Text
                    РУКОВОДСТВО
.. '	' — ^*ч>
по
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
ТОМ 2
«МЕДИЦИНА»

РУКОВОДСТВО по ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ в 3 ТОМАХ ПОД ОБЩЕЙ РЕДАКЦИЕЙ академика РАМН Ф. И. Комарова и члена-корреспондента РАМН А. Л. Гребенева Москва "Медицина" 1995
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ том 2 ПОД РЕДАКЦИЕЙ академика РАМН Ф. И. Комарова, члена-корреспондента РАМН А. Л. Гребенева | и доктора медицинских наук профессора А. И. Хазанова Москва "Медицина” 1995
ББК 54.13 Р85 УДК 616.36(035) АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Член-корр. РАМН, проф. |А. Л, Гребенев |, проф. доктор мед. наук А. И. Ха- занов, проф. доктор мед. наук С. Д. Подымова, доктор мед. наук С. Г. Бурков, канд. мед. наук С. В. Готье, канд. мед. наук Т. Н. Дрозд, проф., доктор мед. наук А. К Ерамишанцев, доктор мед. наук Р. А. Иван- ченкова, В. X Кан, проф., доктор мед. наук Н. М. Кузин, доктор мед. наук 3. А. Л емейл ко, проф., доктор мед. наук Л. Д. Линденбратен, канд. мед. наук С. В. Насонова, канд. мед. наук И. В. Попова, канд. мед. наук Л. П. Сапожникова, канд. мед. наук С. В. Смольникова, доктор мед. наук К. В. Таточенко, канд. мед. наук Ю. В. Трофименко, проф., доктор мед. наук Г. В. Цодиков Руководство по гастроэнтерологии. В трех томах / Под Р85 общей редакцией Ф. И. Комарова и |А. Л. Гребенева]. Т. 2. Бо- лезни печени и билиарной системы / [А. ЛТребенев), А. И. Ха- занов, С. Д. Подымова и др.: Под ред. ФГИ. Комарова, А. Л. Гребенева, и А. И. Хазанова. — М.: Медицина, 1995. — 528 с.: ил. ISBN 5-225-01207-8 Во втором томе рассмотрены болезни печени и билиарной системы. Впервые за последние 30 лет в нашей стране в одной книге освещены тесно связанные друг с другом заболевания печени и желчевыделительной системы, что зна- чительно упрощает получение информации, повседневно необходимой врачу, наблюдающему подобных больных. Представлены сведения о наиболее распространенных и дифференцируе- мых с ними заболеваниях, приведены современные классификации, оптималь- ные схемы обследования больных, выделены ранние диагностические признаки, подробно описано лечение. Особое внимание уделено новым подходам к ди- агностике и лечению ряда заболеваний, в частности вирусных заболеваний печени и желчнокаменной болезни. Для терапевтов, гастроэнтерологов, педиатров, инфекционистов, хирургов. 4112040000 — 29 039(01) —95 Без объявления ББК 54.13 ISBN 5-225-01207-8 © Коллектив авторов, 1995
ПРЕДИСЛОВИЕ Во 2-м томе Руководства по гастроэнтерологии рассмотрены бо- лезни печени и билиарной системы. Впервые за последние 30 лет отдельный том целиком посвящен заболеваниям как печени, так и билиарной системы. Объединение материалов, освещающих две род- ственные системы в одной книге, значительно упрощает получение необходимой информации, особенно на первых этапах знакомства врача с больным, когда трудно определить, какая патология пре- обладает. Быстрое развитие научной и практической медицины в области как собственно гепатологии, так и заболеваний билиарной системы и, следовательно, быстрое накопление новой информации делает необходимым выход в свет подобной книги. Из потока новой информации в первую очередь целесообразно выделить сведения о достижениях науки в изучении проблемы ви- русных гепатитов. В 1989 г. окончательно был сформулирован ди- агноз гепатита С, а в 1990 г. — гепатита Е. Разработана полиме- разная реакция, усовершенствовавшая распознавание генома виру- сов. Совершенствованию диагностики, особенно очаговых поражений печени, способствовало внедрение таких методов исследования, как эхография, компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс. Существенно улучшилось лечение бальных желчнокаменной болезнью. Эти и другие вопросы обсуждаются в данном Руководстве. Перед врачом стоит важная задача — рационально объединить испытанные методы диагностики и лечения с новыми. Сегодня, как никогда, нельзя терять приобретенные навыки пальпации, аускультации, сбора анамнеза, объективной оценки результатов терапии. Однако их необходимо сочетать с грамотной интерпретацией результатов инструментальных исследований, а также с глубокими знаниями фармакокинетики новых лекарств и хирургических манипуляций. Книга поможет врачам различных специальностей в этом нелег- ком деле. Подобное Руководство создается в нашей стране факти- чески впервые, и авторы допускают возможность отдельных уязви- мых мест. Замечания по этому поводу мы примем с благодарностью. Пользуемся случаем выразить признательность специалистам по лучевой диагностике В. Г. Никитину и П. С. Парусинову, предоста- вившим нам дополнительный ценный иллюстративный материал. Доктор мед. наук, профессор А. И, ХАЗАНОВ
ВВЕДЕНИЕ В руководстве объединена информация по патологии печени и билиарной системы, отражены новые достижения в этой области, что поможет читателям ориентироваться в последующих главах книги. Начнем с заболеваний собственно печени. В последние годы наибольший успех был достигнут в вирусологии, особенно в . вопросах идентификации возбудителей инфекционного гепатита. За четверть века вирусологи и иммунологи расшифровали природу большинства вирусных гепатитов, выделив по крайней мере 5 разновидностей — А, В, С, D, Е, и этот список не закрывается. Более того, довольно отчетливо вырисовывается гепатит F, кроме того, имеются предположения о существовании гепатита G. За 25 лет созданы эффективные и доступные методы иммунохими- ческих исследований, позволяющие идентифицировать 4 вида гепати- тов (А, В, С, D), причем появилась возможность определять фазу ре- пликации вирусов гепатитов А, В, D. В последние 3—4 года улучшилась иммуноферментная диагностика вирусов гепатита (как и ряда других вирусов) за счет создания полимеразной цепной амплификации, или цепной полимеразной реакции. Благодаря этому тесту хорошо регист- рируется присутствие ядерных компонентов вирусов, в частности де- зоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В (ДНК HBV). Таким образом, появилась возможность точнее выявлять наличие или отсут- ствие репликации вирусов. Получение достаточно точной картины жизнедеятельности вируса позволило более целеустремленно и про- дуктивно бороться с этим инфекционным началом. В конце 80-х годов выделены генетически дефектные вирусы гепатита, в первую очередь HBV. Расшифровка различных вариантов геномов вируса помогает понять ряд клинических особенностей те- чения острых и хронических заболеваний печени инфекционной природы. В частности, дефектные вирусы, неспособные вырабатывать HBeAg, легче внедряются в организм человека и слабее подвергаются иммунной элиминации из организма больного, чем «дикие» (т. е. «обычные») штаммы HBV. Определенные успехи достигнуты в изучении алкогольных забо- леваний печени. Соотносительная активность алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, повреждающий эффект протеинаце- тальдегидных комплексов, а также активизация фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) привлекают к себе при- стальное внимание гепатологов и, возможно, помогут понять сущ- ность повреждающего воздействия алкоголя на печень. 6
Стало ясно, что алкоголь делает организм и печень в какой-то мере беззащитными в отношении вирусов и, следовательно, алко- гольно-вирусные заболевания печени должны диагностироваться осо- бенно внимательно. При диагностически неясных и тяжелых формах диффузных заболеваний печени становится все более необходимым хотя бы минимальное иммунологическое обследование (изучение иммуно- глобулинов сцворотки крови). Это исследование полезно как для диагностики, так и для определения прогноза заболевания и выбора метода лечения. Широкое применение УЗИ, КТ, ЯМР не оказало пока сущест- венного влияния на возможности распознавания большинства диф- фузных заболеваний печени, исключая их далеко зашедшие и тер- минальные формы. В распознавании осложнений этих заболеваний инструментальные методы исследования несут, безусловно, полез- ную информацию, особенно при выявлении небольших асцитов, спленомегалий, увеличения диаметра воротной вены. Специальные методы (типа допплерографии) существенно улучшили изучение портального кровообращения. Высока эффективность УЗИ, КТ, ЯМР в диагностике очаговых процессов в печени (опухоли, кисты, абс- цессы). При перечисленных заболеваниях результаты, полученные при использовании этих методов лучевой диагностики, во многих случаях играют решающую роль. Полностью сохраняет свое значение пункционная биопсия пече- ни. Появились новые типы игл-—конкурентов игл Менгини. При очаговых процессах все более широкое применение находит тонко- игольная прицельная биопсия печени. Существенно меньшими представляются успехи в лекарственном лечении заболеваний печени, в первую очередь в терапии вирусных заболеваний. Правда, имеются некоторые положительные результа- ты применения интерферона при вирусных заболеваниях и урсоде- зоксихолевой кислоты при ряде холестатических процессов. Эти успехи не меняют пока общего положения. Все более широкое применение трансплантации печени подтверждает известную сла- бость как консервативного, так и хирургического лечения. Недостаточная эффективность медикаментозного лечения как бы подчеркивает необходимость осторожного применения лекарств. Между тем проблема избыточного лечения диффузных заболеваний печени, в первую очередь вирусных, никак не снята с повестки дня. Это касается применения кортикостероидов, антибиотиков и гепатопротекторов при остром вирусном гепатите. Прямых показа- ний к назначению этих средств при остром вирусном гепатите практически нет, за исключением применения кортикостероидов при молниеносной форме вирусного гепатита. Дополнительные трудности в лечении вирусных заболеваний пе- чени обусловлены в настоящее время неполноценным обследованием больного. Невозможно наметить план адекватного лечения при бо- лезнях средней тяжести течения, а тем более при тяжелом, когда врач имеет только результаты исследования содержания билирубина, 7
активности аминотрансфераз и HBsAg. Факторы репликации вируса, гамма-глобулин, индикаторы гепатодепрессии, состояние вен пище- вода и размеры селезенки — вот минимум показателей, помогающих назначить адекватное лечение и оценить эффективность медика- ментозной терапии. При тяжелом или атипичном течении болезни широкое вирусологическое и иммунологическое обследование должно быть дополнено морфологическим. Только в этом случае можно понять суть болезни и, следовательно, подобрать обоснованное ле- карственное лечение. В лечении острых алкогольных гепатитов накапливается все больше данных об эффективности кортикостероидных препаратов, исключая случаи заболевания, протекающие с нарастающей пор- тальной гипертензией и геморрагическим синдромом. Благодаря улучшению диагностики (более раннее распознавание болезни), а также успешному лечению осложнений заболеваний, разработке мер вторичной профилактики удалось добиться снижения роста показателей смертности от цирроза печени во Франции, США, Испании и ряде других стран. Это достижение объясняется, в час- тности, эффективностью мер предупреждения повторных заражений вирусами гепатита. К ним относятся ограничение гемотрансфузий, использование одноразовых шприцев, вакцинация младенцев, рож- дающихся от матерей-вирусоносителей, а также вакцинация лиц из групп риска, куда входят и работники ряда медицинских уч- реждений — гемодиализных и хирургических отделений и др. К мерам вторичной (и первичной) профилактики относится настой- чивая борьба с алкоголизмом, проводимая в перечисленных выше странах. При знакомстве с патологией билиарной системы можно отметить несколько новых или относительно новых подходов к диагностике и лечению. В вопросах диагностики следует прежде всего остановиться на уточнении оценок УЗИ и рентгеноконтрастных методов исследова- ния. Приоритет УЗИ в распознавании камней желчного пузыря и состояния его стенок не вызывает сомнений. В последнее время произошла известная «реабилитация» рентгеноконтрастных методов, используемых для выявления блокады желчного пузыря. Наличие или отсутствие такой блокады в значительной степени решает вопрос о возможности холелитической терапии и литотрипсии. Внедрение эндоскопической ретроградной панкреатохолангиогра- фии (ЭРПХГ) коренным образом улучшило диагностику заболеваний крупных желчных протоков, начиная с ампулы большого дуоде- нального сосочка. Особенно ценные данные этот метод приносит при распознавании тяжелых форм холестатической желтухи и пост- холецистэктомического синдрома. Диагностика поражений общего желчного и печеночного протоков, еще недавно бывшая «ахиллесовой пятой» в гепатологии, еще более улучшилась с момента появления тонких трансдуоденальных холедохоскопов. В последние годы общее признание получило выделение беска- менного холецистита в самостоятельную нозологическую форму. 8
Эти новые подходы особенно важны для лиц молодого и среднего возраста, у которых бескаменный холецистит нередко бывает при- чиной достаточно упорных болей или рефлекторных расстройств. Ранней диагностике бескаменного холецистита помогают целеуст- ремленные рентгеноконтрастные исследования, а также УЗИ. Новые патогенетические черты выявлены при остром калькулез- ном холецистите, который в большинстве случаев обусловлен острой обтурацией пузырного протока. Совершенно необходимо особое вни- мание уделять острому холециститу, поскольку очень часто именно этот этап желчнокаменной болезни является буквально поворотным моментом в жизни больного. В диагностике острого калькулезного холецистита ценные данные приносит УЗИ. При этом блокаду пу- зыря хорошо «улавливает» радионуклидная холесцинтиграфия. Все чаще с лечебными целями проводится прицельная пункция желчного пузыря под контролем УЗИ. илактические осмотры населения с помощью УЗИ выявляют большое количество камненосителей. В общей популяции оказывается больше лиц с клинически бессимптомными камнями желчного пузыря, чем с активными формами желчнокаменной бо- лезни. За последние годы разработаны довольно четкие принципы илактических мероприятий для камненосителей. Появление новых методов лечения желчнокаменной болезни холелитической терапии и литотрипсии — потребовало разработки показаний и противопоказаний к их применению. Хотелось бы напомнить, что подобные виды лечения неприме- нимы у лиц с «отключенным» желчным пузырем. Поэтому уста- новление проходимости или блокады пузырного протока и шейки пузыря является первым этапом в разработке планов лечения боль- ного желчнокаменной болезнью. Среди больных желчнокаменной болезнью, находящихся в стационаре, новые методы лечения (хо- лелитическая терапия, литотрипсия) пока возможно осуществлять лишь у 15—17%. Следует заметить, что оба метода буквально на глазах совершенствуются, и можно ожидать расширения показаний к их применению. По-прежнему во многих случаях неоптимальным путем решается вопрос о хирургическом лечении активных форм желчнокаменной болезни, т. е. у больных с приступами печеночной колики, острым холециститом, проявлениями хронического воспа- ления желчного пузыря и др. Целесообразность хирургического лечения этой группы больных «не поколеблена» внедрением холе- литических методов и литотрипсии. Более того, применение лапа- роскопической холецистэктомии уменьшило объем операционной травмы и как бы увеличило «популярность» оперативного метода лечения. И все-таки приходится признать, что, как и прежде, удручающе много больных оперируют лишь по экстренным пока- заниям, а, как известно, при экстренных операциях летальность в 5—10 раз выше, чем при плановых операциях. Своевременная пла- новая операция у больного с активными формами желчнокаменной болезни остается важнейшей задачей эффективного лечения этой группы больных. 9
Запоздалое оперативное лечение, недостаточное предоперацион- ное и внутриоперационное обследование, хирургические ошибки способствуют развитию постхолецистэктомического синдрома. В большинстве случаев упорного течения постхолецистэктоми- ческого синдрома необходима визуализация крупных желчных про- токов и большого дуоденального сосочка. Чаще всего это достигается при использовании ЭРПХГ и дуоденоскопии. Остальные методы исследования уступают этим двум, хотя радионуклидная сцинти- графия также приносит в ряде случаев ценную информацию. В раз- витии постхолецистэктомического синдрома главное место принад- лежит желчной гипертензии, развивающейся в результате наруше- ния желчеоттока (рубцовые сужения, камни, фиброзный панкреатит и др.). Поэтому эффективные методы лечения предусматривают декомпрессию билиарной системы, что часто достигается папилло- сфинктеротомией. У больных с постхолецистэктомическим синдромом, как и у всех больных желчнокаменной болезнью, в полной мере сохраняют зна- чение борьба с двумя факторами развития камней в билиарной системе — избыточным питанием (и избыточной массой тела) и гиподинамией. Доктор мед. наук, профессор А. И. ХАЗАНОВ
ЧАСТЬ I БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Печень — крупнейший из внутренних органов человека. Масса ее 1200—1600 г. Печень расположена под диафрагмой, в основном в правом верхнем квадранте живота, левая ее доля заходит в левое подреберье. На нижней, висцеральной поверхности определяется короткая глубокая бороздка — ворота печени. Наиболее распространено деление органа на правую и левую доли, которые в свою очередь состоят из сегментов. Всего насчи- тывается 8 сегментов. К каждому из них подходят ветви воротной вены, печеночной артерии, а выходят желчный проток и печеночная вена. На нижней поверхности печени, примыкающей к воротам, рас- положена небольшая хвостатая (спигелиева) доля. Она соответствует I сегменту (рис. 1). Более 60% клеток печени составляют гепатоциты, около 15— 20% — эндотелиальные клетки, остальные — протоковые, соеди- нительнотканные и другие клетки. Основу структуры печени, по традиционным представлениям, составляет долька. Центр печеноч- ной дольки — печеночная вена; радиально от нее располагаются гепатоциты, образуя балки. На периферии дольки, примыкая к ней, находится портальное поле (портальный тракт) с мелкими разветвлениями воротной вены, печеночной артерии и желчного протока. Наиболее «ранима» зона центра дольки, примыкающая к цент- ральной вене. Интоксикации (в первую очередь алкогольная), со- судистые поражения наблюдаются именно в этой зоне. Иммуновос- палительные процессы, возникающие при вирусных заболеваниях, поражают прежде всего пограничную зону между собственно долькой и портальным трактом. В последние десятилетия представления о структуре печени уг- лубились. Существует ацинарно-зональное деление. В центре аци- нуса находится так называемая портальная триада: ветвь 2-го по- рядка воротной вены, сопутствующая ей ветвь собственной пече- ночной артерии и соответствующая ветвь мельчайшего желчного протока. Зона, примыкающая к ней, обозначается как первая, со- седняя с ней — вторая и наиболее удаленная — третья. В после- дующем изложении встречаются ссылки как на традиционную схему строения, так и на ацинарно-зональную. Роль печени в жизнедеятельности организма в разные времена оценивалась по-разному. В Древнем Вавилоне печень считалась центральным органом человека — «местопребыванием души», поэ- 11
Правая доля Левая доля Рис. 1. Нормальная печень (схематическое изображение по Counaud). тому в лечении подобных больных принимали участие не только врачи, но и жрецы. Гиппократ также отводил печени важное место, считая ее органом, ответственным за образование желчи и крови. С небольшими изменениями эта точка зрения сохранялась в течение столетий. В XVII в. после открытия системы кровообращения счи- талось, что печень обладает лишь желчеобразующей функцией. В XIX в. наступила новая эра в учении о печени. Клод Бернар отмечал важную роль печени в обмене веществ. И. П. Павлов оценил роль печени в нейтрализации токсичных продуктов, поступающих с кровью воротной вены из кишечника, описав так называемое мясное отравление. В XX в. печень снова приобретает почти «ва- вилонское» значение, однако часть ее жизненно важных функций до сих пор не разгадана. К настоящему времени печени отводится центральное место в сложных процессах преобразования, накопления и синтеза различ- 12
ных форм белков, жиров, углеводов, пигментов и биологически активных веществ, в первую очередь гормонов. Печень играет важную роль в обезвреживании токсичных и инфекционных агентов как эндогенного, так и экзогенного проис- хождения, осуществляя барьерную и защитную функцию. Она спо- собна адаптировать к нуждам организма продукты, поступающие из кишечника. Стенка тонкой кишки является основным предста- вителем первого «форпоста», контролирующего поступление «пище- вых» продуктов и веществ из просвета кишечника. Печень —второй и, можно сказать, окончательный «форпост», который допускает значительную часть этих продуктов в кровь. Многие из них проходят химическую адаптацию, прежде чем смогут отвечать строгим тре- бованиям, предъявляемым к составу крови. Среди веществ, подле- жащих преобразованию в печени, большое внимание уделяется эн- дотоксину — липополисахариду, продукту грамотрицательной ки- шечной флоры. Процесс обезвреживания токсичных веществ в пе- чени осуществляется благодаря выделению средних молекул, свя- занных с белком, тогда как почки выделяют продукты, не связанные с белком. Поддержание на постоянном уровне основных компонентов жиз- недеятельности организма н «обезвреживающая» функция — два основных направления деятельности печени, тесно взаимосвязанных. Несколько искусственно выделяют следующие основные функции печени: 1) поддержание стабильного содержания глюкозы в сыво- ротке крови — «глюкостат» (эта функция, безусловно, является жизненно важной); 2) поддержание стабильного содержания ами- нокислот в сыворотке крови — «аминоацидостат»; 3) поддержание стабильного содержания высокодисперсных белков сыворотки крови за счет синтеза и разрушения, в частности альбумина, прокоагу- лянтов, трансферрина и др.; 4) удаление большей части продуктов метаболизма азотистых соединений, в первую очередь путем пре- вращения аминогрупп, включая аммиак в мочевину; этот процесс тесно связан со стабилизацией pH сыворотки крови; 5) усвоение пищевых триглицеридов и жирных кислот—носителей энергии; 6) производство желчи, включая синтез двух ее компонентов — холестерина и желчных кислот. Важна ее роль в обмене липопро- теинов; 7) участие в обмене гормонов, в первую очередь поддержание их уровня на периферии; 8) участие в метаболизме и деградации лекарств и других ксенобиотиков. Для нормальной функциональной деятельности печени, кроме «рабочего состояния» ее паренхимы, необходимы нормальное кро- воснабжение и полноценный отток желчи. До детального разбора функции гепатоцитов остановимся на работе элементов ретикулоэндотелиальной системы печени (система фагоцитирующих макрофагов). Некоторые исследователи [Tomas et al., 1973, 1976] полагают, что в печени локализовано до 90% всех элементов этой системы человека частично благодаря синусоидам, с которыми связано боль- шинство клеток, относимых к ретикулоэндотелиальным. Ретикуло- 13
эндотелиальные клетки печени называют также синусоидальными. Их имеется несколько видов. Купферовские клетки (звездчатые ретикулоэндотелиоци- ты) захватывают различные чужеродные частицы, включая старые клетки, а также опухолевые клетки, бактерии, дрожжи, вирусы, паразиты. При диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС) они захватывают денатурированный белок и отчасти разру- шают фибрин. Эти же клетки накапливают «изношенные» белки крови. Специфический эндоцитозный эндотоксин звездчатых рети- кулоэндотелиоцитов способствует секреции некротизирующего ту- мор-фактора (TNF), интерлейкинов, коллагеназы и лизосомальных гидролаз. Секрет этих клеток содержит простагландины, их специ- фическая мембрана богата рецепторами к инсулину, глюкагону, липопротеинам. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты играют важную роль в разрушении инсулина и особенно глюкагона, по-видимому, большую, чем гепатоциты. Рецептор к ацетилглюкозамину помогает связывать комплексы, содержащие IgM. Опсонины, фибронектин и иммуноглобулины способствуют распознаванию и ускорению эндо- цитоза этих клеток. Эндотелиальные клетки участвуют в регулировании объ- ема синусоидов, обладают Fc-рецепторами, способными связывать комплексы, содержащие IgG. Этот механизм используется как про- тивовирусная защита. Они участвуют в накоплении и разрушении «изношенного» белка. Липоциты, или жиронакапливающие клетки Ито (звездчатые клетки), расположены в пространствах Диссе. Они похожи на фиб- робласты. Участвуют в обмене витамина А и других жирораство- римых витаминов. При повреждении печени они мигрируют в зону центральной вены, где участвуют в фибробластозе, секретируя кол- лаген типа I—IV и ламинин. Процесс фибробластоза нарастает при портальной гипертензии и снижении синтеза белковых субстратов гепатоцитами. Другая функция клеток Ито, по-видимому, связана с накоплением лимфы и плазмы в пространстве Диссе (перисинусои- дальное пространство) и, возможно, способствует образованию асцита. Одна из важнейших задач синусоидальных клеток — борьба с бактериемией и вирусемией. Механизм повреждения этой функции неясен. У больного с выраженными формами цирроза печени фа- гоцитоз резко нарушен. Это можно показать на примере элиминации коллоидной серы, меченной технецием [Rimola A. et al., 1966, и др. ]. В клинических условиях определение фагоцитоза печени пред- ставляет трудности. Приходится ориентироваться на то, что пока- затели фагоцитоза достаточно четко коррелируют с элиминацией индоциана, повышением концентрации гамма-глобулина и сниже- нием концентрации фибронектина сыворотки крови, а также вне- печеночным поглощением технеция при сцинтиграфии печени. В целом можно считать, что нормальная функция синусоидаль- ных клеток играет важную роль в поддержании жизнеспособности гепатоцитов. При их повреждении печень становится более чувст- вительной к обычной концентрации эндотоксинов. Повреждение 14
звездчатых ретикулоэндотелиоцитов отчетливо снижает детоксици- рующую функцию печени. Переходим к функции гепатоцитов. Вопросы поступления и по- следующего транспорта веществ внутри гепатоцита разработаны недостаточно. В последние годы уточнена до известной степени роль клеточных рецепторов, а также внутриклеточных «химических но- сильщиков» — лигандинов. Процессы поступления в гепатоцит вещества и его продвижения по клетке можно разделить на две фазы: 1)инкорпорация, т. е. внедрение вещества в печеночную клетку; 2) последующее преоб- разование рецепторов и лигандинов. Большинство свободных протеинов и гликопротеинов, а также гор- монов и других биологически активных веществ внедряется в гепато- цит через базально-латеральную мембрану синусоидов, используя при этом транспортные белки — лигандины. Последние связываются с ре- цептором гепатоцита с помощью сиаловых кислот. Образовавшийся лигандрецепторный комплекс, включающий транспортируемое веще- ство, инвагинируется в клетку и образует пузырек, в большинстве слу- чаев покрытый специфическим белком — клатрином. При слиянии нескольких пузырьков образуется эндосома. На этой фазе происходит разделение лигандрецепторного комплекса и доставленного в клетку вещества. Рецепторы снова возвращаются к синусоидальной мембране. Определенная часть лигандинов ката-* болизируется в лизосомах. Перемещение эндосом в цитоплазме ча- стично обусловлено изменением pH. Намечается два основных пути поступления веществ в гепатоцит. Первый из них можно назвать «прямой дорогой». В этом случае пузырьки с лигандрецепторным комплексом перемещаются по ци- топлазме, не попадая в ГЭРЛ. ГЭРЛ — аббревиатура основного транспортного механизма клетки, включающего пластинчатый ком- плекс (аппарат Гольджи), эндоплазматический ретикулум и лизо- сомы. В качестве примера вещества, пользующегося «прямой доро- гой», можно назвать малоизменяемый в гепатоците димерный IgA. Вторую дорогу называют «непрямой», или «лизосомальной». При этом пузырек попадает в ГЭРЛ, где вещество преобразуется и по элементам ГЭРЛ попадает к билиарному полюсу. Непрямой, или лизосомальный, путь использует эпидермальный «фактор роста» и другие вещества. Для инсулина характерны оба пути передвижения, но чаще — непрямой. Переходим к изложению отдельных функций печени. 1.1. УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН Поддержание постоянного уровня гликемии относится к жизненно важным функциям печени. Через 3—8 ч после удаления печени у собаки развивается гипогликемия; животное гибнет, если не вводится внутривенно раствор глюкозы или фруктозы. Для поддержания по- стоянного уровня гликемии важна роль гликогена. 15
Гликоген — полисахарид, включающий остатки d-глюкозы. Гли- коген важен также как резервуар химической энергии. Синтез гликогена происходит в основном в печени. Главным субстратом, из которого синтезируется гликоген, является лактат (пируват). Большая часть лактата также синтезируется в печени. Нарушения преобразования лактата при тяжелых заболеваниях печени ведут к гиперлактатемии и ацидозу. Содержание глюкозы в сыворотке крови в нормальных условиях является регулятором процессов образования и разрушения глико- гена. В клинической практике играет роль следующий фактор: синтез гликогена активнее протекает в тех случаях, когда имеется смесь глюкозы и фруктозы, а не изолированная глюкоза. Гликоген образуется не только в печени, но и в мышцах. Об- щность отдельных этапов преобразования углеводов в печени и мышцах (так же как и ряда аминокислот — см. ниже) приводит к общности ферментативных систем, в частности аминотрансфераз. Около 90% всосавшихся в кишечнике моносахаридов поступает через воротную вену в печень, где, пройдя ряд преобразований, может превращаться в гликоген. Этот синтез осуществляется «под контролем» гормонов. При развитии гипогликемии для ее коррекции возникает необ- ходимость в разложении гликогена до моносахаридов, в первую очередь до глюкозы (гликолиз). Важную роль в гликогенолизе играет фосфорилаза а, относящаяся к подклассу гликозилтрансфераз. Запасы этого фермента хранятся в печени в неактивном состоянии в виде фосфорилазы Ь. Перевод фосфорилазы b в активное состояние осуществляется под влиянием аденилатциклазы и протеинкиназы. Процессы гликогенолиза конт- ролируются адреналином, глюкагоном и другими гормонами, при- нимающими участие в углеводном обмене. Печень обладает большими резервными возможностями для под- держания нормального содержания глюкозы в крови. Тем не менее при ряде заболеваний наблюдается гипогликемия (тяжелые формы острых гепатитов: острый алкогольный и молниеносная форма ос- трого вирусного гепатита). Резкое снижение содержания глюкозы в сыворотке крови наблю- дается при синдроме Рейя (вирусного происхождения печеночно- мозговое заболевание раннего детского возраста, нередко протека- ющее очень тяжело с высокой летальностью — см. 3.3.2). Относительно нередко гипогликемия развивается у больных с гепатоцеллюлярной карциномой. В снижении уровня гликемии оп- ределенное значение отводится падению активности ферментов, ка- таболизирующих инсулин (инсулиназы), но большую роль, по-ви- димому, играют нарушения гликогенолиза. Наряду с гипогликемией при ряде заболеваний печени (в первую очередь алкогольных) на- блюдается гипергликемия. Ее генез в определенной степени обус- ловлен недоразрушением глюкагона. В течение длительного времени обсуждалась возможность раз- вития «печеночного диабета». 16
Инсулин и С-пептид выделяются р-клетками поджелудочной железы (базофильные инсулоциты панкреатических островков — островков Лангерганса). При первом же пассаже крови через печень экстрагируется до 50% инсулина. С-пептид выделяется полностью почками. Поврежденная печень намного хуже экстрагирует инсулин из крови. Однако гипогликемия, как уже указывалось, развивается при тяжелых заболеваниях печени редко. Значительно чаще раз- вивается гипергликемия. При циррозе печени это объясняется по- вышенной концентрацией свободных жирных кислот, гормона роста, глюкагона и особенно снижением числа рецепторов инсулина, в первую очередь в печени. В результате снижается утилизация глю- козы на периферии. Так рождается инсулинрезистентность при тя- желых заболеваниях печени. В последние годы ставят под сомнение поражение печени при сахарном диабете. При недостатке инсулина (сахарный диабет 1-го типа) развития жировой дистрофии печени не наблюдается. Жировая дистрофия печени у больных сахарным диабетом 2-го типа, по-ви- димому, обусловлена общим ожирением. К продуктам углеводного обмена обычно относят молочную и пировиноградную кислоты, в обмене которых печень принимает активное участие. Одно направление преобразований приводит пировиноградную кислоту в цикл Кребса, противоположное направление — в синтез моносахаридов, далее превращающихся в гликоген. Синтез пирови- ноградной и молочной кислот в моносахариды и далее в гликоген осуществляется в основном в печени. Увеличение содержания мо- лочной и пировиноградной кислот наблюдается, в частности, при большой печеночной недостаточности. При этом у больных иногда отмечается нарастание продуктов побочного преобразования молоч- ной и пировиноградной кислот, протекающее с повышением кон- центраций в сыворотке крови ацетоина и бутиленгликоля. Повы- шение концентрации пировиноградной кислоты наблюдается также преимущественно при обтурационной (подпеченочной) желтухе. 1.2. БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН Печень принимает активное участие в синтезе и преобразовании белков (протеины). Не исключено, что именно эта функция отно- сится к одной из жизненно важных. У человека с массой тела 70 кг суммарное количество белка составляет около 14 кг, протеолиз и одновременный протеосинтез — 300—500 г/сут. Из аминокислот пищевых белков синтезируется 70—100 г белка, т. е. 50% всего синтеза белка из аминокислот; 30% протеина синтезируется из аминокислот деградирующего белка клеток, 10% — мз деградирующего белка ферментов, 1% — из белков плазмы; 20% белка, синтезируемого печенью, она использует в собственных цел^х, 80% — для других органов и тканей организма. Регулирующее влияние на синтез протеина оказывает концентрация аминокислот в сыворотке ьфови. Синтез активизируется гормонами 17
щитовидной железы, глюкокортикоидами и, возможно, инсулином. Тормозит этот вид синтеза глюкагон. Разрушение белка в печени происходит быстро. Протеазы и пептидазы лизосом осуществляют протеолиз в кислой среде без особой видовой специфичности. Протеолитические ферменты цито- плазмы активны в нейтральной среде и отличаются большей видовой специфичностью. В экспериментах на собаках доказано, что при употреблении богатой белком пищи 57% азотистых соединений превращается в мочевину, 6% используется в плазме крови, 4% идет на белки печени и 23% — на периферийное (внепеченочное) потребление аминокислот. Печень синтезирует почти 100% альбуминов, 90% -глобул и нов, 75% «^глобулинов и 50% ^-глобулинов. В норме участие печени в синтезе гамма-глобулинов относительно невелико. При патологических состояниях возрастает роль звездча- тых ретикулоэндотелиоцитов в производстве этого белка; все более важное значение придается плазматическим клеткам воспалитель- ных инфильтратов печени. 1.2.1. Белки, включая иммуноглобулины Альбумины. Ежедневно печень синтезирует 12—15 г альбу- минов. Период полураспада альбумина 7—26 дней. Он играет важ- ную роль в поддержании нормального онкотического давления крови. Гипоальбуминемия способствует развитию отеков. К альбуминам относится значительная часть транспортных бел- ков-лигандинов. Альбуминами являются также некоторые белки ферментов, в частности глутатионтрансфераза, осуществляющая важ- ную роль в транспорте внутри гепатоцита. Эта лигандная функция глутатионтрансферазы касается неконъюгированного билирубина, холестерина, свободных жирных кислот, гормонов, лекарств. Нару- шение транспортной функции альбуминов изучено недостаточно. Альфа-1-глобулин. Период полураспада «(-глобулина 8— 10 дней. После гепатэктомии в первую очередь снижается содер- жание белков. К этому виду белков относится большое количество липопротеидов и гликопротеидов (кислый «(-гликопротеид — оро- зомукоид, «(-липопротеид, «(-антитрипсин). Альфа-2-глобулин («2-глобул ин). К этому виду белков относится большое количество гликопротеидов и липопротеидов (це- рулоплазмин «2-антитромбин, гаптоглобин, «2-макроглобулин и др.). Бета-глобулин (^-глобулин). В р-фракцию входят транс- феррин, гемапексин, ^2~микроглобулин и др. Повышение концент- рации р -глобулинов наблюдается при холестазе. К «2- и р -глобулинам относятся металлопротеиды, играющие важную биологическую роль. Хорошо изучены белки, связанные с обменом железа (трансферрин, ферритин, сидерофилин) и меди (церулоплазмин). ч Металлопротеиды группы железа связаны с разви- тием гемохроматоза. При этом важную роль играет трансферрин — 18
гликопротеид, относящийся к транспортным белкам, регулирующий поступление железа в клетку. При гемохроматозе насыщение же- лезом трансферрина резко увеличивается. Ферритин — депонирующий белок, обеспечивающий и контро- лирующий поддержание определенного содержания железа в клетке. В нормальных условиях он предотвращает избыточное накопление металла в клетке. При избыточном поступлении железа и ряда других нарушений его обмена концентрация ферритина в сыворотке крови повышается. Это наблюдается при гемохроматозе, гепатоцел- люлярном раке, циррозе и остром некрозе печени. Снижение кон- центрации ферритина ниже 10 нг/100 мл обычно указывает на дефицит железа в организме. Повышение концентраций железа в печени наблюдается при заболеваниях, протекающих с гиперферритинемией, а также при поздней кожной порфирии, спру, голодании, гемолитических ане- миях, повторных гемотрансфузиях, после наложения портокаваль- ных анастомозов. Металлопротеиды группы меди. Около 90% меди сы- воротки крови связано с церулоплазмином, около 10% — с сыво- роточными альбуминами (непрочно). Именно непрочно связанная с альбумином медь захватывается синусоидальным полюсом гепа- тоцита. Часть ее поступает в гладкий эндоплазматический ретику- лум, где соединяется с синтезированной прежде в рибосомах белковой частью церулоплазмина и образует полноценный церулоплазмин. Другая часть поступившей в гепатоцит меди экскретируется ли- зосомами в желчь и далее в кишечник. В случаях развития болезни Вильсона—Коновалова (гепатоце- ребральная дистрофия) нарушается как синтез церулоплазмина так и эвакуация меди лизосомами. Причинно-следственные взаи- моотношения между этими процессами до сих пор четко не ус- тановлены. Нарастание концентрации меди, не связанной с це- рулоплазмином, ведет к выделению меди почками. При этом молекулы меди выделяются вместе с аминокислотами, что влечет за собой снижение концентрации меди в сыворотке крови и уве- личение количества аминокислот в моче. Снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови наблюдается при болезни Виль- сона—Коновалова. Среди гликопротеидов в последнее время привлекает внимание фибронектин. Он синтезируется в основном печенью. В этом процессе участвуют звездчатые ретикулоэндотелиоциты. Фибронектин — ком- понент соединительной ткани, выполняет структурные функции, он расходуется в процессе выделения осколков гепатоцитов и других кле- ток. Недостаток фибронектина может способствовать микроэмболиче- ской обструкции легких и нарушению системной микроциркуляции. Гамма-глобулины в основном представлены иммуно- глобулинами, их период полураспада 20—30 дней. Выделяют 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgD, IgE, IgM, Особенно заметно при заболеваниях печени меняются концентрации IgA, IgG и IgM сыворотки крови.
Иммуноглобулин G (IgG) — основной иммуноглобулин сыворотки крови — осуществляет защитные функции в отношении патогенных микроорганизмов и токсинов в сосудистом русле, а также в экстра- васкулярных пространствах, куда он свободно проникает. Иммуноглобулин М (IgM — макроглобулин) находится в основ- ном в сосудистом русле. Играет важную защитную роль при бак- териемиях и вирусемиях на ранней стадии инфекции. Иммуноглобулин A (IgA) — сывороточный IgA — составляет менее 50% иммуноглобулина, содержащегося в организме человека. Большая часть этого иммуноглобулина содержится в секретах (мо- локо, желчь, слюна, слезная жидкость, секреты кишечного и ре- спираторного тракта). Осуществляет защиту слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов и потенциальных аутоаллергенов. За сутки с желчью в кишечник выделяется 160—400 мг IgA- секретов. Это составляет около 10% общего количества IgA, обна- руживаемого за этот срок в кишечнике. Предполагается, что большая часть этого IgA синтезируется в слизистой оболочке желчных путей. Продуцируемый местно IgA играет важную роль в резистентности мельчайших желчных ходов к различным повреждениям. Концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови при ряде забо- леваний печени подвержены колебаниям. Хронические активные ге- патиты (ХАГ) и активные формы циррозов печени протекают с поли- клональной гипериммуноглобулинемией, т. е. при этих заболеваниях отмечается повышение содержания основных классов иммуноглобули- нов (IgA, IgG, IgM), особенно одного из них. В частности, вирусные заболевания протекают в основном с повышением содержания IgM и IgG, алкогольные — IgA, первичный билиарный цирроз — IgM. У боль- шинства подобных больных одновременно отмечается гипергаммагло- булинемия. Врожденные и приобретенные дефициты IgA нередко усу- губляют тяжесть течения хронических прогрессирующих заболеваний печени, а также холестазов различного происхождения. 1.2.2. Обмен аминокислот, мочевины, аммиака и мочевой кислоты Аминокислоты. Поддержание относительного постоянства ами- нокислотного состава крови является одной из важных функций печени. При некоторых заболеваниях (например, гепатоцеребральная ди- строфия) наблюдается повышенная гипераминоацидурия. При от- дельных формах большой печеночной недостаточности выявляется повышение концентрации ряда аминокислот сыворотки крови — фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина и одновременное снижение концентраций «разветвленных» аминокислот — валина, лейцина, изолейцина. Эти изменения обусловлены особенностями разрушения различ- ных групп аминокислот. Первая группа — эссенциальные аминокислоты, за исключением разветвленных, разрушаются только в печени. К ним относятся 20
фенилаланин, триптофан, тирозин и метионин. Непосредственная причина подобного явления — падение концентраций ферментов: фенилаланингидроксилазы, триптофанпирролазы, содержащихся в гепатоцитах. Вторая группа — разветвленные аминокислоты, разрушающиеся главным образом в мышцах (значительно меньше в печени). При- чина уменьшения концентраций этих аминокислот в сыворотке крови больных циррозом печени, особенно после наложения порто- кавальных анастомозов, не вполне ясна. Возможно, гиперинсули- немия ведет к большему поглощению их мышцами. Третья группа — неэссенциальные аминокислоты, разрушающие- ся как в печени, так и в мышцах. Мочевина. Образование мочевины происходит в основном в пе- чени. Таким путем достигается превращение ядовитых осколков белковой молекулы (аминогрупп и др.) в практически нетоксичное вещество — мочевину. На синтез 1 моля мочевины расходуется 2 моля бикарбоната, и таким образом снижается pH. Синтез мочевины относится к одной из устойчивых функций печени. В обычных условиях используется не более V10 потенциальной мощности печени. Поэтому снижение концентраций мочевины в сыворотке крови наблюдается нечасто. Эта закономерность касается суммарной продукции мочевины. На- рушение отдельных этапов ее синтеза может резко не нарушать суммарную концентрацию мочевины сыворотки крови, но приводить к увеличению концентраций токсичных продуктов, образующихся на отдельных этапах синтеза молекулы мочевины. Подобные нарушения наблюдаются, например, при синдроме Рейя. Поражение митохондрий гепатоцитов и локализованных в них ферментов, участвующих в синтезе мочевины, ведет к резчай- шей гипераммониемии и развитию энцефалопатии. Другим продуктом обезвреживания аммиака является глутамин. Синтез его осуществляется не только в печени. Отличие синтеза глутамина от синтеза мочевины заключается в том, что первый синтезируется и при низких концентрациях аммиака, тогда как вторая — только при достаточно высоких концентрациях аммиака. При низком pH происходит расщепление глутамина, при высоком pH — энергичный синтез мочевины. Оба процесса направлены на стабилизацию уровня pH в нормальных условиях. Высказывается мысль [Gerok W., Grader W., 1987], что почки компенсируют в основном ацидоз, а печень — алкалоз. Аммиак. При дезаминировании азотистых соединений, в первую очередь аминокислот, образуется аммиак. При разрушении 100 г белка образуется около 20 г аммиака. Под «аммиаком» подразуме- вается как неионизированный NH3, так и ионизированный NH^. Большие концентрации аммиака сыворотки крови и тканей обладают высокотоксическими свойствами, тогда как к нормальным концен- трациям NH3 организм адаптирован. Аммиак — один из видов сырья для синтеза мочевины. Различают две основные причины гипераммониемии — избы- 21
точное поступление NH3 из кишечника и уменьшение преобразо- вания аммиака в печени* В основном гипераммониемия наблюдается при заболеваниях печени, особенно тяжелых (цирроз печени, син- дром Рейя и др.). Несравненно реже наблюдаются врожденные дефекты ферментных систем, преобразующих аммиак (дефекты де- гидрогеназы лизина, метилмалонилмутазы и др.). Мочевая кислота обычно образуется как конечный продукт об- мена пуриновых соединений. Наиболее стабильная гиперурикемия наблюдается при подагре. Печень участвует в обмене пуринов, и при ряде заболеваний печени, в первую очередь алкогольных, на- блюдается гиперурикемия. Чаще она следует за острой интоксика- цией алкоголем. В повышенной продукции мочевой кислоты велика роль индукции таких ферментов гепатоцитов, как ксантиноксидаза и глутатионредуктаза. 1.3. ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН Печень активно участвует в обмене как простых (жиры) липидов, так и сложных. К последним относятся липопротеиды и сложные липиды. Среди сложных липидов важную роль играют холестерин, желчные кислоты, гормоны. Осуществляя синтез холестерина в обыч- ных условиях, печень использует 30—40% своей мощности. Часть холестерина в гепатоцитах метаболизируется в желчные кислоты, гормоны, ничтожная часть — в дегидрохолестерин (вита- мин D2). В печени синтезируются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая. Обычно эти желчные кислоты представлены холатами и связаны с таурином и глицином. Соли первичных жел- чных кислот, поступая с желчью в кишечник, преобразуются в соли вторичных желчных кислот — дезоксихолевую и литохолевую. В кишечнике (преимущественно из подвздошной кишки) всасы- вается 90% желчных кислот. С кровью по системе воротной вены они попадают в печень. Так происходит печеночно-кишечная цир- куляция желчных кислот. За сутки эта циркуляция осуществляется несколько раз. Грубое нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции наблюдается при блокаде поступления желчи в кишечник либо (реже) после удаления подвздошной кишки. Такие нарушения со- провождаются снижением концентраций вторичных желчных кислот в крови, поступающей из воротной вены в печень, что оказывается мощным стимулом (за счет индукции ферментов) активации синтеза печенью холестерина, желчных кислот. Такие же закономерности претерпевает синтез мембранозависимых ферментов — щелочная фосфатаза (ЩФ), 5-нуклеотидаза, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) и др. Подобный стимулирующий эффект, по-видимому, играет главную роль в развитии гиперхолестеринемии и повышении концентрации желчных кислот в сыворотке крови больного подпеченочной (обту- рационной) желтухой. Определенное значение имеют также затруд- 22
нения в поступлении холестерина, желчных кислот и ферментов в желчные капилляры в связи с желчной гипертензией. Холестеринсинтезирующая функция печени достаточно устойчи- ва к различным острым повреждениям печени. Исключение состав- ляют острые сосудистые расстройства («шоковая печень») и неко- торые острые интоксикации. Сравнительно нередко гипохолестери- немия наблюдается при тяжелых хронических заболеваниях печени, включая далеко зашедшие формы цирроза печени и ХАГ. По-видимому, примерно так же мало ранима функция печени в области синтеза желчных кислот. Поэтому определение концен- трации глициновой соли холевой кислоты (холеглицин) оказалось относительно малочувствительной функциональной пробой печени. Концентрация желчных кислот в сыворотке крови закономерно и очень значительно повышается при стабильном холестазе. Жирные кислоты. При тяжелых повреждениях печени воз- никают ситуации, когда больной орган не успевает преобразовывать жирные кислоты с короткой цепью /4—8 атомов углерода), и эти соединения начинают накапливаться в сыворотке крови, оказывая высокотоксическое воздействие на головной мозг. При повреждении печени, особенно митохондриальных и микросомальных ее компо- нентов, преобразование ненасыщенных жирных кислот происходит с нарастанием малонового диальдегида, что свидетельствует о на- рушении перекисного окисления липидов. Важную роль печень играет в синтезе липопротеидов. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена (гиперлипидемия, повы- шение содержания желчных кислот, холестерина, бета-липопроте- идов, реже — триглицеридов) наблюдаются при холестазе. Доста- точно часто подобные нарушения наблюдаются при алкогольных поражениях печени, для которых характерны повышение транспорта жира и синтез липопротеидов, подавление активности липопроте- идлипазы. Изредка при тяжелых формах алкогольных заболеваний печени развивается синдром Циве (гиперлипидемия, гипербилиру- бинемия, повышенный гемолиз). 1.4. ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН Примерно 80% неконъюгированного (непрямого) билирубина происходит из обветшалого гемоглобина, причем из 1 г гемоглобина образуется около 35 мг билирубина. Разрушение «состарившихся» эритроцитов осуществляется в селезенке, костном мозге и печени. Главная роль в разрушении эритроцитов принадлежит макрофагам; 20% неконъюгированного билирубина синтезируется из гема иного происхождения (эритробласты, ретикулоциты, миоглобин, цитохром и др.). Его относят к так называемому шунтовому билирубину. Всего за сутки синтезируется около 300 мг билирубина. Неконъ- югированный (свободный или непрямой) билирубин практически нерастворим в воде, но растворим в жирах. У взрослого здорового человека пигмент связан целиком с альбумином (транспортным белком-лигандином). В таком виде он не может преодолевать по- 23
чечный и гематоэнцефалический барьер. Один моль альбумина свя- зывает два моля билирубина. При значительной гипербилирубине- мии (более 171,0—256,5 мкмоль/л, или 10—15 мг/дл) мощностей альбумина не хватает, и часть неконъюгированного билирубина оказывается несвязанной. То же происходит при гипоальбуминемии, при блокаде альбумина жирными кислотами и лекарствами (сали- цилаты, сульфаниламиды и др.). При наличии не связанного с альбумином неконъюгированного билирубина возрастает угроза по- вреждения головного мозга. В последние годы большая роль в связывании и транспортировке неконъюгированного билирубина отводится также глутатионтранс- феразе. Неконъюгированный (свободный, непрямой) билирубин, посту- пающий с кровью в синусоиды с помощью рецепторов, захватывается гепатоцитами. Следует заметить, что неконъюгированный билирубин под влиянием света претерпевает изменения — образуются фото- изомеры и циклобилирубины, которые могут выделяться с желчью. Внутриклеточный транспорт неконъюгированного билирубина в основном идет по «непрямой дороге», т. е. используется как цито- плазма, так и ГЭРЛ. Перемещение происходит с использованием лигандинов — транспортных белков X и У, а также глутатиотранс- феразы. Продвигаясь по системе ГЭРЛ, неконъюгированный били- рубин попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум. Именно здесь с помощью билирубингликозилтрансферазы происходит конъ- югация (соединение) глюкуроновой кислоты и билирубина и обра- зуется конъюгированный (прямой, связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин соединен либо с одной, либо с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В первом случае это билирубинмоноглюкуронид (около 15% от общего билирубина), во втором — билирубиндиглюкуронид (около 85% от общего билиру- бина). Билирубинмоноглюкуронид может частично образовываться и вне печени. Известно, что диглюкуронид имеет только печеночное происхождение. Конъюгированный билирубин водорастворим, но не- растворим в жирах, может проникать через почечный барьер. Этот вид пигмента относительно мало токсичен для головного мозга. Однако его высокие стабильные концентрации повышают чувстви- тельность почек к эндотоксинам. Хуже, чем неконъюгированный билирубин, он связываемся с сывороточным альбумином. Образовавшийся в гладком эндоплазматическом ретикулуме конъ- югированный билирубин активно транспортируется к билиарной мем- бране гепатоцита и после определенных энергетических затрат (в ос- новном за счет преобразования АТФ) экскретируется в желчный ка- пилляр. Этот процесс является компонентом секреции желчи. Неболь- шая часть конъюгированного билирубина выводится в плазму. Меха- низм этого выведения (по сути — рефлюкса) изучен недостаточно. Система конъюгации билирубина в печени обычно использует примерно 2% мощности гепатоцита, экскреции — 10%. Билирубинглюкуронид с желчью поступает в кишечник. Кишеч- ные микробы, особенно в толстой кишке, осуществляют отщепление 24
глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобили- ногена. Далее происходит восстановление мезобилирубина и мезобили- ногена (уробилиногена). Часть мезобилиногена всасывается в ки- шечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до дипирролов. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления мезобилиногена нарушается, и этот пигмент поступает в общий ток крови, а затем через почки — в мочу. Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки продвигается в толстую, где при участии анаэробной микрофлоры восстанавли- вается до стеркобилиногена. Основная часть последнего в нижних и отделах кишки окисляется и превращается в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10—250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен посту- пает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой. Под уробилинурией подразумевают выделение с мочой уробилино- идов. Уробилиноиды включают уробилиновые (уробилиногены, уро- билины) и стеркобилиновые (стеркобилиноген, стеркобилин) тела. Разграничение их не получило в клинической практике широкого рас- пространения. Уробилиногенурия и уробилинурия, с одной стороны, и стеркобилиногенурия и стеркобилинурия — с другой, обусловлены по существу одними и теми же химическими веществами, которые встречаются в двух формах — восстановленной и окисленной. Гипербилирубинемия может развиваться преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, как, например, при болезни Жильбера (семейная негемолитическая гипербилирубинемия, или пигментный гепатоз), гемолитической анемии, некоторых формах хронического гепатита. Другая большая группа гипербилирубинемий связана с преимущественным повышением концентрации конъюги- рованного билирубина и встречается при острых гепатитах (вирус- ных, алкогольных, лекарственных),, при обострениях циррозов пе- чени и хронических гепатитов, а также при подпеченочных жел- тухах, обусловленных камнем или опухолью крупных желчных протоков. Определение содержания конъюгированного и неконъю- гироваиного билирубина важно для диагностики заболеваний печени, а также контроля за их течением. 1.5. ОБРАЗОВАНИЕ И ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЧИ Нормальная желчь содержит 0,15% холестерина, 1% желчно- кислых солей (холатов), 0,05% фосфолипидов и 0,2% билирубина. Синтез основных компонентов желчи происходит в большей степени в печени. Синтез компонентов и секреция (активный транспорт!) желчи требуют большой затраты энергии и четкой содружественной работы эндоплазматической сети, пластинчатого комплекса, лизо- сом, а также мембран билиарного полюса гепатоцита. Холестерин, желчные пигменты, желчные кислоты и фосфоли- пиды (в основном лецитин) секретируются из гепатоцита в желчный капилляр в виде специфического макромолекулярного комплекса 25
или желчной мицеллы. Холестерин почти нерастворим в воде, плохо растворим в растворе желчных солей, но в комплексном растворе желчных солей и лецитина растворимость холестерина резко повы- шается, Состав желчной мицеллы в нормальных условиях достаточно постоянен. Сравнительно легкое повреждение мицеллы, приводящее к ее нестабильности, выявляется при гиперхолестеринемии, наблю- даемой, в частности, при избыточном питании, сидячем образе жизни, а также в период беременности. В этих случаях возникают предпосылки к развитию желчнокаменной болезни. Более тяжелые повреждения желчной мицеллы грубо нарушают, а иногда и прерывают секрецию желчи. Нередко они развиваются в результате нарушения гормональной регуляции холестериногенеза, подавления функции гонадотропных гормонов передней доли гипо- физа, как, например, при лечении гормональными препаратами (прогестерон, тестостерон), беременности, особенно в III триместре, реже — в период менопаузы. Выделение билирубиндиглюкуронида может происходить путем прямой секреции пигмента в желчный капилляр или включения его в желчную мицеллу. 1.6. ОБМЕН ПОРФИРИНОВ Печень принимает активное участие в обмене порфиринов. Пор- фирины являются предшественниками гема. Основу биосинтеза ге- моглобина, вернее его простатической части — гема, составляет синтез тетрапиррольной группы. Важный этап в создании тетрапир- рольного кольца осуществляется ферментом, которым богат эндо- плазматический ретикулум гепатоцита, — аминолевулинатсинтазой. В качестве промежуточных продуктов на стадии порфобилино- ген—протопорфирин IX образуются уро- и копропорфирины. Пор- фирии обычно протекают с повреждением печени. Среди них вы- деляют две формы — острую перемежающуюся и позднюю кожную порфирии. Острая перемежающаяся порфирия — это порфирия, для которой характерны повреждение цитохрома Р-450 гепатоцитов и выделение с мочой большого количества аминолевулиновой кислоты и порфо- билиногена. Поздняя кожная порфирия (кожно-печеночная форма порфирии) связана с врожденным недостатком уропорфириногендекарбоксила- зы, который усугубляется при дополнительных повреждениях пе- чени. В моче отмечается повышенная концентрация уропорфиринов. 1.7. ОБМЕН ГОРМОНОВ Одной из функций печени является обмен гормонов. Общекли- нические симптомы этих нарушений .не очень заметны при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях, в первую очередь при циррозах печени. В частности, нарушения обмена половых гормонов влияют на развитие таких симптомов, 26
как пятнистая эритема ладоней, гинекомастия у мужчин, а также «сосудистые звездочки» (телеангиэктазии). Нарушение обмена гормонов может способствовать развитию отечно-асцитического синдрома. Печень влияет на концентрацию гормонов на периферии, в меньшей степени — на сам синтез этих биологически активных веществ. Адреналин — один из основных катехоламинов, гормонов мозгового слоя надпочечника. Выработка этого гормона тесно связана с синтезом двух других веществ этой группы — норадреналина и дофамина. Сырьем для синтеза всех трех катехоламинов являются фенилаланин и тирозин. Предстадией норадреналина оказывается октопамин, предстадией адреналина — диоксифенилаланин. Норадреналин — основной медиатор симпатической нерв- ной системы. Близкую роль играет дофамин. Адреналин и нор- адреналин служат основными прессорными агентами сосудистой системы. Выдвинутая в начале 70-х годов теория ложных нейромедиаторов заключается в том, что при избыточном поступлении тирозина и фенилаланина в общий кровоток наблюдается резкое увеличение токсичных продуктов их обмена, которые вытесняют октопамин и норадреналин из синапсов нервных клеток, дезорганизуя работу нервной системы, в частности способствуя нарушению сознания и развитию комы. В начале 80-х годов обнаружено резкое повышение содержания адреналина и норадреналина в сыворотке крови больных, нахо- дящихся в печеночно-клеточной коме. Удовлетворительного объ- яснения этому феномену пока нет. Можно лишь предположить, что нарастание ложных нейротрансмиттеров влечет за собой «не- обходимость» повышения концентраций норадреналина и адрена- лина. Альдостерон является основным минералокортикоидом. Про- дуцируется клубочковым слоем коры надпочечнков. Стимулирует реабсорбцию натрия канальцами почек из первичной мочи. В про- цессе этой реабсорбции с мочой теряются ионы калия. За сутки в клубочковом слое надпочечников синтезируется около 0,2 мг гор- мона. В печени производится ангиотензин-I, который, реагируя с ре- нином, образует ангиотензин-П. Ангиотензин-П играет роль одного из стимуляторов продукции альдостерона в коре наподчечников. Печень играет существенную роль также в инактивации альдо- стерона. При тяжелых заболеваниях (цирроз, острый алкогольный гепатит) эта функция выпадает. По-видимому, одновременно про- исходит индукция ферментов, производящих гормон, и возникают условия для развития вторичного гиперальдостеронизма. До сих пор не вполне ясны взаимоотношения альдостерона и натрийурического гормона предсердий (см. «Водно-солевой обмен»). Половые гормоны. Печень участвует в обмене эстрогенов и андрогенов. Особенно велика ее роль в разрушении эстрогенов.
При хронической недостаточности функций печени у мужчин воз- никают своеобразные синдромы, в частности гинекомастия, изредка половая импотенция. В период обострения тяжелых заболеваний печени в сыворотке крови нарастает концентрация высокоактивных женских гормонов (эстрадиол, эстрон) и снижается — малоактивных (эстриол). При сравнительно нетяжелых заболеваниях печени у мужчин наблюдается умеренное повышение концентрации тестостерона и прогестерона в сыворотке крови, при тяжелых (активный цирроз печени с асцитом) — значительное и стойкое их понижение. Серотонин — это вазоактивный гормон, продуцируемый клетками, рассеянными по всему организму. Одним из предше- ственников серотонина является триптофан. Гормон имеет непос- редственное отношение к скорости передачи нервных импульсов. Исследования последних лет свидетельствуют о нарастании коли- чества серотонина на фоне резкого повышения концентрации трип- тофана в сыворотке крови больных с печеночно-клеточной и пор- тально-печеночной недостаточностью. Гиперсеротонинемия на фоне повышения концентраций таких аминокислот, как триптофан, и часто повышающихся одновременно концентраций тирозина и фе- нилаланина способствует развитию и прогрессированию комы у больных циррозом печени. Способность печени разрушать серотонин хорошо видна по кли- ническим особенностям различных локализаций карциноидов. Если последние располагаются в кишечнике или поджелудочной железе, «флэш-синдром» отсутствует, в то время как при карциноиде легких багровая гиперемия верхних отделов туловища, нередко с экзантемой типа крапивницы, бывает выражена. Гормоны щитовидной железы. Содержание трийодти- ронина в сыворотке крови снижается при тяжелых острых и хро- нических (особенно алкогольных) заболеваниях печени. Инсулин — см. «Углеводный обмен». Глюкагон — см. «Углеводный обмен». Гастрин. Секретируется Г-клетками антрального отдела же- лудка, тонкой кишки, поджелудочной железы и др. Период полу- распада 10—40 мин. До 90% гастрина инактивируется печенью. Прямые исследования не выявили закономерного и значительного повышения концентрации гормона в сыворотке крови пациентов с язвенной болезнью, включая лиц с гепатогенными язвами. Совместно с Г. М. Герасимовым мы (1985) обнаружили значи- тельное увеличение содержания гастрина у некоторых больных в терминальной фазе печеночной недостаточности. Отмечено также развитие энцефалопатий на фоне высокой гипергастринемии пре- имущественно у больных с тяжелыми заболеваниями печени. Гистамин — физиологически активное вещество из группы биогенных аминов. В значительной мере инактивируется печенью. Предполагают, что гипергистаминемия, наблюдаемая у ряда больных с тяжелыми заболеваниями печени, может играть определенную роль в развитии гепатогенных гастродуоденальных язв. 28
1Л НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА Из неорганических веществ в состав организма человека входят вода, электролиты и микроэлементы. В поддержании постоянного количества воды в организме важна роль электролитов, в первую очередь натрия и калия. Клинические наблюдения свидетельствуют, что существует тес- ная взаимосвязь между функциями печени и водно-солевым обме- ном. Особое внимание привлекал и привлекает асцитический син- дром. Наиболее важное значение в развитии асцита имеют: 1) повы- шение давления в системе воротной и печеночных вен; роль пато- логических изменений печени в этих процессах велика, особенно при виутрипеченочной форме портальной гипертензии, наблюдаемой у больных циррозом печени; 2) снижение онкотического давления плазмы крови, которому способствует гипоальбуминемия при тяже- лых заболеваниях печени; 3) снижение выделения натрия с мочой; важная роль в механизме натрийуреза принадлежит альдостерону (см. выше), гиперальдостеронизм нередко наблюдается при циррозах печени; в последние годы привлекает внимание так называемый предсердный натрийурический фактор (гормон). Роль этого фактора исследователи расценивают различно. Чаще при развитии асцита наблюдается сочетание двух или даже трех перечисленных факторов. Портальная гипертензия изолированно сравнительно редко вызывает развитие асцита. Более того, при восстановлении нормального на- трийуреза и онкотического давления плазмы асцит может разре- шиться при сохраняющейся портальной гипертензии. Кроме отечно-асцитического синдрома, при заболеваниях печени наблюдаются еще две формы грубых нарушений водно-солевого обмена: резкое снижение содержания некоторых электролитов в сыворотке крови, особенно калия и натрия, и отчетливое повышение концентрации отдельных электролитов, приводящее к нарушению осмотического давления и развитию так называемых гиперосмоти- ческих ком. Асцит появляется чаще всего при циррозах печени, реже — при острых гепатитах, тогда как гиперосмотическая кома характерна в первую очередь для «шоковой» печени. Натрий является основным катионом плазмы и экстрацеллю- лярной жидкости и в значительной степени определяет их осмоти- ческое давление. Он выделяется в основном с мочой. Реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек усиливает альдостерон. Истинная гипонатриемия наблюдается при заболевании почек и передозироке диуретиков, а также при тяжелых поносах, рвоте, недостаточности надпочечников. В этих случаях выявляется также недостаток натрия в тканях и тканевой жидкости. Иное положение наблюдается у больных при развитии асцита, ДО лечения натрийуретиками. В подобных случаях гипонатриемия не отражает истинного баланса натрия, поскольку он в больших количествах накапливается в тканевой жидкости. 29
Введение таким больным внутривенно больших количеств натрия опасно из-за возможности развития отека легких. Успешное лечение асцита нередко приводит к исчезновению гипонатриемии у этих больных. Гипонатриемия наблюдается у ряда больных острым алкогольным гепатитом, существенно реже — у больных острым вирусным ге- патитом. В терминальной стадии заболеваний печени гипонатриемия наблюдается часто. Существенное снижение концентраций натрия в тканевой жидкости может вызывать серьезные повреждения ге- патоцитов. Калий играет важную роль в обменных процессах. Содержание калия в сыворотке крови регулируется преимущественно гормонами. Гипокалиемия нередко наблюдается при далеко зашедшем цир- розе, а также при злокачественных опухолях печени. Выраженная гипокалиемия способствует развитию энцефалопатии у больных с тяжелым поражением печени. Эту форму энцефалопатии называли «фальшивой комой Калька». Кальций играет важную роль в обмене костной и соедини- тельной ткани. Гиперкальциемия наблюдается при ряде заболеваний печени, протекающих с желтухой. Выраженные нарушения каль- циевого обмена, приводящие к остеопорозу, выявляются при пер- вичных и вторичных билиарных циррозах печени. Гипокальциемия наблюдается при молниеносном вирусном гепатите, особенно в слу- чаях сопуствующего панкреатита и гипоальбуминемии. Магний. Гипомагнезиемия встречается при тяжелых хрониче- ских (особенно алкогольных) заболеваниях печени и может способст- вовать развитию энцефалопатии. Наряду с этим отмечено, что очи- стительные клизмы с сульфатом магнезии у некоторых больных с пе- ченочной энцефалопатией вызывали развитие гипермагнезиемии. Глава 2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО Обследование больного выполняется с помощью общеклиниче- ских, функциональных и специальных инструментальных исследо- ваний, включая инструментально-мор4 логические. Обследование больных с заболеваниями печени нередко затруд- нено, что обусловлено объективными причинами: 1) существование бессимптомных и стертых форм; 2) длительность периодов мало- симптомного течения заболевания; 3) частое поражение печени (по данным общеклинических и функциональных тестов) у пациентов с заболеваниями сердца, легких и поджелудочной железы и др.; 4) относительная простота установления факта поражения печени и трудности выявления этиологии заболевания, особенно при хро- нических болезнях печени. В качестве причины неудачных результатов обследования боль- ных чаще других фигурируют: 1) недооценка и неумелое проведение общеклинического обследования, включающего целеустремленный сбор анамнеза, тщательный осмотр кожи и слизистых оболочек, 30
качественное выполнение пальпации и перкуссии печени и селе- зенки; 2) неправильный выбор функциональных тестов, выполнение их без учета особенностей течения болезни, неверное толкование полученных результатов; 3) неполный объем инструментальных ис- следований, недостаточно качественное их выполнение и ошибочная трактовка. 2.1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО К методам общеклинического обследования относятся установ- ление жалоб, сбор анамнеза, врачебное физическое обследование (осмотр, пальпация, перкуссия и др.), выполнение наиболее рас- пространенных лабораторных тестов, таких как исследования крови, мочи, кала, а также рентгенологическое и эндоскопическое исследо- вание (в основном пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки). Жалобы. Многие заболевания печени протекают с малой симп- томатикой. Длительное время больные не предъявляют жалоб. Это правило обычно не распространяется на лиц, у которых развиваются желтуха, асцит, а также появляются клинические признаки большой печеночной недостаточности — геморрагический синдром и предве- стники гепатогенной энцефалопатии. Но среди всех больных с за- болеваниями печени лица с ярко выраженными симптомами забо- левания составляют меньшинство. У большинства пациентов забо- левание выявляется лишь тогда, когда врач специально заостряет внимание больного на состоянии печени. . Жалобы больных можно сгруппировать следующим образом. Первая группа симптомов отражает синдром малой пече- ночной недостаточности. Чаще больные жалуются на сла- бость, вялость, быструю психическую истощаемость, повышенную раздражительность. Сюда же входит группа симптомов, объединя- емых в понятие «печеночной лени»: больные отмечают отчетливое, внешне не мотивированное снижение работоспособности. Кроме того, нередко появляются жалобы на частую головную боль, склонность к обморочным состояниям, потливость, легкое головокружение, со- четающееся с ощущением тяжести в эпигастрии и правом подреберье, неустойчивым аппетитом, металлическим или горьким привкусом во рту, периодическое потемнение цвета мочи. Больные отмечают, что все эти явления особенно четко обнаруживаются после злоупот- ребления алкоголем или острой пищей, после пищевых токсикоин- фекций, длительной инсоляции, а также при недостаточном поступ- лении или перерасходе витаминов и нередко быстро исчезают под влиянием витаминотерапии (особенно парентеральной). Очень часто возникают жалобы на повышенную кровоточивость десен, появление «синяков» преимущественно на голенях и бедрах, а также в локтевых сгибах после венопункций. При подозрении на развивающуюся большую печеночную недо- статочность расспрос больных должен быть целеустремленным: врач ищет признаки нарушения сна, относительно частой смены настро- ений, а также снижение или полную утрату интереса больного к 31
окружающим его событиям. В процессе расспроса выявляются стран- ности в поведении, отмечаются ответы на вопросы не по существу, а иногда даже нелепые. Обычно в подобной ситуации проводится ряд проб. К одной из простейших относится проведение обратного счета. Боль- ного просят назвать цифры в такой последовательности: 40—39—38 и т. д. Правильно больной называет 5—7 цифр. Далее начинает ошибаться. Другая группа симптомов обусловлена развитием синдрома портальной гипертензии. Больные жалуются на вздутие живота, обильное отхождение газов, геморроидальные кровотечения, а иногда — увеличение объема живота и боли в левом подреберье, связанные с циркуляторными расстройствами в селезенке. В этих случаях определяют диурез, наличие или отсутствие отеков на ногах и лице. Третья группа жалоб связана с холестатическим синд- ромом: кожный зуд, желтушная окраски кожи, темный цвет мочи, обесцвеченный кал. Жалоба на обесцвеченный кал может рассмат- риваться как симптом ахолии только в том случае, если одновре- менно интенсивно потемнела окраска мочи. При холестатических и иных желтухах уточняются причины ее возникновения: наблю- дались ли в это время боли, лихорадка, резкое изменение самочув- ствия либо желтуха возникла незаметно для больного. Такую жел- туху называют «тихой желтухой». При собственно диффузных заболеваниях печени жалобы на интенсивные боли в правом подреберье появляются редко. Чаще больные жалуются на боли малой интенсивности (по сравнению с болями при холецистите), которые смещены латерально и назад, локализуясь примерно между передней и задней подмышечными линиями. Близкие по характеру боли, обусловленные перигепатитом, обыч- но связаны с тряской ездой, длительным пребыванием в положении сидя, обильной едой или употреблением спиртных напитков, реже — с охлаждением. Анамнез. Обычно изучение анамнеза должно помочь врачу в общей оценке заболевания: прогрессирует ли оно заметно или течет относительно доброкачественно, а также в выявлении фазы забо- левания (обострение, ремиссия). Анамнез должен быть максимально объективным. Анализируя перенесенное в прошлом обострение болезни, необходимо по воз- можности установить, каково в тот период было количество лейко- цитов и тромбоцитов периферической крови, изменялись ли пока- затели сывороточного билирубина, аминотрансфераз, гамма-глобу- лина, холинэстеразы, осуществлялись ли инструментальные иссле- дования — эндоскопия пищевода и желудка, пункционная биопсия печени, радионуклидная сцинтиграфия печени и др. Каковы были результаты производившихся исследований. Одной из важных задач при изучении анамнеза является выяв- ление этиологии заболевания, в первую очередь вирусной. 32
О возможности перенесения острого вирусного гепатита (безжел- тушная форма) косвенно свидетельствуют переливания крови, до- норство, парентеральная терапия, контакты с больными, перенес- шими острый вирусный гепатит, хирургические вмешательства, а также гипераминотрансфераземия (в прошлом) и обнаружение в сыворотке крови маркеров вирусов гепатита. Прямые данные на этот счет дают лишь результаты иммуновирусологического иссле- дования. Все остальные анамнестические данные указывают лишь на возможность, но не на факт перенесения острого вирусного гепатита. Циклически протекавшая в прошлом желтуха подозрительна в отношении типичной формы острого гепатита. Однако этиологиче- скую форму этого «анамнестического» острого гепатита (вирусный, алкогольный, лекарственный) удается установить далеко не всегда. Даже справка стационара, свидетельствующая о перенесенном ос- тром вирусном гепатите, не всегда убедительна, особенно если в ней не указано, подтвержден ли диагноз иммуновирусологически. Сомнения возникают в случаях установления диагноза «острый вирусный гепатит А» или «острый вирусный гепатит ни А ни В». Первый из них не подтверждается иммуновирусологическими ме- тодами в большинстве случаев, второй. — у всех. Точно также выявление хронической или острой интоксикации алкоголем сопря- жено с определенными трудностями. Около 80—90% больных, зло- употребляющих алкоголем, при первом контакте с врачом сообщают ему неточные, а часто просто неверные сведения о количестве выпиваемых алкогольных напитков. Поэтому анамнестические данные уточняют при расспросе род- ственников и врачей, ранее лечивших больного. Определенное зна- чение при получении этих данных придается характеру труда (про- изводство, транспортировка, использование, продажа алкоголя). В анамнезе алкоголиков нередко встречаются травмы костей и пе- риферических нервов. Они часто меняют место работы, в семье наблюдаются конфликтные ситуации. Алкогольный анамнез может считаться полноценным, если уда- лось установить количество алкоголя, употребляемого больным в день и неделю. Активно изучается «лекарственный анамнез». Очень часто на прямой вопрос, принимал ли больной в последнее время лекарства, врач получает неправильный ответ, поскольку пациент нередко забывает о приеме лекарств и об их названии. Поэтому мы реко- мендуем перечислять больному, у которого допускается возможность лекарственного гепатита, лекарства, которые обычно вызывают по- вреждение печени. К ним относятся парацетамол, изафенин, допе- гид, тубазид, ипразид, фторотан, метотрексат, гидралазины, атофан, 5-НОК, бактрим, пелентан, тагомет, тестостерон, аминазин и его производные, аймалин, хонван. Изучая производственный анамнез, важно уточнить, имелись ли контакты с тетрахлоридами, бериллием, винилхлоридом, органиче- скими растворителями. 2—44 33
В семейном анамнезе необходимо обратить внимание на пере- несенные заболевания печени, в частности желтухи, анемии, тре- моры, спленомегалии, а также операции (спленэктомия, холецист- эктомия и др.), а также «семейные традиции» (например, употреб- ление алкоголя). Врачебное физическое (объективное) обследование. Это обсле- дование больных дает важные сведения о двух заболеваниях — остром гепатите и хроническом прогрессирующем заболевании пе- чени. Несколько менее эффективны эти методы исследования при небольших очаговых поражениях печени. Широкое применение фун- кциональных и инструментальных методов исследования, к сожа- лению, привело к недооценке физических методов. В результате врач не отрабатывает умения проводить физическое обследование. А оно требует навыков и знаний, которые трудно приобрести за короткий период. Осмотр кожных покровов и слизистых оболочек (больной должен раздеться) лучше проводить при дневном освеще- нии или использовании ламп дневного света. Нередко видны следы расчесов (холестаз), грязно-серая окраска кожи шеи (алкогольный гепатит), темный оттенок кожи (гемохро- матоз, длительный холестаз), ксантелазмы век (холестаз), желтуш- ная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, подкожные геморрагии, особенно в локтевых сгибах (после венопункций), на боковых поверхностях бедер и голенях. Отчетливая желтушная окраска кожи обычно выявляется при уровне общего, но преимущественно конъюгированного билирубина сыворотки крови, превышающем 30,8—34,2 мкмоль/л (1,8—2 мг%), но с меньшей долей конъюгированного билирубина. Наконец, для еще меньших показателей билирубина сыворотки крови характерна так называемая скрытая желтуха, выявляемая при незначительных повышениях содержания билирубина (до 22—24 мкмоль/л, или 1,3—1,5 мг%). Неярко выраженная желтуха с трудом обнаружи- вается при обычном электрическом освещении. При явной желтухе, связанной с повышением концентрации конъюгированного билирубина (внутрипеченочная и подпеченочная формы), как правило, темнеет окраска мочи и в той или иной степени обесцвечивается кал. Как уже указывалось, обесцвечива- ние кала, по анамнестическим данным, относится к ненадежным признакам болезни. Поэтому врач должен сам осмотреть кал больного. Для больного с желтухой важным показателем является четы- рехкратное повышение билирубина — до 80 мкмоль/л (4,8 мг%). При такой гипербилирубинемии, как правило, выявляется яркое желтушное окрашивание кожных покровов. Только при таких по- казателях билирубина определение содержания стеркобилина в кале приобретает определенное диагностическое значение, хотя до кон- центраций 136,8 мкмоль/л (8 мг%) периодическое появление стер- кобилина в кале не исключает возможности развития подпеченочной (обтурационной) желтухи. 34
Обнаружение подкожных геморрагий обычно не вызывает труд- ностей при локализации на локтевых сгибах, в местах бывших венопункций. Обнаружение единичных геморрагий на боковых по- верхностях бедер и живота требует от врача больших усилий. Для исключения геморрагического синдрома необходим осмотр голеней. Там геморрагии чаще бывают множественными и мелкими (иногда размером с булавочную головку). Напоминают изменения кожи у больных с цингой. Иногда у больных с нераспознанными алкоголь- ными гепатопатиями они трактуются неверно, и больные с диагнозом «капилляротоксикоз с преимущественным поражением кожи» ока- зываются пациентами дерматологических отделений. Пристального внимания врача заслуживают «печеночные знаки», появление которых связывают с недоразрушением печенью гормо- нов — эстрогенов, пролактина, серотонина и др. К «печеночным знакам» относят несколько основных клинических признаков (симптомов). 1. Малиново-красная пятнистая окраска ко- жи ладоней и стоп — пальмарная и плантарная эритема. Этот симптом встречается часто, но он не отражает тяжести патологического процесса. 2. Увеличение грудных желез у мужчин (гине- комастия). Этот симптом, связанный с гиперпролактинемией, встречается не только при заболеваниях печени, однако в большин- стве случаев, особенно при двусторонних гинекомастиях, он обус- ловлен алкогольными гепатопатиями и нередко указывает на тяже- лое поражение печени (хронический алкогольный гепатит, алко- гольный цирроз печени). 3. Сосудистые «звездочки», или сосудистые «паучки» (расширение сосудов кожи). Они расположены обычно в зоне «декольте» и головы. Иногда встречаются у здоровых людей, нередко — у беременных. Наиболее часто они выявляются при хронических прогрессирующих заболеваниях печени: хроническом активном гепатите, циррозе печени. Поэтому сосудистые «звездочки» относятся к наиболее важному в диагностическом плане «печеноч- ному знаку». Особенно яркие и многочисленные «звездочки», на- блюдаются у больных с активными формами алкогольных циррозов, при этом участки кожи в области плечевых суставов и плеч кажутся забрызганными фиолетово-красными чернилами. Яркие «звездочки» обнаружить нетрудно. Но они встречаются сравнительно редко. В не- сколько раз чаще выявляются мелкие неяркие «звездочки» в «из- любленных местах» (спинка носа, область яремной вырезки и пле- чевых суставов). Чтобы убедиться в правильности своего предполо- жения, врач должен надавить пальцем на «звездочку», а затем резко отнять палец — на белом «анемичном» фоне появляется розово-красная пульсация ангиомы. К «печеночным знакам» примыкает ряд других симптомов. 1. Белая окраска ногтей («белые ногти») — ре- дкий признак заболеваний печени, преимущественно цирроз печени. 2* 35
2. Контрактура Дюпюитрена (контрактура сухожилий сгибателей пальцев), нередко наблюдаемая у больных алкогольными гепатопатиями. 3. Ксантелазмы век — отложение липопротеидов в подкож- ную клетчатку. Нередко наблюдаются у больных с длительными хо- лестазами, например у страдающих первичным билиарным циррозом. 4. У небольшой части больных с хроническими прогрессирую- щими заболеваниями печени, главным образом при наличии шунтов между разветвлениями полых вен и сосудами легких, выявляются «барабанные пальцы», изменения ногтей типа часовых стекол. 5. «Печеночный запах» изо рта связан с нарушением обмена сероуглеродов — меркаптанов. В норме в выдыхаемом воз- духе определяется в основном этантиол. При гепатогенной энцефа- лопатии выделяются диметилсульфид и метантиол. Именно эти вещества и определяют появление «печеночного запаха». Очень близкие обонятельные ощущения вызывают запах изо рта больных с пищеводно-желудочным кровотечением (разлагающаяся кровь в желудке). У больных с большой печеночной недостаточностью иногда на- блюдается малиновая окраска языка, а изредка — малиновая окраска кожи лица, особенно вокруг рта. Исследование органов брюшной полости. При осмотре живота иногда видны расширенные подкожные вены передней брюшной стенки. Изредка эти вены образуют неправильной формы площадки бледно-синей окраски, несколько выступающие над окружающими участками брюшной стенки. Эти площадки располагаются чаще между пупком и мечевидным отростком, а также на несколько сантиметров вправо от пупка. При выслушивании их выявляется «шум телеграфных проводов». Это явление наблюдается при река- нализации пупочной вены — циррозах с синдромом Крювелье—Ба- умгартена. При исследовании живота в положении стоя удается выявить уровень свободной жидкости — асцит. Обнаружить небольшое ко- личество жидкости (1 —1,5 л) в брюшной полости сложно. Для ее выявления в положении больного стоя перкуторно устанавливают границу тупости в нижних отделах живота. В этих отделах, как правило, удается определить передачу сотрясения брюшной стенки. У тяжелобольных (некоторые не могут встать) проводят перкуссию отлогих отделов живота как в положении на спине, так и на боку. И все же при небольших асцитах часто получают неопределенные результаты. Диагностически высокоэффективно в этом отношении использование КТ и УЗИ, позволяющих выявить минимальные количества свободной жидкости. Асциты значительных размеров, как правило, определить легко. При больших асцитах важно выявить так называемый напряженный асцит, а также спонтанный бакте- риальный перитонит (методы диагностики этого заболевания изло- жены в главе «Цирроз печени»). Определение размеров, плотности и конфигурации печени. Тща- тельная пальпация печени в полной мере сохраняет свое значение. 36
Доступность, небольшая трудоемкость и атравматичность этой ди- агностической процедуры выгодно отличает ее от большинства ин- струментальных методов исследований. Размеры печени целесооб- разно определять по Курлову. Приводим несколько видоизмененную методику этого исследо- вания. Определяются точки Курлова и нижняя граница печени на доступном пальпации протяжении. Первая точка Курлова — место пересечения правой срединно-ключичной линии с верхней границей печени, эта граница определяется по краю перкуторной абсолютной тупости; вторая — место пересечения срединной линии с горизон- тально проведенной от первой точки Курлова. Ординаты Курлова. Первая ордината строится от первой точки Курлова до пальпируемой нижней границы печени, она ука- зывает на размеры правой доли печени, равна 8—10 см. Вторая ордината строится от второй точки Курлова и далее по срединной линии до места пересечения с нижней границей печени, которая обычно определяется пальпаторно; указывает на размеры левой доли печени, равна 7—9 см. Третья ордината строится от второй точки Курлова до места пересечения нижнего края левой доли печени с левой реберной дугой; дает возможность определять увеличение левой доли печени влево, равна 6—8 см. Пальпация и перкуссия печени с использованием ординат Кур- лова привлекает внимание к изучению всего нижнего края печени, позволяет выявить неровность нижней ее границы, обычно свиде- тельствующую о неравномерности поражения отдельных сегментов печени. Эти методы позволяют объективизировать динамические изменения размеров печени. Неравномерность поражения печени характерна для цирроза пе- чени и хронического активного гепатита и пальпаторно ощущается в виде волнообразной фестончатости края. В отличие от этого вида изменений при опухолях прощупываются бугристые участки пере- дней поверхности или нижнего края печени, обычно резко отлича- ющиеся от окружающих участков плотностью. При небольших ин- тервалах наблюдения (несколько дней) размеры печени, как пра- вило, стабильные. Очень быстрое сокращение размеров печени (бук- вально по дням) может наблюдаться при застойной печени в случае эффективной кардиотонической и салуретической терапии, а также при алкогольной жировой дистрос} ии с момента начала абстиненции. Использование эхографии и КТ показывает, что истинные размеры нормальной печени в зоне первой ординаты примерно на 2 см превышают традиционные размеры Курлова. Тем не менее для практических целей использование ординат Курлова в полной мере сохраняет свое значение. Возросла ценность характеристик нижнего края печени. Как и прежде, важное значение придается определению ее плотности. Отчетливо уплотненная и особенно неравномерно уплотненная печень всегда указывает на наличие в ней патологических изменений. Типичным примером плотно-эластической гладкой увеличенной печени может служить 37
алкогольная жировая дистрофия. Очень похожая пальпаторная кар- тина выявляется при постепенно возникшей застойной гепатомегалии. Более плотная, потерявшая эластичность, увеличенная печень наблюдается при жировой дистрофии с мезенхимальной реакцией, давней застойной гепатомегалией типа мускатной индурации печени. Схожие пальпаторные ощущения наблюдаются у больного хрони- ческим активным гепатитом и начальными формами цирроза печени. Особенно плотна печень у больных с далеко зашедшим циррозом, опухолью печени, альвеококкозом, амилоидозом, а также у неко- торых больных лимфомой печени. Увеличение селезенки — важный диагностический признак за- болеваний печени, часто являющийся косвенным признаком пор- тальной гипертензии. Пальпацию селезенки обычно проводят в по- ложении больного лежа на правом боку. Нормальные размеры, определяемые с помощью пальпации и перкуссии: длина 6—8 см, поперечник 5—7 см. Пальпируемая уплотненная селезенка практи- чески всегда свидетельствует о ее патологии. Спленомегалия на- блюдается при острых инфекциях, заболеваниях печени, системы крови и сепсисе. Наш опыт показывает, что 2/з сравнительно не- больших спленомегалий можно выявить путем тщательно выпол- ненной пальпации и перкуссии. У х/з это удается лишь при помощи инструментальных методов исследования — радионуклидной сцин- тиграфии, целиакографии, УЗИ и КТ. При подозрении на сплено- мегалию радионуклидную сцинтиграфию целесообразно выполнять как в обычном положении больного лежа на спине, так и в положении лежа на животе. При остром вирусном и остром лекарственном гепатите, а также при хроническом персистирующем и хроническом лобулярном ге- патите спленомегалия чаще не выявляется или бывает незначитель- ной. Резкое увеличение и уплотнение селезенки наблюдается при хроническом активном гепатите и циррозе печени (селезенка вы- ступает более чем на 2 см из-под края реберной дуги). Наконец, следует упомянуть об очень больших увеличениях селезенки, когда край ее более чем на 6 см выступает из-под реберной дуги, а определяемая длина превышает 15—16 см. Наиболее частые причины очень больших спленомегалий — нарушение кро- вообращения в воротной и селезеночной венах (так называемые конгестивные спленомегалии) и гемобластозы. Редкие причины — болезни накопления (болезнь Гоше и др.), некоторые инфекции (висцеральный лейшманиоз и др.). Исследование периферической крови. У большинства больных с острыми и хроническими заболеваниями печени (при отсутствии заболеваний других органов и систем) результаты исследования периферической крови бывают нормальными или близкими к тако- вым. Тем не менее это исследование относится к очень важным, поскольку у больных с тяжелыми формами заболеваний изменения этих показателей встречаются существенно чаще. При остром ви- русном гепатите, как правило, отмечаются нормальные показатели крови. Намечается небольшая тенденция к снижению числа лейко- 38
цитов. Увеличение числа лейкоцитов и СОЭ обычно свидетельствует о присоединении осложнений. Острый алкогольный гепатит у многих больных сопровождается увеличением числа лейкоцитов, а у некоторых — увеличением СОЭ. При остром лекарственном гепатите гемограмма нормальная. При тяжелых формах наблюдаются лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и увеличение СОЭ. Хронический персистирующий и хронический лобулярный гепа- тит не вызывают изменений периферической крови. Для выраженных форм хронических прогрессирующих заболе- ваний печени (хронический активный гепатит и активный цирроз печени) характерно снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также увеличение СОЭ, причем нередко выявляются также изме- нения красной крови. Выраженные анемии, как правило, имеют постгеморрагическую или реже гемолитическую природу. Синдром гиперспленизма, обычно проявляющийся значительным увеличени- ем селезенки, лейкоцито- и тромбоцитопенией, иногда анемией, характерен для циррозов печени и некоторых заболеваний системы крови. Выраженные анемии, обусловленные синдромом гиперспле- низма при заболеваниях печени, наблюдаются редко. Доброкачественные опухоли печени, как правило, протекают с нормальной картиной крови. На ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы, кроме небольшого увеличения СОЭ, других изменений гемограммы нет. В виде исключения встречаются больные как с анемией, так и с эритроцитозом. При абсцессах печени выявляют лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, значительное увеличение СОЭ. При заболеваниях печени применяются также специальные ис- следования функций лимфоцитов. Так, Т-лимфоциты осуществляют главным образом реакции клеточного иммунитета (цитотоксические клетки), а также функционируют как регуляторы реакции В-системы иммунитета. В норме Т-лимфоциты составляют 55—70% от общего числа лимфоцитов. Их абсолютное количество колеблется от 0,8 до 1,4*109/л. Отчетливое снижение числа Т-лимфоцитов наблюдается при хронических прогрессирующих заболеваниях печени алкоголь- ной и вирусной природы. Примерно такие же изменения наблюда- ются при тяжелых формах острого вирусного гепатита. Функциональную способность Т-лимфоцитов определяют по ре- акции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) под влиянием ми- тогенов. РБТЛ — одно из проявлений реакции иммунной системы на действие антигена в виде трансформации зрелых лимфоцитов в малодифференцированные клетки типа бластов. У здоровых людей количество таких бластных форм достигает 80%. Снижение этого показателя характерно для угнетения функ- циональной активности Т-лимфоцитов. Подавление РБТЛ наблю- дается при многих заболеваниях печени, особенно при хронических прогрессирующих формах. Общий анализ мочи у большинства больных не изменен или изменен незначительно — иногда выявляется небольшое количество белка. Появление в моче уробилина и желчных пигментов обсуж- 39
дается ниже, у больных алкогольным циррозом печени альбуминурия встречается нередко, реже — эритроцитурия и лейкоцитурия. В ча- сти подобных случаев на вскрытии отмечены минимальные изме- нения со стороны почек. Изменения показателей, характерные для печеночно-почечной недостаточности, приведены ниже. Общий анализ кала (результаты исследований стеркобилина из- ложены отдельно) у большинства больных малоинформативен. Ис- ключение составляет исследование кала на скрытую кровь. Подобный тест необходимо проводить всем больным с хроническими прогрес- сирующими заболеваниями печени из-за частоты развития крово- течений, обусловленных портальной гипертензией, а также гастро- дуоденальными язвами. 2.2. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ ПЕЧЕНИ И СОПРЯЖЕННЫЕ ТЕСТЫ Под функциональными пробами печени (ФПП) понимают в ос- новном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетель- ствующие о функции и целостности основных структур печени. Ряд исследователей относят к функциональным пробам лишь тесты, отражающие особенности метаболической функции печени, однако большинство специалистов включают сюда более широкий комплекс исследований, охватывающих основные синдромы в гепа- тологии. Вопрос излагается ниже с позиций большинства исследо- вателей. Значительная часть тестов, используемых в оценке функции печени, изложена в главе 1. К ним относится определение содер- жания альдостерона, аминокислот, аммиака, белковых фракций кро- ви, билирубина, гастрина, гистамина, глюкозы, желчных кислот, желчи, жирных кислот, иммуноглобулинов, калия, кальция, кате- холаминов, магния, молочной и мочевой кислот, мочевины, натрия, пировиноградной кислоты, порфиринов, трансферрина, уробилино- вых тел, фибронектина, ферритина, холестерина, церулоплазмина. Многие стороны проблемы исследований функции печени до сих пор решены не полностью. В частности, мы не всегда знаем, в каких случаях имеем дело с «интактным гепатоцитом», а в каких — с «больным гепатоцитом». С одной стороны, при перфузии гепато- цитов, взятых из цирротической печени, функциональные способ- ности отдельного гепатоцита изменены мало. Ослабление метабо- лической функции в этих случаях связывают с уменьшением числа гепатоцитов и их функциональной разобщенностью, возникающей логической перестройки. С другой стороны, встре- в результате морц чаются состояния, когда снижена функция каждого отдельного ге- патоцита, а суммарное число гепатоцитов существенно не изменено. В качестве примера подобного состояния приводится функциональ- ное состояние печени при холестатическом синдроме. Не все ис- следователи поддерживают гипотезу «интактного» и «больного» ге- патоцита, однако в клинической практике приходится считаться со следующим положением: определение функционирующей массы пе- 40
чени радионуклидным методом результативно в основном лишь при циррозе печени и дает труднообъяснимые, иначе, «завышенные» результаты при холестатических состояниях. В целом функциональные пробы печени очень широко исполь- зуются в практике поликлиник и стационаров. Прежде всего это касается больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, как предполагаемыми, так и доказанными. Очень часто патологи- ческие сдвиги со стороны печени определяются у лиц, находящихся в экстремальных состояниях, таких, как инфаркт миокарда, иные сосудистые катастрофы, операции, обширные травмы, острые ин- фекции, отравления, ожоги и другие острые повреждения. Появилась многочисленная группа носителей вирусов гепатита, привлекающая к себе большое внимание. Наконец, находят все более широкое распространение и у нас, и за рубежом массовые профилактические обследования здорового населения с помощью биохимических ис- следований. Во всех подобных случаях перед врачом стоит несколько задач: 1) какие функциональные пробы исследовать в данной си- туации; 2) однократно или повторно и в какие сроки необходимо их выполнять; 3) как интерпретировать полученные результаты. Объем обследования больных определяется конкретными задача- ми. Функциональные исследования гепатобилиарной системы вы- полняются по общепринятой программе. В эту программу включают исследования следующих компонентов сыворотки крови: билируби- на, аспартатаминотрансфаразы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ) или щелочной фос- фатазы (ЩФ), холинэстеразы (ХЭ), холестерина, глюкозы, креа- тинина, амилазы. Не все из этих исследований, естественно, отно- сятся к функциональным пробам печени. Именно подобные или близкие к ним программы выполняют лабораторные автоматы при массовых илактических исследованиях. При подозрении на конкретное заболевание гепатобилиарной системы учитываются основные синдромы, характерные для данного заболевания. За основу берется та же стандартная программа фун- кционального обследования, но по каждому синдрому, характерному для данного заболевания, исследуется не менее двух тестов. Сроки выполнения, режим повторных исследований. Полноцен- ное биохимическое обследование больного с желтухой неясного про- исхождения в конце 3-й недели заболевания дает в 3 раза менее точный ответ, чем это же исследование на 3-й день болезни. При желтухе второе исследование желательно провести через 2—3 дня, третье — спустя 4—5 дней после второго. При таких темпах ди- намического обследования ряд диагностических трудностей удается разрешить. Многие острые нарушения проходимости желчных путей, а также острые интоксикации алкоголем сопровождаются кратковременным (1—3 сут) повышением активности глутаматдегидрогеназы и ами- нотрансфераз, а также концентрации билирубина сыворотки крови. Например, у больного с неполной обтурацией камнем желчного протока после болевого приступа наблюдается резкое повышение 41
содержания билирубина, а также активности глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и аминотрансфераз сыворотки крови. Эти изменения реги- стрируются уже в первые часы болевого приступа и продолжаются не более 24—36 ч. Если такому больному впервые проводить био- химические исследования через 48 ч после приступа (а на практике нередко именно так бывает), то содержание билирубина и активность ферментов сыворотки крови будут близки к норме. Исследования в этом случае не помогают клиницисту, а дезориентируют его. Поэтому во время болевых приступов, а также приступообразных изменений самочувствия (озноб, обморочное состояние и др.) необ- ходимо брать кровь из вены немедленно, хотя бы по стандартной, приведенной выше программе, и помещать кровь в холодильник, если в это время суток лаборатория не работает. Исследования содержания стеркобилина в кале дают некоторую диагностическую информацию лишь в период нарастания или ста- бильно высокой (136,8—171 ммоль/л) гипербилирубинемии. При снижающейся или невысокой гипербилирубинемии это исследование даст нормальный результат, который также может привести к оши- бочным толкованиям природы желтухи. В протоколах вскрытий умерших от печёночной недостаточности в отсутствие массивных некрозов патоморфолог делает заключение о гепатаргии на основании «клинических данных» и ориентируется в основном на гипербилирубинемию. Однако в этих случаях уровень пигмента сыворотки крови, конечно, оказывается малопоказатель- ным тестом. Позиция морфолога объясняется частично тем, что в истории болезни индикаторы гепатодепрессии — протромбиновый индекс и холинэстераза — были мало изменены, так как исследо- вались в последний раз за 7—10 дней до смерти. Учитывая, что период полураспада протромбина 2—3 сут, а холинэстеразы 7— 8 сут, при отсутствии регулярных повторных исследований опреде- ление индикаторов этого класса почти теряет смысл. Таким образом, объем исследований и сроки их выполнения играют важнейшую роль в достижении диагностического успеха. Функциональные пробы обычно разбивают на несколько классов. Наиболее распространена клиническая или синдромная классифи- кация функциональных проб печени. Выделяются индикаторы цитолитического, гепатодепрессивного, мезенхимально-воспалительного, холестатического синдромов, син- дрома шунтирования печени, индикаторы регенерации и опухолевого роста печени. С ними сопряжены также маркеры вирусов гепатита. 2.2.1. ИНДИКАТОРЫ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ЦС) ЦС возникает при повреждении клетки печени, в первую очередь ее цитоплазмы, а также органоидов и протекает с выраженным нарушением проницаемости клеточных мембран. Подвергающаяся цитолизу клетка чаще сохраняет свою жизнеспособность. Если клет- ка погибает, то говорят о ее некрозе. ЦС относится к основным показателям активности патологиче- 42
ского процесса в печени. За редким исключением, клинически вы- раженные острые повреждения печени, включая острый гепатит, а также активные фазы хронического прогрессирующего заболевания в печени протекают с ЦС. В настоящее время индикаторы ЦС и содержание билирубина сыворотки крови являются самыми частыми из определяемых функциональных проб печени. Индикаторы ЦС представлены в основном рядом ферментов сы- воротки крови. Аспартатаминотрансфераза (оксалатная трансамина- за, АсАТ, 2.6.1.1). Норма: 7—40 усл. ед., 0,1—0,45 мкмоль/(ч*л), 28—125 нмоль/(с«л). Аланинаминотрансфераза (пировиноградная трансами- наза, АлАТ, 2.6.1.2). Норма: 7—40 усл. ед., 0,1—0,68 мкмоль/ (ч*л), 28—190 нмоль/(с«л). Имеются и другие нормативные показатели этих ферментов, поэтому использовать в лечебной практике результаты анализов можно только при наличии на лабораторном бланке нормативных показателей. АлАТ расположена в цитоплазме гепатоцита, аспартатамино- трансфераза — большей частью в митохондриях, меньшей — в цитоплазме. Особенно богата аминотрансферазами печеночная ткань в участках, прилегающих к портальным трактам. Аминотрансферазы присущи не только ткани печени, но и мышечной ткани. Они выявляются и в других органах. Поэтому гиперферментемия раз- вивается как при повреждении печени, так и при патологических процессах в мышцах, включая инфаркт миокарда, иногда при острых нефритах, тяжелых гемолитических состояниях и др. Прямое «ор- ганное» диагностическое значение аминотрансфераз относительно невелико. Зная только показатели активности аминотрансфераз, вряд ли можно сказать о причинах гиперферментемии. Тем не менее у достаточно полно обследованного больного с установленной органной патологией печени активность аминотрансферазы, исследованная с использованием оптического теста Варбурга, является самым чув- ствительным показателем цитолиза, чем объясняется широкое рас- пространение этого метода исследования. Повышение активности аминотрансфераз, превышающее верхнюю границу нормы в Р/г— 5 раз, рассматривается как умеренная гиперферментемия, в 5,1— 10 раз — как средней степени гиперферментемия, в 10,1 раза и более — как высокая гиперферментемия. Исследование активности аминотрансфераз широко используется при диспансеризации. Наиболее частые причины небольших гипер- ферментемий в этих случаях — интоксикация алкоголем и лекар- ствами, реже — проявления скрытой недостаточности кровообра- щения, особенно после физических перегрузок. У сравнительно не- большой части обследованных выявляются скрыто текущие хрони- ческие и острые гепатиты. Важное значение имеет исследование активности ферментов у доноров крови. В частности, в наших исследованиях у 55% канди- 43
датов в доноры — носителей поверхностного антигена гепатита В — наблюдалась умеренная гиперферментемия. Среди распространенных заболеваний наиболее значительная и стойкая гиперферментемия наблюдается при остром вирусном гепа- тите, несколько более слабая — при остром алкогольном гепатите. Разная выраженность гиперферментемии присуща острому лекар- ственному гепатиту. При хроническом персистирующем гепатите в момент обострения умеренная гиперферментемия наблюдается у 70—80% больных. При хроническом лобулярном гепатите нередко наблюдается стабильная средней степени выраженности гиперфер- ментемия. При хроническом активном гепатите у 90—95% больных регистрируется умеренная и средняя степень выраженности гипер- ферментемии. Уровень гиперферментемии у этих больных является одним из критериев для назначения кортикостероидной терапии. При латентных формах цирроза печени гиперферментемия, как правило, отсутствует. При активных формах преимущественно уме- ренная гиперферментемия наблюдается у 70—75% больных. Лишь у :/б из этого числа встречается гиперферментемия средней степени выраженности. При гепатоцеллюлярной карциноме или метастатическом раке печени показатели активности аминотрансфераз мало отличаются от таковых при активном циррозе печени. Острая закупорка общего желчного протока в первые 2—5 дней сопровождается умеренным, реже — средней степени выраженности повышением активности ферментов. При колеблющейся желчной гипертензии гиперферментемия со- храняется, при стабильной активность ферментов может снижаться до нормы. Уровень гиперферментемии непосредственно не влияет на прогноз при острых гепатитах. При хронических заболеваниях печени дли- тельная высокая гиперферментемия, особенно в сочетании с гипер- гаммаглобулинемией, ухудшает прогноз. Гамма-глутамилтрансфераза (гамма-глутамилтранс- пептидаза, 2.3.2.2), ГГТФ, ГГТП. Норма: для мужчин 15—106 усл. ед., 250—1770 нмоль/(с*л), для женщин 10—66 усл. ед., 167—1100 нмоль/(с* л). Часть фермента расположена в цитоплазме, часть связана с мембранами микросомальной фракции и билиарного по- люса гепатоцита. Последнее обстоятельство послужило основанием относить ГГТФ к мембранозависимым ферментам. ГГТФ во многом реагирует подобно аминотрансферазам. Более выраженные гипер- ферментемии наблюдаются при хронической интоксикации алкого- лем и лекарствами, при длительном холестазе и опухолях печени. Исследование активности этого фермента широко используется для «отсеивающих» исследований, в частности при диспансеризации. Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2), ГлДГ. Норма: 0—0,9 усл. ед., 0—15 нмоль/(с«л). Во многом реагирует подобно трансфе- разам. Более выраженные изменения наблюдаются при острой ин- токсикации алкоголем и лекарствами, при остром холестазе и опу- холях печени, а также при центридольковых некрозах «шоковой 44
печени». Именно благодаря выявлению этих изменений и заклю чается диагностическая ценность фермента. Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27), ЛДГ. Норма: 100—340 усл. ед., 0,8—4 мкмоль/мл, 220—1100 нмоль/(с*л). Существенно уступает в чувствительности аминотрансферазам. При нормальных показателях активности аминотрансфераз ЛДГ может служить ин- дикатором малоинтенсивного гемолиза. В последние годы фермент используется в дифференциальной диагностике стертых форм гемо- литической болезни и болезни Жильбера. Исследование изофермен- тов ЛДГ не нашло широкого применения. Значение пяти основных индикаторов цитолиза можно проил- люстрировать следующими клиническими наблюдениями: при нор- мальных показателях всех указанных ферментов острое повреж- дение печени, выраженное обострение хронического процесса, а также наличие растущей злокачественной опухоли печени мало- вероятны. С целью индикации ЦС намного реже используется исследование других ферментов сыворотки крови: идитолдегидрогеназы (сорбит- дегидрогеназы), орнитин-карбамоилтрансферазы, изоцитратдегидро- геназы, алкогольдегидрогеназы, бета-глюкуронидазы и др. Эти фер- менты представляют интерес главным образом в научных целях. При оценке результатов исследования индикаторов ЦС необходимо учитывать, что причина гиперферментемии может быть самой раз- личной и ее необходимо уточнять у каждого больного. К наиболее частым причинам цитолиза относятся вирусные, алкогольные и ле- карственные повреждения печени. Нередко они связаны с аутоим- мунными и местными циркуляторными расстройствами, а также с непостоянным холестатическим синдромом. Иногда причиной цито- лиза оказывается опухолевое поражение печени. Исследование индикаторов ЦС обязательно для каждого человека, у которого предполагается заболевание печени. 2.2.2. ИНДИКАТОРЫ ГЕПАТОДЕПРЕССИВНОГО (ГЕПАТОПРИВНОГО) СИНДРОМА (ГС), ИЛИ МАЛОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕЧЕНИ Индикаторы ГС позволяют установить степень нарушения ме- таболических функций и таким образом уточнить степень ее пора- жения, выявить начальные формы большой печеночно-клеточной недостаточности, а у больных с поврежденной печенью определить возможность проведения (при необходимости) больших плановых оперативных вмешательств. Под синдромом малой печеночной недостаточности мы подразу- меваем любые нарушения метаболической функции печени без эн- цефалопатии, а под синдромом большой печеночной недостаточно- сти — нарушения метаболических функций печени, которые в со- дружестве с другими патологическими сдвигами приводят к гепа- тогенной энцефалопатии. При большой печеночной недостаточности индикаторы гепатодепрессии обычно изменены намного грубее, чем при малой. Таким образом, малой печеночной недостаточности со- 45
ответствует гепатодепрессия, большой печеночной недостаточно- сти — гепатаргия. Нагрузочные пробы — индикаторы гепатодепрессии. Бром- сульфалеиновая проба по Розенталю — Уайту. Нор- ма: через 45 мин после введения в сыворотке крови остается не более 5% краски. Задержка более 6% — положительный (патоло- гический) результат пробы. Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая) проба. Через 20 мин после введения в сыворотке крови остается не более 4% краски. Период полувыведения (Т) 3,56 мин. Антипириновая проба (в модификации Л. И. Геллера и сотр.). Норма: клиренс — 36,8 мл/мин, период полувыведения — 12,7 мин. Галактозная (внутривенная) проба. Внутривенно вводят раствор галактозы из расчета 0,5 г/кг и регистрируют ее элиминацию из крови. Продолжительность исследования 1 ч. Норма: 6—10 мг/(кг*мин). Величины ниже 4 мг/(кг*мин), как правило, выявляются при далеко зашедших патологических процессах, на- пример при циррозах печени. Кофеиновая проба. После приема 400 мг кофеина ис- следуют сыворотку крови. Норма: 60—160 мл/мин. Нагрузочные тесты относятся к высокочувствительным пробам. Применение их желательно у больных с неясными по тяжести хроническими заболеваниями печени, а также при необходимости проведения экспертизы. Холинэстераза сыворотки крови. Норма: 0,35—0,5 усл. ед. (по О. А. Пономаревой), 140—200 ед. (по Аммону), 45—65 ед. (по Венсану). Альбумин сыворотки крови. Норма: 3,5—5 г/дл. Протромбиновый индекс. Норма: 80—110%. Проконвертин сыворотки крови. Норма: 80—120%. Холинэстераза (ХЭ), альбумин и протромбино- вый индекс. Определение этих показателей считается пробами средней чувствительности, а проконвертина — высокой чувствитель- ности. Период полураспада альбумина 14—20 дней, холинэстеразы 8—10 сут, протромбинового индекса около 2,5 сут, проконвертина 6— 8 ч. Поэтому исследование активности холинэстеразы используется в основном для оценки хронических заболеваний печени, а содержания прокоагулянтов также и при острых повреждениях печени. Снижение количества холестерина сыворотки крови в большин- стве случаев свидетельствует о гепатодепрессии. Снижение показателей индикаторов гепатодепрессии средней чувствительности на 10—20% расценивается как незначительное, на 21—40% — как умеренное, более чем на 40% — как значи- тельное. Изредка наблюдается повышение показателей антипириновой пробы и холинэстеразы. В этих случаях говорят о синдроме «раз- драженной печени». Этот синдром встречается главным образом при начальных формах алкогольной болезни печени и развивается за 46
счет временной гиперфункции эндоплазматического ретикулума ге- патоцитов. В целом индикаторы гепатодепрессии (особенно высокочувст- вительные тесты) дают врачу очень важную информацию. В по- следние годы к этой группе проб предъявляются повышенные требования, в первую очередь при обследовании «кандидатов» на пересадку печени. К сожалению, широко используемые индикаторы гепатодепрессии не во всех случаях удовлетворяют этим требованиям. 2.2.3. ИНДИКАТОРЫ ПОВЫШЕННОЙ АКТИВНОСТИ МЕЗЕНХИМЫ ИЛИ МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНДРОМА (МВС) Развитие этого синдрома связано с повышенной активностью мезенхимально-стромальных (неэпителиальных) элементов печени, а также включает часть «системных проявлений», связанных с на- рушением гуморального иммунитета. Эти пробы достаточно неспе- цифичны, тем не менее играют важную роль в оценке острого вирусного гепатита, хронического активного гепатита (ХАГ) и цир- роза печени (ЦП). Тимоловая (тимолвероналовая) проба. Норма: О—7 ед. по Маклагану, 3—30 ед. по Венсану. Сулемовая проба. Норма: 1,9 ед. и выше. Гамма-глобулин сыворотки крови. Норма: 8—17 г/л, или 14—21,5% от общего количества белка. Иммуноглобулины сыворотки крови: Норма IgA: 97—213 ед. (по Манчини), 90—450 мг/100 мл. Норма IgG: 78—236 ед. (по Манчини), 565—1765 мг/100 мл. Норма IgM: 105—207 ед. (по Манчини), для мужчин — 60—250 мг/100 мл, для женщин — 70—и280 мг/100 мл. Тимоловая проба диагностически информативна при остром ви- русном гепатите, сулемовая — при ЦП. Результаты исследования гамма-глобулина и иммуноглобулинов имеют важное значение в диагностике ХАГ. При этом заболевании и далеко зашедших активных ЦП наблюдается особенно высокая гипергаммаглобулинемия. Исследование иммуноглобулинов сыворотки крови нередко по- лезно при проведении трудной дифференциальной диагностики ХАГ и гемобластоза с преимущественным поражением печени. В первом случае наблюдается поликлоновая (поликлональная) гипериммуноглобулинемия, во втором — моноклоновая, или моно- клональная, гипериммуноглобулинемия. Обычно у больных гемоб- ластозом определяется тенденция к гиперпротеинемии, и на этом фоне резко увеличен один клон иммуноглобулинов, например IgM. Концентрация двух других иммуноглобулинов либо нормальная, либо снижена. К реакциям гуморального иммунитета относится также увели- чение количества аутоантител, выявляемое методами непрямой им- мунофлюоресценции и с помощью иммуноферментного анализа. 47
Митохондриальные антитела, антитела к митохондриям (МА, АМА) характерны для первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Под- типы МА: анти-М-8 присущи наиболее прогрессирующим формам ПБЦ, анти-М-9 — наиболее доброкачественным формам. Антиядерный фактор, антиядерные антитела (АЯФ, ANA) ха- рактерны для 1-го типа аутоиммунного гепатита, встречаются также при хронических лекарственных и HCV гепатитах. Антитела к печеночно-почечным микросомам (анти ППМ, LKM) имеют подтипы: анти-ППМ~1 характерны для аутоиммунного гепа- тита 2-го типа, анти-ППМ-2 встречаются при хронических лекар- ственных гепатитах, анти-ППМ-3 — при хронических лекарствен- ных и HCV гепатитах. Антитела к печеночным мембранам (анти-ПМ, LM) характерны для хронических лекарственных гепатитов. Печеночно-панкреатические антитела (ППА, LP) встречаются при 3-м типе аутоиммунного гепатита. Антитела к растворимому печеночному антигену (анти-РПА, SLA) характерны для 3-го типа аутоиммунного гепатита. Гладкомышечные антитела (ГМА, SMA) встречаются при 1-м типе аутоиммунного гепатита. 2.2.4. ИНДИКАТОРЫ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ХС) ХС связан с нарушением секреции и циркуляции желчи. Нару- шение секреции часто наблюдается при гормональных сдвигах (хо- лестаз у беременных). Нарушение секреции и циркуляции желчи в мельчайших желчных протоках нередко развиваются при ряде острых гепатитов. В этих случаях говорят о внутрипеченочном холестазе. При подпеченочной (обтурационной) форме холестаза препятствие (камень, опухоль и др.) расположено в крупных вне- печеночных протоках и, следовательно, нарушена внепеченочная циркуляция желчи. Индикаторы ХС тонко регистрируют нарушения секреции и циркуляции желчи, однако не могут дифференцировать внутрипеченочные и подпеченочные формы холестаза. Выделение этих форм ХС производится только с помощью ретроградной хо- лангиографии и УЗИ желчных путей. щ елочная фосфатаза — ЩФ (3.1.3.1). Норма: 2—5 ед. по Боданскому, 50—120 ед. по автоанализатору, 139— 360 нмоль/(с«л). 5-Н у к л ео ти д а з а (3.1.3.5). Норма: 2—17ед., 11 — 122 нмоль/(с вл). Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) — см. выше. Холеглицин. Норма: менее 60ед., 0,13 мкг/мл, 0,27 мкмоль/л. Билирубин (по Ендрассику). Норма: общий — ниже 1,2 мг/ЮОмл, или 20,5 ммоль/л; прямой (конъюгированный) — 0,86—4,3 мкмоль/л, не более 25% от общего; непрямой (неконъю- гированный) — 1,7—17,1 мкмоль/л, 75% и более от общего. ЩФ, 5-нуклеотидаза и холеглицин являются в основном инди- каторами холестаза, тогда как на активность ГГТФ, содержание 48
билирубина оказывают большое влияние цитолиз и другие патоло- гические процессы в печени. Конъюгированный билирубин сыворот- ки крови в повышенных концентрациях может относиться к инди- каторам ХС только в случае одновременного повышения активности Щф, ГГТФ, а также концентрации желчных кислот сыворотки крови. Доступных лабораторных тестов, достоверно регистрирующих компоненты секреции желчи, до сих пор нет. Высказывается пред- положение, что разработка подобных методов исследования суще- ственно усовершенствует оценку функций печени. 2.2.5. ИНДИКАТОРЫ СИНДРОМА ШУНТИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ (ШП) ШП происходит за счет развития мощных венозных коллатералей с последующим поступлением в общий кровоток большого количества веществ, подлежащих в норме преобразованию в печени. К этим веществам относят аммиак, фенолы, аминокислоты (тирозин, фе- нилаланин, триптофан и метионин), жирные кислоты с короткой цепью, содержащие 4—8 атомов углерода (масляная, валериановая, капроновая и каприловая кислоты) и меркаптаны. Индикаторы ШП, накапливаясь в сыворотке крови в повышенных концентрациях, оказываются токсичными и могут способствовать развитию гепато- генной энцефалопатии. В последнее десятилетие к веществам этой группы относятся также эндотоксины — липополисахариды грамотрицательных ки- шечных микробов. Аммиак сыворотки крови. Норма: 40—120 мкг/100 мл, или 28,6 — 85,8 мкмоль/л по Конвею; 90—20 мкг/1,00 мл, или 64,0—14,3 мкмоль/л по Мюллеру—Байзенхирцу в модификации Эн- гельгарта. Определение содержания аммиака в сыворотке крови играет важную диагностическую роль в выявлении портально-пе- ченочной недостаточности (портосистемная энцефалопатия), синд- рома Рейя и ряда других синдромов и заболеваний. Исследование концентраций триптофана, тирозина, фенилала- нина и жирных кислот с короткой цепью пока производится лишь в научных целях. Между тем эти компоненты могли бы сущест- венно уточнить происхождение части гепатогенных энцефа- лопатий. Н. Porchet и соавт. (1982) предложили определять степень пор- токавального шунтирования с помощью нитроглицериновой пробы. Тест-вещество вводится как внутривенно, так и перорально. Ре- зультаты исследований, полученные при разных способах введения, сравниваются. Для аналогичных целей используется лидокаиновая проба. Ши- рокого применения эти тесты пока не нашли, хотя потребность в достоверных методах определения портокавального шунтирования велика. 49
2.2.6. ИНДИКАТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ И ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ПЕЧЕНИ Альфа-фетопротеин (АФП). В норме в сыворотке крови отсутствует (при определении методом преципитации в агаре и реза) или присутствует в концентра- встречного иммуноэлектрод циях менее 10—25 нг/мл (при использовании различных методов радиоиммунологического и иммуноферментного анализа). Появление в сыворотке крови больших количеств АФП (в 8 раз и более по сравнению с нормой) характерно для гепатоцеллюлярной карциномы и части карцином общего желчного протока. Малые повышения концентрации этого гликопротеида (в 1,5—4 раза) чаще встречаются при развитии регенераторных процессов в печени, в частности при остром вирусном гепатите и активном циррозе печени. 2.2.7. МАРКЕРЫ ВИРУСОВ ГЕПАТИТА С функциональными пробами печени сопряжены маркеры виру- сов гепатита. Их связь с функциональными тестами представляется обоснованной: большинство маркеров представляют собой продукт взаимодействия вируса и человеческого организма. Анти-HAV IgM-антитела к вирусу гепатита А класса IgM сохра- няются в сыворотке крови до 6 мес. Их выявление — надежное свидетельство наличия острого вирусного гепатита А. HBsAg — поверхностный антиген гепатита В, появляется в сы- воротке крови больного в конечной стадии преджелтушного периода острого вирусного гепатита В в среднем через 4 нед после заражения и исчезает у большинства больных в течение 3—6 мес от начала острой инфекции. У небольшого числа взрослых и у многих детей остается на долгие годы. Метод преципитации в агаре выявляет антиген у 55—60% заболевших, метод встречного электрофореза — У 70%, радиоиммунологический и иммуноферментный — у 90%. Примерно такие же показатели наблюдаются при хронических ви- русных гепатитах. HBsAg IgM — поверхностный антиген гепатита В класса IgM, характерен для острого периода вирусного гепатита В и периода реконвалесценции. Ahth-HBs — антитела к поверхностному антигену гепатита В, появляющиеся в конце острого вирусного гепатита В или спустя 3—6 мес, играют важную роль в диагностике молниеносных форм острого гепатита В. У переболевших сохраняются в среднем около 10 лет; рассматриваются как признак иммунитета. При наличии анти-НВ8 вакцинация против HBV нецелесообразна. HBcAg — ядерный антиген гепатита В в момент инфекции на- ходится в печени. Обычными методами в сыворотке крови не ре- гистрируется. Анти-НВс — антитела к ядерному антигену — появляются пер- выми среди антител, связанных с возбудителем гепатита В. Высокие титры характерны для острого вирусного гепатита и хронического активного вирусного гепатита. 50
Анти-НВс IgM — антитела к ядерному антигену класса IgM — характерны для острого вирусного гепатита и периода реконвалес- ценции. Сохраняются в течение года. HBeAg — антиген е гепатита В, который можно обнаружить в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом В и хрони- ческим активным гепатитом вирусной этиологии. Свидетельствует о репликации (нормальном размножении) вируса (обязательный тест для оценки инфицированности). При мутации прекоровой зоны HBV у больных с репликацией вируса (согласно результатам цепной полимеразной реакции) HBeAg может отсутствовать. Подобные му- тированные варианты вируса чаще других определяют развитие молниеносных форм острого гепатита В и тяжелых форм хрониче- ского гепатита В. Анти-НВе — антитела к антигену е гепатита В свидетельствуют о выведении вируса гепатита В из организма. Обычно они рассмат- риваются как показатель нерепликативной стадии инфекции, однако не могут однозначно свидетельствовать об окончании репликации вируса. HBV-DNA — ДНК вируса гепатита В сосредоточена в ядерном отделе вируса. Присутствие HBV-DNA в сыворотке крови свиде- тельствует о репликации вируса и является надежным показателем инфекционного процесса. Подобная кровь рассматривается как вы- сокоинфицированная. DNA-p, ДНК-полимераза, указывает на репликацию вируса, т. е. на активный инфекционный вирусный процесс. Анти-HCV — антитела к вирусу гепатита С появляются через 4—6 мес после начала острого вирусного гепатита С. Используются для ретроспективной диагностики острого вирусного гепатита С и этиологической диагностики ряда хронических вирусных заболева- ний печени. Определяются с помощью радиоиммунных и иммуно- ферментных методов исследования. HCV-RNA-PHK вируса гепатита С определяют с помощью цепной полимеразной реакции. Они свидетельствуют о репликации HCV. Анти-HDV — антитела к вирусу гепатита D являются свиде- тельством активной дельта-инфекции, хотя у части выздоровевших остаются на длительный срок. Анти-HDV IgM — антитела к вирусу гепатита D класса IgM свидетельствуют об острой стадии дельта-инфекции или периоде рекон вал ес цен ци и. Острый вирусный гепатит А диагностируется на основании об- наружения в сыворотке крови анти-HAV IgM. Острый вирусный гепатит В диагностируется при выявлении в сыворотке крови HB»Ag и высоких титров анти-НВс. Последний тест постепенно вытесняется тестом на анти-НВс IgM. » У больных с хроническими заболеваниями печени выявляются три вида «взаимоотношений» с вирусом гепатита В. 1. Обнаружение в сыворотке крови анти-HBs и анти-НВс (по- следние — в малых титрах) характерно для остаточных явлений 51
перенесенной вирусной инфекции гепатита В и развившегося им- мунитета. 2. Выявление в сыворотке крови HBsAg и анти-НВс (последние — в малых титрах), а также анти-НВе характерно для персистенции вируса гепатита В. 3. Обнаружение в сыворотке крови HBcAg, анти-НВс IgM, HBV DNA и HBsAg характерно для репликации вируса гепатита. Закончив описание отдельных тестов, остановимся кратко на принципах применения наиболее распространенных функциональ- ных проб печени. Из каждой группы описанных тестов в клинической и поликли- нической практике используют обычно 1—2 теста. Как правило, пробы одной группы выявляют лишь один синдром. Поэтому для полноценной диагностики заболеваний печени необходимо провести не менее 7—8 тестов. Возможности лабораторий различных лечебных учреждений по- зволяют рекомендовать примерные наборы проб (определение по- казателей в сыворотке крови и в моче): 1) для небольших поликлиник — билирубина, аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ), тимоловой пробы, протромбинового индекса, уроби- лина, желчных пигментов; 2) для крупных поликлиник (кроме того) — ХЭ, ЩФ, холе- стерина, поверхностного антигена гепатита В; 3) для больниц (кро- ме того) — ГТТФ, общего белка, белковых фракций, АФП, ам- миака, антител к антигену с гепатита В, стеркобилина в кале; 4) для клинических больниц (кроме того) — проконвертина, ГлДГ, IgA, IgM, IgG, одной из нагрузочных проб (БСФ, ИЦЗ, антипи- риновая, галактозная, кофеиновая), антигена с гепатита В, антител к антигену е гепатита В, антител гепатита А класса IgM, anti-HCV, anti-HDV; 5) для специализированных гепатологических отделений (кроме того) — СДГ и ЛДГ, меди и железа, церулоплазмина, ферритина, альдостерона, холеглицина, фракций комплемента (С4), антител к дельта-агенту, антител к вирусу гепатита С, ДНК-HBV, PHK-HCV, 5-нуклеотидазы, антимитохондриальных антител. 2.3. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНО- МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Во время первого этапа обследования больного в основном ис- пользуются общеклинические функциональные методы. Диагности- ческий процесс на этой фазе часто достигает лишь стадии предва- рительного диагноза. На втором, чаще завершающем этапе обсле- дования используются в основном инструментальные и инструмен- тально-морфологические методы исследования. Его значение осо- бенно велико в распознавании хронических диффузных, а также очаговых заболеваний печени и дифференциальной диагностике жел- тух. К специальным инструментальным и инструментально-морфо- логическим исследованиям относятся радионуклидные методы 52
(в первую очередь сканирование или сцинтиграфия печени), ульт- развуковые, компьютертомографические и ангиографические методы исследования, а также биопсия печени и лапароскопия. Клиническая практика позволяет считать, что данные радионуклидных, ультра- звуковых и компьютертомографических исследований недостаточны для установления окончательного диагноза «хронический гепатит» и «цирроз печени». Как правило, решающую роль в формировании окончательных диагнозов играют данные пункционной биопсии пе- чени и(или) лапароскопии. Наоборот, в диагностике очаговых про- цессов в печени радионуклидные, ультразвуковые и компьютерто- мографические исследования часто имеют решающее значение, хотя и в этих случаях морц 13 логические данные увеличивают надежность диагноза. 2.3.1. Пункционная чрескожная (слепая) биопсия печени С начала 60-х годов с момента появления игл Менгини наблю- дается широкое распространение пункционной биопсии печени. Это ценный, достаточно простой и относительно безопасный метод ин- логической диагностики. Почти одновременно еще более широкое распространение получил аминотрансферазный тест. Оба метода ознаменовали новую эру развития гепатологии. Именно на основе данных этих исследований спустя несколько лет (1967—1968) была разработана фактически первая классификация хронических гепатитов. В дальнейшем дифференциальная диагно- стика большинства хронических заболеваний печени оказалась воз- можной благодаря данным биопсии. Пункционная биопсия печени должна выполняться в каждом крупном стационаре, особенно если имеется гастроэнтерологическое отделение. В нашей стране этот метод не получил достаточного распространения. Показания к биопсии печени: 1) подозрение на хро- нический гепатит и цирроз печени (в первую очередь вирусной природы); 2) подозрение на алкогольное поражение печени; 3) по- дозрение на лекарственное заболевание печени; 4) гепатомегалия, гипераминтрансфераземия и гипергаммаглобулинемия неясного про- исхождения; 5) желтуха неясного происхождения без расширения желчных протоков; 6) подозрение на семейные, генетически обус- ловленные заболевания печени. Биопсия выполняется в спокойной обстановке, в хорошо обору- дованной перевязочной или процедурной. До проведения пункции у больного определяют группу крови. В день пункции в стационаре должны быть ампулы одногруппной крови. В своей практике мы неукоснительно придерживаемся правила: больной должен прийти в процедурную самостоятельно. После вы- полнения пункции больного доставляют в палату на каталке (но- силках). Пункционная биопсия печени выполняется в основном иглами Менгини диаметром 1,4—1,6 мм, длиной 7—10 см (последняя длина 53
предпочтительнее). Из-за развития осложнений существенно реже применяются иглы Сильвермена. При проведении пункционной биопсии печени обычно исполь- зуется боковой доступ — между средней и передней подмышечной линиями на уровне седьмого—девятого межреберья в зоне абсолют- ной печеночной тупости. Перед пункцией необходимо предварительно определить про- тромбиновый индекс и число тромбоцитов. Допустимо снижение протромбинового индекса не ниже 70%, а числа тромбоцитов — не ниже 70—80*109/л. Если у больных эти показатели снижены, то рекомендуется сделать коагулограмму сыворотки крови и проверить время кровотечения; при нормальных показателях можно выполнять пункцию печени. Кроме любых проявлений повышенной кровото- чивости, противопоказанием к пункции являются подозрение на эхинококкоз, общее тяжелое состояние, выраженные психопатии. К противопоказаниям относятся также инфекционный процесс в правой плевральной полости, гнойный холангит, напряженный ас- цит, выраженные формы подпеченочной желтухи. Затрудняют про- ведение пункции очень узкие межреберные промежутки. В подобных условиях пункцию может выполнять лишь врач, обладающий боль- шим опытом. При подозрении на абсцесс пункция производится только в условиях, допускающих в последующем немедленную опе- рацию. При строгом учете противопоказаний метод пункционной биопсии печени достаточно безопасен. На более чем тысячу биопсий печени мы [Хазанов А. И., Ивлев А. С., Васильев А. П., 1991 ] не имели ни одного серьезного осложнения, ни один больной не был передан после этой процедуры хирургам. Следует подчеркнуть, что мы неукоснительно соблюдаем обще- признанные правила по соблюдению режима и наблюдению за боль- ным после пункции. Они сводятся к следующему: 1) в течение 20—22 ч больной должен соблюдать постельный режим под наблю- дением медицинского персонала; 2) врач должен осматривать боль- ного через 4, 8 и 20 ч после пункции, обязательно определяя частоту пульса; 3) сестра в течение этих 20 ч должна 3 раза подойти к больному и узнать о его самочувствии. Осложнения после пункци и. При проведении пункций печени иглами Сильвермена летальные исходы наблюдались в 0,15— 0,17% случаев (1:600). После перехода на пункции иглами Менгини летальные исходы наблюдаются намного реже (в 0,015—0,017% случае^, 1:6000). Анализ летальных исходов показывает, что более чем в /з случаев они связаны с грубым нарушением наблюдения за больным после пункции либо с игнорированием противопоказаний к процедуре. Таким образом, при строгом выполнении всех необ- ходимых условий риск развития жизнеопасных осложнений близок к 1:18 000. Источником кровотечения чаще являются разветвления внут- рипеченочных сосудов, реже — межреберная артерия. Обычно клиническая картина кровотечения обнаруживается отчетливо в 54
ближайшие часы, и во время 4-часового осмотра врач констатирует слабость, бледность кожных покровов, тахикардию. Однако опи- саны единичные случаи, когда даже в течение 8 ч признаков кровотечения не наблюдалось. Они появлялись только к утру, и врач их констатировал лишь при осмотре спустя 20 ч после пункции. Именно эти «поздние», очень редкие кровотечения послужили основанием к отмене «амбулаторных» пункций. В прежние годы в ряде стран практиковалось амбулаторное выполнение пункции пе- чени. При этом больного задерживали в поликлинике на 4—8 ч, а затем отпускали домой. В настоящее время считается обязательным пребывание больного в медицинском учреждении не менее 22 ч. Лишь после этого больного можно отпустить домой или перевести на общий госпитальный режим. Наиболее частым осложнением биопсии являются травматиче- ский плеврит и перигепатит. В ближайшие часы или дни после биопсии появляются боли в области пункции. Обычно для их лик- видации достаточен прием анальгетиков. Желательно проведение рентгенологического исследования с целью исключения выпота в плевральную полость и пневмоторакса. Очень редко выявляются внутрипеченочные гематомы, обычно не требующие хирургического вмешательства. Крайне редко наблюдается истечение желчи в брюш- ную полость с развитием желчного перитонита; при подобных ос- ложнениях необходимо оперативное лечение. Они встречаются, как правило, у больных с подпеченочными (обтурационными) желту- хами. Диагностические результаты пункционной био- псии печени. Отмечается высокая (близкая к 100%) диагно- стическая эффективность этого метода при жировой дистрофии пе- чени и персистирующем гепатите. Несколько реже (около 80%) ценную диагностическую информацию можно получить при циррозе печени. Особенно важна роль биопсии печени в диагностике хро- нического активного гепатита. Только в случае морфологического подтверждения диагноза можно начинать иммунодепрессивную те- рапию. Пункционная биопсия обязательна при проведении экспер- тизы больных с хроническими заболеваниями печени. В последние годы повысилось значение пункционной биопсии при выявлении предраковых состояний — микроаденоматоза и так называемой предраковой дисплазии печени. Ценность заключений зависит от компетенции морфологов, про- водивших исследование биоптатов. Так, чешские исследователи V. Sosovec и S. Fucal (1972) дали биоптаты печени двум морфологам и в 48% случаев получили различные заключения. L. Bianchi (1978) наблюдал нормальную морфологическую картину биоптатов печени при ферментопатических гипербилирубинемиях, а также гепатомегалиях и гипертрансаминазсмиях, связанных с алкогольной индукцией микросомальных ферментов. Он же (1987) говорил, что значение биопсии печени переоценивается; ценность биопсии печени не больше, чем лабораторных тестов (имеются в виду функцио- 55
нальные пробы печени), приносящих информацию, определяющую принятие терапевтических решений. Справедливость этого послед- него замечания относительна, и ценность метода в клинической гепатологии по-прежнему оценивается высоко. И все же правы А. С. Логинов и Л. И. Аруин (1985), утверждая, что окончательный диагноз не равен диагнозу морфологическому. Морфологические изменения ткани печени, как правило, стерео- типны и ограничены в своих проявлениях. Критические замечания морфологов L. Bianchi, Л. И. Аруина и других в первую очередь следует расценивать как несогласие с абсолютизацией морфологического метода, с представлениями о «верховной» роли морфологии. Абсолютно надежных методов диагностики нет, не может быть и «верховных» ролей в диагностике. Однако морфологический ме- тод относится к очень надежным и при умелом сопоставлении с другими методами исследования дает нередко уникальную инфор- мацию. Именно поэтому полноценное обследование больных с заболева- ниями печени в гастроэнтерологическом (гепатологическом) стаци- онаре возможно лишь при условии выполнения в нем морфологи- ческих исследований печени. 2.3.2. Пункционная чрескожная (прицельная) биопсия печени В дополнение к слепой биопсии печени в последние годы все более широкое применение находит использование игл Шиба для проведения прицельной (под контролем УЗИ и КТ) биопсии печени. Основным показанием для этого вида биопсии служат очаговые процессы в печени, включая случаи, подозрительные в отношении очаговой формы жировой дистрофии печени. Метод находит все более широкое применение. Учитывая, что по техническому выпол- нению он очень близок к пункции желчного пузыря, можно пред- полагать его широкое распространение в ближайшие годы. 2.3.3. Лапароскопическое исследование печени Лапароскопия — ценный и относительно безопасный, но сложный по выполнению, трудоемкий метод инструментальной диагностики. Усовершенствование лапароскопов повысило диагностическую цен- ность исследования, тем не менее с начала 80-х годов, возможно в связи с широким использованием УЗИ, КТ и ретроградной хо- лангиографии, число выполняемых лапароскопий (особенно с целью распознавания заболеваний печени) несколько уменьшилось. Метод шире используется в Германии, несколько реже в США, Франции, Англии и Японии. Лапароскопия выполняется, как правило, тогда, когда менее инвазивные методы не дают четкой однозначной диагностической информации. В случае проведения исследования по строгим пока- 56
заниям специалистом высокой квалификации диагностическая эф- фективность процедуры оказывается очень высокой: более чем в 90% достигается ожидаемый диагностический эффект. Наряду с осмотром органов брюшной полости и таза исследователь может выполнить прицельную биопсию органа или ткани, цитоло- гическое, бактериологическое и биохимическое исследование асци- тической жидкости, а также промывных вод. В процессе исследо- вания возможно выполнение холецистохолангиографии и веногра- фии. Из-за нередких осложнений эти исследования, особенно по- следнее, выполняются нечасто. Показания к лапароскопии: 1) заболевания печени, природа которых до конца не расшифрована с помощью других методов исследования, особенно у больных, нуждающихся в выпол- нении прицельной биопсии печени; 2) холестатическая желтуха не- ясной природы; 3) асцит неясной этиологии; 4) оценка операбель- ности злокачественной опухоли органов пищеварения и таза; 5) ло- кальные заболевания брюшины. Противопоказания к проведению лапароскопии: 1) отсутствие контакта с больным, меняющееся согласие его на эту диагностиче- скую процедуру; 2) нарушение свертываемости крови; 3) острый перитонит, хронические диффузные заболевания брюшины (тубер- кулез и тяжелые формы карциноматоза брюшины); 4) острая ки- шечная непроходимость; 5) воспалительный процесс передней брюш- ной стенки; 6) тяжелые заболевания сердца и легких; 7) тяжелые формы ожирения. Заболевания, входящие в пункты 6, 7, являются лишь относи- тельными противопоказаниями. Врач, выполняющий лапароскопию, должен пройти специальное обучение. Только умение и опыт по- зволяют до минимума снизить вероятность развития осложнений. Глубокие знания и большой опыт позволяют специалисту правильно оценивать часто очень непростую лапароскопическую картину, т. е. решить либо не решить диагностическую задачу. Исследование выполняется в операционной или перевязочной под местной анестезией или общим наркозом. Эта диагностическая процедура начинается с наложения пневмоперитонеума. Затем через другой прокол вводится лапароскоп. В процессе исследования часто выполняется прицельная биопсия печени, существенно повышающая ценность диагностической информации. Длительно занимавшийся этим методом исследования F. Orlandi (1979), а также N. Henning (1982) и др. подчеркивают неполно- ценность многих лапароскопических заключении. Следует добавить, что метод нередко используется для диффе- ренциальной диагностики желтух, хотя и уступает в этом отношении ретроградной холангиографии. При остром гепатите (внутрипече- ночный холестаз) чаще наблюдается большая красная печень, при внепеченочной (подпеченочной) обтурации — большая зеленая пе- чень. Обладавший большим опытом в этой области А. С. Мухин [Мухин А. С., 1980] довольно широко проводил лапароскопию пациентам, 57
у которых диагностировали хронический персистирующии гепатит, но консистенция печени была необычно плотной. У значительной части подобных больных при осмотре он выявлял малоактивный цирроз печени. В наш стационар поступали несколько больных, у которых в других лечебных учреждениях на основании данных лапароскопии ставили диагноз цирроза печени. Тщательное обсле- дование позволило установить у них злокачественную лимфому, плазмоцитому с преимущественным поражением печени. Осложенения лапароскопии (подкожная и медиастинальная эмфизема, кровотечение, пер4 рация полого органа, болевой син- дром, связанный с повреждением брюшины) наблюдаются относи- тельно редко. 2.4. МЕТОДЫ ЛУЧЕВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Лучевая диагностика располагает в настоящее время богатым набором методических приемов, среди которых выделяются широ- кими возможностями компьютерная рентгеновская (КТ) и магнит- но-резонансная томография (МРТ) и сонография (УЗИ). В задачи лучевого диагноста в числе прочего входят выбор наиболее эффек- тивной тактики обследования и сопоставление результатов с данными других исследований. Лучевое исследование при заболеваниях печени в большинстве случаев включает несколько этапов. На первом этапе выполняют рентгенологическое исследование органов грудной полости и соно- графию органов живота, в том числе печени. На втором этапе при остающихся нерешенными диагностических проблемах также пред- почтительнее использовать неинвазивные методы; для уточнения морфологических изменений прибегают к КТ или МРТ, а для оценки функции гепатоцитов или ретикулоэндотелиальной ткани печени — к радионуклидной сцинтиграфии. На третьем этапе в случае необ- ходимости производят эндоскопическую ретроградную панкреатохо- лангиографию, транспариетальную холангиографию или ангиогра- фию печени. Для дифференциации доброкачественной и злокаче- ственной опухоли, выявления сравнительно редких заболеваний пе- чени — лимфогранулематоза, лейкоза, а также при подозрении на абсцесс и кисту может оказаться необходимой тонкоигольная биопсия этого органа под контролем сонографии или компьютерной томографии. Рентгеноскопия и рентгенография печени. Тень печени выри- совывается при просвечивании и на обзорных снимках, окаймленная сверху и снаружи узкой полоской подбрюшинного жира, а снизу — изображением других органов живота. Рентгеноскопия и рентгено- графия являются сугубо ориентировочными методами исследования печени. Они сохранили некоторое значение главным образом для оценки состояния верхней выпуклой поверхности органа, которая четко выделяется на фоне светлого легочного поля. Кроме того, рентгеновские снимки оказывают пользу при выявлении обызвест- лений в ткани печени, конкрементов в желчных путях, скоплений газа в желчных протоках или ветвях воротной вены. 58
Компьютерная томография (КТ) печени. КТ позволяет детально исследовать положение, форму, величину, очертания и структуру печени и всех ее частей, а также взаимоотношения их с соседними органами и тканями (рис. 2). Для полного охвата органа выполняют 12—15 КТ, выделяя изображения слоев печени через каждые 2 мм от ее верхней поверхности до переднего (нижнего) края. Тень печени достаточно однородна и более интенсивна, чем тень окружающих органов. При денситометрии нормальной печени поглощение рент- геновского излучения соответствует 60 ± 10 НЕ (единиц Хаунсфил- да). Хорошо видна поперечная борозда. Правее ворот печени опре- деляется более светлое изображение желчного пузыря в форме овального образования с четкими контурами. Кровеносные сосуды и внутрипеченочные желчные протоки в норме четко не дифферен- цируются. Но они становятся заметными при КТ с «усилением». Так называют серию КТ, производимых после одно- или много- кратного введения в вену болюса контрастного вещества в дозе 1 мл 60% раствора на 1 кг массы тела. При подобной динамической КТ через 15—30 с после инъекции появляется изображение печеночной артерии, а позднее воротной вены. КТ дает возможность распознать увеличение и деформацию пе- Рис. 2. Компьютерная томография печени в норме (наблюдение В. Г. Ни- китина) . Срез ниже уровня ворот — представлен в основном правой долей — форма и размеры органа нормальные, структура ткани печени однородная, плотность печени нормаль- ная (декситометрические показатели 53—55 НЕ). Отчетливо визуализируется изме- ненная поджелудочная железа. 59
Рис. 3. Радионуклидная сцинтиграфия печени в норме (наблюдение Л. Д. Линденбратена). Печень нормальной формы, размеров и положения. Накопление радионуклида удов- летворительное, распределение равномерное. чени, расширение желчных протоков, повреждение ткани печени, гемоперитонеум или асцит. Она незаменима в выявлении объемных образований — первичных и метастатических опухолей, кист и абсцессов печени. Уникальны ее возможности в обнаружении ге- мохроматоза по признаку усиления тени печени (примерно до 100 НЕ), а также диффузного или гетерогенного стеатоза, когда тень органа ослабевает до 10 НЕ. Гамма-топография (сцинтиграфия) печени. Разработаны мно- гочисленные методики радионуклидного исследования метаболизма печени, кровотока и внесосудистого плазмотока в ней, оценки ар- териопортального и портосистемного шунтирования. Созданы раз- нообразные гепатотропные радиофармпрепараты. В зависимости от того, какой из них применен (радиоактивный коллоид, меченый краситель, меченая аминокислота и т. д.), можно судить о различных функциях печени (барьерной, желчевыделительной и пр.). Совре- менные гамма-камеры позволяют исследовать распределение радио- фармпрепарата в печени, т. е. получать изображение органа на сцинтиграмме и изучать динамику накопления и выведения препа- рата из любого участка печени (рис. 3). Патологические образования, накапливающие радиофармпрепарат сильнее, чем нормальная ткань печени, обусловливают на сцинтиграмме участки повышенной ин- тенсивности («горячие очаги»). Большинство опухолей, а также кисты и абсцессы обнаруживаются как участки пониженной интен- сивности («холодные очаги»). Но особенно ценны радионуклидные 60
исследования для оценки функций печени при диффузных пораже- ниях, для дифференцировки хронических гепатитов и циррозов, для изучения динамики функций при лечении больного. Радионуклидная (эмиссионная) томография. В последние годы быстро развиваются два вида радионуклидной томографии: однофо- тонная эмиссионная томография и позитронная эмиссионная томо- графия. Первая из них позволяет получить изображение органа в виде серии поперечных «срезов» и в отличие от обычной сцинти- графии на гамма-камере судить о распределении радиофармпрепа- рата в различных слоях органа, т. е. предоставлять исследователю данные о пространственном расположении патологических очагов в печени. Позитронная эмиссионная томография — уникальный способ изучения метаболизма сахаров, жиров и белков в тканях, процессов молекулярного транспорта, проницаемости мембран, распределения некоторых лекарственных веществ в органе. Но этот метод основан на использовании радионуклидов, испускающих позитроны. Вслед- ствие крайне малого периода полураспада эти радионуклиды можно применять только в месте их выработки на медицинском циклотроне. Магнитно-резонансная томография печени (МРТ). В основе ме- тода лежит использование явления ядерно-магнитного резонанса — регистрация высокочастотного электромагнитного излучения прото- нов под воздействием постоянного магнитного поля высокой напря- женности (1—2 Тесла). Для исследования печени применяют ре- конструкцию изображения на базе Ti и Т2 времени релаксации протонов водорода. Изображение получают в виде «срезов» органа в любой из проекций (рис. 4). Эти «срезы» напоминают компью- РиС. 4. Ядерно-магнитно-резонансная томограмма печени в норме (на- блюдение В. Г. Никитина и П. С. Карусинова). Режим Т2/?. Печень обычной формы и размеров, структура паренхимы однородная, четко диф- ференцируются внутрипочечные сосудистые структуры и протоки, они не расширены. 61
терные рентгеновские томограммы, но дополнительно дают возмож- ность судить о кровеносных сосудах и внутрипеченочных желчных протоках, которые более четко вырисовываются на магнитно-резо- нансных томограммах. Изучаются перспективы применения фено- мена ядерно-магнитного резонанса для спектрального анализа тканей на содержание атомов фосфора, углерода, натрия, фтора. Ангиография печени. Ангиография играет важную роль в иден- тификации очаговых поражений печени при неясных данных КТ и УЗИ. Ангиография незаменима в распознавании аномалий, повреж- дений и заболеваний сосудов печени, внутрипеченочных аневризм, гемобилии. Ее применяют также для оценки гемодинамики при диффузных поражениях печени, анализа кровотока при портальной гипертензии и обнаружения коллатералей и варикозно измененных вен, для «катетерной терапии» кровотечений. Подчеркнем, что ан- гиография способствует дооперационному определению сегментарной топографии патологических очагов. Ангиография относится к числу инвазивных процедур. В рент- геноангиологических кабинетах производят различные диагностиче- ские и лечебные пункции кист и абсцессов. Рентгенотелевизионное просвечивание и сонография позволяют определить положение иглы и катетера без дополнительного контрастирования. Артериография печени. Основным методом является чресбедрен- ная селективная целиакография. Зонд Сельдингера вводится в бедренную артерию и далее проводится через брюшную аорту до уровня чревного ствола. Клюв катетера устанавливают в чревной артерии и вводят 45—50 мл водорастворимого контрастного веще- ства. Получают изображение артерий печени, селезенки, органов панкреатодуоденальной зоны. Для получения более насыщенного изображения внутриорганных артерий печени проводят суперселективное зондирова- ние внеорганных или внутриорганных артерий печени. Инфу- зионную артериографию печени, предпочтительнее супер- селективную, производят путем медленной инъекции (1—Змл/с) контрастного вещества. Из ткани печени препарат быстро вымыва- ется неконтрастированной портальной кровью (примерно 75% си- нусоидального кровотока). Происходит интенсивное контрастирова- ние опухолей и метастазов печени, лишенных портального крово- снабжения. Рентгеноангиокинематография чревной и верхней брыжеечной артерий со скоростью до 80—150 кадров/с используется для подсчета линейной и объемной скоростей кровотока в висце- ральных артериях, в частности для квантификации портальной ги- пертензии. Артериографию сочетают с лечебными манипуляциями. При опу- холях и метастазах печени через катетер, введенный во вне- или внутриорганные артерии печени, осуществляют разовую или дли- тельную химиотерапию инфузией 5-фторурацила, доксорубицина гидрохлорида, митомицина. В очаге поражения создается концент- рация препарата, превышающая в сотни раз в общей системе кро- 62
вообращения. Обнадеживает применение длительно задерживаю щихся в сосудах противоопухолевых препаратов (на масляной ос- нове, в липосомах), а также радиоактивных препаратов для лучевой терапии. В артерию, питающую тот или иной патологический очаг, могут быть введены через катетер искусственные эмболы (полимер- ные материалы, металлические устройства). Эмболизация артерий печени способствует остановке роста опухоли и ее некрозу, пре- кращению кровотечения при гемобилии или по крупному артерио- портальному шунту, а также после повреждений ткани печени, уменьшению размера гемангиомы. Кратковременный эффект при кровотечениях дает инфузия сосудосуживающих препаратов, кото- рую применяют также при портальной гипертензии и кровотечении из варикозно-расширенных вен желудка и пищевода. Для снижения портального давления предложена эмболизация селезеночной арте- рии. По показаниям применяют регионарную инфузию антибио- тиков. Гепатовенография. Контрастирование печеночных вен осу- ществляют путем избирательной катетеризации печеночной вены доступом через бедренную, яремную или иную периферическую вену. Различают «свободную» гвпатовенографию при положении катетера вне контакта со стенками крупной вены и «заклиненную», когда инъекция проводится в малые вены из единственного концевого отверстия катетера. В первом положении при манометрии через катетер оценивают давление в печеночной вене; «заклиненная» манометрия отражает портальное давление. При введении катетера через яремную вену «трасса» инструмента относительно прямая. Это позволяет ввести через катетер иглу для транссептальной пункции. Из вен левой доли печени проводят пун- кцию иглой в направлении воротной вены, затем в воротную вену вводят проводник. Канал в печени по проводнику расширяют ко- ническими дилататорами и баллонными катетерами (чрескожно). Так создают н еоп е ра т и в н ы й внутрипеченочный пор- токавальный шунт, отличающийся «гемодинамической физи- ологичностью». Тем же доступом, транссептальной иглой, можно осуществить пункцию желчных протоков, холангиографию и декомпрессию желчной гипертензии, биопсию ткани печени. Портография. Среди многочисленных вариантов этой мето- дики наиболее проста «возвратная» портография, получаемая в ве- нозную фазу целиакографии, верхней мезентерикографии, супер- селективной лиенографии. Трансюгулярная катетеризация воротной вены описана выше. Спленопортографию путем пункции селезенки и введения контрастного вещества проводят по строгим показаниям; в современном варианте применяют тонкую иглу с надетым на нее катетером; после пункции иглу извлекают. По завершении иссле- дования пункционный канал эмболизируют. Наибольшей широтой в диагностике поражений в системе воротной вены и их лечении обладает методика чрескожной чреспеченочной портографии, осу- ществляемой посредством пункции по правой средней подмышечной 63
линии в седьмом—восьмом межреберье. Вслед за колющим инстру- ментом малого диаметра (0,7—1,6 мм) по проводнику вводят кате- тер, который устанавливают в стволе воротной вены, селезеночной или брыжеечных венах, более мелких протоках. Проводят конт- растирование, манометрию, анализ скорости кровотока. Лечебное вмешательство при портальной гипертензии состоит во введе- нии в варикозно-расширенные вены желудка, пищевода эмболизи- рующего материала и склерозирующих препаратов (тромбовар, со- традекол) для остановки кровотечения и облитерации просвета вен. Эта процедура выполняется из чрескожного чреспеченочного или яремного доступов (см. также «Острый панкреатит»). Инъекционная гепатография. Печень пунктируют тон- кой иГлой диаметром 0,7—1 мм; в ткань органа вводят контрастное вещество. Регистрируют дренаж препарата из синусоидов в пече- ночные вены и ветви воротной вены, а также лимфатические про- токи. Проводят прямую манометрию печеночных и воротных вен, регистрируют параметры кровотока в них. 2.5. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (СОНОГРАФИЯ) Ультразвуковое исследование (УЗИ) в настоящее время является одним из необходимых компонентов клинического обследования больного. Позволяя визуализировать печень и патологические струк- туры» ультрасонография дает возможность выявить патологические процессы в печени, проследить за ними в динамике. Во многих случаях с помощью УЗИ удается установить природу желтухи, выявить признаки портальной гипертензии и др. В неясных случаях прибегают к прицельной тонкоигольной биопсии под контролем сонографии или КТ. Тонкоигольную биопсию под ультразвуковым контролем проводят с целью извлечения материала для морфоло- гического исследования; в лечебных целях — для декомпрессии при билиарной гипертензии, промывания и наружного дренирования гнойных и других полостей, введения лекарственных препаратов (антибиотики, химиотерапевтические средства, склерозирующие растворы и т. д.). Пункция, проведенная прицельно, значительно уменьшает риск осложнений, встречающихся при «слепых» мани- пуляциях, увеличивает точность диагностики и расширяет круг возможных диагностических и лечебных мероприятий. Ультразвуковая томография печени. Ультразвуковая томография печени (УЗТ) позволяет изучить положение, величину, форму, контуры и структуру печени, ее дыхательную подвижность, состо- яние сосудистой системы и внутрипеченочных желчных протоков, взаимоотношения печени с близлежащими органами и тканями. Печень имеет неправильную куполообразную форму с выпуклой верхней поверхностью и обращенной вниз и назад нижней повер- хностью с вдавлениями от внутренних органов — желчного пузыря, правой почки, аорты, нижней полой вены, печеночного изгиба толстой кишки. Верхняя поверхность печени соприкасается с диаф- рагмой. Угол, образуемый поверхностями печени, по среднеклю- 64
чичной линии не превышает 70°, по срединной — 45°. Правая и левая доли печени отделяются венечной и круглой связками. По- следнюю на поперечных томограммах иногда принимают за очаговое поражение печени. Подозрение на очаговое поражение снимается при получении изображения по длинной оси. Квадратная и хвостатая доли печени более заметны на продольных (относительно оси тела) сканограммах. Измерения печени проводят по стандартным линиям. При этом необходимо учитывать конституцию человека: у гиперстеников уве- личены сагиттальные размеры и уменьшены верхненижние, у ас- теников — наоборот. Контуры печени, ограниченные глиссоновой капсулой (фиброзная оболочка печени), четкие, ровные. Любые измененйя контура: выбу- хания, западения, зазубренность, прерывистость и др. — при УЗИ про- слеживают, проводя сечения в перпендикулярных плоскостях. Особое внимание уделяют структуре тканей в области неровного контура. Из сосудов печени наиболее отчетливо выявляется система во- ротной вены и печеночных вен. Ветви воротной вены наиболее заметны при косом сечении под правой реберной дугой с наклоном эхозонда вниз (к ногам исследуемого) под углом 45—90°. При этом направление правой и левой ветвей воротной вены продольное и параллельно плоскости сечения; строение сосудистой сети преиму- щественно ветвистое; заметно постепенное сужение сосудов к по- верхности печени, до которой они в норме не доходят; наибольший диаметр в воротах печени — 14 мм. Стенки ветвей воротной вены дают большое количество отраженных сигналов (эхогенны). Печеночные вены также заметны при косом сечении под правой реберной дугой, но при расположении эхозонда ближе к средней линии и наклоне его вниз под углом 0—45°. Направление печеноч- ных вен косое по отношению к плоскости сечения, сосуды преиму- щественно прямые, расширяющиеся по направлению к диафрагме, Где имеют наибольший диаметр (4—5 мм); они впадают в нижнюю полую вену. Стенки печеночных вен при данном сечении практи- чески не дают отраженных сигналов (как бы врезаны в структуру печени). Печеночная артерия и ее разветвления непостоянно видны на не- большом протяжении в области ворот печени. Они идут параллельно воротной вене в виде трубчатых структур диаметром до 1—2 мм. Внутрипеченочные желчные протоки при отсутствии патологии не видны. Исключение составляет область слияния правого и левого печеночных протоков диаметром до 3 мм, которая располагается над местом разветвления воротной вены на правую и левую ветви. Эхоструктура ткани печени в целом представляется мелкосет- чатой и равномерной. При увеличении или уменьшении эхогенности (степень отражений), а также нарушении однородности структуры и контуров печени проводят прицельный осмотр «подозрительных» зон, меняя интенсивность сигналов и яркость изображения. Топографию расположения структур проводят сообразно с сег- ментарным строением печени. 3—44 65
2.5.1. Диагностика доброкачественных заболеваний 2.5.1. /. Очаговые поражения Кисты печени — образования округлой или иной формы, не дающие отраженных сигналов (эхонегативные), за которыми следует усиление изображения подлежащих тканей (эффект дистального усиления) с боковым ослаблением. Контуры их ровные, четкие, стенки тонкие (задняя стенка видна отчетливее, чем передняя). Как правило, кисты расположены в неизмененной ткани печени; при расположении близко к поверхности и больших размерах они могут деформировать контур печени; при локализации в правой доле, ближе к воротам печени, кисту можно принять за желчный пузырь. Во избежание ошибок проводят исследование до и после желчегон- ного завтрака (объем желчного пузыря при этом изменяется). Иногда трудно отдифференцировать кисту печени от кисты правой почки; в таких случаях проводят дополнительное исследование почки. Кисты печени бывают единичными и множественными, часто сочетаются с кистами почек. Большое количество кист, деформи- рующих и увеличивающих орган, свидетельствует о поликисгозе печени. Неровности внутреннего или наружного контура кисты, разного вида наложения на стенках перегородки, мелкие «дочерние кисты», кальцинаты в полости или кальцинирование капсулы настораживают в отношении эхинококкоза печени. Однако даже при выявлении «типичной» доброкачественной кисты печени исследователь не всегда может определить ее природу. Диагноз уточняется посредством се- рологических проб. В ряде случаев на раннем этапе развития эхи- нококковый узел имеет вид небольшого, неправильной формы гипо- эхогенного образования, которое затем преобразуется в кистовидное. Гемангиомы — это наиболее часто выявляемые доброкачествен- ные опухоли печени. Как правило, они располагаются рядом с сосудистыми структурами печени, изредка удается проследить их связь. Выделяют две разновидности гемангиом: так называемую капиллярную гемангиому, локализующуюся преимущественно в пра- вой доле печени в области VI—VII сегмента, имеющую небольшие размеры (от 13 до 40 мм), четкие ровные, иногда волнистые контуры, однородную гиперэхогенную структуру,, и «лакунарную» гемангио- му, также располагающуюся чаще в правой доле. Такие гемангиомы, как правило, имеют большие размеры (иногда гигантские), занимая всю долю печени, четкие, но волнообразные контуры, неравномер- ную структуру с участками, не дающими отраженных сигналов, что соответствует полостям, заполненным кровью. При данной фор- ме, а также при множественных гемангиомах в ряде случаев воз- никает необходимость проведения дифференциальной диагностики с метастазами, а также с первичным раком печени. За пределами гемангиом иногда наблюдается усиление изображения подлежащих тканей (эффект дистального усиления). Описывают исчезновение изображения при пункционной биопсии в момент введения иглы в 66
гемангиому [ЛотовА. Н., 1991]. В сомнительных случаях проводят цветное допплеровское картирование, во время которого регистри- руют низкие скорости потоков. Гемангиомы бывают единичные и множественные. При последних возможна триада симптомов: гепатомегалия, поражение кожных покровов и сердечная недостаточность. Аденомы печени — доброкачественные опухоли, исходящие из печеночных клеток или эпителия желчных протоков. Они представ- ляют собой образования овальной, реже округлой формы с ровными четкими контурами, имеют гипоэхогенную равномерную структуру, повторяющую узор окружающих тканей печени (изредка содержат равномерные включения); усиления изображения подлежащих тка- ней не наблюдается. Могут изменять ход близлежащих сосудов (плавное обтекание). При подозрении на аденому печени необходима морфологическая верификация. Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с гипоэхогенными метастазами. Амилоидоз печени, как правило, характеризуется диффузными изменениями. Дифференциальную диагностику проводят с циррозом печени. В ряде случаев при неравномерном отложении амилоида на фоне диффузного усиления эхогенности заметны участки отра- жений пониженной эхогенности различной формы (от округлой до неправильной звездчатой) с нечеткими контурами. Амилоидоз пе- чени обычно сочетается с амилоидозом других органов, в первую очередь почек. Для последнего характерно оттсутствие дифферен- цировки паренхимы и чашечно-лоханочной системы. Гематома печени. Формирующаяся гематома — образование ок- руглой или иной формы с незначительно выраженным эффектом дистального усиления без бокового ослабления. Контуры нечеткие, содержимое негомогенное. Выражена болезненность при пальпации под контролем сонографии, а при расположении близко к поверх- ности печени — ограничение подвижности диафрагмы. В анамнезе — часто травма. Организовавшаяся гематома имеет вид кисты, но с негомогенным содержимым в виде мелких хлопьевидных включений, смещающихся при перемене положения тела исследуемого, усиление подлежащих тканей слабо выражено. Особенно сложно разграничение организо- вавшейся гематомы и кисты при кровоизлиянии в ее полость. Абсцесс печени. В процессе формирования абсцесса отмечается изменение ультразвуковой картины. Начальные проявления абсцесса представлены участком пониженной эхогенности без четких границ, чаще локализующимся в правой доле печени. По мере развития процесса появляется неоднородность отражений а центре или по всему образованию вследствие расплавления тканей, но гипоэхоген- ная зона вокруг, как правило, выражена, заметно усиление изо- бражения подлежащих тканей (эффект дистального усиления). Диф- ференциальная диагностика проводится с кистой печени. При ор- ганизации абсцесса наблюдают появление капсулы, расслоение гной- ного содержимого. При обнаружении густого содержимого и нечетких границ абсцесса необходима дифференциальная диагностика с опу- 67 3*
холью. При самопроизвольном разрешении абсцесса — кальцинация капсулы, за которой следует ультразвуковая тень. Пункция под контролем ультразвукового исследования прово- дится для наружного дренирования, антибиотикотерапии и забора материала для морфологического исследования, посева. Из анамнеза обращают внимание на наличие гнойных процессов в брюшной полости, оперативные вмешательства. Подпеченочный абсцесс, как правило, располагается под нижней поверхностью печени, кпереди от правой почки. Надпеченочный абсцесс находится чаще справа, непосредственно примыкая к диафрагме (как при абсцессе печени); обычно в правом плевральном синусе имеется выпот. Подвижность печени и диа- фрагмы ограничена. 2.5.1.2. Диффузные заболевания Жировая инфильтрация (дистро^ ия, стеатоз) печени характе- ризуется умеренным (реже более выраженным) увеличением печени, равномерным усилением эхогенности в зависимости от степени жи- ровой инфильтрации, обусловленным значительным отражением ультразвуковых колебаний мельчайшими жировыми включениями в печеночных клетках (томограммы как бы засыпаны мелкой кру- пой). Сосудистый рисунок дифференцируется неотчетливо; струк- туры под диафрагмой не видны, что связано с выраженным отра- жением и поглощением ультразвуковой энергии (в современных приборах данный признак теряет свою значимость вследствие более мощного усиления сигналов по глубине). Иногда на фоне диффузных изменений определяются участки неизмененной ткани печени, со- храняющие ее структуру (необходимо проводить дифференциальный диагноз с очаговыми поражениями печени). Для жировой инфильтрации печени нехарактерно увеличение селезенки; обычно спленомегалия свидетельствует о наличии сопут- ствующего воспалительного диффузного процесса в печени, как и расширение диаметра селезеночной и воротной вен. Хронический гепатит не всегда сопровождается какими-либо изменениями при УЗИ печени, поэтому поставить этот диагноз только по данным сонограмм затруднительно. При УЗИ иногда можно выявить умеренно выраженную гепатомегалию без дефор- мации контуров, закругление краев с умеренным увеличением углов печени. Глубоколежащие структуры и диафрагма контурируются отчетливо. Структура печени чаще однородная, эхогенность может быть умеренно и равномерно повышена. Наблюдается умеренное увеличение селезенки. Признаки портальной гипертензии отсутст- вуют. Цирроз печени. На ранних этапах развития цирроза отмечается увеличение органа преимущественно за счет левой доли, увеличение (выбухание) хвостатой доли; по мере нарастания процесса и появ- ления дистрофии наблюдается уменьшение размеров печени. В раз- вернутой стадии болезни хорошо выражена граница между правой 68
и левой долями, а также фиброзная оболочка печени. Структура печени неоднородная с мозаичной картиной; эхогенность смешанная, иногда по типу очаговых изменений (что связано с наличием уча- стков некроза, узлов регенерации, воспалительной реакции и раз- витием соединительной ткани, патологической васкуляризации, т. е. с нарушением архитектоники печени); увеличение эхогенности по перипортальным полям прослеживается почти до периферии органа. Края печени закругленные, углы расширены (более 45° по срединной и более 75° по среднеключичной линиям). Контуры печени дефор- мированы: определяется мелкая зазубренность при микронодулярном и более крупные выбухания или западения при макронодулярном циррозе печени; особенно четко виден рельеф контуров на фоне асцита. Селезенка увеличена, ее эхогенность повышена (структура селезенки напоминает структуру печени). Определяются признаки портальной гипертензии. Диагноз становится более вероятным при выявлении расширений селезеночной и воротной вен, асцита и других признаков портальной гипертензии. Альвеококкоз. Ультразвуковая картина характеризуется диффуз- ным усилением эхогенности, часто отсутствием четкой границы между пораженной и неизмененной тканью печени, подчеркнутым «сетчатым» строением печени. В анамнезе имеются указания на операции по поводу альвеококкоза. Ультразвуковые признаки портальной гипертензии: 1) расшире- ние просвета селезеночной вены (в воротах селезенки >5 мм, на протяжении вены >10 мм), извитость, выявление вен внутри селе- зенки, увеличение селезенки; 2) расширение просвета воротной вены >14 мм; 3) расширение просвета верхней брыжеечной вены >9 мм; 4) асцит; 5) варикозное расширение просвета вен верхнего отдела желудка (утолщение его стенок); 6) спленоренальные анастомозы; 7) реканализация пупочной вены; 8) замедление кровотока в ворот- ной вене по результатам допплеровского исследования; 9) снижение объемного кровотока в воротной вене и ее ветвях по результатам дуплексной ангиографии (цветное допплеровское картирование). Диагноз становится достоверным при наличии не менее трех из вышеперечисленных признаков. Основными признаками «застойной печени» при недостаточности кровообращения (НК) являются расширение просвета печеночных вен (>8—9 мм при измерении на 1 см ниже их впадения в нижнюю полую вену); пульсация вен; расширение просвета нижней полой вены (>15—16 мм); отсутствие изменений диаметра нижней полой вены на вдохе и выдохе (рис. 5). Увеличение размеров печени, как и наличие других признаков НК, зависит от ее длительности и стадий. На ранних этапах НК наблюдают различную степень уве- личения печени, ровные, четкие контуры, закругление краев, уве- личение углов; структура видна отчетливо, эхогенность чаще не ивменена или снижена; воротная вена не изменена; могут выявляться асцит и гидроторакс (чаще правосторонний). При выраженной НК и ее длительном течении вследствие формирования кардиального цирроза печени становится заметной граница между долями печени, 69
Рис. 5. Недостаточность кровообращения в большом круге (наблюдение 3. А. Ле- мешко). Эхограмма пе- чени. Видны расширенные печеноч- ные вены в виде трубчатых структур, сходящихся к расши- ренной нижней полой вене. выражена фиброзная оболочка печени, край ее заостряется, эхо- генность повышается диффузно и по перипортальным полям, нара- стает неоднородность структуры; печень деформируется, контур ее становится зазубренным, увеличивается селезенка, появляются при- знаки портальной гипертензии, асцит, гидроторакс. В финальных стадиях размеры печени уменьшаются. Холангит. Хронический холангит. Для данного процесса харак- терны неравномерное расширение желчных протоков, выявляющееся непостоянно, неравномерная гиперэхогенность их стенок. Острый холангит характеризуется увеличением печени, локаль- ной болезненностью в области печени при пальпации под контролем ультразвукового исследования, ограничением подвижности диафраг- мы справа, иногда увеличением селезенки. Желчные протоки, как правило, неравномерно расширены, контуры их недостаточно четкие, сливаются с окружающими тканями. Могут быть видны мелкие абсцессы, сообщающиеся с желчными протоками. При неблагопри- ятном течении возможно формирование более крупных абсцессов, которые отчетливо выделяются на фоне паренхимы печени. Для наружного дренирования кист и антибиотикотерапии проводят пунк- цию под контролем сонографии. Анаэробные холангиты сопровождаются появлением мелких пу- зырьков газа, за которыми следуют ультразвуковые тени (сходные данные УЗИ наблюдаются при наличии конкрементов в желчных ходах, но без клиники холангита). Они могут осложняться тромбозом воротной вены. 2.5.2. Диагностика злокачественных образований Злокачественные опухоли печени делят на первичные и мета- статические. В клинической практике чаще обнаруживаются ме- тастазы злокачественных опухолей, представляющие собой очаги 70
Рис. 6. Метастазы злокачественных опухолей (наблюдение 3. А. Лемешко). Эхограмма печени. В паренхиме печени видны очаги различной эхогенности, формы и размеров (а, б, в, г); вокруг некоторых очагов имеется анэхогенный ободок. различной величины и формы, чаще с неровными и нечеткими контурами, разной степени эхогенности: от гипер- до гипо- и ан- эхогенных (рис. 6). Очаги, дающие большее, чем нормальная ткань печени, коли- чество отраженных сигналов (гиперэхогенные разной степени вы- раженности и смешанного строения) наиболее заметны при УЗИ и выявляются чаще. Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с гемангиомами печени. О метастатическом поражении сви- детельствует наличие гипоэхогенного ободка вокруг очага, который может быть обусловлен слоем активно размножающихся опухолевых клеток, имеющих однотипное строение, а также сдавлением тканей печени и патологической васкуляризацией вокруг очага. Наибольшие трудности составляет выявление метастазов, не от- личающихся по структуре от окружающих тканей печени. Это так называемые изоэхогенные метастазы. Главным диагностическим ори- ентиром в этих случаях бывает обнаружение вокруг такого участка гипоэхогенного ободка или смещание хода сосудов. При отсутствии 71
этих признаков выявить такие метастазы практически невозможно. Подобные метастазы встречаются в 1—3% случаев. Смешанная структура метастазов с нерегулярным распределени- ем отраженных сигналов часто обусловлена неравномерным ростом опухоли, наличием очагов кровоизлияний, некрозов, гнойного рас- плавления, воспалительной реакции, развитием патологических со- судов и соединительной ткани и т. д. Среди них необходимо выделить так называемый бычий глаз (при выраженной гиперэхогенной пе- риферии — гипоэхогенный центр), как правило, обусловленный массивным распадом тканей в центре очага. Анэхогенные метастазы встречаются редко, по виду они напо- минают кисты печени. За метастазами может наблюдаться усиление изображения подлежащих тканей (менее выраженное, чем за кис- томами). Часть из них обусловлена опухолями, вырабатывающими муцин, а часть состоит из достаточно плотной ткани (например, метастазы саркомы мягких тканей). При анализе изображений не- обходимо обращать внимание на неравномерность внутренних и наружных контуров периферической части очага. Дифференциаль- ный диагноз проводится также с абсцессами печени. Гипоэхогенные метастазы имеют структуру, дающую ограничен- ное количество отраженных сигналов. Они иногда напоминают ки- сты, но за ними не следует усиления изображения подлежащих тканей. Подобный вид могут иметь метастазы семиномы, лимфомы, саркомы, меланомы, а также «молодые» метастазы других опухолей, которые еще не претерпели своего дальнейшего развития: с течением времени можно наблюдать их трансформацию в гиперэхогенную или смешанную форму. Выявление сдавления, смещения, обрыва сосудов и расширения желчных протоков помогает диагностировать метастазы, однако эти признаки не всегда являются достоверными. Увеличение размеров печени и изменения ее контуров заметны лишь при значительном распространении процесса и расположении метастазов на периферии органа под фиброзной оболочкой печени. Единичные метастазы нельзя отличить от первичного рака печени. Первичные злокачествениые опухоли печени. Первичный рак печени исходит из печеночных клеток (гепатоцеллю- лярный рак) или из желчных протоков (холангиогенный рак). Диа- гностика рака печени сложна, особенно в тех случаях, когда у больного имеются изменения, характерные для цирроза печени, на фоне кото- рого развивается опухоль. Первичный рак печени может быть условно подразделен на две формы; узловую и диффузно-инфильтративную. Выявление последней формы представляет наибольшие трудности. При УЗИ необходимо обращать внимание на участки паренхимы не- обычного строения, с нечеткими границами, неоднородной структуры, смешанной эхогенности. В этих участках часто не видна или дефор- мирована сосудистая сеть. В сосудах печени могут выявляться тромбы. При распаде опухоли в центре ее обнаруживается гипоэхогенная по- лость. Увеличение размеров печени и изменения ее контуров отмеча- ются при больших размерах опухоли или расположении ее близко к 72
Рис. 7. Гепатоцеллюлярный рак печени (наблюдение 3. А. Лемешко). Эхограм- ма печени. Практически всю долю зани- мает неправильной формы ок- руглое образование, состоящее из нескольких узлов (обозначе- но крестиками). Эхогенность этого образования неоднородна. Имеется слабовыраженный ги- поэхогенный ободок. поверхности печени. Обнаружение увеличенных лимфатических уз- лов (забрюшинных или в воротах печени) подтверждает предположе- ние о злокачественной природе заболевания, но на достаточно поздних стадиях, так же как и смещение желчного пузыря, ограничение по- движности полых органов (желудок, толстая кишка), жидкость в пра- вом плевральном синусе и др. Узловая форма первичного рака печени выявляется хуже, чем метастазы, так как чаще возникает на фоне уже имеющихся диф- фузных изменений печени. Подобно метастазам, опухоль может иметь различный вид и гипоэхогенный ободок вокруг (рис. 7). Пре- обладают смешанные, гиперэхогенные и изоэхогенные формы. Ги- поэхогенная форма может встречаться на ранних этапах развития первичной опухоли печени. Если при множественных очагах в пе- чени один более крупный дает наиболее интенсивные отражения сигналов, можно предполагать рак печени с метастазами в печень. Для холангиогенного рака печени специфично наличие опухоли непосредственно в желчном протоке, а также расширение желчных протоков выше места расположения опухоли. При этом виде опухоли на более ранних стадиях появляется желтуха и заметно расширяются желчные протоки. Узловую форму в первую очередь дифференцируют от метаста- зов, что не всегда возможно, а также от других опухолей печени (гемангиома, кисты и др.). Из доброкачественных опухолей наиболее сложна дифференциальная диагностика с тератомами, которые могут иметь несколько разновидностей. Как правило, тератомы имеют беспорядочную неоднородную структуру, обусловленную наличием зачатков кожи, волос, выделений потовых и сальных желез, костей, зубов и т. д. Вследствие этого тератомы могут быть представлены тремя компонентами: сверхплотным, средним и жидкостным. За плотными включениями (кости, зубы) следует ультразвуковая тень. В ряде случаев отмечается озлокачествление тератом. 73
2.5.3. Диагностика механической желтухи Основным диагностическим признаком, позволяющим отличить механическую желтуху от других видов желтухи, является расши- рение желчных протоков. На ультрасонограммах выявляются внут- рипеченочные желчные протоки. Место слияния правого и левого печеночных протоков >3 мм, общий печеночный проток >4 мм, об- щий желчный проток >5 мм, увеличен желчный пузырь (длинник >10 см, поперечник >3,5—4 см). Благодаря УЗИ можно схематично определить уровень обтурации желчевыделительной системы. Расширение внутрипеченочных про- токов в одной доле свидетельствует о блоке на уровне соответст- вующего долевого протока, диффузное расширение внутрипеченоч- ных протоков без увеличения желчного пузыря — на уровне об- щепеченочного протока, расширение всех желчевыводящих путей, включая увеличение желчного пузыря, подразумевает препятствие в области фатерова соска (большой дуоденальный сосочек). Ультрасонография в ряде случаев позволяет установить причину обтурации (желчнокаменная болезнь, метастазы в ворота печени, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак печени, стеноз и рак фатерова соска, рак общего желчного протока, эхи- нококкоз печени, альвеококкоз печени, абсцесс печени, киста в области ворот печени, обострение хронического панкреатита, опу- холи смежных органов и забрюшинного пространства и др.). Большое лечебно-диагностическое значение приобретает тонко- игольная биопсия, осуществляемая под контролем сонографии. Она используется для снятия билиарной гипертензии с последующим направлением порции извлеченной желчи на цитологическое и био- химическое исследование, посев, для введения контрастного веще- ства перед холангиографией, а также лекарственных препаратов. Перспективным представляется введение препаратов, способствую- щих растворению желчных камней при обтурации конкрементом: ультразвуковой контроль за процессом дробления желчных камней и за эндопротезированием (размещение в желчных путях специ- ального отрезка полимерной трубки с множественными боковыми отверстиями, соединяющими пристеночную часть желчного протока и просвет двенадцатиперстной кишки). Глава 3. ОСНОВНЫЕ ГЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ 3.1. ЖЕЛТУХА Желтуха — синдром, развивающийся вследствие накопления в крови и тканях избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по желтушному окрашиванию кожи, слизистых оболочек и склер. Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. В течение многих лет 74
наиболее распространенным было выделение гемолитической парен- химатозной и механической желтухи. В настоящее время обычно различают надпеченочную, печеноч- ную (внутрипеченочную) и подпеченочную желтуху. Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Печеночная желтуха имеет в своей основе изолированное или комбинированное нарушение захвата, связывания и выделения би- лирубина из клеток печени, а также его регургитацию в синусоиды. Подпеченочная желтуха связана с уменьшением или прекраще- нием продвижения билирубина — компонента желчи — через вне- печеночные желчные протоки. Диагностика. Осмотр производят днем или при лампе дневного света. Лучше всего желтушное окрашивание обнаруживается в конъ- юнктиве глаз, а также на слизистой оболочке мягкого неба или туб. Бледность, сопровождающая анемию, может наблюдаться при гемолизе. Обращают внимание на ксантелазмы и ксантомы, следы расчетов, гиперпигментацию кожи, а также внепеченочные знаки («сосудистые звездочки», пальмарная эритема, «малиновый язык»). Важным симптомом является увеличение печени. Болезненность при пальпации свойственна острым воспалительным процессам. При хронических заболеваниях печени болезненность органа при паль- пации появляется в периоды его активности, присоединения холан- гита, гнойных осложнений. Гепатомегалия при заболеваниях печени обычно сочетается с увеличением селезенки. В этих случаях кон- систенция обоих органов чаще плотная, особенно при циррозе и раке печени, величина органов колеблется в зависимости от стадии заболевания и не отражает тяжести процесса. Спленомегалия при отсутствии гепатомегалии нередко указывает ?иа гемолитическую желтуху. При длительной обструктивной жел- тухе может выявляться увеличенная селезенка как проявление вто- ричного билиарного цирроза. Увеличение селезенки иногда наблю- дается при раке тела и хвоста поджелудочной железы вследствие сдавливания опухолью селезеночной вены. Пальпирующийся, гладкий, плотный, увеличенный желчный пу- зырь у больных желтухой чаще всего указывает на обструкцию Желчного протока опухолью (симптом Курвуазье), но он может быть и при камне общего желчного протока. Цвет мочи и кала — важный диагностический признак. Темная окраска мочи и светлая окраска кала наблюдается при внутрипе- ченочной и подпеченочной формах желтухи. УЗИ в большинстве случаев позволяет обнаружить камни в желчном пузыре, гепатомегалию с диффузными или очаговыми изменениями, расширение желчных протоков. Осмотр поджелудоч- ной железы дает возможность установить или заподозрить какую- либо патологию. В таких случаях необходимо провести повторное УЗИ при более тщательной подготовке. Расширенные внутрипеченочные протоки визуализируются как звездчатая структура, как бы сходящаяся в области ворот печени; 75
они имеют извитой ход, и на периферии органа их число значительно превышает число сосудистых образований. Ранним признаком рас- ширения ^желчных протоков является удвоение их просвета; при этом диаметр общего желчного протока может достигать диаметра просвета портальной вены. Расширение внутрипеченочных протоков свидетельствует о внутрипеченочной билиарной гипертензии и ука- зывает на механический характер желтухи. Последующий осмотр общего желчного протока позволяет определить уровень обструкции: высокий — в области ворот печени; низкий — у места впадения протока в двенадцатиперстную кишку. В большинстве случаев при низком уровне закупорки протока удается определить характер предполагаемой патологии: холедохолитиаз, опухоль головки под- желудочной железы, опухоль или стриктура самого протока. При высоком уровне обструкции расширение внутрипеченочных желчных протоков не сопровождается расширением общего желчного протока. В этих случаях УЗИ позволяет выявить наиболее вероятную причину блока — рак желчного пузыря или околопузырный абсцесс [Соко- лов Л. К., Минушкин О. Н. и др., 1987]. КТ располагает большими диагностическими возможностями в разграничении подпеченочной и печеночной форм желтухи. Неиз- мененные внутрипеченочные желчные протоки без внутривенного введения контрастных веществ с помощью этого метода не визуа- лизируются. При нарушении оттока желчи благодаря КТ выявляется расширение внутри- и внепеченочных желчных протоков. Причем изменения фиксируются без введения контрастного вещества, что особенно важно при механической желтухе. КТ в большинстве случаев позволяет определить уровень обтурации, а у части больных установить ее причину — холедохолитиаз, опухоль головки подже- лудочной железы, увеличение лимфатических узлов печени и др. В сложных случаях применяется целенаправленная диагностическая прицельная пункционная биопсия органов брюшной полости, осу- ществляемая под контролем КТ. Пункционная биопсия печени имеет важное значение при выяснении причин печеночной желтухи. Лапароскопия играет важную роль при проведении дифферен- циальной диагностики печеночной и подпеченочной форм желтухи. В отдельных случаях только с помощью лапароскопии удается оп- ределить уровень и характер обтурации. Для решения этого вопроса большое значение имеет визуализация изменений желчного пузыря. Трудности диагностики заключаются в интерпретации выявляемых при лапароскопии изменений. Эффективность лапароскопической диагностики может быть повышена благодаря использованию таких рентгеноконтрастных методов, как лапароскопическая холецистохо- лангиография. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (запол- нение через хлорвиниловый зонд контрастным веществом панкре- атического и общего желчного протоков) играет важную роль при проведении дифференциальной диагностики печеночной и подпече- ночной форм желтухи и решающую — в выявлении причин под- печеночной желтухи. Исследование дает возможность определить 76
уровень и причины обтурации желчных путей и степень расширения общего желчного протока, установить характер поражения большого соска двенадцатиперстной кишки (БСДК) и поджелудочной железы. С помощью этого метода диагностируют холедохолитиаз, стеноз терминального отдела холедоха и БСДК, рак головки поджелудочной железы, вне- и внутрипеченочных протоков, рак БСДК, перихоле- дохеальный лимфаденит. В терапевтической практике ретроградная панкреатохолангио- графия является методом выбора для исследования желчевыводящей системы у больных с желтухой. Чрескожная гепатохолангиография применяется при интенсивной и длительной желтухе, когда обоснованно предполагается механи- ческая обтурация желчных путей. Исследование дает возможность получить рентгенологическую картину «желчного дерева», устано- вить уровень и по возможности причину обтурации. Опасным ос- ложнением являются истечение желчи в брюшную полость и кро- вотечение. Ввиду этого чрескожная холангиография проводится на заключительном этапе дооперационного обследования с переходом при необходимости от обследования к операции. Исследование легче провести при резком расширении протоков, которое обычно харак- терно для опухолевой обтурации внепеченочных желчных путей. Особое значение имеет чрескожная гепатохолангиография в хирур- гии рубцовых стриктур магистральных желчных протоков. Дифференциальная диагностика. Надпеченочная желтуха прак- тически всегда обусловлена внутрисосудистым или внутриклеточным гемолизом. Основным этиологическим фактором надпеченочной жел- тухи являются наследственные и приобретенные гемолитические анемии. Кроме того, она может развиваться при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом (пернициозная анемия, эритропо- этическая порфирия, первичная шунтовая гипербилирубинемия). Другими редкими причинами увеличенного образования билирубина и желтухи могут быть инфаркты различных органов (чаще легких) и обширные гематомы (например, расслаивающая аневризма аорты), травматизация эритроцитов в полостях сердца при протезировании клапанов сердца. При надпеченочной желтухе в крови увеличено содержание непрямого (несвязанного) билирубина, хотя печень ме- таболизирует значительно большее, чем в норме, количество сво- бодного пигмента. При массивном гемолизе гепатоцит не может экскретировать весь захваченный билирубин, вследствие чего в кровь возвращается и связанный пигмент. Содержание билирубина в сы- воротке крови вне кризов не превышает 34—50 мкмоль/л (2— 3 мг%), а в периоды кризов резко возрастает. Билирубин в моче не обнаруживается. Содержание уробилиноидов в моче и кале резко повышено за счет стеркобилиногена. Клиническое значение имеет разграничение гемолитических ане- мий и печеночной желтухи. Гемолитические анемии обладают рядом общих симп- томов, позволяющих отличить их от других видов желтух. К ним относятся: 1) умеренная желтушность склер и кожи наряду с более 77
или менее выраженной бледностью и главное — с анемией; 2) раз- личная степень увеличения селезенки; 3) обычная или более темная окраска кала; 4) увеличение числа ретикулоцитов в крови и уси- ленный костномозговой эритропоэз. Наиболее достоверно о наличии гемолиза позволяет судить ус- тановление укороченной продолжительности жизни эритроцитов с 51Сг. В зависимости от интенсивности гемолиза, а также от разру- шения эритроцитов преимущественно в сосудистом русле или в клетках ретикулогистиоцитарной системы (система фагоцитирую- щих макр агов) клинические признаки гемолитических желтух различаются. При внутрисосудистом гемолизе отличительными сим- птомами являются повышение содержания свободного гемоглобина в плазме крови, гемоглобинурия и гемосидеринурия. Выделяют две большие группы гемолитических анемий — наследственные и при- обретенные. Большая часть наследственных гемолитических анемий протекает с клеточным гемолизом (наследственный микросфероци- тоз, гемоглобинопатии). Приобретенные гемолитические желтухи как в случае аутоим- мунного гемолиза, так и при воздействии инфекций и гемолитиче- ских ядов развиваются вследствие распада нормальных эритроцитов. Среди приобретенных гемолитических анемий наиболее часто встре- чаются аутоиммунные. При этих формах анемий антитела выраба- тываются против антигенов собственных неизмененных эритроцитов. В зависимости от направленности антител выделяют аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови и эритрокариоцитов костного мозга. По этиологическому признаку выделяют идиопатическую и сим- птоматическую формы аутоиммунной гемолитической анемии. По- следняя осложняет течение хронического лимфолейкоза, миелофиб- роза, лимфогранулематоза, миеломной болезни, системной красной волчанки, хронического активного гепатита. По серологическому признаку различают анемии, вызванные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, с холодовыми двухфазными гемолизинами. Гемолизиновые формы аутоиммунных гемолитиче- ских анемий протекают с признаками внутрисосудистого гемолиза. Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные неполными тепловыми агглютининами, являются основной причиной аутоим- мунной желтухи. Они отличаются сходной клинической симптома- тикой независимо от формы. Характерно острое и подострое начало болезни на фоне полного благополучия: появляются слабость, боли в пояснице, боли в области сердца, одышка, сердцебиение, часто лихорадка. Очень быстро развивается желтуха, которая ошибочно расценивается как острый вирусный гепатит. При подостром течении развитию желтухи предшествуют артралгии, боли в животе, суб- фебрильная температура. Более чем у половины больных отмечается спленомегалия. Значительное увеличение печени и селезенки на- блюдается при симптоматических формах. Критериями достоверного диагноза являются положительные результаты пробы Кумбса и аг- 78
регатгемагглютинационной пробы. В клинической практике при ге- молитической желтухе чаще всего дифференциальную диагностику следует проводить между различными формами аутоиммунных ге- молитических анемий и наследственным микросфероцитозом. Печеночная (внутрипеченочная) желтуха харак- теризуется изолированными или комбинированными нарушениями захвата, связывания и экскреции билирубина из клеток печени, а также регургитацией его. В зависимости от механизма патологиче- ского процесса в печеночных клетках различают три вида печеноч- ной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и ферменто- патическую. Печеночная желтуха является одним из самых частых синдромов острых и хронических повреждений печени. Она может наблюдаться при остром вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе, леп- тоспирозе, токсических, лекарственных, алкогольных поражениях печени, хроническом активном гепатите, циррозах, гепатоцеллю- лярном раке. Основное значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости или целостности мембран гепатоцитов с выходом билирубинглюкуронида в синусоиды, а затем в кровяное русло. Характерно умеренное или резкое повышение содержания общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции. В моче выявляют билирубин, повышенное количество уробилиноидов за счет уробилиногена при нормальном или слегка повышенном выделении стеркобилина с калом. Клиническая картина характеризуется яркой желтушной окра- ской кожи, наличием внепеченочных знаков («сосудистые звездоч- ки», «печеночные ладони», гинекомастия), равномерным увеличе- нием печени, плотность которой зависит от давности заболевания, признаками печеночно-клеточной недостаточности (геморрагии, пре- ходящая энцефалопатия и др.). Часто отмечается увеличение селе- зенки. При хронических заболеваниях печени наряду с желтухой выявляют симптомы портальной гипертензии: варикозное расшире- ние вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, выраженную венозную сеть в области передней брюшной стенки, асцит. При биохимическом исследовании наряду с гипербилирубинемией обна- руживают признаки цитолиза гепатоцитов: повышение активности внутриклеточных ферментов — АлАТ и АсАТ, ГДГ, ЛДГ; гипер- ферремию. Изменение белкового обмена выражается диспротеине- мией с гипергаммаглобулинемией, повышением показателей тимо- ловой пробы, снижением сулемовой пробы и снижением синтети- ческой функции гепатоцитов — гипоальбуминемией, снижением протромбинового комплекса и активности других ферментов свер- тывающей системы крови, гипохолестеринемией, снижением актив- ности холинэстеразы сыворотки. Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) обусловлена нарушением формирования желчной ми- целлы и нарушением экскреции желчи непосредственно из гепато- цита или внутрипеченочных желчных ходов. Внутрипеченочный холестаз протекает с повышением в сыворотке крови как связанного, 79
так и свободного билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой снижено или отсутствует. Выявляется характерный кли- нико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение ак- тивности ферментов холестаза — щелочной фосфатазы, гаммаглу- тамил транспептидазы, лейцинаминопептидазы и 5Г -нуклеотидазы; желчных кислот, холестерина. Холестатическая желтуха часто на- блюдается при острых лекарственных гепатитах (воздействие ами- назина, анаболических стероидов, андрогенов), холестатической форме острого вирусного гепатита, токсических повреждениях, пер- вичном билиарном циррозе печени. Редкие формы внутрипеченоч- ного холестаза представлены первичным склерозирующим холанги- том, идиопатическим доброкачественным рецидивирующим холеста- зом (синдром Саммерскилла); болезнью Кароли (врожденное рас- ширение внутрипеченочных желчных протоков), холестазом бере- менных. Кроме того, внутрипеченочный холестаз может быть при сепсисе и тяжелых острых бактериальных инфекциях, альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе. Ферментопатические печеночные желтухи (см. «Пигментные гепатозы») обусловлены недостаточностью фер- ментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию би- лирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нару- шением одной из фаз внутрипечеиочного обмена билирубина. Ос- новными заболеваниями являются синдромы Жильбера, Криглера— Наджара (П типа), некоторые виды лекарственной желтухи с не- конъюгированной гипербилирубинемией; синдромы Дабина—Джонса и Ротора (см. 4.1). Подпеченочная (механическая) желтуха развива- ется при наличии препятствий току желчи из желчных ходов в две- надцатиперстную кишку. Для механической желтухи характерно по- вышение в сыворотке крови преимущественно связанного билирубина и в меньшей степени — свободного. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой снижено или отсутствует, выявляется билирубинурия. Этиологическими факторами подпеченочной желтухи являются: 1) обтурация печеночного или общего желчного протока, ампулы фатерова соска (дуоденальный сосочек) изнутри камнями, опухолью паразитами; сдавление желчных протоков снаружи (рак поджелу- дочной железы, рак желчного пузыря, рак большого дуоденального соска, киста поджелудочной железы, острый панкреатит, хрониче- ский индуративный панкреатит, опухоли двенадцатиперстной киш- ки, лимфогранулематоз, рак печени, паразитарные и непаразитар- ные кисты печени); 3) рубцовое сужение общего желчного протока послеоперационными рубцами, спайками (как снаружи, так и из- нутри); 4) атрезия (гипоплазия) желчных путей. Диагностическ а я программа при печеночной и подпеченочной желтухе. Распознавание механической жел- тухи может быть представлено в виде двух основных этапов. Первый из них состоит в установлении механического характера желтухи, а второй — в выяснении локализации обтурации и ее конкретной причины. 80
Схема Программа дифференциально-диагностического обследования при желтухе Ультразвуковое исследование билиарной системы, печени, поджелудочной железы Изменения внутри- и/или внепеченочных протоков Диффузные изменения в печени, протоки нормальные Изменения в проксимальном отделе холедоха Подозрение на рак поджелудоч- ной железы Изменения в дис- тальном отделе холедоха Холедох полноценно не визуализируется Для первого этапа определенное значение имеют клинические данные и биохимические исследования, приведенные выше. УЗИ играет роль отсеивающего теста в дифференциальной диа- гностике печеночной и подпеченочной желтух и должно осуществ- ляться в начале обследования больного. При указании на диффузное поражение печени и при Неизмененных желчных протоках наиболее вероятна печеночная желтуха, причины которой могут быть выяс- нены с помощью биопсии печени. При отсутствии существенных причин, объясняющих желтуху, или при расширении желчных протоков после УЗИ производится эзофагогастродуоденоскопия, позволяющая определить патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта: варикозное расши- рение вен пищевода, опухоли желудка, дуоденального сосочка, де- формацию желудка, двенадцатиперстной кишки вследствие сдавле- 4—44 81
ния извне. Гастродуоденоскопия позволяет выявить рак дуоденаль- ного сосочка или двенадцатиперстной кишки. При этом необходимо провести биопсию и гистологическое исследование; нормальные ре- зультаты исследования не исключают рак, так как поражение может быть в подслизистом слое. Кроме того, оценивается возможность проведения ретроградной панкреатохолангиографии. Если причина желтухи не уточнена, то проводят эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, позволяющую исследовать желчные ходы и протоки поджелудочной железы. Благодаря этому методу можно выявить стеноз холедоха, камни желчного протока, рак поджелудочной железы. При обоснованном подозрении на рак поджелудочной железы должна быть предпринята селективная ан- гиография. Это исследование уточняет возможности оперативного вмешательства. При неудавшейся ретроградной холангиопанкреа- тографии (РХПГ) для уточнения причин обструкции можно при- менить чрескожную гепатохолангиографию. Лапароскопия применяется в тех случаях, когда все использо- ванные методы инструментального исследования не позволили ставить правильный диагноз. Обобщенные данные о дифференциальной диагностике при по- пе- ченочной и подпеченочной желтухах представлены на схеме. 3.2. ХОЛЕСТАЗ Холестаз (застой желчи, затруднение выделения желчи) не яв- ляется аналогом желтухи, так как иногда наблюдается диссоции- рованный холестаз, при котором выделения билирубина нет и жел- туха не развивается. Под холестазом понимают недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Синдром холестаза наблюдается при многих гепатобилиарных заболеваниях. Вместе с тем морфологиче- ские и функциональные изменения, характерные для холестаза, могут наблюдаться при поражениях многих других органов. Холестаз может быть обусловлен нарушениями на различных участках гепатобилиарной системы: на уровне гепатоцитов, интра- лобулярной и экстралобулярной области интра- и экстрапеченочных желчных ходов до большого дуоденального сосочка. Mood логическим проявлением холестаза является накопление желчных пигментов в гепатоцитах и (или) желчных протоках. Формы холестаза: парциальный холестаз характеризу- ется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцииро- ванный холестаз связан с задержкой только отдельных ком- понентов желчи. Например, при синдроме Дабина—Джонсона за- держивается только конъюгированный билирубин. На ранних ста- диях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и щелочной фос- фатазы, в то время как билирубин, холестерин, фосфолипиды еще выделяются нормально; тотальный холестаз характеризуется отсутствием поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. 82
Этиология, патогенез. Внутрипеченочный холе- стаз. Современные представления о механизме холестаза тесно связаны с рассмотрением его морд логических уровней. За началь- ный уровень холестаза принимают измененные органеллы печеноч- ной клетки, в частности гладкий эндоплазматический ретикулум или группу органелл гепатоцита, называемых «желчесекреторным аппаратом». Протоки желчного тракта признают конечным уровнем внутрипеченочного холестаза. Синдром интралобулярного холестаза может на- блюдаться при всех заболеваниях, связанных с повреждением паренхиматозных клеток печени: гепатитах (вирусных, алко- гольных, лекарственных, токсических); холестазах беременных, заболеваниях с дефектами клеточных органелл и ферментных систем, которые ведают образованием и экскрецией желчных субстанций. Экстралобулярный холестаз наблюдается при обструк- тивно-воспалительном процессе в портальных полях: гранулемато- зах, инфильтративно-воспалительных или неопластических процес- сах в портальных полях с деструкцией дуктул (первичный билиар- ный цирроз, болезнь Кароли, саркоидоз, туберкулез, лимфограну- лематоз и др.). Комбинированный интра- и экстрапеченочный холестаз разви- вается при вторичном склерозирующем холангите (частная форма холестаза при камнях протоков и их стриктурах); интрапеченочном перихолангите у больных первичным склерозирующим холангитом; хроническом деструктивном холангите у больных первичным били- арным циррозом, неспецифическим язвенным колитом. Для этой формы холестаза при гистологическом исследовании характерна изо- лированная инфильтрация портальных полей, а также деструкция желчных ходов. Основной причиной внутрипеченочного холестаза, по-видимому, является нарушение образования желчных кислот из холестерина в гладком эндоплазматическом ретикулуме с задержкой их выде- ления. При этом повреждается структура желчной мицеллы, опре- деляющая циркуляцию желчи. Другой вероятной причиной внутрипеченочного холестаза может быть нарушение проницаемости желчных капилляров (каналикул). Вследствие повышенной проницаемости теряется много жидкости, что способствует сгущению желчи. Просачивание белка из клетки в желчь (альбуминохолия) значительно повышает вязкость желчи. Это приводит к образованию желчных тромбов. Регургитация желчи и альбуминохолия объясняют развитие внутрипеченочного холестаза вирусной, медикаментозной, гормональной этиологии — подострых и острых форм холестаза. Затруднение оттока желчи может вести к повышенной анаболи- ческой активности гепатоцитов, обусловленной прерыванием пече- ночно-кишечной циркуляции компонентов желчи, в первую очередь желчных кислот, холестерина. Синтез последних саморегулируется, поэтому холестаз приводит к усилению их образования в гепатоците, 83 4*
причем одновременно нарастает синтез фосфолипидов и транспор- тных белков. Установлена важная роль клеточных иммунных реакций в раз- витии холестаза при первичном билиарном циррозе, саркоидозе. Внепеченочный холестаз. В основе внепеченочного хо- лестаза лежит нарушение оттока желчи, вызванное механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри- или (и) внепеченочных желчных ходов и может быть уста- новлено с помощью ультразвукового, компьютерного или рентгено- логического исследования. Внепеченочный холестаз (частичный или полный) в большинстве случаев практически тождествен подпеченочной желтухе. Основным клиническим проявлением синдрома холестаза, как внутри-, так и внепеченочного, является зуд кожи, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Другие симптомы (болевой, диспеп- сический, похудание) обусловлены основным заболеванием, вызвав- шим нарушение оттока желчи. Биохимические проявления синдрома холестаза связаны с повы- шением содержания в сыворотке крови компонентов желчи — хо- лестерина, фосфолипидов, £-липопротеидов, билирубина, желчных кислот и активности ферментов, являющихся маркерами холестаза: ЩФ, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы, ГГТП. Диагностика. При установлении клинико-биохимического синд- рома холестаза необходимо ответить на следующие основные воп- росы: 1) находится ли препятствие в крупных желчных ходах с частичной или полной обструкцией, и соответственно необходимо ли хирургическое или фибродуоденоскопическое исследование? 2) имеется ли заболевание печени или(и) холангиолитической си- стемы и какое? 3.3. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Само понятие — «печеночная недостаточность» — требует уточ- нений, ибо в него вкладывают подчас различный смысл. Выделяют малую печеночную недостаточность, или гепатодеп- рессию (гепатодепрессивный синдром) и большую печеноч- ную недостаточность. Под гепатодепрессией понимают раз- личное нарушение функций печени, протекающих нередко бессим- птомно, иногда с клиническими проявлениями, но без развития энцефалопатии. Во врачебной практике малая печеночная недоста- точность встречается очень часто. В отличие от нее большая печеночная недостаточность (гепатаргия) встречается значительно реже. В настоящем разделе рассматривается только большая печеночная недостаточность. Подобный вид нарушения функции печени протекает клинически намного тяжелее: как пра- вило, с развитием энцефалопатии и часто с выраженным геморра- гическим синдромом. В этой главе будут рассмотрены вопросы боль- шой печеночной недостаточности. Известно, что ни человек, ни животное не могут существовать 84
без печени. Многие стороны физиологии печени изучены глубоко, однако до настоящего времени не вполне ясно (если не учитывать гипогликемию), чем объясняется органная незаменимость печени. С каждым годом этот существенный пробел в наших знаниях все больше мешает решению важных проблем. В первую очередь неясно, что должна «очищать» или «добавлять» «искусственная печень», какая степень нарушения функций печени является показанием к ее пересадке. Достаточно важную проблему составляют неясные во многом представления о «печеночной нефропатии», или «гепатогенной га- стродуоденальной язве». История вопроса о недостаточности печени частично изложена в главе о физиологии печени. В 1921—1936 гг. J. Мапп и Р. Magaht в экспериментах на собаках разработали метод успешного удаления печени. Выяснилось, что первые 3—8 ч после экстирпации печени животные чувствуют себя удовлетворительно, но затем развивается гипогликемия, и собаки быстро погибают. Если им вводить парентерально раствор глюкозы из расчета 0,25—0,5 г/(кг* ч), а также раствор фруктозы, то гипо- гликемия устраняется; галактоза оказалась в этом отношении не- эффективной. Через 20—40 ч, несмотря на продолжающееся введе- ние глюкозы, животное впадает в кому и погибает в течение 1—2 ч. При этом клинически выявляют тахикардию, артериальную гипо- тонию и дыхание Чейна—Стокса. При биохимическом исследовании в период комы содержание мочевины в сыворотке крови и в моче, а также альбумина, фибриногена и протромбина в сыворотке крови снижается, а азота в сыворотке крови и в моче, неконъюгированного билирубина и мочевой кислоты в сыворотке крови повышается. Одно из направлений учения о печеночной недостаточности на- чало формироваться во второй половине XIX в. В 1877 г. русский военный врач Н. Экк описал в «Военно-медицинском журнале» но- вую операцию, технику которой он разработал и выполнил на собаках. Н. Экку удалось соединить воротную вену с нижней полой веной. Кровь от органов брюшной полости, минуя печень, направ- лялась в общий кровоток. После операции собаки чувствовали себя удовлетворительно. Публикация осталась незамеченной, возможно потому, что автор не попытался обосновать ее физиологическое значение. В ней выдвигались абсолютно новые концепции о работе органов пищеварения. Истинный смысл этого эксперимента оценил И. П. Павлов в конце 80-х годов прошлого столетия. Проведя серию опытов на собаках с фистулой Экка, И. П. Павлов (1892—1893) отметил у них картину «мясного отравления»: собаки после мясного завтрака вели себя необычно, некоторые из них впадали в кому. Повторное вве- дение им перорально мяса приводило к гибели. И. П. Павлов и сотрудники воспроизвели аналогичную картину, вводя собакам кар- баминовые соединения (производные аммиака). Таким образом, впервые была правильно оценена роль шунти- рования печени: при непосредственном поступлении портальной кро- ви в общий кровоток, минуя печень, у животного может быстро 85
развиться кома. Эта работа не была оценена по достоинству совре- менниками. Предполагалось, что И. П. Павлов изучил механизм, который в клинической практике встречается крайне редко. Лишь в 1919 г. Davis и соавт. в эксперименте подтвердили ре- зультаты работ И. П. Павлова. В дальнейшем они послужили одним из оснований к выделению специальной разновидности печеночной комы, позднее названной портально-печеночной комой, или порто- системной энцефалопатией. В последние четверть века было установлено, что наряду с аммиаком токсическое влияние на головной мозг оказывают и другие вещества энтерогенного происхождения — фенолы, аминокислоты фенилаланин, триптофан, тирозин, метионин, жирные кислоты с короткой цепью, меркаптаны и эндотоксины (см. главы 1 и 3). Роль печени в обмене лактата очень важна. Хотя значительное количество лактата синтезируется в печени, другая часть молочной кислоты поступает из органов брюшной полости. К молочно-кислому ацидозу может вести кислородная задолженность тканей, возника- ющая при нарушенной микроциркуляции. Выраженная гиперлакта- темия (свыше 7,2 ммоль/л) существенно ухудшает прогноз больного с печеночной недостаточностью. В середине 60-х годов Н. Tholen, F. Bigler предположили, что в основе собственно печеночно-клеточной недостаточности лежит ак- тивация побочной реакции превращения пировиноградной кислоты в ацетоин и бутиленгликоль, связанная с падением производства кофермента А. Мы (1968) выдвинули гипотезу о том, что в основе большой печеночной недостаточности лежит нарушение цикла Кребса — жизненно важной функции печени. По-видимому, печень может превращать три- и дикарбоновые кислоты в аминокислоты, жирные кислоты и глюкозу, поддерживая необходимый организму уровень каждого из них. В 60—70-х годах в изучении проблем печеночной недостаточности наметилось два основных подхода. Одни исследователи считали, что в основе большой печеночной недостаточности (гепатогенная энце- фалопатия) лежит потеря способности печени нейтрализовать ток- сичные вещества, поступающие из кишечника. Основную токсиче- скую роль отводят интоксикация аммиаком [Ноушра А. М., Schenker S., 1982, и др.], накоплению в организме ложных нейро- трансмиттеров, например октопамина [Fischer S. Е., Baldessari- ni R. S., 1971, и др.], синергической интоксикации жирными кис- лотами с короткой цепью, меркаптанами и аммиаком [Zieve L et al., 1975, 1985, и др. ], а также нарушениям в обмене ГАМК [Jones Е. А., 1986, и др.]. В лечебной практике имеют значение антагонисты ГАМК — барбитураты и бензодиазепины. Нарушения обмена ГАМК часто сочетаются с нарушениями обмена меркаптанов и цинка. Однако большинство исследователей предполагают, что перечис- ленные продукты играют решающую роль в формировании порталь- но-печеночной энцефалопатии, а развитие печеночно-клеточной не- достаточности представляется иначе. 86
R. Wilson и соавт. (1972) пришли к убеждению о близости фун- кций печени и почек. Почки, по их данным, выделяют из организма молекулы средних и малых размеров, не связанные с белком. Пе- чень — центральный орган, ведающий выделением молекул средней величины, связанных с белком, а также полипептидов с молеку- лярной массой (м. м.) 500—1500. Гипотеза о средних молекулах была, как уже указывалось, сформулирована в 1972 г. A. Ball и соавт., R. Wilson и соавт. Однако за два последних десятилетия в этой проблеме пока еще остается много неясного. По данным ли- тературы, к средним молекулам относят различные по химической структуре компоненты, выделяемые из крови и мочи больных с недостаточностью функций печени и почек, составляющие одну или несколько фракций с мол. массой 500—5000. По-видимому, основную часть их составляют полипептиды, кроме того, присутствуют оли- госахара, производные глюкуроновой кислоты и спиртов, полиамины [Zimmerman L. et al., 1980, и др. ]. Общим для этих явно различных веществ являются одинаковые мол. масса и способность к ультра- фильтрационной абсорбции. Роль концепции о средних молекулах в гепатологии в последние 5—6 лет, по-видимому, падает. В ряде руководств и монографий последнего десятилетия [Sherlock Sh., 1989; Williams R., 1986, и др. ], где вопрос о недостаточности печени разбирается детально, значение средних молекул практически не обсуждается. Большее, чем полагали ранее, значение в развитии гепатогенной энцефалопатии придается нарастанию концентрации катехоламинов и ряда других биологически активных веществ в плазме крови. В клиническом плане с начала 60-х годов большую печеночную недостаточность делят на две основные формы — печеночно-кле- точную и портально-печеночную. 3.3.1. Печеночно-клеточная недостаточность Это истинная (Н. Kalk), эндогенная (М. Klekner), первичная (Е. Rissel) недостаточность печени. Применительно к острым гепа- титам ее обозначают как молниеносную (фульминантную) пече- ночную недостаточность. К4 этому варианту относят наиболее тя- желые формы недостаточности печени, возникающие при остром вирусном и, с известными оговорками, при остром алкогольном гепатите, а также при использовании больших доз парацетамола и пропоксифена и повторного наркоза фторотаном. К этому варианту также относится острая жировая дистрофия печени беременных и др. В этих случаях развитие комы может наступать быстро и в течение нескольких дней приводить к летальному исходу. По нашим клиническим наблюдениям и по данным литературы [Williams R., 1986, и др.], в развитии молниеносных форм острых гепатитов главная роль принадлежит быстрому уменьшению массы функционирующей паренхимы печени в результате острых и под- острых некрозов. Если патологический процесс в печени затягивается и масса функционирующей паренхимы печени уменьшается мед- 87
леннее, то возрастает роль внепеченочных компонентов в развитии энцефалопатии. В первую очередь это острые массивные кровоте- чения и коагулопатии (ДВС-синдром и др.). Резко возрастает роль бактериальной инфекции (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония, сепсис и др.), особенно легко возникающая при тяжелых заболеваниях печени из-за выраженных нарушений защитных им- мунных процессов. 3.3.2. Портально-печеночная недостаточность «< Это гепатопортальная энцефалопатия, портальная энцефалопа- тия (Sh. Sherlock), портосистемная энцефалопатия (Sh. Sherlock), экзогенная кома (М. Klekner), васкулярная недостаточность (X. X. Мансуров) — второй вариант печеночной недостаточности — наблюдается преимущественно у больных циррозом печени с раз- витыми кавопортальными анастомозами. Обычно этот вид комы лучше поддается лечению. Печеночно-клеточная и портально-печеночная недостаточность протекают в клиническом плане с определенными различиями (табл. 1). Таблица 1. Дифференциально-диагностические характеристики форм большой печеночной недостаточности Тесты и синдромы Большая печеночная недостаточность печеночно-клеточная портально-печеночная Индикаторы гепатодепрессии (особенно с коротким перио- дом полураспада) Резко изменены, прогрес- сивно снижаются Чаще изменены, но отно- сительно стабильны Индикаторы шунтирования (аммиак и др.) Чаще изменены, но отно- сительно стабильны Резко изменены, прогрес- сивно снижаются Нарастание энцефалопатии Коррелирует с признака- ми гепатодепрессии Коррелирует с индикато- рами шунтирования пече- ни Глубина комы I—Ш стадия Чаще прекома и кома I стадии, редко — кома II стадии Нарастание желтухи Наблюдается часто Наблюдается редко Нарастание геморрагического синдрома » » » » Летальность при первой атаке энцефалопатии 60—80% 10—30% Выделяют острую и хроническую формы печеночной недоста- точности [Sherlock Sh., 1983, и др.]. Под острой (молниеносной) печеночной недостаточностью под- разумевают развитие этого синдрома в результате острого заболе- 88
вания неповрежденной печени. Несмотря на тяжесть и опасность этих форм, поражение печени может оказаться обратимым. Хроническая недостаточность печени возникает постепенно на фоне ее тяжелых хронических заболеваний. Уязвимость подобного деления очевидна. Видимо, поэтому Sh. Sherlock в своем руководстве по гепатологии (8-е издание, 1989) фактически не останавливается детально на вопросах классификации большой печеночной недостаточности, правда, в изложении клини- ческих фактов выделяет молниеносные и хронические формы. И все же для клинической практики классификация печеночной недоста- точности необходима прежде всего потому, что одни формы при правильном лечении протекают с 80% летальностью, а другие — с 20% и менее. Суммируя данные литературы [Williams R., 1986, и др.] и соб- ственные многолетние исследования [Хазанов А. И., 1964, 1968, 1988], мы предлагаем выделять следующие основные формы пече- ночной недостаточности (табл. 2). Таблица 2. Основные формы печеночной недостаточности Клинические дан- ные Печеночная недостаточность молниеносная хроническая острая вспышка хрониче- ской Длительное пред- шествующее за- болевание печени Как правило, от- сутствует Цирроз и Опухоль печени, хрониче- ский активный ге- патит Цирроз и опухоль печени, хронический активный ге- патит Время возникно- вения недостаточ- ности В первые 3 мес болезни печени (острый гепатит и др) Через несколько месяцев, чаще лет от начала заболева- ния печени То же Патогенетичес- кий тип недо- статочности Печеночно-кле- точная Чаще портально- печеночная, реже пе- ченочно-клеточная Оба типа наблюдаются одинаково часто Особенности па- тогенеза Массивные не- крозы печени Шунтирование или уменьшение функ- ционирующей мас- сы печени Шунтирование и умень- шение функционирующей массы печени. Непосред- ственные причины: желу- дочно-кишечное кровоте- чение, алкогольный экс- цесс, иммунный вираж, передозировка диурети- ков, сепсис, хирургиче- ская травма, сосудистая катастрофа Особенности те- чения Энцефало- патии Быстрое прогрес- сирование Медленное нара- стание клиниче- ских признаков или волнообразное течение Быстрое прогрессирование 89
В этой классификационной схеме пока не нашлось места для сочетанных форм большой печеночной недостаточности, и они рас- сматриваются дополнительно. Приводим нашу классификацию, в которой выделены также заболевания и состояния, вызвавшие большую печеночную недостаточность или способствовавшие развитию ее различ- ных форм. 1. Острая (молниеносная) печеночная недо- статочность. По патогенезу близка к печеночно-клеточной недостаточности. 1.1. Острый вирусный гепатит. 1.2. Острый лекарственный гепатит. 1.3. Острые отравления. 1.4. Острый жировой гепатоз. 1.5. Другие причины. 2. Хроническая печеночная недостаточность. 2.1. По патогенезу близкая к печеночно-клеточной недостаточ- ности. 2.1.1. Циррозы печени. 2.1.2. Другие причины. 2.2. По патогенезу близкая к портально-печеночной недостаточ- ности — портосистемной энцефалопатии. 2.2.1. Циррозы печени. 2.2.2. Другие причины. 3. Хроническая печеночная недостаточность в стадии выраженного обострения. 3.1. По патогенезу близкая к печеночно-клеточной недостаточ- ности. 3.1.1. Острый алкогольный гепатит. 3.1.2. Злокачественные опухоли печени. 3.2. По патогенезу близкая к портально-печеночной недостаточ- ности. 3.2.1. Циррозы печени. 3.2.2. Опухоли печени. 3.2.3. Другие причины. 4. Сочетанные формы большой печеночной недо- статочности . 4.1. Недостаточность «шоковой печени». 4.1.1. Инфаркт миокарда. 4.1.2. Обширные операции. 4.1.3. Травмы. 4.1.4. Ожоги. 4.2. Недостаточность «септической печени». 4.3. Печеночно-почечная недостаточность. 4.4. Печеночно-почечно-панкреатическая недостаточность. 4.5. Печеночно-электролитная недостаточность. 5. Неидентифицированная печеночная недоста- точность. 90
Основным проявлением энцефалопатии при большой печеночной недостаточности является кома. Предложены различные классифи- кации ком. На основании нашего опыта и данных литературы мы предлагаем деление коматозных состояний (табл. 3). Таблица 3. Основные признаки различных стадий ком Признак Прекома Собственно кома, стадии I и П! Психические нару- шения Отчетливые Отчетливые в пе- риоды восстановле- ния сознания Нет Нет Бессознательное состояние Отсутствует Непостоянно Постоянно Постоянно Рефлексы Да Да Да Нет Терапевтический успех чаще достигается в прекоме и в I стадии комы, редко — во II стадии и практически почти никогда — в III стадии. Отсюда следует необходимость распознавания энцефалопа- тии на стадии прекомы либо (хуже) I стадии комы. Острая (молниеносная, или фульминантная) печеночная недо- статочность. Эта форма недостаточности развивается, как правило, в результате разрушения (некроза) печени. Масса функционирую- щей печени быстро и значительно уменьшается. Правда, в некоторых наблюдениях молниеносная печеночная недостаточность привела больного к гибели, а на вскрытии субмассивные и массивные некрозы отсутствовали; электронно-микроскопического исследования не про- водилось. В подобной ситуации можно предполагать функциональ- ный паралич печени. Патогенетическая сущность острой молниеносной недостаточно- сти рассмотрена выше. Следует остановиться на одном из частых ее осложнений — отеке мозга. В картине большой печеночной недостаточности он нередко занимает важное или даже основное место. Так, А. Е. Gimson и соавт. (1983) при молниеносной пече- ночной недостаточности, развившейся на фоне острого вирусного гепатита А, наблюдал отек мозга в 39%, на фоне острого вирусного гепатита В — в 72%, на фоне острого вирусного гепатита ни А ни В — в 65%. Развитию отека мозга способствует снижение прони- цаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): вещества, ранее не проникавшие или попадавшие в головной мозг с трудом, легко проникают туда при молниеносной печеночной недостаточности. В экспериментах на животных это положение доказано в отношении аммиака, фенола, меркаптанов. Предполагается, что снижение про- ницаемости гематоэнцефалического барьера связано с изменением белков и интраэндотелиальных клеток. В частности, преимущест- венный отек серого вещества связывают с меньшей устойчивостью его капилляров к токсичным веществам, циркулирующим в крове- 91
носной системе у больного с молниеносной печеночной недостаточ- ностью. В развитии отека мозга определенная роль принадлежит гипер- капнии (особенно если РаСО2>6х Ра) и гипоксии (РО2 < 10% Ра). Основные клинические симптомы повышения внутричерепного давления: брадикардия, рвота, отек соска зрительного нерва (глазное дно); обычно степень отека головного мозга коррелирует с выра- женностью энцефалопатии и гипопротромбинемии. Прямое измере- ние внутричерепного давления до сих пор сопряжено с определен- ными сложностями, особенно если необходимо динамическое на- блюдение за давлением. В норме внутричерепное давление не превышает 15 мм рт. ст. При давлении 30 мм и выше можно уверенно говорить о повышении внутричерепного давления, при повышении его более 60 мм бли- жайший прогноз становится плохим. При отдельных формах мол- ниеносной печеночной недостаточности отек головного мозга при- обретает важнейшее значение. Так, при синдроме Рейя до целеуст- ремленного лечения отека головного мозга летальность доходила до 80%, сейчас при энергичной борьбе с этим осложнением она сни- зилась до 25%. Клиническая картина молниеносной печеноч- ной недостаточности (МПН). Клинически выраженные фор- мы МПН обычно характеризуются развитием энцефалопатии, а также появлением или нарастанием желтухи и геморрагического синдрома. Даже при молниеносных формах прекома чаще развива- ется исподволь (в течение 1—Зсут); в это время выявить ее не всегда легко. Для начинающейся прекомы характерна динамичность психических нарушений. Настроение колеблется от подавленности до эйфории. Больной то возбужден, то оглушен, сонлив днем, плохо спит ночью. Нередко первое сообщение медсестры о том, что больной ведет себя странно, будто бы не находит подтверждения при тотчас же выполненном врачебном осмотре. Больной оказывается не возбужденным, пра- вильно ориентируется, безошибочно отвечает на простые вопросы врача. Однако если эти вопросы усложнить и участить, то больной начинает ошибаться. Особенно отчетливо психические нарушения выявляются при использовании специальных приемов — обратный счет от 40 до 20, повторное выполнение «писчей пробы». Для правильной оценки «писчей пробы» желательно у всех больных с тяжелыми заболеваниями печени получить «автограф» — собствен- норучно написанные фамилию, имя, отчество. В процессе наблю- дения за больным эта процедура повторяется, и иногда ее результат оказывается «неожиданно» патологическим. В момент развивающейся энцефалопатии отмечают снижение аппетита до анорексии, тошноту, у некоторых пациентов — боли в верхней половине живота и лихорадку. Усиливающаяся в этот период желтуха нередко приобретает при остром распаде печени своеобразный красноватый, но чаще серова- тый оттенок. Изредка появляются малиново-красные сливающиеся 92
пятна на коже лица, преимущественно вокруг рта и носа. Интен- сивность подобной окраски довольно точно совпадает с общеклини- ческими проявлениями комы. Становится ярче малиново-красный оттенок языка и губ. На локтевых сгибах, как правило, видны довольно обширные подкожные геморрагии в местах бывших вено- пункций. У половины больных временами или постоянно наблюда- ется глубокое шумное дыхание. У большинства больных с наруше- ниями дыхания улавливается достаточно специфичный тошнотвор- но-сладковатый «печеночный запах» изо рта. В самом начале раз- вития прекомы размеры и консистенция печени, определяемые при пальпации, нередко не изменены. Но почти у половины уже на этой стадии край печени становится более мягким, уменьшается в размерах. Это происходит чаще не по всему нижнему краю, а лишь на отдельных участках: например, в зоне левой доли печени. Выше мы отмечали возможность повышения внутричерепного давления и появления соответствующих симптомов. Кроме того, может одновременно развиваться почечная недостаточность. Поэто- му необходим контроль за диурезом и содержанием креатинина в сыворотке крови. Функциональная характеристика молниенос- ной печеночной недостаточности. До настоящего вре- мени наблюдаются случаи, когда клиническая картина свидетель- ствует о МПП, но функциональные тесты дают неопределенные результаты. Подобные диагностические трудности возникают главным обра- зом из-за неполноты обследования. Обследование больного с этой формой недостаточности можно сравнить до известной степени с обследованием больного с острой ишемией миокарда. Если не про- ведено полноценного динамического электрокардиографического об- следования и изучения активности ферментов, то нет оснований для установления диагноза ишемии миокарда. Так же и при МПП. Прямую диагностическую информацию у подобных больных можно получить только при динамическом (повторном, многократном!) исследовании индикаторов гепатодепрессии. Для молниеносной печеночной недостаточности характерно зна- чительное снижение протромбинового индекса (обычно ниже 60%) и проконвертина (до 40 % и ниже). Снижение протромбинового индекса мы наблюдали у 75,6%, а содержания проконвертина — У 97,4% обследованных. У больных с нормальными результатами исследования протромбинового индекса этот тест проводили, как правило, однократно, у большинства — до или в первый день развития энцефалопатии. Поэтому при подозрении на МПН про- тромбиновый индекс необходимо определять у больных ежедневно, а при появлении энцефалопатии — даже 2 раза в день. В глубокой коме у ряда больных регистрировалось снижение протромбинового индекса до 20—30%, а проконвертина — до 5—12%. В подобной ситуации резко падает активность антигемо- филических факторов. Обычно умеренно снижается уровень фиб- риногена. 93
Активность ХЭ сыворотки крови снижается особенно значительно при подострой и длительно текущей печеночной недостаточности; такое снижение мы регистрировали у 94,3% обследованных. Холестерин сыворотки крови при молниеносной печеночно-кле- точной недостаточности претерпевает те же изменения, что и хо- линэстераза; хотя уменьшение содержания холестерина обнаружено всего у 78,2% обследованных, однако у большинства оно было незначительным. Сложная картина создается при холестатическом синдроме, при котором имеется индукция ферментных систем, про- дуцирующих холестерин; поэтому при развитии холестаза холесте- ринемия часто оказывается недостаточно надежным тестом. То же относится к бета-липопротеидам. Этими тестами нельзя ограничи- ваться для выявления гепатодепрессивного синдрома в тех случаях, когда имеется подозрение на МПН. Альбумин сыворотки крови также является индикатором с боль- шим периодом полураспада. Тем большее значение имеет отчетливое его снижение, что наблюдается, однако, не очень часто. У больных с МПН снижения концентрации мочевины сыворотки крови мы почти никогда не наблюдали. По-видимому, образование мочевины относится к одной из самых устойчивых функций печени. Нарушения углеводного обмена проявляются гипогликемией и встречаются при МПН не очень часто. Факт развития гипогликемии у больных МПН известен давно. Однако с каждым десятилетием ему придается все большее значение. При синдроме Рейя гипогли- кемия наблюдается почти у 50% больных. В последнее десятилетие пристальное внимание привлекает раз- витие гиперлактатемии у больных МПН. Увеличение количества лактата (особенно более 7,2 ммоль/л) существенно ухудшает прогноз у больных МПН. Геморрагический синдром наблюдается у 75—90% умерших от печеночно-клеточной недостаточности. При осмотре больных часто видны подкожные геморрагии, особенно на локтевых сгибах (зона венопункций), голенях, а также в местах, подвергающихся давле- нию. Развитие гепатогенной коагулопатии обусловлено снижением синтеза продуцируемых печенью прокоагулянтов (см. выше), акти- визацией системы фибринолиза, количественными и качественными изменениями тромбоцитов. Таким образом, исследования тестов этой группы имеют реша- ющее значение в распознавании молниеносной печеночной недоста- точности. Более того, диагноз этого вида печеночной недостаточности всегда нуждается в подтверждении. Для этого используют коротко- живущие индикаторы гепатодепрессии и близко примыкающие к ним тесты, выявляющие гипогликемию и гиперлактатемию. Выраженная или нарастающая желтуха, а следовательно, и зна- чительная гипербилирубинемия при МПН являются правилом, от- сутствие желтухи — исключением. В наших наблюдениях среди 59 больных МПН только у 1 отсутствовала заметная гипербилируби- немия (более 34,2 мкмоль/л). Гипербилирубинемия развивается в основном за счет конъюги- 94
рованной формы пигмента. У немногих больных было обнаружено значительное количество неконъюгированного пигмента, что обычно рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом. ' Концентрация общего билирубина чаще составляет 128,2—437,5 мкмоль/л. При определении содержания билирубина в сыворотке крови по Ван ден Бергу показатели до 595 мкмоль/л были большой редкостью. После перехода на метод Ендрассика такие цифры стали встречаться чаще — приблизительно у каждого ЗО-го больного. У больных острым вирусным гепатитом с ранними и особенно поздними формами субмассивных некрозов печени часто наблюда- ется гипераммониемия. При динамическом наблюдении за уровнем аммиака сыворотки крови мы не отметили его корреляции с глубиной и нарастанием комы у больных МПН. В сыворотке крови коматозных больных МПН содержание ряда аминокислот, в первую очередь фенилаланина, триптофана, тиро- зина, метионина, значительно повышено. При быстро развивающейся печеночной недостаточности (осо- бенно при ранней форме молниеносного гепатита) у большинства больных наблюдается значительное повышение активности ами- нотрансфераз и других ферментов — показателей цитолиза. Про- гностически несколько более неблагоприятно повышение активно- сти аспартатаминотрансферазы по сравнению с аланинаминотранс- феразой. Значение других функциональных проб печени определяется главным образом особенностями течения заболеваний печени, на фоне которых развивается МПН. Редкие формы большой печеночной недостаточ- ности. Выделяют энцефалопатию при синдроме Криглера—Найяра (первый тип). Неконъюгированный билирубин, не связанный с аль- бумином, относительно легко проникает через гематоэнцефаличе- ский барьер и оказывается высокотоксичным для головного мозга. При I типе этого синдрома концентрация неконъюгированного би- лирубина в 20—30 раз превышает норму. Конъюгация билирубина отсутствует, билирубина в желчи нет. Именно это вызывает развитие «ядерной желтухи» — энцефалопатии с преимущественным пора- жением подкорковых ядер головного мозга. Синдром Рейя наблюдается в основном у детей, леченных аце- тилсалициловой кислотой по поводу гриппа и ветряной оспы. Ге- нетическая предрасположенность при этом не исключается. В основе развития синдрома, по-видимому, лежит острый жировой гепатоз с преимущественным поражением митохондрий гепатоцитов. Заболе- вание нередко протекает с рвотой, гипогликемией и отеком головного мозга. Наиболее патогномоничный симптом — выраженная гипер- аммониемия. Кроме того, выделяют энцефалопатию при холемии. При дли- тельной холестатической желтухе, чаще подпеченочной, реже внут- рипеченочной, протекающей с полным нарушением оттока желчи, развивается холемия. Обычно при этом сначала появляются ано- 95
рексия и похудание, геморрагическим синдром, а затем — волно- образные нарушения сознания и кома. До последнего времени особенности патогенеза этой формы боль- шой печеночной недостаточности оставались неясными. В настоящее время возникает предположение, что важное значение имеет пре- кращение поступления желчных кислот и, возможно, желчных пиг- ментов в кишечник. Это сопровождается нарушением всасывания жирорастворимых веществ и резкой активизацией бактериальной флоры. В результате этого быстрее всасывается эндотоксин — ли- пополисахарид, продукт грамотрицательных микробов и погибших бактерий. Эндотоксины в высокой концентрации повреждают в пер- вую очередь синусоидальные клетки печени. Повреждение этих клеток резко повышает чувствительность гепатоцитов к эндотоксину. В эксперименте на животных при молниеносном гепатите сначала гибнут синусоидальные клетки, а позднее — гепатоциты [Gut S. R. et al., 1984, и др. ]. Эндотоксин повреждает макрос}: •35 И аги, в результате чего сущест- венно повышается концентрация фактора некроза опухолей (TNF), лизосомальных ферментов, которые и выполняют роль главного медиатора повреждения гепатоцитов. В этом процессе определенную роль играют микроваскулярные тромбозы. Эндотоксин, поступающий из кишечника, вызывает в почках вазоспастический эффект и, таким образом, способствует развитию гепаторенального синдрома. Лечение МПН включает следующие основные элементы. 1. Больного переводят в отделение (палату) интенсивной тера- пии, где можно обеспечить мониторирование жизненно важных функций (включая контроль за концентрацией прокоагулянтов, хо- линэстеразы, глюкозы, билирубина, лактата, натрия, калия, магния, 02, СО? и pH сыворотки крови) и оказание квалифицированной неотложной помощи. Ведение такого больного сложно и трудоемко. Медицинский персонал должен быть к этому хорошо подготовлен. 2. Режим — постельный. Голова больного чуть приподнята, шея свободна от всяких стесняющих повязок и одежд. 3. Поддерживается постоянство электролитного состава крови (используются растворы Рингера и др.). Желательно прекратить назначение диуретиков (исключая осмотические). 4. Поддерживается оптимальное кислотно-щелочное равновесие главным образом путем коррекции соответствующих нарушений гомеостаза. Используются растворы пищевой соды (гидрокарбонат натрия), аскорбиновой кислоты и др. 5. Питание больного, находящегося в коме, осуществляется па- рентерально. При непродолжительной коме назначают главным об- разом 10 и 20% растворы глюкозы с добавлением соответствующих количеств инсулина. Общая калорийность — около 1600 кал. Из рациона больного, находящегося в прекоме, как правило, исключа- ется белок. 6. Проводятся мероприятия, направленные на уменьшение вса- сывания токсичных продуктов из кишечника: очистительная клизма ежедневно, назначение внутрь неомицина по 1 г 4 раза в сутки или 96
канамицина по 0,5 г 4 раза в сутки внутрь или через зонд. В течение нескольких дней можно использовать также метронидазол по 0,2 г 4 раза в сутки [Sherlock Sh., 1989, и др.]. 7. Ингаляция кислорода при гипоксии (РаО2 10 х Ра). 8. Лечение кортикостероидными препаратами оценивается неод- нозначно. Контролируемое лечение не выявляет благоприятных ре- зультатов. Тем не менее в повседневной практике эти препараты применяют при лечении МПН. Средние дозы — 300—800 мг пред- низолона парентерально. Осложнения этого вида терапии: инфекционные процессы, эрозии желудка, острый панкреатит и др. 9. Большое количество относительно новых средств находит не- которое применение, хотя их лечебный эффект не получил доста- точного подтверждения в контролируемых опытах. К этим препа- ратам относятся фибронектин, бромкриптин (антагонист допамино- вых рецепторов), простагландин Е2; интерферон; разветвленные аминокислоты. 10. При наличии отека мозга (см. «лечение синдрома Рейя») осу- ществляют инфузию 0,5—1 г/кг маннитола и гипервентиляцию (ин- тубация трахеи) со снижением РаСО2 до 3,5х Ра (в интервале 5,0— 3,5), а также введение внутривенно маннитола из расчета 0,5—1 г/кг. При отдельных видах МПН лечение существенно отличается от типовых схем. 1 Так, при синдроме Рейя В. A. Shauwitz (1980) основное внимание сосредоточил на борьбе с отеком головного мозга. В дальнейшем эту систему лечения применяли R. Williams (1986) и др. Авторы метода использовали постоянные внутривенные вливания фенобар- битала в дозе 3—10 мг/(кг*24 ч), морфин также внутривенно 0,1 мг/кг каждые 2 ч и дексаметазон 0,2 мг/кг каждые 6 ч. У боль- шинства больных для борьбы с гиперкапнией производят интубацию трахеи и принудительную вентиляцию. Большие дозы барбитуратов снижают внутричерепное давление, вызывая вазоконстрикцию мозговых сосудов и вторичное снижение церебрального метаболизма. Барбитураты предупреждают выход ка- лия из клетки и подавляют активность свободных радикалов. Благодаря такому лечению В. A. Shauwitz и соавт. добились вы- живания 93% заболевших. Следует отметить, что авторы применяли также раствор маннитола, а у ряда больных — прямой черепно- мозговой дренаж с помощью интравентрикулярно введенного кате- тера. Целесообразность применения морфина у этой группы больных некоторые исследователи оспаривают. При отравлении большими дозами парацетамола рекомендуется внутривенно вводить ацетилцистеин из расчета 150 мг/кг в 5% растворе глюкозы (медленно, в течение 15 мин); спустя 4 ч — 50 мг/кг (также в 5% растворе глюкозы); спустя 16 ч — 100 мг/кг [Davis М., 1987, и др.]. При использовании а цетил цистеина внутрь первоначальная доза равна 140 мг/кг, затем — по 70 мг/кг каждые 4 ч, суммарно — 17 таких доз за 68 ч. 97
Другим средством, применяемым при парацетамоловом отравле- нии, является метионин, назначаемый по 2,5 г внутрь каждые 4 ч в течение 16 ч. Лечение отравления большими дозами парацетамола эффективно лишь в тех случаях, когда терапия начата не позднее 10—15 ч от момента приема большой дозы анальгетика. Для лечения отравления бледной поганкой используют главным образом тиоктовую (липоевую) кислоту по 50—100 мг внутривенно (в 5% растворе глюкозы) каждые 6 ч и бензилпенициллин также внутривенно из расчета 250 мг/(кг*сут). Хроническая печеночная недостаточность* Хроническая пече- ночная недостаточность наблюдается в двух основных вариантах — хроническая печеночно-клеточная и хроническая портально-пече- ночная недостаточность. Практически у большинства больных на- блюдаются элементы обоих вариантов недостаточности. Обычно пра- вильнее говорить о преимущественно печеночно-клеточной или пре- имущественно портально-печеночной недостаточности. Хроническая печеночно-клеточная недостаточ- ность. Основы ее развития обсуждались выше. Главная особенность заключена в том, что масса функционирующей печени уменьшается постепенно. Как правило, субмассивных, а тем более массивных некрозов в печени нет. Параллельно идут процессы адаптации ор- ганизма к сниженной функции печени. Но одновременно наблюда- ются противоположно направленные процессы нарушения обмена веществ, связанные с длительным снижением функции печени. Если подобные процессы уравновешены, состояние больного остается от- носительно удовлетворительным. Если же преобладают нарушения обмена веществ, то появляются симптомы большой печеночной не- достаточности. Важным рубежом в процессе декомпенсации, по на- шим наблюдениям, оказывается уменьшение массы печени до 1100 г и менее. Если ее масса еще меньше, то возможно нарушение функции мозга и быстрое развитие энцефалопатии. В таких случаях непос- редственная причина энцефалопатии часто неуловима. При большей массе печени внепеченочные факторы в развитии энцефалопатии проступают совершенно очевидно. Это кровотечения из желудочно- кишечного тракта, бактериальная инфекция (спонтанная бактери- емия, спонтанный бактериальный перитонит, сепсис, пневмония, урогенная инфекция и др.), сосудистые катастрофы (инфаркт мио- карда, мозговой инсульт и др.), а также передозировка салурети- ческих средств. Клиническая картина близка к той, которая наблюдается при МПН. Имеются и различия. У большинства больных не возникает яркой желтухи, нет выраженной тенденции к нарастанию геморра- гического синдрома. Энцефалопатия обычно не имеет тенденции к быстрому прогрессированию. В основном эти формы развиваются у больных с далеко зашед- шими циррозами печени. В отличие от молниеносных форм пече- ночной недостаточности, как правило, резко снижены показатели холинэстеразы, альбумина, а у больных циррозом печени и хрони- 98
ческим активным гепатитом, кроме того, отчетливо повышена кон- центрация гамма-глобулина сыворотки крови. Принципы лечения в основном такие же, как и при МПН. Изредка применяются кортикостероидные препараты. Хроническая портально-печеночная недоста- точность (портосистемная энцефалопатия, шун- товая кома). Непосредственные причины развития энцефало- патии те же, что и при хронической печеночно-клеточной недоста- точности. К ним следует добавить употребление пищи с большим содержанием белка и пищевые токсикоинфекции. Необходимо под- черкнуть, что больной с мощными кавопортальными анастомозами особенно чувствителен к несвежей, бактериально загрязненной пище. Как уже указывалось, в развитии этого вида гепатогенной эн- цефалопатии важнейшую роль играет «отключение», или шунтиро- вание печени. Наряду с уже перечисленными выше индикаторами шунтирова- ния (см. главу 2) важное значение придается эндотоксемии. Правда, до настоящего времени полностью не решен вопрос о влиянии эндотоксина кишечного происхождения на головной мозг. Эндоток- семии кишечного происхождения придается большое значение в развитии гипериммуноглобулинемии сыворотки крсЬи. Наиболее глубоко изучены особенности развития «аммиачной комы». Развитие энцефалопатии с низким содержанием аммиака в сыворотке крови можно объяснить сдвигом кривой его диссоциации под влиянием изменения pH и увеличением содержания неионизи- рованных форм аммиака, легко проникающих через клеточные мем- браны, включая гематоэнцефалический барьер [Capocaccia L. et al., 1988, и др.]. Труднее объяснить наблюдения за больными циррозом печени, у которых значительная гипераммониемия не вызывала развития энцефалопатии. Правда, в этих случаях специально не определялись концентрации неионизированного аммиака. Главное патогенное (при развитии энцефалопатии) свойство аммиака заключается в том, что он нарушает энергетический метаболизм. Гипераммониемия сопро- вождается снижением концентрации глутаминовой кислоты — пе- редатчика нервного импульса — и увеличением количества глута- мина. L. James и соавт. (1979), Н. Herlund и соавт. (1980) и другие исследователи считают, что появление гипераммониемии способст- вует развитию гиперглюкагонемии, а это в свою очередь — вто- ричной гиперинсулинемии. Далее происходит активация процессов распада белка (катаболизм) мышечной ткани. Катаболические про- цессы вызывают большой выброс ароматических аминокислот в кровь. Одновременно гиперинсулинемия стимулирует ассимиляцию аминокислот с разветвленной цепью. Снижение концентрации этих аминокислот способствует нарастанию гипераммониемии. Увеличе- ние концентрации ароматических аминокислот, в первую очередь фенилаланина, тормозит переход тирозина в нормальные нейро- трансмиттеры — допамин и норадреналин. Накопление триптофана ведет к увеличению содержания серо- 99
тонина и к блоку нейротрансмиттеров. Сочетание гипераммониемии и блокады нейротрансмиттеров особенно опасно в отношении раз- вития энцефалопатии. Клинические проявления одной из форм гепатогенной энцефа- лопатии — рецидивирующей гипнаргии — отличаются определенным своеобразием. Обычно при данной форме комы резкого усиления желтухи не наблюдается, а большинство функциональных проб печени не меняется. Из биохимических показателей, используемых в практике, заметно нарастает лишь содержание аммиака в сыво- ротке крови. При осмотре нередко видны признаки, близкие к явлениям паркинсонизма: амимия, более или менее выраженное дрожание рук, хлопающий тремор. Периодически возникают сопо- розные состояния, не достигающие обычно глубокой комы, с потерей ориентировки, оглушенностью, неправильным поведением. При ге- патогенных энцефалопатиях — портально-печеночной недостаточ- ности, болезни Вильсона—Коновалова, синдроме Криглера—Найяра имеются признаки поражения подкорковых ядер головного мозга. Повреждающие агенты, по-видимому, различны: токсичные веще- ства из кишечника, поступающие в общий кровоток, минуя печень, в первом случае, металлопротеиды — во втором, неконъюгированный билирубин — в третьем. Однако общие, пока не известные меха- низмы нарушений «выбирают» одну цель — подкорковые ядра го- ловного мозга. Среди 103 больных циррозом печени, у которых мы наблюдали портально-печеночную недостаточность, можно было выделить. 3 группы. Первая группа — 91 больной с активными, далеко зашедшими формами цирроза. Связь энцефалопатии с заболеванием печени была очевидной. У небольшого числа больных комы повторялись многократно. Сравнительно нетрудно это состояние удавалось кор- ригировать. Вторая группа — 7 больных с наложенными кавопортальными анастомозами. Состояние этих больных было тяжелым главным образом вследствие выраженного паркинсонизма. Один больной даже не мог самостоятельно есть. Кома у больных этой группы хуже поддавалась лечению, чем у больных первой группы. Третья группа — 5 больных со своеобразной гепатогенной эн- цефалопатией (длительность наблюдения 5—20 лет). Все больные страдали циррозом печени и сахарным диабетом, диагностирован- ными задолго до развития комы. У всех больных выявлены асцит и гипераммониемия. В период комы гипергликемия не нарастала; более того, у одного больного мозговые нарушения углублялись при некотором снижении содер- жания глюкозы в сыворотке крови (7,8—8,85 мкмоль/л) и аммиака (57—64 мкмоль/л). При вскрытии в 4 из 5 случаев отмечены лишь умеренные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, но в 3 случаях был резко выражен атеросклероз брюшной части аорты. 100
Больные в период комы напоминали глубоко и спокойно спящих людей. Это позволило охарактеризовать их состояние как гипнаргию, а этот вид печеночной недостаточности — как затяжную рециди- вирующую гепатогенную гипнаргию. Сахарный диабет у всех боль- ных дает основание предполагать, что гипнаргия — вариант амми- ачно-глюкагоновой комы. У всех больных с портально-печеночной недостаточностью эн- цефалопатия развивалась при повышении концентрации аммиака в сыворотке крови более 107 мкмоль/л. Остальные функциональные пробы были изменены различно. Это определялось активностью и стадией цирроза печени. Принципы лечения близки к используемым в лечении МПН. И все же имеются некоторые особенности. Больные должны быть помещены в отделение (палату) интен- сивной терапии; режим — постельный. Необходимо поддерживать постоянство электролитного состава и pH сыворотки крови. Реко- мендуется резкое ограничение употребления белка в пищу (чаще до 20—40 г/сут). Преимущество оказывается растительному белку, так как он является худшим продуцентом аммиака, чем животный белок, в его состав входит меньше метионина и ароматических аминокислот; кроме того, растительный белок облагает большим послабляющим действием, чем животный. При восстановлении фун- кции головного мозга количество белка целесообразно доводить до 60 г/ сут. Применяются также мероприятия по уменьшению всасывания токсичных продуктов из кишечника. Наряду с очистительными клизмами и антибиотиками рекомендуется также лактулоза или лактиол. Прием этих синтетических дисахаридов способствует сни- жению фекального pH, подавлению жизнедеятельности ряда мик- робов, особенно бактериоидов — главных продуцентов аммиака. Лактулозу применяют в смеси с галактозой и лактозой в виде сиропа по 10—30 мл 3 раза в день. Побочные действия — ме- теоризм, понос, боли в кишечнике; препарат противопоказан при сахарном диабете. Выпускается под названием «порталах» и «нор- маза» (Италия). Лактиол — представитель новой генерации искусственных ди- сахаридов (бета-галактозидсорбитол), препарат эффективнее лакту- лозы. Применяется по 10 г 3 раза в день. Из других средств для лечения МПН ранее широко использовали леводопу. Небольшая эффективность и повреждающее желудок дей- ствие ограничили применение этого препарата. Хроническая печеночно-клеточная недостаточ- ность в стадии выраженного об остр е н и я . Выраженное обострение хронической печеночно-клеточной недостаточности на- блюдалось в основном у больных острым алкогольным гепатитом и злокачественными опухолями печени. По патогенезу и клинической картине эта патология близка к МПН, однако субмассивные некрозы печени возникают не всегда. Заболевание развивается на фоне хронического поражения печени. 101
У большинства больных желтуха нерезко выражена; асцит и отеки развиваются намного чаще, чем при МПН. Особенности течения заболевания — см. ниже в разделе «Острый алкогольный гепатит и опухоль печени». Лечение больных острым алкогольным гепатитом такое же, как и больных МПН. Лечение опухолей печени — см. ниже. Хроническая портально-печеночная недоста- точность в стадии выраженного обострения. Такое обострение наиболее часто наблюдается у больных циррозом печени, реже — у больных с опухолями печени. Патогенез и клинические особенности описаны в разделе хро- нической печеночно-портальной недостаточности. Однако при этой патологии имеется некоторое своеобразие процесса. Так, среди боль- ных циррозом печени преобладали больные малоактивными форма- ми, причем первая атака энцефалопатии развертывалась, как пра- вило, на фоне ранее не распознанного цирроза печени. Позднее удавалось выяснить, что кома развилась после употребления обиль- ной белковой пищи, начинающейся пищевой токсикоинфекции или употребления алкоголя. Выявлялись и более редкие причины, такие как злоупотребление бананами или клубникой. Коматозные состо- яния развивались быстро. Часть больных были подобраны на улице бригадами «скорой помощи» в бессознательном состоянии. На первом этапе медицинского наблюдения возникали диагностические сомне- ния в отношении возможности острых сосудистых нарушений и опухоли головного мозга. Нередко больных госпитализировали вна- чале в неврологическое отделение. Несоответствие выраженности общемозговых явлений (кома) и скудной очаговой симптоматики заставляло усомниться в правильности первоначального диагноза. Субиктеричность склер, уплотнение печени, нередко небольшой асцит и спленомегалия были показаниями для исследования функ- циональных проб печени. У большинства больных выявлялись умеренные гипераминотранс- фераземия и гипербилирубинемия, отчетливая гипергаммаглобули- немия и снижение протромбинового индекса и содержания холин- эстеразы в сыворотке крови. Тщательный анализ лабораторных и клинических данных позволял выявить картину цирроза печени и расценить энцефалопатию как гепатогенную. Лечение такое же, как при хронической портально-печеночной недостаточности (см. выше). Сочетанные формы большой печеночной недо- статочности. К сочетанным формам относятся заболевания, при которых большая печеночная недостаточность сочетается с недоста- точностью функций других органов (почки, поджелудочная железа) либо возникает на фоне тяжелых поражений других органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой. Недостаточность функций «шоковой пече- н и». Функционирование печени зависит от адекватности крово- снабжения. Различают три вида «шоковой печени»: 1) относительно изолиро- 102
ванное поражение печени; 2) сочетанное поражение печени и почек; 3) сочетанное поражение печени, почек и поджелудочной железы. Остановимся на относительно изолированных поражениях печени. Клиническая картина недостаточности функций «шоковой пече- ни» довольно скудна. На первый план выступает многообразная симптоматика шока. Можно отметить некоторые характерные осо- бенности «шоковой печени». Во-первых, нередко наблюдается не- соответствие тяжести состояния больного относительно удовлетво- рительному периферическому кровообращению: пульс лучше, а ар- териальное давление выше, чем можно было бы ожидать («необъ- яснимая» торпидность шока). Во-вторых, более выражены, а иногда более длительны нарушения сознания. В случаях с летальным ис- ходом у больных за 16—18 ч до смерти развивается сопорозное состояние, а за 6—8 ч — глубокая кома II—III стадии. Даже в этих наиболее тяжелых случаях болезни нарушения сознания как бы опережают падение пульса. Все другие признаки: субиктеричность склер, иногда легкую желтуху, увеличение печени, нередкие тош- ноту и рвоту — трудно выделить из клинической картины собственно шока. Лабораторная характеристика недостаточности функций «шоко- вой печени» скудная. В легких случаях отмечаются умеренная ги- пербилирубинемия (до 23,7—59,9 мкмоль/л) за счет неконъюгиро- ванного билирубина, в более тяжелых — за счет приблизительно равных количеств конъюгированного и неконъюгированного били- рубина. Иногда развивается достаточно яркая желтуха с гиперби- лирубинемией (85,5—119,7 мкмоль/л). Наблюдается гиперуробили- нурия. При инфаркте миокарда повышение активности аминотранс- фераз сохраняется и после снижения активности креатининфосфо- киназы, т. е. имеются основания предполагать печеночное проис- хождение затяжной гиперферментемии. Умеренно и непостоянно повышена активность ГГТФ и ЩФ. Постоянно и значительно (в 5—10 раз и более по сравнению с нормой) повышена активность ГлДГ, что делает этот фермент диагностически ценным в распоз- навании центридольковых некрозов печени. Содержание аммиака в сыворотке крови умеренно повышено (89,2—103,6 мкмоль/л), но при тяжелых шоковых состояних мы наблюдали увеличение этого показателя до 143—212,2 мкмоль/л. Если шоковое состояние затягивается (например, при ожогах, травме печени, инфаркте миокарда и т. д.), то отмечается заметное снижение активности холинэстеразы, протромбинового индекса, осо- бенно концентрации холестерина, на электрофореграмме появляются белковые сдвиги в виде гипоальбуминемии и гиперальфа-глобули- немии (в частности, нарастает фракция альфа-2-глобулина). Ха- рактерно также значительное снижение показателя сулемовой пробы через 5—15 дней после шока. Для функциональной недостаточности «шоковой печени» типич- ны высокая активность ГлДГ в остром периоде, увеличение кон- центрации холестерина и снижение показателя сулемовой пробы в подостром периоде. 103
В лечении главную роль играет рациональная терапия основного заболевания. Особое внимание уделяется мероприятиям по стаби- лизации электролитного состава и pH сыворотки крови, а также содержанию глюкозы и насыщению кислородом крови. Печеночно-электролитная (минеральная) недостаточность, мине- ральная, или псевдопеченочная «фальшивая», кома [Kalk Н., 1958] не является специфичной для заболевания печени. Вследствие рез- кого нарушения электролитного состава крови кома возникает при заболеваниях печени особенно часто, так как церебротоксическое действие электролитных нарушений потенцируется снижением фун- кции печени. Наряду с этим электролитные нарушения часто воз- никают при поражениях печени и могут вызывать кому. При печеночно-электролитной недостаточности отсутствует или слабо выражен «печеночный запах» изо рта; периода возбуждения обычно нет, мало изменены функциональные пробы печени по сравнению с исходными данными. Содержание калия в сыворотке крови обычно снижено до 2,9—1,8 мкмоль/л. Значительно выражены тахикардия, гипотония. Довольно типичны электрокардиографиче- ские данные — удлинение интервалов Q—Т и особенно 5—/. Во время гипокалиемической комы исподволь может развиться парез кишечника. Нередко он распознается лишь в период развития непроходимости кишечника, когда возникает вопрос об оперативном вмешательстве, которое часто заканчивается неблагоприятно. На- рушение сознания соответствует I или реже II стадии комы. Сочетанное поражение печени и почек выявляется достаточно часто (печеночно-почечная недостаточность). Одновременное пора- жение обоих органов наблюдается при лептоспирозе, желтой лихо- радке, синдроме Рейя и др., а также при ряде других заболеваний (саркоидоз, амилоидоз, эклампсия). При первичном билиарном циррозе на фоне иммунокомплексной патологии иногда наблюдается гломерулонефрит. У вирусоносителей гепатита В, а иногда и в острой стадии этой болезни развивается мембранозный гломерулонефрит. Кроме того, может также развиться нодозный периартериит, а также системная красная волчанка, ко- торые протекают нередко с одновременным поражением почек. У больных сепсисом, при гиповолемии или диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром) наряду с поражением печени развивается острая канальцево-интерстициальная нефропа- тия [Ring-Larsen U., 1986, и др.]. В практике гепатолога это за- болевание играет важную роль при решении вопроса об оперативном лечении больного с обтурационной желтухой. Тем не менее в боль- шинстве случаев адекватная гидратация и терапия антибиотиками позволяют избежать развития этой формы нефропатии в послеопе- рационном периоде. Карцинома почек может вызвать развитие распространенных и фокальных стеатозов, а также фокальных некрозов печени. Они исчезают после удаления опухоли почек. Почти у трети больных с прогрессирующими хроническими за- болеваниями печени нарушается ацидофикация мочи. У большин- 104
ства из них она протекает со скудными клиническими симптомами и лишь изредка с почечной недостаточностью. Все эти сочетанные поражения печени и почек Conn (1973) обозначил как «псевдопеченочно-почечный синдром», подчеркивая свое сомнение о прямой роли печени в развитии поражения почек при перечисленных заболеваниях и состояниях. В противовес вы- шеупомянутым печеночно-почечным поражениям выступает так на - зываемая печеночная нефропатия. Эта форма нефропатии описана давно [Hecker R., Sherlock Sh., 1956]. Авторы отмечали развитие почечной недостаточности и элек- тролитного дисбаланса на фоне печеночной недостаточности. Многолетние исследования [Epstein М. et al., 1970; Ring-Larsen H., 1986, и др, ] дают основание охарактеризовать это заболевание. Обычно речь идет об активном циррозе печени или вирусном или лекарственном поражении печени с развитием острой пеленоч- ной недостаточности. На фоне большой печеночной недостаточности происходят зна- чительные изменения системного кровообращения. Повышение со- держания в сыворотке крови тирамина, тирозина и октопамина подавляет оксидативный метаболизм и вызывает периферическую вазодилатацию. Эти изменения особенно выражены при холемии. Одновременно увеличиваются концентрации плазменных тром- боксанов В2 и А2 и падает синтез вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgE2, Pgl2), возможно, играющих важную роль в развитии печеночной нефропатии [Zisper Р., et al., 1983, и др.]. Повышается концентрация вазоактивных интестинальных пеп- тидов. Повышение количества субстанции Р (сосудорасширяющий фактор) сочетается с повышением концентраций норадреналина и адреналина. Таким образом, глубокое нарушение функций печени ведет к нарушению метаболизма эндогенных и экзогенных вазодилататор- ных и вазоконстрикторных субстанций, что и определяет кардио- васкулярные изменения, характерные для тяжелых заболеваний печени [Bihari J. et al., 1986, и др.]. Эти изменения в большинстве случаев заключаются в увеличении объема плазмы крови, минутного и ударного объема. Периферическое сопротивление снижено. Артериальное давление, как правило, не- сколько снижено по сравнению с обычным для данного индивидуума. На фоне этих нарушений общего кровообращения развивается ре- нальная вазоконстрикция. Снижается перфузия почек, особенно ее кортикальных отделов, тогда как кровоснабжение медуллярных от- делов сохраняется. Таким путем развивается печеночная нефропатия. Для этого забо- левания характерно снижение клубочковой фильтрации при сохранен- ной функции канальцев. Специфических морфологических измене- ний почек не регистрируется. Почки от подобных больных можно ис- пользовать для пересадок при условии, что реципиент не имеет забо- леваний печени. Этот факт любил подчеркивать Е. М. Тареев. 105
При обследовании больного с печеночной нефропатией выявля- ются гипонатриемия, снижение экскреции натрия, повышение ос- молярности мочи, содержания креатинина и мочевины сыворотки крови. В терминальной стадии заболевания развиваются олигурия, ацидоз, гиперкалиемия. В целом в терминальной стадии цирроза печени, а также при МПН у 50—70% больных одновременно выявляется почечная не- достаточность. Среди причин почечной недостаточности в первую очередь необходимо отметить печеночную нефропатию. За ней сле- дует острая тубулоинтерстициальная нефропатия, встречающаяся в 2—3 раза реже. Приводим их дифференциально-диагностические признаки (табл. 4). Лечение малоэффективно. Главные усилия следует направить на предотвращение развитие печеночной нефропатии: исключение не- фротоксических лекарств, нестероидных противовоспалительных средств, борьба с желудочно-кишечными кровотечениями, сепсисом, артериальной гипотензией, рвотой, диареей. Таблица 4. Дифференциально-диагностические признаки печеночной нефро- патии (I) и острой тубулоинтерстициальной нефропатии (II) [Ring-Larsen Н., 1986] * Клинический признак I II Начало Постепенное Острое Концентрация натрия в моче 10 мЕ/л 50—70 мЕ/л Мочеплазменный коэффициент креатинина Более 10 Менее 10 Осмолярность мочи Более 1010 Около 1010 Цилиндрурия Редко Часто В качестве лечебных средств рекомендуются коррекция объема плазмы, переливания альбумина, реинфузия асцитической жидко- сти. При МПН применяется также гемодиализ. Мы наблюдали 21 больного с печеночно-почечно-панкреатиче- ской недостаточностью; у 6 больных эта патология развилась вслед- ствие инфаркта миокарда, у 6 — ожоговой травмы, у 5 — после тяжелых операций, у 4 — в результате других заболеваний. Только у 6 из 21 больного ранее наблюдалось легкое течение сахарного диабета. В происхождении печеночно-почечно-панкреатической недоста- точности наряду с факторами, рассмотренными в разделе о пече- ночной нефропатии, большую роль играют колебания осмотического давления плазмы крови. У больных с клинической картиной, близкой к симптоматике такой недостаточности, страдающих инфарктом мио- карда, осмолярность сыворотки крови равна 462—393 мосмоль/л (норма 290—310 мосмоль/л). При необычно высокой гипергликемии (78—83 ммоль/л) явный кетоацидоз отсутствовал. Главная роль принадлежит выраженному повреждению клеток печени, которые 106
перестают производить кетоновые тела. Частой причиной резкого снижения функции печени является гипоксия, а также эксикоз. Клиническая картина и функциональные характеристики печени близки к таковым при «шоковой печени». Довольно однотипные сдвиги показателей и гепатодепрессии сочетаются с отчетливым повышением содержания азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. У большинства больных повышена активность амилазы сы- воротки крови. Совершенно необычны нарушения углеводного обмена (табл. 5). Таблица 5. Гипергликемия и глюкозурия при рахтичных формах печеночно- почечно-панкреатической недостаточности Этиологический фактор Гипергликемия Глюкозурия Инфаркт миокарда (кардио- генный шок) Операционная травма Ожоговая болезнь (болевой шок + интоксикация) Резко выражена (19,5—78 ммоль/л) Умеренно выражена (8,3— 13,9 ммоль/л) То же Умеренная (1—4%) Непостоянная, очень уме- ренная Резко выражена — макро- глюкозурия до 120—350 г/л При морфологическом исследовании поджелудочной железы от- мечается выраженный отек (серозный панкреатит) со значительными изменениями клеток лангергансовых островков. Основное внимание при лечении этой формы должно быть на- правлено на терапию основного заболевания. Кроме того, важна коррекция гиперосмолярных состояний и гипергликемий. В заключение следует отметить, что выделение различных форм большой печеночной недостаточности открывает путь к дифферен- цированной терапии. Такой подход позволяет снизить летальность при различных видах печеночной комы. 3.4. ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Портальная гипертензия — повышение давления в бассейне во- ротной вены, вызванное нарушением кровотока различного проис- хождения и локализации: в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. В соответствии с локализацией препятствия току портальной крови выделяют внутрипеченочную с препятствием на уровне внут- рипеченочных разветвлений и внепеченочную формы. Последняя делится на подпеченочную форму, при которой препятствие лока- лизуется в стволе воротной вены или ее крупных ветвях, и надпе- ченочную, обусловленную нарушением оттока на уровне печеночных вен или нижней полой вены проксимальнее места впадения в нее печеночных вен. Использование катетеризации печеночной вены дает представ- ление о заклиненном печеночном венозном давлении (ЗПВД). Для 107
определения ЗПВД сердечный катетер проводят через локтевую вену в одну из печеночных вен до упора (до заклинивания) в небольшой внутрипеченочной вене. Следовательно, давление, изме- ренное с помощью катетера, равняется давлению в сосудах прокси- мальнее зоны стаза. Портальное венозное давление определяется при катетеризации или пункции основного ствола воротной вены и наряду с внутри- селезеночным давлением отражает давление в пресинусоидальных разветвлениях воротной вены. У здоровых людей градиент между ЗПВД и портальным венозным давлением составляет 1—4 мм рт. ст. Нормальное портальное венозное давление 5—10 мм рт. ст. или 70—140 мм вод. ст. Однако на практике у больных с портальным давлением ниже 200—220 мм вод. ст. клинических проявлений портальной гипертензии нет. При давлении, превышающем 300 мм вод. ст., появляются признаки портальной гипертензии, связанной с интенсивной коллатеральной циркуляцией. Особенно опасно по- явление анастомозов, переводящих портальную кровь через непар- ную вену и левую коронарную вену желудка в тонкостенные под- слизистые венозные сплетения нижней трети пищевода и кардиаль- ного отдела желудка. Анастомозы между системами воротной и нижней полой вены образуются в передней брюшной стенке, вокруг прямой кишки и между селезенкой и левой печеночной венами. Патогенез портальной гипертензии. Величина давления в сосу- дистой системе прямо пропорциональна кровотоку и резистентности этой сосудистой системы. Портальная гипертензия является следст- вием увеличения портального венозного кровотока или повышения резистентности в портальных или печеночных венах. Увеличение кровотока в портальных венах — не главная причина портальной гипертензии. Нарушению оттока крови из печени всегда способствует и повышенная резистентность. Вследствие этих причин приток крови в печень превышает отток еще до значительного повышения давления в синусоидах. В эксперименте трудно вызвать портальную гипертензию только путем увеличения портовенозного кровотока. Повышение портального венозного кровотока всегда раз- вивается на фоне повышенной резистентности внутрипеченочных сосудов. Повышение портального кровотока определяет тяжесть пор- тальной гипертензии при циррозах. Портальные коллатерали спо- собствуют уменьшению сосудистой резистентности и тем самым приводят к снижению портального давления. Однако описаны на- блюдения, в которых, несмотря на развитие значительных колла- тералей, давление не уменьшалось ни в портальной системе, ни в коллатералях. При наличии коллатералей у больных циррозом печени порталь- ный венозный кровоток не отражает венозный приток, так как большое количество крови поступает в коллатерали. Поэтому пор- тальный венозный кровоток у таких больных может быть нормаль- ным или даже уменьшенным. И тем не менее роль гипердинами- ческой циркуляции в развитии портальной гипертензии очень важна. Некоторые исследователи предполагают, что внутренние органы 108
воспроизводят гуморальные эффекты, ответственные за гипердина- мическую циркуляцию в портальной системе. Увеличение резистентности сосудов —самая частая причина портальной гипертензии. Портальная венозная система не имеет клапанов, и любые структурные изменения вызывают повы- шение давления. Такие заболевания, как цирроз печени, констрик- тивный перикардит, тромбоз селезеночной вены, вызывают порталь- ную гипертензию, несмотря на различия в патогенезе и клинических проявлениях. Ранее исследователи предполагали, что у больных циррозом печени резистентность повышается на постсинусоидальном уровне. В последнее время установлено, что при циррозе печени может нарастать сопротивление току крови в различных отделах внутри- печеночного сосудистого русла. При вирусных циррозах печени преобладает пресинусоидальная обструкция; в этих случаях пор- тальное венозное давление преобладает над ЗПВД. У больных алкогольным циррозом выявлено, что уровень ЗПВД и портального венозного давления может быть одинаковым. В этих случаях резистентность сосудов печени кровотоку возникает внутри синусоидов, поэтому не происходит спада давления за счет колла- тералей. Классификация заболеваний, вызывающих портальную гипер- тензию. Эта классификация основывается на градиенте между ЗПВД и портальным венозным давлением. Выделяют пресинусоидальную, синусоидальную и постсинусоидальную формы портальной гипер- тензии [Groszmann R. L, 1988; Boyer Т. D., 1990]. Пресинусоидальная форма характеризуется нормаль- ным или сниженным ЗПВД (меньше портального давления). При синусоидальной форме ЗП ВД выше или равняется портальному давлению. При постсинусоидальной форме обструкция кро- вотоку расположена дистальнее синусоидов, на уровне печеночных вен, сердца. ЗПВД резко повышено, а портальное давление суще- ственно не изменено. Трудности разделения заключаются в том, что при одном и том же заболевании формы портальной гипертензии могут быть различ- ными. Например, при циррозах печени неалкогольной этиологии в 43% случаев портальное венозное давление превышает ЗПВД, т. е. имеется пресинусоидальная форма портальной гипертензии. В то же время алкогольные циррозы характеризуются синусоидальной или постсинусоидальной обструкцией портального кровотока. В классификации выделяются заболевания с обструктивным по- ражением сосудов. В патогенезе портальной гипертензии главная роль отводится повышенной резистентности сосудов, менее сущест- венно повышение портального кровотока. Заболевания и синдромы, при которых в развитии портальной гипертензии основное значение имеет увеличение портального венозного кровотока, группируются отдельно. Ниже приведены причины портальной гипертензии. Звез- дочкой отмечены состояния, при которых ЗПВД может быть меньше портального давления. 109
I. Увеличенный портальный венозный кровоток Артериовенозная фистула Спленомегалия, не связанная с заболеваниями печени II. Тромбоз или окклюзия портальных или селезеночных вен IIL Заболевания печени Острые Алкогольный гепатит Алкогольная жировая печень Фульминантный вирусный гепатит Хронические Алкогольные заболевания печени Хронический активный гепатит* Первичный билиарный цирроз* Болезнь Вильсона-Коновалова* Вирусный цирроз печени Гемохроматоз Недостаточность at -антитрипсина Криптогенный цирроз Кистозный фиброз Идиопатическая портальная гипертензия* Заболевания печени, вызванные мышьяком, винилхлоридом, солями меди* Врожденный фиброз печени* Шистосомоз* Саркоидоз* Метастатическая карцинома IV. Заболевания печеночных венул и вен и нижней полой вены Веноокклюзионная болезнь Тромбоз печеночных вен Тромбоз нижней полой вены Дефекты развития нижней полой вены V. Заболевания сердца Кардиомиопатия Заболевания сердца с поражением клапанов Констриктивный перикардит 3.4.1. Причины портальной гипертензии Артериовенозные фистулы могут быть печеночными и внепече- ночными. Врожденные артериовенозные фистулы развиваются при синдроме Рандю—Ослера—Вебера; приобретенные — вследствие травмы, биопсии печени, аневризмы печеночной артерии, а также сопутствуют гепатоцеллюлярной карциноме. Клиническая картина у 30% больных характеризуется преимущественно абдоминальными болями; могут быть признаки сердечной недостаточности. Увеличе- ние портального кровотока развивается вследствие того, что скорость притока крови превосходит отток. Определенное значение имеет при этом повышенная резистентность сосудов. Наложение лигатуры на фистулу не избавляет больных от портальной гипертензии. Симптомы подпеченочной портальной гипертензии развиваются при внепеченочной обструкции ствола воротной или селезеночной вены, а также при гигантской спленомегалии у больных с миело- пролиферативными заболеваниями. Тромбоз селезеночной вены может быть обусловлен опухолями (35%), панкреатитом (11%), псевдокистами (5,6%), инфекциями (5,6%), различными другими причинами (5,6%) и неизвестными факторами (29,6%). ПО
В клинической картине чаще наблюдаются желудочные кровогс - чения, реже кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Тромбоз воротной вены встречается у детей, особенно при пу- почном сепсисе. У взрослых тромбоз портальной вены вызывают травма живота, панкреатит, перитонит, портокавальное шунтиро- вание, спленэктомия, состояние гиперкоагуляции, беременность, ми- елофиброз. Частота тромбоза портальных вен у больных циррозом составляет 0,6% в то время как у 25% больных с портальным тромбозом обнаруживают цирроз печени. Если больные циррозом печени подвергаются пленэктомии, частота тромбоза портальной вены увеличивается до 22%. Тромбоз портальной вены проявляется кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, асцитом и нередко — спленомегалией. Диагноз тромбоза портальных вен ставят при нормальной мор4 логической картине печени. Спленомегалия является одним из симптомов портальной гипер- тензии при полицитемии, миелофиброзе, болезни Гоше, лейкозе, лим- фоме, миелоидной метаплазии. Портальная гипертензия проявляется асцитом или кровотечением в зависимости от основного заболевания. ЗПВД повышено или нормально; это позволяет предположить повреждение печени, сопровождающееся портальной гипертензией. Включается механизм повышения резистентности сосудов печени; удаление селезенки в этих случаях не дает эффекта. 3.4.2. Особенности портальной гипертензии при заболеваниях печени Заболевания печени неалкогольной этиологии (ХАГ, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона—Коновалова). Локализация ре- зистентности сосудов печени кровотоку очень варьирует. Так, у боль- ных с первичным билиарным циррозом развивается пресинусоидаль- ная блокада в ранней стадии заболевания, а в последующем — постси- нусоидальная. У больных ХАГ также имеются признаки пресинусои- дальной обструкции. Тот факт, что ЗПВД может быть в норме при повышенном портальном венозном давлении, ограничивает возмож- ности разграничения хронического активного и персистирующего ге- патита на основании измерения этих показателей [Redeker А., 1978 ]. Метастатическая карцинома печени. Развитие асцита у больных с метастатической карциномой печени связано с распространением метастазов в перипортальную область. Это самая частая причина асцита, но он может быть вызван и портальной гипертензией; варикозное расширение вен пищевода формируется очень редко. Печеночные метастазы могут вызвать портальную гипертензию вто- рично за счет метастатической эмболизации портальных венул или вследствие замены большей части печени опухолевой тканью. Алкогольные поражения печени. При алкогольных поражениях, в частности при остром алкогольном гепатите, наибольшие изменения развиваются в III зоне дольки Раппопорта вблизи терминальных пе- ченочных венул и включают не только некроз печеночных клеток, но и склероз и облитерацию терминальных печеночных венул [Мансу- 111
ровХ. X.. Мироджов Г. К., 1988 ]. Гемодинамические последствия этих поражений такие же, как у пациентов с окклюзией печеночных вен. Если облитерация печеночных вен достаточно выражена, то порталь- ная гипертензия с асцитом развивается без цирроза печени. Регрессия острого алкогольного гепатита может сопровождаться исчезновением портальной гипертензии. Однако если портальной гипертензии сопу- ствует значительный фиброз, то она необратима. У больных с острым алкогольным гепатитом ЗПВД выше, чем портальное венозное давле- ние. У большинства больных с алкогольными поражениями печени ЗПВД равняется портальному венозному давлению. Идиопатическая портальная гипертензия — редкое заболевание, проявляющееся портальной гипертензией и спленомегалией без об- струкции портальных вен и без изменения внепеченочной сосудистой сети, а также без симптомов выраженного поражения печени. Этот синдром впервые описан С. Banti в 1882 г. Другое название болезни — нецирротический портальный фиброз. Патогенез пор- тальной гипертензии неизвестен. Основные клинические проявления болезни у большинства па- циентов — спленомегалия и желудочные кровотечения. Несмотря на незначительные изменения печени, развивается асцит. Печеноч- ные пробы или в норме, или незначительно изменены. Печеночная недостаточность развивается лишь на поздней стадии. Прогноз хо- роший, у 50% больных выживаемость 25 лет и более от начала заболевания. Патологоанатомическая характеристика очень вариа- бельна, лишь в отдельных случаях гистологически выявляют средней степени выраженности перипортальный фиброз, коллаген в про- странстве Диссе, флебосклероз портальных вен; при длительном заболевании обнаруживаются фиброзные тяжи в печени. Диагноз идиопатической портальной гипертензии ставят, если выражена портальная гипертензия без гистологических изменений в пунктатах печени или имеется картина перипортального фиброза. При этом для квалифицированного заключения в гистологическом препарате биоптата обязательно должны обнаруживаться портальные тракты. Селективная ангиография проводится для исключения пор- тального или селезеночного тромбоза, а измерение ЗПВД подтвер- ждает диагноз. Этот показатель в норме или незначительно повышен, при этом портальное венозное давление всегда выше. Идиопатическая портальная гипертензия может развиваться у больных системной склеродермией, аутоиммунной гемолитической анемией, с зобом Хашимото, хроническим нефритом. Портальная гипертензия, вызванная воздействием мышьяка, ви- нилхлорида, меди. Многие случаи идиопатической портальной ги- пертензии являются результатом воздействия различных внешних токсинов. Известна связь между портальной гипертензией и при- менением мышьяка. Винилхлорид является причиной перипорталь- ного фиброза и коллагеновых депозитов в пространстве Диссе. Раз- вивается синдром идиопатической портальной гипертензии. Соли меди вызывают пресинусоидальную портальную гипертензию. Врожденный фиброз печени — самая частая причина портальной 112
гипертензии у детей, при этом больные редко доживают до взрослого возраста. Патологические изменения обнаруживаются в «портальной триаде». Выявляют разрастание фиброзной ткани в портальных про- странствах с пролиферирующими в ней желчными канальцами, развитие лобулярной архитектоники при отсутствии признаков цир- роза. Заболевание часто сочетается с дефектами развития почек. Клиническими проявлениями служат гепатомегалия с симптомами портальной гипертензии, спленомегалия с гиперспленизмом и по- вторными кровотечениями из расширенных вен пищевода. Функ- циональные пробы печени не изменены, лишь иногда отмечается повышение активности ЩФ. Шистосомоз. Яйца паразита попадают в портальные вены и венулы и вызывают их обструкцию, развитие фиброза и пресину- соидальную портальную гипертензию. ЗПВД в норме или немного повышено по сравнению с портальным венозным давлением. Однако у больных ЗПВД может быть повышено значительно; в этих случаях обнаруживают прогрессирующий фиброз и синусоидальную порталь- ную гипертензию. Саркоидоз. При саркоидозе тяжелые поражения печени наблю- даются редко. В отдельных случаях развивается пресинусоидальная портальная гипертензия. При средней тяжести портальной гипер- тензии ЗПВД в норме, но при значительной давности процесса оно может быть повышено. Узелковая регенераторная гиперплазия печени — диффузная или очаговая трансформация печеночной паренхимы в узелки, со- стоящие из пролиферирующих гипертрофированных гепатоцитов, не окруженных фиброзной тканью. Отсутствие фиброза -- диффе- ренциальный признак, отличающий узелковую гиперплазию от цир- роза. Причина гиперплазии неясна; большинство пациентов страдают другими тяжелыми хроническими процессами — ревматоидным ар- тритом, синдромом Фелти, системными заболеваниями крови (мие- лопролиферативные, злокачественные лимфомы, множественная ми- елома и другие моноклональные гаммапатии, полицитемия), а также хроническим гломерулонефритом, подострым бактериальным эндо- кардитом, раком внутренних органов. Печень незначительно уве- личена, нормальной или нерезко уплотненной консистенции, часто с мелкозернистой поверхностью. Заболевание диагностируется при появлении асцита, спленомегалии, кровотечений из варикозио-рас- ширенных вен пищевода и желудка. Функциональные пробы печени не изменены или нерезко повышена активность щелочной фосфа- тазы. Портальная гипертензия носит пресинусоидальный характер: ЗПВД в норме или незначительно повышено, портальное венозное давление резко повышено. Патогенез портальной гипертензии нея- сен, но предполагают, что важными факторами являются компрессия портальных вен и увеличение селезеночного кровотока. Фокальная узелковая гиперплазия — редкое заболевание неиз- вестной этиологии. В недавних исследованиях обнаружена гипопла- зия главного ствола воротной вены. Узелки диаметром от 0,2 до 8 см локализуются у ворот печени и могут занимать до 2/з печени. 5—44 113
Выраженность фиброза минимальная, кроме центральной части са- мих узелков. Узелки надавливают на нормальную ткань печени и способствуют развитию пресинусоидальной портальной гипертензии. Функциональные пробы печени изменены минимально. Надпеченочная форма портальной гипертензии связана с бло- кадой венозного оттока из печени. Этиологическими факторами являются заболевания печеночных вен и венул и нижней полой вены: синдром Бадда—Киари, компрессия или обструкция печеноч- ных вен и веноокклюзионная болезнь печени. Подробно эти забо- левания рассмотрены в соответствующей главе. Особенностью по- стпеченочной формы является тяжелое клиническое течение: раннее развитие асцита, не поддающегося диуретической терапии и сопро- вождающегося болями в области печени, значительной гепатомегалией при относительно небольшом увеличении селезенки. Причиной этой формы портальной гипертензии могут служить заболевания сердца. Диагностика. Внутрипеченочная форма портальной гипертензии встречается в 85—90% наблюдений, подпеченочная — в 10—12%, надпеченочная — в 3—4%. В начальной стадии портальная гипертензия клинически не про- является или сопровождается неспецифическими симптомами: взду- тием живота, наклонностью к диарее, тошнотой. Функциональное состояние печени может оставаться неизмененным даже при резко выраженной портальной гипертензии. Стадия начальной декомпен- сации портальной гипертензии сопровождается умеренным варикоз- ным расширением вен нижней трети пищевода. Стадия декомпен- сированной, осложненной портальной гипертензии характеризуется резко выраженным варикозным расширением вен нижних 2/з пи- щевода, свода и кардиального отдела желудка с возможными пи- щеводно-желудочными кровотечениями, развитием асцита, порто- кавальной энцефалопатии. Э з оф а гог а с тр од уоденоскопия является обязательным методом обследования больных с подозрением на портальную ги- пертензию, так как варикозное расширение вен пищевода наблю- дается при огромном большинстве клинически выраженных форм данного синдрома. Вне периода кровотечения расширенные вены пищевода определяются в виде извилистых выбуханий слизистой оболочки. Следует отметить, что голубоватая окраска их наблюда- ется далеко не всегда. Расширенные вены могут иметь различные размеры и занимать ограниченную зону поверхности слизистой обо- лочки или же практически полностью заполнять просвет пищевода, распространяясь до его средней трети. Принято выделять три степени расширения вен пищевода [Шерцингер А. Г. и др., 1983 ]: I степень — диаметр вен от 2 до 3 мм, II — от 3 до 5 мм, III — более 5 мм. Примерно у 2/з больных с расширенными венами пищевода отмечается также отчетливое расширение вен проксимальной части желудка. Однако за счет более выраженного подслизистого слоя значительное расширение подслизистых желудочных вен встречается нечасто. Кроме того, наиболее крупные вены желудка располагаются субсерозно и поэтому не пролабируют в его просвет. 114
Особенно важная роль отводится эндоскопии при кровотечении из верхних отделов пищеварительного тракта. Следует учитывать, что у 30—-45% больных с портальной гипертензией источником кровотечения могут быть острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дуоденит, синдром Маллори—Вейсса, различные новообразования. Эндоскопическая диагностика профузных кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода представляет значительные трудности и требует боль- шого опыта и мастерства исследователя. Источником кровотечения может быть одна или несколько поврежденных вен. Почти у каждого четвертого больного наблюдается кровотечение из расширенных вен желудка, особенно часто у детей. Аноскопия и ректоскопия позволяют выявить геморроидальные узлы, хотя диагностическая ценность этих методов исследования не так велика, как эзофагогастродуоденоскопия. Визуализация портальных в е н . УЗИ представляет со- бой самый простой метод диагностики портальной гипертензии, основывающийся на увеличении диаметра воротной вены и недо- статочном расширении верхней брыжеечной и селезеночной вен на вдохе. Однако расширение диаметра сосудов было обнаружено менее чем у половины больных с портальной гипертензией, что указывает на ограниченные возможности УЗИ в выявлении портальной гипер- тензии на основании расширения диаметра портальных сосудов. Метод УЗИ информативен для выявления тромбоза портальной вены и ее разветвлений. Визуализация портальных вен осуществляется с помощью ка- тетеризации пупочной вены, спленопортографии, целиакографии (артериальная портография), транспеченочной катетеризации пор- тальных вен. Спленопортография — широко применявшийся метод исследования. Однако в ряде случаев она осложняется кровотече- нием из сосудов селезенки, а также дает феномен ложного тром- боза воротной вены из-за ускользания контрастного вещества через развитые коллатерали. В последнее время предпочитают делать висцеральную ангиографию. Большой информативностью обладают селективная гепатовенография и кавография, имеющие решающее значение в распознавании синдрома Бадда—Киари. Визуализация портальных вен с помощью катетера, вводимого в пупочную ве- ну, —- идеальный, но достаточно сложный метод, поэтому он осуществляется только в специальных центрах. Метод высокоин- формативен в выявлении тромбоза портальной вены и ее ветвей. Для транспеченочной катетеризации портальных вен ригидная игла вводится в паренхиму печени, и нормальные вены визуализиру- ются. Измерение давления в портальных венах произ- водится путем определения внутриселезеночного давления или при катетеризации печеночных вен и воротной вены. Прямое чреспе- ченочное венозное давление измеряется при непосредственном по- падании иглы и в печеночную, и в портальную вену; таким образом определяется портально-печеночный градиент. Эти показатели осо- 5* 115
бенно важны при пресинусоидальной портальной гипертензии и тромбозе печеночных вен. Измерение давления в варикозных венах и кро- вотока производится во время эндоскопического исследования, когда игла вводится в варикозно-расширенные узлы. Достигнутое давление пропорционально портальному давлению. Радионуклидные исследования. Сложность прямого измерения портального давления заставила искать косвенные спо- собы, определяющие состояние печеночного кровотока по клиренсу коллоидных препаратов, меченных нуклидами. Для этих целей ис- пользуют макроагрегат альбумина, который «захватывается» пе- ченью на 90—95%, и препараты коллоидного золота. Используют также внутривенную радиопортографию (определение кардиопор- тального времени), а также методы прямого исследования печеноч- ного кровообращения с внутриселезеночным введением нуклидов. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с различными заболеваниями, протекающими с острыми желудочно-кишечными кровотечениями, развитием асцита, спленомегалии. В первую оче- редь осуществляют эндоскопию пищевода, желудка, кишечника. Лечение. На ранних стадиях лечение портальной гипертензий (вернее, заболеваний, ее вызвавших) в основном консервативное. В стадии развернутых клинических проявлений, при наличии ос- ложнений, основным методом лечения является хирургический. Экс- тренное хирургическое вмешательство показано при профузном кро- вотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, особенно если проводившееся ранее комплексное консервативное лечение было неэффективным. Оперативное лечение в плановом порядке показано больным с варикозным расширением вен пищевода II—III степени (особенно при наличии эпизодов кровотечения в анамнезе), значительном асците, плохо поддающемся медикамен- тозному лечению, спленомегалии в сочетании с выраженным ги- перспленизмом. Противопоказаниями к оперативному лечению являются пре- клонный возраст больных, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов, злокачественные новообразования, беремен- ность, запущенный туберкулез. Среди временных противопоказаний к операции следует отметить активность воспалительного процесса в печени (при над- и внутрипеченочной форме портальной гипер- тензии), острый тромбофлебит портальной системы. Наиболее частым показанием к оперативному лечению является кровотечение из расширенных вен пищевода. При профузном кро- вотечении лечение начинают с введения пищеводного зонда-обту- ратора Блейкмора, который можно держать в пищеводе до 24—48 ч, периодически (через 3—4 ч) сдувая проксимальную манжетку для предотвращения пролежня пищевода. Центральный канал зонда слу- жит для контроля за эффективностью остановки кровотечения и может быть использован для введения жидкостей или питательных растворов. Следует подчеркнуть, что больной с кровотечением дол- жен находиться только в хирургическом стационаре, так как пока- 116
зания к экстренной операции могут возникнуть в любой момент. Обязательным компонентом консервативного лечения является мас- сивная инфузионная терапия (включающая введение гемостатиче- ских средств, гемотрансфузии), очищение кишечника с помощью клизм, назначение антибиотиков широкого спектра действия (ка- намицин, неомицин), не всасывающихся из просвета кишечника. При кровотечении из расширенных вен желудка баллонная тампо- нада с помощью зонда-обтуратора неэффективна, необходимо экс- тренное оперативное лечение. При кровотечении из вен пищевода эффективность использования зонда Блейкмора достигает 75%. Од- нако после извлечения зонда рецидив кровотечения наблюдается у 40—60% больных. Довольно часто баллонную тампонаду пищевода сочетают с внут- ривенным введением питуитрина. Этот препарат снижает портальное давление на 25—35% за счет спазма артериол органов брюшной по- лости. Питуитрин вводят внутривенно в дозе 20 ЕД на 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин. При этом необходим постоянный контроль ЭКГ, так как у больных с атеросклерозом вследствие спазма коронарных сосудов могут возникнуть ишемия и даже инфаркт мио- карда. В сочетании с нитроглицерином риск этого осложнения значи- тельно снижается. Более выраженный клинический эффект может быть достигнут при внутриартериальном введении препарата (для это- го необходима катетеризация верхней брыжеечной артерии). В последние годы для борьбы с профузным кровотечением при- меняют эндоскопическую склеротерапию расширенных вен. Обяза- тельное условие для ее выполнения — хорошая видимость источника кровотечения при эзофагоскопии. После визуализации источника кровотечения в просвет вены через специальную иглу вводят 2—5 мл флебосклерозирующего вещества (тромбовар) и сдавливают вену с помощью надувного баллона. В опытных руках эффективность дан- ного способа остановки кровотечения достигает 90% [Therblanche J., 1989]. Склеротерапия варикозных вен пищевода довольно широко применяется и в плановом порядке при отсутствии кровотечения [Малиновский Н. Н. и др., 1988]. Другим консервативным способом остановки кровотечения из вен пищевода является их эндоваскулярная окклюзия. Манипуляцию выполняют в ангиографическом кабинете под контролем рентгено- телевизионного экрана. Через печень пунктируют воротную вену и продвигают катетер к левой желудочной и коротким венам желудка, последовательно вводя в их просвет специальные синтетические эмболы. Однако методика эта достаточно сложна, требует высокого мастерства ангиографиста и специальной сложной аппаратуры. Эф- фективность методики недостаточно высока. При безуспешности комплексного консервативного лечения или реальной угрозе возобновления кровотечения после его временной остановки показано срочное хирургическое вмешательство. В этих условиях обычно выполняют операции, направленные на разобщение портокавальных анастомозов в области пищеводно-желудочного со- единения. Наиболее часто используют чрезжелудочное прошивание 117
расширенных вен пищевода и кардии. Рецидивы кровотечения при данном способе (у больных циррозом печени) достигают 30—40%. В последние годы за рубежом широко распространена методика чрез желудочного прошивания пищеводно-абдоминального отдела ме- ханическим швом с помощью сшивающих аппаратов типа КЦ и СПТУ. Данная методика менее травматична и сопровождается зна- чительно меньшей частотой рецидивов кровотечения. Однако она не применяется при кровотечении из варикозно-расширенных вен кардиального отдела желудка. Вне периода кровотечения при удовлетворительном состоянии пациента, отсутствии грубых нарушений функционального состояния печени и других жизненно важных органов выполняют один из вариантов прямого портокавального анастомоза либо спленореналь- ный анастомоз. У больных с подпеченочной формой синдрома портальной ги- пертензии можно выполнять оба типа операции, в то время как при внутрипеченочном блоке нередко отдают предпочтение селек- тивному дистальному спленоренальному анастомозу. Летальность после обоих типов операций примерно одинакова (около 8—10%), 5-летняя выживаемость около 50% [Hirner А:, Karavias Т., 1989], причем как непосредственные, так и отдаленные результаты значительно хуже у больных с внутрипеченочной формой синдрома по сравнению с результатами у пациентов, оперированных по поводу подпеченочной формы портальной гипертензии. Хирургическое лечение надпеченочной портальной гипертензии, обусловленной синдромом Бадда—Киари, представляет весьма слож- ную задачу. Лишь у немногих больных удается выполнить ради- кальное вмешательство — рассечение внутрисосудистых мембран, обходное кавопредсердное шунтирование. Прогноз при внутрипеченочной, надпеченочной и смешанной формах портальной гипертензии малоутешителен. Лекарственное и оперативное лечение имеет временный эффект, хотя иногда довольно длительный. Обычно больные умирают вследствие усугубления сим- птомов заболевания печени и его осложнений. Благоприятнее про- гноз при подпеченочной форме синдрома. После своевременно про- веденной операции — наложения сосудистых венозных анастомозов (в той или иной модификации) некоторые больные возвращаются к трудовой деятельности. илактика портальной гипертензии заключается в предуп- реждении и своевременном лечении заболеваний, провоцирующих развитие данного синдрома. 3.5. АСЦИТ Асцит — скопление жидкости в брюшной полости — чаще всего является осложнением заболеваний печени — цирроза с портальной гипертензией. Он возникает внезапно или развивается постепенно, в течение нескольких месяцев, сопровождаясь метеоризмом, увели- чением живота. 118
Выявление большого количества свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л) не вызывает трудностей и производится обыч- ными клиническими методами. При перкуссии у больных с асцитом обнаруживается тупость над боковыми областями живота, а посре- дине — тимпанит. Перемещение больного на левый бок сопровож- дается смещением тупого звука книзу, и он определяется над левой половиной брюшной полости, а в области правого фланга выявляется тимпанический звук. При наличии осумкованной жидкости, обус- ловленной слипчивым перитонитом туберкулезной этиологии или кисты яичника, участок живота, над которым определяется тимпа- нит, не изменяется при перемене положения тела больного. Для выявления небольших количеств жидкости врач производит перкуссию в положении больного стоя: при асците определяется тупой или притупленный звук в нижних отделах живота, исчеза- ющий при переходе больного в горизонтальное положение. С этой же целью используется специальный прием выявления флюктуации жидкости: врач правой рукой наносит отрывочные щелчки по по- верхности живота, а ладонь его левой руки ощущает волну, пере- дающуюся на противоположную стенку живота. Небольшие количества жидкости в брюшной полости хорошо определяются с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ). В последнее десятилетие считается обязательным исследование асцитической жидкости при впервые возникшем асците. Исследуется число лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, количество белка. Производится бактериологический и цитологический анализ. Изред- ка для более точного определения количества асцитической жидкости внутриперитонеально вводят 5 мл 5% раствора бромсульфалеина. В извлеченной через 2 ч асцитической жидкости определяют кон- центрацию бромсульфалеина и рассчитывают весь объем асцитиче- ской жидкости. При большом количестве асцитической жидкости могут появ- ляться пупочная и паховая грыжи, варикозное расширение вен голени, геморроидальных вен, смещение диафрагмы вверх, смещение сердца и повышение давления в яремной вене. Механическими факторами объясняются также часто встречающиеся у больных с асцитом диафрагмальная грыжа и пищеводный рефлюкс, способст- вующие развитию эрозии и кровотечений из вен пищевода. На растянутой брюшной стенке обычно обнаруживаются венозные кол- латерали. Вследствие сдавления нижней полой вены асцитической жидкостью, а также в связи с гипоальбуминемией может развиться отек нижележащих частей тела. Плевральный выпот, обнаруживаемый обычно на правой стороне, имеется у 10% больных асцитом, страдающих циррозом печени. Одним из основных механизмов образования плеврального выпота является движение перитонеальной жидкости в плевральную полость через диафрагмальные лимфатические сосуды; определенную роль в этом процессе могут играть приобретенные дефекты диафрагмы и повышенное портальное давление. Поэтому нецелесообразно про- 119
изводить плевральную пункцию у больных циррозом при отсутствии дыхательной недостаточности, Ликвидация или уменьшение коли- чества асцитической жидкости приводят к исчезновению плевраль- ного выпота. Патогенез асцита. Асцитическая жидкость представляет собой как бы ультрафильтрат плазмы; ее компоненты находятся в дина- мическом равновесии с составляющими плазмы. В течение часа с плазмой обменивается 40—80% асцитической жидкости, а меченый альбумин попадает в асцитическую жидкость через 30 мин после внутривенного введения. Альбумин, введенный в брюшную полость, обнаруживается в плазме еще быстрее. Патогенез асцита сложен и зависит от портальной гипертензии, гормонального и нейрогуморального факторов, обусловленных ге- модинамическими сдвигами и нарушением водно-электролитного равновесия. Портальная гипертензия и связанный с ней застой крови в воротной вене — факторы, предрасполагающие к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внут- рипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транс- судацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов в пространстве Диссе. Внутрипеченочный блок оттока приводит у больных циррозом разованию. По данным патологоа- натомических и клинических наблюдений, при циррозах печени значительно увеличивается число подкапсульных, внутрипеченоч- ных и отводящих лимфатических сосудов, их стенка истончена, просвет переполнен лимфой. Скорость истечения лимфы из грудного протока увеличивается в несколько раз. Отток лимфы от печени достигает 15—20 л/сут и более при норме 8—9 л. Усиленное фун- кционирование лимфатической системы способствует разгрузке ве- нозной сети, но в дальнейшем развивается динамическая недоста- ращения, приводящая к пропотеванию жидкости с поверхности печени в брюшную полость. Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения син- теза белков, нарушения их усвоения, а также потери белков при удалении асцитической жидкости, наряду с повышенным лимфо- образованием и увеличением объема интерстициальной жидкости способствует снижению онкотического давления. Следствием этих гидростатических и гипоонкотических нарушений являются про- потевание интерстициальной жидкости в полость брюшины и фор- мирование асцита. Накопление асцитической жидкости приводит к снижению эф- фективного, т. е. участвующего в циркуляции, объема плазмы, так как значительная ее часть депонирована в сосудах брюшной полости. Уменьшение эффективного объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек. Ренин в свою очередь усиливает образование ангиотензина I из синтезируемого печенью ангиотензиногена. Ангиотензин I пре- вращается в ангиотензин II. Ангиотензин II не только снижает 120
гломерулярную фильтрацию и почечный кровоток, но и повышает секрецию антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Развитию вторичного гиперальдостеронизма способствует умень- шение инактивации гормона в гепатоцитах вследствие снижения печеночного кровотока и уменьшения метаболического клиренса альдостерона. Под влиянием альдостерона у больных циррозом пе- чени увеличиваются реабсорбция натрия и экскреция калия в ди- стальных отделах почечных канальцев и возрастает реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев со снижением толерантности к водной нагрузке. Повышенная потеря калия и водорода на фоне гиперальдосте- ронизма приводит к снижению калия, магния в сыворотке крови и метаболическому алкалозу. Несмотря на снижение экскреции натрия с мочой, у большинства больных развивается гипонатриемия, так как большая часть натрия переходит в интерстициальную и асци- тическую жидкость. Таким образом, согласно рассмотренной теории, вследствие ге- модинамических нарушений — «недостаточного наполнения» цент- рального венозного и артериального русла — возникает активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вторичная задержка почками ионов натрия способствует накоплению в организме воды. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что у большинства больных циррозом печени, не получавших гипонат- риевой диеты и мочегонных средств, активирующих продукцию альдостерона, не обнаруживается стимуляции ренин-ангиотензин- альдостероновой системы. Эти данные позволили предположить, что в начальной стадии имеются задержка натрия почками и увеличение объема плазмы, так называемая теория сверхпритока. Избыток жид- кости в связи с портальной гипертензией и увеличением коллоид- но-осмотического давления плазмы выделяется в брюшную полость и приводит к снижению эффективного объема плазмы со вторичной реакцией печеночных канальцев [Epstein М., 1983]. Следует отметить, что обе теории не в состоянии полно и точно объяснить механизм задержки воды и натрия почками при циррозе. Поэтому предложена третья гипотеза, согласно которой задержке воды и натрия способствует вазодилатация периферических артерий [Schrier R. W. et al., 1988]. Дифференциальная диагностика. Прежде всего следует убедить- ся, что увеличение живота обусловлено асцитом. За асцит можно принять увеличение живота при ожирении, кистах яичника и бры- жейки, беременности. Отличить эти состояния от асцита помогают перкуссия живота в горизонтальном и вертикальном положении больного, определение флюктуации жидкости, УЗИ и КТ. Заболевания, которые проявляются исключительно илн преиму- щественно асцитом, можно разделить на 4 группы: 1) болезни печени и ее сосудов: циррозы, рак, болезнь Бадда—Киари, веноокклюзионная болезнь; 2) болезни брюшины: туберку- лезный перитонит, перитониты другой этиологии; 3) болезни 121
сердца: констриктивный перикардит, застойная сердечная недоста- точность; 4) другие болезни: опухоли и кисты яичников (син- дром Мейгса), кисты поджелудочной железы, болезнь Уиппла, сар- коидоз, микседема. Самыми частыми причинами асцита являются циррозы печени, метастазы злокачественных опухолей в брюшину и в печень, реже — туберкулез брюшины. Редкая причина асцита — тромбоз печеночных вен, иногда сочетающийся со стенозом или даже окклюзией нижней полой вены. В этих случаях развиваются также кава-кавальные анастомозы. Наряду с распространенными современными методами диагностики заболеваний печени для уточнения причины асцита используется лапароскопия с биопсией печени или брюшины. Исследование асцитической жидкости. Неинфици- рованная асцитическая жидкость при циррозе печени является сте- рильным транссудатом с относительной плотностью ниже 1015, низ- ким содержанием белка (менее 20—30 г/л). Число лейкоцитов составляет меньше 0,25*109/л, из них около 15% — нейтрофилы. Обязательно бактериологическое и цитологическое исследование ас- цитической жидкости. Важным показанием для исследования перитонеальной жидкости служит появление признаков спонтанного бактериального перито- нита: болей, лихорадки, напряжения мышц живота, ослабления кишечных шумов. В этих случаях число лейкоцитов превышает 0,5*109/л, исследование культуры бактерий позволяет подобрать целесообразную антибактериальную терапию. Перитонеальная асцитическая жидкость типа экссудата на- блюдается при раке, туберкулезе, панкреатите и микседеме. Туберкулезный асцит-перитонит характеризуется высоким со- держанием белка и лимфоцитозом в перитонеальной жидкости. При лапароскопии выявляются интенсивные фибринозные наложения в сочетании со специфическими грануляциями на поверхности брю- шины. При раковом асците наряду с большим количеством белка в перитонеальной жидкости отмечается лейкоцитоз (более 0,3*109/л), а при биохимическом исследовании — высокая активность лактат- дегидрогеназы. При геморрагическом асците число эритроцитов в асцитической жидкости превышает 1,3*1012/л. Геморрагическая жидкость чаще всего указывает на опухоль печени (часто цирроз-рак), туберкулез, панкреатит, тромбоз пече- ночных вен. Может также быть травматический асцит. В редких случаях, у 2—3% больных, по данным А. С. Логинова, Ю. Е. Блока (1987), он возможен у больных циррозом печени. Геморрагический асцит у таких больных свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, указывая на возможность развития энцефалопатии и гепатореналь- ного синдрома. Хилезный асцит, при котором в перионеальной жидкости в боль- шом количестве содержатся хиломикроны и нейтральный жир, не- обходимо отграничить от псевдохилезного. Последний имеет мутный 122
характер за счет обломков клеток. Хилезный асцит наблюдается при мезотелиоме, метастатическом раке, туберкулезе брюшины, циррозе печени, болезни Уиппла и болезни альца-цепей (БТЦ-«- опухолевое лимфопролиферативное заболевание, абдоминальная форма). Хилезный асцит, сочетающийся с хилезным плевритом, выявляется при лимфоангиолейомиоматозе. Для постановки досто- верного диагноза необходима лимфангиография. Из хирургических методов лечения резистентного к медикамен- тозному лечению асцита наиболее эффективными являются нало- жение лимфовенозного анастомоза на шее между грудным лимфа- тическим протоком и внутренней яремной веной, а также перито- неоюгулярное шунтирование. Первая операция показана при нали- чии градиента давления в грудном лимфатическом протоке и яремной вене. При отсутствии прессорного градиента или технической не- возможности выполнения лимфовенозного анастомоза применяют перитонеоюгулярное шунтирование по методике, разработанной Le- Veen. Операция заключается в подкожной имплантации специаль- ного клапана, соединяющего с помощью пластмассовых трубок брюшную полость и внутреннюю яремную вену. Этот клапан за счет градиента давления обеспечивает дозированное поступление асцитической жидкости в венозное русло, не допуская ретроградного тока крови в брюшную полость. Операция является технически относительно простой, малотравматичной и достаточно эффективной в лечении асцита при различных формах портальной гипертензии. 3.6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСНОВНЫХ ГЕПАТОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ Заканчивая изложение общедиагностических вопросов, необхо- димо кратко остановиться на практическом использовании основных гепатологических синдромов. Наряду со своим прямым диагности- ческим значением они важны также в выборе лечения и установ- лении прогноза. При обследовании каждого больного, страдающего заболеванием печени, наряду с нозологическим и этиологическим диагнозом не- обходимо установить: 1) активность патологического процесса в печени; 2) степень и характер печеночной недостаточности; 3) вы- раженность и характер портальной гипертензии; 4) наличие или отсутствие холестаза. Активность па то л о ги ч е с к ого процесса (АПП) в печени связана в основном с темпами иммуновоспалительного про- цесса или токсического повреждения органа. АПП присуща в первую очередь острым гепатитам и хроническим активным прогрессирую- щим заболеваниям печени — хроническому активному гепатиту и циррозу печени. К общеклиническим признакам высокой АПП от- носят ухудшение общего состояния, желтуху, лихорадку (чаще суб- фебрильная), поражение серозных оболочек (псригепатит, пери- спленит, плеврит, перикардит) и лимфатических узлов. Нередко отмечается увеличение размеров печени, селезенки, а также появ- 123
ление или усиление яркости сосудистых звездочек—телеангиэктазий кожи, появление или усиление признаков портальной гипертензии, холестаза и печеночной недостаточности. Главные функциональные характеристики АПП в печени —- патологические сдвиги со стороны индикаторов цитолитического, мезенхимально-воспалительного и (реже) холестатического синдромов. Легкие формы АПП чаще про- текают лишь с признаками цитолиза. При более выраженных формах появляется мезенхимально-воспалительный синдром и, наконец, при наиболее высокой активности может возникать холестатический син- дром. Степень АПП при хронических заболеваниях печени корре- лирует с выраженностью гепатодепрессивного синдрома. К основным морфологическим признакам АПП относятся некрозы и клеточные инфильтраты, чаще состоящие из лимфоидных, реже — из плазмоцитарных и нейтрофильных клеточных элементов. Некро- зы и инфильтраты локализуются преимущественно в печеночной дольке и портальных трактах. Отсутствие изменений функциональных проб печени, а также некрозов и воспалительных инфильтратов при морфологических исследованиях этого органа в большинстве случаев позволяет иск- лючать острые процессы и обострения хронических заболеваний печени. Печеночная недостаточность подразделяется на малую и большую. Для малой характерно снижение индикаторов гепато- депрессии. В отличие от малой при большой печеночной недоста- точности выявляются энцефалопатия и нередко геморрагический синдром, определяется значительное снижение индикаторов гепато- дспрессии. В клинической практике чаще приходится встречаться с малой печеночной недостаточностью. При ее оценке врач ориен- тируется на: 1) размеры печени (прогностически особенно тревожны признаки значительного ее уменьшения — до 1100—1000 г); 2) сте- пень снижения индикаторов гепатодепрессии средней чувствитель- ности (снижение более чем на 40% расценивается как тяжелый прогностический признак). Производится активный поиск начальных проявлений энцефа- лопатии и геморрагического синдрома, которые могут свидетельст- вовать о надвигающейся большой печеночной недостаточности. На- стороженность врача в отношении большой печеночной недостаточ- ности оправдана огромной опасностью для больного, связанной с этим состоянием. Портальная гипертензия (ПГ) —- повышение давления в системе воротной вены. Различают три вида портальной гипер- тензии. Надпеченочная форма портальной гипертензии встречается у 2—5% больных, внутрипеченочная — у 80—87%, подпеченоч- ная — у 10—12%. Все чаще выявляются смешанные формы пор- тальной гипертензии. Наиболее частая форма ПГ — внутрипече- ночная — в основном развивается у больных циррозом печени. В клинической практике врач обычно сталкивается с такими при- знаками портальной гипертензии, как варикозное расширение вен пищевода и желудка (выявляемое либо эндоскопическим, либо рент- 124
Таблица 6. Диагностическая ценность различных методов исследования при заболеваниях печени Заболевание или синдром Методы обще кли- нические функциональные инструментальные эффек- тивность наиболее важны сцинти- графия печени пункция печени лапаро- скопия УЗИ ретро- градная холангио- графия Большая печеночная недостаточ- ность -г + 4-4-4- Индикаторы гепатодепрессии и пунктирование 4- — — 4- — Холестатическая желтуха 4- 4- 4- Индикаторы холестаза и ци- толиза 4- — 4- 4- -4- -4~ 4- 4- + Острый вирусный гепатит А, В, С, D, Е 4- 4~ 4-4-4- Маркеры вирусов гепатита — 4- 4- 4- 4- — Острый алкогольный гепатит 4- 4- 4- 4- ГГТФ, холестерин, мочевая кислота 4- 4- 4-4-4- 4-4-4- 4- —— Острый лекарственный гепатит 4- + 4- 4- Индикаторы цитолиза, тимо- ловая проба, ЩФ 4- 4- + 4- 4- — Ферментопатическне гипербили- рубинемии + + 4-4-4- Фракции билирубина, проба с голоданием — 4- — 4- — Хронический активный гепатит + 4- 4- 4- АсАТ, гамма-глобулин 4- 4- 4-4-4- +' 4- 4- 4- _н- Цирроз печени 4- 4- + 4- Сулемовая проба, гамма-гло- булин, ХЭ + 4- 4-4-4- 4-4-4- 4- — Доброкачественная опухоль печени 4- 4- АсАТ, ГГТФ, ГлДГ, ЩФ; АФП 4- 4- 4- 4- 4- 4- — Злокачественная опухоль печени ’4* Ч” 4- 4- То же 4-4-4- 4- 4- 14-4 — Си
генологическим методом), отчасти спленомегалия (выявляемая с помощью пальпации, УЗИ, радионуклидной сцинтиграфии и цели- акографии). Реже наблюдается асцит. Пальпация и перкуссия ма- лонадежны для выявления небольшого скопления жидкости в брюш- ной полости. В таких случаях целесообразно проводить УЗИ и КТ. Наличие или отсутствие портальной гипертензии играет важную роль в дифференциации хронических гепатитов и циррозов печени. При варикозном расширении вен пищевода и желудка могут возникать пищеводно-желудочные кровотечения. Для уточнения ди- агноза необходимо ангиографическое исследование — целиакогра- фия, венокавография и др. Холестатический синдром (ХС) развивается в результа- те нарушения секреции и циркуляции желчи. Он проявляется кожным зудом и у большинства больных желтухой. При ХС регистрируются патологические результаты исследования щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ), 5-нуклсотидазы, холе- глицина и конъюгированного билирубина сыворотки крови. Внутрипеченочные формы ХС связаны в основном с острыми гепатитами либо с выраженными обострениями хронических гепа- титов, включая циррозы печени. Подпеченочные формы ХС чаще обусловлены наличием камней или опухолей крупных внепеченоч- ных желчных протоков. Перед врачом, обследующим больного с ХС, обычно возникают две диагностические задачи. При сравни- тельно невысокой и особенно отсутствии конъюгированной гипер- билирубинемии нередко появляются необоснованные сомнения в наличии холестаза, хотя кожный зуд и повышение активности ЩФ, ГГТФ фактически не дают оснований для сомнений. Вторая задача заключена в разделении внутрипеченочного и подпеченочного холестаза. Клинико-функциональные характеристи- ки не позволяют выделить эти разновидности холестаза. Для этой цели необходимо использовать инструментальные методы исследо- вания, прежде всего УЗИ и ретроградную холангиографию. С каждым годом обследование больного, страдающею заболева- ниями гепатобилиарной системы, становится все более сложным, но одновременно и более эффективным. Суммарные данные о диагно- стических возможностях различных методов исследования при рас- пространенных заболеваниях печени изложены в табл. 6. Глава 4. ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ Пигментные гепатозы (фсрментопатичсскис гипербилирубине- мии, доброкачественные гипербилирубинемии) — заболевания, обус- ловленные наследственным нарушением обмена билирубина, про- являющиеся хронической или перемежающейся желтухой без вы- раженного изменения структуры и функции печени и явных при- знаков повышенного гемолиза и холестаза. По характеру гипербилирубинемии выделяют пигментные гепа- тозы с непрямой (нсконъюгированной) и прямой (конъюгированной) 126
гипербилирубинемией. К пигментным гспатозам с непрямой гипер- билирубинемией относятся синдромы Жильбера, Криглера—Найяра. Прямая гипербилирубинемия наблюдается при синдромах Дабина— Джонсона и Ротора. Синдром Жильбера описан в начале века [Gilbert A., Lereboullet Р., 1901 ]. Авторы наблюдали у молодых людей перемежающуюся желтуху без признаков гемолиза, закупор- ки желчных путей и поражения печени, обозначив ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха». В дальнейшем это на- рушение пигментного обмена с повышением содержания непрямого билирубина было описано под различными названиями — «семейная негемолитическая желтуха», «конституциональная дисфункция пе- чени», «доброкачественная гипербилирубинемия», «функциональная гипербилирубинемия», «ретенционные желтухи». Подчеркивая «пе- ченочный» генез гипербилирубинемий, ряд авторов предложили обозначить их как «хронический доброкачественный пигментный гепатоз», хотя нередко продолжают использовать термин «фермен- топатическая гипербилирубинемия». В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитиче- ская желтуха с повышенным содержанием несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера—Найяра. При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет у ряда лиц как единственное постге- патитное осложнение была отмечена гипербилирубинемия с непря- мой реакцией Ван ден Берга. В европейских странах термин «пост- гепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую прак- тику. Американские авторы отнеслись скептически к определению «постгепатитная гипербилирубинемия», считая ее конституциональ- ной формой, обусловленной генетическим дефектом, проявляющимся только после вирусного гепатита. В настоящее время постгепатитная гипербилирубинемия рассматривается как синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного острого вирусного гепатита. В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson, Sprinz, Nelson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высо- ким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией Ван ден Берга. При лапароскопии обнаруживается зеленовато-коричневая ок- раска печени при нормальном желчном пузыре. Гистологическое исс- ледование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозерни- стого коричневого пигмента. По своим физическим свойствам и гисто- химическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину. Кроме того, в 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении со- держания билирубина в сыворотке с прямой реакцией Ван ден Берга логической картиной печени. Подобное состо- и нормальной морд яние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина—Джонсона. 127
Следовательно, термин «пигментный гепатоз» стал собиратель- ным понятием, включающим различные нарушения выделения би- лирубина. Мы используем этот термин для обозначения данной группы желтух в связи с тем, что он отражает основную морфо- логическую особенность болезни. Морфологическая характеристика. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме. Каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет. При исследовании пунктатов у 70 больных с разными формами гипербилирубинемии (у 3 пункция проводилась повторно) мы не выявили грубых мор4 мга' логических изменений. При синдроме Жильбера часто наблюдалось довольно значитель- ное накопление мелкого золотистого и желтовато-коричневого пиг- мента — липофусцина в печеночных клетках по ходу желчных капилляров. Пигмент концентрировался главным образом в центре долек и был обнаружен у 64 из 70 больных с разными формами пигментных гепатозов. В норме у молодых людей количество ли- пофусцина в печеночных клетках, по данным пункционной биопсии, сравнительно невелико. Для синдрома Дабина—Джонсона харак- терно накопление в центре долек грубых зерен темно-коричневого пигмента. При всех формах гипербилирубинемии пигмент имеет свойства хромолипоидов—липофусцинов. Усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации метал- лофлавопротеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши дан- ные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофус- цина. Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Отмечено, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пиг- мента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой. Электронно-микроскопическое исследование выявило в некото- рых клетках изменения в виде разрежения цитоплазмы; она вы- глядит оптически прозрачной с большим количеством крупных ва- куолей диаметром до 1,5—2 мкм. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с об- разованием се тросом или глыбок плотного вещества типа липофус- цина. Эндоплазматическая сеть представлена везикулярными фраг- ментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами. Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречаются отложения плотного глыбчатого матери- 128
ала, по-видимому кальциевых солей. На синусоидальном и били- арном полюсе уменьшено количество микроворсинок. Ядро округлой формы, хроматин разрежен, четко контурируется ядрышко. В отличие от хронического гепатита признаков развития соеди- нительной ткани, коллагенизации не выявлено, иногда в простран- стве Диссе отмечалось некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено. Клиническая картина. Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточной активностью ферментов, от- ветственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественно нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина. 4.1. СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА Синдром Жильбера развивается вследствие генетически обуслов- ленного снижения активности глюкуронид трансферазы (fi-глюкуро- нидаза). Дефект активности фермента сопровождается снижением конъюгации и захвата билирубина. Он выявляется у 1—5% насе- ления, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет или всей жизни. Средний возраст наблюдав- шихся нами больных 25 лет. По данным литературы, соотношение мужчин и женщин 10:1. Основное проявление болезни Жильбера — иктеричность и субиктеричность склер, в то время как желтушное окра- шивание кожи отмечается только у некоторых больных. Характерен матово-желтушный оттенок кожи, особенно лица. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышении содержания билирубина в сыворотке крови. Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже выявляются крайне редко. У отдельных больных наблюдаются крапивница, повышенная чув- ствительность к холоду н феномен «гусиной кожи». Желтушность склер и кожи в большинстве случаев впервые выявляются в детском или юношеском возрасте, редко бывает по- стоянной и обычно носит перемежающийся характер, обострение часто провоцируется различными факторами: нервным переутомле- нием или сильным физическим напряжением; у трети больных причиной обострения оказываются инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств. К числу других факторов, усиливающих желтушность, относятся прием алкоголя, простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, голодание. Боль или чувство тяжести в правом подреберье наблю- даются часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечаются в 50% слу- чаев (тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, запоры или поносы, метеоризм). У некоторых больных периоды ухудшения состояния начинаются с гастроинтестинальных кризов или появления диареи. 129
Л ст с н о веге та ти в н ы е расстройства: депрессия, неспо- собность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, сла- бость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощу- щения в области сердца наблюдаются у части больных почти по- стоянно. У 9% больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при медицинском обследовании. Увеличение печени наблюдается у 25 % больных, у боль- шинства из них печень выступает на 1—2 см из-под правого под- реберья по срединно-ключичной линии, в отдельных случаях — на 3—4 см, консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная. У 75% пациентов печень определяется пальпаторно у края реберной дуги или нс пальпируется. Инфекция в желчных путях обнаруживается у 27% больных. Определяется небольшая чувствительность в области желчного пу- зыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение содержания билирубина в порциях желчи В и С и большое коли- чество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 50% больных имбибированные лейкоциты на слизи выявляются одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях обнаруживается лямблиоз. При внутривенной холсцистографии у некоторых больных, страда- ющих гипербилирубинемией 20—25 лет, выявляется множество пиг- ментных конкрементов в желчном пузыре при хорошей сократи- тельной функции последнего. Увеличение гемоглобина до 160 г/л выше числа эрит- роцитов выявлено у 1/з наблюдаемых больных с гипербилирубине- мией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. У 15% больных наблюдается небольшой ретикулоцитоз, у 12% — незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроци- тов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют (увеличение числа микроцитов, появление микросфероцитов, положительная про- ба Кумбса). Продолжительность жизни эритроцитов, меченных 51Сг, у больных гипербилирубинемией была в пределах нормы. Заслужи- вает внимания исследование клиренса меченного 14С билирубина. Функциональные пробы печени. Повышение содер- жания билирубина в сыворотке крови при синдроме Жильбера ха- рактеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче нс изменено. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина нс изме- няются. Только при электрофоретическом исследовании белков сы- воротки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение количества «2~гло- булинов, а у некоторых больных — нерезко выраженная гипергам- маглобулинемия. Самым чувствительным наряду с определением содержания би- лирубина оказалось исследование поглотительной и выделительной функций печени с бенгальской розовой, меченной ш1. По нашим 130
данным, получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме)*. Показатели кровообращения печени существенно не отличались от таковых в контрольной группе. Проба с бромсульфалеином, проведенная у 46 больных с синд- ромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, позволила выявить незначительную задержку выделения у 9 больных, пре- имущественно при постгепатитной форме. Антипириновая проба, проба с нагрузкой галактозой обычно не изменены. Ферменты. Преходящее умеренное повышение активности АлАТ и АсАТ, орнитин-карбамилтрансферазы, ЛДГ-5 у больных с гипербилирубинемией не имеет диагностического значения и не противоречит диагнозу синдрома Жильбера. Вместе с тем изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать транзиторные изменения активности фермента в сыворотке неслучайными. В ткани печени во всех случаях получено снижение активности изофермента ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение активности ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеноч- ной фракции ЛДГ в пунктатс печени одновременно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение нарушений в клеточном метаболизме, ведущем к нару- шению проницаемости мембран гепатоцита. Синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная ги- пербилирубинемия. При раздельном определении билирубина сыво- ротки у большинства больных с постгепатитной гипербилирубине- мией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала не- прямая фракция, но в Vз случаев преобладала прямая фракция. У большинства пациентов содержание билирубина в сыворотке крови нарастало в конце желтушного периода или в период рскон- валесценции. У других оно вновь повышалось через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и становилось нормальным. В связи с этим в ряде случаев был ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. В пунктатах печени больных с постгепатитной гипербилируби- немией выявляются изменения, которые можно связать с перене- сенным ранее гепатитом. Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера (звездчатые рстику- лоэндотелиоциты), в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. Отмечают также коллагенизацию ретикулиновых волокон и легкий псрипортальный фиброз. * Большинство исследователей не выявили грубых изменений поглотительной и выделительной функций печени при синдроме Жильбера. 131
4.2. СИНДРОМ КРИГЛЕРА -НАЙЯРА Это врожденная хроническая негемолитическая желтуха с по- вышением содержания несвязанного билирубина у новорожденных. Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы. Синдром Криглера—Найяра имеет две генетически гетерогенные формы. У больных с первой формой синдрома Криглера—Найяра забо- левание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная, в большинстве случаев ядерная желтуха с повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови в 15—50 раз выше нормы. Гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней или даже часов после рождения и длится всю жизнь, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Фенобар- битал концентрацию билирубина сыворотки крови не уменьшает. Симптомы поражения ЦНС появляются в младенческом возрасте, а в ряде случаев в первые дни после рождения: мышечная гипер- тония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом и физическом развитии. При биохимическом исследовании может быть нерезко повышена активность отдельных ферментов сыворотки крови. Билирубинемия отсутствует. Количество уробилиновых тел в моче и кале очень невелико. Гематологические показатели не изменены. При холеци- стографии отклонений от нормы не выявляется. При второй форме синдрома Криглера—Найяра заболевание пе- редается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой с 5—20-кратным повышением непрямой фракции билирубина сыворотки крови. Желчь окрашена, в кале выявляется значительное количество уробилиногена. Уменьшение концентрации билирубина сыворотки достигается применением фенобарбитала. Вы- сокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только .в очень немногих случаях вызывает поражения ЦНС. 4.3. СИНДРОМ ДАНИНА—ДЖОНСОНА И РОТОРА Заболевания представляют собой наследственные доброкачест- венно текущие конъюгированные гипербилирубинемии. Предпола- гают аутосомно-доминантный тип наследования. Основным звеном патогенеза является нарушение экскреции пигмента из гепатоцитов, приводящее к регургитации билирубина. Синдром Дабина—Джонсона — очень редкое заболе- вание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возра- ста, в некоторых случаях --- с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в пра- вом подреберье вплоть до колик, поносы. Желтуха у наблюдавшихся нами больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда 132
плохое. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам пред- шествовал 2—3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболе- вание десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает на 1—2 см из-под края реберной дуги. Печень больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания би- лирубина, бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фос- фатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовании фракции билиру- бина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина—Джонсона наблюдается билирубинурия. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм гипербилирубинемии по повышению концентрации бромсульфале- ина в крови через 2 ч после начала исследования. С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Общее количество копропорфиринов в моче нормальное или незначительно повышено, 80% составляет изомер 1 типа. Особенностью данного синдроиа ждется необ^чний ньет печени при лапароскопии: от зелено-серого до коричнево-черного. При ги- стологическом исследовании пунктатов обнаруживают значительное количество перибилиарно расположенного темного пигмента, что является характерным признаком синдрома, Описана неодинаковая степень метаболизма и экскреции различных субстратов при синд- роме Дабина—Джонсона. В связи с этим могут наблюдаться паци- енты с нерезко измененными показателями бромсульфалеиновой пробы или положительными данными холецистографии, или незна- чительным количеством пигмента в гепатоцитах. Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме Дабина—Джонсона, однако при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Поэтому при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характер- ные нарушения экскреторной функции при проведении бромсуль- фалеиновой пробы; оральная холецистографии даст положительные результаты. Содержание копропорфиринов в моче повышено, 50— 80% составляет изомер I типа. При исследовании пунктатов печени накопления темного пигмента нс выявляют. В изученных биоптатах многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно' локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Дифференциальная диагностика. О трудностях разграничения пигментных гепатозов с другими заболеваниями печени свидетель- ствует тот факт, что у большинства наблюдаемых нами больных во время первой госпитализации в другие лечебные учреждения был диагностирован хронический гепатит или гемолитическая жел- туха, в ряде случаев предполагался, но был отвергнут в инфекци- онных стационарах острый вирусный гепатит. Из анализа имеюще- 133
гос я материала следовало, что наибольшее число диагностических ошибок было допущено в разграничении синдрома Жильбера с хроническим персистирующим гепатитом. Диагноз синдрома Жильбера основывается на выявлении нерезко выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер и кожных покровов, гипербилирубинемии с повышением пре- имущественно или исключительно непрямой фракции. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено, выраженные признаки гемолиза нехарактерны. Дифференциальный диагноз необходимо проводить в первую оче- редь с гемолитическими желтухами, главным образом наследствен- ным микросфероцитозом. При разграничении их следует принимать во внимание, что первые клинические проявления синдрома Жиль- бера чаще всего появляются в юношеском возрасте, а при гемоли- тической желтухе значительно чаще наблюдаются в детском возрасте (до 10 лет); для наследственного микросфероцитоза характерны спленомегалия и умеренная анемия, обычно не имеющие места при синдроме Жильбера; степень повышения билирубина при синдроме Жильбера обычно ниже, чем при гемолитической желтухе. Важно учитывать следующие признаки последней: снижение ос- мотической резистентности и значительное ускорение продолжи- тельности жизни эритроцитов, изменение их морфологии, ретику- лоцитоз и повышение экскреции уробилиновых тел. В сложных случаях, особенно для разграничения синдрома Жильбера с хрони- ческим персистирующим гепатитом, проводят пункционную биопсию печени. Дифференциальная диагностика при синдроме Криглера—Найяра проводится с двумя типами желтух, наиболее часто встречающимися у новорожденных. Первый тип обусловлен нарушением глюкурони- дизации билирубина. Это физиологическая желтуха новорожденных и желтуха недоношенных детей, при которой желтушное окраши- вание появляется на 2—3-й день жизни, достигает максимума к 4—5-му дню и проходи! в течение 7—10 дней без врачебного вмешательства. В отличие от синдрома Криглера—Найяра I типа уровень повышения билирубина значительно ниже, превышает нор- му в 5—10 раз и не сопровождается симптомами повреждения ЦНС. Преходящая семейная гипербилирубинемия новорожденных (синд- ром Люси—Дрисколла) связана с наличием ингибиторов конъюгации билирубина материнского происхождения в сыворотке крови ребенка. Желтуха может быть чрезвычайно интенсивной, ядерного характера и приводить к смерти. При благоприятном течении выздоровление наступает через 1—2 мес. У ряда больных фактор, тормозящий конъюгацию билирубина, содержится в молоке матери. Длительность этой формы желтухи 1—2 мес, гипербилирубинемия достигает зна- чительной степени и исчезает по прекращении кормления. При желтухах этого типа вопросы диагностики решаются на основании оценки тяжести течения и длительности желтухи. Второй тип желтухи, с которым разграничивают синдром Криг- лера—-Найяра, представляют желтухи новорожденных, об у ело вл ен- 134
Рис. 8. Синдром Дабина—Джонсона (наблюдение Т. Н. Дрозд). Структура печени не нарушена. Крупнозернистый липофусцин в гепатоцитах пре- имущественно центральных отделов долек. Окраска гематоксилином и эозином, х 250. ные усиленным гемолизом различного генеза — изоиммунизацией матери вследствие несовместимости групп крови матери и ребенка, наследственным микросфероцитозом, недостаточной активностью ферментов эритроцитов и т. д. Дифференциальная диагностика про- водится на основании выявления признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз, укорочение продолжительности жизни эритроцитов и др.) наряду с признаками названных заболеваний (несовместимость групп крови матери и ребенка, изменение мор- фологии и активности ферментов эритроцитов). Диагноз синдрома Дабина—Джонсона основывается на выявлении следующих патогномоничных симптомов и лабораторных данных: хроническая или интермиттирующая желтуха, обусловленная пре- имущественным повышением содержания связанного (прямого) би- лирубина в сыворотке крови, позднее повторное повышение содер- жания бромсульфалеина (бромсульфалеиновая проба) при неизме- ненных или малоизмененных других функциональных пробах пе- чени. Критериями достоверного диагноза являются данные пункци- онной биопсии печени, выявляющие при синдроме Дабина—Джон- сона отложение крупнозернистого меланин подобного пигмента тем- но-коричневого цвета (рис. 8). Дифференциальная диагностика про- водится с хроническим гепатитом, особенно с холестатическим ком- понентом, первичным билиарным циррозом. Вопросы дифференци- ального диагноза решаются с помощью лапароскопии и пункционной биопсии печени. 135
Диагноз синдром Ротора ставят при наличии хронической или интермиттирующей желтухи, обусловленной преимущественным по- вышением количества связанного билирубина в сыворотке крови при незначительном и непостоянном нарушении функции печени, не связанном с обменом билирубина, нормальных показателях ги- стологической картины печени при пункционной биопсии. Диффе- ренциальный диагноз — см. синдром Дабина—Джонсона. Дифференциально-диагностические признаки различных форм пигментных гепатозов приведены в табл. 7. Прогноз. Прогноз при I типе синдрома Криглера—Найяра плохой. Большинство больных умирают в младенческом или детском возрасте вследствие ядерной желтухи или интеркуррентных заболеваний. При II типе синдрома больные достигают зрелого возраста, невро- логические нарушения не выражены. Прогноз при синдромах Жиль бера, Дабина—Джонсона, Ротора благоприятный. Из 70 наблюдае- мых нами больных давность заболевания до 10 лет у 30 человек, от 15 до 20 лет — у 27, более 20 лет — у 13 человек. В литературе описаны больные доброкачественной гипербилирубинемией в возра- сте 70—80 лет, которые наблюдались с этим диагнозом несколько десятков лет. Из 43 больных, наблюдавшихся нами диспансерно в течение 5—15 лет и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений. У остальных пациентов обострения возникали через 1 — 10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические на- грузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность. Лечение. Режим у больных доброкачественной гипербилируби- немией должен быть облегченным. Запрещается работа со значи- тельной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию. Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих забо- леваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом со- блюдении режима питания в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета (стол. № 5). Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1—2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются жел- чегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и ко- роткие курсы антибиотиков широкого спектра действия. При выяв- лении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект даст санация миндалин. В последние годы доказана способность многих лекарств инду- цировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фе- нобарбитал и зиксорин. В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. В период обострении синдрома 136
Таблица 7. Дифференциальные признаки гипербилирубинемий Показатель Гипербилирубинемия Жильбера Криглера—Найяра постгепатитная Даб ина —Джонс она Ротора Начало заболевания В подростковом и мо- лодом возрасте В период новорож- денное™ В любом возрасте В подростковом и молодом возрасте В детском и подростко- вом возрасте Окраска кожных покровов Легкая желтушность Интенсивная жел- тушность Легкая желтуш- ность Умеренная желтушность Боли в области печени Билирубин сыворотки: Редко Редко Часто ноющие Часто коликообразные прямой — -— 4- — 4- непрямой 4- 4- + Билирубинурия — — 4- Бромсульфалеиновая проба Норма Норма Норма или замед- ленный клиренс Позднее повыше- ние содержания конъюгированной краски в крови (че- рез 90 мин) Повышенная задержка краски в крови через 45 мин Холецисто£рафия оральная Нормальная Нормальная Нормальная Отрицательная Нормальная Морфологические данные Норма или жировая дистрофия различной степе н и, от лож е ние пигмента Норма или незна- чительная жировая дистрофия Остаточные воспа- лительные измене- ния Наличие темно-ко- ричневого пигмен- та Норма
Жильбера* и синдрома Криглера—Найяра II типа рекомендуется назначение фенобарбитала или зиксорина в дозе 30—180 мг/сут в течение 2—4 нед. Больным с синдромом Криглера—Найяра I типа рекомендуются терапия с использованием ламп дневного света, сол- нечного света, вливания растворов альбуминов, обменные гемотран- сфузии. Лечение синдромов Дабина—Джонсона и Ротора не разра- ботано. Специальное курортное лечение пигментных гепатозов не показано, тепловые процедуры на область печени вредны. Глава 5. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Острый вирусный гепатит — острое воспалительное заболевание печени вирусной этиологии с поражением собственно дольки и портальных трактов. Все формы могут протекать в виде бессимп- томных, безжелтушных и желтушных форм. В большинстве случаев процесс заканчивается благоприятно, но иногда развиваются хро- нический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Очень малая доля (молниеносные или фульминантные формы) уже на стадии острого гепатита может заканчиваться летально. Выделено несколько этиологических разновидностей острого вирусного гепа- тита: более легко текущий — острый вирусный гепатит А, в целом более тяжело текущий, с нередкой хронизацией процесса острый вирусный гепатит В и занимающий как бы промежуточное место по тяжести — острый вирусный гепатит С, отличающийся особенно частой хронизацией процесса. Острый вирусный гепатит Е близок по клинико-эпидемиологическим характеристикам к острому вирус- ному гепатиту А. К ним примыкает острый вирусный гепатит D (дельта), обычно проявляющий себя во взаимодействии с HBV. Циклические желтухи, протекавшие без выраженных болей, из- вестны со времен Гиппократа. По мере увеличения плотности на- селения и урбанизации заболевания вирусным гепатитом с конца XVII в. участились. Дальнейшему учащению случаев вирусного гепатита во второй половине XIX в. способствовало появление шпри- ца Праваца, повлекшее за собой широкое распространение подкож- ных и внутримышечных инъекций, а также все увеличивающееся введение различных вакцин. Уже в первой половине XIX в. поя- вились высказывания об инфекционной природе подобных желтух [МудровМ. Я., 1820]. Выдающийся немецкий морф лог Г. Вирхов (1865) обнаружил на вскрытии умершего от желтухи умеренное расширение общего желчного протока с наличием слизистой пробки в его терминальном отделе. Это наблюдение в настоящее время очень трудно правильно оценить. Тогда же оно рассматривалось как прямое объяснение патогенеза «желтух». Слизистая пробка, которую тщетно искали у * Большинство гепатологов при синдроме Жильбера медикаментозное лечение (фенобарбитал и зиксорин) не применяют. 138
подобных больных многие последующие исследователи, послужила основанием к введению термина «катаральная желтуха». Великолепное описание случая желтухи, по-видимому, острого вирусного гепатита А, оставил С. П. Боткин (1888), который также подчеркивал возможность инфекционной природы заболевания. В 1885 г. Lurmann, Jchn описали две эпидемии желтухи в Гер- мании, последовавшие за прививкой оспы, причем из 2010 привитых заболел 341 человек. Эпидемия была вызвана одинаковой серией оспенной гуманизированное™ лимфы, полученной от внешне здо- ровых детей. На современников статьи большого впечатления не произвели. Американские исследователи Findlay и McCollum (1937—1938) предположили вирусную природу желтух после вакцинации против желтой лихорадки. Доказать вирусное происхождение желтух, возникших после при- вивок против лихорадки паппатачи, удалось Н. Г. Сергиеву, Е. М. Тарееву и др. (1940). Статью, опубликованную в «Терапев- тическом архиве», они назвали «Вирусная желтуха». В период второй мировой войны в войсках обеих воюющих сторон наблюдалось много случаев инфекционной желтухи. Учащение заболеваемости в период войны привлекло пристальное внимание специалистов к этой проблеме. Д. Д. Лохов (1947) про- анализировал 60 случаев острой желтой атрофии печени у детей и пришел к выводу, что цирроз печени у детей является инфекционным заболеванием и развивается исключительно как «следствие процес- сов, тождественных с острым гепатитом (катаральной желтухой) и острой желтой атрофией». К аналогичным выводам пришел и М. А. Скворцов (1945). По сути эти морфологи впервые совершенно четко показали связь между острым вирусным гепатитом и циррозом печени. Начиная с 1948 г. Е. М. Тареев многократно приводил факты в пользу вирусного происхождения большинства циррозов печени. В начале 60-х годов он развил учение о неразрывной связи острого вирусного гепатита с вирусным циррозом и гепатоцеллюлярным раком. Последующие иммуновирусологические исследования полно- стью подтвердили концепцию Е. М. Тареева. К началу 50-х годов D. Neefe (1949) выделил две формы вирус- ного гепатита в зависимости от пути заражения — парентеральную и пероральную. В 1963—1965 гг. был обнаружен австралийский антиген (поверхностный антиген гепатита В) [Blumberg В. el al., 1965]. Этим было положено начало расшифровки структуры вируса гепатита В. В последующем были открыты HBcAg, HBeAg и антитела к ним, а также ДНК-полимераза и DNA HBV. В 1974—1975 гг. созданы тест-системы, позволяющие обнаружить возбудителя гепатита А. Стало ясно, что часть заболеваний острым вирусным гепатитом не имеет отношения ни к острому гепатиту А, ни к острому гепатиту В. Эти случаи стали обозначать как острый вирусный гепатит ни А ни В. В 1989 г. была создана тест-система для обнаружения антител 139
к вирусу гепатита С (анти-HCV). В 1977 г. выделен возбудитель гепатита D [Rizzetto М. et al., 1986 j. В 1990 г. возбудитель эпидемического (эндемического) гепатита ни А ни В энтерального пути заражения обозначен как возбудитель гепатита Е [Khuroo М., 1990J. Особенности течения вирусных гепатитов описаны S. Krugman (1979). За год в США летальность от острых вирусных гепатитов составила 200 человек, за этот же год 3900 человек умерли от вирусного цирроза печени и 800 человек — от вирусзависимой карциномы. Итак, 200 человек умерли на острой стадии заболевания и 4700 — от различных отдаленных последствий вирусной инфекции гепатита В. Эти данные показывают, что умершие в острой стадии болезни составляют лишь /20 от числа умерших в стадии хрони- ческой вирусной болезни печени. В 1987 г. в журнале J.A.M.A. опубликованы данные по острым вирусным гепатитам в США. В 1984 г. зарегистрировано 57 557 случаев, по-видимому, желтушной формы острого вирусного гепа- тита. Из них 38% отнесены к острому вирусному гепатиту А, 45% — к острому вирусному гепатиту В и 7% — к острым формам вирусного гепатита ни А ни В, 10% — к неуточненным формам. Однако в дальнейшем, возможно, и в эти данные будут внесены коррективы, так как комплексное иммуновирусологическое иссле- дование выполнено у 64% больных (HBsAg, анти-НВс и анти-HAV IgM) и у 19% исследован лишь HBsAg. У 17% больных подобного обследования не проводилось. Переходим к отдельным этиологическим формам (табл. 8). Таблица 8. Характеристика отдельных форм острого вирусного гепатита Форма острого вирусно- го гепа- тита Методы специфиче- ской диагностики 11уть заражения Вирусоноси- тельство Склонность к хрониза- ции инфек- ционного процесса А Анти-HAV IgM Фекалыю-оральный Нет Не обнаружена В HBS Ag Парентеральный, контактный половой Есть Выражена С антИ-НВс IgM HBeAg HBV DNA Анти-HCV Парентеральный, контактный половой Вероятно, есть * D Анти-HDV Парентеральный То же * Анти-HDV IgM Е Пока отсутствует Фекально-оральный Нет Не обнаружена F To же Парентеральный Пока не уточнено Пока не уточнена - — - _ — - - _ - . — - - . 140
5.1. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ А Возбудитель острого вирусного гепатита А (инфекционный тс патит, эпидемический гепатит, болезнь Боткина) — энтеровирус, тип 72, относится к РНК-вирусам. Вирус содержится в печени, желчи, кале и крови в основном в преджелтушном периоде и в первую неделю желтухи. Характерны преимущественно фекально- оральный путь передачи, короткий инкубационный период (21 — 25 дней), в большинстве случаев относительно нетяжелое течение, отсутствие тенденции к хронизации и развитию вирусоносительства. Морфологически чаще выявляют картину белковой дистрофии ге- патоцитов, редкие ограниченные некрозы, в портальных полях — лимфоцитарные инфильтраты. На фоне давних изменений печени и дополнительных ее по- вреждений в отдельных случаях возможно развитие молниеносных форм, а иногда наблюдается затяжное течение болезни. В частности, В. Christensen и R. Brostro (1982) наблюдали у 25% гомосексуали- стов продолжительность острого периода в 3—6 мес. Все больные выздоровели. Совместно с Е. Н. Кубснским и Г. М. Герасимовым (1988) мы наблюдали продолжительность заболевания более 3 мес у 4 из 30 больных. У 3 из них были интеркуррентные инфекции. К методам специфической диагностики относят выявление ан- тител к вирусу гепатита А класса иммуноглобулина М (анти-HAV IgM). Они появляются в сыворотке крови в преджелтушном периоде (период продромов) и сохраняются до 6 мес. 5.2. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В (СЫВОРОТОЧНЫЙ ГЕПАТИТ) Вирус гепатита В относится к семейству гепадновирусов. Вири- он — полноценная вирусная внеклеточная частица, состоящая из ядра и оболочки. Ядро содержит генный аппарат, два представителя которого входят в лабораторно определяемые маркеры: HBV DNA, т. е. ДНК вируса гепатита В, и ДНК-полимераза (DNA-p). К ядер- ным компонентам вируса относят также два диагностически важных маркера — ядерный антиген (HBcAg) и антиген е (HBcAg), пред- ставляющий собой «осколок» ядерного антигена. Оболочка вириона включает поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Поверхност- ный антиген в сыворотке крови может циркулировать либо в составе полного вириона, либо в виде изолированных от вириона частиц. Морфологически выявляется картина белковой дистрофии, мес- тами доходящая до некробиотических изменений. В участках некроза образуются тельца Маллори и Каунсилмсна. Портальные поля ин- фильтрированы лимфоцитами. Специальные методы окраски позво- ляют обнаружить в гепатоцитах HBsAg и HBcAg (рис. 9). Характерен преимущественно парентеральный путь заражения, но возможен и контактный (включая половой). Отмечают длинный инкубационный период (в среднем 60 дней), сравнительно нередко тяжелое течение, развитие молниеносных, атипичных и хронических форм, а также вирусоносительство. 141
Рис. 9. Острый вирусный гепатит В (наблюдение Т.Н. Дрозд). Структура печени в целом не нарушена. Гидропическая и баловная дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 250. Маркеры вирусов гепатита В позволили выделить три состояния инфекции (вирусной инфекции гепатита В). 1. Следы перенесенной инфекции — состояние при- обретенного иммунитета. Обычно характерно наличие в сыворотке крови анти-HBs, анти-НВс в невысоких титрах, а иногда и ан- ти -НВе. 2. Персистирование вирусной инфекции. ДНК ви- руса связана с геномом гепатоцита. Это состояние обозначается также как интегральное или хромосомное [Hoofnagle J., 1983, и др. ]. В клинико-вирусологическом плане эти формы обозначаются также как непродуктивные или нерепликативные. Обычно характерно наличие в сыворотке крови HBsAg, анти-НВс в невысоких титрах, иногда анти-НВе. Этот вид вирусной инфекции распространен широко и наблюдается при вирусоносительстве, т. е. у носителей вируса гепатита В (антигеноносители). 3. Репликация (редубликация) вирусной ин- фекции. Геном вируса гепатита В, в частности его ДНК, нахо- дится в так называемом свободном, эписомальном или экстра хро- мосомном положении. При этом репликация, или редубликация (т. с. полноценное размножение — «удвоение») вируса происходит нормально. В клинико-вирусологическом плане эти формы обозна- чают как продуктивные или репликативные. Для репликации ха- рактерно наличие в сыворотке крови HBeAg, анти-НВс в высоких 142
концентрациях, анти-НВс IgM, HBV-DNA и ДНК-полимеразы, а также HBsAg. Этот вид вирусной инфекции распространен достаточно широко и наблюдается у больных с клинически выраженными формами острых вирусных гепатитов В, а также на первой стадии хрониче- ского активного гепатита В. Вирусоиммунологические признаки (основа специфической диаг- ностики) острого бирусного гепатита В: обнаружение в сыворотке кро- ви HBsAg (включая HBsAg IgM), анти~НВс в высоких титрах и(или) антн-HBcIgM. Эти маркеры, т. е. HBsAg и анти-HBcIgM составляют основу специфической диагностики вирусного гепатита В. Кроме указанных маркеров, в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом В обнаруживаются также HBeAg, HBV DNA, ДНК-полимераза. В ткани печени у ряда больных выявляют HBsAg, HBcAg, HBV DNA. HBsAg появляется в сыворотке крови в преджелтушном периоде, исчезает у большинства больных в течение 3—6 мес от начала острой инфекции. Сохранение высоких титров HBsAg более 6 нед нередко наблюдается при переходе в хроническую стадию. Появле- ние anti-HBs в период реконвалесценции относится к благоприятным признакам. Необычно раннее появление анти-НВ$ в начальном пе- риоде клинических проявлений острого вирусного гепатита относится к неблагоприятным признакам, иногда свидетельствует о развива- ющейся молниеносной форме. Метод преципитации в агаре выявляет поверхностный антиген у 55—60% больных с желтушной формой острого вирусного гепатита В, метод встречного иммуноэлектрофореза — примерно у 70% больных, радноиммунологический и иммуноферментный метод — у 90—95% больных. Лицам, страдающим острым вирусным гепатитом В, у кото- рых не удалось обнаружить HBsAg, диагноз устанавливается по высо- кой концентрации анти-НВс или по обнаружению анти-HBcIgM. HBeAg удается обнаружить в сыворотке крови большинства боль- ных острым вирусным гепатитом В. Обычно HBeAg исчезает из Сыворотки крови больного раньше, чем HBsAg. Обнаружение HBeAg в течение 8 нед и более дает основание заподозрить хронический инфекционный процесс. У некоторых больных многомесячное обнаружение HBeAg сви- детельствует лишь о затяжном течении болезни, которое может заканчиваться полным выздоровлением. Полноценное определение маркеров вируса гепатита В — важ- нейшее условие нормальной работы инфекционного, гепатологиче- ского (гастроэнтерологического), гематологического отделений и от- деления искусственной почки, а также крупной поликлиники, стан- ций или отделений переливания крови. Для этих отделений как минимум должны определяться HBsAg и анти-НВс, HBeAg. Жела- тельно определение анти-НВе, анти-HBs, анти-HBcIgM. Носительство вируса гепатита В (поверхност- ного антигена гепатита В). Вирусологическая характери- стика дана выше (см. персистирование вирусной инфекции). 143
Этот вид носительства вируса гепатита В широко распространен В мире насчитывается не менее 300 млн вирусоносителей, на тер ритории бывшего СССР — около 10 млн, причем чаще в Средней Азии, Закавказье, Молдавии, а на территории Российской Федерации (РФ) в южных областях, Сибири и на Дальнем Востоке» К носителям поверхностного антигена обычно относят внешне практически здоровых людей, у которых, как правило, случайно (в частности, при массовых обследованиях) в сыворотке крови на ходят поверхностный антиген гепатита В. У мужчин антигеноносительство выявляется в 1 /2—2 раза чаще, чем у женщин [Szmuness et al., 1978, и др. J. Грудные дети, пере несшие острый вирусный гепатит, в 90% случаев становятся анти гсноносителями, дети — в 20—30%, в зрослые — в 5—10% [Beasley R., Un С., 1982, и др. ]. В категорию носителей поверхностного антигена гепатита В в клинической практике нередко ошибочно попадает значительное число больных с относительно малосимптомными заболеваниями печени (табл. 9). Таблица 9. Результаты обследования носителей поверхностного антигена ге- патита В (НВ Ag> S - , Морфологические данные Число боль- ных Изменения индикаторов цитолиза и ме- зенхимально-воспалительного синдрома н сыворотке крови отсутствуют слабо выра- жены выражены Неизмененная печень 22 20 Т — Жировая и белковая дистрофия 19 2 13 14 Хронический персистирую- щий гепатит 10 1 8 1 Хронический активный гепатит 3 — 2 1 Цирроз печени 2 — 1 1 Всего, . . 56 23 26 17 Только 40% лиц были признаны антигеноносителями обосно ванно. Среди остальных 60% наиболее часто выявлялись хрониче скис персистирующий и лобулярный гепатиты, а также острый вирусный гепатит. Особого внимания заслуживают хронический активный гепатит и цирроз печени, диагностированные у 5—9% антигеноносителсй. Эти результаты объясняют случаи внезапного обнаружения у боль ных далеко зашедших форм хронических активных гепатитов и циррозов печени. Поэтому все антигеноносители, у которых выяв 144
ляются маркеры репликативной (активной) формы вирусной ин- фекции <HBeAg, HBV DNA, ДНК-полимераза и др.), а также лица, у которых регистрируются проявления цитолитического и ме- зенхимально-воспалительного синдромов, должны быть подверг- нуты детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. В целом всеми хроническими формами HBV-инфекции в разных странах поражено 5—15% взрослого населения [Deinhardt F. et al., 1983]. В настоящее время важной задачей является точное уста- новление формы вирусной инфекции и характера заболевания пе- чени у каждого больного. Это определяет лечебные мероприятия и прогноз. Появление методов специфической диагностики в 1974—1975 гг. показало, что далеко не все острые вирусные гепатиты относятся к гепатитам А и В. В отношении этой группы гепатитов до разработки доступных методов специфической диагностики пользовались доста- точно неопределенным в терминологическом плане диагнозом «ос- трый вирусный гепатит ни А ни В». В 1989 г. из этой несколько аморфной группы окончательно выделен гепатит С, в 1990 г. — гепатит Е, в 1992 г. — гепатит F. 5.3. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С В 1978 г. R. Shiraki и сотр. и почти одновременно F. Renger и сотр. выделили новую форму гепатита, которая была названа ими гепатитом С. Созданную этими исследователями тест-систему длительно не удавалось воспроизвести для массового исполь- зования. В 1989 г. рабочая группа М. Haugthon (Калифорния) впервые выделила возбудителя этой формы вирусного гепатита и создала Тест-систему, позволяющую определять анти-HCV, имеющую боль- шое эпидемиологическое и диагностическое значение. Антитела к вирусу гепатита С появляются через 2—8 мес после начала острой инфекции, поэтому, по-видимому, главная ценность этого теста состоит в выявлении хронических форм. Можно использовать ан- ти-HCV и для диагностики острого вирусного гепатита С, но с обязательным условием исследовать кровь больного также в момент завершения острой фазы инфекции и далее при контрольных об- следованиях. Последующее изучение возбудителя позволило отнести его к РНК-вирусам. Частота обнаружения маркеров HCV у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени сопоставлена с данными по маркерам НВV в табл. 10. Отмечена высокая частота инфекции у больных, подвергавшихся гемодиализу и переливаниям крови, курсам инъекционной терапии, а также у наркоманов и страдающих гемофилией и относительную редкость ее у гомосексуалистов. Последнее обстоятельство указывает на относительную редкость полового пути заражения. Выявлена корреляционная зависимость [Alter Н. S. et al., 1989] между повы- 145 5—44
шснисм активности АлАТ, обнаружением анти-НВс в сыворотке крови и риском заражения вирусным гепатитом С. У доноров крови анти-HCV обнаруживается в 1—7% случаев. Однако частота раз Таблица 10. Частота обнаружения маркеров HBV (HBsAg) и HCV (анти-HCV) у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени Заболевание Число обследо- ванных HBV HCV HBV, HCV абс. число % абс. число О/ /о абс. число °/ /о Острый гепатит 101 36 35,6 30 29,6 — — Хронический гепатит 72 26 36,1 18 25,0 2 2,8 Цирроз печени 115 36 31.3 30 26,0 4 3,5 Карцинома печени 12 5 41,6 5 41,6 — — Всего больных с заболевани- ями печени 300 103 34,3 83 27,7 6 2.0 Доноры крови (группа срав- нения) 2602 38 1,5 29 1,1 — -*4— вития посттрансфузионных гепатитов, поданным D. Esteban (1992), близка к 10%. По расчетам этого исследователя, в Каталонии за 20 мес подверглись переливанию крови 63 000 человек. У 6300 из них возможно развитие острого гепатита С. Если бы доноры крови до ее переливания были обследованы на предмет выявления анти- HCV, то число посттрансфузионных гепатитов уменьшилось бы до 820. К. Okuda (1992) связывает с HCV-инфекцией 50% циррозов печени, развившихся в Японии. A. Alberti (1992) считает, что во всем мире с HCV-инфекцией связаны /з острых вирусных гепатитов и /з хронических гепатитов. 5.4. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ F С момента появления маркеров гепатита С стало ясно, что небольшая часть острых вирусных гепатитов не принадлежит к трем наиболее распространенным формам — А, В, С. Их стали обозначать как гепатиты «ни А ни В», ни «С». По-видимому, большинство этих форм можно отнести к гепатиту F. В частности, к ним можно отнести большую часть вирусных гепатитов, осложняющихся апла- стической анемией, и значительную часть молниеносных форм ге- патитов. Н. S. Alter (1992) сообщил, что возбудитель части пост- трансфузионных гепатитов вызывает у шимпанзе развитие заболе- вания с коротким инкубационным периодом, при котором хлороформ может образовывать в ткани печени трубчатые структуры, не встре- чающиеся ни при какой другой форме острого вирусного гепатита. Именно эти изменения в настоящее время считаются характерными для вирусного гепатита F. 146
5.5. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Е В 1980 г. М. Khuroo в северной Индии описал вспышку вирусного ^латита ни А ни В фекально-орального пути заражения, позднее обозначенного как вирусный гепатит Е (эпидемическая, или энде- мическая, форма). В 1990 г. М. Khuroo выделил возбудитель гепатита Е, дающий специфическую реакцию с антителами. Вирус вызывает развитие гепатитов со сравнительно коротким инкубационным пе- риодом. В частности, эта форма выявлялась при ряде водных вспы- шек вирусного гепатита. Возможна передача вируса половым путем. Чаще встречается в Центральной Азии и ряде районов Африки. По течению напоминает острый вирусный гепатит А. Заболевание тя- желее протекает у беременных (особенно в III триместре), а также у истощенных. Методами специфической диагностики (выявление антител к ви- русу) пока располагают лишь несколько вирусологических инсти- тутов в мире. Поэтому предполагать эту форму заболевания можно лишь в случаях острого вирусного гепатита фекально-орального пути заражения, склонного к эпидемическим вспышкам, когда ме- тоды специфической диагностики позволяют надежно исключить плтагиты А, а также В и С А. Г. Анджапаридзе и М. С. Балаян (1984) среди больных острым вирусным гепатитом, развившимся в результате фекально-орального пути заражения, обнаружили гепа- тит Е (по современной терминологии) в Ташкенте у 32,4%, в Афганистане — у 65,4%, в Индии — у 63,1%; в европейской части Российской Федерации такие больные не выявлены. 5.6. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D Острый вирусный гепатит D (дельта-гепатит, дельта-агент) от- крыт М. Rizzetto и сотр. в 1977 г. Вирус гепатита D относится к РНК-дефектным вирусам, так как для репродукции ему необходим вирус-помощник. Роль этого вируса-помощника играет вирус гепа- тита В, обычно обнаруживаемый одновременна с вирусом гепатита В. В частности, среди «здоровых» носителей HB$Ag в Германии он выявляется у 0,5%, в США — у 3%, в Южцой Италии — у 43%. Зона наибольшего распространения — Средиземноморье. Передача вируса осуществляется с кровьк>, но также, по-види- мому, и контактным способом. Наиболее часто наблюдают смешанную острую инфекцию HBV и HDV (коинфекция), сочетание хронического носительства HB$Ag и острой HDV (суперинфекция) и, наконец, сочетание хронической HBV-инфекции и хронической HDV-инфекции. Практически все три вида сочетания HBV и Н DV могут усугублять процесс и способствовать хронизации вирусной инфекции гепатита В. Метод специфической диагностики: выявление антител к вирусу гепатита D — анти-HDV и анти-HDV IgM. В клинической практике примерно в 50% случаев анти-HDV обнаруживается случайно или же при тщательном обследовании 6* 147
больных, поскольку вирусное заболевание печени протекает без особой тяжести и остроты клинических проявлений. Однако в 50% случаев исследование разбираемого маркера происходит по прямым показаниям: во-первых, при высокоактивных циррозах печени и тяжелых активных хронических гепатитах, во-вторых, при бурных «необъяснимых» обострениях хронического вирусного гепатита, про- текающих с картиной острого гепатита, в-третьих, в случаях тя- желого течения острого гепатита В, включая молниеносные формы, 5.7. ПОСТТРАНСФУЗИОННЫЙ ГЕПАТИТ Специального обсуждения заслуживает вопрос о посттран- сфузионном гепатите, т. е. остром вирусном гепатите, воз- никающем после переливания крови или ее компонентов. Большое количество стертых и бессимптомных форм затрудняет статистиче ский анализ посттрансфузионных гепатитов. Можно только утвер- ждать, что частота их возникновения зависит от уровня заболева- емости острым вирусным гепатитом и частоты вирусоносительства в данном регионе, а также от «качества» обследования доноров крови. Основную массу острых посттрансфузионных гепатитов состав- ляют острые вирусные гепатиты В и острые вирусные гепатиты С. Некоторые исследователи [Hollinger F. et al., 1983] описывают еди- ничные случаи развития посттрансфузионного гепатита в результате заражения вирусом гепатита А. Неуточненное до настоящего времени место в происхождении острых посттрансфузионных гепатитов занимают вирусы цитомега- лии, Эпштейна—Барр, герпеса. Во многих случаях утяжеляет те чение острого посттрансфузионного гепатита В присутствие вируса гепатита D. В странах, где доноры проходят тщательное обследование (США, Германия и др.), выявлено, что посттрансфузионные гепа- титы включают 10% острых вирусных гепатитов В и 80% острых вирусных гепатитов С; 10% падает на этиологически неуточненные формы заболевания. По рекомендации R. Aach и сотр. (1981) произведено исследо- вание большой группы доноров на наличие НВСАЬ и активность АлАТ. Патологические результаты исследования этих параметров выявлены у 3% доноров. Авторы считали их подозрительными в отношении наличия у их вирусной инфекции ни А ни В (гепатита С, по современной терминологии). Исключение этих 3% кандидатов в доноры привело к снижению числа посттрансфузионных гепатитов на 30%. В нашей стране большинство доноров проходят обследование на HB&Ag методом встречного иммуноэлектрофореза. В ближайшие годы, по-видимому, возникнет необходимость обследования доноров на HBsAg и анти-НВс радиоиммунным или иммуноферментным методом. Выявление в сыворотке крови HBsAg является определенным основанием для выбраковки крови. Однако если поверхностный антиген представлен только неполными или изолированными час- 148
гидами, кровь, возможно, лишена инфекционных свойств. Наряду С этим при наличии поверхностного антигена в составе полного вириона кровь, безусловно, непригодна для переливания. Так как современные методы исследования не позволяют отличать изолиро- ванную форму поверхностного антигена от антигена, входящего в состав полного вириона, то обнаружение HBsAg считается показа- телем присутствия полного вириона и кровь рассматривается как непригодная для переливания реципиенту. Анти-НВс выявляется в сыворотке доноров и в популяции в целом в несколько раз чаще, чем HBsAg. Поэтому вопрос об отно- шении к крови донора, содержащей изолированно анти-НВс в не- большом титре, нуждается в пояснении. Пока такая кровь подлежит выбраковке. В связи с тем что в местностях с высоким процентом антигеноносителей среди населения приходится браковать до 50% доноров, то, например, на Сардинии выделяют лиц, у которых анти-НВс содержится в малых концент- рациях, отсутствуют анти-HBcIgM и другие маркеры вируса гепатита В (HBsAg и HBeAg)f а также гипербилирубинемия и гипертранса- Йиназемия. У подобных кандидатов в доноры кровь и ее компоненты на Сардинии разрешено переливать. Эти опыты не закончены, и пока остается в силе давнее правило: обнаружение у донора любого из маркеров вируса гепатита В яв- ляется основанием для отстранения его от донорства. По-видимому, в ближайшие годы встанет вопрос об обследовании доноров на анти-HAV IgM и анти-HCV. 5.8. КЛАССИФИКАЦИЯ, ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Вопросы классификации несколько по-разному решаются для разных этиологических форм острого вирусного гепатита. В этом отношении показательна классификация клинических форм вирус- ного гепатита В. Вирусный гепатит В 1. Острое течение 1.1. Бессимптомная форма . 1.2. Типичная форма 1.2.1. Безжелтушный вариант 1.2.2. Желтушный вариант, включая холестатический 1.3. Молниеносная (фульминантная) форма, или острый (под- острый) вирусный некроз печени 1.4. Атипичная форма — вирусный нодозный периартериит, острый ви- русный нефрит, вирусный ревматоидный артрит, острый вирусный полира- дикулоневр иг — синдром Гийена—Барре, вирусная апластическая анемия и др. 2. Хронический вирусный гепатит 3. Вирусоносительство Особенности отдельных клинических форм. Бессимптом- ная (инаппарантная) форма острого гепатита. Субъективные и объективные симптомы острого гепатита отсут- ствуют. Основной признак заболевания — повышение активности 149
аминотрансфераз более чем в 2 /2 раза по сравнению с нормой, причем гиперферментемия констатируется в течение недели. Эти формы обычно выявляются при массовых обследованиям лиц, находившихся в контакте с больными типичными вариантами острого вирусного гепатита. Для гепатита А характерно появление в сыворотке крови анти-HAV IgM, а для гепатита В — HBsAg и анти-НВс в достаточно высоких титрах. Типичная форма гепатита включает желтушный и безжел тушный варианты. Безжелтушный вариант отличается от желтушного (см, ниже) в основном отсутствием выраженной гипербилирубинемии и как правило, более легким течением. Специального обсуждения заслуживает система лабораторного об- следования больных, имевших контакт с больными безжелтушными и желтушными формами острого вирусного гепатита (табл. 11). Таблица 11. Система лабораторного обследования больных с возможными бес- симптомными и безжелтушными формами, находившихся в контакте с больными острыми вирусными гепатитами Исследования Материал исследований Частота исследовани й Аминотрансферазы Сыворотка крови 1 раз в 7 дней Билирубин конъюгированный То же То же Тимоловая проба HB.Ag 1 раз в 14 дней Анти-HBcIgM То же Анти-HAV IgM Анти-IICV Больные с желтушным вариантом гепатита составляют основной контингент больных острым вирусным гепатитом, госпи- тализируемых в стационар. Более тяжелое и длительное течение можно предполагать у алкоголиков и наркоманов, а также у стра дающих гемобластозами и далеко зашедшими формами злокачест- венных опухолей, протекающих с хронической почечной недоста- точностью. К этой группе относятся лица пожилого возраста, осо- бенно страдающие сердечной и легочной недостаточностью, тяже- лыми формами хронического панкреатита, анемией и сахарным диабетом. Тяжелее болезнь протекает у истощенных. Намного тя- желее острый вирусный гепатит Е протекает у беременных. Наконец, все формы острого вирусного гепатита протекают существенно тя- желее обычного, если больные перед этим заболеванием получали гепатотоксичные лекарства. Преджелтушный период. Значительная часть больных желтуху долго не замечают, потемнение цвета мочи часто не привлекает их внимания. Но у некоторых пациентов перед развитием желтухи 150
отмечаются явные болезненные проявления. В этих случаях говорят о клинически выраженном преджелгушном периоде. Обычно больные обращают внимание на внезапно появившееся недомогание, повы- шенную утомляемость, слабость, тупые боли в верхней половине Живота, тошноту, резкое снижение аппетита, познабливание, мы- шечные и суставные боли, появление признаков фарингита. Изредка наблюдаются геморрагические высыпания на коже и локальные отеки типа отеков Квинке. В этот период при объективном обследовании отмечают субик- теричность склер и мягкого неба, умеренное увеличение и легкое уплотнение печени, изредка — умеренное увеличение селезенки (обычно только перкуторно). У ряда больных температура повышена до субфебрильных, а изредка и до фебрильных цифр. Лабораторные тесты: картина периферической крови не изменена, тенденция к лейкопении, в моче — увеличение содержания уробилина, в сыво- ротке крови — повышение активности аминотрансфераз; содержание билирубина сыворотки крови нормальное или умеренно повышено (в 2 раза против нормы); тимоловая проба чаще нормальная. В сы- воротке крови у большинства больных такие тонкие методы, как радиоиммунный и иммуноферментный, позволяют выявить HBsAg. Некоторые авторы предлагают выделять астеновегетативный, арт- ралгический, гриппоподобный, диспепсический типы безжелтушного варианта. Собственно желтушный период. Субфебрильная температура в начале желтушного периода встречается нередко. Во второй половине периода она свидетельствует обычно о присоединении вторичной инфекции (чаще — в желчных путях). Острые боли в правом верхнем квадранте живота и высокая лихорадка (при отсутствии острых воспалительных заболеваний брюшной полости) указывают на тяжесть течения гепатита и возможность развития его молние- носной формы. Исключение составляет острый гепатит А: высокая лихорадка в начале желтушного периода прогноза нс ухудшает. При объективном обследовании определяется иктеричность склер кожи и мягкого неба. Живот нс вздут, мягкий, безболезненный. Печень умеренно увеличена, край ее на 1—3 см выступает из-под реберной дуги. Край гладкий, слегка уплотнен, у большинства боль- ных малоболезненный при пальпации. Селезенка умеренно увели- чена. У большинства больных спленомегалия определяется лишь путем перкуссии, но у части удается прощупать край селезенки (в положении лежа на правом боку), который выступает на 1—2 см. В остальном общеклинические симптомы отличаются большой ва- риабельностью. Гемограмма обычно не изменена. Иногда выявляется тенденция к лейкопении. Характерны билирубинурия и гипсруробилинурия. В на- чале заболевания реакция на стеркобилин в кале положительная. Значительную и весьма важную информацию дает исследование функциональных проб печени. У больных с легкой и средней сте- пенью тяжести заболевания их исследуют 1 раз в 7—8 дней, у больных с тяжелой формой процесса, особенно при нарастающем 151
ухудшении общего состояния, — каждые 2—3 дня, при развитии гепатогенной энцефалопатии — ежедневно, а у очень тяжелых больных — несколько раз в сутки. Цитолитический синдром (ЦС). Его развитие относится к важ- ным и характерным проявлениям заболевания. ЦС выявляется уже в преджелтушном периоде (см, выше) и сохраняется до конца болезни. Из индикаторов ЦС исследуют главным образом активность АсАТ и АлАТ. На высоте желтушного периода отчетливое повы шение активности АсАТ и АлАТ в сыворотке крови, определяемое методом Френкеля, выявляется у 94—97% больных, а методом Варбурга — у 98—99%. Чем выше активность аминотрансфераз в течение 7—10 дней, тем больше вероятность острого вирусного гепатита. Обычно степень повышения активности аминотрансфераз не от- ражает тяжести течения острого вирусного гепатита. Для регистра- ции окончания острого гепатита используют также тест на актив- ность ГГТФ. Гепатодепрессивный, или гепатопривный, синдром в диагности- ческом плане существенно уступает ЦС. Однако показатели этого синдрома играют важную роль при определении тяжести заболевания и выявлении тяжелой гепатодепрессии, характерной для молние- носных форм (см. ниже). Наиболее чувствительные индикаторы гепатодепрессивного син- дрома (антипириновая проба, содержание проконвертина в сыворотке крови) у большинства больных со средней степенью тяжести забо- левания оказываются отчетливо сниженными. Однако в повседневной практике пока широко используются лишь индикаторы средней чувствительности — холинэстераза сы- воротки крови и протромбиновый индекс. Период полураспада хо- линэстеразы 8 сут, протромбинового комплекса — около 2 сут. Поэтому для контроля за течением острого гепатита большее зна- чение имеет протромбиновый индекс. При нерегулярном исследовании протромбинового индекса факт выраженной гепатодепрессии у больных с молниеносными формами заболевания не находит лабораторного подтверждения, и тогда пря- мые доказательства развития этой формы оказываются для врача недоступными. Материалы встрытий умерших больных не всегда проясняют в подобных случаях картину заболевания, так как не- крозы в печени бывают различных размеров и разной распростра- ненности. При оценке тяжести процесса с помощью индикаторов средней чувствительности снижение показателей гепатодепрессии на 10— 20% относится к незначительным, на 21—40% — к умеренным, более 40% — к значительным. К тестам этой группы примыкает определение содержания глюкозы. Чем тяжелее течет острый гепа- тит, тем чаще наблюдается гипогликемия. Мезенхимально-воспалительный синдром. Увеличение показа- телей индикаторов мезенхимально-воспалительного синдрома — ха- рактерный признак острого вирусного гепатита. В первую очередь 152
это относится к тимоловой пробе. Патологические результаты ее чаще регистрируются со 2—5-го дня желтухи и в целом наблюдаются у 80% больных. Умеренная гипергаммаглобулинемия выявляется с 7—10-го дня желтухи у 50% больных. При затяжных и тяжелых формах острого вирусного гепатита изменения особенно выражены. Наряду с этим результаты тестов при холестатических формах не всегда свидетельствуют о патологии. В целом показатели активности аминотрансфераз и тимоловой пробы имеют основополагающее зна- чение в биохимической диагностике острого вирусного гепатита. У больных с общеклиническими признаками острого вирусного гепатита сочетание таких показателей, как гипербилирубинемия (более 102,7 мкмоль/л), повышение активности аминотрансфераз в 10 раз и более и тимоловой пробы более чем в 2 раза по сравнению С верхней границей нормы, вероятность диагноза «острый вирусный гепатит» близка к 97%. Холестатический синдром (ХС). Кожный зуд, желтуха и резкое повышение активности индикаторов холестаза, таких как ЩФ, ГГТФ и 5-нуклеотидаза (5-НУ), дает основание поставить диагноз ХС. К этой группе тестов относится также определение содержания конъюгированного билирубина в сыворотке крови. Гипербилирубинемия при холестазе связана преимущественно с нарастанием количества конъюгированного билирубина. Увеличение доли неконъюгированного билирубина на высоте желтухи рассмат- ривается скорее как неблагоприятный признак, указывающий чаще на тяжелую гепатодепрессию, значительно реже — на повышенный гемолиз. Постоянно определяются гиперуробилирубинурия и били- рубинурия. На высоте желтухи количество стеркобилина в кале резко уменьшается. При 8—10-кратном повышении содержания би- лирубина в сыворотке крови иногда наблюдается полное исчезно- вение стеркобилина в кале. Холестатические формы острого вирус- ного гепатита рассмотрены ниже. Синдром шунтирования (СШ) печени наблюдается при затяж- ных, тяжелых формах заболевания (преимущественно при остром вирусном гепатите В). В этих случаях в сыворотке крови повышается концентрация аммиака, фенолов, ряда аминокислот (фенилаланин, триптофан, тирозин), а также жирных кислот с короткой цепью. Индикаторы регенерации и опухолевого роста. Повышение аль- фа-фетопротеина в сыворотке крови наблюдается у ряда больных с тяжелыми формами острого вирусного гепатита. В этом плане об- наружение гиперальфафетопротеинемии может рассматриваться как показатель тяжести заболевания. Однако одновременно выявляемая высокая концентрация этого гликопротеида свидетельствует об ин- тенсивной регенерации печени. Поэтому у больных с тяжелой фор- мой острого вирусного гепатита С и наличием гипсральфафетопро- теинемии в 2—4 раза реже развиваются массивные некрозы печени (молниеносная форма) по сравнению с аналогичными по тяжести больными без гиперальфафетопротеинемии. Маркеры вирусов гепатита (см. главу 2). Как уже указывалось, маркерам вирусов гепатита принадлежит важная роль в диагностике 153
острых вирусных гепатитов. На основании других функциональных тестов и клинико-эпидемиологических данных у каждого конкрет- ного больного острым вирусным гепатитом невозможно определить его форму (острый вирусный гепатит А, острый вирусный гепатит В, острый вирусный гепатит С, острый вирусный гепатит D). Типичный желтушный период острого вирусного гепатита у 80- 90% больных продолжается 1—6 нед и протекает часто как бы двухфазно: после короткого периода (3—10 дней) нарастания жел- тухи, совпадающего часто с усилением чувства разбитости, слабости, плохого аппетита и настроения, наступает период некоторого субъ- ективного улучшения при продолжающейся желтухе. В этот период сохраняется гепатоспленомегалия. В течение этого времени особое внимание должно уделяться возможному нарастанию гепатодепрес- сии. Часто первыми признаками ее является усиление желтухи и появление признаков геморрагического синдрома: подкожные гемор- рагии, особенно на локтевых сгибах, в области венопункций, сни- жение количества прокоагулянтов в сыворотке крови — протром бинового индекса и проконвертина (см. также табл. 12). Таблица 12. Ориентировочные критерии тяжести острого вирусного гепатита (желтушная форма) Степень тяжести острого ви русиого гепатита Клинические прояв- ления гепатодепрес- сии — слабость, адинамия, геморра- гический синдром Индикаторы гепатодепрес- сии: протромбиновый ин- декс (ПИ), активность хо- линэстеразы (ХЭ), прокои- вертин (ПК), холестерин (ХОЛ) Гипербилируби- немия Легкая Отсутствуют или очень слабо выражены Как правило, нормальные, слегка снижен ПК До 102,6 мкмоль/л Средней тяжести Выражены умеренно Часто несколько снижены показатели ПК. Менее по- стоянно — протромбино- вый индекс ХЭ и ХОЛ 102,6— 205,2 мкмоль/л Тяжелая Выражены отчетливо Снижены отчетливо ПК (ниже 30—45%), ПИ (ни- же 55—60%), заметно снижена активность ХЭ Выше 205,2 мкмоль/л У большинства больных к концу желтушного периода субъек- тивные симптомы и в меньшей мере увеличение печени подвергаются обратному развитию. Данные УЗИ, КТ, ЯМР обычно не дают однозначной диагно- стической информации (рис. 10). Холестатический вариант острого вирусного гепатита чаще встречается у пожилых больных, нередко у людей с прежде изме- ненной печенью и желчными путями. Эта форма регистрируется у 2—8% больных острым вирусным гепатитом В. При других формах 154
Рис. 10. Острый вирусный гепатит В, тяжелая форма (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма. Печень увеличена. Структура паренхимы несколько повышенной эхогенности за счет мелкоточечных включений. На этом фоне отдельные гипоэхогенные участки. Отме- чаются существенное утолщение стенок желчного пузыря и неоднородность его содержимого. вирусного гепатита встречается несколько реже. Для холестатиче- ского синдрома характерны упорный кожный зуд; резкое повышение содержания индикаторов холестаза: активности ЩФ, ГГФФ, 5-НУ, концентраций в сыворотке крови желчных кислот и их солей (хо- леглицин и др.), а у ряда больных — и холестерина и бета-липоп- ротеидов; на фоне яркой желтухи отмечается резкое уменьшение количества (до исчезновения) стеркобилина кала. У больных с хо- лестатической формой острого вирусного гепатита желтуха нередко держится длительно. Индикаторы цитолиза реагируют по-разному: активность аминотрансфераз у одних резко повышена, у других близка к норме. Тимоловая проба у большинства больных выпадает умеренно патологической. Умеренная гипергаммаглобулинемия вы- является у 50% больных. Дифференциальная диагностика желтушной формы острого ви- русного гепатита. Мор4 логическое подтверждение диагноза: острый вирусный гепатит, как правило, не проводится. Лишь у небольшого числа больных при подозрении на обострение хронического вирусного гепатита (типа хронического активного гепатита), а также на острый алкогольный гепатит пункционная биопсия печени представляется очень желательной. В целом при наличии квалифицированных врачей и полноценной 155
лаборатории диагностические трудности возникают лишь у 10—15 °, больных острым вирусным гепатитом. В первую очередь это касается холестатического вари анта заболевания. Характер холестаза (внутрипеченочный — при остром гепатит подпеченочный — при камнях и опухолях общего желчного протока1 устанавивается только с помощью инструментальных методов исс ледования, в первую очередь УЗИ печени, желчных протоков и поджелудочной железы; при безупречных данных этого исследова ния, однозначно свидетельствующих об отсутствии препятствий области конечного отдела общего желчного протока и поджелудочной железы, можно ограничиться этим исследованием. При малейших сомнениях в нормальной проходимости общего желчного протока особенно его терминального отдела, необходимо выполнение ретрог радной холангиографии. Ретроградная холангиография обычно дает возможность устано вить калибр и проходимость общего желчного протока, что, как правило, позволяет поставить правильный диагноз. Сравнительно нередко у пожилых больных холестатическая форма острого вирус- ного гепатита сочетается с латентными формами желчнокаменной болезни. Благодаря ретроградной холангиографии выявляют в этих случаях нормальную проходимость общего желчного протока. Необходимо подчеркнуть, что у 10—15% больных с «тихими» подпеченочными желтухами, ошибочно поступающих в инфекци онные отделения с диагнозом: острый вирусный гепатит В, в сыво~ ротке крови определяется HB&Ag и анти-НВс в малых титрах. Мар- керы вируса гепатита В, как правило, не могут однозначно «решить» проблему этиологии холестаза, пожалуй, за исключением анти HBcIgM. Сложна также дифференциальная диагностика острого алкоголь- ного и острого лекарственного гепатита. Острый алкогольный гепатит. Существенно чаще, чем при остром вирусном гепатите, наблюдаются упорная тошнота, рво та, разной интенсивности боли в верхней половине живота. Боль- шинство больных как бы оглушены, подавлены или, наоборот, эйфо ричны. При заболеваниях средней степени тяжести, а тем более при тяжелых формах, очень часто выявляются различные клини- ческие признаки энцефалопатии. Поражения головного мозга имеют две характерные особенности: 1) тяжесть энцефалопатии не всегда прямо коррелирует с тяжестью поражения печени; 2) наблюдаются различные формы энцефалопатии: белая горячка, корсаковский пси- хоз, энцефалопатия Гайе—Вернике и др. В ряде случаев по мере прогрессирования острого гепатита ал- когольная энцефалопатия сменяется печеночно-клеточной. У большинства больных острым алкогольным гепатитом печень плотна и увеличена, причем значительно больше, чем при остром вирусном гепатите. Отчетливое увеличение печени (край на 3 см и более выступает из-под реберной дуги) наблюдается у 80—90% больных. У некоторых больных печень достигает огромных размеров, 156
выступая из-под реберной дуги на 8—12 см и более. Как правило, при абстиненции размеры печени быстро уменьшаются. Стабильная гепатомегалия относится к прогностически мало благоприятным сим- птомам. Отмечается большая частота нефропатий, полинейропатий, Миопатии. ; К особенностям данных лабораторных обследований относятся: 1) значительная частота гиперхолестеринемий и бета-липопротеи- £емий; 2) меньшее повышение активности аминотрансфераз и боль- шее повышение активности глутаматдегидрогеназы и ГГТФ, чем при остром вирусном гепатите; 3) отчетливое повышение количества речевой кислоты в сыворотке крови; 4) нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Значительно чаще, чем при остром вирусном гепатите, наблю- дается отечно-асцитический синдром, который считается прогности- чески неблагоприятным признаком. В наших наблюдениях боль- шинство больных с отечно-асцитическим синдромом (особенно с большим асцитом) прожили менее года. У 10—15% больных острым алкогольным гепатитом в сыворотке крови обнаруживаются HB&Ag и анти-НВс в малых титрах. Поэтому в сомнительных случаях важное значение приобретает исследование анти-HBcIgM. 4 Острые лекарственные гепатиты. Особое значение имеет лекарственный анамнез. Практически каждому больному, у которого заподозрен лекарственный гепатит, рекомендуют перечис- лить и записать на листе бумаги все лекарства, которые он получал в последние 3 нед. Часто приходится уточнять названия и курсовые дозы этих лекарств. В пользу лекарственного гепатита свидетельствуют преимущест- венное повышение активности АлАТ, непропорционально высокие показатели ГГТФ и ЩФ при отсутствии холестаза, более низкие, чем при остром вирусном гепатите, показатели тимоловой пробы. Конечно, важнейшее значение имеет обнаружение в сыворотке крови Днти-HAV IgM или анти-НВс IgM, указывающих на острый вирусный гепатит. Кроме трех наиболее частых причин дифференциально-диагно- стических трудностей (подпеченочный холестаз, острый алкогольный и лекарственный гепатит), несколько реже возникает подозрение на хронически активный вирусный гепатит. В пользу последнего говорят сосудистые «звездочки» в зоне «декольте», значительное уплотнение печени, нижний край которой приближается к фестон- чатому, значительное увеличение и уплотнение селезенки. Из ла- бораторных показателей важно обнаружение стабильной с начала желтушного периода высокой гипергаммаглобулинемии. Из маркеров вируса гепатита В важно длительное присутствие в сыворотке крови HBeAg. Возможно обнаружение первых признаков портальной ги- пертензии — умеренного варикозного расширения вен пищевода по данным эндоскопии или умеренного расширения воротной вены по данным УЗИ. Правда, изредка при затяжных формах острого вирусного гепа- тита HBeAg сохраняется в сыворотке крови достаточно долго. Однако 157
в остальном признаки заболевания существенно отличаются от та- ковых при хроническом активном гепатите. Приводим клинический пример (табл. 13). Таблица 13. Данные лабораторного обследования Тест (сыворотки крови) Дата 15.03.89 24.04.89 23.06.89 04.01.90 04.04.90 HBsAg + + + + + HBeAg + + + - “ Анти-НВе — + + АлАТ, ед. 1206 1360 1060 370 22 Ас АТ, ед. 890 800 800 120 16 Тимоловая проба, ед. 45 34 36 34 18 Гамма-глобулин, % 28 28 26 24 21 Больной Б., заболел в конце февраля 1989 г.; через 4 нед все жалобы и желтуха исчезли. По самочувствию считал себя здоровым. Объективно: сосудистые «звездочки* на коже отсутствовали, гладкий, умеренно уплотненный край печени на 2 см выступал из-под реберной дуги; селезенка не увеличена, вены пищевода не расширены. При исследовании сыворотки крови в январе 1990 г. HBeAg исчез и появился анти-НВе, Одновременно резко снизился цитолиз, а также патологический результат тимоловой пробы. Существенно реже приходится дифференцировать заболевание с острыми инфекционными гепатитами другой этиологии. Прежде всего это касается острых иерсиниозных гепатитов. В наших совместно с Е. Н. Кубенским наблюдениях на 50 госпитализируемых больных с ос- трым вирусным гепатитом приходился 1 больной с иерсиниозным ге- патитом. Существенно реже (в условиях Москвы) возникает необхо- димость дифференцировки с лептоспирозными поражениями печени. В наших наблюдениях один больной лептоспирозной желтухой (как правило, вернувшийся в Москву из командировки) приходился на 100—300 больных острым вирусным гепатитом. Трудной задачей остается дифференцировка острого вирусного гепатита С от цитомегаловирусного гепатита. Генерализованные формы этой инфекции у младенцев протекают с желтухой, увели- чением печени й селезенки, выраженной гемолитической анемией, эритробластозом, тромбоцитопенией. Но у взрослых цитомегалови- русный гепатит мало отличается по клиническим признакам от распространенных форм острых вирусных гепатитов. Внедрение в практику лабораторий определения антител к вирусу цитомегалии дало мало, так как эти антитела очень часты в популяции. По-ви- димому, ситуация изменяется при получении наборов по определе- нию антител класса IgM. Примерно такое же положение существует при дифференциации с гепатитами Эпштейна—Барр и простого герпеса. 158
Молниеносная (фульминантная) форма острых вирусных гепа- титов или острый (подострый) вирусный некроз печени. Раньше молниеносные (фульминантные) формы обозначали как «острая жел- тая дистрофия печени», «острая гепатодистрофия». Эта форма встре- чается у 1—2% больных острым вирусным гепатитом В. Тем не менее почти 50% заболеваний молниеносными формами падает на вирусный гепатит В (особенно при сочетанном поражении HBV и HDV). Реже наблюдается при остром вирусном гепатите С, еще реже — при остром вирусном гепатите А и остром вирусном гепа- тите Е. В последнем случае речь идет не о беременных женщинах, у которых клиническая картина молниеносного гепатита Е наблю- дается очень часто (15—25%). Обычно различают ранние и поздние формы молниеносных ге- патитов. Ранние формы развиваются в первые 10—15 дней жел- тушного периода, а поздние — начиная с 11 — 16-го дня желтушного периода. Ранние варианты молниеносных гепатитов характеризуются бы- стрым развитием энцефалопатии, причем иногда в течение суток нарушения сознания переходят в кому II—III степени. На вскры- тии обычно выявляются массивные и субмассивные некрозы пе- чени. По-ввдимому, в этих случаях наблюдается острый иммуно- логический конфликт (см. ниже). Встречающиеся чаще поздние варианты молниеносных гепатитов характеризуются более посте- пенным развитием энцефалопатии, поэтому обычно отчетливо уда- ется выделить этап неглубокой комы. Часто развивается асцит; у больных изредка наблюдается спонтанный бактериальный перито- нит. На вскрытии, как правило, некрозы печени чередуются с участками регенерации, местами намечается цирротическая пере- стройка печеночной ткани. Пока не найдено достоверных признаков, которые помогли бы врачу на начальной стадии острого вирусного гепатита предвидеть развитие в дальнейшем молниеносной формы заболевания. Однако известно, что молниеносная форма чаще возникает на фоне тя- желых и средней тяжести острых вирусных гепатитов. Именно подобные больные как потенциальные кандидаты на развитие мол- ниеносных форм требуют тщательного наблюдения. Мы рекомен- дуем больных с тяжелыми формами заболевания помещать в отдельную палату, расположенную рядом с постом медсестры. Врач должен осматривать больных в этой палате не реже 2 раз в сутки. В процессе наблюдения за больным острым вирусным гепатитом о начале надвигающейся катастрофы свидетельствуют уменьшение размеров печени при сохраняющейся или чаще нарастающей жел- тухе, появление сладковатого запаха изо рта, нарастание геморра- гического синдрома, появление тахикардии. К главным признакам следует отнести симптомы энцефалопатии: сонливость днем, бес- сонница ночью, резкие колебания настроения, кратковременная дез- ориентация. Появление энцефалопатии можно подтвердить относи- тельно простыми тестами. 159
При проведении писчей пробы больного с тяжелой формой острого вирусного гепатита просят написать собственные фамилию, имя, отчество* Эта запись служит стандартом. При ухудшении состояния просят снова написать то же самое. При этом нередко четко видно резкое изменение почерка, иногда же больной вообще в состоянии написать лишь отдельные буквы, да и то неразборчиво. Обратный счет, например от 40 до 30. Нередко, на первый взгляд, неожиданно наблюдается удивительный результат: на 3-й и 4-й цифрах больной начинает ошибаться и бросает счет — такая процедура ему оказывается не под силу. Из лабораторных тестов надежным предвестником или регист- ратором резкого ухудшения состояния являются показатели проко- агулянтов — протромбинового индекса (при чувствительном тром- бопластине) и проконвертина сыворотки крови. При подозрении на развитие молниеносной формы их выполняют ежедневно, а в особо тревожной ситуации — даже 2 раза в день: наблюдается снижение протромбинового индекса до 40%; гипопрот- ромбинемия в момент комы может достигать 20% и ниже. Еще более четкое снижение показателя выявляется при исследовании проконвертина. Следует подчеркнуть значение исследования прокоагулянтов в выявлении гепатодепрессии — важнейшего индикатора в диагностике молниеносных форм синдрома. Приходится признать, что ни ами- нотрансферазы, ни ЩФ, ни тимоловая проба, ни индикаторы ге- патодепрессии с большим периодом полураспада (ХЭ, альбумин) у большинства больных не «реагируют» отчетливо на начальные этапы развития молниеносной формы заболевания. В сыворотке крови больного молниеносной формой острого ви- русного гепатита В чаще бывают обнаружены анти-НВ8 и анти- НВс. Анти-HBs появляются необычно рано и в высоком титре. В отличие от обычных форм острого вирусного гепатита В им далеко не всегда предшествует период обнаружения HBsAg. По- следний, по-видимому, находится в сыворотке крови очень корот- кое время, поэтому его не удается обнаружить. То же касается HBeAg. Необычное «поведение» маркеров гепатита В, по-видимому, имеет не только диагностическое значение. Не исключено, что раннее появление антител играет патогенетическую роль в раз- витии некрозов печени. Известно, что исчезновение HBcAg из сыворотки крови больного острым или хроническим вирусным гепатитом В и появление анти-НВе чаще протекают клинически бессимптомно и вызывают благоприятные перемены в течении болезни. Однако у меньшинства больных исчезновение HBeAg из сыворотки крови и появление анти-НВе протекает тяжело, с раз- витием субмассивных и массивных некрозов печени. Раннее появление высоких концентраций анти-HBs, по-види- мому, отражает наличие иммунного конфликта и, возможно, имеет прямое отношение к развитию молниеносной формы забо- левания. При благоприятном исходе молниеносной формы гепатита первым 160
признаком начала выздоровления служит увеличение количества прокоагулянтов и АФП сыворотки крови. Период реконвалесценции. К основным критериям на- ступающего выздоровления относят исчезновение основных жалоб, уменьшение желтухи и гепатомегалии, исчезновение спленомегалии, а также нормализацию основных функциональных проб печени: снижение содержания конъюгированного билирубина до нормы, су- щественное снижение активности аминотрансфераз (нередко сохра- няется повышение активности, в 2 /2 раза и менее превышающее норму), ГГТФ (нередко сохраняется гиперферментемия, которая, однако, не превышает 50% от верхней границы нормы), сущест- венное снижение гипергаммаглобулинемии (остаточное повышение не превышает 26%). Изолированные патологические результаты умеренно измененных бромсульфалеиновой и тимоловой проб не противоречат факту наступающего выздоровления. Наиболее изучены в подобной ситуации маркеры гепатита В. Исчезновение HBsAg из сыворотки крови на фоне других благопри- ятных признаков обычно рассматривается как начинающееся вы- здоровление. Примерно у 10% больных к моменту исчезновения основных признаков болезни и даже несколько позднее в течение 6—12 мес HB&Ag продолжает определяться у реконвалесцентов. У 50% из них поверхностный антиген исчезает в течение 1—3 лет. У других 50% он сохраняется на многие годы или на всю жизнь, т. е. эти люди становятся носителями поверхностного антигена либо бальными хроническим вирусным гепатитом. Среди последних при- мерно у /з выявляется хронический персистирующий гепатит, а у /3 — хронический активный гепатит. В пользу развивающегося хронического гепатита свидетельст- вуют стабильная спленомегалия и различные сочетания патологи- ческих результатов проб: наиболее часто обнаруживается гипер- билирубинемия с повышенным содержанием конъюгированного би- лирубина, сочетающаяся с гипертрансаминаземией и гипергамма- глобулинсмисй. В период реконвалесценции острых вирусных гепатитов (ОВГ) нередко наблюдаются рецидивы желтухи. Можно выделить три ва- рианта рецидивов. В первые 3 нед после окончания ОВГ наблюдаются неяркие желтухи, протекающие с умеренными болями в правом подреберье, увеличением размеров печени, край которой становится болезнен- ным. Содержание общего билирубина в сыворотке крови повышается до 51,3—85,6 мкмоль/л, активность аминотрансфераз — в 2—6 раз, а ГД — в 10—15 раз. Чаще всего такие рецидивы связаны с грубыми погрешностями в диете и злоупотреблением алкоголем. Другой тип неяркой желтухи развивается также в первые 3 нед после окончания ОВГ. Обычно он наблюдается у истощенных или ослабленных другой болезнью людей. Легкая желтуха протекает в течение 3—7 дней без заметного нарушения самочувствия. Предполагают, что подобные состояния развиваются на фоне иммунодефицитных состояний, в частности, у этих больных нередко отмечают относительную и 161
абсолютную лимфопению, снижение количества гамма-глобулина в сыворотке крови. При третьем типе интервал между первым забо- леванием и рецидивом достигает нескольких недель и даже месяцев, он протекает с характерной картиной острого вирусного гепатита, причем методы иммуновирусологической диагностики указывают на иной тип возбудителя. Рецидивы и миксты оказываются достаточно частыми. Так, мы совместно с Е. Н. Кубенским и Г. М. Герасимовым из 102 больных ОВГ у 8 наблюдали последовательные (рецидивы) или одновремен- ные заболевания вирусным гепатитом А и вирусным гепатитом В (миксты). 5.9. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Особенности лечения острых вирусных гепатитов определяются главным образом тяжестью течения заболевания. При различных этиологических формах острых вирусных гепатитов (А, В, С, D, Е) пока существенных различий лечебных мероприятий не отме- чается, за исключением методов специфической профилактики. Пе- реходим к общим принципам лечения. В первую очередь необходимо исключить попадание в организм всех гепатотропных веществ, особенно алкоголя и гепатотоксических лекарств. В период разгара заболевания больные должны находиться на полупостельном режиме, а при тяжелом течении — на постель- ном. Целесообразна госпитализация больных, хотя в ряде стран больных острым вирусным гепатитом А лечат в домашних условиях. Диетические ограничения у больных с легкой и средней степенью тяжести болезни невелики: рекомендуется диета № 5. Лекарственное лечение таких больных должно быть максимально ограничено. При хорошей переносимости лекарств рекомендуется обильное питье — до 2 л/сут, частично в виде 5% раствора глюкозы или фруктозы. Основное медикаментозное лечение — витаминоте- рапия. Применяют аскорутин (аскорбиновая кислота и рутин по 0,05 г в одной таблетке) по 1 таблетке 3 раза в день и ундевит по 1 таблетке после завтрака. Нередко к этому добавляют липоевую (тиоктовую) кислоту или липамид. При нарастании интоксикации и развитии тяжелой формы за- болевания возникают показания к проведению парентеральной ин- фузионной терапии с детоксикационными целями. Используются растворы Рингера, 5% раствор глюкозы суммарно в количестве 0,8—1 л с добавлением 200 мл гемодеза или реополиглюкина. Далее под контролем pH и электролитного состава крови осуществляется необходимая коррекция: при выраженном алкалозе для коррекции используется 5% раствор аскорбиновой кислоты, а при выраженном ацидозе — 50—100 мл 3% раствора бикарбоната натрия. Противовирусные препараты (рибамидил, виразол, аденин-ара- биназид) пока не нашли широкого применения при острых вирусных гепатитах, как и иммунокорригирующие препараты (левамизол, тималин и др.). 162
Результаты применения препаратов интерферона оцениваются различно, но число его сторонников растет. Обычно используется а2-интерферон (реоферон) по 3 000 000 ME 3 раза в неделю внут- римышечно или подкожно. Курс лечения 4—8 нед и более. Отмечено, в частности, более редкое развитие хронических HCV-гепатитов у больных, подвергнутых лечению в острой стадии болезни. Больным с холестатическими формами острых гепатитов для предупреждения и лечения геморрагического синдрома вводят ви- тамин К по 10 мг/сут внутримышечно. Специально выделяют больных с риском развития и развившейся молниеносной формой острого гепатита, острой печеночной недо- статочностью (ОПН). Больных с нарастающими симптомами инток- сикации и признаками гепатогенной энцефалопатии переводят в палаты (отделения) интенсивной терапии. В этих палатах должна быть предусмотрена возможность опре- деления центрального венозного давления, снятия ЭКГ и ЭЭГ, установления назогастрального зонда, катетеризация моченого пу- зыря и других манипуляций в бессознательном состоянии больного. За больным устанавливают тщательное наблюдение, осуществляют необходимые исследования, включающие поиск возможных ослож- нений, таких как нарушения КОС, гипоксемия, дисбаланс элект- ролитов (например, гипокалиемия), гипогликемия, почечная недо- статочность, отек мозга, гастроинтестинальные кровотечения, отек легкого, остановка дыхания, сердечная аритмия, панкреатит, бак- териальная инфекция. Кроме того, необходимо предусмотреть воз- можность оказания немедленной помощи больным в случае развития перечисленных осложнений. Чем позднее начат комплекс лечебных мероприятий, включаю- щий коррекцию электролитного состава крови и ее pH, подавление патологической флоры толстой кишки и кортикостероидную тера- пию, тем меньше надежды на успех. Противовирусные препараты (виразол, аденин-арабиназид), им- мунокорригирующие средства (левамизол, тималин, тактивин и др.), ингибиторы протеолиза (контрикал, гордокс и др.), гемосорбция, обменные замещения плазмы и крови пока четких положительных результатов не дали. Исключением является интерферон, эффек- тивность которого оценивается различно, но многими исследовате- лями — положительно. При развитии инфекционного (микробного) процесса на фоне острой печеночной недостаточности, требующего применения анти- биотиков, предпочтение отдается пенициллину в дозах 3 000 000— 6 000 000 ЕД/сут или его полусинтетическим формам — ампицил- лину и оксациллину — в дозах до 2—3 г/сут желательно исполь- зование натриевой соли. Используют также препараты группы це- фалоспоринов (цефтазидим). При геморрагическом диатезе целесообразно применять вита- мин К в виде 1% раствора викасола (2—3 мл внутривенно). Предупреждение острых вирусных гепатитов. Острый ви- русный гепатит А (табл. 14). 163
Таблица 14. Профилактика (пассивная) иммуноглобулином Тип npexfjH- лактики Причина профилактики Доза Частота Посткон- тактный Домашний контакт с больны- ми гепатитом А 0,02 мл/кг Однократно Предкон- тактный Контакт рабочих с приматами Возможный контакт с боль- ными (путешественники, отъ- езжающие в тропики и раз- вивающиеся страны): 0,06 мл/кг Каждые 4—6 мес менее чем за 4 мес до отъезда 0,06 мл/кг Однократно более чем за 4 мес до визита 0,06 мл/кг Каждые 4—6 мес Не рекомендуется профилактика вирусного гепатита при неболь- шом числе заболеваний в школе, учреждении, больнице, за исклю- чением эпидемической вспышки. Выявление анти-HAV в сыворотке крови контактировавшего избавляет его от необходимости прививки. Острый вирусный гепатит В. Важной мерой профи- лактики вирусного гепатита В является использование шприцев и систем для переливания крови после централизованной стерилизации или шприцев и систем одноразового использования. Максимально ограничивается парентеральное введение лекарств (замена перо- ральным способом введения). Переливание крови и компонентов крови должно осуществляться лишь по прямым жизненным пока- заниям. Постконтактные профилактические мероприятия изложены в табл. 15. Таблица 15. Постконтактные профилактические мероприятия Контакт Иммуноглобулин с анти-HBs Доза Вакцина (рас- чет времени) доза расчет времени Перина- 0,5 мл в/м В течение 12 ч по- 0,5 мл (10 В течение 7 тальный еле рож де н и я ре - бейка мкг) в/м дней; повторить через 1 и 6 мес Перкутан- 0,06 мл/кг или 5 мл Однократная доза в 1 мл В течение 7 ный 11оловой в/м для взрослых ИЛИ 1 повторить 1 0,06 мл/кг или 5 мл для взрослых течение 24 ч 'О же (срез месяц В течение 14 дней после полового кон- такта (20 мкг) в/м дней; повторить через 1 и 6 мес 164
Глава 6. АЛКОГОЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ 6.1. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, где метаболизируется 75—98% введенного в организм алкоголя. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов — углекислоты и воды — составляет у мужчин 0,1 г чистого алкоголя на 1 кг массы тела в час, у женщин — на 10% меньше. Взрослый человек массой 70 кг может метаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя*, выработав при этом 1200 ккал. Окисление алкоголя в печени происходит в 2 этапа: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода и далее окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкофер- мент А. Гепатоцит содержит три ферментные системы, способные окис- лять алкоголь в ацетальдегид. Основную роль играет система цинк- содержащего фермента — алкогольной дегидрогеназы (АДГ), лока- лизующаяся в цитолизе — жидкой части цитоплазмы, содержащей растворимые белки и ферменты. Микросомальная этанолокисляющая система локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и наряду с метаболизмом алкоголя участ- вует в детоксикации лекарственных препаратов. Этим объясняется ряд своеобразных феноменов лекарственной неустойчивости в период избыточного потребления алкоголя или медикаментозной устойчи- вости вне периода злоупотребления алкоголем. Каталазная система, окисляющая алкоголь, находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, роль ее второстепенна. Выделяют три изофермента АДГ: АДГ), АДГ2, АДГ3. Преобла- дание изофермента АДГ2, обнаруженное у некоторых восточных народов, может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. АДГ катализирует окисление метаболитов дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкурентное взаимодействие алкоголя с сердечными гликозидами повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя. Окисление алкоголя под влиянием АДГ требует наличия окис- ленного никотинамидаденин-динуклеотида (НАД + ), при окислении алкоголя в ацетальдегид водород алкоголя переносится на НАД+, который восстанавливается до НАДН2 (восстановленный никотина- мидаденин-динуклеотид), в результате изменяется окислительно- восстановительный потенциал гепатоцита. Этот факт играет суще- ственную роль в развитии начальных стадий алкогольной болезни. Увеличение соотношения НАДН2: НАД приводит к нарастанию про- дукции печенью лактата, стимулирующего коллагеногенез. Нара- стание концентрации НАДН2 сопровождается увеличением синтеза * Минимальная легальная доза алкоголя — 80 г этанола. Постоянный прием 40—160 г этанола в день вызывает развитие цирроза печени, панкреатита и энце- фалопатии. 165
печенью жирных кислот и снижением их р-окисления митохондри- ями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются дру- гие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот. Сопутствующим феноменом является повышение печеноч- ного кетогенеза с кетонемией и кетонурией, наблюдаемое при изо- лированном замещении углеводов алкоголем у лиц с нормальным содержанием жира в рационе [Lieber Ch., 1984]. Алкоголь способствует развитию гипоксии печени, увеличивая потребность ее в кислороде. Это связано с тем, что регенерация жизненно важного для клетки акцептора водорода — НАД+ из НАДН2 требует наличия кислорода. Наиболее ранима и чувстви- тельна к кислородному голоданию центральная перивенулярная об- ласть печеночной дольки, представляющая зону с наименьшим на- пряжением кислорода. Основным путем регенерации НАД из НАДН2 является образование гепатоцитом из ацетилкофермента А и водо- рода жирных кислот, что также способствует ожирению печени. Индукция под влиянием алкоголя гладкого эндоплазматического ретикулума приводит к повышенной выработке гепатотоксического ацетальдегида, что может способствовать жировой дистрофии и де- генеративным изменениям гепатоцитов. Пролиферация гладкого эн- доплазматического ретикулума сопровождается увеличением разме- ров печени, нарастанием секреции печенью липопротеидов с гипер- липемией, повышением толерантности больных к высоким дозам алкоголя и способностью метаболизировать различные лекарствен- ные средства. Этим объясняются повышенная «устойчивость» ал- коголиков к гипнотическим и седативным средствам вне периодов запоя и возможность токсического эффекта малых доз этих препа- ратов, а также сульфадимезина, изониазида при одновременном приеме больших доз алкоголя. Индукция микросомальной этаноло- кисляющей системы может способствовать образованию из многих эндогенных субстратов потенциально канцерогенных электрофиль- ных соединений и усиливать гепатотоксичность экзогенных веществ. Алкоголь оказывает выраженное влияние на белковый обмен в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокис- лот в печени, ингибирует синтез альбумина, значительно замедляет уреогенез, ингибирует синтетазу дельта-аминолевулиновой кислоты, снижая образование порфиринов. Экспериментально установлено, что начальная гепатомегалия при хроническом введении алкоголя обусловлена в первую очередь торможением секреции транспортных белков альбумина и трансферрина в растворимой фракции гепато- цита и снижением нетранспортного белка ферритина. Одновременно задерживается в клетках вода и концентрация внутриклеточного белка не меняется. Возможно, этот феномен лежит в основе часто наблюдаемой при алкогольном поражении печени «баллонной дис- трофии» гепатоцитов, которая может предшествовать их гибели. Выделяют следующие метаболические и токсические эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени: 1) компенсаторно-приспособительные; 2) некро- тические с образованием телец Мэллори; 3) нарушение иммуноло- 166
гических реакций; 4) ингибирование процесса регенерации; 5) по- вышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза. Гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулума рассмат- ривается на фоне прогрессирующего снижения активности алкоголь- дегидрогеназы как компенсаторно-приспособительная реакция гепа- тоцита. Вместе с тем при продолжающемся злоупотреблении алко- голем она вызывает ряд нежелательных последствий — повышенное образование ацетальдегида и появление перекисных соединений, которые играют важную роль в развитии некроза печеночных клеток. К компенсаторно-приспособительным реакциям на воздействие ал- коголя относятся также увеличение количества пероксисом и появ- ление гигантских митохондрий. На начальных этапах алкогольного поражения печени увеличение объема митохондрий носит приспо- собительный характер и обеспечивает постоянство равновесия лак- тата/пирувата, обезвреживание повышенных количеств токсическо- го ацетальдегида и окисление жирных кислот. Однако при алко- гольном гепатите и циррозе происходит срыв приспособительных реакций на фоне разрушения крист, просветления матрикса мито- хондрий и соответственно снижения их функциональной активности. Некробиотические эффекты этанола осуществляются посредст- вом ацетальдегида и водорода. Ацетальдегид неблагоприятно дей- ствует на синтез и экскрецию белка в гепатоцитах и кардиоми- оцитах, что приводит к увеличению их объема. Воздействие аце- тальдегида на периферические нервы приводит к нейротоксическим эффектам. Проявлением некробиотических эффектов этанола на печеночные клетки являются ожирение, гидропическая и баллон- ная дистрофия, возникновение телец Мэллори, центролобулярные некрозы гепатоцитов с последующей полинуклеарной лейкоцитар- ной инфильтрацией. После установления антигенных свойств алкогольного гиалина не вызывает сомнения роль иммунных механизмов в развитии и прогрессировании алкогольных поражений печени. Выяснено по- тенциальное значение нарушения гуморального и клеточного им- мунитета в патогенезе алкогольных заболеваний печени. В разгаре острого алкогольного гепатита резко повышаются титр антигена телец Мэллори и титры фиксации комплемента и иммуноглобу- лина А. Одновременно нарастает также титр антител к алкоголь- ному гиалину. В ткани печени выявляются антигенреактивные иммунные комплексы, содержащие IgA и IgG. Реакции клеточного иммунитета наиболее часто изменены именно у больных алко- гольным гепатитом. К этим нарушениям относится лимфоцитар- но-макрофагальная инфильтрация портальных полей и внутри- дольковой стромы, очаги «piese meal» некрозов, усиление цито- токсичности Т-лимфоцитов к аутологичным печеночным клеткам. Алкогольный гиалин выступает как стимулятор лимфоцитов, очи- щенная фракция алкогольного гиалина усиливает реакцию бласт- трансформации Т-лимфоцитов. Этанол оказывает выраженный эффект на метаболизм коллагена в печени. В последние годы накопилось достаточно данных о воз- 167
можности развития при хроническом алкоголизме первичной фиб- розирующей реакции в печени, обусловленной непосредственным стимулирующим влиянием алкоголя на фиброгенез. Имеется большое число наблюдений о роли этанола в канцеро- генезе. Отмечена высокая частота развития рака пищевода, желудка и толстой кишки у больных хроническим алкоголизмом. Чаще всего развитие рака печени у алкоголиков связывают с циррозом печени, а не с непосредственным канцерогенным эффектом этанола. По данным X. X. Мансурова, Г. К. Мироджова (1985), частота развития рака печени на фоне цирроза алкогольной этиологии оказалась значительно выше (11,5%), чем у больных циррозом, не употреб- ляющих спиртные напитки (3,2%). Установлен заслуживающий внимания факт, что канцерогенное влияние алкоголя выявляется не только при циррозе печени, но и при первичном раке печени без цирроза. Механизм печеночно-клеточного канцерогенеза связан с повышением при алкогольной интоксикации в ткани печени со- держания бензопирена и нитрозамина, обладающих канцерогенными свойствами. В развитии рака желудочно-кишечного тракта, печени и легких при хронической алкогольной интоксикации имеет также значение нарушение кишечного метаболизма ксенобиотиков. Вслед- ствие неполноценности микросомального аппарата печени, кишеч- ника и легких проканцерогены превращаются в мутагены. 6.2. СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ АЛКОГОЛЯ НА ПЕЧЕНЬ И ДРУГИЕ ОРГАНЫ Как известно, алкогольное поражение печени часто протекает без яркой клинической симптоматики, а пациенты в большинстве случаев скрывают патологическое пристрастие к алкоголю. Поэ- тому важно для клинициста знать общеклинические проявления хронического алкоголизма, связанные с нарушением функциональ- ной способности печени или токсическим поражением других ор- ганов. Ниже представлены внепеченочные клинические проявления алкоголизма. Нервная система А. ЦИС 1. Острая интоксикация 2. Делириозный тремор 3. Энцефалопатия Вернике—Корсакова 4. Мозжечковая дегенерация Б. Периферическая нервная система 1. Периферическая нейропатия Сердечно-сосудистая система (кардиомиопатии) 1. Застойная сердечная недостаточность 2. Аритмии Кроветворная система А. Лейкопения Б. Тромбоцитопения В. Анемия 1. Гипохромная железодефицитпая 2. Мегалобластная 3. Гемолитическая 168
Костно-мышечная система А. Атрофия поперечнополосатой мускулатуры Б. Хроническая проксимальная миопатия Система органов пищеварения Хронический гастрит: атрофический, эрозивный Хронический панкреатит: хронический кальцинирующий, псевдотуморозный Синдром недостаточности всасывания. Хронический алкоголизм является основной причиной недостаточности питания в странах с достаточным количеством продовольствия. К сниженному питанию приводят анорексия, боли и дискомфорт в подложечной области вследствие гастрита, панекрёатита, синдрома недостаточности вса- сывания. Хронический гастрит имеет сложный патогенез и связан как с алкоголизмом, так и с поражением печени (дистрофический гипо- ксический гастрит с эрозиями и венозным стазом в подслизистом слое). Острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишеч- ного тракта у 43% больных алкоголизмом обусловлено поражением слизистой оболочки желудка и только у 13% — кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода. Синдром недостаточности всасывания сопровождается диареей, стеатореей, нарушением аб- сорбции водорастворимых витаминов (Вь фолиевая кислота, В12), снижением активности лактазы кишечника. Нарушение всасывания жизненно важных жирных кислот у больных хроническим алкого- лизмом приводит к снижению синтеза простагландина Еь что спо- собствует феминизации и психической депрессии. Поражение печени сопровождается нарушением обмена белков и витаминов: нарушаются фосфорилирование тиамина и деградация пиридоксальфосфата, снижается способность печени к депонирова- нию фолатов. Недостаточность фолиевой кислоты приводит к раз- витию макроцитарной анемии; реже наблюдается гипохромная же- лезодефицитная анемия вследствие нарушенного всасывания железа или хронической кровопотери при сопутствующем эрозивном гаст- рите. Легкая гемолитическая анемия может быть связана с гипер- спленизмом и нарушением ригидности мембраны эритроцитов вслед- ствие снижения уровня АТФ в клетке. Недостаточность тиамина клинически проявляется энцефалопатией Корсакова-—Вернике, ней- ропатией. Недостаточность рибофлавина и никотиновой кислоты является причиной глоссита, хейлита, атрофии сосочков языка и пигментации открытых участков кожи. С нарушением углеводного обмена при хроническом алкоголизме связаны гипогликемический и гипергликемический синдромы. Сни- женная толерантность к глюкозе и сахарный диабет наблюдаются у 45—70% больных хроническим алкоголизмом. Основной причиной гипергликемии является высвобождение адреналина из надпочечни- ков с активацией печеночной фосфорилазы, катализирующей распад гликогена печени. К внепеченочным клиническим проявлениям алкоголизма отно- 169
сятся атрофии поперчнополосатой мускулатуры верхнего плечевого и тазового пояса, иногда — лица, которые могут сопровождаться развитием острой или хронической алкогольной миопатии с мышеч- ными болями, судорогами и слабостью пораженных мышц. Хронический алкоголизм может вызывать алкогольную кардио- патию с бивентрикулярной сердечной недостаточностью, резистен- тной к терапии сердечными гликозидами. 6.3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Алкогольная болезнь печени объединяет различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные дли- тельным систематическим употреблением алкогольных напитков. Алкогольные поражения печени по распространенности и социаль- ному значению занимают второе место после острых и хронических заболеваний печени вирусной этиологии. Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая за- висимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно отметить обратимость алкогольных повреждений печени на начальных и даже развернутых этапах болезни у ряда больных при полном воздержании от упот- ребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя. Тяжелые заболевания печени наблюдаются при ежедневном упот- реблении более 40—60 г этанола мужчинами и более 20 г — женщинами продолжительное время, в частности при развитии цир- роза печени (15 лет и более). Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола. Выделяют 5 фаз алкогольного поражения печени, развивающихся последовательно или одновременно на фоне приема токсических доз •ЗЗЕ этанола: адаптивная алкогольная гепатомегалия; жировая дистрофия печени с фиброзом и без него; перивенулярный и перицеллюлярный фиброз; хронический алкогольный гепатит и цирроз печени. На любой стадии, особенно после тяжелых запоев, могут возникнуть эпизоды острого алкогольного гепатита, резко ускоряющие прогрес- сирование заболевания в цирроз печени. Адаптивная алкогольная гепатопатия является на- чальной стадией алкогольного поражения печени и обусловлена прежде всего вызванной алкоголем гипертрофией гладкого эндоп- лазматического ретикулума. При гистологическом исследовании вы- являются увеличенные округлые печеночные клетки с матово-стек- ловидной трансформацией их цитоплазмы, напоминающей цитоп- лазму клеток, продуцирующих HBsAg, но не дающих специфической для HBsAg окраски орсеином. При электронно-микроскопическом исследовании наряду с гиперплазией мембран незернистой цитоп- 170
лазматической сети обнаруживают увеличение количества перокси- сом и гигантские митохондрии в цитоплазме гепатоцитов как про- явление компенсаторно-приспособительной реакции. Алкогольная гепатопатия вначале часто протекает бессимптомно или с нерезкими болями в области правого подреберья. Характерно незначительное увеличение печени, функциональные пробы не из- менены, выявляется повышение активности ГГТП. Алкогольная жировая дистрофия печени (алко- гольный жировой гепатоз, алкогольный стеатоз печени). Жировой гепатоз — наиболее частая форма алкогольного поражения органа, в изолированном виде выявляющаяся у 50% всех больных алкоголизмом. Диагноз жировой дистро^ •35 К ии печени правомочен в тех случаях, когда содержание жира в печени превышает 10% ее влажной массы, при этом более 50% печеночных клеток содержат жировые капли, размеры которых достигают величины ядра печеночной клетки или превышают его. Жировой дистро^ •35 Е ии часто сопутствует умеренный сидероз звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Клинические проявлени жирового гепатоза скудные. Заболевание протекает бессимптомно у трети больных. Госпитализированные больные предъявляют жалобы на чувство тяжести и переполнения в правом подреберье, подложечной или околопупочной области, вздутие живота, непереносимость жирной пищи. Иногда единствен- ной жалобой бывает упорная ноющая боль в правом подреберье. При объективном обследовании наиболее часто (в 70% случаев) выявляют умеренно увеличенную печень плотно-эластической кон- систенции с гладкой поверхностью и округлым краем, в ряде случаев слегка болезненную. Желтуха и спленомегалия обнаруживаются редко. Появление асцита и варикозно-расширенных вен пищевода указывает на более тяжелую фазу алкогольного поражения печени. Функциональные пробы печени мало изменены: у 1/3 больных выявляются гипербилирубинемия, гиперлипидемия, у большинства нерезкое снижение поглотительно-экскреторной функции печени по данным бромсульфалеиновой пробы и при исследовании с 1311. Не- резкое повышение активности аминотрансфераз и ГГТП отмечается менее чем в 50% наблюдений. А. С. Логинов, Ю. Е. Блок (1987) обращают внимание на изменение соотношения фетальной и взрос- лой изоформ ГГТП за счет резкого нарастания активности зароды- шевой формы. Для диагноза алкогольного гепатоза весьма важно наличие метаболических и системных проявлений хронического ал- коголизма. Определенную конструктивную информацию о жировом гепатозе приносят УЗИ и КТ. Ценные результаты дает морфоло- гическое исследование (рис. 11—13). Редкой клинической формой жирового гепатоза при хроническом алкоголизме является синдром Циве. Резко выраженная жи- ровая дистрофия печени протекает с увеличением содержания ли- пидов в сыворотке (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфолипидемия), гемолизом и увеличением количества би- лирубина. Гемолиз, развивающийся при синдроме Циве, связывают 171
Рис. 11. Жировая дистрофия печени, или гепатостеатоз (наблюдение 3. А. Лемешко и С. В. Насоновой). Эхограмма. Форма и размеры печени значительно не изменены. Эхогенность ее диффузно повышена. Сосудистый рисунок несколько обеднен, особенно в периферических отделах. с повышением чувствительности эритроцитов к пероксидазам вслед- ствие снижения уровня витамина Е сыворотки крови и эритроцитов. Установлено, что жировая печень без признаков фиброза не является предцирротическим заболеванием. Структура печени может восстанавливаться при отказе от приема алкоголя. Обнаружение в биоптатах печени больных жировым гепатозом перивенулярного и перицеллюлярного фиброза указывает на возможность развития цир- роза. Несмотря на то что перивенулярный фиброз может рассмат- риваться как маркер повышенного риска развития цирроза, нет доказательств, что болезнь прогрессирует в отсутствие этанола. Ос- трая жировая печень приводит к смерти от печеночно-клеточной недостаточности. Случаи внезапной смерти связаны с мозговой и легочной жировой эмболией. Алкогольный жировой гепатоз подвергается обратному развитию при 4—6-недельной абстиненции от алкоголя. Больные нуждаются в полноценной диете с достаточным содержанием белка, повышен- ным количеством ненасыщенных жирных кислот, микроэлементов. Необходимо ограничить содержание животного жира. Показаны на- значения кокарбоксилазы, витамина Be, В12 в инъекциях, а также пероральный прием фолиевой, липоевой кислот, рутина, аскорби- новой кислоты, витамина Е. Целесообразно назначить курс лечения эссенциале в течение 45—60 дней, а также мембраностабилизиру- 172
Рис. 12. Жировая дистрофия печени или гепатостеатоз (наблюдение В. Г. Никитина). Компьютерная томограмма. Печень обычной формы и размеров; неоднородно пониженной плотности (18—50 Н). Сосудистый рисунок обеднен. Рис. 13. Алкогольный стеатоз (жировая дистрофия печени) (наблюдение С. П. Лебедева). Видны крупные капли жира. Структура органа сохранена. Окраска гематоксилином и эозином.х250. 173
ющими препаратами, тормозящими перекисное окисление липидов (легален в течение 2—3 мес). Следует подчеркнуть, что эффектив- ность лекарственной терапии возможна только при полном воздер- жании от алкоголя. Больные с неосложненной алкогольной жировой печенью рабо- тоспособны, физическая активность не ограничивается. Наличие жирового гепатоза снижает функциональные резервы печени и ее устойчивость к токсическим стрессовым воздействиям (наркоз, опе- ративные вмешательства, травмы) и инфекциям. Алкогольный фиброз печени. В последние годы пери- венулярный и перицеллюлярный фиброз, индуцируемый алкоголем, выделен как отдельная форма (фаза) алкогольного поражения печени [Мансуров X. X., Мироджов Г. К., 1985, 1988]. Важность выделения этой формы связана с тем, что алкогольный фиброз может пред- шествовать циррозу печени, причем развитие цирротического про- цесса происходит без клинических и гистологических признаков острого алкогольного гепатита. Патогенез алкогольного фиброза свя- зан с активирующим фиброгенез действием этанола. Гистологическая картина перивенулярного фиброза характери- зуется повышенным разрастанием ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Часть фиброзных тяжей из центролобулярной зоны распространяется в паренхиму по ходу синусоидов и гепато- цитов и создает картину сетевидного фиброза. Ввиду этого периве- нулярный фиброз часто сочетается с перицеллюлярным. Клинические и функциональные проявления перивенулярного и перицеллюлярного фиброза мало отличаются от жирового гепатоза. Отмечаются общая слабость, длительные боли в верхней половине живота, диспепсические расстройства. Выявляется повышение ак- тивности аминотрансфераз, ГГПТ, но в меньшей степени, чем при алкогольном гепатите. Характерной особенностью является повы- шение содержания пролина и оксипролина — основных аминокислот, участвующих в биосинтезе коллагена, и снижение фракционного печеночного кровотока. Диагностика основывается на данных гистологического исследо- вания пунктатов печени. X. X. Мансуровым, Г. К. Мироджовым (1988) предложено выделение двух фаз алкогольного фиброза — перивенулярного и перицеллюлярного фиброза и более поздней фазы — хронического центролобулярного склероза. Хронический центролобулярный склероз характеризуется обшир- ным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и распространением фиброзной ткани к портальным полям. Клини- чески он протекает с портальной гипертензией и представляет пре- цирротическое состояние. Таким образом, алкогольный фиброз раз- вивается в результате прямого фиброгенного действия алкоголя без стадии алкогольного гепатита. На стадии хронического центролобулярного склероза формиру- ется цирроз печени даже при полной абстиненции. Алкогольный гепатит. «Алкогольный гепатит» — тер- мин, принятый в Международной классификации болезней печени 174
[Акапулько, Мексика, 1974; ВОЗ, 1978] для обозначения острых дегенеративных и воспалительных поражений печени, обусловлен- ных воздействием алкоголя и способных в большинстве случаев трансформироваться в цирроз печени. Алкогольный гепатит пред- ставляет собой один из основных вариантов алкогольной болезни печени и наряду с алкогольным фиброзом считается предвестником или начальной и обязательной стадией цирроза. Это обозначение лишено указаний на временную протяженность процесса. Целе- сообразно отдельно рассмотреть острый и хронический алкогольный гепатит. Острый алкогольный гепатит. Острые эпизоды токси- ческого некроза печени алкогольной этиологии наряду с острым алкогольным гепатитом обозначаются как алкогольный стеатонекроз, склерозирующий гиалиновый некроз печени, токсический гепатит, острая печеночная недостаточность хронических алкоголиков. Ост- рый алкогольный гепатит часто представляет непосредственную уг- розу жизни больного. Острый алкогольный гепатит развивается у х/з лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, злоупотребляющих алкоголем не менее 5 лет. К алкогольному гепатиту предрасполагает недостаточное пи- тание. Замечена генетическая предрасположенность к этому забо- леванию. Алкогольный гепатит часто сочетается с жировой дистро- фией печени, алкогольным фиброзом и циррозом. Независимо от предшествующего поражения печени острый ал- когольный гепатит имеет определенные гистологические проявления. Структурные изменения печени разделяют на обязательные и не- обязательные для алкогольного гепатита [Мансуров X. X., Миро- джов Г. К., 1988]. Обязательные морфологические признаки вклю- чают перивенулярное поражение гепатоцитов, проявляющееся бал- лонной дистрофией и некрозом, наличием телец Мэллори (алко- гольный гиамин), лейкоцитарной инфильтрацией и перицеллюляр- ным фиброзом. Необязательными для диагноза алкогольного гепа- тита следует считать такие симптомы, как ожирение печени, вы- явление гигантских митохондрий, ацидофильных телец, оксифиль- ных гепатоцитов, фиброза печеночных вен, пролиферации желчных протоков и холестаза. Для острого алкогольного гепатита характерно перивенулярное поражение гепатоцитов или третьей зоны (микроциркуляторной периферии) печеночного ацинуса Раппопорта. Наблюдаемое и в норме снижение напряжения кислорода в направлении от печеночной артерии и портальной вены к печеночной вене при метаболизме алкоголя еще больше падает, поэтому пери- венулярная гипоксия способствует развитию гепатоцеллюлярного некроза. Некроз печеночных клеток выявляется преимущественно в цен- тре печеночных гексогональных долек. Баллонная дистрофия гепатоцитов характеризуется набуханием отдельных гепатоцитов с увеличением их размеров, просветлением цитоплазмы и кариопикнозом. 175
Рис. 14. Острый алкогольный гепатит (наблюдение С. П. Лебедева). Рыхлая воспалительная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами, жировая дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. *100. Тельца Мэллори представляют характерный, но не специфичным для алкогольного гепатита субстрат; они обнаруживаются центро- лобулярно и выявляются с помощью трехцветной окраски по Мэл- лори. Алкогольный гиалин формируется как в цитоплазме печеноч- ных клеток, так и внеклеточно. Происхождение алкогольного гиа- лина не расшифровано. Наиболее обоснована гипотеза о синтезе его гранулярным эндоплазматическим ретикулумом. При электрон- но-микроскопическом исследовании выявляется, что алкогольный гиалин может иметь фибриллярное, мелко- и крупногранулярное строение. Фибриллярный алкогольный гиалин «молодой», он наблю- дается в разгаре острого алкогольного гепатита. В последующем, при стихании острого алкогольного гепатита, он трансформируется в гранулярный материал. Фибриллярный гиалин по своим тинкто- риальным и ультраструктурным свойствам напоминает промежуточ- ные филаменты печеночной клетки. Выявление алкогольного гиа- лина прежде всего характеризует тяжесть поражения печени. Кроме того, алкогольный гиалин, обладая антигенными свойствами, под- ключает иммунные механизмы прогрессирования процесса. Воспалительная инфильтрация полинуклеарными лейкоцитами с небольшой примесью лимфоцитов определяется внутри дольки и в портальных трактах (рис. 14). Внутри дольки лейкоциты обнару- живаются в очагах некроза гепатоцитов и вокруг клеток, содержащих алкогольный гиалин (рис. 15). Это явление связывают с лейкоток- сическим эффектом алкогольного гиалина. 176
Рис. 15. Острый алкогольный гепатит (наблюдение С. П. Лебедева). Поля алкогольного гиалина с реакцией полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. *250. В стадии стихания острого алкогольного гепатита алкогольный гиалин встречается реже. При наличии алкогольного гиалина со- храняются признаки альтерации «гепатоцитов и воспалительная ин- фильтрация лейкоцитами, однако инфильтрация значительно умень- шается, в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Вы- является центролобулярный фиброз. Перицеллюлярный фиброз — важный признак алкогольного ге- патита, а его распространенность — главный фактор в прогнозиро- вании болезни. Установлено, что алкоголь и его метаболиты, осо- бенно ацетальдегид, могут непосредственно давать фиброгенный эффект. По ходу синусоидов и вокруг гепатоцитов на ранних стадиях алкогольного гепатита откладывается фиброзная ткань. Клетки Ито, фибробласты, клетки-миофибробласты и гепатоциты синтезируют различные типы коллагена и неколлагеновых белков. Острый алкогольный гепатит чаще развивается у молодых боль- ных в возрасте 25—35 лет после тяжелого запоя на фоне десяти- летнего и более длительного злоупотребления алкоголем. Вместе с тем возрастной диапазон может варьировать от 25 до 70 лет. Ха- рактерно острое начало алкогольного гепатита с внезапным появ- лением болевого и диспепсического синдромов и быстрым развитием желтухи, однако гепатит может развиваться и постепенно. При постепенном развитии синдромов начальная стадия бедна симпто- мами: диспепсические расстройства обычно не побуждают больных обратиться к врачу. 7—44 177
Желтушный вариант острого алкогольного гепатита — один из частых. Отмечаются резкая слабость, выраженные диспепсические расстройства, анорексия, тошнота, рвота, диарея, а также желтуха, похудание. Анорексия, по мнению многих авторов, представляет собой наиболее яркий симптом алкогольного гепатита, возникающий до появления желтухи. Желтуха обычно не сопровождается кожным зудом, часто умеренно выражена. У 50% больных отмечаются длительные боли в правом подреберье или эпигастральной области, обычно лишь частично облегчающиеся от введения анальгетиков. Иногда болевой синдром может имити- ровать картину «острого живота». Нередко (у 40% больных) наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, у !/з лихорадящих больных — подъем тем- пературы до 40 °C, длительность лихорадки не менее 2 нед. Возможно парадоксальное ухудшение состояния в первые 2 нед после госпи- тализации. При объективном обследовании наиболее характерны гепатоме- галия, желтуха и лихорадка. Печень увеличена почти у всех боль- ных, чаще уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненна. В от- личие от острого холецистита боль носит диффузный, а не локальный характер. Обычно развитие желтухи с болезненностью в правом подреберье служит поводом для ошибочного диагноза острого вирусного гепа- тита, тем более что злоупотребление алкоголем часто скрывают больные и недооценивают врачи. Возможны спленомегалия, кожные телеангиэктазии, ладонная эритема; астериксис (порхающий тремор кистей рук) как выражение печеночной энцефалопатии. Алкогольная и печеночная энцефало- патия могут вести к нарушениям психики. Нередко развивается асцит, который при выраженном фиброзе и обструкции центральных вен может быть резистентным к диуретической терапии. Часто отмечаются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, синусит, пиелонефрит, активный туберкулез легких, грамотрицательные септицемии. Возможны единичные случаи пе- ритонита и абсцесса легких. Холестатический вариант встречается редко (в 5—13% случаев), сопровождается симптомами внутрипеченочного холестаза (кожный зуд, желтуха, светлый кал, темная моча, повышение температуры). Резкое повышение содержания билирубина, холестерина, активность ЩФ, ГГПТ наблюдаются наряду с незначительным повышением активности аминотрансфераз сыворотки. У ряда больных острым алкогольным гепатитом наблюдается синдром, трудно отличимый от острого холангита или механической желтухи: лихорадка, боли в правом подреберье, иногда с мышечной защитой, выраженный лейкоцитоз, значительное повышение актив- ности ЩФ. Фульминантный острый алкогольный гепатит может напоминать все клинические варианты острого алкогольного гепатита, кроме латентного, но отличается быстрым прогрессированием. Больные 178
находятся в тяжелом состоянии, в большинстве случаев желту шны, содержание билирубина в сыворотке крови постоянно возрастает, удлиняется протромбиновое время, снижается содержание альбуми- нов в сыворотке. Анорексия, тошнота, асцит, почечная недостаточ- ность, энцефалопатия, печеночная кома завершают течение болезни и через несколько недель приводят к смерти. Латентный вариант алкогольного гепатита протекает бессимп- томно или с нерезкими диспепсическими расстройствами, без жел- тухи и выраженных отклонений печеночной функции. Заболевание проявляется гепатомегалией, анемией или стойким лейкоцитозом. Чаще всего поводом для тщательного осмотра печени и функцио- нальных исследований служат полиневрит, кардиомиопатия, панк- реатит. При остром алкогольном гепатите почти всегда выявляется лей- коцитоз (10 * 109—26-109/л) с нейтрофилезом, палочкоядерным сдви- гом, увеличением СОЭ до 40—50 мм/ч. В отдельных случаях лей- коцитоз носит характер лейкемоидной реакции, достигая 100 *109/л. Лихорадка, лейкоцитоз и высокая СОЭ являются косвенным при- знаком некрозов печени. У 50—75% больных выявляется анемия макроцитарного или гемолитического типа. Число тромбоцитов у большинства больных нормальное, у 30—35% — повышено или снижено. При биохимическом исследовании отмечается повышение содер- жания билирубина от 50 до 150—370 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции, в отдельных случаях гипербилирубинемия дости- гает 500 мкмоль/л. Отмечается умеренное повышение активности АсАТ, не превышающее нормы в 3—6 раз, и парадоксальная для некротических изменений печени нормальная или слегка повышен- ная активность АлАТ. Соотношение АсАТ/АлАТ всегда больше 1, часто больше 2—4. Характерен значительный подъем активности ГД и ГГПТ. В стадии реконвалесценции возможно повышение ак- тивности АсАТ, обусловленное, по-видимому, улучшением синте- тической функции печени. У значительной части больных отмеча- ется гипоальбуминения, но тимоловая проба в отличие от острого вирусного гепатита обычно не изменена. Тяжесть поражения печени коррелирует со степенью снижения содержания альбуминов и про- тромбинового индекса. Диагноз острого алкогольного гепатита можно предположить на основании клинических данных, но достоверно установить его можно по данным биопсии. Систематическое употребление алкоголя боль- ными часто приходится устанавливать путем расспроса его родных и близких. Существенное значение имеют внешний облик, пове- денческие, неврологические и висцеральные изменения, которые считаются характерными для алкоголизма. Наиболее часто выявля- ются тремор рук, век, языка, facies alcoholica, венозное полнокровие глазного яблока, полинейропатия, контрактура Дюпюитрена. Нали- чие у пациентов желтухи, лихорадки, болезненной увеличенной печени, лейкоцитоза позволяет заподозрить острый алкогольный гепатит. 7* 179
При лапароскопии печень плотная, светло-коричневого цвета, с красноватым «крапом», часто с рубцовыми западениями. Критерием достоверного диагноза являются данные биопсии пе- чени: алкогольный гиалин в центральной зоне печеночной дольки, коагуляционные некрозы гепатоцитов с инфильтратами из полимор- фно-ядерных лейкоцитов; обнаруживается центролобулярный фиб- роз, обычно, но не всегда сочетающийся со стеатозом. Дифференциальная диагностика проводится с абсцес- сом печени, метастатической карциномой, сепсисом, заболеваниями билиарного тракта: холелитиазом, острым холециститом, а также острым панкреатитом, аппендицитом, перитонитом. Правильному диагнозу способствуют выявление недавнего массивного употребле- ния алкоголя, наличие стигматов хронического алкоголизма, гепа- томегалии и признаков печеночной недостаточности. Внепеченочные желчные ходы, по данным УЗИ, при алкогольном гепатите всегда интактны. Для разграничения с очаговыми заболеваниями необхо- димо проведение гепатосканирования и КТ. Острый алкогольный гепатит имеет вариабельный, но серьезный прогноз, который зависит от степени активности гепатита и при- сутствия «фонового» цирроза печени. Смертность составляет от 10 до 30%. Прогностически неблагоприятными симптомами, связанными с высокой смертностью, являются энцефалопатия, почечная недоста- точность и удлинение протромбинового времени более чем на 50% от контрольных цифр. Неблагоприятный прогноз имеют рецидивы острого алкогольного гепатита на фоне сформированного цирроза печени; С. L. Mendenhall (1981) сообщает, что из осложнений, приводящих к смерти, чаще других развиваются печеночная кома (55,8%), геморроидальное кровотечение (30,8%), гепаторенальный синдром (27,8%); 14,9% больных алкогольным гепатитом умирают от инфекционных ослож- нений. Прогноз значительно лучше при латентной форме острого алко- гольного гепатита. Плохой отдаленный прогноз острого алкогольного гепатита связан с частым переходом его в цирроз печени. По данным большого числа авторов, у 38% больных переход гепатита в цирроз наблюдался в течение 5 лет и менее; у 52% наблюдался исход в хронический гепатит и фиброз печени, и только у 10% больных алкогольный гепатит разрешался полностью. Выздоровление возможно только в случае прекращения пьянства, но и абстиненция в ряде случаев не гарантирует от развития цирроза. В случае исхода алкогольного гепатита в прогрессирующий фиброз печени рано развиваются пор- тальная гипертензия и асцит. Хронический алкогольный гепатит. При гистоло- гическом исследовании выделяют 2 формы: хронический перси- стирующий и хронический агрессивный гепатит, которые пред- ставляют следующие стадии прогрессирования острого алкогольного гепатита. 180
Рис. 16. Хронический персистирующий гепатит алкогольной природы (наблюдение С. П. Лебедева). Умеренный фиброз портальной стромы, преимущественно в зоне портального тракта виден инфильтрат с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска ге- матоксилином и эозином. *250. Рис. 17. Острый алкогольный гепатит на фоне цирроза печени (наблюдение С. П. Лебедева). Нормальное строение печени нарушено. Жировая дистрофия гепатоцитов. Поля алкогольного гиалина с реакцией полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска гема- токсилином и эозином. *250.
Хронический персистирующий гепатит по данным биопсии печени имеет характерные проявления алкогольного гепатита в сочетании с умеренным перицеллюлярным и субсинусоидальным фиброзом в третьей зоне ацинарной печеночной дольки (рис. 16). В ряде случаев расширены портальные тракты и наблюдается портальный фиброз. Подобная картина может сохраняться без прогрессирующего фиб- роза и перехода в цирроз в течение 5—10 лет, несмотря на упот- ребление алкогольных напитков. Для хронического персистирующего гепатита характерна вариабельность клинической симптоматики, отмечаются анорексия, абдоминальные боли, отрыжка; печень уве- личена незначительно, уплотнена. Нерезко повышается активность ГД и ГГТП. Хронический активный гепатит по данным гистологического исследования имеет картину алкогольного гепатита в сочетании с активным фиброгенезом. Наряду со значительным фиброзом в третьей зоне дольки отмечается склерозирующий гиалиновый не- кроз. После 3—5 мес абстиненции морфологические изменения напоминают картину хронического агрессивного неалкогольного ге- патита. Характерно прогрессирование процесса, которое в отдельных случаях наблюдается даже при прекращении употребления спир- тных напитков вследствие присоединения аутоиммунной деструк- тивной реакции. Клинические проявления более выражены и закономерны, чем при хроническом персистирующем гепатите. Часто наблюдаются желтуха, увеличенная или небольшая (при развитии цирроза) плот- ная печень. Функциональные показатели обычно изменены, выяв- ляются высокая активность ГГТП, повышенное содержание IgA сыворотки крови (рис. 17). Необходимо прежде всего добиться полного воздержания от употребления алкоголя. Лечение проводится стационарно с обес- печением полноценной диеты (3000 кал), богатой белком (1 —1,5 г на 1 кг массы), при отсутствии энцефалопатии. Показано парен- теральное введение витаминов В] 2, Вб, кокарбоксилазы в сочетании с фолиевой, аскорбиновой кислотами, рутином, ри •Э31 лавином. При отсутствии холестатического компонента проводят курс ле- чения эссенциале с преимущественно пероральным приемом пре- парата в дозе 3—6 капсул в день 1—2 мес и далее 3—4 капсулы в течение 3—6 мес. Показаны мембраностабилизирующие гепа- топротекторные препараты: легален, тиоктацид, а также отечест- венный препарат липамид. Дезинтоксикационная терапия состоит в назначении 5% раствора глюкозы с витаминами и электролитами (10% раствор глюконата кальция, 3% раствор хлорида калия), гемодеза по 200—300 мл 2—3 раза в неделю. При резком снижении питания, выраженном дис- пепсическом синдроме и отсутствии печеночной энцефалопатии при- меняют аминокислотные смеси типа травазола, альвезина, содер- жащие 35—42,5 г аминокислот в 1 л, в дозе от 0,5 до 1 —1,5 л/сут в сочетании с поливитаминами. 182
У больных с лихорадкой необходимо тщательно выявлять ин- фекционный очаг. При сохранении высокой температуры дольше 3—4’сут целесообразно назначение полусинтетических антибиотиков широкого спектра действия (ампициллин, ампиокс, цепорин, кефзол, цефамезин) по 25 г/сут внутримышечно. Лечение печеночной энцефалопатии и асцита — см. главу 9. При особенно тяжелых формах острого алкогольного гепатита с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью (повышение со- держания билирубина более чем в 10 раз, резкое удлинение про- грогибй’нхткиго времени) больным без признаков далеко зашедшего цирроза печени назначают короткие курсы глюкокортикоидных пре- паратов в дозе 15—30 мг. Следует отметить, что ряд авторов считают эту терапию малоэффективной. Глава7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ Метаболизм лекарств в печени осуществляется в две стадии. Первая стадия печеночной биотрансформации — создание полярных групп за счет окислительных реакций. Метаболиты био- логически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксичные дериваты, которые играют роль в патогенезе ле- карственных поражений печени. Биотрансформация происходит в первую очередь благодаря ферментам микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов. Существенная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому 450Р, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Некоторые окис- лительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моно- аминоксидаза, с цитозолем (алкогольная дегидрогеназа). Вторая стадия печеночной биотрансформации включает свя- зывание (конъюгацию) метаболитов первой фазы с различными субстратами — глюкуронидами, сульфатом и глутатионом. Образо- вавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью. Факторы, регулирующие активность ферментов, метаболизиру- ющих лекарства. К внешним факторам относят хроническое зло- употребление алкоголем, который вызывает индукцию ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума. Степень ферментной ак- тивности в значительной мере зависит от генетических факторов. Цитохром Р существует в разных формах, и генетические факторы регулируют профиль его у каждого больного. Эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон, гидрокортизон ингибируют лекарственную метаболическую активность, являясь потенциальными субстратами ферментной системы цитохрома 450Р. Ферментная активность зависит также от предшествующей лекарственной терапии, взаимодействия одновременно применяемых лекарств. Уже имеющееся поражение печени оказывает существенное влияние на метаболизм лекарст- венных препаратов. 183
7.1. НАРУШЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ Заболевания печени приводят к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие мета- болические резервы, и пока не разовьется их декомпенсация, ле- карственною поражения печени не выявляется. Следует подчерк- нуть, что связывание с глюкуроновой кислотой представляет одну из самых стойких функций печени. Повреждение паренхимы печени при алкогольном гепатите или циррозе, хроническом активном гепатите значительно сильнее вли- яет на метаболизм лекарств, чем повреждение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, замедляется. При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза аль- буминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных пре- паратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарства. Степень свя- зывания лекарств с плазменным белком определяет его биологиче- скую активность. При заболеваниях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыво- ротки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является умень- шение поступления лекарств в метаболизирующую их систему ге- патоцитов. По степени печеночной экстракции различают две группы ле- карств. Первая группа — лекарства с высокой печеночной экстрак- цией, захватывающиеся клетками печени в большем количестве, их клиренс при отсутствии заболеваний печени зависит преимуще- ственно от интенсивности печеночного кровотока и в значительно меньшей степени — от особенностей метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в крови печеночной вены составляет лишь незначительный процент от концентрации в во- ротной вене, т. е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способст- вует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишеч- ного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существен- ную роль играют уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее снижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме уве- личивается в 2 раза. 184
Препараты этой группы обладают высоким риском передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарств могут вызвать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, болезни Бадда—Киари и тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточ- ности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном вве- дении препаратов. При назначении препаратов с высокой печеночной экстракцией дозы должны быть уменьшены в 2 раза и более, со- ответственно снижению печеночного кровотока. Вторая группа — лекарства с низкой печеночной эстрак- цией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболи- ческих функций печени, чем от печеночного кровотока. Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект ока- зывает и парентерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект. При огра- ничении метаболических возможностей печени до 70% содержание лекарств второй группы в плазме крови увеличивается уже после введения однократной дозы. Риск передозировки препаратов второй группы невелик, но мета- болическая недостаточность печени может вызывать их кумуляцию. Замедление полупериода выделения лекарств и тенденция к ку- муляции наступают при уменьшении функционирующей клеточной массы. Метаболическую способность печени оценивают по клиренсу антипирина, элиминации галактозы, а в клинической практике — по снижению уровня альбумина сыворотки и удлинению протром- бинового времени. Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками; поэтому риск их передозировки у больных с заболеваниями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик. Практические рекомендации при проведении лекарственной те- рапии у больных с заболеваниями печени. Факторами риска при проведении лекарственной терапии у больных с заболеваниями пе- чени являются гипоальбуминемия, удлинение протромбинового вре- мени, нарушение функции почек, асцит, острая и хроническая энцефалопатия. Опиаты вызывают энцефалопатию у больных с декомпенсиро- ванной стадией цирроза печени, при необходимости их назначения после операции нормальная доза уменьшается на 25—50%. Кодеин способствует усилению энцефалопатии, вызывая запоры. Ацетилсалициловая кислота, неспецифические противовоспали- тельные средства требуют очень осторожного назначения, так как увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений. Эти препа- раты способствуют задержке жидкости и развитию печеночной дис- функции за счет ингибиции синтеза простагландинов. Антациды, содержащие в большом количестве натрий, способст- вуют задержке жидкостей. Циметидин ингибирует лекарственный 185
метаболизм и потенцирует действие некоторых лекарств, что важно помнить при назначении нескольких препаратов. Депрессанты ЦНС — все седативные препараты, антидепрессан- ты, антиэпилептические лекарства применяются в экстремальных ситуациях, особенно при печеночной энцефалопатии. Наряду с по- вышенной «чувствительностью пациентов» к препаратам имеет зна- чение нарушение белкового метаболизма. Вносятся ограничения для интравенозной премедикации при эндоскопических исследованиях. Начальная доза препаратов должна быть уменьшена на 50%. С боль- шими опасностями связано лечение алкоголизма у больных с забо- леваниями печени. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — ли- докаин, пропранолол — относятся к первой группе лекарств, и доза их при заболеваниях печени должна быть уменьшена. Диуретические препараты необходимо применять осторожно в связи с возможным снижением содержания Na и К в сыворотке крови. Для предупреждения осложнений при назначении мочегонных средств потеря массы тела у больных циррозом печени не должна превышать 0,5 кг за 24 ч. Нарушения функций печени при застойной сердечной недоста- точности ведут к нарушению клиренса лекарств. Доза препаратов с высокой печеночной экстракцией должна быть .уменьшена, все препараты этой группы следует назначать с большой осторожностью ввиду опасности кумуляции. Кинетика дигоксина меньше связана с печеночными нарушениями, больше — с печеночной дисфункцией. 7.2. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВ Спектр лекарственных повреждений печени чрезвычайно широк и включает, как и при других воздействиях, различную степень повреждения. Лекарственное повреждение необходимо иметь в виду при уста- новлении этиологии любого острого и хронического заболевания печени. Лекарства, вызывающие поражение печени, подразделяются на две группы: первая группа — истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и вторая группа — гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями. Лекарственные реакции, вызываемые препаратами первой груп- пы, определяются дозой и временем приема лекарства, воспроиз- водятся в эксперименте и развиваются у большинства лиц. Лекарственные реакции при приеме препаратов второй группы не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Частота гепатоток- сических повреждений при использовании этих лекарств составляет 0,1%, но проявления минимальных нарушений функций печени достигают 10%. Механизм гепатотоксических повреждений. Пер- вая группа включает лекарства, которые выступают как гепатоток- 186
сины опосредованного действия. Это главным образом метаболиты и родственные им соединения, вызывающие поражение гепатоцитов путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитоток- сические, холестатические и канцерогенные. К цитотоксичным лекарствам относятся пуромицин и тетрацик- лин; к холестатическим — анаболические стероиды, алкилированные в позиции С-17, литохолевая кислота. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы. Во второй группе факультативных гепатотоксинов выделяют две подгруппы. Первая подгруппа включает те вещества, которые вы- зывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Характерно развитие гранулематозного вос- паления с присутствием большого числа эозинофилов и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией. Факультативные гепатотоксины второй подгруппы вызывают ме- дикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени. В развитии поражения печени в этих случаях может играть роль снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъ- югирующих токсичные метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут оказывать повреждающий эффект путем образования потенциально токсичных метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Вполне вероятно, что индивидуальная переносимость лекарств оп- ределяется скоростью превращения токсичных метаболитов. Предполагают также, что реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и обра- зующих антигены. Таким образом индуцируются иммунопатологи- ческие реакции, ведущие к поражению клеток печени [Davis V., 1983]. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы. 7<2Л, Гепатотоксические реакции, зависящие от дозы лекарств (облигатные) Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у 2/з пациентов. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чув- ствительны к этим препаратам. Стеатоз печени, в том числе развитие синдрома Рейя, было обнаружено у детей, леченных салицилатами. Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают пора- жение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных, с центральными и промежуточными некрозами и впос- ледствии с жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Воз- можно развитие печеночной недостаточности. Для •33 й илактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении. 187
А нт и мс та бол и ты. Повреждающее действие на печень таких препаратов, как 6-меркаптопурин, метотрексат, уретан, как изве- стно, приводит к изменению биохимических показателей — повы- шению активности аминотрансфераз и ЩФ сыворотки, задержке бромсульфалеина и очень редко к повышению уровня билирубина в сыворотке крови. В числе морфологических изменений печени описаны некрозы и ожирение гепатоцитов, воспалительная инфиль- трация с фиброзом портальных трактов после применения мето- трексата и 6-меркаптопурина; может также повреждаться эпителий сосудов. Поражение печени развивается нс только сразу же после приема препарата, но и в течение 3 нед после прекращения лечения; в этих случаях действие препарата трудно отличить от естественного течения заболевания. 7.2.2. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией (факультативные) Факультативные лекарственные поражения печени могут возни- кать при воздействии любых лекарств. Особенности метаболических и иммунных реакций определяют характер изменений в печени. В большинстве случаев каждому препарату присущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызвать раз- личные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности больного. Так, например, галотан (фторотан), изониазид и парацетомол могут вызвать центролобу- лярный и тяжелый массивный некроз печени; мстилдофа — острый или хронический гепатит, а в ряде случаев — тяжелый массивный некроз печени. Принципы классификации лекарственных заболева- ний печени различны; в клинической практике наиболее полезной для врача представляется классификация, основанная на клинико- морфологическом принципе, рассматривающая острые и хронические поражения печени. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Острые лекарственные поражения печени Вирусоподобный (цитолитический) острый гепатит Простой (каналикулярный) холестаз Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит Гранулематозный гепатит Фосфолип идоз Хронические лекарственные поражения печени Хронический активный гепатит Хронический персистирующий гепатит Хронический холестаз Фиброз печени Цирроз печени Гепатоваскулярные поражения Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари) Пелиоз Тромбоз печеночной вены 188
Опухоли фокальная нодулярная гиперплазия Аденома Гепатоцеллюлярный рак Ангиосаркома 7.3. МОРФОГЕНЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Острый лекарственный гепатит, возникающий в результате воз- действия разнообразных препаратов, характеризуется развитием гид- ропической и баллонной дистрофии, очагового мел ко капельного ожи- рения гепатоцитов, появлением ацидофильных телец, напоминаю- щих тельца Каунсильмена. Выражены гипертрофия и гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, в цитоплазме которых часто встречается цероид с примесью гранул гемосидерина. Характерна диффузная инфильтрация портальной и внутридольковой стромы лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, часто встречаются Эозинофилы, особенно у больных с эозинофилией в периферической крови. Некротические изменения гепатоцитов обычно выражены в центральных отделах долек, однако степень выраженности их позволяет выделить разновидности острого лекар- ственного гепатита: с зональными центролобулярными некрозами, с субмассивными (мостовидными) некрозами и с массивными не- крозами [Scheuer р, L, Sherlok S., 1980; Ishak K.-G., 1982; Zimmermann H. I., Maddrey W. C., 1982 ]. Острый гепатит с зональ- ными некрозами по своей морфологической картине чрезвычайно сходен с классической (циклической желтушной) формой острого вирусного гепатита, что дает основание ряду авторов называть эту форму поражения печени как «вирус-гепатитоподобная реакция» [Thaler Н., 1982; Kunze Е., 1985]. Обычно после отмены лекарства воспалительные изменения подвергаются обратному развитию, на- ступает выздоровление. Попытка найти морфологические различия в изменениях ткани печени, обусловленных воздействием разных лекарственных препа- ратов, не позволила выделить существенных критериев для диффе- ренциальной диагностики. По данным R. S. Patrick и F. R. Path (1983), G. F. Lozano и соавт. (1984), при остром гепатите, вызванном приемом анальгетиков и противовоспалительных препаратов, выра- жены дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, рас- ширение синусоидов, обнаруживается множество макрофагов, со- держащих цероид. У больных, получавших психофармакологические средства, наиболее типичными изменениями являются стеатоз ге- патоцитов, расширение синусоидов, увеличение активности звезд- чатых ретикулоэндотелиоцитов. При лечении депрессаном Е. Kunze и соавт. (1985) наблюдали в ряде случаев развитие эозинофильного холангиолита. При развитии острого гепатита в связи с приемом препаратов, содержащих соли золота, описывают стеатоз гепатоцитов и холестаз, а при электронно-микроскопическом исследовании — большое количество липопигментов в гепатоцитах и в эпителии желчных протоков, миелиновые тельца. Для острого гепатита, раз- 189
вивающсгося в связи с приемом циметидина по поводу язвенной болезни, характерны очаговые некрозы гепатоцитов, скопление бу- рого пигмента в цитоплазме гепатоцитов и звездчатых рстикулоэн- дотслиоцитов, среди гранул которого определяются включения же- леза. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме гепатоцитов обнаруживаются мелкие вакуоли, содержащие ламел- лярный материал. Все авторы расценивают обнаруженные изменения как неспецифические. Острый лекарственный гепатит с субмассивными некрозами мо- жет закончиться формированием цирроза печени. При остром лекарственном гепатите с массивным некрозом в 90% наблюдений наступает смерть от острой печеночной недоста- точности [Zimmermann Н. I., Maddrey W. С., 1982]. Развитие такого гепатита описано при использовании галотана в качестве наркоти- ческого вещества, аллопуринола (милурита) при лечении подагры, системных заболеваний крови, изоксанина при лечении перифери- ческих нейропатий, комбинации туберкулостатических препаратов. В качестве особой формы острого лекарственного гепатита опи- сывают холестатический гепатит, который встречается в 11% слу- чаев острого лекарственного гепатита [Ishak K.-G., 1982; Calmus G., 1984], обычно после приема некоторых антидепрессантов, транкви- лизаторов, антибиотиков, сульфаниламидов, пероральных гипогли- кемических препаратов. При этом обнаруживают скопление желч- ного пигмента в желчных капиллярах различных отделов долек и в макрофагах, баллонную дистрофию гепатоцитов, инфильтрацию портальных трактов нейтрофильными и эозинофильными лейкоци- тами с примесью небольшого количества лимфоцитов. После отмены лекарственных препаратов изменения печени подвергаются обрат- ному развитию, иногда формируется незначительный склероз пор- тальной стромы. Хронический лекарственный гепатит встречается в 9% лекарст- венных гепатопатий [Biour М., 1984], в зависимости от степени активности может быть персистирующим и активным. Хронический персистирующий гепатит может развиваться при применении оксифснизатина, метилдофа (допегит, альдомет), изо- ниазида, ацетилсалициловой кислоты, ряда антибиотиков и суль- фаниламидов. Часто гепатит развивается при комбинации препара- тов (антидепрессанты, туберкулостатики), а также при применении различных пероральных контрацептивов. При исследовании биопта- тов печени обычно обнаруживают гидропическую дистрофию и оча- говое мелкокапельное ожирение гепатоцитов, мелкие фокусы не- кроза в центральных отделах долек; в портальных трактах и фокусах некроза видны инфильтраты, состоящие из макрофагов и лимфо- цитов (рис. 18). Выражены гипертрофия и гиперплазия звездачатых ретикулоэндотелиоцитов. Холестаз, как правило, отсутствует. При хроническом персистирующем гепатите, возникающем при длительном употреблении барбитуратов, описывают появление кле- ток, похожих на матово-стекловидные гепатоциты. В основе такого изменения Н. W. Altmann (1982) видит пролиферацию мембран глад- 190
Рис. 18. Хронический персистирующий гепатит лекарственной этиологии (наблюдение Т. Н. Дрозд). На фоне длительного приема антидепрессантов и туберкулостатических препаратов отмечено развитие лимфоцитарных инфильтратов в портальных трактах, огрубение стромы. Окраска гематоксилином и эозином. х250. кой цитоплазматической сети гепатоцитов вследствие усиления био- трансформации лекарственных веществ. Нередко такие изменения гепатоцитов сочетаются с их липофусцинозом. При длительном лечении антидепрессантами, особенно при ком- бинации препаратов, отмечают выраженную жировую дистрофию гепатоцитов, очаги некроза в центральных отделах долек, умеренную инфильтрацию портальных трактов макрофагами, лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами. При хроническом персистирующем гепатите, вызванном длитель- ным применением карбамазепина, фенилбутазона, аллопуринола, дифенилгидантоина, гидролазина, диазепама, сульфаниламидов и антибиотиков, в портальных трактах и внутри долек могут появ- ляться гранулемы, состоящие из макрофагов, эпителиоидных, ги- гантских многоядерных клеток, которые никогда не подвергаются казеозному некрозу [Thaler Н., 1982; Patrick R. S., Path F. R. С., 1983]. При прекращении приема препаратов изменения в ткани печени претерпевают обратное развитие, может развиваться незначитель- ный портальный и внутридольковый склероз. Хронический активный гепатит (ХАГ) может быть при прогрес- сировании острого лекарственного гепатита или вследствие длитель- ного применения различных лекарств, особенно их комбинаций. 191
Описаны морфологические изменения ткани печени при хрониче- ском гепатите, развившемся вследствие длительного употребления оксифенизатина, метилдофы, ацетилсалициловой кислоты, ацета- минофена, изониазида, нитрофурантоина, галотона, хлорпромазина, азатиоприна, метотрексата, квинидина, сульфаниламидов. Эти из- менения представлены дистрофией гепатоцитов, выраженной воспа- лительной инфильтрацией портальных трактов с нарушением по- граничной пластинки и развитием перипортальных некрозов. Могут развиваться мостовидные и мультилобулярные некрозы, характерны «пятнистые» некрозы внутри долек [Ishak K.-G., 1982]. Инфильтрат состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эози- нофилов, иногда в портальных трактах образуются фолликулы из скоплений лимфоидных клеток. Особенность дистрофических изме- нений гепатоцитов может зависеть от вида лекарственного препарата. Так, при ХАГ, возникшем вследствие употребления азатиоприна, метилдофы, галотона, развиваются выраженное набухание и гидро- пическая дистрофия гепатоцитов. При электронно-микроскопиче- ском исследовании обнаруживают выраженную гиперплазию гладкой цитоплазматической сети в печеночных клетках. Вследствие пре- имущественно лимфоцитарного состава инфильтрата внутри долек и в портальных трактах такой гепатит напоминает гепатит вирусной этиологии. При хроническом активном гепатите, развившемся вследствие длительного лечения псориаза- или лейкоза метотрексатом, по дан- ным R. S. Patrick и F. R. Path (1983), морфологически выявляются диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, ва- куолизация ядер. Для ХАГ, вызванного тетрациклином, особенно при внутривенном его введении, характерна диффузная мелкока- псльная жировая дистрофия гепатоцитов при отсутствии некроти- ческих изменений в центральных отделах долек. При длительном лечении ревматоидного артрита комбинацией противовоспалитель- ных препаратов (бруфен, румалон, волътарен, индометацин) обна- руживают сочетание гидропической дистрофии и очагового крупно- капельного ожирения, множество мелких очагов некроза в различ- ных отделах долек (рис. 19), а также портальный, перипортальный и перисинусоидальный склероз. В исходе лекарственного хронического активного гепатита раз- вивается цирроз печени. При остром и хроническом лекарственном гепатите все авторы отмечают отсутствие каких-либо специфических морфологических изменений, которые могли бы служить маркерами лекарственной этиологии. Все морфологические изменения выявляются и при вос- палении печени, вызванном самыми разнообразными токсичными веществами. Трудность диагностики лекарственного гепатита связана также с тем, что необходимо отличать повреждение печени лекар- ствами от изменений, обусловленных основным заболеванием, по поводу которого проводится лечение. Не все больные дают исчер- пывающую информацию о причине своего заболевания, скрывая употребление алкоголя, оказывающего токсическое воздействие на 192
Рис. 19. Хронический активный гепатит лекарственной этиологии (на- блюдение Т. Н. Дрозд). На фоне длительной комбинированной терапии бруфеном, румалоном, вольтареном и индометацином отмечено развитие довольно распространенных инфильтратов пре- имущественно внутри дольки, там же — очаги некроза. Умеренная жировая дистрофия гепатоцитов. Структура печени несколько нарушена. Окраска гематоксилином и эозином. >250. печень. Главным в диагностике является морфологическое исследо- вание ткани печени, а также исчезновение клинических и биохи- мических нарушений после отмены препаратов, которые могли бы оказать гепатотоксическое действие [Ishak К.-G., 1982; Thaler Н., 1982]. Особенности действия отдельных лекарственных препаратов. Ипразид (ипрониазид) — типичный представитель данной группы, ингибитор МАО, применяющийся как антидепрессант в психиатри- ческой практике. Гепатитоподобное повреждение печени наблюда- ется у 0,2—1,4% лечившихся этим препаратом. Осложнения отме- чаются после прекращения приема ипрониазида и чаще после второго курса лечения. Развитие болезни напоминает картину острого ви- русного гепатита. Появляется желтуха; печень увеличивается и становится чувствительной при пальпации. Повышаются уровень билирубина и активность аминотрансфераз сыворотки крови. Жел- туха продолжается 2—3 нед, а затем уменьшается. При более тяжелом течении болезни печень уменьшается, появляются признаки ее недостаточности, и наступает смерть при явлениях комы. Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 0,2% больных, лечившихся этим препаратом. В большинстве случаев 193
лекарственное поражение развивается в течение первых трех месяцев лечения. Тяжелые реакции проявляются рано. Выздоровление в большинстве случаев наступает спонтанно, спустя 3—4 нед после прекращения лечения. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев. Манифестация проявлений гиперчувствительности нехарактерна. Осложнения развиваются редко, обычно у больных в возрасте моложе 35 лет. Тяжесть поражения печени увеличивается при одновременном применении рифампицина. Рифампицин явля- ется сильнодействующим ферментиндуцирующцм препаратом. Лекарственные поражения, обусловленные пиразинамидом, раз- виваются по тому же типу, что и при применении изониазида. Осложнения возникают редко, если дневная доза меньше 30 мг/кг. Парааминосалициловая кислота вызывает реакцию гиперчувст- вительности, проявляющуюся гиперсенсибилизацией у 5% больных, лечившихся этим препаратом. Клиническая симптоматика развива- ется чаще через 3—5 нед от начала лечения, сходна с проявлениями инфекционного мононуклеоза, изменения функциональных тестов печени наблюдаются в 40% случаев. Продолжение терапии в этих случаях очень скоро приводит к печеночной недостаточности. Галотан вызывает пассивный печеночный некроз с частотой V.20 000—1:35 000, а незначительные повреждения — у 20% боль- ных. Клинические проявления чаще всего начинаются с повышения температуры тела, являясь в ряде случаев причиной труднообъяс- нимой послеоперационной температуры. Желтуха выявляется через 1—3 нед после наркоза; в последующем на фоне массивного некроза печени развивается фульминантная печеночная недостаточность, ведущая к смерти в 80% случаев. У 20% больных с тяжелым галотановым гепатитом выявляют также эозинофилию; у некоторых больных образуются антитела к печеночным микросомам, которые не выявляются при остром вирусном гепатите. Воспалительная реакция на лекарства развивается в виде гра- нулематозного гепатита. Эти мор4 логические изменения обуслов- лены приемом фенилбутазона, сульфаниламидов, фенитоина, хлор- пропамида, метотрексата, аллопуринола. Гранулемы по клеточному составу схожи с теми, которые развиваются при туберкулезе и саркоидозе, состоят из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, иногда многоядерных гигантских клеток. Лекарства, вызывающие простой или каналикулярный холестаз (стероидный тип холестаза) — андрогенные гормоны и анаболи- ческие стероиды, представляющие собой тестостероновые произ- водные с алкиловой группой С-17: метилтестостерон, метандро- стенолон (неробол, дианабол). Тестостерона пропионат, нероболил (durabolin) без такой структурной части не вызывают желтухи. Эти препараты тормозят активность Na+ и К+-АТФазы в мемб- ранах гепатоцитов, способствующих секреции й активному транс- порту желчных кислот гепатоцитами. При простом холестазе жел- туха обычно развивается после длительного приема препарата в больших дозах и не сопровождается аллергическими проявлениями. Следует отметить, что нарушения функциональных показателей 194
(повышение активности аминотрансфераз и замедление выделения бромсульфалеина) наблюдаются гораздо чаще, чем желтуха. Жел- туха обычно умеренная, быстро проходящая, если прекращается прием данного лекарства. Холестатическая желтуха при приеме метилтестостерона, а также анаболических стероидов развивается приблизительно у 5% лиц, принимавших эпи препараты. Клинически заболевание сопровождается слабостью, тошнотой и другими расстройствами функций желудочно-кишечного тракта. Желтуха возникает на 11 — 15-й день, но нередко и позже — через 2—5 мес после лечения метилтестостероном, иногда она сопровож- дается кожным зудом. Наблюдается увеличение печени. Продолжи- тельность желтухи 2—4 нед после отмены препарата, течение обычно благоприятное, после выздоровления иногда наблюдается в течение 3 мес. В литературе встречаются отдельные описания билиарного цирроза после приема метилтестостерона в течение 5 лет. Гестагены — оральные контрацептивные препараты, содержащие эстрогены и прогестины, могут способствовать холестазу. Частота развития желтухи при приеме оральных контрацептивов невелика. Противопоказанием к оральной контрацепции должны быть заболевания печени. Рентгеноконтрастные вещества и другие препараты йода также могут нарушать билиарную экскрецию; возможно, при этом затруд- нено освобождение билирубина из микросом. Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит особенно часто развивается после приема производных фенотиазина, в час- тности аминазина, вызывающего поражения печени у 1—4% боль- ных, получавших препарат. Реакция на лекарство не зависит от его дозы; она возможна после приема только одной таблетки (20 мг), а также после повторных приемов. В 80% случаев поражение печени выявляется в первые 4 нед лечения. Повторные реакции отмечаются в 40% случаев. Обычно они возникают на 8—10-й день, иногда на 2—4-й неделе лечения. Повышенная чувствительность к аминазину может проявляться кожным зудом, лихорадкой, абдоминальной коликой, эозинофилией (в крови и тканях). Препарат действует как гаптен. Продромальный период продолжается 4—5 дней, часто сопро- вождается аллергическими симптомами. Правда, анорексия встре- чается редко. Зуд часто предшествует желтухе и сигнализирует об опасности. Интенсивность желтухи различная. Печень в размерах увеличивается не всегда. Желтуха держится 1—4 нед. При лекар- ственном холестатическом гепатите средняя продолжительность жел- тухи обычно меньше, чем при остром вирусном гепатите. В сыворотке крови обнаруживается повышение содержания свя- занного билирубина, активности щелочной фосфатазы и липидов. Активность аминотрансфераз и альдолазы повышается меньше, чем при остром вирусном гепатите. В раннем периоде наблюдается эози- нофилия, которая исчезает при появлении желтухи. Как правило, наступает полное выздоровление, лишь изредка формируется хро- 195
ничсский гепатит, смертельные исходы крайне редки и обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью. Хлорпропамид и бутамид также могут вызывать холестатическую желтуху. При ее развитии у пожилых больных сахарным диабетом врачи часто предполагают опухоль поджелудочной железы. Сходная картина повышенной чувствительности может возникать при лечении пропазином, левомепромазином, а также мерказолилом, тиоурацилом, фенилбугазоном, ПАСК, рифампицином, клофибрей- том, аллопуринолом, азатиоприном, апрессином, циметидином, амитриптилином, пенициллином, сульфаниламидами и другими пре- паратами. Имеются отдельные сообщения о непереносимости барбитуратов. При этом наблюдается умеренная желтуха, появлению которой иногда предшествует кореподобная сыпь с буллезными высыпаниями. В других случаях описано возникновение зудящих диффузных макулезно-папулезных высыпаний, а также лихорадки, выражен- ной желтухи, гепатомегалии. Сочетание желтухи с типичными поражениями кожи и лихорадкой после приема небольших доз лекарства позволяет думать о повышенной чувствительности к данному препарату. Следует быть осмотрительным при назначении барбитуратов как седативных средств, особенно лицам с заболе- ваниями печени. Вторичные (лекарственные) фосфолипидозы могут вызывать ано- рсксигенные, гипохолестеринемические, психофармакологические средства, хлорохин. Накопление фосфолипидов в лизосомах клеток печени, селезен- ки, легких, миокарда сопровождается субфебрилитетом, гепатоме- галией, похуданием, одышкой, гипертонией. «Фосфолипидная жи- ровая печень» характеризуется высокой активностью ферментов ци- толиза, может трансформироваться в цирроз печени. Хронический активный гепатит обусловлен продолжительным лечением оксифснизатином, метилдофой, нитрофурантоином и изо- ниазидом. Хронический активный гепатит, вызванный метилдофой и нит- рофурантоином, сопровождается гиперглобулинемией, появлением специфических печеночных аутоантител, что затрудняет его раз- граничение с собственно аутоиммунным процессом. Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема препаратов. В этих случаях в течение первых 4 нед улучшается функциональное состояние печени, а эволюция гистологических изменений в печени происходит значи- тельно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к про- грессированию хронического активного гепатита в цирроз печени или развитию печеночной недостаточности. Это подчеркивает не- обходимость тщательного анализа этиологических факторов у па- циентов с хроническим активным гепатитом. Метотрексат у 50% пациентов, принимавших лекарство для лечения псориаза, вызывал фиброз печени, в некоторых случаях — прогресси ру ющи й. 196
Частоту этого осложнения можно свести до минимума, если применять препарат 1 раз в неделю, а не ежедневно. Целесообразна оценка состояния печени до начала лечения нс только по функци- ональным тестам, но и по данным пункционной биопсии. Фиброз печени, развивающийся под влиянием медикаментов, захватывает в первую очередь портальные зоны или центральную зону, иногда обе зоны. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. На- ряду с метотрексатом к развитию портальной гипертензии на фоне гепатопортального склероза может привести использование соеди- нений мышьяка, чрезмерных доз витамина А. Развитие цирроза печени может вызвать длительное применение всех медикаментов, вызывающих острый или хронический гепатит. Наиболее часто исходом в цирроз заканчиваются лекарственные повреждения печени, вызванные метотрексатом, изониазидом, ок- сифенизатином, мстилдофой. Описано развитие любой из форм цирроза печени, вплоть до изменений, напоминающих билиарный цирроз. Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари), возникаю- щая при использовании уретана, оральных противозачаточных средств, тиогуанина, цитозин-арабинозида, часто наблюдается в странах Африки как следствие воздействия алкалоидов пиразолидина растений, используемых для приготовления чая. Заболевание ха- рактеризуется эндофлебитом мелких вен и венул печени и их обструкцией. Оральные противозачаточные средства могут вызывать симптоматику синдрома Бадда—Киари вследствие тромбоза пече- ночных вен. Клинически отмечаются тяжелая застойная гепатоме- галия, надпечсночная портальная гипертензия, желтуха. Пелиоз печени характеризуется появлением в печени наполнен- ных кровью кист диаметром от 1 мм до 4 см, которые сообщаются с синусоидами печени. Стенки кист составляют гепатоциты, эндо- телиальные клетки и фибробласты. Предполагают, что кисты явля- ются ансвризмоподобными расширениями синусоидов. Пелиоз на- блюдается при длительном применении анаболических стероидов и оральных противозачаточных средств, особенно содержащих большое количество эстрогенов. Часто отмечается сочетание пелиоза с опу- холями, вызванными теми же стероидными гормонами. Среди опухолевых заболеваний печени, связанных с применением лекарственных средств, выявляют фокальную нодулярную гипер- плазию и аденомы печени. Число случаев выявления опухолевых заболеваний печени, при- нимая во внимание многие миллионы женщин, использующих ораль- ные противозачаточные средства, невелико. Развитие гепатоцеллюлярного рака описано у больных, которые в течение продолжительного времени использовали анаболические и андрогенные стероиды. Развитие опухоли печени связывают с продолжительным лечением 17«-алкилированными препаратами в больших дозах. Особенностью этих опухолей является то, что воп- реки чисто морфологическому сходству с гепатоцеллюлярным раком 197
течение их схоже с течением доброкачественных опухолей (адено- мы). После прекращения применения оральных противозачаточных средств, анаболических и андрогенных стероидов наблюдались слу- чаи регрессии опухоли. Диагностика лекарственного поражения печени основывается на анамнестических данных (прием гепатотоксичных препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом). Диф- ференциальная диагностика необходима прежде всего с острым вирусным гепатитом; в его пользу говорит обнаружение маркеров вирусов гепатита в сыворотке крови и ткани печени. При раз- граничении лекарственного холестаза с подпеченочной механиче- ской желтухой основную роль играют УЗИ печени и поджелу- дочной железы, лапароскопия и ретроградная холангиопанкреато- графия. Лечение начинают с отмены препарата, вызвавшего лекарст- венное повреждение печени. Показаны средства, улучшающие обмен в печеночных клетках; при тяжелом течении с выраженной пече- ночно-клеточной недостаточностью назначают глюкокортикоидные препараты. Профилактика состоит в рациональной лекарственной те- рапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза, исключении полипрагмазии и изменений симптоматической терапии. Перед назначением сильнодействующих факультативно гепато- токсичных средств необходимо проверить функциональное состояние печени. Лечение противотуберкулезными препаратами проводится под контролем активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ). По- вышение их активности в 2—21 /2 раза при отсутствии симптомов поражения печени не является противопоказанием для продолжения терапии. Ферментиндуцирующие препараты (фенобарбитал и др.) вызы- вают повышение активности ГГПТ и ЩФ, что не является пока- зателем повреждения печени. Главам ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В Международной классификации болезней печени (1974, 1978) дается определение хронического гепатита как полиэтиологического воспалительного заболевания печени, продолжающегося без улуч- шения не менее 6 мес. С морфологических позиций хронический гепатит рассматривается как диффузное воспалительно-дистрофи- ческое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистио- лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, преимущественно порталь- ных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, уме- ренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток. Следует подчеркнуть, что при хроническом гепатите возможно вы- раженное в большей или меньшей степени повреждение паренхимы и стромы печени. 198
Европейской ассоциацией по изучению печени [De GrooteJ. ct al., 1968] выделены две основные морфологические группы, разница между которыми в ряде случаев выражена нечетко (хронический персистирующий и хронический агрессивный гепатит). Хронический персистирующий гепатит характери- зуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточ- ной инфильтрацией. Дольковая архитектура сохранена, фиброз от- сутствует или выражен слабо. Хронический агрессивный гепатит. Воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется в паренхиму, нарушая целостность пограничной пластинки; видны ступенчатые некрозы, образующиеся внутридольковые септы. Вос- палительная реакция от умеренной до резко выраженной. Как пра- вило, в инфильтрате много лимфоцитов и плазматических клеток, фиброзные поражения более обширны, чем при хроническом пер- систирующем гепатите. Архитектоника долек нарушена, но четко выраженной узловой регенерации паренхимы нет. Основываясь на клинико-биохимиче- ских данных и особенно морфологических методах исследований, хронический агрессивный гепатит подразделяют на подгруппы: 1) с умеренной активностью и 2) с выраженной активностью вос- палительного процесса; в дальнейшем, кроме того, была выделена неблагоприятно протекающая некротизирующая форма. Приведенное разделение хронического гепатита не дает пред- ставления об этиологии, клинических проявлениях различных форм, особенностях их течения. В новой Международной классификации хронических заболе- ваний печени 1974 г. (Акапулько, Мексика) и 1978 г. (ВОЗ) при разделении хронического гепатита сохранен тот же основной прин- цип. Однако предпочтение отдано термину «хронический активный гепатит» (ХАГ) как более приемлемому с точки зрения деонто- логии. Кроме двух морфологических типов хронического гепатита (ак- тивного и персистирующего), включенных в Международную клас- сификацию, выделяют также хронический лобулярный ге- патит. Лобулярный гепатит характеризуется мелкими некрозами во второй или третьей зонах ацинусов и внутридольковой лимфо- идно-клеточной инфильтрацией, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. Важно подчеркнуть именно преобладание внутридольковых поражений над портальными и перипортальными. Термин «лобулярный гепатит» подчеркивает преимущественную локализацию воспаления, но не дает информа- ции об активности процесса. Новые исследования значительно расширили представления о хронических гепатитах. Дополнительные морфологические призна- ки, которые должны учитываться при определении особенностей заболевания, приведены в табл. 16. Исходя из современного представления о хроническом гепатите как самостоятельном заболевании, имеющем своеобразную клини- 199
Таблица 16. Морфологическая классификация хронического гепатита Показатель Хронический гепатит Активность процесса Персистирующий портальный гепатит Персистирующий лобулярный гепатит Агрессивный гепатит Некрозы Отсутствуют Единичные внутри- дольковые Ступенчатые мосто- видные Преимущественная локализация Портальная Лобулярная Портал ыю-перипор- тально-лобулярный ческую и морфологическую характеристики, а в ряде случаев из- вестные этиологические факторы, особенности патогенеза, мы раз- работали рабочую классификацию хронического гепатита с учетом различных принципов. Этиологическая Вирусный (В, С, D) Лекарственный Токсический Алкогольный Метаболический: при болезни Вильсона—Коновалова, гемохроматозе, при недостаточности «[-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарный гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярный Клиническая по активности процесса: активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичный билиарный гепатит не являются самостоятель- ными нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике. Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного. Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) по- являются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантиге- ны на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены — мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАГ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака. 200
При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимо- действии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содерж