблю¬
даются изменение типа доминирующего эндотелиального рецептора и одновременное
повышение чувствительности к аутокринному ЕТ-1 [99,100]. Увеличение содержания
ЕТ становится следствием повышенной активности эндотелинконвертирующего фер¬
мента в результате стабилизации его мРНК [101]. Сокращение звездчатых клеток под
воздействием ЕТ-1 было подтверждено in vivo [102],
Другой ключевой медиатор сократимости активированных звездчатых клеток —
ангиотензин II, который синтезируется ими по никотинамид-аденин-динуклеотид-
фосфат (восстановленная форма) (NADPH)-зависимому пути [103-105]. Эти меха¬
низмы имеют особое значение по отношению к заболеваниям человека, поскольку
противодействие этому пути метаболизма является ценным противофиброзным
методом лечения с использованием различных безопасных, уже доступных и хоро¬
шо переносимых лекарственных средств (см. «Лечение фиброза печени») [106].
Сокращение активированных звездчатых клеток также может быть индуцировано
вазопрессином [107], субстанцией Р [108] и предсердным натрийуретическим фак¬
тором [109].
Местнопродуцируемые вазодилататоры могут нейтрализовать сократительный
эффект ЕТ-1 [110,111]. Оксид азота (N0). который также синтезируется звездчатыми
клетками, хорошо изучен как эндогенный антагонист ЕТ. При острой эндотоксемии
продукция N0 звездчатыми клетками увеличивается. Опыты in vivo позволяют пред¬
38	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

положить, что монооксид углерода, воздействуя на звездчатые клетки, также приво¬
дит к расслаблению синусоидов (100,112].
5. Разрушение матрикса. Количественные и качественные изменения активно¬
сти матриксных протеаз играют важную роль в ремоделировании межклеточного
матрикса, что служит неотъемлемой частью фиброзного перерождения печени
(см. «Деградация межклеточного матрикса»). Звездчатые клетки синтезируют факти¬
чески все ключевые элементы, необходимые для патологического распада матрикса,
и, таким образом, играют главную роль не только в образовании матрикса, но и в его
распаде.
6. Потеря ретиноидов и передага импульса на ядерные рецепторы. Когда звездча¬
тые клетки находятся в активированном состоянии, они теряют характерные для
них перинуклеарные вкрапления ретиноидов (витамин А) и становятся похожими
на фибробласты. В клетках ретиноид содержится в виде ретинил-эфира, и при акти¬
вации звездчатых клеток ретиноиды выходят наружу из клетки в виде ретинола;
по-видимому, этому предшествует внутриклеточный гидролиз сложных эфиров
[113]. Однако неизвестно, становится ли потеря ретиноида необходимым условием
активации звездчатых клеток и какие ретиноиды могут ускорить или предотвратить
активацию клеток in vivo. К примеру, аналог ретиноевой кислоты — 9-с/5-ретиноевая
кислота стимулирует развитие фиброза печени у крыс путем активации неактивного
TGF-ß, [114].
В звездчатых клетках было выявлено несколько ядерных рецепторов ретиноидов
[115-118] — молекул, связывающих внутриклеточные лиганды ретиноидов и регули¬
рующие экспрессию генов, однако их роль в фиброгенезе неоднозначна. Этот вопрос
имеет большую клиническую значимость, поскольку разрабатываются попытки
терапевтического применения ретиноидов (см. «Лечение фиброза печени»). Недавно
в звездчатых клетках были выявлены рецепторы активаторов пролиферации перок¬
сисом (PPARs), в частности PPARy, и их экспрессия увеличивалась по мере активации
клеток [116]. Лиганды к этому недавно выявленному семейству ядерных рецепторов
подавляют активацию звездчатых клеток [116,119]. Аналогично этому фарнезолид-
ный Х-рецептор (FXR) регулирует не только область генов, отвечающих за образо¬
вание желчи, но также может запускать противофиброгенный путь метаболизма в
звездчатых клетках как отдельно, так и одновременно с сигналами от PPARy [115,
120,121]. Напротив, лиганды PPARß стимулируют пролиферацию звездчатых клеток
[117].
7. Провоспалительные импульсы и хемотаксис лейкоцитов. В нашем понимании
звездчатым клеткам принадлежит все возрастающая роль в воспалительном про¬
цессе в печени. Они могут усилить воспалительный ответ, стимулируя инфильтрацию
моно- и полиморфно-ядерными лейкоцитами. Активированные звездчатые клетки
продуцируют хемокины, в том числе моноритарный хемоаттрактный белок-1 [110],
CCL21 [29], регулятор активации Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES), и
рецептор хемокина CCR5 [122]. Они также экспрессируют ГоЯ-подобные рецепторы
[123], что указывает на возможность взаимодействия с бактериальными липополиса-
харидами, которые в свою очередь стимулируют звездчатые клетки [124], Кроме того,
звездчатые клетки могут функционировать как антигенпрезентирующие клетки [125],
что может стимулировать пролиферацию лимфоцитов или апоптоз [126]. Кроме
мононуклеарных клеточных хемоаттрактантов, звездчатые клетки продуцируют
хемоаттрактанты нейтрофилов, что может способствовать скоплению нейтрофилов,
характерному для алкогольной болезни печени.
Помимо регулирующего воздействия лейкоцитов, определенные популяции лим¬
фоцитов мог>т также влиять на звездчатые клетки. Например, С08-клетки обладают
более выраженным фиброгенньш действием на звездчатые клетки, чем С04-клетки
[127], что частично объясняет более выраженный фиброз печени у пациентов с соче-
Глава 1. Фиброз печени	39

тайным вирусным гепатитом С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), когда
соотношение CD4/CD8 снижено по сравнению с пациентами с моноинфекцией гепа¬
тита С.
ТРАНСКРИПЦИОННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВАЦИИ ЗВЕЗДЧАТЫХ КЛЕТОК
Было предпринято слишком много шагов для разделения мембранных и внутри¬
клеточных путей передачи импульса и транскрипционной регуляции генов в активи¬
рованных звездчатых клетках печени, чтобы описывать их все в данной книге [128J.
Как было отмечено выше, большое количество факторов транскрипции и сигнальных
молекул может влиять на жизнедеятельность звездчатых клеток, включая рецепторы
активаторов пролиферации пероксисом а, |3 и у (PPARoc, Р и у) [117,129], белок, бога¬
тый цистеином и глицином II типа (CRP-2) [130], рецепторы ретиноида [131], нукле-
арный фактор-1сВ (NF-kB) [123], Jun D-белок [128], Крюппеле-подобный фактор-6
[132], Foxfl [133], Lhx2 [32] и в том числе регулятор клеточной дифференцировки
MEF2 [128,129,134].
Специфические механизмы регуляции фиброза печени
при вирусном гепатите С и неалкогольном стеатогепатите
Помимо генетически обусловленных механизмов развития фиброза, общих при
всех заболеваниях печени у человека и в экспериментальных моделях, были выяв¬
лены механизмы, специфичные для некоторых заболеваний, в частности для HCV и
неалкогольного стеатогепатита. На основании выявления предполагаемых рецепто¬
ров HCV на звездчатых клетках, таких, как CD80, рецептор к липопротеину низкой
плотности, и Clq, недавно было высказано предположение, что этот вирус может
инфицировать данные клетки [135]. Более того, аденовирусная трансдукция неструк¬
турных и ядерных белков HCV индуцирует пролиферацию звездчатых клеток и
высвобождение медиаторов воспаления [135]. С-вирусный протеин Е2 может напря¬
мую взаимодействовать с CD81, рецептором плазматической мембраны звездчатых
клеток [136]. Следует отметить, что в культуре клеток гепатоциты, поддерживающие
репликацию вируса, выделяются паракринными факторами, которые также стимули¬
руют звездчатые клетки [137]. В печени, пораженной HCV, происходит индукция син¬
теза хемокинов и их рецепторов, что стимулирует рекрутинг лимфоцитов [29]. Белки
HCV также могут напрямую воздействовать на синусоидальный эндотелий [138],
Реакция протоков с распространением на воротную вену коррелирует с прогрессиро¬
ванием фиброза [139]. Стеатоз и апоптоз при HCV могут ускорить фиброз [140] даже
у пациентов без неажогольного стеатогепатита, и стеатоз оказался определяющим
фактором прогрессирования фиброза при HCV [141].
Все возрастающая распространенность ожирения в Соединенных Штатах и
Западной Европе ассоциируется с резким ростом заболеваемости неалкогольным
стеатогепатитом [58], что приводит к прогрессирующему фиброзу и циррозу и увели¬
чению смертности [142]. Лептин, продуцируемый жировой тканью гормон, концен¬
трация которого в крови пропорциональна объему жировой ткани в организме, тесно
связан с фиброгенной активностью звездчатых клеток [143-145] и требует симпати¬
ческой нейротрансмйссии [146]. По-видимому, источники фиброгенеза могут быть
как ЭНДО-, так и аутокринными, ассоциированными с усиленной импульсацией через
рецептор лептина, восприимчивость которого повышается в процессе активации
звездчатых клеток [143,147]. При этом подавление адипонектина - контррегулирую-
щего гормона — при ожирении может усилить фиброгенную активность лептина. Это
предположение подтверждено исследованиями на мышах с недостатком адипонекти¬
на, что усилило фиброз после токсического поражения печени [148].
40	Раздел I. Последствия заболеваний печени

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
Прогрессирование и обратимость изменений при фиброзе
Невозможно С уверенностью прогнозировать скорость развития фиброза у отдель¬
но взятого пациента, однако можно выделить некоторые общие закономерности.
1. Обыгно для развития фиброза требуется по меньшей мере несколько месяцев или
лет непрерывного воздействия поражающего фактора. Исключениями у взрос¬
лых являются синдром синусоидальной обструкции (ССО), ранее называемый
веноокклюзивной болезнью печени, подострое лекарственное поражение печени
и механическая билиарная обструкция; в этих случаях фиброз может прогресси¬
ровать быстрее. При ССО выраженное депонирование межклеточного матрикса
в перицентральных зонах, ассоциированное с активацией звездчатых клеток,
может произойти за несколько недель миелосупрессивной терапии, приводя к
быстрому развитию асцита и возможной смерти. У детей первого года жизни
с неонатальной обструкцией фиброз может развиться внутриутробно или в
течение первых недель после рождения. Механизмы, лежащие в основе этих
вариантов фульминантного фиброза, остаются неясными, но активация звезд¬
чатых клеток и стимуляция выработки фиброгенных цитокинов сопутствуют
этим редким вариантам развития фиброза, так же как и более распространен¬
ным формам. Б отличие от этих относительно редких форм фульминантного
фиброза у пациентов, инфицированных HCV, медиана продолжительности про¬
грессирования фиброза составляет 30 лет [149], от 13 до 42 лет в зависимости от
других факторов риска. Факторами риска быстрого прогрессирования являются
злоупотребление алкоголем, инфицирование в более старшем возрасте, стеатоз
(что отражается высоким индексом массы тела), иммуносупрессивная терапия
и мужской пол. Важно отметить, что прогрессирование заболевания не кор¬
релирует с вирусной нагрузкой или генотипом, что позволяет предположить в
качестве основных факторов прогрессирования фиброза особенности ответной
реакции и генотип организма-хозяина. Более того, большое внимание уделяется
генетически обусловленным особенностям организма человека, которые влияют
на развитие фиброза [150], также проводятся широкомасштабные исследования
в целях выявления признаков генетического риска, для чего исследуется весь
геном на предмет выявления одного нуклеатидного полиморфизма у пациентов
с HCV и неалкогольной жировой болезнью печени [151]. В подобных исследова¬
ниях на животных были успешно выделены фиброгенные локусы, генные про¬
дукты которых могут влиять на наследственно детерминированный ответ [152].
2. Согласно исследованиям алкогольной болезни печени и гепатита С выражен¬
ность воспаления, некроза и поражения обыгно коррелирует с темпами про¬
грессирования заболевания [153-155]. Действительно, у пациентов, инфици¬
рованных HCV, с нормальным уровнем аланинаминотрансферазы в течение
длительного времени реже отмечается прогрессирование заболевания [156],
что говорит о сниженном в целом уровне некроза и воспаления в течение всего
периода болезни,
3. Одновременное воздействие нескольких патогенных факторов способствует про¬
грессированию фиброза. Это особенно видно на пациентах, инфицированных
HCV и употребляющих алкоголь в больших количествах, а также правомочно
для тех, кто имеет коинфекцию вируса гепатита В (HBV) и С (HCV) или гепатита
D (HDV), так же как и сочетание HCV и ВИЧ [149,158]. Повышенный уровень
железа, возникший как первично, так и вторично, является фактором риска про¬
грессирования фиброза [94]. При врожденном гемохроматозе и в эксперимен¬
Глава 1. Фиброз печени	41

тальной модели на грызунах была установлена пороговая величина концентра¬
ции железа — 22 ООО мг/г сухого веса. Более высокая концентрация железа также
коррелирует с более выраженным воспалением и фиброзом при HCV [159] и
усиливает воспалительную реакцию. Кроме этого, степень стеатоза коррелирует
с выраженным фиброзом у пациентов, инфицированных HCV [160] или страдаю¬
щих неалкогольным стеатогепатитом [161]. Другими факторами риска фиброза у
пациентов с неалкогольным стеатогепатитом являются пожилой возраст, ожире¬
ние и сахарный диабет [162-164].
4. Момент, когда фиброз становится необратимым, неизвестен в плане как гисто¬
логических маркеров, так и специфических изменений в составе или объеме
матрикса. Цирроз с образованием узлов и портальной гипертензией в целом
считается необратимым, но промежуточные формы зачастую могут претерпевать
обратное развитие. Важно учитывать, что даже запущенные стадии фиброза/
цирроза могут быть обратимыми, как это было выявлено в ходе клинических
испытаний противофиброзных препаратов. Кроме того, поскольку фиброз может
прогрессировать в течение десятилетий, то на его обратное развитие также могут
потребоваться многие годы, что необходимо учитывать в дизайне клинических
испытаний противофиброзных препаратов. Необратимость изменений может
быть обусловлена плотностью и отсутствием клеток в септальных рубцах, что
приводит к потере источника интерстициальных коллагеназ.
К настоящему времени обратимость фиброза отмечена при ряде заболеваний, вклю¬
чая HCV, HBV, HDV и алкогольную болезнь печени [165-168]. При механической
билиарной обструкции, обусловленной хроническим заболеванием поджелудоч¬
ной железы, хирургическая декомпрессия может привести к обратному развитию
фиброза [169], что было по/ггверждено в исследованиях на животных [170].
Исследования на животных также привнесли новые представления о механизмах
регрессирования фиброза. При длительном экспериментальном воздействии на
печень четыреххлористым углеродом (СС1^) происходит замедление обратного
развития вследствие образования толстых коллагеновых пучков, высокого уров¬
ня ТШР-1 и выраженного поперечного сшивания коллагена тканевой транс-
глютаминазой [171], синтез которой повышен в активированных звездчатых
клетках [172]. Главная роль ТШР-1 заключается в ингибировании апоптоза
активированных звездчатых клеток, таким образом давая возможность этим
фиброгенным клеткам персистировать в пораженной печени [173] с постоян¬
ным высвобождением нуклеарного фактора-кВ (NF-kB), который обеспечивает
внутриклеточные молекулярные механизмы активирования клеток [174, 175].
Действительно, у мышей с высокой экспрессией ТШР-1 в печени регрессия экс¬
периментального фиброза была замедлена [176], что подтверждает роль этого
фактора в предотвращении обратного развития фиброза. Кроме того, внекле¬
точные сигнальные молекулы, некоторые из которых связаны с окружающим
межклеточным матриксом, могут в дальнейшем предотвращать апоптоз.
5. Генотип геловека является внутренним фактором, определяющим прогрессиро¬
вание фиброза. В дополнение к быстрому прогрессу в области выявления генов
человека, регулирующих прогрессирование фиброза, описание иммунных факто¬
ров, способствующих фиброзу, может дать ответ на вопросы патогенеза фиброза
у человека. При HCV-инфекции преобладание Thl-цитокинопосредованного
ответа коррелировало с более сильным поражением и фиброзом [177, 178].
Исследования на мышах позволяют предположить, что иммунный фенотип —
ключевой фактор развития фиброза при шистозоматозе [179] и токсическом
поражении печени [180]. Фиброз также более выражен у пациентов с HCV и
коинфекцией ВИЧ [158], что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в
модулирование фиброза. Напротив, эстрогены у женщин могут играть некоторую
42	Раздел I. Последствия заболеваний печени

защитную роль при развитии фиброза [181], о чем свидетельствует более медлен¬
ное прогрессирование заболевания у женщин по сравнению с мужчинами.
Диагностика и оценка степени фиброза печени
У пациентов с хроническим поражением печени достоверное установление степе¬
ни фиброза необходимо для определения дальнейшей тактики ведения пациента и
правильного прогнозирования развития заболевания. Гистологическое исследование
биоптата печении остается «золотым стандартом» для верификации фиброза, однако
возрастает интерес к неинвазивным маркерам фиброза, которые позволят проводить
более частые исследования и избежать рисков, связанных с чрескожной биопсией.
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Широко применяют три гистологических метода оценки степени фиброза — индекс
активности по Ишак [183], индекс активности по Метавир [184] и шкалу оценки
Десмет/Шеер [185]. Все они основаны на прогрессирующем развитии перипорталь-
ного, затем септального фиброза и, наконец, формирования узлов. Основное разли¬
чие — наличие двух стадий цирроза (5-й и 6-й) в шкале Ишак и только одной (F4) в
шкале Метавир. Вариабельность результатов у одного исследователя низкая в обеих
системах, особенно если морфолог ознакомился с особенностями использования
системы перед началом работы. Тем не менее различие между отдельными участками
печени может достигать 30%, как это видно из исследования, в котором при лапоро-
скопии были взяты биоптаты из обеих долей печени у пациентов с HCV, при этом из
124 пациентов у 33% наблюдались различия как минимум на одну стадию в ра.зных
долях [186]. Двумя основными параметрами, определяющими достоверность биопсии
печени, являются длина и ширина биоптата, которые должны составлять не менее
2,5 см для получения воспроизводимых данных. В проведенном в Париже исследо¬
вании с использованием индекса активности по Метавир 65% биопсий 15 мм в длину
были классифицированы правильно, а при длине биоптата 25 мм этот показатель воз¬
рос до 75% [187]. В этом же исследовании было установлено, что виртуальная длина
биоптата, которая бы позволила избежать ошибки, составляет 4 см и более [187].
Разумеется, это невоможно, однако подчеркивает тот факт, что биопсия печени вряд
ли способна полностью преодолеть проблемы, связанные с неравномерным распреде¬
лением фиброза в печени, особенно в сочетании с недостаточным размером образца.
Проблема усугубляется возрастающей зависимостью от рентгенологов для получения
биоптатов печени с использованием автоматических устройств небольшого диаметра.
Биопсия в лучшем случае захватывает только 1/50 ООО часть печени, поэтому неко¬
торая ошибка в зависимости от места взятия биопсии неизбежна. Морфометрические
и компьютеризированные системы [187] способны выдавать скорее постоянные, чем
дискретные параметры, но, если образец ткани не отвечает требованиям или имеет
место неравномерное распределение фиброза, эти количественные методы не улуч¬
шат качество полученных данных.
Иммуногистохимический и метод гибридизации мРНК in situ могут быть примене¬
ны в экспериментальных исследованиях для выявления специфического компонента
матрикса или а-актина гладких мышц (для оценки степени активности звездчатых
клеток); эти методы также могут найти клиническое применение для оценки про¬
грессирования фиброза [188, 189]. Полуколичественная или ПЦР в реальном вре¬
мени может быть использована для определения транскрипции мРНК различных
цитокинов и компонентов матрикса, к примеру, PDGF и TGF-ßj. Этот метод имеет
потенциальное значение для исследования печеночных биоптатов, поскольку он
может быть более чувствительным при оценке фиброгенеза, чем окрашивание срезов
Глава 1. Фиброз печени	43

ткани для выявления межклеточного матрикса. Более того, даже будучи достоверным,
этот метод отражает степень мРНК, а не уровень белков, а эти показатели не всегда
коррелируют.
НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ
Существует острая необходимость в неинвазивной диагностике фиброза печени,
поскольку в настоящее время это стало основным ограничением для тестирования
лекарственных средств и клинических испытаний. При HCV оценка прогрессирования
фиброза необходима по крайней мере по четырем причинам: а) фактическая стадия
фиброза отразит вероятный ответ на терапию интерфероном-а2а или интерфероном-
(32Ь в сочетании с рибавирином, так как у пациентов на далеко зашедших стадиях
фиброза (Метавир F3 или F4) в большинстве случаев снижен ответ на противови¬
русную терапию; б) если в течение длительного времени прогрессирование фиброза
незначительно, лечение противовирусными препаратами может быть отложено, и,
возможно, безопаснее будет дождаться появления более эффективных и/или лучше
переносимых препаратов; в) возможно определить приблизительный срок развития
цирроза; г) после усовершенствования противовирусные и противофиброзные препа¬
раты могут быть л)Д1ше апробированы в испытаниях «случай-контроль» на пациентах
с максимальным риском прогрессирования заболевания при отсутствии какого-либо
лечения. Однако это не будет указывать на возможность и сроки развития печеночной
недостаточности, которая может длиться десятилетия от момента установления цир¬
роза [190]. Точный расчет скорости прогрессирования фиброза поможет выявить тех
пациентов, у которых в контролируемом исследовании будет легче отследить эффек¬
тивность противофиброзной терапии по сравнению с контрольной группой, получаю¬
щей плацебо и имеющей сопоставимые факторы риска.
Были предприняты многочисленные попытки выделить серологические маркеры
в качестве неинвазивных методов диагностики фиброза печени [191-193]. Несмотря
на то что их достоверность и прогностическая значимость улучшаются, они все еще
не могут заменить непосредственное исследование печени. Идеальный маркер фиброза
должен быть специфичен, биологически обоснован, неинвазивен, легковоспроизво¬
дим у всех пациентов, должен коррелировать с тяжестью заболевания и осложне¬
ниями и не должен изменяться под воздействием сопутствующих заболеваний или
лекарств. Хотя этот идеал все еще не достигнут, прогресс может быть ускорен при
совершенствовании методов и растущем интересе к этой области.
Серологические маркеры молекул матрикса или модифицирующих ферментов
Были предприняты многочисленные попытки выделить серологические маркеры
в качестве неинвазивных методов диагностики фиброза печени. Несмотря на то что
их достоверность и прогностическая значимость улучшаются, они все еще не МОГ5ПГ
заменить непосредственное исследование печени. До сих пор не разработан серологи¬
ческий тест, который явился бы идеальным маркером фиброза.
Серологические маркеры имеют следующие ограничения.
• Как правило, они отражают скорость обновления, а не накопления матрикса и,
следовательно, имеют тенденцию к повышению при высокой воспалительной
активности. Напротив, при минимальном воспалении интенсивное накопление
матрикса может остаться незамеченным.
• Ни одна из молекул неспецифична для печени, следовательно, одновременное
наличие других воспалительных очагов может повлиять на уровень маркера в
сыворотке.
• Уровень в сыворотке зависит от выведения, которое может быть замедленно как
по причине дисфункции эндотелиальных клеток синуса, так и в результате замед¬
ленной экскреции желчи.
Они являются суррогатами (заменителями), а не биомаркерами.
44	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

в настоящее время существует три коммерческие системы серологических марке¬
ров, которые были наиболее широко изучены, — Фиброспект (Fibrospect, Prometheus
Laboratories) [191], ФиброТест {FibroTest, представленный на рынке Соединенных
Штатов компанией «Labcorp») [193], и тест-панель Европейской группы по изучению
фиброза печени {European Liver Fibrosis Study Group), основанный на использовании
диагностического алгоритма и проб, разработанных Bayer-Chiron Diagnostics [192].
Кроме того, было разработано большое количество других неинвазивных тестов с
применением различных стандартных сывороточных гематологических или биохи¬
мических параметров в различных сочетаниях [194-198].
Следует сказать, что есть мало существенных отличий между этими основными
серологическими методами. Их клиническую значимость можно обобщить следую¬
щим образом: 1) тест очень достоверен (>95%) при выявлении начального (F0 или F1)
фиброза на фоне HCV или цирроза, но не на промежуточных стадиях, следовательно,
в определенных клинических случаях данные этого теста могут исключить необходи¬
мость в биопсии или же помочь в принятии решения о лечении противовирусными
препаратами: значение этих данных для пациентов с другими, не связанными с HCV
болезнями печени недостаточно изучено, но некоторые сведения уже начинают появ¬
ляться; 2) существует различное, но значимое количество сомнительных результатов
(до 50% в ФиброТесте); 3) нет данных о том, что какой-либо тест способен выявить
изменения степени фиброза спустя некоторое время у отдельно взятого пациента;
4) тем не менее тесты имеют ценность при когортных исследованиях, когда среднее
изменение сывороточных показателей в группе пациентов будет коррелировать с
таковыми степени фиброза,
В целом серологический метод остается многообещающим, отчасти потому, чтсг
по сравнению с одномоментным изучением небольшого образца, полученного при
стандартной биопсии печени, эти тесты могут дать комплексную оценку активности
заболеваний печени. Вероятно, разработки будут продолжаться, и уже обозначены
важные области применения, в том числе пациенты с высоким риском осложнений
при биопсии печени или пациенты, которые не наблюдаются у гепатолога/гастроэн-
теролога (к примеру, пациенты с коинфекцией HCV/ВИЧ).
Протеоиика и гликомика
другой серологический метод основан на определении пиков белков или гликопро¬
теинов, определяемых при спектроскопии сыворотки крови [199]. Эти методы четко
отражают суррогатные маркеры, к тому же истинные значения пиков в целом оста¬
ются неизвестны. Тем не менее появились сообщения о значительной корреляции, в
частности, в исследовании из Бельгии [200], в котором сравнивают серологическую
гликомику с одним из неинвазивных сывороточных маркеров — ФиброТестом.
Разработка новых технологий
В настоящее время эти разработки включают попытки измерить метаболическую
активность клетки, визуализировать печеночную рубцовую ткань [201] и/или непо¬
средственно отобразить или подсчитать количество фиброгенных клеток. Наилучшей
разработкой в этой области признан «ФиброСкан» — неинвазивный прибор, напо¬
минающий ультразвуковой датчик, который при прикладывании к правому верхнему
квадрату измеряет эластичность печени [202]. Достоверность метода снижается при
больших отложениях жировой ткани, как, например, у пациентов с неалкогольным
стеатогепатитом. В недавних исследованиях отмечают хорошее распознавание цирро¬
за еще на ранних стадиях, причем достоверность этого метода может быть увеличена
при одновременном использовании с другими неинвазивными серологическими про¬
бами [203]. Тем не менее нет данных о том, что с помощью этого метода возможно
выявить индивидуальные изменения стадии фиброза с течением времени.
Глава 1. Фиброз печени	45

Таким образом, существует высокая потребность в неинвазивных маркерах, кото¬
рые бы достоверно отражали состав тканевого матрикса и обладали бы хорошей про¬
гностической способностью по сравнению со стандартными клиническими и лабо¬
раторными показателями, такими, как шкала оценки Чайлда-Пью или Модель для
оценки жизненного прогноза пациентов с терминальной стадией заболевания печени
(MELD), которые применимы только у больных с циррозом печени.
Лечение фиброза печени
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Благодаря лучшему пониманию механизмов, лежащих в основе фиброза печени,
эффективная противофиброзная терапия стала реальна. Однако лечение остается
сложной задачей, поскольку до сих пор ни одно лекарственное средство не было
одобрено в качестве противофиброзного препарата для человека. Терапевтическое
лечение должно быть хорошо переносимым в течение нескольких десятилетий,
с высокой гепатотропносгью и мнимальным количеством побочных эффектов.
Препараты для комбинированной терапии могут иметь синергичное, а не просто
дополняющее друг друга действие, но эти средства сначала должны быть испытаны
по отдельности для достоверного установления безопасности. Пока не вполне ясно,
потребует ли противофиброзная тераггия курсового или непрерывного применения.
Проявление прямой противофиброзной эффективности предполагаемых лекарствен¬
ных средств должно быть установлено в экспериментальных условиях, а не только
по их косвенному эффекту, связанному с уменьшением поражения. Предполагаемая
терапия должна быть эффективна при уже существующем поражении печени, то есть
при клинически значимом заболевании, а не только на стадии до возникновения
изменений. Противофиброзная терапия также несет теоретические опасения, что
подавление рубцевания предотвратит инкапсуляцию пораженных областей, приведя
к дальнейшему распространению разрушения ткани. Однако на практике видно, что
для эффективности противофиброзной терапии достаточно просто замедлить процесс
рубцевания, а у пациентов с циррозом именно рубцевание, а не поражение обычно
ведет к декомпенсации.
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОФИБРОЗНОЙ ТЕРАПИИ И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ
Механизмы активации звездчатых клеток являются важной основой для определе¬
ния точек приложения противофиброзной терапии (табл. 1.2) [20]. Смысл заключа¬
ется в следующем: а) лечение основного заболевания для предотвращения поражения;
б) уменьшение воспаления или реакции организма, чтобы избежать активации звезд¬
чатых клеток; в) прямое подавление активации звездчатых клеток; г) нейтрализа¬
ция пролиферативного, фиброгенного, констриктивного и/или провоспалительного
ответа звездчатых клеток; д) стимуляция апоптоза звездчатых клеток; и е) усиление
распада матрикса рубцовой ткани как за счет стимулирования клеток, которые про¬
дуцируют матриксные протеазы, ингибирования этих клеток, так и за счет непосред¬
ственного назначения матриксных протеаз.
1.	Легение основного заболевания. Наиболее эффективным способом лечения
фиброза печени признано устранение первопричины заболевания. Это заключается
в отказе от алкоголя при алкогольной болезни печени, выведении железа или меди
при прецирротическом врожденном гемохроматозе или болезни Вильсона, элимина¬
ции HBV или HCV при хроническом вирусном гепатите, эрадикации гельминтов при
шистосомозе или же декомпрессии при механической обструкции желчевыводящих
путей. Снижение массы тела может быть простой рекомендацией как для пациентов
с неалкогольным стеатогепатитом [204], так и инфицированных HCV с избыточ-
40	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Таблица 1.2. Стратегии лечении фиброза печени
Уменьшение поражения и воспаления
• Прогавовирусная терапия для вирусных гепатитов
• Противогельминтная терапия для шистосомоза
• Хелатообраэование/венесекция, лечение метабо¬
лических расстройств
• Антагонисты рецепторов I типа к ангиотензину II,
ингибиторы АПФ
• Гепатопротеюгоры
• Ингибиторы каспаз
• HGF/HGF-миметики
Снижение активации звездчатых клеток
• Интерферон-а
• Антиоксиданты
• Витамин Е, PDTC
• Антагонисты рецепторов I типа к ангиотензину II
• Терапия, ориентированная на цитокины
• Антагонисты TGF-ß
• Антагонисты эндотелиновых рецепторов
• HGF
• Агонисты PPARy
• Агонисты FXR
• Антагонисты альдостерона
• Пентоксифиллин
Ингибирование эффектов активированных
звездчатых клеток
• Анти пролиферативные средства
• Антагонисты рецепторов PDGF
• Ингибиторы обмена ионов натрия
> Ингибиторы HMG СоА-редуктазы
• Антагонисты рецепторов плазмина/тромбина
• Противосократительные средства
> Антагонисты эндотелиновых рецепторов
> Донаторы N0
»Противофиброзные средства
> Ингибиторы синтеза коллагена
• Ингибиторы TGF-ß (растворимые рецепторы, нейтра¬
лизующие антитела)
' HGF/HGF-миметики
> Антагонисты АТ-рецепторов
• Ингибиторы АПФ
I Интегрин
' Антагонисты CTGF/CCN
> Агонисты Smad 7
Ускорение специфического апоптоза
звездчатых клеток печени
> Глиотоксин
' Агонисты NGF
' Антагонисты TIMP
Разрушение матрикса рубцовой ткани
> Назначение коллагеназ
• Ингибиторы трансглютаминаз или перекрестного
сшивания коллагена
> Антагонисты TIMP
’ Ингибиторы TGF-ß
Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающин фермент; HGF — фактор роста гепатоцитов:
PDTC — пирролидиндитиокарбамат; TCF-ß трансформирующий фактор роста-ß; PPAR — рецеп¬
тор активаторов пролиферации пероксисом; FXR — фарнезол Х-рецептор; PDGF — фактор роста
тромбоцитов; HMG — 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А; NGF — фактор роста нервной ткани;
АТ — ангиотензин: CTGF - фактор роста соединительной ткани; CCN — богатый цистеином 61/
фактор роста соединительной ткани, синтезируемый в большом ко;жчесгве нейробластомой; Smad
7 - материнский гомолог против дипептидилпептидаза (DPP) 7; ТШР — тканевый ингибитор метал¬
лопротеиназ.
НОЙ массой тела, что может улучшить гистологическую картину. Аналогично этому
обратное развитие фиброза печени, связанного с еюноилеальным анастомозом, и
прекращение приема метотрексата могут также предотвратить прогрессирование
заболевания в цирроз. Выявление патогенетических механизмов, лежащих в основе
первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и склерозирующего холангита, может приве¬
сти к устранению поражения желчевыводящих путей и перидуктулярного фиброза.
2.	Уменьшение воспаления и иммунного ответа. Уменьшение фиброза было описано
у пациентов с HCV, прошедших курс лечения пегилированным интерфероном-а и
рибавирином [166], предположительно за счет воздействия на репликацию вируса и
поражение печени. Устойчивая авиремия, вероятно, ассоциирована со значительной
регрессией фиброза; при многолетнем наблюдении за пациентами, успешно прошед¬
шими лечение от HCV, наблюдается более выраженное уменьшение фиброза, чем в
ранние сроки. Интересно, что некоторый противофиброзный эффект наблюдается
даже при отсутствии авиремии [205]. В экспериментальном билиарном фиброзе
интерферон-а также уменьшал фиброз [206J, что повышает вероятность его прямого
противофиброзного действия в дополнение к противовирусному эффекту.
Глава 1, Фиброз печени
47

Многие препараты обладают противовоспалительной активностью in vitro и in
vivo, что может снизить активацию звездчатых клеток. В течение десятилетий глюко¬
кортикоиды применяли для лечения различных заболеваний печени, в особенности
аутоиммунного гепатита (АИГ) [207]. Их действие исключительно противовоспа¬
лительное, прямого противофиброзного действия на звездчатые клетки они не ока¬
зывают. Антагонисты модуляторов ФНО-а или NF-kB имеют некоторое логическое
обоснование, так же как и большое количество биологически активных препаратов,
используемых в настоящее время при других хронических воспалительных заболева¬
ниях, в особенности при воспалительных заболеваниях печени. Противофиброзная
активность пентоксифиллина может быть опосредована снижением действия ФНО-а
[208]. Другие попытки нейтрализовать провоспалительные цитокины включают
использование антагонистов RGD, которые могут ограничить иммунное поражение
[209, 210].
Ренин-ангиотензиновая система также может усилить воспаление за счет «кисло¬
родного взрыва», и, следовательно, антагонисты ангиотензинпревращающего фер¬
мента и/или антагонисты рецепторов I типа ангиотензина II могут обладать противо¬
воспалительной и противофиброзной активностью [211,212].
Урсодеоксихолиевая кислота оказывает антифиброзное действие при первичном
билиарном циррозе [213, 214] отчасти за счет своей противовоспалительной актив¬
ности. Соответственно, в модели на животных производное урсодеоксихолиевой
кислоты, высвобождающее N0, уменьшает воспаление, фиброз и портальную гипер¬
тензию [215].
Новый класс лекарственных препаратов, широко известных как гепатопротекторы,
сулит большую надежду в преклинических и клинических испытаниях и включа¬
ет HGF, уменьшение количества HGF и синтетические HGF-миметики [216-218],
а также инсулиноподобный фактор роста [219] и низкомолекулярный ингибитор
каспаз, который улучшает показатели аспартатаминотрансфераз у пациентов с хро¬
ническим HCV и в настоящее время проходит клинические испытания [220]. Точный
механизм противофиброзной активности HGF не вполне ясен, но, возможно, включа¬
ет ингибирование активности TCF-ß^. Ожидаются исследования на крупных живот¬
ных и человеке с тщательным мониторингом на предмет возможного развития рака
печени, поскольку HGF является митогеном гепатоцитов.
3.	Подавление активации звездгатых клеток. Особенно привлекательной мишенью
противофиброзной терапии признают замедление трансформации покоящихся звезд¬
чатых клеток в активированные миофибробласты, которые занимают центральное
место в фиброзном ответе. Наиболее целесообразным является уменьшение «окис¬
лительного взрыва», который признан важным стимулятором активации звездчатых
клеток. Антиоксиданты, включая а-токоферол (витамин Е), подавляют фиброгенез
в некоторых [221], но не во всех [222] экспериментальных исследованиях. Другие
антиоксиданты также способны замедлить активацию звездчатых клеток в культуре
клеток [223], что делает целесообразным испытание антиоксидантов на человеке,
хотя, как уже было сказано, могут потребоваться более сильнодействующие вещества,
чем доступные на сегодняшний день.
Силимарин (Silymarin), природный флавоноид, входит в состав молочка растороп-
ши пятнистой (Silybum marianum) и представляет интерес в качестве потенциального
противофиброзного препарата. Соединение действует как антиоксидант и может
уменьшить поражение печени как за счет цитопротективного эффекта, так и за счет
ингибирования функции купферовых клеток [223,224]. В единственном исследовании
на пациентах с циррозом сообщается о незначительном увеличении продолжительно¬
сти жизни пациентов с алкогольным циррозом класса А по щкале оценки Чайлда-Пью
(Child-Pugh) [225], но более крупные контролируемые исследования, целью которых
является окончательная оценка эффективности препарата, еще не закончены.
48	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

Цитокин интерферон-у оказывает ингибирующее действие на активацию звезд¬
чатых клеток в модели фиброза на животных [226], Однако клинические испытания
интерферона-у не показали ожидаемого противофиброзного эффекта у пациентов с
HCV, возможно, потому, что в исследование были включены только пациенты с далеко
зашедшим фиброзом и период лечения (1 год) был слишком коротким. Интерферон-а,
помимо противовирусного воздействия, способен подавлять активацию звездчатых
клеток и фиброгенез непосредственно за счет действия на молекулярном уровне, он
показал способность уменьшать фиброз в эксперименте [227]. Текущие долгосрочные
испытания низких доз интерферона-ау нереспондентов с HCV, включая «Испытание
длительной терапии гепатита С, направленной на подавление цирроза» (HALT-С)*
[228]. частично основаны на этих механизмах действия, и, если испытания пройдут
успешно, данное средство может выступить как первый истинно противофиброзный
препарат для человека. Ингибирование экспрессии гена, кодирующего коллаген, в
экспериментальной модели также может быть осуществлено с помощью синтетиче¬
ских олигонуклеотидов для ингибирования активности промотера коллагена [229].
Неконтролируемое исследование эффективности интерлейкина-10 (ИЛ-10), в
котором был достигнут противофиброзный эффект у пациентов с далеко зашедшим
HCV, вызвало большой интерес [230]. Полученные данные были поистине воодушев¬
ляющими, поскольку параллельные испытания на животных и в культуре звездчатых
клеток наводят на мысль о прямом противофиброзном эффекте данного лекарствен¬
ного средства [231-234]. Однако в контролируемых клинических испытаниях не
доказали эффективность данного препарата, возможно, потому, что препарат значи¬
тельно увеличивал уровень HCV [235].
Ядерные рецепторы PPARy экспрессируются в звездчатых клетках, а синтетические'
лиганды PPARy (тиазолидиндионы) подавляют активацию звездчатых клеток [116,
236]. Широко используемые при диабете тиазолидиндионы II и III поколения (то есть
не являющиеся гепатотоксичными в отличие от I поколения, например, троглитазо-
на) в настоящее время проходят клинические испытания при неалкогольной болезни
печени и других фиброзных ее поражениях. Вероятно, FXR-лиганды обладают схожи¬
ми эффектами, а низкомолекулярные агонисты находятся на доклинической стадии
испытаний на моделях, показывая противофиброзную активность [120].
Лептин, продуцируемый активированными звездчатыми клетками [237], влияет не
только на метаболизм жиров, но и напрямую воздействует на восстановление ткани.
Так, недостаток лептина у животных уменьшает поражение печени и фиброз [238,
239]. На основании этих данных открытие адипонектина, природного антагониста
лептина, может привести к применению этих препаратов при фиброзе, особенно при
неалкогольном стеатогепатите [147,148].
Новые данные о механизмах регуляции транскрипции дали возможность блокиро¬
вания активации звездчатых клеток за счет ингибирования активации гистондеаце-
тилазы (HDACs) — фермента, отвечающего за преобразование хроматина в процессе
транскрипции гена [240]. Высокоспецифичные ингибиторы HDAC дают возможность
селективной блокады активации звездчатых клеток с допустимой безопасностью и
хорошей эффективностью [241], но ни один их этих препаратов не достиг этапа при¬
менения в клинической практике. Подобно этому воздействие на внутриклеточные
белки, включая факторы транскрипции, остается иллюзорной мишенью для противо¬
фиброзной терапии.
Растительные препараты и продукты из природных компонентов, широко приме¬
няемые на Дальнем Востоке, все чаще подвергаются контролируемым испытаниям, в
том числе в жестких научных рамках [242], и некоторые показывают перспективную
эффективность, в частности Sho-saiko-to [243], шалфей многокорневищный {Salvia
miltiorrhiza) [244] и полифенолы зеленого чая [245].
* в настоящее время данное исследование закончено. {Примег, ред.)
Глава 1. Фиброз печени	49

4.	Нейтрализация пролиферативного, фиброгенного, сократительного и/ши провос¬
палительного ответа звездгатых клеток. Значительные успехи в изучении факторов
роста могут улучшить лечение фиброза печени за счет разработки антагонистов цито¬
кинов и их рецепторов. В частности, многие пролиферативные цитокины, включая
PDGF, FGF и TGF-a, передают импульс через рецепторы тирозинкиназы, ингибиторы
которой уже проходят клинические испытания эффективности их действия в других
тканях [246]. Поскольку внутриклеточные пути передачи импульса с этих рецепторов
хорошо изучены, ингибиторы сигнальных систем исследуются in vivo или в культуре
звездчатых клеток и включают у-линолевую кислоту, ингибиторы липоксигеназы
[247] и PPARy-пути передачи импульса (см. выше). Другими препаратами этой груп¬
пы являются ингибиторы З-гидрокси-З-метилглютарил коэнзим А-редуктазы [248],
пентоксифиллин, который подавляет сигналы PDGF-рецепторов [249], и соединения,
которые повышают внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата
[250] или блокируют транспорт йонов, включая пирфенидон [70, 251].
Недавний успех в разработке препарата гливек* (иматиниба), безопасного и
эффективного низкомолекулярного антагониста тирозинкиназы, в лечении лейке¬
мии и мезенхимально-клеточных опухолей человека [252, 253] служит хорошим
предзнаменованием возможного его применения в других ситуациях, в том числе
при фиброзе печени. Так, гливек* обладает противофиброзной активностью в экс¬
перименте [254]. Другие пероральные средства, молекулы с низкой молекулярной
массой проходят разработку в качестве блокаторов цитокиновых рецепторов или
внутриклеточной передачи импульса. Одно из таких соединений — селективный
ингибитор RÄo-опосредованной местной адгезии, который показал противофиброз¬
ную эффективность в эксперименте [255]. Антисенс цепи PDGF В также блокирует
фиброз печени в эксперименте [256]. Поскольку технологии на основе синтетической
РНК все более часто применяют в клинической практике, этот подход заслуживает
дальнейшей разработки.
До настоящего времени подавление продукции ЭЦМ было основной целью боль¬
шинства противофиброзных методов лечения. Это достигалось непосредственно за
счет блокирования синтеза или обмена матрикса или косвенно за счет ингибирования
активности TGF-ß^ основного фиброгенного цитокина. Ингибиторы синтеза коллаге¬
на, такие как НОЕ 077, блокирующие фермент пролилгидроксилазу, были одними из
первых противофиброзных средств, испытанных при заболеваниях печени, но эффект
их применения был малоубедителен. Важность регуляции экспрессии гена, кодирую¬
щего коллаген [87,257-259], может привести к разработке терапевтически значимых
специфических ингибиторов трансляции. В одно время колхицин вызвал вооду¬
шевление за счет того, что была показана его эффективность на небольшой группе
пациентов [260], однако в более поздних исследованиях при алкогольном циррозе не
выявили его преимуществ [261].
Активно изучаются антагонисты TGF-ß, поскольку нейтрализация этого мощного
цитокина оказывает двойной эффект за счет ингибирования продукции матрикса
и ускорения его распада [78]. Исследования на животных и в культуре клеток с
использованием растворимых рецепторов TGF-ß или других способов нейтрали¬
зации цитокинов, включая моноклональные антитела и ингибиторы протеаз для
блокировки активации TGF-ß, доказали эффективность этого направления [20, 262,
263]. Опасения, что ингибиторы TGF-ß способны влиять на рост гепатоцитов или
их апоптоз. должны быть учтены на стадии клинических испытаний, однако при¬
менение при патологии других тканей и органов показало обнадеживающие резуль¬
таты. Помимо этого, разработаны более новые антагонисты TGF-ß, и вскоре они,
возможно, будут подвергнуты клиническим испытаниям, в их число может войти
рекомбинантный Smad 7, который противодействует активности TGF-ß в звездча¬
тых клетках [264].
50	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Рапамицин*, иммуносупрессивное средство, применяемое после транспланта¬
ции печени, имеет дополнительную значимость для ингибирования пролиферации
звездчатых клеток [265J, что может ослабить ускоренное прогрессирование фиброза
у пациентов с рецидивом HCV; однако энтузиазм уменьшился после сообщений об
увеличении частоты тромбозов печеночной артерии на фоне его приема [266].
Релаксин», природный пептидный гормон, являющийся посредником родовой дея¬
тельности, был разработан как средство, уменьшающее синтез коллагена звездчатыми
клетками и увеличивающее распад матрикса in vitro и in vivo [267]. Звездчатые клетки
также экспрессируют рецепторы релаксина [268], что может послужить привлека¬
тельной мишенью для антагонизма.
Поскольку ЕТ-1 — важный регулятор сокращения ткани и кровотока под воздей¬
ствием звездчатых клеток, его антагонисты были исследованы как противофиброз¬
ные и препараты, уменьшающие портальную гипертензию. Бозентан, неизбиратель¬
ный антагонист рецепторов ЕТ А и В, обладает противофиброзной активностью и
снижает активацию звездчатых клеток в экспериментальной модели фиброза [269].
Эти и прочие ан тагонисты ЕТ остаются привлекательными мишенями для разработки
лекарственных препаратов [270]. В качестве альтернативы возможна доставка N0 в
пораженную печень, что будет иметь то же терапевтическое значение, что и ингиби¬
рование ЕТ-1 [215, 271].
Препарат против кокцидий Halofiiginone обладает противофиброзным действием за
счет блокирования экспрессии коллагена и был использован в ряде моделей тканево¬
го фиброза, включая фиброз печени [272].
Возможная значимость ретиноидов (витамин А) как противофиброзных пре¬
паратов была ограничена недостаточными сведениями об их регуляторной роли в
активации звездчатых клеток и токсичности. Тот факт, что звездчатые клетки по мере
активации выделяют ретиноид, не означает, что восстановление клеточного ретинои¬
да предотвратит их активацию. Кстати, некоторые ретиноиды могут ускорить фиброз
за счет усиленного поражения мембраны, как при гипервитаминозе А [273].
5. Стимуляция апоптоза звездгатых клеток. Большое внимание уделяется вопросу
обратного развития фиброза и, в частности, судьбе звездчатых клеток при этом. Во
все большем количестве наблюдений показано, что возможны как полное изменение
фенотипа активированных звездчатых клеток, так и апоптоз. В частности, по мере
уменьшения фиброза наблюдается селективная гибель активированных звездчатых
клеток [45]. Этот факт дал толчок к исследованиям на животных с использованием
глиотоксина, который провоцирует селективный апоптоз звездчатых клеток в куль¬
туре и in vivo, приводя к уменьшению фиброза [274, 275]. Антитела, нейтрализующие
TIMP-1, показали противофиброзную активность в эксперименте [276]. Подобно
этому ингибиторы iKß, чьим основным эффектом в звездчатых клетках является уси¬
ление импульсов с NF-Kß, способны усилить апоптоз [175]. Также апоптоз может быть
спровоцирован деструкцией интегринопосредованного адгезина [210] или использо¬
ванием апоптозиндуцирующих лигандов, связанных с фактором некроза опухоли-а
(TRAILS) [277]. Звездчатые клетки содержат несколько семейств медиаторов апопоза,
включая Fas/FasL, рецепторы ФИО, рецепторы фактора роста нервов [278] и Вс1/Вах,
так что в будущем, вероятно, будут разработаны дополнительные способы усиления
апоптоза [279].
6. Увелигение распада матрикса фиброзно измененных угастков. Этот компонент
лечения очень важен, поскольку противофиброзная терапия заболеваний печени у
человека потребует увеличения резорбции существующего матрикса в дополнение к
предотвращению накопления новой рубцовой ткани. Как было сказано выше, анта¬
гонисты TGF-ß стимулируют распад матрикса за счет деактивации TIMPs и усиления
суммарной активности интерстициальных коллагеназ. Реиноиды также способны
Глава 1. Фиброз печени	51

стимулировать распад матрикса, но их применение ограничено их токсичностью.
Релаксин способен напрямую усилить распад матрикса [280].
Прямая экспрессия металлопротеиназ в моделях фиброза печени на животных
позволила подтвердить тот факт, что матрикс может подвергаться резорбции за счет
экспрессии экзогенных ферментов [281, 282]. Хотя это невозможно применить у
человека, эти данные доказывают, что матрикс ответствен за распад. Более того, в
экспериментальной модели подтвердили важность распада матрикса для регрессиро¬
вания фиброза печени на примере генетически-модифицированной мыши, экспрес¬
сирующей мутантный коллаген, устойчивый к деградации, и показавшей сниженное
регрессирование фиброза после поражения печени [283].
ПЕРСПЕКТИВЫ НА БУДУЩЕЕ
Продолжающийся прогресс может опередить расшифровку молекулярной регуля¬
ции фиброза и его лечения. Быстрые шаги в генной терапии, нацеленной на опреде¬
ленные ткани, и высокоскоростной низкомолекулярный скрининг ингибиторов цито¬
кинов, возможно, улучшат диагностику и лечение фиброза печени. В экспериментах
на животных были разработаны методы целенаправленного воздействия на звездча¬
тые клетки [284], что могло бы привести к улучшению целенаправленной терапии и
уменьшению токсичности противофиброзных препаратов, а также к совершенство¬
ванию методов диагностики. Новые данные о регуляции роста и апоптоза могли бы
иметь прямое значение в определении эффектов звездчатых клеток при поражении'
печени. Расшифровка генома человека и использование высокочувствительных мето¬
дов позволили выявить полиморфизм генов, что помогает предсказывать скорость
прогрессирования фиброза и возможность мультигенной экспрессии, которые имеют
клиническое и терапевтическое применение соответственно. Кроме этого, существует
большой интерес к растительным и природным противофиброзным средствам, в осо¬
бенности на Дальнем Востоке, где многие подобные средства проходят клинические
испытания. Налицо значительные достижения, так как установлены методы неинва-
-зивной диагностики, которые дают возможность быстрой оценки степени фиброза в
клинических исследованиях и в перспективе в клинической практике.
ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ TPAHTbi НА ИССЛЕДОВАНИЯ
NIH-DK37340
NIH-DK56621
Feld Foundation
Bendheim Foundation
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Dataller R., Paik Y.H., Lindquist J.N. et al. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce
fibrogenic effects in hepatic stellate cells // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. — P. 529-540.
Это исследование является первым указанием на то, гто HCV может оказывать прямое фибро¬
генное действие на звездгатые клетки. Если исследования in vivo верны, эти открытия способны
объяснить, погемуу пациентов с HCV может продолжаться развитие фиброза, даже если транс-
аминазы находятся в норме, а поражение пегени огень пезнагителъно,
Safadi R., Ohta М., Alvarez С.Е. et al. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells
and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes j j Gastroenterology. — 2004. —
Vol. 127. - P. 870-882.
Б гисле первых исследований, направленных на оценку непосредственного эффекта субпопуляции
лимфоцитов на фиброгенез в модели на животных. Показано преобладание лимфоцитов при HCV
у геловека, и это наблюдение отгасти может объяснить, погему иммуносупрессия после транс¬
плантации может усилить фиброз у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV.
52	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

Issa R., Zhou X., Constandinou C.M. et al. Spontaneous recovery from miCTonodular cirrhosis: evi¬
dence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking // Gastroenterology. - 2004. -
Vol. 126. - P. 1795-1180.
Важное исследование на животных, с которого нагалосъ распознавание механизмов регрессии
фиброза и цирроза, гто может улугшить как наугную базу, так и разработку противофиброзных
препаратов.
Dienstag J.L., Goldin R.D., Heathcote E.J. et al. Histological outcome during long-term lamivudine
therapy // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. - P. 105-117.
Убедительная демонстрация того, гто фиброз и даже цирроз обратимы у пациентов, которые
полуголы легение ламивидином по поводу HBV-инфекции.
Huang H., Shiffman M.L., Cheung R.C. et al. Identification of two gene variants associated
with risk of advanced fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology. - 2006. -
Vol. 130(6). - P. 1679-1687.
Новое важное исследование, направленное на выявление генов риска, которые предсказывают
прогрессию фиброза у пациентов с HCV. Эти данные могут повысить кагество клинигеских испы¬
таний и облеггить выбор противовирусных или противофиброзных препаратов.
СЛИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Schuppan D., Ruehl М., Somasundaram R. et al. Matrix as modulator of stellate cell and hepatic
fibrogenesis // Semin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. — P. 351-372.
2. Bedossa P., Ferlicot S., Paradis V. et al. Dystroglycan expression in hepatic stellate cells: role in
liver fibrosis // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82. - P. 1053-1061.
3. Friedman S.L., Roll F.J., Boyles J. et al. Maintenance of differentiated phenotype of cultured rat
hepatic lipocvtes by basement membrane matrix //J. Biol. Chem. — 1989. - Vol. 264. - P. 10756-
10762.
4. Dänen E.H. Integrins: regulators of tissue function and cancer progression // Curr. Pharm,
Des. - 2005. - Vol. 11. - P. 881-891.
5. Stupack D.G.. Cheresh D.A. Integrins and angiogenesis j j Curr. Top. Dev. Biol. — 2004. -
Vol. 64. - P. 207-238.
6. Schuppan D,. Ocker M. Integrin-mediated control of cell growth // Hepatology. — 2003. -
Vol. 38. - P. 289-291.
7. Carloni V„ Defranco R.M., Caligiuri A. et al. Cell adhesion regulates platelet-derived growth
factor-induced MAP kinase and PI-3 kinase activation in stellate cells // Hepatology. - 2002. -
Vol. 36. - P. 582-591.
8. Carloni V.. Pinzani M., Giusti S. et al. Tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase by PDGF
is dependent on ras in human hepatic stellate cells // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 131-140.
9. Racine-Samson L., Rockey D.C., Bissell D.M. The role of alphalbetal integrin in wound
contraction. A quantitative analysis of liver myofibroblasts in vivo and in primary culture // J. Biol.
Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 30911-30917.
10. Couvelard A., Scoazec J.Y., Feldmann G. Expression of cell-cell and cell-matrix adhesion
proteins by sinusoidal endothelial cells in the normal and cirrhotic human liver // Am. J. Pathol. —
1993.	- Vol. 143. - P. 738-752.
11. Yang C., Zeisberg M.. Mosterman B. et al. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic
stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors // Gastroenterology. - 2003. -
Vol. 124. - P. 147-159.
12. Zhou X„ Murphy F.R., Gehdu N. et al. Engagement of alphavbetaS integrin regulates
proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells //J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 23996-
24006.
13. Adams D.H., Hubscher S.G.. Fisher N.C. et al. Expression of E-selectin and E-selectin ligands in
human liver inflammation // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 533-538.
14. Olaso E., Ikeda K., Eng F.J. et al. DDR2 receptor promotes ММР-2-mediated proliferation and
invasion by hepatic stellate cells //J. Clin, Invest. — 2001. ~ Vol. 108. - P. 1369-1378.
15. Wells R.G., Kruglov E., Dranoff J.A. Autocrine release of TGF-beta by portal fibroblasts
regulates cell growth j j FEBS Lett. — 2004. — Vol. 559. - P. 107-110.
16. Kinnman N., Housset C. Peribiliary myofibroblasts in biliaiy type liver fibrosis // Front.
Biosci. - 2002. - Vol. 7. - P. D496-D503.
Глава 1. Фиброз печени	53

17. Kruglov E.A., Jain D„ Dranoff J.A, Isolation of primary rat liver fibroblasts // J. Investig.
Med. - 2002. - Vol. 50, - P. 179-184.
18. Forbes S.J., Russo F.P., Rey V. et al. A significant proportion of myofibroblasts are of bone
marrow origin in human liver fibrosis // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - P. 955-963,
19. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis //J.
Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1776-1784.
20. Friedman S.L, Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Pract.
Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 1. — P. 98-105.
21. Friedman S.L. Liver fibrosis - from bench to bedside // J. Hepatol, - 2003. - Vol. 38
(Suppl. 1). - P. S3S-S53.
22. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic
stellate cells // Semin. Liver Dis. - 2001, - Vol. 21. - P. 311-335.
23. Magness S.T., Bataller R., Yang L. et al. A dual reporter gene transgenic mouse demonstrates
heterogeneity in hepatic fibrogenic cell populations // Hepatology. - 2004, - Vol. 40. - P. 1151-
1159.
24. Friedman S.L. Stellate cells: a moving target in hepatic fibrogenesis // Hepatology. — 2004. —
Vol. 40.-P. 1041-1043.
25. Apte M.V., Wilson J.S. Mechanisms of pancreatic fibrosis // Dig. Dis. - 2004. - Vol. 22. -
P. 273-279.
26. Bachem M.G., Schunemann М., Ramadan! M. et al. Pancreatic carcinoma cells induce fibrosis
by stimulating proliferation and matrix synthesis of stellate cells // Gastroenterology. — 2005. —
Vol. 128. - P. 907-921.
27. Friedman S.L. (ed.). The Hepatic Stellate Cell. Vol. 21. - New York: Thieme, 2001.
28. Reeves H.L., Burt A.D., Wood S. et al. Hepatic stellate cell activation occurs in the absence of
hepatitis in alcoholic liver disease and correlates with the severity of steatosis //J. Hepatol. — 1996. -
Vol. 25. - P. 677-683.
29. Bonacchi A., Petrai I., Defranco R.M. et al. The chemokine CCL21 modulates lymphocyte
recruitment and fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 1060-
1076.
30. Faouzi S., Lepreux S., Bedin C. et al. Activation of cultured rat hepatic stellate cells by tumoral
hepatocytes I j Lab. Invest. - 1999. - Vol. 79. — P. 485-493.
31. El-Youssef М., Mu Y., Huang L. et al. Increased expression of transforming growth factor-betal
and thrombospondin-1 in congenital hepatic fibrosis: possible role of the hepatic stellate cell // J,
Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1999. - Vol. 28, - P. 386-392.
32. Wandzioch E„ Kolterud A„ Jacobsson M. et al. Lhx2-/- mice develop liver fibrosis // Proc. Natl
Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 16549-16554.
33. Huang C.C., Chuang J.H., Huang L.L. et al. The human delta-like 1 homologue is implicated in
the progression of liver fibrosis in biliary atresia //J. Pathol. - 2004. — Vol. 202. - P. 172-179.
34. Arthur MJ. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis // Am. J.
Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. — Vol. 279, — P. G245-G249.
35. Iredale J.P. Stellate cell behavior during resolution of liver injury // Semin. Liver Dis. - 2001, -
Vol. 21. - P. 427-436.
36. Benyon D., Arthur MJ.P. Extracellular matrix degradation and the role of stellate cells // Semin.
Liver Dis. - 2001. - Vol. 21, - P. 373-384.
37. Han Y.P., Zhou L., Wang J. et al. Essential role of matrix metalloproteinases in interleukin-
1-induced myofibroblastic activation of hepatic stellate cell in collagen // J. Biol. Chem. - 2004. -
Vol. 279. - P. 4820-4828.
38. Levy' M.T., McCaughan G.W., Marinos G. et al. Intrahepatic expression of the hepatic stellate
cell marker fibroblast activation protein correlates with the degree of fibrosis in hepatitis С virus
infection // Liver. - 2002. - Vol. 22. - P. 93-101.
39. Theret N., Musso 0., L’Helgoualc’h A. et al. Activation of matrix metalloproteinase-2 from
hepatic stellate cells requires interactions with hepatocytes // Am. J, Pathol. — 1997. — Vol. 150, —
P. 51-58.
40. Theret N., Lehti K., Musso O. et al. MMP2 activation by collagen I and concanavalin A in
cultured human hepatic stellate cells // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. - P. 462-468.
41. Duffield J.S., Forbes SJ.. Constandinou C.M. et al. Selective depletion of macrophages reveals
distinct, opposing roles during liver injury and repair // J. Clin. Invest. — 2005. ~ Vol. 115. —
P. 56-65.
54	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

42. Olaso E., Salado C., Egilegor E. et al. Proangiogenic role of tumor-activated hepatic stellate cells
in experimental melanoma metastasis // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 674-685.
43. Milan! S., Herbst H., Schuppan D. et al. Cellular sources of extracellular matrix proteins in
normal and fibrotic liver. Studies of gene expression by in situ hybridization // J. Hepatol. — 1995, —
Vol. 22. - P. 71-76.
44. Murawaki Y., Ikuta Y., Idobe Y. et a!. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in the liver of
patients with chronic liver disease //J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - P. 1213-1219,
45. Iredale J.P., Benyon R.C., Pickering J. et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver
fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors
//j. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 538-549.
46. Herbst H., Wege T., Milani S. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and -2 RNA
expression in rat and human liver fibrosis // Am. J, Pathol. - 1997. - Vol. 150, - P. 1647-1659.
47. IVim J.E., Samra S.K., Arthur M.J. et al. Upstream tissue inhibitor of metalloproteinases-1
(TIMP-1) element-1, a novel and essential regulatory DNA motif in the human TIMP-1 gene
promoter, directly interacts with a 30-kDa nuclear protein // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. -
P. 6657-6663.
48. Jarnagin W.R., Rockey D.C., Koteliansky V.E. et al. Expression of variant fibronectins in wound
healing: cellular source and biological activity of the EIIIA segment in rat hepatic fibrogenesis //J. Cell
Biol. - 1994. - Vol. 127. - P. 2037-2048.
49. LeCouter J„ Moritz D.R.. Li B. et al. Angiogenesis-independent endothelial protection of liver:
role of VEGFR-1 // Science. - 2003. - Vol. 299. - P. 890-893.
50. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis // Front. Biosci. — 2002. — Vol. 7. -
P. dl899-dl914.
51. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J, et al. Vascular endothelial growth factor and receptor
interaction is a prerequisite for murine hepatic fibrogenesis // Gut. — 2003. - Vol. 52. - P. 1347-'
1354.
52. Ankoma-Sey V., Wang Y„ Dai Z. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor
expression in activated rat hepatic stellate cells // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 141-148.
53. Kershenobich Stalnikowitz D., Weissbrod A.B. Liver fibrosis and inflammation. A review //
Ann. Hepatol. - 2003. - Vol. 2, - P. 159-163.
54. Chedid A.. Arain S., Snyder A. et al. The immunology of fibrogenesis in alcoholic liver disease
// Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. - Vol. 128. - P. 1230-1238.
55. Friedman S.L. Mac the knife.? Macrophages- the double-edged sword of hepatic fibrosis // J.
Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 29-32.
56. Parola M., Robino G. Oxidative stress-related molecules and liver fibrosis // J. Hepatol. —
2001. - Vol. 35. - P. 297-306.
57. Bonkovsky H.L., Jawaid Q.., Tortorelli K. et al Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased
prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. - 1999. -
Vol. 31. - P. 421-429.
58. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. — 2002. - Vol. 346. -
P. 1221-1231.
59. Paradis V., Mathurin P., Kollinger M. et al. In situ detection of lipid peroxidation in chronic
hepatitis C: correlation with pathological features //J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 50. — P. 401-
406.
60. Nieto N., Friedman S.L,, Cederbaum A.I. Stimulation and proliferation of primary rat hepatic
stellate cells by cvtochrome P450 2E-1-derived reactive oxygen species j j Hepatology. — 2002. —
Vol. 35. - P. 62-73.
61. Clouston A.D., Jonsson J.R., Purdie D.M. et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of
fibrosis and stellate cell activation //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 314-320.
62. Nieto N., Friedman S.L., Cederbaum A.I. Cytochrome P450 2El-derived reactive oxygen species
mediate paraaine stimulation of collagen I protein synthesis by hepatic stellate cells //J. Biol. Chem. —
2002. - Vol. 277. - P. 9853-9864.
63. Canbay A., Taimr P., Torok N. et al. Apoptotic body engulfment by a human stellate cell line is
profibrogenic /7 Lab. Invest. - 2003. - Vol. 83. - P. 655-663.
64. Canbay A., Feldstein A.E., Higuchi H. et al. Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies
stimulates death ligand and cytokine expression // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1188-1198.
Глава 1. Фиброз печени	55

65. Canbay A.. Higuchi H., Bronk S.R et al. Fas enhances fibrogenesis in the bile duct ligated mouse;
a link between apoptosis and fibrosis // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1323-1330,
66. Bachem M.G., Melchior R., Gressner A.M. The role of thrombocytes in liver fibrogenesis:
effects of platelet lysate and thrombocyte-derived growth factors on the mitogenic activity and
glycosaminoglycan synthesis of cultured rat liver fat storing cells // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. -
1989. - Vol. 27, - P. 555-565.
67. Pinzani M. PDGF and signal transduction in hepatic stellate cells // Front. Biosci. — 2002. —
Vol. 7, ~ P. dl720-dl726.
68. Wong L., Yamasaki G., Johnson R.J. et al. Induction of beta-platelet-derived growth factor
receptor in rat hepatic lipocytes during cellular activation in vivo and in culture // J. Clin. Invest. —
1994. - Vol. 94. - P. 1563-1569.
69. Pinzani M„ Marra F. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells // Semin. Liver
Dis. - 2001. - Vol. 21. - P. 397-416,
70. Di Sario A,, Bendia E., Taffetani S. et al. Selective Na+/H-H exchange inhibition by cariporide
reduces liver fibrosis in the rat // Hepatology'. — 2003, ~ Vol. 37. — P. 256-266.
71. Campbell J.S., Hughes S.D., Gilbertson D.G. et al. Platelet-derived growth factor С induces liver
fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2005, - Vol. 102. —
P. 3389-3394.
72. Marra F., Grandaliano G., Valente A,J. et al. Thrombin stimulates proliferation of liver fat-storing
cells and expression of monocyte chemotactic protein-1: potential role in liver injury j j Hepatology, —
1995. - Vol. 22. - P. 780-787.
73. Marra F., DeFranco R., Grappone C. et al. Expression of the thrombin receptor in human liver:
up-regulation during acute and chronic injury //Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 462-471.
74. Steiling H., Muhlbauer М., Bataille F. et al. Activated hepatic stellate cells express kératinocyte
growth factor in chronic liver disease // Am. J. Pathol. — 2004, - Vol. 165. — P. 1233-1241.
75. Yu C-, Wang F., Jin C. et a). Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-
induced hepatic injury and fibrogenesis // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 163. — P. 1653-1662.
76. Efsen E., Grappone C., DeFranco R.M. et al. Up-regulated expression of fractalkine and its
receptor CX3CR1 during liver injury in humans //J. Hepatol. - 2002. — Vol. 37, - P. 39-47.
77. Mazzocca A., Carloni V., Sciammetta S. et al. Expression of transmembrane 4 superfamily
(TM4SF) proteins and their role in hepatic stellate cell motility and wound healing migration // J.
Hepatol. - 2002. - Vol. 37. - P. 322-330.
78. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K. et al. Roles of tgf-Beta in hepatic fibrosis // Front.
Biosci. - 2002. - Vol. 7. - P. D793-D807.
79. Varela-Rey M„ Montiel-Duarte C., Oses-Prieto J.A. et al. p38 МАРК mediates the regulation
of alpha 1(1) procollagen mPHK levels by TNF-alpha and TGF-beta in a cell line of rat hepatic stellate
cells(l) // FEBS Lett. - 2002. - Vol. 528. - P. 133-138.
80. Garcia-Trevijano E.R., Iraburu M.J., Fontana L. et al. Transforming growth factor betal induces
the e.xpression of alphal(I) procollagen mPHK by a hydrogen peroxide-C/EBPbeta-dependent mecha¬
nism in rat hepatic stellate cells // Hepatology. - 1999. - Vol. 29, - P. 960-970.
81. Marek B.. Kajdaniuk D., Mazurek U. et al. TGF-betal mPHK expression in liver biopsy speci¬
mens and TGF-betal serum levels in patients with chronic hepatitis С before and after antmral therapy
//J. Clin. Pharm. Ther. - 2005. - Vol. 30. - P. 271-277,
82. Anscher M.S., Peters W.P., Reisenbichler H. et al. Transforming grow'th factor beta as a predictor
of liver and lung fibrosis after autologous bone marrow transplantation for advanced breast cancer //
N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 1592-1598,
83. Tsukada S., Westwick J.K., Ikejima K. et al. SMAD and p38 МАРК signaling pathways indepen¬
dently regulate alphal(I) collagen gene expression in unstimulated and transforming growth factor-
beta-stimulated hepatic stellate cells //J. Biol. Chem. - 2005. — Vol. 280. - P. 10055-10064.
84. Bonacchi A., Romagnani P.. Romanelli R.G. et al. Signal transduction by the chemokine receptor
CXCR3; activation of Ras/ERK, Src, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt controls cell migration and
proliferation in human vascular pericytes //J. Biol. Chem. — 2001. - Vol. 276. - P. 9945-9954.
85. Tahashi Y., Matsuzaki K., Date M. et al. Differential regulation of TGF-beta signal in hepatic
stellate cells between acute and chronic rat liver injury // Hepatology. - 2002. — Vol. 35. —
P. 49-61.
86. Dooley S., Hamzavi J., Breitkopf K. et al. Smad? prevents activation of hepatic stellate cells and
liver fibrosis in rats j j Gastroenterology. - 2003, - Vol. 125. — P. 178-191.
56	Раздел	I,	Последствия	заболеваний	печени

87. Stefanovic B., Stefanovic L.. Schnabl B. et al. TRAM2 protein interacts with endoplasmic
reticulum Ca^* pump Serca2b and is necessary for collagen type I synthesis // Mol. Cell Biol. - 2004. —
Vol. 24. - P. 1758-1768.
88. Yata Y., Scanga A., Gillan A. et al. DNase I-hypersensitive sites enhance alphal(I) collagen gene
expression in hepatic stellate cells // Hepatology. - 2003. — Vol. 37. — P. 267-276.
89. Novitskiy G-, Potter J.J., Rennie-Tankersley L. et al. Identification of a novel NF-kappaB-binding
site with regulation of the murine alpha2(I) collagen promoter //J. Biol. Chem. - 2004. — Vol. 279. -
P. 15639-15644.
90. Dranoff J.A., Ogawa M., Kruglov E.A. et al. Expression of P2Y nucleotide receptors and
ectonucleotidases in quiescent and activated rat hepatic stellate cells // Am. J. Physiol. Gastrointest.
Liver Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. G417-G424.
91. Galli A., Svegliati-Baroni G., Ceni E. et al. Oxidative stress stimulates proliferation and
invasiveness of hepatic stellate cells via a MMP2-mediated mechanism // Hepatology. — 2005. —
Vol. 41. - P. 1074-1084.
92. Whalen R,, Rockey D.C., Friedman S.L. et al. Activation of rat hepatic stellate cells leads to
loss of glutathione S-transferases and their enzymatic activity against products of oxidative stress //
Hepatology. - 1999, - Vol. 30. - P. 927-933.
93. George J., Pera N., Phung N. et al. Lipid peroxidation, stellate cell activation and hepatic
fibrogenesis in a rat model of chronic steatohepatitis //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 756-764.
94. MacDonald G.A., Bridle K.R., Ward P.J, et al. Lipid peroxidation in hepatic steatosis in humans
is associated with hepatic fibrosis and occurs predominately in acinar zone 3 // J. Gastroenterol.
Hepatol. - 2001. ~ Vol. 16. - P. 599-606.
95. Carmiel-Haggai M., Cederbaum A.I., Nieto N. A high-fat diet leads to the progression of non¬
alcoholic fatty liver disease in obese rats j j FASEB J, — 2005, - Vol. 19. - P. 136-138,
96. Rachfal A.W., Brigstock D.R. Connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) in hepatic fibrosis
// Hepatol Res. - 2003. - Vol. 26. - P. 1-9.
97. Gao R„ Brigstock D.R. Low density Lipoprotein Receptor-related Protein (LRP) is a heparin-
dependent adhesion receptor for Connective Tissue Growth Factor (CTGF) in rat activated hepatic
stellate cells // Hepatol. Res. - 2003. - Vol. 27. - P. 214-220.
98. Rockey D. Vascular mediators in the injured liver // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. -
P. 4-12,
99. Shao R., Rockey D.C. Effects of endothelins on hepatic stellate cell synthesis of endothelin-1
during hepatic wound healing //J. Cell. Physiol. - 2002. - Vol. 191. - P. 342-350.
100. Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver // Hepatology. — 2003. - Vol. 37. -
P. 4-12.
101. Shao R., Yan W., Rockey D.C. Regulation of endothelin-1 synthesis by endothelin-converting
enzyme-1 during W'ound healing //J. Biol. Chem. - 1999. - Vol 274. - P. 3228-3234.
102. Zhang J.X., Pegoli W. Jr., Clemens M.G. Endothelin-1 induces direct constriction of hepatic
sinusoids // Am. J. Physiol, - 1994. - Vol. 266. - P. G624-G632.
103. Bataller R.. Sancho-Bru P., Gines P. et al. Activated human hepatic stellate cells express the
renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. — 2003. - Vol 125. -
P, 117-125.
104. Bataller R., Gines P., Nicolas J.M. et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of
human hepatic stellate cells // Gastroenterology. - 2000. — Vol. 118. - P. 1149-1156,
105. Bataller R., Schwabe R., Choi Y. et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II
in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis //J. Clin. Invest. - 2003. - Vol, 112. —
P. 1383-1394.
106. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis //J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 209-218.
107. Bataller R., Nicolas J.M., Gines P. et al. Arginine vasopressin induces contraction and
stimulates growth of cultured human hepatic stellate cells // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 113. —
P. 615-624.
108. Sakamoto M., Ueno T., Kin M. et al. Ito cell contraction in response to endothelin-1 and
substance P // Hepatology. - 1993. - Vol. 18. — P. 978-983.
109. Gorbig M.N., Gines P., Bataller R. et al Atrial natriuretic peptide antagonizes endothelin-
induced calcium increase and cell contraction in cultured human hepatic stellate cells // Hepatology. —
1999.	- Vol. 30. - P. 501-509.
rnaea 1. <bn6po3 neneHU	57

110. Marra F., Pinzani M. Role of hepatic stellate cells in the pathogenesis of portal hypertension //
Nefrologia. - 2002. - Vol. 22(SuppI. 5). - P. 34-40.
111. Svegliati-Baroni G., Saccomanno S., van Goor H. et al. Involvement of reactive oxygen species
and nitric oxide radicals in activation and proliferation of rat hepatic stellate cells // Liver. - 2001, —
Vol.21. - P.1-12,
112. Suematsu M., Goda N., Sana T, et al. Carbon monoxide: an endogenous mediator of sinusoidal
tone in the perfused liver //J. Clin. Invest. - 1995, - Vol. 96. - P. 2431-2437.
113. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue
injury //J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 2247-2250.
114. Okuno M., Sato T., Kitamoto T. et al. Increased 9,13-di-cis-retinoic acid in rat hepatic fibrosis:
implication for a potential link between retinoid loss and TGF-beta mediated fibrogenesis in vivo //J.
Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 1073-1080.
115. Fiorucci S.. Rizzo G.. Antonelli E. et al. Crosstalk betw'een Farnesoid X-receptor (FXR) and
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) (gamma) contributes to the aHTH-fibrotic activity
of FXR ligands in rodent models of liver cirrhosis //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2005. - Vol. 315(1), -
P. 58-68.
116. Marra F., Efsen E., Romanelli R.G. et al. Ligands of peroxisome proliferator-activated
receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells j j
Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119. — P. 466-478.
117. Hellemans K„ Michalik L., Dittie A. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-beta
signaling contributes to enhanced proliferation of hepatic stellate cells j j Gastroenterology. - 2003. -
Vol. 124. - P. 184-201.
118. Ohata M., Lin M., Satre M. et al. Diminished retinoic acid signaling in hepatic stellate cells in
cholestatic liver fibrosis // Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 272. — P. G5S9-G596.
119. Hazra S., Xiong S., Wang J, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma induces
a phenotypic switch from activated to quiescent hepatic stellate cells // J. Biol. Chem. — 2004. -
Vol. 279. - P. 11392-11401.
120. Fiorucci S., Antonelli E., Rizzo G. et al. The nuclear receptor SHP mediates inhibition of hepatic
stellate cells by FXR and protects against liver fibrosis // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. —
P. 1497-1512.
121. Fiorucci S., Rizzo G.. Antonelli E. et al. A FXR-SHP regulatory cascade modulates TIMP-1
and MMPs expression in HSCs and promotes resolution of liver fibrosis //J. Pharmacol. Exp. Ther. —
2005. - Vol. 314(2). - P. 584-595.
122. Schwabe R.F., Bataller R., Brenner D.A. Human hepatic stellate cells express CCR5 and
RANTES to induce proliferation and migration // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. —
2003.	- Vol. 285. - P. G949-G958.
123. Paik Y.H., Schwabe R.F., Bataller R. et al. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling
by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. —
P. 1043-1055,
124. Brun P., Castagliuolo I., Pinzani M. et al. Exposure to bacterial cell wall products triggers
an inflammatory phenotype in hepatic stellate cells // Am. J. Physiol, Gastrointest. Liver Physiol. -
2005. - Vol. 289. - P. G571-578.
125. Vinas Û., Bataller R„ Sancho-Bru P. et al. Human hepatic stellate cells show features of
antigen-presenting cells and stimulate lymphocyte proliferation // Hepatology. — 2003. - Vol. 38. -
P. 919-929.
126. Kobayashi S., Seki S., Kawada N. et al. Apoptosis of T cells in the hepatic fibrotic tissue of
the rat: a possible inducing role of hepatic myofibroblast-like cells // Cell Tissue Res. — 2003. -
Vol. 311. - P. 353-364.
127. Safadi R,, Ohta M., Alvarez C.E. et al. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8
cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from bepatocjhes // Gastroenterology. - 2004. -
Vol. 127. - P. 870-882.
128. Mann D.A., Smart D.E. lïanscriptional regulation of hepatic stellate cell activation j j Gut. -
2002. - Vol. 50. - P. 891-896.
129. She H., Xiong S., Hazra S. et al. Adipogénie transcriptional regulation of hepatic stellate cells
//J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 4959-4967.
58	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

130. Weiskirchen R„ Moser M., Weiskirchen S. et al. LIM-domain protein cysteine- and glycine-rich
protein 2 (CRP2) is a novel marker of hepatic stellate cells and binding partner of the protein inhibitor
of activated STATl // Biochem. J. - 2001. - Vol. 359. - P. 485-496.
131. Hellemans K., Verbuyst P., Quartier E. et al. Differential modulation of rat hepatic stellate
phenotype by natural and synthetic retinoids // Hepatology. — 2004. - Vol. 39. - P. 97-108.
132. Ratziu V., Lalazar A., Wong L. et al. Zf9, a Kruppel-like transcription factor up-regulated in vivo
during early hepatic fibrosis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 9500-9505.
133. Kalinichenko V.V., Bhattacharyya D„ Zhou Y. et al, Foxfl +/- mice exhibit defective stellate
cell activation and abnormal liver regeneration following CC14 injury // Hepatology. - 2003. -
Vol. 37. - P. 107-117.
134. Wang X., Tang X„ Gong X. et al. Regulation of hepatic stellate cell activation and growth
by transcription factor myocyte enhancer factor 2 // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. —
P. 1174-1188.
135. Bataller R., Paik Y.H., Lindquist J.N. et al. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins
induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. -
P. 529-540.
136. Mazzocca A„ Cappadona Sciammetta S., Carloni V. et al. Binding of hepatitis C virus envelope
protein E-2 to CD81 up-regulates MMP-2 in human hepatic stellate cells //J. Biol. Chem. - 2004. -
Vol. 280(12). - P. 11329-11339.
137. Schulze-Krebs A., Preimel D., Popov Y. et al. Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce
fibrogenic activation of hepatic stellate cells // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 246-258.
138. Pohlmann S., Zhang J,, Baribaud F. et al. Hepatitis C virus glycoproteins interact with DC-SIGN
and DC-SIGNR //J. Virol, - 2003. - Vol. 77. - P. 4070-4080.
139. Clouston A.D., Powell E.E., Walsh M.J. et al. Fibrosis correlates with a ductular reaction in
hepatitis C: roles of impaired replication, progenitor cells and steatosis // Hepatology. — 2005. — •
Vol. 41.-P. 809-818.
140. Walsh M.J., Vanags D.M., Clouston A.D. et al. Steatosis and liver cell apoptosis in chronic
hepatitis C: a mechanism for increased liver injury // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1230-
1238.
141. Monto A, Hepatitis C and steatosis // Semin. Gastrointest. Dis. — 2002. - Vol. 13. -
P. 40-46.
142. Adams L.A., LympJ.F., St. Sauver J. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease:
a population-based cohort study j j Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. — P. 113-121.
143. Ikejima K., Takei Y., Honda H. et al. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic
fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat // Gastroenterology. — 2002, —
Vol. 122. - P. 1399-1410.
144. Ledercq I.A., Farrell G,C„ Schriemer R. et al. Leptin is essential for the hepatic fibrogenic
response to chronic liver injury //J. Hepatol. - 2002. - Vol. 37. - P. 206-213.
145. Saxena N.K., Saliba G., Floyd J.J. et al. Leptin induces increased alpha2(I) collagen gene
expression in cultured rat hepatic stellate cells //J. Cell. Biochem. — 2003, — Vol. 89. — P. 311-320.
146. ObenJ.A., RoskamsT., Yang S. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters
// Gut, - 2004. - Vol. 53. - P. 438-445,
147. Ding X., Saxena N.K., Lin S. et al. The roles of leptin and adiponectin: a novel paradigm
in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology // Am. J. Pathol. - 2005. -
Vol. 166. - P. 1655-1669.
148. Kamada Y.. Tamura S., Kiso S. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in
mice lacking adiponectin // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125, - P. 1796-1807.
149. de Torres M., Poynard T. Risk factors for liver fibrosis progression in patients with chronic
hepatitis C // Ann. Hepatol. - 2003. - Vol, 2. - P. 5-11.
150. Bataller R., North K.E., Brenner D.A, Genetic polymorphisms and the progression of liver
fibrosis: A critical appraisal // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. — P. 493-503.
151. Huang H., Shiffman M.L., Cheung R.C. et al. Identification of two gene variants associated
with risk of advanced fibrosis in patients vrith chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2006. -
Vol. 130(6). - P. 1679-1687,
152. Hillebrandt S., Goos C., Matem S. et al. Genome-wide analysis of hepatic fibrosis in inbred
mice identifies the susceptibility locus Hfibl on chromosome 15 // Gastroenterology. - 2002. -
Vol. 123. - P. 2041-2051.
Глава 1. Фиброз печени	59

153. Serfaty L., Poujol-Robert A.. Carbonell N. et al. Effect of the interaction between steatosis and
alcohol intake on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C // Am. J, Gastroenterol. — 2002. —
Vol. 97. - P. 1807-1812.
154. Shackel N.A., McGuinness P.H., Abbott C.A. et al. Insights into the pathobiology of hepatitis
C virus-associated cirrhosis: analysis of intrahepatic differential gene expression // Am. J. Pathol. —
2002.	- Vol. 160. - P. 641-654.
155. Lau D.T., Luxon B.A., Xiao S.Y. et al. Intrahepatic gene expression profiles and alpha-smooth
muscle actin patterns in hepatitis C virus induced fibrosis // Hepatology. - 2005. - Vol. 42(2). -
P. 273-281.
156. Hui C.K., Belaye T., Montegrande K. et al. A comparison in the progression of liver fibrosis in
chronic hepatitis C between persistently normal and elevated transaminase // J. Hepatol. — 2003. —
Vol. 38. - P. 511-517.
157. Weltman M.D., Brotodihardjo A., Crewe E.B. et al. Coinfection with hepatitis B and C or B,
C and delta druses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha
treatment //J. Viral Hepat. — 1995. — Vol. 2. - P. 39-45.
158. Benhamou Y., di Martino V., Bochet M. et al. Factors affecting liver fibrosis in human
immunodeficiency virus-and hepatitis C virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy
// Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - P. 283-287.
159. Beinker N.K., Voigt M.D., Arendse M. et al. Threshold effect of liver iron content on hepatic
inflammation and fibrosis in hepatitis B and C //J. Hepatol. — 1996. — Vol, 25. - P. 633-638.
160. Patton H.M., Patel K., Behling C. et al. The impact of steatosis on disease progression and
early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. - 2004, -
Vol/40. - P. 484-490.
161. Chitturi S.. Farrell G.C. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver
Dis. - 2001. - Vol. 21. - P. 27-41.
162. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with
nonalcoholic steatohepatitis j j Hepatology’. - 1999. — Vol, 30. — P. 1356-1362.
163. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a
longitudinal study of repeat liver biopsies // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 820-826.
164. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology’. —
2000.	- Vol. 118. - P. 1117-1123.
165. Pol S., Carnot F,, Nalpas B. et al. Reversibility of hepatitis C virus-related cirrhosis j j Hum.
Pathol. - 2004. - Vol. 35. - P. 107-112.
166. Poy’nard T., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and
ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology’. — 2002. —
Vol. 122, - P. 1303-1313.
167. Dienstag J.L., Goldin R.D., Heathcote E.J. et al. Histological outcome during long-term
lamivudine therapy //Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 105-117.
168. Fard P., Roskams T., Chessa L. et al. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic
hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis // Gastroenterology. - 2004. - "W)!. 126. —
P. 1740-1749.
169. Hammel P., Couvelard A., O’Toole D. et al. Regression of liver fibrosis after biliary’ drainage in
patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct // N. Engl. J. Mel — 2001. —
Vol. 344. - P. 418-423.
170. Abdel-Aziz G„ Lebeau G., Rescan P.Y, et al. Reversibility of hepatic fibrosis in experimentally
induced cholestasis in rat //Am. J. Pathol. — 1990. - Vol. 137. — P. 1333-1342.
171. Issa R., Zhou X„ Constandinou C.M. et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis:
evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking j j Gastroenterology. —
2004.	- Vol. 126. - P. 1795-1808.
172. Schnabel C., Sawitza I., Tag C.G, et ai. Expression of cytosolic and membrane associated
tissue transglutaminase in rat hepatic stellate cells and its upregulation during transdifferentiation to
myofibroblasts in culture //Hepatol. Res. — 2004. - Vol. 28, — P. 140-145.
173. Murphy F.R., Issa R., Zhou X. et al. Inhibition of apoptosis of activated hepatic stellate
cells by tissue inhibitor of metalloproteinase-1 is mediated via effects on matrix metalloproteinase
inhibition: implications for reversibility of liver fibrosis // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. -
P. 11069-11076.
60	Раздел	!.	Последствия	заболеваний	печени

174. Oakley R, Mann J„ Nailard S. et al. Nuclear factor-kappaBl (p50) limits the inflammatory and
fibrogenic responses to chronic injury //Am. J. Pathol. — 200^ — Vol. 166. - P. 695-708.
175. Oakley F., Meso M., Iredale J.P. et al. Inhibition of inhibitor of kappaB kinases stimulates
hepatic stellate cell apoptosis and accelerated recovery from rat liver fibrosis // Gastroenterology. -
2005. - Vol. 128. - P. 108-120.
176. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates
spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse // Hepatology. ~ 2002. - Vol. 36. -
P. 850-860.
177. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis C
infection correlates with increased intrahepatic expression ofThl-associated cytokines//Hepatology. -
1996.	~ Vol. 24, - P. 759-765.
178. Baroni G.S., Pastorelli A., Manzin A. et al. Hepatic stellate cell activation and liver fibrosis are
associated with necroinflammatory injury and Thl-like response in chronic hepatitis C [In Process
atation] // Liver. - 1999. - Vol. 19. - P. 212-219.
179. Wahl S.M., Frazier-Jessen M., Jin W.W. et al. Cytokine regulation of schistosome-induced
granuloma and fibrosis // Kidney Int. - 1997. — Vol. 51, — P. 1370-1375.
180. Shi Z., Wakil A.E., Rockey D.C. Strain-specific differences in mouse hepatic w’ound healing
are mediated by divergent T helper cytokine responses // Proc. Natl Acad. Sd. USA. - 1997. -
Vol. 94.-P. 10663-10668.
181. Martino V.D., Lebray P., Myers R.P. et al. Progression of liver fibrosis in women infected
with hepatitis C: Long-term benefit of estrogen exposure // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. —
P. 1426-1433.
182. Poynard T., Ratziu V„ Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 730-739.
183. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring
system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology’. —
1981. - Vol. 1. - P. 431-435.
184. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with
chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. - 1997. —
Vol. 349. - P. 825-832.
185. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis,
grading and staging // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 1513-1520.
186. Regev A.. Berho M., Jeffers L.J. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy
in patients with chronic HCV infection // Am. J, Gastroenterol, - 2002. — Vol. 97. - P. 2614-2618.
187. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C
// Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1449-1457.
188. Feldstein A.E., Papouchado B.G., Angulo P. et al. Hepatic stellate cells and fibrosis progression
in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. — Vol. 3. -
P. 384-389.
189. Carpino G., Morini S., Ginanni Corradini S. et al. Alpha-SMA expression in hepatic stellate
cells and quantitative analysis of hepatic fibrosis in cirrhosis and in recurrent chronic hepatitis after
liver transplantation // Dig. Liver Dis. - 2005. — Vol. 37. - P. 349-356.
190. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis
type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. — 1997, — Vol. 112. -
P. 463-472.
191. Patel K., Gordon S.C., Jacobson I. et al. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers
to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients //;■
Hepatol. - 2004. - Vol. 41. - P. 935-942.
192. Rosenberg W.M., Voelker M„ Thiel R. et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis:
a cohort study j j Gastroenterology. — 2004. - Vol. 127. — P. 1704-1713.
193. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients
with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet. — 2001, - Vol. 357. - P. 1069-1075.
194. Foms X.. Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis C patients without
hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. - 2002. — Vol. 36. — P. 986-992.
195. Giannini E., Risso D., Botta F. et al. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-
alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C
virus-related chronic liver disease // Arch. Intern. Med. - 2003. — Vol. 163. — P. 218-224.
Глава 1. Фиброз печени	61

196. Myers R.P., Tainturier M.H., Ratziu V. et al. Prediction of liver histological lesions with
biochemical markers in patients with chronic hepatitis B // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 39. —
P. 222-230.
197. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana E.J. et al. A simple noninvasive index can predict both
significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2003. -
Vol. 38. - P. 518-526.
198. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients w’ith chronic hepatitis C //
Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. S57-S64.
199. Petricoin E., Wulfkuhle J., Espina V. et al. Clinical proteomics: revolutionizing disease detection
and patient tailoring therapy //J. Proteome Res. - 2004. - Vol. 3. - P. 209-217.
200. Callewaeit N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A. et al Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis
using DNA sequencer-based total serum protein glycomics // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. -
P. 429-434.
201. Lee H.S., Liu Y„ Chen H.C. et al. Optical biopsy of liver fibrosis by use of multiphoton
microscopy // Opt. Lett. - 2004. - Vol. 29. - P. 2614-2616.
202. Sandlin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new noninvasive
method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. - 2003. — Vol. 29. - P. 1705-
1713.
203. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al, Prospective comparison of transient elastography,
Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C //
Gastroenterology. - 2005. — Vol. 128. — P. 343-350.
204. Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in
liver histological analysis with weight loss // Hepatology. - 2004. — Vol. 39. — P. 1647-1654.
205. Shiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. et ai. Histologic improvement of fibrosis in patients
with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy // Ann. Intern, Med. — 2000. —
Vol. 132. - P. 517-524.
206. Moreno M.G., Muriel P. Remission of liver fibrosis by interferon-alpha 2b // Biochem,
Pharmacol, - 1995. - Vol. 50. - P. 515-520.
207. Czaja A.J., Carpenter H.A. Progressive fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune
hepatitis // Hepatology. - 2004. - Vol, 39. - P. 1631-1638.
208. Raetsch C., Jia J.D., Boigk G. et al Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and
procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 241-247.
209. Kotoh K., Nakamuta M., Kohjima M. et al. Arg-Gly-Asp (RGD) peptide ameliorates carbon
tetrachloride-induced liver fibrosis via inhibition of collagen production and acceleration of collagen ase
activity // Int. J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 14. - P. 1049-1053.
210. Iwamoto H., Sakai H., Kotoh K. et al. Soluble Arg-Gly-Asp peptides reduce collagen accumula¬
tion in cultured rat hepatic stellate cells // Dig. Dis. Sci. — 1999. - Vol. 44. - P. 1038-1045.
211. Ramalho L.N., Ramalho F.S., Zucoloto S. et al. Effect of losartan, an angiotensin II antagonist,
on secondary biliary cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2002. — Vol. 49. — P. 1499-1502.
212. Kurikawa N.. Suga M., Kuroda S. et al. An angiotensin II type 1 receptor antagonist, olmesartan
medoxomil, improves experimental liver fibrosis by suppression of proliferation and collagen synthesis
in activated hepatic stellate cells // Br, J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 139. — P. 1085-1094.
213. Degott C„ Zafrani E.S., Callard P. et al. Histopathological study of primary biliar}’ cirrhosis
and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression // Hepatology. - 1999. —
Vol. 29. - P. 1007-1012.
214. Pares A., Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis // Clin. Liver Dis. - 2003. —
Vol. 7. - P. 779-794.
215. Fiorucci S., Antonelli E., Morelli A, Nitric oxide and portal hypertension: a nitric oxide-re¬
leasing derivative of ursodeoxycholic actd that selectively releases nitric oxide in the liver // Dig. Liver
Dis. - 2003. - Vol. 35(Suppl. 2). - P. 61-69.
216. Kim W.H., Matsumoto K., Bessho K. et al. Growth inhibition and apoptosis in liver myofibro¬
blasts promoted bv hepatocyte growth factor leads to resolution from liver cirrhosis // Am. J. Pathol. —
2005.	- Vol. 166,'- P. 1017-1028.
217. Ueki T., Kaneda Y., Tsutsui H. et al. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in
rats // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 226-230.
218. Masunaga H., Fujise N.. Shiota A. et al. Preventive effects of the deleted form of hepatocyte
growth factor against various liver injuries // Eur. J. Pharmacol. - 1998. — Vol. 342. - P. 267-279.
62	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

219. Sanz S., Pucilowska J.B., Liu S. et al. Expression of insulin-like growth factor I by activated
hepatic stellate cells reduces fibrogenesis and enhances regeneration after liver injury // Gut. —
2005. - Vol. 54. - P. 134-141.
220. Valentino K.L., Gutierrez M,, Sanchez R. et al. First clinical trial of a novel caspase inhibitor:
anti-apoptotic caspase inhibitor, IDN-6556, improves liver enzymes // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -
2003.	- Vol, 41. - P. 441-449.
221. Pietrangelo A., Borella F., Casalgrandi G. et al. Antioxidant activity of silybin in vivo during
long-term iron overload in rats // Gastroenterology. — 1995. - Vol. 109. - P. 1941-1949.
222. Brown K.E., Poulos J.E., Li L, et al. Effect of vitamin E supplementation on hepatic fibrogenesis
in chronic dietary iron overload // Am, J. Physio). — 1997. - Vol. 272. - P. G116-G123.
223. Kawada N.. Seki S., Inoue M. et al. Effect of antioxidants, resveratrol, quercetin, and
N-acetylcysteine, on the functions of cultured rat hepatic stellate cells and Kupffer cells //
Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1265-1274.
224. Dehmlow C., Erhard J., de Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for
the hepatoprotective properties of silibinin // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 749-754.
225. Ferenci P., Dragosics B., Dittrich H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in
patients with cirrhosis of the liver //J. Hepatol. - 1989. - Vol. 9. — P. 105-110.
226. Rockey D.C., Chung J.J. Interferon gamma inhibits lipocyte activation and extracellular matrix
mPHK expression during experimental liver injury: implications for treatment of hepatic fibrosis //J.
Investig. Med. - 1994. - Vol. 42. - P. 660-670.
227. Inagaki Y., Nemoto T., Kushida M. et al. Interferon alfa down-regulates collagen gene tran¬
scription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice // Hepatology. — 2003. - Vol. 38. -
P. 890-899.
228. Lee W.M., Dienstag J.L., Lindsay K.L. et al. Evolution of the HALT-C Trial: pegylated inter¬
feron as maintenance therapy for chronic hepatitis C in previous interferon nonresponders // Control.
Clin. Trials. - 2004. - Vol. 25. - P. 472-492.
229. Cheng K„ Ye Z., Guntaka R.V, et al. Biodistribution and hepatic uptake of triplex-forming
oligonucleotides against type alphal(I) collagen gene promoter in normal and fibrotic rats // Mol.
Pharm. - 2005. - Vol. 2. - P. 206-217.
230. Nelson D.R., Lauwers G.Y., Lau J.Y. et al. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients
with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders // Gastroenterology. — 2000. -
Vol. 118. - P. 655-660.
231. Louis H., Van Laethem J.L., Wu W. et al. Interleukin-10 controls neutrophilic infiltration,
hepatocyte proliferation, and liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in mice // Hepatology. -
1998.	- Vol. 28. ~ P. 1607-1615.
232. Thompson K„ Maltby J., Fallowfield J. et al. Interleukin-10 expression and function in experi¬
mental murine liver inflammation and fibrosis [see comments] // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. -
P. 1597-1606.
233. Wang S.C., Tsukamoto H., Rippe R.A. et al. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo
activated hepatic stellate cells //J. Biol. Chem. - 1998. — Vol. 273. - P. 302-308.
234. Mathurin P., Xiong S., Kharbanda K.K. et al. IL-10 receptor and coreceptor expression in
quiescent and activated hepatic stellate cells j j Am. J. Physiol, Gastrointest. Liver Physiol. - 2002. -
Vol. 282. - P. G981-G990.
235. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C. et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic
hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect j j Hepatology. — 2003. — Vol. 38. -
P. 859-868.
236. Galli A., Crabb D.W., Ceni E. et al. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis
and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro j j Gastroenterology, - 2002. - Vol. 122. -
P. 1924-1940.
237. Saxena N.K., Titus M.A., Ding X. et at. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stel¬
late cells; mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase (Erk) and
Akt phosphor)'lation //FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - P. 1612-1614.
238. Saxena N.K., Ikeda K„ Rockey D.C. et al. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased
collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice j j Hepatology. — 2002. —
Vol. 35.-P. 762-771.
Глава 1. Фиброз печени	63

239. Ikejima K„ Honda H.. Yoshikawa M. et a!. Leptin augments inflammatory and profibrogenic
responses in the murine liver induced by bepatotoxic chemicals // Hepatology. - 2001. — Vol. 34. —
P. 288-297.
240. Wade P.A. Transcriptional control at regulatory checkpoints by histone deacetylases: molecular
connections between cancer and chromatin // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10. - P. 693-698.
241. Niki T., Rombouts K., De Bleser P. et al. A histone deacetylase inhibitor, trichostatin A, sup¬
presses myofibroblastic differentiation of rat hepatic stellate cells in primary culture // Hepatology. -
1999.	- Vol. 29. - P. 858-867.
242. Geerts A., Rogiers V. Sho-saiko-To: the right blend of traditional oriental medicine and liver
cell biology // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 282-284.
243. Sakaida I„ Hironaka K., Kimura T. et al. Herbal medicine Sho-saiko-to (TJ-9) increases
expression Matrix Metalloproteinases (MMPs) with reduced expression of Tissue Inhibitor of
Metalloproteinases (TIMPs) in rat stellate cell // Life Sci. — 2004. — Vol. 74. — P. 2251-2263.
244. Oh S.H., Nan J.X., Sohn D.W. et al. Salvia miltiorrhiza inhibits biliary obstruction-induced
hepatocyte apoptosis by cytoplasmic sequestration of p53 // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2002. —
Vol. 182. - P. 27-33.
245. Sakata R., Ueno T., Nakamura T. et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhib¬
its platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic stellate cell line LI90 j j J.
Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 52-59.
246. Wiedmann M.W., Caca K. Molecularly targeted therapy for gastrointestinal cancer // Curr
Cancer Drug Targets. — 2005. - Vol. 5. — P. 171-193.
247. Beno D.W., Mullen J., Davis B.H. Lipoxygenase inhibitors block PDGF-induced mitogenesis:
a MAPK-in depen dent mechanism that blocks fos and egr // Am. J. Physiol. — 1995. — Vol, 268. —
P. C604-C610.
248. Rombouts K., Kisanga E., Hellemans K. et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on
proliferation and protein synthesis by rat hepatic stellate cells // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. -
P. 564-572.
249. Preaux A.M., Mallat A., Rosenbaum J. et al. Pentoxifylline inhibits growth and collagen
synthesis of cultured human hepatic myofibroblast-like cells // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. —
P. 315-322.
250. Shimizu E., Kobayashi Y., Oki Y. et al. OPC-13013, a cyclic nucleotide phosphodiesterase type
III, inhibitor, inhibits cell proliferation and transdifferentiation of cultured rat hepatic stellate cells //
Life Sci. - 1999, - Vol. 64. - P. 2081-2088.
251. Di Sario A., Bendia E., Svegliati Baroni G. et al. Effect of pirfenidone on rat hepatic stellate cell
proliferation and collagen production //J. Hepatol. - 2002. — Vol. 37. - P. 584-591.
252. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. et al. Efficacy and safety of iraatinib mesylate in
advanced gastrointestinal stromal tumors // N. Engl. J. Med. - 2002. — Vol. 347. — P. 472-480.
253. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H. et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL
tyrosine kinase in the blast aisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with
the Philadelphia chromosome // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 1038-1042.
254. Yoshiji H., Noguchi R„ Kuriyama S. et al. Imatinib mesylate (STI-571) attenuates liver
fibrosis development in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. - Vol. 288. -
P. G907-G913.
255. Tada S., Iwamoto H.. Nakamuta M. et al. A selective ROCK inhibitor, Y27632, prevents dimeth-
ylnitrosamine-induced hepatic fibrosis in rats //J. Hepatol. - 2001. — Vol. 34. — P. 529-536.
256. Borkham-Kamphorst E.. Stoll D., Gressner A.M. et al. Antisense strategy against PDGF
B-chain proves effective in preventing experimental liver fibrogenesis // Biochem, Biophys. Res.
Commun. - 2004, - Vol. 321. - P. 413-423.
257. Stefanovic B„ Schnabl B., Brenner D.A. Inhibition of collagen al(I) expression by the SbBI
stem-loop as a molecular decoy //J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 11. - P. 11.
258. Lindquist J.N., Parsons C.J., Stefanovic B. et al. Regulation of alphal(I) collagen messenger
RNA decay by interactions with alphaCP at the 3BTii-untranslated region // J. Biol. Chem. - 2004. -
Vol. 279. - P. 23822-23829.
259. Stefanovic L., Stephens C.E., Boykin D. et al. Inhibitory effect of dicationic diphenylfurans on
production of type I collagen by human fibroblasts and activated hepatic stellate cells // Life Sci. —
2005. - Vol. 76. - P. 2011-2026.
64	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

260. Kershenobich D., Vargas F., Garcia-Tsao G. et al. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the
liver // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 318. - P. 1709-1713.
261. Cortez-Pinto H., Alexandrine P., Camilo M.E. et al. Lack of effect of colchicine in alcoholic
cirrhosis: final results of a double blind randomized trial // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. -
Vol. 14. - P. 377-381.
262. George J., Roulot D., Koteliansky V.E. et al. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by
soluble transforming growth factor beta type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis //
Proc. Natl Acad. Sd. USA. - 1999. - Vol, 96. - P. 12719-12724.
263. Okuno M., Akita K., Moriwaki H, et al. Prevention of rat hepatic fibrosis by the protease inhibi¬
tor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-beta // Gastroenterology. — 2001. —
Vol. 120. - P. 1784-1800.
264. Dooley D., Hamzavi J„ Breitkopf K. et al. Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and
liver fibrosis in rats // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125. — P. 178-191.
265. Zhu J., Wu J., Frizell E. et al. Rapamydn inhibits hepatic stellate cell proliferation in vitro and
limits fibrogenesis in an in vivo model of liver fibrosis // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. —
P. 1198-1204.
266. Trotter J.F. Sirolimus in liver transplantation // Transplant. Proc. - 2003. - Vol. 35. —
P. 193S-200S.
267. Williams E.J., Benyon R.C., Trim N. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by
cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo // Gut. — 2001. — Vol. 49. —
P. 577-583.
268. Bennett R.G., Mahan K.J., Gentrj'-Nielsen M.J. et al. Rela.xin receptor expression in hepatic stel¬
late cells and in cirrhotic rat liver tissue // Ann. N.Y. Acad. Sci, - 2005. - Vol. 1041. - P. 185-189.
269. Rockey D.C., Chung J.J. Endothelin antagonism in experimental hepatic fibrosis. Implications
for endothelin in the pathogenesis of wound healing // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. —
P. 1381-1388.
270. Rockey D.C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -
2005. - Vol. 3. - P. 95-107.
271. Fiorucci S., Antonelli E., Morelli O. et al. NCX-1000, a NO-releasing derivative of ursodeoxy¬
cholic add, selectively delivers NO to the liver and proteds against development of portal hypertension
// Proc. Natl Acad. Sd. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 8897-8902.
272. Gnainsky Y., Spira G., Paizi M. et at. Halofuginone, an inhibitor of collagen synthesis by rat
stellate cells, stimulates insulin-like growth factor binding protein-1 synthesis by hepatocytes //J-
Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 269-277.
273. Geubel A.P., De Galocsy C., Alves N. et al. Liver damage caused by therapeutic vitamin
A administration: estimate of dose-related toxicity in 41 cases // Gastroenterology. — 1991. —
Vol. 100. ~ P. 1701-1709.
274. Dekel R., Zvibel L, Brill S. et al. Gliotoxin ameliorates development of fibrosis and cirrhosis in
a thioacetamide rat model //Dig. Dis. Sci. — 2003. - Vol. 48. — P. 1642-1647.
275. Wright M.C., Issa R., Smart D.E. et al. Gliotoxin stimulates the apoptosis of human and rat
hepatic stellate cells and enhances the resolution of liver fibrosis in rats // Gastroenterology. — 2001. —
Vol. 121. ~ P, 685-698.
276. Parsons C.J., Bradford B.U., Pan C.Q. et al. Antifibrotic effects of a tissue inhibitor of met¬
alloproteinase-1 antibody on established liver fibrosis in rats // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. —
P. 1106-1115.
277. Taimr P., Higuchi H., Kocova E. et al. Activated stellate cells express the TRAIL receptor-2/
death receptor-5 and undergo TRAIL-mediated apoptosis // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. —
P. 87-95.
278. Oakley F., Trim N., Constandinou C.M. et al. Hepatocytes express nerve growth factor during
liver injury: evidence for paracrine regulation of hepatic stellate cell apoptosis // Am. J. Pathol. -
2003. - Vol. 163. - P. 1849-1858.
279. Fallowfield J.A., Iredale J.P. Targeted treatments for cirrhosis // Expert Opin. Ther. Targets. —
2004. - Vol. 8. - P. 423-435.
280. Unemori E.N., Pickford L.B., Salles A.L. et al. Relaxin induces an extracellular matrix-degrad¬
ing phenotype in human lung fibroblasts in vitro and inhibits lung fibrosis in a murine model in vivo //
J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 2739-2745.
Глава 1. Фиброз печени	65

281. Siller-Lopez F., Sandoval A., Salgado S. et al. Treatment with human metalloproteinase-8
gene deliveiy ameliorates experimental rat liver cirrhosis // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. —
P. 1122-1133. (discussion 1949).
282. limuro Y., Nishio T., Morimoto T. et al. Delivery of matrix metalloproteinase-1 attenuates
established liver fibrosis in the rat // Gastroenterology. - 2003. — Vol. 124. — P. 445-458.
283. Issa R., Zhou X., Ifim N. et al. Mutation in collagen-1 that confers resistance to the action
of collagenase results in failure of recovery from CCl4-induced liver fibrosis, persistence of activated
hepatic stellate cells, and diminished hepatocyte regeneration // FASEB J. — 2003. — Vol. 17. —
P. 47-49.
284. Beijaars L., Meijer D.K., Poelstra K. Targeting hepatic stellate cells for cell-specific treatment of
liver fibrosis // Front. Biosci. — 2002. - Vol. 7. — P. e214-e222.
66	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Портальная
гипертензия
и ее консервативное
лечение
Д: Бош, Д. Д’Амико, Х.К. Гарсиа-Паган
ГЛАВА
2
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Портальная гипертензия — самое частое и летальное осложнение хронических
заболеваний печени. Она приводит к варикозному расширению пищеводно¬
желудочных вен и кровотечению из них, асциту, нарушениям функций почек,
портосистемной энцефалопатии, гиперспленизму и печеночно-легочному син¬
дрому.
• Портальной гипертензией называется патологическое увеличение портального
давления, при котором градиент давления между воротной и нижней полыми
венами (НПВ) [градиент портального давления (ГПД)] превышает верхнюю
границу нормы в 5 мм рт.ст. Портальная гипертензия становится клинически зна¬
чимой, когда ГПД поднимается выше порогового значения — 10 мм рт.ст. (напри¬
мер, варикозное расширение пищеводно-желудочных вен) или 12 мм рт.ст.
(например, варикозные кровотечения, асцит). ГПД от 6 до 10 мм рт.ст. представ¬
ляет собой субклиническую портальную гипертензию.
• ГПД определяется кровотоком и сосудистым сопротивлением в портальной
венозной системе. Портальная гипертензия начинается с повышения сопротив¬
ления портальному кровотоку и усугубляется при увеличении притока венозной
крови в воротную вену. Локализация повышения сопротивления портальному
кровотоку является основанием для классификации портальной гипертензии:
предпеченочная [например, тромбоз воротной вены (ТВВ)], внутрипеченочная
(например, цирроз печени) и постпеченочная (например, тромбоз печеночной
вены, заболевания сердца).
• Увеличенное сопротивление при циррозе является не только следствием нару¬
шения архитектоники печени, но также имеет динамический компонент, воз¬
никающий в результате активного сокращения гладкой мускулатуры сосудов,
миофибробластов и звездчатых клеток печени. Активное сокращение проис¬
ходит вследствие уменьшения образования вазодилататоров, таких, как N0, и
увеличения высвобождения эндогенных вазоконстрикторов. Повышенный тонус
сосудов печени является основанием для назначения вазодилататоров при лече¬
нии портальной гипертензии при циррозе.
• Приток крови в портальную систему увеличивается при расширении спланхни-
ческих сосудов, возникающем в результате высвобождения местных эндотели¬
альных факторов и гуморальных вазодилататоров. Расширению спланхнических
сосудов препятствуют вазоконстрикторы и р-адреноблокаторы, вот почему их
используют для лечения портальной гипертензии.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
67

• Портальное давление чаще всего оценивается посредством измерения градиента
печеночного венозного давления (ГПВД), который представляет собой разницу
между заклиненным печеночным венозным давлением (ЗПВД) и свободным
печеночным венозным давлением (СПВД), измеренным при катетеризации пече¬
ночной вены. ГПВД точно отражает портальное давление как при алкогольном,
так и при вирусном циррозе печени, ГПВД более 10 мм рт.ст. приводит к вари¬
козному расширению пищеводно-желудочных вен, кровотечения из которых
обычно возникают при ГПВД более 12 мм рт.ст. Этими пороговыми значениями
определяется клиническая значимость портальной гипертензии.
• Кровотечение при разрыве пищеводных или желудочных вен является глав¬
ным осложнением портальной гипертензии и частой причиной смерти.
Приблизительно у 40% пациентов с компенсированным циррозом печени на
момент его диагностики уже имеется варикозное расширение пищеводно¬
желудочных вен. Частота развития этого осложнения составляет 5% в год.
Именно поэтому при длительном наблюдении пищеводно-желудочные вены рас¬
ширяются у большинства таких пациентов. Риск возникновения кровотечений
увеличивается с повышением портального давления, размера варикозно расши¬
ренных вен и истончением их стенок. Данные параметры определяются степенью
напряжения стенок расширенных вен. Разрыв стенки и крово1ечение возникают
тогда, когда напряжение на стенку превышает ее эластическое сопротивление.
• Для лечения портальной гипертензии чаще всего используют вазоконстрикторы,
непосредственно уменьшающие портальный и коллатеральный кровоток. К этой
группе препаратов относятся; вазопрессин*. терлипрессин*, соматостатин, про-
пранолол, надолол и другие (З-адреноблокаторы.
• К вазодилататорам, снижающим портальное давление, относятся изосорбида
мононитрат (ИМН), являющийся донатором N0, и адреноблокаторы, такие
как клонидин, празозин и карведилол. Общей проблемой всех вазодилататоров
является развитие артериальной гипотензии, способной увеличивать задержку
натрия и усугублять почечную дисфункцию у пациентов с циррозом печени и
асцитом.
• При комбинированной терапии одновременно назначают вазоконстриктор и
вазодилататор. Такой подход позволяет предотвратить развитие большинства
побочных эффектов вазодилататоров и увеличить снижение портального давле¬
ния за счет уменьшения кровотока под действием вазоконстриктора. Доказана
клиническая эффективность следующих комбинаций препаратов: вазопрессин*
+ нитроглицерин (НТГ) и пропранолол или надолол + ИМН.
• Длительное лечение пропранололом или надололом обладает высокой эффек¬
тивностью в предотвращении первого кровотечения у пациентов с варикозным
расширением пищеводно-желудочных вен. Лечение назначают всем пациентам
со средним или высоким риском варикозных кровотечений [со средними или
крупными варикозными узлами: с мелкими варикозными узлами при признаках
опасности их разрыва (красных полосах) и с плохой функцией печени (клас¬
сы В и С по Чайлду-Пью)], не имеющим противопоказаний для назначения
р-адреноблокаторов. Лечение продолжается неопределенно долго и относи¬
тельно хорошо переносится. Частота прерывания лечения в результате развития
побочных эффектов или плохой переносимости составляет 15%. Пациентам с
противопоказаниями к назначению р-адреноблокаторов и варикозными узлами
высокого риска проводят эндоскопическое лигирование.
• Во время острого варикозного кровотечения обычная поддерживающая терапия
(включая антибактериальную профилактику и проведение гемотрансфузий с
большой осторожностью) позволяет снизить смертность больных. Прогноз хуже
у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или ранним (первая неде-
68	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

ля) рецидивом кровотечения. Терлипрессин* является эффективным препаратом
первой линии при остановке варикозных кровотечений, снижающим смерт¬
ность от данной патологии. Эффективен также соматостатин*. Было показано,
что лекарственная терапия обладает сравнимой с экстренным эндоскопическим
лечением эффективностью, являясь более безопасной. Лекарственную терапию
начинают в ранние сроки после поступления в отделение интенсивной терапии
или даже во время транспортировки в больницу. Эндоскопическое лечение про¬
водят после подтверждения варикозного расширения пищеводных вен и обнару¬
жения точного источника кровотечения (66% кровотечений при циррозе пече¬
ни). Эндоскопическое лигирование варикозных узлов является эндоскопическим
лечением выбора при остром кровотечении из варикозно расширенных вен
пищевода. При технических сложностях эндоскопического лигирования можно
использовать эндоскопическую инъекционную склеротерапию. Лекарственную
терапию рекомендуют продолжать на протяжении 2-5 дней (даже при стабиль¬
ной остановке кровотечения эндоскопическим способом). При острых варикоз¬
ных кровотечениях из области дна желудка рекомендуют заклеивание кровото¬
чащих узлов тканевыми клеями.
• В случае неэффективности консервативного лечения варикозных кровотечений
требуется экстренная операция или трансъюгулярное внутрипеченочное пор¬
тосистемное шунтирование (ТВПШ), предпочтительно с использованием удли¬
няющихся стентов, покрытых политетрафторэтиленом (ПТФЭ). Ввиду более
длительной нетрудоспособности и более высокой смертности хирургическое
лечение вторым этапом проводят лишь пациентам из группы низкого риска
(оценка по Чайдцу-Пью <8).
• У пациентов, переживших эпизод варикозного кровотечения, отмечается высо¬
кий риск развития повторных кровотечений. Для предотвращения рецидивов
кровотечений медикаментозное лечение р-адреноблокаторами и изосорбид
мононитратом по эффективности не уступает эндоскопическому лигарованию
варикозных узлов. Наилучших результатов достигают при снижении ГПВД не
менее чем на 20% исходного значения или менее 12 мм рт.ст. Комбинированное
использование ИМН с пропранололом или надололом значительно увеличивает
количество пациентов, у которых достигают целевого уменьшения портального
давления.
• Наилучшим вариантом терапии является использование р-адреноблокаторов с
лигированием варикозных узлов, особенно у пациентов с кровотечениями, воз¬
никшими на фоне одного из видов лечения. Если, несмотря на комбинированное
эндоскопическое и медикаментозное лечение, кровотечения продолжают повто¬
ряться, возможны ТВПШ или хирургическое портосистемное шунтирование.
Для пациентов с противопоказаниями к хирургическим вмешательствам ТВПШ
является единственно возможным методом лечения, у всех пациентов с классом
с по Чайлду-Пью следует рассматривать возможность трансплантации печени.
Портальная гипертензия является распространенным клиническим синдромом,
определяемым патологическим повышением давления в воротной вене, при котором
градиент давления между воротной и нижней полой венами (НПВ) [давление порталь¬
ной перфузии печени (ГПД)] превышает нормальные значения (от 1 до 5 мм рт.ст.).
При увеличении ГПД более 10-12 мм рт.ст. могут развиваться осложнения порталь¬
ной гипертензии [1-4]. Ввиду клинической значимости эти показатели рассматрива¬
ют как пороговые при определении портальной гипертензии.
Важность данного синдрома определяется частым развитием его тяжелых ослож¬
нений: массивных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в
результате разрыва варикозно расширенных пищеводно-желудочных вен и порталь¬
ной гипертензивной гастропатии (ПГГ); асцита; почечной дисфункции; печеночной
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	69

энцефалопатии (ПЭ); артериальной гипоксемии; нарушения метаболизма лекар¬
ственных препаратов или эндогенных веществ, разрушаемых в печени; бактериемии
и гиперспленизма [5]. Эти осложнения являются основными причинами смерти и
показаниями к трансплантации печени у пациентов с циррозом.
В данной главе рассмотрены наиболее важные аспекты патогенеза, оценки и лече¬
ния портальной гипертензии.
этиология ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
к портальной гипертензии может привести любое заболевание, затрудняющее
кровоток на любом уровне портальной венозной системы. В соответствии с анато¬
мической локализацией заболевания, обусловливающего появление портальной
гипертензии, последняя подразделяется на предпеченочнуго (поражаются селезеноч¬
ная, брыжеечные или воротная вены), внутрипеченочную (острые и хронические
заболевания печени) и постпеченочную (нарушается венозный отток от печени) [5]
(табл. 2.]). Основной причиной портальной гипертензии в мире является цирроз
печени, шистосомоз печени — вторая по распространенности причина. Все остальные
(нецирротические) причины портальной гипертензии составляют менее 10% в общей
этиологической структуре данной патологии.
Предпеченочная портальная гипортензия
Предпеченочная портальная гипертензия — достаточно редкое состояние, при
котором портальное давление повышается в результате нарушения кровотока в пор¬
тальной системе до уровня печени, преграда кровотоку может ограничиваться селезе¬
ночной или брыжеечными венами, однако чаще поражается воротная вена. Кровоток
может нарушаться в результате аномалий развития или чаще вследствие первичных
заболеваний, поражающих часть или все сосуды портальной системы. Вне зависимо¬
сти от причины следует получить точную информацию о локализации и протяженно¬
сти нарушения кровотока, поскольку это может повлиять на выбор метода лечения.
ТРОМБОЗ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
ТВВ — основная причина предпеченочной портальной гипертензии. У детей в
анамнезе часто можно обнаружить длительный омфалит или катетеризацию пупоч¬
ной вены. Приблизительно у 60% взрослых пациентов причиной ТВВ являются
тромбофилические, а у 40% — местные факторы [6, 7]. Часто различные факторы
риска могут действовать одновременно [8]. Однако, несмотря на всестороннее обсле¬
дование, до 30% эпизодов ТВВ остаются идиопатическими. Спонтанное образование
эритроидных колоний в культуре увеличивает вероятность диагностики латентных
миелопролиферативных заболеваний, не определяемых обычными способами [9].
В будущем диагностика миелопролиферативных заболеваний может быть облегчена
посредством определения мутации гена янус-киназы 2 (]АК2), являющегося их моле¬
кулярным маркером [10,11]. К местным факторам относят воспалительные/инфек¬
ционные заболевания (например, панкреатит, холецистит, холангит и аппендицит),
повреждение сосудов портальной системы (например, спленэктомия, травма органов
брюшной полости, хирургическое портокавальное шунтирование и другие манипуля¬
ции в брюшной полости). Среди прочих факторов, связанных с ТВВ, следует отметить
употребление оральных контрацептивов, беременность, а также различные воспали¬
тельные заболевания и злокачественные новообразования [6]. Вышеуказанные фак¬
торы не исключают роли системных факторов риска [8].
70	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

Таблица 2.1. Этиология портальной гипертензии
Предпеченочная
Тромбоз селезеночной вены
тромбоз воротной вены
Врожденный стеноз воротной вены
Внешнее сдавление воротной вены
Артериовенозные фистулы (селезеночная, аортомезентериальная, аортопортальная, а также между печеноч¬
ной артерией и воротной веной)*
Внутрипеченочная
Частичная нодулярная трансформация
Нодулярная регенеративная гиперплазия
Врожденный фиброз печени
Печеночная пурпура
Поликистозная болезнь печени
Идиопатическая портальная гипертензия
Гипервитаминоэ А
Отравление мышьяком, сульфатом меди или мономерным винилхлоридом
Саркоидоз
Туберкулез
Первичный билиарный цирроз
Шистосомоз
Амилоидов
Мастоцитоэ
Синдром Рандю-Вебера-Ослера
Инфильтрация печени при гематологических заболеваниях
Острая жировая дистрофия печени беременных
Тяжелый острый вирусный гепатит
Активный хронический гепатит
Гепатоцеллюлярная карцинома
Гемохроматоз
Болезнь Вильсона
Печеночная порфирия
Дефицит а,-антитрипсина
Цианамидная токсичность
Хроническое нарушение проходимости желчевыводящих путей
Цирроз, обусловленный гепатитом В или С
Алкогольный цирроз печени
Алкогольный гепатит
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен (болезнь Киари)
Постпеченочная
Синдром Бадда-Киари
Врожденные пороки развития и тромбоз НПВ
Констриктивный перикардит
Пороки трехстворчатого клапана сердца
* Это единственная ситуация, при которой портальная гипертензия не спровоцирована увеличением
сопротивления портальному кровотоку.
Цирроз печени можно рассматривать как местный фактор, способствующий разви¬
тию ТВВ. Распространенность ТВВ у пациентов с циррозом печени без гепатоцеллю¬
лярной карциномы составляет от 0,5 до 26% [12]. У пациентов с циррозом тромбрфи-
лии являются значимым фактором риска ТВВ [13]. Кроме того, возникновению ТВВ
способствуют эндоскопическая склеротерапия, использование вазоактивных препа¬
ратов, варикозные кровотечения в анамнезе и низкое количество тромбоцитов [12].
У большинства взрослых хронический ТВВ диагностируют после эпизода крово¬
течения из варикозно расширенных вен пищевода во время обычного исследования
(например, исследование органов брюшной полости, УЗИ или фиброэзофагогастро-
дуоденоскопии), в то время как у детей данную патологию обычно определяют после
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	71

выявления спленомегалии. Варикозные кровотечения значительно лучше переносят
пациенты с предпеченочной портальной гипертензией, не имеющие печеночной недо¬
статочности, чем пациенты с циррозом печени. После кровотечения, хотя и нечасто,
могут развиваться асцит и энцефалопатия, В таких случаях следует рассматривать
возможность сопутствующего заболевания печени.
Портальная билиопатия, представляющая собой патологию вне- и внутрипеченоч-
ных желчных протоков, определяемую посредством визуализирующих методов иссле¬
дования у пациентов с кавернозной трансформацией воротной вены [14], появляется
у 80% пациентов с длительно существующим нарушением проходимости воротной
вены [15]. Причиной ее развития считают сдавление желчных протоков перибили-
арными коллатералями, образующими каверному. Несмотря на высокую частоту
развития патологии желчевыводящих путей, ее клинически значимые последствия
развиваются редко [16], хотя зачастую определяется повышенный уровень щелоч¬
ной фосфатазы. Однако в некоторых случаях могут развиться тяжелые, опасные для
жизни проявления (например, холецистит, холангит и механическая желтуха).
В некоторых редких случаях диагноз устанавливают в острой фазе заболевания,
и проявления острого нарушения портального кровотока наслаиваются на ини¬
циирующий фактор, такой как недавняя операция или внутрибрюшная инфекция.
Пациенты могут жаловаться на боль в животе и лихорадку. В результате инфаркта
кишечной стенки могут отмечаться диарея, кишечная непроходимость и желудочно-
кишечные кровотечения. Тяжесть этих симптомов варьирует. При подозрении на
ТВВ необходимо УЗИ портальной системы. Признаками данной патологии стано¬
вятся обнаружение эхопозитивного образования в воротной вене и отсутствие в ней
кровотока по данным допплеровского исследования. Может быть полезным усиле¬
ние ультразвукового сигнала. Большими диагностическими возможностями обла¬
дают магнитно-резонансная томография (МРТ) и спиральная компьютерная томо¬
графия (КТ), хотя их использование необязательно при четком определении ТВВ
по результатам УЗИ. В тех случаях, когда эти неинвазивные методы исследования
не позволяют установить локализацию и протяженность ТВВ, следует применять
другие диагностические процедуры, такие как ангиография. Кроме того, ангиогра¬
фию выполняют при подготовке к оперативному лечению. Дополнительную инфор¬
мацию также позволяет получить заклиненная флебография печеночной вены с
диоксидом углерода в качестве контраста.
В хронической стадии ТВВ сопровождается образованием новых путей кровотока в
обход непроходимого участка. При этом воротная вена становится похожа на кавер¬
ному. Наилучшим способом визуализации данного процесса является ангиография,
однако достаточное количество информации позволяет получить и УЗИ органов
брюшной полости.
У пациентов с непроходимостью воротной вены отмечают такие же гемодинами-
ческие нарушения, как при любом типе портальной гипертензии. При этом выявляют
гипердинамическое состояние с увеличением объема крови и сердечного выброса при
сниженном артериальном давлении и периферическом сосудистом сопротивлении
[17]. Спланхнический кровоток также становится гипердинамическим с увеличением
притока крови в портальную систему. Биохимический анализ крови либо является
нормальным, либо выявляются незначительное повышение концентрации глобули¬
нов. При гематологическом исследовании можно обнаружить гиперспленизм раз¬
личной степени выраженности, проявляющийся лейкопенией, тромбоцитопенией и
анемией.
при остром ТВВ спонтанная реканализация развивается исключительно редко.
Однако раннее назначение антикоагулянтов позволяет достигнуть реканализации
воротной вены более чем у 50% пациентов [18]. Именно поэтому после установления
диагноза ТВВ обязательна ранняя антикоагулянтная терапия. Прием антикоагулян-
72	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

TOB таким пациентам рекомендуют продолжать не менее 6 мес [18]. Долгосрочная
антикоагулянтная терапия оправдана у пациентов с установленными протромботиче-
скими расстройствами, рецидивами тромбоза или венозным тромбозом в семейном
анамнезе [8]. Такой же подход показан и при лечении пациентов с хроническим ТВВ.
Несмотря на то что при этом реканализация не ожидается, антикоагулянты предот¬
вращают прогрессирование и рецидивирование тромбоза без увеличения риска или
тяжести желудочно-кишечных кровотечений [19], обеспечивая профилактику вари¬
козных кровотечений.
в некоторых случаях при ТВВ может быть оправдана непосредственная тромболи-
тическая терапия через катетер, введенный в воротную вену (чрескожно или трансъ¬
югулярно). Однако не существует исследований, доказывающих, что этот инвазивный
подход имеет преимущества перед ранним назначением антикоагулянтов. Наш соб¬
ственный опыт непосредственного тромболизиса не увенчался успехом.
Ввиду отсутствия крупных специальных исследований для профилактики перво¬
го варикозного кровотечения проводят консервативное лечение неселективными
ß-адреноблокаторами, эндоскопическое лигирование варикозных узлов либо эти
методики используют совместно [8]. Эпизоды острых желудочно-кишечных кровоте¬
чений лечат таким же образом, как и у пациентов с циррозом печени. При хрониче¬
ском ТВВ иногда возможно чрескожное чреспеченочное стентирование портальной
каверномы через трансъюгулярный или чреспеченочный доступ. Данную процедуру
следует проводить лишь после ангиографического подтверждения, что кавернома
состоит из одного или нескольких сосудов более 2 мм в диаметре. Спленэктомия край¬
не нежелательна для детей, и ее никогда не следует выполнять пациентам без крово¬
течения. Наилучшей операцией является портопортальное интерпозиционное шун¬
тирование посредством аутотрансплантатов, соединяющих проходимые брыжеечные
и селезеночную вены с внутрипеченочной частью воротной вены, которая обычно не
тромбируется. при проходимости селезеночной вены возможно дистальное сплено¬
ренальное шунтирование (ДСРШ). Иногда оправдано мезентерикокавальное шунти¬
рование. Другие процедуры, рассечение пищевода или спленэктомия с лигированием
варикозно расширенных вен менее эффективны ввиду частого варикозного расшире¬
ния желудочных вен и повторных кровотечений вследствие рецидивирующего рас¬
ширения пищеводных вен.
ТРОМБОЗ СЕЛЕЗЕНОЧНОЙ ВЕНЫ
Основными причинами изолированного тромбоза селезеночной вены являются
хронический панкреатит и рак поджелудочной железы [20]. Есть описание тромбоза
селезеночной вены в результате инфекции забрюшинного пространства и ретропери-
тонеального фиброза.
Обычно закупорку селезеночной вены диагностируют после эпизода кровотечения
из варикозно расширенных вен желудка. При физикальном обследовании определяют
увеличение селезенки. Биохимические пара.метры обычно в норме, тогда как гемато¬
логические показатели могут указывать на гиперспленизм. Варикозное расширение
желудочных вен является основным (если не единственным) эндоскопическим при¬
знаком данной патологии. Диагноз подтверждают посредством УЗИ и ангиографии
селезеночной артерии. Следует отметить, что отсутствие визуализации селезеночной
вены при спланхнической ангиографии не означает ее тромбоз. Ложноположительные
результаты часто отмечают у пациентов с выраженной спленомегалией. В таких слу¬
чаях показана МРТ.
В отличие от пациентов с тромбозом воротной вены пациентов с изолированным
тромбозом селезеночной вены следует лечить хирургическим путем, поскольку
спленэктомия является лечебной операцией, не приводящей к увеличению заболе¬
ваемости и смертности. Однако пациентам без кровотечений перед операцией следует
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	73

подробно рассказать о связанном с ее выполнением риске и долгосрочном уходе после
спленэктомии.
ВРОЖДЕННЫЙ СТЕНОЗ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
У детей с предпеченочной портальной гипертензией следует помнить о возможности
врожденного стеноза воротной вены. Стеноз может располагаться на любом участке
воротной вены, однако наиболее часто он встречается в воротах печени и в средней
части воротной вены. Как и у других пациентов с предпеченочной портальной гипер¬
тензией, заболевание обычно диагностируют после эпизода желудочно-кишечного
кровотечения из разорвавшихся пищеводно-желудочных вен. При физикальном обсле¬
довании можно обнаружить спленомегалию и расширение подкожных коллатералей.
Функциональные параметры печени остаются в пределах нормы, а при УЗИ выявляют
проходимость воротной вены, что приводит к ошибочной диагностике внутрипече¬
ночной портальной гипертензии. Однако при этом гистология печени и давление в
печеночной вене остаются нормальными. С помощью тщательного УЗИ воротной
вены и анализа венозной фазы спланхнической ангиографии можно выявить стеноз,
подтверждаемый измерением венозного давления на протяжении воротной вены (уве¬
личением давления в области стеноза). Лечение таких детей проводят консервативно,
посредством баллонной ангиопластики (с или без стентирования) или оперативно.
ВНЕШНЕЕ СДАВЛЕНИЕ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
Портальная гипертензия в результате сдавления воротной вены опухолью или
процессом, расположенным по ее ходу, встречается достаточно редко. Однако селезе¬
ночная вена может сдавливаться добро- или злокачественными опухолями поджелу¬
дочной железы, а также ретроперитонеальным фиброзом.
Частичная нодулярная трансформация печени — редкое заболевание неизвестной
этиологии, характеризующееся появлением крупных узлов (до 8 см в диаметре) в
области ворот печени. Биохимические показатели функции печени обычно являются
нормальными. Данное заболевание обычно диагностируют либо после эпизода кро¬
вотечения из варикозно расширенных вен пищевода, либо во время диагностического
поиска при увеличении селезенки. При гистологическом исследовании в области
ворот печени на фоне неизмененной печеночной ткани определяются узлы, состоя¬
щие из нормальных гепатоцитов с минимальным фиброзом. Узлы сдавливают ворот¬
ную вену, в которой на портографии определяется характерное равномерное сужение
в области ворот печени.
АРТЕРИОВЕНОЗНЫЕ ФИСТУЛЫ В СИСТЕМЕ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
Артериовенозные фистулы в селезеночном и спланхническом сосудистых бассей¬
нах могут проявляться портальной гипертензией, асцитом и варикозным расширени¬
ем пищеводно-желудочных вен. приблизительно у одной трети пациентов отмечают
боли в животе, причем у некоторых из них можно выслушать абдоминальный шум.
Артериовенозные фистулы могут располагаться как внутри-, так и внепеченочно
(например, в селезенке или воротной вене). Они могут быть врожденными, связан¬
ными с синдромом Рандю-Вебера-Ослера или травмой. Внутрипеченочные артерио-
портальные фистулы могут возникать в результате биопсии печени или других инва¬
зивных процедур. Фистулы можно обнаружить внутри печеночно-клеточного рака
(гепатоцеллюлярной карциномы). У пациентов с циррозом печени возникновение
внутрипеченочных артериовенозных фистул может значительно усугублять порталь¬
ную гипертензию, в некоторых случаях аневризма общей печеночной артерии может
прорываться в воротную вену с формированием фистулы и портальной гипертензии.
Аортопортальные и внутриселезеночные артериовенозные фистулы являются редки¬
ми осложнениями ран брюшной полости.
74	Раздел 1. Последствия заболеваний печени

Обычно эффективно лечение таких пациентов посредством чрескожной эмболиза-
ции артерий, В качестве альтернативы применяют хирургическую перевязку фистул.
Эти процедуры позволяют добиться полной или частичной нормализации портально¬
го давления. Артериовенозные фистулы увеличивают портальный кровоток, создавая
уникальную ситуацию, при которой повышение портального давления не сопрово¬
ждается увеличением сопротивления портальному кровотоку. Однако есть данные,
что вторичный гепатопортальный склероз с фиброзом портальных корешков, утол¬
щением и фиброзом воротных вен может развиваться в ответ на артериализацию
портальной системы. Это является возможной причиной отсутствия полного исчез¬
новения портальной гипертензии у некоторых пациентов, перенесших хирургическое
закрытие фистулы [21].
СПЛЕНОМЕГАЛИЯ
Спленомегалия при гематологических или инфильтративных заболеваниях, таких,
как лейкемия, лимфома, истинная полицитемия и сухотка спинного мозга с миело-
идной метаплазией, может сопровождаться осложнениями портальной гипертензии,
включая асцит и варикозные кровотечения, возникающие в результате увеличения
портального кровотока [22]. Однако в большинстве случаев первичное заболевание
также инфильтрирует печень. Именно поэтому, как правило, причиной портальной
гипертензии является увеличение сопротивления портальному кровотоку,
Внутрипеченочные синдромы портальной гипертензии
Внутрипеченочные синдромы портальной гипертензии классифицируются в соот¬
ветствии с анатомическим расположением препятствия портальному кровотоку в
печени и результатами катетеризации печеночной вены (см. ниже). Именно поэтому
все синдромы подразделяются на пресинусоидальные (с нормальным заклиненным
давлением), синусоидальные (с увеличенным заклиненным давлением и нормаль¬
ным свободным давлением) и постсинусоидальные (с увеличением как ЗПВД, так и
СПВД). Некоторые заболевания вызывают поражение сразу нескольких участков.
Все эти заболевания печени (см. табл. 2.1) подробно рассмотрены в других главах,
а в данной приведен лишь краткий обзор специфических аспектов, относящихся к
портальной гипертензии.
ШИСТОСОМОЗ
При шистосомозе портальная гипертензия развивается в результате гранулематоз¬
ной реакции на отложение яиц паразита в воротных венулах. Воспалительный ответ
ведет к фиброзу и облитерации воротных венул с проявлениями портальной гипер¬
тензии без значимого поражения гепатоцитов. В результате прогрессирования забо¬
левания фиброз распространяется на синусоиды, после чего характер гемодинамики
и клиническая картина приобретают сходство с циррозом печени.
САРКОИДОЗ
Портальная гипертензия может быть редким проявлением саркоидоза печени.
Саркоидный гранулематоз часто локализуется в портальных областях долек печени
и поражает воротные венулы. Сначала заболевание имеет преимущественно пре-
синусоидальную природу, характеризуясь нормальным синусоидальным давлением.
Прогрессирование саркоидоза печени приводит к фиброзу и цирро.зу.
Миелопролиферативные заболевания
Миелопролиферативные заболевания могут вызвать внутрипеченочную порталь¬
ную гипертензию в результате инфильтрации печени злокачественными клетками.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	75

НОДУЛЯРНАЯ РЕГЕНЕРАТИВНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ
Нодулярная регенеративная гиперплазия представляет собой неспецифическую
реакцию на разнообразные поражения (см. главу 40). Она характеризуется узелковой
трансформацией паренхимы печени без фиброзной ткани между узлами. Причиной
нодулярной регенеративной гиперплазии считают неоднородность кровоснабжения.
При этом дольки с нормальным или повышенным кровоснабжением гипертрофиру¬
ются, тогда как дольки с пониженным кровотоком атрофируются. Данный процесс
может происходить под влиянием заболеваний, уменьшающих кровоток в воротных
венулах (обычно в результате портального тромбоза). Это и является основным меха¬
низмом, ведущим к развитию портальной гипертензии. Имеет также значение непо¬
средственное сдавление ветвей воротной вены узелками.
ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ
Считают, что портальная гипертензия на начальных этапах ПБЦ (до цирроза)
обусловлена поражением воротных венул и портальных трактов, вызывающим пре¬
синусоидальный тип портальной гипертензии. Прогрессирование заболевания с раз¬
витием фиброза портальных трактов добавляется синусоидальным компонентом.
Четвертая стадия ПБЦ всегда сопровождается портальной гипертензией.
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Идиопатическая портальная гипертензия известна под различными названиями,
включая синдром Банти, нецирротигеский портальный фиброз и гепатопортальный
склероз. Данный синдром встречается преимущественно в Японии и Индии. В Индии
этим заболеванием страдают до 30% пациентов с портальной гипертензией, преиму¬
щественно мужчины.
Основным проявлением идиопатической портальной гипертензии являются вари¬
козные кровотечения. Асцит, энцефалопатия и другие признаки печеночной недо¬
статочности появляются только на поздних стадиях этого заболевания. Варикозные
кровотечения обычно хорошо переносятся такими пациентами, а эндоскопические
вмешательства или формирование портокавальных анастомозов обычно позволяют
избежать повторных кровотечений и снизить смертность.
Этиология идиопатической портальной гипертензии до конца не выяснена. Роль
токсинов (мышьяка и др.) или инфекционных агентов утверждается без должных на
то оснований. Считают, что идиопатическая портальная гипертензия и идиопатиче¬
ский портальный тромбоз могут быть частями одного патологического процесса, при
котором поражение дистальных внутрипеченочных ветвей портальной вены приво¬
дит к идиопатической портальной гипертензии, а поражение более проксимальных
ветвей вызывает портальный тромбоз.
При идиопатической портальной гипертензии поверхность печени может быть
псевдоузловатой. Это следует учитывать во избежание ошибочной диагностики цир¬
роза печени. Дифференциальную диагностику идиопатической портальной гипер¬
тензии и хорошо компенсированного цирроза печени позволяет провести биопсия
печени.
токсичность, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ВИНИЛХЛОРИДОМ, МЫШЬЯКОМ, ВИТАМИНОМ А,
МЕРКАПТОПУРИНОМ, АЗАТИОПРИНОМ, ТИОГУАНИНОМ И ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ
К развитию портальной гипертензии без цирроза печени могут приводить различ¬
ные лекарства и химические вещества. Хорошо известно, что портальную гипертен¬
зию вызывает мышьяк. Считают, что механизм его воздействия связан с поражением
сосудов. Известно множество обусловленных мышьяком поражений печени: ангио¬
саркома, перисинусоидальный фиброз, печеночная п>’рпура в сочетании с ангиосарко¬
мой и облитерирующий эндофлебит печеночных вен с центролобулярной дилатацией
76	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

синусоидов и перисинусоидальным фиброзом. Помимо мышьяка, поражения печени,
напоминающие идиопатическую портальную гипертензию, вызывают винилхлорид,
витамин А, бусульфан, хлорамбуцил, меркаптопурин и азатиоприн.
ОСТРЫЙ и ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
Портальная гипертензия со всеми ее осложнениями была описана при тяжелом
остром гепатите и при фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) различ¬
ной этиологии. При этом отмечена значительная корреляция между тяжестью пор¬
тальной гипертензии (оцененной по результатам катетеризации печеночной вены)
и степенью гепатита (определяемой по уровню энцефалопатии, показателям сыво¬
роточного билирубина и альбумина, выраженности коагулопатии). Гистологически
тяжесть портальной гипертензии коррелирует со степенью разрушения синусоидов
и уменьшения внутрипеченочного сосудистого пространства в результате некроза
печени.
ОСТРАЯ ЖИРОВАЯ ДИСТРОФИЯ ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ
Умеренную портальную гипертензию часто отмечают у пациенток с острой жиро¬
вой дистрофией печени беременных. Данный синдром обусловлен сдавлением сину¬
соидов микровезикулярным стеатозом,
Постпеченочные синдромы портальной гипертензии
Постпеченочная портальная гипертензия может возникать в результате затруд¬
нения кровотока на уровне НПВ, верхней полой вены или правого предсердия. Это
может происходить при любом заболевании, сопровождающемся повышением давле¬
ния в правых отделах сердца.
НЕПРОХОДИМОСТЬ НИЖНЕЙ ПОЛОН ВЕНЫ
Механическая непроходимость НПВ может быть обусловлена тромбозом, опухо¬
лями, кистами и абсцессами. Мембранозная непроходимость может быть вызвана
фиброзной мембраной, расположенной выше печеночных вен. При непроходимости
НПВ проявления внепеченочных синдромов накладываются на таковые внутрипече¬
ночных постсинусоидальных синдромов, таких как синдром Бадда-Киари или обли¬
терирующий эндофлебит печеночных вен с застойной гепатомегалией. Последняя
может быть болезненной и сопровождаться асцитом или варикозными кровотече¬
ниями. На непроходимость НПВ могут указывать венозные коллатерали на передней
брюшной стенке и отеки нижних конечностей.
Мембранозная непроходимость НПВ обычно встречается у молодых взрослых
людей из стран Дальнего Востока и Африки. По сравнению с тромботической непро¬
ходимостью НПВ, для которой характерно острое течение, таковая мембранозная
обычно протекает подостро.
При ангиографии определяются дефекты наполнения в НПВ ниже уровня диа¬
фрагмы или сеть венозных коллатералей. Печеночные вены обычно сохраняют
проходимость. При этом ЗПВД повышено, а ГПВД остается в пределах нормы, что
обусловлено высоким давлением в НПВ. Мембранозную непроходимость НПВ лечат
хирургическим путем или посредством чрескожной ангиопластики.
ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА
При повышении давления в правых отделах сердца в результате констриктив¬
ного перикардита, поражения клапанов (например, митрального стеноза с три-
куспидальной недостаточностью) или кардиомиопатии любой этиологии повы¬
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	77

шается давление в венозной системе (НПВ, печеночных венах, синусоидах печени
и системе воротной вены и др.). в результате развивается клиническая картина,
напоминающая непроходимость печеночных вен, мембранозную непроходимость
НПВ или любой дрз'гой синдром нарушения венозного оттока от печени. Наличие
у таких пациентов устойчивого к лечению асцита и печеночно-клеточной дисфунк¬
ции затрудняет дифференцировку данной патологии от других причин портальной
гипертензии, даже от цирроза печени. Вследствие недостаточного градиента давле¬
ния между- системами воротной и непарной вен варикозное расширение пищевод¬
ных вен обычно не развивается.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ГПД является результатом взаимодействия между портальным кровотоком и сосу¬
дистым сопротивлением кровотоку. Эти отношения определяются законом Ома в
соответствии со следующим уравнением:
ДР = 0 X к,
где ДР — это ГПД (разница между портальным и давлением в НПБ); 0. — кровоток
во всей портальной системе (при портальной гипертензии включающий кровоток
по портосистемным коллатералям): Р — сосудистое сопротивление всей портальной
системы.
Из данной формулы следует, что портальное давление может повышаться с
увеличением портального кровотока, сосудистого сопротивления или обоих этих
параметров [23]. Широко известно, что при циррозе основным фактором, ведущим
к портальной гипертензии, является повышение сопротивления портальному крово¬
току. Увеличение притока по воротной вене поддерживает и усугубляет портальную
гипертензию. Этот компонент становится особенно значимым на поздних стадиях
заболевания (рис. 2.1).
Циррошческая печень
Увеличение сердечного индекса
Рис. 2.1. Схематическое изображение патофизиологии портальной гипертензии.
78
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Увеличенное сосудистое сопротивление
портальному кровотоку
Увеличенное сосудистое сопротивление портальному кровотоку является основ¬
ным фактором в патофизиологии портальной гипертензии. Оно может возникать на
любом участке портальной системы. При циррозе печени внутрипеченочное сосу¬
дистое сопротивление повышается, главным образом, на уровне синусоидов [5]. На
протяжении многих лет увеличенное внутрипеченочное сосудистое сопротивление
считалось стойким механическим последствием нарушения микроциркуляторной
структуры печени фиброзом, рубцами и узлами. Кроме того, в тщательных патоги¬
стологических исследованиях показано, что при циррозе часто развивается тромбоз
средних и крупных воротных и печеночных вен, что может быть важной причиной
прогрессирования цирроза и усугубления портальной гипертензии [24].
Однако в недавних исследованиях было установлено, что помимо морфологиче¬
ских изменений при хронических заболеваниях печени существует динамический
компонент увеличения сосудистого сопротивления, обусловленный активным сокра¬
щением сократительных элементов печени. Эти элементы под действием различных
агонистов постепенно обратимо сокращаются, повышая внутрипеченочное сопротив¬
ление [25]. Считают, что вклад этого динамического компонента в общее увеличение
внутрипеченочного сосудистого сопротивления может достигать 40%,
Сократительные элементы сосудистого русла печени расположены как на уровне,
синусоидов, так и вне них [26-28]. К ним относятся: гладкие мышечные клетки вну¬
трипеченочных сосудов (то есть мелких портальных венул в портальных областях)
[26], активированные звездчатые клетки печени, расположенные в перисинусои-
дальном пространстве Диссе (Disse) и имеющие отростки, охватывающие синусоиды
[27], а также печеночные миофибробласты, в большом количестве присутствующие в
фиброзной ткани и вокруг цирротических узлов. Сокращение печеночных миофибро¬
бластов может увеличивать внутрипеченочное сосудистое сопротивление в результате
сдавления венозных шунтов в фиброзной мембране. На настоящий момент точно
установлено, что вазоактивные медиаторы (вазоконстрикторы и вазодилататоры)
изменяют внутрипеченочное сосудистое сопротивление как в здоровой печени, так и
при циррозе. Патогенез динамического компонента увеличения внутрипеченочного
сосудистого сопротивления при циррозе печени состоит в сложном взаимодействии
следующих факторов: увеличенной продукции вазоконстрикторов, усиленного ответа
сосудов печени на вазоконстрикторы, недостатка вазодилататоров, ослабления ответа
сосудов печени на вазодилататоры (рис. 2.2) [5].
Вазоконстрикторы	Вазодилататоры
Эндотелии
Ыттшт	т	Оксид азога
Норвдреналин	■	Оксид углерода
Вазопрессин	Другие?
Лейкотриены
Тромбоксан
Другие?
Рис. 2.2. Факторы, изменяющие внутрипеченочное сосудистое сопротивление при циррозе. На увеличе¬
ние внутрипеченочного сосудистого сопротивления при циррозе печени влияют уменьшение высвобож¬
дения эндогенных вазодилататоров и увеличение активности вазоконстрикторов.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	79

Увеличенная продукция вазоконстрикторов и усиленный ответ
сосудов печени
Эндотелины (ЕТ) представляют собой семейство гомологичных вазоактивных
пептидов, состоящих из 21 аминокислотного остатка (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3). Они играют
важную роль в изменении тонуса сосудов печени при циррозе [29]. Биологические
свойства. ЕТ опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов: ЕТ-А и ЕТ-В.
Рецепторы ЕТ-А обладают высокой аффинностью к ЕТ-1, но не к ЕТ-3. Они опосре¬
дуют сокращение сосудов. Рецепторы ЕТ-В имеют равную аффинность к ЕТ-1 и ЕТ-3.
Активация рецепторов ЕТ-В, расположенных на гладкомышечных клетках сосудов,
приводит к вазоконстрикции, тогда как активация рецепторов ЕТ-В, расположенных
на эндотелиоцитах, приводит к вазодилатации, опосредованной увеличением выра¬
ботки N0 и простациклина эндотелиоцитами.
В плазме у пациентов с циррозом печени наблюдается повышение уровней ЕТ-1
и ЕТ-3 [30]. Подобные изменения более выраженные и постоянные у пациентов с
циррозом и асцитом. У пациентов с циррозом печени, в отличие от здоровых, при
спланхническом пассаже наблюдалось высвобождение ЕТ-1 и ЕТ-3, что говорит об
увеличении продукции ЕТ-1 и ЕТ-3 в спланхническом бассейне. Имму но гистохимия и
гибридизация in situ выявляют повышенную экспрессию ЕТ-1 у пациентов с циррозом
[31]. Основными внутрипеченочными источниками ЕТ-1 являются эндотелиоциты,
звездчатые клетки печени (с активированным фенотипом) и эпителиоциты желчных
протоков, у крыс с циррозом печени отмечается уменьшение клиренса ЕТ-1 печенью.
ЕТ-1 увеличивает портальное перфузионное давление посредством повышения
внутрипеченочного сопротивления как в здоровой, так и в печени с циррозом,
вызванным тетрахлоруглеродом. Несмотря на то что в некоторых эксперименталь¬
ных исследованиях сообщается о незначительном уменьшении портального давления
у животных с циррозом печени после введения антагонистов ЕТ [32, 33], эти данные
не были подтверждены другими исследованиями [34]. Именно поэтому роль ЕТ в
повышении сосудистого тонуса при циррозе остается неустановленной.
- Другие вазоконстрикторные факторы участвуют в регуляции тонуса сосудов
печени. В исследованиях с перфузией печени, пораженной циррозом, показано, что
норадреналин, ангиотензин II и вазопрессин представляют собой три гуморальных
вазоактивных фактора, уровни которых обычно повышаются при циррозе печени,
увеличивая внутрипеченочное сосудистое сопротивление [35, 36]. Увеличенное
сопротивление, обусловленное норадреналином, полностью нивелируется введением
а-адреноблокаторов, таких как празо.зин. Эти препараты значительно уменьшают
печеночное сопротивление и портальное давление у пациентов с циррозом. С другой
стороны, введение а-адреномиметиков, таких, как изопротеренол, снижает вну¬
трипеченочное сосудистое сопротивление в перфузируемой цирротической печени.
Эти данные указывают, что адренергические рецепторы могут участвовать в регу¬
ляции внутрипеченочного сосудистого сопротивления при циррозе печени и что
а-адреноблокаторы могут уменьшать портальное давление при циррозе. Кроме того,
сосуды печени, пораженной циррозом, обладают повышенной чувствительностью к
а-адреномиметику метоксамину. Этот феномен обусловлен чрезмерной продукцией
тромбоксана А2 (ТХА2) под действием основного изофермента — циклооксигеназы
(ЦОГ-1). Он полностью устраняется неселективными ингибиторами ЦОГ, селектив¬
ными блокаторами ЦОГ-1 или ТХА2-антагонистами. Именно поэтому увеличенная
продукция ТХА2 значительно усиливает вазоконстрикторный ответ сосудов цирроти¬
ческой печени на метоксамин [37], Распространяется ли этот эффект на другие вазо¬
констрикторы, исследовано недостаточно хорошо. Однако известно, что присоедине¬
ние различных агонистов к G-рецепторам, связанным с плазматической мембраной,
80	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

приводит к высвобождению из нее арахидоновой кислоты, способствуя образованию
различных простаноидов [38, 39].
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, способным увеличивать
печеночное сосудистое сопротивление. Блокада действия ангиотензина II посред¬
ством специфических А-П антагонистов, ингибиторов ангиотензинконвертирующего
фермента или блокаторов А-П рецепторов позволяет уменьшить портальную гипер¬
тензию, однако приводит к системной гипотензии.
Цистеиниловые лейкотриены представляют собой группу очень мощных вазоак¬
тивных веществ, образующихся в результате окисления и дегидратации арахидоновой
кислоты под действием 5-липоксигеназы. Было обнаружено, что они приводят к уве¬
личению внутрипеченочного сосудистого сопротивления как в здоровой печени, так
и при индуцированном тетрахлоруглеродом циррозе печени у крыс. Данные вещества
оказывают значительно больший эффект на печень, пораженную циррозом, что сви¬
детельствует об увеличении образования при циррозе цистеиниловых лейкотриенов
и экспрессии матричной РНК (мРНК), кодирующей 5-липоксигеназу. Кроме того,
угнетение образования 5-липоксигеназы приводит к значительному снижению пор¬
тального давления при циррозе печени, указывая, что на повышение внутрипеченоч¬
ного сосудистого сопротивления при циррозе влияют образующиеся под действием
5-липоксигеназы эйкозаноиды.
Дисфункция эндотелия при циррозе печени
в норме эндотелий способен продуцировать вазодилататоры в ответ на увеличение
объема крови, кровяного давления или действие вазоконстрикторов в целях предот¬
вращения или уменьшения гипертензии. При ряде патологических состояний проис¬
ходит нарушение этой эндотелийзависимой вазодилатации, называемое дисфункцией
эндотелия [40, 41]. Дисфункцию эндотелия считают одним из основных механизмов
повышения сосудистого тонуса при различных заболеваниях сосудов, таких как арте¬
риальная гипертензия, сахарный диабет и атеросклероз. Она заключается в умень¬
шении биодоступности N0 [40, 41] или увеличении образования эндотелиальных
□рессорных факторов, таких, как простагландин Н2 (РСН2)ДХА2 [42], ЕТ [43], или
супероксидных анионов [44].
При циррозе печени отмечается дисфункция эндотелия печеночных сосудов [45]. в
исследованиях на пациентах с циррозом и на экспериментальных моделях было пока¬
зано, что в отличие от нормальной печень, пораженная циррозом, не может приспо¬
собляться к увеличению портального кровотока, обусловленного «послеобеденной»
гиперемией, с этим связано внезапное повышение портального давления после при¬
ема пищи [46]. Важность данного феномена обусловлена тем, что повторное быстрое
увеличение портального давления и портального коллатерального кровотока в ответ
на прием пищи и другие физиологические стимулы является основным фактором
прогрессирующеі'о варикозного расширения пищеводно-желудочных вен у пациентов
с циррозом печени [5]. кроме того, при экспериментальном изучении дисфункции
эндотелия при циррозе выявлено, что в пораженной циррозом печени нарушается
ответ на эндотел ийзависимый вазодилататор ацетилхолин [45, 47]. Поскольку этот
эффект обусловлен увеличением продукции ТХА2, он полностью устраняется селек¬
тивными блокаторами ЦОГ-1 и антагонистами ТХА2. Полученные данные свиде¬
тельствуют, что повышенное образование под действием ЦОГ-1 вазоконстрикторных
простаноидов (вероятно, ТХА2) по меньшей мере отчасти ответственно за дисфунк¬
цию эндотелия [47]. Связывание ацетилхолина с мускариновыми МЗ-рецепторами
эндотелия приводит к стимуляции МО-синтетазы и ЦОГ-1 с последующим высво¬
бождением N0 и вазоконстрикторных эндопероксидов соответственно [48].
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	81

в физиологических условиях окончательный баланс во взаимодействии этих эндо¬
телиальных вазоактивных медиаторов определяется вазодилататорным ответом.
Однако при циррозе печени, как и при других состояниях, таких, как артериальная
гипертензия, сахарный диабет и атеросклероз, отмечается изменение этого баланса,
ведущее к дисфункции эндотелия с последующим нарушением ответа на ацетилхолин.
Все приведенные данные указывают на то, что при циррозе печени происходит чрез¬
мерная активация ЦОГ-1 с увеличением продукции вазоконстрикторов.
Недостаточное высвобождение печеночных вазодилататоров
оксид АЗОТА
Роль N0 в рег>’ляции внутрипеченочного сосудистого сопротивления заслуживает
особого внимания. N0 является мощным эндогенным вазодилататором, образую¬
щимся в различных тканях под действием ЫО-синтетаз из аминокислоты Ь-аргинина,
естественным лигандом для растворимой гуанилатциклазы. Он отвечает за увеличе¬
ние количества циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), конечного вещества,
ответственного за релаксацию сосудистой стенки в результате выхода из клеток Са^'",
Блокада N0 приводит к увеличению перфузиокного портального давления в изо¬
лированной перфузируемой печени крыс. Кроме того, после подавления синтеза N0
значительно усиливается ответ печени на норадреналин. Этот феномен указывает
на роль N0 в регуляции тонуса сосудов печени в нормальных условиях [49]. При
циррозе печени синтез N0 неспособен компенсировать часто наблюдающуюся при
данной патологии активацию вазоконстрикторных систем (рис. 2.3). Это происходит
20-1
10-І
Контроль
20-
Цирроз + асцит
4^
Mtx
10“® М
4	4
Ach	Acti
10"'M 1D-®M
4
Ach
10“M
Снижение тонуса сосудов как реакция на ацетилхолин
Контроль Цирроз
Снижение выработки МО	Б
Рис. 2.3. Пораженная циррозом печень крысы с проявлениями дисфункции эндотелия, характеризую¬
щимися нарушением релаксации сосудистой стенки в ответ на ацетилхолин (Ach) (А) и уменьшением
образования оксида азота (N0) (Б): NOx — нитрит/нитрат; Mtx - метотрексат. (По Gupta Т.К., Tourner М.,
Chung М.К. et al. Endothélia) dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic
microcirculation of cirrhotic rats // Hepatology. — 1998. - Vol. 28. — P. 926-931, с разрешения авторов.)
82
Раздел I. Последствия заболеваний печени

при нормальной экспрессии мРНК эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и при нор¬
мальных уровнях белка eNOS [45, 50]. Снижение активности eNOS печени при цир¬
розе частично обусловлено увеличением экспрессии кавеолина [51]. Недостаточное
образование N0 в печени играет очень важную роль в повышении внутрипеченочного
сосудистого сопротивления при циррозе, усугубляя портальную гипертензию, в соот¬
ветствии с этой концепцией введение L-аргинина (предшественник биосинтеза N0)
и нитратов (экзогенные донаторы N0) приводит к снижению портального давления.
Кроме того, к значительному уменьшению портального давления приводит увели¬
чение экспрессии NO-синтетазы гепатоцитами в результате введения аденовируса с
геном, кодирующим NO-синтетазу [52]. Новые стратегии по увеличению высвобож¬
дения N0, основанные на повышении активности внутрипеченочного eNOS посред¬
ством переноса активного гена Akt [53] или введения симвастатина [54], открывают
новые перспективы в лечении портальной гипертензии.
оксид УГЛЕРОДА
Оксид углерода СО - побочный продукт окисления гема гемоксигеназами (НО), он
играет важную роль в регуляции внутрипеченочного сосудистого тонуса. СО, хотя и
менее эффективно, чем N0, активирует гуанилатциклазу, способствуя расслаблению
гладкой мускулатуры. Угнетение образования СО увеличивает портальное сопротив¬
ление в здоровой печени [55].
Окисление гема катализируется двумя различными ферментами — НО-1 и НО-2.
В нормальных условиях СО образуется в печени под действием основной изоформы
гемоксигеназы (НО-2). Однако при ряде стрессовых условий, таких, как эндотокси-
немия и геморрагический шок, образуется индуцируемая изоформа данного фермента
(НО-1). В такой ситуации подавление гемоксигеназ специфическими препаратами
приводит к значительно большему увеличению портально-печеночного сопротивле¬
ния, чем в условиях отсутствия стимуляции функции печени [56].
в экспериментальных моделях при циррозе печени увеличивается экспрессия
НО-1 [57]. кроме того, существуют сложные взаимодействия между системами N0
и со. N0 стимулирует экспрессию НО-1, а потому и синтез СО. С другой стороны,
СО может подавлять NO-опосредованное образование цГМФ. Таким образом, увели¬
чение экспрессии НО-1 при циррозе печени дает основания полагать, что СО может
вносить свой вклад в нарушение печеночного кровотока при данной патологии.
Висцеральная вазодилатация
Увеличение притока крови в портальную систему обычно наблюдается на поздних ста¬
диях портальной гипертензии, являясь результатом значительной дилатации артериол в
спланхнических органах, от которых кровь оттекает в воротную вену. Данный патологи¬
ческий процесс усугубляет синдром портальной гипертензии (см. рис. 2.1) [5].
Считают, что отмечаемые гемодинамические нарушения имеют многофакторную
природу, включая неврогенный, гуморальный и местный механизмы. Первые иссле¬
дования в данной области были сосредоточены на возможном влиянии повышенных
уровней циркулирующих вазодилататоров. При этом рассматривалась роль многих
веществ, большинство из которых были висцеральными вазодилататорами, которые
распадаются в печени и накапливаются в системном кровотоке при нарушении их
захвата печенью в результате заболеваний печени или портосистемного анастомоза.
ГЛЮКАГОН
Глюкагон - гуморальный вазодилататор, в отношении которого накоплено наи¬
большее количество данных относительно влияния на развитие спланхнической
гиперемии и портальной гипертензии.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	83

Во многих исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с цирро¬
зом печени и экспериментальных животных с портальной гипертензией отмечалась
повышенная концентрация глюкагона в плазме. Гиперглюкагонемия при циррозе
печени частично обусловлена ухудшением разрушения глюкагона в печени, однако
в значительно большей степени она связана с увеличением секреции глюкагона
а-клетками поджелудочной железы [58]. Роль глюкагона в изменении спланхниче-
ского кровотока подтверждается физиологическими исследованиями, в которых у
крыс с экспериментальной портальной гипертензией нормализация уровня цирку¬
лирующего глюкагона посредством введения антител к глюкагону или соматоста-
тина* частично нормализовало увеличенный спланхнический кровоток, причем эта
реакция специфически блокировалась одновременным введением глюкагона [59,
60]. В свою очередь, повышение уровней циркулирующего глюкагона у здоровых
крыс до значений, отмечаемых при портальной гипертензии, приводит к значитель¬
ному увеличению спланхнического кровотока. На основании этих исследований
было предположено, что гиперглюкагонемия может быть ответственной за 30-40%
всей спланхнической вазодилатации при хронической портальной гипертензии.
Глюкагон может приводить к вазодилатации посредством двух механизмов: рас¬
слабления гладкой мускулатуры сосудов и уменьшения ее чувствительности к эндо¬
генным вазоконстрикторам, таким как норадреналин, ангиотензин II и вазопрессин
[61, 62]. Роль глюкагона в спланхнической гиперемии при портальной гипертензии
оправдывает использование соматостатина* и его синтетических аналогов для лече¬
ния портальной гипертензии [63].
ЭНДОКАННАБИОИДЫ
Последние данные указывают, что эндоканнабиоиды участвуют в формировании
гипердинамического кровотока при портальной гипертензии [64, 65]. Повышение
уровней эндогенного каннабиоида анандамида обнаруживается в моноцитарной
фракции крови людей и крыс с циррозом печени. Кроме того, на эндотелиоцитах
человеческой печени увеличивается экспрессия рецепторов к каннабиоидам СВ1 [64].
Блокада рецепторов СВ1 уменьшает портальный кровоток и давление, а также повы¬
шает артериальное давление у крыс с циррозом печени [64, 65]. Механизм действия
эндоканнабиоидов до конца не выяснен. Считают, что он связан (по крайней мере
частично) с увеличением продукции N0, опосредованной активацией СВ1-рецепторов
эндотелия [64]. Однако эти данные отнюдь не бесспорны [65].
В спланхнической вазодилатации задействован ряд других циркулирующих вазо¬
дилататоров, Желчные кислоты усиливают портальную гипертензию и обладают
свойствами вазодилататоров. Однако литературные данные на эту тему противоречи¬
вы, а роль желчных кислот в формировании гипердинамического кровотока остается
плохо изученной. Также спорна роль в системной и спланхнической вазодилатации
при портальной гипертензии вазодилататорного пути, связанного с геном капсаицин-
кальцитонинового пептида. Кроме того, изучается влияние других вазодилататоров,
включая нейропептиды, аденозин, эндотоксин и различные гормоны ЖКТ. Однако для
большинства из них не обнаружено доказательств влияния на портальное давление.
ОКСИД АЗОТА
В экспериментальных исследованиях специфических ингибиторов N0 показано,
что оксид углерода участвует в регуляции висцеральной и системной гемодинамики у
животных с портальной гипертензией и без нее. у животных с портальной гипертен¬
зией ингибиторы N0 вызывали значительно более выраженный вазоконстрикторный
эффект, чем у здоровых. Это указывает на то, что избыточная продукция N0 может
отвечать (по меньшей мере отчасти) за вазодилатацию, наблюдаемую при порталь¬
ной гипертензии [66, 67]. Кроме того, ингибиторы N0 устраняют характерное для
84	Раздел I. Последствия заболеваний печени

портальной гипертензии понижение чувствительности сосудов к вазоконстрикторам,
что также свидетельствует о роли N0 в системной и висцеральной вазодилатации
[68]. Гиперпродукция N0 четко демонстрируется in vitro при перфузии препаратов
брыжеечной артерии крыс с портальной гипертензией [69]. Обнаружение в сыворотке
и моче у пациентов с циррозом печени повышенных концентраций нитритов и нитра¬
тов, являющихся продуктами окисления N0, также свидетельствует об участии N0 в
циркуляторных расстройствах при портальной гипертензии [70].
Увеличение продукции N0 обусловлено повышением экспрессии и активности
eNOS [71,72]. к факторам, активирующим основную NO-синтетазу, относят: чрезмер¬
ный стресс, циркулирующие вазоактивные факторы (например, ЕТ, ангиотензин II,
вазопрессин и норадреналин). а также чрезмерную экспрессию ангиогенного VEGF
[73,74]. У животных с экспериментальной портальной гипертензией гиперпродукция
N0 под влиянием eNOS на спланхническую систему предшествует развитию гиперди¬
намического кровотока [75]. Этот феномен больше связан не с чрезмерной продук¬
цией eNOS, а с увеличением ее каталитической активности [76], Считают, что перво¬
начальный механизм повышения каталитической активности eNOS заключается в ее
фосфорилировании под действием Akt, после чего и развивается NO-опосредованная
гипореактивность на вазоконстрикторы [76]. Позже задействзтотся и другие меха¬
низмы, включая увеличение передачи сигналов от молекулярного шаперона, белка
теплового шока 90 (Hsp90) [77, 78], Кроме того, у крыс с циррозом печени и асцитом
было показано, что транс локация бактерий приводит к дальнейшему повышению
экспрессии eNOS в брыжеечной артерии. Вероятно, это обусловлено увеличением
концентрации ФНО-а. Продукция ФНО-а сопровождается повышением уровней-
тетрагидробиоптерина, ФНО-а-стимулируемого кофактора, усиливающего eNOS-
опосредованный биосинтез N0 и активность NO-синтетазы [72].
ПРОСТАГЛАНДИНЫ
В ряде исследований была доказана роль простагландинов в формировании гипер¬
динамического кровотока при портальной гипертензии [79-81]. Простациклин —
эндогенный вазодилататор, продуцируемый эндотелием сосудов. Он вызывает рас¬
слабление гладкой мускулатуры сосудов посредством активации аденилатциклазы
и увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата,
Б биосинтезе простациклина участвуют две различные изоформы ЦОГ. Основная
изоформа (ЦОГ-1) может стимулироваться факторами, сходными с таковыми, стиму¬
лирующими основную изоформу NO-синтетазы (eNOS). Кроме того, индуцируемая
изоформа ЦОГ (ЦОГ-2) подобно таковой NO-синтетазы может экспрессироваться
под влиянием провоспалительных агентов. В исследованиях на животных было обна¬
ружено частичное устранение спланхнической вазодилатации после блокады ЦОГ,
причем данный эффект не зависит от N0, В дальнейшем было установлено, что у
пациентов с циррозом печени может повышаться системный уровень простацикли¬
на. Кроме того, подавление биосинтеза простагландинов индометацином уменьшает
гипердинамический кровоток и портальное давление у пациентов с циррозом печени
и портальной гипертензией. В недавних исследованиях на крысах с перевязанными
воротными венами показано, что в увеличении продукции простациклина в мезен¬
териальном сосудистом бассейне участвуют оба изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и -2) [82].
Селективное подавление ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1 уменьшает эндотелийза-
висимую вазодилатацию в ответ на ацетилхолин [82].
ОКСИД УГЛЕРОДА
В недавних исследованиях установили увеличение экспрессии и активности инду¬
цируемой формы НО (НО-1) в спланхнических тканях у животных с портальной
гипертензией [57, 83]. Кроме того, одновременное подавление N0 и НО полностью
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	85

устраняет снижение вазоконстрикторного ответа на хлорид калия в мезентериальном
сосудистом бассейне [83].
Приведенные выше данные указывают, что наблюдаемая при портальной гипер¬
тензии спланхническая вазодилатация имеет многофакторную природу, частично
являясь следствием чрезмерного высвобождения N0, со и других вазоактивных
медиаторов. Кроме того, в экспериментальных исследованиях указано, что постоян¬
ное подавление одного из вазоактивных медиаторов приводит к повышению активно¬
сти других вазодилататорных систем, препятствующему коррекции спланхнической
вазодилатации [84]. Одновременное воздействие различных вазоактивных систем
может приводить к характерной для портальной гипертензии спланхнической вазо¬
дилатации.
Портосистемный коллатеральный кровоток
Формирование портосистемного коллатерального кровотока — одно из основных
осложнений портальной гипертензии. Образование коллатералей — сложный процесс,
включающий открытие, расширение и гипертрофию существующих в организме сосу¬
дистых каналов [4]. Коллатерали появляются в ответ на повышение портального дав¬
ления. Для формирования портосистемных коллатералей и варикозного расширения
пищеводно-желудочных вен должен быть достигнут минимальный пороговый ГПВД
в 10 мм рт.ст. [2. 85]. В недавних исследованиях показано, что помимо повышенного
портального давления на образование портосистемных коллатералей при портальной
гипертензии влияет VEGF-зависимый процесс ангиогенеза, который значительно
ослабляется в результате блокады сигнального пути VEGF/VEGF-рецептор 2 [73,74].
В этих исследованиях открыли новую перспективу в понимании патофизиологии пор¬
тальной гипертензии, имеющую потенциальную клиническую значимость, поскольку
манипу'ляция VEGF может оказывать лечебный эффект.
По коллатералям может проходить до 90% всей крови, попадающей в портальную
систему, в таких условиях сопротивление становится основным компонентом общего
сопротивления портальному кровотоку, а потому может быть важным для определе¬
ния портального давления. Вопреки традиционному мнению, что гипердинамический
спланхнический кровоток при портальной гипертензии есть следствие активной
спланхнической вазодилатации, последние данные указывают, что усиленное образо¬
вание новых сосудов в спланхнических органах оказывает большое влияние на повы¬
шение притока крови в спланхническую систему [74].
Факторы, влияющие на изменение сопротивления коллатеральных сосудов, изуче¬
ны плохо. В исследованиях с перфузией портосистемных коллатералей было показа¬
но, что на сосудистое сопротивление портальных коллатералей может влиять N0 [86],
Вероятно, это является механизмом, посредством которого ИМН и НТГ уменьшают
сопротивление коллатералей у пациентов с циррозом печени. Тонус портальных кол¬
латералей значительно повышается под действием серотонина (5-НТ). У животных
с портальной гипертензией введение селективных ингибиторов 5-НТ2 рецепторов
приводило к уменьшению портального давления,
Вазоконстрикторные препараты (включая вазопрессин* и неселективные
ß-адреноблокаторы) могут значительно повышать сопротивление коллатералей.
Увеличение сопротивления портальных коллатералей под действием указанных
вазоконстрикторов ослабляет гипотензивное влияние на портальную систему спланх¬
нического кровотока [87]. Еще одной ситуацией, при которой активные изменения
сопротивления портальных коллатералей влияют на таковые портального давления,
является восстановление объема крови после кровотечения. При этом у животных с
портальной гипертензией отмечалось парадоксальное повышение портального дав¬
ления.
86	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

Увеличенный объем плазмы и гиперкинетический кровоток
Спланхническая вазодилатация обычно сопровождается периферической вазоди-
латацией и системным гиперкинетическим синдромом, характеризующимся пони¬
жением артериального давления и периферического сосудистого сопротивления при
увеличении объема плазмы и сердечного выброса. Патофизиологические механизмы
развития периферической вазодилатации сходны с описанными выше спланхни¬
ческой вазодилатации [5]. Периферическая вазодилатация играет основную роль в
активации эндогенных нейрогуморальних систем, вызывающих задержку натрия и
повышение объема плазмы с последующим увеличением сердечного индекса [88].
Значимость этих изменений в патофизиологии асцита и гепаторенального синдрома
(ГРС) детально рассматривается в главах 7 и 9,
Увеличение объема плазмы является обязательным этапом в поддержании уве¬
личенного сердечного индекса, усугубляющего портальную гипертензию [88]. Это
обстоятельство оправдывает использование диет с пониженным содержанием натрия
и диуретиков в лечении портальной гипертензии.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЗ ВАРИКОЗНО
РАСШИРЕННЫХ ПИЩЕВОДНО-ЖЕЛУДОЧНЫХ ВЕН
Для объяснения кровотечений из варикозно расширенных пищеводно-желудочных
вен были предложены две теории (рис. 2.4). в соответствии с эрозионной теорией,'
варикозные кровотечения начинаются в результате внешней травматизации истон¬
ченных и хрупких стенок варикозных узлов при проглатывании твердой пищи или
гастроэзофагеальном рефлюксе. Однако эта теория была оставлена в связи с ее недо¬
статочной доказательностью. Не было установлено взаимосвязи между приемом
пищи и кровотечениями. Не было также отмечено, что рефлюкс-эзофагит чаще встре¬
чается у пациентов с варикозными кровотечениями, чем у таковых без кровотечений
[5.89].
X Эрозия
Эзофагит
Изъязвление
Травматизаций
при проглатывании
твердой пищи
Другие?
Повышенное портальное давление
#
Увеличение размеров варикозно-расширенных
вен при истончении их стенок
Увеличение напряжения стенок
варикозно-расширенных вен
Рис. 2.4. Теории механизма варикозных кровотечений. Варикозные кровотечения возникают при раз¬
рыве истонченной стенки варикозно расширенных вен. В соответствии с эрозионной теорией, к этому
разрыву приводит внешнее поражение. Согласно общепринятой на настоящий момент теории «взрыва»,
разрыв варикозно расширенных вен обусловлен главным образом повышением гидростатического дав¬
ления в их просвете, приводящим к увеличению напряжения стенок вен выше предела упругости.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
87

в так называемой гипотезе взрыва, напротив, утверждается, что основной при¬
чиной кровотечений является чрезмерное гидростатическое давление в варикозно
расширенных сосудах, являющееся следствием повышенного портального давления
(см. рис. 2.4). В поддержку данной гипотезы многие исследования показали, что
варикозные кровотечения не возникают до достижения ГПВД порогового значения
в 12 мм рт.ст. (рис. 2.5) [1, 3, 4]. Кроме того, с момента внедрения эндоскопических
методик измерения портального давления (см. ниже) были получены новые данные
влияния повышенного давления в варикозно расширенных портальных коллатералях
на их разрыв. Так, варикозное давление у пациентов, имеющих в анамнезе варикоз¬
ные кровотечения, выше, чем у таковых без соответствующего анамнеза. В продол¬
жительных исследованиях показано, что варикозное давление является хорошим
прогностическим показателем риска развития кровотечений и ответа на медикамен¬
тозную терапию.
Варикозное давление, размер и толщину стенки варикозно расширенных вен
можно объединить в понятие напряжения стенки варикозной вены, представляющего
собой силу, направленную внутрь от стенки варикозно расширенной вены, противо¬
действующую силе, направленной кнаружи от стенки и вызывающей ее растяжение
(рис. 2,6). Варикозное кровотечение возникает тогда, когда напряжение, испытывае¬
мое тонкой стенкой варикозно расширенной вены, превышает критическое значение,
определяемое пределом упругости конкретного сосуда. На этом этапе стенка варикоз¬
но расширенной вены теряет способность к сопротивлению дальнейшему растяже¬
нию и происходит ее разрыв. В соответствии с модификацией Франка (Frank) закона
Лапласа (Laplace) напряжение стенки варикозно расширенной вены (1УГ) можно
определить по следующей формуле:
WT = {РІ - Ре) X r/w,
где РІ — давление в варикозно расширенных венах; Ре — давление в просвете пищево¬
да; г — радиус варикозно расширенной вены; w — толщина ее стенки [5, 89].
мм рт.ст,
35 п
:	30	-
!»-
! .0-
• •
•
г
1*
p<o,ooi
• 1 • •
• •
•
• •
• •
•
•
• • •
•	9
і:
• • •
• • •
•
..-t*—-
• * •
л
9 » 9
Пациенты
Пациенты
12 мм рт.ст.
15 -
10 -
5 п
с кровотечением без кровотечения
Рис. 2.5. Варикозные кровотечения возникают только у пациентов с градиентом печеночного венозного
давления выше 12 мм рт.ст. (пороговое значение для варикозных кровотечений). (Из Garcia-Tsao G.,
Groszmann R.J, Fisher R.L. et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding //
Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 419-424, с разрешения авторов.)
88
Раздел I, Последствия заболеваний печени

Употребление алкоголя
Ухудшение функции печени Прием пищи (послеобеденная гиперемия)
©\ /0
Физические упражнения
Портальная гипертензия
і
Варикозное расширение вен
О
Истончение стенок
варикозно
расширенных вен
Размер
варикозных вен
«Варикозное» давление
I
О,
Напряжение стенки
варикозно расширенной вены
Рис. 2.6. Взаимосвязь факторов, определяющих напряжение стенки варикозно расширенной вены.
Повышение давления в варикозно расширенной вене непосредственно увеличивает напряжение ее.
стенки; оно также приводит к увеличению размера (радиуса) вены и истончению ее стенки. Как пока¬
зано на данном рисунке, рецидивирующее повышение портального давления обусловлено множеством
различных факторов.
Эта формула указывает, что при большом размере варикозно расширенных вен
усугубляется негативный эффект высокого давления в их просвете, поскольку уве¬
личивается напряжение венозной стенки; при значительно более низком варикоз¬
ном давлении напряжение стенки крупных варикозно расширенных вен с тонкими
стенками (и риск развития кровотечения) будет значительно выше, чем при мелких
варикозно расширенных венах с толстыми стенками. Это позволяет объяснить, поче¬
му кровотечения из крупных варикозно расширенных вен дна желудка развиваются
при относительно низком портальном давлении. Данная формула также объясняет
прогностическое значение «красных полос», указывающих на области, где стенка
варикозно расширенной вены особенно истончена [90,91].
Концепция напряжения стенки варикозно расширенной вены объясняет, почему
пищеводные вены более склонны к кровотечениям, чем другие коллатерали, рас¬
положенные в грудной клетке (например, околопищеводные вены), кишечнике
или других органах брюшной полости (эктопическое варикозное расширение вен).
Трансмуральное давление в варикозно расширенных венах пищевода выше, чем в
коллатералях других локализаций, поскольку во время вдоха в просвете пищевода
возникает отрицательное давление. Кроме того, небольшое количество ткани вокруг
варикозных вен пищевода уменьшает их предел упругости. Факторы, определяющие
напряжение стенки варикозно расширенных вен, взаимосвязаны. Повышение дав¬
ления в варикозно расширенной вене непосредственно увеличивает напряжение ее
стенки; оно также приводит к увеличению размера (радиуса) вены и истончению ее
стенки (см. рис. 2.6).
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
89

Таким образом, естественное течение портальной гипертензии можно предста¬
вить как функцию напряжения стенки варикозно расширенных вен. В момент, когда
напряжение стенки увеличивается до значения, превышающего предел ее упругости,
у пациента возникает первый эпизод кровотечения. После этого, несмотря на умень¬
шение напряжения стенок варикозно расширенных вен, остается высокий риск раз¬
вития повторных кровотечений. Первичная профилактика, состоящая в снижении
портального давления и коллатерального потального кровотока, защищает пациентов
от кровотечений посредством предотвращения или замедления прогрессирующего
напряжения венозной стенки до точки ее разрыва.
Последовательность событий, ведущих к варикозному кровотечению, начина¬
ется с повышения портального давления, способствующего формированию кол¬
латералей и варикозных узлов. Повышение внутрисосудистого давления наряду
с выраженным коллатеральным кровотоком приводит к расширению варикозных
вен и истончению их стенок (см. рис. 2.6). На данном этапе любое дальнейшее
повышение давления в варикозно расширенных венах, увеличение их размера
или дефект стенки приводят к разрыву вены с клинической картиной желудочно-
кишечного кровотечения.
Следует помнить, что портальное давление и кровоток не являются постоянными
показателями. Напротив, они значительно изменяются в ответ на физиологические
стимулы. Широко известно, что портальное давление транзиторно увеличивается
после еды, в ответ на послеобеденную спланхническую гиперемию. Употребление
алкоголя, физические упражнения и другие состояния, сопровождающиеся повы¬
шением внутрибрюшного давления, могут резко увеличивать портальное давление
(см. рис. 2.6). Вне зависимости от причины частое резкое повышение портального
давления ведет к прогрессирующему расширению варикозных вен, увеличивая
риск варикозных кровотечений. Указанные особенности имеют клиническую зна¬
чимость, поскольку они позволяют разработать новые подходы к снижению риска
варикозных кровотечений. Были также отмечены закономерные суточные вариа¬
ции портального давления (повышение ночью и снижение после обеда и вечером).
Эти физиологические изменения могут влиять на возникновение кровотечений у
пациентов группы риска (с высоким напряжением варикозно расширенных сосу¬
дов в состоянии покоя). Были также отмечены закономерные суточные вариации
в возникновении варикозных кровотечений с пиком в полночь, когда портальное
давление обычно повышается. У пациентов с циррозом печени портальное давление
также повышается в условиях, усугубляющих печеночную недостаточность, таких
как алкогольный гепатит, тяжелые инфекции и острая или хроническая печеночная
недостаточность,
ОЦЕНКА ПЕЧЕНОЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У ПАЦИЕНТОВ
С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Обследование пациентов с портальной гипертензией основывается на визуали¬
зации варикозно расширенных вен посредством эндоскопического исследования,
определения анатомии портальных коллатералей с помощью УЗИ или ангиографии и
измерении портального давления. Существуют также способы оценки изменения дав¬
ления и кровотока в коллатералях. Это позволяет лучше понять гемодинамические
изменения, связанные с портальной гипертензией, механизм развития кровотечений
и принципы воздействия новых форм консервативной терапии.
90	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Визуализирующие методы: портальная флебография,
ультразвуковое исследование, импульсная допплеровская
ультрасонография, компьютерная томография
и магнитно-резонансная томография
Визуализирующие методы позволяют получить важную информацию при перво¬
начальном обследовании пациента с портальной гипертензией. Зачастую портальную
гипертензию впервые диагностируют при выявлении расширенной воротной вены,
портосистемных коллатералей, асцита или спленомегалии.
Проходимость воротной вены или ТВВ следует проверять у каждого пациента с
портальной гипертензией. Портальная флебография, получаемая в венозную фазу
селезеночной и мезентериальной ангиографии, была вытеснена неинвазивными
методами, такими как допплерография с контрастным эхоусилением, спиральная КТ
и МРТ. Заклиненная ретроградная печеночная флебография, выполняемая с исполь¬
зованием в качестве контраста диоксида углерода при катетеризации печеночной
вены, является безопасной методикой, позволяющей добиться адекватной визуализа¬
ции воротной вены более чем у 70% пациентов с циррозом печени (рис. 2.7) [92].
Сходной с ангиографией точностью в выявлении ТВВ обладают УЗИ, КТ и МРТ
(рис. 2.8). Обследование обычно начинают с УЗИ в связи с его низкой стоимостью
и высокой эффективностью [93-95]. Использование импульсной допплерографии
(так называемой дуплексной техники) позволяет определить наличие, направление и
скорость портального кровотока. Посредством умножения скорости портального кро¬
вотока на площадь поперечного сечения воротной вены можно определить порталь¬
ный кровоток. Однако этот способ оценки портального кровотока имеет множество
погрешностей, а потому его следует использовать с осторожностью. Ультрасонография
и импульсная допплерография используются для определения проходимости трансъ¬
югулярных внутрипеченочных или хирургических портокавальных шунтов, а также
для оценки проходимости артериальных и венозных анастомозов после ортотопиче-
ской трансплантации печени (ОТП).
Многообещающие результаты были получены при определении портального кро¬
вотока посредством фазово-контрастной магнитно-резонансной ангиографии, хотя
клиническое применение данной методики все еще остается на стадии разработки.
Рис. 2.7. Заклиненная ретроград¬
ная портография с использованием в
качестве контраста диоксида углеро¬
да. У пациента с вирусным циррозом
печени визуализированы воротная,
брыжеечная и селезеночная вены, а
также множество коллатералей.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
91

Рис. 2.8. Магнитно-резонансная томография. Визуализирована воротная вена (сагипальное и коак¬
сиальное сечения). Данная техника также позволяет оценить портальный кровоток. (С любезного раз¬
решения доктора Ayuso J.R.)
Эндоскопия
Как указано ниже в данной главе (см. «Естественное течение и клинические про¬
явления портальной гипертензии»), эндоскопическое исследование верхних отде¬
лов ЖКТ обязательно для пациентов с циррозом печени или у лиц с подозрением
на портальную гипертензию. Эндоскопия важна для полуколичественного анализа
количества, внешнего вида и размеров варикозно расширенных вен пищевода и
определения «красных полос» (рис. 2.9). Эндоскопия включает тщательную оценку
варикозно расширенных вен желудка (рис. 2.10) (что в некоторых случаях может
Рис. 2.9. Варикозно расширенные вены пищевода. Мелкие варикозные вены (А) и крупные варикозно рас¬
ширенные вены с «красными полосами» (Б). (С любезного разрешения докторов Bordas J.M. и Uach J.)
92
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Рис. 2.10. Отдельные варикозно рас¬
ширенные вены дна желудка (ОЖВ-1)
у пациента с циррозом печени.
(С любезного разрешения докторов
Bordas J.M. и Uach J.)
потребовать эндоскопической сонографии), а также наличия, распространенности и
тяжести ПГГ (рис. 2.11, также см. цв. вклейку). Важно документировать момент появ¬
ления видимых варикозных узлов (то есть при полном раздувании, перед удалением
эндоскопа) и необходимо сделать цифровые снимки для последующего изучения, осо¬
бенно учитывая тот факт, что эти пациенты нуждаются в динамическом наблюдении.
Важно также обеспечить адекватную седацию пациента, поскольку это значительно
увеличивает приверженность пациента к данному виду исследования. В настоящее
время для обследования верхних отделов ЖКТ используют капсульную эндоскопию.
В проведенных исследованиях показано, что данный метод обладает высокой чув¬
ствительностью в обнаружении варикозно расширенных вен пищевода.
Измерение портального давления
Измерение портального давления все еще остается наиболее важным гемодинами-
ческим показателем при портальной гипертензии. Другие значения предоставляют
дополнительную информацию, однако не заменяют измерение портального давления.
Рис. 2.11. Портальная гипертензивная гастропатия (ПГГ). Легкая ПГГ (слева) характеризуется мозаич¬
ной картиной, а тяжелая (справа) — множеством красных пятен. (С любезного разрешения доктора de
Franchis R. и New Italian Endoscopic Club.)
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
93

Портальное давление выражается в виде градиента давления между воротной веной
и НПБ, представляющего собой перфузионное давление в портальном и печеночном
кровотоках. В норме ГПД не превышает 5 мм рт.ст. На портальное давление, выра¬
женное в виде ГПД, не влияют изменения внутрибрюшного давления, обусловленные
большим асцитом или выполненным парацентезом. Увеличение внутрибрюшного
давления приводит к повышению портального и давления в НПВ, однако лишь
незначительно влияет на ГПД (за исключением случаев выраженных изменений
внутрибрюшного давления, связанных с измерениями спланхнической и системной
гемодинамики).
Важная концепция, убедительно доказанная в последние годы, состоит в том,
что основным фактором, определяющим развитие осложнений и клиническую
значимость портальной гипертензии, является увеличение ГПД выше критическо¬
го порогового значения. Пороговое значение ГПД для варикозного расширения
пищеводно-желудочных вен составляет 10 мм рт.ст., а для других осложнений, таких,
как варикозное кровотечение, асцит и ПГГ, — 12 мм рт.ст. [1-4]. Портальное давление
может быть измерено прямым и непрямым способами,
ПРЯМОЕ ИЗМЕРЕНИЕ
Прямое измерение портального давления представляет собой инвазивное иссле¬
дование, основанное на хирургической, чрескожной чреспеченочной или чрезвеноз-
ной (трансъюгулярной) катетеризации воротной вены. При этом, за исключением
трансъюгулярного доступа для измерения давления в НПВ требуется дополнительная
и одновременная пункция печеночной вены в целях определения ГПД. Поскольку
данный подход неудобен и связан с операционным или геморрагическим риском,
непосредственное измерение портального давления выполняют редко. В случае необ¬
ходимости прямого измерения портального давления предпочтительной является
чрескожная чреспеченочная техника [96]. Трансъюгулярная катетеризация воротной
вены является первым этапом ТВПШ. Безопасность чрескожной чреспеченочной или
трансъюгулярной катетеризации воротной вены увеличивается при их выполнении
под контролем ультрасонографии. Чрескожная пункция сопровождается относитель¬
но большим риском кровотечений, который может быть снижен при использовании
тонких игл. При этом сохраняется возможность измерить портальное давление при
невозможности портальной флебографии,
НЕПРЯМОЕ ИЗМЕРЕНИЕ
Предпочтительным и безопасным способом оценки портального давления являет¬
ся непрямой метод, заключающийся в катетеризации печеночной вены с измерением
ЗПВД и СПВД [97-99]. СПВД, измеряемое при свободном расположении наконечника
катетера в просвете печеночной вены, близко к давлению в НПВ (максимальное раз¬
личие составляет 2 мм рт.ст.). ЗПВД измеряют при обтурации просвета печеночной
вены посредством раздувания баллона на конце катетера (рис. 2.12) либо посредством
продвижения катетера вперед до его заклинивания в мелкой ветви печеночной вены.
Предпочтительнее техника баллонной окклюзии, поскольку она отражает давление в
большем объеме печени. После остановки кровотока в печеночной вене посредством
одного из указанных способов неподвижный столбик крови передает давление ана-
стомозирующего сосудистого русла печени (печеночных синусоидов). Таким обра¬
зом, ЗПВД представляет не собственно портальное, а синусоидальное печеночное
давление. Однако следует отметить, что ЗПВД адекватно отражает портальное при
заболеваниях, сопровождающихся синусоидальной портальной гипертензией как
при алкогольных заболеваниях печени, неалкогольном стеатогепатите и циррозе
печени, обусловленном вирусами гепатита С или В (рис. 2.13). Эти нозологические
формы являются наиболее распространенными хроническими заболеваниями печени
94	Раздел	I. Последствия заболеваний пенени

Рис. 2.12. Катетер с раздутым
баллоном, расположенный в пра¬
вой печеночной вене. Заклиненное
печеночное венозное давление
(ЗПВД) измеряют после окклюзии
печеночной вены раздутым бал¬
лоном на конце катетера. После
остановки кровотока в печеночной
вене посредством одного из указан¬
ных способов неподвижный столбик
крови передает давление анасто-
мозирующего сосудистого русла
печени (печеночных синусоидов).
Таким образом, ЗПВД представляет
собой не собственно портальное, а
синусоидальное печеночное давле¬
ние. Свободное печеночное веноз¬
ное давление, сходное с таковым в
нижней полой вене, измеряют после
сдувания баллона.
ПД, мм рт.ст.
40
30
20
10 -
—|—
10
“т-
20
30
Конкордантность
г
ffi
Вся группа (п=71)
0,95
0,99
• HCV-инфекция (л=32)
0,95
0,94 :
f Алкоголь (л=25)
' 0,91
0,93 ;
* HCV+алкоголь (л=14)
0,92
0,97
Р <0,00001 во всех случаях
40 ЗПВД, мм рт.ст.
 - Линия соответствия
5 мм рт.ст. от линии соответствия
Рис. 2.13. Заклиненное печеночное венозное давление (ЗПВД) точно отражает портальное давление
(ПД) у пациентов с алкогольным или вирусным циррозом печени. [Из Perello А., Escorsell А., Bru С. et
al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis С virus-related cirrhosis //
Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 1393-1397, с разрешения авторов.]
в развитых странах. При катетеризации печеночной вены ГПД выражается в виде
ГПВД (градиент между ЗПВД и СПВД). ГПВД является параметром, наиболее часто
используемым в сообщениях о портальном давлении в медицинской литературе.
В более старых источниках ГПВД зачастую упоминалось в виде скорректированного
ЗПВД или скорректированного синусоидального давления.
Недостатком ГПВД является то, что он не отражает ГПД при заболеваниях, сопро¬
вождающихся увеличением сосудистого сопротивления в пресинусоидальных участ¬
ках (например, при ТВВ и ряде заболеваний печени с преимущественным поражением
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
95

портальных трактов, включая шистосомоз, начальные стадии ПБЦ печени и идиопа¬
тическую портальную гипертензию), В таких случаях может быть показано прямое
измерение портального давления.
При катетеризации печеночной вены помимо измерения ГПВД можно выполнить
заклиненную ретроградную печеночную портографию с использованием в качестве
контраста диоксида углерода. Отсутствие при этом визуализации воротной вены сви¬
детельствует о пресинусоидальной портальной гипертензии [92].
Дополнительное преимущество этой техники состоит в том, что во время катете¬
ризации печеночной вены (через яремную вену) можно выполнить биопсию печени с
минимальным увеличением временных затрат, дискомфорта и риска данной процеду¬
ры. Госпитализация в таком случае не превышает 1 сут. Более того, во время катете¬
ризации печеночной вены можно определить печеночный кровоток с использованием
индоцианинового зеленого. Внутренний клиренс индоцианинового зеленого служит
количественным исследованием функции печени, оценивающим ее общую метаболи¬
ческую активность [100].
Заболевания, приводящие к нарушению оттока крови от печени с развитием пост-
синусоидальной (или постпеченочной) портальной гипертензии, сопровождаются
повышением как ЗПВД, так и СПВД при нормальном ГПВД.
ГПВД используют для оценки выраженности портальной гипертензии, ответа на
фармакотерапию, предоперационной оценки риска резекции печени у пациентов
с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой [101], прогностической оценки при
варикозных кровотечениях и острой печеночной недостаточности, а также для оцен¬
ки прогрессирования хронических заболеваний печени, особенно тяжелого хрониче¬
ского гепатита С и алкогольного гепатита, при которых ГПВД может быть хорошим
показателем ответа на лечение [102,103],
Основными преимуществами техники катетеризации печеночной вены являются
ее простота, воспроизводимость и безопасность. В более чем 10 ООО исследований
летальность была равна нулю. Основные осложнения ограничивались местным пора¬
жением бедренной или яремной вены (например, артериовенозные фистулы, кро¬
вотечения или разрыв венозных проводников). Данная процедура причиняет очень
.незначительный дискомфорт, и при адекватной седации ее переносимость сравнима с
таковой эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ, В результате широко¬
го клинического применения во многих больницах катетеризация печеночной вены
становится рутинным исследованием. Несмотря на простоту выполнения, правиль¬
ные измерения требуют специальной подготовки, поскольку данная процедура отли¬
чается от катетеризации сердца. Желательно, чтобы в программы международного
сотрудничества по гепатологии входило обучение этой специфической технике. Ниже
представлен ряд полезных советов по обеспечению адекватности измерений.
• Используют соответствующую шкалу, позволяющую отмечать незначительные
измерения. Шкалы, используемые при измерении артериального давления, не
соответствуют этому требованию. На адекватной шкале 1 мм рт.ст. должен соот¬
ветствовать не менее чем 1 мм бумаги.
• Стабилизацию венозного давления следует оценивать за период не менее 1 мин
для ЗПВД и 15 с для СПВД (у некоторых пациентов может потребоваться боль¬
шее время). Для записи необходимо выбирать медленную скорость движения
бумажной ленты. Подходящая скорость — менее 5 мм/с.
• Никогда не следует полагаться на цифровые данные, выведенные на экран. Они
представляют собой результат мгновенного считывания информации, ввид}' чего
могут отличаться от истинных значений.
• Калибруют датчики посредством измерения известных внешних давлений не реже
1 раза в сутки (например, 13,6 см вод.ст. должны считываться как 10 мм рт.ст.,
а 27,2 см вод.ст. — как 20 мм рт.ст.). Неправильно откалиброванные датчики
следует отбраковывать,
96	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

• Располагают датчики на уровне правого предсердия (среднеподмышечная
линия).
• Регулярно проверяют, чтобы нулевое давление (при нахождении датчика на
открытом воздухе) точно соответствовало нулевой линии на графике давления.
• СПВД следует измерять при продвижении кончика катетера в печеночную вену
менее чем на 5 см. СПВД не должно отличаться более чем на 2 мм рт.ст. от давле¬
ния в НПВ, измеренного на уровне печеночных вен.
• Перед измерением ЗПВД проверяют, чтобы раздутый дистальный баллон полно¬
стью перекрывал просвет печеночной вены. При медленном введении 5 мл кон¬
траста должна наблюдаться типичная заклиненная ангиограмма, без вымывания
контраста через анастомозы с другими печеночными венами. Перед измерением
давления промывают катетер 5% раствором декстрозы.
• При каждом измерении получают среднее давление посредством фильтрования
колебаний с помощью специальной настройки записывающего прибора.
• Учитывают измерения состояния пациента во время исследования. Кашель или
другРїе движения могут привести к появлению артефактов, способствующих
неправильной интерпретации результатов.
Печеночный кровоток
в нормальных условиях общий печеночный кровоток составляет приблизительно
25% сердечного выброса. Одна треть крови поступает к печени по печеночной арте¬
рии, а оставшиеся две трети — по воротной вене.
РЕГУЛЯЦИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО КРОВОТОКА В ПЕЧЕНИ
Кровоток в печеночной артерии является саморегулирующимся. В ответ на умень¬
шение портального кровотока происходит увеличение кровотока в печеночной арте¬
рии (до 100% исходного). Механизм этого буферного ответа печеночной артерии до
конца не изучен. Считают, что он может быть частично опосредован высвобождени¬
ем аденозина и его поступлением в кровоток в области портальных трактов [104].
Буферный ответ важен при внезапном уменьшении портального кровотока (напри¬
мер, при ТВВ и портокавальном шунтировании). На основании имеющихся данных,
прогноз после формирования портокавального анастомоза коррелирует с увеличени¬
ем артериального кровотока в результате уменьшения портального.
Артериальный кровоток в печени не определяется ее потребностью в кислороде.
В условиях повышения потребности в кислороде лишь увеличивается отдача послед¬
него гемоглобином (при неизмененном артериальном кровотоке).
КРОВОТОК В ВОРОТНОЙ ВЕНЕ
Портальную систему считают пассивным сосудистым руслом. Портальный крово¬
ток состоит из венозной крови, оттекающей от желудка, кишечника, поджелудочной
железы, селезенки и сальника. Именно поэтому кровоток по воротной вене преиму¬
щественно определяется факторами, влияющими на кровоснабжение указанных орга¬
нов (например, приемом пищи).
В отличие от буферного ответа печеночной артерии на уменьшение портального
кровотока, уменьшение кровотока по печеночной артерии не сопровождается гипере¬
мией в системе воротной вены.
ИЗМЕРЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО КРОВОТОКА
Клиренс-тесты
Клиренс-тесты требуют введения красителей или меченных радиоактивными изо¬
топами частиц, быстро выводящихся печенью. Если вещество полностью выводится
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	97

печенью за одно прохождение через нее, его клиренс из плазмы будет равняться
полному печеночному кровотоку. Однако веществ, обладающих таким свойством,
не существует. По этой причине приходится непосредственно измерять выведение
печенью исследуемого состава (фракционный захват при однократном прохождении
через печень). Это исследование требует одновременного забора образцов крови в
печеночной вене и периферической артерии (еще одно показание к катетеризации
печеночной вены). При клинических признаках заболевания печени выведение инди¬
катора обычно ухудшается [100]. Наиболее часто используемым индикатором явля¬
ется связанный с альбумином индоцианиновый зеленый [105]. Используют также
бромсульфофталеин и меченные радиоизотопами соли желчных кислот. Безопасным,
неинвазивным и надежным способом измерения паренхиматозного или эффектив¬
ного печеночного кровотока у пациентов со здоровой или больной печенью считают
также экстраренальный клиренс сорбитола [106].
Техника разведения индикатора
Техника разведения индикатора представляет собой инвазивный метод исследо¬
вания, требующий катетеризации печеночной артерии, воротной вены, верхней бры¬
жеечной (или селезеночной) артерии (при нормальном спланхническом кровотоке
можно катетеризировать любой из этих сосудов), а также печеночной вены [107].
Единственным преимуществом указанной методики перед другими клиренс-тестами
является ее независимость от функции печени.
Вымывание инертного газа
Для оценки печеночного кровотока используют также инъекционное введение
инертных газов (таких, как криптон и ксенон) в паренхиму печени, селезеночную или
воротную вены. Существуют и менее инвазивные методики с ингаляционным или
энтеральным введением газов, однако они обладают меньшей точностью ввиду слож¬
ности оценки точного количества поступившего в организм инертного газа (который
всасывается мгновенно). Данная техника может быть адаптирована для оценки пор¬
тосистемного шунтирования.
Измерение кровотока в непарной вене
Данная техника основана на хорошо известном факте, что большинство желудочно-
пищеводных коллатералей (включая варикозно расширенные вены пищевода) впа¬
дают в систему непарной вены. Следовательно, увеличение кровотока по непарной
вене у пациентов с портальной гипертензией отражает сброс крови из коллатералей
в непарную вену [108, 109]. Разумеется, данная методика не позволяет определять
конкретный вклад в увеличение кровотока в непарной вене варикозно расширенных
вен пищевода и околопищеводных коллатералей, также впадающих в непарную вену.
Кроме того, в 25% случаев кровь из пищеводно-желудочных коллатералей оттекает
в другие грудные вены (то есть подключичные, безымянные и легочные). Именно
поэтому нормальный кровоток в непарной вене не всегда указывает на отсутствие
варикозно расширенных пищеводных вен. Отток крови из коллатералей в альтер¬
нативные грудные вены может быть причиной невысокой корреляции кровотока в
непарной вене с размером варикозно расширенных пищеводных вен и риском крово¬
течения [110].
Прямое измерение кровотока в непарной вене требует ее ретроградной катетериза¬
ции непрерывным термодилюционным катетером. Эту простую процедуру выполня¬
ют в ходе рутинных исследований гемодинамики. При измерении кровотока методом
термодилюции применяют закон Фика. Вся эта процедура, включая многократное
измерение кровотока, занимает менее 15 мин, обладает точностью и воспроизводи¬
98	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

мостью с менее чем 10% разбежкой при повторных измерениях, при портальной
гипертензии кровоток в непарной вене, как правило, значительно увеличивается.
У здоровых людей его значение находится в пределах от 0,10 до 0,25 л/мин, тогда
как у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией он увеличивается в
среднем до 0,65 л/мин. Кровоток в непарной вене усиливается также у пациентов с
нецирротической портальной гипертензией, значительно уменьшается после хирур¬
гического портокавального шунтирования, тампонады пиш;евода и ОТП.
Основным методом определения кровотока в непарной вене является контроль
эффективности фармакотерапии портальной гипертензии. Определение кровотока
в портальных коллатералях улучшает понимание полезных эффектов вазоактивных
препаратов, используемых в настоящее время для лечения портальной гипертензии.
Было установлено, что некоторые спланхнические вазоконстрикторы, такие, как
пропранолол, уменьшают кровоток в непарной вене, относительно слабо снижая
портальное давление. С другой стороны, одинаковое снижение портального давле¬
ния может сопровождаться различными влияниями на кровоток в непарной вене.
Одновременное уменьшение ГПВД и кровотока в непарной вене в результате приема
пропранолола отражает более сильное положительное влияние данного препарата,
чем просто уменьшение ГПВД (обычно наблюдаемое при приеме вазодилататоров).
Кровоток в непарной вене также измеряют неинвазивно, посредством фазово¬
контрастной магнитно-резонансной ангиографии [Ш]. Эндосонографическая
импульсная допплеровская оценка кровотока в непарной вене считается значительно
менее надежной.
Измерение давления в варикозно расширенных венах
Давление в варикозно расширенных венах пищевода может быть измерено эндо¬
скопически посредством их пункции катетером, с помощью гувствителъного эндоско-
пигеского датгика или способного к раздуванию баллона на конце эндоскопа (рис. 2.14).
Две последние методики неинвазивны, что исключает риск кровотечений. Пункция
варикозно расширенных вен оправдана только в целях эндоскопического введения
склерозирующего вещества.
Рис. 2.14. Давление в варикозно расширенных венах пищевода может быть измерено эндоскопически
посредством их пункции катетером (слева), с помощью чувствительного эндоскопического датчика (в
центре) или способного к раздуванию баллона на конце эндоскопа (справа).
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
99

Неинвазивные техники основываются на предположении, что ввиду тонкости
стенок варикозно расширенных вен и недостатка внешней поддержки со стороны
других тканей варикозные узлы ведут себя как эластичные структуры. Следовательно,
давление, необходимое для их сдавления (которое может быть измерено посредством
датчика давления или непосредственно визуализировано с помощью прозрачного
баллона) равнозначно давлению внутри узлов. В ряде исследований была показана
хорошая корреляция между этими методиками и пункцией варикозных узлов [2,
112].
Определение давления в варикозно расширенных венах с помощью эндоскопиче¬
ского датчика наиболее часто используют в проспективных исследованиях. К концу
эндоскопа прикрепляют чувствительную к давлению капсулу, состоящую из неболь¬
шой камеры, покрытой тонкой латексной мембраной, постоянно перфузируемой азо¬
том. Перфузионное давление записывается посредством электромагнитного преобра¬
зователя давления. Считают, что при наложении датчика на варикозно расширенную
вену повышение давления, необходимого для перфузии датчика, равняется давлению
внутри варикозной вены. Разность давлений, измеренных при наложении датчика
на варикозный узел и его свободном расположении в просвете пищевода, представ¬
ляет собой трансмуральное давление, значение которого используют для выражения
результатов [113].
Эндоскопическое измерение давления может быть весьма затруднительным, осо¬
бенно при небольших варикозно расширенных венах. Однако данные методики вос¬
производимы при использовании строгих критериев, определяющих достоверность
исследований. К таким критериям относят: а) стабильное внутрипищеводное давле¬
ние; б) отсутствие артефактов, обусловленных перистальтикой пищевода; в) правиль¬
ное расположение капсулы поверх варикозно расширенной вены, демонстрируемое
по незначительным колебаниям показателей давления в соответствии с сердечным
циклом или дыханием. Равномерность таких колебаний наблюдается на протяжении
не менее 10 с или трех дыхательных циклов соответственно [114, 115] (рис. 2.15,
также см. цв. вклейку). Эти условия легко соблюсти при выполнении процедуры
опытным эндоскопистом в сотрудничестве с пациентом. Внутривенное введение 20 мг
бутилскополамина уменьшает артефакты, обусловленные перистальтикой пищевода,
без влияния на измерение варикозного давления [116], Тем не менее приблизительно
у 25% пациентов, направляемых на измерение давления в варикозно расширенных
венах, данную процедуру выполнить не удается из-за технических сложностей, не
позволяющих провести точные измерения, у двух третей из них имеются мелкие
варикозно расширенные вены.
мм рт. ст.
Рис. 2.15. Эндоскопический датчик давления (Варипресс, Лаботрон, Барселона, Испания) (А) и типич¬
ная запись варикозного давления с небольшими колебаниями, соответствующими сердечному циклу
или дыханию (Б).
100
Раздел I. Последствия заболеваний печени

в исследованиях, в которых варикозное давление измеряли у пациентов с цирро¬
зом печени, предоставлена важная информация. Было установлено, что варикозное
давление значительно ниже портального [2,112]. Считают, что эта разница является
следствием сопротивления портальному коллатеральному кровотоку в коллатералях,
впадающих в варикозно расширенные вены. Следовательно, измерение варикозного
давления нельзя использовать для оценки портального давления. Было также пока¬
зано, что варикозное давление выше у пациентов с варикозными кровотечениями в
анамнезе, чем у таковых без кровотечений. Эти данные подтверждают концепцию
о том, что повышенное варикозное давление играет ключевую роль в механизме
развития кровотечений. Именно поэтому измерение варикозного давления может
иметь прогностическое значение в оценке риска кровотечений. Повторные измерения
варикозного давления позволяют определить его острые и долгосрочные измерения,
обусловленные приемом различных лекарств.
Было установлено, что препараты, снижающие портальное давление, приводят к
равному или даже большему снижению варикозного давления. Снижение варикозно¬
го давления после фармакотерапии не менее чем на 20% исходного характеризуется
низкой актуарной вероятностью развития варикозных кровотечений в будущем (7%
против 46% за 3 года) [117].
Эндосонография
Эндосонография (или эндоскопическая ультрасонография) позволяет визуализи¬
ровать варикозно расширенные вены пищевода и желудка, околопищеводные и пери-
гастральные коллатеральные вены, систему воротной вены и непарную вену. Однако
данное исследование не предоставляет дополнительной важной прогностической
информации относительно риска осложнений портальной гипертензии по сравнению
с обычной эндоскопией (которая также позволяет выявлять «красные полосы» в
варикозно расширенных венах) [118,119].
Клиническое использование эндосонографии ограничивается двумя показаниями:
диагностикой варикозного расширения вен дна желудка при спорных результатах
эндоскопии и оценкой риска рецидива после удаления варикозно расширенных вен
посредством склеротерапии или лигирования узлов. В последнем случае о высоком
риске рецидива варикозного расширения вен свидетельствует обнаружение зна¬
чительно расширенных околопищеводных или открытых перфорантных вен ниже
пищеводно-желудочного соединения.
Комбинированное использование эндосонографии для объективного измерения
диаметра варикозно расширенных вен и эндоскопии для измерения трансмурального
варикозного давления позволяет количественно оценить напряжение стенки варикоз¬
но расширенной вены, являющееся важным показателем риска варикозных кровоте¬
чений, Данная техника оказалась полезной для патофизиологических и фармакологи¬
ческих исследований с участием пациентов, имеющих портальную гипертензию.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ПГГ ответственна за многие клинические проявления запущенных декомпенси-
рованных заболеваний печени. Некоторые из этих осложнений являются прямым
следствием порі'альной гипертензии: желудочно-кишечные кровотечения, связанные
с разрывом варикозно расширенных пищеводно-желудочных вен, гастропатии и
колопатии; гиперкинетический синдром; гиперспленизм, а также повышение биодо-
сту'пности лекарственных препаратов и эндогенных веществ в результате их быстро¬
го захвата печенью [5]. При других осложнениях портальная гипертензия играет
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	101

ключевую роль, хотя не является единственным патофизиологическим фактором их
развития. К таким осложнениям относятся асцит, нарушения функций почек, ГРС,
спонтанный бактериальный перитонит, гепатопульмональный синдром (ГПС) и
ПЭ. В этой главе основное внимание уделено желудочно-кишечным кровотечениям.
Другие осложнения портальной гипертензии рассмотрены в соответствующих раз¬
делах данной книги.
Коллатеральный кровоток
Наиболее важные клинические последствия портальной гипертензии обусловле¬
ны образованием портосистемных коллатералей, включая варикозно расширенные
пищеводно-желудочные вены, ответственные за основное осложнение портальной
гипертензии — массивные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) [120].
Коллатерали формируются в областях, где существуют анатомические соустья
между портальным и системным кровотоками. Портальная система и системный
венозный кровоток сообщаются на многих участках [120]. Пищеводно-желудочные
коллатерали формируются из анастомозов между короткими желудочными и венеч¬
ными венами с одной стороны и пищеводными, непарной и межреберными венами —
с другой, в результате образуются варикозно расширенные вены пищевода и желудка.
Формирование коллатералей между верхней, средней и нижней прямокишечными
венами сопровождается образованием аноректальных варикозных узлов. В резуль¬
тате открытия рудиментов пупочной и околопупочных вен могут появляться колла¬
терали между воротной и надчревными венами. При этом формируется сосудистая
сеть, зачастую появляющаяся на передней брюшной стенке в виде головы медузы,
а над пупком выслушивается характерный шум [синдром Крювелье-Баумгартена
(Cruveilhier-Baumgarten)J. Возможно также образование коллатералей между пор¬
тальной системой и задней брюшной стенкой через капсулу печени и диафрагму, а
также между портальной системой и левой почечной веной с формированием само¬
произвольного спленоренального шунта. В сл^'чае ТВВ через короткие желудочные
вены формируются гепатолиенальные коллатерали между селезеночной и венечными
венами с варикозным расширением желудочных вен. Кроме того, при этом через око-
лопупочные вены [вены Саппей (Sappey)] формируются анастомозы между брыже¬
ечной (или воротной) веной и внутрипеченочной частью воротной вены с формиро¬
ванием псевдокаверном воротной вены [120]. Эктопические варикозные узлы могут
появляться и в других участках в зависимости от местных анатомических факторов.
Большинство эктопических варикозных узлов локализуется в двенадцатиперстной
кишке (что наиболее характерно для внепеченочной портальной гипертензии), обо¬
дочной и тонкой кишке (чаще у пациентов, перенесших операции на брюшной поло¬
сти). В целом с эктопическими варикозными узлами связано от 1 до 5% всех эпизодов
варикозных кровотечений [121,122].
При портальной гипертензии также увеличивается лимфоотток. Наблюдается увели¬
чение лимфатических сосудов и лимфоузлов в воротах печени. Усиление лимфотока в
печени становится одним из факторов, способствующих формированию асцита [123].
Естественное течение и клинические проявления портальной
гипертензии
представленная ниже информация о естественном течении и клинических про¬
явлениях портальной гипертензии относится к циррозу печени, наиболее изученному
заболеванию, приводящему к портальной гипертензии. Считают, что эти данные при¬
102	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

менимы к большинству других причин портальной гипертензии, хотя при отдельных
заболеваниях могут наблюдаться некоторые различия, специально отмеченные в
тексте.
ОБРАЗОВАНИЕ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА
Портальная гипертензия является практически неизбежным осложнением цирроза
печени. Наличие варикозных узлов на момент установления диагноза цирроза печени
значительно варьирует в различных исследованиях, составляя от О до 80% в 93 про¬
гностических исследованиях, опубликованных с 1980 по 2003 г. Средняя распростра¬
ненность варикозно расширенных вен пищевода в этих исследованиях составила 55%;
в исследованиях, включающих главным образом компенсированных пациентов, -
48%, а среди преимущественно декомпенсированных пациентов — 61% [124,125].
В последних когортных проспективных исследованиях показано, что частота
возникновения пищеводных варикозных узлов у пациентов с впервые диагностиро¬
ванным циррозом печени составляет приблизительно 5% в год [85, 126, 127]. После
тщательного рассмотрения данных исследований эта информация была освещена
на крупной согласительной конференции [128]. Таким образом, приблизительно у
40% пациентов на момент диагностирования цирроза печени имеются варикозно
расширенные вены пищевода. А через 5 лет риск их развития составляет около 65%
(рис. 2.16).
В перекрестных исследованиях показано, что варикозное расширение пищевод¬
ных вен не развивается до достижения порогового значения ГПВД в 10 мм рт.ст,
[4]. Однако не у всех пациентов с ГПВД выше данного уровня имеются ггищеводные
варикозные узлы. Именно поэтому на настоящий момент взаимоотношения меЖду
варикозным расширением пищеводных вен и ГПВД выше порогового значения оста¬
ются не до конца понятными. Ухудшение функции печени и продолжение воздействия
алкоголя являются клиническими факторами, способствующими увеличению риска
варикозного расширения пищеводных вен. При ухудшении функции печени и посто-
Доля пациентов без варикозно расширенных
пищеводных вен из 1159 пациентов
Месяцы
Рис. 2.16. Частота развития варикозного расширения пищеводных вен среди 1159 больных с циррозом
печени, не имеющих варикозно расширенных вен на момент диагностики цирроза. Объединенные дан¬
ные двух исследований по естественному течению цирроза печени.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
103

ЯННОМ злоупотреблении алкоголем ГПВД зачастую повышается. И напротив, ГПВД
может уменьшаться при улучшении функции печени и прекращении употребления
алкоголя [129]. Исходный ГПВД более 10 мм рт.ст. (клинически значимая портальная
гипертензия) независимо взаимосвязан с увеличением риска варикозного расшире¬
ния пищеводно-желудочных вен [85, 128]. Учитывая вышесказанное, на настоящий
момент повышенный ГПВД считают наиболее важным фактором риска варикозного
расширения вен пищевода.
Прогрессирование варикозного расширения пищеводных вен от мелких узлов
к крупным
Однажды возникшие варикозные узлы постепенно увеличиваются в размерах, от
мелких к крупным, до их разрыва с развитием кровотечения. В проспективных иссле¬
дованиях было установлено, что скорость прогрессирования данного процесса состав¬
ляет от 0,05 до 0,20 в год (в среднем 0,12) [126,127,130]. Данный интервал, вероятно,
отражает различия в отборе пациентов для исследований с включением пациентов
на различных стадиях прогрессирования цирроза печени. В этом отношении следует
отметить, что в единственном исследовании, включавшем исключительно пациентов
с впервые диагностированным циррозом печени, скорость прогрессирования вари¬
козного расширения вен составила 0,05 в год.
Улучшение функции печени и полный отказ от употребления алкоголя могут при¬
водить к уменьшению и даже исчезновению варикозных узлов [129]. Эти явления
могут быть связаны со снижением ГПВД. Было показано, что измерения ГПВД (спон¬
танные, обусловленные лекарственной терапией или ТВПШ) обычно сопровождают¬
ся параллельными измерениями размеров варикозных узлов пищевода, значительно
уменьшающихся при снижении ГПВД менее 12 мм рт.ст. [131], либо при его уменьше¬
нии более чем на 15% исходного значения. Именно поэтому увеличение ГПВД играет
ключевую роль как в возникновении, так и в прогрессировании варикозного расши¬
рения пищеводных вен. Таким образом, ГПВД можно считать основным показателем
при наблюдении за эффективностью лечения, направленного на профилактику пер¬
вичных и повторных варикозных кровотечений.
Была отмечена удивительная взаимосвязь между увеличением размеров варикоз¬
ных вен пищевода и плохим прогнозом цирроза печени в отношении риска развития
кровотечений, асцита и смерти (рис, 2.17).
Частота развития первых кровотечений из варикозно расширенных пищеводных
вен и показатели риска
Вероятность развития кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода
варьирует и зависит от выраженности цирроза печени, У пациентов без варикозно
расширенных вен (по результатам эндоскопии) риск кровотечений составляет всего
от 1 до 2% в год [85,125,127]. У пациентов с небольшими варикозно расширенными
венами (на момент диагностики цирроза печени) он увеличивается до 5-6%, а при
крупных варикозных узлах — до 15% в год [125] (рис. 2.18).
Важность размера варикозных узлов относительно риска кровотечений рассматри¬
вается ниже.
Клинические и эндоскопические показатели риска
• При варикозном расширении вен пищевода частота кровотечений значительно
ниже у пациентов с классом А по Чайлду-Пью, чем с классом В или С, а также
у пациентов без асцита, чем с асцитом, вне зависимости от размеров варикозных
узлов [125].
• Риск кровотечений сильно коррелирует с размерами варикозных узлов, тяжестью
печеночной дисфункции (выраженной посредством классификации Чайлду-
Пью) и наличием «красных полос». Указанные показатели риска были объедине¬
ны в индекс североитальянского эндоскопического клуба (МГЕС-индекс) [90,91],
104	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

Доля выживших
12
24
36
48	60
Месяцы
72
84
96	108	120
Рис. 2.17. Выживаемость пациентов с циррозом печени в зависимости от наличия и размеров варикоз¬
но расширенных вен пищевода на момент установления диагноза. Объединенные данные двух иссле¬
дований по естественному течению цирроза печени. Отсутствуют — на момент диагностики варикозных
узлов нет; мелкие — на момент диагностики имеются мелкие варикозные узлы; крупные — на момент
диагностики имеются средние или крупные варикозные узлы.
Доля пациентов без варикозных кровотечений
1,00 п
0,75-
0,50-
0,25 -
0,00-
24
“Г”
48
72
96
120
Месяцы
Рис. 2.18. Частота развития варикозных кровотечений у пациентов с циррозом печени в зависимо¬
сти от наличия и размеров варикозно расширенных вен пищевода на момент установления диагноза.
Объединенные данные двух исследований по естественному течению цирроза печени. Отсутствуют — на
момент диагностики варикозных узлов нет; мелкие — на момент диагностики имеются мелкие варикоз¬
ные узлы; крупные — на момент диагностики имеются средние или крупные варикозные узлы.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
105

позволяющий подразделять пациентов на различные классы с прогностическим
риском кровотечения в течение года от 6 до 76%. Несмотря на принятие данного
индекса [91], его прогностическая точность далека от удовлетворительной. По
наилучшим оперативным характеристикам NIE С-индекса в прогнозировании
риска кровотечений его чувствительность составляет 74, а специфичность —
64%. Сходные оперативные характеристики имеет и другой эндоскопический
индекс, объединяющий размеры варикозных узлов, наличие ПГГ и варикозно
расширенных вен желудка. В будущем необходимо определить, возможно ли
усовершенствование данных индексов посредством включения в них дополни¬
тельных параметров, связанных с портальной гипертензией (то есть размера
селезенки, количества тромбоцитов).
Гемодинамические показатели риска
• В перекрестных и проспективных исследованиях показано, что кровотечения из
варикозно расширенных пищеводных вен не возникают до достижения порого¬
вого значения ГПВД в 12 мм рт.ст. [128]. Было также отмечено, что развитие кро¬
вотечений позволяет предотвратить спонтанное или фармакологическое сниже¬
ние ГПВД до уровня менее 12 мм рт.ст. [128] или более чем на 20% его исходного
значения. У большинства пациентов снижение риска кровотечений происходит
независимо от сохранения варикозных узлов. Однако само уменьшение ГПВД
ниже порогового значения сопровождается значительным уменьшением разме¬
ров варикозно расширенных вен [1, 85].
• Варикозное давление значительно коррелирует с риском кровотечений и смерти
[113].
• Взаимоотношения между варикозным давлением и риском кровотечений отра¬
жают увеличение напряжения стенки варикозных узлов, связанное с повыше¬
нием варикозного давления и размеров варикозно расширенных вен [2, 132].
Напряжение стенки варикозно расширенной вены не поддается точному опреде¬
лению, поскольку эндоскопическая оценка диаметра варикозно расширенных
вен является лишь приблизительной. Невозможно также точно измерить толщи¬
ну стенки варикозного узла. Более точно по сравнению с эндоскопией диаметр
варикозно расширенных вен и толщину их стенок позволяют определить эндо¬
сонография или сонография посредством внутрипросветного датчика с высокой
разрешающей способностью [133,134]. Получаемые таким образом данные могут
позволить усовершенствовать оценку риска варикозных кровотечений [117].
Ультрасонографические показатели риска
Несмотря на все усилия, не было выявлено ни одного ультрасонографического или
допплеровского параметра, связанного с риском варикозных кровотечений [128].
Оценка риска первого кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
в клинической практике
Размеры варикозных узлов, определенные эндоскопически, являются наиболее
широко используемым показателем риска развития первого варикозного кровотече¬
ния. Считают, что у пациентов со средними и крупными варикозными узлами имеется
высокий риск кровотечений, для уменьшения которого требуется специальное лече¬
ние [128, 135]. приблизительно такой же риск кровотечений существует у пациентов
с мелкими варикозными узлами и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по
Чайлду-Пью) [90, 91].
Наблюдение за варикозно расширенными пищеводными венами
На недавней крупной согласительной конференции было постановлено, что всем
пациентам с циррозом печени следует проводить скрининг варикозно расширенных
пищеводных вен на момент установления диагноза [8].
Несмотря на то что в ряде исследований предлагались неинвазивные методы иссле¬
дования для отбора пациентов с высоким риском варикозных узлов (в частности,
106	Раздел 1. Последствия заболеваний печени

количество трохмбоцитов и данные УЗИ брюшной полости), ни один из них не счи¬
тается достаточно точным, чтобы не выполнять эндоскопическое исследование при
отрицательных неинвазивных показателях риска [132].
Выбор времени для последующего исследования
у пациентов, не имеющих варикозных узлов при первом эндоскопическом иссле¬
довании, следует выполнять повторные (контрольные) исследования для выявления
появившихся варикозно расширенных вен и своевременной профилактики кровоте¬
чений. Необходимость таких исследований обусловлена тем, что ожидаемая частота
появления варикозных узлов у пациентов с портальной гипертензией составляет
приблизительно 5% в год. Общепринято, что пациентам, не имеющим варикозных
узлов при первом эндоскопическом исследовании, следует выполнять повторное
через 2-3 года [125-128]. У пациентов с мелкими варикозными узлами на первой
эзофагогастроскопии, цель последующих исследований состоит в определении увели¬
чения варикозных узлов, имеющего важное прогностическое значение. Учитывая, что
вероятность увеличения варикозных узлов составляет от 10 до 15% в год, у пациентов
с мелкими варикозными узлами контрольное эндоскопическое исследование необхо¬
димо проводить каждые 1-2 года [125-128].
Острые кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода: определения
и интервалы
Разрыв варикозных узлов пищевода является причиной от 60 до 70% всех
кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов с портальной гипертензией
[136]. Варикозное кровотечение диагностируют во время экстренной эндоскопии.
Диагностика основывается на обнаружении: а) кровотечения из варикозного узла
(примерно у 20% пациентов); б) белого выпячивания или тромба, прилежащего
к варикозному узлу; в) варикозно расширенных пищеводных вен при отсутствии
другого источника кровотечения. Поскольку варикозные кровотечения зачастую
имеют рецидивирующий характер, бывает трудно оценить, когда кровотечение
остановилось и когда вновь возникшую кровавую рвоту или мелену следует рассма¬
тривать как эпизод повторного кровотечения. Данная проблема рассматривалась
на ряде консенсусных конференций, где были установлены определения для этих
событий и временные интервалы эпизодов кровотечений [8,137]. Временные рамки
для эпизода острого кровотечения составляют 5 сут [8]. Эпизод повторного кро¬
вотечения отделяется от первого эпизода кровотечения не менее чем 24-часовым
интервалом без кровотечений, во время которого отсутствуют кровавая рвота и/или
мелена при стабильном уровне гемоглобина [137]. Учитывая эти критерии, средняя
продолжительность эпизода острого варикозного кровотечения составляет около
18 ч [136]. Данные плацебо-контролируемых исследований показали, что варикоз¬
ные кровотечения прекращаются самостоятельно у 40-50% пациентов. Активное
лечение позволяет добиться остановки кровотечения в течение 24 ч после поступле¬
ния в стационар в 80% сл)гчаев [138]. Активное кровотечение на момент эндоскопии
[138], бактериальные инфекции [139], ГПВД более 20 мм рт.ст., гематокрит, уро¬
вень аспартатаминотрансферазы, класс по Чайлду-Пью и ТВВ [128,136] являются
важными прогностическими показателями неудачи при контроле кровотечения.
Непосредственная смертность от неконтролируемых кровотечений составляет при¬
близительно 5% [136].
Ранние рецидивы кровотегения достоверно коррелируют с вероятностью смерти в
первые 6 нед. Это свидетельствует о том, что первичной целью лечения варикозных
кровотечений является профилактика их рецидивов. Распространенность ранних
повторных кровотечений (в первые 6 нед) составляет от 30 до 40%. Риск рецидива
кровотечения максимальный в первые 5 дней: 40% всех эпизодов повторных крово¬
течений возникают именно в этот очень ранний период. Высокая частота рецидивных
варикозных кровотечений сохраняется в течение первых 2 нед, а затем на протяжении
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	107

последующих 4 нед она медленно снижается. Через 6 нед риск повторных кровотече¬
ний становится равным таковому первого кровотечения [140].
Основными показателями риска ранних повторных кровотечений являются актив¬
ное кровотечение во время экстренной эндоскопии, варикозно расширенные вены
желудка, низкий уровень альбумина и/или высокий уровень азота мочевины в крови,
а также ГПВД более 20 мм рт.ст. [141].
Cмq}mнocmь в тегение 6 нед. Ввиду того что иногда бывает трудно установить истин¬
ную причину смерти (то есть от кровотечения либо печеночной недостаточности или
другого неблагоприятного события), любую смерть, возникшую в течение 6 нед после
поступления пациента с варикозным кровотечением в стационар, принято считать обу¬
словленной кровотечением. Шестинедельная смертность после варикозных кровотече¬
ний составляет приблизительно 20%. Приблизительно 40% таких смертей обусловлено
неконтролируемым кровотечением, первичным или ранним рецидивным [136]. Как и
при повторных кровотечениях, пик смертности приходится на первые несколько дней
после кровотечения, затем она медленно снижается и после 6 нед становится постоян¬
ной, сравниваясь со смертностью до кровотечения [136,140].
Существование точных показателей риска ранней смерти позволило бы отбирать
пациентов для экстренного шунтирования или ТВПШ до ухудшения их состояния,
препятствующего дальнейшему лечению, к сожалению, определенные на сегодняш¬
ний день показатели отражают лишь нарушения функций печени и почек, связанные
с высоким операционным риском. Это ограничивает их клиническую значимость. На
момент поступления наиболее точными показателями риска смерти являются клас¬
сификация по Чайлду-Пью или ее компоненты, азот мочевины в крови или креати-
нинемия, возраст, постоянное злоупотребление алкоголем, активное кровотечение на
эндоскопии, бактериальная инфекция, ГПВД более 20 мм рт.ст., гепатоцеллюлярная
карцинома и общее количество перелитых единиц крови [136].
Поздние рецидивы кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода
и смертность
Пациенты, пережившие первый эпизод кровотечения, имеют очень высокий риск
повторных кровотечений и смерти, у нелеченой контрольной группы в рандомизи¬
рованных клинических исследованиях (РКИ), проведенных после 1981 г, по нехи¬
рургическому лечению в целях профилактики рецидивов варикозных кровотечений
средняя частота развития повторных кровотечений в течение 1-2 лет после первого
кровотечения составила 63% [141]. Смертность за соответствующий период соста¬
вила 33% (рис. 2.19). Ввиду высокого риска все пациенты, выжившие после первого
варикозного кровотечения, должны получать лечение, направленное на профилакти¬
ку его рецидивов независимо от других показателей риска [142].
В соответствии с данными РКИ по профилактике рецидивов варикозных кровоте¬
чений к показателям риска повторных кровотечений и смерти относят размер вари¬
козных узлов, класс по шкале Чайлда-Пью, длительное злоупотребление алкоголем и
гепатоцеллюлярную карциному. ГПВД более 20 мм рт.ст. сильно коррелирует с высо¬
ким риском однолетней смертности. Снижение ГПВД до уровня менее 12 мм рт.ст.
полностью предотвращает рецидивы кровотечений [143]. Снижение ГПВД более чем
на 20% исходного значения уменьшает риск повторных кровотечений, асцита, пер¬
вичного бактериального перитонита (ПБП) и смерти [144].
ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫЕ ВЕНЫ ЖЕЛУДКА
Естественное развитие варикозно расширенных вен желудка изучено значительно
хуже естественного течения варикозно расширенных пищеводных вен. В соответствии
с наиболее широко используемой классификацией [145, 146] варикозно расширен¬
ные вены желудка можно рассматривать как продолжение варикозно расширенных
вен пищевода по малой кривизне желудка [варикозно расширенные пищеводно-
108	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

Доля выживших
Дни
Рис. 2.19. Выживаемость после первого эпизода варикозного кровотечения в зависимости от раннего
рецидива. Кумулятивная доля выживших в группе из 477 пациентов с кровотечениями из варикоз¬
но расширенных пищеводных вен, постоянно наблюдаемых в терапевтическом отделении больницы
В. Червелло (V. Cervello), Палермо, Италия, с 1984 по 1992 г. Выживаемость пациентов с ранними реци¬
дивами кровотечения была значительно хуже таковой остальных пациентов.
желудочные вены I типа (G0V1)] или по дну желудка (G0V2), Реже встречаются изо¬
лированные варикозно расширенные вены желудка (то есть не связанные с варикозно
расширенными венами пищевода), которые могут располагаться в области дна желуд¬
ка [изолированные варикозно расширенные вены желудка I типа (IGV1)] или в других
его отделах (IGV2). Изолированное расширение желудочных вен чаще встречается
у пациентов с предпеченочной портальной гипертензией. В целом распространен¬
ность варикозно расширенных вен желудка у пациентов с портальной гипертензией
составляет порадка 20% (14% — G0V1, 4% — G0V2, 2% — TGV1 или 2) [146, 147].
Иногда бывает трудно отличить варикозно расширенные вены желудка от складок
слизистой. В таких случаях может быть полезной эндосонография.
Обычно в варикозно расширенные вены желудка поступает кровь из коротких
и/или задних желудочных вен. Давление в них обычно меньше, чем в варикозно
расширенных венах пищевода. Кроме того, может происходить спонтанное шунтиро¬
вание варикозных узлов посредством открытия анастомозов между селезеночной и
левой почечной венами через нижнюю диафрагмальную или надпочечниковую вены.
Такие гастроренальные шунты встречаются в 60-85% случаев [146]. По этой причине
риск кровотечений из варикозно расширенных вен желудка значительно ниже, чем
из варикозных узлов пищевода. Однако такой вариант варикозного расширения вен
чаще сопровождается портосистемной энцефалопатией.
Варикозно расширенные вены желудка являются источником от 5 до 10% всех
кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов с циррозом печени [136J. При
варикозном расширении вен дна желудка отмечают значительно болеё высокий
2-летний риск кровотечений, чем при расширении желудочных вен другой локализа¬
ции: 10% - при G0V1 или IGV2,78% - при IGV1 и 55% - при G0V2 [136,145]. Как и
при варикозном расширении пищеводных вен, риск кровотечений сильно зависит от
размера варикозных узлов, класса по шкале Чайлда-Пью и наличия «красных полос»
на варикозных узлах.
Г лава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
109

Отмечено неоднозначное влияние склеротерапии или перевязывания варикозных
узлов пищевода на варикозно расширенные вены желудка — от регрессии и отсут¬
ствия изменений до появления новых варикозных узлов.
Смертность после первого эпизода кровотечений из варикозно расширенных вен
желудка составляет около 20%. Частота развития поздних рецидивов и смертность от
них такие же, как и при варикозном расширении пищеводных вен.
ГАСТРОЛАТИЯ ПРИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Изменения слизистой оболочки желудка, связанные с портальной гипертензией
[148-150], называются портальной гипертензионной гастропатией (ПГГ). К наиболее
часто наблюдаемым элементарным поражениям при ПГГ относятся мозаичная карти¬
на слизистой и вишнево-красные пятна. Мозаичная картина представляет собой мно¬
жество эритематозных ^шастков слизистой, окруженных белой ретикулярной сетью.
Данное явление обычно характерно для легкой ПГГ, Вишнево-красные пятна пред¬
ставляют круглые красные поражения слизистой, незначительно возвышающиеся над
окружающей гиперемированной слизистой. Их наличие (отражающее тяжелую ПГГ)
характеризуется высоким риском кровотечений [118]. Надежность и клиническая
значимость данной классификации ПГГ [147] недавно была официально утверждена
[151]. Термин «ПГГ» используют после точного установления взаимосвязи наблюдае¬
мых поражений с портальной гипертензией. Изменения слизистой оболочки желудка
при ПГГ обусловлены гипердинамическим кровотоком в слизистой и подслизистой
оболочках желудка. Именно поэтому они имеют гиперемический, а не застойный
характер. Термин «застойная гастропатия» является неадекватным и его не следует
использовать [149,152]. Исторически указанные поражения характеризовались рас¬
ширением капилляров и венул слизистой оболочки желудка, несмотря на редкое вос¬
паление слизистой и инфицирование Helicobacter pylori [153].
Данные о распространенности, частоте развития и естественном течении ПГГ
варьируют в различных исследованиях [154] в связи с включением в них пациентов
на разных стадиях прогрессирования цирроза печени.
На момент диагностики цирроза распространенность ПГГ составляет приблизи¬
тельно 30%, а частота развития — 12% в год [155]. Однако у пациентов с тяжелым
циррозом печени эти значения могут достигать 70 и 30% соответственно [147].
У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией и крупными варикозными узлами
пищевода риск развития ПГГ больше, тогда как крупные варикозно расширенные
вены в области дна желудка могут играть защитную роль, особенно при наличии
спонтанного гастроренального шунта. Эндоскопическая склеротерапия и лигирова¬
ние варикозных узлов являются факторами риска ПГГ [154]. В целом за весь период
существования цирроза печени легкая ПГГ может отмечаться у 50-70% пациентов, а
тяжелая — у 20-40% [155]. Имеются литературные данные как о прогрессировании
ПГГ, так и о ее исчезновении [147,156].
Клиническое течение ПГГ характеризуется острыми (явными) или хроническими
(скрытыми) кровотечениями из слизистой оболочки желудка. Частота острых кровоте¬
чений из любого источника у пациентов с легкой ПГГ составляет приблизительно 5%,
а с тяжелой — 15% в год. В большинстве случаев источником крово'1 ечений является
слизистая оболочка желудка. Явные кровотечения при ПГГ обычно проявляются
меленой и имеют значительно лучший прогноз, чем варикозные. Смертность на каж¬
дый эпизод таких кровотечений составляет менее 5%. Она выше у пациентов с тяже¬
лой ПГГ, однако это больше связано со степенью печеночной дисфункции [155].
Частота малых (скрытых) кровотечений составляет приблизительно 8% в год
у пациентов с легкой ПГГ и до 25% — с тяжелой, у которых может возникнуть
тяжелая хроническая железодефицитная анемия, требующая частых госпитали¬
заций и гемотрансфузий. Есть основания полагать, что широкое использование
110	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

ß-адреноблокаторов при лечении пациентов с циррозом печени уменьшает часто¬
ту развития как явных, так и хронических кровотечений при ПГГ. Доказано, что
ß-адреноблокаторы значительно снижают риск рецидивирующих кровотечений у
пациентов, перенесших кровотечение, обусловленное ПГГ [157,158],
ПГГ следует отличать от диффузной сосудистой эктазии антрального отдела желуд¬
ка (GAVE). Последняя является отдельной патологией, которая может встречаться
при заболеваниях, отличных от цирроза печени, таких как склеродермия или хрони¬
ческий гастрит. GAVE характеризуется скоплениями красных пятен, обычно располо¬
женных в антральном отделе желудка и радиально расходящихся от пилоруса (такая
картина также называется арбузным желудком). При гистологическом исследовании
при GAVE отмечают выраженное расширение капилляров и собирательных венул в
слизистой и подслизистой оболочках желудка с участками утолщения интимы при
фиброзно-мышечной гиперплазии, фиброгиалинозом и тромбозом [154]. С клиниче¬
ской точки зрения GAVE проявляется как тяжелая ПГГ, однако может хуже отвечать
на лечение ß-адреноблокаторами.
ПОРАЖЕНИЯ КИШЕЧНИКА ПРИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Поражения слизистой оболочки, сходные с ПГГ, описаны в двенадцатиперстной,
тощей и ободочной кишке. Как и при ПГГ, они нередко приводят к явным или хро¬
ническим скрытым кровотечениям. Частота их развития и клиническое течение недо¬
статочно изучены. Ведение этих поражений такое же, как и при ПГГ.
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ	^
Клинико-гемодинамические взаимоотношения при портальной
гипертензии
в ряде исследований было продемонстрировано, что у пациентов с циррозом пече¬
ни, получающих плацебо или длительную фармакотерапию по поводу портальной
гипертензии, частота возникновения различных клинических проявлений заболе¬
вания зависит от гемодинамических изменений, наблюдаемых во время лечения.
Именно поэтому изменения ГПВД до и во время поддерживающей терапии (или
при отсутствии лечения) сильно коррелируют с возникновением первых варикозных
кровотечений и их рецидивов, в указанных исследованиях также показано, что ответ
ГПВД на лечение может рассматриваться как хороший, если ГПВД снижается на 20%
и более исходного значения. Такой ответ сопровождается низким риском рецидив¬
ных варикозных кровотечений (<10% за 2 года) (рис. 2.20). Ответ ГПВД считается
оптимальным при его снижении до 12 мм рт.ст. и менее, что фактически нивелирует
риск повторных кровотечений [131,143]. Оптимальный ответ также сопровождается
уменьшением размеров варикозных узлов и значительно более длительной актуар¬
ной выживаемостью [131]. Таким образом, уменьшение портального давления менее
пороговых значений для клинически значимой портальной гипертензии приводит
к обратному развитию синдрома портальной гипертензии и улучшает прогноз для
пациентов. Полученные данные представляют доказательную базу для медикаментоз¬
ного лечения портальной гипертензии.
Целью долгосрочной фармакотерапии у пациентов с портальной гипертензией
должно быть снижение ГПВД не менее чем на 20% исходного значения и предпочти¬
тельно до уровня менее 12 мм рт.ст. Рациональное лечение портальной гипертензии
требует воздействия на основное заболевание, лежащее в основе повышения ГПВД.
Такое воздействие должно основываться на понимании механизмов, приводящих к
увеличению портального давления при заболеваниях печени.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	111

100
80 -
60-
40 -
20 -
^ ГПВД >20%
91%
Р < 0,001
^ ГПВД < 20%
34%
12
24
36
Месяцы
Рис. 2.20. Актуарная вероятность отсутствия рецидивов варикозных кровотечений в зависимости от
гемодинамического ответа градиента печеночного венозного давления (ГПВД) на фармакотерапию.
Снижение ГПВД на 20% и более исходного уровня сопровождается низким риском рещ1дивных кровоте¬
чений (<10% в течение 3 лет). При уменьшении градиента портального давления до 12 мм рт.ст. и менее
риск варикозных кровотечений фактически нивелируется. (Из Feu F., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al.
Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal hemorrhage in
patients with cirrhosis // Lancet. — 1995. - Vol. 346. - P. 1056-1059, с разрешения авторов.)
Фармакологическое изменение внутрипеченочного кровотока
В исследованиях показано, что относительный дефицит N0 и усиленный ответ на
эндогенные вазоконстрикторы (например, норадреналин, ЕТ, ангиотензин II) отвеча¬
ют приблизительно за 30-40% общего увеличения внутрипеченочного сосудистого
сопротивления при циррозе печени. Следовательно, целью ряда фармакологических
подходов является уменьшение внутрипеченочного сопротивления (рис, 2.21).
УВЕЛИЧЕНИЕ ДОСТАВКИ В ПЕЧЕНЬ ОКСИДА АЗОТА
Азотсодержащие вазодилататоры, такие, как НТГ, изосорбид динитрат и ИМН,
посредством высвобождения N0 могут компенсировать дефицит N0 в пораженной
циррозом печени, уменьшая внутрипеченочное сосудистое сопротивление. ИМН
является наиболее хорошо изученным нитратом, снижающим ГПВД у пациентов с
циррозом печени без уменьшения печеночного кровотока. Его действие отражает
уменьшение сосудистого сопротивления в печени [159]. в экспериментальных усло¬
виях можно определить влияние лекарственных препаратов на отдельные факторы,
определяющие портальное давление (то есть сопротивление и кровоток), однако это
не так легко сделать во время клинических исследований. Дополнительную слож¬
ность представляет тот факт, что действие вазодилататоров данной группы не ограни¬
чивается печеночным и портальным кровообращением, а распространяется также на
системный кровоток, вызывая артериальную гипотонию. Последняя может привести
к рефлекторной спланхнической вазоконстрикции со снижением портального кро¬
вотока [160]. Вазодилататоры обычно также уменьшают преднагрузку и сердечный
выброс, что может приводить к уменьшению спланхнического кровотока. Кроме того,
многие из них уменьшают сосудистое сопротивление в портальных коллатералях, что
служит альтернативным механизмом снижения ГПД под действием вазодилататоров.
Однако это происходит за счет увеличения кровотока в портосистемных коллатера¬
лях и варикозно расширенных венах пищевода [134]. В некоторых случаях полезное
112
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Корректировка повышенной сосудистой резистентности
Неспецифическая	► Хирургическое шунтирование, ТВПШ
Специфическая 	► Антифиброгенные препараты
Сниженное высвобождение N0
Повышенное высвобождение ЕТ-1
и других вазоактивных факторов
Повышенная чувствительность
к вазоконстрикторам
Другие (лейкотриены, СО, АФК и т.д.)
Активация eNOS при трансфекции гена Ак1
Активаторы NO-синтетазы
Доноры N0 (нитраты, NCX-1000 и др.)
ЕТ-1 блокаторы?
Антитела к А12-рец0пторам?
а-Адреноблокаторы
Рис. 2.21. Повышенное внутрипеченочное сосудистое сопротивление при циррозе печени может быть
уменьшено непрямым способом посредством хирургического шунтирования, трансъюгулярного внутри¬
печеночного портосистемного шунтирования или под действием лечения патофизиологических наруше¬
ний, вызывающих увеличение сосудистого сопротивления. N0 — оксид азота: eNOS — эндотелиальная
NO-синтетаза; ЕТ — эндотелии; СО — оксид углерода; АФК — активные формы кислорода.
влияние снижения внутрипеченочного сопротивления под действием вазодилата¬
торов, приводящее к уменьшению портального давления, компенсируется спланх¬
нической вазодилатацией, увеличивающей кровоток в портальных коллатералях и
предотвращающей снижение портального давления [161].
Еще одним недостатком вазодилататоров является их потенциальная опасность
для пациентов с тяжелым циррозом печени. Данные препараты посредством увеличе¬
ния уже существующей вазодилатации способствуют дальнейшему снижению артери¬
ального давления. Это в свою очередь активирует эндогенные вазоактивные системы,
приводя к задержке натрия и усугублению асцита. Однако в последних исследованиях
показано, что у пациентов с компенсированным циррозом печени длительное при¬
менение ИМН является безопасным при его комбинировании с ß-адреноблокаторами
[162]. Комбинированное лечение нивелирует побочное влияние ИМН на фз'нкции
почек, обмен натрия и эндогенные вазоактивные системы вследствие развития лег¬
кой системной вазоконстрикции и подавления высвобождения ренина под действием
ß-блокаторов.
Другим способом увеличения продукции N0 в печени является введение препара¬
тов, воздействующих преимущественно на печень, таких как селективный для печени
донатор N0 NCX-1000 [163-166]. Интерес к селективному повышению N0 в печени
возрос, когда в недавних исследованиях на экспериментальных моделях цирроза
печени было показано, что экспрессия NO-синтетазы в печени может быть увели¬
чена при внутрипортальном введении аденовируса, переносящего ген, кодирующий
невральную NO-синтетазу или eNOS, и что такое лечение может значительно снизить
портальное давление на несколько недель [52, 164, 165]. Таким же образом перенос
активного конститутивного гена приводит к увеличению активности eNOS и сни¬
жает портальное давление у крыс с циррозом печени, индуцированным четыреххло¬
ристым углеродом [53]. Совсем недавно было доказано, что активность eNOS в пече¬
ни у пациентов с циррозом может быть усилена посредством введения симвастатина
[54,166]. Это открытие также имеет потенциальную клиническую значимость.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	113

(х-АДРЕНОБЛОШОРЫ
Празозин является а^-адреноблокатором, значительно уменьшающим ГПБД у
пациентов с циррозом печени. Этот эффект связан с увеличением кровотока в пече¬
ни, указывающим на снижение печеночного сосудистого сопротивления [163, 167].
Однако длительный прием празозина сопровождается значительным снижением
артериального давления и системного сосудистого сопротивления, а также акти¬
вацией эндогенных вазоактивных систем, ведущей к увеличению объема плазмы,
задержке натрия и в некоторых случаях к асциту. Последние данные указывают, что
влияние празозина на системный кровоток и функции почек может быть уменьшено
посредством комбинированного введения празозина и пропранолола, В одном ран¬
домизированном контролируемом исследовании было показано, что комбинация
пропранолола и празозина значительно более эффективно снижает ГПВД, чем тако¬
вая пропранолола и ИМН, несмотря на несколько худшую ее переносимость [168].
Однако эффективность данной комбинации препаратов не оценивалась в долгосроч¬
ных РКИ по профилактике варикозных кровотечений.
Клонидин представляет собой а^-адреноблокатор центрального действия, умень¬
шающий периферическое высвобождение адреномиметиков. Именно поэтому его
гемодинамический эффект сходен с действием как (3-, так и а-адреноблокаторов.
Воздействуя на системный кровоток, клонидин уменьшает частоту сердечных сокра¬
щений, сердечный индекс и системное артериальное давление. Его влияние на
спланхнический кровоток проявляется снижением ГПВД посредством уменьшения
портального и печеночного сопротивления, а также притока крови в спланхнический
бассейн [169]. Несмотря на то что введение клонидина сопровождается значительным
падением артериального давления, печеночный кровоток, а также функции печени и
почек при этом не страдают. Под действием клонидина отмечают несколько большее
снижение ГПВД, чем при использовании пропранолола.
Карведилол является неселективным р-адреноблокатором с внутренней
а-адренергической активностью. Это свидетельствует о том, что его влияние напо¬
минает воздействие клонидина, однако без некоторых причиняемых им неудобств
(угнетение адренергической гиперактивности) [170],
БЛОКАТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
У пациентов с циррозом печени часто отмечают активацию ренин-ангиотензиновой
системы, особенно на поздних стадиях заболевания. Считают, что это представляет
собой гомеостатический ответ на дисбаланс системной и висцеральной вазодилата¬
ции, а также на артериальную гипотензию, наблюдаемую при портальной гипертен¬
зии. У пациентов с циррозом печени была отмечена непосредственная зависимость
между ГПВД и активностью ренина плазмы [171]. В ряде исследований было про¬
демонстрировано, что введение ангиотензина II повышает портальное давление
посредством увеличения внутрипеченочной сосудистой резистентности. Эти данные
научно обосновывают рациональность блокады ренин-ангиотензиновой системы
при портальной гипертензии. В первых исследованиях с внутривенным введением
саралазина (пептидного антагониста рецепторов к ангиотензину II) выявлено сниже¬
ние ГПВД, возникающее, однако, наряду с выраженным снижением артериального
давления [172]. Были также изучены эффекты ингибиторов ангиотензинпревращаю¬
щего фермента. Использование каптоприла не привело к снижению ГПВД, однако он
значительно уменьшался под действием эналаприла в двух исследованиях с участием
небольших групп пациентов. Б этих исследованиях у пациентов также часто снижа¬
лось системное артериальное давление. Позже в нерандомизированном исследовании
с участием пациентов, имеющих портальную гипертензию, исследовали воздействие
лозартана (непептидного антагониста рецепторов к ангиотензину II) на ГПВД. При
этом было отмечено значительное снижение портального давления [173]. Однако
114	Раздел	1.	Последствия заболеваний печени

результаты данного исследования не воспроизводились в последующих исследовани¬
ях, где отмечали значительное снижение артериального давления при незначитель¬
ном влиянии на ГПВД [174J. Однако, судя по данным исследований на крысах с экс¬
периментальным циррозом печени, указанные препараты могут использоваться для
предотвращения прогрессирования фиброза печени на ранних стадиях заболевания
[1751.
БЛОКАТОРЫ ЭНДОТЕЛИНА
При исследованиях на экспериментальных моделях портальной гипертензии
были получены спорные результаты относительно блокаторов ЕТ. Одномоментное
введение бозентана (блокатор рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В) приводило к снижению пор¬
тального давления [32J, в то время как длительное введение Ко 48-5695 (блокатор
ЕТ-рецепторов II поколения) не влияло на портальное давление и даже увеличивало
фиброз печени [34]. Длительная селективная блокада рецепторов ЕТ-А посредством
LU135252 значительно уменьшала накопление коллагена в моделях вторичного били¬
арного цирроза печени [176], тогда как одномоментное введение ЕТ-А-блокатора (FR
139317) крысам с циррозом печени не снижало портальное давление [177]. В будущем
роль ЕТ обязательно должна быть уточнена.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
В экспериментальных исследованиях на изолированной перфузионной печени
было показано, что блокаторы кальциевых каналов могут снижать портальное давле¬
ние при циррозе печени за счет уменьшения печеночного сосудистого сопротивления:
Однако в ряде исследований с участием пациентов, имеющих цирроз печени, где
исследовали действие верапамила, нифедипина и никардипина, не было выявлено
снижения ГПВД. Никардипин улучшал перфузию печени, не изменяя ГПВД, однако
усиливая коллатеральный портальный кровоток, что может представлять опасность
для пациентов с варикозным расширением вен пищевода. В целом полученные дан¬
ные показывают, что блокаторы кальциевых каналов неэффективны при лечении
портальной гипертензии [5].
Фармакологические препараты, уменьшающие висцеральный
кровоток
Большинство видов медикаментозного лечения портальной гипертензии направ¬
лено на коррекцию повышенного притока крови в портальную систему посредством
висцеральных (спланхнических) вазоконстрикторов (рис. 2.22), Некоторые из этих
препаратов, такие, как неселективные ß-адреноблокаторы, назначают энтерально,
что дает возможность использовать их для долгосрочного лечения портальной гипер¬
тензии. Другие препараты, такие, как соматостатин* или терлипрессин*, требующие
парентерального введения, используют только для кратковременной базисной тера¬
пии (например, при лечении острого варикозного кровотечения).
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Уменьшение притока венозной крови в портальную систему под действием неселек¬
тивных ß-адреноблокаторов, таких, как пропранолол, надолол и тимолол, является
следствием снижения сердечного выброса в результате блокады р^-адренорецепторов
сердца, а также спланхнической вазоконстрикции, обусловленной блокадой вазоди-
латирующих р,-адренорецепторов спланхнических сосудов [178-180]. Таким двой¬
ным эффектом объясняется, почему кардиоселективные ßj-адренорецепторы снижа¬
ют портальное давление менее эффективно, чем неселективные ß-адренорецепторы.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	115

Корректировка повышенного кровотока
Неспецифическая	►	Висцеральные вазоконстрикторы
Специфическая 	1
Увеличенное высвобождение
вазодилататоров N0
Ингибиторы NOS
Соматостатины
Сниженная чувствительность 	Октреотид
к вазоконстрикторам
Увеличенный объем крови	 ►Гспиронолактон
• Увеличенный сердечный индекс 	►! ß-Адреноблокаторы I
Рис. 2.22. Увеличенный портальный кровоток при циррозе печени может быть снижен непрямым
путем — посредством введения спланхнических вазоконстришров или напрямую — устранением пато¬
физиологических нарушений, ведущих к увеличению портального кровотока. NOS — NO-синтетаза.
Портальное давление снижается в среднем на 14%, что сопровождается значительным
уменьшением давления в варикозно расширенных пищеводных венах и кровотока в
непарной вене, являющегося показателем кровотока через пищеводно-желудочные
коллатерали и варикозно расширенные вены пищевода. Среднее уменьпгение кро¬
вотока в непарной вене под действием пропранолола составляет около 35% [109],
Значительным влиянием пропранолола на портальное давление и коллатеральный
кровоток объясняется, почему данный препарат уменьшает как варикозное давле¬
ние (параллельно с портальным), так и объем/радиус варикозно расширенных вен
(уменьшающийся параллельно кровотоку в непарной вене). Результаты двух выше¬
указанных эффектов показывают, что пропранолол больше уменьшает напряжение
стенки варикозно расширенных вен, чем варикозное давление [134].
ß-Адреноблокаторы противопоказаны приблизительно 15% пациентов, нуждаю¬
щихся в их получении. Побочные эффекты данных препаратов развиваются в 15-20%
случаев, однако они редко бывают тяжелыми. Чаще всего пациенты жалуются на сла¬
бость, одышку (обычно в сочетании с выраженной брадикардией) и расстройства сна.
Некоторые из этих побочных эффектов исчезают со временем или после снижения
дозы. Несмотря на то что осложнения лечения пропранололом цирроза печени никог¬
да не бывают летальными, побочные эффекты данного препарата могут значительно
уменьшить приверженность к лечению.
Надолол легче переносится пациентами, поскольку данный препарат обладает
большим периодом полувыведения (позволяющим принимать его 1 раз в сутки) и
выводится почками. Поскольку надолол не проходит гематоэнцефалический барьер,
он не склонен вызывать центральные эффекты. Обычно побочные эффекты становят¬
ся менее выраженными после смены пропранолола на надолол или наоборот.
Серьезным недостатком неселективных ß-адреноблокаторов является то, что целе¬
вое снижение ГПВД под их влиянием достигается лишь у трети пациентов с тяже¬
лым циррозом печени [143]. Причиной этому, по меньшей мере отчасти, является
увеличение сопротивления в портальных коллатералях, которое ограничивает сни¬
жение портального давления, происходящее за счет уменьшения кровотока по пор¬
тальным коллатералям. Этим объясняется, почему пациенты с тяжелой портальной
гипертензией, перенесшие варикозное кровотечение, не отвечают на неселективные
116	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

ß-адреноблокаторы так же хорошо, как компенсированные или пациенты без вари¬
козного расширения пищеводных вен [178,181].
ВАЗОПРЕССИН' И ЕГО АНАЛОГИ
Вазопрессин* считают наиболее мощным вазоконстриктором. Однако его кли¬
ническая эффективность все еще остается спорной. В лечебных дозах он уменьшает
кровоток во всех висцеральных органах, что приводит к уменьшению портального
кровотока и снижению портального давления. Вазопрессин* также эффективно
уменьшает коллатеральный кровоток и варикозное давление. К нежелательным
гемодинамическим эффектам вазопрессина* относится системная вазоконстрикция
с увеличением периферического сосудистого сопротивления, уменьшением сердеч¬
ного выброса, частоты сердечных сокращений и коронарного кровотока. Данные
эффекты могут приводить к серьезным осложнениям, таким как ишемия или инфаркт
миокарда, аритмии, мезентериальный тромбоз, ишемия конечностей и инсульты.
В 25% случаев приходится отказываться от лечения вазопрессином* из-за указанных
осложнений [182].
Комбинирование НТГ и вазопрессина*- улучшает снижение портального давления,
уменьшая системные побочные эффекты последнего. НТГ посредством высвобожде¬
ния N0 снижает сосудистое сопротивление в микрососудистом русле печени и системе
воротной вены, а также улучшает работу миокарда [183]. В ряде РКИ и метаанализов
было показано, что данная комбинация препаратов является более эффективной и
безопасной, чем монотерапия вазопрессином*, при остановке кровотечений из вари¬
козно расширенных вен пищевода. Таким образом, вазопрессин* всегда следует ком¬
бинировать с НТГ. Однако на сегодняшний день существуют лучшие альтернативные
препараты, такие как терлипрессин* и соматостатин*.
Терлипрессин* является синтетическим аналогом вазопрессина* (N-триглицил-
8-лизин-вазопрессин). После внутривенного введения он медленно превращается в
вазопрессин* посредством ферментативного отщепления триглициловых остатков
тканевыми пептидазами. Именно поэтому отмечают высокие концентрации данного
препарата в тканях при низкой концентрации в системном кровотоке. Терлипрессин*,
в отличие от вазопрессина*, не усиливает фибринолиз, и его биологическая актив¬
ность продолжается дольше, поэтому постоянное введение данного препарата не
требуется. Предпочтительная схема — внутривенное введение по 2 мг каждые 4-6 ч
[184], В США терлипрессин* не является легкодоступным препаратом.
СОМАТОСТАТИН' И ЕГО АНАЛОГИ
Поскольку соматостатин*, в отличие от вазопрессина*, снижает портальное дав¬
ление без негативного влияния на системный кровоток, его используют для лечения
варикозных кровотечений. Соматостатин* вызывает спланхническую вазоконстрик-
цию, приводя к уменьшению портального и коллатерального кровотоков, а также
портального давления [185]. Считают, что соматостатин* подавляет высвобожде¬
ние спланхнических вазодилататорных пептидов, таких, как глюкагон, и усиливает
влияние эндогенных вазоконстрикторных систем. Кроме того, соматостатин* бло¬
кирует послеобеденное увеличение портального кровотока и портального давления.
Болюсное введение соматостатина* приводит к выраженной вазоконстрикции, харак¬
теризующейся быстрым и интенсивным, однако преходящим падением портального
давления и кровотока в непарной вене. При болюсном введении соматостатина* ука¬
занные эффекты более выражены, чем при его длительных инфузиях [186]. Обычно
соматостатин* вводят по следующей схеме: внутривенная болюсная инъекция в дозе
250 мкг, а затем длительная инфузия со скоростью 250 мкг/ч в течение 2-5 дней.
Однако доза препарата для длительной инфузии является эмпирической, поскольку
в гемодинамических исследованиях показано, что для достижения стойкого эффекта
Глава 2, Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	117

(со снижением ГПВД и кровотока в непарной вене) требуется введение соматостати¬
на* со скоростью 500 мкг/ч [186J. Соответственно, лучших клинических результатов
достигают при использовании дозы 500 мкг/ч [187].
Октреотид, вапреотид* и ланреотид являются циклическими октапептидными ана¬
логами соматостатина*, характеризующимися более длительным периодом полувы¬
ведения. Несмотря на то что аналоги соматостатина* снижают портальное давление у
животных, их гемодинамические эффекты у пациентов с циррозом печени являются
спорными [185]. Введение октреотида характеризуется быстрым снижением чувстви¬
тельности к его эффектам (включая уменьшение ГПВД и кровотока в непарной вене),
а также подавлением выработки глюкагона. Однако влияние октреотида на уменьше¬
ние послеобеденной висцеральной гиперемии может сохраняться [188].
ИНГИБИТОРЫ НО-СИНТЕТАЗЫ
Блокирование синтеза N0 у животных с экспериментальным циррозом печени
уменьшает гипердинамический кровоток [66, 67]. В одном из недавних сообщений
было указано, что системное введение ингибитора NO-синтетазы N(G)-монометил-L-
аргинина пациентам с компенсированным циррозом печени и портальной гипертен¬
зией уменьшало гиперкинетический системный кровоток, а также улучшало функции
почек и выведение натрия [189]. Однако в данном исследовании не оценивалось
влияние указанного препарата на ГПВД. В экспериментальных моделях уменьшение
портального кровотока под действием ингибиторов NO-синтетазы не приводило к
параллельному снижению портального давления вследствие сопутствующего повы¬
шения печеночного и коллатерального сопротивления. Таким образом, использо¬
вание блокаторов N0 для уменьшения спланхнического кровотока и портального
давления не оправдано.
Другие препараты и их комбинации
У большинства пациентов невозможно снизить портальное давление до уровня,
обеспечивающего полную защиту от первичных и рецидивных варикозных кровоте¬
чений посредством какого-либо одного препарата. Профилактика становится значи¬
тельно эффективнее при использовании комбинаций препаратов, имеющих разные
механизмы действия. В разработке стратегий лечения портальной гипертензии воз¬
можно применение опыта лечения системной артериальной гипертензии.
КОМБИНАЦИИ ПРЕПАРАТОВ
Первую комбинацию препаратов для лечения портальной гипертензии, вклю¬
чающую вазопрессин* и НТГ, использовали для купирования острых варикозных
кровотечений. Тот же подход (вазоконстриктор и нитрат) был затем применен в виде
комбинации пропранолола с ИМН [190]. Данная комбинация препаратов обеспечива¬
ла большее снижение портального давления, чем любой из ее составляющих в отдель¬
ности. При этом у значительного количества пациентов достигались хороший или
оптимальный ответы (снижение ГПБД не менее чем на 20% исходного значения или
менее 12 мм рт.ст.). Одной из причин эффективности данной комбинации является
то, что ИМН предотвращает увеличение портального сопротивления, обусловленное
действием пропранолола. Следует подчеркнуть, что в отличие от кратковременного
введения ИМН длительное использование комбинации пропранолола (или надоло-
ла) с ИМН не сопровождается нарушениями функций почек или натриевого обмена
у пациентов с циррозом печени [162]. Данная особенность нехарактерна для комби¬
нации пропранолола с изосорбида динитратом. ИМН позволяет достичь целевого
снижения ГПВД у трети пациентов, не отвечающих на пропранолол (лечение по соб¬
ственному усмотрению) [191].
118	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Были также разработаны другие комбинации препаратов, усиливающие влияние
пропранолола на снижение портального давления как в экспериментальных моделях
портальной гипертензии, так и у пациентов с циррозом печени. Среди них следует
отметить следующие комбинации: пропранолол и антагонисты серотонина, пропрано¬
лол и спиронолактон, пропранолол и клонидин, пропранолол и празозин. Наибольший
интерес представляет последняя комбинация, обеспечивающая значительно боль¬
шее снижение портального давления, чем при использовании пропранолола с ИМН
[168]. Следует отметить, что длительное комбинированное лечение усиливает сни¬
жение портального давления лишь у пациентов, не ответивших адекватно на моно¬
терапию пропранололом или надололом. Иначе говоря, пациенты, отвечающие на
ß-адреноблокаторы, не получают преимуществ от добавления вазодилататора.
ПРЕПАРАТЫ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Нипрадилол* сочетает в одной молекуле действие неселективных ß-адреноблока-
торов и нитратоподобную вазодилататорную активность. В исследованиях на экс¬
периментальных моделях показано, что нипрадилол* позволяет достичь большего
снижения портального давления по сравнению с пропранололом [192], однако эти
данные не были подтверждены на пациентах с циррозом печени [193].
Карведилол, неселективный ß-адреноблокатор с внутренней а^-адренолитической
активностью, успешно используют для лечения артериальной гипертензии, ишемиче¬
ской болезни сердца и сердечной недостаточности. Его влияние на ГПВД превосходит
таковое пропранолола (см. выше) [170].
Другие фармакологические подходы
ИЗМЕНЕНИЕ ОБЪЕМА ВИСЦЕРАЛЬНОЙ КРОВИ
Периферическая вазодилатация при циррозе печени играет основную роль в
активации эндогенных нейрогуморальных систем, приводящих к задержке натрия и
увеличению объема плазмы. Это усугубляет портальную гипертензию посредством
увеличения сердечного индекса. Назначение спиронолактона и диета с пониженным
содержанием натрия позволяют снизить портальное давление у пациентов с циррозом
печени. Уменьшение объема плазмы может запускать вазоактивные механизмы, при¬
водящие к дальнейшему понижению висцерального кровотока и портального давле¬
ния [194]. Сопутствующее использование диуретиков пациентами с циррозом печени
и портальной гипертензией может быть важным фактором, влияющим на портальное
давление. Некоторую противоречивость результатов ранее проводимых клинических
исследований можно объяснить тем, что в прошлом ему не уделялось достаточного
внимания.
ПРЕПАРАТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ ДАВЛЕНИЕ В НИЖНЕМ ПИЩЕВОДНОМ СФИНКТЕРЕ
Считают, что метоклопрамид, домперидон и другие препараты, повышающие
давление в нижнем пищеводном сфинктере, можно использовать в качестве вспомо¬
гательных средств при лечении варикозных кровотечений. Данное предположение
основано на том, что они снижают приток крови в варикозно расширенные вены
(по данным портографических исследований), значительно уменьшают кровоток в
непарной вене и варикозное давление. Однако их значение в ведении варикозных
кровотечений остается неясным.
Неинвазивная оценка ответа на медикаментозную терапию
Широкое разнообразие ответов ГПВД отдельных пациентов на медикаментозное
лечение требует создания перечня мероприятий по контролю за эффективностью
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	119

снижения ГПВД во время долгосрочной фармакотерапии. Целью такого контроля
является определение адекватности защиты от риска кровотечений. Несмотря на то
что определение ГПВД — простая и безопасная процедура, оно относится к инвазив¬
ным методам исследования. По этой причине был отмечен значительный интерес к
разработке неинвазивных способов наблюдения за гемодинамическим ответом на
медикаментозную терапию (см. ниже).
ДУПЛЕКСНАЯ ДОППЛЕРОВСКАЯ УЛЬТРАСОНОГРАФИЯ
Первые исследования заключались в оценке эффективности использования доп¬
плеровской ультрасонографии при определении изменений кровотока в бедренной
артерии после болюсного введения пропранолола. При этом исходной установкой
была возможность корреляции кровотока в бедренной артерии со спланхническими
гемодинамическими эффектами данного препарата. Однако данное исследование
позволяло определить лишь группу пациентов с плохим ответом ГПВД на пропрано¬
лол. Таким образом, при минимальном ответе бедренного кровотока на пропранолол
или при его отсутствии ответ ГПБД был, как правило, плохим. Однако лишь прибли¬
зительно у половины пациентов с выраженным уменьшением кровотока в бедренной
артерии отмечалось клинически значимое снижение портального давления (50%
положительная прогностическая ценность) [195]. Сходные результаты были получе¬
ны при изучении изменений кровотока в артериях предплечья, измеренных с помо¬
щью тензометрической плетизмографии [196].
Дуплексную допплеровскую ультрасонографию использовали для оценки измене¬
ний портального кровотока и его скорости, изменений скорости кровотока в верхней
брыжеечной артерии, а также пульсового индекса после введения ß-адреноблокаторов.
Мнение, что общая прогностическая точность дуплексной допплерографии в опреде¬
лении хорошего и плохого ответов на неселективные ß-адреноблокаторы может быть
высокой, на практике не подтвердилось. Возможной причиной является относительно
высокая вариабельность допплеровских измерений как у одного, так и у различных
исследователей [197,198]. С другой стороны, в большинстве исследований, где оцени-
.вали эффективность дуплексной допплерографии при прогнозировании ответа ГПВД,
использовали ß-адреноблокаторы. Однако данная техника не позволяет адекватно
оценить изменения портального давления, обусловленные отдельными препаратами
или их комбинациями, влияющими на сосудистое сопротивление.
ИЗМЕРЕНИЯ ВАРИКОЗНОГО ДАВЛЕНИЯ
В ряде исследований было показано, что неинвазивные измерения варикозного
давления с помощью чувствительного к давлению эндоскопического зонда могут
иметь значение в оценке гемодинамического ответа на ß-адреноблокаторы, а также
риска варикозных кровотечений во время длительного наблюдения. В продолжитель¬
ном проспективном исследовании снижение варикозного давления более чем на 20%
исходных значений сопровождалось очень низким риском варикозных кровотечений
за период наблюдения (5% вероятность развития варикозных кровотечений при
длительном наблюдении против 41% у пациентов, не достигших такого выраженного
ответа). Приведенные факты указывают, что измерение варикозного давления может
предоставить полезную прогностическую информацию (рис. 2.23) [117], однако оно
имеет ограниченную применимость. Это главным образом обусловлено тем, что
выполнение измерений зачастую невозможно из-за небольшого размера варикозных
узлов. Кроме того, получение удовлетворительных результатов может затрудняться
вследствие появления артефактов, связанных с перистальтикой пищевода. Однако
определение варикозного давления имеет определенные преимущества у пациентов с
варикозным расширением пищеводных вен любой этиологии, включая предпеченоч-
ную портальную гипертензию, при которой определение ГПВД не позволяет адекват¬
но оценить портальное давление,
120	Раздел	I, Последствия заболеваний печени

100
75
50
25-
0-
L__
- ■ ф ВД >20%
Р = 0,01
Годы
Варикозные кровотечения 1 год
2 года 3 года
Ответившие
Неответившие
0%
11%
0%
27%
5%
41%
Рис. 2.23. Прогностическое значение повторных измерений варикозного давления (ВД) с помощью
эндоскопического барометрического зонда (Varipress) у пациентов, получавших медикаментозное лече¬
ние. Снижение ВД более чем на 20% исходных значений сопровождалось значительно большей актуар¬
ной вероятностью отсутствия варикозных кровотечений при длительном наблюдении (5% вероятность
развития варикозных кровотечений против 41% у пациентов, не достигших такого выраженного ответа;
Р = 0,01). (Из Escorsell A., Bordas J.M., Castaneda В. et al. Predictive value of the variceal pressure response
to continued pharmacological therapy in patients with cirrhosis and portal hypertension // Hepatology, —
2000.	- Vol, 31. - P. 1061-1067, 0 разрешения авторов.)
Инвазивное лечение острых кровотечений, связанных
с портальной гипертензией
ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Эндоскопические процедуры, используемые для лечения кровотечений из варикоз¬
но расширенных пищеводных вен, описаны ниже.
БАЛЛОННАЯ ТАМПОНАДА
Зонд Сенгстакена-Блэкмора (Sengstaken-Blakemore) представляет собой трех-
просветный зонд с желудочным и пищеводным баллонами, а также трубкой для
аспирации желудочного содержимого. Зонд Миннесота (Minnesota) характеризуется
наличием несколько большего желудочного баллона и дополнительного просвета
для аспирации содержимого пищевода. Зонд Линтона-Нахласа (Linton-Nachlas),
используемый при варикозном расширении желудочных вен, имеет более круп¬
ный желудочный баллон и два просвета для аспирации содержимого из желудка и
пищевода. Баллонная тампонада позволяет временно остановить варикозное крово¬
течение у 60-90% пациентов. При сдувании баллонов кровотечение рецидивирует
приблизительно в 50% слзшаев [199]. Баллонную тампонаду используют лишь в экс¬
тренных ситуациях, когда с помощью лекарств и эндоскопических вмешательств не
удалось остановить кровотечение. Длительность тампонады, представляющей собой
лишь переходный этап к радикальному лечению, не должна превышать 12-24 ч.
Осложнения данной процедуры отмечают у 10-15% пациентов. Обычно развивается
аспирационная пневмония, реже — разрыв пищевода. Летальность от осложнений
баллонной тампонады составляет от 2 до 5%. Именно поэтому данную процедуру
должен выполнять опытный персонал [199].
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
121

ЧРЕСКОЖНАЯ ЧРЕСПЕЧЕНОЧНАЯ ЭМБОЛИЗАЦИЯ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ
ПИЩЕВОДНО-ЖЕЛУДОЧНЫХ ВЕН
Чрескожная чреспеченочная эмболизация варикозно расширенных пищеводно¬
желудочных вен, впервые предложенная в начале 1970-х гг., была практически полно¬
стью заброшена после доказательства ее более низкой эффективности по сравнению
со склеротерапией [200]. Данную процеду'ру выполняли посредством чреспеченочной
катетеризации желудочных коллатералей, кровоснабжающих варикозные узлы.
Чрескожную чреспеченочную эмболизацию в настоящее время используют как эле¬
мент ТВПШ у пациентов с тяжелыми острыми кровотечениями, особенно при вари¬
козном расширении желудочных вен.
ПОРТОСИСТЕМНЫЕ АНАСТОМОЗЫ
Трансъюгупярное внутрипеченочное портосистеиное шунтирование
ТВПШ заключается в формировании откалиброванного портосистемного шунта
между внутрипеченочной ветвью воротной вены (обычно правой) и одной из пече¬
ночных вен (обычно правой) с помощью эндоваскулярного рентгенохирургического
вмешательства (рис. 2.24). Непосредственно после ТВПШ отмечают выраженное
уменьшение ГПД. Это обусловлено как значительным снижением абсолютного пор¬
тального давления, так и небольшим повышением давления в НПВ, Снижение ГПД
после ТВПШ также связано с выраженным уменьшением кровотока по портальным
коллатералям. ТВПШ очень эффективно при лечении варикозных кровотечений,
рефрактерных к медикаментозному и эндоскопическому лечению. Полное прекра¬
щение варикозных кровотечений достигается тогда, когда ГПД снижается до уровня
менее 12 мм рт.ст. [1]. Несмотря на первоначальное выраженное снижение ГПД после
ТВПШ, со временем он опять начинает повышаться. Это обусловлено развитием
стеноза или окклюзии шунта в стенте у места его соединения с воротной веной или
чаще с печеночной веной. Прогрессирование стеноза сопровождается превышением
ГПД порогового значения в 12 мм рт.ст. (дисфункция ТВПШ) с повторным попада-
'Нием пациента в группу риска. Вероятность дисфункции ТВПШ при использовании
стента без специального покрытия составляет 75% через год наблюдения. Внедрение
расширяющихся стентов, покрытых политетрафторэтиленом, стало значительным
прорывом в ТВПШ. Вероятность дисфункции таких шунтов за год составляет не более
10% [201].
Хирургические вмешательства рассмотрены в главе 3.
Рис. 2.24. Трансъюгулярное вну¬
трипеченочное портосистемное шун¬
тирование. Откалиброванный шунт
между воротной и нижней полой
венами.
122
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Профилактика первого эпизода кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Целью медикаментозной профилактики является предотвращение первого эпизода
кровотечения и улучшение выживаемости пациентов за счет снижения смертности,
обусловленной кровотечениями, в клинических исследованиях оценивалась новая
гипотеза, утверждающая, что медикаментозная терапия способна предотвратить фор¬
мирование или прогрессирование варикозно расширенных вен (первичная профи¬
лактика) [202]. В качестве препаратов для первичной профилактики рассматривались
неселективные ß-адреноблокаторы, нитраты и спиронолактон. Несмотря на большое
количество факторов риска варикозных кровотечений, в клинические исследования,
где оценивали эффективность медикаментозной терапии при профилактике первого
варикозного кровотечения, пациентов включали, главным образом, на основании
размеров варикозных узлов.
Неселективныв ß-адреноблокаторы
Как указано в предыдущем разделе данной главы, неселективные ß-адреноблока-
торы снижают портальное давление путем уменьшения портального и коллатераль¬
ного кровотоков.
в трех РКИ, оценивающих эффективность ß-адреноблокаторов при первичной
профилактике варикозных кровотечений, были получены спорные результаты [85,
203,204]. В два были включены пациенты с мелкими варикозно расширенными вена¬
ми (в одном исследовании 79 из 206 пациентов не имели варикозно расширенных
вен) [204]. В одном из них [204] были обнаружены неблагоприятные эффекты про¬
пранолола, тогда как в другом [203] надолол эффективно уменьшал прогрессирование
варикозного расширения пищеводных вен и риск кровотечений. Такие противоречи¬
вые результаты частично можно объяснить значительной долей выбывших из перво¬
го исследования (почти треть) [203]. Третье исследование было двойным слепым. Его
целью было определить способность тимолола предотвращать появление варикозных
узлов у пациентов с ГПВД более 6 мм рт.ст. В данном исследовании не выявлен поло¬
жительный эффект от лечения. Однако было подтверждено, что у пациентов с ГПВД
менее 10 мм рт.ст. или у которых ГПВД снизилось более чем на 10% исходного зна¬
чения отмечается значительно меньший риск варикозного расширения пищеводных
вен. На сегодняшний день относительно первичной профилактики существует сле¬
дующая концепция: лечение пациентов без варикозных узлов в целях профилактики
их образования неоправданно; пациентам с небольшими варикозными узлами следует
назначать ß-адреноблокаторы. Однако для создания четких рекомендаций относи¬
тельно данного вопроса требуются дальнейшие исследования [8],
Эффективность неселективных ß-адреноблокаторов пропранолола и надолола
при профилактике первого варикозного кровотечения сравнивали с плацебо или
неактивным лечением в 13 РКИ [141, 205], включавших главным образом пациентов
со средними или крупными варикозными узлами. Метаанализы данных исследова¬
ний показали значительное снижение риска кровотечений с 25% при неактивном
лечении до 15% при лечении ß-адреноблокаторами [135] при среднем периоде
наблюдения 2 года [135, 141, 205, 206]. Учитывая указанное снижение риска кро¬
вотечений, ß-адреноблокаторы позволяют избежать одного эпизода кровотечения
у каждого 10-го пациента, получающего лечение. Менее выраженным было снижение
смертности (с 27 до 23%), что приближается к уровню статистической значимости.
Недостаточное снижение смертности при использовании ß-адреноблокаторов, веро¬
ятно, обусловлено недостаточной мощностью указанных исследований и относитель¬
но коротким периодом наблюдения.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	123

в целом доступные данные, включенные в подгрупповые анализы [85, 135, 141,
203-206], указывают, что неселективные ß-адреноблокаторы более эффективны у
пациентов со средними или крупными варикозными узлами, не имеющих асцита.
У пациентов с небольшими варикозно расширенными венами их эффективность была
незначительной.
Множество противопоказаний значительно уменьшает количество пациентов, под¬
ходящих для терапии ß-блокаторами. Обструктивные заболевания легких в период
обострения, пороки аортального клапана и другие заболевания сердечно-сосудистой
системы могут быть значительно отягощены при использовании ß-адреноблокаторов
развитием атриовентрикулярной блокады и периферической артериальной недо¬
статочности. Относительными противопоказаниями служат синусовая брадикардия
и инсулинзависимый сахарный диабет. В клинической практике из-за противопо¬
казаний приблизительно 15% пациентов не показана терапия ß-адреноблокаторами
[207]. Частота развития побочных эффектов у пациентов, получающих лечение,
также составляет около 15%. Наиболее характерными из них являются усталость,
диспноэ, бронхоспазм и снижение сексуальной потенции. Приблизительно в 5%
случаев побочные эффекты становятся причиной прекращения лечения. Функции
почек не нарушаются. ПЭ, обусловленная ß-адреноблокаторами, встречается у ред¬
ких пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Однако у пациентов без тяжелой
гепатоцеллюлярной дисфункции или энцефалопатии в анамнезе пропранолол не при¬
водит к ухудшению церебрального кровотока и нейрофизиологических функций или
повышению уровня азота в крови.
Первоначальная доза пропранолола должна составлять 20 мг 2 раза в сутки. Затем
ее следует повышать путем титрования дважды в неделю до достижения максималь¬
ной — 160 мг 2 раза в сутки. В большинстве клинических исследований дозу титровали
эмпирически по уменьшению частоты сердечных сокращений в покое на 25% исход¬
ного значения. Однако данная цель не соотносится с гемодинамическим эффектом
пропранолола. Снижение ГПВД до уровня менее 12 мм рт.ст. практически устраняет
риск варикозных кровотечений [131, 208]. Однако эффективность достижения такой
гёмодинамической цели в клинической практике у пациентов, получающих лечение
для профилактики первого варикозного течения (с относительно низким риском
кровотечений), все еще остается неясной. Таким образом, в клинической практике про¬
пранолол, как правило, назначают в максимально переносимой дозе — в пределах до
160 мг 2 раза в сутки. Средняя доза составляет около 80 мг 2 раза в сутки. Подобный
гфинцип используют и при дозировании надолола, который первоначально назначают
в дозе 20 мг 1 раз в сутки, а затем каждые 2-3 дня титруют до достижения максималь¬
ной дозы 160 мг в сутки. Средняя максимальная переносимая суточная доза составляет
80 мг. После отмены пропранолола риск варикозных кровотечений возвращается к
показателям, характерным для нелеченых пациентов, а риск смерти превышает соот¬
ветствующие показатели для таковой популяции. Указанные данные свидетельствуют о
необходимости проведения постоянной профилактической терапии [209].
После прекращения приема пропранолола у некоторых пациентов мопт возник¬
нуть варикозные кровотечения. Именно поэтому пациенты должны быть предупре¬
ждены о необходимости продолжения лечения. По возможности лечение следует
проводить под наблюдением врача.
Органические нитраты
Нитраты короткого (например, НТГ) или длительного (например, изосорбид
динитрат или ИМН) действия снижают портальное давление главным образом за
счет уменьшения внутрипеченочного и сопротивления портальных коллатералей [5].
Как указано в другом разделе данной главы, вазодилататоры могут негативно влиять
на функции почек, в связи с чем их прием не рекомендуется для монотерапии при
лечении портальной гипертензии [5, 210]. Однако комбинирование вазодилататора
124	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

(например, ИМН) с вазоконстриктором (например, пропранололом или надололом)
позволяет достичь большего по сравнению с использованием какого-либо одного
препарата снижения портального давления и избежать системных побочных эффек¬
тов [162,167,168,190]. Кроме того, комбинированная терапия позволяет значитель¬
но снизить портальное давление у ряда пациентов, не отвечающих на пропранолол.
Среди нитратов длительного действия в клинических исследованиях по профилак¬
тике варикозн ых кровотечений использовали ИМН. Его сравнивали по эффективности
с пропранололом в трех исследованиях, включавших 276 пациентов. Объединенные
результаты этих трех РКИ выявили незначительное повышение частоты развития
кровотечений и смертности при использовании ИМН [141], В одном из исследова¬
ний, где сравнивали профилактическую эффективность ИМН и ß-адреноблокаторов,
сообщалось о более высокой смертности у пациентов старше 50 лет, принимавших
ИМН [141]. Несмотря на то что эти данные демонстрируют улучшение прогноза при
использовании ß-адреноблокаторов, ИМН не следует назначать для монотерапии.
Более того, в недавнем двойном слепом исследовании, где сравнивали эффективность
ИМН и плацебо у пациентов с непереносимостью ß-адреноблокаторов или противо¬
показаниями к их назначению, не было отмечено никаких положительных эффектов
ИМН относительно профилактики первого варикозного кровотечения [207].
Эффективность комбинации ИМН с ß-адреноблокатором сравнивали с моно¬
терапией ß-адреноблокаторами в трех РКИ [211-213]. В двух из них использовали
надолол, в одном — пропранолол. В первом открытом исследовании выявлено зна¬
чительное снижение риска кровотечений при комбинированной терапии. При этом
изменения смертности были незначительными [211]. Два других исследования были
двойными слепыми плацебо-контролируемыми. Первое небольшое одноцентровое
исследование включало 57 пациентов с крупными варикозными узлами и «красны¬
ми пятнами». В нем не выявлено значительных преимуществ от комбинированной
терапии. Однако при оценке полученных результатов следует учесть недостаточную
мощность данного исследования [212]. Второе (многоцентровое) исследование
включало 349 пациентов (199 — с крупными варикозными узлами). В нем также не
выявлено различий между двумя группами пациентов (ни в частоте кровотечений, ни
в смертности), даже при оценке только группы пациентов с крупными варикозными
узлами [213]. Всего в трех исследованиях участвовали 552 пациента. Частота разви¬
тия кровотечений у пациентов, получающих ß-адреноблокаторы, составила 15%, а у
пациентов, получающих комбинированную терапию, — 10%. Данное снижение риска
кровотечений на 5% считается незначительным [95% доверительный интервал (ДИ)
с 16 до 6%], В обеих группах смертность составила 10%, а частота развития побочных
эффектов была значительно выше при комбинированной терапии. Ни в одном из
указанных исследований не было выявлено признаков ухудшения почечных функций,
увеличения частоты развития асцита или усугубления уже существующего асцита
[141]. Полученные данные свидетельствуют о необоснованности назначения комби¬
нированной терапии для профилактики первого варикозного кровотечения.
К основным побочным эффектам нитратов относятся головная боль (которая
отмечается приблизительно у 20% пациентов, однако редко требует прекращения
лечения) и артериальная гипотензия [63, 207]. При назначении нитратов в комби¬
нации с ß-адреноблокаторами побочные эффекты развиваются у 30-50% пациентов,
но требуют отмены нитратов у 10-40% пациентов. Вероятность развития побочных
эффектов при использовании нитратов носит дозозависимый характер. В случае при¬
нятия решения о назначении пациенту нитратов прием ИМН следует начинать с дозы
10 мг 2 раза в сутки, а затем титровать через день до достижения дозы 40 мг 2 раза в
сутки. Наилучшая переносимость и менее выраженные побочные эффекты наблюда¬
ются при дозе 10-20 мг 2 раза в сутки, В то же время данного количества ИМН доста¬
точно для обеспечения внутрипеченочной и коллатеральной вазодилатации [46].
Глава 2, Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	125

Диуретики
Спиронолактон, препятствуя увеличению объема плазмы, поддерживающему
гипердинамический кровоток при портальной гипертензии, снижает ГПВД у паци¬
ентов с циррозом печени [194]. В РКИ, включавшем 100 пациентов, проводили
сравнение эффективности комбинации спиронолактона и надолола с монотерапией
надололом при профилактике первого варикозного кровотечения и асцита у ком¬
пенсированных пациентов с циррозом печени [214], При этом в обеих группах были
отмечены сходные результаты снижения ГПВД (-16+12% против -11±14%), частоты
развития кровотечений (17% против 14%) и 2-летней смертности (2% против 6%).
Мониторинг ответа на медикаментозное лечение
в проспективных когортных и клинических исследованиях было установлено, что
риск кровотечений практически устраняется при снижении ГПВД или варикозного
давления на 20% исходных значений или при уменьшении ГПВД до уровня менее
12 мм рт.ст, [117,131, 143, 215-217]. В целом доля пациентов, у которых ГПВД сни¬
зился до уровня не более 12 мм рт.ст., составила 21%. Вероятностный коэффициент
развития кровотечений в данной группе по сравнению с пациентами, не достигшими
таких гемодинамических целей, равен 0,21 (95% ДИ — от 0,05 до 0,8). Доля пациен¬
тов, у которых ГПВД снизился на не менее 20% исходных значений, или до уровня
не более 12 мм рт.ст., составила 31%. Вероятностный коэффициент развития крово¬
течений в данной группе по сравнению с пациентами, не достигшими таких целей,
равен 0,14 (95% ДИ — от 0,05 до 0,42). Однако невозможность достичь целевого
ответа на лечение не означает, что у пациентов обязательно возникнет кровотечение.
Приблизительно у 60% пациентов, не достигших гемодинамических целей после
профилактического лечения ß-адреноблокаторами, кровотечения не возникали.
Учитывая относительно низкий риск кровотечений, было решено, что гемодинамиче¬
ский мониторинг за ответом на медикаментозное лечение не является обязательным
при профилактике первого кровотечения [8].
Эндоскопическое лечение
ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ ИНЪЕКЦИОННАЯ СКЛЕРОТЕРАПИЯ
Эндоскопическая инъекционная склеротерапия представляет собой введение веще¬
ства, вызывающего тромбоз сосуда и воспаление окружающих его тканей, в просвет
варикозно расширенных вен (интраварикозная методика) или в рядом располо¬
женные ткани (параварикозная методика) в целях облитерации варикозных узлов.
Инъекционную иглу вводят через гибкий эндоскоп. Инъекции начинают непосред¬
ственно выше пищеводно-желудочного соединения и продолжают по направлению
вверх. В каждую точку вводят от 1 до 3 мл склерозанта. С увеличением объема
введенного склерозанта возрастает риск осложнений. Облитерации варикозно рас¬
ширенных вен обычно достигают после 3-6 сеансов склеротерапии. После облитера¬
ции варикозных узлов для обнаружения и лечения рецидивов проводят контрольные
эндоскопические исследования. В первые 6 мес их следует проводить с 3-, а затем — с
12-месячными интервалами.
Наиболее часто используемыми склерозантами являются 1-3% полидоканол,
5% этаноламина олеат, 1-2% тетрадецилсульфат натрия и 5% моррхуат натрия. Все
указанные склерозанты характеризуются сравнимой эффективностью и частотой раз¬
вития осложнений.
Осложнения склеротерапии встречаются достаточно часто и иногда бывают
настолько тяжелыми, что требуют прекращения лечения [218]. Легкие осложнения,
126	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

такие, как невысокая лихорадка, загрудинные боли, транзиторная дисфагия и бес¬
симптомный плеврит, встречаются довольно часто. Они возникают в первые 24-48 ч
после процедуры и не требуют лечения. Бессимптомная транзиторная бактериемия
встречается в 30-50% случаев. Язвы пищевода возникают у 90% пациентов в первые
24-48 ч после склеротерапии. В большинстве случаев они быстро заживают, Язвы,
возникающие в результате склеротерапии, обычно протекают бессимптомно. Однако
приблизительно у 20% пациентов они приводят к кровотечениям. Пищеводные язвы
препятствуют повторным процедурам склеротерапии, замедляют облитерацию вари¬
козно расширенных вен и увеличивают риск варикозных кровотечений. Сз'кралфат и
омепразол потенциально могут улучшать заживление пищеводных язв, однако убе¬
дительных доказательств их эффективности не существует. Стеноз пищевода может
развиваться у 2-10% пациентов. Данное состояние зачастую требует дилатации
пищевода. Некроз всех слоев стенки пищевода, приводящий к ее перфорации, встре¬
чается редко, однако практически всегда заканчивается летально. Существуют также
сообщения о развитии ТВВ, с}'дорожных припадков и сепсиса. В целом связанная со
склеротерапией смертность составляет около 1% [218]. Частота развития осложне¬
ний и смерти выше при выполнении склеротерапии в экстренном порядке по поводу
острого кровотечения.
Обтурация варикозно расширенных вен
Инъекции тканевых клеев, таких, как Ы-бутил-2-цианоакрилат (гистоакрил) и
изобутил-2-цианоакрилат (букрилат), используют как при пищеводных, так и при
желудочных варикозных узлах [218]. В течение нескольких секунд после введения
клей полимеризуется в просвете сосуда с образованием плотных цилиндров, обту-
рирующих соответствующую вену. Через 2-3 нед слизистая над обтурированными
сосудами слущивается и клеевые цилиндры выходят в просвет ЖКТ. Образующиеся
изъязвления (иногда широкие и глубокие) обычно быстро заживают. Есть сообщения
об эмболии легочной артерии и инсультах, обусловленных попаданием тканевого
клея в системный кровоток.
Эндоскопическое лигирование латексными кольцами
При эндоскопическом лигировании латексные кольца надевают на варикозные
узлы, предварительно втянутые в полый цилиндр, размещенный на наконечнике
эндоскопа (рис, 2.25). При этом кровоток в варикозном узле полностью прекращает¬
ся. В результате возникает некроз слизистой и подслизистой оболочек с образованием
грануляций. Латексные кольца и некротизированная ткань, отторгаясь, попадают в
просвет ЖКТ. Образующиеся мелкие изъязвления слизистой заживают к 14-21-му
дню [219, 220]. Современные устройства позволяют за одну процедуру наложить от
4 до 10 латексных колец. Лигирование начинают в области пищеводно-желудочного
соединения и продолжают вверх по спирали на протяжении 5-8 см до наложения 4-9
колец. Процедуры эндоскопического лигирования повторяют с 14-дневными интер¬
валами до облитерации всех варикозных узлов. Обычно требуется от двух до четырех
сеансов лигирования.
Как и при склеротерапии, при эндоскопическом лигировании достаточно часто
встречаются легкие осложнения, такие как транзиторная дисфагия и чувство дис¬
комфорта за грудиной. Мелкие изъязвления, возникающие на участках наложения
латексных колец, кровоточат реже, чем язвы, образующиеся после склеротерапии
[219, 220], Механические осложнения, обусловленные повторным введением эндо¬
скопа (обычно необходимым при однозарядных лигирующих устройствах), варьи¬
рующие от разрывов слизистой с развитием кровотечения до перфорации пищевода,
на сегодняшний день встречаются значительно реже, что обусловлено широким вне¬
дрением многозарядных лигирующих устройств [218].
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	127

Рис. 2.25. Эндоскопическое лигирова¬
ние латексными кольцами. Варикозный
узел лигирован эластичным латексным
кольцом. (С любезного разрешения док¬
торов Bordas J.M. и Uach J.)
Съемные мини-петли
Съемные мини-петли были разработаны в качестве альтернативы эндоскопическо¬
му лигированию при лечении варикозного расширения пищеводных и желудочных
вен. Техника их применения сходна с наложением латексных колец. Варикозный узел
засасывается в цилиндр, после чего мини-петлю (похожую на полипэктомическую)
проводят через рабочий канал эндоскопа, затягивают вокруг шейки варикозного узла
и отсоединяют от манипулятора. Данную процедуру можно выполнять несколько раз
с лигированием нескольких варикозных узлов за одно введение эндоскопа. Первые
результаты данной процедуры весьма многообещающие [221], однако их необходимо
сравнить с результатами множественного лигирования латексными кольцами с вклю¬
чениями значительно большего количества пациентов.
Как эндоскопическую инъекционную склеротерапию, так и лигирование латексны¬
ми кольцами использовали для профилактики первого эпизода варикозного кровоте¬
чения. Результаты подобных вмешательств, как правило, были неубедительными.
Эндоскопическое лечение
Эндоскотгескую инъекционную склеротерапию сравнивали с отсутствием лечения
в 22 РКИ, включавших 2052 пациента [141, 218]. Результаты этих исследований зна¬
чительно варьировали вследствие выраженных различий исходного риска кровотече¬
ний (у нелеченой контрольной группы). Склеротерапия значительно уменьшала риск
кровотечений в РКИ, где таковой исходный превышал 40%; не имела эффекта в РКИ,
где исходный риск кровотечений составлял от 20 до 40%, и повышала риск кровоте¬
чений при исходном менее 20% (рис. 2.26). Ввиду отсутствия в клинической практике
критериев, позволяющих точно отнести пациентов в группу высокого риска, широко
принято мнение [118], что склеротерапию не следует использовать для профилактики
первого эпизода варикозного кровотечения.
В 2 из этих 22 исследований был трехгрупповой дизайн (плацебо или отсутствие
лечения против склеротерапии против пропранолола). В группы, где сравнивали скле¬
ротерапию и пропранолол, было включено 226 пациентов. Пациентов не отбирали на
основании размеров варикозных узлов. При этом не было выявлено значительных
128	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Исследование и исходный риск
Пэкуит2 (Paquet2) 077
Саггиоро (Saggioro) 074
Кобе (Kobe)	072
Вордехофф (Wordehoff) 0,62
Пэкуит (Paquet)	0,60
Витзел (Witzei)	0,56
Саузрбруч (Sauerbmch) 0,42
Пиаи (Piai)	0,41
Тригер (Triger)	0.39
Потзи (Potzi)	0.37
НИЕК(Л)ІЕС)	0,36
Коч (Koch)	0,32
Гэмел (Gamel)	0,32
Андреани (Andreani) 0,31
Ван баарен (Van buuren) 0.27
да-
Прова (Prova}
Флеиг (Fleig)
Грегори (Gregory)
0,17
0,17
0,16
Сантангело (Santangelo) 0,14
Руссо (Russo)
Лланас (Planas)
Штраусс (Strauss)
Всего (95% ДИ)
0,14
0,07
0,01
-В h
Гетерогенность
Хг=130
Р< 0,00001
0,68 (0,52 to 0,90)
0,01	0,5	1	5
Лучше ЭС	Лучше контроль
Относительный риск развития кровотечений
Рис. 2.26. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эндоско¬
пическую склеротерапию с отсутствием лечения при профилактике первого варикозного кровотечения
у пациентов с циррозом печени. РКИ обозначены в виде имени первого автора (ссылки см. в тексте)
и разделены в соответствии с исходным риском кровотечений (у нелеченой контрольной группы).
Закрашенными квадратами обозначен относительный риск кровотечений в исследуемых группах каж¬
дого РКИ. Размер этих квадратов варьирует соответственно весу каждого исследования в метаанализе.
Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные интервалы (ДИ) относительных рисков.
Вертикальной пунктирной линией обозначен относительный риск всех РКИ. Ромбом обозначен 95% ДИ
общего относительного риска. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффектив¬
ности двух видов лечения (ОР = 1). Выраженные статистически значимые различия относительно поло¬
жительного эффекта склеротерапии были выявлены при исходном риске кровотечений более 40%.
различий риска варикозных кровотечений. Однако в одном из исследований были
обнаружены значительные различия в пользу пропранолола относительно возник¬
новения кровотечений из любого источника, связанного с портальной гипертензией.
В одном РКИ комбинация склеротерапии с пропранололом обладала меньшей эффек¬
тивностью, чем монотерапия пропранололом [141].
Эффективность эндоскопического лигирования сравнивали с отсутствием лечения
в шести РКИ, включавших 675 пациентов [222, 223]. Несмотря на спорность данных
исследований с этической точки зрения (контрольная группа не получала лечения,
несмотря на то, что неселективные ß-адреноблокаторы значительно снижают риск
варикозных кровотечений), в них показано, что эндоскопическое лигирование
значительно уменьшает как риск кровотечений, так и риск смерти. Однако следует
отметить, что в одном исследовании, где оценивали эффективность эндоскопическо¬
го лигирования у пациентов с непереносимостью ß-адреноблокаторов [224], не было
выявлено никакого положительного влияния лигирования.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
129

Эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен сравнивали с приемом
ß-адреноблокаторов в 12 РКИ [222]. В целом была выявлена незначительная польза
лигирования относительно кровотечений, но не смертности. Следует отметить, что
только 7 из этих исследований (включавших всего 574 пациента) были опубликованы
в виде полных сообщений [225-231]. Метаанализ данных исследований [222] показал
незначительное снижение риска кровотечений в результате лигирования [относи¬
тельный риск (ОР) 0,66; 95% ДИ — от 0,44 до 1,01]. В единственном исследовании,
где выявили значительное преимущество лигирования [225], используемая доза
пропранолола была значительно ниже средней, используемой в других РКИ для про¬
филактической терапии (70 мг/сут против 123 мг/сут). Именно поэтому частота раз¬
вития кровотечений у пациентов, принимавших пропранолол, была необычно высо¬
кой. Данное исследование можно рассматривать лишь изолированно, учитывая, что в
других 6 выявили практически равную эффективность лигирования и пропранолола
(рис. 2.27). Именно поэтому на настоящий момент не существует твердых рекомен¬
даций для использования эндоскопического лигирования в качестве профилактики
первой линии, хотя данный вариант можно рассматривать при лечении пациентов с
варикозными узлами высокого риска кровотечений, имеющих противопоказания к
назначению ß-адреноблокаторов [8].
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
Для профилактики варикозных кровотечений разработаны следующие рекоменда-
ции (рис. 2.28).
• Пациентов без варикозно расширенных вен необходимо подвергать эндоскопи¬
ческому скринингу каждые 2-3 года. Им не рекомендовано профилактическое
течение варикозных узлов.
Исследование {год публикации)
 	 2,00	{0,20	to	19,78)
0,33 (0,11 to0,93)
0,50 (0,14 to 1,74)
Скепке (Sckepke) (2004)	-Öb	0,89	(0,52	to	1,50)
Де (De) (1999)
Сарин (Sarin) (1999)
Луи (Lui) (2002)	 Ей
Ло (Lo) (2004)
Джутабха (Jutabtia) (2005)
Тулуваз (Thuluvath) (2005)
Всбго(95% ДИ)
За исключением РКИ Сарин (Sarin)
0,63 (0,31 to1,24)
0.09 (0,01 to 1,58)
1,8В {0,19to18,60)
0,66 (0,44 to 1,01)
0,76 {0,52 to 1,11)
I
0,01	1	IG	100
Лучше лигирование Лучше ß-адреноблокаторы
Относительный риск развития кровотечений
Рис. 2.27. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эндоско¬
пическое лигирование варикозных узлов и прием ß-адреноблокаторов при профилактике первого эпи¬
зода варикозного кровотечения у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени
первого автора и года его публикации (ссылки см, в тексте). Квадратами указан относительный риск
кровотечений при различных видах лечения каждого РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно
весу каждого исследования в метаанализе. Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные
интервалы (ДИ) относительных рисков, Вертикальными пунктирными линиями обозначен относительный
риск всех РКИ или всех РКИ за исключением Сарин (Sahn) [225]. Ромбами обозначены 95% ДИ общего
относительного риска. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффективности двух
видов лечения (ОР = 1). Исследование Сарин (Sarin) следует рассматривать обособленно, поскольку в
нем использовали недостаточную дозу ß-адреноблокатора (см. текст).
130	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Профилактика варикозных кровотечений
Диагностика цирроза печени
Эндоскопия  -^Варикозных узлов нет —►Контрольная эндоскопия через 2-3 года
~ ^Мелкие варикозные узлы —►Контрольная эндоскопия через 1-2 года
Средние/крупные варикозные узлы «-
Пропранолол или надолол
(пожизненное лечение)
Противопоказания или непереносимость	^	.
ß-адреноблокаторов?	 ^	Эндоскопическое лигирование узлов
Рис. 2.28. Рекомендации для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен. Всем паци¬
ентам с циррозом печени необходимо выполнение профилактического эндоскопического исследования.
При средних или крупных варикозных узлах пациентам должна проводиться профилактика пропрано¬
лолом или надололом, за исключением случаев их непереносимости или наличия противопоказаний
к приему ß-адреноблокаторов. В таких ситуациях можно использовать эндоскопическое лигирование
варикозных узлов, Пациенты без варикозных узлов или с небольшими варикозными узлами должны
подвергаться регулярным эндоскопическим исследованиям для определения прогрессирования заболе-.
вания и показаний к назначению профилактического лечения.
• Пациентов с небольшими варикозными узлами каждые 1-2 года необходимо
подвергать эндоскопическому скринингу (в целях выявления увеличения вари¬
козных узлов). На настояший момент нет убедительных доказательств эффек¬
тивности профилактического лечения у пациентов данной группы из-за низкого
риска кровотечений. Однако данная проблема требует дальнейшего изучения,
поскольку приблизительно треть первых эпизодов варикозных кровотечений
развивается у больных этой категории, а единственным подходящим лечением в
таких ситуациях является медикаментозная терапия.
• Пациенты с варикозными узлами среднего или крупного размера должны полу¬
чать неселективные ß-адреноблокаторы с индивидуальным подбором дозы.
• Использование ИМН в качестве монотерапии или в комбинации с неселективны¬
ми ß-адреноблокаторами в настоящее время не рекомендовано.
• Эндоскопическое лигирование варикозных узлов может быть альтернативой
неселективным ß-адреноблокаторам. Данный вид лечения может быть рекомен¬
дован пациентам с непереносимостью ß-адреноблокаторов либо при противопо¬
казаниях к их назначению. Монотерапия ИМН не целесообразна.
Лечение острых кровотечений из варикозно расширенных вен
пищевода
ОБЩЕЕ ВЕДЕНИЕ
Варикозное кровотечение - неотложное состояние, требующее госпитализации
в отделение интенсивной терапии с опытным медицинским персоналом, включаю¬
щим клинического гепатолога, эндоскописта и хирурга. Также важна работа хорошо
обученных медицинских сестер. Для ведения пациентов должен использоваться осо-
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	131

бый план, соответствующий протоколу и адаптированный к имеющимся ресурсам.
Ведение больных с варикозными кровотечениями значительно облегчается при соз¬
дании отделений желудочно-кишечных кровотечений. Раннее направление в такие
отделения гарантируется при недостаточном медицинском или хирургическом опыте
относительно техники остановки варикозных кровотечений [5].
В первую очередь следует оценить клинические и лабораторные данные, позволяю¬
щие определить тяжесть кровотечения и заболевания печени и имеющие прогности¬
ческую значимость. Должны быть определены следующие параметры: гемоглобин/
гематокрит, количество лейкоцитов, тромбоцитов, уровень мочевины и электролитов
в плазме, креатинин, протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, основ¬
ные функциональные печеночные пробы, посев крови, мочи, асцитической жидкости,
рентгенограмма грудной клетки и электрокардиограмма. У декомпенсированных и
пациентов с нарушениями дыхательной функции следует также определять газовый
состав крови.
Цели первоначального лечения заключаются в коррекции гиповолемического
шока, профилактике осложнений, связанных с желудочно-кишечными кровотече¬
ниями, и остановке кровотечения. Две первые цели, не зависящие от причины кро¬
вотечения, требуют немедленного принятия соответствующих мер. Специфическое
лечение, направленное на остановку кровотечения, обычно назначают после первич¬
ных реанимационных мероприятий и диагностической эндоскопии. Однако медика¬
ментозную терапию следует начинать как можно раньше: во время транспортировки
в больницу или сразу после поступления,
ВОЗМЕЩЕНИЕ ОБЪЕМА ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ КРОВИ
Варикозные кровотечения при циррозе печени зачастую бывают массивными.
Именно поэтому очень важно установить как минимум одну внутривенную канюлю с
широким просветом, позволяющую проводить быструю гемотрансфузию. Кроме того,
необходима катетеризация центральной вены для мониторинга центрального веноз¬
ного давления. Непосредственно после поступления пациента в стационар необходи¬
мо связаться с банком крови. И первые 5 дней четыре единицы крови, проверенные на
индивидуальную совместимость, всегда должны быть готовыми к трансфузии [232].
Возмещение объема циркулирующей крови (ОЦК) должно начинаться как можно
раньше во избежание осложнений, обусловленных гиповолемическим шоком и гипо¬
перфузией жизненно важных органов. Следует подчеркнуть, что возмещение объема
кровопотери не должно ограничиваться только переливанием крови. Для возмещения
потерянного объема рекомендуют использование белков плазмы или коллоидных
растворов. При этом соответствующая скорость переливания должна обеспечивать
поддержание систолического артериального давления на уровне около 100 мм рт.ст.,
частоты сердечных сокращений — менее 110 в минуту и центрального венозного дав¬
ления — от 2 до 6 см вод.ст. Переливание цельной крови или эритроцитарной массы
проводят сдержанно, обеспечивая поддержание уровня гемоглобина около 8 г/дл
[8]. При таком подходе может понадобиться лишь несколько единиц крови. Б ходе
лечения обязательно частое (ежечасное) измерение артериального давления, частоты
сердечных сокращений и центрального венозного давления. Показатели гематокри-
та/гемоглобина определяют каждые 6-8 ч. Следует избегать чрезмерных трансфузий,
что обусловлено не только риском, связанным с гемотрансфузией, но и возможностью
повышения портального давления, способствующего увеличению риска повторных
кровотечений [233]. В экспериментальных исследованиях на крысах с портальной
гипертензией выявлено увеличение портального давления до показателей, превыша¬
ющих исходные при возмещении объема кровопотери [233-235]. Кроме того, гипово-
лемия и снижение артериального давления представляют собой мощные стимулы для
активации вазоактивных нейрогуморальных систем, направленных на поддержание
132	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

артериального давления в пределах нормальных границ. Данный эффект достигается в
результате выраженной системной вазоконстрикции. особенно выраженной в спланх¬
ническом бассейне. Последняя сопровождается уменьшением портального коллате¬
рального кровотока и снижением портального давления. Таким образом, варикозные
кровотечения склонны к самопроизвольной остановке под влиянием гиповолемии
[233], однако могут продолжаться или возобновляться в результате переливания
чрезмерных объемов жидкости, в исследованиях на экспериментальных моделях
кровотечений, обусловленных портальной гипертензией, показано, что возмещение
40% кровопотери посредством цельной крови и полигелина (50:50) сопровождается
снижением дальнейшей кровопотери и смертности по сравнению со стратегиями,
направленными на возмещение всего объема кровопотери. Однако в последующие
дни важно обеспечение постепенной коррекции анемии, поскольку персистирующая
анемия сопровождается усугублением гиперкинетического синдрома и портальной
гипертензии, являющихся факторами риска повторных кровотечений [236].
ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ
К основным осложнениям желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с хро¬
ническими заболеваниями печени относятся аспирация крови в дыхательные пути с
развитием пневмонии: ПЭ: инфекции, обусловленные кишечной флорой; гипоксемия
и электролитный дисбаланс почечного генеза, увеличивающий частоту развития
асцита и почечной недостаточности. Указанные осложнения часто приводят к ухудше¬
нию функции печени и могут становиться непосредственной причиной смерти.
Аспирацию крови или желудочного сока особенно часто наблюдают у пациентов с
нарушением сознания, обусловленным шоком или ПЭ. Несмотря на то что аспирация
может происходить на любом этапе развития эпизода кровотечения, наибольший
риск ее развития отмечается во время кровавой рвоты, экстренной эндоскопии и бал¬
лонной тампонады. Лечение возможной или подтвержденной аспирации начинают
немедленно с назначения антибиотиков. Полезен также мониторинг пульсоксиме-
трии. Профилактика аспирации состоит в следующем: а) тщательном наблюдении
опытной сестрой; б) размещении пациента в полулежачем положении, предпочти¬
тельно с наклоном на левый бок; в) интубации трахеи у пациентов в коме; г) аспира¬
ции желудочного содержимого через постоянный назогастральный зонд.
Аспирацию желудочного содержимого через широкий постоянный зонд использу¬
ют не всегда, однако она позволяет применять энтеральные препараты у пациентов в
коматозном состоянии и контролировать активность кровотечения. Кроме того, уда¬
ление крови из верхних отделов ЖКТ способствует профилактике и уменьшению ПЭ,
являющейся частым осложнением варикозных кровотечений. Уже возникшую энце¬
фалопатию обычно лечат введением лактулозы или лактитола через назогастральный
зонд и выполнением очистительных клизм.
Поддержание функций жизненно важных органов основывается на поддержании
адекватной перфузии и оксигенации тканей. Аспирация крови, длительный шок и
массивная гемотрансфузия могут значительно ухудшить газообмен в легких, приво¬
дя к выраженной гипоксемии и острой дыхательной недостаточности. Артериальная
гипоксемия, обусловленная ГПС, часто развивается у пациентов с циррозом печени,
осложненным тяжелой печеночной недостаточностью. Причиной развития данной
патологии являются функциональные изменения, такие как расширение легочных
сосудов, нарушение гипоксической вазоконстрикции, вентиляционно-перфузионный
дисбаланс и шунтирование крови в легких. Именно поэтому важно проводить тщатель¬
ный гемодинамический мониторинг, определение газового состава крови или пуль-
соксиметрии, а также регулярную рентгенографию грудной клетки. Неотъемлемыми
компонентами лечения должны быть физиотерапия на грудную клетку и адекватная
оксигенация.
Глава 2, Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	133

функции почек следует поддерживать за счет адекватного возмещения жидкости
и электролитов (следует избегать инфузий 0,9% раствора натрия хлорида). С особым
вниманием надо контролировать баланс жидкости. Тщательный гемодинамический
мониторинг позволяет предотвратить артериальную гипотензию и быстро корриги¬
ровать гиповолемический шок. Важно избегать нефротоксичных лекарств, особенно
аминогликозидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Для
контроля почечной перфузии проводят ежедневное измерение уровней сывороточно¬
го креатинина, мочевины, электролитов и диуреза. Диурез необходимо поддерживать
на уровне более 40 мл/ч. Его снижение до значений менее 20 мл/ч указывает на пло¬
хую почечную перфузию и угрожающую почечную недостаточность. Массивный или
напряженный асцит требует лечения парацентезом, предпочтительно с возмещением
количества альбумина. Данная процедура улучшает гемодинамику, а также временно
снижает портальное давление и кровоток по портальным коллатералям [237, 238].
У пациентов с тяжелым циррозом печени зачастую наблюдается атрофия мышц,
жировой ткани. Недостаточность питания может способствовать повышению чув¬
ствительности к инфекциям и ухудшению функций почек. Прекращение энтераль¬
ного питания во время эпизода кровотечения значительно ухудшает алиментарный
статус. Питание следует возобновлять через 24 ч после прекращения кровотечения.
Существует ряд сложностей в обеспечении сбалансированного питания у пациентов
с циррозом печени. Энтеральное питание всегда является более предпочтительным,
поскольку парентеральное ухудшает баланс жидкости и увеличивает риск развития
сепсиса.
У пациентов, страдающих алкоголизмом, поступивших в стационар по поводу
варикозного кровотечения, может развиваться синдром отмены алкоголя. Таким
пациентам зачастую требуется седация. Обязателен также тщательный контроль за
водно-электролитным балансом.
В настоящее время исследуется вопрос относительно необходимости коррекции у
пациентов с варикозными кровотечениями коагуляционных дефектов, связанных с
циррозом печени (таких, как тромбоцитопения и дефицит VII фактора свертывания).
В недавнем двойном слепом РКИ было установлено, что рекомбинантный фактор
Vila может значительно снижать частоту неудачных попыток остановки варикозных
кровотечений в подгруппе пациентов с циррозом печени, имеющих классы В и С по
Чайлду-Пью [239]. Однако перед тем как рекомендовать этот вид лечения, указанные
данные требуют дальнейшего подтверждения,
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ
На момент поступления в стационар приблизительно у 20% пациентов с вари¬
козными кровотечениями имеется бактериальная инфекция. Риск нозокомиальной
бактериальной инфекции в данной группе составляет около 50% по сравнению с
5-7% риском в общей популяции [240, 241]. Кроме того, бактериальные инфекции
значительно увеличивают риск неудачной остановки кровотечений и летальность у
пациентов с циррозом печени, осложненным желудочно-кишечным кровотечением
[139, 241]. Чаще всего у пациентов с циррозом встречаются инфекции мочевыво¬
дящих путей (12-29%, обусловленные Escherichia coli или Klebsiella), ПБП (7-23%,
обусловленный грамотрицательными палочками и аэробными грамположительными
кокками), инфекции дыхательных путей (6-10%) и первичная бактериемия (4-11%).
Риск инфекции выше у пациентов, подвергавшихся инвазивным процедурам, таким
как эндоскопия, сопровождающаяся бактериемией в 5-30% случаев [240].
Недавний метаанализ [242], включавший пять РКИ (534 пациента), показал, что
антибиотикопрофилактика снижает частоту развития бактериальных инфекций и
увеличивает выживаемость у пациентов с варикозными кровотечениями. Доступный
обновленный метаанализ, включающий девять РКИ (789 пациентов) подтвержда¬
134	Раздел I. Последствия заболеваний печени

ет значительное положительное влияние антибиотикопрофилактики на снижение
смертности (ОР — 0,73; 95% ДИ — от 0,55 до 0,95) и частоту развития бактериальных
инфекций (ОР — 0,40; 95% ДИ — от 0,32 до 0,51), включая бактериемию, пневмонию,
ПБП и инфекции мочевыводящих путей [243].
В указанных исследованиях оценивали эффективность следующих антибиотиков;
фторхинолонов, амоксициллина + клавулановой кислоты, цефтриаксона, имипенема
+ циластина, пероральных невсасывающихся антибиотиков (например, гентамицина,
ванкомицина, нистатина).
Учитывая данные приведенных исследований, на недавней согласительной конфе¬
ренции было постановлено, что антибиотикопрофилактика должна быть неотъемле¬
мой частью лечения острых желудочно-кишечных кровотечений при циррозе печени,
причем начинать ее следует с момента поступления в стационар [8].
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
К исследованным препаратам, используемым при лечении варикозных кровотече¬
ний, относится вазопрессин* и его аналог терлипрессин*, а также соматостатин* и его
аналоги октреотид и вапреотид*. Вазопрессин* и терлипрессин* в некоторых исследо¬
ваниях комбинировали с НТГ.
Вазопрессин*
Вазопрессин* вызывает выраженную висцеральную вазоконстрикцию со значи¬
тельным снижением портального кровотока и портального давления. Кроме того,
он уменьшает кровоток по портальным коллатералям и варикозное давление [182].
Однако вазопрессин* также приводит к выраженной системной вазоконстрикции,
которая может обусловливать развитие серьезных побочных эффектов, требующих
немедленного прекращения лечения приблизительно в 25% случаев [5,182,184].
К побочным эффектам вазопрессина*, обусловленным его антидиуретическим
эффектом, относятся тяжелые аритмии, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточ¬
ность, инсульты, некрозы кишечника, локальные некрозы тканей и гипонатриемия.
Имеется небольшое количество сообщений о фатальных осложнениях. От использо¬
вания вазопрессина* отказались ввиду его неудобств и разработки более эффектив¬
ных и безопасных препаратов.
Комбинирование вазопрессина* с НТГ, по сравнению с монотерапией вазопресси¬
ном*, значительно уменьшает побочные эффекты, предотвращая одно неблагопри¬
ятное событие у каждого третьего пролеченного пациента [141]. Кроме того, данная
комбинация улучшает остановку кровотечений, что, однако, незначительно влияет на
выживаемость. Скорость внутривенной инфузии вазопрессина* должна составлять
0,4 ЕД/мин. НТГ одновременно вводят внутривенно или, что предпочтительнее,
трансдерма л ьно (20 мг/с}'т). При этом систолическое артериальное давление должно
быть выше 100 мм рт.ст.
Терлипрессин*
Терлипрессин* является производным вазопрессина* пролонгированного действия,
обладающим значительно меньшим потенциалом для развития тяжелых побочных
эффектов. В клинических исследованиях показано, что использование терлипресси-
на* сопровождается более редким развитием и меньшей тяжестью побочных эффек¬
тов, чем при применении вазопрессина*, даже в случае комбинирования последнего
с НТГ [184], Повышение артериального давления и висцеральная вазоконстрикция,
обусловленные терлипрессином*, сопровождаются значительным улучшением ф}ШК-
ций почек у пациентов с ГРС. Именно поэтому дополнительным преимуществом дан¬
ного препарата является его протективный эффект против развития ГРС у пациентов
с тяжелым циррозом печени, осложненным варикозным кровотечением [244-247].
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	135

По сравнению с плацебо или неактивным лечением терлипрессин* значительно
улучшает эффективность остановки варикозных кровотечений и выживаемость. Его
использование предотвращает смерть каждого шестого пролеченного пациента [248].
Терапия терлипрессином* является единственным способом лечения, улучшающим
прогноз варикозных кровотечений по результатам плацебо-контролируемых РКИ и
метаанализа [249].
Терлипрессин* используют в виде болюсных внутривенных инъекций в дозе по
2 мг каждые 4-6 ч до 48 ч. После достижения первоначальной остановки кровотече¬
ния (24-часовой период без кровотечения) дозу терлипрессина* можно уменьшать
вдвое, после чего лечение продолжают до 5 дней для предотвращения ранних реци¬
дивов кровотечений. Наиболее часто развивающиеся побочные эффекты являются
относительно легкими: спастические боли в животе, диарея, брадикардия и артери¬
альная гипертензия. Тяжелые побочные эффекты (например, аритмии, стенокардия,
инсульты и ишемия конечностей) требуют прекращения приема препарата в 2-4%
случаев [232, 248].
Терлипрессин* сравнивали с вазопрессином* в пяти исследованиях. Вазопрессин*
комбинировали с трансдермальным или сублингвальным приемом НТГ в двух
исследованиях [141]. В целом указанные исследования не показали значительных
различий между двумя видами лечения относительно эффективности при остановке
кровотечений, развитии рецидивных кровотечений или смертности, однако побочные
эффекты развивались значительно реже и были менее тяжелыми при использовании
терлипрессина*. Терлипрессин* по эффективности сравним с инфузиями соматостати¬
на* и эндоскопическим лечением (см. ниже). Общая эффективность терлипрессина* в
остановке острых варикозных кровотечений в различных исследованиях составляет
от 75 до 80% [248].
Соматостатин*
В ряде РКИ было установлено, что соматостатин* по сравнению с плацебо или
неактивным лечением значительно улучшает частоту успешной остановки варикоз¬
ных кровотечений. Несмотря на разнородность результатов различных исследова¬
ний, их метаанализ показал, что обнаруженная гетерогенность обусловлена, главным
образом, одним исследованием с необычно высокой частотой самопроизвольной
остановки кровотечений (83%, выше, чем в любом из доступных сообщений) в группе
пациентов, получавших плацебо [141]. Однако, несмотря на высокую эффективность
при остановке кровотечений, соматостатин* не влияет на уровень смертности.
По сравнению с вазопрессином* использование соматостатина* характеризуется
сравнимыми смертностью и эффективностью остановки кровотечений. Однако его
применение сопровождается менее частыми и менее тяжелыми побочными эффекта¬
ми [141].
Соматостатин* сравнивали с терлипрессином* в трех исследованиях, включавших
302 пациента. Два более крупных исследования были двойными слепыми плацебо-
контролируемыми РКИ. В целом не было выявлено различий в эффективности
остановки кровотечений, частоте развития рецидивов и смертности. Общая частота
развития побочных эффектов составила 21% при использовании соматостатина* про¬
тив 29% — терлипрессина*. Тяжелые побочные эффекты, требующие прекращения
лечения или специальной терапии, развивались в 4% случаев в обеих группах [141].
В отличие от вазопрессина* комбинирование соматостатина* с НТГ не улучшало
его терапевтическую эффективность, повышая частоту развития побочных эффек¬
тов.
Соматостатин* используют в виде постоянных внутривенных инфузий со скоростью
250 мкг/ч после первоначального болюсного введения 250 мкг. В одном из недавних
исследований было показано, что у пациентов из группы высокого риска (с активным
кровотечением на момент диагностической эндоскопии) оправданы увеличение вво-
136	Раздел 1. Последствия заболеваний печени

ДИМОЙ дозы до 500 мкг/ч и повторные болюсные инъекции 250 мкг соматостатина*
в первые часы лечения [187]. Лечение продолжают до 5 дней. Побочные эффекты
соматостатина* обычно бывают легкими. Наиболее часто встречаются брадикардия,
гипергликемия, диарея и спастические боли в животе.
Октреотид
Октреотид — синтетический аналог соматостатина* с более длительным периодом
пол)лвыведения. Подобно соматостатину*, болюсные инъекции октреотида приводят
к транзиторному повышению среднего артериального давления и системного сосуди¬
стого сопротивления, указывающему на его системное действие [250]. Однако в дозах,
обычно используемых для лечения варикозных кровотечений, или в более высоких
дозах инфузии октреотида не обеспечивают длительного снижения портального
давления или кровотока в портальных коллатералях. При внутривенном введении
октреотида было отмечено быстрое снижение чувствительности к его гемодинами¬
ческим эффектам [250]. Именно поэтому гемодинамические эффекты октреотида,
так же как и его оптимальная доза и способ введения, остаются невыясненными. Во
многих случаях его использование было эмпирическим. При этом ожидалось, что его
эффекты будут сходными с таковыми соматостатина*. Однако на практике это оказа¬
лось не так.
Эффективность использования октреотида для монотерапии варикозных кровоте¬
чений остается спорной. Эффективность октреотида и плацебо сравнивали в четырех
РКИ. В одном исследовании, где в качестве начального лечения использовали октрео¬
тид или плацебо, не было выявлено преимуществ первого, тогда как в трех исследова¬
ниях, где до или во время введения октреотида проводили склеротерапию или эндо¬
скопическое лигирование, была выявлена значительная эффективность октреотида
(в двух исследованиях сильно выраженная, в одном — несколько менее выраженная)
[141]. Полученные результаты указывают, что октреотид может улучшать резуль¬
таты эндоскопического лечения, однако является практически неэффективным при
использовании для монотерапии. Влияния октреотида на частоту рецидивных кро¬
вотечений или смертность выявлено не было [141]. При сравнении с другими вазоак¬
тивными препаратами оказалось, что в двух РКИ октреотид лучше, чем вазопрессин*,
останавливал варикозные кровотечения и в двух РКИ имел сходную с терлипресси¬
ном* эффективность. Это еще раз указывает на клиническую значимость октреотида.
Однако данные исследования не были подогнаны по размеру для проверки на экви¬
валентность. Использование октреотида сопровождалось более редкими и легкими
побочными эффектами по сравнению с вазопрессином* или терлипрессином*, однако
различия были статистически значимыми только для вазопрессина* [141].
Октреотид используют в виде постоянных внутривенных инфузий в эмпирических
дозах по 25-50 мкг/ч, в некоторых случаях — после первоначального болюсного
внутривенного введения 50 мкг препарата. Продолжительность лечения составляет
от 1 до 5 дней.
ВапреотиА*
Вапреотид* — другой аналог соматостатина*, показавший в одном двойном слепом
РКИ увеличение частоты успешной остановки кровотечений и уменьшение потреб¬
ности в гемотрансфузиях [251]. Однако для создания рекомендаций относительно
клинического использования вапреотида* требуются дальнейшие исследования.
ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Экстренная эндоскопическая инъекционная склеротерапия варикозных узлов
пищевода широко распространена как лечение выбора, поскольку она позволяет оста¬
новить кровотечение у 80-90% пациентов. Кроме того, позволяет начать специфи¬
ческое лечение, направленное на профилактику развития отдаленных рецидивных
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	137

кровотечений, во время диагностической эндоскопии. Однако ее выполнение требует
опытного эндоскописта. Серьезные осложнения развиваются у 10-20% пациентов.
Общая смертность составляет 2% [141].
Экстренная склеротерапия значительно улучшает частоту успешной остановки
варикозных кровотечений и выживаемость пациентов по сравнению с ложным лече¬
нием [249]. Однако при сравнении с вазоактивными препаратами склеротерапия
превосходит по эффективности только вазопрессин*, сравниваясь с терлипрессином*,
соматостатином* или октреотидом как по купированию острых кровотечений/про¬
филактике ранних рецидивных кровотечений, так и по уровню смертности (рис. 2.29,
2.30) [252]. Равнозначная эффективность склеротерапии и медикаментозного лече¬
ния подтверждается также рядом РКИ, независимых от контрольной вазоактивной
терапии [252].
Экстренное эндоскопигеское лигирование варикозных узлов пищевода по эффектив¬
ности эквивалентно экстренной склеротерапии [218]. Эффективность этих двух мето¬
дик при остановке варикозных кровотечений сравнивалась лишь в одном РКИ [253].
Однако данные девяти РКИ по долгосрочной профилактике рецидивных варикозных
кровотечений позволяют сравнить две указанные техники на основании результатов
Исследование (год публикации)
Ди Фебо (Di Febo) (1990)
Шилдс (Shields) (1992)
Планас (Planas) (1994)
Санг (Sung) (1993)
Пу (Poo) (1996)	4-
Дженкнис (Jenkins) (1997)
Лопез (Lopez) (1999)
Билдозола (Bildozola) (2000)
Сиври (Sivri) (2000)
Эскорзелл (Escorsell) (2000)
Весстаби (Westaby) (1989)
Всего (95% ДИ)
Контрольное лечение
Соматостатин
Соматостатин
Соматостатин
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Терлипрессин
Вазопрессин
0,84 (0,63-1,12)
 1
0,05	1	20
Лучше ЭС	Лучше	контроль
Относительный риск неэффективности остановки кровотечений,
случайная модель
Рис. 2.29. Метааиализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффек¬
тивность эндоскопической склеротерапии и вазоактивных препаратов при лечении острых варикозных
кровотечений у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени первого автора и
года его публикации. Контрольное лечение приведено с правой стороны от графика. Заштрихованными
квадратами указан относительный риск неэффективности остановки кровотечения при различных видах
лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно весу каждого исследования в
метаанализе. Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные интервалы (ДИ) относитель¬
ных рисков. Вертикальными пунктирными линиями обозначен относительный риск всех РКИ. Ромбом
обозначен 95% ДИ общего относительного риска. Сплошной вертикальной линией обозначена граница
равной эффективности двух видов лечения (ОР = 1). Данный метаанализ показывает, что эффективность
вазоактивных препаратов эквивалентна таковой экстренной склеротерапии при остановке варикозных
кровотечений.
138
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Исследование (год публикации)
Ди Фебо {Di Febo) (1990)
Шилдс (Shields) (1992)
Планас (Planas) (1994)
Эскорзелл (Escorsell) (2000)
Санг (Sung) (1993)
Пу (Poo) (1996)
Дженкнис (Jenkins) (1997)
Лопез (Lopez) (1999)
Билдозола (Bildozola) (2000)
Сиври (Sivri) (2000)	-
Весстаби (Westaby) (1989)
-Q-
Всего (95% ДИ)
-И-
Контрольное лечение
Соматостатин
Соматостатин
Соматостатин
Соматостатин
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Октреотид
Вазопрессин
0,86 (0,67 до 1,10)
0,05	1	18
Лучше ЭС	Лучше контроль
Относительный риск смерти, случайная модель
Рис. 2.30. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффек¬
тивность эндоскопической склеротерапии и вазоактивных препаратов при снижении смертности от
острых варикозных кровотечений у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени
первого автора и года его публикации. Контрольное лечение приведено с правой стороны от графи¬
ка, Заштрихованными квадратами указан относительный риск смерти при различных видах лечения в
каждом РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно весу каждого исследования в метаанализе.
Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные интервалы (ДИ) относительных рисков.
Вертикальными пунктирными линиями обозначен относительный риск всех РКИ. Ромбом обозначен 95%
ДИ общего относительного риска. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффек¬
тивности двух видов лечения (ОР = 1). Данный метаанализ показывает, что при экстренной склероте¬
рапии и использовании вазоактивных препаратов у пациентов с острыми варикозными кровотечениями
отмечается эквивалентная смертность,
лечения в экстренных ситуациях у подгруппы пациентов с активными варикозными
кровотечениями [218]. Метаанализ всех этих исследований, включавших 288 паци¬
ентов, не вьгявил значимых различий между склеротерапией и лигированием ни в
остановке кровотечений, ни в смертности [218]. Однако считают, что экстренное
лигирование может быть более сложным, чем склеротерапия, вследствие уменьшения
поля зрения приблизительно на 30% при введении оборудования. Кроме того, допол¬
нительным фактором, ухудшающим обзор и препятствующим эффективному нало¬
жению латексных колец, может быть скопившаяся в пищеводе кровь, Склеротерапия
не имеет таких ограничений, однако чаще (по сравнению с многозарядными устрой¬
ствами для лигирования) приводит к осложнениям. Выбор той или иной процедуры
может зависеть от искусства владения каждой из них.
Эндоскопигеская обтурация варикозных узлов посредством введения тканевых
клеев не имеет преимуществ по сравнению со склеротерапией или эндоскопическим
лигированием [254]. В одном исследовании ее использование сопровождалось боль¬
шей частотой развития осложнений, чем эндоскопическое лигирование [218], Однако
комбинирование обтурации со склеротерапией может иметь лучшие результаты, чем
склеротерапия [218]. Это указывает, что обтурация может быть лечением выбора у
пациентов с кровотечениями, не останавливающимися посредством склеротерапии.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
139

Данный вид лечения нашел свое наилучшее применение у пациентов с кровотечения¬
ми из варикозных вен желудка (см. ниже).
КОМБИНИРОВАННОЕ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Комбинирование эндоскопического лечения (склеротерапии или лигирования)
с медикаментозным значительно по сравнению с эндоскопической терапией улуч¬
шает эффективность первоначальной остановки кровотечений и снижает частоту
безуспешных остановок кровотечений и ранних рецидивных кровотечений в первые
5 дней [255, 256]. Однако комбинированная терапия не улучшает показатели 5- или
42-дневной смертности, поскольку при ее проведении значительно увеличивается
вероятность побочных эффектов [252].
Примечательно, что только в двух РКИ, где оценивали эффективность комбиниро¬
ванного эндоскопического и медикаментозного лечения, использовали лигирование
варикозных узлов, являющееся современным стандартом эндоскопического лечения
варикозно расширенных вен пищевода в клинической практике. Кроме того, улучше¬
ние первоначального и 5-дневного контроля кровотечений не отражалось на улучше¬
нии выживаемости. По этой причине преимущества комбинированного эндоскопиче¬
ского и медикаментозного лечения требуют дальнейшей проверки в крупных РКИ.
БАЛЛОННАЯ ТАМПОНАДА
Баллонная тампонада останавливает кровотечения благодаря непосредственному
сдавлению кровоточащего участка на варикозном узле. Остановки кровотечения
добиваются в 80-90% случаев, однако приблизительно у половины пациентов крово¬
течение возобновляется после сдувания баллонов. Эффективность данной методики
была подтверждена рядом РКИ, показавших, что она является более результатив¬
ной, чем применение вазопрессина* и сравнимой по эффективности с терлипрес¬
сином* (глипрессином*), соматостатином*, октреотидом и склеротерапией [249].
Осложнения при баллонной тампонаде встречаются достаточно часто и могут быть
летальными в 6-20% случаев. К ним относятся аспирационная пневмония, большие
пищеводные язвы, разрыв пищевода и непроходимость дыхательных путей. Ввиду
высокой частоты развития и тяжести осложнений, а также частого развития реци¬
дивных кровотечений баллонную тампонаду должны выполнять только опытные
специалисты в условиях отделения интенсивной терапии. Ее целью должна быть вре¬
менная остановка варикозных кровотечений, не поддающихся другим видам лечения,
в ожидании радикальной терапии.
ТРАНСЪЮГУЛЯРНОЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЕ ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
ТВПШ в случае использования для лечения острых варикозных кровотечений оста¬
навливает кровотечения у большинства пациентов. В некоторых центрах проводят
спиральную эмболизацию сосудов, питающих варикозные узлы. Однако после дан¬
ной процедуры рецидивные кровотечения развиваются значительно чаще, чем после
элективного ТВПШ [257]. В группе пациентов с неконтролируемыми кровотечениями
многие имеют тяжелую печеночную недостаточность, сопровождающуюся высокой
6-недельной смертностью, варьирующей от 27 до 55% [257]. В одном недавнем РКИ
было показано, что лучшими кандидатами на экстренное ТВПШ по поводу варикоз¬
ных кровотечений являются пациенты с ГПВД не менее 20 мм рт.ст. У них ТВПШ
снижало 6-недельную смертность с 38 до 17%. У 5% отобранных пациентов ГПВД
было ниже 20 мм рт.ст., и ТВПШ им не проводили [258]. Несмотря на то что приме¬
нимость результатов данного исследования в клинической практике является спорной
(поскольку при развитии эпизода варикозного кровотечения требуется раннее опре¬
деление ГПВД), было показано, что пациенты из группы высокого риска получают
преимущества от ТВПШ при его выполнении до ухудшения их клинического состоя¬
140	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

ния. в будущих РКИ необходимо выяснить, могут ли в клинической практике вместо
ГПВД использоваться другие показатели риска. До проведения таких исследований,
учитывая большой процент пациентов, у которых варикозные кровотечения останав¬
ливаются под влиянием медикаментозной или эндоскопической терапии, экстренное
ТВПШ следует выполнять лишь небольшой части пациентов (приблизительно в 10%
случаев) с неконтролируемыми варикозными кровотечениями.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
После внедрения в клиническую практику ТВПШ хирургическое шунтирование и
деваскуляризирующие процедуры были практически забыты в большинстве центров.
Однако возможно, что для некоторых пациентов с классом А или В по Чайлду-Пью
и неконтролируемым варикозным кровотечением может быть предпочтительным
хирургическое лечение (посредством установки мезокавального шунта «Gore-Tex»), а
не ТВПШ. Это возможно при условии, что в данном центре все еще имеются хорошо
обученные в области шунтирования хирурги (см. также главу 17).
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
Относительно лечения рецидивных варикозных кровотечений существуют следую¬
щие рекомендации (рис. 2.31).
• Восстановление ОЦК следует проводить осторожно. Его целью должно быть под¬
держание стабильности гемодинамики и уровня гемоглобина около 8 г/дл,
* Антибиотикопрофилактику против грамотрицательных палочек и грамположи-
тельных кокков следует начинать с момента поступления в стационар.
Лечение острых варикозных кровотечений
Подозрение на варикозное кровотечение
Раннее вазоактивное медикаментозное лечение
Признаки первого класса достоверности: терлипрессин*
Признаки первого класса достоверности: соматостатин‘/октреотид
Антибиотики, консервативное возмещение ОЦК
Эндоскопия
Эндоскопическое лигирование варикозных узлов или ЭС, а также продолжение
медикаментозного печения до 5 дней
i
Неэффективная остановка кровотечения/
раннее рецидивное кровотечение
Повторное
эндоскопическое лечение
Неэффективность
остановки кровотечения
— Экстренное ТВПШ/операция
или рекомбинантный фактор Vila
Рис. 2.31. Рекомендуемый подход к лечению острых варикозных кровотечений. Пациентам с подо¬
зрениями на варикозное кровотечение как можно раньше назначают медикаментозную терапию вазоак¬
тивными препаратами (даже до их поступления в стационар). При диагностической эндоскопии следует
выполнять эндоскопическое лигирование или эндоскопическую склеротерапию, а медикаментозное
лечение в целях профилактики ранних рецидивных кровотечений следует продолжать до 5 дней. В случае
неэффективности остановки кровотечения или при рецидиве предпринимают вторую попытку эндоско¬
пического лечения, при продолжающемся кровотечении выполняют трансъюгулярное внутрипеченочное
портосистемное щунтирование (ТВПШ) или хирургическую декомпрессию. Пациентам с тяжелой пече¬
ночной недостаточностью, требующей ТВПШ, в качестве вспомогательной терапии назначают рекомби¬
нантный активированный VII фактор (Vila).
Г лава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	141

• Медикаментозное лечение следует начинать сразу после появления подозрений на
варикозное кровотечение, даже до эндоскопического подтверждения диагноза.
• Терлипрессин* (в тех странах, где он доступен) является препаратом выбора в
лечении варикозных кровотечений, поскольку позволяет снизить смертность,
в качестве альтернативы терлипрессину* можно использовать соматостатин*.
Повышение доз и дополнительные болюсные инъекции рекомендуют пациентам
с активным кровотечением на момент проведения эндоскопии.
• Октреотид улучшает эффективность экстренной эндоскопической терапии при
остановке варикозных кровотечений. На настоящий момент нет данных в под¬
держку его использования для монотерапии.
• В случае использования вазопрессин* следует комбинировать с НТГ.
• При наличии опытного эндоскописта рекомендуют эндоскопическое лечение
(предпочтительно лигирование варикозных узлов). После эндоскопической
терапии рекомендуют продолжать медикаментозное лечение до 2-5 /щей.
• ТВПШ следует выполнять при неэффективности эндоскопического и медикамен¬
тозного лечения.
• Хирургическое шунтирование посредством установки мезокавального шунта или
традиционное портокавальное шунтирование могут быть альтернативой ТВПШ у
пациентов с классом А по Чайлду-Пью (предпочтительно у пациентов, не являю¬
щихся кандидатами на трансплантацию печени).
Профилактика рецидивных кровотечений из варикозно
расширенных пищеводных вен
Пациенты, выжившие после первого эпизода варикозного кровотечения, имеют
высокий риск рецидивного кровотечения, превышающий 60% в течение года после
первого кровотечения. Именно поэтому все пациенты, выжившие после варикозного
кровотечения, должны получать активное лечение, направленное на профилактику
рецидивных кровотечений [8].
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Медикаментозное лечение, направленное на профилактику рецидивных варикоз¬
ных кровотечений, основывается на использовании неселективных ß-адренобло¬
каторов, введенных в клиническую практику в 1980-х гг. [179]. Недавно было пред¬
ложено их комбинирование с ИМН [63,190].
Неселективные ß-адреноблокаторы
Гемодинамическая основа использования неселективных ß-адреноблокаторов для
профилактики рецидивных варикозных кровотечений, противопоказания к их назна¬
чению и побочные эффекты рассмотрены выше, в разделе о профилактике первого
варикозного кровотечения.
Эффективность неселективных ß-адреноблокаторов при профилактике рецидив¬
ных варикозных кровотечений была подтверждена множеством РКИ. В настоящее
время данная группа препаратов широко используется как медикаментозное лечение
выбора [8J. В12 РКИ, включавших 809 пациентов, сравнивали эффективность неселек-
тиБных ß-адреноблокаторов с плацебо и неактивным лечением. Б ряде метаанализов
данных исследований отмечалось значительное преимущество ß-адреноблокаторов.
Частота рецидивных кровотечений снижалась с 63% в контрольной группе до 42%
у леченых пациентов. При этом абсолютное снижение риска (АСР) составило -21%
(95% ДИ — от -30 до -13%) [141]. Это означает, что ß-адреноблокаторы предотвра¬
щают эпизод повторного кровотечения у каждого пятого пациента, нуждающегося в
142	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

лечении (ПНЛ). Значительно снижается смертность: с 27 до 20% (АСР = -7%; 95%
ДИ — от -12 до -2%; ПНЛ = 14) [141, 259], в том числе смертность от кровотечений
[259].
Эффективность ß-адреноблокаторов сравнивали с эффективностью эндоскопиче¬
ской склеротерапии в 10 РКИ, включавших 862 пациента. При этом не было выявлено
существенных различий в двух группах ни в частоте развития рецидивных кровотече¬
ний (АСР = 7%; 95% ДИ — от -2 до 17%) (рис. 2.32), ни в уровне смертности (АСР =
2%: 95% ДИ - от -5 до 8%) (рис. 2.33), Использование ß-адреноблокаторов сопрово¬
ждалось более редкими и менее тяжелыми побочными эффектами (АСР = -22%; 95%
ДИ — от -38 до -6%). Таким образом, лечение ß-адреноблокаторами по сравнению
со склеротерапией позволяет предотвратить неблагоприятные события у каждого
четвертого ПНЛ [141].
Комбинированное медикаментозное лечение
Комбинированное назначение неселективных ß-адреноблокаторов (пропранолола
или надолола) с нитратами (ИМН) было внедрено после обнаружения того факта,
что ИМН усиливает обусловленное ß-адреноблокаторами снижение портального
давления [190]. Однако для определения клинических преимуществ информации
недостаточно, поскольку комбинированное лечение (направленное на профилактику
Флеиг (Fleig) (1988)
Доллет (Dollet) (1988)
Александрино (Alexandrino) (1988)
Вестаби (Westaby) (1990)
Лиу (Liи) (1990)
Андреани (Andreani) (1991)
Мартин (Martin) (1991)
Росси (Rossi) (1991)
Дасарази (Dasarathy) (1992)
Терес (Teres) (1993)
-Е-
-Б>
Всего (95% ДИ)
-в-
0,07 (-0,02-0.17)
-0,49
0,49
Лучше	Лучше	ЭС
ß-адреноблокаторы
Абсолютные различия рисков развития рецидивных
варикозных кровотечений, случайная модель
Рис. 2.32. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффектив¬
ность ß-адреноблокаторов и эндоскопической склеротерапии при профилактике рецвдивных варикозных
кровотечений у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени первого автора и
года его публикации. Заштрихованными квадратами указано абсолютное различие в рисках рецидивных
кровотечений при различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно
весу каждого исследования в метаанализе. Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные
интервалы (ДИ) различий рисков. Вертикальными пунктирными линиями обозначены абсолютные раз¬
личия рисков всех РКИ. Ромбом обозначен 95% ДИ общих абсолютных различий рисков. Сплошной вер¬
тикальной линией обозначена граница равной эффективности двух видов лечения (различия абсолютных
рисков = 0). Данный метаанализ показывает, что ß-адреноблокаторы и эндоскопическая склеротерапия с
одинаковой эффективностью предотвращают рецидивные кровотечения при циррозе печени.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
143

-в-
Флеиг (Reig) (1988}	—
Доллет (Dollet) (1988)		■—
Александрино (Alexandrino) (1988)
Вестаби (Westaby) (1990)
Лиу (Liu) (1990)
Андреани (Andreani) (1991)	В
Мартин (Martin) (1991)	 И-
Росси (Rossi) (1991)
Дасарази (Dasarathy) (1992)
Терес (Teres) (1993)
Всего (96% ДИ)
«-
0,03 (от -0,05 до 0,11)
-0,40
0,40
Лучше	Лучше	ЭС
ß-адреноблокаторы
Абсолютные различия рисков смерти, случайная модель
Рис. 2.33. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффек¬
тивность р-адреноблокаторов и эндоскопической склеротерапии относительно снижения смертности у
пациентов с циррозом печени, выживших после первого эпизода варикозного кровотечения. Каждое РКИ
обозначено в виде имени первого автора и года его публикации. Заштрихованными квадратами указано
абсолютное различие рисков смерти при различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов
варьирует соответственно весу каждого исследования в метаанализе. Горизонтальными линиями обо¬
значены 95% доверительные интервалы (ДИ) различий рисков. Вертикальными пунктирными линиями
обозначены абсолютные различия рисков всех РКИ. Ромбом обозначен 95% ДИ общих абсолютных раз¬
личий рисков. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффективности двух видов
лечения (различия абсолютных рисков = 0). Данный метаанализ показывает, что ß-адреноблокаторы
и эндоскопическая склеротерапия с одинаковой эффективностью снижают смертность после первого
эпизода варикозного кровотечения при циррозе печени.
рецидивных варикозных кровотечений) ИМН с пропранололом [260] или надололом
[261] сравнивали с монотерапией соответствующим [5-адреноблокатором лишь в двух
исследованиях. В одном из этих исследований были выявлены значительные преиму¬
щества комбинированной терапии, тогда как в другом (доступном лишь в форме
резюме) не было найдено преимуществ [261]. Однако комбинацию ИМН с пропрано¬
лолом или надололом сравнивали также с эффективнее эндоскопической склеротера¬
пией в одном исследовании [262] и эндоскопическим лигированием в трех исследова¬
ниях [263-265]. При рассмотрении обобщенных данных этих четырех исследований
(рис. 2,34) отмечается незначительная тенденция к уменьшению риска кровотечений
при комбинированном медикаментозном лечении. Результаты этих исследований
являются неоднородными, поскольку в одном исследовании [265] был обнаружен
противоположный результат (преимущество лигирования). Однако следует отметить,
что в группу медикаментозного лечения было включено больше пациентов с крупны¬
ми варикозными узлами, чем в группу эндоскопического лечения, и что используемая
доза нитратов была значительно ниже, чем в других исследованиях. Данные факто¬
ры могут, по меньшей мере отчасти, объяснить гетерогенность полученных данных.
При удалении этого одного исследования гетерогенность из метаанализа исчезает и
отмечается значительное снижение риска рецидивных кровотечений под влиянием
144
Раздел I. Последствия заболеваний печени

медикаментозной терапии (АСР = -0Д9; 95% ДИ — от -0,29 до -0,08). При этом
один эпизод кровотечения предотвращается у каждого пятого пациента, получаю¬
щего комбинированное медикаментозное лечение, В трех исследованиях отмечали
незначительное снижение смертности при комбинированной терапии [262, 264, 265],
а в одном смертность была приблизительно одинаковой при различных видах лече¬
ния [263], В целом под влиянием ß-адреноблокаторов с ИМН происходило почти
статистически значимое снижение смертности (АСР = -0,08; 95% ДИ — от -0,16 до
0,00) (рис. 2.34). По сравнению с ТВПШ комбинация ИМН и пропранолола облада¬
ла меньшей эффективностью в профилактике рецидивных кровотечений, однако ее
применение значительно реже сопровождалось энцефалопатией, давало сравнимую
смертность и имело значительно меньшую стоимость [266].
Для профилактики рецидивных варикозных кровотечений используют такие же
дозы пропранолола, надолола и ИМН, как и при профилактике первого кровотечения.
Мониторинг ответа на медикаментозное лечение
в девяти исследованиях, являющихся РКИ или частью серии последовательных
проспективных исследований [143, 144, 216, 262-268], было показано, что медика¬
ментозное (или самопроизвольное) снижение ГПВД до уровня менее 12 мм рт.ст, или
Рецидивные кровотечения
Виллануева (Villanueva) (1996)
Виллануева (Villanueva) (2001)
Патч (Patch) (2002)
Ло (Lo) (2002)"
Всего
Всего, исключая Ло (Lo)
Смертность
Виллануева (Villanueva) (1996)
Виллануева (Villanueva) (2001)
Патч (Patch) (2002)
Ло (Lo) (2002)
Всего
Различия риска (95% ДИ)
-0,23 (от-0,48 до-0,08)
0,15 (от 0,31 до 0,01)
0.16 (07 0,35 до 0,03)
-□	 0,19(от	0,02 до 0,37)
■ -0,10 (от -0,29 до 0,10) Гетерогенность Р = 0,002
-0,19 (от-0,29 до -0,08) Гетерогенность Р = 0,57
-О-
13-
0,12 (от -0,27 до 0,03)
-0,07 {от-0,23 ДО 0,09)
0,02 (от-016 ДО 0,20)
-0.12 (от-0,26 ДО 0,02)
-0,08 (от-0,16до-0,00)
I	I	I	I
-0,5 -0,25	О 0,25	0,5
Лучше медикаментозное Лучше эндоскопическое
лечение лечение
“Более крупные варикозные узлы
в группе медикаментозного лечения; более низкая дозировка ИМН
Рис. 2.34. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффек¬
тивность комбинированного медикаментозного лечения ß-адреноблокаторами с изосорбида мононитра¬
том (ИМН) и эндоскопического лигирования варикозно расширенных пищеводных вен при профилактике
рецидивных варикозных кровотечений из варикозных узлов пищевода при циррозе печени. Каждое РКИ
обозначено в виде имени первого автора и года его публикации. Заштрихованными квадратами указан
риск развития кровотечений при различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует
соответственно весу каждого исследования в метаамализе. Горизонтальными линиями обозначены 95%
доверительные интервалы (ДИ) относительных рисков. Вертикальными пунктирными линиями обозначе¬
ны относительные риски всех РКИ или всех РКИ за исключением Ло (Lo) [265]. Ромбами обозначен 95%
ДИ общих относительных рисков. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффектив¬
ности двух видов лечения (ОР = 1). Исследование Ло (Lo) кажется лишним. Это, вероятно, обусловлено
различным распределением пациентов с крупными варикозными узлами между двумя группами лечения
и недостаточной дозой ИМН, На верхнем графике представлены абсолютные различия рисков рецидив¬
ных кровотечений, на нижнем — различия абсолютных рисков смерти.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
145

не менее 20% исходного значения практически исключает риск рецидивных варикоз¬
ных кровотечений, в семи из этих исследований было выявлено уменьшение риска
кровотечений у пациентов, достигших по меньшей мере одной из двух указанных
гемодинамических целей, причем в шести исследованиях это снижение было стати¬
стически значимым. Лишь в одном исследовании не было выявлено преимуществ от
снижения ГПВД. При объединении результатов этих девяти исследований в метаа¬
нализ вероятностный коэффициент развития рецидивных кровотечений у пациен¬
тов, достигших по меньшей мере одной из гемодинамических целей по отношению
к не достигшим успеха, составил 0,20 (95% ДИ — от 0,08 до 0,47). Таким образом,
пациенты, достигшие одной или обеих гемодинамических целей, рассматриваются
как отвечающие на медикаментозное лечение. Однако, поскольку на настоящий
момент неизвестно, могут ли пациенты с недостаточным гемодинамическим отве¬
том на медикаментозное лечение получить преимущества от альтернативных видов
лечения, гемодинамический мониторинг за медикаментозной терапией рекоменду¬
ют только в виде клинических обследований [8].
ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Эндоскопигеская инъекционная склеротерапия значительно снижает как риск раз¬
вития рецидивных кровотечений, так и риск смерти [218], предотвращая один эпизод
кровотечения приблизительно у каждого седьмого пролеченного пациента и смерть у
каждого десятого пациента. Для эрадикации варикозных узлов требуется от четырех
до шести эндоскопических сеансов. Однако в течение года после эрадикации вари¬
козные узлы рецидивируют приблизительно у 40% пациентов, что требует дополни¬
тельных сеансов склеротерапии. Было рассчитано, что при эндоскопической скле¬
ротерапии в целях профилактики рецидивных варикозных кровотечений в течение
первых 2 лет может потребоваться одна эндоскопия в месяц на пациента. К наиболее
серьезным побочным эффектам данного вида лечения относятся дисфагия, стеноз
пищевода и кровотечения из пищеводных язв, которые могут составлять до 14% всех
эпизодов рецидивных кровотечений. Как было указано выше, склеротерапия не имеет
преимуществ перед медикаментозной терапией, имея при этом более частые и тяже¬
лые побочные эффекты.
Эндоскопигеское лигирование варикозных узлов оказалось более эффективным
способом лечения по сравнению со склеротерапией в 20 РКИ (1634 пациента), 11
из которых были опубликованы в виде полных сообщений, а 9 — в форме резюме
[269] (рис. 2.35) [270]. Метаанализ опубликованных в полной форме 11 РКИ пока¬
зал, что абсолютное различие риска развития кровотечений составляет -15% (95%
ДИ — от -21 до -10%). Кроме того, эндоскопическое лигирование сопровождалось
значительно более редкими и тяжелыми осложнениями по сравнению со склероте¬
рапией [218]. Именно поэтому эндоскопическое лигирование является более пред¬
почтительным способом лечения по сравнению со склеротерапией [8]. К сожалению,
несмотря на снижение частоты рецидивных кровотечений, эндоскопическое лиги¬
рование незначительно по сравнению со склеротерапией улучшает выживаемость
(абсолютные различия общего риска смерти в 11 полностью опубликованных РКИ
составили -2%; 95% ДИ — от -1 до +3%). Кроме того, существуют данные, что эндо¬
скопическое лигирование сопровождается большим риском рецидивирования вари¬
козных узлов [218].
Комбинированное эндоскопическое лечение
в восьми РКИ, где при комбинировании эндоскопического лигирования со склеро¬
терапией последнюю добавляли к лигированию (либо сразу, либо после уменьшения
размеров варикозных узлов), после чего проводили сравнение результатов комбини¬
рованного лечения и эндоскопического лигирования, были получены противоречивые
результаты [218]. Метаанализ этих исследований не выявил каких-либо преимуществ
146	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

Стигмам (Stiegman) (1992)
Гимсон (Gimson) (1993)
Лаине (Laine) (1993)
Янг(Young)(1993)	—
no(Lo) (1995)
Xoy(Hou) (1995)
Авгеринос (Avgerinos) (1997)
Сарин (Sarin) (1997)
Баронцини (Baroncini) (1997)
Де na Пена (De la Pena) (1999)
Масци (Masci) (1999)
Всего (95% ДИ)
-d>
<î>
-0.12 (от-о,29 до 0,05)
-0,23 (от-0,42 до-0,05)
-0,20 (от -0,41 до 0,02)
-0,18 (от-0,55 до 0,18)
-0,18 (от-0,35 до -0,01)
-0,13 (07-0,28 до 0,01)
-0,20 (от-0,42 до 0,01)
-0,14 (от -0,28 до-0,01)
-0,03 (от -0,17 до 0,11)
-0,19 (от -0,39 до 0,01)
-0,24 (от -0,42 до -0,06)
0,15 (от-0,21 до -0,10)
-0,54
О
0,54
Лучше ЭС
Различия абсолютных рисков развития рецидивных кровотечений: модель случайного влияния
Лучше эндоскопическое
лигирование
Рис. 2.35. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), опубликованных в виде
полных сообщений, где сравнивали эффективность эндоскопического лигирования варикозно расши¬
ренных пищеводных вен и эндоскопической склеротерапии при профилактике развития рецидивных
варикозных кровотечений у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени
первого автора и года его публикации. Квадратами указаны абсолютные различия рисков развития
рецидивных кровотечений при различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует
соответственно весу каждого исследования в метаанализе. Горизонтальными линиями обозначены 95%
доверительные интервалы (ДИ) относительных рисков. Вертикальными пунктирными линиями обозна¬
чены различия абсолютных рисков всех РКИ. Ромбами обозначен 95% ДИ общих абсолютных различий
рисков. Сплошной вертикальной линией обозначена граница равной эффективности двух видов лечения
(различия абсолютных рисков = 0). Данный метаанализ показывает, что эндоскопическое лигирование
значительно уменьшает риск рецидивных варикозных кровотечений.
относительно риска рецидивных кровотечений (АСР = -0,06; 95% ДИ — от -0,17 до
0,05) или смертности. Более того, он згстановил тенденцию к увеличению частоты раз¬
вития осложнений при комбинированном эндоскопическом лечении.
Комбинированное эндоскопическое и медикаментозное лечение
Комбинированнз'ю с ß-адреноблокаторами склеротерапию сравнивали со склеро¬
терапией и монотерапией ß-адреноблокаторами. Метаанализ 10 РКИ, где сравнивали
комбинированную терапию со склеротерапией, выявил значительное снижение риска
рецидивных кровотечений (общий вероятностный коэффициент — 0,66; 95% ДИ — от
0,46 до 0,93) при комбинированной терапии при отсутствии различий относитель¬
но смертности (общий вероятностный коэффициент — 0,83; 95% ДИ — от 0,52 до
1,33) [249]. Таким же образом по сравнению с монотерапией ß-адреноблокаторами
комбинированная терапия значительно снижала риск рецидивных кровотечений, не
улучшая выживаемость [141],
В двух РКИ показано, что комбинирование эндоскопического лигирования с
ß-адреноблокаторами превосходит по эффективности эндоскопическое лигирование
в отношении рецидивирования варикозных узлов и варикозных кровотечений [271,
272], По этой причине комбинацию эндоскопической терапии с неселективными
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
147

ß-адреноблокаторами особенно рекомендуют пациентам, у которых варикозные кро¬
вотечения рецидивируют под влиянием какого-либо одного вида лечения. В таком
случае предпочтительно не замещать один вид лечения другим, а использовать их
комбинацию.
ТРАНСЪЮГУЛЯРНОЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЕ ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
Эффективность ТВПШ в профилактике рецидивных кровотечений из варикозно
расширенных вен пищевода не сильно отличается от таковой хирургического шунти¬
рования, особенно с момента внедрения стентов, покрытых политетрафторэтиленом
(ПТФЭ). ТВПШ значительно снижает риск рецидивных кровотечений (рис. 2.36),
не улучшая выживаемости пациентов, а также значительно увеличивает частоту
развития портосистемной энцефалопатии (рис. 2.37). ТВПШ сравнивали со скле-
GEAI(1995)*
Кабрера (Cabrera) (1996)**
Целло (Cello) (1997)**
Джалан (Jalan) (1997)***
Россл (Rossle) (1997)*
СаньйЛ (Sanyal) (1997)**
Сауэр 1 (Sauer 1) (1997)*
Мерли (Merli) (1998)**
Гарсиа-Ви (Garcia-Vi) (1999)**
Помиер-Лэй (Pomier-Lay) (1999)*
Ван Варен (Van Buuren) (2000)***
Галберг (Gulberg) (2002)***
Сауэр 2 (Sauer 2) (2002)***
-а-
-Q
Всего (95% ДИ)
-0,20 (от -0,44 до 0,04)
-0.43 (от -0,65 до -0,21)
-0,35 (ОТ -0,59 ДО 0,12)
-0,42 (от -0.64 до-0.21)
-0,26 (от-0,42 до-0,10)
-0,01 (от-0,20 до 0,18)
-0,44 (от-0,63 до-0,26)
-0,27 (от-0,48 до -0,07)
-0,41 (от-0,64 до-0,18)
-0,50 (от -0,68 до -0.31)
-0,34 (от-0.58 до-О 09)
-0,02 (от-0,25 до 0,21)
-0,08 (от-0.28 до 0,12)
-0,29 (от-0,38 до -0,20)
-0,65	О	0,65
Лучше ТВПШ
Различие абсолютных рисков развития кровотечений из любых источников; случайная модель
Лучше эндоскопическое
лечение
* РКИ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопической склеротерапией в сочетании с пропранололом
** РКИ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопической склеротерапией варикозных узлов
*** РКИ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопическим лигированием варикозных узлов
Рис. 2.36. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), опубликованных в виде
полных сообщений, где сравнивали эффективность трансъюгулярного внутрипеченочного портосистем¬
ного шунтирования (ТВПШ) и эндоскопического лечения при профилактике рецидивных варикозных
кровотечений у пациентов с циррозом печени. Каждое РКИ обозначено в виде имени первого автора
и года его публикации. Квадратами указаны абсолютные различия рисков развития рецидивных кро¬
вотечений при различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно
весу каждого исследования в мегаанализе. Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные
интервалы (ДИ) различий рисков. Вертикальной пунктирной линией обозначены различия абсолютных
рисков всех РКИ. Ромбом обозначен 95% ДИ общих абсолютных различий рисков. Сплошной верти¬
кальной линией обозначена граница равной эффективности двух видов лечения (различия абсолютных
рисков = 0). Данный метаанализ показывает, что ТВПШ, выполненное после первого эпизода варикоз¬
ного кровотечения, значительно уменьшает риск рецидивных варикозных кровотечений по сравнению с
эндоскопическим лечением.
148
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Кабрера (Cabrera) (1996)*
Целло (Cello) (1997)**
Джалан (Jalan) (1997)***
Россл (Rossle) (1997)’
Саньял (Sanyal) (1997)**
Сауэр 1 (Sauer 1) (1997)*
Мерли (Merli) (1998)**
Гарсиа-Ви (Garcia-Vi) (1999)**
Помиер-Лэй (Pomier-Lay) (1999)**
Ван Барен (Van Buuren) (2000)***
Галберг (Gulberg) (2002)***
Сауэр 2 (Sauer 2) (2002)***
Всего (95% ДИ)
40-
0,20 (от -0,00 до 0,40)
0,14 (от-0.13 до 0,42)
0,05 (от-0,13 до 0,23)
0,18 (от 0.02 до 0,33)
0,16 (от-0,01 до 0,34)
0.26 (от 0,10 до 0,42)
0,32 (от 0,12 до 0,52)
-0,02 (от-0,27 до 0,22)
-0,02 (от -0,24 до 0,20)
0,20 (от-0,09 до 0,49)
0,03 (от-0,09 до 0,15)
0,16 (от -0,03 до 0,35)
0,14(от-0,07до 0,20)
-0,55
Лучше ТВПШ
0,55
Лучше эндоскопическое
лечение
Различие абсолютных рисков развития энцефалопатии: случайная модель
* РКМ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопической склеротерапией в сочетании с пропранололом
** РКИ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопической склеротерапией варикозных узлов
**’ РКИ, сравнивающее ТВПШ с эндоскопическим лигированием варикозных узлов
Рис. 2.37. Метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), где сравнивали эффек¬
тивность трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (ТВПШ) и эндоскопиче¬
ского лечения при профилактике рецидивных варикозных кровотечений у пациентов с циррозом печени.
Оценивали риск портосистемной энцефалопатии. Каждое РКИ обозначено в виде имени первого автора
и года его публикации. Квадратами указаны абсолютные различия рисков развития энцефалопатии при
различных видах лечения в каждом РКИ. Размер квадратов варьирует соответственно весу каждого
исследования в метааиализе. Горизонтальными линиями обозначены 95% доверительные интервалы
(ДИ) различий рисков. Вертикальной пунктирной линией обозначены различия абсолютных рисков всех
РКИ. Ромбом обозначен 95% ДИ общих абсолютных различий рисков. Сплошной вертикальной линией
обозначена граница равной эффективности двух видов лечения (различия абсолютных рисков = 0).
Данный метаанализ показывает, что ТВПШ значительно увеличивает риск энцефалопатии по сравнению
с эндоскопическим лечением.
ротерапией в 9 РКИ, а с эндоскопическим лигированием — в 4 РКИ [273]. Во всех
13 исследованиях было выявлено, что ТВПШ превосходит по эффективности про¬
филактики рецидивных кровотечений любой из видов эндоскопического лечения.
При объединении результатов данных исследований различие абсолютного риска
рецидивных кровотечений составило -29% (95% ДИ — от -38 до -20%). Это указы¬
вает, что ТВПШ позволяет предотвратить один рецидив варикозного кровотечения у
каждого третьего пациента. Неудивительно, что такая впечатляющая эффективность
в профилактике развития рецидивных кровотечений сопровождается значительным
увеличением риска развития энцефалопатии. При этом один эпизод энцефалопатии
развивается приблизительно у каждого седьмого пациента (АСР = 14%; 95% ДИ — от
7 до 20%). При ТВПШ и эндоскопической терапии отмечают сходные общую и смерт¬
ность от кровотечений.
ТВПШ сравнивали с хирургическим шунтированием в двух РКИ [274, 275]. В пер¬
вом из них проводили сравнение с 8-мм портокавальным Н-образным шунтом [274].
При хирургическом шунтировании отмечали значительно более редкое развитие
рецидивных кровотечений, в группе пациентов, перенесших ТВПШ, по сравнению с
группой хирургического шунтирования значительно большему их количеству требо¬
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
149

валась трансплантация печени. Различий в смертности выявлено не было. Сложные
конечные точки неудачного лечения, включающие рецидивные кровотечения, тром¬
боз шунта, смерть и необходимость в трансплантации печени, значительно чаще
встречались в группе ТВПШ.
Во втором исследовании ТВПШ сравнивали с ДСРШ у пациентов с классами А и В
по Чайлду-Пью [275]. Частота развития рецидивных кровотечений составила 5,5%
в группе ДСРШ и 9% - ТВПШ (Р = 0,27), Частота повторных вмешательств была
значительно выше (Р = 0,001) в группе ТВПШ (82%) по сравнению с ДСРШ (11%),
По меньшей мере один эпизод энцефалопатии отмечался у 50% пациентов в каждой
фуппе. Кумулятивная 2-летняя выживаемость составляла более 80%, а 5-летняя —
более 60% в обеих группах. По 7 пациентов в каждой группе перенесли транспланта¬
цию печени.
в двух проведенных РКИ [274, 275] показано, что, несмотря на то что хирургиче¬
ское шунтирование позволяет снизить частоту рецидивных варикозных кровотечений,
у пациентов из группы низкого риска (классы А и В по Чайлду-Пью) хирургическое
шунтирование и ТВПШ незначительно отличаются по частоте развития и тяжести
энцефалопатии, прогрессированию основного заболевания печени и долгосрочной
выживаемости. При ТВПШ требуется значительно более тщательное наблюдение
и более частые повторные вмешательства для поддержания проходимости шунта и
достижения хороших долгосрочных результатов.
Основным недостатком ТВПШ является высокая частота развития окклюзии
или дисфункции шунта в течение первых 2 лет (60-80%). Однако в одном недавнем
многоцентровом рандомизированном исследовании [201] и двух последовательных
исследованиях, включавших пациентов с синдромом Бадда-Киари [276] или цир¬
розом печени [277], отмечали значительно более низкую частоту развития непро¬
ходимости шунтов и повторных вмешательств при использовании стентов, покрытых
ПТФЭ. Наряду с этим снижалась частота рецидивных кровотечений и асцита без
увеличения частоты энцефалопатии [201]. Полученные результаты указывают, что
небольшие недостатки ТВПШ по сравнению с хирургическим шунтированием могут
быть устранены посредством использования стентов, покрытых ПТФЭ, и что стенты
без покрытия в ближайшем будущем перестанут использовать.
Рекомендации для клинической практики
Рекомендации по предотвращению развития рецидивных варикозных кровотече¬
ний состоят в следующем (рис. 2.38).
• Пациенты, выжившие после первого эпизода варикозного кровотечения, должны
получать ß-адреноблокаторы при условии, что они их не получали до кровотече¬
ния. В случае непереносимости ß-адреноблокаторов или при противопоказаниях
к их назначению проводят эндоскопическое лечение. Эндоскопическим лечением
выбора является эндоскопическое лигирование варикозных узлов пищевода.
• Пациентам, у которых варикозные кровотечения развиваются на фоне приема
ß-адреноблокаторов, рекомендуют использование комбинированного лечения
посредством ß-адреноблокаторов и эндоскопического лигирования варикозных
узлов.
• При возможности следует проводить гемодинамический мониторинг эффектив¬
ности медикаментозного лечения. Если под влиянием ß-адреноблокаторов не
достигается снижение ГПБД более чем на 20% исходного значения или до уровня
менее 12 мм рт.ст., добавляют эндоскопическое лечение или ИМН.
• В случае неэффективности консервативного лечения пациентам требуется ТВПШ
или хирургическое шунтирование, которые (ДСРШ или 8-мм Н-образный шунт)
являются эффективными при классах цирроза А и В по Чайлду-Пью. У пациен¬
тов, неспособных перенести операцию, единственным выбором является ТВПШ.
Результаты ТВПШ улучшаются при использовании стентов, покрытых ПТФЭ.
150	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

профилактика развития рецидивных варикозных кровотечений
Рис. 2.38. Схематическое изображение рекомендуемого лечения, направленного на профилактику
рецидивных варикозных кровотечений. Наилучшим способом лечения пациентов, у которых первое вари¬
козное кровотечение возникло на фоне профилактического приема ß-адреноблокаторов, является ком¬
бинация эндоскопического лигирования (ЭЛ) и продолжающегося медикаментозного лечения, У паци¬
ентов, которые до первого варикозного кровотечения не принимали ß-адреноблокаторы, профилактику
рецидивных кровотечений можно проводить посредством медикаментозной терапии [ß-aflpeHo6noKaTOpbi
с или без изосорбида мононитрата (ИМН)]. В таком случае следует определять изменения градиента
печеночного венозного давления (ГПВД). При адекватном ответе (снижение ГПВД не менее чем на 20%
исходного значения или до уровня <12 мм рт.ст.) наилучшим вариантом лечения является продолжение
медикаментозного лечения. Пациенты, не достигшие такого гемодинамического ответа, находятся в
группе высокого риска относительно повторных варикозных кровотечений. Для них может быть полез¬
ным добавление ЭЛ. Возникновение второго эпизода кровотечения является показанием для ТВПШ или
хирургического шунтирования. Всех пациентов с классом С по Чайлду-Пью следует рассматривать на
предмет трансплантации печени вне зависимости от их ответа на лечение.
Лечение варикозно расширенных вен желудка
На сегодняшний день не существует специальных мероприятий по предотвраще¬
нию первого кровотечения из варикозно расширенных вен желудка. Считают, что
медикаментозная терапия, направленная на профилактику первого кровотечения
из варикозно расширенных пищеводных вен, должна иметь сравнимое влияние и на
варикозно расширенные желудочные вены. Именно поэтому пациентам с крупными
варикозными узлами желудка для профилактики развития первого варикозного кро¬
вотечения следует назначать неселективные ß-адреноблокаторы.
Оптимальный способ лечения острых кровотечений из варикозно расширенных
вен желудка четко не определен из-за относительно редкой встречаемости данного
состояния. Обычно лечение начинают с вазоактивных препаратов. С ограниченным
успехом используют баллонную тампонаду зондом Линтона-Нахласа [199, 278].
В нерандомизированных исследованиях тканевый клей изобутил-2-цианоакрилат
(букрилат), смешанный с йодолиполом, оказался эффективнее этаноламина, позво¬
ляя достичь гемостаза у 90% пациентов [279]. В недавнем РКИ по лечению кровотече¬
ний из варикозно расширенных вен желудка эндоскопическая обтурация посредством
цианоакрилата оказалась более эффективной и безопасной, чем эндоскопическое
лигирование [280]. Однако при использовании тканевых клеев иногда происходят
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение
151

эмболии артерий головного мозга, поэтому в последнее время внимание исследовате¬
лей сосредоточено на тромбине, обеспечивающем хороший гемостаз. В другом рандо¬
мизированном исследовании сравнивали эффективность N-бутил-2-цианоакрилата
со склеротерапией в группе из 37 пациентов, у 17 из которых было активное крово¬
течение из варикозных узлов желудка [14]. В этой небольшой подгруппе также отме¬
чали незначительную тенденцию к большей эффективности тканевого клея. В общей
группе эндоскопическая обтурация обладала значительно большей эффективностью
по сравнению со склеротерапией (100% против 44%).
Ввиду высокой частоты рецидивных кровотечений после эндоскопического лече¬
ния, в случае рецидива кровотечения из варикозных узлов желудка рекомендуют
ТВПШ или хирургическое шунтирование. Экстренное ТВПШ обладает очень высокой
эффективностью, обеспечивая первоначальный гемостаз более чем в 90% случаев и
снижая частоту ранних рецидивных кровотечений до уровня менее 20%. Возникшие
же кровотечения зачастую имеют неварикозный источник (например, склеротиче¬
ские язвы) [281].
Специфические мероприятия по предотвращению рецидивных кровотечений изу¬
чены не были, в клинической практике в качестве лечения выбора используют
неселективные ß-адреноблокаторы. В случае неэффективности медикаментозного
лечения рекомендуют ТВПШ, шунтирующие операции или облитерацию варикозных
узлов [282].
Лечение портальной гипертензивной гастропатии и диффузной
сосудистой зктазии антрального отдела желудка
На настоящий момент нет данных в поддержку первичной профилактики кровоте¬
чений при ПГГ.
Острые кровотегения при ПГТ вначале лечат теми же вазоактивными препаратами,
что и варикозные, несмотря на то что не существует специальных РКИ по ПГГ [283-
285]. У гемодинамически стабильных пациентов пропранолол применют перорально
[157], начиная с дозы 40 мг/сут в два приема. После этого дозу повышают путем ее
титрования до максимальной переносимой.
Профилактику рецидивных кровотечений при ПГГ проводят посредством неселек¬
тивных ß-адреноблокаторов в тех же дозах, что используются при лечении варикозно
расширенных вен пищевода [158]. При тяжелой ПГГ в целях коррекции хронической
железодефицитной анемии используют препараты железа [158]. У пациентов с ПГГ,
сопровождающейся тяжелыми рецидивирующими кровотечениями, возникающими
несмотря на медикаментозную терапию, в качестве альтернативного лечения выпол¬
няют ТВПШ [282, 286]. Дренирующие операции выполняют пациентам, не являю¬
щимся кандидатами на ОТП.
Пациентам с кровотечениями, обусловленными GAVE, успешно выполняют
эндоскопическую абляцию посредством аргоновой плазмокоагуляции, лазера с
неодим:иттрий-алюминиевым гранатом (NdrYAG) или термического зонда [282]. На
настоящий момент не доказано, что ТВПШ и ß-адреноблокаторы могут эффективно
предотвращать рецидивирующие кровотечения при GAVE. У некоторых пациентов с
тяжелыми рецидивирующими кровотечениями или неконтролируемым острым кро¬
вотечением из GAVE выполняют антрэктомию с анастомозом по Бильрот I [285].
БЛАГОДАРНОСТЬ
Данная работа была выполнена при финансовой поддержке Министерства образо¬
вания и науки {Ministerio de Educacion у Ciencia) (SAP 04/04783), Фонда медицинских
исследований (Fondo de Investigaciones Sanitarias) (FIS 02/0739) (FIS 04/0655) и гранта
Института здоровья Карла III (Imtituto de Salud Carlos III) (CO3/02).
152	Раздел	1. Последствия заболеваний печени

КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
D’Amico G., Pagiiaro L,, Bosch J. Pharmacoiogical treatment of portai hypertension: an evidence-
based approach // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 475-505.
Детальный метаанализ всех рандомизированных контролируемых исследований по медикамен¬
тозной терапии, направленной на профилактику и легение варикозных кровотегений, с обновлен¬
ными ссылками каждого отдельного исследования.
De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension report of the Baveno IV Consensus
Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension //J. Hepatol. — 2005. —
Vol. 43(1).-P. 167-176.
Ha международной конференции были разработаны общепринятые определения, способы легения и
требования для будущих исследований в области портальной гипертензии. Данная статья резю¬
мирует заклюгения этой конференции. Для полугения полного текста этой важной конференции
смотри: de Franchis R. Proceedings of the fourth Baveno International Consensus Workshop on dфnitions,
methodology and therapeutic strategies, - Blackwell-Science, 2005.
Feu F., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al. Relation between portal pressure response to pharmacothe¬
rapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis j j Lancet. - 1995. —
Vol. 346. - P. 1056-1059.
Данное исследование демонстрирует прогностигеское знагение повторных измерений ШВД у
пациентов с циррозом пегени при долгосрогном легении ^-адреноблокаторами. В нем показано,
гто эффективное медикаментозное легение требует снижения ШВД не менее гем на 20% исход¬
ных знагений или ниже порогового уровня в 12 мм рт.ст.
Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial
of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage j j Gastroenterology. -
1990.	- Vol. 99. - P. 1401-1407.
Первое продолжительное исследование, демонстрирующее обратимость портальной гипертензии
под влиянием медикаментозного легения у пациентов с циррозом пегени и определяющее прогно¬
стигеское знагение порогового уровня в 12 мм рт.ст. для развития варикозных кровотегений.
Pinzani М., Gentilini Р. Biology of hepatic stellate cells and their possible relevance in the
pathogenesis of portal hypertension in cirrhosis // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 397-
410.
В этом прекрасном сообщении обсуждаются механизмы, посредством которых происходит акти¬
вация звездгатых клеток пегени, необходимая для развития портальной гипертензии при циррозе
пегени.
Wiest R., Groszmann R.J. Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intrahe¬
patic and splanchnic vascular resistance // Semin, Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 411-426.
Всесторонний обзор патофизиологии портальной гипертензии и роли оксида азота как основного
вазоактивного фактора, влияющего на гемодинамигеские расстройства при портальной гипер¬
тензии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Casado М., Bosch J., Garcia-Pagan J.C. et al. Clinical events after transjugular intrahepatic
portosystemic shunt: correlation with hemodynamic findings // Gastroenterology. - 1998. -•
Vol. 114(6). - P. 1296-1303.
2. Rigau J., Bosch J., Bordas J.M. et al. Endoscopic measurement of variceal pressure in cir¬
rhosis: correlation with portal pressure and variceal hemorrhage // Gastroenterology. — 1989. —
Vol. 96(3). - P. 873-880.
3. Viallet A., Marleau D., Huet M. et al. Hemodynamic evaluation of patients with intrahe¬
patic portal hypertension. Relationship between bleeding varices and the portohepatic gradient //
Gastroenterology. - 1975. — Vol. 69(6). — P. 1297-1300.
4. Garcia-Tsao G., Groszmann R.J,, Fisher R.L. et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal
varices and variceal bleeding // Hepatology. - 1985. - Vol. 5(3). - P. 419-424.
5. Bosch J., Garcia-Pagan J.C. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension //J. Hepatol. -
2000.	- Vol. 32(1 Suppl.). - P. 141-156.
6. Denninger M.H., Chait Y., Casadevall N. et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in
adults; the role of multiple concurrent factors // Hepatology, - 2000. - Vol. 31(3). - P. 587-591.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	153

7.	Janssen H.L., Meinardi J.R., Vleggaar EP. et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene
mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal
vein thrombosis: results of a case-control study // Blood. — 2000. — Vol. 96(7). - P. 2364-2368.
S.	de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus
Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hj'pertension //J. Hepatol. - 2005. -
Vol. 43(1). - P. 167-176.
9. Valla D., Casadevall N„ Huisse M.G. et al. Etiology of portal vein thrombosis in adults. A prospec¬
tive evaluation of primary myeloproliferative disorders // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 94(4). —
P. 1063-1069.
10. Kralovics R., Passamonti E, Buser A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myelopro¬
liferative disorders // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352(17). - P. 1779-1790.
11. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic
myeloproliferative disorders // Blood. - 2005, Sep. 15. - Vol. 106(6). - P. 2162-2168.
12. Francoz C„ Belghiti J., Vilgrain V. et al. Splanchnic vein thrombosis in candidates for liver trans¬
plantation; usefulness of screening and anticoagulation // Gut. — 2005. — Vol. 54(5), — P. 691-697.
13. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V. et al. Risk factors and clinical presentation
of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. — 2004. - Vol, 40(5). —
P. 736-741.
14. Sarin S.K., Jain A.K., Jain M. et al. A randomized controlled trial of cyanoacrylate versus alcohol
injection in patients with isolated fundic varices // Am. J, Gastroenterol, — 2002. — Vol. 97(4). —
P. 1010-1015.
15. Condat B,, Vilgrain V., Asselah T. et al. Portal cavernoma-associated cholangiopathy: a clinical
and MR cholangiography coupled with MR portography imaging study j j Hepatology. - 2003, -
Vol. 37(6). - P, 1302-1308,
16. Khuroo M.S., Yattoo G.N., Zargar S.A. et al. Biliary abnormalities associated with extrahepatic
portal venous obstruction // Hepatolog)’. — 1993. — Vol. 17(5). — P. 807-813.
17. Braillon A., Moreau R., Hadengue A, et al. Hyperkinetic circulator)' syndrome in patients
with presinusoidal portal hypertension. Effect of propranolol //J. Hepatol, - 1989. - Vol, 9(3). -
P. 312-318.
18. Condat B., Pessione E, Helene D.M. et al. Recent portal or mesenteric venous thrombosis:
increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy // Hepatology. — 2000. -
Vol. 32(3). - P. 466-470.
19. Condat B„ Pessione E, Hillaire S, et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults; risk
and benefit of anticoagulant therapy // Gastroenterology. — 2001. — Vol, 120(2). - P. 490-497.
20. Glynn M.J. Isolated splenic vein thrombosis // Arch. Surg. - 1986. — Vol. 121(6). -
P. 723-725.
21. Donovan A.J., Reynolds T,B., Mikkelsen W.P. et al. Systemic-portal arteriovenous fistulas:
pathological and hemodynamic observations in two patients // Surgery. — 1969. — Vol. 66(3). —
P. 474-482.
22. Alvarez-Larran A., Abraldes J.G., Cervantes E et al. Portal hypertension secondary to myelofi¬
brosis; a study of three cases //Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100(10), - P. 2355-2358.
23. Bosch J., Pizcueta P., Feu E et al. Pathophysiology of portal hypertension // Gastroenterol. Clin.
North Am. - 1992. - Vol. 21(1). - P. 1-14.
24. Wanless I.R., Wong F., Blendis L.M. et al. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: pos¬
sible role in development of parenchymal extinction and portal hypertension // Hepatology’. - 1995. -
Vol. 21(5). - P. 1238-1247.
25. Bathal P.S., Grossmann H.J, Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated
perfused cirrhotic rat liver by vasodilators //J. Hepatol. - 1985. - Vol. 1. — P. 325-329.
26. Kaneda K„ Sogawa M., Matsumara A. et ai. Endothelin-1 induced vasoconstriction causes a
significant increase in portal pressure of rat liver: localized constrictive effect on the distal segment of
preterminal porta! venules as revealed by light and electron microscopy and serial reconstruction //
Hepatology. ~ 1998. - Vol. 27. - P. 735-747.
27. Zhang J.X., Pegoli W. Jr., Clemens M.G. Endothelin-1 induces direct constriction of hepatic
sinusoids // Am. J. Physiol, Gastrointest. Liver Physiol. - 1994. — Vol. 29. — P. G264-G632,
28. Kawada N., Tran-Thi T.A., Klein H. et al. The contraction of hepatic stellate (Ito) cells stimulated
with vasoactive substances. Possible involvement of endothelin 1 and nitric oxide in the regulation of
the sinusoidal tonus // Eur. J. Biochem. — 1993. - Vol. 213(2). — P. 815-823.
154	Раздел	I,	Последствия	заболеваний	печени

29. Garda-Pagan J.C., Bosch J., Rodes J. The role of vasoactive mediators in portal hypertension //
Semin. Gastrointest. Dis. - 1995. — Vol. 6(3), — P. 140-147.
30. Moller S., Gulberg V., Henriksen J.H. et al. Endothelin-l and endothelin-3 in cirrhosis: relations
to systemic and splanchnic haemodynamics //J. Hepatol. - 1995. - Vol. 23(2). - P. 135-144.
31. Leivas A.. Jimenez W., Bruix J. et al. Gene expression of endothelin-1 and ET(A) and ET(B)
receptors in human cirrhosis: relationship with hepatic hemodynamics // J. Vase. Res. - 1998. -
Vol. 35(3). - P. 186-193.
32. Rockey D.C,, Weisiger R.A, Endothelin induced contractility of stellate cells from normal and cir¬
rhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance // Hepatology. - 1996. -
Vol. 24. - P. 233-240.
33. Reichen J., Gerbes A.L., Steiner M.J. et al. The effect of endothelin and its antagonist Bosentan
on hemodynamics and microvascular exchange in cirrhotic rat liver // J. Hepatol. — 1998. —
Vol. 28(6).'- P. 1020-1030.
34. Poo J.L., Jimenez W., Maria M.R. et al. Chronic blockade of endothelin receptors in cirrhotic rats:
hepatic and hemodynamic effects // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116(1). — P. 161-167.
35. Ballet F., Chretien Y., Rey C. et al. Differential response of normal and cirrhotic liver to
vasoactive agents. A study in the isolated perfused rat liver //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1988. —
Vol, 244. - P. 233-235.
36. Lautt W.W., Greenway C.V., Legare D.J. Effects of hepatic nerves, norepinephrine, angiotensin,
elevated central venous pressure on postsinusoidal resistance sites and intrahepatic pressures //
Microcirculation. - 1987. — Vol. 33. - P. 50-61.
37. Graupera M., Garcia-Pagan J.C., Abraldes J.G. et al. Cyclooxygenase-derived products modulate
the increased intrahepatic resistance of cirrhotic rat livers // Hepatology. — 2003, — Vol. 37(1). -
P. 172-181.
38. Xing M., Insel P.A. Protein kinase C-dependent activation of cytosolic phospholipase A2 and
mitogen-activated protein kinase by alpha 1-adrenergic receptors in Madin-Darby canine kidney
cells //J. Clin. Invest. - 1996, - Vol. 97(5). - P. 1302-1310.
39. Athari A., Hanecke K., Jungermann K. Prostaglandin F2 alpha and D2 release from primary’
Ito cell cultures after stimulation with noradrenaline and ATP but not adenosine // Hepatology. -
1994. - Vol, 20(1 Pt 1). - P. 142-148.
40. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 20(11
Suppl. 2). - P. IM7.
41. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction j j J. Clin.
Invest. - 1997. - Vol. 100(9), - P. 2153-2157.
42. Ge T., Hughes H., Junquero D.C. et al. Endothelium-dependent contractions are associated with
both augmented expression of prostaglandin H synthase-1 and hypersensitivity to prostaglandin H2 in
the SHR aorta // Circ, Res. - 1995. - Vol. 76(6). - P. 1003-1Ö10.
43. Lerman A., Holmes D.R. Jr., Bell M.R. et al. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and
early atherosclerosis in humans // Circulation. — 1995. — Vol. 92(9). — P. 2426-2431.
44. Tagawa H., Tomoike H., Nakamura M, Putative mechanisms of the impairment of endothelium-
dependent relaxation of the aorta with atheromatous plaque in heritable hyperlipidémie rabbits // Circ.
Res. - 1991. - Vol. 68(2). - P. 330-337,
45. Gupta Т.К., Toruner М., Chung M.K. et al. Endothelial dysfunction and decreased produc¬
tion of nitric oxide in the intrahepatic microdrculation of cirrhotic rats // Hepatology. — 1998. -
Vol. 28(4). - P. 926-931.
46. Beilis L., Berzigotti A., Abraldes J.G. et al. Low doses of isosorbide mononitrate attenuate
the postprandial increase in portal pressure in patients with cirrhosis // Hepatology. - 2003. -
Vol. 37(2), - P. 378-384.
47. Graupera M., Garcia-Pagan J.C., Pares M. et al. Cyclooxygenase-1 inhibition coiTects endothe¬
lial dysfunction in cirrhotic rat livers //J, Hepatol. - 2003. - Vol. 39(4). — P. 515-521.
48. Aleixandre de Artinano M.A., Lopez-Miranda G.V. Endothelial dysfunction and hypertensive
vasoconstriction // Pharmacol, Res. - 1999. - Vol. 40(2). - P. 113-124,
49. Wiest R., Groszmann R.J. Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intra¬
hepatic and splanchnic vascular resistance // Semin. Liver Dis. — 1999. — Vol. 19(4). — P. 411-426.
50. Mittal M.K., Gupta Т.К., Lee FY. et al. Nitric oxide modulates hepatic vascular tone in normal
rat liver // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. G416-G422.
51. Garcia-Cardena G., Martasek P., Masters B.S. et al. Dissecting the interaction between Nitric
Oxide Synthase (NOS) and caveolin. Functional significance of the nos caveolin binding domain in
vivo //J. Biol. Chem, - 1997. - Vol. 272(41). - P. 25437-25440.
Глава.2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	155

52. Fevery J., Roskams T„ Van de C.M. et al, NO synthase in the liver: prospects of in vivo gene
transfer II Digestion. - 1998. - Vol. 59(Suppl. 2). - P. 58-59.
53. Morales-Ruiz М., Cejudo-Martn P., Fernandez-Varo G. et al. Transduction of the liver with acti¬
vated Akt normalizes portal pressure in cirrhotic rats // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125(2). -
P. 522-531.
54. Zafra C., Abraldes J.G., Turnes J. et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production
and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis // Gastroenterology. — 2004. —
Vol. 126(3). - P. 749-755.
55. Suematsu М., Goda N.. Sano T. et al. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal
tone in the perfused rat liver //J. Clin. Invest. - 1995. — Vol, 96(5). - P. 2431-2437.
56. Pannen B.H., Kohler N.. Hole B. et al. Protective role of endogenous carbon monoxide in
hepatic microcitrulatory dysfunction after hemorrhagic shock in rats // J. Clin. Invest. — 1998. —
Vol, 102(6). - P. 1220-1228.
57. Fernandez М.. Bonkovsky H.L. Increased heme oxygenase-1 gene expression in liver cells and
splanchnic organs from portal hypertensive rats //Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 1672-1679.
58. Gomis R„ Femandez-Alvarez J.. Pizcueta P. et al. Impaired function of pancreatic islets from
rats with portal hypertension resulting from cirrhosis and partial portal vein ligation // Hepatology. —
1994. - Vol. 19(5). - P. 1257-1261.
59. Benoit J.N., Zimmerman B,. Premen A.J. et al. Role of glucagon in splanchnic hyperemia of
chronic portal hypertension // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 251(5 Pt 1). - P. G674-G677.
60. Kravetz D., Bosch J., Arderiu M.T. et al. Effects of somatostatin on splanchnic hemodynamics
and plasma glucagon in portal hypertensive rats // Am. J. Physiol. — 1988. - Vol. 254(3 Pt 1). -
P. G322-G328.
61. Pizcueta M.P., Garcia-Pagan J.C., Fernandez M. et al. Glucagon hinders the effects of soma¬
tostatin on portal hypertension. A study in rats with partial portal vein ligation // Gastroenterology, —
1991. - Vol. 101(6). - P. 1710-1715.
62. Wiest R., Tsai M.H., Groszmann R.J, Octreotide potentiates PKC-dependent vasoconstrictors in
portal-hypertensive and control rats j j Gastroenterology. - 2001. — Vol. 120(4). - P. 975-983.
63. Garcia-Pagan J.C., Escorsell A., Moitinho E. et al. Influence of pharmacological agents on portal
hemodynamics: Basis for its use in the treatment of portai hypertension // Semin. Liver Dis. - 1999. -
Vol. 19. - P. 427-438.
64. Batkai S., Jarai Z., Wagner J.A. et al. Endocannabinoids acting at vascular (JBl receptors mediate
the vasodilated state in advanced liver cirrhosis // Nat Med. - 2001. - Vol. 7(7). — P. 827-832.
65. Ros J„ Claria J., To-Figueras J, et al. Endogenous cannabinoids: a new system involved in the
homeostasis of arterial pressure in experimental cirrhosis in the rat // Gastroenterology. — 2002. —
Vol. 122(1). - P. 85-93.
66. Pizcueta P., Pique J.M., Fernandez M. et al. Modulation of the hyperdynamic circulation of cir¬
rhotic rats by nitric oxide inhibition // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. — P. 1909-1915.
67. Pizcueta M.P., Pique J.M., Bosch J. et al. Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the
systemic and splanchnic circulation of rats with porta! hypertension // Br. J. Pharmacol. — 1992. —
Vol. 105. - P. 105-184.
68. Sieber C.C., Groszmann R.J. Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric
vessels of portal hypertensive rats // Gastroenterology, - 1992. - Vol. 103. — P. 235-239.
69. Wiest R., Hori N.. Groszmann R.J. Increased nitric oxide release in response to vasoconstrictors
in the superior mesenteric arterial bed of cirrhotic rats // Hepatology. - 1997, - Vol. 26. - P. 390A.
70. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with
cirrhosis: relationship to endotoxemia // Hepatolog}'. — 1993. — Vol. 18. - P. 1139-1143.
71. Sieber C.C., Lopez-Talavera J.C., Groszmann R.J. Role of nitric oxide in the in vitro splanch¬
nic vascular hyporeactivity in ascitic cirrhotic rats j j Gastroenterology. - 1993. - Vol, 104. -
P. 1750-1754.
72. Wiest R., Das S., Cadelina G. et al. Bacterial translocation in cirrhotic rats stimulates eNOS-
derived NO production and impairs mesenteric vascular contractility // J. Clin. Invest. - 1999, -
Vol. 104(9). - P. 1223-1233.
73. Fernandez М., Vizzutti F.. Garcia-Pagan J.C. et al. Anti-VEGF receptor-2 monoclonal antibody
prevents portal-systemic collateral vessel formation in portal hypertensive mice // Gastroenterology. —
2004.	- Vol. 126(3). - P. 886-894.
74. Fernandez М., Mejias M„ Angermayr B. et al. Inhibition of VEGF receptor-2 decreases the
development of hyperd3mamic splanchnic circulation and portal-systemic collateral vessels in portal
hypertensive rats // J. Hepatol, - 2005. — Vol. 43(1). - P. 98-lol
156	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

75. Wiest R., Shah V., Sessa W.C. et al. NO overproduction by eNOS precedes hyperdynamic
splanchnic circulation in portal hypertensive rats // Am. J. Physiol. — 1999, — Vol. 276(4 Pt 1). -
P.G1043-G1051.
76. Iwakiri Y., Tsai M.H., McCabe TJ. et al. Phosphorylation of eNOS initiates excessive NO
production in early phases of portal hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. -
Vol. 282(6). - P. H2084-H2090.
77. Garda-Cardena G., Fan R., Shah V. et al. Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase
by Hsp90//Nature. - 1998. - Vol. 392(6678). - P. 821-824.
78. Shah V., Wiest R., Garcia-Cardena G. et al. Hsp90 regulation of endothelial nitric oxide synthase
contributes to vascular control in portal hypertension // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277(2 Pt 1). -
P, G463-G468.
79. Sitzmami J.V., Bulkley G.B. Role of prostacyclin in the splanchnic hyperemia contributing to
portal hypertension // Ann. Surg. — 1989, - Vol. 209. - P. 322-327.
80. Sitzmann J.V., Campbell K.A., Wu Y. et al. Effect of portosystemic shunting on	PGI2 and gluca¬
gon levels in humans //Ann. Surg. — 1993. — Vol. 217(3). — P. 248-252.
81. Hamilton G., Phing R.C., Hutton R.A. The relationship between prostacyclin activity and pres¬
sure in the portal vein // Hepatology. - 1982, — Vol. 2. — P. 236-242.
82. Potenza M.A., Botrugno O.A., De Salvia M.A. et al. Endothelial	Ц0Г-1	and	-2	differentially
affect reactivity of MVB in portal hypertensive rats // Am. J. Physiol. Gastrointest, Liver Physiol. -
2002. - Vol. 283(3). - P. G587-G594.
S3.	Fernandez М., Lambrecht R.W., Bonkovsky H.L. Increased heme oxygenase activity in
splanchnic organs from portal hypertensive rats; role in modulating mesenteric vascular reactivity //'
J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34(6/ - P. 812-817.
84. Fernandez М., Garcia-Pagan J.С., Casadevall M. et al. Acute and chronic cyclooxygenase block¬
ade in portal hypertensive rats. Influence on nitric oxide biosynthesis j j Gastroenterolog}’. - 1996. -
Vol. 110. - P. 1529-1535.
85. Groszmann RJ., Garcia-Tsao G., Bosch J. et al. Multicenter ranzomized placebo-controlled
trial of non-selective beta-blockers in the prevention of the complications of portal hypertension;
Final results and identification of a predictive factor // Hepatology. - 2003. - Vol. 38 (Suppl. 1). -
P. 206A.
86. Mosca P., Lee F.Y., Kaumann A.J. et al. Pharmacology of portal-systemic collaterals in
portal hypertensive rats; role of endothelium // Am. J. Physiol. - 1992. — Vol. 263(4 Pt 1). -
P. G544-G550.
87. Kroeger R,J., Groszmann R.J. Increased portal venous resistance hinders portal pressure reduc¬
tion during the administration of beta-adrenergic blocking agents in a portal hypertensive model //
Hepatology. - 1985. - Vol. 5(1). - P. 97-101.
88. Colombato L.A., Albillos A.. Groszmann R.J. The role of central blood volume in the develop¬
ment of sodium retention in portal hypertensive rats // Gastroenterology. - 1996. — Vol. 110(1). -
P. 193-198.
89. Mahl T.C., Groszmann R.J. Pathophysiology of portal hypertension and variceal bleeding //
Surg. Clin. North Am. - 1990. - Vol. 70(2). - P. 251-266.
90. NIEC, Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and
esophageal varices. A prospective multicenter study. The North Italian Endoscopic Club for the Study
and TYeatment of Esophageal Varices [see comments] j j N. Engl. J. Med. - 1988. — Vol. 319(15). -
P. 983-989.
91. Merkel C.,ZoliM., Siringo S. et al. Prognostic indicators of risk for first variceal bleeding in cir¬
rhosis: a multicenter study in 711 patients to validate and improve the North Italian Endoscopic Club
(NIEC) index // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol, 95(10). - P. 2915-2920.
92. Debernardi-Venon W., Bandi J.C., Garcia-Pagan J.C. et al. C0(2) wedged hepatic venography in
the evaluation of portal hypertension // Gut. - 2000. - Vol, 46(6). - P. 856-860.
93. Bolondi L„ Gatta A., Groszmann R.J. et al. Baveno II consensus statements: imaging,techniques
and hemodynamic measurements in portal hypertension // Portal Hypertension II: proceedings of the
second Baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strate¬
gies / Ed. R. de Franchis. - Oxford: Blackwell Science, 1996. — P, 67.
94. Bolondi L. The value of doppler US in the study of hepatic hemodynamics. Consensus confer¬
ence //J. Hepatol, - 1990. - Vol. 10. - P. 353-355.
95. Sacerdoti D., Gaiani S., Buonamico P. et al. Interobserver and interequipment variability of
hepatic, splenic, and renal arterial Doppler resistance indices in normal subjects and patients with cir¬
rhosis //J. Hepatol. - 1997. - Vol. 27(6). - P. 986-992.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	157

96. Pomier-Layrargues G., Kusielewicz D., Willems B. et al. Presinusoidal portal hypertension in
non-alcoholic cirrhosis // Hepatology. — 1985. - Vol. 5(3). - P. 415-418.
97. Groszmann R.J,, Glickman M., Blei A,T. et al. Wedged and free hepatic venous pressure mea¬
sured with a balloon catheter // Gastroenterology. - 1979. - Vol. 76(2). - P. 253-258.
98. Groszmann R.J. Reassessing portal venous pressure measurements j j Gastroenterology. —
1984. - Vol. 86(6). - P. 1611-1614.
99. Bosch J., Mastai R., Kravetz D. et al. Hemodynamic evaluation of the patient with portal hyper¬
tension //Semin. Liver Dis. — 1986. — Vol. 6(4). - P. 309-317.
100. Navasa M., Bosch J., Mastai R. et al. Measurement of hepatic blood flow, hepatic extraction and
intrinsic clearance of indocyanine green in cirrhosis. Comparison of a non-invasive pharmacokinetic
method with measurements using hepatic vein catheterization // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -
1991.	- Vol. 3. - P. 305-312.
101. Bruix J., Castells A,, Bosch J. et al. Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic
patients: prognostic value of preoperative portal pressure // Gastroenterolog}’. — 1996. — Vol. Ill (4), —
P, 1018-1022.
102. Groszmann R.J., Atterbury C.E. Clinical applications of the measurement of portal venous pres¬
sure //J. Clin. Gastroenterol. - 1980. — Vol. 2(4), — P. 379-386.
103. Groszmann R.J. The hepatic venous pressure gradient: has the time arrived for its application
in clinical practice? // Hepatology. — 1996. - Vol. 24(3). — P. 739-741.
104. Lautt W.W., Legare D.J., Ezzat W.R. Quantitation of the hepatic arterial buffer response to
graded changes in portal blood flow [see comments] // Gastroenterology. — 1990. - Vol. 98(4). -
P. 1024-1028.
105. Groszmann R.J. The measurement of liver blood flow’ using clearance techniques //
Hepatology, - 1983. - Vol. 3(6).	-	P.	1039-1040.
106. Zeeh J., Lange H., Bosch	J.	et	al. Steady-state extrarenal	sorbitol	clearance as	a measure	of
hepatic plasma flow [see comments] //Gastroenterology. — 1988. — Vol. 95(3). — P. 749-759.
107. Groszmann R.J., Kotelanski B., Cohn J.N. Different patterns of porta-systemic shunting in
cirrhosis of the liver studied by an indicator dilution technique // Acta Gastroenterol. Latinoam. —
1971. - Vol. 3(3). - P. 111-116.
108. Bosch J., Groszmann R.J. Measurement of azygos venous blood flow by a continuous ther¬
mal dilution technique: an index	of	blood flow through gastroesophageal	collaterals	in	cirrhosis	//
Hepatology. - 1984. - Vol. 4(3),	-	P.	424-429.
109. Bosch J., Mastai R., Kravetz D. et al. Effects of propranolol on azygos venous blood flow and
hepatic and systemic hemodynamics in cirrhosis // Hepatology. — 1984. - Vol. 4(6). — P. 1200-
1205.
110. Bosch J., Feu F., Garcia-Pagan J.C. Measurement of azygos blood flow // Portal Hypertension /
Eds K. Okuda, J.P. Benhamou. — Tokyo: Springer-Verlag, 1991. — P. 139-150.
111. Wu M.T., Pan H.B., Chen C. et al. Azygos blood flow in cirrhosis: measurement with MR imag¬
ing and correlation with variceal hemorrhage // Radiology. — 1996. — Vol. 198(2). - P. 457-462,
112. Bosch J., Bordas J.M., Rigau J. et al, Noninvasive measurement of the pressure of esophageal
varices using an endoscopic gauge: comparison with measurements by variceal puncture in patients
undergoing endoscopic sclerotherapy // Hepatology. - 1986, - Vol, 6(4). - P. 667-672.
113. Nevens F., Sprengers D., Feu F. et al. Measurement of variceal pressure with an endo¬
scopic pressure sensitive gauge: validation and effect of propranolol therapy in chronic conditions //
J. Hepatol. - 1996. - Vol. 24(1). - P. 66-73.
114. Feu F.. Bordas J.M., Luca A. et al. Reduction of variceal pressure by propranolol: comparison
of the effects on portal pressure and azygos blood flow in patients with cirrhosis // Hepatology. —
1993, - Vol, 18(5). - P. 1082-1089.
115. Escorsell A„ Feu F., Bordas J.M. et al. Effects of isosorbide-5-mononitrate on variceal pres¬
sure and systemic and splanchnic haemodynamics in patients with cirrhosis //J. Hepatol. — 1996. —
Vol. 24(4). - P. 423-429.
116. Feu F., Bordas J.M., Garcia-Pagan J.C. et al. Double-blind investigation of the effects of pro¬
pranolol and placebo on the pressure of esophageal varices in patients with poital hypertension //
Hepatology. - 1991. - Vol. 13(5). - P. 917-922.
117. Escorsell A., Bordas J.M., Castaneda B. et al. Predictive value of the variceal pressure
response to continued pharmacological therapy in patients with cirrhosis and portal hypertension //
Hepatology. - 2000. - Vol. 31(5).'- P. 1061-1067.
158	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

lis. de Franchis R, Updating consensus in portai hypertension: report of the Baveno HT
Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension j j
J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33(5). - P. 846-852.
119. Caletti G.C., Brocchi E., Ferrari A. et al. Value of endoscopic ultrasonography in the manage¬
ment of portai hypertension // Endoscopy. — 1992. — Vol. 24(Suppl. 1). — P. 342-346.
120. Bosch J., Navasa M., Garcia-Pagan J.C. et al. Portal hypertension j j Med. Clin. North Am. —
1989. - Vol. 73(4). - P. 931-953.
121. Norton I.Ü., Andrews J.C., Kamath P.S. Management of ectopic varices // Hepatology. -
1998. - Vol. 28(4). - P. 1154-1158.
122. D’Amico G., Garcia-Tsao G., Cales P. et al. «Diagnosis of portal hypertension. How and when.?»
portal hypertension III // Proceedings of the third Baveno International Consensus Workshop on
definitions, methodology and therapeutic strategies / Ed. R. de Franchis. — Oxford: Blackwell Science,
2001.-P. 36-63.
123. Arroyo V, Gines P. Mechanism of sodium retention and ascites formation in cirrhosis //
J. Hepatol. - 1993. - Vol. 17(Suppl. 2). - P. S24-S28.
124. Schepis F.. Gamma C., Niceforo D. et al. Which patients with cinhosis should undergo
endoscopic screening for esophageal varices detection? // Hepatology. — 2001. - Vol. 33(2). —
P. 333-338.
125. D’Amico G. Esophageal varices: from appearance to rupture; natural history and prognostic
indicators // Portal Hypertension in the 21st Century / Eds R.J. Groszmann, J. Bosch. — Dordrecht:
Kluwer Academic Publishers, 2004. — P. 147-154.
126. D’Amico G., Pasta L., Madonna S. et al, The incidence	of	esophageal varices	in	cirrhosis //
Gasteroenterolog)’. — 2001. - Vol. 120(5 Suppl. 1). - P. A2.
127. Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. Incidence and	natural history	of	small	esophageal
varices in cirrhotic patients //J. Hepatol, - 2003. — Vol. 38(3).	—	P. 266-272.
128. Garcia-Tsao G., D’Amico G., Abraldes J.G. et al. Predictive models in portal hypertension j j
Proceedings of the fourth Baveno International Consensus Workshop on definitions, methodology and
therapeutic strategies / Ed. R. de Franchis. - Oxford: Blackwell Science, 2005.
129. Vorobioff J., Groszmann R.J., Picabea E. et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gra¬
dient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study // Gastroenterology. — 1996. —
Vol. 111(3). - P. 701-709.
130. Zoli M., Merkel C., Magalotti D. et al. Natural history of cirrhotic patients with small esopha¬
geal varices: a prospective study //Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95(2). - P. 503-508.
131. Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. et al. Hemodynamic events in a prospective randomized
trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage (see comments] //
Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99(5). — P. 1401-1407.
132. D’Amico G., Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the
last j j Hepatology. - 2004, - Vol. 39(1). - P. 30-34,
133. Miller L.S., Schiano T.D., Adrain A, et al. Comparison of high-resolution endoluminal sonog¬
raphy to video endoscopy in the detection and evaluation of esophageal varices j j Hepatology. —
1996. - Vol. 24(3). - P. 552-555.
134. Escorsell .4., Bordas J.M., Feu F, et al. Endoscopic assessment of variceal volume and wall
tension in cirrhotic patients: effects of pharmacological therapy // Gastroenterology. — 1997. —
Vol. 113(5). - P. 1640-1646.
135. Pagiiaro L., D’Amico G., Sorensen T.I. et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta¬
analysis of randomized trials of nonsurgical treatment // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117(1). -
P. 59-70.
136. D'Amico G„ de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome
and prognostic indicators // Hepatology. - 2003, - Vol. 38(3). - P. 599-612.
137. de Franchis R., Pascal J.P., Ancona E. et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies
in portal hypertension. A Consensus Development Workshop, Baveno, Lake Maggiore, Italy, April 5
and 6,1990 //J. Hepatol. - 1992, - Vol. 15(1-2). - P. 256-261.
138. Ben Ari Z., Cardin F., McCormick A.P. et al. A predictive model for failure to control bleeding
during acute variceal haemorrhage // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 31(3). - P. 443-450,
139. Goulis J„ Armonis A., Patch D. et al. Bacterial infection is independently associated with failure
to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage // Hepatology. — 1998. —
Vol. 27(5). - P. 1207-1212.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	159

140. Graham D„ Smith J. The course of patients after variceal hemorrhage // Gastroeneterology. —
1981. - Vol. 80. - P. 800-806.
141. D’Amico G., Pagiiaro L,, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an
evidence-based approach // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19(4). - P. 475-505.
142. Grace N.D.. Groszmann R.J,, Garcia-Tsao G. et al. Portal ЬзфегТепзюп and variceal bleeding; an
AASLD single topic symposium // Hepatology. - 199S. — Vol. 28(3). - P. 868-880.
143. Feu F., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al. Relation between portal pressure response to pharma¬
cotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis // Lancet, — 1995. -
Vol. 346(8982). - P. 1056-1059,
144. Abraldes J.G., Tarantino I.. Turnes J. et al. Hemodynamic response to pharmacological
treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis // Hepatology, — 2003. —
Vol. 37(4). - P. 902-908.
145. Sarin S.K., Lahoti D., Saxena S.P. et al. Prevalence, classification and natural history of gastric
varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients // Hepatology. — 1992. —
Vol. 16(6). - P. 1343-1349.
146. Ryan B.M., Stockbrugger R.W., Ryan J.M. A pathophysiologic, gastroenterologic, and radio¬
logic approach to the management of gastric varices // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126(4). —
P. 1175-1189.
147. Spina G.P., Arcidiacono R., Bosch J. et a!. Gastric endoscopic features in portal hypertension:
final report of a consensus conference, Milan, Italy, September 19, 1992 // J. Hepatol. - 1994. —
Vol. 21(3). - P. 461-467.
148. Quintero E., Pique J.M., Bombi J.A. et al. Gastric mucosal vascular ectasias causing bleeding
in cirrhosis. A distinct entity associated with hypergastrinemia and low serum levels of pepsinogen I //
Gastroenterology. - 1987. - Vol. 93(5), - P. 1054-1061.
149. Panes J.. Bordas J.M., Pique J.M, et al. Increased gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients
with portal hypertensive gastropathy (see comments] // Gastroenterology. — 1992. — Vol, 103(6). —
P. 1875-1882.
150. Albillos A., Colombato L.A., Enriquez R. et al Sequence of morphological and hemodynamic
changes of gastric microvessels in portal hypertension // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 102(6). -
P. 2066-2070.
151. Stewart C.A., Sanyal A.J. Grading portal gastropathy: validation of a gastropathy scoring sys¬
tem // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98(8). - P. 1758-1765.
152. Casadevall М., Panes J,, Pique J.M, et al. Limitations of laser-Doppler velocimetry and
reflectance spectrophotometry in estimating gastric mucosal blood flow // Am. J, Physiol. - 1992. -
Vol. 263(5 Pt 1). - P. G810-G815.
153. Foster P.N., Wyatt J.L, Builimore D.W. et al. Gastric mucosa in patients with portal hyper¬
tension: prevalence of capillary dilatation and Campylobacter pylori // J. Clin, Pathol. - 1989. -
Vol. 42(9). - P. 919-921.
154. Thuluvath P.J., Yoo H.Y. Portal hypertensive gastropathy j j Am. J. Gastroenterol. — 2002. —
Vol, 97(12). - P. 2973-2978.
155. D’Amico G., Pagiiaro L. The clinical coui'se of portal hypertension in liver cirrhosis //
Diagnostic Imaging and Imaging Guided Therapy / Ed. P. Rossi. — Berlin: Springer-Verlag. 2000. -
P. 15-24.
156. Merli М., Nicolini G., Angeloni S. et al. The natural history of portal hypertensive gastropa¬
thy in patients with liver cirrhosis and mild portal hypertension j j Am, J. Gastroenterol. — 2004. —
Vol. 99(10). - P. 1959-1965.
157. Panes J., Bordas J.M., Pique J.M. et al. Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion
in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy // Hepatology. — 1993. — Vol. 17(2). —
P. 213-218.
158. Perez-Ayuso R.M., Pique J.M., Bosch J. et al. Propranolol in prevention of recurrent bleeding
from severe portal hypertensive gastropathy in cirrhosis j j Lancet. — 1991. - Vol. 337(8755). -
P. 1431-1434.
159. Garcia-Pagan J.C., Feu F., Navasa M. et al. Long-term haemodynamic effects of isosor¬
bide 5-mononitrate in patients with cirrhosis and portal hypertension // J. Hepatol. — 1990. —
Vol. 11(2), - P. 189-195.
160. Navasa М.. Chesta J„ Bosch J. et al. Reduction of portal pressure by i.sosorbide-5-mononitrate
in patients with cirrhosis. Effects on splanchnic and svstemic hemodynamics and liver function //
Gastroenterology. - 1989. - Vol, 96(4). - P. 1110-1118.
160	Раздел	I,	Последствия	заболеваний	печени

161. Garcia-Pagan J.C., Feu P., Luca A. et al. Nicardipine increases hepatic blood flow and the hepa¬
tic clearance of indocyanine green in patients with cirrhosis //J, Hepatol. — 1994. — Vol. 20(6). —
P. 792-796.
162. Morillas R.M., Planas R., Cabre E. et al. Propranolol plus isosorbide-5-mononitrate for por¬
tal hypertension in cirrhosis: long-term hemodynamic and renal effects // Hepatology. — 1994. —
Vol. 20(6). - P. 1502-1508.
163. Albillos A., Lledo J.L., Banares R. et al. Hemodynamic effects of alpha-adrenergic blockade
with prazosin in cirrhotic patients with portal hypertension // Hepatology. — 1994. — Vol. 20(3). —
P. 611-617.
164. Shah V., Chen A.F., Cao S. et al. Gene transfer of recombinant endothelial nitric oxide synthase
to liver in vivo and in vitro // Am. J, Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2000. — Vol. 279(5). —
P. G1023-G1030.
165. Yu Q., Shao R., Qian H.S. et al. Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic
rat liver ameliorates portal hypertension //J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105(6). - P. 741-748.
166. Abraldes J.G., Zafra C., Bosch J. Possibilities of manipulating NO biosynthesis in the treat¬
ment of portal hypertension: statins // Portal Hypertension in the 21st Century / Eds R.J. Groszmann,
J. Bosch. — Dorfrecht; Boston; London; Kluwer Academic Publishers, 2004. - P. 111-120.
167. Albillos A., Lledo J.L., Rossi I. et al. Continuous prazosin administration in cirrhotic patients:
effects on portal hemodynamics and on liver and renal function // Gastroenterology. — 1995. —
Vol. 109(4). - P. 1257-1265.
168. Albillos A., Garcia-Pagan J.C., Iborra J. et al. Propranolol plus prazosin compared with pro¬
pranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the treatment of portal hypertension // Gastroenterology. -
1998.	- Vol. 115(1). - P. 116-123.
169. Albillos A., Banares R., Barrios C. et al. Oral administration of clonidine in patients with
alcoholic cirrhosis. Hemodynamic and liver function effects // Gastroenterology. - 1992, -
Vol. 102(1). - P. 248-254.
170. Banares R., Moitinho E., Matilla A, et al. Randomized comparison of long-tenn carvedilol
and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis // Hepatology. -
2002.	- Vol. 36(6). - P. 1367-1373.
171. Bosch J., Arroyo V, Betriu A. et al. Hepatic hemodynamics and the renin-angiotensin-aldoster¬
one system in cirrhosis // Gastroenterology. — 1980. — Vol. 78(1). — P. 92-99.
172. Arroyo V., Bosch J., Ribera F. et ak Effect of angiotensin-Ii blockade on systemic and hepatic
hemodynamics and on the renin-angiotensin-aldosterone system in cirrhosis with ascites // Eur. J. Clin.
Invest. - 1981. - Vol. 11. - P. 221-229.
173. Schneider A.W., Friedrich J., Klein C.P. Effect of losartan, an angiotensin II receptor antago¬
nist, on portal pres.sure in cirrhosis // Hepatology. - 1999. — Vol. 29. - P. 334-339.
174. Gonzalez-Abraldes J., Albillos A., Banares R. et al. Randomized comparison of long-term
losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis // Gastroenterology. — 2001. —
Vol. 121(2). - P. 382-388.
175. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzymte inhibition attenuates
the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. — 2001. - Vol. 121(1). — P. 148-155.
176. Cho J.J., Hocher B., Herbst H. et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen
synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118(6). -
P. 1169-1178.
177. Kojima H., Sakurai S., Kuriyama S. et al. Endothelin-1 plays a major role in portal hyperten¬
sion of biliary cirrhotic rats through endothelin receptor subtype В together with subtype A in vivo //
J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34(6). - P. 805-811.
178. Garcia-Tsao G., Grace N.D., Groszmann R.J. et al. Short-term effects of propranolol on portal
venous pressure //Hepatology. — 1986. — Vol. 6(1). — P. 101-106.
179. Lebrec D., Nouel 0., Bernuau J. et al. Propranolol in prevention of recurrent gastrointestinal
bleeding in cirrhotic patients // Lancet. — 1981. — Vol. 1(8226). — P. 920-921.
180. Lebrec D., Hillon P., Munoz C. et al. The effect of propranolol on portal hypertension in
patients with cirrhosis: a hemodynamic study // Hepatology. — 1982. — Vol. 2(5). — P. 523-527.
181. Escorsell A.. Ferayorni L., Bosch J. et al. The portal pressure response to beta-blockade is
greater in cirrhotic patients without varices than in those with varices // Gastroenterology. - 1997. —
Vol. 112(6). - P. 2012-2016.
182. Bosch J., Bordas J.M., Mastai R. et al. Effects of vasopressin on the intravariceal pressure in
patients with cirrhosis: comparison with the effects on portal pressure // Hepatology. — 1988. —
Vol. 8(4). - P. 861-865.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	161

183. Bosch J., Groszmann R.J., Garcia-Pagan J,C. et al. Association of transdermal nitroglycerin
to vasopressin infusion in the treatment of variceal hemorrhage: a placebo-controlled clinical trial //
Hepatology. - 1989. - Vol. 10(6). - P. 962-968.
184. Bosch J., Lebrec D., Jenkins S.A. Development of analogues: successes and failures // Scand. J.
Gastroenterol. Suppl. - 1998. - Vol. 226. — P. 3-13.
185. Bosch J., Kravetz D., Mastai R. et al. Effects of somatostatin in patients with portal hyperten¬
sion // Horm. Res. - 1988. - P. 29(2-3). - P. 99-102,
186. Cirera L. Feu F,, Luca A. et al. Effects of bolus injections and continuous infusions of
somatostatin and placebo in patients with cirrhosis: a double-blind hemodynamic investigation //
Hepatology. - 1995. - Vol. 22(1). - P. 106-111.
187. Moitinho E., Planas R„ Banares R. et al. Multicenter randomized controlled trial comparing
different schedules of somatostatin in the treatment of acute variceal bleeding //J. Hepatol, — 2001. —
Vol, 35(6).-P. 712-718.
188. Ludw'ig D., Schädel S„ Bruning A. et al. 48-hour hemodynamic effects of octreotide on post¬
prandial splanchnic hyperemia in patients w'ith liver cirrhosis and portal hypertension: double-blind,
placebo-controlled study // Dig. Dis. Sd. -- 2000. — Vol. 45(5). — P. 1019-1027.
189. La Villa G., Barletta G., Pantaleo P. et al. Hemodynamic, renal, and endocrine effects of acute
inhibition of nitric oxide synthase in compensated cirrhosis tj Hepatology. — 2001. — Vol. 34(1). —
P. 19-27.
190. Garcia-Pagan J.C., Feu F., Bosch J. et al. Propranolol compared with propranolol plus isosor-
bide-5-mononitrate for portal hypertension in cirrhosis. A randomized controlled study // Ann. Intern.
Med. - 1991. - Vol. 114(10). - P. 869-873.
191. Bosch J. A la carte or menu fixe: improving pharmacologic therapy of portal hx’pertension //
Hepatology. - 2002. - Vol. 36(6). - P. 1330-1332,
192. Urn S., Nisbida O., Tokubayashi M, et al. Nipradilol, a new beta*blocker wnth vasodilatory prop¬
erties, in experimental portal hypertension: a comparative haemodynamic study with propranolol //
J. Gastroenterol. Hepatol, - 1993. — Vol. 8(5). - P. 414-419.
193. Aramaki Т., Sekiyama Т., Katsuta Y. et al. Long-term haemodymamic effects of a 4-week
regimen of nipradilol, a new beta-blocker with nitrovasodilating properties, in patients with portal
hypertension due to cirrhosis. A comparative study w'ith propranolol // J. Hepatol. - 1992, —
Vol. 15(1-2). - P. 48-53.
194. Garda-Pagan J.C., Salineron J.M., Feu F, et al. Effects of low’-sodium diet and spironolactone
on portal pressure in patients with compensated drrhosis // Hepatology. - 1994. — Vol. 19 (.5). —
P. 1095-1099.
195. Luca A., Garda-Pagan J.C., Feu F. et al. Noninvasive measurement of femoral blood flow'
and portal pressure response to propranolol in patients with cirrhosis // Hepatology. — 1995. -
Vol. 21(1). - P. 83-88.
196. Albillos A., Perez-Paramo М., Cacho G. et al. Accuracy of portal and forearm blood flow mea¬
surements in the assessment of the portal pressure response to propranolol // |. Hepatol. - 1997. -
Vol. 27(3). - P. 496-504.
197. Merkel C„ Sacerdoti D., Bolognesi M. et al. Doppler sonography and hepatic vein catheteriza¬
tion in portal hypertension: assessment of agreement in evaluating severity and response to treatment //
J. Hepatol. - 1998. - Vol. 28(4). - P. 622-630.
198. Sabba C., Weltin G.G., Cicchetti D.V. et al. Observer variability in echo-doppler measurements
of portal flow in cirrhotic patients and normal volunteers // Gastroenterology. — 1990. - Vol. 98(6). -
P. 1603-1611.
199. Panes J., Teres J., Bosch J. et al. Efficacy of balloon tamponade in treatment of bleeding gastric
and esophageal varices. Results in 151 consecutive episodes // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33(4), -
P. 454-459.
200. Terabayashi H„ Ohnishi K., Tsunoda T. et al. Prospective controlled trial of elertive endoscopic
sclerotherapy in comparison with percutaneous transhepatic obliteration of esophageal varices in
patients with nonalcoholic cirrhosis // Gastroenterology. - 1987. — Vol. 93(6). — P. 1205-1209.
201. Bureau C., Garcia-Pagan J.C., Otal P. et al. Improved clinical outcome using polytetraflu-
oroethylene-coated stents for tips: Results of a randomized study // Gastroenterology. - 2004. -
Vol. 126(2), - P. 469-475.
202. Groszmann R.J., Merkel C., Iwakiri Y, et al. Prevention of the formation of varices (pre-primary
prophylaxis) // Proceedings of the fourth Baveno International Consensus Workshop on definitions,
methodology and therapeutic strategies / Ed. R. de Franchis. — Oxford: Blackwell Science, 2005.
162	Раздел	1.	Последствия	заболеваний печени

203. Merkel С.. Marin R., Angeli P. et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the
prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis // Gastroenterology'. — 2004. —
Vol. 127(2). - P. 476-484.
204. Cales P., Oberti F., Payen J.L. et al. Lack of effect of propranolol in the prevention of large
oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomized trial. French-Speaking Club for the Study
of Portal Hypertension //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. - Vol. 11(7), - P. 741-745.
205. Talw’alkar J.A., Kamath P.S. An evidence-based medicine approach to beta-blocker therapy in
patients with cirrhosis // Am, J. Med. — 2004. - Vol. 116(11). — P. 759-766.
206. Poynard Т., Cales P., Pasta L. et al. Beta-adrenergic-antagonist drugs in the prevention of gas¬
trointestinal bleeding in patients w'ith cin’hosis and esophageal varices. An analysis of data and prog¬
nostic factors in 589 patients from four randomized clinical trials, Franco-Italian Multicenter Study
Group // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324(22). - P. 1532-1538.
207. Garda-Pagan J.C., Villanueva C., Vila M.C. et al. Isosorbide mononitrate in the prevention
of first variceal bleed in patients who cannot receive beta-blockers // Gastroenterology. - 2001, -
Vol. 121(4). - P. 908-914,
208. Conn H,0., Grace N.D., Bosch J, et al. Propranolol in the prevention of the first hemorrhage
from esophagogastric varices: a multicenter, randomized clinical trial. The Boston-New Haven-
Barcelona Portal Hypertension Study Group // Hepatology, - 1991. - Vol. 13(5). - P. 902-912.
209. Abraczinskas D.R., Ookubo R., Grace N.D. et al. Propranolol for the prevention of first
esophageal variceal hemorrhage: a lifetime commitment? // Hepatology. — 2001. — Vol. 34(6). —
P, 1096-1102.
210. Groszmann R.J. Beta-adrenergic blockers and nitrovasodilators for the treatment of portal
hypertension: the good, the bad. the ugly // Gastroenterology'. - 1997. - Vol. 113(5). - P. 1794-
1797.
211. Merkel C., Marin R„ Enzo E. et al. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mono¬
nitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Trivcneto per Uipertensione
portale (GTIP) (see comments] // Lancet. — 1996. — Vol. 348(9043). - P. 1677-1681.
212. D’Amico G., Pasta L., Politi F. et al. Isosorbide mononitrate with nadolol compared lo nadolol
alone for prevention of the first bleeding in cirrhosis. A double-blind placebo-controlled randomized
trial j I Gastroenterol. Int. — 2002. — Vol. 15. — P. 40-50.
213. Garcia-Pagan J„ Morillas R.M., Banares R. et al. Propranolol plus Placebo vs Propranolol
plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of the first variceal bleed. A double blind RCT //
Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 1260-1266.
214. Abecasis R., Kravetz D., Fassio E. et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis of
first variceal bleed in iionascitic cirrhotic patients: a preliminary study // Hepatology. — 2003. —
Vol. 37(2). - P. 359-365.
215. Merkel C., Bolognesi М., Sacerdoti D. et al. The hemodynamic response to medical treatment of
portal hyperten.sion as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleed¬
ing in cirrhosis // Hepatology. - 2000. - Vol. 32(5). -- P. 930-934.
216. Bureau C,, Peron J.M., Alric L. et al. «А la carte» treatment of portal hypertension: adapting
medical therapy to hemodynamic response for the prevention of bleeding // Hepatology. - 2002. -
Vol. 36. - P. 1361-1.366,
217. Turnes J., Garcia-Pagan J.C,, Abraldes J.G. et al. Pharmacological reduction of portal pres¬
sure and long term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis // Hepatology'. — 2003. -
Vol. 38(4). - P. 219A.
218. de Franchis R., Primignani M, Endoscopic treatments for portal hypertension // Semin. Liver
Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 439-455.
219. Stiegmann G.V., Goff J.S., Michaletz-Onody P.A. et al. Endoscopic sclerotherapy as com¬
pared with endoscopic ligation for bleeding esophageal varices // N. Engl. J. Med. - 1992, --
Vol. 326(23). - P. 1527-1532.
220. Saeed Z.A., Stiegmann G.V., Ramirez F.C. et al. Endoscopic variceal ligation is supeiior to com¬
bined ligation and sclerotherapy for esophageal varices: a multicenter prospective randomized trial //
Hepatology, - 1997. - Vol. 25(1). - P. 71-74.
221. Shim C.S., Cho J.Y., Park Y.J. et al. Mini-detachable snare ligation for the treatment of esopha¬
geal varices // Gastrointest. Endosc. — 1999. — Vol. 50(5). — P. 673-676.
222. Grace N.D., Garcia-Pagan J.C., Angelico M. et al. Primary prophylaxis for variceal bleeding //
Proceedings of the fourth Baveno International Consensus Workshop on definitions, methodology and
therapeutic strategies / Ed. R. de Franchis. - Oxford; Blackwell Science, 2005.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	163

223. Omar M.M., Attia М., Mostafa I. Prophylactic band ligation of large esophageal varices //
J. Hepatol - 2000. - Vol. 32(Suppl. 2). — P. A73.
224. Trianto.s C., Vlachogiannakos J., Armonis A. et al. Primary prophylaxis of variceal bleeding in
cirrhotics unable to take beta-blockers: a randomized trial of ligation /7 Aliment. Pharmacol. Ther. ~
2005.	- Vol. 21(12). - P. 1435-1443.
225. Sarin S.K., Lamba G.S., Kumar M. et al. Comparison of endoscopic ligation and propranolol
for the primary prevention of variceal bleeding [see comments] // N. Engl. J. Med. — 1999. —
Ш. 340(13). - P. 988-993.
226. Lui H.F., Stanley A.J., Forrest E.H. et al. Primary prophylaxis of variceal hemorrhage:
A randomized controlled trial comparing band ligation, propranolol, and isosorbide mononitrate //
Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123(3). - P. 735-744.
227. De B.K,, Ghoshal U.C., Das T. et al. Endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of
oesophageal variceal bleed: preliminary report of a randomized controlled trial //}■ Gastroenterol.
Hepatol. - 1999. - Vol. 14(3). - P. 220-224.
228. Schepke M., Kleber G., Nürnberg D. et al. Ligation versus propranolol for the primary prophy¬
laxis of variceal bleeding in cirrhosis // Hepatology. — 2004. — Vol, 40(1). — P. 65-72.
229. Lo G.H., Chen W.C., Chen M.H. et al. Endoscopic ligation vs. nadolol in the prevention of
first variceal bleeding in patients with cirrhosis // Gastrointest. Endosc. — 2004. — Vol. 59(3). —
P. 333-338.
230. Thuluvath P.J., Maheshwari A., Jagannath S. et al. A randomized controlled trial of beta-block¬
ers versus endoscopic band ligation for primary prophylaxis: a large sample size is required to show’ a
difference in bleeding rates // Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50(2). - P. 407-410.
231. Jutabha R., Jensen D.M., Martin P. et al. Randomized study comparing banding and pro¬
pranolol to prevent initial variceal hemorrhage in cirrhotics with high-risk esophageal varices //
Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128(4). - P. 870-881,
232. Escorsell A., Ruiz D.A,, Planas R. et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin
versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study // Hepatology. -
2000.	- Vol. 32(3). - P. 471-476.
233. Castaneda B., Debernardi-Venon W„ Bandi J.C. et al. The role of portal pressure in the severity
of bleeding in portal hypertensive rats // Hepatology. - 2000. - Vol. 31(3). - P. 581-586.
234. Kravetz D., Sikuler E., Groszmann R.J. Splanchnic and systemic hemodynamics in portal hyper¬
tensive rat.s during hemorrhage and blood volume restitution // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 90
(5 Ptl).-P. 1232-1240.
, 235. Kravetz D., Bosch J,, Arderiu M. et al. Hemodynamic effects of blood volume restitution follow¬
ing a hemorrhage in rats with portai hypertension due to cirrhosis of the liver: influence of the extent
of portal-systemic shunting // Hepatolog}’. - 1989. - Vol. 9(6). - P. 808-814.
236. Elizalde J.L, Moitinho E., Garcia-Pagan J.C. et al. Effects of increasing blood hemoglobin levels
on systemic hemodynamics of acutely anemic cirrhotic patients //J. Hepatol. - 1998. — Vol. 29(5). -
P. 789- 795.
237. Kravetz D., Romero G., Argonz J. et al. Total volume paracentesis decreases variceal pressure,
size, and variceal wall tension in cirrhotic patients j j Hepatology’. — 1997. — Vol, 25(1). — P. 59-62.
238. Luca A., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al. Beneficial effects of intravenous albumin infu-
•sion on the hemodynamic and humoral changes after total paracentesis // Hepatology’. — 1995. -
Vol. 22(3). - P. 753-758,
239. Bosch J., Thabut D., Bendtsen F. et al. Recombinant factor Vila for upper gastrointestinal
bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial // Gastroenterology. — 2004. -
Vol. 127(4). - P. 1123-1130.
240. Navasa M., Rimola A., Rodes J, Bacterial infections in liver disease I j Semin. Liver Dis. —
1997, - Vol. 17(4). - P. 323-333.
241. Guarner C., Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis /,/ Semin. Liver Dis. — 2001. —
Vol. 17(3). - P. 203-207.
242. Bernard B., Grange J.D., Khac E.N. et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacte¬
rial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis // Hepatology’. ~
1999.	- Vol. 29(6). - P. 1655-1661.
243. Soares-Weiser K., Brezis M., Tur-Kaspa R. et al. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients
with gastrointestinal bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002(2):CD002907.
244. Mnlkay J.P., Louis H„ Donckier V, et al. Long-term terlipressin administration improves renal
function ill cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome; a pilot study j j Acta Gastroenterol.
Belg, - 2001. - Vol. 64(1). - P. 15-19.
164	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

245. Le Moine О., el Nawar A., Jagodzinski R. et ak Treatment w'ith terlipressin as a bridge to
liver transplantation in a patient with hepatorenal syndrome // Acta Gastroenterol Belg. — 1998.
Vol, 61(2). - P. 268-270.
246. Cervoni J.P., Lecomte T„ Cellier C. et al. Terlipressin may influence the outcome of hepato¬
renal syndrome complicating alcoholic hepatitis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. - Vol. 92(11). -
P. 2113-2114.
247. Arroyo V., Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological
basis of therapy and current management //J. Hepatol. - 2003. — Vol. 38(Suppl. 1). — P. S69-SS9.
248. loannou G., Doust J., Rockey D.C. Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage
(Cochrane Review) // Cochrane Database Syst. Rev. - 2001(1):CD002147.
249. D’Amico G., Pagiiaro L„ Bosch J. The treatment of portal hypertension; a meta-analytic review//
Hepatology. - 1995. - Vol. 22(1). - P. 332-354.
250. Escorsell A., Bandi J.C., Andreu V. et al. Desensitization to the effects of intravenous oct¬
reotide in cirrhotic patients with portal hypertension // Gastroenterology. — 2001, — Vol. 120(1). —
P. 161-169.
251. Cales P., Masliah C., Bernard B. et al. Early administration of vapreotide for variceal bleeding in
patients with cirrhosis. French Club for the studv of portal hypertension // N. Engl. J. Med, - 2001. -
Vol, 344(1). - P. 23-28.
252. D’Amico G., Pietrosi G., Tarantino I. et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for
variceal bleeding in cirrhosis: a cochrane meta-analysis // Gastroenterology. — 2003. - Vol. 124(5). -
P, 1277-1291,
253. Lo G.H., Lai K.H., Cheng J.S. et al. Emergency banding ligation versus sclerotherapy for
the control of active bleeding from esophageal varices j j Hepatology. - 1997. - Vol. 25(5). -
P. 1101-1104.
254. Laine L., Planas R., Nevens F. et al. Treatment of the acute bleeding episode // Proceedings
of the fourth Baveno International Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic
strategies / Ed. R. de Franchis. — Oxford: Blackwell Science, 2005,
255. Banares R„ Albillos A.. Rincon D. et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus phanna-
cologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis // Hepatology. — 2002. — Vol, 35(3). —
P. 609-615.
256. D’Amico G., Criscuoli V„ Fili D. et al. Meta-analysis of trials for variceal bleeding //
Hepatology. - 2002. - Vol, 36(4 Pt 1). - P. 1023-1024.
257. Burroughs A.K., Patch D. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt // Semin. Liver
Dis. - 1999. - Vol. 19(4). - P. 457-473.
258. Monescillo A,, Martinez-Lagares F., Ruiz-del-Arbol L. et al. Influence of portal hypertension
and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding // Hepatology. -
2004.	- Vol. 40(4). - P. 793-801.
259. Bernard B., Lebrec D., Mathurin P. et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of
gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis; a meta-analysis // Hepatology. — 1997. —
Vol. 25(1). - P. 63-70.
260. Gournay J., Masliah C„ Martin T, et al. Isosorbide mononitrate and propranolol compared w'ith
propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding // Hepatology. - 2000. - Vol. 31(6). -
P. 1239-1245.
261. Rosalia P., Pasta L., D’Amico G. et al. Isosorbide mononitrate with nadolol compared to nadolol
alone for prevention of recurrent bleeding in cirrhosis. A double blind placebo controlled randomized
trial. Final report //J. Hepatol. — 2001. - Vol. 34(Suppl. 1). - P. 63A.
262. Villanueva C., Balanzo J.. Novella M.T. et al. Nadolol plus isosorbide mononitrate com¬
pared with sclerotherapy for the prevention of variceal rebleeding // N. Engl. J. Med. ~ 1996. —
Vol, 334(25). - P. 1624-1629.
263. Villanueva C., Minana J., Ortiz J. et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment
with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding // N. Engl, J. Med. —
2001.	- Vol. 345(9), - P. 647-655.
264. Patch D„ Sabin C.A., Goulis J. et al. A randomized, controlled trial of medical therapy
versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis /,/
Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123(4). - P. 1013-1019.
265. Lo G.H., Chen W.C., Chen M.H. et al. Banding ligation versus nadolol and isosorbide
mononitrate for the prevention of esophageal variceal rebleeding // Gastroenterolog>’. - 2002. —
Vol. 123(3). - P. 728-734.
Глава 2. Портальная гипертензия и ее консервативное лечение	165

266. Escorsell A., Banares R., Garcia-Pagan J.C. et al. TIPS versus drug therapy in preventing
variceal rebleeding in advanced cirrhosis; a randomized controlled trial // Hepatology, — 2002. -
Vol. 35(2). - P. 385-392.
267. McCormick P.A., Patch D., Greenslade L. et al. Clinical vs haemodynamic response to drugs in
portal hypertension //J. Hepatol. - 1998. - Vol. 28(6). - P. 1015-1019.
268. Villanueva C., Lopez-Balaguer J.M., Aracil C. et al. Maintenance of hemodynamic response to
treatment for portal hypertension and influence on complications of cirrhosis //J. Hepatol. — 2004, -
Vol. 40(5). - P. 757-765.
269. Goulis J., Burroughs A.K. Portal hypertensive bleeding // Evidence-Based Gastroenterology
and Hepatology / Eds J.W.D. McDonald, A.K. Burroughs, B.G. Fegan. — London; Blackwell BMJ
Books, 2004.
270. de la Pena J., Rivero M., Sanchez E. et al. Variceal ligation compared with endoscopic sclero¬
therapy for variceal hemorrhage: prospective randomized trial j j Ga.strointest. Endosc. - 1999. -
Vol. 49(4 Pt I). - P. 417-423.
271. Lo G.H., Lai K.H., Cheng J.S. et al. Endoscopic variceal ligation plus nadolol and sucralfate com¬
pared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding; a prospective, randomized trial //
Hepatolog}'. - 2000. - Vol. 32(3). - P. 461-465.
272. de la P.J., Brüllet E., Sanchez-Hernandez E. et ai. Variceal ligation plus nadolol compared
with ligation for prophylaxis of variceal rebleeding; a multicenter trial // Hepatology. — 2005. —
Vol. 41(3). - P. 572-578.
273. Burroughs A.K., Vangeli M. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic
therapy: randomized trials for secondary prophylaxis of variceal bleeding: an updated meta-analysis //
Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37(3), - P. 249-252.
274. Rosemurgy A.S., Serafini F.M., Zweibel B.R. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic
shunt vs. small-diameter prosthetic H-graft portacaval shunt: extended follow-up of an expanded ran¬
domized prospective trial //J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4(6). - P. 589-597.
275. Henderson J.M., Boyer T.D., Kutner M.H. et al. DSRS vs TIPS for refractory variceal bleeding:
a prospective randomized controlled trial /,/ Hepatology. — 2004. — Vol. 40(Suppl, 1). - P. 725A.
276. Hernandez-Guerra M., Turnes J., Rubinstein P. et al. PTFE-covered stents improve TIPS pat¬
ency in Budd-Chiari syndrome j j Hepatolog)', - 2004. - Vol. 40(5). - P. 1197-1202.
111.	Angeloni S., Merli M., Salvatori F.M. et al. Polytetrafluoroethylene-covered stent grafts for
TIPS procedure; 1-year patency and clinical results // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99(2). —
, P. 280-285.
278. Teres J., Cecilia A., Bordas J.M. et al. Esophageal tamponade for bleeding varices. Controlled
trial between the Sengstaken-Blakemore tube and the Linton-Nachlas tube // Gastroenterology. -
1978. - Vol. 75(4). - P. 566-569.
279. Soehendra N.. Nam V.C., Grimm H. et al. Endoscopic obliteration of large esophagogastric
varices with biiciylate // Endoscopy. - 1986, - Vol, 18(1), — P. 25-26.
280. Lo G.H., Lai K,H„ Cheng J.S. et al. A prospective, randomized trial of butyl cyanoaciy'late
injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices // Hepatolog)'. — 2001. —
Vol. 33(5). - P. 1060 -1064.
281. Burroughs A.K., Patch D. Primary prevention of bleeding from esophageal varices // N, Engl.
J. Med. - 1999. - Vol. 340(13). - P. 1033-1035.
282. Bernard B., Sauerbruch T., Lo G,H. et al. Prevention of rebieding // Proceedings of the fourth
Baveno International Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutics strategies /
Ed, R. de Franchis. — Oxford: Blackwell Science, 2005.
283. Panes J., Pique J.M., Bordas J.M. et al. Reduction of gastric hyperemia by glypressin and
vasopressin administration in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy // Hepatology. —
1994. - Vol. 19(1). - P. 55-60.
284. Panes J., Pique J.M., Bordas J.M. et al. Effect of bolus injection and continuous infusion
of somatostatin on gastric perfusion in cirrhotic patients with portal-hypertensive gastropathy //
Hepatolog)'. - 1994. - Vol. 20(2). - P. 336-341.
285. Garcia N.. Sanyal A.J. Portal hypertensive gastropathy and gastric antral vascular ectasia //
Curr. Tteat. Options Gastroenterol. — 2001. — Vol. 4. - P. 163-171.
286. Mezawa S., Homma H., Ohta H. et al. Effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt
formation on portal hypertensive gastropathy and gastric circulation // Am. J. Gastroenterol. —
2001.	- Vol. 96(4). - P. 1155-1159.
166	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Хирургическое
лечение портальной
гипертензии
ГЛАВА
3
Дж. Майкл Хендерсон
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Внедрение трансплантации печени значительно улучшило исходы у пациентов с
варикозными кровотечениями, имеющих класс С по Чайлду-Пью.
• При рассмотрении пациентов с портальной гипертензией в качестве кандидатов
на оперативное лечение необходимы эндоскопия, визуализация сосудов и оценка
стадии заболевания печени.
• Методом выбора терапии портальной гипертензии служит медикаментозное и
эндоскопическое лечение.
• Декомпрессия варикозно расширенных вен показана пациентам, не отвечающим
на медикаментозное и эндоскопическое лечение или имеющим противопока¬
зания к его проведению. Декомпрессию осуществляют посредством ТВПШ или
хирургического шунтирования.
• Любой вид хирургического шунтирования (полное, частичное или селективное)
позволяет контролировать варикозные кровотечения более чем у 90% пациен¬
тов.
• Частота развития ПЭ и печеночной недостаточности после шунтирования зави¬
сит от тяжести заболевания печени и уменьшения портальной перфузии.
• Деваскуляризирующие процедуры представляют хирургическую альтернативу
при лечении варикозных кровотечений у пациентов, которые не могут перенести
шунтирование.
ИСТОРИЯ
Хирургическое лечение портальной гипертензии началось в конце XIX в., когда
Николай Экк (Nicolai Eck) впервые сформировал портокавальный шунт «конец-в-бок»
у собаки (портокавальный анастомоз Экка). Павлов, более известный по его исследо¬
ваниям в области физиологии желудка, используя эту модель животного, у которого
весь портальный кровоток шел в обход печени, описал «портапривный синдром»,
характеризующийся интоксикацией при употреблении мяса (энцефалопатией), про¬
грессирующей атрофией мышц и общим истощением. В начале 1900-х гг. Видаль
(Vidal) выполнил первое портокавальное шунтирование у человека. Драммонд
(Drummond), Моррисон (Morrison) и Тальма (Talma) разработали операции при
портальной гипертензии, направленные на контролирование варикозных кровотече¬
ний или лечение асцита. Банти (Banti) способствовал популяризации спленэктомии,
поскольку считал, что спленомегалия является этиологическим фактором портальной
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
167

гипертензии. Несмотря на непродолжительный успех данных операций, они легли в
основу дальнейших разработок в области портальной гипертензии [1].
В 1940-х гг. Уиппл (Whipple) и Колумбийская группа повторно внедрили разгрузоч¬
ное шунтирование в лечение варикозных кровотечений. Обоснованием этому явилось
обнаружение того, что 1) варикозные кровотечения не останавливаются в результате
спленэктомии, 2) у пациентов с тяжелым циррозом печени портальный кровоток
зачастую уменьшается самостоятельно и 3) снижение количества белка в рационе
экспериментальных животных способствовало исчезновению энцефалопатии [2].
Хорошие первоначальные результаты шунтирующих операций были в значительной
степени обусловлены вниманием к деталям и техническим мастерством хирургов.
Однако в длительном наблюдении показано, что, несмотря на хороший контроль
кровотечений, шунтирование способствует усугублению печеночной не/(Остаточности
и развитию энцефалопатии. Первые рандомизированные исследования были посвя¬
щены ре.зультатам профилактического шунтирования у пациентов с варикозными
узлами, ранее не имевших варикозных кровотечений, и лишь затем - у пациентов,
перенесших первое варикозное кровотечение. В исследованиях 1960-х и 1970-х гг.
выявлено отсутствие значимого положительного влияния хирургического шунтиро¬
вания на выживаемость пациентов по сравнению с нехирургическим лечением. Под
влиянием шунтирования основной причиной смерти пациентов с циррозом печени
становится не варикозное кровотечение, а печеночная недостаточность [3].
В 1970-е и 1980-е гг. хирургическое лечение портальной гипертензии еще было
достаточно широко распространено. Уоррен (Warren) и соавт. в США и Инокучи
(Inokuchi) в Японии внедрили селективную декомпрессию варикозных узлов. Они
установили, что варикозные вены можно избирательно разгрузить с хорошим контро¬
лем за кровотечениями, поддержанием портальной перфузии печени и более низким
риском развития энцефалопатии. Широкому распространению деваскуляризирую-
щих процедур способствовали Сугиура (Sugiura) и Футагава (Futagawa) [6J в Японии
и Хассаб (Hassab) [7] в Египте. В 1970-х гг. произошло повторное внедрение эндоско¬
пической склеротерапии первоначально тремя хирургами: Джонстоном Qohnston),
Тербланче (Terblanche) и Пэкуитом (Paquet). Изначально склеротерапию выполняли
гастроэнтерологи с использованием жесткого эзофагоскопа. Вскоре была внедрена
гибкая эндоскопия. В 1980-х гг. успехи склеротерапии в лечении острых варикозных
кровотечений и ее использование в качестве лечения первой линии для профилактики
рецидивных кровотечений ограничили применение хирургического шунтирования
[8]. С развитием эндоскопического лечения в 1990-х гг. склеротерапия постепенно
стала замещаться эндоскопическим лигированием варикозных узлов [9].
Конец 1980-х и 1990-е гг. ознаменовались еще двумя важными изменениями в
лечении портальной гипертензии. Во-первых, широкое распространение получила
трансплантация печени, позволяющая добиться отличных результатов у пациентов
с заболеваниями печени в терминальной стадии [10]. Во-вторых, в 1990-е гг. было
внедрено ТВПШ [11], при этом возобновился интерес к декомпрессионному шунти¬
рованию при лечении пациентов с адекватной функцией печени (не нуждающихся в
трансплантации печени), у которых варикозные кровотечения не поддаются эндоско¬
пическому и медикаментозному лечению.
АНАТОМИЯ
Анатомия системы воротной вены, несмотря на сложность ее эмбриологического
развития, необычно постоянна (рис. 3.1). Воротная вена формируется позади шейки
поджелудочной железы при слиянии верхней брыжеечной и селезеночной вен.
в норме ее диаметр составляет от 10 до 12 мм, однако он может увеличиваться до
20 мм при портальной гипертензии. Воротная вена идет вдоль свободного края
168	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

Рис. 3.1. Анатомия системы воротной вены. Воротная вена формируется при слиянии верхней брыжееч¬
ной и селезеночной вен позади шейки поджелудочной железы. Основными притоками воротной системы
являются нижняя брыжеечная, левая и правая желудочные и желудочно-сальниковая вены.
желудочно-печеночной связки к воротам печени, где разделяется на правую и левую
ветви. Места впадения притоков воротной системы, имеющих клиническую значи¬
мость при портальной гипертензии, более вариабельны. Нижняя брыжеечная вена
приблизительно в 2/3 случаев впадает в селезеночную и в 1/3 случаев — в верхнюю
брыжеечную вену. При портальной гипертензии по ней всегда осуществляется отток
крови из воротной вены. Левая желудочная, или коронарная, вена приблизительно
у 2/3 людей впадает в воротную и у 1/3 — в селезеночную вену. Размеры левой желу¬
дочной вены могут значительно варьировать. В некоторых случаях она может быть
основной веной, питающей пищеводно-желудочные варикозные узлы. Пупочная
вена всегда впадает в левую ветвь воротной вены. При реканализации под влияни¬
ем портальной гипертензии она может увеличиваться до значительных размеров.
Понимание строения притоков воротной вены важно для хирургов, выполняющих
трансплантацию печени или шунтирование.
Артериальное кровоснабжение печени очень вариабельно. Аномалии его строения
имеют клиническую значимость для трансплантологов, особенно при гепатэктомии
у донора. При нормальной анатомии общая печеночная артерия отходит от чрев¬
ного ствола. После отхождения гастродуоденальной артерии она делится на правую
и левую печеночные артерии. Приблизительно у 20% людей имеется аномальная
добавочная, или перемещенная, правая печеночная артерия, отходящая от верхней
брыжеечной артерии. Примерно с такой же частотой встречается добавочная, или
перемещенная, левая печеночная артерия, отходящая от левой желудочной артерии.
Две указанные аномалии могут встречаться одновременно.
В соответствии с основными ветвями печеночной артерии, воротной вены и сег¬
ментарным венозным оттоком печень подразделяется на девять сегментов. Это разде¬
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
169

ление особенно важно при резекции печени или трансплантации печени уменьшенно¬
го объема. Физиологической функциональной единицей печени служит печеночная
долька. На ее уровне артериальная и портальная кровь смешиваются, проходят через
синусоиды и оттекают через центральные вены. Анатомия печеночных вен относи¬
тельно постоянна. Выделяют правую, среднюю и левую печеночные вены.
При портальной гипертензии основные патологические изменения анатомии систе¬
мы воротной вены локализуются на уровне пищеводно-желудочного соединения,
в ультразвуковых и лучевых, а также исследованиях с использованием коррозион¬
ных слепков показано, что подслизистые и околопищеводные вены анастомозируют
вокруг пищеводно-желудочного соединения через перфорантные сосуды, при этом
наблюдается картина частокола, окружающего подслизистый слой дистальных 2 см
пищевода. Именно в этом месте чаще всего возникают варикозные кровотечения.
Патофизиология
в норме портальное давление составляет от 5 до 8 мм рт.ст., а портальный крово¬
ток — от 1 до 1,5 л/мин. Воротная вена служит пассивным каналом, несущим кровь от
ЖКТ к печени. Общий печеночный кровоток регулируется внутренними и внешними
механизмами. Изменения портального кровотока приводят к реципрокному увеличе¬
нию или снижению кровотока по печеночной артерии.
При портальной гипертензии портальное давление превышает 8 мм рт.ст. При
превышении границы в 12 мм рт.ст. появляется риск варикозных кровотечений.
Патофизиологическая последовательность событий при портальной гипертензии
была установлена на экспериментальных моделях животных [12], Увеличение сопро¬
тивления портальному кровотоку приводит к формированию портальных колла¬
тералей из сосудов системного кровотока. Это сопровождается увеличением объе¬
ма плазмы, появлению гипердинамического системного кровотока и выраженной
спланхнической гиперемии, способствующих дальнейшему увеличению портального
кровотока и повышению портального давления.
Оценка
Если попросить хирурга оценить пациента с портальной гипертензией, он обратит
внимание на проблемы, касающиеся оперативного вмешательства. Гепатолог обычно
оценивает и лечит заболевание печени и его осложнения на основании настоящего
состояния пациента в настоящий момент. Хирург должен обращать внимание на сле¬
дующие основные вопросы-
1. Имеется ли у пациента декомпенсированный цирроз печени.? При декомпенси-
рованном циррозе единственным вариантом хирургического лечения является
трансплантация печени.
2.Были ли у пациента варикозные кровотечения? Достигли ли варикозно расши¬
ренные вены того уровня, на котором они уже не могут адекватно поддаваться
лечению первой линии? При варикозных кровотечениях терапией первой линии
служат эндоскопическая и медикаментозная терапии. Однако, несмотря на
лечение, у 20-30% пациентов возникают рецидивные кровотечения, требующие
дополнительного лечения. Оценку осуществляют посредством эндоскопическо¬
го исследования и визуализации сосудов. При эндоскопическом исследовании
могут выявляться варикозные узлы пищевода, не поддающиеся облитерации,
варикозные узлы желудка или портальная гастропатия в области кровотечения.
Допплеровскую ультрасонографию используют для проверки проходимости и
170	Раздел	I.	Последствия	заболеваний печени

направления кровотока в крупных венах. Однако, если стоит вопрос о декомпрес¬
сионном шунтировании, обычно проводят ангиографию, позволяющую получить
детальную картину локализации истоков коллатеральных сосудов.
3. Является ли пациент подходящим кандидатом для шунтирующей операции (смо¬
жет ли он выжить после нее).? Это прежде всего оценивается по классификации
Чайлда-Пью (табл. 3.1). Хорошими кандидатами для оперативного лечения
являются пациенты с классом А по Чайлду-Пью. Если у пациентов нет асцита
или энцефалопатии, их уровень билирубина менее 3 мг/дл, а альбумина более
3 г/дл, международное нормализованное отношение менее 1,5, хирург может их
оперировать, ожидая удовлетворительных результатов. Пациенты с классом В
по Чайлду-Пью могут быть либо пациентами с классом В, который можно скор¬
ректировать до класса А, или с классом В, движущимся к классу С. Единственной
рациональной операцией для пациентов с классом С по Чайлду-Пью является
трансплантация печени. Роль модели для заболеваний печени в терминальной
стадии (MELD) (табл. 3.2), которая используется при трансплантации печени, в
оценке пациентов для шунтирующих операций не полностью определена.
Таблица 3.1. Оценка тяжести заболеваний печени по Чайлду-Пью
Клинические и лабораторные показатели
Балльная оценка пациента в порядке
возрастания тяжести заболевания
Энцефалопатия, степень
Нет
1 или 2
3 или 4
Асцит
Нет
Легкий
Умеренный’
Билирубин, мг/дл
1-2
2,1-3
>3.1
Альбумин, г/дл
>3.5
2,3-3,5
<2,7
Протромбиновое время (удлинение), с
1-4
4,1-6
г6.1
Примечание, Класс А — общее количество баллов 5-6; класс В - общее количество баллов 7-9; класс
С — общее количество баллов 10-15.
Таблица 3.2, Оценка по модели для заболеваний печени в терминальной стадии (MELD)
Я = 0,957 X log/креатинин, мг/дл) + 0,373 х log/билирубин мг/дл) + 1,120 xlog^ (МНО)
ПОРТАЛЬНАЯ ДЕКОМПРЕССИЯ
Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное
шунтирование
ТВПШ появилось В 1990-е гг, как альтернатива хирургической декомпрессии
(рис. 3,2) и вскоре стало самым распространенным способом шунтирования. Данный
вид шунтирования, рассмотренный в главе 15, следует также упомянуть при обсуж¬
дении участка для хирургической декомпрессии. Несмотря на то что технически
ТВПШ выполняется проще, чем хирургическое шунтирование, его недостатком
является высокая частота развития стеноза или тромбоза шунта. Этим обусловлены
рецидивные кровотечения приблизительно у 20% пациентов в течение 2 лет [13,14].
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
171

Рис. 3.2. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Проток, сформированный
между главной печеночной и воротной венами, расширенный и стентированный. ТВПШ представляет
собой портосистемный шунт «бок-в-бок», который может быть полным или частичным.
Внедрение стентов, покрытых ПТФЭ, снизило частоту развития дисфункции ТВПШ
и (по данным Европейского многоцентрового исследования) рецидивных кровоте¬
чений до 13% за 2 года [15]. Однако невозможность точно определить дисфункцию
шунта без его повторной катетеризации и определения давления усложняет наблю¬
дение за пациентами и увеличивает стоимость ТВПШ. Всем пациентам после ТВПШ
требуется интенсивное наблюдение. Частота развития энцефалопатии после ТВПШ
такая же, как после полного декомпрессионного шунтирования [13,16]. ТВПШ явля¬
ется хорошим способом лечения пациентов с портальной гипертензией, варикозными
кровотечениями и асцитом, ожидающих трансплантации печени, если кровотечения
не контролируются посредством эндоскопической терапии [13]. Роль ТВПШ в лече¬
нии пациентов из группы низкого риска, не нуждающихся в трансплантации печени
или у которых до трансплантации печени может пройти значительный промежуток
времени, рассмотрена ниже.
МЕТОДЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Выделяют три хирургических метода лечения портальной гипертензии.
1. Декомпрессионные шунтирования.
2. Деваскуляризирующие процедуры.
3. Трансплантация печени.
В данном разделе рассматривается роль каждой их этих процедур, ее цели и резуль¬
таты.
172
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Декомпрессионные хирургические шунты
Декомпрессионные хирургические шунты подразделяются на три группы.
1. Полные портосистемные шунты, полностью устраняющие портальную гипер¬
тензию.
2. Частичные портосистемные шунты, снижающие портальное давление приблизи¬
тельно до уровня 12 мм рт.ст.
3. Селективные шунты, разгружающие варикозно расширенные пищеводно¬
желудочные вены с сохранением портальной гипертензии.
Полные портосистемные шунты
При наложении портокавального шунта «конец-в-бок» (шунт Экка) печеноч¬
ный конец воротной вены перевязывают, а спланхнический конец анастомозируют
с НПВ. При таком шунтировании сохраняется гипертензия в синусоидах печени.
Следовательно, данная операция не способствует уменьшению асцита. Именно поэто¬
му в настоящее время практически нет показаний для ее выполнения.
Вторая группа полных шунтов («бок-в-бок») позволяет разгрузить портальную
гипертензию как в спланхническом бассейне, так и в печени (рис. 3.3). Их выполнение
все еще имеет место. К шунтам такого типа относятся портокавальный, мезокаваль-
ный и центральный спленоренальный шунты. Их диаметр должен составлять не менее
10 мм. Эти шунты могут формироваться либо посредством простого анастомозирова-
ния двух вен, либо анастомозирования с использованием искусственных сосудистых
трансплантатов. Патофизиологически при таком типе шунтирования воротная вена'
служит в качестве канала для оттока крови из малопроходимых синусоидов: крово-
Рис. 3.3. Портокавальный шунт «бок-в-
бок». Необходимо выделение воротной
и нижней полой вен на достаточном
протяжении, позволяюшем сопоста¬
вить их для формирования анастомоза.
Если расстояние между венами слиш¬
ком большое, может потребоваться их
анастомозирование посредством сосу¬
дистого трансплантата.
ССРечв?
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
173

ток в ней меняет направление в сторону шунта с низким давлением. Портокавальные
шунты «бок-в-бок» позволяют прекрасно контролировать варикозные кровотечения
и асцит. Однако они лишают печень портального кровоснабжения, увеличивая риск
прогрессирования печеночной недостаточности и развития энцефалопатии [17-19].
Другим важным недостатком таких шунтов является то, что при использовании сосу¬
дистых трансплантатов увеличивается риск их тромбирования [20].
На сегодняшний день существует относительно немного показаний для портока¬
вального шунтирования «бок-в-бок». Его проводят пациентам с массивными про¬
должающимися варикозными кровотечениями и асцитом, хотя ТВПШ позволяет
добиться тех же целей без операции. Основными защитниками экстренного портока¬
вального шунтирования «бок-в-бок» являются Орлофф (Ог1о11) и соавт., которые в
1995 г. сообщили о значительном количестве таких операций, выполненных с отлич¬
ными результатами преимущественно у пациентов с алкогольной болезнью печени
[17]. Другим показанием для портокавального шунтирования «бок-в-бок» является
острый синдром Бадда-Киари. При этом шунтирование позволяет разгрузить закупо¬
ренные синусоиды и избежать прогрессирования некроза гепатоцитов [21].
ЧАСТИЧНЫЕ ПОРТОСИСТЕМНЫЕ ШУНТЫ
Частичное портосистемное шунтирование достигается путем уменьшения диаме¬
тра портосистемного шунта «бок-в-бок» до 8 мм. Доступные данные показали, что
при таком диаметре шунта портальный кровоток сохраняется у 80% пациентов, а
портальная гипертензия уменьшается до 12 мм рт.ст. [22]. Такой аллопластический
портокавальный шунт изображен на рис. 3.4. При формировании такого шунта в
целях минимизации риска его тромбоза необходимо уделять тщательное внимание
деталям операции.
Рис. 3.4. Частичный портосистемный
шунт. Формирование 8-мм увеличиваю¬
щегося в размерах политетрафторэти-
ленового (Gore-Tex) сосудистого транс¬
плантата между воротной и нижней
полой венами, позволяющего уменьшить
портальную гипертензию до 12 мм рт.ст.
с сохранением портальной перфузии
печени у 80% пациентов.
174
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Результаты частичного шунтирования, отраженные в двух проспективных рандо¬
мизированных контролируемых исследованиях, показывают, что контроль крово¬
течений достигается у 90% пациентов [23, 24]. Частичное сохранение портального
кровотока сопровождается меньшей частотой развития энцефалопатии и печеночной
недостаточности по сравнению с полным портосистемным шунтированием. Другая
группа представила данные в поддержку мезокавальных шунтов ограниченного раз¬
мера, хотя и в нерандомизированных контролируемых исследованиях [25, 26].
В одном рандомизированном исследовании 8-мм хирургическое портокавальное
шунтирование сравнивали с ТВПШ. В этом (разнородном по составу пролеченных)
исследовании у 50% пациентов был цирроз печени класса С по Чайлду-Пью, а у
63% — алкогольная болезнь печени. В группе хирургического шунтирования по
сравнению с таковой ТВПШ отмечали значительно лучший контроль кровотечений и
более низкую необходимость в трансплантации печени [24].
СЕЛЕКТИВНЫЕ ШУНТЫ
При селективной декомпрессии варикозных узлов для контроля варикозных кро¬
вотечений используют различные патофизиологические принципы. Селективную
декомпрессию варикозных узлов обычно выполняют посредством формирования
дистального спленоренального шунта (ДСРШ), сбрасывающего кровь через короткие
желудочные вены, селезенку и селезеночные вены в почечную вену [4]. При этом в
спланхнической и портальной венозных системах сохраняется портальная гипертен¬
зия, а в пораженной циррозом печени — портальный кровоток. Данная операция,
изображенная на рис. 3.5, остается самым распространенным типом хирургического
Рис. 3.5. Дистальный спленоренальный шунт. Варикозные узлы избирательно разгружены через корот¬
кие желудочные вены, селезенку и селезеночную вену в левую почечную вену. Портальная гипертензия
сохраняется в верхней брыжеечной и воротной венах, обеспечивая поддержание портального кровотока
в печени.
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
175

шунтирования на протяжении более 20 лет, ДСРШ обязательно должен быть в арсе¬
нале трансплантологов, поскольку он показан пациентам с рефрактерными кровоте¬
чениями и хорошей функцией печени.
Вследствие формирования анастомоза непосредственно между двумя вена¬
ми ДСРШ характеризуется отличным долгосрочным сохранением проходимости,
позволяя контролировать кровотечения более чем у 90% пациентов [19, 27-33].
Наибольший риск рецидивных кровотечений отмечается в первые 4-6 нед, пока
короткие желудочные и селезеночная вены приспособляются к увеличенному кро¬
вотоку из селезенки и варикозных узлов [34]. В ближайшем послеоперационном
периоде портальная перфузия сохраняется у 90% пациентов. У пациентов, не стра¬
дающих алкоголизмом, отмечают отличные показатели сохранения портальной
перфузии. Однако у 50% пациентов с алкогольной болезнью печени отмечается
прекращение портальной перфузии. В случае разобщения селезенки и поджелу¬
дочной железы портальный кровоток сохраняется у 84% пациентов с алкогольным
циррозом печени [35].
В рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых ДСРШ срав¬
нивали с полным шунтированием, показана равная эффективность в контроле
варикозных кровотечений [36]. Уменьшение частоты развития энцефалопатии было
отмечено лишь в трех из шести этих исследований. В другие исследования включали
преимущественно пациентов с алкогольной болезнью печени (83%), что могло явить¬
ся фактором, препятствующим выявлению преимуществ ДСРШ.
В четырех рандомизированных исследованиях ДСРШ сравнивали с эндоскопи¬
ческой склеротерапией [37], По их результатам, ДСРШ сопровождался значительно
л>*чшим контролем варикозных кровотечений. Частота развития энцефалопатии в
группах шунтирования и склеротерапии не имела значимых различий. Это явилось
наилучшим доказательством того, что ДСРШ не увеличивает частоту развития энце¬
фалопатии у пациентов с циррозом печени. В одном исследовании было установлено
значительное улучшение исходов у пациентов, первоначально рандомизированных
в группу склеротерапии, 1/3 из которых потребовалось последующее хирургическое
шунтирование из-за развития рецидивных варикозных кровотечений [38]. В другом
исследовании были выявлены значительно лучшие исходы у пациентов, первоначаль¬
но рандомизированных в группу ДСРШ [39]. Это различие было преимущественно
обусловлено невозможностью хирургического лечения пациентов из группы склеро¬
терапии с рецидивными кровотечениями из-за того, что они находились далеко от
центра, где выполняли склеротерапию. В двух других исследованиях не было обнару¬
жено значимых различий выживаемости.
Интересно сравнение ДСРШ и ТВПШ. В ряде исследований эти две методики срав¬
нивали нерандомизированным способом [40]. При этом было продемонстрировано
преимущество ДСРШ относительно последующей вероятности трансплантации пече¬
ни [41] и его более низкой стоимости [42]. В многоцентровом рандомизированном
исследовании сравнивали эффективность ДСРШ и ТВПШ у пациентов с классами А
и В по Чайлду-Пью, у которых рецидивное варикозное кровотечение возникло на
фоне эндоскопического и медикаментозного лечения [43]. У 60% из них была алко¬
гольная болезнь печени. За средний период наблюдения в 42 мес не было выявлено
значимых различий относительно контроля кровотечений (ДСРШ — 94%, ТВПШ —
89%), времени развития первого эпизода энцефалопатии (ДСРШ: 1 год — 20%,
5 лет — 50%; ТВПШ: 1 год - 22%, 5 лет - 50%) и выживаемости (ДСРШ: 1 год -
85%, 5 лет — 62%; ТВПШ: 1 год — 90%, 5 лет — 61%). Однако пациентам, перенесшим
ТВПШ, требовалось значительно (Р <0,001) больше повторных вмешательств (83%)
по сравнению с перенесшими ДСРШ (11%). Это подчеркивает, что для достижения
хороших результатов необходимо тщательное наблюдение за пациентами, перенес¬
шими ТВПШ, включая катетеризацию шунта и измерение давления.
176	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Деваскуляризирующие процедуры
Деваскуляризирующие процедуры включают спленэктомию, деваскуляризацию
желудка и пищевода и в некоторых случаях пересечение пищевода (рис. 3.6).
Преимущество этих процедур заключается в том, что при них сохраняются порталь¬
ная гипертензия и портальный кровоток в цирротической печени и не увеличивается
риск печеночной недостаточности и энцефалопатии. Недостатком деваскуляриза-
ции является относительно высокая частота рецидивных варикозных кровотече¬
ний, которая, вероятно, зависит от объема хирургического вмешательства. Сугиура
(Sugiura) и соавт. добились низкой частоты рецидивных кровотечений, выполняя
деваскуляризацию от привратника до нижних легочных вен через комбинированный
лапаротомический и торакотомический доступ [6, 44]. При меньших по объему вме¬
шательствах с использованием лишь абдоминального доступа, выполняемых в Европе
и США, частота рецидивных кровотечений составляет 20-40% [45]. У пациентов с
протяженным тромбозом воротной вены, не имеющих сосудов для шунтирования,
деваскуляризирующие процедуры являются единственным вариантом хирургическо¬
го лечения. Если у таких пациентов варикозные кровотечения не контролируются
медикаментозным и эндоскопическим лечением, расширенная деваскуляризация
может значительно снизить риск рецидивных кровотечений. Такие ситуации служат
основным показанием для деваскуляризирующих процедур.
Рис. 3.6. Деваскуляризирующие процедуры, включающие спленэктомию, деваскуляризацию желудка по
большой и малой кривизне и дистальных 7 см пищевода.
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии
177

Трансплантация печени
Трансплантация печени сильно повлияла на результаты лечения пациентов с
тяжелыми заболеваниями печени, портальной гипертензией и варикозными кровоте¬
чениями. Она является единственным способом лечения, значительно улучшающим
выживаемость пациентов с варикозными кровотечениями и циррозом печени класса
С по Чайлду-Пью. Однако показаниями к трансплантации являются заболевания
печени в терминальной стадии, а не варикозные кровотечения.
Трансплантация печени одновременно восстанавливает функцию печени и устра¬
няет портальную гипертензию, являясь самым эффективным способом шунтирова¬
ния при лечении варикозных кровотечений. Однако недостаток донорских органов
не позволяет использовать трансплантацию печени для лечения всех пациентов с
циррозом печени, осложненным варикозными кровотечениями. Эволюция нацио¬
нальных стандартов распределения органов повлияла на выбор кандидатов для транс¬
плантации печени. Приоритет отдают пациентам с наименьшими шансами выжить
из-за тяжести основного заболевания печени. При этом варикозные кровотечения на
приоритете не сказываются. Это требует использования других вариантов лечения
варикозных кровотечений (рассмотренных в данной главе) у пациентов с адекватной
функцией печени.
Исходы трансплантации печени значительно улучшились за последнее десятиле¬
тие. На сегодняшний день ожидаемая ранняя (6-месячная) смертность после транс¬
плантации печени составляет около 10%, а отдаленный риск смерти или тяжелых
осложнений составляет 2-5% в год. Основными факторами риска для пациентов,
перенесших трансплантацию печени, являются рецидивы основных заболеваний
печени, особенно гепатитов, хроническое отторжение и инфекционные заболевания,
обусловленные иммуносупрессией,
в контексте лечения варикозных кровотечений трансплантация печени стала
лучшим по своим долгосрочным результатам способом лечения пациентов с варикоз¬
ными кровотечениями и заболеваниями печени в терминальной стадии. Основной
проблемой становится выбор времени для трансплантации. С увеличением списка
ожидания ее решение становится все более сложным. Ключевой момент — подбор
адекватного лечения в ожидании трансплантации. При этом чем меньше объем лече¬
ния, тем лучше для пациента. Однако, если у пациентов имеются варикозные кровоте¬
чения, рефрактерные к эндоскопическому лечению, может быть рациональным обе¬
спечение декомпрессии портальной гипертензии посредством ТВПШ. Хирургическая
декомпрессия может быть показана пациентам, у которых основное заболевание
печени не потребует трансплантации в ближайшие 5-10 лет.
СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ ВАРИКОЗНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ
Профилактика
Нет показаний для хирургических вмешательств в целях профилактики первого
эпизода варикозного кровотечения. По последним данным, профилактику следует
проводить посредством медикаментозного лечения, у некоторых пациентов из груп¬
пы высокого риска, имеющих крупные варикозные узлы, в качестве профилактики
варикозных кровотечений используют эндоскопическую терапию. Данные по хирур¬
гической профилактике стары главным образом относятся к 1960-м 1т. Однако и они
указывают на то, что хирургические вмешательства не следует выполнять до первого
эпизода кровотечения.
178	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Острые варикозные кровотечения
Способом выбора в лечении острых варикозных кровотечений является эндоско¬
пическая терапия. Склеротерапия или эндоскопическое лигирование выполняют во
время диагностической эндоскопии. Эти виды лечения могут сочетаться с медикамен¬
тозной терапией, позволяющей снизить частоту ранних рецидивных кровотечений.
При первом варикозном кровотечении редко показаны хирургические вмешатель¬
ства. Более чем у 90% пациентов эндоскопическая терапия позволяет добиться перво¬
начальной остановки кровотечения. В небольшом количестве случаев, когда эндоско¬
пическое лечение оказывается неэффективным, наилучшим вариантом становится
баллонная тампонада с ТВПШ в течение ближайших 24 ч. Альтернативное мнение
имеют лишь Орлофф (Ог1о1£) и соавт. [17], продолжающие практиковать экстренное
портокавальное шунтирование при острых варикозных кровотечениях. Успешность
данного подхода, вероятно, основывается на особенностях популяции пациентов,
отбираемых для лечения, раннем выполнении операции и использовании программы
долгосрочного наблюдения за пролеченными пациентами.
Профилактика варикозных кровотечений
Хирургическое шунтирование - часть общей программы лечения пациентов с
варикозными кровотечениями, однако в последнее время оно замещается новыми
методиками. Лечением первой линии становятся медикаментозная и эндоскопиче¬
ская терапия, позволяющие добиться успеха у 70% пациентов.
Декомпрессию проводят тем 30% пациентов, у которых на фоне лечения первой
линии развиваются рецидивные кровотечения или не облитерируются варикозные
узлы. Как должна достигаться такая декомпрессия? Ключевым здесь является вопрос,
имеется ли у пациента заболевание печени в терминальной или стадии, близкой к
ней. Если имеется, таких пациентов подвергают обследованию по программе транс¬
плантации печени. У пациентов с адекватной и стабильной функцией печени выбор
хирургического шунтирования или ТВПШ основывается на их доступности, а также
наличии условий для последующего ухода и наблюдения. Обе указанные методики
сравнимы по эффективности и исходам.
Принятие решений относительно лечения требует ранней и точной оценки, сразу
после стабилизации состояния пациента, перенесшего варикозное кровотечение, сле¬
дует провести его полную оценку по указанной выше программе. В случае получения
пациентом лечения первой линии важно также оценивать наличие или отсутствие
стабилизации заболевания, а также улучшения или ухудшения функции печени.
При долгосрочном лечении имеет также значение уровень образования пациентов,
поскольку они должны понимать, что альтернативную терапию следует начинать
только в случае неэффективности лечения первой линии.
НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В УЛУЧШЕНИИ КОНТРОЛЯ
НАД ВАРИКОЗНЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ
Прогресс в области контроля варикозных кровотечений, достигнутый за послед¬
ние два десятилетия, привел к увеличению распространенности других осложнений
цирроза печени, ранее встречавшихся достаточно редко. При долгосрочном ведении
пациентов с циррозом печени наибольшую значимость имеют гепатоцеллюлярная
карцинома (ГЦК) и легочные осложнения хронических заболеваний печени.
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии	179

Распространенность ГЦК увеличивается по многим причинам. Одной из них
является улучшение ведения варикозных кровотечений без общего улучшения выжи¬
ваемости среди пациентов группы риска. Проспективная оценка таких пациентов
Группой из Барселоны показала, что риск развития ГЦК за 5 лет наблюдения состав¬
ляет 14-21%. Однако их результаты не показали, что данный риск увеличивается при
шунтировании [46].
Легочные осложнения цирроза печени представлены гепатопульмональными син¬
дромами (ГПС) и портопульмональной гипертензией (ППГ). ГПС отмечаются более
чем у 15% пациентов с циррозом печени [47], тогда как ППГ встречается реже. Роль
портосистемного шунтирования в развитии этих состояний подвергалась широкому
обсуждению. Патофизиология ГПС состоит в обусловленном N0 расширении легоч¬
ных сосудов. То, насколько этот процесс опосредуется медиаторами из пораженной
печени или портосистемным шунтированием, до конца неизвестно [47]. В крупном
многоцентровом обзоре, изучающем эти осложнения у пациентов, рассматриваемых
на предмет трансплантации печени, не было определено влияния на их развитие
хирургического или радиохирургического шунтирования [48]. Современные данные
оставляют открытым вопрос относительно важности шунтирования в развитии дан¬
ных синдромов.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Boyer T.D., Haskal Z.J. The role of TIPS in the treatment of portal hypertension // Hepatology. —
2005.	- Vol. 41. - P. 386-400.
В статье описано положение ТВПШ после первых 10 лет его широкого использования.
Henderson J.М., Nagle А., Curtas S. et al. Surgical shunts and TIPS for variceal decompression in
the 1990’s II Surgery. - 2000. - Vol. 128. - P. 540-547.
В статье описан ряд хирургигеских шунтов, внедренных в 1990-х гг. Здесь также проведено срав¬
нение критериев отбора и исходов при хирургигеском шунтировании и ТВПШ за это 10-летие.
Langer В. (ed.). Treatment of portal hypertension: world progress in surgery-state of the art j j
World J. Surg. - 1994. - Vol. IS. - P. 169-258.
Ряд статей, где дан сбалансированный международный прогноз в ведении портальной гипертен¬
зии.
Orloff M.J., Orloff M.S., Orloff S.L. et al. Three decades of experience with emergency portacaval
shunt for acutely bleeding esophageal varices in 400 unselected patients with cirrhosis of the liver //J,
Am. Coll. Surg. - 1995. - Vol. 180. - P. 257-272.
Хирургигеский опыт экстренного портокавального шунтирования. Описана эволюция процедуры и
ее исходы за последние три десятилетия.
Rosemurg)' A.S., Serofini P.M., Zweibal B.R. et al. TIPS versus small diameter prosthetic H-graft
portacaval shunt //J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4, — P. 589-597.
В статье представлены данные о лугших исходах после указанного типа шунтирования по сравне¬
нию с ТВПШ в разнородной популяции пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Donovan A.J., Covey Р.С. Early history of the portacaval shunt in humans j j Surg. Gynecol.
Obstet. - 1978. - Vol. 147. - P. 423-430.
2. Whipple A.O. The problem of portal hypertension in relation to the hepatosplenopathies // Ann.
Surg. - 1945. - Vol. 122. - P. 449.
3. Warren W.D. Presidential address: controlled clinical research, opportunities and problems for
the surgeon //Am. J. Surg. — 1974. - Vol. 127. - P. 3-8.
4. Warren W.D., Zeppa R., Fomon J.J. Selective trans-splenic decompression of gastroesophageal
varices by distal splenorenal shunt //Ann. Surg. — 1967. — Vol. 166. — P. 437-455.
5. Inokuchi K. A selective portacaval shunt // Lancet. - 1968. — Vol. 2. — P. 51-52.
6. Sugiura М., Futagawa S. Esophageal transection with paraesophagogastric devascularizations
(the Sugiura procedure) in the treatment of esophageal varices // World J. Surg. — 1984, — Vol. 8. —
P. 673-679.
180	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

7. Hassab M.A. Gastroesophageal decongestion and splenectomy in the treatment of esophageal
varices in bilharzial cirrhosis: further studies with a report on 355 operations // Surgery. - 1967. —
Vol. 61. - P. 169-176.
8. Westaby D.. Williams R. Status of sclerotherapy for variceal bleeding in 1990 // Am. J. Surg. -
1990. - Vol. 160. - P. 32-36.
9. Stegmann G.V., Goff J.S., Sunn J.H. et al. Endoscopic variceal ligation: an alternative to
sclerotherapy // Gastrointest. Endosc. - 1989. - Vol. 35. - P. 431-434.
10. Starzl T.E., Demetris A.J.. Van Thiel D, Liver IVansplantation (1) j j N. Engl, J. Med. — 1989. —
Vol. 321.-P. 1014-1022.
11. Shiffman M.L., Jeffers L„ Hoofnagle J.H. et al. The role of transjugular intrahepatic portosystemic
shunt for treatment of portal hypertension and its complications: a conference sponsored by the
National Digestive Diseases Advisory Board // Hepatology. - 1995. - Vol, 22. — P. 1591-1597.
12. Gupta T.K., Chen L., Groszmann R.J. Pathophysiology of portal hypertension // Clin. Liver
Dis. - 1997. - Vol. 1, - P. 1-12.
13. Boyer T.D., Haskal Z.J. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the
management of portal hypertension // Hepatology. - 2005. — Vol. 41. — P. 386-400.
14. LaBerge J.M., Somberg K.A., Lake J.R. et al. Two-year outcome following transjugular
intrahepatic portosystemic shunt for variceal bleeding: results in 90 patients // Gastroenterology. —
1995.	- Vol, 108. - P. 1143-1151.
15. Bureau C.. Garda-Pagan J.C., Otal P. et al. Improved clinical outcome using polytetraflouroethy-
lene-coated stents for TIPS: results of a randomized study // Gastroenterology. - 2004. - Vol, 126. -
P. 469-475.
16. Sanyal A.J., Freedman A.M., Shiffman M.L. et al. Portosystemic encephalopathy after transjugular
intrahepatic portosystemic shunt: results of a prospective controlled study // Hepatology. — 1994. —
Vol. 20. - P. 46-55.
17. Orloff M.J., Orloff M.S., Orloff S.L. et al. Three decades of experience with emergency portacaval
shunt for acutely bleeding esophageal varices in 400 unselected patients with cirrhosis of the liver //
J. Am. Coll. Surg. - 1995. - Vol. 180. - P. 257-272.
IS.	Stipa S., Balducd G., Ziparo V. et al. Total shunting and elective management of variceal
bleeding // World J. Surg, - 1994. - Vol. 18. - P. 200-204.
19. Hermann R.E., Henderson J.M., Vogt D.P. et al. Fifty years of surgeiy for portal hypertension
at the Cleveland Clinic Foundation: lessons and prospects // Ann. Surg. — 1995. - Vol. 221. —
P. 459-466.
20. Smith R.B., Warren W.D., Salam A.A. et al. Dacron interposition shunts for portal hypertension:
an analysis of morbidity correlates // Ann. Surg. — 1980. - Vol. 192. — P. 9-17,
21. Henderson J.M., Warren W.D., Millikan W.J. Jr et al. Surgical options, hematologic evaluation,
and pathologic changes in Budd-Chiari syndrome // Am. J, Surg. - 1990. - Vol. L59. - P. 41-48.
22. Sarfeh I.J., Rypins E.B., Mason G.R. A systematic appraisal of portacaval H-graft diameters:
clinical and hemodynamic perspectives // Ann. Surg. — 1986. — Vol. 204. — P. 356-363,
23. Sarfeh I.J., Rj-pins E.B. Partial versus total portacaval shunt in alcoholic cirrhosis: results of a
prospective, randomized clinical trial j j Ann. Surg. - 1994. - Vol. 219. - P. 353-361.
24. Rosemurgy A.S., Serofini F.M., Zweibal B.R. et al. TIPS versus small dtamefer prosthetic H-graft
portacaval shunt; extended follow-up of an expanded randomized prospective trial // J. Gastrointest.
Surg. - 2000. - Vol. 4. - P. 589-597.
25. Paquet K.J., Mercado M.A., Gad H.A. Surgical procedures for bleeding esophagogastric varices
when sclerotherapy fails: a prospective study //Am. J. Surg. - 1990. — Vol. 160. — P. 43-47.
26. Mercado M.A., Morales-Linares J.C., Gran ados-Garcia J. et al. Distal splenorenal shunt versus
10-mm low-diameter mesocaval shunt for variceal hemorrhage // Am.J. Surg. - 1996. - Vol. 171. -
P. 591-595.
27. Henderson J.M., Gilmore G.T., Hooks M.A. et al. Selective shunt in the management of variceal
bleeding in the era of liver transplantation // Ann, Surg. — 1992. — Vol. 216. — P. 248 -254,
28. Rikkers L.F. Is the distal splenorenal shunt better.? // Hepatology'. — 1988. — Vol. 8. -
P. 1705-1707.
29. Orozco H., Mercado M.A., Garcia J.G. et al. Selective shunts for portal hypertension current role
of a 21 year experience // Liver TVanspl. Surg. — 1997. — Vol. 3. — P. 475-480.
30. Rikkers L.F., Jin G., Langnas A.N. et al. Shunt surgery during the era of liver transplantation //
Ann. Surg. - 1997. - Vol. 226. - P. 51-57,
Глава 3. Хирургическое лечение портальной гипертензии	181

31. Henderson J.M., Nagle A., Curtas S. et al. Surgical Shunts and TIPS for variceal decompression
in the 1990’s // Surgery. - 2000. - Vol. 128. - P. 540-547.
32. Knechtle S.J., D’Allessandro A.M., Armbrust M.J. et al. Surgical portosystemic shunts for
treatment of portal hypertensive bleeding: outcome and effect on liver function // Surgery. - 1999. -
Vol. 126. - P. 708-711.
33. Jenkins R.L., Gedaly R„ Pomposelli J.J. et al. Distal splenorenal shunt: role, indications, and
utility in the era of liver transplantation // Arch. Surg. — 1999. — Vol. 134. — P. 416-420.
34. Richards W.O., Pearson T.C., Henderson J.M. et al. Evaluation and treatment of early
hemorrhage of the alimentary tract after selective shunt procedures // Surg. Gynecol. Obstet. —
1987. - Vol. 164. - P. 530-536.
35. Henderson J.M., Warren W.D., Millikan W.J. et al. Distal splenorenal shunt with splenopancreatic
disconnection: a 4-year assessment // Ann. Surg. — 1989. — Vol. 210. — P. 332-339.
36. Henderson J.M. Variceal bleeding; which shunt.? // Gastroenterology'. - 1986. — Vol. 91. —
P. 1021-1023.
37. Spina G.P., Henderson J.M., Rikkers L.F. et al. Distal spleno-renal shunt versus endoscopic
sclerotherapy in the prevention of variceal rebleeding: a meta-analysis of 4 randomized clinical trials //
J. Hepatol. - 1992. - Vol. 16. - P. 338-345.
38. Henderson J.M., Kutner M.H,, Millikan W.J. Jr. et al. Endoscopic variceal sclerosis compared
with distal splenorenal shunt to prevent recurrent variceal bleeding in cirrhosis: a prospeaive,
randomized trial // Ann. Intern. Med. — 1990. — Vol. 112. - P. 262-269.
39. Rikkers L.F. Jin G., Burnett D.A. et al. Shunt surgery versus endoscopic sclerotherapy for variceal
hemorrhage: late results of a randomized trial // Am, J. Surg. — 1993. — Vol. 165. — P. 27-32.
40. Khaitiyor J.S., Luthra S.K., Prasod N. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt
versus distal splenorenal shunt: a cooperative study // Hepatogastroenterology. - 2000. - Vol. 47. -
P. 492-497.
41. Faust T.W., Sorrell M.F. Pre-liver transplant; TIPS versus distal splenorenal shunt // НРБ
Surg. - 1997. - Vol. 10. - P. 261-265.
42. Zacks S.L., Sandler R.S., Biddle A.K. et al. Decision analysis of transjugular intrahepatic
portosy.stemic shunt versus distal splenorenal shunt for portal hypertension // Hepatology. - 1999. -
Vol. 29. - P. 1399-1405.
43. Henderson J.M., Boyer T.D., Kutner M.H. et al. DSRS vs. TIPS for refractory variceal bleeding: a
pro.spective randomized controlled trial [Abstract] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 725A.
44. Idezuki Y., Kokudo N„ Sanjo K. et al. Sugiura procedure for management of variceal bleeding in
Japan // World J. Surg. - 1994. - Vol. 18. - P. 216-221.
45. Dagenais М., Langer B.. Taylor B.R. et al. Experience wnth radical esophagogastric
de vascularization procedures (Sugiura) for variceal bleeding outside Japan // World J. Surg. —
1994. - Vol. 18. - P. 222-228.
46. Elizalde J.L, Castells A., Planas R. et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic
patients with portosystemic shunt. Cohort analysis // Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 19. —
P. 189-193.
47. Fallon M.B., Abrams G.A. Hepatopulmonary syndrome // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2000. —
Vol. 2, - P. 40-45.
48. Krowka M.J., Mandell M.S., Ramsay M.A. et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary
hypertension: a report // Liver Transpl. — 2004. — Vol. 10. — P. 174-182.
182	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Почечные осложнения
и гепаторенальный
синдром
ГЛАВА
4
А.	Карденас, П. Гинес, X. Родес
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Поражение почек у большинства пациентов с циррозом печени развивается вто¬
рично по отношению к функциональным нарушениям, возникающим в ответ на
выраженное расширение спланхнических артерий, запускающее мощный гомео¬
статический нейрогуморальный ответ, что приводит к задержке натрия и воды, а
затем к тяжелой почечной вазоконстрикции.
• Задержка натрия — первая и наиболее характерная функциональная патология со.
стороны почек у пациентов с циррозом печени. Она играет фундаментальную роль
в появлении асцита и отеков. Внеклеточная жидкость накапливается в виде асцита
или отеков в зависимости от баланса между поступлением и выведением натрия.
• При естественном течении цирроза и асцита со временем у пациентов развивает¬
ся нарушение водного обмена с задержкой воды, превышающей таковую натрия.
При выраженном нарушении выведения воды появляется гипонатриемия раз¬
ведения. У пациентов с циррозом печени и асцитом это состояние указывает на
плохой прогноз.
• Лечение спонтанной гипонатриемии разведения антагонистами У2-рецепторов
у пациентов с циррозом печени и асцитом дает хорошие результаты, улучшая
выведение воды и увеличивая уровень натрия в сыворотке.
• ГРС — конечная стадия функционального нарушения почечных функций, харак¬
теризующаяся выраженным сужением почечных сосудов. Пациенты со значи¬
тельной задержкой натрия и воды имеют высокий риск развития ГРС.
• Выделяют два типа ГРС. ГРС I типа является острой и быстропрогрессирующей
патологией с очень плохим прогнозом. ГРС II типа — более стабильная форма с
несколько лучшим прогнозом.
• у пациентов с ГРС отмечается очень высокая ранняя смертность. Тип ГРС и оценка
по Модели для заболеваний печени в терминальной стадии (MELD) относятся к
прогностическим факторам выживаемости. Кандидаты на трансплантацию печени
с этой патологией должны получать высокий приоритет в списке ожидания.
• ГРС, развивающийся у пациентов с циррозом печени после ПБП или в условиях
острого алкогольного гепатита, можно эффективно предотвращать. Внутривенное
введение альбумина (и антибиотиков в случае перитонита) с одновременным
приемом внутрь пентоксифиллина предотвращает развитие ГРС.
• Целью лечения ГРС должно быть предотвращение чрезмерного расширения
спланхнических сосудов (посредством использования спланхнических вазокон¬
стрикторов) и увеличения объема плазмы в ожидании трансплантации печени.
В отдельных случаях оказывается эффективным ТВПШ.
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром
183

при естественном течении цирроза печени функциональное по своей природе про¬
грессирующее ухудшение функций почек ведет к неспособности поддержания объема
внеклеточной жидкости в пределах нормальных границ. Это нарушение регуляции
объема внеклеточной жидкости обусловлено нарушением спланхнического и систем¬
ного кровотока. При этом развиваются функциональные изменения почечных функ¬
ций, способствующие задержке натрия. Наиболее характерным и преобладающим
нарушением функций почек при циррозе печени является задержка натрия. Ее основ¬
ным клиническим последствием становится рецидивирующее накопление внеклеточ¬
ной жидкости в виде асцита и/или отеков. Тяжелая задержка натрия зачастую сопро¬
вождается нарушением способности к выведению регулярно употребляемой воды, что
может приводить к гипонатриемии разведения, обусловленной несбалансированным
увеличением общего количества воды в организме относительно общего количества
натрия. При прогрессировании заболевания под действием циркулирующих вазокон¬
стрикторов в почках обычно постепенно развивается вазоконстрикция. Это приводит
к гипоперфузии почек, снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, нако¬
нец, к почечной недостаточности или так называемому гепаторенальному синдрому
(табл. 4.1). Все указанные нарушения почечных функций способствуют появлению
тяжелого течения и высокой смертности, характерных для цирроза печени.
Таблица 4.1. Функциональные нарушения почек при циррозе печени
Нарушение
Клиническое последствие
Задержка натрия
Асцит и отеки
Задержка воды
Спонтанная гипонатриемия разведения
Почечная вазоконстрикция
Гепаторенальный синдром
Механизмы, ведущие к почечной дисфункции при циррозе печени, до конца неиз¬
вестны и все еще являются предметом исследований. Вне- и внутрипочечные вазоак¬
тивные факторы, системы задержки натрия и воды, нарушения системной, сердечной
и спланхнической гемодинамики, а также заболевание печени, ведущее к тяжелой
портальной гипертензии и печеночной недостаточности, играют важную роль в пато¬
физиологии ГРС. В данной главе представлены клинические признаки, патогенез и
лечение почечных осложнений у пациентов с циррозом печени.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Задержка натрия и асцит/отеки
Задержка натрия — наиболее характерное нарушение почечных функций у паци¬
ентов с циррозом печени и асцитом. Она играет ключевую роль в патофизиологии
появления асцита и отеков [1-3]. Гйпернатриемия является первым проявлением
поражений почек у пациентов с циррозом печени (рис. 4.1). Общее количество задер¬
жанного натрия и в последующем внеклеточной жидкости зависит от баланса между
поступлением натрия и его выведением, У пациентов с асцитом и отеками посту¬
пление натрия с пищей всегда превышает его выведение с мочой. При уменьшении
поступления натрия и использовании диуретиков выведение натрия увеличивается,
что приводит к потере внеклеточной жидкости, а также уменьшению асцита и/или
отеков. У пациентов с компенсированным циррозом печени (не имеющих асцита в
анамнезе) при нормальном питании задержки натрия обычно не возникает. Однако
при увеличении потребления натрия (диета с высоким содержанием натрия или
184	Раздел	I,	Последствия заболеваний печени

задержка натрия
натрия
воды
вазоконстрикция
Рис. 4.1. Схематическое изображение развития функциональных нарушений почечных функций, во
времени, а также их взаимосвязи с основным заболеванием печени и артериальной вазодилатацией у
пациентов с циррозом печени.
внутривенное введение физиологического раствора) или приеме препаратов, способ¬
ствующих увеличению реабсорбции натрия (таких, как минералокортикоиды или
нестероидные НПВП), у них могут появиться асцит или отеки [2-5].
Выраженность задержки натрия у различных пациентов значительно варьирует.
В нормальных условиях (диета с низким содержанием натрия, отсутствие приема диу¬
ретиков) у некоторых пациентов отмечается относительно высокое выведение натрия
с мочой, тогда как у других экскреция натрия очень низкая (рис. 4.2) [6]. Механизмы
такой вариабельности не до конца понятны. Однако считают, что она обусловлена
количеством циркулирующих систем задержки натрия (в основном альдостерона),
повышенной чувствительностью к ним или увеличением транспортных натриевых
каналов в почечных канальцах под влиянием альдостерона [2, 7]. У большинства
пациентов, нуждающихся в госпитализации для лечения асцита, имеется выраженная
задержка натрия с очень низкой базовой экскрецией с мочой (обычно <10 мЭкв/сут).
Пациенты с умеренной задержкой натрия (экскреция >10 мЭкв/сут) лучше по срав¬
нению с имеющими выраженную задержку натрия отвечают на лечение диуретиками
[8]. Несмотря на то что задержка натрия при циррозе печени не является постоянной
и некорректируемой патологией, у большинства пациентов ее выраженность с течени¬
ем времени увеличивается. Однако у некоторых пациентов со значительной задерж¬
кой натрия (особенно с алкогольной болезнью печени, прекративших употребление
алкоголя) состояние может самопроизвольно улучшаться с исчезновением асцита на
длительный период времени.
Механизм, ответственный за почечную задержку натрия, заключается в увели¬
чении канальцевой реабсорбции натрия в проксимальных и дистальных почечных
канальцах [2,9]. Данный феномен может наблюдаться даже при нормальной или уме¬
ренно сниженной СКФ [10,11]. Несмотря на то что для объяснения задержки натрия
при циррозе печени предлагалось множество различных механизмов, основными
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром
185

50
й 40
I
I ЗО
CD
5 20
10
О
33%	33%
18%
16%
Экскреция мочи
после потребления
воды, мл/мин
<3
3-8	8-12	>12
Скорость
клубочковой
фильтрации, мл/мин
Рис. 4.2. Выведение натрия с мочой,
диурез после водной нагрузки (20 мл/кг
массы тела 5% декстрозы IV) и ско¬
рость клубочковой фильтрации (СКФ,
клиренс инсулина) у ряда пациентов с
циррозом печени, госпитализирован¬
ных для лечения асцита. Всех паци¬
ентов обследовали через >5 дней
после начала употребления диеты
с содержанием натрия 50 мЭкв/суг
без приема диуретиков. У здоровых
людей в тех же условиях отмечаются
следующие показатели; количество
натрия в моче — от 40 до 60 мЭкв/сут;
диурез после водной нагрузки — от
10 до 18 мл/мин; СКФ — от 110 до
140 мл/мин. У большинства пациен¬
тов отмечалась выраженная задержка
натрия и воды. Умеренное снижение
СКФ наблюдалось у 2/3, выражен¬
ное — у 18% пациентов. (Из Gin6s Р.,
Fernandez-Esparrach G„ Arroyo V. et al.
Pathophysiology of ascites // Semin.
Liver Dis. - 1997. - Vol. 17. - P. 175,
с разрешения авторов.)
системами задержки натрия являются ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и
симпатическая нервная (СНС), Их активация происходит в ответ на циркуляторную
дисфункцию (см. ниже). Двумя конечными продуктами активации РААС являются
ангиотензин II и альдостерон, вызывающие задержку натрия посредством воздей¬
ствия на дистальные почечные канальцы [12]. СНС также стимулирует реабсорбцию
натрия, особенно в проксимальных почечных канальцах [13].
ЗАДЕРЖКА ВОДЫ И ГИПОНАТРИЕМИЯ РАЗВЕДЕНИЯ
У пациентов с циррозом печени и без асцита обычно отмечается нормальный или
лишь незначительно нарушенный обмен воды в почках. У таких пациентов имеются
нормальные общее количество воды в организме, осмолярность плазмы и концен¬
трация натрия в сыворотке, гипонатриемия не развивается даже при употреблении
большого количества жидкости [3, 4, 14, 15]. Для пациентов с циррозом и асцитом,
напротив, характерно нарушение выведения почками воды, встречающееся прибли¬
зительно в 75% случаев. Нарушение водного обмена в почках определяется по неспо¬
собности выведения избытка воды (20 мл/кг 5% декстрозы) [16]. Однако выражен¬
ность этих нарушений значительно варьирует у различных пациентов (см. рис. 4.2).
У некоторых пациентов отмечается умеренное нарушение выведения воды, проявля¬
ющееся только после водной нагрузки [16]. У них нормальная концентрация натрия
186
Раздел I. Последствия заболеваний печени

в сыворотке поддерживается лишь при поступлении воды в нормальном количестве.
Увеличение поступления воды (то есть внутривенное введение жидкости у госпитали¬
зированных пациентов) может сопровождаться гипонатриемией разведения и гипо-
осмол яркостью [6]. Именно поэтому нормальная концентрация натрия в сыворотке у
пациентов с циррозом печени и асцитом не является синонимом нормальной способ¬
ности почек к выведению воды, у пациентов с тяжелой задержкой воды, при которой
задерживается почти вся вода, поступающая с пищей, возникают спонтанная гипо¬
натриемия разведения и гипоосмолярность. Кроме того, нарушение выведения воды
может усугубляться при использовании диуретиков или НПВП, а также при удалении
большого объема жидкости во время парацентеза без возмещения объема плазмы
[17, 18]. Гипонатриемия разведения, определяемая как уровень натрия в сыворотке
менее 130 мЭкв/л, при циррозе печени возникает в случае выраженной задержки
воды, когда избыток воды превышает таковой натрия. Это приводит к разведению
жидкостей тела и снижению концентрации натрия в сыворотке [19], Таким образом, у
пациентов с циррозом печени сначала развивается задержка натрия, а позже теряется
способность к выведению воды (см. рис. 4.1). Кроме того, у пациентов с выраженным
нарушением выведения воды имеется высокий риск развития ГРС [20].
Патогенез задержки воды при циррозе печени связан с тремя событиями: 1)
уменьшением поступления ультрафильтрата в восходящее колено петли Генле (раз¬
бавляющий сегмент нефрона); 2) снижением синтеза в почках простагландинов; 3)
увеличением секреции антидиуретического гормона (АДГ) или вазопрессина [14,
21]. Наиболее мощным фактором, способствующим задержке воды при циррозе
печени и асците, является АДГ. Повышение уровня АДГ при циррозе обусловленб его
неосмотической гиперсекрецией нейрогипофизом в ответ на снижение эффективного
внутрисосудистого объема, вызванное спланхнической вазодилатацией. АДГ влияет
на реабсорбцию воды в дистальных извитых почечных канальцах и собирательных
трубочках (см, ниже). Повышенный синтез почками PGE^ у пациентов с циррозом
печени противодействует задержке воды под влиянием АДГ. Именно поэтому прием
НПВП может нарушать способность почек к выведению воды [6,17].
Как указано выше, клиническим последствием нарушения выведения воды стано¬
вится гипонатриемия. Данный тип гипонатриемии относится к гипонатриемии раз¬
ведения, поскольку он развивается в условиях повышенного общего количества воды
в организме и разведения внеклеточных жидкостей. Гипонатриемию разведения,
сопровождающуюся задержкой натрия и увеличением общего количества натрия в
организме, следует отличать от истинной гипонатриемии, обусловленной уменьше¬
нием количества натрия в организме. Последняя (реже) также может развиваться
у пациентов с циррозом печени, получающих большие дозы диуретиков, ведущие к
формированию отрицательного баланса натрия после полного разрешения асцита и
отеков. Спонтанная гипонатриемия разведения встречается приблизительно у 30%
госпитализированных пациентов с циррозом печени и асцитом [22, 23]. Ее появление
связано с плохой выживаемостью пациентов; однолетняя выживаемость составляет
всего 40% (Cârdenas А„ Cinés Р., неопубликованные наблюдения, 2003) (рис. 4.3).
Несмотря на то что ранее гипонатриемию у пациентов с циррозом печени и асцитом
рассматривали как маркер плохого прогноза, в клинической практике ее не считали
важным прогностическим фактором. Лишь недавно гипонатриемия была признана
надежным прогностическим маркером, особенно у пациентов, ожидающих транс¬
плантацию печени. Б ряде исследований было показано, что одновременный учет
концентрации натрия в сыворотке и оценки по Модели для заболеваний печени в тер¬
минальной стадии (MELD) улучшает прогностическую точность MELD у пациентов,
ожидающих ОТП [24-26].
У пациентов с циррозом печени и асцитом гипонатриемия разведения обыч¬
но развивается от нескольких дней до нескольких недель. У большинства из них
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	187

Годы
Рис. 4.3. Выживаемость большой
группы пациентов с циррозом печени
и асцитом, в зависимости от наличия
или отсутствия гипонатриемии раз¬
ведения. (Gines Р. и Cardenas А.,
неопубликованные данные, 2003.)
отмечается гипонатриемия легкой степени с уровнем натрия в сыворотке от 125 до
130 мЭкв/л, хотя у некоторых пациентов отмечаются более низкие уровни натрия:
от 110 до 125 мЭкв/л [221. В некоторых случаях гипонатриемия протекает бессим¬
птомно. Однако чаще она сопровождается клиническими симптомами, характерными
для гипонатриемии другой этиологии, включая тошноту, рвоту, апатию, анорексию,
головную боль, нарушение концентрации внимания, дезориентацию, замедление
мышления и заторможенность. Тем не менее неврологические симптомы, обуслов¬
ленные гипонатриемией, бывает сложно отличить от таковых ПЭ, которая может
приветствовать одновременно с гипонатриемией. Были достигнуты значительные
успехи в попытке объяснения роли гипонатриемии и ее взаимосвязи с ПЭ. По дан¬
ным магнитно-резонансной спектроскопии, астроциты пациентов с циррозом печени
и гипонатриемией имеют пониженную органическую осмолярность (обусловленную
главным образом миоинозитом), позволяющую предотвращать отек головного мозга
[27, 28]. Это указывает, что органическая осмолярность может играть роль в под¬
держании гомеостаза церебральной жидкости при циррозе печени и предраспола¬
гать к нарушениям неврологической функции. В предварительных исследованиях с
участием пациентов, имеющих цирроз печени и рефрактерный асцит, показано, что
гипонатриемия разведения является основным предрасполагающим фактором к раз¬
витию ПЭ [29]. Для дальнейшего подтверждения этих патогенетических отношений
требуются дополнительные исследования.
Почечная вазоконстрикция и гепаторенальный синдром
Почечная вазоконстрикция, ведущая к уменьшению почечной перфузии, представ¬
ляет функциональную патологию со стороны почек, которая развивается при цир¬
розе печени и асците в последнюю очередь (см. рис. 4.1) [2, 6]. Подобно нарушению
выведения натрия и воды, у пациентов с циррозом печени отмечается неодинаковая
выраженность почечной вазоконстрикции (см. рис, 4.2). В клинической практике
обычно встречается умеренная почечная вазоконстрикция. Это обусловлено тем.
что используемые в клинических условиях способы определения СКФ обладают
низкой чувствительностью в связи с эндогенной продукцией креатинина. Умеренная
188
Раздел I. Последствия заболеваний печени

почечная вазоконстрикция (уровень сывороточного креатинина от 1,2 до 1.5 мг/дл,
соответствующий СКФ приблизительно 50 мл/мин) у пациентов с циррозом печени
и асцитом имеет клиническую значимость по ряд}' причин. Во-первых, у значи¬
тельного количества таких пациентов отмечается рефрактерный к лечению асцит,
обусловленный выраженным нарушением выведения натрия и воды. Во-вторых, уме¬
ренная почечная вазоконстрикция предрасполагает к развитию ГРС [20]. И наконец,
в-третьих, у пациентов с почечной вазоконстрикцией наблюдается более высокая
смертность по сравнению с имеющими нормальную почечную перфузию [20, 30].
Повышение активности вазоконстрикторов (главным образом ренина и норадре-
налина) и снижение активности почечных вазодилататоров, влияющие на почечный
кровоток, играют наиболее важную роль в патогенезе ГРС, поскольку почечная
вазоконстрикция при циррозе печени возникает без морфологических изменений в
почках [1], В патогенезе почечной вазоконстрикции при циррозе печени участвуют
также изменения системной гемодинамики. По наиболее распространенной теории,
почечная вазоконстрикция является следствием чрезмерной недостаточности систем¬
ного артериального кровотока, обусловленной выраженной спланхнической вазоди¬
латацией. При этом активируются гомеостатические вазоконстрикторные системы,
воздействие которых на сосуды почек не может быть уравновешено ни почечными,
ни системными вазодилататорами [31, 32]. В результате развиваются выраженное
сужение почечных сосудов и ГРС. Тем не менее существуют и другие причины почеч¬
ной дисфункции при циррозе печени. Так, например, в качестве механизма, ведущего
к снижению почечной перфузии и развитию ГРС, недавно была предложена теория
о роли внутрипеченочного аденозина, увеличивающего портальный кровоток и
запускаю1цего гепаторенальный рефлекс, регулирующий выведение натрия и воды
[33, 34]. Данный механизм может снижать почечный кровоток и СКФ посредством
увеличения активности СНС в почках [34, 35]. Гепаторенальный рефлекс у людей
был обнаружен в исследованиях, где было показано снижение почечного кровотока
после повышения портального давления и высвобождения из почек ЕТ, являющегося
мощным вазоконстриктором [35]. Для объяснения роли гепаторенального рефлекса в
развитии ГРС требуются дополнительные исследования на животных и людях.
Наиболее широко принятое определение ГРС. предложенное Международным клу¬
бом асцита, звучит следующим образом: «Гепаторенальный синдром — это клиниче¬
ское состояние, развивающееся у пациентов с хроническими заболеваниями печени,
тяжелой почечной недостаточностью и портальной гипертензией, характериз}'ющееся
ухудшением функций почек, выраженными нарушениями артериального кровотока и
активности эндогенных вазоактивных систем». В почках наблюдается выраженная
вазоконстрикция, ведущая к снижению СКФ, Отмечается также вазоконстрикция
других сосудов, например, в мышцах, селезенке и головном мозге. Выраженное рас¬
ширение спланхнических артерий приводит к снижению общего системного сосу¬
дистого сопротивления и артериальной гипотензии. Данный синдром может также
развиваться в условиях острой печеночной недостаточности [32].
Распространенность ГРС у пациентов с циррозом печени, госпитализированных
по поводу асцита, составляет около 10% [20]. Однако если через год после появления
асцита вероятность развития ГРС составляет 18%, то через 5 лет она достигает 39%
[20]. Различают два типа ГРС, представляющих собой различные проявления одного
патогенетического механизма (табл. 4.2) [32], Почечная недостаточность при ГРС в
большинстве случаев сопровождается олигурией, выраженной задержкой натрия и
спонтанной гипонатриемией разведения. У пациентов с ГРС I типа [креатинин сыво¬
ротки >2,5 мг/дл (220 мкмоль/л)] наблюдается очень быстрое и агрессивное течение
заболевания со значительным ухудшением состояния в течение от нескольких дней
до нескольких недель, у таких пациентов обычно наблюдаются признаки тяжелого
заболевания печени. Примерно у половины пациентов ГРС I типа появляется спон¬
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	189

танно, без каких-либо предшествующих факторов. У других пациентов он развивается
в тесной взаимосвязи с системными бактериальными инфекциями, такими как ПБП,
хирургические операции и острый алкогольный гепатит [30, 32, 36]. Кроме того,
парацентез большого объема (>5 л) без возмещения альбумина сопровождается раз¬
витием ГРС I типа приблизительно в 20% сл>*чаев [18]. По этой причине пациентам
с циррозом печени и асцитом при парацентезе большого объема всегда внутривенно
вводят альбумин. Бактериальные инфекции у пациентов с циррозом печени, особенно
ПБП, являются наиболее частой причиной развития ГРС I типа, наблюдаемого при¬
близительно в каждом третьем случае ПБП, несмотря на разрешение инфекции под
действием внутривенной антибактериальной терапии [37-39]. Почечная недоста¬
точность развивается у 10% пациентов с циррозом печени и желудочно-кишечными
кровотечениями [40]. Однако в данном случае причиной почечной недостаточности
обычно становится гиповолемический шок, приводящий к острому тубулярному
некрозу (ОТН) [40]. Несмотря на то что ранее одной из частых причин почечной
недостаточности у пациентов с циррозом печени и асцитом считалось вн>'тривенное
введение рентгенологических контрастов, последние данные показали, что контраст¬
ные лучевые исследования крайне редко приводят к почечной недостаточности [41].
Таблица 4.2. Клинические типы гепаторенального синдрома
Тип	Проявления
I	Быстрое прогрессирующее ухудшение почечных функций, определяемое по удвоению исходно¬
го уровня сывороточного креатинина до уровня >2,5 мг,/дл (220 мшоль/л) или по 50% снижению
24-часового клиренса креатинина до уровня <20 мл/мин за период <2 нед
II	Ухудшение почечных функций с уровнем сывороточного креатинина >1,5 мг/дл (130 мкмоль/л),
не отвечающее критериям для ГРС 1 типа
Без лечения средняя выживаемость пациентов с ГРС I типа составляет прибли¬
зительно 1 мес, В течение 10-12 нед после появления почечной недостаточности
практически все пациенты умирают [20, 30, 42]. Оценка по MELD вместе с типом
ГРС имеет независимое прогностическое значение для выживаемости (рис. 4.4) [43],
У большинства пациентов с ГРС I типа оценка по MELD составляет не менее 20 [43],
ГРС II типа характеризуется стабильным и менее тяжелым снижением СКФ (уровень
Месяцы
Рис. 4.4. Выживаемость пациентов
с циррозом печени в зависимости
от типа гепаторенального синдро¬
ма. (Из Alessandria С., Ozdogan О.,
Guevara М. et al. MELD score and
clinical type predict prognosis in
hepatorenal syndrome; relevance to
liver transplantation // Hepatology. —
2005. - Vol. 41. - P. 1282-1289, с
разрешения авторов.)
190
Раздел I. Последствия заболеваний печени

сывороточного креатинина обычно <2,0 мг/дл, или <177 мкмоль/л). Основным
клиническим последствием ГРС II типа является резистентный к диуретикам асцит,
обусловленный выраженной задержкой натрия и снижением СКФ. Выживаемость у
пациентов с ГРС II типа больше, чем у таковых I типа, но меньше, чем у пациентов с
циррозом печени и асцитом, не имеющих почечной недостаточности (см. рис 4.4) [20,
42, 43]. У пациентов с ГРС II типа оценка по MELD более 20 баллов также связана с
плохим прогнозом [43].
У пациентов с циррозом печени и асцитом имеется ряд прогностических факто¬
ров, связанных с более высоким риском развития ГРС (табл. 4.3) [20, 30]. Высок
риск развития ГРС у пациентов с выраженной задержкой натрия (выведение натрия
<10 мЭкв/сут), спонтанной гипонатриемией разведения (сывороточный уровень
натрия <130 мЭкв/л), низким средним артериальным давлением (<85 мм рт.ст.),
сниженным сердечным выбросом (<6,0 л/мин), повышенной активностью ренина
и повышенными уровнями альдостерона и норадреналина в плазме [20, 30]. Другие
параметры, такие, как тяжесть печеночной недостаточности, оцениваемые по пока¬
зателям функции печени (уровни билирубина, альбумина и протромбиновое время),
оценка по Чайлду-Пью и ГПВД не являются прогностическими факторами развития
ГРС I типа.
Таблица 4.3. Параметры, связанные с высоким риском гепаторенального синдрома у пациентов с цир¬
розом печени и асцитом без азотемии*
Эпизод асцита в анамнезе
Плохое питание
Умеренно повышенный азот мочевины крови**
Умеренно поаышенный уровень креатинина сыворотки**
Низкий уровень натрия в сыворотке (<130 мЭкв/л)
Низкое выведение натрия с мочой (уровень натрия в моче <10 мЭкв/л)
Высокая активность ренина плазмы (>4 нг/мл в час)
Низкое среднее артериальное давление (<85 мм рт.ст.)
Сниженное выведение воды после водной нагрузки (<3 мл/мин)
Повышенный уровень норадреналина в плазме (>500 пг/мл)
Варикозные узлы в пищеводе
Оценка по Модели для заболеваний печени в терминальной стадии
* Все показатели были получены после как минимум 5-дневной диеты с низким содержанием натрия
без приема диуретиков.
** Уровни азота мочевины в крови и сывороточного креатинина до 30 и 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л)
соответственно.
Из Gincs А,. Escorsell А., Giiies Р. et а). Incidence, predictive factors, and prognosis of hepatorenal syndrome
in cirrhosis /7 Gastroenterology. — 1993. - Vol. 105. - P. 229-236: Ruiz del Arbol L„ Monescillo A„
Arocena C. et al. Circulatory function and hepatorenal .syndrome in cirrhosis // Hepatology. — 2005. —
Vol. 42.-P, 439 447.
Для диагностики ГРС не существует специфических исследований или маркеров.
Именно поэтому она основывается на обнаружении сниженной СКФ при отсутствии
данных, указывающих на другую причину почечной недостаточности. Предлагаемые
критерии для диагностики ГРС приведены в табл. 4.4 [32]. Низкая СКФ определя¬
ется при уровне креатинина в сыворотке более 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л) или при
24-часовом клиренсе креатинина менее 40 мл/мин без приема диуретиков. К другим
критериям относятся отсутствие видимых причин почечной недостаточности (то есть
уменьшения ОЦК, шока, бактериальных инфекций или нейротоксичных препара¬
тов), улучшения почечных функций после отмены диуретиков и увеличения объема
плазмы, отсутствие протеинурии и нормальные данные УЗИ почек. До выставления
диагноза ГРС должны быть исключены другае причины почечной недостаточности
при циррозе печени, такие как возникающая в результате уменьшения ОЦК предпо-
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	191

чечная почечная недостаточность, ОТН, лекарственная нефротоксичность (главным
образом обусловленная НПВП и аминогликозидами), а также гломерулонефрит у
пациентов с гепатитом В или С. В большинстве случаев при ГРС уровень натрия в
моче составляет менее 10 мЭкв/л,
Таблица 4.4. Диагностические критерии гепаторенального синдрома, определенные Международным
клубом асцита*
Основные критерии
1. Низкая СКФ, определяемая при уровне сывороточного креатинина >1,5 мг/дл (130 мкмоль/л) или при
24-часовом клиренсе креатинина <40 мл/мин
2. Отсутствие шока, текущей бактериальной инфекции, потери жидкости и периодического лечения нефроток-
сичными препаратами
3. Отсутствие длительного улучшения почечных функций [снижение уровня сывороточного креатинина до зна¬
чений <1,5 мг/дл (130 мкмоль/л) или увеличение клиренса креатинина до уровня >40 мл/мин] после отмены
диуретиков и увеличения объема плазмы посредством 1,5 л плазмозаменителя
4. Протеинурия <500 мг/сут и отсутствие ультрасонографических признаков обструктивной уропатии или забо¬
леваний почечной паренхимы
Дополнительные критерии
1. Диурез <500 мл/суг
2. Уровень натрия в моче <10 мЭкв/л
3. Осмоляльность мочи больше осмолярности плазмы
4. Количество эритроцитов в моче <50 а поле зрения при большом увеличении
5. Концентрация натрия в сыворотке <130 мЭкв/л
' Для диагностики гепаторенального синдрома необходимы только основные критерии.
Другие нарушения функции почек при циррозе печени
у пациентов с циррозом печени могут также развиваться нефункциональные нару¬
шения почечных функций, особенно заболевания клубочков, ОТН, почечный каналь¬
цевый ацидоз (ПКА) и заболевания почек, обусловленные приемом медикаментов.
Заболевания клубочков часто возникают в сочетании с гепатитами В или С, а также
алкогольной болезнью печени. Несмотря на отсутствие специальных исследований,
оценивающих частоту развития ОТН при циррозе печени, данная патология может
развиваться у пациентов с уменьшением ОЦК различной этиологии (например, при
септическом или гиповолемическом шоке) или после лечения нефротоксичными
препаратами [42, 44, 45]. Если почечная недостаточность развивается вторично по
отношению к уменьшению ОЦК, функции почек могут улучшиться после возмещения
ОЦК и лечения этиологического фактора. Гиповолемический шок, обусловленный
желудочно-кишечным кровотечением, диагностируют достаточно просто. Однако
диагностика септического шока может оказаться весьма затруднительной, поскольку
у некоторых пациентов с циррозом печени отмечается стертость симптомов бактери¬
альной инфекции. Для пациентов с циррозом печени характерен также высокий риск
почечной недостаточности, обусловленной ОТН, при лечении аминогликозидами [44,
45], Ввиду высокого риска нефротоксичности и существования других эффективных
антибиотиков (то есть цефалоспоринов III поколения) следует избегать назначения
аминогликозидов пациентам с хроническими заболеваниями печени. ПКА может
возникать при циррозе печени различной этиологии, особенно при первичном
билиарном циррозе, аутоиммунном гепатите и алкогольном циррозе [46]. Наиболее
характерным для цирроза печени типом является неполный дистальный ПКА. Данная
форма обычно протекает субклинически, и ее можно диагностировать лишь пофед-
ством измерения pH мочи после кислотной нагрузки.
192	Раздел 1. Последствия заболеваний печени

Рис. 2.11. Портальная гипертензивная гастропатия (ПГГ). Легкая ПГГ (слева) характеризуется мозаич¬
ной картиной, а тяжелая (справа) — множеством красных пятен. (С любезного разрешения доктора de
Franchis R. и New Italian Endoscopic Club.)
Рис. 2.15. Эндоскопический датчик давления (Варипресс, Лаботрон, Барселона, Испания) (А) и типич¬
ная запись варикозного давления с небольшими колебаниями, соответствующими сердечному циклу
или дыханию (Б).

Поражение печени
Портальная гипертензия
Эндотелин-1
Напряжение сдвига
Бактериальная транслокация/ФНО-а
Вазодилатация
Рис. 5.1. Предложенные механизмы развития гепатопульмонального синдрома по результатам иссле¬
дований на экспериментальных моделях. Поражение печени и/или портальная гипертензия запускают
продукцию цитокинов и вазоактивных медиаторов, увеличивающих сосудистое напряжение сдвига.
Расширение легочных микрососудов начинается под влиянием продукции и высвобождения печеночного
эндотелина-1, а также эндотелиальной NO-синтетазы, способствующей увеличению продукции оксида
азота посредством увеличения количества эндотелиальных рецепторов к эндотелину В. Накапливающиеся
в микрососудистом русле макрофаги также способствуют вазодилатации посредством продукции N0
под действием индуцируемой NO-синтетазы и оксида азота под действием гемоксигеназы-1.

КУ > ЬУ
%
РЛ “ т
Рис. 5.3. Контрастная эхокардиография при определении внутрилегочной вазодилатации: А — около-
грудинный срез четырех камер сердца до введения взболтанного физиологического раствора: Б — срез
четырех камер сердца непосредственно после введения взболтанного физиологического раствора в
локтевую вену, в правом предсердии и желудочке видны эхогенные микропузырьки; В — визуализация
эхогенных микропузырьков в левом предсердии (указан стрелкой) и желудочке через три сердечных
цикла после их обнаружения в правой половине сердца, обусловленная внутрилегочной вазодилата-
цией у пациента с гепатопульмональным синдромом. Внутрисердечное шунтирование крови приводит
к немедленному (ранее трех сердечных циклов) появлению микропузырьков в левой половине сердца.
Указанная техника позволяет исключать данную патологию. ПА — правое предсердие; ПУ — правый
желудочек; 1А — левое предсердие; IV — левый желудочек.

Рис. 5.4. Сканирование с использованием макроагрегатов альбумина, меченных технецием-99т. А —
нормальный результат ®®^Тс МАА-сканирования у пациента без гепатопульмонального синдрома с очер¬
ченными областями накопления в легких и головном мозге. При отсутствии внутрилегочной вазодилата¬
ции отмечается минимальное прохождение внутривенно введенного меченого альбумина через легкие.
В результате в головном мозге отмечается низкая интенсивность сигнала. Выраженность шунтирования
количественно определяется посредством сравнения относительной интенсивности сигнала в легких и
головном мозге, в — при ГПС с помощью ®^"'Тс МАА-сканирования выявлен значительный захват радио¬
изотопа головным мозгом в результате прохождения меченого альбумина через расширенные легочные
микрососуды. (Из Abrams G.A., Nanda N., Dubovsky E. et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion
scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. —
P. 308, с разрешения авторов.)

Поражение печени
Портальная
гипертензия
Эндотелин-1
Напряжение сдвига
Бактериальная транслокация/ФНО-а
Другие
Сокращенные
легочные
сосуды
Просвет
Макрофаг
Эндотелиоцит
Гладкомышечная
клетка
Вазоконстрикционное
ремоделирование
Рис. 5.5. Предложенные механизмы развития портопульмональной гипертензии. Поражение печени и/
или портальная гипертензия запускают продукцию цитокинов и вазоактивных медиаторов, увеличиваю¬
щих сосудистое напряжение сдвига, как и при ГПС. Однако при ППГ модифицирующие факторы, вклю¬
чающие воспаление и генетические факторы, могут способствовать поражению эндотелия, ведущему к
пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделированию сосудов. Указанные события обусловливают
развитие легочной артериальной гипертензии. ФНО-а — фактор некроза опухолей-а.

Альбумин сыворотки,
несущей CAT
Важные белки
Связанные
с белками
важные вещества
Иммунные белки
Диализат альбумина
со свободной
связывающей
способностью
Вещества низкой
• и средней
молекулярной массы
О (водорастворимые)
Кровь
Мембрана MARS
Диализат
Рис. 8.3. Схематическое изображение обмена связанных с альбумином токсинов (CAT) между альбу¬
мином сыворотки пациента и альбумином диализата через мембрану рециркулирующей системы моле¬
кулярного адсорбента (MARS). (Из Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Improvement of hepatorenal
syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical
trial // Liver Transpl. — 2000. — Vol. 6. — P. 277-286, с разрешения авторов.)
Кровяной контур
Альбуминовый контур
Бикарбонатный
диализ
Адсорбционные Альбуминовый
насос
Рис. 8.4. Схематическое изображение рециркулирующей системы молекулярного адсорбента (MARS).
(Из Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal
albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomised, controlled clinical trial // Liver Transpl. — 2000. —
Vol. 6. — P. 277-286, с разрешения авторов.)

Прямое аллогенное
распознавание
Непрямое аллогенное
распознавание
ж Эндогенный пептид
г1г
Чужеродный пептид^
АПК
; донора	^	реципиента	1
Активация и/или непосредственное
уничтожение эндотелиоцитов
к	Моноциты
CD8* Т-лимфоциты Т CD4* Т-лимфоциты (собственные АПК)
о°о-^ о°о сРо
с
о
Эндотелиоциты
0*0
0
1
Непосредственное уничтожение
паренхиматозных клеток
трансплантата
\ Ж*
Б Острое опоржение
\
оо
о
CD
Макрофаги
Непрямое аллогенное
распознавание
•■••ж
Хроническое опоржение
Возвращение
к лимфоидным
органам
Дендритные
клетки
Рис. 10.1. Пути аллогенного распознавания и опоржение трансплантата: А — пути аллогенного рас¬
познавания. При прямом пути Т-клетки распознают интактные молекулы главного комплекса гистосов¬
местимости на антигенпрезентирующих клетках донора (слева). При непрямом пути Т-клетки распознают
обработанный аллоантиген в форме пептидов, презентированных антигенпрезентированными клетками
реципиента (справа); Б — взаимодействие между эндотелиальными клетками, Т-лимфоцитами и антиген-
презентирующими клетками при опоржении аллотрансплантата. Эндотелиоциты направляют моноциты
реципиента к пересаженной ткани. Моноциты трансформируются, превращаясь в высокоэффективные
антигенпрезентирующие дендритные клетки, способные возвращаться в периферические лимфоидные
органы для созревания. Дендритные клетки и донорские макрофаги представляют донорские пептиды,
посредством непрямого пути активируя CD4 Т-лимфоциты. CD8 Т-лимфоциты активируются донорски¬
ми эндотелиоцитами, проходят через эндотелий и уничтожают паренхиматозные клетки трансплантата.
АПК — антигенпредставляющая клетка. (Из Briscoe D.M., Sayegh М.H. А rendezvous before rejection: where
do T-cells meet transplant antigens? // Nat. Med. — 2002. — N 8. — P. 220-222, с разрешения).

Т-клетка
Антиген-
представляющая
клетка
— YY
PD-1
В7-НЗ
PD-L2
PD-L1
VT-клеточный
рецептор
Сигнал 1
ICOS Субъединица.
FDPPPF J
1
МНС
Лиганд ICOS
Субъединица,
MYPPY^"'
_ yyYY	Субъединица-
MYPPY J
Домен IgV
Г*-
■В7-2
В7-1
- Сигнал 2
Домен IgC
Рис. 10.2. Двухсигнальная гипотеза. При сигнале 1 главный комплекс гистосовместимости на анти-
генпрезентирующей клетке взаимодействует с Т-клеточным рецептором. В7-1 (CD80) и B7-2 (CD86)
антигенпрезентирующей клетки взаимодействуют с соответствующими лигандами, CD28 и CTLA4
(CD152). CD28 и CTLA4 обладают одинаковыми мотивами Т-лимфоцитов (MYPPY), необходимыми для
связывания B7-1 и B7-2. Регуляторные молекулы (маркер апоптоза PD и индуцируемый костимулятор),
имеющие различные мотивы, участвуют в регуляторном цикле посредством воздействия на премирован¬
ные Т-клетки. CD28 и CTLA4 имеют сходную структуру, но противоположные функции. CD28 активирует
Т-клетки, в то время как СТ1_А4 угнетает их активность. PD-L1 — лиганд маркера апоптоза-1; PD-L2 —
лиганд маркера апоптоза-2; МНС — главный комплекс гистосовместимости; 1C0S — индуцируемый
костимулятор; IgV — v-домен иммуноглобулина; IgC — С-домен иммуноглобулина. (Из Ingelfinger J.R.,
Schwartz R.S. Immunosuppression — the promise of specificity // N. Engl. J. Med. — 2005. — N 353. —
P. 836-839, с разрешения.)

Наиболее распространенным типом почечной недостаточности, с которым стал¬
киваются врачи при лечении пациентов с циррозом печени, является почечная
дисфункция, обусловленная приемом лекарств. Задержка натрия и воды, или почеч¬
ная недостаточность, может развиваться у пациентов с циррозом печени в связи с
приемом различных препаратов, особенно НПВП, аминогликозидов, диуретиков
или вазодилататоров [45, 47, 48]. Из них наиболее важными и широко исполь¬
зуемыми при лечении пациентов с циррозом печени являются НПВП и диуретики.
НПВП подавляет ферменты ЦОГ-1 и -2, ответственные за синтез простагландинов.
Простагландины являются важными почечными вазодилататорами, вносящими
значительный вклад в поддержание нормальной почечной перфузии. Почечная
недостаточность может развиваться после кратковременного лечения различными
НПВП, включая индометацин, аспирин*, ибупрофен, напроксен и сулиндак* [47-
51]. В указанных исследованиях СКФ быстро возвращалась к исходным значениям
после отмены НПВП. Однако неизвестно, может ли быть почечная недостаточность
обратимой у пациентов, длительно принимающих НПВП. В недавних исследова¬
ниях показано, что ингибиторы ЦОГ-2 при кратковременном приеме не приводят
к почечной недостаточности у пациентов с цирро.зом печени и асцитом [51, 52].
Частота развития нарушений почечных функций при лечении диуретиками варьи¬
рует от 20 до 40% [48, 53]. Почечная недостаточность, обусловленная диуретиками,
обычно умеренная и обратимая. Она обусловлена дисбалансом между потерей жид¬
кости из внутрисосудистого пространства под влиянием диуретиков и поступлением
жидкости из брюшной полости в общий кровоток.
ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОЧЕЧНЫЕ
НАРУШЕНИЯ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Существует ряд внутри- и внепочечных факторов, являющихся потенциальны¬
ми медиаторами функциональных нарушений почек при циррозе печени, причем
общая для них — дилатация спланхнических артерий. Последняя запускает важньгй
компенсаторный ответ, приводящий к появлению трех основных функциональных
нарушений почек, описанных выше (рис. 4.5). Ниже представлен краткий обзор этих
систем.
Внепочечные фа1сторы
у большинства пациентов с циррозом печени и асцитом отмечается повышенная
активность двух основных вазоконстрикторных и антинатрийуретических систем —
РААС и СНС [12, 13, 31, 33]. Кроме того, как указано выше, при циррозе и асците
наблюдается неосмотическая гиперсекреция АДГ, Активация указанных систем
становится значительно более выраженной при развитии у пациентов ГРС. Данные
системы активируются в ответ на снижение эффективного артериального кровотока,
обусловленное выраженной спланхнической вазодилатацией. По данным ряда иссле¬
дований, активация этих систем играет основную роль в увеличении канальцевой
реабсорбции натрия и воды при циррозе печени. Однако приблизительно у 20-30%
пациентов с циррозом печени и асцитом отмечаются нормальные уровни ренина, аль¬
достерона и норадреналина в сыворотке. Вопрос о причине данного феномена остает¬
ся открытым. Однако считают, что данный феномен можно объяснить повышенной
чувствительностью почечных канальцев к альдостерону и катехоламинам [15. 54].
сниженным синтезом предполагаемого печеночного натрийуретического фактора
[55] или существованием гепаторенального рефлекса (см. выше) [33-35, 54].
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	193

Повышение артериального
давления
Вазоконстрикция
Цирроз печени
Портальная гипертензия
Дипатация спланхнических артерий
Снижение системного сосудистого сопротивления
в экстрависцеральном
сосудистом ложе
Снижение артериального кровотока
Активация системных
вазоконстриктороЕ
I
РААС
СНС
АДГ
Задержка
натрия и воды
Развитие
асцита
Нарушение
выведения воды
Гипонатриемия
разведения
Почечная
вазоконстрикция
і
Гепаторенальный
синдром
Рис. 4.5. Патогенез функциональных нарушений почек в соответствии с теорией артериальной вазоди¬
латации. РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система; СНС — симпатическая нервная система;
АДГ — антидиуретический гормон,
У пациентов с ГРС отмечается очень выраженная активация РААС и СНС,
что указывает на их участие в патогенезе почечной вазоконстрикции [12, 13],
Повышенный уровень АДГ в плазме увеличивает реабсорбцию воды в собирательных
трубочках, способствуя задержке воды и спонтанной гипонатриемии разведения [21].
Медикаментозная блокада эффекторов этих трех основных вазоконстрикторных
систем (ангиотензина II, норадреналина и АДГ) у людей или экспериментальных
животных с циррозом печени приводит к значительному снижению системного сосу¬
дистого сопротивления и развитию артериальной гипотензии. Это указывает, что
данные системы активируются в качестве гомеостатического ответа, направленного
на поддержание артериального давления в пределах нормальных границ [56, 57].
При циррозе повышается также уровень ЕТ-1, являющегося мощным пептидным
эндотелиальным вазоконстриктором [58,59]. Данный феномен обусловлен его повы¬
шенным высвобождением из печеночного и/или спланхнического кровотока [60,61].
Считают также, что повышение уровней циркулирующего ЕТ и/или увеличение его
продукции почками может индуцировать почечную вазоконстрикцию и играть роль
в патогенезе ГРС [62, 63].
У пациентов с циррозом печени и асцитом отмечается также повышенная концен¬
трация в плазме основных натрийуретических гормонов; атриального и мозгового
натрийуретического пептида [64-66]. Это обусловлено исключительно их повы¬
шенным высвобождением, а не уменьшением системного или печеночного клиренса.
Поскольку натрийуретические пептиды оказывают мощное влияние на функции
почек (главным образом сосудорасширяющий и натрийуретический эффекты) и
подавляют высвобождение ренина, повышение их уровней может представлять собой
гомеостатический механизм, противодействующий влиянию антинатрийуретической
и вазоконстрикторной систем на почечный кровоток.
194
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Внутрипочечные факторы
Помимо внепочечных, существует множество внутрипочечных факторов, ока¬
зывающих мощное влияние на почечный кровоток и/или канальцевый транспорт
натрия и воды, играя важную роль в развитии функциональных нарушений почек при
циррозе печени. Наиболее изученными метаболитами внутрипочечной системы явля¬
ются метаболиты арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота метаболизируется
в почках тремя различными путями с участием различных групп ферментов: ЦОГ,
липоксигеназы и микросомального цитохрома Р450. Наиболее важный из этих путей
зависит от ЦОГ и ведет к образованию простагландинов. Почечные простагландины
РСІ2 и РОЕз» обеспечивая вазодилатацию почечных сосудов, оказывают протектив-
ный эффект на транспорт натрия и воды, а также на почечный кровоток в условиях
цирроза и асцита, характеризующихся выраженной активацией вазоконстрикторных
систем [17,47,67,68]. У пациентов с циррозом печени и асцитом, не имеющих почеч¬
ной недостаточности, отмечается повышенная продукция почками вазодилататорных
простагландинов по сравнению с пациентами без асцита [47,67,68]. Повышение про¬
дукции простагландинов способствует поддержанию почечной гемодинамики. Это
демонстрируется тем фактом, что подавление синтеза простагландинов посредством
НПВП приводит к почечной недостаточности, особенно у пациентов с выраженной
активацией вазоконстрикторных систем [47-51]. У пациентов с циррозом печени и
ГРС отмечается сниженная продукция почками простагландинов РОЕз и РСЕ^ [1,68].
Приведенные данные указывают, что регуляция почечного кровотока при циррозе
печени и асците зависит от адекватного баланса между вазоконстрикторными систе¬
мами и внутрипочечной продукцией простагландинов. Нарушение такого баланса
способствует развитию почечной вазоконстрикции. Однако эйкозаноидные вазокон¬
стрикторы, такие, как цистеиниловые лейкотриены или Рз-изопростаны, также могут
участвовать в развитии почечной вазоконстрикции при циррозе печени [67-69].
Таким образом, регуляция почечного кровотока при циррозе печени и асците являет¬
ся сложным процессом, зависящим от адекватного баланса между вазоконстриктор¬
ными системами и внутренней продукцией простагландинов.
N0, синтезируемый в различных структурах почек, также участвует в регуляции
почечных функций, в нормальных условиях N0 играет роль в регуляции клубочковой
микроциркуляции посредством изменения тонуса артериол и сократимости мезанги-
альных клеток. Кроме того, он облегчает выведение натрия с мочой в ответ на изме¬
нения почечного перфузионного давления и регулирует высвобождение ренина [70].
Существует немного информации относительно роли N0 8 регуляции почечных функ¬
ций при циррозе печени. Однако считают, что N0 взаимодействует с простагландина¬
ми в поддержании почечной гемодинамики при циррозе печени и асците [71-73].
ПАТОГЕНЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПОЧЕК
Несмотря на то что для объяснения функциональных нарушений почек при цир¬
розе печени было предложено множество теорий, наиболее состоятельной из них
является теория артериальной вазодилатации (см. рис. 4.5) [31]. По данной теории,
появление асцита и функциональных нарушений почек — результат влияния вазокон¬
стрикторных систем (РААС и СНС), активирующихся в качестве гомеостатического
механизма, направленного на улучшение заполнения артерий, на почечный кровоток.
Данный механизм качественно сходен с таковым коррекции давления при снижении
ОЦК. Однако при снижении ОЦК активированные механизмы, ответственные за
задержку натрия, выключаются после достижения нормального объема внеклеточ¬
ной жидкости, предотвращая возникновение отеков. При отечных состояниях, таких,
Глаза 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	195

как цирроз печени, антинатрийуретические механизмы остаются активированными,
несмотря на прогрессирующее увеличение объема внеклеточной жидкости и образо¬
вание отеков.
в соответствии с теорией артериальной вазодилатации, первоначальные нару¬
шения, ведущие к задержке натрия почками, связаны с синусоидной портальной
гипертензией, обусловливающей вазодилатации, преимущественно спланхнической.
К потенциальным факторам вазодилатации относятся вазодилататорные пептиды
и N0. Последний считается самым важным спланхническим вазодилататором [74].
Расширение спланхнических артерий обусловливает наручпение распределения объ¬
ема крови со снижением эффективного объема артериальной крови (то есть объема
крови в сердце, легких и центральных артериях, распознаваемого артериальными
барорецепторами). В результате ответной активации вазоконстрикторных и антина-
три йуретических факторов происходит задержка натрия и воды в организме. В пре-
дасцитном периоде (увеличение общего объема крови без асцита или отеков) избыток
удержанной жидкости подавляет задержку натрия и воды, устанавливая баланс жид¬
кости соответственно верхней границе общего объема крови. Кроме того, в резуль¬
тате снижения постнагрузки происходит гомеостатическое увеличение сердечного
выброса. Однако с прогрессированием заболевания спланхническая вазодилатация
становится все более выраженной. При этом эффективный объем артериальной крови
уже не может поддерживаться за счет увеличения общего объема крови. Перемещение
жидкости из спланхнического кровотока в брюшную полость приводит к формирова¬
нию асцита. На данном этапе наступает постоянная активация вазоконстрикторных
и натрийуретических систем, направленная на поддержание эффективного объема
артериальной крови и артериального давления. Спланхническая вазодилатация ста¬
новится настолько выраженной, что увеличенный сердечный выброс не справляется
с поддержанием циркуляторного гомеостаза. Постоянное перемещение внутрисосуди-
стой жидкости в брюшную полость объясняется парадоксальной чрезмерной актива¬
цией антинатрийуретических систем в условиях повышенного объема внеклеточной
жидкости. При очень тяжелых стадиях заболевания нарушения спланхнического
кровотока становятся настолько выраженными, что системная гемодинамика может
поддерживаться только за счет сильной вазоконстрикции в большинстве сосудистых
бассейнов, включая почечный. Формируется ГРС. В недавних исследованиях пока¬
зано, что развитие ГРС происходит в условиях сниженного сердечного выброса. Это
указывает, что прогрессирование циркуляторной и почечной дисфункции при цирро¬
зе печени обусловлено не только спланхнической вазодилатацией, но и снижением
сердечного выброса [30, 75]. Таким образом, ГРС может быть следствием снижения
сердечного выброса в условиях выраженной спланхнической вазодилатации [30].
ЛЕЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПОЧЕК
ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Задержка натрия и асцит
Лечение пациентов с циррозом печени и асцитом детально рассмотрено в главе 6.
Задержка натрия и гипонатриемия
Несмотря на то что гипонатриемия связана с плохим прогнозом, нет исследований,
где показано, что сама по себе коррекция гипонатриемии способствует улучшению
выживаемости. Наиболее важным аспектом ведения больного является лечение основ¬
196	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

ного заболевания печени. Именно поэтому всех пациентов со спонтанной гипона¬
триемией разведения следует оценивать на возможность трансплантации печени. На
сегодняшний день не существует специального медикаментозного лечения, позволяю¬
щего коррегировать гипонатриемию. Единственным способом, позволяющим замед¬
лить прогрессирующее снижение концентрации натрия в сыворотке, является ограни¬
чение приема воды до 1 л/сут. Ограничение приема жидкости у пациентов с циррозом
печени и гипонатриемией разведения не является очень эффективным способом повы¬
шения сывороточной концентрации натрия. Однако в рандоми.зированном плацебо-
контролируемом исследовании, где сравнивали плацебо с антагонистом Уз-рецепторов
к АДГ, хотя ограничение жидкости не приводило к увеличению сывороточной кон¬
центрации натрия, но предотвращало ее дальнейшее снижение [76]. Вн>’тривенное
введение гипертонических растворов хлорида натрия не рекомендуют, поскольку оно
всегда приводит к дальнейшему увеличению объема внеклеточной жидкости со значи¬
тельным увеличением асцита и отеков [19]. Кроме того, у таких пациентов отмечается и
выраженная задержка натрия, требующая ограничения его потребления. Следует также
избегать использования ряда препаратов (например, НПВП) и парацентеза большого
объема без увеличения ОЦК посредством альбумина.
Медикаментозные подходы к лечению гипонатриемии разведения при циррозе
печени сосредоточиваются на подавлении активности АДГ. Наиболее эффективные
антагонисты У^-рецепторов к АДГ проходят клинические исследования [19, 76-78].
Эти препараты избирательно подавляют обусловленную АДГ задержку воды в соби¬
рательных трубочках кортикального слоя почек, увеличивая выведение свободной
воды, снижая массу тела и увеличивая концентрацию натрия в сыворотке у пациентов
с циррозом печени, асцитом и гипонатриемией разведения [76, 78]. Результаты буду¬
щих крупномасштабных клинических исследований III фазы позволят определить
пользу антагонистов Уз-рецепторов в клинической практике.
Почечная вазоконстрикция и гепаторенальный синдром
ПРОФИЛАКТИКА
Развитие ГРС МОЖНО предотвратить при двух клинических состояниях. У пациен¬
тов с ПБП введение альбумина (1,5 г/кг массы тела на момент диагностики инфекции
и 1 г/кг массы тела через 48 ч) предотвращает циркуляторную дисфункцию и последу¬
ющее развитие ГРС [39]. Поскольку ПБП может запускать развитие ГРС посредством
снижения эффективного объема артериальной крови, введение альбумина может
предотвращать вазодилатацию с последующей активацией вазоконстрикторных
систем [39]. Частота развития ГРС у пациентов с ПБП, получающих альбумин и анти-
биотикотерапию, составляет 10% по сравнению с 33% у пациентов, не нолучаюпщх
его. У пациентов, получающих альбумин, отмечается более низкая летальность (10%)
по сравнению с не получающими возмещения ОЦК (29%) [36]. У пациентов с острым
алкогольным гепатитом введение пентоксифиллина, ингибитора фактора некроза
опухолей-а (400 мг 3 раза в сутки перорально в течение 28 дней) снижает частоту
развития ГРС и смертность (8 и 24% соответственно) по сравнению с контрольной
группой (35 и 46% соответственно) [36]. Несмотря на отсутствие дополнительных
исследований, подтверждающих эти результаты, два приведенных выше подхода
широко используются в клинической практике ввиду доступности альбумина и пен¬
токсифиллина в большинстве центров.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
При рассмотрении медикаментозного лечения следует еще раз сказать, что всех
пациентов с ГРС следует оценивать на предмет трансплантации печени, поскольку она
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	197

является лучшим способом лечения, устраняющим заболевание печени, обусловли¬
вающее почечную патологию. Для лечения ГРС использовали множество фармаколо¬
гических подходов. Целью применения препаратов, оказывающих вазодилататорное
воздействие на почечные сосуды, была попытка противодействовать влиянию вазо¬
констрикторных факторов на почечный кровоток. Первым использованным препара¬
том был допамин, расширяющий почечные сосуды при ведении в супрессорных дозах.
В исследовании, где специально оценивали влияние допамина на почечные функции
пациентов с ГРС, показано отсутствие эффекта или лишь незначительное влияние
на СКФ [79, 80]. Именно поэтому не рекомендуют использовать его в клинической
практике для лечение ГРС, Вторым типом почечных вазодилататоров, использован¬
ным для лечения пациентов с ГРС, были простагландины и их аналоги. Применение
простагландинов обосновывалось тем, что почечная вазоконстрикция при ГРС
частично обусловлена сниженным внутрипочечным синтезом вазодилататорных
простагландинов. К сожалению, ни внутривенное, ни интраартериальное введение
РСА^ или РСЕ^ не сопровождалось стойким улучшением почечных функций [1, 15].
Применение внутрь мизопростола (аналога РСЕ^) в одном исследовании сопрово¬
ждалось улучшением почечных функций. Однако этот эффект не был подтвержден в
последующих исследованиях [81,82]. Основной проблемой, связанной с использова¬
нием мизопростола, является частое развитие побочных эффектов, особенно диареи.
Потенциальной эффективностью обладают другие подходы, такие как использование
блокаторов ЕТ (ВСІ123) Ы-ацетилцистеина [83, 84]. Однако для подтверждения их
роли в лечении ГРС требуются крупные неконтролируемые и контролируемые кли¬
нические исследования.
Наилучшим способом лечения ГРС считают использование системных вазокон¬
стрикторов с увеличением объема плазмы. Эффективность такого способа лече¬
ния, особенно при ГРС I типа, была подтверждена множеством исследований [80,
85-101]. Хотя использование вазоконстрикторов в условиях, характеризующихся
почечной вазоконстрикцией, кажется парадоксальным, обоснованием данного под¬
хода является тот факт, что первоначальным событием в патогенезе ГРС является
спланхническая вазодилатация, способствующая активации эндогенных вазокон-
стрцкторов. К вазоконстрикторам, используемым при лечении ГРС, относятся ана¬
логи вазопрессина* (терлипрессин*), обладающие мощным вазоконстрикторным
эффектом, опосредованным воздействием на V,-рецепторы и незначительным влия¬
нием на У^-рецепторы; аналоги соматостатина* (октреотид), выступающие в роли
ингибиторов глюкагона, и а-адреномиметики (мидодрин* и норадреналин), также
вызывающие вазоконстрикцию посредством воздействия на c*J-aдpeнopeцeптopы.
В большинстве исследований вазоконстрикторы назначали в комбинации с уве¬
личением объема циркулирующей плазмы (введением альбумина), улучшающим
результаты лечения.
Аналоги вазопрессина* обладают выраженным вазоконстрикторным влиянием
на спланхнический кровоток, на протяжении многих лет используются для лечения
острых варикозных кровотечений у пациентов с циррозом печени. Введение терлй-
прессина* и альбумина сопровождается значительным улучшением СКФ и снижением
сывороточного уровня креатинина до значений менее 1,5 мг/дл у 42-92% пациентов
с ГРС I типа (рис. 4.6) [89-99,102]. Использование орнипрессина* и вазопрессина*,
несмотря на их эффективность при ГРС, было прекращено, поскольку их прием
сопровождался развитием тяжелых ишемических побочных эффектов приблизитель¬
но у 30-40% пациентов [85-87]. При использовании терлипрессина* ишемические
побочные эффекты развиваются лишь у 5-10% пациентов. Пациенты с оценкой по
Чайлду-Пью в 13 баллов и более, не получающие возмещение уровня альбумина, как
правило, плохо отвечают на такое лечение [90, 91]. После прекращения лечения ГРС
может рецидивировать, при этом повторное назначение терлипрессина* и альбумина
198	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Терлипрессин* + альбумин
Терпипрессин*
Рис. 4.6. Влияние терлипрессина* и альбумина по сравнению с монотерапией терлипрессином* на
сывороточные уровни креатинина у пациентов с гепаторенальным синдромом I типа. (Из Ortega R., Gines
P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome. Results
of a prospective, non-randomized study // Hepatology. — 2002. — Vol. 36. — P. 941-948, с разрешения
авторов.)
обычно позволяет купировать его. У пациентов, отвечающих на терлипрессин*, отме¬
чается лучшая выживаемость по сравнению с не отвечающими на такое лечение.
Комбинированное введение мидодрина* с октреотидом (ингибитор высвобожде¬
ния глюка гона и других вазодилататорных пептидов) и альбумином также улучшает
функции почек у пациентов с циррозом печени и ГРС, хотя информация об этом
лечебном подходе ограничена двумя исследованиями, включающими 20 пациентов
и менее [80, 100]. Во всех случаях отмечали значительное улучшение почечной пер¬
фузии, СКФ и возврат к норме уровней ренина, альдостерона, норадреналина и АДГ.
Монотерапия октреотидом является неэффективной [103]. Данные этих исследова¬
ний требуют подтверждений на более крупной группе пациентов. Значительными
улучшениями почечных функций в группе из 12 пациентов с ГРС I типа сопровожда¬
лось также введение норадреналина (от 0,5 до 3 мг/ч) на протяжении не менее 5 дней
в комбинации с внутривенным введением альбумина [101]. При этом разрешение ГРС
(наряду с увеличением среднего артериального давления и выраженным снижением
уровней ренина и альдостерона) было отмечено у 10 пациентов. Данный вариант
лечения сопровождался одним эпизодом обратимой гипокинезии миокарда и отсут¬
ствием других ишемических побочных эффектов [101],
Информация относительно использования вазоконстрикторов у пациентов с ГРС
является несколько ограниченной ввиду отсутствия крупномасштабных плацебо-
контролируемых исследований, показывающих их превосходство над отсутствием
лечения. Однако на основании опубликованных исследований (в ожидании более
крупных рандомизированных контролируемых исследований) можно Дать ряд кли¬
нических рекомендаций.
• Указанные препараты следует использовать в течение не менее 7-20 дней,
поскольку улучшение почечных функций обычно происходит медленно.
• Целью лечения должно быть снижение уровня сывороточного креатинина до
значений менее 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л).
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром
199

• Препараты следует использовать в рекомендуемых дозах.
А. Терлипрессин*; по 0,5 мг вн>'тривенно каждые 4 ч. Возможно постепенное уве¬
личение дозы (то есть каждые 2 дня) до 1 мг каждые 4 ч, а затем до 2 мг каждые
4 ч при отсутствии снижения уровня креатинина в сыворотке.
Б. Мидодрин*; по 7,5 мг внутрь 3 раза в сутки с з'величением (при необходимо¬
сти) дозы до 12,5 мг 3 раза в сутки и октреотид; по 100 мкг подкожно 3 раза в
сутки с увеличением (при необходимости) дозы до 200 мкг 3 раза в с>тки,
Б, Норадреналин; титрование от 0,5 до 3 мг/ч при постоянной внутривенной
инфузии.
• Во всех случаях рекомендуют одновременное введение альбумина (1 г/кт массы
тела в первый день, а затем 20-40 г/сут) для увеличения объема циркулирующей
плазмы, хотя его полезное влияние не было проверено в рандомизированных
исследованиях.
• Противопоказания; пациенты с заболеваниями коронарных артерий, перифери¬
ческими сосудистыми заболеваниями и/или цереброваскулярными заболевания¬
ми находятся в группе риска ишемических расстройств,
• Ввиду недостаточной информации и возможности побочных эффектов лечение
вазоконстрикторами следует пока ограничивать пациентами с ГРС I типа.
Основная цель медикаментозного лечения ГРС — профилактика почечной недоста¬
точности, чтобы трансплантация печени (у потенциальных кандидатов) сопровожда¬
лась меньшим количеством осложнений и выживаемость соответствовала таковой
пациентов без ГРС. У пациентов, успешно прошедших лечение терлипрессином* и
альбумином перед трансплантацией печени, отмечаются хорошие посттранспланта-
ционные исходы и выживаемость, сходная с таковой без ГРС, перенесших трансплан¬
тацию печени [104].
ТРАНСЪЮГУЛЯРНОЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЕ ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
ТВПШ — нехирургический способ портальной декомпрессии, представляющий аль¬
тернативный способ лечения пациентов с циррозом печени, осложненным кровотече¬
ниями из варикозно расширенных узлов пищевода или желудка, не поддающимися
эндоскопическому или медикаментозному лечению. Несмотря на применение ТВПШ
для лечения рефрактерного асцита, имеются очень скудные данные относительно его
использования при лечении ГРС [100,105-108]. Обоснованием ТВПШ является тот
факт, что снижение портального давления может улучшать циркуляторную функцию
и подавлять активацию РААС и СНС, В неконтролируемых исследованиях указано,
что ТВПШ может улучшать почечные функции и СКФ, а также снижать активность
РААС и СНС у пациентов с циррозом печени и ГРС I типа [100, 106-108]. Имеются
данные относительно влияния ТВПШ на функции почек и общее состояние пациентов
с циррозом печени. Медленное улучшение почечных функций после ТВПШ отмечали
приблизительно у 60% пациентов, В исследования, где оценивали влияние ТВПШ
при ГРС I типа, включали пациентов с относительно сохранной функцией печени.
Пациенты с оценкой по Чайлду-Пью не менее 12 баллов не включали из-за риска
отягощения печеночной недостаточности и/или ПЭ. к сожалению, в эту категорию
попадает большинство пациентов с ГРС I типа. При комбинированном использова¬
нии вазоконстрикторов и ТВПШ для лечения ГРС I типа было установлено, что у
пациентов с сохранной функцией печени (оценка по Чайлду-Пью <12), отвечающих
на мидодрин*, октреотид и альбумин, ТВПШ сопровождалось значительным улучше¬
нием или нормализацией почечных функций [100]. Однако для подтверждения этих
результатов требуются более крупные исследования.
У пациентов с ГРС II типа ТВПШ улучшало функции почек и уменьшало асцит
[107-110]. Однако опыт использования ТВПШ для лечения рефрактерного асцита
в большой группе пациентов с циррозом печени показал, что у пациентов с оценкой
200	Раздел I. Последствия заболеваний печени

по Чайлду-Пью не менее 12 баллов, ПЭ и тяжелой коагулопатией ТВПШ ухудшает
исходы [109, 110]. Хотя по данным неконтролируемых исследований ТВПШ улуч¬
шает прогноз у пациентов с ГРС I и II типов [108], влияние данного вида лечения на
выживаемость остается неизученным.
ДИАЛИЗ
Гемодиализ и перитонеальный диализ используют при ведении пациентов с ГРС.
В редких случаях под влиянием диализа отмечается улучшение функций почек.
К сожалению, нет контролируемых исследований, где оценивали эффективность
диализа при ГРС. В неконтролируемых исследованиях показано, что его эффектив¬
ность незначительна, поскольку большинство пациентов умирают во время лечения
и часто развиваются тяжелые побочные эффекты, включая артериальную гипотен¬
зию, коагулопатию и желудочно-кишечные кровотечения. Несмотря на то что гемо¬
диализ обычно не рекомендуют при ГРС, он может быть рациональным выбором для
пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию печени, если отсутствует
ответ на вазоконстрикторы или ТВПШ, а также для пациентов с тяжелой объемной
перегрузкой, метаболическим ацидозом или рефрактерной гиперкалиемией [42].
Можно также использовать постоянную артериовенозную или веновенозную гемо¬
фильтрацию, хотя ее эффективность также осл’ается неопределенной. Данные отно¬
сительно экстракорпоральной альбуминовой диализной системы, представляющей
собой рецирк}ширующую систему молекулярного адсорбента (MARS), указывают на
ее эффективность, хотя на эту тему было проведено всего одно исследование. В нем
участвовали 13 пациентов с циррозом печени класса С по Чайлду-Пью и ГРС I типа.
Авторы сообщают о значительном снижении уровней билирубина и креатинина,
восстановлении уровня натрия в сыворотке, объема мочи и среднего артериального
давления, а также о снижении смертности [111]. Кроме того, существует сообщение
об эффективности и безопасности системы Прометей (Prometheus), представляющей
другую экстракорпоральную систему для поддержания функции печени, сочетающую
удаление веществ, связываемых альбумином, и водорастворимых молекул при лече¬
нии небольшой группы пациентов с ГРС I типа [112]. Однако до широкого внедрения
альбуминового диализа в лечение ГРС приведенные данные требуют дальнейшего
подтверждения.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ
Трансплантация печени — лучший способ лечения пациентов с ГРС. Она позволяет
одновременно вылечить заболевание печени, а также циркуляторную и почечную
дисфункции. При выполнении пациентам с циррозом печени и ГРС трансплантации
печени отмечаются хорошие отдаленные результаты (1-летняя выживаемость — 85%,
3-летняя — 73%), хотя ГРС сопровождается увеличением заболеваемости и ранней
смертности после трансплантации [113]. К сожалению, трансплантация при ГРС
I типа ограничивается тем, что значительная часть пациентов не доживают до опера¬
ции из-за их плохой выживаемости и длительного времени ожидания в большинстве
центров [114]. Пациенты с ГРС I типа имеют очень плохой прогноз, именно поэтому
им следует отдавать непосредственный приоритет [43, 114]. Кроме того, плохой про¬
гноз могут иметь пациенты с ГРС II типа и оценкой по MELD в 20 баллов и более.
Им также следует давать высокий приоритет при трансплантации печени [43]. Если
пациенты успешно поддаются медикаментозной терапии, их прогноз должен быть
приблизительно такой же, как у пациентов без ГРС [104,114].
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Аггоуо V., Ginfes Р., Gerbes А. et al. Definition and diagnostic criteria of refracton^ ascites and
hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology'. — 1996. — Vol. 23. - P. 164-176.
Г лава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	201

в данной статье приведены результаты консенсуса на конференции по определению и диагностике
гепаторенального синдрома и рефрактерного асцита при циррозе пегени.
Воуег T.D., Zia Р., Reynolds Т.В. Effect of indomethacin and prostaglandin Al on renal function
and plasma renin activity in alcoholic liver disease // Gastroenterology. - 1979. — Vol. 77. —
P. 215-222.
Первое описание вредного влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на функции
погек у пациентов с циррозом пегени и асцитом.
Gerbes A.L., Gulberg V., Ginès P. et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin
receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial // Gastroenterology, — 2003. —
Vol. 124. - P. 933-939.
Рандомизированные контролируемые исследования, где оценивали влияние антагонистов
У2-рецепторов у пациентов с циррозом пегени и гипонатриемией разведения.
Ginès А., Escorsell А., Ginès Р. et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal
syndrome in cirrhosis with ascites // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 105. — P. 229-236.
Дано описание распространенности, факторов риска и выживаемости у пациентов с циррозом
пегени при гепаторенальном синдроме.
Ruiz del Arbol L., Monescillo A., Arocena C. et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome
in cirrhosis // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 439-447.
В статье объясняется знагение циркуляторной дисфункции в патогенезе ГРС.
Schrier R.W., Аггоуо V., Bernardi М. et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal
for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. —
P. 1151-1157.
Дано описание теории артериальной вазодилатации в патогенезе образования асцита и погегной
дисфункции при циррозе пегени.
Sort Р., Navasa М., Аггоуо V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality
in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N. Engl. J. Med. - 1999. -
Vol. 5. - P. 403-409.
В данном исследовании показано, zmo введение альбумина позволяет успешно предотвращать
гепаторенальный синдром у пациентов с первигным бактериальным перитонитом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ginès Р., Cârdenas А., Schrier R. Liver disease and the kidney j I Diseases of the Kidney and
Urinary Tract. 7th ed. / Ed. R. Schrier. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. -
P. 2167-2203.
2. Ginès P., Rodés J.: Clinical disorders of renal function in cirrhosis with ascites // Ascites and
Renal Dysfunction in Liver Disease / Eds V. Arroyo, P. Ginès, J. Rodés. — Malden: Blackwell Science,
1999. - Vol. 36-62.
3. Papper S., Rosenbaum J.D. Abnormalities in the excretion of water and sodium in «compensated»
cirrhosis of the liver // J. Lab. Clin. Med, — 1952. — Vol. 40. — P. 523-530.
4. Caregaro L., Lauro S., Angeli P. et al. Renal water and sodium handling in compensated liver
cirrhosis: mechanism of the impaired natriuresis after saline loading // Eur. J. Clin. Invest. - 1985. -
Vol. 15. - P. 360-365.
5. La Villa G., Salmerôn J.M., Arroyo V. et al. Mineralocorticoid escape in patients with compensated
cirrhosis and portal hypertension // Gastroenterology. — 1992. - Vol. 102. — P. 2114-2119.
6. Ginès P., Femândez-Esparrach G.. Arroyo V. et al. Pathogenesis of ascites in cirrhosis // Semin.
Liver Dis. - 1997. - Vol. 17. - Vol. 175-189.
7. Fernandez-Llama P., Ageloff S„ Fernandez-Varo G. et al. Sodium retention in cirrhotic rats is
associated with increased renal abundance of sodium transporter proteins // Kidney Int. - 2005. —
Vol. 67. - Vol. 622-630.
8. Arroyo V., Rodés J. A rational approach to the treatment of ascites // Postgrad. Med. J. — 1975, —
Vol. 51. - Vol. 558-562.
9. Cârdenas A., Arroyo V, Mechanisms of sodium and water retention in liver cirrhosis // Best Pract
Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 17. - Vol. 607-622.
10. Chaimovitz C., Szylman P., Alroy G. et al. Mechanism of increased renal tubular sodium
reabsorption in cirrhosis // Am. J. Med. — 1972. - Vol. 52, - Vol. 198-202.
202	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

11. Angeli P., Gatta A., Caregaro L. et al. Tubular site of renal sodium retention in ascitic liver
cirrhosis evaluated by lithium clearance // Eur. J, Clin. Invest. - 1990. - Vol, 20. - Vol. 111-117.
12. Bernardi M., Domenicali M. The renin-angiotensin-aldosterone system in cirrhosis// Ascites
and Renal Dysfunction in Liver Disease / Eds P. Ginès, V. Arroyo, J. Rodés et al. — Oxford: Blackwell
Publishing, 2005, - P. 43-53.
13. Dudley F., Esler M. The sympathetic nervous system in cirrhosis // Ascites and Renal
Dvsfunction In Liver Disease / Eds P. Ginès, V. Arroyo, J. Rodés, R.W. Schrien - Oxford: Blackwell
Publishing, 2005. - Vol. 54-72.
14. Arroyo V., Claria J., Salo J. et al. Antidiuretic hormone and the pathogenesis of water retention
in cirrhosis with ascites // Semin. Liver Dis. - 1994. - Vol. 14. - P. 44-58.
15. Arroyo V., Colmenero J, Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis
of therapy and current management //J. Hepatol. — 2003. - Vol. 38(Suppl, 1). - P. S69-S89.
16. Femândez-Esparrach G., Sânchez A., Ginès P. et al. A prognostic model for predicting survival
in cirrhosis //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 46-52.
17. Perez-Ayuso R.M., Arroyo V., Camps J, et al. Evidence that renal prostaglandins are involved in
renal water metabolism in cirrhosis // Kidney Int. - 1984. - Vol. 26. - P. 72-80,
18. Ginès P., Titô L., Arroyo V. et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis
with and without intravenous albumin in cirrhosis // Gastroenterology’. — 1988. — Vol. 94. —
P. 1493-1502.
19. Cèrdenas A., Ginès P. Management of hyponatremia in cirrhosis // Ascites and Renal
Dysfunction in Liver Disease / Eds P. Ginès, V. Arroyo, J. Rodés et al. — Oxford: Blackwell Publishing,
2005. - P. 305-314.
20. Ginès A.. Escorsell A., Ginès P. et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of hepatorenal
syndrome in cirrhosis // Gastroenterology. - 1993, - Vol. 105. - P. 229-236.
21. Ishikawa S., Schrier R.W. Pathophysiological roles of arginine vasopressin and aquaporin-2 in
impaired water excretion // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2003. - Vol, 58. - P. 1-17.
22. Arroyo V., Rodés J., Gutièrrez-Lizarraga M.A. et al. Prognostic value of spontaneous
hyponatremia in cirrhosis with ascites // Am, J, Dig. Dis. — 1976. - Vol. 21. — P. 249-256.
23. Porcel A., Diaz F„ Rendon P. et al. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites
// Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 323-328.
24. Heuman D.M.. Abouassi S.G., Habib A, et al. Persistent ascites and low serum sodium identify
patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death // Hepatology. -
2004.	- Vol. 40. - P. 802-810.
25. Biggins S., Rodriguez H.J,, Bachetti P. et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed
for liver transplantation // Hepatology, - 2005. - Vol. 41. — P. 32-39.
26. Ruf A.E,, Kremers W.K., Chavez L.L. et al. Addition of serum sodium into the MELD score
predicts waiting list mortality better than MELD alone // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11. -
P. 336-343.
27. Restuccia T., Gömez-Ansön B., Guevera M. et al, Effects of dilutional hyponatremia on brain
organic osmolytes and water content in patients with cirrhosis // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, -
P. 1613-1622.
28. Stewart C.A., Reivich M., Lucey M.R. et al. Neuroimaging in hepatic encephalopathy // Clin.
Gastroenterol. Hepatol. — 2005. - Vol. 3. - P. 197-207.
29. Torre A., Uriz J., Guevara M. et al. Severe hyponatremia as a major risk factor of hepatic
encephalopathy in cirrhosis //J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. 225A.
30. Ruiz del Arbol L., Monescillo A., Arocena C. et al. Circulatory function and hepatorenal
syndrome in cirrhosis // Hepatology. — 2005. — Vol, 42. — P. 439-447.
31. Schrier R.W., Arroyo V., Bernardi M. et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal
for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis // Hepatology. - 1988. - Vol. 8, -
P, 1151-1157.
32. Arroyo V., GinPEs P., Gerbes A. et al. Definition and diagnostic aiteria of refractory ascites and
hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. - 1996. — Vol. 23. — P. 164-176,
33. Moller S., Bendtsen F.. Henriksen J.H. Pathophysiological basis of pharmacotherapy in the
hepatorenal syndrome // Scand. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 40, - P. 491-500.
34. Ming Z„ Smyth D.D., Lautt W.W. Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit
renal sodium and water excretion in rats: role of adenosine // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. —
P. 167-175.
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	203

35. Jalan R,, Forrest E.H., Redhead D.N. et al. Reduction in rena] blood flow following acute increase
in the portal pressure: evidence for the existence of a hepatorenal reflex in man? // Gut. — 1997. —
Vol. 40. - P. 664-670.
36. Akriviadis E., Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe
acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. — 2000. -
Vol. 119. - P. 1637-1648.
37. Folio A., Llovet J.M., Navasa M. et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis
in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis // Hepatology. — 1994. -
Vol. 20. - P. 1495-1501.
38. Terra C„ Guevara М.. Torre A. et al. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated
to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD score // Gastroenterology. -- 2005, - Vol. 129. -
P. 1944-1953.
39. Sort P., Navasa М., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and
mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N. Engl. J. Med. — 1999. —
Vol. 5, - P. 403-409.
40. Cârdenas A., Ginès P., Uriz J. et ah Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis.
Incidence, clinical course, predictive factors and short-term prognosis // Hepatology. - 2001. -
Vol. 34. - P. 671-676.
41. Guevara М., Fernandez-Esparrach G., Alessandra C. et al. Effects of contrast media on
renal function in patients with cirrhosis: a prospective study // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. -
P. 646-651.
42. Cârdenas A. Hepatorenal syndrome: a dreaded complication of end-stage liver disease // Am. J.
Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 1-8.
43. Alessandria C., Ozdogan 0., Guevara M. et al. MELD score and clinical type predict prognosis
in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation // Hepatology, — 2005. — Vol. 41. —
P. 1282-1289.
44. Moreau R., Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of
MELD /7 Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 233-243.
45. Cabrera J., Arroyo V,, Ballesta A.M. et al. Aminoglycoside nephrotoxicity in cirrhosis. Value of
urinary beta-2 microglobulin to discriminate functional renal failure from acute tubular damage //
Gastroenterology. - 1982. - Vol. 82. - P. 97-105.
46. Parés A., Rimola A., Bruguera M. et al. Renal tubular acidosis in primary biliary cirrhosis //
Gastroenterology. - 1981. - Vol. 80. - P. 681-686.
47. Arroyo V., Ginès P., Rimola A. et al. Renal-function abnormalities, prostaglandins, and effects
of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis with ascites - an overview with emphasis on
pathogenesis //Am. Med. - 1986. - Vol. 81. - P. 104-122.
48. Salerno F., Badalamenti S, Drug induced renal failure in cirrhosis // Ascites and Renal
Dysfunction in Liver Diseases / Eds P. Ginès, V. Arroyo, J. Rodés et al. — Oxford: Blackwell Science,
2005.-P. 372-381.
49. Boyer T.D., Zia P., Rejmolds Т.Б. Effect of indomethacin and prostaglandin Al on renal
function and plasma renin activity in alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 1979. — Vol. 77. —
P. 215-222.
50. Quintero E., Ginés P., Arroyo V. et al. Sulindac reduces the urinaty excretion of prostaglandins
and impairs renal function in cirrhosis with ascites // Nephron. — 1986. — Vol. 42. — P. 298-303.
51. Claria J., Kent J.D., Lopez-Parra M. et al. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in
nonazotemic patients with cirrhosis and ascites // Hepatology. - 2005. — Vol. 41. - P. 579-587.
52. Guevara М., Abecasis R., Terg R. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with
ascites. A pilot study // Scand. J. Gastroenterol. - 2004. ~ Vol. 39, - P. 385-386.
53. Ginès P., Arroyo V., Quintero E. et al. Comparison between paracentesis and diuretics in the
treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study // Gastroenterology, -
1987. - Vol. 93. - P. 234-241.
54. Bernardi М., Trevisani P., Santini C. et al. Aldosterone related blood volume expansion in
cirrhosis before and after the early phase of ascites formation // Gut, — 1983. — Vol. 24. — P. 761-
766.
55. Wong F., Blendis L. Natriuretic peptides: are these new' links in the hepatorenal connections? //
Gut. - 1997. - Vol. 40. - P. 151-152.
56. Schroeder E.T., Anderson G.H., Goldman S.H. et al. Effect of blockade of angiotensin II on blood
pressure, renin and aldosterone in cirrhosis // Kidney Int. — 1976. — Vol. 9. - P. 511-519.
204	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

57. Cläria J., Jiraénez W., Arroyo V. et al. Effect of Vl-vasopressin receptor blockade on arterial
pressure in conscious rats with cirrhosis and ascites // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. -
P. 494-501.
58. Asbert M., Ginès A., Ginès P. et al. Circulating levels of endothelin in cirrhosis //
Gastroenterology. - 1993. — Vol. 104. - P. 1485-1491.
59. Moller S., Giilberg V., Henriksen J.H. et al. Endothelin-l and endothelin-3 in cirrhosis: relations
to systemic and splanchnic hemodynamics //J. Hepatol. - 1995. - Vol. 23. - P. 135-144.
60. Pinzani M., Milani S.. De Franco R. et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic
liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells // Gastroenterology. - 1996. -
Vol. 110. - P. 534-548.
61. Alam I.. Bass N.M., Bacchetti P. et al. Hepatic tissue endothelin-1 levels in chronic liver disease
correlate with disease severity and ascites // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. ~ P. 199-203.
62. Moore K., Wendon J., Frazer M. et al. Plasma endothelin immunoreactivity in liver disease and
the hepatorenal syndrome // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 1774-1778.
63. Hocher B., Brause M., Mendes U. et al. Impact of the endothelin system on water and
sodium excretion in patients with liver cirrhosis // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. -
P. 1133-1138.
64. Ginès P., Jimenez W., Аітоуо V. et al. Atrial natriuretic factor in cirrhosis with ascites: plasma
levels, cardiac release and splanchnic extraction // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 636-642.
65. La Villa G., Romanelli R.G., Raggi V.C. et al. Plasma levels of brain natriuretic peptide in patients
with cirrhosis //Hepatology. — 1992. — Vol. 16. — P. 156-184.
66. Henriksen J.H., Gotze J.P., Fuglsang S. et al. Increased circulating pro-brain natriuretic peptide
(proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relation to cardiovascular
dysfunction and severity of disease // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1511-1517.
67. Laffi G.. La Villa G., Pinzani M. Arachidonic acid derivatives and renal function in liver cirrhosis
// Semin. Nephrol. - 1997. - Vol. 17. - P. 530-548.
68. Moore K. Arachidonic acid metabolites and the kidney in cirrhosis // Ascites and Renal
Dvsfunction in Liver Disease / Eds V. Arroyo, P. Ginès, J. Rodés et al. - Malden: Blackwell Science,
1999. - P. 249-272.
69. Moore K.P., Taylor G.W., Maltby N.H. et al. Increased production of cysteinyl leukotrienes in
hepatorenal syndrome //J. Hepatol. — 1990. - Vol. 11. - P. 263-271.
70. Gabbai F.B., Blantz R.C. Role of nitric oxide in renal hemodymamics // Semin. Nephrol. -
1999. - Vol. 19. - P. 242-250.
71. Grange J.D., Amiot X. Nitric oxide and renal function in cirrhotic patients with ascites: from
physiopathoTogy to practice // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 16. - P. 567-570.
72. Ros J., Jiménez W., Bosch-Marcé M. et ak Role of nitric oxide and prostacyclin in the control of
renal perfusion in experimental cirrhosis j j Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - P. 915-920.
73. Porst .M., Härtner A., Krause H. et al. Inducible nitric oxide synthase and glomerular
hemodvnamics in rats with liver cirrhosis // Am.J. Physiol. Renal Physiol. - 2001. - Vol. 281. -
P. F293-F299.
74. Wiest R., Groszmann R. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too
much, not enough // Hepatology. - 2002. — Vol. 35. — P. 478-491.
75. Ruiz del Arbol W.. Urman J., Fernandez J. et al. Systemic, renal, and hepatic hemodynamic
derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. — 2003. -
Vol. 38. - P. 1210-1218.
76. Gerbes A.L., Gulberg V., Ginès P. et al. VPA Study Group. Therapy of hyponatremia in
cirrhosis with a vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial //
Gastroenterology. - 2003. -- Vol. 124. - P. 933-939.
77. Guyader D., Patat A., Ellis-Grosse E.J. et al. Pharmacodynamic effects of a nonpeptide
antidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhotic patients with ascites // Hepatology. - 2002. -
Vol. 36. - P. 1197-1205.
78. Wong F., Blei A.T., Blendis L.M. et al. A vasopressin receptor antagonist (VPA-985) improves
serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a multicenter, randomized, placebo-
controlled trial II Hepatology. “ 2003. - Vol. 37. - P. 182-191.
79. Bennett W.M., Keeffe E., Melnyk C. et al. Response to dopamine hydrochloride in the hepatorenal
symdrome // Arch. Intern. Med. - 1975. - Vol. 135, - P. 964-971.
80. Angeli P., Volpin R., Gerunda G. et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the
administration of midodrine and octreotide // Hepatology'. - 1999. - Vol. 29. - P. 1690-1697.
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	205

81. Fevery J., Van Cutsem E., Nevens F. et al. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients
by peroral mysoprostol (prostaglandin El analogue) and albumin administration // J, Hepatol. —
1990.-Vol. 11.-P. 153-158.
82. Ginès A., Salmerôn J.M., Ginès P. et al. Oral misoprostol or intravenous prostaglandin E2 do
not improve renal function in patients with cirrhosis and ascites with hyponatremia or renal failure j j
J. Hepatol. - 1993. - Vol. 17. - P. 220-226.
83. Soper P.R., Latif A.B., Bending M.R. Amelioration of hepatorenal syndrome with selective
endothelin-A antagonist // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 1842-1843.
84. Holt S., Goodier D., Marley R, et al. Improvement in renal function in hepatorenal syndrome
with N-acetylcysteine // Lancet. - 1999. - Vol. 353, — P. 294-295.
85. Lenz K., Hortnagl H., Druml W. et al. Beneficial effect of 8-omithin vasopressin on renal
dysfunction in decompensated cirrhosis // Gut. — 1989. — Vol. 30. — P. 90-96.
86. Guevara М., Ginès P., Fernandez-Esparrach G. et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by
prolonged administration of omipressin and plasma volume expansion // Hepatology. — 1998. —
Vol. 27. - P. 35-41.
87. Gulberg V., Bilzer М., Gerbes A.L. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome
ty'pe 1 with omipressin and dopamine // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 870-875.
88. Hadengue A„ Gadano A., Moreau R. et al. Beneficial effects of the 2-day administration of
terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome //J. Hepatol. — 1998. — Vol. 29. —
P. 565-570.
89. Uriz J., Ginès P., Cârdenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe
therapy of hepatorenal syndrome //J. Hepatol. - 2000, - Vol. 33. - P. 43-48.
90. Moreau R., Durand F., Poynard T. et ai. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1
hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. -
P. 923-930.
91. Ortega R., Gines P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with
hepatorenal syndrome. Results of a prospective, non-randomized study // Hepatology'. - 2002. -
Vol. 36. - P. 941-948.
92. Mulkay J.P., Louis H.. Donckier V. et al. Long-term terlipressin administration improves renal
function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study // Acta Gastroenterol.
Belg. - 2001. - Vol. 64. - P. 15-19.
93. Halimi C., Bonnard P., Bernard B. et al. Effect of terlipressin (Glypressin) on hepatorenal
syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study // Eur. J. Gastroenterol, Hepatol. —
2002.	- Vol. 14. - P. 153-158.
94. Colle I., Durand F., Pessione F. et al. Clinical course, predictive factors and prognosis in patients
with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome treated with terlipressin: a retrospective analysis //
J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17. - P. 882-888.
95. Solanki P., Chawla A., Garg R. et al. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome:
a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. -
Vol. 18. - P. 152-156.
96. Saner F., Kavuk L, Lang H. et al. Terlipressin and gelafundin: safe therapy of hepatorenal
syndrome j I Eur. J. Med. Res. - 2004. - Vol. 9(2). - P. 78-82.
97. Saner F.H., Fruhauf N.R., Schafers R.F. et al. Terlipressin plus hydroxyethyl starch infusion: an
effective treatment for hepatorenal syndrome //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 15. -
P. 925-927.
98. Alessandria C.. Venon W.D., Marzano A. et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of
terlipressin in clinical approach to hepatorenal svndrome type 2 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -
2002.	- Vol. 14. - P. 1363-1368.
99. Gluud L.L., Kjaer M„ Taastroem A. Terlipressin for hepatorenal syndrome: a Cochrane systematic
review //J. Hepatol. - 2005. — Vol. 42. — P. 206A,
100. Wong F., Pantea L., Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients
with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome // Hepatology. - 2004. - Vol. 40, - P. 55-64.
101. Duvoux C., Zanditenas D., Hezode C. et al. Effects of noradrenaline and albumin in patients
w'ith type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study // Hepatology. - 2002, - Vol. 36. - P. 374-380.
loi Ginès P., Guevara M„ Arroyo V. et al. Hepatorenal syndrome // Lancet. - 2003. - Vol. 362. —
P. 1819-1827.
103.	Pomier-Layrargues G., Paquin S.C., Hassoun Z. et al. Octreotide in hepatorenal syndrome: a
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study // Hepatology. — 2003, — Vol. 38. —
P. 238-243.
206	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

104. Restuccia T., Ortega R., Guevara M, et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before
transplantation on posttransplantation outcome. A case-control study // J. Hepatol. - 2004. -
Vol. 40. - P. 140-146.
105. Boyer T.D.. Haskal Z. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the manage¬
ment of portal hypertension // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. — P. 386-400.
106. Guevara M., Ginès P., Bandi J.C. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in
hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems // Hepatology. — 1998. —
Vol. 28. - P. 416-422.
107. Testino G., Ferro C., Sumberaz A. et al. Type-2 hepatorenal syndrome and refractory ascites:
role of transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in eighteen patients with advanced cirrhosis
awaiting orthotopic liver transplantation // Hepatogastroenterology. - 2003. — Vol. 50. - P. 1753-
1755.
108. Brensing K.A., Textor J., Perz J. et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic
portosystemic stent-shunt in non-transplant ciiThotics with hepatorenal syndrome: a phase II study //
Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 288-295.
109. Ginès P., Uriz J., Calahorra B. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunting versus
paracentesis plus albumin for refractorv ascites in drrhosis //Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. —
P. 1839-1847.
110. Sanyal A.J., Genning C.. Reddy R.K. et al. Nastra Group. The North American Study of
Treatment for Refractory Ascites (NASTRA) // Gastroenterology. - 2003. — Vo). 124. - P. 634-
641.
111. Mitzer S.R., Stange J„ Klammt S. et al. Improvement of hepatorenal syndrome with
extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial //
Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 277-286.
112. Rifai K., Ernst T., Kretschmer U. et al. The prometheus device for extracorporeal support of
combined liver and renal failure // Blood Purif. - 2005. - Vol. 23. — P. 298-302.
113. Rimola A., Navasa M., Grande L. et al. Liver transplantation for patients with cirrhosis and
ascites // Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease / Eds P. Ginès, V. Arroyo, J. Rodés et al. -
Oxford; Blackwell Publishing, 2005. - P. 271-285.
114. Cardenas A., Ginès P. Management of complications of cirrhosis in patients awaiting liver
transplantation //J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. S124-S133.
Глава 4. Почечные осложнения и гепаторенальный синдром	207

Легочные проявления
заболеваний печени
ГЛАВА
5
М.Б. Фэллон, М.Р. Аргуэдас
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Заболевания печени, особенно цирроз, сопровождаются специфическими нару¬
шениями легочных сосудов, независящими от сердечно-легочных заболеваний.
• У10-20% пациентов с циррозом печени развивается ГПС, являющийся следстви¬
ем микроциркуляторной вазодилатации в легких, ведущей к гипоксемии. ГПС
увеличивает смертность при циррозе печени. На сегодняшний день единствен¬
ным эффективным способом лечения ГПС является трансплантация печени.
Однако тяжелый ГПС неблагоприятно влияет на результаты трансплантации
печени.
• Портопульмональная гипертензия (ППГ) возникает, когда в результате изме¬
нений легочных сосудов увеличиваются легочное сосудистое сопротивление
и среднее давление в легочной артерии. ППГ развивается у 4-8% пациентов с
циррозом печени. При умеренном или тяжелом течении она значительно уве¬
личивает смертность после трансплантации печени. Коррекции пульмонального
давления достигают посредством медикаментозной терапии. Однако нет ни одно¬
го исследования, где было бы доказано, что трансплантация печени способна
устранять ППГ.
• Важность скрининга на ГПС и ППГ при циррозе печени объясняется тем, что их
наличие влияет на выживаемость пациентов и их положение в списке ожидания
трансплантации печени.
Одышку отмечают у 70% пациентов с циррозом печени, обследованных для выпол¬
нения трансплантации печени [1]. Нарушения легочной функции и газообмена наблю¬
даются у 45-50% пациентов [2]. Основными причинами нарушений дыхательной
функции являются заболевания, возникающие независимо от наличия или отсутствия
хронического заболевания печени (то есть хронической обструктивной болезни лег¬
ких и интерстициальных заболеваний легких). Кроме того, данные симптомы могут
появляться в результате ухудшения состояния пациента, мышечной атрофии или при
напряженном асците/печеночном гидротораксе (см. главу 6). Наконец, некоторые
заболевания печени могут сопровождаться специфическими нарушениями легких
[панацинозной эмфиземой при дефиците а^-антитрипсина (глава 37); фиброзирую-
щим альвеолитом и гранулемой при первичном билиарном циррозе (глава 24)].
У пациентов с хроническими заболеваниями печени выделяют два легочных
осложнения: ГПС и ППГ. В данной главе рассмотрены их эпидемиология, клиниче¬
ские характеристики и лечение.
208
Раздел I. Последствия заболеваний печени

ГЕПАТОПУЛЬМОНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Определение
ГПС обычно определяется как увеличение скорректированного по возрасту
альвеолярно-артериального кислородного градиента при дыхании комнатным воз¬
духом, сопровождающееся или не сопровождающееся гипоксемией, возникающее
в результате внутрилегочной вазодилатации при печеночной дисфункции или пор¬
тальной гипертензии [3, 4]. Флукигер (Fluckigeг) первым описал взаимосвязь между
легочной дисфункцией и заболеваниями печени более 100 лет назад [5], однако
термин «гепатопульмональный синдром» не использовали до 1977 г. [6], когда была
установлена роль внутрилегочной вазодилатации как основного фактора, способ¬
ствующего нарушению газообмена.
Эпидемиология и этиология
Несмотря на то что определяемая внутрилегочная вазодилатация может отмечать¬
ся у 40% пациентов с циррозом печени [7], нарушения оксигенации, ведущие к значи¬
тельным функциональным ограничениям, развиваются лишь у 8-15% пациентов из
этой группы [3]. До установления диагноза ГПС обязательно необходимо исключить
первичные сердечно-легочные заболевания [4], Однако, по последним данным, ГПС<
может развиваться и при другой сердечно-легочной патологии [8,9].
Обычно ГПС встречается у лиц с циррозом печени и портальной гипертензией вне
зависимости от этиологии заболевания печени. Остается неизвестным, коррелируют
ли распространенность и тяжесть ГПС со степенью нарушения синтетической функ¬
ции печени и тяжестью портальной гипертензии [7, 8, 10-13]. Случаи ГПС были
описаны у пациентов с портальной гипертензией без цирроза печени (например, при
предпеченочной портальной гипертензии, нодулярной регенеративной гиперплазии,
врожденном фиброзе печени и нарушении венозного оттока от печени) [14-17], а
также у пациентов с печеночной дисфункцией при отсутствии портальной гипер¬
тензии (например, при острых или хронических гепатитах) [18,19]. Сходный с ГПС
синдром был описан у детей при врожденных сердечно-сосудистых пороках, сопрово¬
ждающихся нарушением оттока венозной крови от печени к легким ]20, 21], а также
при метастатических карциноидных опухолях [22].
Патогенез
Наиболее важным изменением при ГПС является расширение легочных пре- и
посткапилляров [23], приводящее к нарушению оксигенации венозной крови, про¬
ходящей через легкие [24,25].
В исследованиях на людях было выявлено увеличение продукции N0 в легких.
У пациентов с циррозом печени, осложненным ГПС, отмечается увеличение концен¬
трации N0 в выдыхаемом воздухе, которая нормализуется после трансплантации
печени [26-28], в связи с разрешением ГПС. Кроме того, подавление продукции или
действия N0 посредством N'^-нитpo-L-apгининмeтилoвoгo эфира (Ь-МАМЕ) или
метиленового синего, соответственно, транзиторно усугубляет ГПС [29-31]. Однако
механизмы увеличения продукции N0 у пациентов с ГПС и его взаимосвязи со
степенью тяжести поражения печени, портальной гипертензии и/или гипердинами-
ческого кровотока, наблюдаемого при циррозе печени, остаются невыясненными.
Неизвестно также, влияют ли на вазодилатацию другие вазоактивные медиаторы.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	209

такие, как оксид углерода (СО), уровень которого также повышается у пациентов с
ГПС [32].
Для создания экспериментальной модели ГПС используют перевязку общего желч¬
ного протока у крыс [33,34], поскольку при других экспериментальных моделях цир¬
роза печени и/или портальной гипертензии (то есть циррозе печени, обусловленном
тиоацетамидом или частичной перевязкой воротной вены) ГПС не развивается [35].
У данной модели центральным событием, приводящим к развитию ГПС, служит уве¬
личение продукции N0 в легких посредством увеличения экспрессии и активности
eNOS [36-39]. Повышенная внутрипеченочная продукция, высвобождение ЕТ-1 и
опосредованное сдвигом увеличение экспрессии эндотелием легочных сосудов рецеп¬
торов к ЕТ-В являются основными причинами увеличения продукции и активности
eNOS [40-42]. Эти события ведут к усиленной активации eNOS посредством ЕТ-1
через ЕТ-В-рецепторы, сопровождаясь накоплением внутрисосудистых макрофагов,
продукцией индуцируемой NO-синтетазы [36, 38, 39] и НО-1 [38, 43]. Указанные
события приводят к увеличению продукции N0 и СО, соответственно, обусловли¬
вающих вазодилатацию. Увеличение продукции ФНО-а и ЕТ-1 само по себе при¬
водит к поражению эндотелия, а также к накоплению и активации макрофагов [42,
44], наблюдаемым у животных, перенесших перевязку общего желчного протока.
Подавление ФНО-а посредством деконтаминации кишечника или введение пенток¬
сифиллина и селективных антагонистов ЕТ-В-рецепторов уменьшает выраженность
ГПС [42,44,45]. На рис. 5.1 (также см. цв. вклейку) представлено современное пони¬
мание механизмов дилатации легочных микрососудов у животных с эксперименталь¬
ным ГПС. Однако неизвестно, действуют ли эти механизмы у больных людей.
Клинические признаки
ГПС может оставаться недиагностированным или его диагностика может быть
отсроченной, поскольку у многих пациентов он протекает бессимптомно или его респи¬
раторные симптомы могут приписываться первичному заболеванию легких. Именно
поэтому для установления диагноза требуется высокая настороженность, У пациентов
с клиническими проявлениями наиболее част’ой жалобой становится внезапное появ¬
ление приступов одышки [1]. Платипноэ (усиление одышки при вставании) является
классической жалобой при ГПС. Оно обусловлено более выраженной вазодилатацией
в нижних долях легких и увеличением шунтирования крови в этих областях в вер¬
тикальном положении с развитием гипоксемии [46]. Распространенность, чувстви¬
тельность и специфичность платипноэ остаются неопределенными. У пациентов с
ГПС также зачастую встречаются сосудистые звездочки, пальцы в виде барабанных
палочек и цианоз, однако эти симптомы не являются диагностическими критериями
ГПС. Данные рентгенографического исследования грудной клетки обычно бывают
нормальными, хотя иногда могут выявляться интерстициальные изменения в нижних
долях легких, которые можно спутать с интерстициальными заболеваниями легких
[47]. Функциональные легочные пробы обычно демонстрируют хорошие спироме¬
трические показатели и легочные объемы, однако диффузионная емкость легких
для оксида углерода зачастую бывает значительно снижена. Последняя также часто
снижается при циррозе печени при отсутствии ГПС, Именно поэтому диагностическая
ценность данного показателя остается неустановленной [48].
Обследование при гепатопульмональном синдроме
Попытки диагностики ГПС оправданы у пациентов с жалобами на одышку и/или
имеющих пальцы в виде барабанных палочек или цианоз. У пациентов, рассматривае-
210	Раздел	!.	Последствия	заболеваний	печени

Поражение печени
Портальная гипертензия
Эндотелин-1
Напряжение сдвига
Бактериальная транслокация/ФНО-а
Другие
Легочные
микрососуды
I ЕТ-В-рецептор
N0 со
Просвет
Макрофаг
Эндотелиоцит
Гладкомышечная клетка
Вазодилатация
Рис. 5.1. Предложенные механизмы развития гепатопульмонального синдрома по результатам иссле¬
дований на экспериментальных моделях. Поражение печени и/или портальная гипертензия запускают
продукцию цитокинов и вазоактивных медиаторов, увеличивающих сосудистое напряжение сдвига.
Расширение легочных микрососудов начинается под влиянием продукции и высвобождения печеночного
эндотелина-1, а также эндотелиальной МО-синтетазы, способствующей увеличению продукции оксида
азота посредством увеличения количества эндотелиальных рецепторов к эндотел и ну В. Накапливающиеся
в микрососудистом русле макрофаги также способствуют вазодилатации посредством продукции N0
под действием индуцируемой ЫО-синтетазы и оксида азота под действием гемоксигеназы-1.
мых на предмет трансплантации печени, важно проводить скрининг вне зависимости
от клинических симптомов, поскольку ГПС может повлиять на их нуждаемость в
трансплантации и место в списке ожидания. На рис. 5.2 приведен подход к диагно¬
стике ГПС.
Диагноз ГПС устанавливают при (1) нарушениях газообмена и (2) задокумен¬
тированной внутрилегочной вазодилатации. Нарушения газообмена, выявляемые
посредством исследования газового состава артериальной крови, определяются как
увеличение скорректированного по возрасту альвеолярно-артериального кисло¬
родного градиента [(Р^02-Р^02) более 15-20 мм рт.ст.] при наличии или отсутствии
гипоксемии (Рд02 <70 мм рт.ст.) [4]. Определение газового состава артериальной
крови в сидячем положении может увеличивать вероятность выявления гипоксемии
при ГПС, поскольку в нижних долях легких отмечается более выраженная вазодила-
тацйя. Пульсоксиметрия признана неинвазивным способом скрининга артериальной
гипоксемии, косвенно определяющим насыщение крови кислородом. Она может
быть полезной при целевом обследовании на ГПС пациентов с высокой вероятностью
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени
211

Рис. 5.2. Подход к диагностике гепатопульмонального синдрома. Детальное описание см. в тексте.
ОТП — ортотопическая трансплантация печени; ЗрО^ — сатурация по данным пульсоксиметрии; ГСК ~
газовый состав крови; КЭ — контрастная эхокардиография; ^Тс МАА — радиоизотопное сканирование
с использованием макроагрегатов альбумина, меченных технецием-99т.
212
Раздел I. Последствия заболеваний печени

тяжелой формы заболевания (РР2 <70 мм рт.ст.) [49]. Однако у пациентов с цирро¬
зом печени пороговое значение пульсоксиметрии для определения гипоксемии выше,
чем обычно (>97%). Именно поэтому посредством одной лишь оксиметрии невоз¬
можно выявить более легкие формы ГПС (нормальное ?р.^, увеличение РдО^-Рр^)
[49, 50]. Клиническая значимость нарушений газообмена плохо определена [51].
Внутрйлегочную вазодилатацию позволяют обнаружить контрастная эхокардиогра-
фия, перфузионное сканирование легких, ангиография легких и высокоразрешающая
КТ грудной клетки. Двухмерная трансторакальная контрастная эхокардиография
является наиболее чувствительной и самой распространенной методикой скрининга.
В качестве контраста используют взболтанный физиологический раствор, в котором
имеются микропузырьки воздуха, видимые при эхокардиографии. Исследование
считают положительным при визуализации микропузырьков из внутривенно введен¬
ного физраствора в левой половине сердца после трех сердечных циклов (рис. 5.3,
также см. цв. вклейку) [52, 53]. В норме микропузырьки не должны определяться в
левой половине сердца. Немедленное появление там введенного контраста указывает
на внутрисердечное шунтирование. Чреспищеводная контрастная эхокардиография
может увеличивать чувствительность определения внутрилегочной вазодилатации по
Рис. 5.3. Контрастная эхокардиография при определении внутрилегочной вазодилатации; А — около-
грудинный срез четырех камер сердца до введения взболтанного физиологического раствора; Б — срез
четырех камер сердца непосредственно после введения взболтанного физиологического раствора в
локтевую вену. В правом предсердии и желудочке видны эхогенные микропузырьки; В — визуализация
эхогенных микропузырьков в левом предсердии (указан стрелкой) и желудочке через три сердечных
цикла после их обнаружения в правой половине сердца, обусловленная внутрилегочной вазодилата¬
цией у пациента с гепатопульмональным синдромом. Внутрисердечное шунтирование крови приводит
к немедленному (ранее трех сердечных циклов) появлению микропузырьков в левой половине сердца.
Указанная техника позволяет исключать данную патологию, ВА - правое предсердие; ПУ - правый
желудочек; 1А — левое предсердие; IV — левый желудочек.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени
213

сравнению с трансторакальной эхокардиографией, однако она является более инва¬
зивным и дорогим методом исследования. Эхокардиография позволяет также оценить
сердечную функцию и систолическое давление в легочной артерии. Ее также исполь¬
зуют для скрининга сердечной дисфункции и легочной гипертензии. Приблизительно
40% пациентов с циррозом печени и нормальным газовым составом артериальной
крови имеют положительный результат контрастной эхокардиографии. Это указы¬
вает на то, что легкой внутрилегочной вазодилатации недостаточно для нарушения
газообмена и развития ГПС [7].
Альтернативным способом определения внутрилегочной вазодилатации служит
радиоизотопное перфузионное сканирование легких с использованием меченных
технецием-99т макроагрегатов альбумина (^’”Тс МАА) (рис. 5.4, также см. цв. вклей¬
ку). Во время этого исследования внутривенно вводят макроагрегаты альбумина
Рис. 5.4. Сканирование с использованием макроагрегатов альбумина, меченных технецием-99т. А -
нормальный результат МАА-сканирования у пациента без гепатопульмонального синдрома с очер¬
ченными областями накопления в легких и головном мозге. При отсутствии внутрилегочной вазодилата¬
ции отмечается минимальное прохождение внутривенно введенного меченого альбумина через легкие.
В результате в головном мозге отмечается низкая интенсивность сигнала. Выраженность шунтирования
количественно определяется посредством сравнения относительной интенсивности сигнала в легких и
головном мозге. В — при ГПС с помощью МАА-сканирования выявлен значительный захват радио¬
изотопа головным мозгом в результате прохождения меченого альбумина через расширенные легочные
микрососуды. (Из Abrams G.A., Nanda N., Dubovsky E. et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion
scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach Ц Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114. —
P. 308, с разрешения авторов.)
214
Раздел I. Последствия заболеваний печени

размером от 50 до 100 мкм. В норме все частицы захватываются легочными микросо¬
судами. При ГПС некоторые частицы проходят через расширенные легочные капил¬
ляры, оседая в органах, кровоснабжаемых системными артериями. Количественная
визуализация легких и головного мозга по стандартизированной методике позволяет
определить шунтированную фракцию [8]. ^^"'Тс МАА-сканирование по фавнению с
контрастной эхокардиографией имеет одно важное преимущество: положительный
результат сканирования (шунтированная фракция >6%) является специфичным для
ГПС даже при сопутствующем первичном заболевании легких [8]. При этом сканиро¬
вание позволяет определить относительную важность внутрилегочной вазодилатации
или первичного заболевания легких в нарушении газообмена. Однако, как и скри¬
нинговое исследование для внутрилегочной вазодилатации, '^‘^Тс МАА-сканирование
является менее чувствительным по сравнению с контрастной эхокардиографией.
Выделяют два типа ангиографических маркеров ГПС: диффузную губчатую картину
легочных сосудов во время артериальной фазы и мелкие отдельные артериовенозные
соустья. Однако у многих пациентов с документированным ГПС отмечается нормаль¬
ная ангиографическая картина, а само исследование является инвазивным. Именно
поэтому легочную ангиографию не рекомендуют использовать для скрининга.
Высокоразрешающая КТ грзщной клетки позволяет успешно обнаруживать рас¬
ширенные легочные сосуды при ГПС [54]. Выраженность вазодилатации по данным
КТ может коррелировать с тяжестью нарушений газообмена у пациентов с ГПС. Это
указывает на возможность количественного определения степени внутрилегочной
вазодилатации. Однако для подтверждения роли КТ при оценке наличия и тяжести
ГПС требуются дальнейшие исследования.
Прогноз и естественное течение
Естественное течение ГПС описано не полностью. Однако доступные данные ука¬
зывают, что у большинства пациентов развивается постоянно прогрессирующая вну¬
трилегочная вазодилатация и ухудшается газообмен [55]. У пациентов с ГПС отмеча¬
ется высокая смертность [55], которая отчасти может быть непосредственно связана с
внутрилегочной вазодилатацией.
В одном недавнем проспективном исследовании изучали естественное течение ГПС
в группе из 111 пациентов с циррозом печени, среди которых у 24% был ГПС [10].
Средняя выживаемость у пациентов с ГПС была значительно ниже (10,6 мес) по срав¬
нению с пациентами без ГПС (40,8 мес). У пациентов с ГПС смертность остается более
высокой после их уравнивания по тяжести исходного заболевания печени и исключе¬
ния пациентов, перенесших трансплантацию печени во время периода наблюдения.
Причины смерти у пациентов с ГПС были главным образом обусловлены ослож¬
нениями гепатоцеллюлярной дисфункции и портальной гипертензии, коррелируя
с тяжестью гипоксемии при ГПС. Анализ данных регистра ГПС подтвердил более
высокую смертность пациентов с ГПС, хотя средняя выживаемость была больше, чем
в упомянутом выше исследовании [56].
Терапия
Для лечения ГПС безуспешно использовали множество препаратов, включая
соматостатин*, альмитрин, индометацин, внутривенное введение Г-ЫАМЕ и плаз-
маферез [15]. Аспирин увеличивал оксигенацию артериальной крови у двух детей с
ГПС [57]. В одном сообщении о случае [58] и последующем открытом исследовании
с участием 15 пациентов [59] сообщалось, что использование чесночного порошка в
течение не менее 6 мес приводило к значительному улучшению Р^О, (>10 мм рт.ст.)
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	215

у 6 пациентов (40%). Введение метиленового синего, подавляющего влияние N0 на
растворимую гуанилатциклазу, также приводило к временному улучшению оксиге-
иации в двух сообщениях, включающих в целом 8 пациентов [30, 31]. Кроме того,
угнетение продукции N0 посредством ингаляций 1-ЫАМЕ также временно улучшало
оксигенацию у одного пациента [29]. Наконец, в одном сообщении о случае было
указано, что использование норфлоксацина способствовало улучшению сатурации
[60]. Эффективность указанных препаратов при лечении ГПС не доказана, что тре¬
бует проведения многоцентровых рандомизированных исследований. На основании
современного понимания патогенеза ГПС подходящими кандидатами для исследова¬
ний являются препараты, влияющие на передачу сигналов к выработке ЕТ, выработку
и действие ФНО-а и напряжение сдвига (см. рис. 5,1).
Роль ТВПШ при лечении ГПС остается неопределенной. Именно поэтому его
можно рассматривать лишь как экспериментальное лечение. В одном сообщении о
случае указывается улучшение оксигенации у пациента с ГПС. Однако интерпретация
результатов ТВПШ является затруднительной из-за короткого периода наблюдения,
дополнительных причин гипоксемии (то есть гидроторакса), сохранения внутриле-
гочного шунтирования после ТВПШ и небольшого количества пациентов [61-65].
Трансплантация печени является единственным способом лечения ГПС с дока¬
занной эффективностью, приводящим к полному разрешению или значительному
улучшению газообмена в послеоперационном периоде более чем у 85% пациентов
[66]. Однако время, необходимое для нормализации артериальной гипоксемии после
трансплантации печени, варьирует, иногда затягиваясь до 1 года и более [67]. Кроме
того, у пациентов с ГПС (особенно тяжелым) по сравнению с пациентами без таково¬
го, увеличивается смертность после трансплантации печени [66,68], а также наблюда¬
ются уникальные послеоперационные осложнения, включая легочную гипертензию
[69], церебральные эмболические кровоизлияния [70] и кислородную недостаточ¬
ность в раннем послеоперационном периоде, требующую пролонгированной механи¬
ческой вентиляции [71]. При оценке прогностического значения степени тяжести ГПС
для исходов трансплантации печени выявлено, что Р^02 не более 50 мм рт.ст. сама по
себе или в комбинации с шунтированной фракцией макроагрегированного альбумина
не более 20% является достоверным прогностическим фактором послеоперационной
летальности [68]. Для улучшения газообмена в послеоперационном периоде исполь¬
зуют инновационные подходы, такие как частое изменение положения тела [72] или
ингаляции N0 [73, 74]. Для увеличения выживаемости пациентов с ГПС требуются
дополнительные исследования, сосредоточенные на их периоперационном медика¬
ментозном лечении.
ПОРТОПУЛЬМОНДЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Определение
ППГ определяется как состояние, при котором среднее давление в легочной арте¬
рии превышает 25 мм рт.ст., а заклиненное капиллярное легочное давление составляет
менее 15 мм рт.ст. при портальной гипертензии [75]. К дополнительным критериям,
включенным в определение данного синдрома, относятся повышение транспульмо¬
нального градиента (среднее давление в легочной артерии — заклиненное капилляр¬
ное легочное давление >10 мм рт.ст.) и/или легочного сосудистого сопротивления
(>240 дин сек/см“^).
216	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Эпидемиология
По данным 17 901 аутопсии, изменения, характерные для легочной гипертензии,
были обнаружены у 0,73% пациентов с циррозом печени по сравнению с 0,13% в
группе пациентов без хронических заболеваний печени [76]. В последующем проспек¬
тивном исследовании с участием 507 пациентов, перенесших катетеризацию правой
половины сердца, ППГ отмечалась в 2% случаев [77]. Еще позже в ретроспективном
исследовании по кандидатам на трансплантацию печени распространенность ППГ
составляла от 3,5 до 16% [78-81]. Распространенность и тяжесть ППГ не коррелиру¬
ют с выраженностью печеночной дисфункции или тяжестью портальной гипертензии
[77]. Однако тяжесть кардиопульмональных симптомов усугубляется при увеличении
легочной гипертензии [82]. ППГ обычно встречается у пациентов с циррозом печени
и портальной гипертензией вне зависимости от их этиологии, однако может также
наблюдаться при других расстройствах, характеризующихся портальной гипертензи¬
ей без цирроза печени [25].
Патологическая анатомия и патогенез
Гистологические признаки ППГ сходны с таковыми первичной легочной гипер¬
тензии. к ним относятся гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры, концен¬
трический фиброз интимы, плексогенная артериопатия и некротизирующий васку-
лит [23, 76, 83-85]. Механизмы развития ППГ остаются не до конца понятными.
Экспериментальных моделей данной патологии создать не удалось. Основной причи¬
ной развития легочной гипертензии является портальная гипертензия [77]. Считают,
что к сосудистым изменениям, характерным для ППГ, приводит ги пер динамический
кровоток, способствующий увеличению напряжения сдвига в сосудах, и портосистем¬
ное шунтирование, нарушающее продукцию и метаболизм вазоактивных веществ
[25]. Развитию ППГ могут способствовать эндотелиальные и циркулирующие факто¬
ры (например, простациклин, тромбоксан, серотонин и ЕТ-1), а также полиморфизм
генов, регулирующих пролиферацию сосудов (например, суперсемейство рецепторов
к серотонину и ТСР-р). По одной из гипотез ключевым фактором, способствующим
появлению сосудистой пролиферации и воспаления, ведущих к развитию ППГ, явля¬
ется поражение или дисфункция эндотелия (рис. 5.5, также см. цв. вклейку). ГПС
может встречаться параллельно с ППГ, что указывает на возможное наличие общих
патогенетических механизмов их развития. Комплексная концепция состоит в том,
что степень дисфункции или поражения эндотелия может определяться развитием
сосудистой пролиферации и воспаления или появлением вазодилатации. При этом
более тяжелые поражения способствуют развитию ППГ, а менее тяжелые — ГПС.
Клинические признаки
Симптомы ППГ неспецифичны. У большинства пациентов данное состояние может
протекать бессимптомно [81]. Наиболее характерным симптомом ППГ является
одышка при физической нагрузке с развитием прогрессирующей усталости, одышки
в покое, периферических отеков, обмороков и боли в грудной клетке при увеличении
тяжести заболевания [86]. При физикальном обследовании выявляют расширение
яремных вен, громкий легочный компонент II сердечного тона и систолический шум,
возникающий в результате регургитации в трехстворчатом клапане. Обычно имеются
отеки нижних конечностей. Электрокардиографическая картина сходна с ЭКГ при
первичной легочной гипертензии. Она включает признаки расширения правого пред¬
сердия, гипертрофии правого желудочка, отклонение электрической оси сердца впра-
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	217

Поражение печени
Портальная
гипертензия
9ндотелин-1
Напряжение сдвига
Бактериальная транслокация/ФНО-а
Другие
Сокращенные
легочные
сосуды
Воспаление?
Генетические факторы?
Просвет
Макрофаг
Эндотел иоцит
Гладкомышечная
клетка
іазоконстрикционное
ремоделирование
Рис. 5.5. Предложенные механизмы развития портопульмональной гипертензии. Поражение печени и/
или портальная гипертензия запускают продукцию цитокинов и вазоактивных медиаторов^ увеличиваю¬
щих сосудистое напряжение сдвига, как и при ГПС, Однако при ППГ модифицирующие факторы, вклю¬
чающие воспаление и генетические факторы, могут способствовать поражению эндотелия, ведущему к
пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделированию сосудов. Указанные события обусловливают
развитие легочной артериальной гипертензии. ФНО-а — фактор некроза опухолей-а,
во и/или блокаду правой ножки пучка Гиса. Изменения рентгенологических данных
обычно незначительные. Однако в тяжелых случаях отмечаются выбухание легочно¬
го ствола или кардиомегалия, обусловленная расширением правых отделов сердца.
Нарушения газообмена обычно легкие и имеют меньшее значение по сравнению с
ГПС. Может отмечаться увеличение	с	легкой	гипоксемией	и гипокапнией,
особенно в более тяжелых случаях [25, 87].
Обследование при портопульмональной гипертензии
ППГ зачастую протекает бессимптомно, и диагностическая значимость различных
клинических признаков низка [79, 88], Именно поэтому диагностика ППГ требует
высокой настороженности (рис. 5.6). К другим причинам повышения легочного
давления и/или правосторонней сердечной недостаточности относятся левоже¬
лудочковая недостаточность, перегрузка объемом и хронические обструктивные
заболевания легких. В целом у пациентов, не рассматриваемых на предмет транс¬
плантации печени, при симптомах, подозрительных на ППГ, после исключения дру-
218
Раздел 1. Последствия заболеваний печени

Рис, 5.6. Подход к диагностике портопульмональной гипертензии. Детальное описание см. в тексте.
ОТП — ортотопическая трансплантация печени; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии;
ПЖ - правый желудочек; ЛЖ — левый желудочек; КППС — катетеризация правой половины сердца;
СрДЛА — среднее давление в легочной артерии; ЗКЛД — заклиненное капиллярное легочное давление;
лес — легочное сосудистое сопротивление.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени
219

гих сердечно-легочных заболеваний оправдано скрининговое обследование на ППГ.
У всех пациентов, рассматриваемых на предмет трансплантации печени, вне зависи¬
мости от симптоматики следует проводить скрининг на ППГ, поскольку ее наличие
может повлиять на нуждаемость в трансплантации [89].
Трансторакальная допплеровская эхокардиография - наилучшая неинвазивная
методика скринингового обследования. Ее комбинирование с внутривенным введени¬
ем контраста позволяет одновременно проводить скрининг на ГПС и ППГ. Легочную
гипертензию можно заподозрить на основании повышенного систолического давле¬
ния в легочной артерии (СДЛА) (измеряемого посредством определения скорости
потока регургитации в трехстворчатом клапане), недостаточности клапана легочной
артерии, расширения правого предсердия и/или гипертрофии или расширения право¬
го желудочка. Б ряде недавних исследований оценивали эффективность определения
систолического давления в легочной артерии при диагностике ППГ [81, 88, 90].
В этих исследованиях повышенное СДЛА варьировало в пределах от 30 до 50 мм рт.ст.
В результате у 10-15% пациентов по данным эхокардиографии отмечалось повы¬
шенное СДЛА. Приблизительно у половины из них подтвердилась ППГ, В недавнем
проспективном исследовании допплеровская эхокардиография имела положительное
и отрицательное прогностические значения в диагностике ППГ в 59 и 100% случаев
соответственно [81]. Однако точные методики оценки СДЛА не были стандартизи¬
рованы в различных исследованиях, что могло повлиять на рабочие характеристики
эхокардиографического скрининга. С практической точки зрения уровень СДЛА более
40-45 мм рт.ст. должен стать сигналом к дальнейшему обследованию, особенно при
патологии правого предсердия или желудочка, поскольку практически у всех пациентов
из этой группы обнаруживают ППГ. Большинство ложноположительных результатов
отмечается в условиях повышенного давления в легочных венах вследствие гипердина¬
мического кровотока и перегрузки объемом при циррозе печени [81].
Если эхокардиографические данные указывают на ППГ, показана катетеризация
правой половины сердца для подтверждения повышенного давления в легочной
артерии и исключения венозной легочной гипертензии. Данная процедура позволяет
проводить непосредственное измерение давления в легочной артерии, заклиненного
капиллярного легочного давления, сердечного выброса, а также определять систем¬
ное и легочное сосудистое сопротивление. Способность отвечать на вазодилататоры,
особенно на N0 и/или эпопростенол*, у пациентов с подтвержденной ППГ позволяет
прогнозировать хороший ответ на долгосрочное лечение вазодилататорами [25].
Однако клиническая значимость пробы с вазодилататорами при ведении ППГ изуче¬
на не была.
Прогноз и естественное течение
Основное осложнение ППГ — развитие прогрессирующей правожелудочковой дис¬
функции и легочного сердца. Выживаемость при легочной гипертензии коррелирует
с тяжестью дисфункции правых отделов сердца, оцениваемой по степени повышения
давления в правой половине сердца и уровню уменьшения сердечного выброса [91].
В ранее проведенных исследованиях указано, что выживаемость при ППГ является
сравнимой или даже более длительной по сравнению с первичной легочной гипер¬
тензией, что, вероятно, обусловлено положительным влиянием гипердинамического
кровотока [24]. Последние данные ставят под сомнение эту концепцию, показывая,
что более высокая смертность (относительно первичной легочной гипертензии)
характерна для ППГ, несмотря на более высокий сердечный индекс и более низкое
системное и легочное сосудистое сопротивление [92]. На сегодняшний день нет иссле¬
дований, доказывающих, что медикаментозное лечение ППГ улучшает выживаемость
220	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

пациентов. Трансплантация печени у пациентов с легкой ППГ (<35 мм рт.ст.) позво¬
ляет добиться выживаемости, сравнимой с таковой пациентов без легочной гипер¬
тензии, хотя долгосрочные результаты еще недоступны, при более высоком среднем
давлении в легочной артерии повышается предоперационная смертность, особенно у
пациентов с более высоким легочным сосудистым сопротивлением или более низким
сердечным выбросом [89].
Терапия
Медикаментозное лечение облегчает симптомы ППГ. Оно базируется на опыте
лечения первичной легочной гипертензии. Основу лечения ППГ составляют вазо-
дилататоры. Они способствуют разрешению обусловленной ППГ вазоконстрикции,
однако практически не влияют на фиброзные и пролиферативные изменения. При
первичной легочной гипертензии назначение блокаторов кальциевых каналов улуч¬
шает выживаемость пациентов [93]. Однако эффективность этих препаратов при ППГ
изучена не была, поскольку они могут повышать портальное давление [94]. В одном
сообщении о случае было отмечено положительное влияние на легочный кровоток
ИМН [95]. Вопрос о возможности использования р-адреноблокаторов при лечении
пациентов с ППГ является спорным из-за риска угнетения сердечной деятельности.
Для контроля задержки жидкости при циррозе печени и портальной гипертензии
зачастую требуется использование диуретиков. При правосторонней сердечной недо¬
статочности, обусловленной ППГ, потребность в них может значительно увеличи¬
ваться. Однако при ППГ диуретики следует использовать с особой осторожностью,
поскольку уменьшение ОЦК может привести к критическому снижению сердечного
выброса посредством уменьшения преднагрузки на правый желудочек. Прием анти¬
коагулянтов внутрь при ППГ не рекомендуют из-за риска кровотечений при тромбо-
цитопении, коагулопатии и варикозно расширенных пищеводно-желудочных вен.
Простациклин (эпопростенол*) является мощным вазодилататором и антиагреган-
том, способствующим улучшению клинического состояния и увеличению выживаемо¬
сти при первичной легочной гипертензии, позволяющим дождаться трансплантации
легких [96-98]. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых иссле¬
дований относительно ППГ, в двух небольших сообщениях о случае и группе случаев
также демонстрируется улучшение среднего давления в легочной артерии, легочного
сосудистого сопротивления, сердечного выброса и результатов пробы с 6-минутной
ходьбой при длительном внутривенном введении эпопростенол а* [99, 100]. Однако
эпопростенол* не увеличивает выживаемость пациентов с ППГ, и не доказано, что он
может помочь таким пациентам дожить до трансплантации печени [101]. Кроме того,
существует ряд сообщений об усугублении спленомегалии, гиперспленизма и асцита в
связи с длительным использованием эпопростенола* [102]. В предварительных сооб¬
щениях относительно использования других аналогов простациклина, включающих
трепростинил* (подкожное введение) и илопрост (ингаляционное введение), указано,
что эти препараты также могут эффективно улучшать легочную гемодинамику при
ППГ.
Для лечения пациентов с ППГ могут быть полезными новые внедренные или про¬
ходящие клинические испытания препараты для лечения первичной легочной гипер¬
тензии. к ним относятся антагонисты рецепторов к ЕТ, ингаляции N0, ингибиторы
фосфодиэстеразы и Ь-аргинин. Бозентан является пероральным антагонистом двух
типов рецепторов к ЕТ (А и В), улучшающим легочную гемодинамику при первичной
легочной гипертензии. По данным ряда небольших исследований, бозентан может
быть эффективным и при ППГ [87,103-105]. Однако данный препарат способствует
повышению уровней печеночных ферментов [106], возможно, в результате подавле¬
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	221

ния транспорта желчных кислот в гепатоцитах [107] и может снижать системное арте¬
риальное давление. Безопасность бозентана при циррозе печени, особенно тяжелом,
неизвестна. Использование ситаксентана*, являющегося селективным блокатором
ЕТ-А-рецепторов, сопровождалось тяжелыми сл}шаями острого гепатита. Именно
поэтому его не рекомендуют применять при ППГ [108]. Наконец, в двух недавних
сообщениях был установлен положительный гемодинамический эффект силдена¬
фила при ППГ без негативного влияния на системную гемодинамику [109, 110].
Безопасность и эффективность новых препаратов при ППГ требуют дальнейшего под¬
тверждения.
Эффективность трансплантации печени при лечении ППГ также остается спорной.
На основании ретроспективных данных и клинического опыта умеренная и тяжелая
ППГ (среднее давление в легочной артерии >50 мм рт.ст.) является противопоказа¬
нием к трансплантации печени, поскольку при ней периоперационная летальность
составляет приблизительно 40%, а в послеоперационном периоде сохраняется легоч¬
ная гипертензия [111,112]. У пациентов с легкой ППГ (среднее давление в легочной
артерии <35 мм рт.ст.) после трансплантации печени не отмечается увеличение пери-
операционной сердечно-легочной летальности, хотя попытки долгосрочного наблю¬
дения и получения данных о разрешении легочной гипертензии не предпринимались
[89]. Исходы трансплантации печени у пациентов с ППГ промежуточной степени
тяжести (среднее давление в легочной артерии от 35 до 50 мм рт.ст.) пациентов со
снижением давления в легочной артерии под влиянием длительной медикаментоз¬
ной терапии изучены хуже ]111]. Несмотря на сообщения о благоприятных исходах
после комбинированных трансплантаций легкие-печень или сердце-легкие-печень,
ограниченная доступность органов и технические сложности ограничивают осуще¬
ствимость такого подхода при ППГ [113].
РЕЗЮМЕ и выводы
ГПС и ППГ представляют собой уникальные осложнения заболеваний печени и/
или портальной гипертензии со стороны легочных сосудов, которые могуг значитель¬
но усугублять общее состояние больных, влиять на выживаемость и потребность в
трансплантации печени. ГПС отмечается приблизительно у 20%, а ППГ — приблизи¬
тельно у 6% пациентов с циррозом печени, оцениваемых на предмет трансплантации
печени. Расширение легочных микрососудов является важным событием, ведущим
к развитию гипоксемии и клинических симптомов при ГПС. При ППГ развиваются
ва.зоконстрикция и ремоделирование в сокращенных легочных сосудах, способные
приводить к формированию дисфункции правых отделов сердца. Патогенез нару¬
шений со стороны легочных сосудов при ГПС и ППГ является объектом текущих
исследований. В развитии каждого из этих синдромов могут играть роль сходные
механизмы. Эффективных медикаментозных способов лечения ГПС не существует.
Однако трансплантация печени позволяет добиться разрешения данного синдрома у
большинства пациентов. При ППГ, напротив, существует симптоматическая медика¬
ментозная терапия, однако трансплантация печени для многих пациентов является
противопоказанной. При тяжелом ГПС или ППГ трансплантация печени сопровожда¬
ется высокой летальностью. Это подчеркивает важность скрининга этих состояний у
пациентов, оцениваемых на предмет трансплантации печени.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Arguedas М., Abrams G.A., Krowka M.J. et al. Prospective evaluation of outcomes and predictors
of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation //
Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 192-197,
222	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Первое проспективное исследование, демонстрирующее, гто на исходы трансплантации пегени
при ГПС влияет тяжесть гипоксемии и внутрилегогиой вазодилатации.
Krowka М., Plevak D., Findlay J. et а!. Pulmonary hemod}Tiamics and perioperative cardiopulmonary-
related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation //
Liver TVanspl. — 2000. — Vol. 6. — P. 443-450.
В данном ретроспективном исследовании анализируются исходы трансплантации пегени в
зависимости от тяжести ППГ. Его результаты являются обоснованием исклюгения из списков
ожидания пациентов с умеренной и тяжелой ППГ.
Rodriguez-Roisin R., Krowka M.J., Herve P. et al. On behalf of the ERS Task Force Pulmonary-
Hepatic Vascular Disorders Scientific Committee ERS Task Force PHD Scientific Committee.
Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD) // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 24. — P. 861-880.
Недавний всесторонний обзор относительно ГПС и ППГ, где описаны их эпидемиология, пато¬
генез, диагностика и современные способы легения.
Schenk Р., Schoniger-Hekele М., Fulirmann V. et al. Prognostic significance of the hepatopulmonary
syndrome in patients with cirrhosis // Gastroenterology. - 2003. — Vol. 125. — P. 1042-1052.
Swanson K„ Wiesner R., Krowka M. Natural history of hepatopulmonary syndrome: impact of liver
transplantation //Hepatology. — 2005. - Vol. 41. — P. 1122 ■1129.
ß этих двух исследованиях показано, гто ГПС увелигивает смертность у пациентов с циррозом
пегени. Во втором исследовании показано, гто трансплантация пегени увелигивает выживае-
.иость пациентов с ГПС и циррозом пегени.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1- Sood G., Fallon М.В., Niwas S. et al. Utility of a dyspnea-fatigue index for screening liver
transplant candidates for hepatopulmonaiy svndromc | Abstract] // Hepatology. - 1998. - Vol. 28.,-
P. 2319.
2. Hourani J„ Bellamy P., Tashkin D. et al. Pulmonary dysfunction in advanced Over disease: frequent
occurrence of an abnormal diffusion capacity j j Am. J. Med. — 1991. — Vol. 90. — P. 693-700.
3. Lange P.A., Stoller J.K. The hepatopulmonary svndromc // Ann. Intern. Med. - 1995. -
Vol. 122. - P. 521-529.
4. Rodriguez-Roisin R., Agusti A.G., Roca J. The hepatopulmonary syndrome: new name, old
complexities j j Thorax. — 1992. - Vol. 47. — P. 897-902.
5. Fluckiger M. Vorkommen von trommelschagel foniiigen fingerendphalangen ohne chronische
Veränderungen an der lungen oder am herzen // Wien. Med. Wochenschr. — 1884. — Vol. 34. —
P; 1457.
6. Kennedy T.C., Knudson R.J. Exercise aggregated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis //
Chest. - 1977. - Vol. 72. - P. 305.
7. Abrams G.A., Jaffe C.C.. Hoffer P.B. et al. Diagnostic utility of contrast echocardiography and
lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome // Gastroenterology. - 1995. -
Vol. 109. - P. 1283-1288.
8. Abrams G., Nanda N.. Dubovsky E. et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to
diagnose hepatopulmonary syndrome; a new approach // Gastroenterologia. — 1998. — Vol. 114. —
P. 308.
9. Martinez G., Barbera J., Navasa M. et al. Hepatopulmonary syndrome associated with
cardiorespiratory disease //J. Hepatol. - 1999. — Vol. 30. — P. 882-889.
10. Schenk P., Schoniger-Hekele M., Fuhrmann V. et al. Prognostic significance of the hepato¬
pulmonary syndrome in patients with cirrhosis // Gastroenterology. — 2003. - Vol. 125. —
P. 1042-1052.
11. Martinez G.. Barbera J., Visa J. et al. Hepatopulmonary syndrome in candidates for liver
transplantation //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 756-758.
12. Krowka M., Wiseman G„ Burnett O., et al. Hepatopulmonary syndrome; a prospective study of
relationships between severity of liver disease, Pao2 response to 100% oxygen,	and brain uptake after
99mTc MAAlung scanning // Chest. — 2000. — Vol. 118. — P. 615-624.
13. Whyte M., Hughes J., Peters A. et al. Analysis of intrapulmonary	right	to	left	shunt	in
hepatopulmonaiy syndrome //J. Hepatol. — 1998. — Vol. 29. - P. 85-93.
14. Dimand R.J., Heyman M.B., Bass N.M, et al. Hepatopulmonary syndrome; response to hepatic
transplantation [Abstract] // Hepatology. - 1991. - Vol. 141 (Pt 2). - P. 55A.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	223

15. Abrams G.. Fallon M. The Hepatopulmonary syndrome // Clin. Liver Dis. — 1997. - Vol. 1. -
P. 185-200.
16. Binay K., Sen S., Biswas P.K. et al. Hepatopulmonary syndrome in inferior vena cava obstruction
responding to cavoplasty // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 192-196.
17. Gupta D„ Vijaya D.R., Gupta R. et al. Prevalence of hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and
extrahepatic portal venous obstruction // Am. J. Gastroenterol. - 2001. — Vol. 96. -- P. 3395-.3399.
18. Regev A., Yeshurun M., Rodriguez M. et al. Transient hepatopulmonary syndrome in a patient
W'ith acute hepatitis A //J. Viral Hepat. - 2001. - Vol. 8. — P. 83-86.
19. Tedber G., Teupe C., Dietrich C. et al. Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with
chronic viral hepatitis // Eur. J. Intern. Med. - 2002. - Vol. 13. - P. 311-318.
20. McFaul R., Tajik A., Mair D. et al. Development of pulmonary arteriovenous shunt after superior
vena cava-right pulmonary artery (Glenn) anastomosis. Report of four cases // Circ-ulation. — 1977. —
Vol. 55. ~ P. 212-216.
21. Srivastava D., Preminger T., Lock J.E. et al. Hepatic venous blood and the development of
pulmonary arteriovenous malformations in congenital heart disease // Circulation. — 1995. —
Vol. 92. -- P. 1217-1222.
22. Lee D„ Lepler L. Severe intrapulmonarv shunting associated with metastatic carcinoid //
Chest. - 1999. - Vol. 115. - P. 1203-1207.
23. Schraufnagel D.. Kay J. Structural and pathologic changes in the lung vasculature in chronic liver
disease // Clin. Chest Med. - 1996. - Vol. 17. - P. 1-15.
24. Herve P., Lebrec D., Brenot F. et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension // Eur.
Respir. J. - 1998. - Vol. 11. - P. 1153-1166.
25. Budhiraja R., Hassoun P.M. Portopulmonaryhvpertension; atale of two circulations // Chest. —
2003.	- Vol. 123. - P. 562-576.
26. Rolla G„ Brussino L., Colagrande P. et al. Exhaled nitric oxide and oxygenation abnormalities
in hepatic cirrhosis // Hepatology. - 1997. — Vol. 26. — P. 842-847,
27. Rolla G., Brussino L., Colagrande P. Exhaled nitric oxide and impaired oxygenation in cirrhotic
patients before and after liver transplantation // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 129. - P. 375-
378.
28. Cremona G., Higenbottam T.W., Mayoral V. et al. Elevated exhaled nitric oxide in patients writh
hepatopulmonary syndrome // Eur, Respir. J. - 1995. - Vol. 8. — P. 1883-1885.
29. Brussino L„ Bucca C., Morello M. et al. Effect on dyspnoea and hypoxaeinia of inhaled NG-nitro-
L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome // Lancet. - 2003, - Vol. 362. - P. 43-44.
'	30. Rolla G., Bucca C., Brussino L. Meth^denc blue in the hepatopulmonary sy'ndrome // N. Engl. J.
Med. - 1994. - Vol. 331. - P, 1098,
31. Schenk P., Madl C., Rezale-Majd S. et al. Methylene blue improves the hepatopulmonary
syndrome // Ann. Intern. Med. ~ 2000. - Vol. 133. — P. 701-706.
32. Arguedas M.R., Drake B.B., Kapoor A. et al. Carboxyhemoglobin levels in cirrhotic patients with
and without hepatopulmonary syndrome j j Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 328-333.
33. Chang S.-W., O’Hara N. Pulmonary circulatory dysfunction in rats w'ith biliarv cirrhosis // Am.
Rev. Respir. Dis. - 1992. - Vol. 148. - P. 798-805.
34. Fallon M.B., Abrams G.A., McGrath J.W. et al. Common bile duct ligation in the rat: a model
of intrapulmonary vasodilatation and hepatopulmonary syndrome // Am. J. Physiol. — 1997. -
Vol. 272. - P. G779-G784.
35. Luo B.. Liu L., Tang L, et al. ET-1 and TNF-aipha in HPS: analysis in prehepatic portal
hypertension and biliary and nonbiliary cirrhosis in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver
Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. G294-G303.
36. Fallon M.B., Abrams G.A., Luo B. et al. The role of endothelial nitric oxide synthase in
the pathogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome j j Gastroenterology. — 1997. —
Vol. 113.-P. 606-614.
37. Luo B., Abrams G.A., Fallon M.B. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of
hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction // J. Hepatol. — 1998. —
Vol. 29. - P. .571-578.
38. Zhang J., Ling Y„ Luo B. et al. Analysis of pulmonary heme oxygenase-1 and nitric oxide
synthase alterations in experimental hepatopulmonary syndrome // Gastroenterology. — 2003. —
Vol. 125. - P. 1441-1451.
224	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

39. Nunes Н., Lebrec D., Mazmanian M. et al. Role of nitric oxide in hepatopulmonary syndrome in
cirrhotic rats // Am.J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 879-885.
40. Zhang М., Luo B., Chen S.J. et al. Endothelin-1 stimulation of endothelial nitric oxide synthase
in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome // Am. J. Physiol. — 1999. - Vol. 277. -
P. G944-G952.
41. Luo B., Liu L., Tang L. et al. Increased pulmonary vascular endothelin В receptor expression
and responsiveness to endothelin-1 in cirrhotic and portal hypertensive rats: a potential mechanism in
experimental hepatopulmonary syndrome //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 556-563.
42. Ling Y., Zhang J., Luo B. et al. The role of endothelin-1 and the endothelin В receptor in the
pathogenesis of experimental hepatopulmonaiy syndrome // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. ~
P. 1593-1602.
43. Carter E.P., Hartsfield C.L., Miyazono M. et al. Regulation of heme oxygenase-1 by nitric oxide
during hepatopulmonary syndrome // Am.J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2002. - Vol. 283. -
P. L346-L353.
44. Rabiller A., Nunes H., Lebrec D. et ai. Prevention of gram-negative translocation reduces
the severity of hepatopulmonary syndrome j j Am. J. Respir. Crit Care Med. — 2002. — Vol. 166. —
P. 514-517.
45. Sztrymf B., Rabiller A., Nunes H. et al. Prevention of hepatopulmonary syndrome by
pentoxifylline in cirrhotic rats // Eur. Respir. J. — 2004. - Vol. 23. — P. 752-758.
46. Robin E.D., Laman D., Horn B.R. et al. Platypnea related to orthodeoxia caused by true vascular
lung shunts // N. Engl. J. Med. — 1976. — Vol. 294. — P. 941-943.
47. McAdams H.P., Erasmus J., Crockett R. et al. The hepatopulmonary syndrome: radiologic
findings in 10 patients // Am.J. Roentgenol. — 1996. — Vol. 166(6). — P. 1379-1385.
48. Lima B., Franca A., Pazin-Filho A. et al. Frequency, clinical characteristics, and respiratory
parameters of hepatopulmonary syndrome // Mayo Clin. Proc. - 2004. — Vol. 79. - P. 42-48.
49. Fallon М., Abrams G. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease // Hepatology. - 2000. ~
Vol. 32. - P. 859-865.
50. Abrams G.A., Fallon M.B., Nail C. et al. Pulse oximetry: utility in detecting arterial hj-poxemia
in subjects with cirrhosis [Abstract] // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. A1099.
51. Schenk P., Fuhrmann V., Madl C. et al. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive
value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences j j Gut. — 2002. -
Vol. 51. - P. 853-859.
52. Vedrinne J.M., Duperret S., Bizollon T. el al. Comparison of transesophageal and transthoracic
contrast echocardiography for detection of an intrapulmonary shunt in liver disease // Chest. —
1997.	- Vol. 111. - P. 1236-1240.
53. Aller R., Moya J.L., Moreira V. et al. Diagnosis of hepatopulmonary syndrome with contrast
transesophageal echocardiography: advantages over contrast transthoracic echocardiography // Dig.
Dis. Sci. - 1999. - Vol. 44. - P. 1243-1248.
54. Lee K.N., Lee H.J., Shin W.W. et al. Hypoxemia and liver cirrhosis (hepatopulmonary syndrome)
in eight patients: comparison of the central and peripheral pulmonary vasculature // Radiolog)' -
1999. - Vol. 211. - P. 549-553.
55. Krowka M.J., Dickson E.R., Cortese D.A. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and
lack of therapeutic response to somatostatin analogue // Chest. — 1993. — Vol. 104. — P. 515-521.
56. Swanson K., Wiesner R., Krowka M. Natural history of hepatopulmonary syndrome: impact of
liver transplantation //Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 1122-1129.
57. Song J.Y., Choi J.Y., Ко J.T. et al. Long-term aspirin therapy for hepatopulmonary syndrome //
Pediatrics. - 1996. - Vol. 97(6 Pt 1). - P. 917-920.
58. Caldwell S.H., Jeffers L.J., Narula O.S. et al. Ancient remedies revisited: does Allium sativum
(garlic) palliate the hepatopulmonary syndrome.? //J. Clin. Gastroenterol. — 1992. - Vol. 15. -
P. 248-250.
59. Abrams G.A., Fallon M.B. Treatment of hepatopulmonary syndrome with allium sativum L.
(garlic): A pilot trial //J. Clin. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 27. — P. 232-235.
60. Anel R.M., Sheagren J.N. Novel presentation and approach to management of hepatopulmonaiy'
syndrome with use of antimicrobial agents // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32. — P. E131-E136.
61. Reigler J.L., Lang K.A., Johnson S.P. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt
improves oxygenation in hepatopulmonary syndrome j j Gastroenterologia. — 1995. — Vol. 109. —
P. 978-983.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	225

62. Selim K.M., Akriviadis E.A., Zuckerman E. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt:
a successful treatment for hepatopulmonary' syndrome // Am. J. Gastroenterol. - 1998. — Vol. 93. —
P. 455-458.
63. Allgaier H.P., Haag K., Ochs A. et al. Hepatopulmonary syndrome: successful treatment by
transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt (TIPS) // J. Hepatol, - 1995. - Vol. 23. -
P. 102-105.
64. Paramesh A., Hussain S., Shneider B. et al. Improvement of hepatopulmonary syndrome after
transjugular intrahepatic portasystemic shunting: case report and review of literature // Pediatr.
Transpl. - 2003. - Vol. 7. - P. 157-162.
65. Corley D.A., Scharschmidt B., Bass N. et al. Lack of efficacy of TIPS for hepatopulmonary
syndrome // Gastroenterologia. - 1997. - Vol. 113. - P. 728-731.
66. Lange P.A., Stoller J.K. The hepatopulmonary syndrome; effect of liver transplantation // Clin.
Chest. Med. - 1996. - Vol. 17(1). - P. 115-123.
67. Philit P., Wiesendanger T., Gille D. et al. Late resolution of hepatopulmonary syndrome after
liver transplantation // Respiration. - 1997. - Vol. 64, - P. 173-175.
68. Arguedas M., Abrams G.A., Krowka M.J. et al. Prospective evaluation of outcomes and
predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation
j I Hepatology'. - 2003. - Vol. 37. - P. 192-197.
69. Mandell M.S., Groves B.M., Duke J. Progressive plexogenic pulmonary hypertension following
liver transplantation j j Transplantation. — 1995. - Vol. 59. - P. 1488-1490.
70. Abrams G.A., Rose K., Fallon M.B. et al. Hepatopulmonary syndrome and venous emboli
causing intracerebral hemorrhages after liver transplantation: a case report // Transplantation, -
1999. - Vol. 68. - P. 1-3.
71. Scott V., Mira A., Kang Y. et al. Reversibility of the hepatopulmonary syndrome by orthotopic
liver transplantation // Transplant. Proc. - 1993. - Vol. 25. - P. 1787-1788.
72. Meyers C„ Low L., Kaufman L. et al. Trendelenburg positioning and continuous lateral rotation
improve oxygenation in hepatopulmonary syndrome after liver transplantation // Liver Transpl.
Surg. - 1998. - Vol. 6, - P. 510-512.
73. Alexander J., Greenough A., Rela M. et al. Nitric oxide treatment of severe hypoxemia after liver
transplantation in hepatopulmonary sy'ndrome // Liver Transpl. Surg. — 1997. — Vol. 1. - P. 54-55.
74. Durand P., Baujard C„ Grosse A.L. Reversal of hypoxemia by inhaled nitric oxide in children with
severe hepatopulmonary syndrome, type 1, during and after liver transplantation // Transplantation. -
1998.	-- Vol. 65. - P. 437-439.
75. Rich S„ Dantzker D., Ayres S. et ai. Primary pulmonary hypertension; a national prospective
study//Ann. Intern. Med. - 1987. - Vol. 107. - P. 216-223.
76. McDonnell P., Toye P., Hutchins G. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they
related.? // Am. Rev, Respir. Dis. — 1983. — Vol. 127. — P. 437-441.
77. Hadengue A., Benhayoun M., Lebrec D. et al. Pulmonary hypertension complicating portal
hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics j j Gastroenterology. — 1991. —
Vol. 100. - P. 520-528.
78. Benjaminov F.S., Prentice M., Sniderman K.W. et al. Portopulmonary hypertension in
decompensated cirrhosis w'ith refractory ascites // Gut. - 2003. - Vol. 52, - P. 1355-1362.
79. Kuo P., PlotkinJ., Johnson L. et al. Distinctive clinical features of portopulmonary hypertension
// Chest. - 1997. - Vol. 112. - P. 980-986.
80. Plevak D., Krowka M., Rettke S. et al. Successful liver transplantation in patients with mild to
moderate pulmonary hypertension // Transplant. Proc. - 1993. - Vol. 25. - P. 1840.
81. Colle I., Moreau R., Godinho E. et al. Portopulmonaiy hypertension in candidates for
liver transplantation: diagnosis at evaluation comparing Doppler echocardiography with cardiac
catheterization and incidence on the waiting list // Hepatolog}'. - 2003, - Vol. 37, - P. 401-409.
82. Rubin L. Primary' pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. -
P. 111-117.
83. Edwards B., Weir E., Edwards W. et al. Coexistent pulmonary and portal hypertension:
morphologic and clinical features //J. Am. Coll. Cardiol. - 1987. — Vol. 10. - P. 1233-1238.
84. Pietra G. Histopathology of primary pulmonary hypertension // Chest. — 1994. — Vol. 105. —
P. 2S-6S.
85. Matsubara O., Nakamura T., Uehara T. et al. Histometrical investigation of the pulmonary artery
in severe hepatic disease //J. Pathol. - 1984. - Vol. 143. - P. 31-37.
226	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

86. Robalino B., Moodie D. Association between primary pulmonary hypertension and
portal hypertension: analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory and hemodynamic
manifestations //J. Am. Coll. Cardiol. - 1991. - Vol. 17. - P. 492-498.
87. Hoeper M.M., Krowka M.J., Strassburg C.P. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary
syndrome // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 1461-1468.
88. Pilatis N.. Jacobs L„ Rerkpattanapipat P. et al. Clinical predictors of pulmonary hypertension in
patients undergoing liver transplant evaluation // Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. — P. 85-91.
89. Krowka M.. Plevak D., Findlay J. et al. Pulmonary hemodynamics and perioperative
cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver
transplantation // Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 443-450.
90. Torregi'osa M., Genesca J., Gonzalez A. et al. Role of Doppler echocardiography in the
assessment of portopulmonary hypertension in liver transplantation candidates // Transplantation. -
2001.	- Vol. 71. - P. 572-574.
91. D’Alonzo G., Barst R., Ayres S. et al. Survival in patients with primaty' pulmonary hypertension:
results from a national prospective registry j j Ann. Intern. Med. — 1991. — Vol. 115. — P. 343-349,
92. Steven M., Kawmt D.B.T., Vivek N. et al. Hemodynamics and survival of patients with
portopulmonary hypertension // Liver Transpl. - 2005. — Vol. 11. — P. 1107-1111.
93. Rich S., Kaufmann E., Levey P. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival
in primary pulmonary hv'pertension // N, Engl. J. Med. - 1992. — Vol. 327. - P. 76-81,
94. Ota K„ Shijo H,, Kokaw'a H. et al. Effects of nifedipine on hepatic venous pressure gradient and
portal vein blood flow in patients with cirrhosis //J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. — Vol. 10. —
P. 198-204.
95. Ribas J.. Angrill J., Barbera j. et al. Isosorbide-5-mononitrate in the treatment of pulmonary
hypertension associated with portal hypertension // Eur. Respir. J. ~ 1999. - Vol. 13. - P. 210-212.
96. Higenbottam T., Wheeldon D., Wells F. et al. Long-tenn treatment of primary pulmonary
hypertension with continuous intravenous epoprostenol (prostacj'clin) // Lancet. - 1984. -
Vol. 1. - P. 1046-1047.
97. Higenbottam T., Spiegelhaltcr D„ Scott J. et al. Prostacyclin (epoprostenol) and heart-lung
transplantation as treatments for severe pulmonarv hypertension // Br. Heart J. - 1993. - Vol. 70. -
P. 336-370.
98. Barst R., Rubin L„ Long W. et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol
(prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The primary pulmonary
hypertension study group // N. Engl. J. Med. - 1996. — Vol. 334. - P. 296-302.
99. Kuo P., Johnson L., Plotkiri J. et al. Continuous intravenous epoprostenol for the treatment of
portopulmonary hypertension // Transplantation. - 1997. — Vol. 63. — P. 604-606.
100. Krowka M., Frantz R„ McGoon M. et al. Improvement in pulmonary hemodynamics during
intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary
hypertension // Hepatolog}'. - 1999. - Vol. 30. - P. 641-648.
101. Plotkin J., Kuo P., Rubin L. et al. Successful use of chronic epoprostenol as a bridge to liver
transplantation in severe portopulmonary hypertension // Transplantation. — 1998. — Vol. 65. —
P. 457-459.
102. Findlay J., Plevak D., Krowka M. et al. Progressive splenomegaly after epoprostenol therapy in
portopulmonary hypertension // Liver Transpl. Surg, — 1999. — Vol. 5. — P. 362-365.
103. Halank M., Miehlke S., Hoeftken G. et al. Use of oral endothelin-receptor antagonist bosentan
in the treatment of portopulmonary hypertension // Transplantation. — 2004. — Vol. 77. — P. 1775-
1776.
104. Hinterhuber L„ Graziadei I.W., Kiihler C.M. et al. Endothelin-receptor antagonist treatment of
portopulmonary hypertension // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2. - P. 1039-1042.
105. Kuntzen C., Gulberg V., Gerbes A.L. Use of a mixed endothelin receptor antagonist in
portopulmonary hypertension; a safe and effective therapy.? // Gastroenterology. — 2005. -
Vol. 128. - P. 164-168.
106. Sitbon 0,, Badesch D.B., Channick R.N. et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist
bosentan in patients with pulmonarv arterial hypertension; a 1-year follow-up studv // Chest. —
2003.	- Vol. 124. - P. 247-254,
107. Fattinger K„ Funk C., Pantze M. et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the
canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions // Clin.
Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69. - P. 223-231.
Глава 5. Легочные проявления заболеваний печени	227

108. Barst R.J., Rich S., Widlitz A. et al. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin-a receptor
antagonist, in patients with pulmonary arterial hypertension: open-label pilot study // Chest. —
2002.	- Vol. 121, - P. 1860-1868.
109. Makisalo H., Koivusalo A., Vakkuri A. et al. Sildenafil for portopulmonary hypertension in a
patient undergoing liver transplantation // Liver Transpl. — 2004. — Vol. 10. — P. 945-950.
110. Chua R., Keogh A., Miyashita M. Novel use of sildenafil in the treatment of portopulmonary
hypertension //J. Heart Lung TYansplant. — 2005. - Vol. 24. - P. 498-500.
111. Mandell M.. Groves B, Pulmonary hypertension in chronic liver disease // Clin. Chest Med. —
1996.	- Vol. 17. - P. 17-33.
112. Krowka M. Hepatopulmonary syndromes // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 1-4.
113. Wallwork J-, Caine R., Williams R. Transplantation of liver, heart and lungs for primary biliary
cirrhosis and primary pulmonary hypertension // Lancet. — 1987, - Vol. 2. - P. 182-185.
228	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Асцит и первичный
бактериальный
перитонит
ГЛАВА
6
В.	Арройо, М. Наваса
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Наиболее частыми причинами развития асцита у пациентов с циррозом пече¬
ни являются застойная сердечная недостаточность, злокачественный асцит и
туберкулезный перитонит. Измерение градиента альбумина между сывороткой
и асцитической жидкостью, концентрации лейкоцитов и аденозиндезаминазы,
стандартное цитологическое исследование на злокачественные клетки и опреу1е-
ление ДНК микобактерий посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) в
асцитической жидкости являются специфическими исследованиями для диффе¬
ренциальной диагностики причин асцита. Однако в постановке диагноза также
важны данные физикального обследования.
• При циррозе печени концентрация белка в асцитической жидкости значитель¬
но ниже, чем в плазме. Это обусловлено капилляризацией синусоидов печени,
ведущей к уменьшению их проницаемости для белков плазмы и являющейся
основным фактором спланхнической микроциркуляции, способствующим обра¬
зованию асцита. Концентрация белков в асцитической жидкости при циррозе
печени хорошо коррелирует с тяжестью портальной гипертензии.
• У пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией без асцита значи¬
тельно увеличивается образование лимфы в печени и спланхнической системе.
Лимфа эффективно перемещается в системный кровоток через спланхническую
лимфатическую систему и грудной проток. Асцит развивается, когда образо¬
вание лимфы превышает транспортную способность лимфатической системы.
Увеличение образования лимфы в спланхнических органах (например, кишеч¬
нике, желудке, брюшине) обусловлено главным образом увеличением притока
крови в спланхническую микроциркуляцию в связи с артериальной вазоди¬
латацией, ведущей к увеличению капиллярного давления и проницаемости, а
не обратной передачей повышенного портального давления в спланхнические
капилляры. Механизм спланхнической артериальной вазодилатации при цир¬
розе печени связан с портальной гипертензией, способствующей увеличению
местной продукции вазодилататоров, особенно N0.
• Спланхническая артериальная вазодилатация является ключевым механизмом
образования асцита (современная теория развития асцита). Помимо увеличения
образования лимфы в спланхническом кровотоке, спланхническая артериальная
вазодилатация нарушает артериальную циркуляторную функцию, приводя к
активации РААС, симпатической СНС, способствует повышению АДГ, задержке
натрия и воды. Одновременное избыточное образование лимфы и задержка поч¬
ками жидкости обусловливают постоянное образование асцита.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
229

• Нарушение сердечной функции при циррозе печени также участвует в патогенезе
циркуляторной и почечной дисфункции и образовании асцита. Хотя в начале
заболевания у большинства пациентов с циррозом печени отмечается повыше¬
ние сердечного выброса, при декомпенсации цирроза он снижается, несмотря
на уменьшение периферического сосудистого сопротивления, с другой стороны,
частота сердечных сокращений не увеличивается в ответ на прогрессирующую
стимуляцию СНС, что указывает на нарушение хронотропной функции сердца.
• Умеренное ограничение потребления натрия (90 ммоль/сут), спиронолактон и
фуросемид являются основой медикаментозного лечения асцита. Основным пре¬
паратом признан спиронолактон. Фуросемид добавляют к спиронолактону для
усиления диуретического ответа. Медикаментозное лечение показано пациентам
с умеренным асцитом.
• Лечебный парацентез с внутривенным введением альбумина (8 г/л удаленной
асцитической жидкости) служит лечением выбора напряженного асцита при цир¬
розе печени. Ограничение приема натрия и назначение диуретиков используют
для профилактики повторного накопления асцитической жидкости. Парацентез
большого объема без возмещения объема плазмы зачастую ухудшает циркуля¬
торную функцию. Как правило, это осложнение протекает бессимптомно, однако
может отрицательно повлиять на клиническое течение цирроза в целом.
• Перитонеовенозное шунтирование и ТВПШ являются эффективными способами
лечения рефрактерного асцита и цирроза. Однако данные процедуры сопрово¬
ждаются высокой частотой осложнений, особенно непроходимостью шунта, и
не улучшают общие результаты парацентеза относительно продолжительности
госпитализации и увеличения выживаемости. Последним нововведением в этой
области являются стенты с покрытием, характеризующиеся более редким разви¬
тием стеноза. С их внедрением расширились показания для ТВПШ у пациентов с
рефрактерным асцитом.
• Спонтанное инфицирование асцитической жидкости (ПБП) является частым
явлением при циррозе печени (у 10-30% пациентов, госпитализируемых по
поводу асцита). Его патогенез имеет многофакторную природу, включая транс¬
локацию бактерий из просвета кишечника в кровоток, ухудшение фагоцитарной
активности ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), ведущее к длительной
бактериемии, а также снижение антибактериальной активности асцитической
жидкости. Наиболее важный прогностический фактор развития ПБП — низкая
концентрация белка в асцитической жидкости (<10 г/л), которая сильно корре¬
лирует с ее антибактериальной активностью.
• «Золотым стандартом» диагностики ПБП служит измерение концентрации
полиморфно-ядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (при ПБП она
составляет >250 клеток/мм^). Для быстрой диагностики ПБП у постели больного
используют тест-полоски с реактивом на лейкоцитарную эстеразу. Посевы асци¬
тической жидкости и/или крови оказываются положительными приблизительно
в 50% случаев. Чаще всего при ПБП высевается Escherichia coll
• Лучшими антибиотиками для эмпирического лечения ПБП являются цефало-
спорины III поколения. Частота разрешения инфекции составляет более 90%.
Однако, несмотря на быстрое разрешение инфекции, 30% пациентов умирают в
течение госпитализации.
• Основной причиной смерти у пациентов с ПБП является полиорганная недо¬
статочность, возникающая в результате тяжелого нарушения циркуляторной
функции. Она характеризуется выраженным снижением сердечного выброса,
усугублением спланхнической артериальной вазодилатации и портальной гипер¬
тензии, тяжелым нарушением почечной, печеночной и мозговой функции, а
также относительной надпочечниковой недостаточностью. Циркуляторная под-
230	Раздел I. Последствия заболеваний печени

держка посредством внутривенного введения альбумина на момент диагностики
инфекции снижает летальность на 60%.
• Вероятность рецидивирования ПБП исключительно высока (>60% за год).
Антибактериальная профилактика посредством приема внутрь норфлоксаци¬
на значительно снижает частоту рецидивирования ПБП. Норфлоксацин также
используют для первичной профилактики бактериальной инфекции при веде¬
нии пациентов с циррозом печени, желудочно-кишечными кровотечениями и
асцитом, имеющих высокий риск развития первого эпизода ПБП (пациенты с
тяжелым заболеванием печени и низкой концентрацией белка в асцитической
жидкости).
• Современной проблемой стал ПБП, обусловленный бактериями, резистентными
к фторхинолонам.
Асцит - самое частое осложнение у пациентов с циррозом печени. Он развивается
в результате тяжелых нарушений функции печени и портальной гипертензии. Именно
поэтому неудивительно, что наличие асцита связано с плохим прогнозом. Были сдела¬
ны значительные успехи в области патогенеза и ведения асцита при циррозе печени.
На сегодняшний день очевидно, что появление асцита при циррозе печени нельзя рас¬
сматривать как следствие обратного перемещения повышенного внутрипеченочного
гидростатического давления в печеночную и спланхническую микроциркуляцию или
снижения внутрисосудистого онкотического давления в результате нарушения синте¬
за альбумина в печени. Формирование асцита больше связано с событиями, проис¬
ходящими в артериальном сосудистом русле и почках, чем с изменениями в системе
воротной вены. Центральным событием в образований асцита при циррозе печени
является спланхническая вазодилатация, обусловленная портальной гипертензией.
Она одновременно запускает два различных типа событий: а) прогрессирующее повы¬
шение капиллярного давления в результате повышенного притока крови под высо¬
ким давлением в спланхническую микроциркуляцию, что ведет к переходу жидкости
в брюшную полость [1, 2]; и б) нарушение системной гемодинамики и почечных
функций, ведущее к задержке натрия и воды. Недавнее обнаружение того факта, что
сердечный выброс снижается в ходе развития цирроза печени параллельно с прогрес¬
сированием артериальной вазодилатации [3], добавляет новую сторону в понимании
патогенеза циркуляторной дисфункции и асцита при циррозе печени.
Эти новые концепции в патогенезе асцита важны для лучшего понимания ряда
явлений, наблюдаемых у пациентов с циррозом печени и асцитом. И, что наиболее
значимо, они служат основой для разработки новых методов лечения этих пациентов.
Например, сегодня хорошо известно, что у пациентов с декомпенсированным цирро¬
зом печени отмечается исключительно нестабильный системный кровоток, обуслов¬
ленный резистентностью спланхнического артериального компартмента к влиянию
эндогенных вазоконстрикторов (например, норадреналина или ангиотензина II).
Именно поэтому регуляция системного артериального давления в значительной сте¬
пени зависит от влияния этих веществ на почечный кровоток. Это объясняет, почему
пациенты с циррозом печени и асцитом предрасположены к развитию почечной вазо¬
констрикции и ГРС [4]. ГРС может возникать спонтанно. Однако чаще он развивается
в тесной хронологической взаимосвязи с событием, усугубляющим артериальную
вазодилатацию и ухудшающим сердечную функцию (например, лечебным парацен¬
тезом или ПБП) [5]. По последним данным, ГРС при циррозе печени может быть
успешно излечен вазоконстрикторами, вызывающими увеличение объема плазмы,
и это самый выдающийся результат новой концепции циркуляторной дисфункции,
связанной с асцитом [6,7].
Бнедрение ТБПШ и постепенный отказ от перитонеовенозного шунтирования
при лечении рефрактерного асцита — наиболее значимые изменения в этой области
за последнее десятилетие [8, 9]. В течение данного периода была четко установлена
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	231

важная роль парацентеза в ведении пациентов с циррозом печени и напряженным
асцитом [10]. С участием пациентов, страдающих циррозом печени и асцитом, были
проведены исследования новой группы препаратов, антагонистов У^-рецепторов [11,
12]. Данные препараты посредством подавления влияния на почечные канальцы АДГ
увеличивают диурез без влияния на выведение натрия. Суммарный эффект характе¬
ризуется повышением выведения свободной воды и нормализацией концентрации
натрия в сыворотке у пациентов с гипонатриемией.
ПБП по. сути — спонтанное инфицирование асцитической жидкости. Было достиг¬
нуто значительное улучшение прогноза при данной патологии. Если в начале 1970-х гг.
летальность составляла около 80%, то в последнем рандомизированном контро¬
лируемом исследовании, опубликованном в 2000 г., она составила лишь 10% [13],
Первоначальными факторами, улучшающими прогноз, стали ранняя диагностика
и использование эффективных антибиотиков, не обладающих нефротоксичностью.
В этом отношении весьма полезными оказались полоски с реактивом на лейкоци¬
тарную эстеразу, обладающие высокими чувствительностью и специфичностью при
диагностике ПБП, позволяющими быстро поставить диагноз у постели больного
и своевременно начать лечение [14-17]. На протяжении многих лет летальность,
обусловленная ПБП, составляла от 30 до 40%, несмотря на разрешение инфек¬
ции более чем у 90% пациентов. В исследованиях показано, что ПБП способствует
ухудшению циркуляторной функции. Данное состояние может исчезать после раз¬
решения инфекции, однако оно также может приводить к полиорганной недоста¬
точности. Именно поэтому для пациентов с ПБП важна циркуляторная поддержка
[3, 5, 18, 19]. Впоследствии в рандомизированных контролируемых исследованиях
четко продемонстрировали, что активное увеличение объема плазмы посредством
альбумина на момент диагностики инфекции значительно снижает частоту развития
циркуляторной и почечной дисфункции, а также летальность у пациентов с ПБП [13].
Однако на сегодняшний день отмечается снижение эффективности фторхинолонов
и триметоприм-сульфаметоксазола при их использовании для профилактики ПБП в
результате формирования резистентных микроорганизмов.
Цель данной главы — описание патогенеза, диагностики и лечения асцита и ПБП.
Особое внимание уделено новым достижениям в этой области. Классические, хорошо
известные концепции описаны более кратко. Для лучшего понимания ряда аспектов
данной главы следует обращаться к главе 4.
АСЦИТ
Клинические аспекты
этиология
к накоплению жидкости в брюшной полости могут приводить многие заболевания.
Их можно разделить на две основные категории в зависимости от непосредственного
поражения брюшины (табл. 6.1), При заболеваниях первой категории асцит образу¬
ется вследствие первичного или вторичного заболевания брюшины (например, тубер¬
кулезного, грибкового, паразитарного или гранулематозного перитонита, васкулита,
эозинофильного гастроэнтерита, болезни Уиппла, первичного или метастатического
поражения брюшины). Ко второй категории относят заболевания, вызывающие
синусоидальную портальную гипертензию (например, цирроз печени, острый алко¬
гольный гепатит, фульминантный или подострый вирусный или токсический гепатит,
синдром Бадда-Киари, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, врожденная
сердечная недостаточность, констриктивный перикардит, обструкция НПВ выше
уровня печени), гипоальбуминемии (например, нефротический синдром или экссуда¬
232	Раздел I. Последствия заболеваний печени

тивная энтеропатия), а также заболевания, приводящие к асциту посредством других
механизмов [например, микседема, доброкачественные и злокачественные опухоли
яичников, синдром гиперстимуляции яичников, панкреатит, истечение желчи из жел¬
чевыводящей системы, хроническая почечная недостаточность (ХПН) и заболевания,
поражающие лимфатическую систему спланхнического бассейна]. Общим для всех
этих заболеваний является отсутствие поражения брюшины. Наиболее частые при¬
чины асцита - цирроз печени и новообразования. Другими относительно частыми
причинами признаны застойная сердечная недостаточность и туберкулезный перито¬
нит. Эти четыре состояния становятся причиной более 90% всех асцитов в Европе и
Северной Америке.
Таблица 6.1. Причины асцита
Портальная гипертензия
• Цирроз печени
«Алкогольный гепатит
• Фульминантный гепатит
• Подострый гепатит
• Облитерирующий эндофлебит печеночных вен
• Массивные метастазы в печени
• Застойная сердечная недостаточность
• Констриктивный перикардит
• Синдром Бадда-Киари
Другие заболевания
• Микседема
• Заболевания яичников
- Рак
- Доброкачественные опухоли
- Синдром гиперстимуляции яичников
• Панкреатический асцит
• Желчный асцит
• Хилезный асцит
• Нефрогенный асцит
• Синдром приобретенного иммунодефицита
Гипоальбуминемия
• Нефротический синдром
• Экссудативная энтеропатия
■ Недостаточность питания
Заболевания брюшины
• Злокачественный асцит
- Мезотелиома брюшины
- Карциноматоэ брюшины
• Инфекционный перитонит
- Туберкулезный перитонит
- Chlamydia trachomatis
- Грибковые и паразитарные перитониты
Candida a/bicans
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Cfypfococcüs neoformans
Schistosoma mansoni
Strongyioides stercoralis
Entamoeba histolytica
• Другие заболевания брюшины
- Саркоидоз
- Крахмальный гранулематозный перитонит
- Бариевый перитонит
Васкулит
Системная красная волчанка
Болезнь Шенлейна-Геноха
Эозинофильный гастроэнтерит
Болезнь Уиппла
РАСПОЗНАВАНИЕ АСЦИТА
При накоплении в брюшной полости большого количества асцитической жидкости
диагностика асцита проста. Однако при минимальном ее количестве или у пациентов
с ожирением она может быть достаточно затруднительной. В таких случаях наи-
лучшим методом исследования является ультрасонография. Этот метод имеет низ¬
кую стоимость и предоставляет информацию о состоянии печени и других органов
брюшной полости. Асцит, обусловленный портальной гипертензией, выглядит как
гомогенные эхонегативные области, относительно равномерно окружающие и вкли-
нивающиеся между петлями кишечника и внутренними органами. При небольшом
количестве асцитической жидкости отмечается тенденция к ее накоплению во флан-
ковых областях, правом боковом канале, вокруг печени и в малом тазу. Атипичные
ультразвуковые характеристики, такие, как множество эхопозитивных перегородок
или фиброзных тяжей среди асцитической жидкости, разделяющих ее на отдельные
компартменты, нехарактерны для асцита, связанного с портальной гипертензией.
В определении этиологии асцита большую роль играют данные ультразвукового
исследования печени, надпеченочных вен, системы воротной вены, брюшины, селе¬
зенки. желудка, кишечника и вн57трибрюшных лимфоузлов.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
233

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЦИРРОТИЧЕСКОГО АСЦИТА
Биохимические и цитологические характеристики асцитической жидкости предо¬
ставляют важную информацию для дифференциальной диагностики. Асцитическая
жидкость при циррозе печени обычно прозрачная, янтарно-желтого цвета. У боль¬
шинства пациентов (70%) общая концентрация белка в асцитической жидкости
составляет менее 2,5 г/дл. Приблизительно на 50% он представлен альбумином.
Общая концентрация белка в асцитической жидкости хорошо коррелирует с порталь¬
ным давлением. Она снижается в течение заболевания печени параллельно увеличе¬
нию портального давления [20, 21]. ПБП обычно развивается у пациентов с низкой
концентрацией белка в асцитической жидкости (<1 г/дл) [22]. Считают, что развитие
ПБП при низкой концентрации белка в асцитической жидкости обусловлено сниже¬
нием ее антибактериальной активности. Альтернативная гипотеза состоит в том, что
у пациентов с низкой концентрацией белка в асцитической жидкости имеется более
выраженная печеночная недостаточность, предрасполагающая к инфекциям.
Концентрация лейкоцитов в асцитической жидкости у большинства пациентов с
циррозом печени без ПБП составляет менее 300-500 клеток/мм^ (обычно <100 кле¬
ток/мм^), В некоторых случаях, однако, она может превышать 500 и даже 1000 клеток/
мм^. Более 70% из них представлено мононуклеарами. У пациентов с ПБП концен¬
трация полиморфно-ядерных нейтрофилов (ПЯН) составляет более 250 клеток/мм^
(обычно >2000 клеток/мм^), В асцитической жидкости у пациентов с неосложненным
циррозом печени наблюдается также высокая концентрация макрофагов. При назна¬
чении диуретиков увеличивается абсолютная концентрация лейкоцитов в асцитиче¬
ской жидкости, но не концентрация ПЯН.
Концентрация эритроцитов в асцитической жидкости при циррозе печени обычно
не превышает 1000 клеток/мм^, хотя может быть и большей. Геморрагический асцит
(гематокрит >0,50) развивается приблизительно у 2% пациентов. В некоторых слу¬
чаях он возникает при поверхностно расположенной гепатоцеллюлярной карциноме
в результате кровотечения в брюшную полость. Однако чаще его причину не обнару¬
живают. Поскольку при циррозе печени печеночная и грудная лимфа зачастую бывает
кровянистой, геморрагический асцит может возникать в реззшьтате ее просачивания
в брюшную полость.
Асцит при циррозе печени традиционно рассматривался как инертная жидкость,
главным образом состоящая из воды, электролитов и белков, пассивно поступающая
из микрососудистого русла в брюшную полость, в настоящее время очевидно, что в
асцитической жидкости происходит множество метаболических реакций и синтетиче¬
ских процессов. Например, у пациентов с циррозом печени сложные коагуляционные
процессы в асцитической жидкости приводят к внутрибрюшной коагуляции, первич¬
ному и вторичному фибринолизу. Макрофаги асцитической жидкости синтезируют
вазодилататоры (например, N0, адреномедуллин, фактор роста эндоте.чия сосудов).
Это свойство не наблюдается у их предшественников, циркулирующих моноцитов
[23]. Патофизиологическая значимость этих процессов неизвестна. Неизвестно также,
связано ли это с общей активацией внутрибрюшных макрофагов или же происходит
их местная активация определенными факторами асцитической жидкости (напри¬
мер, эндотоксином). Концентрация ИЛ-6 и фактора некроза опухолей в асцитиче¬
ской жидкости выше, чем в плазме, что указывает на местную продукцию цитокинов
[19]. Кроме того, в асцитической жидкости отмечается более высокая, чем в плазме,
концентрация лептина и фактора роста эндотелия сосудов [24,25]. Этим может быть
обусловлена ангиогенная активность асцитической жидкости у пациентов с циррозом
печени [26]. Наконец, асцитическая жидкость обладает антибактериальной активно¬
стью, прямо пропорциональной общей концентрации белка в асцитической жидкости
[21], Антибактериальную активность, представляющую важный защитный механизм
против развития ПБП, обеспечивают такие вещества, как комплемент, фибронектин,
234	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

цитокины и N0. Неудивительно, что вливание асцитической жидкости в системный
кровоток сопровождается важными биологическими эффектами, наиболее значимы¬
ми из которых являются внутрисосудистое свертывание и лихорадка,
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОТИЧЕСКОГО АСЦИТА И ДРУГИХ ТИПОВ
АСЦИТА
Кровь в злокачественном асците макроскопически определяется лишь у 10% паци¬
ентов. Его дифференцировка от цирротического асцита основывается главным обра¬
зом на характеристиках асцитической жидкости и дополнительных диагностических
данных. У большинства пациентов со злокачественным асцитом общая концентрация
белка в асцитической жидкости превышает 3 г/дл. Более точным параметром являет¬
ся градиент концентрации альбумина между сывороткой и асцитической жидкостью
(обычно <1,1 при злокачественном асците и выше при цирротическом) (рис. 6.1)
[18]. Концентрации лактатдегидрогеназы и холестерина при злокачественном асците
выше, выше их концентрации в плазме или асцитической жидкости при цирроти¬
ческом асците. Однако их определение не повышает чувствительность градиента
альбумина между асцитической жидкостью и сывороткой. При постановке диагноза
обычное цитологическое исследование позволяет определить злокачественные клет¬
ки в асцитической жидкости в 60-90% случаев злокачественного асцита при заборе
адекватного объема жидкости (несколько сотен миллилитров) и использовании кон¬
центрационных методик. Иммуноцитохимические методики с использованием моно¬
клональных или поликлональных антител против опухолевых маркеров позволяют
отличать злокачественные клетки от атипичных мезотелиальных клеток. Для под¬
тверждения диагноза у пациентов с отрицательными результатами цитологического
исследования используют лапароскопию с биопсией опухолей брюшины.
У пациентов с асцитом, возникшим вследствие постсинусоидальной портальной
гипертензии (например, с застойной сердечной недостаточностью, констриктивным
цирротический асцит	цирротический	асцит
Портальная гипертензия (ПГ)	Не портальная
гипертензия (ПГ)
Рис. 6.1. Градиент альбумина сыворотка/асцит у пациентов с портальной гипертензией (ПГ) [стериль¬
ный цирротический асцит, инфицированный цирротический асцит, сердечная недостаточность (СН) и
др, (др. ПГ)] и без нее (без ПГ) [карциноматоэ брюшины (КБ) и другие типы асцитов без портальной
гипертензии (др. без ПГ)]. (Из Runyon В.А., Montano А.А., Akriviadis Е.А. et al. The serum-ascites albumin
gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites // Ann. Intern.
Med. - 1992. — Vol. 117. - P. 218, с разрешения авторов.)
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	235

перикардитом, обструкцией НПВ, синдромом Бадда-Киари) также отмечается высо¬
кий градиент концентрации альбумина — менее 1,1. Однако при этом не повышаются
концентрации лактатдегидрогеназы и холестерина. Клиническая диагностика застой¬
ной сердечной недостаточности и острого синдрома Бадда-Киари проста. Однако
может быть достаточно сложно отличить цирротический от асцита при констриктив-
ном перикардите или хроническом синдроме Бадда-Киари. У пациентов с асцитом,
обусловленным констриктивным перикардитом, зачастую отсутствуют симптомы
застойной сердечной недостаточности. С другой стороны, у пациентов с хроническим
синдромом Бадда-Киари может отмечаться низкая концентрация белка в асцитиче¬
ской жидкости из-за капилляризации синусоидов печени (см. ниже), а также печеноч¬
ные знаки, аномальные результаты функциональных печеночных проб, спленомега-
лия и варикозное расширение пищеводных вен. Именно поэтому важно производить
поиск физикальных и дополнительных диагностических признаков, характерных для
данной патологии. Это зачастую требует стандартного рентгенологического исследо¬
вания, ЭКГ и эхокардиографии для исключения перикардита, а также УЗИ печени или
КТ для визуализации основных печеночных вен при синдроме Бадда-Киари, Однако
во многих случаях правильный диагноз можно установить лишь после катетериза¬
ции сердца или печеночных вен и биопсии печени. Асцит, обусловленный постсину-
соидальной портальной гипертензией и возникающий в результате недостаточного
венозного оттока, иногда наблюдается в послеоперационном периоде после транс¬
плантации печени [27].
Важность дифференциальной диагностики между цирротическим и асцитом; ассо¬
циированным с туберкулезным перитонитом, обусловлена тем, что алкогольный цир¬
роз печени может предрасполагать к развитию туберкулеза брюшины. Туберкулезный
перитонит часто встречается у пациентов с циррозом печени и синдромом приоб¬
ретенного иммунодефицита. Асцит, обусловленный туберкулезным перитонитом,
характеризуется повышенной концентрацией белков (>3 г/дл) и лимфоцитов. При
циррозе печени с асцитом и туберкулезном перитоните асцитическая жидкость может
представлять собой транссудат. При туберкулезном перитоните в плевральном выпоте
и асцитической жидкости отмечается повышенная концентрация аденозиндезамина-
зы (фермент, участвующий в пролиферации и дифференцировке лимфоцитов). Также
при циррозе печени наблюдается высокая частота ложноположительных результатов
при туберкулезном перитоните [28]. Диагностика туберкулезного перитонита не
может основываться на результатах посевов асцитической жидкости, поскольку посев
кислотоустойчивых бактерий требует нескольких недель инкубации и часто дает
ложноотрицательные результаты [21]. С другой стороны, хотя при концентрирова¬
нии 1 л асцитической жидкости путем центрифугирования частота положительных
посевов может достигать 80%, в большинстве исследований она является значитель¬
но меньшей. Обнаружение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Mycobacterium
tuberculosis посредством проведения ПЦР с асцитической жидкостью служит быстрым
методом исследования, сравнимым по чувствительности с культуральным. Однако
при клинических и гистологических признаках туберкулеза брюшины противоту¬
беркулезное лечение оправдано даже при отрицательных результатах ПЦР и куль¬
турального исследования. Для дифференцировки от других состояний, вызывающих
гранулематозный перитонит (например, саркоидоз, болезнь Крона), требуется лапа¬
роскопия с непосредственной биопсией пораженных областей.
Хилезный асцит — это макроскопически мутная жидкость молочного цвета, обу¬
словленного высокой концентрацией хиломикронов и триглицеридов [29], Основными
причинами хилезного перитонита у взрослых признают патологию лимфатических
сосудов (лимфангиэктазию) и возникновение препятствий лимфооттоку под влия¬
нием новообразований, особенно лимфомы. Хилезный асцит следует отличать от
псевдохилезного, при котором, несмотря на идентичную макроскопическую картину,
236	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

концентрация триглицеридов составляет менее 110 мг/дл (диагностическое исключе¬
ние хилезного асцита). Цирроз печени признают редкой причиной хилезного асцита,
В данном случае он обусловлен гидростатической гипертензией в лимфатических
сосудах, способной привести к спонтанному разрыву некоторых из них с истечением
лимфы в брюшную полость, к другим причинам хилезного асцита относятся хирурги¬
ческие вмешательства в забрюшинном пространстве (включая спленоренальное шун¬
тирование) , панкреатит, саркоидоз, туберкулез и травма органов брюшной полости.
Желчный и панкреатический асциты обусловлены истечением соответственно
желчи и панкреатического сока в брюшную полость. При желчном асците парацентез
позволяет обнаружить зеленую асцитическую жидкость с концентрацией билирубина,
значительно превышающей его концентрацию в плазме. Несмотря на то что истечение
желчи в брюшную полость может сопровождаться появлением симптомов желчного
перитонита, у некоторых пациентов симптоматика отсутствует вплоть до накопления
большого количества асцитической жидкости. Именно поэтому после биопсии печени
или хирургических вмешательств на желчевыводящих путях у пациентов со свободной
жидкостью в брюшной полости в качестве возможного диагноза следует рассматри¬
вать желчный асцит [30]. Панкреатическая асцитическая жидкость обычно представ¬
ляет собой экссудат (концентрация белка >3 г/дл) с очень высокой концентрацией
панкреатических ферментов. Панкреатический асцит, как правило, развивается как
следствие хронического панкреатита. Поскольку большинство с таким диагнозом
страдают алкоголизмом и могут иметь массивный асцит с незначительными болями
или без них в животе, клиническая дифференциальная диагностика панкреатического
и цирротического асцита может быть значительно затруднена [24].
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОТЕКИ И ЦИРРОТИЧЕСКИЙ ГИДРОТОРАКС
У пациентов с циррозом печени часто встречают отеки нижних конечностей.
Нередко их появление на недели или месяцы предшествует развитию асцита. Однако
они могут появляться и одновременно с асцитом либо на недели или месяцы позже
него. Причинами отеков признают гипоальбуминемию и повышенное венозное
давление в нижних конечностях. Последнее может быть обусловлено сужением
внутрипеченочного сегмента НПВ или высоким внутрибрюшным давлением, свя¬
занным с асцитом. Выраженные периферические отеки при незначительном асците
или его отсутствии отмечают у пациентов с циррозом печени, осложненным тяжелой
печеночной недостаточностью, и с незначительной портальной гипертензией после
ТВПШ.
у 5% пациентов с циррозом печени появляется плевральный выпот при отсутствии
заболеваний легких или любой другой возможной причины гидроторакса. При этом
практически всегда отмечается выраженный асцит. Гидроторакс, как правило, бывает
правосторонним. Механизм появления плеврального выпота при циррозе печени в
большинстве случаев заключается в непосредственном прохождении асцитической
жидкости через дефекты в диафрагме в плевральную полость. При этом движущей
силой становится градиент гидростатического давления (положительного в брюшной
и отрицательного в плевральной полости). В случаях цирротического гидроторакса
без абдоминального асцита (торакальный асцит) скорость накопления жидкости в
плевральной полости эквивалентна накоплению асцита. Поскольку асцит и плев¬
ральный выпот при цирротическом гидротораксе имеют одинаковую природу, при
обнаружении значительных различий в биохимических и цитологических характери¬
стиках этих двух жидкостей следует искать другие причины появления гидроторакса.
Поскольку цирротический гидроторакс возникает вместе с асцитом, может проис¬
ходить спонтанное инфицирование плеврального выпота (первичная бактериальная
эмпиема) [31].
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	237

Местные внутрибрюшные факторы в образовании асцита
ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ПЕРЕХОД ЖИДКОСТИ ИЗ ВНУТРИСОСУДИСТОГО
ПРОСТРАНСТВА в БРЮШНУЮ ПОЛОСТЬ
Существуют четкие доказательства того, что тяжелая портальная гипертензия
становится основной причиной, ведущей к образованию асцита при циррозе печени.
У пациентов с асцитом отмечается значительно более высокое портальное давление,
чем у пациентов без него (рис. 6.2). Асцит возникает только у пациентов с ГПВД
(оценка внутрипеченочного сосудистого сопротивления) более 12 мм рт.ст. Асцит
редко встречается у пациентов, которым было выполнено хирургическое портока-
вальное шунтирование «бок-в-бок» или «конец-в-бок» по поводу варикозных кро¬
вотечений. После ТВПШ асцит обычно исчезает, появляясь вновь после дисфункции
шунта.
Асцит — частое осложнение заболеваний, сопровождающихся повышением
гидростатического давления в синусоидах печени (заболевания, вызывающие
постсинусоидальную блокаду печеночного кровотока, такие, как констриктивный
перикардит, застойная сердечная недостаточность, надпеченочная обструкция НПВ,
синдром Бадда-Киари и облитерирующий эндофлебит печеночных вен) или бло¬
кирующих печеночный кровоток на уровне синусоидов (например, цирроз печени,
тяжелый острый алкогольный гепатит, а также фульминантный или подострый ток¬
сический или вирусный гепатит). Асцит редко встречается при забо;1еваниях, вызы¬
вающих внутрипеченочную или внепеченочную пресинусоидальную портальную
гипертензию. На основании этих данных и результатов ранних экспериментальных
исследований традиционно считали, что асцитическая жидкость поступает главным
образом из печеночной микроциркуляции. Несмотря на то что эта концепция под¬
тверждается различной проницаемостью печеночных и спланхнических (желудоч¬
ных и кишечных) брюшинных микрососудов, по последним данным, источником
асцита при циррозе печени является как печеночная, так и спланхническая микро¬
циркуляция [1],
40-
35
30
25-
20-
15-
10-
11
i
Я <0,02
Я <0,01
Нет задержки Умеренная	Выраженная
натрия задержка натрия задержка натрия
Рис. 6.2. Печеночное венозное давление заклинивания у пациентов с компенсированным циррозом пече¬
ни (без асцита) и пациентов с асцитом при умеренной и выраженной задержке натрия. (Из Bosch J., Аггоуо
V., Betriu А. et al. Hepatic hemodynamics and the renin-angiotensin system in cirrhosis Ц Gastroenterology. -
1980.	— Vol. 78. — P. 92-99, с разрешения авторов.)
238
Раздел I. Последствия заболеваний печени

трансваскулярный обман жидкости при постсинусоидальной и предпеченочной
портальной гипертензии
Синусоиды печени не имеют базальной мембраны. Они выстланы лишь эндоте¬
лиоцитами, купферовыми клетками и звездчатыми (жиросодержащими, или Ито)
клетками. Эндотелиоциты — основной компонент стенки синусоидов. Купферовые
клетки также участвуют в построении стенки синусоидов, однако основная часть
из них находится в просвете синусоидов, прикрепляясь к эндотелию посредством
отростков. Эндотелиоциты формируют пористую стенку синусоидов с радиусом пор
от 100 до 500 нм (рис. 6.3). Микроворсинки гепатоцитов пересекают пространство
Диссе и проходят через эти поры в просвет синусоидов. Звездчатые клетки вместе
с коллагеновыми волокнами и другими частицами расположены главным образом
в пространстве Диссе. В норме это незаметное пространство свободно сообщается с
интерстициальным пространством воротных и центральных печеночных вен, где про¬
ходят терминальные лимфатические сосуды. Особенностями строения стенки сину¬
соидов объясняется, почему при здоровой печени концентрация белка в печеночной
лимфе составляет приблизительно 90% его концентрации в плазме. Таким образом,
градиент онкотического давления в микрососудах здоровой печени очень низкий.
В спланхнических капиллярах, напротив, отмечаются значительно меньшие размеры
пор (приблизительно в 50-100 раз меньше пор печеночных синусоидов) и имеется
базальная мембрана. Неудивительно, что концентрация белка в спланхнической
лимфе ниже, чем в печеночной (отношение концентрации белка к его концентрации в
плазме составляет 0,5 в лимфе кишечника против 0,85 в печеночной) [1,32,33].
Существует ряд других значимых различий между печеночной и спланхнической
микроциркуляцией. Во-первых, в спланхнической системе в отличие от печени авто¬
матически регулируется капиллярное давление. Резкое увеличение давления в пече¬
ночных венах (например, после уменьшения просвета надпеченочной части НПВ или
печеночных вен) практически полностью передается обратно, к печеночным синусои¬
дам. Кроме того, повышение давления сопровождается увеличением коэффициента
фильтрации в синусоидах и, следовательно, их проницаемости для белков. В кишеч¬
нике, напротив, лишь 60% внезапно повысившегося портального давления передает-
Рис. 6.3. Нормальные печеночные синусоиды в печени крысы. Феиестры равномерно распределены
по сетчатым площадкам, разделяемым цитоплазматическими отростками. Н — гепатоцит; SD — про¬
странство Диссе. (Из MacSween R.N.M., Scothorne R.J. Deveiopmental anatomy and normai structure //
MacSween R.N.M., Anthony P.P.. Scheuer P.J. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 3rd ed. — New York:
Churchill Livingstone, 2002. — P. 1-66, с разрешения авторов.)
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	239

ся капиллярному руслу, что сопровождается снижением коэффициента фильтрации.
Это обусловлено миогенным сокращением артериол и прекапиллярных сфинктеров,
снижающим микрососудистое давление и количество перфузируемых капилляров.
Во-вторых, в печени отмечается значительно большая эластичность (соотношение
между интерстициальным давлением и объемом) по сравнению с кишечником.
Наконец, в кишечнике в отличие от печени имеется эффективная лимфатическая
система, способствующая удалению интерстициального отека.
Эти различия между печеночной и спланхнической микроциркуляцией объясня¬
ются данными экспериментальных исследований на животных, которым уменьшали
диаметр надпеченочной части НПВ или печеночных вен и частично перевязывали
воротную вену. Повышение печеночного венозного давления сопровождается значи¬
тельным увеличением пассажа жидкости с концентрацией белка, сходной с таковой
в плазме, из просвета синусоидов в пространство Диссе. Макроскопическим послед¬
ствием этого процесса служит выраженное увеличение печени. Вследствие низкой
эластичности печени и недостаточной способности лимфатической системы к уда¬
лению интерстициальной жидкости происходит значительное увеличение интерсти¬
циального давления. Это способствует переходу печеночной лимфы с очень высокой
концентрацией белка с поверхности печени в брюшную полость. Такая последова¬
тельность событий, вероятно, наблюдается при синдроме Бадда-Киари и других
клинических формах надпеченочной портальной гипертензии, характеризующихся
гепатомегалией и образованием асцита с высокой концентрацией белка.
При повышении давления в воротной вене (например, после ее частичной пере¬
вязки) увеличивается образование лимфы с низкой концентрацией белка в желуд¬
ке, тонкой и ободочной кишке, что сопровождается местным отеком этих органов.
Однако перемещения жидкости в брюшную полость не происходит по двум причинам.
Во-первых, резкое увеличение фильтрации быстро уравновешивается повышением
разницы онкотического давления между просветом капилляров и интерстициальным
пространством, ограничивающим выход жидкости из внутрисосудистого компарт-
мента. Во-вторых, спланхническая лимфатическая система способна возвращать
ббльшую часть избыточной лимфы в системный кровоток. В отличие от процессов,
наблюдаемых в здоровой печени, где повышение печеночного венозного давления
сопровождается увеличением градиента концентрации белка между лимфой и плаз¬
мой почти до 1, в кишечнике повышение портального давления приводит к снижению
этого показателя до 0,2 [34, 35].
Трансваскулярный обмен жидкости и источник асцита при циррозе печени
Печеночный и спланхнический трансваскулярный обмен жидкости при циррозе
печени значительно отличается от таковых при постсинусоидальной и предпеченоч¬
ной портальной гипертензии. Это обусловлено анатомическими и функциональными
изменениями, наблюдаемыми в печеночной и спланхнической микроциркуляции в
ходе развития цирроза. В печеночной микроциркуляции отмечается капилляризация
синусоидов, означающая, что нормальные синусоиды становятся микрососудами с
непрерывной эндотелиальной выстилкой, небольшим количеством пор, базальной
мембраной и коллагеновыми волокнами (рис. 6.4) [33]. Эти капилляроподобные
структуры и синусоидные структуры последовательно встречаются на протяжении
одного и того же сосуда. Последние чаще обнаруживают по периферии регенератор¬
ных узлов. Выраженность капилляризации печеночных синусоидов и, следовательно,
проницаемость для альбумина в печеночной микроциркуляции значительно варьиру¬
ют у различных пациентов. Например, объемное распределение альбумина в здоровой
печени превышает таковое эритроцитов на 60%, поскольку последние не проникают
в пространство Диссе. При циррозе печени этот показатель может достигать 5%. Это
указывает, что микрососуды практически полностью непроницаемы для альбумина
240	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Рис. 6.4. Капилляризация синусоидов при циррозе печени. Электронная мифофотография, на которой
между регенеративными гепатоцитами видны капилляры. Просвет капилляра (С) отделяется от гепа¬
тоцита (L) нефенестрированной эндотелиальной клеткой, базальной мембраной и слоем коллагеновых
волокон. (Из Huet Р.-М., Goresky С.А., Villeneuve J.P. et al, Assessment of liver microcirculation in human
cirrhosis // J. Clin. Invest. — 1982. - Vol, 70. — P. 1234-1244, с разрешения авторов.)
[33]. Однако в некоторых случаях данный показатель при циррозе не отличается от
такового в здоровой печени. Неудивительно, что градиент общей концентрации белка
между лимфой и плазмой при циррозе печени варьирует от 0,07 до 0,6 (среднее зна¬
чение — 0,5).
При цирротической портальной гипертензии отсутствует ауторегуляция капил¬
лярного давления и коэффициента фильтрации в спланхнической микроциркуляции.
Вместо индукции спланхнической вазоконстрикции, портальная гипертензия при
циррозе печени приводит к генерализованной спланхнической артериальной вазоди¬
латации [32]. Увеличение гидростатического давления в спланхнических капиллярах
при циррозе печени обусловлено как обратной передачей повышенного портального
давления в спланхническую микроциркуляцию, так и прямой передачей высокого
артериального давления спланхническим капиллярам в связи со снижением артери¬
ального сосудистого сопротивления [1]. По результатам экспериментальных иссле¬
дований, наиболее важным механизмом повышения гидростатического давления в
спланхнической микроциркуляции при портальной гипертензии являются снижение
артериального сосудистого сопротивления и, следовательно, увеличение притока
крови под высоким давлением в данный компартмент (рис, 6.5). Такое повышение
гидростатического давления приводит к падению градиента концентрации белка
между лимфой и плазмой (0,20 против 0,5-0,6 в нормальных условиях). Это объясня¬
ет имеющийся у пациентов с циррозом печени выраженный интерстициальный отек
слизистой, мышечной и серозной оболочек кишечника.
По лимфатическим сосудам, выходящим из ворот печени, оттекает главным обра¬
зом печеночная лимфа. Вместе с лимфой, оттекающей от других органов брюшной
полости (например, поджелудочной железы, селезенки, желудка, толстой и тонкой
кишки и их брыжеек), она поступает в грудной лимфатический проток. Последний
представляет лимфатический канал длиной 35-45 см, начинающийся в верхней пояс¬
ничной области, проходящий через диафрагму, поднимающийся по заднему средо¬
стению и впадающий в левую подключичную или внутреннюю яремную вены. У здо¬
ровых людей по грудному протоку за сутки проходит около 1 л лимфы. При циррозе
печени лимфоотток по нему увеличивается до 8-9 л/сут и может превышать 20 л/сут,
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
241

I ?
Контроль Острая Хроническая
Контроль Острая Хроническая
о. ч
28 -
21 -
14 -
1.2-
о 5
•&
Контроль Острая Хроническая
Контроль Острая Хроническая
Рис. 6.5. Портальное давление, портальный кровоток, кишечное капиллярное давление и лимфоотток от
кишечника в контрольной группе, а также у крыс с острой и хронической портальной гипертензией. *, Р
<0,05 по сравнению с контролем; **, Р <0,01 по сравнению с 0,04. (Из Korthuis R.J., Kinden D.A., Brimer
G.E. et ai. Intestinal capillary filtration in acute and chronic portal hypertension // Am. J. Physiol. — 1988. -
Vol. 254. - P. G339-G345, с разрешения авторов.)
что указывает на высокую фильтрацию жидкости из печеночного и спланхнического
сосудистых компартментов в интерстициальное пространство [35]. Очевидно, что у
пациентов с циррозом печени и асцитом лимфатическая система эффективно возвра¬
щает большинство жидкости во внутрисосудистое пространство. Менее 5% альбумина
покидает внутрисосудистый компартмент (оценка перемещения жидкости через сину¬
соиды и сосудистые капилляры), попадая в брюшную полость [34]. Именно поэтому
образование асцита при циррозе печени является следствием незначите;1ьного оттока
в брюшную полость образующейся в большом количестве печеночной и спланхниче¬
ской лимфы, большая часть которой возвращается в кровоток через лимфатическую
систему.
Источник асцита при циррозе печени никогда специально не изучали. Традиционная
концепция, заключающаяся в том, что источником асцита при циррозе печени стано¬
вится главным образом печеночный сосудистый компартмент, не согласуется с пред¬
ставленными выше данными. Общая концентрация белка в асцитической жидкости
и лимфе грудного протока у большинства пациентов с циррозом печени ниже, чем
в печеночной лимфе. Это указывает на значительный вклад внутренних органов в
образование асцита. У пациентов с тяжелым декомпенсированным циррозом печени,
тяжелой портальной гипертензией, выраженной спланхнической артериальной вазо¬
дилатацией и очень низкой общей концентрацией белка в асцитической жидкости
причиной асцита в большинстве случаев является кишечная фильтрация (и фильтра¬
ция другими спланхническими органами).
242
Раздел I. Последствия заболеваний печени

РЕАБСОРБЦИЯ АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ
Объем асцита зависит не только от количества печеночной и спланхнической
интерстициальной жидкости, поступающей в брюшную полость, но также от ско¬
рости реабсорбции асцитической жидкости во внутрисосудистый компартмент.
В последнем процессе важную роль играют лимфатические сосуды диафрагмальной
брюшины. Нижнюю поверхность диафрагмы покрывает один слой мезотелиальных
клеток, расположенный на соединительнотканном матриксе с очень богатым спле¬
тением терминальных лимфатических сосудов (лимфатическими лакунами) [36-38].
Субмезотелиальная соединительная ткань над лимфатическими лакунами практиче¬
ски полностью отсутствует, и широкие щели, достаточно большие для прохождения
эритроцитов, соединяют брюшную полость с просветом терминальных лимфатиче¬
ских сосудов. Из субмезотелиального лимфатического сплетения лимфа оттекает в
глубокое лимфатическое сплетение, состоящее из клапанных собирательных сосудов,
проникающих через соединительнотканную пластинку между мышечными волокна¬
ми диафрагмы, а затем — в парастернальные стволы на передней грудной стенке в
правый лимфатический проток и подключичную или внутреннюю яремную вены. Во
время вдоха межклеточные щели закрываются, внутрибрюшное давление возрастает
и лакуны опорожняются под комбинированным воздействием местного сдавления,
повышенного внутрибрюшного и пониженного внутригрудного давления. Во время
выдоха щели открываются и восстанавливается свободная взаимосвязь лимфатиче¬
ского русла с брюшной полостью.
Реабсорбция асцитической жидкости при циррозе печени ограничена по скорости.
Средняя скорость реабсорбции асцита составляет 1,4 л/сут, варьируя от менее 0,5
до более 4 л. Низкая скорость образования и реабсорбции асцитической жидкости
не означает, что брюшная полость практически изолирована от остального тела.
У пациентов с циррозом печени наблюдается быстрый чрезбрюшинный обмен воды и
водорастворимых веществ (например, не связанных с белками антибиотиков) посред¬
ством диффузии.
Почечная и циркуляторная дисфункции: роль в образовании
асцита
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ПОЧЕК ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Задержка натрия в почках и вторичная задержка воды представляют второй важ¬
ный фактор в образовании асцита (рис. 6.6). Механизм данной патологии многофак¬
торный. У значительного количества пациентов с циррозом печени и асцитом (но не
с компенсированным циррозом) отмечается повышенная активность РААС, стимули¬
рующей реабсорбцию натрия в дистальной части нефрона, и СНС, увеличивающей
реабсорбцию натрия в нисходящем колене петли Генле и дистальных извитых почеч¬
ных канальцах (рис. 6.7). СКФ значительно уменьшается у ряда пациентов с деком¬
пенсированным циррозом печени, внося свой вклад в задержку натрия. Однако у 30%
пациентов с циррозом печени, задержкой натрия и асцитом отмечаются нормальные
концентрации альдостерона и норадреналина (который служит чувствительным мар¬
кером активности СНС) в плазме и нормальная СКФ. Это указывает, что в патогенезе
задержки натрия при циррозе печени участвуют все еще неизвестные механизмы.
У пациентов с декомпенсированным циррозом печени значительно повышаются
плазменные уровни циркулирующих натрийуретических пептидов (атриальный и
мозговой) [39]. То есть задержка натрия происходит, несмотря на увеличение синтеза
этих эндогенных натрийуретических гормонов.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	243

Рис. 6.6. Выведение натрия, клиренс осмотически свободной воды и скорость клубочковой фильтрации
(СКФ) в большой группе пациентов с циррозом печени и асцитом. Заштрихованными областями указаны
нормальные значения у здоровых людей. Измерения выведения натрия у здоровых людей и пациентов
с циррозом печени проводили в условиях ограничения его поступления (50 мЭкв/сут). Клиренс осмоти¬
чески свободной воды измеряли после внутривенной водной нагрузки 20 мг/кг массы тела (5% раствор
декстрозы),
3000
2000
1500
1000
500
* I
АЛ
Рис. 6.7. Уровни альдостерона и адреналина у здоровых людей (1), пациентов с компенсированным
циррозом печени (И), а также с циррозом печени и асцитом (111). (Из Arroyo V., Planas R,, Gaya J. et al.
Sympathetic nervous activity, renin-angiotensin system and excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis.
Relationship to functional renal failure and sodium and water excretion // Eur. J. Ciin. Invest, — 1983, —
Vol. 13. — P. 271-278, с разрешения авторов.)
244
Раздел I. Последствия заболеваний печени

в ходе прогрессирования декомпенсированного заболевания печени у пациентов
снижается способность почек к выведению свободной воды. При выраженном угне¬
тении этой функции теряется способность к выведению избытка воды, поступающей
с пищей. Эта вода разбавляет внутренние жидкости организма, вызывая гипонатрие-
мйю и гипоосмолярность. Задержка воды и гипонатриемия разведения развиваются
спустя месяцы после появления задержки натрия и асцита вследствие неосмотической
гиперсекреции АДГ (рис. 6.8). Задержка воды у пациентов с гипонатриемией разведе¬
ния признана частью положительного баланса жидкости, способствуя формированию
асцита.
В терминальной стадии развития патологии почек возникает ГРС [4]. Он пред¬
ставляет собой функциональную почечную недостаточность, обусловленную выра¬
женным сужением почечных артерий, ведущим к снижению почечной перфузии и
СКФ. Выделяют два типа ГРС (рис. 6.9). ГРС II типа характеризуется умеренной
почечной недостаточностью (сывороточный креатинин от 1,5 до 2,5 мг/дл; верхняя
граница нормы 1,2 мг/дл), сохраняющейся на протяжении относительно длитель¬
ного периода времени (месяцы). ГРС I типа представляет быстропрогрессирующую
почечную недостаточность. Обычно он развивается у пациентов с ГРС II типа в
связи с каким-либо стрессовым событием, таким как бактериальная инфекция,
желудочно-кишечное кровотечение или объемная хирургическая операция. При
ГРС I типа может наблюдаться значительное повышение уровней креатинина (до
5 мг/дл) за короткий период времени (дни или недели). Для пациентов с ГРС II
типа характерен очень плохой прогноз (80% из них умирают в течение месяца после
появления данного синдрома).
Здоровые
Цирроз печени с асцитом
Рис. 6.8. Уровни антидиуретического гормона (АДГ) у здоровых людей, а также у пациентов с цирро¬
зом печени и асцитом после ограничения приема жидкости (А) и после водной нагрузки {В}. Пациенты
с циррозом печени и асцитом разделены на дае группы: с положительным клиренсом свободной воды
после водной нагрузки (20 мл/кг массы тела) (средний график) и с отрицательным клиренсом свобод¬
ной воды и гипонатриемией разведения. Была отмечена обратно пропорциональная взаимосвязь между
клиренсом свободной воды и уровнем АДГ. (Из Perez-Ayuso R.M., Arroyo V., Camps J. et al. Evidence that
renal prostaglandins are involved in renal water metabolism in cirrhosis // Kidney Int. — 1984. — Vol. 26. —
P. 72-80, с разрешения авторов.)
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
245

Месяцы
Недели
Рис. 6.9. Типичный пациент с ГРС II типа и рефрактерным асцитом, у которого развился ГРС I типа
в тесной хронологической взаимосвязи с перенесенным первичным бактериальным перитонитом.
Несмотря на быстрое разрешение инфекции, у пациента развилась быстропрогрессирующая почечная
недостаточность, на фоне которой он умер.
ЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ и ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ
ВАЗОДИЛАТАЦИЯ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ
И ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКОЙ
Почечная дисфункция у пациентов с циррозом печени возникает в условиях дис¬
функции сердечно-сосудистой системы, характеризующейся выраженной артериаль¬
ной вазодилатацией [40, 41]. Очевидно, что областью развития этой вазодилатации
становится спланхнический кровоток, поскольку во всех остальных важных сосуди¬
стых бассейнах, таких, как почки, мышцы, кожа и головной мозг, отмечается вазо¬
констрикция [42-44]. Вазодилатация в спланхническом бассейне увеличивает приток
крови в систему воротной вены [26]. По косвенным данным, при циррозе печени и
асците отмечается значительная спланхническая вазодилатация, поскольку печеноч¬
ный кровоток остается нормальным, но при этом 60-80% крови из системы воротной
вены шунтируется по коллатералям. Таким образом, спланхнический артериальный
кровоток при циррозе печени может вдвое превышать таковой у здоровых людей.
У пациентов с компенсированным циррозом печени спланхнический бассейн являет¬
ся основным участком развития артериальной вазодилатации.
Четко установлено, что спланхническая артериальная вазодилатация при циррозе
печени связана с портальной гипертензией. Она играет основную роль в поддержании
повышенного портального давления, несмотря на развитие коллатерального крово¬
тока. Механизм, посредством которого повышенное портальное давление снижает
сосудистое сопротивление спланхнических артерий, до конца не изучен. На протя¬
жении многих лет причиной артериальной дилатации при циррозе печени считали
повышение в плазме уровней таких вазодилататоров, как глюкагон, простагландины,
адреномедуллин и натрийуретический пептид. Однако, поскольку областью развития
артериальной вазодилатации является спланхнический кровоток, более вероятна
гипотеза местного механизма вазодилатации (повышенного высвобождения вазо¬
дилататоров в спланхническом бассейне). По результатам последних исследований.
246
Раздел I. Последствия заболеваний печени

важную роль в патогенезе спланхнической артериальной вазодилатации играет
N0 — паракринный вазодилататор. У животных с экспериментальным циррозом
печени была выявлена повышенная активность NO-синтетазы в спланхническом
бассейне [45-47]. С другой стороны, подавление выработки N0 нормализовало цир¬
куляторную функцию при экспериментальном циррозе печени [47], Для объяснения
механизма повышенной продужции N0 в спланхническом бассейне были предложены
две гипотезы, в соответствии с первой из них причиной местной гиперпродукдии N0
служит бактериальная транслокация из просвета кишечника в его интерстициальное
пространство. Эндотоксин и повышенная продукция цитокинов стимулируют актив¬
ность NO-синтетазы в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов [46, 48].
По второй гипотезе, гиперпродукция N0 обусловлена стимуляцией метасимпатиче-
ской нервной системы в ответ на портальную гипертензию [46, 49], При активации
этой чувствительной системы высвобождается множество вазодилататорных нейро¬
трансмиттеров, включая N0, пептид, связанный с геном кальцитонина, субстанцию Р
и вазоактивный интестинальный пептид [50, 51]. Метасимпатические нервные окон¬
чания в большом количестве находятся не только в гладкой мускулатуре ЖКТ, но и
в стенке сосудов. Возможно, портальная гипертензия вызывает изменения в кишечной
стенке (увеличение интерстициального давления и интерстициальный отек), стимули¬
рующие метасимпатическую систему и оказывающие ингибиторное влияние на глад¬
комышечные клетки ЖКТ. У пациентов с циррозом печени значительно увеличивается
время прохождения пищи по ЖКТ, что указывает на угнетение его моторики [52].
Дисфункция сердечно-сосудистой системы, обусловленная спланхнической арте;
риальной вазодилатацией, признана первичным механизмом, участвующим в пато¬
генезе развития осложнений у пациентов с циррозом печени. Нарушение функций
почек — наиболее характерное осложнение циркуляторной дисфункции (рис. 6.10),
которая является причиной развития ГПС, характеризующегося гипоксемией при
Рис. 6.10. Гипотеза периферической артериальной вазодилатации. N0 — оксид азота; ССНР — пептид^
связанный с геном кальцитонина; ЗР — субстанция Р,
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
247

отсутствии сердечно-легочных заболеваний, Гипоксемии возникает в результате вну¬
трилегочной вазодилатации. Наконец, несмотря на то что наиболее важным механиз¬
мом повышения внутрипеченочного сосудистого сопротивления является нарушение
сосудистой архитектуры печени в результате фиброза и образования регенераторных
узелков, существует и функциональный компонент портальной гипертензии, обу¬
словленный повышением тонуса внутрипеченочных сосудов, к сократительным эле¬
ментам внутрипеченочных сосудов относятся гладкомышечные клетки мелких венул
и звездчатые клетки, окружающие синусоиды. При циррозе печени эти звездчатые
клетки подвергаются фенотипической трансформации, приобретая рецепторы для
множества эндогенных вазоактивных веществ, включая ангиотензин II, норадрена-
лин, АДГ и ЕТ, а также способность к сокращению. Таким образом, циркуляторная
дисфункция при циррозе печени и вторичная активация эндогенных вазоактивных
веществ могут влиять на функциональный компонент внутрипеченочного сопротив¬
ления портальному кровотоку, увеличивая портальное давление.
На начальных стадиях цирроза печени циркуляторная дисфункция компенсируется
гипердинамическим кровотоком (рис. 6.11). Объем циркулирующей плазмы, сердеч¬
ный выброс и частота сердечных сокращений увеличиваются, а время одного оборота
крови уменьшается. Спланхнический кровоток функционально напоминает артерио¬
венозную фистулу. Именно поэтому у пациентов с циррозом печени и асцитом крайне
редко встречается артериальная гипертензия. В ходе прогрессирования заболевания
печени, увеличения портальной гипертензии и спланхнической артериальной вазоди¬
латации у пациентов возникают задержка натрия и асцит. На начальных этапах асцита
не наблюдается стимуляции РААС и СНС. Механизм задержки натрия в этом периоде
неизвестен. Позже начинается прогрессирующая активация РААС и СНС параллельно
— Гипердинамический кровоток-
t РААС и задержка натрия
  t АДГ и гипонатриемия
Ч	 ГРС	II	типа	-
Ч—	ГРС I типа	-
Рис. 6.11. Временные взаимоотношения между степенью спланхнической артериальной вазодилатации
и появлением различных нарушений почечных функций при циррозе печени, РААС —ренин-ангиотензин-
альдостероновая система; АДГ — антидиуретический гормон; ГРС — гепаторенальный синдром. (Из
Аггоуо V., Jimenez W. Complications of cirrhosis II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows
in an important clinical problem // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32(Suppl. 1}. — P. 157-170, с разрешения
авторов.)
248
Раздел I, Последствия заболеваний печени

с уменьшением выведения натрия, у пациентов с асцитом, нормальной активностью
ренина плазмы и нормальной концентрацией альдостерона скорость выведении
натрия обычно превышает 10 мЭкв/сут и отмечается хороший ответ на низкие дозы
диуретиков, у большинства пациентов с высокими концентрациями ренина и альдо¬
стерона выведение натрия не превышает 5 мЭкв/сут (во многих случаях оно практи¬
чески равно нулю), а для получения натрийуретического ответа требуются высокие
дозы диуретиков. На более поздних стадиях заболевания появляется гиперсекреция
АДГ. Это объясняет позднее появление гипонатриемии при декомпенсированном
циррозе печени. Такую последовательность событий можно объяснить тем, что систе¬
ма АДГ обладает меньшей чувствительностью (по сравнению с СНС или РААС) к
изменениям эффективного циркулирующего объема крови. ГРС развивается на очень
поздних стадиях заболеваний печени, всегда в условиях выраженной активации РААС
и СНС — при гиперсекреции АДГ.
Введение специфических антагонистов сосудистых эффектов ангиотензина II или
АДГ (антагонистов У^-рецепторов) экспериментальным животным или пациентам с
циррозом печени и асцитом сопровождается выраженным гипотензивным ответом,
возникающим в результате снижения периферического сосудистого сопротивления.
Данный эффект, нехарактерный для здоровых людей или пациентов с компенсиро¬
ванным циррозом печени (у которых никогда не было асцита), указывает, что акти¬
вация РААС, СНС и системы АДГ при циррозе печени с асцитом представляет гомео¬
статический ответ, направленный на поддержание артериального давления в пределах
нормальных границ. Таким образом, к активации этих систем приводят артериальная
вазодилатация и вторичная артериальная гипотензия.
Различные стадии цирроза печени с развитием асцита и нарушений почечных
функций параллельны прогрессированию портальной гипертензии и спланхнической
артериальной вазодилатации. У пациентов с циррозом печени наблюдается выражен¬
ная прямая зависимость между степенью портальной гипертензии, концентрациями
ренина, альдостерона и норадреналина в плазме и интенсивностью задержки натрия.
Артериальное давление ниже у пациентов с циррозом печени и асцитом по сравнению
с имеющими компенсированный цирроз печени. Наконец, среди пациентов с асцитом,
у которых развивается ГРС, отмечается более низкое артериальное давление, а также
более высокие концентрации ренина, норадреналина и АДГ в плазме.
СОСТОЯНИЕ ПОЧЕЧНОГО И ДРУГИХ ВНЕСПЛАНХНИЧЕСКИХ РЕГИОНАРНЫХ
КРОВОТОКОВ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
В традиционных исследованиях с клиренсом парааминогиппурата и современных
исследованиях с использованием допплерографии выявлено увеличение внутрипо-
чечного сосудистого сопротивления у пациентов с циррозом печени и асцитом до раз¬
вития ГРС. Таким образом, ГРС представляет крайнюю степень нарушения почечной
циркуляции, начинающуюся на более ранних стадиях цирроза печени. Почечный кро¬
воток, внутрипочечное сосудистое сопротивление и СКФ при циррозе печени с асци¬
том тесно коррелируют со степенью активации РААС и СНС [53]. У пациентов с нор¬
мальными или умеренно повышенными уровнями ренина и норадреналина в плазме
обычно наблюдаются нормальные почечная перфузия и СКФ, тогда как у пациентов
с ГРС отмечается значительное повышение уровней этих веществ (табл. 6.2). По
приведенным данным, ГРС при циррозе печени является следствием почечной вазо¬
констрикции, обусловленной активацией этих систем [3]. Однако данная гипотеза
слишком проста. На сегодняшний день очевидно, что в регуляции почечной перфузии
могут также участвовать внутрипочечные механизмы.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	249

Таблица 6.2. Среднее артериальное давление, объем плазмы, сердечный индекс, активность ренина
плазмы и уровни норадреналина у пациентов с циррозом печени, имеющих и не имеющих ГРС, а также
у здоровых людей
Показатель
Здоровые
люди
Цирроз печени с асцитом
Нет ГРС
Есть ГРС
САД, мм рт.ст.
87±3
82±2
69±5
Объем плазмы, мл/кг
44±2
В±2
59±4
Сердечный индекс, л/мин/м^
3,0±0,2
5.7+0.2
5,5^0,5
Активность ренина плазмы, нг/мл/ч
0,5±0,1
8,2±2
317±10,4
Норадреналин, пг/мл
200+22
512+39
1141±134
Р <0,001 для всех значений [анализ отклонений (АЫОУА)].
ГРС - гепаторенальный синдром; САД - среднее артериальное давление.
Вазодилататоры, наиболее важные из которых простагландины, особенно про¬
стагландин и простациклин, синтезируются почками. Синтез почками проста¬
гландинов всегда увеличивается в ответ на повышение активности РААС и СНС [45].
Простагландины противодействуют вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II и
норадреналина, играя, таким образом, важную роль в поддержании почечной перфу¬
зии и СКФ в таких условиях, как декомпенсированный цирроз печени или застойная
сердечная недостаточность, для которых характерна циркуляторная дисфункция.
У пациентов с неазотемическим циррозом печени и асцитом посредством введения
НПВП, подавляющих синтез простагландинов, может быть вызван синдром, сходный
с ГРС [53, 54]. В исследованиях на экспериментальных животных с циррозом печени
и асцитом показано, что в поддержании почечной перфузии также имеет значение
продукция почками N0 [55]. Наконец, введение антагонистов сосудистых рецепторов
натрийуретических пептидов у животных с циррозом печени и асцитом индуцирует
нарушение почечных функций, имитирующее ГРС [56]. Таким образом, внутрипочеч¬
ные и циркулирующие вазодилататоры участвуют в поддержании почечной перфузии
при циррозе печени с асцитом. ГРС развивается тогда, когда продукция этих веществ
в почках становится недостаточной для подавления почечных эффектов эндогенных
вазоконстрикторных систем. Такая ситуация может наблюдаться при стимуляции
активности вазоконстрикторных систем, снижении синтеза вазодилататоров или при
двух этих нарушениях.
Синтез простагландинов начинается с трансформации фосфолипидов клеточной
мембраны в арахидоновую кислоту под действием фосфолипазы А2. Впоследствии
арахидоновая кислота превращается в эндопероксиды простагландин Сз и проста¬
гландин Нз под влиянием фермента ЦОГ, Существует два типа ЦОГ. ЦОГ-1 играет
важную роль во многих физиологических процессах, включая защиту слизистой обо¬
лочки желудка и регуляцию почечной перфузии, а ЦОГ-2 участвует в воспалительном
процессе. Аспирин* и традиционные НПВП (например, индометацин, ибупрофен и
диклофенак) подавляют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Именно поэтому наряду с противо¬
воспалительным эффектом они могут вызывать поражение слизистой желудка, а у
пациентов с отеками — почечную недостаточность. В последнее время были разра¬
ботаны специфические ингибиторы ЦОГ-2. В исследованиях на экспериментальных
животных с циррозом печени и асцитом, имеющих повышенную активность РААС,
указано, что ингибиторы ЦОГ-2 не ухудшают почечные функции при декомпенсиро-
ванном циррозе печени [57].
В почках синтезируются такие вазоконстрикторы, как ангиотензин II, ЕТ и
аденозин. Их выработка активируется в условиях почечной гипоперфузии. Таким
образом, данные вещества также могут участвовать в патогенезе развития ГРС. Если
250
Раздел I. Последствия заболеваний печени

принять это предположение за истину, то при тяжелой гипоперфузии почек, раз¬
вивающейся при циррозе печени с асцитом, могут происходить снижение синтеза
вазодилататоров и стимуляция синтеза вазоконстрикторов в почках в ответ на их
ишемию. Так формируются порочные круги, ведущие к быстрому прогрессированию
уменьшения почечной перфузии и СКФ (ГРС I типа). Этим объясняется, почему ГРС
II типа обычно возникает у пациентов с ГРС II типа, для которых характерен неста¬
бильный баланс вазоконстрикторных и вазодилататорных механизмов, а также
после стрессовых событий (например, парацентеза, кровотечения и бактериальной
инфекции), способствующих дальнейшему ухудшению циркуляторной функции и
почечной перфузии. После возникновения прогрессирование ГРС I типа происходит
за счет внутрипочечных механизмов вне зависимости от устранения стрессовых
факторов. Лишь нормализация циркуляторной функции может разорвать внутрипо¬
чечные порочные круги, а также улучшить почечную перфузию и СКФ у пациентов
с ГРС I типа.
В допплеровских исследованиях плечевых и бедренных артерий, кровоснаб¬
жающих главным образом кожу и скелетную мускулатуру, а также средней мозговой
артерии, кровоснабжающей приблизительно 75% полушарий головного мозга, у
пациентов с циррозом печени и асцитом выявлена вазоконстрикция в данных сосу¬
дистых бассейнах [42-44]. Поскольку сосудистое сопротивление в коже, мышцах и
головном мозге у пациентов с циррозом печени и асцитом пропорционально сосу¬
дистому сопротивлению в почках и тесно коррелирует с активностью РААС и СНС,
очевидно, что изменения регионарных кровотоков при декомпенсированном циррозе
печени представляют собой гомеостатический ответ, направленный на поддержание
артериального давления.
Важно отметить, что спланхническая артериальная вазодилатация сохраняется
при декомпенсированном циррозе печени, несмотря на выраженную стимуляцию
РААС и СНС, а также неосмотическую гиперсекрецию АДГ. Данный феномен
обусловлен выраженной резистентностью спланхнических артериол к вазокоп-
стрикторному эффекту ангиотензина II, норадреналина и вазопрессина. По данным
экспериментальных исследований, эта резистентность обусловлена повышенным
местным синтезом N0, поскольку подавление активности NO-синтетазы норма¬
лизует ответ спланхнического кровотока на вазоконстрикторы. Следовательно,
спланхническая артериальная вазодилатация при циррозе печени прогрессирует
параллельно увеличению портальной гипертензии, способствующей активации
эндогенных вазоконстрикторных систем, ведущих к вазоконстрикции во внеспланх-
нических сосудистых бассейнах. Поддержание циркуляторной функции при циррозе
печени зависит главным образом от почечного кровотока, так как спланхнический
кровоток при циррозе печени имеет малую емкость для участия в поддержании
артериального давления, резистентен к вазоконстрикторам, кровоток в мышцах и
коже слишком низкий в данных условиях, а церебральный кровоток регулируется
другими эффективными механизмами. Этим объясняется, почему у пациентов с
циррозом печени и асцитом имеется высокая предрасположенность к нарушению
почечных функций и развитию ГРС в условиях, связанных с нарушением циркуля¬
торной функции, таких как бактериальные инфекции, парацентез, кровотечения и
лечение диуретиками.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ СЕРДЦА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ: ВТОРОЙ ВАЖНЫЙ МЕХАНИЗМ
РАЗВИТИЯ циркуляторной и почечной дисфункций, А ТАКЖЕ АСЦИТА
Исследование циркуляторной функции при циррозе печени на протяжении
многих лет было сосредоточено на периферическом артериальном кровотоке.
Однако, по данным последних исследований, при циррозе печени также отмечает¬
ся сердечная дисфункция, играющая огромную роль в ухудшении циркуляторной
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	251

и почечной функции, а также в патогенезе асцита и ГРС [3, 5]. Как было указано
ранее, артериальная вазодилатация в спланхническом бассейне прогрессирует в
ходе заболевания печени, приводя к гомеостатической активации РААС и СНС,
направленной на поддержание артериального давления. Прогрессирующее сни¬
жение сердечной постнагрузки должно сопровождаться увеличением сердечного
выброса и частоты сердечных сокращений, однако этого не происходит (табл. 6.3),
Частота сердечных сокращений у пациентов с неазотемическим циррозом печени,
асцитом и нормальной или незначительно повышенной активностью РААС и СНС
не отличается от таковой у пациентов со значительно повышенной активностью
данных систем или ГРС, что указывает на тяжелые нарушения хронотропной
функции сердца. С другой стороны, сердечный выброс, хотя в большинстве случа¬
ев и превышает норму, прогрессивно снижается в ходе заболевания. Таким обра¬
зом, механизмы развития циркуляторной дисфункции при циррозе печени могут
быть более сложными, чем предполагается теорией периферической артериальной
вазодилатации (рис. 6.12). У пациентов с компенсированным циррозом печени
спланхническая артериальная вазодилатация компенсируется соответствующим
ответом со стороны сердца, заключающимся в увеличении частоты сердечных
сокращений, систолической фракции выброса из левого желудочка и сердечного
выброса. Однако в ходе прогрессирования печеночной недостаточности и порталь¬
ной гипертензии данный компенсаторный механизм становится несостоятельным.
Усугубление артериальной вазодилатации не сопровождается увеличением часто¬
ты сердечных сокращений. С другой стороны, скорее снижается, чем увеличивает¬
ся сердечный выброс, при этом поддержание артериального давления зависит от
стимуляции эндогенных вазоконстрикторных систем (то есть РААС, СНС и АДГ),
оказывающих негативное влияние на перфузию почек и других органов, вызываю¬
щих задержку натрия и ведущих к образованию асцита.
Рис. 6.12. Новая теория развития циркуляторной дисфункции при циррозе печени. ГРС — гепаторе¬
нальный синдром.
252
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Таблица 6.3. Хронологические изменения вазоакгивных систем и функция сердечно-сосудистой систе¬
мы при прогрессировании заболевания печени от неазотемического цирроза печени с асцитом до
гепаторенального синдрома
Показатель
НЦ-1
НЦ-2
ГРС
САД, мм рт.ст
88±9
83±9
75±7
Активность ренина плазмы,
мг/мл в час
3±2
10+5
17+14
КН, пг/мл
221 ±е
57U241
965±502
ССС, дин с/см=
962±256
1,058+265
1,096+327
СВ^ л/мин
7,2+1,8
6,0+1,2
5,4+1,5
ЧСС в минуту
67+15
85+13
82+14
Примечание. Изменения активности ренина плазмы, концентрации норадреналина и сердечного
выброса были статистически значимы (р <0,01). НЦ - пациенты с неазотемическим циррозом пече¬
ни и асцитом; Ц-1 — пациенты с нормальной или незначительно повышенной активностью ренина
плазмы и концентрацией норадреналина; Ц-2 — пациенты с высокой активностью репина плазмы
и концентрацией норадреналина; ГРС — гепаторенальный синдром; САД — среднее артсриальгюе
давление: АРП — активность ренина плазмы; КН — концентрация норадреналина; ССС — системное
сосудистое сопротивление: СВ — сердечный выброс; ЧСС — частота сердечных сокращений. (Из Ruiz
del Arbol L., Urman J„ Ferndndez J. et al. Systemic, renal and hepatic hemod3mamic derangement in cirrhotic
patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1210-1218. с раз¬
решения авторов.)
Причиной хронотропной дисфункции сердца при циррозе печени считают сниже¬
ние чувствительности [5-адренергических рецепторов под влиянием гиперактивности
СНС. Сокращение сердечного выброса, вероятно, обусловлено уменьшением пред¬
нагрузки на сердце [3]. Для этой так называемой цирротической кардиомиопатии
характерны нарушение диастолической функции левого желудочка и гипертрофия
сердца [58,59]. Однако маловероятно, что данные изменения играют значимую роль в
ухудшении сердечной функции, поскольку при декомпенсированном циррозе печени
происходит увеличение сердечного выброса после манипуляций, повышающих ОЦК
(например, погружение в воду по шею, увеличение объема плазмы, лечебный пара¬
центез, перитонеовенозное шунтирование или ТВПШ), что указывает на сохранный
сердечный резерв. Таким образом, сердечная дисфункция при циррозе печени явля¬
ется функциональным расстройством, не связанным со структурными изменениями
в сердце.
Патогенез развития асцита при циррозе печени: современная
теория развития асцита
По приведенным выше данным, концепция образования асцита базируется на
изменениях в спланхническом артериальном компартменте. Появление асцита при
циррозе печени традиционно рассматривали как следствие нарушения Старлингов-
ского равновесия в спланхнической микроциркуляции в ответ на обратную передачу
повышенного внутрипеченочного и портального давления синусоидам и спланх-
ническим капиллярам соответственно, а также в результате гипоальбуминемии.
В соответствии с традиционной теорией, почечная дисфункция является следствием
уменьшения ОЦК вследствие перемещения внутрисосудистой жидкости в брюшную
полость. Однако эта теория опровергается тем фактом, что у большинства пациентов
с циррозом печени и асцитом объем плазмы и сердечный выброс не уменьшаются, а
увеличиваются. Низкое периферическое сосудистое сопротивление при декомпенси¬
рованном циррозе печени также свидетельствует против данной теории, поскольку
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
253

циркуляторная гиповолемия сопровождается артериальной вазоконстрикцией, а не
артериальной вазодилатацией.
Позже была предложена теория эффективной гиповолемии. Несмотря на то что
при циррозе печени с асцитом увеличивается ОЦК, наблюдается уменьшение эффек¬
тивного объема крови (часть объема крови, находящаяся в данный момент в сосудах
грудной клетки, способна воздействовать на барорецепторы высокого и низкого
давления и, следовательно, на активность СНС, РААС и системы АДГ). Это запускает
задержку натрия и воды, способствующую образованию асцита. Результаты после-
д}тощих исследований подтвердили данную гипотезу. У пациентов с циррозом печени
и асцитом отмечается очень высокая скорость перемещения крови во внучригрудном
сосудистом компартменте. Такой чрезмерно быстрый кровоток становится следстви¬
ем артериальной вазодилатации. С другой стороны, при циррозе печени и асците (по
сравнению с пациентами, имеющими компенсированный цирроз, и здоровыми людь¬
ми) происходит уменьшение объема внутригрудной крови (рис. 6.13). Следовательно,
несмотря на то что у пациентов с асцитом увеличивается объем крови, протекающий
через вн>тригрудной сосудистый компартмент за единицу времени (то есть за мину¬
ту), объем внутригрудной крови в конкретный момент уменьшается вследствие гипер¬
динамического кровотока. Таким образом, при декомпенсированном циррозе печени
спланхнический кровоток функционально напоминает артериовенозную фистулу
[60]. Вследствие сниженного спланхнического сосудистого сопротивления и наличия
коллатерального аортального кровотока большой объем крови попадает в систему
воротной вены и быстро покидает ее. Гипердинамический кровоток приводит к легоч¬
ной вазодилатации, способствующей уменьшению венозного возврата. Это может
5 “
і і
^ .л
чэ
о
40
30
20-
10 Н
Р <0,001
і S
о. р-
30 п
20-
10-
Контрольная Компенсированный Цирроз печени
группа цирроз печени с асцитом
А<0.05
iL
Контрольная Компенсированный Цирроз печени
группа цирроз печени с асцитом
Рис. 6.13. Центральный Объем крови и среднее время ее прохождения в центральном кровотоке в кон¬
трольной группе, при компенсированном циррозе печени и циррозе печени с асцитом. (Из Henriksen J.H.,
Bendstsen F., Sorensen T.I. et al. Reduced central blood volume in cirrhosis // Gastroenterology, — 1989. —
Vol. 97. — P. 1506-1513, с разрешения авторов.)
254
Раздел I. Последствия заболеваний печени

сопровождаться нарушением вентиляционно-перфузионного отношения и снижени¬
ем сатурации. Кроме того, увеличение венозного возврата и системная артериальная
гипотензия приводят к увеличению ударного объема, тахикардии и, следовательно, к
увеличению сердечного выброса. На этом заканчивается цикл формирования гипер-
динамического кровотока при циррозе печени.
В последних исследованиях показано, что в ходе заболевания печени гипердинами-
ческий кровоток уменьшается вследствие снижения сердечного выброса. Это откры¬
тие добавило еще одну грань в патогенез циркуляторной дисфункции и образования
асцита при циррозе печени [3]. При прогрессировании заболевания гипердинамиче-
ский кровоток, интенсивный до и некоторое время после появления асцита, снижа¬
ется, способствуя стимуляции эндогенных вазоконстрикторных систем. Ангиотензин
и, вазопрессин и повышенная активность СНС обеспечивают выраженную вазокон-
стрикцию во внеспланхнических органах, включая почки, но не в спланхническом
бассейне, резистентном к вазоконстрикторным стимулам из-за увеличения местного
синтеза вазодилататоров. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным цирро¬
зом печени наблюдается следующее состояние кровотока: прогрессирующее сниже¬
ние эффективного объема артериальной крови в результате увеличения спланхниче¬
ской артериальной вазодилатации и снижения сердечного выброса; прогрессирующая
компенсаторная активация РААС, СНС и системы АДГ; прогрессирующее ухудшение
перфузии внеспланхнических органов.
Поскольку спланхническая артериальная вазодилатация служит основным меха¬
низмом, посредством которого происходит увеличение образования спланхнической
лимфы при циррозе печени, патогенез развития асцита может быть достаточно объ-"
яснен изменениями артериального кровотока, обусловленными портальной гипер¬
тензией. Эта современная теория предполагает, что накопление жидкости в брюш¬
ной полости становится следствием спланхнической артериальной вазодилатации,
одновременно вызывающей уменьшение эффективного объема артериальной крови
и увеличение спланхнического капиллярного давления (рис. 6,14). У пациентов с
циррозом печени или пресинусоидальной портальной гипертензией отмечаются
Рис. 6.14. Современная теория развития асцита.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
255

умеренная портальная гипертензия и спланхническая артериальная вазодилатация,
лимфатическая система сохраняет способность возвращать избыток печеночной и
спланхнической лимфы в системный кровоток, а недозаполнение артериальных сосу¬
дов компенсируется преходящей задержкой натрия и воды, увеличивающей объем
плазмы и сердечный индекс, позволяя заполнить расширенные сосуды. Однако при
прогрессировании цирроза печени происходит усугубление портальной гипертензии
и спланхнической артериальной вазодилатации. На определенном этапе последствия
спланхнической артериальной вазодилатации перестают компенсироваться увеличе¬
нием лимфатического возврата, объема плазмы и сердечного выброса. У пациентов
развиваются эффективная гиповолемия, задержка натрия и воды. Однако задержи¬
вающаяся жидкость неспособна компенсировать ухудшение циркуляторной функции,
поскольку она уходит из внутрисосудистого компартмента в результате нарушения
баланса между образованием и реабсорбцией лимфы. Окончательным следствием
этих нарушений является постоянное образование асцита.
На начальных этапах декомпенсированного цирроза печени задержка натрия воз¬
никает, несмотря на нормальные уровни ренина, альдостерона и норадреналина.
Считают, что задержка натрия в этот период может быть обусловлена механизмами,
не связанными с уменьшением эффективного объема крови (ухудшением переработ¬
ки печенью ряда эндогенных веществ, способствующих задержке натрия, или непо¬
средственным гепаторенальным рефлексом). Однако это маловероятно, поскольку
у этих пациентов отмечаются гемодинамические характеристики, типичные для
пациентов с асцитом и высокими уровнями ренина. Наилучшее объяснение данному
феномену заключается в том, что на ранних стадиях декомпенсированного цирроза
печени задержку натрия вызывают неизвестные механизмы, исключительно чув¬
ствительные к изменениям эффективного объема крови. Данные механизмы должны
быть более чувствительными по сравнению с симпатической нервной системой и
РААС и, следовательно, должны активироваться раньше. Активация СНС и РААС
является следующим этапом, указывающим на более тяжелое нарушение циркулятор¬
ной функции вследствие прогрессирования заболевания печени. Наконец, на поздних
стадиях заболевания увеличивается уровень АДГ плазмы, секреция которого высоко-
.чувствительна к незначительным изменениям осмолярности сыворотки, но требует
значительных изменений эффективного объема крови. Данным феноменом объ¬
ясняется, почему гипонатриемия разведения является поздним событием в течение
декомпенсированного цирроза печени.
Ведение асцита при циррозе печени
ПОСТЕЛЬНЫЙ РЕЖИМ, ДИЕТА С НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ НАТРИЯ И ДИУРЕТИКИ
Пребывание пациентов с циррозом печени и асцитом в вертикальном положении
сопровождается умеренной физической нагрузкой, обусловливающей выражен¬
ную стимуляцию РААС и СНС [61]. Таким образом, с теоретической точки зрения
постельный режим может быть полезен пациентам с плохим ответом на диуретики.
Поскольку натрийуретическое действие петлевых диуретиков начинается вскоре
после их введения и прекращается приблизительно через 3 ч, постельный режим
должен быть адаптирован к данному промежутку времени. Действие спиронолактона
продолжается более 1 сут, следовательно, его использование не требует планирования
постельного режима.
Уменьшение асцита начинается при достижении отрицательного баланса натрия.
У 10-20% пациентов с относительно высокой экскрецией натрия с мочой отрица¬
тельный баланс натрия может быть достигнут уменьшением потребления натрия до
40-70 мЭкв/сут (то есть посредством употребления несоленой пищи). Более значи¬
256	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

мые ограничения потребления натрия не рекомендуют [62]. В большинстве случаев
отрицательный баланс натрия не может быть достигнут без увеличения выведения
натрия с помощью использования диуретиков. Однако у таких пациентов также очень
важно ограничение потребления натрия, поскольку оно уменьшает потребность в
диуретиках. Пациентам, удовлетворительно отвечающим на диуретики, может быть
позволено увеличение потребления натрия до 70-100 мЭкв/сут, если они не пере-
носяпг стандартную диету с низким содержанием натрия. Однако ограничение натрия
очень важно в лечении пациентов, плохо отвечающих на терапию диуретиками.
Частой причиной бесспорно рефрактерного асцита становится неадекватное огра¬
ничение потребления натрия. Данное состояние следует заподозрить при отсутствии
уменьшения асцита, несмотря на хороший натрийуретический ответ на диуретики.
После начала уменьшения асцита лучшим вариантом признано снижение дозы диуре¬
тиков, а не увеличение потребления натрия.
Наиболее часто для лечения асцита у пациентов с циррозом печени и асцитом
используют фуросемид и спиронолактон. фуросемид, как и другие петлевые диуре¬
тики (торсемид*, этакриновая кислота, буметанид), подавляет реабсорбцию натрия и
хлора в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, однако не влияет на дис¬
тальную часть нефрона (дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки).
Фуросемид быстро всасывается из кишечника, хорошо связывается с белками плазмы
и активно секретируется из крови в мочу посредством механизма транспорта орга¬
нических кислот в проксимальных почечных канальцах. После попадания в просвет
почечных канальцев фуросемид с током жидкости попадает в петлю Генле, где подав¬
ляет Ма'-2С1-К*-котранспортную систему, расположенную на мембранах клеток,
выстилающих просвет восходящего колена петли Генле, где происходит реабсорбция
натрия. Поскольку на уровне петли Генле происходит реабсорбция 30-50% всего
фильтрующегося натрия, фуросемид обладает высокой натрийуретической активно¬
стью. При назначении в высоких дозах он может увеличивать экскрецию натрия до
30% общего количества фильтруемого натрия у здоровых людей. Фуросемид также
стимулирует синтез простагландина клетками восходящего колена петли Генле.
Данный эффект зависит от такового натрийуретического, поскольку НПВП уменьша¬
ют его натрийуретическую активность. Действие фуросемида начинается необычайно
быстро (в течение 30 мин после введения внутрь). Наибольший эффект достигается в
течение 1-2 ч, а исчезновение натрийуретической активности отмечается через 3-4 ч
после введения,
Спиронолактон подвергается активному метаболизму, в результате которого обра¬
зуется множество биологически активных веществ, наиболее важным из которых
является канренон. Этот метаболит альдостерона прочно связывается с белками плаз¬
мы, медленно высвобождаясь в почках и других органах. Метаболиты спиронолакто-
на действуют посредством полного подавления канальцевых эффектов альдостерона
в дистальной части нефрона. Данный гормон попадает в клетки собирательных тру¬
бочек через базолатеральную мембрану и соединяется с цитозольным рецептором.
Комплекс альдостерон-рецептор поступает в клеточное ядро и взаимодействует
со специфическими последовательностями ДНК, стимулируя образование моле¬
кул информационной рибонуклеиновой кислоты. Последние обеспечивают синтез
натриевых каналов, встраивающихся в мембрану клеток, выстилающих просвет соби¬
рательных трубочек, а также транспортного белка Ыа'/К'-аденозинтрифосфатазы,
активирующей выделение натрия из внутриклеточного пространства в перитубуляр-
ное интерстициальное. Влияние данного транспортного белка, наряду с активацией
калиевых каналов на мембране клеток, выстилающих просвет собирательных тру¬
бочек, является основным механизмом калийуретического эффекта альдостерона.
Метаболиты спиронолактона также проходят через базолатеральную мембрану
собирательных трубочек и связываются с цитозольным рецептором. Однако ком¬
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	257

плекс метаболит спиронолактона-рецептор неспособен взаимодействовать с ДНК.
Таким образом, спиронолактон является специфическим антагонистом альдосте¬
рона, Период полувыведения альдостерониндуцированных белков и метаболитов
спиронолактона является относительно большим. Этим объясняется 2-3-дневная
задержка между началом или окончанием лечения спиронолактоном и появлением
или исчезновением его натрийуретического эффекта соответственно. При циррозе
печени нарушается метаболизм спиронолактона, что приводит к увеличению периода
полувыведения его метаболитов. Поскольку в собирательных трубочках реабсорби-
руется небольшое количество натрия, спиронолактон и другие дистальные диуретики
(например, триамтерен и амилорид*) обладают значительно более низкой натрий-
уретической активностью по сравнению с фуросемидом. Они способны увеличивать
выведение до 2% всего фильтруемого натрия.
Введение фуросемида в относительно высоких дозах (от 80 до 160 мг/сут) пациен¬
там с циррозом печени и асцитом без азотемии дает удовлетворительный натрийуре¬
тический ответ лишь в 50% случаев. Однако большинство из этих пациентов отвечают
на спиронолактон в дозах от 150 до 300 мг/сут (табл. 6.4) [55]. Механизм развития
такой резистентности к натрийуретическому эффекту фуросемида является главным
образом фармакодинамическим. Большая часть натрия, нереабсорбированного в
петле Генле под действием фуросемида. в последующем реабсорбируется в дистальной
части нефрона под влиянием альдостерона. У пациентов, отвечающих на фуросемид,
наблюдаются нормальные или лишь незначительно повышенные уровни альдосте¬
рона в плазме. Пациенты с выраженным альдостеронизмом обычно не отвечают на
этот препарат. Ответ на спиронолактон зависит от степени гиперальдостеронизма.
Пациенты с нормальной или незначительно повышенной концентрацией альдосте¬
рона в плазме обычно отвечают на низкие дозы спиронолактона (100-150 мг/сут).
Однако у пациентов с выраженным альдостеронизмом для подавления эффектов аль¬
достерона может потребоваться доза до 300-400 мг/сут. Именно поэтому основным
препаратом для лечения асцита является спиронолактон. Одновременное введение
фуросемида и спиронолактона усиливает натрийуретический эффект обоих препара¬
тов, уменьшая частоту случаев гипо- или гиперкалиемии, которые могут возникать
при изолированном приеме какого-либо одного из этих препаратов.
Таблица 6.4. Сравнение эффективности фуросемида и спиронолактона при лечении неазотемического
цирроза печени с асцитом
Препарат
Положительный ответ
Отрицательный ответ
Общее количество
Фуросемид
11
10*
21
Спиронолактон
18
1“
19
у/= 6.97; р <0,01.
* В 9 случаях пациенты позже ответили на спиронолактон.
** В данном cnwiae не было последующего ответа на фуросемид.
Из [63] Perez-Ayuso R.M., Arroyo V., Planas R. et al. Randomized comparative study of efficacy of
furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites // Gastroenterology. — 1984. —
Vol. 84. — P. 961-968, с разрешения авторов.
Для лечения пациентов с циррозом печени и асцитом используют два различных
подхода. Поэтапный подход [64] заключается в постепенном расширении доступных
лечебных мероприятий, начиная с ограничения потребления натрия. При отсутствии
уменьшения объема асцитической жидкости (определяется измерением массы тела)
назначают спиронолактон в возрастающих дозах (начиная со 100 мг/сут; при отсут¬
ствии ответа в течение 4 дней дозу увеличивают до 200, а затем до 400 мг/сут). При
отсутствии ответа на самую высокую дозу спиронолактона в лечебную схему добав¬
ляют фуросемид, также назначаемый в возрастающих дозах с увеличением каждые
2 дня (от 40 до 160 мг/сут). Другим подходом признано комбинированное лечение.
258	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

Оно заключается в ограничении потребления натрия и назначении спиронолактона
по 100 мг/сут и фуросемида по 40 мг/сут. При недостаточном диуретическом отве¬
те после 4 дней лечения дозу увеличивают до 200 и 80 мг/сут соответственно. При
отсутствии ответа, несмотря на увеличение доз, назначают максимальные дозы
препаратов до 400 и 160 мг/сут соответственно. В недавнем рандомизированном
контролируемом исследовании показано, что поэтапное и комбинированное лечение
имеют сходные частоту развития, скорость исчезновения ответа и частоту развития
осложнений [65]. Существует общепринятое мнение, что пациенты, не отвечающие на
фуросемид в дозе 160 мг/сут и спиронолактон в дозе 400 мг/сут, не будут отвечать и на
более высокие дозы этих диуретиков, у пациентов, чрезмерно отвечающих на комбини¬
рованное лечение, корректировку диуретической терапии следует проводить посредством
уменьшения дозы фуросемида. Целью диуретического лечения является снижение массы
тела на 300-500 г/сут у пациентов без периферических отеков и на 500-1000 г/сут —
с периферическими отеками. После уменьшения асцита диуретическую терапию
следует уменьшить до уровня, позволяющего избежать его повторного появления.
Наиболее важный прогностический фактор диуретического ответа у пациентов с цир¬
розом печени и асцитом — степень нарушения циркуляторной и почечной функций.
Пациентам с повышенным уровнем креатинина (>1,2 мг/дл, верхняя граница нормы),
гипонатриемией разведения (концентрация натрия сыворотки <130 мЭкв/л) или
выраженным гиперальдостеронизмом требуются высокие дозы диуретиков или вовсе
отсутствует ответ на высокие дозы фуросемида и спиронолактона.
Основные осложнения, связанные с диуретической терапией цирроза печени с
асцитом, - почечная недостаточность, гипонатриемия и ПЭ [55]. Приблизительно у
20% пациентов с циррозом печени и асцитом имеются явные изменения со стороны
почек (повышение уровней азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке). Они
обычно умеренны по интенсивности и всегда обратимы после отмены диуретиков.
Данные нарушения связаны с уменьшением внутрисосудистого объема, обусловлен¬
ным дисбалансом между потерей жидкости в результате диуретической терапии и
реабсорбцией асцитической жидкости в общий кровоток, значительно варьирующим
у различных пациентов. Частота обусловленной диуретиками почечной недостаточ¬
ности меньше у пациентов с асцитом и периферическими отеками по сравнению с
таковыми без отеков. Свободная реабсорбция периферических отеков в системный
кровоток компенсирует недостаточную реабсорбцию асцитической жидкости.
Гипонатриемия, обусловленная нарушением способности почек к выведению сво¬
бодной воды, также развивается приблизительно у 20% пациентов с циррозом печени
и асцитом, получающих диуретики. В патогенезе данного осложнения задействованы
два механизма. Первый относится к уменьшению внутрисосудистого объема, стиму¬
лирующему барорецепторы и секрецию АДГ. Второй связан с действием фуросемида.
Свободная вода (без растворенных веществ) образуется в почках посредством актив¬
ной реабсорбции хлора и натрия в непроницаемом для воды восходящем колене петли
Генле. Образующаяся при этом гипотоническая моча сохраняется на протяжении всей
дистальной части нефрона при подавлении секреции АДГ, например, после водной
нагрузки. Фуросемид, подавляя реабсорбцию ионов натрия и хлора в восходящем
колене петли Генле, нарушает образование свободной воды. У пациентов с тяжелым
циррозом печени, имеющих значительные нарушения выведения свободной воды
вследствие неосмотической гиперсекреции АДГ, любое дополнительное нарушение
водного обмена в почках (либо вызывающее дополнительную стимуляцию секреции
антидиуретического гормона, либо нарушающее процесс разведения мочи в петле
Генле) может способствовать развитию тяжелой гипонатриемии.
Наиболее тяжелое осложнение диуретической терапии при циррозе печени с
асцитом — ПЭ — наблюдается в 25% случаев [55]. Механизм ее развития неизвестен.
Считают, что она может быть обусловлена увеличением продукции почками аммиака.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	259

Дополнительный вклад в ее развитие может вносить увеличение вазоконстрикции
сосудов головного мозга,
К другим осложнениям использования диуретиков при циррозе печени относятся
гиперкалиемия и метаболический ацидоз у пациентов с почечной недостаточностью,
получающих высокие дозы спиронолактона; гипокалиемия у пациентов, получающих
высокие дозы фуросемида с низкими дозами спиронолактона или вообще без него;
гинекомастия у пациентов, получающих спиронолактон, а также мышечные судороги.
Последние обусловлены уменьшением внутрисосудистого объема, поскольку разви¬
ваются у пациентов с тяжелой исходной циркуляторной дисфункцией и могут быть
предотвращены увеличением ОЦК при введении альбумина. Введение хинина внутрь
также снижает частоту обусловленных диуретиками мышечных судорог [57].
ЛЕЧЕБНЫЙ ПАРАЦЕНТЕЗ
Лечение асцита при циррозе печени посредством диеты с низким содержанием
натрия и приема диуретиков достаточно эффективно, однако имеет ряд ограничений.
Во-первых, приблизительно 10-20% пациентов не отвечают на диуретики (резистент¬
ный к диуретикам асцит). Во-вторых, лечение диуретиками (особенно в высоких дозах)
часто сопровождается осложнениями. Наконец, уменьшение асцита под действием
диуретической терапии — медленный процесс. Данная проблема не имеет значения для
пациентов с умеренным асцитом, обычно получающих амбулаторное лечение,
В 1987 г. было установлено, что массивный парацентез с одновременным увеличе¬
нием объема плазмы — быстрый, эффективный и безопасный способ лечения асцита
при циррозе печени и значительно упрощает лечение пациентов, поступающих в
больницу по поводу напряженного асцита [66]. Лечебный парацентез считается луч¬
шим способом лечения напряженного асцита при циррозе печени [62]. Его примене¬
ние значительно сокращает продолжительность госпитализации и, следовательно,
стоимость лечения. А частота осложнений в период госпитализации значительно
ниже среди пациентов, перенесших парацентез, по сравнению с получающими диуре¬
тики [66-68].
Несмотря на то что парацентез — простая процедура, для профилактики осложне¬
ний следует соблюдать меры предосторожности. Лечебный парацентез выполняют
либо в виде повторных процедур парацентеза большого объема (4-6 л/сут до полного
исчезновения асцита), либо в виде полного парацентеза (полного удаления асцитиче¬
ской жидкости за один сеанс). Более приемлемой методикой является полный пара¬
центез, поскольку он требует меньшего времени и сопровождается меньшей частотой
местных осложнений [49, 57, 58]. После частичного парацентеза относительно часто
асцитическая жидкость истекает через кожный прокол или имбибирует переднюю
брюшнгую стенку. Это обусловлено тем, что после данной процедуры в брюшной поло¬
сти остается значительное количество асцитической жидкости. С другой стороны,
несмотря на то что при однократном проколе передней брюшной стенки осложнения
развиваются исключительно редко, при повторных проколах вероятность их появле¬
ния может возрастать. Парацентез обязательно выполняют в стерильных условиях
с помощью специальных игл. Используют модифицированную иглу Вереша (К 55),
представляющую собой остроконечную слепую металлическую иглу длиной 7 см и
просветом 17-го калибра, снабженную металлической канюлей с тупой кромкой и
боковыми отверстиями. Под местной анестезией иглу вводят в левый нижний ква¬
дрант живота. Внутреннюю часть удаляют, а канюлю соединяют с электронасосом,
имеющим большие емкости. На протяжении всей процедуры врач должен оставаться
у постели больного. При использовании данной техники продолжительность лече¬
ния варьирует от 30 до 60 мин, в зависимости от объема удаляемой асцитической
жидкости, процедура полного парацентеза заканчивается, когда истечение жидкости
из канюли становится непостоянным, несмотря на аккуратное перемещение канюли
260	Раздел I. Последствия заболеваний печени

в брюшной полости и поворот пациента на левый бок. После уменьшения асцита у
большинства пациентов наблюдается быстрая реабсорбция периферических отеков,
обычно исчезающих в течение 2 дней после парацентеза. Большая часть жидко¬
сти перемещается в брюшную полость в виде асцита. Именно поэтому пациентам с
выраженными периферическими отеками нередко требуется повторная процедура
парацентеза после полного исходного удаления асцитической жидкости. Пациентам,
получающим лечение в виде повторных процедур парацентеза большого объема, в
целях профилактики истечения асцитической жидкости показано положение лежа
на боку, противоположном стороне парацентеза, в течение 2 ч после процедуры.
Модифицированные иглы Вереша (Küss) и специальные наборы для парацентеза на
сегодняшний день имеются в продаже.
При парацентезе без увеличения объема плазмы не наблюдается выраженных
изменений циркуляторной функции. Незначительно снижается артериальное дав¬
ление, что, однако, отмечается и при дополнении парацентеза увеличением объема
плазмы. Частота сердечных сокращений не увеличивается, и, помимо симптомов,
связанных с исчезновением асцита, пациент не испытывает каких-либо изменений
[67, 69J. Кроме того, у большинства пациентов не выявляется изменений уровней
электролитов в сыворотке на протяжении нескольких дней после парацентеза. По
этой причине некоторые исследователи считают, что лечебный парацентез не оказы¬
вает негативного влияния на циркуляторную функцию и что, следовательно, увеличе¬
ние объема плазмы после данной процедуры не является обязательным при лечении
пациентов с циррозом печени и асцитом.
Во многих исследованиях указано, что после лечебного парацентеза происходят
значительные изменения циркуляторной функции [59]. Непосредственно после пара¬
центеза циркуляторная функция улучшается со значительным увеличением сердечно¬
го выброса и ударного объема, снижением сердечно-легочного давления, подавлени¬
ем РААС и СНС [59]. Данные эффекты сохраняются на протяжении приблизительно
12 ч. Они обусловлены механическими факторами (то есть снижением внутригруд-
ного давления и увеличением венозного возврата). Затем происходят противопо¬
ложные гемодинамические изменения, включая уменьшение сердечного выброса до
исходного значения, а также выраженную активацию РААС (рис. 6.15) и СНС выше
Рис. 6.15. Активность ренина плазмы до и после лечеб¬
ного парацентеза без введения альбумина. (Из Gin^s Р.,
Tito L., Arroyo V. et al. Randomized comparative study
of therapeutic paracentesis with and without intravenous
albumin in cirrhosis // Gastroenterology. — 1988. -
Vol. 94. — P. 1493-1502, с разрешения авторов.}
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
261

соответствующих уровней до парацентеза [69]. В течение первых часов после пара¬
центеза улучшается также и почечная функция, обычно ухудшающаяся через 24-48 ч
после процедуры. Нарушение циркуляторной функции, обусловленное парацентезом,
связано не с уменьшением ОЦК (как считали ранее), вызванным быстрым повторным
накоплением асцита, а с увеличением имеющейся у данных пациентов артериальной
вазодилатации (рис. 6.16). Механизм, посредством которого парацентез вызывает
уменьшение периферического сосудистого сопротивления, и бассейн, где возникает
вазодилатация, неизвестны, хотя, вероятно, это спланхнический кровоток. Следует
отметить, что циркуляторная дисфункция, обусловленная парацентезом, самопроиз¬
вольно разрешается [68]. Однажды повысившиеся активность ренина и концентрация
норадреналина в плазме остаются таковыми в течение всего заболевания. Причина
этого феномена неизвестна.
Активность ренина плазмы — чувствительный маркер циркуляторной функции.
Этот параметр используют для выявления нарушений циркуляторной функции
после парацентеза в большинстве исследований. Обусловленная парацентезом цир¬
куляторная дисфункция определяется как увеличение активности ренина плазмы на
50% исходного значения на 6-й день после лечения до значения выше 4 нг/мл в час
(верхняя граница нормы) [50, 59, 60]. В соответствии с данным критерием частота
спонтанной циркуляторной дисфункции у пациентов с циррозом печени, поступивших
в стационар по поводу напряженного асцита и не получавших какого-либо лечения в
течение 1 нед госпитализации, составила 16% (по неопубликованным наблюдениям
на 56 пациентах). Частота развития обусловленной парацентезом циркуляторной дис¬
функции у пациентов, которым не выполняли увеличение объема плазмы, составила
75%; у пациентов, получавших полигелин (солевой раствор, 8 г/л удаленной асцитиче¬
ской жидкости) или декстран 70 (раствор декстрозы, 8 г/л асцитической жидкости), —
от 33 до 38%, а у пациентов, получавших альбумин (обедненный солями раствор, 8 г/л
удаленной асцитической жидкости), - от 11 до 18% [68]. Сходные данные были полу¬
чены в недавнем исследовании, где сравнивали эффективность альбумина и солевого
ДАРП, нг/мл в час
Рис. 6.16. Непосредственная обратная зависимость между повышением активности ренина плазмы
(ЛАРП) и снижением системного сосудистого сопротивления (дССС) после лечебного парацентеза при
циррозе печени, (Из Ruiz del Arbol L.. Monescillo A., Jimenez W, et al. Paracentesis-induced circulatory
dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis // Gastroenterology. — 1997. —
Vol. 113. — P. 579-586, с разрешения авторов.)
262
Раздел I. Последствия заболеваний печени

раствора у пациентов с асцитом, перенесших полный парацентез [70]. Частота развития
обусловленной парацентезом циркуляторной дисфункции составила 33,3% у пациен¬
тов, получавших солевой раствор, и 11,4% — у получавших альбумин.
При лечении пациентов, подвергаемых общему парацентезу с увеличением объема
плазмы, объем удаленной асцитической жидкости становился прогностическим фак¬
тором обусловленной парацентезом циркуляторной дисфункции (рис. 6.17). Если
количество удаляемой асцитической жидкости составляет менее 5 л, частота цирку¬
ляторной дисфункции сходна у пациентов, получавших альбумин и синтетические
коллоиды (16% против 18%), Однако, если количество удаляемой жидкости состав¬
ляет от 5 до 9 л, циркуляторная дисфункция чаще развивается у пациентов, получаю¬
щих синтетические коллоиды (19% против 30%). Различия особенно выражены при
объеме парацентеза более 9 л. В этом случае циркуляторная дисфункция развивается
у 52% пациентов, получавших синтетические коллоиды [68].
Приведенные данные указывают на следующее: а) обусловленная парацентезом
циркуляторная дисфункция часто развивается, если не проводить увеличение объема
плазмы; 6) увеличение объема плазмы посредством синтетических коллоидов эффек¬
тивно снижает частоту циркуляторной дисфункции после парацентеза; в) увеличение
объема плазмы с помощью альбумина практически полностью предотвращает обу¬
словленную парацентезом циркуляторную дисфункцию; г) у пациентов с объемом
асцитической жидкости не более 5 л частота обусловленной парацентезом цирку¬
ляторной дисфункции низка и не зависит от типа используемых коллоидов; е) если
объем удаляемой асцитической жидкости превышает 5 л, частота циркуляторной
дисфункции возрастает с увеличением объема парацентеза у пациентов, получающих
синтетические коллоиды, но не альбумин.
Несмотря на бессимптомное течение, обусловленная парацентезом циркуляторная
дисфункция неблагоприятно влияет на клиническое течение заболевания печени.
Частота гипонатриемии (3,8% против 17%) и нарушений почечных функций (0% про¬
тив 11%) в течение нескольких дней после парацентеза значительно ниже у пациен-
60 л
Р <0,02
5-9	>9
Удаленный асцит, л
Альбумин
Декстран 70 или полигелин
Рис. 6.17. Взаимосвязь между частотой циркуляторной дисфункции после парацентеза, объемом удаля¬
емого асцита и типом используемого коллоидного раствора. НЗ — незначимые. {Из Gin^s А., Fernandez-
Esparrach G., Monescillo А. et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic
patients with ascites treated by paracentesis // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. — P. 1002-1010, с
разрешения авторов.)
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
263

TOB, получающих инфузии альбумина по сравнению с не получающими синтетических
коллоидов. У пациентов, перенесших циркуляторную дисфункцию после парацентеза,
отмечается значительно более короткий промежуток времени до повторного посту¬
пления в больницу по сравнению с пациентами без данного осложнения. Наконец,
пациенты с циркуляторной дисфункцией имеют меньшую выживаемость [68].
Механизм, посредством которого ухудшение циркуляторной функции влияет на
клиническое течение заболевания печени и его прогноз у пациентов с циррозом пече¬
ни и асцитом, является многофакторным. Циркуляторная дисфункция сопровождает¬
ся увеличением уровней циркулирующих вазоконстрикторов, нарушающих почечную
гемодинамику и ответ почек на диуретики. Ангиотензин II и норадреналин — важные
медиаторы, способствующие развитию ГРС, сопровождающегося плохим прогнозом.
Эти вещества также вызывают констрикцию внутрипеченочных сосудов, ухудшающую
печеночную перфузию, нарушающую функцию печени и увеличивающую портальное
давление. Эти изменения могут обусловливать дальнейшее ухудшение циркулятор¬
ной функции с образованием порочных кругов, усугубляющих течение заболевания.
В одном исследовании показано, что ГПВД (отражающий внутрипеченочное сосуди¬
стое сопротивление) увеличивается после парацентеза у пациентов с циркуляторной
дисфункцией, но не у пациентов без данного осложнения [69].
Существуют явные доказательства, указывающие, что обусловленная парацентезом
циркуляторная дисфункция является значимым осложнением, развитие которого
должно быть предотвращено. Наилучшим способом достижения этой цели является
увеличение объема плазмы посредством альбумина при удалении более 5 л асци¬
тической жидкости. При объеме парацентеза менее 5 л используют более дешевые
синтетические коллоиды. Количество альбумина, используемое в большинстве цен¬
тров, составляет 8 г/л удаленной асцитической жидкости, что приблизительно равно
количеству альбумина, удаляемого при парацентезе. Половину всей дозы вводят
непосредственно после парацентеза, а другую половину — через 6 ч после него. Затем
пациент может покинуть больницу с назначением диуретиков для предотвращения
повторного накопления асцита. Пациентам с нормальными уровнями азота мочевины в
крови и сывороточного креатинина требуется стандартная доза диуретиков (200 мг/сут
спйронолактона или 40 мг/сут фуросемида и 100 мг/с>т спиронолактона). Однако
пациентам с повышением указанных параметров или рефрактерным к лечению асци¬
том требуются более высокие дозы диуретиков.
ЛЕЧЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОГО АСЦИТА
В соответствии с данными Международного клуба асцита, рефрактерным следу¬
ет называть асцит, который невозможно уменьшить или ранний рецидив которого
(после лечебного парацентеза) невозможно предотвратить посредством медикамен¬
тозного лечения [70]. Существует два подтипа рефрактерного асцита. Резистентный к
диуретикам асцит не уменьшается (снижение массы тела <200 г/сут через 4 дня) или
рано рецидивирует после лечебного парацентеза, несмотря на ограничение потреб¬
ления натрия (приблизительно до 50 мЭкв/сут) и прием больших доз диуретиков
(спиронолактон по 400 мг/сут и фуросемид по 160 мг/сут). Неустранимый диуретика¬
ми асцит не может быть устранен (или его рецидив после парацентеза не может быть
предотвращен) посредством диуретиков из-за развития обусловленных диуретиками
осложнений (например, ПЭ при отсутствии других причин ее появления, повышение
уровня сывороточного креатинина более чем на 100% до значения >2 мг/дл; снижение
уровня сывороточного натрия более чем на 10 мЭкв/л до концентрации <125 мЭкв/л;
снижение уровня сывороточного калия до значения <3 мЭкв/л или его повышение до
>6 мЭкв/л, несмотря на принятие мер по нормализации уровня калия), препятствую¬
щих использованию диуретиков в необходимых дозах. Рецидивирующим называется
асцит, часто рецидивирующий (три или более рецидива за год), несмотря на ограни¬
264	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

чение потребления натрия и адекватное назначение диуретиков. Данное состояние не
относится к рефрактерным асцитам.
У большинства пациентов с циррозом печени и резистентным к диуретикам асци¬
том имеются ГРС II типа (уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл) или выра¬
женные нарушения почечной перфузии и СКФ (уровень сывороточного креатинина
от 1,2 до 1,5 мг/дл). Считают, что уровень сывороточного креатинина более 1,2 мг/дл
у пациентов с циррозом печени и асцитом отражает уменьшение почечного кровотока
и СКФ более чем на 50% по сравнению с нормой. Наиболее важными механизмами
развития рефрактерного асцита являются: а) нарушение поступления диуретиков к
их мишеням на канальцевых клетках в связи с гипоперфузией почек; б) уменьшение
поступления натрия в восходящее колено петли Генле и дистальную часть нефро¬
на в ответ на снижение СКФ и чрезмерную реабсорбцию натрия в проксимальных
извитых канальцах. При подозрении на резистентный к диуретикам асцит всегда
следует исключать неадекватное ограничение потребления натрия или использование
НПВП.
Для лечения пациентов с циррозом печени и рефрактерным асцитом используют
три различные схемы: перитонеовенозное шунтирование, ТВПШ и лечебный пара¬
центез [71, 72]. Перитонеовенозное шунтирование было первым вариантом лечения,
специально разработанным для пациентов с рефрактерным асцитом. Ле Вин (LeVeen)
и соавт. в 1974 г. впервые установили синтетический шунт пациенту с циррозом
печени. Шунт Ле Вина состоит из перфорированной внутрибрюшной трубки, соеди¬
ненной через односторонний клапан со второй трубкой, идущей через подкожную
клетчатку к шее, где она впадает во внутреннюю яремную вену. Наконечник внутри¬
венно введенной трубки располагают в верхней полой вене возле правого предсердия.
Формирование шунта Ле Вина является технически простым и его проводят под мест¬
ной анестезией. Перед введением шунта желательно удалить большую часть асцити¬
ческой жидкости во избежание ранних осложнений, обусловленных массивным ее
поступлением в системный кровоток (например, отека легких, варикозных крово¬
течений и внутрисосудистого свертывания). Рекомендуют также профилактическое
назначение противостафилококковых антибиотиков до и после операции. Помимо
наиболее широко используемого шунта Ле Вина, существуют другие типы перитонео-
венозных шунтов [например, шунт Денвера (Denver)]. Однако их использование не
улучшает результатов шунтирования.
Шунтирование приводит к увеличению ОЦК в результате постоянного поступления
асцитической жидкости из брюшной полости в системный кровоток. Это способствует
значительному снижению уровней ренина, норадреналина и АДГ в плазме, а также
улучшает ответ на диуретики. Следовательно, перитонеовенозное шунтирование
является рациональным способом лечения рефрактерного асцита [10]. К сожалению,
нередко (приблизительно у 40% пациентов в течение первого года после операции)
развивается окклюзия шунта. Обычно она обусловлена отложением фибрина в обла¬
сти клапана или вокруг внутривенного катетера, тромбозом венозной части шунта
или верхней полой вены. Несмотря на то что тромбоз верхней полой вены обычно
бывает неполным, может развиваться ее полная окклюзия, сопровождающаяся появ¬
лением синдрома верхней полой вены. Окклюзия шунта требует повторной операции
с удалением старого и введением нового. Другим отдаленным осложнением перито-
неовенозного шунтирования является тонкокишечная непроходимость, возникают ая
приблизительно у 10% пациентов. Причина непроходимости — выраженный фиброз
в брюшной полости, который может сделать последующие внутрибрюшные вмеша¬
тельства (например, трансплантацию печени) невозможными.
Повторное внедрение лечебного парацентеза значительно снизило частоту исполь¬
зования перитонеовенозного шунтирования у пациентов с рефрактерным асцитом.
Эффективность лечебного парацентеза и шунтирования по Ле Вину сравнивали в двух
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	265

рандомизированных контролируемых исследованиях. Несмотря на то что шунтиро¬
вание значительно превосходило парацентез в плане долгосрочного контроля асцита,
оно не влияло на течение заболевания. У пациентов обеих групп наблюдалось сходное
время до первого повторного поступления в больницу и выживаемость (табл. 6.5).
Кроме того, развитие обструкции шунта часто требовало повторных операций [10].
Поэтому Международный клуб асцита постановил, что парацентез является предпо¬
чтительной методикой лечения рефрактерного асцита по сравнению с перитонеове-
нозным шунтированием.
Таблица 6.5. Сравнительная оценка перитонеовенозного шунтирования Ле Вина и лечебного парацен¬
теза при лечении рефрактерного асцита: эффективность, осложнения и выживаемость
Показатель
Парацентез (/? = 38)
ШЛВ (/т=42)
Количество эпизодов асцита
125
33
Окклюзия ШЛВ*,
40
Продолжительность госпитализации, дни
43±8
44±6
Выживаемость**,
57
44
* Однолетняя вероятность.
* ШЛВ — шунтирование Ле Вина.
Самым последним для лечения рефрактерного асцита было внедрено ТВПШ.
Функционально оно представляет собой портокавальное шунтирование «бок-в-бок».
С теоретической точки зрения ТВПШ должно корригировать два основных механиз¬
ма в патогенезе развития асцита, подавляя эндогенные вазоконстрикторные системы,
улучшая почечную перфузию и СКФ, увеличивая ответ на диуретики [71]. С другой
стороны, разгружая спланхническую и печеночную микроциркуляции, ТВПШ долж¬
но уменьшать образование лимфы в печени и других спланхнических органах.
Анализ сообщений о первых 358 пациентах с рефрактерным асцитом, которым
было выполнено ТВПШ, ясно показал, что данная лечебная процедура исключи¬
тельно эффективно улучшает циркуляторную и почечную функции, способствуя
исчезновению асцита [71]. ТВПШ значительно увеличивает сердечный выброс,
снижает системное сосудистое сопротивление, повышает давление в правом пред¬
сердии, легочной артерии и заклиненное легочное давление [59, 60]. Данные изме¬
нения, сходные с таковыми после перитонеовенозного шунтирования, обусловлены
увеличением венозного возврата в результате портокавальной фистулы. Снижение
системного сосудистого сопротивления, также характерное для перитонеовенозного
шунтирования, вероятно, представляет собой физиологический ответ, направленный
на уравновешивание увеличенного сердечного выброса.
Ввиду увеличения гипердинамического кровотока ТВПШ должно ухудшать
системную гемодинамику при циррозе печени. Однако результаты исследований
влияния ТВПШ на эндогенные вазоактивные системы опровергают данную теорию.
Было указано, что после ТВПШ у пациентов с циррозом печени и асцитом значи¬
тельно увеличивается эффективный объем артериальной крови. Как было указано
ранее, поддержание артериального давления у пациентов с тяжелым циррозом
печени и асцитом в значительной степени зависит от выраженной гиперактивности
РААС, СНС и системы АДГ. Если бы ТВПШ усугубляло артериальную вазодила¬
тацию, наблюдалась бы еще ббльшая стимуляция данных вазоконстрикторных
систем. Однако ТВПШ, напротив, сопровождается выраженным снижением уровней
ренина, альдостерона, норадреналина и АДГ в плазме [59, 60]. Угнетение РААС про¬
исходит в течение 1-й нед после ТВПШ, сохраняясь на протяжении всего периода
функционирования шунта. Для снижения уровней норадреналина и АДГ требуется
более длительный период времени.
266	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Ухудшение циркуляторной функции после ТВПШ должно также сопровождаться
дальнейшим ухудшением функций почек. Однако данный процесс приводит к быстро¬
му увеличению выведения натрия с мочой, наблюдаемому уже в течение 1-2 нед и
продолжающемуся на протяжении всего периода функционирования шунта [59, 60].
Отмечается также значительное увеличение концентрации сывороточного натрия и
СКФ, указывающее на улучшение почечной перфузии и выведения свободной воды.
Однако до появления последних изменений требуется от 1 до 3 мес.
ТВПШ приводит к выраженному уменьшению портокавального градиента.
В вышеупомянутом анализе лечения 358 пациентов с рефрактерным асцитом
посредством ТВПШ среднее снижение составило от 20,9 до 10 мм рт.ст. [60].
Кроме того, после ТВПШ значительно снизилось портальное давление — с 29,4 до
21,8 мм рт.ст. Однако ТВПШ лишь частично разгружает систему воротной вены.
Портальное давление у большинства здоровых людей составляет менее 5 мм рт.ст.
Несмотря на очевидное угнетение РААС, уровни ренина и альдостерона в плазме не
снижаются до нормальных уровней. Улучшение спланхнической и системной гемо¬
динамики сопровождается полным или частичным (не требующим парацентеза)
исчезновением асцита у большинства пациентов. Лишь 10% пациентов не отвечают
на ТВПШ, Характерно медленное разрешение асцита (в течение 1-3 мес). Более чем
в 95% случаев требуется непрерывный прием диуретиков либо для лечения асцита,
либо для уменьшения часто развивающихся после ТВПШ периферических отеков.
Объяснением данному феномену может быть сохранение портальной гипертензии
и гиперальдостеронизма.
Наиболее частым осложнением ТВПШ у пациентов с циррозом печени и рефрак¬
терным асцитом становится ПЭ [60]. Она развивается более чем у 40% пациентов.
В большинстве случаев ПЭ отвечает на стандартное лечение. Однако иногда она
требует уменьшения диаметра стента. Несмотря на то что эпизоды ПЭ до ТВПШ
являются прогностическим фактором энцефалопатии после данной процедуры,
появление новых эпизодов или усугубление уже имеющейся энцефалопатии отме¬
чается приблизительно в 30% случаев. Важной проблемой становится также дис¬
функция шунта, развивающаяся приблизительно у 40% пациентов в течение 1-го
года. Этот значимый недостаток ТВПШ требует частых повторных вмешательств.
У пациентов с циррозом печени и асцитом, перенесших ТВПШ, отмечается исклю¬
чительно плохая однолетняя выживаемость. Ранняя смертность (в течение 30
дней после ТВПШ) составляет приблизительно 12%, а поздняя — 40%. К прогно¬
стическим факторам выживаемости относятся оценка по Чайлду-Пью, возраст и
наличие ГРС до ТВПШ [60].
Эффективность ТВПШ и лечебного парацентеза сравнивали в пяти рандомизиро¬
ванных контролируемых исследованиях [73-77]. В двух из них участвовали пациенты
с рецидивирующим и рефрактерным асцитом, а в остальных трех — только с реф¬
рактерным асцитом. В этих исследованиях ясно показано, что ТВПШ превосходит
парацентез относительно долгосрочного контроля асцита, В трех исследованиях
было выявлено значительно более частое развитие ПЭ у пациентов, перенесших
ТВПШ. Увеличение выживаемости в группе ТВПШ отмечали лишь в исследованиях,
включавших пациентов с рецидивирующим асцитом. Общая продолжительность
госпитализации на протяжении периода наблюдения была сходной в обеих группах
из-за высокой частоты развития окклюзии шунта, требующей новой госпитализации
для лечения осложнений, обусловленных портальной гипертензией и/или повторным
шунтированием (табл. 6.6). В одном из этих исследований оценивали качество жизни
пациентов, которое было сходным в обеих группах [78]. По приведенным данным,
ТВПШ изменяет течение цирроза печени. При этом вместо асцита развивается ПЭ
и отсутствует улучшение общих результатов (по сравнению с парацентезом) относи¬
тельно продолжительности госпитализации и увеличения выживаемости.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	267

Таблица 6.6. Сравнительная эффективность трансъюгулярного внутрипеченочного портокавального
шунтирования и парацентеза при лечении рефрактерного асцита: обзор исследований
Автор {год исследования)
Тип асцита
Контроль асцита
Печеночная
энцефалопатия
Выживаемость
Лебрек (1еЬгес) и соавт. [73]
Рефрактерный
Лучше при ТВПШ
Нет различий
Хуже при ТВПШ
В0851е и соавт. [74]
Рефрактерный и
рецидивирующий
Лучше при ТВПШ
Нет различий
Лучше при ТВПШ
С1пез и соавт. [76]
Рефрактерный
Лучше при ТВПШ
Хуже при ТВПШ
Нет различий
Саньял (Запуа!) и соавт. [77]
Рефрактерный
Лучше при ТВПШ
Хуже при ТВПШ
Нет различий
Салерно (За1егпо) и соавт. [75]
Рефрактерный и
рецидивирующий
Лучше при ТВПШ
Хуже при ТВПШ
Лучше при ТВПШ
Лечение пациентов с циррозом печени, асцитом
и гипонатриемией или гепаторенальным синдромом
Гипонатриемия у пациентов с циррозом печени и асцитом обычно протекает бес¬
симптомно, даже при выраженном снижении концентрации натрия в сыворотке.
С другой стороны, она не является противопоказанием к приему диуретиков, посколь¬
ку большинство пациентов отвечают на лечение без дальнейшего снижения концен¬
трации сывороточного натрия. Таким образом, использование агрессивных процедур
(например, перитонеовенозного шунтирования или ТБПШ) для лечения гипонатрие¬
мии неоправданно. Внутривенное введение хлорида натрия может приводить к вре¬
менному повышению концентрации натрия в сыворотке, правда, за счет увеличения
скорости образования асцита. Ограничение потребления воды является сложноосу¬
ществимым и редко дает ожидаемый эффект. Таким образом, на настоящий момент
не существует специального лечения гипонатриемии разведения при циррозе печени,
однако будущее выглядит весьма многообещающим. Ряд фармацевтических компа¬
ний для лечения пациентов с циррозом печени, асцитом и гипонатриемией разведе¬
ния разработали специфические антагонисты почечных эффектов АДГ (антагонистов
V -рецепторов) [11,12,79,80]. Данные препараты вызывают выраженное увеличение
объема мочи без сопутствующего повышения экскреции натрия и других растворен¬
ных веществ. Этот эффект сопровождается значительным увеличением концентрации
натрия в сыворотке и осмолярности сыворотки у большинства пациентов. Однако у
ряда пациентов гипонатриемия рефрактерна к акваретическим препаратам [11]. Это
указывает, что в патогенезе задержки свободной воды при циррозе печени участвуют
механизмы, отличные от действия антидиуретических препаратов. Таким образом,
вскоре акваретические препараты начнут широко использовать в лечении пациентов
с циррозом печени, причем к потенциальным показаниям для их назначения будет
относиться не только спонтанная гипонатриемия разведения, но также профилактика
и лечение обусловленной диуретиками гипонатриемии.
На протяжении многих лет не существовало эффективных способов лечения ГРС,
являющегося тяжелым осложнением портальной гипертензии. Увеличение объема
плазмы, назначение почечных вазодилататоров (например, допамина, простагланди¬
нов) и перитонеовенозное шунтирование не позволяют обеспечить устойчивое повы¬
шение почечной перфузии и СКФ у таких пациентов. Однако за последние несколько
лет эта ситуация полностью изменилась. По результатам ряда исследований, длитель¬
ное (в течение 1-2 нед) одновременное назначение альбумина и вазоконстрикторов
(например, орнипрессина*, терлипрессина*, октреотида с мидодрином* или норадре-
налином) пациентам с тяжелым ГРС I типа приводит к нормализации активности
ренина и выраженному снижению уровня норадреналина в плазме. Это указывает на
улучшение циркуляторной функции (табл. 6.7) [6, 7], сопровождающееся нормализа¬
268
Раздел I. Последствия заболеваний печени

цией уровня креатинина в сыворотке и сывороточного натрия, а также выраженным
увеличением СКФ. По данным приведенных исследований, разрешение ГРС сопрово¬
ждается увеличением выживаемости (табл. 6.8). ТВПШ также является эффективным
методом лечения пациентов с ГРС I типа [81,82]. Улучшение почечных функций после
ТВПШ отмечается приблизительно в 75% случаев. Кроме того, увеличивается выжи¬
ваемость пациентов.
Таблица 6.7. Влияние лечения орнипрессином* или терлилрессином* в течение 1-2 нед в сочетании с
инфузиями альбумина на среднее артериальное давление, активность ренина плазмы, норадреналина и
уровень креатинина в сыворотке при гепаторенальном синдроме I типа
Показатель
Исходные значения (гр=15)
7-й день |я=9)
14-й день {п=7)
САД, мм рт.ст.
70±8
77±9
79+12
АРП, нг/мл в час
15+15
2±3
1+1
КНА, пг/мл
1,257+938
550±410
316=161
Креатинин, мг/дл
3+1
2±1
1±1
Примечание. Нормальные значения; активность ренина плазмы — <1,4 пг/мл в час; КНА — <250 пг/мл.
р <0,001 для всех значений [анализ отклонений (ANOVA)]; САД - среднее артериальное давление;
АРП — активность ренина плазмы; КНА — концентрация норадреналина. (Из Guevara М., Gines
Р., Fernandez-Esparrach G. et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of
omipressin and plasma volume expansion // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 35-41, и из Uriz J..
Gines P., Cordenas A. et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal
syndrome //J. Hepatol. — 2000. - Vol. 33. — P. 43-48, с разрешения авторов.)
Таблица 6.8. Сравнительная эффективность лечения гепаторенального синдрома посредством вазокон-
стрикторов и альбумина и с помощью стандартной медикаментозной терапии: обзор 19 исследований
[6, 7, 83-96]
Показатель, %
Группа 1 (л =155)
Группа 2(л=137)
МЦФИ (л=99)
Разрешение ГРС
61,7
2,9
58
Рецидив ГРС
20
-
-
1 -месячная выживаемость
41,6
3
40
3-месячная выживаемость
30
0
22
Трансплантация печени
12,3
-
13
Группа 1. Включает 12 пилотных исследований, где оценивали лечение вазоконстрикторами (напри¬
мер. орнипрессином*, терлипрессином*, мидодрином* или норадреналином) в сочетании с инфузия¬
ми альбумина у пациентов с гепаторенальным синдромом (в основном с ГРС I типа).
Группа 2. Включает 6 исследований с участием пациентов с ГРС (в основном I типа), получавших стан¬
дартное медикаментозіюе лечение (увеличение объема плазмы с или без допамина).
МЦФИ — многоцентровое французское исследование с участием 99 пациентов с ГРС I типа, получавишх
лечение терлипрессином* и альбумином в 22 больницах [84]. В нем представлены результаты, полученные
в ежедневной клинической практике, вне пилотных или рандомизированных исследований.
ГРС - гепаторенальный синдром; МЦФИ - многоцентровое французское исследование.
Ginés и Rodés приводят детальное описание лечения гипонатриемии разведения и
ГРС в главе 4.
ПЕРВИЧНЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ
ПБП называется инфицирование исходно стерильной асцитической жидкости
при отсутствии внутрибрюшных источников инфекции. Распространенность ПБП у
пациентов с циррозом печени и асцитом, поступающих в стационар, составляет от 10
до 30% [97]. У большинства пациентов с ПБП имеется осложненный асцит (то есть
с лихорадкой, болью в животе, диареей или илеусом, энцефалопатией или почечной
недостаточностью). У пациентов с неосложненным асцитом (то есть поступивших
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
269

в больницу только для лечения асцита посредством парацентеза) ПБП встречается
лишь в 0-3,6% случаев [98, 99]. Диагноз ПБП устанавливают при определении в
асцитической жидкости количества ПЯН более 250 клеток/ммЬ Приблизительно
в 50-60% случаев возбудитель высевается из асцитической жидкости или крови.
В остальных случаях все равно диагностируют ПБП (нейтрофильный асиит), лечение
которого проводят по той же схеме, что и при положительном культуральном исследо¬
вании [100]. За последние 20 лет исходы ПБП значительно улучшились. В последнем
рандомизированном контролируемом исследовании, где сравнивали эффективность
монотерапии цефотаксимом и комбинации цефотаксима с внутривенным введением
альбумина на момент диагностики инфекции, летальность у пациентов, получавших
альбумин, составила всего 10% [13], Основными факторами улучшения прогноза
при ПБП являются его ранняя диагностика и назначение цефалоспорииов III поко¬
ления с увеличением объема плазмы на момент установления диагноза для предот¬
вращения нарушений циркуляторной функции, обусловленных данной инфекцией.
Обусловленная ПБП смертность связана с тяжелыми нарушениями циркуляторной
функции, ведущими к полиорганной недостаточности [3, 5]. Пациентов с циррозом
печени, выздоровевших после эпизода ПБП, рассматривают в качестве потенциаль¬
ных кандидатов на трансплантацию печени, поскольку после этой инфекции отмеча¬
ется очень плохая выживаемость.
Патогенез
Наиболее широко принятой гипотезой патогенеза ПБП является инфицирование
асцитической жидкости в результате эпизода бактериемии (рис. 6.18), Несмотря на
Рис. 6.18. Патогенез первичного бактериального перитонита.
270
Раздел I. Последствия заболеваний печени

отсутствие документальных фактов перемещения микроорганизмов из кровотока в
асцитическую жидкость, считают, что присутствующие в общем кровотоке бактерии
могут легко попадать в асцитическую жидкость и перемещаться между этими двумя
компартментами. После попадания бактерий в асцитическую жидкость вероятность
развития ПБП зависит от ее антибактериальной активности. ПБП возникает у паци¬
ентов со сниженными защитными свойствами асцитической жидкости.
Чаще всего у пациентов с ПБП при циррозе печени из асцитической жидкости
высеваются бактерии, характерные для нормальной кишечной микрофлоры. Из них
наиболее распространены грамотрицательные анаэробные бактерии из семейства
Enterobacteriaceae, и особенно Escherichia соН. В большинстве других случаев возбуди¬
телем являются неэнтерококковые стрептококки [66]. Был предложен ряд патогенети¬
ческих механизмов, объясняющих прохождение кишечной микрофлоры через стенку
кишечника в системный кровоток. Бактериальная транслокация представляет собой
процесс, посредством которого микроорганизмы, в норме присутствующие в просвете
кишечника, проходят через слизистую оболочку кишки, колонизируют брыжеечные
лимфоузлы и попадают в системный кровоток из кишечной лимфы. Бактериальная
транслокация может быть следствием чрезмерного развития микрофлоры, ведущего
к увеличению количества аэробных грамотрицательных бактерий в тощей кишке
при циррозе печени, и нарушения проницаемости стенки кишки под влиянием
портальной гипертензии или других обстоятельств, уменьшающих кровоток в сли¬
зистой оболочке (например, острой гиповолемии или приема вазоконстрикторов).
Угнетение РЭС печени делает возможным свободное прохождение микроорганизмов
из просвета кишечника в системный кровоток через воротную вену и увеличивает
продолжительность бактериемии. Кожа, мочевыводящие и верхние дыхательные
пути могут быть источниками попадания внекишечной микрофлоры, вызывающей
ПБП, в системный кровоток. Во многих случаях реализации данного патогенетиче¬
ского механизма способствуют различные диагностические или лечебные процед>'ры,
нарушающие естественные кожно-слизистые барьеры. Вне зависимости от источника
бактерий, попадающих в кровоток, при циррозе печени отмечается более длительная,
клинически значимая бактериемия, поддержанию которой способствует выраженное
угнетение РЭС.
БАКТЕРИАЛЬНАЯ ТРАНСЛОКАЦИЯ
Большинство экспериментальных исследований бактериальной транслокации
выполняли на крысах с циррозом печени, вызванным четыреххлористым углеродом.
Было обнаружено, что у данных животных увеличивается прохождение бактерий
через просвет кишечника во внекишечные области, включая регионарные лимфоузлы
и системный кровоток. Причинами бактериальной транслокации являются увеличе¬
ние проницаемости кишечной стенки, чрезмерное развитие бактерий и нарушение
иммунной защиты макроорганизма. Для осуществления бактериальной транслокации
в брыжеечные лимфоузлы необходимо одновременное наличие чрезмерного разви¬
тия бактерий и выраженных нарушений кишечного барьера. Увеличение проницае¬
мости кишечной стенки отчасти обусловлено портальной гипертензией, вызывающей
значительный отек и воспаление подслизистой оболочки слепой кишки, способствуя
таким образом транслокации бактерий. Изменение проницаемости слизистой обо¬
лочки кишечника наблюдается также при геморрагическом шоке, сепсисе, травме или
введении эндотоксина. По результатам экспериментальных исследований портальной
гипертензии, геморрагический шок сопровождается увеличением бактериальной
транслокации в брыжеечные лимфоузлы. Это указывает, что геморрагический шок,
нередко встречающийся у пациентов с циррозом печени, может нарушать прони¬
цаемость кишечного барьера. У пациентов с циррозом печени отмечается чрезмерное
развитие грамотрицательных бактерий в тощей кишке. Этот факт, по меньшей мере
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	271

отчасти, объясняется снижением моторики кишечника у пациентов с циррозом пече¬
ни, для которых характерна повышенная активность СНС. Изменение микрофлоры
кишечника увеличивает вероятность попадания аэробных грамотрицательных бакте¬
рий в кровоток с последующим развитием инфекции у пациентов с циррозом печени.
Бактериальная транслокация в брыжеечные лимфоузлы связана с асцитом и тяже¬
стью печеночной недостаточности, значительно более выраженными у пациентов с
циррозом печени класса С по Чайлду-Пью [101].
УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Несмотря на то что РЭС широко распределена по всему телу, приблизительно 90%
этой защитной системы находится в печени, где ее основными компонентами являют¬
ся купферовые клетки и эндотелиоциты синусоидов. у пациентов с циррозом печени
может отмечаться выраженное угнетение РЭС (рис. 6.19). Риск развития бактериемии
и ПБП при циррозе непосредственно связан с выраженностью дисфункции РЭС [102].
Функция ретикулоэндотелиальных клеток при циррозе печени — один из прогностиче¬
ских факторов выживаемости (рис. 6.20). Механизм нарушения фагоцитарной актив¬
ности РЭС при циррозе печени является многофакторным. Он включает следующие
компоненты: внутрипеченочное шунтирование крови, ведущее к уменьшению контакта
между клетками РЭС и кровью; угнетение собственной фагоцитарной активности
ретикулоэндотелиальных клеток [103,104] и снижение опсонической активности сыво¬
ротки, вероятно, вследствие уменьшения концентрации комплемента и фибронектина
в сыворотке, в норме эти вещества стимулируют фагоцитоз микроорганизмов посред¬
ством увеличения их адгезии к поверхности ретикулоэндотелиальных клеток.
к-Тс
с циррозом печени
Рис. 6.19. Фагоцитарная аюивность ретикулоэндотелиальной системы оценивается по константе
скорости элиминации альбумина, меченного ^*"40, у здоровых людей и пациентов с циррозом печени
[нормальная фагоцитарная активность (группа I) и нартенная фагоцитарная активность (группа II)]. (Из
Rimola А.. Soto R., Bury F. et al. Reticuloendothelial system phagocytic activity in cirrhosis and its relation to
bacterial infections and prognosis // Hepatology. - 1984. - Vol. 4. - P. 53-58, с разрешения авторов.)
272
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Месяцы
Месяцы
Рис. 6.20. Вероятность развития первичного бактериального перитонита или бактериемии (верхний
график) и вероятность выживания (нижний график) в зависимости от фагоцитарной активности ретику¬
лоэндотелиальной системы (к-Тс = 0,186: нормальная фагоцитарная активность). (Из Rimola А., Soto R.,
Вогу F. et al. Reticuloendothelial system phagocytic activity in cirrhosis and its relation to bacterial infechons
and prognosis // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 53'58, с разрешения авторов.)
СНИЖЕНИЕ ОПСОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ
Неспецифическая антибактериальная активность асцитической жидкости при
циррозе печени значительно варьирует у различных пациентов. Эта вариабельность
также может участвовать в патогенезе ПБП. У пациентов, поступающих в стационар
по поводу асцита, отмечается выраженная обратная зависимость между опсонической
активностью асцитической жидкости и риском развития ПБП [105].
Опсоническая активность асцитической жидкости при циррозе печени прямо
пропорциональна общей концентрации в ней белка и защитных веществ, таких как
иммуноглобулины, комплемент и фибронектин [21, 22, 106“108]. Именно поэто¬
му неудивительно, что общая концентрация белка в асцитической жидкости, легко
определяемая в клинической практике, непосредственно коррелирует с риском раз¬
вития ПБП при циррозе печени с асцитом (рис. 6.21). В течение госпитализации ПБП
развивается значительно чаще у пациентов с концентрацией белка в асцитической
жидкости менее 10 г/л по сравнению с имеющими более высокую концентрацию
белка (15% против 2%) [22]. Такая же корреляция прослеживается и в кумулятивной
однолетней вероятности ПБП (20% против 2%) [107]. Вероятность первого эпизода
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
273

Месяцы
Рис. 6.21. Вероятность первого эпизода первичного бактериального перитонита у пациентов с цир¬
розом печени и асцитом в зависимости от концентрации белка в асцитической жидкости (КБАЖ). (Из
Llach J., Rimola А., Navasa М. et al. Incidence and predictive factors of first episode of spontaneous bacterial
peritonitis in cirrhosis: relevance of ascitic fluid protein concentration // Hepatology. — 1992. — Vol. 16. —
P. 724-727, с разрешения авторов.)
ПБП у пациентов с циррозом печени и асцитом значительно зависит от концентрации
белка в асцитической жидкости и уровня билирубина в сыворотке [108].
ДИСФУНКЦИЯ НЕЙТРОФИЛОВ
у значительного количества пациентов с циррозом печени отмечается нарушение
функции нейтрофильных лейкоцитов. Чаще всего наблюдается выраженное сни¬
жение хемотаксиса, вероятно, обусловленное наличием ингибиторов хемотаксиса в
сыворотке. Природа этих веществ до сих пор не определена. Кроме того, при цир¬
розе печени уменьшаются фагоцитарная и бактерицидная активность нейтрофилов.
’Однако, поскольку тип инфекции у пациентов с врожденными или приобретенными
нарушениями функции нейтрофилов (главным образом, хроническими гранулематоз¬
ными заболеваниями, рецидивирующими стафилококковыми и грибковыми инфек¬
циями) значительно отличается от инфекций при циррозе печени, маловероятно, что
дисфункция лейкоцитов играет важную роль в чувствительности пациентов с цирро¬
зом печени к бактериальной инфекции.
ЯТРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
Пациенты с циррозом печени часто подвергаются диагностическим или лечебным
манипуляциям, нарушающим естественные защитные барьеры и потому увеличиваю¬
щим риск бактериальных инфекций. Эндоскопическая склеротерапия при кровотече¬
ниях из варикозно расширенных вен пищевода, особенно экстренная, сопровождается
бактериемией в 5-30% случаев. Несмотря на то что у некоторых пациентов склеротера¬
пия способствует развитию тяжелых инфекций, таких, как гнойный менингит или бак¬
териальный перитонит, бактериемия обычно является преходящим явлением. Именно
поэтому профилактическое использование антибиотиков не рекомендуют, ТВПШ при
лечении варикозных кровотечений не сопровождается значимыми бактериальными
инфекциями. Однако инфекции часто возникают у пациентов с перитонеовенозным
шунтированием (по Ле Вину), особенно бактериемия и перитонит. Распространенность
бактериальной инфекции после формирования шунта Ле Вина для лечения асцита
составляет около 20%. Другие инвазивные процед)фы, часто используемые при ведении
таких пациентов (например, диагностический или ле^гебный парацентез, эндоскопия),
сопровождаются низким риском клинически значимых инфекций.
274
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Диагностика
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Клинические проявления ПБП зависят от стадии, на которой была диагностиро¬
вана инфекция. При выраженной инфекции у большинства пациентов отмечаются
симптомы, характерные для воспаления брюшины. Однако на ранних стадиях ПБП
может иметь минимальные симптомы или вовсе протекать бессимптомно. Наиболее
характерными симптомами являются боль в животе и лихорадка. Кроме того, у
многих пациентов могут проявляться другие симптомы, такие как нарушение мото¬
рики ЖКТ (то есть рвота, илеус, диарея), ПЭ, желудочно-кишечные кровотечения,
нарушения почечных функций, септический шок и гипотермия. Для исключения
ПБП диагностический парацентез выполняют всем пациентам с циррозом печени и
асцитом при поступлении в стационар, а также всем госпитализированным пациентам
с асцитом при наличии у них следующих признаков и симптомов: а) боли в животе,
рвоты, диареи, илеуса или симптомов раздражения брюшины; б) системных призна¬
ков инфекции, таких как лихорадка, лейкоцитоз или септический шок, а также в) ПЭ
или нарушения почечных функций.
ЛАБОРАТОРНЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Диагностика ПБП основывается на клинических данных и результатах анализа
асцитической жидкости. Определение в асцитической жидкости ПЯН в количестве
более 250 клеток/мм^ считается «золотым стандартом» диагностики ПБП и служит
показанием для эмпирической антибактериальной терапии. У пациентов с геморра¬
гическим асцитом в целях корректировки следует выполнять вычитание одного ПЯН
на 250 эритроцитов. Для быстрой диагностики ПБП у постели больного используют
тест-полоски с реактивом на лейкоцитарную эстеразу. Чувствительность различных
комплектов находится в пределах от 83 до 100%, а специфичность — от 89 до 100%
[14-17]. Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным пери¬
тонитом важно определять концентрацию лактатдегидрогеназы, уровень глюкозы
и концентрацию белка в асцитической жидкости. Вторичный перитонит следует
подозревать при наличии в асцитической жидкости не менее двух из следующих
параметров: уровень глюкозы менее 50 мг/дл, концентрация белка более 10 г/л
и концентрация лактатдегидрогеназы выше нормального сывороточного уровня.
Результаты окраски по Граму мазка из осадка, полученного после центрифугирования
асцитической жидкости, при ПБП обычно бывают отрицательными из-за низкой
концентрации бактерий (один микроорганизм на 1 мл или менее). Тем не менее окра¬
ска по Граму может быть полезной при диагностике перфорации кишки, для которой
характерны бактерии различных типов.
Посев асцитической жидкости для культурального исследования, помещаемый в
бутылки с питательной средой (аэробной и анаэробной) непосредственно у постели
больного, дает положительный результат в 50-80% случаев. Результаты посева крови
также являются положительными у значительного количества пациентов с ПБП.
У пациентов с циррозом печени и ПБП отмечаются также другие системные наруше¬
ния лабораторных показателей, такие как лейкоцитоз, азотемия и ацидоз.
Лечение
Антибактериальную терапию следует начинать с момента установления диагноза.
Эмпирическое лечение должно перекрывать весь спектр потенциальных микроорга¬
низмов, ответственных за ПБП, не оказывая неблагоприятных эффектов на организм
пациента. На сегодняшний день стандартом лечения ПБП при циррозе печени явля¬
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	275

ются цефалоспорины III поколения. В качестве альтернативы используют и другие
антибиотики.
ЦЕФОТАКСИМ
Результаты первого исследования эффективности цефотаксима в лечении пациен¬
тов с ПБП были опубликованы в 1985 г. [109]. Оно представляло собой рандомизиро¬
ванное контролируемое исследование, где сравнивали эффективность цефотаксима и
комбинации ампициллина с тобрамицином при лечении большой группы пациентов
с циррозом печени и ПБП или другой тяжелой бактериальной инфекцией. Более
эффективно разрешению ПБП способствовал цефотаксим. Ни у одного пациента,
полу'швшего цефотаксим, не было отмечено случаев нефротоксичности и суперин¬
фекции, наблюдаемых более чем у 10% пациентов, получавших ампициллин с тобра¬
мицином. После этого исследования цефотаксим был признан антибиотиком выбора
для эмпирической терапии ПБП у пациентов с циррозом печени.
В двух рандомизированных контролируемых исследованиях были определены
оптимальные дозы цефотаксима и продолжительность лечения пациентов с цир¬
розом печени и ПБП [110, 111]. В первом исследовании 90 пациентов с ПБП были
рандомизированы для получения цефотаксима (по 2 г внутривенно каждые 8 ч) на
протяжении 10 или 5 дней. В этих двух группах отмечались сравнимые показатели
частоты разрешения инфекции (93,1% против 91,2%), частоты рецидива ПБП во
время госпитализации (11,6% против 12,8%) и летальности (32,6% против 42,5%).
Во втором исследовании 143 пациента с ПБП были рандомизированы для получения
двух различных доз цефотаксима: по 2 г каждые 6 ч или по 2 г каждые 12 ч. Частота
разрешения ПБП (77% против 79%) и выживаемость пациентов (69% против 79%)
были сравнимыми в обеих группах. Таким образом, для лечения пациентов с ПБП
цефотаксим следует использовать в дозе 2 г каждые 12 ч в течение не менее 5 дней.
ДРУГИЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Цефтриаксон (по 2 г внутривенно каждые 24 ч) обладает высокой эффективностью
в лечении ПБП. При его использовании частота разрешения ПБП составляет от 90
до 100%, а летальность - 30%. Цефоницид (по 2 г внутривенно каждые 12 ч) также
позволяет эффективно лечить ПБП с частотой разрешения инфекции 94% и леталь¬
ностью 37%. Эффективность азтреонама при лечении ПБП оценивали лишь в одном
пилотном исследовании. При этом общая летальность достигала 62%. Развитие
суперинфекции, обусловленной резистентными микроорганизмами, отмечали у 3
пациентов (19%). Полученные результаты, а также тот факт, что азтреонам перекры¬
вает лишь 75% спектра потенциальных возбудителей ПБП, указывают, что данный
антибиотик нельзя использовать для эмпирического лечения пациентов с циррозом
печени и ПБП. Наконец, в двух исследованиях было показано, что парентеральное
введение амоксициллина с клавулановой кислотой было эффективным и безопасным
способом лечения ПБП. Важным преимуществом является более низкая стоимость
данной лечебной схемы по сравнению с цефалоспоринами III поколения.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Пациенты с ПБП, находящиеся в клинически хорошем состоянии, могут получать
пероральное лечение. Эффективность пероральной антибактериальной терапии
при лечении ПБП оценивали в двух исследованиях, В обоих из них использовали
фторхинолоны широкого спектра. Эти препараты практически полностью всасыва¬
ются после введения внутрь и быстро проникают в асцитическую жидкость. В первом
исследовании для лечения 15 эпизодов ПБП использовали пефлоксацин в виде моно¬
терапии (в 1 случае) или в комбинации с другими пероральньши антибиотиками
(котримоксазолом* — в 9 случаях, амоксициллином — в 3 случаях, цефадроксилом* —
276	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

в 1 случае и котримоксазолом*-метронидазолом — в 1 случае). Разрешение инфекции
отметили у 87% пациентов. Суперинфекция развилась у 2 пациентов, а выживаемость
на момент окончания госпитализации составила 60%, Во втором рандомизированном
контролируемом исследовании участвовали пациенты без тяжелых осложнений ПБП
(то есть без септического шока, илеуса или сывороточной концентрации креатинина
>3 мг/дл), Пероральное лечение офлоксацином (по 400 мг каждые 12 ч) сравнивали
с внутривенным введением цефотаксима (по 2 г каждые 6 ч). В этом исследовании
были выявлены сравнимые частота разрешения инфекции и выживаемость пациентов
в двух группах. Частота развития суперинфекции и продолжительность антибиотико-
терапии также были сходными в обеих группах. Эти данные указывают, что введение
офлоксацина внутрь и внутривенное введение цефотаксима имеют сходную эффек¬
тивность при лечении ПБП, связанного с циррозом печени. Однако фторхинолоны не
следует использовать для эмпирического лечения пациентов, у которых ПБП возник
на фоне профилактического приема норфлоксацина. В таком случае лучшим выбором
являются цефалоспорины III поколения.
ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ АЛЬБУМИНА ПРИ ПЕРВИЧНОМ БАКТЕРИАЛЬНОМ
ПЕРИТОНИТЕ
На протяжении многих лет летальность, связанная с ПБП (30-50%), оставалась
относительно высокой, несмотря на значительное увеличение частоты разрешения
инфекции (80-90%). Таким образом, 20-30% пациентов с ПБП умирали во время
госпитализации, несмотря на разрешение инфекции. В первых исследованиях было
указано, что основными прогностическими факторами летальности были развитие
ГРС I типа и отсутствие разрешения инфекции [112]. В последующих исследованиях
установили, что ГРС I типа у пациентов с ПБП возникает в условиях быстрого ухуд¬
шения системной гемодинамики со значительным увеличением активности РААС и
СНС [18,19]. Обусловленная ПБП циркуляторная дисфункция возникает у пациентов
с выраженным воспалительным ответом на инфекцию (очень высокая концентрация
лейкоцитов и цитокинов в асцитической жидкости) в связи с увеличением продук¬
ции вазодилататоров, таких как N0 и СО [113,114]. В двух недавних исследованиях
были представлены данные, указывающие, что нарушение циркуляторной функции
при ПБП обусловлено как усугублением (уже имеющейся у таких пациентов) арте¬
риальной вазодилатации, так и выраженным уменьшением сердечного выброса [3,
5]. В этих исследованиях также было выявлено, что помимо ухудшения почечной
перфузии при ПБП отмечаются значительное снижение печеночного кровотока,
выраженное увеличение внутрипеченочного сопротивления портальному кровотоку
и системного артериального давления. С этим связаны частое ухудшение функции
печени, развитие ПЭ и относительно высокая частота возникновения варикозных
кровотечений у таких пациентов.
В последнем рандомизированном контролируемом исследовании показано, что
восполнение объема циркулирующей жидкости посредством внутривенного введе¬
ния альбумина снижает частоту почечной дисфункции и улучшает выживаемость
пациентов с ПБП, являясь важным компонентом снижения летальности, связанной
с этой инфекцией [13]. В исследовании принимали участие 126 пациентов с ПБП,
получавших вн}т:ривенно цефотаксим (63 пациента) или цефотаксим с инфузиями
альбумина (63 пациента). Альбумин назначали в дозе 1,5 г/кг массы тела на момент
установления диагноза, а затем по 1 г/кг массы тела в течение 3 дней. У пациентов,
получавших цефотаксим, активность ренина плазмы значительно увеличивалась, а
у пациентов, получавших цефотаксим с альбумином, она снижалась. Это указывает,
что альбумин предотвращает обусловленное ПБП уменьшение эффективного объема
артериальной крови. Почечная недостаточность отмечалась у 21 пациента из группы,
получавшей цефотаксим (33%) и лишь у 6 пациентов из группы, получавшей цефотак-
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	277

СИМ с альбумином (10%). Летальность в первой группе составила 29%, а во второй —
10%. В обеих группах частота почечной недостаточности и летальность были крайне
низкими у пациентов с сывороточными уровнями креатинина и/или билирубина на
момент диагностики инфекции не более 1 и 4 мг/дл соответственно. Таким образом,
по результатам этого исследования, пациентам с циррозом печени и ПБП, особенно
имеющим высокий уровень сывороточного креатинина или билирубина, следует
назначать альбумин для увеличения объема плазмы.
Механизм, посредством которого альбумин предотвращает циркуляторную дис¬
функцию и ГРС I типа, улучшая выживаемость пациентов, был недавно исследован
в рандомизированном пилотном исследовании, где сравнивали гемодинамические
эффекты альбумина и синтетического коллоида гидроксиэтилкрахмала у пациентов с
ПБП [115]. В отличие от гидроксиэтилкрахмала альбумин увеличивает эффективный
объем артериальной крови, оцениваемый по среднему артериальному давлению и
активности ренина плазмы. Этот эффект связан с увеличением центрального объема
крови и системного сосудистого сопротивления. Таким образом, у пациентов с ПБП
альбумин не только увеличивает объем плазмы, но и воздействует на артериальный
кровоток, уменьшая степень артериальной вазодилатации. У пациентов, получавших
альбумин, в отличие от получавших гидроксиэтилкрахмал отмечалось уменьшение
плазменной концентрации метаболитов N0 и фактора Виллебранда, высвобождае¬
мого из сосудистого эндотелия параллельно с N0. Это дает основания полагать, что
альбумин увеличивает системное сосудистое сопротивление при ПБП посредством
подавления активности NO-синтетазы эндотелия.
Прогностические факторы разрешения первичного
бактериального перитонита и выживаемости
Для определения прогностических факторов разрешения инфекции и госпитальной
выживаемости при ПБП было выполнено множество исследований. Их результаты
показали, что наиболее важными прогностическими факторами являются параметры,
связанные с почечными функциями. В ретроспективном анализе 213 последовательных
эпизодов ПБП у 185 пациентов с циррозом печени, эмпирически получавших цефотак¬
сим, мультивариантный анализ 51 клинического и лабораторного параметра, получен¬
ного на момент диагностики инфекции, было выявлено 4 (уровень палочкоядерных
нейтрофилов в лейкоцитарной формуле; возникновение ПБП на дому, а не в больнице;
уровень азота мочевины в крови и сывороточный уровень аспартатаминотрансфера-
зы) независимых прогностических фактора разрешения инфекции и 6 (уровень азота
мочевины в крови; уровень сывороточный уровень аспартатаминотрансферазы; воз¬
никновение ПБП на дому, а не в больнице; возраст; оценка по Чайлду-Пью и наличие
илеуса) независимых прогностических факторов выживаемости [112]. В другом иссле¬
довании 252 последовательных эпизодов ПБП наиболее значимым прогностическим
фактором смертности в эпизодах, отвечающих на цефотаксим, была почечная недо¬
статочность после диагностики ПБП [18]. Нарушения почечных функций отмечались в
83 эпизодах (33%), всегда отвечая критериям функциональной почечной недостаточ¬
ности. Почечная недостаточность имела прогрессирующий характер в 35 случаях, была
стабильной в 27 эпизодах и транзиторной — в 21 эпизоде ПБП. В эпизодах, сопро¬
вождающихся прогрессирующей почечной недостаточностью, летальность составила
100%; со стабильной почечной недостаточностью - 31%; с транзиторной почечной
недостаточностью — 5%; без почечной недостаточности — 7%. Другими независимыми
прогностическими факторами смертности были уровень азота мочевины в крови на
момент установления диагноза, положительный результат культурального исследова¬
ния асцитической жидкости и максимальный уровень сывороточного билирубина во
278	Раздел I. Последствия заболеваний печени

время антибактериальной терапии. Кроме того, прогностическое значение у пациентов
с ПБП имели уровни цитокинов в плазме и асцитической жидкости [19]. Нарушения
почечных функций при ПБП отмечались у пациентов с наибольшей концентрацией
цитокинов в плазме и асцитической жидкости, сопровождаясь выраженной активацией
РААС. По всей видимости, почечная недостаточность при ПБП возникает в результате
обусловленного цитокинами уменьшения эффективного объема артериальной крови.
Этим обосновывается эффективность использования препаратов, увеличивающих
объем плазмы, при ПБП, На этой концепции основываются также рекомендации отно¬
сительно избегания использования диуретиков и выполнения парацентеза большого
объема.
Развитие ПБП сопровождается плохой выживаемостью пациентов с циррозом
печени и асцитом. При этом однолетняя выживаемость не достигает 40%. Таким обра¬
зом, ПБП рассматривается как важный критерий при обсуждении в трансплантации
печени.
Профилактика
Современные показания для деконтаминации кишечника в целях профилактики
ПБП приведены в табл. 6.9. Пациенты с циррозом печени и желудочно-кишечными
кровотечениями предрасположены к тяжелым бактериальным инфекциям во время
или непосредственно после кровотечения, в двух исследованиях было показано,
что кратковременная деконтаминация кишечника посредством пероральных невса¬
сывающихся или плоховсасывающихся (норфлоксацина) антибиотиков является
эффективным способом профилактики бактериальных инфекций и ПБП у пациентов
с циррозом печени и желудочно-кишечными кровотечениями [116, 117]. Польза
системной антибиотикопрофилактики у пациентов с циррозом печени и желудочно-
кишечными кровотечениями была изучена в трех контролируемых исследованиях.
В этих исследованиях группы леченых пациентов получали офлоксацин (вначале вну¬
тривенно, а затем внутрь) с амоксициллином и клавулановой кислотой (перед каждым
эндоскопическим исследованием), ципрофлоксацин с амоксициллином и клавулано¬
вой кислотой (вначале внутривенно, а затем, после остановки кровотечения, внутрь)
и ципрофлоксацин внутрь [118-121]. В леченых группах частота бактериальных
инфекций была значительно ниже (10-20%), чем в соответствующих контрольных
группах (45-66%). В приведенных исследованиях не проводили специальное изуче¬
ние эффективности системных антибиотиков при ПБП. Однако, поскольку в группах,
получавших антибиотикопрофилактику, также отмечалось улучшение выживаемости,
строго рекомендуют профилактическое назначение антибиотиков пациентам с цир¬
розом печени и желудочно-кишечными кровотечениями вне зависимости от риска
развития у них ПБП. Метаанализ всех вышеуказанных исследований выявил значи¬
тельные преимущества антибактериальной профилактики в подгруппе пациентов с
циррозом печени и желудочно-кишечными кровотечениями: ПБП не развивался у
95% леченых пациентов и у 87% пациентов в контрольных группах [121].
Таблица 6.9. Современные показания и рекомендуемая продолжительность избирательной деконтами¬
нации кишечника при циррозе печени
Показания
Продолжительность профилактики
Пациенты с циррозом печени, выздоровевшие после пере¬
несенного эпизода ПБП (вторичная профилактика)
Неопределенно долго или до трансплантации
печени
Пациенты с циррозом печени и желудочно-кишечным кро¬
вотечением
7 дней
Пациенты с циррозом печени и асцитом, имеющие низкую
концентрацию белка в асцитической жидкости (<10 г/л)
На протяжении госпитализации (нет единого
мнения)
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
279

Пациенты с низкой общей концентрацией белка в асцитической жидкости могут
быть второй группой пациентов с циррозом печени, нуждающихся в селективной
деконтаминации кишечника, В четырех рандомизированных контролируемых иссле¬
дованиях показано, что оральные антибиотики снижают частот}' бактериальных
инфекций и ПБП у данной группы пациентов. При ведении 63 пациентов (у некото¬
рых из них были эпизоды ПБП), поступивших в стационар для лечения эпизода асци¬
та с низкой концентрацией белка в асцитической жидкости, длительное назначение
норфлоксацина (по 400 мг/сут) на протяжении всей госпитализации снижало частоту
развития ПБП в стационаре с 22% (контрольная группа) до 0% (леченая группа) [122],
В другом исследовании у пациентов с циррозом печени и низкой концентрацией белка в
асцитической жидкости, не имевших ранее эпизодов ПБП, 6-месячная частота развития
ПБП в группе, профилактически получавшей норфлоксацин (400 мг/сут), составила
0%, а в группе, получавшей плацебо, — 9% [123]. В третьем плацебо-контролируемом
исследовании с участием пациентов, имевших и не имевших ранее эпизоды ПБП,
показано, что 6-месячная антибиотикопрофилактика посредством ципрофлокса-
цина (по 750 мг 1 раз в неделю) эффективно снижала частоту развития ПБП (4% в
леченой группе, 22% в контрольной) [124]. В четвертом исследовании показано, что
триметоприм-сульфаметоксазол (по 1 двойной таблетке 5 дней в неделю) эффектив¬
но предотвращает развитие ПБП у пациентов с циррозом печени и асцитом [125].
Средний период наблюдения составлял всего 90 дней. Частота развития ПБП — 26,7%
в контрольной группе и 3,3% - в леченой. В данное исследование включали паци¬
ентов с различным риском развития ПБП (с низкими и высокими концентрациями
белка в асцитической жидкости, имевших и не имевших ранее эпизоды ПБП).
Пациенты, выздоровевшие после эпизода ПБП, представляют собой уникальную
группу для оценки эффективности длительной деконтаминации кишечника с профи¬
лактической целью, поскольку частота рецидивов ПБП в течение 1 года после лечения
может достигать 70%. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании,
включавшем 80 пациентов с циррозом печени, выздоровевших после эпизода ПБП,
общая частота рецидивов ПБП в течение 1 года составила 20% в группе, получавшей
норфлоксацин, и 68% в группе, получавшей плацебо. Вероятность развития ПБП, обу¬
словленного аэробными грамотрицательными палочками, в течение 1 года наблюде¬
ния составила 3 и 60% в группе норфлоксацина и плацебо соответственно (рис. 6.22).
Лишь у 1 пациента, получавшего норфлоксацин, развились побочные эффекты лече¬
ния (кандидоз полости рта и слизистой пищевода) [126]. Таким образом, длительная
селективная деконтаминация кишечника значительно уменьшает частоту рецидивов
у пациентов, перенесших ПБП. В трех экономических анализах исследователи вычис¬
лили, что долгосрочная антибиотикопрофилактика при ведении пациентов с цир¬
розом печени имеет меньшую стоимость, чем лечение возникающих эпизодов ПБП.
Эти данные указывают, что профилактическое назначение антибиотиков пациентам с
высоким риском развития ПБП является экономически эффективным.
Таким образом, антибиотикопрофилактика показана пациентам с циррозом печени,
ранее перенесшим эпизод ПБП, потому что у них отмечается высокий риск рецидивов,
а профилактика является экономически эффективной. Антибиотикопрофилактика
показана также пациентам с желудочно-кишечными кровотечениями вне зависимо¬
сти от наличия у них асцита. Однако сложно дать четкие рекомендации относительно
пациентов с низким содержанием белка в асцитической жидкости, поскольку резуль¬
таты исследований данного вопроса по данной группе больных (включавших также
пациентов с перенесенными эпизодами ПБП) разнятся. При разработке профилакти¬
ческих мероприятий могут быть полезными данные трех исследований, где оценива¬
ли частоту и прогностические факторы первого эпизода ПБП у пациентов с циррозом
печени и асцитом. В группе из 127 пациентов, поступивших в стационар для лечения
асцита, вероятность первого эпизода ПБП составляла 11% за 1 год и 15% — за 3 года
280	Раздел I, Последствия заболеваний печени

Всего
1,0 ■
0.8 ■
I	0,6 1
I	0,4 H
CQ
0,2 -
0,0
J
Плацебо
J	/>	=	0.(1063
у
Норфлоксацин
О
4	8	12
Месяцы
16
20
ПБП, обусловленный аэробными
грамотрицательными бактериями
1,0 -
0,8 ■
0,6^
0,4
0,2 і
0,0
Плацебо
Я = 0,0013
Норфлоксацин
12
16
20
Месяцы
Рис. 6.22. Вероятность рецидива первичного бактериального перитонита (ПБП), обусловленного всеми
типами бактерий (верхний график) и грамотрицательными бактериями (нижний график) у пациентов,
получающих норфлоксацин или плацебо. (Из Ginés Р., Rimola А., Planas R. et al. Norfloxacin prevents
spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double blind, placebo-controlled trial, by
Ginés P. // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — P. 716-724, с разрешения авторов.)
наблюдения [105]. Пять переменных, выявленных на момент поступления в стацио¬
нар, сопровождались особенно высоким риском развития ПБП за период наблюде¬
ния: плохое состояние питания, повышенный уровень билирубина в сыворотке, сни¬
женная активность протромбина, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы в
сыворотке и низкая концентрация белка в асцитической жидкости. Однако независи¬
мое прогностическое значение имела лишь одна их них — низкая концентрация белка
в асцитической жидкости. При этом 1- и 3-летняя вероятность первого эпизода ПБП
у пациентов с концентрацией белка в асцитической жидкости менее 10 г/л составляла
20 и 24% соответственно, тогда как у пациентов с концентрацией белка 10 г/л и выше
эти показатели составляли всего О и 4% соответственно. По данным этого иссле¬
дования можно сделать выводы, что долгосрочное профилактическое назначение
антибиотиков не требуется пациентам, ранее не имевшим эпизодов ПБП, у которых
концентрация белка в асцитической жидкости превышает 10 г/л, поскольку в этой
группе отмечается незначительный риск развития ПБП. В подобном исследовании
с участием 110 пациентов с циррозом печени, последовательно госпитализирован¬
ных для лечения асцита [107], было выявлено шесть переменных, связанных с более
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит
281

высоким риском первого эпизода ПБП на протяжении периода наблюдения: уровень
билирубина в сыворотке более 2,5 мг/дл; активность протромбина менее 60%; общая
концентрация белка в асцитической жидкости менее 10 г/л; сывороточная концен¬
трация натрия менее 130 мЭкв/л; количество тромбоцитов менее 116 ООО/мм^ и
сывороточная концентрация альбумина менее 26 г/л. Независимое прогностическое
значение имели только две из этих переменных (концентрация белка в асцитической
жидкости и сывороточный уровень билирубина) (рис. 6.23). Наконец, еще в одном
исследовании у пациентов с циррозом печени и низкой концентрацией белка в асци¬
тической жидкости (<10 г/л) в сочетании с высоким сывороточным уровнем билиру¬
бина (>3,2 мг/дл) или низким количеством тромбоцитов (<98 ООО/мм^) однолетняя
вероятность первого эпизода ПБП составила 55%, а у пациентов с одной лишь низкой
концентрацией белка — 24% [108]. По результатам приведенных исследований, обыч¬
ное определение биохимических показателей может помочь в выявлении пациентов с
асцитом, имеющих высокий риск первого эпизода ПБП, и, следовательно, пациентов,
нуждающихся в первичной антибиотикопрофилактике. Однако данная концепция
требует подтверждения в проспективных рандомизированных исследованиях.
0,6 1
0,5-
if 0,4-
О
0
1	0.3-
о
о.
аэ
“ 0,2-
0,1 -
0,0 ^
Высокий рисКр
Я = 0,002
Низкий риск
о
—г-
10
~г-
20
30	40
Недели
50
60
70
Рис. 6.23. Вероятность первого эпизода первичного бактериального перитонита (ПБП) у пациентов
с циррозом печени и асцитом в группах высокого и низкого риска, разделенных в соответствии с
концентрацией белка в асцитической жидкости, уровнем сывороточного билирубина и/или количеством
тромбоцитов. (Из Andreu М., Sola R., Sitges-Sarra A. et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis //
Gastroenterology. — 1993. - Vol. 104. — P. 1133-1138, с разрешения авторов.)
Проблема появления бактерий, резистентных к фторхинолонам
За последние годы появление инфекций, обусловленных бактериями, резистент¬
ными к фторхинолонам, у пациентов, получающих длительное профилактическое
лечение норфлоксацином, из исключительно редких случаев превратилось в отно¬
сительно частое явление. По результатам первых исследований, риск развития ПБП
или других инфекций, обусловленных резистентными к фторхинолонам штамма¬
ми грамотрицательных палочек, был низким, поскольку большая часть рециди¬
вов ПБП у пациентов, получающих антибиотикопрофилактику норфлоксацином,
была вызвана грамположительными кокками, главным образом, стрептококками
[127-129], Позже в ряде исследований была описана высокая распространенность
резистентных к фторхинолонам штаммов Е. соИ в кале пациентов с циррозом пече¬
ни, получающих длительную профилактику фторхинолонами. Однако не было ни
одного сообщения относительно инфекций, обусловленных резистентными к фтор¬
хинолонам Е. colL в 1997 г. появилось первое исследование с участием пациентов
282
Раздел I. Последствия заболеваний печени

с циррозом печени, получавших длительную антибиотикопрофилактику норфлок-
сацином, где было отмечено значимое повышение частоты инфекций (главным
образом, мочевыводящих путей), обусловленных грамотрицательными палочками,
резистентными к фторхинолонам (90% выделенных Е. соН были резистентными к
фторхинолонам) [129], Позже было показано, что 39 из 106 инфекций, обуслов¬
ленных Е. соН, у госпитализированных пациентов с циррозом печени были вызваны
резистентными к фторхинолонам штаммами. Представленные данные указывают,
что длительный профилактический прием норфлоксацина часто сопровождается
инфекциями такого типа (главным образом, мочевыводящих путей). Однако часто¬
та развития у деконтаминированных пациентов ПБП, обусловленного резистентны¬
ми к фторхинолонам штаммами £. coîû была исключительно низкой [130]. Данные
последнего исследования четко показывают, что ПБП, обусловленный резистентны¬
ми к фторхинолонам бактериями, в ближайшем будущем станет важной клиниче¬
ской проблемой. В нем проспективно оценивали все случаи бактериальных инфек¬
ций, диагностированные за 2-летний период у пациентов с циррозом печени [131].
У пациентов, получавших длительную профилактику норфлоксацином, резистентные
к фторхинолонам грамотрицательные палочки высевались в 50% всех случаев ПБП
с положительными результатами культуральных исследований. Распространенность
резистентных штаммов у пациентов с ПБП и положительной асцитической куль¬
турой, не получавших норфлоксацин, составила лишь 16%. Несмотря на то что в
этом исследовании распространенность ПБП, обусловленного резистентными к
фторхинолонам штаммами грамотрицательных палочек, составила всего 26% всех
случаев ПБП с положительной асцитической культурой, ПБП, вызванный рези.-
стентными микроорганизмами, становится серьезной проблемой. В данном исследо¬
вании также была выявлена высокая частота развития ПБП, обусловленного грам¬
отрицательными бактериями, резистентными к триметоприм-сульфаметоксазолу.
у пациентов, длительно получавших норфлоксацин (44%). Это указывает, что
данный антибиотик не является альтернативой норфлоксацину. Эффективность
норфлоксацина в профилактике развития ПБП была более низкой по сравнению с
первыми исследованиями. Эта ситуация не является удивительной, поскольку у всех
пациентов, длительно получавших антибиотикопрофилактику норфлоксацином,
имелись резистентные к фторхинолонам бактерии в посевах кала. Несмотря на это,
распространенность ПБП, обусловленного бактериями, резистентными к фторхи¬
нолонам, у пациентов, длительно профилактически получающих норфлоксацин, все
еще остается низкой. Были предложены различные объяснения данному феномену,
включая уменьшение чрезмерного развития бактерий в кишечнике и благоприятное
влияние фторхинолонов на неспецифическую иммунную защиту. Эти результаты
также указывают, что резистентные к фторхинолонам бактерии обладают меньшей
инвазивностью по сравнению с дикими штаммами.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Arroyo V., Ginés P., Gerbes A. et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and
hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. — 1996. — Vol. 2.3. - P. 164-176.
Обзор статьи с выводалт Согласительной конференции по рефрактерному асциту и гепаторе¬
нальному синдрому, организованной Международным клубом по изугению асцита.
Arroyo V.. Jiménez W. Complications of cirrhosis II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and
shadow's in an important clinical problem//J. Hepatol. - 2000. - P. 32(Suppl. 1). - P. 157-170.
Наиболее поздняя обзорная статья по патогенезу асцита и циркуляторной дисфункции при
циррозе пегени.
Dumont А.Е., Mulholland J.H. Flow rate and composition of thoracic-duct lymph in patients w'ith
cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1960. - Vol. 263. - P. 471-474.
Наиболее важная статья no образованию спланхнигеской лгсмфы при циррозе, пегени.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	283

Fernandez J., Monteagudo J., Bargallô X. et al. A randomized unblinded pilot study comparing
albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. — 2005. —
Vol. 42. - P. 627-634.
Исследование, где показано, zmo улугшение циркуляторной функции у пациентов с циррозом
пегени и первигным бактериальным перитонитом после внутривенного введения альбумина обу¬
словлено увелигением центрального объема крови и системного сосудистого сопротивления.
Garcia-Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension:
variceal hemorrhage, ascites and spontaneous bacterial peritonitis// Gastroenterology. - 2001. - Vol.
120.	- P. 726-748.
Огень важная недавняя обзорная статья по легению асцита и первигного бактериального
перитонита.
Groszmann R.J. Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and
clinical consequences // Hepatology. - 1994. — Vol. 20. - P. 1359-1363.
В данном исследовании представлен краткий обзор механизма развития и клиниггских послед¬
ствий артериальной вазодилатации и гипердинамигеского кровотока при портальной гипертен¬
зии.
Martin P.Y., Ginés P., Schrier R.W. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and
sodium and water retention in cirrhosis //N. Engl. J. Med. — 1998. - Vol. 339. - P. 533-541.
Обзорная статья относительно роли оксида азота в патогенезе артериальной вазодилатации
при циррозе пегени.
Rimola А., Garcia-Tsao G., Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous
bacterial peritonitis: a consensus document //J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32. - P. 142-153.
Обзорная статья с выводами Согласительной конференции, организованной Международным
клубом по изугению асцита.
Ruiz-del-Arbol L., Urman J., Fernandez J. et al. Systemic, renal and hepatic hemodynamics
derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. — 2003. —
Vol. 38. - P. 1210-1218.
Огень важная статья, где продемонстрировано, гто циркуляторная дисфункция и гепаторе¬
нальный синдром у пациентов с первигным бактериальным перитонитом обусловлены усугубле¬
нием артериальной вазодилатации и уменьшением сердегного выброса. Результаты данного иссле¬
дования обосновывают использование альбумина для профилактики развития гепаторенального
синдрома и первигного бактериального перитонита.
Schrier R.W., Аггоуо V., Bernardi М. et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal
for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. -
P. 1151-1157.
Обзорная статья Согласительного собрания ряда экспертов в области асцита и погегной дис¬
функции при циррозе пегени, в которой предлагается новая теория патогенеза задержки натрия
и воды, а также гепаторенального синдрома.
Witte М.Н. Progress in liver disease: physiological factors involved in the causation of cirrhotic
ascites // Gastroenterology. - 1971. - Vol. 61. - P. 742-750.
Классигеское исследование роли местных факторов в патогенезе асцита.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Benoit J.N., Granger D.N. Splanchnic hemodynamics in chronic portal hypertension // Semin.
Liver Dis. - 1986. - Vol. 6. - P. 287-298.
2. Vorobioff J., Bredfeldt J.E., Groszmann R.J. Increased blood flow through the portal system in
cirrhotic rats // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 87. — P. 1120-1126.
3. Ruiz del Arbol L., Monescillo A., Arocena C. et al. Circulator}' function and hepatorenal syndrome
in cirrhosis // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 439-447.
4. Dataller R., Ginés P., Guevara M, et al. Hepatorenal syndrome // Semin. Liver Dis. — 1997. —
Vol. 17. - P. 233-248.
5. Ruiz del Arbol L, Urman J., Fernândez J. et al. Systemic, renal and hepatic hemodynamic
derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. - 2003. -
Vol. 38. - P. 1210-1218.
284	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

6. Guevara M„ Ginés P., Fernandez-Esparrach G. et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by
prolonged administration of omipressin and plasma volume expansion // Hepatology. - 1998. -
Vol. 27. - P. 35-41.
7. Uriz J., Ginés P., Cdrdenas A. et al. Terlipressin plus albumin infusion; an effective and safe
therapy of hepatorenal syndrome //J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33. - P. 43-48.
8. Quiroga J., Sangro B„ Nunez M. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the
treatment of refractory ascites. Effect on clinical, renal, humoral and hemodynamic parameters j j
Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - P. 986-994.
9. Ochs A,, Rossle M., Haag K. et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt
procedure for refractory ascites // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 1192-1197.
10. Ginés P., Arroyo V., Vargas V, et al. Paracentesis with intravenous infusion of albumin as
compared with peritoneovenous shunting in cirrhosis with refractory ascites // N. Engl. J. Med. —
1991. - Vol. 325. - P. 829-835.
11. Gerbes A.L., Guelberg V., Ginés P. et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin
receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial // Gastroenterology. — 2003. —
Vol. 124. - P. 933-939.
12. Inoue T., Ohnishi A., Matsuo A. et al. Therapeutic and diagnostic potential of a vasopressin-2
antagonist for impaired water handling in cirrhosis // Clin. Pharmacol. Ther. — 1998, — Vol. 63. —
P. 561-570.
13. Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and
mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N. Engl. J. Med. — 1999. -
Vol. 5. - P. 403-409.
14. Casteliote J., Lopez C., Gornals J. et al. Rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis by
use of reagent strips // Hepatology. — 2003. - Vol. 37. - P. 893-896.
15. Thevenot T., Cadranel J.F.. Nguyen-Khac E. et al. Diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis
in cirrhotic patients by use of two reagent strips // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. —
Vol. 16. - P. 579-583.
16. Sapey T., Mena E., Fort E. et al. Rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis with
leukocyte esterase reagent strips in a European and in an American Center // J. Gastroenterol.
Hepatol. - 2005. - Vol. 20. - P. 187-192.
17. Casteliote J., Lopez C., Gornals J. et al Use of reagent strips for the rapid diagnosis of
spontaneous bacterial empyema //J. Clin. Gastroenterol — 2005. — Vol. 39. — P. 278-281.
18. Folio A., Llovet J.M., Navasa M. et al Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis
in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis // Hepatology. — 1994. —
Vol 20. - P. 1495-1501.
19. Navasa M., Folio A., Filella X. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous
bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality //
Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1227-1232.
20. Hoefs J.C. Serum protein concentration and portal pressure determine the ascitic fluid
concentration in patients with chronic liver disease // T. Lab. Clin. Med. — 1983. — Vol 102. —
P. 260-273.
21. Runyon B. Low-protein concentration ascitic fluid is predisposed to spontaneous bacterial
peritonitis //Gastroenterology. - 1986. - Vol. 91. — P. 1343 1346.
22. Llach J., Rimola A., Navasa M. et al. Incidence and predictive factors of first episode of sponta¬
neous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites: relevance of ascitic fluid protein concentration //
Hepatology. - 1992. - Vol. 16. - P. 724-727.
23. Perez-Ruiz M-, Ros J., Morales-Ruiz M. et al. Vascular endothelial growth factor production In
peritoneal macrophages of cirrhotic patients: regulation by cvtokines and bacterial lipopolysaccha-
ride // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 1057-1063.
24. Cejudo-Martin P., Ros J.. Navasa M. et al. Increased production of vascular endothelial growth
factor by peritoneal macrophages of cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis //
Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - P. 487-493.
25. Giannini E., Romagnolt P., Tenconi G. et al. High ascitic fluid leptin levels in patients with
decompensated liver cirrhosis and sterile ascites: relationship with TNF-alpha levels // Dig. Dis. Sd. —
2004. - Vol 49. - P. 275-280.
Глава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	285

26. Morales-Ruiz M., Tugues S., Cejudo-Martin P. et al. Ascites from cirrhotic patients induces
angiogenesis through the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway //J. Hepatol. - 2005. -
Vol. 43. - P. 85-91.
27. Cirera I., Navasa M., Rimola A. et al. Ascites after liver transplantation // Liver Transpl. —
2000. - Vol. 6. - P. 157-162.
28. Hiliebrand K.J., Runyon B.A., Yamineh W.G. et al. Ascitic fluid adenosine deaminase
insensitivity in detecting tuberculous peritonitis in the United States j j Hepatologv. — 1996. —
Vol. 24. - P. 1408-1412.
29. Press O.N., Pres N.O., Kaufman S.D. Evaluation and management of chylous ascites // Ann.
Intern. Med. - 1982. - Vol. 96. - P. 358-364.
30. Ackermann N.B., Sillin L.F., Suresh K. Consequences of intraperitoneal bile: biles ascites versus
bile peritonitis // Am. J. Surg. - 1985. - Vol. 149, - P. 244-246,
31. Xiol X., Castellvi J.M., Guardiola J. et al. Spontaneous bacterial empyema of cirrhotic patients:
a prospective study/7 Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 719-723.
32. Korthuis R.J., Kinden D.A., Bimer G.E. et al. Intestinal capillary filtration in acute and chronic
portal hypertension //Am. J. Physiol. - 1988. - Vol. 254. - P. G339-G345.
33. Huet P.M., Goresky C.A., Villeneuve J.P. et al. Assessment of liver microcirculation in human
cirrhosis //J. Clin. Invest. - 1983. - Vol. 70. - P. 1234-1244.
34. Henriksen J.H., Siemssen 0., Krintel J.J. et al. Dynamics of albumin in plasma and ascitic fluid
in patients with cirrhosis //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 53-60.
35. Witte M.H., Witte C.L., Dumont A.E. Estimated net transcapillary water	and	protein flux in	the
liver and intestine of patients with portal hypertension from hepatic cirrhosis // Gastroenterology. -
1981.	- Vol. 80. - P. 265-272.
36. Leak L.V., Rahil K. Permeability of the diaphragmatic mésothélium: the ultrastructural basis for
«stomata» // Am.J. Aiiat. - 1978. - Vol. 151. - P. 557-594.
37. Tsilibaiy A.C., Wissing S.L. Absorption from the peritoneal cavity: SEM study of the mésothélium
covering the peritoneal surface of the muscular portion of the diaphragm // Am.J. Anat. — 1977. —
Vol. 149. - P. 127-141.
38. French J.E., Florey H.W., Morris B. The absorption of particles	by	the	lymiphatics	of	the
diaphragm // Q. J. Exp. Physiol. - 1960. - Vol. 45. - P. 88-98.
39. Ginés P., Arroyo V., Jiménez W. et al. Atrial natriuretic factor in cirrhosis with ascites: plasma
levels, cardiac release and splanchnic extraction // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. - P. 636-642.
40. Bosch J., Arroyo V., Betriu A. et al. Hepatic hemodynamics and the renin-angiotensin-aldosteron
system in cirrhosis // Gastroenterology. - 1980. - Vol. 78. - P. 92-99.
41. Abelman W.H. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a historical perspective // Hepatology. -
1994.	- Vol. 20. - P. 1356-1358.
42. Femdndez-Seara J., Prieto J., Quiroga J. et al. Systemic and regional hemodymamics in patients
with liver cirrhosis and ascites with and without functional renal failure // Gastroenterology. —
1988. - Vol. 97. - P. 1.304-1312.
43. Maroto A., Gines P., Arroyo V. et al. Brachial and femoral artery blood flow in cirrhosis:
relationship to kidney dysfunction // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 788-793.
44. Guevara M., Bru C„ Ginés P. et al. Increased cerebrovascular resistance in cirrhotic patients with
ascites // Hepatology. - 1998. - Vol, 28. - P. 39-44.
45. Wiest R., Das S., Cadelina G. el al. Bacterial traiislocation in cirrhotic rats stimulates e NOS-
derived NO production and impairs mesenteric vascular contractility // J. Clin. Invest. — 1999. —
Vol. 104. - P. 1223-1233.
46. Xu L., Carter E.P., Ohara M. et al. Neuronal nitric oxide synthase and svstemic vasodilatation in
rats with cirrhosis // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. F1110-F1115.
47. Martin P.Y., Ohara M., Gines P. et al. Nitric oxide synthase (NOS) inhibition for one week
improves renal sodium and water excretion in cirrhotic rats with a.scites // J. Clin. Invest. — 1998. —
Vol. 101. - P. 235-242.
48. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too
much, not enough // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - P. 478-491.
49. Li Y., Song D., Zhang Y. et al.	Effect of neonatal capsaicin treatment	on	haemodynamics	and
renal function in cirrhotic rats // Gut.	- 2003. - Vol. 52, - P. 293-299.
50. Gupta S.. Morgan T.R., Gordan	G.S. Calcitonin gene-relaled peptide in hepatorenal syndrome //
J. Clin. Gastroenterol - 1992. - Vol.	14. - P. 122-126.
288	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

51. Fernandez-Rodriguez C.M., Prieto J. et al. Plasma levels of substance P in liver cirrhosis:
relationship to the activation of vasopressor systems and urinary sodium excretion // Hepatology. —
1995, - Vol. 21. - P. 35-40.
52. Chang C.-S., Chen G.-H., Lien H.-C. et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth
in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. —
P. 1187-1190.
53. Arroyo V-, Planas R., Gaya J. et al. Sympathetic nervous activity, rennin-angiotensin system and
excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis. Relationship to functional renal failure and sodium and
water excretion // Eur. J, Clin. Invest. - 1983. - Vol, 13, - P. 271-278.
54. Boyer T.D., Zia P., Reynolds T.B. Effects of indomethacin and prostaglandin Al on renal
function and plasma renin activity in alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 1979, — Vol, 77. —
P. 215-222.
55. Clària J., Ros J., Jiménez W. et al. Role of nitric oxide and prostacyclin in the control of renal
perfusion in experimental cirrhosis //Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 915-920.
56. Angeli P., Jimenez W., Arroyo V. et al. Renal effects of natriuretic receptor blockade in cirrhotic
rats W'ith ascites // Hepatology. — 1994. - Vol. 20. — P. 948-954.
57. Claria J., Kent J.D., Lopez-Parra M. et al. Effects of celecoxiband naproxen on renal funaion in
nonazotemic patients with cirrhosis and ascites // Hepatology, — 2005. — Vol. .54. — P. 522-527.
58. Moller S., Henriksen J.H. Cirhotic cardiomyopathy: a pathophysiological review of circulatory
dysfunction in liver disease // Heart. - 2002. — Vol. 87. - P. 9-15.
59. Pozzi М., Redaelli E., Ratti L. et al. Time-course of diastolic dysfunction in different stages
of chronic HCV related liver diseases j j Minem Gastroenterol. Dietol. - 2005. - Vol. 51. -
P. 179-186.
60. Kotelanski B.. Groszmann R.J., Cohn J.N. Circulation times in the splanchnic and hepatic beds
in cirrhosis // Gastroenterology, - 1972. - Vol. 63. - P. 102-111.
61. Salo J., Ginés A., Anibarro L. et al. Effect of upright posture and exercise on endogenous
neurohumoral systems in cirrhotic patients with sodium retention and normal supine plasma renin,
aldosterone, and norepinephrine levels // Hepatology. - 1995. — Vol. 22. — P. 479-487.
62. Morre K.P., Wong F., Gines P. et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the
consensus conference of the International Ascites Club // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. -
P. 258-266.
63. Perez-Ajmso R.M., Arroyo V., Planas R. et al. Randomized comparative study of efficacy
of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis w'ith ascites // Gastroenterology, -
1984. - Vol. 84. - P. 961-968.
64. Bernardi М., Laffi G.. Salvagnini M. et al. Efficacy and safety of the stepped care medical
treatment of ascites in liver cirrhosis: a randomized controlled clinical trial comparing two diets with
different sodium content j j Liver. — 1993. - Vol. 13. - P, 156-162.
65. Santos J„ Planas R., Pardo A. et al. Spironolactone alone or in combination vrith furosemide in
the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy
and safety //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 187-192.
66. Ginés P., Arroyo V., Quintero E, et al. Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment
of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study // Gastroenterology. — 1987. -
Vol. 93. - P. 234-241.
67. Ginés P., Titd L., Arroyo V. et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis
with and without intravenous albumin in cirrhosis j j Gastroenterology. — 1988. — Vol. 94. —
P. 1493-1502.
68. Giiies A., Fernàndez-Esparrach G., Monescillo A. et al. Randomized trial comparing
albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis //
Gastroenterology. — 1996. - Vol, 111. — P. 1002-1010.
69. Ruiz del Arbol L., Monescillo A., Jiménez W. et al. Paracentesis-induced circulatory dysfunction:
mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis // Gastroenterology. — 1997. —
Vol. 113. - P. 579-586.
70. Sola-Vera J., Minana J., Ricart E. et al. Randomized trial comparing albumin and saline in
the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites //
Hepatology. -- 2003. - Vo). 37. - P. 1147-1153.
7]. Arroyo V., Cardenas A. TIPS in the treatment of refractory ascites // Treatment of Liver Diseases
/ Eds V. Arroyo, j. Bosch, M. Bruguera et al. — Barcelona: Masson S.A., 1999. — P. 43-51.
Г лава 6. Асцит и первичный бактериальный перитонит	287

72. Ginés A., Planas R., Angeli P. et al. Treatment of patients with cirrhosis and refractory ascites
using the LeVeen shunt with titanium tip: comparison with therapeutic paracentesis // Hepatology. —
1995.	- Vol. 22. - P. 124-131.
73. Lebrec D., Giuily N., Hadengue A. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts:
comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites //J. Hepatol. — 1996. —
Vol. 25. - P. 135-144.
74. Rossle М., Ochs A., Gülberg V. et al. A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic
portosystemic shunting in patients with ascites // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1701-
1706.
75. Salerno F., Merli М., Reggio O. et al. Randomized controlled study of TIPS versus paracentesis
plus albumin in cirrhosis with severe ascites // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 629-635.
76. Ginés P., Uriz J., Calahorra B. et ai. Traiisjugular intrahepatic portosystemic shunting versus
paracentesis plus albumin for refractory ascites in cirrhosis // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. —
P. 1839-1847.
77. Sanyal A.J., Genning C., Reddy K.R. et al. North American Study for the Treatment of Refractory
Ascites Group // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 634-641.
78. Campbell M.S., Bresniger C.M., Sanyal A.J. et al. Quality of life in refractory ascites: transjugular
intrahepatic portal-systemic shunting versus medical therapy // Hepatology. — 2004. — Vol. 42. —
P. 635-640.
79. Guyader D., Partat A., Ellis-Grosse E.J. et al. Pharmacodynamic effects of a nonpeptide
antidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhotic patients with ascites // Hepatology. — 2002. —
Vol. 36. - P. 1197-1205.
80. Wong F., Blei A.T., Blendis L.M. et al. A vasopressin receptor antagonist (VPA-985) improves
serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a multicenter, randomized, placebo-
controlled trial j I Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 182-191.
81. Guevara М., Ginés P., Bandi J.C. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in
hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactice systems // Hepatology. — 1998. —
Vol. 28. - P. 416-422.
82. Wong F., Pantea L., Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin and TIPS in selected patients
with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome // Hepatology. - 2004. — Vol. 40. — P. 55-64.
83. Angeli P., Volpin R., Gerunda G. et al. Reversal of Type I Hepatorenal Syndrome with the
administration of midodrine and octreotide // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 1690-1697,
84. Moreau R., Durand F., Poynard T. et al. Terlipressin in patients with cirrhosis ant Type I
Hepatorenal Syndrome: a retrospective multicenter study // Am. Gastroenteiol. Assoc. — 2002. —
Vol. 12. - P. 923-930.
85. Ortega R., Gines P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients
with hepatorenal syndrome; results of a prospective, nonrandomized study // Hepatology. — 2002. —
Vol. 36. - P. 941-948.
86. Alessandria C., Debernardi W., Marzano A. et al. Renal failure in cirrhotic patients: role of
terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome Type 2 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -
2002. - Vol. 14. - P. 1363-1368.
87. Kiser Т.Н., Fish D.N., Obritisch M.D. et al. Vasopressin, not octreotide, may be beneficial in
the treatment of hepatorenal syndrome: a retrospective study // Nephrol. Dial. TVansplant. — 2005. —
Vol. 29. - P. 1813-1820.
88. Gülberg V., Bilzer М., Gerber A.L. Long-Term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome
Type 1 with omipressin and dompamine // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 870-875.
89. Halimi C., Bonnard P., Bernard B. et al. Effect of terlipressin (Glyperssin) on hepatorenal
syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study // Eur. J. Gastroenterol. Nephrol. -
2002. - Vol. 14. - P. 153-158.
90. Colle I., Durand F., Pessione F. et al. Clinical course, predictive factors and prognosis in patients
with cirrhosis ant Type 1 hepatorenal syndrome treated with Terlpressin: A retrospective analysis //
J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17. - P. 882-888.
91. Duvuox C., Zanditenas D„ Hezode C. et al. Effects of noradrenalin and albumin analysis
in patients with Type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. -
P. 374-379.
288	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

92. Solanski P., Chawla A., Garg R. et al. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome:
a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial j j J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. —
Vol. 18. - P. 152-156.
93. Angeli P., Volpin R., Gerunda G. et al. Reversal of type I: Hepatorenal syndrome with the
administration of midodrine and octreotide // Hepatology. — 1999. - Vol. 29. - P. 1690-1967.
94. Wong R, Pantea L., Snidermann K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients
with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 55-64.
95. Mulkay J.P.. Louis H., Donckier V. et al. Long-term terlipressin administration improves renal
function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome; a pilot study j j Acta Gastroenterol.
Belg, - 2001. - Vol. 64. - P. 15-19.
96. Restuccia T., Ortega R., Guevara M. et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before
transplantation on posttransplantation outcome. A case-control study // J. Hepatol. — 2004. —
Vol. 40. - P. 140-146.
97. Guevara M., Ginés P., Bandi J.C. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in
hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems // Hepatology. — 1998. —
Vol. 28. - P. 416-422,
98. Evans L.T., Kim W.R., Poterucha J.J. et al. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic
outpatients with cirrhotic ascites // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 897-901.
99. Romney R., Mathurin P., Ganne-Carrie N. et al. Usefulness of routine analysis of ascitic fluid at
the time of therapeutic paracentesis is asymptomatic outpatients. Results of a multicenter prospective
study // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2005. - Vol. 29. - P. 275-279.
100. Runyon B.A., HoefsJ.C. Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial
peritonitis j j Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 1209-1211,
101. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M. et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients
W’ith drrhosis //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 32-37.
102. Rimola A., Soto R., Bory F. et al. Reticuloendothelial system phagocytic activity in cirrhosis and
its relation to bacterial infections and prognosis // Hepatology. — 1984. - Vol. 4. — P. 53-58.
103. Guarner C., Runyon B.A. Macrophage function in cirrhosis and the risk of bacterial infection
// Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 367-369.
104. Gomez F., Ruiz P., Schreiber A.D. Impaired function of macrophage Fc gamma receptors and
bacterial infection in alcoholic cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1994. — Vol. 331. — P. 1122-1128.
105. Runyon B.A. Patients with deficient ascitic fluid opsonic activity are predisposed to spontaneous
bacterial peritonitis // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 632-635.
106. Tito L., Rimola A., Gines P. et al. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in drrhosis;
frequency and predictive factors // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. — P. 27-31,
107. Andreu M.. Solâ R., Sitges-Serra A. et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis //
Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104. - P. 1133-1138.
108. Guarner C., Sola R., Soriano G. et al. Risk of a first community-acquired spontaneous bacterial
peritonitis in cirrhotics with low ascitic protein levels // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. -
P. 414-419.
109. Feli.sart J., Rimola A., Arroyo V. et al. Cefotaxime is more effective than is ampicillin-tobrainycin
in cirrhotics with severe infections // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 457-462.
110. Runyon B.A., McHutchison J.G., Antillon M.R. et al. Short-course versus long-course antibiotic
treatment of spontaneous bacterial peritonitis. A randomized controlled study of 100 patients //
Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 737-1742.
111. Rimola A., Salmeron J.M., Clemente G. et al. Two different dosages of cefotaxime in the
treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of a prospective, randomized,
multicenter study /7 Hepatology. - 1995. — Vol. 21. — P. 674-679.
112. Toledo C., Salmeron J.M,, Rimola A. et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis:
predictive factors of infection resolution and survival in patients treated with cefotaxime //
Hepatology. - 1993. - Vol. 17. - P. 251-257.
113. De las Heras D., Fernandez J.. Gines P. et al. Increased carbon monoxide production in patients
with cirrhosis W'ith and without spontaneous bacterial peritonitis // Hepatolog}'. — 2003. — Vol. 38. —
P. 452-459.
114. Such J.. Hiliebrand D.J., Guarner C. et al. Nitric Oxide in ascitic fluid is an independent pre¬
dictor of the development of renal impairment in patients w'ith cirrhosis and spontaneous bacterial
peritonitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 16. — P. 571-577.
Глава 6. Асциг и первичный бактериальный перитонит	289

115. Fernandez J„ Monteagudo J., Bargalld X. et al. A randomized unblinded pilot study comparing
albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. - 2005. —
Vol. 42. - P. 627-634.
116. Rimola A., Bory F., Terés J. et al. Oral non-absorbable antibiotics prevent infection in cirrhosis
with gastrointestinal haemorrhage j j Hepatology. - 1985. — Vol. 5. — P. 463-467.
117. Soriano G., Guarner C., Tomds A. et al. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics
W'ith gastrointestinal haemorrhage // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 103. — P. 1267-1272.
118. Blaise М., Pateron D., Trinchet J.-C. et al. Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infec¬
tion in cirrhotrc patients with gastrointestinal haemorrhage j j Hepatology. - 1994. - Vol. 20. —
P, 34-38.
119. Pauwels A., Mostefa-Kara N.. Debenes B. et al. Systemic antibiotic prophylaxis after gastro¬
intestinal haemorrhage in cirrhotic patients with a high risk of infection j j Hepatology. — 1996. —
Vol. 24. - P. 802-806.
120. Hsieh W.-J., Lin H.-C., Hwang S.-J. et al. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacte¬
rial infections in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding // Am. J, Gastroenterol. -
1998. - Vol. 93. - P. 962-966.
121. Bernard B„ Grange J.D., Khac E.N. et al. Antibiotic prophylaxi.s for the prevention of bacte¬
rial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis // Hepatology. -
1999. - Vol. 29. - P. 1655-1661.
122. Soriano G„ Guarner C., Teixidd M. et al. Selective intestinal decontamination prevents sponta¬
neous bacterial peritonitis // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 477-481.
123. Grange J.-D., Roulot D., Pelletier G. et al. Norfloxacin primary prophylaxis of bacterial
infections in cirrhotic patients with ascites: a double-blind randomised trial //J. Hepatol. — 1998. —
Vol. 29. - P. 430-436.
124. Rolanchon A., Cordier L., Bacq Y. et al. Ciprofloxacin and long-term prevention of spontane¬
ous bacterial peritonitis: results of a prospective controlled trial // Hepatology'. - 1995. - Vol. 22. -
P. 1171-1174.
125. Singh N., Gayowski T., Yu V.L. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of
spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a randomized trial // Ann, Intern. Med. — 1995. —
Vol. 122. - P. 595-598.
126. Ginés P., Rimola A., Planas R. et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritoniti.s
recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial // Hepatology'. — 1990. —
Vol. 12. - P. 716-724.
Y21. Llovet J.M., Rodriguez-Iglesias P., Moitinho E. et al. Spontaneous bacterial peritonitis in
patients with cirrhosis undergoing selective intestinal decontamination //J. Hepatol. - 1997. -
Vol. 26. - P. 88-95.
128. Campillo B., Dupeyron C., Richardet J.-P. et al. Epidemiology of severe hospital-acquired infec¬
tions in patients with liver cirrhosis: effect of long-term administration of norfloxacin // Clin. Infect.
Dis. - 1998. - Vol. 26. - P. 1066 -1070.
129. Novella M„ Sold R„ Soriano G. et al. Continuous versus inpatient prophylaxis of the first
episode of spontaneous bacterial peritonitis with norfloxacin // Hepatology. - 1997. — Vol. 25. —
P. 532-536.
130. Ortiz J., Vila M.C., Soriano G. et al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxa¬
cin in hospitalized cirrhotic patients // Hepatology, — 1999. — Vol. 29. — P. 1064-1069.
131. Ferndndez J., Navasa М., Gomez J. et al Bacterial infections in cirrhosis. Changes in epide¬
miology with invasive procedures and long-term norfloxacin prophylaxis // Hepatology'. - 2002. —
Vol. 35. - P. 140-148.
290	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Печеночная
энцефалопатия
ГЛАВА
7
X. Кордоба, А Т. Блей
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• ПЭ, или гепатоэнцефалопатия, — психоневрологический синдром со множеством
разнообразных клинических проявлений, обусловленных печеночной недоста¬
точностью и/или портосистемным шунтированием.
• Неврологические нарушения потенциально обратимы при коррекции заболева¬
ния печени и/или коллатерального кровотока.
• Патогенез ПЭ является многофакторным. Он связан с воздействием на головной
мозг токсинов, поступающих главным образом из кишечника.
• В развитии ПЭ участвует ряд нейротоксичных веществ. Важным фактором в ее
патогенезе служит аммиак.
• Наиболее характерным проявлением ПЭ является психотический синдром у
пациентов с циррозом печени, провоцируемый фактором, усугубляющим токси¬
ческое воздействие или нагрузку.
• Лечение основывается на выявлении и устранении провоцирующего фактора,
проведении поддерживающих мероприятий и назначении препаратов, уменьша¬
ющих образование токсинов или препятствующих их воздействию на головной
мозг.
• В терапию пациентов с ПЭ помимо оценки неврологических проявлений следует
включать лечение основного заболевания печени и/или патологического колла¬
терального портального кровотока.
ПЭ (гепатоэнцефалопатия) может быть определена как нарушение функции цен¬
тральной нервной системы (ЦНС), обусловленное печеночной недостаточностью или
портосистемным шунтированием. Это нечеткое определение отражает спектр невро¬
логических проявлений, развивающихся при различных заболеваниях печени [1]. Их
общая черта — потенциальная обратимость после коррекции нарушений функции
печени и/или шунтирования крови из системы воротной вены в системный кровоток.
ПЭ следует отличать от сходных неврологических симптомов и заболеваний печени,
имеющих общие патогенетические механизмы, такие как поражение печени и мозга
под действием алкоголя или меди (болезнь Вильсона). ПЭ необходимо также диф¬
ференцировать от неврологических расстройств, непосредственно обусловленных
накоплением билирубина, гипогликемии, нарушений свертывания крови или других
патологий, возникающих в результате печеночной недостаточности.
Терминология ПЭ достаточно путана. Некоторые термины различные авторы
используют для определения разных понятий. Именно поэтому был предпринят ряд
усилий, направленных на достижение соглашения, особенно относительно дизайна
клинических испытаний [2]. Несмотря на эти сложности, с клинической точки зре-
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
291

ния ПЭ обычно классифицируется в соответствии с основным заболеванием печени
и тяжестью клинических проявлений (табл. 7.1). Наиболее часто встречающееся
заболевание печени — цирроз, обычно сопровождающийся внепеченочными пор¬
тосистемными шунтами (спонтанными или искусственными). ПЭ может также раз¬
виваться при острой печеночной недостаточности, при которой она является одним
из клинических признаков данного расстройства. В редких случаях ПЭ развивается
при отсутствии каких-либо признаков паренхиматозного заболевания печени, как
следствием исключительно портосистемного шунтирования врожденного или хирур¬
гического происхождения.
Таблица 7.1. Классификация печеночной энцефалопатии
Печеночная энце¬
фалопатия
Заболевание
печени
Внепеченочное
портосистемное
шунтирование
Неврологические
проявления
Особенности
Острый эпизод
При ціррозе печени
Цирроз печени
Вариабельное
От острого психоза
до комы
Обычно связана с провоци¬
рующим фактором
При острой печеноч¬
ной недостаточности
Острая печеноч¬
ная недостаточ¬
ность
Отсутствует
От острого психоза
до комы
Часто осложняется отеком
головного мозга и внутриче¬
репной гипертензией
хроническая ПЭ
Рецидивирующая
Цирроз печени
Выраженное
Рецидивирующие
эпизоды энцефало¬
патии
Обычно без провоцирующих
факторов
Постоянная
Цирроз печени
Выраженное
Постоянные когни¬
тивные или мотор¬
ные нарушения
Обычно связана с хирургиче¬
ским шунтированием
Минимальная пече¬
ночная энцефало¬
патия
Цирроз печени
Вариабельное
Бессимптомное
течение
Нарушения выявляют
посредством нейропсихоло-
гических или нейрофизиоло¬
гических тестов
у пащчентов с пор¬
тосистемным шунти¬
рованием без забо¬
левания печени
Нет признаков
паренхиматозно¬
го заболевания
Большие шунты
Рецидивирующие
эпизоды и постоян¬
ные нарушения
Редкая патология, обуслов¬
ленная аномалиями развития
или хирургическим шунти¬
рованием
Из Ferenci Р., Lockwood А., Mullen К. et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis,
and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses o1 Gastroenterology,
Vienna, 1998 // Hepatology'. - 2002. - Vol. 35. - P. 716-721.
Неврологические проявления ПЭ вариабельны. Наиболее характерен острый эпи¬
зод с внезапным появлением острого психоза, способного переходить в кому. Нередко
встречаются нейромышечные нарушения, наиболее частым из которых является
астериксис. Могут также наблюдаться пирамидные расстройства. Термин «хрони¬
ческая ПЭ» относится к пациентам с частыми эпизодами энцефалопатии, а также с
постоянными когнитивными (амнезией, спутанностью сознания и дезориентаци¬
ей) или нейромышечными (например, тремором, апраксией и редко параплегией)
расстройствами. Минимальной (ранее называемой субклинической) считают ПЭ с
неврологическими проявлениями, не выявляемыми при клиническом обследовании,
но обнаруживаемыми посредством нейропсихологических или нейрофизиологиче¬
ских тестов [3].
292
Раздел I. Последствия заболеваний печени

ПАТОГЕНЕЗ
Общие аспекты
Для объяснения изменений психического статуса, наблюдаемых при ПЭ, были
предложены различные гипотезы. В идеальной теории должна быть выявлена взаи¬
мосвязь между патологией печени, неврологическими расстройствами и клинически¬
ми проявлениями. Однако определение этой взаимосвязи — весьма сложная задача,
отчасти из-за ограничений доступных методов исследования функции головного
мозга у людей in vivo и недостаточных знаний относительно нейробиологических
основ поведения. По этим причинам в любой гипотезе патогенеза ПЭ должны быть
объяснены улучшения, происходящие под действием специфического лечения, или
механизм влияния провоцирующего фактора.
общая патогенетическая идея состоит в том, что ПЭ обусловлена веществами, кото¬
рые в норме эффективно метаболизируются печенью, а не недостаточной продукцией
веществ, важных для функционирования нервной системы (рис. 7,1). В свете данной
идеи ключевую роль в патогенезе ПЭ играет портосистемное шунтирование, посколь¬
ку основным следствием данного циркуляторного расстройства является накопление
в крови поступающих из кишечника веществ, преимущественно обезвреживаемых
печенью, в исследованиях перекрестной перфузии на животных с эксперименталь¬
ной ПЭ и систем поддержки печени у людей показано, что выведение находящихся
в крови токсических веществ более важно для улучшения ментальной функции, чем
синтетическая способность систем поддержки, у пациентов с заболеваниями печени
эти токсины поступают в системный кровоток посредством прохождения через пор-
Множественные нейротрансмиперные нарушения
Нарушенное межклеточное взаимодействие
Л
Многофакторный
Рис. 7.1. Традиционная теория патогенеза энцефалопатии. Подчеркнута взаимосвязь между печеночной
недостаточностью, портосистемным шунтированием и способностью поступления токсинов в системный
кровоток. Современная теория заключается в полиорганной недостаточности на периферии. Некоторые
факторы усиливают влияние аммиака на головной мозг, где отмечаются множественные нейротрансмит-
терные нарушения. Последние можно объяснить нарушением межклеточного взаимодействия астроци-
тов (А), нейронов (N) и эндотелиоцитов (ЕС).
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
293

тосистемные шунты или в результате ухудшения детоксикационной функции печени,
оказывая негативное влияние на работу головного мозга. После попадания токсиче¬
ских веществ в нервную ткань происходит ряд нейрохимических изменений, в разной
степени поражающих многие нейрохимические пути.
Исторически объяснение развития ПЭ варьировало от отдельных комплексных
теорий [4] до представления как о многофакторном процессе [5]. Как и при других
метаболических энцефалопатиях, общая нейрональная дисфункция приводит к
нарушениям сознания. Однако в отличие от других состояний, сопровождаюшихся
нарушениями сознания (таких, как гипогликемия), при которых в первую очередь
ухудшается функция нейронов, при ПЭ отмечается нарушение морфологии и функ¬
ции астроцитов (см. «Нарушения центральной нервной системы»). Данная особен¬
ность способствовала появлению точки зрения, что нарушения сознания при ПЭ
являются следствием поражения астроцитарно-нейрональных взаимосвязей, веду¬
щих к изменениям множества нейротрансмиттерных систем [6]. Альтернативные
точки зрения, такие, как теория у-аминомасляной кислоты (ГАМК), объясняют
спектр изменений при ПЭ непосредственным воздействием токсинов на ключевые
аспекты неврологической функции [7], В других теориях, основанных на данных
экспериментальных исследований, указано, что различные токсины (например,
жирные кислоты или меркаптаны) усиливают негативное влияние аммиака на
сознание (синергическая теория) [8]. Позже концепция синергизма была расширена
с включением в процесс развития энцефалопатии роли системного воспаления [9].
Наконец, новые концепции подчеркивают различное влияние разных токсинов на
отдельные функции нервной системы. Например, марганец участвует в патогенезе
паркинсонических проявлений ПЭ, но не угнетает процесс возбуждения. Кроме
того, относительная значимость каждого токсина (см. «Предполагаемые токсины»)
и область, где они оказывают основной эффект (см, «Нарушения центральной
нервной системы»), изменяются под влиянием различных факторов (см. «Факторы,
способствующие воздействию токсинов»).
Предполагаемые токсины
АММИАК
Аммиак исторически считался наиболее важным фактором развития ПЭ. Роли
аммиака в патогенезе ПЭ было придано ключевое значение по следующим пяти при¬
чинам: а) аммиак образуется в кишечнике и имеет главным образом бактериальное
происхождение [10]; б) в портальной крови имеется высокая концентрация аммиака,
в значительной степени метаболизируемого печенью [11]; в) у пациентов с ПЭ отме¬
чается высокая концентрация аммиака в системном кровотоке и спинномозговой
жидкости (СМЖ) [12]: г) провоцирующие факторы способствуют повышению кон¬
центрации аммиака в крови или обеспечивают воздействие аммиака непосредствен¬
но на головной мозг [13]; е) стратегии лечения, направленные на снижение уровня
аммиака в крови, способствуют улучшению состояния больных [14].
Аммиак образуется в различных тканях в результате разрушения аминокислот и
других азотсодержащих веществ [10]. В норме аммиак поступает в портальный кро¬
воток из желудочно-кишечного тракта, где он высвобождается из бактерий толстой
кишки и в результате дезаминирования глутамина в тонкой кишке. Традиционно его
всасывание рассматривали как результат пассивной диффузии, однако в последних
исследованиях указано на наличие специфических белков-переносчиков [15]. Вне
зависимости от механизма всасывания аммиак в высоких концентрациях поступает
в портальный кровоток, в значительной степени элиминируясь при первом про¬
хождении через печень (80%), В печени перипортальные гепатоциты трансформи¬
294	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

руют аммиак в мочевину (система с высокой емкостью и низким аффинитетом), а
центровенулярные гепатоциты — в глутамин (система с низкой емкостью и высоким
аффинитетом). Количественно мочевина является основным продуктом метаболизма
и выведения аммиака. Из кровотока мочевина диффундирует в кишечник (40%),
где подвергается гидролизу в аммиак посредством уреаз бактерий толстой кишки.
Выведение азота с мочой в виде мочевины является основным путем выделения
аммиака из организма.
В регуляции уровня аммиака в крови участвуют также почки и мышцы [16].
Б мышцах аммиак трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.
В экспериментах на здоровых добровольцах показано, что 50% введенного
аммиака утилизируется мышцами [17]. Способность мышечной ткани фиксировать
значительное количество аммиака крови становится важным способом регулирова¬
ния уровня аммиака при печеночной недостаточности. Это подчеркивает важность
поддержания адекватной мышечной массы пациентами с ПЭ. Общеизвестно, что в
покое скелетная мускулатура поглощает аммиак. Однако при умеренной или тяжелой
физической нагрузке аммиак высвобождается из мышц [18]. Почки образуют аммиак
посредством дезаминирования глутамина (один из этапов регулирования pH артери¬
альной крови и мочи). Небольшая часть почечного аммиака поступает в системный
кровоток. Выведение аммиака с мочой может нарушаться при дегидратации и уве¬
личиваться при гипераммониемии [19]. Несмотря на роль периферических органов,
основным фактором, способствующим повышению уровня аммиака в крови при
печеночной недостаточности, является снижение способности печени к образованию
мочевины и глутамина, а также шунтирование аммиака из портального кровотока'по
коллатералям, нарушающее его первичное прохождение через печень.
У пациентов с ПЭ увеличивается диффузия аммиака в головной мозг [12], хотя
в последних исследованиях с использованием современных методик эмиссионной
позитронной томографии это утверждение считают спорным [20]. Вариации про¬
хождения аммиака через гематоэнцефалический барьер можно объяснить плохой
взаимосвязью между уровнем аммиака в артериальной крови и степенью тяжести
ПЭ, которая, однако, наблюдается при сравнении больших групп пациентов (рис. 7.2)
[21]. Количество глутамина (являющегося продуктом метаболизма аммиака) в ткани
головного мозга оценивают посредством ^Н-магнитно-резонансной спектроскопии.
Уровень глутамина в СМЖ значительно больше коррелирует с тяжестью ПЭ по срав¬
нению с уровнем аммиака [22].
Аммиак оказывает массу негативных эффектов на функцию головного мозга,
поражая множество нейротрансмиттерных систем (табл. 7.2). Однако клиническая
картина чисто аммиачной интоксикации отличается от обычных проявлений ПЭ.
У пациентов с нарушениями цикла образования мочевины симптомы ПЭ появляются
при значительно более высоких уровнях аммиака в крови по сравнению с печеночной
недостаточностью. У них также могут отмечаться замедление мыслительного про¬
цесса, судорожные припадки и возбуждение, нехарактерные для ПЭ. У пациентов
с циррозом печени обычно не развивается клинически значимый отек головного
мозга, ведущий к внутричерепной гипертензии, характерный для острой аммиачной
интоксикации. Для определения различий между этими двумя ситуациями требуются
исследования относительно дополнительных токсинов, частоты поражения головно¬
го мозга, активации компенсаторных механизмов или других, зависящих от времени
факторов.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	295

naiv
ПЗІІІ
пз
пзі
Рис. 7.2. Взаимосвязь между уровнем аммиака в крови и клинической стадией печеночной энцефало¬
патии (ПЭ); концентрация NH3 (левый график; г = 0,69; Р <0,001) или pNHj (правый график; г = 0,79;
Р <0,001). (Из Kramer L., Tribi В., Gendo А. et al. Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic
encephalopathy // Hepatology, — 2000. - Vol. 31, - P, 30-34.)
Таблица 7.2. Влияние аммиака на нервную ткань
Влияние
Возможные последствия
Блокирование хлорных каналов
Нарушение постсинаптического торможения
Увеличение транспорта нейтральных аминокислот
и мозгового триптофана
Взаимодействие с серотонинопосредованной нейротракс-
миссией
Снижение активности а-гетоглутаратдегидрогеназы
Снижение энергетического обмена а головном мозге
Увеличение синтеза нейростероидов
Подавляющее влияние на ГАМК-опосредованную нейро-
фансмиссию
14змвнение ГАМК-рецепторов
Подавляющее влияние на ГАМК-опосредованную нейро¬
трансмиссию
Повышающая регуляция периферических бензо-
диазепиновых рецепторов
Подавляющее влияние на ГАМК-опосредованную нейро¬
трансмиссию
Понижающая регуляция глутаматергического
синаптического захвата
Взаимодействие с глутаматопосредованной нейротрансмис¬
сией
Увеличение концентрации глутамина в головном
мозге
Взаимодействие с глутаматергической нейротрансмиссией.
Отек головного мозга
Увеличение синтеза N0
Взаимодействие с глутаматергической нейротрансмиссией
Примечание. ГАМК — у-аминомасляная кислота,
Из Butterworth R.F. The neurobiology of hepatic encephalopathy // Semin. Liver Dis. — 1996. — Vol. 16. —
P. 235-244.
АГОНИСТЫ у-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
Существует множество доказательств повышенного тонуса ГАМК-эргической
системы при ПЭ [23]. Одним из предполагаемых механизмов данного эффекта явля¬
ется увеличение поступления агонистов ГАМК (основной нейромедиатор головного
мозга, вызывающий торможение) к специфическим рецепторам. Термин «естествен¬
ные бензодиазепины» (ЕБ) был придуман для группы веществ нефармакологической
природы, связывающихся с бензодиазепиновым участком ГАМК-рецептора, где они
могут воздействовать как агонисты или антагонисты. Эти вещества, плохо изученные
в химическом и функциональном плане, в норме присутствуют в различных тканях
296
Раздел I. Последствия заболеваний печени

человеческого организма и предположительно накапливаются в головном мозге
при ПЭ [24]. Считают, что ЕБ, оказывающие стимулирующее влияние на ГАМК-
рецепторы, способствуют угнетению сознания при ПЭ. Однако не все характерные
для ПЭ бензодиазепиновые лиганды оказывают стимулирующий эффект на ГАМК-
рецепторы (например, диазепамсвязывающий ингибитор). Кроме того, могут отме¬
чаться альтернативные пути активации ГАМК-нейротрансмиссии. К ним относятся
прямое и опосредованное влияние аммиака на сродство ГАМК-рецепторов к их есте¬
ственному лиганду [7]. Аммиак может также способствовать увеличению количества
бензодиазепиновых рецепторов периферического типа (БРПТ), присутствующих в
митохондриях астроцитов, активация которых приводит к синтезу нейростероидов,
мощных лигандов нейронных ГАМК-рецепторов [25,26].
Был предложен ряд аргументов относительно участия ЕБ в патогенезе ПЭ. Наиболее
значимым из них является улучшение состояния сознания после введения флумазе-
нила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов) у ряда пациентов с тяжелой ПЭ, не
получавших бензодиазепины из фармакологических источников [27]. Однако благо¬
приятное влияние флумазенила обычно бывает легким и временным и наблюдается
лишь в небольшой подгруппе пациентов. Одним из основных недостатков данной
теории является отсутствие объяснения механизма увеличения концентрации ЕБ при
ПЭ. В исследовании на крысах с экспериментальной ПЭ было выявлено образование
предшественников ЕБ в микрофлоре кишечника [28]. Эти предшественники транс¬
формировались в ЕБ в головном мозге, накапливаясь там после развития печеночной
недостаточности. Однако для каких-либо категоричных суждений относительно
взаимосвязи между кишечной микрофлорой, функцией печени, ЕБ и ПЭ требуются
дополнительные исследования с участием людей. Альтернативным источником ЕБ
может быть гемоглобин, поскольку были описаны метаболиты гемоглобина, похожие
на бензодиазепины [29].
МАРГАНЕЦ
Марганец, вероятно, участвует в развитии паркинсонических проявлений ПЭ.
Однако его роль в патогенезе других неврологических проявлений неизвестна [30],
Повышенная концентрация марганца отмечается в плазме у пациентов с циррозом
печени и в головном мозге у умерших пациентов с ПЭ. Гипермарганецемия становит¬
ся результатом портосистемного шунтирования и уменьшения выведения марганца
с желчью [31]. У пациентов с циррозом печени обычно отмечаются признаки гипер¬
тензии в бледном шаре (рис. 7.3), обусловленной преимущественным накоплением
марганца в базальных ганглиях. Однако в ряде исследований не удалось доказать
четкую взаимосвязь между интенсивностью сигнала в базальных ганглиях и невроло¬
гическими проявлениями ПЭ [32]. Тем не менее это подобие клиническим и лучевым
признакам марганцевой интоксикации указывает, что увеличение уровня марганца
при циррозе печени вызывает экстрапирамидные расстройства при хронической ПЭ,
обусловленные нарушением допаминергической нейротрансмиссии. Влияние выведе¬
ния марганца из организма на неврологическую симптоматику при хронической ПЭ
пока не изучено.
ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ
Считают, что в нарушениях функции ЦНС участвует также ряд других веществ тол¬
стокишечного происхождения, к ним относятся ГАМК [23], меркаптаны и коротко¬
цепочечные жирные кислоты [8]. Концентрация этих веществ повышается в плазме у
пациентов и экспериментальных животных с ПЭ. Однако противоречивые результаты
исследований и недостаток реальных доказательств указывают на их второстепенную
роль в патогенезе ПЭ (табл. 7.3).
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	297

Рис. 7.3. Т,-взвешенная магнитно-резонансная
томограмма головного мозга пациента с цир¬
розом печени, Отмечается симметричное
повышение интенсивности бледных шаров
(указано стрелками).
Таблица 7.3. Другие компоненты, участвующие в патогенезе печеночной энцефалопатии
Вещество
Эффекты
Последствия
ГАМК
Увеличение концентрации а
плазме [33].
Нарушения ГАМК-эргической
нейропередачи [23]
Концентрация ГАМК в центральной нервной системе не
увеличивается [34]
Короткоцепочечные
жирные кислоты
Эффекты, синергичные с амми¬
аком [8].
Снижение образования лакту-
лозы [35]
Недостаточная корреляция между концентрацией в плазме
и тяжестью ПЭ [36]
Меркаптаны
Эффекты, синергичные с амми¬
аком [37]
Наблюдаемые при ПЭ концентрации в плазме не являются
нейротоксичными [38].
Недостаточная корреляция между концентрацией в плазме
и тяжестью ПЭ [39]
Ароматические
аминокислоты
Увеличение концентрации в
плазме [40]
Недостаточная корреляция между концентрацией в плазме
и тяжестью ПЭ [41].
Нормальная проницаемость гематоэнцефалического
барьера для аминокислот [42].
В головном мозге человека не обнаруживают ложные ней-
ромедиаторы [43]
В плазме у пациентов с печеночной недостаточностью отмечается увеличение
концентрации ароматических аминокислот (например, тирозина, фенилаланина или
триптофана) и снижение короткоцепочечных (например, валина, лейцина или изо¬
лейцина). Была предложена гипотеза, что данный дисбаланс увеличивает поступле¬
ние ароматических аминокислот в головной мозг через переносчики для нейтральных
аминокислот в обмен на глутамин, образующийся в результате утилизации аммиака
[4]. Образующийся избыток ароматических аминокислот способствует синтезу в
головном мозге ложных нейротрансмиттеров (например, октопамина, фенилэта-
ноламина) и тормозного нейротрансмиттера серотонина. Однако данная гипотеза.
298
Раздел I. Последствия заболеваний печени

служившая основанием для лечения ПЭ разветвленными аминокислотами, не была
подтверждена in vivo и посмертными исследованиями. При положительном эффекте
лечения ПЭ разветвленными аминокислотами следует думать об альтернативных
механизмах (см. «Принципы лечения»).
Нарушения центральной нервной системы
АСТРОЦИТЫ
По экспериментальным и патолого-анатомическим данным, астроциты становят¬
ся основными клетками, поражаемыми при ПЭ [44]. В нервных или других клетках
ЦНС не было выявлено значимых морфологических изменений. Морфологические
изменения в астроцитах напоминают таковые при болезни Альцгеймера (Alzheimer)
II типа. Они характеризуются увеличением и побледнением ядер с периферическими
скоплениями хроматина и зачастую выраженными ядрышками (рис. 7.4). Результаты
микроскопических исследований препаратов, полученных от людей и эксперимен¬
тальных животных, указывают, что изменения в астроцитах можно объяснить набу¬
ханием клетки.
Астроциты составляют одну треть объема коры головного мозга. Их отростки окру¬
жают капилляры головного мозга, участвующие в формировании гематоэнцефаличе¬
ского барьера, и нейроны. Данная анатомическая организация образует синцитий,
осуществляющий основные метаболические функции, направленные на поддержание
и регулировку внеклеточной микросреды, такие, как захват ионов и нейротрансмит¬
теров, влияющие на возбудимость нейронов и нейротрансмиссию. Специфическая
функция астроцитов — детоксикация аммиака посредством амидирования глутамата
в глутамин. Причиной набухания астроцитов при ПЭ становится повышение вну¬
триклеточной осмолярности в результате накопления глутамина [46]. Эти данные
указывают, что ПЭ — клиническое проявление глиопатии, при которой нейрональная
дисфункция становится результатом нарушений астроцитов [6]. Был предложен ряд
механизмов, посредством которых поражение глиальных клеток может влиять на
функцию нейронов.
Рис. 7.4. Астроцит при болезни Альцгеймера II типа с увеличением и побледнением ядра (указано
стрелкой), периферическим расположением хроматина. Рядом расположены два относительно нор¬
мальных астроцита. Соседний нейрон (N) не изменен [45]. (Из Norenberg M.D. Hepatic encephalopathy
// Kettenmann H., Ransom B.R. (eds). Neuroglia - New York: Oxford University Press. 1995. - P. 950-963,
с разрешения авторов.)
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
299

1. Нарушение захвата глутамата (рис. 7.5) [47]. В экспериментальных моделях
отмечали уменьшение глиального захвата глутамата, высвобождаемого из пре-
синаптических нейронов. Понижающая регуляция работы глутаматных транс¬
портеров, расположенных на плазматической мембране астроцитов (то есть
глутаматный транспортер-1 и глутаматаспартатный транспортер), может вос¬
производиться в культурах астроцитов, подвергнутых воздействию аммиака.
Снижение захвата глутамата приводит к повышению его концентрации во вне¬
клеточной жидкости головного мозга с последующим влиянием на глутаматер-
гическую нейротрансмиссию.
2. Активация БРПТ (рис. 7.6) [44]. Увеличение количества БРПТ наблюдается в
головном мозге умерших пациентов с ПЭ. Оно также может эксперименталь¬
но воспроизводиться после введения аммиака. Активация БРПТ различными
лигандами, такими, как аммиак и диазепамсвязывающий ингибитор, приводит к
увеличению синтеза нейростероидов (например, прегненолона и дегидроэпиан-
дростерона), мощных лигандов нейрональных ГАМК А-рецепторов, влияя таким
образом на ГАМК-эргическую нейротрансмиссию.
3. Метаболические последствия набухания клеток [6]. Состояние клеточной
гидратации регулирует клеточную функцию и экспрессию генов. Набухание
астроцитов активирует регулируемые внеклеточными сигналами протеинкиназы,
увеличивает концентрацию кальция, нарушает работу многих ионных каналов и
транспорт аминокислот. Оксидативный стресс может определяться как in vitro.
Рис. 7.5. Нарушения глутаматной нейротрансмиссии при печеночной энцефалопатии. Глугамат высво¬
бождается из пресинаптического нейрона и поступает в перинейрональный астроцит через глутаматный
транспортер (GLT-1) и глутаматаспартатный транспортер (GLAST). Глутаматные рецепторы экспрессиру¬
ются на нейронах [М-метил-О-аспартат (NMDA), а-амино-3-гидрокси-5-метилиэоксазол-4-пропионовая
кислота (АМРА), каиновая кислота (КА) или метаботропные подтипы (М)] и астроцитах (АМРА, КА). СМЖ —
спинномозговая жидкость; ЕААС-1 - переносчик возбуждающих аминокислот-1. (Из Butterworth R.F.
The neurobiology of hepatic encephalopathy // Semin. Liver Dis. - 1996. - Vol. 16. — P. 235-244.)
300
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Аммиак
Естественные БД
Нейростероиды
ГАМК
ГАМК А-рецептор |||^^
I	Нейрон	\
Рис. 7.6. Нарушение нейротрансмиссии, опосредованной у-аминомасляной кислотой (ГАМК-
нейротрансмиссия), при печеночной энцефалопатии. Активация бензодиазепиновых рецепторов пери¬
ферического типа (БРПТ) под действием аммиака увеличивает синтез нейростероидов в митохондриях
астроцитов. Нейростероиды и аммиак могут изменять ГАМК А-рецепторы, усугубляя печеночную энце¬
фалопатию. БД — бензодиазепины. (Из Butterworth R.F. The neurobiology of hepatic encephalopathy //
Semin. Liver Dis. — 1996. — Vol. 16. — P. 235-244.)
так и in vivo [48}. Bee эти изменения могут нарушать способность астроцитов
эффективно захватывать или высвобождать ионы и нейротрансмиттеры. Это
ведет к ухудшению глионейрональных взаимодействий.
СИСТЕМЫ НЕЙРОМЕДИАТРОВ
ПЭ, как и другие формы метаболической энцефалопатии, возникает в результате
нарушений нейротрансмиссии [5]. В пользу данного утверждения свидетельствуют
потенциальная обратимость ПЭ и минимальное поражение нейронов. Описано мно¬
жество нарушений со стороны нейротрансмиттерных систем (табл. 7.4). Нарушение
глутаматной нейротрансмиссии четко выявляется на экспериментальных моделях ПЭ
[49], где она участвует в патогенезе ПЭ (рис. 7.7). Однако источником данных отно¬
сительно людей являются главным образом результаты аутопсических исследований
[50], а попытки фармакологического влияния на глутаматергическую нейротрансмис¬
сию не предпринимались.
Таблица 7.4. Основные нарушения нейротрансмиссии при печеночной энцефалопатии и их возможные
последствия
Система
Показатели
Возможные последствия
Глутамат
Снижение общего количества глутамата в головном мозге [50].
Увеличение количества глутамата во внеклеточной среде [49].
Уменьшение количества глутаматных транспортеров [51].
Уменьшение количества глутаматных рецепторов [49]
Нарушение психической
деятельности.
Отек головного мозга.
Судороги
ГАМК
Признаки повышения ГАМК-ергического тонуса [23].
Положительный ответ на флумазенил [27].
Увеличение количества лигандов бензодиазепиновых рецепторов [23].
Активация бензодиазепиновых рецепторов периферического типа
[44].
Увеличение количества нейростероидов [44]
Угнетение сознания
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
301

Окончание табл. 7.4
Система
Показатели
Возможные последствия
Серотонин
Повышение метаболизма серотонина [52]
Поведенческие нарушения
Допамин
Уменьшение количества допаминовьй рецепторов [53].
Увеличение деградации допа [54].
Уменьшение экстрапирамидных симптомов под действием допа [55]
Эксфапирамидные нару¬
шения
Опиоиды
Повышение чувствительности к морфину [56].
Увеличение уровня эндогенных опиоидов [57]
Поведенческие нарушения
Г истамин
Увеличение количества гистаминовых рецепторов [58]
Нарушения циркадного
ритма
Оксид азота
Уменьшение концентрации цГМФ а мозжечке [59]
Нарушение обучения !
ГСРРёпе;
Рис. 7.7. Молекулярное строение четырех типов глутаматных рецепторов. Показаны два ионотропных
рецептора [М-метил-О-аспартат (NMDA) и а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота
(АМРА)] и два метаботропных рецептора [L-AP^ и транс-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоксилат (ACPD)].
Конкурентные антагонисты каждого рецептора заключены в прямоугольники. АМФ — аденозинмонофос-
фат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат; ГМФ — гуанозинмонофосфат; цГМФ — циклический
гуанозинмонофосфат; PLC — фосфолипаза С; PIP^ —фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат; РСР —пурин-
цитозиновая пермеаза; DAG — диацилглицерин; IP3 — инозитолтрифосфат; Glu — глутамин; РОЕ — фос-
фодиэстераза; DCK — 5,7-дихлоркинуреновая кислота; Gly — глицин [60], (Из Dingledine R., McBain C.J.
Excitatory amino acids // Siegel G.J., Agranoff B.W., Albers R.W. et al. (eds). Basic Neurochemistry. - 5th
ed. — New York: Raven Press, 1994. — P. 367-387, с разрешения авторов.)
302
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Улучшение неврологического статуса после введения препаратов, воздействующих
на отдельные трансмиттерные системы, служит важным аргументом в поддержку
патогенетической роли данной системы. Первые попытки нормализовать нарушения
нейротрансмиссии основывались на теории ложных нейротрансмиттеров. Основное
внимание уделяли восстановлению нарушенного профиля аминокислот в плазме и
транспорта аминокислот через гематоэнцефалический барьер посредством введе¬
ния разветвленных аминокислот. Последующие попытки лечения фокусировались
непосредственно на головном мозге. Они включали стимуляцию допаминергической
трансмиссии посредством бромокриптина или леводопы [55] и блокаду ГАМК-
ингибиторной нейротрансмиссии посредством флумазенила [27]. Такое лечение не
дало значимых результатов, что указывает на сложность патогенеза ПЭ, характери¬
зующегося одновременным поражением множества систем нейромедиаторов. Однако
определенная эффективность данных мероприятий говорит о возможном исполь¬
зовании препаратов, воздействующих на головной мозг, в комбинации с таковыми,
направленными на уменьшение концентрации предполагаемых токсинов в плазме.
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Ткань головного мозга обладает самой большой в организме энергопотребностью,
находясь в полной зависимости процессов от гликолиза и дыхания в ее клетках. При
ПЭ снижение потребления кислорода и глюкозы сопровождается параллельным
уменьшением церебрального кровотока [61], Эти энергетические нарушения неравно¬
мерно распределены в пределах головного мозга. При этом базальные ганглии и кора
головного мозга в разной степени подвержены гипоксии [20]. В ряде исследованйй с
участием людей было выявлено очаговое уменьшение утилизации глюкозы, связан¬
ное со специфическими неврологическими проявлениями [62]. Однако нельзя точно
сказать, что данное явление есть только причина или только следствие энцефалопа¬
тии. Современное объяснение состоит в том, что, как и при других метаболических
энцефалопатиях, снижение энергозатрат возникает в результате уменьшения энерго¬
потребности. Как и у ряда пациентов с высоким церебральным кровотоком, особенно
с ФПН, увеличение доставки питательных веществ и кислорода к головному мозгу не
улучшает психическое состояние [63]. Аммиак может ухудшать гликолиз посредством
подавления активности а-кетоглутаратдегидрогеназы, ограниченного по скорости
фермента из цикла трикарбоновых кислот [22]. Однако гистологическая картина
воздействия аммиака отличается от таковой при гипогликемии или гипоксии. На
экспериментальных препаратах энергетический дефицит наблюдался только после
продолжительной комы. Результаты выполненной на людях магнитно-резонансной
спектроскопии указывают, что при ПЭ в головном мозге не отмечается значимого
снижения образования макроергических соединений [64].
ОТЕК ГОЛОВНОГО МОЗГА
Отек головного мозга является осложнением ФПН. При прогрессировании он
может приводить к внутричерепной гипертензии и смерти (рис. 7.8). Отек головного
мозга часто рассматривается как отдельное событие, не связанное с неврологически¬
ми проявлениями ПЭ. Однако отек головного мозга связан с ПЭ, чему есть ряд доказа¬
тельств [46]. Внутричерепная гипертензия — достаточно частая проблема у пациентов
с ФПН и комой. Однако высокое внутричерепное давление (ВЧД) иногда определяет¬
ся и у пациентов с циррозом печени, находящихся в глубокой коме [65J.
Однако при диагностике отека головного мозга в данных обстоятельствах суще¬
ствует одно важное ограничение. Стандартные методики нейровизуализации нечув¬
ствительны к увеличению количества воды в ткани головного мозга даже при внутри¬
черепной гипертензии. МРТ позволяет выявить множество косвенных доказательств
увеличения количества воды в головном мозге [66]. Визуализация перенесенной
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	303

Рис. 7.8. А — круговая диаграмма, разделенная на три сектора в соответствии с их относительным объ¬
емом в головном мозге; ткань головного мозга (70%), спинномозговая жидкость (СМЖ) (25%) и объем
крови (5%); Б — на ранних стадиях увеличения объема головного мозга большие изменения объема
приводят к небольшим изменениям внутричерепного давления (ВЧД); на поздних стадиях эластичность
головного мозга уменьшается и небольшие изменения объема приводят к большим изменениям ВЧД.
намагниченности представляет методику, основанную на переносе намагниченности
между свободными протонами воды и протонами, связанными с макромолекулами,
позволяющей оценивать количество свободной воды посредством вычисления отно-
Щения переноса намагниченности. Отек головного мозга приводит к его снижению,
что часто встречается при циррозе печени [67]. Кроме того, невыраженный отек
головного мозга при циррозе печени доказывается данными диффузионной взве¬
шенной визуализации [68] и магнитно-резонансной спектроскопии [69]. Корково¬
спинномозговой путь, соответствующий первому нейрону произвольного моторного
пути, более чувствителен к отеку и функциональным нарушениям [70]. Параллельное
уменьшение патологии на МРТ и неврологических нарушений после трансплантации
печени поддерживает теорию, что астроцитарный отек может приводить к вторичной
нейронной дисфункции [6].
Вероятной причиной отека мозга является накопление глутамина (продукт мета¬
болизма аммиака) в астроцитах [46]. Осмотические эффекты резкого увеличения
концентрации глутамина превышают компенсаторные возможности астроцитов,
выглядящих разбухшими на гистологических препаратах. Отек головного мозга раз¬
вивается во всех случаях острой гипераммониемии с концентрацией аммиака в плазме,
соответствующей таковой при ФПН [71]. В экспериментальных условиях обусловлен¬
ный гипераммониемией отек головного мозга может быть предотвращен посредством
введения ингибитора синтеза глутамина. Другие факторы, такие, как гипонатриемия,
могут усиливать влияние аммиака на отек головного мозга [72]. При ФПН дополни¬
тельным фактором, играющим важную роль в развитии внутричерепной гипертензии,
является нарушение церебрального кровотока. Церебральная вазодилатация и потеря
ауторегуляции характерны для ФПН [63]. Механизм развития нарушений церебраль¬
ного кровотока полностью не объяснен. Считают, что они обусловлены сигналами,
исходящими из головного мозга. Несомненно, что вмешательства, направленные на
304
Раздел I. Последствия заболеваний печени

уменьшение церебральной вазодилатации, будут способствовать улучшению состоя¬
ния пациентов с тяжелой внутричерепной гипертензией [73]. Помимо различий
церебрального кровотока и интенсивности воздействия аммиака на головной мозг,
у пациентов с циррозом печени могут активироваться компенсаторные механизмы,
препятствующие осмотическим изменениям в головном мозге [46]. у пациентов с
гипонатриемией отмечается более высокий риск внутричерепной гипертензии.
Факторы, способствующие воздействию ТОКСИНОВ
ПРОВОЦИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ
Существует ряд факторов, провоцирующих развитие ПЭ у стабильных пациентов с
циррозом печени (табл. 7.5). Они оказывают влияние посредством увеличения обра¬
зования предполагаемых токсинов, усиления их влияния на ЦНС или посредством
нарушения функции печени (приводящего к усугублению портосистемного шунтиро¬
вания и увеличению поступления токсинов к головному мозгу), в некоторых случаях
механизмы, объясняющие действие провоцирующих факторов, кажутся очевидны¬
ми (например, ухудшение функции печени при остром гепатите). В других случаях
множество факторов действуют одновременно (дополнительные провоцируЮ1Цие
факторы).
Таблица 7.5. Провоцирующие факторы при печеночной энцефалопатии
Провоцирующий
фактор
Возможные эффекты
Механизм действия
Дополнительные прово¬
цирующие факторы
Сепсис
Увеличение уровня аммиака
в крови.
Усиление влияния предпола¬
гаемых токсинов на ЦНС
Распад белков.
Активация цитокинов
Уремия.
Артериальная гипотензия
Желудочно-кишечное
кровотечение
Ухудшение фикции печени.
Увеличение уровня аммиака
в крови
Гипоперфузия печени.
Азотистая нафузка,
Нарушение аминокислотного
состава плазмы
Инфекция,
Анемия.
Артериальная гипотензия
Гипокалиемия
Увеличение уровня аммиака
в крови
Образование аммиака
-
Уремия
Увеличение уровня аммиака
в крови
Образование аммиака
-
Дегидратация
Увеличение уровня аммиака
в крови
Гипоперфуэия печени
Гипокалиемия.
Уремия
Диуретики
Увеличение уровня аммиака
в крови
Гипокалиемия.
Уремия.
Дегидратация
Острый гепатит
Ухудшение функции печени.
Увеличение влияния токси¬
нов на ЦНС
Поражение печени.
Активация цитокинов
Оперативное вмеша¬
тельство
Ухудшение функции печени
Гипоперфузия печени
Анестетики
Запоры
Увеличение уровня аммиака
в крови
Образование аммиака
микрофлорой кишечника
-
Потребление большого
количества белков
Увеличение уровня аммиака
в крови
Азотистая нагрузка
-
Психотропные средства
Увеличение влияния токси¬
нов на ЦНС
Активация тормозящей ней¬
ротрансмиссии
-
Инфекция и воспаление играют важную синергичную роль в патогенезе ПЭ [9].
К возможным механизмам, опосредующим их эффекты, относятся активация пара
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
305

СНС в области воспаления, связывание цитокинов и/или воспалительных клеток с
рецепторами эндотелиоцитов головного мозга с последующей передачей сигналов в
мозг и непосредственное поступление цитокинов в ткань головного мозга на участках,
лишенных гематоэнцефалического барьера (например, циркумвентрикулярные орга¬
ны). Цйтокины могут увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера
для аммиака, способствуя образованию внутримозговых медиаторов (таких, как N0
и простаноиды) и набуханию астроцитов [6, 74|. Кроме того, системные инфекции
ухудшают функции почек, увеличивая уровень мочевины в крови с последующим
образованием аммиака в толстой кишке бактериями, содержащими уреазу. Лечение
инфекций у пациентов с циррозом печени оказывает непосредственное воздействие
на нейропсихологическую функцию [75].
ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
Портосистемное шунтирование обеспечивает поступление образующихся в кишеч¬
нике токсинов в системный кровоток. Существует три различных типа портосистем¬
ных шунтов: а) врожденные без значимых .заболеваний печени, б) крупные спонтан¬
ные при циррозе печени и в) искусственные.
врожденные шунты представляют собой достаточно редкое состояние, характе¬
ризующееся анастомозами между портальным и системным кровотоками. При этом
могут развиваться клинические проявления, типичные для ПЭ, без патологии пече¬
ночной паренхимы [76]. Были описаны различные морфологические типы данной
патологии. Они могут быть единичными или множественными, локализуясь внутри-
или внепеченочно. врожденные шунты могут сопровождаться гипоплазией ветвей
воротной вены или даже полным отсутствием воротной вены [открытый венозный
проток или мальформация Абернети (АЬегпеГЬу)]. Аномалии ветвей воротной вены
могут проводить к некоторой атрофии паренхимы печени. Клинические проявления
развиваются либо на очень ранних этапах жизни, либо на шестом-седьмом десятиле¬
тии. Это указывает, что чувствительность ЦНС к развитию ПЭ зависит от возраста.
Крупные портосистемные шунты могут появляться у ряда пациентов с циррозом
печени, способствуя развитию постоянной ПЭ [77]. Эти спонтанные шунты могут
снижать портальное давление, поэтому у таких пациентов редко отмечается значимая
портальная гипертензия. Шунты могут иметь различную внепеченочную локализа¬
цию. Среди них особенно часто к хронической ПЭ приводят крупньге спленореналь¬
ные шунты, способные шунтировать значительные объемы портальной крови [78].
Искусственные шунты возникают в результате ТВПШ или другого хирургическо¬
го вмешательства [79]. Частота послеоперационной энцефалопатии зависит от типа
шунта и индивидуальной чувствительности. Энцефалопатия отмечается приблизи¬
тельно у одной трети пациентов, перенесших ТВПШ. Неселективное портосистем¬
ное шунтирование (то есть портокавальное, мезокавальное) чаще по сравнению с
селективным (дистальным спленоренальным) сопровождается энцефалопатией у
пациентов с неалкогольным циррозом печени. Однако со временем селективность
спленоренального шунтирования теряется. Пожилые пациенты с плохой функцией
печени более подвержены послеоперационной энцефалопатии. Однако не существует
функциональных печеночных проб, позволяющих точно выявить пациентов, у кото¬
рых разовьется ПЭ. Закрытие ТВПШ сопровождается уменьшением ПЭ [80].
УВЕЛИЧЕНИЕ ВОСПРИИМЧИВОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Пациенты с циррозом печени, предрасположенные к ПЭ, имеют повышенную чув¬
ствительность к действию различных психотропных препаратов, таких как морфин,
антидепрессанты или бензодиазепины. Это повышение чувствительности нельзя
объяснить одними лишь фармакокинетическими изменениями, обусловленными
печеночной недостаточностью [81]. Гиперчувствительность к психотропным пре¬
306	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

паратам может быть опосредована изменениями нейротрансмиссии, связанны¬
ми с заболеванием печени, например патологией бензодиазепиновых рецепторов.
Дополнительным фактором могут быть нарушения на уровне гематоэнцефалического
барьера и/или церебрального кровотока. При ПЭ не развиваются общие наруше¬
ния проницаемости гематоэнцефалического барьера [46], однако может отмечаться
избирательное увеличение проницаемости, например, для аммиака у пациентов с
минимальными проявлениями ПЭ [12]. Коморбидные состояния, характерные для
пациентов с циррозом печени, такие, как алкоголизм, гипонатриемия разведения
или пожилой возраст, могут облегчать развитие ПЭ благодаря их непосредственному
влиянию на функцию головного мозга.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Острый эпизод энцефалопатии
Острый эпизод ПЭ характеризуется острым психотическим синдромом, включаю¬
щим нарушение сознания, нейромышечные нарушения, печеночный запах изо рта
и гипервентиляцию [1]. Важным признаком является вариабельность симптомов.
Клинические проявления могут быстро изменяться, колеблясь от легкого оглушения
до глубокой комы. Эпизод обычно начинается внезапно. ПЭ длится от нескольких
часов до нескольких дней. У большинства пациентов не отмечается значимых невро¬
логических проявлений до появления острого эпизода ПЭ, за исключением случаев
постоянной ПЭ. Эволюция острого эпизода ПЭ происходит параллельно изменениям
функции печени или устранению провоцирующего фактора. Затянувшиеся эпизо¬
ды ПЭ характерны для пациентов с терминальной печеночной недостаточностью.
У пациентов, перенесших ПЭ, обычно отсутствуют значимые неврологические нару¬
шения, и они, как правило, могут возвращаться к прежней деятельности.
Нарушения сознания обычно проявляются незначительными изменениями лично¬
сти или расстройствами циркадного ритма сна и бодрствования (то есть бессонницей
ночью и сонливостью днем), при прогрессировании к проявлениям ПЭ добавляются
неадекватное поведение, дезориентация, сп)танность сознания, невнятность речи,
ступор и кома. У некоторых пациентов могут наблюдаться тошнота и рвота, особенно
при быстрой эволюции в кому.
Астериксис — характерное проявление ПЭ, представляющее потерю способности
активного поддержания положения тела [1]. Причина астериксиса — нарушение
функции диэнцефальных моторных центров, регулирующих тонус сгибателей и
разгибателей, участвующих в поддержании положения тела [82]. Классическим
способом выявления астериксиса служит тыльное сгибание кистей пациента при
вытянутых руках и разведенных пальцах. Возникающее постуральное нарушение
состоит из серии быстрых непроизвольных сгибательно-разгибательных движений
в лучезапястных суставах. Астериксис может появляться при любом длительном
удержании определенной позы: высовывании языка, тыльном сгибании стоп или
сжимании кулаков. Астериксис не является патогномоничным симптомом ПЭ. Он
может наблюдаться и при других метаболических или структурньгх энцефалопатиях
(например, при почечной недостаточности, гиперкапнии, инсульте с поражением
базальных ганглиев). Астериксис не характерен для ранней или тяжелой ПЭ. При
коматозном состоянии астериксис исчезает, однако могут появляться признаки
пирамидных расстройств, такие как усиление глубоких сухожильных рефлексов,
мышечный гипертонус или патологические подошвенные рефлексы. При глубокой
коме мо1’ут транзиторно отмечаться патологические движения глазных яблок и
децеребрапионная поза.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	307

Печеночный запах представляет собой специфический резкий запах изо рта, зача-
СТ\'Ю являющийся компонентом ПЭ. Его появление обз'словлено диметилсульфи-
дом, летучим серосодержащим веществом, определяемым в выдыхаемом воздухе и
сыворотке пациентов с циррозом печени [39]. Печеночный запах изо рта не является
ПОСТОЯННЫМ. Он также может отмечаться у пациентов с циррозом печени без ПЭ.
Гипервентиляция особенно характерна для пациентов с тяжелой ПЭ. Она представ¬
ляет собой компенсаторный механизм, направленный на уменьшение поступления
аммиака к головному мозгу посредством снижения pH артериальной крови, а также
может быть связана с повышением уровней эстрогенов и прогестагенов [83].
Хроническая энцефалопатия
Хроническая энцефалопатия включает два различных состояния; а) рецидивирую¬
щие эпизоды ПЭ и б) постоянные неврологические проявления. Это подразделение
отражает более выраженные клинические проявления ПЭ, однако на практике данные
варианты бывает достаточно сложно разграничить. У некоторых пациентов вначале
отмечаются рецидивирующие эпизоды, а затем симптомы становятся постоянными.
Чисто рецидивирующая ПЭ или чисто постоянная форма ПЭ встречается достаточно
редко. Кроме того, выраженность симптомов может варьировать при лечении или
появлении провоцирующих факторов.
Рецидивирующие эпизоды могут быть обусловлены провоцирующими факторами,
однако в большинстве случаев они возникают спонтанно или в результате прекра¬
щения лечения. Для пациентов с рецидивирующей ПЭ характерны запоры. Течение
острого эпизода не отличается от описанного выше, за исключением склонности к
внезапному появлению и разрешению. Перед появлением эпизода пациент может
быть прекрасно ориентирован и не проявлять никаких признаков когнитивной дис¬
функции. Однако тщательное неврологическое исследование и нейропсихологиче-
ские тесты могут помочь выявить нарушения. Наиболее характерно наличие между
эпизодами легких паркинсонических симптомов, характеризующихся главным обра¬
зом замедленностью движений без тремора [84].
к постоянной ПЭ относятся клинические проявления энцефалопатии, не исчезаю¬
щие несмотря на адекватное лечение. У большинства пациентов с циррозом печени,
ранее перенесенными эпизодами острой ПЭ и тяжелой печеночной недостаточностью
при тщательном неврологическом исследовании выявляют множество психических и
моторных нарушений. Большинство из них незначительно (например, повышенный
мышечный тонус, снижение скорости психических или моторных реакций, дизартрия,
гипомимия, снижение внимания или апраксия). Для качественного и количественного
определения нарушений психических функций используют психометрические тесты.
Постоянная ПЭ считается тяжелой, если она нарушает ежедневную деятельность.
Наиболее характерными проявлениями тяжелой хронической ПЭ являются демен¬
ция, тяжелый паркинсонизм или миелопатия в комбинации с другими неврологи¬
ческими нарушениями (например, атаксией, дизартрией, нарушениями походки
или тремором). На сегодняшний день ввиду доступности трансплантации печени и
уменьшения количества пациентов, подвергающихся хирургическому портосистем¬
ному шунтированию, данная патология встречается достаточно редко. У пациентов с
печеночной деменцией отмечается тенденция к колебанию симптомов с периодами
улучшений и ухудшений, к первым проявлениям относятся снижение внимания,
визуально-двигательные нарушения, дизартрия и апраксия. Печеночный паркин¬
сонизм может напоминать болезнь Паркинсона, за исключением симметричных
проявлений и отсутствия значимого тремора. Печеночная миелопатия [85] характе¬
ризуется прогрессирующим спастическим парапарезом в сочетании с гиперрефлек¬
308	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

сией и патологическими подошвенными рефлексами. Нарушения чувствительности
или тазовые расстройства возникают лишь у небольшого количества пациентов.
Патогенетические механизмы данных осложнений не выяснены. Они сопровожда¬
ются гибелью нейронов в случае деменции и демиелинизацией пирамидного тракта
в случае миелопатии. Данные нарушения плохо поддаются лечению. Улучшения
после трансплантации печени [86] ставят их необратимость под сомнение. Для опи¬
сания состояния таких пациентов иногда используют термин «гепатоцеребральная
дистрофия». Однако данный неврологический диагноз применим лишь для тех
пациентов, чей мозг испытал значительную и необратимую потерю серого вещества
коры и базальных ганглиев. Именно поэтому желательно не использовать его для
описания тяжелых проявлений ПЭ.
Головной мозг при фульминантной печеночной недостаточности
Клиническая картина ПЭ при острой печеночной недостаточности напоминает
таковую при остром эпизоде ПЭ: острый психотический синдром, переходящий в
кому. Однако при острой печеночной недостаточности основой неврологических
нарушений служит отек головного мозга, ведущий к внутричерепной гипертензии и
нарушению церебрального кровотока [87].
Отек головного мозга не сопровождается неврологическими проявлениями до раз¬
вития внутричерепной гипертензии, поскольку фактором, обусловливающим невроло¬
гическую симптоматику, служит смешение вещества головного мозга. Внутричерепная
гипертензия может проявляться в виде децеребрационной ригидности, миоклонуса,
судорог, мидриаза, брадикардии или артериальной гипертензии (рефлекс Кушинга).
Однако диагностика внутричерепной гипертензии, основанная на клинических при¬
знаках, ненадежна, поскольку они моїу'т отсутствовать при повышении давления до
60 мм рт.ст. [88] и сложно контролируются при нахождении в коме заинтубированно-
го парализованного пациента.
Основным следствием внутричерепной гипертензии становится нарушение цере¬
брального кровотока. Поддержание церебрального кровотока — ключевой момент в
обеспечении адекватного поступления кислорода к головному мозг}'. Движущей силой
поддержания стабильного кровотока является церебральное перфузионное давление
(ЦПД), представляющее собой арифметическую разность между средним артери¬
альным давлением и ВЧД. При уровне ЦПД менее 40 мм рт.ст. может происходить
структурное ишемическое поражение ткани головного мозга. Несмотря на низкий
церебральный кровоток, некоторые пациенты могут выздороветь без необратимого
поражения головного мозга. Другим следствием внутричерепной гипертензии стано¬
вится механическая компрессия структур головного мозга. Увеличение ВЧД приводит
к смещению ткани головного мозга с вклинением и непосредственным сдавлением
височных долей или мозжечка. Сдавление ствола головного мозга может приводить к
внезапному прекращению дыхания и сердечно-сосудистой недостаточности.
Минимальная печеночная энцефалопатия
Минимальная (латентная или субклиническая) ПЭ представляет собой легкую дис¬
функцию головного мозга, неопределяемую посредством стандартного клинического
обследования [3, 89]. Этот термин изначально использовали для группы пациентов с
отклонениями психометрических тестов и практически нормальными данными кли¬
нического обследования. Психометрические тесты обладают большей чувствитель¬
ностью по сравнению с клиническим обследованием, что доказывается на примере
других психоневрологических заболеваний, таких как деменция.
Глава 7. Печенонная энцефалопатия	309

Другие, более чувствительные, чем клиническое обследование, методики опре¬
деления неврологических нарушений [например, электроэнцефалография (ЭЭГ),
вызванные потенциалы или нейровизуализация] позволяют выявить минимальную
дисфункцию. Последняя представляет собой часть одного расстройства, имеющего
различные степени тяжести. При этом минимальная ПЭ является наиболее легким
ее проявлением- Данное утверждение поддерживается разрешением минимальной
ПЭ при лечении, используемом для устранения явной ПЭ [90], а также взаимосвязью
между минимальной ПЭ, уровнем аммиака и функцией печени [91].
Диагностика минимальной ПЭ произвольна и может проводиться посредством
нейропсихологических или нейрофизиологических тестов. Наиболее характерно
снижение внимания и моторных навыков [92]. Нарушение обучения, описанное
также на экспериментальных моделях [59], признают следствием снижения внима¬
ния [93]. Глубина необходимых для диагностики ПЭ психометрического и клиниче¬
ского обследований не определена. Частота выявления данной патологии варьирует
(от 30 до 84% пациентов) в зависимости от характеристик изучаемой популяции и
глубины психометрического обследования. Был предпринят ряд попыток создания
практических руководств по диагностике данного состояния, основанных на неболь¬
ших группах нейропсихологических тестов [например. Психометрическая шкала ПЭ
(PHES)] [94]. Однако данные руководства не были полностью стандартизированы,
и их использование до сих пор имеет лишь научное значение. Критическая частота
мельканий представляет нейрофизиологическое средство, предложенное для практи¬
ческой оценки легкой энцефалопатии [95].
Значимость установления диагноза минимальной ПЭ неизвестна. Б некоторых
исследованиях указано, что минимальная ПЭ может неблагоприятно влиять на
повседневную активность и связанное со здоровьем качество жизни [96]. Однако
многие люди способны компенсировать данное состояние [89]. С практической точки
зрения психометрическая оценка может быть необходимой для тех пациентов, чья
профессиональная деятельность требует высокого внимания и моторных навыков.
Сообщения об ухудшении способности к вождению транспортных средств при мини¬
мальной ПЭ [97] указывают на необходимость разработки лечебных программ для
таких пациентов. Преимущества от лечения (оцениваемые по нейрофизиологическо¬
му ответу) должны быть тщательно взвешены относительно возможных побочных
эффектов. На сегодняшний день нет данных о влиянии лечения на связанное со
здоровьем качество жизни. У пациентов с циррозом печени и минимальной ПЭ отме¬
чается четкая тенденция к явной ПЭ [98]. Пока неизвестно, способны ли профилакти¬
ческие мероприятия снизить риск явной энцефалопатии. Минимальная ПЭ, особенно
в сочетании с высоким уровнем аммиака в крови после введения гл>тамина, указывает
на более плохой прогноз [99]. Именно поэтому минимальную ПЭ следует учитывать у
кандидатов на трансплантацию печени.
МЕТОДИКИ ОЦЕНКИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Классификация печеночной энцефалопатии
Классификация ПЭ необходима для оценки эволюции данного состояния и
его ответа на лечение. Был предложен ряд методик, основанных на комбинации
данных нейропсихологических и нейрофизиологических тестов, однако наиболее
простая классификация ПЭ основана на клинических признаках. Широко использу¬
ется индекс Уэст-Хейвена (West-Haven) [13]. Он основан на изменениях сознания
умственной деятельности и поведения (табл. 7.6). Шкала комы Глазго (Glasgow)
представляет собой систему, оценивающую состояние сознания в соответствии с про-
310	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

отыми и наиболее объективными параметрами. Ее первоначально разрабатывали
для оценки посттравматической комы, но впоследствии стали широко использовать
для всех видов комы. По всей видимости, она является более достоверной, чем кри¬
терии Уэст-Хейвена. Однако шкала Гаазго имеет ряд недостатков, уменьшающих ее
чувствительность при оценке более легких форм ПЭ. Именно поэтому она более под¬
ходит для тяжелых вариантов ПЭ.
Таблица 7.6. Классификация печеночной энцефалопатии на основании изменений психического состоя¬
ния
Степень
Неврологические проявления
Нет нарушений сознания, умственной деятельности, личности или поведения
Незначительные нарушения ориентировки, эйфория или беспокойство; снижение внимания
Вялость, дезориентация, изменения личности, неадекватное поведение
От сомноленции до ступора, спутанность сознания; ответ на болевые стимулы
Кома, отсутствие ответа на болевые стимулы
Из Conn Н., Bircher J. with mild modifications Conn HO. The hepatic encephalopathies // Hepatic
Encephalopathy. Syndromes and Therapies / Eds H.O. Conn, J. Bircher. - Bloomington, IL: Medi-Ed Press,
1994.	- P. 1-12.
Индекс портосистемной энцефалопатии использовали во многих исследованиях
для оценки эффективности лечебных мероприятий, в него входят оценка психиче¬
ского состояния, уровень аммиака в артериальной крови, ЭЭГ, ряд связующих тестов
и оценка выраженности астериксиса. Количественное значение 3 означает взвешен¬
ную оценку психического состояния и других параметров. В системе количественной
оценки следует уделять внимание включению уровня аммиака (предполагаемого
токсина), выполнимости пункции артерии, а также количеству связующих тестов
при оценке тяжелой ПЭ. Обычно считают, что уровень аммиака в крови [21] харак¬
теризуется широким разбросом отдельных показателей и не является полезным про¬
гностическим фактором в прогнозировании тяжести ПЭ и оценке ответа на лечение
[100]. Было выработано соглашение, где указывалось, что индекс портосистемной
энцефалопатии не подходит для клинического наблюдения и не рекомендуется для
клинических исследований.
Нейропсихологические тесты
Основная роль нейропсихологических тестов заключается в диагностике мини¬
мальной ПЭ и оценке когнитивной функции у пациентов с постоянной ПЭ. На осно¬
вании наиболее часто встречаемых нарушений был предложен ряд психометрических
тестов, наиболее подходящих для диагностики ПЭ [89,92]. Результаты нейропсихоло¬
гических тестов могут изменяться под влиянием множества факторов. При нейропси-
хологической оценке учитываются все эти факторы. Пациенты с явными признаками
угнетения сознания не должны участвовать в тестировании. Необходим тщательный
контроль соп}тствующих заболеваний, нарушений зрения или культурных барье¬
ров. Тесты должны быть адаптированы к культурным особенностям исследуемой
популяции, в номограммах для сравнения результатов следует учитывать возраст и
желательно уровень образования. Пациент, проходящий тестирование, должен сидеть
в тихой комнате с достаточным освещением. Важным недостатком нейропсихологи¬
ческих тестов является их практическое влияние на последующую оценку. На резуль¬
таты нейропсихологических тестов влияет накопленный опыт. Параллельные версии
позволяют уменьшить данный эффект. Однако лишь небольшая часть тестов имеет
хорошо стандартизированные версии.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	311

Ряд коротких, специально разработанных для ПЭ тестов можно использовать для
выявления когнитивных нарушений. Однако они не могут заменить обычную нейроп¬
сихологическую оценку, выполняемую опытным нейропсихологом. PHES представ¬
ляет собой группу тестов, специально разработанных для диагностики минимальной
ПЭ [94J. Подобно мини-обследованию психического состояния при деменции, PHES
используют для скрининга минимальной ПЭ. PHES включает пять карандашно¬
бумажных тестов (тесты повторения линий, пальцевых символов, обведения пун¬
ктирных фигур, связи чисел А и В), где оценивают скорость и точность моторики,
зрительное восприятие, зрительно-пространственную ориентацию, зрительное кон¬
струирование, концентрацию, внимание и в меньшей степени память. Полученные
результаты оценивают в соответствии с номограммами, полученными при тестиро¬
вании группы здоровых людей. Пациент набирает О баллов за каждый тест, результат
которого находится в пределах ±1 стандартных отклонений (SD). Результаты, превы¬
шающие 1 SD, оцениваются как +1 балл, а находящиеся за пределами -1 SD, -2 SD и
-3 SD, как -1, -2 и -3 балла соответственно. Таким образом, пациент может набрать
от +6 до -18 баллов. Патологические результаты теста (диагностика минимальной
ПЭ) определяют при показателе -4 балла и менее.
Нейрофизиологические тесты
Для диагностики и количественного определения тяжести ПЭ было предложено
множество нейрофизиологических тестов. Специфичность электрофизиологических
изменений варьирует в различных исследованиях [101, 1021. Эти тесты наиболее
полезны для регистрации церебральной дисфункции в сложных случаях и, возможно,
для мониторинга ответа на лечение. Их преимуществом служит отсутствие эффекта
накопленного опыта. Следовательно, эти тесты с большей уверенностью (по сравне¬
нию с нейропсихологическими) можно использовать для контроля за эффективно¬
стью лечения, особенно при тяжелых стадиях ПЭ. При минимальной ПЭ нейрофи¬
зиологические тесты (по сравнению с нейропсихологическими) не дают информации
относительно поведенческих изменений.
На обычной ЭЭГ выявляется замедление частоты мозговых волн с нормального
диапазона (от 8 до 13 мГц) до дельта-диапазона (<4 мГц), Изменения обычно начи¬
наются во фронтальных или центральных областях, распространяясь назад. Для ПЭ
характерны высоковольтные низкочастотные (от 1,5 до 3 мГц) волны, выглядящие
трехфазными. Однако они также описаны при других видах метаболических энцефа¬
лопатий и не являются специфичными для ПЭ. Описан ряд этапов эволюции изме¬
нений ЭЭГ при ПЭ, находящихся в тесной корреляции с клиническими стадиями и
уровнями аммиака в крови. Наиболее простая оценка ЭЭГ - определение степени ее
отклонения от нормальной кривой. Компьютерный частотный анализ ЭЭГ включает
определение средней преобладающей частоты и мощности определенного ритма ЭЭГ.
Для пациентов с минимальной ПЭ характерны незначительные изменения преобла¬
дающей частоты [91J.
Вызванные потенциалы представляют собой регистрируемые вне тела электри¬
ческие потенциалы головного мозга, отражающие разряжение нейронных сетей в
ответ на воздействие определенных стимулов [102]. Б зависимости от вида стимулов
и способов анализа выделяют зрительные, соматосенсорные и слуховые потен¬
циалы. Связанные с событиями потенциалы, вызываемые посредством различных
стимулов, представляют внутренний направленный ответ коры головного мозга,
отражающий невральные пути, участвующие в процессах ориентации, обучения и
принятия решений. Вызванные потенциалы, такие, как РЗОО, требуют сотрудниче¬
ства пациента и хорошо обученных операторов. Вызванные и связанные с события¬
312	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

ми потенциалы обладают большей чувствительностью по сравнению с обычной ЭЭГ
в диагностике легких форм ПЭ. Их можно использовать для оценки минимальной
или легкой ПЭ у пациентов с циррозом печени, имеющих амнезию или другие пси¬
хические симптомы.
Нейровизуализация
при патолого-анатомическом исследовании головного мозга пациентов с цирро¬
зом печени, умерших от ПЭ, не выявляется значимых анатомических изменений, за
исключением атрофии различной степени выраженности. Следовательно, в нейро-
визуализационных исследованиях, где оценивают исключительно морфологическую
структуру головного мозга, таких, как КТ, не выявляют специфичных для ПЭ изме¬
нений. Определяемая посредством КТ атрофия головного мозга обычно наблюдается
у пациентов с длительно существующим циррозом печени и хронической ПЭ [103].
Однако атрофия головного мозга неспецифична для ПЭ. Она может быть обусловлена
рядом других факторов (например, алкоголизмом, пожилым возрастом или сопут¬
ствующими заболеваниями). Кроме того, подобно другим нейродегенеративным
заболеваниям, атрофия головного мозга не сопровождается нейропсихологическими
изменениями [104]. Обычные методики нейровизуализации неспособны выявлять
отек головного мозга, развивающийся у некоторых пациентов с циррозом печени и
часто осложняющий ПЭ при острой печеночной недостаточности [105]. Не существу¬
ет исследований, где были бы описаны нейровизуализационные признаки гепатоцере-
бральной дистрофии (пластинчатые некрозы коры головного мозга и множественные
микрополости на границе серого и белого вещества, а также в полосатом теле).
МРТ и спектроскопия позволяют получить уникальные данные относительно
метаболической функции головного мозга [64]. При протонной МРТ выявляют
характерную гиперинтенсивность бледного шара в Т^-взвешенном режиме (рис, 7.9).
Данная патология чаще всего наблюдается у пациентов с циррозом печени и тяже¬
лой печеночной недостаточностью или длительно существующим портосистемным
шунтированием. Она отсутствует или минимально выражена у пациентов с хорошо
компенсированным циррозом печени и нормальной психоневрологической функци¬
ей, однако может наблюдаться у пациентов с врожденными шунтами или тромбозом
воротной вены при нормальной функции печени [106]. Не было выявлено прямой
корреляции между степенью гиперинтенсивности бледного шара и тяжестью ПЭ.
Однако в ряде исследований данную патологию связывают с паркинсоническими
проявлениями ПЭ [107]. По причине внешнего сходства с марганцевой интоксикаци¬
ей считают, что гиперинтенсивность бледного шара является следствием преимуще¬
ственного накопления марганца в базальных ганглиях. Накопление марганца в ткани
головного мозга происходит в результате портосистемного шунтирования. Оно может
способствовать появлению паркинсонических симптомов при постоянной ПЭ.
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия позволяет оценивать содержание
ряда метаболитов головного мозга (например, глутамина, глутамата, миоинозитола),
которые могут участвовать в патогенезе ПЭ. Характерно повышение уровня глутами¬
на (продукт метаболизма аммиака в астроцитах) в ткани головного мозга. Несмотря
на то что глутамин не оказывает непосредственного влияния на нейроны, изменения
его концентрации могут ухудшать нейронально-астроцитарный транспорт и нарушать
глутаматную нейротрансмиссию [44]. Концентрация глутамина в цереброспинальной
жидкости (ЦСЖ) как показатель его уровня в ткани головного мозга коррелирует со
стадией ПЭ. К сожалению, стандартные томографы, генерирующие магнитные поля
до 1,5 Т, не позволяют разделить пики глутамина (умеренно повышается при ПЭ) и
глутамата (незначительно снижается при ПЭ). Миоинозитол играет важную роль в
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	313

4,0	3,5	3,0	2,5	2,0	1,5	1,0	0,5	Б
Рис. 7.9. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия. Представлен спектр белого вещества здо¬
рового пациента (А), а также пациента с циррозом печени и хронической ПЭ с легкими нейропсихоло¬
гическими нарушениями на момент исследования (Б). Наиболее значимые пики соответствуют миоино-
зитолу (mlns, 3,55 ppm), холину (Cho, 3,2 ppm), креатину (Cr, 3,0 ppm), глутамину/глутамату (Glx, от 2,15
до 2,50 ppm) и N-ацетиласпартату (NAA, 2,0 ppm). В спектре пациента с циррозом печени выявляется
выраженное уменьшение содержания mlns и увеличение содержания Glx. (Из Cordoba J., Hinojosa С.,
Sanpedro F. et al. Usefulness of magnetic resonance spectroscopy for diagnosis of hepatic encephalopathy
in a patient with relapsing confusional syndrome // Dig. Dis. Sci. — 2001. — Vol. 46. — P. 2451-2455, с раз¬
решения авторов.)
регуляции осмотического давления в осморегуляции астроцитов. Спектроскопическое
снижение концентрации миоинозитола в ткани головного мозга при ПЭ подтвержда¬
ется данными исследования экспериментальных препаратов. Его причиной является
компенсаторный ответ на увеличение внутриклеточной осмолярности, обусловленное
накоплением глутамина [46]. Несмотря на то что данная методика нечувствительна к
небольшим изменениям концентрации метаболитов, обнаруживаемые при спектро¬
скопии отклонения (см. рис. 7.9) относятся к нейропсихологическим нарушениям и
функции печени [69]. Роль протонной МРТ в диагностике ПЭ не изучалась. Тем не
менее абсолютно нормальные результаты данного исследования у пациента с подо¬
зрением на ПЭ свидетельствуют в пользу отсутствия данной патологии.
Регионарное распределение радиоизотопов в головном мозге используют для
изучения церебрального кровотока, потребления кислорода и глюкозы, утилизации
нейротрансмиттеров, доступности нейрональных рецепторов. Результаты некоторых
из этих исследований являются спорными [64]. Несмотря ка возможную помощь в
объяснении патогенеза ПЭ, радиоизотопные исследования не подходят для диагно¬
стических целей.
314
Раздел I, Последствия заболеваний печени

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
ПЭ — проявление тяжелой печеночной недостаточности. Именно поэтому ее лече¬
ние нельзя отделять от терапии печеночной недостаточности. Существует ряд меро¬
приятий, специально разработанных для лечения ПЭ, однако их влияние в крупных
рандомизированных клинических исследованиях не оценивали. При этой патологии
разработка дизайна исследования особенно сложна, поскольку ПЭ во многих случаях
склонна к спонтанному разрешению и рецидивированию. Сопутствующие заболева¬
ния (например, анемия, электролитные нарушения, лихорадка, тяжелые инфекции,
алкогольное поражение или интоксикация) затрудняют оценку неврологических про¬
явлений, По этой причине почти все варианты лечения ПЭ были признаны неадекват¬
ными. Однако повторная оценка результатов доступных исследований и клиническо¬
го опыта позволила создать рациональный подход к лечению ПЭ [108].
Питание
Классической рекомендацией для пациентов с ПЭ является ограничение потреб¬
ления белков, причем степень ограничения должна быть прямо пропорциональна
выраженности ПЭ. Во многих исследованиях рекомендуют полностью воздерживать¬
ся от употребления белков с последующим увеличением их количества в рационе до
максимально переносимых доз [109]. Однако данная рекомендация была отвергнута
[110], Влияние ограничения потребления белков при ПЭ оценивали лишь в одном
рандомизированном исследовании [111]. В этом исследовании 30 пациентов, посту¬
пивших в стационар по поводу эпизода ПЭ, с самого начала получали белок в увели¬
чивающихся концентрациях (с О до 1,2 г/кг в сутки) или в нормальной дозе (1,2 г/
кг в сутки). Пищу вводили через назогастральный зонд в течение 2 нед, после чего
оценивали выраженность ПЭ. При этом пациенты не знали, какую именно диету они
получали. Основным результатом данного исследования было отсутствие различий в
течении ПЭ, поскольку диета с нормальным содержанием белка была метаболически
более адекватной. Таким образом, ограничение содержания белков в диете не оказы¬
вает значимого эффекта при лечении эпизодической ПЭ.
Длительное ограничение поступления белков может оказывать неблагоприятное
влияние на организм, как при остром алкогольном гепатите [112]. Тяжелая недо¬
статочность питания, достаточно характерная для пациентов с циррозом печени,
сопровождается плохим краткосрочным прогнозом. Несмотря на то что избегание
потребления большого количества белка может быть полезным для организма
(ввиду уменьшения концентрации токсинов, участвующих в патогенезе ПЭ), его
ограничение в рационе может ухудшать функцию печени и увеличивать риск смерти.
Положительный азотистый баланс может уменьшать энцефалопатию посредством
улучшения регенерации печени и увеличения способности мышц к детоксикации
аммиака. По этим причинам на сегодняшний день не рекомендуют ограничивать
содержание белка в рационе [110].
Улучшение состояния питания у пациентов с циррозом печени и энцефалопатией —
достаточно сложная задача. Для поддержания азотистого баланса может потребо¬
ваться высокое содержание белка в рационе (1,2 г/кг в с}'тки), однако в классическом
исследовании [109] потребление высокого количества белка рассматривали как фак¬
тор, провоцирующий развитие ПЭ. Изменение состава потребляемой пищи с увели¬
чением калорийно-азотистого отношения может улучшать переносимость белка. При
нормальных уровнях азота в крови овощи и молочные продукты менее способствуют
развитию энцефалопатии по сравнению с мясом [113]. Этот эффект можно объяснить
различиями аминокислотного состава и отношения количества углеводов к таковому
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	315

белков. Высококалорийная диета с небольшим содержанием азота (при употреблении
продуктов, содержащих казеин, и овощей) уменьшает глюконеогенез и оказывает ана¬
болический эффект на утилизацию поступающих с пищей белков. Преимущества овощ¬
ной диеты связаны также с наличием в ней пищевых волокон, метаболизируемых
бактериями толстой кишки. Посредством того же механизма, что и невсасывающиеся
дисахариды, пищевые волокна способствуют выведению с калом азотсодержащих
пищевых продуктов.
Разветвленные аминокислоты использовали для корректировки измененного ами¬
нокислотного состава плазмы, теоретически участвующего в патогенезе ПЭ. Однако
в клинических исследованиях не установили значимого клинического влияния раз¬
ветвленных аминокислот на течение ПЭ, а отмечали лишь незначительные улучшения
при хронической ПЭ (табл. 7.7). Разветвленные аминокислоты не оказывают значи¬
мого влияния на выживаемость. В клиническом обзоре опубликованных исследова¬
ний установлена неадекватность дизайна большинства из них. С точки зрения эко¬
номической эффективности разветвленные аминокислоты можно использовать для
лечения пациентов с ПЭ лишь в клинических исследованиях [114]. Они оказывают
антикатаболическое влияние на пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Это обусловлено их способностью служить энергетическим субстратом для мышц, а
также их влиянием на синтез и разрушение белка в мышечной ткани. Как установле¬
но в многоцентровом итальянском исследовании, включавшем пациентов с тяжелым
циррозом печени (у большинства из которых был первый эпизод ПЭ), данный эффект
может способствовать улучшению функции печени и клинических исходов [115].
Таблица 7.7. Обзор рандомизированных клинических исследований относительно влияния разветвлен¬
ных аминокислот на течение печеночной энцефалопатии
Лечение
Контроль
Тип энце¬
фалопатии
Исследование,
год
N
Дизайн
Продолжи¬
тельность,
дни
Влияние на
энцефало¬
патию
РА IV + глюкоза
20%
Лактулоза +
глюкоза 20%
Острая
Росси-Фанелли
( Rossi-Fanelli)
и соавт., 1982
[116]
34
Многоцентровоэ
2-4
РА IV + глюкоза
50% + лактулоза
Лактулоза -
глюкоза 50%
Острая
Уилстрап
(Vilstrup) и
соавт.. 1990
[117]
65
Многоцентровое
двойное слепое
<16
РА IV + глюкоза
50% + липид 20%
Глюкоза 5% +
глюкоза 50% +
липид 20%
Острая
Уохрен (Wahren)
и соавт., 1983
[118]
50
Многоцентровое
двойное слепое
<5
РА IV + глюкоза
25%
Неомицин +
глюкоза 25%
Острая
Церра (Сегга)
и соавт., 1985
[119]
75
Многоцентровое
двойное слепое
14
+
РА IV + гиперто¬
нический раствор
глюкозы
Неомицин +
глюкоза 50%
Острая
Штраусс
(Strauss) и
соавт., 1986
[120]
29
Даухцентровое
5
РА IV глюкоза
30% + лактулоза
Лактулоза +
глюкоза 30%
Острая
Фиаккадори
(Raccadori) и
соавт., 1985
[121]
43
Многоцентровое
7
+
РА IV + глюкоза
30% + липид 20%
Обычная смесь
аминокислот +
глюкоза 30% +
липид 20%
Острая
Мишель (Michel)
и соавт., 1985
[122]
70
Многоцентровое
двойное слепое
5
РА внутрь 20 г
белкового гидроли¬
зата + 20 г белка с
пищей
20 г белкового
гидролизата -
20 г белка с
пищей
Хроническая
Хорст (Horst)
и соавт., 1984
[109]
26
Многоцентровое
двойное слепое
30
+
316
Раздел I, Последствия заболеваний печени

Окончание табл. 71
Лечение
Контроль
Тип энце¬
фалопатии
Исследование,
год
Дизайн
Продолжи¬
тельность,
дни
Влияние на
энцефало¬
патию
РА внутрь 0,3 г/кг
+ 0:5-0.8 г/кг
белка с пищей
Лактулоза +
0,5-0,8 г/кг
белка с пищей
Хроническая
Риггио (Riggio)
и соавт., 1984
[123]
90
Одноцентровое
90
РА 0,24 г/кг -
обычная диета
Казеин 0,18 г/кг
+ обычная диета
Хроническая
Марчесини
(Marchesini) и
соавт.. 1990
[124]
Многоцентроаое
двойное слепое
90
РА внутрь 0,25 г/кг
+ 1 г./кг белка с
пищей
Казеин 0,25 г/кг
+ 1 г/кг белка с
пищей
Латентная
Эгбертс
(Egberts), 1985
[125]
22
Одноцентровое
перекрестное
Примечание. РА - разветвленные аминокислоты; + некоторое положительное влияние лечения на
энцефалопатию: = нет различий между леченой и контрольной группами.
Невсасывающиеся дисахариды
Лактуло.эа (р-галактозидофруктоза) была первым препаратом, использованным
для стимуляции размножения ІасіоЬасШи$	обладающего	некоторой	уреазной
активностью, в целях уменьшения продукции аммиака в толстой кишке. Однако
истинный механизм ее действия сложен и до сих пор плохо изучен. Существует масса
доказательств эффективности лактулозы, взаимодействующей с кишечной микрофло¬
рой и снижающей образование азотистых соединений в кишечнике [126]. Вводимая
внутрь лактулоза не разрушается дисахаридазами кишечника и достигает толстой
кишки, где метаболизируется кишечными бактериями до лактата и ацетата [127],
снижая pH толстой кишки. Считают, что снижение pH необходимо для реализации
действия лактулозы. Измерение pH кала используют для контроля дозы, однако это
малопрактично. В результате изменений метаболизма азотистых соединений кишеч¬
ной микрофлорой лактулоза увеличивает выведение азота с калом и уменьшает коли¬
чество азота, поступающего в портальный кровоток [128]. Это приводит к снижению
концентрации аммиака (предполагаемого токсина) в плазме [129]. Сходным механиз¬
мом действия обладают и другие невсасьшающиеся дисахариды, метаболизируемые
микрофлорой кишечника, такие как лактитол (р-галактозидосорбитол).
Лактулоза считается «золотым стандартом» лечения ПЭ. Другие лекарства, исполь¬
зуемые для лечения ПЭ, всегда сравнивают с лактулозой. Однако эффективность дан¬
ного препарата не была подтверждена ни в одном крупном, хорошо спланированном
исследовании [108]. В ряде исследований влияние лактулозы сравнивали с плацебо
(табл. 7.8). Тем не менее имеется огромный клинический опыт использования лак¬
тулозы, указывающий, что под ее влиянием улучшение состояния отмечается у 70%
пациентов [130]. При сравнении лактитола и лактулозы в рандомизированных иссле¬
дованиях выявлена сравнимая эффективность данных препаратов. Однако лучшими
вкусовыми качествами обладает лактитол [131].
Таблица 7.8. Контролируемые исследования влияния невсасывающихся дисахаридов и неомицина на
течение печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени
Лечение
Контроль
Тип энце¬
фалопатии
Исследование, год
N
Дизайн
Продолжи¬
тельность
Влияние
на энце¬
фалопа¬
тию
Лаюулоза
Плацебо (глю¬
коза)
Острая
Симмонс (Simmons) и
соавт.. 1970 [132]
21
Параллельное
10 дней
+
Лактулоза
Плацебо (сор-
битол)
Хрони¬
ческая
Элкингтон (Elkington) и
соавт., 1969 [133]
7
Перекрестное
6 дней
+
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
317

Окончание табл. 7.8
Лечение
Контроль
Тип энце¬
фалопатии
Исследование, год
Дизайн
Продолжи¬
тельность
Влияние
на энце¬
фалопа¬
тию
Лактулоза
Плацебо (саха¬
роза)
Хрони¬
ческая
Жермэн (Germain) и
соавт., 1973 [134]
18
Параллельное
До макси¬
мального
улучшения
Клизмы с
лактитолом
и лактозой
Очистительные
клизмы
Острая
Юрайб (Uribe) и
соавт., 1987 [135]
20*
Параллельное
До макси¬
мального
улучшения
Клизмы с
лактитолом
Клизмы с лак¬
тозой
Острая
Юрайб (Uribe) и
соавт., 1987 [135]
40
Параллельное
4 дней
Неомицин +
клизмы с
крахмалом
Клизмы с
лактозой +
плацебо
Острая
Юрайб (Uribe) и
соавт., 1981 [136]
18
Параллельное
5 дней
Неомицин
Плацебо
Острая
Штраус (Strauss) и
соавт., 1992 [137]
39
Параллельное
До макси¬
мального
улучшения
Неомицин +
сорбитол
Лактулоза
Острая
Эпербери (Atterbury)
и соавт., 1978 [138]
45
Параллельное
До макси¬
мального
улучшения
Неомицин +
лактулоза
Плацебо
Острая
Бланк (Blanc) и соавт.,
1994 [139]
80
Параллельное
5 дней
Неомицин +
сорбитол
Лактулоза
Хрони¬
ческая
Конн (Conn) и соавт.,
1977 [140]
33
Перекрестное
10 дней
Неомицин
сульфат
магния
Лактулоза
Острая +
хроническая
Орлан ди (Oriandi) и
соавт., 1981 [141]
173
Параллельное
До макси¬
мального
улучшения
Лактитол
Лактулоза
Острая
Морган (Morgan), 1987
[142]
28
Параллельное
5 дней
Лактитол
Лактулоза
Острая
Хередия (Heredia) и
соавт., 1987 [143]
40
Параллельное
5 дней
Лактитол
Лактулоза
Хрони¬
ческая
Бланк (Blanc) и соавт.,
1992 [131]
77
Метаанализ
3-6 мес
Лактитол
Лактулоза
Хрони¬
ческая
Кама (Gamma) и
соавт., 1993 [144]
72
Метаанализ
1-6 мес
* Анализ данных по первым 20 пациентам в исследовании.
Примечание. + некоторое положительное влияние; = нет различий .между леченой и контрольной
грутшами.
НЕОМИЦИН
Неомицин считается альтернативой невсасывающимся дисахаридам. Его назна¬
чают пациентам с непереносимостью невсасывающихся дисахаридов или при слож¬
ности наблюдения за их влиянием (например, у пациентов с диареей, обусловленной
сопутствующим заболеванием или другим препаратом). Подобно лактулозе, неоми¬
цин воздействует на микрофлору кишечника, продуцирующую аммиак [138]. Однако
механизм действия неомицина можно объяснить исключительно его антибактери¬
альным эффектом [145]. Неомицин оказывает разнообразные эффекты на слизистую
кишечника и даже может вызывать нарушение всасывания. Поскольку неомицин —
аминогликозид, основной проблемой, связанной с его использованием, становятся
нефро- и ототоксичность. Неомицин плохо всасывается в кишечнике (<4%). Именно
поэтому его потенциальная токсичность проявляется только при длительном приеме.
Токсичность может быть минимизирована посредством постепенного уменьшения
дозы после получения клинического ответа (то есть в первые 2-3 дня доза должна
318
Раздел I. Последствия заболеваний печени

составлять от 3 до 6 г в сутки, а затем ее снижают до 1-2 г в сутки) и избегания его
длительного использования. Влияние длительного лечения неизвестно. Рекомендуют
периодическую оценку почечных функций и слуха, специальную диету и регулирова¬
ние доз дополнительных препаратов.
В клинических исследованиях показано, что неомицин обладает сходной с лактуло¬
зой эффективностью (см. табл. 7.8). Эффективность неомицина и лактулозы сложно
сравнивать при лечении острых эпизодов ПЭ, поскольку в данном случае основной
задачей становится определение и лечение провоцирующего фактора. В двойном
слепом рандомизированном исследовании [137], где сравнивали эффективность
неомицина и плацебо при лечении пациентов с легкой острой ПЭ (приблизительно
у 70% пациентов была энцефалопатия I и II степени), применение неомицина не
сопровождалось значимым уменьшением периода времени до возвращения пациента
в нормальное психическое состояние. Однако продолжительность данного периода
значительно варьировала. Это указывает на сложности проведения клинических
исследований с участием данной группы пациентов, обусловленные сложностью про¬
гнозирования течения провоцирующего фактора во время рандомизации.
Флумазенил
Теория о том, что ПЭ связана с повышением ГАМК-эргического тонуса, иолу^шла
дальнейшее развитие после внедрения высокоселективного антагониста централь¬
ных бензодиазепиновых рецепторов — флумазенила. Флумазенил имеет удобную
форму введения и обладает малым количеством побочных эффектов. Его возбуж¬
дающий эффект был продемонстрирован в клинических исследованиях (табл. 7.9) и
на экспериментальных моделях [23]. Однако его клинические преимущества спорны,
поскольку данный препарат вызывает лишь кратковременное улучшение психиче¬
ского состояния, а ответ на него проявляется лишь у части пациентов [146]. Ответ
на флумазенил проявляется в течение нескольких минут после болюсного введения
препарата. Однако в клинических исследованиях не было отмечено различий в психи¬
ческом состоянии пациентов, получавших флумазенил или плацебо, через 24 ч после
начала лечения [147]. Новые антагонисты, химически сходные с флумазенилом, но
незначительно отличающиеся по фармакокинетике и фармакодинамике, могут обла¬
дать большей эффективностью при лечении ПЭ.
Таблица 7.9. Контролируемые исследования влияния флумазенила на течение острой печеночной
энцефалопатии
Исследование, год
Флумазенил
Плацебо
Влияние на энце¬
фалопатию
N
ответившие, %
N
ответившие, %
Кадранел (Cadranel) и соавт., 1995
[146]
18
55
12
16
-
Помиер-Лейрар! ес (Pomier-Layrargues)
и соавт., 19Й [147]
13
46
15
0
Гир (Gyr) и соавт., 1996 [148]
14
35
11
0
+
Барбаро (Barbaro) и соавт,, 1998 [27]
265
32
262
5
+
Примечание. ( некоторое положительное влияние.
Была предпринята попытка объяснить влияние флумазенила его потенциальным
блокированием эффектов экзогенных бензодиазепинов. Однако в клинических иссле¬
дованиях влияния флумазенила не было выявлено определяемых уровней бензодиа¬
зепинов в пушзме. Антагонисты ГАМК-рецепторного комплекса способствуют умень¬
шению ПЭ у экспериментальных животных, не получавших бензодиазепины [23].
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
319

Возможные неспецифические эффекты флумазенила следует изучить посредством его
использования для лечения других форм метаболической энцефалопатии.
другие средства
Существует ряд альтернативных препаратов для лечения ПЭ. Однако они не полу¬
чили широкого распространения, поскольку не имеют значимых преимуществ по
сравнению с невсасывающимися дисахаридами. Эти препараты классифицируют в
соответствии с основным местом их воздействия (табл. 7.10).
Таблица 7.10. Препараты, способные оказывать положительное влияние на течение печеночной энце¬
фалопатии
Препарат Механизм действия
Исследование, год
N
Контроль
Эффект
Метронидазол
Уменьшение продукции
токсинов
Морган (Могдап) и соавт., 1982
[149]
36
Неомицин
Ванкомицин
Уменьшение продукции
токсинов
Тарао (Тагао) и соавт., 1990
[150]
24
Лактулоза
Рифаксимин
Уменьшение продукции
токсинов
Де Пиазза (Оі Р\зиа) и соавт.
1991 [151]
28
Неомицин
Педретти (РеОгеШ) и соавт.,
1991 [152]
30
Лактулоза
Буцци (Виссі) и соавт., 1993
[153]
58
Лактулоза
Акарбоза
Уменьшение продукции
аммиака
Джентайл (Сепіііе) и соавт., 2005
[154]
107
Плацебо
Симбиотические
препараты*
Уменьшение продукции
токсинов
Лиу (Ііи) и соавт., 2004 [155]
55
Плацебо
Епіегососсиз
іаесіит 5Е6В
Уменьшение продукции
токсинов
Логерцио (Іодиегсіо) и соавт..
1995 [156]
40
Лаю^'лоза
Орнитин-
аспартат
Связывание аммиака
Кирчейс (КігсИеіз) и соавт., 1997
[157]
126
Плацебо
Цинк + лакту¬
лоза
Связывание аммиака
Бресци (Вгезсі) и соавт.. 1993
[158]
90
Лактулоза
Рединг (Небіпд) и соавт., 1984
[159]
22
Плаиебо +
лактулоза
Риггио (Віддіо) и соавт., 1991
[160]
15
Плаиебо +
лактулоза
Бензоат
Связывание аммиака
Сушма (ЗизИта) и соавт., 1992
[161]
74
Лакіл'лоза
Бромокриптин
Активация допаминер¬
гической нейротранс¬
миссии
Юрайб (игіЬе) и соавт., 1979
[162]
Плацебо
Морган (Могдап) и соавт., 1980
[55^
Плацебо
* Бактерии, не продуцирующие уреазу ч- пищевые волокна.
Примечание, ч- исследуемый препарат эффективнее контрольного при лечении печеночной энцефа¬
лопатии; - влияние исследуемого препарата не о тличается от контрольного.
УМЕНЬШЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ТОКСИНОВ
Для лечения ПЭ исполь.зуют ряд антибиотиков. Цель их применения — уменьше¬
ние количества микроорганизмов, продуцирующих токсины, в кишечнике. Как ни
странно, некоторые антибиотики со спектром, отличающимся от такового неоми¬
цина (например, метронидазол, рифаксимин и ванкомицин) также способствуют
уменьшению энцефалопатии [149,150,163]. К недостаткам антибиотиков относятся
320
Раздел I. Последствия заболеваний печени

их потенциальная токсичность и возможность формирования мультирезистентных
штаммов. По этой причине не рекомендуют их длительное использование. Для пре¬
паратов, метаболизируемых печенью, таких, как метронидазол, может потребоваться
корректировка дозы (250 мг 2 раза в сутки).
Изменение состава микрофлоры кишечника может быть также достигнуто посред¬
ством препаратов, не относящихся к антибиотикам, однако имеется малый опыт их
использования*. Акарбоза — гипогликемический препарат, подавляюш,ий всасывание
глюкозы, способствует преимущественному размножению сахаролитической микро¬
флоры, замещающей протеолитическую флору. Б одном рандомизированном иссле¬
довании было показано, что акарбоза значительно снижает уровень аммиака в крови
и улучшает интеллектуальные показатели [154]. Введение пробиотиков (не образую¬
щих уреазу штаммов Lactobacillus) или пищевых волокон также изменяет кишечную
микрофлору. Данный подход оказывается эффективным при минимальной [155] и
хронической ПЭ [156]. Это может быть обусловлено уменьшением эндотоксинемии и
улучшением функций печени.
СВЯЗЫВАНИЕ АММИАКА
Желанная, но труднодостижимая цель — увеличение способности печени к выве¬
дению предполагаемых токсинов. Снижение уровня аммиака в крови может быть
достигнуто посредством активации цикла образования мочевины. Орнитин-аспартат
предоставляет субстраты как для образования мочевины, так и для синтеза глута¬
мина, активируя два механизма, способствующих удалению аммиака из порта;[ьной
крови. Данный препарат предотвращает повышение уровня аммиака в крови досле
азотистой нагрузки. Он оказался эффективнее плацебо при лечении эпизодов ПЭ у
пациентов с циррозом печени [157]. Цинк служит кофактором ферментов орнити-
нового цикла. При циррозе печени часто наблюдается его дефицит, возникающий в
результате увеличения выведения с мочой и нарушения питания. Назначение цинка
(600 мг/сут) было предложено для снижения уровня аммиака в крови и лечения ПЭ.
Однако клинические результаты оказались противоречивыми [159,160]. При циррозе
печени исследовали также альтернативные варианты выведения азота из организма.
Для этого применяли препараты, используемые для лечения детей с отсутствием фер¬
ментов цикла образования мочевины (например, бензоат и фенилбутират). В печени
бензоат объединяется с глицином. В результате образуются гиппуровая кислота и
фенилацетат (из фенилбутирата). Последний соединяется с глутамином с образова¬
нием фенилацетилглутамина. Выведение с мочой данных конъюгатов способствует
выведению одного и двух атомов азота соответственно на каждую молекулу препара¬
та. При лечении острых эпизодов энцефалопатии отмечается одинаковая эффектив¬
ность бензоата и лактулозы [161].
ПРЕПАРАТЫ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Препараты, улучшающие допаминергическую нейротрансмиссию, использовали
для лечения ПЭ в целях восстановления нарушенного под влиянием предполагаемых
ложных нейротрансмиттеров баланса центральных нейротрансмиттеров. Несмотря
на то что данная теория была опровергнута в последующих экспериментальных
исследованиях, последние данные указывают на существование допаминергической
дисфункции, возникающей в результате накопления марганца в базальных ганглиях
[164]. При применении в целях улучшения состояния сознания допаминергические
препараты (например, леводопа и бромокриптин) не показали удовлетворительных
результатов [162]. Однако они могут играть роль в лечении экстрапирамидных прояв¬
лений у пациентов с хронической энцефалопатией. Так, при добавлении бромокрип-
В настоящее время есть много новых данных по [фименению рифаксимина и Ь-орнитина-Ь-
аспартата. (Примет, ред.)
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	321

тина к обычному лечению отмечалось уменьшение экстрапирамидных симптомов
[55]. Провоцируемые бромокриптином запоры устраняются посредством увеличения
доз невсасывающихся дисахаридов.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЭПИЗОДА ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Диагностика
Диагностика ПЭ — клиническая и основывается на определении характерных невро¬
логических проявлений у пациента с тяжелой печеночной недостаточностью и/или
портосистемным шунтированием. При любых неврологических нарушениях у пациен¬
тов с циррозом печени следует подозревать ПЭ. Однако диагностических тестов, под¬
тверждающих клинические подозрения, не существует, в пользу ПЭ свидетельствуют
провоцирующий фактор и присутствие в анамнезе сходных эпизодов. Однако невроло¬
гические проявления первого и последующих эпизодов могут отличаться [165].
Неврологические проявления ПЭ неспецифичны и могут наблюдаться при многих
других метаболических или структурных типах энцефалопатии. У пациентов с алко¬
гольным циррозом печени отмечаются обусловленные алкоголем осложнения, такие
как энцефалопатия Вернике-Корсакова (\¥егп1ске-Ког8акоА), судороги, алкогольная
интоксикация или синдром отмены алкоголя. По этим причинам первым этапом
становится исключение альтернативных неврологических диагнозов. Обычно для
этого бывает достаточно сбора анамнеза заболевания, физикального обследования и
рутинных анализов крови. Дополнительное обследование назначают в соответствии
с клинической ситуацией (табл. 7.11). Частой ошибкой является недиагностирование
недостаточности витамина особенно при неврологическом обследовании пациен¬
тов с циррозом печени, умирающих в состоянии комы [166]. В данной ситуации могут
быть полезными определение активности пируваттранскетолазы в крови и рутинное
назначение витамина В^. Для исключения структурных нарушений у пациентов с
очаговой неврологической симптоматикой, тяжелой энцефалопатией, при отсутствии
провоцирующих факторов перед началом заболевания или выздоровления после
начала лечения рекомендуют КТ. ЭЭГ не помогает в диагностике ПЭ, поскольку
замедление нормального ритма характерно для многих форм энцефалопатии. Иногда
результаты ЭЭГ могут указывать на другие заболевания, такие как эпилептический
статус или герпетический энцефалит. Исследование ЦСЖ может быть полезным в
некоторых случаях для исключения инфекционного менингоэнцефалита. Однако
люмбальная пункция способствует развитию коагулопатии. Следует подчеркнуть,
что клиническое течение ПЭ может изменяться со временем, поэтому необходимо
тщательное наблюдение за такими пациентами. Для оценки эволюции ПЭ может быть
полезным определение ее стадии.
Таблица 7.11. Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии
Альтернативный диагноз
Характерные признаки
Метаболичеше энцефалопатии
Гипоксия или гиперкапния
Цианоз, респираторные симптомы, газовый состав крови
Гипогликемия
Гепатоцеллюлярная карцинома, лечение сахарного диабета, биохимический
анализ крови
Гипо- или гипернатриемия
Прием диуретиков, изменения массы тела, биохимический анализ крови
Уремия
Прием диуретиков, рвота, биохимический анализ крови, анализ мочи
Диабетическая кома
Сахарный диабет, биохимический анализ крови
322	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Окончание табл. 1. /1
Альтернативный диагноз
Характерные признаки
Структурные внутричерепные нарушения
Инсульт
Очаговые неврологические симптомы, данные нейровизуалиэации (напри-
мер, КТ, МРТ)
Субарахно14дальное кровоизлияние
Внезапное появление головной боли, артериальная гипертензия, люмбаль-
ная пункция, данные нейровиэуализации (например, КТ, МРТ)
Внутричерепные опухоли
Очаговые неврологические симптомы, данные нейровиэуализации (напри-
мер, КТ, МРТ)
Субдуральная гематома
Алкоголизм, травма черепа, очаговые неврологические симптомы, данные
нейровизуализации (например, КТ, МРТ)
Лекарства или токсины
Алкоголь
Злоупотребление алкоголем, уровень алкоголя в крови и моче
Снотворные препараты
Злоупотребление препаратами, уровень препаратов в крови и моче
Другие
Менингит, энцефалит, абсцесс
головного мозга
Лихорадка, менингеальные симптомы, люмбальная пункция, данные нейро-
визуализации (например, КТ. МРТ)
Судороги
Судороги в анамнезе, прикушенный язык, недержание мочи, ЭЭГ
Энцефалопатия Вернике
Алкоголизм, активность пируваттранскетолазы, ответ на витамин В,, харак-
терные изменения на МРТ
Синдром отмены алкоголя
Злоупотребление алкоголем, зрительные галлюцинации, анамнез
При диагностике ПЭ следует учитывать наличие у пациента исходной печеночной
дисфункции. Обычно ПЭ можно диагностировать на основании анамнеза заболева¬
ния, физикального обследования и лабораторных методов исследования. Однако у
ряда пациентов с нормальными или практически нормальными показателями функ¬
ции печени может быть тяжелый цирроз печени и/или крупные портосистемные
шунты. На цирроз печени может указывать обнаружение звездчатых гемангиом или
легкой тромбоцитопении. при КТ или ультрасонографии могут выявляться выражен¬
ные венозные коллатерали или асимметрия печени. Концентрация аммиака в арте¬
риальной крови ничего не дает при диагностике типичных случаев ПЭ, однако этот
показатель может иметь ключевое значение для диагностики врожденных портоси¬
стемных шунтов, приобретенных нарушений ферментов цикла мочевины у взрослых
или тяжелых заболеваний печени. Во избежание ложноположительных результатов
требуются правильная обработка образцов и адекватное выполнение исследований.
Дополнительные мероприятия
к вспомогательным мероприятиям относится общее ведение пациентов с наруше¬
ниями психического состояния. Для введения жидкостей и электролитов обычно тре¬
буется установка внутривенных катетеров. Гидратация — очень важная часть лечения.
Пациенты должны получать адекватное количество жидкости даже при наличии у
них асцита или отеков. У пациентов с энцефалопатией, обусловленной диуретиками,
наилучшим вариантом лечения становится внутривенное введение жидкости и аль¬
бумина [19]. Диуретики должны быть отменены, за исключением состояний, сопро¬
вождающихся отеком легких. Могут потребоваться катетеризация мочевого пузыря
и постановка желудочного зонда. Особое внимание следует уделять профилактике
сепсиса. У пациентов, находящихся в глубокой коме, для профилактики аспирацион-
ной пневмонии могут потребоваться интубация трахеи и вентиляционная поддержка.
У неподвижных пациентов проводят профилактику образования пролежней.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия
323

Важно обеспечивать адекватное питание пациентов. По современным рекомен¬
дациям, пациенты с ПЭ должны получать от 25 до 35 ккал/кг в сутки или от 0,5
до 1,2 г/кг в сутки белков или аминокислот [110]. Б большинстве случаев во время
первоначального периода угнетения сознания (2-3 дня) в качестве питательной под¬
держки пациент внутривенно получает лишь растворы глюкозы. По истечении данно¬
го периода на фоне улучшения самочувствия пациент может переносить энтеральное
питание. В исследованиях показано, что диета с нормальным содержанием белка без¬
опасна [111], следовательно, пациент должен получать обычную диет}’, содержащую
от 60 до 80 г белка в сутки. Пациенты, длительно пребывающие в коме (>2-3 дней),
должны получать азотистые соединения в виде растворов аминокислот (до 70 г/сут)
предпочтительно энтеральным путем [167].
Устранение провоцирующих факторов
На клиническое течение ПЭ у большинства пациентов можно повлиять посред¬
ством устранения провоцирующих факторов (см. табл. 7.5). Для большинства из них
существуют эффективные способы контроля, однако ключевым моментом служит их
выявление. Одновременно может присутствовать несколько провоцирующих фак¬
торов, причем некоторые из них могут быть скрытыми и труднообнаруживаемыми.
Рекомендуют проводить систематичное устранение всех провоцирующих факторов
(табл. 7.12), однако иногда это бывает сложно сделать из-за состояния пациента.
Практический подход состоит в начале ряда лечебных мероприятий против предпо¬
лагаемых провоцирующих факторов до получения дополнительной информации и
результатов исследований.
Таблица 7.12. Устранение провоцирующих факторов
Провоцирующий
фактор
Диагностика
Лечение
Желудочно-кишечное
кровотечение
Исследование содержимого желудка и
прямой кишки.
Эндоскопическое исследование
Специфическое лечение в соответствии с
источником кровотечения.
Очистительные клизмы
Запор
Анамнез заболевания
Очистительные клизмы
Пища с большим
содержанием белков
Анамнез заболевания
Очистительные клизмы
Психотропные сред¬
ства
Анамнез заболевания.
Лекарственный скрининг
Антидоты (например, флумазенил. налтрексон)
Почечная недоста¬
точность
Исследования почечных функций.
Ультрасонография
Воздержание от назначения диуретиков и
нефротоксичных препаратов.
Специфическое лечение причины почечной
недостаточности
Электролитный дис¬
баланс
Электролитный состав крови
Воздержание от назначения диуретиков.
Коррекция электролитных нарушений
Инфекция
Посевы крови и других биологических
жидкостей.
Удаление асцита и плеврального выпота
При подозрении — назначение антибиотиков
широкого спектра действия (не аминоглико¬
зидов).
Коррекция антибиотикотерапии в соответствии
с данными микробиологических исследований
Острая печеночная
недостаточность
Анамнез заболевания
Биохимические показатели печеночных
функций. Ультрасонография.
Биопсия печени
Специфические мероприятий в соответствии с
причиной печеночной недостаточности
Примечание. Данная таблица представляет собой руководство к диагностике и лечению наиболее
распространенных провоцирующих факторов. Она не включает полное описание диагностических и
лечебных процедур.
324
Раздел I. Последствия заболеваний печени

при поиске провоцирующего фактора врачи нередко забывают исключить уже
имеющуюся инфекцию. При отсутствии явных признаков инфекции рекомендуют
выполнять посевы крови и других биологических жидкостей, а также проводить
цитологическое исследование асцитической жидкости с подсчетом клеточных эле¬
ментов. Полезной привычкой является рассмотрение всех пациентов с циррозом
печени и значительными изменениями психического состояния как инфицированных
до доказательства обратного утверждения. Если у пациента не выявляют провоци¬
рующие факторы, до получения результатов культуральных исследований назначают
антибиотики широкого спектра действия.
Распространенными провоцирующими факторами, которые иногда трудно выя¬
вить, при ПЭ являются запоры и потребление большого количества белка, ПЭ может
быть связана с замедлением кишечного транзита, способствующего увеличению
образования предполагаемых токсинов в кишечнике [168]. Очистительные клизмы
уменьшают количество бактерий в толстой кишке, количество аммиака в кишечнике и
крови, а также предотвращают развитие энцефалопатии после желудочно-кишечных
кровотечений [169]. Очистительные клизмы часто используют в качестве одной
из составляющих первоначального лечения ПЭ. Для лечения запоров используют
различные слабительные, однако предпочтительно назначение невсасывающихся
дисахаридов, оказывающих дополнительный эффект, заключающийся в увеличении
выведения или уменьшений образования азотистых соединений. Такой провоцирую¬
щий фактор, как клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения, обычно
легко диагностируется. Однако иногда кровотечения не диагностируются до выполне¬
ния очистительных клизм. В таких случаях важно помнить, что лечение заключается
не только в остановке кровотечения, но также и в назначении антибиотиков широкого
спектра в целях профилактики инфекций.
Медикаментозная терапия
Лактулоза является стандартным препаратом, используемым для лечения острых
эпизодов ПЭ. Было выявлено, что в данных условиях ее эффективность изменяется
в зависимости от стадии процесса [108], Первоначально пациент должен получать
большие дозы лактулозы или другого невсасывающегося дисахарида [142] внутрь
(50 мл лактрозного сиропа каждые 1-2 ч) или в клизмах (300 мл лактулозы в 1-3 л
воды). После начала очистительных клизм дозы лактулозы следует уменьшать (от 15
до 30 мл 4 раза в сутки внутрь или клизмы с лактулозой каждые 8-12 ч). Пациенты,
находящиеся в коме, и пациенты с динамической тонкокишечной непроходимостью
должны получать лактулозу в клизмах [135], что сокращает время достижения очи¬
щения кишечника. Основным недостатком клизм является сложность их правильного
введения, особенно у пациентов, находящихся в полубессознательном состоянии.
Пациентов следует размещать в положении Тренделенбурга на левом боку, затем на
правом боку и, наконец, в положении с приподнятым головным концом тела. Это
позволяет оказать максимальное воздействие на все отделы толстой кишки. Дозу
невсасывающихся дисахаридов, вводимых внутрь или через назогастральный зонд,
титруют до достижения частоты мягкого стула 2-3 раза в сутки. В случае диареи
введение препарата следует прекратить, а затем возобновить в более низкой дозе.
Длительная диарея может привести к гипертонической дегидратации с гипернатрие-
мией [170].
Несмотря на то что применение флумазенила при ПЭ не признается хорошо
стандартизированным, его использование оправдано ввиду назначения госпитали¬
зированным пациентам с циррозом печени искусственных бензодиазепинов и невоз¬
можности заранее определить группу отвечающих на него пациентов. Флумазенил не
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	325

оказывает значительного влияния на течение ПЭ, поскольку в клинических иссле¬
дованиях через 24 ч после его использования эффективность данного препарата не
отличалась от таковой плацебо. Однако он может быть полезен для улучшения созна¬
ния у пациентов, находящихся в глубокой коме, позволяя воздержаться от интубации
трахеи. Флумазенил — внутривенный препарат с болюсным типом введения (от 0,4
до 2,0 мг). При достижении положительного ответа вводят дополнительные дозы,
однако эффективность многократного введения флумазенила не оценивали. Удвоение
периода полувыведения данного препарата у ряда пациентов с циррозом печени (у
здоровых людей он составляет около 45 мин) может потребовать регулировки вво¬
димой дозы. Передозировка флумазенилом может оказывать проконвульсантный
эффект.
ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ
ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ
Диагностические проблемы
Одна ИЗ наиболее сложных диагностических проблем — дифференцировка хро¬
нической ПЭ от хронических дегенеративных заболеваний ЦНС у пациентов с хро¬
нической печеночной недостаточностью. Для хронической рецидивирующей ПЭ
характерно волнообразное течение с рецидивирующими эпизодами энцефалопатии.
Однако у пациентов с постоянной формой хронической ПЭ волнообразное течение
и рецидивирующие эпизоды могут отсутствовать. Дифференциальная диагностика с
нейродегенеративными заболеваниями может быть затруднена, поскольку большин¬
ство из них диагностируют на основании клинической картины. Отсутствие эффекта
при пробном лечении необязательно указывает на отсутствие ПЭ. В отдельных случа¬
ях может быть полезной МРТ головного мозга (171), Отсутствие гиперинтенсивности
базальных ганглиев при Т^-взвешенной МРТ, а также характерной картины снижен¬
ной концентрации миоинозитола и повышенной концентрации глутамина/глутамата
при спектроскопии указывает на отсутствие ПЭ.
При лечении пациентов с хронической рецидивирующей ПЭ важно отличать
спровоцированные и спонтанные рецидивы. Некоторые скрытые провоцирз'ющие
факторы, такие, как прием лекарств, отпускаемых без рецепта, или передозировка
диуретиков, могут оставаться нераспознанными. У пациентов с явной спонтанной
энцефалопатией и постоянной ПЭ вначале следует предполагать, что данная пато¬
логия есть следствие крупных портосистемных шунтов, а не следствие необратимых
изменений при MELD. Б таком случае для выявления крупных портосистемных
шунтов используют ультрасонографию и КТ органов брюшной полости (рис. 7.10).
Обнаруженные шунты могут подвергаться окклюзии под лучевым контролем.
среди дополнительных факторов, способствующих рецидивированию ПЭ, следу¬
ет учитывать состояние питания, особенно у пациентов, страдающих алкоголизмом.
В исследованиях с назначением цинка не выявили значимого влияния данного
микроэлемента на течение ПЭ. Однако может быть полезным определение уров¬
ня цинка в плазме и его добавление в рацион пациентов с явным его дефицитом.
У пациентов с циррозом печени часто отмечается колонизация желудка Helicobacter
pylori. Поскольку данный микроорганизм содержит уреазу, он может быть одной
из причин гипераммониемии и ПЭ. При хронической ПЭ проводят лечение инфек¬
ции, обусловленной я. pylori, однако результаты ряда исследований указывают, что
эрадикацйя Я. pylori не сопровождается уменьшением ПЭ или снижением уровня
аммиака в плазме [172],
326	Раздел I. Последствия заболеваний печени

Рис. 7.10. Трехмерная реконструкция портального кровотока с проходимой пупочной веной в соче¬
тании с коронарным срезом, полученная при спиральной КТ. На рисунке показаны маленькая печень,
увеличенная селезенка и умеренно расширенная проходимая воротная вена. Крупные портосистемные
шунты наблюдаются на уровне пупочной вены (указаны толстыми стрелками) и околоселезеночных кол¬
латеральных вен (указаны тонкими стрелками). (Из Cordoba J., Hinojosa C., Sanpedro F. et al. Usefulness
of magnetic resonance spectroscopy for diagnosis of hepatic encephalopathy in a patient with rejapsing
confusional syndrome // Dig. Dis. Sei. - 2001, — Vol, 46. — P. 2451-2455, с разрешения авторов,)
План лечения
Для пациентов с хронической ПЭ характерно выраженное нарушение питания,
поэтому рутинное назначение диеты с низким содержанием белка может ухудшить
их состояние питания [173]. Такие пациенты лучше переносят частое дробное пита¬
ние (5-6 раз в день). Рекомендуют прием небольшого количества пищи вечером и
обязательное употребление завтраков. Количество белка в пище подбирают индиви¬
дуально. Следует пытаться постепенно увеличить количество потребляемого белка.
Переносимость белка может увеличиваться при употреблении молочных продуктов
и овощей. Пациентам с непереносимостью белков назначают внутрь разветвленные
аминокислоты. В одном исследовании, включавшем 64 пациента с циррозом печени и
легкой формой хронической энцефалопатии [124], назначение внутрь разветвленных
аминокислот сопровождалось уменьшением количества острых приступов энцефа¬
лопатии и улучшением состояния питания. Лечение продолжалось в течение 3 мес и
сопровождалось использованием лактулозы и ограниченным потреблением белков
(от 45 до 65 г/сут). Однако в других, более мелких исследованиях с меньшей продол¬
жительностью таких результатов получено не было [114].
Обязательно следует назначать невсасывающиеся дисахариды. При этом пациенты
должны подбирать их дозу так, чтобы частота стула у них составляла 2-3 раза в сутки.
При постоянном лечении зачастую приходится увеличивать дозу при приеме внутрь.
Это обусловлено индивидуальной изменчивостью чувствительности к дисахаридам и
изменениями их метаболизма бактериями [127]. Следует избегать появления чрез¬
мерной диареи и развития ПЭ, обусловленной дегидратацией. Некоторые пациенты
жалуются на чрезмерно сладкий вкус препаратов, метеоризм и спазмы кишечника,
отказываясь от дальнейшего приема дисахаридов. Им в качестве альтернативы
назначают неомицин или другие антибиотики. В таком случае необходимо регулярно
проводить исследования на токсичность и избегать приема одного антибиотика на
протяжении более 6 мес.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	327

Коррекция проблем, связанных с хронической дисфункцией печени, имеет осо¬
бую значимость для пациентов с хронической ПЭ. Асцит лучше лечить посредством
парацентеза, а не диуретиков. Тем не менее можно назначать низкие дозы диуретиков.
Может быть полезным построение графика, отражающего увеличение массы тела
пациента. Пациентам важно понимать, что небольшое ограничение потребления воды
не является вредным и что это лучше, чем иметь отеки или эпизоды ПЭ. среди мето¬
дов профилактики варикозных кровотечений более безопасными в отношении ПЭ
являются медикаментозные и эндоскопические подходы, а не декомпрессия воротной
системы (ТВПШ или хирургическое шунтирование).
ПЭ имеет важное прогностическое значение [174]. Всех пациентов, перенесших
эпизод ПЭ, следует рассматривать на предмет трансплантации печени. У пациен¬
тов с хронической энцефалопатией может быть сложно определить нуждаемость в
трансплантации печени. Тяжелые хронические нейропсихологические нарушения
обычно считаются противопоказанием к трансплантации печени, однако в ряде
сообшений отмечали уменьшение данных проявлений после трансплантации [175].
После трансплантации печени часто встречаются нейропсихологические наруше¬
ния. Существует спорное мнение относительно того, являются ли они осложнением
ПЭ или неврологическими последствиями периоперативных осложнений [176]. Для
лечения тяжелой хронической ПЭ была предложена тотальная колэктомия [177].
Однако от данного подхода пришлось отказаться из-за высокой хирургической
смертности.
Пациенты С портосистемными шунтами
У большой группы пациентов хроническая ПЭ возникает в результате хирургиче¬
ского портосистемного шунтирования или ТВПШ. Лечение постоянной и рефрактер¬
ной энцефалопатии проводят посредством окклюзии шунтов [80, 178]. У пациентов,
перенесших ТВПШ, рациональна выжидательная тактика. Большая часть эпизодов
энцефалопатии развивается в течение первых 2 мес после данной процедуры и обыч¬
но отвечает на лечение лактулозой. Последующее уменьшение просвета шунта может
способствовать исчезновению энцефалопатии [179]. Профилактическое назначение
препаратов для профилактики энцефалопатии после ТВПШ оказалось неэффектив¬
ным [180]. При тяжелой энцефалопатии можно уменьшить диаметр шунта [80,181].
Риск повторных операций и рецидивных кровотечений после окклюзии шунта сле¬
дует сопоставлять с тяжестью неврологических проявлений. Использование новых
стентов со специальным покрытием, характеризующихся более низкой частотой
развития дисфункции шунта, в будущем может привести к увеличению проблем, свя¬
занных с ПЭ.
Окклюзию портосистемных шунтов следует выполнять пациентам с циррозом
печени и крупными спонтанными шунтами, а также некоторым пациентам с врож¬
денными шунтами [182]. У пациентов с циррозом печени предпочтительна окклюзия
крупных шунтов посредством рентгенэндоваскулярных методик, имеющих более
низкий операционный риск. По данным ряда сообщений, эта методика безопасна и
эффективна при лечении отдельных пациентов. Лечение врожденных шунтов зави¬
сит от состояния воротной вены. Его выполняют посредством хирургической или
рентгенэндоваскулярной техники. Окклюзия шунтов при выраженной гипоплазии
воротной вены может привести к портальной гипертензии и желудочно-кишечным
кровотечениям. Более адекватным подходом может быть поэтапная окклюзия таких
шунтов [183].
328	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Adams R.D., Foley J.M. The neurological disorder associated with liver disease j j Proc. Ass. Res,
Nerv. Dis. - 1953. - Vol. 32. - P. 198-237.
Первое полное описание неврологигеских проявлений пегеногной энцефалопатии.
Blei А.Т., Butterworth R.F. (ed.). Hepatic encephalopathy // Semin. Liver Dis. - 1996. -
Vol. 16(3). - P. 233-338.
Хороший обзор ряда аспектов ПЭ, написанный разлигными авторами, являющимися ведущими
специалистами в своих областях. Его целью было раскрытие таких аспектов, как патогенез, ней¬
ровизуализация, нейропсихологигеские тесты и легение ПЭ.
Conn Н.О., Bircher J. (ed.). Hepatic Encephalopathy. Syndromes and Therapies. - Bloomington,
IL: Medi-Ed Press, 1994. - 428 p.
Классигеская книга, где рассмотрено большинство проблем, связанных с ПЭ. В ней представлено
описание классигеского индекса PSE (PSEI),
Ferenci Р., Lockwood А,, Mullen К. et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature,
diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of
Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. - P. 716-721.
Согласительная конференция относительно принятия ряда новых определений. Отдельная глава
посвящена разработке дизайна дальнейших исследований.
Haussinger D., Kircheis G., Fischer R. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a
clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema.? // J. Hepatol. - 2000. -
Vol. 32. - P. 1035-1038.
Повоя теория патогенеза пегеногной энцефалопатии, возобновляющая интерес к данной проблеме
и указывающая на возможность разработки новых методов легения ПЭ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Adams R.D., Foley J.M. The neurological disorder associated with liver disease // Proc. Ass. Res.
Nerv. Dis. - 1953. - Vol, 32. - P. 198-237.
2. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K. et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature,
diagnosis, and quantification; final report of the working party at the 11th World Congresses of
Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology. — 2002. - Vol. 35. — P. 716-721.
3. Ortiz М., Jacas C., Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance
and recommendations //J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42(Suppl. 1). - P. S45-S53.
4. Fischer J.E., Baldessarini R.J. False neurotransmitters and hepatic failure // Lancet. — 1971. —
Vol. 2. - P. 75-80.
5. Butterworth R.F. Hepatic encephalopathy: a neuropsychiatric disorder involving multiple
neurotransmitter systems // Curr. Opin. Neurol. — 2000. - Vol. 13. — P. 721-727,
6. Haussinger D., Kircheis G., Fischer R. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease; a
clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? //J. Hepatol. - 2000. -
Vol. 32. - P. 1035-1038,
7. Ahboucha S., Butterw'orth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at GABA
from the molecular standpoint // Metab. Brain Dis, - 2004. — Vol. 19. — P. 331-343.
8. Zieve L„ Doizaki W.M., Zieve F.J. Synergism between mercaptans and ammonia or fatty acids in
the production of coma: a possible role for mercaptans in the pathogenesis of hepatic coma // J. Lab.
Clin. Med. - 1974. - Vol. 83. - P. 16-28.
9. Blei A.T. Infection, inflammation and hepatic encephalopathy, synergism redefined //
J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 327-330.
10. Cooper J.L., Plum F, Biochemistry and physiology of brain ammonia // Physiol. Rev. - 1987. -
Vol. 67. - P. 440-519.
11. Nomura R, Ohnishi K., Terabayashi J. et al. Effect of intrahepatic portal-tystemic shunting
on hepatic ammonia extraction in patients with cirrhosis // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. —
P. 1478-1481.
12. Lockwood A.H., Yap E.W., Wong W.H. Cerebral ammonia metabolism in patients with
severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1991. —
Vol. 11. - P. 337-341.
13. Conn H.O. The hepatic encephalopathies // Hepatic Encephalopathy. Syndromes and
Therapies / Eds H.O. Conn, J. Bircher. - Bloomington, IL; Medi-Ed Press, 1994. - P. 1-12.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	329

14. Cordoba J., Blei A.T. Treatment ofhepatic encephalopathy//Am, J. Gastroenterol. - 1997. -
Vol. 92, - P. 1429-1439,
15. Nakhoul N.L., Hamm L.L. Non-erythroid Rh glycoproteins: a putative new family of mammalian
ammonium transporters //Pflügers Arch, — 2004. — Vol. 447. — P. 807-812.
16. Damink S.W.M.O., Jalan R., Redhead D.N. et al. Interorgan ammonia and amino acid
metabolism in metabolically stable patients with cirrhosis and a TIPSS // Hepatology. - 2002. -
Vol, 36. - P. 1163-1171.
17. Lockwood A.H., McDonald J.M., Rieman R.E. et al. The dynamics of ammonia metabolism
in man. Effects of liver disease and hyperammonemia // J. Clin. Invest. — 1979. - Vol. 63. -
P. 449-460.
18. Dietrich R., Bachmann C., Lauterburg B.H. Exercise-induced hyperammonemia in patients with
compensated chronic liver disease j j Scand. J. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 25. — P. 329-334.
19. Jalan R„ Kapoor D. Reversal of diuretic-induced hepatic encephalopathy with infusion of
albumin but not colloid // Clin. Sci. (Lond,), - 2004. - Vol. 106. - P. 467-474.
20. Ahl B., Weissenborn K., van den H.J. et al. Regional differences in cerebral blood flow and
cerebral ammonia metabolism in patients with cirrhosis // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. -
P. 73-79.
21. Kramer L., Tribl B„ Gendo A, et al. Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic
encephalopathy //Hepatolog>'. - 2000. - Vol. 31. - P. 30-34.
22. Butterworth R.F. The neurobiology of hepatic encephalopathy // Semin. Liver Dis. - 1996, -
Vol. 16. - P. 235-244.
23. Mullen K.D., Jones E.A. Natural benzodiazepines and hepatic encephalopathy // Semin. Liver
Dis, ~ 1996. - Vol. 16. - P. 255-264.
24. Basile A.S., Harrison P.M., Hughes R.D. et al. Relationship between plasma benzodiazepine
receptor ligand concentrations and severity of hepatic encephalopathy // Hepatology. — 1994. -
Vol. 19. - P. 112-121.
25. Ahboucha S,, Layr argues G.P., Mamer O.etal. Increased brain concentrations ofa neuroinhibitory
steroid in human hepatic encephalopathy // Ann. Neurol. - 2005. ~ Vol. 58. - P. 169-170.
26. Cagnin A., Taylor-Robinson S.D., Forton D.M. et al. In vivo imaging of cerebral «peripheral
benzodiazepine binding sites» in patients with hepatic encephalopathy // Gut. — 2006. - Vol.
55(4). - P. 547-553.
27. Barbaro G., Di Lorenzo G., Soldini M. et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III
and IVa in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over
study // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, - P. 374-378.
28. Yurdaydin C., Walsh T.J., Engler H.D. et al. Gut bacteria provide precursors of benzodiazepine
receptor ligands in a rat model of hepatic encephalopathy j j Brain Res. - 1995. - Vol. 679. -
P. 42-48.
29. Ruscito B.J., Harrison N.L. Hemoglobin metabolites mimic benzodiazepines and are possible
mediators ofhepatic encephalopathy // Blood. — 2003. — Vol. 102. — P. 1525-1528.
30. Krieger S., Jaub M„ Jansen O. et al. Neuropsychiatric profile and hyperintense globus palHdus
on Tl-weighted magnetic resonance images in liver cirrhosis // Gastroenterology. - 1996. -
Vol. 111. - P. 147-155.
31. Rose C.. Butterworth R.F., Zayed J. et al. Manganese deposition in basal ganglia structures
results from both portal-systemic shunting and liver dysfunction // Gastroenterology. — 1999. —
Vol. 117. - P. 640-644.
32. Thuluvath P.J., Edwin D,, Yue N.C. et al. Increased signals seen in globus pallidus in Tl-weighted
magnetic resonance imaging in cirrhotics are not suggestive of chronic hepatic encephalopathy //
Hepatology. - 1995. ~ Vol, 21. - P. 440-442.
33. Schafer D.F., Jones E.A. Hepatic encephalopathy and the gamma-aminobutyric-add
neurotransmitter system // Lancet. - 1982. - Vol. 1. - P. 18-20,
34. Butterworth R.F., Lavoie J., Giguere J.F. et al. Cerebral GABA-ergic and glutamatergic function
in hepatic encephalopathy // Neurochem. Pathol. - 1987, — Vol. 6. - P. 131-144.
35. Mortensen P.B., Holtug K., Bonnen H. et al. The degradation of amino acids, proteins, and
blood to short-chain fatty acids in colon is prevented by lactulose j j Gastroenterology. - 1990. -
Vol. 98. - P. 353-360.
36. Clausen M.R., Mortensen P.B,, Bendtsen F. Serum levels of short-chain fatty acids in cirrhosis
and hepatic coma // Hepatology, — 1991. — Vol. 14. — P. 1040-1045.
330	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

37. Zieve F.J., Zieve L., Doizaki W.M. et al. Synergism between ammonia and fatty acids in the
production of coma: implications for hepatic coma //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1974. - Vol. 191. -
P. 10-16.
38. Tangerman A., Meuwese-Arends M.T., van Tongeren J.H. New methods for the release of volatile
sulfur compounds from human seram: its determination by Tenax trapping and gas chromatography
and its application in liver diseases //J. Lab. Clin. Med. - 1985. - Vol. 106. - P. 175-182.
39. Tangerman A., Meuw'ese-Arends M.T., Janssen J.B. Cause and composition of foetor
hepaticus // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 483.
40. Rosen H.M., Yoshimura N., Hodgman J.M. et al. Plasma amino acid patterns in hepatic
encephalopathy of differing etiology // Gastroenterology. — 1977. — Vol. 72. — P. 483-487.
41. Morgan M.Y.. Milsom J.P., Sherlock S. Plasma ratio of valine, leucine and isoleucine to
phenylalanine and tyrosine in liver disease // Gut. - 1978. - Vol. 19. — P. 1068-1073.
42. Knudsen G.M., Schmidt J., Almdal T. et al. Passage of amino acids and glucose across the
blood-brain barrier in patients with hepatic encephalopathy // Hepatology. - 1993. - Vol. 17. -
P. 987-992.
43. Cuilleret G., Pomier-Layrargues G., Pons F. et al. Changes in brain catecholamine levels in
human cirrhotic hepatic encephalopathy // Gut. - 1980. - Vol. 21. - P. 565-569.
44. Norenberg M.D. Astrocytic-ammonia interactions in hepatic encephalopathy // Semin. Liver
Dis. - 1996. - Vol. 16. - P. 245-253.
45. Norenberg M.D. Hepatic encephalopathy // Neuroglia / Eds H. Kettenmann, B.R. Ransom. —
New York: Oxford University Press, 1995. — P. 950-963.
46. Cordoba J., Blei A.T. Brain edema and hepatic encephalopathy //Semin. Liver Dis. - 1996. -
Vol. 16. - P. 271-280.
47. Butterw'orth R.F. Hepatic encephalopathy and brain edema in acute hepatic failure: does
glutamate play a role? // Hepatology. — 1997. - Vol. 25. - P. 1032-1033.
48. Norenberg M.D., Jayakumar A.R., Rama Rao K.V. Oxidative stress in the pathogenesis ofhepatic
encephalopathy // Metab. Brain Dis. - 2004. - Vol. 19. - P. 313-329.
49. Michalak A., Rose C., Butterworth J. et al. Neuroactive amino acids and glutamate (NMDA)
receptors in frontal cortex of rats with experimental acute liver failure // Hepatology. — 1996. —
Vol. 24. - P. 908-913.
50. Lavoie J., Giguere J.F., Layrargues G.P. et al. Amino acid changes in autopsied brain tissue from
cirrhotic patients with hepatic encephalopathy //J. Neurochem. — 1987. — Vol. 49. — P. 692-697.
51. Knecht K., Michalak A., Rose C. et al. Decreased glutamate transporter (GLT-1) expression in
frontal cortex of rats with acute liver failure // Neurosci. Lett. — 1997. — Vol. 229. — P. 201-203.
52. Bugge М., Bengtsson F„ Nobin A. et al. The turnover of brain monoamines after total
hepatectomy in rats infused wdth branched chain amino acids // World J. Surg. - 1987. - Vol. 11. -
P. 810-817.
53. Mousseau D.D., Pemey P., Layrargues G.P. et al. Selective loss of pallidal dopamine D2 receptor
density in hepatic encephalopathy // Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 162. - P. 192-196,
54. Rao V.L., Giguere J.F., Layrargues G.P. et al. Increased activities of MAOA and МАОБ in
autopsied brain tissue from cirrhotic patients with hepatic encephalopathy // Brain Res. - 1993. -
Vol. 621. - P. 349-352.
55. Morgan M.Y., Jakobovits A. W., James I.M. et al. Successful use of bromocriptine in the treatment
of chronic hepatic encephalopathy // Gastroenterology. - 1980. - Vol. 78. - P. 663-670,
56. Laidlaw J., Read A.E., Sherlock S. Morphine tolerance in hepatic cirrhosis // Gastroenterology. -
1961. - Vol. 40. - P. 389-396.
57. Thorton J.R., Losowskv M.S. Plasma methionine enkephalin concentration and prognosis in primary
biliary cirrhosis // Br. Med. J. - 1988. - Vol. 297. - P. 1241-1242.
58. Lozeva V., Tliomisto L.. Sola D. et al. Increased density of brain histamine HI receptors in
rats with portocaval anastomosis and in cirrhotic patients with chronic hepatic encephalopathy //
Hepatology. - 2001. - Vol. 33. - P. 1370-1376.
59. Erceg S., Monfort P., Hernandez-Viadel M. et al. Oral administration of sildenafil restores
learning ability in rats with hyperammonemia and with portacaval shunts // Hepatology. - 2005. —
Vol. 41. - P. 299-306.
60. Dingledine R., McBain C.J. Excitatory amino add transmitters // Basic Neurochemistry / Eds
G.J. Siegel, B.W, Agranoff, R.W. Albers et al. - New York: Raven Press, 1994. - P. 367-387.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	331

61. Lockwood A.H., Yap E.W., Rhoades H.M. et al. Altered cerebral blood flow and glucose
metabolism in patients with liver disease and minimal encephalopathy // J. Cereb. Blood Flow
Metab. - 1991. - Vol. 11. - P. 331-336.
62. O’Carroll R.E., Hayes P.C., Ebmeier K.P. et al. Regional cerebral blood flow and cognitive
function in patients with chronic liver disease // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P. 1250-1253.
63. Larsen F.S. Cerebral circulation in liver failure: Ohm law in force // Semin. Liver Dis. - 1996. -
Vol. 16. - P. 281-292.
64. Morgan M.Y. Noninvasive neuroinvestigation in liver disease j/ Semin. Liver Dis. — 1996. —
Vol. 16. - P. 293-314.
65. Donovan J.P., Shafer D.F., Shaw B.W. Jr. et al. Cerebral oedema and increased intracranial
pressure in chronic liver disease // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 719-721.
66. Cordoba J., Sanpedro F., Alonso J. et al. IH-magnetic resonance in the study of hepatic
encephalopathy in humans // Metab. Brain Dis. - 2002. - Vol. 17. - P. 415-429,
67. Cordoba J., Alonso J., Rovira A. et al. The development of low-grade cerebral edema in cirrhosis
is supported by the evolution of IH-magnetic resonance abnormalities after liver transplantation //
J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 598-604.
68. Lodi R., Tonon C., Stracciari A. et al. Diffusion MRl shows increased water apparent diffusion
coefficient in the brains of cirrhotics // Neurolog)'. — 2004. — Vol. 62. — P. 762-766.
69. Laubenberger J., Haussinger D.. Bayer S. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the
brain in symptomatic and asymptomatic patients with liver cirrhosis // Gastroenterology. — 1997, —
Vol. 112. - P. 1610-1616.
70. Cordoba J., Raguer N.. Flavia M. et al. T2 hyperintesity along the cortico-spinal tract in cirrhosis
relates to functional abnormalities // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1026-1033,
71. Clemmesen J.O., Larsen F.S., Kondrup J. et al. Cerebral herniation in patients with acute
liver failure is correlated with arterial ammonia concentration /7 Hepatology. - 1999. - Vol. 29. -
P. 648-653.
72. Cordoba J-, Gottstein J., Blei A.T. Hyponatremia exacerbates ammonia-induced brain edema in
rats after portacaval anastomosis //J. Hepatol. — 1998. — Vol. 29. — P. 589-594.
73. Jalan R., Damink S.W.M.O., Deutz N.E. et al. Moderate hypothermia for uncontrolled
intracranial hypertension in acute liver failure // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 1164-1168.
74. Jalan R., Pollok A.. Shah S.H, et al. Liver derived proinflamatory cytokines may be important
in producing intracranial hypertension in acute liver failure // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37. —
P. 536-538.
75. Shawcross D.L., Davies N.A., Williams R. et al. Systemic inflammatory response exacerbates
the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis // J. Hepatol. ~ 2004. -
Vol. 40. - P. 247-254.
76. Watanabe A. Portal-systemic encephalopathy in non-cirrhotic patients: classification of clinical
types, diagnosis and treatment //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. - Vol. 15, - P. 969-979.
77. Riggio O., Efrati C., Catalano C. et al. High prevalence of spontaneous portal-systemic shunts
in persistent hepatic encephalopathy: a case-control study // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. —
P, 1158-1165.
78. Ohnishi K., Saito M., Sato S. et al. Direction of splenic venous flow assessed by pulsed
Doppler flowmetry in patients with a large splenorenal shunt. Relation to spontaneous hepatic
encephalopathy // Gastroenterology. +- 1985. - Vol. 89. - P. 180-185.
79. Pomier-Layrargues G. TIPS and hepatic encephalopathy // Semin. Liver Dis. - 1996. -
Vol. 16. - P. 315-320.
SO.	Madoff D.C., Wallace M.J., Ahrar K. et al. TIPS-related hepatic encephalopathy: management
options with novel endovascular techniques // Radiographics. - 2004. - Vol. 24. - P. 21-36.
81. Bakti G., Fisch H.U., Karlaganis G. et al. Mechanism of the excessive sedative response of
cirrhotics to benzodiacepines: model experiments with triazolam // Hepatology, — 1987. — Vol. 7. —
P. 629-638.
82. Timmermann L., Gross J., Butz M. et al. Mini-asterixis in hepatic encephalopathy induced by
pathologic thalamo-motor-cortical coupling // Neurology. - 2003. - Vol. 61. - P. 689-692.
83. Lustik S.J., Chhibber A.K., Kolano J.W. et al. The hyperventilation of cirrhosis: progesterone and
estradiol effects // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 55-58.
84. Joebges E.M., Heidemann M., Schimke N. et al. Bradykinesia in minimal hepatic encephalopathy
is due to disturbances in movement initiation //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 273-280.
332	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

85. Mendoza G., Marti-Fabregas J., Kulisevsky J. et al. Hepatic myelopathy: a rare complication of
portacaval shunt j j Eur. Neurol. - 1994. - Vol. 34. - P. 209-212.
86. Larsen F.S.. Ranek L., Hansen B.A. et al. Chronic portosystemic hepatic encephalopathy
refractory to medical treatment successfully reversed by liver transplantation // Transpl. Int. — 1995. —
Vol. 8. - P. 246-247.
87. Blei A.T., Larsen F,S. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic failure //
J. Hepatol. - 1999, - Vol. 31. - P. 771-776.
88. Munoz S.J. Difficult management problems in fulminant hepatic failure // Semin. Liver Dis. -
1993. - Vol. 13. - P. 395-413.
89. Quero J.C., Schalm S.W. Subclinical hepatic encephalopathy // Semin, Liver Dis. — 1996. -
Vol. 16. - P. 321-328.
90. Morgan M.Y., Alonso M., Stanger L.C. Lactitol and lactulose for the treatment of subclinical
hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. A randomised, cross-over study //J. Hepatol. - 1989. -
Vol. 8. - P. 208-217.
91. Quero J.C., Hartmann Meulstee J. et al. The diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy
in patients with cirrhosis using neuropshychological tests and automated electroencephalogram
analysis // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 556-560.
92. McMcrea M., Cordoba J., Vessey G. et al. Neuropsychological characterization and detection of
subclinical hepatic encephalopathy // Arch. Neurol. — 1996. — Vol. 53. — P. 7.58-763.
93. Ortiz M., Cordoba J,, Jacas C. et al. Neuropsychological abnormalities in cirrhosis include
learning impairment //J. Hepatol, - 2006, - Vol. 44(1), - P. 104-110.
94. Weissenborn K., Ennen J.C., Rckert N. et al. Neuropsychological characterization of hepatic
encephalopathy //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 768-773.
95. Kircheis G., Wettstein M., Timmermann L. et al. Critical flicker frequency for quantification of
low-grade hepatic encephalopathy // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. - P. 494-496.
96. Schomerus H., Hamster W., Blunck H. et al. Latent portasystemic encephalopathy. I. Nature
of cerebral function defects and their effect on fitness to drive // Dig. Dis. Sci. — 1981. — Vol. 26. —
P. 622-630.
97. Wein C., Koch H., Popp B. et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive //
Hepatology. - 2004. ~ Vol. 39. - P. 739-745.
98. Amodio P., Del Piccolo F., Petteno E. et al. Prevalence and prognostic value of quantified
electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35, -
P. .37-45.
99. Romero-Gomez M., Grande L., Camacho 1. Prognostic value of altered oral glutamine challenge
in patients with minimal hepatic encephalopathy // Hepatology. — 2004. - Vol. 39. — P. 939-943.
100. Nicolao P., Efrati C., Masini A. et al. Role of determination of partial pressure of ammonia
in cirrhotic patients with and without hepatic encephalopathy //J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. —
P. 441-446.
101. Weis.senbom K., Scholz M,, Hinrichs H, et al. Neurophysiological assessment of early hepatic
encephalopathy//Electroencephalogr, Clin. Neurophysiol. - 1990. — Vol. 75. — P. 289-295.
102. Kullmann F., Hollerbach S„ Holstege A. et al. Subclinical hepatic encephalopathy: the
diagnostic value of evoked potentials //J. Hepatol. — 1995. — Vol. 22. - P. 101-110.
103. Zeneroli M.L., Cioni G., Vezzelli C. et al. Prevalence of brain atrophy in liver cirrhosis patients
with chronic persistent encephalopathy. Evaluation by computed tomography //J. Hepatol. - 1987. -
Vol. 4. - P. 283-292.
104. Moore J.W., Dunk A.A., Crawford J.R, et al. Neuropsychological deficits and morphological
MRI brain scan abnormalities in apparently healthy non-encephalopathic patients w'ith cirrhosis.
A controlled study//J. Hepatol. - 1989. - Vol. 9. - P. 319-325.
105. Munoz S.J., Robinson M., Northrup B. et al. Elevated intracranial pressure and computed
tomography of the brain in fulminant hepatocellular failure // Hepatology. — 1991.,— Vol. 13. -
P. 209-212.
106. Nolle W., Wiltfang J., Schindler C.G. et al. Bright basal ganglia in Tl-weighted magnetic
resonance images are frequent in patients with portal vein thrombosis without liver cirrhosis and not
suggestive ofhepatic encephalopathy //J. Hepatol. - 1998. - Vol. 29. - P, 443-449.
107. Spahr L„ Vingerhoets F., Lazeyras F. et al. Magnetic resonance imaging and proton spectroscopic
alterations correlate with parkinsonian signs in patients with cirrhosis // Gastroenterology. — 2000. —
Vol. 119.- P. 774-781.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	333

108. Als-Nidsen B., Gluud L.L., Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy:
systematic review of randomised trials // Br. Med. J. — 2004. — Vol. 328. — P. 1046,
109. Horst D., Grace N.D., Conn H.O. et al, Comparison of dietary protein with an oral, branched
chain-enriched amino acid supplement in chronic portal-systemic encephalopathy: a randomized
controlled trial // Hepatology. — 1984. - Vol. 4. - P. 279-287.
110. Plauth M., Merli M., Weimann A. et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and
transplantation // Clin. Nutr. - 1997. — Vol. 16, — P. 43-55.
111. Cordoba J., Lopez-Hellin J., Planas M. et al. Normal protein diet for episodic hepatic
encephalopathy: results of a randomized study //J. Hepatol, - 2004. - Vol. 41. - P, 38-43.
112. Kondrup J., Mueller M.J, Energy and protein requirements of patients with chronic liver
disease //J. Hepatol. - 1997. - Vol. 27. - P. 239-247.
113- Bianchi G.P., Marchesini G., Fabbri A. et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic
patients with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison j! J. Intern. Med. —
1993. - Vol. 233. - P. 385-392.
114. Morgan M.Y. Branched chain amino acids in the management of chronic liver disease. Facts and
fantasies //J. Hepatol. - 1990. - Vol. 11. - P. 133-141.
115. Marchesini G., Bianchi G., Merli M. et al. Italian BCAA Study Group. Nutritional
supplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind randomized
trial //Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 1792-1801.
116. Rossi-Fanelli F., Riggio 0„ Cangiano C. et al. Branched-chain amino adds vs lactulose in the
treatment of hepatic coma: a controlled study // Dig, Dis. Sci. - 1982. - Vol. 27. - P. 929-935.
117. Vilstrup H., Gluud C., Hardt F. et al. Branched chain enriched amino add versus glucose
treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind study of 65 patients with cirrhosis //
J. Hepatol. - 1990. - Vol. 10. - P. 291-296.
118. Wahren J., Denis J., Desurmont P. et al. Is intravenous administration of branched chain amino
acids effective in the treatment of hepatic encephalopathy.? A multicenter study j j Hepatology. —
1983. - Vol. 3. - P. 475-480.
119. Cerra F.B., Cheung N.K., Fischer J.E. et al. Disease-specific amino acid infusion (F080) in
hepatic encephalopathy: a prospective, randomized, double-blind, controlled trial //JPEN J. Parenter.
Enteral Nutr. - 1985. - Vol. 9. - P. 288-295.
120. Strauss E., dos Santos W.R., da Silva E.C. et al. Treatment of hepatic encephalopathy: a
randomized clinical trial comparing a branched chain enriched amino acid solution to oral neomycin //
Nutr. Supp. Serv. - 1986. - Vol. 6. - P. 18-21.
121. Fiaccadori F., Ghinelli F., Pedretti G. et al. Branched chain enriched amino add solutions
in the treatment of hepatic encephalopathy: a controlled trial // Ital. J. Gastroenterol. — 1985. —
Vol. 17. - P. 5-10.
122. Michel H., Bories P., Aubin J.P, et al. Treatment of acute hepatic encephalopathy in cirrhotics
with a branched-chain amino acids enriched versus a conventional amino acid-s mixture. A controlled
study of 70 patients // Liver. — 1985. - Vol. 5. - P. 282-289.
123. Riggio O., Cangiano C., Cascino A. et al. Long-term dietary supplement with branched chain
amino adds: a new approach to the prevention of hepatic encephalopathy; results of a controlled study
in cirrhotics with portocaval anastomosis // Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure / Eds L.
Capocaccia, J.E. Fischer, F. Rossi-FanellL — New York: Plenum Publishing, 1984. — P. 183-192.
124. Marchesini G., Dioguardi F.S., Bianchi G.P. et al. Long-term oral branched-chain amino acid
treatment in chronic hepatic encephalopathy. A randomized double-blind casein-controlled trial //
J. Hepatol. - 1990. - Vol. 11. - P. 92-101.
125. Egberts E.H., Schomerus H.. Hamster W. et al. Branched chain amino acids in the treatment
of latent portosystemic encephalopathy. A double-blind placebo-controlled crossover study j j
Gastroenterology. - 1985, - Vol. 88. - P. 887-895.
126. Bircher J., Ulrich J. Clinical pharmacology of ladulose, lactitol and related disaccharides //
Hepatic Encephalopathy. Syndromes and Therapies / Eds H,0. Conn, J. Bircher. — Bloomington, IL:
Medi-Ed Press, 1994. - P. 194-208.
127. Florent C„ Flourie B„ Leblond A. et al. Influence of chronic lactulose ingestion on the
colonic metabolism of lactulose in man (an in vivo study) // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 75. -
P. 608-613,
128. Mortensen P.B. The effect of oral-administered lactulose on colonic nitrogen metabolism and
excretion //Hepatology. - 1992, - Vol. 16. - P. 1350-1356.
334	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

129. Bircher J., Muller J., Guggenheim P. et al. Treatment of acute hepatic encephalopathy with
lactulose /7 Lancet. - 1966. - Vol. 1. — P. 890-893.
130. Orlaridi R, Brunelli E., Benedetti A. et al. Clinical trials of nonabsorbable disaccharide therapy
in hepatic encephalopathy // Hepatic Encephalopathy. Syndromes and Therapies / Eds H.O. Conn,
J. Bircher. - Bloomington, IL: Medi-Ed Press, 1994. - P. 209-217.
131. Blanc P., Daures J.P., Rouillon J.M. et al. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic
hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis //Hepatology. - 1992. - Vol. 15. - P. 222-228.
132. Simmons R, Goldstein H., Boyle J.D. A controlled clinical trial of lactulose in hepatic
encephalopathy // Gastroenterology. — 1970. — Vol. 59. — P. 827-832.
133. Elkington S.G., Floch M.H., Conn H.O. Lactulose in the treatment of chronic portal-systemic
encephalopathy. A double-blind clinical trial //N. Engl. J. Med. — 1969. — Vol. 281. — P. 408-412.
134. Germain L., Frexinos J., Louis A. et al. Etude en double aveugle du lactulose chez 18 malades
atteints d’encephalopathie hépatique chronique après shunt portocave j j Arch. Pathol. - 1973. —
Vol. 62. - P. 293-301.
135. Uribe М., Campollo О., Vargas F. et al. Acidifying enemas (lactitol and lactose) vs. nonacidifying
enemas (tap water) to treat acute portal-systemic encephalopathy: a double-blind, randomized clinical
trial // Hepatology. - 1987. ~ Vol. 7. - P. 639-643.
136. Uribe М., Berthier J.M., Lewis H. et al. Lactose enemas plus placebo tablets vs. neomycin
tablets plus starch enemas in acute portal systemic encephalopathy. A double-blind randomized
controlled study // Gastroenterology. — 1981. — Vol. 81. — P. 101-106.
137. Strauss E., Tramote R., Silva E.P. et al. Double-blind randomized clinical trial
comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy //
Hepatogastroenterology. - 1992. - Vol. 39. - P. 542-545.
138. Atterbury C.E., Maddrey W.C., Conn H.O. Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment
of acute portal-systemic encephalopathy. A controlled, double-blind clinical trial // Am. T. Die. Dis. -
1978. - Vol. 23. - P. 398-406.
139. Blanc P., Daures J.P., Liautard J. et al. Association lactulose-neomycine versus placebo dans
le traitement de I’encephalopathie hépatique aiguë. Résultats d’un essai contrôle randomise //
Gastroenterol. Clin. Biol. - 1994. - Vol. 18. - P. 1063-1068.
140. Coim H.O., Leevy C.M., Vlahcevic Z.R. et al. Comparison of lactulose and neomycin in the
treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial //
Gastroenterology. - 1977. - Vol. 72. - P. 573-583.
141. Orlandi R, Freddara U., Candelaresi M.T. et al. Comparison between neomycin and lactulose
in 173 patients with hepatic encephalopathy: a randomized clinical study // Dig. Dis. Sci. — 1981. -
Vol. 26. - P. 498-506.
142. Morgan M.Y., Hawdey K.E. Lactitol vs. lactulose in the treatment of acute hepatic encephalopathy
in cirrhotic patients: a double-blind, randomized trial // Hepatology. — 1987. — Vol. 7. — P. 1278-
1284.
143. Heredia D., Caballeria J., Arroyo V. et al. Lactitol versus lactulose in the treatment of acute
portal systemic encephalopathy (PSE). A controlled trial // J. Hepatol. — 1987. — Vol. 4. —
P. 293-298.
144. Gamma C., Fiorello R, Tine R et al. Lactitol in treatment of chronic hepatic encephalopathy.
A meta-analysis // Dig. Dis. Sci. 1993. — Vol. 38. - P. 916-922.
145. van Berio C.L., van Leeuwen P.A., Soeters P.B. Porcine intestinal ammonia liberation. Influence
of food intake, lactulose and neomycin //J. Hepatol. — 1988. - Vol. 7. - P. 250-257.
146. Cadranel J.R, el Younsi М., Pidoux B. et al. Flumazenil therapy for hepatic encephalopathy
in cirrhotic patients: a double-blind pragmatic randomized, placebo study // Eur. J, Gastroenterol.
Hepatol. - 1995. - Vol. 7. - P. 325-329.
147. Pomier-Layrargues G., Giguere J.R, Lavoie J. et al. Flumazenil in cirrhotic patients in hepatic
coma; a randomized double-blind placebo-controlled crossover trial // Hepatology. - 1994. -
Vol. 19. - P. 32-37.
148. Gyr K., Meier R., Haussier J. et al. Evaluation of the efficacy and safety of flumazenil in
the treatment of portal systemic encephalopathy: a double blind, randomised, placebo controlled
multicentre study // Gut. - 1996. - Vol. 39. - P. 319-324,
149. Morgan M.H., Read A.E., Speller D.C. Treatment of hepatic encephalopathy with
metronidazole // Gut. - 1982. - Vol. 23. - P. 1-7.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	335

150. Tarao K., Ikeda T., Hayashi K. et al. Successful use of vancomycin hydrochloride in the treatment
of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy // Gut. - 1990. - Vol. 31. - P. 702-706.
151. Di Piazza S., Gabriella Filippazzo M.. Valenza L.M. et al. Rifaximine versus neomycin in
the treatment of portosystemic encephalopathy // Ital. J. Gastroenterol. — 1991. — Vol. 23. —
P. 403-407.
152. Pedretti G., Calzetti C„ Missale G. et al. Rifaximin versus neomycin on hyperammonemia
in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial // Ital.
J. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 23. - P. 175-178.
153. Bucci L., Palmieri G.C. Double-blind, double-dummy comparison between treatment with
rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy // Curr. Med.
Res. Opin. - 1993. - Vol. 13. - P. 109-118.
154. Gentile S., Guarino G., Romano M. et al. A randomized controlled trial of acarbose in hepatic
encephalopathy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3. - P. 184-191.
1R5. Liu Q., Duan Z.P., Ha D.K. et al. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic
encephalopathy in patients with cirrhosis // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. - P. 1441-1449.
156. Loguercio C., Abbiati R., Rinaldi M. et al. Long-term effects of Enterococcus faecium SF6S
versus lactulose in the treatment of patients with cirrhosis and grade 1-2 hepatic encephalopathy //
J. Hepatol. - 1995. - Vol. 23. - P. 39-46.
157. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in
patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study
// Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 1351-1360.
158. Bresci G., Parisi G., Banti S, Management of hepatic encephalopathy with oral zinc
supplementation: a long-term treatment // Eur. J. Med. - 1993. - Vol. 2. - P. 414-416.
159. Reding P., Duchateau J., Bataille C. Oral zinc supplementation improves hepatic encephalopa¬
thy. Results of a randomised controlled trial j j Lancet. - 1984. - Vol. 2. - P. 493-495.
160. Riggio 0., Ariosto F., Merli M. et al. Short-term oral zinc supplementation does not improve
chronic hepatic encephalopathy. Results of a double-blind crossover trial j j Dig. Dis. Sci. — 1991. —
Vol. 36. - P. 1204-1208.
161. Sushma S., Dasarathy S., Tandon R.K. et al. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic
encephalopathy: a double-blind randomized trial j j Hepatology. - 1992. - Vol, 16. - P. 138-144.
162. Uribe M., Farca A., Marquez M.A. et al. Treatment of chronic portal systemic encephalo¬
pathy with bromocriptine; a double-blind controlled trial j j Gastroenterology. - 1979. — Vol. 76. —
P. 1347-1351.
163. Mas A., Rodes J., Sunyer L. et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute
hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial
//J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 51-58.
164. Butterworth R.F., Spahr L., Fontaine S. et al. Manganese toxicity, dopaminergic dysfunction
and hepatic encephalopathy // Metab. Brain Dis. - 1995. - Vol. 10. - P. 259-267.
165. Cadranei J.F., Lebiez E., Di Martino V. et al. Focal neurological signs in hepatic encephalo¬
pathy in cirrhotic patients: an underestimated entity.? // Am. J. Gastroenterol, - 2001. — Vol. 96. -
P. 515-518.
166. Kril J.J., Butterworth R.F. Diencephalic and cerebellar pathology in alcoholic and nonalcoholic
patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 1997. - Vol. 26. - P. 837-841.
167. Cabre E., Gasull M.A. Nutritional support in liver disease /j Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. —
1995.	- Vol. 7. - P. 528-532.
168. Bouin M., Vincent C., Bouhier K. et al. Increased oro-cecai transit time in grade I or II hepatic
encephalopathy // Gastroenterol. Clin. Biol, - 2004. — Vol. 28. — P. 1240-1244.
169. Wolpert E., Phillips S.F., Summerskill W.H. Ammonia production in the human colon.
Effects of cleansing, neomycin and acetohydroxamic acid // N. Engl. J. Med. — 1970. — Vol. 283. —
P. 159-164.
170. Warren S.E., Mitas J.A. II, Swerdlin A.H. Hypernatremia in hepatic failure // JAMA. -
1980. - Vol. 243. - P. 1257-1260.
171. Cordoba J., Hinojosa C., Sanpedro F. et al. Usefulness of magnetic resonance spectroscopy
for diagnosis of hepatic encephalopathy in a patient with relapsing confusional syndrome // Dig. Dis,
Sci. - 2001. - Vol. 46. - P. 2451-2455.
172. Blei A.T. Helicobarter pylori, harmful to the brain? // Gut. - 2001. - Vol. 48. - P. 590-
591.
336	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

173. Seymour С.A., Whelan К. Dietary management of hepatic encephalopathy. Too many myths
persist // Br. Med. J. - 1999. - Vol. 318. - P. 1364-1365.
174. Bustamante J., Rimola A., Ventura P. et al. Prognostic significance ofhepatic encephalopathy
in patients with cirrhosis //J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30. — P. 890-895.
175. Powell E.E., Pender M.P., Chalk J.B. et al. Improvement in chronic hepatocerebral degeneration
following liver transplantation j j Gastroenterology. - 1990. - Vol. 98. — P. 1079-1082.
176. Rose C., Jalan R. Is minimal hepatic encephalopahty completely reversible following liver trans¬
plantation? /7 Liver Transpl. - 2004. - Vol. 10. - P. 84-87.
177. Dagenais M.H., Bernard D., Marleau D. et al. Surgical treatment of severe postshunt hepatic
encephalopathy // World J. Surg. - 1991. - Vol. 15. - P. 109-113.
178. Hanna S.S., Smith R.S. Ill, Henderson J.M. et al. Reversal of hepatic encephalopathy after
occlusion of total portasystemic shunts // Am. J. Surg. — 1981. — Vol. 142. - P. 285-289,
179. Blei A.T. Hepatic encephalopathy in the age of TIPS // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. -
P. 249-252.
180. Riggio O.. Masini A., Efrati C. et al. Pharmacological prophylaxis of hepatic encephalopathy
after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a randomized controlled study //J. Hepatol. —
2005. - Vol. 42. - P. 674-679.
181. Hauenstein K.H., Haag K., Ochs A. et al. The reducing stent: treatment for transjugular
intrahepatic portosystemic shunt-induced refractory hepatic encephalopathy and liver failure //
Radiology. - 1995. - Vol, 194. - P. 175-179.
182. Uflacker R„ Silva A., d’Albuquerque L.A. et al. Chronic portosystemic encephalopathy: embo¬
lization of portosystemic shunts // Radiology. - 1987. - Vol. 165. - P. 721-725.
183. Crespin J-, Nemcek A., Rehkemper G. et al. Intrahepatic portal-hepatic venous anastomosis: a
portal-systemic shunt with neurological repercussions // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol, 95. —
P. 1568-1571.
Глава 7. Печеночная энцефалопатия	337

Фульминантная
печеночная
недостаточность
ГЛАВА
8
С.М. Райордан, Д. Куртовиц, Р. Вильямс
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• ФПН определяется по появлению ПЭ, обусловленной тяжелым поражением
печени, у пациентов, ранее не имевших явного заболевания печени.
• К компонентам данного клинического синдрома также относятся отек головного
мозга, неустойчивость гемодинамики, почечная недостаточность, коагулопатия,
метаболические нарушения и повышение восприимчивости к бактериальным и
грибковым инфекциям.
• Природа этиологического фактора или исходного события — важный фактор,
влияющий как на скорость прогрессирования данного клинического синдрома,
так и на его прогноз. Важность определения причины заболевания заключается
также и в том, что для ряда этиологических факторов существуют эффективные
методы лечения.
• Распространенность этиологических факторов ФПН варьирует в зависимости от
географического региона. Причем если во многих западных странах основными
причинами данной патологии являются гепатотоксичность, обусловленная аце-
таминофеном*, и идиосинкратическая лекарственная гепатотоксичность, то в
восточных странах преобладает ФПН, обусловленная одним или двумя вирусами
гепатита. Причина остается неизвестной у 10-20% пациентов. Считают, что ею
является неизвестный вирус гепатита или необнаруженный гепатотоксин.
• Поддерживающее лечение ФПН основывается на понимании патофизиологии
данного синдрома. Его целями являются поддержание гемодинамики, функций
почек и головного мозга, устранение метаболических нарушений, профилактика
или лечение инфекционных осложнений, минимизация образования стрессовых
язв слизистой оболочки желудка и при необходимости лечение коагулопатии.
• Наиболее тяжелая форма ФПН сопровождается высокой смертностью, несмотря
на экстренную трансплантацию печени. Отсутствие достоверных прогностиче¬
ских критериев самопроизвольного разрешения ФПН сильно усложняет опреде¬
ление группы пациентов, нуждающихся лишь в медикаментозном лечении.
• Эффективность временной поддержки функции печени, основанной на использо¬
вании искусственных или биосинтетических устройств, позволяющих выиграть
время до трансплантации печени или дождаться регенерации собственной, от
которой зависит спонтанная выживаемость, требует подтверждения в контроли¬
руемых клинических исследованиях.
Первое определение ФПН в 1970 г. основывалось на появлении ПЭ, обусловлен¬
ной тяжелым поражением печени в течение 8 нед от появления первых симптомов
у пациентов, не имевших ранее заболевания печени [1]. В более поздних определе¬
338
Раздел I. Последствия заболеваний печени

ниях учитывали интервал между появлением желтухи (а не частых неспецифиче¬
ских симптомов) и развитием энцефалопатии (табл. 8.1), указывая, что интервал
желтуха-энцефалопатия — важный прогностический показатель [2-4]. По сравнению
с первым определением новые классификации позволили включить в определение
ФПН ряд хронических заболеваний печени, ранее протекавших бессимптомно, таких
как фульминантные проявления болезни Вильсона (Wilson) и хронический гепатит В.
В данной главе ФПН рассматривается как обобщенный термин, основанный на новых
определениях.
Таблица 8.1. Классификации фульминантной печеночной недостаточности, основанные на продолжи¬
тельности временного интервала между появлением желтухи и развитием печеночной энцефалопатии,
имеющим важное прогностическое значение
Авторы
Классификация
Интервал желтуха-энцефалопатия
Бернуа (Bernuau) и
соавт., Париж [2]
Фульминантная печеночная недостаточность
В течение 2 нед
Субфульминантная печеночная недостаточность
От 2 до 12 нед
ОТрэди (O’Grady) и
соавт., Лондон [3]
Саерхострая печеночная недостаточность
В течение 1 нед
Острая печеночная недостаточность
От 1 до 4 нед
Подострая печеночная недостаточность
От 5 до 12 нед
ФПН - потенциально смертельный синдром, который может включать такие ком¬
поненты, как отек головного мозга, неустойчивость гемодинамики, почечная недоста¬
точность, коагулопатия, глубокие метаболические нарушения и повышение чувстви¬
тельности к бактериальным и грибковым инфекциям. Тяжесть данного клинического
синдрома у отдельных пациентов зависит от степени нарушения метаболической и
эндотоксиннейтрализующей активности, обусловленной потерей функционирующей
печеночной ткани, от системных эффектов различных цитокинов, высвобождаемых
из активированных непаренхиматозных клеток, а также от степени регрессии этих
нарушений при регенерации печени, от которой полностью зависит спонтанная
выживаемость. Природа исходного события (этиологического фактора) является
важным фактором, влияющим как на гистологическую картину поражения печени,
так и на скорость прогрессирования данного клинического синдрома. Даже при зна¬
чительном прогрессе поддерживающего лечения, улучшающего выживаемость при
ФПН, данная патология все еще сопровождается высокой смертностью, несмотря на
ОТП. Тем не менее скорость, с которой зачастую прогрессирует этот синдром, а также
постоянный дефицит трупных донорских органов способствуют тому, что многие
пациенты умирают или у них появляются противопоказания к трансплантации пече¬
ни до получения донорской печени, даже при приоритете в листе ожидания. Данный
фактор ограничивает количество пациентов, имеющих возможность лечиться таким
способом, в последние годы увеличилась частота выполнения трансплантации печени
от живого донора. Она является альтернативным вариантом, применяемым как для
взрослых, так и для детей с ФПН. Опасность развития тяжелых побочных эффектов
при длительной медикаментозной иммуносупрессии означает, что обычная ОТП не
может считаться панацеей. Именно поэтому сегодня существует значительный инте¬
рес к обеспечению временной поддержки печеночной функции посредством допол¬
нительной частичной трансплантации печени, экстракорпоральных искусственных
или биосинтетических устройств или трансплантации гепатоцитов. Конечная цель
всех этих мероприятий — выигрыш времени и создание условий для регенерации
собственной печени и уменьшение необходимости в выполнении ОТП.
в данной главе рассматриваются влияние различных этиологических факторов
ФПН на ючинические проявления и прогноз заболевания, особенности поражения
печени под влиянием этих факторов, влияющих на регенерацию печени, и патофи¬
Глава 8. Фульминантная леченочная недостаточность
339

зиология конкретных вариантов ФПН. Обсуждаются также проблемы лечения, вклю¬
чая специфические и поддерживающие мероприятия с доказанной эффективностью,
показания к ОТП и современное состояние развития стратегий по временной под¬
держке функции печени.
этиология и СВЯЗАННЫЕ С НЕЙ КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Относительная распространенность этиологических факторов ФПН варьирует в
зависимости от географического региона. Течение ФПН зависит от ее причины [5-7].
Помимо прогностической значимости, определение этиологического фактора позво¬
ляет в ряде случаев начать специфическое лечение (табл. 8.2). Опыт Соединенного
Королевства, других европейских стран и США показал, что скорость прогрессиро¬
вания ФПН зависит от этиологии данного синдрома, а спонтанная выживаемость
под влиянием консервативной терапии находится (как ни странно) в обратной
зависимости от скорости появления энцефалопатии. При консервативном ведении
выживаемость пациентов со сверхострым развитием энцефалопатии (в течение 1 нед
после появления желтухи) составила 36%, однако при более длительном интервале
желтуха-энцефалопатия она не превышала 14%. ФПН, связанная с ацетаминофено-
вой гепатотоксичностью, почти всегда имеет сверхострое течение. Такое же течение
отмечается при ФПН, обусловленной вирусом гепатита А (НАУ), гепатита В (НВУ)
и у небольшой части пациентов с ФПН другой этиологии, рассмотренной ниже [3].
В результате быстрого прогрессирования энцефалопатии при сверхострой ФПН
пациенты могут впадать в кому даже до появления клинических признаков желтухи.
В группе ацетаминофеновой гепатотоксичности выживаемость при консервативном
лечении обратно пропорциональна степени тяжести энцефалопатии на момент посту¬
пления в стационар по меньшей мере у пациентов, не страдающих алкоголизмом. Это
указывает на важность раннего направления на лечение [4, 6, 8].
Таблица 8.2. Этиотропное лечение при фульминантной печеночной недостаточности
Этиология
Лечение
Ацетаминофен*
/^-ацетилцистеин
Вирус гепатита В
Ламивудин, фамцикловир
Вирус простого герпеса
Ацикловир
Цитомегаловирус
Ганцикловир*
Аутоиммунный гепатит
Глюкокортикоиды, циклоспорин
Беременность
Экстренное родоразрешение
Синдром Бадда-Киари
Разфузочное шунтирование.
Тромболизис.
Пластика печеночной вены.
Стентирование НПВ.
Лечение гиперкоагулйции
Облитерирующий эндофлебит печеночных вен
Разгрузочное шунтирование
Тромболизис
Сердечная недостаточность
Инотропные препараты
Септический шок
Антибиотики, вазопрессорные препараты
Болезнь Вильсона
О-пеницилламин
Бледная поганка {Amanita phalloides)
Бензилпенициллин. силибинин*
Лимфома
Химиотерапия
340
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Ацетаминофен*
По последним данным Великобритании, гепатотоксичность, обусловленная аце-
таминофеном*, становится причиной от 60 до 70% всех случаев ФПН [9, 10].
Ацетаминофен* — самая частая причина развития ФПН, по последним данным
Дании, США и многих других западных стран [6.11,12]. Это говорит о том, что в ука¬
занных странах он остается наиболее часто используемым препаратом, приводящим
к самоотравлению [13-16]. При этом увеличение осведомленности населения о тяже¬
лой токсичности ацетаминофена* не приводит к снижению частоты развития передо¬
зировки данным препаратом [17]. На практике отмечается обратная тенденция. Так, в
Великобритании по сравнению с концом 1980-х гг. значительно увеличилась частота
умышленной передозировки ацетаминофеном*, причем у мужчин она была больше,
чем у женщин. Но в настоящее время женщины по этому показателю догоняют муж¬
чин [13-16, 18, 19]. Недавние изменения законодательства относительно упаковки
ацетаминофена* и принятие мер по ограничению количества ацетаминофена*, отпу¬
скаемого без рецепта, поспособствовали уменьшению частоты передозировки данным
препаратом и количества пациентов с тяжелым поражением печени [20, 21], В США
ежегодно регистрируется порядка 100 ООО случаев умышленной передозировки аце¬
таминофеном* [22]. Увеличение количества случаев передозировки также отмечается
в Австралии и многих других частях мира [23-26].
В большинстве случаев обусловленная ацетаминофеном* гепатотоксичность в
Соединенном Королевстве и Австралии становится следствием передозировки-при
однократном приеме данного препарата с суицидальной или парасуицидальной
целью [25-31]. Есть также сообщения о сл}'чаях тяжелой гепатотоксичности после
приема рекомендуемых (или близких к ним) доз ацетаминофена*, обычно на про¬
тяжении нескольких дней или недель. Данное осложнение было характерно для
пациентов, длительно употреблявших алкоголь, препараты, изменяющие активность
ферментов печени (например, рифампицин и изониазид при противотуберкулезной
терапии), и противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин и
фенобарбитал) [12, 32-34]. Данная проблема стала особенно острой в США, где в
недавнем сообщении одного крупного центра указывалось, что комбинация алкоголя
с ацетаминофеном* стала причиной ФПН у 2/3 пациентов [12].
Длительное употребление алкоголя предрасполагает к ацетаминофеновой гепато¬
токсичности при приеме низких доз данного препарата и значительно усугубляет пора¬
жение печени при передозировках. Это приобретает особую клиническую значимость,
учитывая повышенную частоту развития депрессии у лиц, длительно злоупотребляю¬
щих алкоголем [35], и хорошо известную взаимосвязь между употреблением алкоголя
и суицидальным поведением. До 62% пациентов, госпитализированных после несмер¬
тельных суицидальных или парасуицидальных попыток в Великобритании (включая
40-75% мужчин и 12-50% женщин), употребляли алкоголь непосредственно на
момент попытки или в течение 6 ч до нее [36-39]. Явная связь умышленной передо¬
зировки ацетаминофеном* с недавним употреблением алкоголя отмечается также во
многих австралийских центрах [25, 26]. Алкоголь и ацетаминофен* также зачастую
употребляют вместе не в целях суицида или парасуицида. В США до 10% пациентов,
страдающих алкоголизмом, поступающих в наркологические отделения, отмечают
недавнее употребление ацетаминофена* для облегчения боли [40].
Опыт по Великобритании и другим странам указывает, что в большинстве случаев
обусловленная ацетаминофеном* ФПН, как при алкоголизме, так и без него, является
следствием однократного приема большой дозы данного препарата [25-31]. В боль¬
шинстве случаев тяжелая гепатотоксичность развивается в связи с использованием
ацетаминофена* в лечебных целях, а не с целью суицидальной попытки. При этом
она, как правило, развивается при приеме больших доз препарата на протяжении
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	341

нескольких дней [41]. в недавнем проспективном анализе по пациентам, находящим¬
ся на лечении в центрах США по поводу ФПН, обусловленной ацетаминофеном*,
было установлено, что средняя доза ацетаминофена*, принятого в лечебных целях
(30 г), значительно превышала его дозы, принимаемые с суицидальной целью (15 г)
[42]. На сегодняшний день в крупных ретроспективных анализах приводится лишь
небольшое количество данных относительно того, что длительное употребление
алкоголя усиливает обусловленную ацетаминофеном* гепатотоксичность или ухуд¬
шает исходы при употреблении доз данного препарата, значительно превышающих
максимальные суточные. В США Румак (Rumack) и соавт. [43] не выявили различий
в тяжести гепатотоксичности ацетаминофена* у пациентов, злоупотребляющих и не
злоупотребляющих алкоголем среди 662 последовательно поступивших пациентов с
опасными уровнями ацетаминофена* в крови. В группе из 247 пациентов, длительно
употреблявших алкоголь в количестве более 80 г в сутки, находившихся на лечении
в Больнице Королевского колледжа в Лондоне в 1982 и 1983 гг., после одномомент¬
ного приема от 25 до 50 г ацетаминофена* [31] также не было отмечено значимого
ухудшения прогноза. В другом исследовании с участием 79 пациентов, находившихся
на лечении в том же лечебном учреждении в 1987 и 1988 гг. по поводу гепатоток¬
сичности, обусловленной сравнимой дозой ацетаминофена* [30], изучали маркеры
тяжелого поражения печени и плохих исходов при употреблении алкоголя в количе¬
стве, достигающем верхней границы нормы, рекомендуемой Королевским колледжем
врачей (21 единица в неделю для мужчин и 14 — для женщин), или превышающем ее.
Частота развития отека головного мозга, появления потребности в диализе и искус¬
ственной вентиляции легких не была значительно более высокой в группе пациентов,
употребляющих большие дозы алкоголя. Данные относительно увеличения смерт¬
ности в результате длительного употребления алкоголя в дозах, превышающих реко¬
мендуемые Королевским колледжем врачей (67% против 34% соответственно), не
подтвердились при включении этих пациентов в большую группу из 553 пациентов с
гепатотоксичностью, обусловленной передозировкой ацетаминофена*, проходивших
лечение с 1987 по 1993 г. [27]. Несмотря на большой размер группы, не было выяв¬
лено достоверной связи между длительным злоупотреблением алкоголем и степенью
тяжести гепатотоксичности, определяемой по частоте нуждаемости в инотропной
поддержке или гемодиализе, развитию энцефалопатии III или IV степени или появ¬
лению критериев для экстренной трансплантации печени. Денисон (Denison) и соавт.
[41] также не смогли обнаружить зависимость между длительным употреблением
алкоголя и тяжестью поражения печени после передозировки ацетаминофеном* в
группе из 38 последовательно поступивших пациентов в Швеции. С другой стороны,
Смилкстейн (Smilkstein) и Румак (Rumack) [44] недавно сообщили об обнаружении
более высоких уровней печеночных трансаминаз в сыворотке у пациентов, длительно
употребляющих алкоголь, после передозировки парацетамолом.
Источником данных вероятности развития ФПН у пациентов, длительно употреб¬
ляющих алкоголь, после приема ацетаминофена* в лечебных целях в рекомендуемых
(или близких к ним) дозах являются сообщения о случаях из США [12, 32-34].
Зиммерман (Zimmerman) и Маддрей (Maddrey) [45] ретроспективно выделили из
регистра США группу из 27 пациентов с ацетаминофеновой гепатотоксичностью, воз¬
никшей после приема парацетамола в дозе 4 г в сутки и менее на протяжении от 1 дня
до 1 нед. Все они регулярно употребляли алкоголь, в основном в дозе, превышающей
60 г в сутки. Счиодт (Schiodt) и соавт. в группе из 71 пациента, госпитализированного
по поводу ацетаминофеновой гепатотоксичности в одну городскую больницу США за
трех летний период до 1995 г. [46], ретроспективно обнаружили 21 пациента со слу¬
чайными отравлениями ацетаминофеном*, принимаемым для обезболивания в реко¬
мендуемых или близких к ним дозах на протяжении от нескольких дней до несколь¬
ких недель, у пациентов со случайными отравлениями отмечалась значительно
342	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

большая частота тяжелого поражения печени и смерти по сравнению с пациентами,
госпитализированными после суицидальной попытки, несмотря на прием значитель¬
но меньшего количества ацетаминофена*. Авторы связывают это с наличием в первой
группе большего количества пациентов, страдающих алкоголизмом (63% против 25%
соответственно). Несвоевременность установления этиологической связи между аце¬
таминофеном* и гепатотоксичностью ухудшает прогноз.
Описаны также случаи гепатотоксичности при употреблении обычных лечебных
доз ацетаминофена* пациентами, не страдающими алкоголизмом. Они главным
образом встречались при голодании и нарушении питания [27, 47-49]. Например,
в исследовании, включавшем 10 пациентов, находившихся на лечении в больницах
Университета Питсбургского медицинского центра за 5,5-летний период по поводу
гепатотоксичности, обусловленной приемом парацетамола в дозе менее 10 г в сутки,
Уиткомб (Whitcomb) и Блок (Block) [49] установили, что поражение печени более
тесно коррелирует с недавним голоданием, а не с длительным употреблением алкого¬
ля. Большинство из этих пациентов принимали ацетаминофен* на протяжении более
1 нед до появления симптомов гепатотоксичности.
Развитие ФПН, обусловленной ацетаминофеном*, можно предотвратить посред¬
ством введения антидота (N-ацетилцистеина) в течение 15 ч после постушгения пре¬
парата в организм. Более позднее назначение данного препарата, после появления
признаков некроза печени, сопровождалось (в одном контролируемом исследовании)
уменьшением выраженности полиорганной недостаточности и улучшением выживае¬
мости [50].
Вирусы гепатита
Любые вирусы, способные вызывать острый гепатит, потенциально могут при¬
вести к развитию ФПН. Их можно широко разделить на вирусы, в первую очередь
поражающие печень, такие, как вирусы гепатита от А до Е, и вирусы, поражающие
печень при диссеминированной инфекции, такие, как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ),
цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы, энтеровирусы, парвовирус В19, аде¬
новирус и вирус простого герпеса. ФПН, обусловленная вирусами второй группы,
встречается главным образом у пациентов со сниженным иммунитетом и детей [10,
51]. ФПН, обусловленная вирусом простого герпеса, может отвечать на высокие
дозы ацикловира [52], а при цитомегаловирусной инфекции назначают ганцикло¬
вир*. Есть также сообщения о развитии ФПН в результате инфекции вирусоподоб¬
ными частицами тогавируса, папилломавирусом, парамиксовирусами и вирусами
геморрагических лихорадок [10, 53]. Несмотря на уменьшение в западных странах
случаев ФПН, обусловленной вирусными гепатитами, они все еще остаются основ¬
ной причиной данной патологии во многих регионах мира, включая Азию, Западно-
Тихоокеанский регион. Ближний Восток, Африку, Южную Америку и некоторые
европейские страны.
В целом частота, с которой различные вирусы гепатита вызывают ФПН в конкрет¬
ном географическом регионе, отражает их распространенность в данной области. HAV
становится причиной менее 10% случаев ФПН. Однако риск развития ФПН, обуслов¬
ленной HAV, значительно увеличивается у пациентов старше 40 лет и при хронических
заболеваниях печени [54]. Б одном итальянском исследовании суперинфекцию HAV
у пациентов с хроническим гепатитом С (HCV-инфекция) связывали с более частым
развитием ФПН, поскольку во время острой HAV-инфекции замедлялась репликация
HCV [55]. С практической точки зрения это означает, что пациенты с хронической
HCV-инфекцией должны вакцинироваться против HAV, хотя экономическая эффек¬
тивность данного мероприятия остается неизвестной [56].
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	343

HBV-инфекция высокоэндемична для Юго-Восточной Азии, Западно-
Тихоокеанского региона, средиземноморского побережья. Ближнего Востока и стран
Африки, расположенных южнее Сахары [57]. В данных регионах она становится
основной причиной ФПН. Реактивация HBV, например, после отмены иммуносу-
прессивной или цитотоксической химиотерапии гематологических или других злока¬
чественных новообразований [58] становится частой причиной ФПН. Реактивация,
возникающая в условиях хронического носительства HBV, не связанная с прекра¬
щением иммуносупрессии, является более частой причиной ФПН по сравнению с
первичным инфицированием HBV в Тайвани и других странах Дальнего Востока.
Противовирусные препараты, такие, как ламивудин, обычно назначают пациентам с
определяемыми уровнями циркулирующей ДНК HBV. Однако при клинических про¬
явлениях ФПН обычно наблюдается снижение или прекращение репликации HBV.
Именно поэтому существует неоднозначное мнение относительно эффективности
противовирусной терапии.
При фульминантной HBV-инфекции отмечается чрезмерный иммунный ответ
организма. При этом в 1/2-2/3 случаев происходит исчезновение поверхностного
антигена вируса гепатита В (HBgAg) в течение нескольких дней после клинических
проявлений. Диагностику острой HBV-инфекции в таких случаях проводят только
посредством определения в сыворотке иммуноглобулинов М к ядерному антигену
вируса гепатита В (анти-НВс IgM). Однако в недавнем японском исследовании было
отмечено, что анти-НВс IgM не определялся приблизительно у 50% пациентов с ФПН,
у которых HBV определялся посредством ПЦР [59]. О HBV-инфекции у серонегатив¬
ных пациентов с ФПН (или так называемой скрытой HBV-инфекции) впервые было
сообщено в Сан-Франциско, где ДНК HBV определяли в сыворотке или печеночной
ткани у 6 из 17 (35%) пациентов [60]. ДНК HBV обнаруживали в печени, но не в сыво¬
ротке у 50% пациентов, у которых были доступны для анализа и печеночная ткань,
и сыворотка. Вирусные последовательности HBV могут определяться в печеночной
ткани даже при отрицательных результатах иммуногистохимического окрашивания
на HB^Ag и ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAg) [61]. Однако в более позднем
многоцентровом исследовании в США скрытую HBV-инфекцию не обнаруживали ни
у одного из 22 пациентов с ФПН неясной этиологии [62].
Была описана взаимосвязь между ФПН и штаммом HBV /тесоге-мутацией, пред¬
ставляющей собой точечную мутацию нуклеотида 1896 в предъядерной обла¬
сти, ведущую к синтезу терминирующего кодона, предотвращающую образование
Е-антигена (HB^Ag) [63, 64]. Данный штамм широко распространен в Азии, Африке и
на Ближнем Востоке [65], особенно в отношении HBV генотипа D [66, 67]. По недав¬
ним данным из Тайвани, острая суперинфекция HCV у хронических носителей HBV
препятствует развитию терминирующей ргесоге-мутации, что разительно отличается
от естественного течения HBV-инфекции, сопровождающегося накоплением мутант¬
ных вирусов [68]. Считают, что случаи ФПН, обусловленной мутантным HBV, связа¬
ны с инфицированием мутантным вирусом, а не с мутацией дикого штамма в орга¬
низме хозяина. В японском [63] и израильском [64] исследованиях ргесоге-мутацию
обнаруживали у всех 7 и 5 пациентов с HBV-обусловленной ФПН соответственно.
В исследованиях, проводимых в США, Франции и Индии, напротив, распространен¬
ность ргесоге-мутации была достаточно низкой [69-71]. Это указывает на отсутствие
необходимости в ее наличии для развития фульминантного гепатита В. Впоследствии
были описаны другие мутации HBV, затрагивающие нуклеотиды 1762 и 1764 в обла¬
сти ргесоге-промотора, стимулирующие репликацию вируса и нарушающие синтез
HBeAg [72,73]. Взаимосвязь между этими мутациями и ФПН была описана в Японии
[74]. Позже Аритоми (Aritomi) и соавт. [65] продемонстрировали корреляцию между
мутациями в ядерном промоторе и предъядерных областях генома HBV и тяжестью
HBV-инфекции в Японии. При этом по меньшей мере одна из этих мутаций имелась у
344	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

всех 7 пациентов с HBV-обусловленной ФПН по сравнению с 4 из 41 (9,8%) пациента
с самокупирующимся острым гепатитом В.
С ФПН связаны как коинфекция HBV и вируса гепатита D (HDV), так и суперин¬
фекция HDV у носителей HBV [75]. В Тайвани серопозитивность на анти-НВс IgM
обнаруживали лишь у 5 из 28 (18%) пациентов с ФПН, обусловленной HBV и HDV
[76]. Это указывает, что у большинства пациентов имеется суперинфекция HDV, а не
коинфекция HBV с HDV. В исследованиях среди индейцев племени Юкпа в Венесуэле
впервые определили важность суперинфекции HDV в открытом обществе как при¬
чины крупных вспышек ФПН среди населения с высокой распространенностью HBV
[77, 78]. Сходная взаимосвязь была отмечена при эпидемиях ФПН в Бразилии и
Колумбии [78-80]. Случаи ФПН, обусловленной двойной инфекцией, HBV и HDV
становятся более редкими в Южной Европе. Это связано с уменьшением распро¬
страненности HDV в данном регионе в последние годы [81]. По данным индийского
исследования, при одновременном инфицировании HBV и HDV отмечаются худшие
исходы ФПН по сравнению с инфицированием только HBV [82]. Есть также сообще¬
ния о развитии ФПН при коинфекции HAV и HBV и суперинфекции HAV при хрони¬
ческом носительстве HBV [61, 83].
Вирус гепатита Е (HEV) представляет собой энтеральный РНК-содержащий вирус
из семейства CaUdviridae [84], для которого не существует специфического противо¬
вирусного лечения. Он является основной причиной эпидемических гепатитов и
ФПН в тропических странах, таких, как Индия и другие развивающиеся страны Юго-
Восточной Азии, вызывая там до 50% всех случаев ФПН [85-88]. Наиболее тяжелое
течение HEV-инфекции, сопровождаемое высокой смертностью, отмечается у бере¬
менных, особенно во II и III триместрах беременности [85, 87]. HEV-инфекция также
может быть причиной относительно небольшого количества спорадических случаев
ФПН в западных странах [89].
Существуют значительные географические различия в распространенности
ФПН, обусловленной HCV-инфекцией. В Японии и Тайвани HCV-позитивными
являются до 59% пациентов с ФПН предполагаемой вирусной этиологии, не
имеющих маркеры HAV и HBV [90-92]. В западных странах [61, 89, 93-95] и
Индии [85, 87], напротив, редко встречается ФПН, обусловленная одним HCV.
Исключением является 60% частота позитивности на РНК HCV у пациентов с низ¬
ким социально-экономическим статусом и у латиноамериканского населения Лос-
Анджелеса [96]. Имеются также данные относительно непосредственной передачи
гепатита С шимпанзе посредством введения им сыворотки, полученной от РНК
HCV-положительных пациентов с ФПН, с рецидивом заболевания после ОТП [97].
О случаях ФПН, связанной с HCV, также сообщали в итальянском исследовании,
где ФПН развивалась у пациентов с хронической HCV-инфекцией после отмены
химиотерапии [98]. Данная ситуация аналогична наблюдаемой при хронической
HBV-инфекции, рассмотренной выше. Как и при HBV-инфекции, уровни виремии
HCV обычно снижаются на момент фульминантного заболевания. Риск развития
ФПН увеличивается при коинфекции HCV ВИЧ у пациентов, получающих высоко¬
активную антиретровирусную терапию [99].
Ферей (Feray) и соавт. [95] во Франции выявили, что у 8 из 17 (47%) пациентов с
HBV-обусловленной ФПН обнаруживалась HCV-инфекция с одновременным выяв¬
лением РНК HCV в печени и сыворотке (включая промежуточные элементы минус-
цепи) и отрицательными тестами на анти-HCV, указывающими на острую реплика¬
тивную HCV-инфекцию. У 5 из 9 (63%) пациентов, положительных по РНК HCV и
HBjAg, обнаруживались анти-НВс IgM, что указывало на коинфекцию HBV и HCV.
Остальные 3 (37%) пациента имели определимые концентрации анти-НВс IgM, что
указывало на хроническое носительство HBV с последующей суперинфекцией HCV.
Суперинфекцию HCV отмечали также у 9 из 46 (20%) хронических носителей HB,^Ag с
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	345

ФПН в Тайвани (92). До 43% пациентов с ФПН в Индии имели двойную инфекцию —
HEVhHCV [86, 87].
Считают, что предполагаемый вирус гепатита, не относящийся к группе гепати¬
тов А-Е, обусловливает до 19% случаев ФПН неясной этиологии в США [100], от
14-18% - в Индии [85, 87] и около 16% — в Тайвани [101]. В данном контексте
подозревают три недавно открытых вируса, вызывающих неА-Е ФПН; GB-вирус-С
(GBV-C)/вирус гепатита G (HGV), трансфузионно передаваемый вирус (TTV) и SEN-
вирус. GBV-C/HGV является широко распространенным РНК-содержащим вирусом
из семейства Flaviviridae, передающимся преимущественно парентеральным путем
[102,103]. Несмотря на то что в ранних исследованиях GBV-C/HGV обнаруживался
приблизительно у 50% пациентов с ФПН [104, 105], последние данные, как из вос¬
точных, так и из западных источников, указывают на то, что данный вирус не обла¬
дает первичной гепатотропностью и не отвечает за развитие ФПН ни сам по себе, ни
в сочетании с другими известными вирусами гепатита [101,106,107]. TTV — широко
распространенный ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Circoviridae
[108]. Он был открыт посредством репрезентативного дифференциального анализа
сывороток, полученных от японских пациентов с посттрансфузионными гепатитами,
не относящимися к группе A-G [109]. TTV передается как парентеральным, так и
энтеральным путем [110, 111]. Данные последних исследований указывают на то,
что TTV не приводит к развитию ФПН [112,113]. SEN-вирус является новым ДНК-
содержащим вирусом, выделенным из плазмы ВИЧ-инфицированных инъекционных
наркоманов и названным в соответствии с их инициалами [114]. При обследовании
пациентов с ФПН неустановленной этиологии в США не выявлено взаимосвязи с
этим вирусом [115].
Угнетение функции костного мозга и апластическая анемия — редкие, но хоро¬
шо известные осложнения ФПН, обусловленной вирусами гепатитов, особенно у
детей. Данное осложнение обычно развивается под влиянием парвовируса В19 и
вирусов гепатитов А, В и С. Однако во многих случаях предполагаемая вирусная
инфекция остается недиагностированной [116-119]. В недавнем одноцентровом
ретроспективном исследовании костномозговую недостаточность отмечали у 8
из 75 (10,7%) детей с ФПН, обусловленной парвовирусом В19 в двух случаях
и вирусом гепатита, не относящегося к группе А-С, — в шести случаях [116].
Антитимоцитарный или антилимфоцитарный глобулин получали 4 детей с апла-
стической анемией. Полностью выздоровели 2 из них, у 1 развилась миелодиспла-
зия и 1 ребенок с невосприимчивым к лечению заболеванием умер от септических
осложнений. Из 4 пациентов, не получавших антитимоцитарный или антилим¬
фоцитарный глобулин, 3 была выполнена трансплантация печени. Через средний
период наблюдения в 99 дней (от 20 до 153) у всех из них отмечался удовлетвори¬
тельный гранулопоэз.
Другие причины
Выяв;гение случаев ФПН, связанных с употреблением пищи, загрязненной рвот¬
ным токсином Bacillus cereus, подавляющим митохондриальное окисление жирных
кислот в печени, указывает на возможность развития многих случаев криптогенной
(или неизвестной этиологии) ФПН под влиянием других плохо изученных мито¬
хондриальных токсинов [6, 9-11, 120, 121]. Реакции на лекарственные препараты
(главным образом, аллергические), не относящиеся к ацетаминофену*, в западных
странах являются причиной от 10 до 15% всех случаев ФПН [10]. Все чаще причиной
ФПН становятся экстази (3,4-метилен-диоксиметамфетамин) и другие запрещенные
наркотики [122].
346	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

Есть также данные о сл^'чаях тяжелых поражений печени при антиретровирусной
терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов. При этом ФПН может развиваться как в
результате непосредственного воздействия препарата, так и вследствие восстановле¬
ния иммунитета при хроническом гепатите В или С [123, 124]. Кроме того, у запад¬
ных пациентов все чаще встречается гепатотоксичность, обусловленная китайскими
травами.
К другим редким причинам ФПН относятся АИГ, связанные с беременностью
нарушения, такие как острая жировая дистрофия печени и HELLP-синдром (гемолиз,
повышение уровней печеночных ферментов и тромбоцитопении), отравление блед¬
ной поганкой {Amanita phalloides), облитерирующий эндофлебит печеночных вен,
острый синдром Бадда-Киари, ишемия печени, связанная с сердечной недостаточ¬
ностью или септическим шоком, тепловой удар и болезнь Вильсона. Для устранения
приведенных этиологических факторов существуют специальные методы лечения.
Так, при аутоиммунном гепатите назначают глюкокортикоиды или циклоспорин;
состояния, связанные с беременностью, требуют экстренного родоразрешения; при
отравлении бледной поганкой в качестве антидотов используют бензилпенициллин и
силибинин* (расторопши пятнистой плодов экстракт), а ряду пациентов с облитери-
рующим эндофлебитом печеночных вен и острым синдромом Бадда-Киари выполня¬
ют декомпрессионное шунтирование (хирургическое или рентгенэндоваскулярное).
Последнее заболевание требует обязательного обследования на предмет состояния,
вызывающего повышение свертывания крови. К рентгенэндоваскулярным операци¬
ям относится не только установка ТВПШ, но также ангиопластика печеночных вен
и стентирование НПВ. Последние методики могут быть полезными для пациентов с
нарушением венозного оттока от печени в зависимости от конкретных клинических
условий. При ФПН ишемической природы требуются лечение сердечной дисфункции,
связанной с левожелудочковой недостаточностью, или адекватная антибиотикотера-
пия и применение вазопрессорных препаратов при септическом шоке. В патогенезе
ФПН, связанной с тепловым ударом, основная роль принадлежит ишемическому
поражению печени в результате циркуляторного коллапса.
На редкие фульминантные проявления болезни Вильсона указывают гемолиз, спле-
номегалия и кольца Кайзера-Флейшера (Kayser-Fleischer). Раннее выявление данной
патологии крайне важно, поскольку смертность у пациентов с тяжелой энцефалопа¬
тией без экстренной ОТП достигает 100%. При раннем назначении D-пеницилламина
можно без трансплантации печени достичь выживаемости большинства пациентов
с неэнцефалопатической болезнью Вильсона, имеющих другие острые проявления
печеночной недостаточности [125J. Другой редкой и потенциально излечимой при¬
чиной ФПН является инфильтрация печени при лимфоме. При установлении данного
диагноза важно помнить, что лимфома может рецидивировать после ОТП [126]. Для
диагностики многих заболеваний, требующих специфической терапии, требуется
биопсия печени. При неконтролируемой коагулопатии или достаточно большом асци¬
те данную процедуру проводят только из трансъюгулярного доступа.
СПЕКТР ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
На момент развития клинических проявлений печеночной недостаточности обыч¬
но уже присутствуют тяжелые поражения печени (табл. 8.3). Гистологическое иссле¬
дование на данном этапе обычно позволяет выявить сливные некрозы гепатоцитов
и коллапс паренхимы зонального или незонального характера, особенно в случаях,
связанных с ацетаминофеном*, другими препаратами и токсинами, вирусами и
ишемией [127]. Может наблюдаться большое количество активированных клеток,
выстилающих синусоиды, включая купферовые, звездчатые клетки и эндотелиоциты,
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	347

особенно если некроз начинается в перивенулярных областях. Появляется все больше
данных, указывающих, что некроз гепатоцитов при ФПН возникает как в результате
непосредственного воздействия препаратов, токсинов, вирусов и других факторов,
так и под влиянием последующей активации указанных непаренхиматозных клеток
с высвобождением цитокинов [128-130]. Может отмечаться выраженный холестаз,
ограниченный участками выжившей паренхимы. Его обнаружение необязательно
является плохим прогностическим признаком. При ФПН, обусловленной синдромом
Бадда-Киари, наблюдаются также признаки нарушения венозного оттока, представ¬
ленные расширением синусоидов и застоем в них крови. У большинства пациентов с
ФПН, обусловленной болезнью Вильсона, уже имеется цирроз печени [131]. Помимо
него, появляются некроз и/или коллапс паренхимы, стеатоз, умеренное портосепталь-
ное и паренхиматозное воспаление и обычно выраженная проточковая пролиферация
с холестазом. Патогномоничным признаком данного заболевания являются неравно¬
мерно распределенные орсеинпозитивные гранулы в гепатоцитах и макрофагах. Есть
также сообщения о выявлении СВ95-опосредованного апоптоза [132].
Таблица 8.3. Спектр поражений печени в зависимости от этиологии фульминантной печеночной недо¬
статочности
Патология
Этиология
Сливные некрозы (+ активация непаренхиматоэных
клеток)
Лекарственные препараты (например, ацетаминофен*).
Токсины
Вирусы
Ишемия
Мелкокапельный стеатоз
Острая жировая дистрофия печени беременных
Митохондриальные токсины
Лекарственные препараты (например, вальпроевая кислота,
тетради клины)
Злокачественная инфильтрация
Лимфома
Лейкемия
Метастазы
Реже в гистологической картине ФПН преобладает мелкокапельный стеатоз при
отсутствии значимого некроза гепатоцитов или уменьшения объема паренхимы. Такие
изменения отмечаются при острой жировой дистрофии печени беременных и гепато¬
токсичности, связанной с различными митохондриальными токсинами, вальпроевой
кислотой и тетрациклинами. Злокачественная инфильтрация печени, наиболее часто
наблюдаемая при лимфомах, лейкемиях или метастатическом карциноматозе, пред¬
ставляет собой другой патологический процесс, иногда выявляемый при ФПН.
Молекулярные механизмы поражения гепатоцитов при
фульминантной печеночной недостаточности
Для развития ФПН необходимо достижение критической скорости гибели гепато¬
цитов, выполняющих различные функции печени, неадекватно компенсируемой их
выраженной регенерацией. Существует два механизма гибели гепатоцитов; апоптоз
и некроз. Апоптоз проявляется сморщиванием ядра и цитоплазмы без нарушения
целостности клеточной мембраны или высвобождения внутриклеточного содержи¬
мого. Следовательно, вторичное воспаление не развивается. При некрозе происходит
уменьшение внутриклеточного содержания аденозинтрифосфата (АТФ) с набуханием
и разрушением клетки, ведущим к высвобождению внутриклеточного содержимо¬
348
Раздел I. Последствия заболеваний печени

го и вторичному воспалению [133]. На молекулярном уровне апоптоз возникает в
результате последовательной активации группы цистеиновых протеаз, известных как
каспазы. Апоптоз может запускаться как внешними, так и внутренними механизмами.
Первые активируют рецепторы клеточной смерти, расположенные на цитоплазмати¬
ческих мембранах, а вторые запускают оксидативный стресс в митохондриях и эндо-
плазматической сети [133-137]. Участие в апоптозе различных каспаз зависит от типа
проапоптотических стимулов. Например, каспаза 8 опосредует передачу проапопто-
тического сигнала через активацию рецепторов клеточной смерти, расположенных на
поверхности цитоплазматической мембраны, тогда как каспаза 9 опосредует сигналы,
возникаюшие в результате окислительного поражения митохондрий. Последние в
свою очередь вызывают гибель клеток посредством активации рецепторов клеточной
смерти, иллюстрируя важную взаимосвязь между внешним и внутренним механизма¬
ми клеточной смерти [133] (рис. 8.1).
В ряде исследований, в основном на экспериментальных животных, было пока¬
зано, что при ФПН отмечается преимущественно один из видов клеточной смерти,
например некроз при тяжелой передозировке ацетаминофеном* и апоптоз при
Модуляторы
низма TNF-.TNF-R1
JNK/AP-1 {t}
Тирозинкиназа Ron-рецептора (+)
ЕЯК(-)
Р38 (-)
NFkB н
А20(-)
Окислительный стресс (
ИФН-у, ИЛ-12, ИЛ-
ИЛ-10, ИЛ-Iß {-
NOH
Модуляторы активности каспаз \
NOH	)
Окислительный стресс	J
(выраженный) {-) У
Рис. 8.1. Внешний И внутренний механизмы апоптоза гепатоцитов, а также значимость их взаимодей¬
ствия при фульминантной печеночной недостаточности. В частности, оксидативный стресс в митохон¬
дриях и эндоплазматической сети может усиливать апоптотические сигналы, возникающие в резуль¬
тате связывания фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) или Fas-лиганда (FasL) с соответствующими
рецепторами клеточной смерти. ФНО-RI — рецептор I фактора некроза опухолей; N0 — оксид азота;
АТФ — аденозинтрифосфат; АИФ — апоптозиндуцирующий фактор; ERK — внеклеточная сигналрегу-
лируемая киназа; Р38 — митогенакгавируемая протеинкиназа Р38; NFkB — ядерный фактор кВ; А20 —
ФНО-индуцируемый протеин; ИР — ишемия-реперфузия; ИФ-у — интерферон-у; ИЛ — интерлейкин;
JNK — c-Jun N-terminal киназа; АП-1 — активирующий протеин-1; Вс12 — ВсІ-Х,^ — белки из семейства
Всі; CYP450 — ферментативная система микросомального цитохрома Р450. (Из Riordan S.M., Williams R.
Mechanisms of hepatocyte injury, multiorgan failure and prognostic criteria in acute liver failure // Semin. Liver
Dis. - 2003. — Vol. 23. — P. 203-215, с разрешения авторов.)
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
349

ишемически-реперфузионном поражении и фульминантной форме болезни Вильсона
[133,138-141]. Тем не менее поражение, способное запускать апоптоз, может вызы¬
вать смерть клетки и посредством некроза, особенно при значительном поражении
митохондрий, достаточном для истощения запасов АТФ. Процессы, приводящие к
выраженному оксидативному стрессу, обычно приводят к некрозу клеток. Это связано
не только с тяжелым поражением митохондрий, но и с подавлением каскада проапоп-
тотических каспаз [133,142-144] (см. рис. 8,1). Важными факторами, влияющими на
вариант клеточной смерти, являются содержание в клетке глутатиона и NO, уровень
тирозинкиназ, адаптерных молекул, факторов транскрипции, цитокинов, хемокинов,
а также осмолярность [145]. В недавнем исследовании оценивали активность внутри¬
печеночной экспрессии интерферона-у (ИФН-у), интерлейкина-12 (ИЛ-12) и ИЛ-10
у 11 пациентов, направленных на трансплантацию печени по поводу фульминантного
гепатита В [146]. Было выявлено значительное увеличение уровней провоспалитель¬
ных медиаторов (ИФН-у и ИЛ-12), а также кодирующей их структуру матричной
РНК (мРНК), не уравновешиваемых синтезом противовоспалительного ИЛ-10.
Сходная картина наблюдалась у 5 пациентов с ФПН другой этиологии, включая АИГ,
гепатотоксичность, обусловленную употреблением экстази, и криптогениую ФПН.
Следовательно, в патогенезе ФПН различной этиологии может участвовать дисбаланс
между про- и противовоспалительными цитокинами. Есть также сообщения о повы-
июнии в крови пациентов с ФПН уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 [147], ФНО-а, растворимого
ФНО-Rl, и ИЛ-10 [148].
МЕХАНИЗМЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ПЕЧЕНИ
В большинстве случаев ФПН при гистологическом исследовании отмечается
регенерация печени различной выраженности. При этом степень регенеративной
активности обычно выше при сверхострой и подострой печеночной недостаточности.
Факторы, влияющие на адекватность или неадекватность регенерации печеночной
ткани в условиях выраженной потери клеток печени, остаются не до конца изученны¬
ми. Тем не менее появляется все больше доказательств ключевой роли в этом процессе
ряда цитокинов, включая ФНО-а и ИЛ-6, а также факторов роста, особенно HGF.
Было описано увеличение уровней ФНО-а и ИЛ-6 в крови всех пациентов с ФПН
[147, 148]. Эти цитокины являются основными инициаторами регенерации печени
после резекции печени, хотя, как указано выше, при оксидативном спрессе преоб¬
ладает ФНО-а обусловленная клеточная смерть, а не регенерация [149], Важность
системы ИЛ-6 в регенерации печеночных клеток при ФПН была открыта на экспе¬
риментальных мышах с поражением печени, обусловленным d-галактозамином. При
этом генная терапия гипер-ИЛ-6 (химерным белком, образующимся пофедством
слияния человеческого ИЛ-6 и редуцированной формы его растворимого рецептора),
действующим как суперагонист, сопровождалась выраженным увеличением регенера¬
тивной активности и выживаемости [150,151].
При ФПН в плазме также повышаются уровни стимулирующего HGF и инги¬
биторного TGF-ß. Вероятно, это обусловлено их высвобождением из поражен¬
ного внеклеточного матрикса [152, 153]. При ФПН отмечается также повышение
активности фибринолитической системы, отвечающей за активацию HGF и TGF-ß
[154-156]. Однако в плазме пациентов с ФПН присутствуют токсины, нарушающие
HGF-индуцированный синтез ДНК в гепатоцитах [157]. В исследовании печеночной
ткани экспериментальных животных и пациентов с ФПН показано уменьшение экс¬
прессии с-МЕТ, рецептора для HGF [158], что указывает на возможность нарушения
HGF-опосредованной передачи внутриклеточных сигналов. Тем не менее у крыс с
ФПН, обусловленной четыреххлористым углеродом, отмечалось улучшение регене¬
350	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

рации печени после введения рекомбинантного человеческого НСР [159]. У таких же
крыс регенерация печени улу^гшалась после введения им анти-ТСР-р-антител [160].
Антибиотик ципрофлоксацин также значительно улучшал регенеративную актив¬
ность у крыс с ФПН посредством блокирования рецепторов ингибиторной ГАМК на
поверхности гепатоцитов [161,162].
Нарушение регенерации печени и повышение ее чувствительности к ацетами¬
нофеновой гепатотоксичности после резекции печени недавно были описаны у
мышей, не имеющих рецепторов активаторов пролиферации пероксисом-а. Считают,
что это связано с нарушением экспрессии генов, ответственных за контроль кле¬
точного цикла, передачу цитокиновых сигналов и метаболизм жиров [163, 164].
Последнее может быть особенно важным, поскольку размножающимся гепатоцитам
требуется р-окисление жирных кислот в митохондриях для получения энергии [165].
Добавление в рацион крыс, перенесших резекцию печени, свободных жирных кислот
и карнитина (переносчика, ответственного за транспорт жирных кислот в митохон¬
дрии) способствует улучшению регенерации печени [166]. Роль назначения жирных
кислот при ФПН, зачастую сопровождающейся тяжелым поражением митохондрий с
потерей их способности к окислению жирных кислот, не оценивали. Однако они могут
иметь потенциальную значимость ввиду нередко наблюдаемого при этом состоянии
быстрого истощения запасов жиров,
В исследованиях на экспериментальных животных, перенесших резекцию печени,
показано, что регенерация печени сопровождается значительным потреблением фос¬
фатов. Фосфаты необходимы для фосфорилирования белков [167], быстрого обмена
внутриклеточных высокоэнергетических фосфатов [168] и ускоренного синтеза
фосфолипидов [169]. у пациентов, перенесших резекцию печени, зачастую наблю¬
дается клинически заметное значительное снижение уровней фосфатов в сыворотке.
Считают, что данный феномен обусловлен повышением их расхода в результате высо¬
кой регенеративной активности [170], Гипофосфатемия наблюдается также у мно¬
гих пациентов с ФПН, коррелируя с благоприятными исходами. Гиперфосфатемия,
напротив, может отражать нарушение регенеративной активности гепатоцитов,
поэтому идентифицируется как плохой прогностический маркер [171].
Помимо стратегий стимулирования регенерации печени в целях улучшения исхо¬
дов ФПН, последние данные указывают, что определенное положительное значение
могут иметь стратегии, направленные на улучшение функции выживших гепатоцитов.
В частности, лечение ловастатином, угнетающим р21-ЙА5-опосредованный сигналь¬
ный путь [172], способствует уменьшению регуляции ряда специфических функций
гепатоцитов крыс [173]. Это приводит к улучшению метаболизма аммиака, обра¬
зования глюкозы и факторов свертывания, значительно снижая смертность у крыс,
перенесших резекцию до 90% печени [174]. Эти важные эффекты, предшествовавшие
началу регенерации печени, указывают на улучшение функционального состояния
выживших гепатоцитов. Следует отметить, что используемая доза ловастатина была
в 13 раз выше рекомендуемой для лечения гиперхолестеринемии у людей. Именно
поэтому для клинического внедрения данной методики требуются дальнейшие иссле¬
дования.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	351

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКОГО СИНДРОМА
ФУЛЬМИНАНТНОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Гемодинамические изменения
В гемодинамических исследованиях показано, что ФПН характеризуется выра¬
женной спланхнической и системной артериальной вазодилатацией с гипердинами¬
ческим кровотоком и низкой артериовенозной разницей в концентрации кислорода.
По последним клиническим данным, в развитии спланхнической и системной вазоди¬
латации с характерной для этого синдрома системной гипотензией мог>т участвовать
ИЛ-6 и ИЛ-8 [147]. Данные по пациентам с тяжелым сепсисом показали, что предрас¬
положенность к гипотензии может увеличивать надпочечниковая недостаточность
[175]. В исследованиях с использованием метода Фика для определения показателей
транспорта кислорода было установлено, что, как и у пациентов с тяжелым сепси¬
сом, у пациентов с ФПН отмечается нарушение способности к экстракции кислорода
на клеточном уровне. Следовательно, потребление кислорода тканями при ФПН в
большей степени зависит от его доставки, чем у здоровых людей (патологическая
зависимость доставки кислорода) [176]. Патогенез нарушения микроциркуляции,
ведущего к ухудшению захвата кислорода тканями, изу^1ен плохо. Считают, что в нем
задействованы продукция вазоактивных цитокинов и поражение эндотелия, обуслов¬
ленное образованием свободных радикалов кислорода. Блокада микроциркуляции в
результате образования микротромбов из-за активации и потребления тромбоцитов
с увеличением адгезии лейкоцитов к эндотелию также ухудшает обмен кислорода
между кровью и тканями вследствие шунтирования крови по артериовенозным
каналам [176]. При ФПН отмечается также увеличение активности вазодилататор-
ного пути НО-циклический 3-, 5-цГМФ [177]. Однако не было обнаружено значимой
корреляции между уровнем цГМФ в плазме и каким-либо гемодинамическим параме¬
тром или показателем транспорта кислорода. Таким образом, роль данной системы в
•патогенезе тканевой гипоксии остается невыясненной. Относительная гиповолемия,
обусловленная снижением сосудистого сопротивления, усугубляет любое нескорреги-
рованное нарушение микроциркуляции.
Обоснованность концепции, что при ФПН всегда нарушается захват кислорода
тканями, была поставлена под вопрос при получении результатов исследования, в
котором потребление кислорода определяли одновременно методом Фика и непря¬
мой калориметрией [178]. При этом была выявлена лишь небольшая корреляция
полученных результатов. Первый метод характеризовался постоянной недооценкой
экстракции кислорода по сравнению с техникой газообмена. Воспроизводимость
данных, полученных методом Фика, была ниже таковой непрямой калориметрии. Это
указывает, что у пациентов с большим сердечным выбросом и малым артериовеноз¬
ным градиентом содержания кислорода разброс данных, относящихся к измерению
ошибки, был больше при методе Фика. И действительно, при непрямой калориметрии
зависящая от доставки общая экстракция кислорода была отмечена менее чем у одной
трети пациентов с ФПН без патологической зависимости доставки кислорода [179],
Печеночная энцефалопатия и отек головного мозга
Энцефалопатия при ФПН характеризуется быстрым появлением и прогрессирова¬
нием. Патофизиологические механизмы, ответственные за ее развитие, остаются не
до конца изу^шнными. В развитии энцефалопатии могут участвовать такие факторы,
как накопление неметаболизированного аммиака, нарушение центральной глута-
352	Раздел	I.	Последствия заболеваний печени

матергической, серотонинергической и норадреналинергической передачи, образо¬
вание ложных нейротрансмитгеров, активация центральных рецепторов к ГАМК/
бензодиазепинам и нарушение энергетического обмена в головном мозге [180 -187].
У пациентов с ФПН и тяжелой энцефалопатией нарушается или полностью исчезает
ауторегуляция церебрального кровотока (ЦК), поддерживающая перфузию головно¬
го мозга посредством расширения или сужения резистивных церебральных сосудов в
ответ на изменения системного артериального давления [188].
В последние годы снизилась частота развития тяжелой энцефалопатии. Возможно,
это связано с пониманием того, что у пациентов, нуждающихся в поддержании
почечной функции, более предпочтительна постоянная гемофильтрация, а не перио¬
дический диализ. Еще одной важной причиной этого феномена признают улучшение
контроля инфекционных осложнений [189]. По опытным данным, у пациентов с III
или IV степенью энцефалопатии, обусловленной ФПН, часто отмечается субкли¬
ническая эпилептиформная активность, определяемая посредством постоянного
ЭЭГ-мониторинга. Она усиливает дисбаланс между потребностями головного мозга
в кислороде и его поступлением, а также запускает или усугубляет отек головного
мозга [190]. ЦК часто повышается при ФПН, особенно при отеке головного мозга
[191]. Считают, что аммиак становится основной причиной отека головного мозга у
пациентов с ФПН [192]. Последние данные указывают на взаимосвязь между уровнем
аммиака в артериальной крови и вклинением головного мозга у пациентов данной
группы [193]. В астроцитах аммиак превращается в глутамин, накопление которого
ведет к увеличению внутриклеточной осмолярности и отеку головного мозга [194,
195]. В исследованиях, выполненных в условиях искусственной гипераммониемии у
пациентов с циррозом печени, указано, что нейропсихиатрические эффекты аммиака
притупляются компенсаторной способностью астроцитов к выведению осмолитов,
таких, как миоинозитол, уравновешивающей осмотический эффект внутриклеточ¬
ного накопления глутамина и уменьшающей потенциал для набухания клеток [196].
Данный компенсаторный механизм может участвовать в ограничении отека голов¬
ного мозга у пациентов с ФПН. Увеличение концентрации глутамина в головном
мозге пациентов с ФПН подтверждается данными протонной магнитно-резонансной
спектроскопии [197]. Местное образование глутамина и глутамата из аммиака, веду¬
щее к увеличению уровней нейронального N0, является еще одним важным этапом в
развитии отека головного мозга вследствие его гиперемии [198]. Тем не менее пато¬
генез гиперемии головного мозга при ФПН остается невыясненным. По последним
данным, полученным на экспериментальных грызунах, подавление NO-синтетазы не
предотвращает связанное с гипераммониемией увеличение ЦК. Это указывает, что
N0 не является медиатором церебральной гиперемии при ФПН [199]. Важную роль
может играть оксидативный стресс. По предварительным данным исследований на
животных с гипераммониемией. протопорфирин цинка (ингибитор оксидативного
стресса), способствующий активации гемоксигеназы, может предотвращать увели¬
чение ЦК и отек головного мозга [200]. Воздействие аммиака может увеличивать
предрасположенность к оксидативному стрессу в отдельных гепатоцитах вследствие
образования активных радикалов кислорода [201]. Вероятно, это является результа¬
том обусловленного глутамином увеличения проницаемости мембран митохондрий
[202]. В патогенезе отека головного мозга при ФПН участвует также накопление
лактата [203]. Увеличению образования лактата способствует обусловленное аммиа¬
ком подавление а-кетоглутаратдегидрогеназы, уменьшающее попадание пирувата
в цикл трикарбоновых кислот. В недавних исследованиях нормального отношения
концентрации пирувата к концентрации лактата в печени указано, что активация
гликолиза (но не гипоксия) также способствует увеличению уровня лактата [204,
205]. Активацию гликолиза признают известным последствием синдрома системного
воспалительного ответа (ССВО). Известна выраженная корреляция между тяжестью
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	353

ССВО и степенью ПЭ при ФПН [189]. Может также иметь значение увеличение ЦК,
опосредованное провоспалительными цитокинами, такими как ФНО-а, являющими¬
ся важным медиатором ССВО [206].
Нарушения почечных функций
Почечная недостаточность развивается приблизительно у 70% пациентов с ФПН,
обусловленной ацетаминофеном*, и у 30% пациентов с ФПН другой этиологии [5].
Важными факторами, способствующими ее развитию, являются вазодилатация,
нарушение микроциркуляции и острый тубулярный некроз, связанный с присоедине¬
нием сепсиса. При ФПН, обусловленной ацетаминофеном*, может также играть роль
непосредственная нефротоксичность, особенно при непропорционально тяжелом
поражении почек. Дополнительную негативную роль может играть использование
нефротоксичных антибиотиков.
Чувствительность к бактериальным и грибковым инфекциям
В результате нарушения фагоцитарной функции нейтрофилов и куиферовых
клеток, уменьшения образования комплемента в печени и инвазивньгх процедур у
пациентов с ФПН повышается чувствительность к инфекциям [207]. Определенную
роль может играть увеличение бактериальной транслокации микрофлоры кишечника
[208]. Положительные результаты культурального исследования (главным образом,
при пневмонии, септицемии и инфекциях мочевыводящих путей) отмечаются у 80%
пациентов [209]. Более чем в 50% случаев инфекционные осложнения вызывают
грамотрицательные микроорганизмы. Грибковые инфекции, главным образом, обу¬
словленные грибками рода Candida, встречаются более чем у 30% пациентов с ФПН,
как правило, на поздних стадиях. Почти всегда они сочетаются с бактериальным
сепсисом. Приблизительно у 1/3 пациентов с сепсисом нет фебрильной температуры
*и сохраняется нормальное количество лейкоцитов, что указывает на высокую степень
настороженности и необходимость тщательного наблюдения за пациентами данной
группы.
При анализе историй 887 пациентов с ФПН, поступивших в один центр за 11-летний
период, выявлена значимая взаимосвязь между инфекцией, тяжестью ССВО (темпе¬
ратура >38 °С или <36 °С, частота сердечных сокращений >90 в минуту, тахипноэ >20
в минуту или РаС02 <4,3 кПа, количество лейкоцитов >12х10ул или <4х10Ул или
>10% палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов) и прогрессирующей энцефало¬
патией, уменьшающими вероятность ОТП и сопровождающимися плохим прогнозом
(рис. 8.2) [189]. Сепсис - основная причина развития ССВО при ФПН, а связанный с
ним оксидативный стресс [210] способствует развитию некроза гепатоцитов у грызу¬
нов и угнетает регенерацию печени [211], от которой полностью зависит спонтанная
выживаемость при данной патологии.
Нарушения питания
Энергетические потребности организма при ФПН могут возрастать на 60%,
еще более увеличиваясь при инфекционных осложнениях, средние энергозатраты
составляют 4,05 кДж/кг в час. Несмотря на уменьшение массы функционирующих
печеночных клеток, значительно увеличивается скорость метаболических процессов
[212], что связано с выраженным ССВО, обычно сопровождающим данный синдром.
Для прогнозирования энергозатрат при ФПН нельзя использовать формулу Харриса-
354	Раздел	1.	Последствия	заболеваний печени

“ 30
0	12	3
Максимальное количество компонентов ССВО на момент поступления
Рис. 8.2. Исходы лечения 887 пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью и максималь¬
ным количеством компонентов синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на момент посту¬
пления. (Из Rolando N.. Wade J., Davalos М. et al. The systemic inflammatory response syndrome in acute
liver failure // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. — P. 734-739, с разрешения авторов.)
Бенедикта (Harris-Benedict) [212]. Часто наблюдается быстрое ухудшение состояния
питания с истощением жировых запасов и атрофией мышц. Нарушение накопления
гликогена и уменьшение способности к глюконеогенезу способствуют разрушению
жировой и мышечной ткани вследствие использования жиров и белков в качестве
альтернативных источников энергии [213]. Однако основным фактором, ответствен¬
ным за чрезмерное разрушение белков во всем организме, является снижение синтеза
инсулиноподобного фактора роста-1 в печени [214]. В течение ФПН рано развивается
гипогликемия. Также часто встречаются гипофосфатемия, гипокалиемия и гипомаг-
ниемия, особенно у пациентов с адекватным диурезом. Как и при хронических забо¬
леваниях печени, при ФПН рано развивается нарушение периферического захвата
глюкозы вследствие появления резистентности к инсулину, у выживших пациентов
чувствительность к инсулину восстанавливается в течение 2 нед [215].
Коагулопатия и геморрагический диатез
в развитии коагулопатии при ФПН участвует ряд механизмов, включая нарушение
синтеза в печени про- и антикоагуляционных факторов, а также расход факторов
свертывания и тромбоцитов в связи с развитием диссеминированного внутрисосуди¬
стого свертывания (ДВС) [216]. Однако, как продемонстрировано в исследованиях
на экспериментальных животных, признаки ДБС-синдрома (умеренно повышенные
уровни продуктов деградации фибриногена) могут наблюдаться у значительной части
пациентов с ФПН. Тяжелый ДВС-синдром развивается только при острой жировой
дистрофии печени и других состояниях, связанных с беременностью. Количество
тромбоцитов, обычно прогрессивно уменьшающееся изо дня в день, является хоро¬
шим маркером стадии заболевания и его прогноза. Помимо тромбоцитопении, описа¬
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
355

ны качественные дефекты тромбоцитов, включая увеличение их адгезии и нарушение
агрегации. Степень удлинения протромбинового времени тесно связана с тяжестью
поражения печени. Поскольку фактор V обладает самым коротким периодом полу-
жизни, теоретически определение его уровня становится более чувствительным пока¬
зателем нарушения синтеза факторов свертывания. Дефицит антикоагуляционных
факторов, таких, как протеин С и антитромбин III, может приводить к тромбозу диа¬
лизных аппаратов, несмотря на проявления геморрагического диатеза.
ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ
Пациентов с ФПН и энцефалопатией более чем I степени обязательно следует
госпитализировать в специализированные отделения интенсивной терапии. Цель
поддерживающих медицинских мероприетий, основанных на понимании патофизио¬
логии данного процесса, заключается в поддержании гемодинамики, функций голов¬
ного мозга и почек, устранении метаболических нарушений, профилактике или лече¬
нии присоединившихся бактериальных и/или грибковых инфекций, профилактике
образования стрессовых язв желудка и при необходимости в лечении коагулопатии.
Гемодинамика
Целью вмешательств, направленных на поддержание стабильности гемодинамики,
является оптимизация доставки кислорода к тканям и его потребления. Учитывая
выраженную вазодилатацию, для достижения адекватного конечного диастоличе¬
ского давления (то есть заклиненного капиллярного легочного давления от 8 до
14 мм рт.ст.) могут потребоваться значительные объемы коллоидов и кристаллоидов.
В исследованиях, выполненных на базе больницы Королевского колледжа с исполь¬
зованием метода Фика (Fick), опубликованных в 1991 г., инфузии N-ацетилцистеина
облегчали стабилизацию гемодинамики, сопровождаясь увеличением потребления
кислорода тканями на 46 и 29% через 30 мин после его введения у пациентов с ФПН
ацетаминофеновой и другой этиологии соответственно. Инфузии простациклина
также улучшали доставку и потребление кислорода. Однако одновременное введе¬
ние N-ацетилцистеина и простациклина значительно улучшало доставку кислорода,
однако не имело преимуществ по сравнению с монотерапией N-ацетилцистеином
относительно потребления кислорода [217]. Позже был описан более вариабель¬
ный системный гемодинамический ответ на N-ацетилцистеин с четким разделением
отвечающих и не отвечающих пациентов. За 5-летний период наблюдения раннее
непродолжительное улучшение потребления кислорода тканями было отмечено лишь
у небольшой группы пациентов (6%) [179]. С интересом ожидаются результаты теку¬
щего многоцентрового исследования, проводимого в США.
Вазопрессоры назначают при снижении среднего артериального давления (САД)
до уровня менее 60 мм рт.ст. несмотря на адекватный внутрисосудистый объем. Чаще
всего назначают адреналин и норадреналин. При использовании этих препаратов
потребление кислорода может снижаться, несмотря на повышение артериального
давления, вследствие ухудшения его доставки и экстракции. Последнее нарушение
можно предотвратить назначением простациклина [218]. Последние данные указыва¬
ют на эффективность использования вазопрессина* при тяжелых вазодилататорных
шоковых синдромах [219, 220], сопровождающихся снижением его секреции под
действием барорефлекса [221]. Исходя из этого можно предположить, что инфузии
вазопрессина используют в качестве альтернативы адреналину и норадреналину при
лечении пациентов с выраженной вазодилатацией и рефрактерной гипертензией.
Аналог вазопрессина — терлипрессин* менее склонен (по сравнению с вазопресси-
356	Раздел	I. Последствия заболеваний печени

ном) вызывать ишемию миокарда, однако его следует с осторожностью назначать
пациентам с ПЭ IV степени и повышенным ВЧД, поскольку он может увеличивать
кровенаполнение сосудов головного мозга и внутричерепную гипертензию [222].
Печеночная энцефалопатия и отек головного мозга
Целью поддержки нервной системы является оптимизация ЦК, ЦПД и потреб¬
ления кислорода, а также профилактика или лечение отека головного мозга.
Пациенты должны лежать в положении с приподнятым на 20-30“ головным кон¬
цом. Рекомендуют искусственную вентиляцию легких с седацией и миорелаксацией,
вызванными такими препаратами, как пропофол и атракурий. При этом в целях
предотвращения скачков ВЧД, способных запускать или усугублять отек головного
мозга, желательно избегать чрезмерной эндотрахеальной санации, поворотов паци¬
ента и другой тактильной стимуляции. Лечение N-ацетилцистеином в одном иссле¬
довании приводило к увеличению ЦК и потребления кислорода головным мозгом со
снижением анаэробного обмена. ЦК также улучшался инфузией простациклина [223],
Экстрадуральный мониторинг ВЧД с введением значительного количества факто¬
ров свертывания до достижения международного нормализованного отношения не
более 2 и переливанием тромбоцитарной массы до количества тромбоцитов не менее
50х10Ул на момент введения датчика позволяет корректировать дальнейшее лечение
у пациентов с энцефалопатией III или IV степени, находящихся на искусственной
вентиляции легких. Это имеет особое значение при ОТП, поскольку увеличение ЦК,
наблюдаемое при реперфузии, может оказывать негативное влияние на головной
мозг, особенно у пациентов с нарушенной ауторегуляцией [224]. Подобный монито¬
ринг сопровождается некоторым риском кровотечений во время введения датчика или
позже. Во избежание инфекций датчик должен быть удален не позднее 5 дней после
введения. Снижение ЦПД (разница между САД и ВЧД) до уровня ниже 50 мм рт.ст.
из-за артериальной гипотензии следует корригировать посредством вазопрессорных
препаратов при условии адекватного внутрисосудистого объема. При уменьшении
ЦПД вследствие повышения ВЧД или при значениях ВЧД, превышающих 25 мм рт.ст.
показано внутривенное болюсное введение маннитола (0,5 г/кг массы тела) [223].
Пациентам с олигоурической почечной недостаточностью для выведения маннитола
может потребоваться заместительная почечная терапия. При необходимости манни-
тол вводят повторно в целях удержания осмолярности плазмы на уровне, не превы¬
шающем 320 мОсм/л. При устойчивом к лечению отеке головного мозга используют
тиопентал натрия, однако он может усугублять гемодинамическую нестабильность.
В современных центрах значительный интерес вызывает относительно простая
процедура создания умеренной искусственной гипотермии (от 32 до 33 “С), умень¬
шающей ЦК, замедляющей метаболизм головного мозга и синтез глутамина. Она
показала свою эффективность у экспериментальных животных, поэтому может быть
полезной как для взрослых, так и для детей с неконтролируемым повышением ВЧД
[225-229]. Снижение базальной температуры тела до 32-33 “С посредством охлаж¬
дающих одеял длительностью от 10 до 118 ч привело к значительному уменьшению
ЦК у 14 пациентов с ФПН (ожидавших ОТП) и повышенным ВЧД, рефрактерным к
стандартному медикаментозному лечению [225,228, 229]. Было отмечено значитель¬
ное снижение ВЧД и улучшение ЦПД с уменьшением потребности в норадреналине
(табл. 8.4) [225, 229]. В результате 13 из 14 кандидатов на трансплантацию печени
успешно дождались ОТП [229]. Также может иметь значение стимуляция детоксика¬
ции аммиака в скелетной мускулатуре путем назначения орнитин-аспартата [230,231]
и/или угнетения постсинаптических рецепторов для глугамат-N-метил-D-аспартата
(NMDA) посредством мемантина [232].
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	357

Таблица 8.4. Изменения системной и церебральной гемодинамики с созданием умеренной гипотермии
(32-33 "С) у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью и повышенным внутричерепным
давлением, не отвечающим на маннитол и гемофильтрацию
Показатель
До охлаждения,
среднее
значение (СОС)
Через 4 ч после охлаж¬
дения, среднее
значение (СОС)
Через 10-24 ч после
охлаждения, среднее
значение (СОС)
Системное сосудистое сопротивле¬
ние, дин с/см'
503,8±41
671 ±48,4*
716,8±43,3’
Среднее артериальное давление,
мм рт.ст.
76±3,6
82,8±2,2**
77±1,8***
Внутричерепное давление, мм рт.ст.
36,5±2,7
16,3+0,7***
16,8+1.5*
Церебральный кровоток, мл/100 г
в минуту
78,2+9,7
46,5±3,8*
44,0±1,9*
Церебральное перфузионное давле¬
ние, мм рт.ст.
40,1±2,9
66,4+2,8'**
67,2=2,8***
* Р <0,05 по сравнению с состоянием до охлаждения.
** Р <0,01 по сравнению с состоянием до охлаждения.
”’Р <0,001 по сравнению с состоянием до охлаждения.
Примечание. СОС — стандартная ошибка среднего.
Из Jalan R„ Olde Damink S.W.M., Deutz N.E.P. et al. Moderate hypothermia in patients with acute liver
failure and uncontrolled intraaanial hypertension // Gastroenterology. — 2004. - Vol. 127. - P. 1338-
1346, с разрешения авторов.
Профилактическое назначение фенитоина в одном исследовании способствовало
снижению частоты развития субклинической эпилепсии и отека головного мозга,
который отмечался на последующей аутопсии у 22% леченых и 70% пациентов
контрольной группы [190]. Устойчивая к фенитоину судорожная активность может
отвечать на диазепам, хотя следует быстро устранять гипотензию, связанную с
использованием данного препарата. В других случаях прием бензодиазепинов не
рекомендуют, учитывая возможную роль активации центральных рецепторов к
ГАМК/бензодиазепинам в патогенезе энцефалопатии. У пациентов, ожидающих ОТП,
в период между поиском донорского органа и трансплантацией может иметь положи¬
тельное значение тотальная гепатэктомия с временным портокавальным шунтирова¬
нием. При рефрактерной внз'тричерепной гипертензии данная процедура позволяет
добиться значительного улучшения церебральной и системной гемодинамики [233].
Гипервентиляция уменьшает ЦК, что оправдывает ее использование в подгруппе
пациентов с церебральной гиперемией, проявляющейся увеличенной оксигенацией
крови в яремной вене и повышенным ВЧД. при адекватном ЦПД оксигенации крови
в яремных венах составляет от 55 до 75%, а артериоюгулярная разница по лактату —
35 ммоль/л и менее.
Почечная недостаточность
Для профилактики или лечения установленной почечной недостаточности важны
обеспечение адекватного внутрисосудистого объема и лечение инфекционных ослож¬
нений. В одном исследовании у пациентов с ФПН, обусловленной ацетаминофеном*,
частота развития почечной недостаточности, требующей диализа, уменьшалась под
влиянием инфузий N-ацетилцистеина, даже при тяжелом поражении печени [50].
К показаниям для заместительной почечной терапии при ФПН относятся неконтро¬
лируемый ацидоз, гиперкалиемия, перегрузка жидкостью и олигоурия, связанная
либо с уровнем креатинина в сыворотке более 300 мкмоль/л, либо с отеком головного
мозга, требующим назначения маннитола. Постоянная веновенозная гемофильтрация
является более предпочтительной по сравнению с периодическим гемодиализом.
358
Раздел I. Последствия заболеваний печени

поскольку осложняющая последнюю процедуру гипотензия приводит к падению
ЦПД, способному спровоцировать или усугубить отек головного мозга [234].
Чувствительность к инфекциям
Профилактическое назначение антибиотиков широкого спектра, таких, как цефта-
зйдим с флуклоксациллином или пиперациллин с тазобактамом в комбинации с энте¬
ральным амфотерицином В и вагинальным клотримазолом, в одном исследовании
способствовало снижению частоты развития инфекционных осложнений с 80 до 20%.
Данный подход не уступал по эффективности более интенсивным схемам деконтами¬
нации [235]. Выявленную бактериальную инфекцию следует лечить в соответствии
с определенной in vitro чувствительностью микрофлоры. Инвазивные грибковые
инфекции требуют парентерального лечения соответствующим противогрибковым
препаратом. При отрицательных результатах культуральных исследований вероят¬
ность грибковой инфекции должна рассматриваться при лихорадке, не отвечающей
на антибиотики широкого спектра, лейкоцитозе или ухудшении неврологического
статуса после первоначального з'лучшения, особенно в условиях почечной недо¬
статочности, Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор улучшает функцию
нейтрофилов при ФПН как in vitro, так и in vivo [236,237]. Именно поэтому его можно
использовать для предотвращения или лечения инфекций у пациентов данной груп¬
пы.
Питание
При ФПН энергозатраты, необходимые для обеспечения базальных метаболи¬
ческих потребностей, составляют от 35 до 50 ккал/кг в сутки. Для поддержания
азотистого баланса потребление белка должно превышать 1 г/кг в сутки [238], До
50% калорий небелкового происхождения должно поступать в виде жиров. Активной
коррекции требуют гипогликемия, гипофосфатемия, гипокалиемия и гипомагниемия.
Энтеральное питание считают более предпочтительным по сравнению с парентераль¬
ным, поскольку оно способствует поддержанию непрерывности слизистой оболочки
кишечника, уменьшению частоты развития бактериальной транслокации и сепсиса у
экспериментальных животных [208].
Коагулопатия и геморрагический диатез
Поскольку протромбиновое время имеет важное прогностическое значение, инфу¬
зии свежезамороженной плазмы показаны лишь при кровотечениях или во время
инвазивных процедур, таких как введение датчиков ВЧД. Переливание тромбоцитар¬
ной массы необходимо только при снижении их количества до уровня менее 50x1 Оул.
При уровне тромбоцитов менее 20х10ул показано профилактическое переливание
тромбоцитарной массы. Недавние данные по небольшому количеству пациентов с
ФПН указывают, что может быть полезным переливание свежезамороженной плаз¬
мы в комбинации с рекомбинантным активированным фактором VII [239]. Риск
кровотечений из стрессовых язв желудка снижается при профилактическом назна¬
чении сукральфата. Он является более предпочтительным по сравнению с антисе-
креторными препаратами, увеличивающими предрасположенность к чрезмерному
развитию микрофлоры желудка и появлению внутрибольничной пневмонии. Может
потребоваться эндоскопическое лечение кровотечений из варикозно расширенных
узлов пищевода, способных остро появляться при ФПН, или неконтролируемых
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	359

кровотечений из стрессовых язв. Несмотря на проявления геморрагического диатеза,
для профилактики тромбоза диализных аппаратов обычно используют низкие дозы
гепарина или простациклина.
КРИТЕРИИ ОТБОРА ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
Для точного определения риска у каждого конкретного пациента необходимы
надежные, клинически применяемые ранние маркеры прогноза ФПН, позволяющие
выделить группу пациентов, не способных выжить без ОТП (с занесением их в начало
листа ожидания), и избежать трансплантации пациентам, способным выздороветь
самостоятельно.
Критерии Королевского колледжа
Критерии отбора для ОТП при ФПН до сих пор не имеют общей стандартизации.
Тем не менее широкое распространение получили критерии, сформулированные в
больнице Королевского колледжа на основании ретроспективного мультипараметри-
ческого анализа возможных прогностических факторов у 588 пациентов, получавших
медикаментозное лечение в период с 1973 по 1985 г. [4] (табл. 8.5). Первоначальную
оценку адекватности данных показателей основывали на исходах лечения. Следующий
ретроспективный анализ включал 175 пациентов с ФПН, проходивших лечение с 1986
по 1987 г. Из них ФПН ацетаминофеновой и неацетаминофеновой этиологии была
у 121 и 54 пациентов соответственно. Положительное прогностическое значение
(ППЗ) для смерти (доля умерших пациентов, соответствовавших критериям) в аце¬
таминофеновой и неацетаминофеновой группах составляло 84 и 98% соответственно:
отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) (доля выживших пациентов, не
соответствующих критериям) — 86 и 82% соответственно: прогностическая точность
(процент всех пациентов, у которых были правильно предсказаны исходы) — 85 и
94% соответственно.
Таблица 8.5. Критерии отбора Королевского колледжа для ортотопической трансплантации печени в
соответствии с этиологией фульминантной печеночной недостаточности
Этиология ФПН
Критерии отбора для ОТП
Ацетаминофеновая
pH артериальной крови <7,3, несмотря на нормальное конечное диастолическое давле¬
ние (независимо от степени энцефалопатии)
или
протромбиновое время >100 с + уровень сывороточного креатинина >300 мкмоль/л у
пациентов с энцефалопатией til или IV степени
Неацетаминофеновая
протромбиновое время >100 с (независимо от степени энцефалопатии)
или
любые три из следующих показателей (независимо от степени энцефалопатии):
гепатит ни А, ни В (криптогенный), галотановый гепатит или гепатотоксичность. обуслов¬
ленная другими препаратами;
возраст <10 или >40 лет;
интервал от желтухи до энцефалопатии >7 дней;
протромбиновое время >50 с;
сывороточный билирубин >300 мкмоль/л
Примечание. ФПН — фульминантная печеночная недостаточность: ОТП — ортотопическая транс¬
плантация печени.
Из O’Grady J.G., Alexander G.J.M., Hayllar К.М, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic
failure // Gastroenterology. — 1989. - Vol. 97. - P. 439-445, с разрешения авторов.
360	Раздел	I,	Последствия	заболеваний	печени

в ряде последующих сообщений из других центров, использовавших критерии
Королевского колледжа, было показано, что, хотя соответствие критериям сопрово¬
ждалось плохим прогнозом спонтанной выживаемости, несоответствие критериям
сопровождалось менее благоприятными исходами, чем первоначально ожидалось
[7, 9]. Таким образом, терялась точность определения группы пациентов, способных
выжить без экстренной трансплантации печени (табл, 8.6). Шакил (ЗЬакП) и соавт.
[7] на базе Питсбургского центра ретроспективно определили данные критерии у
177 пациентов, проходивших лечение за более чем 13-летний период, до 1995 г.
Первая такая оценка, выполненная в США, расширила опыт ранее опубликованных
исследований из Соединенного Королевства и Европы [9, 240]. Приблизительно .50%
пациентов в Питсбургском исследовании была выполнена ОТП в среднем через 3 дня
после поступления. Частота спонтанной выживаемости составила 14%. Почти в 3 раза
больше пациентов погибли в среднем через 6 дней после поступления, не дождавшись
ОТП. У пациентов, умерших без трансплантации по сравнению с выжившими без нее,
на момент поступления значительно чаще отмечалась энцефалопатия III или IV степе¬
ни. Такие же данные были ранее получены в Соединенном Королевстве и США [4, 7,
9]. Большинство пациентов, умерших без ОТП, были кандидатами на трансплантацию
печени по меньшей мере на ранних стадиях заболевания. В Соединенном Королевстве
приблизительно у 35% пациентов, первоначально подходящих для ОТП, быстро
появлялись противопоказания для трансплантации, такие как неконтролируе.мый
отек головного мозга, сепсис, тяжелые гемодинамические нарушения и полиорганная
недостаточность [241].
Таблица 8.6. Проверка достоверности прогностических критериев Королевского колледжа для пациен¬
тов с фульминантной печеночной недостаточностью, %
Критерий
ППЗ
ОПЗ
ПТ
АЦЕТАМИНОФЕНОВАЯ ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ОТради (O’Grady) и соавт., 1989 (Лондон) [4]
pH артериальной крови <7,3
95
78
В1
ПВ >100 с, уровень сывороточного креатинина >300 мкмоль/л и энцефалопатия
II) или IV степени
67
86
83
В целом
84
86
85
Энанд (Anand) и соавт., 1997 (Бирмингем) [9]
pH артериальной крови <7,3
77
64
70
ПВ >100 с, уровень сывороточного креатинина >300 мкмоль/л и энцефалопатия
111 или IV степени
79
72
73
В целом
73
71
72
Шакил (Shakil) и соавт., 2000 ( Питсбург ) [7]
pH артериальной крови <7,3
69
80
72
МНО >6,5, уровень сывороточного креатинина >300 мкмоль/л и энцефалопатия
III или IV степени
100
79
86
Бернал (Bernal) и соавт., 2002 (Лондон) [241]
В целом
80
94
-
Шмидт (Schmidt) и Дальхофф (Dalhoff), 2002 (Дания) [171]
В целом
80
93
92
НЕАЦЕТАМИНОФЕНОВАЯ ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ОТрэди (O’Grady) и соавт,, 1989 (Лондон) [4]
ПВ >100 с
100
26
46
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
381

Окончание табл. 8.6
Критерий
ППЗ
ОПЗ
ПТ
Любые 3 из 5 переменных*
82
92
В целом
82
94
Пауэле (Pauwels) и соавт., 1993 (Париж) [240]
В целом
На момент поступления
50
80
За 48 ч до смерти
47
79
Энанд (Anand) и соавт., 1997 (Бирмингем) [9]
ПВ >100 с
100
37
52
Любые 3 из 5 переменных’
65
17
52
В целом
25
61
Шакил (Shakll) и соавт., 2000 (Питсбург) [7]
ПВ >100 с
50
79
Любые 3 из 5 переменных*
91
42
74
* ПВ >50 с; период от желтухи до энцефалопатии >7 дней; ФПН, обусловленная гепатитом ни А. ни Б
или медикаментозной этиологии; возраст <10 или >40 лет; уровень сывороточного билирубина >300
мкмоль/л.
Примечание. ППЗ - положительное прогностическое значение; ОПЗ - отрицательное прогности¬
ческое значение; ПТ — прогностическая точность; ПВ — протромбиновое время; МНО — междуна¬
родное нормализованное отношение.
Из Riordan S.M., Williams R. Use and validation of selection criteria for liver transplantation in acute liver
failure /7 Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 70-173, с разрешения авторов.
Питсбургский анализ выявил, что прогностические критерии Королевского кол¬
леджа имеют допустимо высокое ППЗ для смерти у пациентов с ФПН вне зависимости
от ее этиологии. ОПЗ в ацетаминофеновой группе также было допустимо высоким
по сравнению с показателями, указанными в исходном сообщении. Однако в неаце¬
таминофеновой группе был вьЕявлен значительный недостаток ОПЗ, особенно у 81
пациента, находящегося на лечении в больнице Святого Антония в Париже с 1978 по
1988 г., и у 145 пациентов, госпитализированных в больницу Королевы Елизаветы в
период с 1990 по 1994 г. [9,240]. Во всех этих исследованиях была несколько снижена
общая прогностическая точность по сравнению с исходным анализом (см. табл. 8.6).
Таким образом, для оптимизации критериев прогностической значимости
Королевского колледжа требуется включение в них дополнительных факторов. Энанд
(Anand) и соавт. [9] дополнили диагностические критерии определением пиковых
уровней лейкоцитов и гиперкалиемии, являющихся независимыми показателями
плохого прогноза при ацетаминофеновой ФПН. Однако практическая значимость
данных факторов относительно определения пациентов с плохим прогнозом, нужда¬
ющихся в экстренной ОТП, ограничивается тем, что данные изменения развиваются
относительно поздно в ходе заболевания, при противопоказаниях к трансплантации
печени, таких как сепсис или гемодинамические нарушения. В группе пациентов с
неацетаминофеновой ФПН ОПЗ значительно улучшалось (не изменяя ППЗ) при
уменьшении протромбинового времени со 100 до 75 с.
Критерии Королевского колледжа были недавно пересмотрены в другом одно¬
центровом исследовании в группе пациентов с ацетаминофеновой ФПН [242]. ППЗ
составило 80% по сравнению с 84% в исходном исследовании, тогда как ОПЗ соста¬
вило 94%, превышая соответствующий показатель исходного исследования 86%.
В соответствующем недавнем датском исследовании ОПЗ составило 93% [171]. Кроме
362
Раздел I. Последствия заболеваний печени

того, К диагностическим критериям добавляли уровни лактата в крови (постреа-
нимационный уровень лактата в артериальной крови более 3,0 ммоль/л или либо
постреанимационный, либо исходный уровень лактата более 3,5 ммоль/л). При этом
ОПЗ составили 97 и 99%, а ППЗ снизились до 79 и 74% соответственно. Учет уров¬
ней лактата в крови несколько увеличивает ОПЗ, но значительно уменьшает ППЗ
(см. табл. 8.6). Таким образом, определение уровня лактата позволяет рано выделить
группу пациентов с плохим прогнозом [242].
Другие прогностические критерии
Были предложены и другие Прогностические показатели. В группе из 58 пациентов
с острым вирусным гепатитом (главным образом, обусловленным HBV-инфекцией),
не подвергавшихся трансплантации печени, находящихся на лечении с 1986 по 1990 г.,
Бернуа (Bernuau) и соавт. [243] в Клиши обнаружили, что критерии, основанные на
коме или спутанности сознания в сочетании со снижением уровня V фактора, имеют
ППЗ и ОПЗ при летальном исходе в 82 и 98% случаев соответственно. У большинства
(но не у всех) этих пациентов на момент поступления или впоследствии отмечалась
клинически явная энцефалопатия. Однако в последующем французском исследова¬
нии с участием 81 пациента с энцефалопатией и неацетаминофеновой ФПН, главным
образом обусловленной острым вирусным гепатитом В, была выявлена значительно
более низкая эффективность кличийских критериев относительно пациентов, спо¬
собных выжить без ОТП [240]. Кроме того, при одновременной оценке по критериям
Королевского колледжа критерии Клиши значительно уст^шали последним по досто¬
верности, ОПЗ на момент поступления составляло 28 и 50%, а за 48 ч до смерти — 36
и 47% соответственно [240]. Выбранное время составляет среднее время ожидания
донорской печени в ряде современных европейских трансплантационных центрах.
ППЗ при использовании критериев Клиши было сравнительно более высоким [240].
Невенс (Nevens) и соавт. [244] в бельгийском исследовании с участием 28 пациен¬
тов с неацетаминофеновой ФПН обнаружили, что общая прогностическая точность
несколько увеличивалась при одновременном использовании критериев Клиши и
Королевского колледжа. Однако даже при этих условиях оставалась низкой способ¬
ность определения пациентов, способных самостоятельно выжить без транспланта¬
ции печени. Изуми (Izumi) и соавт. также провели сравнительную оценку эффектив¬
ности этих дв)тс групп критериев в группе из 81 пациента с неацетаминофеновой ФПН
[245]. Было установлено, что критерии Клиши имели более низкую эффективность,
характеризуясь низкими ППЗ (49% против 92%) и прогностической точностью (56%
против 83%). Однако ОПЗ было допустимо высоким.
По представленным данным, пациенты с ацетаминофеновой или неацетамино¬
феновой ФПН, соответствующие критериям Королевского колледжа, и пациенты с
неацетаминофеновой ФПН, соответствующие критериям Клиши, должны быть вклю¬
чены в список ожидания экстренной ОТП (за исключением пациентов с неацетами¬
нофеновой ФПН, не имеющих ацидоза) при отсутствии выраженной энцефалопатии.
Пациентов, не отвечающих прогностическим критериям, особенно с неацетамино¬
феновой ФПН, также следует рассматривать на предмет ОТП и исключать из списка
ожидания липіь в случае неоднократного подтверждения спонтанного выздоровле¬
ния. Прогнозирование исходов еще больше усложняется при временной поддержке
печени посредством экстракорпоральной перфузии, трансплантации гепатоцитов или
стволовых клеток (см. ниже).
в качестве альтернативных прогностических факторов ФПН с различной степе¬
нью эффективности использовали также отношение уровней факторов свертывания
VIII/V; периодическое определение протромбинового времени; оценку размеров
Глава 8, Фульминантная печеночная недостаточность	363

печени посредством КТ; гистологическое исследование печени; оценку по шкале
APACHE; вызванные сенсорные потенциалы; тяжесть ССВО и уровень Gc-глобулина
(белок, связывающий витамин D), являющегося важным компонентом системы
очистки организма от внеклеточного актина [246]. В тропических районах Индии, где
основной причиной ФПН стали вирусные гепатиты, в качестве факторов плохого про¬
гноза были определены пожилой возраст, отек головного мозга и степень увеличения
протромбинового времени, фульминантные проявления (с энцефалопатией) болезни
Вильсона и синдрома Бадда-Киари в сочетании с выраженным гепатоцеллюлярным
некрозом обычно рассматривают как непосредственное показание для экстренной
ОТП. Первичные миелопролиферативные заболевания, ответственные за возник¬
новение синдрома Бадда-Киари, не следует рассматривать как противопоказания к
трансплантации печени [246].
Прогностическое значение уровней циркулирующих и внутрипеченочных цитоки¬
нов стало темой ряда недавних сообщений. В сообщении из Соединенного Королевства
были отмечены значительно более высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, но не ФНО-а у
умерших впоследствии пациентов по сравнению с выжившими [147]. Недостаточная
корреляция со степенью печеночной недостаточности (протромбиновое время, сыво¬
роточный уровень билирубина) или тяжестью ПЭ указывает, что данные параметры
отражают не столько тяжесть ФПН, сколько ее осложнения, такие как циркуляторные
нарушения и вторичная внепеченочная полиорганная недостаточность. Отражающая
их нестабильность гемодинамики является противопоказанием к ОТП. В японском
исследовании было обнаружено, что при поступлении в больницу у умерших впослед¬
ствии пациентов наблюдались значительно более высокие (по сравнению с выжив¬
шими) уровни ФНО-а и ИЛ-10, но не ИЛ-6. Как и в исследовании Соединенного
Королевства, циркуляторные уровни данных цитокинов слабо коррелировали с тяже¬
стью поражения печени, отражаемой посредством сывороточных уровней трансами-
наз [148]. В соответствующем исследовании из Германии не было выявлено значимой
корреляции между внутрипеченочными уровнями ИЛ-12, ФНО-а или ИЛ-10 (сами
белки или мРНК) и временем между желтухой и энцефалопатией, степенью энцефа¬
лопатии, необходимостью в инотропной поддержке, сывороточными уровнями били¬
рубина, протромбиновым временем или оценкой по APACHE II [146].
По последним данным, гиперфосфатемия (обусловленная почечной недостаточно¬
стью или нарушением утилизации субстрата в результате уменьшения регенеративной
активности печени) считается ранним прогностическим фактором плохого исхода
при тяжелом ацетаминофеновом поражении печени [171]. В группе из 125 пациен¬
тов, включая 30 пациентов с ПЭ, пороговая концентрация фосфора в 1,2 ммоль/л
или выше через 48-96 ч после передозировки имела большие чувствительность,
прогностическую точность, ППЗ и ОПЗ для смерти, чем критерии Королевского
колледжа (89% против 67%, 98% против 92%, 100% против 80% и 98% против 93%
соответственно). Специфичность составляла 100%. Одновременный учет критериев
Королевского колледжа и уровня фосфора увеличивает чувствительность оценки до
94%. Как и при учете уровня лактата в крови [242], при использовании фосфатного
критерия пациентов с плохими исходами выявляли значительно быстрее (в среднем
через 1 ч после поступления), чем при использовании критериев Королевского кол¬
леджа (в среднем через 12 ч).
Недавно была установлена корреляция плохих исходов с надпочечниковой недо¬
статочностью. У пациентов, не доживших до выписки из отделения интенсивной
терапии или трансплантации печени, отмечали значительно меньшее приращение
концентрации и пиковый уровень кортизола после стимуляции тетракозактидом
(синактеном*) по сравнению с выжившими. У умерших по сравнению с выжившими
чаще наблюдали субнормальное приращение концентрации и пиковый уровень кор¬
тизола (55% против 21%) [175]. Тем не менее использование данного параметра в
364	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

составлении прогностических моделей имеет относительно низкие чувствительность
и специфичность.
Тенденции в трансплантационной деятельности
По результатам Национальной базы данных по трансплантатам Соединенного
Королевства и Ирландии, в период с 1995 по 1998 г. количество пациентов с ацета¬
минофеновой ФПН, включенных в список ожидания экстренной ОТП, увеличилось
до уровня более 75%. На август 1998 г. пациенты данной группы составляли 40%
всех пациентов, экстренно включенных в список ожидания. За прошедший до этого
времени год им было выполнено 38% всех экстренных трансплантаций печени.
В последующие годы отмечалось прогрессирующее уменьшение доли пациентов с
ацетаминофеновой ФПН, включенных в список ожидания и подвергшихся транс¬
плантации печени, К 2001-2002 гг. эти значения достигли 53 и 56% их показателей
на 1997-1998 гг. соответственно. Следовательно, увеличилось количество пациентов,
включенных в список ожидания и подвергшихся ОТП по поводу ФПН другой этиоло¬
гии, включая более чем 50% увеличение (за последние годы) количества пациентов
с острой дисфункцией трансплантата [247J, отражающее все более частое использо¬
вание трансплантатов с сомнительной жизнеспособностью. В последние годы увели¬
чилось также количество пациентов, подвергшихся трансплантации печени по поводу
ФПН, обусловленной вирусными гепатитами, не относящимися к группе А-Е [247]. Это
является следствием увеличения количества органов для экстренной трансплантации в
результате уменьшения количества трансплантаций, выполняемых пациентам с ацета¬
минофеновой ФПН, а не увеличения распространенности ФПН у пациентов с сероне¬
гативными гепатитами. Приоритетное включение в список ожидания на экстренную
трансплантацию печени в Соединенном Королевстве и Ирландии предполагает воз¬
можность подбора трансплантатов, совместимых по системе АВО в течение 24-72 ч.
В недавних исследованиях из США показано, что около 66% пациентов с ФПН,
включенных в список ожидания на трансплантацию печени, получили трансплантат
после среднего периода ожидания в 3 сут. При этом 18% из включенных в список
пациентов умерли через средний промежуток времени в 5 дней. Эти данные указыва¬
ют, что дефицит донорских органов остается ключевым фактором, ограничивающим
выживаемость [248]. Как и в Соединенном Королевстве, в США среди пациентов,
подвергающихся трансплантации печени, относительно немного пациентов с ацета¬
минофеновой ФПН по фавнению с ФПН другой этиологии [248]. Это объясняется
относительно высокой спонтанной выживаемостью при ацетаминофеновой ФПН.
Исходы трансплантации
В последнем анализе Европейского регистра трансплантатов печени (ELTR) [боль¬
ница Пауля Броусса (Paul Brousse). Виллежуиф, Франция] 1-, 5- и 10-летняя выжи¬
ваемость после ортотопической трансплантации трупной печени пациентам с ФПН
составила 63, 59 и 54% соответственно. Плато в смертности через 3 мес после опе¬
рации отражает тот факт, что пациенты, подвергающиеся трансплантации печени,
являются тяжелобольными до операции, что предрасполагает к осложнениям в ран¬
нем послеоперационном периоде. У пациентов с сепсисом и полиорганной недоста¬
точностью перед ОТП отмечается значительное снижение выживаемости [249], Тем
не менее данные ELTR указывают, что у пациентов, переживших первые 3 мес, кривая
выживаемости сравнима с таковой у пациентов, перенесших ОТП по поводу цирроза
печени. К факторам риска плохих исходов после трансплантации относится рабочая
нагрузка менее 25 трансплантаций и менее 20 трансплантаций расщепленной печени
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	365

в год [250]. В лучших центрах результаты трансплантации расщепленной печени срав¬
нимы с данными трансплантации целого органа {251].
Важной проблемой становится возможность рецидива ФПН вирусной этиологии
после трансплантации печени, особенно под влиянием иммуносупрессии. У пациен¬
тов, подвергающихся ОТП по поводу фульминантной HBV-инфекции, частота реци¬
дивирования гепатита В значительно ниже, чем подвергающихся трансплантации по
поводу HBV-обусловленного цирроза печени [252]. Это, вероятно, отражает высокую
частоту освобождения от вирусной инфекции перед трансплантацией. Рецидивы HBV-
обусловленной ФПН встречаются крайне редко. Поражение трансплантата HAV и
другими вирусными инфекциями, включая вирусоподобные частицы тогавируса, ино¬
гда наблюдается после ОТП, выполненной по поводу фульминантного заболевания
[253]. Несмотря на то что после ОТП, выполненной по поводу HCV-обусловленного
цирроза печени, рецидив гепатита С встречается практически всегда, после фульми¬
нантной HCV-инфекции рецидивы развиваются значительно реже. На сегодняшний
день не было зарегистрировано рецидивов гепатита Е у пациентов, перенесших транс¬
плантацию по поводу HEV-инфекции.
Недавно было опубликовано ретроспективное сравнение стоимости и экономи¬
ческой эффективности ОТП, выполненной по поводу ФПН и цирроза печени [254].
Стоимость лечения больных в течение 1 года составила 107 675 фунтов стерлингов
при циррозе печени и 90 792 фунтов при ФПН. ОТП, выполненная по поводу ФПН,
имела меньшую экономическую эффективность, чем выполненная по поводу цирроза
печени. Это было обусловлено более низкой однолетней выживаемостью пациентов
первой группы.
ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ЧАСТИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕНЕНИ
Вспомогательная частичная ОТП основывается на возможности самостоятельной
регенерации печени после ФПН. Данная техника заключается в удалении участков
левой или правой долей печени с их замещением соответствующими сегментами
донорского органа. У взрослых обычно используют трансплантацию правой доли
печени, тогда как для ребенка может быть достаточно левой доли печени взрослого
человека. В исследованиях Европейской группы по вспомогательной трансплантации
печени (EURALT) [255] было показано, что выживаемость после вспомогательной
трансплантации сравнима с таковой после обычной ОТП. Однако вспомогательная
трансплантация позволяет отменять иммуносупрессивную терапию. Это приводит к
атрофии трансплантата у 65% пациентов с адекватной регенерацией собственной пече¬
ни, переживших год. Полная регенерация собственной печени также была отмечена у 8
из 11 (74%) выживших пациентов в группе из 17 реципиентов вспомогательной печени
в двух французских центрах [256]. Отмена иммуносупрессивной терапии или постепен¬
ное уменьшение доз иммунодепрессантов были проведены у 7 из этих 9 пациентов.
Альтернативные результаты другого французского центра представили Азоулей
(Azoulay) и соавт. [257], недавно сравнившие исходы частичной ОТП со стандартной
трансплантацией целой печени в группе из 49 пациентов, подвергавшихся трансплан¬
тации печени по поводу фульминантного или субфульминантного гепатита. Полная
ОТП была выполнена 37 пациентам, а частичная вспомогательная — 12. Каждому
пациенту, перенесшему частичную ОТП, соответствовали (по возрасту, степени комы,
этиологии печеночной недостаточности и клиническому течению) 2 пациента, пере¬
несших полную ОТП. Несмотря на идентичную однолетнюю выживаемость (66%) в
двух группах, частота осложнений была выше в группе частичной вспомогательной
ОТП. в частности, у пациентов, перенесших вспомогательную трансплантацию, зна¬
чительно чаще встречались технические осложнения (1±1,3 против 0,3±0,5), эпизоды
366	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

бактериемии, необходимость в ретрансплантации (3/12 против 0/24) и неврологиче¬
ские последствия смерти головного мозга (4/12 против 2/24). Лишь у 2 из 12 реци¬
пиентов частичной вспомогательной ОТП (17%) данная процед>'ра была абсолютно
успешной, давая возможность отменить иммуносупрессивную терапию.
Трансплантация печени от живого донора
В ряде стран мира, где трансплантация трупных органов не получила широкого
распространения, обычно используют трансплантацию печени от живого донора,
особенно при лечении детей, у 35 детей с ФПН из трех центров однолетняя выжи¬
ваемость после трансплантации печени от живого донора с использованием левой
доли печени или левого латерального сегмента варьировала от 59 до 90% [258-260].
В последнее время также успешно выполняют трансплантацию взрослым пациентам
с ФПН левой доли, правой доли и расширенной правой доли печени от живого доно¬
ра. При этом однолетняя выживаемость в наибольшем исследовании с участием 53
взрослых пациентов из Японии составила 75% [261]. В исследования в Гонконге
показано, что для устранения тяжелых метаболических нарушений, наблюдаемых
при ФПН, объем трансплантата должен превышать 40% исходного объема печени
реципиента [262, 263]. Это указывает на необходимость трансплантации расши¬
ренной правой доли печени, хотя данную процедуру выполняют лишь в немногих
центрах. При пересадке небольшого по размеру трансплантата взрослому человеку
часто отмечается его поражение различной выраженности. В частности, у пациен¬
тов, получавших трансплантат правой доли печени, который по объему был меньше
40% исходной массы их собственной печени, после реперфузии часто развивалась
транзиторная портальная гипертензия, сопровождающаяся нарушением регуляции
выработки ЕТ-1 в трансплантате и ультраструктурными признаками поражения
синусоидов [264]. Уменьшение портального кровотока посредством портокавально¬
го ш>'нтирования и перевязки селезеночной артерии может уменьшать феномен малой
печени, позволяя использовать для трансплантации даже левую долю печени [265,266].
Назначение низких доз донатора N0 РК409 уменьшает феномен малой печени у крыс
[267]. Относительно высокая частота билиарных осложнений после трансплантации
печени от живого донора составляет от 15 до 64% [268]. Тем не менее трансплантация
правой доли печени взрослым пациентам с ФПН значительно увеличивает их выживае¬
мость. В недавнем исследовании, проведенном в Гонконге, выживаемость реципиентов
правой доли живых доноров составила 50%, а пациентов, получавших консервативную
терапию в ожидании трупной донорской печени, всего 6% [269].
Для обеспечения безопасности доноров следует использовать строгие критерии их
отбора (физические и психологические) с тщательным послеоперационным уходом.
Общая смертность доноров печени в США составляет 0,2% [270], что значитель¬
но выше, чем у доноров почки (0,03%). Случаи смерти доноров также отмечены в
Азии и Европе. Следует обеспечивать доступ потенциальных доноров к интенсивной
терапии, необходимой для пациентов с ФПН. Несмотря на частое желание родите¬
лей стать донором печени для своего ребенка, недавний анализ показал, что до 2/3
потенциальных доноров печени не подходят для донорства. При этом оба родителя
не могут быть донорами в 20% случаев [271]. Б США и Европе все чаще, выполняют
трансплантацию печени от живого донора взрослым пациентам.
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ПОДДЕРЖКА ПЕЧЕНИ
Для обеспечения поддержки функции печени при ФПН в качестве альтернативы
вспомогательной частичной ОТП было разработано множество экстракорпоральных
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	367

устройств различной сложности. Варианты систем для экстракорпоральной под¬
держки печени можно разделить на искусственные (не содержащие биологических
компонентов) и биосинтетигеские (содержащие культуру живых клеток печени в
специальных биореакторах или обеспечивающие перфузию крови пациента через
изолированную человеческую или свиную печень).
Искусственная поддержка печени
Ранние попытки экстракорпоральной поддержки печени основывались исклю¬
чительно на искусственных устройствах, обеспечивающих обменные переливания
крови, обычный плазмаферез, гемодиализ и гемоперфузию через активированный
уголь или смолы [272-278], Целью их использования было удаление водораство¬
римых и связанных с альбумином токсинов. Наиболее изучена гемоперфузия через
активированный уголь. Активированный уголь — эффективный адсорбент для мно¬
гих водорастворимых молекул низкой и средней молекулярной массы (до 5 кДа) и
многих предполагаемых токсинов, накапливающихся в сыворотке пациентов с ФПН,
таких, как меркаптаны, ГАМК, ароматические аминокислоты и жирные кислоты, но
не для аммиака (являющегося высокоионизированным при физиологическом уровне
pH). Таким образом, угольная гемоперфузия удаляет или по меньшей мере умень¬
шает концентрацию данных веществ в плазме. Однако вещества, прочно связанные
с белками плазмы, плохо адсорбируются активированным углем [277, 278]. В ряде
экспериментальных исследований, выполненных на мелких и крупных эксперимен¬
тальных животных с ФПН, угольная гемоперфузия улучшала выживаемость, осо¬
бенно при ее раннем начале [279-282]. Это стало причиной для клинической оценки
данной методики у пациентов с ФПН и тяжелой энцефалопатией [283-285], В этих
исследованиях было установлено улучшение метаболического профиля, включая уве¬
личение отношения разветвленных аминокислот к ароматическим аминокислотам, и
по меньшей мере временное улучшение сознания у большинства леченых пациентов.
Однако в единственном рандомизированном исследовании угольная гемоперфузия
не улучшала выживаемость, даже при учете влияния таких факторов, как этиология
ФПН и время от желтухи до энцефалопатии [5]. Достоверного улучшения выживае¬
мости при ФПН не наблюдалось и при использовании других вышеперечисленных
искусственных систем.
Недавно был обновлен интерес к возможному значению плазма фереза больших
объемов при ФПН. В двух неконтролируемых исследованиях были отмечены невро¬
логические улучшения и значительное снижение уровня аммиака в артериальной
крови [286, 287]. Сегодня проходят оценку две гемодиадсорбционные системы,
сочетающие процессы гемодиализа и адсорбции к углю, смолам или альбумину;
устройство «BioLogic-DT» и рециркулирующая система молекулярного адсорбента
(MARS), По сравнению с угольной гемоперфузией, перфузия через смолы или аль¬
бумин улучшает удаление веществ, плотно связанных с альбуминами, а уменьшение
уровня аммиака достигается посредством диализа или перфузии через смолы [288-
291]. В системе «BioLogic-DT» используются плоские целлюлозные мембраны для
гемодиализа, суспензия порошкового угля (с площадью поверхности, значительно
превышающей таковую гранул или шариков в колонках) и катионообменные смолы
[292]. Тем не менее выведение водорастворимых веществ ограничивается вещества¬
ми, проходящими через целлюлозную мембрану. При этом ограничивается выведение
веществ, в значительной степени связанных с белками, включая неконъюгированный
билирубин [293]. Предварительный опыт на небольшом количестве пациентов с обо¬
стрением хронических заболеваний печени продемонстрировал признаки улучше¬
ния неврологического статуса после ежедневного 6-часового лечения (292), Однако
368	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

при ФПН не было отмечено существенного влияния на степень энцефалопатии или
общую выживаемость [294J.
MARS позволяет удалять посредством диализа связанные с альбумином токсины
и другие вещества, удаляемые обычным диализом. Эта его способность обусловлена
использованием в качестве молекулярного адсорбента двусторонней полисульфоно-
вой диализной мембраны, пропитанной альбумином в замкнутой диализной системе
(рис. 8.3, 8.4, также см. цв. вклейку) [295J, Данный подход основывается на давно
известном положении, что молекулы альбумина со свободными связывающими
участками способны конкурировать за токсины с их переносчиками в крови [284].
Включение в диализат 5% человеческого альбумина приводит к переносу связанных
токсинов по цепочке через мембрану в диализат. Затем диализат проходит через
угольный адсорбент и ионообменные смолы для удаления связанных с альбумином
токсинов и подвергается диализу для удаления водорастворимых токсинов, включая
аммиак. После этого диализат готов к следующему циклу. Большинство современных
данных по использованию MARS получено из исследований с участием пациентов с
острыми или хроническими заболеваниями печени. Улучшение выживаемости было
отмечено в небольшом сообщении о ряде случаев [296] и в одном контролируемом
исследовании [297]. Ожидаются результаты крупного многоцентрового рандоми¬
зированного исследования, проводимого в Соединенном Королевстве и Евросоюзе,
В одном недавнем сообщении говорится об успешном лечении фульминантной болез¬
ни Вильсона посредством альбуминового диализа, способного удалять значительные
количества связанной с альбумином меди и билирубина и устранять полиорганную
недостаточность до ОТП [298]. Существуют также другие сообщения об успешном
опыте использования альбуминового диализа, включая спонтанную выживаемоЬть
без ОТП при передозировке ацетаминофеном* и продление времени ожидания
ретрансплантации при первичном нефункционировании трансплантата [299]. Однако
Альбумин сыворотки
несущей CAT
Важные белки
Связанные
с белками
важные вещества
Иммунные белки
Кровь
Диализат альбумина
со свободной
связывающей
способностью
Вещества низкой
• и средней
молекулярной массы
О (водорастворимые)
Мембрана MARS
Диализат
Рис. 8.3. Схематическое изображение обмена связанных с альбумином токсинов (CAT) между альбу¬
мином сыворотки пациента и альбумином диализата через мембрану рециркулирующей системы моле¬
кулярного адсорбента (MARS). (Из Mitzner S.R., Slange J., Ktammt S. et ai. Improvement of hepatorenal
syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical
trial // Liver Transpl. - 2000. — Vol. 6. — P. 277-286, с разрешения авторов.)
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
369

кровяной контур
Альбуминовый контур
Бикарбонатный
диализ
кроляной 'галос
Диализатор
lyîARS
Адсорбціюниьіе
колонки
Диализа'ор
слабого потока
НЙСОО
Рис. 8.4. Схематическое изображение рециркулирующей системы молекулярного адсорбента (MARS).
{Из Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal
albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomised, controlled clinical trial // Liver Transpl. — 2000. —
Vol. 6. — P. 277-286, с разрешения авторов.)
окончательный ответ относительно эффективности данной методики может дать
лишь контролируемое клиническое исследование.
Важный момент в оценке стратегий поддержки печени — возможность снижения
повышенных уровней провоспалительных цитокинов в плазме, способствующих
полиорганной недостаточности и ухудшающих прогноз [300, 301]. В экспериментах
in vitro было установлено, что перфузия плазмы через смолы или активированный
уголь позволяет в различной степени (зависящей от типа используемого адсорбента
и конкретного цитокина) достичь этой цели, тогда как гемодиализ с использованием
полисульфоновой смолы или полиакрилонитриловой смолы является неэффектив¬
ным [302]. Обменное переливание плазмы снижает концентрацию ФНО-а и ИЛ-6
в плазме у пациентов с ФПН и первичным нефункционированием трансплантата
печени [303, 304], хотя при других заболеваниях печени это происходит не всегда
[305]. Лечение посредством системы «BioLogic-DT» приводит к еще большему повы¬
шению концентраций ФНО-а и ИЛ-8. Вероятно, это обусловлено активацией пери¬
ферических мононуклеаров крови при их прохождении через экстракорпоральный
контур [306]. В одном из последних исследований в экстракорпоральный контур была
добавлена система разделения плазмы. По предварительным данным, это изменение
способствует снижению уровня ИЛ-Iß [307]. Кроме того, проблемой использования
ряда искусственных систем является возможность удаления гепатотропных факторов,
важных для регенерации печени, таких как HGF и TGF-a.
Биосинтетическая поддержка печени
На сегодняшний день экспериментальную и клиническую оценку проходят био¬
синтетические устройства в качестве компонента содержащие живые гепатоциты.
Несмотря на значительные различия вида используемых гепатоцитов и строения
биореактора, их целью является обеспечение дополнительной синтетической и био-
трансформаторной функции печени (табл. 8.7) [308-317]. Наиболее простой дизайн
представляет собой картриджи, содержащие мембраны из полых волокон. Через
просвет полых волокон осуществляется перфузия крови или плазмы пациента, а
370
Раздел I. Последствия заболеваний печени

вне волокон располагается культура гепатоцитов (рис. 8.5). Добавление в культуру
непаренхиматозных клеток может улучшать жизнеспособность и функционирова1ше
гепатоцитов в результате секреции внеклеточного матрикса [318, ^9]. Однако акти¬
вация этих клеток в культуре может оказывать негативный эффект из-за продукции
цитокинов, таких, как TGF-ß, вызывающих апоптоз гепатоцитов и угнетающих реге¬
нерацию печени.
Таблица 8.7. Различные биосинтетические устройства по поддержке печени с предварительным опы¬
том клинического использования, разработанные в качестве альтернативы устройствам «HepatAssist» и
системы экстракорпоральной поддержки печени («E1_AD»)
Название
устройства
Место раз¬
работки
Тип клеток
Дополнт-ельный
детоксикационный
компоне1ГГ
Комментарии
ТЕСА-гибрид
искусственной
системы поддерж¬
ки печени
Пекин,
Китай
1-2x10’" свежевыде¬
ленных свиных гепа¬
тоцитов
Колонка для уголь¬
ной адсорбции
Использовано у 3 пациентов
с ФПН; отмечено улучшение
неврологического статуса и
уменьшение уровня аммиака в
крови [310]
Биосинтетическая
система поддерж¬
ки печени
Питсбург.
США
70-120 г свежевыде¬
ленных свиных гепа¬
тоцитов, смешанных с
20% коллагеном
-
Использовано у 2 пациентов
с ФПН; отмечено уменьшение
уровня аммиака в крови без
улучшения неврологического
статуса [311]
Биореактор ради¬
ального потока
Феррара,
Италия
200-230 г свежевыде¬
ленных свиных гепа¬
тоцитов
-
Использовано у 4 пациентов
с ФПН и 3 пациентов с пер-,
вичным нефункционированием
трансплантата; 6 из 7 паци¬
ентов смогли дожить до ОТП;
среднее снижение уровня
аммиака в крови составило
33% [312]
Гибридная система
поддержки печени
Берлин.
Германия
500-600 г свежевыде¬
ленных свиных гепа¬
тоцитов
-
Использовано у 7 пациентов с
ФПН; все они дожили до ОТП;
повышенные уровни аммиака в
крови не снизились [313]
Модульная экстра¬
корпоральная под¬
держка печени
Берлин,
Германия
500-600 г свежевыде¬
ленных человеческих
гепатоцитов
Альбуминовый диа¬
лиз
Использовано у 2 пациентов
с ФПН; оба дожили до ОТП;
в обоих случаях отмечено
улучшение неврологического
статуса [314]
АМС-
биосинтетическая
печень
: Амстердам,
Нидерланды
1x10'" свежевьщелен-
ных свиных гепато¬
цитов
-
Использовано у 12 пациентов
с ФПН; 11 из них дожили до
ОТП; 1 выжил без ОТП; сред¬
нее снижение уровня аммиака
в крови составило 44% [315]
Биосинтетическая
система поддерж¬
ки печени
Удин,
Италия
1,5x10'" охлажденных
свиных гепатоцитов
-
Использовано у 1 пациента
(с обострением хронического
заболевания печени, а не с
ФПН); улучшился неврологиче¬
ский статус и понизился уро¬
вень аммиака в крови [316]
Гибридная биосин¬
тетическая печень
Нанкин,
Китай
1x10'" свежевьщелен-
ных свиных гепато¬
цитов
Колонка для уголь¬
ной адсорбции или
колонка адсорбции
билирубина или
обменное перелива¬
ние плазмы
Использовано у 12 пациентов;
клинические данные, ограни¬
ченные 9 пациентами, указыва¬
ют на улучшение [317]
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
371

Доступ к вне капилляр ному пространству
Доступ к
внутри капиллярному
пространству
Капилляры из полых волокон
Внутрикапиллярное
пространство
Кровоток
Внекапиллярное
пространство
Клетки
Рис. 8.5. Схема строения картриджа из полых волокон, на котором основывается работа биосинтетиче¬
ской печени {«BAL») и системы экстракорпоральной поддержки печени {«ELAD»). При близком рассмотрении
видно, что клетки прифеплены к наружной поверхности полых волокон. (Из Eliis A.J.. Sussman N.L., Kelly J.H.,
Williams R. Clinical experience with an extracorporeal liver assist device // Lee W.M.. Williams R. (eds). Acute
Liver Failure. — Cambridge: Cambridge University Press, 1997. — P. 255-265, с разрешения авторов.)
К наиболее клинически изученным устройствам такого типа относится биосин¬
тетическая система поддержки печени «HepatAssist», содержащая колонку угольной
адсорбции и в качестве клеточного компонента свиные гепатоциты в количестве,
составляющем приблизительно 2% общей массы гепатоцитов взрослого человека
(рис. 8.6) [308]. Клеточный компонент прикрепляется к декстрановым микроносите¬
лям, способствующим росту клеток и поддержанию их функции в культуре (рис. 8.7).
Данные неконтролируемых исследований указывают на более выраженное улучшение
неврологического статуса, а не метаболических параметров. Недавно было завершено
проспективное рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование по
устройству «HepatAssist» в США и Евросоюзе. При лечении аппаратом «HepatAssist»
по сравнению с медикаментозным лечением отмечалось значительное улучшение
выживаемости пациентов с ФПН (44% снижение смертности), за исключением паци¬
ентов с первичным нефункционированием трансплантата после ОТП [308J. Несмотря
на то что in vitro была зарегистрирована возможность передачи свиного эндогенного
ретровируса, резистентного к разрушению человеческой системой комплимента
[320], на сегодняшний день не было отмечено случаев передачи данной инфекции при
использовании свиных гепатоцитов в системе «HepatAssist» или других устройствах
такого типа [321].
Контролируемые данные по другой биосинтетической печени были получены в
пробном контролируемом клиническом исследовании системы экстракорпоральной
поддержки печени («ELAD»), содержащей клетки культуры человеческой гепатобла-
стомы в количестве около 15% нормальной массы гепатоцитов взрослого человека
(рис. 8.8) [309]. При этом не было выявлено статистически значимых клинических
372
Раздел I. Последствия заболеваний печени

Рис. 8.6. Схематическое изображение экстракорпоральной перфузии в биосинтетической печени
«HepatAssist». (Из Rozga J.. Podesta L., LePage E. et al. A bioartificial liver to treat severe acute liver failure //
Ann. Surg. — 1994, — Vol. 218. - P. 538-546, с разрешения авторов.)
Микроноситель
Микрокапсула
Рис. 8.7. Прикрепление гепатоцитов к сферическим микроносителям — широко распространенная
методика стимуляции клеточного роста и поддержания функции клеток в культуре (А). В качестве аль¬
тернативы помещают клетки в полупроницаемые микрокапсулы, например, из альгинат-полилизина (В).
(Из Gerlach J.C. Hepatocyte culture and bioreactor design for liver support systems // Lee W.M., Williams R.
(eds). Acute Liver Failure. — Cambridge; Cambridge University Press, 1997, — P. 245-254, с разрешения
авторов.)
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность
373

или метаболических эффектов. Клинические испытания проходили также системы,
подобные «HepatAssist» и «ELAD» [310-317, 322]. Особенности их строения и пред¬
варительные клинические данные использования данных устройств приведены в
табл. 8.7. Контролируемых данных представлено не было. Только в одном устройстве,
подвергавшемся оценке, в качестве клеточного компонента использовали практи¬
чески недоступные первичные человеческие гепатоциты. Другой важной областью
исследований стала возможность использования в биосинтетических устройствах
поддержки печени «бессмертных» человеческих гепатоцитов [323].
Еще одной перспективной областью исследований стало использование для экстра¬
корпоральной перфузии цельной человеческой или свиной печени. Метаболические
и неврологические улучшения были отмечены в неконтролируемом исследовании с
участием 14 пациентов, подвергавшихся постоянной перфузии до трансплантации
печени или прекращения экстракорпоральной поддержки. Содержание аммиака в
артериальной крови снижалось в среднем со 146 до 83 мкмоль/л за первые 12 ч,
после чего указанная концентрация сохранялась не менее 48 ч. Снижение содержа¬
ния аммиака в крови не зависело от вида использованной печени. Данная методика
помогла 9 из этих пациентов дожить до ОТП [324].
Гепариновый насос
(1-5 мл/мин)
Ультрафильтратиый
насос (20 мл/мин)
Рис. 8.8. Схематическое изображение экстракорпоральной перфузии в системе экстракорпоральной
поддержки печени. (Из Gislason G.T., Lobdell D.D., Kelly J.H,, Sussman N.L. A treatment system for imple¬
menting an extracorporeal liver assist device // Artif. Organs. —1994. — Vol. 18. — P. 385-389, с разрешения
авторов.)
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕПАТОЦИТОВ И СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Возможность трансплантации изолированных гепатоцитов в качестве лечебного
подхода была продемонстрирована на животных с метаболическими дефектами
печени, например на крысах с анальбуминемией и крысах Ганна, кроликах с гипер-
холестеринемией и собаках с нарушением пуринового обмена [325-329]. В этих
374
Раздел I. Последствия заболеваний печени

исследованиях использовали изо- и аллогенные первичные гепатоциты в количе¬
стве от 2 до 15% нормальной массы печени конкретного животного. Их вводили
посредством интраперитонеальной, внутриселезеночной или внутрипортальной
инъекции. При этом обычно наблюдалась полная или удовлетворительная коррек¬
ция метаболического дефекта на период до 150 дней. Приблизительно от 50 до 95%
трансплантированных таким образом гепатоцитов включались в паренхиму печени
после накопления в печеночных синусоидах. Остальные клетки оседали в других
участках, включая легочный кровоток (2-3%) [330-332]. Однако в легочных капил¬
лярах они быстро разрушались, сводя на нет клиническую значимость легочной
транслокации [333]. В последующих исследованиях у части пациентов после транс¬
плантации гепатоцитов отмечалась транзиторная дыхательная недостаточность
[334]. Другими потенциальными осложнениями данной процедуры становятся ТВВ
и инфаркт селезенки [335]. Успешное приживление пересаженных гепатоцитов
сопровождается транзиторным 5- или 6-кратным увеличением уровней трансами-
наз и другими признаками микроциркуляторного поражения печени хозяина [336].
Трансплантации большего количества гепатоцитов (по меньшей мере за один сеанс)
препятствует портальная гипертензия.
Трансплантация гепатоцитов экспериментальным животным с ФПН (обуслов¬
ленной химическим некрозом гепатоцитов, ишемией или резекцией печени) обычно
сопровождалась улучшением их выживаемости, даже при введении небольшого коли¬
чества клеток — в пределах от 0,5 до 3% нормальной массы печени [322, 327-340].
Были отмечены признаки улучшения регенерации собственной печени. Вероятно,
это обусловлено уменьшением уровня трансформирующего фактора-р [341]. Однако
при использовании некоторых хирургических моделей (ишемия или резекция пече¬
ни) трансплантацию выполняли до индукции ФПН, что абсолютно не соответствует
естественному клиническому процессу, кроме того, не установлена обоснованность
использования экспериментальных моделей, у которых для индукции ФПН прово¬
дили резекцию печени.
На сегодняшний день трансплантация свежевыделенных или охлажденных
человеческих гепатоцитов была выполнена лишь небольшому количеству взрос¬
лых и детей с ФПН [342-348]. Кратковременное уменьшение энцефалопатии и
улучшение ряда метаболических параметров, обычно после латентного периода
в несколько дней, были отмечены как у кандидатов на ОТП, так и у остальных
пациентов. Данный период (наблюдаемый и у экспериментальных животных),
вероятно, отражает время, необходимое для эффективного приживления транс¬
плантированных клеток (табл. 8.8). На сегодняшний день на эту тему не проведено
ни одного рандомизированного контролируемого исследования. По данным свето¬
вой и флуоресцентной микроскопии с гибридизацией in situ установили выживание
трансплантированных гепатоцитов до 52 дней после трансплантации [334]. По
экспериментальным данным, трансплантированные аллогенные гепатоциты слабо
стимулируют гуморальный иммунный ответ, но сильно — клеточный иммунитет
[349, 350]. Именно поэтому при трансплантации показана системная иммуносупрес¬
сия. Альтернативные стратегии предотвращения отторжения трансплантированных
гепатоцитов (без использования иммунодепрессантов), включая трансплантацию
инкапсулированных гепатоцитов [351], в настоящее время проходят исследования
на животных.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	375

Таблица 8.8. Клинический опыт трансплантации гепатоцитов при фульминантной печеночной недоста¬
точности у взрослых и детей
Реципиенты
N
Трансплантированные гепатоциты
Оценка эффективности
Взрослые
Билир {ВІІІГ) и
соавт. [342]
1
1x10® охлажденных человеческих
гепатоцитов, вводимых в селезеноч¬
ную артерию
Уменьшение энцефалопатии и протромбинового аре-
мени; последующее ухудшение состояния вследствие
сепсиса
Билир (Biiir) и
соавт. [343]
6
Охлажденные человеческие гепато¬
циты (количество не установлено),
ао;цлмые посредством подкожной
инъекции
Одному пациенту введение было прекращено из-за
анафилактоидной реакции; из оставшихся 5 пациентов
3 (60%) прожили >72 ч (12-52 дней), у них отмеча¬
лось временное уменьшение тяжести энцефалопатии,
снижение уровня аммиака в крови и протромбинового
времени (ни одного пациента не рассматривали в
качестве кандидата на ОТП)
Билир (Bilir) и
соавт. [344]
1
3x10'" охлажденных человеческих
гепатоцитов, вводимых посредством
трансъюгулярной внугрипортальной
инъекции
Не было отмечено клинических преимуществ, и паци¬
ент умер Б течение 18 ч
Хабибуллах
(Habibullah) и
соаат. [345]
6
6x10^ подобранных по системе АВО
гепатоцитов плода на 1 кг массы
тела, вводимых посредством интра-
перитонеальной инъекции
Снижение уровня аммиака в крови наблюдалось у
80% пациентов, которым выполняли исследования в
динамике; выживаемость составила 30% по сравне¬
нию с 33% у пациентов, не подвергавшихся транс¬
плантации гепатоцитов: ОТП не была доступна
Стром (Strom)
и соавт. [346]
2
От 3x10^ до 2x10® подобранных по
системе АВО человеческих гепа¬
тоцитов (в зависимости от жизне¬
способности; <0,1% общей массы
гепатоцитов взрослого человека); в
одном случае использовали охлаж¬
денные гепатоциты, в остальных -
свежевыделенные; клетки вводили
посредством инъекции в селезеноч¬
ную артерию
У всех пациентов на момент трансплантации была
энцефалопатия III или IV степени: у обоих пациентов
отмечалось снижение уровня аммиака в крови; им
была выполнена ОТП через 3 и 10 дней; ни один из
3 пациентов, которым не выполняли трансплантацию
гепатоцитов, не прожил >3 дней
Стром (Strom)
и соавт. [347]
5
Человеческие гепатоциты, ааодимью
посредством инъекции а селезеноч¬
ную артерию, как и в предыдущем
исследовании
У 4 пациентов на момент трансплантации была
энцефалопатия И) или IV степени; 3 пациента смогли
дожить до ОТП, выполненной через 1-5 дней после
поступления; 1 пациент умер на 5-й день, не дождав¬
шись трансплантации: 1 пациент, у которого перед
трансплантацией гепатоцитов была энцефалопатия 1
степени, выжил без ОТП
Дети
Стром (Strom)
и соавт. [346,
347], Сориано
(Soriano) и
соавт. [348]
6
Подобранные по системе АВО чело¬
веческие гепатоциты, вводимые
посредством инъекции в селезеноч¬
ную артерию
У 5 детей на момент трансплантации -епатоцитов
была энцефалопатия IV степени; 4 из них (80%) умер¬
ли в течение 7 дней, несмотря на мероприятия по
снижению уровня аммиака в сыворотке и инотропную
поддержку; 1 из этих детей, выживший без ОТП, полу¬
чал множественные инфузии гепатоцитов в течение 3
дней: оставшемуся ребенку с энцефалопатией 1 сте¬
пени на момент трансплантации гепатоцитов через 2
дня после данной процедуры была выполнена ОТП
Основной проблемой данной методики является малая доступность первичных
человеческих гепатоцитов. Стандартный подход, заключающийся в выделении гепа¬
тоцитов из печени, непригодной для трансплантации, позволяет выделить порядка
7 ООО ООО клеток на 1 г ткани печени. При этом средняя жизнеспособность клеток
составляет 73% [352]. Поскольку источников таких гепатоцитов становится все
меньше, была разработана методика выделения здоровых клеток печени из макро¬
скопически нормальной печеночной ткани, удаляемой при резекции печени по пово¬
376
Раздел I. Последствия заболеваний печени

ду опухолей, основанная на иммуномагнитной фильтрации [353]. По последним
данным, жизнеспособность и функционирование клеток после криоконсервирования
могут быть значительно улучшены при использовании в качестве криоконсерванта
раствора Висконсинского университета [354, 355]. Это может увеличить доступность
трансплантации гепатоцитов при ФПН. Трансплантация гепатоцитов с фибриновым
или другим биоматриксом как у мышей, так и у свиней улучшала приживление транс¬
плантата и поддержание его различных функций [356, 357]. На сегодняшний день эта
особенность проходит клинические испытания. В исследованиях на крысах показана
возможность улучшения выживаемости гепатоцитов при одновременной трансплан¬
тации непаренхиматозных клеток [358]. Это свойство также требует клинической
проверки.
На экспериментальных моделях было показано, что введение относительно
небольшого количества очищенных стволовых клеток печени, способных поделиться
не менее 100 раз без потери функции или злокачественной трансформации, может
полностью обновить популяцию гепатоцитов печени взрослых грызунов [359, 360].
Для выявления таких клеток в печени взрослых людей требуются эксперименты с
использованием очищенных фракций суспензии всех клеток печени [361]. Недавно
была описана возможность заселения печени крыс (после ее поражения) зрелыми
гепатоцитами посредством использования стволовых клеток из костного мозга. На
13-й день после поражения печени из трансплантированных стволовых клеток кост¬
ного мозга появлялось около 1x10^ гепатоцитов (приблизительно 0,1% общей массы
гепатоцитов) [362]. Однако время, необходимое для размножения и дифференциров¬
ки данных клеток, ограничивает их использование у пациентов с ФПН.
Учитывая, что печень плода содержит эпителиальные клетки на различных этапах
дифференцировки, некоторые из них мог)т обладать регенераторным потенциалом
стволовых клеток, трансплантация гепатоцитов плода может быть более эффектив¬
ной по сравнению с таковой клеток взрослых людей [347]. Однако ряд этических
проблем ограничивает использование данной методики, остающейся предметом мно¬
жества споров.
Как и для систем экстракорпоральной поддержки печени, для точной оценки
клинического значения трансплантации гепатоцитов при ФПН требуются контроли¬
руемые многоцентровые исследования с четко определенными группами пациентов и
стандартизированным подходом к результатам. Улучшение понимания механизмов,
ответственных за клеточную смерть и развитие полиорганной недостаточности, а
также способов стимуляции регенерации печени может поспособствовать разработке
более целенаправленного подхода к экстракорпоральной и клеточной терапии ФПН.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Blei A.T. The pathophysiology of brain edema in acute liver failure // Neurochem. Int. — 2005. —
Vol. 47. - P. 71-77.
Обзор современной теории патофизиологии внутригерепной гипертензии при фульминантной
пегеногпой недостатогности.
Jalan R., Olde Damink S.W.M., Deutz N.E.P. et al. Moderate hypothermia in patients with acute
liver failure and uncontrolled intracranial hypertension // Gastroenterolgy. — 2004. - Vol. 127. -
P. 1338-1346.
Данные текущего исследования no положительному влиянию снижения базальной температуры
тела на системную и церебральную гемодинамику у пациентов с фульминантной пегеногной недо-
статогностъю.
O’Gradv J.G., Schalm S., Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes j j Lancet. -
1993.	- Vol. 342. - P. 373-375.
Важная статья, где описана классификационная система для фульминантной пегеногной недо¬
статогности с прогностигескими элементами.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	377

Riordan S.M., Williams R. Mechanisms of hepatocyte injury, multiorgan failure and prognostic
criteria in acute liver failure // Semin. Liver Dis. - 2003. - Vol. 23. — P. 203-215.
Обзор молекулярных механизмов поражения гепатоцитов, лежащего в основе развития фульми¬
нантной пегеногной недостатогности,
van de Kerkhove М.Р., Hoekstra R., Chamuleau R.A., van Gulik T.M. Clinical application of
bioartificial liver support systems //Arch. Surg. — 2004. — Vol. 240. — P, 216-230.
Обзор опыта использования разлигных биосинтетигеских систем поддержки пегени, для которых
доступны предварительные клинигеские данные.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Trey С., Davidson C.S. The management of fulminant hepatic failure j j Progress in Liver
Failure / Eds H. Popper, F. Schaffner. - New York: Grune and Stratton, 1970. - P. 282-298.
2. Bernuau J., Rueff B., Benhamou J.P. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and
causes // Semin. Liver Dis. - 1986, - Vol. 6. - P. 97-106.
3. O’Grady J.G., Schalm S.. Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes // Lancet. —
1993, - Vol. 342. - P. 373-375.
4. O’Grady J.G., Alexander G.J.M., Hayllar K.M. et al. Early indicators of prognosis in fulminant
hepatic failure // Gastroenterology. - 1989. — Vol. 97. - P. 439-445.
5. O'Grady J.G., Gimson A.E., O’Brien C.J, et al. Controlled trials of charcoal haemoperfusion
and prognostic factors in fulminant hepatic failure // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 94. —
P. 1186-1192.
6. Schiodt F.V., Atillasoy E., Shakil A.O, et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver
failure in the United States // Liver Transpl. Surg. - 1999. - Vol. 5. - P. 29-34.
7. Shakil A.O., Kramer D., Mazariegos G.V. et al. Acute liver failure: clinical features, outcome anal¬
ysis and applicability of prognostic criteria // Liver Transpl. Surg. - 2000. - Vol. 6. - P. 163-169.
8. Mutimer D.J., Ayres R.C.S., Neuberger J.M, et al. Serious paracetamol poisoning and the results
of liver transplantation // Gut. — 1994. — Vol. 35. — P. 809-819.
9. Anand A.C., Nightingale P., Neuberger J.M. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic
failure: an assessment of the King's criteria //J. Hepatol. — 1997. - Vol. 26. — P. 62-68.
10. Williams R. Classification and clinical syndromes of acute liver failure // Acute Liver Failure /
Eds W.M. Lee, R. Williams. — Cambridge: Cambridge University Press, 1997. — P. 1-9.
11. Larsen F.S., Kirkegaard P., Rasmussen A. et al. The Danish liver transplantation program
and patients with serious acetaminophen intoxication // Transplant. Proc. - 1995. - Vol. 27. -
'P. 3519-3520.
12. Lee W.M. Acute liver failure // N. Engl, J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 1862-1872.
13. Fagan £., Wannan G. Reducing paracetamol metabolism // BMJ. — 1996. - Vol. 313. —
P. 1417-1418.
14. McLoone P., Crombie I.K. Hospitalisation for deliberate self-poisoning in Scotland from 1981-
1993: trends in rates and types of drugs used // Br. J. Psychiatry'. — 1996. - Vol. 169. - P. 81-85.
15. Buckley N.A., Whyte I.M., Dawson A.J. et al. Self-poisoning in New'castle, 1987-1992 // Med.
J. Aust. - 1995. - Vol. 162. - P. 190-193.
16. Litovitz T.L., Felberg L., White S. et al. 1995 Annual report of the American Association
of Poison Control Centers toxic exposure surveillance system // Am. J. Emerg. Med. — 1996, —
Vol, 14. - P. 487-537.
17. Hawton K., Ware C., Mistry J. et al. Why patients choose paracetamol	for	self-poisoning and
their knowledge of its dangers // BMJ. - 1995. - Vol. 310, - P. 164.
18. Bialas M.C., Reid P.G., Beck P. et al. Changing patterns of self-poisoning in a UK health
district /7 Q. J, Med. - 1996. - Vol. 89. - P. 893-901,
19. Hawton K„ Fagg J., Simkin S. et al. The epidemiology of attempted	suicide	in	the	Oxford area,
England (1989-1992) //Crisis. - 1994. - Vol. 15. - P. 123-135.
20. Hawton K., Townsend E., Deeks J. et al. Effects of legislation restricting pack sizes of paraceta¬
mol and salicylate on self poisoning in the United Kingdom: before and after study // BMJ. — 2001. —
Vol. 322. - P. 1203-1207.
21. Prince M.I., Thomas S.H., James O.F. et al. Reduaion in incidence of severe paracetamol poison¬
ing // Lancet. - 2000. - Vol. 335. - P. 2047-2048.
378	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

22. Litovitz T.L., Felberg L., Soloway R.A. et al. 1994 annual report of the American Association
of Poison Control Centers toxic exposure surv’eillance system // Am. J. Emerg. Med. - 1995. -
Vol. 13. - P. 551-597.
23. Gunnell D., Hawton K., Murray V. et al. Use of paracetamol for suicide and non-fatal poisoning
in the UK and France; are restrictions on availability Justified.? //J. Epidemiol. Community Health. -
1997.	- Vol. 51. - P. 175-179.
24. Strom B.L. Adverse reactions to over-the-counter analgesics taken for therapeutic purposes j j
JAMA. - 1994. - Vol. 272. - P. 1866-1867.
25. Gow P.J., Smallw’ood R.A., Angus P.W. Paracetamol overdose in a liver transplantation centre:
an 8-year experience //J, Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 14, — P. 817-821.
26. Brotodihardjo A.E., Batey R.G., Farrell G.C. et al. Hepatotoxicity from paracetamol self-poison-
ing in w’estern Sydney: a continuing challenge // Med. J. Aust. — 1992. — Vol. 157. — P. 382-387.
27. Makin A., Williams R. Paracetamol hepatotoxicity and alcohol consumption in deliberate and
accidental overdose j j Q. J, Med. — 2000. — Vol. 93. - P. 341-349.
28. Prescott L.F. Effects of non-narcotic analgesics on the liver // Drugs. - 1986. -
Vol. 32(Suppl. 4). - P. 129-147.
29. Makin A.J., Wendon J., Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepa¬
totoxicity (1987-1993)//Gastroenterology. - 1995. — Vol. 109. — P. 1907-1916.
30. Bray G.P., Mowat C., Muir D.F. et al. The effect of chronic alcohol intake on prognosis and out¬
come in paracetamol overdose // Hum. Exp. Toxicol. — 1991. — Vol, 10. — P. 435-438.
31. Read R.B., Tredger J.M., Williams R. Analysis of factor's responsible for continuing mortality
after paracetamol overdose // Hum. Toxicol, - 1986. - Vol. 5. - P. 201-206.
32. Pirotte J.H. Apparent potentiation by phénobarbital of hepatotoxicity from small doses of
acetaminophen (letter) // Ann. Intern. Med. — 1984. — Vol. 101. — P. 403.
33. Wright N., Prescott L.F. Potentiation by previous drug therapy of hepatotoxicity following
paracetamol overdose // Scott. Med. J. — 1973. - Vol. 18. - P. 56-58.
34. Emby D.J., Fraser B.N. Hepatotoxicity of paracetamol enhanced by ingestion of alcohol // S. Afr.
Med. J. - 1977. - Vol. 51. - P. 208-209.
35. Suokas J., Lonnqvist J. Suicide attempts in which alcohol is involved: a special group in general
hospital emergency rooms // Acta Psychiatr. Scand. - 1995, - Vol. 91. - P. 36-40.
36. Frances R., Franklin J., Flavin D. Suicide and alcoholism // Am. J. Drug Alcohol Abuse. -
1987. - Vol. 13. - P. 327-341.
37. Goldney R. Alcohol in association with suicide and attempted suicide in young women // Med.
J. Aust. - 1981. - Vol. 2. - P. 195-197.
38. Patel A„ Roy M., Wilson G. Self-poisoning and alcohol /j Lancet. - 1972. — Vol. 2. —
P. 1099-1103.
39. Morgan H., Burns-Cox C,, Pocock H. et al. Deliberate self-harm: clinical and socio-economic
characteristics of 368 patients // Br. J. Psychiatry. - 1975. — Vol. 127. - P. 564-574.
40. Kenny J.F., Pollack M., Rothman R. et al. Routine screening of acetaminophen (APAP) toxicity
of patients requesting alcohol detoxification //J. Stud. Alcohol. - 1999. - Vol. 60. - P. 139-140.
41. Denison H., Kaczynski J., Wallerstedt S. Paracetamol medication and alcohol abuse: a dangerous
combination for the liver and kidney // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. - Vol. 22. - P. 701-704.
42. Larson A.M., Ostapowicz G., Fontana R.J. et al. Outcome of acetaminophen-induced liver failure
in the USA in suicidal vs accidental overdose: preliminar)’ results of a prospective multi-center trial /j
Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 396A.
43. Rumack B.H., Peterson R.C., Koch G.G. et al. Acetaminophen overdose: 662 cases with
evaluation of oral acetylcysteine treatment j j Arch. Intern. Med. - 1981. — Vol. 141. — P. 380-385.
44. Smilkstein M.J., Rumack B.H. Chronic ethanol use and acute acetaminophen overdose toxicity
//J. Toxicol. Clin. Toxicol, - 1998. - Vol. 36. - P. 476.
45. Zimmerman H.J,, Maddrey W.C. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular
intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure // Hepatology. — 1995. —
Vol. 22. - P. 767-773.
46. Schiodt F.V., Rochling F.A., Casey D.L. et al. Acetaminophen toxicity in an urban county
hospital //N. Engl. J. Med. - 1997, - Vol. 3.37. - P. 1112-1117.
47. Barker J.D., De Carle D.J., Anuras S. Chronic excessive acetaminophen use and liver damage //
Ann. Intern. Med. - 1977. - Vol. 87. - P. 299-301.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	379

48. Eriksson L.S., Broome U., Kalin M. et al. Hepatotoxicity due to repeated intake of low doses of
paracetamol //J. Intern. Med. - 1992. - Vol. 231. - P. 567-570.
49. Whitcomb D.C., Block G.D. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and
ethanol use //JAMA. - 1994. - Vol. 272. - P. 1845-1850.
50. Harrison P.M., Keays R., Bray G.P. et al. Improved outcome in paracetamol-induced fulminant
hepatic failure following late administration of acetylcysteine // Lancet. - 1990. - Vol. 335. —
P. 1572-1573.
51. Fagan E.A. Acute liver failure of unknown pathogenesis: the hidden agenda // Hepatology. —
1994.	- Vol. 19. - P. 1307-1312.
52. Gruson D., Hilbert G., Le Bail B. et al. Fulminant hepatitis due to herpes simplex virus-type 2 in
early phase of bone marrow transplantation // Hematol. Cell Ther. - 1998. - Vol. 40. - P. 41-44.
53. Fagan E.A., Ellis D., Toovey D. et al. Toga virus-like particles in fulminant sporadic non-A,
non-B hepatitis and after transplantation //J. Med .Virol. - 1992. - Vol. 38. - P. 71-77.
54. Lefilliatre P., Villeneuve J.P. Fulminant hepatitis A in patients with chronic liver disease // Can.
J. Public Health. - 2000. - Vol. 91. - P. 168-170.
55. Vento S., Garofano Т., Renzini C. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis a virus
superinfection in patients with chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. —
P. 286-290.
56. Myers R.P., Gregor J.C.. Marotta P.J. The cost-effectiveness of hepatitis a vaccination in patients
with chronic hepatitis С // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 834-839.
57. Tandon B.N., Acharya S.K., Tandon A. Epidemiology of hepatitis В virus infection in India j j
Gut. - 1996. - Vol. 38(Suppl. 2). - P. S56-S59.
58. Bird G.L., Smith H., Poitmann B. et al. Acute liver decompensation on withdrawal of cytotoxic
chemotherapy and immunosuppressive therapy in hepatitis В carriers j j Q, J. Med. — 1989. —
Vol. 73. - P. 895-902.
59. Inokuchi K., Nakata K., Hamasaki K. et al. Prevalence of hepatitis В or С virus infection in
patients with fulminant viral hepatitis //J. Hepatol. - 1996. - Vol. 24. - P. 258-264.
60. Wright T.L., Mamish D., Combs C. et al. Hepatitis В vims and apparent fulminant non-A, non-B
hepatitis // Lancet. - 1992. - Vol. 339. - P. 952-955.
61. H;^iroglou P., Dash S., Haruna Y. et al. Detection of hepatitis В and hepatitis С viral sequences
in fulminant hepatic failure of unknown etiology // Am. J. Clin. Pathol. - 1995. - Vol. 104. -
P. 588-593.
62. Teo E.K., Ostapowicz G., Hussain M. et al. Hepatitis В infection in patients with acute liver
failure ill the United States // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. - P. 972-976.
63. Omata М., Ehata T„ Yokosuka 0. et al. Mutations in the precore region of hepatitis В virus
DNA in patients with fulminant and severe hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. —
P. 1699-1704.
64. Liang T.J., Hasegawa K., Rimon N. et al. A hepatitis В mutant associated with an epidemic of
fulminant hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 1705-1709.
65. Aritomi Т., Yatsuhashi H., Fujino T. et al. Association of mutations in the core promoter and
precore region of hepatitis virus with fulminant and severe acute hepatitis in Japan //J. Gastroenterol.
Hepatol. - 1998. - Vol. 13. - P. 1125-1132.
66. Rodriguez-Frais F., Buti М., Jardi R. et al. Hepatitis В virus infertion; precore mutants and
its relation to viral to viral genotypes and core mutations // Hepatology. — 1995. - Vol. 22. —
P. 1641-1647.
67. McMillan J.S., Bowden D.S., Angus P.W. et al. Mutations in the hepatitis В virus precore/core
gene and core promoter in patients with severe recurrent disease following liver transplantation //
Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 1371-1378.
68. Yeh C.-T., Chu C.-M., Liaw Y.-F. Progression of the proportion of hepatitis В virus precore
stop mutant following acute superinfection of hepatitis С // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. -
Vol. 13. - P. 131-136.
69. Feray C., Gigou М., Samuel D. et al. Low prevalence of precore mutations in hepatitis В virus
DNA in fulminant hepatitis В in France //J. Hepatol. - 1993. — Vol. 18. — P. 119-122.
70. Liang T.J., Hasegawa K., Munoz S.J. et al. Hepatitis В virus precore mutation and fulminant
hepatitis in the United States //j. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 93. — P. 550-555.
380	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

71. Laskus T., Persing D.H., Nowicki MJ. et al. Nucleotide sequence analysis of the precore region
in patients with fulminant hepatitis B in the United States //Gastroenterology. — 1993. — Vol. 105. —
P. 1173'il78.
72. Okamoto H., Akahane Y.. Sugai Y. et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter
for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen // J. Virol. - 1994. -
Vol. 68. - P. 8102-8110.
73. Moriyami K., Okamoto H., Tsuda F. et al. Reduced precore transcription and enhanced core-
pregenome transcription of hepatitis B virus DNA after replacement of the precore-core promoter
with sequences associated with e antigen-seronegative persistent infections // Virology. - 1996. —
Vol. 226. - P. 269-280.
74. Sato S., Suzuki K., Akahane Y. et al. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter
in patients with fulminant hepatitis // Ann. Intern, Med. — 1995. — Vol. 122. — P. 241-248.
75. Saraco G., Macagno S., Rosina F. Serologic markers with fulminant hepatitis in persons positive
for hepatitis B surface antigen j j Ann. Intern. Med. - 1988. - Vol. 108. - P. 380-383.
76. Wu J.-C., Chen C.-L., Hou M.-C. et al. Multiple viral infections as the most common cause
of fulminant and subfulminant viral hepatitis in an endemic area for hepatitis B; application and
limitations of the polymera.se chain reaction // Hepatolog)'. — 1994. - Vol. 19. - P. 236-240.
77. Hadler S.C., Monzon M., Bensabath G. et al. Epidemiology of hepatitis delta virus in less
developed countries // Prog. Clin. Biol. Res. — 1991. - Vol. 364. - P. 21-31.
78. Popper H., Thung S.N., Gerber M.A. et al. Histologic studies of severe delta agent infection in
Venezuelan Indians // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. — P. 906-912.
79. Buitrago B„ Popper H., Hadler S.C. et al. Specific histologic features of Santa Marta hepatitis:
a severe form of hepatitis delta virus infection in northern South America // Hepatology. — 1986. —
Vol. 6. - P. 1285-1291.
80. Fonseca J.C., Ferreira L.C., Brasil L.M. et al. Fulminant labrea hepatitis — the role of hepatitis
A (HAV). B (HBV), C (HCV), and D (HDV) infection // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. - 1992. -
Vol. 34. - P. 609-612.
81. Rosina P., Conoscitore P., Cuppone R. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in Southern
Europe // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 161-166.
82. Narang A., Gupta P., Kar P. et al. A prospective study of delta infection in fulminant hepatic
failure /7]. Assoc, Physicians India. - 1996. — Vol. 44. — P. 246-247.
83. Torres J.R, Hepatitis B and hepatitis delta virus infection on South America // Gut. - 1996. -
Vol. 38(Suppl. 2). - P. S48-S55.
84. Reyes G„ Purdy M.A., Kim J.K. et al. Isolation of a cDNA from the virus responsible for
enterically-transmitted non-A, non-B hepatitis // Science. — 1990. — Vol, 230. — P. 1355-1359.
85. Madan K., Gopalkrishna V., Kar P, et al. Detection of hepatitis C and E virus genomes in sera of
patients with acute viral hepatitis and fulminant hepatitis by their simultaneous amplification in PCR
//J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol. 13. - P. 125-130.
86. Acharya S.K., Dasarathy S., Kumer T.S. et al. Fulminant hepatitis in a tropical population; clinical
course, cause, and early predictors of outcome j j Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1448-1455.
87. Jain A., Kar P., Madan K. et al. Hepatitis C virus infection in sporadic fulminant viral hepatitis
in North India: cause or co-factor.? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol. 11. - P. 1231-
1237.
88. Nanda S.K., Yalcinkaya K., Panigrahi A.K. et al. Etiological role of hepatitis E virus in sporadic
fulminant hepatitis //j. Med. Virol. - 1994. - Vol. 42. - P. 133-137.
89. Sallie R., Silva A.E., Purdy M. et al. Hepatitis C and E in non-A non-B fulminant hepatic failure:
a polymerase chain reaction and serological study // j. Hepatol. — 1994. — Vol. 20. — P. 580-588.
90. Yanagi M., Kaneko S., Unoura M. et al. Hepatitis C virus in fulminant hepatic failure // N. Engl.
J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 1895-1896.
91. Toshiba M., Sekiyama K., Sugata F. et al. Diagnosis of type C fulminant hepatitis by the detection
of antibodies to the putative core proteins of hepatitis C virus j j Gastroenterol. Jpn. — 1991. —
Vol. 26. - P. 234.
92. Chu C.-M., Sheen I.-S., Liaw Y.-F. The role of hepatitis C virus in fulminant viral hepatitis in an
area W'ith endemic hepatitis A and B j j Gastroenterology. - 1994. - Vol, 107. — P. 189-195.
93. Wright T„ Hsu H., Donegan E. et al. Hepatitis C virus not found in fulminant non-A, non-B
hepatitis // Ann. Intern. Med. - 1991. - Vol. 115. - P. 111-115.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	381

94. Liang T.J., Jeffers L., Reddy R.K. et al. Fulminant or subfulminant non-A, non-B viral hepatitis:
the role of hepatitis C and E viruses // Gastroenterology. - 1993. — Vol. 104. — P. 556-562.
95. Feray C., Gigou M., Samuel D. et al. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in
serum and liver of patients with fulminant hepatitis // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 104. -
P. 549-555.
96. Villamil F.G., Hu K.-Q„ Yu C.-H. et al. Detection of hepatitis C virus with RNA polymerase chain
reaction in fulminant hepatic failure // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 1379-1386.
97. Farci P., Munoz S.. Alter H. et al. Hepatitis C virus associated fulminant hepatitis and its
transmission to a chimpanzee // Hepatology. — 1994. - Vol. 20. - P. 265A.
98. Vento S., Cainelli F„ Mirandola F. et al. Fulminant hepatitis on withdrawal of chemotherapy in
carriers of hepatitis C vims // Lancet. — 1996. — Vol. 347. - P. 92-93.
99. Kramer J.R., Giordano T.P., Souchek J. et al. Hepatitis C coinfection increases the risk of
fulminant hepatic failure in patients with HIV in the HAART era //J. Hepatol. — 2005. • Vol. 42. -
P. 309-314.
100. Ostapowicz G.. Fontana R.J., Larson A.M. et al. Etiology and outcome of acute liver failure in
the USA: preliminarv results of a prospective multi-center study // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. —
P. 221A.
101. Liu C.-J„ Kao J.-H., Lai M.-Y. et al. Minimal role of GB vims-C/hepatitis G virus in fulminant
and subfulminant hepatitis in Taiwan //J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 14. - P. 352-357.
102. Kao J.H., Chen P.J., Chen D.S. GB vims-C/hepatitis G virus infection in an area endemic for
viral hepatitis, chronic liver disease, and liver cancer j j Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. -
P. 1265-1270.
103. Liimen J., Wages J., Zhang-Keck Z.Y. et al. Molecular cloning and disease association of
hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent // Science. — 1996. - Vol. 271. — P. 505-508.
104. Dawson G.J., Schlauder G.G., Pilot-Matias T.J. et al. Prevalence studies of GB virus-c
infection using reverse transcriptase polymerase chain reaction //J. Med. Virol. - 1996. - Vol. 50. —
P. 97-103.
105. Heringlake S„ Osterkamp S., Trautwein C. et al. Association between fulminant hepatic failure
and strain of GB virus C // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1626-1629.
106. Wu J.-C., Chiang T,-Y„ Huang Y.-H. et al. Prevalence, implication, and viral nucleotide
sequence analysis of GB virus-C/hepatitis G viras infection in acute fulminant and nonfulminant
hepatitis //J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 56. - P. 118-122.
107. Saiz J.C., Sails M., Mas A., Olmedo J.C. et al Hepatitis G infection in fulminant hepatic
failure // Gut. - 1997. - Vol. 41. - P. 696-699.
* 108. Takahashi K., Hoshino H., Ohta Y, et al. Very high prevalence of TT virus (TTV) infection
in general population of Japan revealed by a new set of PCR primers // Hepatol. Res. - 1998. —
Vol. 12. - P. 23.3-239.
109. Nishizawa T., Okamoto H., Konishi K. et al. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated
transaminase levels in post-transfusion hepatitis of unknown etiology // Biochem. Biophys. Res.
Commun. - 1997. - Vol. 24. - P. 92-97.
110. Davidson F., MacDonald D., Mokili J.L. et al. Early acquisition of TT virus (TTV) in an area
endemic for TTV infection //J. Infect. Dis. - 1999, - Vol. 179. - P. 1070-1076.
111. Matsiimoto A., Yeo A.E., Shih J.W. et al. Transfusion-associated TT vims infertion and its
relationship to liver disease // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, - P. 283-288.
112. Gimenez-Barcons M„ Forns X., Ampurdanes S. ct al. Infection with a novel human DNA vims
(TTV) has no pathogenic significance in patients with liver disease //J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30. —
P. 1028-1034.
113. Yoshiba M., Okamoto H., Mishiro S. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in
serum from patients with fulminant hepatitis of unknown etiology // Lancet. — 1996. — Vol. 346. —
P. 1131-1132.
114. Cohen J, Report of new hepatitis virus has researchers intrigued and upset // Science. —
1999.	- Vol. 285. - P. 644.
115. Umemura T., Yeo A,, Shih J. et al. The prevalence of SEN virus infection in Japanese patients
with viral hepatitis and liver disease // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 381A.
116. Tung J., Hadzic N., Layton M. et al. Bone marrow failure in children vritb acute liver failure //
J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2000, — Vol. 31. — P. 557-561.
382	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

117. Dugan M.J., Rouch D.A., Akard L.P, et al. Successful allogeneic bone marrow transplantation
in an adult with aplastic anaemia following orthotopic liver transplantation for non-A, non-B, non-C
hepatitis // Bone Marrow Transplant. — 1993. — Vol. 12. — P. 417-419.
118. Trede N.S., Warwick A.B., Rosoff P.M. et al. Tacrolimus (FK506) in allogeneic bone marrow
transplantation for severe aplastic anaemia following orthotopic liver transplantation // Bone Marrow
Transplant. - 1997. - Vol. 20. - P. 257-260.
119. Cattral M.S., Langnas A.N., Markin R.S. et al. Aplastic anaemia after liver transplantation for
fulminant liver failure j j Hepatology. — 1994. - Vol. 20, - P. 813-818.
120. Hoofnagle J.H., Carithers R.L., Shapiro C. et al. Fulminant hepatic failure: summary of a
workshop /7 Hepatology. - 1995. - Vol. 21, - P. 240-252.
121. Mahler H-, Pasi A., Kramer J.M. et al. Fulminant liver failure in association with the emetic
toxin of Bacillus cereus // N. Engl.J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1142-1148,
122. Riordan S.M., Williams R. Liver disease due to illicit substance use // Addict. Biol. - 1998. -
Vol. 3. - P. 47-53.
123. Velasco M., Carlos G. Elevated liver enzymes following initiation of antiretroviral therapy //
JAMA. - 2000. - Vol. 283. - P. 2526-2527.
124. Sulkowski M., Thomas D., Chaisson R. et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral
therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B
infection //JAMA. - 2000. - Vol. 283. - P. 74-80.
125. Durand R, Bernuau J., Giostra E. et al, Wilson's disease with severe hepatic insufficiency;
beneficial effects of earlv administration of D-penicillamine // Gut. - 2001. — Vol. 41. — P. 849-
852.
126. Blakolmer K., Gaulard P., Mannhalter C. et al. Unusual peripheral T cell lymphoma presenting
as acute liver failure and re-appearing in the liver allograft // Transplantation. - 2000. — Vol. 70. —
P. 1802-1805.
127. Portmann B., Saxena R. Pathology of acute liver failure // Acute Liver Failure / Eds W.M. Lee,
R. Williams. — Cambridge: Cambridge University Press, 1997. — P. 79-92.
128. Andus T., Moriyama T., Guidotti L.G, et al. Effects of cytokines on the liver // Hepatology. —
1991.	- Vol. 13, - P. 364-375.
129. Izumi S., Hughes R.D, Langley P.G. et al. Extent of the acute phase response in fulminant
hepatic failure // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 982-986.
130. Rosser B.G., Gores G.J. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications //
Gastroenterology. - 1995. - Vol. 108. - P. 252-275.
131. Davies S.E., Williams R., Portmann B. Hepatic morphology and histochemistry of Wilson’s
disease presenting as fulminant hepatic failure: a study of 11 cases // Histopathology. — 1989. —
Vol. 15.-P. 385-394.
132. Strand S., Hofmann W.J., Grambihler A. et al. Hepatic failure and liver cell damage in acute
Wilson's disease involve CD95 (APO-1/Fas) mediated apoptosis // Nat. Med, — 1998. - Vol. 4. -
P. 588-593.
133. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury //J. Hepatol. — 2000. - Vol. 32(Suppl. 1). -
P. 39-47,
134. Mehmet H. Apoptosis; caspases find a new place to hide // Nature. — 2000, - Vol. 403, -
P. 29-30.
1,35. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases; enemies within // Science. - 1998. — Vol. 281. -
P. 1309-1312.
136. Ockner R.K. Apoptosis and liver diseases: recent concepts of mechanism and significance //
J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16. - P. 248-260.
137. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis // Science. - 1998. - Vol, 281. -
P. 1309-1312.
138. Nagai H., Matsumam K„ Feng G. et al. Reduced glutathione depletion causes necrosis
and sensitisation to tumor necrosis factor-a-induced apoptosis in cultured mouse hepatocytes //
Hepatology. - 2002, - Vol. 36. - P. 55-64.
139. Gujral J.S., Knight T.R., Farhood A. et al. Mode of cell death after acetaminophen overdo.se in
mice; apoptosis or oncotic necrosis? // Toxicol. Sci. — 2002. — Vol. 67. — P. 322-328.
140. Strand S., Hofmann W.J.. Grambihler A. et al. Hepatic failure and liver damage in acute
Wilson's disease involve CD95 (APO-1/Fas) mediated apoptosis // Nat. Med. — 1998. — Vol. 4. - -
P. 588-.593.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	383

141. Rudiger H.A., Clavien P.-A. Tumor necrosis factor a, but not Fas, mediates hepatocellular
apoptosis in the murine ischaemic liver // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — P. 202-210.
142. Lemaire C., Andreau K„ Souvannavong V, et al. Inhibition of caspase induces a switch from
apoptosis to necrosis // FEES Lett. - 1998. - Vol, 425. - P. 266-270.
143. Leist M., Single B,, Castoldi A.F. et al. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration:
a switch in the decision between apoptosis and necrosis //J. Exp. Med. — 1997. — Vol. 185. —
P. 1481-1486.
144. Lemasters J. Mechanisms of hepatic toxicity v. necraptosis and the mitochondrial permeability
transition: shared pathways to necrosis and apoptosis // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol, 276. —
P, G1-G6.
145. Riordan S.M., Williams R. Mechanisms of hepatocyte injury, multiorgan failure and prognostic
criteria in acute liver failure // Serain. Liver Dis. — 2003. — Vol. 23. - P. 203-215.
146- Leifeld L., Cheng S., Ramakers J. et al. Imbalanced intrahepatic expression of interleukin 12,
interferon gamma, and interleukin 10 in fulminant hepatitis B // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. -
P. 1001-1008.
147. Sheron N., Keane H., Goka J. et al. Circulating acute phase cytokines and cjlokine inhibitors
in fulminant hepatic failure; associations with mortality and haemodynamics j j Clin. Intensive Care. —
2001. - Vol. 12. - P. 127-134.
148. Nagaki M., Iwai H., Naiki T. et al. High levels of serum interleukin-10 and tumour necrosis
factor-a are associated with fatality in fulminant hepatitis // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 182. -
P. 1103-1108.
149. Fausto N. Liver regeneration //J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32(Suppl. 1). - P. 19-31.
150. Hecht N., Pappo 0., Shouval D. et al. Hyper-IL-6 gene therapy reverses fulminant hepatic
failure // Mol. Ther. - 2001. - Vol. 3. - P. 683-687.
151. Galun E., Zeira E., Pappo O. et al. Liver regeneration induced by a designer human IL-6/sIL-6R
fusion protein reverses severe hepatocellular injury // FASEB J, — 2000. — Vol. 14, — P. 1979-1987.
152. Hughes R.D., Zhang L., Tsubouchi H. et al. Plasma hepatocyte growth factor and biliprotein
levels and outcome in fulminant hepatic failure //J. Hepatol. - 1994. - Vol. 20. - P. 106-111.
153. Miwa Y., Harrison P.M., Farzaneh F. et al. Plasma levels and hepatic mPHK expression of
transforming growth factor-Oil in patients with fulminant hepatic failure // J. Hepatol. — 1997. —
Vol. 27. - P. 780-788.
154. Mars W.M., Liu M.L., Kitson R.P. et al. Immediate early detection of urokinase receptor after
partial hepatectomy and its implications for initiation of liver regeneration j j Hepatology. - 1995. —
Vol. 21. - P. 1695-1701.
155. Lyons R.M., Keski-Oja J., Moses H.L. Proteolytic activation of latent transforming growth
factor-p from fibroblast-conditioned medium //J, Cell Biol. - 1988. - Vol. 106. - P. 1059-1065.
156. Pernambuco J.R., Langley P.G., Hughes R.D. et al. Activation of the fibrinolytic system in
patients with fulminant hepatic failure // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 1350-1356.
157. Yamada H., Toda G., Yoshiba M. et al. Humoral inhibitor of rat hepatocyte DNA .s\mthesis from
patients with fulminant hepatic failure //Hepatology. - 1994. — Vol. 19. - P. 1133-1140.
158. Ljubirnova J.Y., Petrovic L.M., Arkadopoulos N. et al. Lack of hepatocyte growth factor
receptor (c-met) gene expression in fulminant hepatic livers before transplantation // Dig. Dis. Sci. —
1997.	- Vol. 42. - P. 1675-1680.
159. Kaido T., Yamaoka S., Tanaka J. et al. Continuous HGF supply from HGF-expressing fibroblasts
transplanted into spleen prevents CCfyinduced acute liver injury in rats // Biophys. Res. Commun. —
1996. - Vol. 218. - P. 1-5.
160. Arinenddariz-Borunda J., Katai H., Jones C.M. et al. Transforming growth factor beta gene
expression is transiently enhanced at a critical stage during liver regeneration after CCI^ treatment //
Lab, Invest. - 1993. - Vol. 69. - P. 283-294.
161. Minuk G.Y., Gauthier T., Zhang X.K. et al, Ciprofloxacin reverses the inhibitory effects of
acute ethanol exposure on hepatic regeneration in the rat // Hepatology. — 1995. — Vol. 22, —
P. 1797-1800.
162. Kaita K.E., Assy N., Gauthier T. et al. The beneficial effects of ciprofloxacin on survival and
hepatic regenerative activity in a rat model of fulminant hepatic failure // Hepatology'. — 1998. -
Vol. 27. - P. 533-536.
163. Anderson S.P., Yoon L., Richard E.B. et al. Delayed liver regeneration in peroxisome
proliferator-activated receptor-a-null mice // Hepatology. - 2002. — Vol. 36. - P. 544-554.
384	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

164. Soni M.G., Mehendale H.M. Role of tissue repair in toxicologic interactions among hepatotoxic
organics// Environ. Health Perspect. — 1998. - Vol. 106. - P. 1307-1317.
165. Lai H.S., Chen W.J. Alterations of remnant liver carnitine palmitoyltransferase I activity and
serum carnitine concentration after partial hepatectomy in rats //J. Surg. Res. - 1995. — Vol. 59. -
P. 754-758.
166. Blaha V., Simek J„ Zadak Z. Liver regeneration in partially hepatectomized rats infused with
carnitine and lipids // Exp. Toxicol. Pathol. - 1992. - Vol. 44. - P. 165-168.
167. Mazzoni M., Carini C.. Matteucci A. et al. Increased phosphorylation of nuclear sub.strates
for rat brain protein kinase C in regenerating rat liver nuclei // Cell. Signal. — 1992. - Vol. 4. —
P. 313-319.
168. Lai H.S., Chen W.J., Chen K.M. Alterations of high-energy phosphate, serum energy substrate
and their metabolites after partial hepatectomy in rats //J. Formos. Med. Assoc. — 1991. - Vol. 90. -
P. 621-625.
169. Yanagita T., Yamamoto K., Yoshikawa K. et al. Rapid induction of CTP: phosphocholine
cytidylyltransferase during liver regeneration after partial hepatectomy j j Gastroenterol. Jpn. -
1992. - Vol. 27. - P. 265.
170. George R., Shiu M.H. Hypophosphatemia after major hepatic resection // Surgery. — 1992, —
Vol, 111. - P. 281-286.
171. Schmidt L.E., Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe
acetaminophen-induced hepatotoxicity // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. — P. 659-665.
172. Ruch R., Trosko J., Klasunig J.E, Reversal of ras-induced inhibition of gap-junctional
intercellular communication, transformation and tumorigenesis by lovastatin // Mol. Carcinog, -
1993. - Vol. 7. - P. 50-59.
173. Pearline R.V., Lin Y.Z., Shen K.J. et al. Alterations in enzymatic functions in hepatocytes and
hepatocellular carcinomas from Ras-transduced livers resemble the effects of insulin // Hepatology. —
1996. - Vol. 24. - P. 838-848.
174. Cai S.-R., Motoyama K., Shen K.J. et al. Lovastatin decreases mortality and improves liver
functions in fulminant hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats //J. Hepatol. — 2000, -
Vol. 32. - P. 67-77.
175. Harry R., Auzinger G., Wendon J, The clinical importance of adrenal insufficiency in acute
hepatic dysfunction // Hepatology. — 2002, - Vol. 36. — P. 395-402.
176. Bihari D.J., Gimson A.E.S., Williams R. Cardiovascular, pulmonary and renal complications of
fulminant hepatic failure // Semin. Liver Dis. - 1986. — Vol. 6. - P. 119-128.
177. Harrison P.M., Wendon J.A., Wiulliams R. Evidence of increased guanylate cyclase activation
by acetylcysteine in fulminant hepatic failure // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. — P. 1133-1140,
178. Walsh T.S., Hopton P., Lee A. A comparison between the Pick method and indirect calorimetry
for determining oxygen consumption in patients with fulminant hepatic failure // Crit. Care Med. -
1998. - Vol. 26. - P. 1200-1207.
179. Walsh T.S., Hopton P., Philips B,J. et al. The effect of N-acetylcysteine on oxygen transport and
uptake in patients with fulminant hepatic failure // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1332-1340.
180. Butterworth R.F., Giguere J.F., Michand J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of
hepatic encephalopathy //Neurochem. Pathol. - 1987. - Vol. 6, - P. 1-12.
181. Fischer J.E., Baldessarini R.J. False neurotransmitters and hepatic failure // Lancet. — 1971. —
Vol. II. - P. 75-80.
182. Hadesman R., Wiesner R.H., Go V.L. Concentrations of 3, 4-dihydroxyphenyIalanine
and catecholamines and metabolites in brain in an anhepatic model of hepatic encephalopathy //
J. Neurochem. - 1995. - Vol. 65. - P, 1166-1175.
183. Mans A.M., DeJospeh M.R., Hawkins R.A, Metabolic abnormalities and grade of
encephalopathy in acute hepatic failure //J. Neurochem. — 1994. - Vol. 63. - P. 1829-1838.
184. Michalak A., Rose C., Butterworth J. et al. Neuroactive amino acids and glutamate (NMDA)
receptors in frontal cortex of rats with experimental acute liver failure // Hepatolog)-. — 1996. —
Vol. 24. - P. 908-913.
185. Michalak A., Rose C., Buu P.N. et al. Evidence for altered central noradrenergic function in
experimental acute liver failure in the rat // Hepatology. - 1998. — Vol. 27. — P. 362-368.
186. Mullen K.D., Szauter K.M., Kaminsky-Russ K. «Endogenous» benzodiazepine activity in body
fluids of patients with hepatic encephalopathy j j Lancet. — 1990. - Vol. 376. - P. 81-83.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	385

187. Michalak A., Rose C„ Butterworth R.F. Loss of noradrenaline transporter sites in frontal cortex
of rats with acute (ischemic) liver failure // Neurochem. Int. - 2001.	- Vol. 38.	-	P. 25-30.
188. Strauss G., Adel-Hansen B., Kirkegaard P. et al. Liver	function,	cerebral blood	flow
autoregulation, and hepatic encephalopathy in fulminant hepatic failure // Hepatology. — 1997. -
Vol. 25. - P. 837-839.
189. Rolando N., Wade J., Davalos M. et al. The systemic inflammatory response	syndrome in acute
liver failure // Hepatology. - 2000. - Vol. 32, - P. 734-739.
190. Ellis A.J., Wendon J.A., Williams R. Subclinical seizure activity and prophylactic phenytoin
infusion in acute liver failure; a controlled clinical trial // Hepatology. - 2000, — Vol. 32. —
P. 666-669.
191. Larsen F.S. Cerebral circulation in liver failure j j Semin. Liver Dis. — 1996. — Vol. 16. —
P. 281-292.
192. Cooper A.J., Plum F. Biochemistry and physiology of brain ammonia // Physiol. Rev. —
1987. - Vol. 67. - P. 440-519.
193. Clemmesen J.O.. Larsen F.S., Kondrup J. et al. Cerebral herniation in patients with acute
liver failure is correlated with arterial ammonia concentration // Hepatology. — 1999. — Vol. 29, —
P. 648-653.
194. Takahashi H., Koehler R.C., Brusilow S.W. et al. Inhibition of brain glutamine accumulation
prevents cerebral oedema in hyTerammonaemic rats // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261. -
P. 825-829,
195. Willard-Mack C.L., Koehler R.C., Hirata T. et al. Inhibition of glutamine synthetase reduces
ammonia induced astrocyte swelling in rat // Neuroscience. — 1996. — Vol. 71. — P. 589-599.
196. Shawcross D.L., Balata S., Olde Damink S.W.M, et al. Low myo-inositol and high glutamine
level in brain are associated with neuropsychological deterioration after induced hyperammonemia //
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2004. — Vol. 287. — P. G503-G509.
197. Walsh T.S., Wigmore S.J., Hopton P. et al. Energy expenditure in acetaminophen-indiiced
fulminant hepatic failure // Crit. Care Med. — 2000. - Vol. 28. - P. 649-654,
198. Blei A.T., Larsen F.S. Pathophysiology' of cerebral edema in fulminant hepatic failure //
J. Hepatol. -- 1999. - Vol. 31. - P. 771-776.
199. Larsen F.S., Gottstein J„ Blei A.T. Cerebral hyperaemia and nitric oxide syntha.se in rats with
ammonia-induced brain edema //J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P, 548-554,
200. Blei A.T. The pathophysiology of brain edema in aaite liver failure j j Neurochem. Int. —
2Û0.5. - Vol. 47. - P. 71-77,
. 201. Murthy C.R., Rama Rao K.V., Bai G. et al. Ammonia-induced production of free radicals in
primary cultures of rat astrocytes // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 66. - P. 282-288.
202. Rama Rao K.V., Jayakumar A.R., Norenberg M.D. Induction of the mitochondrial permeability
transition in cultured astrocytes by glutamine // Neurochem. Int. - 2003. — Vol. 43. — P. 517-523.
203. Tofteng F., Jorgensen L., Hamsen B.A. et al. Cerebral microdialyis in patients with fulminant
hepatic failure // Hepatology. — 2002. - Vol. 36. - P. 1333-1340.
204. Clemmesen O. Splanchnic circulation and metabolism in patients with acute liver failure //
Dan. Med. Bull. - 2002. - Vol. 49. - P. 177-193.
205. Butterworth R.F., Giguere J.F., Michand J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of
hepatic encephalopathy // Neurochem, Pathol. — 1987. - Vol. 6. - P. 1-12.
206. Shawcross D.L., Davies N.A., Williams R. et al. Systemic inflammatory response exacerbates
the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis // J. Hepatol. — 2004. —
Vol. 40. - P. 247-254.
207. Rolando N., Philpott-Howard J., Williams R. Management of infection in acute liver failure //
Acute Liver Failure / Eds W.M. Lee, R, Williams, - Cambridge; Cambridge University Press, 1997. -
P. 158-171.
208. Olu J.G., Delany H.M., The E.L. et al. Contrasting effects of identical nutrients given
pareiiterally or enterally after 70% hepatectomy: bacterial translocation // Nutrition. — 1997. —
Vol. 13. - P. 473-474.
209. Rolando N., Harvey F., Brahm J. et al. Prospective study of bacterial infection in acute liver
failure; an analysis of fifty patients //Hepatology. - 1990. - Vol. 11, - P. 49-53.
210. Kantrow S.P., Taylor D.E., Carraway M.S. et al. Oxidative metabolism in rat bepatocytes and
mitochondria during sepsis // Arch. Biochem. Biophys. — 1997. — Vol. 345. - P. 277-288.
386	Раздел	I.	Последствия	заболеваний	печени

211. Weiss Y.G., Beilin L., Kim P.K. et al. Compensatory hepatic regeneration after mild, but not
fulminant, intraperitoneal sepsis in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. -
Vol. 280. - P. G968-G973,
212. Walsh T.S., Wigmore S.J., Hopton P. et al. Energy expenditure in acetaminophen-induced
fulminant hepatic failure // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 649- 654.
213. McCullough A.J., Tavill A.S. Disordered protein and energy metabolism in liver disease //
Semin. Liver Dis. - 1991. - Vol. 11. - P. 265-277.
214. Ftyburg D.A., Barrett E.J. Insulin, growth hormone and IGF-1 regulation of protein metabolism
// Diabetes Rev. - 1995. - Vol. 3. - P. 93-112,
215. Clark S.J., Shojaee-Moradie F., Croos P. et al. Temporal changes in insulin sensitivity following
the development of acute liver failure secondary to acetaminophen // Hepatology. - 2001. -
Vol. 34. - P. 109-115.
216. O’Grady J.G., Langley P.G., Isola L.M. et al. Coagulopathy of fulminant hepatic failure //
Semin. Liver Dis. — 1986. - Vol. 6. — P. 159-163.
217. Harrison P.M., Wendon J.A., Gimson A.E.S. et al. Improvement by acetylcysteine of
hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure // N. Engl. J, Med. - 1991. -
Vol. 324. - P. 1852-1857.
218. Wendon J.A., Harrison P.M., Keays R. et al. Effects of vasopressor agents and epoprostenol on
systemic hemodymamics and oxvgen transport variables in patients with fulminant hepatic failure //
Hepatology. - 1992. - Vol. 15.'- P. 1067-1071.
219. Krismer A.C., Wenzel V., Mayr V.D. et al. Arginine vasopressin during cardiopulmonary
resuscitation and vasodilatory shock: current experience and future perspectives // Curr. Opin. Crit.
Care. - 2001. - Vol. 7. - P. 157-169.
220. Landrv D.W., Oliver J.A. Mechanisms of disease: the pathogenesis of vasodilatory shock //
N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 343. - P. 588-595.
221. Landry D.W., Levin H.R., Gallant E.M. et al. Vasopressin deficiency contributes to the
vasodilatation of septic shock // Circulation. - 1997. — Vol. 95. — P. 1122-1125.
222. Shawcross D.L., Davies N.A., Mookerjee R.P. et al. Worsening of cerebral hyperaemia by
the administration of terlipressin in acute liver failure wdth severe encephalopathy // Hepatology. —
2004.	- Vol. 39. - P. 471-475.
223. Wendon J.A., Harrison P.M., Keays R. et al. Cerebral blood flow and metabolism in fulminant
hepatic failure // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 1407-1413.
224. Philips B., Armstrong I.R., Pollock A. et al. Cerebral blood flow and metabolism in patients
with chronic liver disease undergoing orthotopic liver transplantation j j Hepatology’. — 1998. —
Vol. 27. - P. 369-376.
225. Jalan R., Damink S.W., Deutz N.E. et al. Moderate hy'pothermia for uncontrolled intracranial
hypertension in acute liver failure // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 1164-1168,
226. Kataoka K,, Yanase H. Mild hypothermia — a revived countermeasure against ischemic
neuronal damage // Neurosci. Res. — 199^ — Vol. 32, — P. 103-107,
227. Whitelaw A.. Bridges S., Leaf A. et al. Emergency treatment of neonatal hyperammonaemic
coma with mild systemic hypothermia // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 36-38.
228. Jalan R., Damink S.W., Deutz N.E. et al. Moderate hypothermia for uncontrolled intracranial
hypertension in acute liver failure j j Hepatology. - 2000. — Vol. 32. — P. 398A.
229. Jalan R.. Olde Damink S.W.M., Deutz N.E.P. et al. Moderate hypothermia in patients with acute
liver failure and uncontrolled intracranial hypertension // Gastroenterology. - 2004, ■ - Vol. 127. —
P. 1338-1346.
230. Rose C., Michalak A., Pannunzio P. et al. L-ornithine-L*aspartate in experimental portal-
systemic encephalopathy: therapeutic efficacy and mechanism of action // Metab. Brain Dis. —
1998.	- Vol. 13. - P. 147-157.
231. Rose C., Michalak A., Rao K.V. et al. L-omithine-L-aspartate lowers plasma and cerebrospinal
fluid ammonia and prevents brain edema in rats with acute liver failure // Hepatology. ~ 1999. —
Vol. 30. - P. 636-640.
232. Vogels B.A., Maas M.A., Daalhuisen J. et al. Memantine, a noncompetitive NMDA receptor
antagonist improves hyperammonemia-induced encephalopathy and acute hepatic encephalopathy in
rats // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 820-827.
233. Rozga J., Podesta L., LePage L. et al. Control of cerebral oedema by total hepatectomy and
extracorporeal liver support in fulminant hepatic failure // Lancet, - 1993. - Vol. 342. - P. 898-899.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	387

257. Azoulay D., Samuel D., Ichai P. et al. Auxiliary partial orthotopic versus standard orthotopic
whole liver transplantation for acute liver failure: a reappraisal from a single center by a case-control
study // Ann. Surg. - 2001. - Vol. 234. - P. 723-731.
258. Emre S., Schwartz M.E., Shneider B. et al. Living related liver transplantation for acute liver
failure in children // Liver Transpl. Surg. — 1999, - Vol. 5. - P. 161-165.
259. Miwa S., Hasikura Y., Mita A. et al. Living-related liver transplantation for patients with
fulminant and subfulminant hepatic failure // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 1521-1526.
260. Uemoto S., Inomata Y., Sakurai T. et al. Living donor liver transplantation for fulminant
hepatic failure // Transplantation, — 2000, - Vol. 70. - P. 152-157.
261. Ichida T., Todo S„ Fujiwara K. et al. Living related donor liver transplantation for adult
fulminant hepatic failure // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 340A.
262. Lo C.-M., Fan S.-T., Liu C.-L. et al. Adult to adult living donor transplantation using extended
right lobe grafts // Ann. Surg. - 1997. - Vol. 226. - P. 261-270.
263. Lo C.-M., Fan S.-T., Liu C.-L. et al. Increased risk for living liver donors after extended right
hepatectomy // Transplant. Proc. — 1999. — Vol. 31. - P. 533-534.
264. Man K.. Fan S.T., Lo C.M. et al. Graft injury in relation to graft size in right lobe live donor
liver transplantation: a study of hepatic sinusoidal injury in correlation with portal hemodynamics and
intragraft gene expression //Ann. Surg. - 2003. — Vol. 237. — P. 256-264.
265. Masetti M-, Siniscalchi A., Del Pietri L. et al. Living donor liver transplantation with left liver
graft // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4. - P. 1713-1716.
266. Troisi R., Ricciardi S., Smeets P. et al. Effects of hemi-portocaval shunts for inflow modulation
on the outcome of small-for-size grafts in living donor liver transplantation // Am. J. Transplant. —
2005.	- Vol. 5. - P. 1397-1404.
267. Man K., Lee T., Liang T. et al. FK 409 ameliorates small-for-size liver graft injury by attenuation
of portal hypertension and down-regulation of Erg-1 pathway // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240. -
P. 159-168.
268. Fan S.T., Lo C.M,, Liu C.L. et al. Biliary reconstruction and complications of right lobe live
donor liver transplantation // Ann. Surg. - 2002. — Vol. 236. — P. 676-683.
269. Liu C.L., Fan S.T., Lo C.M. et al. Right-lobe live donor liver transplantation improves survival
of patients with acute liver failure // Br. J. Surg. — 2002. - Vol. 89, - P. 317-322.
270. Brown R.S. Jr, Russo M.W., Lai M. et a!. A survey of liver transplantation from living adult
donors in the United States // N. Engl. J. Med. - 2003. — Vol. 348. — P. 818-825.
271. Baker A., Dhawan A., Devlin J. et al. Assessment of potential donors for living related liver
transplantation // Br. J. Surg. - 1999. - Vol. 86. — P. 200-205.
272. Chang T.M.S. Hemoperftisions over microencapsulated adsorbent in a patient with hepatic
coma // Lancet. - 1972. - Vol. II. - P. 1371-1372,
273. Denis J., Opolon P., Nusinovici V. et al. Treatment of encephalopathy during fulminant hepatic
failure by haemodialysis with high permeability membrane // Gut. — 1978. — Vol. 19. — P. 787-793.
274. Lepore M.J., Stutman L.J., Bonano C.A. et al. Plasmapheresis with plasma exchange in hepatic
coma // Arch. Intern. Med. — 1972. - Vol. 129. - P. 900-907,
275. Redeker A.G., Yamahiro H.S. Controlled trial of exchange transfusion therapy in fulminant
hepatitis // Lancet. - 1973, - Vol I. - P. 3-6.
276. Weston M.J., Gazzard B.G., Buxton B.H. et al. Effects of haemoperfusion through charcoal or
XAD-2 resin on an animal model of fulminant liver failure // Gut. - 1974. — Vol. 15, - P. 482-486,
277. Chang T.M.S. Experience with the treatment of acute liver failure patients by haemoperfusion
over biocompatible microencapsulated (coated) charcoal j j Artificial Liver Support / Eds R. Williams,
I.M, Murray-Lyon, - London: Pitman, 1975. - P. 229-233,
278. Hughes R., Williams R. Clinical experience with charcoal and resin haemoperfusion // Semin.
Liver Dis. - 1986. - Vol. 6. - P. 164-173.
279. Chirito E., Reiter B., Lister C. et al. Artificial liver: the effect of ACAC microencapsulated
charcoal haemoperfusion on fulminant hepatic failure // Artif. Organs. — 1977. — Vol. 1. —
P. 76-83.
280. Chang T.M.S., Lister C., Chirito E. et al. Effects of haemoperfusion rate and time of initiation
of ACAC charcoal haemoperfusion on the survival of fulminant hepatic failure rats // Trans. Am. Soc.
Artif. Intern. Organs. - 1978. - Vol 24. - P. 243-245.
281. Tabata Y., Chang T.M.S. Comparisons of six artificial liver support regimes in fulminant hepatic
coma rats j j Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. — 1980. — Vol. 26. — P. 394-399.
rnasa 8. OynbMMHaHTHaa neseHosHaa HeflocraTOMHOCTb	389

282. Niu Z., Shu C.D., Jia S.R. Factors possibly influencing the effects of hemoperfusion in fulminant
hepatic failure rats // Past, Present and Future of Artificial Organs / Eds E. Piskin, T.M.S. Chang. —
Ankara: Meteksan Publishing, 1983. — Vol. 140-151.
283. Gelfand M.C., Winchester J.F., Knepshield J.H et al. Biochemical correlations of reversal
of hepatic coma treated with charcoal haemoperfusion j j Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. —
1978. - Vol. 24. - P. 239-242.
284. Kennedy H.J., Greaves M,, Triger D.R. Clinical experience with the use of charcoal
haemoperfusion: is prostacyclin required? j j Life Support Syst, — 1985. — Vol. 3. — P. 115-122.
285. Tygstrup N., Ranek L. Fulminant hepatic failure // Clin. Gastroenterol. - 1981. - Vol. 10. —
P. 191-208.
286. ty’gstrup N., Larsen P.S., Hansen B.A. Treatment of acute liver failure by high volume
plasmapheresis // Acute Liver Failure / Eds W.M. Lee, R. Williams. - Cambridge: Cambridge
University Press, 1997, - P. 267-277.
287. Clemmesen J.O., Kondrup J., Nielsen L.B. et al. Effects of high-volurae plasmapheresis on
ammonia, urea and amino acids in patients with acute liver failure // Am.J. Gastroenterol. — 2001. —
Vol. 96.-P. 1217-1223.
288. Malcheskv P.S. Nonbiological liver support: historic overview’ // Artif. Organs. — 1994. -
Vol, 18. - P. 342-347.
289. Willson R.A., Hofman A.F., Kuster G.G. Toward an artificial liver. II. Removal of cholephilic
anions from dogs with biliary obstruction by hemoperfusion through charged and uncharged resins //
Gastroenterology. - 1974. - Vol. 66. - P. 95-107,
290. Bihari D., Hughes R.D., Gimson A.E.S. et al. Effects of resin haemoperfusion in fulminant
hepatic failure // Int. J. Artif. Organs. - 1983. - Vol. 6. - P. 299-302.
291. Plotz P.H., Berk P.D., Scharschmidt B.F. et al. Removing substances from blood by affinity
chromatography. I, Removing bilirubin and other albumin-bound substances from plasma and blood
with albumin-conjugated agarose beads //J. Clin. Invest. - 1974. - Vol. 53. — P. 778-785.
292. Ash S.R., Blake D.E., Carr D.J. et al. Clinical effects of a sorbent suspension dialysis system
in treatment of hepatic coma (the BioLogic-DT) // Int. J, Artif. Organs. - 1992. - Vol. 15. -
P. 151-161.
293. Hughes R.D., Courtney J.M. Dialysis/adsorption techniques for acute liver failure // Acute
Liver Failure / Eds W.M. Lee, R. Williams. — Cambridge: Cambridge University Press, 1997. —
P. 278-284.
294. Hughes R.D., Pucknell A., Routley D. et al. Evaluation of the BioLogic-DT sorbent-suspension
dialyzer in patients with fulminant hepatic failure // Int. J. Artif. Organs. — 1994. — Vol. 17. —
P. 657-662.
295. Stange J-, Mitzner S„ Ramlow W. et al. A new procedure for the removal of protein bound drugs
and toxins // ASAIO J. - 1993, - Vol. 39. - P. M621-M625.
296. Heemann U., Treichel U., Loock J. et al. Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute
liver injury: a prospective, controlled study // Hepatology. — 2002. - Vol. 36. — P. 949-958,
297. Jalan R., Sen S., Steiner C. et al. Extracorporeal liver support with molecular adsorbents
recirculating system in patients with severe acute alcoholic hepatitis // J. Hepatol. - 2003. —
Vol. 38. - P. 24-31.
298. Kreymann B., Seige M., Schweigart U. et al. Albumin dialysis: effective removal of copper in a
patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility
for the elimination of protein-bound toxins //J. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — P. 1080-1085.
299. Liu Y.-H., Wang Y., Yu L.-X. et al. Artificial liver support molecular adsorbents recirculating
system therapy as a bridge to re-transplantation in two cases of long anhepatic duration // Hepatobiliary
Pancreat. Dis.'Int. - 2004. - Vol. 3. - P. 316-317.
300. Khoruts A., Stahkne L., McClain C.J. et al. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1
and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients // Hepatology. — 1991. — Vol. 13, —
P. 267-276.
301. Hill D.B., Marsano L.S., McClain C.J. Increased plasma interIeukin-8 concentrations in
alcoholic hepatitis // Hepatology. - 1993. - Vol, 18. - P. 576-580.
302. Nagaki M., Hughes R.D., Keane H.M. et al. In vitro plasma perfusion through adsorbents
and plasma ultrafiltration to remos’e endotoxin and c)’tokines // Circ, Shock. — 1992. — Vol, 38. —
P. 182-188.
390	Раздал	I.	Последствия	заболеваний	печени

303. Skerrett D„ Мог E., Curtiss S. et al. Plasmapheresis in primary dysfunction of hepatic
transplants//]. Clin. Apheresis. - 1996. - Vol. 11. - P. 10-13.
304. Iwai H., Nagald М., Naito T. et al. Removal of endotoxin and cytokines by plexchange in
patients with acute hepatic failure // Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 26. - P. 873-876.
305. Tesar V., Jelinkova E., Masek Z. et al. Influence of plasma exchange on semm levels of cytokines
and adhesion molecules in ANCA-positive renal vasculitis // Blood Purif. — 1998. — Vol. 16. —
P. 72-80.
306. Ellis A.J., Hughes R.D., Nicholl D. et al. Temporary extracorporeal liver support for severe acute
alcoholic hepatitis using the BioLogic-DT // Int. J. Artif. Organs. — 1999. - Vol. 22. — P. 27-34.
307. Ash S.R., SteczkoJ., Knab W.R. et al. Push-pull sorbent-based pheresis and hemodiabsorption
in the treatment of hepatic failure; prelinary results of a clinical trial with the BioLogic-DTPF
System // Ther. Apheresis. — 2000. - Vol. 4. - P. 218-228.
308. Demetriou A.A,, Brown R.S., Busuttil R.W. et al. Prospective, randomised, multicenter,
controlled trial of a bioartificial liver in treating acute liver failure // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239. -
P. 660-670.
309. Ellis A.J., Hughes R.D., Wendon J.A. et al. Pilot-controlled trial of the extracorporeal liver
assist device in acute liver failure // Hepatology. — 1996. - Vol. 24. — P. 1446-1451.
310. Xue Y.L., Zhao S.F.. Luo Y. et al, TECA hybrid artificial liver sit syste in treatment of acute liver
failure //World]. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 7. - P. 706-709.
311. Mazariegos G.V., Kramer D.L., Lopez R.C. et al. Safety observations in Phase I clinical evaluation
of the Excorp Medical Bioartificial Liver Support System after the first four patients // ASAIO J. ~
2001. - Vol. 47. - P. 471-475.
312. Morsiani E., Pazzi P., Puviani A.C. et al. Early experiences with a porcine hepatocyte-based
bioartificial liver in acute hepatic failure patients // Int. J. Artif. Organs. - 2002. - Vol. 25. -
P. 192-202.
313. Mundt A„ Puhl G., Muller A. et al. A method to assess biochemical activity of liver cells during
clinical application of extracorporeal hybrid liver support // Int. J. Artif. Organs. ~ 2002. - Vol. 25. -
P. 542-548.
314. Sauer I.М., Zeilinger K., Obermayer N. et al. Primary human liver cells as source for modular
extracorporeal liver support- a preliminary report // Int. J. Artif. Organs. — 2002. — Vol. 25. —
P. 1001-1005.
315. van de Kerkhove M.P., Di Florio E., Scuderi V. et al. Phase I clinical trial with the AMC-
bioartificial liver //Int.J. Artif. Organs. - 2002. - Vol. 25. — P. 950-959.
316. Donini A., Baccarani U., Risaliti A. et al. Temporary neurological improvement in a patient with
acute or chronic liver failure treated with a bioartificial liver device // Am. J. Gastroenterol. — 2000, —
Vol. 95. - P. 1102-1104.
317. Ding Y.T., Qiu Y.D., Chen Z. et al. The development of a new bioartificial liver and its application
in 12 acute liver failure patients j j World J. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 9. - P. 829-832.
318. Block G.D., Locker]., Bowen W.C. et al. Population expansion, clonal growth, and specific
differentiation patterns in primary cultures of hepatocytes induced by HGF/SF, EGF and TGF alpha in
a chemically defined (HGM) medium //J. Cell Biol. - 1996. — Vol. 132. - P. 1133-1149.
319. Rana B., Mischoulon D., Xie Y. et al. Cell-extracellular matrix interactions can regulate the
switch between growth and differentiation in rat hepatocytes: reciprocal expression of C/EBP alpha
and immediate — early growth response transaiption factors // Mol. Cell. Biol, — 1994. — Vol. 14. -
P. 5858-5869.
320. Patience C., Takeuchi Y., Weiss R.A. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of
pigs //Nat. Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 282-286,
321. Watanabe F.D., Kahaku E,, Ting P. et al. Absence of porcine endogenous retrovirus (PERV)
infection after treatment with a porcine-based bioartificial liver // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. —
P. 495A.
322. van de Kerkhove M.P., Hoekstra R., Chamuleau R.A, et al. Clinical application of bioartificial
liver support systems // Arch. Surg. — 2004, — Vol. 240. — P. 216-230.
323. Kobayashi N.. Fujiwara T., Westerman K.A. et al. Prevention of acute liver failure in rats with
reversibly immortalised human hepatocytes // Science. - 2000. - Vol. 287. - P, 1258-1262.
324. Horslen S.P., Hammel J.M,, Fristoe L.W, et al. Extracorporeal liver perfusion using human and
pig livers for acute liver failure // Transplantation. — 2000. — Vol. 70, — P, 1472-1478,
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	391

325. Eguchi S., Rozga J., Lebow L,T. et al. Treatment of hypercholesterolaemia in the Watanabe rabbit
using allogeneic hepatocellular transplantation under a regenerative stimulus // Transplantation. —
1996. - Vol. 62. - P. 588-593.
326. Moscioni A.D., Rozga J., Chen S. et al. Long-term correction of albumin levels in the Nagase
analbuminémie rat: repopulation of the liver by transplanted normal hepatocytes under a regeneration
response // Cell Transplant. — 1996. - Vol. 5. — P. 499-503.
327. Kocken J.M., Borel-Rinkes I.H., Bijma A.M. et al. Correction of an inborn error of metabolism
by intraportal hepatocyte transplantation in a dog model // Transplantation. — 1996. — Vol. 62. -
P. 358-364.
328. Fox I.J., Chowdhury N.R., Chowdhury J.R, Hepatocyte transplantation in liver failure and
inherited metabolic disorders // Acute Liver Failure / Eds W.M. Lee, R. Williams. — Cambridge:
Cambridge University Press, 1997. — P. 285-299.
329. Demetriou A.A., Levenson S.M., Novikoff P.M. et al. Survival, organization and function
of raicrocarrier-attached hepatocytes transplanted in rats // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1986. -
Vol. 83. - P. 7475-7479.
330. Picardo A., Fong Y., Karpoff H.M. et al. Factors influencing hepatocyte trafficking during
allogeneic hepatocyte transplantation: improved liver sequestration with isolated perfusion // J, Surg.
Res. - 1996. - Vol. 63. - P. 452-456.
331. Reyes J.. Rubinstein W.S., Mieles L. et al. The use of cultured hepatocyte infusion via the portal
vein for the treatment of ornithine transcarbamoylase deficiency by transplantation of enzymatically
competent ABO^h-matched cell // Hepatology. - 1996. - Vo). 24. - P. 308A.
332. Gupta S„ Lee C.D., Vemuru R.P. et al. Ill Indium-labeling of hepatocytes for analyzing
biodistribution of transplanted cells // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 750-757.
333. Rajvanshi P., Bhargava K.K., Kerr A. et al. Intrapulmonary shunting of transplanted hepatocytes
during liver repopulation has a wide safety margin // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 309A.
334. Bilir B-, Guinette D., Karrer F. et al. Hepatocyte transplantation in acute liver failure // Liver
Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 32-40.
335. Rosenthal R.J., Chen S.C., Hewitt W. et al. Techniques for intrasplenic hepatocyte transplantation
in the large animal model j j Surg. Endosc. - 1996. - Vol. 10. - P. 1075-1079,
336. Gupta S., Rajvanshi P., Vasa S.R.G. et al. Hepatocyte transplantation induces changes in the
host liver suggestive of microcirculatoiy deficits // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 251A.
337. Guha C., VikramB.,GuptaS.etal. Hepatocyte transplantation repopulates the liver and increases
survival after partial hepatectomy and whole liver irradiation in F344 rats // Gastroenterology. -
1998.	- Vol. 114. - P. 1250A.
338. Vogels B.A., Maas M.A., Bosma A., Chamuleau R.A. Significant improvement of survival by
intrasplenic hepatocyte transplantation in totally hepatectomized rats // Cell Transplant. - 1996. -
Vol. 5, - P. 369-378.
339. Sutherland D.E., Numata М., Matas A.J. et al. Hepatocellular transplantation in acute liver
failure //Surgery. - 1977. - Vol. 82. - P. 124-132.
340. Sommer B.G., Sutherland D.E., Matas A.J. et al. Hepatocellular transplantation for treatment
of D-galactosamine-induced acute liver failure in rats // Transplant. Proc. - 1979. - Vol. 9. —
P. 578-584.
341. Eguchi S., Lilja H., Hewitt W.R. et al. Loss and recovery of liver regeneration in rats with
fulminant hepatic failure //J. Surg. Res. — 1997. — Vol. 72. — P. 112-122.
342. Bilir B.M., Durham J.D., Kumpe D.A. et al. Critical analysis of intra-spienic transplantation
of cryopreserved human hepatocytes in a patient with acute liver failure // Hepatolog)'. - 1995. -
Vol. 22. - P. 203A.
343. Bilir B.M., Guenette D., Ostrow’ska A. et al. Percutaneous hepatocyte transplantation (PHT) in
liver failure // Hepatology. — 1997. - Vol. 26. - P. 252A.
344. Bilir B.M., Durham J.D., Krystal J. et al. Transjugular intra-portal transplantation of
cryopreserved human hepatocytes in a patient w'ith acute liver failure // Hepatology. — 1996. —
Vol. 24. - P. 308A.
345. Habibullah C.M., Syed I.H., Qamar A. et al. Human fetal hepatocyte transplantation in patients
with fulminant hepatic failure // Transplantation. — 1994. - Vol. 58. - P. 951-952.
346. Strom S.C., Fisher R.A., Thompson M.T. et al. Hepatocyte transplantation as a bridge to
orthotopic liver transplantation in terminal liver failure // Transplantation. — 1997. — Vol. 63. -
P. 559-569.
392	Раздел	1.	Последствия	заболеваний	печени

347. Strom S.C., Roy Chowdhury J., Fox IJ. Hepatocyte transplantation for the treatment of human
disease j j Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. — P. 39-48.
348. Soriano H.E., Wood R.P., Kang D.C. et al. Hepatocellular transplantation (HCT) in children
with fulminant liver failure (FLF) j j Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 239A.
349. Bumgardner G.L., Heininger M„ Li J. et al. A functional model of hepatocyte transplantation
for in vivo immunologic studies j I Transplantation. - 1998. - Vol, 65. - P. 53-61.
350. Bumgardner G.L., Li J., Heininger M. et al. In vivo immunogenicity of purified allogeneic
hepatocytes in a murine hepatocyte transplant model j I Transplantation. - 1998. — Vol. 65. -
P. 47-52.
351. Aoki T., Jin Z., Nishino N. Intrasplenic transplantation of encapsulated hepatocytes decreases
mortality and improves liver function in fulminant hepatic failure from 90% partial hepatectomy in
rats // Transplantation. — 2005. - Vol. 79. — P. 783-790.
352. Baccarani U., Sanna A., Cariani A. et al. Isolation of human hepatocytes from liver rejected for
liver transplantation on a national basis: results of a 2-year experience // Liver Transplant. — 2003. —
Vol. 9. - P. 506-512,
353. Haghighi K.S., Woon W.W., Akhter J. et al. A new source of hepatocytes for transplantation //
Transplant. Proc. - 2004. - Vol. 36. - P. 2466-2468.
354. Kunieda T., Maruyama M„ Okitsu T. et al, Cryopreservation of primarily isolated porcine
hepatocytes with UW solution // Cell Transplant. - 2003. - Vol. 12. - P. 607-616.
355. Arikura J., Kobayashi N.. Okitsu T. et al. UW solution: a promising tool for cryopreservation
of primarily isolated rat hepatocytes j j J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. — 2002. — Vol. 9. —
P. 742-749.
356. Gwak S.J., Choi D., Paik S.S. et al. Stable hepatocyte transplantation using fibrin matrix //
Biotechnol. Lett. — 2004. - Vol. 26. - P. 505-508.
357. Ambrosino G„ Varotto S., Basso S.M. et al. Hepatocyte transplantation in the treatment of acute
liver failure: microencapsulated hepatocytes versus hepatoc^es attached to an autologous biomatrix //
Cell Transplant. - 2003. - Vol. 12. - P. 43-49.
358. Selden C„ Casbard A., Themis M, et al. Characterisation of long-term survi of syngeneic
hepatocytes in rat peritoneum // Cell Transplant. — 2003, — Vol. 12. — P. 569-578.
359. Overturf K., Al-Dhalimy M., Tanguay R. et al. Hepatocytes corrected by gene therapy are
selected in vivo in a murine model of hereditary tyrosinaemia type I j j Nat. Genet. - 1996. -
Vol. 12. - P. 266-273.
360. Overturf K., Al-Dhalimy M.. Ou C.N. et al. Serial transplantation reveals the stem-cell-like
regenerative potential of adult mouse hepatocytes // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 151. - P. 1273-
1280.
361. Grompe M„ Laconi E., Shafritz D.A. Principles of therapeutic liver repopulation // Semin.
Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 7-14.
362. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D. et al. Bone marrow as a potential source of hepatic
oval cells // Science. - 1999. - Vol. 284, - P. 1168-1170.
Глава 8. Фульминантная печеночная недостаточность	393

РАЗДЕЛ
II
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ
М.Ф. Соррелл
ттьт доаор£№
, М'то-аю:
ш§ш
и
й?:;&
т»1.сд|«»вшеШ11да
ШШ1	''
'\<^ййсоШ'>о«в1Ш €0№0ЙЙ5Ш лацй^т
,/ *'	^	о	“	**“''’' ^	^^^^	'З-	^	с.-*	■'	"	4	->''	’	^	''	■гл»	4	4<
г<г,'4^‘-й V
4
®ЙХйг‘:-;

Иммуносупрессия
в последние ГОДЫ прогресс иммуносупрессии обеспечил улучшение выживаемости
трансплантатов и пациентов. Частота развития острого отторжения транспланти¬
рованных органов значительно снизилась. В крупных трансплантационных цен¬
трах реже наблюдают хроническое отторжение, обусловливающее недостаточность
пересаженного органа. Все чаще лечащие врачи назначают иммуносупрессивные
препараты в соответствии с возникающими у реципиентов специфическими про¬
блемами. К примерам такого подхода можно отнести нестероидную иммуносу¬
прессию у HCV-позитивных пациентов и использование моноклональных антител
непосредственно после трансплантации в качестве кратковременных заменителей
ингибитора кальциневрина у пациентов с почечной недостаточностью. Вместо аза-
тиоприна и глюкокортикоидов все чаще используют микофенолата мофетил (ММФ),
а рапамицин^ (сиролимус) в основном применяют для сохранения функций почек.
Отдаленные осложнения иммуносупрессивной терапии все еще тревожат пациентов,
перенесших успешную трансплантацию; наиболее распространены из них сахарный
диабет, артериальная гипертензия, почечная недостаточность и сердечно-сосудистые
заболевания. Наличие подобных осложнений заставляет ученых продолжать поиск
оптимальных режимов иммуносупрессии. Развитие толерантности остается «Святым
Граалем», а успех в этом направлении не представляется ясным.
Первые 6 месяцев после трансплантации
Техника хирургического вмешательства продолжает совершенствоватьсяся.
В связи с этим серьезные осложнения, обусловленные тромбозом печеночной арте¬
рии (ТПА), первичным отсутствием функции пересаженного органа и выраженными
стриктурами желчевыводящих путей, встречают в настоящее время гораздо реже.
Лихорадка, возникающая в течение нескольких первых месяцев после операции,
обычно является результатом неразрешенных хирургических инфекций, цитомегало¬
вирусной (ЦМВ) инфекции, стриктур желчевыводящих путей с развитием холангита
и/или острого отторжения. 'Ц)ансплантация печени почти всегда сопровождается
артериальной гипертензией в раннем послеоперационном периоде, которая является
следствием агрессивной терапии. Сахарный диабет встречают достаточно часто, осо¬
бенно при использовании стероидной иммуносупрессии. Изучение данных, получен¬
ных из хирургических отделений интенсивной терапии, убедительно показало, что сни¬
жение послеоперационной заболеваемости и смертности обусловлено поддержанием
концентрации глюкозы крови в нормальных границах. В послеоперационном периоде
следует обеспечивать адекватную нутритивную поддержку, предпочтительно энтераль¬
ную. Необходимо проводить тщательное наблюдение за концентрациями печеночных
ферментов и количеством получаемых иммуносупрессивных препаратов. Любое необъ¬
яснимое повышение активности трансаминаз следует подробно исследовать. При подо¬
зрении на развитие острого отторжения показана экстренная биопсия печени.
Долгосрочное ведение реципиентов
До возвращения пациента в трансплантационный центр для наблюдения за
отдаленными результатами лечения может пройти большое количество времени.
Значительное расстояние, нежелание ехать и хорошее самочувствие пациентов,
успешно перенесших трансплантацию, обычно способствуют их обращению для про¬
должения лечения к местным врачам. Б большинстве случаев трансплантационные
центры продолжают наблюдение за функцией печени и почек и вносят изменения в
396	Раздел	II. Трансплантация печени

проведение иммуносупрессии на расстоянии. Однако огромное количество проблем,
возникающих в результате длительных иммуносупрессивных режимов, требует тща¬
тельного и полноценного ухода. Врач общей практики должен контролировать воз¬
можность развития злокачественных опухолей, особенно у реципиентов донорских
органов (например, рак кожи, половых органов и лимфомы). Особенно тяжелым
осложнением считают развитие ХПН, возникающей у 10-15% пациентов в течение
12-летнего периода после успешной трансплантации. Поскольку в большинстве слу¬
чаев ХПН развивается в результате кальциневриновой нефротоксичности, в настоя¬
щее время используют новые протоколы иммуносупрессии, минимизирующие или
устраняющие действие ингибиторов кальциневрина. Лечащий врач должен помнить,
что обычные для пожилых людей проблемы (например, артериальная гипертензия,
сахарный диабет, остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания) обостряются у
пациентов, перенесших трансплантацию. Ингибиторы кальциневрина, сиролимус и
глюкокортикоиды оказывают неблагоприятное влияние на концентрацию липидов.
Возникающая дислипидемия часто усугублена развитием ожирения, также весьма
характерного для пациентов, перенесших трансплантацию.
Варианты операций
Постоянный дефицит трупных донорских органов остается вызовом мастерству
трансплантологов, возобновивших попытки разделения печени для пересадки одного
органа двум реципиентам. Опыт ряда центров показал, что подобные манипуляции
позволяют увеличить количество трансплантаций на 26-28%, что является весьма
многообещающим. В трансплантационных центрах с опытными сотрудниками хоро¬
шая выживаемость трансплантата является нормой, но осложнения со стороны желче¬
выводящих путей после пересадки части печени встречают чаще, чем после пересадки
целого органа. В ответ на нехватку донорских органов был также возобновлен интерес
к донорам после сердечной смерти (ДСС). От ДСС ежегодно забирают относительно
небольшое количество органов, но их количество увеличивается. Основные проблемы
при пересадке печени, полученной от ДСС, касаются увеличения повреждения печени
в результате ишемии с сопутствующим повышением частоты развития стриктур жел¬
чевыводящих путей и первичного отсутствия функции.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ОТ ЖИВЫХ ДОНОРОВ
Пословица «Отчаянные времена требуют отчаянных мер» никогда не была так
уместна, как в применении к донорству органов. Вследствие постоянно увеличи¬
вающегося спроса на донорские органы при отсутствии реальных перспектив для
увеличения трупного донорства стала реальностью пересадка печени от живых
доноров. Трансплантацию органов от живых доноров начали с пересадки почек,
затем стали пересаживать печень детям из-за необычайно высокой смертности
среди детей, находящихся в листе ожидания. Начатая в более поздний период
ТПЖД взрослым пациентам связана с возникновением этического вопроса отно¬
сительно риска нанесения серьезного вреда здоровому донору. Тяжесть заболе¬
вания реципиента влияет на функцию трансплантата и на объем органа, необхо¬
димого для обеспечения повышенных метаболических потребностей пациента.
Первоначально ТПЖД считали возможной лишь среди близких родственников.
В связи с потребностью в увеличенном размере органа и совпадении групп крови у
взрослого населения имеется меньше вариантов для трансплантации, что обусло¬
вило появление понятия «добрый самаритянин». Все проблемы были сосредото¬
чены на концепции primum поп посеге. Смертность среди живых доноров печени
составляет менее 0,5%. Во всем мире сообщают по меньшей мере об 11 погибших
Раздел II. Трансплантация печени	397

донорах. Заболеваемость доноров — весьма распространенное явление, возникаю¬
щее приблизительно в 15% случаев.
Рецидив заболевания и повторная трансплантация
Рецидивы HCV после трансплантации печени обусловливают высокие заболевае¬
мость и смертность реципиентов. Считают, что у 25-50% инфицированных HCV паци¬
ентов в течение 5 лет после трансплантации печени развивается цирроз, что связано с
необычайно быстрым развитием повреждения печени вирусом гепатита С по сравне¬
нию с условиями вне трансплантации. Анализ базы данных UNOS показал значитель¬
ное уменьшение 5-летней выживаемости среди реципиентов, инфицированных HCV.
Причины данного феномена не выяснены, но его можно объяснить болезнью реци¬
пиентов, изменениями в иммуносупрессии и увеличением использования донорских
органов с большим временем консервации. Поскольку наиболее распространенным
показанием для выполнения трансплантации печени является хронический гепатит С,
возможность ретрансплантации при существующем дефиците органов представляется
особенно трудной, противовирусная терапия в пред- и послеоперационном периодах
сопровождается потребностью в уменьшении дозировки препаратов, частым исполь¬
зованием факторов роста и низкой частотой устойчивого ответа на лечение. Вопрос о
возможности повторной трансплантации при HCV спорен, но все врачи согласны, что
успех ретрансплантации зависит от тяжести заболевания на момент ее проведения.
В показаниях к трансплантации печени не учтена возможность рецидива заболевания,
но при рецидивирующих аутоиммунных заболеваниях, например при АИГ, ПСХ и
ПБЦ, отмечают хорошую кратковременную и среднюю продолжительность выжи¬
ваемости трансплантата и реципиента. У детей, подвергшихся пересадке печени по
поводу АИГ, рецидивы, требующие ретрансплантации, встречают чаще. Склонность
к рецидивам после трансплантации печени характерна для пациентов с алкогольной
болезнью печени, но повторная трансплантация, как ни странно, необходима не
многим из них. Несмотря на то что выживаемость трансплантатов и пациентов после
ретрансплантацйи хуже в тех случаях, когда повторную трансплантацию выполняют
в течение 1-й нед после первой трансплантации, отмечают лучшие результаты, чем
при проведении операции в значительно более поздние сроки. Использование улуч¬
шенной иммуносупрессии изменило показания для выполнения ретрансплантации.
В настоящее время повторную трансплантацию по поводу острого/хронического
отторжения или ТПА проводят реже. Показания для ретрансплантации ло поводу
рецидивирующих заболеваний более вески при наличии разработанных математиче¬
ских моделей, прогнозирующих благоприятные исходы у большинства пациентов.
398	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Выбор пациентов
и времени для
трансплантации
печени
Р.В. Фриман-младший

шжшш
шш
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Кандидаты для трансплантации печени не всегда получают трансплантат в опти¬
мальное время, поскольку из-за дефицита донорских органов отбор кандидатов
не сопряжен с выбором времени проведения операции.
• Для большинства пациентов с хроническими заболеваниями печени включение в
список кандидатов на трансплантацию зависит от степени риска смерти от забо¬
левания печени по сравнению с риском от самой трансплантации и связанного
с ней медикаментозного лечения. Определение риска смерти важно, когда бе.з
трансплантации он выше, чем после операции. Несмотря на низкое СЗКЖ при
тяжелых хронических заболеваниях печени, показатель должен быть тщательно
взвешен против риска смерти в результате трансплантации.
• В ряде случаев невозможно сравнить преимущество трансплантации печени с
риском смерти от заболевания печени. При этом отбор кандидатов в список ожи¬
дания проводят с использованием дополнительных методик, например оценки
прогрессирования заболевания. Однако подобная оценка часто затруднена в
связи с недостатком анамнестических данных.
• Заболевания печени у детей представляют отдельную проблему. Для коррекции
возрастных особенностей разработали специальные модели оценки риска смер¬
ти, включающие переменные, специфичные для детей.
• эффективный отбор кандидатов для трансплантации печени с острой печеночной
недостаточностью — особенно сложная задача, что связано с необходимостью
быстрой оценки вероятного течения заболевания. Преимущество отдают пациен¬
там с низкой вероятностью выздоровления, а пациентов с большой вероятностью
выздоровления не следует подвергать рискованной операции.
• Трансплантация печени живых доноров (ТПЖД) облегчает врачу возможность
выбора времени для проведения операции. Трансплантацию можно выполнить
на наиболее подходящей стадии развития заболевания. Поскольку такой вид
трансплантации рискованный для донора, информированное согласие должно
быть получено заранее.
При большинстве заболеваний жители развитых стран практически всегда имеют
доступ к эффективным методам лечения, ограниченный главным образом лишь
социально-экономическими или распределительными проблемами, а не недостатком
возможностей при лечении. Совершенно иная ситуация в области трансплантологии:
возможность провести трансплантацию определена не только отношением пользы
данного метода лечения к его риску для конкретного пациента. Для пациентов, кото¬
рым потенциально может помочь трансплантация печени, актуальна проблема дефи¬
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени
399

цита донорских органов, поскольку альтернативные методы поддержки и замещения
функции печени являются несовершенными. Таким образом, выбор трансплантации
для лечения хронических заболеваний печени зависит не только от проблем опреде¬
ления потенциальной выгоды или вреда данной операции, но также и от наличия
донорского органа. Следовательно, в отличие от большинства других медицинских
состояний определения выгоды трансплантации печени для пациента с прогресси¬
рующим заболеванием печени недостаточно для проведения этого вида лечения.
Данные особенности обусловливают появление двух основных проблем, относящихся
к выбору времени проведения трансплантации печени: определение времени, когда
заболевание пациента станет достаточно тяжелым для получения от трансплантации
и последующей поддерживающей терапии большей вьи-оды, чем вреда; определение
феди всех отобранных пациентов того, кому при появлении подходящего донора
операция будет произведена в первую очередь. Первую проблему можно рассматри¬
вать как отбор кандидатов для трансплантации. Второй вопрос относится к выбору
времени для трансплантации печени, который редко контролируют лечащий врач или
пациент, но в значительно большей степени зависит от правил распределения. Только
в случае трансплантации печени от живого донора лечащий врач имеет возможность
полностью контролировать выбор времени для проведения операции соответствую¬
щим кандидатам. В данной главе разобраны следующие вопросы: отбор пациентов
для трансплантации печени, выбор оптимального времени для проведения операции,
проблемы дефицита донорских органов, выбор времени для трансплантации печени
от живого донора, а также особенности распределения органов и влияние данного
процесса на выбор вре.мени для проведения операции.
ОТБОР КАНДИДАТОВ ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
РИСК СМЕРТИ
Трансплантацию печени, как и любой другой вид лечения, следует проводить лишь
в тех случаях, когда ее преимущества превалируют над риском. Оценка риска и преи¬
муществ - непростая задача, чреватая субъективными истолкованиями потребности
в трансплантации. При определении хирургического риска для любого кандидата сле¬
дует рассматривать и оценивать коморбидные состояния, например, функцию почек,
наличие сердечно-сосудистых заболеваний [1], хронических или острых инфекций,
неврологических и психических нарушений, а также доступную пациенту систему
социальной поддержки. Врачи и пациенты должны оценивать риск смерти, про¬
грессирование заболевания и воздействие ухудшения состояния на качество жизни
пациентов с заболеванием печени, являющихся потенциальными кандидатами на
проведение трансплантации печени. Ранее на основании развития признаков и сим¬
птомов декомпенсации ф)шкции печени (обычно связанной с портальной гипертен¬
зией) в качестве кандидатов на трансплантацию печени рассматривали большинство
пациентов [2]. Исходные оценки кандидатов на трансплантацию печени впоследствии
объединили в минимальный список критериев, основанных на 1-летней выживаемо¬
сти не более 90% пациентов при невыполнении трансплантации [3]. В листе ожидания
оказывались пациенты с оценкой по шкале Чайлда-Туркотта-Пью (СЬ1И-Тигсойе-
Pugh) (ЧТП) [4] не менее 7. Использование субъективных переменных, разделение
заболеваний печени на холестатические и нехолестатические, а также эффект потол¬
ка, характерный для оценки по шкале ЧТП тяжелых заболеваний печени, способ¬
ствовали разработке мате.матических моделей для прогнозирования смертности от
ПБЦ [5-9] и ПСХ [10]. Точность в прогнозировании риска смерти у этих моделей и
оценки по шкале ЧТП была схожа [И]. Позже Мэлинхок (МаИпсЬос) и соавт. разра¬
ботали математическую модель прогнозирования риска смерти для любого пациента
400	Раздел	II.	Трансплантация	печени

с портальной гипертензией, перенесшего трансюгулярное внутрипеченочное портоси¬
стемное шунтирование, вне зависимости от основного заболевания печени [12] и без
использования субъективных переменных, оцениваемых по шкале ЧТП (табл. 9,1).
Установлено, что MELD имеет высокую точность прогнозировании риска 3-месячной
смертности для различных групп пациентов с хроническими заболеваниями печени
[13, 14], а также для группы пациентов США, ожидающих трансплантацию печени
[15]. MELD широко используют в качестве шкалы для определения тяжести хрони¬
ческих заболеваний печени по риску 3-месячной смертности. Она также включена
в программу распределения донорских органов США для определения приоритета в
списке ожидания [16] (рис. 9.1, табл. 9.1). MELD позволяет провести объективную,
доступную и простую оценку для выбора кандидатов с хроническими заболеваниями
печени на трансплантацию печени.
MELD в списке ожидания
Рис. 9.1. Графическое изображение модели для заболеваний печени в терминальной стадии (MELD),
отражающее выживаемость пациентов, находившихся в листе ожидания с 15 сентября 2001 г. по
15 февраля 2002 г.
Таблица 9.1. Оценка по модели для заболеваний печени в терминальной стадии и по модели для забо¬
леваний печени в терминальной стадии у детей
Оценка по MELD
A. Мэлинхок и соавт. [12]
Я = 0,957 X logjKpeaTMHMH, мг/дл) + 0.378 х log/общий билирубин, мг/дл) + 1,120 х logjMHO) + 0,643 х (этиоло¬
гия заболевания*)
B, Оценка по MELD а соответствии с политикой UNOS/OPTN
Я = [0,957 X log (креатинин, мг/дл) -I- 0,378 х 1одДобщий билирубин, мг/дл) + 1,120 х logJMHO) + 0,643] х 10
Оценка по PELD
R = [0,463 (возраст”') - 0,687 х 1од^альбумин, г,/дл) + 0,480 х 1од/о6щий билирубин, мг/дл) -ь 1,857 х logJMHO)
+ -Ю,667 (нарушение роста**')] х 10
Оценка по MELD, предложенная Мэлинхоком и соавт. [12] (А), модифицированная для распределения органов
в США (В). Оценка по PELD, предложенная Мак-Даирмидом (McDairmid) и соавт. [17], до настоящего времени
используемая в США для распределения органов среди детей
* 1 - для нехолестатических заболеваний: О — для холестатических заболеваний.
** младше одного года -±1,1 год и старше ^ 0.
*** >2 стандартных отклонений от среднего возраста равно 1, <2 стандартных отклонений ниже
среднего возраста равно 0.
Примечание. MELD - модель для заболеваний печени в терминальной стадии; МНО — междуна¬
родное нормализованное отношение: UNOS - Объединенная сеть распределения органов; OPTN -
Сеть получения органов и трансплантации; PELD — модель для заболеваний печени в терминальной
стадии у детей.
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени
401

Связанное со здоровьем качество жизни
Риск смерти — не единственный показатель. у±штываемый при определении
потребности в трансплантации печени. Во многих исследованиях указано, что СЗКЖ
у пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями печени достаточно
низкое [18-20], а риск смерти не всегда коррелирует с СЗКЖ [21]. Тем не менее при
оценке качества жизни врачи должны его учитывать. По этой причине риск смерти
имеет решающее значение в определении подходящего времени трансплантации пече¬
ни у пациентов, если риск смерти от самой операции и иммуносупрессивной терапии
относительно низок по сравнению с таковым без трансплантации, несмотря на воз¬
можное плохое качество жизни пациента [22], Например, не лучший вариант — транс¬
плантация пациентам с ограничениями СЗКЖ, с высоким риском смерти от операции
и последующего медикаментозного лечения, пока состояние не станет более тяжелым.
В одном из исследований пациентов с MELD было показано, что пациенты предпо¬
читают уменьшение продолжительности жизни при улу^1шении здоровья. Половина
всех испытуемых согласилась принять 50% риск смерти в обмен на отличное здоровье
[23]. Интересный факт, что почти во всех исследованиях значительно улучшилось
СЗКЖ после трансплантации [24]. Посттрансплантационное СЗКЖ не связано с тяже¬
стью заболевания до трансплантации [25-27]. Вне зависимости от тяжести заболева¬
ния до операции при выживании большинство пациентов ожидают улучшения СЗКЖ
или функционального состояния (рис. 9.2). Следовательно, возможность улучшения
качества жизни у определенной группы пациентов после трансплантации печени не
является основанием для проведения данной операции, поскольку СЗКЖ не будет
достоверно отличаться от соответствующих показателей другой группы пациентов,
перенесших трансплантацию. В доступных литературных источниках указано, что у
всех реципиентов после трансплантации печени наблюдали приблизительно одина¬
ковое значительное улучшение СЗКЖ.
Время: Р <0,001
Время X Исходное: Я <0,001
■ Исходное <40
(/7=16)
-о Исходное >40
(/7=: 37)
Пред 3	6	9	12 15 18 21 24
Время (месяцы)
Рис. 9.2. Оценка работоспособности по шкале Карнофски (Karnofsky) для пациентов до операции и
в различные периоды времени после трансплантации печени. Пациенты с плохой исходной оценкой
(непрерывная линия) имели приблизительно сходную оценку после трансплантации по сравнению с
пациентами с лучшей оценкой до трансплантации (пунктирная линия) [28]. (Из Pinson C.W., Feurer l,D.,
Payne J.L et al. Health-related quality of life after different types of solid organ transplantation // Ann. Surg. —
2000.	- № 232 (4). - P. 597-607.)
Преимущества трансплантации
в последнее время пациентов отбирают на основе оценки преимуществ транс¬
плантации, выраженных в количестве дополнительных прожитых лет жизни. Мерион
402
Раздел II. Трансплантация печени

(Merion) и соавт. сравнили риск смерти у кандидатов на трансплантацию печени,
оставшихся в листе ожидания, с риском смерти у реципиентов, перенесших транс¬
плантацию печени от трупных доноров, а результаты стратифицировали по MELD.
Исследователи обнаружили, что реципиенты с оценкой по MELD менее 15 имели
больший риск смерти, чем кандидаты, оставшиеся в списке на трансплантацию в тече¬
ние 1 года. Из полученных данных авторы заключили, что трансплантацию печени
периодически выполняют кандидатам с более высоким риском смерти от процедуры
трансплантации, чем от заболевания печени (рис. 9.3) [29].
Следует отметить, что в этом исследовании не выявили оценки по MELD, ниже
которой наблюдалось бы улучшение выживаемости. Поэтому даже для кандида¬
тов с очень высоким предтрансплантационным риском смерти, определенным по
MELD, процедура трансплантации дает значительные преимущества, поскольку
частота успешных пересадок печени остается вполне приемлемой, а вероятность
выживания без трансплантации фактически равна нулю. Результаты посттрансплан-
тационной выживаемости оценивают по исходам трансплантации у подвергшихся
этой операции кандидатов. Из листа ожидания по причине смерти или чрезмерной
слабости удаляют значительно большее количество пациентов с более высокой
оценкой по MELD [30j. Полученные результаты показывают, что в процессе отбора
трансплантационные центры оставляют кандидатов с более высокой оценкой по
MELD ввиду предполагаемого большего шанса на успешность операции. На основа¬
нии полученных данных можно заключить, что выбор оптимального времени для
проведения трансплантации печени у пациентов с хроническими заболеваниями
печени можно проводить на основании риска их смерти, определенного по MELD.
Большинству пациентов с доброкачественными заболеваниями печени, имеющим
оценку по MELD выше 15, выгодна трансплантация печени, а пациенты с более
1	-“п-
24-26	27-29	30-39
Отношение
3,64
2,35
1,21
0,62
0.38
0.22
0.18
0,07
0,04
риска
Значение Р
<0,001
<0,001
0,41
<0.01
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Рис. 9.3. Отношения риска смерти к оценке по MELD у реципиентов трансплантатов печени по сравнению
с кандидатами на трансплантацию печени в листе ожидания. (Из Merion R.M., Schaubel D.E., Dykstra D.M.
et al. The survival benetit of liver transplantation // Am. J. Transpl. - 2005. — № 5. — P. 307-313.)
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени
403

низкой оценкой по MELD имеют большие шансы на 1-летнюю выживаемость без
трансплантации.
Некоторые сообщения содержали предположение о существовании диагностиче¬
ских групп пациентов с хроническими заболеваниями печени, для которых MELD
неточно отражает риск смерти. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита С
(HCV) [31], пациенты с заболеваниями кишечника [32] и, возможно, пациенты с
тяжелым асцитом [33] могут иметь больший риск смерти, чем определяет их оцен¬
ка по MELD. В целях улучшения системы отбора пациентов с такими состояниями
для проведения трансплантации необходимо дальнейшее усовершенствование
моделей риска смерти с уточненным сбором анамнестических данных. В целом для
пациентов с тяжелыми симптомами или плохим СЗКЖ, но низким риском смерти
принятие решения о выполнении трансплантации печени должно быть тщательно
взвешено лечащим врачом, определяющим, является ли возможность улучшения
СЗКЖ пациента достаточным основанием для принятия большего риска смерти от
трансплантации.
Другие конечные точки прогрессирования заболевания
Для некоторых пациентов с заболеваниями печени, вылеченных посредством
трансплантации, риск смерти или СЗКЖ не являются точными параметрами для
определения необходимости в данной операции. К таким заболеваниям относят ГЦК,
метаболические заболевания печени, ГПС и синдром ППГ. У пациентов с указанны¬
ми выше состояниями обычно невысокий риск смерти от основного заболевания, но
существует возможность прогрессирования заболевания за пределы того этапа, на
котором трансплантация печени может быть выполнена с достаточными шансами на
успех. К сожалению, модели риска для прогрессирования данных заболеваний еще не
разработаны, что затрудняет доказательный отбор пациентов.
ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА
Поскольку ГЦК все чаще называют международной проблемой здоровья [34],
на ее естественном течении и лечении сосредоточено достаточно большое внима¬
ние. Первоначально трансплантацию печени выполняли для лечения пациентов с
распространенной неоперабельной ГЦК [35]. В дальнейшем при трансплантации
печени пациентам с небольшими ГЦК, возникшими в цирротически измененной
печени, достигали отличных коротко- и долгосрочных результатов. У пациентов
с циррозом печени и единичной ГЦК менее 5 см в диаметре или с тремя и менее
опухолями, диаметр наибольшей из которых меньше 3 см (Миланские критерии)
[36J (рис. 9.4), в 80% случаев наблюдали 4-летнюю выживаемость, что сравнимо
с таковой реципиентов трансплантатов печени, страдающих доброкачественными
первичными заболеваниями печени [37], и лучше результатов резекции печени
[38]. Успешность операции зависит от проведения трансплантации печени до
увеличения опухоли в объеме и/или до ее диссеминации, поэтому отбор под¬
ходящих кандидатов с ГЦК на трансплантацию печени зависит от разработки
прогностических моделей опухолевой прогрессии. Исследователи из Барселоны
установили, что время, потраченное на ожидание поступления донорской печени,
имеет наибольшее значение для прогрессии ГЦК, помимо Миланских критериев
[39]. Впоследствии было обнаружено, что проведение местной адъювантной тера¬
пии пациентам с ГЦК, ожидающим трансплантации более 1 года, — экономически
эффективная стратегия удержания данных кандидатов в пределах Миланских кри¬
териев для ГЦК [40]. Более поздние одноцентровые исследования показали, что
вероятность прогрессирования ГЦК с выходом из Миланских критериев за 1 год
404	Раздел	II.	Трансплантация	печени

(после занесения пациентов в список ожидания) для опухолей менее 3 см в диаме¬
тре составляет около 10%, а для более крупных — около 60% (рис. 9.5) [41]. В ряде
других исследований установлено, что отдаленные результаты трансплантации
печени пациентам с ГЦК, по размерам незначительно превышающими Миланские
критерии, могут быть приблизительно такими же, как и у пациентов с опухолями,
соответствующими этим критериям [42-44]. Данные результаты не подтверждены
крупными мультицентровыми исследованиями.
Соответствует
.|0д критериям
80 Ч
60 -
40 -
20 -
Иг
Не соответ¬
ствует
критериям
%
По логарифмическому интервалу исследования Р = 0,01
О
24
30
“Г
36
12	18	24	30	36	42
Время после трансплантации (месяцы)
"1
48
Риск для пациента
Соответствует критериям 35 34	31	24	21
Не соответствует критериям 13 13	11	8	6
16
6
13	6
4	4
100
80 ^
60 Н
40 ^
20 Ч
Соответствует
критериям
-1
Не соответ¬
ствует -L
критериям
По логарифмическому интервалу исследования Р - 0,002
О
~т~
12
24
6	12	18	24	30	36
Время после трансплантации (месяцы)
42
I
48
Риск для пациента
Соответствует критериям 35	34	31	24	21	15	12	6	3
Б Не соответствует критериям 13	10	9	5	55	433
Рис. 9,4. Корреляция гистологически подтвержденной гепатоцеллюлярной карциномы на ранней стадии
(после трансплантации печени) с общей (А) и безрецидивной (Б) выживаемостью у 48 пациентов с цир¬
розом печени. Данные о 3 пациентах, умерших в течение 1 мес после трансплантации, были включены
в расчет безрецидивной выживаемости. Перед трансплантацией у всех пациентов была либо единичная
гепатоцеллюлярная карцинома размером до 5 см в диаметре, либо не более трех опухолей до 3 см в
диаметре. Провели гистологическое исследование удаленных органов, а также сравнение выживаемости
пациентов, действительно соответствующих предварительно определенным критериям и несоответ¬
ствующих им. Доверительные интервалы в 95% составляют по 1 году, (Из Mazzafero V., Regalio Е., Doci
R, et al. Liver transplantation for the treatnnent of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis //
N. Engl. J. Med. - 1996. - № 334 - P. 693-699.)
Г лава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени
405

Время (месяцы)
>3 см
Рис. 9.5. Вероятность выбывания из списка ожидания трансплантации в соответствии с первоначаль¬
ным размером гепатоцеллюлярной карциномы. Сравнивают опухоли более 3 см в диаметре (непрерыв¬
ная линия) с опухолями до 3 см в диаметре (пунктирная линия). (Из Yao F.Y., Bass N.M., Nikolai В, et al.
А follow-up analysis of the pattern and predictors of dropout from the waiting list tor liver transplantation in
patients with hepatocellular carcinoma: implications for the current organ allocation policy // Liver Transpl. —
2003. - Nc 9. - P, 684-692.)
Вопрос 0 трансплантации пациентам с ГЦК при отсутствии заболевания печени или
минимальных его проявлениях остается спорным. В недавних сообщениях утверж¬
дается, что трансплантация печени пациентам с ГЦК и легким заболеванием печени,
соответствующим классу А по ЧТП, сопровождается повышением выживаемости по
сравнению с результатами резекции печени [45]. Ввиду достаточно успешных резуль¬
татов резекции печени [46, 47], ее трансплантации пациентам с рецидивами ГЦК
носле резекции [48], а также дефицита донорских органов большинство авторов в
качестве лечения первой линии используют резекцию печени или абляцию ГЦК при
хорошей компенсации заболевания печени [49, 50].
Выбор оптимального времени для трансплантации печени у таких кандидатов
затруднен не всегда высокой точностью диагностики ГЦК. Во многих последних
исследованиях было показано, что скрининг ГЦК в популяции с высоким риском
ее развития с последуюшим подтверждением данных КТ или МРТ в лучшем случае
позволяет достигнуть чувствительности и специфичности от 70 до 80% [51-53].
Точность визуализационных методов исследования снижена при опухолях размером
до 2 см [52]. Для преодоления проблем верификации опухолей предложено исполь¬
зовать биопсию печени [54]. Опасность развития кровотечения, засева ткани опухоли
по ходу введения иглы и ошибки в технике выполнения данной процед^фы ограничи¬
ли широкое использование биопсии [55]. Трансплантация печени пациентам с лож¬
ноположительным диагнозом ГЦК без сопутствующих тяжелых заболеваний печени
подвергает их высокому хирургическому и иммуносупрессивному риску, лишая шанса
тех, кому эта операция принесла бы большую пользу (см. выбор времени для транс¬
плантации печени в контексте распределения органов).
Доступные данные позволяют утверждать, что пациенты с подтвержденными ГЦК
(соответствующими Миланским критериям), являющиеся подходящими кандидатами
для трансплантации печени, должны быть отобраны для проведения этой процедуры.
Диагностические погрешности вынуждают лечащих врачей подтверждать диагноз
с помощью дополнительных методов [56]. в дальнейшем, возможно, будет широко
при11ята ул)'чшенная геномная или белковая диагностика, обладающая значительно
406
Раздел II. Трансплантация печени

большей точностью [57,58] и предоставляющая достаточное количество информации
[44] для оптимизации отбора пациентов на хирургическое лечение ГЦК, резекцию
или трансплантацию печени.
ЛЕГОЧНЫЕ СИНДРОМЫ
У некоторых пациентов с хроническими заболеваниями печени развиваются
легочные синдромы, ухудшающие СЗКЖ и увеличивающие риск хирургических вме¬
шательств [59]. Эти пациенты могут иметь риск прогрессирования тяжелого заболе¬
вания печени [60], и, соответственно, высокой оценки по ЧТП или MELD [61]. ГПС
определяют как совокупность симптомов, включающих одышку, гипоксию, снижение
диффузионной способности легких для окиси углерода и увеличение внутрилегочного
артериовенозного шунтирования при хроническом заболевании печени. Несмотря
на отсутствие крупномасштабных исследований по адекватному определению риска
смерти и точной диагностике данной патологии, большинство врачей соглашаются,
что риск смерти у пациентов с тяжелым ГПС выше, чем оценка по MELD. Это сопро¬
вождается увеличением послеоперационной заболеваемости, продолжительности
госпитализации и связанной с трансплантацией смертности [60, 62], В результате
проведения трансплантации у большинства из таких пациентов легочная симптома¬
тика значительно уменьшается или полностью исчезает [60, 62]. По этим причинам
пациенты с признаками и симптомами ГПС без тяжелой легочной гипертензии долж¬
ны подвергаться трансплантации до того момента, когда снижение функции легких
обусловит недопустимое увеличение хирургического и анестезиологического рисков.
у пациентов с циррозом печени также можно наблюдать легочную гипертензию
или синдром ППГ. В некоторых случаях данная патология имеет бессимптомное
течение. Повышение легочного сопротивления обнаруживают лишь при инвазивном
мониторинге в ходе трансплантации. У пациентов с синдромом ППГ риск смерти
обычно выше ожидаемого. У пациентов с повышенным давлением в легочной артерии
трансплантация печени сопровождается большим периоперационным риском смерти
от сердечно-сосудистой патологии [62, 63]. Тем не менее данная патология во многих
случаях может эффективно поддаваться лечению, и исходы у некоторых кандидатов
бывают вполне приемлемыми [62, 64]. Такие пациенты должны быть тщательно
отобраны с обязательной оценкой гепатологом-трансплантологом, пульмонологом,
анестезиологом и хирургами. При повышенном давлении в легочной артерии у паци¬
ентов, отвечающих на внутривенное введение простагландина, наблюдают лучшие
результаты после трансплантации печени, чем у пациентов, резистентных к лечению
простагландином. Это делает пробную простагландиновую терапию хорошей диагно¬
стической и лечебной процедурой при отборе пациентов на трансплантацию [65, 66].
В существующей в настоящее время современной литературе утверждается, что паци¬
енты с умеренной ППГ или отвечающие на лечение простагландином должны быть
отобраны для трансплантации печени, что обусловлено приемлемыми исходами дан¬
ной операции и возможностью посредством трансплантации уменьшить ППГ [67].
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ
Пациенты с метаболическими заболеваниями печени могут иметь показания к
трансплантации даже при отсутствии существенных нарушений ее синтетической
функции. При болезни Вильсона, порфирическом поражении печени, гемохроматозе,
кистозном фиброзе и дефекте а^-антитрипсина обычно развиваются цирроз печени,
портальная гипертензия и нарушение синтетической функции печени. Следовательно,
у таких пациентов следует оценивать риск смерти и СЗКЖ, поскольку они могут
быть отобраны для трансплантации на основе высокого риска смерти, обусловлен¬
ного заболеванием печени. У пациентов с семейной амилоидной полинейропатией,
наследственным оксалозом, а также с врожденными нарушениями метаболизма пече¬
ГлаваЭ. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	407

ни (дефектами цикла образования мочевины, синдромом Криглера-Найяра, тиро-
зинемией и другими редкими ферментативными заболеваниями) фиброза печени,
симптомов портальной гипертензии или нарушений синтетической функции печени
можно не обнаружить. Это обусловлено тем, что указанные нарушения обычно диа¬
гностируют при определении содержания билирубина, факторов свертывания или
альбумина либо по оценке признаков и симптомов портальной гипертензии. Тем не
менее трансплантация печени обеспечивает прекрасные коротко- и долгосрочные
результаты у целесообразно отобранных пациентов, особенно при печеночных мета¬
болических дефектах. Основным фактором при отборе пациентов является возмож¬
ность избавления от заболевания вне зависимости от анатомического расположения
метаболического дефекта.
У взрослых лучшим примером такого состояния является семейная амилоидная
полинейропатия, при которой ферментативный дефект возникает в практически
здоровой печени, но приводит к тяжелым системным проблемам вследствие отло¬
жения мутантного белка транстиретина. Накопление его волокон в тканях нервной,
сердечно-сосудистой, мочеполовой системах, а также в органах желудочно-кишечного
факта вызывает прогрессирующее ухудшение их функции. При отсутствии лечения
средняя выживаемость составляет от 9 до 13 лет [68]. Успешная трансплантация
печени обеспечивает синтез нормального транстиретина с исчезновением мутант¬
ного белка из крови больных реципиентов и замедлением профессирования (или
частичным разрешением) симптомов заболевания [69,70]. Выраженность вторичных
проявлений семейной амилоидной полинейропатии на момент диагностики, особен¬
но дисфункции миокарда и прогрессирующей нейропатии, ограничивает успешное
выздоровление пациентов после трансплантации. Оптимальный отбор кандидатов с
семейной амилоидной полинейропатией требует ранней диагностики и оценки тяже¬
сти поражения органов-мишеней. Отобранные пациенты должны иметь достаточный
сердечно-легочный резерв для того, чтобы пережить операцию, проводимую ранее,
чем указанные изменения станут необратимыми. В некоторых случаях после транс¬
плантации, обеспечивающей синтез нормального транстиретина, поражение органов-
мишеней не уменьшается [68].
У детей, страдающих первичной гипероксалурией I типа (PH-1), формируется тяже¬
лая мочекаменная болезнь, приводящая к почечной недостаточности. Метаболический
дефект при этом заболевании находится в гене аланинглиоксилатаминотрансферазы,
экспрессируемом исключительно в пероксисомах печени. Б результате транспланта¬
ции печени дефектный ген замещается на нормальный, но уже имеющееся поврежде¬
ние почек сохраняется. Большинство пациентов с РН-1 отбирают для транспланта¬
ции после безуспешного консервативного лечения и прогрессирования заболевания
почек. Вследствие этого многих пациентов с РН-1 подвергают комбинированной
трансплантации печени и почки [71]. Пациентам с РН-1 желательно выполнять транс¬
плантацию печени до возникновения профессирования почечных осложнений [72].
Связанный с операцией и последующей иммуносупрессией риск повышения забо¬
леваемости и смертности следует учитывать при рассмотрении вопроса о пересадке
печени пациентам с минимальным поражением почек, у которых СЗКЖ и выживае¬
мость при консервативном лечении на протяжении многих лет могут быть достаточно
хорошими [73].
К примерам внутренних заболеваний печени относят и нарушения цикла синтеза
мочевины [74, 75], другие гипераммониемические синдромы [76, 77], болезнь «кле¬
нового сиропа» [78] и наследственную тирозинемию I типа [79], при которых дефек¬
ты ферментов приводят к значительному повышению содержания аммиака в крови,
неврологическим расстройствам и коме. При ранней диагностике заболевания транс¬
плантация печени позволяет избавиться от всех указанных симптомов. В некоторых
случаях неврологические проявления прогрессируют до той степени, когда транс¬
408	Раздел	11.	Трансплантация	печени

плантация печени не позволяет от них избавиться [75]. Этим обусловлено критически
важное значение ранней диагностики указанных заболеваний для решения вопроса о
трансплантации печени.
Особенности трансплантации печени у детей
Многие заболевания печени и метаболические расстройства в детском возрас¬
те ведут к замедлению роста и развития, а также к неврологическим нарушениям.
Существуют свидетельства положительного влияния трансплантации печени на
задержку роста [80, 81] и развития [82], но улучшение является лишь частичным
[83-85]. По этим причинам педиатры подчеркивают необходимость отбора детей для
трансплантации печени на достаточно ранних стадиях, при которых можно расчиты¬
вать на восстановление нормального роста и развития [83, 86]. В ряде исследований
было показано, что дети, перенесшие трансплантацию печени, имеют впоследствии
хорошее СЗКЖ [85, 87], но возможность достижения благоприятного исхода следует
взвешивать против риска смерти от операции и иммуносупрессии.
Факторы, определяющие риск смерти у детей, отличаются от переменных риска
смерти у взрослых, в модели для заболеваний печени в терминальной стадии у детей
(PELD) (см. табл. 9,1) для достаточно точного прогнозирования 3-месячной смерт¬
ности у пациентов моложе 19 лет используют концентрацию билирубина, МНО,
концентрацию альбумина, возраст и степень нарушения роста [17]. В других про¬
гностических шкалах (индекс болезни Вильсона) помимо концентраций альбумина,
билирубина и значения МНО используют количество лейкоцитов и концентрацию
аспартатаминотрансферазы сыворотки [88]. Поскольку у детей заболевания, требую¬
щие трансплантации печени, могут протекать без нарушения синтетической функции
данного органа (например, при ранее рассмотренных метаболических заболеваниях),
отбор кандидатов на трансплантацию требует ранней диагностики и выявления вне¬
печеночных проявлений заболевания до развития необратимых изменений.
Острая печеночная недостаточность
Острая, или ФПН, — сложная, угрожающая смертью клиническая проблема для
детских и взрослых гепатологов. Различие этиологии и сложность прогнозирования
самостоятельного выздоровления пациента или его смерти без своевременной транс¬
плантации печени значительно затрудняют отбор пациентов для трансплантации.
Трансплантация печени — лучший выбор в отношении долгосрочной выживаемости
пациентов с ФПН, но основной проблемой для врачей, занимающихся лечением дан¬
ной патологии, остается решение вопроса, кто выживет без трансплантации, а кто нет.
Для облегчения принятия решений в этом отношении было разработано несколько
прогностических шкал. Группа Королевского колледжа [89] и Французская группа
(Клиши) [90] независимо друг от друга опубликовали модели по прогнозированию
смерти от острой печеночной недостаточности (табл. 9.2). Обе модели имеют боль¬
шое положительное прогностическое значение для определения группы пациентов,
которые умрут от острой печеночной недостаточности, в последующих исследовани¬
ях было показано, что обе модели имеют относительно низкое отрицательное прогно¬
стическое значение [91-93]. При угрозе смерти от печеночной недостаточности выгод¬
на трансплантация, но использование этих моделей у пациентов, которые способны
выжить и без пересадки печени, может привести к нерациональному использованию
донорских органов. При исключении из исследования пациентов с ацетаминофеновой
токсичностью оценка по MELD показала высокие положительное и отрицательное
прогностические значения с большой частотой совпадения прогнозов относительно
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	409

смерти или выздоровления пациентов с острой печеночной недостаточностью [94].
Эти результаты впоследствии были подтверждены исследованием базы данных по
трансплантации печени США. Доказано, что оценка по MELD пациентов с острой
печеночной недостаточностью, индуцированной не ацетаминофеном, имеет высокую
прогностическую способность относительно риска смерти [95]. К показателям, про¬
гнозирующим раннюю смерть у пациентов с ацетаминофеновой токсичностью, поми¬
мо указанных данных в модели Королевского колледжа различные исследователи
относят время полувыведения ацетаминофена из плазмы [96], содержание факторов
свертывания [97], концентрации белка Gc [98], оценку по APACHE II [99], концен¬
трации фосфатов [100] и лактатов сыворотки [101]. Последний метаанализ показал,
что все прогностические модели имеют ограниченные чувствительность и специфич¬
ность, что делает спорной пользу отбора пациентов с ацетаминофениндуцированной
печеночной недостаточностью для трансплантации (табл. 9.3) [102].
Таблица 9.2. Критерии Королевского колледжа и Клиши для трансплантации печени
критерии Королевского колледжа
• МНО >6,5 или любые три из следующих критериев
О Возраст <10 или >40 лет
О Этиология: медикаментозная токсичность или вирусный гепатит
О Продолжительность желтухи до энцефалопатии >7 сут
О МНО >3,5
О Билирубин >17,5 мг/дл
Критерии Клиши
• Портосистемная энцефалопатия
• V фактор:
О <20%. возраст <30 лет
О <30%, возраст >30 лет
Таблица 9.3. Результаты метаанализа прогностических моделей при острой печеночной недостаточ¬
ности
Критерии
Количество включенных
исследований
Положительное вероят¬
ностное отношение
Отрицательное вероят¬
ностное отношение
Королевский колледж* **
6
12,33
0,29
pH <7.30*
4
7,44
0,48
ПВ >100 с + креатинин
>300 мкмоль/л -1- степень
энцефалопатии >3
3
7,30
0,48
ПВ >100 с
3
2,05
0,40
Креатинин >300 мкмоль/л
2
1,91
0,50
Оценка по APACHE II >15
1
16,4
0,19
Повышение ПВ 4 сут
1
4,1
0,66
V фактор <10%
1
1,73
0,33
Gc-глобулин <100 мг/л
1
»=>
0,70
* Вероятностные отношения совокупности чувствительности и специфичности на основе конечной
краткой рабочей типовой модели.
** Критерии Королевского колледжа: pH <7,30 или комбинация «ПВ >100 с + креатинин >300 мкмоль/л
+ степень энцефлопатии >3».
Примечание. ПВ - протромбиновое время.
Из Bailey В„ Amre D.K., Gaudreault P. Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning: a
systematic review anti meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation //
Crit. Care Med. - 2003. - № 31 (1). - P. 299-305.
410
Раздел II. Трансплантация печени

Точная прогностическая информация важна при отборе пациентов с острой пече¬
ночной недостаточностью на проведение трансплантации. Для оценки риска смерти у
пациентов с индуцированной не ацетаминофеном ФПН можно использовать модель
оценки Королевского колледжа, Клиши и, возможно, MELD, но важно помнить о
низком отрицательном прогностическом значении. Отбор на трансплантацию паци¬
ентов с ацетаминофениндуцированной печеночной недостаточностью более пробле¬
матичен, При отборе пациентов на трансплантацию важно тщательное клиническое
наблюдение за прогрессированием энцефалопатии и изменениями синтетической
функции печени.
ВЫБОР ВРЕМЕНИ ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
Трансплантация печени от живых доноров
Внедрение ТПЖД детям в конце 1980-х гг. [103] и взрослым в 1990-х гг. [104J
предоставило возможность выбора времени для операции. У некоторых пациентов
с тяжелыми заболеваниями, которым необходима трансплантация, при наличии
подходящего донора появилась возможность получить трансплантаты в тот момент,
когда риск операции превышается риском ее невыполнения. Это главное основание
для ТПЖД детям [105], поскольку трупные детские органы представляют больший
дефицит, чем органы взрослых. Кроме того, выбор времени для трансплантации
печени у детей не всегда можно точно оценить по риску смерти, к пациентам,
отбираемым для ТПЖД, относят детей с наибольшими показаниями к операции,
включая острую печеночную недостаточность, а также взрослых с ГЦК [106, 107]
и другими состояниями, не позволяющими получить достаточно высокое место в
листе ожидания. В целом вне экстренных ситуаций ТПЖД следует проводить паци¬
ентам с менее тяжелыми заболеваниями печени, а оценка риска смерти полезна
при отборе кандидатов, которым выгодна трансплантация, но без высокого пост-
трансплантационного риска смерти [108]. В японском исследовании исполь.зовали
MELD для выявления кандидатов, способных с хорошим исходом получить транс¬
плантат левой доли печени [109]. Спорный вопрос относительно проведения ТПЖД
пациентам с гепатитом С, поскольку были отмечены большая частота и скорость
развития рецидивов гепатита [110, 111], а в других сообщениях достоверных раз¬
личий по сравнению с пересадкой трупных трансплантатов не наблюдали (рис. 9.6)
[112, 113].
Несмотря на небольшое число сообщений о ТПЖД при острой печеночной недо¬
статочности у взрослых [114], большинство врачей склонны осуществлять ТПЖД
пациентам с относительно тяжелыми хроническими заболеваниями печени с доста¬
точным количеством времени для полного обследования донора и получения его
информированного согласия. При ТПЖД детям мнение трансплантологов противо¬
положное, поскольку донор теряет меньшую часть своей печени, что сопровождается
меньшим операционным риском, поэтому такой вид трансплантации считают прием¬
лемым почти при любых показаниях.
К основным этапам выбора кандидатов для ТПЖД относят всестороннюю оценку
риска для донора, оценку потенциального успеха трансплантации для реципиента и
пол)’чение информированного согласия донора и реципиента.
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	411

8	12	24	36	8	12	24	36
Время (месяцы)
Рис. 9.6. Доля пациентов с фиброзом пересаженной печени в различные периоды времени после
трансплантации печени от трупных (ТПТД) или живых (ТПЖД) доноров. Сплошные столбики представля¬
ют собой портальный фиброз. Заштрихованные столбики — мостовидный фиброз. Ни у одного пациента
ни в одной из групп за период наблюдения не развился цирроз печени. Не обнаружено достоверных
различий между двумя группами в процентном соотношении пациентов, у которых развился фиброз. (Из
Shiftman M.L. Stravitz R.T., Contos M.J. et al. Histologic recurrence of chronic hepatitis С virus in patients after
living donor and deceased donor liver transplantation // Liver Transpl. - 2004, — № 10. — P. 1248-1255.)
Выбор времени для трансплантации печени в контексте
распределения органов
К сожалению, не все пациенты получают эффективное лечение в тот момент
времени, когда они могут извлечь из него наибольшую пользу и наименьший вред.
Необходим ряд критериев для отбора кандидатов, чтобы они могли извлечь из транс¬
плантации потенциальную выгоду, поскольку возможность проведения транспланта¬
ции печени резко ограничена доступностью донорского органа. Выбор времени для
проведения трансплантации в значительной степени определяется процессом рас¬
пределения/отбора вне зависимости от потенциальных преимуществ, которые может
получить от трансплантации любой из ожидающих пациентов. ТПЖД вносит неко¬
торую гибкость в выбор времени для трансплантации, но, поскольку в 2004 г. лишь
около 5% всех трансплантаций печени было выполнено от живых доноров [115],
выбор времени для проведения большинства операций зависит от систем распределе¬
ния. Выбор времени в большей степени определен не сроками, когда пациент может
полу±1ить от нее максимальную выгоду с минимальным риском развития осложне¬
ний и/или неудач, а обеспечением максимального равенства для всех кандидатов
из листа ожидания. Равенство сложно определить, но возможно принятие мер по
приоритетному распределению, которое направлено на достижение равных исходов.
Поскольку у погибших пациентов не может быть качества жизни, роста, [развития или
другого облегчения бремени их заболевания, сложно принять любую форму распре¬
деления донорских органов, при которой конечные точки выживания превалируют
над риском смерти. Следовательно, отдавая предпочтение пациенту с очень плохим
качеством жизни или замедленным ростом и развитием, а не пациенту с более высо¬
ким риском смерти, сложно оправдать свой выбор. Однако риск прогрессирования
заболевания, как при распределении в США печени пациентам с ГЦК, можно исполь¬
412
Раздел II. Трансплантация печени

зовать в качестве инструмента для определения приоритетов. Поэтому выбор времени
для трансплантации трупной печени в большей степени зависит от того, кто из всех
кандидатов в списке ожидания имеет наибольший риск смерти (или риск прогресси¬
рования заболевания), несмотря на наличие в данном списке большого количества
людей, которым трансплантация печени также могла бы принести пользу.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Freeman R.B. MELD and Quality of Life // Liver Transpl. - 2005. - N 11. - P. 134-136.
Обсужден баланс между связанным со здоровьем кагеством жизни и риском смерти у кандидатов,
отобранных для трансплантации пегени.
Krowka M.J., Mandel M.S., Ramsay M.A. et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary
hypertension: a report from a multicenter liver transplant database // Liver Transpl. — 2004, —
N 10. - P. 174-182.
Описан наибольший опыт относительно пациентов с гепато- и портопульмональным синдрома¬
ми.
Lucey M.R., Brown К.А., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the
liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of
Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases // Liver Transpl,
Surg. - 1997. - N 3. - P. 628-637.
Первый согласительный документ с минимальньш списком критериев для кандидатов на транс¬
плантацию пегени. Эти критерии можно рассматривать как минимальные критерии отбора.
Mazzaferro V., Regalio Е„ Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocel¬
lular carcinomas in patients with cirrhosis // N. Engl.J. Med. - 1996. - N 334. — P. 693-699.
Приведены данные о прекрасной выживаемости пациентов с ГЦК на ранней стадии после транс¬
плантации пегени. Представлены критерии стадирования опухолей, в соответствии с которыми
могут быть полугены отлигные результаты выживаемости, гто стало пригиной его использова¬
ния 6 кагестве основы для большинства центров по трансплантации пегени при легении ГЦК.
McDairmid S.V., Anand К., Linblad А. Development of а pediatric end-stage liver disease score
to predict poor outcome awaiting liver transplantation // Transplantation. — 2002. - N 74. —
P. 173-181.
Описание разработки модели риска смерти для детей с хронигескими заболеваниями пегени.
Merion R.M., Schaubel D.E,, Dykstra D.M. et al. The survival benefit of liver transplantation // Am.
J. Transplant. - 2005. - N 5. - P. 307-313.
Тщательно выполненное исследование, сравнивающее риск нахождения в листе ожидания с риском
трансплантации пегени у пациентов с разлигной оценкой по MELD. Исследование гетко показы¬
вает, гто предложение трансплантации пегени пациентам с низкой оценкой по MELD не сопро¬
вождается увелигением их Плетней выживаемости.
Pauwels А., Mostefa-Kara N.. Florent С. et al. Emergency liver transplantation for acute liver failure;
evaluation of London and Clichy criteria //J. Hepatol. — 1993. — N 17. - P. 124-127.
В исследовании сравнивают критерии Королевского колледжа и Клиши по их способности про¬
гнозировать исходы у пациентов с острой пегеногной недостатогностью.
Wiesner R.H., Edwards Е.В., Freeman R.B, et al. Model for end stage liver disease (MELD) and
allocation of donor livers // Gastroenterolog)’. — 2003. — N 124. — P. 91-96.
Описаны правила использования оценки по MELD, прогнозирующей риск смерти пациентов с
хронигескими заболеваниями пегени, для отбора пациентов, которые должны первыми полугить
орган для трансплантации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Epstein S.K., Freeman R.B., Khayat А. et al. Aerobic capacity is associated with 100-day outcome
after hepatic transplantation // Liver Transpl. - 2004. — N 10. — P. 418-424.
2. Lake J.R. Changing indications for liver transplantation // Gastroenterol. Clin. North. Am. -
1993.	- N 22. - P. 213-229.
3. Lucey M.R., Browm K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the
liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации пенени	413

Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases // Liver Transpl.
Surg. - 1997. - N 3. - P. 628-637,
4. Child C.G. II, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension // Child C.G. Ill (ed.). The liver and
portal hypertension. - Philadelphia: WB Saunders, 1964. - P. 50-58.
5. Christensen E„ Neuberger J., Crowe J. et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of
prognosis in primary biliary cirrhosis; final re.sults of an international trial // Gastroenterology. —
1985. - N 89. - P. 1084-1091.
6. Grambsch P.M., Dickson E.R., Kaplan M. et al. Extramural cross-validation of the Mayo primary
biliary cirrhosis survival model establishes its generalizability // Hepatology. — 1989. — N 10. —
P. 846-850.
7. Rydning A., Schrumpf E., Abdelnoor M. et al. Factors of prognostic importance in primary biliary
cirrhosis /7 Scand. J. Gastroenterol. - 1990. - N 25. - P. 119-126.
8. Goudie B.M., Burt A.D., Macfarlane G.J. ct al. Risk factors and prognosis in primary biliary cir¬
rhosis // Am, J. Gastroenterol. - 1989. — N 84. - P. 713-716.
9. Murtaugh P.A., Dickson E.R., Van Dam G.M. et al. Primary biliary cirrhosis: prediction of short¬
term survival based on repeated patient visits // Hepatology. — 1994. N 20. — P. 126-134.
10. Dickson E.R., Murtaugh P.A., Wiesiier R.H. et al. Primary sclerosing cholangitis: refinement and
validation of survival models. // Gastroenterology. — 1992. - "n 103. — P. 1893-1901.
11. Shetty K., Rybicki L., Carey W.D. The Child-Pugh classification as a prognostic indicator for
sur\dval in primary sclerosing cholangitis // Hepatologj', — 1997. — N 25. — P. 1049-1053.
12. Malinclioc M., Karaath P.S., Gordon F.D. et al. A model to predict poor survival in patients
undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts // Hepatology. - 2000. - N 31. -
P. 864-871.
13. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-
stage liver disease // Hepatology'. — 2001. — N 33. — P. 464-470.
14. Wiesner R.H., McDairmid S.V., Kamath P.S. et al. MELD and PELD: application of survival
models to liver allocation // Liver Transpl, — 2001. — N 7. — P. 567-.580.
15. Wiesner R.H., Edwards E.B., Freeman R.B. et ai. Model for end stage liver disease (MELD) and
allocation of donor livers // Gastroenterology'. - 2003. - N 124. - P. 91-96.
16. Freeman R.B., Weisner R.H., Harper A. et al. The new liver allocation system: moving towards
evidence-based transplantation policy // Liver Transpl. — 2002. — N S. — P. 851-858.
17. McDairmid S.V., Anand R., Linblad A. Development of a pediatric end-stage liver disease
score to predict poor outcome awaiting liver transplantation // Transplantation. — 2002. — N 74. ~
P. 173-181.
18. Younissi Z.M.. Guyatt G., Kiwi M. et al. Development of a disease .specific questionnaire to
measure health-related quality of life in patients with chronic liver disease // Gut. — 1999. - N 45, -
P. 295-300.
19. Graliiek I.M., Hays R.D., Kilbourne A. et al. Development and evaluation of the liver disease
quality of life instrument in persons with advanced, chronic liver disease-the LDQOL 1.0 // Am. J.
Gastroenterol. - 2000. - N 95. - P. 3552-3565.
20. Marche.sini G., Bianchi G., Amodio P. et al, and the Italian Study Group for Quality of Life
in Cirrho.sis. Factors associated with poor health-related quality of life of patients with cirrhosis /7
Gastroenterology. - 2001. - N 120. - P. 170 178.
21. Saab S.. Ibrahim A.B., Shpaner A. et al. MELD fails to mea.sure qualitv of life in liver transplant
candidates // Liver Transpl. - 2005. - N 11. - P. 218-223.
22. Freeman R.B. MELD and quality of life // Liver Transpl. - 2005. - N 11, - P. 134-136.
23. Bryce C.L., Angus D.C., Switala J. et al. Health status versus utilities of patients with end-stage
liver disease // Qual. Life Res. - 2004. - N 13. - P. 773-782.
24. Bravata D.M., Olkin I., Barnato A.E. et al. Health related quality of life after liver transplanta¬
tion: A meta-analysis j j Liver Transpl. Surg. — 1999. — N 5. P. 318-331.
25. O’Carroli R.E., Couston M., Cossar J. et al. Psychological outcome and quality of life following
liver transplantation: a prospective, national, single-center study // Liver Transpl. — 2003. - N 9. —
P. 712-720.
26. De Bona M., Ponton P., Ennani M. et al. The impact of liver disease and medical complications
on quality of life and psychological distress before and after liver transplantation // J. Hepatol. -
2000.-N33.-P. 609-615.
414	Раздел	II.	Трансплантация	печени

27. Muto P.A., Freeman R.B., Haug C.E. et al. Liver transplant candidate stratification systems;
implications for third-party pavors and organ allocation // Transplantation. — 1994. — N 57. —
P. 306-308.
28. Pinson C.W., Feurcr I.D., Payne J.L. et al. Health-related quality of life after different types of
solid organ transplantation j j Ann. Surg. — 2000. — N 232. — P. 597-607.
29. Merion R.M., Schaubel D.E., Dykstra D.M. et al. The survival benefit of liver transplantation //
Am.J, Transpl. - 2005. - N 5. - P. 307 -313.
30. Merion R.M, When is a patient too well and w’hen is a patient too sick for a liver transplant.? j j
Liver Transpl. - 2004. - N 10. - P. 69-73.
31. El-Serag H.B., Giordano T.P., Kramer J, et al. Survival in hepatitis C and HIV co-infection: a
cohort study of hospitalized veterans // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — N 3. — P. 175-183.
32. Fryer J., Pellar S., Ormond D, et al. Mortality in candidates waiting for combined liver-intestine
transplants exceeds that for other candidates waiting for liver transplants j j Liver Transpl. - 2003. -
N 9. - P. 748-753.
33. Heuman D.M., Abou-Assi S.G., Habib A. et al. Persistent ascites and low serum sodium identify
patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death // Hepatology. —
2004.	- N 40. - P. 802-810.
34. El-Serag H.B., Mason A.C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States //
N. Engl.J. Med. - 1999. - N 340. - P. 745-750.
35. Starzl T.E., Marchioro T.L., Vonkaulla K.N. et al. Homotransplantation of the liver in humans //
Surg. Gynecol. Obstet. - 1963. - N 317. - P. 659-676.
36. Mazzaferro V., Regalio E., Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepato¬
cellular carcinomas in patients with cirrhosis // N. Engl.J. Med. — 1996. — N 334. - P. 693-699.
37. Hemming A.W., Cattral M.S., Reed A.L et al. Liver transplantation for hepatocellular carci¬
noma // Ann. Surg. — 2001. — N 233. — P. 652-659.
38. Figueras J., Jaurrieta E., Vails C. et al. Resection or transplantation for hepatocellular carcinoma
in cirrhotic patients: outcomes based on indicated treatment strategy // J. Am. Coll. Surg. - 2000. —
N 190. - P. 580-587.
39. Llovet J.M., Furster j., Bruix J. Intention to treat analysis of surgical treatment for early
hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation j j Hepatolog}'. — 1999. — N 30. —
P. 1434-1440.
40. Llovet J.M., Mas X., Aponte J.J. et al. Cost effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular
carcinoma during the waiting list for liver transplantation // Gut. — 2002. - N 50. — P. 123-128.
41. Yao F.Y., Bass N.M., Nikolai B. et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: analy¬
sis of survival according to the intention-to-treat principle and dropout from the W’aiting list // Liver
Transpl. - 2002. - N 8. - P. 873-883.
42. Yao F.Y., Ferrell L., Bass N.M, et ak Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expan¬
sion of the tumor size limits does not adversely impact survival // Hepatology. - 2001. - N 3^ -
P. 1394-1403.
43. Goodman J„ Glasgow S.C., Schnitzler M. et al. Liver transplantation for hepatocellular car¬
cinoma; expanding special priority to include stage III disease // Arch. Surg. — 2005. — N 140. —
P. 459-464.
44. Mansh J.W., Finkelstein S.D., Demetris A.J. et al. Genotyping of hepatocellular carcinoma in
liver transplant recipients adds predictive power for determining recurrence-free survival // Liver
Transpl. - 2003. - N 9. - P. 664-671.
45. Bigourdan J.M., Jaeck D., Meyer N. et al. Small hepatocellular carcinoma in Child A cirrhotic
patients: hepatic resection versus transplantation j j Liver Transpl. — 2003. — N 9. - P. 513-520.
46. Jaeck D., Bachellter P., Oussoultzogloii E. et al. Surgical resection of hepatocellular carcinoma.
Post-operative outcome and long-term results in Europe: an overview j j Liver Transpl. — 2004, —
N 10 (2 Suppl. 1), - P. 58-63.
47. Andriulli A., de Sio I„ Solmi L. et al. Survival of cirrhotic patients with early hepatocellular car¬
cinoma treated by percutaneous ethanol injection or liver transplantation // Liver Transpl. — 2004. —
N 10. - P. 1355-1363.
48. Sala M., FusterJ., Llovet J.M. et al, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group. High patho¬
logical risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage
liver transplantation // Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 1294-1300.
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	415

49. El-.Serag H.B., Mallat D.B., Rabeneck L. Management of the single liver nodule in a cirrhotic-
patient; a decision analysis model //J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — N 39. — P, 152-159.
50. Yamamoto J., Iwatsuki S., Kosuge T. et al. Should hepatomas be treated with hepatic resection
or transplantation.? // Cancer. - 1999. — N 86. — P. 1151-1158.
51. Libbrecht L., Bielcn D., Verslype C. et al. Focal lesions in cirrhotic explant livers; pathological
evaluation and accuracy of pretraiisplantation imaging examinations // Liver Transpl. - 2002. --
N8. - P. 749-761.
52. Krinsky G.A., Lee V.S., Theise N.D. et al. Transplantation for hepatocellular carcinoma and cir¬
rhosis: sensitivity of magnetic resonance imaging // Liver Transpl. - 2002. - N 8. — P. 1156-1164.
53. Fung K.T., Li F.T., Raimondo M.L. et al. Systematic review of radiological imaging for hepatocel¬
lular carcinoma in cirrhotic patients j j Br. J. Radiol. - 2004. - N 77. - P, 633-640.
54. Durand F., Regimbeau J.M., BelghitiJ. et al, Assessment of the benefits and ri.sks of percutane¬
ous biopsy before surgical resertion of hepatocellular carcinoma /./J. Hepatol. — 2001. — N 35. —
P. 254-258.
55. Torzilli G-, Minagawa М.. Takayama T. et al. Accurate preoperative evaluation of liver mass
lesions without fine-needle biopsy // Hepatology. — 1999. — N 30. — P. 889-893.
56. Bruix J., Llovet J.M. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carci¬
noma // Hepatology. - 2002. - N 315, - P. 519-524.
57. lizuka N., Oka М., Yamada-Okabe H. et al. Oligonucleotide microarray for prediction of early
intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection // Lancet. — 2003. —
N 361 (9361). - P. 923-929.
58. Paradis V., Bieche L, Dargere D. et al. A quantitative gene expression study suggests a role for
angiopoietins in focal nodular hyperplasia // Gastroenterologia. — 2003. - N124. — P. 651-659.
59. Schenk P., Schoninger-Hekele М., Fuhrmann V. et al. Prognostic significance of the hepatopul¬
monary syndrome in patients with cirrhosis // Gastroenterology. — 2003. — N 125. — P. 1042-1052.
60. Krowka M.J., Wiseman G.A., Burnett O.L. et al. Hepatopulmonary syndrome: a prospective
study of relationships between severity of liver disease, PaO^, response to 100% oxygen, and brain
uptake after (99m)Tc MAA lung scanning // Chest. - 2000. - N 118. - P. 615-624.
61. Krowka M.J,, Mandel M.S., Ramsay M.A. et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmo¬
nary hypertension: a report from a multiceiiter liver transplant database // Liver Transpl. — 2004, —
N 10. - P. 174-182.
62. Krowka M.J., Plevak D.J., Findlay J.Y. et al. Pulmonary hemodynamics and peri-operative
cardiopulmonary-related mortality in patients undergoing liver transplantation // Liver TVanspl. —
2000. - N 6. - P. 443-450.
63. Ramsay M„ Simpson B„ Nguyen A. et al. Severe pulmonaiy' hypertension of cinhosis after liver
transplantation j j Liver Transpl. Surg. — 1997. — N 3. - P. 494-500.
64. Starkel P., Vera A., Gunson B. et al. Outcome of liver transplantation for patients with portopul¬
monary hypertension // Liver Transpl. — 2002. — N 8. — P. 382-388.
65. Kuo P., Johnson L., PlotkinJ. et al. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the
treatment of portopulmonary hypertension // Transplantation. — 1997. — N 63. — P. 604-606.
66. Plotkin J., Kuo P., Rubin L- et al. Succes.sful use of chronic epoprostenol as a bridge to liver
transplantation in severe portopulmonary hypertension // Transplantation. — 1998. - N 65. -
P. 457-459.
67. Koneru Б., Ahmed S., Weisse A. et al. Resolution of pulmonary hypertension of cirrhosis after
liver transplantation // Transplantation. - 1994. -- N 58. - P. 1133-1135.
68. Anderson R. Familial amyloidosis with polyneuropathy: a clinical study based on patients living
in northern Sweden // Acta. Med. Scand. — 1976. - N 198 (Suppl. 590). - P. 1-76.
69. Pomfret E.A., Lewis W.D., Jenkins R.L. et al. Effect of orthotopic liver transplantation on pro¬
gression of familial amyloidotic polyneuropathy // Transplantation. — 1998. - N 65. - P. 918-925.
70. Suhr O.B., Herlenius G., Friman S. et al. Liver transplantation for hereditary transthyretin amy¬
loidosis // Liver Transpl. - 2000. - N 6. - P. 263-276.
71. Jamieson N.V., Watts R.W., Evans D.B. et al. Liver and kidney transplantation in the treatment
of primary hyperoxaluria //Transplant. Proc. — 1991. — N 23. - P. 1557-1558.
72. Nolkemper D., Kemper M.J,, Burdelski M. et al. Long-term results of pre-emptive liver trans¬
plantation in primary hyperoxaluria type 1 j j Pediatr. Transplant. — 2000. — N 4. - P. 177-181.
73. Leumann E., Hoppe B. Pre-emptive liver transplantation in primary hyperoxaluria type 1: a
controversial i.ssue // Pediatr. Transplant. - 2004. — N 4. - P. 161-164.
416	Раздел	II.	Трансплантация	печени

74. Leonard J.V., McKiernan P.J. The role of liver transplantation in urea cycle disorders // Mol.
Genet. Metab. - 2004. - N 81 (Suppl. 1). - P. 74-78,
75. Whitington P.K, Alonso E.M., Boyle J.T. et al. Liver transplantation for the treatment of urea
cycle disorders //J. Inherit. Metab. Dis. — 1998. — N 21 (Suppl. 1). - P. 112-118.
76. Ensenauer R., Tuchman M., El-Youssef M. et al. Management and outcome of neonatal-onset
ornithine transcarbamylase deficiency following liver transplantation at 60 days of life // Mol. Genet.
Metab. - 2005. - N 84 (4). - P. 363-366.
77. Nyhan W.L., Khanna A., Barshop B.A. et al. Pyiuvate carboxylase deficiency insights from liver
transplantation // Mol. Genet. Metab. - 2002. — N 77 (1-2). - P. 143-149.
78. Bodner-Leidecker A., Wendel U„ Saudubray J.M. et al. Branched-chain L amino acid metabo¬
lism in classical maple syrup urine disease after orthotopic liver transplantation // J. Inherit. Metab.
Disord. - 2000. - N 23. - P. 805.
79. Mohan N„ Mekieman P., Preece M.A. et al. Indications and outcome of liver transplantation in
tyrosinemia type 1 // Eur, J. Pediatr. — 1999. — N 158. - P. 159.
80. Maes M., Sokal E., Otte J.B. Growth factors in children with end-stage liver disease before and
after liver transplantation: a review // Pediatr. Transplant. - 1997. - N 1 (2). - P. 171.
81. Superina R.A., Zangari A., Acal L. et al. Growth in children following liver transplantation //
Pediatr. Transplant. - 1998. - N 2 (1). - P. 70.
82. Tornqvist J., Van Broeck N.. Finkenauer C, et al. Long-term psychosocial adjustment following
pediatric liver transplantation // Pediatr. Transplant. - 1999, - N 3 (2). — P. 115.
83. Kennard B.D., Stewart S.M., Phelan-McAuliffe D. et al. Academic outcome in long-term survi¬
vors of pediatric liver transplantation //J. Dev. Behav. Pediatr. - 1999. - N 20 (1). — P. 17.
84. Krull K., Fuchs C., Yurk H. et al. Neurocognitive outcome in pediatric liver transplant recipients
// Pediatr. Transplant. - 2003. - N 7 (2). - P. 111.
85. Schulz K.H., Wein C., Boeck A. et al. Cognitive performance of children who have undergone
liver transplantation //Transplantation. — 2003. - N 75. - P. 1236-1240.
86. Avitzur Y., De Luca E., Cantos M. et al. Health status ten years after pediatric liver transplanta¬
tion - looking beyond the graft // Transplantation. — 2004. — N 78. — P. 566-573.
87. Burdelski M„ Nolkemper D., Ganschow R. et al. Liver transplantation in children: long-term
outcome and quality of life // Eur. J. Pediatr. — 1999. - N 158 (Suppl. 2). - P. 34,
88. Dhawan A., Taylor R.M., Cheeseman P. et al. Wilson’s disease in children: 37-year experience
and revised King’s score for liver transplantation // Liver Transpl. - 2005. — N 11. — P. 441-448.
89. O'Grady J.G.. Alexander G.J., Hayllar K.M. et al. Early indicators of prognosis in fulminant
hepatic failure // Gastroenterology. — 1989. - N 97. — P. 439-445.
90. Bernuau J., Samuel D.. Durand F. Criteria for emergency liver transplantation in patients with
acute viral hepatitis and factor V below 50% of normal // Hepatology. — 1991. - N 14. — P. 49.
91. Bernal W., Donaldson N., Wyncoll D. et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in
paracetamol induced acute liver failure: a cohort study // Lancet, — 2002. — N 359. - P. 558-563.
92. Pauwels A., Mostefa-Kara N., Florent C. et al. Emergency liver transplantation for acute liver
failure; evaluation of London and Clichy criteria //J. Hepatol. — 1993. ~ N 17. — P. 124-127.
93. Anand A.C., Nightingale P.. Neuberger J. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic
failure; an assessment of the King’s criteria //J. Hepatol. - 1997. - N 26. - P. 62-68,
94. Yaterno S.E.T., Trentadue J.J., Ruf A.E, et al. The model for end stage liver disease (MELD): a
useful tool to assess prognosis in fulminant liver failure // Liver Transpl. — 2004. — N 10. - P. 36.
95. Kremers W.K., van Ijperen M„ Kim R.W. et al. MELD score as a predictor of pre and post trans¬
plant survival in OPTN/UNOS status 1 patients // Hepatology. - 2004. - N 39. — P. 764-769.
96. Schiodt F.V., Ott P., Christensen E. et al. The value of plasma acetaminophen half-life in antidote-
treated acetaminophen overdosage // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - N 71 (4). - P. 221-225.
97. Pereira L., Langley P., Hayllar K. et al. Coagulation factor V and VIII/V ratio as predictors
outcome in paracetamol induced fulminant hepatic failure: relation to other prognostic indicators !j
Gut. - 1992. - N 33. - P. 98-102.
98. Lee W., Galbraith R., Watt G. et al. Predicting survival in fulminant hepatic failure using serum
Gc protein concentrations // Hepatol. - 1995. — N 21. - P. 101-105.
99. Bernal W., Wendon J., Rela M. et al. Use and outcome of liver transplantation in acetaminophen-
induced acute liver failure // Hepatology. - 199S. — N 27. - P. 1050-1055.
100. Schmidt L.E., Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetamiii-
ophen-induced hepatotoxicity // Hepatology. — 2002. — N 36. — P. 659-665.
Глава 9. Выбор пациентов и времени для трансплантации печени	417

101. Bernal W., Donaldson N.. Wyncoll D. et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in
paracetamol induced acute liver failure; a cohort study // Lancet. — 2002. — N 359. — P. 558-563.
102. Bailey Bm Amre D.K., Gaudreault P. Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen
poisoning: a systematic review and meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver
transplantation // Crit. Care Med. — 2003. — N 31. — P. 299-305.
103. Broelsch C.E., Emond J.C., Whitington P.F. et al. Application of reduced-size liver transplants
as split grafts, auxiliary orthotopic grafts, and living related segmental transplants // Ann, Surg. —
1990. - N 212 (3). - P. 368-375.
104. Tanaka K., Uemoto S., Tokunaga Y. et al. Surgical techniques and innovations in living related
liver transplantation // Ann. Surg. — 1993. — N 217. - P. 82-91.
105. Singer P.A., Siegler M., Whitington P.F. et al. Ethics of liver transplantation with living
donors // N. Engl. J. Med. - 1989. - N 321 (9). - P. 620-622.
106. Roberts J.P. Role of adult living liver donation in patients with hepatocelluar cancer j j Liver
Transpl. - 2003 - N 9. - P. 60-63.
107. Cheng S., Pratt D., Freeman R.B. et al. Living-related versus orthotopic liver transplant for small
hepatocellular carcinoma: a decision analysis // TVansplantation. - 2001 — N 72. — P. 861-868.
108. Freeman R.B. The impact of the model for end stage liver disease on recipient selection for adult
living liver donation // Liver TVanspl. — 2003. - N 9 (Suppl. 2). — P. 54-59.
109. Sugarawa Y.. Makuuchi M., Kaneko J. MELD score for selection of patients to receive left liver
graft // Transplantation. — 2003. — N 75. — P. 573-574.
110. Garcia-Retortillo M., Forns X., Llovet J.M. et al. Hepatitis C recurrence is more severe
after living donor compared to cadaveric liver transplantation // Hepatology. — 2004. — N 40. -
P. 699-707.
111. Zimmerman M.A., Trotter J.F. Living donor liver transplantation in patients with hepatitis C //
Liver Transpl. - 2003. - N 9. - P. 52-57.
112. Shiffman M.L., Stravitz R.T., Contos M.J. et al. Histologic recurrence of chronic hepatitis
C virus in patients after living donor and deceased donor liver transplantation // Liver Transpl. -
2004. - N 10. - P. 1248-1255.
113. Bozorgzadeh A., Jain A., Ryan C. et al. Impact of hepatitis C viral infection in primary cadav¬
eric liver allograft versus primary living-donor allograft in 100 consecutive liver transplant recipients
receiving tacrolimus //Transplantation. — 2004. — N 77. — P. 1066-1070.
114. Nishizaki T., Hiroshige S., Ikegami T. et al. Living-donor liver transplantation for fulminant
hepatic failure in adult patients with a left-lobe graft j j Surgery'. — 2002. - N 131 (Suppl. 1). -
P. 182-189.
115. From the OPTN web site http://www.optn.OTg/late.stData/rptData.asp, accessed August 23,
2005.
418	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Иммуносупрессия:
глобальная картина
ГЛАВА
10
К.В. Нарайанан Менон, Р.Х. Виснер
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Прогресс последних лет в области иммуносупрессии привел к значительному
снижению частоты отторжения трансплантатов печени и улучшению выживае¬
мости пациентов.
• Первые иммуносупрессивные схемы представляли собой комбинированную
терапию глюкокортикоидами и азатиоприном. Впоследствии в схемы включили
антилимфоцитарный глобулин, циклоспорин, FK 506^, ММФ и рапамиціїн*®.
К используемым для предотвращения отторжения трансплантатов антагонистам
специфических мишеней на пути распознавания антигена относят антитела,
например ортоклон ОКТ-3® и антитимоцитарный глобулин,
• Популярная схема — лечение ингибиторами кальциневрина (циклоспорин
или FK 506*^) в комбинации с глюкокортикоидами, азатиоприном или ММФ.
Глюкокортикоиды в настоящее время используют преимущественно для индукци¬
онной терапии и лечения отторжения трансплантата, исключая из химиотерапев¬
тической схемы при долгосрочном использовании у реципиентов трансплантатов.
Основной побочный эффект иммуносупрессии — развитие нефротоксичности
ингибиторов кальциневрина.
• Для обеспечения адекватной иммуносупрессии и предотвращения развития свя¬
занных с ней побочных эффектов важен регулярный биохимический мониторинг
с определением концентраций препаратов и функции почек.
• Разработка иммуносупрессивных препаратов, имеющих меньшую нефротоксич¬
ность, может помочь снизить частоту развития почечной недостаточности при
долгосрочном приеме.
в последние годы результаты трансплантации печени постоянно улучшаются. После
трансплантации трупной донорской печени 3- и 5-летняя выживаемость составляет
78 и 72% соответственно при выживаемости трансплантатов несколько ниже: 72%
через 3 года и 64% через 5 лет после операции [1J. Впечатляющие результаты выжи¬
ваемости пациентов и трансплантатов — заслуга прогресса в хирургической технике и
иммуносупрессии. Применение Томасом Старзлом (Thomas Starzl) в начале 1960-х гг.
комбинированной терапии глюкокортикоидами и азатиоприном стало причиной
первых успехов в трансплантации почек [2]. В конце 1960-х гг. и начале 1970-х гг.
эта схема была дополнена использованием антилимфоцитарного иммуноглобулина.
Открытие и последующее внедрение циклоспорина в 1979 г. — огромный прорыв
в области иммуносупрессии, значительно повысивший выживаемость пациентов и
трансплантированных органов. Дальнейшее развитие иммуносупрессии при транс¬
плантации органов связано с внедрением таких препаратов, как FK 506*^ (такроли-
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина
419

Мус), ММФ, рапамицин!^^, а также множества антител к цитокинам, воздействующих
на специфические медиаторы пути отторжения аллотрансплантатов.
Цель клинической иммуносупрессии — обеспечение приживления трансплантата с
минимальными побочными эффектами. Использование большинства иммуносупрес¬
сивных препаратов связано с серьезными побочными эффектами, требующими тща¬
тельного наблюдения за состоянием пациентов и модификации лечения. Стратегия,
альтернативная иммуносупрессии, — формирование у реципиента толерантности
к трансплантату. Толерантность — отсутствие ответа организма на трансплантиро¬
ванный орган, формирующееся в ответ на предварительное воздействие антигена.
Формирование толерантности может позволить снизить уровень иммуносупрессии, а
в некоторых случаях и полностью отказаться от нее. Несмотря на то что в некоторых
трансплантационных центрах внедрены протоколы формирования толерантности,
до настоящего времени не разработано ни одного абсолютно успешного протокола,
а индукция толерантности остается «Святым Граалем» трансплантологии. Ввиду
отсутствия настоящих толерогенных протоколов иммуносупрессия остается ключом
к успешной трансплантации органов.
ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ИММУННОМ ОТВЕТЕ И ОСНОВНЫЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ ИММУНОСУПРЕССИИ
Т-клетки отвечают на пептидные антигены главного комплекса гистосовме¬
стимости (МНС) класса I (CD8 Т-лимфоциты) или класса II (CD4 Т-лимфоциты).
Т-лимфоциты реципиента распознают чужеродные аллоантигены одним из двух
способов (рис. 10.1, также см. цв. вклейку). Прямым способом антигенпрезенти¬
рующие клетки (АПК) донорской печени экспрессируют молекулы МНС, кото¬
рые распознаются Т-лимфоцитами реципиента. При непрямом пути Т-лимфоциты
реципиента реагируют на пептиды донорских аллоантигенов, экспрессированные
на АПК реципиента. Существуют данные, что в результате трансплантации печени
задействованы оба механизма [3]. Прямой путь, активный в раннем посттранспланта-
ционном периоде, играет основную роль в развитии острого клеточного отторжения
(ОКО). АПК, экспрессирующие донорские антигены, мигрируют из трансплантата и
попадают во вторичную лимфоидную ткань, где встречаются с аллоспепифическими
Т-клетками [4], активированными в результате прямого пути, и взаимодейству¬
ют с аллотрансплантатом, вызывая его отторжение, В дальнейшем непрямой путь
может играть важную роль в поддержании постоянной реакции на пересаженную
ткань. Вероятно, это возникает при высвобождении антигенов их поврежденной
донорской печени с их захватом и представлением АПК, приводящим к активации
Т-лимфоцитов. Фагоцитоз апоптотических донорских клеток может являться важ¬
ным источником антигенов для непрямого представления. Взаимодействие и относи¬
тельная значимость прямого и непрямого путей требуют дальнейшего изучения [5].
При взаимодействии Т-клеточного рецептора, являющегося единицей распознавания
антигена, с комплексом МНС-пептид на поверхности антигенпредставляющей клетки
в иммунный ответ вовлекаются дополнительные молекулы, включая CD3 и CD4 или
CD8, Комплекс Т-клеточный рецептор-СПЗ взаимодействует с молекулой МНС АПК,
активируя Т-клетки (сигнал 1). Однако для активации иммунной системы необходимо
более одного сигнала [6]. Для запуска иммунного ответа на антиген помимо сигнала 1
необходим сигнал со вторичной молекулы (сигнал 2). Если лимфоцит получает сигнал
только от антигена, он не только не сможет ответить на него, но и будет бездействовать
(состояние анергии) [51. Эти данные формируют основу для двухсигнальной модели, в
соответствии с которой полная активация Т-клетки зависит от комплексного воздей¬
ствия регуляторных молекул — костимулирующих молекул (рис. 10.2, также см. цв.
420	Раздел II. Трансплантация печени

вклейку). Кальцийнезависимый сигнал 2 возникает в результате связывания располо¬
женных на Т-клетках костимулирующих молекул с их лигандами, расположенными
на АПК. Экспрессию костимулирующих лигандов на АПК индуцируют факторы,
высвобождаемые в результате повреждения тканей (сигналы опасности). Сигналы 1
и 2 активируют каскад внутриклеточных событий, опосредованных кальциневрином,
протеин С-киназой, ^-ассоциированным протеином-70, активацией ядерного фактора
активированных Т-клеток (NFAT), NF-kB и активированным протеином-1 (АП-1)
соответственно. Эти факторы мигрируют к ядру, взаимодействуют с промоторами
различных генов, связанных с активацией Т-клеток и пролиферацией, возникающей
в результате изменения стадии клеточного цикла с G0 на G1,
Прямое аллогенкое
распознавание
Непрямое аллогенное
распознавание
Эндогенный пептид
Чужеродный пептид
Активация и/или непосредственное
уничтожение эндотелиоцитов
Моноциты
Г-лимфоциты (собственные АПК)
Возвращение
к лимфоидным
органам
Непосредственное уничтожение Непрямое аллогенное Дендритные
паренхиматозных клеток	распознавание	клетки
трансплантата
Острое отторжение
Хроническое отторжение
Рис. 10.1. Пути аллогенного распознавания и отторжение трансплантата: А — пути аллогенного рас¬
познавания, При прямом пути Т-клетки распознают интактные молекулы главного комплекса гистосов-
местимости на антигенпрезентирующих клетках донора (слева). При непрямом пути Т-клетки распознают
обработанный аллоантиген в форме пептидов, презентированных антигенпрезентированными клетками
реципиента (справа); Б — взаимодействие между эндотелиальными клетками, Т-лимфоцитами и антиген-
презентирующими клетками при отторжении аллотрансплантата. Эндотелиоциты направляют моноциты
реципиента к пересаженной ткани. Моноциты трансформируются, превращаясь в высокоэффективные
антигенпрезентирующие дендритные клетки, способные возвращаться в периферические лимфоидные
органы для созревания. Дендритные клетки и донорские макрофаги представляют донорские пептиды,
посредством непрямого пути активируя CD4 Т-лимфоциты. CD8 Т-лимфоциты активируются донорски¬
ми эндотелиоцитами, проходят через эндотелий и уничтожают паренхиматозные клетки трансплантата.
АПК —антигенпредставляющая клетка. (Из Briscoe D.M., Sayegh M.H. A rendezvous before rejection: where
do T-cells meet transplant antigens? // Nat. Med. - 2002. - N 8. - P. 220-222, с разрешения).
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина
421

Т-клетка
АйТигеН‘
предстаеляющая
клетка
.vj*— В7-НЗ
PD-L2
—pd-li
МНС
•YY*
Сигнал 1
tCOS
Субъединицам
FOPPPF /
Лиганд tCOS-:
■ YY	Субъединица'
MYPPY
■YYYY
CD28
Субъединица}
87^2
В7-1
— Сигнал 2
Домен IgC
Рис. 10,2. Двухсигнальная гипотеза. При сигнале 1 главный комплекс гистосовместимости на анти¬
генпрезентирующей клетке взаимодействует с Т-клеточным рецептором, В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86)
антигенпрезентирующей клетки взаимодействуют с соответствующими лигандами, CD28 и CTLA4
(CD 152). CD28 и CTLA4 обладают одинаковыми мотивами Т-лимфоцитов (MYPPY), необходимыми для
связывания В7-1 и В7-2. Регуляторные молекулы (маркер апоптоза PD и индуцируемый костимулятор),
имеющие различные мотивы, участвуют в регуляторном цикле посредством воздействия на премирован¬
ные Т-клетки. CD28 и CTLA4 имеют сходную структуру, но противоположные функции. CD28 активирует
Т-клетки, в то время как СТ1.А4 угнетает их активность. PD-L1 — лиганд маркера апоптоза-1; PD-L2 —
лиганд маркера апоптоза-2; МНС — главный комплекс гистосовместимости; 1C0S — индуцируемый
костимулятор; IgV — v-домен иммуноглобулина; IgC — С-домен иммуноглобулина. (Из Ingelfinger J.R.,
Schwartz R.S. Immunosuppression — the promise of specificity // N, Engl. J. Med. - 2005, - N 353. -
P. 836-839, с разрешения.)
Дальнейшая активация Т-клеток происходит в результате ауто- и паракринной цито-
киновой стимуляции, обеспечивающей передачу сигналов через специфические цитоки-
новые рецепторы, включая группу рецепторов к ИЛ-2 (часто упоминают как сигнал 3).
Важная роль ИЛ-2 заключена в связывании с рецептором к ИЛ-2 у-цепи и активации
киназы Януса I и III типов. Это запускает дополнительные пути передачи внутрикле¬
точных сигналов, включая преобразователи сигналов и активаторы транскрипции-5,
Ras-Raf-MАР-киназу и мишень у млекопитающих для рапамицина»” (mT0R)/P13-k/
р7056-киназу [7J. Цитокины, выделяемые активированными Т-клетками, стимулируют
выработку эффекторных клеток, например секретирующих антител В-клеток, цито-
токсических Т-клеток и активированных макрофагов. Впоследствии клетки выделяют
специфические молекулы адгезии (CD 2, LFA1 и VLA4), которые изменяют характер
422
Раздел II. Трансплантация печени

миграции. Т-клетки также опосредуют клеточное повреждение посредством секреции
множества факторов, например ФНО-а, ФНО-р (лимфотоксина), экспрессии Таз-
лигандов и цитотоксинов, например перфорина и гранзимы Р.
Обзор иммуносупрессивных препаратов
Все иммуносупрессивные препараты можно разделить на два типа: фармакологи-
чес1ше и биологические. К биологическим препаратам относят антилимфоцитарные
антитела (моно- и поликлональные) и антитела к цитокиновым рецепторам. К фарма¬
кологическим препаратам относят глюкокортикоиды, цитокины, супрессивные пре¬
параты и ингибиторы клеточного цикла (табл. 10,1). Действие иммуносупрессивных
препаратов направлено на подавление путей распознавания чужеродных антигенов,
активации Т-клеток и костимуляции. Существуют также другие препараты, пода¬
вляющие определенные процессы на пути иммунного распознавания или движения
лимфоцитов. Кроме того, существует ряд препаратов, точный механизм действия
которых пока не известен.
Таблица 10.1. Клинически доступные иммуносупрессивные препараты и механизмы их действия
Иммуносупрессивный препарат
Механизм действия
Фармакологические
Кортикостероиды
Вызывает селективный лизис незрелых кортикальных тимоцитов.
Блокирует транскрипцию цитокиновых генов в АПК
Циклоспорин (сандиммун*, сандиммун
неорал*, генграф)
Преобразует сигнал 1 через ТКР
Тафолимус (програф*)
Преобразует сигнал 1 через ТКР
Рапамицин^сиролимус и эверолимус/
SDZ RAD*’ (рапамун* и сертикан*)
Преобразует сигнал 3 через рецептор ИЛ-2
Азатиоприн (имуран®)
Угнетает пуриновый обмен и синтез ДНК
Микофенолевая кислота*’ (селлсепт*’,
майфортик*)
Угнетает пуриновый обмен и сингез ДНК
Биологические
Анти-СОЗ для всех Т-лимфоцитов (орто¬
клон ОКТ-3®)
Вызывает уменьшение количества и изменение рецепторов Т-клеток.
Мешает реализации сигнала 1
Антитимоцитарный глобулин (атгам*.
тимоглобулин*)
Вызывает уменьшение количества и изменение рецепторов Т-клеток.
Препятствует реализации сигналов 1, 2 и 3,
Подавляет перемещение лимфоцитов
Антитела к «-цепи рецептора для ИЛ-2
(зенапакс*, симулект*)
Угнетает пролиферацию Т-клеток, связанную с воздействием ИЛ-2
(сигнал 3)
АНТИ-С052 (кзмпас* 1-Н)
Вызывает уменьшение количества тимоцитов, Т- и В-клеток (не плаз-
моцитов) и моноцитов
Примечание. АПК — антигенпредставляющая клетка; ТКР — Т-клеточный рецептор; ИЛ — интер¬
лейкин; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота.
Глюкокортикоиды — одни из самых первых иммуносупрессивных препаратов,
используемых в области трансплантации органов. Применение глюкокортикоидов в
комбинации с антиметаболитом азатиоприном в 1960-х гг. способствовало успешно¬
му проведению трансплантации почек. Две группы исследователей — Старзл (Starzl)
и соавт. [2J и Мюррей (Murray) и соавт. [8] независимо друг от друга доказали, что
сочетание глюкокортикоидов с азатиоприном позволяет повысить выживаемость
донорских почек, глюкокортикоиды остаются основными иммунодепрессантами при
трансплантации печени. В недавнем сообщении научного регистра реципиентов транс¬
плантатов (SRTR) по анализу базы данных UNOS было установлено, что более 90%
реципиентов донорской печени на момент выписки получали глюкокортикоиды [1].
Глава 10. Иммуносупрессия; глобальная картина
423

Однако использование азатиоприна значительно снизилось. Этот препарат получали
лишь 4% пациентов, выписанных из стационара после трансплантации печени [1].
После успешного сочетания азатиоприна с преднизоном иммуносупрессия получи¬
ла дальнейшее развитие с внедрением в конце 1960—1970-х гг. антилимфоцитарного
глобулина и моноклональных антител к Т-лимфоцитам, например ортоклона ОКТ-3®.
Расцвет иммуносупрессии приходится на конец 1970-х гг., когда Ж.Ф. Борель ([.Р. Воге!)
и соавт. описали поразительное влияние циклоспорина на иммунную систему, а Р. Калн
(й. СаЫе) и соавт. продемонстрировали иммуносупрессивные преимущества использо¬
вания циклоспорина А у пациентов, которым была проведена трансплантация почек [9,
10]. Впоследствии, в 1989 г., в трансплантологию внедрили РКЗОб*’ (такролимус), его
применяли по широким показаниям, включая лечение хронического отторжения. Этот
препарат позволил снизить частоту развития отторжения трансплантатов (рис, 10.3)
[11]. В настоящее время область иммуносупрессии расширена, большое количество
препаратов с различными механизмами действия изучают на предмет возможности
использования при трансплантации печени. Рапамицин*^, в отличие от такролимуса,
который угнетает синтез лимфокинов, подавляет передачу сигнала. В настоящее время
препарат используют у ряда пациентов, подвергнутых трансплантации печени. ММФ
блокирует синтез пуринов и пути реутилизации, его все чаще используют при транс¬
плантации печени. На момент выписки из стационара его получают половина пациентов
[1]. Все более широкое распространение приобретают также антитела к Т-лимфоцитам
(антитимоцитарный глобулин) или к рецептору ИЛ-2. Ряд новых препаратов проходят
апробацию: РК778^, ШН1Р154«' и РТУ 720^^ (табл. 10.2).
60 1
1992 1993 1994 1995 1996	1997 1998 1999 2000 2001
Год
Рис. 10.3. Тенденция отторжения трансплантатов печени у пациентов в течение 1 года после операции.
1992-2001 гг. (Из Kaufman D.B., Shapiro R., Lucy M.R. et al. Immunosuppression; Practice and trends // Am.
J. Transplant. — 2004. — N 4 (Suppl. 9). — P. 38-53.)
Таблица 10.2. Иммуносупрессивные препараты, находящиеся на различных стадиях клинических испы¬
таний, и механизмы их действия
Иммуносупрессивный препарат
Механизм действия
FK778*'
Угнетает пиримидиновый обмен и синтез ДНК
WHI Р154*'
Преобразует сигнал 3 через YKЗ/STAT5
LEA 29Y±
Преобразует сигнал 2, известный как СТ1А4-1д, подавляет взаимодействие
В7/С028
FTY720*’
Подавляет наивные Т-лимфоциты, возвращающиеся к эндотелиоцитам круп¬
ных венул во вторичной лимфоидной ткани
Примечание. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; УК — киназа Януса; ЗТАТ — преобразовате¬
ли сигналов и активаторы транскрипции.
424
Раздел II. Трансплантация печени

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Гтюкокортикоиды — одни из самых первых препаратов, используемых для иммуно¬
супрессии. Они были открыты в 1940-х гг. и включены в иммуносупрессивные схемы в
конце 1950-х гг. [12]. Глюкокортикоиды использовали на различных этапах трансплан¬
тации печени: для индукции иммуносупрессии в виде болюсной глюкокортикоидной
терапии во время имплантации органа: для поддерживающей терапии, препятствующей
отторжению; для лечения установленного ОКО. В последние годы было пересмотре¬
но их длительное использование, но при трансплантации печени для индукционной
терапии и краткосрочной поддерживающей терапии они продолжают широко исполь¬
зоваться. Глюкокортикоиды обладают множеством эффектов, но точный механизм их
действия неясен. При трансплантации печени наиболее часто используют преднизон,
преднизолон и метилпреднизолон — препараты, которые обладают преимущественно
противовоспалительным иммуносупрессивным действием при относительно низкой
минералокортикоидной активности. Преднизон быстро всасывается в желудочно-
кишечном тракте, но биологической активностью он обладает лишь в форме преднизо-
лона. Инактивация большинства поступивших в кровь глюкокортикоидов происходит
в печени. Образованные при инактивации метаболиты выделяются с мочой. Эффекты
глюкокортикоидов опосредованы их влиянием на различные лейкоциты (лимфоциты,
гранулоциты, макрофаги и моноциты) и на эндотелиоциты. В кровотоке глюкокорти¬
коиды могут находиться в свободной форме или в комплексе с кортизолсвязывающим
глобулином. Свободные формы глюкокортикоидов легко проникают через плазматиче¬
скую мембрану лимфоцитов и связываются с высокоаффинными глюкокортикоидными
рецепторами. После активации образованный комплекс лиганд-рецептор проникает в
ядро, изменяя как в положительную, так и в отрицательную сторону транскрипцию
специфических генов, кодирующих факторы, критически важные для генерации и под¬
держания иммунного и воспалительного ответов. Помимо изменения транскрипции,
глюкокортикоиды могут также влиять на более поздние внутриклеточные процес¬
сы. включая трансляцию РНК, синтез белков и их выход из клетки [13]. Лейкоциты
посредством механизма их локализации и активации генерируют огромное количество
продуктов, играющих ключевую роль в клеточном отторжении. Глюкокортикоиды
изменяют данный этап. Основной механизм действия глюкокортикоидов на лим¬
фоциты — негативная регуляция экспрессии цитокиновых генов, что опосредовано
угнетающим воздействием глюкокортикоидов на транскрипцию генов при подавлении
АР-1 и NF-aB. Глюкокортикоиды также влияют на макрофаги, нейтрофилы, эозино-
филы, базофилы, тучные клетки и эндотелиоциты. Они подавляют дифференцировку
макрофагов, а также многие их функции, которые способствуют развитию воспаления.
Глюкокортикоиды также подавляют адгезию нейтрофилов к эндотелиоцитам, умень¬
шая таким образом их экстравазацию в области воспаления. Данный процесс может
частично объяснить нейтрофиллез, наблюдаемый при глюкокортикоидной терапии.
Однако влияние глюкокортикоидов на функцию нейтрофилов минимально. Помимо
воздействия на нейтрофилы и макрофаги, глюкокортикоиды также уменьшают количе¬
ство циркулирующих эозинофилов и базофилов, подавляя IgE-зависимое высвобожде¬
ние гистамина и лейкотриена из базофилов и дегрануляцию тучных клеток. Кроме того,
глюкокортикоиды нарушают функцию эндотелиоцитов, включая экспрессию антиге¬
нов МНС II класса, молекул адгезии (ELAM-1) и внутриклеточных молекул клеточной
адгезии (ICAM-1), образование ИЛ-1 и метаболитов арахидоновой кислоты, подавляя,
таким образом, синтез ЦОГ II типа.
Глюкокортикоиды назначают на различных этапах трансплантации печени.
Метилпреднизолон в высоких дозах обычно вводят внутривенно непосредственно
перед трансплантацией печени и после, введение продолжают на протяжении несколь¬
ких суток послеоперационного периода. Индукционная доза внутривенно вводимого
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	425

препарата может составлять от 300 до 1000 мг. Исследования показали, что использо¬
вание безглюкокортикоидных схем не всегда ведет к зтеличению частоты отторжения
трансплантатов [14-17]. Однако в этих исследованиях использовали иные индук¬
ционные препараты: антитимоцитарный глобулин или антитела к рецептору ИЛ-2.
При поддерживающей терапии дозы глюкокортикоидов быстро снижают с момента
проведения операции до дневной поддерживающей дозы 5-10 мг. В настоящее время
во многих центрах дозы преднизона постепенно уменьшают с полной его отменой
через 3-6 мес после операции. Отмена преднизона в большинстве случаев не влияет
отрицательно на трансплантат и позволяет избежать ряда побочных эффектов, свя¬
занных с его длительным применением (остеопороз, диабет, увеличение массы тела,
артериальная гипертензия, катаракта, гиперурикемия и косметические проблемы).
Однако у пациентов, которым трансплантацию выполнили по поводу аутоиммунного
заболевания печени, а также у пациентов с язвенным колитом длительное использо¬
вание преднизона, хотя и в низких дозах, может оказать положительное влияние на
их состояние. Глюкокортикоиды также используют при лечении око. в этом случае
метилпреднизолон назначают внутривенно по 1000 мг/сут через день до суммарной
дозы 3000 мг. После проведения интенсивной пульс-терапии обычно отменяют высо-
кодозовые внутривенные схемы лечения [18].
Глюкокортикоидная терапия имеет побочные эффекты. Кратковременное
использование глюкокортикоидов (назначение внутривенных болюсных инъекций
при лечении острого отторжения) может вызвать транзиторную гипергликемию.
Кратковременная высокодозовая глюкокортикоидная терапия может способствовать
развитию или усилению инфекционных заболеваний. У пациентов с гепатитом С
использование высокодозовой болюсной глюкокортикоидной терапии для лечения
око обусловливает более тяжелый и ранний рецидив заболевания [19]. Долгосрочная
терапия связана с большим количеством побочных эффектов, некоторые из них
могут подвергаться обратному развитию после отмены препаратов (табл. 10.3).
Косметические побочные эффекты (акне и гирсутизм) могут отрицательно влиять на
приверженность лечению, особенно у молодых людей.
Таблица 10.3. Побочные эффекты глюкокортикоидов
• Нарушение заживления ран
• Артериальная гипертензия
• Увеличение массы тела
• Гипергликемия
• Гиперлипидемия
• Остеопороз
• Задержка жидкости
• Гирсутизм
• Акне
• Миопатия
« Катаракта
• Инфекция
АЗАТИОПРИН
Азатиоприн — один из первых препаратов, использованных в комбинации с глю¬
кокортикоидами для долгосрочного ведения реципиентов трансплантатов, обеспе¬
чивший значительное повышение выживаемости пересаженных органов. Азатиоприн
быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентра¬
ция в плазме достигается через 1-3 ч после приема внутрь [20, 21], Азатиоприн
быстро выводится из кровотока, но примерно 30% препарата связывается с белка¬
ми плазмы. Азатиоприн — производное меркаптопурина, быстро метаболизирует¬
ся до 6-меркаптопурина, а затем до других активных и неактивных метаболитов.
426	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Метаболиты и небольшое количество исходного препарата выводятся с мочой.
Период полувыведения азатиоприна составляет около 3 ч при нормальной почечной
функции и до 50 ч — у пациентов с анурией. Активные метаболиты действуют как
аналоги пурина, встраиваясь в клеточную ДНК, подавляя синтез пуриновых нуклео¬
тидов и обменные процессы. Нарушение синтеза и функции РНК ведет к прекраще¬
нию митоза и пролиферации. Азатиоприн действует в начале пролиферативной фазы
клеточного цикла, подавляя первичный клеточный и гуморальный ответы [22].
Использование азатиоприна в комбинации с глюкокортикоидами при транспланта¬
ции почек показало высокую эффективность. В настоящее время препарат применяют
в комбинации с ингибиторами кальциневрина и глюкокортикоидами. При комбини¬
рованной терапии обычно используют дозировку в 1 и 2 мг/кг. Последние исследо¬
вания показали, что предпочтительнее включать в иммуносупрессивные схемы ММФ
(на основании сообщения SRTR относительно анализа базы данных UNOS). При этом
отмечено, что на момент выписки из больницы азатиоприн получали лишь 4% паци¬
ентов по сравнению с 48% пациентов, получавших ММФ.
Несмотря на многолетнее использование, азатиоприн имеет ряд хорошо описан¬
ных побочных эффектов, к ним относят миелосупрессию, обратимую гепатотоксич¬
ность, алопецию и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тош¬
нота, диспепсия и острый панкреатит). Другие кратковременные побочные эффекты
включают лихорадку, кожную сыпь, артралгию, миалгию и гиперчувствительность
немедленного типа. При длительном применении увеличивается вероятность раз¬
вития злокачественных опухолей кожи (плоскоклеточного рака и неходжкинской
лимфомы). Ксантиноксидаза, являющаяся основным ферментом, участвующим в
разрушении метаболитов азатиоприна, блокируется аллопуринолом. Следовательно,
при совместном использовании с аллопуринолом дозы азатиоприна следует снижать
до 25-33% исходной. К другим препаратам, взаимодейств^тощим с азатиоприном и
усиливающим его миелосупрессорное действие, относят метотрексат и ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента.
ЦИКЛОСПОРИН
Циклоспорин — высокоалифатический циклический полипептид, состоящий из
11 аминокислотных остатков. Впервые препарат был выделен из почвенных грибов
Cyîindrocarpon îucidum [9]. С момента открытия циклоспорин остается краеугольным
камнем иммуносупрессии при трансплантации печени, почек, сердца и других орга¬
нов. Циклоспорин имеет широкое клиническое применение в трансплантации почек с
начала 1980-х гг. Введение его в иммуносупрессивные схемы значительно улучшило
выживаемость трансплантатов, в некоторых центрах практически в 2 раза превысило
исходные показатели [10,23]. При трансплантации печени циклоспорин и преднизон
впервые использовали в 1981 г. Старзл (Starzl) и соавт. При этом 83% наблюдаемых
пациентов прожили от 8 до 14 мес [23].
Циклоспорин проникает в клетки и лимфоциты посредством диффузии, а при
высоких концентрациях — посредством активного транспорта через холестерино¬
вые рецепторы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). в клетке циклоспорин
связывается с большим количеством транспортных белков, включая циклофилин,
который играет важную роль в укладке белковых молекул. Комплекс циклоспорин/
циклофилин связывается с активированным кальцием кальциневрином, серинтрео-
нинфосфатаза (важный компонент в каскаде активации лимфоцитов) предотвращает
дефосфорилирование фактора транскрипции NFAT. Нарушение дефосфорилиро-
вания NFAT препятствует его прикреплению к определенным участкам молекулы
ДНК, являющимся промоторами для факторов роста Т-клеток и цитокинов (ИЛ-2,
интерферона-у, ФНО-а и костимулирующих молекул, например CD40). Отсутствие
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	427

прикрепления МРАТ к ДНК нарушает синтез различных цитокинов, играющих важ¬
ную роль в процессе отторжения [24, 25]. Поэтому циклоспорин позволяет активи¬
рованным клеткам возвратиться к их исходному состоянию посредством нарушения
раннего распознавания антигена, уменьшения клональной экспансии и подавления
синтеза многих цитокинов, необходимых для отторжения. Циклоспорин не обладает
цитотоксичностью и не угнетает миелоидную или эритроидную клеточную линию.
Циклоспорин (сандиммун*) имеет изменчивые всасываемость и биодоступность.
Однако с недавним внедрением микроэмульсионной формы (сандиммун неорал*) вса¬
сываемость и биодоступность стали более предсказуемыми [26]. Циклоспорин всасыва¬
ется преимущественно в проксимальном отделе тощей кишки. Максимальная концен¬
трация препарата в крови достигается через 2-4 ч после его приема [26]. Циклоспорин
распределяется по всему организму, преимущественно накапливаясь в жировой ткани,
почках, надпочечниках, поджелудочной железе и печени. Основная масса циклоспо¬
рина метаболизируется в печени посредством ферментативной системы цитохрома
Р450 и выделяется с желчью [22]. Поэтому при печеночной недостаточности следз'ет
учитывать возможность возникновения токсических концентраций циклоспорина.
Период полувыведения составляет в среднем около 27 ч (от 10 до 40 ч). Различные пре¬
параты, стимулирующие или подавляющие систему печеночных ферментов цитохрома
Р450, могут увеличить или снизить концентрацию препарата в крови, обусловливая
недостаточную иммуносупрессию или токсичность, к таким препаратам относят бло-
каторы кальциевых каналов, противогрибковые средства, макролидные антибактери¬
альные препараты, прокинетики (цисаприд*’’ и метоклопрамид), а также множество
других препаратов, например амиодарон, циметидин, омепразол и ингибиторы про¬
теаз. Дозирование циклоспорина обычно регулируют посредством исследования его
концентрации в крови через 12 ч после приема, поскольку это удобно для пациентов.
Показано, что эта концентрация циклоспорина лишь приблизительно отражает пло¬
щадь под кривой его воздействия у некоторых пациентов, в последнее время считают,
что для контроля токсичности и улучшения эффективности лечения лучше опреде¬
лять пиковую концентрацию через 2 ч после перорального приема циклоспорина.
Минимальный и пиковый уровни циклоспорина варьируют в зависимости от времени
после трансплантации печени. В течение раннего посттрансплантационного периода
12-часовые минимальные уровни должны находиться в пределах от 250 до 300 нг/мл.
Для предотвращения отторжения и минимизации токсических эффектов в дальнейшем
может быть достаточным поддержание минимальных 12-часовых уровней в пределах
от 100 до 125 нг/мл. В ближайшее время после трансплантации циклоспорин обычно
используют в комбинации с преднизоном и либо с азатиоприном, либо с ММФ. Со
временем другие препараты могут быть отменены, а циклоспорин оставлен в качестве
единственного иммунодепрессанта.
Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность и
артериальная гипертензия [27, 28]. При долгосрочном наблюдении за реципиента¬
ми трансплантатов печени было отмечено, что у 15-20% пациентов, получающих
ингибиторы кальциневрина, развивается ХПН, требующая диализа и/или транс¬
плантации почки [29, 30]. Считают, что нефротоксичность циклоспорина — след¬
ствие его вазоконстрикторного воздействия на почечные сосуды. Несмотря на
обратимость ранней токсичности циклоспорина, которая ведет к почечной дисфунк¬
ции, изменения на поздних стадиях, представляющие собой тяжелый канальцевый
интерстициальный фиброз с рубцеванием, могут носить необратимый характер.
Неврологические осложнения, возникающие у 10-20% пациентов [20]: парестезии,
тремор, галлюцинации, спутанность сознания и мигренеподобные головные боли.
Среди редких побочных эффектов циклоспорина следует отметить судорожные
припадки, особенно у пациентов, получающих препарат внутривенно. Циклоспорин
может также приводить к развитию гирсутизма и гиперплазии десен, которые явля¬
428	Раздел	II. Трансплантация печени

ются важными косметическими осложнениями у молодых пациентов, перенесших
трансплантацию печени [28]. К другим, реже описываемым побочным эффектам
относят тошноту, рвоту, тромбоцитопению, аллергические реакции, шум в ушах,
миалгии и артралгии.
ТАКРОЛИМУС
Такролимус* (Програф) — метаболит гриба Streptomyces tsukubaensis — был выде¬
лен в 1986 г. [31]. По механизму действия он идентичен циклоспорину. После проник¬
новения в клетку такролимус связывается с иммуноглобулином (FK-связываюшим
протеином 12). Образующийся комплекс угнетает кальциневрин, предотвращая
дефосфорилирование фактора транскрипции NFAT и транскрипцию цитокинов,
необходимых для отторжения [22]. Такролимус считают в 10-100 раз эффективнее
циклоспорина. Его первое успешное применение описали Старзл (Starzl) и соавт. в
1989 г. как терапию спасения при безуспешности традиционного лечения отторже¬
ния [11]. Впоследствии такролимус был рекомендован для рутинного использова¬
ния при трансплантации печени. В многоцентровом исследовании, сравнивающем
такролимус и циклоспорин по эффективности и безопасности, было показано, что
использование такролимуса сопровождается значительно более редким развитием
резистентности к глюкокортикоидам или рефрактерного отторжения, хотя зна¬
чительных отличий в выживаемости трансплантатов и пациентов не наблюдалось
[32], Похожие результаты были также получены в Европейском многоцентровом
исследовании. Кроме того, в этом исследовании установили, что при использовании
такролимуса уменьшалась частота развития хронического отторжения и инфекций.
Однако многоцентровое исследование в США показало, что применение такро¬
лимуса сопровождается более частым развитием побочных эффектов, требующих
прекращения исследования, — нефротоксичности и нейротоксичности. Доказана
безопасность и эффективность такролимуса при использовании долгосрочной
иммуносупрессйи после трансплантации печени со значительно меньшей частотой
развития отторжения и злокачественных новообразований [33, 34]. Такролимус
всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишке, и в отличие от циклоспорина для
его всасывания не требуется желчь [22]. Рекомендуемая начальная доза составляет
0,1 мг/кг в сутки каждые 12 ч. После трансплантации первое время в крови поддер¬
живают концентрацию препарата от 10 до 15 нг/мл. Со временем для уменьшения
побочных эффектов минимальная 12-часовая концентрация может быть снижена
до 5-10 нг/мл. Несмотря на то что в первое время после трансплантации печени
обычно используют комбинацию такролимуса с другими иммуносупрессивными
препаратами (обычно с глюкокортикоидами и азатиоприном или ММФ), в более
позднем периоде широко применяют монотерапию такролимусом.
Такролимус имеет сходные с циклоспорином побочные эффекты [35]. Наиболее
значимыми из них являются нефротоксичность и нейротоксичность, к нейротоксиче-
* За время подготовки книги в печати в России был зарегистрирован новый препарат Адваграф
(такролимус, капсулы пролонгированного действия). Многочисленными наблюдательными иссле¬
дованиями показано, что люди, вынужденные длительно находиться на лекарственной терапии, как
пациенты после трансплантации органов, перестают со временем строго следовать предписанному
режим}’ приема препаратов. В случае с такими препаратами, как такролимус, когда поддержание
постоянной концентрации действующего вещества в крови жизненно необходимо для сохранения
трансплантата, а значит, и жизни пациента, это приводит к угрозе потери трансплантата. Даже случай¬
но пропущенный прием может повлиять на стабильность концентрации препарата в крови и повысить
риск отторжения пересаженного органа в отдаленные сроки после трансплантации (1,2). Адваграф
разработан для того, чтобы сделать возможным режим приема препарата 1 раз в день. Перевод паци¬
ента на Адваграф позволяет снизить риск несоблюдения пациентом режима терапии (3,4,5).
Ссылки на литератлфу см. в рекламном макете.
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	429

ским побочным эффектам такролимуса относят головные боли, бессонницу, тремор,
дизартрию, судорожные припадки и кому [36]. Для устранения ряда побочных эффектов
может потребоваться конверсия на циклоспорин. Использование такролимуса редко
сопровождается развитием артериальной гипертензии. Такролимус считают более диа-
бетогенным препаратом, чем циклоспорин, поскольку приблизительно у 10% пациен¬
тов, принимающих циклоспорин, развивается сахарный диабет [37]. К другим побочным
эффектам относят гиперлипидемию, тошноту, диарею, боль в животе и кожный зуд.
МИКОФЕНОЛАТАІУІОФЕТИЛ
ММФ — пролекарство, которое быстро гидролизуется до активного метаболита —
микофенолевой кислоты^’'. Микофенолевая кислота^’ представляет собой селективный
неконкурентный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы — важного фермента,
участвующего в синтезе новых гуаниновых нуклеотидов [22, 38], Под действием
микофенолевой кислоты^ происходит подавление синтеза ДНК в Т- и В-лимфоцитах
и, следовательно, клеточной пролиферации и функции. Другие типы клеток могут
использовать альтернативные метаболические пути и поэтому не поражаются. Таким
образом, ММФ воздействует преимущественно на клетки иммунной системы при
незначительном влиянии на клетки других систем. Несмотря на то что об иммуносу-
прессивном действии ММФ известно сравнительно давно, широко использовать его
при трансплантации печени стали лишь в последнее время.
ММФ метаболизируется до глюкуронида микофенолевой кислоты^", выделяемого
с желчью и участвующего в кишечно-печеночной циркуляции. Глюкуронид выделяет¬
ся с мочой и в меньшей степени с желчью, у реципиентов трансплантатов печени, в
отличие от реципиентов трансплантатов почек, наблюдают значительные колебания
в фармакокинетике данного препарата, что зависит от колебаний концентрации сыво¬
роточного альбумина [39].
Клинически при трансплантации печени ММФ используют главным образом в
качестве заменителя азатиоприна. ММФ обладает сходным с азатиоприном дей¬
ствием, но он менее миело- и гепатотоксичен. Препарат обычно используют в ком¬
бинации с ингибиторами кальциневрина и глюкокортикоидами. Совместное при¬
менение ММФ с глюкокортикоидами и такролимусом эффективнее предотвращает
отторжение и нормализует функционирование печени, чем при использовании той
же комбинации без ММФ. У выписанных пациентов (и трансплантата), получавших
иммуносупрессивную терапию с ММФ, наблюдают лучшую долгосрочную выживае¬
мость [40], Использование ММФ также может позволить снизить дозы ингибиторов
кальциневрина или отменить их, сохранив функцию почек [41-43], Таким образом,
ММФ может быть особенно полезен для пациентов с более высоким риском отторже¬
ния (молодых пациентов, которым была проведена трансплантации печени по поводу
ФПН, и пациентов с аутоиммунным поражением печени). Монотерапия ММФ после
отмены ингибиторов кальциневрина связана с высоким риском развития ОКО и сте-
роидрезистентного око [44, 45]. Поэтому монотерапия ММФ не может предотвра¬
тить отторжение после пересадки печени, обычная доза препарата составляет 1000 мг
внутрь дважды в день. Дозировку снижают в зависимости от степени токсичности.
Новая форма микрофено л овой кислоты с кишечнорастворимой оболочкой (майфор¬
тик*) позволяет добиться высвобождения активного препарата в тонкой кишке, а не
в желудке. При этом снижена выраженность побочных эффектов микрофеноловой
кислоты со стороны желудочно-кишечного тракта.
Побочные эффекты дозозависимы, наблюдают достаточно часто. Основные побоч¬
ные эффекты ММФ: желудочно-кишечные симптомы (диарея, желудочно-кишечный
дискомфорт и анорексия), угнетение костного мозга (нейтропсния). Изменения фар¬
макокинетики в зависимости от колебаний концентрации сывороточного альбумина
430	Раздел	II.	Трансплантация	печени

могут повышать частоту развития побочных эффектов при высоких концентрациях
препарата в крови. Появление побочных эффектов требует снижения дозы ММФ и его
отмены у 25-57% пациентов [46]. Иногда побочные эффекты со стороны желудочно-
кишечного тракта могут уменьшаться при увеличении кратности приема препарата
до 3 или 4 раз в сутки. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
могут быть также уменьшены при снижении кислотности желудка посредством инги¬
биторов протонной помпы. Угнетение костного мозга обычно прекращается при сни¬
жении дозы, но иногда может потребовать полной отмены препарата.
РАПАМИЦИН
Рапамицин*’, или сиролимус, — новый макролидный антибактериальный иммуно¬
супрессивный препарат. По структуре рапамицин^ сходен с такролимусом. Препарат
полу±шл название после выделения из грибов Streptomyces hygroscopicus, обнаружен¬
ных в образцах почвы с острова Рапа Нуи или острова Пасхи в 1968 г. Однако о его
иммуносупрессивных свойствах не сообщали вплоть до 1988 г. Подобно ингибито¬
рам кальциневрина, циклоспорину и такролимусу, механизм действия рапамицина^"
заключен в связывании с иммунофилином РКВ12. Однако рапамицин^ не влияет
на активность кальциневрина, вместо этого образующийся комплекс связывается и
ингибирует белок, называемый шТОК, Ингибирование тТОК приводит к селектив¬
ному подавлению синтеза новых рибосомальных белков, необходимых для перехода
клетки из фазы 01 в фазу 5 [47]. Кроме того, рапамицин^’ угнетает активность фибро-
бластов посредством воздействия на 70 кДа 86-киназу фибробластов [48].
При трансплантации печени рапамицин^ главным образом используют как иммуно¬
супрессивный препарат, сохраняющий функции почек. Кроме того, препарат обладает
рядом уникальных свойств: антипролиферативным и антинеопластическим эффекта¬
ми. Следовательно, рапамицин*^ может быть важен для пациентов, которым провели
трансплантацию печени по поводу ГЦК и холангиокарциномы. Обычно лечение начи¬
нают с вводной дозы 5 мг/сут внутрь, поддерживающие дозы составляют 2-3 .мг/сут.
Рапамицин^, как правило, используют в позднем посттрансплантационном периоде.
Его концентрацию в крови поддерживают в пределах от 5 до 10 нг/мл.
Рапамицин*^ имеет ряд побочных эффектов, ограничивающих его использование при
трансплантации печени [49-52]. В ранних исследованиях при трансплантации печени
рапамицин*^ использовали в комбинации с РК506<’ в раннем посттрансплантационном
периоде в целях уменьшения частоты развития почечной дисфункции. Однако применение
рапамицина^ с ЕК506^ сопровождалось достаточно высоким риском развития побочных
эффектов, включая тромбозы (например, ТПА), инфекции и смерть [53-55]. Вследствие
этого в большинстве центров рапамицин*’ используют в позднем посттрансплантацион¬
ном периоде, обычно через 3-6 мес после трансплантации. К побочным эффектам рапами-
цина^ относят тромбоцитопению, лейкопению, анемию, требующую переливания крови,
артралгию, гиперлипидемию, пневмонит и диарею [56]. Существуют сообщения также об
осложнениях в раннем посттрансплантационном периоде со стороны послеоперационной
раны [-57], что предположительно является результатом антипролиферативного влияния
рапамицина<=’ на фибробласты, замедляющего заживление раны. При приеме жидкой
формы препарата у ряда пациентов отмечают формирование язв полости рта. В этом
сл^-чае необходимо принимать рапамицин’^" в таблетированной форме. Кроме того, в ряде
сообщений показано увеличение риска развития нефротоксичности при использовании
рапамицина^-' вместе с большими дозами ингибиторов кальциневрина [58].
В настоящее время проходит клинические испытания при трансплантации печени
аналог рапамицина^"" КАВ^ (эверолимус), отличающийся от рапамицина**’ своей био¬
доступностью.
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	431

ЛЕЧЕНИЕ АНТИТЕЛАМИ
При трансплантации печени лечение можно проводить либо поликлональными,
либо моноклональными антителами. К поликлональным антителам относят анти¬
тимоцитарный глобулин и антилимфоцитарный глобулин. Препараты поликлональ¬
ных антител могут быть получены посредством иммунизации лошадей или кроликов
различными иммуногенами, в то время как моноклональные антитела образуются в
ответ на наличие определенного антигена [59]. Ключевым прорывом в производстве
моноклональных антител было появление гибридомной технологии, заключающейся
в объединении двух клеточных линий: клеток, способных производить специфиче¬
ские антитела, и клеток, способных к постоянному делению [60].
Поликлональные антитела
к поликлональным антителам относят антитимоцитарный глобулин и антилимфо¬
цитарный иммуноглобулин, которые получают при иммунизации животных (лоша¬
дей и кроликов) иммуногенами из различных источников. Иммуногены могут быть
г[редставлены лимфоцитами, тимоцитами, бластными клетками или различными
Т-клетками. Антитимоцитарный глобулин получают при использовании в качестве
иммуногенов человеческих тимоцитов, в то время как для производства антилимфо-
цитарного иммуноглобулина применяют человеческие лимфоциты. Препараты поли¬
клональных антител стали использовать с начала 1960-х гг. Первые из них («анти-
лимфоцитарная сыворотка») представляли собой нефракционированную сыворотку,
получаемую от животных после их иммунизации человеческими лимфоцитами. Затем
препараты стали очищать, а иммуноглобулины — концентрировать, поскольку было
известно, что иммуносупрессивные свойства сыворотки зависят от фракции иммуно¬
глобулинов. В настоящее время существует множество препаратов поликлональных
антител. В США обычно используют антитимоцитарные глобулины, получаемые из
сыворотки лошадей (атгам*) или кроликов (тимоглобулин*). Поликлональные анти¬
тела действуют посредством различных механизмов, включая комплиментзависимый
лизис клеток, увеличение поглощения Т-клеток ретикулоэндотелиальной системой
и изменение поверхностных рецепторов лимфоцитов, приводящее к блокированию
их функции. Введение по.ликлональных антител приводит к тяжелой лимфопении.
в последнее время препараты такого типа редко используют при трансплантации
печени. Существуют данные об их успешном использовании в безглюкокортикоид-
ных схемах с сопоставимой частотой отторжения [14-17], Кроме того, поликлональ¬
ные антитела могут применять для лечения стероидрезистентного ОКО.
Помимо глубокой лейкопении, лечение поликлональными антителами связано с
феноменом высвобождения цитокинов, характеризующимся лихорадкой, ознобом и
гипотензией. При этом тяжесть состояния пациента может потребовать его госпита¬
лизации в отделение интенсивной терапии [60-631- Среди менее распространенных
побочных эффектов следует отметить тошноту, диарею, артралгии, тромбоцитопе¬
нию, одышку и судорожные припадки. При использовании данного вида лечения
увеличивается вероятность возникновения инфекционных осложнений и посттран-
сплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ).
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела образуются в ответ на воздействие специфического
антигена. К ним относят мышиные моноклональные антитела, муромономаб^ (орто¬
клон ОКТ-З*^), специфичные к СВЗ-рецепторам. Другой вариант моноклональных
432	Раздел	II.	Трансплантация печени

антител — антитела к рецептору ИЛ-2, представленные даклизумабом и базилик-
симабом. Проходят клинические исследования и другие моноклональные антитела,
например кэмпас* (алемтузумаб).
При трансплантации печени наиболее широко применяют ортоклон ОКТ-3®.
Препарат впервые был использован в 1987 г. для профилактики ОКО [64,65]. Действие
ортоююна ОКТ-3® направлено против комплекса СВЗ-антиген, располагающегося на
поверхности Т-клеток. При связывании ортоклона ОКТ-3® с комплексом происходит
его инактивация с последующей интернализацией Т-клеточного рецептора. Данные
процессы препятствуют распознаванию антигена [66]. Применение ортоклона ОКТ-3®
ведет к быстрому уменьшению выхода из сосудистого русла и периферических
лимфоидных органов (лимфатических узлов и селезенки) большинства Т-клеток с
уменьшением их общего количества. Ограничение популяции Т-лимфоцитов воз¬
никает вследствие их гибели, фиксации к эндотелию сосудов и перераспределения
в нелимфоидные органы, например в легкие. В настоящее время ортоклон ОКТ-3®
используют для лечения стероидрезистентного клеточного отторжения при транс¬
плантации печени [61, 62]. Его применение связано с высоким риском развития
побочных эффектов, обусловленных феноменом высвобождения цитокинов. Данный
синдром обычно возникает в течение 1 ч после введения первых 2-3 доз ортоклона
ОКТ-3®, поэтому перед его использованием обычно рекомендуют провести премеди-
кацию глюкокортикоидами и/или антигистаминными препаратами (табл. 10.4) [63].
Кроме того, лечение ортоклоном ОКТ-3® должно сопровождаться профилактикой
инфекций, обусловленных ЦМВ, пневмоцистами и грибами. Использование орто¬
клона ОКТ-3® может приводить и к раннему тяжелому рецидиву гепатита С после
трансплантации печени [67]. Поэтому в данной группе пациентов препарат следует
применять с осторожностью. Во время лечения обычно проводят контроль общего
количества лимфоцитов и СОЗ-лимфоцитов. При подборе дозы следует ориентиро¬
ваться на адекватность уменьшения количества СОЗ-лимфоцитов.
Таблица 10.4. Побочные эффекты при использовании ортоклона ОКТ-3®
• Лихорадка
• Гипотензия
• Озноб
• Головная боль
• Сыпь
• Тошнота
• Рвота
• Боли в грудной клетке
• Диарея
• Отек легких
в настоящее время в области трансплантации печени исследуют два вида моно¬
клональных антител к рецептору ИЛ-2 - даклизумаб и базиликсимаб. Точный меха¬
низм их действия пока установлен не полностью, но предполагают, что он обусловлен
связыванием антител с рецептором ИЛ-2 на поверхности активированных (но не
покоящихся) Т-клеток. Данные препараты имеют достаточно хорошую переноси¬
мость, побочные эффекты редки [58,68, 69]. Даклизумаб и базиликсимаб используют
для индукции иммуносупрессии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью,
позволяя почкам нормализовать функционирование перед началом использования
ингибиторов кальциневрина. Препараты также используют для индукции иммуносу¬
прессии в безглюкокортикоидных схемах [70-73].
Алемтузумаб, или кэмпас*, представляет собой человеческие рекомбинантные
анти-СВ52 моноклональные антитела. Кэмпас* приводит к выраженному умень¬
шению количества циркулирующих лимфоцитов в течение нескольких месяцев с
последующим медленным восстановлением их популяции [74, 75]. В эксперименте
Глава 10. Иммуносупрессия; глобальная картина	433

его использовали в лечении рассеянного склероза, побочные эффекты были пред¬
ставлены тромбоцитопенией и болезнью Г/іейвса. Кэмпас* использовали при транс¬
плантации печени в схемах, направленных на формирование толерантности [76],
при этом было отмечено возникновение тяжелых рецидивов гепатита С. В настоящее
время кэмпас* относят к группе экспериментальных препаратов и используют лишь в
экспериментальных схемах.
НОВЫЕ ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Предотвращение нефротоксичности ингибиторов кальциневрина — сложная про¬
блема. Разработка новых иммуносупрессивных препаратов, обладающих меньшей
нефротоксичностью, может предотвратить развитие почечной дисфункции в отда¬
ленном посттрансплантационыом периоде. В последнее время было разработано
множество иммуносупрессивных препаратов для трансплантации печени. РК778*^’,
синтетический аналог лефлуномида, наруиіает пиримидиновый обмен и синте.з ДНК.
РТУ720*к выделенный из Ьігіа 5іпсІаті, нарушает характер миграции лимфоцитов.
Ингибиторы киназы Януса подавляют активацию иммунных клеток. СТВА4 Ю*’ и
белатасепт*'' блокируют костимз'ляцию [77-83]. Все вышеуказанные препараты экс¬
периментальные, проходят клинические исследования.
ЦЕЛИ ИММУНОСУПРЕССИИ
Цели иммуносупрессии заключены в контроле аллореактивности для предотвраще¬
ния острого отторжения. Иммунодепрессанты, обладая минимальными побочными
эффектами, невысокой стоимостью и сохраняя функции почек, не должны отри¬
цательно влиять на развитие рецидивирующего гепатита С. Ввиду отсутствия удо¬
влетворительных маркеров общей иммуносупрессии, толерантности и отторжения, а
также плохой корреляции между отторжением и степенью повышения концентраций
печеночных ферментов или иммунодепрессантов иммуносупрессия при транспланта¬
ции все еще остается искусством. Подбор иммуносупрессии для конкретного пациента
представляет основную задачу терапии. У пациентов, страдающих на момент транс¬
плантации почечной недостаточностью, для индукционной иммуносупрессии вместо
ингибиторов кальциневрина назначают блокаторы рецепторов ИЛ-2. Ингибиторы
кальциневрина вводят после восстановления функции почек. Если функция почек не
восстановлена, можно добавить к схеме лечения рапамицин»^. Назначать рапамицин^
можно пациентам с почечной дисфункцией, возникшей в результате приема ингиби¬
торов кальциневрина. Альтернативой может стать добавление ММФ с уменьшением
дозировки ингибиторов кальциневрина. Пациентам с осложнениями от длительной
глюкокортикоидной терапии может помочь управляемая отмена глюкокортикоидов с
тщательным наблюдением за возможным развитием отторжения. Во избежание реци¬
дива заболевания или отторжения следует проявлять осторожность при использовании
такой схемы лечения у пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу ауто¬
иммунного заболевания печени (АИГ, ПСХ или ПБЦ ), а также у молодых пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ингибиторы кальциневрина в сочетании с глюкокортикоидами и ММФ играют
основную роль в иммуносупрессии после трансплантации печени. В настоящее время
продолжают создавать новые иммунодепрессанты с менее выраженными нефро-
токсическими эффектами, которые смогут позволить снизить частоту отдаленных
434	Раздел	II.	Трансплантация	пенени

почечных осложнений у пациентов. Разработка менее нефротоксичных препаратов
и успехи в формировании толерантности у реципиента позволят улучшить выживае¬
мость пациентов, перенесших трансплантацию печени.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Fung J., Kelly D.. Kadry Z, et al. Immunosuppression in liver transplantation // Liver Transpl. —
2005.-Nil.-P. 267-280.
Всесторонний обзор современной иммуносупрессии при трансплантации пегени и будущих легеб-
ных схем.
Goodman L.S., Gilman А. (eds). The pharmacological basis of therapeutics, 11* ed. Chapter 52. —
New York: McGraw-Hill. 2006.
Обзор основных концепций иммуносупрессии и фармакологии разлигных иммуиодепрессантов.
Neuhaus Р., Klupp J., Langehr J.M. mTOR inhibitors. An overview // Liver Transpl. - 2001. -
N 7. - P. 473-484.
Обзор особенных свойств ингибиторов mTOR.
Plosker G.L., Foster R.H. Tacrolimus; a further update of its pharmacology' and therapeutic use in
the management of organ transplantation // Drugs. — 2000. — N 59. - P. 323-389.
Всесторонний обзор по такролимусу.
Wiesner R.H., Shorr J.S., Steffen B.J. et al. Mycophenolate mofetil combination therapy improves
long-term outcomes after liver transplantation in patients with and without hepatitis С // Liver
Transpl. - 2005. - N 11. - P, 750-759.
В данном регистровом исследовании реципиенты трансплантатов пегени выписаны домой, полу-
гали иммуносупрессивную схему, вклюгающую ММФ. При этом наблюдали улугшение долгосрог-
ной выживаемости пациентов и трансплантатов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kaufman D.B., Shapiro R„ Lucy M.R. et al. Immunosuppression: practice and trends j j Am. J,
Transplant. - 2004. - N 4 (Suppl. 9). - P. 38-53.
2. Starzl T.E., Marcbioro T.L., Waddell W.R. The reversal of rejection in human renal homografts
with subsequent development of homograft tolerance // Surg. Gynecol. Obstet. — 1963. — N 117. —
P. 385-395.
3. Briscoe D.M., Sayegh M.H. A rendezvous before rejection; where do T cells meet transplant anti¬
gens.? /7 Nat. Med. - 2002. - N 8. - P. 220-222.
4. Demetris A.J., Qian S., Sun H. et al. Early events in liver allograft rejection. Delineation of sites
of simultaneous intragraft and recipient lymphoid tissue sensitization // Am, J. Pathol. — 1991. -
N 138. - P. 609-619.
5. Martinez O.M., Rosen H.R. Basic concepts in transplant immunologv // Liver Transpl. - 2005.
N11. - P. 370-381.
6. Bretscher P., Cohn M. A theory of self-nonself discrimination //Science. — 1970. — N 169. -
P. 1042-1049.
7. Fung J., Kelly D., Kadry Z. et at. Immunosuppression in liver transplantation // Liver Transpl. -
2005.-Nil.-P. 267-280.
8. Murray J.E., Merrill J.P., Harrison J.H. et al. Prolonged survival of human-kidney homografts by
immunosuppressive drug therapy // N. Engl. J. Med. — 1963. - N 268. — P. 1315-1323.
9. Borel J.F., Feurer C., Gubler H.U. et al. Biological effects of cy'closporine a: a new antilymphocytic
agent j j Agents Actions. — 1976. — N 6. — P. 486.
10. Caine R.Y., White D.J.G., Thiru S. et al. Cyclosporine a in patients receiving renal allografts from
cadaver donors // Lancet. — 1978. - N 2. - P. 1321
11. Starzl T.E., Todo S., Fung J. et al. FK506 for liver, kidney, and pancreas transplantation //
Lancet. 1989. - N 2. - P. 1000.
12. Morgan J.A. The influence of cortisone on the survival of homografts of skin in the rabbit //
Surgery. - 1951. - N 30. - P. 506-515.
13. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune mediated
diseases: basic and chemical correlates // Ann. Intern. Med, — 1993. - N 119. — P. 1198-1208.
14. Eason J.D., Nair S., Cohen AJ.et al. Steroid-free liver transplantation using rabbit antithymocytte
globulin and early tacrolimus monotherapy //Transplantation. — 2003. — N 75. - P. 1396-1399.
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	435

15. Eason J.D., Loss G.E., Blazek J. et al. Steroid free liver transplantation using rabbit antithymo¬
cyte globulin induction: results of a prospective randomized trial // Liver Transpl. - 2001, - N 7. —
P. 693-697.
16. lector A.J., Frideil J.A., Mangus S. et al. Promising early results using delayed introduction of
tacrolimus and rabbit aHra-thymocyte globulin in adult liver transplant recipients // Liver Transpl. —
2004. - N 10. - P. 404-407.
17. Tehervenkov J.L, Tzimas G.N., Cantarovich M. et al. The impact of Thymoglobulin on renal
function and eancineurin inhibitor initiation in recipients of orthotopic liver transplant: a retrospective
analysis of 298 consecutive patients j j Transplant Proc. - 2004. — N 36. - P. 1747-1752,
18. Wiesner R.H., Ludwig J., Krom R.A. et al. Treatment of early cellular rejection following liver
transplantation with intravenous methylprednisolone, the effect on dose response // Transplantation. —
1994.	- N 58. - P. 1053-1056.
19. Berenguer M., Prieto M., Cordoba J. et al. Early development of chronic active hepatitis in recur¬
rent hepatitis C virus infection after liver transplantation: association with treatment of rejection //
J. Hepatol. - 1998. - N 28. - P. 756-763.
20. American Society of Hospital Pharmacists. AHFS Drug information 93. Bethesda, MD.
American Society of Hospital Pharmacists, 1993,
21. Klintraalm G.B.G., Husberg B.S., Starzl T.E. The organ transplanted patient-immunological
concepts and immunosuppression / L. Makowka, ed. The handbook of transplantation management. —
Austin, TX: Landes. 1991. - P. 72.
22. Goodman L.S., Gilman A., eds. The pharmacological basis of therapeutics, 11* ed. Chapter
52.	- New York; McGraw-Hill, 2006.
23. Starzl T.E., Klintmalm G.B.G., Porter K.A. et al. Liver transplantation with the use of c\'closporine
A and prednisone // N. Engl.J. Med. - 1981. - N 305. - P. 266.
24. Sigal N.H., Dumont F.J. Cyclosporin A. FK506, and rapamydn: pharmacologic probes	of	lym¬
phocyte signal transduction // Annu. Rev. Immunol. — 1992. — N 10. — P. 519- 560.
25. Kahan B.D., Ghobrial R. Immunosuppressive agents // Surg. Clin. North Am.	—	1994.	-	N
74.	- P. 1029.
26. Noble S., Markhan A. Cyclosporine; a review of the pharmacokinetic properties, chemical effi¬
cacy’, and tolerability of a micro-emulsion based formulation (Neoral) // Drugs. — 1995. — N 50. —
P. 924-941.
27. Burke J.F. Jr., Pirsch J.D., Ramos E.L. et al. Long-term efficacy and safety of cyclosporine in renal
transplant recipients// N. Engl.J. Med. - 1994. - N 331. - P. 358 363.
28. Schrem H., Luck R., Berker T. et al. Update on liver transplantation using cy’closporine //
Transplant Proc. - 2004. - N 36. - P. 2525-2531.
29. Gonwa T.A., Lai M., Melton L, et al. End-Stage Renal Disease (ESRD) after Orthotopic
Liver Transplantation (OLTX) using immunotherapy: risk of development and treatment //
Transplantation. — 2001. — N 72. — P. 1934,
30. Ojo A.O., Held P.J., Post F.K. et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal
organ // N. Engl.J. Med. - 2003. - N 349. - P. 931.
31. Goto T., Kino T., Hatalaka H. et al. Di.scovery of FK506 a novel immunosuppressant isolated
from streptomyces tsukubaensis // Transplant Proc. - 1987. - N 19. — P. 4-8.
32. European FK506 Multicentre Liver Study Group. Randomised trial comparing tacrolimus
(FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection // Lancet. - 1994. - N 344. -
P. 423.
33. Jain A., Reyes J., Kashyap R. et al. What have we learned about primary liver transplantation
under tacrolimus immunosuppression.? Long-term follow-up of the first 1000 patients // Ann. Surg. —
1999.	- N 230. - P. 441-449.
34. Wiesner R.H. The FK506 Study Group. A long-term comparison of tacrolimus (FK506)
versus cyclosporine in liver transplantation: a report of the United States FK506 Study Group //
Transplantation. - 1998. — N 66. — P. 493-499.
35. Komolmit P., Davies M.H. Taaolimus in liver transplantation // Expert Opin Investig Drugs. -
1999.	-N S. - P. 1239-1254.
36. Plosker G.L., Foster R.H. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use
in the management of organ transplantation j j Drugs. - 2000. - N 59. - P. 323-389.
37. Montana V.M., Basu A., Erwin P.J. et al. Post-transplantation diabetes: a systematic review of
the literature // Diabetes Care, — 2002. — N 25. - P. 583.
436	Раздел	11.	Трансплантация	печени

38. Hood K.A., Zarembski D.G. Mycophenolate mofetil: a unique immunosuppressive agent If Am.
J. Health. Syst. Pharm. - 1991. - N 54. - P. 285-294.
39. Jain A., Venkataramanan R., Hamad I.S. et al. Pharmacokinetics of mycophenolic acid after
mycophenolate mofetil administration in liver transplant patients treated with tacrolimus // J. Clin.
Pharmacol. - 2001. - N 41. - P. 268-276.
40. Wiesner R.H., Shorr J.S., Steffen B.J. et al. Mycophenolate mofetil combination therapy improves
long-term outcomes after liver transplantation in patients with and without hepatitis C // Liver
Transpl. - 2005. - N 11. - P. 750-759.
41. Barkmann A., Nashan B., Schmidt H.H. et al. Improvement of acute and chronic renal dysfunc¬
tion in liver transplant patients after substitution of calcineurin inhibitors by mycophenolate mofetil //
Transplantation. — 2000. — N 69. — P. 1886-1890.
42. Jain A.B., Hamad I.. Rakela J. et al. A prospective randomized trial of tacrolimus and prednisone
versus tacrolimus, prednisone, and mycophenolate mofetil in primary adult liver transplant recipients;
an interim report // Transplantation. — 1998. — N 66. — P. 1395-1398.
43. Kirk A.D., Hale D.A., Mannon R.B. et al. Results from a human renal allograft tolerance trial
evaluating the humanized CD52-specific monoclonal antibody AlEMTuzumab (Campath IH) //
Transplantation. - 2003. - N 76. - P. 120-129.
44. Schlitt H.J., Barkmann A., Boker K.H. et al. Replacement of calcineurin inhibitors with myco¬
phenolate mofetil in liver transplant patients with renal dysfunction: a randomized controlled study j j
Lancet. - 2001. - N 357. - P. 587-591.
45. Stewart S.F., Hudson M., Talbot D. et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in liver transplan¬
tation // Lancet. - 2001. - N 357. - P. 609-610.
46. Fultin B., Markham A. Mycophenolate mofetil: a review of its pharmacodynamic and phar¬
macokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation // Drugs. - 1996. - N 51. -
P. 278-298.
47. Sehgal S.N. Sirolimus: its discovery', biological properties, and mechanism of action j j Transplant
Proc. - 2003. - N 35 (Suppl. 3). - P. 75-145.
48. Sala-Prato M., Assalian A., Mehdi A.Z. et al. Inhibition of rapamycin of PDGF- and TGF-Oi
induced human tenon fibroblast proliferation in vitro //J. Glaucoma. — 1995. — N 5. — P. 54-59.
49. Groth C.G., Backman L., Morales J.M. et al. Sirolimus European Renal Transplant Study Group.
Sirolimus (rapamycin)-based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different
toxicity compared with cyclosporin //Transplantation. — 1999. — N 67. — P. 1036-1042.
50. Van Geider T., Ter Menlen C.G., Непе R. et al. Oral ulcers in kidney transplant recipients treated
with sirolimus and mycophenolate mofetil // Transplantation. - 2003. — N 75. — P. 1437-1443.
51. MacDonald A.S. The Rapamune Global Study Group. A worldwide, pha.se III, randomized,
controlled, safety and efficacy study of sirolimus/cyclosporin regimen for prevention of acute rejec¬
tion in recipients of primary mismatched renal allografts // Transplantation. — 2001. — N 71. —
P. 271-280.
52. Pham P.T., Pham P.C., Danovitch G.M. et	al.	Sirolimus-associated	pulmonary	toxicity	//
Transplantation. - 2004. - N 77. - P. 1215-1220.
53. Wiesner R., Klintmalm G., McDiarmid S. The Rapamune Liver Transplant Study Group.
Sirolimus immunotherapy results in reduced rates of acute rejection in de novo oithotopic liver trans¬
plant recipients // Am. J. Transplant. — 2002. — N 2. — P. 464.
54. Wiesner R. The Rapamune Liver Transplant Study Group. The safety and efficacy of sirolimus
and low-dose tacrolimus versus tacrolimus in de novo orthotopic liver transplant recipients. Results
from a pilot study // Hepatology. — 2002. — N 36. - P. 208.
55. Fung J.J., Marcos A. Rapamycin. Friend, foe or misunderstood.? j j Liver Transpl. — 2003. —
N 9. - P. 469-472.
56. Neuhaus P., Klupp J., Langehr J.M. mTor inhibitors. An overview //' Liver Transpl. — 2001. —
N 7. - P. 473-484.
57. Trotter J.F. Sirolimus in liver transplantation // Transplant Proc. - 2003. ■ N 35 (Suppl.
ЗА). - P. 193-200.
58. Kung P., Goldstein G., Reinherz E. et al Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell
surface antigens // Science. — 1979. — N 206. — P. 347-349.
59. Kohler G.. Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined speci¬
ficity // Nature. - 1975. - N 256. - P. 495-497.
Глава 10. Иммуносупрессия: глобальная картина	437

60. Cosimi A.B. The clinical value of antil5nuphocyte antibodies // Transplant Proc. — 1981. —
N 13. - P. 462.
61. Cosimi A.B. Jenkins R.L., Rotiver R.J. et al. A randomized clinical trial of prophylactic OKT-3
monoclonal antibody in liver allograft recipients j j Arch. Surg, - 1990. - N 125. - P. 781-785.
62. Klintmalm G.B., NevyJ.R., Husberg B.S. et al. Rejection in liver transplantation j j Hepatolog)', -
1989. - N 10. - P. 978-985.
63. Jeyarajah D.R., Thistlethw’aite J.R. Jr. General aspects of <y1okine release syndrome: timing and
incidence of symptoms //Transplant Proc. - 1993. - N 25 (2 suppl. 1). - P. 16-20,
64. Cosimi A.B., Cho S.L, Delmonico F.L. et al. A randomized clinical trial comparing OKT-3 and
steroids for treatment of hepatic allograft rejection // IVansplantation. — 1987. — N 43. — P. 91-95.
65. Fung J.J., Demetris A.J,, Porter K.A. et al. Use of OKT-3 with cyclosporin and steroids for rever¬
sal of acute kidney and liver allograft rejection // Nephron. - 1987. - N 46 (Suppl. 1). - P. 19-33.
66. Hooks M.A., Wede C.S., Millikan W.J. Jr. Muromonale CD3: a review of its pharmacology, phar¬
macokinetics, and clinical use in transplantation j j Pharmacotherapy. - 1991. - N 11. - P. 2в-Ъ1.
67. Rosen H.R., Shackleton C.R., Higa L. et al. Use of OKT-3 is associated with early and severe
recurrence of hepatitis С after liver transplantation // Am. J. Gastroenterol. — 1997. - N 92. —
P. 1453-1457.
68. Nashan B.. Moore R., Amlot P. et al. CHIB 201 International Study Group. Randomized trial
of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients //
Lancet. - 1997. - N 350. - P. 1193-1198.
69. Amlot P.L., Rawlings E., Fernando O.N, et al. Prolonged action of chimeric interleukin-2
receptor (CD25) monoclonal antibody used in cadaveric renal transplantation // TVansplantation. —
1995. - N 60. - P. 748-756.
70. Reding R., Vraux H„ de Ville de Goyet J. et al. Monoclonal antibodies in prophylactic immuno¬
suppression after liver transplantation. A randomized controlled trial comparing OKT-3 and анти-ІЕ-2
receptor monoclonal antibody LO-Tact-1 // Transplantation. — 1993. — N 55. — P. 534-541.
71. Emre S., Gondolesi G., Polat K. et al. Use of Dacliziimab as initial immunosuppression in liver
transplant recipients wnth impaired renal function // Liver Transpl. - 2001, - N 7. - P. 220-225.
72. Eckhoff D.E.. McGuire B., Sellers M. et al. The safety and efficacy of a two-dose Daclizumab
(Zenapax) induction therapy in liver transplant recipients // Transplantation. — 2000. — N 69. —
P. 1867-1872.
73. Hirose R., Roberts J.P., Quan D. et al. Experience with Daclizumab in liver transplantation:
renal transplant dosing without calcineurin inhibitors is insufficient to prevent acute rejection in liver
transplantation // Transplantation. - 2000. - N 69. - P. 307-311.
74. Frampton J.E., Wagstaff A.J. AlEMTuzumab // Drugs. - 2003. - N 63. - P. 1229-1243.
75. Caine R.Y. Prope tolerance: a step in the search for tolerance in the clinic j j World J. Surg. —
2000.	- N 24. - P. 793-796.
76. Tzakis A.G., Tryphonopoulos P., Kato T. et al. Preliminary experience with AlEMTuzumab
(Campath-IH) and low-dose tacrolimus immuno.suppression in adult liver transplantation //
lYansplantation. — 2004. — N 77. - P. 1209-1214.
77. Jill M.B., Nakayama М., Ogata T. et al. A novel leflunomide derivative, FK778, for immunosup¬
pression after kidney transplantation in dogs // Surgery. ~ 2000. - N 132. - P. 72-79,
78. Ozaki K., Spolski R„ Feng C.G. et al. A critical role for IL-21 in regulating immunoglobulin
production // Science. - 2002. - N 298. - P. 1630-1634.
79. Changclian P.S., Flanagan M.E., Ball D.J. et al. Prevention of organ allograft rejection by a spe¬
cific Janus kinase 3 inhibitor // Science. — 2003. - N 302. — P. 875-878.
80. Brinkmann V., Cyhster J.G., Hla T. FTY720: sphingosine 1-phosphatase receptor-1 in the
control of lymphocyte egress and endothelial barrier function // Am. J. Transplant. — 2004. — N 4. —
P. 1019-1025.
81. Anselmo D.M., Ainersi F.F., Shen X.D. et al. FTY720 pretreatment reduces w'arm hepatic
ischemia reperfusion injury through inhibition of T-l>'mphocyte infiltration // Am. J. Transplant, —
2002.-N 2.-P. 843-849.
82. Yamada A., Sayegh M.H. The CD154-CD40 costiraulatory pathw'ay in transplantation //
Transplantation. - 2002. — N 73 (Suppl. 1). -• P. 36-39,
83. Larsen C.P., Elwood E.T., Alexander D.Z. et al. Long-term acceptance of skin and cardiac
allografts after blocking CD40 and CD28 pathways // Nature. — 1996. - N 281. — P. 434- 438.
438	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Первые шесть месяцев
после трансплантации
печени
ГЛАВА
11
Т.Т. Тран, П. Мартин
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• В раннем послеоперационном периоде у реципиентов трансплантатов печени
клиническая оценка сконцентрирована на стабильности гемодинамики и муль-
тиорганной функции, включая неврологический статус и оценку функции почек,
отражающие функционирование трансплантата. Ранняя тяжелая дисфункция
трансплантата обычно возникает вследствие первичного нефункционировании
трансплантата (ПНТ) или ТПА, что требует экстренной ретрансплантации.
• В первые недели после трансплантации ведение включает: наблюдение за функ¬
цией трансплантата в целях своевременной диагностики ОКО; профилактику
оппортунистических инфекций, например ЦМВ, а также осуществление иммуно¬
супрессии с контролем ее побочных эффектов.
• Иммуносупрессию начинают с вводных доз ингибиторов кальциневрина (ИКН)
(такролимуса или циклоспорина) и глюкокортикоидов с постепенным переходом
на поддерживающие схемы с уменьшением дозы или полной отменой глюкокор¬
тикоидов. в некоторых случаях, особенно при почечной недостаточности, под¬
ключают дополнительные препараты, например ММФ или сиролимус.
• Следует ожидать развития существенных побочных эффектов иммуносупрессии:
сахарного диабета, артериальной гипертензии и гиперлипидемии. Для обеспече¬
ния хорошего самочувствия пациентов следует усилить меры по стандартному
поддержанию здоровья.
• Опасность развития ОКО снижена по прошествии времени после трансплантации,
но в первые 6 мес весьма проблематично отличить отторжение трансплантата от
рецидива основного заболевания. После ОКО может начаться хроническое дук-
топеническое отторжение. Среди других важных причин развития поздней дис¬
функции трансплантата следует отметить несвоевременную диагностику ТПА.
ВЕДЕНИЕ в ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
После трансплантации печени центр медицинской помощи смещается с ведения
проявлений декомпенсированного заболевания печени к наблюдению за функцией
трансплантата, предотвращению осложнений, поддержанию эффективной иммуно¬
супрессии при минимальных побочных эффектах и уходу за пациентом, выздоравли¬
вающим после большого и сложного вмешательства на органах брюшной полости.
После перевода из операционной в отделение интенсивной терапии важно осущест¬
влять тщательный клинический и гемодинамический мониторинг. Особое внимание
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени
439

уделяют уровню сознания пациента, диурезу и состоянию гемодинамики. Несмотря
на то что дренирование общего желчного протока в области анастомоза Т-образным
дренажем в настоящее время используют редко, оно позволяет легко проводить оцен¬
ку состояния трансплантата по количеству выделяющейся желчи.
В первые 24-48 ч после операции оценка функции трансплантата может быть
несколько затруднена, поскольку в этот период всегда повышается активность сыво¬
роточных аминотрансфераз, появляются другие биохимические показатели повреж¬
дения трансплантата, характерные для ишемии трансплантата и его реперфузионного
повреждения. Активность сывороточных аминотрансфераз может достигать значи¬
тельных цифр в раннем послеоперационном периоде, но при удовлетворительной
функции трансплантата в 1-е сут после операции должно произойти их быстрое сниже¬
ние с нормализацией протромбинового времени. Простая клиническая оценка, опре¬
деляющая активное состояние сознания, адекватность диуреза и стабильность гемоди¬
намики также отражают хорошее функционирование трансплантата. Существует две
основных причины глубокого нарушения функции трансплантата в раннем послеопе¬
рационном периоде, требующих своевременной диагностики: первичное отсутствие
функции трансплантата и ТПА. Следует отметить, что после трансплантации печени
сверхострое отторжение, обусловленное уже имеющимися антителами, развивается
крайне редко. ПНТ встречают в 7-10% случаев. Для ПНТ характерны нарастающая
коагулопатия, энцефалопатия, низкая продукция (отсутствие) желчи и повышение
активности сывороточных аминотрансфераз в раннем послеоперационном периоде.
К факторам риска развития ПНТ относят небольшой размер трансплантата, жировой
гепатоз донорской печени более 20%, пожилой возраст донора, ретрансплантацию,
почечную недостаточность и увеличенную продолжительность ХОЛОДОВОЙ ишемии
[1]. ПНТ — показание для экстренной ретрансплантации.
ТПА осложняет трансплантацию печени в 7% случаев у взрослых (4-25%) и в
10 -40% случаев у детей [2]. Факторы риска развития ТПА: технические и анатоми¬
ческие сложности, включая небольшой размер печеночной артерии донора и слож¬
ность формирования анастомоза печеночной артерии. При развитии ТПА в первые
несколько дней после трансплантации печени клинические признаки напоминают
признаки ПНТ, отражая тяжелую дисфункцию трансплантата. Для подтверждения
сохранности кровотока в печеночной артерии выполняют цветную допплеровскую
ультрасонографию. Чувствительность УЗИ в диагностике острого ТПА приближена
к 90%, но для окончательной диагностики может быть необходима ангиография.
Поздние осложнения (стриктуры желчевыводящих путей и билиомы) своевременно
не диагностированного ТПА — следствие ишемии желчных протоков. При развитии
ПНТ и ТПА в раннем послеоперационном периоде необходима экстренная ретран¬
сплантации, иногда успешно выполняют хирургическую тромбэктомию.
Перед трансплантацией и в операционной проводят профилактику инфекций,
включая пероральную деконтаминацию кишечника и внутривенное введение анти¬
бактериальных препаратов. Внутривенную антибиотикопрофилактику следует
продолжать не менее 24 ч после трансплантации. Назначают антибактериальные
препараты широкого спектра действия: важно, чтобы они действовали на грамполо-
жительную микрофлору кожи и грамотрицательную флору кишечника. При нормаль¬
ном функционировании трансплантата оппортунистические инфекции не вызывают
значительных осложнений в первые месяцы после трансплантации печени. Инфекции
характерны для любого пациента, выздоравливающего после обширной абдоминаль¬
ной операции, особенно со стороны послеоперационной раны и легких. Наряду с
оценкой функции аллотрансплантата обычное ведение включает уход за органами
дыхательной системы (туалет дыхательных путей по показаниям). Важно также
следить за количеством и характером отделяемого из брюшной полости по установ¬
ленным во время операции дренажам Джексона-Пратта (]аск80п-Рга11) перед их
440	Раздел	П.	Трансплантация	печени

удалением (для исключения подтекания желчи или внутрибрюшного кровотечения);
проводить стимулирующую дыхательную поддержку перед экстубацией; постепенно
увеличивать объем энтерального питания (по мере его переносимости); купировать
болевой синдром. Для создания непрерывности ухода после стабилизации состояния
пациента переводят в отделение, персонал которого имеет опыт ухода за реципиента¬
ми трансплантатов печени.
Иммуносупрессию подразделяют на индукционную (начальную иммуносу¬
прессию) и поддерживающую. Дополнительную иммуносупрессию применяют
для лечения острого клеточного и хронического дуктопенического отторжения,
в настоящее время существует множество иммуносупрессивных препаратов [3].
Новые иммуносупрессивные препараты часто первоначально проходили испытания
на реципиентах трансплантатов почек, что отражает большую потребность в эффек¬
тивных иммуносупрессивных схемах во многих областях трансплантации солидных
органов. Несмотря на опасность отторжения при трансплантации печени, большее
значение для окончательной выживаемости трансплантата имеет рецидив основного
заболевания печени. Неосложненный эпизод ОКО у многих реципиентов трансплан¬
татов печени не снижает выживаемости, в отличие от реципиентов трансплантатов
почек, у которых ОКО снижает выживаемость трансплантата [4]. Первичная цель
иммуносупрессии заключается в предотвращении отторжения трансплантата, а вто¬
ричная — в избежании неблагоприятных последствий иммуносупрессии. Во время
операции иммуносупрессию начинают с болюсного введения глюкокортикоидов.
Несмотря на то что иммуносупрессивные схемы различаются в трансплантационных
центрах, назначение глюкокортикоидов в высоких дозах на протяжении первых
нескольких суток после трансплантации печени представляет основу современной
иммуносупрессии, а ИКН вводят в 1-е сут после операции. Все чаще к иммуносупрес¬
сивным схемам добавляют ММФ, что позволяет уменьшить дозу ИКН в условиях уже
имеющейся, либо при развитии острой олигурической почечной недостаточности.
В первые 7-10 сут после трансплантации печени отторжение обычно не наблюдают.
ВЕДЕНИЕ В ПАЛАТЕ
Ведение пациента в отделении направлено на продолжение тщательного наблюде¬
ния за функцией трансплантата, титрование иммунодепрессантов до терапевтических
уровней, уход за раной, раннее вставание или допустимую физиотерапию, а также на
образование пациента и ухаживающего за ним человека.
Функция трансплантата после перевода пациента должна улучшаться с разре¬
шением коагулопатии и биохимической дисфункции (табл. 11.1). Среди признаков
вероятного продолжения ранней дисфункции трансплантата, опасной ухудшением
долгосрочной выживаемости пациента и трансплантата, следует отметить сохране¬
ние высоких показателей протромбинового времени и концентрации билирубина,
возраст донора старше 50 лет, время Холодовой ишемии более 15 ч и пребывание
донора в состоянии ацидоза [5]. На этом этапе посттрансплантационного периода
возможность отторжения приобретает большую актуальность. При любом значи¬
тельном повышении концентрации печеночных ферментов показана экстренная
биопсия печени. Подтвержденное биопсией острое отторжение возникает прибли¬
зительно у 75% реципиентов трансплантатов печени в течение 1-го года [6]. Важно
уравновесить адекватную иммуносупрессивную терапию с побочными эффектами
ИКН, особенно нефротоксичностью (табл. 11.2). Из 70% всех реципиентов транс¬
плантатов печени, у которых в 1-й год после трансплантации развивается ОКО, у
68% наблюдали как биохимические, так и гистологические отклонения, в то время
как у 32% ОКО подтверждено было лишь посредством биопсии при отсутствии био¬
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени	441

химических изменений. Значимость этого факта не установлена [7J. Чаще всего ОКО
развивается после 1-й нед. У большинства пациентов раннее легкое ОКО протекает
бессимптомно. При позднем или тяжелом остром отторжении могут отмечать гепа-
томегалию и болезненность при пальпации аллотрансплантата. Повышение кон¬
центрации общего билирубина, активности трансаминаз (аспартатаминотрансфе¬
разы и аланинаминотрансферазы), концентрации у-глутамилтранспептидазы и/или
щелочной фосфатазы после первоначальной нормализации в послеоперационном
периоде предполагает (не является специфичным) наличие ОКО, требующего под¬
тверждения посредством биопсии печени, поскольку гистология остается «золотым
стандартом» установления диагноза. Об отторжении свидетельствуют портальное
воспаление, повреждение желчевыводящих протоков и субэндотелиальная инфиль¬
трация вен воспалительными клетками (табл. 11.3). Во многих случаях острого
отторжения присутствуют эозинофилы [8], Однако клеточное отторжение иногда
сложно отличить от рецидива основного заболевания, особенно от рецидива гепати¬
та С (обычно не возникает в первые несколько недель после трансплантации пече¬
ни). Следует отметить, что лечение подтвержденного око болюсным введением
глюкокортикоидов предрасполагает к более тяжелым рецидивам гепатита у реципи¬
ентов, инфицированных HCV, поэтому отличие этих двух состояний представляет
не только академический интерес [9]. ОКО обычно лечат путем усиления иммуно¬
супрессии, вначале болюсным введением глюкокортикоидов и/или увеличением
доз поддерживающих иммунодепрессантов (такролимуса), особенно при субтера-
певтических минимальных уровнях этих препаратов в крови. Антилимфоцитарные
препараты (антитимоцитарный глобулин или моноклональные антитела-ортоклон
ОКТ-3) могут быть использованы при резистентном к глюкокортикоидной терапии
отторжении.
Таблица 11.1. Нормальное и патологическое функционирование трансплантата после трансплантации
печени
Функциони¬
рование
трансплантата
Неделя
3-6-й месяц
1-я
2-я и 3-я
3-12-я
Норма
Нормализуется актив¬
ность аминотрансфераз,
МНО снижается до нор¬
мальных показателей.
Перевод из отделения
интенсивной терапии
Продолжается
улучшение функции
печени и почек.
Выписка из боль¬
ницы
Нормализация химиче¬
ских биопоказателей
Стабилизация функции
печени
Патология
Сверхострое опор¬
жение.
ПНТ.
ТПА
око.
Нарушение функци¬
онирования транс¬
плантата
ОКО.
Цитомегаловирусная
инфекция.
Рецидив HCV.
Отсроченный ТПА
Рецидив HCV.
Стриктуры желчееыво-
дящих протоков в связи
с ТПА.
Рецидив ПСХ
Примечание. МНО - междутсародвое нормализованное отношение; ПНТ — первичное нефункцио-
нировапие трансплантата; ТПА тромбоз печеночной артерии; ПСХ - первичный склероз ирующий
холангит; HCV — bhdvc гепатита С.
холангит; HCV — вирус гепатита С.
Таблица 11.2. Побочные эффекты иммуносупрессии
Такролимус
Циклоспорин
Преднизон
Нефротоксичность
Нефротоксичность
Остеопороз
Тремор
тремор
Остеонекроз
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия
Сахарный диабет
Головная боль
Головная боль
Гиперлипидемия
Желудочно-кишечные расстройства
Г ирсутизм
Гирсутизм
442
Раздел II. Трансплантация печени

Окончание табл. 11.2
Такролимус
Циклоспорин
Преднизон
Алопеция
Гиперплазия десен
Артериальная гипертензия
Сахарный диабет
Кушингоидное телосложение
Таблица 11.3. Индекс активности отторжения и классификация острого отторжения аллотрансплантата
печени
(А) Индекс активности отторжения (ИАО)
Критерии, которые могут быть использованы для оценки трансплантатов печени на наличие острого
отторжения, определенные Всемирным гастроэнтерологическим согласительным документом
Категория
Критерии
Оценка
Портальное вос¬
паление
преимущественно лимфоцитарная инфильтрация, небольшая по протяженности, с
поражением незначительного количества триад
1
Смешанная инфильтрация с поражением большинства или всех триад, состоящая
из лимфоцитов с единичными бластными клетками, нейтрофилами и эозинофилами
2
Выраженная смешанная инфильтрация с поражением большинства или всех триад,
содержащая множество бластов и эозинофилов, с распространением воспаления на
перипортальную паренхиму
3
Воспалительное
поражение жел¬
чевыводящих
протоков
Воспалительными клетками окружено и инфильтрировано небольшое количество
протоков: отмечены лишь легкие реактивные изменения (увеличение ядерно-
цитоплазматического отношения эпителиальных клеток)
1
Воспалительными клетками инфильтрировано большинство или все протоки; доста¬
точно часто протоки имеют дегенеративные изменения (ядерный плеоморфизм,
нарушение полярности и вакуолизация цитоплазмы эпителия)
2
Как при «2*. но с дегенеративными изменениями или фокальным разрушением про¬
света большинства или всех протоков
3
Воспаление
эндотелия вен
Субэндотелиальная лимфоцитарная инфильтрация с поражением некоторых (но не
большинства) портальных и/или печеночных венул
1
Субэндотелиальная инфильтрация с поражением большинства или всех портальных
и/или печеночных венул
2
Как при «2», но с умеренным или тяжелым перивенулярным воспалением, распро¬
страняющимся на перивенулярную паренхиму и связанным с некрозом перивену¬
лярных гепатоцитов
3
Из [7а] Banff schema for grading liver allograft rejection; an international consensus document // Hepatology. — 1997. —
N 25 (3). - P. 658-663,
(Б) Классификация острого отторжения аллотрансплантата печени
Глобальная оценка степени тяжести отторжения, созданная на основании оценки биопсии
после установления диагноза
Глобальная
оценка*
Критерии
Сомнительное
Портальная воспалительная инфильтрация, не соответствующая критериям диагностики острого
отторжения (см. ссылку в приведенном ниже тексте)
Легкое
Инфильтрация отторжения в небольшом количестве триад, обычно легкая и ограниченная пор¬
тальными пространствами
Умеренное
Инфильтрация отторжения распространена на большинство или на все триады
Тяжелое
Как и при умеренной степени тяжести, но с распространением на перипортальные просфан-
ства и с умереннь(м или тяжелым перивенулярным воспалением, распространяющимся на
паренхиму печени и связанным с некрозом перивенулярных гепатоцитов
* Словесное описание легкого, умеренного и тяжелого острого отторжения можно производить как
отторжение I, II и III степени соответственно.
Из [7а] Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document //
Hepatology. - 1997. - N 25 (3). - P. 658-663.
До введения эффективной рутинной профилактики ЦМВ-инфекциябыла основной
причиной заболеваемостии смертности в первые 14 нед после трансплантации печени,
С ЦМВ также связывают и другие неблагоприятные исходы, например хроническое
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени
443

отторжение [10, 11]. Особую группу риска развития первичной ЦМВ-инфекция
составляют серонегативные реципиенты трансплантатов, полученных от серопози¬
тивных доноров, среди других факторов риска следует отметить ретрансплантации
и использование антилимфоцитарных антител. ЦМВ-инфекция может протекать в
форме бессимптомной виремии или явного заболевания с мультиорганным пора¬
жением, включая кожу, желудочно-кишечный тракт и трансплантат. Внутривенное
назначение ганцикловира (6 мг/кг в сутки) на протяжении 100 сут после опера¬
ции снижает риск развития ЦМВ-инфекции до 5-10% [12]. В недавно проведен¬
ных исследованиях сравнили эффективность приема внутрь ганцикловира (после
14-дневной внутривенной индукции) с эффективностью внутривенного введения
ганцикловира до 100 сут после трансплантации. При этом установлено отсутствие
статистических различий в заболеваемости ЦМВ-инфекцией в 1-й год после транс¬
плантации. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости в
длительном внутривенном доступе [13]. Клинически проявляющееся заболевание
обычно лечат посредством внутривенного назначения ганцикловира. Несмотря на
появление резистентных штаммов ЦМВ, клинически проявляющееся заболевание
обычно отражает неадекватное проведение профилактики, а не резистентность
ЦМВ.При отсутствии профилактики инфекция, обусловленная Pneumocystis carinii,
возникает у 6-20% пациентов, перенесших трансплантацию солидного органа. Для
эффективной профилактики назначают триметоприм + сульфаметоксазол (ТМР/
SMX) на протяжении 6-12 мес после трансплантации (время наиболее выражен¬
ной иммуносупрессии и риска). Непереносимость TMP/SMX может потребовать
использования препаратов второй линии, включая аэрозоли с пентамидином® или
атовакуоном^.
На госпитальном этапе может присутствовать неврологическая дисфункция:
острые бредовые расстройства, судорожные припадки, галлюцинации и тремор. При
дифференциальной диагностике следует учитывать метаболические причины (уре¬
мию, электролитный дисбаланс), инфекции, остаточную энцефалопатию и побочные
эффекты принимаемых препаратов. Глюкокортикоиды и ИКН обладают известными
неврологическими побочными эффектами, поэтому для их уменьшения может быть
полезным назначение вместо такролимуса циклоспорина либо добавление другого
иммунодепрессанта, например ММФ, со снижением дозы ИКН. Для исключения
ограниченного кровоизлияния или инфаркта любые очаговые симптомы следует
своевременно оценивать с выполнением визуализации головного мозга. Центральный
понтинный миелинозлиз — неврологическая патология, для которой характерны
переменные симптомы: дизартрия, дисфагия, офтальмоплегия, тетрапарез, тремор,
синдром «окружения» и атаксия. Развитие центрального понтинного миелинолиза
может быть связано с быстрым изменением баланса натрия в периоперационном
периоде, что ведет к интрамиелиновому отеку с последующей демиелинизацией
моста. По данным аутопсии, центральный понтинный миелинолиз встречают у
5-12% пациентов, перенесших ОТП. Однако в клинической практике данную пато¬
логию наблюдают значительно реже. Для предотвращения развития этого состояния
следует минимизировать колебания концентрации натрия в сыворотке и избегать
чрезмерно высоких концентраций ИКН.
После трансплантации печени достаточно часто наблюдают легкий или умерен¬
ный асцит, который, как правило, разрешается через несколько дней или недель.
Консервативное лечение с постоянным ограничением соли и разумным использо¬
ванием диуретиков (соответственно функции почек) обычно приводит к достаточно
быстрому излечению асцита. В случае сохранения большого по объему асцита необхо¬
димо назначить обследование с определением градиента давления в печеночной вене
и правом предсердии. Родес (Rodes) и соавт. относят к факторам, способствующим
444	Раздел	II.	Трансплантация	печени

формированию большого объема асцита после ОТП. «piggyback»-технику операции,
предрасполагающую к затруднению оттока крови от трансплантата [14].
Среди других медицинских проблем, встречаемых в период госпитализации, сле¬
дует отметить лечение артериальной гипертензии и сахарного диабета. Артериальная
гипертензия — наиболее распространенное осложнение трансплантации печени
со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающее у 50-80% реципиентов.
Относительный риск ишемических изменений со стороны сердца у реципиентов
трансплантатов печени по сравнению с популяцией такого же возраста составляет
3,07 [15]. К механизмам развития артериальной гипертензии относят нарушение
реактивности сосудов и вазоконстрикцию, обусловленн}'Ю приемом ИКН, снижение
СКФ и выведения натрия, а также влияние глюкокортикоидов. Лечение артериаль¬
ной гипертензии должно быть направлено на уменьшение задержки натрия и воды в
организме. С этой целью можно использовать тиазидные диуретики. Обусловленная
использованием ИКН вазоконстрикция также является фактором развития систем¬
ной гипертензии. Для решения этой проблемы используют в первую очередь ингиби¬
торы кальциевых каналов. Верапамил и дилтиазем повышают концентрацию ИКН в
крови, по этой причине чаще используют нифедипин. В связи с ухудшением почечной
функции и гиперкалиемии в раннем посттрансплантационном периоде обычно не
рекомендуют применять ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Однако
они могут быть полезны для долгосрочного использования реципиентам с сахарным
диабетом. Плохо контролируемая артериальная гипертензия может потребовать
дополнительного приема а5-адреноблокаторов или препаратов центрального дей¬
ствия, например клонидина.
Вследствие периферической резистентности к инсулину у пациентов с циррозом
печени достаточно часто диагностируют сахарный диабет и нарушение толерантно¬
сти к глюкозе, предрасполагающее к развитию посттрансплантационного сахарного
диабета. Риск его возникновения также увеличивается при НСУ-инфекции. Важным
фактором является и диабетогенный эффект иммуносупрессивных препаратов, осо¬
бенно такролимуса, циклоспорина и глюкокортикоидов. Лечение сахарного диа¬
бета у реципиентов трансплантатов печени основано на тех же принципах, что и у
всех других пациентов. В стационаре постепенно увеличивают дозы инсулина, что
позволяет оценить потребность в нем. Затем назначают пероральные препараты
и/или инсулин. При отмене глюкокортикоидов или других иммуносупрессивных
препаратов потребность в инсулине снижается. Комплексное лечение включает
диету, изменение образа жизни, борьбу с ожирением и длительное использование
инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. При использовании
только перорального лечения препаратом первой линии является глибенкламид.
Пациентам с нарушениями функции почек из-за опасности развития лактацидоза
следует избегать приема метформина.
Ключ к успешному завершению госпитализации реципиентов трансплантатов
печени — обучение пациентов и ухаживающего за ними персонала. Для обеспечения
приверженности пациента лечению следует проводить подробные беседы о показа¬
ниях к назначению препаратов, их побочных эффектах и взаимодействиях с другими
препаратами. Пациенты должны быть осведомлены об опасных симптомах, появле¬
ние которых требует немедленного звонка в трансплантационный центр. Огромное
значение имеют общее медицинское обслуживание, использование солнцезащитных
средств (из-за увеличения риска развития опухолей кожи) и соответствующее возра¬
сту наблюдение за состоянием здоровья.
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени	445

РАННИЕ ПОСЕЩЕНИЯ КЛИНИКИ
Частота амбулаторных посещений клиники варьирует, но обычно в первые 1-2 мес
пациент приходит на осмотр 1 раз в неделю, затем 1 раз в 2 нед, после чего 1 раз
в месяц в течение 1 года. Посещение клиники необходимо для оценки общего состоя¬
ния и самочувствия пациента, ежедневной активности, приверженности приему
препаратов, а также для контроля биохимических показателей и иммуносупрессии.
В первые недели после трансплантации для профилактики отторжения следует под¬
держивать адекватную концентрацию иммунодепрессантов в крови. При любом зна¬
чимом повышении активности сывороточных аминотрансфераз выполняют биопсию
печени. При повышении концентрации билирубина и/или щелочной фосфатазы
или при признаках непроходимости желчевыводящих путей при биопсии пече¬
ни необходимо проведение экстренной холангиографии. Холангиографию можно
выполнять через Т-образный дренаж (при его наличии) или (все чаще) посредством
магнитно-резонансной холангиографии в случае выполнения гастроеюностомии по
Ру. Опытный эндоскопист, владеющий техникой исследования желчных протоков,
может также выполнить эндоскопическую ретроградную холангио панкреатографию.
Однако при этом следует учитывать риск развития перфорации или панкреатита.
Визуализация желчевыводящих протоков позволяет отличить стриктуры анасто¬
мозов от более серьезных стриктур внутрипеченочных желчных протоков, которые
могут возникать вследствие окклюзии печеночной артерии, ведущей к ишемии желче¬
выводящих протоков, или при использовании недостаточно хорошего трансплантата
(например, перенесшего длительную холодовую ишемию).
при стриктурах анастомозов желчевыводящих путей обычно проводят стентирова¬
ние, а при внутрипеченочных стриктурах может быть необходимым проведение ретран¬
сплантации, поскольку обычно они являются следствием ТПА или другой дисфункции
трансплантата и не поддаются стентированию. Неанастомотические стрикт)'ры, сопро¬
вождаемые ишемией, могут возникать в результате других патологий, например, при
пролонгированной Холодовой ишемии, несовместимости по АВО и, реже, вследствие
использования органов, взятых у доноров после остановки кровообращения.
ЦМВ-инфекцию следует заподозрить при развитии диареи или пневмонита, сопро-
воадающихся лихорадкой и дисфункцией трансплантата, особенно в случае прекраще¬
ния профилактики. Диагностику ЦМВ-инфекции проводят посредством быстрого теста
с посевом ткани или крови реципиента на тканевую культуру с последующей непрямой
иммунофлуоресценцией. Лечение проводят ганцикловиром в высоких дозах.
Продолжают контроль концентраций иммунодепрессантов в сыворотке с поддержа¬
нием адекватной концентрации ИКН (циклоспорина и такролимуса). Концентрации
препаратов могут варьировать в зависимости от диеты и приема дополнительных пре¬
паратов, что также следует учитывать. Сроки отмены глюкокортикоидов зависит от
трансплантационного центра. Однако в большинстве случаев значительное снижение
дозы или полную отмену глюкокортикоидов проводят в первые 6 мес после ОТП.
Гиперлипидемию со смешанным профилем повышенных концентраций холестери¬
на и триглицеридов отмечают у 30% реципиентов трансплантатов печени. Повышение
концентраций липидов может быть обусловлено васкулопатией трансплантата. На
развитие гиперлипидемии оказывает влияние множество факторов, включая ожире¬
ние, предшествующее основное заболевание печени и вынужденное медикаментозное
лечение. Циклоспорин подавляет синтез желчных кислот, а сиролимус и глюкокор¬
тикоиды ведут к развитию дислипидемии. Мероприятия первой линии включают
лечение ожирения и сахарного диабета, а также изменение диеты и образа жизни.
При отсутствии снижения концентраций липидов в сыворотке назначают ингибиторы
З-гидрокси-З-метилглутарилкофермснт-А-редуктазы (HMG-CoA-R). Редкие побоч¬
ные эффекты препаратов данной группы включают миозит, рабдомиолиз и гепатоток-
446	Раздел	II,	Трансплантация	печени

сичность. Выбор конкретного препарата зависит от его стоимости, а также от степени
и типа гиперлипидемии. Никотиновую кислоту, препараты, связывающие желчные
кислоты, и производные фиброевой кислоты обычно не используют из-за их потенци¬
альной гепатотоксичности и взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Следует отметить, что у многих пациентов после трансплантации печени обостряются
сопутствующие заболевания, повышается риск развития сердечно-сосудистых забо¬
леваний, новообразований и обусловленной ингибиторами кальциневрина почечной
недостаточности [16]. Поэтому при ведении пациентов, перенесших ОТП, следует
уделять особое внимание артериальной гипертензии и другим факторам риска.
ПОЗДНИЕ ПОСЕЩЕНИЯ КЛИНИКИ
Мягкий переход к долгосрочному наблюдению обеспечивается близким контак¬
том с трансплантационной командой в первые недели и взаимопониманием с врачом
общей практики в дальнейшем.
Хроническое отторжение наблюдают достаточно редко, обычно оно развивается
не ранее чем через 6 мес после трансплантации. Клинически хроническое оттор¬
жение может протекать относительно бессимптомно, выявляясь лишь при лабора¬
торном исследовании посредством обнаружения признаков холестаза (повышение
концентраций щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы и/или общего
билирубина). При биопсии классическими гистологическими признаками хрониче¬
ского отторжения являются исчезновение мелких желчных протоков и облитери-
рующая ангиопатия. Существует множество факторов риска развития хронического
оттрожения. Почти у всех пациентов с данной патологией в анамнезе имеется не
менее одного эпизода острого отторжения. Среди других факторов следует отме¬
тить неадекватную иммуносупрессию в раннем послеоперационном периоде, ЦМВ-
инфекцию, ПБЦ, ПСХ или АИГ в анамнезе [17]. Хроническое отторжение повторно
развивается у 90% пациентов, перенесших по поводу него ретрансплантацию [18].
В ряде сообщений развитие хронического отторжения связывают с интерфероноте-
рапией НСУ-инфекции (см. главу 6). Несмотря на свою эффективность в лечении
острого отторжения, болюсное введение глюкокортикоидов и антилимфоцитарные
антитела оказывают лишь незначительный эффект на прогрессирование хрониче¬
ского отторжения. Наиболее эффективным препаратом для лечения хронического
отторжения был признан такролимус, особенно при установлении диагноза в пер¬
вые 3 мес после трансплантации [19].
Поздняя дисфункция трансплантата также возможна при рецидиве основного забо¬
левания печени, например гепатита С (см. главу 6). Рецидивировать могут не только
вирусные заболевания, но и холестатический и аутоиммунный гепатиты. При ПБЦ
гистологические признаки заболевания идентичны поражению собственной печени.
Стриктуры желчевыводящих протоков при ПСХ также могут быть схожи по гисто¬
логическим изменениям с заболеванием до ОТП. Несмотря на то что рецидивы холе-
статических заболеваний печени возникают реже, чем рецидивы гепатитов С и В, они
ведут к потере некоторых трансплантатов, а при долгосрочном наблюдении рецидивы
ПБЦ и ПСХ возникают у 25% пациентов. К возможным факторам, влияющим на раз¬
витие рецидивов заболевания, относят основанную на такролимусе иммуносупрессию
при ПБЦ и отсутствие колэктомии при ПСХ. До настоящего времени не разработано
определенной стратегии по предотвращению или облегчению тяжести рецидиви¬
рующих заболеваний. В отличие от ПБЦ и ПСХ рецидивирующий АИГ с повторным
появлением аутоантител обычно отвечает на лечение глюкокортикоидами. Впервые
возникающий АИГ, особенно в детской популяции, может быть более устойчивым к
лечению, в посттрансплантационном периоде могут также развиваться рецидивная
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени	447

и впервые возникшая неалкогольная жировая дистрофия печени и неалкогольный
стеатогепатит.
Остеопения — достаточно распространенное явление у пациентов с циррозом
печени. Обычно она связана с остеопорозом, а не с остеомаляцией (может возникнуть
у пациентов с тяжелым холестазом). Среди факторов, способствующих развитию
данной патологии, помимо дефицита кальция и витамина D следует подразумевать
низкую массу тела, малоподвижный образ жизни, длительное использование глюко¬
кортикоидов, плохое питание и злоупотребление алкоголем. После трансплантации
быстрая потеря костной массы возникает в первые 3-6 мес, а ее полное восстанов¬
ление может продолжаться до 7 лет. По этой причине пациентам, ожидающим ОТП,
следует производить оценку содержания кальция и фосфора в крови, функций щито¬
видной и паращитовидных желез, а также денситометрию костей. Помимо кальция и
эргокальциферола, при остеопорозе или длительном применении глюкокортикоидов
может быть показано назначение кальцитонина или бисфосфонатов. Пациенты хоро¬
шо переносят удобный прием 1 раз в неделю алендроната или ризедроната^^.
У реципиентов трансплантатов печени чаще, чем в основной популяции, встречают
рак кожи, лимфомы и рак ротоглотки. Таким пациентам табакокурение строго запре¬
щено, они регулярно должны наблюдаться у дерматолога. Пациенты, перенесшие
трансплантацию по поводу ПСХ. страдающие воспалительной болез«1ью кишечника
(ВБК), находятся в группе высокого риска относительно развития дисплазии и рака
толстой кишки, поэтому им показано регулярное прохождение колоноскопии даже
при отсутствии симптомов заболевания.
Через 6 мес и более после ОТП реципиенты должны пройти вакцинацию от гриппа,
пневмококка и столбняка. Таким пациентам нельзя назначать живые вакцины (от
кори, эпидемического паротита и краснухи, а также живую пероральную противопо-
лиомиелитную вакцину).
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Busuttil R.W., Shaked А., Millis J.M. et al. One thousand liver transplants. The lessons learned //
Ann. Surg. - 1994. - N 219 (5). - P. 490.
Quiroga J., Colina L, Demetris A.J. et al. Cause and timing of first allograft failure in orthotopic iiver
transplantation: a study of 177 consecutive patients // Hepatology. — 1991. — N 14 (6). - P. 1054.
Ha основании опыта одного из первых, и крупнейших в мире трансплантационных центров авто¬
ры описали факторы риска развития первигного нефункционирования трансплантата, вклюгая
пожилой возраст донора, стеатоз донорской пегени иувелигенное время ишемии.
Caine R.Y., Rolles К., White D.J. et al. Cyclosporin a initially as the only immunosuppressant in
34 recipients of cadveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases, and 2 livers // Lancet. — 1979. — N 2
(8151). - P, 1033.
Starzl T.E. History of liver and other splanchnic organ transplantation / Busuttil R.W.,
Klintmalm G.B., eds. Transplantation of the liver, — Philadelphia, PA; WB Saunders, 1996, - P. 3.
Starzl T.E., Marchioro T.L., Von Kaulla K.N. et al, Homotransplaiitation of the liver in humans //
Surg. Gynecol Obstet. - 1963, — N 117. - P. 659.
Welch C.S. A note on transplantation of the whole liver in dogs // Transplant Bull. - 1955. - N
2.	- P. 54.
Одно из первых исследований, демонстрирующих эффективность ингибитора кальциневрина,
циклоспорина в профилактике отторжения у реципиентов трансплантатов. Посче его внедрения
и использования в следующем десятилетии 1-летняя выживаемость пациентов увелигилась с 30
до 70% и более.
Demetris А., Adams D., Bellamy С. et al. Update of the international Banff schema for liver allograft
rejection; working recommendations for the histopathologic staging and reporting of chronic rejection.
An international panel // Hepatology. — 2000, - N 31 (3). - P. 792.
Доказавшие свою клинигескую знагимость и широко использующиеся параметры по определению
и стандартизации гистологигеских критериев острого клетогного отторжения при трансплан¬
448	Раздел	II.	Трансплантация	печени

тации пегени. На 5-й Банфской конференции были определены гистологигеские критерии диагно¬
стики и стадирования хронигеского отторжения.
The US Multicenter FK506 Liver Study Group. A comparison of taaolimus (FK506) and
cyclosporine for immunosuppression for liver transplantation // N. Engl. J. Med. - 1994. - N 331
(17). - P. 1110.
Показано дальнейшее совершенствование иммуносупрессии: с внедрением такролимуса снизилась
гастота развития острого отторжения и потребность в глюкокортикоидах.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ploeg R.J., D’Alessaiidro A.M., Knechtle S.J. et al. Risk factors for primary dysfunction after liver
transplant - a multivariate analysis // Transplantation, - 1993. - N 55 (4). - P. 807-813.
2. Pastacaldi S., Teixeira R., Montalto P. et al. Hepatic artery thrombosis after orthotopic liver trans¬
plantation: a review of nonsurgical causes // Liver TVanspl. - 2001. - N 7 (2). — P. 75-81.
3. Everson G.T,, Trotter J.R, Kugelmas M, et al. Immunosuppression in liver transplantation //
Minerva Chir. - 2003. - N 58 (5). - P. 725-740.
4. Weisner R.H., Demetris A.J., Belle S.H. et al. Acute hepatic allograft rejection: incidence, risk fac¬
tors, and impact on outcome // Hepatology. — 1998. - N 28 (3). - P. 638-645,
5. Deschenes М., Belle S.H,, Krom R.A.F. et al. Early allograft dysfunction after liver transplantation:
a definition and predictors of outcome //Transplantation. — 1998. — N 66 (3). — P. 302-310.
6. Weisner R.H. A long term comparison of tacrolimus vs. cyclosporine in liver transplantation j j
Transplantation. - 1998. — N 66. — P. 493.
7. Bartlett A.S., Ramadas R., Furness S, et al. The natural history of acute histologic rejection
without biochemical graft dysfunction in orthotopic liver transplantation: a systematic review // Liver
Transpl. - 2002. - N8 (12). - P. 1147-1153.
7a. Hepatology. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus docu¬
ment. - 1997, - N 25 (3). - P. 658-663.
S.	Nagral A„ BenAri Z., Dhillon A.P. et al. Eosinophils in acute cellular rejertion in liver allografts
// Liver Transpl. Surg. - 1998. - N 4 (5). - P. 355-362.
9. Everson G.T. Impact of immunosuppressive therapy on recurrence of hepatitis С // Liver
Transpl. - 2002. - N 8 (10 suppl, 1). - P. 19-27.
10. Paya C.V., Weisner R.H., Hermans P.E, et al. Risk factors for cytomegalovirus and severe bacte¬
rial infections following liver transplantation; a prospective multivariate time-dependent analysis //
J. Hepatol. - 1993. - N 18. - P. 185-195.
11. O’Grady J.G., Alexander G.F., Sutherland S. et al. CMV infection and donor/recipients HLA
antigens: interdependent cofactors in the pathogenesis of vanishing bile duct syndrome after liver
transplantation // Lancet. - 1988. — ii - P. 302-305.
12. Winston D.J., Wirin D., Shaked A. et al. Randomized comparison of ganciclovir and high-
dose acyclovir for long-term cytomegalovirus prophylaxis in liver-transplant recipients // Lancet. —
1995.	- N 346. - P. 69.
13. Winston D.J., Busuttil R.W. Randomized controlled trial of sequential tranvenous and oral
ganciclovir versus prolonged intravenous ganciclovir for long-term prophylaxis of cytomegalovirus
disease in high-risk cytomegalovirus-seronegative liver transplant recipients with cytomegalovirus-
seropositive donors // Transplantation. - 2004. - N 77 (2). - P. 305-308,
14. Cirera L, Navasa М., Rimola A. et al. Ascites after liver transplantation // Liver Transpl. -
2000.-N6(2).-P. 157-162.
15. Johnston S., Morris J.K., Cramb R. et al. Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic
liver transplantation //Transplantation. - 2002. - N 73 (6). - P. 901-906.
16. Pruthi J., Medkiff K.A., Esrason K.T. et al. Analysis of causes of death in liver transplant recipi¬
ents who survived more than 3 years // Liver Transpl. - 2001. — N 7 (9). - P. 811-815.
17. Wiesner R.H., Ludwig J,, Krom R.A. et al. Treatment of early cellular rejection follovv-
ing liver transplantation with intravenous methylprednisolone. The effect of dose' on response //
Transplantation. — 1994. — N 58. — P. 1053-1056.
18. van Hoek B„ Wiesner R.H., Krom R.A. et al. Severe ductopenic rejection following liver
transplantation: incidence, time of onset, risk factors, treatment, and outcome // Semin. Liver Dis. -
1992.-N12 (1).-P. 41-50.
19. Sher L.S., Consenza C.A., Michel J. et al. Efficacy of taaolimus as rescue therapy for chronic
rejection in orthotopic liver transplantation: a report of the US Multicenter Liver Study Group //
Transplantation. - 1997. - N 64 (2). - P. 258-263.
Глава 11. Первые шесть месяцев после трансплантации печени	449

Долгосрочное ведение
реципиентов
т.м. Мак-Кашлзнд
ГЛАВА
12
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• К наиболее распространенным медицинским проблемам в отдаленном перио¬
де после трансплантации печени относят ожирение, остеопороз, сердечно¬
сосудистые заболевания и сахарный диабет. Все они могут приводить к повыше¬
нию заболеваемости и смертности этих пациентов.
• Осложнения со стороны желчевыводящих протоков, обусловленные техни¬
ческими особенностями операции, можно корректировать посредством эндо¬
скопических вмешательств. При трансплантации от живого донора билиарные
осложнения, часто встречаемые как у донора, так и у реципиента, требуют муль-
тидисциплинарного подхода.
• Наиболее распространенные причины смерти у реципиентов, переживших 1 год
после трансплантации печени; злокачественные новообразования, сердечно¬
сосудистая патология, почечная недостаточность и возврат основного заболе¬
вания. Целенаправленное наблюдение за состоянием здоровья таких пациентов
делает возможным раннее обнаружение патологии и снижение заболеваемости.
• При долгосрочной выживаемости достаточно часто возникает ухудшение функ¬
ций почек. Терминальная стадия почечной недостаточности развивается прибли¬
зительно у 18% пациентов, значительно снижая продолжительность их жизни.
• Рецидив гепатита С обычно приводит к нарушению функции трансплантата.
Комбинированная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином
позволяет добиться элиминации вируса у 20-35% пациентов, но она часто требу¬
ет использования факторов роста и тщательного последующего наблюдения.
В соответствии с традиционной моделью ухода за пациентами, перенесшими транс¬
плантацию печени, принятой в большинстве трансплантационных центров, ранний
послеоперационный уход обеспечивает оперирующий хирург с постепенной переда¬
чей пациента трансплантологу-гепатологу и врачу общей практики [1, 2], С улучше¬
нием результатов трансплантации печени необходимость в ведении таких пациентов
после первых 6 мес требует усилий множества специалистов и хорошей преемственно¬
сти для предотвращения развития медицинских осложнений. В различных трансплан¬
тационных центрах взгляды относительно того, кто должен осуществлять первичный
врачебный контроль при долгосрочном ведении, отличаются [3]. Трансплантолог-
гепатолог может обеспечить экспертизу, позволяющую координировать ведение всех
медицинских состояний, а также желудочно-кишечных и связанных с трансплантаци¬
ей проблем. При анкетировании трансплантационных центров в 40% всех программ
обязанность первичного ухода за пациентами, перенесшими трансплантацию печени,
возлагают на трансплантолога-гепатолога. В 40% случаев главным специалистом.
450
Раздел II. Трансплантация печени

обеспечивающим долгосрочное ведение таких пациентов, был признан врач общей
практики (семейный врач/терапевт) [3J. Таким образом, долгосрочное ведение реци¬
пиентов трансплантатов печени становится ответственностью терапевта/семейного
врача и трансплантолога-гепатолога. Однако, согласно результатам анкетирования,
хирургов-трансплантологов и гастроэнтерологов не рассматривали как лиц, способ¬
ных обеспечить лучшие результаты лечения. Трансплантационные центры не хотят,
чтобы врачи общей практики занимались ведением иммуносупрессии, лечением
острого отторжения трансплантата, рецидивирующих заболеваний и билиарных
осложнений.
Опубликован ряд всесторонних обзоров относительно медицинских осложне¬
ний и ведения реципиентов трансплантатов печени [4-8]. В 2006 г. Американское
управление по внутренней медицине ввело субспециализацию и сертификацию по
трансплантационной гепатологии, при которой 25% всех тестов относится к вопро¬
сам долгосрочного ведения реципиентов трансплантатов печени [9]. В данной главе
рассмотрено долгосрочное ведение реципиентов трансплантатов печени в аспектах
качества жизни, причин смерти при долгосрочной выживаемости, медицинских про¬
блем (ожирение, подагра, вакцинирование, заболевания костей, сердечно-сосудистые
заболевания, сахарный диабет), ВБК, беременности и связанных с трансплантацией
заболеваний (билиарные осложнения, новообразования, почечная дисфункция).
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Непосредственная цель трансплантации печени состоит в улучшении выживаемо¬
сти реципиентов. Вторичная цель — улучшение качества жизни пациентов и их воз¬
вращение к активной жизни. На эту тему опубликовано множество исследований [10,
11]. Возможной причиной отличия результатов этих работ является выбор различных
средств и методов оценки, в ранних исследованиях с продолжительностью наблюде¬
ния менее 2 лет было отмечено, что реципиенты трансплантатов печени достигают
очень хороших уровней СЗКЖ, хотя и ниже, чем в основной популяции [10]. Эти
ранние данные были подтверждены метаанализом [И]. В многоцентровом проспек¬
тивном исследовании, оценивающем пред- и посттрансплантационное СЗКЖ посред¬
ством анкеты об уровне здоровья из 36 пунктов (SF-36) и анкеты EuroQol (EQ-5D) с
продолжительностью наблюдения до 2 лет, было отмечено значительное улучшение
всех показателей SF-36 и эмоционально-поведенческих показателей EQ.-5D [12].
Длительная выживаемость после трансплантации, молодой возраст и пациенты из
крупных трансплантационных центров были независимыми переменными, прогно¬
зирующими более высокое качество жизни. Пантер (Panter) и соавт. изучали качество
жизни пациентов до 5 лет после трансплантации. Они установили, что количество
коморбидных состояний и участие в физической деятельности вносили существенный
независимый вклад в улучшение СЗКЖ [13]. В недавнем французском исследовании
сравнили качество жизни у пациентов, проживших более 10 лет после трансплантации
печени, почек и сердца, с качеством жизни общей популяции [14J. Национальный
институт трансплантации при сахарном диабете, заболеваниях пищеварительной
системы и почек посредством анкетирования оценил качество жизни 315 пациентов,
перенесших трансплантацию (из них 126 трансплантаций печени). Сохранность
фи.зического здоровья, личной, общественной и поведенческой функций были сход¬
ными у пациентов, перенесших трансплантацию, но ниже, чем в общей популяции.
У реципиентов трансплантатов печени и сердца ощущение физиологического здоро¬
вья было лучше, чем в общей популяции, но хуже, чем у реципиентов трансплантатов
почек. Б данном исследовании качество жизни реципиентов трансплантатов печени,
проживших более 10 лет после операции, не отличалось от качества жизни основной
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	451

популяции. Мур (Moore) и соавт. в крупном одноцентровом исследовании установи¬
ли, что на функциональную активность и СЗКЖ не влияют характеристики донора,
реципиента или технические особенности операции [15]. В одном из исследований
хроническая иммуносупрессия, несмотря на возможность развития ряда осложнений
после трансплантации, незначительно влияла на СЗКЖ [16]. Дженнингс (Jennings) и
соавт, отметили отсутствие различий в качестве жизни у пациентов с циррозом печени
Лаэннека и у других групп пациентов через 5 лет после трансплантации [17]. Однако
в другом исследовании со средней продолжительностью наблюдения 4 года было
обнаружено ухудшение общего качества жизни и физической активности у пациентов
с рецидивирующим гепатитом С [18].
Установлено, что психологическое состояние пациентов улучшается сразу же после
трансплантации. Более новые долгосрочные исследования показали, что навыки по
борьбе с депрессией, тревогой и социальное окружение имеют большее значение
для качества жизни реципиентов трансплантатов печени, чем соматические факторы
[19-21]. Неудивительно, что повышение уровня тревоги и невротическое состоя¬
ние перед трансплантацией связано с худшим психологическим здоровьем после
операции [22]. Актуально и интересно исследование, проведенное Льюисом (Lewis)
и соавт., состоящее в сложном тестировании когнитивных функций 36 пациентов,
проживших 10 лет после трансплантации печени. Результаты исследования показали
значительное снижение многих когнитивных функций у реципиентов по сравнению
со здоровыми людьми [23]. К сожалению, причина такого снижения неизвестна, что
требует проведения дополнительных исследований. Бланч (Blanch) и соавт., исполь¬
зуя шкалу психологической адаптации к болезням, установили, что женщины хуже,
чем мужчины, адаптируются к ОТП; доля женщин с плохой адаптацией была выше
(31,5% против 16,7%) [21]. У женщин регистрировали ббльшую дезориентацию в
области сохранения здоровья, сексуальных и семейных отношений и более выра¬
женное психологическое расстройство. Поэтому после трансплантации женщинам
необходима более интенсивная психологическая коррекция, чем мужчинам. Таким
образом, психологические факторы вносят важный вклад в качество жизни при
долгосрочном ведении реципиентов трансплантатов печени,
ПРИЧИНЫ СМЕРТИ ПРИ ДОЛГОСРОЧНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ
в соответствии с базой данных UNOS общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость
реципиентов трансплантатов печени составляет 82,5; 73,5, и 67,5% соответственно
[24]. К хорошо известным причинам смерти в первые 5 лет после трансплантации
печени относят дисфункцию трансплантата, технические проблемы и инфекции [25].
Проведено множество исследований, рассматривающих причины смерти пациентов,
проживших не менее 1 года после трансплантации. В этих исследованиях обычно
выживаемость пациентов более 1 года рассматривали как долгосрочную [26, 27].
В ряде исследований изучали причины смерти после 3 или 5 лет [28-31]. Среди
общих результатов следует отметить, что основные причины смерти позже 1 года
после трансплантации печени у взрослых — это злокачественные новообразования
(рецидивирующие и впервые возникшие), рецидивирующие заболевания (особенно
гепатит С), сердечно-сосудистые заболевания, хроническое отторжение, реже инфек¬
ции и ХПН. В табл. 12.1 приведены основные причины смерти пациентов, проживших
после трансплантации печени более 1 года.
Рекомендации
Наблюдение, распознание и предотвращение основных причин смерти в позднем
посттрансплантационном периоде — обязательное условие для улучшения выживае¬
мости реципиентов трансплантатов.
452	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Таблица 12.1. Причины смерти в отдаленном периоде после трансплантации печени
Авторы и место
проведения иссле¬
дования
Годы про¬
ведения
исследова¬
ния
Количество
пациентов,
умерших
позже
1 года
Срок после
операции
(годы), сред¬
ние значения
Заболевания
злокачественные
новообразования
рецидивирующие
сердечно¬
сосудистые
инфекции
хроническое
отторжение
ХПН
другие
Астар С. (S. Astar) и
соавт.,
Лондон, Канада
1982-1993
36/494
(7,3%)
(1-10)
10 (28%)
ГЦК 5
Лейк 2
Лимф 1
РПЖ1
ХК 1
3 (8%)
HBV3
5 (14%)
ИМЗ
Аневр 2
9 (25%)
6 (16%)
0
3(8%)
Джанин А. (А. Janin)
и соавт.,
Питсбург
1981-1998
1240/4,000
(31%)
9,4
(2-18)
140 (5,4%)
Неизвестно
91 (3,1%)
92 (3%)
14 (0,04%)
18
(0,08%)
Неизвестно
Рабкин Дж. (J. Rablon)
и соавт.,
Орегон
1991-2000
40/459
(9,6%)
3.4
(1-8,6)
9 (23%)
ГЦКЗ
ХК2
РЛ 2
Поч 1
ПТЛЗ 1
8 (20%)
HCV7
ПСХ 1
4 (10%)
6 (15%)
3 (7,5%)
5
(12,5%)
5 (12,5%)
Ньюбергер Дж.
{J. Neuberger),
Бирмингем,
Соединенное
Королевство
5
19%
22%
19%
5%
5%
Судан Д. (D. Sudan)
и соавт.,
Небраска
Неизвестно
127/686
(18,5%)
5.2
22(17%)
Неизвестно
25 (20%)
7 (5%)
27 (21%)
9 (7%)
15(11%)
Прути Дж, (J. Pruthi)
и соавт,,
Южная Калифорния и
Британская Колумбия
1984-2001
38/399
(8,7%)
Неизвестно
17 (44%)
ПТЛЗ 8
РЛ 3
PTK2
РЖ 1
РМЖ 1
Адено 1
Лейк 1
9 (24%)
HCV 8
АБП 1
8 (21%)
ИМ 6
ЗСН 2
0
7 (18%)
0
5 (13%)

Окончание табл. 12.1
Авторы и место
проведения иссле¬
дования
Годы про¬
ведения
исследова¬
ния
КОЛИЧеСТБО
пациентов,
умерших
позже
1 года
срок после
операции
(годы), сред¬
ние значения
Заболевания
злокачественные
новообразования
рецидивирующие
сердечно¬
сосудистые
инфекции
хроническое
отторжение
ХПН
друше
Вогз д. (D. Voght) и
соавт.,
Cleveland
1984-2001
88/433
(20,3%)
5,6
15 (17,5%)
27 (30%)
HCV 16
HBV 5
АБП З
ПСХ 2
ПБЦ 1
18 (20%)
5 (6%)
5 (6%)
6(7%)
(9%)
Морено Планус Дж.
М. (J.M. Moreno
Planus) и соавт.,
Мадрид
1986-1996
46/183
(25,1%)
Неизвестно
>1 года
14 (37%)
ГЦК 5
ХК2
РЖ 2
РБДС 1
Пищ 1
Лимф 1
Прост 1
РТК 1
15(32%)
HCV 12
HBV3
3(6%)
ИМ 3
7 (15%)
3(6%)
4 (9%)
Примечание. ХПН — хроническая почечная недоо-аточность; ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома: Лейк — лейкемия; Лимф — лимфома; РПЖ — рак под¬
желудочной железы; ХК — холангиокарцинома; HBV — вирус гепатита В; ИМ — инфаркт миокарда; Аневр — аневризма; РЛ - рак легкого; Поч — рак почки;
ПТЛЗ — посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание; HCV — вирус гепатита С; ПСХ — первичный склерозирующий холангит; РТК — рак
толстой киижи; РЖ — рак желудка; РМЖ — рак молочной железы: Адепо — аденокарцинома неустановленной .этиологии; АБП — алкогольная болезнь пече¬
ни; ЗСН — застойная сердечная педостаточносгь; ПБЦ — первичный билиарный цирроз; РБДС — рак большого дуоденального соска; Пищ — рак пищевода;
Прост — рак предстательной железы.

МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ
Ожирение
Ожирение — основная проблема здоровья в США. В исследовании NHANES III у
22,5% всего населения индекс массы тела составлял более 30 кг/м^. Увеличение массы
тела весьма распространено у пациентов после трансплантации печени, В крупном
когортном исследовании через 2 года после трансплантации печени ожирение возник¬
ло у 21,6% пациентов с нормальной массой тела [32]. В недавнем исследовании было
отмечено, что через 1 и 3 года после трансплантации у 24 и 31% пациентов соответ¬
ственно индекс массы тела стал превышать 30 кг/м^ [33]. К прогностическим факто¬
рам по развитию ожирения относят возраст старше 50 лет и предтрансплантационный
индекс массы тела более 30 кг/м^. В других исследованиях появление ожирения было
отмечено приблизительно у 60% [34]. Стимуляция аппетита происходит вследствие
воздействия глюкокортикоидов, уменьшения ограничений в диете, недостатка физи¬
ческой активности и более высоких кумулятивных доз преднизона, ведущих к увели¬
чению массы тела. В одном из ранних исследований, проведенных в Вирджинии, сооб¬
щается, что у пациентов с выраженным ожирением наблюдают ббльш^'ю потребность
в проведении гемотрансфузий, более высокую частоту развития раневых инфекций и
ббльшую смертность от полиорганной недостаточности [35]. Нэир (Nair) и соавт. в
одноцентровом исследовании, проведенном на базе Университета Джона Хопкинса,
изучили истории заболевания 121 пациента для сравнения исходов у реципиентов,
страдающих умеренным и тяжелым ожирением, с исходами реципиентов без него,
В группе пациентов с тяжелым ожирением значительно чаще наблюдали послео¬
перационные осложнения в виде дыхательной недостаточности (23% против 3%)
и системные сосудистые осложнения (14% против 2%) [36]. Продолжительность и
общая стоимость госпитализации были выше у пациентов с тяжелым ожирением по
сравнению с пациентами без него. Те же исследователи, используя базу данных UNOS,
оценили заболеваемость и смертность у пациентов с ожирением после транспланта¬
ции печени [37]. ПНТ, а также непосредственная послеоперационная 1- и 2-летняя
смертность были значительно выше в группе пациентов, страдающих ожирением.
Причинами высокой смертности пациентов с тяжелым (28%) и патологическим
(27%) ожирением были главным образом инфекции и сердечно-сосудистая патоло¬
гия. На основании данного исследования многие центры установили ограничения
по массе тела при трансплантации печени. К сожалению, не было проведено иссле¬
дований, оценивающих успешность снижения массы тела (посредством диеты или
хирургического лечения ожирения) после трансплантации печени. В руководствах по
ожирению Национального института сердца, легких и крови. Национального инсти¬
тута трансплантации при сахарном диабете, заболеваниях пищеварительной системы
и почек рекомендовано целевое снижение массы тела на 10% исходной, то есть на
1-2 фунта в неделю [38].
Рекомендации
• Ранняя диагностика повышенной массы тела.
• При ожирении следует снижать массу тела на 1-2 фунта в неделю. Это требует
множества посещений клиники и наблюдения диетолога.
Подагра
Гиперурикемию достаточно часто диагностируют после трансплантации печени
[39, 40]. Ингибиторы кальциневрина нарушают выведение мочевой кислоты [41],
Нил (Neal) и соавт, при наблюдении за 134 реципиентами трансплантатов печени
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	455

обнаружили, что у 47% пациентов развивалась гиперурикемия [39]. Концентрации
мочевой кислоты коррелировали со степенью почечной дисфункции. Интересно,
что лишь у 6% пациентов развивалась подагра, локализованная в области запястий,
коленных суставов, лодыжек и локтевых суставов, В среднем симптомы заболевания
появлялись через 25 мес после трансплантации. Лечение аллопуринолом привело к
разрешению заболевания у всех пациентов, В другом исследовании гиперурикемию
наблюдали у 85% пациентов, и лишь у 3% из них развивалась подагра [40]. Поэтому
ввиду достаточно редкого развития подагры лечение изолированной гиперурикемии
аллопуринолом необязательно. Ведение подагры у реципиентов трансплантатов пече¬
ни потенциально осложнено лекарственным взаимодействием с иммуносупрессив¬
ными препаратами и почечной недостаточностью. Комбинированное использование
азатиоприна и аллопуринола может привести к развитию миелосупрессии, поэтому
совместно использовать эти препараты следует с чрезвычайной осторожностью.
Рекомендации
• Аллопуринол по 100 мг/сут для пациентов с подагрой или гиперурикемией в
анамнезе.
• Острые приступы подагры можно лечить колхицином по 0,6 мг каждые 2 ч до
5 доз,
• В случае сохранения симптомов может быть полезно проведение пробного лече¬
ния преднизоном с постепенной отменой через 1 нед.
Вакцины
Подавление иммунитета у реципиентов трансплантатов печени приводит к повы¬
шению риска развития инфекционных заболеваний даже через много лет после транс¬
плантации. Ежегодную угрозу представляет грипп. В ранее опубликованных исследо¬
ваниях сообщали, что вакцинация взрослых реципиентов трансплантатов печени от
гриппа позволила добиться сероконверсии в 50-95% случаев [42-44]. При этом авто¬
ры рекомендовали для повышения частоты ответа увеличить дозу вводимой вакцины.
Сеск1ан (Soesman) и соавт. установили, что применение этой стратегии позволяет
увеличить частоту ответа на 20% [44]. Дучини (Duchini) и соавт. обследовали 20 реци¬
пиентов трансплантатов печени до вакцинации и через 6 нед после нее [45]. Пациенты
хорошо перенесли побочные эффекты, но титры антител у всех обследуемых были
значительно более низкими, чем у здоровых людей.
в 1996 г. Рекомендательный комитет по иммунизации предложил вакцинировать
всех пациентов с хроническими заболеваниями печени от HAV.
К сожалению, некоторым пациентам, не привитым в предтрансплантационном
периоде, может быть необходима вакцинация после трансплантации. При иссле¬
довании частоты сероконверсии у реципиентов трансплантатов печени или почек
Старк (Stark) и соавт. установили, что сероконверсия при вакцинации против HAV
составила 97%. Однако, к сожалению, у таких пациентов происходило быстрое
снижения титра антител в крови [46]. Кроме того, защитный титр антител наблю¬
дали лишь у 39% пациентов, получавших циклоспорин, и у 79% пациентов, полу¬
чавших такролимус. В исследовании на базе клиники Мейо у 39 пациентов оцени¬
вали частоту сероконверсии через 1 и 7 мес после первой вакцинации против HAV
посредством двух стандартных доз, введенных через 6 мес [47], У реципиентов
трансплантатов печени уровень сероконверсии был значительно ниже, чем у паци¬
ентов с хроническими заболеваниями печени и здоровых людей; через 1 мес — 8,
83 и 93% соответственно, через 6 мес - 21, 97 и 98% соответственно. При этом
небольшое число пациентов, ответивших на вакцинацию, перенесли трансплан¬
тацию значительно раньше (в среднем около 75 мес назад), чем не ответившие.
456	Раздел	П.	Трансплантация	печени

что может быть связано с более выраженной иммуносупрессией у последних на
момент вакцинации.
Профилактику гепатита В после трансплантации печени легче осуществить при
использовании иммуноглобулина против гепатита В (HBIG) и аналогов нуклеози-
дов. Ряд исследователей в качестве альтернативы предлагали вакцинацию против
гепатита В [48-50]. Санчез-Фуэйо (Sanchez-Fueyo) и соавт. в экспериментальном
исследовании, вакцинировав реципиентов трансплантатов печени рекомбинантной
вакциной против HBV, обнаружили формирование титров анти-НВд более 10 МЕ/л
у 14 из 17 пациентов. Однако ранее отмеченной зависимости силы иммунного ответа
от удаленности момента трансплантации прослежено не было [48]. Берлинская группа
оценила гуморальный иммунный ответ на поверхностный антиген вируса гепатита В у
10 пациентов через 2 года после трансплантации ]50]. В отличие от других исследова¬
ний во время этого пациенты продолжали получать HBIG. Они также дополнительно
получали 20 мкг рекомбинантного HBV-антигена с новым адъювантом (монофос-
форилированный липид А) на О, 2, 4.16 и 18 нед. У 5 из 10 пациентов титр антител
превысил 500 МЕ/л.
Ранее были сообщения о вакцинации в предтрансплантационном периоде от пнев¬
мококка. Однако, к сожалению, исследований относительно ответа на пневмококко¬
вую вакцину после трансплантации не обнаружено [51].
Рекомендации
• Ежегодная вакцинация реципиентов трансплантатов печени против гриппа.
• Весь персонал, участвующий в уходе за реципиентами трансплантатов печени,
следует ежегодно вакцинировать от гриппа.
• Перед трансплантацией печени желательно проведение вакцинации против
HAV.
• Если перед трансплантацией вакцинации против HAV не выполнили, следует рас¬
смотреть возможность ее проведения в послеоперационном периоде, принимая
во внимание, что ответ на вакцинацию лучше спустя 1 год и более после транс¬
плантации,
• Прекращение пассивной иммунопрофилактики пофедством HBIG при вакцина¬
ции против HBV не вошло в обычную практику. Для рассмотрения этой пробле¬
мы необходимо проведение крупных многоцентровых исследований.
Болезни костей
Для остеопороза характерны уменьшение костной массы и нарушение архитекто¬
ники костей, ведущие к увеличению риска развития переломов, преимущественно в
области позвоночника, бедер и запястий [52]. У многих пациентов тяжелый остео¬
пороз развивается вследствие хронических заболеваний печени, особенно при холе-
стазе. Ранее сообщали о быстром снижении костной массы и минеральной плотности
костей в течение 6 мес после трансплантации с последующим постепенным восста¬
новлением [53-55], Феллер (Feller) и соавт. на примере 28 пациентов отметили, что
минеральная плотность костей позвоночника вернулась к предтрансплантационному
уровню в среднем на протяжении 85 мес [56]. Однако в другом исследовании не было
обнаружено какого-либо увеличения минеральной плотности костей проксимальной
части бедра в течение 36 мес после трансплантации [57]. Гуичелаар (Guichelaar) и
соавт. сообщили о постепенном разрешении остеопороза на протяжении 7 лет после
трансплантации [58]. Гамбург (Hamburg) и соавт. отметили увеличение плотности
поясничных позвонков на протяжении 2-го года после трансплантации с последую¬
щей стабилизацией в течение последующих 15 лет наблюдения [59].
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	457

в группе высокого риска часто (у 5-35% пациентов) возникают переломы, чаще
всего локализованные в области бедер, таза, позвоночника, ребер и запястий [60, 61].
Хаагсма (Haagsma) и соавт, в проспективном исследовании с участием 36 взрослых
реципиентов трансплантатов печени отметили переломы позвонков у 38% пациентов
в течение 6 мес после трансплантации [62]. В более позднем проспективном иссле¬
довании Хардингер (Hardinger) и соавт. из Сент-Луиса наблюдали 153 пациента на
протяжении более 10 лет [63]. Распространенность переломов с клинической симпто¬
матикой составила 15% со средним временем возникновения 2,2 года после транс¬
плантации. Единственным фактором, связанным с риском появления переломов,
была принадлежность к женскому полу. Возраст, время после трансплантации, раса,
менопауза, почечная недостаточность, остеопороз в семейном анамнезе, минеральная
плотность костей и количество Т-лимфоцитов не оказывали влияния на вероятность
развития остеопороза или переломов после трансплантации печени. В ряде других
исследований было отмечено, что факторами риска для возникновения переломов
являются пожилой возраст [64], перелом позвоночника до трансплантации [61], холе-
статическая болезнь печени [60] и курение [61],
Прием иммуносупрессивных препаратов также может способствовать разви¬
тию остеопороза. Глюкокортикоиды увеличивают резорбцию костей посредством
подав-ления активности остеобластов даже при использовании низких доз (менее
7,5 мг/сут) [65]. Установлено, что циклоспорин увеличивает риск развития остеопо¬
роза у реципиентов трансплантатов почек [66]. Гистоморфометрический анализ кост¬
ной ткани 33 пациентов, перенесших трансплантацию печени, проведенный на базе
клиники Мейо, показал, что у пациентов, получавших такролимус, восстановление
образования костной ткани и трабекулярной структуры происходило на 4 мес рань¬
ше по сравнению с пациентами, по.лучавшими циклоспорин [67]. Роль вторичного
гиперпаратиреоза в данной популяции пациентов спорен, но на протяжении первых
нескольких месяцев после трансплантации печени отмечают небольшое повышение
уровня паратгормона [68]. Дефицит витамина D часто наблюдают у пациентов с
хроническими заболеваниями печени. Феллер (Feller) и соавт. продемонстрировали
быстрое увеличение концентрации 25-гидроксивитамина D после трансплантации
печени [56].
Результаты лечения остеопороза после трансплантации печени обычно описывают
в небольших неконтролируемых исследованиях. Велеро (Velero) и соавт. отметили
увеличение минеральной плотности костей у 40 пациентов, получавших лечение
кальцитонином [69]. В то же время Хей (Нау) и соавт. установили, что подкожное вве¬
дение 100 МЕ/сут кальцитонина не предотвращает переломы у пациентов, которым
провели трансплантацию печени по поводу ПБЦ или ПСХ [70]. Нейхаус (Neuhaus)
и соавт, обнаружили увеличение минеральной плотности костей при ежедневном
приеме кальцитриола, кальция карбоната + колекальциферол и фторида натрия^
[71]. В двух исследованиях относительно внутривенного введения памидроната^
была показана его невысокая эффективность в предотвращении переломов [72, 73].
К сожалению, в настоящее время нет данных относительно эффективности перораль¬
ного применения бисфосфонатов.
Криппин (Crippin) и Компстон (Compston) в двух исчерпывающих обзорах предо¬
ставили прекрасные руководства относительно ведения остеопороза у реципиентов
трансплантатов печени [74, 75].
Рекомендации
• В предтрансплантационном периоде следует проводить оценку двухуровневого
поглощения рентгеновских лучей (DEXA) костной тканью, а также исследовать
концентрации кальция, фосфора, паратгормона, тестостерона (у мужчин), эстра-
диола (у женщин) и 1, 25-гидроксивитамина D в сыворотке.
458	Раздел	II.	Трансплантация	печени

• Необходимо назначать всем пациентам 1500 мг/сут кальция и корригировать
любые дефицитные состояния.
• При тяжелом остеопорозе с T-score более чем на 2 SD ниже нормы рассматрива¬
ют вопрос о начале приема внутрь бисфосфонатов.
• Пациенты, получающие лечение от остеопороза, должны ежегодно проходить
DEXA с определением концентраций кальция и фосфора в крови, а также функ¬
ции щитовидной железы.
Сердечно-сосудистые осложнения
к установленным факторам риска развития сердечно-сосудистых осложнений у
реципиентов трансплантатов печени относят артериальную гипертензию, гипер¬
липидемию, гипергомоцистеинемию, сахарный диабет, почечную недостаточность,
ожирение, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в семейном анамнезе, пожилой
возраст, афроамериканскую расу, мужской пол, курение табака и прием иммуноде¬
прессантов (табл. 12.2) [76-81]. Значимость заболеваемости и смертности, связан¬
ных с ССЗ, остается спорной [79]. В раннем исследовании Соединенного Королевства
проводили наблюдение за 110 реципиентами трансплантатов печени. В результате
исследования было установлено, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболе¬
ваний в этой группе (при оценке по шкале риска Фремингхема) в 2,5 раза больше,
чем в популяции людей того же возраста без трансплантации [77]. В испанском
исследовании, напротив, было обнаружено, что распространенность артериальной
гипертензии, сахарного диабета, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии
ниже через 5 лет после трансплантации, чем через 1 или 3 года, и не отличается от
общей распространенности среди населения Испании [80], Нил (Neal) и соавт. в
исчерпывающем исследовании по сердечно-сосудистым осложнениям при транс¬
плантации печени в Соединенном Королевстве рассмотрели распространенность
факторов риска развития ишемической болезни сердца, влияние трансплантации на
10-летний прогнозируемый риск развития ишемической болезни сердца и частоту
встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний [82]. Большинству из наблю¬
даемых 181 пациента назначили лечение циклоспорином. При этом 10-летний
прогнозируемый риск развития после трансплантации печени составил 11,5%, что
превысило предтрансплантационный (6,9%) и риск заболеваемости подобранной
контрольной популяции (7%) на ближайшие 10 лет. По сравнению с контрольной
группой после трансплантации соотношение встречаемости инфаркта миокарда и
инсульта составило 0,55 и 1,45. Десятилетняя смертность от ССЗ была сходной в
контрольной и исследуемой популяциях,
Гиперлипидемию часто наблюдают после трансплантации печени (см. табл. 12.2).
Смешанная гиперлипидемия (типы Па, Пб и IV) с высокими концентрациями холе¬
стерина и триглицеридов — характерная картина в послеоперационном периоде у
данной группы пациентов. Гиперлипидемия имеет многофакторную этиологию
[79]. Глюкокортикоиды увеличивают образование и трансформацию липопротеи-
нов низкой плотности (ЛОНП). Циклоспорин ингибирует 26-гидроксилазу, умень¬
шая транспорт холестерина в желчь, и связывается с рецепторами для ЛОНП,
повышая концентрации ЛОНП и холестерина в крови [83]. В ряде исследований
было отмечено, что такролимус вызывает дислипидемию реже, чем циклоспорин
[84, 85]. В исследовании ученых из Филадельфии при изучении последствий пере¬
хода пациентов с монотерапии циклоспорином на такролимус было отмечено сни¬
жение средней концентрации холестерина с 251 до 202 мг/дл и триглицеридов с
300 до 207 мг/дл [86]. В ряде исследований оценивали дислипидемию при лечении
сиролимусом после трансплантации печени [87-89]. У 57 пациентов, получавших
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	459

комбинированное лечение циклоспорином или такролимусом с сиролимусом,
Троттер (Trotter) и соавт. обнаружили, что гиперхолестеринемия и гипертригли-
церидемия более характерны для комбинированной терапии циклоспорином с
сиролимусом, чем при комбинировании такролимуса с сиролимусом (гиперхо¬
лестеринемия 30% против 6%, гипертриглицеридемия 18% против 3%) [87]. В
более позднем исследовании показатели липидного профиля сравнивали в двух
группах реципиентов трансплантатов печени: пациенты, получающие сиролимус
и такролимус в среднем на протяжении 57 мес после трансплантации, и пациенты,
которые получали монотерапию такролимусом или такролимус в комбинации с
ММФ. Показатели гиперхолестеринемии и гиперлипидемии были сходными в
двух группах (гиперхолестеринемия 15% против 9%, гипертриглицеридемия 10%
против 9%) [88]. Предполагаемым механизмом сиролимусиндуцированной гипер¬
липидемии считают увеличение концентрации ароС III, подавляющего активность
липопротеинлипазы [90]. Обнаружено неожиданно мало данных относительно
использования статинов для коррекции гиперлипидемии у реципиентов транс¬
плантатов печени. В одном небольшом исследовании с участием 16 пациентов при¬
менение церивастатина® и правастатина способствовало снижению концентрации
холестерина на 21 и 15%, а ЛОНП — на 27 и 17% [91]. В нашем центре используют
аторвастатин^, для которого характерны большая мощность и способность сни¬
жать концентрации холестерина и триглицеридов.
Артериальная гипертензия в раннем посттрансплантационном периоде раз¬
вивается практически у всех пациентов. Вероятно, ее появление обусловлено
увеличением внутрисосудистого объема и высоким содержанием ингибиторов
кальциневрина, которые снижают высвобождение эндотелием вазодилатирующих
факторов (N0 и простациклина) и увеличивают высвобождение вазоконстриктор¬
ных факторов (ЕТ и тромбоксана) [92]. Нил (Neal) и соавт. обнаружили увеличе¬
ние концентрации ЕТ в плазме и артериального тонуса с развитием артериальной
гипертензии у реципиентов трансплантатов печени [93]. В ранних исследованиях
относительно гипертензии в 1-й год после трансплантации артериальную гипер¬
тензию наблюдают в 17-82% случаев [76-78]. В крупном европейском исследова¬
нии в 6-месячный период после трансплантации артериальная гипертензия разви¬
лась у 26% пациентов, получающих лечение циклоспорином, и у 17% пациентов,
принимающих такролимус [94]. В более поздних исследованиях, используя стан¬
дартное определение артериальной гипертензии как повышение артериального
давления выше 140/85 мм рт.ст., было отмечено, что за 3-месячный период гипер¬
тензия возникла у 82% пациентов, получающих циклоспорин, и у 32% пациентов,
получающих такролимус, а на 6-м мес артериальную гипертензию наблюдали у
50% всех пациентов [93]. В исследованиях с более длительным периодом наблю¬
дения (от 3 до 5 лет после трансплантации) общая заболеваемость артериальной
гипертензией составляла около 50%. Рабкин (Rabkin) и соавт. в детальном анали¬
тическом исследовании отметили, что 58% реципиентов трансплантатов печени
необходим прием одного гипотензивного препарата, 29% — двух и 10% — трех
препаратов [95]. Галиото (Galioto) и соавт. определили, что нифедипин эффек¬
тивен лишь у 22% пациентов, тогда как на карведилол ответили 33% из них [96].
В крупном исследовании Нил (Neal) и соавт. обнаружили, что 46% пациентов
отвечают на амлодипин снижением систолического давления со 154 до 130 мм рт.
ст. [97]. Пациенты, не отвечающие на амлодипин или с непереносимостью данно¬
го препарата, были рандомизированы для приема бисопролола и лизиноприла.
Успешное лечение лизиноприлом со снижением систолического давления со 154
до 130 мм рт.ст. было успешным у 84% пациентов.
460	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Таблица 12.2. Риск развития сердечно-сосудистой патологии
Авторы, год
Количество
пациентов
Время наблю¬
дения после
ортотопиче¬
ской транс¬
плантации
печени, лет
Частота
встречаемости
артериальной
гипертензии, %
встре¬
чаемости
гиперхоле¬
стерине¬
мии, %
встречаемо¬
сти гипер-
триглицери-
демии, %
развития
сердечно¬
сосудистых
заболеваний.
Варо Е. (Е. Маш)
и соавт,
Испания, 2002
184
4.2
82, циклоспорин
32, такролимус
15
Неизвестно
Неизвестно
Фернандез-
Маранда Ц.
(С. Fernandez-
Maranda] и
соавт.
Испания, 2002
116
49
34
Неизвестно
Рабкин Дж.
(J. Rabkin)
и соавт,
Орегон, 2002
87
62. циклоспорин
38, тафОлимус
10
Неизвестно
18
Джонсон с,
{Johnson S.) и
соавт.
Лондон, 2002
110
3,9
63
44
Неизвестно
5% к 10-му году
Нил Д. (Neal D.)
и соавт.
Кембридж, 2004
181
10
83, циклоспорин
67, такролимус
59
41
Рекомендации
• Следует проводить мониторинг липидного профиля натощак через 6 мес и 1 год
после трансплантации, а затем ежегодно,
• Следует достигать концентрации общего холестерина менее 200 мг/дл, ЛОНП
менее 130 мг/дл и нормальных концентраций триглицеридов после трансплан¬
тации.
• Лечение первой линии должно представлять модификацию диеты в соответствии
с Американской диетой при заболеваниях сердца.
• В слу^1ае безуспешности такого подхода используют ингибиторы редуктазы
З-гидрокси-З-метилглутарилкофермента-А (HMG-CoA) (статины).
• Раннее лечение артериальной гипертензии проводят посредством диуретиков,
клонидина или блокаторов медленных кальциевых каналов.
• Верапамил и дилтиазем могут повышать содержание циклоспорина и такроли¬
муса в крови, поэтому их редко используют для лечения артериальной гипертен¬
зии.
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, особенно у пациентов с
сахарным диабетом, являются хорошим выбором при лечении артериальной
гипертензии.
Сахарный диабет
В ранее проведенных исследованиях распространенность сахарного диабета у реци¬
пиентов трансплантатов печени составляла 4-13% [98, 99]. В проспективном иссле¬
довании с участием 115 кандидатов на трансплантацию печени группа из Испании
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов
461

посредством пероральной пробы с глюкозой определила нарушение толерантности к
глюкозе у 25% пациентов и сахарный диабет у 53% пациентов [100J. Поэтому после
трансплантации печени существует достаточно высокий риск ухудшения толерант¬
ности к глюкозе с развитием сахарного диабета. Иммунодепрессанты обладают
диабетогенным эффектом. Глюкокортикоиды вызывают резистентность к инсулину.
Ингибиторы кальциневрина снижают синтез и секрецию инсулина, вызывают рези¬
стентность к нему [101]. Циклоспорин и такролимус имеют приблизительно одина¬
ковый диабетогенный эффект, хотя некоторые авторы отмечают большую выражен¬
ность у такролимуса [102-104]. Другие иммуносупрессивные препараты, включая
азатиоприн, ММФ и сиролимус, не вызывают развитие сахарного диабета.
В последнее время был описан ряд новых факторов риска развития сахарного
диабета у реципиентов трансплантатов печени, не имевших ранее данного заболева¬
ния. Риск заболевания выше при наличии сахарного диабета в семейном анамнезе у
родственников I степени родства, а также у испанцев и афроамериканцев [105, 106].
Кроме того, к факторам риска относят возраст старше 40 лет, ожирение и множествен¬
ные эпизоды стероидрезистентного отторжения [106-109]. В крупном канадском
исследовании развитие сахарного диабета у реципиентов трансплантатов печени
было связано лишь с трансплантациями по поводу гепатита С [вероятностное отно¬
шение (ВО) = 4,12] [110]. В многоцентровом анализе базы данных Национального
института трансплантации при сахарном диабете, заболеваниях пищеварительной
системы, почек гепатит С был определен как фактор риска развития транзиторного,
но не постоянного сахарного диабета у реципиентов трансплантатов печени [109].
В небольшом французском исследовании алкогольный цирроз печени и мужской пол
были независимыми факторами риска возникновения сахарного диабета [107].
^1астота развития сахарного диабета после трансплантации печени у ранее здоро¬
вых людей, по данным различных исследований, составляла от 4 до 38%. Разница в
результатах обусловлена различием в определении сахарного диабета, продолжитель¬
ности наблюдения и изменениями критериев сахарного диабета. Джон (John) и Тулуват
(Thuluvath) из Университета Джона Хопкинса обнаружили, что у 10,5% реципиентов
трансплантатов печени развивается сахарный диабет, при этом у 18 пациентов диабет
был инсулинзависимым, а 28 пациентов получали лечение пероральными сахарос¬
нижающими препаратами [111]. В другом крупном одноцентровом исследовании у
37,7% пациентов в посттрансплантационном периоде развивался сахарный диабет,
причем J 28% — транзиторный, а у 9% — постоянный [98]. Используя базу данных
UNOS, Иу (Yoo) и соавт. обнаружили, что через 1 год после трансплантации печени у
7,6% пациентов был сахарный диабет I типа, а у других 7,6% — II типа [112].
Коморбидность пациентов с сахарным диабетом и без него является приблизитель¬
но одинаковой [113]. Однако Кхалили (Khalili) и соавт. заметили, что общее количе¬
ство эпизодов инфекционных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом в 5 раз
больше, чем у пациентов без него [109]. В Балтиморском исследовании у пациентов с
сахарным диабетом по сравнению с пациентами без данной патологии чаще развива¬
лись поражения сердечно-сосудистой системы (48% против 24%), тяжелые инфекции
(41% против 25%), легкие инфекции (28% против 5%), неврологические (22% против
9%) и психоневрологические (22% против 6%) заболевания [111]. В двух исследова¬
ниях было обнаружено, что у пациентов с сахарным диабетом выживаемость не хуже,
чем у пациентов без диабета [100, 114]. В исследовании на основании базы данных
UNOS, напротив, было отмечено, что 5-летняя выживаемость реципиентов транс¬
плантатов печени с сахарным диабетом I типа (инсулинзависимый диабет) была хуже,
чем у пациентов без диабета (63% против 75%) [112]. У пациентов с контролируемым
диетой сахарным диабетом 5-летняя выживаемость была лишь незначительно ниже,
чем у пациентов без него. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом I типа или
ишемической болезнью сердца вероятность риска смерти в ближайшие 5 лет была на
462	Раздел	11.	Трансплантация	печени

40% выше, чем у пациентов без этих факторов риска. Подобное исследование, про¬
веденное в Германии, показало сходную низкую 5-летнюю выживаемость пациентов
с сахарным диабетом I типа [104].
На базе определений Американской ассоциации по диабету. Всемирной органи¬
зации здравоохранения и Американского колледжа эндокринологии были созданы
согласительные руководства по ведению сахарного диабета, возникшего после транс¬
плантации печени [115].
Рекомендации
• Ведение пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом сходно с таковым
пациентов, страдающих сахарным диабетом ТГ типа.
• У пациентов с содержанием гемоглобина А^^. выше 6,5% следует начинать лече¬
ние.
• Исходное лечение — изменение образа жизни (физические упражнения, сниже¬
ние массы тела) и образование (относительно диеты и течения сахарного диа¬
бета).
• Если контроль концентрации глюкозы в крови посредством модификации диеты
безуспешен, следует рассмотреть возможность приема внутрь сахароснижающих
препаратов.
• Инсулин следует использовать в слу’чае сохранения концентрации глюкозы выше
120 мг/дл натощак или выше 160 мг/дл после приема пищи.
• Пациентам с плохо контролируемой концентрацией глюкозы в крови рекоменду¬
ют постоянное наблюдение эндокринолога.
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ КИШЕЧНИКА
Относительно распространенности и тяжести ВБК после трансплантации печени
существуют спорные данные [116-118]. Различия могут быть обусловлены особен¬
ностями иммуносупрессии и/или лечения ВБК, продолжительностью заболевания
и наблюдения. Папатеоддоридис (Papatheoddoridis) и соавт. описали агрессивное
течение ВБК у пациентов, не получающих глюкокортикоиды после транспланта¬
ции [119], Другие исследователи, напротив, отметили легкое клиническое течение
данного заболевания с небольшим количеством обострений [116, 117]. Хаагсма
(Haagsma) и соавт, в одноцентровом исследовании обнаружили, что у 36% паци¬
ентов с ВБК перед ОТП обострение наступает в среднем через 1 год [120]. Кроме
того, у 11% ВБК развивается после трансплантации с вероятностью, зависящей от
периода времени после трансплантации: 4% — через 3 года, 11% — через 5 лет и
14% — через 10 лет. Однако ни один из пациентов не продолжил прием препаратов
против ВБК (аминосалицилатов) после трансплантации. В настоящее время в боль¬
шинстве трансплантационных центров специфическое лечение ВБК продолжают
параллельно с иммуносупрессией. Уникальной особенностью данного исследования
является то, что выживаемость пациентов, не страдающих ВБК, была выше в группе,
получающей азатиоприн, а также не получавших такролимус. Дворчик (Dvorchick)
из Питсбурга проанализировал истории болезней 303 пациентов на предмет риска
выполнения колэктомии после трансплантации печени [121]. У 22 пациентов из
них (7%) колэктомию выполняли в связи с резистентным к лечению заболеванием
в течение 12 лет после трансплантации. Значимым фактором риска для колэктомии
была лишь ОТП (ВО ^ 3,1).
У пациентов с ПСХ и ВБК может быть повышен риск развития колоректального
рака после трансплантации печени [122, 123]. Проведенные исследования пока¬
зали, что совокупный риск возникновения данного заболевания составляет от 9
до 14%, Вера (Vera) и соавт, из Бирмингема (Англия) обследовали 82 пациента
Глава 12, Долгосрочное ведение реципиентов	463

с ПСХ и ВБК для определения факторов риска развития колоректального рака
[124]. Колоректальный рак возник у 9,6% из них со средним интервалом между
трансплантацией печени и появлением рака 46 мес (от 21 до 68 мес). Совокупный
риск развития колоректального рака составил 14 и 17% через 5 и 10 лет после
трансплантации соответственно. Многомерный анализ выявил три переменные,
.значимо связанные с развитием колоректального рака: дисплазию после транс¬
плантации, продолжительность колита более 10 лет и панколит. При наличии всех
трех переменных риск развития колоректального рака составлял 100% через 5 лет
после трансплантации.
Рекомендации
• Продолжение приема препаратов против ВБК после трансплантации (аминоса¬
лицилатов).
• Ежегодная колоноскопия с диагностической биопсией у пациентов, перенесших
трансплантацию по поводу ПСХ.
• При выявлении дисплазии показано выполнение колэктомии.
БЕРЕМЕННОСТЬ
Восстановление нормальной менструальной функции у женщин происходит доста¬
точно быстро (в течение 1-2 мес после трансплантации) [125]. Из-за опасности
возникновения незапланированной беременности непосредственно после трансплан¬
тации с женщинами детородного возраста следует проводить беседу на тему контра¬
цепции. По результатам анкетирования, наиболее часто используемыми методами
контрацепции были барьерные методы и перевязка маточных труб [126]. Кроме того,
70% сексуально активных пациенток указали на удовлетворенность своими сексуаль¬
ными отношениями и 75% опрошенных отметили наличие еженедельных половых
отношений.
Сообщения об исходах беременностей после трансплантации печени были получе¬
ны как из отдельных центров, так и из национальных трансплантационных регистров
1127-129]. Все они демонстрируют благоприятные исходы для матерей и новорож¬
денных с низкой частотой развития врожденной патологии. Два недавних сообщения
подтвердили результаты предыдущих исследований [128, 129]. Средняя масса тела
при рождении была ниже нормальной (приблизительно 50%). Средний срок геста¬
ции на момент родов составил 36 нед. Приблизительно половина беременных были
родоразрешены путем кесарева сечения, В Синайском исследовании была отмечена
большая частота осложнений беременности, включая сахарный диабет (37%), ане¬
мию (33%), повышение уровня креатинина более 1,3 мг/дл (25%), преэклампсию
(21%) и артериальную гипертензию (21%). В Питсбургском исследовании повыше¬
ние активности печеночных ферментов, потерю трансплантата (2%) и отторжение
встречали редко, но в Синайском исследовании было сообщено, что у 10% пациенток
развивались самопроизвольные аборты в первом триместре беременности, а 26%
пациенток прервали беременность в связи с ухудшением функции печени, по всей
видимости, обусловленным отторжением трансплантата. Все указанные осложнения
чаше наблюдают у пациенток, перенесших трансплантацию печени по поводу АИГ
(4/8) и ПБЦ (2/3).
464	Раздел	II.	Трансплантация	печени

в зависимости от посттрансплантационного лечения подразделяются беременно¬
сти на категории от В до X (табл. 12.3).
Рекомендации
• Консультирование относительно контрацепции сразу после трансплантации.
• Национальный трансплантационный регистр беременностей рекомендует жен¬
щинам, ставшим реципиентами трансплантата печени, выждать до беременности
не менее 1 года.
• Ведением беременности должны заниматься опытный врач-акушер, умеющий
работать с беременными из групп высокого риска, и трансплантационная коман¬
да.
Таблица 12.3. Категории беременностей по получаемому посттрансплантационному лечению
Категория В (нет доказанного риска)
• Преднизон
Категория С (риск нельзя исключить)
• Циклоспорин
• Такролимус
• ММФ
• Рапамицин“
• Ламивудин
• Ганцикловир
• Интерферон
Категория О (доказанный риск)
• Азатиоприн
Категория X (беременность противопоказана)
• Рибавирин
ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ
Билиарные осложнения
По данным ранних исследований, после ОТП билиарные осложнения развивают¬
ся у 7-50% пациентов [130-135]. Ранее билиарные осложнения обычно требовали
хирургической ревизии, но в настоящее время стандартом является эндоскопическое
или интервенционное рентгенохирургическое лечение. Две общепризнанных катего¬
рии билиарных осложнений — стриктуры (анастомотические и неанастомотические)
и подтекание желчи (из зоны Т-образного дренажа или анастомоза). Кроме того,
стриктуры и подтекания желчи можно разделить на ранние (<30 сут), поздние и
связанные с ТПА. Подтекание желчи может быть связано с миграцией Т-образного
дренажа, его удалением или с нарушением заживления в зоне анастомоза желч¬
ного протока. Цель лечения заключена в отведении желчи от участка подтекания
(посредством декомпрессии желчевыводящих путей), что способствует заживлению.
Трансплантация печени от живого донора (ТЖД) в 2 раза чаще сопровождается раз¬
витием билиарных осложнений, что обусловлено технически сложным проведением
гепатикоеюностомии или формированием билиобилиарного анастомоза [136-140].
Хальме (Halme) и соавт. продемонстрировали, что билиарные осложнения встре¬
чают чаще у реципиентов с цитомегаловирусной антигенемией, чем у реципиентов
без нее (75% против 49%) [141]. Билиарные осложнения можно диагностировать
посредством эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ),
чрескожной чреспеченочной холангиографии или магнитно-резонансной холан-
гионанкреатографии. Группа из Барселоны на примере 63 пациентов установила, что
последняя позволяет поставить правильный диагноз билиарных осложнений в 91%
с чувствительностью 95% и положительным прогнозируемым значением 97% [142].
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	465

Однако, несмотря на большое количество неверных результатов, многие врачи благо¬
даря возможности выполнения лечебных процедур начинают диагностику с ЭРХПГ
или чрескожной чреспеченочной холангиографии.
В табл. 12.4-12.6 представлены последние опубликованные данные относительно
билиарных стриктур, подтекания желчи и билиарных осложнений ТЖД. Как указано
в табл. 12.4, обшая частота развития стриктур составляет от 4 до 13%. Стриктуры
чаще возникают в зоне анастомозов, их лечат посредством дилатации и стентиро¬
вания. Опытные эндоскописты из Индианы при исследовании выявили, что с 1988
по 1999 г. после ОТП билиарные осложнения возникли у 24,5% пациентов [143].
Зачастую обнаруживали стриктуры и конкременты, для успешного лечения которых
необходимо многократное выполнение ЭРХПГ (приблизительно три) с наилучши¬
ми результатами, представленными 100% успехом. Эдинбургская группа, напротив,
выполнила гепатикоеюностомию по Ру у 60% пациентов, в большинстве случаев
в связи с развитием поздних осложнений [144]. Распространенность подтеканий
желчи приблизительно такая же (4-11%), с различной частотой подтеканий из зоны
Т-образного дренажа или анастомоза (см, табл. 12.5). Для лечения практически во
всех случаях использовали билиарные стенты с успеи[ными исходами более чем в
85% случаев. Однако Вульфсен (У^ЫГзеп) и соавт. в исследовании с участием 9 паци¬
ентов продемонстрировали, что выполнение одной лишь сфинктеротомии позволяет
добиться хороших результатов у 78% пациентов [145].
При ТЖД билиарные осложнения развиваются у 35-56% реципиентов (см.
табл. 12.6). Лечение более сложное, обычно требует мультидисциплинарного подхо¬
да. Гондолеск (Сопбо1е5к) и соавт. из Синая провели наиболее глубокое исследование
[139]. По его результатам, билиарные осложнения возникли у 40% реципиентов.
Подтекание желчи и стриктуры встречали с одинаковой частотой, они не зависели от
типа реконструкции желчевыводящих путей. Подтекание желчи развивается раньше
(в среднем через 12 сут после трансплантации), возникая в области анастомоза (62%)
или края отсечения (38%). Стриктуры диагностировали значительно позже (в среднем
через 277 сут). В 36% слу±шев они требовали хирургической коррекции. Выживаемость
в группе пациентов с билиарными осложнениями через 2 года после трансплантации
была хуже, чем у пациентов без таких осложнений (76% против 89%).
Рекомендации
• Диагностику билиарных осложнений можно проводить посредством ЭРХПГ,
чрескожной чреспеченочной холангиографии или магнитно-резонансной холан-
гиопанкреатографии.
• Лечение билиарных стриктур проводят посредством дилатации с многократной
установкой стентов возрастающих диаметров на протяжении длительного перио¬
да времени (>6 мес).
• Подтекания желчи лечат посредством стентирования желчных протоков (обыч¬
но продолжительностью <6 нед).
• Лечение билиарных осложнений после трансплантации печени от живого донора
требует мультидисциплинарного подхода.
Злокачественные новообразования
Злокачественные новообразования у реципиентов трансплантатов печени — тяже¬
лые отдаленные осложнения. Частота развития данной патологии, по различным
сведениям, составляет от 3 до 15%, при этом частота возникновения специфичных
для посттрансплантационного периода опухолей в 3-5 раз выше, чем в основной
популяции [146-152]. В табл. 12.7 кратко изложены данные о злокачественных ново¬
образованиях по результатам опубликованных одноцентровых исследований, прове¬
денных в период с 2000 по 2005 г. Ранние исследования показали, что у реципиентов
466	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Таблица 12.4. Билиарные стриюуры
Автор, место и время проведе¬
ния исследования
Частота встре¬
чаемости, %
Время после
ОТП, оут
Количество
пациентов
Локализация, %
Лечение, %
Среднее количе¬
ство ЭРХПГ
Успешные
результаты, %
Пфлау П. (Pfau Р.) и соавт.
Пенн, 2000
5
105
13
Анастомоз, 61
Стентирование, 77
3
Анастомоз. 50
Вне анастомоза, 38
Дилатация, 23
3
Вне анастомоза, 80
Чахин Н. (Chahin N.) и соавт.
Милан, 2()01
4,6
Неизвестно
22
Анастомоз, 100
Стентирование, 100
2
Анастомоз. 90
Реркнимитр Р. (Rerknimitr R.) и
соавт.
Индиана, 2002
13
240
55
Анастомоз, 78
Дилатация + стенти¬
рование, 100
3,8
Анастомоз. 100
Вне анастомоза. 22
Вне анастомоза, 58
Тулуват П. (Thuluvath Р.) и соавт.
Балтимор, 2003
6
Неизвестно
25
Анастомоз, 76
Дилатация + стенти¬
рование, 100
3.4
Всего 68
Вне анастомоза, 24
Морелли Дж. (Morelli J.} и соавт.
Южная Каролина, 2003
8
53
25
Анастомоз, 100
Стентирование, 96
3
Всего 88
Дилатация, 4
Тети С. (Thethy S.) и соавт.
Эдинбург, 2004
10
160
30
Анастомоз, 88
Стентирование, 100
Неизвестно
Анастомоз, 27
Вне анастомоза, 12
Таблица 12.5. Подтекание желчи
Автор, место и время проведе¬
ния исследования
Частота встре¬
чаемости, %
Время после
ОТП, сут
Количество
пациентов
Локализация, %
Лечение, %
Среднее количе¬
ство ЭРХПГ
Успешные результа¬
ты, %
Пфлау П. (Pfau Р.) и соавт.
Пенн. 2000
11
84
31
Т-образный дренаж.
74
Стентирование, 100
2
Т-образный дренаж, 95
Анастомоз, 26
Анастомоз, 42
Морелли Дж. (Morelli J.) и соавт.
Южная Каролина, 2001
8
43
26
Т-образный дренаж,
42
Стентирование, 100
Неизвестно
Всего 88
Анастомоз, 26
Реркнимитр Р. (Rerknimitr R.) и
соавт.
Индиана, 2002
6
70
12
Т-образный дренаж,
60
Стентирование, 63
Неизвестно
Всего 95
Анастомоз, 31
ЭС, 23
Другие, 9
НБИ, 9

Окончание табл. 12.5
Автор, место и время проведе¬
ния исследования
Частота встре¬
чаемости, %
Время после
ОТП,сут
Количество
пациентов
Локализация, %
Лечение, %
Среднее количе¬
ство ЭРХПГ
Успешные
результаты, %
Тулуват П. (ТЬи1иуа1Ь Р.) и соавт,
Балтимор, 2003
4
Неизвестно
19
Т-образный дренаж, 53
Стентирование, 100
Неизвестно
Всего 84
Анастомоз, 26
Другие, 21
Тети С. (ТЛе111у 5.) и соавт.
Эдинбург, 2004
7
290
28
Т-образный дренаж, 14
Стентирование, 21
Неизвестно
85
Анастомоз, 78
Примечание. ЭС — эндоскопическая сфинктеротомия; НБИ — назобилиарная интубация.
Таблица 12.6. Билиарные осложнения после ТЖД
Автор
Общая частота развития
билиарных осложнений, %
Количество
пациенгтов, %
Подтекание
желчи,%
Стриктуры,
%
Лечение, количество процедур
Кавачи С. (Kawachi S.) и соавт.
Токио, 2002
40
20
25
20
Дренирование, 3
Чрескожная чреспеченочная холангиография, 5
ЭРХПГ. 2
Фондевила Ц. (Fondevila С.) и соавт.
UCLA/Барселона, 2003
56
46
24
33
Операция, 3
Дилатация, 12
Хизатсуне Ч, (Hisatsune Н.) и соавт.
Киото, 2003
36
26
Неизвестно
36
ЭРХПГ, 15
Чрескожная чреспеченочная холангиография, 4
Операция, 7
Гондолези Г. (Gondolesi G.) и соавт,
Синай, 2004
40
39
48
51
Дренирование, 5
Операция, 18
ЭРХПГ, 2
Чрескожная чреспеченочная холангиография, 7
Шах Дж. (Shah J.) и соавт.
Пенн, 2004
47
19
55
45
ЭРХПГ, 12

Таблица 12.7. Виды злокачественных новообразований после трансплантации печени
Автор
Количество
злокаче¬
ственных
новообразо¬
ваний
Доля
наблю¬
даемых
пациен¬
тов, %
Время
после
ОТП, мес
Лим¬
фома,
%
Рак
кожи,
%
Рак
толстой
кишки,
%
Саркома
Капоши,
%
Рак
лег¬
ких,
%
Рак
молоч¬
ной
железы,
%
Рак
женских
половых
органов,
%
Рак
почки,
%
Опухоли
головы и
шеи, %
Другие
опухо¬
ли, %
Выживаемость,
%
Хаагсма
(Haagsma)
Нидерланды,
2001
21
12
Неизвестно
5
57
14
5
5
5
5
14
0
0
Рак кожи 100
Другие опухо¬
ли, 45
Джименез
(Jimenez)
Мадрид, 2002
62
12
48
21
25
0
0
9
0
0
0
16
27
В целом, 65
Санчез
(Sanchez)
Даллас, 2002
125
9
19-61
28
33
7
0
9
6
0
0
5
13
В целом, 57
Саигал (Saigal)
Лондон, 2002
30
3
45
6
43
3
3
0
6
0
10
6
16
В целом, 70
Сщмиловиц-
Веисс
(Schmilovitz-
Weiss)
Тель-Авив, 2003
8
8
31
12
12
0
25
12
12
12
0
0
12
В цепом, 62
Херрере
(Неггего)
Паплона, 2003
25
22
44
0
0
8
0
0
0
4
12
16
Рак кожи, 90
Другие опухо¬
ли, 37
Херреро
(Неггего)
Паплона, 2005
63
26
Рак кожи,
49
11
55
3
3
6
0
3
3
6
9
Рак кожи, 75
Другие
опухоли, 44
Другие опухо¬
ли, 46

трансплантатов печени часто развиваются лимфомы, обычно индзщированные воз¬
действием ВЭБ, преимущественно В-клеточной природы.
К факторам риска развития злокачественных новообразований после трансплан¬
тации печени относят курение, злоупотребление алкоголем, ВБК и пожилой возраст.
Исследователи из Питсбурга сообщили о более высоком риске возникновения рака
ротоглотки и легких у пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу
алкогольного цирроза [153]. Группа из Королевского колледжа отметила более высо¬
кий риск развития всех видов злокачественных опухолей у пациентов, перенесших
трансплантацию по поводу алкогольной болезни печени, по сравнению с риском при
трансплантациях по другим причинам [154]. В Регистре посттрансплантационных
опухолей Цинциннати указано, что частота возникновения распространенных опу¬
холей (рака толстой кишки, молочной железы, легких и простаты) не отличается от
основной популяции, но существует тенденция к их более раннему появлению [155].
в недавнем исследовании Орук (Ошс) и соавт. из Питсбурга сообщили, что частота
развития рака молочной железы у реципиентов трансплантатов печени не отличалась
от данного показателя в сходной по возрасту популяции [156]. Роль иммуносупрес¬
сии в развитии злокачественных новообразований неясна. В ряде исследований не
было отмечено различий в частоте развития злокачественных опухолей при лече¬
нии циклоспорином или такролимусом [148, 154, 157], но в одном исследовании
из Питсбурга отмечено, что при приеме такролимуса она снижена [158]. Сравнение
частоты развития опухолей у пациентов, принимавших и не принимавших муромо-
номаб*" CD-3 (ортоклон ОКТ-3®), также не показало различий [159]. Риск развития
новообразований при использовании новых иммунодепрессантов (ММФ или рапа-
мицина^’) неясен.
В крупном одноцентровом исследовании Санчез (Sanchez) и соавт. отметили отно¬
сительно раннее возникновение базалиом — через 19 мес после трансплантации [159],
тогда как лимфомы, рак молочной железы, легких и небазальноклеточный рак кожи
развиваются позже (27-47 мес). Позже всего после трансплантации печени возника¬
ют опухоли головы и шеи, а также рак толстой кишки (61 и 50 мес соответственно).
В ряде исследований было показано заметное снижение выживаемости при зло¬
качественных новообразованиях, локализованных вне кожи [148, 154, 157, 159].
Питсбургская группа выявила плохую 1-летнюю выживаемость у пациентов с раком
ротоглотки (34%) и раком легких (37%) [158]. Херреро (Неггего) и соавт. в недав¬
нем исследовании обнаружили, что 15 из 27 пациентов умерли от злокачественных
новообразований в среднем через 5 мес после установления диагноза [157]. Группа
из Байлора отметила, что наибольшая смертность отмечена при раке легких (73%)
и лимфоме (69%) [159]. К сожалению, лишь 40% пациентов подвергались обследо¬
ванию кожи, ротоглотки или проходили маммографию на протяжении 2 лет после
трансплантации [160]. Только 11% пациентов проходили гинекологическое обследо¬
вание в период наблюдения и половина из них подвергалась ректороманоскопии или
колоноскопии.
Рекомендации
• Прекращение курения и употребления алкоголя.
• Использование скрининговых протоколов, сходных с таковыми для общей попу¬
ляции.
• Ежегодное обследование на рак кожи и использование солнцезащитного лосьона
с SP 50 или выше перед выходом на солнечный свет.
• Женщинам следует дважды в год проходить маммографию и гинекологическое
обследование,
• Рекомендовано ежегодное определение простатоспецифичного антигена у муж¬
чин старше 50 лет.
470	Раздел	11,	Трансплантация	печени

• Пациентам, перенесшим трансплантацию печени по поводу алкогольного цир¬
роза, показаны ежегодное обследование ротоглотки и рентгенография грудной
клетки.
• Пациенты с ВБК должны ежегодно проходить колоноскопию с биопсией для
определения дисплазии. При отсутствии ВБК рекомендовано выполнение коло-
носкопии каждые 5 лет.
Почечная дисфункция
Развитие почечной дисфункции становится основной проблемой после транс¬
плантации печени у пациентов с длительной выживаемостью. Лечение ингибиторами
кальциневрина (циклоспорином и такролимусом) — основой вид иммуносупрессии
при трансплантации печени, но оно таит в себе опасность развития почечной дис¬
функции. В течение первых 6 мес после трансплантации обычно наблюдают снижение
СКФ на 30-50% [161]. При биопсии почек у пациентов с ХПН, обусловленной при¬
емом ингибиторов кальциневрина, определяют интерстициальный фиброз, атрофию
канальцев, гиалиноз артериол, склероз и разрушение клубочков [162].
Частота развития ХПН и терминальной стадии заболевания почек (ТСЗП) после
трансплантации в различных исследованиях значительно отличается. По всей види¬
мости, это обусловлено отличиями в определении, методах определения и продол¬
жительности наблюдения [163-168]. В ранних исследованиях в Англии на примере
большой когорты пациентов было обнаружено, что через 10 лет после трансплантации
кумулятивная заболеваемость ХПН [сывороточный креатинин (Кр) >250 мкмоль/л]
составила 8%, а ТСЗП — 4,2% [169]. Питсбургская группа сообщила, что через 5 лет
после трансплантации печени частота встречаемости ХПН (Кр >2 мг/дл) составила
28% [170]. В наиболее обширном исследовании Гонва (Gonwa) и соавт. из Далласа
проследили 834 пациента на протяжении до 13 лет после трансплантации печени с
определением ХПН при Кр >2,5 мг/дл [171]. Частота встречаемости ТСЗП постепен¬
но увеличивалась с 1,6% через 1 год до 3% через 5 лет и 9,5% через 13 лет. Общая
распространенность тяжелой почечной дисфункции (ХПН + ТСЗП) через 13 лет
составила 18,1%. Значительные отличия в частоте развития ХПН и ТСЗП от других
реципиентов отмечали у пациентов с предтрансплантационным гепаторенальным
синдромом (через 13 лет группа с ГРС: ХПН — 8%, ТСЗП — 11%; группа без ГРС:
ХПН — 4%, ТСЗП — 4%). Прогностическое значение для возникновения ХПН и ТСЗП
имели послеоперационные концентрации креатинина (4-недельный, 3-месячный и
1-летний). Кроме того, значительные различия в выживаемости (27% против 71%)
через 6 лет после трансплантации были отмечены у пациентов с ТСЗП, находящихся
на гемодиализе, по сравнению с пациентами, перенесшими трансплантацию почки.
В клинике Мейо также была описана частота развития почечной дисфункции (опреде¬
ляемая посредством снижения СКФ <40 мл/мин на 1,73 м^), составившая 10% через
10 лет после трансплантации печени [165]. Среди пациентов, у которых к 1-му году
СКФ была менее 40 мл/мин на 1,73м^, к 3 годам у 65% все еще сохранялась почеч¬
ная дисфункция. ТСЗП (диализ или трансплантация почки) развивалась в среднем
через 7,5 года после трансплантации. Сходные результаты были получены группой из
Балтимора: уровни сывороточного Кр выше 1,2 мг/дл или СКФ менее 70 мл/мин на
1,73 перед трансплантацией либо СКФ менее 30 мл/мин на 1,73 м^ через 3 мес после
трансплантации сопровождались высоким риском развития почечной недостаточ¬
ности [166], Велидедеоглу (Velidedeoglu) и соавт, из Филадельфии, проанализировав
истории болезни 181 пациента, обнаружили, что предтрансплантационный сахарный
диабет (ВО = 5,7) и острая почечная недостаточность в раннем послеоперационном
периоде (Кр >2 мг/дл, ВО = 10,2) предрасполагали к развитию ХПН [164]. Наиболее
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	471

полное исследование на эту тему было недавно проведено Оджо (0]о) и соавт. В нем
использовали базу данных Нау±шого регистра реципиентов трансплантатов с января
1990 г. по декабрь 2000 г. Исследовали исходы лечения пациентов, перенесших один
из видов трансплантации: сердца, легких, комплекса «сердце-легкие», печени или
кишечника [172]. По результатам данного исследования, в среднем через 36 мес после
трансплантации ХПН развивалась у 16,5% пациентов, 29% из них нуждались в диа¬
лизе или трансплантации почки. К факторам риска развития ХПН относили пожилой
возраст, женский пол, предтрансплантационный гепатит С, артериальную гипертен¬
зию, сахарный диабет и острую почечную недостаточность в послеоперационном
периоде. Смертность пациентов с ХПН была в 5 раз выше, чем у пациентов без данной
патологии. Через 5 лет после трансплантации печени у 18% пациентов развивалась
ХПН. Данный показатель выше, чем после трансплантации любых других органов,
за исключением кишечника. Представленное исследование позволяет заключить, что
в самое ближайшее время на лечение ТСЗП в данной популяции предположительно
будут затрачивать огромные финансовые средства.
Что же можно сделать для уменьшения риска развития ХПН у реципиентов транс¬
плантатов печени.? Во-первых, можно ли изменить характер иммуносупрессии?
В ряде исследований были предприняты попытки замены (конверсии) ингибиторов
кальциневрина на ММФ [173-177] или рапамицин^ [178-180] с неоднозначными
результатами и осложнениями (табл. 12.8). Худшие результаты были отмечены при
смене препаратов через большой промежуток времени после трансплантации. Кроме
того, наибольшие изменения СКФ в первые 6 мес после трансплантации заставляют
задуматься об отсроченном использовании ингибиторов кальциневрина.
Рекомендации
• У пациентов с известными факторами высокого риска развития ХПН следует
рассматривать варианты использования нетрадиционной иммуносупрессии и
тщательно следить за функционированием почек.
• При развитии почечной недостаточности необходимо назначать иммуносупрес¬
сивные схемы без ингибиторов кальциневрина,
>• В случае прогрессирования почечной дисфункции показаны выполнение УЗИ и
консультация нефролога.
• При трансплантации почки значительно выше выживаемость по сравнению с
хроническим диализом — пациентам следует сообщать об этих различиях.
Таким образом, с улучшением выживаемости пациентов после трансплантации
печени все чаще встречают осложнения, связанные с иммуносупрессией, медикамен¬
тозным и хирургическим лечением. Однако прослеживают тенденцию к улучшению
качества жизни при долгосрочной выживаемости. Широкая распространенность
осложнений, например злокачественных новообразований, или сахарного диабета,
требует ежегодного обследования и контроля, которые направлены на их предотвра¬
щение или снижение риска заболеваемости и смертности, В последнее время все чаще
встречают почечную дисфункцию, зачастую с тяжелыми последствиями. Наконец,
самой сложной проблемой становится рецидив гепатита С, для которого характерна
низкая вероятность эрадикации вируса при лечении после трансплантации печени.
472	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Таблица 12.8. Почечная дисфункция
Авторы
Количество
пациентов
Сроки кон¬
версии после
ОТП, мес
Тип конверсии
Определение
почечной
дасфункции
Результаты для почек
Осложнения
Баркманн (Barkmann) и
соавг.
Ганновер, 2000
22
30
ИКН->ММФ
Кр >125 мкмоль/л
201 мкмоль/л^167 мкмоль/л
у 4 пациентов отменен
Побочные эффекты
1 ретрансплантация
Шлип (Schlitt) и соавт.,
Ганновер, 2001
14
Неизвестно
10 пациентов
циклоспорин->ММФ
Кр >125 мкмоль/л
168 мкмоль/л^123 мкмоль/л
У 8 пациентов побочные
эффекты
4 пациента такролимус-эММф
У 5 пациентов отторжение
Неу-Крансак (Neau-
Cransac) и соавг.
Бордо Цедекс, 2002
8
85
7 пациентов
циклоспорин-эММФ
1 пациент такролимусом МФ
Кр >200 мкмоль/л
269 мкмоль/л^220 мкмоль/л
Не было
Ходж (Hodge) и соавт.
Филадепьфия, 2002
11
Неизвестно
6 пащ1ентов
циклоспорином МФ
Кр >1,8 мг/дл
Циклоспорин: СКФ 35 мл/
МИН-Э57 мл/мин
Циклоспорин: у 50% пациентов
опоржение
5 пациентов такролимусоММФ
Такролимус: СКФ 55 мл/
мин->57 мл/мин
Такролимус: у 14% пациентов
опоржение
Реимондо (Raimondo) и
соавт.
Лондон, 2003
12
45
циклоспориноММФ
Кр >120 мкмоль/л
179 мкмоль/л-^<120 мкмоль/л
У 1 пациента опоржение
Коперелл (Cotterell) и
соавт.
Ричмонд, 2002
7
72
ИКНорапамицин*'
Кр >2 мг/дл
2,4 мг/дл-±1,5 мг/дл
У 2 пациентов начат диализ
Наир (Nair) и соавт.
Новый Орлеан, 2003
16
96
9 пациентов
циклоспоринорапамицин*'
КлКр 20-70 мл/мин
Кр 1,9 мг/дл^1,5 мг/дл
У 4 пациентов отменен
7 пациентов
такролимусорапамицин»’
У 1 пациента уровень тригли¬
церидов поднялся >400
До (Do) и соавт.
Детройт
28
26
ИКНорапамицин''
Кр >1,8 мг/дл
Кр 2 мг/дл-эг.З мг/дл
У 7 пациентов отменен
У 6 пациентов ^ТСЗП
Примечания. ИКН - ингибиторы кальциневрина; ММФ - микофенолата мофегил; Кр - сывороточный креатинин; КлКр - клиренс креатинина; СКФ -
скорость клубочковой фильтрации: ТСЗП - терминальная стадия заболеваний почек.

КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Compston J.E. Osteoporosis after liver transplantation // Liver Transpl. — 2003. - N 9. —
P. 321-330.
Gondolesi G., Varotti G., Florman S. et al. Biliary complications in 96 consecutive right lobe living
donor transplant recipients // Transplantation. — 2004. - N 77. - P. 1842-1848.
Неггего J.. Lorenzo М., Quiroga J. et al. De Novo neoplasia after liwr transplantation: an analysis of
risk factors and influence on survival // Liver Transpl. — 2005. — N П. - P. 89-97.
Jain A., Rcycs J., Kashyap R. et al. Long-term sunival after liver transplantation in 4,000 consecutive
patients at a single center //Ann. Surg. - 2000. - N 232. - P. 490-500.
Karam V.H., Gasquet I., Delvart V. et al. Quality of life in adult survivors beyond 10 years after liver,
kidney, and heart transplantation //Transplantation. — 2003. — N 76. — P. 1699-1704.
Nair S., Verma S., Thuluvath P. Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic
liver transplantation in the United States // Hepatology. — 2002. — N 35. — P. 105-109.
Neal D.A., Tom B.D.M., Jian L. et al. Is there disparity between risk and incidence of cardiovascular
disease after liver transplant.? // Transplantation. — 2004. — N 77. - P. 93-99.
Ojo A., Held P., Port F et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ //
N. Engl. Jf. Med. - 2003. - N 349. - P. 931-940.
Rerknimitr R., Sherman S., Fogel E. et al. Biliary tract complications after orthotopic liver trans¬
plantation with choledochocholcdochostomy anastomosis: endoscopic findings and results of therapy
II Gastrointest Endosc. - 2002. - N 55. - P. 224-231.
Yoo H., Thuluvath P. The effect of insulin-dependent diabetes mellitus on outcome of liver trans¬
plantation // Transplantation. — 2002. - N 74. - P. 1007-1012.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Weisner R.H., Martin P., Stribling R. Post-transplant care/medical complications / D. Norman,
W. Suki, eds. Primer on transplantation, 1“ ed, — Thorofare, NJ: American Society of Transplantation,
1998.	- P. 343-362.
2. O’Grady J.G., Williams R. Postoperative care: long-term. / W.C. Maddrey, M.F. Sorrell, eds.
Transplantation of the liver, 2"^ ed. - East Norwolk, CT: Appleton & Lange, 1998. - P. 207-224.
3. McCashland T, Posttransplantation care; role of the primary care physician versus transplant
center // Liver Transpl. — 2001. — N 7 (Suppl. 1). — P. 2-12.
4. Shaw B.W., Stratta RJ., Donovan J.P. et al. Postoperative care after liver transplantation // Semin.
Liver Dis. - 1989. - N 9. - P. 2002-2230.
5. Zetterman R.K., McCashland T.M. Long-term follow-up of the orthotopic liver transplantation
patient // Semin. Liver Dis. - 1995. - N 15. - P. 173-180.
6. Munoz S J. Long-term management of the liver transplant recipient // Med. Clin. North Am. -
1996. - N 80. - P. 1103-1120.
7. Reich D., Rothsteiii K„ Manzarbeitia C. et al. Common medical disease after liver transplantation
// Semin. Gastrointest Dis. — 1998. — N 9. — P. 110-125.
8. Bacon B. Certificate of added qualification in transplant hepatology // Liver Transpl. - 2005. —
N 11. - P. 4-6.
9. Bravata D.M., Keeffe E.B. Quality of life and employment after liver transplantation // Liver
Transpl. — 2001. — N 7 (Suppl. 1). — P. 119-123.
10. Caccamo L., Azara М., Doglia M. et al. Longitudinal prospective measurement of the quality
of life before and after liver transplantation among adults // Transplant Proc. — 2001. — N 33. —
P. 1880-1881.
11. Bravata D.M., Olkin L, Barnato A.E. et al. Health-related quality of life after liver transplanta¬
tion: a meta-analysis // Liver Transpl Surg. — 1999. — N 5. — P. 318-331.
12. Ratcliffe J., Longw'orth L., Young T. et al. Assessing health-related quality of life pre- and
post-liver transplantation; a prospective multicenter study // Liver Transpl. — 2002. — N 8. —
P. 263-270.
13. Painter P., Krasnoff J., Paul S.M. et al. Physical activity and health-related quality of life in liver
transplantation // Liver Transpl. -• 2001. - N 7. - P. 213-219.
14. Karam V.H., Gasquet I., Delvart V. et al. Quality of life in adult survivors beyond 10 years after
liver, kidney, and heart transplantation //Transplantation. — 2003. - N 76. — P. 1699-1704.
15. Moore D.E., Feiirer I.D., Speroff T. et al. Impact of donor, technical and recipient risk factors on
survival and quality of life after liver transplantation //Arch. Surg. — 2005. — N 140. — P. 273-277.
474	Раздел	II.	Трансплантация	печени

16. Kizilisik A.T., Grewal H.P., Shokouh-Amiri S.R. et al. Ten years of chronic immunosuppressive
therapy following orthotopic liver transplantation; impact on health and quality of life // Transplant
Proc. - 2001. - N 33. - P. 3448-3449.
17. Cowling Т.. Jennings LW., Jung G.S. et al, Comparing quality of life following liver transplanta¬
tion for laennec’s versus non-laennec’s patients // Clin. TVansplant. — 2000. — N 14. - P. 115-120.
IS.	Paterson D.L., Gayowski Т., Wannstedt C.F. et al. Quality of life in long-term survivors after liver
transplantation; impact of recurrent viral hepatitis С virus hepatitis // Clin. Transplant. — 2000. -
N 14. - P. 48-54.
19. Moore K., Jones R., Burrows G.D. Quality of life and cognitive function of liver transplant
patients: a prospective study j j Liver Transpl. - 2000. — N 6. - P. 633-642.
20. Carrol! R.E., Couston М.. Cossar J. et al. Psychological outcome and quality of life following
liver transplantation: a prospective, national, single-center study // Liver Transpl, - 2003. - N 9. -
P. 712-720.
21. Blanch J., Sureda B., Flavia M. et al. Psychosocial adjustment to orthotopic liver transplantation
in 266 recipients j j Liver Transpl. - 2004. — N 10. — P. 228-234,
22. Nickel R., Wunsch A., Enle U.T. et al. The Relevance of anxiety, depression, and coping in
patients after liver transplantation // Liver Transpl. - 2002. — N 8. - P. 63-71.
23. Lewis M.B., Howdle P.D. Cognitive dysfunction and health-related quality of life in long-term
liver transplant survivors // Liver Transpl. — 2003. — N 9, - P. 1145-1148.
24. http://'www.unos.org. July 2005.
25. Cuervas-Mons V., Martineq J.A., Dekker A. et al. Adult liver transplantation: an analysis of the
early causes of death in 40 consecutive cases // Hepatology’. - 1986. - N 6. - P. 495-501.
26. Vogt D.P., Henderson М., Carey W.D. et al. The long-term survival and causes of death in
patients who survive at least 1 year after liver transplantation // Surgery. — 2002. — N 132. —
P. 775-780.
27. Asfar S., Metakos P., Fryer J. et al. An analysis of late deaths after liver transplantation j j
Transplantation. - 1996. - N 61. - P. 1377-1381.'
28. Rabkin J.M., de La Melena V., Orloff S.L, et al. Late mortality after orthotopic liver transplanta¬
tion // Am, J, Surg. - 2001. - N 181. - P. 475-479.
29. Pruthi J., Medkiff K.A., Esrason K.T. et al. Analysis of causes of death in liver transplant recipi¬
ents who survived more than 3 years // Liver Transpl. - 2001. — N 7. — P. 811-815.
30. Jain A., Reyes J., Kashyap R. et al. Long-term survival after liver transplantation in 4,000 con¬
secutive patients at a single center // Ann. Surg, - 2000. - N 232, - P. 490-500.
31. Moreno Planas J.M., Gonzalez R„ Herrenros de Tejada A, et al. Late mortality in patients with
liver transplantation: causes and risk factors // Transplant Proc. — 2003. - N 35, - P. 707-708.
32. Everhart J.E., Lombardero М., Lake J.R. et al. Weight change and obesity' after liver
transplantation; incidence and risk factors // Liver Transpl. Surg. - 1998. - N 4. - P. 285-296.
33. Richards J., Gunson B., Johnson J. et al. Weight gain and obesity after liver transplantation //
Transpl. Int. - 2005. - N 18. - P. 461-466.
34. Munoz S.L., Deems R.O., Moritz M.J. et al. Hyperlipidemia and obesity after orthotopic liver
transplantation j j Transplant Proc. — 1991. - N 21. - P. 1480-1483,
35. Sawyer R.G., Pelletier S.J., Pruett T.L. Increased early morbidity and mortality with acceptable
long-term function in severely obese patients undergoing liver transplantation // Clin. Transplant. —
1999. - N 13 (1 pt 2). - P. 126-130.
36. Nair S., Cohen D.B., Cohen C. et al. Postoperative morbidity, mortality, costs and long-term sur¬
vival in severely obese patients undergoing orthotopic liver transplantation // Am. J. Gastroenterol. -
2001. - N 96. - P. 842-845.
37. Nair S., Verma S., Thuluvath P. Obesity and its effect on survival in patients undergoing ortho¬
topic liver transplantation in the United States // Hepatology. - 2002. - N 35. - P. 105-109.
38. Arch Intern Med. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evalua¬
tion, and treatment of overweight and obesity in adults // Arch. Intern. Med. - 1998. - N 158. -
P. 1855-1867.
39. Neal D.A.J., Tom B.D.M., Gimson A.E.S. et al. Hyperuricemia, gout, and renal function after
liver transplantation //Transplantation. — 2001. — N 72. — P. 1689-1691.
40. Shibolet 0., Elinav E., Ilan Y. et al. Reduced incidence of hyper uricemia, gout, and renal failure
follow'ing liver transplantation in comparison to heart transplantation; a long-term follow'-up study //
Transplantation. - 2004. - N 77. - P. 1576-1580.
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	475

41. Van Thiel D.H., Iqbal M., Jain A. et al. Gastrointestinal and metabolic problems associated wdth
immunosuppression with either CyA or FK506 in liver transplantation // Transplant Proc. - 1990. —
N 22. - P. 37-40.
42. Blumbert E.A., Albano C., Pruett T. et al. The immunogenicity of influenza virus vaccine in solid
organ transplant recipients // Clin. Infect. Dis. - 1996. - N 22. - P, 295-302.
43. Burbach G., Bienzle U.. Stark K. et al. Influenza vaccination in liver transplant recipients//
Transplantation. — 1999. — N 67. — P. 753-755.
44. Soesman N.M.R., Rimmelzwaan G.F., Nieuwkoop N.J. et al. Efficacy of influenza vaccination in
adult liver transplant recipients //J. Med. Virol. - 2000, - N 61. - P. 85-93.
45. Duchini A., Hendry’ M„ Nyberg L.M. et al. Immune response to influenza vaccine in adult liver
transplant recipients // Liver Transpl. - 2001. - N 7. - P. 311-313.
46. Stark K., Gunther M., Neuhaus R. et al. Immunogenicity and safety of hepatitis A vaccine in liver
and renal transplant recipients //J. Infect. Dis. — 1999. — N ISO. — P. 2014-2117.
47. Arslan M-, Wiesner R., Poterucha J. et al. Safety and efficacy of hepatitis A vaccination in liver
transplantation recipients j j lYansplantation. — 2001. - N 72. - P. 272-276.
48. Sanchez-Fueyo A., Rimola A., Grande L. et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation fol-
low'ed by hepatitis B virus vaccination; a new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence
after liver transplantation //Hepatology. — 2000. — N 31. — P. 496-501.
49. Ishitani M. HBV vaccination and liver transplantation for hepatitis B; Winning by recruiting
from within? j j Liver Transpl. — 2000. - N 6. - P. 659-661.
50. Bienzle U„ Gunther M., Neuhaus R. et al. Successful hepatitis B vaccination in patients
who underwent transplantation for hepatitis B virus-related cirrhosis: preliminary results // Liver
Transpl. - 2002. - N 8. - P. 562-564.
51. McCashland T., Perheim L., Gentry-Nielsen M.J. Pneumococcal vaccine response in cirrhosis
and liver transplantation //J Infect Dis. — 2000. — N 181. — P. 757-760.
52. Tien M.H., Bajjoka I.E. Treatment options for osteoporosis in chronic liver disease patients
requiring liver transplantation // Ann/ Pharmacother. - 1999. — N. 33. - P. 233-235.
53. Crosbie O.M., Freaney R., McKenna M.J. et al. Predicting bone loss following orthotopic liver
transplantation // Gut. - 1999. - N 44. — P. 430-434.
54. Giannini S., Nobile M,, Ciuffreda M. et al. Long-term persistence of low bone density in ortho¬
topic liver transplantation // Osteoporos Int. — 2000. — N 11. — P. 417-424.
55. Monegai A.. Navasa M., Guaiiabens N. et al. Bone disease after liver transplantation; a long-term
prospective study of bone mass changes, hormonal status and histomorphometric characteristics //
Osteoporos Int. - 2001. - N 12. - P. 484-492.
56. Feller R.B., McDonald J.A., Sherbon K.J. et al. Evidence of continuing bone recovery at a mean
of 7 years after liver transplantation // Liver Transpl, Surg. — 1999. — N 5. — P. 407-413.
57. Keogh J.B., Tsalamandris C., Sewell R.B. et al. Bone loss at the proximal femur and reduced
lean mass following liver transplantation: a longitudinal study // Nutrition. — 1999. — N 15. -
P. 661-664.
58. Guichelaar M., HayJ., Poraydo M. et al. The long term influence of liver transplantation on bone
mineral density of cholestatic patients // Gastroenterology. — 1999. — N 30. — P. 171.
59. Hamberg S.M., Piers D.A,, van den Berg A.P. et al. Bone mineral density in the long term after
liver transplantation j j Osteoporos Int. — 2000. — N 11, - P. 600-606.
60. Navasa M., Monegai A„ Guanabens N. et al. Bone fractures in liver transplant patients // Br. J.
Rheumatol. - 1994. - N 33. - P. 52-55.
61. Ninkovic M., Skingle SJ., Bearcroft P. W.P. et al. Incidence of vertebral fractures in the first three
months after orthotopic liver transplantation // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. — 2000. - N 12, —
P. 931-935.
62. Haagsma E.B., Thijn C.J.P., Post J.G. et al. Bone disease after orthotopic liver transplantation //
J. Hepatol. - 1988. - N 6. - P. 94-100.
63. Hardinger K., Ho B., Schnitzler M. et al. Serial measurements of bone density at the lumbar
spine do not predict fracture risk after liver transplantation // Liver Transpl. — 2003. — N 9. —
P. 857-862,
64. Leidig-Bruckner G., Hosch S., Dodidou P. et al. Frequency and predictors of osteoporotic
fractures after cardiac or liver transplantation; a follow-up study // Lancet. — 2001. — N 357. —
P. 342-347.
476	Раздел	II.	Трансплантация	печени

65. Weinstein R.S., Jilka R.L., Parfitt A.M. et al. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of
apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids-potential mechanisms of their deleterious
effects on bone //J. Clin. Invest. — 1998. — N 102. — P. 274-2S2.
66. Bourbigot B., Moal M.C., Cleder J. Bone histology in renal transplant patients receiving
cyclosporine j j Lancet. — 1988. — N 331. — P. 1048-1049.
67. Guichelaar M., Malinchoc M., Sibonga J. et al. Immunosuppressive and postoperative effects
of orthotopic liver transplantation on bone metabolism // Liver Transpl. — 2004. — N 10. -
P. 638-647.
68. .Compston J.E., Greer S., Skingle S.J, et al. Early increase in plasma parathyroid hormone levels
following liver transplantation //J. Hepatol. - 1996. - N 25. — P. 715-718.
69. Velero M.A., Loinaz C., Larrodena L. et al. Calcitonin and bisphosphonate treatment in bone loss
after liver transplantation // Calcif. Tissue Int. - 1995. — N 57. - P. 15-19.
70. Hay J.E., Malinchoc M., Dickson E.R. A controlled trial of calcitonin therapy for the prevention
of atraumatic fractures in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis //
J. Hepatol. - 2001. - N 34. - P. 292-298.
71. Neuhaus R., Lohmann R., Platz K.P. et al. Treatment of osteoporosis after liver transplantation
// Transplant Proc. - 1995. - N 27. - P. 1226-1227.
72. Ninkovic M., Love S., Tom B.D.M. et al. Lack of effect of intravenous pamidronate on fracture
incidence and bone mineral density after orthotopic liver transplantation // J. Hepatol. — 2002. —
N 37. - P. 93-100.
73. Reeves H.L., Francis R.M., Manas D.M. et al. Intravenous bisphosphonate prevents symptomatic
osteoporotic vertebral collapse in patients after liver transplantation // Liver Transpl. Surg. — 1998. —
N 4. - P. 404-409.
74. Crippin J.S. Bone disease after liver transplantation // Liver Transpl. — 2001. - N 7 (Suppl.
1). - P. 27-35.
75. Compston J.E, Osteoporosis after liver transplantation // Liver Transpl. — 2003.- — N 9. —
P. 321-330.
76. Guckelberger O.. Bechstein W.O., Neuhaus R. et ai. Cardiovascular risk factors in long-term
follow-up after orthotopic liver transplantation // Clin. Transplant. — 1997. — N 11. — P. 60-65.
77. Johnson S.D., Morris J.K., Cramb R. et al. Cardiovascular morbidity and mortality after orthoto¬
pic liver transplantation // Transplantation. - 2002. - N 73. - P. 901-906.
78. Stegall M.D., Everson G., Schroter G. et al. Metabolic complications after liver transplantation;
diabetes, hypercholesterolemia, hypertension and obesity // Transplantation. - 1995. - N 60. —
P. 1057-1060.
79. Munoz S.J. Hyperlipidemia and other coronary risk factors after orthotopic liver transplanta¬
tion; pathogenesis, diagnosis and management // Liver Transpl. Surg. — 1995. - N 1 (Suppl. 1). —
P. 29 -38.
80. Fernandez-Miranda C., Sanz M., dela Calle A. et al. Cardiovascular risk factors in 116 patients 5
years or more after liver transplantation // Transpl Int. - 2002. - N 15. - P. 556-562.
81. Lucey M.R., Abdelmalek M.F., Gagliardi R. et al. A comparison of tacrolimus and cyclosporine
in liver transplantation: effects on renal and cardiovascular risk status // Am. J. Transplant. — 2005. —
N5. - P. 1111-1119.
82. Neal D.A., Tom B.D.M., Jian L. et al. Is there disparity between risk and incidence of cardiovas¬
cular disease after liver transplant.? // Transplantation. - 2004. — N 77. - P. 93-99.
83. Munoz S., Deems R. Hyperlipidemia and obesity after liver transplantation // Transplant
Proc. - 1991. - N 23. - P. 1480-1483.
84- Carco R., Cantarell C., Vargas V. et al. Serum cholesterol changes in long-term survivors of liver
tran.splantation: a comparison between cyclosporine and tacrolimus therapy // Liver Transpl. Surg. -
1999. - N 5. - P. 204-208.
85. Abouljoud M.S., Levy M.F., Klintmalm G.B. et al. Long-term results of the FK506/cyclosporine
A multicenter trial // Transplant Proc. - 1995. - N 27. - P. ] 121-1123.
86. Manzarbeitia C., Reich D.J., Rothstein K.D. et al. Tacrolimus conversion improves hyperlipi¬
démie states in stable liver transplant recipients // Liver Transpl. — 2001. — N 7. — P. 93 99.
87. Trotter J., Wachs M., Trouillot T. et al. Dyslipidemia during sirolimus therapy in liver transplant
recipients occurs with concomitant cyclosporine bur not tacrolimus // Liver Transpl. - 2001. -
N 7. - P. 401-408.
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	477

88. Kniepeiss D., Iberer F., Schaffellner S. et al. Dyslipidemia during sirolimus therapy in patients
after liver transplantation // Clin. TVansplant. — 2004. - N 18. — P. 642-646.
89. Firpi R., Tran T., Flores P. et al. Sirolimus-induced hyperlipidemia in iiver transplant recipients
is not dose-dependent j j Aliment Pharmacol Ther. - 2004. — N 19. - P. 1033-1039.
90. Hoogeveen R., Ballantyne C., Pownall H. et al. Effect of sirolimus on the metabolism of
ApoBlOO-containing lipoproteins in renal transplant patients // Clin. Transplant. - 2001. — N 72. —
P. 1244-12.50.
91. Zachoval R., Gerbes A., Schw’andt P. et al. Short-term effects of statin therapy in patients
W'ith hyperlipoproteinemia after liver transplantation: results of a randomized cross-over trial //
J. Hepatol. - 2001. - N 35. - P. 86-91.
92. Textor S., Taler S., Canznello V. et al. Post transplantation hypertension related to calcineurin
inhibitors // Liver Transpl. - 2000 - N 6. - P. 521-530.
93. Neal D., Brown M., Wilkinson I. et al. Mechanisms of hypertension after liver transplantation //
Transplantation. — 2005. — N 79. - P, 935-940.
94. Devlin J., Williams R„ Neuhaus P. et al. Renal complications and development of hypertension in
the European study of FK506 and cyclosporine in primary liver transplant recipients j j Transpl. Int. —
1994. - N 7 (Suppl. 1). - P. 522-526.
95. Rabkin J., Corless C., Rosen H. et al. Immunosuppression impact on long-term cardiovascular
complications after liver transplantation // Am. J. Surg. - 2002. — N 183. — P. 595-599.
96. Galioto A., Angeli P., Guarda S. et al. Comparison between nifedipine and carvedilol in the treat¬
ment of de novo arterial hypertension after liver transplantation: preliminary results of a controlled
clinical trial // Transplant Proc. — 2005. — N 37. - P. 1245-1247.
97. Neal D., Brown M., Wilkinson I. et al. Hemodynamic effects of aiiilodipine, bioprolol and
lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation // Transplantation. - 2004. - N 77. -
P. 748-766.
98. Navasa M., Bustamante J., Marroni C. et al. Diabetes mellitus after liver transplantation: preva¬
lence and predictive factors. //J. Hepatol. - 1996. — N. 25. — P. 64-71.
99. .Marroni C., Hoppe L., Diehl J. et al. Diabetes mellitus and liver transplantation in adults //
Transplant Proc. - 1999. - N 31. - P. 3046.
100. Blanco J., Herrero I., Quiroga J. et al. Liver transplantation in cirrhotic patients with diabetes
mellitus: midterm results, survival, and adverse events // Liver Transpl. — 2001. — N 7. — P. 226-
233,
101. Alejandro R., Feldman E., Bloom A. et al. Effects of cyclosporine on insulin and C-peptide
secretion in healthy beagles // Diabetes. — 1989. — N 38. — P. 698-703.
102. European FK 506 Multicentre Study Group. Randomized trial comparing tacrolimus to
cj'closporine in prevention of liver allograft rejection // Lancet. - 1994. - N 344. - P. 423-428.
103. Mayer A., Ditewski J., Squifflet J. et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus
(FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection; a report of the European tac¬
rolimus multicentre renal study group // lYansplantation. — 1997. — N 64. — P. 436-443.
104. Stockmann M., Steinmuller T., Nolting S. et al. Posttranspiant diabetes mellitus after orthotopic
liver transplantation //Transplant Proc. — 2002. — N 34. - P. 1571-1572.
105. Arner P., Gunnarsson R., Blomdahl A. et al. Some characteristics of steroid diabetes; a study
in renal transplant recipients receiving high dose corticosteroids therapy j j Diabetes Care. - 1983. -
N 6. - P. 23-25.
106. Sumrani N.. Delaney V., Ding Z. et al. Diabetes mellitus after renal transplantation in the
cyclosporine era; an analysis of risk factors // Transplantation. — 1991. - N 51. — P. 343-347.
107. Tueche S.G. Diabetes mellitus after liver transplant new etiologic clues and cornerstones for
understanding //Transplant Proc. - 2003. — N 35. - P. 1466-1468.
108. Schmilovitz-Weiss H., Mor E., Sulkes J. et al. Association of post-liver transplantation diabetes
mellitus with hepatitis C virus infection // Transplant Proc. - 2003. — N 35. — P. 667- 668.
109. Khalili M., Lim J., Bass N. et al. New onset diabetes mellitus after liver transplantation; the
critical role of hepatitis C infection // Liver Transpl. -	2004. - N 10. -	P. 349-355.
110. AlDosary A., Ramji A., Elliott T. et al. Post-liver transplantation	diabetes mellitus: an associa¬
tion with hepatitis C // Liver Transpl. — 2002. - N 8. — P. 356-361.
111. John P., Thuluvath P. Outcome of patients	with new-onset	diabetes mellitus	after	liver
transplantation compared w'ith those without diabetes	mellitus // Liver	Transpl, — 2002.	— N	8. —
P. 708-713.
478	Раздел	I!.	Трансплантация	печени

112. Yoo H., Thuluvath P. The effect of insulin-dependent diabetes mellitus on outcome of liver
transplantation //Transplantation. - 2002. - N 74. — P. 1007-1012,
113. Trail K., McCashland T., Larsen J. et al. Morbidity in patients with post-transplant diabetes mel¬
litus following orthotopic liver transplantation // Liver Transpl. Surg. - 1996. - N 2. - P. 276-283.
114. Wahlstrom H., Cooper J., Gores G. et al. Survival after liver transplantation in diabetics //
TYansplant Proc. - 1991. - N 23. - P. 1565-1567.
115. DavidsonJ., Wilkinson A., Dantal J. et al. New-onset diabetes after transplantation; 2003 inter¬
national consensus guidelines j j Transplantation. - 2003. - N 75 (Suppl. 1). - P. 3-24.
116. Befeler A., Lissoos T., Schiano T. et al. Clinical course and management of inflammatory bowel
disease after liver transplantation // Transplantation, — 1998. — N 65. - P. 393-396.
117. Shaked A., Colonna J., Goldstein L. et al. The inter-relation between sclerosing cholangitis
and ulcerative colitis in patients undergoing liver transplantation // Ann. Surg. — 1992. - N 215, - -
P. 398-603.
118. Chalasani N.. Smallwood G. Idiopathic ulcerative colitis in patients with primary sclerosing
cholangitis undergoing orthotopic liver transplantation (OLT) j j Am. J. Gastroenterol. - 1998. -
N 93. - P. 481-482.
119. Papatheoddoridis G., Hainiltion M., Mistry P. et al. Ulcerative colitis has an aggressive course
after orthotopic liver transplantation for primary sclerosing cholangitis // Gut. — 1998. — N 43. —
P. 639-644.
120. Haagsma E., van den Berg A., Kleibeuker J. et al. Inflammatory bowel disease after liver
transplantation; the effect of different immunosuppressive regimens j j Aliment. Pharmacol. Ther. —
2003. - N IS. - P. 33-44.
121. Dvorchik I., Subotin M., Demetris A. et al. Effect of liver transplantation on inflamma¬
tory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2002. - N 35. —
P. 380-384.
122. Loftus E., Aguilar H., Sandborn W. et al. Risk of colorectal neoplasia in patients with primary
sclerosing cholangitis and ulcerative colitis following orthotopic liver transplantation // Hepatology'. -
1998.	- N 27. - P. 685-690.
123. Bleday R„ Lee E., Jessurun J. et al. Increased risk of early colorectal neoplasms after hepatic
transplant in patients with inflammatory bowel disease // Dis. Colon. Rectum. - 1993. - N 36. —
P. 908-912.
124. Vera A., Gunson B., Ussafoff V. et al. Colorectal cancer in patients with inflammatory bowel
disease after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis j j Transplantation. — 2003. —
N 75. - P. 1983-1988.
125. Mass K., Quint E„ Punch M. et al. Gynecological and reproductive function after liver trans¬
plantation // TYansplantation. — 1996. — N 62. - P. 476-479.
126. Parolin M., Rabinobitch L, Urbanetz A. et al. Impact of successful liver transplantation on
reproductive function and sexuality in women with advanced liver disease j j Transplant Proc. —
2004. - N 36. ' P. 943-944.
127. Armenti V., Wilson G., Radomski J. et al. Report from the National Transplantation Pregnancy
Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation // Clin. Transplant. — 2003. — N 4. —
P. 103-114.
128. Jain A., Reyes J., Marcos A. et al. Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus immu¬
nosuppression; a single center’s experience update at 13 years //Transplantation. — 2003, — N 76, -
P. 827-832.
129. Nagy S., Bush M., Berkovvitz R. et al. Pregnancy outcome in liver transplant recipients //
Obstet Gynecol. - 2003, - N 102. - P. 121-128.
130. Moser M., Wall W. Management of biliary problems after liver transplantation // Liver
Transpl. - 2001. - N 7 (Suppl. 1). - P. 46-52.
131. Pfau P., Kochman M., Lewis J. et al. Endoscopic management of postoperative biliary complica¬
tions in orthotopic liver transplantation // Gastrointest Endosc. - 2000. - ,N 52. - P. 55-63.
132. Chahin N., De Carlis L., Slim A. et al. Long-term efficacy of endoscopic stenting in patients
with stricture of the biliary anastomosis after orthotopic liver transplantation // Transplant Proc. -
2001.	- N 33. - P. 2738-3740.
133. Morelli J„ Mulcahy H., Willner I. et al. Endoscopic treatment of post-liver transplantation
biliary leaks with stent placement across the leak site j j Gastrointest Endosc, — 2001. — N 54. —
P. 471-475.
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	479

134. Thuluvath P., Atassi Т., Lee J. An endoscopic approach to biliary complications following
ortiiotopic liver transplantation // Liver Int. — 2003. — N 23. - P. 156-162.
135. Morelli J., Mulcahy H., Willner I. et al. Long-term outcomes for patients with post-liver trans¬
plant anastomotic biliary strictures treated by endoscopic stent placement // Gastrointest Endosc, --
2003. - N 58. - P. 374-379.
136. Kawachi S.. Shimazu М., Wakabayashi G. et al. Biliary complications in adult living donor liver
transplantation with duct to duct hepaticocholedochostomy or rnux-en-Y hepaticojejunostomy biliary
reconstrurtion // Surgery. - 2002. - N 132. - P. 48-56.
137. Hisatsune H., Yazumi S., Egawa H. et al. Endoscopic management of biliary strictures after duct-
to-duct biliary reconstruction in right-lobe living-donor liver transplantation // Transplantation, —
2003. - N 76. - P. 810-815.
138. Fondevila C., Ghobrial R., Fuster J. et al. Biliary complications	after	adult	living donor	liver
transplantation // Transplant Proc, - 2003. - N 35. - P. 1902-1903.
139. Gondolesi G., Varotti G., Florman S. et al. Biliary complications in 96 consecutive right lobe
living donor transplant recipients // Transplantation. - 2004. - N 77. - P. 1842-1848.
140. Shah J., Nuzhat A., Shetty K, et al. Endoscopic management of biliary complications after adult
living donor liver transplantation // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - N 99. - P. 1291-1295.
141. Halme L„ Hockerstedt K., Lautenschlager I. Cytomegalovirus infection and development of
biliary complication after liver transplantation // Transplantation. - 2003. - N 75, - P. 1853-1858.
142. Vails C., Alba E., Cruz M. et al. Biliary complications after liver transplantation: diagnosis wdth
MR cholangiopancreatography // AJR Am. J. Roentgenol. - 2005. - N 184. - P. 812-820.
143. Rerknimitr R„ Sherman S., Fogel E. et al. Biliary tract complications after orthotopic liver
transplantation with choledochocholedochostomy anastomosis; endoscopic findings and results of
therapy // Gastrointest Endosc. — 2002. — N 55. - P. 224-231.
144. Tliethy S., Thomson B., Pleass H. et al. Management of biliary tract complications after	ortho¬
topic liver transplantation // Clin. Transplant. - 2004. - N 18. - P. 647-653.
145. Wolfsen H.C., Porayko М., Hugher R. et al. Role of endoscopic retrograde cholangiography
after orthotopic liver transplantation //Am.J. Gastroenterol. - 1992. - N 87. - P. 955-959.
146. Haagsma E., Hagens V., Schaapveld M. et al. Increased cancer risk after liver transplantation:
a population-based study //J. Hepatology. - 2001. — N 34. — P. 84-91.
147. Jimenez C., Rodriguez D., Marques E. et al. De Novo tumors after orthotopic liver transplanta¬
tion // Transplant Proc. — 2002. - N 34. - P. 297-298.
148. Valero J., Rubio E., Moreno J. et al. De Novo malignancies in liver transplantation // Transplant
Proc. - 2003. - N 35. - P. 709-711.
149. Schmilovitz-Weiss H„ Мог E., Sulkes J. et al. De Novo tumors after liver transplantation: a
single-center experience // Transplant Proc. - 2003. - N 35. - P. 665-666.
150. Rubio E., Moreno J., Turrioii V. et al. De Novo malignancies and liver transplantation //
Transplant Proc. - 2003. - N 35. - P. 1896-1897.
151. Benlloch S., Berengiier М., Prieto M. et al. De Novo internal neoplasm after liver transplanta¬
tion: increased risk and aggressive behavior in recent years.? // Am.J. Transplant. — 2004. ~ N 4, —
P. 596-604.
152. Herrero J., Lucena J,, Quiroga J. et al. Liver transplant recipients older than 60 years have lower
survival and higher incidence of malignancy // Am. J. TVansplant, - 2003. - N 3. - P. 1407-1412.
153. Jain A., Yee L„ Nalesnik M. et al. Comparative incidence of de novo non-lymphoid malignan¬
cies after liver transplantation under tacrolimus using surveillance epidemiologic end result data //
Transplantation. - 1998. - N 66. - P. 1193-1200.
154. Saigal S., Norris S., Muiesan P. et al. Evidence of differential risk for posttransplantation
malignancy based on pretransplantation cause in patients undergoing liver transplantation // Liver
Transpl. - 2002. - N 8. - P. 482-487.
155. Penn I. Post-transplantation de novo tumors in liver allograft recipients // Liver Transpl
Surg. - 1996. - N 2, - P. 52-59.
156. Oruc М., Soran A„ Jain A. et al. De Novo breast cancer in patients with liver transplantation:
University of Pittsburgh’s experience and review of the literature // Liver Transpl. — 2004. — N 10. —
P. 1-6.
157. Herrero J., Lorenzo М., Quiroga J. et al. De Novo neoplasia after liver transplantation: an
analysis of risk factors and influence on survival // Liver Transpl. - 2005. - N 11. — P. 89-97.
480	Раздел	II.	Трансплантация	печени

158. Frezza E., Fung J., van Thiel D. et al. Non-lymphoid cancer after liver transplantation //
Hepatogastroenterology. — 1997. — N 44. — P. 1172-1181.
159. Sanchez E., Marubashi S., Jung G. et al. De novo tumors after liver transplantation: a single-
institution experience // Liver Transpl. — 2002. — N 8. — P. 285-291.
160. Zeldin G., Maygers J., Klein A. et al. Vaccination, screening for malignancy, and health mainte¬
nance of the liver transplant recipient //J. Clin. Gastroenterol. ~ 2001. — N 32. — P. 148-150.
161. Gonwa T., Klintmalm G., Levy M. et al. Impact of pretransplant renal function on survival after
liver transplantation j j Transplantation. — 1995. — N 59. — P. 361-365.
162. Meyers B., Newton L. Cyclosporine-induced chronic nephropathy; an obliterative microvascu¬
lar renal injury //J. Am. Soc. Nephrol. - 1991 — N 2 (Suppl. 1). - P. 45-52.
163. Lynn M., Abreo K., Zibari G. et al. End-stage renal disease	in	liver	transplants	//	Clin.
Transplant. - 2001. - N 15 (suppl. 6). - P. 66-69.
164. Velidedeoglu E., Craikord M., Desai N. et al. Predictors of late kidney dysfunction post-liver
transplantation //Transplant Proc. — 2002. — N34. — P. 3315-3316.
165. Cohen A., Stegall M„ Rosen C. et al. Chronic renal dysfunction late after	liver transplantation
// Liver Transpl. - 2002. - N 8. - P. 916-921.
166. Pawarode A., Fine D., Thuluvath P. Independent risk factors and natural history of renal dys¬
function in liver transplant recipients j j Liver Transpl. — 2003. — N 9. — P. 741-747.
167. Gallardo M., Gutierrez U„ Perez G. et al. Risk factor for renal dysfunction in the postoperative
course of liver transplant I j Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 1379-1385.
168. Velidedeoglu E., Bloom R., Crawford M. et al. Early kidney dysfunction post liver transplanta¬
tion predicts late chronic kidney disease // Transplantation. — 2004. — N 77. — P. 553-556.
169. Fisher N„ Nightingale P., Gunson B. et al. Chronic renal failure following liver transplanta¬
tion /7 Transplantation. — 1998. — N 66. — P. 59-66.
170. Gayowski T., Singh N., Keyes L. et al. Late-onset renal failure after liver transplantation; role of
posttransplant alcohol use // Transplantation. - 2000. — N 69. — P. 383-388.
171. Gonwa T„ Mai M., Melton L. et al. End-Stage Renal Disease (ESRD) after orthotopic liver
transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy // Transplantation. — 2001. -
N 72. - P. 1934-1939.
172. Ojo A., Held P., Port F. et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ //
N. Engl. J. Med. - 2003. - N 349. - P. 931-940.
173. Barkmann A., Nashan B., Schmidt H. et al. Improvement of acute and chronic renal dys¬
function in liver transplant patients after substitution of calcineurin inhibitors by mcycophenolate
mofetil // Transplantation. — 2000. - N 69. — P. 1886-1890.
174. Schlitt H., Barkmann A., Boker K. et a). Replacement of calcineurin inhibitors with mycophe-
nolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomized controlled study //
Lancet. - 2001. - N 357. - P. 587-591.
175. Hodge E., Reich D., Clavien P. et al. Use of mycophenolate mofetil in liver transplant recipients
experiencing renal dysfunction on cyclosporine or tacrolimus-randomized, prospective, multicenter
study results j j Transplant Proc. — 2002. — N 34. — P. 1546-1547.
176. Raimondo M., Dagher L., Papatheodoridis G. et al. Long-term mycophenolate mofetil mono¬
therapy in combination with calcineurin inhibitors for chronic renal dysfunction after liver transplanta¬
tion // Transplantation. - 2003. - N 75. - P. 186-190.
177. Neau-Cransac M., Morel D., Bernard P.H. et al. Renal failure after liver transplantation: out¬
come after calcineurin inhibitor withdrawal // Clin. Transplant. — 2002. — N 16. — P. 368-373.
178. Cotterell A., Fisher R., King A. et al. Calcineurin inhibitor-induced chronic nephrotoxicity in
liver transplant patients is reversible using rapamycin as the primary immunosuppressive agent // Clin.
Transplant. - 2002. - N 16 (Suppl. 7). - P. 49-51.
179. Nair S., Eason J., Loss G. Sirolimus monotherapy in nephrotoxicity due to calcineurin inhibitors
in liver transplant recipients // Liver Transpl. — 2003. — N 9. — P. 126-129.
180. Lam P., Yoshida A., Brown K. et al. The efficacy and limitations of sirolimus conversion in liver
transplant patients who develop renal dysfunction on calcineurin inhibitors // Dig. Dis. Sci. — 2004. —
N 49. - P. 1029-1035.
Глава 12. Долгосрочное ведение реципиентов	481

Варианты операций
при трансплантации
печени
ГЛАВА
13
Д.Ф. Вота, Д.Л. Судан
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Потребность в донорских органах значительно превышает их реальное количе¬
ство.
• ДСС становится принятой альтернативой, позволяющей увеличить количество
доноров.
• Трансплантация разделенной трупной печени (сплит-трансплантация) позволяет
с помощью одного донорского органа обеспечить потребности двух реципиентов.
Ее можно выполнять либо в виде трансплантации расширенного трансплантата
правой доли печени взрослому реципиенту и левого латерального сектора ребен¬
ку, либо в виде трансплантации правой и левой долей печени двум взрослым
реципиентам.
• ТПЖД взрослым реципиентам выполняют все чаще. В центрах США внедрение
данной техники происходило достаточно медленно, главным образом в связи с
соображениями безопасности для донора.
• При трансплантации правой доли печени существует ряд проблем относительно
размеров трансплантата, венозного оттока и билиарных осложнений, делающих
эту операцию особенно сложной.
Трансплантация печени — единственный эффективный способ лечения пациентов
с тяжелыми осложнениями заболеваний печени в терминальной стадии. Успешное
внедрение данного вида лечения привело к увеличению спроса на него до уров¬
ня, значительно превышающего количество доступных трупных трансплантатов.
В последние 10 лет значительно увеличилось количество пациентов в листе ожи¬
дания трансплантации печени. На август 2005 г. в базе данных Научного регистра
UNOS было зарегистрировано 17 913 потенциальных реципиентов транспланта¬
тов печени (http://www.unos.org). К сожалению, количество трупных донорских
органов увеличивается крайне медленно. Так, в 1994 г. было получено 3591 транс¬
плантат печени, а в 2004 г. их количество возросло лишь до 5845. Несоответствие
количества потенциальных реципиентов и трупных трансплантатов привело к
неизбежному увеличению смертности пациентов в листе ожидания. Так, в 1995 г.
из листа ожидания трансплантации печени умерли лишь 847 пациентов, а начиная
с 1999 г. ежегодно умирают более 1800 пациентов. В данной главе рассмотрены
стандартные техники, связанные с трансплантацией целой трупной печени, а также
внедренные за последнее время альтернативные операции, включая транспланта¬
цию разделенной печени и ТПЖД.
482
Раздел II. Трансплантация печени

ИЗЪЯТИЕ ПЕЧЕНИ У ТРУПНОГО ДОНОРА
Большинство трупных доноров являются донорами нескольких органов, у которых
печень удаляют наряду с другими органами брюшной полости (почками, поджелудоч¬
ной железой и, возможно, кишечником). Техника изъятия органов должна быть стан¬
дартизирована, поскольку необходимо сохранение кровоснабжения каждого из них.
В данной главе отбор доноров не рассмотрен, но обычно он включает подтверждение
нормальной или адекватной функции изымаемого органа посредством лаборатор¬
ных и/или гистологического исследований и оценку риска потенциальной передачи
инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей. В США органьі распре¬
деляют в соответствии с системой UNOS. При распределении трансплантатов печени
компьютер UNOS анализирует оценку пациентов из списка ожидания по MELD или
PELD, отбирая пациентов с наибольшим количеством баллов.
В большинстве случаев (>90% в США) забор органов производят у трупных
доноров, смерть головного мозга которых подтверждена и задокументирована в
соответствии с законодательством конкретного штата. Операцию на доноре выпол¬
няют при нормальной перфузии органов до остановки сердца, при этом сохранение
крово-обращения позволяет тщательно выделить сосуды каждого органа брюшной
полости. Обычно аорту и НПВ полностью выделяют в интраренальном отделе до
уровня почечных вен и верхней брыжеечной артерии. Дистальный отдел аорты пере¬
вязывают, а в ее просвет ретроградно вводят канюлю большого диаметра. Следующий
этап — выделение аорты над чревным стволом под диафрагмой. Иногда в нижнюю
брыжеечную вену (если позволяет ее диаметр) вводят дополнительную канюню для
непосредственной перфузии воротной вены. Затем выделяют элементы ворот печени
с пересечением общего желчного протока и выделением общей печеночной артерии и
воротной вены. На этом этапе обычно перевязывают желудочно-двенадцатиперстную
артерию, что облегчает мобилизацию общей печеночной артерии дистальнеє уровня
селезеночной артерии. После завершения диссекции через канюню в аорте печень
перфузируют холодным консервирующим раствором (либо Висконсинского универ¬
ситета, либо раствор гистидин-триптофан-кетоглутарата). В целях предотвращения
попадания раствора в органы грудной клетки с сохранением адекватной перфузии
органов брюшной полости на уровне диафрагмы аорту пережимают зажимом.
Наконец, для обеспечения оттока крови и консервирующего раствора из органов
брюшной полости выше уровня диафрагмы пересекают НПВ. Некоторые хирурги для
быстрого охлаждения абдоминальных органов во время перфузии консервирующим
раствором покрывают их ледяной крошкой. После пересечения НПВ выше и ниже
печени, а затем аорты выше чревного ствола и ниже верхней брыжеечной артерии
печень (часто в едином блоке с поджелудочной железой и/или кишечником) удаля¬
ют. Разделение органов обычно проводят экстракорпорально. При этом пересекают
воротную вену, селезеночную артерию и аорту между чревным стволом и верхней
брыжеечной артерией. При выполнении последней процедуры следует учитывать
возможность аномального отхождения правой печеночной артерии от верхней бры¬
жеечной артерии.
ДОНОРЫ ПОСЛЕ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
Несмотря на то что самые первые трансплантации у человека проводили с исполь¬
зованием органов, взятых у доноров с остановившимся сердцем, данная практика
была оставлена после принятия критериев смерти головного мозга. Однако в послед¬
ние годы в связи с возрастанием потребности в трупных донорских органах попытки
увеличения количества доступных органов привели к учащению использования в
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	483

качестве доноров умерших, не соответствующих критериям смерти мозга. Для опре¬
деления бесспорной смерти пациентов (отсутствие сердечной и дыхательной деятель¬
ности на протяжении определенного периода времени) были приняты специальные
протоколы. Для защиты общества от возможных злоупотреблений служебным поло¬
жением констатацию смерти должны проводить лишь врачи, не связанные с забором
донорских органов. Данный вид донорства сопряжен с большей вероятностью ише¬
мического повреждения органов, по этой причине забор органов производят лишь
у молодых пациентов. Относительно трансплантатов печени существует как риск
первичного нефункционирования (реже), так и опасность формирования билиарных
стриктур (чаще). В 1998 г. в США доля ДСС составила 0,7% всех трупных доноров
печени, к 2003 г. — 2,8%. В последующие несколько лет ожидают дальнейшее увели¬
чение доли ДСС (http://www.unos.org).
Относительно технических особенностей, в случаях, когда забор органов проводят
после остановки сердца, разрез кожи и выделение сосудов выполняют быстро в целях
начала скорейшей перфузии консервирующим раствором (Висконсинского универси¬
тета) или/и раннего охлаждения органов. Дальнейшие манипуляции проводят после
охлаждения органов при отсутствии в них кровотока. Несмотря на то, что органы ДСС
могут быть подвержены значительной тепловой ишемии, ведущей к их повреждению,
техника получения трансплантатов отличается от вышеописанной лишь большей
скоростью выполнения.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ: ОПЕРАЦИЯ У РЕЦИПИЕНТА
Удаление собственной печени реципиента при трансплантации печени обычно
является самой сложной частью данной операции и, вероятно, одной из наиболее
сложных операций, выполняемых хирургами. Портальная гипертензия и васкуляри-
зированные спайки создают высокий риск развития быстрой и массивной кровопо¬
тери, Для успешной работы трансплантационной команды необходим не только под¬
готовленный хирург, но также опытные анестезиологи, способные контролировать
интраоперационную кровопотерю и электролитный дисбаланс. В ходе гепатэктомии у
реципиента проводят перевязку и пересечение общего желчного протока, общей пече¬
ночной артерии или ее ветвей, пересечение между зажимами воротной вены высоко
в воротах печени и пересечение НПВ выше и ниже печени. На рис. 13.1 изображена
брюшная полость после удаления печени реципиента.
Затем трансплантат печени извлекают из холодного консервирующего раствора.
Анастомоз надпеченочной части донорской НПВ с НПБ реципиента формируют по
типу «конец в конец» на уровне печеночных вен реципиента. Подпеченочный кава-
кавальный анастомоз также формируют по типу «конец в конец» выше почечных вен
реципиента. Затем формируют порто-портальный анастомоз «конец в конец», после
чего для уменьшения продолжительности ХОЛОДОВОЙ ишемии обычно восстанавлива¬
ют кровоток по трансплантату. Следующий этап — восстановление общей печеночной
артерии. После удаляют желчный пузырь, а общий желчный проток донора сшивают с
общим желчным протоком реципиента (обычно на Т-образном дренаже). На рис, 13.2
представлен вид сформированных анастомозов. Существует ряд технических вариан¬
тов этой стандартной операции, таких как «piggy back» техника, использование сосу¬
дистых трансплантатов или НПВ для притока портальной венозной крови в случаях
тромбоза воротной вены. В данной главе эти варианты не рассматриваются.
484	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Рис. 13.1. Брюшная полость после удаления
печени реципиента.
Рис. 13.2. Брюшная полость с анастомозами,
формируемыми при выполнении трансплантации
печени,
АЛЬТЕРНАТИВЫ СТАНДАРТНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ТРУПНОЙ
ПЕЧЕНИ: ИСТОРИЧЕСКИЙ РАКУРС
В ответ на возрастание риска смерти среди пациентов, ожидающих трансплантацию
печени, проводят поиск альтернатив трансплантации целого трупного органа (напри¬
мер, описанное ранее использование ДСС). Наиболее распространенная альтернатива
трансплантации целой трупной печени — частичная трансплантация печени, включа¬
ющая трансплантацию печени уменьшенного объема, разделенной печени и ТПЖД.
Трансплантация печени уменьшенного объема
Техника трансплантации печени уменьшенного объема представляет главным
образом исторический интерес. Несмотря на то что она позволяла увеличить коли¬
чество трансплантатов для детей, ее использование вело к уменьшению пула трупных
органов для взрослых реципиентов, составляющих более 90% пациентов из листа
ожидания. Данная техника в настоящее время оставлена в пользу альтернативной
сплит-трансплантации печени, описанной ниже. Трансплантация печени уменьшен¬
ного объема - первая внедренная форма частичной трансплантации печени - под¬
разумевает использование части донорской печени. Техника позволяет использовать
печень от крупных доноров для реципиентов меньшего размера, обычно с высо¬
ким риском смерти в листе ожидания [1]. Трансплантация печени уменьшенного
объема была клинически внедрена в 1981 г., а в 1984 г. Бисмут (Bismuth) сделал
первое сообщение об успешной трансплантации уменьшенной по объему печени [2].
Первоначально данную технику использовали при операциях у самых маленьких
детей, ожидающих трансплантации. Одно время данный вид операции составлял 75%
всех трансплантаций, выполненных детям с массой тела менее 10 кг [3]. Основная
цель, достигнутая трансплантацией печени уменьшенного объема, — снижение пред-
трансплантационной смертности. С приобретением опыта стало очевидно, что переса¬
женная печень уменьшенного объема функционирует не хуже целого органа с учетом
риска послеоперационных осложнений. Успешное применение трансплантации пече¬
ни уменьшенного объема позволило трансплантологам разделять печень таким обра¬
зом, чтобы была возможность трансплантировать сформированные фрагменты не
только детям, отдавая ббльшую правую долю печени другому реципиенту (большим
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени
485

детям или взрослым). Такая техника стала известна как трансплантация разделенной
печени, или сплит-трансплантация.
Сллит-траноплантация
Сплит-трансплантация — привлекательная идея, позволяющая проводить транс¬
плантацию одного донорского органа двум реципиентам. Обычно левый латеральный
сектор трансплантируют ребенку, а правую долю печени - взрослому (или большому
ребенку). Первое сообщение о трансплантации разделенной печени опубликовали
Пихльмайер (Pichlmayr) и соавт., которые в 1988 г. пересадили правую долю печени
взрослому с ПБЦ, а левый латеральный сектор — ребенку с атрезией желчевыводя¬
щих путей [4]. Впоследствии Бисмут (Bismuth) и соавт. сообщили об использовании
данной техники для лечения abj-x пациентов с ФПН [2]. Результаты таких операций
были не вполне удовлетворительными из-за технических осложнений и плохого
отбора реципиентов. Однако непоколебимость ряда центров позволила доказать,
^’тo стандартное использование трансплантации разделенной печени может увели¬
чить количество доступных трансплантатов печени от трупных доноров на 26-28%
[5, 6]. Ввиду опасности ишемического повреждения (особенно при разделении ех
vivo) обычно используют лишь органы от идеальных трупных доноров. Оценки, осно¬
ванные на обычных характеристиках доноров в США, показывают, что для сплит-
трансплантации подходят лишь 15-25% трупных органов [7].
Техника 0JT ч'т
Техника разделения ех vivo подразумевает стандартный забор целого органа и
его помещение в консервирующий раствор. После доставки трансплантата в транс¬
плантационный центр, где находятся реципиенты, производят его разделение на
специальном столе. Структуры ворот печени (печеночную артерию, воротную вену
и общий желчный проток) разделяют между двумя фрагментами печени, В случае
необходимости определения анатомии можно выполнить холангиографию и/или
артериографию [5, 8]. Существуют различные варианты разделения сосудов. Ключ к
успешному разделению печени - распределение сосудистых и билиарных структур
между двумя трансплантатами без ущерба для каждого из них. Предпочтительно
обеспечить каждый трансплантат одной артериальной и билиарной структурой
первого порядка. В некоторых центрах общую печеночную артерию и воротную вену
оставляют у левой части печени, в других — у правой части. НПВ в большинстве
центров оставляют у правой доли печени. Поскольку анатомия желчевыводящих
путей левой половины печени более постоянная, левый желчный проток пересека¬
ют на уровне общего желчного протока, а сам общий желчный проток оставляют у
правой доли печени. Разделение паренхимы выполняют либо посредством раздав¬
ливания москитами, либо рассечения острым путем. Линию разделения продляют
от места слияния левой и средней печеночных вен (СПВ) к правому краю серпо¬
видной связки печени и щели круглой связки до плоскости ворот (рис. 13,3) [9,10].
в большинстве центров I и IV сегменты печени иссекают и удаляют из трансдлантата
во избежание их острого некроза или (реже) постепенной атрофии [9,11].
Недавно Колледан (Colledan) и соавт. сообщили о трансплантации целой правой и
целой левой долей разделенной печени двум взрослым реципиентам. При использо¬
вании этой техники трансплантат правой доли состоит из V-VIII сегментов печени,
а трансплантат левой доли — из I-IV сегментов, НПВ и СПВ сохраняют в левой доле
печени [12]. Ранний опыт использования такого вида трансплантации позволил
выявить, что существует некоторый риск формирования венозного застоя в переднем
отделе правой доли печени (сегменты V, VIII) и что у реципиентов левой доли печени
могут быть худшие результаты лечения в связи с развитием синдрома «малого раз-
486	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Зоны венозного оттока и трансплантаты
Трансплантат правой доли
печени с СПВ
Трансплантат левой доли
печени с СПВ
Рис. 13.3. Линии рассечения при различных вариантах расщепления трансплантата печени.
мера» (small-for-size sindrome). Решение этих проблем заключается в сохранении
СПВ в пределах правой доли печени или реконструкции вен V и VIII сегментов.
Сохранение СПВ в правой доле менее привлекательно, поскольку ведет к уменьше¬
нию размера небольшого трансплантата левой доли печени. В недавнем сообшении
Броеринг (Broering) и соавт. описали новую технику разделения СПВ между транс¬
плантатами правой и левой долей печени и использование заплат из подвздошной
вены донора для флебопластики (рис. 13.4, А, Б). Данная техника в сочетании с ранее
описанной техникой расщепления НПВ между двумя трансплантатами позволяет
создать адекватный венозный отток из трансплантатов левой и правой долей печени.
Данную технику используют только при разделении паренхимы печени ех situ, но она
позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с другими техниками сплит-
трансплантации двум взрослым реципиентам [13].
Техника In situ
Техника разделения печени in situ практически не отличается от рассмотренной
ниже техники забора трансплантата печени у живого донора. Роджиерс (Rogiers) и
соавт. сообщили о первом случае трансплантации разделенной ш situ печени в 1995 г. и
о 14 трансплантациях в 1996 г. [14,15]. У трупного донора с сохраненным кровообра¬
щением удалили левый латеральный сектор с последующим помещением его в кон¬
сервирующий раствор. После этой процедуры был выполнен стандартный забор абдо¬
минальных органов с перфузией in situ консервирующим раствором Висконсинского
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени
487

А ~	F	У	Б
Рис. 13.4. Способ разделения средней печеночной вены при трансплантации расщепленной печени
двум взрослым.
университета. До начала перфузии консервирующим раствором производили оценку
сохранности кровоснабжения I и IV сегментов с их удалением только в случае разви¬
тия ишемии [14]. Бусуттил (Busuttil) и соавт. также выполнили разделение паренхи¬
мы печени без повреждения целостности сосудов, но перфузию обеих частей печени
они начинали перед удалением из организма трупного донора [7].
Техника имплантации сплит-трансплантата не зависит от способа его забора (ех
vivo или in situ). Обычно трансплантат правой доли печени оставляют связанным с рас¬
положенной позади печени НПВ, потому его имплантируют посредством стандартной
ортотопической техники, как при трансплантации целой печени. Трансплантат левой
доли печени обычно имплантируют с использованием техники «piggy-back», которая
заключена в анастомозировании вены трансплантата с объединенными средней и
левой печеночными венами реципиента (рис. 13.5). Для удлинения печеночной арте¬
рии или воротной вены трансплантата левой или правой доли печени используют
подвздошные сосуды донора. Отток желчи обычно обеспечивают посредством фор¬
мирования гепатикоеюностомии, иногда используют холедохоледохоанастомоз [14].
Результаты
До недавнего времени выживаемость
реципиентов и трансплантатов после
сплит-трансплантации печени состав¬
ляла 50-67 и 43-50% соответственно,
что ниже соответствующих показателей
при трансплантации целой печени [6,16.
17]. Уменьшение выживаемости паци¬
ентов и трансплантатов более выражено
у реципиентов трансплантатов правой
доли печени. Подобные результаты,
по-видимому, обусловлены неадекват¬
ным отбором реципиентов в сочетании
с увеличенной продолжительностью
ХОЛОДОВОЙ ишемии и согреванием транс
плантата во время разделения ех vivo [7]
Выполнение сплит-трансплантации пече
ни лишь в строго определенных ситуаци
ях позволило улучшить ее результаты
которые в настоящее время сравнимы с
трансплантацией целой печени, даже при
использовании трансплантата правой
Рис. 13.5. Техника «piggy-back» трансплантации
левого латерального сектора, которую выполняют
при использовании трансплантатов от трупных и
живых доноров.
488
Раздел II. Трансплантация печени

доли печени [5,18]. Исследования относительно разделения печени in situ показали,
что данную технику можно использовать даже в экстренных ситуациях без дополни¬
тельного риска для выживаемости реципиента и трансплантата [7].
Осложнения сплит-трансллантации печени
Первоначально трансплантация фрагментов печени была связана с увеличением
объема кровопотери. На ранних этапах внедрения данной методики приблизительно
1/3 реципиентов трансплантатов печени, разделенной ех vivo, было необходимо про¬
ведение повторной операции или гемотрансфузии из-за кровотечения в раннем после¬
операционном периоде [6]. После разделения печени in situ кровотечения возникали
менее чем у 3% реципиентов [7,14]. Разделение ех vivo также связано с более высоким
риском развития билиарных осложнений (22-27%) по сравнению с трансплантацией
целого органа (4%) или сплит-трансплантатов, полученных in situ (0-3%) [5-7,14,18].
Частота развития артериального тромбоза и ПНТ в последних исследованиях была
приблизительно одинаковой, вне зависимости от источника трансплантата [7, 9,14].
Сплит-трансплантация печени позволяет более эффективно по сравнению с транс¬
плантацией печени уменьшенного объема использовать трупные донорские органы,
поскольку при этом общее количество доступных трансплантатов печени увеличено
вдвое. Более того, использование двух трансплантатов печени от одного донора позво¬
ляет избежать перераспределения трансплантатов от взрослых трупных доноров в
пользу реципиентов-детей [19]. Несмотря на появление публикаций относительно раз¬
деления печени с последующей трансплантацией двум взрослым реципиентам, в насто¬
ящее время под сплит-трансплантацией печени обычно подразумевают использование
трансплантата левого латерального сектора для реципиентов-детей и расширенного
трансплантата правой доли печени для взрослых реципиентов. К сожалению, наиболее
привлекательное потенциальное применение данной техники — разделение печени
для двух взрослых реципиентов — часто недостижимо, в США для отказа от сплит-
трансплантации печени двум взрослым реципиентам существует множество причин.
Основной аргумент — неспособность целой левой доли печени обеспечить адекватную
функциональную массу печеночной ткани большинству реципиентов ввиду широкой
распространенности ожирения среди населения страны. Приемлемая масса печеночной
ткани, позволяющая обеспечить успешное функционирование печени после транс¬
плантации, будет рассмотрена ниже. С накоплением клинического опыта по резекции
печени и трансплантации фрагментов трупной печени появились предпосылки для
использования живых доноров в трансплантации печени.
Трансплантация печени от живого донора
ТПЖД была внедрена позже трансплантации почки от живых доноров, которая
была впервые произведена в 1950-х гг., а в 2004 г., по данным UNOS, данный вид
трансплантаций составил 41% всех трансплантаций почки, ТПЖД была внедрена
лишь в 1989 г., в то время ее выполняли только детям (http://www.unos.org) [20, 21].
Трансплантация правой доли печени от живого донора взрослому реципиенту была
произведена значительно позже, в 1998 г. [22]. Широкому распространению ТПЖД у
взрослых реципиентов препятствовали следующие обстоятельства: во-цервых, сомне¬
ния в безопасности обширных резекций печени для донора, а во-вторых, необходи¬
мость в обеспечении реципиента адекватной массой печеночной ткани. Удаление до
75% печеночной паренхимы при резекции правой доли печени сопровождалось зна¬
чительно ббльшим риском развития осложнений у донора, чем при резекции левого
латерального сектора или при удалении почки. В данном разделе рассмотрен мировой
опыт проведения ТПЖД взрослым реципиентам.
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	489

ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕОБХОДИМОГО РАЗМЕРА ТРАНСПЛАНТАТА
Для определения соответствия функциональной массы печеночной ткани транс¬
плантата разработаны два способа. В первом вычисляют отношение массы транс¬
плантата к массе реципиента (МТ/МР) [23]. Второй способ состоит в вычислении
объема печени в процентах ее стандартного объема (СОП) посредством математиче¬
ской формулы [24]. В табл. 13,1 представлены примеры двух способов вычисления.
Последние исслЁдования показали практически идеальную (линейную) корреляцию
между двумя оценками объема печени, поэтому на практике можно использовать
любую их них [23].
РАННИЙ ОПЫТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ОТ ЖИВЫХ ДОНОРОВ ВЗРОСЛЫМ
РЕЦИПИЕНТАМ
Самые ранние операции по ТПЖД взрослым реципиентам расширили опыт,
полученный на примере детей, поскольку их проводили с использованием транс¬
плантатов левого латерального сектора или целой левой доли печени (с СПВ или
без) [26-28]. Однако размер таких частичных трансплантатов печени в боль¬
шинстве случаев соответствовал лишь 20-35% рассчетного СОП реципиента (см,
табл. 13.1), Несмотря на случаи успешного функционирования трансплантатов (МТ/
МР — 0,6%, СОП — 25% [29]), во многих сообщениях отмечалось повышение риска
осложнений и смертности среди реципиентов при использовании трансплантатов
менее 1% МТ/МР (50% СОП) [23, 24, 30]. Трансплантаты менее 0,8-1% МТ/МР
или трансплантаты малых размеров («small-for-size» grafis) обычно функциониру¬
ют плохо, что связано с выраженным холестазом и длительной коагулопатией [30].
Поэтому использование трансплантатов левой доли печени у взрослых ограничено
реципиентами с массой тела в диапазоне 45-55 кг. В США ограничения по массе
тела позволяют относить к категории реципиентов лишь незначительную часть
пациентов из списка ожидания. В Медицинском центре Университета Небраски доля
таких реципиентов составила 11% всех взрослых пациентов из списка ожидания.
С другой стороны, правая доля печени включает приблизительно 60% печеночной
паренхимы и у большинства взрослых США составляет не менее 1% МТ/МР. Группа
из Киото выполнила первую трансплантацию правой доли печени ребенку в 1994 г.
Из соображений безопасности для донора трансплантации правой доли печени
взрослым реципиентам от живых доноров не проводили вплоть до 1997 и 1998 гг.
[22, 31, 32]. С 1998 г. трансплантация правой доли печени от живых доноров стала
стандартной операцией для взрослых реципиентов [32-34].
Таблица 13.1. Методы оценки адекватности частичного трансплантата печени для реципиента
Отношение массы трансплантата к массе реципиента
Пример. Масса тела реципиента = 70 кг
Масса трансплантата = 700 г
МТ/МР = 700 г/70 кг = 0,01 (1%)
Оптимальное отношение МТ/МР = 1-3%
Вычисление СОП реципиента (24)
Японская формула: СОП (мл) = 706,2 х площадь поверхности тела (ППТ) (м^) + 2,4
Пример. При росте реципиента 173 см и массе тела 75 кг его ППТ оставляет приблизительно 1,88
В результате расчетов по представленной выше формуле СОП = 1,33 л (или приблизительно 1330 г)
Если масса правой доли печени донора го результатам КТ составляет 700 г, 700/1330 = 53% СОП
Оптимальный СОП — >50%
Поскольку белое население Северной Европы и Америки обычно крупнее японцев, для расчетов СОП у реципиен¬
тов этой группы лучше использовать адаптированную формулу Хейнеманна (25).
СОП (мл) = 1072,8 X ППТ (м^) - 345,7
490	Раздел	II.	Трансплантация	печени

ОТБОР ДОНОРОВ
При отборе доноров существует два основных требования. Во-первых, донорство
должно быть добровольным, без принуждения и финансовой заинтересованности.
Во-вторых, во избежание повышения операционного риска потенциальный донор
должен быть здоровым человеком либо иметь незначительные хорошо контроли¬
руемые заболевания. Большинство живых доноров были родственниками реци¬
пиента и редко близкими друзьями [34, 35]. При оценке следует проявлять осто¬
рожность, поскольку члены семьи умышленно или неумышленно могут оказывать
давление на родственников соответствующих возраста и группы крови. Процесс
оценки включает беседу с потенциальным донором при отсутствии членов семьи
и желательно в присутствии врача, не являющегося членом трансплантационной
команды. Потенциального донора информируют относительно возможности отка¬
за от донорства в любой момент до начала операции. В процессе оценки обычно
исключают лишь отдельных доноров. Некоторые исследователи отмечают недо¬
статочное количество данных относительно риска для доноров, что затрудняет дачу
ими информированного согласия [36]. В меморандуме Американского общества
хирургов-трансплантологов (А8Т5), представленном в мае 2000 г., отмечена необ¬
ходимость предоставления информации для точного определения риска операции
для донора. Процесс оценки потенциального донора включает определение его
группы крови и подтверждение ее совместимости с группой крови реципиента. Из
лабораторных методов исследования обычно определяют параметры, характери¬
зующие функции печени и почек, а также серологические исследования на вирусные
инфекции. По данным литературы, возраст большинства доноров составляет от 24
до 61 года. Возраст не является абсолютным противопоказанием для донорства при
трансплантации печени. Однако у пожилых пациентов существует большая вероят¬
ность наличия скрытых сердечных или цереброваскулярных заболеваний, способ¬
ных увеличить периоперационный риск. Кроме того, печень таких доноров может
иметь сниженный регенераторный потенциал. Современные методы визуализации,
например компьютерную томографию с ангиографией или магнитно-резонансную
ангиографию с трехмерной реконструкцией, используют для определения анато¬
мии кровеносных сосудов и желчных протоков, расчета объема потенциального
трансплантата и всей печени. Отбор донорской печени обычно выполняют после
магнитно-резонансной ангиографии, а интраоперационная холангиография позво¬
ляет дополнить данные относительно анатомии желчевыводящих путей.
БЕЗОПАСНОСТЬ ДОНОРОВ
После широкой огласки смерти донора в Нью-Йорке безопасность доноров стала
важнейшей проблемой при ТПЖД. Браун (Brown) и соавт. в недавнем обзоре исхо¬
дов 449 ТПЖД в США зарегистрировали фактический риск смерти доноров, равный
0,2% [37]. К настоящему времени в США погибли 3 донора, в Европе — 4 и по 1 в
Японии, Индии, Египте и Южной Америке [37, 38]. Во многих крупнейших центрах
США ТПЖД была поздно внедрена в первую очередь из соображений безопасности
доноров. Национальный институт здравоохранения, ASTS, а также Департамент
здоровья и обслуживания населения США организовали многоцентровое иссле¬
дование, направленное на регистрацию пациентов, перенесших трансплантацию
правой доли печени от живого донора в США, и наблюдение за ними. Данные этого
исследования должны способствовать широкому внедрению этой ценной техноло¬
гии в будущем.
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	491

ТЕХНИКА ЗАБОРА ТРАНСПЛАНТАТА ПРАВОЙ ДОЛИ ПЕЧЕНИ
ОТ ЖИВОГО ДОНОРА
Трансплантат правой доли печени состоит из V-VIII сегментов с СПВ или
без. Существует множество споров относительно адекватности оттока крови от
переднего сектора трансплантата и необходимости включения в него СПВ, Забор
трансплантата правой доли печени у живого донора начинают с двустороннего под¬
реберного доступа и рассечения печеночных связок правой доли печени. Связки,
прикрепленные к левой доле, оставляют интактными для предотвращения пере¬
мещения оставшейся части печени после правосторонней лобэктомии. Затем печень
отделяют от позадипеченочной НПВ с тщательной перевязкой мелких добавочных
печеночных вен. Маркос (Marcos) и соавт, рекомендуют сохранять все добавочные
печеночные вены диаметром более 5 мм для реимплантации [33]. После мобили¬
зации проводят интраоперационное УЗИ для определения расположения правой и
СПВ, в соответствии с которым выбирают оптимальную линию разреза паренхимы.
В целях обнаружения ветвей к правой доле печени от печеночной артерии и ворот¬
ной вены выполняют разделение элементов печеночно-двенадцатиперстной связки.
Травмировать правый печеночный проток и структуры ворот с левой стороны сле¬
дует минимально. Затем выполняют холецистэктомию и холангиографию, которая
позволяет уточнить анатомию желчевыводящих протоков. Правую печеночную
вену также по возможности выделяют перед рассечением паренхимы и берут на
держалку, В Медицинском центре Университета Небраски для разделения парен¬
химы печени используют кавитронный ультразвуковой хирургический аспиратор.
Несмотря на некоторую трудоемкость работы, это устройство позволяет обнаружить
и лигировать крупные портальные и печеночные венозные ветви, пересекающие
плоскость рассечения печени, тем самым минимизируя кровопотерю. Во время раз¬
деления паренхимы печени пережатие сосудов, обеспечивающих приток или отток,
не выполняют для минимизации ишемического повреждения какой-либо части
печени. На рис. 13.6 изображен трансплантат правой доли печени после разделения
паренхимы и пересечения печеночной артерии, воротной вены, правого печеночно¬
го протока. На рис. 13.7 представлена методика имплантации этого трансплантата,
она отличается от техники с использованием трансплантата печени уменьшенного
объема или сплит-трансплантата правой доли отсутствием донорской НПВ. У реци¬
пиента правой доли печени от живого донора сохранена собственная НПВ, а правая
Рис. 13.6. Техника забора трансплантата правой доли печени у живого донора, включая среднюю пече¬
ночную вену. Изображены рассеченные правая воротная вена, печеночная артерия и правый долевой
желчный проток.
492
Раздел II. Трансплантация печени

печеночная вена донора анастомозирует-
ся непосредственно с правой печеночной
веной реципиента. При трансплантации
правой доли печени редко необходимо
удлинение сосудов. Отток желчи, как пра¬
вило, осуществляют посредством гепати¬
коеюностомии по Ру, хотя иногда ана¬
стомозы формируют и непосредственно
между желчными протоками [22].
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ
ТРАНСПЛАНТАЦИИ
При трансплантации правой доли печени
от живого донора существует два спорных
вопроса: обеспечение венозного оттока от
переднего сектора трансплантата правой
доли и предпочтительный вариант рекон¬
струкции желчевыводящих протоков.
Рис. 13.7. Имплантация трансплантата правой
доли печени.
ПРОБЛЕМА ВЕНОЗНОГО ОТТОКА
В настоящее время критическая роль размера трансплантата для успешной транс¬
плантации фрагмента печени описана достаточно хорошо. Однако в последнее время
большую значимость придают хорошему венозному оттоку, препятствующему воз¬
никновению застоя крови (особенно в переднем секторе трансплантата) и развитию
синдрома «малого размера» (увеличение продолжительности холестаза, коагулопатия
и асцит) [39]. Предложено множество различных вариантов предотвращения веноз¬
ного застоя, от реконструкции вен V и VIII сегментов до стандартного включения
СПВ Б трансплантат [40]. Ло (Ьо) и соавт., обычно включающие СПВ в трансплантат
правой доли печени, отметили, что данная практика часто ведет к чрезмерному умень¬
шению объема оставшейся у донора части печени или нарушению венозного оттока от
нее, повышая риск развития осложнений у донора.
Ли (Ьее) и соавт. сообщили о пяти трансплантациях правой доли печени от живых
доноров без реконструкции венозного оттока от V и VIII сегментов или включения
СПВ. Они отметили развитие венозного застоя, ведущего к асциту, холестазу и сепсису,
у двух из пяти пациентов, а один пациент умер через 20 сут после трансплантации [41].
Впоследствии те же авторы сообщили о реконструкции вен V и VIII сегментов посред¬
ством перемещения участков подвздошных или больших подкожных вен и рекомен¬
довали проведение операции такого типа во всех случаях [42]. Группа из Токио пред¬
ложила избирательный подход к дренированию вен V и VIII сегментов на основании
результатов двух интраоперационных исследований во время операции на доноре [43].
(1. После пережатия СПВ проводят допплеровскую оценку портального кровотока.
Инверсия кровотока указывает на необходимость дренирования вен переднего сектора.
2.	При потемнении переднего сегмента после пережатия СПВ и правой печеночной
артерии необходимо его дренирование.) Для обеспечения венозного оттока в случае
необходимости используют консервированные или аутологичные вены. Из 30 выпол¬
ненных трансплантаций правой доли печени от живого донора в 18 случаях на основа¬
нии проведенных тестов были установлены показания к реконструкции вен [42].
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени
493

группа из Гонконга рекомендовала рутинное включение СПВ в трансплантат
правой доли печени во избежание венозного застоя [40, 44]. Было сообщено о 96%
выживаемости трансплантата в течение 2 лет при использовании данной техники.
Де Вилла (De Villa) и соавт. предложили избирательный подход с включением СПВ
в трансплантат правой доли печени лишь в тех случаях, когда ее объем составляет
менее 50% СОП (по результатам КТ), отток от правой доли осуществляется по мелкой
правой печеночной вене или присутствуют крупные сегментарные вены V и VIII сег¬
ментов [45]. Поскольку основной проблемой при использовании данной техники
остается риск для донора, Каттрэл (Cattral) в своем центре оценил операционный риск
для 56 доноров правой доли печени (у 28 пациентов СПВ включали в трансплантат, а
у других 28 оставляли в печени донора). В двух группах результаты оказались сход¬
ными [46]. Другие исследователи сообщили об увеличении протромбинового времени
у доноров при включении СПВ в трансплантат. Восстановление данного показателя
отмечали к концу 1-й нед после операции [47]. В настоящее время остается спорным
вопрос относительно предпочтительного варианта обеспечения венозного оттока от
правой доли печени. В зависимости от центра техники операции сильно варьируют,
поэтому следует окончательно определить необходимость включения СПБ в транс¬
плантат или реконструкции вен V и VIII сегментов при имплантации правой доли.
РЕКОНСТРУКЦИЯ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПРОТОКОВ
Стандартный вариант реконструкции желчевыводящих протоков при транспланта¬
ции левого латерального сектора или правой доли от живого донора печени — гепа-
тикоеюностомия. Уочс (Wachs) и соавт. подтвердили возможность формирования
билио-билиарных анастомозов. Среди преимуществ данного подхода отмечены
минимизация контаминации брюшной полости, сохранение целостности кишечни¬
ка и переваривания в двенадцатиперстной кишке, раннее восстановление функции
кишечника и исключение возможности формирования внутренних грыж [22,48-50].
Гондолези (Gondolesi) и соавт. показали отсутствие различий в частоте билиарных
осложнений между двумя упомянутыми техниками [51]. Лю (Liu) и соавт. также
продемонстрировали сходную частоту билиарных осложнений, но смертность была
ниже в группе с билио-билиарными анастомозами (0% против 11%) [48]. Билио-
би л парные анастомозы приобретают все большую популярность, но вопрос об их
преимуществе перед гепатикоеюностомией остается спорным.
РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ОТ ЖИВЫХ ДОНОРОВ
Последние опубликованные результаты о трансплантации правой доли печени
взрослым реципиентам от живых доноров представлены в табл. 13.2. Совокупный
опыт таких операций относительно небольшой, но можно однозначно сказать,
что выживаемость трансплантатов и пациентов при трансплантации правой доли
лучше, чем при левой. При современных техниках выживаемость при транспланта¬
ции правой доли печени от живых доноров сравнима с выживаемостью при транс¬
плантации целой печени от трупных доноров, в недавнем исследовании (регистре)
Национального института здравоохранения о трансплантации печени от взрослого
донора взрослому реципиенту (A2ALL) в группе из 385 реципиентов сообщается,
что годичная выживаемость пациентов и трансплантатов составила 89 и 81% соот¬
ветственно [52]. В большинстве случаев реципиенты правой доли печени от живых
доноров имели более низкую оценку по MELD, чем реципиенты трансплантатов
от трупных доноров, в своем обзоре Браун (Brown) и соавт. установили, что 79%
реципиентов ТПЖД до момента трансплантации не были госпитали.зированы и чаще
494	Раздел II. Трансплантация пенени

Таблица 13.2. Результаты трансплантации правой доли печени от живого донора
Автор
Центр
Год
Количество
реципиен¬
тов
Тип транс¬
плантата
Масса
трансплан¬
тата, г
Крово-
потеря у
донора,
мл
Выживаемость
пациентов, %
Выживаемость
транспланта¬
тов, %
Осложнения у
реципиентов, %
Гемотранс¬
фузии
донорам
Осложнения у
доноров, %
Миллер
(Miller)
Нью-Йорк
2001
62
Правая
доля
7781224
85
77
Подтекание желчи,
22
2 пациента
Подтекание желчи,
3,5
Билиарные стрик-
туры, 6
Кишечная непрохо¬
димость
ТПА, 4
Билиарная стриктура
Маркос
(Marcos)
Вирджиния
2000
40
Правая
доля
790168
6991429
90
95
Билиарные стрикту¬
ры, 35
Не было
Лишь незначитель¬
ные осложнения
Сепсис, 30
Кровотечение, 8
Гхобриал
(Ghobrial)
UCLA
2002
20
Правая
доля
85
95
Кровотечение, 50
2 пациента
Незначительные
осложнения, 25
Подтекание желчи,
25
Билиарные стрикту¬
ры, 27
Бак (Вак)
Денвер
2001
41
Правая
доля
Подтекание желчи,
30
Подтекание желчи,
7,5
Билиарные стрикту¬
ры, 12,5
Послеоперационная
грыжа
2 пациента
Гемоторакс
Нейропраксия
Ольтофф
(Olthoff)
A2ALL
2005
385
Правая
доля
9661199
81
Инфекции, 41
Подтекание желчи,
32
120/385
(32%)
Нет данных
Билиарные стрикту-
ры, 17
Релапаротомия, 25
ТПА, 6
Группа была разделена на две подгруппы, каждая состояла из 20 человек: цифры представлены для группы в целом.
Примечание. ТПА — тромбоз печеночной артерии; UCLA - Калифорнийский университет, Лос-Анджелес; A2ALL — трансплантация печени от взрослого
донора взрослому реципиенту.

имели оценку по MELD в пределах от 11 до 20 баллов (41%), и лишь у 3,9% пациентов
оценка по MELD была в пределах от 21 до 30 [37]. Причина ограничения ТПЖД лишь
избранными взрослыми пациентами - стремление предоставить им максимальный
шанс для выживания. Подобную тенденцию ранее наблюдали при трансплантациях
печени детям. Тяжелобольным пациентам может оказаться недостаточно объема
ткани одной доли печени. Реальные шансы выжить им предоставляет лишь транс¬
плантация целой печени от трупного донора.
ОСЛОЖНЕНИЯ у ДОНОРОВ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ
Летальность живых доноров печени составляет менее 1%, осложнения встречаются
нередко, в обзоре, опубликованном Брауном (Brown) и соавт,, у 14,5% доноров было
отмечено одно и более осложнение, включая подтекание желчи (6%), потребность в
гемотрансфузии (5%), повторные операции (4,5%) и тяжелые послеоперационные
инфекции (1%) [37]. После правосторонней гемигепатэктомии можно наблюдать
легкую дисфункцию оставшейся части печени (повышение активности трансаминаз,
концентрации общего билирубина и легкую коагулопатию) [34]. Группа из Киото
сообщила, что средняя пиковая концентрация билирубина после правосторонней
имигепатзктомии составляет 3,2 мг/дл, к норме возвращается в течение 1-й нед [34].
Другие исследователи обнаружили появление коагулопатии со средним пиковым про¬
тромбиновым временем в 18,7 с в первые 7 сут после расширенной правосторонней
гемигепатэктомии у живых доноров [29]. Среди других хирургических осложнений
после правосторонней гемигепатэктомии встречают послеоперационные грыжи,
билиарные стриктуры, сепсис, панкреатит с сепсисом и нейропраксию [22, 33, 34].
Кроме того, после забора левой доли печени и левого латерального сектора у доноров
были отмечены случаи развития тромбоэмболии легочной артерии. Несомненно,
опасность возникновения данного осложнения существует и у доноров правой доли
печени [27, 53],
ОСЛОЖНЕНИЯ у РЕЦИПИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ПРАВОЙ ДОЛИ ПЕЧЕНИ ОТ ЖИВОГО ДОНОРА
Основные виды осложнений у реципиентов после трансплантации правой доли
печени от живых доноров — билиарные и сосудистые, в исследовании A2ALL
выявлены ТПА у 6% реципиентов и тромбоз воротной вены - у 3% реципиентов
[52]. Значимые сосудистые осложнения обычно приводят к потере трансплантата.
Билиарные осложнения, включая подтекание желчи и билиарные стриктуры, отмеча¬
ются у 15-60% реципиентов, в целом чаще, чем после трансплантации целой печени
от трупного донора [33, 34]. В исследовании A2ALL подтекание желчи наблюдали у
32%, а билиарные стриктуры — у 17% реципиентов [52]. Другие осложнения реги¬
стрировали приблизительно с такой же частотой, как после трансплантации целой
печени: повторную операцию (25%), инфекции (41%), асцит (14%), грыжи (6%),
абсцессы (9%), кровотечения (7%) и плевральный выпот (20%) [52].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Трансплантация печени уменьшенного объема — важный шаг в развитии частич¬
ной трансплантации печени. Однако трансплантация печени уменьшенного объема
практически полностью оставлена в пользу техник, увеличивающих общее количе¬
ство трансплантатов. Сплит-трансплантация печени и трансплантация правой доли
496	Раздел	II.	Трансплантация	печени

печени от живых доноров взрослым являются технически сложными процедурами,
в настоящее время лишь в небольшом количестве центров трансплантологи имеют
опыт проведения подобных операций. Методики забора такого типа трансплантатов
отличаются от стандартной резекции печени сохранением кровотока во время раз¬
деления печеночной паренхимы. При выполнении сплит-трансплантации печени или
ТПЖД взрослому опытными хирургами данные операции могут быть безопасными и
обеспечивать прекрасное функционирование трансплантатов при минимальном риске
для доноров. Внедрение этих техник увеличивает количество доступных аллотран¬
сплантатов печени. Тем не менее сохраняется огромный разрыв между количеством
пациентов в листе ожидания и количеством донорских органов, который, возможно,
в будущем смогут сократить ксенотрансплантаты.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Olthoff К.М., Merion R.M., Ghobrial R.M. et al. Outcomes of 385 adult-to-adult living donor liver
transplant recipients: a report from the A2ALL Consortium // Ann. Surg, - 2005. - N 242 (3). -
P. 314-323. - discussion 323-325.
Анализ данных многоцентрового проспективного исследования. Сведения относительно исходов
для пациентов после трансплантации пегени от живых взрослых доноров взрослым реципиен¬
там.
Liu C.L., Lo С.М., Chan S. С., Fan S.T. Safety of duct-to-duct biliary reconstruction in right-lobe
live-donor liver transplantation without biliary drainage j j Transplantation. — 2004. — N 77 (5). -
P. 126-132.
Формирование билио-билиарных анастомозов при трансплантации пегени от живых доноров
позволяет снизить гастоту развития подтеканий желги.
Cattral M.S., Molinari М., Vollmer C.M. Jr. et al. Living-donor right hepatectomy with or without
inclu.sion of middle hepatic vein; comparison of morbidity and outcome in 56 patients // Am. J.
Transplant. - 2004. - N 4 (5). - P. 751-757.
Одно из многих исследований относительно средней пегеногной вены, демонстрирующее отсут¬
ствие допо.чнительного риска для донора при вклюгении СПВ в трансплантат.
Lee S., Park К., Hwang S. et al. Congestion of right liver graft in living donor liver transplanta¬
tion // Transplantation. — 2001. — N 71 (6). — P. 812-814.
Рассмотрение проблемы венозного оттока от переднего сектора при трансплантации правой
доли пегени от живых доноров.
Broering D.C., Вок Р.. Mueller L. et al. Splitting of the middle hepatic vein in full-right full-left
splitting of the liver j j Liver Transpl. — 2005. — N 11 (3). — P. 350-352.
Статья, демонстрирующая прогресс в сплит-трансплантации трупной пегени двум взросльш
реципиентам.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. de Ville de Goyet J., Hausleithner V.. Reding R. et al. Impact of innovative techniques on the
waiting list and results in pediatric liver transplantation // Transplantation. — 1993. — N 56 (5). —
P. 1130 1136.
2. Bismuth H., Morino М., Castaing D. et al. Emergency orthotopic liver transplantation in two
patients using one donor liver // Br. J. Surg. — 1989. - N 76 (7). - P. 722-724.
3. Bilik R., Greig P., Langer B. et al. Survival after reduced-size liver transplantation is dependent on
pretransplant status //J. Pediatr. Surg. - 1993. — N 28 (10). - P. 1307-1311.
4. Pichlmayr R., Ringe B., Gubernatis G. et al. Transplantation of a donor liver to 2 recipients
(splitting transplantation) — a new method in the further development of segmental liver transplanta¬
tion // Langenbecks Arch. Chir. - 1988. - N 373 (2). - P. 127-130.
5. Azoulay D., Astarcioglu I., Bismuth H. et al. Split-liver transplantation. The Paul Brousse
policy // Ann, Surg. - 1996. - N 224 (6). — P. 737-746. - discussion 746-8.
6. Emond J.C., Whitington P.P., Thistlethwaite J.R. et al. Transplantation of two patients with one
liver. Analysis of a preliminary experience with «split-liver» grafting // Ann, Surg. - 1990. — N 212
(1). - P. 14-22.
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	497

7.	Busuttil R.W., Goss J.A, Split liver transplantation j j Ann. Surg. — 1999. — N 229 (3). —
P. 313-321.
H.	Otte J.B., de Ville de Goyet J., Alberti D. et al. The concept and technique of the split liver in clini¬
cal transplantation // Surgery. - 1990. - N 107 (6). - P. 605-612.
9. Rela M„ Heaton N.D. Split-liver transplantation // Br. J. Surg. - 1998. - N 85 (7). -
P. 881-883.
10. Langnas A.N., Marujo W.C., Inagaki M. et al. The results of reduced-size liver transplantation,
including split livers, in patients with end-stage liver disease // Transplantation. — 1992. - N 53
(2). - P. 387-391.
13. Couinaud C. A «scandal»: segment IV and liver transplantation //J. Chir. (Paris). - 1993. -
N 130 (11). - P. 443-446.
12. Colledaii M„ Andoriio E„ Valente U. et al. A new splitting technique for liver grafts // Lancet. —
1999.	- N 353 (9166). - P. 1763.
13. Broering D.C., Bok P., Mueller L. et al. Splitting of the middle hepatic vein in full-right full-left
splitting of the liver /7 Liver TVanspl. - 2005. — N 11 (3). — P. 350-352.
14. Rogiers X., Malago М., Gawad K. et al. In situ splitting of cadaveric livers. The ultimate expansion
of a limited donor pool // Ann. Surg. - 1996. - N 224 (3). - P. 331-339. - discussion 339-41.
15. Rogiers X„ Malago М., Habib N. et ai. In situ splitting of the liver in the heart-beating cada¬
veric organ donor for transplantation in two recipients // Transplantation. - 1995. — N 59 (8). -
P. 1081-1083.
16. Shaw B.W. Jr., Wood R.P., Stratta R.J. et al. Management of arterial anomalies encountered in
split-liver transplantation // Transplant Proc. — 1990. — N 22 (2). — P. 420-422.
17. Broelsch C.E.. Emond J.C., Wliitington P.F. et al. Application of reduced-size liver transplants
as split grafts, auxiliary orthotopic grafts, and living related segmental transplants // Ann. Surg. —
1990. -- N 212 (3). - P. 368-375. - discussion 375-7.
18. Kalayoglu М., D'Alessandro A.M., Knechtle S.J. et al. Preliminary experience with split liver
transplantation //J. Am. Coll. Surg. 1996. - N 182 (.5). - P. 381-387.
19. Kirn J.S., Broering D.C., Tustas R.Y. et al. Split liver transplantation: past, present and future j j
Pediatr Transplant. - 2004. - N 8 (6). - P. 644-648.
20. Raia S., Nery J.R., Mies S. Liver transplantation from live donors // Lancet. — 1989. — N 2
(8661). - P. 497.
21. Strong R.W., Lynch S.V., Ong Т.Н. et al. Successful liver transplantation from a living donor to
fter son // N. Engl. J. Med. - 1990. - N 322 (21). P. 1505-1507.
22. Wachs M.E., Bak T.E., Karrer F.M. et al. Adult living donor liver transplantation using a right
hepatic lobe // Transplantation. - 1998. - N 66 (10). - P. 1313-1316.
23. Kiuchi Т., Kasahara М., Uryuhara K. et al. Impact of graft size mismatching on graft prognosis in
liver transplantation from living donors //Transplantation. — 1999. — N 67 (2). — P. 321-327.
24. Kawasaki S., Makuuchi М., Matsunami H. ct al. Living related liver transplantation in adults //
Ann. Surg. - 1998. - N 227 (2). - P. 269-274.
25. Heinemann A., Wischhusen F., Puschcl K. et al. Standard liver volume in the Caucasian popula¬
tion// Liver TVanspl. Surg. - 1999. - N 5 (5). - P. 366-368.
26. Lee S.G., Lee Y.J., Park K.M. et al. Living related donor liver transplantation: the seoul experi¬
ence // Transplant Proc. - 1996. - N 28 (4). - P. 2383-2384.
27. Ikai L, Morimoto Т., Yamamoto Y. et al. Left lobectomy of the donor: operation for larger recipi¬
ents in living related liver transplantation //Transplant Proc. - 1996. - N 28 (1). - P. 56-58.
28. Urata K., Kawasaki S., Matsunami H. et al. Calculation of child and adult standard liver volume
for liver transplantation // Hepatology. — 1995. — N 21 (5). - P. 1317-1321.
29. Lo C.M., Fan S.Т., Liu C.L. et al. Minimum graft size for successful living donor liver transplan¬
tation /7 Transplantation. - 1999. — N 68 (8). — P. 1112-1116.
30. Emond J.C., Renz J.F., Ferrell L.D. et al. Functional analysis of grafts from living donors.
Implications for the treatment of older recipients // Ann. Surg. - 1996. - N 224 (4). - P. 544-552. -
discussion 552-4.
31. Yamaoka Y., Washida М., Honda K. et al. Liver transplantation using a right lobe graft from a
living related donor//Transplantation. - 1994. - N 57 (7). - P. 1127-1130.
32. Lo C.M., Fan S.T., Liu C.L. et al. Adult-to-adult living donor liver transplantation using extend¬
ed right lobe grafts // Ann. Surg. 1997. — N 226 (3). — P. 261-269. — discussion 269-70,
498	Раздел	11.	Трансплантация	печени

33. Marcos A., Fisher R.A., Ham J.M. et al. Right lobe living donor liver transplantation //
Transplantation. — 1999. — N 68. (6). — P. 798-803.
34. Inomata Y., Uemoto S., Asonuina K. et al. Right lobe graft in living donor liver transplanta¬
tion // Transplantation. - 2000. - N 69 (2). - P. 258-264.
35. Marcos A., Fisher R.A., Ham J.M. et al. Selection and outcome of living donors for adult to adult
right lobe transplantation // Transplantation. - 2000. - N 69 (11). — P. 2410-2415.
36. Strong R.W. Whither living donor liver transplantation.? // Liver Transpl. Surg. — 1999. — N 5
(6). - P, 536-538.
37. Browm R.S. Jr., Russo M.W., Lai M. et al. A survey of liver transplantation from living adult
donors in the United States // N. Engl.J. Med. — 2003. — N 348 (9). — R 818-825.
38. Kadry Z., Me Cormack L., Clavien P.A. Should living donor liver transplantation be part of every
liver transplant program.? // J. Hepatol. - 2005. — N 43 (1). - P. 32-37.
39. Marcos A., Orloff M„ Mieles L. et al. Functional venous anatomy for right-lobe grafting and
techniques to optimize outflow //Liver Transpl. - 2001. - N 7 (10). - P. 845-852.
40. Lo C.M., Fan S.T., Liu C.L. et al. Lessons learned from one hundred right lobe living donor liver
transplants // Ann. Surg. - 2004. - N 240 (1). - P. 151-158.
41. Lee S., Park K., Hwang S. et al. Congestion of right liver graft in living donor liver transplanta¬
tion // Transplantation. - 2001. - N 71 (6). - P. 812 -814.
42. Gyu Lee S., Min Park K., Hwang S. et al. Modified right liver graft from a living donor to prevent
congestion //Transplantation. - 2002. — N 74 (1). - P. 54-59.
43. Sugaw'ara Y., Makuuchi M., Sano K. et al. Vein reconstruction in modified right liver graft for
living donor liver transplantation //Ann. Surg. 2003. — N 237 (2). — P. 180-185,
44. Fan S.T., Lo C.M., Liu C.L. et al. Safety and neessity of including the middle hepatic vein in
the right lobe graft in adult-to-adult live donor liver transplantation // Ann. Surg. - 2003. — N 238
(1). - P. 137-148.
45. de Villa V.H., Chen C.L., Chen Y.S. et al. Right lobe living donor liver transplantation-addressing
the middle hepatic vein controversy // Ann. Surg. - 2003. — N 238 (2). -- P. 275-282.
46. Cattral M.S., Molinari M., Vollmer C.M. Jr, et al. Living-donor right hepatectomy with or with¬
out inclusion of middle hepatic vein: comparison of morbidity and outcome in 56 patients // Am. J.
Transplant. - 2004. - N 4 (5). - P. 751-757.
47. Scatton O., Belghiti J., Dondero F. et al. Harvesting the middle hepatic vein with a right hepate¬
ctomy does not increase the risk for the donor // Liver Transpl. - 2004. — N 10 (1). — P. 71-76.
48. Liu C.L., Lo C.M., Chan S.C. et al. Safety of duct-to-duct biliary reconstruction in right-lobe
live-donor liver transplantation without biliary drainage // Transplantation. — 2004. - N 77 (5). —
P. 726-732.
49. Dulundu E., Sugawara Y,, Sano K. et al. Duct-to-duct biliary reconstruction in adult living-
donor liver transplantation // Transplantation. - 2004 — N 78 (4). - P. 574-579.
50. Liu C.L,, Lo C.M., Chan S.C. et al. Internal hernia of the small bowel after right lobe live donor
liver transplantation // Clin Transplant. - 2004. - N 18 (2). - P. 211-213.
51. Gondolesi G.E., Varotti G., Florman S.S. et al. Biliary complications in 96 consecutive right lobe
living donor transplant recipients // Transplantation. - 2004. - N 77 (12). - P. 1842 -1848.
52. Olthoff K.M., Merion R.M., Ghobrial R.M. et al. Outcomes of 385 adult-to-adult living donor
liver transplant recipients: a report from the A2ALL consortium // Ann. Surg. — 2005. — N 242 (3). —
P. 314-323. — discussion 323-5.
53. Kitai T., Higashiyama H., Takada Y. et al. Pulmonary embolism in a donor of living-related
liver transplantation: estimation of donor’s operative risk j j Surgery. — 1996. — N 120 (3). —
P. 570-573.
Глава 13. Варианты операций при трансплантации печени	499

Рецидивы
заболеваний печени
после трансплантации
ГЛАВА
14
Х.Р. Розен, Д.Р. Бартон-младший
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Рецидивы основного заболевания печени могут наступать практически при всех
показаниях к трансплантации печени.
• Рецидивы HCV, подтвержденные гистологической картиной характерных
повреждений, возникают практически у всех инфицированных реципиентов,
часто (в 20-30% случаев) через 5 лет после трансплантации они приводят к цир¬
розу аллотрансплантата.
• HCV-обусловленный цирроз трансплантата связан с высокой частотой декомпен¬
сации и смерти.
• Течение рецидивов гепатита В изменилось, а его исходы значительно улучшились
в связи с использованием человеческого иммуноглобулина и аналогов нуклеози-
дов.
• Рецидивы аутоиммунных заболеваний печени (ПБЦ, ПСХ и АИГ) сопровожда¬
ются хорошей средней выживаемостью пациентов и трансплантатов.
• Диагностика рецидивов аутоиммунных заболеваний печени требует осторожного
исключения альтернативных диагнозов (например, отторжения, непроходимо¬
сти желчевыводящих протоков), имитирующих рецидивирующие заболевания.
• Несмотря на частое употребление алкоголя после трансплантации печени по
поводу алкогольной болезни печени, прямые или непрямые негативные эффекты
пагубного пристрастия на аллотрансплантат отмечают редко.
• До рецидива синдрома Бадда-Киари может пройти от нескольких дней до
нескольких лет после трансплантации.
Трансплантация печени — общепризнанный стандарт лечения многих пациентов с
хроническими заболеваниями печени в терминальной стадии и с острой печеночной
недостаточностью. Несмотря на прекрасную долгосрочную выживаемость, рецидивы
заболеваний печени после трансплантации достаточно распространены. Клиническая
значимость этих рецидивов значительно варьирует в зависимости от первичных пока¬
заний к трансплантации. В данной главе рассмотрены рецидивы заболеваний печени
после трансплантации, включая вирусные гепатиты и аутоиммунные заболевания
печени, с представлением их клинического течения, факторов риска развития, диа¬
гностики и ведения (табл. 14.1). Особое внимание уделено рецидивирующему HCV,
поскольку в настоящее время данная инфекция является основным показанием к
трансплантации. Кроме того, в отличие от других показаний при HCV вопрос стоит
не о том, будет ли рецидив, а о том, как его вести или предотвращать, а также как он
повлияет на результаты трансплантации. При обсуждении HBV рассмотрена истори¬
ческая эволюция лечения и профилактики посредством HBIG и позже посредством
500
Раздел II. Трансплантация печени

Таблица 14.1. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации
Категория
Частота
рецидивов
Диагностика
Гистологическая
картина
Данные холангио¬
графии
Дифференциальная
диагностика
Профи¬
лактика
Лечение
рецидивов
Влияние на
выживаемость
Факторы риска
развития
рецидивов
Вирусные гепатиты
Гепатит С
Виремия —
100%.
У 60-80% реци¬
пиентов через
4-6 мес —
острый гепатит.
Через 1-4 года
у 80-100%
реципиентов —
хронический
гепатит
РНК HCV при
ПЦР
Перипортальное
воспаление,
лобулярный
гепатит
Норма
Острое отторжение,
не-HCV вирусные
инфекции, ТПА, АИГ
Нет
Пегилированный
интерферон-а +
рибавирин
Цирроз фанс-
плантата
у 20-40%
реципиентов
через 5 лет с
последующей
декомпенсаци¬
ей у 42% реци¬
пиентов через
1 год
см. табл. 14.3
Гепатит В
Исторически
без HBIG у
50-85% реци¬
пиентов; при
использовании
HBIG и лами-
вудина риск —
<10%
HBjAg (часто
НВе-Ад при
высоких кон¬
центрациях
ДНК HBV)
Перипортальное
воспаление,
лобулярный
гепатит
Норма
Острое отторжение.
не-HBV вирусные
инфекции, ТПА, АИГ
НВЮи
аналоги
нуклеози-
дов
Аналоги нуклео-
зидов и/или
интерферон-а
Не влияет
см. табл. 14.5
и 14.6
Аутоиммунные заболевания
ПБЦ
15-25%
Биопсия и
исключение
альтерна¬
тивных диа¬
гнозов
Цветущее пора¬
жение протоков
(гранулематозный
холангит) или
деструктивный
лимфоцитар¬
ный холангит с
массивным пор¬
тальным инфиль-
фаюм
Норма
Острое/хроническое
отторжение. 5ТПХ,
непроходимость
желчевыводящих
путей, инфекции,
побочные действия
лекарств
Урсодезо-
ксихолевая
кислота?
Урсодезо-
ксихолевая кис¬
лота?
Не влияет
Молодой донор,
пожилой регу^ши-
ент, увеличенное
время тепловой
ишемии, прием
ГК506'’

Окончание табл. 14.1
Категория
Частота
рецидивов
Диагностика
Гистологическая
картина
Данные холангио¬
графии
Дифференциальная
диагностика
Профи¬
лактика
Лечение
рецидивов
Влияние на
выживаемость
Факторы риска
развития
рецидивов
ПСХ
20%
Биопсия и/
или холан-
гиография,
исключение
альтерна¬
тивных диа¬
гнозов
Фиброзно-
облитерирующее
поражение и/или
фиброзный холан¬
гит с/без дукто-
пении. Билиарный
фиброз или били¬
арный цирроз
Неанастомотические
экстра/интрабилиар-
ные стриктуры, утол¬
щения и несимме¬
тричность >90 дней,
дивертикулоподоб¬
ные выпячивания
Дуктопеническое
опоржение, изоли¬
рованная стриктура
зоны анастомоза,
ТПА, неанастомо¬
тические стриктуры
<90 дней, АВО-
несовместимость,
ЦМВ-инфекция, уве¬
личение продолжи¬
тельности ишемии
Нет
Баллонная дила¬
тация стриктур,
антибактери¬
альная терапия
холангита
Не оказывает
на протяжении
5 лет
Прием ортоклона
ОКТ-3® и дли¬
тельное лечение
глюшкортикои-
дами?
АИГ
20-30%
Биопсия,
обнаружение
аутоантител
и исключение
альтерна¬
тивных диа¬
гнозов
Перипортальный
гепатит, лобуляр-
иое воспаление
Норма
Острое опоржение.
HCV, побочное дей¬
ствие лекарственных
препаратов, ТПА,
непроходимость
желчеаыводящих
путей
Усиление
иммуносу¬
прессии
Иммуно¬
супрессия
Не влияет
Н1А-0НЗ (+),
некротические
воспалительные
изменения до
трансплантации
печени? отмена
преднизона,
пациенты-дети,
АИГ 1 -го типа?
Примечание. HCV — вирус гепатита С; РНК - рибонуклеиновая кислота; HBIG — иммуноглобулин против вируса гепатита В; HB^Ag - поверхностный анти¬
ген вируса гепатита В; HB^Ag — антиген Е вируса гепатита В; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; БТПХ — болезнь «трансплантат против хозяина»;
? — нет данных в условиях после трансплантации или противоречивые данные относительно использования или риска; ЦМВ — цитомегаловирус; HLA - чело¬
веческие лейкоцитарные антигены; АИГ — аутоиммунный гепатит; HBV — вирус гепатита В.

аналогов нуклеозидов. Клинически значимые рецидивы аутоиммунных заболеваний
печени возникают достаточно редко. Кроме того, изучение данной проблемы огра¬
ничено различными схемами исследований, небольшим количеством пациентов,
различиями иммуносупрессивных схем, недостатком длительного наблюдения, уста¬
новленных критериев и маркеров для диагностики рецидивов данных заболеваний.
Кратко рассмотрены рецидивы АБП — основной причины развития терминальной
стадии заболеваний печени в США, а также синдром Бадда-Киари.
РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
Вирус гепатита С
Наиболее частое показание к трансплантации печени на Западе — цирроз печени
в исходе гепатита С. Рецидивы HCV-инфекции после трансплантации печени ввиду
сохранения в сыворотке вирусной РНК наступают практически у 100% реципиентов.
Во время беспеченочного периода концентрация РНК HCV обычно снижена, а ино¬
гда даже неопределима (1,2]. Через 4-8 сут после трансплантации вирусная нагрузка
обычно возрастает до уровней, в 20 раз превышающих предтрансплантационные [3],
с максимальной концентрацией вирусной РНК в период между 1-м и 3-м мес после
трансплантации.
Гистологические признаки повреждения трансплантата печени отмечают -и у не
инфицированных HCV реципиентов по различным причинам, включая рецидив
основного заболевания печени. Однако при биопсии печени у HCV-инфицированных
реципиентов патологические изменения встречают чаще, чем в контрольной группе
(70% против 15% через 1 год пос.ле трансплантации; Р <0,0001) [4]. Острый гепатит
развивается у 60-80% реципиентов в среднем через 4-6 мес после трансплантации,
а хронический гепатит — у 80-100% реципиентов через 1-4 года после опера¬
ции [5-7]. Острый рецидив HCV-инфекции часто является причиной повышения
активности сывороточных аминотрансфераз. Обычно в таких случаях выполняют
биопсию печени в целях исключения ОКО, хотя в различных трансплантационных
центрах это и не является стандартом. Эмпирическое лечение ОКО не рекомендуют,
поскольку клиника ОКО и HCV может уменьшаться при болюсном введении глюко¬
кортикоидов, но такое лечение усиливает прогрессирование фиброза при рецидиви¬
рующей HCV-инфекции [8, 9]. ОКО часто возникает на фоне изменений, обуслов¬
ленных рецидивирующим гепатитом С, поэтому различают нерецидивирующую
НСV-инфекцию и ОКО, а ОКО с признаками рецидивирующей HCV-инфекции и без
них. В табл. 14.2 представлены гистологические признаки рецидивирующей HCV-
инфекции и ОКО [10, 11]. После острого рецидива HCV развивается хроническая
HCV-инфекция, проявляющаяся в виде хронического гепатита с различной выра¬
женностью смешанного портального, перипортального и лобулярного воспаления с
портальным и/или перипортальным фиброзом или без него. Тяжесть рецидивирую¬
щей HCV-инфекции следует оценивать по степени (воспалительно-некротических
изменений) и стадии (фиброза).
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	503

Таблица 14.2. Гистологические признаки рецидивирующей HCV-инфекции и острого клеточного опоржения
Показатель
Рецидивирующая HCV-инфекция
Острое клеточное опоржение
Время после транспланта¬
ции печени
Весь поспрансплантационный период;
обычно в течение 1-го года
Обычно в первые 2 мес
Портальное воспаление
В большинстве случаев; мононуклеарная
инфильтраций
Всегда; смешанная инфильтрация
Агрегаты
Обычно
Иногда
Фолликулы
В 50% случаев
Очень редко
Эозинофилы
Крайне редко
Почти всегда
Стеатоз
Часто
Никогда
Ацидофильные тельца
Часто
Нечасто
Повреждение протоков
Приблизительно в 50% случаев
Очень часто
Другие
Мостовидный некроз или фиброз
Эндотелиит и центральный венулит
Атипичные признаки
Холестаз; баллонная дистрофия без значи¬
мого воспаления; выраженная пролифера¬
ция эпителия мелких протоков, имитирую¬
щая их непроходимость: гранулемы
Выраженная перипортальная и лобу-
лярная воспалительно-некротическая
активность без субэндотелиального вос¬
паления венул
Клиническое течение хронического гепатита С труднопредсказуемо. У некоторых
реципиентов естественное течение НСУ-инфекции ускоряется по сравнению с усло¬
виями вне трансплантации. У 20-40% пациентов, перенесших трансплантацию по
поводу НСУ-инфекции, цирроз аллотрансплантата развивается через 5 лет. Без транс¬
плантации цирроз печени регистрируют через 20 лет лишь у 3-20% инфицированных
пациентов [12-15]. После возникновения цирроза в посттрансплантационном перио¬
де у 2/3 реципиентов в течение 3 лет наступает его декомпенсация (рис. 14.1) [15,16].
Прогноз при декомпенсации цирроза печени неблагоприятен: 3-летняя выживаемость
составляет лишь 10% (рис. 14.2) [15,16]. Несмотря на возникновение практически у
всех пациентов гистологической картины рецидива гепатита различной выражен-
-ности, у 1/3 из них через 5 лет развивается лишь минимальный фиброз печени [17].
Вероятно, многие исследования, в которых показана независимость краткосрочной
выживаемости пациентов и трансплантатов от показаний к трансплантации пече-
HCV-цирроз
аллотрансплантата
HCV-цирроз
Месяцы
Рис. 14.1. Вероятность развития декомпенсированного цирроза (асцита, энцефалопатии или кровотече¬
ния из варикозно расширенных вен пищевода) с момента диагностики цирроза, обусловленного гепати¬
том С (в предтрансплантационном периоде} и HCV-цирроза аллотрансплантата (после трансплантации).
(Из Berenguer М., Prieto М., Rayon J.M. et al. Natural history of clinically compensated HCV-related graft
cirrhosis following liver transplantation // Hepatology. - 2000. - N 32. - P. 852-858; Fattovich G., Giustina
G., Degos F. et al, Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of
384 patients // Gastroenterology. - 1997. — N 112. — P. 463-472. Напечатано с разрешения.}
504
Раздел II. Трансплантация печени

100 H
90 H
80 -1
70 -
60 -
50-
40-
30 -
20-
10 H
0
Компенсированный
HCV-цирроз
Декомпенсированный
^ HCV-цирроз
\ Компенсированный
HCV-цирроз аллотрансплантата
‘ ~ -ш Декомпенсированный
HCV-цирроз аллотрансплантата
12
24
П
36
Месяцы
Рис. 14.2. Выживаемость при компенсированном и декомпенсированном HCV-цирроэе печени и HCV-
циррозе аллотрансплантата. (Из Berenguer М., Prieto М., Rayon J.M. et al. Natural history of clinically
compensated HCV-related graft cirrhosis following liver transplantation // Hepatology. — 2000. — N 32. —
P. 852-858; Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type
C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. - 1997, — N 112. — P. 463-472.
Напечатано с разрешения.)
ни, были недостаточно обширными для обнаружения некоторых различий. Анализ
базы данных UNOS выявил значительное уменьшение 5-летней выживаемости после
первичной трансплантации печени у HCV-позитивных реципиентов по сравнению с
HCV-негативными (56,7% против 65,6%; Р <0,05) [18J.
Приблизительно у 5% пациентов, перенесших трансплантацию по поводу HCV-
цирроза, в течение 1-3 мес после трансплантации развивается быстропрогрессирую¬
щий холестатический гепатит С, который через 3-6 мес приводит к недостаточности
трансплантата [19]. Характеристики данного синдрома были описаны на недавней
согласительной конференции [19]. У пациентов обычно отмечают очень высокую
нагрузку РНК HCV при показателях сывороточного билирубина более 6 г/дл и кон¬
центрации щелочной фосфатазы, более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу
нормы. У пациентов должны быть исключены ТПА или билиарные осложнения
(нормальные результаты холангиографии). При биопсии печени часто выявляют
баллонную дистрофию гепатоцитов преимущественно перивенулярной области (не
некроз или апоптоз), слабовыраженное воспаление и пролиферацию эпителия желч¬
ных протоков различной выраженности без закупорки просвета последних. Патогенез
данного синдрома не установлен, но есть данные о продукции ТЬ2-цитокинов внутри¬
печеночными лимфоцитами [20,21]. Оптимальное лечение не разработано. В настоя¬
щее время основное внимание сосредоточено на снижении очень высоких уровней
РНК HCV в сыворотке, снижении иммуносупрессии и возможности использования
интерферона [22].
Установлено множество факторов, влияющих на тяжесть рецидива HCV и на выжи¬
ваемость пациентов и трансплантатов, В табл. 14.3 представлены факторы, касаю¬
щиеся вируса, реципиента, донора и посттрансплантационных условий. Влияние HCV
на ТПЖД спорно. В некоторых исследованиях сообщают о ранних и более тяжелых
рецидивах HCV, включая холестатический гепатит С, после ТПЖД по сравнению с
реципиентами трупных трансплантатов [33-35], В других исследованиях отмечают
отсутствие различий в частоте рецидивов, выживаемости пациентов и трансплантатов
[36, 37], У каждого из этих исследований есть ряд ограничений, включая небольшое
количество наблюдений, одноцентровой характер, отсутствие протоколов биопсий
печени и короткий период наблюдения. Эти вопросы помогут разъяснить результаты
многоцентрового когортного исследования по ТПЖД, спонсируемого Национальным
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации
505

институтом здравоохранения. Другой спорной проблемой относительно рецидивов
HCV является предположение об ускорении прогрессирования фиброза печени в
последние годы [38]. Существует множество потенциальных факторов, способных
повлиять на возникновение данного феномена, включая внедрение новых иммуно¬
депрессантов, снижение общего уровня иммуносупрессии, более частое проведение
интерферонотерапии перед трансплантацией, способствующее селекции более виру¬
лентных штаммов HCV, а также использование органов пожилых и маргинальных
доноров для трансплантации пациентам с хронической HCV-инфекцией.
Таблица 14.3. Факторы, связанные с тяжелым рецидивированием гепатита и выживаемостью пациентов
и трансплантатов после трансплантации печени при HCV
Вирус
Реципиент
Донор
Вирусная нагрузка перед трансплантацией
печени (23, 24)
Возраст >60 лет (25)
Возраст >50 лет (26, 27)
Ранняя вирусная нагрузка после транспланта¬
ции печени (28)
Недостаточный ответ CD4+
лимфоцитов (29)
Время тепловой ишемии (30)
Недостаточный ответ на интерферонотера-
пию перед трансплантацией печени (?)
Представитель не белой расы
(24, 25)
Стеатоз (?)
После трансплантации печени
Женский пол (18)
Время ХОЛОДОВОЙ ишемии (?)
Лечение отторжения глюкокортикоидами (8.
9)
ЦМВ-инфекция (27, 31)
HLA-совместимость (?)
Лечение опоржения антилимфоцитарными
препаратами (24, 32)
Сахарный диабет (25)
ТПЖД (?)
Быстрая отмена глюкокортикоидов (26)
Предшествующее лечение HCV (?) НСУ-позитивность
Примечание, г — данные противоречивые или сведения отсутствуют: ЦМВ — цитомегаловирус;
HLA — человеческие лейкоцитарные антигены; ТПЖД — трансплантация печени от живого донора;
HCV — вирус гепатита С.
Оптимальная иммуносупрессивная схема для HCV-инфицированных реципиентов
трансплантатов печени до сих пор не разработана. Использование высоких поддер¬
живающих доз глюкокортикоидов для предотвращения ОКО связано с уменьшением
выживаемости HCV-инфицированных пациентов и трансплантатов по сравнению с
неинфицированными реципиентами [24]. Одна из особенностей литературных дан¬
ных -- отсутствие различий в исходах при лечении такролимусом и циклоспорином.
Влияние ММФ на рецидивирование HCV не выяснено, а сиролимуса — малоизучено.
Учитывая ускоренное естественное течение рецидивов HCV, для предотвращения
или замедления прогрессирования HCV-обусловленной дисфункции трансплантата
был предложен ряд подходов. Современные стратегии лечения разделяют на три
основных категории: предтрансплантационную противовирусную терапию; начало
упреждающей терапии (профилактики) в раннем посттрансплантационном периоде
до развития клиники острого гепатита; посттрансплантационную терапию с момента
диагностики острого гепатита или лечение диагностированного и/или тяжелого хро¬
нического гепатита. Наряду с элиминацией вируса после успешного лечения отмечают
длительное отсутствие РНК HCV в печени и выраженное гистологическое улучшение
(воспалительных изменений значительно больше, чем фиброзных) [39]. К сожа¬
лению, большинство опубликованных исследований, оценивающих роль лечения
рецидивирующего гепатита С интерфероном с рибавирином или без (длительность не
превышает таковую в стандартных протоколах), небольшие, одноцентровые, некон¬
тролируемые, имеют значительные вариации в отборе пациентов, типе и выборе
времени для проведения противовирусной терапии, а также в оценке конечных точек
исследования (гистологический ответ, ответ на завершение лечения и длительный
вирусологический ответ). Частота развития устойчивого вирусологического ответа
значительно ниже, чем у иммунокомпетентных HCV-инфицированных пациентов.
506
Раздел II. Трансплантация печени

Возможные причины данных различий включают более высокие концентрации РНК
HCV после трансплантации печени, высок}'ю частоту генотипа 1 у реципиентов, а
также их клиническое состояние, особенно в раннем посттрансплантационном перио¬
де, ведущее к плохой переносимости препаратов и часто к необходимости в снижении
их дозировок. Лишь около 60% реципиентов после трансплантации печени мог)'т по
своему состоянию перенести упреждающую терапию интерфероном и рибавирином.
Часто (28-50% реципиентам) в период лечения необходимо снижать дозы препара¬
тов [40,41] в основном по причине развития цитопении (в результате трансплантации
или лечения). Использование факторов роста для предотвращения этой проблемы не
получило широкого распространения. Другая проблема реципиентов трансплантатов
печени — почечная недостаточность, ограничивающая использование рибавирина
ввиду опасности развития гемолитической анемии. Вопрос о риске развития оттор¬
жения при интерферонотерапии спорен. В ряде исследований не было отмечено
повышения риска отторжения при лечении интерфероном [41-44], хотя в некоторых
источниках описывали его увеличение [45, 46], поэтому точное заключение сделать
невозможно. Повышается ли частота развития отторжения при лечении пегилирован¬
ным интерфероном, еще предстоит исследовать.
Предтрансплантационная противовирусная терапия HCV рассмотрена в других
источниках. Часть HCV-инфицированных пациентов в листе ожидания находятся в
столь тяжелом состоянии, что подобное лечение для них не рассматривают. Однако
93% инфицированных пациентов в листе ожидания имеют оценку по MELD 18 и
менее [19,47]. В пользу противовирусного лечения при предтрансплантационном цир¬
розе выступают следующие аргументы; элиминация вируса в предтрансплантационном
периоде может устранить риск развития рецидива HCV, а его подавление с уменьшением
вирусной нагрузки позволит уменьшить тяжесть заболевания в посттрансплантацион¬
ном периоде [48]. Описано успешное лечение пациентов из списка ожидания с исполь¬
зованием низких доз препаратов с их постепенным увеличением [49]. Из 124 пациентов
с тяжелым гепатитом С (средняя оценка по MELD 11,0±3,7; классы по Чайлд-Пью В и
С в 36 и 19% случаев соответственно) длительный вирусологический ответ был достиг¬
нут у 22% (13% с генотипом 1,50% с другими генотипами). Из 47 пациентов в данной
группе, перенесших трансплантацию, у 15 перед трансплантацией РНК HCV не была
выявлена, 12 пациентов были РНК-негативными на протяжении более 6 мес после
операции. Действующие согласованные рекомендации строго предписывают лечение
пациентам с оценкой по MELD менее 19 (ЧТП <8), а также ряду пациентов с оценкой
по MELD 19-25 (по ЧТП 8-11), особенно с генотипами 2 и 3 [19].
В пользу обоснованности упреждающей противовирусной терапии свидетельствуют
следующие данные: вне трансплантации при низкой вирусной нагрузке отмечают более
высокую частоту устойчивого вирусологического ответа, раннее начало лечения острого
вирусного гепатита вскоре после инфицирования чаще приводит к элиминации вируса
[50]. Упреждающую терапию настоятельно рекомендуют пациентам, подвергающимся
ретрансплантации по поводу быстропрогрессирующего рецидивирующего гепатита С,
а также HCV-негативным пациентам, получившим трансплантат от HCV-позитивных
доноров (данных о результатах такого лечения мало). При упреждающем подходе
противовирусную терапию обычно начинают в течение 1-4 нед после трансплантации,
в период низкой вирусной нагрузки и отсутствия гистологических признаков гепатита.
Однако в это время пациенты обычно серьезно больны, имеют наибольший риск раз¬
вития инфекций и отторжения, а также более подвержены возникновению побочных
эффектов лечения. Данных в поддержку такого подхода мало. В двух рандомизирован¬
ных исследованиях оценивали роль интерферона при использовании этого варианта
лечения (табл. 14.4). В одном из исследований через 1 год гистологические признаки
рецидива заболевания в группе пациентов, пролеченных интерфероном, встречали
реже, чем в группе нелеченых пациентов (8 из 30 против 22 из 41; Р = 0,01) [42]. Во вто-
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	507

Таблица 14.4. Рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность противовирусной терапии гепатита С после трансплантации печени
Исследования
Автор, год
Количество
пациентов
(Tx/NoTx)
Схема лечения
НВО, %
Устойчивый виру¬
сологический
ответ, %
Гистологический ответ
Лечение пре¬
кращено, по
сравнению с
контролем, %
Была сни¬
жена дози¬
ровка, %
Упреждающая
терапия
Шеинер (Sheiner)
и соавт., 1998
[42]
35/46
IFN 3 МЕ 2 раза в
неделю 12 мес
Нет дан¬
ных*
Нет данных*
в группе пациентов, получавших IFN,
реже развивался гепатит; набольшее
влияние на вирусную нагрузку
26
Нет данных
Сингх (Singh) и
соавт., 1998 [43]
12/12
1РМ 3 МЕ 2 раза в
неделю 6 мес
Нет дан¬
ных
0 против 0
Не было различий в частоте воз¬
никновения гепатитов и исходах; в
группе, получавшей 1РН, гепатиты
диагностировали позже
42 (?)
Нет данных
Редди (Reddy) и
соавт., 2002 [51]
21/11
1ЕМ 1,5-3 МЕ2раза
в неделю + риба¬
вирин 400-1000 мг/
сут 48 нед
Нет дан¬
ных
16 против 0
Различий не было
31 (остановле¬
но лечение или
снижены дозы)
Халазани
(Chalasani) и
соавт., 2005 [41]
26/28
РЕС-1ЕМ-а-2а
180 мкг 48 нед
15 про¬
тив 0
8 против 0
Изменение степени фиброза на
сроке 48 нед, но нет изменений на
сроке 72 нед
31 против 32
42
Противовирусное
лечение
Котлер (Cotier) и
соавт., 2001 [52]
12/4
1РМ 3 МЕ/сут 12 мес
50 про¬
тив 0
12 против 0
У пролеченных пациентов на момент
окончания лечения признаки воспа¬
ления уменьшены
12 против 0
88**
Сэмюэль (Samuel)
и соавт., 2003
[44]
28/24
1РМ 3 МЕ 2 раза в
неделю + рибави¬
рин 800-1200 мг/
сут 48 нед
32 про¬
тив 0
21 против 0
Значимого гистологического улучше¬
ния не было
43 против 4
Нет данных
Халазани
(Chalasani) и
соавт., 2005 [41]
33/32
РЕС-1РМ-«-2а
180 мкг 48 нед
27 про¬
тив 0
12 против 0
Более редкое повышение индекса
гистологической активности к 48. но
не к 72 нед
30 против 19
60
* Для участия в исследовании отбирали только HCV АЬ(+). Уровни РНК HCV у всех пациентов неизвестны.
** Все пациенты, переносящие 1,-5 МЕ/сут.
Примечание. НВО непосредственный вирусологический ответ; TFN — интерферон: ? — неточная информация; PEG-IFN — пегилированный интерферон.

ром исследовании частота гистологаческих рецидивов в двух группах не различалась,
но в группе пролеченных пациентов по сравнению с нелечеными наблюдали отсрочен¬
ное развитие острого гепатита С (408 сут против 193 сут; Р = 0,05) [43], В небольшом
неконтролируемом исследовании упреждающее лечение интерфероном и рибавирином
продолжали от 3 нед до 1 года после трансплантации. В результате устойчивый вирусо¬
логический ответ был достигнут у 33% пациентов (20% с генотипом 1 и 100% с геноти¬
пом 2) [53]. Исследования относительно использования пегилированных интерферо-
нов в подобных условиях не выявили значимых вирусологических или гистологаческих
преимуществ [41]. Во всех этих исследованиях часто отмечали плохую переносимость
лечения и потребность в снижении доз препаратов. Для определения контингента
реципиентов, получающих максимальную пользу от такого вида лечения, и получения
ответа на вопрос, влияет ли улучшение гистологической картины и снижение частоты
рецидивов HCV на долгосрочные результаты, необходимо проведение дополнитель¬
ных хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований.
Последняя согласительная экспертная рабочая группа заключила, что применять
упреждающую терапию следует лишь в особых условиях [19]. Важными проблемами
остаются определение ранних прогностических признаков тяжелых рецидивов HCV и
разработка целевого подхода к лечению только данной группы пациентов.
В качестве альтернативы во многих трансплантационных центрах используют про¬
токолы, рекомендующие начинать лечение лишь при развитии клинически значимого
рецидива HCV-инфекции. В табл. 14.4 рассмотрены три рандомизированных контроли¬
руемых исследования. При тщательном мониторинге за развитием фиброза транспланта¬
та посредством использования протокольных биопсий печени противовирусную терапию
можно начинать либо при установлении диагноза острого гепатита С трансплантата, либо
при первых признаках значимого повреждения трансплантата (например, при II стадии
фиброза). Учитывая, что не у всех пациентов наступит тяжелый рецидив, последний
подход позволяет сбалансировать опасности и преимущества лечения, избежать лишних
затрат и токсгшеских побочных эффектов препаратов при достижении общей частоты
устойчивого вирусологического ответа приблизительно 20% [54]. Отсроченное лечение
теоретически дает большинству пациентов время для достижения лучшей физической
формы и перехода на поддерживающее лечение более низкими дозами имм)чюдепрес-
сантов (меньшее угнетение костного мозга), позволяя провести полноценную противо¬
вирусную терапию. Однако у 2/3 пациентов возникают побочные эффекты, требующие
модификации доз препаратов или полного прекращения лечения [55]. Среди всех суще¬
ствующих подходов к лечению HCV-инфекции наибольшим потенциалом (при устовии
переносимости лечения) обладает комбинированная терапия пегилированным интерфе¬
роном и рибавирином, В настоящее время существует недостаточное количество контро¬
лируемых данных, но в предварительном исследовании устойчивый вирусологический
ответ составил 45% [56]. Пациенты, ответившие на лечение, обычно имели генотип
вируса не I типа и могли завершить полный курс терапии. Несмотря на то что комбини¬
рованная терапия не позволяет большинству пациентов достичь устойчивого вирусоло¬
гического ответа, остается открытым вопрос, способно ли длительное лечение замедлить
прогрессирование фиброза, как у HCV-инфицированных пациентов без трансплантации.
В небольшом исследовании с использованием биопсий печени было установлено, что
интерферонотерапия не улучшает гистологическую картину с течением времени после
достижения элиминации вируса, а также у всех пациентов, не ответивших на лечение
[57]. Данные результаты совпадают с нашим собственным опытом. И мы считаем, что
при отсутствии элиминации вируса противовирусная терапия не оказывает влияния на
естественное течение HCV после трансплантации печени.
В отличие от действенной профилактики рецидивов гепатита В после транспланта¬
ции печени посредством HBIG лечение иммуноглобулином против вируса гепатита С
(HCIG) не продемонстрировало эффективности в отношении предотвращения реци¬
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	509

дивов HCV-инфекции. Его польза была предположена в исследовании, показавшем,
что риск развития рецидива HCV ниже у пациентов с коинфекцией HBV и HCV, полу¬
чавших HBIG до введения скрининга HCV (до 1990 г.) по сравнению с периодом после
его введения HCV (после 1990 г.) [58]. Однако в рандомизированном контролируемом
исследовании по профилактике рецидивов HCV эффективность HCIG не была доказа¬
на [59], Тем не менее в настоящее время убедительно не доказано отсутствие эффек¬
тивности HCIG в предотвращении HCV-инфекции. Продолжающиеся исследования в
этой области должны определить, может ли комбинированная терапия, снижающая
концентрации РНК HCV, увеличить эффективность HCIG,
Единственный вариант лечения для пациентов с развившейся недостаточностью
трансплантата в результате рецидива НСУ-инфекции при неэффективности или непе¬
реносимости противовирусной терапии — ретрансплантация печени (см. главу 7), что
связано со множеством проблем. Действующая система распределения органов MELD
отдает предпочтение медицинской срочности, а не посттрансплантационным резуль¬
татам, не учитывая, получал ли пациент трансплантат в прошлом, С усилением огра¬
ничительной политики в области ретрансплантации принцип максимальной пользы
(трансплантация органов тем, кому она принесет наибольшую пользу) относительно
ретрансплантации по поводу HCV-обусловленной недостаточности аллотрансплан¬
тата печени может потребовать более веских доводов в пользу успешных посттран-
сплантационных результатов [60, 61J. Ограничение доступа и более избирательный
подход, несомненно, позволят улучшить результаты таких операций и рациональ¬
ность использования дефицитного донорского ресурса.
Вирус гепатита В
HBV — ведущая причина заболеваемости и смертности во всем мире, что обуслов¬
лено его влиянием на формирование терминальной стадии заболеваний печени, а
также риском развития ГЦК. Б настоящее время приблизительно 5% всех транс¬
плантаций печени в США проводят по поводу HBV-инфекции в виде хронического
или фульминантного гепатита. Исторически трансплантации печени по поводу HBV
имели плохие результаты в связи с рецидивированием гепатита и потерей транс¬
плантата, что привело к недостаточной поддержке таких операций рядом систем
страховой медицины. За последние 15 лет были достигнуты значительные успехи в
профилактике и лечении рецидивов HBV после трансплантации печени. В настоящее
время выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу HBV-
обусловленного заболевания печени, сравнима и даже превосходит выживаемость
реципиентов с другими показаниями к трансплантации [62].
В целях согласованности в данной главе термин «рецидив HBV» обозначает HB^Ag-
позитивность после трансплантации у реципиентов, перенесших трансплантацию по
поводу осложнений гепатита В (цирроза, ГЦК и ФПН), Это определение по/фазумева-
ет первичное поражение аллотрансплантата HBV-инфекцией, а не реактивацию HBV
с появлением HBgAg у реципиентов, получивших трансплантат от доноров, имеющих
антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс (+)).
Использование HBIG с аналогами нуклеозидов (например, ламивуд ином или адефо-
виром^) или без них значительно улучшает долгосрочную выживаемость трансплантата
после трансплантации печени по поводу осложнений HBV. До использования HBIG часто¬
та рецидивирования HBV-инфекции после 1рансплантации печени была очень высокой
(>80% у пациентов, проживших более 2 мес после оперции). Именно эти рецидивы
являлись основной причиной (73%) поспрансплаптационной смертности после первых
60 сут [63]. Сразу после диагностирования рецидивы часто принимали тяжелое течение с
прогрессированием от тяжелого хроническою гепатита до цирроза печени и недостаточ¬
510	Раздел	II.	Трансплантация	печени

ности т рансплантата в течение 1-2 лет после реинфекции. Смертность в течение 2 лет
у HBV-инфицированных пациентов составляла 50% по сравнению с 20% у пациентов,
перенесших трансплантацию по поводу других заболеваний печени [64]. У 1/4 реципи¬
ентов развивался агрессивный фиброзирующий холестатический вариант заболевания,
ведуший к быстрому прогрессированию дисфункции трансплантата [64, 65]. Учитьшая
плохие результаты трансплантации печени у многих HBV-инфицированный пациентов,
в начале 1990-х гг. многие программы рассматривали HBV-инфекцию (особенно при
репликации вируса) как относительное противопоказание к трансплантации.
Результаты знакового многоцентрового Европейского исследования с участием
334 HBV-инфицированных реципиентов трансплантатов печени помогли определить
три основных детерминанты рецидивирования HBV после трансплантации печени:
наличие репликации HBV, тип HBV-обусловленного заболевания печени и наличие
пассивной иммунопрофилактики посредством HBIG [66J. Актуриальпый риск реци¬
дивирования HBgAg-позитивности в течение 3 лет у пациентов с HBV-обусловленным
циррозом печени, серопозитивных на момент трансплантации по ДНК HBV, состав¬
ляет 83%; у пациентов, серонегативных по ДНК HBV, но серопозитивных по HBj,-
Ag, — 66%, а у пациентов, серонегативных как по ДНК HBV, так и по HBj,-Ag, — 58%
(Р <0,05). Актуриальный риск рецидивирования в течение 3 лет был значитель¬
но выше у пациентов, которым провели трансплантацию печени по поводу HBV-
обусловленного цирроза (67%), чем у пациентов, подвергающихся трансплантации по
поводу HDV-обусловленного цирроза (32%) или фульминантного гепатита В (17%)
(Р <0,001), Риск рецидивирования значительно ниже при длительном использовании
HBIG (>6 мес), чем при отсутствии иммунопрофилактики или ее кратковременном
проведении (<6 мес) (Р <0,001). Европейский опыт был подтвержден множеством
более мелких исследований, показавших, что средняя частота рецидивирования HBV-
инфекции у пациентов, получающих длительное лечение HBIG, составила около 20%
(от 5 до 50%) [67]. В табл. 14.5 и 14.6 представлены факторы риска рецидивирования
HBV. Предшествующие исследования, азиатские и неазиатские, различий в частоте
рецидивирования HBV-инфекции не выявили [76].
Таблица 14.5. Факторы риска рецидивирования HBV-инфекции после трансплантации печени
ДНК HBV >100 ООО копий/мл на момент трансплантации печени [68]
Неадекватные титры анти-HBs у пациентов с большой вирусной нагрузкой [69]
' Возникновение мутантных штаммов, избегающих иммунного воздействия* [70, 71]
Резистентность к ламивудину перед трансплантацией печени [72, 73]
' Мутащти поверхностных белков НВУ? [74, 75]
Примечание. HBV — вирус гепатита В; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ат!Ти-НВ$ — анти¬
тела к поверхностному антигену HBV {HB<.Ag).
* Обычно замещение глицина па аргинин в 145-м кодоне S-протеина HBV уменьшает частоту’ конвер¬
сии анти-НВ^ к HB^Ag.
Таблица 14.6. Частота рецидивов HBV-инфекции при использовании HB1G в зависимости от показаний
к трансплантации печени
Первичное заболевание печени
Частота рецидивов, %
Острый гепатит В
0-10
Цирроз, обусловленный коинфекцией HBV-HDV
10-20
HBV-цирроз без репликации HBV
20-35
HBV-цирроз с репликацией HBV
30-80
H3 shouval D., Samuel D. Hepatitis B iinnmne globulin to prevent hepatitis B virus graft reinfection following
liver transplantation: a concise review//Hepatology. — 2000. — N32. — P. 1189-1195; Samuel D., Muller R.,
Alexander G. et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen j j N. Engl.
J. Med. - 1993. - N 329. - P. 1842-1847.
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	511

Механизмы, посредством которых HBIG защищает аллотрансплантат от рецидива
HBV-инфекции, малоизучены. По одной из версий, HBIG предотвращает связывание
HBV (высвобождаемого из внепеченочных участков) со здоровыми гепатоцитами,
блокируя предполагаемые рецепторы на поверхности вирусных частиц f77J. По
другой теории, HBIG может нейтрализовать циркулирующие вирусы посредством
иммунной преципитации или образования иммунных комплексов [78]. Применение
HBIG не ведет к эрадикации HBV. ДНК HBV посредством ПЦР можно определить в
печени, сыворотке и периферических мононуклеарах у HBgAg-негативных реципиен¬
тов трансплантатов печени, получающих HBIG [79,80].
В большинстве трансплантационных центров США используют схемы с фикси¬
рованными дозами HBIG (рис. 14.3). В отличие от схем, используемых во многих
европейских центрах, направленных на поддержание минимального титра анти-HBs
в пределах 100 МЕ/л, применение схем с фиксированными дозами приводит к появ¬
лению широкого диапазона титров анти-HBs, нередко с достижением минимальных
титров более 500 МЕ/л [80]. Очевидны значительные различия потребности пациен¬
тов в HBIG после трансплантации печени. Сообщают, что достижение концентраций
анти-HBs, представленных на рис. 14.3 [70], позволяет снизить частоту рецидивов
HBV-инфекции до <20% [80]. HBe-Ag-позитивным в предтрансплантационном
периоде пациентам для достижения этих целей необходимо больше HBIG, особенно
в 1-ю нед после трансплантации. К сожалению, проведение внутривенных инфузий
HBIG — весьма дорогостоящие процедуры (первый год лечения стоит >100 ООО долл.,
а последующие — >50 ООО долл.) [81]. В отличие от ранних препаратов HB1G, исполь¬
зование которых было связано с массой побочных эффектов (иммуноопосредованны-
Рассмотрено назначение аналогов нуклеозидов
при концентрации ДНК HBV >100 ООО копий/мл
или тяжёлой декомпенсации
Начало или постоянное
продолжение по схеме,
используемой до ТП
I уровни анти-HBs j
Беспеченочный этап,
10 000 МЕ/сут, в/в
1
1
1
0-2 нед,
>500 МЕ/л
1
1
1
. _1 _
7 сут после ТП.
1
-1
2-12 нед,
1
10 ООО МЕ/сут, в/в
1
1
>250 МЕ/л
1
1
1
Постоянно®,
1
. J
>12 нед,
1
1
1
10 ООО МЕ/мес, в/в
1
|_
>100 МЕ/л
Г''-.' -"^-'rewSwjdN
I
1
Смена или добавление
1
Отмена
аналога нуклеозидов
HBIG
Рис. 14.3. Обобщенный вариант профилактических схем по предотвращению рецидивов HBV-инфекции
после трансплантации печени: а — схема с фиксированными дозировками; б — в качестве альтернативы
в некоторых центрах используют внутримышечное введение НВЮ сразу или после прекращения его
внутривенного введения через 6-24 мес после трансплантации.
512
Раздел II. Трансплантация печени

ми реакциями, анафилактическим шоком, токсичностью ртути и заражением перено¬
симыми кровью инфекциями), новые формы HBIG (NABI-HB, NABI, Роквилл, MD)
обладают высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Несмотря на предна¬
значение для внутримышечного введения, в случае необходимости использования
больших доз их могут вводить внутривенно, в ряде центров предпочитают внутри¬
мышечное, а не внутривенное введение HBIG, начинаемое сразу либо через месяцы
и годы после трансплантации [82-85J. При внутримышечном введении достигают
адекватные титры при меньших дозах препаратов (4-15% высокодозовых внутривен¬
ных схем по 10 ООО МЕ/мес) [82,85]. Уменьшение доз позволяет значительно снизить
стоимость лечения (52 600 долл. против 371 ООО долл. для предотвращения рецидива
при назначении HBIG с ламивудином внутримышечно и внутривенно соответственно)
[85]. Отличия внутримышечного и внутривенного назначения данных препаратов:
внутримышечные инъекции создают эффект депо, способствующий поддержанию
максимальных концентраций HBIG в крови на протяжении 3-5 сут после введения;
55-60% антител проникают во внесосудистое пространство; период полувыведения
иммуноглобулина G (IgG), введенного внутримышечного, составляет 25 сут, поэтому
для поддержания определенных концентраций анти-HBs достаточно введения HBIG
1 раз в месяц [67]. К альтернативным вариантам снижения потребности в HBIG и
стоимости лечения относят монотерапию ламивудином, использование низких доз
HBIG и ламивудина, а также кратковременное назначение HBIG с длительным введе¬
нием ламивудина. Все эти варианты обладают переменным эффектом.
Внедрение аналогов нуклеозидов изменило стандарты профилактики рецидивов
HBV-инфекции. Ламивудин и адефовир^ безопасны и эффективны при назначении
реципиентам трансплантатов печени. Любой из этих препаратов можно использовать
изолированно или в комбинации с HBIG (рис. 14.3) с профилактической целью, а
также для лечения пациентов с рецидивом HBV-инфекции после трансплантации
[86]. К преимуществам ламивудина относят его низкую стоимость и отличную пере¬
носимость пациентами с циррозом и реципиентами трансплантатов печени. Основной
недостаток данного препарата — развитие резистентности HBV (20% — через
1 год, 50% — через 3 года) [87]. Однако как дикие, так и резистентные к ламивудину
штаммы HBV чувствительны к адефовиру«’’. Добавление адефовира^ к ламивудину
позволяет снизить частоту рецидивирования HBV-инфекции у реципиентов с лами-
вудинрезистентными штаммами вируса [86, 88]. Резистентность к адефовиру^'^ также
была описана, хотя частота ее возникновения достаточно низкая (3% в первые 2 года
лечения) [86]. В начале 2005 г. для лечения хронической HBV-инфекции был одобрен
препарат энтекавир. Несмотря на отсутствие клинических исследований относительно
использования данного препарата при декомпенсированном циррозе и у реципиентов
после трансплантации печени, профили безопасности и эффективности позволяют
допустить его применение в качестве альтернативного противовирусного препарата
в пред- и посттрансплантационном периоде у HBV-инфицированных пациентов.
Резистентность к энтекавиру наблюдают редко (1% после 1 года лечения) и только
у пациентов с резистентностью к ламивудину [89]. Тенофовир*®, используемый для
лечения ВИЧ-инфекции, показал свою эффективность против диких и ламивудинре-
зистентных штаммов HBV. Предполагают, что препарат будет эффективен и безопасен
при использовании у пациентов с декомпенсированным циррозом и у реципиентов
трансплантатов печени.
Учитывая высокий риск рецидивирования HBV при репликации вируса в пред¬
трансплантационном периоде, стандарт лечения таких пациентов - назначение
аналогов нуклеозидов до трансплантации с продолжением их использования в
посттрансплантационном периоде наряду с HBIG (комбинированная терапия).
Несмотря на стабилизацию и улучшение функции печени под действием противо¬
вирусной терапии в предтрансплантационном периоде (в некоторых случаях воз¬
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	513

можно избежать трансплантацию), клиническое улучшение развивается медленно
и в тяжелых случаях может быть минимальным [90-92]. Оптимальное время
для начала предтрансплантационного назначения ламивудина не определено. До
появления клинического эффекта может пройти до 3-6 мес, что говорит в пользу
раннего начала лечения. Однако увеличение риска развития резистентности при
длительном лечении нивелирует его положительные эффекты и увеличивает риск
рецидивирования HBV после трансплантации. Внедрение других аналогов нуклео¬
зидов, эффективных против штаммов с мутацией YMDD, обеспечивает дополни¬
тельные варианты лечения [93]. Эффективность монотерапии ламивудином для
предотвращения рецидивирования HBV-инфекции после трансплантации печени
определяют по наличию ДНК HBV у конкретного пациента на начало лечения.
В многоцентровом исследовании Северной Америки частота рецидивирования
HBV-инфекции через 1 и 3 года после трансплантации печени у пациентов, ДНК-
позитивных на момент начала лечения ламивудином, составила 40 и 60% по сравне¬
нию с 18 и приблизительно 20% соответственно у ДНК-негативных пациентов [94].
Действительно ли отсутствовала репликация ДНК HBV у пациентов из последней
группы — неясно ввиду использования относительно нечувствительного анализа
(предел обнаружения приблизительно 107 копий/мл). В Гонконгском исследовании
результатов монотерапии ламивудином выявили повторное появление ДНК HBV
после трансплантации печени лишь у 1 из 26 пациентов (3,8%) (на момент транс¬
плантации ДНК HBV или HBj-Ag определяли в сыворотке у 58% пациентов) [95].
В ряде центров были показаны хорошие результаты при последовательной замене
HBIG на ламивудин у HBj,-Ag- и/или ДНК HBV-негативных пациентов. В одном
исследовании [96] 24 пациента, получавших HBIG не менее 6 мес, были рандоми¬
зированы в группу HBIG (w=12) и в группу ламивудина («^12) на 1 год. Рецидив
HBV развился у одного из 12 пациентов, получавших HBIG, и у 2 из 12 пациентов,
получавших ламивудин, В другом исследовании с участием 30 пациентов, HB^-Ag-
негативных до трансплантации, изучали последствия приема ламивудина через
2 года применения HBIG [97]. Ни у одного из 16 пациентов, рандомизированных
в группу ламивудина, не развился рецидив HBV-инфекции после среднего периода
лаблюдения в 13 мес. Подобные результаты были получены и в проспективном ран¬
домизированном исследовании, сравнивающем результаты монотерапии ламиву¬
дином через 1 мес использования HBIG (л=14) и после длительного использования
HBIG (л=15) [98]. Через 18 мес наблюдения рецидив HBV не развился ни у одного
пациента (все пациенты на момент трансплантации были ДНК HBV-негативными
вне зависимости от применения ламивудина). Для определения группы пациентов,
у которых возможно прекращение терапии HBIG, риска развития резистентности к
ламивудину и вирусологического прорыва при долгосрочном наблюдении, необхо¬
димо проведение дополнительных исследований.
Комбинирование HBIG (внутримышечного или внутривенного) с аналогами
нуклеозидов считают более эффективным, чем монотерапия любым из этих препа¬
ратов. с риском развития рецидивов HBV от О до 18% в группе HB^-Ag/ДНК HBV-
положительных пациентов, составляющей от 34 до 90% всех HBV-инфицированных
реципиентов трансплантатов печени [74, 82-84, 99-101]. Как правило, в исследова¬
ниях отмечают больший риск рецидивирования (11% [101] и 18% [74]) при исполь¬
зовании более низких поддерживающих доз HBIG, резистентность к ламивудину
в предтрансплантационном периоде у всех пациентов с рецидивами. Данные этих
исследований свидетельствуют, что использование HBIG с ламивудином (или дру¬
гим аналогом нуклеозидов) позволяет снизить частоту рецидивирования (<Ю%).
Применение адефовира^’ [95] (или энтекавира) для лечения резистентности к лами¬
вудину в пред- и посттрансплантационном периодах позволит расширить имеющийся
арсенал препаратов, используемых при ведении HBV в условиях трансплантации.
514	Раздел	II, Трансплантация пенени

эффективность пассивной иммунопрофилактики (посредством HBIG) для предот¬
вращения рецидивов HBV-инфекции после трансплантации заставила ряд ученых
изучить влияние активной иммунопрофилактики на частоту посттрансплантацион¬
ных рецидивов (вакцинация против HBV). Множество исследований было посвящено
этой проблеме, но их результаты оказались противоречивыми. В двух последователь¬
ных сообщениях из Барселоны [102, 103] у 14 из 22 пациентов, перенесших транс¬
плантацию по поводу HBV-обусловленных заболеваний печени, получавших HBIG-
профилактику с ламивудином или без него, иммунизация одним или двумя курсами
двухдозоЁой рекомбинантной вакциной против HBV привела к появлению титра
анти-HBs выше 10 МЕ/мл. Другая испанская группа [104, 105] также сообщила о
формировании титра анти-HBs более 10 МЕ/мл у 9 из 12 пациентов, В этих исследова¬
ниях применение HBIG или HBIG с ламивудином было остановлено, рецидивов HBV-
инфекции не отмечали при среднем периоде поствакцинального наблюдения 40 мес.
Другая группа сообщила о сходной частоте успешных результатов с появлением у 16
из 20 пациентов анти-HBs после вакцинации, позволившим прекратить использо¬
вание HBIG [106]. Б противоположность этим успешным сообщениям, итальянская
группа описала свой опыт вакцинации против HBV с использованием трех двойных
доз вакцины, после которой лишь у 3 из 17 пациентов поствакцинальные титры пре¬
высили 10 МЕ/мл [107]. К возможным причинам этих противоречивых результатов
относят недостаточное количество пациентов с острой печеночной недостаточностью
в последнем исследовании, использование различных схем вакцинации и вариации в
применении ламивудина. Тем не менее успешное проведение вакцинации, позволяю¬
щее отказаться от использования HBIG, возможно. Для дальнейшего исследования
этой проблемы необходимы дополнительные исследования с участием большего
количества пациентов и использованием различных форм вакцин.
Рецидивирование HBV после трансплантации определяют по наличию HB^Ag.
После развития рецидива в дальнейшем применении HBIG нет необходимости,
поскольку данный препарат эффективен только для профилактики HBV. Течение
рецидивов HBV-инфекции изменили посредством использования доступных и эффек¬
тивных противовирусных препаратов. При исследовании роли ламивудина при реци¬
диве HBV-инфекции у 60% пациентов через 52 нед после начала лечения ДНК HBV в
сыворотке выявлено не было, но у 31% пациентов в результате выработки резистент¬
ности к ламивудину развилась тяжелая HBV-инфекция [108]. В настоящее время
не создано практических рекомендаций по лечению рецидивов HBV у реципиентов
трансплантатов печени, но, учитывая необходимость избежать рецидивов, предпо¬
чтительно использовать комбинированную терапию. В случае развития рецидивов на
фоне монотерапии HBIG следует начинать применение аналогов нуклеозидов (лами¬
вудина и/или адефовира^’). При возникновении рецидивов на фоне использования
ламивудина (что подразумевает мутацию YMDD) для достижения подавления вирус¬
ной активности к ламивудину к схеме лечения необходимо добавить адефовир*' или
энтекавир. Большинство исследователей рекомендуют продолжить использование
альтернативных аналогов нуклеозидов в течение 3 мес после подавления репликации
HBV [109]. Отсутствуют данные относительно применения интерферона у пациентов,
не отвечающих на лечение аналогами нуклеозидов или не переносящих его.
РЕЦИДИВЫ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Трансплантация печени показана при терминальных стадиях ряда аутоиммунных
заболеваний. Теоретически рецидивы аутоиммунных заболеваний в трансплантиро¬
ванной печени следует предотвращать посредством проведения иммуносупрессивной
терапии, направленной на профилактику отторжения трансплантата. В некоторых
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	515

случаях рецидивы первичных аутоиммунных заболеваний печени могут приводить к
развитию недостаточности трансплантата. В данном разделе рассмотрены рецидивы
ПБЦ, ПСХ и АИГ.
Первичный билиарный цирроз
ПБЦ представляет собой аутоиммунное заболевание, ведущее к разрушению и
постепенному закрытию просветов мелких внутридольковых желчных протоков.
Указанные повреждения приводят к развитию холестаза, цирроза и печеночной недо¬
статочности, Трансплантация печени — общепризнанный радикальный метод лече¬
ния терминальных стадий ПБЦ, обеспечивающий прекрасную долгосрочную выжи¬
ваемость. Рецидив ПБЦ после трансплантации печени был впервые описан в 1982 г.
[110]. Несмотря на первоначальную спорность, в настоящее время возможность
рецидивирования ПБЦ после трансплантации печени — хорошо установленный факт
[111-114]. Определить частоту рецидивирования сложно, поскольку большинство
исследований не включает протокольные биопсии печени, а рецидивы ПБЦ не всегда
сопровождается изменениями маркеров холестаза. Более того, лабораторные при¬
знаки холестаза могут отражать и наличие альтернативных посттрансплантационных
диагнозов (побочных эффектов лекарств, инфекции или хронического отторжения).
В крупнейшем из опубликованных исследований из Бирмингема (Англия) с участием
400 пациентов было обнаружено, что гистологические признаки рецидива ПБЦ отме¬
чены у 17% пациентов при среднем периоде наблюдения 36 мес [112], что сравнимо с
результатами ряда других исследований [115,116].
«Золотой стандарт» диагностики рецидивов ПБЦ — биопсия печени.
Патогномоничным диагностическим критерием данного заболевания считают выра¬
женное поражение протоков (гранулематозный холангит) или деструктивный лим¬
фоцитарный холангит с плотной портальной инфильтрацией [115]. Варианты взятия
биопсии, особенно при ранних стадиях или легких рецидивах, могут затруднять
установление гистологического диагноза. К менее специфичным признакам относят
'моноцйтарный воспалительный инфильтрат, образование лимфоидных агрегатов,
эпителиоидные гранулемы и обтурацию просвета желчных протоков. Диагноз реци¬
дива ПБЦ считают определенным при наличии трех из четырех вышеописанных при¬
знаков у пациента, перенесшего трансплантацию печени по поводу ПБЦ при постоян¬
ном наличии в крови антимитохондриальных антител [113]. При подозрении на ПБЦ
следует исключить альтернативные диагнозы: острое и хроническое отторжение,
болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), непроходимость желчевыводящих
путей, вирусные гепатиты (ЦМВ и HCV), грибковые инфекции и побочные эффекты
лекарственных препаратов (сульфаниламиды, азатиоприн, оральные контрацептивы
и антибактериальные препараты пенициллинового ряда). Несмотря на то что наличие
антимитохондриальных антител - серологический критерий данного заболевания
в предтрансплантационном периоде, эти антитела могут быть сохранены и после
трансплантации, хотя обычно их титры невысоки, постепенно продолжают снижаться
[117]. Наличие антимитохондриальных антител не коррелирует с клиническими или
гистологическими признаками рецидива ПБЦ.
К факторам риска рецидивирования ПБЦ относят молодой возраст доноров,
пожилой возраст реципиентов и увеличенное время тепловой ишемии [112]. в одном
исследовании к факторам риска было также отнесено применение такролимуса [118],
а азатиоприн оказывал защитное действие [116]. Однако ни отрицательное влияние
такролимуса, ни положительное влияние азатиоприна не доказаны. Рецидивы ПБЦ
обычно не сопровождаются потерей трансплантата, хотя описаны случаи развития
недостаточности трансплантата [112,119]. Основой лечения ПБЦ в предтранспланта-
516	Раздел	II.	Трансплантация	печени

ционном периоде считают иммуносупрессию, но ее роль в лечении рецидивов данного
заболевания не определена.
Первичный склерозирующий холангит
ПСХ Представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, для кото¬
рого характерны диффузное воспаление и фиброз средних и крупных внутри- и
внепеченочных желчных протоков. Иммунологически опосредованное повреждение
желчных протоков ведет к билиарной обструкции и терминальной стадии заболе¬
вания печени. Лечением выбора пациентов ПСХ в терминальной стадии считают
трансплантацию печени, после которой 5-летняя выживаемость составляет 85% [120,
121]. Диагностика ПСХ состоит в определении характерных билиарных стриктур при
холангиографии (диффузные мультифокальные стриктуры и фокальное расширение
желчных протоков, создающее картину четок). Диагноз подтверждают биопсией
печени. Однако ввиду неоднородности забираемых образцов биопсия имеет невысо¬
кое диагностическое значение. В удачно взятых биоптатах определяют фиброзный
холангит (кольца фиброзной ткани с отеком и воспалительными клетками), обту¬
рацию желчевыводящих протоков, пролиферацию эпителия протоков и билиарный
цирроз.
Диагностика рецидивов ПСХ основана главным образом на данных холангиогра¬
фии в сочетании с биохимическими и гистологическими признаками ПСХ. Однако
подобную картину можно наблюдать и при различных альтернативных диагнозах,
которые следует знать и исключать (табл. 14.1).
У большинства пациентов с ПСХ производят удаление собственного общего желчно¬
го протока (вследствие опасности развития в нем холангиокарциномы) и формирова¬
ние холедохоэнтероанастомоза с выключенной по Ру петлей. Такие анастомозы имеют
склонность к возникновению билиарных рефлюксов и билиарных инфекций, способ¬
ных внести свой вклад в развитие билиарных стриктур. В исследованиях, оценивающих
результаты трансплантации печени пациентам с ПСХ при формировании холедохоэн-
тероанастомозов по Ру, была отмечена высокая частота развития неанастомотических
билиарных стриктур [122] и гистологических признаков билиарной обструкции [123],
свидетельствующих в пользу рецидива ПСХ после трансплантации.
По данным различных авторов, рецидивы ПСХ развивались у 8,6-20% реципиен¬
тов, не влияя на выживаемость пациентов или трансплантатов [120,124,125]. В круп¬
нейшем исследовании с участием 120 пациентов, перенесших трансплантацию печени
по поводу ПСХ, и 415 пациентов контрольной группы сравнивали результаты транс¬
плантации с использованием строгих холангиографических и/или гистологических
критериев, исключающих другие (помимо рецидива ПСХ) причины развития билиар¬
ных стриктур (табл. 14.1; рис. 14.4) [125]. В этом исследовании клиники Мейо у 59%
пациентов с неанастомотическими стриктурами, подходящими под критерии реци¬
дива ПСХ, данные биопсии были спорными или исключали ПСХ. Гистологические
признаки рецидива ПСХ были отмечены у И (9,2%) пациентов (у 8 — фиброзный
холангит, у 3 — классическое фиброзно-облитерирующее поражение) со средним
периодом наблюдения 1380 сут (от 420 до 3240 сут). У двух пациентов без холан¬
гиографических признаков рецидива зарегистрировали тяжелый билиарный фиброз
с дуктопенией. Эти необъясненные случаи отнесли к рецидивам ПСХ. Специфических
факторов для развития рецидивов выявлено не было. У пациентов, соответствующих
критериям рецидива ПСХ, было отмечено значительное повышение концентраций
щелочной фосфатазы в сыворотке по сравнению с группой пациентов без рецидива.
У реципиентов с концентрацией щелочной фосфатазы более 250 Ед/л через 1 год
после трансплантации был заподозрен рецидив ПСХ, подтвержденный посредством
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	517

Частота развития неанастомоти-
ческих стриктур >90 сут
Р <0,001
Только гистологический рецидив 1,6%
Неизвестно
Количество дней до появления
неанастомотических стриктур 360+164 дня
64±89 дней
Р <0,001
5-летняя выживаемость
трансплантатов
79%
82%
P=NS
5-летняя выживаемость пациентов 86%
91%
P = NS
Рис. 14.4. Сводные данные по рецидивам ПСХ после трансплантации печени, а. Исключены: душ-
пеническое отторжение; изолированные анастомотические стриктуры; тромбоз печеночной артерии;
неанастомотические стриктуры, возникшие ранее 90 сут; АВО-несовместимость; ЦМВ; увеличение про¬
должительности ишемии. [Из Sreekumar R., Gonzalez-Koch A., Moar-Kendler Y. et al. Early Identification
of recipients with progressive histologic recurrence of hepatitis С after liver transplantation Ц Hepatology. —
2000.-N 32. - P. 1125-1130.]
холангиографии или биопсии печени. У пациентов с диагностированными рециди¬
вами ПСХ по сравнению с пациентами без них не было отмечено различий в показа¬
телях 5-летней выживаемости, хотя у пациентов с рецидивом ПСХ могла развиться
недостаточность трансплантата [126-128].
В настоящее время не существует медикаментозного или хирургического лечения,
направленного на предотвращение или изменение частоты рецидивирования ПСХ.
Способен ли вариант базовой иммуносупрессии (циклоспорин или такролимус) изме¬
нить или отсрочить рецидив ПСХ, неясно. Существуют данные о снижении частоты
рецидивов ПСХ при ранней отмене глюкокортикоидов [129]. Имеет ли значение для
данного феномена лишь отмена глюкокортикоидов, неясно. Применение ортоклона
ОКТ-3® связано с повышением риска развития рецидивов ПСХ [29% против 10%;
ВО-3,7 (1,0-14,6); Р <0,05] [129]. Использование высоких доз урсодезоксихолиевой
кислоты (20-30 мг/кг) может иметь положительное влияние в предтрансплантаци¬
онном периоде [130], но нет данных относительно эффективности ее применения
пациентами, перенесшими трансплантацию печени по поводу ПСХ.
Аутоиммунный гепатит
АИГ — прогрессирующее воспалительное заболевание печени, которое проявляет¬
ся в форме острого гепатита и печеночной недостаточности. Пациенты с диагнозом
АИГ составляют 1,8-4% всех реципиентов трансплантатов печени [131, 132]. По
518
Раздел II. Трансплантация печени

сравнению с общей популяцией реципиентов пациенты часто молодого возраста и
женского пола. Пятилетняя выживаемость реципиентов с АИГ составляет от 82 до
92% [131, 132]. Выживаемость пациентов и трансплантатов не зависит от наличия
или отсутствия рецидива [131-133]. Ньюбергер (Neuberger) и соавт. впервые сообщи¬
ли о рецидиве АИГ после трансплантации печени в 1984 г., когда у 26-летней женщи¬
ны появились гистологические и серологические признаки АИГ после прекращения
глюкокортикоидной терапии [134]. Точная частота развития рецидивов неизвестна,
а сведения, полученные в ранних исследованиях, неточны по причине отсутствия
тестов на HCV. В опубликованных сообщениях частота рецидивирования составляет
от 2 до 42% [131-138], а в большинстве из них она находится в пределах от 20 до
30%. В многоцентровом исследовании 72 случаев рецидивирования АИГ выявили,
что время от момента трансплантации до диагностики рецидива составляло от 15 до
72 мес [137]. С течением времени отмечают тенденцию к увеличению частоты реци¬
дивирования (от 8% через 1 год до 67% через 5 лет) [131]. Возможно, это связано с
постоянным снижением интенсивности иммуносупрессии.
Установление диагноза АИГ — сложная задача, учитывая отсутствие какого-либо
одного специфичного диагностического маркера. Диагностика основана лишь на
наличии подтвержденного диагноза АИГ как первичного показания к трансплан¬
тации печени. Диагностические критерии первичного АИГ [139] четко определены
(см. главу 31), диагностику рецидивирующего АИГ часто проводят с помощью тех же
самых критериев. Однако в посттрансплантационном периоде использование имму¬
носупрессивных препаратов может повлиять на наличие биохимических маркеров
и специфических аутоантител. При вялом течении рецидива его можно обнаружить
лишь по данным лабораторных исследований или биопсии печени. Гистологические
признаки АИГ в протокольных биопсиях печени определяли у пациентов, не имею¬
щих биохимических критериев гепатита [140, 141]. Несмотря на частое наличие
аутоантител, их титры обычно ниже, чем в предтрансплантационном периоде, что
обусловлено, возможно, нарушением образования антител в условиях иммуносупрес¬
сии. Важно понимать, что аутоантитела могут впервые появляться после транспланта¬
ции печени при развитии отторжения [142]. Ввиду недостаточности диагностических
маркеров АИГ для установления диагноза важно наличие характерных гистологиче¬
ских критериев. Поскольку на момент диагностики рецидива АИГ его клинические
симптомы в большинстве слз'чаев отсутствуют, диагноз обычно ставят по результатам
биопсии печени, проводимой по поводу повышения активности печеночных фермен¬
тов, для исключения отторжения. При рецидиве АИГ биопсия выявляет не гистологи¬
ческие признаки токсичности такролимуса (эндотелиит или дуктулит), а однородную
инфильтрацию из лимфоцитов и плазмацитов от портальных трактов в дольковую
паренхиму. При обнаружении изменений важно исключить вирусные гепатиты
(ЦМВ, HBV и HCV), а также рассмотреть возможность гепатотоксического воздей¬
ствия других лекарств. Гистологические признаки рецидива АИГ могут быть менее
выраженными, чем при АИГ в предтрансплантационном периоде, ввиду воздействия
иммуносупрессивной терапии. Отличить рецидив АИГ от отторжения (особенно
хронического) по результатам биопсии может быть сложно, поскольку в качестве
осложнения рецидивирующего АИГ иногда выступает хроническое отторжение [143].
Существуют также сообщения относительно поздних рецидивов, диагностированных
на основании протокольных биопсий печени у пациентов с нормальными показателя¬
ми печеночных ферментов [140]. Диагностика рецидивирующего АИГ может в боль¬
шей степени зависеть от исключения альтернативных диагнозов, чем от определения
классических признаков АИГ.
К факторам риска, связанным с развитием рецидивов АИГ, относят HLA DR3-
позитивность реципиентов [131,132,144], I тип заболевания [145] и субоптимальную
иммуносупрессию [131, 134, 136]. Постгрансплантационный рецидив заболевания
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	519

можно прогнозировать и по воспалительно-некротическим изменениям у пациентов с
АИГ [135]. Прогноз рецидива у детей может быть хуже, чем у взрослых [146].
Несмотря на сообщения об успешной отмене глюкокортикоидов у пациентов,
перенесших трансплантацию по поводу АИГ [147], во множестве исследований опи¬
сана связь между рецидивами АИГ и уменьшением иммуносупрессии [134,136,148].
Поэтому пациентам с АИГ могут потребоваться более высокие дозы иммуносупрес¬
сивных препаратов, а отмену глюкокортикоидов в этой группе следует проводить с
особой осторожностью. Большая частота развития ОКО (по сравнению с пациентами,
перенесшими трансплантацию по поводу АБП [149] и наследственных заболеваний
печени [133]), отторжений, устойчивых к стероидам, и хронических отторжений —
дополнительные аргументы в поддержку использования более высоких доз иммуно¬
депрессантов у пациентов с АИГ. Влияет ли вариант поддерживающей иммуносупрес¬
сии (такролимус или циклоспорин) на частоту рецидивов АИГ, неизвестно. Однако
в одном исследовании у пациентов, получающих такролимус, была отмечена более
низкая частота рецидивов АИГ по сравнению с пациентами, получающими циклоспо¬
рин [149]. Особенности иммуносупрессивной терапии при АИГ после трансплантации
печени требуют дальнейшего изучения.
Несмотря на большую вероятность развития ОКО в раннем посттрансплантацион¬
ном периоде и плохого ответа на лечение [136], среди реципиентов с АИГ не отмечают
значительных различий в выживаемости пациентов и трансплантатов [131,132,135,
136]. Исключение составляют дети, у которых часто развиваются рецидивы, требую¬
щие проведения ретрансплантации [146]. Лечение рецидивов обычно заключается
в модификации иммуносупрессии, Рецидивирование АИГ не оказывает значимого
влияния на выживаемость пациентов и трансплантатов [132], хотя для точного уста¬
новления этого факта необходимо более длительное наблюдение.
РЕЦИДИВЫ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Алкогольная болезнь печени (АБП) — второе по распространенности показание
к трансплантации печени в США. Несмотря на то что АБП можно успешно лечить
посредством трансплантации печени, заболевание алкоголизмом сохраняется и
также требует лечения. Учитывая нехватку донорских органов, употребление алко¬
голя после трансплантации (рецидивизм) представляет основную проблему транс¬
плантационных центров. Обязательное условие многих центров — пациент должен
воздерживаться от употребления алкоголя не менее 6 мес до занесения его в список
ожидания для трансплантации печени. Данный вариант отсеивания реципиентов
основан на результатах исследований, указывающих, что воздержание от употребле¬
ния алкоголя менее 6 мес — прогностический фактор для рецидивизма [150, 151].
В табл. 14.7 перечислены факторы, прогнозирующие возобновление злоупотребления
алкоголем после трансплантации печени.
Определить частоту употребления алкоголя после трансплантации печени доста¬
точно сложно, поскольку средства сбора информации очень разнообразны (интер¬
вьюирование пациента/членов семьи, исследование крови/мочи, гистологические
данные), а интерпретации рецидивизма различны (от однократного употребления
алкоголя до ежедневного потребления в больших дозах). В недавнем обзоре с исполь¬
зованием 30 опубликованных исследований относительно употребления алкоголя
после трансплантации печени по поводу АБП было установлено, что средняя частота
случаев употребления алкоголя после трансплантации составила около 20% (от 7
до 95%) при продолжительности наблюдения от 21 до 83 мес после трансплантации
[156]. Вероятно, эти данные занижены.
520	Раздел	II.	Трансплантация	печени

в литературных источниках отсутствуют подтверждения того, что у пациентов,
перенесших трансплантацию печени по поводу АБП и возобновивших употребление
алкоголя в умеренных или больших количествах, возникнет повреждение транс¬
плантата в результате рецидива АБП или развития острого/хронического оттор¬
жения вследствие отсутствия приверженности лечению [157-161]. Однако в одном
недавнем исследовании было выявлено, что показатели 10-летней выживаемости
у пациентов с рецидивизмом значительно ниже, чем у пациентов без рецидивиз¬
ма (45,1% против 85,5% соответственно: Р <0,01) [162]. Увеличение смертности в
данном исследовании было обусловлено более частым развитием рака и сердечно¬
сосудистых заболеваний. Несмотря на то что рецидивизм не ведет к рецидивирова-
нию АБП, тяжелое злоупотребление алкоголем после трансплантации печени может
значительно влиять на появление других заболеваний. У пациентов, перенесших
трансплантацию по поводу АБП, отмечают значительное повышение риска раз¬
вития злокачественных новообразований головы и шеи, особенно при наличии в
анамнезе тяжелого злоупотребления табаком. Кроме того, употребление алкоголя
пациентами, инфицированными HCV, может приводить к быстрому рецидивирова-
нию HCV-инфекции в трансплантате [163].
Таблица 14.7. Прогностические факторы продолжения злоупотребления алкоголем после трансплан¬
тации печени
Воздержание от употребления алкоголя <6 мес [150,151]
Отсутствие полиса страхования жизни* [152]
Алкоголизм в семейном анамнезе [153, 154]
Предшествующее лечение от алкоголизма [153]
Наркотическая зависимость в анамнезе [152]
Ежедневное употребление алкоголя [155]
* Отражает стабильность отношений и занятости.
РЕЦИДИВЫ СИНДРОМА БАДДА-КИАРИ
Синдромом Бадда-Киари называют нарушение венозного оттока на любом
уровне — от мелких печеночных вен до места впадения в НПВ и правое предсердие
(см. главу 40). В большинстве случаев в западных странах синдром Бадда-Киари
представляет результат гиперкоагуляции, обусловленной либо миелопролифера-
тивными заболеваниями, либо врожденными нарушениями тромбообразования.
Лечение синдрома Бадда-Киари разделяют на медикаментозное (антикоагулянты,
диуретики, лечение основных гематологических заболеваний) и хирургическое
(резекция и трансплантация печени). У пациентов, перенесших трансплантацию
печени, существует риск рецидивирования. Частота развития синдрома Бадда-
Киари после трансплантации печени составляет от О до 27% (со средним значением
8,5%) [164-169]. Часто рецидивы обусловлены субтерапевтической антикоагу¬
ляцией. Обычно синдром Бадда-Киари рецидивирует через месяцы и годы после
трансплантации, хотя в одном недавнем сообщении были описаны два случая
раннего рецидивирования (от нескольких часов до нескольких дней), несмотря на
начало антикоагуляционной терапии в течение 24 ч после трансплантации [169].
Антикоагуляцию не проводят пациентам, перенесшим трансплантацию по поводу
дефицита протеина С, протеина 8 и антитромбина III, поскольку трансплантация
излечивает основные нарушения тромбообразования. Всем остальным пациентам,
перенесшим трансплантацию печени по поводу синдрома Бадда-Киари, необходима
долгосрочная антикоагуляция. Безопасная и эффективная альтернатива антикоа¬
гуляции у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями — использование
гидроксимочевины и ацетилсалициловой кислоты [168].
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	521

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рецидивировать могут практически любые заболевания печени, требующие транс¬
плантации. Несмотря на то что рецидивы основных заболеваний печени могут ока¬
зывать влияние на отдаленные результаты после трансплантации, частота, скорость
развития и тяжесть рецидивов могут значительно варьировать в зависимости от типа
основного заболевания. Точные прогностические факторы, позволяющие определить,
у кого из пациентов возникнет угрожающий функции трансплантата рецидив, остаются
неясными. Для многих реципиентов с недостаточностью трансплантата единственный
вариант лечения — ретрансплантация. Поэтому ряд исследовательских групп опреде¬
лил параметры, связанные с результатами после ретрансплантации (см. главу 7).
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Berenguer м., Prieto м.. Rayon J.M. et al. Natural history of clinically compensated HCV-related
graft cirrhosis following liver transplantation // Hepatology. — 2000. — N 32. — P. 852-858.
Описано тегение гистологигески подтвержденного, клинигески компенсированного HCV-цирроза
аллотрансплантата, демонстрирующее более быстрое развитие данного заболевания по сравне¬
нию с иммунокомпетентными пациентами.
Biggins S.W., Beldecos А., Rabkin J.M. et al. Retransplantation for hepatic allograft failure: prog¬
nostic modeling and ethical considerations // Liver Transpl. - 2002. — N 8. - P. 313-322.
Обобщенные прогностигеские модели no определению подгруппы пациентов, подходящих для
ретрансплантации, результаты операции у которых будут сравнимы с первигной транспланта¬
цией. Описан также комп.чекс этигеских вопросов, касающихся данной проблемы (подход, осно¬
ванный на результатах против основанного на срогности).
Graziadei I.W., Wiesner R.H., Batts K.P. et al. Recurrence of primaiy sclerosing cholangitis follow¬
ing liver transplantation // Hepatology. — 1999. — N 29. — P. 1050-1056.
Определяют гастоту рецидивирования ПСХ с по.тщью строгих холангиографигеских и/или
гистологигеских критериев в большой группе пациентов, перенесших трансплантацию пегени по
поводу ПСХ, у которых исклюгены другие пригины образования билиарных стриктур,
Kim J.K., Keeffe E.B. Liver transplantation for alcoholic liver disease: current concepts and length of
sobriety // Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 31-38.
Результат обзоров относительно трансплантации пегени по поводу АБП. Влияние рецидивизма
алкогольной зависимости на результаты трансплантации и способы прогнозирования рецидивиз¬
ма перед трансплантацией.
Liermann Garcia R.F., Evangelista Garcia С., McMaster P. et al. Transplantation for primary biliary
cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center // Hepatology. - 2001. - N 33. -
P. 22-27.
Обзор сугастием 400 пациентов, перенесших трансплантацию пегени по поводу ПБЦ с анализом
гастоты развития рецидивов заболевания.
Samuel D., Muller R., Alexander G. et al. Liver transplantation in European patients with the hepa¬
titis Б surface antigen // N. Engl. J. Med. — 1993. — N 329. - P. 1842-1847.
Знаковое многоцентровое европейское исследование с угастием 334 HBV-инфицированных реци¬
пиентов трансплантатов пегени, рассматривающее определение налигиярепликации ПВУ, типы
HBV’обусловленных заболеваний пегени и использование НВЮ как основного фактора, влияющего
на возникновение рецидивов HBV-инфекции после трансплантации пегени.
Wiesner R.H., Sorrell М., Villamil F. et al. Report of the first international liver transplant society
expert panel consensus conference on liver transplantation and hepatitis С // Liver Transpl. — 2003. —
N 9. - P. 1-9.
Всестороннее современное обобщение результатов согласительной конференции, рассматриваю¬
щей определение рецидивов HCV, тегение HCV-инфекции после трансплантации пегени, прогно¬
стигеские факторы неблагоприятных исходов, стратегии легения, влияние иммуносупрессии на
результаты и роль ретрансплантации при рецидивах заболевания.
522	Раздел	II.	Трансплантация	печени

список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Garcia-Tetortillo М., Forns X., Feliu А. et al. Hepatitis С virus kinetics during and immediately
after liver transplantation // Hepatology. - 2002. — N 35. — P. 680-687.
2. Fukumoto Т., Berg Т., Ku Y. et al. Viral dynamics of hepatitis С early after orthotopic liver
transplantation: evidence for rapid turnover of serum virions // Hepatology. — 1996. — N 24. —
P. 1351-1354.
3. Chazouilleres O., Kim М., Combs C. et al. Quantitation of hepatitis С virus RNA in liver transplant
recipients // Gastroenterology. — 1994. - N 106. — P, 994-999.
4. Berenguer М., RayFin М., Prieto M. et al. Are post-transplant protocol liver biopsies useful in the
long-term? // Liver. - 2001. - N 7. - P. 790-796.
5. Guerrero R.B., Batts K.P., Burgart L.J. et al. Early detection of hepatitis С allograft reinfection
after orthotopic liver transplantation: a molecular and histologic study // Mod. Pathol. - 2000. -
N 13. - P. 229-237.
6. Gane E.J., Naoumov N.V., Qian K.P. et al. A longitudinal analysis of hepatitis С virus replication
following liver transplantation // Gastroenterology. - 1996. - N 110. - P. 167-177.
7. Testa G., Crippin J.N., Netto G.J. et al. Liver transplantation for hepatitis C: recurrence and dis¬
ease progression in 300 patients // Liver Transpl. - 2000. - N 6. - P. 553-561.
8. Sheiner P.A., Schwartz M.E., Мог E. et al. Severe or multiple rejection episodes are associated
with early recurrence of hepatitis С after orthotopic liver transplantation // Hepatology, - 1995. —
N 21. - P. 30-34.
9. Berenguer М., Prieto М., Cordoba J, et al. Early development of chronic active hepatitis in recur¬
rent hepatitis С virus infection after liver transplantation: association with treatment of rejection //
J. Hepatol. - 1998. - N 28. - P. 756-763.
10. Ludwig J., Lefkowitch J. Histopathology of the liver following transplantation / W. Maddrey,
E. Schiff, M. Sorrell, eds. Transplantation of the liver. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2001.	- P. 229-250.
11. Rosen H.R., Martin P. Liver transplantation / E. Schiff, M. Sorrell, W. Maddrey, eds. Schiff s
diseases of the liver 8* ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998. - P. 1589-1615.
12. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis С virus-infected
recipients // Liver Transpl. - 2003. - N 9. - P. 28-34.
13. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Effectiveness of interferon alfa on incidence of
hepatocellular carcinoma and decompensation in cirrhosis type С //J. Hepatol. - 1997. - N 27. -
P. 201-205.
14. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated анти-D immune
globulin. Irish Hepatology Research Group // N. Engl. J, Med. 1999. - N 340. - P. 1228-1233.
15. Berenguer М., Prieto М., Rayon J.M. et al. Natural history of clinically compensated HCV-
related graft cirrhosis following liver transplantation // Hepatology. - 2000. - N 32. - P. 852-858.
16. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis
type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. — 1997. — N 112. —
P. 463-472.
17. Charlton M„ Wiesner R.H. Natural history and management of hepatitis С infection after liver
transplantation // Semin Liver Dis. - 2004. — N 24. — P. 79-88.
18. Forman L.M., Lewis J.D., Berlin J.A. et al. The association between hepatitis С infection and
survival after orthotopic liver transplantation // Gastroenterology. - 2002. - N 122. - P. 889-896.
19. Wiesner R.H., Sorrell М., Villamil F. et al. Report of the first international liver transplant society
expert panel consensus conference on liver transplantation and hepatitis С // Liver Transpl. — 2003. —
N 9. - P. 1-9.
20. Miner C., Koziel M.J., He Q. et al. Intrahepatic and circulating CD4* T-cells after liver trans¬
plantation for hepatitis C: evidence of compartmentalization (Abstract 761) // Hepatology. - 2001, -
N 34. - P. 362.
21. Zekry A„ Bishop G.A., Bowen D.G. et al. Intrahepatic cytokine profiles associated with
posttransplantation hepatitis С virus-related liver injury // Liver Transpl. — 2002. - N 8 (3). -
P. 8292-8301.
22. Gopal D.V., Rosen H.R. Duration of antiviral therapy for cholestatic HCV recurrence may need
to be indefinite // Liver Transpl. - 2003. - N 9. - P. 348-353.
Г лава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	523

23. Pelletier S.J., Raymond D.P., Crabtree T.D. et al. Hepatitis C-induced hepatic allograft injury is
associated with a pretransplantation elevated viral replication rate j/ Hepatology. — 2000. — N 32. —
P. 418-426.
24. Charlton М., Seaberg G., Wiesner R. et al. Predictors of patient and graft sumval following liver
transplantation for hepatitis С // Hepatology. - 1998. — N 28. - P. 823-830.
25. Velidedeoglu E., Mange K.C., Frank A. et al. Factors differentially correlated with the outcome
of liver transplantation in HCV+ and HCV- recipients // liansplantation. - 2004. - N 77 (12). -
P. 1834-1842.
26. Berenguer М., Crippin J., Gish R. et al. A model to predict severe HCV-related disease following
liver transplantation // Hepatology. - 2003. — N 38. — P. 34.
27. Burak K.W., Kremers W.K., Batts K.P. et al. Impact of cytomegalovirus infection, year of trans¬
plantation and donor age on outcomes after liver transplantation for hepatitis С // Liver Transpl. —
2002.	- N 8. - P. 362-369.
28. Sreekumar R.. Gonzalez-Koch A., Moar-Kendler Y. et al. Early identification of recipients with
progressive histologic recurrence of hepatitis С after liver transplantation // Hepatology. — 2000. —
N32. - P. 1125-1130.
29. Rosen H.R., Hinrichs D.J,, Gretch D.R. et al. Association of multispecific CD4 response to
hepatitis С and severity of recurrence after liver transplantation // Gastroenterology. — 1999. —
N 117. - P. 926-932.
30. Baron P.W., Sindram D., Higdon D. et al. Prolonged rewarming time during allograft implan¬
tation predisposes to recurrent hepatitis С infection after liver transplantation // Liver Transpl. —
2000.	- N 6. - P. 407-412.
31. Rosen H.R., Chou S., Corless C.L, et al. Cytomegalovirus viremia: risk factor for allograft cirrho¬
sis after liver transplantation for hepatitis С // Transplantation. - 1997. - N 64. - P. 721-726.
32. Rosen H.R., Shackleton C.R., Higa L. et al. Use of 0KT3 is associated with early and severe
recurrence of hepatitis С after liver transplantation // Am. J. Gastroenterol, — 1997. — N 92. —
P. 1453-1457.
33. Taniguchi M„ Wachs М., Bak T. et al. Hepatitis С recurrence in living donor liver transplantation
(Abstract) //Am.J. Transplant. - 2002. — N 2 (Suppl. 2). - P. 138.
34. Gaglio P.J., Malireddy S., Levitt B.S. et al. Increased risk of cholestatic hepatitis С in recipients of
grafts from living versus cadaveric liver donors j j Liver Transpl. - 2003. - N 9. ~ P. 1028-1035.
35. Garcia-Retoitillo М., Forns X., Llovet J.M. et al. Hepatitis С recurrence is more severe after
donor compared to cadaveric liver transplantation // Hepatology. - 2004. - N 40. - P. 699-707.
36. Russo M.W., Galanso J., Beavers K. et al. Patient and graft survival in hepatitis С recipients
after adult living donor liver transplantation in the United States // Liver Transpl, - 2004. - N 10. -
P. 340-346.
37. Shiffman M.L., Stravitz R.T., Contos M.J. et al. Histologic recurrence of chronic hepatitis С virus
in patients following liver donor and deceased donor liver transplantation // Liver Transpl. - 2004. -
N 10. - P. 1248-1255.
38. Berenguer М., Ferrell L., Watson J. et al. HCV-related fibrosis progression after liver transplan¬
tation: increase in recent years //J. Hepatol, - 2000. - N 32. — P. 673-684.
39. Bizollon Т., Ahmed S.N.S., Radenne S. et al. Long term histological improvement and clearance
of intrahepatic hepatitis С virus RNA following sustained response to interferon-ribavirin combination
therapy in liver transplanted patients with hepatitis С virus recurrence // Gut. -- 2003. - N 52. -
P. 283-287.
40. Terrault N.A. Prophylactic and preemptive therapies for hepatitis С virus-infected patients
undergoing liver transplantation // Liver Transpl, - 2003. — N 9. — P. 95-100.
41. Chalasani N„ Manzarbeitia C., Ferenci P. et al. Peginterferon alfa-2a for hepatitis С after liver
transplantation: two randomized, controlled trials // Hepatology. - 2005. - N 41. - P. 289-298.
42. Sheiner P., Boros P., Klion F. et al. The efficacy of prophylactic interferon alfa-2b in preventing
recurrent hepatitis С after liver transplantation // Hepatology. - 1998. - N 28. - P. 831-838.
43. Singh N.. Gayowski Т., Wannstedt C.F. et al, Interferon-alpha for prophylaxis of recur¬
rent viral hepatitis С in liver transplant recipients: a prospective, randomized, controlled trial //
Transplantation. - 1998. - N 65. - P. 82-86.
44. Samuel D., Bizollon Т., Feray C. et al. Interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic
hepatitis С after liver transplantation: a randomized study // Gastroenterology. - 2003. - N 124. -
P. 642-650.
524	Раздел	II.	Трансплантация	печени

45. Saab S., Kalmaz D., Gajjar N.A. et al. Outcomes of acute rejection after interferon therapy in liver
transplant recipients // Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 859-867.
46. Feray C., Samuel D., Gigou M. et al. An open trial of intereron alfa recombinant for hepatitis C
after liver transplantation: antiviral effects and risk of rejection // Hepatolog}'. — 1995. — N. 22. —
P. 1084-1089.
47. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L. et al. AASLD practice guideline: diagnosis, management,
and treatment of hepatitis C // Hepatolog}'. - 2004. - N 39. - P. 1147-1171.
48. Forns X., Garcia-Retortillo M., Serrano T. et al. Antiviral therapy of patients with decompen¬
sated cirrhosis to prevent reairrence of hepatitis C after liver transplantation //J. Hepatol. — 2003. —
N 39. - P. 389-393.
49. Everson G.T., Trotter J., Forman L. et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerat¬
ing dosage regimen of antiviral therapy // Hepatology. - 2005. - N 42, - P. 255-262,
50. Jaeckel E., Cornberg M., Wedemever H. et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-
2b // N. Engl. j. Med. - 2001. - N 345. - P. 1452-1457,
51. Reddy K., Fried M., Dickson R. et al. Interferon alfa-2b and ribavirin vs. placebo as early treat¬
ment in patients transplanted for hepatitis C end-stage liver disease: results of a multicenter randomized
trial j I Gastroenterology. - 2002. — N 122. — P. 632.
52. Cotier S.J., Ganger D.R., Kaur S, et al. Daily interferon therapy for hepatitis C virus infection in
liver transplant recipients j j Transplantation. — 2001. — N 71. - P. 261-266.
53. Mazzaferro V., Tagger A., Schiavo M. et al. Prevention of recurrent hepatitis C after liver
transplantation with early interferon and ribavirin treatment // TVansplant Proc. - 2001. — N 33. -
P. 1355-1357.
54. Bahr M.J., Manns J.P. Changing faces - natural course and treatment of hepatitis C after liver
transplantation //J. Hepatol. - 2004. — N 40. - P. 699-701.
55. Narayanan Menon K.V., Poterucha J.J., El-Amin O.M. et al. Treatment of posttransplantation
recurrence of hepatitis C with interferon and ribavirin: lessons on tolerability and efficacy // Liver
Transpl. - 2002. - N 8. - P. 623-629.
56. Dumortier J., ScoazecJ-Y., Chevallier P. et al. Treatment of recurrent hepatitis C after liver trans¬
plantation; a pilot study of peginterferon alfa-2b and ribavirin combination // J. Hepatol, - 2004. -
N 40. - P. 669-674.
57. Stravitz R.T., Shiffman M.L., Sanyal A.J. et al. Effects of interferon treatment on liver histology
and allograft rejection in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation // Liver
Transpl. - 2004. - N 10. - P. 850-858.
58. Feray C., Gigou M., Samuel D. et al. Incidence of hepatitis C in patients receiving different
preparations of hepatitis B immunogloblins after liver transplantation // Ann. Intern. Med. — 1998. —
N 128. - P. 810-816.
59. Willems B., Ede M„ Marotta P. et al. Ahth-HCV human immunoglobulins for the prevention
of graft infection in HCV-related liver transplantation, a pilot study //J, Hepatol. - 2002. — N 36. —
P. 32.
60. Biggins S.W., Beldecos A„ Rabkin J.M. et al. Retransplantation for hepatic allograft failure:
prognostic modeling and ethical considerations // Liver Transpl. — 2002, — N 8. — P. 313-322.
61. Burton J.R. Jr., Sonnenberg A.. Rosen H.R. Retransplantation for recurrent hepatitis C in the
MELD era: maximizing utility // Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 59-64.
62. Steinmuller T.. Seehofer D., Rayes N. et al. Increasing applicability of liver transplantation for
patients with hepatitis B-related liver disease // Hepatology. - 2002. — N. 35. - P. 1528-1535.
63. Todo S., Demetris A„ Van Thiel D. et al. Orthotopic liver transplantation for patients with hepa¬
titis B virus-related liver disease // Hepatology. — 1991. - N 13. — P. 619-626.
64. Benner K., Lee R-, Keeffe E. et al. Fibrosing cytolytic liver failure secondary to recurrent hepatitis
B after liver transplantation // Gastroenterology. - 1992. - N 103. - P. 1307-1312.
65. Davies S.F., Portmann B.C., O’Grady J.G. et al. Hepatic histological findings after, transplantation
for chronic hepatitis B virus infection including a unique pattern of fibrosing choiestic hepatitis /7
Hepatology. - 1991. - N 13, - P. 150.
66. Samuel D., Muller R., Alexander G. et al. Liver transplantation in European patients with the
hepatitis B surface antigen j j N. Engl. J. Med. — 1993. — N 329. — P. 1842-1847.
67. Terrault N.A., Vyas G. Hepatitis B immune globulin preparations and use in liver transplanta¬
tion // Clin. Liver Dis. — 2003, — N 7. — P. 537-550.
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	525

68. Marzano A., Gaia S., Ghisetti V. et al. Viral load at the time of liver transplantation and risk of
hepatitis В virus recurrence // Liver Transpl. - 2005. - N11. - P. 402-409.
69. McGory R.W., Ishitani M.B., Oliveira W.M. et al. Improved outcome of orthotopic liver trans¬
plantation for chronic hepatitis Б drrhosis with aggressive passive immunization // Transplantation. -
1996. - N 61. - P. 1358-1364.
70. Ghany M.G., Ayola B., Villamil F.G. et al. Hepatitis В virus S mutants in liver transplant recipi¬
ents who were reinfected despite hepatitis В immune globulin prophylaxis // Hepatology. — 1998. —
N 27. - P. 213-222.
71. Terrault N.A., Zhou S., McCory R.W. et al. Incidence and clinical consequences of surface
and polymerase gene mutations in liver transplant recipients on hepatitis В immunoglobulin //
Hepatology. - 1998. - N 28. - P. 555-561.
72. Rosenau J., Bahr M.J., Tillmann H.L. et al. Lamivudine and low-dose hepatitis В immune
globulin for prophylaxis of hepatitis В reinfection after liver transplantation- possible role of mutations
in the YMDD motif prior to transplantation as a risk factor for reinfection //J. Hepatol. — 2001. —
N 34. - P. 895-902.
73. Seehofer D., Rayes N., Naumann U. et al. Preoperative antiviral treatment and postoperative
prophylaxis in HBV-DNA positive patients undergoing liver transplantation // TYansplantation. ~
2001. - N 72. - P. 1381-1385.
74. Angus P.W., Locamini S., McCaughan G.W. et al. Hepatitis В virus precore mutant infection is
associated with severe recurrent disease after liver transplantation // Hepatology. — 1995. — N 21. —
P. 14-18.
75. Fang J.W.S., Tung F.Y.T., Davis G.L. et al. Fibrosing cholestatic hepatitis in a transplant recipient
with hepatitis В virus precore mutant // Gastroenterology. - 1993. - N 105. - P. 901-904.
76. Teo E.K., Han S.H., Terrault N. et al. Liver transplantation in patients with hepatitis В virus
infection: outcome in Asian versus white patients // Hepatology. - 2001. — N 34. — P. 126-132.
77. Shouval D., Samuel D. Hepatitis В immune globulin to prevent hepatitis В virus graft reinfection
following liver transplantation: a concise review // Hepatology. — 2000. — N 32. — P. 1189-1195.
78. Celis E., Abraham K.G., Miller R.W. Modulation of the immunological response to hepatitis В
virus by antibodies // Hepatology. - 1987, — N 7. — P. 763-769,
79. Feray C., Zignego A„ Samuels D. et al. Persistent hepatitis В virus infection of mononuclear blood
cells without concomitant liver infection // TYansplantation. — 1990. — N 49. — P. 1155-1158.
80. Terrault N.A., Zhou S., Combs C. et al. Prophylaxis in liver transplant recipients using a fixed
dosing schedule of hepatitis В immunoglobluin // Hepatology. - 1996. - N 24. - P. 1327-1333.
81. Lok A.S.F. Prevention of recurrent hepatitis В post-liver transplantation // Liver Transpl. —
2002. - N 8. - P. 67-72.
82. Angus P.W., McCaughan G.W., Gane E.J. et al. Combination low-dose hepatitis В immune
globulin and lamivudine provided effective prophylaxis against post-transplantation hepatitis В //
Liver Transpl. - 2000. - N 6. - P. 429-433.
83. Yao F.Y., Osorio R.W., Roberts J.P. et ai. Intramuscular hepatitis В immune globulin combined
with lamivudine for prophylaxis against hepatitis В recurrence after liver transplantation // Liver
Transpl. - 1999. - N 5. - P. 491-496.
84. Yoshida E.M., Erb S.R., Partovi N. et al. Liver transplantation for chronic hepatitis В infection
W'ith the use of combined lamivudine and low-dose hepatitis В immune globulin // Liver Transpl. -
1999.	- N 5. - P. 520-525.
85. Han S.H., Martin P., Edelstein M. et al. Conversion from intravenous to intramuscular hepatitis
В immune globulin in combination with lamivudine is safe and cost-effective in patients receiving
long-term prophylaxis to prevent hepatitis В recurrence after liver transplantation // Liver Transpl. —
2003. - N 9. - P. 182-187.
86. Schiff E.R., Lai C.L., Hadziyannis S et ai. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant
hepatitis В in pre- and post-liver transplantation patients // Hepatology. - 2003. - N 38. -
P. 1419-1427.
87. Lok A.S., Lai C.L., Leung N. et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with
chronic hepatitis В // Gastroenterology. — 2003. — N 125. — P. 1714-1722.
88. Marzano A., Lampertico P., Mazzaferro V. et al. Prophylaxis of hepatitis В virus recurrence
after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants // Liver Transpl. — 2005. —
N 11. - P. 532-538.
S26	Раздел	II.	Трансплантация	печени

89. Tenney D.J., Levinie S.M., Rose R.E. et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B
virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine // Antimicrob Agents
Chemother. - 2004, - N 48. - P. 3498-3507.
90. Villeneuve J.P., Condreay L.D., Willems B. et al. Lamivudine treatment for decompensated cir¬
rhosis resulting from chronic hepatitis B //Hepatology. — 2000. - N 31, — P. 207-210.
91. Yao RY., Terrault N.A., Freise C. et al. Lamivudine treatment is beneficial in patients with
severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awuiting liver trans¬
plantation; a comparative study using a matched, untreated cohort j j Hepatology. — 2001. — N 34. —
P. 411-416.
92. Fontana R.J., Hann H.W.L., Perillo R.P. et al. Determinants of early mortality in patients with
decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy // Gastroenterolog>'. - 2002, -
N 123. - P. 719-727,
93. Lo C.M., Liu C.L., Lau G.K. Liver transplantation for chronic hepatitis B with lamivudine-
resistant YMDD mutant using add-on adefovir dipivoxil plus lamivudine // Liver Transpl. - 2005. -
N11.-P. 807-813.
94. Perrillo R.P., Wright T., Rakela J., et al. Lamivudine North American Transplant Group. A multi¬
center United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplan¬
tation for chronic hepatitis B // Hepatology, — 2001. — N 33. — P. 424-432.
95- Lo C.M., Cheung S.T., Lai C.L. et al. Liver transplantation in Asian patients with chronic hepa¬
titis B using lamivudine prophylaxis // Ann. Surg. - 2001. - N 233. — P. 276-281.
96. Naoumov N.V., Lopes A.R., Burra P. et al. Randomized trial of lamivudine versus hepatitis B
immunoglobulin for long-term prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation //
J. Hepatol. - 2001, - N 34. - P. 888-894.
97. Dodson S.R, de Vera M.E., Bonham C.A. et al. Lamivudine after hepatitis B immune globulin
is effective in preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation // Liver Transpl. - 2000. -
N 6. - P. 434-439.
98. Buti M., Mas A., Prieto M. et al. A randomized study comparing lamivudine monotherapy after
a short course of hepatitis B immune globulin (HBIg) and lamivudine with long-term lamivudine
plus HBIg in the prevention of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation // J. Hepatol. -
200.3. -N 38. - P. 811-817.
99. Han S.H., Ofman J., Holt C. et al. An efficacy' and cost-effectiveness analysis of combination
hepatitis B immune globulin and lamivudine to prevent recurrent hepatitis B after orthotopic liver
transplantation compared with hepatitis B immune globulin monotherapy // Liver Transpl, - 2000. -
N 6. - P. 731-748,
100. Marzano A., Salizzoni M., Debernardi-Venon W. et al. Prevention of hepatitis B virus recur¬
rence after liver transplantation in cirrhotic patients treated with lamivudine and passive immunopro-
phylaxis //J. Hepatol. - 2001. - N 34. - P. 903-910.
101. Rosenau J., Bahr M.J., Tillman H.L. et al. Lamivudine and low-dose hepatitis B immune
globulin for prophylaxis of hepatitis B reinfection after liver transplantation: possible role of mutations
in the YMDD motif prior to transplantation as a risk factor for reinfection //J. Hepatol. - 2001. -
N 34. - P. 895-902.
102. Sanchez-Fueyo A„ Rimola A., Grande L, et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation fol¬
lowed by hepatitis B virus vaccination; a new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence
after liver transplantation j j Hepatology. - 2000. - N 31. - P. 496-501.
103. Sanchez-Fueyo A., Martinez-Bauer E., Rimola A. Hepatitis B vaccination after liver transplan¬
tation //Hepatology^ - 2002. - N 36. - P. 257-258.
104. Barcena R., Fernandez-Braso M., Urman J. et al. Response to hepatitis B virus vaccine in
patients transplanted for HBV-related liver disease under specific gamma globulin prophylaxis //
Transplant Proc. — 1999, — N 31. — P. 2459-2460.
105. Albeniz-Arbizu E., Barcena-Marugan R., Oton-Nieto E. et al. Prophylaxis of recurrent hepa¬
titis B virus by vaccination after liver transplant: preliminary results // Transplant Proc. - 2003. -
N 35. - P. 1848-1849.
106. Bienzle U., Gunther M., Neuhaus R. et al. Immunization with an adjuvant hepatitis B vac¬
cine after liver transplantation for hepatitis B-related disease // Hepatologjc — 2003. — N 38. -
P. 811-819.
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	527

107. Angelico M., Paolo D., Trinito M. et al. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B
vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis // Hepatology. - 2002. - N 35. -
P. 176-181.
108. Perrillo R„ Rakela J„ Dienstag J. et al. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B
after liver transplantation // Hepatology. — 1999. — N 29. — P. 1581-1586.
109. Lok A.S.F. Liver transplantation for patients with lamivudine-resistant HBV: what is the opti¬
ma] prophylactic strategy.? // Liver Transpl. - 2005. — N 11. — P. 490-493.
110. Neuberger J„ Portmann B., Macdougall B.R. et al. Recurrence of primary biliary cirrhosis after
liver transplantation // N Engl J Med. — 1982. - N 306. - P. 1-4.
111. Poison RJ., Portmann B., Neuberger J. et al. Evidence for disease recurrence after liver trans¬
plantation for primary biliary cirrhosis. Clinical and histologic follow-up studies // Gastroenterology. -
1989. - N97. - P. 715-725.
112. Liermann Garcia R.F., Evangelista Garcia C., McMaster P. et al. Transplantation for primary
biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center // Hepatology. — 2001. —
N 33. - P. 22-27.
113. Hübscher S., Elias E., Buckels J. et al. Primary biliary cirrhosis. Histological evidence of disease
recurrence after liver transplantation // J. Hepatol. - 1993. - N 18. - P. 173-184.
114. Sebagh M., Farges O., Dubel L, et ai. Histological features predictive of recurrence of primary
biliary cirrhosis after liver transplantation // TYansplantation. — 1998. — N 65. - P. 1328-1333.
115. Sylvestre P.B., Batts K.P., Burgart L.J. et al. Recurrence of primary biliary cirrhosis after liver
transplantation: histologic estimate of incidence and natural history // Liver Transpl. - 2003. -
N 9. - P. 1086-109.3.
116. Khettry U„ Anand N., Faul P.N. et al. Liver transplantation for primary biliaiy cirrhosis: a long¬
term pathologic study // Liver Transpl. — 2003. — N 9. — P. 87-96.
117. Dubel L., Gorges 0., Bismuth H. et al. Kinetics of anTH-M2 antibodies after liver transplanta¬
tion for PBC //J. Hepatol. - 1995. - N 23. - P. 674-681.
118. Neuberger J,, Bunson B., Hübscher S. et al. Immunosuppression affects the rate of recurrent
primary biliary cirrhosis after liver transplantation // Liver Transpl. — 2004. - N 10. — P. 488-491.
119. Neuberger J. Recurrent primary biliary cirrhosis // Liver Transpl. - 2003. — N 9. —
P. 539-546.
120. Goss J. A., Shackleton C.R., Farmer D.G. et al. Orthotopic liver transplantation for primary scle¬
rosing cholangitis: a 12-year single center experience // Ann. Surg. — 1997. — N 225. — P. 472-483.
121. Graziadei I.W., Wiesner R.H., Marotta P.J. et al. Long-term results of patients undergoing liver
transplantation for primary sclerosing cholangitis // Hepatology. - 1999. — N 30. - P. 1121-1127.
122. Sheng R., Zajko A.B., Campbell W.L. Biliary strictures in hepatic transplants: prevalence
and types in patients with primary sclerosing cholangitis vs. those with other liver diseases // Am. J.
Roentgenol. - 1993. - N 161. - P. 297-300.
123. Harrison R.F., Davies M.H., Neuberger J.M. et al. Fibrous and obliterative cholangitis in liver
allografts: evidence of recurrent primaiy sclerosing cholangitis.? // Hepatology. - 1994. — N. 20. —
P. 356-361,
124. Narumi S., Roberts J.P., Emond J.C. et al. Liver transplantation for sclerosing cholangitis //
Hepatology. - 1995. - N 22. - P. 451-457.
125. Graziadei I.W.. Wiesner R.H., Batts K.P. et al. Recurrence of primaiy sclerosing cholangitis
following liver transplantation // Hepatology. - 1999. — N 29. - P. 1050-1056,
126. Gopal D.V., Corless C.L., Rabkin J.M. et al. Graft failure from severe recurrent primary
sclerosing cholangitis following orthotopic liver transplantation //J. Clin. Gastroenterol. — 2003. —
N 37. - P. 344-347,
127. Rai R.M,, Boitnott J.. Klein A.S. et al. Features of recurrent primary' sclerosing cholangitis in
two consecutive liver allografts after liver transplantation // J. Clin. Gastroenterol. — 2001. — N 32. -
P. 151-154.
128. Solano E., Khakhar A., Bloch M. et al. Liver transplantation for primary sclerosing cholan¬
gitis // Transplant Proc. - 2003, - N 35. - P. 2431-2431.
129. Kugelmas M., Spiegelman P., Osgood M.J. et al. Different immunosuppressive regimens and
recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation // Liver TYanspl. — 2003. —
N 9. - P. 727-732.
528	Раздел	II.	Трансплантация	печени

130. Harnois D.M., Angulo P., Jorgensen R.A. et al. High-dose ursodeoxycholic acid as ther¬
apy for patients with primary sclerosing cholangitis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — N 96. -
P. 1558-1562.
131. Prados E., Cuervas-Mons V., de la Mata M. et al. Outcome of autoimmune hepatitis after liver
transplantation // Transplantation, - 1998. - N 66. - P. 1645-1650.
132. Molmenti E.P., Netto G.J,, Murray N.G. et al. Incidence and recurrence of autoimmune/alloim-
mune hepatitis in liver transplant recipients // Liver Transpl. - 2002. — N 8. — P. 519-526.
133. Vogel A., Heinrich E., Bahr M.J. et al. Long-term outcome of liver transplantation for autoim¬
mune hepatitis j I Clin. Transplant. — 2004. — N 18. — P. 62-69.
134. Neuberger J., Portmann B., Caine R. et al. Recurrence of autoimmune chronic active hepatitis
following orthotopic liver grafting j j Transplantation. - 1984. — N 37. — P. 363-365.
135. Ayata G., Gordon F.D., Lewds W.D. et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a
long-term pathologic study // Hepatology. — 2000. — N 32. - P. 185-192.
136. Ratziu V„ Samuel D., Sebagh M, et al. Long-term follow-up after liver transplantation for
autoimmune hepatitis; evidence of recurrence of primary disease // J. Hepatol. - 1999. — N 30. —
P. 131-141.
137. Reich D.J., Fiel I., Guarrera J.V. et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis j j
Hepatology. - 2000. - N 32. - P. 693-700.
138. Renz J.F., Ascher N.L. Liver transplantation for nonviral, nonmalignant diseases: problem of
recurrence // World J. Surg. - 2002. - N 26. - P. 247-256.
139. Alvarez F., Berg P.A., Cianchi F.B., et al. International Autoimmune Hepatitis Group report:
review of criteria for diagnosing of autoimmune hepatitis //J. Hepatol. — 1999. — N 31. — P. 929-
938.
140. Duclos-Vallee J.C., Sebagh M., Rifai K. et al. A 10 year follow up study of patients transplanted
for autoimmune hepatitis: histological recurrence proceeds clinical and biochemical recurrence //
Gut. - 2003. - N 52. - P. 893-897.
141. Gotz G-, Heuhas R., Bechstein W.O. et al. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver trans¬
plantation /7 Transplant Proc. - 1999. - N 31. — P. 430-431.
142. Lohse A.W., Obermayer-Sitaub P., Gerken G. et al. Development of cytochrome P450 2D6-
specfic LXM-autoantibodies following liver transplantation for Wilson disease - possible association
with a steroid resistant transplant rejection episode //J. Hepatol. - 1999. — N 31. — P. 149-155.
143. Milkiewicz P., Hübscher S.G., Skiba G. et al. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver
transplantation // Transplantation. - 1999. — N 68. - P. 253-256.
144. Wright H.L., Bou-Abboud C.F., Hassanein T. et al. Disease recurrence and rejection follow¬
ing liver transplantation for autoimmune chronic active liver disease j j Transplantation. — 1992. —
N 53. - P. 136-139.
145. Manns M.P., Bahr J.M. Recurrent autoimmune hepatitis after liver tran.splantation — when
non-self becomes self // Hepatology. — 2000. — N 32. - P. 868-870.
146. Birnbaum A.H., Benkov K.J., Pittman N.S. et al. Recurrence of autoimmune hepatitis in chil¬
dren after liver transplantation //J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. - 1997. - N 25. - P. 20-25.
147. Trouillot T.E., Shrestha R,, Kam I. et al. Successful withdrawal of prednisone after adult liver
transplantation for autoimmune hepatitis // Liver Transpl. - 1999. - N 5. - P. 375-380.
148. Czaja A.J. The immunoreactive propensity of autoimmune hepatitis: is it corticosteroid-depend
after liver transplantation? // Liver Transpl. — 1999. — N 5. — P. 460-463.
149. Hayashi M., Keefe E.B., Krams S.M. et al. Allograft rejection after liver transplantation for
autoimmune liver disease // Liver Transpl. — 1998. — N 4. — P. 208-214.
150. Osorio R.W., Ascher N.L., Avery M. et al. Predicting recidivism after orthotopic liver transplan¬
tation for alcoholic liver disease // Hepatolog>'. — 1994. — N 20. - P. 105-110.
151. Miguet M., Moniiet E., Vanlemmens C. et al. Predictive factors of alcohol relapse after ortho¬
topic liver transplantation for alcoholic liver disease // Gastroenterol Clin. Biol. — 2004. - N 28. -
P. 845-851.
152. Foster P.P., Fabrega F., Karademir S. et al. Prediction of abstinence from ethanol in alcoholic
recipients following liver transplantation // Hepatology. - 1997. - N 25. - P. 1469-1477.
153. DiMartini A., Weinreib R., Fireman M. Liver transplantation in patients with alcohol and other
substance use disorders // Psychiatr. Clin. North Am. — 2002. — N 25. — P. 195-209.
154. Jauhar S., Talwalkar J.A., Schneekloth T. et al. Analysis of factors that predict alcohol relapse
following liver transplantation // Liver Transpl. — 2004. — N 10. — P. 408-411.
Глава 14. Рецидивы заболеваний печени после трансплантации	529

155. Bellamy C.O., Di Martini A.M., Ruppert K. et al. Liver transplantation for alcoholic cirrho¬
sis: long-term follow-up and impact of disease recurrence // Transplantation. - 2001. — N 72. —
P. 619-626.
156. Lim J.K., Keeffe E.B. Liver transplantation for alcoholic liver disease: current concepts and
length of sobriety // Liver Transpl. — 2004. - N 10. — P. 31-38.
157. Berlakovich G.A., Steininger R., Herbst F. et al. Efficacy of liver transplantation for alco¬
holic cirrhosis with respect to recidivism and compliance // Transplantation. — 1994. — N 58. —
P. 56D-565.
158. Everson G., Bharadhwaj G., House R. et al. Long-term follow-up of patients with alcoholic liver
disease who underw'ent hepatic transplantation // Liver Transpl Surg. - 1997. - N 3. — P. 263-274.
159. Lucey M.R., Carr K„ Beresford T.P. et al. Alcohol use after liver transplantation in alcoholics:
a clinical cohort follow-up study // Hepatology. - 1997. - N 26. - P. 192-196,
160. Pageaux G.P., Bismuth M., Perney P. et al. Alcohol relapse after liver transplantation tor alco¬
holic liver disease: does it matter.? //J. Hepatol. — 2003. - N 38. — P. 629-634.
161. Belle S.H., Beringer K.C., Deire K.M. Liver transplantation for alcoholic liver disease in the
United States: 1988-1995 // Liver Transpl Surg. - 1997. - N 3. - P. 212-217.
162. Cuadrado A., Fabrega E., Casafont F. et al. Alcohol recidivism impairs long-term patient
survival after orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease // Liver Transpl. — 2005. —
N11.-P. 420-426.
163. Wiley T.E., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical pro¬
gression of hepatitis C infection // Hepatology. — 1998. — N 28, — P. 805-809.
164. Halff G., Todo S., Tzakis A.G. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome // Ann,
Surg. - 1990. - N 211. - P. 43-49.
165. Jamieson N.V., Williams R., Caine R.Y. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome //
Ann. Chir. - 1991. - N 45. - P. 362.
166. Hemming A.W., Langer B., Greig P. et al. Treatment of Budd-Chiari syndrome with portosys¬
temic shunt or liver transplantation j j Am.J. Surg. — 1996. — N 171. — P. 176,
167. Srinivasan P., Rela M., Prachalias A. et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome //
Transplantation. — 2002, — N 73. — P. 973.
168. Melear J.M., Goldstein R.M., Levy M.F. et al. Hematologic aspects of liver transplantation for
Budd-Chiari syndrome with special reference to myeloproliferative disorders // IVansplantatioii. —
2002. - N 74. - P. 1090.
169. Cruz E., Ascher N.L., Robers J.P. et al. High incidence of recurrence and hematologic events
following liver transplantation for Budd-Chiari syndrome j j Clin Transplant. - 2005. - N 19, -
P. 501-506.
530	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Роль
ретрансплантации
К.М. Ольтофф, Д.Ф. Маркманн
ГЛАВА
15
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Ретрансплантации после первичной ОТП составляют от 8 до 10% всех трансплан¬
таций печени в США.
• После ретрансплантаций отмечают более низкую, чем после первичных транс¬
плантаций, выживаемость пациентов и трансплантатов. Лучшие результаты
достигают при проведении ретрансплантации в 1-ю нед или через большой про¬
межуток времени после трансплантации.
• Следует проявлять осторожность при принятии решения о выполнении ретран¬
сплантации по поводу рецидивирующего заболевания. Ретрансплантацию не
проводят при тяжелой декомпенсации заболевания, плохом функциональном
состоянии пациента, высокой оценке по MELD, в пожилом возрасте, а также при
проведении диализа или респираторной поддержке.
• Вопрос об эффективности трансплантации при рецидивирующем гепатите С
спорен. Сама инфекция HCV не должна быть противопоказанием к ретрансплан¬
тации.
• Необходимы разработка и утверждение моделей, позволяющих прогнозировать
результаты ретрансплантации на основании общего состояния пациента, тяжести
заболевания и характеристик донорского трансплантата.
• Несмотря на то что результаты ретрансплантации обычно хуже результатов
первичной трансплантации, данную процедуру следует рассматривать как потен¬
циально жизнесохраняющее лечение при острой дисфункции трансплантата или
в тщательно отобранных случаях рецидивирующего заболевания и хронической
недостаточности трансплантата.
Огромный успех трансплантации печени с 1980-х гг. привел к быстрому увели¬
чению количества пациентов в листе ожидания, не сопоставимому с ростом коли¬
чества доступных трупных трансплантатов или живых доноров; разрыв продолжает
увеличиваться. Последние опубликованные статистические данные показали, что в
2003 г. на 17 ООО пациентов в листе ожидания приходилось лишь 5364 трансплантата
[1]. В результате этого неравенства процесс распределения органов для отдельных
пациентов представляет постоянный источник споров, особенно в отношении соот¬
ветствующего распределения трансплантатов печени пациентам с неудачной первой
трансплантацией. Несмотря на значительные достижения в принятии медицинских
решений, хирургической технике, интенсивной терапии и иммуносупрессии, у ряда
пациентов все еще развивается острая или хроническая недостаточность трансплан¬
тата, что требует выполнения ретрансплантаций, составляющих от 8 до 10% всех
ежегодно проводимых в США трансплантаций. В 2003 г. 478 реципиентам (8.9%)
Глава 15. Роль ретрансплантации
531

трансплантация печени была выполнена не впервые. За этот же период умерли
1819 пациентов, не дождавшись своей первой трансплантации печени (ежегодный
отчет SRTR, 2004). Кроме того, результаты ретрансплантаций обычно хуже, чем
результаты первичных трансплантаций, а долгосрочная выживаемость снижается с
каждой последующей трансплантацией (рис. 15.1) [2].
Ретрансплантация связана не только с клиническими и техническими сложно¬
стями. Вследствие зшеличения затрат и ограниченного числа доступных донорских
органов выполнение операции создает серьезные финансовые и этические проблемы.
Затраты больниц на ретрансплантацию значительно выше, а продолжительность
госпитализации пациентов, получивших второй трансплантат, больше. Кроме того,
ретрансплантация всегда связана с уменьшением пула донорских органов, которые
могли бы быть отданы пациентам, имеющим большие шансы на выживание [3, 4J.
В данной главе рассмотрены причины ретрансплантации, ее технические моменты,
факторы, влияющие на результаты ретрансплантации, а также этические проблемы.
Месяцы
Рис. 15.1. Выживаемость реципиентов, перенесших несколько трансплантаций печени. Выживаемость
реципиентов после первой ортотопической трансплантации печени (ОТП) сравнили с таковой после
второй, третьей и четвертой ОТП в одноцентровом исследовании Калифорнийского университета в
Лос-Анджелесе (UCLA), охватывающем два десятилетия [2]. (Из Busuttil R.W., Farmer D.G., Yersiz Н. et al.
Analysis of long-term outcomes of 3200 liver transplantations over two decades; a single-center experience //
Ann. Surg. - 2005. - N 241 (6). - P. 905-916.)
ЧАСТОТА ВЫПОЛНЕНИЯ РЕТРАНСПЛАНТАЦИИ И ПОКАЗАНИЯ
К НЕЙ
Частота ретрансплантаций в отдельных центрах за последние 10 лет составляет от 7
до 17% [2, 4-13], причем из года в год она изменяется. В Питсбургском университете
была изучена частота выполнения ретрансплантаций и показания к ним за три вре¬
менных промежутка: начало 1980-х, конец 1980-х и 1990-е гг. Исследование выявило
значительное непрерывное снижение частоты ретрансплантаций; от 33% в начале
1980-х гг. до 13% в 1990-е [10], что явилось результатом улучшения клинической
оценки, иммуносупрессии, технических усовершенствований и разработки новых
противовирусных препаратов. Общая частота ретрансплантаций в США, в группе
532
Раздел 11. Трансплантация печени

пациентов, перенесших трансплантацию в 2001 и 2002 гг., составила 9,4% всех паци¬
ентов. получивших трансплантат трупной печени (ежегодный отчет OPTN и SRTR,
2004).
Наряду с частотой ретрансплантации с течением времени менялись и показания к
ее выполнению. Отмечено резкое снижение частоты проведения ретрансплантаций
по поводу острого и хронического отторжения. Согласно выполненному в Германии
исследованию с описанием 114 ретрансплантаций, в начале 1980-х гг. ретранспланта¬
ции в основном производили по поводу острого и хронического отторжения (с часто¬
той до 27%) [14]. Однако в более поздних исследованиях основной причиной ретран¬
сплантаций (по данным UCLA) стало ПНТ, составляющее более 25% всех причин
ретрансплантации [15]. В соответствии с данными ретроспективного Питсбургского
исследования по ретрансплантациям за 19-летний период, частота выполнения
ретрансплантаций по поводу отторжения снизилась с 13,2 до 1%, а по поводу ТПА — с
8,1 до 3,8%. Однако частота выполнения ретрансплантаций по поводу ПНТ увеличи¬
лась с 4,6 до 6% [10].
У детей ретрансплантации выполняют достаточно часто. Показания к их выпол¬
нению обычно отличаются от показаний у взрослых (часто проводят по техническим
причинам). Частота ретрансплантаций у детей выше, чем у взрослых (от 15 до 29%)
[16-18]. К факторам, предрасполагающим к увеличению частоты ретрансплантаций
в этой популяции, относят использование сплит-трансплантатов и трансплантатов
уменьшенного объема, небольшую массу доноров и реципиентов и отсутствие при¬
верженности лечению у подростков. Готовность хирургов-трансплантологов и гепа¬
тологов предоставить детям более одного и двух трансплантатов выше. И, к счастью,
результаты ретрансплантаций у детей значительно лучше, чем у взрослых.
Показания к ретрансплантации у детей и у взрослых можно разделить на две груп¬
пы: необходимость в экстренной трансплантации в первые дни и недели после опе¬
рации из-за недостаточности трансплантата, возникшей вследствие его дисфункции
или технических осложнений, и необходимость в поздней ретрансплантации, обу¬
словленной развитием хронического отторжения, рецидива основного заболевания
или поздними техническими осложнениями со стороны кровеносных сосудов или
желчных протоков.
ПОКАЗАНИЯ к РАННЕЙ РЕТРАНСПЛАНТАЦИИ
Первичная дисфункция трансплантата
Термин «первичная дисфункция трансплантата» используют для описания широ¬
кого спектра клинических состояний, при которых аллотрансплантат не может обе¬
спечить адекватную метаболическую и/или синтетическую функции, У пациентов
отмечают различной выраженности гемодинамические и метаболические нарушения,
опасные развитием мультиорганной недостаточности. Тяжесть общей печеночной
дисфункции может быть оценена посредством определения биохимических и метабо¬
лических маркеров, включая повышенные активности трансаминаз и концентрации
билирубина, сохраняющийся метаболический ацидоз, повышенное МНО. Диагноз
ПНТ — диагноз исключения — устанавливают при определении полного первичного
отсутствия функции трансплантата или при его дисфункции, которые не связаны с
техническими или другими причинами со стороны реципиента. ПНТ представляет
наиболее частую причину ретрансплантаций в первые дни после ОТП. При распре¬
делении второго органа следует строже отнестись к диагностике ПНТ, поскольку он
подразумевает дисфункцию трансплантата, приводящую к смерти пациента в течение
1-й нед после трансплантации. К диагностическим критериям ПНТ относят актив¬
Глава 15. Роль ретрансплантации	533

ность трансаминаз 5000 и более, значение МНО 2,5 и более, pH менее 7,3, содержание
лактата 4,0 и более. Данные критерии дают возможность быстро придать пациентам
статус 1, позволяющий поместить их на вершину листа ожидания. В ряде случаев
дисфункция имеет менее острое течение: повышена продолжительность холестаза,
наблюдаются признаки ишемического повреждения трансплантата на биопсии пече¬
ни, а также медленное или неадекватное восстановление его функции. В случае неэф¬
фективности лечения ранняя дисфункция трансплантата или отсроченное нефунк-
ционирование трансплантата (ОНТ), несмотря на частое несоответствие критериям
статуса 1, могут потребовать выполнения ретрансплантации. Часто такие пациенты
длительно пребывают в отделении реанимации и интенсивной терапии, у них повы¬
шен риск развития серьезных инфекционных осложнений [19, 20].
Использование трансплантатов от асоциальных доноров или доноров с расши¬
ренными критериями (ДРК), то есть доноров более высокого риска, на основании
демографических, клинических, лабораторных или гистологических данных может
повышать риск развития ранней дисфункции трансплантата. Хотя понятие ДРК
точно не определено, дисфункция трансплантатов от таких доноров развивается чаще.
К трансплантатам от ДРК обычно относят органы пожилых доноров и ДСС, транс¬
плантаты с жировым гепатозом, сплит-трансплантаты, а также органы с увеличенной
продолжительностью ХОЛОДОВОЙ ишемии. Каждый из этих факторов обусловливает
снижение выживаемости трансплантатов, увеличивая потенциальную потребность
в ретрансплантации. Вследствие увеличения разрыва между потребностью в транс¬
плантатах печени и номинальным количеством органов произошло значительное
увеличение частоты использования трансплантатов ДРК. Например, в 1994 г. пере¬
сажено лишь 164 (4% всех трансплантатов печени) трансплантата печени от доноров
старше 65 лет, а к 2003 г. их количество возросло до 519 (9,1% всех трансплантатов);
всего с 2002 по 2003 г. количество трансплантированных органов от ДСС увеличилось
на 43% [21]. Увеличение частоты развития ПНТ связано с более широким исполь¬
зованием трансплантатов от доноров старше 50 лет (от 1,5% в начале 1980-х гг. до
22,5% в 1990-е) [10]. С точки зрения этики ретрансплантация должна быть доступной
альтернативой, позволяющей безопасно использовать органы от ДРК при возможном
их плохом функционировании. Ранее эти трансплантаты использовали для лечения
пациентов в безнадежных ситуациях, что сопровождалось низкой выживаемостью
пациентов и трансплантатов. С накоплением опыта и анализом результатов пришло
понимание того, что для получения приемлемых результатов органы следует исполь¬
зовать у менее тяжелобольных реципиентов, поскольку более стабильные пациенты
способны лучше переносить период относительной дисфункции трансплантата или
потребность в ретрансплантации [22]. Идеальный подбор доноров для определенных
реципиентов невозможен при действующей системе распределения, не учитывающей
качество трансплантатов.
Тромбоз печеночной артерии
Острый ТПА все еще представляет значительную проблему, несмотря на снижение
частоты развития (приблизительно 5%). ТПА связан со значительным увеличени¬
ем заболеваемости и смертности, часто необходима ретрансплантация. В обзоре по
15 европейским центрам трансплантации печени частота развития ТПА была ниже
5%, но при этом смертность от данного осложнения составила 55%, а частота про¬
ведения ретрансплантации — 80% [23]. Выполнение фибринолиза, хирургическая
тромбэктомия и непосредственная реваскуляризация в ряде случаев позволяют избе¬
жать ретрансплантации, но большинству пациентов необходим второй трансплантат.
Ранее пациентам с ТПА, диагностированным в течение 1-й нед после трансплантации.
534	Раздел	II.	Трансплантация	печени

присваивали статус 1. Однако последние данные показывают, что риск смерти реци¬
пиентов с ТПА, ожидающих ретрансплантации, значительно ниже, чем риск смерти
пациентов, нуждающихся в трансплантации по другим показаниям, относящимся к
статусу 1 (ФПН или ПНТ) [24]. Поэтому при ТПА у взрослых с ФПН в первые 7 сут
после трансплантации (у детей до 14 сут) можно определить лишь статус 1А, После
7 сут у таких пациентов оценка по MELD может доходить до 40 баллов.
ПОКАЗАНИЯ К ПОЗДНЕЙ РЕТРАНСПЛАНТАЦИИ
Хроническое отторжение
Современные варианты иммуносупрессии практически устранили потребность в
ретрансплантациях по поводу острого отторжения и значительно снизили количество
ретрансплантаций по поводу хронического отторжения. Однако хроническое оттор¬
жение — значимое показание для поздних ретрансплантаций, В недавнем крупном
исследовании в Геинесвилле (Флорида) 27% поздних ретрансплантаций, как у детей,
так и у взрослых, были выполнены по поводу хронического отторжения [25]. Группа
из Киото сообщила, что хроническое отторжение, ведущее к потере трансплантата и
требующее ретрансплантации, развивалось у 35% реципиентов ТПЖД [26],
Первичный билиарный цирроз
Несмотря на первоначальные разногласия, в настоящее время четко установ¬
лено, что частота рецидивов ПБЦ, развивающихся в среднем через 3-6 лет после
трансплантации, составляет от 10 до 20%. Рецидивирующий ПБЦ обычно мед¬
ленно прогрессирует и редко требует ретрансплантации [27]. В исследованиях
Калифорнийского университета Сан-Франциско (UCSF) рецидивы ПБЦ возникли у
9 пациентов. Из них недостаточность трансплантата развились у 3 пациентов, 1 из
которых умер, другой был занесен в лист ожидания, а 3-й успешно перенес ретран¬
сплантацию [28].
Первичный склерозирующий холангит
Гистологические признаки рецидива ПСХ после ОТП отмечают у 14-41% реципи¬
ентов [29]. При диагностике ПСХ следует исключать повреждения желчных прото¬
ков, связанные с анастомотическими, ишемическими и инфекционными стриктурами,
которые могут иметь схожую клинику, в исследовании на основании базы данных
UNOS из 2154 пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу ПСХ, 315
(14,6%) потребовалась ретрансплантация [30]. Причинами для ретрансплантаций
были не только рецидивы ПСХ, но и часто встречающиеся билиарные осложнения и
хроническое отторжение,
Аутоиммунный гепатит
При трансплантации печени по поводу АИГ наблюдают не только высокую частоту
успешных результатов, но и высокий риск развития отторжения и тяжелого рецидива
АИГ. Частота рецидивирования варьирует от 16 до 46%. Прогрессирование заболе¬
вания может быть замедлено посредством лечения глюкокортикоидами и усиления
Глава 15. Роль ретрансплантации	535

иммуносупрессии. Значительному числу пациентов в конечном итоге необходимо
проведение ретрансплантации печени [31J.
Неалкогольный стеатогепатит
В небольшом количестве исследований было установлено, что частота рецидиви-
рованйя неалкогольного стеатогепатита у пациентов, перенесших ОТП, составляет
от 10 до 47% [32, 33]. Сахарный диабет, гиперлипидемия и ожирение, связанные с
неалкогольным стеатогепатитом, достаточно часто встречаются после трансплан¬
тации печени. При этом (по данным серии биопсий) заболевание прогрессирует от
жировой дистрофии печени до посттрансплантационного цирроза. Потенциальным
фактором риска рецидивирования неалкогольного стеатогепатита является куму¬
лятивное использование глюкокортикоидов [33]. В настоящее время существует
небольшое количество данных относительно ретрансплантаций по поводу рецидива
неалкогольного стеатогепатита. Однако доля пациентов в США, подвергающихся
трансплантации печени по поводу этого заболевания, увеличивается, что вызывает
особое беспокойство.
Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени — вторая по распространенности причина печеноч¬
ной недостаточности, требующая ОТП. Во многих исследованиях было показано,
что частота рецидивирования данного заболевания может достигать 30-40%, но
рецидивирование алкогольного цирроза печени и печеночной недостаточности раз¬
вивается редко [34]. Доказана также несостоятельность предположений, что алко¬
гольный рецидивизм ведет к плохой приверженности к иммуносупрессии с развитием
преждевременной потери трансплантата [35]. Однако возобновление употребления
алкоголя следует считать противопоказанием к ретрансплантации печени. При реше¬
нии вопроса относительно выполнения ретрансплантации в этой группе пациентов
следует тщательно оценивать психосоциологическую ситуацию.
Вирус гепатита В
Ранее рецидивирующий HBV после ОТП приводил к быстропрогрессирующему
ухудшению функции печени, сопровождаясь исключительно высокой смертностью
[36]. профилактика данного заболевания посредством HBIG и оральных аналогов
нуклеозидов позволила значительно снизить частоту его рецидивирования, а выжи¬
ваемость после ОТП по поводу HBV-инфекции стала сравнима с выживаемостью
после ОТП по другим показаниям [37]. Тем не менее рецидивы иногда возникают
(приблизительно 5%), главным образом, в связи с приобретенной му'гацией HBV [38].
Однако ретрансплантации по поводу рецидивирующей HBV-инфекции в настоящее
время проводят редко.
Вирус гепатита С
Цирроз печени, обусловленный HCV, в настоящее время является наиболее распро¬
страненным показанием к трансплантации печени в США [39, 40]. После ОТП HCV
можно определить в сыворотке крови практически у всех HCV-инфицированных до
трансплантации пациентов, хотя выраженность гистологических рецидивов значи¬
тельно варьирует [41]. Через 4 нед после трансплантации содержание РНК HCV может
536	Раздел И. Трансплантация печени

достигать показателей, в 10 раз превышающих предтрансплантационные, а развитие
фиброза печени может протекать быстрее [42-45]. В отличие от HBV в настоящее
время нет лечения, влияющего на частоту рецидивирования НСУ-инфекции или про¬
грессирование заболевания, хотя достигнуты некоторые успехи в противовирусной
терапии [46, 47]. Естественное течение посттрансплантационной НСУ-инфекции
относительно вялое. Приблизительно в 20% случаев инфекция может обусловливать
постоянное повреждение трансплантата с развитием цирроза печени через 5-10 лет,
доля таких исходов может увеличиваться [48,49].
РЕЗУЛЬТАТЫ ретрансплантацйи
Сравнение с первичной трансплантацией
Ранние исследования относительно трансплантации печени показали, что для
ретрансплантации по сравнению с первичной трансплантацией характерна значи¬
тельно худшая выживаемость пациентов и трансплантатов. Наряду с улучшением
результатов первичной трансплантации подобную тенденцию наблюдают и в отно¬
шении результатов ретрансплантации. Однако при включении всех пациентов резуль¬
таты ретрансплантации все еще уступают результатам первичной трансплантации [2,
50,51]. В недавнем отчете SRTR показано, что у пациентов, перенесших ретрансплан¬
тацию с 2001 по 2002 г., отмечена более низкая выживаемость, чем у пациентов, полу¬
чивших первый трансплантат (ежегодный отчет OPTN/SRTR, 2004, табл. 15.1):
Таблица 15.1. Нескорректированная выживаемость трупных трансплантатов печени после первичных
трансплантаций и ретрансплантаций через 3 мес, 1 год, 3 года и 5 лет
3 мес
1 год
3 года
5 лет
N
%
Стан¬
дарт,
%
N
%
Стан¬
дарт,
%
N
%
Стан¬
дарт,
%
N
%
Стан¬
дарт,
%
Всего
9131
88,2
0,3
9131
81,4
0,4
8697
72,2
0,5
6119
65,9
0,5
Первичная транс¬
плантация
8275
89,4
0,3
8275
83,1
0,4
7863
74,1
0.5
7275
68,2
0,5
Ретрансплантация
печени
856
77,0
1,4
856
65,4
1,6
834
54,7
1,7
844
46,1
1,7
Таблица 9.9 из ежегодного отчета OPTN/SRTR. Данные на 3 мал 2004 г. Группы трансплантаций
выполняли в 2001-2002 гг. для З-месячной и 1-летней выживаемости; 1999-2000 гг. — для 3-летней
выживаемости и 1997-1998 гг. для — 5-летней выживаемости. Под выживаемостью трансплантатов
подразумевали выживаемость отдельных трансплантатов до развития их недостаточности.
Указанные данные и их анализ (проведенный UNOS н URREA по договору с HHS) были доложены
в ежегодном отчете сети получения органов и трансплантации и Научного регистра реципиентов
трансплантатов США, 2004 г. За предоставление и интерпретацию этих данных несут ответственность
только авторы.
2004 Annual Report of the U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific
Registry of Transplant Recipients; Transplant Data 1994-2003. Department of Health and Human Services,
Health Resources and Services Administration, Healthcare Systems Bureau. Division of TYansplantation,
Rockville, MD; United Network for Organ Sharing, Richmond, VA; University Renal Research and Education
Association, Ann Arbor, MI,
Выбор времени для ретрансплантации
Различные анализы показали, что выбор времени для выполнения ретрансплан¬
тации имеет огромное значение для ее исхода [5, 50, 52, 53]. Исследование UCLA
Глава 15. Роль ретрансплантации
537

выявило, что выживаемость пациентов, перенесших ретрансплантацию в течение
1 нед после трансплантации, практически эквивалентна выживаемости пациентов,
перенесших ретрансплантацию спустя большой промежуток времени после первич¬
ной трансплантации. У пациентов же, перенесших ретрансплантацию в период с 8 по
30 сут после трансплантации, исходы значительно хуже, что придает особое значение
необходимости выявления реципиентов, нуждающихся в ранней ретрансплантации.
Установлены четкие различия в выживаемости реципиентов, нуждающихся в
ранней неотложной ретрансплантации и требующих элективного второго трансплан¬
тата. В некоторых случаях выживаемость пациентов, перенесших ретрансплантацию
спустя многие месяцы после первичной трансплантации, сравнима с выживаемостью
пациентов, получивших единственный трансплантат. При экстренной ретрансплан¬
тации, обычно проводимой в первые 30 сут после трансплантации и обусловленной
первичной дисфункцией трансплантата, затраты на лечение выше, продолжитель¬
ность госпитализации больше, а выживаемость хуже [4]. Несмотря на простоту с тех¬
нической точки зрения, высокая смертность, вероятно, является следствием тяжелого
клинического состояния таких реципиентов [9].
Результаты ретрансплантации печени у пациентов,
инфицированных вирусом гепатита С
Вопрос о результатах ретрансплантации у HCV-инфицированных пациентов спо¬
рен, в различных медицинских центрах мнения расходятся. Ранее считали, что
результаты ретрансплантации у HCV-инфицированных реципиентов значительно
хуже, чем у пациентов с другими заболеваниями (HCV в качестве независимого фак¬
тора риска повышения смертности) [44, 54-57J. Ранний фиброзирующий холестати¬
ческий гепатит во многих медицинских центрах рассматривали как противопоказание
к ретрансплантации. При тщательном рассмотрении ряда ранних сообщений можно
обнаружить, что значительная часть послеоперационных смертельных исходов
приходилась на первые 90 сут. Можно сделать заключение, что причина летальных
исходов у НСV-инфицированных реципиентов трансплантатов печени — не только и
не столько тяжелая рецидивирующая HCV-инфекция, сколько плохое периопераци-
онное состояние таких пациентов, подвергающихся ретрансплантации. В некоторых
медицинских центрах поддерживали проведение ретрансплантации по поводу HCV-
инфекции в ранние сроки после рецидивирования заболевания [54]. Другие иссле¬
дователи сообщали, что самый точный прогностический фактор — общее состояние
HCV-инфицированного пациента на момент ретрансплантации [58]. В недавнем
исследовании на основании базы данных SRTR, оценивающем относительное влияние
HCV-инфицированности на смертность после ретрансплантации печени, было пока¬
зано, что у перенесших ретрансплантацию HCV-инфицированных пациентов риск
смерти на 30% выше, чем у реципиентов без HCV (рис. 15.2) [59]. Заслуживает внима¬
ния тот факт, что повышение риска смерти отмечали у пациентов молодого возраста
(от 18 до 39 лет) и у перенесших трансплантацию в последние годы (с 2000 по 2002 г.).
Возможно, это отражает готовность трансплантационных центров выполнить ретран¬
сплантацию молодым пациентам с более тяжелым заболеванием. Однако в данном
исследовании не сравнивали исходы у реципиентов с HCV и другими специфическими
расстройствами, а исходные различия между группами могут иметь меньшее значе¬
ние, чем тяжесть заболевания на момент ретрансплантации [60].
Несмотря на то что ретрансплантации у HCV-позитивных пациентов составля¬
ют приблизительно 40% общего количества ретрансплантаций в США (существует
тенденция к увеличению данного показателя), большинство операций проводят не
по поводу рецидива HCV-инфекции. В ряде исследований отмечают лишь незначи-
538	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Лет после трансплантации
HCV-(N)“
HCV+(N)“
1254
464
778
263
582
192
404
145
272
93
150
54
Рис. 15.2. Кривые Каплана-Мейера, сравнивающие нескорректированную смертность HCV-позитивных
и HCV-негативных реципиентов, перенесших ретрансплантацию печени с 1997 по 2002 г., по базе данных
Научного регистра реципиентов трансплантатов (SRTR) [59]. а — количество пациентов, имеющих риск
смерти на определенный промежуток времени. (Из Pelletier S.J., Schaubel D.E., Punch J.D, et al. Hepatitis
С is a risk factor for death after liver retransplantation // Liver Transpl. — 2005. — N 11 (44), — P.,434-440.
American Association for the Study of Liver Diseases.}
тельные различия в выживаемости между HCV-инфицированными и пациентами с
другими причинами для ретрансплантации при равенстве прочих переменных [61,
62], поэтому ретрансплантацию следует рассматривать как возможный выбор при
лечении рецидивирующей НСУ-инфекции, Однако HCV-инфицированным паци¬
ентам необходим более тщательный подход к принятию решений с выполнением
ретрансплантацйи до развития тяжелой декомпенсации [51, 63], что может быть
затруднительно в условиях действующей системы распределения, отдающей преиму¬
щество пациентам с наиболее тяжелым состоянием.
Причины смерти после ретрансплантации
Большинство смертельных исходов после ретрансплантации (обычно в первые
недели после операции) обусловлено сепсисом и мультиорганной недостаточностью.
Частота развития смертельных исходов в результате сепсиса в 2 раза выше, чем после
первичной трансплантации; в 50% случаев сепсис обусловлен грибковой инфекцией
[55, 64]. По последним данным UCSF, у 28% пациентов, перенесших ретранспланта¬
цию, отмечено развитие тяжелых инфекций в 1-й мес после операции; 17,5% паци¬
ентов из этой группы умерли в течение первых 6 мес от мультиорганной недостаточ¬
ности, обусловленной сепсисом или плохим функционированием трансплантата [65].
Роайаи (Roayaie) и соавт. сообщили, что приблизительно 2/3 смертельных исходов
после ретрансплантаций по поводу рецидивов НСУ-инфекции были обусловлены
инфекциями [57]. Высокая частота потери трансплантатов в связи с сепсисом у таких
пациентов может отражать угнетение их иммунной системы до ретрансплантации, а
также плохое функциональное состояние. Учитывая полученные данные, снижение
иммуносупрессии в предоперационном периоде и проведение более эффективной
г лава 15. Роль ретрансплантации
539

антибактериальной профилактики у пациентов, подвергающихся ретрансплантации,
могут быть оправданы. К менее распространенным причинам смертельных исходов
после ретрансплантации относят технические проблемы, например, интраоперацион-
ную летальность, артериальный и портальный тромбоз, а также послеоперационные
осложнения (сердечно-сосудистые, неврологические осложнения, возраст заболева¬
ния и церсистирующую печеночную недостаточность).
Прогностические факторы смертности после ретрансллантации
В попытке максимизировать использование доступных органов были предприняты
усилия для определения факторов, связанных с результатами лечения, для создания
модели, позволяющей точно предсказывать выживаемость пациентов, подвергающих¬
ся ретрансплантации печени. Очевидно, что основное влияние на результаты ретран¬
сплантации оказывает не только качество донорского органа, но и тяжесть состояния
реципиента. Многомерный анализ, проведенный UCLA, показал, что к независимым
факторам риска, прогнозирующим плохие исходы ретрансплантации, относят про¬
должительность ХОЛОДОВОЙ ишемии донорского органа более 12 ч, необходимость в
искусственной вентиляции легких в предоперационном периоде, предоперационные
концентрации креатинина выше 1,6 мг% и билирубина выше 13мг% [53, 64]. Розен
(Rosen) и Мартин (Martin) определили, что высокое содержание билирубина и креа¬
тинина прогнозирует плохие результаты ретрансплантации у HCV-инфицированных
пациентов [56]. По данным Питсбургского университета, к прогностическим призна¬
кам плохих исходов после ретрансплантации печени относят пожилой возраст донора,
пол и вариант иммуносупрессии [52]. По данным Синайского медицинского центра,
возраст реципиентов старше 50 лет, предоперационное содержание креатинина более
2 мг% и интраоперационные трансфузии компонентов крови значительно ухудшали
выживаемость пациентов, нуждающихся в ретрансплантации спустя более 6 мес после
первичной трансплантации [55],
Модели прогнозирования выживаемости после
ретрансллантации
Критический дефицит донорских органов и увеличение времени ожидания пациен¬
тами трансплантации заставили многих исследователей разрабатывать математиче¬
ские модели, способные точно прогнозировать выживаемость после трансплантации.
Розен (Rosen) и соавт. оценивали риск смерти на основании предоперационных пара¬
метров пациентов, подвергающихся ретрансплантации, включая возраст реципиента,
содержание креатинина и билирубина, отсутствие диагноза ПНТ и оценку состояния
по UNOS [66]. Кроме того, в попытке прогнозирования выживаемости пациентов
относили к группам низкого, среднего и высокого риска на основании их возраста,
концентраций креатинина и билирубина, а также времени после трансплантации (от
15 до 60 сут). Полученные данные были подтверждены в многоцентровом междуна¬
родном исследовании [67], В другой модели, предложенной Маркманном (Markmann)
и соавт. на основании базы данных UCLA, также применяли систему оценки, исполь¬
зующую пять неинвазивных и легкодоступных клинических параметров, включая
возраст реципиента, содержание креатинина и билирубина, продолжительность
ХОЛОДОВОЙ ишемии и состояние дыхательной системы [64]. У пациентов, набиравших
4 из возможных 5 баллов, 1-летняя выживаемость составляла лишь 27%. Данная
классификационная система выделяла пациентов с высокой степенью риска и низкой
выживаемостью в трех используемых базах данных (UCLA, Бэйлорского универси¬
540	Раздел	II.	Трансплантация	печени

тетского медицинского центра и регистра UNOS). Позже Гобриал (Ghobrial) и соавт.
предложили универсальную модель для прогнозирования выживаемости при первич¬
ных трансплантациях и при ретрансплантациях, предназначенную для использования
в качестве руководства при распределении отдельных органов определенным реци¬
пиентам на основании тяжести заболевания и предполагаемых исходов. В качестве
прогностических критериев в этой системе использовали оценку по MELD, возраст
реципиента и выбор времени для трансплантации [63j. Ни одна из этих моделей не
определила диагноз НСУ-инфекции как плохой прогностический признак в много¬
мерном анализе. Использование представленных моделей теоретически может усо¬
вершенствовать процесс принятия решений, улучшить выживаемость и увеличить
эффективность использования органов.
Оценка по MELD и ретрансплантация
При первичной трансплантации оценка по MELD не коррелирует с исходами опе¬
рации, за исключением наиболее высоких баллов [68]. Однако в популяции паци¬
ентов, подвергающихся ретрансплантации, оценка по MELD может иметь большее
значение, хотя и при наличии некоторых расхождений [69]. В исследовании на базе
Университета Небраски оценка по MELD коррелировала с выживаемостью у паци¬
ентов, подвергавшихся ретрансплантации [70]. В многоцентровом исследовании,
проведенном Розеном (Rosen), было показано, что оценка по MELD прогнозировала
выживаемость пациентов, подвергавшихся ретрансплантации через 15 сут после пер¬
вичной трансплантации печени [67]. В недавнем исследовании, проведенном Яо (Yao)
и соавт., отмечена тенденция к корреляции между оценкой по ЧТП, MELD и 1-летней
посттрансплантационной смертностью. При этом у пациентов, набравших по ЧТП
не менее 10 баллов и по MELD не менее 25 баллов, отмечены худшие 1- и 5-летние
результаты [65]. Представленные исследования демонстрируют, что использование
оценки по MELD при распределении трансплантатов печени среди пациентов, подвер¬
гающихся ретрансплантации, имеет некоторые недостатки, поскольку пациентам дан¬
ной популяции для попадания на вершину списка распределения необходимо иметь
достаточную тяжесть состояния, в результате чего упускается время, необходимое для
получения хороших результатов ретрансплантации. Ретрансплантация при более низ¬
кой оценке по MELD сопровождается лучшими результатами. В других моделях, пред¬
ложенных для определения диапазона оценки по MELD, связанного с оптимальными
результатами ретрансплантации у пациентов с HCV и без него, было установлено, что
оптимальные результаты ретрансплантации достигают при оценке по MELD менее
28 баллов (у 21 пациента с HCV и 24 пациентов без него) [57,71].
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ОТ ЖИВЫХ ДОНОРОВ
и РЕТРАНСПЛАНТАЦИЯ
с увеличением использования трансплантатов правой доли печени от живых доно¬
ров хирурги-трансплантологи и гепатологи столкнулись с техническими решениями
относительно использования живых доноров при ретрансплантациях. При этом
появился и ряд новых этических проблем, в том числе можно ли выполнять ретран¬
сплантацию реципиентам органов от живых доноров, не отвечающим критериям
UNOS (например, при крупных ГЦК). В недавних исследованиях трансплантаций от
живых доноров, организованных консорциумом A2ALL, ретрансплантация потребо¬
валась 37 из 385 (9,6%) взрослым реципиентам трансплантатов от взрослых живых
доноров в большинстве случаев по техническим причинам [72]. Технические пробле¬
Глава 15. Роль ретрансплантации	541

мы заметно уменьшаются при увеличении опыта. Поэтому с уменьшением количества
технических осложнений при первичных трансплантациях у пациентов данной груп¬
пы ожидают снижение частоты выполнения ретрансплантаций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наряду с улучшениями результатов первичных трансплантаций подобную тен¬
денцию наблюдают и в отношении ретрансплантаций. В настоящее время 1-летняя
выживаемость после ретрансплантаций в США составляет приблизительно 65%,
что значительно ниже, чем при первичных ОТП (ежегодный отчет SRTR, 2004).
Установлена связь результатов ретрансплантаций с рядом клинических критери¬
ев. Наиболее важный фактор — предоперационное состояние реципиента, которое
определяют в зависимости от респираторной поддержки, почечной недостаточности,
физического состояния, возраста и оценки по MELD. Кроме того, на результаты
ретрансплантаций влияют промежуток времени от первичной трансплантации до
ретрансплантации, продолжительность Холодовой ишемии донорского органа и
качество донора. Влияние ретрансплантаций на выживаемость всех пациентов, ожи¬
дающих трансплантации печени, и рентабельность данной процедуры спорны. В ряде
анализов установлено, что в данной популяции самым значимым прогностическим
критерием является медицинское состояние реципиента, поэтому без ответа остается
вопрос, могут ли результаты ретрансплантации у HCV-инфицированных пациентов
быть удовлетворительными. Возможно, усовершенствование принятия решений
позволит улучшить результаты ретрансплантаций у пациентов этой группы [60,73].
Несмотря на значительные усовершенствования, худшие по сравнению с первич¬
ными ОТП, общие результаты ретрансплантаций стали причиной возникновения
массы вопросов относительно их экономической и этической целесообразности.
С другой стороны, полный запрет ретрансплантаций обусловливает появление эти¬
ческих вопросов относительно отказа пациентам в лечении. Кроме того, ограничение
ретрансплантаций помешало бы попыткам расширить пул трансплантатов за счет
маргинальных доноров. В случае принятия всеми центрами агрессивной страте¬
гии отбора органов необходимо создать безопасную систему ретрансплантаций.
Ретрансплантацйя представляет важный способ лечения пациентов, перенесших
трансплантацию печени, у которых развилась недостаточность трансплантата. Для
обеспечения максимальной эффективности ретрансплантаций следует осмотрительно
и взвешенно принимать решение относительно их выполнения. Необходимы даль¬
нейшие исследования, поскольку при распределении органов для ретрансплантаций
недостаточно одной лишь оценки по MELD. Следует избегать выполнения бесполез¬
ных трансплантаций и ретрансплантаций в подгруппе пациентов с низкими шансами
на выживание. Именно для этих целей разрабатывают и тестируют модели по опреде¬
лению популяции пациентов с прогнозируемыми приемлемыми исходами, также
определяют факторы, влияющие на выживание. Данные модели и анализы должны
предоставить важную информацию, на основании которой появится возможность
делать обоснованные клинические заключения при отборе кандидатов, наиболее под¬
ходящих для выполнения ретрансплантации.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Busuttil R.W., Farmer D.G., Yersiz H. et al. Analysis of long-term outcomes of 3200 liver trans¬
plantations over tw'o decades: a single-center experience // Ann. Surg. - 2005. - N 241 (6). -
P. 905-916. — Discussion 916-8.
Недавний одноцентровой обзор на основании данных крупного трансплантационного центра
США, вклюгающий показания к ретрансплантациям, и их результаты.
542	Раздел	II.	Трансплантация	печени

Burton J.R. Jr., Sonnenberg A., Rosen H.R. Retransplantation for recurrent hepatitis С in the MELD
era: maximizing utility // Liver Transpl. — 2004. - N 10 (Suppl. 2). - P. 59-64.
Прекрасный обзор исследований, оценивающих прогностигеские критерии при ретрансплантаци¬
ях с предложениями по достижению максимальной эффективности ретрансплантаций у HCV-
инфицированных реципиентов в условиях дефицита донорских органов.
Charlton М. Retransplantation for HCV-the view through a broken crystal ball j j Liver Transpl. —
2005. - N 11 (4). - P. 382-383.
В данной статье представлены результаты ретрансплантаций у HCV-инфицированных реци¬
пиентов (на основании анализа базы данных SRTR) с прекрасными комментариями и обзором
последних сообщений относительно пациентов с HCV.
Ghobrial R.M., Gornbein J., Steadman R. et al. Pretransplant model to predict posttranspiant surviv¬
al in liver transplant patients // Ann. Surg, — 2002. — N 236 (3). — P. 315-322, discussion 322-3.
В данной статье предложена модель по прогнозированию выживаемости пациентов после
ретрансплантаций с использованием предтрансплантациоиных факторов (на основании резуль¬
татов одпоцентровых и многоцентровых исследований, а также базы данных UNOS).
Markmann J.F., Gornbein J., Markowitz J.S. et al. A simple model to estimate survival after retrans¬
plantation of the liver 11 Transplantation. - 1999. - N 67 (3). - P. 422-430.
В данной статье предложена модель по прогнозированию выживаемости пациентов после
ретрансплантаций с использованием предтрансплантациоиных факторов (на основании резуль¬
татов одно- и многоцентровых исследований, а также базы данных UNOS).
Pelletier S.J., Schaubel D.E., Punch J.D. et al. Hepatitis С is a risk factor for death after liver retrans¬
plantation // Liver Transpl. - 2005. - N 11 (4). - P. 434-440.
В данной статье представлены результаты ретрансплантаций у HCV-инфицированных реци¬
пиентов (на основании анализа базы данных SRJR) с прекраснъши комментариями и обзором
последних сообщений относительно пациентов с HCV.
Rosen H.R., Prieto М., Casanovas-Taltavull Т, et al. Validation and refinement of survival models for
liver retransplantation // Hepatology. — 2003. — N 38 (2). - P. 460-469.
В данной статье предложена модель по прогнозированию выживаемости пациентов после
ретрансплантаций с использованием предтрансплантациоиных факторов (на основании резуль¬
татов одно- и многоцентровых исаюдований, а также базы данных UNOS).
Yao F.Y., Saab S., Bass N.M. et al. Prediction of survival after liver retransplantation for late graft
failure based on preoperative prognostic scores // Hcpatolog\'. — 2004. — N 39 (1). — P. 230-238.
В данной статье предложена модель по прогнозированию вг.тиваемости пациентов после
ретрансплантаций с использованием предтрансплантациоиных факторов (на основании резуль¬
татов одноцентровых и многоцентровых исследований, а также базы данных UNOS).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hanto D.W., Fishbein Т.М., Pinson C.W. et al, Liver and intestine transplantation: summary
analysis, 1994-2003 // Am. J. Transplant. - 2005. - ■ N 5 (4 Pt 2). P. 916-933.
2. Busuttil R.W., Farmer D.G., Yersiz H. et al. Analysis of long-term outcomes of 3200 liver
transplantations over two decades; a single-center experience // Ann. Surg. — 2005, — N 241 (6). —
P. 905-916. - discussion 916-8,
3. Reed A., Howard R.J,, Fujita S. et al. Liver retransplantation: a single-center outcome and finan¬
cial analysis // Transplant Proc. — 2005. — N 37 (2). — P. 1161-1163.
4. Azoulay D., Linhares M.M., Huguet E. et al. Decision for retransplantation of the liver: an experi¬
ence- and cost-based analysis//Arm. Surg. — 2002. - N 236 (6). — P. 713-721. — Discussion 721.
5. Powelson J.A., Cosimi A.B., Lewis W.D. et al. Hepatic retransplantation in New England-a region¬
al experience and survival model j j Transplantation. - 1993. - N 55 (4). - P. 802-806.
6. Wong Т., Devlin J., Rolando N. et al. Clinical characteri.stics affecting the outcome of liver retrans¬
plantation // Transplantation. — 1997, — N 64 (6). — P. 878-882.
7. Kumar N.. Wall W.J., Grant D.R. et al. Liver retransplantation // Transplant Proc. - 1999, -
N 31 (1-2). - P. 541-542.
8. Lerut J., Laterre P.F., Roggen F. et al. Adult hepatic retran.splantation, UCL experience // Acta.
Gastroenterol- Belg. - 1999. - N 62 (3). - P. 261-266.
9. De Carlis L., Slim A.O., Giacomoni A. et al. Liver retransplantation: indications and results over a
15-year experience//Transplant Proc, - 2001. - N 33 (l-*2). - P. 1411-1413.
Глава 15. Роль ретрансллантации	543

10. Kashyap R., Jain A., Reyes J. et al. Causes of retransplantation after primary liver transplantation
in 4000 consecutive patients: 2 to 19 years follow-up // Transplant Proc. — 2001. — N 33 (1-2). -
P. 1486-1487.
11. Dudek K., Nyckowski P., Zieniewicz K. et al. Liver retransplantation: indications and results //
Transplant Proc. - 2002. - N 34 (2). - P. 638-639.
12. Jimenez M., Turrion V.S., Alvira L.G. et al. Indications and results of retransplantation
after a series of 406 consecutive liver transplantations // Transplant Proc. — 2002. - N 34 (1). —
P. 262-263.
13. Meneu Diaz J.C., Vicente E„ Moreno Gonzalez E. et al. Indications for liver retransplantation:
1087 orthotopic liver transplantations between 1986 and 1997 // Transplant Proc. — 2002. — N 34
(1). - P. 306.
14. Fangmann J.. Ringe B., Hauss J. et al. Hepatic retransplantation: the hanover experience of two
decades j j Transplant Proc. - 1993. - N 25. - P. 1077.
15. Markmann J., Markowitz J., Yersiz H. et al. Long-term survival after retransplantation of the
liver// Ann. Surg. - 1997. - N 226 (4). - P. 408-420.
16. Newell K.A., MillisJ.M., Bruce D.S. et al. An analysis of hepatic retransplantation in children //
Transplantation. - 1998. - N 65 (9). - P. 1172-1178.
17. Achilleos O.A., Mirza D.F., Talbot D. et al. Outcome of liver retransplantation in children //
Liver Transpl. Surg. - 1999. - N 5 (5). - P. 401-406.
18. Deshpande R.R., Rela M„ Girlanda R. et al. Long-term outcome of liver retransplantation in
children // TYansplantation. - 2002. - N 74 (8). - P. 1124-1130.
19. Deschenes M., Belle S.H., Krom R.A. et al. Early allograft dysfunction after liver transplanta¬
tion: a definition and predictors of outcome. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases Liver Transplantation Database // Transplantation. — 1998. — N 66 (3). — P. 302-310.
20. Yersiz H., Shaked A., Olthoff K. et al. Correlation between donor age and the pattern of liver
graft recovery after transplantation j j Transplantation. - 1995. - N 60 (8). - P. 790-794.
21. Delmonico F.L., Sheehy E., Marks W.H. et al. Organ donation and utilization in the United
States, 2004 // Am.J. Transplant. - 2005. - N 5 (4 Pt 2). - P. 862-873.
22. Cameron A., Busuttil R.W. AASLD/ILTS transplant course: is there an extended donor suitable
for everyone? // Liver Transpl. - 2005. - N 11 (11 Suppl. 2). - P. 2-5.
23. Stange B., Glanemann M., Nuessler N. et al. Hepatic arteiy thrombosis after adult liver trans¬
plantation // Liver Transpl. — 2003, — N 9 (6). — P. 612-620.
24. Wiesner R.H, MELD/PELD and the allocation of deceased donor livers for status 1 recipients
with acute fulminant hepatic failure, primary nonfunction, hepatic artery thrombosis, and acute Wilson
disease // Liver Transpl. - 2004. - N 10 (10 suppl. 2). - P. 17-22.
25. Reed A., Howard R.J., Fujita S. et al. Liver Retransplantation: a single-center outcome and finan¬
cial analysis // Transplant Proc. — 2005. — N 37 (2). — P. 1161-1163.
26. Ogura Y., Kaihara S., Haga H. et al. Outcomes for pediatric liver retransplantation from living
donors // Transplantation. - 2003. - N 76 (6), - P. 943-948.
27. Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recur¬
rence //J. Hepatol. - 2003. - N 39 (2). - P. 142-148.
28. Renz J.F., Ascher N.L. Liver transplantation for nonviral, nonmalignant diseases: problem of
recurrence//World J. Surg. - 2002. - N 26 (2). - P. 247-256.
29. Graziadei I.W. Recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation // Liver
Transpl. - 2002. - N 8 (7). - P. 575-58L
30. Maheshwari A., Yoo H.Y., Thuluvath P.J. Long-term outcome of liver transplantation in
patients with PSC: a comparative analysis with PBC // Am.J. Gastroenterol. - 2004. - N 99 (3). -
P. 538 -542.
31. Neuberger J. Transplantation for autoimmune hepatitis // Semin. Liver Dis. — 2002. — N 22
(4). - P. 379-386.
32. Kim W.R., Poterucha J.J., Porayko M.K. et al. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis
following liver transplantation //TYansplantation. - 1996. - N 62 (12). - P. 1802-1805.
33. Contos M.J., Cales W., Sterling R.K. et al. Development of nonalcoholic fatty liver disease after
orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis // Liver Transpl. - 2001. - N 7 (4). -
P. 363-373.
544	Раздел	II.	Трансплантация	печени

34. Bravata D.M., Olkin I., Barnato A.E. et al. Employment and alcohol use after liver transplanta¬
tion for alcoholic and nonalcoholic liver disease: a systematic review // Liver Transpl. — 2001. — N 7
(3). - P. 191-203.
35. Pageaux G„ Michel J., Coste V. et ah Alcoholic cirrhosis is a good indication for liver transplanta¬
tion, even for cases of reciffivism // Gut. - 1999. - N 45. - P. 421-426.
36. Ishitani M., McGory R., Dickson R. et al. Retransplantation of patients with severe posttrans¬
piant hepatitis B in the first allograft // Transplantation. - 1997. - N 64 (3). - P. 410-414.
37. Anselmo D.M., Ghobrial R.M., Jung L.C, et al. New' era of liver transplantation for hepatitis B;
a 17-year single-center experience // Ann. Surg. - 2002. - N 235 (5). - P. 611-619.; discussion
619-20.
38. Schiff E.R., Lai C.L., Hadziyannis S. et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant
hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients // Hepatology. — 2003. — N 38 (6), —
P. 1419-1427.
39. Berenguer M„ Wright T.L. Treatment strategies for hepatitis C: intervention prior to liver trans¬
plant, pre-emptively or after established disease // Clin, Liver Dis. — 2003. — N 7 (3). — P. 631-650.
vii.
40. Brown R.S. Hepatitis C and liver transplantation // Nature. - 2005. — N 436 (7053), —
P. 973-978.
41. Van Vlierberghe H., Troisi R., Colle I. et al. Hepatitis C infection-related liver disease: pat¬
terns of recurrence and outcome in cadaveric and living-donor liver transplantation in adults /,/
Transplantation, - 2004. - N 77 (2). ~ P. 210-214.
42. Machicao V.I., Bonatti H„ Krishna M. et al. Donor age affects fibrosis progression and graft sur¬
vival after liver transplantation for hepatitis C // Transplantation. — 2004. - N 77 (1). - P. 84-92.
43. Forman L.M., Lewis J.D., Berlin J.A. et al. The association betw'een hepatitis C infection and sur¬
vival after orthotopic liver transplantation // Gastroenterology. - 2002. - N 122 (4). - P. 889-896.
44. Berenguer M., Prieto M., Palau A. et al. Severe recurrent hepatitis C after liver retransplant&tion
for hepatitis C virus-related graft cirrhosis // Liver Transpl. - 2003. - N 9 (3). — P. 228-235.
45. Berenguer M. Host and donor risk factors before and after iiver transplantation that impact HCV
recurrence // Liver Transpl. — 2003. — N9(11). — P. 44-47.
46. Berenguer M. Treatment of hepatitis C after liver transplantation // Clin. Liver Dis. — 2005. -
N 9 (4). - P. 579-600.
47. Everson G.T., Trotter J., Forman L. et ah Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerat¬
ing dosage regimen of antiviral therapy // Hepatology. — 2005. — N 42 (2). - P. 255-262.
48. Berenguer M., Ferrell L., Watson J. et al. HCV-related fibrosis progression following liver trans¬
plantation: increase in recent years //J. Hepatol. — 2000. — N. 32 (4). — P. 673-684.
49. Rosen H.R., Gretch D.R., Oehlke M, et al. Timing and severity of initial hepatitis C recur¬
rence as predictors of long-term liver allograft injury j j Transplantation. - 1998. - N 65 (9). —
P. 1178-1182.
50. Yoo H.Y., Maheshwari A., Thuluvath P.J. Retransplantation of liver: primary graft nonfunction
and hepatitis C virus are associated with worse outcome // Liver Transpl, - 2003. - N 9 (9). -
P. 897-904.
51. Biggins S.W., Beldecos A., Rabkin J.M. et al. Retransplantation for hepatic allograft failure:
prognostic modeling and ethical considerations // Liver Transpl. — 2002. — N 8 (4). — P. 313-322.
52. Doyle H.R.. Morelli F., McMichael J. et al. Hepatic Retransplantation-an analysis of risk factors
associated with outcome // Transplantation. - 1996. - N 61 (10). - P. 1499-1505.
53. Markmann J.F., Markowitz J.S., Yersiz H. et al. Long-term survival after retransplantation of the
liver. // Ann. Surg, - 1997. - N 226 (4). - P. 408-418, discussion 418-20.
54. Ghobrial R.M. Retransplantation for recurrent hepatitis C // Liver Transpl. — 2002. - N 8 (10
suppl. 1). - P, 38-43.
.55. Facciuto M„ Heidt D., Guarrera J. et al. Retransplantation for late liver graft failure: predictors
of mortality // Liver Transpl. - 2000 — N 6 (2). — P. 174-179.
56. Rosen H.R., Martin P. Hepatitis C infection in patients undergoing liver retransplantation //
Transplantation. - 1998. - N 66 (12). - P. 1612-1616.
57. Roayaie S., Schiaiio T.D., Thung S.N. et al. Results of retransplantation for recurrent hepatitis C
// Hepatology. - 2003. - N 38 (6). - P. 1428-1436.
rnasa 15. PoJib peTpaHcnnaHTaMUM	545

58. Neff G,W„ O’Brien C.B., Nery J. et al. Factors that identify survival after liver retransplantation
for allograft failure caused by recurrent hepatitis C infection // Liver Transpl. - 2004. — N 10 (12). —
P. 1497-1503.
59. Pelletier S.J,, Schaubel D.E., Punch J,D. et al. Hepatitis C is a risk factor for death after liver
retransplantation // Liver Transpl. - 2005. - N 11 (4). — P. 434-440.
60. Charlton M. Retransplantation for HCV-the view' through a broken crystal ball // Liver
Transpl. - 2005. - N 11 (4). - P. 382-383.
61. McCashland T.M. Retransplantation for recurrent hepatitis C: positive aspects j j Liver
TVanspl. - 2003. - N 9 (11). - P. 67-72.
62. 'Watt K.D., Lyden E.R., McCashland T.M. Poor survival after liver retransplantation: is hepatitis
C to blame.? // Liver Transpl. - 2003. - N 9 (10). - P. 1019-1024.
63. Ghobrial R.M., Gornbein J., Steadman R, et al. Pretransplant model to predict posttranspiant
survival in liver transplant patients // Ann. Surg. - 2002. - N 236 (3). — P. 315-322, discussion
322-3.
64. Markmann J.F., Gornbein J., Markow'itz J.S, et al. A simple model to estimate survival after
retransplantation of the liver//Transplantation. - 1999. — N 67 (3). — P. 422-430.
65. Yao F.Y., Saab S., Bass N.M. et al. Prediction of survival after liver retransplantation for late graft
failure based on preoperative prognostic scores // Hepatology. - 2004. - N 39 (1). - P. 230-238.
66. Rosen H.R., Madden J.P., Martin P. A model to predict survival following liver retransplantation
// Hepatology. - 1999. - N 29 (2). - P. 365-370.
67. Rosen H.R., Prieto M., Casanovas-Taltavull T. et al. Validation and refinement of survival models
for liver retransplantation // Hepatology. — 2003. — N 38 (2). — P. 460-469.
68. Desai N.M., Mange K.C., Crawford M.D. et al. Prefficting outcome after liver transplanta¬
tion: utility of the model for end-stage liver disease and a newly derived discrimination function //
TVansplantation. - 2004. — N 77 (1). - P. 99-106.
69. Edwards E., Harper A. Does MELD work for relisted candidates? // Liver Transpl. — 2004. —
N10 (10 suppl. 2).-P. 10-16.
70. Watt K.D.S., Menke T., Lyden E. et al. Mortality while awaiting liver retransplantation; predict¬
ability of MELD scores // Transplant Proc, - 2005. - N 37 (5). - P. 2172-2173.
71. Burton J.R. Jr., Sonnenberg A., Rosen H.R. Retransplantation for recurrent hepatitis C in the
MELD era: maximizing utility // Liver Transpl. — 2004. — N 10 (Suppl. 2). — P. 59-64.
72. Olthoff K.M., Merion R.M., Ghobrial R.M. et al. Outcomes of 385 adult-to-adult living donor
liver transplant recipients: a report from the A2ALL consortiuni // Ann. Surg. — 2005. - N 242 (3). -
P. 314-323, discussion 323-5.
73. Burton J.R. Jr., Rosen H.R. Retransplantation for hepatitis C: what do we really know? // Liver
Transpl. - 2004. - N 10 (12). - P. 1504-1506.
546	Раздел	11	Трансплантация	печени

Гепатобилиарные
осложнения
трансплантации
гемопоэтических
клеток
Д. Левитски, М.Ф. Соррелл
ГЛАВА
16
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
• Наиболее точный прогностический показатель развития тяжелой печеночной
дисфункции — раннее повышение функциональных печеночных проб после
трансплантации гемопоэтических клеток (ТГК).
• Основные причины острых заболеваний печени после ТГК — острая форма
БТПХ, лекарственная токсичность и вирусные инфекции.
• При классических проявлениях БТПХ и ССО обычно нет необходимости в
выполнении биопсии печени, но отсутствие всех диагностических критериев
или подозрение относительно другой этиологии заболевания могут потребовать
гистологического подтверждения.
• Основные причины хронических заболеваний печени после ТГК — HBV, HCV,
перегрузка железом и хроническая БТПХ.
• Риск развития острой HBV-инфекции после ТГК в значительной степени зависит
от наличия у донора или реципиента определяемой ДНК HBV.
• Выраженность перегрузки печени железом после ТГК хорошо коррелирует с раз¬
витием в последующем цирроза печени.
• Поражение печени вирусами семейства герпеса или грибковыми инфекциями
после ТГК, несмотря на редкую встречаемость, может быть опасным для жизни,
и потому требует ранней диагностики и своевременного начала лечения.
За несколько последних десятилетий ТГК (костного мозга или стволовых клеток)
из экспериментальной процедуры стала спасительной, потенциально излечивающей
терапией для пациентов с разнообразными гематологическими и онкологическими
заболеваниями. В настоящее время ТГК — широко принятое альтернативное лечение
при рефрактерной лейкемии, лимфомах, талассемии, апластической анемии, серпо¬
видноклеточной анемии, раке молочной железы и иммунодефицитных синдромах.
Усовершенствование подготовительных схем, профилактики БТПХ, а также профи¬
лактики и лечения инфекционных заболеваний привело к значительному увеличению
долгосрочной безрецидивной выживаемости после ТГК.
Острые и хронические гепатобилиарные осложнения остаются ахиллесовой пятой
ТГК, обусловливая значительную заболеваемость и смертность после этой процеду¬
ры. Предтрансплантационная оценка доноров и реципиентов, а также тщательное
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток
547

наблюдение после ТГК снижают частоту развития тяжелых осложнений со стороны
печени. В данной главе рассмотрены распространенные и менее распространенные
этиологические факторы, диагностика и ведение этих осложнений.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Распространенность хронических заболеваний печени у реципиентов ТГК, по
данным литературы, варьирует в зависимости от размера исследуемой группы, про¬
должительности наблюдения и способов диагностики. Нарушения биохимических
показателей, характеризующих функцию печени, в первые 12 мес после ТГК встреча¬
ют достаточно часто, особенно у реципиентов аллогенных трансплантатов [1]. В этот
период основные причины нарушений биохимических показателей у реципиентов
аллогенных трансплантатов — БТПХ, лекарственная гепатотоксичность и вирусные
гепатиты, а при аутотрансплантациях — рецидив основного заболевания и сепсис.
Заболевания печени могут обусловливать до 30% всех смертельных исходов у реци¬
пиентов ТГК [2]. У реципиентов неродственных трансплантатов или трансплантатов,
полученных от доноров с нарушениями функции печени, отмечают I ювышенный риск
развития тяжелых заболеваний печени [2].
Хронические заболевания печени, часто обусловленные вирусными гепатитами,
встречают у многих реципиентов ТГК, проживших длительный срок после транс¬
плантации [3]. В крупнейшем исследовании (>3700 реципиентов) при долгосрочной
выживаемости пациентов отметили медленное прогрессирование цирроза печени [4].
Кумулятивная частота встречаемости цирроза печени через 10 и 20 лет после ТГК
составила 0,6 и 3,8% соответственно. Вторым по распространенности заболеванием
печени (после цирроза) у реципиентов ТГК был гепатит С.
ОЦЕНКА ДОНОРОВ
Сразу же после подбора подходящего донора проводят его оценку, включая
исследования функции печени и серологические исследования на инфекции, кото¬
рые потенциально могут передаваться реципиенту с подавленным иммунитетом
(табл. 16.1). Наибольшую значимость представляет обследование на антитела к HBV,
HCV и ЦМВ, позволяющее оценить риск передачи данных инфекций и необходимость
в более тщательном наблюдении и профилактике.
Таблица 16.1. Оценка донора и реципиента при трансплантации гемопоэтических клеток
Донор
Реципивкг
• функциональные печеночные пробы
• Вирус гепатита В
- Поверхностные антигены и антитела к ним
- 1дЭ к ядерному антигену
-ДНК
• Антитела к вирусу гепатита С
• 1дС к цитомегаловирусу
• Функциональные печеночные пробы
« Вирус гепатита В
- Поверхностные антигены и антитела к ним
- IgG к ядерному антигену
-ДНК
• Антитела к вирусу гепатита С
• IgG к цитомегаловирусу
• IgG к Varicella zoster
• IgG к ВЭБ
• Исследование содержания железа
- Железо, ОЖСС, ферритин
• Ультразвуковое исследоаание печени и желчевыводящих путей
с допплеровским исследованием сосудов
Примечание. IgG — иммуноглобулин G; ДНК
железосвязывающая способность сыворотки.
дезоксирибонуклеиновая кислота; ОЖС - общая
548
Раздел II. Трансплантация печени

ОЦЕНКА РЕЦИПИЕНТОВ И ДИАГНОСТИКА У НИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Дифференциальная диагностика заболеваний печени данной популяции зависит
от периода времени, прошедшего после ТГК (рис. 16.1). Функциональные печеноч¬
ные пробы и клинические признаки заболеваний печени (например, боли в правом
верхнем квадранте живота, желтуха, асцит, увеличение массы тела) следует тщатель¬
но контролировать в течение посттрансплантационного периода. Любое подозрение
на заболевание печени необходимо немедленно проверить, поскольку ранние диа¬
гностика й лечение улучшат прогноз при большинстве патологий. В первую очередь
проводят обследование на инфекции, изучают лекарственный анамнез и выполняют
скрининговые исследования на вирусные гепатиты. Визуализационные исследования
могут быть полезны на всех этапах после ТГК, особенно при подозрении на ССО,
осложнения желчнокаменной болезни или развитие цирроза печени.
Необходимость и безопасность биопсии для определения причины нарушения
функции печени после ТГК спорны, обнаружение специфических критериев забо¬
леваний, например ССО и БТПХ, позволяет избежать выполнения биопсии. Однако
биопсия печени позволяет отклонить множество различных диагнозов и рекоменда¬
ций по ведению, особенно при наличии факторов риска реактивации гепатитов Б и С
[5-8]. Коагулопатия и тромбоцитопения могут ограничить возможность выполнения
биопсии печени. Чрескожную биопсию можно проводить пациентам с низким риском
кровотечения (тромбоциты >75 ООО, МНО <1,5). У таких пациентов биопсия под уль¬
тразвуковым контролем с использованием небольшой режущей иглы реже сопрово¬
ждается осложнениями [9]. Трансюгулярная биопсия с определением ГПВД безопас¬
нее, позволяет в неясных случаях диагностировать ССО [5,7]. ГПВД более 10 мм рт.ст.
имеет высокую степень корреляции с гистологической диагностикой ССО. Пациентам
Опухолевая инфнльтрациб
Перегрузке желаем
.	’	хроническая БТПХ ' \ , •	■
Модулярная регенеративная гилерпяазня
, : V,: :Герпвсвирусь1 < .у L
Острые гепатиты.- обустошнные HBV, HCV ± H6V
Заболевания желчного пуаыря/
жейшыйОдяЩих яротокое
Грибковые инфекции
Аденовирусы
Острая БТПХ
Хоаестаз а рмуяьтате ■
сепсиса
	\	1	1	1	1	i	I
О	50	100	150	200	250	300	350	400
Дни после трансплантаций
Рис. 16.1. Причины заболеваний печени после трансплантации гемопоэтических клеток. HBV ~ вирус
гепатита В; HCV - вирус гепатита С; БТПХ — болезнь «трансплантат против хозяина»: HGV — вирус гепа¬
тита G; ССО — синдром синусоидальной обструкции; ППП — полное парентеральное питание.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	549

с количеством тромбоцитов менее 50 ООО для контроля возможных кровотечений
может быть показана лапароскопическая биопсия печени [6].
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Раннее повышение функциональных печеночных проб после ТГК может предве¬
щать более тяжелую клиническую картину и худший прогноз. Повышение содержа¬
ния билирубина в течение первых 200 сут после ТГК от 1 до 3 мг/дл сопровождается
более чем шестикратным увеличением смертности [10,11].
Данные биопсии могут прогнозировать тяжесть заболеваний печени, причем часто
отмечают прямую зависимость последней от выраженности гистологических измене¬
ний и некроза [12]. Среди других факторов, связанных с плохим прогнозом, следует
отметить пожилой возраст, трансплантацию от неродственного донора и повышение
активности аланинаминотрансферазы перед ТГК [13,14],
ЧАСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Болезнь «трансплантат против хозяина»
ОСТРАЯ БОЛЕЗНЬ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Острая БТПХ обычно развивается между 15 и 100 сут после ТГК у 70% реципиен¬
тов аллогенных ТГК. Т-клетки из аллогенного трансплантата распознают антигены
главного и второстепенного комплексов гистосовместимости на поверхности клеток
желчных протоков, приводя к лимфоцитарной деструкции внутрипеченочных желч¬
ных протоков. Иногда острый БТПХ-подобный синдром со сходной гистологической
картиной можно наблюдать и после аутотрансплантации гемопоэтических клеток.
Возможная причина данного феномена — способность аутологичных Т-клеток реа¬
гировать с собственными антигенами II класса МНС [15]. К факторам риска развития
острой БТПХ относят возраст старше 50 лет, прием бусульфана и ТГК от неродствен¬
ных или доноров, несовместимых по системе человеческих лейкоцитарных антигенов
НЬА [16-19]. При острой БТПХ, как правило, отмечают меньшее, чем при хрониче¬
ской БТПХ, поражение органов, обычно ограниченное кожей, желудочно-кишечным
трактом и печенью. Поражение печени обычно наступает после других органов, для
него характерен холестатический тип изменения функциональных печеночных проб.
Биопсии печени можно избежать у пациентов со специфическими для БТПХ пора¬
жениями кожи или желудочно-кишечного тракта при холестатической картине по
данным лабораторных исследований. Однако в случае отсутствия поражения кожи
или желудочно-кишечного тракта или при подозрении на иную этиологию поражения
печени (ССО, лекарственная гепатотоксичность или вирусные инфекции) может быть
показано выполнение биопсии печени, В результате одного исследования выявили,
что лишь в 43% случаев биопсия печени подтвердила предположительный диагноз
БТПХ. Кроме того, в группе с иным диагнозом при биопсии в 17% случаев выявили
БТПХ. Поэтому подтверждение диагноза посредством биопсии печени оправдано
почти во всех случаях [7]. К гистологическим признакам БТПХ относят лимфоцитар¬
ную инфильтрацию внутридольковых желчных протоков, слущивание эпителиоцитов
желчных протоков и часто отсутствие выраженного воспаления вследствие ранней
пост-ТГК иммуносупрессии, у пациентов с ранним развитием острой БТПХ часто
обнаруживают высокие концентрации ИЛ-6 и растворимых рецепторов к ИЛ-2, хотя
такие же изменения могут отмечать при ССО и сепсисе [20,21]. Данные исследования
550	Раздел	II.	Трансплантация	печени

не используют в клинической практике ввиду их высокой стоимости и недостаточной
специфичности.
Медикаментозная профилактика острой БТПХ после ТГК имела переменные
успехи. Иммуносупрессия посредством такролимуса или циклоспорина и/или мето¬
трексата сопровождается относительно редким (19-55%) развитием БТПХ, хотя ток¬
сичность этих препаратов может приводить к значительным осложнениям [22-27].
Приведенные исследования были небольшими, без контроля плацебо и не выявили
значительного улучшения выживаемости. В более крупных исследованиях профи¬
лактического назначения циклоспорина показано снижение частоты развития острой
БТПХ, особенно при его использовании в комбинации с метотрексатом и глюкокор¬
тикоидами [26, 27]. Урсодезоксихолевую кислоту (12 мг/кг в сутки) назначают до
90 сут после ТГК, она значительно снижает частоту развития тяжелой БТПХ и улуч¬
шает 1-летнюю выживаемость по сравнению с плацебо [28]. Внутривенное введение
иммуноглобулина не ведет к изменению частоты развития БТПХ, по сравнению с
плацебо [29].
Лечение острой БТПХ обычно начинают с глюкокортикоидов или циклоспорина.
Препараты обладают большей эффективностью, чем инфузии антилимфоцитарно¬
го иммуноглобулина, и приводят к выздоровлению приблизительно в 40% случаев
[26, 30]. Кожные и желудочно-кишечные проявления БТПХ исчезают при лечении
глюкокортикоидами быстрее, чем симптомы поражения печени [30]. При рефрак¬
терной к терапии глюкокортикоидами острой БТПХ можно использовать препараты,
показавшие определенную эффективность в ряде небольших исследований: ММФ,
ингибиторы рецепторов к ИЛ-2 (даклизумаб), анти-С054 антитела (алемтузумаб) и
рапамицин«^ [31-34]. Б тяжелых случаях БТПХ, устойчивых к лечению, приемлемо
лечение ОТП, Недавно изучили сведения (на основании национальной базы данных
по ОТП) о трансплантациях печени при тяжелой БТПХ с поражением печени [35].
Были отмечены удивительно высокие показатели 1- и 5-летней актуарной выживае¬
мости в 72,4 и 62,9% соответственно.
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» развивается у 30-70% паци¬
ентов, перенесших аллогенную ТГК: чаще наблюдают у реципиентов неродственных
ТГК [1, 3,19]. К другим важным факторам риска хронической БТПХ относят возраст,
прием бусульфана, острую БТПХ, инфекцию, обусловленную вирусом Varicella zoster
(VZV), и введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [13, 18, 36,
37]. Острая БТПХ отличается от хронической по клиническим и гистологическим
признакам. При хронической БТПХ отмечают склонность к более распространенным,
чем при острой БТПХ, поражениям, включая (помимо кожи и желудочно-кишечного
тракта) эндокринные железы, мочеполовую систему и легкие. У пациентов с хрони¬
ческой БТПХ на поверхности эпителиоцитов внутрипеченочных желчных протоков
распознают антигены II класса МНС с активацией сигнальных путей, приводящей к
разрушению этих протоков [38]. К основным гистологическим признакам хрониче¬
ской БТПХ относят инфильтрацию портальных трактов лимфоцитами с разрушением
желчных протоков, перипортальный фиброз, фокальные некрозы и холестаз.
Изменения функциональных печеночных проб обычно имеют холестатический,
медленно прогрессирующий характер. Повышение содержания щелочной фосфатазы
и 5-нуклеотидазы более специфично для хронической БТПХ, чем повышение содер¬
жания билирубина и активности аминотрансфераз [39]. У пациентов с хронической
БТПХ могут формироваться клинические и гистологические проявления, характер¬
ные для ПБЦ [40-42]. Антимитохондриальные антитела можно обнаружить при двух
этих заболеваниях, хотя при хронической БТПХ этот анализ чаще бывает ложно¬
положительным, У пациентов с ПБЦ, в отличие от пациентов с хронической БТПХ
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	551

в эпителии желчных протоков выявляется Е2*комплекс пируватдегидрогеназы при
обработке специфическими моноклональными антителами [41].
Острый гепатит с активностью аминотрансфераз более 1000 Ед/л может быть пер¬
вым проявлением хронической БТПХ, особенно у пациентов с недавним уменьшени¬
ем или отменой иммуносупрессивной терапии [43-46]. При биопсии печени наряду
с характерными признаками хронической БТПХ обнаруживают некроз гепатоцитов
и ацидофильные тельца [44], Быстрое восстановление иммуносупрессивной терапии
позволяет добиться исходов (и частоты выздоровления), сравнимых с исходами
типичной хронической БТПХ. В таких случаях может быть полезным использование
урсодезоксихолевой кислоты [45],
Профилактика острой БТПХ обычно позволяет снизить частоту развития хро¬
нической БТПХ. Профилактическое назначение такролимуса и циклоспорина сни¬
жает частоту возникновения хронической БТПХ на 25-50% [24, 27]. Несмотря на
отсутствие положительного влияния иммуносупрессивной профилактики в боль¬
шинстве исследований, в одном из них использование комбинации такролимуса с
метотрексатом сопровождено 50% 2-летней безрецидивной выживаемостью [23].
Урсодезоксихолевая кислота не снижает частоту развития хронической БТПХ, но
улучшает 1-летнюю выживаемость главным образом в связи со снижением частоты
развития острой БТПХ [28],
Лечение хронической БТПХ обычно начинают с назначения глюкокортикоидов в
сочетании с другими иммунодепрессантами. Невосприимчивость к такому лечению —
менее 30%. Терапия спасения сопровождается частотой ответа от 19 до 77% [31, 32,
47-51]. ММФ обладает наибольшей эффективностью в рефрактерных случаях, но его
использование может приводить к возникновению побочных эффектов со стороны
желудочно-кишечного тракта и развитию оппортунистических инфекций [31, 47].
Такролимус улучшает и нормализует результаты функциональных печеночных проб
в 60 и 33% случаев соответственно [51]. Несколько ниже частота ответа на лечение
даклизумабом [32]. Урсодезоксихолевая кислота улучшает результаты функциональ¬
ных печеночных проб в раннем периоде, но эффективность ее долгосрочного приме¬
нения еще не изучена [50]. Ранее данные об успешности ОТП при лечении рефрактер¬
ной хронической БТПХ были основаны на единичных сообщениях и исследованиях
[52-54]. Однако при объединении результатов всех опубликованных исследований и
национальной базы данных по трансплантациям была отмечена прекрасная 5-летняя
выживаемость после ОТП по поводу хронической БТПХ (62,9%) [35], Частота
ретрансплантаций была низкой, ни у одного пациента не возник рецидив БТПХ.
Поэтому ОТП считают приемлемым лечением выбора при тяжелых рефрактерных
случаях острой и хронической БТПХ.
Синдром синусоидальной обструкции
ССО обычно возникает в течение первых 30 сут после ТГК, В ранних исследовани¬
ях отмечали высокую частоту (54%) развития легкого и средней тяжести ССО после
ТГК [55]. В более поздних сообщениях с участием большего количества пациентов
было показано, что ССО возникает у немногих реципиентов (4,7-5,3%), но его раз¬
витие сопровождается плохим прогнозом, а в тяжелых случаях — смертью пациентов
[56-59]. В целом от ССО умирают 20% пациентов, а при тяжелых формах заболе¬
вания — 60% [59]. Полиорганная недостаточность, включая ФПН, сопровождается
приблизительно 100% летальностью [56.57].
Факторы риска развития ССО после ТГК представлены в табл. 16.2. С развитием
ССО связана высокодозовая циторедуктивная терапия [55, 59], Основными пре¬
паратами, которые влияют на возникновение ССО, являются бусульфан, циклофос-
552	Раздел	II.	Трансплантация	печени

фамид и его метаболиты, а также комбинированные схемы [60]. Риск развития ССО
увеличивается почти втрое при использовании бусульфана [57]. Рядом авторов было
предложено контролировать фармакокинетику бусульфана посредством графиче¬
ского определения площади под кривой, поскольку высокие ее показатели связаны с
развитием ССО и повышением смертности после ТГК [61-63]. Использование липо-
сомальной формы бусульфана сопровождено меньшей частотой развития ССО [64].
Риск возникновения ССО может также увеличиваться при нарушениях функциональ¬
ных печеночных проб перед ТГК и при HCV [55,59,65-67]. К другим предтрансплан¬
тационным факторам риска относят тяжелую стадию заболевания, высокую оценку
по шкале Карнофски, предварительное лечение гемтузумаб озогамицином*’’, а также
аллогенную трансплантацию [11,59,68-71]. Недавно внедренный отбор реципиентов
стволовых клеток с CD34* позволил снизить частоту встречаемости ССО [68, 72],
К ранним гистологическим признакам ССО относят субэндотелиальное утолщение
центральных вен, расширение синусоидов, выход эритроцитов за их пределы и цен-
тролобулярный некроз гепатоцитов. Местная активация каскада свертывания, а также
перемещение коллагена в перивенулярные и субэндотелиальные области приводят к
снижению кровотока от синусоидов к центральным венам [73]. Кроме того, активи¬
рованные звездчатые клетки, определяемые посредством иммуногистохимического
окрашивания с помощью антител к а-цепям актина гладких мышечных волокон,
играют важную роль в сужении просвета синусоидов и развитии синусоидного фибро¬
за [74, 75]. С прогрессированием обструкции и некроза фиброз может распростра¬
няться за пределы облитерированных центральных вен. Окклюзию терминальных
печеночных венул наблюдают не во всех случаях, поэтому термин «ССО» по сравне¬
нию с предыдущим термином «облитерирующий эндофлебйт» более точно отражает
патогистологию данного заболевания [12]. Распространенность и выраженность
перивенулярных изменений определяют клиническую тяжесть ССО [12, 76]. К этим
изменениям относят некроз гепатоцитов. окклюзию венул, эксцентрическое утолще¬
ние сз'бэндотелиальных областей венул, флебосклероз и перивенулярный фиброз.
Таблица 16.2. Факторы риска развития синдрома синусоидальной обструкции после трансплантации
гемопоэтических клеток
Факторы риска
достоверные
вероятные
•	Использование высоких дозировок
-	Бусульфана
-	Циклофосфамида
-	Триэтилентиофосфорамида»’
•	HCV-инфекция
•	Тяжелое заболевание и высокая оценка по шкале Карнофски
•	Нарушения активности печеночных ферментов
•	Гемт^'зумаб озогамицин»’
•	Трансплантат с небольшим количеством Т-клеток
•	Низкая активность протеина С
•	Полиморфизм глугатион-З-трансферазы М1
•	Введение иммуноглобулина
•	Неродственный или аллогенный трансплантат
•	Норэтистерон
•	Предварительное облучение брюшной поло¬
сти
Развитию ССО может предшествовать активация каскада свертывания в результате
повреждения эндотелиоцитов, у пациентов, склонных к развитию средней тяжести
или тяжелого ССО, вскоре после ТГК концентрации эндогенных антикоагулянтов,
протеина С и антитромбина III могут значительно снижаться по сравнению с пациен¬
тами, у которых легкая форма ССО, или он не развивается вообще [77-79]. У пациен¬
тов с ССО отмечают низкую концентрацию протеина С до и после циторедуктивной
терапии [80, 81]. Концентрация ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) зна¬
чительно повышена при ССО по сравнению с другими причинами заболеваний печени
после ТГК [82-84]. При хорошем ответе на лечение значительно снижается содер¬
жание РАМ [85]. В других исследованиях было показано, что концентрация РАМ
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток
553

не специфична для ССО, поскольку повышена и при сепсисе, синдроме повышенной
проницаемости капилляров и БТПХ [86], При ССО также повышена концентрация
проколлагена III типа, что можно использовать в качестве раннего прогностического
признака развития данного заболевания [87-89]. К другим факторам, наблюдаемым
при активации каскада свертывания и повреждении эндотелия, относят d-димер,
тканевый активатор плазминогена, фибриноген, VEGF и гиалуроновую кислоту [78,
90-92]. Несмотря на редкое использование знаний о влиянии этих показателей в
клинической практике, им следует уделять внимание, особенно концентрациям про¬
теина С до и после ТГК, которые могут указывать на необходимость тщательного
мониторинга ССО и снижения миелоаблятивной терапии.
При ведении пациентов с ССО крайне важны ранняя диагностика и лечение. Раннее
вмешательство сопровождается ответом в 76% всех случаев, при тяжелой форме
заболевания — в 50% [93]. Повышение концентрации билирубина на протяжении
2 дней подряд в течение 20 сут после ТГК часто ассоциировано с развитием ССО [11].
В клинической практике диагностику ССО часто проводят на основании клинических
проявлений при исключении альтернативных заболеваний [55, 56]. Для ССО харак¬
терны гепатомегалия, гипербилирубинемия (>2 мг/дл) и набор массы тела (>5%) в
связи с развитием асцита. У пациентов со всеми этими признаками диагностика ССО
не представляет затруднений. Однако при наличии двух и менее признаков диагноз
ССО менее вероятен и может потребоваться выполнение биопсии печени [94], ГПВД
более 10 мм рт.ст. хорошо коррелирует с гистологическим диагнозом ССО и может
быть полезным в случае неубедительности клинических данных или результатов
биопсии [3,7].
Неинвазивные способы диагностики (допплеровская ультрасонография и МРТ)
могут содействовать установлению диагноза. Данные УЗИ (спленомегалия, асцит,
низкий кровоток в околопупочной вене и повышенный индекс сопротивления пече¬
ночной артерии) коррелируют с клиническими и гистологическими признаками ССО
[95-97]. К менее достоверным признакам относят снижение скорости портального
кровотока и тромбоз воротной вены [79, 98, 99]. У пациентов с ССО на МРТ могут
отмечаться сужение печеночной вены и }толщение стенки желчного пузыря [100].
Перед ТГК часто назначают препараты для профилактики ССО. Наиболее распро¬
странены из них урсодезоксихолевая кислота, гепарин натрия и дефибротид^ [101]-
В одном пилотном исследовании и двух из трех рандомизированных исследований
было отмечено значительное уменьшение частоты развития ССО при назначе¬
нии урсодезоксихолевой кислоты по сравнению с плацебо [28, 102-104]. Гепарин
(нефракционированный или низкомолекулярный) или гепарин в комбинации с
дефибротидом^’ также эффективно предотвращают ССО (по сравнению с плацебо) с
редким развитием кровотечений [105-110].
При развитии ССО немедленно начинают лечение. Частота ответа на терапию
зависит от сроков диагностики и тяжести заболевания. В первом исследовании при
использовании дефибротида^ для облегчения тяжелого ССО на лечение ответили
8 из 19 пациентов [111]. Последующие более крупные исследования показали, что
общая частота ответа и частота ответа на лечение тяжелых форм ССО составляют
от 55 до 76% и от 36 до 50% соответственно [85, 93, 112]. Среди тромболитических
препаратов предпочтение отдают именно дефибротиду^, поскольку он, в отличие от
рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, значительно реже приводит к
развитию кровотечений [113-117], Реже применяют антитромбин III, угольную гемо¬
сорбцию, N-ацетилцистеин и простагландин Е1 [118-121], В рефрактерных случаях
это позволяет снизить ГПВД, уменьшая боли животе и асцит, но обычно без улуч¬
шения выживаемости [122-125]. В отдельных случаях выполняют трансплантацию
печени с потенциально хорошей выживаемостью, хотя данных о таких операциях
мало [53.126-128].
554	Раздел II. Трансплантация печени

Вирус гепатита В
ОЦЕНКА ДОНОРА
Возможна передача HBV от донора реципиенту, что ведет к развитию острого гепа¬
тита вскоре после ТГК. По данным последних исследований, заражение HBV проис¬
ходит у 3,2% реципиентов [2]. Риск развития гепатита зависит от наличия у донора
поверхностного HBj,Ag и реплицирующейся ДНК HBV, [129] Носители HBV (HB^Ag
с небольшим количеством ДНК HBV или без нее) реже передают HBV реципиентам
[2,130]. У реципиентов, у которых исчезли анти-HBjAg-антитела после ТГК (обрат¬
ная сероконверсия), острый гепатит не развивается при получении трансплантата от
HBgAg-негативного донора, но может возникнуть при трансплантации от донора, не
имеющего антител к HB^g [131,132].
Передача антител к HB^Ag от донора может привести к потере HB^Ag и приоб¬
ретению антител к нему реципиентом [131,133,134]. Кроме того, доноры, вакцини¬
рованные перед забором трансплантата, также могут передавать антитела к HB<,Ag
реципиентам [134,135]. Для предотвращения развития острого гепатита В после ТГК
и для длительной защиты это особенно важно. Ядерные антитела также могут быть
переданы от донора к реципиенту, приводя к исчезновению поверхностного антигена
[136].
РИСК РЕАКТИВАЦИИ И ОБОСТРЕНИЯ
Наиболее значимый фактор при развитии тяжелой HBV-инфекции после ТГК —
состояние репликации вируса непосредственно перед ТГК как у донора, так и у реци¬
пиента, У реципиентов с поверхностными антигенами и неопределяемым содержани¬
ем ДНК HBV отмечают значительно меньший риск реактивации инфекции, чем при
определенном содержании ДНК [130,137].
Мутации предъядерных или ядерных промоторов в вирусном геноме предрас¬
полагают к развитию более тяжелой реактивации и декомпенсации после ТГК [130].
Наличие у реципиента ядерных антител также является фактором риска, особенно
при определимых концентрациях ДНК и хронической БТПХ [138, 139]. Наконец,
даже у предварительно иммунизированных пациентов с антителами к HB^Ag после
ТГК может развиться острый гепатит В в результате низкого титра антител к HB^Ag
и наличия вирусной ДНК в крови или тканях [140,141], ФПН может возникнуть при
поздней диагностике и несвоевременном начале лечения [141,142].
ЛЕЧЕНИЕ
Острую реактивацию HBV-инфекции, обычно возникающую в условиях умень¬
шения или отмены иммуносупрессии, в результате разработки методов лечения и
профилактики до и после ТГК наблюдают реже, Ламивудин обычно используют в
первую очередь для лечения обострений HBV-инфекции после ТГК, за исключени¬
ем случаев известной резистентности штаммов вируса у данных пациентов. В такой
ситуации проводят лечение интерфероном или другими препаратами с низким риском
развития резистентности (например, адефовиром^, тенофовиром^ и энтекавиром).
Необходимо отметить, что эти препараты используют у пациентов с ламивудинрези-
стентными штаммами HBV из-за отсутствия альтернативы, Фамцикловир усиливает
противовирусный эффект ламивудина при комбинированном лечений [143]. Кроме
того, ганцикловир, используемый для лечения ЦМВ-инфекции, подавляет реплика¬
цию HBV, но применение данного препарата в качестве первой линии лечения HBV
не рекомендуют [144]. Точная продолжительность лечения не определена. Однако
лечение реактивации во время отмены иммуносупрессии следует начинать до сниже¬
ния иммуносупрессии и продолжать некоторое время после полной отмены иммуно¬
супрессивных препаратов.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	555

ПРОФИЛАКТИКА
Пациентам с хроническим гепатитом В следует назначать лечение до ТГК для
достижения неопределяемой концентрации вируса на момент ТГК. В таких усло¬
виях лечение продолжают длительное время после ТГК и отмены иммуносупрес¬
сии. Пациентам, которые не могут ждать полного освобождения от вирусной ДНК,
противовирусную профилактику назначают как можно раньше — не позднее 1 нед до
ТГК. У HBgAg-no3HTHBHbix реципиентов, пол^шавших профилактику ламивудином,
по сравнению с пациентами без профилактики отмечают значительно более высокую
1-летнюю выживаемость (94% против 54%) при более низкой частоте обострений
гепатита (5% против 45%) и развития острой печеночной недостаточности (О против
15%) [145-147], В одном небольшом исследовании было показано, что профилакти¬
ческое назначение фамцикловира приводило к снижению частоты реактивации HBV и
смертности [148]. Альтернативная стратегия — вакцинация доноров непосредственно
перед и/или после ТГК. Частота сероконверсии удивительно высокая, даже в период
интенсивной иммуносупрессии [149]. Сероконверсия позволяет предотвратить обо¬
стрение HBV.
Вирус гепатита С
По данным литературы, распространенность HCV у реципиентов ТГК значительно
варьирует в зависимости от количества пациентов, времени публикации и показаний
к ТГК. В крупнейшем исследовании, охватывающем опыт 63 трансплантационных
центров, выявлено, что 5% реципиентов ТГК имели антитела к HCV, в то время как
в других исследованиях процент инфицированности значительно выше (31-51%),
особенно у пациентов с талассемией [150-152]. Перед ТГК РНК-позитивны от 17 до
24% пациентов [67,151,153]. HCV — причина более 50% всех хронических заболева¬
ний печени после ТГК [3]. HCV попадает в организм большинства реципиентов ТГК
в результате предшествующих переливаний крови, хотя при высокой концентрации
РНК HCV у донора возможна передача вируса реципиенту [154]. В результате разра¬
ботки нового поколения тест-систем на обнаружение антител к HCV и лечения доно¬
ров в настоящее время передача HCV происходит достаточно редко [87,155].
РИСК ОБОСТРЕНИЯ
В отличие от HBV, HCV редко приводит к развитию острого гепатита или ФПН при
отмене иммуносупрессии после ТГК [67, 156-158]. HCV не является прогностиче¬
ским фактором развития печеночной недостаточности у пациентов, подвергающихся
ТГК, хотя часто ведет к развитию хронических заболеваний печени [159]. Однако
у HCV-позитивных реципиентов с нарушением активности печеночных ферментов
перед ТГК отмечают повышение риска развития ССО-обусловленной печеночной
недостаточности и смерти [67,160], поэтому необходимо тщательное наблюдение за
пациентами с HCV на предмет развития у них ССО после ТГК.
ЛЕЧЕНИЕ
Данные относительно лечения HCV после ТГК достаточно скудны. В одном иссле¬
довании участвовали 11 пациентов от 24 до 65 мес после ТГК, они принимали интер¬
ферон в течение 6-12 мес [161]. Завершили курс лечения из них 10 человек: у 40%
отметили стойкий вирусологический ответ и у 50% — улучшение данных гистологии
печени, в небольшом исследовании с участием 4 HCV-инфицированных пациентов
был получен 50% ответ на момент окончания лечения (через 12 мес монотерапии
рибавирином) [162].
556	Раздел	II.	Трансплантация	печени

ДОЛГОСРОЧНЫЙ ПРОГНОЗ
Прогрессирующий фиброз и клиническое ухудшение при HCV-инфекции у реципи¬
ентов ТГК были отмечены во многих исследованиях [153, 163-165]. Среднее время
до развития цирроза значительно меньше у реципиентов ТГК (18 лет против 40 лет
у пациентов, не подвергавшихся ТГК) [166]. В других исследованиях было отмечено,
что HCV-инфекция не ведет к увеличению заболеваемости и смертности при долго¬
срочном наблюдении после ТГК [67,167]. Следует отметить, что развитие прогресси¬
рующего фиброза наблюдали преимущественно у пациентов с большой перегрузкой
печени железом, особенно у реципиентов, перенесших ТГК по поводу талассемии.
У пациентов с HCV и тяжелым перераспределением железа фиброз печени развивался
значительно чаще, чем у пациентов без нарушения обмена железа [168]. Среди других
потенциальных факторов риска прогрессирования заболеваний печени следует отме¬
тить генотип HCV и наличие внепеченочных проявлений HCV-инфекции [166,169].
Перегрузка железом
Значительная доля хронических заболеваний печени у пациентов, перенесших ТГК,
связана с перегрузкой железом [3,170]. Вскоре после ТГК отмечают повышение содер¬
жания железа 1І печени, что связано с повышением содержания ферритина [171, 172],
Однако прогрессирующий фиброз печени у реципиентов ТГК, обусловленный накопле¬
нием в ней железа, обычно наблюдают у пациентов с перегрузкой железом в анамнезе (до
ТГК) в результате многократных переливаний крови (талассемия) [173]. Исследования
показали, что тяжелая перегрузка железом сильно влияет на выживаемость и связанную с
трансплантацией смертность [174,175]. У пациентов с гепатомегалией и фиброзом пече¬
ни до ТГК чере.з несколько лет всегда развиваются прогрессирующая перегрузка железом
и фиброз [173]. Интенсивность прогрессирования этих изменений хорошо коррелирует с
содержанием железа в печени и наличием HCV [168].
Диагностику перегрузки железом часто проводят на основании повышения содер¬
жания ферритина и насыщения трансферрина. Биопсию печени можно избежать при
достаточном количестве клинических данных, хотя часто запасы железа в печени
точно отражают запасы железа во всем организме, позволяя получать прогностиче¬
скую информацию [176]. Заподозрить перегрузку железом после ТГК позволяет МРТ,
причем частота развития перегрузки коррелирует с количеством перенесенных пере¬
ливаний крови [177].
Исходное определение значительной перегрузки железом позволяет выявить
пациентов с наибольшей вероятностью неблагоприятных исходов ТГК. В небольших
исследованиях было показано, что раннее уменьшение количества железа в организме
посредством кровопусканий или хелатообразования безопасно и эффективно для сни¬
жения содержания ферритина непосредственно после ТГК [178-180]. Однако лучше
уменьшать количество железа после ТГК при адекватном эритропоэзе костного мозга.
В раде исследований у пациентов, перенесших кровопускание, спустя годы после
ТГК выявили существенную нормализацию концентраций ферритина и активности
печеночных ферментов, насыщения трансферрина, концентрации железа в печени и
уменьшение выраженности фиброза [5,176,181].
Частые причины холестаза
СЕПСИС
Сепсис любой этиологии, особенно в условиях нейтропении или при выражен¬
ной иммуносупрессии, может приводить к нарушению биохимических показателей
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	557

функции печени и холестазу [182]. Патофизиологические признаки холестаза при
сепсисе у реципиентов ТГК и в общей популяции сходны. Наиболее характерный
гистологический признак сепсиса — канальцевый холестаз, обычно сопровождаемый
расширением мелких перипортальных протоков и сгущением в них желчи. К другим
неспецифическим признакам относят жировой гепатоз и перицентральный ишеми¬
ческий некроз, обусловленные нарушением перфузии тканей при сепсисе [183]. При
тяжелом септическом шоке может появляться выраженная желтуха. Лабораторные
данные выявляют обусловленное липополисахаридами бактерий высвобождение
цитокинов в кровоток, что нарушает транспорт желчных кислот и продукцию желчи
[184]. Желтуху, обусловленную непроходимостью желчных протоков, можно легко
отличить от септического холестаза посредством данных УЗИ и гистологических при¬
знаков негнойного холестатического повреждения [185J. При разрешении сепсиса
происходят нормализация содержания билирубина и исчезновение холестаза.
ПОЛНОЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
Утверждение, что полное парентеральное питание (ППП) представляет первичную
причину холестаза после ТГК, весьма спорно. К холестазу после ТГК могут приводить
многие другие факторы: сепсис, лекарственные препараты, вирусные инфекции и
БТПХ. Тяжелый холестаз, обусловленный ППП, встречают чаще у младенцев по срав¬
нению с детьми старшего возраста и взрослыми. Для данного вида холестаза у взрос¬
лых характерно повышение активности сывороточных трансаминаз, концентраций
щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептидазы в первые 3 нед после начала ППП,
далее у 75% пациентов все показатели возвращаются к норме [186,187]. К характер¬
ным гистологическим отклонениям относят внутрипеченочный холестаз, порталь-
ный/перипортальный фиброз и перипортальный крупнокапельный стеатоз [188].
После прекращения ППП фиброз может сохраняться без прогрессирования. Развитие
цирроза и клинически значимых заболеваний печени у взрослых, длительно находя¬
щихся на ППП, отмечают редко. Лечение холестаза, обусловленного ППП, начинают
с уменьшения содержания в ППП декстрозы с переключением на липидные калории и
циклического выполнения инфузий, позволяющих восстанавливать желчевыделение.
Если, несмотря на предпринятые меры, холестаз продолжает прогрессировать, следу¬
ет по возможности прекратить ППП.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
При приеме многих препаратов, назначаемых после ТГК, может развиваться
внутрипеченочный холестаз, а показатели функциональных печеночных проб —
отклоняться от нормы. Гепатотоксические препараты вызывают либо дозозависимое
повреждение печени, либо обусловливают проявление дозонезависимой характерной
токсичности, обычно связанной с иммунологической или метаболической реакцией.
Многие химиотерапевтические препараты и глюкокортикоиды вызывают стеатоз,
ССО, холестаз и/или гепатоцеллюлярное повреждение. Профилактическое или
лечебное назначение противоинфекционных препаратов, например сульфанилами¬
дов, макролидов, цефалоспорииов, пенициллинов и азольных противогрибковых
препаратов, может приводить к развитию выраженного холестаза, синдрому исчез¬
новения желчных протоков или фосфолипидозу. Высокие дозы НПВП, например,
сулиндака®, диклофенака и индометацина, ведут к развитию холестаза и поврежде¬
нию клеток печени. Наконец, холестаз развивается при высоких концентрациях в
сыворотке препаратов, используемых для лечения БТПХ (например, циклоспорина и
реже — такролимуса) [189]. Гистологические изменения представлены гипертрофи¬
ей эпителиоцитов желчных протоков с вакуолизацией их цитоплазмы и пенистыми
отложениями в синусоидах печени. При проведении исследований на крысах цикло¬
спорин снижал желчевыделение и секрецию солей желчных кислот [190].
558	Раздел il. Трансплантация печени

РЕДКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Герпесвирусные инфекции
Несмотря на хорошее описание герпетической инфекции у реципиентов ТГК,
литературных данных относительно поражения печени достаточно мало. Неясно,
действительно ли это обусловлено низкой частотой встречаемости данной патологии.
Прогресс в области противовирусной профилактики, ранняя диагностика и лечение
являются основными факторами снижения риска диссеминации вирусов.
ВИРУСЫ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА I И II ТИПА
В литературе описан фульминантный гепатит в раннем периоде после ТГК, обу¬
словленный вирусом простого герпеса (ВПГ), хотя данных относительно частоты
встречаемости герпетических гепатитов в данной популяции не существует [191].
К факторам риска реактивации ВПГ относят предтрансплантационное состояние,
ВПГ-серопозитивность и лейкозы в анамнезе [192]. Герпетические гепатиты обычно
приводят к массивным коагуляционным некрозам с пурпурными ядерными вклю¬
чениями в клетках, окружающих области некрозов. Поражения кожи присутствуют
не всегда, что затрудняет диагностику. Более специфично для диссеминированной
инфекции (например, эзофагита и гепатита) — определение ДНК ВПГ в перифери¬
ческих лейкоцитах, что может иметь прогностическое значение при быстром повы¬
шении вирусной нагрузки [193,194].
Лечение следует начинать как можно раньше с внутривенного введения ацикло¬
вира. Профилактические стратегии после ТГК, включая использование ацикловира
и его производных, позволяют снизить общую частоту развития ВПГ-инфекции.
Однако влияние профилактики на диссеминацию вируса, в том числе гепатит, изуче¬
но не было, возможно, ввиду редкой встречаемости данного осложнения [195-197].
Профилактическое применение ацикловира и фоскарнета натрия ведет к появлению
резистентных к ним штаммов ВПГ, хотя не сопровождается увеличением риска дис¬
семинации ВПГ-инфекции [195,198,199].
ВИРУС VARICELLA ZOSTER
Частота возникновения VZV-инфекции имеет тенденцию к снижению, что, вероят¬
но, обусловлено проведением противовирусной профилактики и менее интенсивной
иммуносупрессии [200-202]. Несмотря на то что общая частота развития диссемини¬
рованной VZV-инфекции после ТГК составляет около 5%, у пациентов с поражениями
кожи (ветряная оспа) отмечают большую вероятность (11-33%) поражения внутрен¬
них органов [200, 203, 204]. Инфекция обычно возникает в 1-й год после ТГК, часто
сопровождена БТПХ, VZV-серопозитивностью в предтрансплантационном периоде
и недавней отменой противовирусной профилактики [37, 200, 201, 203-205]. Как и
при ВПГ, диссеминация VZV может происходить без поражений кожи при высоких
концентрациях вирусной ДНК [206, 207]. Клинически для VZV-гепатита характерны
сильная боль в животе и значительное повышение активности печеночных ферментов
[208]. Существуют литературные источники с описанием редких случаев развития
ФПН вследствие VZV-гепатита после ТГК. [209]. Поражения печени сходны с пораже¬
ниями при ВПГ-гепатите (некрозы при отсутствии значимого воспаления). Отличить
VZV-инфекцию от других герпес-вирусов позволяют электронная микроскопия,
иммуноцитохимические исследования и данные [183].
Заболеваемость после VZV-инфекции высока. Однако при раннем начале противо¬
вирусной терапии при диссеминации отмечают низкую смертность [200, 203-205].
Препаратом выбора для лечения VZV-инфекции считают ацикловир [210]. При
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	559

профилактическом использовании ацикловир значительно снижает частоту реакти¬
вации VZV-инфекции, хотя она может возникнуть вскоре после прекращения про¬
филактики. Долгосрочная профилактика может быть показана пациентам с высоким
риском развития VZV-инфекции (то есть с перенесенной ветрянкой, БТПХ) [201].
Вакцинация против VZV перед и после ТГК позволяет значительно снизить частоту
развития опоясывающего герпеса и диссеминации вируса [211, 212].
ВИРУС ЭПШТЕЙНА-БАРР
Инфекция, обусловленная ВЭБ, после ТГК редко ограничена поражением одной
лишь печени. Размножение ВЭБ в условиях выраженной иммуносупрессии, антилим-
фоцитарной терапии и уменьшения количества Т-клеток приводит к пролиферации
В-клеток с возможностью развития ПТЛЗ [213-216]. Для контроля пролиферации
ВЭБ критически важно наличие CD8" Т-лимфоцитов [217, 218]. Для клинической
картины характерны лихорадка, лимфаденопатия, спленомегалия, потеря массы тела,
изменение активности аминотрансфераз и угнетение костного мозга. Гистологическое
исследование выявляет диффузную лимфоцитарную инфильтрацию синусоидов и
иногда фокусы апоптоза клеток [219]. Быстрое увеличение содержания ДНК ВЭБ в
сыворотке более часто сопровождается развитием ПТЛЗ после ТГК, что предпола¬
гает необходимость контроля вирусной нагрузки [220-223]. Кроме того, быстрое сни¬
жение содержания ДНК в результате лечения прогнозирует успешный исход [224].
Исследования показали, что упреждающее назначение анти-СВ20 антител (ритук-
симаба) при концентрации ДНК ВЭБ более 10^ или при реакции CD8* лимфоцитов на
ВЭБ позволяет предотвратить последующее развитие ПТЛЗ [218, 225, 226]. Введение
ВЭБ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов во время ТГК или на пике
вирусной нагрузки ВЭБ может снизить виремию и риск развития ПТЛЗ [227, 228].
Поликлональные ВЭБ-инфекции обычно отвечают на ослабление иммуносупрессии,
а различные виды лечения ПТЛЗ (включая ритуксимаб, стандартную химиотерапию
лимфом, ганцикловир и интерферон-а) имеют переменный успех [229, 230].
ЦИТОМЕГАЛОВИРУС
Существует небольшое количество данных относительно частоты встречаемости
ЦМВ-гепатита после ТГК, ЦМВ-инфекцию чаще встречают у реципиентов транс¬
плантатов стволовых клеток периферической крови, отобранных по CD34, а также
у пациентов, получающих алемтузумаб или препараты крови без уменьшения коли¬
чества лейкоцитов или скрининга на ЦМВ [231-235]. ЦМВ-инфекция может иметь
различные проявления, включая лихорадку, цитопению, колит, пневмонит и изме¬
нение активности трансаминаз. К патогномоничным признакам относят увеличение
размеров гепатоцитов, базофильные гранулы в эпителиоцитах желчных протоков или
эндотелиоцитах, а также внутриядерные включения со светлым венчиком («совиный
глаз»). Определение в крови содержания ДНК ЦМВ обладает большей чувствитель¬
ностью, чем культуральный метод или определение антигенов, и может использовать¬
ся для прогнозирования поражения органов-мишеней.
Противовирусная профилактика после ТГК, включая ацикловир, валацикло-
вир, ганцикловир и валганцикловир, эффективно снижает частоту развития ЦМВ-
инфекции [236-240]. Внутривенное введение ганцикловира представляет лечение
выбора диагностированной инфекции. В случаях резистентности к ганцикловиру
назначают фоскарнет. Другой подход (упреждающий) состоит в тщательном мони¬
торинге ЦМВ-инфекции пофедством культурального метода, определения вирусных
антигенов или ДНК с началом лечения лишь в случае обнаружения ЦМВ [241-243].
По сравнению с культуральным методом мониторинг за ДНК ЦМВ после ТГК и лече¬
ние в случае его обнаружения позволяют значительно снизить частоту развития кли¬
нически проявляющейся ЦМВ-инфекции и смертности от нее [244-246], Возможно,
560	Раздел	II. Трансплантация печени

изоляция и перенос от донора специфичных Т-лимфоцитов против ЦМВ с восстанов¬
лением клеточного иммунитета к ЦМВ, представляет новый подход к лечению данной
инфекции [247, 248].
ВИРУС ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА VI ТИПА
Инфекции, обусловленные вирусом герпеса человека VI типа (ВГЧ-6), у реци¬
пиентов ТГК могут приводить к развитию неспецифического долькового гепатита
[183, 249]. Вирус может быть передан от донора к реципиенту, вызвав ранний пост-
трансплантационный гепатит [250]. Определение ВГЧ-6 вскоре после ТГК может
сопровождаться замедлением приживления трансплантата [251]. Виремию ВГЧ-6
отмечают у многих реципиентов ТГК, но симптомы и специфические заболевания
развиваются достаточно редко [252]. Основные проявления данной инфекции —
угнетение костного мозга и поражение желудочно-кишечного тракта. Наибольшей
активностью против ВГЧ-6 обладают цидофовир^ и фоскарнет [253].
Аденовирус
Аденовирусные инфекции после ТГК встречают редко, но в условиях индукцион¬
ной химиотерапии, выраженной иммуносупрессии и БТПХ они могут приводить к
развитию острой печеночной недостаточности [254-258]. В целом аденовирусную
инфекцию отмечают у 5% реципиентов ТГК. Ее клинические проявления напоминают
ЦМВ-инфекцию; пневмонию, гастроэнтерит, гепатит, реже энцефалит и геморраги¬
ческий цистит [257, 258]. Инфекция может вызывать фульминантный некроз печени
с внутриядерными включениями. Аденовирусный гепатит достаточно сложно отли¬
чить от ВПГ-гепатита. Для дифференциальной диагностики выполняют электронную
микроскопию и иммуногистохимическое окрашивание [256]. Лечение противовирус¬
ными препаратами (цидофовиром^^ и рибавирином) не всегда бывает эффективным
[255, 259].
Вирус гепатита G
HGV представляет парентеральный флавивирус, часто встречаемый у реципиентов
ТГК с HCV. Многие реципиенты ТГК (15-48%) имеют определяемые концентра¬
ции РНК HGV до и после трансплантации [153, 260-263]. Единственным реальным
последствием HGV-инфекции может быть отсроченное приживление трансплантата
[264]. Несмотря на то что у реципиентов ТГК с HGV могут быть более высокие актив¬
ности трансаминаз, клинически значимый гепатит или хронические заболевания
печени не возникают под влиянием одного лишь HGV [261, 263, 265]. Печеночные
осложнения HGV-инфекции могут быть обусловлены лишь коинфекцией с HCV [153,
260]. HGV-инфицированным реципиентам ТГК не показано какое-либо специфи¬
ческое лечение. Интерферонотерапия HCV может приводить к элиминации HGV у
иммунокомпетентных пациентов. Однако ее эффективность у иммунокомпромети-
рованных реципиентов ТГК не установлена [266, 267]. Неясно также, ухудшаются ли
результаты лечения HCV у реципиентов ТГК с HGV.
Грибковые инфекции
На заре внедрения ТГК в 9% случаев на аутопсиях обнаруживали грибковое
поражение печени [268]. В настоящее время данную патологию, особенно кан-
дидозное поражение печени и селезенки, чаще наблюдают перед ТГК, а не после.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	561

к факторам риска грибкового поражения печени относят поверхностные инфек¬
ции, глубокие грибковые инфекции и тяжелую дисфункцию печени в результате
ССО или БТПХ [268]. Чаще диагностируют кандидоз, аспергиллез и зигомикоз
печени, хотя в зависимости от региональной распространенности могут быть
и другие микозы (криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и кокцидомикоз).
Кандидозное поражение печени и селезенки может приводить к появлению мно¬
жества портальных и перипортальных абсцессов и гранулем с дрожжеподобными
грибками и гифами в синусоидах [183]. Агрессивное лечение таких пациентов в
предтрансплантационном периоде амфотерицином позволяет устранить кандидоз
и успешно выполнить ТГК [269, 270]. Аспергиллы {Aspergillus fumigates и Aspergillus
flavus) вследствие инвазии в кровеносные сосуды могут вызывать геморрагический
некроз и местные инфаркты печени [183]. Зигомикоз представляет собой инфек¬
цию, обусловленную группой грибковых микроорганизмов (Rhizopus, Мисог и
Absidia), способных размножаться в условиях иммуносупрессии и трансплантации.
Подобно аспергиллезу, распространенная инвазия в кровеносные сосуды при зиго-
микозе приводит к ишемическому некрозу печени и формированию множества
некротических узелков.
Оценка размера, морфологии и специальное окрашивание гистологических пре¬
паратов обычно подтверждают диагноз грибкового поражения печени. Наиболее
специфичное (хотя и низкочувствительное) исследование — посев ткани печени и
крови, в целях ранней диагностики была предложена универсальная окраска на нали¬
чие грибковых инфекций [271]. Визуализационные методы исследования, например
УЗИ и КТ, особенно при кандидозе печени и селезенки, могут предоставить допол¬
нительные доказательства инвазивной инфекции печени, хотя их чувствительность
достаточно низкая [268, 272]. Грибковые абсцессы можно обнаружить посредством
визуализационных методов исследования лишь после разрешения нейтропении в
посттрансплантационном периоде. Лечение инвазивных инфекций печени зависит от
вида микроорганизма и включает использование амфотерицина В, азольных проти¬
вогрибковых препаратов и эхинокандинса^. Профилактическое использование после
ТГК итракопазола, флуконазола или низких доз амфотерицина позволяет значитель¬
но снизить частоту развития, заболеваемость и смертность, связанные с инвазивными
грибковыми инфекциями [273-275].
Билиарные осложнения
НАРУШЕНИЯ со СТОРОНЫ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ
Хотя осадок в желчном пузыре и желчнокаменная болезнь весьма характерны для
реципиентов ТГК, такие осложнения, как холецистит, желчнокаменная кишечная
непроходимость и холедохолитиаз, встречают достаточно редко [98, 276]. Сладж
в желчном пузыре после ТГК состоит из неспецифического осадка, связанных с
кальцием белков и кристаллов билирубината кальция [277]. Образование сладжа
происходит в раннем посттрансплантационном периоде и часто прогрессирует до раз¬
вития желчнокаменной болезни, не связанной с диетой или сократимостью желчного
пузыря [278], Холецистит развивается у небольшого количества реципиентов ТГК с
желчными конкрементами. Его лечение проводят посредством холецистэктомии или
консервативно (антибактериальными препаратами, чрескожным дренированием)
у пациентов с высоким операционным риском [279, 280]. Бескаменный холецистит
встречают еще реже, он может быть обусловлен длительным голоданием, ССО, пере¬
ливаниями компонентов крови и ППП [280, 281]. Лечение выбора — холецистэкто¬
мия, поскольку бескаменный холецистит обычно сопровождается некрозом и перфо¬
рацией стенки желчного пузыря.
562	Раздел	11.	Трансплантация печени

НЕПРОХОДИМОСТЬ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
Гепатобилиарная патология, характерная для первых нескольких месяцев после
ТГК, часто имеет многофакторный характер [98]. Диагностика непроходимости
желчевыводящих путей как причины желтухи может быть затруднена при наличии
других расстройств и незначительном расширении желчевыводящих протоков по
данным визуализационных методов исследования. Распространенность непро¬
ходимости желчевыводящих путей после ТГК в одном большом исследовании,
охватившем опыт двух крупных трансплантационных центров, составила 0,1%
[282]. В небольшом количестве описанных случаев этиологическими факторами
данной патологии послужили сладж, холедохолитиаз, гематома двенадцатиперст¬
ной кишки, стриктуры, рецидив злокачественной опухоли и ВЭБ-обусловленное
ПТЛЗ [282]. Хроническая БТПХ и перибилиарная хлорома также могут приводить к
развитию непроходимости желчевыводящих путей [283, 284]. В экспериментальной
модели БТПХ на мышах было показано, что ранний негнойный лимфоцитарный
холангит может вызывать фиброз внз'три- и внепеченочных желчных протоков, как
при ПСХ [285].
Опухолевая инфильтрация
После ТГК печень могут поражать рецидивирующие и вторичные опухо;ги. Лейкозы
и лимфомы поражают печень, приводя к гепатомегалии и повышению концентрации
щелочной фосфатазы [286-288]. У реципиентов ТГК солидные опухоли встречают
почти в 2 раза чаще, чем в основной популяции [289]. ГЦК чаще наблюдают у реци¬
пиентов ТГК с HBV, HCV или циррозом печени любой этиологии [289]. Есть также
сообщения об аденокарциноме общего желчного протока, которая ведет к форми¬
рованию механической желтухи после ТГК [290]. Для дифференцировки злокаче¬
ственных новообразований от инфекций и регенеративных узлов проводят биопсию
печени [291].
Модулярная регенеративная гиперплазия
Для нодулярной регенеративной гиперплазии характерно идиопатическое незло¬
качественное образование узлов в печени при отсутствии цирроза. Размеры боль-
[цинства узлов не превышают 1 см, но они достаточно нарушают структуру печени для
формирования портальной гипертензии. Диагностика нодулярной регенеративной
гиперплазии после ТГК часто затруднена из-за наличия ССО, иногда ее проводят
лишь при лапаротомии или аутопсии [292, 293]. Основное осложнение портальной
гипертензии — асцит. Этиология данного заболевания неясна, но предполагают его
связь с возрастом пациента, основным заболеванием и циторедуктивными схемами
[292]. Лечение нодулярной регенеративной гиперплазии направлено на облегчение
симптомов портальной гипертензии. Нодулярная регенеративная гиперплазия может
самопроизвольно разрешаться через несколько месяцев после ТГК, обычно без высо¬
кой заболеваемости и смертности [292].
КОММЕНТАРИИ X СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ
Angelucci Е., Muretto Р., Nicolucci А. et al. Effects of iron overload and hepatitis С virus positivity
in dGtermining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation //
Blood. - 2002. - N 100 (1). - P. 17-21.
Доказательства быстрого прогрессирования фиброза пегени после ТГК у пациентов с HCV и выра¬
женной перегрузкой пегени железом.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	563

Barshes N.R., Myers G.D., Lee D. et al. Liver transplantation for severe hepatic graft-versus-host
disease: an analysis of aggregate survival data // Liver Transpl. - 2005. — N 11 (5). — P. 525-531.
Недавний объединенный обзор литературы и баз данных трансплантационных центров, описы¬
вающий прекрасные результаты трансплантации пегени при рефрактерных слугаях БТПХ.
Gooley Т.А., Rajvanshi P., Schoch H.G. et al. Serum bilirubin levels and mortality after myeloabla-
tive allogeneic hematopoietic cell transplantation // Hepatology. — 2005. — N 41 (2). — P. 345-352.
Доказательства связи раннего повышения концентрации билирубина после ТГК со смертностью.
Lau G.K., Leung Y.H., Fong D.Y. et al. High hepatitis В virus (HBV) DNA viral load as the mo.st
important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing
autologous hematopoietic cell transplantation // Blood. - 2002. — N 99 (7). - P, 2324-2330,
Подгеркнуто знагение высокого содержания ДИК HBV в отношении риска тяжелой реактивации
HBV-инфекции после ТГК.
Strasser S.L, Myerson D., Spurgeon C.L. et al. Hepatitis С virus infection and bone marrow'
transplantation: a cohort study with 10-year follow-up // Hepatology. — 1999. — N 29 (6). -
P. 1893-1899.
Данные долгосрогного наблюдения за пациентами с HCV, перенесшими ТГК: в целом не было
отмегено негативного влияния HCV на смертность, но установлена связь инфекции с развитием
ССО.
Strasser S.I., Sullivan К.М., Myerson D. et al. Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant
survivors // Blood. - 1999. - N 93 (10). - P. 3259-3266.
Крупнейшее исследование с наибольшая периодом наблюдения относительно гастоты встрегае-
мости, этиологии и исходов заболеваний пегени после ТГК.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Forbes G.M., Davies J.M., Herrmann R.P. et al. Liver disease complicating bone marrow trans¬
plantation: a clinical audit //J. Gastroenterol Hepatol. - 1995. — N 10 (1). - P. 1-7.
2. Locasciulti A.. Testa М., Valsecchi M.G. et al. The role of hepatitis С and В virus infections
as risk factors for severe liver complications following allogeneic BMT; a prospective study by the
Infectious Disease Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group //
Transplantation. - 1999. - N 68 (10). - P. 1486-1491.
3. Tomas J.F., Pinilla I., Garcia-Buey M.L. et al. Long-term liver dysfunction after allogeneic bone
marrow transplantation: clinical features and course in 61 patients // Bone Marrow Transplant. -
2000. - N 26 (6). - P. 649-655.
4. Strasser S.L, Sullivan K.M., Myerson D. et al. Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant
survivors // Blood. - 1999. - N 93 (10). - P. 3259-3266.
5. Shuiman H.M., Gooley Т., Dudley M.D. et al. Utility of transvenous liver biopsies and wedged
hepatic venous pressure measurements in sixty marrow transplant recipients // Transplantation. —
1995.	- N 59 (7). - P. 1015-1022.
6. Iqbal M-, Creger R.J., Fox R.M. et al. Laparoscopic liver biopsy to evaluate hepatic dysfunction in
patients with hematologic malignancies; a useful tool to effect changes in management // Bone Marrow
Transplant. - 1996. - N 17 (4). - P. 655-662.
7. Carreras E., Granena A., Navasa M. et al. Transjugular liver biopsy in BMT // Bone Marrow
TYansplant. - 1993. - N 11 (1). - P. 21-26.
8. Ma S.Y., Au W.Y., Ng I.O. et al. Role of liver biopsy in the management of liver dysfunction
after hematopoietic stem-cell transplantation in a hepatitis В virus-prevalent patient population //
Transplantation. - 2003. - N 76 (1). - P. 169-176.
9. Picardi М., Muretto P., De Rosa G. et ai. Color ultrasound-guided fine needle cutting biopsy
for the charaaerization of diffuse liver damage in critical bone marrow transplanted patients //
Haematologica. - 2002. - N 87 (6). - P. 652-657.
10. Gooley T.A., Rajvanshi P., Schoch H.G. et al. Serum bilirubin levels and mortality after
myeloablative allogeneic hematopoietic cel! transplantation // Hepatology. — 2005. — N 41 (2). -
P. 345-352.
11. Litzow M.R., Repoussis P.D., Schroeder G. et al. Veno-occlusive disease of the liver after blood
and marrow transplantation: analysis of pre- and post-transplant risk factors associated with severity
and re.sults of therapy with tissue plasminogen activator // Leuk Lymphoma. — 2002. — N 43 (11). —
P. 2099-2107.
564	Раздел 11. Трансплантация печени

12. Shulman H.M., Fisher L.B.. Schoch H.G. et al. Veno-occlusive disease of the liver after marrow’
transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms // Hepatology, — 1994. — N 19
(5).-P. 1171-1181.
13. Deeg H.J., Storb R. Acute and chronic graft-versus-host disease: clinical manifestations, prophy¬
laxis, and treatment //J. Natl. Cancer Inst. - 1986. — N 76 (6). — P. 1325-1328.
14. Locasciulli A., Bacigalupo A., Alberti A. et al. Predictability before transplant of hepatic com¬
plications following allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. — 1989. — N 48
(1). - P. 68-72.
15. Saimders M.D., Shulman H.M., Murakami C.S. et al. Bile duct apoptosis and cholestasis resem¬
bling acute graft-versus-host disease after autologous hematopoietic cell transplantation // Am. J.
Surg. Pathol. - 2000. - N 24 (7). - P. 1004-1008.
16. Klingemann H.G., Storb R., Fefer A. et al. Bone marrow transplantation in patients aged 45 years
and older// Blood. - 1986. - N 67 (3). - P. 770-776.
17. Ringden 0., Remberger M., Ruutu T. et al. Increased risk of chronic graft-versus-host disease,
obstructive bronchiolitis, and alopecia with busulfan versus total body irradiation: long-term results of
a randomized trial in allogeneic marrow recipients with leukemia. Nordic Bone Marrow Transplantation
Group // Blood. - 1999. - N 93 (7). - P. 2196-2201.
18. Ringden 0., Ruutu T., Remberger M. et al. A randomized trial comparing busulfan with total
body irradiation as conditioning in allogeneic marrow transplant recipients wdth leukemia; a report from
the Nordic Bone Marrow Transplantation Group // Blood. - 1994. — N 83 (9), - P. 2723-2730.
19. Casper J., Camitta B., Truitt R. et al. Unrelated bone marrow donor transplants for children with
leukemia or myelodysplasia // Blood. - 1995. - N 85 (9), - P. 2354-2363.
20. Symington F.W., Symington B.E., Liu P.Y. et al. The relationship of serum IL-6 levels to acute
graft-versus-host disease and hepatorenal disease after human bone marrow transplantation //
Transplantation. - 1992. - N 54 (3). - P. 457-462.
21. Foley R., Couban S., Walker I. et al. Monitoring soluble interleukin-2 receptor levels in related
and unrelated donor allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1998. —
N 21 (8). - P. 769-773.
22. Yanik G., Levine J.E., Ratanatharathom V. et al. Tacrolimus (FK506) and methotrexate as pro¬
phylaxis for acute graft-versus-host disease in pediatric allogeneic stem cell transplantation // Bone
Marrow Transplant. - 2000. - N 26 (2). - P. 161-167.
23. Devine S.M., Geller R.B., Lin L.B. et al. The outcome of unrelated donor bone marrow transplan¬
tation in patients with hematologic malignancies using tacrolimus (FK506) and low' dose methotrexate
for graft-versus-host disease prophylaxis // Biol Blood Marrow Transplant. — 1997. - N 3 (1). —
P. 25-33.
24. FayJ.W., Wingard J.R., Antin J.H. et al. FK506 (Tacrolimus) monotherapy for prevention of
graft-versus-host disease after histocompatible sibling allogeneic bone marrow transplantation //
Blood. - 1996. - N 87 (8). - P. 3514-3519.
25. Erer B., Polchi P., Lucarelli G. et al. CsA-associated neurotoxicity and ineffective prophy¬
laxis with clonazepam in patients transplanted for thalassemia major: analysis of risk factors j j Bone
Marrow Transplant. — 1996. — N IS (1). - P. 157-162.
26. Martin P.J., Schoch G., Fisher L. et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-
host disease: initial treatment // Blood. - 1990. - N 76 (8). - P. 1464-1472,
27. Deeg H.J., Storb R., Thomas E.D. et al. Cyclosporine as prophylaxis for graft-versus-host dis¬
ease: a randomized study in patients undergoing marrow transplantation for acute nonlymphoblastic
leukemia // Blood. - 1985. - N 65 (6). - P. 1325-1334.
28. Ruutu T,, Eriksson B., Remes K. et al. Ursodeoxycholic acid for the prevention ofhepatic compli¬
cations in allogeneic stem cell transplantation // Blood. - 2002. - N 100 (6). - P. 1977-1983.
29. Cordonnier C., Chevret S., Legrand M. et al. Should immunoglobulin therapy be used in allo¬
geneic stem-cell transplantation.? A randomized, double-blind, dose effect, placebo-controlled, multi¬
center trial // Ann. Intern. Med. - 2003. - N 139(1). - P. 8-18.
30. Kanojia M.D., Anagnostou A,A„ Zander A.R, et al. High-dose methylprednisolone treatment
for acute graft-versus-host disease after bone marrow transplantation in adults // Transplantation. ~
1984. - N 37 (3). - P. 246-249.
31. Kim J.G., Sohn S.K., Kim D.H. et al. Different efficacy of mycophenolate mofetil as .salvage treat¬
ment for acute and chronic GVHD after allogeneic stem cell transplant // Eur. J. Haematol. — 2004. -
N 73 (1). - P. 56-61.
Tnasa 16. renaTOhM/iwapHbie ocnoKHeHnfl TpaHcnnaHiaMUM reMonoainMecKnx KneioK	565

32. Willenbacher W., Basara N., Blau I.W. et al. Treatment of steroid refractory' acute and chronic
graft-versus-host disease with daclizumab // Br, J. Haematol. - 2001. - N 112 (3), - P. 820-823.
33. Wandroo F., Auguston B., Cook M. et al. Successful use of Campatb-IH in the treatment of
steroid refractory liver GVHID // Bone Marrow Transplant. — 2004, - N 34 (3). - P. 285-287.
34. Benito A.I., Furlong T., Martin P.J. et al. Sirolimus (rapamycin) for the treatment of steroid-re¬
fractory acute graft-versus-host disease //Transplantation. - 2001. - N 72 (12). - P. 1924-1929.
35. Barshes N.R., Myers G.D., Lee D. et al. Liver transplantation for severe hepatic graft-versus-host
disease; an analysis of aggregate survival data // Liver Transpl. — 2005. — N 11 (5). — P. 525-531.
36. MacDonald K.P., Rowe V., Filippich C. et al. Chronic graft-versus-host disease after granulocyte
colony-stimulating factor-mobilized allogeneic stem cell transplantation: the role of donor T-cell dose
and differentiation // Biol. Blood. Marrow Transplant. — 2004. - N10 (6). - P. 373-385.
37. Kawano N., Gondo H., Kamimura T. et al. Chronic graft-versus-host disease following varicella-
zostcr virus infection in allogeneic stem cell transplant recipients j j Int. J. Hematol. — 2003. — N 78
(4). - P. 370-373.
38. Miglio P., Pignatelli M., Mazzeo V. et al. Expression of major histocompatibility complex class II
antigens on bile duct epithelium in patients with hepatic graft-vei’sus-host disease after bone marrow
transplantation //J. Hepatol. — 1987. — N 5 (2), — P. 182-189.
39. Yasmineh W.G., Filipovich A.H., Killeen A.A. Serum 5' nucleotidase and alkaline phosphatase-
highly predictive liver function tests for the diagnosis of graft-versus-host disease in bone marrow
transplant recipients //Transplantation. - 1989. - N 48 (5). - P. 809-814.
40. Wakae T., Takatsuka H„ Seto Y. et al. Similarity between hepatic graft-versus-host disease and
primary biliary cirrhosis // Hematology. - 2002. — N 7 (5). — P. 305-310.
41. Quaranta S., Shuiman H., Ahmed A. et al. Autoantibodies in human chronic graft-versus-
host disease after hematopoietic cell transplantation // Clin. Immunol. - 1999. - N 91 (1). -
P. 106-116.
42. Siegert W., Stemerowicz R., Hopf U. Antiinitochondrial antibodies in patients with chronic graft-
versus-host disease // Bone Marrow Transplant, - 1992. — N 10 (3). — P. 221-227.
43. Maeng H.. LeeJ.H., CheongJ.W. et al. Chronic graft-versus-host disease of the liver present¬
ing as an acute hepatitis following nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation // Int. J.
Hematol. - 2004. - N 79 (5). - P. 501-504.
44. Ma S.Y., Au W.Y., Ng I.O. et al. Hepatitic graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell
transplantation: clinicopathologic features and prognostic implication // Transplantation, - 2004. -
N 77 (8), - P. 1252-1259.
45. Chiba T„ Yokosuka O., Kanda T. et al. Hepatic graft-versus-host disease resembling acute hepa¬
titis: additional treatment with ursodeoxycholic acid // Liver. - 2002. — N 22 (6). — P. 514-517.
46. Strasser S.L, Shuiman H.M., Flow'ers M.E, et al. Chronic graft-versus-host disease of the liver:
presentation as an acute hepatitis // Hepatology. - 2000. - N 32 (6). - P. 1265-1271.
47. Busca A., Saroglia E.M., Lanino E. et al. Mycophenolate mofetil (MMF) as therapy for refrac¬
tor}' chronic GVHD (cGVHD) in children receiving bone marrow transplantation // Bone Marrow'
Transplant. - 2000. - N 25 (10). - P. 1067-1071.
48. Nakai K., Tajima K., Tanigawa N. et al. Intra-arterial steroid-injection therapy for steroid-refrac¬
tory acute graft-versus-host disease with the evaluation of angiography // Bone MaiTow Transplant. —
2004. - N 33 (12). - P. 1231-1233.
49. Shapira M.Y., Bloom A.I., Or R, et al. Intra-arterial catheter directed therapy for severe graft-
versus-host disease II Br. J. Haematol. — 2002. - N 119 (3). - P. 760-764.
50. Fried R.H., Murakami C.S., Fisher L.D. et al. Ursodeoxycholic acid treatment of refractory chron¬
ic graft-versus-host disease of the liver //Ann. Intern. Med. — 1992, — N 116 (8). - P. 624-629.
51. Nagler A., Menachem Y., Ilan Y. Amelioration of steroid-resistant chronic graft-versus-host-
raediated liver disease via tacrolimus treatment // J, Hematother Stem Cell Res. - 2001, - N 10
(3). - P. 411-417.
52. Urban C.H.. Deutschmann A„ KerbI R. et al. Organ tolerance following cadaveric liver trans¬
plantation for chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation //Bone
Marrow Transplant. - 2002. - N 30 (8). - P. 535-537.
53. Rosen H.R., Martin P., Schiller G.J. et al. Orthotopic liver transplantation for bone-marrow
transplant-associated veno-occlusive disease and graft-versus-host disease of the liver // Liver Transpl.
Surg. - 1996. - N 2 (3). - P. 225-232.
566	Раздел	II.	Трансплантация	печени

54. Rhodes D.R, Lee W.M., Wingard J.R. et al. Orthotopic liver transplantation for graft-versus-
host disease following bone marrow transplantation // Gastroenterology. - 1990. — N 99 (2). ~
P. 536-538.
55. McDonald G.B., Hinds M.S., Fisher L.D. et al. Veno-occlusive disease of the liver and multior¬
gan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients // Ann. Intern. Med. -
1993.	- N 118 (4). - P. 255-267.
56. MacQuillan G.C., Mutimer D. Fulminant liver failure due to severe veno-occlusive disease
after haematopoietic cell transplantation: a depressing experience // QJM. - 2004. - N 97 (9). -
P. 581-589.
57. Pihusch R., Salat C., Schmidt E. et al. Hemostatic complications in bone marrow transplantation:
a retrospective analysis of 447 patients // Transplantation. — 2002. - N 74 (9). — P. 1303-1309.
58. Li C.K., Shing M.M., Chik K.W. et al. Haematopoietic stem cell transplantation for thalassaemia
major in Hong Kong: prognostic factors and outcome // Bone Marrow Transplant. — 2002. — N 29
(2). - P. 101-105.
59. Carreras E., Bertz H., Arcese W. et al. Incidence and outcome ofhepatic veno-occlusive disease
after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood an d
Marrow Transplantation. European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic Leukemia
Working Party // Blood. - 1998. - N 92 (10). - P. 3599-3604.
60. McDonald G.B., Slattery J.T., Bouvier iM.E. et al. Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity,
and mortality following hematopoietic stem cell transplantation // Blood. — 2003. - N 101 (5). -
P. 2043-2048.
61. Copelan E.A., Bechtel T.P., Avalos B.R. et al. Busulfan levels are influenced by prior treatment
and are associated with hepatic veno-occlusive disease and early mortality but not with delayed com¬
plications following marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 2001. — N 27 (11). —
P. 1121-1124.
62. Dix S.P., Wingard J.R., Mullins R.E. et al. Association of busulfan area under the curve with veno-
occlusive disease following BMT // Bone Marrow' Transplant. — 1996, - N 17 (2). - P. 225-230.
63. Grochow L.B., Jones R.J., Brundrett R.B. et al. Pharmacokinetics of busulfan: correlation with
veno-occlusive disease in patients undergoing bone marrow transplantation // Cancer Chemother
Pharmacol. - 1989. - N 25 (1), - P. 55-61.
64. Hassan M., Nilsson C„ Hassan Z. et al. A phase II trial of liposomal busulphan as an intravenous
myeloablative agent prior to stem cell transplantation: 500 mg/m(2) as a optimal total dose for condi¬
tioning // Bone Marrow Transplant. - 2002. — N 30 (12). - P. 833-841.
65. Styler M.J., Crilley P., Biggs J. et al. Hepatic dysfunction follow'ing busulfan and cyclophosph¬
amide myeloablation: a retrospective, multicenter analysis // Bone Marrow Transplant. - 1996. -
N 18 (1). - P. 171-176.
66. Jones R.J., Lee K.S., Beschorner W.E. et al. Venoocclusive disease of the liver following bone
marrow transplantation // Transplantation. — 1987. ~ N 44 (6). — P. 778-783.
67. Strasser S.L, Myerson D„ Spurgeon C.L. et al. Hepatitis C virus infection and bone marrow
transplantation: a cohort study with 10-year follow-up // Hepatology. - 1999. - N 29 (6), -
P. 1893-1899.
68. Moscardo R. Urbano-Ispizua A., Sanz G.R et al. Positive selection for CD34* reduces the inci¬
dence and severity of veno-occlusive disease of the liver after HLA-identical sibling allogeneic periph¬
eral blood stem cell transplantation j j Exp. Hematol. — 2003. — N 31 (6). - P. 545-550.
69. Wadleigh M., Richardson P.G.. Zahrieh D. et al. Prior gEMTuzumab ozogamicin exposure sig¬
nificantly increases the risk of veno-occlusive disease in patients who undergo myeloablative allogeneic
stem cell transplantation j j Blood. - 2003. - N 102 (5). — P. 1578-1582.
70. Cohen A.D., Luger S.M., Sickles C. et al. GEMTuzumab ozogamidn (Mylotarg) monotherapy
for relapsed AML after hematopoietic stem cell transplant: efficacy' and incidence of hepatic veno-
occlusive disease j j Bone Marrow Transplant. - 2002. - N 30 (1). - P. 23-28.
71. Reiss U., Cowan M., McMillan A. et al. Hepatic venoocclusive disease in blood and bone marrow
transplantation in children and young adults: incidence, risk factors, and outcome in a cohort of 241
patients //J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2002. - N 24 (9). - P. 746-750.
72. Moscardo F„ Sanz G.F., de La R.J. et al. Marked reduction in the incidence of hepatic veno¬
occlusive disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation w'ith CD34(+) positive
selection // Bone Marrow Transplant. ~ 2001. - N 27 (9). - P. 983-988.
TnaBa 16. fenaTObnjiMapHbie ocjio)KHeHnn TpaHcnnaHTaitmi reMonoaTnnecKnx K/ieTOK	567

73. Shuiman H.M., Gown A.M., Nugent D.J. Hepatic veno-occlusive disease after bone mar¬
row transplantation. Immunohistochemical identification of the material within occluded central
venules //Am.J. Pathol. - 1987. - N 127 (3). - P. 549-558.
74. Sato Y., Asada Y., Нага S. et al. Hepatic stellate cells (Ito cells) in veno-occlusive disease of
the liver after allogeneic bone marrow transplantation // Histopathology. — 1999, — N 34 (1). —
P. 66-70.
• 75. Watanabe K., Iwaki H., Satoh M, et al. Veno-occlusive disease of the liver following bone mar¬
row transplantation: a clinical-pathological study of autopsy cases // Artif. Organs. - 1996. - N 20
(10). - P. 1145-1150.
76. Shuiman H.M., McDonald G.B., Matthews D. et al. An analysis of hepatic venocclusive disease
and centrilobular hepatic degeneration following bone marrow transplantation // Gastroenterology. —
1980. - N 79 (6). - P. 1178-1191.
77. LeeJ.H., Lee K.H., Kim S. et al. Relevance of proteins С and S, antithrombin III, von Willebrand
factor, and factor VIII for the development of hepatic veno-occlusive disease in patients undergoing
allogeneic bone marrow transplantation: a prospective study // Bone Marrow Transplant. — 1998, —
N 22 (9). - P. 883-888.
78. Park Y.D., Yasui M., Yoshimoto T. et al. Changes in hemostatic parameters in hepatic veno-
occlusive disease following bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. - 1997. -
N 19 (9). - P. 915-920.
79. Kikuchi K„ Rudolph R., Murakami C. et al. Portal vein thrombosis after hematopoietic cell trans¬
plantation: frequency, treatment and outcome // Bone Marrow' Transplant. — 2002. — N 29 (4). —
P. 329-333.
80. Faioni E.M., Krachmalnicoff A., Bearman S.L et al. Naturally occurring anticoagulants and
bone marrow transplantation; plasma protein С predicts the development of venocclusive disease of
the liver // Blood. - 1993. - N 81 (12). - P. 3458-3462.
81. Tanikavra S., Mori S., Ohhashi K, et al. Predictive markers for hepatic veno-occlusive disease
after hematopoietic stem cell transplantation in adults: a prospective single center study // Bone
Marrow Transplant, — 2000. - N 26 (8). - P. 881-886.
82. Kaleelrahman М., Eaton J.D., Leeming D. et al. Role of plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1) levels in the diagnosis of BMT-associated hepatic veno-occlusive disease and monitoring of
subsequent therapy with defibrotide (DF) j j Hematology- — 2003. — N 8 (2). — P. 91-95.
83. Salat C., Holler E., Kolb H.J. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 confirms the diagnosis of
hepatic veno-occlusive disease in patients with hyperbilirubinemia after bone marrow transplantation
/7 Blood. - 1997. - N 89 (6). - P. 2184-2188.
84. LeeJ.H., Lee K.H., LeeJ.H. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 is an independent diagnos¬
tic marker as well as severity predictor of hepatic veno-occlusive disease after allogeneic bone marrow
transplantation in adults conditioned with busulphan and cyclophosphamide // Br. J. Haematol. —
2002. - N 118 (4). - P. 1087-1094.
85. Richardson P.G., Murakami C., Jin Z. et al. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients
after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure;
response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome //
Blood. - 2002. - N 100 (13). - P. 4337-4343.
86. Nürnberger W., Michelmann L. Burdach S. et al. Endothelial dysfunction after bone marrow
transplantation: increase of soluble thrombomodulin and PAI-1 in patients with multiple transplant-
related complications // Ann. Hematol. — 1998. - N 76 (2). — P. 61-65.
87. Akiyama H., Nakamura N„ Tanikawa S. et al. Incidence and influence of GB virus С and hepatitis
С virus infection in patients undergoing bone marrow' transplantation j j Bone Marrow Transplant. —
1998. - N 21 (11). - P. 1131-1135.
88. Schuler U., Subat S., Schmidt H. et al. Evaluation of procollagen-III peptide as a marker for
veno-occlusive disease after bone marrow transplantation j j Ann. Hematol. — 1996. — N 73 (1). —
P. 25-28.
89. Heikinheimo М., Halila R.. Fasth A. Serum procollagen type III is an early and sensitive marker
for veno-occlusive disease of the liver in children undergoing bone marrow transplantation // Blood. -
1994.	- N 83 (10). - P. 3036-3040.
90. Sudhoff Т., Heins М., Sohngen D. et al. Plasma levels of D-dimer and circulating endothelial
adhesion molecules in veno-occlusive disease of the liver following allogeneic bone marrow transplan¬
tation // Eur. J. Haematol. - 1998. - N 60 (2). - P. 106-111.
568	Раздел	II.	Трансплантация	печени

91. Iguchi A., Kobayashi R., Yoshida M. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of
the cytokines causative and predictive ofhepatic veno-occlusive disease (VOD) in stem cell transplanta¬
tion // Bone Marrow Transplant. - 2001. - N 27 (11). - P. 1173-1180.
92. Fried M.W., Duncan A., Soroka S. et al. Serum hyaluronic acid in patients wdth veno-occlusive
disease following bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 2001. — N 27 (6). —
P. 635-639.
93. Corbacioglu S„ Greil J., Peters C. et al. Defibrotide in the treatment of children with veno-oc¬
clusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early
intervention // Bone Marrow Transplant. - 2004. — N 33 (2). — P. 189-195.
94. Carreras E., Granena A., Navasa M. et al. On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of
hepatic veno-occlusive disease // Ann. Hematol. — 1993. — N 66 (2). - P. 77-80.
95. Lassau N„ Auperin A., Leclere J, et al. Prognostic value of doppler-ultr a sonography in hepatic
veno-occlusive disease //Transplantation. — 2002. - N 74 (1). - P. 60-66.
96. Sharafuddin M.J., Foshager M.C., Steinbuch M. et al. Sonographic findings in bone marrow'
transplant patients with symptomatic hepatic venoocclusive disease //J, Ultrasound. Med. — 1997. —
N 16 (9). - P. 575-586.
97. Teefey S.A., Brink J.A., Borson R.A, et al. Diagnosis of venoocclusive disease of the liver after
bone marrow transplantation; value of duplex sonography // AJR Am. J. Roentgenol. — 1995. —
N 164 (6). - P. 1397-1401.
98. Jacobson A.F., Teefey S.A., Lee S.P. et al. Frequent occurrence of new hepatobiliary abnormali¬
ties after bone maiTow' transplantation: results of a prospective study using scintigraphy and sonogra¬
phy// Am.J. Gastroenterol. - 1993. - N 88 (7), - P. 1044-1049.
99. McCarville M.B., Hoffer F.A., Howard S.C. et al. Hepatic veno-occlusive disease in children
undergoing bone-marrow transplantation: usefulness of sonographic findings // Pediatr Radiol. -
2001, - N 31 (2). - P. 102-105.
100. van den Bosch M.A., van Hoe L. MR imaging findings in two patients with hepatic veno¬
occlusive disease following bone marrow transplantation j j Eur. Radiol. — 2000. — N 10 (8). —
P. 1290-1293.
101. Pegram A.A., Kennedy L.D. Prevention and treatment of veno-occlusive disease // Ann.
Pharmacother. - 2001. - N 35 (7-8). - P. 935-942.
102. Ohashi K,, Tanabe J., Watanabe R. et al. The Japanese multicentcr open randomized trial of
ursodeoxycholic acid prophylaxis for hepatic veno-occlusive disease after stem cell transplantation j j
Am.J. Hematol. - 2000. - N 64 (1). - P. 32-38.
103. Essell J.H., Schroeder M.T., Harman G.S. et al. Ursodiol prophylaxis against hepatic compli¬
cations of allogeneic bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial// Ann. Intern. Med. - 1998. - N 128 (12 Pt 1). - P. 975-981.
104. Essell J.H., Thompson J.M., Harman G.S. et al. Pilot trial of prophylactic ursodiol to decrease
the incidence of veno-occlusive disease of the liver in allogeneic bone marrow transplant patients //
Bone Marrow Transplant. - 1992. - N 10 (4). - P. 367-372.
105- Simon M., Hahn T., Ford L.A. et al, Retrospective multivariate analysis of hepatic veno-oc¬
clusive disease after blood or marrow transplantation: possible beneficial use of low molecular weight
heparin // Bone Marrow Transplant, - 2001, — N 27 (6). - P. 627-633.
106. Rosenthal J., Sender L., Secola R. et al. Phase II trial of heparin prophylaxis for veno-occlusive
disease of the liver in children undergoing bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. -
1996.	- N 18 (1). - P. 185-191.
107. Or R.. Nagler A., Shpilberg O. et al. Low molecular weight heparin for the prevention of veno¬
occlusive disease of the liver in bone marrow transplantation patients // Transplantation. — 1996. -
N61 (7). -P, 1067-1071.
108. Attal M., Huguet F., Rubie H. et al. Prevention of hepatic veno-occlusive disease after bone
marrow transplantation by continuous infusion of low-dose heparin; a prospective, randomized trial //
Blood. - 1992. - N 79 (11). - P. 2834-2840.
109. FoiTest D.L., Thompson K., Dorcas V.G. et al. Low molecular weight heparin for the prevention
of hepatic veno-occlusive disease (VOD) after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective
phase II study // Bone Marrow Transplant. — 2003. — N 31 (12). — P. 1143-1149.
110. Chalandon Y., Roosnek E., Mermillod B. et al. Prevention of veno-occlusive disease with
defibrotide after allogeneic stem cell transplantation // Biol. Blood. Marrow Transplant. - 2004. -
N 10 (5). - P. 347-354.
rnasa 16. renaToSMnwapHbie ocno)KHeHvifl TpaHcnnaHiauMM reMonoaiMHecKHx KueioK	569

111. Richardson P.G., Elias A.D., Krishnan A. et al. Treatment of severe veno-occlusive disease
with defibrotide; compassionate use results in response without significant toxicity in a high-risk
population // Blood. - 1998. - N 92 (3). - P. 737-744.
112. Chopra R., Eaton J.D., Grassi A. et al. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive
disease: results of the European compassionate-use studv// Br. J. Haematol. — 2000. — N 111 (4). —
P. 1122-1129.
1,13. Hagglund H., Ringdcn O., Ericzon B.G. et al. Treatment of hepatic venoocclusive disease w'ith
recombinant human tissue plasminogen activator or orthotopic liver transplantation after allogeneic
bone marrow transplantation //Transplantation. — 1996. - N 62 (8). - P. 1076-1080.
114.	Bearman S.L, LeeJ.L., Baron A.E. et al. Treatment of hepatic venoocclusive disease with recom¬
binant human tissue plasminogen activator and heparin in 42 marrow transplant patients // Blood. —
1997. - N 89 (5). - P. 1501-1506.
115- Kulkarni S., Rodriguez M., Lafuente A. et al. Recombinant tissue plasminogen activator (rtPA)
for the treatment of hepatic veno-occlusive disease (VOD) // Bone Marrow Transplant. — 1999. -
N 23 (S). - P. 803-807.
116. Schribcr J., Milk B., Shaw D. et al. Tissue plasminogen activator (tPA) as therapy for hepato¬
toxicity following bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. - 1999. — N 24 (12). —
P. 1311-1314.
117. Bajwa R.P., Cant A.J., Abinun M. et al. Recombinant tissue plasminogen activator for treatment
of hepatic veno-occlusive disease following bone marrow transplantation in children: effectiveness
and a scoring system for initiating treatment // Bone Marrow Transplant. — 2003, — N 31 (7). —
P. 591-597.
118. Morris J.D., Harris R.E., Hashmi R. et al. Antithrombin-III for the treatment of chemotherapy-
induced organ dysfunction following bone marrow transplantation // Bone Marrow' Transplant. —
1997.	- N 20 (10). - P. 871-878.
119. Tefferi A., Kumar S., Wolf R.C. et al. Charcoal hémofiltration for hepatic veno-occlusive disease
after hematopoietic stem cell transplantation j j Bone MaiTOW Transplant. — 2001. — N 28 (10). —
P. 997-999.
120. Ringden 0., Remberger M„ Lehmann S. et al. N-acetylcysteine for hepatic veno-occlusive
disease after allogeneic stem cell transplantation j j Bone Marrow' Transplant. — 2000. — N 25 (9). -
P. 993-996.
121. Schlegel P.G., Haber H.P., Beck J. et al. Hepatic veno-occlusive disease in pediatric stem cell
recipients: successful treatment with continuous infusion of prostaglandin El and low'-dose heparin j j
Ann. Hematol. - 1998. - N 76 (1). - P. 37-41.
122. Annaloro c:., Robbiolo L„ Pozzoli E. et al. Four-year survival after trans-jugular intrahepatic
porto-svstemic shunt for veno-occlusive disease follow'ing autologous bone marrow transplantation //
Leuk. Lymphoma. - 2004. - N 45 (7). - P. 1485-1487.
123. Zenz T., Rossle M., Bertz H. et a). Severe veno-occlusive disease after allogeneic bone marrow
or peripheral stem cell transplantation - role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)
// Liver. - 2001. - N 21 (1). - P. 31-36.
124. Azoulay D., Castaing D., Lemoine A. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt
(TIPS) for severe veno-occlusive disease of the liver following bone marrow transplantation // Bone
Marrow Transplant. - 2000. - N 25 (9). - P. 987-992.
125. Fried M.W., Connaghan D.G,, Sharma S. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic
shunt for the management of severe venoocclusive disease following bone marrow’ transplantation //
Hepatology. - 1996. - N 24 (3). - P. 588-591.
126. Norris S., Crosbie O., McEntee G. et al. Orthotopic liver transplantation for veno-occlu¬
sive disease complicating autologous bone marrow transplantation // Transplantation. - 1997. —
N63 (10).- P. 1521-1524.
127. Schlitt H.J., Tischler H.J., Ringe B. et al. Allogeneic liver transplantation for hepatic veno¬
occlusive disease after bone marrow transplantation — clinical and immunological considerations //
Bone Marrow Transplant. — 1995. — N16 (3). — P. 473-478.
128. Rapoport A.P,, Doyle H.R., Starzl T. et al. Orthotopic liver transplantation for life-threat-
eiiing veno-occlusive disease of the liver after allogeneic bone marrow transplant // Bone Marrow’
Transplant. - 1991. - N 8 (5). - P. 421-424.
129. Ustun C., Idilman R., Gurman G. et al. Hematopoietic stem cell transplantation from non-
rcplicative hepatitis B virus carriers is safe //J. Hepatol. - 1999. - N 31 (2). - P, 202-209.
570	Раздел	II.	Трансплантация	печени

130. Chen P.M., Yao N.S., Wu C.M. et al. Detection of reactivation and genetic mutations of the
hepatitis В virus in patients with chronic hepatitis В infections receiving hematopoietic stem cell trans¬
plantation // Transplantation. - 2002. — N 74 (2). — P. 182-188.
131. Kupeli S., Ozen H., Uckan D. et al. Changes in hepatitis В virus serology in bone marrow trans¬
planted children // Pediatr Transplant. — 2002. — N 6 (5). — P. 406-410.
132. Goyama S., Kanda Y„ Nannya Y. et al. Reverse seroconversion of hepatitis В virus after
hematopoietic stem cell transplantation // Leuk. Lymphoma. — 2002. - N 43 (11). - P. 2159-2163.
133. Chiba Т., Yokosuka 0-, Goto S. et al. Successffil clearance of hepatitis В virus after allogeneic
stem cell transplantation: beneficial combination of adoptive immunity transfer and lamivudine j j Eur.
J. Haematol. - 2003. - N 71 (3). - P. 220-223.
134. Ilan Y., Nagler A., Adler R. et al. Adoptive transfer of immunity to hepatitis В virus after T cell-
depleted allogeneic bone marrow transplantation // Hepatology, — 1993. — N 18 (2). — P. 246-252.
135. Shouval D„ Ilan Y. Immunization against hepatitis В through adoptive transfer of immunity //
Intervirology. - 1995. — N 38 (1-2). - P. 41-46.
136. Lau G.K., Liang R., Lee C.K. et al. Clearance of persistent hepatitis В virus infection in Chinese
bone marrow transplant recipients whose donors were анти-hepatitis В core- and анти-hepatitis В
surface antibody-positive //J. Infect. Dis. — 1998. — N 178 (6). — P. 1585-1591.
137. Lau G.K., Leung Y.H., Fong D.Y. et al. High hepatitis В virus (HBV) DNA viral load as the most
important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing
autologous hematopoietic cell transplantation // Blood. - 2002. — N 99 (7). - P. 2324-2330.
138. Seth P., Alrajbi A.A., Kagevi I. et al. Hepatitis В virus reactivation with clinical flare in allo¬
geneic stem cell transplants with chronic graft-versus-host disease // Bone Marrow Transplant. -
2002. - N 30 (3). - P. 189-194.
139. Chen P.M., Fan S., Liu J.H. et al. Reactivation of hepatitis Б virus in two chronic GVHD patients
after transplant // Int.J. Hematol. - 1993, - N 58 (3). - P. 183-188.
140. Endo T„ Sawada K„ Fujimoto K. et al. Reactivation of hepatitis В virus after autologous periph¬
eral blood stem cell transplantation in patients with positive hepatitis В surface antibodies // Rinsho
Ketsueki. - 2000. - N 41 (4). - P. 322-328.
141. Iwai K., Tashima М., Itoh M, et al. Fulminant hepatitis В following bone marrow transplanta¬
tion in an HBsAg-negative, HBsAb-positive recipient; reactivation of dormant virus during the immu¬
nosuppressive period // Bone Marrow Transplant, — 2000. - N 25 (1). - P. 105-108.
142. Au W.Y., Lau G.K., Lie A.K. et al. Emergency living related liver transplantation for fulminant
reactivation of hepatitis В virus after unrelated marrow' transplantation //Clin. Transplant. — 2003, -
N 17 (2). - P. 121-125.
143. Henkes М., Martin S., Einsele H. et al. Successful antiviral treatment for fulminant reactivated
hepatitis В after autologous stem cell transplantation and prophylaxis during subsequent allogeneic
stem cell transplantation // Ann, Hematol. - 2002. — N 81 (6). - P. 343-346.
144. Mertens Т., Kock J., Hampl W. et al. Reactivated fulminant hepatitis В virus replication after
bone marrow transplantation: clinical course and possible treatment with ganciclovir // J. Hepatol. —
1996. - N 25 (6). - P. 968-971.
145. Lau G.K.. He M.L., Fong D.Y. et a!. Preemptive use of lamri'udine reduces hepatitis В exac¬
erbation after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Hepatology. — 2002. — N 36 (3).
P. 702-709,
146. Nakagawa M,, Simizu Y., Suemura M. et al. Successful long-term control with lamivudine
against reactivated hepatitis В infection following intensive chemotherapy and autologous periph¬
eral blood stem cell transplantation in non-Hodgkin’s ty'mphoma: experience of 2 cases // Am. J.
Hematol. - 2002. - N 70 (1). - P. 60-63.
147. Endo Т., Sakai Т., Fujimoto K. et al. A possible role for lamiv'udine as prophylaxis against
hepatitis В reactivation in carriers of hepatitis Б who undergo chemotherapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma // Bone Marrow Transplant. — 2001, -
N 27 (4). - P. 433-436.
148. Lau G.K., Liang R., Wu P.C. et al. Use of famciclovir to prevent HBV reactivation in HBsAg-
positive recipients after allogeneic bone marrow' transplantation //J. Hepatol. — 1998. — N 28 (3). —
P. 359-368.
149. Nagler A., Ilan Y., Adler R. et al. Successful immunization of autologous bone marrow trans¬
plantation recipients against hepatitis В virus by active vaccination // Bone Marrow Transplant. —
1995.	- N IS (3). - P. 475-478.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	571

150. Locasdulli A., Alberti A., de Bock R. et al. Impact of liver disease and hepatitis infections
on allogeneic bone marrow transplantation in Europe: a survey from the European Bone Marrow
Transplantation (EBMT) Group — Infectious Diseases Working Party // Bone Marrow Transplant. —
1994. - N 14 (5). - P. 833-837.
151. Tada K., Tajiri H., Kozaiwa K. et al. Role of screening for hepatitis С virus in children with
malignant disease and who undergo bone marrow transplantation // Transfusion. — 1997. — N 37
(6).-P. 641-644.
152. Erer B., Angelucd E., Lucarelli G. et al. Hepatitis С virus infection in thalassemia patients
undergoing allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1994. - N 14
(3). - P. 369-372.
153. Rodriguez-Inigo E., Tomas J.R, Gomez-Garda de Sorio et al. Hepatitis С and G virus infection
and liver dysfunction after allogeneic bone marrow transplantation: results from a prospective study //
Blood. - 1997. - N 90 (3). - P. 1326-1331.
154. Shuhart M.C,, Myerson D., Childs B.H. et al. Marrow transplantation from hepatitis С virus
seropositive donors: transmission rate and clinical course // Blood. — 1994. — N 84 (9), — P. 3229-
3235.
155. Vance E.A., Soiffer R.J., McDonald G.B, et al. Prevention of transmission of hepatitis С vims
in bone marrow transplantation by treating the donor with alpha-interferon // Transplantation. —
1996. - N 62 (9). - P. 1358-1360.
156. Kanamori H., Fukawa H., Maruta A. et al. Case report: fulminant hepatitis С viral infection after
allogeneic bone marrow transplantation // Am. J. Med. Sci. - 1992. -- N 303(2). - P. 109-111.
157. Sperotto A., Silvestri R, Fanin R. et al. Feasibility of autologous stem cell transplantation in
chronic carriers of hepatitis В and hepatitis С virus // Leuk. Lvonphoma. — 2000. — N 36 (3-4). —
P. 323-330.
158. Fan F.S,, Tzeng C.H., Hsiao K.L et al. Withdrawal of immunosuppressive therapy in alloge¬
neic bone marrow transplantation reactivates chronic viral hepatitis С // Bone Marrow ’TYansplant. —
1991. - N 8(5). - P. 417-420.
159. Locasdulli A„ Bacigalupo A,, VanLint M.T. et al. Hepatitis С virus infection in patients
undergoing allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. — 1991. — N 52 (2). —
P. 315-318.
160. Frickhofen N., Wiesneth М., Jainta C. et al. Hepatitis С vims infection is a risk factor for liver
failure from veno-occlusive disease after bone marrow transplantation j j Blood, — 1994. — N 83
(7). - P. 1998-2004.
161. Giardini C., Galimberti М., Lucarelli G. et al, Alpha-interferon treatment of chronic hepatitis
С after bone marrow transplantation for homozygous beta-thalassemia // Bone Marrow Transplant. —
1997, - N 20 (9). - P. 767-772.
162. Ljungman P., Andersson J., Aschan J. et al. Oral ribavirin for prevention of severe liver disease
caused by hepatitis С vims during allogeneic bone marrow transplantation // Clin. Infect, Dis. —
1996.	- N 23 (1). - P. 167-169.
163. Ivantes C.A., Amarante H., loshii S.O. et al. Hepatitis С virus in long-term bone marrow trans¬
plant survivors // Bone Marrow Transplant. ~ 2004. — N 33 (12/ — P. 1181-1185.
164. Fujii Y., Kaku K., Tanaka M. et al. Hepatitis С virus infection and liver disease after allogeneic
bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. - 1994. - N 13 (5). - P, 523-526.
165. Chen P.M., Liu J.H., Fan F.S. et al. Liver disease after bone marrow transplantation-the Taiwan
experience // Transplantation. — 1995. — N 59 (8). — P. 1139-1143.
166. Peffault d.L., Le\’y V., Asselah T. et al. Long-term outcome of hepatitis С infection after bone
marrow transplantation // Blood. - 2004. - N 103 (5). - P, 1618-1624.
167. Ljungman P., Johansson N., Aschan j. et al. Long-term effects of hepatitis С virus infection in
allogeneic bone manow transplant recipients j j Blood, — 1995. - N 86 (4). - P. 1614-1618.
168. Angelucci E., Muretto P., Nicolucd A. et al. Effects of iron overload and hepatitis С virus posi-
tivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation
// Blood. - 2002, - N 100 (1). - P. 17-21,
169. Locasdulli A., Pontisso P., Alberti A. et al. The genotype of hepatitis С virus does not affect
severity of liver disease after bone marrow transplantation // Blood. - 1995, - N 85 (9). - P. 2640.
170. Ho G.T., Parker A., MacKenzie J.F. et al. Abnormal liver function tests following bone marrow
transplantation: aetiology and role of liver biopsy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — N 16
(2). - P. 157-162.
572	Раздел	II.	Трансплантация	печени

171. Strasser S.I., Kowdley K.V., Sale G.E. et al. Iron overload in bone marrow transplant recipi¬
ents // Bone Marrow Transplant. — 1998. ~ N 22 (2). - P. 167-173.
172. McKay P.J., Murphy J.A.. Cameron S. et al. Iron overload and liver dysfunction after allogeneic
or autologous bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1996. — N 17 (1). -
P. 63-66.
173. Lucarelli G., Angelucci E., Giardini C. et al. Fate of iron stores in thalassaemia after bone-
marrow transplantation // Lancet. “ 1993. — N 342 (8884). — P. 1388-1391.
174. Lucarelli G., Clift R.A., Galiraberti M. et al. Marrow transplantation for patients with thalas¬
semia: results in class 3 patients // Blood. — 1996. — N 87 (5). — P. 2082-2088.
175. Altes A., Remacha A.F., Sureda A. et al. Iron overload might increase transplant-related morta¬
lity in haematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. — 2002. — N 29 (12). -
P. 987-989.
176. Angelucci E., Brittenham G.M., McLaren C.E. et al. Hepatic iron concentration and total body
iron stores in thalassemia major // N. Engl. J. Med. — 2000. - N 343 (5). - P. 327-331.
177. Kornreich L., Horev G., Yaniv I. et al. Iron overload following bone marrow transplantation in
children: MR findings // Pediatr Radiol. - 1997. - N 27 (11). - P. 869-872.
178. de la Serna J., Bornstein R., Garcia-Bueno M.J. et al. Iron depletion by phlebotomy with
recombinant erythropoietin prior to allogeneic transplantation to prevent liver toxicity // Bone Marrow
Transplant. - 1999. - N 23 (1). - P. 95-97.
179. Gaziev D., Giardini C., Angelucci E. et al. Intravenous chelation therapy during transplantation
for thalassemia // Haematologica. - 1995. - N 80 (4). - P. 300-304.
180. Li C.K., Lai D.H., Shing M.M. et al. Early iron reduction programme for thalassaemia patients
after bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 2000. — N 25 (6). — P. 653-656.
181. Angelucci E., Muretto P., Lucarelli G. et al. Phlebotomy to reduce iron overload in patients
cured of thalassemia by bone marrow transplantation. Italian Cooperative Group for Phlebotomy
Treatment of Transplanted Thalassemia Patients // Blood. — 1997. — N 90 (3). - P. 994-998.
182. Rackow E.C., Astiz M.E. Pathophysiology and treatment of septic shock //JAMA. - 1991. -
N 266 (4). -P. 548-554.
183. Lucas S.B. Other viral and infectious diseases and HIV-related liver disease / R.N.M. MacSween,
A.D. Burt, B.C. Portmann et al eds. Pathology of the liver. - Edinburg; Churchill Livingstone, 2002. -
P. 363-414.
184. Moseley R.H. Sepsis-associated cholestasis j j Gastroenterology. - 1997. - N 112 (1). -
P. 302-306.
185. Portmann B., Nakanuma Y. Diseases of the bile ducts / R.N.M. MacSween, A.D. Burt,
B.C. Portmann et al. eds. Pathology of the liver. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. -
P. 472-473.
186. Klein S., Nealon W.H. Hepatobiliary abnormalities associated with total parenteral nutrition //
Semin. Liver Dis. - 1988. - N 8 (3). - P. 237-246.
187. Grant J.P., Cox C.E., Kleinman L.M. et al. Serum hepatic enzyme and bilirubin elevations dur¬
ing parenteral nutrition // Surg. Gynecol. Obstet. — 1977. — N 145 (4). - P. 573-580.
188. Stanko R.T., Nathan G., Mendelow H. et al. Development of hepatic cholestasis and
iibrosis in patients with massive loss of intestine supported by prolonged parenteral nutrition //
Gastroenterology. - 1987. - N 92 (1). - P. 197-202.
189. Wisecarver J.L., Earl R.A., Haven M.C. et al. Histologic changes in liver allograft biopsies asso¬
ciated with elevated whole blood and tissue cyclosporine concentrations // Mod. Pathol. — 1992, -
N 5 (6). - P. 611-616.
190. Chan F.K., Shaffer E.A. Cholestatic effects of cyclosporine in the rat // Transplantation. -
1997.	- N 63 (11). - P. 1574-1578.
191. Gruson D., Hilbert G„ Le Bail B. et al. Fulminant hepatitis due to herpes simplex virus-type 2 in
early phase of bone marrow transplantation j j Hematol. Cell Ther. - 1998. - N 40 (1). - P. 41-44.
192. Schubert M.M., Peterson D.E., Flournoy N. et al. Oral and pharyngeal herpes simplex virus
infection after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of factors associated with infection //
Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. - 1990. - N 70 (3). - P. 286-293.
193. Roubalova K., Suchankova A„ Vitek A. et al. Presence of herpes simplex virus (HSV) in periph¬
eral leukocytes of patient who developed active HSV infection after bone marrow transplantation //
J. Clin, Virol. - 2000. - N 17 (1). - P. 37-42.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	573

194. Maeda Y., Teshiina Т., Yamada M. et al. Reactivation of human herpesviruses after allogeneic
peripheral blood stem cell transplantation and bone marrow transplantation // Leuk, Lymphoma. —
2000. - N 39 (3-4). - P. 229-239.
195. Morfin R, Bilger K., Boucher A. et al. HSV excretion after bone marrow transplantation: a
4-year survey //J. Clin. Virol. - 2004. - N 30 (4). - P. 341-345.
196. WadeJ.C., Newton B., Flournoy N. et al. Oral acyclovir for prevention of herpes simplex virus
reactivation after marrow transplantation // Ann, Intern. Med. - 1984. - N 100 (6). - P. 823-828.
197. Dignani M.C., Mykietiuk A., Michelet M. et al. Vaiacyclovir prophylaxis for the prevention
of Herpes simplex virus reactivation in recipients of progenitor cells transplantation //Bone Marrow
Transplant. - 2002. - N 29 (3). - P. 263-267.
198. Venard V., Dauendorffer J.N., Garret A.S. et al. Investigation of aciclovir-resistant herpes
simplex virus 1 infection in a bone marrow transplantation unit; genotyping shows that different strains
are involved//J. Hosp. Infect. - 2001. - N 47 (3). - P. 181-187.
199. Chen Y., Scieux C., Garrait V. et al. Resistant herpes simplex virus type 1 infection: an emerg¬
ing concern after allogeneic stem cell transplantation // Clin. Infect. Dis. - 2000. - N 31 (4). —
P. 927-935.
200. Schuchter L.M., Wingard J.R., Piantadosi S. et al. Herpes zoster infection after autologous bone
marrow transplantation // Blood, — 1989. — N 74 (4). — P. 1424-1427.
201. Steer C.B., Szer j., Sasadeusz J. et al. Varicella-zoster infection after allogeneic bone marrow
transplantation: incidence, risk factors and prevention with low-dose aciclovir and ganciclovir // Bone
Marrow TYansplant. - 2000. - N 25 (6). - P. 657-664.
202. Atkinson K„ Meyers J.D., Storb R. et al. Varicella-zoster vims infection after marrow transplan¬
tation for aplastic anemia or leukemia // Transplantation. - 1980, — N 29 (1). — P. 47-50.
203. Leung T.R, Chik K.W., Li C.K. et al. Incidence, risk factors and outcome of varicella-zoster virus
infection in children after haematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. —
2000. -- N 25 (2). - P. 167-172.
204. Han C.S., Miller W., Haake R. et al. Varicella zoster infection after bone marrow transplanta¬
tion; incidence, risk factors and complications // Bone Marrow Transplant. — 1994. - N 13 (3). —
P. 277-283.
205. Кос Y., Miller K.B., Schenkein D.P. et al. Varicella zoster vims infections followng allogeneic
bone marrow transplantation: frequency, risk factors, and clinical outcome // Biol. Blood. Marrow
Transplant. - 2000. - N 6 (1). - P. 44-49.
206. Grant R.M., Weitzman S.S., Sherman C.G. et al. Fulminant disseminated Varicella Zoster virus
infection without skin involvement //J. Clin. Virol. - 2002. - N 24 (1-2). - P. 7-12.
207. dc Jong M.D., Weel J.F., van Oers M.H. et al. Molecular diagnosis of visceral herpes zoster //
Lancet. - 2001. - N 357 (9274). - P. 2101-2102.
208. Yagi Т., Karasuno Т., Hasegawa T. et al. Acute abdomen without cutaneous signs of varicella
zoster virus infection as a late complication of allogeneic bone marrow transplantation: importance of
empiric therapy with acyclovir // Bone Marrow Transplant. - 2000. - N 25 (9). - P. 1003-1005.
209. Morishita K., Kodo H., Asano S. et al. Fulminant varicella hepatitis following bone marrow
transplantation //JAMA. - 1985. - N 253 (4). - P. 511.
210. Meyers J.D., WadeJ.C., Shepp D.H. etal. Acyclovir treatment of varicella-zoster virus infection
in the compromised host //Transplantation. - 1984. — N 37 (6). - P. 571-574.
211. Ljungman P.. Wang F.Z., Nilsson C. et al. Vaccination of autologous stem cell transplant
recipients with live varicella vaccine: a pilot study // Support. Care Cancer. — 2003, - N 11 (11). —
P. 739-741.
212. Hata A„ Asanuma H„ Rinki M. et al. Use of an inactivated varicella vaccine in recipients of
hematopoietic-cell transplants // N. Engl. J. Med. — 2002. — N 347 (1), — P. 26-34.
213. Nash R.A., Dansey R., Storek J, et al. Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lym-
phoproliferative disorder after high-dose immunosuppressive therapy and autologous CD34-selected
hematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune diseases // Biol. Blood, Marrow
Transplant. - 2003. - N 9 (9). - P, 583-591.
214. Juvonen E., Aalto S.M., Tarkkanen J. et al. High incidence of PTLD after non-T-cell-depleted
allogeneic haematopoietic stem cell transplantation as a consequence of intensive immunosuppressive
treatment j j Bone Marrow Transplant. — 2003. - N 32 (1). — P. 97-102.
215. van Esser J.W., van der Holt B., Meijer E. et al. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation
is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and quantitatively predicts
574	Раздел	II.	Трансплантация	печени

EBV-lymphoproliferative disease following T-cell-depleted SCT // Blood. - 2001. - N 98 (4). —
P. 972-978.
216. Shapiro R.S., McClain K., Frizzera G. et al. Epstein-Barr virus associated B cell tymiphop-
roliferative disorders following bone marrow transplantation // Blood. - 1988. — N 71 (5). —
P. 1234-1243.
217. Torre-CisnerosJ., Roman J., Torres A. et al. Control of Epstein-Barr virus load and lymphopro-
liferative disease by maintenance of CDS T lymphocytes in the T lymphocyte-depleted graft after bone
marrow transplantation //J, Infect. Dis. - 2004. - N 190 (9). - P. 1596-1599.
218. Clave E„ Agbalika R, Bajzik V. et al. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation in allogeneic stem¬
cell transplantation: relationship between viral load, EBV-specific T-cell reconstitution and rituxiinab
therapy // Transplantation. — 2004. — N 77 (1). — P. 76-84.
219. Kilpatrick Z.M. Structural and functional abnormalities of liver in infectious mononucleosis //
Arch. Intern. Med. - 1966. - N 117 (1). - P. 47-53.
220. Orentas R.J., Schauer D.W. J„ Ellis RW. et al. Monitoring and modulation of Epstein-Barr virus
loads in pediatric transplant patients // Pediatr Transplant. - 2003. — N 7 (4). - P. 305- 314,
221. Hoshino Y., Kimura H„ Tanaka N. et al. Prospective monitoring of the Epstein-Barr virus DNA
by a real-time quantitative polymerase chain reaction after allogeneic stem cell transplantation // Br. J.
Haematol. - 2001. - N 115 (1). - P. 105-111.
222. Gartner B.C., Schafer H., Marggraff K. et al. Evaluation of use of Epstein-Barr viral load in
patients after allogeneic stem cell transplantation to diagnose and monitor posttranspiant lymphopro-
liferative disease // J. Clin. Microbiol. - 2002. — N 40 (2), — P. 351-358.
223. Stevens S.J., Verschuuren E.A., Pronk I. et al. Frequent monitoring of Epstein-Barr virus DNA
load in unfractionated whole blood is essential for early detection of posttranspiant lymphoproliferative
disease in high-risk patients // Blood. - 2001 - N 97 (5). - P. 1165-1171.
224. van Esscr J.W., Niesters H.G., Thijsen S.F. et al. Molecular quantification of viral Joad in
plasma allows for fast and accurate prediction of response to therapy of Epstein-Barr virus-associated
lymphoproliferative disease after allogeneic stem cell transplantation // Br. J. Haematol. — 2001. -
N 113 (3). - P. 814-821.
225. Gnihn B., Meerbacb A., Hafer R. et al. Pre-emptive therapy with rituximab for prevention of
Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease after hematopoietic stem cell transplanta¬
tion // Bone Marrow' Transplant. - 2003. - N 31 (11). - P. 1023-1025.
226. van Esser J.W., Niesters H.G., van der H.B, et al. Prevention of Epstein-Barr virus-lymphopro-
liferative disease by molecular monitoring and preemptive rituximab in high-risk patients after alloge¬
neic stem cell transplantation // Blood. — 2002. — N 99 (12), — P. 4364-4369.
227. Gustafsson A., Levitsky V., ZouJ.Z. et al. Ep.stein-Barr virus (EBV) load in bone marrow trans¬
plant recipients at risk to develop posttranspiant lymphoproliferative disease: prophylactic infusion of
EBV-specific cytotoxic T-cells // Blood. - 2000. - N 95 (3). - P. 807-814.
228. Rooney C.M., Smith C.A., Ng C.Y. et al. Infusion of cytotoxic T-cells for the prevention and
treatment of Epstein-Barr virus-induced lymphoma in allogeneic transplant recipients j j Blood. —
1998.	- N 92(5). - P. 1549-1555.
229. Dellemijn P.L., Brandenburg A., Niesters H.G. et al. Successful treatment with ganciclovir
of presumed Epstein-Barr meiiingo-encephalitis following bone marrow transplant // Bone Marrow
Transplant. - 1995. - N 16 (2). - P. 311-312.
230. Trigg M.E., de Alarcon P., Rumelhart S. et al. Alpha-interferon therapy for lymphoproliferative
disorders developing in two children following bone marrow transplants //J. Biol. Response Mod. —
1989. - N 8(6), - P. 60.3-613.
231. Holmberg L.A., Boeckh M., Hooper H. et al. Increased incidence of cytomegalovirus disease
after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation j j Blood. - 1999, — N 94
(12). - P. 4029-4035.
232. Chakrabarti S.. Mackinnon S., Chopra R.et al. High incidence of cytomegalovirus infection
after nonmycloablative stem cell transplantation: potential role of Campath-IH in delaying immune
reconstitution // Blood. - 2002. - N 99 (12). - P. 4357-4363.
233. Bowden R.A., Slichter S.J., Sayers M. et al. A comparison of filtered leukocyte-reduced and
cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion-associated CMV
infection after marrow transplant // Blood. — 1995. — N 86 (9). — P. 3598-3603.
Глава 16. Гепатобилиарные осложнения трансплантации гемопоэтических клеток	575

234. Bowden R.A., Slichter S.J., Sayers M.H. et al. Use of leukocyte-depleted platelets and cytomeg¬
alovirus-seronegative red blood cells for prevention of primarv cytomegalovirus infection after marrow
transplant // Blood. - 1991. - N 78 (1). - P. 246-250.
235. Miller W.J., McCullough]., Balfour H.H.Jr. et al. Prevention of cytomegalovirus infection fol¬
lowing bone marrow transplantation: a randomized trial of blood product screening // Bone Marrow
Transplant. - 1991. - N 7 (3). - P. 227-234.
236. Burns L.J., Miller W., Kandaswamy C. et al. Randomized clinical trial of ganciclovir vs acyclo¬
vir for prevention of cytomegalovirus antigenemia after allogeneic transplantation // Bone Marrow
Transplant. - 2002. - N 30 (12). - P. 945-951.
237. Prentice H.G., Gluckman E., Powles R.L. et al. Long-term survival in allogeneic bone marrow
transplant recipients following acyclovir prophylaxis for CMV infection. The European Acyclovir for
CMV Prophylaxis Study Group. // Bone Marrow Transplant. - 1997. - N 19 (2). - P. 129-133.
238. Ljungman P., de La C.R., Milpied N. et al. Randomized study of vaiacyclovir as prophylaxis
against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants // Blood. —
2002. - N 99 (8). - P. 3050-3056.
239. Winston D.J., Ho W.G., Bartoni K. et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection
and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of a placebo-controlled, double¬
blind trial //Ann. Intern. Med. - 1993. - N 118 (3). - P. 179-184.
240. Winston D.J., Yeager A.M., Chandrasekar P.H. et al, Randomized comparison of oral valacyclo-
vir and intravenous ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow
transplantation // Clin. Infect. Dis. — 2003. — N 36 (6). - P. 749-758.
241. Moretti S., Zikos P., Van Lint M.T. et al. Forscarnet vs ganciclovir for cytomegalovirus (CMV)
antigenemia after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation (HSCT); a randomised study //
Bone Marrow TYansplant. — 1998. - N 22 (2), - P. 175-180.
242. Ljungman P., Lore K., Aschan J. et al. Use of a semi-quantitative PCR for cytomegalovirus
DNA as a basis for pre-emptive antiviral therapy in allogeneic bone marrow transplant patients // Bone
Marrow Transplant. - 1996. - N 17 (4). - P. 583-587.
243. Goodrich J.M., Mori М., Gleaves C.A. et al. Early treatment with ganciclovir to prevent
cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplantation j j N. Engl. ]. Med. — 1991. -
N 325 (23). - P. 1601-1607.
244. Cortez K.J., Fischer S.H., Fahle G.A. et al. Clinical trial of quantitative real-time polymerase
chain reaction for detection of cytomegalovirus in peripheral blood of allogeneic hematopoietic stem¬
cell transplant recipients //J. Infect. Dis. - 2003. - N 188 (7). — P. 967-972.
245. Boivin G., Quirk M.R., Kringstad B.A. et al. Early effects of gandclovir therapy on the quan¬
tity of cytomegalovirus DNA in leukocytes of immunocompromised patients // Antimicrob Agents
Chemother. - 1997. - N 41 (4). - P. 860-862.
246. Einsele H., Ehninger G., Hebart H. et al. Polymerase chain reaction monitoring reduces the
incidence of cytomegalovirus disease and the duration and side effects of antiviral tlierapy after bone
marrow transplantation // Blood. — 1995. — N 86 (7). — P. 2815-2820.
247. Walter E.A., Greenberg P.D., Gilbert M.J. et al. Reconstitution of cellular immunity against
cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor //
N. Engl.J. Med. - 1995. - N 333 (16). - P. 1038-1044.
248. Peggs K.S., Mackinnon S. Clinical trials with CMV-specific T-cells // Cytotherapy. - 2002. —
N 4 (1). - P. 21-28.
249. Clark D.A., Emery V.C., Griffiths P.D. Cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and human
herpesvirus-7 in hematological patients // Semin. Hematol. - 2003. — N. 40 (2), —P. 154-162.
250. Lau Y.L., Peiris М., Chan G,C. et al. Primary human herpes virus 6 infection transmitted
from donor to recipient through bone marrow infusion // Bone Marrow Transplant. - 1998. - N 21
(10).-P. 1063-1066.
251. Maeda Y., Teshima Т., Yamada M, et al. Monitoring of human herpesviruses after allogeneic
peripheral blood stem cell transplantation and bone marrow transplantation // Br. J. Haematol. —
1999.	- N 105 (1). - P. 295-302.
252. Hentrich М., Oruzio D., Jager G. et al. Impact of human herpesvirus-6 after haematopoietic
stem cell transplantation // Br. J. Haematol. - 2005. - N 128 (1). - P. 66-72.
253. De Clercq E., Naesens L., De Bolle L. et al. Antiviral agents active against human herpesviruses
HHV-6, HHV-7 and HHV-8// Rev. Med. Virol. - 2001. - N 11 (6), -P. 381-395.
576	Раздел	II.	Трансплантация	печени

254. Wang W.H., Wang H.L, Fulminant adenovirus hepatitis following bone marrow transplanta¬
tion, A case report and brief review of the literature // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. -- N 127
(5). - P. 246-248.
255. Chakrabarti S., Collingham K.E., Fegan C.D. et al. Fulminant adenovirus hepatitis follow¬
ing unrelated bone marrow' transplantation: failure of intravenous ribavirin therapy // Bone Marrow
Transplant. - 1999. - N 23 (11). - P. 1209-1211.
256. Bertheau P., Parquet N.. Ferchal F, et al. Fulminant adenovirus hepatitis after allogeneic bone
marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. - 1996. - N 17 (2). - P. 295-298.
257. Carrigan D.R. Adenovirus infections in immunocompromised patients // Am J Med. -
1997.	- N 102 (3A). - P. 71-74.
258. Shields A.F., Hackman R.C., Fife K.H. et al. Adenovirus infections in patients undergoing bone-
marrow transplantation // N. Engl.J. Med. - 1985. - N 312 (9). - P. 529-533.
259. Kaur B.. Gottardo N.G., Keil A.D. et al. A rare case of adenoviral fulminant hepatic necrosis
after chemotherapy //Pediatr Hematol. Oncol. — 2002. — N 19 (5). — P. 361-371.
260. Maruta A., Tanabe J., Hashimoto C, et al. Long-term liver function of recipients with hepatitis
G virus infection after bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1999. - N 24
(4).-P. 359-363.
261. Yamada-Osaki M., Sumazaki R„ Tsuchida M. et al. Persistence and clinical outcome of hepatitis
G virus infection in pediatric bone marrow transplant recipients and children treated for hematological
malignanc)' // Blood. - 1999. - N 93 (2). - P. 721-727.
262. Corbi C., Traineau R., Esperou H. et al. Prevalence and clinical features of hepatitis G virus
infection in bone marrow allograft recipients // Bone Marrow Transplant. — 1997. — N 20 (11). —
P. 965-968.
263. Skidmore S.J., Collingham K.E., Harrison P. et al. High prevalence of hepatitis G virus in
bone marrow transplant recipients and patients treated for acute leukemia // Blood. — 1997. — N 89
(10). - P. 3853-3856.
264. Korn K., Schmidt B., Greil J. et al. Hepatitis G virus (HGV) — association with graft failure
after hematopoietic stem cell transplantation.? // Beitr. Infusionsther TYansfusionsmed. — 1997. —
N 34. - P. 16-20.
265. Ljimgman P., Halasz R„ Hagglund H. et al. Detection of hepatitis G virus/GB virus C
after allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant, — 1998. — N 22 (5). —
P. 499-501.
266. Yu M.L., Chuang W.L., Dai C.Y. et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in chronic hepa¬
titis C patients with and without interferon-alpha therapy j j Antiviral. Res. - 2001. - N 52 (3), -
P. 241-249.
267. Karayiannis P., Hadziyannis SJ., Kim J. et al. Hepatitis G virus infection: clinical characteristics
and response to interferon //J. Viral Hepat. — 1997. - N 4 (1). — P. 37-44.
268. Rossetti F., Brawner D.L., Bowden R. et al. Fungal liver infection in marrow transplant recipi¬
ents: prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features // Clin. Infea. Dis. — 1995. —
N 20 (4). - P. 801-811.
269. Hoover M., Morgan E.R., Kletzel M. Prior fungal infection is not a contraindication to bone
marrow transplant in patients with acute leukemia // Med. Pediatr Oncol. — 1997. - N 28 (4). -
P. 268-273.
270. Bjerke J.W., Meyers J.D., Bowden R.A. Hepatosplenic candidiasis — a contraindication to mar¬
row transplantation.? // Blood. - 1994. - N 84 (8). — P. 2811-2814.
271. Hebart H., Loffler J,, Reitze H. et al. Prospective screening by a panfungal polymerase chain
reaction assay in patients at risk for fungal infections: implications for the management of febrile neu¬
tropenia // Br. J. Haematol. - 2000. - N 111 (2). - P. 635-640.
272. Gorg C., Weide R., Schwerk W.B. et al. Ultrasound evaluation ofhepatic and splenic microab¬
scesses in the immunocompromised patient: sonographic patterns, differential diagnosis, and follow-
up //J. Ciiii. Ultrasound. - 1994. - N 22 (9). - P. 525-529.
273. Grigg A.P., Brown M., Roberts A.W. et al. A pilot study of targeted itraconazole prophylaxis
in patients with graft-versus-host disease at high risk of invasive mould infections following allogeneic
stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant, — 2004. - N 34 (5). - P. 447-453.
274. Wolff S.N., Fay J„ Stevens D. et al. Fluconazole vs low-dose amphotericin B for the prevention
of fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation: a study of the North American
Marrow' Transplant Group // Bone Marrow Transplant. — 2000. - N 25 (8). - P. 853-859.
rnasa 16. renaTo6nmiapHbie ocno)KHeHMfl TpaHcnnaHTaqHH reMonoarnHecKnx KfieroK	577

275. Rousey S.R., Russler S., Gottlieb M. et al. Low-dose amphotericin В prophylaxis against
invasive Aspergillus infections in allogeneic marrow transplantation // Am. J. Med. — 1991. — N 91
(5).-P. 484-492.
276. Safford S.D., Safford K.M., Martin P. et al. Management of cholelithiasis in pediatric patients
who undergo bone marrow transplantation //J. Pediatr Surg. — 2001. — N 36 (1). — P. 86-90.
277. Ко C.W., Murakami C., Sekijima J.H. et al. Chemical composition of gallbladder sludge in
patients after marrow transplantation //Am.J. Gastroenterol. - 1996. — N 91 (6). — P. 1207-1210.
278. Teefey S.A., Hollister M.S., Lee S.P. et al. Gallbladder sludge formation after bone marrow
transplant: sonographic observations //Abdom. Imaging. - 1994. — N 19 (1). — P. 57-60,
279. Kuttah L., Weber R, Creger R.J. et al. Acute cholecystitis after autologous bone marrow trans¬
plantation for acute myeloid leukemia // Ann. Oncol. - 1995. - N 6 (3). - P. 302-304.
280. Jardines L.A., O'Donnell M.R,, Johnson D.L. et al. Acalculous cholecystitis in bone marrow
transplant patients // Cancer. — 1993. — N 71 (2). - P. 354-358.
281. Wiboltt K,5., Jeffrey R.B. Jr. Acalculous cholecystitis in patients undergoing bone marrow
transplantation //Eur.J. Surg. - 1997. - N 163 (7). - P. 519-524.
282. Murakami C.S., Louie W., Chan G.S. et al. Biliary obstruction in hematopoietic cell transplant
recipients: an uncommon diagnosis with specific causes // Bone Marrow Transplant. — 1999. —
N23 (9). - P. 921-927.
283. Zelig 0., Goldin E., Okon E. et al. Hepatobiliary graft-versus-host disease manifested by com¬
mon and hepatic biliary duct obstruction // Digestion. - 1997, - N 58 (5). - P. 494-497.
284. Rotter A.J., O’Donnell M.R., Radin D.R. et al. Peribiliary chloroma: a rare cause of jaundice after
bone marrow transplantation //AJR Am.J. Roentgenol. - 1992, - N 158 (6), - P. 1255-1256.
285. Nonomura A., Kono N,, Minato H. et al. Diffuse biliary tract involvement mimicking primary
sclerosing cholangitis in an experimental model of chronic graft-versus-host disease in mice // Pathol.
Int. - 1998. - N. 48 (6). - P. 421-427.
286. Miyoshi I., Uemura Y., Taguchi H. et al. Acute lymphoblastic leukaemia relapsing with solid
hepatic tumours after bone marrow transplantation j j Br. J. Haematol. - 2004. - N 127 (4). -
P, 372.
287. Kojima K.. Mannami Т., Yoshino T. et al. Histologic transformation of follicular lymphoma
after allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 2000. — N 26 (5). —
P, 58]-.583.
288. Shahab I., Greer J.P., Beeker T.A. et al. Recurrent Hodgkin’s disease after bone marrow trans¬
plantation //Am.J. Clin. Pathol. — 1997. - N 107 (1). - P. 74-80.
289. Bhatia S., Louie A.D., Bhatia R. et al. Solid cancers after bone marrow transplantation //
J. Clin. Oncol. - 2001. - N 19 (2). - P. 464-471.
290. Becherer A., Schulenburg A., Bankl H.C. et al. Bile duct adenocarcinoma mimicking veno¬
occlusive disease after autologous bone marrow transplantation for acute leukaemia // Bone Marrow
Transplant. - 1998. - N 21 (12). - P. 1275-1277.
291. Brisse H., Servois V., Bouche B. et al. Hepatic regenerating nodules: a mimic of recurrent cancer
in children // Pediatr Radiol. — 2000. — N 30 (6). — P. 386-393.
292. Snover D.C., Weisdorf S., Bloomer J. et al. Nodular regenerative hyperplasia of the liver follow¬
ing bone marrow transplantation // Hepatology. - 1989. - N 9 (3). - P. 443-448.
293. Pezzullo L., Muretto P., De Rosa G. et al. Liver nodular regenerative hyperplasia after bone
marrow transplant //Haematologica. - 2000. - N 85 (6). - P. 669-670.
578	Раздел	II.	Трансплантация	печени

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
А
Абляция 406
Аденовирус 561
Азатиоприн 426
Активация звездчатых клеток
- инициация 36
- пролонгация 37
- транскрипционная регуляция 40
Анорексия 430
Антитела
- антилимфоцитарные 447
- антимитохондриальные 551
- моноклональные 432
- поликлональные 432
- ядерные 555
Аспергиллез 562
Асцит 67,189,196,229
- ведение 256
-диагностика 233
- дифференциальная 235
- клинические аспекты 232
- лечебный парацентез 260
- лечение 268
- патогенез 253
- рефрактерный 264
Атаксия 444
Безопасность доноров 491
Беременность 464
Билиарные стриктуры 467
Билиома 440
Бластомикоз 562
Болезнь
- Вильсона 28, 407
- Грейвса 434
- желчнокаменная 562
- Киари 71
- кишечника воспалительная 448, 463
- кленового сиропа 408
- мочекаменная 408
- печени
- алкогольная 398, 470, 536
- костей 457
- - холестатическая 400
- трансплантат против хозяина
- острая 550
- хроническая 551
Бруцеллез 28
В
Вакцины 456
Венозный отток из печени 493
Виремия бессимптомная 444
Вирус
- гепатита С 561
- гепатита В 536
- гепатита С 536
- Эпштейна-Барр 560
Гастропатия гипертензивная 69,110
- лечение 152
Гемигепатэктомия 496
Гемохроматоз 407
Гепатикоеюностомия 494
Гепатит
- аденовирусный 561
- аутоиммунный 447, 500,518, 535
- вирусный
- А 456
- В 41. 457, 500, 509
- С 36,41,411,442,450, 462,503,548
- D 41
- герпетический 559
- дольковый неспецифический 561
- острый 503,552
- посттрансплантационный 549
- фульминантный 510, 559
- холестатический фиброзный 538
- хронический 503
Гепатоз жировой 558
Гепатомегалия 554
Гепатэкомия 484
Гйдроторакс цирротический 237
Гиперплазия
- десен 443
- регенеративная нодулярная 76,563
Гйперспленизм 67
Гйпертензия
- портальная 67
- асцит 238
- градиент портального давления 67
- естественное течение 102
- идиопатическая 76
- клинические проявления 102
—лечение 111
инвазивное 121
- патофизиология 78

— портосистемный коллатеральный
кровоток 86
— постпеченочная 77
— хирургическое лечение 167
— этиология 70
— портопульмональная 180, 208
— клинические признаки 217
—лечение 221
— патогенез 217
— прогноз 220
— эпидемиология 217
Гиперурикемия 426,455
Гистоплазмоз 562
Глюкокортикоиды 425
— побочные эффекты 426
Деваскуляризация желудка
и пищевода 177
Диабет сахарный 396,430, 451,461, 472,
536
- постгрансплантационный 445
Диализ
- гемодиализ 201
- перитонеальный 201
- хронический 472
Диатез геморрагический 359
Дизартрия 444
Дистрофия печени острая жировая 77
Дисфагия 444
Дисфункция
- нейтрофилов 274
- почечная 451, 471
- трансплантата 439
- первичная 533
- ранняя 534
Доноры после сердечной смерти 483
Дренаж
- Джексона-Пратта 440
-Т-образный 440,466
Дуктопения 517
Заболевания печени метаболические 407
Зигомикоз 562
И
Измерение портального давления
- непрямое 94
- прямое 94
Иммуносупрессия 396
- глобальная картина 419
- лечебная 441
- хроническая 452
-цели 434
Индекс
- болезни Вильсона 409
- массы тела 455
- сопротивления печеночной артерии 554
Инфекция
- герпесвирусная 559
- грибковая 561
Инфильтрация
- опухолевая 563
- субэндотелиальная 443
К
Карцинома гепатоцеллюлярная 179,404
Катаракта 426
Клетка антигенпрезентирующая 420
Коагулопатия 359
Кокцидомикоз 562
Кривые Каплана-Мейера 539
Криптококкоз 562
Кровотечение из варикозно расширенных
пищеводно-желудочных вен 87
-лечение 131
- медикаментозное 135
- хирургическое 141
- эндоскопическое 137
- профилактика 179
Кровоток
- измерение в непарной вене 98
- коллатеральный 102
- печеночный 97
- портосистемный коллатеральный 86
Л
Лечение
- антителами 432
- билиарных стриктур 466
- первой линии 461
- посттрансплантационное 465
- синдрома Бадда-Киари 521
- холестаза 558
- хронического отторжения 424
Лигирование эндоскопическое 127,146
Лимфома неходжкинская 427
М
Матрикс экстрацеллюлярный 27, 30
- деградация 33
Муковисцидоз 28
580
Предметный указатель

н
Недостаточность
- мультиорганная 539
- пересаженного органа 396
- печеночная
- ацетаминофениндуцированная 410
- острая 409
- фульминантная 309,338,486,555
патоморфология 347
этиология 340,343
- почечная 358
- острая 472
- хроническая 428,433
- трансплантата 510
Нейровизуализация 313
Нейропраксия 496
Новообразования злокачественные 466
О
Обтурация варикозно расширенных
вен 127
Ожирение 455
Оксалоз наследственный 407
Осложнения
- билиарные 465, 562
- сердечно-сосудистые 459
- трансплантации расщепленной печени
489
- у доноров после резекции печени 496
Остеопения 448
Остеопороз 457
Отбор доноров 491
Ответ иммунный 420
Отек головного мозга 303, 352
Отторжение
- аллотрансплантатов 420
- клеточное
- острое 426,439, 502
- стероидрезистентное 433
- рефрактерное 429
- хроническое 396,444, 516,535
Офтальмоплегия 444
Оценка
- доноров 548
- по MELD 404, 496, 541
- реципиентов 549
Перитонит первичный бактериальный
183,229
- бактериальная транслокация 271
- клинические признаки 275
-лечение 275
- патогенез 270
- прогноз 278
- профилактика 279
- ятрогенные факторы 274
Подагра 455
Поддержка печени
- биосинтетическая 370
- экстракорпоральная 367
Поликистоз печени 28
Полинейропатия семейная амилоидная
407
Порфирия 28
Препараты иммуносупрессивные 423
- список и механизм действия 423
Р
Рак
- кожи 448, 470
- молочной железы 470, 547
- плоскоклеточный 427
- половых органов 397
- простаты 470
- ротоглотки 448, 470
- толстой кишки 448, 470
Рапамицин 431
Расширение варикозное вен пищевода 103
-лечение 151
Реконструкция желчевыводящих
протоков 494
Ретрансплантация печени
- от живых доноров 541
- показания 533
- причины смерти 539
- результаты 537
Рецидивы
- алкогольной болезни печени 520
- аутоиммунных заболеваний печени 515
- заболеваний печени после
трансплантации 501-502
- синдрома Бадда-Киари 521
П
Панкреатит острый 427
Парацентез 260
Перегрузка железом 557
Переход эпителиально-мезенхимальный
32
Саркоидоз 75
Сепсис 496, 557
Синдром
- Бадда-Киари 232, 236
-Банти 76
- гепатопульмональный 180,209
Предметный указатель
581

- гепатопульмонарный
- диагностика 210
- клинические признаки 210
- лечение 215
- патогенез 209
- гепаторенальный 183
- клинические признаки 184
- лечение 197,268
- патофизиология 186
- почечная вазоконстрикция 188,197
- гепаторенальный
предтрансплантационный 471
- исчезновения желчных протоков 558
-Криглера-Найяра 408
- малого размера 486
- окружения 444
- печеночно-легочный 67
- Рандю-Вебера-Ослера 71
- синусоидальной обструкции 552
Склеротерапия эндоскопическая
инъекционная 126
Спленомегалия 75
Спленэктомия 177
Стеатогепатит 28, 36
- неалкогольный 40,448, 536
Сыворотка антилимфоцитарная 432
Такролимус 429
Тампонада баллонная 121,140
Тесты
- нейропсихологические 311
- нейрофизиологические 312
Техника
- забора трансплантата печени от живого
донора 492
- расщепления ех vivo 486
- разделение ш situ 487
Трансплантация печени 178, 201
- варианты операций 397
- ведение реципиентов 450
- виды злокачественных
новообразований 469
- вспомогательная частичная 366
- выбор времени 411
- гепатоциты 374
- долгосрочное ведение 396
- иммуносупрессия 396
- качество жизни 451
- критерии Королевского колледжа и
Клиши 410
- критерии отбора 360
- нормальное и патологическое
функционирование трансплантата 442
- ортотопическая 461
- отбор пациентов 395, 400
- от живых доноров 397, 367, 482
- повторная 398
- причины смерти в отдаленном
периоде 453-454
- расщепленной 486
- рецидив заболевания 398
- рецидивы заболеваний печени 500
- стволовые клетки 374
- у детей 409
- уменьшенного объема 485
- факторы риска рецидивирования HBV-
инфекции 511
Тромбоз
- артериальный 489
- воротной вены 70, 484, 496, 554
- печеночной артерии 396, 518,534
- портальный 540
- селезеночной вены 73
Удаление печени у трупного донора 483
Ф
Фактор роста
-гепатоцитов 31, 47, 48
-трансформирующий 37
— тромбоцитарный 35
-эпидермальный 37
Фиброгенез 37
Фиброз
— печени 27, 408
— билиарный 517
— идиопатический портальный 28
— интерстициальный 428,471
— кистозный 407
— клинические аспекты 41
— лечение 46
— методы исследования 43
— механизмы регуляции 40
— паренхиматозный 28
— перивенулярный 553
— перипортальный 503,551
— синусоидный 553
— трансплантата 509
— фульминантный 41
Фистула артериовенозная 74
Хемотаксис 37
Холангиопанкреатография
582
Предметный указатель

эндоскопическая ретроградная 465
Холангит
- склерозирующий первичный 442,454,
517, 535
- фиброзный 517
Холедохолитиаз 562
Холестаз
- внутрипеченочный 558
- канальцевый 558
- обусловленный полным парентеральным
питанием 558
- септический 558
ц
Циклоспорин 427
Цирроз печени
- алкогольный 471
- аллотрансплантата 500
- асцит 253
- билиарный первичный 28, 76, 398, 400,
434,486, 535
- декомпенсированный 504
-лечение 268
- печеночная гемодинамика 90
- поражение почек 192, 243
- посттрансплантационный 536
- предтрансплантационный 507
Цистит геморрагический 561
Цитомегаловирус 560
Ш
Шистосомоз 28,75
Шкала
- Карнофски 402, 553
- риска Фремингхема 459
- Чайлда-Туркотга-Пью 400
Шунтирование
- полное портосистемное 173
- портосистемное 306, 328
- селективное 175
- трансъюгулярное внутрипеченочное
портосистемное 69,122,140,171, 200
- частичное портосистемное 174
Э
Экка 173
Эмболизация чрескожная чреспеченочная
122
Эндосонография 101
Энцефалопатия печеночная 67, 291
- диагностика 310
- классификация 310
- клиническая картина 299
- острый эпизод 307
- хроническая 308
-лечение 315
- лактулоза 317
- неомицин 318
- острого эпизода 322
- питание 315
- флумазенил 319
- хронической энцефалопатии 326
- минимальная 309
- отек головного мозга 303, 352
- патогенез 293
- портосистемное шунтирование 306
Эхинококкоз 28
Предметный указатель
583

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
ПОШИФФУ
САМОЕ ИЗВЕСТНОЕ В МИРЕ РУКОВОДСТВО
ПО ГЕПАТОЛОГИИ
Мы рады представить вашему вниманию первый русский перевод 10-го издания «Болезней
печени по Шиффу» — настольной книги гастроэнтерологов и гепатолов во всем мире.
Изложение материала построено на тесной связи патогенеза и клинической медицины.
Глубокое понимание механизмов развития патологических состояний — отличительная черта
квалифицированного современного специалиста-клинициста. Многие поколения врачей всех
специальностей ежедневно обращаются к этому уникальному изданию как к основной справочной
литературе по всем вопросам, связанным с физиологией, патофизиологией, клиническими
проявлениями, методами диагностики и лечения заболеваний печени и с другими проблемами,
возникающими во врачебной практике.
Предназначено гепатологам, гастроэнтерологам, инфекционистам, а также хирургам
и терапевтам.
ИЗДАНИЕ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ РАЗДЕЛЕНО НА НЕСКОЛЬКО КНИГ:
• Болезни печени по Шиффу. Введение в гепатологию
• Болезни печени по Шиффу. Сосудистые, опухолевые, инфекционные и гранулематозные
заболевания
• Болезни печени по Шиффу. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания
• Болезни печени по Шиффу. Алкогольные, лекарственные, метаболические и генетические
заболевания
• Болезни печени по Шиффу. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени
ОСОБЕННОСТИ КНИГ СЕРИИ «БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПО ШИФФУ»
• Облегчают принятие клинических решений благодаря представлению подробной
конкретной теоретической и практической информации.
• Наиболее полно и современно освещают заболевания печени и их синдромы.
• Материал излагается в наглядной и четко структурированной форме, что
значительно облегчает поиск нужной информации.
• Содержат цветные фотографии, схемы патогенеза, графики и т.д.
^л\л\.§со1аг.ги
тес1кп1£а$е1Л'15. ш