Text
                    РУКОВОДСТВО
.. '	' — ^*ч>
по
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
ТОМ 2
«МЕДИЦИНА»

РУКОВОДСТВО по ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ в 3 ТОМАХ ПОД ОБЩЕЙ РЕДАКЦИЕЙ академика РАМН Ф. И. Комарова и члена-корреспондента РАМН А. Л. Гребенева Москва "Медицина" 1995
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ том 2 ПОД РЕДАКЦИЕЙ академика РАМН Ф. И. Комарова, члена-корреспондента РАМН А. Л. Гребенева | и доктора медицинских наук профессора А. И. Хазанова Москва "Медицина” 1995
ББК 54.13 Р85 УДК 616.36(035) АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Член-корр. РАМН, проф. |А. Л, Гребенев |, проф. доктор мед. наук А. И. Ха- занов, проф. доктор мед. наук С. Д. Подымова, доктор мед. наук С. Г. Бурков, канд. мед. наук С. В. Готье, канд. мед. наук Т. Н. Дрозд, проф., доктор мед. наук А. К Ерамишанцев, доктор мед. наук Р. А. Иван- ченкова, В. X Кан, проф., доктор мед. наук Н. М. Кузин, доктор мед. наук 3. А. Л емейл ко, проф., доктор мед. наук Л. Д. Линденбратен, канд. мед. наук С. В. Насонова, канд. мед. наук И. В. Попова, канд. мед. наук Л. П. Сапожникова, канд. мед. наук С. В. Смольникова, доктор мед. наук К. В. Таточенко, канд. мед. наук Ю. В. Трофименко, проф., доктор мед. наук Г. В. Цодиков Руководство по гастроэнтерологии. В трех томах / Под Р85 общей редакцией Ф. И. Комарова и |А. Л. Гребенева]. Т. 2. Бо- лезни печени и билиарной системы / [А. ЛТребенев), А. И. Ха- занов, С. Д. Подымова и др.: Под ред. ФГИ. Комарова, А. Л. Гребенева, и А. И. Хазанова. — М.: Медицина, 1995. — 528 с.: ил. ISBN 5-225-01207-8 Во втором томе рассмотрены болезни печени и билиарной системы. Впервые за последние 30 лет в нашей стране в одной книге освещены тесно связанные друг с другом заболевания печени и желчевыделительной системы, что зна- чительно упрощает получение информации, повседневно необходимой врачу, наблюдающему подобных больных. Представлены сведения о наиболее распространенных и дифференцируе- мых с ними заболеваниях, приведены современные классификации, оптималь- ные схемы обследования больных, выделены ранние диагностические признаки, подробно описано лечение. Особое внимание уделено новым подходам к ди- агностике и лечению ряда заболеваний, в частности вирусных заболеваний печени и желчнокаменной болезни. Для терапевтов, гастроэнтерологов, педиатров, инфекционистов, хирургов. 4112040000 — 29 039(01) —95 Без объявления ББК 54.13 ISBN 5-225-01207-8 © Коллектив авторов, 1995
ПРЕДИСЛОВИЕ Во 2-м томе Руководства по гастроэнтерологии рассмотрены бо- лезни печени и билиарной системы. Впервые за последние 30 лет отдельный том целиком посвящен заболеваниям как печени, так и билиарной системы. Объединение материалов, освещающих две род- ственные системы в одной книге, значительно упрощает получение необходимой информации, особенно на первых этапах знакомства врача с больным, когда трудно определить, какая патология пре- обладает. Быстрое развитие научной и практической медицины в области как собственно гепатологии, так и заболеваний билиарной системы и, следовательно, быстрое накопление новой информации делает необходимым выход в свет подобной книги. Из потока новой информации в первую очередь целесообразно выделить сведения о достижениях науки в изучении проблемы ви- русных гепатитов. В 1989 г. окончательно был сформулирован ди- агноз гепатита С, а в 1990 г. — гепатита Е. Разработана полиме- разная реакция, усовершенствовавшая распознавание генома виру- сов. Совершенствованию диагностики, особенно очаговых поражений печени, способствовало внедрение таких методов исследования, как эхография, компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс. Существенно улучшилось лечение бальных желчнокаменной болезнью. Эти и другие вопросы обсуждаются в данном Руководстве. Перед врачом стоит важная задача — рационально объединить испытанные методы диагностики и лечения с новыми. Сегодня, как никогда, нельзя терять приобретенные навыки пальпации, аускультации, сбора анамнеза, объективной оценки результатов терапии. Однако их необходимо сочетать с грамотной интерпретацией результатов инструментальных исследований, а также с глубокими знаниями фармакокинетики новых лекарств и хирургических манипуляций. Книга поможет врачам различных специальностей в этом нелег- ком деле. Подобное Руководство создается в нашей стране факти- чески впервые, и авторы допускают возможность отдельных уязви- мых мест. Замечания по этому поводу мы примем с благодарностью. Пользуемся случаем выразить признательность специалистам по лучевой диагностике В. Г. Никитину и П. С. Парусинову, предоста- вившим нам дополнительный ценный иллюстративный материал. Доктор мед. наук, профессор А. И, ХАЗАНОВ
ВВЕДЕНИЕ В руководстве объединена информация по патологии печени и билиарной системы, отражены новые достижения в этой области, что поможет читателям ориентироваться в последующих главах книги. Начнем с заболеваний собственно печени. В последние годы наибольший успех был достигнут в вирусологии, особенно в . вопросах идентификации возбудителей инфекционного гепатита. За четверть века вирусологи и иммунологи расшифровали природу большинства вирусных гепатитов, выделив по крайней мере 5 разновидностей — А, В, С, D, Е, и этот список не закрывается. Более того, довольно отчетливо вырисовывается гепатит F, кроме того, имеются предположения о существовании гепатита G. За 25 лет созданы эффективные и доступные методы иммунохими- ческих исследований, позволяющие идентифицировать 4 вида гепати- тов (А, В, С, D), причем появилась возможность определять фазу ре- пликации вирусов гепатитов А, В, D. В последние 3—4 года улучшилась иммуноферментная диагностика вирусов гепатита (как и ряда других вирусов) за счет создания полимеразной цепной амплификации, или цепной полимеразной реакции. Благодаря этому тесту хорошо регист- рируется присутствие ядерных компонентов вирусов, в частности де- зоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В (ДНК HBV). Таким образом, появилась возможность точнее выявлять наличие или отсут- ствие репликации вирусов. Получение достаточно точной картины жизнедеятельности вируса позволило более целеустремленно и про- дуктивно бороться с этим инфекционным началом. В конце 80-х годов выделены генетически дефектные вирусы гепатита, в первую очередь HBV. Расшифровка различных вариантов геномов вируса помогает понять ряд клинических особенностей те- чения острых и хронических заболеваний печени инфекционной природы. В частности, дефектные вирусы, неспособные вырабатывать HBeAg, легче внедряются в организм человека и слабее подвергаются иммунной элиминации из организма больного, чем «дикие» (т. е. «обычные») штаммы HBV. Определенные успехи достигнуты в изучении алкогольных забо- леваний печени. Соотносительная активность алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, повреждающий эффект протеинаце- тальдегидных комплексов, а также активизация фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) привлекают к себе при- стальное внимание гепатологов и, возможно, помогут понять сущ- ность повреждающего воздействия алкоголя на печень. 6
Стало ясно, что алкоголь делает организм и печень в какой-то мере беззащитными в отношении вирусов и, следовательно, алко- гольно-вирусные заболевания печени должны диагностироваться осо- бенно внимательно. При диагностически неясных и тяжелых формах диффузных заболеваний печени становится все более необходимым хотя бы минимальное иммунологическое обследование (изучение иммуно- глобулинов сцворотки крови). Это исследование полезно как для диагностики, так и для определения прогноза заболевания и выбора метода лечения. Широкое применение УЗИ, КТ, ЯМР не оказало пока сущест- венного влияния на возможности распознавания большинства диф- фузных заболеваний печени, исключая их далеко зашедшие и тер- минальные формы. В распознавании осложнений этих заболеваний инструментальные методы исследования несут, безусловно, полез- ную информацию, особенно при выявлении небольших асцитов, спленомегалий, увеличения диаметра воротной вены. Специальные методы (типа допплерографии) существенно улучшили изучение портального кровообращения. Высока эффективность УЗИ, КТ, ЯМР в диагностике очаговых процессов в печени (опухоли, кисты, абс- цессы). При перечисленных заболеваниях результаты, полученные при использовании этих методов лучевой диагностики, во многих случаях играют решающую роль. Полностью сохраняет свое значение пункционная биопсия пече- ни. Появились новые типы игл-—конкурентов игл Менгини. При очаговых процессах все более широкое применение находит тонко- игольная прицельная биопсия печени. Существенно меньшими представляются успехи в лекарственном лечении заболеваний печени, в первую очередь в терапии вирусных заболеваний. Правда, имеются некоторые положительные результа- ты применения интерферона при вирусных заболеваниях и урсоде- зоксихолевой кислоты при ряде холестатических процессов. Эти успехи не меняют пока общего положения. Все более широкое применение трансплантации печени подтверждает известную сла- бость как консервативного, так и хирургического лечения. Недостаточная эффективность медикаментозного лечения как бы подчеркивает необходимость осторожного применения лекарств. Между тем проблема избыточного лечения диффузных заболеваний печени, в первую очередь вирусных, никак не снята с повестки дня. Это касается применения кортикостероидов, антибиотиков и гепатопротекторов при остром вирусном гепатите. Прямых показа- ний к назначению этих средств при остром вирусном гепатите практически нет, за исключением применения кортикостероидов при молниеносной форме вирусного гепатита. Дополнительные трудности в лечении вирусных заболеваний пе- чени обусловлены в настоящее время неполноценным обследованием больного. Невозможно наметить план адекватного лечения при бо- лезнях средней тяжести течения, а тем более при тяжелом, когда врач имеет только результаты исследования содержания билирубина, 7
активности аминотрансфераз и HBsAg. Факторы репликации вируса, гамма-глобулин, индикаторы гепатодепрессии, состояние вен пище- вода и размеры селезенки — вот минимум показателей, помогающих назначить адекватное лечение и оценить эффективность медика- ментозной терапии. При тяжелом или атипичном течении болезни широкое вирусологическое и иммунологическое обследование должно быть дополнено морфологическим. Только в этом случае можно понять суть болезни и, следовательно, подобрать обоснованное ле- карственное лечение. В лечении острых алкогольных гепатитов накапливается все больше данных об эффективности кортикостероидных препаратов, исключая случаи заболевания, протекающие с нарастающей пор- тальной гипертензией и геморрагическим синдромом. Благодаря улучшению диагностики (более раннее распознавание болезни), а также успешному лечению осложнений заболеваний, разработке мер вторичной профилактики удалось добиться снижения роста показателей смертности от цирроза печени во Франции, США, Испании и ряде других стран. Это достижение объясняется, в час- тности, эффективностью мер предупреждения повторных заражений вирусами гепатита. К ним относятся ограничение гемотрансфузий, использование одноразовых шприцев, вакцинация младенцев, рож- дающихся от матерей-вирусоносителей, а также вакцинация лиц из групп риска, куда входят и работники ряда медицинских уч- реждений — гемодиализных и хирургических отделений и др. К мерам вторичной (и первичной) профилактики относится настой- чивая борьба с алкоголизмом, проводимая в перечисленных выше странах. При знакомстве с патологией билиарной системы можно отметить несколько новых или относительно новых подходов к диагностике и лечению. В вопросах диагностики следует прежде всего остановиться на уточнении оценок УЗИ и рентгеноконтрастных методов исследова- ния. Приоритет УЗИ в распознавании камней желчного пузыря и состояния его стенок не вызывает сомнений. В последнее время произошла известная «реабилитация» рентгеноконтрастных методов, используемых для выявления блокады желчного пузыря. Наличие или отсутствие такой блокады в значительной степени решает вопрос о возможности холелитической терапии и литотрипсии. Внедрение эндоскопической ретроградной панкреатохолангиогра- фии (ЭРПХГ) коренным образом улучшило диагностику заболеваний крупных желчных протоков, начиная с ампулы большого дуоде- нального сосочка. Особенно ценные данные этот метод приносит при распознавании тяжелых форм холестатической желтухи и пост- холецистэктомического синдрома. Диагностика поражений общего желчного и печеночного протоков, еще недавно бывшая «ахиллесовой пятой» в гепатологии, еще более улучшилась с момента появления тонких трансдуоденальных холедохоскопов. В последние годы общее признание получило выделение беска- менного холецистита в самостоятельную нозологическую форму. 8
Эти новые подходы особенно важны для лиц молодого и среднего возраста, у которых бескаменный холецистит нередко бывает при- чиной достаточно упорных болей или рефлекторных расстройств. Ранней диагностике бескаменного холецистита помогают целеуст- ремленные рентгеноконтрастные исследования, а также УЗИ. Новые патогенетические черты выявлены при остром калькулез- ном холецистите, который в большинстве случаев обусловлен острой обтурацией пузырного протока. Совершенно необходимо особое вни- мание уделять острому холециститу, поскольку очень часто именно этот этап желчнокаменной болезни является буквально поворотным моментом в жизни больного. В диагностике острого калькулезного холецистита ценные данные приносит УЗИ. При этом блокаду пу- зыря хорошо «улавливает» радионуклидная холесцинтиграфия. Все чаще с лечебными целями проводится прицельная пункция желчного пузыря под контролем УЗИ. илактические осмотры населения с помощью УЗИ выявляют большое количество камненосителей. В общей популяции оказывается больше лиц с клинически бессимптомными камнями желчного пузыря, чем с активными формами желчнокаменной бо- лезни. За последние годы разработаны довольно четкие принципы илактических мероприятий для камненосителей. Появление новых методов лечения желчнокаменной болезни холелитической терапии и литотрипсии — потребовало разработки показаний и противопоказаний к их применению. Хотелось бы напомнить, что подобные виды лечения неприме- нимы у лиц с «отключенным» желчным пузырем. Поэтому уста- новление проходимости или блокады пузырного протока и шейки пузыря является первым этапом в разработке планов лечения боль- ного желчнокаменной болезнью. Среди больных желчнокаменной болезнью, находящихся в стационаре, новые методы лечения (хо- лелитическая терапия, литотрипсия) пока возможно осуществлять лишь у 15—17%. Следует заметить, что оба метода буквально на глазах совершенствуются, и можно ожидать расширения показаний к их применению. По-прежнему во многих случаях неоптимальным путем решается вопрос о хирургическом лечении активных форм желчнокаменной болезни, т. е. у больных с приступами печеночной колики, острым холециститом, проявлениями хронического воспа- ления желчного пузыря и др. Целесообразность хирургического лечения этой группы больных «не поколеблена» внедрением холе- литических методов и литотрипсии. Более того, применение лапа- роскопической холецистэктомии уменьшило объем операционной травмы и как бы увеличило «популярность» оперативного метода лечения. И все-таки приходится признать, что, как и прежде, удручающе много больных оперируют лишь по экстренным пока- заниям, а, как известно, при экстренных операциях летальность в 5—10 раз выше, чем при плановых операциях. Своевременная пла- новая операция у больного с активными формами желчнокаменной болезни остается важнейшей задачей эффективного лечения этой группы больных. 9
Запоздалое оперативное лечение, недостаточное предоперацион- ное и внутриоперационное обследование, хирургические ошибки способствуют развитию постхолецистэктомического синдрома. В большинстве случаев упорного течения постхолецистэктоми- ческого синдрома необходима визуализация крупных желчных про- токов и большого дуоденального сосочка. Чаще всего это достигается при использовании ЭРПХГ и дуоденоскопии. Остальные методы исследования уступают этим двум, хотя радионуклидная сцинти- графия также приносит в ряде случаев ценную информацию. В раз- витии постхолецистэктомического синдрома главное место принад- лежит желчной гипертензии, развивающейся в результате наруше- ния желчеоттока (рубцовые сужения, камни, фиброзный панкреатит и др.). Поэтому эффективные методы лечения предусматривают декомпрессию билиарной системы, что часто достигается папилло- сфинктеротомией. У больных с постхолецистэктомическим синдромом, как и у всех больных желчнокаменной болезнью, в полной мере сохраняют зна- чение борьба с двумя факторами развития камней в билиарной системе — избыточным питанием (и избыточной массой тела) и гиподинамией. Доктор мед. наук, профессор А. И. ХАЗАНОВ
ЧАСТЬ I БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Печень — крупнейший из внутренних органов человека. Масса ее 1200—1600 г. Печень расположена под диафрагмой, в основном в правом верхнем квадранте живота, левая ее доля заходит в левое подреберье. На нижней, висцеральной поверхности определяется короткая глубокая бороздка — ворота печени. Наиболее распространено деление органа на правую и левую доли, которые в свою очередь состоят из сегментов. Всего насчи- тывается 8 сегментов. К каждому из них подходят ветви воротной вены, печеночной артерии, а выходят желчный проток и печеночная вена. На нижней поверхности печени, примыкающей к воротам, рас- положена небольшая хвостатая (спигелиева) доля. Она соответствует I сегменту (рис. 1). Более 60% клеток печени составляют гепатоциты, около 15— 20% — эндотелиальные клетки, остальные — протоковые, соеди- нительнотканные и другие клетки. Основу структуры печени, по традиционным представлениям, составляет долька. Центр печеноч- ной дольки — печеночная вена; радиально от нее располагаются гепатоциты, образуя балки. На периферии дольки, примыкая к ней, находится портальное поле (портальный тракт) с мелкими разветвлениями воротной вены, печеночной артерии и желчного протока. Наиболее «ранима» зона центра дольки, примыкающая к цент- ральной вене. Интоксикации (в первую очередь алкогольная), со- судистые поражения наблюдаются именно в этой зоне. Иммуновос- палительные процессы, возникающие при вирусных заболеваниях, поражают прежде всего пограничную зону между собственно долькой и портальным трактом. В последние десятилетия представления о структуре печени уг- лубились. Существует ацинарно-зональное деление. В центре аци- нуса находится так называемая портальная триада: ветвь 2-го по- рядка воротной вены, сопутствующая ей ветвь собственной пече- ночной артерии и соответствующая ветвь мельчайшего желчного протока. Зона, примыкающая к ней, обозначается как первая, со- седняя с ней — вторая и наиболее удаленная — третья. В после- дующем изложении встречаются ссылки как на традиционную схему строения, так и на ацинарно-зональную. Роль печени в жизнедеятельности организма в разные времена оценивалась по-разному. В Древнем Вавилоне печень считалась центральным органом человека — «местопребыванием души», поэ- 11
Правая доля Левая доля Рис. 1. Нормальная печень (схематическое изображение по Counaud). тому в лечении подобных больных принимали участие не только врачи, но и жрецы. Гиппократ также отводил печени важное место, считая ее органом, ответственным за образование желчи и крови. С небольшими изменениями эта точка зрения сохранялась в течение столетий. В XVII в. после открытия системы кровообращения счи- талось, что печень обладает лишь желчеобразующей функцией. В XIX в. наступила новая эра в учении о печени. Клод Бернар отмечал важную роль печени в обмене веществ. И. П. Павлов оценил роль печени в нейтрализации токсичных продуктов, поступающих с кровью воротной вены из кишечника, описав так называемое мясное отравление. В XX в. печень снова приобретает почти «ва- вилонское» значение, однако часть ее жизненно важных функций до сих пор не разгадана. К настоящему времени печени отводится центральное место в сложных процессах преобразования, накопления и синтеза различ- 12
ных форм белков, жиров, углеводов, пигментов и биологически активных веществ, в первую очередь гормонов. Печень играет важную роль в обезвреживании токсичных и инфекционных агентов как эндогенного, так и экзогенного проис- хождения, осуществляя барьерную и защитную функцию. Она спо- собна адаптировать к нуждам организма продукты, поступающие из кишечника. Стенка тонкой кишки является основным предста- вителем первого «форпоста», контролирующего поступление «пище- вых» продуктов и веществ из просвета кишечника. Печень —второй и, можно сказать, окончательный «форпост», который допускает значительную часть этих продуктов в кровь. Многие из них проходят химическую адаптацию, прежде чем смогут отвечать строгим тре- бованиям, предъявляемым к составу крови. Среди веществ, подле- жащих преобразованию в печени, большое внимание уделяется эн- дотоксину — липополисахариду, продукту грамотрицательной ки- шечной флоры. Процесс обезвреживания токсичных веществ в пе- чени осуществляется благодаря выделению средних молекул, свя- занных с белком, тогда как почки выделяют продукты, не связанные с белком. Поддержание на постоянном уровне основных компонентов жиз- недеятельности организма н «обезвреживающая» функция — два основных направления деятельности печени, тесно взаимосвязанных. Несколько искусственно выделяют следующие основные функции печени: 1) поддержание стабильного содержания глюкозы в сыво- ротке крови — «глюкостат» (эта функция, безусловно, является жизненно важной); 2) поддержание стабильного содержания ами- нокислот в сыворотке крови — «аминоацидостат»; 3) поддержание стабильного содержания высокодисперсных белков сыворотки крови за счет синтеза и разрушения, в частности альбумина, прокоагу- лянтов, трансферрина и др.; 4) удаление большей части продуктов метаболизма азотистых соединений, в первую очередь путем пре- вращения аминогрупп, включая аммиак в мочевину; этот процесс тесно связан со стабилизацией pH сыворотки крови; 5) усвоение пищевых триглицеридов и жирных кислот—носителей энергии; 6) производство желчи, включая синтез двух ее компонентов — холестерина и желчных кислот. Важна ее роль в обмене липопро- теинов; 7) участие в обмене гормонов, в первую очередь поддержание их уровня на периферии; 8) участие в метаболизме и деградации лекарств и других ксенобиотиков. Для нормальной функциональной деятельности печени, кроме «рабочего состояния» ее паренхимы, необходимы нормальное кро- воснабжение и полноценный отток желчи. До детального разбора функции гепатоцитов остановимся на работе элементов ретикулоэндотелиальной системы печени (система фагоцитирующих макрофагов). Некоторые исследователи [Tomas et al., 1973, 1976] полагают, что в печени локализовано до 90% всех элементов этой системы человека частично благодаря синусоидам, с которыми связано боль- шинство клеток, относимых к ретикулоэндотелиальным. Ретикуло- 13
эндотелиальные клетки печени называют также синусоидальными. Их имеется несколько видов. Купферовские клетки (звездчатые ретикулоэндотелиоци- ты) захватывают различные чужеродные частицы, включая старые клетки, а также опухолевые клетки, бактерии, дрожжи, вирусы, паразиты. При диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС) они захватывают денатурированный белок и отчасти разру- шают фибрин. Эти же клетки накапливают «изношенные» белки крови. Специфический эндоцитозный эндотоксин звездчатых рети- кулоэндотелиоцитов способствует секреции некротизирующего ту- мор-фактора (TNF), интерлейкинов, коллагеназы и лизосомальных гидролаз. Секрет этих клеток содержит простагландины, их специ- фическая мембрана богата рецепторами к инсулину, глюкагону, липопротеинам. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты играют важную роль в разрушении инсулина и особенно глюкагона, по-видимому, большую, чем гепатоциты. Рецептор к ацетилглюкозамину помогает связывать комплексы, содержащие IgM. Опсонины, фибронектин и иммуноглобулины способствуют распознаванию и ускорению эндо- цитоза этих клеток. Эндотелиальные клетки участвуют в регулировании объ- ема синусоидов, обладают Fc-рецепторами, способными связывать комплексы, содержащие IgG. Этот механизм используется как про- тивовирусная защита. Они участвуют в накоплении и разрушении «изношенного» белка. Липоциты, или жиронакапливающие клетки Ито (звездчатые клетки), расположены в пространствах Диссе. Они похожи на фиб- робласты. Участвуют в обмене витамина А и других жирораство- римых витаминов. При повреждении печени они мигрируют в зону центральной вены, где участвуют в фибробластозе, секретируя кол- лаген типа I—IV и ламинин. Процесс фибробластоза нарастает при портальной гипертензии и снижении синтеза белковых субстратов гепатоцитами. Другая функция клеток Ито, по-видимому, связана с накоплением лимфы и плазмы в пространстве Диссе (перисинусои- дальное пространство) и, возможно, способствует образованию асцита. Одна из важнейших задач синусоидальных клеток — борьба с бактериемией и вирусемией. Механизм повреждения этой функции неясен. У больного с выраженными формами цирроза печени фа- гоцитоз резко нарушен. Это можно показать на примере элиминации коллоидной серы, меченной технецием [Rimola A. et al., 1966, и др. ]. В клинических условиях определение фагоцитоза печени пред- ставляет трудности. Приходится ориентироваться на то, что пока- затели фагоцитоза достаточно четко коррелируют с элиминацией индоциана, повышением концентрации гамма-глобулина и сниже- нием концентрации фибронектина сыворотки крови, а также вне- печеночным поглощением технеция при сцинтиграфии печени. В целом можно считать, что нормальная функция синусоидаль- ных клеток играет важную роль в поддержании жизнеспособности гепатоцитов. При их повреждении печень становится более чувст- вительной к обычной концентрации эндотоксинов. Повреждение 14
звездчатых ретикулоэндотелиоцитов отчетливо снижает детоксици- рующую функцию печени. Переходим к функции гепатоцитов. Вопросы поступления и по- следующего транспорта веществ внутри гепатоцита разработаны недостаточно. В последние годы уточнена до известной степени роль клеточных рецепторов, а также внутриклеточных «химических но- сильщиков» — лигандинов. Процессы поступления в гепатоцит вещества и его продвижения по клетке можно разделить на две фазы: 1)инкорпорация, т. е. внедрение вещества в печеночную клетку; 2) последующее преоб- разование рецепторов и лигандинов. Большинство свободных протеинов и гликопротеинов, а также гор- монов и других биологически активных веществ внедряется в гепато- цит через базально-латеральную мембрану синусоидов, используя при этом транспортные белки — лигандины. Последние связываются с ре- цептором гепатоцита с помощью сиаловых кислот. Образовавшийся лигандрецепторный комплекс, включающий транспортируемое веще- ство, инвагинируется в клетку и образует пузырек, в большинстве слу- чаев покрытый специфическим белком — клатрином. При слиянии нескольких пузырьков образуется эндосома. На этой фазе происходит разделение лигандрецепторного комплекса и доставленного в клетку вещества. Рецепторы снова возвращаются к синусоидальной мембране. Определенная часть лигандинов ката-* болизируется в лизосомах. Перемещение эндосом в цитоплазме ча- стично обусловлено изменением pH. Намечается два основных пути поступления веществ в гепатоцит. Первый из них можно назвать «прямой дорогой». В этом случае пузырьки с лигандрецепторным комплексом перемещаются по ци- топлазме, не попадая в ГЭРЛ. ГЭРЛ — аббревиатура основного транспортного механизма клетки, включающего пластинчатый ком- плекс (аппарат Гольджи), эндоплазматический ретикулум и лизо- сомы. В качестве примера вещества, пользующегося «прямой доро- гой», можно назвать малоизменяемый в гепатоците димерный IgA. Вторую дорогу называют «непрямой», или «лизосомальной». При этом пузырек попадает в ГЭРЛ, где вещество преобразуется и по элементам ГЭРЛ попадает к билиарному полюсу. Непрямой, или лизосомальный, путь использует эпидермальный «фактор роста» и другие вещества. Для инсулина характерны оба пути передвижения, но чаще — непрямой. Переходим к изложению отдельных функций печени. 1.1. УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН Поддержание постоянного уровня гликемии относится к жизненно важным функциям печени. Через 3—8 ч после удаления печени у собаки развивается гипогликемия; животное гибнет, если не вводится внутривенно раствор глюкозы или фруктозы. Для поддержания по- стоянного уровня гликемии важна роль гликогена. 15
Гликоген — полисахарид, включающий остатки d-глюкозы. Гли- коген важен также как резервуар химической энергии. Синтез гликогена происходит в основном в печени. Главным субстратом, из которого синтезируется гликоген, является лактат (пируват). Большая часть лактата также синтезируется в печени. Нарушения преобразования лактата при тяжелых заболеваниях печени ведут к гиперлактатемии и ацидозу. Содержание глюкозы в сыворотке крови в нормальных условиях является регулятором процессов образования и разрушения глико- гена. В клинической практике играет роль следующий фактор: синтез гликогена активнее протекает в тех случаях, когда имеется смесь глюкозы и фруктозы, а не изолированная глюкоза. Гликоген образуется не только в печени, но и в мышцах. Об- щность отдельных этапов преобразования углеводов в печени и мышцах (так же как и ряда аминокислот — см. ниже) приводит к общности ферментативных систем, в частности аминотрансфераз. Около 90% всосавшихся в кишечнике моносахаридов поступает через воротную вену в печень, где, пройдя ряд преобразований, может превращаться в гликоген. Этот синтез осуществляется «под контролем» гормонов. При развитии гипогликемии для ее коррекции возникает необ- ходимость в разложении гликогена до моносахаридов, в первую очередь до глюкозы (гликолиз). Важную роль в гликогенолизе играет фосфорилаза а, относящаяся к подклассу гликозилтрансфераз. Запасы этого фермента хранятся в печени в неактивном состоянии в виде фосфорилазы Ь. Перевод фосфорилазы b в активное состояние осуществляется под влиянием аденилатциклазы и протеинкиназы. Процессы гликогенолиза конт- ролируются адреналином, глюкагоном и другими гормонами, при- нимающими участие в углеводном обмене. Печень обладает большими резервными возможностями для под- держания нормального содержания глюкозы в крови. Тем не менее при ряде заболеваний наблюдается гипогликемия (тяжелые формы острых гепатитов: острый алкогольный и молниеносная форма ос- трого вирусного гепатита). Резкое снижение содержания глюкозы в сыворотке крови наблю- дается при синдроме Рейя (вирусного происхождения печеночно- мозговое заболевание раннего детского возраста, нередко протека- ющее очень тяжело с высокой летальностью — см. 3.3.2). Относительно нередко гипогликемия развивается у больных с гепатоцеллюлярной карциномой. В снижении уровня гликемии оп- ределенное значение отводится падению активности ферментов, ка- таболизирующих инсулин (инсулиназы), но большую роль, по-ви- димому, играют нарушения гликогенолиза. Наряду с гипогликемией при ряде заболеваний печени (в первую очередь алкогольных) на- блюдается гипергликемия. Ее генез в определенной степени обус- ловлен недоразрушением глюкагона. В течение длительного времени обсуждалась возможность раз- вития «печеночного диабета». 16
Инсулин и С-пептид выделяются р-клетками поджелудочной железы (базофильные инсулоциты панкреатических островков — островков Лангерганса). При первом же пассаже крови через печень экстрагируется до 50% инсулина. С-пептид выделяется полностью почками. Поврежденная печень намного хуже экстрагирует инсулин из крови. Однако гипогликемия, как уже указывалось, развивается при тяжелых заболеваниях печени редко. Значительно чаще раз- вивается гипергликемия. При циррозе печени это объясняется по- вышенной концентрацией свободных жирных кислот, гормона роста, глюкагона и особенно снижением числа рецепторов инсулина, в первую очередь в печени. В результате снижается утилизация глю- козы на периферии. Так рождается инсулинрезистентность при тя- желых заболеваниях печени. В последние годы ставят под сомнение поражение печени при сахарном диабете. При недостатке инсулина (сахарный диабет 1-го типа) развития жировой дистрофии печени не наблюдается. Жировая дистрофия печени у больных сахарным диабетом 2-го типа, по-ви- димому, обусловлена общим ожирением. К продуктам углеводного обмена обычно относят молочную и пировиноградную кислоты, в обмене которых печень принимает активное участие. Одно направление преобразований приводит пировиноградную кислоту в цикл Кребса, противоположное направление — в синтез моносахаридов, далее превращающихся в гликоген. Синтез пирови- ноградной и молочной кислот в моносахариды и далее в гликоген осуществляется в основном в печени. Увеличение содержания мо- лочной и пировиноградной кислот наблюдается, в частности, при большой печеночной недостаточности. При этом у больных иногда отмечается нарастание продуктов побочного преобразования молоч- ной и пировиноградной кислот, протекающее с повышением кон- центраций в сыворотке крови ацетоина и бутиленгликоля. Повы- шение концентрации пировиноградной кислоты наблюдается также преимущественно при обтурационной (подпеченочной) желтухе. 1.2. БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН Печень принимает активное участие в синтезе и преобразовании белков (протеины). Не исключено, что именно эта функция отно- сится к одной из жизненно важных. У человека с массой тела 70 кг суммарное количество белка составляет около 14 кг, протеолиз и одновременный протеосинтез — 300—500 г/сут. Из аминокислот пищевых белков синтезируется 70—100 г белка, т. е. 50% всего синтеза белка из аминокислот; 30% протеина синтезируется из аминокислот деградирующего белка клеток, 10% — мз деградирующего белка ферментов, 1% — из белков плазмы; 20% белка, синтезируемого печенью, она использует в собственных цел^х, 80% — для других органов и тканей организма. Регулирующее влияние на синтез протеина оказывает концентрация аминокислот в сыворотке ьфови. Синтез активизируется гормонами 17
щитовидной железы, глюкокортикоидами и, возможно, инсулином. Тормозит этот вид синтеза глюкагон. Разрушение белка в печени происходит быстро. Протеазы и пептидазы лизосом осуществляют протеолиз в кислой среде без особой видовой специфичности. Протеолитические ферменты цито- плазмы активны в нейтральной среде и отличаются большей видовой специфичностью. В экспериментах на собаках доказано, что при употреблении богатой белком пищи 57% азотистых соединений превращается в мочевину, 6% используется в плазме крови, 4% идет на белки печени и 23% — на периферийное (внепеченочное) потребление аминокислот. Печень синтезирует почти 100% альбуминов, 90% -глобул и нов, 75% «^глобулинов и 50% ^-глобулинов. В норме участие печени в синтезе гамма-глобулинов относительно невелико. При патологических состояниях возрастает роль звездча- тых ретикулоэндотелиоцитов в производстве этого белка; все более важное значение придается плазматическим клеткам воспалитель- ных инфильтратов печени. 1.2.1. Белки, включая иммуноглобулины Альбумины. Ежедневно печень синтезирует 12—15 г альбу- минов. Период полураспада альбумина 7—26 дней. Он играет важ- ную роль в поддержании нормального онкотического давления крови. Гипоальбуминемия способствует развитию отеков. К альбуминам относится значительная часть транспортных бел- ков-лигандинов. Альбуминами являются также некоторые белки ферментов, в частности глутатионтрансфераза, осуществляющая важ- ную роль в транспорте внутри гепатоцита. Эта лигандная функция глутатионтрансферазы касается неконъюгированного билирубина, холестерина, свободных жирных кислот, гормонов, лекарств. Нару- шение транспортной функции альбуминов изучено недостаточно. Альфа-1-глобулин. Период полураспада «(-глобулина 8— 10 дней. После гепатэктомии в первую очередь снижается содер- жание белков. К этому виду белков относится большое количество липопротеидов и гликопротеидов (кислый «(-гликопротеид — оро- зомукоид, «(-липопротеид, «(-антитрипсин). Альфа-2-глобулин («2-глобул ин). К этому виду белков относится большое количество гликопротеидов и липопротеидов (це- рулоплазмин «2-антитромбин, гаптоглобин, «2-макроглобулин и др.). Бета-глобулин (^-глобулин). В р-фракцию входят транс- феррин, гемапексин, ^2~микроглобулин и др. Повышение концент- рации р -глобулинов наблюдается при холестазе. К «2- и р -глобулинам относятся металлопротеиды, играющие важную биологическую роль. Хорошо изучены белки, связанные с обменом железа (трансферрин, ферритин, сидерофилин) и меди (церулоплазмин). ч Металлопротеиды группы железа связаны с разви- тием гемохроматоза. При этом важную роль играет трансферрин — 18
гликопротеид, относящийся к транспортным белкам, регулирующий поступление железа в клетку. При гемохроматозе насыщение же- лезом трансферрина резко увеличивается. Ферритин — депонирующий белок, обеспечивающий и контро- лирующий поддержание определенного содержания железа в клетке. В нормальных условиях он предотвращает избыточное накопление металла в клетке. При избыточном поступлении железа и ряда других нарушений его обмена концентрация ферритина в сыворотке крови повышается. Это наблюдается при гемохроматозе, гепатоцел- люлярном раке, циррозе и остром некрозе печени. Снижение кон- центрации ферритина ниже 10 нг/100 мл обычно указывает на дефицит железа в организме. Повышение концентраций железа в печени наблюдается при заболеваниях, протекающих с гиперферритинемией, а также при поздней кожной порфирии, спру, голодании, гемолитических ане- миях, повторных гемотрансфузиях, после наложения портокаваль- ных анастомозов. Металлопротеиды группы меди. Около 90% меди сы- воротки крови связано с церулоплазмином, около 10% — с сыво- роточными альбуминами (непрочно). Именно непрочно связанная с альбумином медь захватывается синусоидальным полюсом гепа- тоцита. Часть ее поступает в гладкий эндоплазматический ретику- лум, где соединяется с синтезированной прежде в рибосомах белковой частью церулоплазмина и образует полноценный церулоплазмин. Другая часть поступившей в гепатоцит меди экскретируется ли- зосомами в желчь и далее в кишечник. В случаях развития болезни Вильсона—Коновалова (гепатоце- ребральная дистрофия) нарушается как синтез церулоплазмина так и эвакуация меди лизосомами. Причинно-следственные взаи- моотношения между этими процессами до сих пор четко не ус- тановлены. Нарастание концентрации меди, не связанной с це- рулоплазмином, ведет к выделению меди почками. При этом молекулы меди выделяются вместе с аминокислотами, что влечет за собой снижение концентрации меди в сыворотке крови и уве- личение количества аминокислот в моче. Снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови наблюдается при болезни Виль- сона—Коновалова. Среди гликопротеидов в последнее время привлекает внимание фибронектин. Он синтезируется в основном печенью. В этом процессе участвуют звездчатые ретикулоэндотелиоциты. Фибронектин — ком- понент соединительной ткани, выполняет структурные функции, он расходуется в процессе выделения осколков гепатоцитов и других кле- ток. Недостаток фибронектина может способствовать микроэмболиче- ской обструкции легких и нарушению системной микроциркуляции. Гамма-глобулины в основном представлены иммуно- глобулинами, их период полураспада 20—30 дней. Выделяют 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgD, IgE, IgM, Особенно заметно при заболеваниях печени меняются концентрации IgA, IgG и IgM сыворотки крови.
Иммуноглобулин G (IgG) — основной иммуноглобулин сыворотки крови — осуществляет защитные функции в отношении патогенных микроорганизмов и токсинов в сосудистом русле, а также в экстра- васкулярных пространствах, куда он свободно проникает. Иммуноглобулин М (IgM — макроглобулин) находится в основ- ном в сосудистом русле. Играет важную защитную роль при бак- териемиях и вирусемиях на ранней стадии инфекции. Иммуноглобулин A (IgA) — сывороточный IgA — составляет менее 50% иммуноглобулина, содержащегося в организме человека. Большая часть этого иммуноглобулина содержится в секретах (мо- локо, желчь, слюна, слезная жидкость, секреты кишечного и ре- спираторного тракта). Осуществляет защиту слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов и потенциальных аутоаллергенов. За сутки с желчью в кишечник выделяется 160—400 мг IgA- секретов. Это составляет около 10% общего количества IgA, обна- руживаемого за этот срок в кишечнике. Предполагается, что большая часть этого IgA синтезируется в слизистой оболочке желчных путей. Продуцируемый местно IgA играет важную роль в резистентности мельчайших желчных ходов к различным повреждениям. Концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови при ряде забо- леваний печени подвержены колебаниям. Хронические активные ге- патиты (ХАГ) и активные формы циррозов печени протекают с поли- клональной гипериммуноглобулинемией, т. е. при этих заболеваниях отмечается повышение содержания основных классов иммуноглобули- нов (IgA, IgG, IgM), особенно одного из них. В частности, вирусные заболевания протекают в основном с повышением содержания IgM и IgG, алкогольные — IgA, первичный билиарный цирроз — IgM. У боль- шинства подобных больных одновременно отмечается гипергаммагло- булинемия. Врожденные и приобретенные дефициты IgA нередко усу- губляют тяжесть течения хронических прогрессирующих заболеваний печени, а также холестазов различного происхождения. 1.2.2. Обмен аминокислот, мочевины, аммиака и мочевой кислоты Аминокислоты. Поддержание относительного постоянства ами- нокислотного состава крови является одной из важных функций печени. При некоторых заболеваниях (например, гепатоцеребральная ди- строфия) наблюдается повышенная гипераминоацидурия. При от- дельных формах большой печеночной недостаточности выявляется повышение концентрации ряда аминокислот сыворотки крови — фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина и одновременное снижение концентраций «разветвленных» аминокислот — валина, лейцина, изолейцина. Эти изменения обусловлены особенностями разрушения различ- ных групп аминокислот. Первая группа — эссенциальные аминокислоты, за исключением разветвленных, разрушаются только в печени. К ним относятся 20
фенилаланин, триптофан, тирозин и метионин. Непосредственная причина подобного явления — падение концентраций ферментов: фенилаланингидроксилазы, триптофанпирролазы, содержащихся в гепатоцитах. Вторая группа — разветвленные аминокислоты, разрушающиеся главным образом в мышцах (значительно меньше в печени). При- чина уменьшения концентраций этих аминокислот в сыворотке крови больных циррозом печени, особенно после наложения порто- кавальных анастомозов, не вполне ясна. Возможно, гиперинсули- немия ведет к большему поглощению их мышцами. Третья группа — неэссенциальные аминокислоты, разрушающие- ся как в печени, так и в мышцах. Мочевина. Образование мочевины происходит в основном в пе- чени. Таким путем достигается превращение ядовитых осколков белковой молекулы (аминогрупп и др.) в практически нетоксичное вещество — мочевину. На синтез 1 моля мочевины расходуется 2 моля бикарбоната, и таким образом снижается pH. Синтез мочевины относится к одной из устойчивых функций печени. В обычных условиях используется не более V10 потенциальной мощности печени. Поэтому снижение концентраций мочевины в сыворотке крови наблюдается нечасто. Эта закономерность касается суммарной продукции мочевины. На- рушение отдельных этапов ее синтеза может резко не нарушать суммарную концентрацию мочевины сыворотки крови, но приводить к увеличению концентраций токсичных продуктов, образующихся на отдельных этапах синтеза молекулы мочевины. Подобные нарушения наблюдаются, например, при синдроме Рейя. Поражение митохондрий гепатоцитов и локализованных в них ферментов, участвующих в синтезе мочевины, ведет к резчай- шей гипераммониемии и развитию энцефалопатии. Другим продуктом обезвреживания аммиака является глутамин. Синтез его осуществляется не только в печени. Отличие синтеза глутамина от синтеза мочевины заключается в том, что первый синтезируется и при низких концентрациях аммиака, тогда как вторая — только при достаточно высоких концентрациях аммиака. При низком pH происходит расщепление глутамина, при высоком pH — энергичный синтез мочевины. Оба процесса направлены на стабилизацию уровня pH в нормальных условиях. Высказывается мысль [Gerok W., Grader W., 1987], что почки компенсируют в основном ацидоз, а печень — алкалоз. Аммиак. При дезаминировании азотистых соединений, в первую очередь аминокислот, образуется аммиак. При разрушении 100 г белка образуется около 20 г аммиака. Под «аммиаком» подразуме- вается как неионизированный NH3, так и ионизированный NH^. Большие концентрации аммиака сыворотки крови и тканей обладают высокотоксическими свойствами, тогда как к нормальным концен- трациям NH3 организм адаптирован. Аммиак — один из видов сырья для синтеза мочевины. Различают две основные причины гипераммониемии — избы- 21
точное поступление NH3 из кишечника и уменьшение преобразо- вания аммиака в печени* В основном гипераммониемия наблюдается при заболеваниях печени, особенно тяжелых (цирроз печени, син- дром Рейя и др.). Несравненно реже наблюдаются врожденные дефекты ферментных систем, преобразующих аммиак (дефекты де- гидрогеназы лизина, метилмалонилмутазы и др.). Мочевая кислота обычно образуется как конечный продукт об- мена пуриновых соединений. Наиболее стабильная гиперурикемия наблюдается при подагре. Печень участвует в обмене пуринов, и при ряде заболеваний печени, в первую очередь алкогольных, на- блюдается гиперурикемия. Чаще она следует за острой интоксика- цией алкоголем. В повышенной продукции мочевой кислоты велика роль индукции таких ферментов гепатоцитов, как ксантиноксидаза и глутатионредуктаза. 1.3. ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН Печень активно участвует в обмене как простых (жиры) липидов, так и сложных. К последним относятся липопротеиды и сложные липиды. Среди сложных липидов важную роль играют холестерин, желчные кислоты, гормоны. Осуществляя синтез холестерина в обыч- ных условиях, печень использует 30—40% своей мощности. Часть холестерина в гепатоцитах метаболизируется в желчные кислоты, гормоны, ничтожная часть — в дегидрохолестерин (вита- мин D2). В печени синтезируются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая. Обычно эти желчные кислоты представлены холатами и связаны с таурином и глицином. Соли первичных жел- чных кислот, поступая с желчью в кишечник, преобразуются в соли вторичных желчных кислот — дезоксихолевую и литохолевую. В кишечнике (преимущественно из подвздошной кишки) всасы- вается 90% желчных кислот. С кровью по системе воротной вены они попадают в печень. Так происходит печеночно-кишечная цир- куляция желчных кислот. За сутки эта циркуляция осуществляется несколько раз. Грубое нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции наблюдается при блокаде поступления желчи в кишечник либо (реже) после удаления подвздошной кишки. Такие нарушения со- провождаются снижением концентраций вторичных желчных кислот в крови, поступающей из воротной вены в печень, что оказывается мощным стимулом (за счет индукции ферментов) активации синтеза печенью холестерина, желчных кислот. Такие же закономерности претерпевает синтез мембранозависимых ферментов — щелочная фосфатаза (ЩФ), 5-нуклеотидаза, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) и др. Подобный стимулирующий эффект, по-видимому, играет главную роль в развитии гиперхолестеринемии и повышении концентрации желчных кислот в сыворотке крови больного подпеченочной (обту- рационной) желтухой. Определенное значение имеют также затруд- 22
нения в поступлении холестерина, желчных кислот и ферментов в желчные капилляры в связи с желчной гипертензией. Холестеринсинтезирующая функция печени достаточно устойчи- ва к различным острым повреждениям печени. Исключение состав- ляют острые сосудистые расстройства («шоковая печень») и неко- торые острые интоксикации. Сравнительно нередко гипохолестери- немия наблюдается при тяжелых хронических заболеваниях печени, включая далеко зашедшие формы цирроза печени и ХАГ. По-видимому, примерно так же мало ранима функция печени в области синтеза желчных кислот. Поэтому определение концен- трации глициновой соли холевой кислоты (холеглицин) оказалось относительно малочувствительной функциональной пробой печени. Концентрация желчных кислот в сыворотке крови закономерно и очень значительно повышается при стабильном холестазе. Жирные кислоты. При тяжелых повреждениях печени воз- никают ситуации, когда больной орган не успевает преобразовывать жирные кислоты с короткой цепью /4—8 атомов углерода), и эти соединения начинают накапливаться в сыворотке крови, оказывая высокотоксическое воздействие на головной мозг. При повреждении печени, особенно митохондриальных и микросомальных ее компо- нентов, преобразование ненасыщенных жирных кислот происходит с нарастанием малонового диальдегида, что свидетельствует о на- рушении перекисного окисления липидов. Важную роль печень играет в синтезе липопротеидов. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена (гиперлипидемия, повы- шение содержания желчных кислот, холестерина, бета-липопроте- идов, реже — триглицеридов) наблюдаются при холестазе. Доста- точно часто подобные нарушения наблюдаются при алкогольных поражениях печени, для которых характерны повышение транспорта жира и синтез липопротеидов, подавление активности липопроте- идлипазы. Изредка при тяжелых формах алкогольных заболеваний печени развивается синдром Циве (гиперлипидемия, гипербилиру- бинемия, повышенный гемолиз). 1.4. ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН Примерно 80% неконъюгированного (непрямого) билирубина происходит из обветшалого гемоглобина, причем из 1 г гемоглобина образуется около 35 мг билирубина. Разрушение «состарившихся» эритроцитов осуществляется в селезенке, костном мозге и печени. Главная роль в разрушении эритроцитов принадлежит макрофагам; 20% неконъюгированного билирубина синтезируется из гема иного происхождения (эритробласты, ретикулоциты, миоглобин, цитохром и др.). Его относят к так называемому шунтовому билирубину. Всего за сутки синтезируется около 300 мг билирубина. Неконъ- югированный (свободный или непрямой) билирубин практически нерастворим в воде, но растворим в жирах. У взрослого здорового человека пигмент связан целиком с альбумином (транспортным белком-лигандином). В таком виде он не может преодолевать по- 23
чечный и гематоэнцефалический барьер. Один моль альбумина свя- зывает два моля билирубина. При значительной гипербилирубине- мии (более 171,0—256,5 мкмоль/л, или 10—15 мг/дл) мощностей альбумина не хватает, и часть неконъюгированного билирубина оказывается несвязанной. То же происходит при гипоальбуминемии, при блокаде альбумина жирными кислотами и лекарствами (сали- цилаты, сульфаниламиды и др.). При наличии не связанного с альбумином неконъюгированного билирубина возрастает угроза по- вреждения головного мозга. В последние годы большая роль в связывании и транспортировке неконъюгированного билирубина отводится также глутатионтранс- феразе. Неконъюгированный (свободный, непрямой) билирубин, посту- пающий с кровью в синусоиды с помощью рецепторов, захватывается гепатоцитами. Следует заметить, что неконъюгированный билирубин под влиянием света претерпевает изменения — образуются фото- изомеры и циклобилирубины, которые могут выделяться с желчью. Внутриклеточный транспорт неконъюгированного билирубина в основном идет по «непрямой дороге», т. е. используется как цито- плазма, так и ГЭРЛ. Перемещение происходит с использованием лигандинов — транспортных белков X и У, а также глутатиотранс- феразы. Продвигаясь по системе ГЭРЛ, неконъюгированный били- рубин попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум. Именно здесь с помощью билирубингликозилтрансферазы происходит конъ- югация (соединение) глюкуроновой кислоты и билирубина и обра- зуется конъюгированный (прямой, связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин соединен либо с одной, либо с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В первом случае это билирубинмоноглюкуронид (около 15% от общего билирубина), во втором — билирубиндиглюкуронид (около 85% от общего билиру- бина). Билирубинмоноглюкуронид может частично образовываться и вне печени. Известно, что диглюкуронид имеет только печеночное происхождение. Конъюгированный билирубин водорастворим, но не- растворим в жирах, может проникать через почечный барьер. Этот вид пигмента относительно мало токсичен для головного мозга. Однако его высокие стабильные концентрации повышают чувстви- тельность почек к эндотоксинам. Хуже, чем неконъюгированный билирубин, он связываемся с сывороточным альбумином. Образовавшийся в гладком эндоплазматическом ретикулуме конъ- югированный билирубин активно транспортируется к билиарной мем- бране гепатоцита и после определенных энергетических затрат (в ос- новном за счет преобразования АТФ) экскретируется в желчный ка- пилляр. Этот процесс является компонентом секреции желчи. Неболь- шая часть конъюгированного билирубина выводится в плазму. Меха- низм этого выведения (по сути — рефлюкса) изучен недостаточно. Система конъюгации билирубина в печени обычно использует примерно 2% мощности гепатоцита, экскреции — 10%. Билирубинглюкуронид с желчью поступает в кишечник. Кишеч- ные микробы, особенно в толстой кишке, осуществляют отщепление 24
глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобили- ногена. Далее происходит восстановление мезобилирубина и мезобили- ногена (уробилиногена). Часть мезобилиногена всасывается в ки- шечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до дипирролов. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления мезобилиногена нарушается, и этот пигмент поступает в общий ток крови, а затем через почки — в мочу. Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки продвигается в толстую, где при участии анаэробной микрофлоры восстанавли- вается до стеркобилиногена. Основная часть последнего в нижних и отделах кишки окисляется и превращается в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10—250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен посту- пает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой. Под уробилинурией подразумевают выделение с мочой уробилино- идов. Уробилиноиды включают уробилиновые (уробилиногены, уро- билины) и стеркобилиновые (стеркобилиноген, стеркобилин) тела. Разграничение их не получило в клинической практике широкого рас- пространения. Уробилиногенурия и уробилинурия, с одной стороны, и стеркобилиногенурия и стеркобилинурия — с другой, обусловлены по существу одними и теми же химическими веществами, которые встречаются в двух формах — восстановленной и окисленной. Гипербилирубинемия может развиваться преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, как, например, при болезни Жильбера (семейная негемолитическая гипербилирубинемия, или пигментный гепатоз), гемолитической анемии, некоторых формах хронического гепатита. Другая большая группа гипербилирубинемий связана с преимущественным повышением концентрации конъюги- рованного билирубина и встречается при острых гепатитах (вирус- ных, алкогольных, лекарственных),, при обострениях циррозов пе- чени и хронических гепатитов, а также при подпеченочных жел- тухах, обусловленных камнем или опухолью крупных желчных протоков. Определение содержания конъюгированного и неконъю- гироваиного билирубина важно для диагностики заболеваний печени, а также контроля за их течением. 1.5. ОБРАЗОВАНИЕ И ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЧИ Нормальная желчь содержит 0,15% холестерина, 1% желчно- кислых солей (холатов), 0,05% фосфолипидов и 0,2% билирубина. Синтез основных компонентов желчи происходит в большей степени в печени. Синтез компонентов и секреция (активный транспорт!) желчи требуют большой затраты энергии и четкой содружественной работы эндоплазматической сети, пластинчатого комплекса, лизо- сом, а также мембран билиарного полюса гепатоцита. Холестерин, желчные пигменты, желчные кислоты и фосфоли- пиды (в основном лецитин) секретируются из гепатоцита в желчный капилляр в виде специфического макромолекулярного комплекса 25
или желчной мицеллы. Холестерин почти нерастворим в воде, плохо растворим в растворе желчных солей, но в комплексном растворе желчных солей и лецитина растворимость холестерина резко повы- шается, Состав желчной мицеллы в нормальных условиях достаточно постоянен. Сравнительно легкое повреждение мицеллы, приводящее к ее нестабильности, выявляется при гиперхолестеринемии, наблю- даемой, в частности, при избыточном питании, сидячем образе жизни, а также в период беременности. В этих случаях возникают предпосылки к развитию желчнокаменной болезни. Более тяжелые повреждения желчной мицеллы грубо нарушают, а иногда и прерывают секрецию желчи. Нередко они развиваются в результате нарушения гормональной регуляции холестериногенеза, подавления функции гонадотропных гормонов передней доли гипо- физа, как, например, при лечении гормональными препаратами (прогестерон, тестостерон), беременности, особенно в III триместре, реже — в период менопаузы. Выделение билирубиндиглюкуронида может происходить путем прямой секреции пигмента в желчный капилляр или включения его в желчную мицеллу. 1.6. ОБМЕН ПОРФИРИНОВ Печень принимает активное участие в обмене порфиринов. Пор- фирины являются предшественниками гема. Основу биосинтеза ге- моглобина, вернее его простатической части — гема, составляет синтез тетрапиррольной группы. Важный этап в создании тетрапир- рольного кольца осуществляется ферментом, которым богат эндо- плазматический ретикулум гепатоцита, — аминолевулинатсинтазой. В качестве промежуточных продуктов на стадии порфобилино- ген—протопорфирин IX образуются уро- и копропорфирины. Пор- фирии обычно протекают с повреждением печени. Среди них вы- деляют две формы — острую перемежающуюся и позднюю кожную порфирии. Острая перемежающаяся порфирия — это порфирия, для которой характерны повреждение цитохрома Р-450 гепатоцитов и выделение с мочой большого количества аминолевулиновой кислоты и порфо- билиногена. Поздняя кожная порфирия (кожно-печеночная форма порфирии) связана с врожденным недостатком уропорфириногендекарбоксила- зы, который усугубляется при дополнительных повреждениях пе- чени. В моче отмечается повышенная концентрация уропорфиринов. 1.7. ОБМЕН ГОРМОНОВ Одной из функций печени является обмен гормонов. Общекли- нические симптомы этих нарушений .не очень заметны при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях, в первую очередь при циррозах печени. В частности, нарушения обмена половых гормонов влияют на развитие таких симптомов, 26
как пятнистая эритема ладоней, гинекомастия у мужчин, а также «сосудистые звездочки» (телеангиэктазии). Нарушение обмена гормонов может способствовать развитию отечно-асцитического синдрома. Печень влияет на концентрацию гормонов на периферии, в меньшей степени — на сам синтез этих биологически активных веществ. Адреналин — один из основных катехоламинов, гормонов мозгового слоя надпочечника. Выработка этого гормона тесно связана с синтезом двух других веществ этой группы — норадреналина и дофамина. Сырьем для синтеза всех трех катехоламинов являются фенилаланин и тирозин. Предстадией норадреналина оказывается октопамин, предстадией адреналина — диоксифенилаланин. Норадреналин — основной медиатор симпатической нерв- ной системы. Близкую роль играет дофамин. Адреналин и нор- адреналин служат основными прессорными агентами сосудистой системы. Выдвинутая в начале 70-х годов теория ложных нейромедиаторов заключается в том, что при избыточном поступлении тирозина и фенилаланина в общий кровоток наблюдается резкое увеличение токсичных продуктов их обмена, которые вытесняют октопамин и норадреналин из синапсов нервных клеток, дезорганизуя работу нервной системы, в частности способствуя нарушению сознания и развитию комы. В начале 80-х годов обнаружено резкое повышение содержания адреналина и норадреналина в сыворотке крови больных, нахо- дящихся в печеночно-клеточной коме. Удовлетворительного объ- яснения этому феномену пока нет. Можно лишь предположить, что нарастание ложных нейротрансмиттеров влечет за собой «не- обходимость» повышения концентраций норадреналина и адрена- лина. Альдостерон является основным минералокортикоидом. Про- дуцируется клубочковым слоем коры надпочечнков. Стимулирует реабсорбцию натрия канальцами почек из первичной мочи. В про- цессе этой реабсорбции с мочой теряются ионы калия. За сутки в клубочковом слое надпочечников синтезируется около 0,2 мг гор- мона. В печени производится ангиотензин-I, который, реагируя с ре- нином, образует ангиотензин-П. Ангиотензин-П играет роль одного из стимуляторов продукции альдостерона в коре наподчечников. Печень играет существенную роль также в инактивации альдо- стерона. При тяжелых заболеваниях (цирроз, острый алкогольный гепатит) эта функция выпадает. По-видимому, одновременно про- исходит индукция ферментов, производящих гормон, и возникают условия для развития вторичного гиперальдостеронизма. До сих пор не вполне ясны взаимоотношения альдостерона и натрийурического гормона предсердий (см. «Водно-солевой обмен»). Половые гормоны. Печень участвует в обмене эстрогенов и андрогенов. Особенно велика ее роль в разрушении эстрогенов.
При хронической недостаточности функций печени у мужчин воз- никают своеобразные синдромы, в частности гинекомастия, изредка половая импотенция. В период обострения тяжелых заболеваний печени в сыворотке крови нарастает концентрация высокоактивных женских гормонов (эстрадиол, эстрон) и снижается — малоактивных (эстриол). При сравнительно нетяжелых заболеваниях печени у мужчин наблюдается умеренное повышение концентрации тестостерона и прогестерона в сыворотке крови, при тяжелых (активный цирроз печени с асцитом) — значительное и стойкое их понижение. Серотонин — это вазоактивный гормон, продуцируемый клетками, рассеянными по всему организму. Одним из предше- ственников серотонина является триптофан. Гормон имеет непос- редственное отношение к скорости передачи нервных импульсов. Исследования последних лет свидетельствуют о нарастании коли- чества серотонина на фоне резкого повышения концентрации трип- тофана в сыворотке крови больных с печеночно-клеточной и пор- тально-печеночной недостаточностью. Гиперсеротонинемия на фоне повышения концентраций таких аминокислот, как триптофан, и часто повышающихся одновременно концентраций тирозина и фе- нилаланина способствует развитию и прогрессированию комы у больных циррозом печени. Способность печени разрушать серотонин хорошо видна по кли- ническим особенностям различных локализаций карциноидов. Если последние располагаются в кишечнике или поджелудочной железе, «флэш-синдром» отсутствует, в то время как при карциноиде легких багровая гиперемия верхних отделов туловища, нередко с экзантемой типа крапивницы, бывает выражена. Гормоны щитовидной железы. Содержание трийодти- ронина в сыворотке крови снижается при тяжелых острых и хро- нических (особенно алкогольных) заболеваниях печени. Инсулин — см. «Углеводный обмен». Глюкагон — см. «Углеводный обмен». Гастрин. Секретируется Г-клетками антрального отдела же- лудка, тонкой кишки, поджелудочной железы и др. Период полу- распада 10—40 мин. До 90% гастрина инактивируется печенью. Прямые исследования не выявили закономерного и значительного повышения концентрации гормона в сыворотке крови пациентов с язвенной болезнью, включая лиц с гепатогенными язвами. Совместно с Г. М. Герасимовым мы (1985) обнаружили значи- тельное увеличение содержания гастрина у некоторых больных в терминальной фазе печеночной недостаточности. Отмечено также развитие энцефалопатий на фоне высокой гипергастринемии пре- имущественно у больных с тяжелыми заболеваниями печени. Гистамин — физиологически активное вещество из группы биогенных аминов. В значительной мере инактивируется печенью. Предполагают, что гипергистаминемия, наблюдаемая у ряда больных с тяжелыми заболеваниями печени, может играть определенную роль в развитии гепатогенных гастродуоденальных язв. 28
1Л НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА Из неорганических веществ в состав организма человека входят вода, электролиты и микроэлементы. В поддержании постоянного количества воды в организме важна роль электролитов, в первую очередь натрия и калия. Клинические наблюдения свидетельствуют, что существует тес- ная взаимосвязь между функциями печени и водно-солевым обме- ном. Особое внимание привлекал и привлекает асцитический син- дром. Наиболее важное значение в развитии асцита имеют: 1) повы- шение давления в системе воротной и печеночных вен; роль пато- логических изменений печени в этих процессах велика, особенно при виутрипеченочной форме портальной гипертензии, наблюдаемой у больных циррозом печени; 2) снижение онкотического давления плазмы крови, которому способствует гипоальбуминемия при тяже- лых заболеваниях печени; 3) снижение выделения натрия с мочой; важная роль в механизме натрийуреза принадлежит альдостерону (см. выше), гиперальдостеронизм нередко наблюдается при циррозах печени; в последние годы привлекает внимание так называемый предсердный натрийурический фактор (гормон). Роль этого фактора исследователи расценивают различно. Чаще при развитии асцита наблюдается сочетание двух или даже трех перечисленных факторов. Портальная гипертензия изолированно сравнительно редко вызывает развитие асцита. Более того, при восстановлении нормального на- трийуреза и онкотического давления плазмы асцит может разре- шиться при сохраняющейся портальной гипертензии. Кроме отечно-асцитического синдрома, при заболеваниях печени наблюдаются еще две формы грубых нарушений водно-солевого обмена: резкое снижение содержания некоторых электролитов в сыворотке крови, особенно калия и натрия, и отчетливое повышение концентрации отдельных электролитов, приводящее к нарушению осмотического давления и развитию так называемых гиперосмоти- ческих ком. Асцит появляется чаще всего при циррозах печени, реже — при острых гепатитах, тогда как гиперосмотическая кома характерна в первую очередь для «шоковой» печени. Натрий является основным катионом плазмы и экстрацеллю- лярной жидкости и в значительной степени определяет их осмоти- ческое давление. Он выделяется в основном с мочой. Реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек усиливает альдостерон. Истинная гипонатриемия наблюдается при заболевании почек и передозироке диуретиков, а также при тяжелых поносах, рвоте, недостаточности надпочечников. В этих случаях выявляется также недостаток натрия в тканях и тканевой жидкости. Иное положение наблюдается у больных при развитии асцита, ДО лечения натрийуретиками. В подобных случаях гипонатриемия не отражает истинного баланса натрия, поскольку он в больших количествах накапливается в тканевой жидкости. 29
Введение таким больным внутривенно больших количеств натрия опасно из-за возможности развития отека легких. Успешное лечение асцита нередко приводит к исчезновению гипонатриемии у этих больных. Гипонатриемия наблюдается у ряда больных острым алкогольным гепатитом, существенно реже — у больных острым вирусным ге- патитом. В терминальной стадии заболеваний печени гипонатриемия наблюдается часто. Существенное снижение концентраций натрия в тканевой жидкости может вызывать серьезные повреждения ге- патоцитов. Калий играет важную роль в обменных процессах. Содержание калия в сыворотке крови регулируется преимущественно гормонами. Гипокалиемия нередко наблюдается при далеко зашедшем цир- розе, а также при злокачественных опухолях печени. Выраженная гипокалиемия способствует развитию энцефалопатии у больных с тяжелым поражением печени. Эту форму энцефалопатии называли «фальшивой комой Калька». Кальций играет важную роль в обмене костной и соедини- тельной ткани. Гиперкальциемия наблюдается при ряде заболеваний печени, протекающих с желтухой. Выраженные нарушения каль- циевого обмена, приводящие к остеопорозу, выявляются при пер- вичных и вторичных билиарных циррозах печени. Гипокальциемия наблюдается при молниеносном вирусном гепатите, особенно в слу- чаях сопуствующего панкреатита и гипоальбуминемии. Магний. Гипомагнезиемия встречается при тяжелых хрониче- ских (особенно алкогольных) заболеваниях печени и может способст- вовать развитию энцефалопатии. Наряду с этим отмечено, что очи- стительные клизмы с сульфатом магнезии у некоторых больных с пе- ченочной энцефалопатией вызывали развитие гипермагнезиемии. Глава 2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО Обследование больного выполняется с помощью общеклиниче- ских, функциональных и специальных инструментальных исследо- ваний, включая инструментально-мор4 логические. Обследование больных с заболеваниями печени нередко затруд- нено, что обусловлено объективными причинами: 1) существование бессимптомных и стертых форм; 2) длительность периодов мало- симптомного течения заболевания; 3) частое поражение печени (по данным общеклинических и функциональных тестов) у пациентов с заболеваниями сердца, легких и поджелудочной железы и др.; 4) относительная простота установления факта поражения печени и трудности выявления этиологии заболевания, особенно при хро- нических болезнях печени. В качестве причины неудачных результатов обследования боль- ных чаще других фигурируют: 1) недооценка и неумелое проведение общеклинического обследования, включающего целеустремленный сбор анамнеза, тщательный осмотр кожи и слизистых оболочек, 30
качественное выполнение пальпации и перкуссии печени и селе- зенки; 2) неправильный выбор функциональных тестов, выполнение их без учета особенностей течения болезни, неверное толкование полученных результатов; 3) неполный объем инструментальных ис- следований, недостаточно качественное их выполнение и ошибочная трактовка. 2.1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО К методам общеклинического обследования относятся установ- ление жалоб, сбор анамнеза, врачебное физическое обследование (осмотр, пальпация, перкуссия и др.), выполнение наиболее рас- пространенных лабораторных тестов, таких как исследования крови, мочи, кала, а также рентгенологическое и эндоскопическое исследо- вание (в основном пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки). Жалобы. Многие заболевания печени протекают с малой симп- томатикой. Длительное время больные не предъявляют жалоб. Это правило обычно не распространяется на лиц, у которых развиваются желтуха, асцит, а также появляются клинические признаки большой печеночной недостаточности — геморрагический синдром и предве- стники гепатогенной энцефалопатии. Но среди всех больных с за- болеваниями печени лица с ярко выраженными симптомами забо- левания составляют меньшинство. У большинства пациентов забо- левание выявляется лишь тогда, когда врач специально заостряет внимание больного на состоянии печени. . Жалобы больных можно сгруппировать следующим образом. Первая группа симптомов отражает синдром малой пече- ночной недостаточности. Чаще больные жалуются на сла- бость, вялость, быструю психическую истощаемость, повышенную раздражительность. Сюда же входит группа симптомов, объединя- емых в понятие «печеночной лени»: больные отмечают отчетливое, внешне не мотивированное снижение работоспособности. Кроме того, нередко появляются жалобы на частую головную боль, склонность к обморочным состояниям, потливость, легкое головокружение, со- четающееся с ощущением тяжести в эпигастрии и правом подреберье, неустойчивым аппетитом, металлическим или горьким привкусом во рту, периодическое потемнение цвета мочи. Больные отмечают, что все эти явления особенно четко обнаруживаются после злоупот- ребления алкоголем или острой пищей, после пищевых токсикоин- фекций, длительной инсоляции, а также при недостаточном поступ- лении или перерасходе витаминов и нередко быстро исчезают под влиянием витаминотерапии (особенно парентеральной). Очень часто возникают жалобы на повышенную кровоточивость десен, появление «синяков» преимущественно на голенях и бедрах, а также в локтевых сгибах после венопункций. При подозрении на развивающуюся большую печеночную недо- статочность расспрос больных должен быть целеустремленным: врач ищет признаки нарушения сна, относительно частой смены настро- ений, а также снижение или полную утрату интереса больного к 31
окружающим его событиям. В процессе расспроса выявляются стран- ности в поведении, отмечаются ответы на вопросы не по существу, а иногда даже нелепые. Обычно в подобной ситуации проводится ряд проб. К одной из простейших относится проведение обратного счета. Боль- ного просят назвать цифры в такой последовательности: 40—39—38 и т. д. Правильно больной называет 5—7 цифр. Далее начинает ошибаться. Другая группа симптомов обусловлена развитием синдрома портальной гипертензии. Больные жалуются на вздутие живота, обильное отхождение газов, геморроидальные кровотечения, а иногда — увеличение объема живота и боли в левом подреберье, связанные с циркуляторными расстройствами в селезенке. В этих случаях определяют диурез, наличие или отсутствие отеков на ногах и лице. Третья группа жалоб связана с холестатическим синд- ромом: кожный зуд, желтушная окраски кожи, темный цвет мочи, обесцвеченный кал. Жалоба на обесцвеченный кал может рассмат- риваться как симптом ахолии только в том случае, если одновре- менно интенсивно потемнела окраска мочи. При холестатических и иных желтухах уточняются причины ее возникновения: наблю- дались ли в это время боли, лихорадка, резкое изменение самочув- ствия либо желтуха возникла незаметно для больного. Такую жел- туху называют «тихой желтухой». При собственно диффузных заболеваниях печени жалобы на интенсивные боли в правом подреберье появляются редко. Чаще больные жалуются на боли малой интенсивности (по сравнению с болями при холецистите), которые смещены латерально и назад, локализуясь примерно между передней и задней подмышечными линиями. Близкие по характеру боли, обусловленные перигепатитом, обыч- но связаны с тряской ездой, длительным пребыванием в положении сидя, обильной едой или употреблением спиртных напитков, реже — с охлаждением. Анамнез. Обычно изучение анамнеза должно помочь врачу в общей оценке заболевания: прогрессирует ли оно заметно или течет относительно доброкачественно, а также в выявлении фазы забо- левания (обострение, ремиссия). Анамнез должен быть максимально объективным. Анализируя перенесенное в прошлом обострение болезни, необходимо по воз- можности установить, каково в тот период было количество лейко- цитов и тромбоцитов периферической крови, изменялись ли пока- затели сывороточного билирубина, аминотрансфераз, гамма-глобу- лина, холинэстеразы, осуществлялись ли инструментальные иссле- дования — эндоскопия пищевода и желудка, пункционная биопсия печени, радионуклидная сцинтиграфия печени и др. Каковы были результаты производившихся исследований. Одной из важных задач при изучении анамнеза является выяв- ление этиологии заболевания, в первую очередь вирусной. 32
О возможности перенесения острого вирусного гепатита (безжел- тушная форма) косвенно свидетельствуют переливания крови, до- норство, парентеральная терапия, контакты с больными, перенес- шими острый вирусный гепатит, хирургические вмешательства, а также гипераминотрансфераземия (в прошлом) и обнаружение в сыворотке крови маркеров вирусов гепатита. Прямые данные на этот счет дают лишь результаты иммуновирусологического иссле- дования. Все остальные анамнестические данные указывают лишь на возможность, но не на факт перенесения острого вирусного гепатита. Циклически протекавшая в прошлом желтуха подозрительна в отношении типичной формы острого гепатита. Однако этиологиче- скую форму этого «анамнестического» острого гепатита (вирусный, алкогольный, лекарственный) удается установить далеко не всегда. Даже справка стационара, свидетельствующая о перенесенном ос- тром вирусном гепатите, не всегда убедительна, особенно если в ней не указано, подтвержден ли диагноз иммуновирусологически. Сомнения возникают в случаях установления диагноза «острый вирусный гепатит А» или «острый вирусный гепатит ни А ни В». Первый из них не подтверждается иммуновирусологическими ме- тодами в большинстве случаев, второй. — у всех. Точно также выявление хронической или острой интоксикации алкоголем сопря- жено с определенными трудностями. Около 80—90% больных, зло- употребляющих алкоголем, при первом контакте с врачом сообщают ему неточные, а часто просто неверные сведения о количестве выпиваемых алкогольных напитков. Поэтому анамнестические данные уточняют при расспросе род- ственников и врачей, ранее лечивших больного. Определенное зна- чение при получении этих данных придается характеру труда (про- изводство, транспортировка, использование, продажа алкоголя). В анамнезе алкоголиков нередко встречаются травмы костей и пе- риферических нервов. Они часто меняют место работы, в семье наблюдаются конфликтные ситуации. Алкогольный анамнез может считаться полноценным, если уда- лось установить количество алкоголя, употребляемого больным в день и неделю. Активно изучается «лекарственный анамнез». Очень часто на прямой вопрос, принимал ли больной в последнее время лекарства, врач получает неправильный ответ, поскольку пациент нередко забывает о приеме лекарств и об их названии. Поэтому мы реко- мендуем перечислять больному, у которого допускается возможность лекарственного гепатита, лекарства, которые обычно вызывают по- вреждение печени. К ним относятся парацетамол, изафенин, допе- гид, тубазид, ипразид, фторотан, метотрексат, гидралазины, атофан, 5-НОК, бактрим, пелентан, тагомет, тестостерон, аминазин и его производные, аймалин, хонван. Изучая производственный анамнез, важно уточнить, имелись ли контакты с тетрахлоридами, бериллием, винилхлоридом, органиче- скими растворителями. 2—44 33
В семейном анамнезе необходимо обратить внимание на пере- несенные заболевания печени, в частности желтухи, анемии, тре- моры, спленомегалии, а также операции (спленэктомия, холецист- эктомия и др.), а также «семейные традиции» (например, употреб- ление алкоголя). Врачебное физическое (объективное) обследование. Это обсле- дование больных дает важные сведения о двух заболеваниях — остром гепатите и хроническом прогрессирующем заболевании пе- чени. Несколько менее эффективны эти методы исследования при небольших очаговых поражениях печени. Широкое применение фун- кциональных и инструментальных методов исследования, к сожа- лению, привело к недооценке физических методов. В результате врач не отрабатывает умения проводить физическое обследование. А оно требует навыков и знаний, которые трудно приобрести за короткий период. Осмотр кожных покровов и слизистых оболочек (больной должен раздеться) лучше проводить при дневном освеще- нии или использовании ламп дневного света. Нередко видны следы расчесов (холестаз), грязно-серая окраска кожи шеи (алкогольный гепатит), темный оттенок кожи (гемохро- матоз, длительный холестаз), ксантелазмы век (холестаз), желтуш- ная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, подкожные геморрагии, особенно в локтевых сгибах (после венопункций), на боковых поверхностях бедер и голенях. Отчетливая желтушная окраска кожи обычно выявляется при уровне общего, но преимущественно конъюгированного билирубина сыворотки крови, превышающем 30,8—34,2 мкмоль/л (1,8—2 мг%), но с меньшей долей конъюгированного билирубина. Наконец, для еще меньших показателей билирубина сыворотки крови характерна так называемая скрытая желтуха, выявляемая при незначительных повышениях содержания билирубина (до 22—24 мкмоль/л, или 1,3—1,5 мг%). Неярко выраженная желтуха с трудом обнаружи- вается при обычном электрическом освещении. При явной желтухе, связанной с повышением концентрации конъюгированного билирубина (внутрипеченочная и подпеченочная формы), как правило, темнеет окраска мочи и в той или иной степени обесцвечивается кал. Как уже указывалось, обесцвечива- ние кала, по анамнестическим данным, относится к ненадежным признакам болезни. Поэтому врач должен сам осмотреть кал больного. Для больного с желтухой важным показателем является четы- рехкратное повышение билирубина — до 80 мкмоль/л (4,8 мг%). При такой гипербилирубинемии, как правило, выявляется яркое желтушное окрашивание кожных покровов. Только при таких по- казателях билирубина определение содержания стеркобилина в кале приобретает определенное диагностическое значение, хотя до кон- центраций 136,8 мкмоль/л (8 мг%) периодическое появление стер- кобилина в кале не исключает возможности развития подпеченочной (обтурационной) желтухи. 34
Обнаружение подкожных геморрагий обычно не вызывает труд- ностей при локализации на локтевых сгибах, в местах бывших венопункций. Обнаружение единичных геморрагий на боковых по- верхностях бедер и живота требует от врача больших усилий. Для исключения геморрагического синдрома необходим осмотр голеней. Там геморрагии чаще бывают множественными и мелкими (иногда размером с булавочную головку). Напоминают изменения кожи у больных с цингой. Иногда у больных с нераспознанными алкоголь- ными гепатопатиями они трактуются неверно, и больные с диагнозом «капилляротоксикоз с преимущественным поражением кожи» ока- зываются пациентами дерматологических отделений. Пристального внимания врача заслуживают «печеночные знаки», появление которых связывают с недоразрушением печенью гормо- нов — эстрогенов, пролактина, серотонина и др. К «печеночным знакам» относят несколько основных клинических признаков (симптомов). 1. Малиново-красная пятнистая окраска ко- жи ладоней и стоп — пальмарная и плантарная эритема. Этот симптом встречается часто, но он не отражает тяжести патологического процесса. 2. Увеличение грудных желез у мужчин (гине- комастия). Этот симптом, связанный с гиперпролактинемией, встречается не только при заболеваниях печени, однако в большин- стве случаев, особенно при двусторонних гинекомастиях, он обус- ловлен алкогольными гепатопатиями и нередко указывает на тяже- лое поражение печени (хронический алкогольный гепатит, алко- гольный цирроз печени). 3. Сосудистые «звездочки», или сосудистые «паучки» (расширение сосудов кожи). Они расположены обычно в зоне «декольте» и головы. Иногда встречаются у здоровых людей, нередко — у беременных. Наиболее часто они выявляются при хронических прогрессирующих заболеваниях печени: хроническом активном гепатите, циррозе печени. Поэтому сосудистые «звездочки» относятся к наиболее важному в диагностическом плане «печеноч- ному знаку». Особенно яркие и многочисленные «звездочки», на- блюдаются у больных с активными формами алкогольных циррозов, при этом участки кожи в области плечевых суставов и плеч кажутся забрызганными фиолетово-красными чернилами. Яркие «звездочки» обнаружить нетрудно. Но они встречаются сравнительно редко. В не- сколько раз чаще выявляются мелкие неяркие «звездочки» в «из- любленных местах» (спинка носа, область яремной вырезки и пле- чевых суставов). Чтобы убедиться в правильности своего предполо- жения, врач должен надавить пальцем на «звездочку», а затем резко отнять палец — на белом «анемичном» фоне появляется розово-красная пульсация ангиомы. К «печеночным знакам» примыкает ряд других симптомов. 1. Белая окраска ногтей («белые ногти») — ре- дкий признак заболеваний печени, преимущественно цирроз печени. 2* 35
2. Контрактура Дюпюитрена (контрактура сухожилий сгибателей пальцев), нередко наблюдаемая у больных алкогольными гепатопатиями. 3. Ксантелазмы век — отложение липопротеидов в подкож- ную клетчатку. Нередко наблюдаются у больных с длительными хо- лестазами, например у страдающих первичным билиарным циррозом. 4. У небольшой части больных с хроническими прогрессирую- щими заболеваниями печени, главным образом при наличии шунтов между разветвлениями полых вен и сосудами легких, выявляются «барабанные пальцы», изменения ногтей типа часовых стекол. 5. «Печеночный запах» изо рта связан с нарушением обмена сероуглеродов — меркаптанов. В норме в выдыхаемом воз- духе определяется в основном этантиол. При гепатогенной энцефа- лопатии выделяются диметилсульфид и метантиол. Именно эти вещества и определяют появление «печеночного запаха». Очень близкие обонятельные ощущения вызывают запах изо рта больных с пищеводно-желудочным кровотечением (разлагающаяся кровь в желудке). У больных с большой печеночной недостаточностью иногда на- блюдается малиновая окраска языка, а изредка — малиновая окраска кожи лица, особенно вокруг рта. Исследование органов брюшной полости. При осмотре живота иногда видны расширенные подкожные вены передней брюшной стенки. Изредка эти вены образуют неправильной формы площадки бледно-синей окраски, несколько выступающие над окружающими участками брюшной стенки. Эти площадки располагаются чаще между пупком и мечевидным отростком, а также на несколько сантиметров вправо от пупка. При выслушивании их выявляется «шум телеграфных проводов». Это явление наблюдается при река- нализации пупочной вены — циррозах с синдромом Крювелье—Ба- умгартена. При исследовании живота в положении стоя удается выявить уровень свободной жидкости — асцит. Обнаружить небольшое ко- личество жидкости (1 —1,5 л) в брюшной полости сложно. Для ее выявления в положении больного стоя перкуторно устанавливают границу тупости в нижних отделах живота. В этих отделах, как правило, удается определить передачу сотрясения брюшной стенки. У тяжелобольных (некоторые не могут встать) проводят перкуссию отлогих отделов живота как в положении на спине, так и на боку. И все же при небольших асцитах часто получают неопределенные результаты. Диагностически высокоэффективно в этом отношении использование КТ и УЗИ, позволяющих выявить минимальные количества свободной жидкости. Асциты значительных размеров, как правило, определить легко. При больших асцитах важно выявить так называемый напряженный асцит, а также спонтанный бакте- риальный перитонит (методы диагностики этого заболевания изло- жены в главе «Цирроз печени»). Определение размеров, плотности и конфигурации печени. Тща- тельная пальпация печени в полной мере сохраняет свое значение. 36
Доступность, небольшая трудоемкость и атравматичность этой ди- агностической процедуры выгодно отличает ее от большинства ин- струментальных методов исследований. Размеры печени целесооб- разно определять по Курлову. Приводим несколько видоизмененную методику этого исследо- вания. Определяются точки Курлова и нижняя граница печени на доступном пальпации протяжении. Первая точка Курлова — место пересечения правой срединно-ключичной линии с верхней границей печени, эта граница определяется по краю перкуторной абсолютной тупости; вторая — место пересечения срединной линии с горизон- тально проведенной от первой точки Курлова. Ординаты Курлова. Первая ордината строится от первой точки Курлова до пальпируемой нижней границы печени, она ука- зывает на размеры правой доли печени, равна 8—10 см. Вторая ордината строится от второй точки Курлова и далее по срединной линии до места пересечения с нижней границей печени, которая обычно определяется пальпаторно; указывает на размеры левой доли печени, равна 7—9 см. Третья ордината строится от второй точки Курлова до места пересечения нижнего края левой доли печени с левой реберной дугой; дает возможность определять увеличение левой доли печени влево, равна 6—8 см. Пальпация и перкуссия печени с использованием ординат Кур- лова привлекает внимание к изучению всего нижнего края печени, позволяет выявить неровность нижней ее границы, обычно свиде- тельствующую о неравномерности поражения отдельных сегментов печени. Эти методы позволяют объективизировать динамические изменения размеров печени. Неравномерность поражения печени характерна для цирроза пе- чени и хронического активного гепатита и пальпаторно ощущается в виде волнообразной фестончатости края. В отличие от этого вида изменений при опухолях прощупываются бугристые участки пере- дней поверхности или нижнего края печени, обычно резко отлича- ющиеся от окружающих участков плотностью. При небольших ин- тервалах наблюдения (несколько дней) размеры печени, как пра- вило, стабильные. Очень быстрое сокращение размеров печени (бук- вально по дням) может наблюдаться при застойной печени в случае эффективной кардиотонической и салуретической терапии, а также при алкогольной жировой дистрос} ии с момента начала абстиненции. Использование эхографии и КТ показывает, что истинные размеры нормальной печени в зоне первой ординаты примерно на 2 см превышают традиционные размеры Курлова. Тем не менее для практических целей использование ординат Курлова в полной мере сохраняет свое значение. Возросла ценность характеристик нижнего края печени. Как и прежде, важное значение придается определению ее плотности. Отчетливо уплотненная и особенно неравномерно уплотненная печень всегда указывает на наличие в ней патологических изменений. Типичным примером плотно-эластической гладкой увеличенной печени может служить 37
алкогольная жировая дистрофия. Очень похожая пальпаторная кар- тина выявляется при постепенно возникшей застойной гепатомегалии. Более плотная, потерявшая эластичность, увеличенная печень наблюдается при жировой дистрофии с мезенхимальной реакцией, давней застойной гепатомегалией типа мускатной индурации печени. Схожие пальпаторные ощущения наблюдаются у больного хрони- ческим активным гепатитом и начальными формами цирроза печени. Особенно плотна печень у больных с далеко зашедшим циррозом, опухолью печени, альвеококкозом, амилоидозом, а также у неко- торых больных лимфомой печени. Увеличение селезенки — важный диагностический признак за- болеваний печени, часто являющийся косвенным признаком пор- тальной гипертензии. Пальпацию селезенки обычно проводят в по- ложении больного лежа на правом боку. Нормальные размеры, определяемые с помощью пальпации и перкуссии: длина 6—8 см, поперечник 5—7 см. Пальпируемая уплотненная селезенка практи- чески всегда свидетельствует о ее патологии. Спленомегалия на- блюдается при острых инфекциях, заболеваниях печени, системы крови и сепсисе. Наш опыт показывает, что 2/з сравнительно не- больших спленомегалий можно выявить путем тщательно выпол- ненной пальпации и перкуссии. У х/з это удается лишь при помощи инструментальных методов исследования — радионуклидной сцин- тиграфии, целиакографии, УЗИ и КТ. При подозрении на сплено- мегалию радионуклидную сцинтиграфию целесообразно выполнять как в обычном положении больного лежа на спине, так и в положении лежа на животе. При остром вирусном и остром лекарственном гепатите, а также при хроническом персистирующем и хроническом лобулярном ге- патите спленомегалия чаще не выявляется или бывает незначитель- ной. Резкое увеличение и уплотнение селезенки наблюдается при хроническом активном гепатите и циррозе печени (селезенка вы- ступает более чем на 2 см из-под края реберной дуги). Наконец, следует упомянуть об очень больших увеличениях селезенки, когда край ее более чем на 6 см выступает из-под реберной дуги, а определяемая длина превышает 15—16 см. Наиболее частые причины очень больших спленомегалий — нарушение кро- вообращения в воротной и селезеночной венах (так называемые конгестивные спленомегалии) и гемобластозы. Редкие причины — болезни накопления (болезнь Гоше и др.), некоторые инфекции (висцеральный лейшманиоз и др.). Исследование периферической крови. У большинства больных с острыми и хроническими заболеваниями печени (при отсутствии заболеваний других органов и систем) результаты исследования периферической крови бывают нормальными или близкими к тако- вым. Тем не менее это исследование относится к очень важным, поскольку у больных с тяжелыми формами заболеваний изменения этих показателей встречаются существенно чаще. При остром ви- русном гепатите, как правило, отмечаются нормальные показатели крови. Намечается небольшая тенденция к снижению числа лейко- 38
цитов. Увеличение числа лейкоцитов и СОЭ обычно свидетельствует о присоединении осложнений. Острый алкогольный гепатит у многих больных сопровождается увеличением числа лейкоцитов, а у некоторых — увеличением СОЭ. При остром лекарственном гепатите гемограмма нормальная. При тяжелых формах наблюдаются лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и увеличение СОЭ. Хронический персистирующий и хронический лобулярный гепа- тит не вызывают изменений периферической крови. Для выраженных форм хронических прогрессирующих заболе- ваний печени (хронический активный гепатит и активный цирроз печени) характерно снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также увеличение СОЭ, причем нередко выявляются также изме- нения красной крови. Выраженные анемии, как правило, имеют постгеморрагическую или реже гемолитическую природу. Синдром гиперспленизма, обычно проявляющийся значительным увеличени- ем селезенки, лейкоцито- и тромбоцитопенией, иногда анемией, характерен для циррозов печени и некоторых заболеваний системы крови. Выраженные анемии, обусловленные синдромом гиперспле- низма при заболеваниях печени, наблюдаются редко. Доброкачественные опухоли печени, как правило, протекают с нормальной картиной крови. На ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы, кроме небольшого увеличения СОЭ, других изменений гемограммы нет. В виде исключения встречаются больные как с анемией, так и с эритроцитозом. При абсцессах печени выявляют лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, значительное увеличение СОЭ. При заболеваниях печени применяются также специальные ис- следования функций лимфоцитов. Так, Т-лимфоциты осуществляют главным образом реакции клеточного иммунитета (цитотоксические клетки), а также функционируют как регуляторы реакции В-системы иммунитета. В норме Т-лимфоциты составляют 55—70% от общего числа лимфоцитов. Их абсолютное количество колеблется от 0,8 до 1,4*109/л. Отчетливое снижение числа Т-лимфоцитов наблюдается при хронических прогрессирующих заболеваниях печени алкоголь- ной и вирусной природы. Примерно такие же изменения наблюда- ются при тяжелых формах острого вирусного гепатита. Функциональную способность Т-лимфоцитов определяют по ре- акции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) под влиянием ми- тогенов. РБТЛ — одно из проявлений реакции иммунной системы на действие антигена в виде трансформации зрелых лимфоцитов в малодифференцированные клетки типа бластов. У здоровых людей количество таких бластных форм достигает 80%. Снижение этого показателя характерно для угнетения функ- циональной активности Т-лимфоцитов. Подавление РБТЛ наблю- дается при многих заболеваниях печени, особенно при хронических прогрессирующих формах. Общий анализ мочи у большинства больных не изменен или изменен незначительно — иногда выявляется небольшое количество белка. Появление в моче уробилина и желчных пигментов обсуж- 39
дается ниже, у больных алкогольным циррозом печени альбуминурия встречается нередко, реже — эритроцитурия и лейкоцитурия. В ча- сти подобных случаев на вскрытии отмечены минимальные изме- нения со стороны почек. Изменения показателей, характерные для печеночно-почечной недостаточности, приведены ниже. Общий анализ кала (результаты исследований стеркобилина из- ложены отдельно) у большинства больных малоинформативен. Ис- ключение составляет исследование кала на скрытую кровь. Подобный тест необходимо проводить всем больным с хроническими прогрес- сирующими заболеваниями печени из-за частоты развития крово- течений, обусловленных портальной гипертензией, а также гастро- дуоденальными язвами. 2.2. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ ПЕЧЕНИ И СОПРЯЖЕННЫЕ ТЕСТЫ Под функциональными пробами печени (ФПП) понимают в ос- новном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетель- ствующие о функции и целостности основных структур печени. Ряд исследователей относят к функциональным пробам лишь тесты, отражающие особенности метаболической функции печени, однако большинство специалистов включают сюда более широкий комплекс исследований, охватывающих основные синдромы в гепа- тологии. Вопрос излагается ниже с позиций большинства исследо- вателей. Значительная часть тестов, используемых в оценке функции печени, изложена в главе 1. К ним относится определение содер- жания альдостерона, аминокислот, аммиака, белковых фракций кро- ви, билирубина, гастрина, гистамина, глюкозы, желчных кислот, желчи, жирных кислот, иммуноглобулинов, калия, кальция, кате- холаминов, магния, молочной и мочевой кислот, мочевины, натрия, пировиноградной кислоты, порфиринов, трансферрина, уробилино- вых тел, фибронектина, ферритина, холестерина, церулоплазмина. Многие стороны проблемы исследований функции печени до сих пор решены не полностью. В частности, мы не всегда знаем, в каких случаях имеем дело с «интактным гепатоцитом», а в каких — с «больным гепатоцитом». С одной стороны, при перфузии гепато- цитов, взятых из цирротической печени, функциональные способ- ности отдельного гепатоцита изменены мало. Ослабление метабо- лической функции в этих случаях связывают с уменьшением числа гепатоцитов и их функциональной разобщенностью, возникающей логической перестройки. С другой стороны, встре- в результате морц чаются состояния, когда снижена функция каждого отдельного ге- патоцита, а суммарное число гепатоцитов существенно не изменено. В качестве примера подобного состояния приводится функциональ- ное состояние печени при холестатическом синдроме. Не все ис- следователи поддерживают гипотезу «интактного» и «больного» ге- патоцита, однако в клинической практике приходится считаться со следующим положением: определение функционирующей массы пе- 40
чени радионуклидным методом результативно в основном лишь при циррозе печени и дает труднообъяснимые, иначе, «завышенные» результаты при холестатических состояниях. В целом функциональные пробы печени очень широко исполь- зуются в практике поликлиник и стационаров. Прежде всего это касается больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, как предполагаемыми, так и доказанными. Очень часто патологи- ческие сдвиги со стороны печени определяются у лиц, находящихся в экстремальных состояниях, таких, как инфаркт миокарда, иные сосудистые катастрофы, операции, обширные травмы, острые ин- фекции, отравления, ожоги и другие острые повреждения. Появилась многочисленная группа носителей вирусов гепатита, привлекающая к себе большое внимание. Наконец, находят все более широкое распространение и у нас, и за рубежом массовые профилактические обследования здорового населения с помощью биохимических ис- следований. Во всех подобных случаях перед врачом стоит несколько задач: 1) какие функциональные пробы исследовать в данной си- туации; 2) однократно или повторно и в какие сроки необходимо их выполнять; 3) как интерпретировать полученные результаты. Объем обследования больных определяется конкретными задача- ми. Функциональные исследования гепатобилиарной системы вы- полняются по общепринятой программе. В эту программу включают исследования следующих компонентов сыворотки крови: билируби- на, аспартатаминотрансфаразы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ) или щелочной фос- фатазы (ЩФ), холинэстеразы (ХЭ), холестерина, глюкозы, креа- тинина, амилазы. Не все из этих исследований, естественно, отно- сятся к функциональным пробам печени. Именно подобные или близкие к ним программы выполняют лабораторные автоматы при массовых илактических исследованиях. При подозрении на конкретное заболевание гепатобилиарной системы учитываются основные синдромы, характерные для данного заболевания. За основу берется та же стандартная программа фун- кционального обследования, но по каждому синдрому, характерному для данного заболевания, исследуется не менее двух тестов. Сроки выполнения, режим повторных исследований. Полноцен- ное биохимическое обследование больного с желтухой неясного про- исхождения в конце 3-й недели заболевания дает в 3 раза менее точный ответ, чем это же исследование на 3-й день болезни. При желтухе второе исследование желательно провести через 2—3 дня, третье — спустя 4—5 дней после второго. При таких темпах ди- намического обследования ряд диагностических трудностей удается разрешить. Многие острые нарушения проходимости желчных путей, а также острые интоксикации алкоголем сопровождаются кратковременным (1—3 сут) повышением активности глутаматдегидрогеназы и ами- нотрансфераз, а также концентрации билирубина сыворотки крови. Например, у больного с неполной обтурацией камнем желчного протока после болевого приступа наблюдается резкое повышение 41
содержания билирубина, а также активности глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и аминотрансфераз сыворотки крови. Эти изменения реги- стрируются уже в первые часы болевого приступа и продолжаются не более 24—36 ч. Если такому больному впервые проводить био- химические исследования через 48 ч после приступа (а на практике нередко именно так бывает), то содержание билирубина и активность ферментов сыворотки крови будут близки к норме. Исследования в этом случае не помогают клиницисту, а дезориентируют его. Поэтому во время болевых приступов, а также приступообразных изменений самочувствия (озноб, обморочное состояние и др.) необ- ходимо брать кровь из вены немедленно, хотя бы по стандартной, приведенной выше программе, и помещать кровь в холодильник, если в это время суток лаборатория не работает. Исследования содержания стеркобилина в кале дают некоторую диагностическую информацию лишь в период нарастания или ста- бильно высокой (136,8—171 ммоль/л) гипербилирубинемии. При снижающейся или невысокой гипербилирубинемии это исследование даст нормальный результат, который также может привести к оши- бочным толкованиям природы желтухи. В протоколах вскрытий умерших от печёночной недостаточности в отсутствие массивных некрозов патоморфолог делает заключение о гепатаргии на основании «клинических данных» и ориентируется в основном на гипербилирубинемию. Однако в этих случаях уровень пигмента сыворотки крови, конечно, оказывается малопоказатель- ным тестом. Позиция морфолога объясняется частично тем, что в истории болезни индикаторы гепатодепрессии — протромбиновый индекс и холинэстераза — были мало изменены, так как исследо- вались в последний раз за 7—10 дней до смерти. Учитывая, что период полураспада протромбина 2—3 сут, а холинэстеразы 7— 8 сут, при отсутствии регулярных повторных исследований опреде- ление индикаторов этого класса почти теряет смысл. Таким образом, объем исследований и сроки их выполнения играют важнейшую роль в достижении диагностического успеха. Функциональные пробы обычно разбивают на несколько классов. Наиболее распространена клиническая или синдромная классифи- кация функциональных проб печени. Выделяются индикаторы цитолитического, гепатодепрессивного, мезенхимально-воспалительного, холестатического синдромов, син- дрома шунтирования печени, индикаторы регенерации и опухолевого роста печени. С ними сопряжены также маркеры вирусов гепатита. 2.2.1. ИНДИКАТОРЫ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ЦС) ЦС возникает при повреждении клетки печени, в первую очередь ее цитоплазмы, а также органоидов и протекает с выраженным нарушением проницаемости клеточных мембран. Подвергающаяся цитолизу клетка чаще сохраняет свою жизнеспособность. Если клет- ка погибает, то говорят о ее некрозе. ЦС относится к основным показателям активности патологиче- 42
ского процесса в печени. За редким исключением, клинически вы- раженные острые повреждения печени, включая острый гепатит, а также активные фазы хронического прогрессирующего заболевания в печени протекают с ЦС. В настоящее время индикаторы ЦС и содержание билирубина сыворотки крови являются самыми частыми из определяемых функциональных проб печени. Индикаторы ЦС представлены в основном рядом ферментов сы- воротки крови. Аспартатаминотрансфераза (оксалатная трансамина- за, АсАТ, 2.6.1.1). Норма: 7—40 усл. ед., 0,1—0,45 мкмоль/(ч*л), 28—125 нмоль/(с«л). Аланинаминотрансфераза (пировиноградная трансами- наза, АлАТ, 2.6.1.2). Норма: 7—40 усл. ед., 0,1—0,68 мкмоль/ (ч*л), 28—190 нмоль/(с«л). Имеются и другие нормативные показатели этих ферментов, поэтому использовать в лечебной практике результаты анализов можно только при наличии на лабораторном бланке нормативных показателей. АлАТ расположена в цитоплазме гепатоцита, аспартатамино- трансфераза — большей частью в митохондриях, меньшей — в цитоплазме. Особенно богата аминотрансферазами печеночная ткань в участках, прилегающих к портальным трактам. Аминотрансферазы присущи не только ткани печени, но и мышечной ткани. Они выявляются и в других органах. Поэтому гиперферментемия раз- вивается как при повреждении печени, так и при патологических процессах в мышцах, включая инфаркт миокарда, иногда при острых нефритах, тяжелых гемолитических состояниях и др. Прямое «ор- ганное» диагностическое значение аминотрансфераз относительно невелико. Зная только показатели активности аминотрансфераз, вряд ли можно сказать о причинах гиперферментемии. Тем не менее у достаточно полно обследованного больного с установленной органной патологией печени активность аминотрансферазы, исследованная с использованием оптического теста Варбурга, является самым чув- ствительным показателем цитолиза, чем объясняется широкое рас- пространение этого метода исследования. Повышение активности аминотрансфераз, превышающее верхнюю границу нормы в Р/г— 5 раз, рассматривается как умеренная гиперферментемия, в 5,1— 10 раз — как средней степени гиперферментемия, в 10,1 раза и более — как высокая гиперферментемия. Исследование активности аминотрансфераз широко используется при диспансеризации. Наиболее частые причины небольших гипер- ферментемий в этих случаях — интоксикация алкоголем и лекар- ствами, реже — проявления скрытой недостаточности кровообра- щения, особенно после физических перегрузок. У сравнительно не- большой части обследованных выявляются скрыто текущие хрони- ческие и острые гепатиты. Важное значение имеет исследование активности ферментов у доноров крови. В частности, в наших исследованиях у 55% канди- 43
датов в доноры — носителей поверхностного антигена гепатита В — наблюдалась умеренная гиперферментемия. Среди распространенных заболеваний наиболее значительная и стойкая гиперферментемия наблюдается при остром вирусном гепа- тите, несколько более слабая — при остром алкогольном гепатите. Разная выраженность гиперферментемии присуща острому лекар- ственному гепатиту. При хроническом персистирующем гепатите в момент обострения умеренная гиперферментемия наблюдается у 70—80% больных. При хроническом лобулярном гепатите нередко наблюдается стабильная средней степени выраженности гиперфер- ментемия. При хроническом активном гепатите у 90—95% больных регистрируется умеренная и средняя степень выраженности гипер- ферментемии. Уровень гиперферментемии у этих больных является одним из критериев для назначения кортикостероидной терапии. При латентных формах цирроза печени гиперферментемия, как правило, отсутствует. При активных формах преимущественно уме- ренная гиперферментемия наблюдается у 70—75% больных. Лишь у :/б из этого числа встречается гиперферментемия средней степени выраженности. При гепатоцеллюлярной карциноме или метастатическом раке печени показатели активности аминотрансфераз мало отличаются от таковых при активном циррозе печени. Острая закупорка общего желчного протока в первые 2—5 дней сопровождается умеренным, реже — средней степени выраженности повышением активности ферментов. При колеблющейся желчной гипертензии гиперферментемия со- храняется, при стабильной активность ферментов может снижаться до нормы. Уровень гиперферментемии непосредственно не влияет на прогноз при острых гепатитах. При хронических заболеваниях печени дли- тельная высокая гиперферментемия, особенно в сочетании с гипер- гаммаглобулинемией, ухудшает прогноз. Гамма-глутамилтрансфераза (гамма-глутамилтранс- пептидаза, 2.3.2.2), ГГТФ, ГГТП. Норма: для мужчин 15—106 усл. ед., 250—1770 нмоль/(с*л), для женщин 10—66 усл. ед., 167—1100 нмоль/(с* л). Часть фермента расположена в цитоплазме, часть связана с мембранами микросомальной фракции и билиарного по- люса гепатоцита. Последнее обстоятельство послужило основанием относить ГГТФ к мембранозависимым ферментам. ГГТФ во многом реагирует подобно аминотрансферазам. Более выраженные гипер- ферментемии наблюдаются при хронической интоксикации алкого- лем и лекарствами, при длительном холестазе и опухолях печени. Исследование активности этого фермента широко используется для «отсеивающих» исследований, в частности при диспансеризации. Глутаматдегидрогеназа (1.4.1.2), ГлДГ. Норма: 0—0,9 усл. ед., 0—15 нмоль/(с«л). Во многом реагирует подобно трансфе- разам. Более выраженные изменения наблюдаются при острой ин- токсикации алкоголем и лекарствами, при остром холестазе и опу- холях печени, а также при центридольковых некрозах «шоковой 44
печени». Именно благодаря выявлению этих изменений и заклю чается диагностическая ценность фермента. Лактатдегидрогеназа (1.1.1.27), ЛДГ. Норма: 100—340 усл. ед., 0,8—4 мкмоль/мл, 220—1100 нмоль/(с*л). Существенно уступает в чувствительности аминотрансферазам. При нормальных показателях активности аминотрансфераз ЛДГ может служить ин- дикатором малоинтенсивного гемолиза. В последние годы фермент используется в дифференциальной диагностике стертых форм гемо- литической болезни и болезни Жильбера. Исследование изофермен- тов ЛДГ не нашло широкого применения. Значение пяти основных индикаторов цитолиза можно проил- люстрировать следующими клиническими наблюдениями: при нор- мальных показателях всех указанных ферментов острое повреж- дение печени, выраженное обострение хронического процесса, а также наличие растущей злокачественной опухоли печени мало- вероятны. С целью индикации ЦС намного реже используется исследование других ферментов сыворотки крови: идитолдегидрогеназы (сорбит- дегидрогеназы), орнитин-карбамоилтрансферазы, изоцитратдегидро- геназы, алкогольдегидрогеназы, бета-глюкуронидазы и др. Эти фер- менты представляют интерес главным образом в научных целях. При оценке результатов исследования индикаторов ЦС необходимо учитывать, что причина гиперферментемии может быть самой раз- личной и ее необходимо уточнять у каждого больного. К наиболее частым причинам цитолиза относятся вирусные, алкогольные и ле- карственные повреждения печени. Нередко они связаны с аутоим- мунными и местными циркуляторными расстройствами, а также с непостоянным холестатическим синдромом. Иногда причиной цито- лиза оказывается опухолевое поражение печени. Исследование индикаторов ЦС обязательно для каждого человека, у которого предполагается заболевание печени. 2.2.2. ИНДИКАТОРЫ ГЕПАТОДЕПРЕССИВНОГО (ГЕПАТОПРИВНОГО) СИНДРОМА (ГС), ИЛИ МАЛОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕЧЕНИ Индикаторы ГС позволяют установить степень нарушения ме- таболических функций и таким образом уточнить степень ее пора- жения, выявить начальные формы большой печеночно-клеточной недостаточности, а у больных с поврежденной печенью определить возможность проведения (при необходимости) больших плановых оперативных вмешательств. Под синдромом малой печеночной недостаточности мы подразу- меваем любые нарушения метаболической функции печени без эн- цефалопатии, а под синдромом большой печеночной недостаточно- сти — нарушения метаболических функций печени, которые в со- дружестве с другими патологическими сдвигами приводят к гепа- тогенной энцефалопатии. При большой печеночной недостаточности индикаторы гепатодепрессии обычно изменены намного грубее, чем при малой. Таким образом, малой печеночной недостаточности со- 45
ответствует гепатодепрессия, большой печеночной недостаточно- сти — гепатаргия. Нагрузочные пробы — индикаторы гепатодепрессии. Бром- сульфалеиновая проба по Розенталю — Уайту. Нор- ма: через 45 мин после введения в сыворотке крови остается не более 5% краски. Задержка более 6% — положительный (патоло- гический) результат пробы. Индоциановая (вофавердиновая, уевердиновая) проба. Через 20 мин после введения в сыворотке крови остается не более 4% краски. Период полувыведения (Т) 3,56 мин. Антипириновая проба (в модификации Л. И. Геллера и сотр.). Норма: клиренс — 36,8 мл/мин, период полувыведения — 12,7 мин. Галактозная (внутривенная) проба. Внутривенно вводят раствор галактозы из расчета 0,5 г/кг и регистрируют ее элиминацию из крови. Продолжительность исследования 1 ч. Норма: 6—10 мг/(кг*мин). Величины ниже 4 мг/(кг*мин), как правило, выявляются при далеко зашедших патологических процессах, на- пример при циррозах печени. Кофеиновая проба. После приема 400 мг кофеина ис- следуют сыворотку крови. Норма: 60—160 мл/мин. Нагрузочные тесты относятся к высокочувствительным пробам. Применение их желательно у больных с неясными по тяжести хроническими заболеваниями печени, а также при необходимости проведения экспертизы. Холинэстераза сыворотки крови. Норма: 0,35—0,5 усл. ед. (по О. А. Пономаревой), 140—200 ед. (по Аммону), 45—65 ед. (по Венсану). Альбумин сыворотки крови. Норма: 3,5—5 г/дл. Протромбиновый индекс. Норма: 80—110%. Проконвертин сыворотки крови. Норма: 80—120%. Холинэстераза (ХЭ), альбумин и протромбино- вый индекс. Определение этих показателей считается пробами средней чувствительности, а проконвертина — высокой чувствитель- ности. Период полураспада альбумина 14—20 дней, холинэстеразы 8—10 сут, протромбинового индекса около 2,5 сут, проконвертина 6— 8 ч. Поэтому исследование активности холинэстеразы используется в основном для оценки хронических заболеваний печени, а содержания прокоагулянтов также и при острых повреждениях печени. Снижение количества холестерина сыворотки крови в большин- стве случаев свидетельствует о гепатодепрессии. Снижение показателей индикаторов гепатодепрессии средней чувствительности на 10—20% расценивается как незначительное, на 21—40% — как умеренное, более чем на 40% — как значи- тельное. Изредка наблюдается повышение показателей антипириновой пробы и холинэстеразы. В этих случаях говорят о синдроме «раз- драженной печени». Этот синдром встречается главным образом при начальных формах алкогольной болезни печени и развивается за 46
счет временной гиперфункции эндоплазматического ретикулума ге- патоцитов. В целом индикаторы гепатодепрессии (особенно высокочувст- вительные тесты) дают врачу очень важную информацию. В по- следние годы к этой группе проб предъявляются повышенные требования, в первую очередь при обследовании «кандидатов» на пересадку печени. К сожалению, широко используемые индикаторы гепатодепрессии не во всех случаях удовлетворяют этим требованиям. 2.2.3. ИНДИКАТОРЫ ПОВЫШЕННОЙ АКТИВНОСТИ МЕЗЕНХИМЫ ИЛИ МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНДРОМА (МВС) Развитие этого синдрома связано с повышенной активностью мезенхимально-стромальных (неэпителиальных) элементов печени, а также включает часть «системных проявлений», связанных с на- рушением гуморального иммунитета. Эти пробы достаточно неспе- цифичны, тем не менее играют важную роль в оценке острого вирусного гепатита, хронического активного гепатита (ХАГ) и цир- роза печени (ЦП). Тимоловая (тимолвероналовая) проба. Норма: О—7 ед. по Маклагану, 3—30 ед. по Венсану. Сулемовая проба. Норма: 1,9 ед. и выше. Гамма-глобулин сыворотки крови. Норма: 8—17 г/л, или 14—21,5% от общего количества белка. Иммуноглобулины сыворотки крови: Норма IgA: 97—213 ед. (по Манчини), 90—450 мг/100 мл. Норма IgG: 78—236 ед. (по Манчини), 565—1765 мг/100 мл. Норма IgM: 105—207 ед. (по Манчини), для мужчин — 60—250 мг/100 мл, для женщин — 70—и280 мг/100 мл. Тимоловая проба диагностически информативна при остром ви- русном гепатите, сулемовая — при ЦП. Результаты исследования гамма-глобулина и иммуноглобулинов имеют важное значение в диагностике ХАГ. При этом заболевании и далеко зашедших активных ЦП наблюдается особенно высокая гипергаммаглобулинемия. Исследование иммуноглобулинов сыворотки крови нередко по- лезно при проведении трудной дифференциальной диагностики ХАГ и гемобластоза с преимущественным поражением печени. В первом случае наблюдается поликлоновая (поликлональная) гипериммуноглобулинемия, во втором — моноклоновая, или моно- клональная, гипериммуноглобулинемия. Обычно у больных гемоб- ластозом определяется тенденция к гиперпротеинемии, и на этом фоне резко увеличен один клон иммуноглобулинов, например IgM. Концентрация двух других иммуноглобулинов либо нормальная, либо снижена. К реакциям гуморального иммунитета относится также увели- чение количества аутоантител, выявляемое методами непрямой им- мунофлюоресценции и с помощью иммуноферментного анализа. 47
Митохондриальные антитела, антитела к митохондриям (МА, АМА) характерны для первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Под- типы МА: анти-М-8 присущи наиболее прогрессирующим формам ПБЦ, анти-М-9 — наиболее доброкачественным формам. Антиядерный фактор, антиядерные антитела (АЯФ, ANA) ха- рактерны для 1-го типа аутоиммунного гепатита, встречаются также при хронических лекарственных и HCV гепатитах. Антитела к печеночно-почечным микросомам (анти ППМ, LKM) имеют подтипы: анти-ППМ~1 характерны для аутоиммунного гепа- тита 2-го типа, анти-ППМ-2 встречаются при хронических лекар- ственных гепатитах, анти-ППМ-3 — при хронических лекарствен- ных и HCV гепатитах. Антитела к печеночным мембранам (анти-ПМ, LM) характерны для хронических лекарственных гепатитов. Печеночно-панкреатические антитела (ППА, LP) встречаются при 3-м типе аутоиммунного гепатита. Антитела к растворимому печеночному антигену (анти-РПА, SLA) характерны для 3-го типа аутоиммунного гепатита. Гладкомышечные антитела (ГМА, SMA) встречаются при 1-м типе аутоиммунного гепатита. 2.2.4. ИНДИКАТОРЫ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ХС) ХС связан с нарушением секреции и циркуляции желчи. Нару- шение секреции часто наблюдается при гормональных сдвигах (хо- лестаз у беременных). Нарушение секреции и циркуляции желчи в мельчайших желчных протоках нередко развиваются при ряде острых гепатитов. В этих случаях говорят о внутрипеченочном холестазе. При подпеченочной (обтурационной) форме холестаза препятствие (камень, опухоль и др.) расположено в крупных вне- печеночных протоках и, следовательно, нарушена внепеченочная циркуляция желчи. Индикаторы ХС тонко регистрируют нарушения секреции и циркуляции желчи, однако не могут дифференцировать внутрипеченочные и подпеченочные формы холестаза. Выделение этих форм ХС производится только с помощью ретроградной хо- лангиографии и УЗИ желчных путей. щ елочная фосфатаза — ЩФ (3.1.3.1). Норма: 2—5 ед. по Боданскому, 50—120 ед. по автоанализатору, 139— 360 нмоль/(с«л). 5-Н у к л ео ти д а з а (3.1.3.5). Норма: 2—17ед., 11 — 122 нмоль/(с вл). Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) — см. выше. Холеглицин. Норма: менее 60ед., 0,13 мкг/мл, 0,27 мкмоль/л. Билирубин (по Ендрассику). Норма: общий — ниже 1,2 мг/ЮОмл, или 20,5 ммоль/л; прямой (конъюгированный) — 0,86—4,3 мкмоль/л, не более 25% от общего; непрямой (неконъю- гированный) — 1,7—17,1 мкмоль/л, 75% и более от общего. ЩФ, 5-нуклеотидаза и холеглицин являются в основном инди- каторами холестаза, тогда как на активность ГГТФ, содержание 48
билирубина оказывают большое влияние цитолиз и другие патоло- гические процессы в печени. Конъюгированный билирубин сыворот- ки крови в повышенных концентрациях может относиться к инди- каторам ХС только в случае одновременного повышения активности Щф, ГГТФ, а также концентрации желчных кислот сыворотки крови. Доступных лабораторных тестов, достоверно регистрирующих компоненты секреции желчи, до сих пор нет. Высказывается пред- положение, что разработка подобных методов исследования суще- ственно усовершенствует оценку функций печени. 2.2.5. ИНДИКАТОРЫ СИНДРОМА ШУНТИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ (ШП) ШП происходит за счет развития мощных венозных коллатералей с последующим поступлением в общий кровоток большого количества веществ, подлежащих в норме преобразованию в печени. К этим веществам относят аммиак, фенолы, аминокислоты (тирозин, фе- нилаланин, триптофан и метионин), жирные кислоты с короткой цепью, содержащие 4—8 атомов углерода (масляная, валериановая, капроновая и каприловая кислоты) и меркаптаны. Индикаторы ШП, накапливаясь в сыворотке крови в повышенных концентрациях, оказываются токсичными и могут способствовать развитию гепато- генной энцефалопатии. В последнее десятилетие к веществам этой группы относятся также эндотоксины — липополисахариды грамотрицательных ки- шечных микробов. Аммиак сыворотки крови. Норма: 40—120 мкг/100 мл, или 28,6 — 85,8 мкмоль/л по Конвею; 90—20 мкг/1,00 мл, или 64,0—14,3 мкмоль/л по Мюллеру—Байзенхирцу в модификации Эн- гельгарта. Определение содержания аммиака в сыворотке крови играет важную диагностическую роль в выявлении портально-пе- ченочной недостаточности (портосистемная энцефалопатия), синд- рома Рейя и ряда других синдромов и заболеваний. Исследование концентраций триптофана, тирозина, фенилала- нина и жирных кислот с короткой цепью пока производится лишь в научных целях. Между тем эти компоненты могли бы сущест- венно уточнить происхождение части гепатогенных энцефа- лопатий. Н. Porchet и соавт. (1982) предложили определять степень пор- токавального шунтирования с помощью нитроглицериновой пробы. Тест-вещество вводится как внутривенно, так и перорально. Ре- зультаты исследований, полученные при разных способах введения, сравниваются. Для аналогичных целей используется лидокаиновая проба. Ши- рокого применения эти тесты пока не нашли, хотя потребность в достоверных методах определения портокавального шунтирования велика. 49
2.2.6. ИНДИКАТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ И ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ПЕЧЕНИ Альфа-фетопротеин (АФП). В норме в сыворотке крови отсутствует (при определении методом преципитации в агаре и реза) или присутствует в концентра- встречного иммуноэлектрод циях менее 10—25 нг/мл (при использовании различных методов радиоиммунологического и иммуноферментного анализа). Появление в сыворотке крови больших количеств АФП (в 8 раз и более по сравнению с нормой) характерно для гепатоцеллюлярной карциномы и части карцином общего желчного протока. Малые повышения концентрации этого гликопротеида (в 1,5—4 раза) чаще встречаются при развитии регенераторных процессов в печени, в частности при остром вирусном гепатите и активном циррозе печени. 2.2.7. МАРКЕРЫ ВИРУСОВ ГЕПАТИТА С функциональными пробами печени сопряжены маркеры виру- сов гепатита. Их связь с функциональными тестами представляется обоснованной: большинство маркеров представляют собой продукт взаимодействия вируса и человеческого организма. Анти-HAV IgM-антитела к вирусу гепатита А класса IgM сохра- няются в сыворотке крови до 6 мес. Их выявление — надежное свидетельство наличия острого вирусного гепатита А. HBsAg — поверхностный антиген гепатита В, появляется в сы- воротке крови больного в конечной стадии преджелтушного периода острого вирусного гепатита В в среднем через 4 нед после заражения и исчезает у большинства больных в течение 3—6 мес от начала острой инфекции. У небольшого числа взрослых и у многих детей остается на долгие годы. Метод преципитации в агаре выявляет антиген у 55—60% заболевших, метод встречного электрофореза — У 70%, радиоиммунологический и иммуноферментный — у 90%. Примерно такие же показатели наблюдаются при хронических ви- русных гепатитах. HBsAg IgM — поверхностный антиген гепатита В класса IgM, характерен для острого периода вирусного гепатита В и периода реконвалесценции. Ahth-HBs — антитела к поверхностному антигену гепатита В, появляющиеся в конце острого вирусного гепатита В или спустя 3—6 мес, играют важную роль в диагностике молниеносных форм острого гепатита В. У переболевших сохраняются в среднем около 10 лет; рассматриваются как признак иммунитета. При наличии анти-НВ8 вакцинация против HBV нецелесообразна. HBcAg — ядерный антиген гепатита В в момент инфекции на- ходится в печени. Обычными методами в сыворотке крови не ре- гистрируется. Анти-НВс — антитела к ядерному антигену — появляются пер- выми среди антител, связанных с возбудителем гепатита В. Высокие титры характерны для острого вирусного гепатита и хронического активного вирусного гепатита. 50
Анти-НВс IgM — антитела к ядерному антигену класса IgM — характерны для острого вирусного гепатита и периода реконвалес- ценции. Сохраняются в течение года. HBeAg — антиген е гепатита В, который можно обнаружить в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом В и хрони- ческим активным гепатитом вирусной этиологии. Свидетельствует о репликации (нормальном размножении) вируса (обязательный тест для оценки инфицированности). При мутации прекоровой зоны HBV у больных с репликацией вируса (согласно результатам цепной полимеразной реакции) HBeAg может отсутствовать. Подобные му- тированные варианты вируса чаще других определяют развитие молниеносных форм острого гепатита В и тяжелых форм хрониче- ского гепатита В. Анти-НВе — антитела к антигену е гепатита В свидетельствуют о выведении вируса гепатита В из организма. Обычно они рассмат- риваются как показатель нерепликативной стадии инфекции, однако не могут однозначно свидетельствовать об окончании репликации вируса. HBV-DNA — ДНК вируса гепатита В сосредоточена в ядерном отделе вируса. Присутствие HBV-DNA в сыворотке крови свиде- тельствует о репликации вируса и является надежным показателем инфекционного процесса. Подобная кровь рассматривается как вы- сокоинфицированная. DNA-p, ДНК-полимераза, указывает на репликацию вируса, т. е. на активный инфекционный вирусный процесс. Анти-HCV — антитела к вирусу гепатита С появляются через 4—6 мес после начала острого вирусного гепатита С. Используются для ретроспективной диагностики острого вирусного гепатита С и этиологической диагностики ряда хронических вирусных заболева- ний печени. Определяются с помощью радиоиммунных и иммуно- ферментных методов исследования. HCV-RNA-PHK вируса гепатита С определяют с помощью цепной полимеразной реакции. Они свидетельствуют о репликации HCV. Анти-HDV — антитела к вирусу гепатита D являются свиде- тельством активной дельта-инфекции, хотя у части выздоровевших остаются на длительный срок. Анти-HDV IgM — антитела к вирусу гепатита D класса IgM свидетельствуют об острой стадии дельта-инфекции или периоде рекон вал ес цен ци и. Острый вирусный гепатит А диагностируется на основании об- наружения в сыворотке крови анти-HAV IgM. Острый вирусный гепатит В диагностируется при выявлении в сыворотке крови HB»Ag и высоких титров анти-НВс. Последний тест постепенно вытесняется тестом на анти-НВс IgM. » У больных с хроническими заболеваниями печени выявляются три вида «взаимоотношений» с вирусом гепатита В. 1. Обнаружение в сыворотке крови анти-HBs и анти-НВс (по- следние — в малых титрах) характерно для остаточных явлений 51
перенесенной вирусной инфекции гепатита В и развившегося им- мунитета. 2. Выявление в сыворотке крови HBsAg и анти-НВс (последние — в малых титрах), а также анти-НВе характерно для персистенции вируса гепатита В. 3. Обнаружение в сыворотке крови HBcAg, анти-НВс IgM, HBV DNA и HBsAg характерно для репликации вируса гепатита. Закончив описание отдельных тестов, остановимся кратко на принципах применения наиболее распространенных функциональ- ных проб печени. Из каждой группы описанных тестов в клинической и поликли- нической практике используют обычно 1—2 теста. Как правило, пробы одной группы выявляют лишь один синдром. Поэтому для полноценной диагностики заболеваний печени необходимо провести не менее 7—8 тестов. Возможности лабораторий различных лечебных учреждений по- зволяют рекомендовать примерные наборы проб (определение по- казателей в сыворотке крови и в моче): 1) для небольших поликлиник — билирубина, аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ), тимоловой пробы, протромбинового индекса, уроби- лина, желчных пигментов; 2) для крупных поликлиник (кроме того) — ХЭ, ЩФ, холе- стерина, поверхностного антигена гепатита В; 3) для больниц (кро- ме того) — ГТТФ, общего белка, белковых фракций, АФП, ам- миака, антител к антигену с гепатита В, стеркобилина в кале; 4) для клинических больниц (кроме того) — проконвертина, ГлДГ, IgA, IgM, IgG, одной из нагрузочных проб (БСФ, ИЦЗ, антипи- риновая, галактозная, кофеиновая), антигена с гепатита В, антител к антигену е гепатита В, антител гепатита А класса IgM, anti-HCV, anti-HDV; 5) для специализированных гепатологических отделений (кроме того) — СДГ и ЛДГ, меди и железа, церулоплазмина, ферритина, альдостерона, холеглицина, фракций комплемента (С4), антител к дельта-агенту, антител к вирусу гепатита С, ДНК-HBV, PHK-HCV, 5-нуклеотидазы, антимитохондриальных антител. 2.3. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНО- МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Во время первого этапа обследования больного в основном ис- пользуются общеклинические функциональные методы. Диагности- ческий процесс на этой фазе часто достигает лишь стадии предва- рительного диагноза. На втором, чаще завершающем этапе обсле- дования используются в основном инструментальные и инструмен- тально-морфологические методы исследования. Его значение осо- бенно велико в распознавании хронических диффузных, а также очаговых заболеваний печени и дифференциальной диагностике жел- тух. К специальным инструментальным и инструментально-морфо- логическим исследованиям относятся радионуклидные методы 52
(в первую очередь сканирование или сцинтиграфия печени), ульт- развуковые, компьютертомографические и ангиографические методы исследования, а также биопсия печени и лапароскопия. Клиническая практика позволяет считать, что данные радионуклидных, ультра- звуковых и компьютертомографических исследований недостаточны для установления окончательного диагноза «хронический гепатит» и «цирроз печени». Как правило, решающую роль в формировании окончательных диагнозов играют данные пункционной биопсии пе- чени и(или) лапароскопии. Наоборот, в диагностике очаговых про- цессов в печени радионуклидные, ультразвуковые и компьютерто- мографические исследования часто имеют решающее значение, хотя и в этих случаях морц 13 логические данные увеличивают надежность диагноза. 2.3.1. Пункционная чрескожная (слепая) биопсия печени С начала 60-х годов с момента появления игл Менгини наблю- дается широкое распространение пункционной биопсии печени. Это ценный, достаточно простой и относительно безопасный метод ин- логической диагностики. Почти одновременно еще более широкое распространение получил аминотрансферазный тест. Оба метода ознаменовали новую эру развития гепатологии. Именно на основе данных этих исследований спустя несколько лет (1967—1968) была разработана фактически первая классификация хронических гепатитов. В дальнейшем дифференциальная диагно- стика большинства хронических заболеваний печени оказалась воз- можной благодаря данным биопсии. Пункционная биопсия печени должна выполняться в каждом крупном стационаре, особенно если имеется гастроэнтерологическое отделение. В нашей стране этот метод не получил достаточного распространения. Показания к биопсии печени: 1) подозрение на хро- нический гепатит и цирроз печени (в первую очередь вирусной природы); 2) подозрение на алкогольное поражение печени; 3) по- дозрение на лекарственное заболевание печени; 4) гепатомегалия, гипераминтрансфераземия и гипергаммаглобулинемия неясного про- исхождения; 5) желтуха неясного происхождения без расширения желчных протоков; 6) подозрение на семейные, генетически обус- ловленные заболевания печени. Биопсия выполняется в спокойной обстановке, в хорошо обору- дованной перевязочной или процедурной. До проведения пункции у больного определяют группу крови. В день пункции в стационаре должны быть ампулы одногруппной крови. В своей практике мы неукоснительно придерживаемся правила: больной должен прийти в процедурную самостоятельно. После вы- полнения пункции больного доставляют в палату на каталке (но- силках). Пункционная биопсия печени выполняется в основном иглами Менгини диаметром 1,4—1,6 мм, длиной 7—10 см (последняя длина 53
предпочтительнее). Из-за развития осложнений существенно реже применяются иглы Сильвермена. При проведении пункционной биопсии печени обычно исполь- зуется боковой доступ — между средней и передней подмышечной линиями на уровне седьмого—девятого межреберья в зоне абсолют- ной печеночной тупости. Перед пункцией необходимо предварительно определить про- тромбиновый индекс и число тромбоцитов. Допустимо снижение протромбинового индекса не ниже 70%, а числа тромбоцитов — не ниже 70—80*109/л. Если у больных эти показатели снижены, то рекомендуется сделать коагулограмму сыворотки крови и проверить время кровотечения; при нормальных показателях можно выполнять пункцию печени. Кроме любых проявлений повышенной кровото- чивости, противопоказанием к пункции являются подозрение на эхинококкоз, общее тяжелое состояние, выраженные психопатии. К противопоказаниям относятся также инфекционный процесс в правой плевральной полости, гнойный холангит, напряженный ас- цит, выраженные формы подпеченочной желтухи. Затрудняют про- ведение пункции очень узкие межреберные промежутки. В подобных условиях пункцию может выполнять лишь врач, обладающий боль- шим опытом. При подозрении на абсцесс пункция производится только в условиях, допускающих в последующем немедленную опе- рацию. При строгом учете противопоказаний метод пункционной биопсии печени достаточно безопасен. На более чем тысячу биопсий печени мы [Хазанов А. И., Ивлев А. С., Васильев А. П., 1991 ] не имели ни одного серьезного осложнения, ни один больной не был передан после этой процедуры хирургам. Следует подчеркнуть, что мы неукоснительно соблюдаем обще- признанные правила по соблюдению режима и наблюдению за боль- ным после пункции. Они сводятся к следующему: 1) в течение 20—22 ч больной должен соблюдать постельный режим под наблю- дением медицинского персонала; 2) врач должен осматривать боль- ного через 4, 8 и 20 ч после пункции, обязательно определяя частоту пульса; 3) сестра в течение этих 20 ч должна 3 раза подойти к больному и узнать о его самочувствии. Осложнения после пункци и. При проведении пункций печени иглами Сильвермена летальные исходы наблюдались в 0,15— 0,17% случаев (1:600). После перехода на пункции иглами Менгини летальные исходы наблюдаются намного реже (в 0,015—0,017% случае^, 1:6000). Анализ летальных исходов показывает, что более чем в /з случаев они связаны с грубым нарушением наблюдения за больным после пункции либо с игнорированием противопоказаний к процедуре. Таким образом, при строгом выполнении всех необ- ходимых условий риск развития жизнеопасных осложнений близок к 1:18 000. Источником кровотечения чаще являются разветвления внут- рипеченочных сосудов, реже — межреберная артерия. Обычно клиническая картина кровотечения обнаруживается отчетливо в 54
ближайшие часы, и во время 4-часового осмотра врач констатирует слабость, бледность кожных покровов, тахикардию. Однако опи- саны единичные случаи, когда даже в течение 8 ч признаков кровотечения не наблюдалось. Они появлялись только к утру, и врач их констатировал лишь при осмотре спустя 20 ч после пункции. Именно эти «поздние», очень редкие кровотечения послужили основанием к отмене «амбулаторных» пункций. В прежние годы в ряде стран практиковалось амбулаторное выполнение пункции пе- чени. При этом больного задерживали в поликлинике на 4—8 ч, а затем отпускали домой. В настоящее время считается обязательным пребывание больного в медицинском учреждении не менее 22 ч. Лишь после этого больного можно отпустить домой или перевести на общий госпитальный режим. Наиболее частым осложнением биопсии являются травматиче- ский плеврит и перигепатит. В ближайшие часы или дни после биопсии появляются боли в области пункции. Обычно для их лик- видации достаточен прием анальгетиков. Желательно проведение рентгенологического исследования с целью исключения выпота в плевральную полость и пневмоторакса. Очень редко выявляются внутрипеченочные гематомы, обычно не требующие хирургического вмешательства. Крайне редко наблюдается истечение желчи в брюш- ную полость с развитием желчного перитонита; при подобных ос- ложнениях необходимо оперативное лечение. Они встречаются, как правило, у больных с подпеченочными (обтурационными) желту- хами. Диагностические результаты пункционной био- псии печени. Отмечается высокая (близкая к 100%) диагно- стическая эффективность этого метода при жировой дистрофии пе- чени и персистирующем гепатите. Несколько реже (около 80%) ценную диагностическую информацию можно получить при циррозе печени. Особенно важна роль биопсии печени в диагностике хро- нического активного гепатита. Только в случае морфологического подтверждения диагноза можно начинать иммунодепрессивную те- рапию. Пункционная биопсия обязательна при проведении экспер- тизы больных с хроническими заболеваниями печени. В последние годы повысилось значение пункционной биопсии при выявлении предраковых состояний — микроаденоматоза и так называемой предраковой дисплазии печени. Ценность заключений зависит от компетенции морфологов, про- водивших исследование биоптатов. Так, чешские исследователи V. Sosovec и S. Fucal (1972) дали биоптаты печени двум морфологам и в 48% случаев получили различные заключения. L. Bianchi (1978) наблюдал нормальную морфологическую картину биоптатов печени при ферментопатических гипербилирубинемиях, а также гепатомегалиях и гипертрансаминазсмиях, связанных с алкогольной индукцией микросомальных ферментов. Он же (1987) говорил, что значение биопсии печени переоценивается; ценность биопсии печени не больше, чем лабораторных тестов (имеются в виду функцио- 55
нальные пробы печени), приносящих информацию, определяющую принятие терапевтических решений. Справедливость этого послед- него замечания относительна, и ценность метода в клинической гепатологии по-прежнему оценивается высоко. И все же правы А. С. Логинов и Л. И. Аруин (1985), утверждая, что окончательный диагноз не равен диагнозу морфологическому. Морфологические изменения ткани печени, как правило, стерео- типны и ограничены в своих проявлениях. Критические замечания морфологов L. Bianchi, Л. И. Аруина и других в первую очередь следует расценивать как несогласие с абсолютизацией морфологического метода, с представлениями о «верховной» роли морфологии. Абсолютно надежных методов диагностики нет, не может быть и «верховных» ролей в диагностике. Однако морфологический ме- тод относится к очень надежным и при умелом сопоставлении с другими методами исследования дает нередко уникальную инфор- мацию. Именно поэтому полноценное обследование больных с заболева- ниями печени в гастроэнтерологическом (гепатологическом) стаци- онаре возможно лишь при условии выполнения в нем морфологи- ческих исследований печени. 2.3.2. Пункционная чрескожная (прицельная) биопсия печени В дополнение к слепой биопсии печени в последние годы все более широкое применение находит использование игл Шиба для проведения прицельной (под контролем УЗИ и КТ) биопсии печени. Основным показанием для этого вида биопсии служат очаговые процессы в печени, включая случаи, подозрительные в отношении очаговой формы жировой дистрофии печени. Метод находит все более широкое применение. Учитывая, что по техническому выпол- нению он очень близок к пункции желчного пузыря, можно пред- полагать его широкое распространение в ближайшие годы. 2.3.3. Лапароскопическое исследование печени Лапароскопия — ценный и относительно безопасный, но сложный по выполнению, трудоемкий метод инструментальной диагностики. Усовершенствование лапароскопов повысило диагностическую цен- ность исследования, тем не менее с начала 80-х годов, возможно в связи с широким использованием УЗИ, КТ и ретроградной хо- лангиографии, число выполняемых лапароскопий (особенно с целью распознавания заболеваний печени) несколько уменьшилось. Метод шире используется в Германии, несколько реже в США, Франции, Англии и Японии. Лапароскопия выполняется, как правило, тогда, когда менее инвазивные методы не дают четкой однозначной диагностической информации. В случае проведения исследования по строгим пока- 56
заниям специалистом высокой квалификации диагностическая эф- фективность процедуры оказывается очень высокой: более чем в 90% достигается ожидаемый диагностический эффект. Наряду с осмотром органов брюшной полости и таза исследователь может выполнить прицельную биопсию органа или ткани, цитоло- гическое, бактериологическое и биохимическое исследование асци- тической жидкости, а также промывных вод. В процессе исследо- вания возможно выполнение холецистохолангиографии и веногра- фии. Из-за нередких осложнений эти исследования, особенно по- следнее, выполняются нечасто. Показания к лапароскопии: 1) заболевания печени, природа которых до конца не расшифрована с помощью других методов исследования, особенно у больных, нуждающихся в выпол- нении прицельной биопсии печени; 2) холестатическая желтуха не- ясной природы; 3) асцит неясной этиологии; 4) оценка операбель- ности злокачественной опухоли органов пищеварения и таза; 5) ло- кальные заболевания брюшины. Противопоказания к проведению лапароскопии: 1) отсутствие контакта с больным, меняющееся согласие его на эту диагностиче- скую процедуру; 2) нарушение свертываемости крови; 3) острый перитонит, хронические диффузные заболевания брюшины (тубер- кулез и тяжелые формы карциноматоза брюшины); 4) острая ки- шечная непроходимость; 5) воспалительный процесс передней брюш- ной стенки; 6) тяжелые заболевания сердца и легких; 7) тяжелые формы ожирения. Заболевания, входящие в пункты 6, 7, являются лишь относи- тельными противопоказаниями. Врач, выполняющий лапароскопию, должен пройти специальное обучение. Только умение и опыт по- зволяют до минимума снизить вероятность развития осложнений. Глубокие знания и большой опыт позволяют специалисту правильно оценивать часто очень непростую лапароскопическую картину, т. е. решить либо не решить диагностическую задачу. Исследование выполняется в операционной или перевязочной под местной анестезией или общим наркозом. Эта диагностическая процедура начинается с наложения пневмоперитонеума. Затем через другой прокол вводится лапароскоп. В процессе исследования часто выполняется прицельная биопсия печени, существенно повышающая ценность диагностической информации. Длительно занимавшийся этим методом исследования F. Orlandi (1979), а также N. Henning (1982) и др. подчеркивают неполно- ценность многих лапароскопических заключении. Следует добавить, что метод нередко используется для диффе- ренциальной диагностики желтух, хотя и уступает в этом отношении ретроградной холангиографии. При остром гепатите (внутрипече- ночный холестаз) чаще наблюдается большая красная печень, при внепеченочной (подпеченочной) обтурации — большая зеленая пе- чень. Обладавший большим опытом в этой области А. С. Мухин [Мухин А. С., 1980] довольно широко проводил лапароскопию пациентам, 57
у которых диагностировали хронический персистирующии гепатит, но консистенция печени была необычно плотной. У значительной части подобных больных при осмотре он выявлял малоактивный цирроз печени. В наш стационар поступали несколько больных, у которых в других лечебных учреждениях на основании данных лапароскопии ставили диагноз цирроза печени. Тщательное обсле- дование позволило установить у них злокачественную лимфому, плазмоцитому с преимущественным поражением печени. Осложенения лапароскопии (подкожная и медиастинальная эмфизема, кровотечение, пер4 рация полого органа, болевой син- дром, связанный с повреждением брюшины) наблюдаются относи- тельно редко. 2.4. МЕТОДЫ ЛУЧЕВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Лучевая диагностика располагает в настоящее время богатым набором методических приемов, среди которых выделяются широ- кими возможностями компьютерная рентгеновская (КТ) и магнит- но-резонансная томография (МРТ) и сонография (УЗИ). В задачи лучевого диагноста в числе прочего входят выбор наиболее эффек- тивной тактики обследования и сопоставление результатов с данными других исследований. Лучевое исследование при заболеваниях печени в большинстве случаев включает несколько этапов. На первом этапе выполняют рентгенологическое исследование органов грудной полости и соно- графию органов живота, в том числе печени. На втором этапе при остающихся нерешенными диагностических проблемах также пред- почтительнее использовать неинвазивные методы; для уточнения морфологических изменений прибегают к КТ или МРТ, а для оценки функции гепатоцитов или ретикулоэндотелиальной ткани печени — к радионуклидной сцинтиграфии. На третьем этапе в случае необ- ходимости производят эндоскопическую ретроградную панкреатохо- лангиографию, транспариетальную холангиографию или ангиогра- фию печени. Для дифференциации доброкачественной и злокаче- ственной опухоли, выявления сравнительно редких заболеваний пе- чени — лимфогранулематоза, лейкоза, а также при подозрении на абсцесс и кисту может оказаться необходимой тонкоигольная биопсия этого органа под контролем сонографии или компьютерной томографии. Рентгеноскопия и рентгенография печени. Тень печени выри- совывается при просвечивании и на обзорных снимках, окаймленная сверху и снаружи узкой полоской подбрюшинного жира, а снизу — изображением других органов живота. Рентгеноскопия и рентгено- графия являются сугубо ориентировочными методами исследования печени. Они сохранили некоторое значение главным образом для оценки состояния верхней выпуклой поверхности органа, которая четко выделяется на фоне светлого легочного поля. Кроме того, рентгеновские снимки оказывают пользу при выявлении обызвест- лений в ткани печени, конкрементов в желчных путях, скоплений газа в желчных протоках или ветвях воротной вены. 58
Компьютерная томография (КТ) печени. КТ позволяет детально исследовать положение, форму, величину, очертания и структуру печени и всех ее частей, а также взаимоотношения их с соседними органами и тканями (рис. 2). Для полного охвата органа выполняют 12—15 КТ, выделяя изображения слоев печени через каждые 2 мм от ее верхней поверхности до переднего (нижнего) края. Тень печени достаточно однородна и более интенсивна, чем тень окружающих органов. При денситометрии нормальной печени поглощение рент- геновского излучения соответствует 60 ± 10 НЕ (единиц Хаунсфил- да). Хорошо видна поперечная борозда. Правее ворот печени опре- деляется более светлое изображение желчного пузыря в форме овального образования с четкими контурами. Кровеносные сосуды и внутрипеченочные желчные протоки в норме четко не дифферен- цируются. Но они становятся заметными при КТ с «усилением». Так называют серию КТ, производимых после одно- или много- кратного введения в вену болюса контрастного вещества в дозе 1 мл 60% раствора на 1 кг массы тела. При подобной динамической КТ через 15—30 с после инъекции появляется изображение печеночной артерии, а позднее воротной вены. КТ дает возможность распознать увеличение и деформацию пе- Рис. 2. Компьютерная томография печени в норме (наблюдение В. Г. Ни- китина) . Срез ниже уровня ворот — представлен в основном правой долей — форма и размеры органа нормальные, структура ткани печени однородная, плотность печени нормаль- ная (декситометрические показатели 53—55 НЕ). Отчетливо визуализируется изме- ненная поджелудочная железа. 59
Рис. 3. Радионуклидная сцинтиграфия печени в норме (наблюдение Л. Д. Линденбратена). Печень нормальной формы, размеров и положения. Накопление радионуклида удов- летворительное, распределение равномерное. чени, расширение желчных протоков, повреждение ткани печени, гемоперитонеум или асцит. Она незаменима в выявлении объемных образований — первичных и метастатических опухолей, кист и абсцессов печени. Уникальны ее возможности в обнаружении ге- мохроматоза по признаку усиления тени печени (примерно до 100 НЕ), а также диффузного или гетерогенного стеатоза, когда тень органа ослабевает до 10 НЕ. Гамма-топография (сцинтиграфия) печени. Разработаны мно- гочисленные методики радионуклидного исследования метаболизма печени, кровотока и внесосудистого плазмотока в ней, оценки ар- териопортального и портосистемного шунтирования. Созданы раз- нообразные гепатотропные радиофармпрепараты. В зависимости от того, какой из них применен (радиоактивный коллоид, меченый краситель, меченая аминокислота и т. д.), можно судить о различных функциях печени (барьерной, желчевыделительной и пр.). Совре- менные гамма-камеры позволяют исследовать распределение радио- фармпрепарата в печени, т. е. получать изображение органа на сцинтиграмме и изучать динамику накопления и выведения препа- рата из любого участка печени (рис. 3). Патологические образования, накапливающие радиофармпрепарат сильнее, чем нормальная ткань печени, обусловливают на сцинтиграмме участки повышенной ин- тенсивности («горячие очаги»). Большинство опухолей, а также кисты и абсцессы обнаруживаются как участки пониженной интен- сивности («холодные очаги»). Но особенно ценны радионуклидные 60
исследования для оценки функций печени при диффузных пораже- ниях, для дифференцировки хронических гепатитов и циррозов, для изучения динамики функций при лечении больного. Радионуклидная (эмиссионная) томография. В последние годы быстро развиваются два вида радионуклидной томографии: однофо- тонная эмиссионная томография и позитронная эмиссионная томо- графия. Первая из них позволяет получить изображение органа в виде серии поперечных «срезов» и в отличие от обычной сцинти- графии на гамма-камере судить о распределении радиофармпрепа- рата в различных слоях органа, т. е. предоставлять исследователю данные о пространственном расположении патологических очагов в печени. Позитронная эмиссионная томография — уникальный способ изучения метаболизма сахаров, жиров и белков в тканях, процессов молекулярного транспорта, проницаемости мембран, распределения некоторых лекарственных веществ в органе. Но этот метод основан на использовании радионуклидов, испускающих позитроны. Вслед- ствие крайне малого периода полураспада эти радионуклиды можно применять только в месте их выработки на медицинском циклотроне. Магнитно-резонансная томография печени (МРТ). В основе ме- тода лежит использование явления ядерно-магнитного резонанса — регистрация высокочастотного электромагнитного излучения прото- нов под воздействием постоянного магнитного поля высокой напря- женности (1—2 Тесла). Для исследования печени применяют ре- конструкцию изображения на базе Ti и Т2 времени релаксации протонов водорода. Изображение получают в виде «срезов» органа в любой из проекций (рис. 4). Эти «срезы» напоминают компью- РиС. 4. Ядерно-магнитно-резонансная томограмма печени в норме (на- блюдение В. Г. Никитина и П. С. Карусинова). Режим Т2/?. Печень обычной формы и размеров, структура паренхимы однородная, четко диф- ференцируются внутрипочечные сосудистые структуры и протоки, они не расширены. 61
терные рентгеновские томограммы, но дополнительно дают возмож- ность судить о кровеносных сосудах и внутрипеченочных желчных протоках, которые более четко вырисовываются на магнитно-резо- нансных томограммах. Изучаются перспективы применения фено- мена ядерно-магнитного резонанса для спектрального анализа тканей на содержание атомов фосфора, углерода, натрия, фтора. Ангиография печени. Ангиография играет важную роль в иден- тификации очаговых поражений печени при неясных данных КТ и УЗИ. Ангиография незаменима в распознавании аномалий, повреж- дений и заболеваний сосудов печени, внутрипеченочных аневризм, гемобилии. Ее применяют также для оценки гемодинамики при диффузных поражениях печени, анализа кровотока при портальной гипертензии и обнаружения коллатералей и варикозно измененных вен, для «катетерной терапии» кровотечений. Подчеркнем, что ан- гиография способствует дооперационному определению сегментарной топографии патологических очагов. Ангиография относится к числу инвазивных процедур. В рент- геноангиологических кабинетах производят различные диагностиче- ские и лечебные пункции кист и абсцессов. Рентгенотелевизионное просвечивание и сонография позволяют определить положение иглы и катетера без дополнительного контрастирования. Артериография печени. Основным методом является чресбедрен- ная селективная целиакография. Зонд Сельдингера вводится в бедренную артерию и далее проводится через брюшную аорту до уровня чревного ствола. Клюв катетера устанавливают в чревной артерии и вводят 45—50 мл водорастворимого контрастного веще- ства. Получают изображение артерий печени, селезенки, органов панкреатодуоденальной зоны. Для получения более насыщенного изображения внутриорганных артерий печени проводят суперселективное зондирова- ние внеорганных или внутриорганных артерий печени. Инфу- зионную артериографию печени, предпочтительнее супер- селективную, производят путем медленной инъекции (1—Змл/с) контрастного вещества. Из ткани печени препарат быстро вымыва- ется неконтрастированной портальной кровью (примерно 75% си- нусоидального кровотока). Происходит интенсивное контрастирова- ние опухолей и метастазов печени, лишенных портального крово- снабжения. Рентгеноангиокинематография чревной и верхней брыжеечной артерий со скоростью до 80—150 кадров/с используется для подсчета линейной и объемной скоростей кровотока в висце- ральных артериях, в частности для квантификации портальной ги- пертензии. Артериографию сочетают с лечебными манипуляциями. При опу- холях и метастазах печени через катетер, введенный во вне- или внутриорганные артерии печени, осуществляют разовую или дли- тельную химиотерапию инфузией 5-фторурацила, доксорубицина гидрохлорида, митомицина. В очаге поражения создается концент- рация препарата, превышающая в сотни раз в общей системе кро- 62
вообращения. Обнадеживает применение длительно задерживаю щихся в сосудах противоопухолевых препаратов (на масляной ос- нове, в липосомах), а также радиоактивных препаратов для лучевой терапии. В артерию, питающую тот или иной патологический очаг, могут быть введены через катетер искусственные эмболы (полимер- ные материалы, металлические устройства). Эмболизация артерий печени способствует остановке роста опухоли и ее некрозу, пре- кращению кровотечения при гемобилии или по крупному артерио- портальному шунту, а также после повреждений ткани печени, уменьшению размера гемангиомы. Кратковременный эффект при кровотечениях дает инфузия сосудосуживающих препаратов, кото- рую применяют также при портальной гипертензии и кровотечении из варикозно-расширенных вен желудка и пищевода. Для снижения портального давления предложена эмболизация селезеночной арте- рии. По показаниям применяют регионарную инфузию антибио- тиков. Гепатовенография. Контрастирование печеночных вен осу- ществляют путем избирательной катетеризации печеночной вены доступом через бедренную, яремную или иную периферическую вену. Различают «свободную» гвпатовенографию при положении катетера вне контакта со стенками крупной вены и «заклиненную», когда инъекция проводится в малые вены из единственного концевого отверстия катетера. В первом положении при манометрии через катетер оценивают давление в печеночной вене; «заклиненная» манометрия отражает портальное давление. При введении катетера через яремную вену «трасса» инструмента относительно прямая. Это позволяет ввести через катетер иглу для транссептальной пункции. Из вен левой доли печени проводят пун- кцию иглой в направлении воротной вены, затем в воротную вену вводят проводник. Канал в печени по проводнику расширяют ко- ническими дилататорами и баллонными катетерами (чрескожно). Так создают н еоп е ра т и в н ы й внутрипеченочный пор- токавальный шунт, отличающийся «гемодинамической физи- ологичностью». Тем же доступом, транссептальной иглой, можно осуществить пункцию желчных протоков, холангиографию и декомпрессию желчной гипертензии, биопсию ткани печени. Портография. Среди многочисленных вариантов этой мето- дики наиболее проста «возвратная» портография, получаемая в ве- нозную фазу целиакографии, верхней мезентерикографии, супер- селективной лиенографии. Трансюгулярная катетеризация воротной вены описана выше. Спленопортографию путем пункции селезенки и введения контрастного вещества проводят по строгим показаниям; в современном варианте применяют тонкую иглу с надетым на нее катетером; после пункции иглу извлекают. По завершении иссле- дования пункционный канал эмболизируют. Наибольшей широтой в диагностике поражений в системе воротной вены и их лечении обладает методика чрескожной чреспеченочной портографии, осу- ществляемой посредством пункции по правой средней подмышечной 63
линии в седьмом—восьмом межреберье. Вслед за колющим инстру- ментом малого диаметра (0,7—1,6 мм) по проводнику вводят кате- тер, который устанавливают в стволе воротной вены, селезеночной или брыжеечных венах, более мелких протоках. Проводят конт- растирование, манометрию, анализ скорости кровотока. Лечебное вмешательство при портальной гипертензии состоит во введе- нии в варикозно-расширенные вены желудка, пищевода эмболизи- рующего материала и склерозирующих препаратов (тромбовар, со- традекол) для остановки кровотечения и облитерации просвета вен. Эта процедура выполняется из чрескожного чреспеченочного или яремного доступов (см. также «Острый панкреатит»). Инъекционная гепатография. Печень пунктируют тон- кой иГлой диаметром 0,7—1 мм; в ткань органа вводят контрастное вещество. Регистрируют дренаж препарата из синусоидов в пече- ночные вены и ветви воротной вены, а также лимфатические про- токи. Проводят прямую манометрию печеночных и воротных вен, регистрируют параметры кровотока в них. 2.5. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (СОНОГРАФИЯ) Ультразвуковое исследование (УЗИ) в настоящее время является одним из необходимых компонентов клинического обследования больного. Позволяя визуализировать печень и патологические струк- туры» ультрасонография дает возможность выявить патологические процессы в печени, проследить за ними в динамике. Во многих случаях с помощью УЗИ удается установить природу желтухи, выявить признаки портальной гипертензии и др. В неясных случаях прибегают к прицельной тонкоигольной биопсии под контролем сонографии или КТ. Тонкоигольную биопсию под ультразвуковым контролем проводят с целью извлечения материала для морфоло- гического исследования; в лечебных целях — для декомпрессии при билиарной гипертензии, промывания и наружного дренирования гнойных и других полостей, введения лекарственных препаратов (антибиотики, химиотерапевтические средства, склерозирующие растворы и т. д.). Пункция, проведенная прицельно, значительно уменьшает риск осложнений, встречающихся при «слепых» мани- пуляциях, увеличивает точность диагностики и расширяет круг возможных диагностических и лечебных мероприятий. Ультразвуковая томография печени. Ультразвуковая томография печени (УЗТ) позволяет изучить положение, величину, форму, контуры и структуру печени, ее дыхательную подвижность, состо- яние сосудистой системы и внутрипеченочных желчных протоков, взаимоотношения печени с близлежащими органами и тканями. Печень имеет неправильную куполообразную форму с выпуклой верхней поверхностью и обращенной вниз и назад нижней повер- хностью с вдавлениями от внутренних органов — желчного пузыря, правой почки, аорты, нижней полой вены, печеночного изгиба толстой кишки. Верхняя поверхность печени соприкасается с диаф- рагмой. Угол, образуемый поверхностями печени, по среднеклю- 64
чичной линии не превышает 70°, по срединной — 45°. Правая и левая доли печени отделяются венечной и круглой связками. По- следнюю на поперечных томограммах иногда принимают за очаговое поражение печени. Подозрение на очаговое поражение снимается при получении изображения по длинной оси. Квадратная и хвостатая доли печени более заметны на продольных (относительно оси тела) сканограммах. Измерения печени проводят по стандартным линиям. При этом необходимо учитывать конституцию человека: у гиперстеников уве- личены сагиттальные размеры и уменьшены верхненижние, у ас- теников — наоборот. Контуры печени, ограниченные глиссоновой капсулой (фиброзная оболочка печени), четкие, ровные. Любые измененйя контура: выбу- хания, западения, зазубренность, прерывистость и др. — при УЗИ про- слеживают, проводя сечения в перпендикулярных плоскостях. Особое внимание уделяют структуре тканей в области неровного контура. Из сосудов печени наиболее отчетливо выявляется система во- ротной вены и печеночных вен. Ветви воротной вены наиболее заметны при косом сечении под правой реберной дугой с наклоном эхозонда вниз (к ногам исследуемого) под углом 45—90°. При этом направление правой и левой ветвей воротной вены продольное и параллельно плоскости сечения; строение сосудистой сети преиму- щественно ветвистое; заметно постепенное сужение сосудов к по- верхности печени, до которой они в норме не доходят; наибольший диаметр в воротах печени — 14 мм. Стенки ветвей воротной вены дают большое количество отраженных сигналов (эхогенны). Печеночные вены также заметны при косом сечении под правой реберной дугой, но при расположении эхозонда ближе к средней линии и наклоне его вниз под углом 0—45°. Направление печеноч- ных вен косое по отношению к плоскости сечения, сосуды преиму- щественно прямые, расширяющиеся по направлению к диафрагме, Где имеют наибольший диаметр (4—5 мм); они впадают в нижнюю полую вену. Стенки печеночных вен при данном сечении практи- чески не дают отраженных сигналов (как бы врезаны в структуру печени). Печеночная артерия и ее разветвления непостоянно видны на не- большом протяжении в области ворот печени. Они идут параллельно воротной вене в виде трубчатых структур диаметром до 1—2 мм. Внутрипеченочные желчные протоки при отсутствии патологии не видны. Исключение составляет область слияния правого и левого печеночных протоков диаметром до 3 мм, которая располагается над местом разветвления воротной вены на правую и левую ветви. Эхоструктура ткани печени в целом представляется мелкосет- чатой и равномерной. При увеличении или уменьшении эхогенности (степень отражений), а также нарушении однородности структуры и контуров печени проводят прицельный осмотр «подозрительных» зон, меняя интенсивность сигналов и яркость изображения. Топографию расположения структур проводят сообразно с сег- ментарным строением печени. 3—44 65
2.5.1. Диагностика доброкачественных заболеваний 2.5.1. /. Очаговые поражения Кисты печени — образования округлой или иной формы, не дающие отраженных сигналов (эхонегативные), за которыми следует усиление изображения подлежащих тканей (эффект дистального усиления) с боковым ослаблением. Контуры их ровные, четкие, стенки тонкие (задняя стенка видна отчетливее, чем передняя). Как правило, кисты расположены в неизмененной ткани печени; при расположении близко к поверхности и больших размерах они могут деформировать контур печени; при локализации в правой доле, ближе к воротам печени, кисту можно принять за желчный пузырь. Во избежание ошибок проводят исследование до и после желчегон- ного завтрака (объем желчного пузыря при этом изменяется). Иногда трудно отдифференцировать кисту печени от кисты правой почки; в таких случаях проводят дополнительное исследование почки. Кисты печени бывают единичными и множественными, часто сочетаются с кистами почек. Большое количество кист, деформи- рующих и увеличивающих орган, свидетельствует о поликисгозе печени. Неровности внутреннего или наружного контура кисты, разного вида наложения на стенках перегородки, мелкие «дочерние кисты», кальцинаты в полости или кальцинирование капсулы настораживают в отношении эхинококкоза печени. Однако даже при выявлении «типичной» доброкачественной кисты печени исследователь не всегда может определить ее природу. Диагноз уточняется посредством се- рологических проб. В ряде случаев на раннем этапе развития эхи- нококковый узел имеет вид небольшого, неправильной формы гипо- эхогенного образования, которое затем преобразуется в кистовидное. Гемангиомы — это наиболее часто выявляемые доброкачествен- ные опухоли печени. Как правило, они располагаются рядом с сосудистыми структурами печени, изредка удается проследить их связь. Выделяют две разновидности гемангиом: так называемую капиллярную гемангиому, локализующуюся преимущественно в пра- вой доле печени в области VI—VII сегмента, имеющую небольшие размеры (от 13 до 40 мм), четкие ровные, иногда волнистые контуры, однородную гиперэхогенную структуру,, и «лакунарную» гемангио- му, также располагающуюся чаще в правой доле. Такие гемангиомы, как правило, имеют большие размеры (иногда гигантские), занимая всю долю печени, четкие, но волнообразные контуры, неравномер- ную структуру с участками, не дающими отраженных сигналов, что соответствует полостям, заполненным кровью. При данной фор- ме, а также при множественных гемангиомах в ряде случаев воз- никает необходимость проведения дифференциальной диагностики с метастазами, а также с первичным раком печени. За пределами гемангиом иногда наблюдается усиление изображения подлежащих тканей (эффект дистального усиления). Описывают исчезновение изображения при пункционной биопсии в момент введения иглы в 66
гемангиому [ЛотовА. Н., 1991]. В сомнительных случаях проводят цветное допплеровское картирование, во время которого регистри- руют низкие скорости потоков. Гемангиомы бывают единичные и множественные. При последних возможна триада симптомов: гепатомегалия, поражение кожных покровов и сердечная недостаточность. Аденомы печени — доброкачественные опухоли, исходящие из печеночных клеток или эпителия желчных протоков. Они представ- ляют собой образования овальной, реже округлой формы с ровными четкими контурами, имеют гипоэхогенную равномерную структуру, повторяющую узор окружающих тканей печени (изредка содержат равномерные включения); усиления изображения подлежащих тка- ней не наблюдается. Могут изменять ход близлежащих сосудов (плавное обтекание). При подозрении на аденому печени необходима морфологическая верификация. Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с гипоэхогенными метастазами. Амилоидоз печени, как правило, характеризуется диффузными изменениями. Дифференциальную диагностику проводят с циррозом печени. В ряде случаев при неравномерном отложении амилоида на фоне диффузного усиления эхогенности заметны участки отра- жений пониженной эхогенности различной формы (от округлой до неправильной звездчатой) с нечеткими контурами. Амилоидоз пе- чени обычно сочетается с амилоидозом других органов, в первую очередь почек. Для последнего характерно оттсутствие дифферен- цировки паренхимы и чашечно-лоханочной системы. Гематома печени. Формирующаяся гематома — образование ок- руглой или иной формы с незначительно выраженным эффектом дистального усиления без бокового ослабления. Контуры нечеткие, содержимое негомогенное. Выражена болезненность при пальпации под контролем сонографии, а при расположении близко к поверх- ности печени — ограничение подвижности диафрагмы. В анамнезе — часто травма. Организовавшаяся гематома имеет вид кисты, но с негомогенным содержимым в виде мелких хлопьевидных включений, смещающихся при перемене положения тела исследуемого, усиление подлежащих тканей слабо выражено. Особенно сложно разграничение организо- вавшейся гематомы и кисты при кровоизлиянии в ее полость. Абсцесс печени. В процессе формирования абсцесса отмечается изменение ультразвуковой картины. Начальные проявления абсцесса представлены участком пониженной эхогенности без четких границ, чаще локализующимся в правой доле печени. По мере развития процесса появляется неоднородность отражений а центре или по всему образованию вследствие расплавления тканей, но гипоэхоген- ная зона вокруг, как правило, выражена, заметно усиление изо- бражения подлежащих тканей (эффект дистального усиления). Диф- ференциальная диагностика проводится с кистой печени. При ор- ганизации абсцесса наблюдают появление капсулы, расслоение гной- ного содержимого. При обнаружении густого содержимого и нечетких границ абсцесса необходима дифференциальная диагностика с опу- 67 3*
холью. При самопроизвольном разрешении абсцесса — кальцинация капсулы, за которой следует ультразвуковая тень. Пункция под контролем ультразвукового исследования прово- дится для наружного дренирования, антибиотикотерапии и забора материала для морфологического исследования, посева. Из анамнеза обращают внимание на наличие гнойных процессов в брюшной полости, оперативные вмешательства. Подпеченочный абсцесс, как правило, располагается под нижней поверхностью печени, кпереди от правой почки. Надпеченочный абсцесс находится чаще справа, непосредственно примыкая к диафрагме (как при абсцессе печени); обычно в правом плевральном синусе имеется выпот. Подвижность печени и диа- фрагмы ограничена. 2.5.1.2. Диффузные заболевания Жировая инфильтрация (дистро^ ия, стеатоз) печени характе- ризуется умеренным (реже более выраженным) увеличением печени, равномерным усилением эхогенности в зависимости от степени жи- ровой инфильтрации, обусловленным значительным отражением ультразвуковых колебаний мельчайшими жировыми включениями в печеночных клетках (томограммы как бы засыпаны мелкой кру- пой). Сосудистый рисунок дифференцируется неотчетливо; струк- туры под диафрагмой не видны, что связано с выраженным отра- жением и поглощением ультразвуковой энергии (в современных приборах данный признак теряет свою значимость вследствие более мощного усиления сигналов по глубине). Иногда на фоне диффузных изменений определяются участки неизмененной ткани печени, со- храняющие ее структуру (необходимо проводить дифференциальный диагноз с очаговыми поражениями печени). Для жировой инфильтрации печени нехарактерно увеличение селезенки; обычно спленомегалия свидетельствует о наличии сопут- ствующего воспалительного диффузного процесса в печени, как и расширение диаметра селезеночной и воротной вен. Хронический гепатит не всегда сопровождается какими-либо изменениями при УЗИ печени, поэтому поставить этот диагноз только по данным сонограмм затруднительно. При УЗИ иногда можно выявить умеренно выраженную гепатомегалию без дефор- мации контуров, закругление краев с умеренным увеличением углов печени. Глубоколежащие структуры и диафрагма контурируются отчетливо. Структура печени чаще однородная, эхогенность может быть умеренно и равномерно повышена. Наблюдается умеренное увеличение селезенки. Признаки портальной гипертензии отсутст- вуют. Цирроз печени. На ранних этапах развития цирроза отмечается увеличение органа преимущественно за счет левой доли, увеличение (выбухание) хвостатой доли; по мере нарастания процесса и появ- ления дистрофии наблюдается уменьшение размеров печени. В раз- вернутой стадии болезни хорошо выражена граница между правой 68
и левой долями, а также фиброзная оболочка печени. Структура печени неоднородная с мозаичной картиной; эхогенность смешанная, иногда по типу очаговых изменений (что связано с наличием уча- стков некроза, узлов регенерации, воспалительной реакции и раз- витием соединительной ткани, патологической васкуляризации, т. е. с нарушением архитектоники печени); увеличение эхогенности по перипортальным полям прослеживается почти до периферии органа. Края печени закругленные, углы расширены (более 45° по срединной и более 75° по среднеключичной линиям). Контуры печени дефор- мированы: определяется мелкая зазубренность при микронодулярном и более крупные выбухания или западения при макронодулярном циррозе печени; особенно четко виден рельеф контуров на фоне асцита. Селезенка увеличена, ее эхогенность повышена (структура селезенки напоминает структуру печени). Определяются признаки портальной гипертензии. Диагноз становится более вероятным при выявлении расширений селезеночной и воротной вен, асцита и других признаков портальной гипертензии. Альвеококкоз. Ультразвуковая картина характеризуется диффуз- ным усилением эхогенности, часто отсутствием четкой границы между пораженной и неизмененной тканью печени, подчеркнутым «сетчатым» строением печени. В анамнезе имеются указания на операции по поводу альвеококкоза. Ультразвуковые признаки портальной гипертензии: 1) расшире- ние просвета селезеночной вены (в воротах селезенки >5 мм, на протяжении вены >10 мм), извитость, выявление вен внутри селе- зенки, увеличение селезенки; 2) расширение просвета воротной вены >14 мм; 3) расширение просвета верхней брыжеечной вены >9 мм; 4) асцит; 5) варикозное расширение просвета вен верхнего отдела желудка (утолщение его стенок); 6) спленоренальные анастомозы; 7) реканализация пупочной вены; 8) замедление кровотока в ворот- ной вене по результатам допплеровского исследования; 9) снижение объемного кровотока в воротной вене и ее ветвях по результатам дуплексной ангиографии (цветное допплеровское картирование). Диагноз становится достоверным при наличии не менее трех из вышеперечисленных признаков. Основными признаками «застойной печени» при недостаточности кровообращения (НК) являются расширение просвета печеночных вен (>8—9 мм при измерении на 1 см ниже их впадения в нижнюю полую вену); пульсация вен; расширение просвета нижней полой вены (>15—16 мм); отсутствие изменений диаметра нижней полой вены на вдохе и выдохе (рис. 5). Увеличение размеров печени, как и наличие других признаков НК, зависит от ее длительности и стадий. На ранних этапах НК наблюдают различную степень уве- личения печени, ровные, четкие контуры, закругление краев, уве- личение углов; структура видна отчетливо, эхогенность чаще не ивменена или снижена; воротная вена не изменена; могут выявляться асцит и гидроторакс (чаще правосторонний). При выраженной НК и ее длительном течении вследствие формирования кардиального цирроза печени становится заметной граница между долями печени, 69
Рис. 5. Недостаточность кровообращения в большом круге (наблюдение 3. А. Ле- мешко). Эхограмма пе- чени. Видны расширенные печеноч- ные вены в виде трубчатых структур, сходящихся к расши- ренной нижней полой вене. выражена фиброзная оболочка печени, край ее заостряется, эхо- генность повышается диффузно и по перипортальным полям, нара- стает неоднородность структуры; печень деформируется, контур ее становится зазубренным, увеличивается селезенка, появляются при- знаки портальной гипертензии, асцит, гидроторакс. В финальных стадиях размеры печени уменьшаются. Холангит. Хронический холангит. Для данного процесса харак- терны неравномерное расширение желчных протоков, выявляющееся непостоянно, неравномерная гиперэхогенность их стенок. Острый холангит характеризуется увеличением печени, локаль- ной болезненностью в области печени при пальпации под контролем ультразвукового исследования, ограничением подвижности диафраг- мы справа, иногда увеличением селезенки. Желчные протоки, как правило, неравномерно расширены, контуры их недостаточно четкие, сливаются с окружающими тканями. Могут быть видны мелкие абсцессы, сообщающиеся с желчными протоками. При неблагопри- ятном течении возможно формирование более крупных абсцессов, которые отчетливо выделяются на фоне паренхимы печени. Для наружного дренирования кист и антибиотикотерапии проводят пунк- цию под контролем сонографии. Анаэробные холангиты сопровождаются появлением мелких пу- зырьков газа, за которыми следуют ультразвуковые тени (сходные данные УЗИ наблюдаются при наличии конкрементов в желчных ходах, но без клиники холангита). Они могут осложняться тромбозом воротной вены. 2.5.2. Диагностика злокачественных образований Злокачественные опухоли печени делят на первичные и мета- статические. В клинической практике чаще обнаруживаются ме- тастазы злокачественных опухолей, представляющие собой очаги 70
Рис. 6. Метастазы злокачественных опухолей (наблюдение 3. А. Лемешко). Эхограмма печени. В паренхиме печени видны очаги различной эхогенности, формы и размеров (а, б, в, г); вокруг некоторых очагов имеется анэхогенный ободок. различной величины и формы, чаще с неровными и нечеткими контурами, разной степени эхогенности: от гипер- до гипо- и ан- эхогенных (рис. 6). Очаги, дающие большее, чем нормальная ткань печени, коли- чество отраженных сигналов (гиперэхогенные разной степени вы- раженности и смешанного строения) наиболее заметны при УЗИ и выявляются чаще. Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с гемангиомами печени. О метастатическом поражении сви- детельствует наличие гипоэхогенного ободка вокруг очага, который может быть обусловлен слоем активно размножающихся опухолевых клеток, имеющих однотипное строение, а также сдавлением тканей печени и патологической васкуляризацией вокруг очага. Наибольшие трудности составляет выявление метастазов, не от- личающихся по структуре от окружающих тканей печени. Это так называемые изоэхогенные метастазы. Главным диагностическим ори- ентиром в этих случаях бывает обнаружение вокруг такого участка гипоэхогенного ободка или смещание хода сосудов. При отсутствии 71
этих признаков выявить такие метастазы практически невозможно. Подобные метастазы встречаются в 1—3% случаев. Смешанная структура метастазов с нерегулярным распределени- ем отраженных сигналов часто обусловлена неравномерным ростом опухоли, наличием очагов кровоизлияний, некрозов, гнойного рас- плавления, воспалительной реакции, развитием патологических со- судов и соединительной ткани и т. д. Среди них необходимо выделить так называемый бычий глаз (при выраженной гиперэхогенной пе- риферии — гипоэхогенный центр), как правило, обусловленный массивным распадом тканей в центре очага. Анэхогенные метастазы встречаются редко, по виду они напо- минают кисты печени. За метастазами может наблюдаться усиление изображения подлежащих тканей (менее выраженное, чем за кис- томами). Часть из них обусловлена опухолями, вырабатывающими муцин, а часть состоит из достаточно плотной ткани (например, метастазы саркомы мягких тканей). При анализе изображений не- обходимо обращать внимание на неравномерность внутренних и наружных контуров периферической части очага. Дифференциаль- ный диагноз проводится также с абсцессами печени. Гипоэхогенные метастазы имеют структуру, дающую ограничен- ное количество отраженных сигналов. Они иногда напоминают ки- сты, но за ними не следует усиления изображения подлежащих тканей. Подобный вид могут иметь метастазы семиномы, лимфомы, саркомы, меланомы, а также «молодые» метастазы других опухолей, которые еще не претерпели своего дальнейшего развития: с течением времени можно наблюдать их трансформацию в гиперэхогенную или смешанную форму. Выявление сдавления, смещения, обрыва сосудов и расширения желчных протоков помогает диагностировать метастазы, однако эти признаки не всегда являются достоверными. Увеличение размеров печени и изменения ее контуров заметны лишь при значительном распространении процесса и расположении метастазов на периферии органа под фиброзной оболочкой печени. Единичные метастазы нельзя отличить от первичного рака печени. Первичные злокачествениые опухоли печени. Первичный рак печени исходит из печеночных клеток (гепатоцеллю- лярный рак) или из желчных протоков (холангиогенный рак). Диа- гностика рака печени сложна, особенно в тех случаях, когда у больного имеются изменения, характерные для цирроза печени, на фоне кото- рого развивается опухоль. Первичный рак печени может быть условно подразделен на две формы; узловую и диффузно-инфильтративную. Выявление последней формы представляет наибольшие трудности. При УЗИ необходимо обращать внимание на участки паренхимы не- обычного строения, с нечеткими границами, неоднородной структуры, смешанной эхогенности. В этих участках часто не видна или дефор- мирована сосудистая сеть. В сосудах печени могут выявляться тромбы. При распаде опухоли в центре ее обнаруживается гипоэхогенная по- лость. Увеличение размеров печени и изменения ее контуров отмеча- ются при больших размерах опухоли или расположении ее близко к 72
Рис. 7. Гепатоцеллюлярный рак печени (наблюдение 3. А. Лемешко). Эхограм- ма печени. Практически всю долю зани- мает неправильной формы ок- руглое образование, состоящее из нескольких узлов (обозначе- но крестиками). Эхогенность этого образования неоднородна. Имеется слабовыраженный ги- поэхогенный ободок. поверхности печени. Обнаружение увеличенных лимфатических уз- лов (забрюшинных или в воротах печени) подтверждает предположе- ние о злокачественной природе заболевания, но на достаточно поздних стадиях, так же как и смещение желчного пузыря, ограничение по- движности полых органов (желудок, толстая кишка), жидкость в пра- вом плевральном синусе и др. Узловая форма первичного рака печени выявляется хуже, чем метастазы, так как чаще возникает на фоне уже имеющихся диф- фузных изменений печени. Подобно метастазам, опухоль может иметь различный вид и гипоэхогенный ободок вокруг (рис. 7). Пре- обладают смешанные, гиперэхогенные и изоэхогенные формы. Ги- поэхогенная форма может встречаться на ранних этапах развития первичной опухоли печени. Если при множественных очагах в пе- чени один более крупный дает наиболее интенсивные отражения сигналов, можно предполагать рак печени с метастазами в печень. Для холангиогенного рака печени специфично наличие опухоли непосредственно в желчном протоке, а также расширение желчных протоков выше места расположения опухоли. При этом виде опухоли на более ранних стадиях появляется желтуха и заметно расширяются желчные протоки. Узловую форму в первую очередь дифференцируют от метаста- зов, что не всегда возможно, а также от других опухолей печени (гемангиома, кисты и др.). Из доброкачественных опухолей наиболее сложна дифференциальная диагностика с тератомами, которые могут иметь несколько разновидностей. Как правило, тератомы имеют беспорядочную неоднородную структуру, обусловленную наличием зачатков кожи, волос, выделений потовых и сальных желез, костей, зубов и т. д. Вследствие этого тератомы могут быть представлены тремя компонентами: сверхплотным, средним и жидкостным. За плотными включениями (кости, зубы) следует ультразвуковая тень. В ряде случаев отмечается озлокачествление тератом. 73
2.5.3. Диагностика механической желтухи Основным диагностическим признаком, позволяющим отличить механическую желтуху от других видов желтухи, является расши- рение желчных протоков. На ультрасонограммах выявляются внут- рипеченочные желчные протоки. Место слияния правого и левого печеночных протоков >3 мм, общий печеночный проток >4 мм, об- щий желчный проток >5 мм, увеличен желчный пузырь (длинник >10 см, поперечник >3,5—4 см). Благодаря УЗИ можно схематично определить уровень обтурации желчевыделительной системы. Расширение внутрипеченочных про- токов в одной доле свидетельствует о блоке на уровне соответст- вующего долевого протока, диффузное расширение внутрипеченоч- ных протоков без увеличения желчного пузыря — на уровне об- щепеченочного протока, расширение всех желчевыводящих путей, включая увеличение желчного пузыря, подразумевает препятствие в области фатерова соска (большой дуоденальный сосочек). Ультрасонография в ряде случаев позволяет установить причину обтурации (желчнокаменная болезнь, метастазы в ворота печени, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак печени, стеноз и рак фатерова соска, рак общего желчного протока, эхи- нококкоз печени, альвеококкоз печени, абсцесс печени, киста в области ворот печени, обострение хронического панкреатита, опу- холи смежных органов и забрюшинного пространства и др.). Большое лечебно-диагностическое значение приобретает тонко- игольная биопсия, осуществляемая под контролем сонографии. Она используется для снятия билиарной гипертензии с последующим направлением порции извлеченной желчи на цитологическое и био- химическое исследование, посев, для введения контрастного веще- ства перед холангиографией, а также лекарственных препаратов. Перспективным представляется введение препаратов, способствую- щих растворению желчных камней при обтурации конкрементом: ультразвуковой контроль за процессом дробления желчных камней и за эндопротезированием (размещение в желчных путях специ- ального отрезка полимерной трубки с множественными боковыми отверстиями, соединяющими пристеночную часть желчного протока и просвет двенадцатиперстной кишки). Глава 3. ОСНОВНЫЕ ГЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ 3.1. ЖЕЛТУХА Желтуха — синдром, развивающийся вследствие накопления в крови и тканях избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по желтушному окрашиванию кожи, слизистых оболочек и склер. Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. В течение многих лет 74
наиболее распространенным было выделение гемолитической парен- химатозной и механической желтухи. В настоящее время обычно различают надпеченочную, печеноч- ную (внутрипеченочную) и подпеченочную желтуху. Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Печеночная желтуха имеет в своей основе изолированное или комбинированное нарушение захвата, связывания и выделения би- лирубина из клеток печени, а также его регургитацию в синусоиды. Подпеченочная желтуха связана с уменьшением или прекраще- нием продвижения билирубина — компонента желчи — через вне- печеночные желчные протоки. Диагностика. Осмотр производят днем или при лампе дневного света. Лучше всего желтушное окрашивание обнаруживается в конъ- юнктиве глаз, а также на слизистой оболочке мягкого неба или туб. Бледность, сопровождающая анемию, может наблюдаться при гемолизе. Обращают внимание на ксантелазмы и ксантомы, следы расчетов, гиперпигментацию кожи, а также внепеченочные знаки («сосудистые звездочки», пальмарная эритема, «малиновый язык»). Важным симптомом является увеличение печени. Болезненность при пальпации свойственна острым воспалительным процессам. При хронических заболеваниях печени болезненность органа при паль- пации появляется в периоды его активности, присоединения холан- гита, гнойных осложнений. Гепатомегалия при заболеваниях печени обычно сочетается с увеличением селезенки. В этих случаях кон- систенция обоих органов чаще плотная, особенно при циррозе и раке печени, величина органов колеблется в зависимости от стадии заболевания и не отражает тяжести процесса. Спленомегалия при отсутствии гепатомегалии нередко указывает ?иа гемолитическую желтуху. При длительной обструктивной жел- тухе может выявляться увеличенная селезенка как проявление вто- ричного билиарного цирроза. Увеличение селезенки иногда наблю- дается при раке тела и хвоста поджелудочной железы вследствие сдавливания опухолью селезеночной вены. Пальпирующийся, гладкий, плотный, увеличенный желчный пу- зырь у больных желтухой чаще всего указывает на обструкцию Желчного протока опухолью (симптом Курвуазье), но он может быть и при камне общего желчного протока. Цвет мочи и кала — важный диагностический признак. Темная окраска мочи и светлая окраска кала наблюдается при внутрипе- ченочной и подпеченочной формах желтухи. УЗИ в большинстве случаев позволяет обнаружить камни в желчном пузыре, гепатомегалию с диффузными или очаговыми изменениями, расширение желчных протоков. Осмотр поджелудоч- ной железы дает возможность установить или заподозрить какую- либо патологию. В таких случаях необходимо провести повторное УЗИ при более тщательной подготовке. Расширенные внутрипеченочные протоки визуализируются как звездчатая структура, как бы сходящаяся в области ворот печени; 75
они имеют извитой ход, и на периферии органа их число значительно превышает число сосудистых образований. Ранним признаком рас- ширения ^желчных протоков является удвоение их просвета; при этом диаметр общего желчного протока может достигать диаметра просвета портальной вены. Расширение внутрипеченочных протоков свидетельствует о внутрипеченочной билиарной гипертензии и ука- зывает на механический характер желтухи. Последующий осмотр общего желчного протока позволяет определить уровень обструкции: высокий — в области ворот печени; низкий — у места впадения протока в двенадцатиперстную кишку. В большинстве случаев при низком уровне закупорки протока удается определить характер предполагаемой патологии: холедохолитиаз, опухоль головки под- желудочной железы, опухоль или стриктура самого протока. При высоком уровне обструкции расширение внутрипеченочных желчных протоков не сопровождается расширением общего желчного протока. В этих случаях УЗИ позволяет выявить наиболее вероятную причину блока — рак желчного пузыря или околопузырный абсцесс [Соко- лов Л. К., Минушкин О. Н. и др., 1987]. КТ располагает большими диагностическими возможностями в разграничении подпеченочной и печеночной форм желтухи. Неиз- мененные внутрипеченочные желчные протоки без внутривенного введения контрастных веществ с помощью этого метода не визуа- лизируются. При нарушении оттока желчи благодаря КТ выявляется расширение внутри- и внепеченочных желчных протоков. Причем изменения фиксируются без введения контрастного вещества, что особенно важно при механической желтухе. КТ в большинстве случаев позволяет определить уровень обтурации, а у части больных установить ее причину — холедохолитиаз, опухоль головки подже- лудочной железы, увеличение лимфатических узлов печени и др. В сложных случаях применяется целенаправленная диагностическая прицельная пункционная биопсия органов брюшной полости, осу- ществляемая под контролем КТ. Пункционная биопсия печени имеет важное значение при выяснении причин печеночной желтухи. Лапароскопия играет важную роль при проведении дифферен- циальной диагностики печеночной и подпеченочной форм желтухи. В отдельных случаях только с помощью лапароскопии удается оп- ределить уровень и характер обтурации. Для решения этого вопроса большое значение имеет визуализация изменений желчного пузыря. Трудности диагностики заключаются в интерпретации выявляемых при лапароскопии изменений. Эффективность лапароскопической диагностики может быть повышена благодаря использованию таких рентгеноконтрастных методов, как лапароскопическая холецистохо- лангиография. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (запол- нение через хлорвиниловый зонд контрастным веществом панкре- атического и общего желчного протоков) играет важную роль при проведении дифференциальной диагностики печеночной и подпече- ночной форм желтухи и решающую — в выявлении причин под- печеночной желтухи. Исследование дает возможность определить 76
уровень и причины обтурации желчных путей и степень расширения общего желчного протока, установить характер поражения большого соска двенадцатиперстной кишки (БСДК) и поджелудочной железы. С помощью этого метода диагностируют холедохолитиаз, стеноз терминального отдела холедоха и БСДК, рак головки поджелудочной железы, вне- и внутрипеченочных протоков, рак БСДК, перихоле- дохеальный лимфаденит. В терапевтической практике ретроградная панкреатохолангио- графия является методом выбора для исследования желчевыводящей системы у больных с желтухой. Чрескожная гепатохолангиография применяется при интенсивной и длительной желтухе, когда обоснованно предполагается механи- ческая обтурация желчных путей. Исследование дает возможность получить рентгенологическую картину «желчного дерева», устано- вить уровень и по возможности причину обтурации. Опасным ос- ложнением являются истечение желчи в брюшную полость и кро- вотечение. Ввиду этого чрескожная холангиография проводится на заключительном этапе дооперационного обследования с переходом при необходимости от обследования к операции. Исследование легче провести при резком расширении протоков, которое обычно харак- терно для опухолевой обтурации внепеченочных желчных путей. Особое значение имеет чрескожная гепатохолангиография в хирур- гии рубцовых стриктур магистральных желчных протоков. Дифференциальная диагностика. Надпеченочная желтуха прак- тически всегда обусловлена внутрисосудистым или внутриклеточным гемолизом. Основным этиологическим фактором надпеченочной жел- тухи являются наследственные и приобретенные гемолитические анемии. Кроме того, она может развиваться при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом (пернициозная анемия, эритропо- этическая порфирия, первичная шунтовая гипербилирубинемия). Другими редкими причинами увеличенного образования билирубина и желтухи могут быть инфаркты различных органов (чаще легких) и обширные гематомы (например, расслаивающая аневризма аорты), травматизация эритроцитов в полостях сердца при протезировании клапанов сердца. При надпеченочной желтухе в крови увеличено содержание непрямого (несвязанного) билирубина, хотя печень ме- таболизирует значительно большее, чем в норме, количество сво- бодного пигмента. При массивном гемолизе гепатоцит не может экскретировать весь захваченный билирубин, вследствие чего в кровь возвращается и связанный пигмент. Содержание билирубина в сы- воротке крови вне кризов не превышает 34—50 мкмоль/л (2— 3 мг%), а в периоды кризов резко возрастает. Билирубин в моче не обнаруживается. Содержание уробилиноидов в моче и кале резко повышено за счет стеркобилиногена. Клиническое значение имеет разграничение гемолитических ане- мий и печеночной желтухи. Гемолитические анемии обладают рядом общих симп- томов, позволяющих отличить их от других видов желтух. К ним относятся: 1) умеренная желтушность склер и кожи наряду с более 77
или менее выраженной бледностью и главное — с анемией; 2) раз- личная степень увеличения селезенки; 3) обычная или более темная окраска кала; 4) увеличение числа ретикулоцитов в крови и уси- ленный костномозговой эритропоэз. Наиболее достоверно о наличии гемолиза позволяет судить ус- тановление укороченной продолжительности жизни эритроцитов с 51Сг. В зависимости от интенсивности гемолиза, а также от разру- шения эритроцитов преимущественно в сосудистом русле или в клетках ретикулогистиоцитарной системы (система фагоцитирую- щих макр агов) клинические признаки гемолитических желтух различаются. При внутрисосудистом гемолизе отличительными сим- птомами являются повышение содержания свободного гемоглобина в плазме крови, гемоглобинурия и гемосидеринурия. Выделяют две большие группы гемолитических анемий — наследственные и при- обретенные. Большая часть наследственных гемолитических анемий протекает с клеточным гемолизом (наследственный микросфероци- тоз, гемоглобинопатии). Приобретенные гемолитические желтухи как в случае аутоим- мунного гемолиза, так и при воздействии инфекций и гемолитиче- ских ядов развиваются вследствие распада нормальных эритроцитов. Среди приобретенных гемолитических анемий наиболее часто встре- чаются аутоиммунные. При этих формах анемий антитела выраба- тываются против антигенов собственных неизмененных эритроцитов. В зависимости от направленности антител выделяют аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови и эритрокариоцитов костного мозга. По этиологическому признаку выделяют идиопатическую и сим- птоматическую формы аутоиммунной гемолитической анемии. По- следняя осложняет течение хронического лимфолейкоза, миелофиб- роза, лимфогранулематоза, миеломной болезни, системной красной волчанки, хронического активного гепатита. По серологическому признаку различают анемии, вызванные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, с холодовыми двухфазными гемолизинами. Гемолизиновые формы аутоиммунных гемолитиче- ских анемий протекают с признаками внутрисосудистого гемолиза. Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные неполными тепловыми агглютининами, являются основной причиной аутоим- мунной желтухи. Они отличаются сходной клинической симптома- тикой независимо от формы. Характерно острое и подострое начало болезни на фоне полного благополучия: появляются слабость, боли в пояснице, боли в области сердца, одышка, сердцебиение, часто лихорадка. Очень быстро развивается желтуха, которая ошибочно расценивается как острый вирусный гепатит. При подостром течении развитию желтухи предшествуют артралгии, боли в животе, суб- фебрильная температура. Более чем у половины больных отмечается спленомегалия. Значительное увеличение печени и селезенки на- блюдается при симптоматических формах. Критериями достоверного диагноза являются положительные результаты пробы Кумбса и аг- 78
регатгемагглютинационной пробы. В клинической практике при ге- молитической желтухе чаще всего дифференциальную диагностику следует проводить между различными формами аутоиммунных ге- молитических анемий и наследственным микросфероцитозом. Печеночная (внутрипеченочная) желтуха харак- теризуется изолированными или комбинированными нарушениями захвата, связывания и экскреции билирубина из клеток печени, а также регургитацией его. В зависимости от механизма патологиче- ского процесса в печеночных клетках различают три вида печеноч- ной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и ферменто- патическую. Печеночная желтуха является одним из самых частых синдромов острых и хронических повреждений печени. Она может наблюдаться при остром вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе, леп- тоспирозе, токсических, лекарственных, алкогольных поражениях печени, хроническом активном гепатите, циррозах, гепатоцеллю- лярном раке. Основное значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости или целостности мембран гепатоцитов с выходом билирубинглюкуронида в синусоиды, а затем в кровяное русло. Характерно умеренное или резкое повышение содержания общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции. В моче выявляют билирубин, повышенное количество уробилиноидов за счет уробилиногена при нормальном или слегка повышенном выделении стеркобилина с калом. Клиническая картина характеризуется яркой желтушной окра- ской кожи, наличием внепеченочных знаков («сосудистые звездоч- ки», «печеночные ладони», гинекомастия), равномерным увеличе- нием печени, плотность которой зависит от давности заболевания, признаками печеночно-клеточной недостаточности (геморрагии, пре- ходящая энцефалопатия и др.). Часто отмечается увеличение селе- зенки. При хронических заболеваниях печени наряду с желтухой выявляют симптомы портальной гипертензии: варикозное расшире- ние вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, выраженную венозную сеть в области передней брюшной стенки, асцит. При биохимическом исследовании наряду с гипербилирубинемией обна- руживают признаки цитолиза гепатоцитов: повышение активности внутриклеточных ферментов — АлАТ и АсАТ, ГДГ, ЛДГ; гипер- ферремию. Изменение белкового обмена выражается диспротеине- мией с гипергаммаглобулинемией, повышением показателей тимо- ловой пробы, снижением сулемовой пробы и снижением синтети- ческой функции гепатоцитов — гипоальбуминемией, снижением протромбинового комплекса и активности других ферментов свер- тывающей системы крови, гипохолестеринемией, снижением актив- ности холинэстеразы сыворотки. Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) обусловлена нарушением формирования желчной ми- целлы и нарушением экскреции желчи непосредственно из гепато- цита или внутрипеченочных желчных ходов. Внутрипеченочный холестаз протекает с повышением в сыворотке крови как связанного, 79
так и свободного билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой снижено или отсутствует. Выявляется характерный кли- нико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение ак- тивности ферментов холестаза — щелочной фосфатазы, гаммаглу- тамил транспептидазы, лейцинаминопептидазы и 5Г -нуклеотидазы; желчных кислот, холестерина. Холестатическая желтуха часто на- блюдается при острых лекарственных гепатитах (воздействие ами- назина, анаболических стероидов, андрогенов), холестатической форме острого вирусного гепатита, токсических повреждениях, пер- вичном билиарном циррозе печени. Редкие формы внутрипеченоч- ного холестаза представлены первичным склерозирующим холанги- том, идиопатическим доброкачественным рецидивирующим холеста- зом (синдром Саммерскилла); болезнью Кароли (врожденное рас- ширение внутрипеченочных желчных протоков), холестазом бере- менных. Кроме того, внутрипеченочный холестаз может быть при сепсисе и тяжелых острых бактериальных инфекциях, альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе. Ферментопатические печеночные желтухи (см. «Пигментные гепатозы») обусловлены недостаточностью фер- ментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию би- лирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нару- шением одной из фаз внутрипечеиочного обмена билирубина. Ос- новными заболеваниями являются синдромы Жильбера, Криглера— Наджара (П типа), некоторые виды лекарственной желтухи с не- конъюгированной гипербилирубинемией; синдромы Дабина—Джонса и Ротора (см. 4.1). Подпеченочная (механическая) желтуха развива- ется при наличии препятствий току желчи из желчных ходов в две- надцатиперстную кишку. Для механической желтухи характерно по- вышение в сыворотке крови преимущественно связанного билирубина и в меньшей степени — свободного. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой снижено или отсутствует, выявляется билирубинурия. Этиологическими факторами подпеченочной желтухи являются: 1) обтурация печеночного или общего желчного протока, ампулы фатерова соска (дуоденальный сосочек) изнутри камнями, опухолью паразитами; сдавление желчных протоков снаружи (рак поджелу- дочной железы, рак желчного пузыря, рак большого дуоденального соска, киста поджелудочной железы, острый панкреатит, хрониче- ский индуративный панкреатит, опухоли двенадцатиперстной киш- ки, лимфогранулематоз, рак печени, паразитарные и непаразитар- ные кисты печени); 3) рубцовое сужение общего желчного протока послеоперационными рубцами, спайками (как снаружи, так и из- нутри); 4) атрезия (гипоплазия) желчных путей. Диагностическ а я программа при печеночной и подпеченочной желтухе. Распознавание механической жел- тухи может быть представлено в виде двух основных этапов. Первый из них состоит в установлении механического характера желтухи, а второй — в выяснении локализации обтурации и ее конкретной причины. 80
Схема Программа дифференциально-диагностического обследования при желтухе Ультразвуковое исследование билиарной системы, печени, поджелудочной железы Изменения внутри- и/или внепеченочных протоков Диффузные изменения в печени, протоки нормальные Изменения в проксимальном отделе холедоха Подозрение на рак поджелудоч- ной железы Изменения в дис- тальном отделе холедоха Холедох полноценно не визуализируется Для первого этапа определенное значение имеют клинические данные и биохимические исследования, приведенные выше. УЗИ играет роль отсеивающего теста в дифференциальной диа- гностике печеночной и подпеченочной желтух и должно осуществ- ляться в начале обследования больного. При указании на диффузное поражение печени и при Неизмененных желчных протоках наиболее вероятна печеночная желтуха, причины которой могут быть выяс- нены с помощью биопсии печени. При отсутствии существенных причин, объясняющих желтуху, или при расширении желчных протоков после УЗИ производится эзофагогастродуоденоскопия, позволяющая определить патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта: варикозное расши- рение вен пищевода, опухоли желудка, дуоденального сосочка, де- формацию желудка, двенадцатиперстной кишки вследствие сдавле- 4—44 81
ния извне. Гастродуоденоскопия позволяет выявить рак дуоденаль- ного сосочка или двенадцатиперстной кишки. При этом необходимо провести биопсию и гистологическое исследование; нормальные ре- зультаты исследования не исключают рак, так как поражение может быть в подслизистом слое. Кроме того, оценивается возможность проведения ретроградной панкреатохолангиографии. Если причина желтухи не уточнена, то проводят эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, позволяющую исследовать желчные ходы и протоки поджелудочной железы. Благодаря этому методу можно выявить стеноз холедоха, камни желчного протока, рак поджелудочной железы. При обоснованном подозрении на рак поджелудочной железы должна быть предпринята селективная ан- гиография. Это исследование уточняет возможности оперативного вмешательства. При неудавшейся ретроградной холангиопанкреа- тографии (РХПГ) для уточнения причин обструкции можно при- менить чрескожную гепатохолангиографию. Лапароскопия применяется в тех случаях, когда все использо- ванные методы инструментального исследования не позволили ставить правильный диагноз. Обобщенные данные о дифференциальной диагностике при по- пе- ченочной и подпеченочной желтухах представлены на схеме. 3.2. ХОЛЕСТАЗ Холестаз (застой желчи, затруднение выделения желчи) не яв- ляется аналогом желтухи, так как иногда наблюдается диссоции- рованный холестаз, при котором выделения билирубина нет и жел- туха не развивается. Под холестазом понимают недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Синдром холестаза наблюдается при многих гепатобилиарных заболеваниях. Вместе с тем морфологиче- ские и функциональные изменения, характерные для холестаза, могут наблюдаться при поражениях многих других органов. Холестаз может быть обусловлен нарушениями на различных участках гепатобилиарной системы: на уровне гепатоцитов, интра- лобулярной и экстралобулярной области интра- и экстрапеченочных желчных ходов до большого дуоденального сосочка. Mood логическим проявлением холестаза является накопление желчных пигментов в гепатоцитах и (или) желчных протоках. Формы холестаза: парциальный холестаз характеризу- ется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцииро- ванный холестаз связан с задержкой только отдельных ком- понентов желчи. Например, при синдроме Дабина—Джонсона за- держивается только конъюгированный билирубин. На ранних ста- диях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и щелочной фос- фатазы, в то время как билирубин, холестерин, фосфолипиды еще выделяются нормально; тотальный холестаз характеризуется отсутствием поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. 82
Этиология, патогенез. Внутрипеченочный холе- стаз. Современные представления о механизме холестаза тесно связаны с рассмотрением его морд логических уровней. За началь- ный уровень холестаза принимают измененные органеллы печеноч- ной клетки, в частности гладкий эндоплазматический ретикулум или группу органелл гепатоцита, называемых «желчесекреторным аппаратом». Протоки желчного тракта признают конечным уровнем внутрипеченочного холестаза. Синдром интралобулярного холестаза может на- блюдаться при всех заболеваниях, связанных с повреждением паренхиматозных клеток печени: гепатитах (вирусных, алко- гольных, лекарственных, токсических); холестазах беременных, заболеваниях с дефектами клеточных органелл и ферментных систем, которые ведают образованием и экскрецией желчных субстанций. Экстралобулярный холестаз наблюдается при обструк- тивно-воспалительном процессе в портальных полях: гранулемато- зах, инфильтративно-воспалительных или неопластических процес- сах в портальных полях с деструкцией дуктул (первичный билиар- ный цирроз, болезнь Кароли, саркоидоз, туберкулез, лимфограну- лематоз и др.). Комбинированный интра- и экстрапеченочный холестаз разви- вается при вторичном склерозирующем холангите (частная форма холестаза при камнях протоков и их стриктурах); интрапеченочном перихолангите у больных первичным склерозирующим холангитом; хроническом деструктивном холангите у больных первичным били- арным циррозом, неспецифическим язвенным колитом. Для этой формы холестаза при гистологическом исследовании характерна изо- лированная инфильтрация портальных полей, а также деструкция желчных ходов. Основной причиной внутрипеченочного холестаза, по-видимому, является нарушение образования желчных кислот из холестерина в гладком эндоплазматическом ретикулуме с задержкой их выде- ления. При этом повреждается структура желчной мицеллы, опре- деляющая циркуляцию желчи. Другой вероятной причиной внутрипеченочного холестаза может быть нарушение проницаемости желчных капилляров (каналикул). Вследствие повышенной проницаемости теряется много жидкости, что способствует сгущению желчи. Просачивание белка из клетки в желчь (альбуминохолия) значительно повышает вязкость желчи. Это приводит к образованию желчных тромбов. Регургитация желчи и альбуминохолия объясняют развитие внутрипеченочного холестаза вирусной, медикаментозной, гормональной этиологии — подострых и острых форм холестаза. Затруднение оттока желчи может вести к повышенной анаболи- ческой активности гепатоцитов, обусловленной прерыванием пече- ночно-кишечной циркуляции компонентов желчи, в первую очередь желчных кислот, холестерина. Синтез последних саморегулируется, поэтому холестаз приводит к усилению их образования в гепатоците, 83 4*
причем одновременно нарастает синтез фосфолипидов и транспор- тных белков. Установлена важная роль клеточных иммунных реакций в раз- витии холестаза при первичном билиарном циррозе, саркоидозе. Внепеченочный холестаз. В основе внепеченочного хо- лестаза лежит нарушение оттока желчи, вызванное механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри- или (и) внепеченочных желчных ходов и может быть уста- новлено с помощью ультразвукового, компьютерного или рентгено- логического исследования. Внепеченочный холестаз (частичный или полный) в большинстве случаев практически тождествен подпеченочной желтухе. Основным клиническим проявлением синдрома холестаза, как внутри-, так и внепеченочного, является зуд кожи, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Другие симптомы (болевой, диспеп- сический, похудание) обусловлены основным заболеванием, вызвав- шим нарушение оттока желчи. Биохимические проявления синдрома холестаза связаны с повы- шением содержания в сыворотке крови компонентов желчи — хо- лестерина, фосфолипидов, £-липопротеидов, билирубина, желчных кислот и активности ферментов, являющихся маркерами холестаза: ЩФ, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы, ГГТП. Диагностика. При установлении клинико-биохимического синд- рома холестаза необходимо ответить на следующие основные воп- росы: 1) находится ли препятствие в крупных желчных ходах с частичной или полной обструкцией, и соответственно необходимо ли хирургическое или фибродуоденоскопическое исследование? 2) имеется ли заболевание печени или(и) холангиолитической си- стемы и какое? 3.3. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Само понятие — «печеночная недостаточность» — требует уточ- нений, ибо в него вкладывают подчас различный смысл. Выделяют малую печеночную недостаточность, или гепатодеп- рессию (гепатодепрессивный синдром) и большую печеноч- ную недостаточность. Под гепатодепрессией понимают раз- личное нарушение функций печени, протекающих нередко бессим- птомно, иногда с клиническими проявлениями, но без развития энцефалопатии. Во врачебной практике малая печеночная недоста- точность встречается очень часто. В отличие от нее большая печеночная недостаточность (гепатаргия) встречается значительно реже. В настоящем разделе рассматривается только большая печеночная недостаточность. Подобный вид нарушения функции печени протекает клинически намного тяжелее: как пра- вило, с развитием энцефалопатии и часто с выраженным геморра- гическим синдромом. В этой главе будут рассмотрены вопросы боль- шой печеночной недостаточности. Известно, что ни человек, ни животное не могут существовать 84
без печени. Многие стороны физиологии печени изучены глубоко, однако до настоящего времени не вполне ясно (если не учитывать гипогликемию), чем объясняется органная незаменимость печени. С каждым годом этот существенный пробел в наших знаниях все больше мешает решению важных проблем. В первую очередь неясно, что должна «очищать» или «добавлять» «искусственная печень», какая степень нарушения функций печени является показанием к ее пересадке. Достаточно важную проблему составляют неясные во многом представления о «печеночной нефропатии», или «гепатогенной га- стродуоденальной язве». История вопроса о недостаточности печени частично изложена в главе о физиологии печени. В 1921—1936 гг. J. Мапп и Р. Magaht в экспериментах на собаках разработали метод успешного удаления печени. Выяснилось, что первые 3—8 ч после экстирпации печени животные чувствуют себя удовлетворительно, но затем развивается гипогликемия, и собаки быстро погибают. Если им вводить парентерально раствор глюкозы из расчета 0,25—0,5 г/(кг* ч), а также раствор фруктозы, то гипо- гликемия устраняется; галактоза оказалась в этом отношении не- эффективной. Через 20—40 ч, несмотря на продолжающееся введе- ние глюкозы, животное впадает в кому и погибает в течение 1—2 ч. При этом клинически выявляют тахикардию, артериальную гипо- тонию и дыхание Чейна—Стокса. При биохимическом исследовании в период комы содержание мочевины в сыворотке крови и в моче, а также альбумина, фибриногена и протромбина в сыворотке крови снижается, а азота в сыворотке крови и в моче, неконъюгированного билирубина и мочевой кислоты в сыворотке крови повышается. Одно из направлений учения о печеночной недостаточности на- чало формироваться во второй половине XIX в. В 1877 г. русский военный врач Н. Экк описал в «Военно-медицинском журнале» но- вую операцию, технику которой он разработал и выполнил на собаках. Н. Экку удалось соединить воротную вену с нижней полой веной. Кровь от органов брюшной полости, минуя печень, направ- лялась в общий кровоток. После операции собаки чувствовали себя удовлетворительно. Публикация осталась незамеченной, возможно потому, что автор не попытался обосновать ее физиологическое значение. В ней выдвигались абсолютно новые концепции о работе органов пищеварения. Истинный смысл этого эксперимента оценил И. П. Павлов в конце 80-х годов прошлого столетия. Проведя серию опытов на собаках с фистулой Экка, И. П. Павлов (1892—1893) отметил у них картину «мясного отравления»: собаки после мясного завтрака вели себя необычно, некоторые из них впадали в кому. Повторное вве- дение им перорально мяса приводило к гибели. И. П. Павлов и сотрудники воспроизвели аналогичную картину, вводя собакам кар- баминовые соединения (производные аммиака). Таким образом, впервые была правильно оценена роль шунти- рования печени: при непосредственном поступлении портальной кро- ви в общий кровоток, минуя печень, у животного может быстро 85
развиться кома. Эта работа не была оценена по достоинству совре- менниками. Предполагалось, что И. П. Павлов изучил механизм, который в клинической практике встречается крайне редко. Лишь в 1919 г. Davis и соавт. в эксперименте подтвердили ре- зультаты работ И. П. Павлова. В дальнейшем они послужили одним из оснований к выделению специальной разновидности печеночной комы, позднее названной портально-печеночной комой, или порто- системной энцефалопатией. В последние четверть века было установлено, что наряду с аммиаком токсическое влияние на головной мозг оказывают и другие вещества энтерогенного происхождения — фенолы, аминокислоты фенилаланин, триптофан, тирозин, метионин, жирные кислоты с короткой цепью, меркаптаны и эндотоксины (см. главы 1 и 3). Роль печени в обмене лактата очень важна. Хотя значительное количество лактата синтезируется в печени, другая часть молочной кислоты поступает из органов брюшной полости. К молочно-кислому ацидозу может вести кислородная задолженность тканей, возника- ющая при нарушенной микроциркуляции. Выраженная гиперлакта- темия (свыше 7,2 ммоль/л) существенно ухудшает прогноз больного с печеночной недостаточностью. В середине 60-х годов Н. Tholen, F. Bigler предположили, что в основе собственно печеночно-клеточной недостаточности лежит ак- тивация побочной реакции превращения пировиноградной кислоты в ацетоин и бутиленгликоль, связанная с падением производства кофермента А. Мы (1968) выдвинули гипотезу о том, что в основе большой печеночной недостаточности лежит нарушение цикла Кребса — жизненно важной функции печени. По-видимому, печень может превращать три- и дикарбоновые кислоты в аминокислоты, жирные кислоты и глюкозу, поддерживая необходимый организму уровень каждого из них. В 60—70-х годах в изучении проблем печеночной недостаточности наметилось два основных подхода. Одни исследователи считали, что в основе большой печеночной недостаточности (гепатогенная энце- фалопатия) лежит потеря способности печени нейтрализовать ток- сичные вещества, поступающие из кишечника. Основную токсиче- скую роль отводят интоксикация аммиаком [Ноушра А. М., Schenker S., 1982, и др.], накоплению в организме ложных нейро- трансмиттеров, например октопамина [Fischer S. Е., Baldessari- ni R. S., 1971, и др.], синергической интоксикации жирными кис- лотами с короткой цепью, меркаптанами и аммиаком [Zieve L et al., 1975, 1985, и др. ], а также нарушениям в обмене ГАМК [Jones Е. А., 1986, и др.]. В лечебной практике имеют значение антагонисты ГАМК — барбитураты и бензодиазепины. Нарушения обмена ГАМК часто сочетаются с нарушениями обмена меркаптанов и цинка. Однако большинство исследователей предполагают, что перечис- ленные продукты играют решающую роль в формировании порталь- но-печеночной энцефалопатии, а развитие печеночно-клеточной не- достаточности представляется иначе. 86
R. Wilson и соавт. (1972) пришли к убеждению о близости фун- кций печени и почек. Почки, по их данным, выделяют из организма молекулы средних и малых размеров, не связанные с белком. Пе- чень — центральный орган, ведающий выделением молекул средней величины, связанных с белком, а также полипептидов с молеку- лярной массой (м. м.) 500—1500. Гипотеза о средних молекулах была, как уже указывалось, сформулирована в 1972 г. A. Ball и соавт., R. Wilson и соавт. Однако за два последних десятилетия в этой проблеме пока еще остается много неясного. По данным ли- тературы, к средним молекулам относят различные по химической структуре компоненты, выделяемые из крови и мочи больных с недостаточностью функций печени и почек, составляющие одну или несколько фракций с мол. массой 500—5000. По-видимому, основную часть их составляют полипептиды, кроме того, присутствуют оли- госахара, производные глюкуроновой кислоты и спиртов, полиамины [Zimmerman L. et al., 1980, и др. ]. Общим для этих явно различных веществ являются одинаковые мол. масса и способность к ультра- фильтрационной абсорбции. Роль концепции о средних молекулах в гепатологии в последние 5—6 лет, по-видимому, падает. В ряде руководств и монографий последнего десятилетия [Sherlock Sh., 1989; Williams R., 1986, и др. ], где вопрос о недостаточности печени разбирается детально, значение средних молекул практически не обсуждается. Большее, чем полагали ранее, значение в развитии гепатогенной энцефалопатии придается нарастанию концентрации катехоламинов и ряда других биологически активных веществ в плазме крови. В клиническом плане с начала 60-х годов большую печеночную недостаточность делят на две основные формы — печеночно-кле- точную и портально-печеночную. 3.3.1. Печеночно-клеточная недостаточность Это истинная (Н. Kalk), эндогенная (М. Klekner), первичная (Е. Rissel) недостаточность печени. Применительно к острым гепа- титам ее обозначают как молниеносную (фульминантную) пече- ночную недостаточность. К4 этому варианту относят наиболее тя- желые формы недостаточности печени, возникающие при остром вирусном и, с известными оговорками, при остром алкогольном гепатите, а также при использовании больших доз парацетамола и пропоксифена и повторного наркоза фторотаном. К этому варианту также относится острая жировая дистрофия печени беременных и др. В этих случаях развитие комы может наступать быстро и в течение нескольких дней приводить к летальному исходу. По нашим клиническим наблюдениям и по данным литературы [Williams R., 1986, и др.], в развитии молниеносных форм острых гепатитов главная роль принадлежит быстрому уменьшению массы функционирующей паренхимы печени в результате острых и под- острых некрозов. Если патологический процесс в печени затягивается и масса функционирующей паренхимы печени уменьшается мед- 87
леннее, то возрастает роль внепеченочных компонентов в развитии энцефалопатии. В первую очередь это острые массивные кровоте- чения и коагулопатии (ДВС-синдром и др.). Резко возрастает роль бактериальной инфекции (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония, сепсис и др.), особенно легко возникающая при тяжелых заболеваниях печени из-за выраженных нарушений защитных им- мунных процессов. 3.3.2. Портально-печеночная недостаточность «< Это гепатопортальная энцефалопатия, портальная энцефалопа- тия (Sh. Sherlock), портосистемная энцефалопатия (Sh. Sherlock), экзогенная кома (М. Klekner), васкулярная недостаточность (X. X. Мансуров) — второй вариант печеночной недостаточности — наблюдается преимущественно у больных циррозом печени с раз- витыми кавопортальными анастомозами. Обычно этот вид комы лучше поддается лечению. Печеночно-клеточная и портально-печеночная недостаточность протекают в клиническом плане с определенными различиями (табл. 1). Таблица 1. Дифференциально-диагностические характеристики форм большой печеночной недостаточности Тесты и синдромы Большая печеночная недостаточность печеночно-клеточная портально-печеночная Индикаторы гепатодепрессии (особенно с коротким перио- дом полураспада) Резко изменены, прогрес- сивно снижаются Чаще изменены, но отно- сительно стабильны Индикаторы шунтирования (аммиак и др.) Чаще изменены, но отно- сительно стабильны Резко изменены, прогрес- сивно снижаются Нарастание энцефалопатии Коррелирует с признака- ми гепатодепрессии Коррелирует с индикато- рами шунтирования пече- ни Глубина комы I—Ш стадия Чаще прекома и кома I стадии, редко — кома II стадии Нарастание желтухи Наблюдается часто Наблюдается редко Нарастание геморрагического синдрома » » » » Летальность при первой атаке энцефалопатии 60—80% 10—30% Выделяют острую и хроническую формы печеночной недоста- точности [Sherlock Sh., 1983, и др.]. Под острой (молниеносной) печеночной недостаточностью под- разумевают развитие этого синдрома в результате острого заболе- 88
вания неповрежденной печени. Несмотря на тяжесть и опасность этих форм, поражение печени может оказаться обратимым. Хроническая недостаточность печени возникает постепенно на фоне ее тяжелых хронических заболеваний. Уязвимость подобного деления очевидна. Видимо, поэтому Sh. Sherlock в своем руководстве по гепатологии (8-е издание, 1989) фактически не останавливается детально на вопросах классификации большой печеночной недостаточности, правда, в изложении клини- ческих фактов выделяет молниеносные и хронические формы. И все же для клинической практики классификация печеночной недоста- точности необходима прежде всего потому, что одни формы при правильном лечении протекают с 80% летальностью, а другие — с 20% и менее. Суммируя данные литературы [Williams R., 1986, и др.] и соб- ственные многолетние исследования [Хазанов А. И., 1964, 1968, 1988], мы предлагаем выделять следующие основные формы пече- ночной недостаточности (табл. 2). Таблица 2. Основные формы печеночной недостаточности Клинические дан- ные Печеночная недостаточность молниеносная хроническая острая вспышка хрониче- ской Длительное пред- шествующее за- болевание печени Как правило, от- сутствует Цирроз и Опухоль печени, хрониче- ский активный ге- патит Цирроз и опухоль печени, хронический активный ге- патит Время возникно- вения недостаточ- ности В первые 3 мес болезни печени (острый гепатит и др) Через несколько месяцев, чаще лет от начала заболева- ния печени То же Патогенетичес- кий тип недо- статочности Печеночно-кле- точная Чаще портально- печеночная, реже пе- ченочно-клеточная Оба типа наблюдаются одинаково часто Особенности па- тогенеза Массивные не- крозы печени Шунтирование или уменьшение функ- ционирующей мас- сы печени Шунтирование и умень- шение функционирующей массы печени. Непосред- ственные причины: желу- дочно-кишечное кровоте- чение, алкогольный экс- цесс, иммунный вираж, передозировка диурети- ков, сепсис, хирургиче- ская травма, сосудистая катастрофа Особенности те- чения Энцефало- патии Быстрое прогрес- сирование Медленное нара- стание клиниче- ских признаков или волнообразное течение Быстрое прогрессирование 89
В этой классификационной схеме пока не нашлось места для сочетанных форм большой печеночной недостаточности, и они рас- сматриваются дополнительно. Приводим нашу классификацию, в которой выделены также заболевания и состояния, вызвавшие большую печеночную недостаточность или способствовавшие развитию ее различ- ных форм. 1. Острая (молниеносная) печеночная недо- статочность. По патогенезу близка к печеночно-клеточной недостаточности. 1.1. Острый вирусный гепатит. 1.2. Острый лекарственный гепатит. 1.3. Острые отравления. 1.4. Острый жировой гепатоз. 1.5. Другие причины. 2. Хроническая печеночная недостаточность. 2.1. По патогенезу близкая к печеночно-клеточной недостаточ- ности. 2.1.1. Циррозы печени. 2.1.2. Другие причины. 2.2. По патогенезу близкая к портально-печеночной недостаточ- ности — портосистемной энцефалопатии. 2.2.1. Циррозы печени. 2.2.2. Другие причины. 3. Хроническая печеночная недостаточность в стадии выраженного обострения. 3.1. По патогенезу близкая к печеночно-клеточной недостаточ- ности. 3.1.1. Острый алкогольный гепатит. 3.1.2. Злокачественные опухоли печени. 3.2. По патогенезу близкая к портально-печеночной недостаточ- ности. 3.2.1. Циррозы печени. 3.2.2. Опухоли печени. 3.2.3. Другие причины. 4. Сочетанные формы большой печеночной недо- статочности . 4.1. Недостаточность «шоковой печени». 4.1.1. Инфаркт миокарда. 4.1.2. Обширные операции. 4.1.3. Травмы. 4.1.4. Ожоги. 4.2. Недостаточность «септической печени». 4.3. Печеночно-почечная недостаточность. 4.4. Печеночно-почечно-панкреатическая недостаточность. 4.5. Печеночно-электролитная недостаточность. 5. Неидентифицированная печеночная недоста- точность. 90
Основным проявлением энцефалопатии при большой печеночной недостаточности является кома. Предложены различные классифи- кации ком. На основании нашего опыта и данных литературы мы предлагаем деление коматозных состояний (табл. 3). Таблица 3. Основные признаки различных стадий ком Признак Прекома Собственно кома, стадии I и П! Психические нару- шения Отчетливые Отчетливые в пе- риоды восстановле- ния сознания Нет Нет Бессознательное состояние Отсутствует Непостоянно Постоянно Постоянно Рефлексы Да Да Да Нет Терапевтический успех чаще достигается в прекоме и в I стадии комы, редко — во II стадии и практически почти никогда — в III стадии. Отсюда следует необходимость распознавания энцефалопа- тии на стадии прекомы либо (хуже) I стадии комы. Острая (молниеносная, или фульминантная) печеночная недо- статочность. Эта форма недостаточности развивается, как правило, в результате разрушения (некроза) печени. Масса функционирую- щей печени быстро и значительно уменьшается. Правда, в некоторых наблюдениях молниеносная печеночная недостаточность привела больного к гибели, а на вскрытии субмассивные и массивные некрозы отсутствовали; электронно-микроскопического исследования не про- водилось. В подобной ситуации можно предполагать функциональ- ный паралич печени. Патогенетическая сущность острой молниеносной недостаточно- сти рассмотрена выше. Следует остановиться на одном из частых ее осложнений — отеке мозга. В картине большой печеночной недостаточности он нередко занимает важное или даже основное место. Так, А. Е. Gimson и соавт. (1983) при молниеносной пече- ночной недостаточности, развившейся на фоне острого вирусного гепатита А, наблюдал отек мозга в 39%, на фоне острого вирусного гепатита В — в 72%, на фоне острого вирусного гепатита ни А ни В — в 65%. Развитию отека мозга способствует снижение прони- цаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): вещества, ранее не проникавшие или попадавшие в головной мозг с трудом, легко проникают туда при молниеносной печеночной недостаточности. В экспериментах на животных это положение доказано в отношении аммиака, фенола, меркаптанов. Предполагается, что снижение про- ницаемости гематоэнцефалического барьера связано с изменением белков и интраэндотелиальных клеток. В частности, преимущест- венный отек серого вещества связывают с меньшей устойчивостью его капилляров к токсичным веществам, циркулирующим в крове- 91
носной системе у больного с молниеносной печеночной недостаточ- ностью. В развитии отека мозга определенная роль принадлежит гипер- капнии (особенно если РаСО2>6х Ра) и гипоксии (РО2 < 10% Ра). Основные клинические симптомы повышения внутричерепного давления: брадикардия, рвота, отек соска зрительного нерва (глазное дно); обычно степень отека головного мозга коррелирует с выра- женностью энцефалопатии и гипопротромбинемии. Прямое измере- ние внутричерепного давления до сих пор сопряжено с определен- ными сложностями, особенно если необходимо динамическое на- блюдение за давлением. В норме внутричерепное давление не превышает 15 мм рт. ст. При давлении 30 мм и выше можно уверенно говорить о повышении внутричерепного давления, при повышении его более 60 мм бли- жайший прогноз становится плохим. При отдельных формах мол- ниеносной печеночной недостаточности отек головного мозга при- обретает важнейшее значение. Так, при синдроме Рейя до целеуст- ремленного лечения отека головного мозга летальность доходила до 80%, сейчас при энергичной борьбе с этим осложнением она сни- зилась до 25%. Клиническая картина молниеносной печеноч- ной недостаточности (МПН). Клинически выраженные фор- мы МПН обычно характеризуются развитием энцефалопатии, а также появлением или нарастанием желтухи и геморрагического синдрома. Даже при молниеносных формах прекома чаще развива- ется исподволь (в течение 1—Зсут); в это время выявить ее не всегда легко. Для начинающейся прекомы характерна динамичность психических нарушений. Настроение колеблется от подавленности до эйфории. Больной то возбужден, то оглушен, сонлив днем, плохо спит ночью. Нередко первое сообщение медсестры о том, что больной ведет себя странно, будто бы не находит подтверждения при тотчас же выполненном врачебном осмотре. Больной оказывается не возбужденным, пра- вильно ориентируется, безошибочно отвечает на простые вопросы врача. Однако если эти вопросы усложнить и участить, то больной начинает ошибаться. Особенно отчетливо психические нарушения выявляются при использовании специальных приемов — обратный счет от 40 до 20, повторное выполнение «писчей пробы». Для правильной оценки «писчей пробы» желательно у всех больных с тяжелыми заболеваниями печени получить «автограф» — собствен- норучно написанные фамилию, имя, отчество. В процессе наблю- дения за больным эта процедура повторяется, и иногда ее результат оказывается «неожиданно» патологическим. В момент развивающейся энцефалопатии отмечают снижение аппетита до анорексии, тошноту, у некоторых пациентов — боли в верхней половине живота и лихорадку. Усиливающаяся в этот период желтуха нередко приобретает при остром распаде печени своеобразный красноватый, но чаще серова- тый оттенок. Изредка появляются малиново-красные сливающиеся 92
пятна на коже лица, преимущественно вокруг рта и носа. Интен- сивность подобной окраски довольно точно совпадает с общеклини- ческими проявлениями комы. Становится ярче малиново-красный оттенок языка и губ. На локтевых сгибах, как правило, видны довольно обширные подкожные геморрагии в местах бывших вено- пункций. У половины больных временами или постоянно наблюда- ется глубокое шумное дыхание. У большинства больных с наруше- ниями дыхания улавливается достаточно специфичный тошнотвор- но-сладковатый «печеночный запах» изо рта. В самом начале раз- вития прекомы размеры и консистенция печени, определяемые при пальпации, нередко не изменены. Но почти у половины уже на этой стадии край печени становится более мягким, уменьшается в размерах. Это происходит чаще не по всему нижнему краю, а лишь на отдельных участках: например, в зоне левой доли печени. Выше мы отмечали возможность повышения внутричерепного давления и появления соответствующих симптомов. Кроме того, может одновременно развиваться почечная недостаточность. Поэто- му необходим контроль за диурезом и содержанием креатинина в сыворотке крови. Функциональная характеристика молниенос- ной печеночной недостаточности. До настоящего вре- мени наблюдаются случаи, когда клиническая картина свидетель- ствует о МПП, но функциональные тесты дают неопределенные результаты. Подобные диагностические трудности возникают главным обра- зом из-за неполноты обследования. Обследование больного с этой формой недостаточности можно сравнить до известной степени с обследованием больного с острой ишемией миокарда. Если не про- ведено полноценного динамического электрокардиографического об- следования и изучения активности ферментов, то нет оснований для установления диагноза ишемии миокарда. Так же и при МПП. Прямую диагностическую информацию у подобных больных можно получить только при динамическом (повторном, многократном!) исследовании индикаторов гепатодепрессии. Для молниеносной печеночной недостаточности характерно зна- чительное снижение протромбинового индекса (обычно ниже 60%) и проконвертина (до 40 % и ниже). Снижение протромбинового индекса мы наблюдали у 75,6%, а содержания проконвертина — У 97,4% обследованных. У больных с нормальными результатами исследования протромбинового индекса этот тест проводили, как правило, однократно, у большинства — до или в первый день развития энцефалопатии. Поэтому при подозрении на МПН про- тромбиновый индекс необходимо определять у больных ежедневно, а при появлении энцефалопатии — даже 2 раза в день. В глубокой коме у ряда больных регистрировалось снижение протромбинового индекса до 20—30%, а проконвертина — до 5—12%. В подобной ситуации резко падает активность антигемо- филических факторов. Обычно умеренно снижается уровень фиб- риногена. 93
Активность ХЭ сыворотки крови снижается особенно значительно при подострой и длительно текущей печеночной недостаточности; такое снижение мы регистрировали у 94,3% обследованных. Холестерин сыворотки крови при молниеносной печеночно-кле- точной недостаточности претерпевает те же изменения, что и хо- линэстераза; хотя уменьшение содержания холестерина обнаружено всего у 78,2% обследованных, однако у большинства оно было незначительным. Сложная картина создается при холестатическом синдроме, при котором имеется индукция ферментных систем, про- дуцирующих холестерин; поэтому при развитии холестаза холесте- ринемия часто оказывается недостаточно надежным тестом. То же относится к бета-липопротеидам. Этими тестами нельзя ограничи- ваться для выявления гепатодепрессивного синдрома в тех случаях, когда имеется подозрение на МПН. Альбумин сыворотки крови также является индикатором с боль- шим периодом полураспада. Тем большее значение имеет отчетливое его снижение, что наблюдается, однако, не очень часто. У больных с МПН снижения концентрации мочевины сыворотки крови мы почти никогда не наблюдали. По-видимому, образование мочевины относится к одной из самых устойчивых функций печени. Нарушения углеводного обмена проявляются гипогликемией и встречаются при МПН не очень часто. Факт развития гипогликемии у больных МПН известен давно. Однако с каждым десятилетием ему придается все большее значение. При синдроме Рейя гипогли- кемия наблюдается почти у 50% больных. В последнее десятилетие пристальное внимание привлекает раз- витие гиперлактатемии у больных МПН. Увеличение количества лактата (особенно более 7,2 ммоль/л) существенно ухудшает прогноз у больных МПН. Геморрагический синдром наблюдается у 75—90% умерших от печеночно-клеточной недостаточности. При осмотре больных часто видны подкожные геморрагии, особенно на локтевых сгибах (зона венопункций), голенях, а также в местах, подвергающихся давле- нию. Развитие гепатогенной коагулопатии обусловлено снижением синтеза продуцируемых печенью прокоагулянтов (см. выше), акти- визацией системы фибринолиза, количественными и качественными изменениями тромбоцитов. Таким образом, исследования тестов этой группы имеют реша- ющее значение в распознавании молниеносной печеночной недоста- точности. Более того, диагноз этого вида печеночной недостаточности всегда нуждается в подтверждении. Для этого используют коротко- живущие индикаторы гепатодепрессии и близко примыкающие к ним тесты, выявляющие гипогликемию и гиперлактатемию. Выраженная или нарастающая желтуха, а следовательно, и зна- чительная гипербилирубинемия при МПН являются правилом, от- сутствие желтухи — исключением. В наших наблюдениях среди 59 больных МПН только у 1 отсутствовала заметная гипербилируби- немия (более 34,2 мкмоль/л). Гипербилирубинемия развивается в основном за счет конъюги- 94
рованной формы пигмента. У немногих больных было обнаружено значительное количество неконъюгированного пигмента, что обычно рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом. ' Концентрация общего билирубина чаще составляет 128,2—437,5 мкмоль/л. При определении содержания билирубина в сыворотке крови по Ван ден Бергу показатели до 595 мкмоль/л были большой редкостью. После перехода на метод Ендрассика такие цифры стали встречаться чаще — приблизительно у каждого ЗО-го больного. У больных острым вирусным гепатитом с ранними и особенно поздними формами субмассивных некрозов печени часто наблюда- ется гипераммониемия. При динамическом наблюдении за уровнем аммиака сыворотки крови мы не отметили его корреляции с глубиной и нарастанием комы у больных МПН. В сыворотке крови коматозных больных МПН содержание ряда аминокислот, в первую очередь фенилаланина, триптофана, тиро- зина, метионина, значительно повышено. При быстро развивающейся печеночной недостаточности (осо- бенно при ранней форме молниеносного гепатита) у большинства больных наблюдается значительное повышение активности ами- нотрансфераз и других ферментов — показателей цитолиза. Про- гностически несколько более неблагоприятно повышение активно- сти аспартатаминотрансферазы по сравнению с аланинаминотранс- феразой. Значение других функциональных проб печени определяется главным образом особенностями течения заболеваний печени, на фоне которых развивается МПН. Редкие формы большой печеночной недостаточ- ности. Выделяют энцефалопатию при синдроме Криглера—Найяра (первый тип). Неконъюгированный билирубин, не связанный с аль- бумином, относительно легко проникает через гематоэнцефаличе- ский барьер и оказывается высокотоксичным для головного мозга. При I типе этого синдрома концентрация неконъюгированного би- лирубина в 20—30 раз превышает норму. Конъюгация билирубина отсутствует, билирубина в желчи нет. Именно это вызывает развитие «ядерной желтухи» — энцефалопатии с преимущественным пора- жением подкорковых ядер головного мозга. Синдром Рейя наблюдается в основном у детей, леченных аце- тилсалициловой кислотой по поводу гриппа и ветряной оспы. Ге- нетическая предрасположенность при этом не исключается. В основе развития синдрома, по-видимому, лежит острый жировой гепатоз с преимущественным поражением митохондрий гепатоцитов. Заболе- вание нередко протекает с рвотой, гипогликемией и отеком головного мозга. Наиболее патогномоничный симптом — выраженная гипер- аммониемия. Кроме того, выделяют энцефалопатию при холемии. При дли- тельной холестатической желтухе, чаще подпеченочной, реже внут- рипеченочной, протекающей с полным нарушением оттока желчи, развивается холемия. Обычно при этом сначала появляются ано- 95
рексия и похудание, геморрагическим синдром, а затем — волно- образные нарушения сознания и кома. До последнего времени особенности патогенеза этой формы боль- шой печеночной недостаточности оставались неясными. В настоящее время возникает предположение, что важное значение имеет пре- кращение поступления желчных кислот и, возможно, желчных пиг- ментов в кишечник. Это сопровождается нарушением всасывания жирорастворимых веществ и резкой активизацией бактериальной флоры. В результате этого быстрее всасывается эндотоксин — ли- пополисахарид, продукт грамотрицательных микробов и погибших бактерий. Эндотоксины в высокой концентрации повреждают в пер- вую очередь синусоидальные клетки печени. Повреждение этих клеток резко повышает чувствительность гепатоцитов к эндотоксину. В эксперименте на животных при молниеносном гепатите сначала гибнут синусоидальные клетки, а позднее — гепатоциты [Gut S. R. et al., 1984, и др. ]. Эндотоксин повреждает макрос}: •35 И аги, в результате чего сущест- венно повышается концентрация фактора некроза опухолей (TNF), лизосомальных ферментов, которые и выполняют роль главного медиатора повреждения гепатоцитов. В этом процессе определенную роль играют микроваскулярные тромбозы. Эндотоксин, поступающий из кишечника, вызывает в почках вазоспастический эффект и, таким образом, способствует развитию гепаторенального синдрома. Лечение МПН включает следующие основные элементы. 1. Больного переводят в отделение (палату) интенсивной тера- пии, где можно обеспечить мониторирование жизненно важных функций (включая контроль за концентрацией прокоагулянтов, хо- линэстеразы, глюкозы, билирубина, лактата, натрия, калия, магния, 02, СО? и pH сыворотки крови) и оказание квалифицированной неотложной помощи. Ведение такого больного сложно и трудоемко. Медицинский персонал должен быть к этому хорошо подготовлен. 2. Режим — постельный. Голова больного чуть приподнята, шея свободна от всяких стесняющих повязок и одежд. 3. Поддерживается постоянство электролитного состава крови (используются растворы Рингера и др.). Желательно прекратить назначение диуретиков (исключая осмотические). 4. Поддерживается оптимальное кислотно-щелочное равновесие главным образом путем коррекции соответствующих нарушений гомеостаза. Используются растворы пищевой соды (гидрокарбонат натрия), аскорбиновой кислоты и др. 5. Питание больного, находящегося в коме, осуществляется па- рентерально. При непродолжительной коме назначают главным об- разом 10 и 20% растворы глюкозы с добавлением соответствующих количеств инсулина. Общая калорийность — около 1600 кал. Из рациона больного, находящегося в прекоме, как правило, исключа- ется белок. 6. Проводятся мероприятия, направленные на уменьшение вса- сывания токсичных продуктов из кишечника: очистительная клизма ежедневно, назначение внутрь неомицина по 1 г 4 раза в сутки или 96
канамицина по 0,5 г 4 раза в сутки внутрь или через зонд. В течение нескольких дней можно использовать также метронидазол по 0,2 г 4 раза в сутки [Sherlock Sh., 1989, и др.]. 7. Ингаляция кислорода при гипоксии (РаО2 10 х Ра). 8. Лечение кортикостероидными препаратами оценивается неод- нозначно. Контролируемое лечение не выявляет благоприятных ре- зультатов. Тем не менее в повседневной практике эти препараты применяют при лечении МПН. Средние дозы — 300—800 мг пред- низолона парентерально. Осложнения этого вида терапии: инфекционные процессы, эрозии желудка, острый панкреатит и др. 9. Большое количество относительно новых средств находит не- которое применение, хотя их лечебный эффект не получил доста- точного подтверждения в контролируемых опытах. К этим препа- ратам относятся фибронектин, бромкриптин (антагонист допамино- вых рецепторов), простагландин Е2; интерферон; разветвленные аминокислоты. 10. При наличии отека мозга (см. «лечение синдрома Рейя») осу- ществляют инфузию 0,5—1 г/кг маннитола и гипервентиляцию (ин- тубация трахеи) со снижением РаСО2 до 3,5х Ра (в интервале 5,0— 3,5), а также введение внутривенно маннитола из расчета 0,5—1 г/кг. При отдельных видах МПН лечение существенно отличается от типовых схем. 1 Так, при синдроме Рейя В. A. Shauwitz (1980) основное внимание сосредоточил на борьбе с отеком головного мозга. В дальнейшем эту систему лечения применяли R. Williams (1986) и др. Авторы метода использовали постоянные внутривенные вливания фенобар- битала в дозе 3—10 мг/(кг*24 ч), морфин также внутривенно 0,1 мг/кг каждые 2 ч и дексаметазон 0,2 мг/кг каждые 6 ч. У боль- шинства больных для борьбы с гиперкапнией производят интубацию трахеи и принудительную вентиляцию. Большие дозы барбитуратов снижают внутричерепное давление, вызывая вазоконстрикцию мозговых сосудов и вторичное снижение церебрального метаболизма. Барбитураты предупреждают выход ка- лия из клетки и подавляют активность свободных радикалов. Благодаря такому лечению В. A. Shauwitz и соавт. добились вы- живания 93% заболевших. Следует отметить, что авторы применяли также раствор маннитола, а у ряда больных — прямой черепно- мозговой дренаж с помощью интравентрикулярно введенного кате- тера. Целесообразность применения морфина у этой группы больных некоторые исследователи оспаривают. При отравлении большими дозами парацетамола рекомендуется внутривенно вводить ацетилцистеин из расчета 150 мг/кг в 5% растворе глюкозы (медленно, в течение 15 мин); спустя 4 ч — 50 мг/кг (также в 5% растворе глюкозы); спустя 16 ч — 100 мг/кг [Davis М., 1987, и др.]. При использовании а цетил цистеина внутрь первоначальная доза равна 140 мг/кг, затем — по 70 мг/кг каждые 4 ч, суммарно — 17 таких доз за 68 ч. 97
Другим средством, применяемым при парацетамоловом отравле- нии, является метионин, назначаемый по 2,5 г внутрь каждые 4 ч в течение 16 ч. Лечение отравления большими дозами парацетамола эффективно лишь в тех случаях, когда терапия начата не позднее 10—15 ч от момента приема большой дозы анальгетика. Для лечения отравления бледной поганкой используют главным образом тиоктовую (липоевую) кислоту по 50—100 мг внутривенно (в 5% растворе глюкозы) каждые 6 ч и бензилпенициллин также внутривенно из расчета 250 мг/(кг*сут). Хроническая печеночная недостаточность* Хроническая пече- ночная недостаточность наблюдается в двух основных вариантах — хроническая печеночно-клеточная и хроническая портально-пече- ночная недостаточность. Практически у большинства больных на- блюдаются элементы обоих вариантов недостаточности. Обычно пра- вильнее говорить о преимущественно печеночно-клеточной или пре- имущественно портально-печеночной недостаточности. Хроническая печеночно-клеточная недостаточ- ность. Основы ее развития обсуждались выше. Главная особенность заключена в том, что масса функционирующей печени уменьшается постепенно. Как правило, субмассивных, а тем более массивных некрозов в печени нет. Параллельно идут процессы адаптации ор- ганизма к сниженной функции печени. Но одновременно наблюда- ются противоположно направленные процессы нарушения обмена веществ, связанные с длительным снижением функции печени. Если подобные процессы уравновешены, состояние больного остается от- носительно удовлетворительным. Если же преобладают нарушения обмена веществ, то появляются симптомы большой печеночной не- достаточности. Важным рубежом в процессе декомпенсации, по на- шим наблюдениям, оказывается уменьшение массы печени до 1100 г и менее. Если ее масса еще меньше, то возможно нарушение функции мозга и быстрое развитие энцефалопатии. В таких случаях непос- редственная причина энцефалопатии часто неуловима. При большей массе печени внепеченочные факторы в развитии энцефалопатии проступают совершенно очевидно. Это кровотечения из желудочно- кишечного тракта, бактериальная инфекция (спонтанная бактери- емия, спонтанный бактериальный перитонит, сепсис, пневмония, урогенная инфекция и др.), сосудистые катастрофы (инфаркт мио- карда, мозговой инсульт и др.), а также передозировка салурети- ческих средств. Клиническая картина близка к той, которая наблюдается при МПН. Имеются и различия. У большинства больных не возникает яркой желтухи, нет выраженной тенденции к нарастанию геморра- гического синдрома. Энцефалопатия обычно не имеет тенденции к быстрому прогрессированию. В основном эти формы развиваются у больных с далеко зашед- шими циррозами печени. В отличие от молниеносных форм пече- ночной недостаточности, как правило, резко снижены показатели холинэстеразы, альбумина, а у больных циррозом печени и хрони- 98
ческим активным гепатитом, кроме того, отчетливо повышена кон- центрация гамма-глобулина сыворотки крови. Принципы лечения в основном такие же, как и при МПН. Изредка применяются кортикостероидные препараты. Хроническая портально-печеночная недоста- точность (портосистемная энцефалопатия, шун- товая кома). Непосредственные причины развития энцефало- патии те же, что и при хронической печеночно-клеточной недоста- точности. К ним следует добавить употребление пищи с большим содержанием белка и пищевые токсикоинфекции. Необходимо под- черкнуть, что больной с мощными кавопортальными анастомозами особенно чувствителен к несвежей, бактериально загрязненной пище. Как уже указывалось, в развитии этого вида гепатогенной эн- цефалопатии важнейшую роль играет «отключение», или шунтиро- вание печени. Наряду с уже перечисленными выше индикаторами шунтирова- ния (см. главу 2) важное значение придается эндотоксемии. Правда, до настоящего времени полностью не решен вопрос о влиянии эндотоксина кишечного происхождения на головной мозг. Эндоток- семии кишечного происхождения придается большое значение в развитии гипериммуноглобулинемии сыворотки крсЬи. Наиболее глубоко изучены особенности развития «аммиачной комы». Развитие энцефалопатии с низким содержанием аммиака в сыворотке крови можно объяснить сдвигом кривой его диссоциации под влиянием изменения pH и увеличением содержания неионизи- рованных форм аммиака, легко проникающих через клеточные мем- браны, включая гематоэнцефалический барьер [Capocaccia L. et al., 1988, и др.]. Труднее объяснить наблюдения за больными циррозом печени, у которых значительная гипераммониемия не вызывала развития энцефалопатии. Правда, в этих случаях специально не определялись концентрации неионизированного аммиака. Главное патогенное (при развитии энцефалопатии) свойство аммиака заключается в том, что он нарушает энергетический метаболизм. Гипераммониемия сопро- вождается снижением концентрации глутаминовой кислоты — пе- редатчика нервного импульса — и увеличением количества глута- мина. L. James и соавт. (1979), Н. Herlund и соавт. (1980) и другие исследователи считают, что появление гипераммониемии способст- вует развитию гиперглюкагонемии, а это в свою очередь — вто- ричной гиперинсулинемии. Далее происходит активация процессов распада белка (катаболизм) мышечной ткани. Катаболические про- цессы вызывают большой выброс ароматических аминокислот в кровь. Одновременно гиперинсулинемия стимулирует ассимиляцию аминокислот с разветвленной цепью. Снижение концентрации этих аминокислот способствует нарастанию гипераммониемии. Увеличе- ние концентрации ароматических аминокислот, в первую очередь фенилаланина, тормозит переход тирозина в нормальные нейро- трансмиттеры — допамин и норадреналин. Накопление триптофана ведет к увеличению содержания серо- 99
тонина и к блоку нейротрансмиттеров. Сочетание гипераммониемии и блокады нейротрансмиттеров особенно опасно в отношении раз- вития энцефалопатии. Клинические проявления одной из форм гепатогенной энцефа- лопатии — рецидивирующей гипнаргии — отличаются определенным своеобразием. Обычно при данной форме комы резкого усиления желтухи не наблюдается, а большинство функциональных проб печени не меняется. Из биохимических показателей, используемых в практике, заметно нарастает лишь содержание аммиака в сыво- ротке крови. При осмотре нередко видны признаки, близкие к явлениям паркинсонизма: амимия, более или менее выраженное дрожание рук, хлопающий тремор. Периодически возникают сопо- розные состояния, не достигающие обычно глубокой комы, с потерей ориентировки, оглушенностью, неправильным поведением. При ге- патогенных энцефалопатиях — портально-печеночной недостаточ- ности, болезни Вильсона—Коновалова, синдроме Криглера—Найяра имеются признаки поражения подкорковых ядер головного мозга. Повреждающие агенты, по-видимому, различны: токсичные веще- ства из кишечника, поступающие в общий кровоток, минуя печень, в первом случае, металлопротеиды — во втором, неконъюгированный билирубин — в третьем. Однако общие, пока не известные меха- низмы нарушений «выбирают» одну цель — подкорковые ядра го- ловного мозга. Среди 103 больных циррозом печени, у которых мы наблюдали портально-печеночную недостаточность, можно было выделить. 3 группы. Первая группа — 91 больной с активными, далеко зашедшими формами цирроза. Связь энцефалопатии с заболеванием печени была очевидной. У небольшого числа больных комы повторялись многократно. Сравнительно нетрудно это состояние удавалось кор- ригировать. Вторая группа — 7 больных с наложенными кавопортальными анастомозами. Состояние этих больных было тяжелым главным образом вследствие выраженного паркинсонизма. Один больной даже не мог самостоятельно есть. Кома у больных этой группы хуже поддавалась лечению, чем у больных первой группы. Третья группа — 5 больных со своеобразной гепатогенной эн- цефалопатией (длительность наблюдения 5—20 лет). Все больные страдали циррозом печени и сахарным диабетом, диагностирован- ными задолго до развития комы. У всех больных выявлены асцит и гипераммониемия. В период комы гипергликемия не нарастала; более того, у одного больного мозговые нарушения углублялись при некотором снижении содер- жания глюкозы в сыворотке крови (7,8—8,85 мкмоль/л) и аммиака (57—64 мкмоль/л). При вскрытии в 4 из 5 случаев отмечены лишь умеренные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, но в 3 случаях был резко выражен атеросклероз брюшной части аорты. 100
Больные в период комы напоминали глубоко и спокойно спящих людей. Это позволило охарактеризовать их состояние как гипнаргию, а этот вид печеночной недостаточности — как затяжную рециди- вирующую гепатогенную гипнаргию. Сахарный диабет у всех боль- ных дает основание предполагать, что гипнаргия — вариант амми- ачно-глюкагоновой комы. У всех больных с портально-печеночной недостаточностью эн- цефалопатия развивалась при повышении концентрации аммиака в сыворотке крови более 107 мкмоль/л. Остальные функциональные пробы были изменены различно. Это определялось активностью и стадией цирроза печени. Принципы лечения близки к используемым в лечении МПН. И все же имеются некоторые особенности. Больные должны быть помещены в отделение (палату) интен- сивной терапии; режим — постельный. Необходимо поддерживать постоянство электролитного состава и pH сыворотки крови. Реко- мендуется резкое ограничение употребления белка в пищу (чаще до 20—40 г/сут). Преимущество оказывается растительному белку, так как он является худшим продуцентом аммиака, чем животный белок, в его состав входит меньше метионина и ароматических аминокислот; кроме того, растительный белок облагает большим послабляющим действием, чем животный. При восстановлении фун- кции головного мозга количество белка целесообразно доводить до 60 г/ сут. Применяются также мероприятия по уменьшению всасывания токсичных продуктов из кишечника. Наряду с очистительными клизмами и антибиотиками рекомендуется также лактулоза или лактиол. Прием этих синтетических дисахаридов способствует сни- жению фекального pH, подавлению жизнедеятельности ряда мик- робов, особенно бактериоидов — главных продуцентов аммиака. Лактулозу применяют в смеси с галактозой и лактозой в виде сиропа по 10—30 мл 3 раза в день. Побочные действия — ме- теоризм, понос, боли в кишечнике; препарат противопоказан при сахарном диабете. Выпускается под названием «порталах» и «нор- маза» (Италия). Лактиол — представитель новой генерации искусственных ди- сахаридов (бета-галактозидсорбитол), препарат эффективнее лакту- лозы. Применяется по 10 г 3 раза в день. Из других средств для лечения МПН ранее широко использовали леводопу. Небольшая эффективность и повреждающее желудок дей- ствие ограничили применение этого препарата. Хроническая печеночно-клеточная недостаточ- ность в стадии выраженного об остр е н и я . Выраженное обострение хронической печеночно-клеточной недостаточности на- блюдалось в основном у больных острым алкогольным гепатитом и злокачественными опухолями печени. По патогенезу и клинической картине эта патология близка к МПН, однако субмассивные некрозы печени возникают не всегда. Заболевание развивается на фоне хронического поражения печени. 101
У большинства больных желтуха нерезко выражена; асцит и отеки развиваются намного чаще, чем при МПН. Особенности течения заболевания — см. ниже в разделе «Острый алкогольный гепатит и опухоль печени». Лечение больных острым алкогольным гепатитом такое же, как и больных МПН. Лечение опухолей печени — см. ниже. Хроническая портально-печеночная недоста- точность в стадии выраженного обострения. Такое обострение наиболее часто наблюдается у больных циррозом печени, реже — у больных с опухолями печени. Патогенез и клинические особенности описаны в разделе хро- нической печеночно-портальной недостаточности. Однако при этой патологии имеется некоторое своеобразие процесса. Так, среди боль- ных циррозом печени преобладали больные малоактивными форма- ми, причем первая атака энцефалопатии развертывалась, как пра- вило, на фоне ранее не распознанного цирроза печени. Позднее удавалось выяснить, что кома развилась после употребления обиль- ной белковой пищи, начинающейся пищевой токсикоинфекции или употребления алкоголя. Выявлялись и более редкие причины, такие как злоупотребление бананами или клубникой. Коматозные состо- яния развивались быстро. Часть больных были подобраны на улице бригадами «скорой помощи» в бессознательном состоянии. На первом этапе медицинского наблюдения возникали диагностические сомне- ния в отношении возможности острых сосудистых нарушений и опухоли головного мозга. Нередко больных госпитализировали вна- чале в неврологическое отделение. Несоответствие выраженности общемозговых явлений (кома) и скудной очаговой симптоматики заставляло усомниться в правильности первоначального диагноза. Субиктеричность склер, уплотнение печени, нередко небольшой асцит и спленомегалия были показаниями для исследования функ- циональных проб печени. У большинства больных выявлялись умеренные гипераминотранс- фераземия и гипербилирубинемия, отчетливая гипергаммаглобули- немия и снижение протромбинового индекса и содержания холин- эстеразы в сыворотке крови. Тщательный анализ лабораторных и клинических данных позволял выявить картину цирроза печени и расценить энцефалопатию как гепатогенную. Лечение такое же, как при хронической портально-печеночной недостаточности (см. выше). Сочетанные формы большой печеночной недо- статочности. К сочетанным формам относятся заболевания, при которых большая печеночная недостаточность сочетается с недоста- точностью функций других органов (почки, поджелудочная железа) либо возникает на фоне тяжелых поражений других органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой. Недостаточность функций «шоковой пече- н и». Функционирование печени зависит от адекватности крово- снабжения. Различают три вида «шоковой печени»: 1) относительно изолиро- 102
ванное поражение печени; 2) сочетанное поражение печени и почек; 3) сочетанное поражение печени, почек и поджелудочной железы. Остановимся на относительно изолированных поражениях печени. Клиническая картина недостаточности функций «шоковой пече- ни» довольно скудна. На первый план выступает многообразная симптоматика шока. Можно отметить некоторые характерные осо- бенности «шоковой печени». Во-первых, нередко наблюдается не- соответствие тяжести состояния больного относительно удовлетво- рительному периферическому кровообращению: пульс лучше, а ар- териальное давление выше, чем можно было бы ожидать («необъ- яснимая» торпидность шока). Во-вторых, более выражены, а иногда более длительны нарушения сознания. В случаях с летальным ис- ходом у больных за 16—18 ч до смерти развивается сопорозное состояние, а за 6—8 ч — глубокая кома II—III стадии. Даже в этих наиболее тяжелых случаях болезни нарушения сознания как бы опережают падение пульса. Все другие признаки: субиктеричность склер, иногда легкую желтуху, увеличение печени, нередкие тош- ноту и рвоту — трудно выделить из клинической картины собственно шока. Лабораторная характеристика недостаточности функций «шоко- вой печени» скудная. В легких случаях отмечаются умеренная ги- пербилирубинемия (до 23,7—59,9 мкмоль/л) за счет неконъюгиро- ванного билирубина, в более тяжелых — за счет приблизительно равных количеств конъюгированного и неконъюгированного били- рубина. Иногда развивается достаточно яркая желтуха с гиперби- лирубинемией (85,5—119,7 мкмоль/л). Наблюдается гиперуробили- нурия. При инфаркте миокарда повышение активности аминотранс- фераз сохраняется и после снижения активности креатининфосфо- киназы, т. е. имеются основания предполагать печеночное проис- хождение затяжной гиперферментемии. Умеренно и непостоянно повышена активность ГГТФ и ЩФ. Постоянно и значительно (в 5—10 раз и более по сравнению с нормой) повышена активность ГлДГ, что делает этот фермент диагностически ценным в распоз- навании центридольковых некрозов печени. Содержание аммиака в сыворотке крови умеренно повышено (89,2—103,6 мкмоль/л), но при тяжелых шоковых состояних мы наблюдали увеличение этого показателя до 143—212,2 мкмоль/л. Если шоковое состояние затягивается (например, при ожогах, травме печени, инфаркте миокарда и т. д.), то отмечается заметное снижение активности холинэстеразы, протромбинового индекса, осо- бенно концентрации холестерина, на электрофореграмме появляются белковые сдвиги в виде гипоальбуминемии и гиперальфа-глобули- немии (в частности, нарастает фракция альфа-2-глобулина). Ха- рактерно также значительное снижение показателя сулемовой пробы через 5—15 дней после шока. Для функциональной недостаточности «шоковой печени» типич- ны высокая активность ГлДГ в остром периоде, увеличение кон- центрации холестерина и снижение показателя сулемовой пробы в подостром периоде. 103
В лечении главную роль играет рациональная терапия основного заболевания. Особое внимание уделяется мероприятиям по стаби- лизации электролитного состава и pH сыворотки крови, а также содержанию глюкозы и насыщению кислородом крови. Печеночно-электролитная (минеральная) недостаточность, мине- ральная, или псевдопеченочная «фальшивая», кома [Kalk Н., 1958] не является специфичной для заболевания печени. Вследствие рез- кого нарушения электролитного состава крови кома возникает при заболеваниях печени особенно часто, так как церебротоксическое действие электролитных нарушений потенцируется снижением фун- кции печени. Наряду с этим электролитные нарушения часто воз- никают при поражениях печени и могут вызывать кому. При печеночно-электролитной недостаточности отсутствует или слабо выражен «печеночный запах» изо рта; периода возбуждения обычно нет, мало изменены функциональные пробы печени по сравнению с исходными данными. Содержание калия в сыворотке крови обычно снижено до 2,9—1,8 мкмоль/л. Значительно выражены тахикардия, гипотония. Довольно типичны электрокардиографиче- ские данные — удлинение интервалов Q—Т и особенно 5—/. Во время гипокалиемической комы исподволь может развиться парез кишечника. Нередко он распознается лишь в период развития непроходимости кишечника, когда возникает вопрос об оперативном вмешательстве, которое часто заканчивается неблагоприятно. На- рушение сознания соответствует I или реже II стадии комы. Сочетанное поражение печени и почек выявляется достаточно часто (печеночно-почечная недостаточность). Одновременное пора- жение обоих органов наблюдается при лептоспирозе, желтой лихо- радке, синдроме Рейя и др., а также при ряде других заболеваний (саркоидоз, амилоидоз, эклампсия). При первичном билиарном циррозе на фоне иммунокомплексной патологии иногда наблюдается гломерулонефрит. У вирусоносителей гепатита В, а иногда и в острой стадии этой болезни развивается мембранозный гломерулонефрит. Кроме того, может также развиться нодозный периартериит, а также системная красная волчанка, ко- торые протекают нередко с одновременным поражением почек. У больных сепсисом, при гиповолемии или диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром) наряду с поражением печени развивается острая канальцево-интерстициальная нефропа- тия [Ring-Larsen U., 1986, и др.]. В практике гепатолога это за- болевание играет важную роль при решении вопроса об оперативном лечении больного с обтурационной желтухой. Тем не менее в боль- шинстве случаев адекватная гидратация и терапия антибиотиками позволяют избежать развития этой формы нефропатии в послеопе- рационном периоде. Карцинома почек может вызвать развитие распространенных и фокальных стеатозов, а также фокальных некрозов печени. Они исчезают после удаления опухоли почек. Почти у трети больных с прогрессирующими хроническими за- болеваниями печени нарушается ацидофикация мочи. У большин- 104
ства из них она протекает со скудными клиническими симптомами и лишь изредка с почечной недостаточностью. Все эти сочетанные поражения печени и почек Conn (1973) обозначил как «псевдопеченочно-почечный синдром», подчеркивая свое сомнение о прямой роли печени в развитии поражения почек при перечисленных заболеваниях и состояниях. В противовес вы- шеупомянутым печеночно-почечным поражениям выступает так на - зываемая печеночная нефропатия. Эта форма нефропатии описана давно [Hecker R., Sherlock Sh., 1956]. Авторы отмечали развитие почечной недостаточности и элек- тролитного дисбаланса на фоне печеночной недостаточности. Многолетние исследования [Epstein М. et al., 1970; Ring-Larsen H., 1986, и др, ] дают основание охарактеризовать это заболевание. Обычно речь идет об активном циррозе печени или вирусном или лекарственном поражении печени с развитием острой пеленоч- ной недостаточности. На фоне большой печеночной недостаточности происходят зна- чительные изменения системного кровообращения. Повышение со- держания в сыворотке крови тирамина, тирозина и октопамина подавляет оксидативный метаболизм и вызывает периферическую вазодилатацию. Эти изменения особенно выражены при холемии. Одновременно увеличиваются концентрации плазменных тром- боксанов В2 и А2 и падает синтез вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgE2, Pgl2), возможно, играющих важную роль в развитии печеночной нефропатии [Zisper Р., et al., 1983, и др.]. Повышается концентрация вазоактивных интестинальных пеп- тидов. Повышение количества субстанции Р (сосудорасширяющий фактор) сочетается с повышением концентраций норадреналина и адреналина. Таким образом, глубокое нарушение функций печени ведет к нарушению метаболизма эндогенных и экзогенных вазодилататор- ных и вазоконстрикторных субстанций, что и определяет кардио- васкулярные изменения, характерные для тяжелых заболеваний печени [Bihari J. et al., 1986, и др.]. Эти изменения в большинстве случаев заключаются в увеличении объема плазмы крови, минутного и ударного объема. Периферическое сопротивление снижено. Артериальное давление, как правило, не- сколько снижено по сравнению с обычным для данного индивидуума. На фоне этих нарушений общего кровообращения развивается ре- нальная вазоконстрикция. Снижается перфузия почек, особенно ее кортикальных отделов, тогда как кровоснабжение медуллярных от- делов сохраняется. Таким путем развивается печеночная нефропатия. Для этого забо- левания характерно снижение клубочковой фильтрации при сохранен- ной функции канальцев. Специфических морфологических измене- ний почек не регистрируется. Почки от подобных больных можно ис- пользовать для пересадок при условии, что реципиент не имеет забо- леваний печени. Этот факт любил подчеркивать Е. М. Тареев. 105
При обследовании больного с печеночной нефропатией выявля- ются гипонатриемия, снижение экскреции натрия, повышение ос- молярности мочи, содержания креатинина и мочевины сыворотки крови. В терминальной стадии заболевания развиваются олигурия, ацидоз, гиперкалиемия. В целом в терминальной стадии цирроза печени, а также при МПН у 50—70% больных одновременно выявляется почечная не- достаточность. Среди причин почечной недостаточности в первую очередь необходимо отметить печеночную нефропатию. За ней сле- дует острая тубулоинтерстициальная нефропатия, встречающаяся в 2—3 раза реже. Приводим их дифференциально-диагностические признаки (табл. 4). Лечение малоэффективно. Главные усилия следует направить на предотвращение развитие печеночной нефропатии: исключение не- фротоксических лекарств, нестероидных противовоспалительных средств, борьба с желудочно-кишечными кровотечениями, сепсисом, артериальной гипотензией, рвотой, диареей. Таблица 4. Дифференциально-диагностические признаки печеночной нефро- патии (I) и острой тубулоинтерстициальной нефропатии (II) [Ring-Larsen Н., 1986] * Клинический признак I II Начало Постепенное Острое Концентрация натрия в моче 10 мЕ/л 50—70 мЕ/л Мочеплазменный коэффициент креатинина Более 10 Менее 10 Осмолярность мочи Более 1010 Около 1010 Цилиндрурия Редко Часто В качестве лечебных средств рекомендуются коррекция объема плазмы, переливания альбумина, реинфузия асцитической жидко- сти. При МПН применяется также гемодиализ. Мы наблюдали 21 больного с печеночно-почечно-панкреатиче- ской недостаточностью; у 6 больных эта патология развилась вслед- ствие инфаркта миокарда, у 6 — ожоговой травмы, у 5 — после тяжелых операций, у 4 — в результате других заболеваний. Только у 6 из 21 больного ранее наблюдалось легкое течение сахарного диабета. В происхождении печеночно-почечно-панкреатической недоста- точности наряду с факторами, рассмотренными в разделе о пече- ночной нефропатии, большую роль играют колебания осмотического давления плазмы крови. У больных с клинической картиной, близкой к симптоматике такой недостаточности, страдающих инфарктом мио- карда, осмолярность сыворотки крови равна 462—393 мосмоль/л (норма 290—310 мосмоль/л). При необычно высокой гипергликемии (78—83 ммоль/л) явный кетоацидоз отсутствовал. Главная роль принадлежит выраженному повреждению клеток печени, которые 106
перестают производить кетоновые тела. Частой причиной резкого снижения функции печени является гипоксия, а также эксикоз. Клиническая картина и функциональные характеристики печени близки к таковым при «шоковой печени». Довольно однотипные сдвиги показателей и гепатодепрессии сочетаются с отчетливым повышением содержания азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. У большинства больных повышена активность амилазы сы- воротки крови. Совершенно необычны нарушения углеводного обмена (табл. 5). Таблица 5. Гипергликемия и глюкозурия при рахтичных формах печеночно- почечно-панкреатической недостаточности Этиологический фактор Гипергликемия Глюкозурия Инфаркт миокарда (кардио- генный шок) Операционная травма Ожоговая болезнь (болевой шок + интоксикация) Резко выражена (19,5—78 ммоль/л) Умеренно выражена (8,3— 13,9 ммоль/л) То же Умеренная (1—4%) Непостоянная, очень уме- ренная Резко выражена — макро- глюкозурия до 120—350 г/л При морфологическом исследовании поджелудочной железы от- мечается выраженный отек (серозный панкреатит) со значительными изменениями клеток лангергансовых островков. Основное внимание при лечении этой формы должно быть на- правлено на терапию основного заболевания. Кроме того, важна коррекция гиперосмолярных состояний и гипергликемий. В заключение следует отметить, что выделение различных форм большой печеночной недостаточности открывает путь к дифферен- цированной терапии. Такой подход позволяет снизить летальность при различных видах печеночной комы. 3.4. ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Портальная гипертензия — повышение давления в бассейне во- ротной вены, вызванное нарушением кровотока различного проис- хождения и локализации: в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. В соответствии с локализацией препятствия току портальной крови выделяют внутрипеченочную с препятствием на уровне внут- рипеченочных разветвлений и внепеченочную формы. Последняя делится на подпеченочную форму, при которой препятствие лока- лизуется в стволе воротной вены или ее крупных ветвях, и надпе- ченочную, обусловленную нарушением оттока на уровне печеночных вен или нижней полой вены проксимальнее места впадения в нее печеночных вен. Использование катетеризации печеночной вены дает представ- ление о заклиненном печеночном венозном давлении (ЗПВД). Для 107
определения ЗПВД сердечный катетер проводят через локтевую вену в одну из печеночных вен до упора (до заклинивания) в небольшой внутрипеченочной вене. Следовательно, давление, изме- ренное с помощью катетера, равняется давлению в сосудах прокси- мальнее зоны стаза. Портальное венозное давление определяется при катетеризации или пункции основного ствола воротной вены и наряду с внутри- селезеночным давлением отражает давление в пресинусоидальных разветвлениях воротной вены. У здоровых людей градиент между ЗПВД и портальным венозным давлением составляет 1—4 мм рт. ст. Нормальное портальное венозное давление 5—10 мм рт. ст. или 70—140 мм вод. ст. Однако на практике у больных с портальным давлением ниже 200—220 мм вод. ст. клинических проявлений портальной гипертензии нет. При давлении, превышающем 300 мм вод. ст., появляются признаки портальной гипертензии, связанной с интенсивной коллатеральной циркуляцией. Особенно опасно по- явление анастомозов, переводящих портальную кровь через непар- ную вену и левую коронарную вену желудка в тонкостенные под- слизистые венозные сплетения нижней трети пищевода и кардиаль- ного отдела желудка. Анастомозы между системами воротной и нижней полой вены образуются в передней брюшной стенке, вокруг прямой кишки и между селезенкой и левой печеночной венами. Патогенез портальной гипертензии. Величина давления в сосу- дистой системе прямо пропорциональна кровотоку и резистентности этой сосудистой системы. Портальная гипертензия является следст- вием увеличения портального венозного кровотока или повышения резистентности в портальных или печеночных венах. Увеличение кровотока в портальных венах — не главная причина портальной гипертензии. Нарушению оттока крови из печени всегда способствует и повышенная резистентность. Вследствие этих причин приток крови в печень превышает отток еще до значительного повышения давления в синусоидах. В эксперименте трудно вызвать портальную гипертензию только путем увеличения портовенозного кровотока. Повышение портального венозного кровотока всегда раз- вивается на фоне повышенной резистентности внутрипеченочных сосудов. Повышение портального кровотока определяет тяжесть пор- тальной гипертензии при циррозах. Портальные коллатерали спо- собствуют уменьшению сосудистой резистентности и тем самым приводят к снижению портального давления. Однако описаны на- блюдения, в которых, несмотря на развитие значительных колла- тералей, давление не уменьшалось ни в портальной системе, ни в коллатералях. При наличии коллатералей у больных циррозом печени порталь- ный венозный кровоток не отражает венозный приток, так как большое количество крови поступает в коллатерали. Поэтому пор- тальный венозный кровоток у таких больных может быть нормаль- ным или даже уменьшенным. И тем не менее роль гипердинами- ческой циркуляции в развитии портальной гипертензии очень важна. Некоторые исследователи предполагают, что внутренние органы 108
воспроизводят гуморальные эффекты, ответственные за гипердина- мическую циркуляцию в портальной системе. Увеличение резистентности сосудов —самая частая причина портальной гипертензии. Портальная венозная система не имеет клапанов, и любые структурные изменения вызывают повы- шение давления. Такие заболевания, как цирроз печени, констрик- тивный перикардит, тромбоз селезеночной вены, вызывают порталь- ную гипертензию, несмотря на различия в патогенезе и клинических проявлениях. Ранее исследователи предполагали, что у больных циррозом печени резистентность повышается на постсинусоидальном уровне. В последнее время установлено, что при циррозе печени может нарастать сопротивление току крови в различных отделах внутри- печеночного сосудистого русла. При вирусных циррозах печени преобладает пресинусоидальная обструкция; в этих случаях пор- тальное венозное давление преобладает над ЗПВД. У больных алкогольным циррозом выявлено, что уровень ЗПВД и портального венозного давления может быть одинаковым. В этих случаях резистентность сосудов печени кровотоку возникает внутри синусоидов, поэтому не происходит спада давления за счет колла- тералей. Классификация заболеваний, вызывающих портальную гипер- тензию. Эта классификация основывается на градиенте между ЗПВД и портальным венозным давлением. Выделяют пресинусоидальную, синусоидальную и постсинусоидальную формы портальной гипер- тензии [Groszmann R. L, 1988; Boyer Т. D., 1990]. Пресинусоидальная форма характеризуется нормаль- ным или сниженным ЗПВД (меньше портального давления). При синусоидальной форме ЗП ВД выше или равняется портальному давлению. При постсинусоидальной форме обструкция кро- вотоку расположена дистальнее синусоидов, на уровне печеночных вен, сердца. ЗПВД резко повышено, а портальное давление суще- ственно не изменено. Трудности разделения заключаются в том, что при одном и том же заболевании формы портальной гипертензии могут быть различ- ными. Например, при циррозах печени неалкогольной этиологии в 43% случаев портальное венозное давление превышает ЗПВД, т. е. имеется пресинусоидальная форма портальной гипертензии. В то же время алкогольные циррозы характеризуются синусоидальной или постсинусоидальной обструкцией портального кровотока. В классификации выделяются заболевания с обструктивным по- ражением сосудов. В патогенезе портальной гипертензии главная роль отводится повышенной резистентности сосудов, менее сущест- венно повышение портального кровотока. Заболевания и синдромы, при которых в развитии портальной гипертензии основное значение имеет увеличение портального венозного кровотока, группируются отдельно. Ниже приведены причины портальной гипертензии. Звез- дочкой отмечены состояния, при которых ЗПВД может быть меньше портального давления. 109
I. Увеличенный портальный венозный кровоток Артериовенозная фистула Спленомегалия, не связанная с заболеваниями печени II. Тромбоз или окклюзия портальных или селезеночных вен IIL Заболевания печени Острые Алкогольный гепатит Алкогольная жировая печень Фульминантный вирусный гепатит Хронические Алкогольные заболевания печени Хронический активный гепатит* Первичный билиарный цирроз* Болезнь Вильсона-Коновалова* Вирусный цирроз печени Гемохроматоз Недостаточность at -антитрипсина Криптогенный цирроз Кистозный фиброз Идиопатическая портальная гипертензия* Заболевания печени, вызванные мышьяком, винилхлоридом, солями меди* Врожденный фиброз печени* Шистосомоз* Саркоидоз* Метастатическая карцинома IV. Заболевания печеночных венул и вен и нижней полой вены Веноокклюзионная болезнь Тромбоз печеночных вен Тромбоз нижней полой вены Дефекты развития нижней полой вены V. Заболевания сердца Кардиомиопатия Заболевания сердца с поражением клапанов Констриктивный перикардит 3.4.1. Причины портальной гипертензии Артериовенозные фистулы могут быть печеночными и внепече- ночными. Врожденные артериовенозные фистулы развиваются при синдроме Рандю—Ослера—Вебера; приобретенные — вследствие травмы, биопсии печени, аневризмы печеночной артерии, а также сопутствуют гепатоцеллюлярной карциноме. Клиническая картина у 30% больных характеризуется преимущественно абдоминальными болями; могут быть признаки сердечной недостаточности. Увеличе- ние портального кровотока развивается вследствие того, что скорость притока крови превосходит отток. Определенное значение имеет при этом повышенная резистентность сосудов. Наложение лигатуры на фистулу не избавляет больных от портальной гипертензии. Симптомы подпеченочной портальной гипертензии развиваются при внепеченочной обструкции ствола воротной или селезеночной вены, а также при гигантской спленомегалии у больных с миело- пролиферативными заболеваниями. Тромбоз селезеночной вены может быть обусловлен опухолями (35%), панкреатитом (11%), псевдокистами (5,6%), инфекциями (5,6%), различными другими причинами (5,6%) и неизвестными факторами (29,6%). ПО
В клинической картине чаще наблюдаются желудочные кровогс - чения, реже кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Тромбоз воротной вены встречается у детей, особенно при пу- почном сепсисе. У взрослых тромбоз портальной вены вызывают травма живота, панкреатит, перитонит, портокавальное шунтиро- вание, спленэктомия, состояние гиперкоагуляции, беременность, ми- елофиброз. Частота тромбоза портальных вен у больных циррозом составляет 0,6% в то время как у 25% больных с портальным тромбозом обнаруживают цирроз печени. Если больные циррозом печени подвергаются пленэктомии, частота тромбоза портальной вены увеличивается до 22%. Тромбоз портальной вены проявляется кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, асцитом и нередко — спленомегалией. Диагноз тромбоза портальных вен ставят при нормальной мор4 логической картине печени. Спленомегалия является одним из симптомов портальной гипер- тензии при полицитемии, миелофиброзе, болезни Гоше, лейкозе, лим- фоме, миелоидной метаплазии. Портальная гипертензия проявляется асцитом или кровотечением в зависимости от основного заболевания. ЗПВД повышено или нормально; это позволяет предположить повреждение печени, сопровождающееся портальной гипертензией. Включается механизм повышения резистентности сосудов печени; удаление селезенки в этих случаях не дает эффекта. 3.4.2. Особенности портальной гипертензии при заболеваниях печени Заболевания печени неалкогольной этиологии (ХАГ, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона—Коновалова). Локализация ре- зистентности сосудов печени кровотоку очень варьирует. Так, у боль- ных с первичным билиарным циррозом развивается пресинусоидаль- ная блокада в ранней стадии заболевания, а в последующем — постси- нусоидальная. У больных ХАГ также имеются признаки пресинусои- дальной обструкции. Тот факт, что ЗПВД может быть в норме при повышенном портальном венозном давлении, ограничивает возмож- ности разграничения хронического активного и персистирующего ге- патита на основании измерения этих показателей [Redeker А., 1978 ]. Метастатическая карцинома печени. Развитие асцита у больных с метастатической карциномой печени связано с распространением метастазов в перипортальную область. Это самая частая причина асцита, но он может быть вызван и портальной гипертензией; варикозное расширение вен пищевода формируется очень редко. Печеночные метастазы могут вызвать портальную гипертензию вто- рично за счет метастатической эмболизации портальных венул или вследствие замены большей части печени опухолевой тканью. Алкогольные поражения печени. При алкогольных поражениях, в частности при остром алкогольном гепатите, наибольшие изменения развиваются в III зоне дольки Раппопорта вблизи терминальных пе- ченочных венул и включают не только некроз печеночных клеток, но и склероз и облитерацию терминальных печеночных венул [Мансу- 111
ровХ. X.. Мироджов Г. К., 1988 ]. Гемодинамические последствия этих поражений такие же, как у пациентов с окклюзией печеночных вен. Если облитерация печеночных вен достаточно выражена, то порталь- ная гипертензия с асцитом развивается без цирроза печени. Регрессия острого алкогольного гепатита может сопровождаться исчезновением портальной гипертензии. Однако если портальной гипертензии сопу- ствует значительный фиброз, то она необратима. У больных с острым алкогольным гепатитом ЗПВД выше, чем портальное венозное давле- ние. У большинства больных с алкогольными поражениями печени ЗПВД равняется портальному венозному давлению. Идиопатическая портальная гипертензия — редкое заболевание, проявляющееся портальной гипертензией и спленомегалией без об- струкции портальных вен и без изменения внепеченочной сосудистой сети, а также без симптомов выраженного поражения печени. Этот синдром впервые описан С. Banti в 1882 г. Другое название болезни — нецирротический портальный фиброз. Патогенез пор- тальной гипертензии неизвестен. Основные клинические проявления болезни у большинства па- циентов — спленомегалия и желудочные кровотечения. Несмотря на незначительные изменения печени, развивается асцит. Печеноч- ные пробы или в норме, или незначительно изменены. Печеночная недостаточность развивается лишь на поздней стадии. Прогноз хо- роший, у 50% больных выживаемость 25 лет и более от начала заболевания. Патологоанатомическая характеристика очень вариа- бельна, лишь в отдельных случаях гистологически выявляют средней степени выраженности перипортальный фиброз, коллаген в про- странстве Диссе, флебосклероз портальных вен; при длительном заболевании обнаруживаются фиброзные тяжи в печени. Диагноз идиопатической портальной гипертензии ставят, если выражена портальная гипертензия без гистологических изменений в пунктатах печени или имеется картина перипортального фиброза. При этом для квалифицированного заключения в гистологическом препарате биоптата обязательно должны обнаруживаться портальные тракты. Селективная ангиография проводится для исключения пор- тального или селезеночного тромбоза, а измерение ЗПВД подтвер- ждает диагноз. Этот показатель в норме или незначительно повышен, при этом портальное венозное давление всегда выше. Идиопатическая портальная гипертензия может развиваться у больных системной склеродермией, аутоиммунной гемолитической анемией, с зобом Хашимото, хроническим нефритом. Портальная гипертензия, вызванная воздействием мышьяка, ви- нилхлорида, меди. Многие случаи идиопатической портальной ги- пертензии являются результатом воздействия различных внешних токсинов. Известна связь между портальной гипертензией и при- менением мышьяка. Винилхлорид является причиной перипорталь- ного фиброза и коллагеновых депозитов в пространстве Диссе. Раз- вивается синдром идиопатической портальной гипертензии. Соли меди вызывают пресинусоидальную портальную гипертензию. Врожденный фиброз печени — самая частая причина портальной 112
гипертензии у детей, при этом больные редко доживают до взрослого возраста. Патологические изменения обнаруживаются в «портальной триаде». Выявляют разрастание фиброзной ткани в портальных про- странствах с пролиферирующими в ней желчными канальцами, развитие лобулярной архитектоники при отсутствии признаков цир- роза. Заболевание часто сочетается с дефектами развития почек. Клиническими проявлениями служат гепатомегалия с симптомами портальной гипертензии, спленомегалия с гиперспленизмом и по- вторными кровотечениями из расширенных вен пищевода. Функ- циональные пробы печени не изменены, лишь иногда отмечается повышение активности ЩФ. Шистосомоз. Яйца паразита попадают в портальные вены и венулы и вызывают их обструкцию, развитие фиброза и пресину- соидальную портальную гипертензию. ЗПВД в норме или немного повышено по сравнению с портальным венозным давлением. Однако у больных ЗПВД может быть повышено значительно; в этих случаях обнаруживают прогрессирующий фиброз и синусоидальную порталь- ную гипертензию. Саркоидоз. При саркоидозе тяжелые поражения печени наблю- даются редко. В отдельных случаях развивается пресинусоидальная портальная гипертензия. При средней тяжести портальной гипер- тензии ЗПВД в норме, но при значительной давности процесса оно может быть повышено. Узелковая регенераторная гиперплазия печени — диффузная или очаговая трансформация печеночной паренхимы в узелки, со- стоящие из пролиферирующих гипертрофированных гепатоцитов, не окруженных фиброзной тканью. Отсутствие фиброза -- диффе- ренциальный признак, отличающий узелковую гиперплазию от цир- роза. Причина гиперплазии неясна; большинство пациентов страдают другими тяжелыми хроническими процессами — ревматоидным ар- тритом, синдромом Фелти, системными заболеваниями крови (мие- лопролиферативные, злокачественные лимфомы, множественная ми- елома и другие моноклональные гаммапатии, полицитемия), а также хроническим гломерулонефритом, подострым бактериальным эндо- кардитом, раком внутренних органов. Печень незначительно уве- личена, нормальной или нерезко уплотненной консистенции, часто с мелкозернистой поверхностью. Заболевание диагностируется при появлении асцита, спленомегалии, кровотечений из варикозио-рас- ширенных вен пищевода и желудка. Функциональные пробы печени не изменены или нерезко повышена активность щелочной фосфа- тазы. Портальная гипертензия носит пресинусоидальный характер: ЗПВД в норме или незначительно повышено, портальное венозное давление резко повышено. Патогенез портальной гипертензии нея- сен, но предполагают, что важными факторами являются компрессия портальных вен и увеличение селезеночного кровотока. Фокальная узелковая гиперплазия — редкое заболевание неиз- вестной этиологии. В недавних исследованиях обнаружена гипопла- зия главного ствола воротной вены. Узелки диаметром от 0,2 до 8 см локализуются у ворот печени и могут занимать до 2/з печени. 5—44 113
Выраженность фиброза минимальная, кроме центральной части са- мих узелков. Узелки надавливают на нормальную ткань печени и способствуют развитию пресинусоидальной портальной гипертензии. Функциональные пробы печени изменены минимально. Надпеченочная форма портальной гипертензии связана с бло- кадой венозного оттока из печени. Этиологическими факторами являются заболевания печеночных вен и венул и нижней полой вены: синдром Бадда—Киари, компрессия или обструкция печеноч- ных вен и веноокклюзионная болезнь печени. Подробно эти забо- левания рассмотрены в соответствующей главе. Особенностью по- стпеченочной формы является тяжелое клиническое течение: раннее развитие асцита, не поддающегося диуретической терапии и сопро- вождающегося болями в области печени, значительной гепатомегалией при относительно небольшом увеличении селезенки. Причиной этой формы портальной гипертензии могут служить заболевания сердца. Диагностика. Внутрипеченочная форма портальной гипертензии встречается в 85—90% наблюдений, подпеченочная — в 10—12%, надпеченочная — в 3—4%. В начальной стадии портальная гипертензия клинически не про- является или сопровождается неспецифическими симптомами: взду- тием живота, наклонностью к диарее, тошнотой. Функциональное состояние печени может оставаться неизмененным даже при резко выраженной портальной гипертензии. Стадия начальной декомпен- сации портальной гипертензии сопровождается умеренным варикоз- ным расширением вен нижней трети пищевода. Стадия декомпен- сированной, осложненной портальной гипертензии характеризуется резко выраженным варикозным расширением вен нижних 2/з пи- щевода, свода и кардиального отдела желудка с возможными пи- щеводно-желудочными кровотечениями, развитием асцита, порто- кавальной энцефалопатии. Э з оф а гог а с тр од уоденоскопия является обязательным методом обследования больных с подозрением на портальную ги- пертензию, так как варикозное расширение вен пищевода наблю- дается при огромном большинстве клинически выраженных форм данного синдрома. Вне периода кровотечения расширенные вены пищевода определяются в виде извилистых выбуханий слизистой оболочки. Следует отметить, что голубоватая окраска их наблюда- ется далеко не всегда. Расширенные вены могут иметь различные размеры и занимать ограниченную зону поверхности слизистой обо- лочки или же практически полностью заполнять просвет пищевода, распространяясь до его средней трети. Принято выделять три степени расширения вен пищевода [Шерцингер А. Г. и др., 1983 ]: I степень — диаметр вен от 2 до 3 мм, II — от 3 до 5 мм, III — более 5 мм. Примерно у 2/з больных с расширенными венами пищевода отмечается также отчетливое расширение вен проксимальной части желудка. Однако за счет более выраженного подслизистого слоя значительное расширение подслизистых желудочных вен встречается нечасто. Кроме того, наиболее крупные вены желудка располагаются субсерозно и поэтому не пролабируют в его просвет. 114
Особенно важная роль отводится эндоскопии при кровотечении из верхних отделов пищеварительного тракта. Следует учитывать, что у 30—-45% больных с портальной гипертензией источником кровотечения могут быть острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дуоденит, синдром Маллори—Вейсса, различные новообразования. Эндоскопическая диагностика профузных кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода представляет значительные трудности и требует боль- шого опыта и мастерства исследователя. Источником кровотечения может быть одна или несколько поврежденных вен. Почти у каждого четвертого больного наблюдается кровотечение из расширенных вен желудка, особенно часто у детей. Аноскопия и ректоскопия позволяют выявить геморроидальные узлы, хотя диагностическая ценность этих методов исследования не так велика, как эзофагогастродуоденоскопия. Визуализация портальных в е н . УЗИ представляет со- бой самый простой метод диагностики портальной гипертензии, основывающийся на увеличении диаметра воротной вены и недо- статочном расширении верхней брыжеечной и селезеночной вен на вдохе. Однако расширение диаметра сосудов было обнаружено менее чем у половины больных с портальной гипертензией, что указывает на ограниченные возможности УЗИ в выявлении портальной гипер- тензии на основании расширения диаметра портальных сосудов. Метод УЗИ информативен для выявления тромбоза портальной вены и ее разветвлений. Визуализация портальных вен осуществляется с помощью ка- тетеризации пупочной вены, спленопортографии, целиакографии (артериальная портография), транспеченочной катетеризации пор- тальных вен. Спленопортография — широко применявшийся метод исследования. Однако в ряде случаев она осложняется кровотече- нием из сосудов селезенки, а также дает феномен ложного тром- боза воротной вены из-за ускользания контрастного вещества через развитые коллатерали. В последнее время предпочитают делать висцеральную ангиографию. Большой информативностью обладают селективная гепатовенография и кавография, имеющие решающее значение в распознавании синдрома Бадда—Киари. Визуализация портальных вен с помощью катетера, вводимого в пупочную ве- ну, —- идеальный, но достаточно сложный метод, поэтому он осуществляется только в специальных центрах. Метод высокоин- формативен в выявлении тромбоза портальной вены и ее ветвей. Для транспеченочной катетеризации портальных вен ригидная игла вводится в паренхиму печени, и нормальные вены визуализиру- ются. Измерение давления в портальных венах произ- водится путем определения внутриселезеночного давления или при катетеризации печеночных вен и воротной вены. Прямое чреспе- ченочное венозное давление измеряется при непосредственном по- падании иглы и в печеночную, и в портальную вену; таким образом определяется портально-печеночный градиент. Эти показатели осо- 5* 115
бенно важны при пресинусоидальной портальной гипертензии и тромбозе печеночных вен. Измерение давления в варикозных венах и кро- вотока производится во время эндоскопического исследования, когда игла вводится в варикозно-расширенные узлы. Достигнутое давление пропорционально портальному давлению. Радионуклидные исследования. Сложность прямого измерения портального давления заставила искать косвенные спо- собы, определяющие состояние печеночного кровотока по клиренсу коллоидных препаратов, меченных нуклидами. Для этих целей ис- пользуют макроагрегат альбумина, который «захватывается» пе- ченью на 90—95%, и препараты коллоидного золота. Используют также внутривенную радиопортографию (определение кардиопор- тального времени), а также методы прямого исследования печеноч- ного кровообращения с внутриселезеночным введением нуклидов. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с различными заболеваниями, протекающими с острыми желудочно-кишечными кровотечениями, развитием асцита, спленомегалии. В первую оче- редь осуществляют эндоскопию пищевода, желудка, кишечника. Лечение. На ранних стадиях лечение портальной гипертензий (вернее, заболеваний, ее вызвавших) в основном консервативное. В стадии развернутых клинических проявлений, при наличии ос- ложнений, основным методом лечения является хирургический. Экс- тренное хирургическое вмешательство показано при профузном кро- вотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, особенно если проводившееся ранее комплексное консервативное лечение было неэффективным. Оперативное лечение в плановом порядке показано больным с варикозным расширением вен пищевода II—III степени (особенно при наличии эпизодов кровотечения в анамнезе), значительном асците, плохо поддающемся медикамен- тозному лечению, спленомегалии в сочетании с выраженным ги- перспленизмом. Противопоказаниями к оперативному лечению являются пре- клонный возраст больных, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов, злокачественные новообразования, беремен- ность, запущенный туберкулез. Среди временных противопоказаний к операции следует отметить активность воспалительного процесса в печени (при над- и внутрипеченочной форме портальной гипер- тензии), острый тромбофлебит портальной системы. Наиболее частым показанием к оперативному лечению является кровотечение из расширенных вен пищевода. При профузном кро- вотечении лечение начинают с введения пищеводного зонда-обту- ратора Блейкмора, который можно держать в пищеводе до 24—48 ч, периодически (через 3—4 ч) сдувая проксимальную манжетку для предотвращения пролежня пищевода. Центральный канал зонда слу- жит для контроля за эффективностью остановки кровотечения и может быть использован для введения жидкостей или питательных растворов. Следует подчеркнуть, что больной с кровотечением дол- жен находиться только в хирургическом стационаре, так как пока- 116
зания к экстренной операции могут возникнуть в любой момент. Обязательным компонентом консервативного лечения является мас- сивная инфузионная терапия (включающая введение гемостатиче- ских средств, гемотрансфузии), очищение кишечника с помощью клизм, назначение антибиотиков широкого спектра действия (ка- намицин, неомицин), не всасывающихся из просвета кишечника. При кровотечении из расширенных вен желудка баллонная тампо- нада с помощью зонда-обтуратора неэффективна, необходимо экс- тренное оперативное лечение. При кровотечении из вен пищевода эффективность использования зонда Блейкмора достигает 75%. Од- нако после извлечения зонда рецидив кровотечения наблюдается у 40—60% больных. Довольно часто баллонную тампонаду пищевода сочетают с внут- ривенным введением питуитрина. Этот препарат снижает портальное давление на 25—35% за счет спазма артериол органов брюшной по- лости. Питуитрин вводят внутривенно в дозе 20 ЕД на 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин. При этом необходим постоянный контроль ЭКГ, так как у больных с атеросклерозом вследствие спазма коронарных сосудов могут возникнуть ишемия и даже инфаркт мио- карда. В сочетании с нитроглицерином риск этого осложнения значи- тельно снижается. Более выраженный клинический эффект может быть достигнут при внутриартериальном введении препарата (для это- го необходима катетеризация верхней брыжеечной артерии). В последние годы для борьбы с профузным кровотечением при- меняют эндоскопическую склеротерапию расширенных вен. Обяза- тельное условие для ее выполнения — хорошая видимость источника кровотечения при эзофагоскопии. После визуализации источника кровотечения в просвет вены через специальную иглу вводят 2—5 мл флебосклерозирующего вещества (тромбовар) и сдавливают вену с помощью надувного баллона. В опытных руках эффективность дан- ного способа остановки кровотечения достигает 90% [Therblanche J., 1989]. Склеротерапия варикозных вен пищевода довольно широко применяется и в плановом порядке при отсутствии кровотечения [Малиновский Н. Н. и др., 1988]. Другим консервативным способом остановки кровотечения из вен пищевода является их эндоваскулярная окклюзия. Манипуляцию выполняют в ангиографическом кабинете под контролем рентгено- телевизионного экрана. Через печень пунктируют воротную вену и продвигают катетер к левой желудочной и коротким венам желудка, последовательно вводя в их просвет специальные синтетические эмболы. Однако методика эта достаточно сложна, требует высокого мастерства ангиографиста и специальной сложной аппаратуры. Эф- фективность методики недостаточно высока. При безуспешности комплексного консервативного лечения или реальной угрозе возобновления кровотечения после его временной остановки показано срочное хирургическое вмешательство. В этих условиях обычно выполняют операции, направленные на разобщение портокавальных анастомозов в области пищеводно-желудочного со- единения. Наиболее часто используют чрезжелудочное прошивание 117
расширенных вен пищевода и кардии. Рецидивы кровотечения при данном способе (у больных циррозом печени) достигают 30—40%. В последние годы за рубежом широко распространена методика чрез желудочного прошивания пищеводно-абдоминального отдела ме- ханическим швом с помощью сшивающих аппаратов типа КЦ и СПТУ. Данная методика менее травматична и сопровождается зна- чительно меньшей частотой рецидивов кровотечения. Однако она не применяется при кровотечении из варикозно-расширенных вен кардиального отдела желудка. Вне периода кровотечения при удовлетворительном состоянии пациента, отсутствии грубых нарушений функционального состояния печени и других жизненно важных органов выполняют один из вариантов прямого портокавального анастомоза либо спленореналь- ный анастомоз. У больных с подпеченочной формой синдрома портальной ги- пертензии можно выполнять оба типа операции, в то время как при внутрипеченочном блоке нередко отдают предпочтение селек- тивному дистальному спленоренальному анастомозу. Летальность после обоих типов операций примерно одинакова (около 8—10%), 5-летняя выживаемость около 50% [Hirner А:, Karavias Т., 1989], причем как непосредственные, так и отдаленные результаты значительно хуже у больных с внутрипеченочной формой синдрома по сравнению с результатами у пациентов, оперированных по поводу подпеченочной формы портальной гипертензии. Хирургическое лечение надпеченочной портальной гипертензии, обусловленной синдромом Бадда—Киари, представляет весьма слож- ную задачу. Лишь у немногих больных удается выполнить ради- кальное вмешательство — рассечение внутрисосудистых мембран, обходное кавопредсердное шунтирование. Прогноз при внутрипеченочной, надпеченочной и смешанной формах портальной гипертензии малоутешителен. Лекарственное и оперативное лечение имеет временный эффект, хотя иногда довольно длительный. Обычно больные умирают вследствие усугубления сим- птомов заболевания печени и его осложнений. Благоприятнее про- гноз при подпеченочной форме синдрома. После своевременно про- веденной операции — наложения сосудистых венозных анастомозов (в той или иной модификации) некоторые больные возвращаются к трудовой деятельности. илактика портальной гипертензии заключается в предуп- реждении и своевременном лечении заболеваний, провоцирующих развитие данного синдрома. 3.5. АСЦИТ Асцит — скопление жидкости в брюшной полости — чаще всего является осложнением заболеваний печени — цирроза с портальной гипертензией. Он возникает внезапно или развивается постепенно, в течение нескольких месяцев, сопровождаясь метеоризмом, увели- чением живота. 118
Выявление большого количества свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л) не вызывает трудностей и производится обыч- ными клиническими методами. При перкуссии у больных с асцитом обнаруживается тупость над боковыми областями живота, а посре- дине — тимпанит. Перемещение больного на левый бок сопровож- дается смещением тупого звука книзу, и он определяется над левой половиной брюшной полости, а в области правого фланга выявляется тимпанический звук. При наличии осумкованной жидкости, обус- ловленной слипчивым перитонитом туберкулезной этиологии или кисты яичника, участок живота, над которым определяется тимпа- нит, не изменяется при перемене положения тела больного. Для выявления небольших количеств жидкости врач производит перкуссию в положении больного стоя: при асците определяется тупой или притупленный звук в нижних отделах живота, исчеза- ющий при переходе больного в горизонтальное положение. С этой же целью используется специальный прием выявления флюктуации жидкости: врач правой рукой наносит отрывочные щелчки по по- верхности живота, а ладонь его левой руки ощущает волну, пере- дающуюся на противоположную стенку живота. Небольшие количества жидкости в брюшной полости хорошо определяются с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ). В последнее десятилетие считается обязательным исследование асцитической жидкости при впервые возникшем асците. Исследуется число лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, количество белка. Производится бактериологический и цитологический анализ. Изред- ка для более точного определения количества асцитической жидкости внутриперитонеально вводят 5 мл 5% раствора бромсульфалеина. В извлеченной через 2 ч асцитической жидкости определяют кон- центрацию бромсульфалеина и рассчитывают весь объем асцитиче- ской жидкости. При большом количестве асцитической жидкости могут появ- ляться пупочная и паховая грыжи, варикозное расширение вен голени, геморроидальных вен, смещение диафрагмы вверх, смещение сердца и повышение давления в яремной вене. Механическими факторами объясняются также часто встречающиеся у больных с асцитом диафрагмальная грыжа и пищеводный рефлюкс, способст- вующие развитию эрозии и кровотечений из вен пищевода. На растянутой брюшной стенке обычно обнаруживаются венозные кол- латерали. Вследствие сдавления нижней полой вены асцитической жидкостью, а также в связи с гипоальбуминемией может развиться отек нижележащих частей тела. Плевральный выпот, обнаруживаемый обычно на правой стороне, имеется у 10% больных асцитом, страдающих циррозом печени. Одним из основных механизмов образования плеврального выпота является движение перитонеальной жидкости в плевральную полость через диафрагмальные лимфатические сосуды; определенную роль в этом процессе могут играть приобретенные дефекты диафрагмы и повышенное портальное давление. Поэтому нецелесообразно про- 119
изводить плевральную пункцию у больных циррозом при отсутствии дыхательной недостаточности, Ликвидация или уменьшение коли- чества асцитической жидкости приводят к исчезновению плевраль- ного выпота. Патогенез асцита. Асцитическая жидкость представляет собой как бы ультрафильтрат плазмы; ее компоненты находятся в дина- мическом равновесии с составляющими плазмы. В течение часа с плазмой обменивается 40—80% асцитической жидкости, а меченый альбумин попадает в асцитическую жидкость через 30 мин после внутривенного введения. Альбумин, введенный в брюшную полость, обнаруживается в плазме еще быстрее. Патогенез асцита сложен и зависит от портальной гипертензии, гормонального и нейрогуморального факторов, обусловленных ге- модинамическими сдвигами и нарушением водно-электролитного равновесия. Портальная гипертензия и связанный с ней застой крови в воротной вене — факторы, предрасполагающие к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внут- рипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транс- судацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов в пространстве Диссе. Внутрипеченочный блок оттока приводит у больных циррозом разованию. По данным патологоа- натомических и клинических наблюдений, при циррозах печени значительно увеличивается число подкапсульных, внутрипеченоч- ных и отводящих лимфатических сосудов, их стенка истончена, просвет переполнен лимфой. Скорость истечения лимфы из грудного протока увеличивается в несколько раз. Отток лимфы от печени достигает 15—20 л/сут и более при норме 8—9 л. Усиленное фун- кционирование лимфатической системы способствует разгрузке ве- нозной сети, но в дальнейшем развивается динамическая недоста- ращения, приводящая к пропотеванию жидкости с поверхности печени в брюшную полость. Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения син- теза белков, нарушения их усвоения, а также потери белков при удалении асцитической жидкости, наряду с повышенным лимфо- образованием и увеличением объема интерстициальной жидкости способствует снижению онкотического давления. Следствием этих гидростатических и гипоонкотических нарушений являются про- потевание интерстициальной жидкости в полость брюшины и фор- мирование асцита. Накопление асцитической жидкости приводит к снижению эф- фективного, т. е. участвующего в циркуляции, объема плазмы, так как значительная ее часть депонирована в сосудах брюшной полости. Уменьшение эффективного объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек. Ренин в свою очередь усиливает образование ангиотензина I из синтезируемого печенью ангиотензиногена. Ангиотензин I пре- вращается в ангиотензин II. Ангиотензин II не только снижает 120
гломерулярную фильтрацию и почечный кровоток, но и повышает секрецию антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Развитию вторичного гиперальдостеронизма способствует умень- шение инактивации гормона в гепатоцитах вследствие снижения печеночного кровотока и уменьшения метаболического клиренса альдостерона. Под влиянием альдостерона у больных циррозом пе- чени увеличиваются реабсорбция натрия и экскреция калия в ди- стальных отделах почечных канальцев и возрастает реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев со снижением толерантности к водной нагрузке. Повышенная потеря калия и водорода на фоне гиперальдосте- ронизма приводит к снижению калия, магния в сыворотке крови и метаболическому алкалозу. Несмотря на снижение экскреции натрия с мочой, у большинства больных развивается гипонатриемия, так как большая часть натрия переходит в интерстициальную и асци- тическую жидкость. Таким образом, согласно рассмотренной теории, вследствие ге- модинамических нарушений — «недостаточного наполнения» цент- рального венозного и артериального русла — возникает активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вторичная задержка почками ионов натрия способствует накоплению в организме воды. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что у большинства больных циррозом печени, не получавших гипонат- риевой диеты и мочегонных средств, активирующих продукцию альдостерона, не обнаруживается стимуляции ренин-ангиотензин- альдостероновой системы. Эти данные позволили предположить, что в начальной стадии имеются задержка натрия почками и увеличение объема плазмы, так называемая теория сверхпритока. Избыток жид- кости в связи с портальной гипертензией и увеличением коллоид- но-осмотического давления плазмы выделяется в брюшную полость и приводит к снижению эффективного объема плазмы со вторичной реакцией печеночных канальцев [Epstein М., 1983]. Следует отметить, что обе теории не в состоянии полно и точно объяснить механизм задержки воды и натрия почками при циррозе. Поэтому предложена третья гипотеза, согласно которой задержке воды и натрия способствует вазодилатация периферических артерий [Schrier R. W. et al., 1988]. Дифференциальная диагностика. Прежде всего следует убедить- ся, что увеличение живота обусловлено асцитом. За асцит можно принять увеличение живота при ожирении, кистах яичника и бры- жейки, беременности. Отличить эти состояния от асцита помогают перкуссия живота в горизонтальном и вертикальном положении больного, определение флюктуации жидкости, УЗИ и КТ. Заболевания, которые проявляются исключительно илн преиму- щественно асцитом, можно разделить на 4 группы: 1) болезни печени и ее сосудов: циррозы, рак, болезнь Бадда—Киари, веноокклюзионная болезнь; 2) болезни брюшины: туберку- лезный перитонит, перитониты другой этиологии; 3) болезни 121
сердца: констриктивный перикардит, застойная сердечная недоста- точность; 4) другие болезни: опухоли и кисты яичников (син- дром Мейгса), кисты поджелудочной железы, болезнь Уиппла, сар- коидоз, микседема. Самыми частыми причинами асцита являются циррозы печени, метастазы злокачественных опухолей в брюшину и в печень, реже — туберкулез брюшины. Редкая причина асцита — тромбоз печеночных вен, иногда сочетающийся со стенозом или даже окклюзией нижней полой вены. В этих случаях развиваются также кава-кавальные анастомозы. Наряду с распространенными современными методами диагностики заболеваний печени для уточнения причины асцита используется лапароскопия с биопсией печени или брюшины. Исследование асцитической жидкости. Неинфици- рованная асцитическая жидкость при циррозе печени является сте- рильным транссудатом с относительной плотностью ниже 1015, низ- ким содержанием белка (менее 20—30 г/л). Число лейкоцитов составляет меньше 0,25*109/л, из них около 15% — нейтрофилы. Обязательно бактериологическое и цитологическое исследование ас- цитической жидкости. Важным показанием для исследования перитонеальной жидкости служит появление признаков спонтанного бактериального перито- нита: болей, лихорадки, напряжения мышц живота, ослабления кишечных шумов. В этих случаях число лейкоцитов превышает 0,5*109/л, исследование культуры бактерий позволяет подобрать целесообразную антибактериальную терапию. Перитонеальная асцитическая жидкость типа экссудата на- блюдается при раке, туберкулезе, панкреатите и микседеме. Туберкулезный асцит-перитонит характеризуется высоким со- держанием белка и лимфоцитозом в перитонеальной жидкости. При лапароскопии выявляются интенсивные фибринозные наложения в сочетании со специфическими грануляциями на поверхности брю- шины. При раковом асците наряду с большим количеством белка в перитонеальной жидкости отмечается лейкоцитоз (более 0,3*109/л), а при биохимическом исследовании — высокая активность лактат- дегидрогеназы. При геморрагическом асците число эритроцитов в асцитической жидкости превышает 1,3*1012/л. Геморрагическая жидкость чаще всего указывает на опухоль печени (часто цирроз-рак), туберкулез, панкреатит, тромбоз пече- ночных вен. Может также быть травматический асцит. В редких случаях, у 2—3% больных, по данным А. С. Логинова, Ю. Е. Блока (1987), он возможен у больных циррозом печени. Геморрагический асцит у таких больных свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, указывая на возможность развития энцефалопатии и гепатореналь- ного синдрома. Хилезный асцит, при котором в перионеальной жидкости в боль- шом количестве содержатся хиломикроны и нейтральный жир, не- обходимо отграничить от псевдохилезного. Последний имеет мутный 122
характер за счет обломков клеток. Хилезный асцит наблюдается при мезотелиоме, метастатическом раке, туберкулезе брюшины, циррозе печени, болезни Уиппла и болезни альца-цепей (БТЦ-«- опухолевое лимфопролиферативное заболевание, абдоминальная форма). Хилезный асцит, сочетающийся с хилезным плевритом, выявляется при лимфоангиолейомиоматозе. Для постановки досто- верного диагноза необходима лимфангиография. Из хирургических методов лечения резистентного к медикамен- тозному лечению асцита наиболее эффективными являются нало- жение лимфовенозного анастомоза на шее между грудным лимфа- тическим протоком и внутренней яремной веной, а также перито- неоюгулярное шунтирование. Первая операция показана при нали- чии градиента давления в грудном лимфатическом протоке и яремной вене. При отсутствии прессорного градиента или технической не- возможности выполнения лимфовенозного анастомоза применяют перитонеоюгулярное шунтирование по методике, разработанной Le- Veen. Операция заключается в подкожной имплантации специаль- ного клапана, соединяющего с помощью пластмассовых трубок брюшную полость и внутреннюю яремную вену. Этот клапан за счет градиента давления обеспечивает дозированное поступление асцитической жидкости в венозное русло, не допуская ретроградного тока крови в брюшную полость. Операция является технически относительно простой, малотравматичной и достаточно эффективной в лечении асцита при различных формах портальной гипертензии. 3.6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСНОВНЫХ ГЕПАТОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ Заканчивая изложение общедиагностических вопросов, необхо- димо кратко остановиться на практическом использовании основных гепатологических синдромов. Наряду со своим прямым диагности- ческим значением они важны также в выборе лечения и установ- лении прогноза. При обследовании каждого больного, страдающего заболеванием печени, наряду с нозологическим и этиологическим диагнозом не- обходимо установить: 1) активность патологического процесса в печени; 2) степень и характер печеночной недостаточности; 3) вы- раженность и характер портальной гипертензии; 4) наличие или отсутствие холестаза. Активность па то л о ги ч е с к ого процесса (АПП) в печени связана в основном с темпами иммуновоспалительного про- цесса или токсического повреждения органа. АПП присуща в первую очередь острым гепатитам и хроническим активным прогрессирую- щим заболеваниям печени — хроническому активному гепатиту и циррозу печени. К общеклиническим признакам высокой АПП от- носят ухудшение общего состояния, желтуху, лихорадку (чаще суб- фебрильная), поражение серозных оболочек (псригепатит, пери- спленит, плеврит, перикардит) и лимфатических узлов. Нередко отмечается увеличение размеров печени, селезенки, а также появ- 123
ление или усиление яркости сосудистых звездочек—телеангиэктазий кожи, появление или усиление признаков портальной гипертензии, холестаза и печеночной недостаточности. Главные функциональные характеристики АПП в печени —- патологические сдвиги со стороны индикаторов цитолитического, мезенхимально-воспалительного и (реже) холестатического синдромов. Легкие формы АПП чаще про- текают лишь с признаками цитолиза. При более выраженных формах появляется мезенхимально-воспалительный синдром и, наконец, при наиболее высокой активности может возникать холестатический син- дром. Степень АПП при хронических заболеваниях печени корре- лирует с выраженностью гепатодепрессивного синдрома. К основным морфологическим признакам АПП относятся некрозы и клеточные инфильтраты, чаще состоящие из лимфоидных, реже — из плазмоцитарных и нейтрофильных клеточных элементов. Некро- зы и инфильтраты локализуются преимущественно в печеночной дольке и портальных трактах. Отсутствие изменений функциональных проб печени, а также некрозов и воспалительных инфильтратов при морфологических исследованиях этого органа в большинстве случаев позволяет иск- лючать острые процессы и обострения хронических заболеваний печени. Печеночная недостаточность подразделяется на малую и большую. Для малой характерно снижение индикаторов гепато- депрессии. В отличие от малой при большой печеночной недоста- точности выявляются энцефалопатия и нередко геморрагический синдром, определяется значительное снижение индикаторов гепато- дспрессии. В клинической практике чаще приходится встречаться с малой печеночной недостаточностью. При ее оценке врач ориен- тируется на: 1) размеры печени (прогностически особенно тревожны признаки значительного ее уменьшения — до 1100—1000 г); 2) сте- пень снижения индикаторов гепатодепрессии средней чувствитель- ности (снижение более чем на 40% расценивается как тяжелый прогностический признак). Производится активный поиск начальных проявлений энцефа- лопатии и геморрагического синдрома, которые могут свидетельст- вовать о надвигающейся большой печеночной недостаточности. На- стороженность врача в отношении большой печеночной недостаточ- ности оправдана огромной опасностью для больного, связанной с этим состоянием. Портальная гипертензия (ПГ) —- повышение давления в системе воротной вены. Различают три вида портальной гипер- тензии. Надпеченочная форма портальной гипертензии встречается у 2—5% больных, внутрипеченочная — у 80—87%, подпеченоч- ная — у 10—12%. Все чаще выявляются смешанные формы пор- тальной гипертензии. Наиболее частая форма ПГ — внутрипече- ночная — в основном развивается у больных циррозом печени. В клинической практике врач обычно сталкивается с такими при- знаками портальной гипертензии, как варикозное расширение вен пищевода и желудка (выявляемое либо эндоскопическим, либо рент- 124
Таблица 6. Диагностическая ценность различных методов исследования при заболеваниях печени Заболевание или синдром Методы обще кли- нические функциональные инструментальные эффек- тивность наиболее важны сцинти- графия печени пункция печени лапаро- скопия УЗИ ретро- градная холангио- графия Большая печеночная недостаточ- ность -г + 4-4-4- Индикаторы гепатодепрессии и пунктирование 4- — — 4- — Холестатическая желтуха 4- 4- 4- Индикаторы холестаза и ци- толиза 4- — 4- 4- -4- -4~ 4- 4- + Острый вирусный гепатит А, В, С, D, Е 4- 4~ 4-4-4- Маркеры вирусов гепатита — 4- 4- 4- 4- — Острый алкогольный гепатит 4- 4- 4- 4- ГГТФ, холестерин, мочевая кислота 4- 4- 4-4-4- 4-4-4- 4- —— Острый лекарственный гепатит 4- + 4- 4- Индикаторы цитолиза, тимо- ловая проба, ЩФ 4- 4- + 4- 4- — Ферментопатическне гипербили- рубинемии + + 4-4-4- Фракции билирубина, проба с голоданием — 4- — 4- — Хронический активный гепатит + 4- 4- 4- АсАТ, гамма-глобулин 4- 4- 4-4-4- +' 4- 4- 4- _н- Цирроз печени 4- 4- + 4- Сулемовая проба, гамма-гло- булин, ХЭ + 4- 4-4-4- 4-4-4- 4- — Доброкачественная опухоль печени 4- 4- АсАТ, ГГТФ, ГлДГ, ЩФ; АФП 4- 4- 4- 4- 4- 4- — Злокачественная опухоль печени ’4* Ч” 4- 4- То же 4-4-4- 4- 4- 14-4 — Си
генологическим методом), отчасти спленомегалия (выявляемая с помощью пальпации, УЗИ, радионуклидной сцинтиграфии и цели- акографии). Реже наблюдается асцит. Пальпация и перкуссия ма- лонадежны для выявления небольшого скопления жидкости в брюш- ной полости. В таких случаях целесообразно проводить УЗИ и КТ. Наличие или отсутствие портальной гипертензии играет важную роль в дифференциации хронических гепатитов и циррозов печени. При варикозном расширении вен пищевода и желудка могут возникать пищеводно-желудочные кровотечения. Для уточнения ди- агноза необходимо ангиографическое исследование — целиакогра- фия, венокавография и др. Холестатический синдром (ХС) развивается в результа- те нарушения секреции и циркуляции желчи. Он проявляется кожным зудом и у большинства больных желтухой. При ХС регистрируются патологические результаты исследования щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ), 5-нуклсотидазы, холе- глицина и конъюгированного билирубина сыворотки крови. Внутрипеченочные формы ХС связаны в основном с острыми гепатитами либо с выраженными обострениями хронических гепа- титов, включая циррозы печени. Подпеченочные формы ХС чаще обусловлены наличием камней или опухолей крупных внепеченоч- ных желчных протоков. Перед врачом, обследующим больного с ХС, обычно возникают две диагностические задачи. При сравни- тельно невысокой и особенно отсутствии конъюгированной гипер- билирубинемии нередко появляются необоснованные сомнения в наличии холестаза, хотя кожный зуд и повышение активности ЩФ, ГГТФ фактически не дают оснований для сомнений. Вторая задача заключена в разделении внутрипеченочного и подпеченочного холестаза. Клинико-функциональные характеристи- ки не позволяют выделить эти разновидности холестаза. Для этой цели необходимо использовать инструментальные методы исследо- вания, прежде всего УЗИ и ретроградную холангиографию. С каждым годом обследование больного, страдающею заболева- ниями гепатобилиарной системы, становится все более сложным, но одновременно и более эффективным. Суммарные данные о диагно- стических возможностях различных методов исследования при рас- пространенных заболеваниях печени изложены в табл. 6. Глава 4. ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ Пигментные гепатозы (фсрментопатичсскис гипербилирубине- мии, доброкачественные гипербилирубинемии) — заболевания, обус- ловленные наследственным нарушением обмена билирубина, про- являющиеся хронической или перемежающейся желтухой без вы- раженного изменения структуры и функции печени и явных при- знаков повышенного гемолиза и холестаза. По характеру гипербилирубинемии выделяют пигментные гепа- тозы с непрямой (нсконъюгированной) и прямой (конъюгированной) 126
гипербилирубинемией. К пигментным гспатозам с непрямой гипер- билирубинемией относятся синдромы Жильбера, Криглера—Найяра. Прямая гипербилирубинемия наблюдается при синдромах Дабина— Джонсона и Ротора. Синдром Жильбера описан в начале века [Gilbert A., Lereboullet Р., 1901 ]. Авторы наблюдали у молодых людей перемежающуюся желтуху без признаков гемолиза, закупор- ки желчных путей и поражения печени, обозначив ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха». В дальнейшем это на- рушение пигментного обмена с повышением содержания непрямого билирубина было описано под различными названиями — «семейная негемолитическая желтуха», «конституциональная дисфункция пе- чени», «доброкачественная гипербилирубинемия», «функциональная гипербилирубинемия», «ретенционные желтухи». Подчеркивая «пе- ченочный» генез гипербилирубинемий, ряд авторов предложили обозначить их как «хронический доброкачественный пигментный гепатоз», хотя нередко продолжают использовать термин «фермен- топатическая гипербилирубинемия». В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитиче- ская желтуха с повышенным содержанием несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера—Найяра. При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет у ряда лиц как единственное постге- патитное осложнение была отмечена гипербилирубинемия с непря- мой реакцией Ван ден Берга. В европейских странах термин «пост- гепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую прак- тику. Американские авторы отнеслись скептически к определению «постгепатитная гипербилирубинемия», считая ее конституциональ- ной формой, обусловленной генетическим дефектом, проявляющимся только после вирусного гепатита. В настоящее время постгепатитная гипербилирубинемия рассматривается как синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного острого вирусного гепатита. В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson, Sprinz, Nelson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высо- ким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией Ван ден Берга. При лапароскопии обнаруживается зеленовато-коричневая ок- раска печени при нормальном желчном пузыре. Гистологическое исс- ледование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозерни- стого коричневого пигмента. По своим физическим свойствам и гисто- химическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину. Кроме того, в 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении со- держания билирубина в сыворотке с прямой реакцией Ван ден Берга логической картиной печени. Подобное состо- и нормальной морд яние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина—Джонсона. 127
Следовательно, термин «пигментный гепатоз» стал собиратель- ным понятием, включающим различные нарушения выделения би- лирубина. Мы используем этот термин для обозначения данной группы желтух в связи с тем, что он отражает основную морфо- логическую особенность болезни. Морфологическая характеристика. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме. Каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет. При исследовании пунктатов у 70 больных с разными формами гипербилирубинемии (у 3 пункция проводилась повторно) мы не выявили грубых мор4 мга' логических изменений. При синдроме Жильбера часто наблюдалось довольно значитель- ное накопление мелкого золотистого и желтовато-коричневого пиг- мента — липофусцина в печеночных клетках по ходу желчных капилляров. Пигмент концентрировался главным образом в центре долек и был обнаружен у 64 из 70 больных с разными формами пигментных гепатозов. В норме у молодых людей количество ли- пофусцина в печеночных клетках, по данным пункционной биопсии, сравнительно невелико. Для синдрома Дабина—Джонсона харак- терно накопление в центре долек грубых зерен темно-коричневого пигмента. При всех формах гипербилирубинемии пигмент имеет свойства хромолипоидов—липофусцинов. Усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации метал- лофлавопротеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши дан- ные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофус- цина. Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Отмечено, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пиг- мента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой. Электронно-микроскопическое исследование выявило в некото- рых клетках изменения в виде разрежения цитоплазмы; она вы- глядит оптически прозрачной с большим количеством крупных ва- куолей диаметром до 1,5—2 мкм. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с об- разованием се тросом или глыбок плотного вещества типа липофус- цина. Эндоплазматическая сеть представлена везикулярными фраг- ментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами. Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречаются отложения плотного глыбчатого матери- 128
ала, по-видимому кальциевых солей. На синусоидальном и били- арном полюсе уменьшено количество микроворсинок. Ядро округлой формы, хроматин разрежен, четко контурируется ядрышко. В отличие от хронического гепатита признаков развития соеди- нительной ткани, коллагенизации не выявлено, иногда в простран- стве Диссе отмечалось некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено. Клиническая картина. Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточной активностью ферментов, от- ветственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественно нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина. 4.1. СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА Синдром Жильбера развивается вследствие генетически обуслов- ленного снижения активности глюкуронид трансферазы (fi-глюкуро- нидаза). Дефект активности фермента сопровождается снижением конъюгации и захвата билирубина. Он выявляется у 1—5% насе- ления, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет или всей жизни. Средний возраст наблюдав- шихся нами больных 25 лет. По данным литературы, соотношение мужчин и женщин 10:1. Основное проявление болезни Жильбера — иктеричность и субиктеричность склер, в то время как желтушное окра- шивание кожи отмечается только у некоторых больных. Характерен матово-желтушный оттенок кожи, особенно лица. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышении содержания билирубина в сыворотке крови. Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже выявляются крайне редко. У отдельных больных наблюдаются крапивница, повышенная чув- ствительность к холоду н феномен «гусиной кожи». Желтушность склер и кожи в большинстве случаев впервые выявляются в детском или юношеском возрасте, редко бывает по- стоянной и обычно носит перемежающийся характер, обострение часто провоцируется различными факторами: нервным переутомле- нием или сильным физическим напряжением; у трети больных причиной обострения оказываются инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств. К числу других факторов, усиливающих желтушность, относятся прием алкоголя, простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, голодание. Боль или чувство тяжести в правом подреберье наблю- даются часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечаются в 50% слу- чаев (тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, запоры или поносы, метеоризм). У некоторых больных периоды ухудшения состояния начинаются с гастроинтестинальных кризов или появления диареи. 129
Л ст с н о веге та ти в н ы е расстройства: депрессия, неспо- собность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, сла- бость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощу- щения в области сердца наблюдаются у части больных почти по- стоянно. У 9% больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при медицинском обследовании. Увеличение печени наблюдается у 25 % больных, у боль- шинства из них печень выступает на 1—2 см из-под правого под- реберья по срединно-ключичной линии, в отдельных случаях — на 3—4 см, консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная. У 75% пациентов печень определяется пальпаторно у края реберной дуги или нс пальпируется. Инфекция в желчных путях обнаруживается у 27% больных. Определяется небольшая чувствительность в области желчного пу- зыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение содержания билирубина в порциях желчи В и С и большое коли- чество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 50% больных имбибированные лейкоциты на слизи выявляются одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях обнаруживается лямблиоз. При внутривенной холсцистографии у некоторых больных, страда- ющих гипербилирубинемией 20—25 лет, выявляется множество пиг- ментных конкрементов в желчном пузыре при хорошей сократи- тельной функции последнего. Увеличение гемоглобина до 160 г/л выше числа эрит- роцитов выявлено у 1/з наблюдаемых больных с гипербилирубине- мией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. У 15% больных наблюдается небольшой ретикулоцитоз, у 12% — незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроци- тов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют (увеличение числа микроцитов, появление микросфероцитов, положительная про- ба Кумбса). Продолжительность жизни эритроцитов, меченных 51Сг, у больных гипербилирубинемией была в пределах нормы. Заслужи- вает внимания исследование клиренса меченного 14С билирубина. Функциональные пробы печени. Повышение содер- жания билирубина в сыворотке крови при синдроме Жильбера ха- рактеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче нс изменено. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина нс изме- няются. Только при электрофоретическом исследовании белков сы- воротки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение количества «2~гло- булинов, а у некоторых больных — нерезко выраженная гипергам- маглобулинемия. Самым чувствительным наряду с определением содержания би- лирубина оказалось исследование поглотительной и выделительной функций печени с бенгальской розовой, меченной ш1. По нашим 130
данным, получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме)*. Показатели кровообращения печени существенно не отличались от таковых в контрольной группе. Проба с бромсульфалеином, проведенная у 46 больных с синд- ромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, позволила выявить незначительную задержку выделения у 9 больных, пре- имущественно при постгепатитной форме. Антипириновая проба, проба с нагрузкой галактозой обычно не изменены. Ферменты. Преходящее умеренное повышение активности АлАТ и АсАТ, орнитин-карбамилтрансферазы, ЛДГ-5 у больных с гипербилирубинемией не имеет диагностического значения и не противоречит диагнозу синдрома Жильбера. Вместе с тем изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать транзиторные изменения активности фермента в сыворотке неслучайными. В ткани печени во всех случаях получено снижение активности изофермента ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение активности ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеноч- ной фракции ЛДГ в пунктатс печени одновременно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение нарушений в клеточном метаболизме, ведущем к нару- шению проницаемости мембран гепатоцита. Синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная ги- пербилирубинемия. При раздельном определении билирубина сыво- ротки у большинства больных с постгепатитной гипербилирубине- мией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала не- прямая фракция, но в Vз случаев преобладала прямая фракция. У большинства пациентов содержание билирубина в сыворотке крови нарастало в конце желтушного периода или в период рскон- валесценции. У других оно вновь повышалось через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и становилось нормальным. В связи с этим в ряде случаев был ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. В пунктатах печени больных с постгепатитной гипербилируби- немией выявляются изменения, которые можно связать с перене- сенным ранее гепатитом. Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера (звездчатые рстику- лоэндотелиоциты), в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. Отмечают также коллагенизацию ретикулиновых волокон и легкий псрипортальный фиброз. * Большинство исследователей не выявили грубых изменений поглотительной и выделительной функций печени при синдроме Жильбера. 131
4.2. СИНДРОМ КРИГЛЕРА -НАЙЯРА Это врожденная хроническая негемолитическая желтуха с по- вышением содержания несвязанного билирубина у новорожденных. Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы. Синдром Криглера—Найяра имеет две генетически гетерогенные формы. У больных с первой формой синдрома Криглера—Найяра забо- левание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная, в большинстве случаев ядерная желтуха с повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови в 15—50 раз выше нормы. Гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней или даже часов после рождения и длится всю жизнь, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Фенобар- битал концентрацию билирубина сыворотки крови не уменьшает. Симптомы поражения ЦНС появляются в младенческом возрасте, а в ряде случаев в первые дни после рождения: мышечная гипер- тония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом и физическом развитии. При биохимическом исследовании может быть нерезко повышена активность отдельных ферментов сыворотки крови. Билирубинемия отсутствует. Количество уробилиновых тел в моче и кале очень невелико. Гематологические показатели не изменены. При холеци- стографии отклонений от нормы не выявляется. При второй форме синдрома Криглера—Найяра заболевание пе- редается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой с 5—20-кратным повышением непрямой фракции билирубина сыворотки крови. Желчь окрашена, в кале выявляется значительное количество уробилиногена. Уменьшение концентрации билирубина сыворотки достигается применением фенобарбитала. Вы- сокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только .в очень немногих случаях вызывает поражения ЦНС. 4.3. СИНДРОМ ДАНИНА—ДЖОНСОНА И РОТОРА Заболевания представляют собой наследственные доброкачест- венно текущие конъюгированные гипербилирубинемии. Предпола- гают аутосомно-доминантный тип наследования. Основным звеном патогенеза является нарушение экскреции пигмента из гепатоцитов, приводящее к регургитации билирубина. Синдром Дабина—Джонсона — очень редкое заболе- вание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возра- ста, в некоторых случаях --- с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в пра- вом подреберье вплоть до колик, поносы. Желтуха у наблюдавшихся нами больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда 132
плохое. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам пред- шествовал 2—3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболе- вание десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает на 1—2 см из-под края реберной дуги. Печень больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания би- лирубина, бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фос- фатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовании фракции билиру- бина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина—Джонсона наблюдается билирубинурия. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм гипербилирубинемии по повышению концентрации бромсульфале- ина в крови через 2 ч после начала исследования. С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Общее количество копропорфиринов в моче нормальное или незначительно повышено, 80% составляет изомер 1 типа. Особенностью данного синдроиа ждется необ^чний ньет печени при лапароскопии: от зелено-серого до коричнево-черного. При ги- стологическом исследовании пунктатов обнаруживают значительное количество перибилиарно расположенного темного пигмента, что является характерным признаком синдрома, Описана неодинаковая степень метаболизма и экскреции различных субстратов при синд- роме Дабина—Джонсона. В связи с этим могут наблюдаться паци- енты с нерезко измененными показателями бромсульфалеиновой пробы или положительными данными холецистографии, или незна- чительным количеством пигмента в гепатоцитах. Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме Дабина—Джонсона, однако при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Поэтому при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характер- ные нарушения экскреторной функции при проведении бромсуль- фалеиновой пробы; оральная холецистографии даст положительные результаты. Содержание копропорфиринов в моче повышено, 50— 80% составляет изомер I типа. При исследовании пунктатов печени накопления темного пигмента нс выявляют. В изученных биоптатах многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно' локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Дифференциальная диагностика. О трудностях разграничения пигментных гепатозов с другими заболеваниями печени свидетель- ствует тот факт, что у большинства наблюдаемых нами больных во время первой госпитализации в другие лечебные учреждения был диагностирован хронический гепатит или гемолитическая жел- туха, в ряде случаев предполагался, но был отвергнут в инфекци- онных стационарах острый вирусный гепатит. Из анализа имеюще- 133
гос я материала следовало, что наибольшее число диагностических ошибок было допущено в разграничении синдрома Жильбера с хроническим персистирующим гепатитом. Диагноз синдрома Жильбера основывается на выявлении нерезко выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер и кожных покровов, гипербилирубинемии с повышением пре- имущественно или исключительно непрямой фракции. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено, выраженные признаки гемолиза нехарактерны. Дифференциальный диагноз необходимо проводить в первую оче- редь с гемолитическими желтухами, главным образом наследствен- ным микросфероцитозом. При разграничении их следует принимать во внимание, что первые клинические проявления синдрома Жиль- бера чаще всего появляются в юношеском возрасте, а при гемоли- тической желтухе значительно чаще наблюдаются в детском возрасте (до 10 лет); для наследственного микросфероцитоза характерны спленомегалия и умеренная анемия, обычно не имеющие места при синдроме Жильбера; степень повышения билирубина при синдроме Жильбера обычно ниже, чем при гемолитической желтухе. Важно учитывать следующие признаки последней: снижение ос- мотической резистентности и значительное ускорение продолжи- тельности жизни эритроцитов, изменение их морфологии, ретику- лоцитоз и повышение экскреции уробилиновых тел. В сложных случаях, особенно для разграничения синдрома Жильбера с хрони- ческим персистирующим гепатитом, проводят пункционную биопсию печени. Дифференциальная диагностика при синдроме Криглера—Найяра проводится с двумя типами желтух, наиболее часто встречающимися у новорожденных. Первый тип обусловлен нарушением глюкурони- дизации билирубина. Это физиологическая желтуха новорожденных и желтуха недоношенных детей, при которой желтушное окраши- вание появляется на 2—3-й день жизни, достигает максимума к 4—5-му дню и проходи! в течение 7—10 дней без врачебного вмешательства. В отличие от синдрома Криглера—Найяра I типа уровень повышения билирубина значительно ниже, превышает нор- му в 5—10 раз и не сопровождается симптомами повреждения ЦНС. Преходящая семейная гипербилирубинемия новорожденных (синд- ром Люси—Дрисколла) связана с наличием ингибиторов конъюгации билирубина материнского происхождения в сыворотке крови ребенка. Желтуха может быть чрезвычайно интенсивной, ядерного характера и приводить к смерти. При благоприятном течении выздоровление наступает через 1—2 мес. У ряда больных фактор, тормозящий конъюгацию билирубина, содержится в молоке матери. Длительность этой формы желтухи 1—2 мес, гипербилирубинемия достигает зна- чительной степени и исчезает по прекращении кормления. При желтухах этого типа вопросы диагностики решаются на основании оценки тяжести течения и длительности желтухи. Второй тип желтухи, с которым разграничивают синдром Криг- лера—-Найяра, представляют желтухи новорожденных, об у ело вл ен- 134
Рис. 8. Синдром Дабина—Джонсона (наблюдение Т. Н. Дрозд). Структура печени не нарушена. Крупнозернистый липофусцин в гепатоцитах пре- имущественно центральных отделов долек. Окраска гематоксилином и эозином, х 250. ные усиленным гемолизом различного генеза — изоиммунизацией матери вследствие несовместимости групп крови матери и ребенка, наследственным микросфероцитозом, недостаточной активностью ферментов эритроцитов и т. д. Дифференциальная диагностика про- водится на основании выявления признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз, укорочение продолжительности жизни эритроцитов и др.) наряду с признаками названных заболеваний (несовместимость групп крови матери и ребенка, изменение мор- фологии и активности ферментов эритроцитов). Диагноз синдрома Дабина—Джонсона основывается на выявлении следующих патогномоничных симптомов и лабораторных данных: хроническая или интермиттирующая желтуха, обусловленная пре- имущественным повышением содержания связанного (прямого) би- лирубина в сыворотке крови, позднее повторное повышение содер- жания бромсульфалеина (бромсульфалеиновая проба) при неизме- ненных или малоизмененных других функциональных пробах пе- чени. Критериями достоверного диагноза являются данные пункци- онной биопсии печени, выявляющие при синдроме Дабина—Джон- сона отложение крупнозернистого меланин подобного пигмента тем- но-коричневого цвета (рис. 8). Дифференциальная диагностика про- водится с хроническим гепатитом, особенно с холестатическим ком- понентом, первичным билиарным циррозом. Вопросы дифференци- ального диагноза решаются с помощью лапароскопии и пункционной биопсии печени. 135
Диагноз синдром Ротора ставят при наличии хронической или интермиттирующей желтухи, обусловленной преимущественным по- вышением количества связанного билирубина в сыворотке крови при незначительном и непостоянном нарушении функции печени, не связанном с обменом билирубина, нормальных показателях ги- стологической картины печени при пункционной биопсии. Диффе- ренциальный диагноз — см. синдром Дабина—Джонсона. Дифференциально-диагностические признаки различных форм пигментных гепатозов приведены в табл. 7. Прогноз. Прогноз при I типе синдрома Криглера—Найяра плохой. Большинство больных умирают в младенческом или детском возрасте вследствие ядерной желтухи или интеркуррентных заболеваний. При II типе синдрома больные достигают зрелого возраста, невро- логические нарушения не выражены. Прогноз при синдромах Жиль бера, Дабина—Джонсона, Ротора благоприятный. Из 70 наблюдае- мых нами больных давность заболевания до 10 лет у 30 человек, от 15 до 20 лет — у 27, более 20 лет — у 13 человек. В литературе описаны больные доброкачественной гипербилирубинемией в возра- сте 70—80 лет, которые наблюдались с этим диагнозом несколько десятков лет. Из 43 больных, наблюдавшихся нами диспансерно в течение 5—15 лет и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений. У остальных пациентов обострения возникали через 1 — 10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические на- грузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность. Лечение. Режим у больных доброкачественной гипербилируби- немией должен быть облегченным. Запрещается работа со значи- тельной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию. Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих забо- леваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом со- блюдении режима питания в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета (стол. № 5). Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1—2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются жел- чегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и ко- роткие курсы антибиотиков широкого спектра действия. При выяв- лении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект даст санация миндалин. В последние годы доказана способность многих лекарств инду- цировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фе- нобарбитал и зиксорин. В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. В период обострении синдрома 136
Таблица 7. Дифференциальные признаки гипербилирубинемий Показатель Гипербилирубинемия Жильбера Криглера—Найяра постгепатитная Даб ина —Джонс она Ротора Начало заболевания В подростковом и мо- лодом возрасте В период новорож- денное™ В любом возрасте В подростковом и молодом возрасте В детском и подростко- вом возрасте Окраска кожных покровов Легкая желтушность Интенсивная жел- тушность Легкая желтуш- ность Умеренная желтушность Боли в области печени Билирубин сыворотки: Редко Редко Часто ноющие Часто коликообразные прямой — -— 4- — 4- непрямой 4- 4- + Билирубинурия — — 4- Бромсульфалеиновая проба Норма Норма Норма или замед- ленный клиренс Позднее повыше- ние содержания конъюгированной краски в крови (че- рез 90 мин) Повышенная задержка краски в крови через 45 мин Холецисто£рафия оральная Нормальная Нормальная Нормальная Отрицательная Нормальная Морфологические данные Норма или жировая дистрофия различной степе н и, от лож е ние пигмента Норма или незна- чительная жировая дистрофия Остаточные воспа- лительные измене- ния Наличие темно-ко- ричневого пигмен- та Норма
Жильбера* и синдрома Криглера—Найяра II типа рекомендуется назначение фенобарбитала или зиксорина в дозе 30—180 мг/сут в течение 2—4 нед. Больным с синдромом Криглера—Найяра I типа рекомендуются терапия с использованием ламп дневного света, сол- нечного света, вливания растворов альбуминов, обменные гемотран- сфузии. Лечение синдромов Дабина—Джонсона и Ротора не разра- ботано. Специальное курортное лечение пигментных гепатозов не показано, тепловые процедуры на область печени вредны. Глава 5. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Острый вирусный гепатит — острое воспалительное заболевание печени вирусной этиологии с поражением собственно дольки и портальных трактов. Все формы могут протекать в виде бессимп- томных, безжелтушных и желтушных форм. В большинстве случаев процесс заканчивается благоприятно, но иногда развиваются хро- нический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Очень малая доля (молниеносные или фульминантные формы) уже на стадии острого гепатита может заканчиваться летально. Выделено несколько этиологических разновидностей острого вирусного гепа- тита: более легко текущий — острый вирусный гепатит А, в целом более тяжело текущий, с нередкой хронизацией процесса острый вирусный гепатит В и занимающий как бы промежуточное место по тяжести — острый вирусный гепатит С, отличающийся особенно частой хронизацией процесса. Острый вирусный гепатит Е близок по клинико-эпидемиологическим характеристикам к острому вирус- ному гепатиту А. К ним примыкает острый вирусный гепатит D (дельта), обычно проявляющий себя во взаимодействии с HBV. Циклические желтухи, протекавшие без выраженных болей, из- вестны со времен Гиппократа. По мере увеличения плотности на- селения и урбанизации заболевания вирусным гепатитом с конца XVII в. участились. Дальнейшему учащению случаев вирусного гепатита во второй половине XIX в. способствовало появление шпри- ца Праваца, повлекшее за собой широкое распространение подкож- ных и внутримышечных инъекций, а также все увеличивающееся введение различных вакцин. Уже в первой половине XIX в. поя- вились высказывания об инфекционной природе подобных желтух [МудровМ. Я., 1820]. Выдающийся немецкий морф лог Г. Вирхов (1865) обнаружил на вскрытии умершего от желтухи умеренное расширение общего желчного протока с наличием слизистой пробки в его терминальном отделе. Это наблюдение в настоящее время очень трудно правильно оценить. Тогда же оно рассматривалось как прямое объяснение патогенеза «желтух». Слизистая пробка, которую тщетно искали у * Большинство гепатологов при синдроме Жильбера медикаментозное лечение (фенобарбитал и зиксорин) не применяют. 138
подобных больных многие последующие исследователи, послужила основанием к введению термина «катаральная желтуха». Великолепное описание случая желтухи, по-видимому, острого вирусного гепатита А, оставил С. П. Боткин (1888), который также подчеркивал возможность инфекционной природы заболевания. В 1885 г. Lurmann, Jchn описали две эпидемии желтухи в Гер- мании, последовавшие за прививкой оспы, причем из 2010 привитых заболел 341 человек. Эпидемия была вызвана одинаковой серией оспенной гуманизированное™ лимфы, полученной от внешне здо- ровых детей. На современников статьи большого впечатления не произвели. Американские исследователи Findlay и McCollum (1937—1938) предположили вирусную природу желтух после вакцинации против желтой лихорадки. Доказать вирусное происхождение желтух, возникших после при- вивок против лихорадки паппатачи, удалось Н. Г. Сергиеву, Е. М. Тарееву и др. (1940). Статью, опубликованную в «Терапев- тическом архиве», они назвали «Вирусная желтуха». В период второй мировой войны в войсках обеих воюющих сторон наблюдалось много случаев инфекционной желтухи. Учащение заболеваемости в период войны привлекло пристальное внимание специалистов к этой проблеме. Д. Д. Лохов (1947) про- анализировал 60 случаев острой желтой атрофии печени у детей и пришел к выводу, что цирроз печени у детей является инфекционным заболеванием и развивается исключительно как «следствие процес- сов, тождественных с острым гепатитом (катаральной желтухой) и острой желтой атрофией». К аналогичным выводам пришел и М. А. Скворцов (1945). По сути эти морфологи впервые совершенно четко показали связь между острым вирусным гепатитом и циррозом печени. Начиная с 1948 г. Е. М. Тареев многократно приводил факты в пользу вирусного происхождения большинства циррозов печени. В начале 60-х годов он развил учение о неразрывной связи острого вирусного гепатита с вирусным циррозом и гепатоцеллюлярным раком. Последующие иммуновирусологические исследования полно- стью подтвердили концепцию Е. М. Тареева. К началу 50-х годов D. Neefe (1949) выделил две формы вирус- ного гепатита в зависимости от пути заражения — парентеральную и пероральную. В 1963—1965 гг. был обнаружен австралийский антиген (поверхностный антиген гепатита В) [Blumberg В. el al., 1965]. Этим было положено начало расшифровки структуры вируса гепатита В. В последующем были открыты HBcAg, HBeAg и антитела к ним, а также ДНК-полимераза и DNA HBV. В 1974—1975 гг. созданы тест-системы, позволяющие обнаружить возбудителя гепатита А. Стало ясно, что часть заболеваний острым вирусным гепатитом не имеет отношения ни к острому гепатиту А, ни к острому гепатиту В. Эти случаи стали обозначать как острый вирусный гепатит ни А ни В. В 1989 г. была создана тест-система для обнаружения антител 139
к вирусу гепатита С (анти-HCV). В 1977 г. выделен возбудитель гепатита D [Rizzetto М. et al., 1986 j. В 1990 г. возбудитель эпидемического (эндемического) гепатита ни А ни В энтерального пути заражения обозначен как возбудитель гепатита Е [Khuroo М., 1990J. Особенности течения вирусных гепатитов описаны S. Krugman (1979). За год в США летальность от острых вирусных гепатитов составила 200 человек, за этот же год 3900 человек умерли от вирусного цирроза печени и 800 человек — от вирусзависимой карциномы. Итак, 200 человек умерли на острой стадии заболевания и 4700 — от различных отдаленных последствий вирусной инфекции гепатита В. Эти данные показывают, что умершие в острой стадии болезни составляют лишь /20 от числа умерших в стадии хрони- ческой вирусной болезни печени. В 1987 г. в журнале J.A.M.A. опубликованы данные по острым вирусным гепатитам в США. В 1984 г. зарегистрировано 57 557 случаев, по-видимому, желтушной формы острого вирусного гепа- тита. Из них 38% отнесены к острому вирусному гепатиту А, 45% — к острому вирусному гепатиту В и 7% — к острым формам вирусного гепатита ни А ни В, 10% — к неуточненным формам. Однако в дальнейшем, возможно, и в эти данные будут внесены коррективы, так как комплексное иммуновирусологическое иссле- дование выполнено у 64% больных (HBsAg, анти-НВс и анти-HAV IgM) и у 19% исследован лишь HBsAg. У 17% больных подобного обследования не проводилось. Переходим к отдельным этиологическим формам (табл. 8). Таблица 8. Характеристика отдельных форм острого вирусного гепатита Форма острого вирусно- го гепа- тита Методы специфиче- ской диагностики 11уть заражения Вирусоноси- тельство Склонность к хрониза- ции инфек- ционного процесса А Анти-HAV IgM Фекалыю-оральный Нет Не обнаружена В HBS Ag Парентеральный, контактный половой Есть Выражена С антИ-НВс IgM HBeAg HBV DNA Анти-HCV Парентеральный, контактный половой Вероятно, есть * D Анти-HDV Парентеральный То же * Анти-HDV IgM Е Пока отсутствует Фекально-оральный Нет Не обнаружена F To же Парентеральный Пока не уточнено Пока не уточнена - — - _ — - - _ - . — - - . 140
5.1. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ А Возбудитель острого вирусного гепатита А (инфекционный тс патит, эпидемический гепатит, болезнь Боткина) — энтеровирус, тип 72, относится к РНК-вирусам. Вирус содержится в печени, желчи, кале и крови в основном в преджелтушном периоде и в первую неделю желтухи. Характерны преимущественно фекально- оральный путь передачи, короткий инкубационный период (21 — 25 дней), в большинстве случаев относительно нетяжелое течение, отсутствие тенденции к хронизации и развитию вирусоносительства. Морфологически чаще выявляют картину белковой дистрофии ге- патоцитов, редкие ограниченные некрозы, в портальных полях — лимфоцитарные инфильтраты. На фоне давних изменений печени и дополнительных ее по- вреждений в отдельных случаях возможно развитие молниеносных форм, а иногда наблюдается затяжное течение болезни. В частности, В. Christensen и R. Brostro (1982) наблюдали у 25% гомосексуали- стов продолжительность острого периода в 3—6 мес. Все больные выздоровели. Совместно с Е. Н. Кубснским и Г. М. Герасимовым (1988) мы наблюдали продолжительность заболевания более 3 мес у 4 из 30 больных. У 3 из них были интеркуррентные инфекции. К методам специфической диагностики относят выявление ан- тител к вирусу гепатита А класса иммуноглобулина М (анти-HAV IgM). Они появляются в сыворотке крови в преджелтушном периоде (период продромов) и сохраняются до 6 мес. 5.2. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В (СЫВОРОТОЧНЫЙ ГЕПАТИТ) Вирус гепатита В относится к семейству гепадновирусов. Вири- он — полноценная вирусная внеклеточная частица, состоящая из ядра и оболочки. Ядро содержит генный аппарат, два представителя которого входят в лабораторно определяемые маркеры: HBV DNA, т. е. ДНК вируса гепатита В, и ДНК-полимераза (DNA-p). К ядер- ным компонентам вируса относят также два диагностически важных маркера — ядерный антиген (HBcAg) и антиген е (HBcAg), пред- ставляющий собой «осколок» ядерного антигена. Оболочка вириона включает поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Поверхност- ный антиген в сыворотке крови может циркулировать либо в составе полного вириона, либо в виде изолированных от вириона частиц. Морфологически выявляется картина белковой дистрофии, мес- тами доходящая до некробиотических изменений. В участках некроза образуются тельца Маллори и Каунсилмсна. Портальные поля ин- фильтрированы лимфоцитами. Специальные методы окраски позво- ляют обнаружить в гепатоцитах HBsAg и HBcAg (рис. 9). Характерен преимущественно парентеральный путь заражения, но возможен и контактный (включая половой). Отмечают длинный инкубационный период (в среднем 60 дней), сравнительно нередко тяжелое течение, развитие молниеносных, атипичных и хронических форм, а также вирусоносительство. 141
Рис. 9. Острый вирусный гепатит В (наблюдение Т.Н. Дрозд). Структура печени в целом не нарушена. Гидропическая и баловная дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х 250. Маркеры вирусов гепатита В позволили выделить три состояния инфекции (вирусной инфекции гепатита В). 1. Следы перенесенной инфекции — состояние при- обретенного иммунитета. Обычно характерно наличие в сыворотке крови анти-HBs, анти-НВс в невысоких титрах, а иногда и ан- ти -НВе. 2. Персистирование вирусной инфекции. ДНК ви- руса связана с геномом гепатоцита. Это состояние обозначается также как интегральное или хромосомное [Hoofnagle J., 1983, и др. ]. В клинико-вирусологическом плане эти формы обозначаются также как непродуктивные или нерепликативные. Обычно характерно наличие в сыворотке крови HBsAg, анти-НВс в невысоких титрах, иногда анти-НВе. Этот вид вирусной инфекции распространен широко и наблюдается при вирусоносительстве, т. е. у носителей вируса гепатита В (антигеноносители). 3. Репликация (редубликация) вирусной ин- фекции. Геном вируса гепатита В, в частности его ДНК, нахо- дится в так называемом свободном, эписомальном или экстра хро- мосомном положении. При этом репликация, или редубликация (т. с. полноценное размножение — «удвоение») вируса происходит нормально. В клинико-вирусологическом плане эти формы обозна- чают как продуктивные или репликативные. Для репликации ха- рактерно наличие в сыворотке крови HBeAg, анти-НВс в высоких 142
концентрациях, анти-НВс IgM, HBV-DNA и ДНК-полимеразы, а также HBsAg. Этот вид вирусной инфекции распространен достаточно широко и наблюдается у больных с клинически выраженными формами острых вирусных гепатитов В, а также на первой стадии хрониче- ского активного гепатита В. Вирусоиммунологические признаки (основа специфической диаг- ностики) острого бирусного гепатита В: обнаружение в сыворотке кро- ви HBsAg (включая HBsAg IgM), анти~НВс в высоких титрах и(или) антн-HBcIgM. Эти маркеры, т. е. HBsAg и анти-HBcIgM составляют основу специфической диагностики вирусного гепатита В. Кроме указанных маркеров, в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом В обнаруживаются также HBeAg, HBV DNA, ДНК-полимераза. В ткани печени у ряда больных выявляют HBsAg, HBcAg, HBV DNA. HBsAg появляется в сыворотке крови в преджелтушном периоде, исчезает у большинства больных в течение 3—6 мес от начала острой инфекции. Сохранение высоких титров HBsAg более 6 нед нередко наблюдается при переходе в хроническую стадию. Появле- ние anti-HBs в период реконвалесценции относится к благоприятным признакам. Необычно раннее появление анти-НВ$ в начальном пе- риоде клинических проявлений острого вирусного гепатита относится к неблагоприятным признакам, иногда свидетельствует о развива- ющейся молниеносной форме. Метод преципитации в агаре выявляет поверхностный антиген у 55—60% больных с желтушной формой острого вирусного гепатита В, метод встречного иммуноэлектрофореза — примерно у 70% больных, радноиммунологический и иммуноферментный метод — у 90—95% больных. Лицам, страдающим острым вирусным гепатитом В, у кото- рых не удалось обнаружить HBsAg, диагноз устанавливается по высо- кой концентрации анти-НВс или по обнаружению анти-HBcIgM. HBeAg удается обнаружить в сыворотке крови большинства боль- ных острым вирусным гепатитом В. Обычно HBeAg исчезает из Сыворотки крови больного раньше, чем HBsAg. Обнаружение HBeAg в течение 8 нед и более дает основание заподозрить хронический инфекционный процесс. У некоторых больных многомесячное обнаружение HBeAg сви- детельствует лишь о затяжном течении болезни, которое может заканчиваться полным выздоровлением. Полноценное определение маркеров вируса гепатита В — важ- нейшее условие нормальной работы инфекционного, гепатологиче- ского (гастроэнтерологического), гематологического отделений и от- деления искусственной почки, а также крупной поликлиники, стан- ций или отделений переливания крови. Для этих отделений как минимум должны определяться HBsAg и анти-НВс, HBeAg. Жела- тельно определение анти-НВе, анти-HBs, анти-HBcIgM. Носительство вируса гепатита В (поверхност- ного антигена гепатита В). Вирусологическая характери- стика дана выше (см. персистирование вирусной инфекции). 143
Этот вид носительства вируса гепатита В широко распространен В мире насчитывается не менее 300 млн вирусоносителей, на тер ритории бывшего СССР — около 10 млн, причем чаще в Средней Азии, Закавказье, Молдавии, а на территории Российской Федерации (РФ) в южных областях, Сибири и на Дальнем Востоке» К носителям поверхностного антигена обычно относят внешне практически здоровых людей, у которых, как правило, случайно (в частности, при массовых обследованиях) в сыворотке крови на ходят поверхностный антиген гепатита В. У мужчин антигеноносительство выявляется в 1 /2—2 раза чаще, чем у женщин [Szmuness et al., 1978, и др. J. Грудные дети, пере несшие острый вирусный гепатит, в 90% случаев становятся анти гсноносителями, дети — в 20—30%, в зрослые — в 5—10% [Beasley R., Un С., 1982, и др. ]. В категорию носителей поверхностного антигена гепатита В в клинической практике нередко ошибочно попадает значительное число больных с относительно малосимптомными заболеваниями печени (табл. 9). Таблица 9. Результаты обследования носителей поверхностного антигена ге- патита В (НВ Ag> S - , Морфологические данные Число боль- ных Изменения индикаторов цитолиза и ме- зенхимально-воспалительного синдрома н сыворотке крови отсутствуют слабо выра- жены выражены Неизмененная печень 22 20 Т — Жировая и белковая дистрофия 19 2 13 14 Хронический персистирую- щий гепатит 10 1 8 1 Хронический активный гепатит 3 — 2 1 Цирроз печени 2 — 1 1 Всего, . . 56 23 26 17 Только 40% лиц были признаны антигеноносителями обосно ванно. Среди остальных 60% наиболее часто выявлялись хрониче скис персистирующий и лобулярный гепатиты, а также острый вирусный гепатит. Особого внимания заслуживают хронический активный гепатит и цирроз печени, диагностированные у 5—9% антигеноносителсй. Эти результаты объясняют случаи внезапного обнаружения у боль ных далеко зашедших форм хронических активных гепатитов и циррозов печени. Поэтому все антигеноносители, у которых выяв 144
ляются маркеры репликативной (активной) формы вирусной ин- фекции <HBeAg, HBV DNA, ДНК-полимераза и др.), а также лица, у которых регистрируются проявления цитолитического и ме- зенхимально-воспалительного синдромов, должны быть подверг- нуты детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. В целом всеми хроническими формами HBV-инфекции в разных странах поражено 5—15% взрослого населения [Deinhardt F. et al., 1983]. В настоящее время важной задачей является точное уста- новление формы вирусной инфекции и характера заболевания пе- чени у каждого больного. Это определяет лечебные мероприятия и прогноз. Появление методов специфической диагностики в 1974—1975 гг. показало, что далеко не все острые вирусные гепатиты относятся к гепатитам А и В. В отношении этой группы гепатитов до разработки доступных методов специфической диагностики пользовались доста- точно неопределенным в терминологическом плане диагнозом «ос- трый вирусный гепатит ни А ни В». В 1989 г. из этой несколько аморфной группы окончательно выделен гепатит С, в 1990 г. — гепатит Е, в 1992 г. — гепатит F. 5.3. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С В 1978 г. R. Shiraki и сотр. и почти одновременно F. Renger и сотр. выделили новую форму гепатита, которая была названа ими гепатитом С. Созданную этими исследователями тест-систему длительно не удавалось воспроизвести для массового исполь- зования. В 1989 г. рабочая группа М. Haugthon (Калифорния) впервые выделила возбудителя этой формы вирусного гепатита и создала Тест-систему, позволяющую определять анти-HCV, имеющую боль- шое эпидемиологическое и диагностическое значение. Антитела к вирусу гепатита С появляются через 2—8 мес после начала острой инфекции, поэтому, по-видимому, главная ценность этого теста состоит в выявлении хронических форм. Можно использовать ан- ти-HCV и для диагностики острого вирусного гепатита С, но с обязательным условием исследовать кровь больного также в момент завершения острой фазы инфекции и далее при контрольных об- следованиях. Последующее изучение возбудителя позволило отнести его к РНК-вирусам. Частота обнаружения маркеров HCV у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени сопоставлена с данными по маркерам НВV в табл. 10. Отмечена высокая частота инфекции у больных, подвергавшихся гемодиализу и переливаниям крови, курсам инъекционной терапии, а также у наркоманов и страдающих гемофилией и относительную редкость ее у гомосексуалистов. Последнее обстоятельство указывает на относительную редкость полового пути заражения. Выявлена корреляционная зависимость [Alter Н. S. et al., 1989] между повы- 145 5—44
шснисм активности АлАТ, обнаружением анти-НВс в сыворотке крови и риском заражения вирусным гепатитом С. У доноров крови анти-HCV обнаруживается в 1—7% случаев. Однако частота раз Таблица 10. Частота обнаружения маркеров HBV (HBsAg) и HCV (анти-HCV) у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени Заболевание Число обследо- ванных HBV HCV HBV, HCV абс. число % абс. число О/ /о абс. число °/ /о Острый гепатит 101 36 35,6 30 29,6 — — Хронический гепатит 72 26 36,1 18 25,0 2 2,8 Цирроз печени 115 36 31.3 30 26,0 4 3,5 Карцинома печени 12 5 41,6 5 41,6 — — Всего больных с заболевани- ями печени 300 103 34,3 83 27,7 6 2.0 Доноры крови (группа срав- нения) 2602 38 1,5 29 1,1 — -*4— вития посттрансфузионных гепатитов, поданным D. Esteban (1992), близка к 10%. По расчетам этого исследователя, в Каталонии за 20 мес подверглись переливанию крови 63 000 человек. У 6300 из них возможно развитие острого гепатита С. Если бы доноры крови до ее переливания были обследованы на предмет выявления анти- HCV, то число посттрансфузионных гепатитов уменьшилось бы до 820. К. Okuda (1992) связывает с HCV-инфекцией 50% циррозов печени, развившихся в Японии. A. Alberti (1992) считает, что во всем мире с HCV-инфекцией связаны /з острых вирусных гепатитов и /з хронических гепатитов. 5.4. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ F С момента появления маркеров гепатита С стало ясно, что небольшая часть острых вирусных гепатитов не принадлежит к трем наиболее распространенным формам — А, В, С. Их стали обозначать как гепатиты «ни А ни В», ни «С». По-видимому, большинство этих форм можно отнести к гепатиту F. В частности, к ним можно отнести большую часть вирусных гепатитов, осложняющихся апла- стической анемией, и значительную часть молниеносных форм ге- патитов. Н. S. Alter (1992) сообщил, что возбудитель части пост- трансфузионных гепатитов вызывает у шимпанзе развитие заболе- вания с коротким инкубационным периодом, при котором хлороформ может образовывать в ткани печени трубчатые структуры, не встре- чающиеся ни при какой другой форме острого вирусного гепатита. Именно эти изменения в настоящее время считаются характерными для вирусного гепатита F. 146
5.5. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Е В 1980 г. М. Khuroo в северной Индии описал вспышку вирусного ^латита ни А ни В фекально-орального пути заражения, позднее обозначенного как вирусный гепатит Е (эпидемическая, или энде- мическая, форма). В 1990 г. М. Khuroo выделил возбудитель гепатита Е, дающий специфическую реакцию с антителами. Вирус вызывает развитие гепатитов со сравнительно коротким инкубационным пе- риодом. В частности, эта форма выявлялась при ряде водных вспы- шек вирусного гепатита. Возможна передача вируса половым путем. Чаще встречается в Центральной Азии и ряде районов Африки. По течению напоминает острый вирусный гепатит А. Заболевание тя- желее протекает у беременных (особенно в III триместре), а также у истощенных. Методами специфической диагностики (выявление антител к ви- русу) пока располагают лишь несколько вирусологических инсти- тутов в мире. Поэтому предполагать эту форму заболевания можно лишь в случаях острого вирусного гепатита фекально-орального пути заражения, склонного к эпидемическим вспышкам, когда ме- тоды специфической диагностики позволяют надежно исключить плтагиты А, а также В и С А. Г. Анджапаридзе и М. С. Балаян (1984) среди больных острым вирусным гепатитом, развившимся в результате фекально-орального пути заражения, обнаружили гепа- тит Е (по современной терминологии) в Ташкенте у 32,4%, в Афганистане — у 65,4%, в Индии — у 63,1%; в европейской части Российской Федерации такие больные не выявлены. 5.6. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D Острый вирусный гепатит D (дельта-гепатит, дельта-агент) от- крыт М. Rizzetto и сотр. в 1977 г. Вирус гепатита D относится к РНК-дефектным вирусам, так как для репродукции ему необходим вирус-помощник. Роль этого вируса-помощника играет вирус гепа- тита В, обычно обнаруживаемый одновременна с вирусом гепатита В. В частности, среди «здоровых» носителей HB$Ag в Германии он выявляется у 0,5%, в США — у 3%, в Южцой Италии — у 43%. Зона наибольшего распространения — Средиземноморье. Передача вируса осуществляется с кровьк>, но также, по-види- мому, и контактным способом. Наиболее часто наблюдают смешанную острую инфекцию HBV и HDV (коинфекция), сочетание хронического носительства HB$Ag и острой HDV (суперинфекция) и, наконец, сочетание хронической HBV-инфекции и хронической HDV-инфекции. Практически все три вида сочетания HBV и Н DV могут усугублять процесс и способствовать хронизации вирусной инфекции гепатита В. Метод специфической диагностики: выявление антител к вирусу гепатита D — анти-HDV и анти-HDV IgM. В клинической практике примерно в 50% случаев анти-HDV обнаруживается случайно или же при тщательном обследовании 6* 147
больных, поскольку вирусное заболевание печени протекает без особой тяжести и остроты клинических проявлений. Однако в 50% случаев исследование разбираемого маркера происходит по прямым показаниям: во-первых, при высокоактивных циррозах печени и тяжелых активных хронических гепатитах, во-вторых, при бурных «необъяснимых» обострениях хронического вирусного гепатита, про- текающих с картиной острого гепатита, в-третьих, в случаях тя- желого течения острого гепатита В, включая молниеносные формы, 5.7. ПОСТТРАНСФУЗИОННЫЙ ГЕПАТИТ Специального обсуждения заслуживает вопрос о посттран- сфузионном гепатите, т. е. остром вирусном гепатите, воз- никающем после переливания крови или ее компонентов. Большое количество стертых и бессимптомных форм затрудняет статистиче ский анализ посттрансфузионных гепатитов. Можно только утвер- ждать, что частота их возникновения зависит от уровня заболева- емости острым вирусным гепатитом и частоты вирусоносительства в данном регионе, а также от «качества» обследования доноров крови. Основную массу острых посттрансфузионных гепатитов состав- ляют острые вирусные гепатиты В и острые вирусные гепатиты С. Некоторые исследователи [Hollinger F. et al., 1983] описывают еди- ничные случаи развития посттрансфузионного гепатита в результате заражения вирусом гепатита А. Неуточненное до настоящего времени место в происхождении острых посттрансфузионных гепатитов занимают вирусы цитомега- лии, Эпштейна—Барр, герпеса. Во многих случаях утяжеляет те чение острого посттрансфузионного гепатита В присутствие вируса гепатита D. В странах, где доноры проходят тщательное обследование (США, Германия и др.), выявлено, что посттрансфузионные гепа- титы включают 10% острых вирусных гепатитов В и 80% острых вирусных гепатитов С; 10% падает на этиологически неуточненные формы заболевания. По рекомендации R. Aach и сотр. (1981) произведено исследо- вание большой группы доноров на наличие НВСАЬ и активность АлАТ. Патологические результаты исследования этих параметров выявлены у 3% доноров. Авторы считали их подозрительными в отношении наличия у их вирусной инфекции ни А ни В (гепатита С, по современной терминологии). Исключение этих 3% кандидатов в доноры привело к снижению числа посттрансфузионных гепатитов на 30%. В нашей стране большинство доноров проходят обследование на HB&Ag методом встречного иммуноэлектрофореза. В ближайшие годы, по-видимому, возникнет необходимость обследования доноров на HBsAg и анти-НВс радиоиммунным или иммуноферментным методом. Выявление в сыворотке крови HBsAg является определенным основанием для выбраковки крови. Однако если поверхностный антиген представлен только неполными или изолированными час- 148
гидами, кровь, возможно, лишена инфекционных свойств. Наряду С этим при наличии поверхностного антигена в составе полного вириона кровь, безусловно, непригодна для переливания. Так как современные методы исследования не позволяют отличать изолиро- ванную форму поверхностного антигена от антигена, входящего в состав полного вириона, то обнаружение HBsAg считается показа- телем присутствия полного вириона и кровь рассматривается как непригодная для переливания реципиенту. Анти-НВс выявляется в сыворотке доноров и в популяции в целом в несколько раз чаще, чем HBsAg. Поэтому вопрос об отно- шении к крови донора, содержащей изолированно анти-НВс в не- большом титре, нуждается в пояснении. Пока такая кровь подлежит выбраковке. В связи с тем что в местностях с высоким процентом антигеноносителей среди населения приходится браковать до 50% доноров, то, например, на Сардинии выделяют лиц, у которых анти-НВс содержится в малых концент- рациях, отсутствуют анти-HBcIgM и другие маркеры вируса гепатита В (HBsAg и HBeAg)f а также гипербилирубинемия и гипертранса- Йиназемия. У подобных кандидатов в доноры кровь и ее компоненты на Сардинии разрешено переливать. Эти опыты не закончены, и пока остается в силе давнее правило: обнаружение у донора любого из маркеров вируса гепатита В яв- ляется основанием для отстранения его от донорства. По-видимому, в ближайшие годы встанет вопрос об обследовании доноров на анти-HAV IgM и анти-HCV. 5.8. КЛАССИФИКАЦИЯ, ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Вопросы классификации несколько по-разному решаются для разных этиологических форм острого вирусного гепатита. В этом отношении показательна классификация клинических форм вирус- ного гепатита В. Вирусный гепатит В 1. Острое течение 1.1. Бессимптомная форма . 1.2. Типичная форма 1.2.1. Безжелтушный вариант 1.2.2. Желтушный вариант, включая холестатический 1.3. Молниеносная (фульминантная) форма, или острый (под- острый) вирусный некроз печени 1.4. Атипичная форма — вирусный нодозный периартериит, острый ви- русный нефрит, вирусный ревматоидный артрит, острый вирусный полира- дикулоневр иг — синдром Гийена—Барре, вирусная апластическая анемия и др. 2. Хронический вирусный гепатит 3. Вирусоносительство Особенности отдельных клинических форм. Бессимптом- ная (инаппарантная) форма острого гепатита. Субъективные и объективные симптомы острого гепатита отсут- ствуют. Основной признак заболевания — повышение активности 149
аминотрансфераз более чем в 2 /2 раза по сравнению с нормой, причем гиперферментемия констатируется в течение недели. Эти формы обычно выявляются при массовых обследованиям лиц, находившихся в контакте с больными типичными вариантами острого вирусного гепатита. Для гепатита А характерно появление в сыворотке крови анти-HAV IgM, а для гепатита В — HBsAg и анти-НВс в достаточно высоких титрах. Типичная форма гепатита включает желтушный и безжел тушный варианты. Безжелтушный вариант отличается от желтушного (см, ниже) в основном отсутствием выраженной гипербилирубинемии и как правило, более легким течением. Специального обсуждения заслуживает система лабораторного об- следования больных, имевших контакт с больными безжелтушными и желтушными формами острого вирусного гепатита (табл. 11). Таблица 11. Система лабораторного обследования больных с возможными бес- симптомными и безжелтушными формами, находившихся в контакте с больными острыми вирусными гепатитами Исследования Материал исследований Частота исследовани й Аминотрансферазы Сыворотка крови 1 раз в 7 дней Билирубин конъюгированный То же То же Тимоловая проба HB.Ag 1 раз в 14 дней Анти-HBcIgM То же Анти-HAV IgM Анти-IICV Больные с желтушным вариантом гепатита составляют основной контингент больных острым вирусным гепатитом, госпи- тализируемых в стационар. Более тяжелое и длительное течение можно предполагать у алкоголиков и наркоманов, а также у стра дающих гемобластозами и далеко зашедшими формами злокачест- венных опухолей, протекающих с хронической почечной недоста- точностью. К этой группе относятся лица пожилого возраста, осо- бенно страдающие сердечной и легочной недостаточностью, тяже- лыми формами хронического панкреатита, анемией и сахарным диабетом. Тяжелее болезнь протекает у истощенных. Намного тя- желее острый вирусный гепатит Е протекает у беременных. Наконец, все формы острого вирусного гепатита протекают существенно тя- желее обычного, если больные перед этим заболеванием получали гепатотоксичные лекарства. Преджелтушный период. Значительная часть больных желтуху долго не замечают, потемнение цвета мочи часто не привлекает их внимания. Но у некоторых пациентов перед развитием желтухи 150
отмечаются явные болезненные проявления. В этих случаях говорят о клинически выраженном преджелгушном периоде. Обычно больные обращают внимание на внезапно появившееся недомогание, повы- шенную утомляемость, слабость, тупые боли в верхней половине Живота, тошноту, резкое снижение аппетита, познабливание, мы- шечные и суставные боли, появление признаков фарингита. Изредка наблюдаются геморрагические высыпания на коже и локальные отеки типа отеков Квинке. В этот период при объективном обследовании отмечают субик- теричность склер и мягкого неба, умеренное увеличение и легкое уплотнение печени, изредка — умеренное увеличение селезенки (обычно только перкуторно). У ряда больных температура повышена до субфебрильных, а изредка и до фебрильных цифр. Лабораторные тесты: картина периферической крови не изменена, тенденция к лейкопении, в моче — увеличение содержания уробилина, в сыво- ротке крови — повышение активности аминотрансфераз; содержание билирубина сыворотки крови нормальное или умеренно повышено (в 2 раза против нормы); тимоловая проба чаще нормальная. В сы- воротке крови у большинства больных такие тонкие методы, как радиоиммунный и иммуноферментный, позволяют выявить HBsAg. Некоторые авторы предлагают выделять астеновегетативный, арт- ралгический, гриппоподобный, диспепсический типы безжелтушного варианта. Собственно желтушный период. Субфебрильная температура в начале желтушного периода встречается нередко. Во второй половине периода она свидетельствует обычно о присоединении вторичной инфекции (чаще — в желчных путях). Острые боли в правом верхнем квадранте живота и высокая лихорадка (при отсутствии острых воспалительных заболеваний брюшной полости) указывают на тяжесть течения гепатита и возможность развития его молние- носной формы. Исключение составляет острый гепатит А: высокая лихорадка в начале желтушного периода прогноза нс ухудшает. При объективном обследовании определяется иктеричность склер кожи и мягкого неба. Живот нс вздут, мягкий, безболезненный. Печень умеренно увеличена, край ее на 1—3 см выступает из-под реберной дуги. Край гладкий, слегка уплотнен, у большинства боль- ных малоболезненный при пальпации. Селезенка умеренно увели- чена. У большинства больных спленомегалия определяется лишь путем перкуссии, но у части удается прощупать край селезенки (в положении лежа на правом боку), который выступает на 1—2 см. В остальном общеклинические симптомы отличаются большой ва- риабельностью. Гемограмма обычно не изменена. Иногда выявляется тенденция к лейкопении. Характерны билирубинурия и гипсруробилинурия. В на- чале заболевания реакция на стеркобилин в кале положительная. Значительную и весьма важную информацию дает исследование функциональных проб печени. У больных с легкой и средней сте- пенью тяжести заболевания их исследуют 1 раз в 7—8 дней, у больных с тяжелой формой процесса, особенно при нарастающем 151
ухудшении общего состояния, — каждые 2—3 дня, при развитии гепатогенной энцефалопатии — ежедневно, а у очень тяжелых больных — несколько раз в сутки. Цитолитический синдром (ЦС). Его развитие относится к важ- ным и характерным проявлениям заболевания. ЦС выявляется уже в преджелтушном периоде (см, выше) и сохраняется до конца болезни. Из индикаторов ЦС исследуют главным образом активность АсАТ и АлАТ. На высоте желтушного периода отчетливое повы шение активности АсАТ и АлАТ в сыворотке крови, определяемое методом Френкеля, выявляется у 94—97% больных, а методом Варбурга — у 98—99%. Чем выше активность аминотрансфераз в течение 7—10 дней, тем больше вероятность острого вирусного гепатита. Обычно степень повышения активности аминотрансфераз не от- ражает тяжести течения острого вирусного гепатита. Для регистра- ции окончания острого гепатита используют также тест на актив- ность ГГТФ. Гепатодепрессивный, или гепатопривный, синдром в диагности- ческом плане существенно уступает ЦС. Однако показатели этого синдрома играют важную роль при определении тяжести заболевания и выявлении тяжелой гепатодепрессии, характерной для молние- носных форм (см. ниже). Наиболее чувствительные индикаторы гепатодепрессивного син- дрома (антипириновая проба, содержание проконвертина в сыворотке крови) у большинства больных со средней степенью тяжести забо- левания оказываются отчетливо сниженными. Однако в повседневной практике пока широко используются лишь индикаторы средней чувствительности — холинэстераза сы- воротки крови и протромбиновый индекс. Период полураспада хо- линэстеразы 8 сут, протромбинового комплекса — около 2 сут. Поэтому для контроля за течением острого гепатита большее зна- чение имеет протромбиновый индекс. При нерегулярном исследовании протромбинового индекса факт выраженной гепатодепрессии у больных с молниеносными формами заболевания не находит лабораторного подтверждения, и тогда пря- мые доказательства развития этой формы оказываются для врача недоступными. Материалы встрытий умерших больных не всегда проясняют в подобных случаях картину заболевания, так как не- крозы в печени бывают различных размеров и разной распростра- ненности. При оценке тяжести процесса с помощью индикаторов средней чувствительности снижение показателей гепатодепрессии на 10— 20% относится к незначительным, на 21—40% — к умеренным, более 40% — к значительным. К тестам этой группы примыкает определение содержания глюкозы. Чем тяжелее течет острый гепа- тит, тем чаще наблюдается гипогликемия. Мезенхимально-воспалительный синдром. Увеличение показа- телей индикаторов мезенхимально-воспалительного синдрома — ха- рактерный признак острого вирусного гепатита. В первую очередь 152
это относится к тимоловой пробе. Патологические результаты ее чаще регистрируются со 2—5-го дня желтухи и в целом наблюдаются у 80% больных. Умеренная гипергаммаглобулинемия выявляется с 7—10-го дня желтухи у 50% больных. При затяжных и тяжелых формах острого вирусного гепатита изменения особенно выражены. Наряду с этим результаты тестов при холестатических формах не всегда свидетельствуют о патологии. В целом показатели активности аминотрансфераз и тимоловой пробы имеют основополагающее зна- чение в биохимической диагностике острого вирусного гепатита. У больных с общеклиническими признаками острого вирусного гепатита сочетание таких показателей, как гипербилирубинемия (более 102,7 мкмоль/л), повышение активности аминотрансфераз в 10 раз и более и тимоловой пробы более чем в 2 раза по сравнению С верхней границей нормы, вероятность диагноза «острый вирусный гепатит» близка к 97%. Холестатический синдром (ХС). Кожный зуд, желтуха и резкое повышение активности индикаторов холестаза, таких как ЩФ, ГГТФ и 5-нуклеотидаза (5-НУ), дает основание поставить диагноз ХС. К этой группе тестов относится также определение содержания конъюгированного билирубина в сыворотке крови. Гипербилирубинемия при холестазе связана преимущественно с нарастанием количества конъюгированного билирубина. Увеличение доли неконъюгированного билирубина на высоте желтухи рассмат- ривается скорее как неблагоприятный признак, указывающий чаще на тяжелую гепатодепрессию, значительно реже — на повышенный гемолиз. Постоянно определяются гиперуробилирубинурия и били- рубинурия. На высоте желтухи количество стеркобилина в кале резко уменьшается. При 8—10-кратном повышении содержания би- лирубина в сыворотке крови иногда наблюдается полное исчезно- вение стеркобилина в кале. Холестатические формы острого вирус- ного гепатита рассмотрены ниже. Синдром шунтирования (СШ) печени наблюдается при затяж- ных, тяжелых формах заболевания (преимущественно при остром вирусном гепатите В). В этих случаях в сыворотке крови повышается концентрация аммиака, фенолов, ряда аминокислот (фенилаланин, триптофан, тирозин), а также жирных кислот с короткой цепью. Индикаторы регенерации и опухолевого роста. Повышение аль- фа-фетопротеина в сыворотке крови наблюдается у ряда больных с тяжелыми формами острого вирусного гепатита. В этом плане об- наружение гиперальфафетопротеинемии может рассматриваться как показатель тяжести заболевания. Однако одновременно выявляемая высокая концентрация этого гликопротеида свидетельствует об ин- тенсивной регенерации печени. Поэтому у больных с тяжелой фор- мой острого вирусного гепатита С и наличием гипсральфафетопро- теинемии в 2—4 раза реже развиваются массивные некрозы печени (молниеносная форма) по сравнению с аналогичными по тяжести больными без гиперальфафетопротеинемии. Маркеры вирусов гепатита (см. главу 2). Как уже указывалось, маркерам вирусов гепатита принадлежит важная роль в диагностике 153
острых вирусных гепатитов. На основании других функциональных тестов и клинико-эпидемиологических данных у каждого конкрет- ного больного острым вирусным гепатитом невозможно определить его форму (острый вирусный гепатит А, острый вирусный гепатит В, острый вирусный гепатит С, острый вирусный гепатит D). Типичный желтушный период острого вирусного гепатита у 80- 90% больных продолжается 1—6 нед и протекает часто как бы двухфазно: после короткого периода (3—10 дней) нарастания жел- тухи, совпадающего часто с усилением чувства разбитости, слабости, плохого аппетита и настроения, наступает период некоторого субъ- ективного улучшения при продолжающейся желтухе. В этот период сохраняется гепатоспленомегалия. В течение этого времени особое внимание должно уделяться возможному нарастанию гепатодепрес- сии. Часто первыми признаками ее является усиление желтухи и появление признаков геморрагического синдрома: подкожные гемор- рагии, особенно на локтевых сгибах, в области венопункций, сни- жение количества прокоагулянтов в сыворотке крови — протром бинового индекса и проконвертина (см. также табл. 12). Таблица 12. Ориентировочные критерии тяжести острого вирусного гепатита (желтушная форма) Степень тяжести острого ви русиого гепатита Клинические прояв- ления гепатодепрес- сии — слабость, адинамия, геморра- гический синдром Индикаторы гепатодепрес- сии: протромбиновый ин- декс (ПИ), активность хо- линэстеразы (ХЭ), прокои- вертин (ПК), холестерин (ХОЛ) Гипербилируби- немия Легкая Отсутствуют или очень слабо выражены Как правило, нормальные, слегка снижен ПК До 102,6 мкмоль/л Средней тяжести Выражены умеренно Часто несколько снижены показатели ПК. Менее по- стоянно — протромбино- вый индекс ХЭ и ХОЛ 102,6— 205,2 мкмоль/л Тяжелая Выражены отчетливо Снижены отчетливо ПК (ниже 30—45%), ПИ (ни- же 55—60%), заметно снижена активность ХЭ Выше 205,2 мкмоль/л У большинства больных к концу желтушного периода субъек- тивные симптомы и в меньшей мере увеличение печени подвергаются обратному развитию. Данные УЗИ, КТ, ЯМР обычно не дают однозначной диагно- стической информации (рис. 10). Холестатический вариант острого вирусного гепатита чаще встречается у пожилых больных, нередко у людей с прежде изме- ненной печенью и желчными путями. Эта форма регистрируется у 2—8% больных острым вирусным гепатитом В. При других формах 154
Рис. 10. Острый вирусный гепатит В, тяжелая форма (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма. Печень увеличена. Структура паренхимы несколько повышенной эхогенности за счет мелкоточечных включений. На этом фоне отдельные гипоэхогенные участки. Отме- чаются существенное утолщение стенок желчного пузыря и неоднородность его содержимого. вирусного гепатита встречается несколько реже. Для холестатиче- ского синдрома характерны упорный кожный зуд; резкое повышение содержания индикаторов холестаза: активности ЩФ, ГГФФ, 5-НУ, концентраций в сыворотке крови желчных кислот и их солей (хо- леглицин и др.), а у ряда больных — и холестерина и бета-липоп- ротеидов; на фоне яркой желтухи отмечается резкое уменьшение количества (до исчезновения) стеркобилина кала. У больных с хо- лестатической формой острого вирусного гепатита желтуха нередко держится длительно. Индикаторы цитолиза реагируют по-разному: активность аминотрансфераз у одних резко повышена, у других близка к норме. Тимоловая проба у большинства больных выпадает умеренно патологической. Умеренная гипергаммаглобулинемия вы- является у 50% больных. Дифференциальная диагностика желтушной формы острого ви- русного гепатита. Мор4 логическое подтверждение диагноза: острый вирусный гепатит, как правило, не проводится. Лишь у небольшого числа больных при подозрении на обострение хронического вирусного гепатита (типа хронического активного гепатита), а также на острый алкогольный гепатит пункционная биопсия печени представляется очень желательной. В целом при наличии квалифицированных врачей и полноценной 155
лаборатории диагностические трудности возникают лишь у 10—15 °, больных острым вирусным гепатитом. В первую очередь это касается холестатического вари анта заболевания. Характер холестаза (внутрипеченочный — при остром гепатит подпеченочный — при камнях и опухолях общего желчного протока1 устанавивается только с помощью инструментальных методов исс ледования, в первую очередь УЗИ печени, желчных протоков и поджелудочной железы; при безупречных данных этого исследова ния, однозначно свидетельствующих об отсутствии препятствий области конечного отдела общего желчного протока и поджелудочной железы, можно ограничиться этим исследованием. При малейших сомнениях в нормальной проходимости общего желчного протока особенно его терминального отдела, необходимо выполнение ретрог радной холангиографии. Ретроградная холангиография обычно дает возможность устано вить калибр и проходимость общего желчного протока, что, как правило, позволяет поставить правильный диагноз. Сравнительно нередко у пожилых больных холестатическая форма острого вирус- ного гепатита сочетается с латентными формами желчнокаменной болезни. Благодаря ретроградной холангиографии выявляют в этих случаях нормальную проходимость общего желчного протока. Необходимо подчеркнуть, что у 10—15% больных с «тихими» подпеченочными желтухами, ошибочно поступающих в инфекци онные отделения с диагнозом: острый вирусный гепатит В, в сыво~ ротке крови определяется HB&Ag и анти-НВс в малых титрах. Мар- керы вируса гепатита В, как правило, не могут однозначно «решить» проблему этиологии холестаза, пожалуй, за исключением анти HBcIgM. Сложна также дифференциальная диагностика острого алкоголь- ного и острого лекарственного гепатита. Острый алкогольный гепатит. Существенно чаще, чем при остром вирусном гепатите, наблюдаются упорная тошнота, рво та, разной интенсивности боли в верхней половине живота. Боль- шинство больных как бы оглушены, подавлены или, наоборот, эйфо ричны. При заболеваниях средней степени тяжести, а тем более при тяжелых формах, очень часто выявляются различные клини- ческие признаки энцефалопатии. Поражения головного мозга имеют две характерные особенности: 1) тяжесть энцефалопатии не всегда прямо коррелирует с тяжестью поражения печени; 2) наблюдаются различные формы энцефалопатии: белая горячка, корсаковский пси- хоз, энцефалопатия Гайе—Вернике и др. В ряде случаев по мере прогрессирования острого гепатита ал- когольная энцефалопатия сменяется печеночно-клеточной. У большинства больных острым алкогольным гепатитом печень плотна и увеличена, причем значительно больше, чем при остром вирусном гепатите. Отчетливое увеличение печени (край на 3 см и более выступает из-под реберной дуги) наблюдается у 80—90% больных. У некоторых больных печень достигает огромных размеров, 156
выступая из-под реберной дуги на 8—12 см и более. Как правило, при абстиненции размеры печени быстро уменьшаются. Стабильная гепатомегалия относится к прогностически мало благоприятным сим- птомам. Отмечается большая частота нефропатий, полинейропатий, Миопатии. ; К особенностям данных лабораторных обследований относятся: 1) значительная частота гиперхолестеринемий и бета-липопротеи- £емий; 2) меньшее повышение активности аминотрансфераз и боль- шее повышение активности глутаматдегидрогеназы и ГГТФ, чем при остром вирусном гепатите; 3) отчетливое повышение количества речевой кислоты в сыворотке крови; 4) нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Значительно чаще, чем при остром вирусном гепатите, наблю- дается отечно-асцитический синдром, который считается прогности- чески неблагоприятным признаком. В наших наблюдениях боль- шинство больных с отечно-асцитическим синдромом (особенно с большим асцитом) прожили менее года. У 10—15% больных острым алкогольным гепатитом в сыворотке крови обнаруживаются HB&Ag и анти-НВс в малых титрах. Поэтому в сомнительных случаях важное значение приобретает исследование анти-HBcIgM. 4 Острые лекарственные гепатиты. Особое значение имеет лекарственный анамнез. Практически каждому больному, у которого заподозрен лекарственный гепатит, рекомендуют перечис- лить и записать на листе бумаги все лекарства, которые он получал в последние 3 нед. Часто приходится уточнять названия и курсовые дозы этих лекарств. В пользу лекарственного гепатита свидетельствуют преимущест- венное повышение активности АлАТ, непропорционально высокие показатели ГГТФ и ЩФ при отсутствии холестаза, более низкие, чем при остром вирусном гепатите, показатели тимоловой пробы. Конечно, важнейшее значение имеет обнаружение в сыворотке крови Днти-HAV IgM или анти-НВс IgM, указывающих на острый вирусный гепатит. Кроме трех наиболее частых причин дифференциально-диагно- стических трудностей (подпеченочный холестаз, острый алкогольный и лекарственный гепатит), несколько реже возникает подозрение на хронически активный вирусный гепатит. В пользу последнего говорят сосудистые «звездочки» в зоне «декольте», значительное уплотнение печени, нижний край которой приближается к фестон- чатому, значительное увеличение и уплотнение селезенки. Из ла- бораторных показателей важно обнаружение стабильной с начала желтушного периода высокой гипергаммаглобулинемии. Из маркеров вируса гепатита В важно длительное присутствие в сыворотке крови HBeAg. Возможно обнаружение первых признаков портальной ги- пертензии — умеренного варикозного расширения вен пищевода по данным эндоскопии или умеренного расширения воротной вены по данным УЗИ. Правда, изредка при затяжных формах острого вирусного гепа- тита HBeAg сохраняется в сыворотке крови достаточно долго. Однако 157
в остальном признаки заболевания существенно отличаются от та- ковых при хроническом активном гепатите. Приводим клинический пример (табл. 13). Таблица 13. Данные лабораторного обследования Тест (сыворотки крови) Дата 15.03.89 24.04.89 23.06.89 04.01.90 04.04.90 HBsAg + + + + + HBeAg + + + - “ Анти-НВе — + + АлАТ, ед. 1206 1360 1060 370 22 Ас АТ, ед. 890 800 800 120 16 Тимоловая проба, ед. 45 34 36 34 18 Гамма-глобулин, % 28 28 26 24 21 Больной Б., заболел в конце февраля 1989 г.; через 4 нед все жалобы и желтуха исчезли. По самочувствию считал себя здоровым. Объективно: сосудистые «звездочки* на коже отсутствовали, гладкий, умеренно уплотненный край печени на 2 см выступал из-под реберной дуги; селезенка не увеличена, вены пищевода не расширены. При исследовании сыворотки крови в январе 1990 г. HBeAg исчез и появился анти-НВе, Одновременно резко снизился цитолиз, а также патологический результат тимоловой пробы. Существенно реже приходится дифференцировать заболевание с острыми инфекционными гепатитами другой этиологии. Прежде всего это касается острых иерсиниозных гепатитов. В наших совместно с Е. Н. Кубенским наблюдениях на 50 госпитализируемых больных с ос- трым вирусным гепатитом приходился 1 больной с иерсиниозным ге- патитом. Существенно реже (в условиях Москвы) возникает необхо- димость дифференцировки с лептоспирозными поражениями печени. В наших наблюдениях один больной лептоспирозной желтухой (как правило, вернувшийся в Москву из командировки) приходился на 100—300 больных острым вирусным гепатитом. Трудной задачей остается дифференцировка острого вирусного гепатита С от цитомегаловирусного гепатита. Генерализованные формы этой инфекции у младенцев протекают с желтухой, увели- чением печени й селезенки, выраженной гемолитической анемией, эритробластозом, тромбоцитопенией. Но у взрослых цитомегалови- русный гепатит мало отличается по клиническим признакам от распространенных форм острых вирусных гепатитов. Внедрение в практику лабораторий определения антител к вирусу цитомегалии дало мало, так как эти антитела очень часты в популяции. По-ви- димому, ситуация изменяется при получении наборов по определе- нию антител класса IgM. Примерно такое же положение существует при дифференциации с гепатитами Эпштейна—Барр и простого герпеса. 158
Молниеносная (фульминантная) форма острых вирусных гепа- титов или острый (подострый) вирусный некроз печени. Раньше молниеносные (фульминантные) формы обозначали как «острая жел- тая дистрофия печени», «острая гепатодистрофия». Эта форма встре- чается у 1—2% больных острым вирусным гепатитом В. Тем не менее почти 50% заболеваний молниеносными формами падает на вирусный гепатит В (особенно при сочетанном поражении HBV и HDV). Реже наблюдается при остром вирусном гепатите С, еще реже — при остром вирусном гепатите А и остром вирусном гепа- тите Е. В последнем случае речь идет не о беременных женщинах, у которых клиническая картина молниеносного гепатита Е наблю- дается очень часто (15—25%). Обычно различают ранние и поздние формы молниеносных ге- патитов. Ранние формы развиваются в первые 10—15 дней жел- тушного периода, а поздние — начиная с 11 — 16-го дня желтушного периода. Ранние варианты молниеносных гепатитов характеризуются бы- стрым развитием энцефалопатии, причем иногда в течение суток нарушения сознания переходят в кому II—III степени. На вскры- тии обычно выявляются массивные и субмассивные некрозы пе- чени. По-ввдимому, в этих случаях наблюдается острый иммуно- логический конфликт (см. ниже). Встречающиеся чаще поздние варианты молниеносных гепатитов характеризуются более посте- пенным развитием энцефалопатии, поэтому обычно отчетливо уда- ется выделить этап неглубокой комы. Часто развивается асцит; у больных изредка наблюдается спонтанный бактериальный перито- нит. На вскрытии, как правило, некрозы печени чередуются с участками регенерации, местами намечается цирротическая пере- стройка печеночной ткани. Пока не найдено достоверных признаков, которые помогли бы врачу на начальной стадии острого вирусного гепатита предвидеть развитие в дальнейшем молниеносной формы заболевания. Однако известно, что молниеносная форма чаще возникает на фоне тя- желых и средней тяжести острых вирусных гепатитов. Именно подобные больные как потенциальные кандидаты на развитие мол- ниеносных форм требуют тщательного наблюдения. Мы рекомен- дуем больных с тяжелыми формами заболевания помещать в отдельную палату, расположенную рядом с постом медсестры. Врач должен осматривать больных в этой палате не реже 2 раз в сутки. В процессе наблюдения за больным острым вирусным гепатитом о начале надвигающейся катастрофы свидетельствуют уменьшение размеров печени при сохраняющейся или чаще нарастающей жел- тухе, появление сладковатого запаха изо рта, нарастание геморра- гического синдрома, появление тахикардии. К главным признакам следует отнести симптомы энцефалопатии: сонливость днем, бес- сонница ночью, резкие колебания настроения, кратковременная дез- ориентация. Появление энцефалопатии можно подтвердить относи- тельно простыми тестами. 159
При проведении писчей пробы больного с тяжелой формой острого вирусного гепатита просят написать собственные фамилию, имя, отчество* Эта запись служит стандартом. При ухудшении состояния просят снова написать то же самое. При этом нередко четко видно резкое изменение почерка, иногда же больной вообще в состоянии написать лишь отдельные буквы, да и то неразборчиво. Обратный счет, например от 40 до 30. Нередко, на первый взгляд, неожиданно наблюдается удивительный результат: на 3-й и 4-й цифрах больной начинает ошибаться и бросает счет — такая процедура ему оказывается не под силу. Из лабораторных тестов надежным предвестником или регист- ратором резкого ухудшения состояния являются показатели проко- агулянтов — протромбинового индекса (при чувствительном тром- бопластине) и проконвертина сыворотки крови. При подозрении на развитие молниеносной формы их выполняют ежедневно, а в особо тревожной ситуации — даже 2 раза в день: наблюдается снижение протромбинового индекса до 40%; гипопрот- ромбинемия в момент комы может достигать 20% и ниже. Еще более четкое снижение показателя выявляется при исследовании проконвертина. Следует подчеркнуть значение исследования прокоагулянтов в выявлении гепатодепрессии — важнейшего индикатора в диагностике молниеносных форм синдрома. Приходится признать, что ни ами- нотрансферазы, ни ЩФ, ни тимоловая проба, ни индикаторы ге- патодепрессии с большим периодом полураспада (ХЭ, альбумин) у большинства больных не «реагируют» отчетливо на начальные этапы развития молниеносной формы заболевания. В сыворотке крови больного молниеносной формой острого ви- русного гепатита В чаще бывают обнаружены анти-НВ8 и анти- НВс. Анти-HBs появляются необычно рано и в высоком титре. В отличие от обычных форм острого вирусного гепатита В им далеко не всегда предшествует период обнаружения HBsAg. По- следний, по-видимому, находится в сыворотке крови очень корот- кое время, поэтому его не удается обнаружить. То же касается HBeAg. Необычное «поведение» маркеров гепатита В, по-видимому, имеет не только диагностическое значение. Не исключено, что раннее появление антител играет патогенетическую роль в раз- витии некрозов печени. Известно, что исчезновение HBcAg из сыворотки крови больного острым или хроническим вирусным гепатитом В и появление анти-НВе чаще протекают клинически бессимптомно и вызывают благоприятные перемены в течении болезни. Однако у меньшинства больных исчезновение HBeAg из сыворотки крови и появление анти-НВе протекает тяжело, с раз- витием субмассивных и массивных некрозов печени. Раннее появление высоких концентраций анти-HBs, по-види- мому, отражает наличие иммунного конфликта и, возможно, имеет прямое отношение к развитию молниеносной формы забо- левания. При благоприятном исходе молниеносной формы гепатита первым 160
признаком начала выздоровления служит увеличение количества прокоагулянтов и АФП сыворотки крови. Период реконвалесценции. К основным критериям на- ступающего выздоровления относят исчезновение основных жалоб, уменьшение желтухи и гепатомегалии, исчезновение спленомегалии, а также нормализацию основных функциональных проб печени: снижение содержания конъюгированного билирубина до нормы, су- щественное снижение активности аминотрансфераз (нередко сохра- няется повышение активности, в 2 /2 раза и менее превышающее норму), ГГТФ (нередко сохраняется гиперферментемия, которая, однако, не превышает 50% от верхней границы нормы), сущест- венное снижение гипергаммаглобулинемии (остаточное повышение не превышает 26%). Изолированные патологические результаты умеренно измененных бромсульфалеиновой и тимоловой проб не противоречат факту наступающего выздоровления. Наиболее изучены в подобной ситуации маркеры гепатита В. Исчезновение HBsAg из сыворотки крови на фоне других благопри- ятных признаков обычно рассматривается как начинающееся вы- здоровление. Примерно у 10% больных к моменту исчезновения основных признаков болезни и даже несколько позднее в течение 6—12 мес HB&Ag продолжает определяться у реконвалесцентов. У 50% из них поверхностный антиген исчезает в течение 1—3 лет. У других 50% он сохраняется на многие годы или на всю жизнь, т. е. эти люди становятся носителями поверхностного антигена либо бальными хроническим вирусным гепатитом. Среди последних при- мерно у /з выявляется хронический персистирующий гепатит, а у /3 — хронический активный гепатит. В пользу развивающегося хронического гепатита свидетельст- вуют стабильная спленомегалия и различные сочетания патологи- ческих результатов проб: наиболее часто обнаруживается гипер- билирубинемия с повышенным содержанием конъюгированного би- лирубина, сочетающаяся с гипертрансаминаземией и гипергамма- глобулинсмисй. В период реконвалесценции острых вирусных гепатитов (ОВГ) нередко наблюдаются рецидивы желтухи. Можно выделить три ва- рианта рецидивов. В первые 3 нед после окончания ОВГ наблюдаются неяркие желтухи, протекающие с умеренными болями в правом подреберье, увеличением размеров печени, край которой становится болезнен- ным. Содержание общего билирубина в сыворотке крови повышается до 51,3—85,6 мкмоль/л, активность аминотрансфераз — в 2—6 раз, а ГД — в 10—15 раз. Чаще всего такие рецидивы связаны с грубыми погрешностями в диете и злоупотреблением алкоголем. Другой тип неяркой желтухи развивается также в первые 3 нед после окончания ОВГ. Обычно он наблюдается у истощенных или ослабленных другой болезнью людей. Легкая желтуха протекает в течение 3—7 дней без заметного нарушения самочувствия. Предполагают, что подобные состояния развиваются на фоне иммунодефицитных состояний, в частности, у этих больных нередко отмечают относительную и 161
абсолютную лимфопению, снижение количества гамма-глобулина в сыворотке крови. При третьем типе интервал между первым забо- леванием и рецидивом достигает нескольких недель и даже месяцев, он протекает с характерной картиной острого вирусного гепатита, причем методы иммуновирусологической диагностики указывают на иной тип возбудителя. Рецидивы и миксты оказываются достаточно частыми. Так, мы совместно с Е. Н. Кубенским и Г. М. Герасимовым из 102 больных ОВГ у 8 наблюдали последовательные (рецидивы) или одновремен- ные заболевания вирусным гепатитом А и вирусным гепатитом В (миксты). 5.9. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Особенности лечения острых вирусных гепатитов определяются главным образом тяжестью течения заболевания. При различных этиологических формах острых вирусных гепатитов (А, В, С, D, Е) пока существенных различий лечебных мероприятий не отме- чается, за исключением методов специфической профилактики. Пе- реходим к общим принципам лечения. В первую очередь необходимо исключить попадание в организм всех гепатотропных веществ, особенно алкоголя и гепатотоксических лекарств. В период разгара заболевания больные должны находиться на полупостельном режиме, а при тяжелом течении — на постель- ном. Целесообразна госпитализация больных, хотя в ряде стран больных острым вирусным гепатитом А лечат в домашних условиях. Диетические ограничения у больных с легкой и средней степенью тяжести болезни невелики: рекомендуется диета № 5. Лекарственное лечение таких больных должно быть максимально ограничено. При хорошей переносимости лекарств рекомендуется обильное питье — до 2 л/сут, частично в виде 5% раствора глюкозы или фруктозы. Основное медикаментозное лечение — витаминоте- рапия. Применяют аскорутин (аскорбиновая кислота и рутин по 0,05 г в одной таблетке) по 1 таблетке 3 раза в день и ундевит по 1 таблетке после завтрака. Нередко к этому добавляют липоевую (тиоктовую) кислоту или липамид. При нарастании интоксикации и развитии тяжелой формы за- болевания возникают показания к проведению парентеральной ин- фузионной терапии с детоксикационными целями. Используются растворы Рингера, 5% раствор глюкозы суммарно в количестве 0,8—1 л с добавлением 200 мл гемодеза или реополиглюкина. Далее под контролем pH и электролитного состава крови осуществляется необходимая коррекция: при выраженном алкалозе для коррекции используется 5% раствор аскорбиновой кислоты, а при выраженном ацидозе — 50—100 мл 3% раствора бикарбоната натрия. Противовирусные препараты (рибамидил, виразол, аденин-ара- биназид) пока не нашли широкого применения при острых вирусных гепатитах, как и иммунокорригирующие препараты (левамизол, тималин и др.). 162
Результаты применения препаратов интерферона оцениваются различно, но число его сторонников растет. Обычно используется а2-интерферон (реоферон) по 3 000 000 ME 3 раза в неделю внут- римышечно или подкожно. Курс лечения 4—8 нед и более. Отмечено, в частности, более редкое развитие хронических HCV-гепатитов у больных, подвергнутых лечению в острой стадии болезни. Больным с холестатическими формами острых гепатитов для предупреждения и лечения геморрагического синдрома вводят ви- тамин К по 10 мг/сут внутримышечно. Специально выделяют больных с риском развития и развившейся молниеносной формой острого гепатита, острой печеночной недо- статочностью (ОПН). Больных с нарастающими симптомами инток- сикации и признаками гепатогенной энцефалопатии переводят в палаты (отделения) интенсивной терапии. В этих палатах должна быть предусмотрена возможность опре- деления центрального венозного давления, снятия ЭКГ и ЭЭГ, установления назогастрального зонда, катетеризация моченого пу- зыря и других манипуляций в бессознательном состоянии больного. За больным устанавливают тщательное наблюдение, осуществляют необходимые исследования, включающие поиск возможных ослож- нений, таких как нарушения КОС, гипоксемия, дисбаланс элект- ролитов (например, гипокалиемия), гипогликемия, почечная недо- статочность, отек мозга, гастроинтестинальные кровотечения, отек легкого, остановка дыхания, сердечная аритмия, панкреатит, бак- териальная инфекция. Кроме того, необходимо предусмотреть воз- можность оказания немедленной помощи больным в случае развития перечисленных осложнений. Чем позднее начат комплекс лечебных мероприятий, включаю- щий коррекцию электролитного состава крови и ее pH, подавление патологической флоры толстой кишки и кортикостероидную тера- пию, тем меньше надежды на успех. Противовирусные препараты (виразол, аденин-арабиназид), им- мунокорригирующие средства (левамизол, тималин, тактивин и др.), ингибиторы протеолиза (контрикал, гордокс и др.), гемосорбция, обменные замещения плазмы и крови пока четких положительных результатов не дали. Исключением является интерферон, эффек- тивность которого оценивается различно, но многими исследовате- лями — положительно. При развитии инфекционного (микробного) процесса на фоне острой печеночной недостаточности, требующего применения анти- биотиков, предпочтение отдается пенициллину в дозах 3 000 000— 6 000 000 ЕД/сут или его полусинтетическим формам — ампицил- лину и оксациллину — в дозах до 2—3 г/сут желательно исполь- зование натриевой соли. Используют также препараты группы це- фалоспоринов (цефтазидим). При геморрагическом диатезе целесообразно применять вита- мин К в виде 1% раствора викасола (2—3 мл внутривенно). Предупреждение острых вирусных гепатитов. Острый ви- русный гепатит А (табл. 14). 163
Таблица 14. Профилактика (пассивная) иммуноглобулином Тип npexfjH- лактики Причина профилактики Доза Частота Посткон- тактный Домашний контакт с больны- ми гепатитом А 0,02 мл/кг Однократно Предкон- тактный Контакт рабочих с приматами Возможный контакт с боль- ными (путешественники, отъ- езжающие в тропики и раз- вивающиеся страны): 0,06 мл/кг Каждые 4—6 мес менее чем за 4 мес до отъезда 0,06 мл/кг Однократно более чем за 4 мес до визита 0,06 мл/кг Каждые 4—6 мес Не рекомендуется профилактика вирусного гепатита при неболь- шом числе заболеваний в школе, учреждении, больнице, за исклю- чением эпидемической вспышки. Выявление анти-HAV в сыворотке крови контактировавшего избавляет его от необходимости прививки. Острый вирусный гепатит В. Важной мерой профи- лактики вирусного гепатита В является использование шприцев и систем для переливания крови после централизованной стерилизации или шприцев и систем одноразового использования. Максимально ограничивается парентеральное введение лекарств (замена перо- ральным способом введения). Переливание крови и компонентов крови должно осуществляться лишь по прямым жизненным пока- заниям. Постконтактные профилактические мероприятия изложены в табл. 15. Таблица 15. Постконтактные профилактические мероприятия Контакт Иммуноглобулин с анти-HBs Доза Вакцина (рас- чет времени) доза расчет времени Перина- 0,5 мл в/м В течение 12 ч по- 0,5 мл (10 В течение 7 тальный еле рож де н и я ре - бейка мкг) в/м дней; повторить через 1 и 6 мес Перкутан- 0,06 мл/кг или 5 мл Однократная доза в 1 мл В течение 7 ный 11оловой в/м для взрослых ИЛИ 1 повторить 1 0,06 мл/кг или 5 мл для взрослых течение 24 ч 'О же (срез месяц В течение 14 дней после полового кон- такта (20 мкг) в/м дней; повторить через 1 и 6 мес 164
Глава 6. АЛКОГОЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ 6.1. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, где метаболизируется 75—98% введенного в организм алкоголя. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов — углекислоты и воды — составляет у мужчин 0,1 г чистого алкоголя на 1 кг массы тела в час, у женщин — на 10% меньше. Взрослый человек массой 70 кг может метаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя*, выработав при этом 1200 ккал. Окисление алкоголя в печени происходит в 2 этапа: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода и далее окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкофер- мент А. Гепатоцит содержит три ферментные системы, способные окис- лять алкоголь в ацетальдегид. Основную роль играет система цинк- содержащего фермента — алкогольной дегидрогеназы (АДГ), лока- лизующаяся в цитолизе — жидкой части цитоплазмы, содержащей растворимые белки и ферменты. Микросомальная этанолокисляющая система локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и наряду с метаболизмом алкоголя участ- вует в детоксикации лекарственных препаратов. Этим объясняется ряд своеобразных феноменов лекарственной неустойчивости в период избыточного потребления алкоголя или медикаментозной устойчи- вости вне периода злоупотребления алкоголем. Каталазная система, окисляющая алкоголь, находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, роль ее второстепенна. Выделяют три изофермента АДГ: АДГ), АДГ2, АДГ3. Преобла- дание изофермента АДГ2, обнаруженное у некоторых восточных народов, может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. АДГ катализирует окисление метаболитов дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкурентное взаимодействие алкоголя с сердечными гликозидами повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя. Окисление алкоголя под влиянием АДГ требует наличия окис- ленного никотинамидаденин-динуклеотида (НАД + ), при окислении алкоголя в ацетальдегид водород алкоголя переносится на НАД+, который восстанавливается до НАДН2 (восстановленный никотина- мидаденин-динуклеотид), в результате изменяется окислительно- восстановительный потенциал гепатоцита. Этот факт играет суще- ственную роль в развитии начальных стадий алкогольной болезни. Увеличение соотношения НАДН2: НАД приводит к нарастанию про- дукции печенью лактата, стимулирующего коллагеногенез. Нара- стание концентрации НАДН2 сопровождается увеличением синтеза * Минимальная легальная доза алкоголя — 80 г этанола. Постоянный прием 40—160 г этанола в день вызывает развитие цирроза печени, панкреатита и энце- фалопатии. 165
печенью жирных кислот и снижением их р-окисления митохондри- ями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются дру- гие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот. Сопутствующим феноменом является повышение печеноч- ного кетогенеза с кетонемией и кетонурией, наблюдаемое при изо- лированном замещении углеводов алкоголем у лиц с нормальным содержанием жира в рационе [Lieber Ch., 1984]. Алкоголь способствует развитию гипоксии печени, увеличивая потребность ее в кислороде. Это связано с тем, что регенерация жизненно важного для клетки акцептора водорода — НАД+ из НАДН2 требует наличия кислорода. Наиболее ранима и чувстви- тельна к кислородному голоданию центральная перивенулярная об- ласть печеночной дольки, представляющая зону с наименьшим на- пряжением кислорода. Основным путем регенерации НАД из НАДН2 является образование гепатоцитом из ацетилкофермента А и водо- рода жирных кислот, что также способствует ожирению печени. Индукция под влиянием алкоголя гладкого эндоплазматического ретикулума приводит к повышенной выработке гепатотоксического ацетальдегида, что может способствовать жировой дистрофии и де- генеративным изменениям гепатоцитов. Пролиферация гладкого эн- доплазматического ретикулума сопровождается увеличением разме- ров печени, нарастанием секреции печенью липопротеидов с гипер- липемией, повышением толерантности больных к высоким дозам алкоголя и способностью метаболизировать различные лекарствен- ные средства. Этим объясняются повышенная «устойчивость» ал- коголиков к гипнотическим и седативным средствам вне периодов запоя и возможность токсического эффекта малых доз этих препа- ратов, а также сульфадимезина, изониазида при одновременном приеме больших доз алкоголя. Индукция микросомальной этаноло- кисляющей системы может способствовать образованию из многих эндогенных субстратов потенциально канцерогенных электрофиль- ных соединений и усиливать гепатотоксичность экзогенных веществ. Алкоголь оказывает выраженное влияние на белковый обмен в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокис- лот в печени, ингибирует синтез альбумина, значительно замедляет уреогенез, ингибирует синтетазу дельта-аминолевулиновой кислоты, снижая образование порфиринов. Экспериментально установлено, что начальная гепатомегалия при хроническом введении алкоголя обусловлена в первую очередь торможением секреции транспортных белков альбумина и трансферрина в растворимой фракции гепато- цита и снижением нетранспортного белка ферритина. Одновременно задерживается в клетках вода и концентрация внутриклеточного белка не меняется. Возможно, этот феномен лежит в основе часто наблюдаемой при алкогольном поражении печени «баллонной дис- трофии» гепатоцитов, которая может предшествовать их гибели. Выделяют следующие метаболические и токсические эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени: 1) компенсаторно-приспособительные; 2) некро- тические с образованием телец Мэллори; 3) нарушение иммуноло- 166
гических реакций; 4) ингибирование процесса регенерации; 5) по- вышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза. Гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулума рассмат- ривается на фоне прогрессирующего снижения активности алкоголь- дегидрогеназы как компенсаторно-приспособительная реакция гепа- тоцита. Вместе с тем при продолжающемся злоупотреблении алко- голем она вызывает ряд нежелательных последствий — повышенное образование ацетальдегида и появление перекисных соединений, которые играют важную роль в развитии некроза печеночных клеток. К компенсаторно-приспособительным реакциям на воздействие ал- коголя относятся также увеличение количества пероксисом и появ- ление гигантских митохондрий. На начальных этапах алкогольного поражения печени увеличение объема митохондрий носит приспо- собительный характер и обеспечивает постоянство равновесия лак- тата/пирувата, обезвреживание повышенных количеств токсическо- го ацетальдегида и окисление жирных кислот. Однако при алко- гольном гепатите и циррозе происходит срыв приспособительных реакций на фоне разрушения крист, просветления матрикса мито- хондрий и соответственно снижения их функциональной активности. Некробиотические эффекты этанола осуществляются посредст- вом ацетальдегида и водорода. Ацетальдегид неблагоприятно дей- ствует на синтез и экскрецию белка в гепатоцитах и кардиоми- оцитах, что приводит к увеличению их объема. Воздействие аце- тальдегида на периферические нервы приводит к нейротоксическим эффектам. Проявлением некробиотических эффектов этанола на печеночные клетки являются ожирение, гидропическая и баллон- ная дистрофия, возникновение телец Мэллори, центролобулярные некрозы гепатоцитов с последующей полинуклеарной лейкоцитар- ной инфильтрацией. После установления антигенных свойств алкогольного гиалина не вызывает сомнения роль иммунных механизмов в развитии и прогрессировании алкогольных поражений печени. Выяснено по- тенциальное значение нарушения гуморального и клеточного им- мунитета в патогенезе алкогольных заболеваний печени. В разгаре острого алкогольного гепатита резко повышаются титр антигена телец Мэллори и титры фиксации комплемента и иммуноглобу- лина А. Одновременно нарастает также титр антител к алкоголь- ному гиалину. В ткани печени выявляются антигенреактивные иммунные комплексы, содержащие IgA и IgG. Реакции клеточного иммунитета наиболее часто изменены именно у больных алко- гольным гепатитом. К этим нарушениям относится лимфоцитар- но-макрофагальная инфильтрация портальных полей и внутри- дольковой стромы, очаги «piese meal» некрозов, усиление цито- токсичности Т-лимфоцитов к аутологичным печеночным клеткам. Алкогольный гиалин выступает как стимулятор лимфоцитов, очи- щенная фракция алкогольного гиалина усиливает реакцию бласт- трансформации Т-лимфоцитов. Этанол оказывает выраженный эффект на метаболизм коллагена в печени. В последние годы накопилось достаточно данных о воз- 167
можности развития при хроническом алкоголизме первичной фиб- розирующей реакции в печени, обусловленной непосредственным стимулирующим влиянием алкоголя на фиброгенез. Имеется большое число наблюдений о роли этанола в канцеро- генезе. Отмечена высокая частота развития рака пищевода, желудка и толстой кишки у больных хроническим алкоголизмом. Чаще всего развитие рака печени у алкоголиков связывают с циррозом печени, а не с непосредственным канцерогенным эффектом этанола. По данным X. X. Мансурова, Г. К. Мироджова (1985), частота развития рака печени на фоне цирроза алкогольной этиологии оказалась значительно выше (11,5%), чем у больных циррозом, не употреб- ляющих спиртные напитки (3,2%). Установлен заслуживающий внимания факт, что канцерогенное влияние алкоголя выявляется не только при циррозе печени, но и при первичном раке печени без цирроза. Механизм печеночно-клеточного канцерогенеза связан с повышением при алкогольной интоксикации в ткани печени со- держания бензопирена и нитрозамина, обладающих канцерогенными свойствами. В развитии рака желудочно-кишечного тракта, печени и легких при хронической алкогольной интоксикации имеет также значение нарушение кишечного метаболизма ксенобиотиков. Вслед- ствие неполноценности микросомального аппарата печени, кишеч- ника и легких проканцерогены превращаются в мутагены. 6.2. СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ АЛКОГОЛЯ НА ПЕЧЕНЬ И ДРУГИЕ ОРГАНЫ Как известно, алкогольное поражение печени часто протекает без яркой клинической симптоматики, а пациенты в большинстве случаев скрывают патологическое пристрастие к алкоголю. Поэ- тому важно для клинициста знать общеклинические проявления хронического алкоголизма, связанные с нарушением функциональ- ной способности печени или токсическим поражением других ор- ганов. Ниже представлены внепеченочные клинические проявления алкоголизма. Нервная система А. ЦИС 1. Острая интоксикация 2. Делириозный тремор 3. Энцефалопатия Вернике—Корсакова 4. Мозжечковая дегенерация Б. Периферическая нервная система 1. Периферическая нейропатия Сердечно-сосудистая система (кардиомиопатии) 1. Застойная сердечная недостаточность 2. Аритмии Кроветворная система А. Лейкопения Б. Тромбоцитопения В. Анемия 1. Гипохромная железодефицитпая 2. Мегалобластная 3. Гемолитическая 168
Костно-мышечная система А. Атрофия поперечнополосатой мускулатуры Б. Хроническая проксимальная миопатия Система органов пищеварения Хронический гастрит: атрофический, эрозивный Хронический панкреатит: хронический кальцинирующий, псевдотуморозный Синдром недостаточности всасывания. Хронический алкоголизм является основной причиной недостаточности питания в странах с достаточным количеством продовольствия. К сниженному питанию приводят анорексия, боли и дискомфорт в подложечной области вследствие гастрита, панекрёатита, синдрома недостаточности вса- сывания. Хронический гастрит имеет сложный патогенез и связан как с алкоголизмом, так и с поражением печени (дистрофический гипо- ксический гастрит с эрозиями и венозным стазом в подслизистом слое). Острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишеч- ного тракта у 43% больных алкоголизмом обусловлено поражением слизистой оболочки желудка и только у 13% — кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода. Синдром недостаточности всасывания сопровождается диареей, стеатореей, нарушением аб- сорбции водорастворимых витаминов (Вь фолиевая кислота, В12), снижением активности лактазы кишечника. Нарушение всасывания жизненно важных жирных кислот у больных хроническим алкого- лизмом приводит к снижению синтеза простагландина Еь что спо- собствует феминизации и психической депрессии. Поражение печени сопровождается нарушением обмена белков и витаминов: нарушаются фосфорилирование тиамина и деградация пиридоксальфосфата, снижается способность печени к депонирова- нию фолатов. Недостаточность фолиевой кислоты приводит к раз- витию макроцитарной анемии; реже наблюдается гипохромная же- лезодефицитная анемия вследствие нарушенного всасывания железа или хронической кровопотери при сопутствующем эрозивном гаст- рите. Легкая гемолитическая анемия может быть связана с гипер- спленизмом и нарушением ригидности мембраны эритроцитов вслед- ствие снижения уровня АТФ в клетке. Недостаточность тиамина клинически проявляется энцефалопатией Корсакова-—Вернике, ней- ропатией. Недостаточность рибофлавина и никотиновой кислоты является причиной глоссита, хейлита, атрофии сосочков языка и пигментации открытых участков кожи. С нарушением углеводного обмена при хроническом алкоголизме связаны гипогликемический и гипергликемический синдромы. Сни- женная толерантность к глюкозе и сахарный диабет наблюдаются у 45—70% больных хроническим алкоголизмом. Основной причиной гипергликемии является высвобождение адреналина из надпочечни- ков с активацией печеночной фосфорилазы, катализирующей распад гликогена печени. К внепеченочным клиническим проявлениям алкоголизма отно- 169
сятся атрофии поперчнополосатой мускулатуры верхнего плечевого и тазового пояса, иногда — лица, которые могут сопровождаться развитием острой или хронической алкогольной миопатии с мышеч- ными болями, судорогами и слабостью пораженных мышц. Хронический алкоголизм может вызывать алкогольную кардио- патию с бивентрикулярной сердечной недостаточностью, резистен- тной к терапии сердечными гликозидами. 6.3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Алкогольная болезнь печени объединяет различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные дли- тельным систематическим употреблением алкогольных напитков. Алкогольные поражения печени по распространенности и социаль- ному значению занимают второе место после острых и хронических заболеваний печени вирусной этиологии. Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая за- висимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно отметить обратимость алкогольных повреждений печени на начальных и даже развернутых этапах болезни у ряда больных при полном воздержании от упот- ребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя. Тяжелые заболевания печени наблюдаются при ежедневном упот- реблении более 40—60 г этанола мужчинами и более 20 г — женщинами продолжительное время, в частности при развитии цир- роза печени (15 лет и более). Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола. Выделяют 5 фаз алкогольного поражения печени, развивающихся последовательно или одновременно на фоне приема токсических доз •ЗЗЕ этанола: адаптивная алкогольная гепатомегалия; жировая дистрофия печени с фиброзом и без него; перивенулярный и перицеллюлярный фиброз; хронический алкогольный гепатит и цирроз печени. На любой стадии, особенно после тяжелых запоев, могут возникнуть эпизоды острого алкогольного гепатита, резко ускоряющие прогрес- сирование заболевания в цирроз печени. Адаптивная алкогольная гепатопатия является на- чальной стадией алкогольного поражения печени и обусловлена прежде всего вызванной алкоголем гипертрофией гладкого эндоп- лазматического ретикулума. При гистологическом исследовании вы- являются увеличенные округлые печеночные клетки с матово-стек- ловидной трансформацией их цитоплазмы, напоминающей цитоп- лазму клеток, продуцирующих HBsAg, но не дающих специфической для HBsAg окраски орсеином. При электронно-микроскопическом исследовании наряду с гиперплазией мембран незернистой цитоп- 170
лазматической сети обнаруживают увеличение количества перокси- сом и гигантские митохондрии в цитоплазме гепатоцитов как про- явление компенсаторно-приспособительной реакции. Алкогольная гепатопатия вначале часто протекает бессимптомно или с нерезкими болями в области правого подреберья. Характерно незначительное увеличение печени, функциональные пробы не из- менены, выявляется повышение активности ГГТП. Алкогольная жировая дистрофия печени (алко- гольный жировой гепатоз, алкогольный стеатоз печени). Жировой гепатоз — наиболее частая форма алкогольного поражения органа, в изолированном виде выявляющаяся у 50% всех больных алкоголизмом. Диагноз жировой дистро^ •35 К ии печени правомочен в тех случаях, когда содержание жира в печени превышает 10% ее влажной массы, при этом более 50% печеночных клеток содержат жировые капли, размеры которых достигают величины ядра печеночной клетки или превышают его. Жировой дистро^ •35 Е ии часто сопутствует умеренный сидероз звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Клинические проявлени жирового гепатоза скудные. Заболевание протекает бессимптомно у трети больных. Госпитализированные больные предъявляют жалобы на чувство тяжести и переполнения в правом подреберье, подложечной или околопупочной области, вздутие живота, непереносимость жирной пищи. Иногда единствен- ной жалобой бывает упорная ноющая боль в правом подреберье. При объективном обследовании наиболее часто (в 70% случаев) выявляют умеренно увеличенную печень плотно-эластической кон- систенции с гладкой поверхностью и округлым краем, в ряде случаев слегка болезненную. Желтуха и спленомегалия обнаруживаются редко. Появление асцита и варикозно-расширенных вен пищевода указывает на более тяжелую фазу алкогольного поражения печени. Функциональные пробы печени мало изменены: у 1/3 больных выявляются гипербилирубинемия, гиперлипидемия, у большинства нерезкое снижение поглотительно-экскреторной функции печени по данным бромсульфалеиновой пробы и при исследовании с 1311. Не- резкое повышение активности аминотрансфераз и ГГТП отмечается менее чем в 50% наблюдений. А. С. Логинов, Ю. Е. Блок (1987) обращают внимание на изменение соотношения фетальной и взрос- лой изоформ ГГТП за счет резкого нарастания активности зароды- шевой формы. Для диагноза алкогольного гепатоза весьма важно наличие метаболических и системных проявлений хронического ал- коголизма. Определенную конструктивную информацию о жировом гепатозе приносят УЗИ и КТ. Ценные результаты дает морфоло- гическое исследование (рис. 11—13). Редкой клинической формой жирового гепатоза при хроническом алкоголизме является синдром Циве. Резко выраженная жи- ровая дистрофия печени протекает с увеличением содержания ли- пидов в сыворотке (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфолипидемия), гемолизом и увеличением количества би- лирубина. Гемолиз, развивающийся при синдроме Циве, связывают 171
Рис. 11. Жировая дистрофия печени, или гепатостеатоз (наблюдение 3. А. Лемешко и С. В. Насоновой). Эхограмма. Форма и размеры печени значительно не изменены. Эхогенность ее диффузно повышена. Сосудистый рисунок несколько обеднен, особенно в периферических отделах. с повышением чувствительности эритроцитов к пероксидазам вслед- ствие снижения уровня витамина Е сыворотки крови и эритроцитов. Установлено, что жировая печень без признаков фиброза не является предцирротическим заболеванием. Структура печени может восстанавливаться при отказе от приема алкоголя. Обнаружение в биоптатах печени больных жировым гепатозом перивенулярного и перицеллюлярного фиброза указывает на возможность развития цир- роза. Несмотря на то что перивенулярный фиброз может рассмат- риваться как маркер повышенного риска развития цирроза, нет доказательств, что болезнь прогрессирует в отсутствие этанола. Ос- трая жировая печень приводит к смерти от печеночно-клеточной недостаточности. Случаи внезапной смерти связаны с мозговой и легочной жировой эмболией. Алкогольный жировой гепатоз подвергается обратному развитию при 4—6-недельной абстиненции от алкоголя. Больные нуждаются в полноценной диете с достаточным содержанием белка, повышен- ным количеством ненасыщенных жирных кислот, микроэлементов. Необходимо ограничить содержание животного жира. Показаны на- значения кокарбоксилазы, витамина Be, В12 в инъекциях, а также пероральный прием фолиевой, липоевой кислот, рутина, аскорби- новой кислоты, витамина Е. Целесообразно назначить курс лечения эссенциале в течение 45—60 дней, а также мембраностабилизиру- 172
Рис. 12. Жировая дистрофия печени или гепатостеатоз (наблюдение В. Г. Никитина). Компьютерная томограмма. Печень обычной формы и размеров; неоднородно пониженной плотности (18—50 Н). Сосудистый рисунок обеднен. Рис. 13. Алкогольный стеатоз (жировая дистрофия печени) (наблюдение С. П. Лебедева). Видны крупные капли жира. Структура органа сохранена. Окраска гематоксилином и эозином.х250. 173
ющими препаратами, тормозящими перекисное окисление липидов (легален в течение 2—3 мес). Следует подчеркнуть, что эффектив- ность лекарственной терапии возможна только при полном воздер- жании от алкоголя. Больные с неосложненной алкогольной жировой печенью рабо- тоспособны, физическая активность не ограничивается. Наличие жирового гепатоза снижает функциональные резервы печени и ее устойчивость к токсическим стрессовым воздействиям (наркоз, опе- ративные вмешательства, травмы) и инфекциям. Алкогольный фиброз печени. В последние годы пери- венулярный и перицеллюлярный фиброз, индуцируемый алкоголем, выделен как отдельная форма (фаза) алкогольного поражения печени [Мансуров X. X., Мироджов Г. К., 1985, 1988]. Важность выделения этой формы связана с тем, что алкогольный фиброз может пред- шествовать циррозу печени, причем развитие цирротического про- цесса происходит без клинических и гистологических признаков острого алкогольного гепатита. Патогенез алкогольного фиброза свя- зан с активирующим фиброгенез действием этанола. Гистологическая картина перивенулярного фиброза характери- зуется повышенным разрастанием ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Часть фиброзных тяжей из центролобулярной зоны распространяется в паренхиму по ходу синусоидов и гепато- цитов и создает картину сетевидного фиброза. Ввиду этого периве- нулярный фиброз часто сочетается с перицеллюлярным. Клинические и функциональные проявления перивенулярного и перицеллюлярного фиброза мало отличаются от жирового гепатоза. Отмечаются общая слабость, длительные боли в верхней половине живота, диспепсические расстройства. Выявляется повышение ак- тивности аминотрансфераз, ГГПТ, но в меньшей степени, чем при алкогольном гепатите. Характерной особенностью является повы- шение содержания пролина и оксипролина — основных аминокислот, участвующих в биосинтезе коллагена, и снижение фракционного печеночного кровотока. Диагностика основывается на данных гистологического исследо- вания пунктатов печени. X. X. Мансуровым, Г. К. Мироджовым (1988) предложено выделение двух фаз алкогольного фиброза — перивенулярного и перицеллюлярного фиброза и более поздней фазы — хронического центролобулярного склероза. Хронический центролобулярный склероз характеризуется обшир- ным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и распространением фиброзной ткани к портальным полям. Клини- чески он протекает с портальной гипертензией и представляет пре- цирротическое состояние. Таким образом, алкогольный фиброз раз- вивается в результате прямого фиброгенного действия алкоголя без стадии алкогольного гепатита. На стадии хронического центролобулярного склероза формиру- ется цирроз печени даже при полной абстиненции. Алкогольный гепатит. «Алкогольный гепатит» — тер- мин, принятый в Международной классификации болезней печени 174
[Акапулько, Мексика, 1974; ВОЗ, 1978] для обозначения острых дегенеративных и воспалительных поражений печени, обусловлен- ных воздействием алкоголя и способных в большинстве случаев трансформироваться в цирроз печени. Алкогольный гепатит пред- ставляет собой один из основных вариантов алкогольной болезни печени и наряду с алкогольным фиброзом считается предвестником или начальной и обязательной стадией цирроза. Это обозначение лишено указаний на временную протяженность процесса. Целе- сообразно отдельно рассмотреть острый и хронический алкогольный гепатит. Острый алкогольный гепатит. Острые эпизоды токси- ческого некроза печени алкогольной этиологии наряду с острым алкогольным гепатитом обозначаются как алкогольный стеатонекроз, склерозирующий гиалиновый некроз печени, токсический гепатит, острая печеночная недостаточность хронических алкоголиков. Ост- рый алкогольный гепатит часто представляет непосредственную уг- розу жизни больного. Острый алкогольный гепатит развивается у х/з лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, злоупотребляющих алкоголем не менее 5 лет. К алкогольному гепатиту предрасполагает недостаточное пи- тание. Замечена генетическая предрасположенность к этому забо- леванию. Алкогольный гепатит часто сочетается с жировой дистро- фией печени, алкогольным фиброзом и циррозом. Независимо от предшествующего поражения печени острый ал- когольный гепатит имеет определенные гистологические проявления. Структурные изменения печени разделяют на обязательные и не- обязательные для алкогольного гепатита [Мансуров X. X., Миро- джов Г. К., 1988]. Обязательные морфологические признаки вклю- чают перивенулярное поражение гепатоцитов, проявляющееся бал- лонной дистрофией и некрозом, наличием телец Мэллори (алко- гольный гиамин), лейкоцитарной инфильтрацией и перицеллюляр- ным фиброзом. Необязательными для диагноза алкогольного гепа- тита следует считать такие симптомы, как ожирение печени, вы- явление гигантских митохондрий, ацидофильных телец, оксифиль- ных гепатоцитов, фиброза печеночных вен, пролиферации желчных протоков и холестаза. Для острого алкогольного гепатита характерно перивенулярное поражение гепатоцитов или третьей зоны (микроциркуляторной периферии) печеночного ацинуса Раппопорта. Наблюдаемое и в норме снижение напряжения кислорода в направлении от печеночной артерии и портальной вены к печеночной вене при метаболизме алкоголя еще больше падает, поэтому пери- венулярная гипоксия способствует развитию гепатоцеллюлярного некроза. Некроз печеночных клеток выявляется преимущественно в цен- тре печеночных гексогональных долек. Баллонная дистрофия гепатоцитов характеризуется набуханием отдельных гепатоцитов с увеличением их размеров, просветлением цитоплазмы и кариопикнозом. 175
Рис. 14. Острый алкогольный гепатит (наблюдение С. П. Лебедева). Рыхлая воспалительная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами, жировая дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. *100. Тельца Мэллори представляют характерный, но не специфичным для алкогольного гепатита субстрат; они обнаруживаются центро- лобулярно и выявляются с помощью трехцветной окраски по Мэл- лори. Алкогольный гиалин формируется как в цитоплазме печеноч- ных клеток, так и внеклеточно. Происхождение алкогольного гиа- лина не расшифровано. Наиболее обоснована гипотеза о синтезе его гранулярным эндоплазматическим ретикулумом. При электрон- но-микроскопическом исследовании выявляется, что алкогольный гиалин может иметь фибриллярное, мелко- и крупногранулярное строение. Фибриллярный алкогольный гиалин «молодой», он наблю- дается в разгаре острого алкогольного гепатита. В последующем, при стихании острого алкогольного гепатита, он трансформируется в гранулярный материал. Фибриллярный гиалин по своим тинкто- риальным и ультраструктурным свойствам напоминает промежуточ- ные филаменты печеночной клетки. Выявление алкогольного гиа- лина прежде всего характеризует тяжесть поражения печени. Кроме того, алкогольный гиалин, обладая антигенными свойствами, под- ключает иммунные механизмы прогрессирования процесса. Воспалительная инфильтрация полинуклеарными лейкоцитами с небольшой примесью лимфоцитов определяется внутри дольки и в портальных трактах (рис. 14). Внутри дольки лейкоциты обнару- живаются в очагах некроза гепатоцитов и вокруг клеток, содержащих алкогольный гиалин (рис. 15). Это явление связывают с лейкоток- сическим эффектом алкогольного гиалина. 176
Рис. 15. Острый алкогольный гепатит (наблюдение С. П. Лебедева). Поля алкогольного гиалина с реакцией полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. *250. В стадии стихания острого алкогольного гепатита алкогольный гиалин встречается реже. При наличии алкогольного гиалина со- храняются признаки альтерации «гепатоцитов и воспалительная ин- фильтрация лейкоцитами, однако инфильтрация значительно умень- шается, в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Вы- является центролобулярный фиброз. Перицеллюлярный фиброз — важный признак алкогольного ге- патита, а его распространенность — главный фактор в прогнозиро- вании болезни. Установлено, что алкоголь и его метаболиты, осо- бенно ацетальдегид, могут непосредственно давать фиброгенный эффект. По ходу синусоидов и вокруг гепатоцитов на ранних стадиях алкогольного гепатита откладывается фиброзная ткань. Клетки Ито, фибробласты, клетки-миофибробласты и гепатоциты синтезируют различные типы коллагена и неколлагеновых белков. Острый алкогольный гепатит чаще развивается у молодых боль- ных в возрасте 25—35 лет после тяжелого запоя на фоне десяти- летнего и более длительного злоупотребления алкоголем. Вместе с тем возрастной диапазон может варьировать от 25 до 70 лет. Ха- рактерно острое начало алкогольного гепатита с внезапным появ- лением болевого и диспепсического синдромов и быстрым развитием желтухи, однако гепатит может развиваться и постепенно. При постепенном развитии синдромов начальная стадия бедна симпто- мами: диспепсические расстройства обычно не побуждают больных обратиться к врачу. 7—44 177
Желтушный вариант острого алкогольного гепатита — один из частых. Отмечаются резкая слабость, выраженные диспепсические расстройства, анорексия, тошнота, рвота, диарея, а также желтуха, похудание. Анорексия, по мнению многих авторов, представляет собой наиболее яркий симптом алкогольного гепатита, возникающий до появления желтухи. Желтуха обычно не сопровождается кожным зудом, часто умеренно выражена. У 50% больных отмечаются длительные боли в правом подреберье или эпигастральной области, обычно лишь частично облегчающиеся от введения анальгетиков. Иногда болевой синдром может имити- ровать картину «острого живота». Нередко (у 40% больных) наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, у !/з лихорадящих больных — подъем тем- пературы до 40 °C, длительность лихорадки не менее 2 нед. Возможно парадоксальное ухудшение состояния в первые 2 нед после госпи- тализации. При объективном обследовании наиболее характерны гепатоме- галия, желтуха и лихорадка. Печень увеличена почти у всех боль- ных, чаще уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненна. В от- личие от острого холецистита боль носит диффузный, а не локальный характер. Обычно развитие желтухи с болезненностью в правом подреберье служит поводом для ошибочного диагноза острого вирусного гепа- тита, тем более что злоупотребление алкоголем часто скрывают больные и недооценивают врачи. Возможны спленомегалия, кожные телеангиэктазии, ладонная эритема; астериксис (порхающий тремор кистей рук) как выражение печеночной энцефалопатии. Алкогольная и печеночная энцефало- патия могут вести к нарушениям психики. Нередко развивается асцит, который при выраженном фиброзе и обструкции центральных вен может быть резистентным к диуретической терапии. Часто отмечаются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, синусит, пиелонефрит, активный туберкулез легких, грамотрицательные септицемии. Возможны единичные случаи пе- ритонита и абсцесса легких. Холестатический вариант встречается редко (в 5—13% случаев), сопровождается симптомами внутрипеченочного холестаза (кожный зуд, желтуха, светлый кал, темная моча, повышение температуры). Резкое повышение содержания билирубина, холестерина, активность ЩФ, ГГПТ наблюдаются наряду с незначительным повышением активности аминотрансфераз сыворотки. У ряда больных острым алкогольным гепатитом наблюдается синдром, трудно отличимый от острого холангита или механической желтухи: лихорадка, боли в правом подреберье, иногда с мышечной защитой, выраженный лейкоцитоз, значительное повышение актив- ности ЩФ. Фульминантный острый алкогольный гепатит может напоминать все клинические варианты острого алкогольного гепатита, кроме латентного, но отличается быстрым прогрессированием. Больные 178
находятся в тяжелом состоянии, в большинстве случаев желту шны, содержание билирубина в сыворотке крови постоянно возрастает, удлиняется протромбиновое время, снижается содержание альбуми- нов в сыворотке. Анорексия, тошнота, асцит, почечная недостаточ- ность, энцефалопатия, печеночная кома завершают течение болезни и через несколько недель приводят к смерти. Латентный вариант алкогольного гепатита протекает бессимп- томно или с нерезкими диспепсическими расстройствами, без жел- тухи и выраженных отклонений печеночной функции. Заболевание проявляется гепатомегалией, анемией или стойким лейкоцитозом. Чаще всего поводом для тщательного осмотра печени и функцио- нальных исследований служат полиневрит, кардиомиопатия, панк- реатит. При остром алкогольном гепатите почти всегда выявляется лей- коцитоз (10 * 109—26-109/л) с нейтрофилезом, палочкоядерным сдви- гом, увеличением СОЭ до 40—50 мм/ч. В отдельных случаях лей- коцитоз носит характер лейкемоидной реакции, достигая 100 *109/л. Лихорадка, лейкоцитоз и высокая СОЭ являются косвенным при- знаком некрозов печени. У 50—75% больных выявляется анемия макроцитарного или гемолитического типа. Число тромбоцитов у большинства больных нормальное, у 30—35% — повышено или снижено. При биохимическом исследовании отмечается повышение содер- жания билирубина от 50 до 150—370 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции, в отдельных случаях гипербилирубинемия дости- гает 500 мкмоль/л. Отмечается умеренное повышение активности АсАТ, не превышающее нормы в 3—6 раз, и парадоксальная для некротических изменений печени нормальная или слегка повышен- ная активность АлАТ. Соотношение АсАТ/АлАТ всегда больше 1, часто больше 2—4. Характерен значительный подъем активности ГД и ГГПТ. В стадии реконвалесценции возможно повышение ак- тивности АсАТ, обусловленное, по-видимому, улучшением синте- тической функции печени. У значительной части больных отмеча- ется гипоальбуминения, но тимоловая проба в отличие от острого вирусного гепатита обычно не изменена. Тяжесть поражения печени коррелирует со степенью снижения содержания альбуминов и про- тромбинового индекса. Диагноз острого алкогольного гепатита можно предположить на основании клинических данных, но достоверно установить его можно по данным биопсии. Систематическое употребление алкоголя боль- ными часто приходится устанавливать путем расспроса его родных и близких. Существенное значение имеют внешний облик, пове- денческие, неврологические и висцеральные изменения, которые считаются характерными для алкоголизма. Наиболее часто выявля- ются тремор рук, век, языка, facies alcoholica, венозное полнокровие глазного яблока, полинейропатия, контрактура Дюпюитрена. Нали- чие у пациентов желтухи, лихорадки, болезненной увеличенной печени, лейкоцитоза позволяет заподозрить острый алкогольный гепатит. 7* 179
При лапароскопии печень плотная, светло-коричневого цвета, с красноватым «крапом», часто с рубцовыми западениями. Критерием достоверного диагноза являются данные биопсии пе- чени: алкогольный гиалин в центральной зоне печеночной дольки, коагуляционные некрозы гепатоцитов с инфильтратами из полимор- фно-ядерных лейкоцитов; обнаруживается центролобулярный фиб- роз, обычно, но не всегда сочетающийся со стеатозом. Дифференциальная диагностика проводится с абсцес- сом печени, метастатической карциномой, сепсисом, заболеваниями билиарного тракта: холелитиазом, острым холециститом, а также острым панкреатитом, аппендицитом, перитонитом. Правильному диагнозу способствуют выявление недавнего массивного употребле- ния алкоголя, наличие стигматов хронического алкоголизма, гепа- томегалии и признаков печеночной недостаточности. Внепеченочные желчные ходы, по данным УЗИ, при алкогольном гепатите всегда интактны. Для разграничения с очаговыми заболеваниями необхо- димо проведение гепатосканирования и КТ. Острый алкогольный гепатит имеет вариабельный, но серьезный прогноз, который зависит от степени активности гепатита и при- сутствия «фонового» цирроза печени. Смертность составляет от 10 до 30%. Прогностически неблагоприятными симптомами, связанными с высокой смертностью, являются энцефалопатия, почечная недоста- точность и удлинение протромбинового времени более чем на 50% от контрольных цифр. Неблагоприятный прогноз имеют рецидивы острого алкогольного гепатита на фоне сформированного цирроза печени; С. L. Mendenhall (1981) сообщает, что из осложнений, приводящих к смерти, чаще других развиваются печеночная кома (55,8%), геморроидальное кровотечение (30,8%), гепаторенальный синдром (27,8%); 14,9% больных алкогольным гепатитом умирают от инфекционных ослож- нений. Прогноз значительно лучше при латентной форме острого алко- гольного гепатита. Плохой отдаленный прогноз острого алкогольного гепатита связан с частым переходом его в цирроз печени. По данным большого числа авторов, у 38% больных переход гепатита в цирроз наблюдался в течение 5 лет и менее; у 52% наблюдался исход в хронический гепатит и фиброз печени, и только у 10% больных алкогольный гепатит разрешался полностью. Выздоровление возможно только в случае прекращения пьянства, но и абстиненция в ряде случаев не гарантирует от развития цирроза. В случае исхода алкогольного гепатита в прогрессирующий фиброз печени рано развиваются пор- тальная гипертензия и асцит. Хронический алкогольный гепатит. При гистоло- гическом исследовании выделяют 2 формы: хронический перси- стирующий и хронический агрессивный гепатит, которые пред- ставляют следующие стадии прогрессирования острого алкогольного гепатита. 180
Рис. 16. Хронический персистирующий гепатит алкогольной природы (наблюдение С. П. Лебедева). Умеренный фиброз портальной стромы, преимущественно в зоне портального тракта виден инфильтрат с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска ге- матоксилином и эозином. *250. Рис. 17. Острый алкогольный гепатит на фоне цирроза печени (наблюдение С. П. Лебедева). Нормальное строение печени нарушено. Жировая дистрофия гепатоцитов. Поля алкогольного гиалина с реакцией полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска гема- токсилином и эозином. *250.
Хронический персистирующий гепатит по данным биопсии печени имеет характерные проявления алкогольного гепатита в сочетании с умеренным перицеллюлярным и субсинусоидальным фиброзом в третьей зоне ацинарной печеночной дольки (рис. 16). В ряде случаев расширены портальные тракты и наблюдается портальный фиброз. Подобная картина может сохраняться без прогрессирующего фиб- роза и перехода в цирроз в течение 5—10 лет, несмотря на упот- ребление алкогольных напитков. Для хронического персистирующего гепатита характерна вариабельность клинической симптоматики, отмечаются анорексия, абдоминальные боли, отрыжка; печень уве- личена незначительно, уплотнена. Нерезко повышается активность ГД и ГГТП. Хронический активный гепатит по данным гистологического исследования имеет картину алкогольного гепатита в сочетании с активным фиброгенезом. Наряду со значительным фиброзом в третьей зоне дольки отмечается склерозирующий гиалиновый не- кроз. После 3—5 мес абстиненции морфологические изменения напоминают картину хронического агрессивного неалкогольного ге- патита. Характерно прогрессирование процесса, которое в отдельных случаях наблюдается даже при прекращении употребления спир- тных напитков вследствие присоединения аутоиммунной деструк- тивной реакции. Клинические проявления более выражены и закономерны, чем при хроническом персистирующем гепатите. Часто наблюдаются желтуха, увеличенная или небольшая (при развитии цирроза) плот- ная печень. Функциональные показатели обычно изменены, выяв- ляются высокая активность ГГТП, повышенное содержание IgA сыворотки крови (рис. 17). Необходимо прежде всего добиться полного воздержания от употребления алкоголя. Лечение проводится стационарно с обес- печением полноценной диеты (3000 кал), богатой белком (1 —1,5 г на 1 кг массы), при отсутствии энцефалопатии. Показано парен- теральное введение витаминов В] 2, Вб, кокарбоксилазы в сочетании с фолиевой, аскорбиновой кислотами, рутином, ри •Э31 лавином. При отсутствии холестатического компонента проводят курс ле- чения эссенциале с преимущественно пероральным приемом пре- парата в дозе 3—6 капсул в день 1—2 мес и далее 3—4 капсулы в течение 3—6 мес. Показаны мембраностабилизирующие гепа- топротекторные препараты: легален, тиоктацид, а также отечест- венный препарат липамид. Дезинтоксикационная терапия состоит в назначении 5% раствора глюкозы с витаминами и электролитами (10% раствор глюконата кальция, 3% раствор хлорида калия), гемодеза по 200—300 мл 2—3 раза в неделю. При резком снижении питания, выраженном дис- пепсическом синдроме и отсутствии печеночной энцефалопатии при- меняют аминокислотные смеси типа травазола, альвезина, содер- жащие 35—42,5 г аминокислот в 1 л, в дозе от 0,5 до 1 —1,5 л/сут в сочетании с поливитаминами. 182
У больных с лихорадкой необходимо тщательно выявлять ин- фекционный очаг. При сохранении высокой температуры дольше 3—4’сут целесообразно назначение полусинтетических антибиотиков широкого спектра действия (ампициллин, ампиокс, цепорин, кефзол, цефамезин) по 25 г/сут внутримышечно. Лечение печеночной энцефалопатии и асцита — см. главу 9. При особенно тяжелых формах острого алкогольного гепатита с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью (повышение со- держания билирубина более чем в 10 раз, резкое удлинение про- грогибй’нхткиго времени) больным без признаков далеко зашедшего цирроза печени назначают короткие курсы глюкокортикоидных пре- паратов в дозе 15—30 мг. Следует отметить, что ряд авторов считают эту терапию малоэффективной. Глава7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ Метаболизм лекарств в печени осуществляется в две стадии. Первая стадия печеночной биотрансформации — создание полярных групп за счет окислительных реакций. Метаболиты био- логически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксичные дериваты, которые играют роль в патогенезе ле- карственных поражений печени. Биотрансформация происходит в первую очередь благодаря ферментам микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов. Существенная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому 450Р, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Некоторые окис- лительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моно- аминоксидаза, с цитозолем (алкогольная дегидрогеназа). Вторая стадия печеночной биотрансформации включает свя- зывание (конъюгацию) метаболитов первой фазы с различными субстратами — глюкуронидами, сульфатом и глутатионом. Образо- вавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью. Факторы, регулирующие активность ферментов, метаболизиру- ющих лекарства. К внешним факторам относят хроническое зло- употребление алкоголем, который вызывает индукцию ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума. Степень ферментной ак- тивности в значительной мере зависит от генетических факторов. Цитохром Р существует в разных формах, и генетические факторы регулируют профиль его у каждого больного. Эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон, гидрокортизон ингибируют лекарственную метаболическую активность, являясь потенциальными субстратами ферментной системы цитохрома 450Р. Ферментная активность зависит также от предшествующей лекарственной терапии, взаимодействия одновременно применяемых лекарств. Уже имеющееся поражение печени оказывает существенное влияние на метаболизм лекарст- венных препаратов. 183
7.1. НАРУШЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ Заболевания печени приводят к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие мета- болические резервы, и пока не разовьется их декомпенсация, ле- карственною поражения печени не выявляется. Следует подчерк- нуть, что связывание с глюкуроновой кислотой представляет одну из самых стойких функций печени. Повреждение паренхимы печени при алкогольном гепатите или циррозе, хроническом активном гепатите значительно сильнее вли- яет на метаболизм лекарств, чем повреждение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, замедляется. При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза аль- буминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных пре- паратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарства. Степень свя- зывания лекарств с плазменным белком определяет его биологиче- скую активность. При заболеваниях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыво- ротки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является умень- шение поступления лекарств в метаболизирующую их систему ге- патоцитов. По степени печеночной экстракции различают две группы ле- карств. Первая группа — лекарства с высокой печеночной экстрак- цией, захватывающиеся клетками печени в большем количестве, их клиренс при отсутствии заболеваний печени зависит преимуще- ственно от интенсивности печеночного кровотока и в значительно меньшей степени — от особенностей метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в крови печеночной вены составляет лишь незначительный процент от концентрации в во- ротной вене, т. е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способст- вует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишеч- ного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существен- ную роль играют уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее снижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме уве- личивается в 2 раза. 184
Препараты этой группы обладают высоким риском передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарств могут вызвать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, болезни Бадда—Киари и тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточ- ности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном вве- дении препаратов. При назначении препаратов с высокой печеночной экстракцией дозы должны быть уменьшены в 2 раза и более, со- ответственно снижению печеночного кровотока. Вторая группа — лекарства с низкой печеночной эстрак- цией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболи- ческих функций печени, чем от печеночного кровотока. Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект ока- зывает и парентерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект. При огра- ничении метаболических возможностей печени до 70% содержание лекарств второй группы в плазме крови увеличивается уже после введения однократной дозы. Риск передозировки препаратов второй группы невелик, но мета- болическая недостаточность печени может вызывать их кумуляцию. Замедление полупериода выделения лекарств и тенденция к ку- муляции наступают при уменьшении функционирующей клеточной массы. Метаболическую способность печени оценивают по клиренсу антипирина, элиминации галактозы, а в клинической практике — по снижению уровня альбумина сыворотки и удлинению протром- бинового времени. Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками; поэтому риск их передозировки у больных с заболеваниями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик. Практические рекомендации при проведении лекарственной те- рапии у больных с заболеваниями печени. Факторами риска при проведении лекарственной терапии у больных с заболеваниями пе- чени являются гипоальбуминемия, удлинение протромбинового вре- мени, нарушение функции почек, асцит, острая и хроническая энцефалопатия. Опиаты вызывают энцефалопатию у больных с декомпенсиро- ванной стадией цирроза печени, при необходимости их назначения после операции нормальная доза уменьшается на 25—50%. Кодеин способствует усилению энцефалопатии, вызывая запоры. Ацетилсалициловая кислота, неспецифические противовоспали- тельные средства требуют очень осторожного назначения, так как увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений. Эти препа- раты способствуют задержке жидкости и развитию печеночной дис- функции за счет ингибиции синтеза простагландинов. Антациды, содержащие в большом количестве натрий, способст- вуют задержке жидкостей. Циметидин ингибирует лекарственный 185
метаболизм и потенцирует действие некоторых лекарств, что важно помнить при назначении нескольких препаратов. Депрессанты ЦНС — все седативные препараты, антидепрессан- ты, антиэпилептические лекарства применяются в экстремальных ситуациях, особенно при печеночной энцефалопатии. Наряду с по- вышенной «чувствительностью пациентов» к препаратам имеет зна- чение нарушение белкового метаболизма. Вносятся ограничения для интравенозной премедикации при эндоскопических исследованиях. Начальная доза препаратов должна быть уменьшена на 50%. С боль- шими опасностями связано лечение алкоголизма у больных с забо- леваниями печени. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — ли- докаин, пропранолол — относятся к первой группе лекарств, и доза их при заболеваниях печени должна быть уменьшена. Диуретические препараты необходимо применять осторожно в связи с возможным снижением содержания Na и К в сыворотке крови. Для предупреждения осложнений при назначении мочегонных средств потеря массы тела у больных циррозом печени не должна превышать 0,5 кг за 24 ч. Нарушения функций печени при застойной сердечной недоста- точности ведут к нарушению клиренса лекарств. Доза препаратов с высокой печеночной экстракцией должна быть .уменьшена, все препараты этой группы следует назначать с большой осторожностью ввиду опасности кумуляции. Кинетика дигоксина меньше связана с печеночными нарушениями, больше — с печеночной дисфункцией. 7.2. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВ Спектр лекарственных повреждений печени чрезвычайно широк и включает, как и при других воздействиях, различную степень повреждения. Лекарственное повреждение необходимо иметь в виду при уста- новлении этиологии любого острого и хронического заболевания печени. Лекарства, вызывающие поражение печени, подразделяются на две группы: первая группа — истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и вторая группа — гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями. Лекарственные реакции, вызываемые препаратами первой груп- пы, определяются дозой и временем приема лекарства, воспроиз- водятся в эксперименте и развиваются у большинства лиц. Лекарственные реакции при приеме препаратов второй группы не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Частота гепатоток- сических повреждений при использовании этих лекарств составляет 0,1%, но проявления минимальных нарушений функций печени достигают 10%. Механизм гепатотоксических повреждений. Пер- вая группа включает лекарства, которые выступают как гепатоток- 186
сины опосредованного действия. Это главным образом метаболиты и родственные им соединения, вызывающие поражение гепатоцитов путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитоток- сические, холестатические и канцерогенные. К цитотоксичным лекарствам относятся пуромицин и тетрацик- лин; к холестатическим — анаболические стероиды, алкилированные в позиции С-17, литохолевая кислота. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы. Во второй группе факультативных гепатотоксинов выделяют две подгруппы. Первая подгруппа включает те вещества, которые вы- зывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Характерно развитие гранулематозного вос- паления с присутствием большого числа эозинофилов и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией. Факультативные гепатотоксины второй подгруппы вызывают ме- дикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени. В развитии поражения печени в этих случаях может играть роль снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъ- югирующих токсичные метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут оказывать повреждающий эффект путем образования потенциально токсичных метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Вполне вероятно, что индивидуальная переносимость лекарств оп- ределяется скоростью превращения токсичных метаболитов. Предполагают также, что реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и обра- зующих антигены. Таким образом индуцируются иммунопатологи- ческие реакции, ведущие к поражению клеток печени [Davis V., 1983]. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы. 7<2Л, Гепатотоксические реакции, зависящие от дозы лекарств (облигатные) Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у 2/з пациентов. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чув- ствительны к этим препаратам. Стеатоз печени, в том числе развитие синдрома Рейя, было обнаружено у детей, леченных салицилатами. Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают пора- жение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных, с центральными и промежуточными некрозами и впос- ледствии с жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Воз- можно развитие печеночной недостаточности. Для •33 й илактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении. 187
А нт и мс та бол и ты. Повреждающее действие на печень таких препаратов, как 6-меркаптопурин, метотрексат, уретан, как изве- стно, приводит к изменению биохимических показателей — повы- шению активности аминотрансфераз и ЩФ сыворотки, задержке бромсульфалеина и очень редко к повышению уровня билирубина в сыворотке крови. В числе морфологических изменений печени описаны некрозы и ожирение гепатоцитов, воспалительная инфиль- трация с фиброзом портальных трактов после применения мето- трексата и 6-меркаптопурина; может также повреждаться эпителий сосудов. Поражение печени развивается нс только сразу же после приема препарата, но и в течение 3 нед после прекращения лечения; в этих случаях действие препарата трудно отличить от естественного течения заболевания. 7.2.2. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией (факультативные) Факультативные лекарственные поражения печени могут возни- кать при воздействии любых лекарств. Особенности метаболических и иммунных реакций определяют характер изменений в печени. В большинстве случаев каждому препарату присущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызвать раз- личные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности больного. Так, например, галотан (фторотан), изониазид и парацетомол могут вызвать центролобу- лярный и тяжелый массивный некроз печени; мстилдофа — острый или хронический гепатит, а в ряде случаев — тяжелый массивный некроз печени. Принципы классификации лекарственных заболева- ний печени различны; в клинической практике наиболее полезной для врача представляется классификация, основанная на клинико- морфологическом принципе, рассматривающая острые и хронические поражения печени. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Острые лекарственные поражения печени Вирусоподобный (цитолитический) острый гепатит Простой (каналикулярный) холестаз Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит Гранулематозный гепатит Фосфолип идоз Хронические лекарственные поражения печени Хронический активный гепатит Хронический персистирующий гепатит Хронический холестаз Фиброз печени Цирроз печени Гепатоваскулярные поражения Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари) Пелиоз Тромбоз печеночной вены 188
Опухоли фокальная нодулярная гиперплазия Аденома Гепатоцеллюлярный рак Ангиосаркома 7.3. МОРФОГЕНЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Острый лекарственный гепатит, возникающий в результате воз- действия разнообразных препаратов, характеризуется развитием гид- ропической и баллонной дистрофии, очагового мел ко капельного ожи- рения гепатоцитов, появлением ацидофильных телец, напоминаю- щих тельца Каунсильмена. Выражены гипертрофия и гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, в цитоплазме которых часто встречается цероид с примесью гранул гемосидерина. Характерна диффузная инфильтрация портальной и внутридольковой стромы лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, часто встречаются Эозинофилы, особенно у больных с эозинофилией в периферической крови. Некротические изменения гепатоцитов обычно выражены в центральных отделах долек, однако степень выраженности их позволяет выделить разновидности острого лекар- ственного гепатита: с зональными центролобулярными некрозами, с субмассивными (мостовидными) некрозами и с массивными не- крозами [Scheuer р, L, Sherlok S., 1980; Ishak K.-G., 1982; Zimmermann H. I., Maddrey W. C., 1982 ]. Острый гепатит с зональ- ными некрозами по своей морфологической картине чрезвычайно сходен с классической (циклической желтушной) формой острого вирусного гепатита, что дает основание ряду авторов называть эту форму поражения печени как «вирус-гепатитоподобная реакция» [Thaler Н., 1982; Kunze Е., 1985]. Обычно после отмены лекарства воспалительные изменения подвергаются обратному развитию, на- ступает выздоровление. Попытка найти морфологические различия в изменениях ткани печени, обусловленных воздействием разных лекарственных препа- ратов, не позволила выделить существенных критериев для диффе- ренциальной диагностики. По данным R. S. Patrick и F. R. Path (1983), G. F. Lozano и соавт. (1984), при остром гепатите, вызванном приемом анальгетиков и противовоспалительных препаратов, выра- жены дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, рас- ширение синусоидов, обнаруживается множество макрофагов, со- держащих цероид. У больных, получавших психофармакологические средства, наиболее типичными изменениями являются стеатоз ге- патоцитов, расширение синусоидов, увеличение активности звезд- чатых ретикулоэндотелиоцитов. При лечении депрессаном Е. Kunze и соавт. (1985) наблюдали в ряде случаев развитие эозинофильного холангиолита. При развитии острого гепатита в связи с приемом препаратов, содержащих соли золота, описывают стеатоз гепатоцитов и холестаз, а при электронно-микроскопическом исследовании — большое количество липопигментов в гепатоцитах и в эпителии желчных протоков, миелиновые тельца. Для острого гепатита, раз- 189
вивающсгося в связи с приемом циметидина по поводу язвенной болезни, характерны очаговые некрозы гепатоцитов, скопление бу- рого пигмента в цитоплазме гепатоцитов и звездчатых рстикулоэн- дотслиоцитов, среди гранул которого определяются включения же- леза. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме гепатоцитов обнаруживаются мелкие вакуоли, содержащие ламел- лярный материал. Все авторы расценивают обнаруженные изменения как неспецифические. Острый лекарственный гепатит с субмассивными некрозами мо- жет закончиться формированием цирроза печени. При остром лекарственном гепатите с массивным некрозом в 90% наблюдений наступает смерть от острой печеночной недоста- точности [Zimmermann Н. I., Maddrey W. С., 1982]. Развитие такого гепатита описано при использовании галотана в качестве наркоти- ческого вещества, аллопуринола (милурита) при лечении подагры, системных заболеваний крови, изоксанина при лечении перифери- ческих нейропатий, комбинации туберкулостатических препаратов. В качестве особой формы острого лекарственного гепатита опи- сывают холестатический гепатит, который встречается в 11% слу- чаев острого лекарственного гепатита [Ishak K.-G., 1982; Calmus G., 1984], обычно после приема некоторых антидепрессантов, транкви- лизаторов, антибиотиков, сульфаниламидов, пероральных гипогли- кемических препаратов. При этом обнаруживают скопление желч- ного пигмента в желчных капиллярах различных отделов долек и в макрофагах, баллонную дистрофию гепатоцитов, инфильтрацию портальных трактов нейтрофильными и эозинофильными лейкоци- тами с примесью небольшого количества лимфоцитов. После отмены лекарственных препаратов изменения печени подвергаются обрат- ному развитию, иногда формируется незначительный склероз пор- тальной стромы. Хронический лекарственный гепатит встречается в 9% лекарст- венных гепатопатий [Biour М., 1984], в зависимости от степени активности может быть персистирующим и активным. Хронический персистирующий гепатит может развиваться при применении оксифснизатина, метилдофа (допегит, альдомет), изо- ниазида, ацетилсалициловой кислоты, ряда антибиотиков и суль- фаниламидов. Часто гепатит развивается при комбинации препара- тов (антидепрессанты, туберкулостатики), а также при применении различных пероральных контрацептивов. При исследовании биопта- тов печени обычно обнаруживают гидропическую дистрофию и оча- говое мелкокапельное ожирение гепатоцитов, мелкие фокусы не- кроза в центральных отделах долек; в портальных трактах и фокусах некроза видны инфильтраты, состоящие из макрофагов и лимфо- цитов (рис. 18). Выражены гипертрофия и гиперплазия звездачатых ретикулоэндотелиоцитов. Холестаз, как правило, отсутствует. При хроническом персистирующем гепатите, возникающем при длительном употреблении барбитуратов, описывают появление кле- ток, похожих на матово-стекловидные гепатоциты. В основе такого изменения Н. W. Altmann (1982) видит пролиферацию мембран глад- 190
Рис. 18. Хронический персистирующий гепатит лекарственной этиологии (наблюдение Т. Н. Дрозд). На фоне длительного приема антидепрессантов и туберкулостатических препаратов отмечено развитие лимфоцитарных инфильтратов в портальных трактах, огрубение стромы. Окраска гематоксилином и эозином. х250. кой цитоплазматической сети гепатоцитов вследствие усиления био- трансформации лекарственных веществ. Нередко такие изменения гепатоцитов сочетаются с их липофусцинозом. При длительном лечении антидепрессантами, особенно при ком- бинации препаратов, отмечают выраженную жировую дистрофию гепатоцитов, очаги некроза в центральных отделах долек, умеренную инфильтрацию портальных трактов макрофагами, лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами. При хроническом персистирующем гепатите, вызванном длитель- ным применением карбамазепина, фенилбутазона, аллопуринола, дифенилгидантоина, гидролазина, диазепама, сульфаниламидов и антибиотиков, в портальных трактах и внутри долек могут появ- ляться гранулемы, состоящие из макрофагов, эпителиоидных, ги- гантских многоядерных клеток, которые никогда не подвергаются казеозному некрозу [Thaler Н., 1982; Patrick R. S., Path F. R. С., 1983]. При прекращении приема препаратов изменения в ткани печени претерпевают обратное развитие, может развиваться незначитель- ный портальный и внутридольковый склероз. Хронический активный гепатит (ХАГ) может быть при прогрес- сировании острого лекарственного гепатита или вследствие длитель- ного применения различных лекарств, особенно их комбинаций. 191
Описаны морфологические изменения ткани печени при хрониче- ском гепатите, развившемся вследствие длительного употребления оксифенизатина, метилдофы, ацетилсалициловой кислоты, ацета- минофена, изониазида, нитрофурантоина, галотона, хлорпромазина, азатиоприна, метотрексата, квинидина, сульфаниламидов. Эти из- менения представлены дистрофией гепатоцитов, выраженной воспа- лительной инфильтрацией портальных трактов с нарушением по- граничной пластинки и развитием перипортальных некрозов. Могут развиваться мостовидные и мультилобулярные некрозы, характерны «пятнистые» некрозы внутри долек [Ishak K.-G., 1982]. Инфильтрат состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эози- нофилов, иногда в портальных трактах образуются фолликулы из скоплений лимфоидных клеток. Особенность дистрофических изме- нений гепатоцитов может зависеть от вида лекарственного препарата. Так, при ХАГ, возникшем вследствие употребления азатиоприна, метилдофы, галотона, развиваются выраженное набухание и гидро- пическая дистрофия гепатоцитов. При электронно-микроскопиче- ском исследовании обнаруживают выраженную гиперплазию гладкой цитоплазматической сети в печеночных клетках. Вследствие пре- имущественно лимфоцитарного состава инфильтрата внутри долек и в портальных трактах такой гепатит напоминает гепатит вирусной этиологии. При хроническом активном гепатите, развившемся вследствие длительного лечения псориаза- или лейкоза метотрексатом, по дан- ным R. S. Patrick и F. R. Path (1983), морфологически выявляются диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, ва- куолизация ядер. Для ХАГ, вызванного тетрациклином, особенно при внутривенном его введении, характерна диффузная мелкока- псльная жировая дистрофия гепатоцитов при отсутствии некроти- ческих изменений в центральных отделах долек. При длительном лечении ревматоидного артрита комбинацией противовоспалитель- ных препаратов (бруфен, румалон, волътарен, индометацин) обна- руживают сочетание гидропической дистрофии и очагового крупно- капельного ожирения, множество мелких очагов некроза в различ- ных отделах долек (рис. 19), а также портальный, перипортальный и перисинусоидальный склероз. В исходе лекарственного хронического активного гепатита раз- вивается цирроз печени. При остром и хроническом лекарственном гепатите все авторы отмечают отсутствие каких-либо специфических морфологических изменений, которые могли бы служить маркерами лекарственной этиологии. Все морфологические изменения выявляются и при вос- палении печени, вызванном самыми разнообразными токсичными веществами. Трудность диагностики лекарственного гепатита связана также с тем, что необходимо отличать повреждение печени лекар- ствами от изменений, обусловленных основным заболеванием, по поводу которого проводится лечение. Не все больные дают исчер- пывающую информацию о причине своего заболевания, скрывая употребление алкоголя, оказывающего токсическое воздействие на 192
Рис. 19. Хронический активный гепатит лекарственной этиологии (на- блюдение Т. Н. Дрозд). На фоне длительной комбинированной терапии бруфеном, румалоном, вольтареном и индометацином отмечено развитие довольно распространенных инфильтратов пре- имущественно внутри дольки, там же — очаги некроза. Умеренная жировая дистрофия гепатоцитов. Структура печени несколько нарушена. Окраска гематоксилином и эозином. >250. печень. Главным в диагностике является морфологическое исследо- вание ткани печени, а также исчезновение клинических и биохи- мических нарушений после отмены препаратов, которые могли бы оказать гепатотоксическое действие [Ishak К.-G., 1982; Thaler Н., 1982]. Особенности действия отдельных лекарственных препаратов. Ипразид (ипрониазид) — типичный представитель данной группы, ингибитор МАО, применяющийся как антидепрессант в психиатри- ческой практике. Гепатитоподобное повреждение печени наблюда- ется у 0,2—1,4% лечившихся этим препаратом. Осложнения отме- чаются после прекращения приема ипрониазида и чаще после второго курса лечения. Развитие болезни напоминает картину острого ви- русного гепатита. Появляется желтуха; печень увеличивается и становится чувствительной при пальпации. Повышаются уровень билирубина и активность аминотрансфераз сыворотки крови. Жел- туха продолжается 2—3 нед, а затем уменьшается. При более тяжелом течении болезни печень уменьшается, появляются признаки ее недостаточности, и наступает смерть при явлениях комы. Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 0,2% больных, лечившихся этим препаратом. В большинстве случаев 193
лекарственное поражение развивается в течение первых трех месяцев лечения. Тяжелые реакции проявляются рано. Выздоровление в большинстве случаев наступает спонтанно, спустя 3—4 нед после прекращения лечения. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев. Манифестация проявлений гиперчувствительности нехарактерна. Осложнения развиваются редко, обычно у больных в возрасте моложе 35 лет. Тяжесть поражения печени увеличивается при одновременном применении рифампицина. Рифампицин явля- ется сильнодействующим ферментиндуцирующцм препаратом. Лекарственные поражения, обусловленные пиразинамидом, раз- виваются по тому же типу, что и при применении изониазида. Осложнения возникают редко, если дневная доза меньше 30 мг/кг. Парааминосалициловая кислота вызывает реакцию гиперчувст- вительности, проявляющуюся гиперсенсибилизацией у 5% больных, лечившихся этим препаратом. Клиническая симптоматика развива- ется чаще через 3—5 нед от начала лечения, сходна с проявлениями инфекционного мононуклеоза, изменения функциональных тестов печени наблюдаются в 40% случаев. Продолжение терапии в этих случаях очень скоро приводит к печеночной недостаточности. Галотан вызывает пассивный печеночный некроз с частотой V.20 000—1:35 000, а незначительные повреждения — у 20% боль- ных. Клинические проявления чаще всего начинаются с повышения температуры тела, являясь в ряде случаев причиной труднообъяс- нимой послеоперационной температуры. Желтуха выявляется через 1—3 нед после наркоза; в последующем на фоне массивного некроза печени развивается фульминантная печеночная недостаточность, ведущая к смерти в 80% случаев. У 20% больных с тяжелым галотановым гепатитом выявляют также эозинофилию; у некоторых больных образуются антитела к печеночным микросомам, которые не выявляются при остром вирусном гепатите. Воспалительная реакция на лекарства развивается в виде гра- нулематозного гепатита. Эти мор4 логические изменения обуслов- лены приемом фенилбутазона, сульфаниламидов, фенитоина, хлор- пропамида, метотрексата, аллопуринола. Гранулемы по клеточному составу схожи с теми, которые развиваются при туберкулезе и саркоидозе, состоят из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, иногда многоядерных гигантских клеток. Лекарства, вызывающие простой или каналикулярный холестаз (стероидный тип холестаза) — андрогенные гормоны и анаболи- ческие стероиды, представляющие собой тестостероновые произ- водные с алкиловой группой С-17: метилтестостерон, метандро- стенолон (неробол, дианабол). Тестостерона пропионат, нероболил (durabolin) без такой структурной части не вызывают желтухи. Эти препараты тормозят активность Na+ и К+-АТФазы в мемб- ранах гепатоцитов, способствующих секреции й активному транс- порту желчных кислот гепатоцитами. При простом холестазе жел- туха обычно развивается после длительного приема препарата в больших дозах и не сопровождается аллергическими проявлениями. Следует отметить, что нарушения функциональных показателей 194
(повышение активности аминотрансфераз и замедление выделения бромсульфалеина) наблюдаются гораздо чаще, чем желтуха. Жел- туха обычно умеренная, быстро проходящая, если прекращается прием данного лекарства. Холестатическая желтуха при приеме метилтестостерона, а также анаболических стероидов развивается приблизительно у 5% лиц, принимавших эпи препараты. Клинически заболевание сопровождается слабостью, тошнотой и другими расстройствами функций желудочно-кишечного тракта. Желтуха возникает на 11 — 15-й день, но нередко и позже — через 2—5 мес после лечения метилтестостероном, иногда она сопровож- дается кожным зудом. Наблюдается увеличение печени. Продолжи- тельность желтухи 2—4 нед после отмены препарата, течение обычно благоприятное, после выздоровления иногда наблюдается в течение 3 мес. В литературе встречаются отдельные описания билиарного цирроза после приема метилтестостерона в течение 5 лет. Гестагены — оральные контрацептивные препараты, содержащие эстрогены и прогестины, могут способствовать холестазу. Частота развития желтухи при приеме оральных контрацептивов невелика. Противопоказанием к оральной контрацепции должны быть заболевания печени. Рентгеноконтрастные вещества и другие препараты йода также могут нарушать билиарную экскрецию; возможно, при этом затруд- нено освобождение билирубина из микросом. Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит особенно часто развивается после приема производных фенотиазина, в час- тности аминазина, вызывающего поражения печени у 1—4% боль- ных, получавших препарат. Реакция на лекарство не зависит от его дозы; она возможна после приема только одной таблетки (20 мг), а также после повторных приемов. В 80% случаев поражение печени выявляется в первые 4 нед лечения. Повторные реакции отмечаются в 40% случаев. Обычно они возникают на 8—10-й день, иногда на 2—4-й неделе лечения. Повышенная чувствительность к аминазину может проявляться кожным зудом, лихорадкой, абдоминальной коликой, эозинофилией (в крови и тканях). Препарат действует как гаптен. Продромальный период продолжается 4—5 дней, часто сопро- вождается аллергическими симптомами. Правда, анорексия встре- чается редко. Зуд часто предшествует желтухе и сигнализирует об опасности. Интенсивность желтухи различная. Печень в размерах увеличивается не всегда. Желтуха держится 1—4 нед. При лекар- ственном холестатическом гепатите средняя продолжительность жел- тухи обычно меньше, чем при остром вирусном гепатите. В сыворотке крови обнаруживается повышение содержания свя- занного билирубина, активности щелочной фосфатазы и липидов. Активность аминотрансфераз и альдолазы повышается меньше, чем при остром вирусном гепатите. В раннем периоде наблюдается эози- нофилия, которая исчезает при появлении желтухи. Как правило, наступает полное выздоровление, лишь изредка формируется хро- 195
ничсский гепатит, смертельные исходы крайне редки и обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью. Хлорпропамид и бутамид также могут вызывать холестатическую желтуху. При ее развитии у пожилых больных сахарным диабетом врачи часто предполагают опухоль поджелудочной железы. Сходная картина повышенной чувствительности может возникать при лечении пропазином, левомепромазином, а также мерказолилом, тиоурацилом, фенилбугазоном, ПАСК, рифампицином, клофибрей- том, аллопуринолом, азатиоприном, апрессином, циметидином, амитриптилином, пенициллином, сульфаниламидами и другими пре- паратами. Имеются отдельные сообщения о непереносимости барбитуратов. При этом наблюдается умеренная желтуха, появлению которой иногда предшествует кореподобная сыпь с буллезными высыпаниями. В других случаях описано возникновение зудящих диффузных макулезно-папулезных высыпаний, а также лихорадки, выражен- ной желтухи, гепатомегалии. Сочетание желтухи с типичными поражениями кожи и лихорадкой после приема небольших доз лекарства позволяет думать о повышенной чувствительности к данному препарату. Следует быть осмотрительным при назначении барбитуратов как седативных средств, особенно лицам с заболе- ваниями печени. Вторичные (лекарственные) фосфолипидозы могут вызывать ано- рсксигенные, гипохолестеринемические, психофармакологические средства, хлорохин. Накопление фосфолипидов в лизосомах клеток печени, селезен- ки, легких, миокарда сопровождается субфебрилитетом, гепатоме- галией, похуданием, одышкой, гипертонией. «Фосфолипидная жи- ровая печень» характеризуется высокой активностью ферментов ци- толиза, может трансформироваться в цирроз печени. Хронический активный гепатит обусловлен продолжительным лечением оксифснизатином, метилдофой, нитрофурантоином и изо- ниазидом. Хронический активный гепатит, вызванный метилдофой и нит- рофурантоином, сопровождается гиперглобулинемией, появлением специфических печеночных аутоантител, что затрудняет его раз- граничение с собственно аутоиммунным процессом. Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема препаратов. В этих случаях в течение первых 4 нед улучшается функциональное состояние печени, а эволюция гистологических изменений в печени происходит значи- тельно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к про- грессированию хронического активного гепатита в цирроз печени или развитию печеночной недостаточности. Это подчеркивает не- обходимость тщательного анализа этиологических факторов у па- циентов с хроническим активным гепатитом. Метотрексат у 50% пациентов, принимавших лекарство для лечения псориаза, вызывал фиброз печени, в некоторых случаях — прогресси ру ющи й. 196
Частоту этого осложнения можно свести до минимума, если применять препарат 1 раз в неделю, а не ежедневно. Целесообразна оценка состояния печени до начала лечения нс только по функци- ональным тестам, но и по данным пункционной биопсии. Фиброз печени, развивающийся под влиянием медикаментов, захватывает в первую очередь портальные зоны или центральную зону, иногда обе зоны. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. На- ряду с метотрексатом к развитию портальной гипертензии на фоне гепатопортального склероза может привести использование соеди- нений мышьяка, чрезмерных доз витамина А. Развитие цирроза печени может вызвать длительное применение всех медикаментов, вызывающих острый или хронический гепатит. Наиболее часто исходом в цирроз заканчиваются лекарственные повреждения печени, вызванные метотрексатом, изониазидом, ок- сифенизатином, мстилдофой. Описано развитие любой из форм цирроза печени, вплоть до изменений, напоминающих билиарный цирроз. Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда—Киари), возникаю- щая при использовании уретана, оральных противозачаточных средств, тиогуанина, цитозин-арабинозида, часто наблюдается в странах Африки как следствие воздействия алкалоидов пиразолидина растений, используемых для приготовления чая. Заболевание ха- рактеризуется эндофлебитом мелких вен и венул печени и их обструкцией. Оральные противозачаточные средства могут вызывать симптоматику синдрома Бадда—Киари вследствие тромбоза пече- ночных вен. Клинически отмечаются тяжелая застойная гепатоме- галия, надпечсночная портальная гипертензия, желтуха. Пелиоз печени характеризуется появлением в печени наполнен- ных кровью кист диаметром от 1 мм до 4 см, которые сообщаются с синусоидами печени. Стенки кист составляют гепатоциты, эндо- телиальные клетки и фибробласты. Предполагают, что кисты явля- ются ансвризмоподобными расширениями синусоидов. Пелиоз на- блюдается при длительном применении анаболических стероидов и оральных противозачаточных средств, особенно содержащих большое количество эстрогенов. Часто отмечается сочетание пелиоза с опу- холями, вызванными теми же стероидными гормонами. Среди опухолевых заболеваний печени, связанных с применением лекарственных средств, выявляют фокальную нодулярную гипер- плазию и аденомы печени. Число случаев выявления опухолевых заболеваний печени, при- нимая во внимание многие миллионы женщин, использующих ораль- ные противозачаточные средства, невелико. Развитие гепатоцеллюлярного рака описано у больных, которые в течение продолжительного времени использовали анаболические и андрогенные стероиды. Развитие опухоли печени связывают с продолжительным лечением 17«-алкилированными препаратами в больших дозах. Особенностью этих опухолей является то, что воп- реки чисто морфологическому сходству с гепатоцеллюлярным раком 197
течение их схоже с течением доброкачественных опухолей (адено- мы). После прекращения применения оральных противозачаточных средств, анаболических и андрогенных стероидов наблюдались слу- чаи регрессии опухоли. Диагностика лекарственного поражения печени основывается на анамнестических данных (прием гепатотоксичных препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом). Диф- ференциальная диагностика необходима прежде всего с острым вирусным гепатитом; в его пользу говорит обнаружение маркеров вирусов гепатита в сыворотке крови и ткани печени. При раз- граничении лекарственного холестаза с подпеченочной механиче- ской желтухой основную роль играют УЗИ печени и поджелу- дочной железы, лапароскопия и ретроградная холангиопанкреато- графия. Лечение начинают с отмены препарата, вызвавшего лекарст- венное повреждение печени. Показаны средства, улучшающие обмен в печеночных клетках; при тяжелом течении с выраженной пече- ночно-клеточной недостаточностью назначают глюкокортикоидные препараты. Профилактика состоит в рациональной лекарственной те- рапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза, исключении полипрагмазии и изменений симптоматической терапии. Перед назначением сильнодействующих факультативно гепато- токсичных средств необходимо проверить функциональное состояние печени. Лечение противотуберкулезными препаратами проводится под контролем активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ). По- вышение их активности в 2—21 /2 раза при отсутствии симптомов поражения печени не является противопоказанием для продолжения терапии. Ферментиндуцирующие препараты (фенобарбитал и др.) вызы- вают повышение активности ГГПТ и ЩФ, что не является пока- зателем повреждения печени. Главам ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В Международной классификации болезней печени (1974, 1978) дается определение хронического гепатита как полиэтиологического воспалительного заболевания печени, продолжающегося без улуч- шения не менее 6 мес. С морфологических позиций хронический гепатит рассматривается как диффузное воспалительно-дистрофи- ческое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистио- лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, преимущественно порталь- ных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, уме- ренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток. Следует подчеркнуть, что при хроническом гепатите возможно вы- раженное в большей или меньшей степени повреждение паренхимы и стромы печени. 198
Европейской ассоциацией по изучению печени [De GrooteJ. ct al., 1968] выделены две основные морфологические группы, разница между которыми в ряде случаев выражена нечетко (хронический персистирующий и хронический агрессивный гепатит). Хронический персистирующий гепатит характери- зуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточ- ной инфильтрацией. Дольковая архитектура сохранена, фиброз от- сутствует или выражен слабо. Хронический агрессивный гепатит. Воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется в паренхиму, нарушая целостность пограничной пластинки; видны ступенчатые некрозы, образующиеся внутридольковые септы. Вос- палительная реакция от умеренной до резко выраженной. Как пра- вило, в инфильтрате много лимфоцитов и плазматических клеток, фиброзные поражения более обширны, чем при хроническом пер- систирующем гепатите. Архитектоника долек нарушена, но четко выраженной узловой регенерации паренхимы нет. Основываясь на клинико-биохимиче- ских данных и особенно морфологических методах исследований, хронический агрессивный гепатит подразделяют на подгруппы: 1) с умеренной активностью и 2) с выраженной активностью вос- палительного процесса; в дальнейшем, кроме того, была выделена неблагоприятно протекающая некротизирующая форма. Приведенное разделение хронического гепатита не дает пред- ставления об этиологии, клинических проявлениях различных форм, особенностях их течения. В новой Международной классификации хронических заболе- ваний печени 1974 г. (Акапулько, Мексика) и 1978 г. (ВОЗ) при разделении хронического гепатита сохранен тот же основной прин- цип. Однако предпочтение отдано термину «хронический активный гепатит» (ХАГ) как более приемлемому с точки зрения деонто- логии. Кроме двух морфологических типов хронического гепатита (ак- тивного и персистирующего), включенных в Международную клас- сификацию, выделяют также хронический лобулярный ге- патит. Лобулярный гепатит характеризуется мелкими некрозами во второй или третьей зонах ацинусов и внутридольковой лимфо- идно-клеточной инфильтрацией, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. Важно подчеркнуть именно преобладание внутридольковых поражений над портальными и перипортальными. Термин «лобулярный гепатит» подчеркивает преимущественную локализацию воспаления, но не дает информа- ции об активности процесса. Новые исследования значительно расширили представления о хронических гепатитах. Дополнительные морфологические призна- ки, которые должны учитываться при определении особенностей заболевания, приведены в табл. 16. Исходя из современного представления о хроническом гепатите как самостоятельном заболевании, имеющем своеобразную клини- 199
Таблица 16. Морфологическая классификация хронического гепатита Показатель Хронический гепатит Активность процесса Персистирующий портальный гепатит Персистирующий лобулярный гепатит Агрессивный гепатит Некрозы Отсутствуют Единичные внутри- дольковые Ступенчатые мосто- видные Преимущественная локализация Портальная Лобулярная Портал ыю-перипор- тально-лобулярный ческую и морфологическую характеристики, а в ряде случаев из- вестные этиологические факторы, особенности патогенеза, мы раз- работали рабочую классификацию хронического гепатита с учетом различных принципов. Этиологическая Вирусный (В, С, D) Лекарственный Токсический Алкогольный Метаболический: при болезни Вильсона—Коновалова, гемохроматозе, при недостаточности «[-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарный гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярный Клиническая по активности процесса: активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичный билиарный гепатит не являются самостоятель- ными нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике. Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного. Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) по- являются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантиге- ны на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены — мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАГ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака. 200
При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимо- действии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содержащегося в нем вируса. Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита; при отсутствии реакции человек становится носителем вируса. При несовершенной иммунной реакции Т-лим- фоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток. В за- висимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хро- нический персистирующий или активный гепатит. Следовательно, иммунный ответ на вирус гепатита В является важным фактором патогенеза вирусных поражений печени. Остается не до конца решенным вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцита и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфо- цитов. «Кандидатом» на эту роль может быть любой из известных антигенов гепатита В. Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизированных Т-лимфицитов, обусловливающих иммун- ный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. Об этом свидетельствовала выявленная многими авторами сенсиби- лизация к HBsAg при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Важно также блокирование цитотоксического эффекта лимфоцитов антителами к HBsAg. Отмечена связь между активной репликацией вируса и мемб- ранным распределением HBsAg. При агрессивных формах пораже- ния печени выявлена экспрессия HBsAg, в то время как HBeAg и HBcAg имеют цитоплазматическое или ядерное распределение. Однако ряд исследователей не подтвердили сенсибилизирующего эффекта HBsAg на Т-лимфоциты больных с хроническими забо- леваниями печени вирусной этиологии. В настоящее время основ- ной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном ге- патите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая К-клегочная цитоток- сичность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических забо- леваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов. Ведущая роль в патогенезе вирусных поражений печени отводится реакциям клеточного иммунитета. За иммунологическое поврежде- ние ответственны лимфоциты, вызывающие прежде всего иммунный цитолиз гепатоцитов, проявляющийся в виде реакции гиперчувст- вительности замедленного типа (РГЧЗТ). Гистологические изменения печени при ХАГ и первичном би- лиарном циррозе сходны с наблюдаемыми при отторжении пече- ночного трансплантата: при отторжении печеночного трансплантата иммунный ответ «адресован» в первую очередь антигенам поверх- ности гепатоцита. 201
Углубленное изучение функциональных характеристик Т-лим- фоцитов позволило выявить ряд субпопуляций, в тот или иной момент участвующих в реализации иммунного ответа: 1) эффек- торные клетки-киллеры, непосредственно разрушающие измененную клетку; 2) Т-супрессоры, относящиеся к тормозящим регуляторным клеткам, которым отводится главная роль в регуляции иммунного ответа. Среди специфических рецепторов Т-супрессоров следует отметить рецептор к Fc-фрагменту IgG и антиген, реагирующий с моноклональными антителами типа ОКТ8 ; 3) Т-хелперы — регу- ляторные вспомогательные клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Среди специфических маркеров следует отмстить рецептор к Fc-фрагменту IgM, а также антиген, выявля- емый моноклональными антителами серии ОКТ4 . При развитии иммунопатологического процесса иммунные лим- фоциты могут повреждать ткани, антигенами которых они сенси- билизированы. У больных хроническим активным гепатитом отме- чается специфическая гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) к HBeAg. Именно против этого антигена, по мнению боль- шинства исследователей, направлена лимфотоксическая активность Т-киллеров, проявляющаяся в содружестве с макрофагами специ- фическим иммунным цитолизом гепатоцитов. Т-клеточная цитоток- сичность выявляется значительно чаще у HBsAg-положительных больных, сыворотка которых содержала также HBeAg, что указывает на связь между репликацией вируса и повреждением гепатоцитов, опосредованным Т-клетками. В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффек- торных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфо- цита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного ци- толиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете си- нусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндоте- лиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита. О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует про- светление его цитоплазмы, являющееся проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между со- ставом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с пе- ченочными клетками, степенью тяжести ХАГ. При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие мак- рофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т-лим- фоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем силь- нее выражен их киллерный эффект. По-видимому, наибольшее сни- жение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с мо- стовидными некрозами. Макро4 агальная клеточная реакция, выра- женная в этих случаях, направлена на усиленную резорбцию не- кротизированных гепатоцитов. При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций 202
иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных ан- тител значительно облегчает идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ -моноклональные антитела против антиген распознающих лимфоцитов, ОКТ4 -антитела к антигенам клеток индукторов/хел- перов, ОКТ8 -антитела к поверхностным антигенам супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают лимфоциты с фенотипом ОКТ8 . Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8 вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с фенотипом ОКТ4 имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем гепатите в ткани печени преобладают Тх. В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени общепризнано, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд исследователей сообщают об увели- чении активности К-клеток при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного им- мунитета, третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-по- зитивном хроническом активной гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют группу эффекторных лимфо- цитов периферической крови, которые без предварительной анти- генной сенсибилизации оказывают цитотоксическое действие на раз- личные клетки-мишени. Большинство авторов отмечают снижение их активности при ви- русных заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не иг- рают существенной роли в патогенезе вирусных поражений печени. Концепция а у то и м м у н н о го повреждения печени ос- новывается на ряде клинических, серологических, иммуноморфоло- гических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50—70% случаев актив- ного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40—45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела — один из основных показателей, позволяющих отличить хронический ауто- иммунный гепатит от затянувшегося вирусного. Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G. D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60—80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цир- роза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей. Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при ин- фекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях. 203
В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к IgG или IgM при наличии холестаза. Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичным билиарным циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функ- циях мембраны. Это предположение опровергает данные, указыва- ющие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют пре- имущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна. Определение антимитохондриальных антител имеет большое кли- ническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза. Появление названных антител относится к неорганоспецифиче- ским аутоиммунным реакциям, в клинической практике их иссле- дование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифи- ческие аутоантитела не принимают участия в развитии патологи- ческого процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологи- ческих реакций. Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопроте- иду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти- LMAg). Впер- вые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К. Н. Meyer zum Buschenfelde и Р. A. Miescher в 1971 г. Сенсиби- лизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспеци- фичности печеночно-специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изу- чении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7—8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лим- фоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преиму- щественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозави- симого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоци- руют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом. Большое число работ посвящено определению частоты сенсиби- лизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибили- зация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в боль- шинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48— 204
97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекар- ственных гепатитах и первичном билиарном циррозе. Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способству- ющая участию аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отноше- нию к LSP был выявлен LSP-специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контро- лируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специ- фический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите. Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы. На несомненную генетическую предрасположенность к аутоим- мунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещива- ния были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отно- шении наиболее показательны исследования на новозеландских мы- шах (NZB/NZW)Fi со спонтанным развитием заболевания, напо- минающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA8 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных забо- леваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I. R. Mackay и Р. J. Morris (1973), увеличение частоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между про- лиферативным и толерантным ответом при стимуляции антегенре- активных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические ан- тигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретных клонов по отношению к своим антигенам. В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект Т-супрессоров по отношению к печеночному спе- цифическому липопротеину у больных аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с антигенами гис- тосовместимости HLA В8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется связь между HLA В8, HLA DR3 и другими аутоиммунными забо- леваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом. При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между антигенами гистосовместимости и НВ5-антигене- мией, а также генетические факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В. При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным 205
антигенам, но функционально неполноценные Т-клетки восприни- мают измененные вирусом гепатоциты с соответствующими специ- фическими антигенными LSP-детерминантами как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим ос- новную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, даль- нейшее прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекар- ства, могут вызвать аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов. У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени, пока неизвестной этиологии, включает аутоим- мунный механизм как основной вследствие генетически обуслов- ленного дефекта Т-супрессоров на собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной стимуляции про- исходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов, создают условия для развития антителозависимого кле- точного цитолиза, опосредуемого К-лимфоцитами. Таким образом, в настоящее время накоплен обширный факти- ческий материал в изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти исследования имеют односто- роннюю направленность — изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV. Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной этиологии, о чем сви- детельствует противоречивость публикаций, посвященных данной проблеме. Выделены две качественно различные биологические фазы раз- вития HBV: ранняя репликативная, при которой вирусная ДНК- полимераза реплицирует ДНК HBV, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HB$Ag. Вследствие этого логично предположить, что именно биологический цикл раз- вития HBV определяет характер и силу иммунного ответа макро- организма и не только ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции, но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной этиологии. Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите патологический процесс развивается глав- ным образом в соединительной ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schaffner (1982) выдвинули как ос- новную причину хронического гепатита активацию соединительной 206
(мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории, хрониче- ский процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она обусловлена гибелью паренхимы. Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают скорость обмена гепатоцитов. Активи- рованная мезенхима оказывает вторичное повреждающее воздейст- вие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования хро- нического гепатита. Таким обраом, сторонники этой теории считают причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую реакцию соединительной ткани. Нам представля- ется, что экспериментальные и клинические данные о роли аллергии - замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные факторы патогенеза хронического гепатита. 8.1. ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ Хронический активный гепатит — длительное воспалительное заболевание печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая особенность — выявление в портальных трактах лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации, которая распро- страняется на перипортальную зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены — мостовидные, мультилобулярные некрозы, кол- лагенобразование и фиброз с активным образованием септ. Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может ста- билизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-вирус, лекарства, алкоголь, метаболи- ческие нарушения при болезни Вильсона — Коновалова, ^-анти- трипсиновая недостаточность. К идиопатическому хроническому ак- тивному гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный варианты. Мы рассматриваем раздельно два варианта хронического актив- ного гепатита — хронический активный вирусный гепатит (хрони- ческий активный гепатит с преимущественно печеночными прояв- лениями) и хронический аутоиммунный гепатит (хронический ак- тивный гепатит с выраженными внепеченочными проявлениями). Хронический активный гепатит при лекарственных, алкогольных поражениях и метаболических нарушениях изложен в соответству- ющих разделах. 8.1.1. Хронический активный вирусный гепатит Хронический активный гепатит (ХАГ) — это хроническое забо- левание печени, обусловленное воздействием трех типов гепато- тропных вирусов и вызывающих хронический гепатит типа В, хро- нический гепатит типа А (дельта) и хронический гепатит типа С. 207
В большинстве случаев при морфологическом исследовании печени обнаруживается зернистая и вакуольная дистрофия гепатоцитов с формированием ацидофильных телец, реже — хроническая гидро- пическая дистрофия и мелкие очаговые некрозы. Дистрофические изменения клеток сходны с острым вирусным гепатитом. Довольно часто наблюдаются разнообразные патологические изменения ядер и гепатоцитов. Для этой формы гепатита характерны регенераторные процессы. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, диффузно разбросанные по всей паренхиме или образующие остров- ки — регенераты. Цитоплазма клеток этих островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше). В от- дельных пунктатах обнаруживают многочисленные двуядерные пе- ченочные клетки и утолщенные печеночные балки. Патогенетиче- ское значение регенерации двояко. С одной стороны, она обеспе- чивает сохранение функции печени в условиях выраженной дист- рофии и некрозов гепатоцитов. С другой стороны, узлы регенератов создают давление на окружающую ткань, сосуды, вызывая постси- нусоидальную гипертензию. Изменения в портальных трактах и пери портальной зоне обычно наиболее выражены. Портальные тракты заметно утолщены, скле- розированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также уме- ренным разрастанием мелких желчных протоков. От некоторых трактов внутрь долек проникают тонкие фиброзные прослойки с мелкими кровеносными сосудами и тяжами фибробластов. Во всех портальных полях обнаружены обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов, при этом в большинстве пунктатов инфильтрация резко выраженная, диффузная (рис. 20). В составе инфильтратов можно обнаружить также небольшое коли- чество плазматических клеток. Ядра большинства звездчатых ретикулоэндотелиоцитов сохраня- ют присущую им удлиненную форму, их цитоплазма малозаметна. Однако в некоторых наблюдениях клетки, выстилающие синусоиды, напоминают по форме ядер лимфоидные элементы и моноциты. У большинства больных в отдельных участках зведчатые ретику- лоэндотелиоциты образуют небольшие скопления — пролифераты. Воспалительная инфильтрация обычно распространяется за пре- делы портальных полей, внутрь долек. У большинства больных с ХАГ она резко выражена, при этом целостность пограничной пла- стинки нарушена. Периферические ступенчатые некрозы паренхимы характеризу- ются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название «ступенчатый некроз». В от- дельных участках между балками появляются толстые фуксино- фильные коллагеновые волокна и очажки склероза. В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты с признаками агрессии, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. 208
Рис. 20. Хронический активный гепатит вирусной (HBsAg+) этиологии (наблюдение Т. Н. Дрозд). Представлены мостовидные некрозы гепатоцитов с развитием обширных инфильт- ратов. Окраска гематоксилином и эозином, х 100. Полагают, что ступенчатые некрозы — последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-килле- ров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого К-лим- фоцитами. При незначительной степени активности пери портальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная сте- пень активности характеризуется теми же изменениями, но повреж- дения охватывают почти все портальные тракты, воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки. Наряду с описанной типичной картиной существуют более тя- желые гистологические подтипы ХАГ с мостовидными и мультило- булярными некрозами. Появление мостовидных некрозов характерно для выраженной активности процесса. При ХАГ с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подо- стрый некроз печени) обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительная реакция. Следует подчеркнуть, что сами некротизированные гепатоциты могут быть не видны, а мосты между портальными трактами и центральными венами состав- ляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки [Логинов А. С., Аруин Л. И., 1985]. ХАГ с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой (резко выраженная степень активности) и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за гра- 8—44 209
ницы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом. В био- птатах видны, как правило, и ступенчатые некрозы. Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у не- которых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени. У 25% наблюдаемых нами больных с хро- ническим активным вирусным гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой тонкими фиброзными перемыч- ками. Тонкие соединительные прослойки, нередко отходящие от пор- тальных трактов, разделяют часть долек на небольшие фрагменты. При хроническом вирусном гепатите С гистологические изменения выражены меньше, чем при гепатите В. Они характеризуются преиму- щественно гидропической дистрофией и очаговой микровезикулярнои жировой дистрофией гепатоцитов. Отличительной особенностью явля- ется наличие ацидофильных некрозов единичных гепатоцитов в цен- тральных участках дольки. При активных формах отмечаются расши- ренная воспалительная инфильтрация и фиброз портальных трактов с частичной деструкцией пограничной пластинки и «ступенчатыми» некрозами перипортальной печеночной паренхимы. В повторных пун- ктатах печени больных с хроническим гепатитом С изменения могут варьировать между гистологическими данными хронического актив- ного и хронического персистирующего гепатита (так называемый флюктуирующий тип хронического гепатита С). Морфологические маркеры вируса гепати- та В. Вирусную этиологию ХАГ можно установить не только путем электронно-микроскопического или иммуноморфологического выявления частиц Дэйна, HB$Ag и HBcAg, но и при помощи об- щедоступных методов. Заподозрить вирусное поражение печени мож- но по наличию матово-стекловидных гепатоцитов при исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван-Гизона. Это крупные гепатоциты с бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово-стекловидные гепатоциты встречаются не только при наличии HB$Ag, но и при медикаментозных, алкогольных поражениях. Однако при наличии HB$Ag матово-стекловидные ге- патоциты окрашиваются орсеином и альдегид-фуксином. Клетки печени, содержащие HB$Ag, окрашиваются в парафиновых срезах альдегид-фуксином и орсеином (реакция Шиката). Специфичность окраски орсеином была подтверждена параллельными исследовани- ями HBsAg в ткани печени методами иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Клиническая картина. У ряда больных ХАГ вирусной этиологии прослеживается непосредственная связь с острым вирусным гепати- том, но в большинстве случаев острую фазу гепатита и появление клинических симптомов хронического гепатита разделяют 3—5 лет и более. Заболевание начинается исподволь, проявляется повторны- ми эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов. Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, 210
выраженная утомляемость, иногда настолько сильная, что больные вынуждены проводить в постели от 5 до 7 ч в дневное время. Часто бывают жалобы на плохую работоспособность, нервозность, угнетенное состояние духа (ипохондрия). Характерно резкое похудание (на 5—10 кг). Боли в области печени — довольно частый симптом заболевания, они могут быть постоянными, ноющими, иногда — весьма интен- сивными. Резко усиливаются после физической нагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипор- тальной зонах, особенно в капсуле печени. У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести, переполне- ния в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи; многие больные жалуются на неприятный вкус пищевых продуктов. Диспепсический синдром редко достигает значительной выра- женности, постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение заболевания у большинства больных. Диспепсический синдром у больных ХАГ можно связать с нарушением дезинтоксикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы. Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью, выраженной кровоточивостью, желтухой и асцитом, на- блюдается у больных с тяжелыми некротизирующими формами ХАГ. Синдром холестаза может наблюдаться наряду с астеновегета- тивными расстройствами или диспепсическим синдромом. Он выра- жается преходящим кожным зудом, повышением содержания били- рубина, холестерина, активности ЩФ, ГГТП в сыворотке крови. В период обострения бывают такие внепеченочные проявления за- болевания, как боли в суставах и мышцах с повышением температуры досубфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию. Внепеченочные знаки (сосудистые «звездочки», гиперемия ладо- ней — «печеночные ладони») часто выявляются при этой форме гепатита. Их появление совпадает с биохимическими и морфологи- ческими признаками активности процесса и не является, как часто считают, указанием на цирроз печени. Если клиническое улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосуди- стых «звездочек», то гиперемия ладоней остается долго, часто до «биохимической ремиссии». Гепатомегалия выявляется у большинства больных ХАГ. В период выраженного обострения печень выступает на 3—7 см из-под ре- берной дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпация болез- ненна. Ремиссия сопровождается заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2—3 см или пальпируется у края реберной дуги. Умеренное увеличение селезенки встречается часто, значительное — редко. Наступление ремиссии сопровождается уменьшением селезенки. Активность ретикулоэндотелиальной ткани селезенки у больных ХАГ может быть повышена, поэтому при исследовании с "тТс накопление коллоида в селезенке чаще повы- шено, но в меньшей степени, чем при циррозе печени. 8* 211
«Бессимптомный» ХАГ у 25% больных протекает латентно с жалобами на непереносимость жирной и жареной пищи, алкоголя. При обследовании выявляется гепатомегалия, нормальный или не- резко повышенный уровень билирубина, повышение активности ами- нотрансфераз в 3—5 раз. При гистологическом исследовании обна- руживается картина, характерная для ХАГ умеренной или незна- чительной степени активности. Цирроз печени формируется латен- тно, хотя развивается реже, чем при других вариантах течения. Функциональное состояние печени. Обострение ХАГ вирусной этиологии характеризуется гипергаммаглобулинемией, ги- поальбуминемией, повышением показателей тимоловой пробы и активности аминотрансфераз. Активность АлАТ сыворотки крови обычно больше, чем АсАТ. В большинстве случаев повышается содержание общего белка и билирубина сыворотки крови. В ремиссии хронического активного гепатита показатели гамма-глобулинов, функциональных проб и активности ферментов редко нормализуются полностью, у большинства пациентов они только улучшаются. Серологические показатели. Диагностическое значение имеет выявление маркеров гепатита В в сыворотке крови. Маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови больных хрони- ческим активным гепатитом вирусной этиологии: HB&Ag положите- лен в большинстве случаев; анти-НВ8 отрицательны; анти-НВс по- ложительны обычно в высоких титрах, у части положителен anti- HBcIgM; HBcAg положителен или отрицателен; ДНК-полимераза положительна или отрицательна; анти-НВе отрицательны или по- ложительны. Наличие в сыворотке крови HBeAg и/или анти-НВс класса IgM, а также ДНК-полимеразы свидетельствует о репликации вируса гепатита В, выявление анти-НВе может указывать на благоприятный прогноз заболевания. Наличие HB$Ag в различных сочетаниях с анти-НВс класса IgM и анти-НВе характеризует фазу интеграции вируса гепатита В в геном гепатоцита. Особенности течения. ХАГ вирусной этиологии может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чере- дованием обострений и отчетливых клинических, а иногда и био- химических ремиссий. Непрерывно рецидивирующее течение вирусного ХАГ может на- блюдаться в течение нескольких лет с очень короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца. При ХАГ с чередованием обострений и ремиссий обострения обычно часты и длительны. Клиническая ремиссия наступает через 3—6 мес, а улучшение биохимических показателей — спустя 6—12 мес. В отдельных случаях функциональные пробы полностью нор- мализуются во время ремиссии, правда, на короткий срок — обычно до 2—3 мес. У некоторых пациентов в течение одного года бывает несколько обострений. Прогноз ХАГ зависит от стадии болезни к моменту установления диагноза и гистологических признаков активности процесса, прежде 212
всего типа некрозов. Ch. Hazzi (1986) определяет благоприятный прогноз ХАГ прежде всего отсутствием признаков цирроза к моменту наблюдения, при этом 5-лстняя выживаемость отмечается у 80% больных. При наличии признаков цирроза 5-летняя выживаемость определяется только в 50%. Возможность полного выздоровления мала. Стабилизация ХАГ диагностируется по стойкой клинической ремиссии и улучшению биохимических показателей не менее чем на протяжении 1х/2—2 лет, т. с. при слабой или умеренной активности процесса. Важно подчеркнуть возможность спонтанных ремиссий у 10—25% больных. По данным литературы, 30—50% всех ХАГ переходят в цирроз. Мы проводили диспансерное наблюдение сроком от 4 до 18 лет у 66 больных хроническим активным вирусным гепатитом. Стаби- лизация процесса со слабой или умеренной активностью выявлена у 38 больных, у 28 формировался цирроз печени, из них умерли 7 больных. Заболевание имело значительную давность у многих больных ХАГ: от 5 до 10 лет — у 13, от 10 до 15 лет — у 6 и более 15 лет — у 4 больных. У некоторых больных при стабилизации процесса со слабой активностью заболевание приобретает морфологические черты хро- нического персистирующего гепатита. Многолетнее диспансерное наблюдение показывает, что опре- деление вариантов этой формы гепатита (хронический активный гепатит с обострениями, сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывнорецидивирующий) помогает в выборе лечебной тактики, но не определяет исход заболевания. Прогноз в значи- тельной степени зависит от того, насколько рано начато лечение. Диспансеризация больных на ранней стадии значительно улучшает прогноз. Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о ста- билизации и продолжающейся активности процесса без признаков цирроза, опровергают мнение о фатальной неизбежности перехода этой формы гепатита в цирроз печени. Хронический активный вирусный гепатит С так же, как и его острая форма, протекает значительно мягче и имеет более благо- приятный прогноз, чем гепатит В. Клиническая симптоматика не- специфична, аутоиммунные проявления не отмечаются. По-види- мому, значительная толерантность иммунной системы больного к возбудителю обусловливает медленное, стертое течение заболевания, незначительные биохимические сдвиги при этой форме хронического гепатита. Характерна наклонность к продолжительным ремиссиям с полной нормализацией данных биохимических исследований, что приводит к ошибочному заключению о выздоровлении. После дли- тельной ремиссии наблюдаются спонтанные повышения активности аминотрансфераз, указывающие на начавшееся обострение. По дан- ным Ch. Hazzi (1986), переход гепатита в цирроз наблюдается у 20—30% больных, в большинстве случаев имеется тенденция к переходу в хронический персистирующий гепатит. 213
8.1.2. Хронический аутоиммунный гепатит Этот вариант ХАГ сопровождается значительными иммунными нарушениями. Клинические варианты сходного патологического про- цесса описывались под различными названиями: активный ювениль- ный цирроз, липоидный гепатит, подострый гепатит, аутоиммунный гепатит, плазмоклеточный гепатит, заболевание печени у молодых женщин с гипергаммаглобулинемией, прогрессирующий гипергам- маглобулинемический гепатит. Каждое из этих названий догмати- зирует какой-либо один признак заболевания. Термин «аутоиммун- ный гепатит», подчеркивающий своеобразие патогенеза и клиниче- ских проявлений заболевания и наиболее распространенный, избран нами для обозначения этого варианта ХАГ, протекающего с наиболее яркими внепеченочными проявлениями и часто — с резко выра- женной активностью процесса. Морфологическая характеристика. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки, в меньшем количестве сегмен- тоядерные лейкоциты. Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии заболевания. В наших наблюдениях переход в цирроз не свиде- тельствовал о неактивной стадии болезни. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью процесса и злокачественным течением на протяжении первого и второго года болезни. Клиническая картина. Частота хронического аутоиммунного ге- патита неизвестна, хотя большинство заболеваний описано в За- падной Европе и США, а в нашей стране — в Европейской части, но имеются сообщения о случаях выявления HBsAg-негативного хронического активного гепатита с аутоиммунными проявлениями в Индии. Среди заболевших этой формой гепатита большинство составляли девушки и молодые женщины в возрасте 10—30 лет, реже женщины в периоде менопаузы. Соотношение женщин и мужчин при аутоиммунном гепатите 3:1, в то время как хронический вирусный гепатит чаще наблюдается у мужчин. Под нашим наблюдением находились 28 женщин с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте 11—52 лет и двое мужчин в возрасте 14 и 42 лет, при этом 10 больных к началу заболевания были моложе 20 лет. Начало аутоиммунного гепатита. У части больных начальные симптомы неотличимы от таковых при остром вирусном гепатите. Периоды слабости, анорексии, выявления темной мочи предшествовали интенсивной желтухе с повышением содержания билирубина до 100—300 мкмоль/л (6—17%) и активности амино- трансфераз более 200 ед., что становилось причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». Только у одной больной уровень билирубина не превышал 20,5 мкмоль/л (1,2 мг%) и начало заболевания расценивалось как безжелтушная форма острого ви- русного гепатита. Однако в противоположность острому гепатиту 214
болезнь прогрессировала, и в течение ближайших 1-6 мес начинали появляться симптомы ХАГ. Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание в течение 1—5 лет ошибочно расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Так, у одного из на- блюдавшихся нами больных, 14-летнего С., заболевание началось с интенсивных болей в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес появились геморрагические высыпания на голенях. Только через полгода были обнаружены иктеричность склер, уве- личение печени и селезенки. В другом наблюдении в течение 3 лет у больной выявлялись субфебрилитет, тахикардия, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза тире- отоксикоза и специфической терапии. Клиническая картина на поздних стадиях аутоиммунного гепа- тита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боли в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомо- комплекса достигают различной интенсивности. Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и была у всех на- блюдаемых нами больных, причем у большинства из них темпера- тура достигала фебрильных цифр. У некоторых больных повышение температуры от 37,5 до 39 °C, сочетавшееся с увеличением СОЭ дО до—бо мм/ч, преобладало в клинической картине, и заболевание печени вначале не диагностировалось. Галопирующее течение за- болевания с лихорадкой и резко выраженной диспротеинемией вы- нуждало проводить дифференциальную диагностику с ретикулезом и раком печени. Артралгии — одно из самых частых и постоянных внепеченочных проявлений заболевания у больных хроническим аутоиммунным гепатитом. Вовлекаются преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях — суставы позвоноч- ника. 3. Г. Апросина описала полиартрит у больных хроническим активным гепатитом. Конфигурация суставов изменялась главным образом в результате периартикулярного воспаления и сухожиль- но-мышечного синдрома. Рецидивирующая пурпура является наиболее частым поражением кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавли- вании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато-бурую пиг- ментацию. В отдельных случаях бывают волчаночная эритема, уз- ловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных отмечались эндокринные нарушения: аменорея, угри и полосы рас- тяжения на коже, гирсутизм. Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливающаяся в периоды обострения. Часто видны сосу- дистые звездочки, гиперемия ладоней, выраженные в разной степени. Печень у большинства больных увеличена, болезненна при паль- пации, консистенция ее умеренно плотная. Преходящая спленоме- 215
галия лишь у некоторых больных, асцит наблюдается очень редко — в периоды резко выраженной активности процесса. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее общее самочувствие в отличие от больных всеми другими формами хронического гепатита. ХАГ представляет собой системное заболевание с поражением кожи, серозных оболочек и внутренних органов; выявляются плев- рит, миокардит, перикардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описаны поражения щитовидной железы, вторичная аменорея, синдром Кушинга, диабет, генерали- зованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, различные ле- гочные и неврологические заболевания. Однако эти процессы редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни. Печеночная энцефалопатия наблюдается у больных люпоидным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых больных, особенно в периоды обострения, отмечаются эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени. Особенности течения. У большинства больных аутоим- мунным гепатитом наблюдается непрерывное течение заболевания от первых симптомов до летального исхода. Обострения заболевания проявляются желтухой, анорексией, болями в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомега- лией и другими симптомами. При диспансерном наблюдении за 25 больными в течение 3—18 лет мы отметили непрерывно рецидивирующее течение у 12 больных; 6 из них умерли соответственно через 10, 12, 20 мес, 2х/2, 5 и 8 лет после появления клинических симптомов при явлениях пече- ночной недостаточности. У 3 больных печеночная кома развилась после кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка; 6 других больных живы, причем через 2—3 года у 5 больных сфор- мировался цирроз печени. У 4 больных макронодуллярным циррозом наблюдалась выраженная печеночно-клеточная недостаточность с энцефалопатией и асцитом. Улучшения самочувствия очень крат- ковременны и зависят от дозы глюкокортикоидных препаратов. Лишь у одной больной из этой группы был высокоактивный хронический гепатит. У 13 больных аутоиммунным гепатитом клиническая ремиссия получена через 1х/2—4 года после первых его проявлений. Стаби- лизация процесса со слабой или умеренной активностью наблюдалась у 10 пациенток, переход в неактивную стадию — у 3. У 9 из этих больных обнаружены признаки перехода в цирроз печени. У боль- шинства больных клиническая ремиссия сопровождается улучшени- ем, но не нормализацией биохимических показателей. Повторные обострения у больных аутоиммунным гепатитом большой давности протекают мягче с менее яркой симптоматикой и меньшими откло- нениями биохимических показателей. Повторные обострения купи- руются значительно быстрее, чем первые. В соответствии с этим в 216
первый острый период заболевания больные нуждаются в длительном стационарном лечении. У наблюдаемых нами больных сроки первой госпитализации колебались от 4 до 14 мес с небольшими перерывами. Повторные госпитализации были значительно короче и не превы- шали 2 мес. Функциональное состояние печени. У всех больных в периоды обострения люпоидного гепатита выявлено повышение содержания билирубина, активности аминотрансфераз, а также на- рушение белкового обмена. Менее выраженные изменения этих показателей отмечались также у большинства больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых больных не превышало 188 мкмоль/л (11 мг%) и чаще всего повышалось до 85,5 мкмоль/л (5 мг%). Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигает высоких цифр (35—48,7%). В ли- тературе широко обсуждается диагностическое значение повышения содержания гамма-глобулинов для хронического аутоиммунного ге- патита. О большой значимости показателя свидетельствует одно из названий этой формы гепатита — «прогрессирующий гипергаммаг- лобулинемический гепатит». Справедливо ограничить значение этого показателя в связи с тем, что и другие заболевания печени могут сопровождаться гипергаммаглобулинемией. Гипоальбуминемия (ни- же 40%) наблюдается в периоды выраженной активности процесса и не свидетельствует о формировании цирроза. Активность амино- трансфераз повышается значительно больше, чем при всех других формах хронического гепатита — у большинства больных превышает норму в 7—10 раз. У некоторых больных повышение активности ферментов соответствует развитию некрозов печени, но четкого параллелизма между тяжестью заболевания и активностью амино- трансфераз не обнаруживается. Повышение АЛТ обычно выражено больше, чем ACT, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше еди- ницы. Отметим, что для обострений заболевания характерно выра- женное отклонение показателей тимоловой пробы и резкое замед- ление ретенции бромсульфалеина. Наиболее ярко выраженные изменения биохимических показа- телей наблюдаются в начале заболевания и в период обострения. У некоторых больных в периоды ремиссии биохимические показатели незначительно отклоняются от нормальных цифр. Серологические реакции и реакции, выявляющие тканевые ан- титела, очень часто бывают положительными при ХАГ. К ним относятся LE-клеточный феномен, антинуклеарный фактор, реакции связывания комплемента. У наблюдаемых больных в 50% случаев были обнаружены LE- клетки и антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1:32. У некоторых больных антинуклеарный фактор выявляется при от- рицательной реакции на LE-клетки. Хроническому аутоиммунному гепатиту свойственна высокая частота выявления тканевых антител в гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железы, клетках почечных канальцев, паренхиме печени. Собст- венный опыт изучения гладкомышечных антител (совместно с 217
Е. Л. Насоновым) позволил сделать заключение, что наиболее часто они выявляются при ХАГ: обнаружение их в высоком титре (1:160, 1:320 и выше) патогномонично для люпоидного варианта ХАГ. Важно подчеркнуть их отсутствие при СКВ, хроническом персисти- рующем гепатите, алкогольных поражениях печени. Определение гладкомышечных антител имеет существенное значение для диф- ференциальной диагностики ХАГ с этими заболеваниями. Прогноз. Наблюдения показали, что при хроническом аутоим- мунном гепатите частота перехода процесса в цирроз выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом. Более чем у трети наблюдаемых больных формирование цирроза проходило латентно на фоне стабилизации процесса. Летальность выше у больных с гспатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной комы, а также с некрозами в пун- ктатах печени. Из собственных наблюдений и данных литературы следует, что наибольшая летальность приходится на ранний, наи- более активный, период заболевания. Больные, пережившие крити- ческий период, имеют значительно лучший прогноз. Среди наблю- даемых нами больных 4 живут более 15 лет после появления кли- нической симптоматики. Диагностика различных форм ХАГ. Особенностью хронического аутоиммунного гепатита является преимущественно плазмоклеточ- ный характер воспалительной инфильтрации в портальных трактах и внутридольковой строме, а при хроническом вирусном — лимфо- идный. Функциональные пробы печени и изменение активности фер- ментов носят однонаправленный характер, но при сравне- нии степени отклонений определяется достоверная разница их значений. Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-по- глотительной функции и повышение активности аминотрансфераз значительно сильнее выражены при хроническом аутоиммунном гепатите. Существенные различия выявляются при изучении им- мунологических показателей. По нашим данным, при ХАГ вирус- ной этиологии содержание IgM и IgG было нормальным у 20%, a IgA — у 40% больных. При аутоиммунном гепатите выявлено повышение количества иммуноглобулинов у всех больных. Срав- нительное изучение содержания иммуноглобулинов показало, что разница статистически значима (табл. 17). Следует подчеркнуть значительное повышение содержания IgM при аутоиммунном ге- патите. Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному липопротеину выявляются у всех больных хроническим аутоиммунным гепатитом до проведения лечения глюкокортикосте- роидными гормонами. Именно эти показатели могут служить до- стоверными диагностическими критериями аутоиммунного гепатита при морфологической картине ХАГ. Высокая частота выявления антител к гладкой мускулатуре при аутоиммунном гепатите и их отсутствие при СКВ имеют существенное значение в разграничении 218
Таблица 17. Показатели иммунного статуса и маркеры вирусной репликации у больных аутоиммунным и вирусным хроническим активным гепатитом (активная стадия), М±т ХАГ Показатель __ —— — вирусный аутоиммунный Титр комплемента, ед. 35,15+5,15 23,6±1,32 IgA, г/л 5,09 ±6,79 8,48+2,39 IgM, г/л 11,04+1,33 23,86±6,71 IgG, г/л 13,42±1,26 19,47+2,36 Антитела к гладкой мускулатуре Редко в низком титре Всегда в высоком титре Антитела к специфическому пече- ночному липопротеину То же То же Соотношение хелперной и супрес- Низкое за счет преоб- Высокое за счет пре- сорной активности ладания Т-супрессоров обладания Т-хелперов Дефект Т-супрессоров Возможен при тяже- лых формах Всегда Дефицит супрессорной активности К HBsAg, HBcAg К специфическому пе- ченочному липопроте- ину Иммунодефицит Выраженный Умеренный Маркеры вирусной репликации в сы- воротке крови и ткани печени Часто имеются Всегда отсутствуют Частота генотипов HLA-B8 Менее постоянна Выражена этих заболеваний. Трудности обычно возникают в начальной стадии аутоиммунного гепатита с яркими системными проявлениями, а также при наличии у ряда больных ХАГ поражения почек. Кли- нические данные о гломерулите у некоторых больных люпоидным гепатитом с иммунологических позиций показали, что сыворотка, содержащая антитела к гладкой мускулатуре, реагирует с цитоп- лазмой клеток почечных гломерул, селезенки, тимуса, лимфатиче- ских узлов. Более того, реакция этих антител с гломерулами почки может вызвать их поражение. Это, по-видимому, приводит к почечным поражениям у некоторых больных люпоидным гепатитом. Диагноз хронического активного вирусного гепатита основыва- ется на выявлении маркеров вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени и результатах пункционной биопсии, да- ющей представление о форме гепатита и гистологических крите- риях активности процесса. Антигенными маркерами гепатита В в сыворотке крови служат HBsAg, HBcAg, анти-НВе, анти-НВс, в ткани печени — HBcAg. Характерными особенностями гепатита В, отличающими его от гепатита С, является возможность развития при В-гепатитс дель- 219
та-суперинфекции. Именно дельта-инфицирование приводит к раз- витию «немотивированных» обострений с выраженным цитолитиче- ским и холестатическим синдромом и значительно ускоряет про- грессирование заболевания с переходом в цирроз печени. Другая особенность, присущая гепатиту В, — сероконверсия, т. е. исчезновение HBeAg и появление антител к нему. Серокон- версия развивается спонтанно или после внезапной отмены назна- ченных на короткий срок больших доз глюкокортикостероидов. Эли- минация возбудителя иммунокомпетентными клетками приводит к лизису пораженных гепатоцитов и выраженному обострению забо- левания иногда с развитием печеночной комы. В большинстве слу- чаев после сероконверсии наступает длительная ремиссия. Диагноз гепатита С основывается на обнаружении маркера (ан- ти-HCV), а также на комплексе анамнестических, клинико-биохи- мических и гистологических данных. При этом существенное зна- чение имеет исключение маркеров гепатита В и других этиологи- ческих факторов, вызывающих ХАГ. Лечение. Режим является важнейшим фактором, позволяющим поддерживать компенсацию функции печени. Необходимо своевре- менное исключение гепатотоксических вредностей: контакт с гепа- тотропными ядами на производстве, отсутствие гигиенических на- выков, употребление алкоголя, несбалансированное питание. Боль- ным ХАГ вне периодов обострения в стадии компенсации следует рекомендовать облегченный режим. Запрещается работа с физиче- ской и нервной перегрузкой. В середине дня показан кратковре- менный отдых. При обострении процесса постельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении больного и устранения физических и психических напряжений. Необходимо снять лекарственную отягощенность, не показаны ле- карства, медленно обезвреживающиеся печенью, — транквилизато- ры, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слаби- тельные при запоре, противопоказаны физиотерапевтические про- цедуры на область печени, бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции, прививки можно производить только по жизненным показаниям. Диета. В России для больных хроническим гепатитом принята диета № 5 по схеме М. И. Певзнера. Она энергетически полно- ценна, но с ограничением экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски, жареные блюда, соленые, копченые продукты). Количество растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков 100—200 г, жиров 80 г, углеводов 450—600 г, что составляет 3000—3500 ккал. При обострении процесса, а также при сопутствующих заболе- ваниях желудочно-кишечного тракта назначают диету № 5а, ме- ханически и химически щадящую. Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо — в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капуста) и закуски исклю- 220
чают. Количество жиров ограничено до 70 г, в том числе расти- тельных 15—20 г. Важно учитывать количество жира. Например, сливочное масло у больных заболеваниями печени никаких непри- ятных явлений не вызывает. Свиное, баранье и гусиное сало за- прещается. Обильная еда рефлекторно может вызвать интенсивное сокра- щение мускулатуры желчных путей и боли, поэтому больные должны есть не менее 4—5 раз в день. Целесообразно применение лечебных факторов, направленных на нормализацию гидролиза и всасывания, устранение дисбактериоза кишечника [Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1990]. Дезинтоксика- ционная терапия включает внутривенное капельное введение гемо- деза (200—400 мл № 3—8); внутрь — лактулозу по 30—60 мл 1—2 раза в день. Лекарственная терапия хронического активного вирус- ного гепатита. В лечении хронического активного гепатита вирусной этиологии обоснованно применение двух групп препаратов: иммуностимуля- торов и противовирусных. Иммуностимуляторы. Группа препаратов, в число которых входят фактор переноса, вакцина ВСС, препараты тимуса, левами- зол, продигиозан, лазерные лучи, нуклеинат натрия и др. Посылкой для применения иммуностимуляторов явилось пред- положение F. Y. Dudley и соавт. (1972) о дефекте иммунной системы в ответ на вирус гепатита В, вследствие чего нарушается его эли- минация. В основе их применения лежат два механизма медика- ментозного воздействия — усиление клеточной иммунореактивности и снижение репликации вируса. Обязательным условием для эли- минации вируса является разрушение гепатоцитов, содержащих ви- рус гепатита В, клетками лимфоидной системы. Именно этим объ- ясняется развитие синдрома цитолиза на фоне лечения иммуности- муляторами. Большинство исследователей отмечают, что синдром цитолиза, наблюдаемый в начале приема левамизола, сменяется нормализа- цией активности аминотрансфераз, улучшением состояния больных, а также снижением репликации вируса у ряда больных. Это про- является исчезновением HBeAg из сыворотки крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением ко- личества гепатоцитов, содержащих HBsAg и HBcAg. Однако в ряде случаев, несмотря на определенный иммуности- мулирующий эффект, вирус остается в организме. Левамизол (декарис) имеет наибольшее применение в клини- ческой практике. Препарат является неспецифическим иммуно- стимулятором, который улучшает функциональное состояние Т-клеток иммунитета и макрофагов, снижает репликацию вируса, при этом вызывает ускорение лизиса некоторых пораженных ге- патоцитов. Изучение иммунных механизмов действия этого антигельминт- ного препарата началось после сообщения французского исследова- 221
теля G. Renoux (1971) о повышении защитных свойств бактериаль- ной вакцины под его влиянием. Левамизол стимулирует все субпо- пуляции Т-лимфоцитов, прежде всего Т-супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, способствует уменьшению дис- баланса Т-хелпсров и Т-супрессоров. А. С. Логинов и соавт. (1983) отмстили снижение биохимической, иммунологической активности процесса под влиянием декариса, но существенного влияния на персистирование HBeAg не выявили. Применение левамизола при ХАГ может способствовать развитию тяжелых форм поражения печени вплоть до фульминантного гепа- тита [Thomas Н. С. et al., 1979], в связи с этим назначение имму- ностимуляторов требует строгих показаний. Следует считать, что наличие тяжелой печеночно-клеточной недостаточности является противопоказанием к назначению левамизола. Учитывая данные литературы и собственный опыт, мы сформу- лировали следующие показания (критерии) для назначения лева- мизола: клинические — отсутствие признаков тяжелого течения заболевания; биохимические — уровень билирубина ниже 100 мкм/л, активность АлАТ не превышает норму в 5 раз; им- мунологические — иммунодефицит в системе клеточного им- мунитета, нарушение иммунорегуляции (дефицит супрессорной ак- тивности), наличие маркеров вируса гепатита В фазы репликации в сыворотке крови или ткани печени. Используют различные схемы лечения левамизолом: 1) по 150— 100 мг/сут 3 дня в неделею; 2) по 150—100 мг/сут через день; всего назначают 7—10 доз. Поддерживающие дозы составляют 100—50 мг в неделю. Дли- тельность курса от 1 мес до 1 года и более. Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза у некото- рых больных декарис применяется в сочетании с небольшими дозами преднизолона. Прием левамизола может сопровождаться развитием следующих осложнений: 1) аллергические; 2) неврологические реакции; 3) из- менения со стороны желудочно-кишечного тракта; 4) гематологи- ческие — агранулоцитоз (чаще у женщин с HLA-B27), нейтропения, тромбоцитеми я. Препараты тимуса (тималин, тимозин, Т-активин) имеют те же показания, что и левамизол. Использование препаратов тимуса в лечении хронических ак- тивных заболеваний печени приводит к улучшению клинико-био- химических показателей у больных, что обусловлено, по-видимому, иммунорегулирующим эффектом этих препаратов: подъемом коли- чества Т-лимфоцитов, улучшением функции макрофагов сниже- нием цитопатического действия лимфоцитов, повышением супрес- сорной активности клеток. Не исключено, что эти препараты займут существенное место в лечении активных заболева- ний печени. D-пеницилламин. Отмечен положительный эффект при длительном лечении D-псницилламином хронических активных за- 222
болеваний печени, что проявлялось в улучшении общего самочув- ствия, нормализации функциональных показателей, снятии призна- ков активности патологического процесса при гистологическом ис- следовании. Важно подчеркнуть, что D-пеницилламин эффективен в случаях раннего фиброза, действие препарата на зрелую соеди- нительную ткань при циррозе малоэффективно. При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказывает кол- лагенингибирующее и иммунорегулирующее действие. Влияние пре- парата на систему иммунорегуляции заключается в увеличении количества Т-супрессоров и снижении соотношения Т-хелпер/Т- супрессоры, ингибиции аутоиммунных реакций, что и способствует снижению активности патологического процесса. Показаниями к назначению являются наличие молодого колла- гена в ткани печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса иммунорегуляторных клеток. Доза препарата 600—900 мг/сут. Дли- тельность лечения 1—6 мес. Противовирусные препараты. При ХАГ вирусной этио- логии продолжается изучение лечебного эффекта ряда противови- русных препаратов, подавляющих репликацию вирусных частиц: интерферона, аденина-арабинозида и его деривата — арабинозида монофосфата, ацикловира, видарабина. Интерферон — препарат, обладающий широким диапазоном дей- ствия, оказывает влияние не только на репликацию вируса, но и на клетки иммунной системы. Наряду с ингибирующим эффектом человеческого лейкоцитарного интерферона на репродукцию вируса [Kondo М. et al., 1980] отмечено его регулирующее влияние на Т-лимфоциты, NK-клетки, спонтанно лизирующие инфицированные вирусом клетки [Pape G. R. et al., 1980]. Эффективность терапии определяется ее своевременностью; рано начатое лечение способст- вует полной элиминации вируса. В ряде исследований отмечается нестойкий противовирусный эффект интерферона, поэтому целесо- образна его комбинация с иммуностимулирующими препаратами [Cianciara I. et al., 1984]. Успешные результаты получены при лечении инъекциями лим- фобластного альфа-интерферона не только хронического активного гепатита В, но и С. Бета-интерферон способен подавлять репликацию не только вирусов В и С, но и дельта-инфекцию, хотя эффективность лекарства в отношении HDV явно невелика. Аденин-арабинозид и его растворимая форма для внутримышечных инъекций аденин-ара- бинозид-5 - монофосфат, как и интерферон, обладают нестойким противовирусным эффектом. Во время лечения отмечается снижение уровня ДНК вируса гепатита В и ДНК-полимеразной активности, реже снижение HB$Ag, сероконверсия HBeAg, однако после отмены препаратов вновь появляются маркеры вирусной репликации. Про- тивовирусная терапия эффективна лишь у больных с высоким уров- нем репродукции вируса. Лечение аденин-арабинозидом и аденин- арабинозид-5'-монофосфатом может осложняться развитием миал- гий, полинейропатий, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопенией. 223
Иммунодепрессивные препараты. Наиболее спорным вопросом в лечении ХАГ вирусной этиологии является использование глюкокортикостероидных гормонов. Сторонники назначения пред- низолона исходят из положительного воздействия иммунодепрессан- тов на иммунопатологические реакции, принимающие участие в патогенезе заболевания. Во-первых, уменьшается продукция лим- фоцитами факторов, ингибирующих миграцию лейкоцитов в ответ на печеночно-специфический липопротеин и HB$Ag. Прием пред- низолона приводит к снижению активности К-клеток, имеющих немаловажное значение в патогенезе заболевания. Имеются сооб- щения о снижении репликации вируса гепатита В под влиянием преднизолона. Снижение уровня HBeAg и ДНК-полимеразной ак- тивности в сыворотке крови и исчезновение HBcAg из ткани печени сопровождается улучшением гистологических показателей [Davis G. L. et al., 1981; Kumada H., 1982; Miyakawa H. et al., 1983]. Наибольшая эффективность иммунодепрессивной терапии отмечена у больных с наличием антител к НВе (анти-НВе-позитивных). В значительном числе исследований отмечается отрицательный эффект терапии иммунодепрессивными препаратами у больных ХАГ: выявлено усиление репликации вируса гепатита В, неблагоприятное течение заболевания, отсутствие улучшения при морфологическом исследовании пунктатов печени. Следует обратить внимание и на тот факт, что глюкокортикоидные гормоны подавляют функцию макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма. Учитывая вполне обоснованную опасность задержки персистиро- вания вируса гепатита В под влиянием терапии преднизолоном, мы считаем, что следует резко ограничить показания к назначению иммунодепрессантов у этих больных. Показанием к назначению преднизолона служит лишь тяжелое клиническое течение заболевания с резкими изменениями функци- ональных проб и активности ферментов, выявлением при гистоло- гическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некро- зов гепатоцитов. Н. С. Асфандиярова (1988) отметила индуцирующий эффект на супрессорные клетки средних доз преднизолона у больных хрони- ческим вирусным гепатитом с высокой степенью активности. Эти данные позволяют объяснить снижение активности патологического процесса подавлением иммунопатологических реакций. Доза преднизолона 20—30 мг/сут. Отсутствие явного эффекта в течение 3—4 нед от применения средних доз преднизолона служит показанием к постепенному снижению дозы и последующей отмене препарата. При улучшении состояния больного лечение можно про- должить от 6 мес до 2 лет. При умеренной и малой активности патологического процесса, сопровождающейся значительным иммунодефицитом с повышением супрессорной функции, назначение преднизолона, делагила, азатио- прина не показано, поскольку это приводит к дальнейшему углуб- лению дефекта иммунорегуляции и, следовательно, потенцированию активации вируса и к активности патологического процесса. Про- 224
тивопоказано назначение преднизолона и при ХАГ, вызванном ви- русом С. Больным хроническим вирусным гепатитом показано периоди- ческое назначение препаратов, повышающих неспецифическую им- мунную резистентность организма (витаминотерапия, нуклеинат на- трия, комплевит, флакозид), дающих выраженный тонизирующий эффект. В настоящее время пересмотрено отношение к назначению ге- патопротективных средств (эссенциале, легален, карсил, айка-фос- фат, катерген) при хронических вирусных гепатитах. Эти препараты не снижают воспалительную активность, кроме того, могут способ- ствовать усилению или появлению внутрипеченочного холестаза, поэтому их применение при ХАГ не показано. Диспансеризация больных составляет основу лечения данной фор- мы. Врачебные осмотры проводятся регулярно, не реже 1 раза в полгода, с определением показателей наиболее информативных био- химических проб печени. Появление нарастающей слабости, снижения работоспособности даже при отсутствии существенных изменений в биохимических анализах крови является показанием для госпитализации и выдачи листка нетрудоспособности. Больные с высокоактивной формой ХАГ вирусной этиологии по существу являются инвалидами III группы. Необходимо трудоустройство с предоставлением работы, не связан- ной с тяжелыми физическими нагрузками, частыми и длительными командировками, вождением транспорта. Желательно предоставле- ние работы с укороченным рабочим днем. Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов (ГК) и новые данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения хронического активного ауто- иммунного гепатита. Один из основных препаратов глюкокортикоидных гормонов — преднизолон — обладает широким спектром действия, оказывая влияние на все виды обмена веществ; он оказывает ярко выраженный противовоспалительный эффект. Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммунодепрессив- ным действием на К-клетки. Решающее значение имеет, по-види- мому, индуцирующее влияние препарата на супрессорную актив- ность Т-лимфоцитов, что способствует ингибиции реакций имму- нитета. К. Nouri и соавт. (1982), добавляя in vitro преднизолон, отметили восстановление функции Т-супрессоров у больных ауто- иммунным ХАГ и отсутствие этого эффекта при вирусных пораже- ниях. Иммунорегулирующее воздействие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата. I. R. Wands (1975), L. W. М. Lee и соавт. (1975) выявили сниже- ние частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, на- правленных против собственных антигенов ткани печени при лече- нии преднизолоном. Установлено снижение частоты и степени сен- 225
сибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопро- теину, уменьшение титра антител к специфическому печеночному липопротеину и уровня IgG. Азатиоприн. Зарегистрированы два механизма влияния аза- тиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирую- щего клона иммунокомпетентных клеток и элиминация специфи- ческих воспалительных клеток. Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный им- мунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатио- прин вызывает снижение числа В-лимфоцитов, уровня IgG и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью. Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с на- рушением активации азатиоприна или ускорением его разрушения при заболеваниях печени. Преднизолон может способствовать ак- тивации азатиоприна; азатиоприн в дозе 100 мг может оказаться совершенно неэффективным, однако если его назначать вместе с преднизолоном, то даже в дозе 50 мг он дает терапевтический эффект. В настоящее время предпочитают комбинированное введе- ние азатиоприна с преднизолоном при ХАГ. Можно сформулировать следующие показания (критерии) для назначения нмл/)7ноденресснвной тераннн: Ю7нннческне — тяжелое течение заболевания с ярко выраженными симптомами (желтуха, системные проявления, прекома, кома); биохимические — увели- чение содержания гамма-глобулинов выше 30—40%, повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, повышение пока- зателей тимоловой пробы более чем в 3 раза; иммунологические — повышение содержания IgG выше 2000 мг/100 мл, высокие титры антител к SMA, нарушение иммунорегуляции (повышенная хелпер- ная активность, дефект супрессорной активности); мо логиче- ские — наличие ступенчатых, мостовидных или мультиформных некрозов. Используют одну из двух схем. Схема 1. Высокая начальная суточная доза преднизолона, со- ставляющая 30—40 мг (редко 50 мг) при аутоиммунном гепатите. Длительность лечения 4—10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 20—10 мг. Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохими- ческих показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1—2 нед до поддерживающей дозы, которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ре- миссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, дозу вновь увеличивают. Терапия поддер- живающими дозами ГК должна быть длительной — от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом — до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна, по мнению А. С. Логинова, Ю. Е. Бло- ка (1987), альтернирующая терапия, т. е. прием препарата через день в двойной дозе, что предотвращает развитие недостаточности функции надпочечников. 226
При назначении других ГК можно пользоваться следующим эк- вивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) - 4 мг триамсинолона (1 таблетка) - 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки). При выборе дозы ГК целесообразно учитывать содержание аль- бумина сыворотки. Давно замечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГК и уровнем сывороточного белка. При со- держании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще при назначении той же дозы препарата. Это объяс- няется тем, что обычно более 55% гормона в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии его большая часть остается свободной. Побочные эффекты ГК хорошо освещены в литературе. По мере увеличения дозы препарата и длительности лечения возрастает риск развития изъязвлений пищеварительного тракта, кортикостероидно- го диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротив- ляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГК, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие «син- дрома отмены». Предполагают, что «синдром отмены» связан с раз- витием недостаточности функции коры надпочечников и наруше- нием аутоиммунных реакций. По нашим наблюдениям, существен- ное значение для предупреждения «синдрома отмены», как и других побочных действий ГК, имеет их комбинация с азатиоприном или делагилом, позволяющая использовать меньшие дозы ГК. Абсолютные противопоказания для применения ГК при хрони- ческом аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительными про- тивопоказаниями являются тяжелые формы почечной недостаточ- ности, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, де- компенсированная гипертония, выраженное (2—3-й степени; см вы- ше) варикозное расширение вен желудка и пищевода, остеопороз, спонтанный бактериальный перитонит. Схема 2. Преднизолон можно назначать в сочетании с азатио- прином с самого начала лечения или при уменьшении дозы пред- низолона с целью предотвращения побочных эффектов стероидов. Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15—25 мг/сут, азатиоприн — в дозе 50—100 мг/сут. Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизо- лона — 10 мг. Длительность лечения такая же, как при применении одного преднизолона. Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота ос- ложнений при сочетанном применении преднизолона и азатиоприна в 4 раза меньше, чем при применении только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты развиваются у большинства больных к 2-летнему сроку лечения. Более тяжелые осложнения развиваются в 50%, а по нашим данным, в 20% случаев спустя 5 лет от начала терапии. Следует помнить об угнетающем влиянии азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении составляет 11% при приеме обычных терапевтических доз. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата, азатиоприн никогда не вызывает 227
генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В на- чале лечения часто уменьшается число лейкоцитов^ особенно ней- трофилов. При снижении числа лейкоцитов до 4 • 10У~3 * 1(г/л дозу уменьшают, а при 3*109—2’109/л препарат отменяют. Кроме того, при лечении азатиоприном могут развиваться такие побочные эф- фекты, как кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства, ак- тивизация очаговой инфекции, поражения печени. Гепатотоксическое действие проявляется преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением содержания билирубина. Однако по сравнению с другими иммунодепрессантами гепатоток- сический эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Соче- тание азатиоприна с преднизолоном, по нашим наблюдениям, умень- шает токсический эффект азатиоприна. Отмечено, что длительное применение иммунодепрессантов мо- жет способствовать возникновению злокачественных новообразова- ний, в основном лимфопролиферативного типа. Онкогенное действие иммунодепрессантов, в частности азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных моделей. Так, у мышей, леченных азатиоприном, лимфомы обнаруживались в 80% случаев, а у не- леченых — крайне редко. При заболеваниях печени осложнения не описаны. Однако потенциальная возможность развития опухолей в настоящее время увеличивается в связи с длительностью лечения и более широким применением иммунодепрессантов. Клиническое улучшение, по нашим наблюдениям, развивается у большинства (юльных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия — у больных к концу 1-го года. Гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХАГ или хронический перси- стирующий гепатит развивается позже и выявляется у г/з больных спустя 2 года. Наблюдения за выздоровевшими больными, перенесшими хро- нический аутоиммунный гепатит, показали, что хорошие результаты биопсии трудно ожидать, если не снизились или не нормализовались показатели активности аминотрансфераз. У половины больных, ре- агировавших на лечение, рецидив развивается в течение 6 мес после прекращения терапии. Цирроз печени выявляется в тех случаях, когда при лечении не достигнута полная ремиссия, а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико-лаборатор- ной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее перспективна в ранние сроки заболевания. Неудачи при лечении хронического аутоиммунного HBsAg-нега- тивного гепатита развиваются у 20% больных; у 15—20% наступает улучшение без развития полной ремиссии, и больные нуждаются в поддерживающей терапии. Отсутствие эффекта при применении ГК можно объяснить не- достаточными дозами препарата. Важно отметить, что о неблагоп- риятном эффекте сообщают именно исследователи, использовавшие 10—20 мг преднизолона. Дела гил (хлорохин, хингамин, резохин, арален) обладает выраженным неспсцифическим противовоспалительным действием. 228
Он тормозит синтез нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов, иммунологические процессы. Это послужило основанием для применения делагила при остром и хроническом вирусном ге- патите. Делагил назначают при нерезко выраженной активности хрони- ческого аутоиммунного гепатита. Суточную дозу делагила 0,25—0,5 г сочетают с 10—15 мг преднизолона. В последующем дозу предни- золона уменьшают до 5 мг, а затем назначают только делагил. Длительность курса лечения от 1/2 до 6 мес, а у некоторых больных — до 1/2—2 лет. Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом, по имеющимся наблюдениям, гораздо лучше влияет на биохимические показатели, чем лечение только преднизолоном. При оценке отдаленных ре- зультатов лечения оказалось, что процесс значительно чаще стаби- лизируется у больных, получающих сочетанную терапию. Делагил позволяет использовать меньшие дозы преднизолона. Прием делагила внутрь в указанных дозах больные обычно хорошо переносят. В литературе описаны следующие побочные эффекты при длительном применении делагила: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, иногда рвота, шум в ушах, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения. Обычно эти явления проходят самостоятельно при уменьшении дозы или отмене препарата. Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом в дозе 0,25—0,5 г ухудшения функции печени не вызывала. Диспансеризация. Больные хроническим аутоиммунным гепа- титом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусмат- ривает контроль за правильным режимом с ограничением физи- ческих и эмоциональных нагрузок, трудоустройство с учетом кли- нической формы заболевания и характера производственной дея- тельности. Большинство больных хроническим аутоиммунным гепатитом в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать работу. Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы им- мунодепрессивных препаратов не только при выраженной, но и при умеренной и нерезкой степени активности процесса. Курсы лечения витаминами группы В, липамидом назначают 2—3 раза в год. Контрольные осмотры и лабораторное обследование проводят каждые 3—4 мес, а при продолжении иммунодепрессивной терапии — 1—2 раза в месяц. Появление признаков рецидива (желтуха, системные проявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, ги- пергаммаглобулинемия) указывает на необходимость возобновления терапии по приведенным выше схемам в условиях стационара. Проблема беременности и родов у больных хроническим ауто- иммунным гепатитом не решается однозначно. Имеются сообщения, что беременность и роды ухудшают течение аутоиммунного хрони- ческого гепатита, а иммунодепрессивная терапия существенно не влияет на судьбу плода. 229
Более оправданной и приемлемой представляется точка зрения А. С. Логинова и Ю. Е. Блока (1987), считающих, что беременность у больных хроническим аутоиммунным гепатитом можно допустить только после достижения стойкой ремиссии и при отсутствии кли- нически выраженных признаков портальной гипертензии. Наш опыт показывает, что беременность представляет огромный риск для плода и матери, страдающей хроническим аутоиммунным гепатитом. 8.2. ХРОНИЧЕСКИЙ ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ ГЕПАТИТ В Международной классификации болезней печени хронический персистирующий гепатит характеризуется как неспецифическое мор- фологическое поражение печени, имеющее благоприятный прогноз. Отмечается, что хронический персистирующий гепатит может пред- ставлять собой неактивную фазу более активных заболеваний печени. Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В или С. Причиной хронического персистирующего гепатита могут быть воздействие алкоголя, экзогенных токсинов, медикаментов. Харак- терных клинических и функциональных критериев нет, лишь ком- плексное исследование позволяет заподозрить у больного хрониче- ский персистирующий гепатит. Морфологическим критерием заболевания является воспалитель- ная круглоклеточная инфильтрация портальных трактов без сту- пенчатых некрозов в пограничной пластинке. Mood логическая характеристика. При гистологическом иссле- довании печени отмечается умеренная или небольшая инфильтрация портальных полей. Клеточные элементы инфильтрата располагаются в виде очагов, не распространяющихся на все портальное поле (рис. 21). Некоторые портальные поля вообще свободны от инфиль- тратов. Клеточный состав инфильтратов такой же, как при ХАГ: преобладают гистиоцитарные и лимфоидные элементы, в небольшом количестве видны плазматические клетки и сегментоядерные ней- трофилы. Наблюдаются некоторое утолщение и склероз портальных трактов, появление в них тяжей фибробластов и фиброцитов, уме- ренное разрастание ложных желчных ходов. По ходу синусоидов иногда встречаются сегментоядерные нейтрофилы, моноциты, кол- лагеновые волокна. В некоторых участках заметны многоочаговые пролифераты звездчатых ретикулоэндотслиоцитов. Внутри долек между печеночными балками у ряда больных располагаются толстые коллагеновые волокна, а также неширокие фиброзные прослойки с тяжами фибробластов и мелкими сосудами, небольшие участки скле- роза. В отдельных местах вместо синусоидов видны кровеносные капилляры обычного типа, в их стенках заметны тонкие коллаге- новые волокна. Дистрофические изменения гепатоцитов выражены умеренно. Не- большое набухание печеночных клеток с появлением в их цито- плазме мелкой зернистости (зернистая дистрофия) обнаружено в трети пунктатов. Ядра различны по величине (от сравнительно небольших до очень крупных). Крупные ядра иногда вакуолизиро- 230
Рис. 21. Хронический персистирующий гепатит вирусной (HBAg+) этиологии (наблюдение Т.Н. Дрозд). Довольно обширный лимфогистиоцитарный инфильтрат портального тракта. Погра- ничная пластинка сохранена. Окраска гематоксилином и эозином, х 250. ваны, вакуоли содержат гликоген. Наряду с этим встречаются клетки с признаками кариолиза и группы клеток с пикнотичными ядрами. Доказательства гепатита В те же, что и при хроническом агрессивном гепатите. При алкогольной этиологии гепатита жировая дистрофия печеночных клеток обнаруживается во многих наблюдениях. В боль- шинстве случаев она очаговая, чаще всего ожирение захватывает центр долек, преобладают мелкие и средние капельки жира. В не- которых пунктатах отмечается нерезкий холестаз: скопление в ге- патоцитах желтоватых гранул желчного пигмента, в отдельных капиллярах желчные тромбы (дистрофия и слущивание эпителия желчных ходов). Признаки регенерации выявлены в половине пун- ктатов: встречаются гепатоциты с крупными ядрами и ядрышками, часто видны двуядерные клетки. Варианты гистологических изменений. Наряду с классическим гистологическим вариантом хронического персистиру- ющего гепатита — «портальным гепатитом» некоторые исследователи выделяют еще и «хронический септальный гепатит». Он сопровож- дается значительным расширением и фиброзированием портальных полей, часто с образованием фиброзных септ и очаговой деструкцией пограничной пластинки, единичными мелкоочаговыми некрозами в области отдельных портальных полей и в печеночных дольках, очаговой пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов [VolmerL et aL, 1979]. 231
Клиническая картина. Симптоматика персистирующей формы хронического гепатита гораздо менее яркая, чем ХАГ, поэтому у многих пациентов заболевание диагностируется много лет спустя после появления первых симптомов. На собственном материале, охватывающем 100 больных, мы установили, что у 42% больных хронический персистирующий гепатит диагностирован через 5— 15 лет после первых проявлений болезни. Только у 28% пациентов хронический персистирующий гепатит установлен до 1 года, а у 30% — в сроки от 2 до 3 лет со времени появления симптомов заболевания. Характерны значительная частота и интенсивность болевого син- дрома у этих больных, создающая известное противоречие между весьма скудными объективными данными и субъективными ощуще- ниями. Основная роль в возникновении болевого синдрома и дис- пепсических расстройств принадлежит нарушению моторной функ- ции желчного пузыря и желудочно-кишечного тракта. Характерны плохая переносимость алкоголя, вегетативная лабильность или не- врастенический синдром. Печень незначительно увеличена у 86% больных, чувствительна при пальпации. У 14% больных хрониче- ским персистирующим гепатитом печень пальпировалась у края реберной дуги; перкуторно размеры ее не были увеличены. Увели- чение селезенки выявлено у 9% пациентов. Внепеченочные знаки — сосудистые «звездочки» и «печеночные ладони» не выявлялись. Среди наблюдавшихся нами больных желтуха отмечена у 9%, иктеричность склер — у 21%. Все пациенты в течение ряда лет считались больными доброкачественной гипербилирубинемией. Такой диагноз был основан прежде всего на преобладании непрямой фракции билирубина в сыворотке крови при неизмененных функциональных пробах печени. Повышение содержания билирубина было стойким и сохранялось многие годы. Правильная диагностика оказалась воз- можной лишь после пункционной биопсии. Гипербилирубинемия в подобных наблюдениях может рассматриваться как неспецифический синдром; можно представить, что формирование персистирующего гепатита привело к изолированному нарушению связывания и экс- креции билирубина. Особенности течения. Течение хронического персисти- рующего гепатита доброкачественное, заболевание не прогрессирует много лет. Среди обследованных 100 больных хроническим перси- стирующим гепатитом у 30 давность заболевания не превышала 15 лет, 20 человек болели более 15 лет. Персистирующей форме, как и ХАГ, свойственны периоды обострений и ремиссий, В периоды ремиссий клинические симп- томы часто отсутствуют или выражены нерезко. Кроме того, у больных персистирующим гепатитом обострения бывают значи- тельно реже и намного короче, чем при ХАГ. У половины больных, наблюдавшихся диспансерно, повторные обострения были связаны с активацией инфекции в желчных путях, в других случаях — с простудными заболеваниями и интоксикацией химическими ве- ществами. 232
Функциональное состояние печени. Функциональные пробы у больных хроническим персистирующим гепатитом изменяются не- значительно. Наиболее часто в стадии обострения нарушаются пигментная и белковообразовательная функции печени. Гипербилирубинемия до- стигала максимальных значений — 61,05 мкмоль/л (3,57 мг%), в /3 случаев отмечалось повышение содержания непрямого билиру- бина без признаков гемолиза. Гиперпротеинемия была незначитель- ной: только у 25% пациентов содержание общего белка превышало 90%. Для обострения персистирующего гепатита характерна легкая диспротеинемия: незначительное снижение содержания альбуминов и нерезкое повышение гамма-глобулинов, показателей тимоловой пробы. Аминотрансферазная активность оказалась повышенной ме- нее чем у 1/з больных в стадии обострения. Повышение ACT было более значительным, чем АлАТ, коэффициент Де Ритиса — больше единицы (1,2±0,11). Активность ЩФ даже в стадии обострения оставалась в пределах нормальных цифр. Наиболее чувствительная функциональная проба — бромсуль- фалеиновая — отклонялась от нормы лишь у 47% исследуемых больных. Ретенция бромсульфалеина превышала 10% у /4 боль- ных, ее средние значения составляли 6,5±1,4%. Полученные от- клонения показателей билирубина, общего белка, альбуминов, гам- ма-глобулинов, тимоловой пробы, активности аминотрансфераз в стадии обострения хронического персистирующего гепатита стати- стически достоверно отличались от таковых в стадии ремиссии и поэтому могут быть использованы для суждения об активности процесса. Маркеры вируса гепатита В обнаруживаются у 50—70% больных хроническим персистирующим гепатитом. В сыворотке крови наи- более часто выявляются анти-HBs, анти-НВс и в ряде случаев анти-НВе в небольших концентрациях. Эти маркеры могут расце- ниваться как следы перенесенной инфекции и свидетельствуют о выработке иммунитета к вирусу. Персистенция вируса гепатита В наблюдалась у трети больных; для нее характерны наличие HBsAg, анти-НВс и анти-НВе в невысоких концентрациях. Эти маркеры свидетельствуют о симбиозе генетического аппарата вируса и гепа- тоцита, иммунологической толерантности заболевшего, не обеспе- чивающей элиминации вируса. У небольшой части больных выяв- ляются маркеры фазы репликации — в первую очередь HBeAg, анти-НВс класса IgM. Заметных нарушений гуморального иммунитета не происходит, у ряда больных умеренно увеличивается уровень IgG и циркули- рующих иммунных комплексов. У некоторых больных, особенно при наличии маркеров фазы репликации вируса, отмечается изме- нение индекса иммунорегуляции. Прогноз. Больные хроническим персистирующим гепатитом име- ют благоприятное течение процесса и хороший прогноз. А. А. Логинов и Ю. Е. Блок (1987) при диспансерном наблюдении 96 больных хроническим персистирующим гепатитом в течение 233
2—-10 лет не наблюдали ни в одном случае перехода заболевания в хронический активный гепатит или цирроз печени. Нами проведено диспансерное наблюдение за 44 больными пер- систирующим гепатитом в течение 5—15 лет. Все больные получали повторные курсы лечения препаратами, улучшающими обмен пе- ченочных клеток (липоевая кислота, витамины). Незначительная активность воспалительного процесса сох ран я лась у 12 больных, стабилизация отмечена у 32 больных: ни в одном случае не выявлено перехода персистирующего гепатита в ХАГ или цирроз печени. Правомерность введенного нами критерия «стабилизация процесса» подтверждается повторными биопсиями у 10 больных персистирующим гепатитом. Пункции производились через 1 — 7 лет. Во всех повторных пунктатах выявлена картина хронического гепатита: в 4 случаях — с умеренным, а в 6 — с незначительными воспалительными изменениями. По современным представлениям, «группу риска» с возможным развитием ХАГ и цирроза печени составляет небольшая часть боль- ных хроническим персистирующим гепатитом, у которых выявля- ются маркеры фазы репликации вируса. Очевидно, что естественное течение хронического персистирую- щего гепатита с маркерами репликации вируса не может обеспечить хороший прогноз. По данным L. Bianchi (1988), при 3—4-летнем наблюдении за больными с гистологической картиной хронического персистирующего гепатита и наличием HBeAg, HB&Ag в сыворотке крови у 62% отмечается переход в ХАГ и цирроз печени, в то время как при выявлении в сыворотке маркеров перенесенной ин- фекции анти-HBs и анти-НВс перехода в ХАГ и цирроз печени не наблюдалось. Лечение. Больным хроническим персистирующим гепатитом сле- дует рекомендовать облегченный режим с ограничением физических и нервных нагрузок. Важно обеспечить хороший 8—9-часовой сон и спокойную обстановку. При обострении процесса показан постель- ный режим. Диета. Правильное, рациональное питание больных занимает одно из важных мест в лечении. При обострении процесса назначается диета № 5, а при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта диета № 5а. При неактивном течении гепатита без сопутству- ющих заболеваний допустим общий стол — диета № 15. В этих слу- чаях необходимо исключить алкоголь, жирные сорта мяса (свинина, сало, утки, баранина), консервированные, копченые продукты, шоко- лад и строго соблюдать 4—6-разовый режим приема пищи. Лекарственная терапия. Больным хроническим перси стирующим гепатитом с наличием маркеров фазы репликации вируса без тенденции к сероконверсии показана противовирусная и имму- номодулирующая терапия. При благоприятном течении заболевания больные хроническим персистирующим гепатитом не нуждаются в специальной медикаментозной терапии. Группа препаратов, улучшающих обмен печеночных клеток, включает витамины группы В (Bi, Вб, В12), аскорбиновую, липоевую 234
кислоты, кокарбоксилазу. Длительность курсов лечения — 14—30 дней 1—2 раз в год. Диспансеризация больных хроническим персистирующим гепа- титом заключается главным образом в профилактических меропри- ятиях: ограничение физических нагрузок, удлиненный сон, прогул- ки, рациональное трудоустройство. Ежегодно проводится курс ле- чения витаминами группы В парентерально в течение 14—20 дней. При сопутствующем холецистите и дискинезии желчных путей на- значают желчегонные препараты, тюбажи с минеральной водой, спазмолитики. Контрольные осмотры проводят один раз в 2—4 мес в течение первых 2 лет наблюдения, а при достижении стойкой ремиссии — 1—2 раза в год. В периоды ремиссии при сопутствующих заболеваниях желудоч- но-кишечного тракта и желчного пузыря показано лечение на баль- неологических курортах. 8.3. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛОБУЛЯРНЫЙ ГЕПАТИТ Хронический лобулярный гепатит характеризуется очаговыми некрозами и внутридольковыми воспалительными инфильтратами, не разрешающимися более чем за 6—12 мес. Мостовидные некрозы отсутствуют. Портальное воспаление выражено незначительно или отсутствует (рис. 22). Эта редкая форма выделена на основании гистологических данных и клинической картины заболевания. Рис. 22. Хронический лобулярный гепатит вирусной (HB$Ag+) этиологии (наблюдение С. Д. Подымовой). В различных частях собственно дольки видны мелкие некрозы со скоплением лим фомакрофагальных элементов. Окраска гематоксилином и эозином, х 400. 235
Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В, С и, возможно, F. Клинические проявления тяжелее, чем при хроническом перси- стирующем гепатите, особенно симптоматика болезни, обусловлен- ная дистрофическими повреждениями гепатоцитов и иногда — ин- термиттирующим холестазом. Функциональные пробы печени мало изменены, активность аминотрансфераз повышается значительнее, чем при хроническом персистирующем гепатите. Аутоиммунные феномены — антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям — могут быть положительны, в этих случаях обнаруживается повы- шение уровня гамма-глобулинов. HBsAg не определяется в гепато- цитах, но может быть положителен в сыворотке крови (элимина- ционный тип). Заболевание не осложняется ХАГ и циррозом печени. Описано развитие печеночной комы [Wilkinson et al., 1978]. Больные хорошо «отвечают» на лечение преднизолоном, однако значительная часть гепатологов выступают против этого, поскольку ГК могут препят- ствовать выздоровлению от вирусной инфекции. 8.4. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ РЕАКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ Неспецифический реактивный гепатит — вторичный гепатит, возникающий при многих заболеваниях, имеет синдромное значение. Неспецифический реактивный гепатит отражает реакцию печеноч- ной ткани на внепеченочное заболевание или очаговое заболевание печени. Этот процесс характеризуется однотипными умеренно выражен- ными морд логическими изменениями печени при различных за- болеваниях. Клинические и лабораторные показатели нерезко из- менены, течение доброкачественное, возможна полная обратимость изменений печени при устранении вызвавшего их основного забо- левания. Термин «неспецифический реактивный гепатит» был предложен в 50-х годах F. Schaffner и Н. Popper, которые описали воспалительные изменения печени при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Этиология. Неспецифический реактивный гепатит вызывается рядом эндогенных и экзогенных факторов и представляет собой одно из распространенных повреждений печени. Реактивный гепатит вы- являют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта — язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, демпинг-синдроме и других пострезекционных синдромах, раке желудка, заболеваниях желчного пузыря, неспецифическом язвенном колите, панкреатите, а также таких общих заболеваниях, как СКВ, ревматизм, ревма- тоидный артрит, узелковый периартериит, синдром Шегрена, скле- родермия, дерматомиозит, гемолитические анемии. Наблюдается также при болезнях эндокринных желез — тиреотоксикозе, сахарном диабете. Реактивные изменения печени могут возникать при острых и хронических инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, 236
вирусами, риккетсиями, лептоспирами, гельминтами, при токсиче- ских повреждениях, ожогах, после операций, при гранулематозах. А. С. Логинов и Ю. Е. Блок (1987) подчеркивают возможность развития неспецифического реактивного гепатита у больных злока- чественными опухолями различной локализации еще до метастази- рования в печень. Это заболевание может выявляться как начальная клинико-мор- фологическая стадия поражения печени под влиянием экзогенных повреждающих факторов: наркотиков, лекарственных, токсических средств. Неспецифический реактивный гепатит может быть исходом ХАГ, а также наблюдаться при хроническом вирусоносительстве. Пока, к сожалению, этиология неспецифического реактивного гепатита не установлена. Патогенез неспецифического реактивного гепатита связан с обез- вреживающей функцией печени по отношению к разнообразным антигенам и токсинам, поступающим с током крови через воротную вену или печеночную артерию. Гистологическая картина характеризуется полиморфизмом ге- патоцитов, белковой (гидропической, балонной) и жировой дистро- фией, которая имеет очаговый характер. В различных отделах пе- ченочных долек встречаются мелкие очаговые некрозы, окруженные инфильтратами из макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов. В зависимости от локализации воспалительных изменений в различных структурах печени выделяют лобулярный и портальный гистологические варианты неспецифического реактивного гепатита. Для лобулярного варианта характерны очаговые и сливные некрозы паренхимы, расположенные вокруг центральной вены, в участках некроза аргирофильная строма разрушена, видны скопления мак- рофагов, лимфоцитов, нейтрофилов. Портальные тракты отечны, инфильтрация их ничтожна, отмечается очаговый или диффузный •32 Й склероз. Портальный неспецифический реактивный гепатит характеризу- ется преимущественно отеком и расширением портальных трактов с гистиолимфоцитарной инфильтрацией и небольшой примесью ней- трофилов. В гепатоцитах видна белковая и жировая дистрофия, отмечаются некрозы отдельных клеток. Исходя из гистологического критерия активности воспалительного процесса, оба этих варианта следует отнести к хроническому персистирующему гепатиту. В от- дельных случаях описано развитие перипортальной инфильтрации портальных трактов и признаков ХАГ на фоне длительно сущест- вующего основного заболевания [Дрозд Т. Н. и др., 1989]. Эти данные, по нашим представлениям, не меняют основной клинической сущности неспецифического реактивного гепатита как доброкачест- венно текущего заболевания. Клиническое течение неспецифического реактивного гепатита у большинства больных бессимптомное. Иногда отмечаются слабость, тяжесть и нерезкие боли в правом подреберье, умеренное увеличение печени, болезненность при пальпации. Функциональные пробы пе- чени чаще не изменены; могут обнаруживаться незначительная 237
гипербилирубинемия, нарушение выделения бромсульфалеина, по- вышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, не- резкая диспротеинемия. Диагностика. Диагноз неспецифического реактивного гепа- тита основывается на клинико-морфологических данных. Большое значение имеет не только диагностика основного заболевания, при котором выявляется неспецифический реактивный гепатит, но и исключение маркеров первичного гепатита. Неспецифический гепа- тит в большинстве случаев имеет гистологическую картину хрони- ческого персистирующего гепатита, поэтому его приходится диффе- ренцировать от персистирующего гепатита вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии. Необходимо исключить маркеры вирус- ного и алкогольного поражения печени. При хроническом перси- стирующем гепатите лекарственной этиологии выявляются жировая дистрофия гепатоцитов, холестаз в перипортальных отделах дольки. Прогноз благоприятный. Морфологические изменения в печени не прогрессируют. Лечение состоит в терапии основного заболевания и устранении гепатотоксических влияний. 8.5. ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ ГЕПАТИТ Гранулематоз — неспецифическая иммунная реакция на раз- личные повреждающие факторы. Развитие гранулематозной реакции указывает на несостоятельность фагоцитоза и часто наблюдается на фоне гиперчувствительности замедленного типа. Гранулемы пред- ставляют собой очаговые клеточные скопления из макрофагов, лим- фоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток, четко отграниченные от окружающей ткани (рис. 23). В тех случаях, когда более или менее четко отграниченные гранулемы сопровождаются воспалительным процессом в печени, процесс обозначают как «гранулематозный гепатит». Хронический гранулематозный гепатит примыкает к группе неспецифических реактивных гепатитов. Этиология. Все виды гранулем разделяют на неспецифические и специфические. Неспецифические гранулемы хорошо различимы при локализа- ции во второй или третьей зонах ацинуса и трудно различимы в порталь- ных трактах. В центре гранулем обычно расположены эпителиоидные клетки со светлыми овальными ядрами, на периферии — лимфоциты. Неспецифические гранулемы связаны с проникновением в печень через воротную вену бактерий и вирусов, пищевых частиц, прохо- дящих через слизистую оболочку кишки при персорбции. Такие гранулемы обнаруживаются при брюшном тифе, СКВ, болезни Кро- на, неспецифическом язвенном колите, пневмокониозе и др. Зна- чительную их часть составляют гранулемы неясной этиологии. Воз- можно также влияние аллергических факторов — развиваются ме- дикаментозно-аллергические гранулемы. В большинстве случаев интерпретировать гранулематозные по- 238
Рис. 23. Хронический гранулематозный гепатит (наблюдение С. Д. Поды- мовой) . В центре участок некроза со скоплением по периферии макрофагальных элементов. Окраска гематоксилином и эозином, к 400. вреждения печени по данным биопсии трудно и решить вопрос об этиологии гранулем удается редко. Наиболее частые причины гранулематоза печени: I. Инфекционные заболевания. 1. Бактериальные: туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, бру- целлез, лепра, туляремия. 2. Грибковые: гистоплазмозы, аспергиллез, актиномикоз, кандидамикоз. 3. Паразитарные: шистосомиаз, аскаридоз, лямблиоз. 4. Вирусные: цитомегаловирусные, инфекционный мононуклеоз? 5. Другие инфекции: риккетсиозы, Q-лихорадка, спирохетозы, сифилис. II. Гепатобилиарные заболевания: первичный билиарный цирроз, пер- вичный склерозирующий холангит. III. Неоплазма: лимфогранулематоз, другие формы внутрибрюшной неоплазмы? IV. Различные причины: саркоидоз, колиты, бериллиозы. V. Васкулиты: гигантоклеточный артериит, узелковый периартериит, грану лематоз Вегенера. VI. Операция наложения еюноанастомоза. VII. Гипогамма гл обулинемия. VIII. Лекарственные реакции. IX. Идиопатические. О большом числе наблюдений гранулематоза сообщил G. Klatskin (1977), который обнаружил гранулематоз печени в биоптатах печени у 565 из 5500 больных. У 319 из 565 больных было выявлено генерализованное (системное) гранулематозное заболевание, у 74 диагностировано первичное поражение печени, у 35 — различные 239
заболевания, перечисленные в IV группе, у 37 больных (7%) этио- логические факторы не удалось установить. Наиболее часто (87%) у больных с генерализованным гранулематозом были обнаружены саркоидоз и туберкулез. Число гранулематозов неясной этиологии (идиопатических), по данным различных авторов, составляет 7—36%. Гистологическое исследование. В биоптатах печени различают эпителиоидные и макрофагальные гранулемы, их идентификация нередко трудна. Эпителиоидные гранулемы, образованные преимущественно эпи- телиоидными клетками с незначительной примесью лимфоцитов, обнаруживают при саркоидозе. Наряду с мелкими внутридольковыми гранулемами наиболее часто в биоптатах печени имеются крупные сливающиеся очаги, расположенные вблизи портальных трактов. Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова—Лангханса встре- чаются при саркоидозе нечасто (в 15% гранулем). Большинство гранулем склерозировано, на поздних стадиях саркоидозные грану- лемы замещаются рубцом и гиалинизируются. Эпителиоидные гранулемы с участками некроза, обычно казеоз- ного, наблюдаются при туберкулезе, туляремии, септическом гра- нулематозе, некротизирующем артериите. Для туберкулеза харак- терны очаги казеозного некроза, инфильтрированного лимфоцитами, специфическая грануляционная ткань, содержащая гигантские много- ядерные клетки. Микобактерии туберкулеза редко встречаются в срезах и несколько чаще при посевах ткани и заражении морских свинок. Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся с воспалительными изменениями портальных трактов, обнаруживают при деструктивном холангите и лекарственных поражениях печени. Они могут распо- лагаться в непосредственной близости от разрушенных желчных протоков или на их месте. Эпителиоидные гранулемы при лекар- ственных поражениях печени располагаются как внутри долек, так и в портальных трактах, часто они имеют примесь эозинофилов. Обнаружение эозинофилов в сочетании с матово-стекловидными гепатоцитами, не окрашивающимися орсеином, вокруг центральных вен является характерным для лекарственного поражения печени. В макрофагальных гранулемах выявляются фагоцитированные включения различного инородного материала и липидов. Липогра- нулемы часто обнаруживаются на фоне жировой дистрофии, они образованы макрофагами, окружающими одну или несколько жи- ровых капель. Клиническая картина определяется симптомами основного забо- левания. Ввиду этого клинические проявления чрезвычайно вариа- бельны: в ряде случаев обнаружение гранулематоза печени является случайной находкой для клинициста, в других сопровождается вы- раженными клиническими изменениями. Характерных клинических симптомов нет. Некоторые больные отмечают слабость, похудание, анорексию, боли в верхней половине живота, миалгии, артралгии, лихорадку. Печень увеличена, отмечается умеренная спленомегалия. В анализе крови выявляются анемия, лейкопения (при туберкулезе и сарко- 240
идозе), эозинофилия, увеличение СОЭ. Функциональные пробы пе- чени нормальны или имеются незначительные отклонения: нару- шается ретенция бромсульфалеина, повышается активность щелоч- ной фосфатазы и аминотрансфераз. Гипергаммаглобулинемия отме- чается при саркоидозе, туберкулезе, микозах. Для выявления ту- беркулеза используют туберкулиновые пробы, при саркоидозе часто положительна кожная проба Квейма. Диагностика основывается на тщательном анализе анамнестиче- ских данных: важно помнить о риске развития заболевания бруцелле- зом у ветеринаров и работников сельского хозяйства, возможности бе- риллиоза у работников электро- или атомной энергетики; необходим полный анализ применяющихся лекарственных средств. Показанием к биопсии печени чаще всего служит неясная гепатомегалия, иногда сочетающаяся с желтухой или лихорадкой неизвестной этиологии. Дифференциальный диагноз определяется обширным списком за- болеваний, сопровождающихся гранулематозом печени. Последова- тельность необходимых исследований следующая. В первую очередь проводят общий анализ крови, в котором обращают внимание на СОЭ, число лейкоцитов, эозинофилов. Далее выполняют кожные пробы Манту и Квейма. Проводятся микроскопия и исследование на культуру туберкулеза в моче и мокроте. Кал исследуют на наличие паразитов, скрытого кровотечения. Прово- дится рентгенография грудной клетки. Исследуется сыворотка крови на сифилис, бруцеллез, цитомега- ловирус. Определяют содержание иммуноглобулинов, антимитохон- дриальных антител. При необходимости выполняют более сложные исследования, включающие биопсию лимфатических узлов и исследование их на культуру, стернальную пункцию с микроскопией и посевом на культуру, колоноскопию с биопсией, холангиографию и др. В клинической практике значительные трудности может вызвать разграничение ранних стадий первичного билиарного цирроза и саркоидоза с тяжелым холестатическим поражением печени. Суще- ственное значение имеет выявление антимитохондриальных антител, специфического маркера, первичного билиарного цирроза. Вовлече- ние в патологический процесс лимфатических узлов корней легких и положительная проба Квейма позволяют утвердиться в диагнозе саркоидоза. Сложную проблему представляет доказательство лекарственной природы гранулематоза. Основные лекарственные препараты, к ко- торым развивается реакция гиперчувствительности с гранулематоз- ным поражением печени: ацетилсалициловая кислота, хлорпропа- мид, диазепам, галотан, левопа (L-дофа), оксациллин, пенициллин, хинидин, хинин, нитрофурантоин и др. Критерием лекарственного гранулематоза является четкая связь между приемом лекарства и развитием побочной реакции, а также клиническое, биохимическое и гистологическое улучшение, наступающее после отмены лекарства. Лечение направлено на купирование соответствующего основного заболевания. 9—44 241
Глава 9. ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ 9.1. РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ФОРМЫ Еще в древней Индии врачи описывали заболевания, которые, по-видимому, можно отнести к циррозам печени. Тем не менее принято считать, что первое сообщение об этом заболевании относится к XVIII в., и сделал его Морганьи, описав итальянского сенатора, любителя выпить, у которого развился асцит И все же по-настоящему, добротно и глубоко обрисовал впервые картину заболевания Лаэннек. В начале XIX в. он описал типичный цирроз печени, развившийся у наполеоновского солдата-пьяницы, страдавшего туберкулезом. Лаэннек полагал, что имеет дело со своеобразной опухолью печени. Лишь спустя 10 лет предположение об опухоли было отвергнуто его современниками. Прямую связь цирроза печени с алкоголизмом еще в первой трети XIX в. утвердил Брайт, который более известен по работам в области нефрологии. К концу прошлого века различали атрофический цирроз печени Лаэннека и гипертрофический цирроз Гано. Цирроз Лаэннека до- вольно точно соответствует портальному или микронодулярному циррозу. А вот что скрывалось за циррозом Гано, до настоящего времени окончательно не решено. По-видимому, в эту группу вошли случаи первичного билиарного цирроза и высокоактивный крупно- узловой цирроз с желтухой. Связь цирроза с острым инфекционным гепатитом (с острым вирусным гепатитом, по современной терминологии) одним из пер- вых подметил F. В. Mallory (1911). Четко доказали связь острого вирусного гепатита и цирроза печени морфологи М. А. Скворцов (1945) и Д. Д. Лохов (1946). Стройная система развития последо- вательных повреждений печени была создана в начале 60-х годов Е. М. Тареевым. Она включала в себя острый вирусный гепатит — цирроз — гепатокарциному. Эта последовательность патологического процесса в печени нашла полное подтверждение в более поздних работах с использованием иммуновирусологических методик [Blumberg В., 1974]. Пожалуй, не менее важным было решение проблемы существо- вания алкогольных циррозов. Известно, что в 40—50-е годы была достаточно распространена гипотеза A. S. Patek (1948). Этот иссле- дователь связывал развитие цирроза с неполноценным питанием алкоголика. Главное, по A. S. Patek, принадлежит характеру пита- ния, а не воздействию алкоголя. Алкогольные циррозы стали име- новать «нутритивными, или алиментарными». В 1961 г. A. G. Beckett и соавт. описали острый алкогольный гепатит. Выделение этого заболевания прояснило многие вопросы в патогенезе цирроза печени. У больного, перенесшего острый алко- гольный гепатит, резко увеличивается вероятность развития алко- гольного цирроза. В 1962 г. G. Pequignot проанализировал заболеваемость и смер- тность циррозом печени за предвоенные, военные и послевоенные 242
годы в Париже. Питание населения Франции во время войны резко ухудшилось, особенно белковое. Еще более резко сократилось про- изводство виноградного вина — основного алкогольного продукта в этой стране. Показатели общей смертности в Париже во время войны заметно возросли. Показатели смертности от цирроза печени в этот период стали убывать. С 1946 г. питание в стране начало улучшаться, заметно возросло производство виноградного вина. К 1953 г. смертность от цирроза печени достигла довоенного уровня и далее продолжала нарастать. В своих работах G. Pequignot уста- новил дозу потребления этанола, опасную из-за возможности раз- вития цирроза печени (80 г этанола или 200 г водки в сутки). Очень опасной дозой исследователь назвал 160 г и более этанола в сутки. Впоследствии «формула Пеквигно» претерпела некоторые уточнения и дополнения. Оказалось, что женщины вдвое более чувствительны к алкоголю, чем мужчины. Но для части мужчин циррогенный рубеж потребления алкоголя снижен до 40 г этанола в день. В последующем данные G. Pequignot подтвердил W. Lelbach (1967) и др. К сожалению, работа Бекетта и сотр. не привлекла особого внимания современников. Работа G. Pequignot вызвала большой от- клик. Однако до тех пор, пока не удавалось найти эксперименталь- ного животного, на котором можно воспроизводить стадии алко- гольной болезни печени, противники алкогольной природы циррозов печени считали свою позицию неуязвимой. Наконец, в 1974 г. Е. Rubin и Ch. Lieber опубликовали результаты опытов, которые многое прояснили. При регулярном введении па- вианам алкоголя в течение года у животных развивались острый алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени. Обезьяны на- ходились на полноценно й диете. После выхода в свет работы Е. Rubin и Ch. Lieber практически все специалисты, сомневавшиеся в возможности развития алкогольного цирроза (включая Е. М. Та- реева), изменили свою точку зрения и однозначно признали тяжелое гепатотоксическое воздействие алкоголя. Первая общепризнанная классификация циррозов печени была принята в Гаване (1956). В ней выделялись портальные и постнек- ротические циррозы. В 1974 г. в Акапулько была создана новая классификация, которая выделяла мелко- и крупноузловые циррозы (узлы размером более и менее 3 мм). Эту классификацию в даль- нейшем уточнили эксперты ВОЗ в 1978 г. Именно в таком виде она используется до настоящего времени. Применительно к клас- сификации экспертов ВОЗ цирроз печени рассматривается как диф- фузный патологический процесс, протекающий с избыточным фиб- розом и образованием структурно-аномальных регенераторных узлов в печени. Клинические проявления разнообразны и определяются главным образом активностью патологического процесса и сниже- нием функции печени, а также развитием портальной гипертензии. Наиболее частые причины распространенных форм цирроза пече- ни — вирусный гепатит и хроническая интоксикация алкоголем. Кроме того, имеются сравнительно редкие формы, составляющие 9* 243
около 15% от всех форм заболевания. К ним относятся первичный билиарный цирроз, гемохроматоз, болезнь Вильсона—Коновалова и др. Большая часть этих заболеваний этиологически представляет собой обособленную от распространенных форм группу. Наиболее частая причина смерти больных циррозом печени — большая печеночная недостаточность, включая печеночно-почечный синдром, осложнения портальной гипертензии, гепатоцеллюлярный рак, присоединение бактериальной инфекции, в первую очередь спонтанный бактериальный перитонит. Несмотря на очевидные достоинства, классификация 1974— 1978 гг. достаточно уязвима в клиническом плане. Жесткую пози цию в этом вопросе занимают, например, D. Podolsky и К. Jsselbacher (1989). Они пишут «Классификации различных типов циррозов, базирующиеся на своеобразии этиологии или морфологи- ческих особенностях, являются неудовлетворительными с точки зре- ния клинических потребностей». Поэтому предлагаются дополнения к этой классификации. В результате наблюдения за 517 больными с распространенными формами циррозов, лечившимися в крупном многопрофильном ста- ционаре в течение 25 лет, мы выделили следующие варианты. Подострый цирроз (гепатит-цирроз) — у 6,4% больных. Это начальная стадия развития цирроза печени на фоне острого гепатита, проявления которого преобладают в клинической картине. Смер- тельный исход возможен на этой стадии заболевания. Быстропрогрессирующий (активный прогрессирующий) цир роз — у 10,8% больных. Имеются четкие клинические, биохими- ческие и морд: логические признаки высокой активности патологи- ческого процесса в печени. Быстро развиваются портальная гипер- тензия и недостаточность печени. Большинство больных умерли в течение 5 лет от начала заболевания. Медленно прогрессирующий (активный) цирроз — у 31,7% боль- ных. Клинические признаки активности выражены нечетко, биохи- мические — почти постоянно, также постоянно регистрируются логические признаки активности процесса. Портальная гипер- тензия развивается медленно, недостаточность печени (при отсут- ствии дополнительных внешних повреждений печени) — очень мед- ленно. Большинство больных живут 10 лет и более. Вялотекущий (индолентный^ цирроз — у 34,5% больных. Кли- нических признаков активности у большинства больных нет. Био- химические признаки активности наблюдаются лишь в периоды некоторой активизации патологического процесса. Вне этих периодов биохимические признаки активности у большинства больных отсут- ствуют. Мор4 логические признаки активности выражены умеренно. Портальная гипертензия развивается очень медленно, недостаточ- ность функции печени, как правило, не развивается/ Большинство больных живут 15 лет и более. Основная масса больных умирают от интеркуррентных заболеваний. Латентный цирроз печени — у 16,6% больных. Отсутствуют клинические, биохимические и мо логические признаки актив- 244
ности. Портальная гипертензия и печеночная недостаточность, как правило, не развиваются. Эта форма заболевания у значительной части больных (если не наступает обострение цирроза из-за повтор- ных повреждений печени) не влияет непосредственно на продол- жительность жизни. Как уже указывалось, к наиболее частым причинам развития распространенных форм цирроза печени относятся вирусная инфек- ция и хроническая интоксикация алкоголем. Эти этиологические факторы определяют развитие более 80% циррозов печени. Главную роль в развитии вирусного цирроза печени отводят острому вирус- ному гепатиту с последующим переходом в ХАГ вирусной этиологии. Ранее предполагалось, что основная масса вирусных циррозов печени связана с вирусным гепатитом В. В последнее время была доказана также аналогичная или близкая роль вирусного гепатита С. В раз- витии циррозов в результате агрессии HBV нередко роль «утяже- ляющего» фактора выполняет HDV (дельта-вирус). Главными этапами в развитии алкогольного цирроза печени яв- ляются острый алкогольный гепатит и жировая дистрофия печени с фиброзом и мезенхимальной реакцией. Острый алкогольный ге- патит, особенно перенесенный повторно, существенно ускоряет и увеличивает вероятность развития алкогольного цирроза печени. Особой тяжестью течения отличаются алкогольно-вирусные цир- розы печени, среди которых часто встречаются быстропрогрессиру- ющие формы. По нашим наблюдениям, они же наиболее часто трансформируются в гепатоцеллюлярную карциному. Существенно реже, чем вирус гепатита и алкоголь, этиологически- ми факторами развития цирроза являются недостаточность кровооб- ращения, различные нарушения эвакуации желчи, а также повреж- дающее действие лекарств (допегит, метотрексат, тубазид и др.). Примерно у 10—35% больных этиологию цирроза установить не удается. Подобные наблюдения относят к криптогенным циррозам. Существуют представления, что криптогенные циррозы возникают от неустановленных причин. Большинство исследователей считают, что основную массу криптогенных циррозов диагностируют у боль- ных, у которых не удалось выявить хорошо известную причину заболевания. В частности, уже давно допускали возможность раз- вития циррозов после вирусного гепатита С. Но их относили в прошлом к криптогенным. Для развития цирроза обычно нужны многие месяцы, а чаще годы. За это время изменяется генный аппарат клеток печени и создаются новые поколения патологически измененных клеток. Этот патологи- ческий процесс в печени часто можно охарактеризовать как иммунно- воспалительный, поддерживаемый чужеродными антигенами. Роль антигена играют, например, вирусы гепатита В и С, алкогольный ги- алин, ряд лекарств и др. Определенное значение приобретает и прямое действие на печень некоторых токсичных агентов (алкоголь и др.). Суммируя данные ВОЗ [OvcarovV., Bystrova V., 1978] и ряда исследователей [Sherlock Sh., 1983, и др.], можно отметить, что к середине 70-х годов среди мужчин старше 25 лет показатели смер- 245
Содержание билирубина сыворотки крови повышено чаще в 2—5 раз у 70—90% больных. В большинстве наблюдений особенно зна- чительно увеличена неконъюгированная фракция. Концентрация аммиака сыворотки крови повышена у 70—85% больных. Один или несколько маркеров вируса гепатита В, а также маркер гепатита С выявляются у 55—70% больных. Лишь у трети в сы- воротке крови бывают обнаружены маркеры репликативной фазы вируса гепатита В — HBeAg, DNA HBV, ДНК-полимераза. У ос- тальных обнаруживают HBsAg, анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе. У некоторых больных наряду с маркерами вируса гепатита В в сыворотке крови определяются также маркеры дельта-инфекции — анти-HDV. Маркеры дельта-инфекции выявляются нередко при на- иболее активных вирусных циррозах печени. У ряда больных вы- являются анти-HCV. Широкое использование этого теста, возможно, расшифрует эти- ологию значительной части так называемых криптогенных циррозов печени. При эндоскопическом исследовании пищевода, желудка, двенад- цатиперстной кишки у 50—75% выявляется узловатое расширение вен пищевода, реже вен кардиального отдела желудка. У 15—20% при этом исследовании определяются признаки разных стадий яз- венного поражения преимущественно начальных отделов двенадца- типерстной кишки и выходного отдела желудка. У более чем 300 больных циррозом печени при выполнении исследования эндоскопами с торцовой оптикой мы совместно с И. И. Багметом и А. С. Ивлевым не наблюдали кровотечений или других осложнений. В это число входили также больные с выра- женным узловатым (варикозным) расширением вен пищевода. В случае явных признаков портальной гипертензии (небольшой ас- цит, расширение подкожных вен живота), по нашему мнению, целесообразнее вначале проводить рентгенологическое исследование пищевода и желудка. Если гроздевидное расширение вен достигает верхней трети пищевода и нет обоснованных подозрений на гаст- родуоденальную язву и опухоль желудка, то необходимость прове- дения гастроскопии обычно отпадает. Но таких больных оказывается очень немного: не более 3—5 на 100 страдающих циррозом печени. Из 76 больных циррозом печени с ангиографическими призна- ками портальной гипертензии выраженное расширение вен пищевода и (или) кардиального отдела желудка мы совместно с И. И. Багметом при эндоскопическом исследовании наблюдали у 80,3%, а при рен- тгенологическом — лишь у 48,7%. На первом этапе распознавания цирроза печени (фаза предва- рительного диагноза) обнаружение узловатого расширения вен пи- щевода у больного с признаками хронического гепатита с вероят- ностью в 95—96% свидетельствует в пользу цирроза печени. Таким образом, значение эндоскопического исследования в диагностике цирроза печени очень велико. При подозрении на цирроз необходимо провести радионуклид- ную (радиоизотопную) сцинтиграфию печени. При исследований 248
Рис. 24. Активный вирусный. (HBsAg+) цирроз печени (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма. Печень несколько увеличена, контуры ее волнистые. Эхогенность паренхимы повы- шена за счет очаговых сливающихся между собой образований. Активный вирусный (HBsAg+) цирроз печени. Рис. 25. Эхограмма селезенки и части брюшной полости (тот же больной). Селезенка существенно увеличена. Структура ее однородная. Вокруг селезенки зна- чительное количество свободной жидкости.
большой неподобранной группы больных циррозом печени, вклю чавшим как малоактивные, так и высокоактивные формы забо левания, мы обнаружили следующие три типа изменений сцин- тиграмм печени. Первый тип — около 30% больных. Печень увеличена, контуры ее обычны, накопление изотопа нормальное, распределение несколь- ко неравномерное, у части больных — незначительное увеличение интенсивности над селезенкой. Второй тип — около 35% больных. Печень разных размеров. Иногда она увеличена, однако ее размеры могут быть и нормаль- ными. Появляется невыраженность верхней выпуклости и выступа в зоне 5—6-го сегмента, накопление изотопа несколько снижено, распределение его неравномерное. Отмечается повышение интен- сивности излучения над увеличенной селезенкой. Третий тип — около 35% больных. Появляется отчетливая тенденция к уменьшению плоскостного изображения площади пе- чени. Печень приобретает форму неправильной трапеции. Накоп ление изотопа снижено отчетливо, распределение его неравномер- ное, у части больных настолько выраженное, что может создаться впечатление о дефектах накопления. Значительно повышена ин- тенсивность излучения над увеличенной селезенкой (примерно равно или даже превосходит интенсивность излучения над пе- ченью) . Рис. 26. Активный вирусный (HB$Ag+) цирроз печени (наблюдение С. П.Лебедева). Ложная долька окружена широкими фиброзными прослойками. Паренхима обильно инфильтрирована лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 100. 250
Рис. 27. Активный вирусный цирроз печени (наблюдение С. П. Лебедева). Орсеинположительные включения HBsAg+ в цитоплазме гепатоцитов. Окраска ор- сеином по Шиката. к 250. Рис. 28. Активный алкогольный цирроз печени (наблюдение С. П. Ле- бедева) . Ложная долька монолобуляркого строения. Инфильтраты в прослойках фиброзной ткани. Выраженная жировая дистрофия гепатоцитов с формированием кист. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.
Первый тип не дает четких данных для проведения дифферен- циальной диагностики между циррозом печени и хроническим пер- систирующим гепатитом, поэтому диагностическое значение его не- велико. Второй и особенно третий тип изменений несут важную диагностическую информацию и характерны для цирроза печени. Результаты УЗИ при циррозах печени оцениваются неодинаково: по нашим данным, этот тест играет важную роль лишь в диагностике высокоактивных далеко зашедших форм цирроза печени (рис. 24 и 25). КТ печени дает информацию о плотности и гомогенности печени , характеризует ее края (ровные, мелкобугристые и др.), размеры селезенки и ориентировочно — диаметр воротной вены, хорошо улавливает даже небольшие количества асцитической жидкости. Этот метод позволяет распознать далеко зашедшие цирротические процессы в печени, однако малоактивные и начальные формы цир- роза без выраженной портальной гипертензии диагностируются пло- хо. КТ чаще используется при подозрении на опухоль печени, поскольку разрешающие возможности метода достаточно высоки, однако в целом к ним приближаются результаты многоосевой ра- дионуклидной сцинтиграфии печени. Важную роль играют резуль- таты морфологического исследования печени (рис. 26—28). Данные радиоизотопной сцинтиграфии, а также КТ и особенно УЗИ печени обычно не могут расцениваться как достаточное и окончательное подтверждение цирроза печени. 9Л.2. Малоактивный цирроз Распознавание малоактивных форм цирроза печени пока отно- сится к трудным отделам диагностики и поэтому у больного с любым заболеванием печени необходимо прежде всего надежно исключить цирроз печени и лишь после этого останавливаться на характере заболевания. Основные признаки малоактивного цирроза печени. Активных жалоб, обусловленных заболеванием печени, при первом знакомстве с врачом и осмотре больной обычно не предъявляет. При дополни- тельном опросе нередко выясняется, что в весенние месяцы заметно снижается работоспособность, тогда же или после интеркуррентной инфекции появляются кровоточивость десен и некоторое потемнение цвета мочи, хуже, чем ранее, больной переносит длительные фи- зические и нервно-психические нагрузки. Желтухи и выраженной гипербилирубинемии, за исключением периода интеркуррентного острого гепатита, нет. Сосудистые «звез- дочки» в «зоне декольте» встречаются нечасто — у 45—55% больных, и, как правило, они бывают неяркими. Поэтому обнаружить их можно только при тщательном осмотре, используя «симптом надав- ливания». Обычно после надавливания пальцем на интактную кожу возникает бледный анемичный участок. При прекращении давления в зоне телеангиэктазии в этом участке кожи кровенаполнение про- исходит толчкообразно. В нормальной коже порозовение происходит равномерно и постепенно. 252
Важное значение имеет пальпация нижнего края печени: его отчетливое уплотнение и особенно округлые неровности (фестонча- тость) очень подозрительны в отношении цирроза. Эти подозрения становятся еще более обоснованными, если определяется увеличение селезенки. Всеми методами исследования (включая инструменталь- ные) спленомегалия, обычно небольшая, выявляется у 70—75% больных, в том числе данные перкуссии и пальпации определяют увеличение селезенки у 50—55% обследованных. Сосудистые «звездочки», плотная с фестончатым краем печень и умеренная спленомегалия являются ценной диагностической три- адой, которая с вероятностью в 90% свидетельствует о циррозе печени или далеко зашедшем ХАГ. Ниже представлены результаты функционального обследования больных с малоактивными формами цирроза печени. Содержание общего билирубина сыворотки крови повышено в I1 /2—2 раза по сравнению с нормой у 30—40% больных; количество конъюгированного билирубина превышает 25% у 45% больных. Активность аминотрансфераз (тест Варбурга) повышена в 1/2—4 раза у 40—50% больных, ГГАТ — у 30—40%. Исследование антипириновой (бромсульфалеиновой, индоциано- вой) пробы дает патологический результат у 75—90% больных, ХЭ и протромбинового индекса — у 40—55% больных. Отчетливое повышение содержания гамма-глобулина (выше 26%) наблюдается у 40% больных, показателей тимоловой и сулемовой проб — у 60—65% больных, аммиака — у 50%, а АФП (умеренное) — у 15—20%. Один или несколько маркеров гепатита В обнаруживаются в сыворотке крови у 35—40% больных. Чаще выявляются HBsAg, анти-HBs и анти-НВс. HBeAg у этой группы больных циррозом печени выявляется редко. Относительно нередко выявляется анти- HCV. Для установления окончательного диагноза используют допол- нительные методы исследования — преимущественно инструмен- тальные и инструментально-морфологические. В частности, счита- ется необходимым детальная оценка морфологического субстрата болезни. Обычно для этих целей используется пункционная био- псия печени (см. главу 4). Опыт показывает, что противопо- казания к биопсии имеются примерно у 15% больных циррозом. К ним относится в первую очередь повышенная кровоточивость (протпомбиновый индекс ниже 70%, число тромбоцитов ниже 70— 80*10 /л); относительным противопоказанием является асцит. Дру- гое потивопоказание — общее тяжелое состояние. В течение многих лет мы пользуемся правилом: если больной не в состоянии само- стоятельно дойти до процедурной и лечь на стол, то пункция печени ему не производится. Высокая оценка данных биопсии печени в большинстве развитых стран достаточно единодушна — у 80—85% удается получить то количество ткани печени, которое необходимо для тщательного гистологического анализа. 253
Другим методом окончательного подтверждения диагноза явля- ется лапароскопия (см. главу 4). В руках квалифицированного лапароскописта-гепатолога метод высокоэффективен в диагностичс ском отношении. Таким образом, окончательный диагноз «цирроз пе- чени» можно считать полноценным, если он подтвержден данными пункционной биопсии или лапароскопии. Другие методы, используемые при установлении окончательного диагноза, либо позволяют решать частные задачи, либо подтверж дают одну из редких форм цирроза печени. Наличие и характер портальной гипертензии устанавливается с помощью ангиографических исследований. При целиакографии (контрастирование артерий, исхо- дящих из чревного ствола, выполняемое с помощью зонда Сель- дингера) используются йодсодержащие контрастные вещества типа кардиотраста. У больных циррозом печени в артериальную фазу обычно видно сужение печеночной артерии и расширение и извитость селезеночной артерии, а также обеднение сосудистого рисунка пе- чени. В паренхиматозную фазу, как правило, хорошо видна уве- личенная селезенка. В венозную фазу определяется расширение воротной и часто селезеночной вен. Находившимся под нашим со- вместным с А. С. Ивлевым наблюдением 125 больным циррозом печени Д. К. Степуро и В. М. Абрамовым была выполнена целиа- кография. Только у одного больного из-за неисправности манжетки, оставляемой обычно в течение 20—22 ч после целиакографии на бедре в области пункции, развилась значительная гематома, лик- видированная консервативными методами лечения. В целом больные переносили эту диагностическую процедуру удовлетворительно. Из 125 обследованных больных циррозом печени явные признаки пор- тальной гипертензии были обнаружены у 101 (80,8%). Спленопортография. Нередкие осложнения, особенно со стороны селезенки, существенно сузили показания к этому методу исследования. Метод обычно выполняется лишь в случае предсто- ящей операции по разгрузке портального кровообращения. Он по- зволяет точно определить уровень, а нередко и причину блокады портальной системы. Как уже указывалось, диагноз «цирроз печени» считается досто- верным и окончательным, если он подтвержден данными пункци- онной биопсии печени или лапароскопии. При невозможности провести эти исследования в определенной мере их можно заменить целиакографией. Сужение печеночной артерии, расширение воротной вены и обеднение сосудистого рисунка печени в сочетании с яркими клиническими данными (сосудистые «звездочки», уплотненная печень, характерные функциональные ха- рактеристики — см. ниже) свидетельствует в пользу цирроза печени. И все же возникают ситуации, когда состояние больного не позволяет выполнить пункционную биопсию печени, лапароскопию и целиакографию, например у больных алкогольными циррозами печени, которые ранее уклонялись от контакта с врачами и посту- 254
пили в стационар лишь с терминальной вспышкой цирроза (яркая желтуха, выраженный геморрагический синдром, свободная жид- кость в брюшной полости, признаки начинающейся энцефалопатии). В подобных случаях, если у больного определяются сосудистые «звездочки» в «зоне декольте», выраженная гипергаммаглобулинемия (более 30%), снижение выделения бромсульфалсина (более 25%), гипераммониемия (более 40%), узловатое расширение вен пищевода, спленомегалия и типичные изменения сцинтиграммы печени (третий тип), вероятность диагноза «активный цирроз печени» очень высока (близка к 95%). Дифференциальная диагностика. При высокоактивных формах цирроза печени нередко возникает необходимость дифференцировать болезнь от острого (вирусного, алкогольного, лекарственного) гепа- тита. Вернее, в этих случаях выясняется, развивается ли острый гепатит на фоне относительно интактной или цирротически изме- ненной печени. В пользу цирроза печени в подобной клинической ситуации говорят сосудистые «звездочки», существенное уплотнение и неров- ность нижнего края печени, отчетливая спленомегалия, увеличение количества гамма-глобулинов в сыворотке крови (свыше 30%), за- держка выделения бромсульфалеина более 25% (норма 5%), сни- жение активности холинэстеразы в сыворотке крови на 40—50% и более, варикозное расширение вен пищевода или желудка, измене- ние радионуклидной сцинтиграммы второго—третьего типа. Те же дифференциально-диагностические признаки играют ос- новную роль при проведении дифференциального диагноза с хро- ническим персистирующим и лобулярным гепатитом. Существует точка зрения, что проводить дифференциацию между циррозом печени и ХАГ печени необязательно. Мы придерживаемся иных взглядов, поскольку имеются различия в лечебных меропри- ятиях при этих заболеваниях. Существенно различается также про- гноз: летальные исходы, как правило, наблюдаются только при развитии цирротической трансформации печени. Цирротическая трансформация печени на фоне ХАГ улавливается главным образом при обнаружении отчетливых признаков порталь- ной гипертензии, а также выраженных изменений сцинтиграммы печени по второму и особенно третьему типу. Наиболее надежно различия выявляются с помощью данных пункционной биопсии печени (регенераторные узлы, избыточный фиброз, инфильтраты разной мощности и др.) либо лапароскопии (мелкобугристая печень в сочетании с признаками портальной ги- пертензии). Дополнительную подтверждающую информацию при- носят также данные целиакографии (см. выше). В результате проведения многоосевой радионуклидной сцинти- графии и КТ печени можно констатировать отсутствие очаговых образований в органе, что дает возможность у 95—96% исключить опухоль и подтвердить цирроз печени. Все более широкое распро- странение получает метод прицельной биопсии подозрительного уча- стка печени под контролем УЗИ и КТ. Положительные находки 255
при однократной биопсии опухолевого узла регистрируются в 50— 75% случаев. Крупные аденомы диаметром до 2—3 см у больных циррозом печени трудно отличить от гепатоцеллюлярной карциномы малых размеров. Биопсию этих узлов под контролем УЗИ и КТ иногда выполнить очень трудно из-за их глубинного расположения и относительно небольших размеров. В подобной ситуации важную, а подчас решающую роль играют результаты исследования альфа- фетопротеина сыворотки крови. При стабильном увеличении его концентрации более 100 нг/мл развитие опухоли вероятно, при систематическом выявлении концентрации альфа-фетопротеина бо- лее 200 нг/мл в течение 6 нед диагноз гепатоцеллюлярной карци- номы высоковероятен (96%). Дифференциальная диагностика со сравнительно редко встреча- ющимися гемобластозами с преимущественным поражением печени, в первую очередь со злокачественной лимфомой, а также плазмо- цитомой, достаточно сложна. Важным дифференциально-диагности- ческим признаком активных циррозов печени является поликлоновая гипериммуноглобулинемия, при которой повышены концентрации всех трех классов иммуноглобулинов. В противоположность такой картине при гемобластозах обычно встречается моноклоновая ги- периммуноглобулинемия — количество одного класса иммуногло- булинов в сыворотке крови повышено особенно резко, двух других — чаще снижено или нормальное. Основные осложнения цирроза печени. Осложнения, обуслов- ленные портальной гипертензией. Проявления портальной гипер- тензии в той или иной форме выявляются у 80% больных циррозом печени. Но если учитывать два ее основных клинических признака — кровотечения из варикозно-расширенных вен и асцит (в механизме развития последнего играют роль и другие факторы), то таких больных наблюдается намного меньше. Особенно опасны эти ослож- нения в крайне неблагоприятных для организма ситуациях — в момент развития тяжелых инфекционных процессов (сепсис, пнев- мТн, мония, острый пиелонефрит и др.), сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, мозговой инсульт и др.), распространенных опухолевых процессов, после обширных операций и др. Асцит. При небольших асцитах больной отмечает чувство полноты в животе, периодическое его вздутие, немного тесной ста- новится одежда (брюки, юбка). Перкуссия и пальпация в выявлении небольшого асцита малоэффективны. Существенно более точные данные могут быть получены путем УЗИ. Асцит средних и больших размеров (в брюшной полости содер- жится более 4—6 л жидкости, отмечается прибавка массы тела более 5 кг) можно выявить методами пальпации и перкуссии. При первом выявлении асцита и особенно при возникающих подозрениях на спонтанный бактериальный перитонит необходимо производить пункцию брюшной полости с извлечением небольшого количества жидкости. Первичный очаг инфекции при спонтанном бактериальном перитоните, как правило, обнаружить не удается. Предполагают, что в его развитии важная роль принадлежит условно 256
патогенной кишечной бактериальной флоре. Под влиянием отека кишечных петель (в результате лимфостаза) и нарушений имму- нитета кишечная флора проникает в свободную брюшную полость и приобретает четкие патогенные свойства. О спонтанном бактери- альном перитоните свидетельствуют относительно внезапное появ- ление обычно малоинтенсивных разлитых болей в животе и трудно объяснимой лихорадки. Часто наблюдается более тяжелое общее состояние, чем можно было бы ожидать при асците средних размеров. При исследовании органов брюшной полости выявляется отсутствие или уменьшение кишечных шумов, у значительной части больных определяется болезненность (изредка — резкая) при пальпации передней брюшной стенки. Для неосложненного асцита характерно небольшое содержание белка в полученной жидкости (менее 25 г/л) и менее 0,3'109/л лейкоцитов, представленных преимущественно мононуклеарами. В противоположность асциту при спонтанном бак- териальном перитоните pH асцитической жидкости оказывается ме- нее 7,3, а сама жидкость содержит более 0,5*10 /л лейкоцитов, которые представлены на 50% и более полиморфно-ядерными лей- коцитами, либо 0,25*10 /л клеток, но с положительными резуль- татами посева асцитической жидкости. Если же в асцитической жидкости обнаруживается более 5*10 /л лейкоцитов с преобладанием полиморфно-ядерных нейтрофилов и концентрацией белка, превышающей 25 г/л, то, вероятно, имеет место вторичный бактериальный перитонит, развившийся чаще в результате острого холецистита или острого аппендицита, а также атипично протекающей перфорации полого органа. При спонтанном бактериальном перитоните из асцитической жид- кости наиболее часто высеваются кишечная палочка или другие грамотрицательные кишечные микробы, реже стрептококки и пнев- мококки. Диагноз базируется в основном на обнаружении в асци- тической жидкости увеличенного количества лейкоцитов и положи- тельных результатах посева асцитической жидкости. Энцефалопатии возникают на фоне как печеночно-кле- точной, так и портально-печеночной недостаточности. Энцефалопатии на фоне печеночно-клеточной недостаточности протекают чаще с усилением желтухи либо с нарастанием гипер- билирубинемии (преимущественно за счет конъюгированного били- рубина), резкого снижения содержания прокоагулянтов (протром- биновый индекс, проконвертин), активности холинэстеразы, а не- редко и альбумина сыворотки крови. Иногда снижено содержание холестерина и бета-липопротеидов сыворотки крови. Обычно в по- добных случаях у больных наблюдаются различные проявления геморрагического синдрома. Кома чаще глубокая, дыхание «шумное». Энцефалопатии на фоне портально-печеночной недостаточности (портосистемная энцефалопатия). Энцефалопатия обычно развива- ется после перенесенного желудочно-кишечного кровотечения, ин- фекций (включая пищевую токсикоинфекцию), эвакуации асцити- ческой жидкости, употребления обильной белковой пищи. Как пра- вило, усиления желтухи и геморрагического синдрома нет. Функ- 257
циональныс характеристики печени существенно не меняются по сравнению с обычными для этого больного показателями. Исклю- чение составляет содержание аммиака в сыворотке крови, которое у подобных больных повышено на 40% и более. Нередко выявляется гипокалиемия. Оба вида энцефалопатии необходимо дифференцировать от пе- редозировки лекарств (седативные и наркотические средства, тран- квилизаторы и др.), цереброваскулярных катастроф, включая суб- дуральную гематому (при которой появляются симптомы очагового поражения головного мозга, иногда менингеальные симптомы) и острой интоксикации алкоголем (целесообразно определять концен- трацию этанола в сыворотке крови). мероприятия. Для большинства Лечебно-прой * ж илактические больных циррозом печени в настоящее время наиболее важное значение имеют меры вторичной п$ илактики. 1. Предупреждение заражения вирусным гепатитом и гепатитами В, С, D, F. Развитие острого вирусного гепатита В у больного циррозом печени иной этиологии приводит по нашим наблюдениям, к гибели 50—60% в течение года. 2. Защита от алкоголя: спиртные напитки любого вида запре- щаются в любых количествах. 3. Защита от гепатотоксичных лекарств. Прием подобных ле- карств запрещается и допустим лишь по прямым жизненным по- казаниям. Необходимо уточнить следующее. Гепатотоксичность лекарств обычно оценивается на основании их использования у лиц с прежде здоровой печенью. Лечение интеркуррентных заболеваний у больных циррозом печени показывает, что они плохо переносят нб только лекарства, традиционно относимые к гепатотоксичным, но и реаги- руют необычно тяжело на относительно «мало опасные» для здоровой печени средства. Так, мы наблюдали, как у больных вялотекущим циррозом после курса лечения левомицетином резко обострялось заболевание и быстро нарушались функции печени. Больные уми- рали через 4—8 нед после окончания лечения левомицетином. У некоторых больных мы констатировали выраженное обострение цирротического процесса после курса лечения беламетом по поводу язвы двенадцатиперстной кишки. Такую же реакцию мы наблюдали у ряда больных после внут- ривенного введения йодосодержащих контрастных веществ. Седа- тивные и особенно наркотические средства действуют на больных циррозом печени нередко с опозданием, но несравненно более дли- тельно, причем развиваются прекоматозные состояния. Реализация этих трех мероприятий, т. е. защита от вирусов гепатита, алкоголя и лекарств, оказывает положительное влияние на продление жизни больных малоактивными и неактивно текущими циррозами печени. Этиотропная терапия для большинства форм заболевания пока отсутствует. 258
Вирусные циррозы. Антивирусная терапия (см. ХАГ) из-за малой эффективности и значительных побочных действий широкого рас- пространения пока не нашла. Тем нс менее в последние годы появляются сообщения о положительном эффекте интерферона на течение вирусного цирроза В и вирусного цирроза С. Алкогольные циррозы. Прекращение употребления алкоголя, за исключением терминальных стадий заболевания, оказывает исклю- чительно благоприятный терапевтический эффект. Однако добиться абстиненции у алкоголиков невероятно трудно. Они убеждены или делают вид, будто убеждены в том, что то «малое», по их мнению, количество алкоголя, которое они употребляют, не может вызвать такого тяжелого заболевания печени, каким они страдают. Примерно пятая часть их жен также слепо верят в подобную «концепцию». Но, к счастью, большинство жен смотрят на роль алкоголя в болезни мужа совершенно иначе. Беседу с больным о запрещении употреб- ления алкоголя мы рекомендуем обязательно проводить в присут- ствии жены и (или) взрослых детей больного. Для придания беседе максимальной значимости лучше проводить ее в виде консилиума, в котором участвует лечащий врач и заведующий отделением ста- ционара или поликлиники. При этом мы рекомендуем прямо сказать больному, что продолжение употребления алкоголя в любых видах и количествах приведет к прогрессированию болезни и далее — к смерти. Обычно такая жесткая формулировка производит на род- ственников однозначное впечатление. На больного, к сожалению, она может оказывать различное воздействие. Многие из них убеж- дены, что врачи занимаются безосновательным запугиванием. И все же примерно 20% мужчин, страдающих алкогольными циррозами печени, прекращают употреблять спиртные напитки, около 30% — сокращают употребление алкоголя. У женщин, страдающих алко- гольными циррозами, добиться абстиненции удается значительно реже. Имеются сообщения об эффективном медикаментозном лечении алкогольных циррозов. Длительное время для этих целей применяется пропилтиоурацил. Канадские врачи [Orrego S. F. et al., 1987] опубликовали результаты многолетнего лечения пропилтиоурацилом, который больные полу- чали в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 3 мес. Далее контро- лировалась функция щитовидной железы, и если признаки гипоти- реоза отсутствовали, то лечение продолжалось. Результаты лечения оценивались методом двойного слепого опыта. При двухлетнем на- блюдении отмечено снижение летальности в основной группе в 2 раза по сравнению с контрольной. Имеются отдельные сообщения [RoyerS., 1988] об эффективно- сти лечения алкогольных циррозов колхицином в дозе 1 мг/сут. Продолжительность лечения 6 мес. Однако Trinchet и соавт. (1989) при использовании колхицина эффекта не наблюдали. Активность лекарственных циррозов, обусловленных употребле- нием допегита, тубазида, метотрексата и др., после их отмены обычно снижается в ближайшие 2—9 мес. 259
Диета. Вне выраженных обострений и тяжелых состояний обычно рекомендуется рациональное питание с ограничением острых приправ. Из-за опасности последствий пептического эзофагита не- желательна обильная еда перед сном. Рекомендуется ограничение соли до 2 г. В случае нарушения кишечного пищеварения, связанного с недостатком желчных кислот и сопутствующей внешнесекрсторной недостаточностью поджелудочной железы, назначают фсстал, пан- зинорм и другие ферментные препараты. При алкогольных циррозах печени нередко развивается дефицит витаминов группы В. Этим больным вводятся до 100 мг тиамин бромида (витамин Bi), до 30 мг пиридоксина (витамин Вб) и 1 мг фолиевой кислоты в день. При упорном холестазе и дефиците жирорастворимых витаминов вводят растворы витамина А — ретинола (100 000 ME), витамина D2 — эргокальциферола (100 000 ME), витамина Е — токоферола ацетата (100 мг), витамина К — викасола (5 мг) и препараты кальция в средних дозах 3 раза в день во время еды, например лактат кальция по 0,5 г 3 раза в день. Лекарственное лечение. Сведения о некоторых лекар- ствах приведены в разделах «Вирусные и алкогольные циррозы», «Дкета». Добавить к эт*гм сведениям можно лишь немногое. Не- удивительно поэтому, что в солидном руководстве «Заболевания печени» под редакцией Л. Шифф и Е. Шифф (1983) нет раздела о лечении циррозов. В этой книге представлено лишь лечение «боль- ших осложнений» цирроза. При малоактивных циррозах лекарственные препараты обычно нс используются (исключение составляют лишь витамины). При активных циррозах печени тактика иная. Обычно, если нет противопоказаний, назначают кортикостероидную терапию (подроб- нее см. в главе о хронических гепатитах). АзДтиоприн для этих целей не используется, поскольку больные циррозами печени пе- реносят его плохо. Большинство специалистов не наблюдали поло- жительного результата от применения гепатопротекторов (эссенци- алс, силимарин, катерген и др.). Особые возражения из-за частоты развития побочных реакций вызывают внутривенные введения эс- сснциале. Тем не менее некоторые исследователи придерживаются другой точки зрения. Так, Р. Ferenci и соавт. (1989) провели рандомизи- рованное, контролируемое лечение силимарином большой группы больных. Они длительно применяли препарат в относительно боль- ших дозах — по 140 мг 3 раза в день. В группе больных циррозом печени отчетливое увеличение продолжительности жизни отмечено при заболеваниях, которые соответствуют клиническим характери- стикам группы А по классификации Чайльда—Турко (см. ниже). Серьезной проблемой в лечении больных циррозом печени яв- ляется борьба с интеркуррентными инфекциями (пневмонии, пие- лонефрит, гнойничковые заболевания кожи и др.). Наиболее часто в этих случаях назначают антибиотики из группы пенициллинов и цефалоспоринов в средних дозах. 260
9.1.3. Лечение осложнений цирроза печени Печеночная энцефалопатия. У больного циррозом, находящегося в коме различной глубины, следует исключить другую причину развития комы, в первую очередь передозировку лекарств, острую интоксикацию алкоголем, субдуральную гематому и ишемический инсульт головного мозга. Важную роль для подтверждения диагноза играет обнаружение гипераммониемии (содержание аммиака в сыворотке крови повы- шено более чем на 40%). Нередко энцефалопатии развиваются после желудочно-кишечных кровотечений, поэтому необходимо оп- ределять показатели гемоглобина и гематокрита крови. Для пра- вильного построения лечения исследуют pH сыворотки крови и концентрацию электролитов — калия, магния, натрия и др. Питание. В относительно глубокой коме белок исключается полностью. По мере ослабления проявлений энцефалопатии белок до- бавляется по 10—20 г в день и в зависимости от реакции больного его количество увеличивают до 60 г в день, а общий каллораж пищи — до 1500 ккал в день. Если коматозные состояния были в прошлом (напри- мер, после переедания белковой пищи или после легких пищевых ин- токсикаций) и реакция больного на расширение диеты известна, то «либерализацию» питания можно проводить быстрее. В качестве базового лечения рассматривается внутривенное ка- пельное введение раствора Рингера в количестве 500—700 мл с добавлением (при выявленном дефиците) сульфата магния. Лактулоза — синтетический дисахарид (затрудняющий всасыва- ние аммиака, увеличивая его диффузию из крови в кишечник), который вводят через зонд или дают внутрь в дозе 15 г каждый час в течение 4—6 ч, чтобы вызвать повторный стул. Суточная доза составляет 60—100 г. Лактулозу применяют в смеси с галактозой и лактозой в виде сиропа под названием «Порталак» или «Нормазе» (Италия). При относительно глубокой коме вводят водные растворы лактулозы через зонд постепенно маленькими порциями. В качестве основного средства, подавляющего рост патогенной микрофлоры, применяют плохо всасывающиеся антибиотики широ- кого спектра действия — неомицин (до 4 г в день) или канамицин до 2 г в день внутрь — через рот или зонд. С целью уменьшения всасывания токсичных продуктов из толстой кишки в первый день лечения назначают сифонные клизмы, затем ежедневно до восста- новления сознания —- очистительные клизмы. Различно оцениваются препараты, связывающие аммиак. У ряда больных мы наблюдали положительный эффект от внутривенного капельного применения орницетила в дозе 4—8 г/сут. Этот препарат обычно растворяется в 5% растворе глюкозы. Попытки использо- вания леводопы (левопы) и бромкрептина пока обнадеживающих результатов не дали. В последние годы применяют антагонист бен- зодиазепина — флумазенил. У ряда больных с гепатогенной энце- фалопатией наблюдается чаще кратковременный положительный эффект. 261
С целью борьбы с энцефалопатией применяются аминокислоты с разветвленной цепью. Используя препарат гепатамин, внутривенно вводят до 80—120 г аминокислот в день. В заключение отметим, что наиболее эффективным методом лечения энцефалопатий является применение неомицина или ка- намицина внутрь, сифонных клизм, а также внутривенно электро- литов, содержание которых в сыворотке крови снижено (калий, натрий, магний и др.). Асцит. По современным взглядам, у всех больных при появлении асцита рекомендуется производить малый парацентез с диагности- ческими целями. Подобная точка зрения вызывает возражение у некоторых исследователей, однако большинство специалистов ее принимают. Особенно необходим диагностический парацентез у больных с асцитом, у которых появились боли в животе и трудно объяснимая лихорадка — достаточные основания для предположения о возможности развития спонтанного бактериального перитонита. Парацентез необходим также при развитии осложненного асцита, в пользу которого говорят боли в животе, анорексия, большое ко- личество асцитической жидкости, гидроторакс, пупочные и паховые грыжи, повышение уровня диафрагмы, способствующие возникно- вению заболеваний легких и др. Близка к клинической картине осложненного асцита симптоматика напряженного асцита: живот очень большой, напряжен, у больного держатся упорные интенсив- ные боли по всему животу. Как при осложненном, так и при напряженном асците пункция выполняется не только с диагности- ческой, но и с лечебной целью. Обычно выпускается до 5 л асци- тической жидкости тонкой струей в течение 30 мин и более. По- вторных эвакуаций жидкости многие врачи избегают. Асциты средних размеров (увеличение массы тела на 5 кг) обычно начинают лечить, ограничивая движения больного (полупо- стельный режим), а также прием поваренной соли до 500 мг в день и жидкости (временно) — до 1000—1200 мл/сут. Если эти мероприятия оказываются неэффективными, то при- меняют антагонисты альдостерона (верошпирон, альдактон) по 50 мг 2 раза в день. У больных с большим скоплением асцитической жидкости такие дозы оказываются недостаточными. В этих случаях через каждые 2 или 3 дня количество вводимого препарата повышают на 50—100 мг (2—4 таблетки), достигая дозы 300 мг (12 таблеток). При таком лечении тщательно контролируются диурез и масса тела. Положительный диурез не должен превышать 500—600 мл (больной не должен терять в день более 500—600 г). Снижение массы тела на 1,5 кг в день и более нередко приводит к тяжелым электролитным нарушениям, которые могут способствовать развитию энцефалопатии. У больных с осложненным или напряженным асцитом такая рациональная система лечения, к сожалению, часто оказывается неэффективной. Приходится сразу назначать 225 мг препарата (по 3 таблетки 3 раза в день). Если в течение 3—4 дней положительного диуреза достигнуть не удается, то добавляют 75 мг препарата; если и в этом случае положительного эффекта нет, то через 3 дня 262
добавляют еще 75 мг; таким образом суммарная суточная доза доводится до 375 мг (15 таблеток). При напряженном асците одновременно больному вводят еже- дневно или через день 40—80 мг фуросемида- С момента достижения положительного диуреза доза фуросемида уменьшается до 40 мг 1 раз в 3—6 дней. Этим больным желательно вводить 100 мл 10% раствора альбумина (внутривенно медленно) и 100 мл 20% раствора маннитола. Подобные введения следует повторять каждые 2—3 дня. В последние годы вновь появляются сторонники лечения асцита парацентезом [Schiff E.R., 1987, и др.]. При этом на каждый литр выпущенной асцитической жидкости вводится внутривенно 6—7 г альбумина. Спонтанный бактериальный перитонит. Обычно внутрь назнача- ют канамицин по 0,5—0,75 г 4 раза в сутки в течение 10—14 дней. При лечении учитывается ото- и нефротоксичность препарата, поэто- му в качестве другого антибактериального средства применяют также ампициллин по 1 —1,5 г 4 раза в сутки. Курс лечения такой же. При очень тяжелых формах заболеваний рекомендуется приме- нение препаратов из группы цефалоспоринов, в первую очередь клафорана, который накапливается в асцитической жидкости. Обыч- но он применяется внутривенно по 1 г через каждые 6 или 12 ч в течение 10—14 дней. пае ективность лечения определяется по исчезновению симпто- мов болезни, а также по прекращению роста микробной флоры в асцитической жидкости. Ближайший прогноз при своевременно на- чатом лечении благоприятный, отдаленный прогноз — неблагопри- ятный. Так, по данным Inko D. и соавт. (1989), в течение года умирают 75% заболевших. 9.1.4. Исходы заболевания При многолетних наблюдениях над группой больных циррозом печени (516 человек), прослеженных до смерти, мы обнаружили, что у 56,2% причина смерти была непосредственно связана с цир- розом печени. В эту группу вошли больные, умершие вследствие развития печеночной недостаточности (32,4%), гепатоцеллюлярной карциномы (26,6%), кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (25,2%) и др. У 43,8% больных причина смерти непосредственно с циррозом печени не была связана. Это были больные, умершие от злокаче- ственных новообразований внепеченочной локализации (38,1%), общих и регионарных нарушений кровообращения (33,6%), гной- но-септических процессов (11,5%) и др. В последнее десятилетие возрастает доля больных, умирающих от сопутствующих заболева- ний. Этот факт косвенно свидетельствует об эффективности лечеб- но-оздоровительных мероприятий, проводимых больным циррозом печени, а также о результативности лечения осложнений заболе- вания. Эффективность лечебно-оздоровительных мероприятий под- тверждается результатами наблюдений различных исследователей 263
за большими группами больных. В частности, наши многолетние наблюдения за 603 больными показали следующее: менее года с момента установления диагноза прожили 19,8% больных, более 5 лет — 36,3%, более 10 лет — 19% и более 20 лет — 2,3% больных. Прогноз у больных циррозом печени определяется главным об- разом активностью цирротического процесса, массой функциониру- ющей паренхимы печени и развитием осложнений. Для установления прогноза предложен ряд критериев. Наиболее распространенной яв- ляется система критериев Чайльда—Турко, разработанная в 1964 г. (табл. 18). Таблица 18. Схема критериев Чайльда—Турко Клинический признак Различные прогностические группы А В с Гипербилирубинемия, мг/100 мл Менее 2,0 2,0—3,0 Более 3,0 Гипоальбуминемия, г/100 мл Более 3,5 3,0—3,5 Менее 3,0 Асцит Отсутствует Легко контролиру- емый Трудно контроли- руемый Питание Хорошее Среднее Сниженное (плохое) Энцефалопатия Отсутствует Минимальная Выраженная (кома) Техника использования критериев Чайльда—Турко: один пока- затель группы А оценивается в 1 очко, тот же показатель в группе В оценивается в 2 очка, а в группе С — в 3 очка. На основании таких подходов по суммарным критериям выделяются 3 группы: первая группа — 5—7 очков, вторая группа — 8—10 очков и третья группа — 11 очков и более. Обследуя 245 консервативно леченных больных циррозом печени, Е. Christensenet и соавт. (1984) обнаружили, что у больных с суммой оценок 5 средняя продолжительность жизни была равна 6,4 года, а у больных с суммой оценок 12 и более — всего 2 мес. A. Pugh и соавт. (1973) несколько модифицировали систему Чай- льда—Турко, заменив упадок питания на время Квика, т. е. про- тромбиновый индекс. Предложенные системы пригодны для оценки прогноза особенно вне периода резкого обострения цироза или раз- вития осложнений. В последние годы для определения прогноза у больных циррозом печени в момент развития таких осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение, кома, сепсис и др., исполь- зуется система критериев SAPS (Simplifed Acute, Phisiology Score), к которым относятся основные физиологические параметры, непос- редственно отражающие функциональное состояние печени: возраст больного, частота сердечных сокращений и дыхания, систолическое 264
артериальное давление, температура тела, диурез, гематокрит, число лейкоцитов в лейкограмме, концентрация в сыворотке крови моче- вины, калия, натрия и бикарбонатов, стадия печеночной комы. R. Moreau и G. Sicot (1985), В. Rueff (1985) считают систему SAPS особенно полезной для оценки прогноза у больных циррозом печени, находящихся в реанимационном отделении. 9.2. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — аутоиммунное заболе- вание печени, проявляющееся в виде малосимптомного хронического деструктивного негнойного холангита, далее проходящее стадию холестаза, которая завершается формированием цирроза. Распространенность заболевания невелика — 23—50 человек на 1 млн взрослого населения, удельный вес ПБЦ составляет 6—12% среди всех циррозов печени. Данные последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости первичным билиарным циррозом в развитых странах. Этиология ПБЦ неизвестна. Высказывались предположения о роли латентной вирусной инфекции, взаимодействующей с геномом больного, но попытки выявления предполагаемых вирусов не увен- чались успехом. Определенную роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика — 1—7% [Sherlock S., 1985]. У больных ПБЦ отмечено преобладание генотипов HLA-DR3, DR4 или DR2. Высказывается мнение об этиологическом значении иммунопа- тологических особенностей организма — недостаточности иммуно- супрессорной системы, которая может служить маркером генетиче- ской предрасположенности [Miller К. В. et al., 1983]. Патогенез. По современным представлениям ведущую роль в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции по типу «трансплантат против хозяина». Роль трансплантата играет собст- венная печень больного. В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков [Epstein О., 1985]. Это предположение подтвер- ждается данными о чрезвычайно высокой плотности антигенов ги- стосовместимости на мембранах билиарного эпителия, а также сход- стве многих клинико-лабораторных и морфологических проявлений ПБЦ и болезни «трансплантат против хозяина». Заметная иммунологическая схожесть между ПБЦ и посттранс- плантационным синдромом позволяет предположить, что ПБЦ — аутоиммунное заболевание, подобное посттрансплантационному син- дрому, вызванное недостаточностью иммунной регуляции и потерей толерантности к тканям, богатым антигеном гистосовместимости, однако триггерный механизм этого дефекта неясен. Выдвигается предположение о роли митохондриальных антигенов в механизме поражения эпителия желчных протоков при ПБЦ. Антимитохондриальные антитела (АМА) в высоких титрах обнару- живаются у большинства больных, они содержатся во фракции IgM, 265
уровень которых в сыворотке крови резко повышен. АМА гетеро гснны, так как имеют различную антигенную специфичность, на- правлены к различным компонентам внутренних митохондриальных мембран, связанных с митохондриальной АТФазой или митохонд- риальным а ден ин нуклеотидтранслокатором — ANT. ANT митохон- дрий является при ПБЦ истинным аутоантигеном — мишенью, к которому направлены анти-АМТ-антитела (ПБЦ-специфические АМА). АМА — IgM вместе с СЗ-фракцией комплемента выявляются в пораженных желчных протоках. Неспособность звездчатых рети кулоэндотелиоцитов при ПБЦ элиминировать СЗ-содержащие им- мунные комплексы (ИК) объясняет высокое их содержание в сы- воротке крови. Циркулирующие в крови ИК содержат гепатобили- арные и митохондриальные антигены, АМА и СЗ-фракцию комп- лемента. Важно отметить, что степень активации системы компле- мента коррелирует с выраженностью холестаза, причем активация комплемента происходит при ПБЦ по классическому пути, что является характерным признаком заболевания. В ответ на мембранные антигены эпителия желчных протоков у больных ПБЦ развивается реакция гиперчувствительности замсд ленного типа (ГЧЗТ), которая может проявиться иммунным анти- генспецифическим или антителозависимым (К-клеточным) цитоли- зом эпителиальных клеток. Иммунный цитолиз, осуществляемый NK-клетками, не обнаружен. РГЗТ проявляется цитопатическим действием лимфоцитов против эпителия желчных протоков и по- явлением вблизи пораженных желчных протоков макрофагально- гигантоклеточных гранулем. В патогенезе ПБЦ придают значение нарушениям в субпопуля- циях Т-лимфоцитов: концентрация и активность хелперов повыше- ны, супрессоров — понижены. Степень этих нарушений коррелирует с выраженностью воспалительного инфильтрата в печени. Особенно велико содержание Т-хелперов в области пролиферации холангиол портальных трактов, где наблюдается большое количество секрети- рующих иммуноглобулины В-лимфоцитов. Mopd ж г логическая характеристика. Макроскопически пе- чень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. В воротах печени наблюдается увеличение портальных лимфатических узлов. В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 стадии ПБЦ: 1) хронический негнойный деструктивный холангит — дуктальная стадия; 2) пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз — дуктулярная стадия; 3) фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; 4) цирроз печени. Хронический негнойный деструктивный холан- гит (1-я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией главным образом междольковых и септальных желчных протоков (рис. 29). Расширенные портальные тракты инфильтрированы лим- фоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофиль- ными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов 266
Рис. 29. Первичный билиарный цирроз печени (наблюдение С. П. Ле- бедева) . В склерозированном портальном тракте видны деструкция желчных протоков, обиль- ная лимфоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином. х 250. встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты видны в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков. Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. Электронно-микроскопическое исследование печени при ПБЦ выявляет многослойность базальных мембран, разрушающихся желчных протоков, в них появляются очаги разрежения и элект- ронно-плотные депозиты, напоминающие ИК. Эпителий других жел- чных протоков может пролиферировать. Изменения паренхимы до- лек представлены расширенными желчными капиллярами печеноч- ных пластинок, число микроворсинок на билиарном полюсе гепа- тоцитов уменьшено. Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживаются гранулемы - гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах. Иногда гранулемы могут находиться в печеночнй паренхиме без связи с портальными трак- тами. Гранулемы выявляются преимущественно в начале заболева- ния и могут служить одним из прогностических признаков ПБЦ. Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не об- наруживаются . 267
Пролиферация холангиол и псридуктулярный фиброз (2-я стадия) наступает вслед за деструкцией междоль- ковых и септальных протоков. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и разрушающимися желчны- ми протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия, Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распрост- раняются в перипортальные отделы долек. Инфильтрат по ходу пролиферирующих холангиол содержит много нейтрофилов и мак- рофагов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный ди- агностический признак ПБЦ — «пустые» портальные тракты, вос- палительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. Вокруг сохранившихся желчных протоков разрастается соединитель- ная ткань — фиброзный холангит. В связи с редукцией желчных протоков в печени развивается холестаз; в перипортальных гепато- цитах выявляются орсеинположительные гранулемы, в которых со- держатся медь в комплексе с белком и желчный пигмент. В ряде наблюдений отмечаются перипортальные скопления липофагов и единичные тельца Маллори (ацидофильные глыбки вокруг ядра, образующиеся в цитоплазме гепатоцитов при белковой дистрофии). В отличие от алкогольных поражений печени лейкоцитарная ин- фильтрация вокруг телец Маллори при ПБЦ отсутствует. По мере исчезновения желчных протоков число гранулем в пе- чени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу. Поража- ется большинство портальных трактов. В одних изменения, харак- терные для 1-й стадии, в других — для 1-й и 2-й стадий ПБЦ; в некоторых портальных трактах выявляются только пролиферирую- щие холангиолы, воспалительные инфильтраты и разрастание сое- динительной ткани. Воспалительные изменения паренхимы выражены умеренно в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов. Фиброз стромы при наличии воспалитель- ной инфильтрации паренхимы печени (3-я стадия) характеризуется появлением соединительнотканных тяжей, отходя- щих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним распространяется вос- палительный инфильтрат в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция меж- дольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Во много раз увеличивается содержание меди в биоптатах печени. Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки. Цирроз печени характеризуется всеми признаками мо- нолобулярного цирроза (4-я стадия). В портальной строме отсут- ствуют желчные протоки мелкого и среднего калибра, выявляются очаговая пролиферация холангиол, периферический и центроло- 268
булярный холестаз, накопление в гепатоцитах орсеинпозитивного материала. Клиническая картина. Заболевание встречается преимуществен- но у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет, средний возраст к началу болезни — 53 года. Отличительной особенностью первичного билиарного цирроза является его относительно редкая встречаемость у мужчин, доля которых в общей заболеваемости составляет 10— 15%. Средний возраст больных примерно одинаковый для женщин и мужчин. Кожный зуд является наиболее характерным начальным симптомом ПБЦ, наблюдающимся у большинства больных. Кожный зуд часто вначале носит перемежающийся характер, а затем посто- янный, усиливающийся после теплой ванны и по ночам. Кожный зуд сочетается с желтушным окрашиванием кожи и склер, но часто он предшествует желтухе, иногда за несколько месяцев и даже лет. У ряда больных в течение 2—6 лет диспансерного наблюдения развилась лишь легкая желтушность склер без окрашивания кожных покровов. Кожный зуд, не сопровождающийся желтухой, часто при- водит к диагностическим ошибкам, обрекая больных на долгое и безуспешное лечение от каких-то «кожных заболеваний». Темно-коричневая пигментация кожи сначала в области лопаток, а затем диффузная у большинства больных (55%) наблю- дается на начальных стадиях болезни. Ее связывают с отложением меланина. У мужчин на начальных стадиях болезни патологическая пигментация встречается менее часто. Медленно нарастающая желтуха холестатического типа выявля- ется как ранний симптом заболевания у 47—59% больных. Четкого параллелизма между окрашиванием кожных покровов и зудом нет. Желтуха, появляющаяся на момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться как прогностически неблаго- приятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование за- болевания. Ксантелазмы —-плоские, незначительно приподнятые, узлова- тые мягкие образования кнаружи от медиальных углов глаз, на ладонях, груди, спине, разгибательной поверхности локтей, коле- ней, ягодицах и в точках, испытывающих давление, на ранних стадиях определяются у 20—30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Снижение содержания холестерина у ряда больных приводит к исчезновению ксантелазм. Внепеченочные знаки — «печеночные» ладони, сосуди- стые «звездочки» всегда единичные у некоторых больных. Гепатомегалия обычно незначительная, она выявляется у большинства больных. Печень выступает на 1,5—3 см из-под ре- берной дуги, плотная, с гладким краем. Размеры печени могут варьировать: у ряда больных в периоды ремиссии она значительно уменьшается и пальпируется у края реберной дуги. Спленомегалия наблюдается у половины больных, у не- которых она преходящая и зависит от фазы обострения или ремиссии. 269
Селезенка обычно не очень большая, и явлений гиперспленизма нс наблюдается. На ранних стадиях деминерализации костей появля- ются боли в пояснице, ребрах, суставах. Начальными проявлениями заболевания могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой, увеличенная СОЭ, боль в суставах и мышцах, а также диспепси- ческий и кожный синдром, васкулит, склеродермия. Развернутые стадии ПБЦ характеризуются быстрым ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, часто по- вышением температуры до субферильных, а затем и фебрильных цифр, истощением вплоть до кахексии из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночно-клеточной недоста- точности исчезает. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно на ладонях и подошвах, в далеко зашедшей стадии определяется плотный отек кожи, как при склеродермии. Гисто- логическое исследование кожи выявляет гиперкератоз и отложение меланина в клетках базального слоя. Часто наблюдаются сходные с витилиго очаги депигментации, папулезная и везикулярная сыпь, корочки на месте вскрытия пузырьков. Нарушение секреции желчи ведет к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов — D, А, К. По мере прогрессирования холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Появляются хрупкость тел позвонков, кифозы и патологические переломы. В лопатках, ребрах, костях таза, шейке бедра обнару- живаются симметричные зоны остеопороза. Разрушение твердой пластинки зубов приводит к их расшатыванию и выпадению. Печень становится огромной, занимает все правое и левое под- реберье. Увеличиваются размеры селезенки. Появляются признаки портальной гипертензии, в частности варикозно расширяются вены пищевода и желудка, но асцит бывает редко и только в терми- нальной стадии болезни. Больные умирают при явлениях пече- ночно-клеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза: переломы костей, портальная ги- пертензия, язвенные кровотечения. К поздним осложнениям ПБЦ нужно отнести нечастое развитие карциномы печени; характерно ее более частое выявление при ПБЦ у мужчин, чем у женщин. Нередко наблюдается образование камней в желчном пузыре. Системные проявления. Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов. Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляется у 70—100% больных билиарным циррозом при наличии выраженного холестаза. Поражение глаз может долго существовать 270
без вовлечения слюнных желез, и наоборот. Поскольку проявления синдрома Шегрена малозначительны по сравнению с кожным зудом и желтухой, этот синдром остается нераспознанным у многих боль- ных билиарным циррозом. Проявлением пол и гландулярного синд- рома является секреторная недостаточность поджелудочной железы, с чем связана стеаторея. В возникновении п о л и гл а н д у л я р н о г о синдрома иг- рают роль как циркулирующие в крови иммунные комплексы, со- держащие IgM, так и перекрестные иммунные реакции, обуслов- ленные общностью тканевых антигенов ряда органов, в частности антигенов желчных протоков, слюнных желез, почек. Характерны поражения желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся дуодени- том и папиллитом. Частота этих поражений, по данным А. С. Ло- гинова и соавт. (1977), 65%. При рентгенологическом исследовании желудочно-кишечного тракта наиболее частыми признаками служат бульбостаз, гипотония и гипокинезия тонкой кишки. Функциональ- ные изменения двенадцатиперстной и тонкой кишки обусловлены нарушением поступления желчи в кишечник. Изменения костей проявляются резорбцией костной ткани с системным остеопорозом, остеомаляцией, рассматриваются выше. Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиар- ным циррозом, рентгенологически характеризуется картиной диф- фузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из-за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых теней по интер- стициальному типу и фирозирующего альвеолита. Как правило, больные билиарным циррозом не имеют заболеваний легких в анам- незе, поэтому можно предполагать, что раннее избыточное развитие соединительной ткани связано с билиарным циррозом. Эндокринные нарушения у большинства больных ка- саются функции яичников (аменорея, дисменорея). У многих жен- щин болезнь возникла в менопаузе, после родов или аборта. Воз- можно развитие недостаточности гипоталамуса, гипофункции коры надпочечников. Сопутствующие заболевания. ПБЦ сочетается с другими хро- ническими заболеваниями, преимущественно аутоиммунной приро- ды — ревматоидным полиартритом, тиреоидитом Хашимото, ми- астенией, целиакией взрослых, поперечным миелитом. Сочетанные аутоиммунные расстройства у женщин встречаются чаще, чем у мужчин. Поражение щитовидной железы может проявляться гипер- и гипотиреоидизмом. Сочетание тиреоидита Хашимото с первичным билиарным циррозом наблюдалось нами у 3 женщин в возрасте 48—52 лет. Значительное диффузное и узловатое увели- чение и уплотнение щитовидной железы появилось у 2 больных на фоне цирроза, а у 1 больной — за год до развития холестаза. С развитием иммунодефицитного состояния, особенно в случаях иммунодепрессивной терапии, связывают высокую частоту возник- новения злокачественных опухолей внепеченочной ло- кализации у больных ПБЦ. Рак молочной железы выявляется у 271
женщин с ПБЦ в 4,4 раза чаще, чем в общей популяции. В. М. Gondie и соавт. (1985) при обследовании 195 больных ПБЦ (171 женщина и 24 мужчины) у 13 обнаружили рак, сочетавшийся с ПБЦ. При этом у 6 из 10 женщин диагностирован рак молочной железы, у остальных — аденокарцинома желудка, плоскоклеточная карцинома шейки матки, рак мочевого пузыря, высокодифферен- цированная карцинома бронхов, а у мужчин — лимфома Ходжкина, диагностированная через год после установления диагноза ПБЦ, карцинома толстой кишки и низкодифференцированная плоскокле- точная карцинома бронхов. Лабораторные данные. Уже на ранних стадиях заболевания по- вышается активность ферментов холестаза: ЩФ (3—5-кратное по- вышение), лейцинаминопептидазы, гамма-глутамилтранспептидазы. Повышение содержания билирубина в сыворотке крови в 1V2—З1 /2 раза по сравнению с нормой наблюдается позже и медленно. На поздних стадиях болезни количество билирубина в сыворотке по- вышается до 300—350 ммоль/л. Выявляется увеличение концент- рации желчных кислот и содержания меди в сыворотке крови; количество сывороточного железа снижается. Уже в начале заболе- вания характерна выраженная гиперлипидемия с увеличением кон- центрации холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов и не- эстерифицированных жирных кислот. Активность аминотрансфераз в сыворотке крови повышена в 2—3 раза, она коррелирует с гис- тологическими данными. В иммунный статус выявляются многочисленные изме- нения. АМА обнаруживаются уже на ранних стадиях и имеют большое дифференциально-диагностическое значение. Их титр при ПБЦ коррелирует со стадией, активностью, гистологическими из- менениями. Следует подчеркнуть, что АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают в течение всего периода болезни. У больных ПБЦ среди АМА содержатся ПБЦ-специфические антитела против митохондриального ANT или митохондриальной АТФазы — антигена М2. Менее специфично повышение концентрации IgM, антиядерные антитела выявляются в 30% случаев, ревматоидный фактор — у трети больных. Как правило, повышено количество циркулирую- щих ИК. Часто обнаруживаются криоглобулины. Характерно рез- кое изменение факторов клеточного иммунитета: снижено общее число Т-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов крови, ха- рактерно снижение количества и активности Т-лимфоцитов-суп- рессоров. Диагноз. Необходимо учитывать пол, возраст, наследственность, особенно следует подчеркнуть, что в трети случаев заболевание диагностируется у женщин старше 60 лет. Важнейшим клиническим симптомом является кожный зуд. Среди лабораторных показателей на ранних стадиях заболевания повышение активности ферментов холестаза, гиперкупремия, ги- перлипидемия, гиперхолацидемия, а также увеличение СОЭ. 272
Антимитохондриальные антитела в титре 1:20- 1:40 класса М2 — очень специфичный и ценный диагностический тест. HBsAg, как правило, отрицателен. Ультразвуковое исследование выявляет неизменен- ные крупные желчные ходы. Подтверждает диагноз гистологическое исследование биопта та печени, выявляющее наличие негнойного деструктивного внутрипеченочного холангита на ранних стадиях заболевания, по- зже — формирование билиарного цирроза печени. Холангиография (инфузионная холангиография при ги- пербилирубинемии, не превышающей норму в 3—4 раза; ретро- градная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная) позволяет выявить неизмененные внепеченочные желчные ходы. В 20—30% случаев ПБЦ обнаруживаются камни в желчном пузыре. Диагностические критерии ПБЦ: 1) интенсивный кожный зуд, внепеченочные проявления (сухой синдром, ревматоид- ный артрит и др.); 2) повышение активности ферментов холестаза в 2—3 раза по сравнению с нормой; 3) нормальные внепеченочные жел- чные ходы при ультразвуковом и контрастном исследовании; 4) обна- ружение АМА в титре выше 1:40; 5) повышение количества IgM в сы- воротке крови; 6) характерные изменения в пунктате печени. Диагноз ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3—4 указанных признаков. Дифференциальный диагноз. Первичный билиарный цирроз не- обходимо разграничивать с рядом заболеваний, сопровождающихся гепатобилиарной обструкцией или холестазом. Важнейшие заболевания, от которых следует дифференцировать ПБЦ. L У взрослых: обструкция внепеченочных желчных ходов; кар- цинома внутрипеченочных желчных путей, первичный склерозиру- ющий холангит, саркоидоз, ХАГ. холестаз, вызванный лекарствен- ными препаратами. II. В детском и юношеском возрасте: гипоаплазия внутрипече- ночных желчных протоков, холангиодисплазия (врожденный фиброз печени), билиарный цирроз при муковисцидозе. Наиболее важна дифференциация ПБЦ об обструкции вне- печеночных желчных ходов, так как нередко больные ПБЦ подвергаются неоправданной лапаротомии по поводу предполагаемой подпеченочной желтухи, а правильный диагноз ставят только после операционной биопсии печени. Для проведения дифференциального диагноза ПБЦ от первичного склерозирующего холангита, перихолангита, гипоплазии внутрипе- ченочных желчных протоков, врожденного фиброза печени наряду с исследованием АМА необходима прямая визуализация билиарного дерева. Дифференциальный диагноз на ранних стадиях ПБЦ от хро- нического активного гепатита при отсутствии четкой гистоло- гической картины в 15% случаев затруднен. Однако обнаружение 273 10—44
таких иммунных феноменов, как АМА класса М2, преобладание в сыворотке IgM и превалирование в биоптатах печени поражения желчных протоков над изменениями паренхимы печени, деструкция междольковых и септальных протоков, появление большого числа орсеинпозитивных гранул, особенно в перипортальных гепатоцитах, развитие периферического холестаза — вся эта совокупность лабо раторных и гистологических признаков дает возможность диагно стировать ПБЦ. Такие особенности гепатита, как высокая активность аминотрансфераз, обнаружение антител в гладкой мускулатуре мо- гут служить ориентирами для выявления ХАГ. В некоторых случаях ПБЦ приходится разграничивать от хро- нического холестаза, вызванного лекарствами. В отличие от ПБЦ, лекарственный холестатический гепатит протекает с менее вы- раженной деструкцией междольковых желчных ходов и нерезкой кле - точной инфильтрацией портальных трактов; АМА отсутствуют, отме- на лекарств чаще всего приводит к обратному развитию процесса. Наибольшие трудности возникают в разграничении ПБЦ и ле- карственного холестаза, сопровождающегося маркерами аутоимму- низации. В биоптатах печени в этих случаях часто обнаруживаются эпителиоидно-клеточные и гигантоклеточные гранулемы, их отли- чительной от ПБЦ особенностью является большое число эозино- фильных лейкоцитов. После отмены лекарств гранулематозная ре- акция сменяется фиброзом. Прогноз зависит от стадии заболевания. С момента появления первых клинических признаков ПБЦ характеризуется постепенным (в течение 12—20 лет) прогрессированием патологического процесса. Терминальная стадия характеризуется нарастающей печеночной не- достаточностью, появлением асцита, гепаторенальным синдромом, энцефалопатией. Летальный исход связан чаще всего с кровотече- нием из варикозно-расширенных вен, печеночной комой, грамне- гативной септицемией. Лечение. Режим и диетотерапия строятся по тем же принципам, что и у больных циррозом печени. При выраженном холестазе с резким уменьшением поступления желчи в кишечник количество жира ограничивают до 40—50 г/сут, преимущественно в виде растительного масла. В настоящее время не существует достаточно эффективных методов лечения ПБЦ. Жирорастворимые витамины A, D, Е, К назначают для компенсации их эндогенного дефицита преимущественно па- рентерально. Холестирамин является невсасывающимся полимером, свя- зывающим желчные кислоты в кишечнике. По химическому составу он представляет собой аммонийную анионообменную смолу с молеку- лярной массой около 1 000 000. Препарат обладает избирательным сродством к желчным кислотам и при приеме внутрь связывает их в виде прочного комплекса в кишечнике и выводится с фекалиями. Суточная доза препарата 10—16 г/сут (по 1 чайной ложке на стакан воды или сока 3 раза в день) за 40 мин до завтрака, через 40 мин после завтрака и за 40 мин до обеда, т. е. в те часы, когда 274
в кишечник поступает наибольшее количество желчных кислот. Длительность курса подбирается индивидуально (от 1 мес до не- скольких лет). Зуд кожи начинает ослабевать с 6—ЗО-го дня лечения и исчезает полностью спустя 1J 2 нед — 2 мес. При полном исчезновении зуда уровень желчных кислот в сыворотке крови достигает нор- мальных цифр. Часто наблюдается умеренное снижение содержания холетерина и билирубина в сыворотке крови. В таких случаях желтуха и зуд исчезают или ослабевают лишь во время приема препарата. Наш опыт свидетельствует о нецелесообразности назна- чения холестирамина при выраженной печеночно-клеточной недо- статочности. Длительное применение холестирамина может способ- ствовать развитию остеопороза, так как препарат повышает экскре- цию кальция с мочой. Билигнин — отечественный препарат из активированного угля, тормозящий реабсорбцию желчных кислот в кишечнике и обладающий аналогичным, иногда еще более выраженным проти- возудным действием. Билигнин назначают в дозе 5—10 г на прием 3 раза в сут за 30—40 мин до еды. Длительность курса лечения 1—3 мес. Иммунодепрессивная; противофиброзная тера- пия: D-пеницилламин, циклоспорин А, хлорамбуцил, колхицин. D-пеницилламин усиливает почечное выведение избытка меди, являющейся фактором, стимулирующим развитие фиброза в печени. D-пеницилламин наряду с торможением синтеза коллагена обладает иммунодепрессивными свойствами: нормализует уровень IgM и циркулирующих ИК сыворотки крови. Доза составляет 300 - 900 мг/сут. Препарат назначают в сочетании с витамином Вб» При хорошей переносимости поддерживающая доза 150—250 мг/сут. Воз- можные осложнения: угнетение костномозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, нефропатия по типу нефротического син- дрома, лихорадка, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что сообщения об эффективности лечения ПБЦ противоречивы. Имеется ряд работ, указывающих на его несомненную эффективность [Про- ка Н. Б., 1984; Tnger D. R., 1986]. Существенного влияния на про- должительность жизни больных препарат не оказывает. Ц и к л о с п о р и н ~ А — иммунорегулятор, способствующий уве- личению чиста Т-клеток-супрессоров. Под его влиянием у больных ПБЦ отмечается заметное улучшение соотношения Т-хелперы/Т- супрессоры. Препарат представляет лечебный интерес, если удастся избавиться от побочных эффектов. Хлорамбуцил способствует снижению содержания билируби- на, активности аминотрансфераз сыворотки крови у больных ПБЦ. В биоптатах печени уменьшается интенсивность воспалительной ин- фильтрации [Hoofnagle I. H.etai., 1986 ]. Авторы считают, что лечение хлорамбуцилом может замедлить прогрессирование ПБЦ. Побочные эффекты включают подавление костномозгового кроветворения. Предпосылкой для применения колхицина послужило его возможное прогивофиброзное и противовоспалительное воздействие. 10* 275
Результаты лечения колхицином, за редким исключением, оказались сходными на ранних и развернутых стадиях ПБЦ (Kaplan М. М. et al., 1986]. Установлено значительное улучшение биохимических показателей (билирубина, холестерина, аминотрансфераз) и сниже- ние смертности. Однако его неэффективность для снятия воспали- тельной реакции и фиброза печени указывает, что препарат нс влияет на исход заболевания. Глюкокортикостероидные препараты, по мнению большинства исследователей, неэффективны при ПБЦ, так как не предотвращают прогрессирование заболевания. Длительное их при- менение опасно из-за потенцирования остеопороза и остеомаляции. Преднизолон в дозе 10—15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при приеме других препаратов. Показана инфузионная терапия раствором глюкозы с витаминами и гемодезом. Гемо- и лимфосорбция применяется с паллиативной целью и как патогенетический метод лечения для связывания ИК. Оценка их результатов требует дальнейшего изучения. Эти методы показаны на ранних стадиях заболевания, когда удается достигнуть улучшения функционального состояния печени. Трансплантация печени. Пересадка органа может быть осуществлена у пациентов с прогрессирующим ПБЦ и клинико-ла- бораторными признаками печеночной декомпенсации. Вместе с тем должен быть выбран удачный момент для операции, так как у больных с терминальной стадией печеночной недостаточности «боль- шая хирургия» неприемлема. Успешная трансплантация может пол- ностью вернуть здоровье на несколько лет, но возможно возникно- вение ПБЦ в трансплантированной печени. По данным D. R. Triger (1987), трансплантация печени при ПБЦ дает выживаемость в течение первого года свыше 70%, предполагаемая 5-летняя выжи- ваемость — до 50%. Глава 10. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ПИТАНИЯ Болезни накопления (болезни обмена вещества) обусловлены генетическими нарушениями ферментативных функций. В главе рассматриваются также заболевания, вызванные несбалансирован- ным питанием и эндогенными метаболическими расстройствами. 10.1. ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ Жировой гепатоз (стеатоз печени, жировая печень) — самосто- ятельное заболевание или синдром, обусловленный жировой дист- рофией печеночных клеток. Характеризуется патологическим внутри и(или) внеклеточным отложением жировых капель. Морфологиче- 276
ским критерием жирового гепатоза является содержание триглице- ридов в печени более 10% сухой массы. Этиология. Жировая печень наблюдается как вторичное мета- болическое нарушение при многих интоксикациях, несбалансиро- ванном питании или эндогенных метаболических расстройствах. Основными причинами жирового гепатоза являются следующие. Злоупотребление алкоголем представляет собой важнейший эти- ологический фактор ожирения печени, причем выраженность ожи- рения зависит от количества алкоголя и длительности его употреб- ления. Сахарный диабет, возникший в пожилом возрасте и сочетаю- щийся с ожирением, часто приводит к жировому гепатозу. Адек- ватное лечение может способствовать обратному развитию пораже- ния печени. Ожирение закономерно вызывает усиленное отложение жира в печени. С нормализацией массы тела эти изменения исчезают. Синдром Кушинга, микседема, тиреотоксикоз, акромегалия и лечение глюкокортикоидами способствуют развитию жирового ге- патоза. Несбалансированное питание, особенно белковая недостаточ- ность, часто вызывают жировой гепатоз. Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопро- вождающиеся нарушениями всасывания, особенно хронический панкреатит, язвенный колит, а также кишечное шунтирование, резекция кишечника могут способствовать жировому перерождению печени. Хронические истощающие заболевания, такие как рак, а также застойная недостаточность сердца, легочные заболевания, хрониче- ская дыхательная недостаточность сопровождаются жировым гепа- тозом. Е. М. Тареев (1948) первый из отечественных клиницистов подробно описал жировую дистро4 ию печени при тяжелых гнойных процессах. Жировая дистрофия печени развивается при ишемической бо- лезни сердца, гипертонической болезни, поздней кожной порфирии, псориазе, подагре, хронических инфекционных заболеваниях, кол- лагенозах. Гепатотоксические вещества (галоидированные углеводороды), а также многие лекарственные средства могут вызывать жировую дистр ию печени. Липидозы — своеобразная форма жировой дистрофии печени обусловленная наследственным дефицитом ферментов, осуществля- ющих метаболизм определенных типов липидов. Наследственные липидозы обозначают по названиям накапливающихся в клетках липидов: цереброзид-липидоз (болезнь Гоше), сфингомиелиноз (бо- лезнь Нимана—Пика), ганглиозидлипидоз. Накопление липидов в печени является одним из постоянных проявлений многих фермен- топатий, в том числе обусловленных дефицитом ферментов, регу- лирующих обмен других соединений, а не только липидов (тирозине- мия, врожденная непереносимость фруктозы, I тип глюкогеноза). 277
Патогенез. В развитии жировой дистрофии печени различаю, два патогенетических фактора. 1. Увеличение поступления жира в печень. При чины этого явления разнообразны: а) перегрузка печени пищевым жиром и углеводами, приводящая к избыточному поступлению жир ных кислот с пищей или из жирового депо; б) обеднение печени гликогеном, приводящее к мобилизации жира из депо и вызывающее повышенное отложение его в печени; в) уменьшение окисления жира в организме в результате замедленною окисления NADH и накопления его в процессе местною липогенеза (при алкоголизме, общем ожирении, дыхательной недостаточности, анемии); г) повы шенная секреция соматотропного гормона гипофиза, мобилизирую щего жир из жирового депо (при травме черепа, декомпенсированном диабете, гиперфункции передней доли гипофиза). 2. 3 а т р у д н е н и е удаления (выхода) жира из пе- чени. В основе этого явления лежат следующие причины: а) по ниженное образование ^-липопротеидов как транспортного средства для удаления жира наблюдается при нарушениях белкового обмена, недостаточном количестве белка в общем рационе, алкоголизме: б) повышенный синтез триглицеридов, а следовательно, понижен- ный синтез фосфолипидов (лецитина); в) торможение распада жир- ных кислот в клетке в связи с недостаточным окислительным фос форилированием; г) наследственный дефицит и уменьшение обра- зования ферментов, регулирующих содержание жира в печени. Морфологическая характеристика. Принято выделять различные формы жировой дистрофии печени в зависимости от величины жи- ровых капель и их локализации. Внутри печеночной клетки жировые капли могут располагаться перисинусоидально или перйбилиарно (физиологическое ожирение) и диффузно. Форма отложения жира в дольке зависит от состояния жирового обмена в центральных и периферических функциональных Н. Thaler (1982) выделяет четыре 1) очаговую диссеминированную, не 2) выраженную диссеминированную; отделах дольки); 4) диффузную (о полях печеночной клетки. формы жировой дистрофии: проявляющуюся клинически; 3) зональную (в различных микровезикул ярном стеатозе ниже). При гистохимическом исследовании пунктатов больных жировым гепатозом лиронинофильный материал (РНК) содержится в участках цитоплазмы, окружающих жировые вакуоли. ШИК-положительные гранулы гликогена, исчезающие после обработки диастазой, также находятся между каплями жира, в клетках с крупными жировыми вакуолями эти гранулы заметны лишь в узкой периферической зоне цитоплазмы. Активность окислительных ферментов установлена только в зоне цитоплазмы, окружающей жировые вакуоли. Клиническая картина. Заболевание встречается значительно чаще у мужчин. Среди наблюдавшихся нами больных жировой дистрофией мужчин было в 2,7 раза больше, чем женщин. На- иболее часто заболевание диагностируется в среднем и пожилом возрасте. 278
Симптоматика жирового гепатоза обычно бедная, в большинстве случаев тождественна неспецифическому реактивному и хрониче- скому персистирующему гепатиту. Клинические проявления жирового гепатоза ограничиваются не- значительным или умеренным увеличением печени, которая иногда бывает чувствительной при пальпации. Функциональные пробы пе- чени обычно нормальные. Только в случаях острого жирового ге- патоза при беременности или синдроме Рейя может развертываться картина печеночной недостаточности с энцефалопатией. Функциональное состояние печени. Функциональные нарушения печени незначительны и часто не улавливаются обычными биохи- мическими пробами. Характерны уробилиногенурия, замедленная ретенция бромсульфалеина, гипертриглицеридемия. Активность АлАТ незначительно повышена или нормальна, ГГТП часто повы- шена, особенно при алкогольной жировой печени. У трети больных отмечается изменение тимоловой пробы, по- вышение «2-, р- и у-глобулинов. Диагноз. Жировая дистрофия печени хорошо диагностируется при УЗИ и КТ печени. Анамнез и установление причин метаболи- ческих нарушений наряду с пальпаторно определяемой гепатомега- лией в большинстве случаев позволяют заподозрить жировую дис- трофию печени. Нарушения гликемического профиля, триглицери- демия, повышение содержания холестерина оказывают существен- ную помощь в диагностике. Пункционная биопсия печени необходима для разграничения жирового гепатоза и хронического персистирующего и неспецифи- ческого реактивного гепатита, гранулематоза. Прогноз при неосложненной жировой дистрофии благоприятный. Через несколько недель после устранения причин патологическое отложение жира из печени исчезает. Работоспособность обычно сохранена. Резко выраженная жировая дистрофия печени снижает устойчивость больных к инфекциям, оперативным вмешательствам, наркозу. При продолжающемся воздействии гепатотоксических фак- торов (алкоголь, гиперлипидемия, метаболические нарушения) воз- можно прогрессирование воспалительных изменений с развитием хронического гепатита и микронодулярного цирроза печени. Лечение. Режим для больных жировым гепатозом не предус- матривает ограничения физических нагрузок. Легкие физические упражнения увеличивают энергетические затраты и ведут к умень- шению жировой дистрофии печени. Работоспособность больных с неосложненной жировой дистрофией обычно сохранена. Необходи- мо прежде всего исключение факторов, вызывающих жировой гепатоз. Диета имеет существенное, а в ряде случаев основное значение в лечении жирового гепатоза. Назначается диета № 5 с содержанием животных белков до 100—120 г/сут, ограниченным количеством животных жиров, обогащенная липотропными питательными веще- ствами (творог, гречневая, пшеничная, овсяная мука), витаминами и микроэлементами. 279
Липотропные средства — это лекарства, действие кото- рых направлено на ликвидацию жировой инфильтрации печени: витамин В12, фолиевая кислота, витамин В6, липоевая кислота, экстракты и гидролизаты печени, эссенциале. Витамин В12 вводят внутримышечно в дозе 100—200 мкг. Курс лечения 30 дней. Фолиевая кислота в дозе 15 мг/сут особенно показана при ал- когольной жировой дистрофии печени, сопровождающейся мегало- бластной анемией. Л ипоевая кислота назначается по 0,025 г 3 раза в день, курс лечения 30—40 дней. Рекомендуются повторные курсы 1—2 раза в год. Прогепар, сирепар — печеночные гидролизаты — вводятся в дозе 5 мл/сут внутримышечно. Длительность курса лечения 20—40 дней. Эссенциале — наиболее эффективный из липотропных препара- тов. Он нормализует жировой обмен благодаря действию входящих в его состав эссенциальных фосфолипидов. Препарат эссенциале-форте назначают по 1—2 капсулы 3 раза в день перед едой или во время еды в сочетании с внутривенным введением 2—4 ампул эссенциале по 5 мл (1 ампула содержит 250 мг эссенциальных фосфолипидов). Курс лечения 20—40 дней. Легалон — мембраностабилизирующий препарат, тормозящий перекисное окисление липидов в мембранах печеночной клетки, назначается по 1—2 таблетки 3 раза в день в течение 2—3 мес. Липофарм (до 6 драже в сутки) и липостабил (3 капсулы в сутки) показаны больным жировым гепатозом с выраженными на- рушениями жирового обмена (гиперхолестеринемия, гипертригли- церидемия, гиперлипопротеинемия). Микровезикулярный стеатоз следует выделить особо, это редкая патология, являющаяся тяжелым, нередко угрожающим жизни больного поражением печени. Гистологическая картина имеет характерные особенности: гепато- циты увеличены в размерах, цитоплазма их светлая, обнаруживаются характерно окрашенные микровекулы. При ультраструктурном исс- ледовании выявляются значительные повреждения митохондрий. Этиология заболевания различная, наиболее часто — острая жировая печень беременных, синдром Рейя. Кроме того, микрове- зикулярный стеатоз может быть результатом воздействия лекарств, например при применении высоких доз тетрациклина внутривенно, особенно у беременных. Микровезикулярный стеатоз наблюдается также при различных инфекционных заболеваниях (желтая лихо- радка, HDV-гепатит), нарушениях липидного обмена, алкоголизме [Thaler Н., 1988]. Имеются отдельные наблюдения массивного мик- ровезикулярного стеатоза при болезни Вильсона—Коновалова. 10.2. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА. ГЕМОХРОМАТОЗ Общее определение болезней, связанных с повышенным накоп- лением железа в печени, включает следующие критерии: 1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным накоплением 280
железа в паренхиматозных клетках, а также с наличием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах; 2) отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз; 3) по- вышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции и накоп- лению. Клиническое понятие сидерозов (болезни накопления железа) включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие влияния различных этиологических фак- торов: анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа в организм, а также гемосидерозы при массивных трансфу- зиях, хроническом гемодиализе. Ряд исследователей относят к этой группе такие ранние стадии заболевания, когда имеется отложение железа в паренхиматозных клетках печени, но отсутствуют признаки цирроза и фиброза, осо- бенно если эти пациенты принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Выделение и лечение больных на этой стадии может иметь решающее значение для предупреждения ос- ложнений гемохроматоза. Имеются убедительные доказательства того, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как повышенное отложение железа в зрелых ретикулоэндотелиоци- тах вполне доброкачественно. Несмотря на то что имеются некоторые отклонения от приве- денного определения, классификация сидерозов, основанная на прин- ципе преимущественного накопления железа в паренхиматозных или зрелых ретикулоэндотелиальных клетках, является общеприз- нанной. Термин «гемосидероз» используется для описания состояний с преимущественным накоплением железа в клетках ретикулоэндо- телиальной системы (система фагоцитирующих макрофагов). Гемо- сидерозы протекают без документированных случаев цирроза; в дальнейшем мы будем рассматривать только нарушения с преиму- щественным отложением железа в паренхиматозных клетках — гемохроматозы. Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, что, во-первых, железосодержащий пигмент накапливается в основном в паренхи- матозных клетках, а во-вторых, накопление пигмента ведет к по- ражению тканей и органов. С клинических позиций нам представляется наиболее важным подчеркнуть необходимость выделения идиопатического гемохрома- тоза как самостоятельной нозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железа при ряде заболеваний. Основные показатели обмена ж е л е з а . Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4—5 г, более половины этого количества находится в гемоглобине и 15% — в скелетных мышцах как железо, не включенное в гем; 35% железа депонировано в печени, селезенке, костном мозге. Печень является основным органом — депо, содержащим в норме до 500 мг железа. Различные ферменты (каталаза, цитохромы) содержат минимальное количество железа. 281
Депонирующим железо белком служит ферритин, транспорти- рующим — трансферрин. При нормальном обмене откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина железо в реакции Перлса не выявляется. Здоровый человек теряет около 1 мг железа в сутки, а женщины во время менструаций — еще 15—20 мг в месяц. Наибольшие потери железа (около 70%) происходят через желудочно-кишечный тракт, остальное железо теряется с мочой и через кожу. Нормальная диета содержит 10—11 мг железа, из них лишь 1—2 мг усваивается; при железодефицитной анемии поглощение железа повышается до 3 мг/сут. Больные с гемохроматозом продолжают адсорбировать повышенные порции железа. Избыточное отложение железа в тка- нях, прежде всего в паренхиматозных и звездчатых ретикулоэндо- телиоцитах печени, происходит в форме пигмента гемосидерина. Гемосидерин — пигмент коричнево-желтоватого цвета, зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. При мик- роскопическом исследовании гемосидерин выявляют реакцией Пер- лса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местом внутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием же- леза, получили общее название сидерозы. 10.2.1. Идиопатический (наследственный) гемохроматоз Идиопатический гемохроматоз (сидерофилия, первичный гемо- хроматоз, наследственная болезнь накопления железа), прежние названия болезни — бронзовый диабет, пигментный цирроз. Идиопатический гемохроматоз — наследственно обусловленная болезнь нарушения обмена веществ с высоким поглощением железа в кишечнике и первичным отложением его в гепатоцитах. Повы- шенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу, на- рушению архитектоники печени вплоть до цирроза. В других ор- ганах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе, также обнаруживаются морфо- логические и функциональные изменения, связанные с отложением железа. Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетиче- ский дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Уста- новлена четкая связь между идиопатическим гемохроматозом, врож- денным ферментным дефектом, приводящим к накоплению железа во внутренних органах, и антигенами гистосовместимости HLA, особенно АЗ, В14, в Великобритании и Австралии — также с HLA-B7. Факт наличия двух гаплотипов HLA у пробанда свидетельствует о высокой степени риска у сибсов, но не у потомства. Для более точного определения риска у родственников важно одновременно исследовать уровень сывороточного ферритина и антигенов гисто- совместимости. Ген, контролирующий содержание железа в орга- 282
низ не, расположен в 6-й хромосоме. Генотипическое изучение ряда антигенов гистосовместимости системы HLA, контролируемой 6-й парой хромосом, полностью подтвердило рецессивный тип наследо- вания. Частота. В Великобритании и Скандинавских странах идиопа- тический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней Европы — значительно чаще и составляет 0,01—0,07%. В США частота колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения. Мужчины болеют примерно в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте 40—60 лет, женщины — в большинстве случаев после менопаузы. Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментиро- вана печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, осо- бенно перипортальные. переполнены гемосидерином, который дает положительную реакцию Перлса на железо. Гемосидерин вы является и в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, но в значительно меньших количествах, чем в гепатоцитах. Активность окислительно-восстановительных ферментов установ- лена преимущественно в молодых регенерирующих клетках, сво- бодных от пигментов. В клетках, загруженных пигментами, их активность выражена слабо или отсутствует (рис. 30). Постепенно количество пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы, присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появ- ляется в эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, Рис. 30. Гемохроматоз (наблюдение Т.Н. Дрозд). Накопление гемосидерина в цитоплазме гепатоциюв Окраска гематоксилином и эозином. х 250. 283
в соединительной ткани. Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развивается картина преимущественно микроно- дулярного цирроза, который может переходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза при гемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительой ткани, окружающие ложные дольки. Поджелудочная железа особенно сильно изменяется при гемо- хроматозе. Помимо значительного отложения пигмента, в ней об- наруживаются межуточное воспаление и фиброзные изменения, на- ступает атрофия лангергансовых островков. Изменения в селезенке схожи с выявляемыми при других формах цирроза. Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипо- физе, надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных же- лезах, яичниках, синовиальной ткани суставов, коже. В коже пиг- мент выявляется в кожных макрофагах, фибробластах, увеличива- ется количество меланина. Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерные симптомы появляются лишь спустя 1—3 года. В начальной стадии в течение ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудание, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечаются боли в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические из- менения кожи, ия яичек. В развернутой стадии болезни гемохроматоз проявляется клас- сической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек, цир- розом печени и диабетом. Пигментация кожи и слизистых оболочек —один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза; по данным разных авторов, он встречается у 52—94% больных. Выраженность пигментации зависит от давности заболевания. Бронзовый или дым- чатый колорит кожи больше заметен на открытых частях тела (лицо, шея, руки), на ранее пигментированных местах, в подмы- шечных впадинах, на гениталиях. Цирроз печени наблюдается почти у всех больных гемохро- матозом. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев болезненная при пальпации. Спленомегалия выявляется у 25—50% больных. Внепеченочные знаки встречаются редко. При фун- кциональном исследовании обнаруживаются положительные осадоч- ные пробы и диспротеинемия без заметного цитолиза и холестаза. Вы- раженные симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно-кле- точная недостаточность развиваются в терминальной стадии. Диабет — очень частый симптом гемохроматоза. Он наблю- дается у 80% больных и проявляется жаждой, чувством голода, полиурией, гипергликемией и глюкозурией. Сахарный диабет часто инсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Ди- абет редко осложняется ацидозом и комой. Другие эндокринные расстройства. Признаки ги- пофункции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы обнару- 284
живаются у }/з больных. Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек, исчезновением волос на туловище, фе- минизацией, а у женщин — аменореей и бесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию, уменьшение выделения 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой. Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, наруше- ниями ритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной к лечению гликозидами. Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25— 50%), хондрокальцинозом (25—30%), остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кож- ной порфирией. В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычно преобладают симптомы поражения печени, значительно реже ярче выражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца. Диагностика гемохроматоза основывается на множественных ор- ганных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании цирроза и двух или более из перечисленных синдромов (сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм и типичная кожная пигмен- тация). В начальной стадии заболевания характерные клинические симптомы могут отсутствовать, диагностическими критериями слу- жат лабораторные данные и исследование биоптата печени. Лабораторными критериями гемохроматоза являются показатели обмена железа: характерна гиперферремия, повышение насыщения железом транспортного белка трансферрина более чем до 50% (норма 16—45%), резкое повышение содержания ферритина (депонирующее железо белка) в сыворотке крови. Используются тест на экскрецию железа с мочой, десфераловая проба. Выделение железа с мочой в норме не превышает 1,5 мг/сут, у нелеченых больных гемохроматозом после внутримышечного вве- дения 0,5 г десферала (дефероксамин) оно возрастает до 10 мг. Проба заменяет определение содержания железа в крови. Однако проба с десфералом может давать ложноотрицательные результаты при дефиците аскорбиновой кислоты. Для диагноза гемохроматоза важно выявление в биоптате печени обильного отложения железа, дающего положительную реакцию Перлса. Следует подчеркнуть, что гистологическая картина не позволяет четко отграничить идиопатический гемохроматоз от заболеваний, протекающих с сидерозом печени при анемиях, алкогольном циррозе и др. Это разграничение можно проводить только на основании количественного определения железа в ткани печени. Дифференциальная диагностика идиопатического гемохроматоза от заболеваний, связанных с повышенным поступлением больших количеств железа, анемий обычно нетрудна. Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сход- ную с таковой при идиопатическом гемохроматозе (пигментация 285
кожи, диабет, импотенция, выпадение волос). Повышенное отло жение железа в печени обнаруживатеся более чем у 50% алкого ликов, но только у 7 % — в значительном количестве. Эти же трудности возникают при изучении показателей кинетики железа Дифференциальная диагностика проводится на основании данных спектрофотометрии. Содержание железа в биоптате печени прн алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% о; сухой массы печени. Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых лю дей: своевременно начатая терапия продлевает жизнь на нескольк. десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых пациенте;. с гемохроматозом в 21 /2—3 раза выше, чем у нелеченых. Наиболее часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности; цир роз пейени может вызвать пищеводно-желудочные кровотечения, Частота развития первичного рака печени с прогрессирующей ка- хексией составляет 6—42%. Ввиду этого важен контроль за содер жанием «-фетопротеина, УЗИ печени. Другие причины летальных исходов — сердечная недостаточность, резистентная к лечению гли- козидами, диабетическая кома, интеркуррентные заболевания. Лечение: диета, богатая белками, без продуктов, содержащих железо. Показаны частые кровопускания и флеботомии, способствующие удалению железа из организма. Кровопускания проводят 1 раз v неделю по 500 мл под контролем самочувствия больного, картины красной крови, показателей обмена железа и (желательно) повтор ных биопсий печени. Кровопускания повторяются с недельными интервалами до развития умеренной анемии. Далее интервалы по степенно увеличиваются до 3 мес, продолжая лечение до исчезни вения избыточного депонирования железа в печени. Таким образом можно добиться удаления из организма от 10 ж 13 г железа в первый год и до 25 г в течение 2 лет лечения со значительным улучшением клинической симптоматики, Удаление железа из организма приводит к улучшению самочувствия, умень шению (исчезновению) пигментации, размеров печени и у ряда больных — к снижению потребности в инсулине. При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяется дсфероксамин (десферал). Препарат назначают в 10% растворе по 10 мл внутримышечно или внутривенно капельно. Длительность курса 20—40 дней. Препарат образует комплексное соединение ( железом. Одновременно проводят лечение цирроза, диабета, сер дечной недостаточности. Санаторно-курортное лечение противопо казано. 10.3. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА МЕДИ. ГЕПАТОЦЕРЕБРЛЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ Гепатолентикулярная дистрос^ ия (болезнь Вильсона—Коновало- ва, или гепагоцеребральная дегенерация) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди с накоплением 286
ее в печени и в других органах. Заболевание протекает с преиму- щественным поражением печени и ЦНС (мечевидных ядер, подкорки и коры), а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы, поражением почек. Этиология и патогенез. Гепатолентикулярная дегенерация на- следуется по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы по болезни Вильсона—Коновалова составляют около 1 % клинически здоровых лиц. Они являются носителями патологического аллеля и могут обнаруживать аномалии метаболизма меди. У потомства гетерозиготных родителей насчитывается 25% боль- ных детей, 25% здоровых детей и 50% детей-гетерозигот, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона—Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора. Частоту гена бо- лезни Вильсона—Коновалова разные авторы оценивают различно: от 1:200 до 1:500. Частота заболевания 1:200 000; по данным Р. G. Renger (1989), она может достигать 5,33:200 000. Частота заболеваний выше при кровнородственных браках. Выявлена полная конкордантность по болезни Вильсона—Коновалова у однояйцовых близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерации. При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается генетиче- ский дефект синтеза церулоплазмина, который относится к ^-гло- булинам. С пищей за сутки в организм поступает 2—5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворот- ке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируются с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой. При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается увеличение абсорбции меди в кишечнике, в 95% случаев выявляется снижение синтеза церулоплазмина и экскреции меди с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная си- туация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом. Несмотря на важную роль церулоплазмина в патогенезе гепа- толентикулярной дегенерации, у 5% больных имеется нормальный уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Содержание церуплаз- мина не всегда хорошо коррелирует с длительностью и выражен- 287
ностью заболевания. Биопсия печени у больных с гепатолентику- лярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина позволяет обнаружить избыточное количество меди даже на докли ни ческой стадии. Желчь — главный физиологический путь экскреции меди из печени. У здорового взрослого человека выделение меди с желчью составляет 1,2—1,7 мг/сут, а при болезни Вильсона—Коновалова оно снижается до 0,6 мг/сут. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных ходов, а также холестаз любой другой этиологии может вызывать значительную задержку меди. Важно отметить, что уровень церулоплазмина у этих больных остается нормальным. Клиническая картина. Главные симптомы болезни обусловлены поражением печени и ЦНС. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления за- болевания чаще всего приходятся на возраст 15—ЗОлет, а поражение печени у тех же больных наблюдается в 5—6-летнем возрасте и даже раньше. Долгие годы оно протекает бессимптомно или имеет стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаще диагно- стируется только при появлении неврологической симптоматики. На начальной стадии болезни изменения в печени неспецифические — •33 £ мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз (рис. 31). Далее поражение печени при гепатоцеребральной дистрофии про- текает как ХАГ с желтухой, высокой активностью аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. Нередки случаи с существенно менее Рис 31. Геиатоцеребральная дистрофия (наблюдение Т.Н. Дрозд). Мультимонолобулярный цирроз печени. Окраска гематоксилином и эозином. * 100 288
активным течением. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Болезнь Вильсона—Коновалова может десятиле- тиями проявляться признаками цирроза печени, часто отмечаются заболевания циррозом печени других членов семьи. Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера—Флейшера, исследование содержания церулоплазмина, биопсия печени. Существует также абдоминальная форма болезни — форма Ке- ра ра, при которой поражение печени преобладает в течение всей болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Поды- мова С. Д., Яснова Н. И., 1983]. Постоянное наличие больших ко- личеств несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отло- жение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов. Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно- экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва замет- ного дрожания рук до трясения и всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может быть более выраженным на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий». Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательно-ригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагива- ющим различные группы мышц. Движения и речь затруднены, больные отличаются замедленностью и бедностью движений, отме- чаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта. Поражение почек при гепатолентикулярной дегенерации про- является периферическими отеками, микрогематурией, незначи- тельной протеинурией, повышением концентрации креатинина в сыворотке крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро- и микрогематурия. Характерны канальцевые нарушения: амино- ацидурия, глюкозурия, фосфатурия, микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенил- аланин. Острый внутрисосудистый гемолиз часто осложняет течение бо- лезни Вильсона—Коновалова, у 15% пациентов могут быть его клинические проявления. Гемолиз обычно временный, проходит са- мостоятельно, предшествуя ярким клиническим проявлением пора- жения печени в течение нескольких лет; приходится дифференци- ровать его от несфероцитарной, Кумбс-отрицательной гемолитиче- ской анемии. Иногда осторый гемолиз может наблюдаться одновре- менное острой печеночной недостаточностью. Смерть в этих случаях наступает от острой печеночной и почечной недостаточности. Пред- полагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин. 289
При болезни Вильсона—Коновалова может наблюдаться костно суставной синдром с остеопорозом или остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника. Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера—Флейшера на роговице при исследо вании с помощью щелевой лампы. Следует заметить, однако, что кольцо Кайзера—Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных. Кроме того, оно неслсцмфмчно и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе. Диагноз подтверждают данные о нарушении обмена меди: 1) сни жение содержания или отсутствие церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0—200 мг/л при норме 350 мг/л); эти показатели выявляются у 95% больных и 10% здоровых гетерозиготных носи- телей; 2) увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови до 300 мкг/л и более; 3) повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени, до 250 мкг/г сухой массы и более; 4) повышение экскреций меди с мочой (более 200 мкг/сут при норме меньше 70 мкг/сут). Для количественного определения меди в биопататах печени используют атомно-абсорбционную спектрофотометрию, рентгено- структурный анализ. Гистологическое выявление меди производится с помощью ок- раски рубеановой кислотой, родамином и орсеином, но диагности- ческое значение их ограничено. В последние годы для диагностики болезни Вильсона—Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепа толентикулярной дегенерацией, но и гетерозиготных носителей. Со- отношение радиоактивности печени через 24 и 2 ч после внутри венного введения изотопа в норме равно 1,4/9, тогда как при болезни Вильсона—Коновалова это соотношение составляет 0,2/0,3. Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболе- ваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсо- на—Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени. Лечение. Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистро фии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия. Рекомендуется диета № 5 по Певзнеру, богатая белком, с ограничением содержащих медь продуктов: баранины, курятины, утятины, колбасы, рыбы, ракообразных, шампиньонов, кресс-салата, щавеля, лука-порея, ре диса, бобовых, орехов, чернослива, каштанов, шоколада, какао, меда, перца и др. Используются препараты, связывающие и выво- дящие медь из организма. БАЛ-британский антилиюзит (2,3-димеркаптопропанол) вводится внутримышечно по 1,25—2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10— 200
20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика при- менения — введение 200—300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении. У нит иол (5% раствор), по 5—10 мл ежедневно или через день, на курс 25—-30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2—3 мес D-пеницилламин получил наибольше распространение при ле- чении гена топе реб ральной дистрофии. Механизм действия препарата точно нс установлен; предполагают, что он образует такие соеди- нения с медью, которые легко фильтруются через почечные клу- бочки, т. е. увеличивается выведение меди с мочой, Дозы, реко- мендуемые различными авторами, составляют от 0,3—1,3 до 3— 4 г/сут в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оп- тимальная доза препарата 0,9 — 1,2 г/сут. Лечение проводится в течение всей жизни. Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при дли- тельном лечении — каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди в биоптатах. Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании неврологической симптоматики, снижении активности воспалительной) процесса в печени. При успешной терапии под влиянием D-пеницилламина выведение меди с мочой увеличивается в 3—5 раз. По данным ряда авторов, в первые 2—3 нед от начала лечения наблюдают усугубление неврологической симптоматики и ухудше- ние функциональною состояния печени, сменяющиеся их улуч- шением. В литературе есть описания полного исчезновения кли- нических симптомов болезни и активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после приме- нения препарата. При лечении L)- пеницилламином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоците- и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 нед лечения; контрольные анализы крови сначала делают 2 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц. Нефротический синдром наблюдается обычно в период от 2 мес до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов. Кожные осложнения — локальная и генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, су- хость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекрашение приема D-пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений. Из других осложнений возможны диспепсические расстройства, снижение или потеря вкуса. 291
Противопоказанием к лечению D-пеницилламином служат лей- копения, тромбоцитопения, а также прекома и кома. В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины Bi и Вб, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов. Имеются сообщения о лечебном эффекте значительно менее токсичного, чем D-пеницилламин, сульфата цинка, он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Доза — 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды. Прогноз. Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к ин- валидности. Прогноз значительно улучшился с применением D-пе- ницилламина; на ранних стадиях заболевания он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности. Терапия на поздних стадиях болезни не пред- отвращает осложнений цирроза печени. Профилактика заключается в раннем обнаружении болезни. Су- щественное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени, свойственных разв’ернутой стадии болезни Вильсона—Коновалова, имеет ранняя диагностика заболевания. 10.4. АМИЛОИДОЗ ПЕЧЕНИ Изолированный амилоидоз печени возникает очень редко. Обыч- но амилоид откладывается одновременно в печени, почках, надпо- чечниках, селезенке, кишечнике и в других органах, причем по частоте поражения печень занимает третье место. Классификация. Единой классификации амилоидоза нет. Клас- сификации строились на различных принципах, учитывающих пред- полагаемый патогенез заболевания, выявление компонентов пара- протеидов и клинические проявления. Наибольшее распространение имело разделение амилоидоза на первичный (идиопатический), на- следственный, вторичный и локальный. В последние годы выделяют 4 формы амилоидоза: 1) амилоидоз, связанный с изменениями иммуноцитов; 2) реактивный системный; 3) наследственный; 4) локализованный [Лапиш К., 1989; Isobe Т., Osserman Е. F., 1974]. Амилоидоз, развивающийся на фоне изменения иммуноцитов, наблюдается при парапротеинемических гемобластозах: миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых це- пей, а также солитарной плазмоцитоме, узелковой злокачественной лимфоме. Реактивный системный амилоидоз, который в более ранних клас- сификациях назывался вторичным, развивается чаще всего при ре- вматоидном артрите и коллагенозах (дерматомиозит, склеродермия), хронических заболеваниях кишечника (региональный энтерит, хро- нический язвенный колит), лимфогранулематозе и некоторых зло- качественных новообразованиях (рак почек). 292
Наследственный амилоидоз включает несколько типов. В России наиболее часто встречается амилоидоз с преимущественным пора- жением почек при периодической болезни, кардиопатическая и ней- ропатическая формы. Печень вовлекается в патологический процесс при этих трех формах амилоидоза. При реактивном амилоидозе печень поражается почти всегда, при наследственном — в 50% случаев. Поверхность печени обычно гладкая, бледно-коричневая, веще- ство плотное, восковидное. Примечательно, что амилоидоз не ведет к циррозу печени. По данным В. В. Серова, И. А. Шамова (1977), для реактивного системного амилоидоза характерно начальное отложение амилоида в перисинусоид ал ьном пространстве Диссе центров долек, затем постепенное распространение на периферию. При наследственном и связанном с изменениями иммуноцитов амилоидозе отложения амилоида наиболее выражены в сосудах и строме портальных трактов. Исходя из локализации амилоида, выделяют три гистологических типа печеночного амилоидоза: I тип — интралобулярный; II тип — перипортальный; III тип — периваскулярный, смешанный [Cello I. Р., Sleisenger М. Н., 1982]. Амилоид при и нтрал обул ярком типе сдавливает и деформирует печеночные балки, что приводит к их атрофии. Отдельные группы гепатоцитов замуровываются амилоидом и разрушаются. При II и III типах амилоидоза печени печеночные дольки сохранены, амилоид откладывается в сосудах и строме портальных трактов. Наиболее специфичными для амилоида оказываются его анизо- тропия и дихроизм после окрашивания конго красным или красным Сириусом. Весьма специфична вторичная флюоресценция амилоида в ультрафиолетовом свете после окраски тиофлавином Т или S. Существенное значение для уточнения локализации амилоида и степени поражения гепатоцитов имеет электронно-микроскопическое исследование. Патогенез. В развитии амилоидоза большую роль играют им- мунные нарушения, изменения белкового обмена. По современным представлениям, по крайней мере некоторые типы амилоида яв- ляются тканевыми отложениями фрагментов иммуноглобулинов. Еще в 1931 г. Magnus-Levy обнаружил у больных миеломой частое сочетание выделения белка Бенс-Джонса и отложения амилоида. По аминокислотному составу белок Бенс-Джонса почти совпадает с амилоидом. Имеются сообщения о структурной общности фраг- ментов полипептидных цепей иммуноглобулинов и белков амило- идных фибрилл при амилоидозе. Получены доказательства основ- ного значения клеточных иммунных реакций в патогенезе ами- лоидоза. В патогенезе первичного амилоидоза главную роль играют на- рушения синтеза иммуноглобулинов в результате мутации плазма- тической клетки. В образовании некоторых разновидностей амилоида важную роль 293
играет система комплемента (фракции Cl, СЗ и С4). Предполагают, что в развитии реактивного амилоидоза участвуют иммунные ком- плексы. Клиническая картина. Самым частым симптомом является гс- патоспленомегалия, которая, по данным различных авторов, обна- руживается в 32—100% случаев. Печень плотна, малоболезненна, значительно увеличивается на поздней стадии болезни. Желтуха наблюдается редко, она неинтенсивная, М. Leyy и соавт. (1974) обследовали 490 больных амилоидозом и обнаружили желтуху у 4,7% больных. Причины желтухи при амилоидозе неясны, так как во многих случаях отложение даже большого количества ами лоида не приводит к ее развитию. Желтуха при амилоидозе может быть обусловлена печеночно-клеточной недостаточностью и внут рипеченочным холестазом. Возможно развитие внутрипеченочной обструктивной желтухи на фоне первичного амилоидоза печени. В этих случаях в клинической картине преобладают явления би- лиарной обструкции, выражающиеся в сильном кожном зуде, ахо- личном стуле, высоком уровне билирубина, холестерина и ЩФ в сыворотке крови [Pirovino М. et al., 1982]. Лабораторное исследование выявляет характерные белковые сдви- ги, особенно «2-глобулинемию, иммунные нарушения, повышение активности ЩФ сыворотки. Другие функциональные пробы мало изменены. Диагностика. Известное значение для выявления амилоидоза имеют такие «малые» клинические симптомы, как сухая, бледная, «фарфоровая» кожа, макроглоссия. В связи с частым поражением почек целесообразно повторное исследование мочи, которое позво- ляет обнаружить протеинурию. Гепатолиенальный синдром без пред- шествующего печеночного анамнеза также должен заставить врача задуматься о возможном амилоидозе. Решающее значение для ди- агностики имеет пункционная биопсия печени. Амилоид обнаружи- вается в виде гомогенных масс, окрашивающихся конго красным в розовый цвет. Диагноз становится более достоверным при одновременном вы- явлении амилоида в печени, кишечнике, деснах. Следующее наблюдение показывает особенности клиники и труд- ности распознавания первичного амилоидоза печени. Больной Д., 54 лет, поступил в клинику с приступом суправентрикулярной тахикардии, который был купирован введением новокаинамида. Много лет ощущал постоянные тупые боли в правом подреберье и эпигастральной области, не связанные с приемом пищи, горечь во рту, тошноту. Два года назад появились приступы сердцебиения после физической нагрузки. Приступы возникали и прекращались внезапно, постепенно учащались, их длительность возросла от нескольких минут до нескольких суток. Больной пониженною питания. Сердце несколько расширено влево, тоны при глушены, систолический шум над верхушкой. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. При пальпации живота резкая болезненность в эпигастральной области, левая доля печени увеличена, болезненна при пальпации. Гемоглобин 106 г/л, эр. 3,5*10|2/л, СОЭ 30 мм/ч. В последующих анализах — нарастание анемии с увеличением СОЭ до 55 мм/ч. Белок сыворотки 73 г/л, альбумины 50,5%, глобулины: а, 6,1%, 10,2%, fl 17,7%, у 15,6%. 294
В моче изогмпостенурия, белок до 0,09%. Содержание азотистых шлаков в крови не повышено, но при внутривенной пиелографии и сканировании выявлено снижение функции обеих почек. В стернальном пунктате обнаружены резкая ги- перплазия ретикулярных и плазматических клеток и угнетение эритробластического ростка. В связи с нарастающим похуданием, анемизацией, увеличением СОЭ, постоян- ными болями в эпигастральной области, увеличением левой доли печени были произведены тщательное рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, которое не выявило отклонений от нормы, а затем диагностическая лапаро- томия. На операции установлено, что печень увеличена преимущественно за счет левой доли. Каких-либо других патологических изменений органов брюшной полости не обнаружено. Биопсия печени: печеночные клетки несколько набухшие, с про- светленной цитоплазмой, тесно прилегают друг к другу, в некоторых из них — крупные ядра и ядрышки. Местами видны участки крупнокапельиой жировой дис- трофии. Отмечается пролиферативная активность звездчатых ретикулоэндотелиоци- тов, среди них нередко видны незрелые плазматические клетки и моноциты в виде отдельных клеток и небольших групп. В сравнительно крупных портальных трактах стенки печеночных артерий резко утолщены, пропитаны гомогенной массой, окра- шивающейся конго красным в розовый цвет. Уже тогда мы обратили внимание на некоторую макроглоссию. Предполагали первичный (идиопатический) амилоидоз, но достаточно вероятным был и парапро- теинемический гемобластоз. Парапротеины в сыворотке крови, обнаруженные при исследовании по методу Тизелиуса, как будто подтверждали диагноз парапротеине - мического гемобластоза. Больного лечили сарколизииом, но вскоре цитостатическая терапия была отменена из-за развития лейкопении. Спустя 1,5 года больной повторно поступил в клинику с резко выраженной сердечно-сосудистой недостаточностью (число дыханий в покое 32 в 1 мин, набухшие шейные вены, тахикардия, венозное давление 200 мм рт. ст., двусторонний гидро- торакс). Печень на 7 см ниже края реберной дуги, асцит, отеки на ногах. Кроме того, больного продолжали беспокоить боли в эпигастральной области, тошнота и боли в мышцах ног. Обнаружена прогрессирующая недостаточность функции почек, теперь уже с резким увеличением содержания азотистых шлаков в крови: содержание мочевины 16,82 ммоль/л, креатинина 0,52 ммоль/л. Гемоглобин уменьшился до 86 г/л; СОЭ 63 мм/ч, общий белок 68 г/л, альбумины 54,2%, глобулины: cq 5,4%, а2 11,6%, /3 17,2%, у 11,6%. Симптоматическое лечение преимущественно сердечными гликозидами и диуре- тическими средствами эффекта не дало, больной умер при явлениях сердечно-сосу- дистой недостаточности и азотемии. В данном случае значительные затруднения вызвала дифферен- циальная диагностика между миеломной болезнью и первичным амилоидозом. О парапротеинемическом гемобластозе свидетельство- вали выраженная гиперплазия плазматических и ретикулярных кле- ток костного мозга и нарушения протеинограммы. Изменения в пунктате печени говорили в пользу идиопатического амилоидоза. Патологоанатомическое исследование подтвердило первичный ами- лоидоз с поражением сердца, скелетной мускулатуры, почек, печени и селезенки. Наблюдалось отложение амилоида по перипортальному типу. Лечение. Показаны гидролизаты печени (сирепар, прогепар, ри- пазон). В начальных стадиях, особенно при системно реактивном амилоидозе, назначают препараты 4-аминохолинового ряда — хло- рохин (делагил), плаквенил. При первичном амилоидозе применяют колхицин в дозе 1,5—2 мг/сут. Механизм действия связан с непрямым ингибирующим эф- фектом на функцию лейкоцитов. 295
Глава 11. ПОРФИРИИ Порфирии представляют собой группу болезней, связанных пре- имущественно с наследственными дефектами в ферментных сис- темах биосинтеза гема. Эти заболевания объединяются нарушени- ями порфиринового обмена, приводящими к повышенному содер- жанию порфиринов или их предшественников в различных органах. Первичные нарушения порфиринового обмена следует отличать от вторичных, симптоматических порфинурий и порфиринемий, наблюдающихся при заболеваниях печени и крови. Печеночные формы порфирии включают в себя позднюю кожную, острую перемежающуюся, смешанную, или вариегатную, и наслед- ственную копропорфирию. Каждая из этих форм порфирии является самостоятельной но- зологической единицей, обусловленной специфическим ферментным дефектом и специфическим нарушением обмена порфиринов. 11.1. ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ Поздняя кожная порфирия (хроническая печеночная порфи- рия) — наиболее частая форма болезни с наследственной пред- расположенностью, для реализации которой требуются дополни- тельные токсические факторы внешней среды. Заболевание насле- дуется как не сцепленный с полом доминантный признак. На- следственная предрасположенность может определять «специфиче- ский» характер действия гепатотоксических факторов с развитием порфиринового гепатита и симптомокомплекса поздней кожной порфирии. При поздней кожной порфирии локализация ферментных дефек- тов в системе биосинтеза гена различная. Наиболее тяжелое забо- левание наблюдается при блокировании уропорфириноген-1-декар- боксилазы, более легкое при нарушениях в ферментной системе гептакарбоксил-порфириноген-Ш-декарбоксилаза и уропорфирино- ген-Ш-косинтетаза. Врожденная неполноценность ферментов, уча- ствующих в биосинтезе порфиринов в организме, проявляется под влиянием злоупотребления алкоголем, свинцовой интоксикации, этилированного бензина, ди- и трихлорбензола, гепатотоксичных фунгицидов, ряда медикаментов. В патогенезе поздней кожной порфирии играют роль такие медикаменты, как барбитураты, антималярийные препараты, фе- нотиазины, сульфаниламиды, эстрогены. Известно развитие позд- ней кожной порфирии после длительного приема контрацептивов. Заболевание встречается преимущественно у горожан, они состав- ляют 75—80% больных. Наиболее часто болеют жители городов с развитой химической промышленностью. Инсоляция провоцирует позднюю кожную порфирию, с чем связано возникновение забо- левания летом или осенью, наибольшая заболеваемость приходится на июль—август. 296
Симптоматика поздней кожной порфирии характеризуется пиг- ментацией, пузырями и гипертрихозом. Пигментация возникает на открытых участках кожи — лице, шее, верхней части груди, тыле кистей, она диффузная, цвет кожи колеблется от землисто-серого до красновато-синюшного и бронзового оттенка. Классическим при- знаком поздней кожной порфирии является пузырная кожная ре- акция, пузыри имеют размеры от просяного зерна до горошины и фасоли. Наиболее часто пузыри располагаются на тыльной повер- хности кистей и лице. Гипертрихоз возникает преимущественно на лице в височно-скуловой области, на ушных раковинах, переносице. К атипичным кожным проявлениям относятся склеродермоподобная форма, меланодермия-порфирия, инфильтративно-бляшечная или порфирия по типу красной волчанки. Поражения печени, по мнению многих исследователей, обязательно сопровождают позднюю кожную порфирию (гепатоме- галия, болезненность печени при пальпации). У ряда больных вы- являются звездчатые и рубиновые ангиомы, изменения пальцев («барабанные палочки»), эритема ладоней. Часто отмечают били- рубинемию, диспротеинемию. При морфологическом исследовании определяют жировой гепи- то з, фиброз печени, а также изменения, характерные для хрони- ческого гепатита и цирроза печени. Люминесцентно-микроскопиче- ское исследование выявляет красное свечение ткани печени, свя- занное с отложением уропорфирина. На фоне цирроза печени до- вольно часто развивается рак. Кроме того, при гистологическом исследовании обязательны сте- атоз, сидероз с отложением железа преимущественно в портальных трактах, а также в гепатоцитах и звездчатых ретикулоэндотелио- цитах. На неокрашенных замороженных или парафиновых срезах в цитоплазме гепатоцитов часто наблюдаются включения, состоящие из иглообразных кристаллов, дающие двойное лучепреломление. В печени больных поздней кожной порфирией обнаруживается по- вышенное содержание уропорфирина III и копропорфирина III. Пор- фирины, которые обычно выделяются с желчью, при поздней кожной порфирии поступают в ток крови и в почки и выделяются с мочой, которая становится темной. Уропорфирин мочи в ультрафиолетовом свете дает аутофлюоресценцию. Диагноз ставят на основании не только характерных кожных проявлений, увеличения печени, но и повышенного содержания уропорфирина в моче. Характерными для данного заболевания яв- ляются паракристаллические, иглообразные включения в гепатоци- тах и аутофлюоресценция биоптатов печени в ультрафиолетовом свете. Осложнения. Увеличенное выделение уропорфирина и копро- порфирина с желчью приводит к дискинезии желчного пузыря и желчных путей и таким сопутствующим поражениям желудочно- кишечного тракта, как гастрит, дуоденит, хронический колит. В развернутой стадии поздней кожной порфирии наблюдаются также поражения нервной системы: полиневротический синдром с 297
выраженной атрофией мышц лица, кистей и плечевого пояса, ве- гетативно-трофические расстройства, астенический синдром. Пора- жение сердечно-сосудистой системы проявляется инфарктом мио- карда, стенокардией, церебральной ишемией. Сахарный диабет об- наруживается у 15—25% больных. Первичный рак печени может индуцироваться порфирией. Лечение комплексное, включающее применение комплексонов, витаминов группы В, липоевой, оротовой кислот. Среди комплексонов одним из первых применили БАЛ (British Anti-Levisit), затем стали использовать кальцийдинатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (CaNa2 ЭДТА) в виде 10% раствора, вводимого внутривенно по 20 мл ежедневно в течение 10 дней. В настоящее время применяется унитиол, близкий по фармакологическим свойствам к БАЛ, но менее токсичный; 5% раствор унитиола вводят по 5 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней повторными курсами. Особенно показано соче- тание унитиола с инъекциями витаминов В6 и ВР Хороший эффект дает комплекс витаминов, включающий никотиновую и фолиевую кислоты. Для адсорбции избыточного количества порфиринов используют активированный уголь. Карболен назначают по 1 г 3—4 раза в день перед едой. Продолжительность курса 3—4 нед. Порфирия с отложением железа хорошо контролируется крово- пусканиями: 1-й месяц еженедельно по 500 мл, 2-й и 3-й месяцы — каждые 2 нед по 500 мл и с 4-го месяца -— по 500 мл 1 раз в месяц до выраженного клинического улучшения и исчезновения кожных проявлений. Профилактика заключается в защите кожных покровов от инсоляции, устранении бытовых и производственных вредностей. П.2. ОСТРАЯ ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯСЯ ПОРФИРИЯ Острая перемежающаяся порфирия занимает особое место в группе печеночных порфирий по клинико-биохимическим призна- кам и неблагоприятному прогнозу. В Швеции, США, Англии, Австралии удельный вес острой перемежающейся порфирии среди других форм составляет 60—70%. В Российской Федерации это заболевание регистрируется значительно реже, чем поздняя кожная порфирия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется в среднем возрасте, редко до 15 лет или после 60 лет. Основной причиной острой перемежающейся порфирии является генетический дефект уропорфириногенсинтетазы, который приводит к резкому увеличению предшественников уропорфириногена-5-ами- нолевулиновои кислоты и nopq илиногена. Вследствие этого воз- никает нарушение миелинообразования с поражением солнечного сплетения и периферических нервов. В клинической картине забо- левания преобладают желудочно-кишечные и неврологические сим- птомы. Характерны нейровегетативно-висцеральные кризы. 298
Желудочно-кишечные расстройства проявляются бо- лями в животе, тошнотой, рвотой, запорами, реже диареей. Абдо- минальные боли коликообразные, реже постоянные, продолжаются несколько часов или дней. Интенсивность болей может быть очень значительной, они локализуются в эпигастральной или в правой подвздошной области, в ряде случаев по всему животу. Нередко они становятся поводом для ошибочного диагноза острого аппенди- цита, кишечнои непроходимости, перц ративной язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других патологических состояний, тре- бующих экстренных хирургических вмешательств. Изменения в пе- чени незначительные — жировая дистрофия, сидероз, единичные клеточные некрозы. Неврологические и психические симптомы вклю- чают полиневрит, вялые параличи и парезы, сенсорные нарушения; отмечаются хроническая бессонница, эмоциональная лабильность, депрессивные и истероидные реакции. Течение. Симптомы сенсибилизации отсутствуют. У части боль- ных есть яркие веснушки и хлоазмы на лице, возможна диффузная темная окраска всей кожи. Латентные формы болезни, обусловленные патологическими ге- нами, могут обостряться барбитуратами, эстрогенами, сульфонами- дами, тяжелыми металлами, приемом алкоголя, беременностью. Во время беременности наблюдается острейшая форма болезни с тя- желыми общими нарушениями, ведущими к смерти. Диагностика основывается на обнаружении в моче резко повы- шенного содержания 3 -аминолевулиновой кислоты и порфобилино- гена. Характерна красная флюоресценция печени в ультрафиоле- товом свете даже при латентных формах. Прогноз всегда серьезный, особенно при начале заболевания в молодом возрасте. Профилактика обострения сводится к устранению провоцирую- щих факторов, щадящему режиму, диете с повышенным содержа- нием углеводов и ограничением жиров. Для купирования болевых приступов применяют хлорпромазин, препараты морфина, при появлении тахикардии, артериальной ги- пертонии используют специфические -адреноблокаторы, в частно- сти анаприлин. В лечении острой перемежающейся порфирии пер- спективны гемодиализ, плазмаферез, гемоперфузия. П.З. ВАРИЕГАТНАЯ, ИЛИ СМЕШАННАЯ, ПОРФИРИЯ Широко распространена в южных районах Африки среди лиц европейского происхождения; в нашей стране описаны отдельные больные. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Кли- ническая манифестация болезни в возрасте 10—30 лет. Клиническая картина вариегатной порфирии складывается из симптомов, схожих с острой перемежающейся и поздней кожной порфирией. Имеются различные клинические варианты заболевания: 299
вариегатная порфирия с кожными проявлениями и острыми абдо- минальными приступами; только кожные проявления; только абдо- минальные приступы, латентная форма. Диагноз устанавливают на основании высокого содержания пор- фиринов в кале, при этом фракция протопорфирина преобладает над фракцией копропорфирина. Уровень копропорфирина в суточной моче превышает уровень уропорфирина. Эритроциты содержат нор- мальное количество порфиринов. Ткань печени флюоресцирует, спе- цифические гистологические изменения отсутствуют. 11.4. НАСЛЕДСТВЕННАЯ КОПРОПОРФИРИЯ Заболевание характеризуется увеличенным выделением копро- порфирина III с калом и в меньшем количестве с мочой. Выделение с мочой <5 -аминолевулиновой кислоты наблюдается во время острых атак заболевания. Заболевание встречается значительно чаще, чем это предполагалось раньше. Об этом свидетельствуют контрольные исследования копропорфириноинтетазы у родственников больных. Клиническая симптоматика появляется только во время кризов. Наследственная копропорфирия протекает значительно чаще латен- тно, чем острая перемежающаяся пофирия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, часто гетерозиготно. Специфи- ческие нарушения обмена порфиринов выявляются одинаково часто у мужчин и женщин. Заболевание могут провоцировать лекарст- венные препараты из группы барбитуратов и транквилизаторов. В острой фазе наблюдаются абдоминальные боли, запоры, рвота. В ряде случаев отмечается нарушение поглотительно-экскреторной функции печени по бромсульфалеиновой пробе. Диагностика. Нарушения порфиринового обмена у больных этой формой порфирии выявляются только в печени. При люминесцентной микроскопии определяется характерное для порфиринов красное све- чение. Костный мозг не дает флюоресценции. Диагностике помогает преимущественное повышение содержания копропорфирина в кале. Специфических методов лечения нет, основное внимание сле- дует уделять предупреждению обострения наследственной копро- порфирии. Глава 12. ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, харак- теризующееся негнойным деструктивным воспалением, облитериру- ющим склерозом и сегментарной дилатацией внутри- и внепече- ночных желчных протоков, приводящее к развитию билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточ- ности. Склерозирующий процесс может поражать также желчный пузырь и протоки поджелудочной железы. 300
До середины 70-х годов ПСХ считался казуистически редким заболеванием: со времени первого наблюдения склероза холедоха [Dclbct Р., 1924] в мировой литературе было описано менее 100 случаев; диагноз ставили чаще всего на операции или вскрытии. Использование эндоскопической ретроградной холангиографии с 1974 г. кардинально расширило возможности распознавания болезни, которая в настоящее время не считается редкой и распространена с частотой примерно 1—4 случая на 100 000 населения. Публикации 1980 г. из клиники Mayo (R. Wiesner) и Royal Free Hospital (R. Chapman), в которых впервые были обобщены результаты на- блюдения за большими группами больных и детально представлены клинические проявления, течение, методы диагностики и лечения, вызвали огромный интерес к ПСХ и заложили основы его дальней- шего изучения. Этиология и патогенез. Этиология ПСХ окончательно не уточ- нена. Важная роль в его развитии отводится генетическим и им- мунным механизмам. Концепция ПСХ как аутоиммунной болезни с генетической предрасположенностью основывается на сообщениях о семейных случаях ПСХ [Quigley Е., 1983], сочетании ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями, прежде всего с неспеци- фическим язвенным колитом (НЯК), высокой частоте обнаружения антигенов HLA В8 и DR3, выявляющихся при других аутоиммунных заболеваниях, нарушениях клеточного и гуморального иммунитета [сенсибилизация лимфоцитов к антигенам протеиновой фракции желчи, торможение миграции лейкоцитов в ответ на антигены жел- чи, сдвиги в субпопуляциях лимфоцитов периферической крови, выявление аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, цитоплазме нейтрофилов), повышение уровня IgM и циркулирую- щих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке и желчи, активация метаболизма комплемента]. К основным клеткам, участвующим в повреждении желчных протоков, относятся цитотоксические Т-лим- фоциты. Предполагается, что их активация происходит при взаи- модействии с антигенами II класса главного комплекса гистосовме- стимости, которые неадекватно выделяются на поверхности эпите- лиальных клеток протоков. Уточняется роль избыточной продукции в желчных протоках межклеточных адгезивных молекул (МКАМ-1), опосредующих адгезию лимфоцитов к билиарным структурам. Вы- двигается гипотеза об участии в запуске цитотоксических реакций реовируса III типа (REO-III), возможно, дефектного, который из- меняет иммуногенность специфических антигенов желчного тракта. Интерес к REO-III вызван экспериментальными работами, демон- стрирующими развитие склероза желчных протоков после внутри- брюшных инъекций REO-III новорожденным мышам. У 30% больных обнаруживается повышение титра антител к REO-III, однако при исследовании ткани печени больных с помощью иммуногистохими- ческих и вирусологических методов не удается обнаружить присут- ствие данного вируса [Minuk G., 1987]. Предполагается также уча- стие нейтрофилов в патологическом процессе; основанием для этого служит выявление нейтрофилов в инфильтратах вокруг протоков 301
(наряду с лимфоцитами), а также обнаружение в крови антинейт рофильных цитоплазматических антител (АНЦА), направленны ч против компонентов гранул цитоплазмы нейтрофилов (и моноцитов * [Duerr 1991; Klein R.\ 1991; US., 1992; Seibold E., 1992]. Ha тогенетическое значение АНЦА в последние годы активно изучается при широком спектре аутоиммунных болезней, характеризующихся хроническим воспалением, однако неясно, действительно ли они поддерживают и усиливают воспаление, вызывая дегрануляцию ней- трофилов с высвобождением лизосомальных ферментов и кислород ных радикалов (как показано in vitro в присутствии цитокинов) или же являются только маркерами воспаления. При определении АНЦА стандартным методом иммунофлюоресценции с использова нием нейтрофилов здоровых доноров, фиксированных этанолом могут наблюдаться два различных типа свечения — так называемый классический диффузный (к-АНЦА) и перинуклеарный (п-АНЦА), что связано с разной антигенной направленностью АНЦА. Вы - явление к-АНЦА в большинстве случаев означает присутствие ан - тител к протеиназе-3 (характерных прежде всего для гранулематоза Вегенера). П-АНЦА взаимодействуют с более широким крутом ци топлазматических антигенов — миелопероксидазой, эластазой, лак тоферрином, другими полипептидами и встречаются при таких за болеваниях печени и кишечника, как неспецифический язвенный колит (у 60—75% больных), болезнь Крона (у 10—20%), аутоим- мунный хронический активный гепатит (у 60—70%), первичный билиарный цирроз (у 30—40%), первичный склерозирующий хо- лангит (у 60—85%) [Kallenberg С.. Mulder L., 1992]. Выявление п-АНЦА при НЯК и ПСХ, возможно, является от ражением общих иммунопатологических механизмов, однако анти гены, вовлекающиеся в реакции с АНЦА, при этих заболеваниях различны (кроме лактоферрина). Частота обнаружения п-АНЦА при изолированных формах ПСХ и сочетающихся с НЯ К примерно одинакова. Дальнейшее изучение АНЦА связано с уточнением ан тигенной специфичности и выяснением их возможною дифферен циально-диагностического значения. Кроме того, показана корреля- ция титров АНЦА с повышением активности трансаминаз, хотя данные, касающиеся связи АНЦА и активности печеночного процесса при ПСХ, противоречивы и подлежат уточнению. Частое сочетание ПСХ с НЯ К позволяет обсуждать этиологическую роль портальной бактериемии или токсемии (всасывание из кишечника липополиса харидов и полимеров клеточной стенки бактерий, хемотаксических пептидов). Предполагается повреждающее действие на мембраны желчных протоков токсичных гидрофобных желчных кислот — ли тохолевой, дезоксихолевой, образующихся в кишечнике под дейст- вием бактерий. Однако тяжесть заболевания кишечника нс всегда коррелирует с риском развития ПСХ; существуют изолированные формы ПСХ без сочетания с заболеванием кишечника, пор тальная бактериемия у больных НЯК выявляется редко, проктокол эктомия не оказывает влияния на развитие и прогрессирование болезни. 302
В результате деструктивного воспаления при участии фибробла- стов и нарушениях метаболизма коллагена (остающихся пока не изученными) развивается облитерирующий склероз желчных про- токов с их дилатацией. Представляет интерес сочетание склерози- рующего холангита с другими локализациями висцерального скле- роза (средостение, ретроперитонеальное пространство, щитовидная железа — тиреоидит Риделя, орбита и поджелудочная железа), связанных единым патологическим процессом в рамках мультифо- кального фиброза. Заслуживает внимания с позиций уточнения конкретных звеньев патогенеза ПСХ так называемый вторичный склерозирующий хо- лангит (ВСХ), этиология которого известна. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВТОРИЧНОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА Токсическое повреждение — при введении формальдегида и абсолютного спирта в эхинококковые кисты Ишемическое повреждение — при тромбозе печеночной артерии после трансплантации печени — при реакции отторжения трансплантата — при введении в печеночную артерию 5-фторурацила при химиотерапии опу- холи — при операциях на желчных протоках Камни желчных протоков, в том числе холедохолитиаз Врожденные аномалии желчных протоков — киста холедоха - -- болезнь Кароли Цитомегаловирусная инфекция или криптоспоридиоз при СПИДе Прием тиобендазола Гистиоцитоз X Холангиокарцинома Поиск этиологии склерозирующего халангита очень важен, так как клинически и рентгенологически ПСХ и ВСХ часто неразли- чимы, но прогноз и методы лечения могут существенно различаться. Особый интерес вызывают описания склерозирующего холангита при гистиоцитозе X, а также развитие склерозирующего холангита при СПИДе, имеющего, по-видимому, другой патогенез, так как субпопуляция Т4-лимфоцитов при СПИДе угнетена. Клиническая картина. ПСХ в 2 раз чаще поражает мужчин; 2/3 больных моложе 45 лет, средний возраст составляет 43 года. Имеются наблюдения ПСХ у детей, в том числе первого года жизни. Харак - терно незаметное начало болезни. Основными клиническими про- явлениями являются слабость (75% больных), кожный зуд (70%), желтуха (45%), лихорадка (30%), боли в правом подреберье. Эпи- зоды восходящего бактериального холангита наблюдаются у 15% больных, как правило, после реконструктивных операций на жел- чных протоках с наложением энтеростомы или при развитии ос- ложнений (камни или опухоль желчных протоков). У 50—75% больных ПСХ сочетается с НЯК, у 10—12% — с болезнью Крона 303
толстой кишки (отдельное сочетание с терминальным илеитом не наблюдается). Проявления хронических воспалительных заболева ний кишечника (поносы с примесью крови) дополняют клиническую картину, при этом кожный зуд, желтуха наблюдаются реже, чем при изолированной форме ПСХ. Воспалительные заболевания ки- шечника могут протекать латентно. Описаны более редкие сочетания с мультифокальным фиброзом, синдромом Шегрена, хроническим панкреатитом (4—25%), целиакией, иммунодефицитными состоя ними, ревматоидным артритом, аутоиммунной гемолитической ане- мией, тромбозами, связанными с волчаночным антикоагулянтом, сахарным диабетом, быстропрогрессирующим гломерулонефритом, почечным канальцевым ацидозом; у 25% больных течение заболе- вания бессимптомное, и только лабораторные данные могут выявить признаки холестаза. При объективном обследовании наиболее часто выявляются жел туха, гепатомегалия (55% больных), спленомегалия (35%), гипер- пигментация кожи (25%). В поздних стадиях болезни обнаружив ваются стигмы цирроза печени. Длительный холестаз осложняется развитием ксантом (5%), остеопороза (с редким развитием остео- маляции и компрессионных переломов), нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), образованием камней в гепатобилиарной системе. Течение ПСХ медленно прогрессирующее; быстрое ухудшение болезни обычно связано с развитием осложнений; бактериальный холангит (15% больных), выраженные стриктуры, камни желчных протоков (26%), холангиокарцинома (10—15%). Методы диагностики. При биохимическом исследова- нии крови выявляется характерное, не зависящее от уровня билирубина повышение активности ЩФ и других маркеров холестаза (ГГТФ, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы). ЩФ может быть единственным индикатором болезни при ее бессимптомном течении Однако примерно у 3% больных по неясной причине активность ЩФ остается нормальной, несмотря на наличие симптомов и про- грессирование болезни [Cooper J., 1988]. У большинства больных наблюдается умеренное повышение активности аминотрансфераз, превыщающее в 5 раз (не более) верхнюю границу нормы. При иммунологическом исследовании отмечаются гипергамма- глобулинемия (треть больных), повышение уровня IgM (50% боль- ных), ЦИК (80%). Различные аутоантитела (к гладкой мускулатуре, антинуклеарные, ревматоидный фактор) обнаруживаются у 10% больных. Антимитохондриальные антитела выявляются редко, в низ ком титре и не характерны для ПСХ. Нарушения обмена меди, характерные для холестатических бо- лезней, выражены при ПСХ и проявляются повышением ее содер- жания в печени, а по мере прогрессирования болезни — увеличением суточной экскреции с мочой [Gross J., 1985]. Концентрация меди в печени достигает уровня, наблюдающегося при болезни Вильсо на—Коновалова, однако лечение D-пеницилламином не влияет на прогрессирование болезни [La Russo N., 1988]; при ПСХ медь, по-видимому, не оказывает токсического действия, скорее, накап 304
ливается в результате хронического холестаза. Уровень церуло- плазмина при ПСХ не снижен или даже повышен. У 2—7% больных наблюдается эозинофилия крови, в том числе крайне редко гиперэозинофильный синдром. Холангиография. Рентгенография желчных протоков — не- обходимое условие подтверждения диагноза, при этом эндоскопи- ческая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) является методом выбора. Типичная рентгенологическая картина внутрипе- ченочных желчных протоков при ПСХ описывается как «четкооб- разная» и характеризуется множественными стриктурами, череду- ющимися с нормальными протоками или мешотчатыми дилатациями. По мере прогрессирования склероза рентгеноконтрастное вещество заполняет только центральные ветви, рисунок протоков «обедняет- ся». Для внепеченочных желчных протоков характерны неровность контуров, короткие «перетяжки» или стеноз по всей длине протока. Высокоспецифичны дивертикулоподобные выпячивания, выявляе- мые в 25% наблюдений. В большинстве случаев (до 85%) обнару- живается сочетанное поражение внутри- и внепеченочных протоков, но может встречаться изолированное поражение только внутрипе- ченочных (до 21%) и редко только внепеченочных протоков (пре- имущественно холедоха). Выявляются также изменения в панкре- атических протоках (15%), возможна вторичная связь с холестазом. В зависимости от места стенозирования магистральных протоков обнаруживается увеличение желчного пузыря. Пероральная и внутривенная холангиография не используется для диагностики ПСХ. Чрескожная чреспеченочная холангиография при невозможности проведения ЭРХПГ считается допустимой, особенно если выявляется расширение внутрипеченочных протоков, однако ис- следование может быть неудачным из-за облитерирующего фиброза протоков. Высокоинформативна интраоперационная холангиография. Данные повторных ЭРХПГ имеют большое значение в диагностике осложнений ПСХ, а также в оценке прогрессирования болезни. Холесцинтиграфия с иминодиуксу сной кислотой, меченной 99тТс, позволяет выявить множественные очаги накопления радио- фармацевтического препарата, соответствующие стазу желчи внут- ри сегментарно расширенных желчных протоков. Данный метод является неинвазивным, функциональным и может проводиться по- вторно в динамике. Биопсия печени. Морфологическое исследование ткани пе- чени, полученной при биопсии, выявляет наряду с признаками холестаза пролиферацию желчных протоков в одних портальных трактах и их отсутствие (дуктопения) в других, холангиэктазы, повреждение и десквамацию эпителиальных клеток протоков, ин- фильтрацию вокруг протоков лимфогистиоцитарными элементами, полиморфно-ядерными нейтрофилами, перидуктальный фиброз с об- разованием фиброзных колец по типу «луковичной шелухи», сдав- ление просвета протока до полной облитерации. Часто наблюдаются лестничные некрозы гепатоцитов, отложения меди в дольках. Ха- рактерные изменения желчных протоков выявляются только у 36— И —44 305
47% больных; но даже при наличии этих изменений часто невоз можно гистологически отличить ПСХ от другого холестатического заболевания печени —- первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Тем нс менее данные морфологического исследования при обнаружении облитерирующего фиброза протоков могут служить опорным пунк том в диагностике, а также позволяют уточнить стадию поражения (формирование цирроза). Если у больного с хроническим воспали- тельным заболеванием кишечника имеются клинические и гисто логические признаки ПСХ при нормальных холан программах, данное состояние классифицируют как ПСХ с поражением мелких внут рипечсночных желчных потоков (small duct PSC), а использовав- шийся ранее термин «пери холангит» в настоящее время не у пот рсбляется [Wee A., Ludwig J., 1985 |. Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз проводится в двух направлениях: 1) исключение других причин хронического холестаза (лекарства, ПБЦ, реже холестатические формы хронического активного гепатита, хронического алкогольного гепатита); 2) исключение ВСХ — обструкции желчных протоков камнем, стриктуры в результате предшествующих операций, в рож денных аномалий (киста холедоха, болезнь Кароли), криптоспори- диоза или цитомегаловирусной инфекции при СПИДе, холангио карциномы. Трудности дифференциальной диагностики ПСХ и ПБЦ обус- ловлены наличием при обоих заболеваниях деструктивного холан гита. Критериями различия являются пол и возраст, ПБЦ болеют преимущественно женщины (90%) среднего возраста (40—59 лет); клинические признаки (при ПСХ чаще выявляются лихорадка и симптомы бактериального холангита; при ПБЦ — гиперпигментация кожи и ксантомы); наличие или отсутствие антимитохондриальных антител (характерных в диагностическом титре исключительно для ПБЦ); сочетание с другими заболеваниями (при ПСХ — с воспа- лительными заболеваниями кишечника, мультифокальным фибро- зом; при ПБЦ — с синдромом Шегрена, патологией щитовидной железы); гистологические признаки (облитерирующий фиброзный холангит при ПСХ, гранулематозный холангит при ПБЦ); холан- гиографические признаки (при ПБЦ лишь у 9% больных выявляются стриктуры внутрипеченочных желчных протоков, внепеченочные нс поражаются). Очень труден дифференциальный диагноз ПСХ и холангиокарциномы, особенно ее редкой диффузной склерозирую- щей формы, тем более что холангиокарцинома может осложнять течение ПСХ. Подозрение на опухоль возникает при значительном расширении желчного протока или сегмента с наличием внутри полипоидных масс или при быстром нарастании в динамике выра- женности и распространенности стриктур. Иногда только сроки на блюдения (не более 2 лет при холангиокарциноме) помогают диаг- ностике. Лечение. Лечение больных ПСХ проводится в трех направлениях. I. Уменьшение последствий хронического холе- стаза. С этой целью рекомендуется ограничение потребления ней 306
тральных жиров (до 40 г/сут), прием кальция (до 6 г/сут), жиро- растворимых витаминов A, D, Е, К. При симптоматических авита- минозах необходимо парентеральное введение витаминов A, Dj, К (ежемесячно). Для облегчения кожного зуда, наиболее тягостного симптома у части больных, используются урсодезоксихолевая кис- лота [10—15 мг/(кг»сут) 1, фенобарбитал (0,1—0,3 г/сут), рифам- пицин (0,15—0,45 г/сут), холестирамин (4—16 г/сут). II. Лечение специфических осложнений. Развитие бактериального холангита требует лечения антибиотиками с учетом наиболее часто выявляемых в желчи микроорганизмов (энтеробак- терии, энтерококки, бактероиды, клостридии). Препаратами выбора для парентерального введения являются ампициллин или мезлоцил- лин или клиндамицин в сочетании с гентамицином, цефалоспорины 3-го поколения группы цефатоксима, хотя последние не оказывают действия на энтерококк. Для эффективного лечения анаэробной инфекции к указанным препаратам присоединяют метронидазол. Больным с легким течением холангита антибактериальные препа- •зз й раты (ампициллин, ципрофлоксацин, бисептол) назначают внутрь. Антибиотики иногда длительно используются для предотвращения рецидивов гнойного холангита, однако исследований, подтвержда- ющих эффективность такого подхода, нет. Выраженные стриктуры желчных протоков расширяют с помощью баллонного дилататора, вводимого эндоскопически или чрескожно; при неэффективности устанавливают эндопротез [Johnson G., 1991]. Необходимо прове- дение щеточной биопсии из мест наибольшего сужения для исклю- чения холангиокарциномы, однако отмечается недостаточная эф- фективность цитологических исследований. Образование холестери- новых и пигментных камней, локализующихся преимущественно в желчном пузыре, наблюдается более чем у четверти пациентов. При блокаде желчных протоков камнем следует обсуждать возмож- ность эндоскопического удаления камня из внепеченочных протоков при ЭРХПГ с проведением сфинктеротопии, из внутрипеченочных протоков — при чрескожной чреспеченочной холангиографии. При невозможности извлечения камня показано хирургическое лечение. Холангиокарцинома развивается у 10—15% больных, чаще в тер- минальной стадии ПСХ (по аналогии с развитием рака толстой кишки при НЯК), является одной из главных причин смерти больных [Miros М., 1991 ]. Химио- и лучевая терапия неэффективны, воз- можна резекция опухоли, альтернативой резекции является пере- садка печени. III. Лечение, направленное на замедление про- грессирования болезни, хирургическое. Эффективность ре- конструктивных операций на желчных протоках с созданием дре- нажа желчи (внутреннего с наложением энтеростомы или наруж- ного) оценивается неоднозначно, однако, учитывая частое присое- динение гнойного рецидивирующего холангита и развитие ослож- нений при выполнении трансплантации печени в последующем, следует по возможности избегать хирургических вмешательств на желчных протоках [Thompson J., 1988]. Проктоколэктомия у боль- 11* 307
ных НЯК неэффективна, не используется как метод лечения и профилактики прогрессирования ПСХ. Медикаментозное лечение. Три препарата с разным механизмом действия оценены в контролируемых испытаниях: D-пеницилламин, циклоспорин, урсодезоксихолевая кислота. Кроме того, в отдельных неконтролируемых исследованиях оценивалась эффективность колхицина и иммунодепрессантов (глюкокортико- стероиды). Ни один из указанных препаратов не оказывает, по-ви- димому, большого влияния на прогрессирование болезни, особенно если лечение начато на стадии цирроза печени [Wiesner R., 1992]. D-пеницилламин при ПСХ является неэффективным. Применение других препаратов в ранней стадии болезни может сопровождаться улучшением клинико-лабораторного течения. Назначение урсоде- зоксихолевой кислоты [10—15 мг/ (кг*сут) ] приводит к уменьшению кожного зуда, снижению лабораторных показателей холестаза, ци- толиза, однако этот эффект исчезает после прекращения приема препарата. Использование глюкокортикостероидов и их сочетания с колхицином оказывает положительное действие у больных с вы- раженными иммунными реакциями и значительным повышением активности аминотрансфераз, однако в других исследованиях эти данные не находят подтверждения. Применение циклоспорина С не дало ожидаемых результатов [La Russo N., 1991 ]. В единичных сообщениях, касавшихся лечения азатиоприном и метотрексатом, не была подтверждена эффективность азатиоприна, при лечении метотрексатом получены впечатляющие результаты улучшения не только биохимических показателей, но и гистологической картины на ранней стадии ПСХ, что требует дальнейшей оценки препарата в контролируемых исследованиях, учитывая его гепатотоксичность [Knox Т., 1991 ]. Эффективным методом лечения ПСХ является трансплантация печени, которая, несомненно, показана больным со сформировав- шимся циррозом печени и развитием печеночно-клеточной недоста- точности, портальной гипертензии и хотя бы одного из осложнений: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода или желуд- ка, резистентного асцита, рецидивирующего бактериального пери- тонита, портосистемной энцефалопатии, а также рецидивирующего гнойного холангита. Однако прогрессирующее течение болезни у большинства больных, возможность развития холангиокарциномы, а также хорошие отдаленные результаты пересадки предполагают возможность трансплантации печени еще до терминальной стадии заболевания. ПСХ наряду с ПБЦ и атрезией желчевыводящих путей является одним из основных показаний к пересадке печени. После трансплантации печени одно- и двухгодичная выживаемость состав- ляет 89 и 83% соответственно, а сроки последующего наблюдения достигают 10 лет и более [McEntee G., 1991]. Прогноз. У 70% больных отмечается прогрессирование ПСХ с развитием цирроза печени, независимо от наличия или отсутствия симптомов печеночной недостаточности у 1/з больных. Обратное развитие наблюдается крайне редко. Основными прогностическими 308
факторами являются уровень билирубина сыворотки, возраст боль- ного, гистологическая стадия поражения печени и наличие сплено- мегалии [Dickson Е., 1992]. Продолжительность болезни от момента установления диагноза колеблется от 10 мес до 29 лет, средняя выживаемость составляет около 12 лет. Таким образом, ПСХ — все более распознаваемое заболевание печени, являющееся одной из причин хронического холестаза с исходом в билиарный цирроз печени и возможным развитием хо- лангиокарциномы. Важность изучения болезни обусловлена значи- тельно большей, чем оценивалось ранее, распространенностью, по- ражением лиц преимущественно молодого возраста, неразработан- ностью эффективной лекарственной терапии. ПСХ должен предпо- лагаться у больного НЯК или болезнью Крона с повышением ак- тивности ЩФ крови. ЭРХПГ является основным методом диагно- стики. Данные биопсии печени имеют дополнительное значение. Трансплантация печени признана единственным эффективным ме- тодом лечения. Уточнение этиологии и патогенеза прогрессирующего склероза желчных протоков позволит изменить прогноз болезни, который у большинства больных остается серьезным. Глава 13. АБСЦЕССЫ ПЕЧЕНИ Абсцесс печени — ограниченное скопление гноя на фоне де- струкции участка печеночной паренхимы, возникающее в результате проникновения в орган микробной флоры или паразитов. В зави- симости от характера возбудителя выделяют абсцессы бактериаль- ного и паразитарного (амебного) происхождения. Благодаря успехам диагностики и лечения в большинстве стран мира за последние десятилетия частота абсцессов печени сократилась в 5—10 раз. В странах Европы и Северной Америки чаще встре- чаются бактериальные абсцессы, в то время как в странах жаркого климата (Азия, Африка, Южная Америка) почти у 90% больных выявляют паразитарные абсцессы. Аналогичная тенденция просле- живается и в СНГ. Так, среди населения Европейской территории Российской Федерации наиболее часто наблюдаются бактериальные абсцессы, в то время как в Закавказье, Средней Азии, южных районах Казахстана и некоторых районах Западной Сибири преоб- ладают абсцессы паразитарного происхождения. По путям проникновения инфекции бактериальные абс- цессы подразделяют на гематогенные (портальные и артериаль- ные), холангиогенные, контактные, посттравматические (ишемиче- ские) и криптогенные, когда источник инфицирования обнаружить не удается. В отдельную группу вторичных абсцессов целесообразно выделять случаи нагноения непаразитарных и эхинококковых кист, инфицирования очагов распада доброкачественных и злокачествен- ных опухолей печени, а также (редко) специфических гранулем этого органа — туберкулезных и сифилитических. Данную группу абсцессов можно рассматривать как осложнения различных очаговых 309
поражений печени, не относящихся к первичным нагноительным заболеваниям этого органа. Значительно реже гематогенное инфицирование происходит через печеночную артерию при септическом эндокардите или любом дру- гом виде сепсиса. Основным является холангиогенный путь распространения ин- фекции [Bergamini Т. М. et al., 1987]. Чаще он наблюдается при остром гнойном холангите и механической желтухе, обусловленной желчнокаменной болезнью и ее осложнениями (холедохолитиаз, стеноз большого дуоденального сосочка). Существенно реже холан- гиогенные абсцессы развиваются на фоне желтухи, обусловленной раком головки поджелудочной железы или опухолью внепеченочных желчных протоков. В целом в последние годы отмечается увеличение числа больных с холангиогенными абсцессами печени. Достаточно редко развитие холангиогенных абсцессов обуслов- лено миграцией в просвет желчевыводящих протоков некоторых видов паразитов (особенно при аскаридозе, описторхозе, фасциоле- зе). Холангиогенные абсцессы, как правило, множественные. Гематогенный путь распространения инфекции у больных с бак- териальными абсцессами также является достаточно частым. При этом у большинства больных инфицирование печени происходит с током крови по системе воротной вены (портальный путь) на фоне острого деструктивного аппендицита, неспецифического язвенного колита, осложнений дивертикулита ободочной кишки, деструктив- ного панкреатита или распространенного гнойного перитонита раз- личной этиологии. Контактное проникновение инфекционного начала обычно на- блюдается при прорыве в ткань печени эмпиемы желчного пузыря и пенетрации в нее гастродуоденальных язв, а также при открытых травматических повреждениях печени и при поддиафрагмальных абсцессах различной этиологии. Посттравматические абсцессы развиваются после закрытой трав- мы живота. В одних случаях происходит инфицирование и нагноение подкапсульных или интрапаренхиматозных (центральных) гематом, в других аналогичный процесс возникает в зоне ограниченного некроза ткани печени, вызванного ее контузией. При этом микробная флора проникает в зону повреждения билиарным или гематогенным (портальным) путем. Наиболее частыми возбудителями инфекции при бактериальных абсцессах являются кишечная палочка, стафилококк, стрептококк или их ассоциации. В ряде случаев при посеве содержимого гнойника роста микробов не обнаруживается (стерильный гной). У больных с абсцессами печени, обусловленными артериальным путем распро- странения инфекции, обычно высеваются стафилококк и стрепто- кокк. В последние годы появились сообщения о присутствии у 30—45% больных в содержимом печеночных абсцессов анаэробной микро- флоры, при этом доминируют грамотрицательные неспорообразую- щие бактерии группы бактероидов (при портальном, холангиогенном 310
и контактном способе проникновения инфекции). Следует отметить, что столь высокая частота выявления анаэробной неклостридиальной микробной флоры в содержимом абсцессов связана с применением в настоящее время специальной методики забора материала (без доступа воздуха) и последующим культивированием микробов в условиях анаэростата. В связи с этим следует признать целесооб- разным расценивать бактериальные абсцессы холангиогенного, пор тального и контактного происхождения обусловленными смешанной анаэробной и аэробной флорой, что требует специфических подходов в определении характера возбудителя и последующих мер в прове- дении медикаментозной антибактериальной терапии. Паразитарные (амебные) абсцессы обусловлены про- никновением в ткань печени простейших микроорганизмов. Зара- жение человека происходит энтеральным путем. Амебы внедряются в подслизистый слой тонкой кишки, откуда в дальнейшем мигрируют в венозные сосуды портальной системы. С током крови они достигают печени, где и вызывают некроз ограниченного участка ткани с последующим его расплавлением и формированием солитарного или (реже) множественных абсцессов. Необходимо подчеркнуть, что у некоторых больных из содержимого паразитарного абсцесса высе- вается микробная флора (чаще всего коли-бациллярная), в то время как амебы обнаруживаются в содержимом абсцесса лишь у единич- ных пациентов. Наиболее часто паразиты выявляются в стенке гнойника. Частота амебных абсцессов печени при амебиазе кишечника колеблется в широких пределах — от 1 до 25% [De Bakey М. Е., Iordan G. L., 1977 ]. Заболевание обычно встречается у лиц в возрасте 20—40 лет, мужчины страдают в 5—7 раз чаще женщин. Клинические проявления бактериальных абс- цессов во многом зависят от их числа, объема, локализации, а также от характера первичного заболевания, явившегося причиной нагноительного процесса в печени. Для крупных солитарных абсцессов (которые, как правило, ло- кализуются в правой доле печени) характерна триада симптомов: боли в правом подреберье, гипертермия, гепатомегалия. Боли обычно имеют постоянный характер, иногда болевым ощущениям предше- ствует чувство тяжести или «инородного тела» в правом верхнем квадранте живота. Обычно больной довольно четко может определить локализацию болевых ощущений, что, вероятно, связано с воспа- лительной реакцией прилежащей париетальной брюшины. Харак- терным для субсерозной локализации гнойника является усиление болей при вдохе или при перемене положения тела. При поддиаф- рагмальной локализации абсцесса боли иррадиируют в правое плечо, лопатку и надплечье. Кроме местных болевых ощущений, весьма частым симптомом является гипертермия, которая обычно достигает фебрильных зна- чений (38 °C и выше) и носит постоянный или интермиттирующий характер. На фоне массивной антибактериальной терапии, прово- димой по поводу основного воспалительного заболевания, явившегося 311
причиной развития абсцесса, температурная реакция может быть невыраженной. Почти у половины больных гипертермия сопровож- дается ознобами и проливными потами. Значительно чаще эти при - знаки встречаются у больных с абсцессами, развившимися в ре- зультате холангиогенного и портального распространения инфекции. Одним из постоянных симптомов бактериального абсцесса печени, который обнаруживается у многих больных, являются выраженная общая слабость и недомогание. Кроме того, нередко пациенты от - мечают и различные диспепсические расстройства: снижение аппе тита, тошноту, изредка рвоту, а также похудание. Желтуха при солитарных абсцессах встречается достаточно редко и обычно возникает вследствие токсического поражения печени или (реже) в результате сдавления крупным гнойником магистральных и желчевыводящих путей. При холангиогенных абсцессах желтуха отмечается практически у всех больных и носит паренхиматозный характер. К редким симптомам относят асцит и спленомегалию, которые возникают в результате портальной гипертензии на фоне острого тромбофлебита воротной вены. Примерно у 15% больных выявляются различные легочные сим- птомы: кашель со скудной слизистой мокротой (иногда с прожилками крови), одышка, боли в грудной клетке, связанные со сдавлением резко увеличенной печенью легочной ткани и реактивной пневмо- нией или пневмонитом. При объективном обследовании у большинства больных опреде- ляется гепатомегалия, пальпация нижнего края печени обычно бы- вает болезненной. Иногда увеличение печени может быть весьма значительным, и тогда наблюдается асимметрия передней брюшной стенки за счет выбухания в правом подреберье. Реже при осмотре отмечают расширение нижних отделов правой половины грудной клетки, отставание ее при дыхательных движениях. Перкуторно у этих больных выявляют расширение верхних границ печени, суще- ственное ограничение подвижности края правого легкого, укорочение перкуторного звука в нижних отделах легкого. Здесь же выслуши- ваются ослабление дыхания и сухие хрипы. У некоторых больных наблюдается локальное напряжение мышц передней брюшной стенки в области правого подреберья, что обусловлено вовлечением в вос- палительный процесс прилежащих участков париетальной брюшины. При поверхностном (субсерозном) расположении гнойника в пра- вой доле печени можно выявить локальную болезненность в меж- реберных промежутках, соответствующую зоне проекции абсцесса (симптом Крюкова). Кроме того, у подавляющего большинства больных присутствуют как субъективные, так и объективные признаки основного заболе- вания, явившегося первопричиной развития печеночного абсцесса. Среди осложнений бактериальных абсцессов печени наиболее часто встречается прорыв гнойника в свободную брюшную полость с развитием распространенного гнойного перитонита или поддиаф- рагмального абсцесса. Значительно реже бывает прорыв содержимого 312
гнойника в просвет полого органа (желудок, ободочная кишка), что вначале проявляется улучшением состояния пациента, уменьшением болевых ощущений, снижением температуры тела. В последующем дополнительное инфицирование полости абсцесса кишечной флорой приводит к нарастанию местных и общих симптомов абсцесса печени. При прорыве содержимого гнойника в плевральную полость разви- вается острая эмпиема плевры, несколько чаще встречается фор- мирование бронхобилиарного свища, в результате которого довольно быстро возникают вторичные абсцессы легкого. Все осложнения обычно возникают у больных с крупными абсцессами печени. При множественных мелких гнойниках они, как правило, не встречаются. Клинические проявления амебных абсцессов во многом схожи с симптомами бактериальных абсцессов печени. Для них характерны более «доброкачественное» течение, склонность к хронизации процесса с постепенным истощением больного, менее выраженная температурная реакция; общее состояние больных на- рушается в меньшей степени, чем при бактериальных абсцессах. При вторичном микробном инфицировании паразитарного абсцесса наблюдается значительное нарастание субъективных и объективных проявлений заболевания. Обычно интервал от периода клинических проявлений амебной дизентерии до появления признаков поражения печени составляет 2—6 мес, хотя в редких случаях он может удлиняться и до нескольких лет. Иногда амебная дизентерия про- текает бессимптомно. При этом первые признаки паразитарной ин- вазии появляются лишь при развитии амебного гепатита или абс- цесса. Местные симптомы и осложнения паразитарных абсцессов такие же, как и у больных с бактериальными абсцессами печени. Диагностика, дифференциальная диагностика. У больных с бактериальными и амебными абсцессами печени в общем анализе крови обычно отмечаются умеренная анемия, лей- коцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ. Биохимические показатели функционального состояния печени, как правило, на- ходятся в пределах нормы. Лишь у больных с крупными и множе- ственными абсцессами отмечается повышение содержания билиру- бина в крови и ЩФ. Умеренное повышение активности аминотранс- фераз наблюдается у 50—80% больных. Тем не менее следует подчеркнуть, что изменения лабораторных показателей носят не- специфический характер и не являются патогномоничными для данного заболевания. У некоторых больных (особенно в молодом возрасте) отмечается повышение содержание витамина Вц в крови, что объясняется некрозом прилежащей неизмененной паранхимы печени. При септической природе абсцесса важная роль в диагно- стике и последующем лечении принадлежит посевам крови. Среди инструментальных методов исследования обычно исполь- зуют гепатосканирование, УЗИ, КТ и ангиографию. Наиболее ши- рокое распространение получило УЗИ (рис. 32). Гепатосканирование информативно в диагностике абсцессов пе- чени у 75—89%. Однако этот метод не позволяет отдифференци- 313
Рис. 32. Абсцесс печени (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма. На границе правой и левой долей определяется патологическое образование неодно- родной структуры с нечеткими контурами размером 5*2,5 см. ровать абсцесс от других очаговых образований печени, в связи с чем его диагностическая роль сравнительно невелика. Более инфор- мативными являются УЗИ и КТ, позволяющие поставить правиль- ный диагноз у 85—95% пациентов. Более того, последние методы исследования позволяют поставить диагноз на ранних стадиях раз- вития заболевания, благодаря чему можно достичь успеха в лечении данной категории больных. По современным представлениям КТ является методом выбора в диагностике очаговых поражений печени, в том числе и абсцессов печени. На КТ абсцесс печени визуализируется в виде негомо- генной зоны деструкции печеночной ткани округлой или овальной формы с относительно четкими, но неровными контурами (рис. 33). Относительная рентгеновская плотность содержимого абсцесса обычно колеблется от 15 до 30 усл. ед., что значительно ниже, чем относительная плотность нормальной ткани печени (около 56 усл. ед.). Примерно у половины больных при рентгенографии можно вы- явить изменения со стороны грудной полости. Наиболее часто на- блюдаются высокое стояние и ограничение подвижности правого купола диафрагмы, выпот в правой плевральной полости, ателектаз и признаки пневмонии в базальных сегментах правого легкого [Али- ев В. М., 1985]. Данные симптомы не являются патогномоничными 314
Рис. 33. Абсцесс печени (наблюдение Н. И. Кузина). Компьютерная томограмма. Печень увеличена в размерах. В наружных отделах правой доли имеется образование овальной формы пониженной плотности (до 7 Н) размером 7Х4 см (1)» окруженное более плотным ободком (2). для абсцессов, тем не менее они служат косвенными признаками острого воспалительного процесса в ткани печени. Лишь у единичных больных при рентгенографии можно выявить в области проекции печени полость с горизонтальным уровнем жидкости и газовым пузырем над ним. Данный симптом характерен для больных с бактериальными абсцессами печени и, как правило, не встречается при паразитарной природе заболевания. В ряде случаев возникают довольно значительные трудности в дифференциальной диагностике бактериальных и амебных абсцес- сов, учитывая сходство их клинической картины. В этом плане важная роль принадлежит анамнезу заболевания (проживание в зонах, эндемичных по амебиазу, перенесенная ранее амебная ди- зентерия, выявление заболеваний внутренних органов, явившихся причиной развития бактериального абсцесса), а также серологи- ческим пробам на амебиаз (латекс-агглютинация, гемагглютина- ция), которые бывают положительными практически у всех боль- ных с паразитарными абсцессами. Кроме того, у больных с амеб- ными абсцессами в отличие от пациентов с бактериальной при- родой заболевания значительно реже наблюдается желтуха, суще- ственно меньше уровень лейкоцитоза, да и общее состояние стра- дает в меньшей степени. В сложных случаях окончательным ме- тодом дифференциальной диагностики является пункция полости абсцесса под контролем УЗИ или КТ с последующим бактерио- логическим исследованием материала. Лечение. Лечение бактериальных абсцессов печени комплекс- ное. Важнейшим компонентов его является антибиотикотерапия. 315
При этом назначают препараты широкого спектра действия, воз- действующие как на аэробную, так и на анаэробную микрофлору [Kandel G., 1984]. В этом плане наиболее эффективными оказались антибиотики цефалоспоринового ряда второго (цефокситин) и третьего (цефотаксим, моксалактам) поколений. Весьма полезным является назначение препаратов группы метронидазола, обладаю- щих избирательным действием на анаэробные бактерии при ми- нимальных побочных реакциях и хорошей проницаемости в по- лость абсцесса. Длительное время основным методом лечения бактериальных абсцессов печени являлось хирургическое, предусматривающее вскрытие и дренирование полости гнойника через лапаротомный доступ. Летальность при данном способе лечения достигала 20—30%, а при наличии осложнений (прорыв гнойника в брюшную полость или в плевральную полость) увеличивалась вдвое. В последнее десятилетие основным методом лечения бактериаль- ных абсцессов печени является чрескожная пункция полости гной- ника под контролем УЗИ и КТ [Кузин М. И. и др., 1986; Von Т. Hau, Hartmann Е., 1987]. Данный метод позволяет не только эва- куировать гной, но и определить чувствительность возбудителя к тому или иному антибиотику с целью проведения направленной антибиотикотерапии. Летальность при данном способе лечения обыч- но составляет 1—5% (в случае успешного лечения заболеваний, явившихся основой для развития абсцесса). При неудаленном очаге инфекции в брюшной полости показано оперативное лечение, а транспариетальная пункция абсцесса может быть выполнена как самостоятельный и менее травматичный метод лечения печеночного гнойника. Впрочем, с этой целью можно произвести и интраопера- ционное дренирование полости гнойника. При множественных мел- ких абсцессах (как правило, холангиогенной природы) их дрениро- вание обычно невозможно. В данной ситуации ведущая роль отво- дится массивной антибиотикотерапии в сочетании с наружным дре- нированием внепеченочных желчных путей, направленным на лик- видацию острого гнойного холангита. Лечение неосложненных амебных абсцессов, как правило, меди- каментозное. Для этой цели обычно используют эметин, хлорохин и препараты группы метронидазола (флагил, метроджил и т. п.). Интенсивное лекарственное лечение бывает эффективным у боль- шинства больных. Транспариетальная пункция абсцесса показана лишь при невозможности по клиническим признакам отдифферен- цировать амебный абсцесс от бактериального. Оперативное лечение предпринимают при безуспешности медикаментозного лечения, ме- ханической желтухе^ а также при наличии осложнений (прорыв абсцесса в брюшную или грудную полость). Средняя послеопера- ционная летальность при плановом лечении составляет 7—10%, а при осложнениях она существенно увеличивается, достигая 20—40% и более. Прогноз при абсцессах печени зависит прежде всего от этиоло- гического фактора. Наибольшие показатели летальности отмечаются 316
у больных с билиарной природой абсцесса. Профилактика печеноч- ных абсцессов заключается в своевременном выявлении и лечении заболеваний внутренних органов, являющихся причиной развития абсцессов. Глава 14. ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ До последнего десятилетия интерес врачей к опухолям печени был сравнительно невелик. Злокачественные опухоли почти всегда отождествлялись с быстрым летальным исходом заболевания. До- брокачественные опухоли считались большой редкостью. Положение начало меняться с момента внедрения радионуклидной сцинтиграфии печени и коренным образом изменилось с момента широкого ис- пользования ультразвуковых и компьютертомографических иссле- дований этого органа. Таким путем было установлено довольно широкое распространение доброкачественных опухолей печени. Ока- залось также, что злокачественные опухоли печени во многих слу- чаях текут достаточно длительно, по крайней мере в течение многих месяцев, а иногда и ряда лет. Клиническая значимость проблемы опухолей печени резко возросла. Пересадка печени, резекция доли печени становятся все более доступными хирургическим методам. Первые успехи лечения выявились при внутриартериальной химио- терапии метастатических опухолей печени. Таким образом, исчезает известная бесплодность серьезных диагностических успехов в этой области. Наиболее часто опухоль печени выявляют при обнаружении гепатомегалии, нередко она оказывается неожиданной находкой при выполнении УЗИ, реже — при радионуклидной сцинтиграфии, на- конец, поводом к обследованию может послужить появление сим- птомов, характерных для злокачественной опухоли (слабость, по- худание, боли). В последние годы произошли определенные изме- нения в контингентах больных, у которых подозревают опухоль печени. Намного чаще стали выявлять доброкачественные опухоли, гепатоцеллюлярный рак и даже метастатический рак печени. Изменение в структуре опухолей требуют от врача особенно щепетильного соблюдения дсонтологических требований. Неодно- кратно приходится встречаться с больными, которым было «откро- венно» сказано, что они страдают «опухолью печени». В дальнейшем у них были достоверно установлены доброкачественные новообра- зования печени. Между тем в течение нескольких последующих месяцев у этих больных была тяжелая депрессия в ожидании смерти. Некоторые из них на долгий срок теряли работоспособность, нс говоря уже о радостях жизни. 14.1. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ В большинстве своем доброкачественные опухоли (ДОП) — кли- нически малосимптомные или бессимптомные новообразования пе- чени, исходящие либо из эпителиальной ткани (гепатоцеллюлярная 317
аденома и др.), либо из стромальных и сосудистых элементов. К по- следним относятся гемангиомы, лимфангиомы, фибромы, липомы и смешанные опухоли — гамартомы (тератомы). Логично отнести к доброкачественным новообразованиям печени также и непаразитарные кисты. Среди них выделяют истинные кисты (дермоидные, ретенци- онные цистаденомы) и поликистоз печени (более чем у половины больных он сочетается с кистозными изменениями других органов — почек, поджелудочной железы, яичников). Нередко наблюдаются так- же ложные кисты (травматические, воспалительные). Истинные кисты, как правило, одиночные; ложные могут быть как одиночными, так и множественными. Объем множественных кист обычно составляет не- сколько миллилитров, в то время как объем солитарных (истинных и ложных) кист может достигать 1000 мл и более. Общими для ДОП являются два важных признака: 1) отсутствие повышения концентраций альфа-фетопротеина, карциноэмбриональ- ного антигена и антигена СА 19—9 сыворотки крови; 2) отсутствие отчетливого повышения активности аспарагиновой и аланиновой ами- нотрансфераз (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма- глутамилтрансферазы (ГГТФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Эти признаки надежны только в случаях отсутствия хронических или острых диффузных заболеваний печени, которые сами по себе могут вызвать изменения вышеприведенных тестов. Данные по эпидемиологии ДОП очень скудны. Достаточно четкие сведения имеются лишь в отношении наиболее частой из доброка- чественных новообразований печени — гемангиомы. Эти опухоли встречаются у 1—3% населения, чаще у женщин. Примерно у 1% населения встречаются непаразитарные кисты печени. Остальные виды доброкачественных новообразований печени обнаруживаются существенно реже. Остановимся на кратких характеристиках основных ДОП. 14.1.1. Гепатоцеллюлярная аденома Клинически это малосимптомная доброкачественная опухоль пе- чени, имеющая признаки аденомы, развивающейся из гепатоцитов, нередко отграничена капсулой. Чаще поражает женщин, обычно в связи с длительным приемом эстерогенопрогестативных противоза- чаточных средств. Реже возникает при длительном приеме анабо- лических стероидов. Аденома развивается достаточно редко: у 3—4 человек на 100 000 длительно пользующихся контрацептивами. Как правило (у 90%), она бывает одиночной. Обнаруживается чаще в правой доле, субкапсулярно. Если располагается в передне- нижних отделах, то пальпируется в виде гладкого неплотного об- разования. Отличается усиленной васкуляризацией. В аденоме не- редко выявляются очаги некроза и кровоизлияний. Более «агрес- сивным» течением отличаются аденомы, развившиеся на фоне при- ема анаболических стероидов. Изредка наблюдаются осложнения в виде интраперитонеальных кровотечений. Очень редко аденома пе- рерождается в злокачественную опухоль. 318
14.1.2. Очаговая (фокальная) узелковая гиперплазия Клинически это малосимптомная доброкачественная опухоль, не имеющая капсулы. Центральная часть опухоли представлена руб- цовой соединительной тканью, а периферическая — узелково транс- формированной гепатоцеллюлярной тканью. Чаще расположена суб- капсулярно. Нередко в опухоли наблюдаются очаги некроза и кро- воизлияний. Как правило, развивается не в цирротичсски изменен- ной печени, поэтому иногда именуется «фокальным циррозом». Обычно бывает одиночной. Это редкое доброкачественное новооб- разование печени, наблюдается преимущественно у женщин, при- нимающих пероральные противозачаточные средства. 14.1.3. Узелковая регенераторная гиперплазия Эта опухоль напоминает очаговую узелковую гиперплазию пе- чени, а иногда и сочетается с ней. В отличие от последней суще- ственно меньше представлены элементы соединительной ткани. Мо- жет рассматриваться как предстадия гепатоцеллюлярной карциномы. Иногда при росте клеточных элементов этой опухоли происходит сдавление крупных желчных протоков или крупных ветвей воротной вены. Как правило, выявляется не в цирротически измененной печени. Иногда развивается на фоне злокачественных заболеваний внепеченочной локализации (миелопролиферативные процессы, сар- комы и др.). Все три вида ДОП — малосимптомные заболевания, в большинстве случаев их обнаружение можно отнести к случайным находкам. Пе- чень у большинства таких больных не увеличена. Картина перифери- ческой крови не изменена. Как уже указывалось, диагностически ве- сомые концентрации маркеров опухолей (альфафетопротеин, карци- ноэмбриональный антиген, СА-19-9) в сыворотке крови отсутствуют, отсутствует также гиперферментемии АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ. Исключение составляют больные, у которых ДОП развивается на фоне активных диффузных заболеваний печени. Важную, можно сказать решающую, роль играют инструмен- тальные исследования. Радионуклидная сцинтиграфия обычно выявляет очаговый про- цесс размером 3—5 см. Если опухоль расположена в краевых зонах печени, то могут выявляться образования и меньших размеров. Близкие к этим данным бывают получены при УЗИ и КТ, а также с помощью селективной ангиографии и ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). Поэтому значительная часть опухолей небольших размеров просматривается. Уточнить характер этих трех видов опу- холей позволяют лишь морфологические методы. Материал для этих исследований обычно получают при помощи пункционной биопсии иглами Шиба под контролем УЗИ или КТ. В этом отношении показательны данные G. Pelletier и соавт. (1988), полученные при обследовании 9 больных, страдавших рс- 319
генеративной узелковой гиперплазией. Патологические образования были обнаружены в биоптатах печени. Позднее были произведены традиционные виды инструментального обследования больных. При УЗИ у 6 больных очаговой патологии не выявлено. У 2 были обнаружены патологические гипоэхогенныс очаговые образования диаметром 10—30 мм. У одного была обнаружена гетерогенная структура печени без видимых узелков. Сцинтиграфия печени про- ведена 4 больным. Ни у одного из них очаговой патологии нс выявлено. Исследование с помощью ЯМР выполнено у 2 больных — очаговой патологии не обнаружено. Селективная ангиография пе- ченочной артерии выполнена у 4 человек. Очаг гиперваскуляризации обнаружен лишь у одного. С. Vons и соавт. (1989) выполнили резекцию гепатоцеллюлярной аденомы у 8 больных и очаговой (фокальной) узелковой гиперплазии также у 8. Правильный предоперационный диагноз (использовались УЗИ, КТ, селективная ангиография) был поставлен только у двух. Таким образом, диагностика этих ДОП трудна, и окончательный диагноз убедителен только при мор4 логическом подтверждении. Больные гепатоцеллюлярной аденомой, очаговой (фокальной) узелковой гиперплазией и узелковой регенераторной гиперплазией печени в лекарственном лечении не нуждаются. Хирургическое лечение применяется нечасто. Показанием к нему являются либо сдавление желчных путей или кровеносных сосудов, либо появление болей. Операция проводится при развитии любого осложнения и быстром росте опухоли. Методы вторичной профилактики и система наблюдения сводятся к следующему. Запрещается прием пероральных противозачаточных средств, эстрогенов, анаболических стероидов. Не рекомендуется ра- бота, связанная с производством винилхлорида. Нежелателен прием фенобарбитала и зиксорина. Рекомендуется воздержание от алкоголя. При впервые обнаруженной опухоли обследования проводятся 3—6—9—12 мес и далее 1 раз в год. Кроме обычного осмотра с определением размеров печени по Курлову, выполняются исследо- вания содержания билирубина, активности аминотрансфераз, ЩФ, ГГТФ, альфа-фстопротеина, карциноэмбрионального антигена и ан- тигена СА-19-9. Проводится также УЗИ печени. 14.1.4. Гемангиома Клинически это малосимптомная доброкачественная опухоль, происходящая из сосудистых, главным образом венозных элементов печени. Относится к наиболее часто встречающемуся виду ДОП. Представлена двумя вариантами: кавернома, представляющая собой как бы расширенные кровеносные сосуды, и истинная геман- гиома, развивающаяся из сосудистой эмбриональной ткани. Распо- лагается чаще субкапсулярно, в правой доле, нередко обладает ножкой. Часто покрыта фиброзной капсулой, которая может каль- цинироваться. 320
Спонтанные разрывы очень редки, но жизненноопасны. Четкие клинические проявления наблюдаются лишь в 5—10% опухолей. Как правило, в этих случаях диаметр опухоли превышает 5 см. Во многих случаях обнаружение гемангиомы, как и других ДОП, относится к случайным находкам. При больших размерах и соот- ветствующей локализации иногда появляются симптомы сдавления желчевыводящих путей или, реже, симптомы портальной гипертен- зии. Иногда больной обращается к врачу в связи с болями в верхней половине живота Печень в большинстве случаев заметно не увеличена, исключение составляют лишь крупные гемангиомы. Картина периферической крови не изменена. Альфа-фетопротеин, карциноэмбриональный ан- тиген, аминотрансферазы, ГГТФ, ЩФ, ГДГ и ЛДГ, содержание билирубина в сыворотке крови — в пределах нормы. У больных с активными диффузными заболеваниями печени, на фоне которых развивается ДОП, эти тесты могут быть измененными. Важную информацию дают инструментальные исследования. Ра- дионуклидная сцинтиграфия печени выполняется, как обычно, при подозрении на объемный процесс в печени в двух проекциях. Бла- годаря этому методу, как правило, можно обнаружить опухоль диаметром 4—5 см. При гемангиомах диаметром 4—5 см и более опухоль выявляется у 70—80% обследованных. УЗИ при наличии гемангиомы позволяет выявить гиперэхогенное, хорошо очерченное образование (рис. 34). Подобную же информацию представляет ЯМР Рис. 34. Небольшая гемангиома печени (наблюдение 3. А. Лемешко и С. В. Насоновой). Эхограмма печени. Печень нормальных размеров. Ближе к ее поверхности видно повышенной эхогенности овальное образование диаметром 16 мм (обозначено крестиками). Структура парен- химы не изменена. Видны также участки расширенных печеночных вен. 321
Рис. 35. Небольшая гемангиома (наблюдение В. Г. Никитина и П. С. Ка~ русинова). Ядерно-магнитно-резонансная томография печени, режим Т-2 Печень нормальных размеров. В области VII сегмента определяется неправильной формы округлое патологическое образование диаметром до 2 см с относительно четкими контурами и повьнненным Я -сигналом. Рис. 36. Крупная гемангиома печени, вероятно, тромбированная (на- блюдение В. Г. Никитина). Эхограмма. Печень несколько увеличена. В правой доле округлое патологическое образование с четкими контурами и неоднородной структурой. 322
(рис. 35). Нередко, особенно в менее массивной левой доле, отчет- ливо видна сосудистая ножка. Гемангиомы диаметром 3—5 см и более выявляются при УЗИ у 70—80% обследованных (рис. 36). Иногда отмечаются в гемангиомах участки обызвествления. КТ позволяет получить данные, близкие к результатам УЗИ, хотя нередко приносит и существенную дополнительную диагности- ческую информацию. Эта дополнительная информация в первую очередь касается состояния окружающих тканей и органов. Цели- акография при распознавании гемангиом позволяет получить наи- более точные данные. Обычно хорошо видны гиперваскуляризован- ные участки с четкими границами, позволяющие обнаружить ге- мангиому диаметром 2—3 см и более у 80—85% обследованных. Непрямая радионуклидная ангиография, выполняемая с помощью гамма-камеры, приносит близкие, но менее точные по сравнению с целиакографией, результаты. Существенную информацию приносит нередко ЯМР (рис. 37). Дифференциальная диагностика обычно начинается с исключения кист. Чаще встречаются непаразитарные кисты. Учитывается воз- можность поликистозной болезни, а также солитарных и множест- венных истинных и ложных кист печени. Большинство кист небольшие (диаметром 1—5 см), чаще встре- чаются у женщин. Значительная часть их имеет бессимптомное течение. У ряда больных отмечаются боли в правом подреберье, у одних — постоянные, у других — периодические. Существенную помощь оказывает использование УЗИ (рис. 38) и КТ (или ЯМР), обладающие высокой разрешающей способностью. Необходимо учи- тывать возможность поликистоза печени (рис. 39). Дифференциальная диагностика проводится также с паразитар- ными кистами печени (эхинококкоз). В пользу последних говорят положительные реакции с эхинококковым антигеном и Кацони, а также обнаружение в зоне опухолевидного образования обызвеств- лений, хотя и гемангиомы изредка могут обызвествляться. Далее исключаются злокачественные опухоли печени (см. ниже). В последние годы объектом дифференциальной диагностики все чаще становится своеобразная очаговая жировая дистрофия печени, осо- бенно в тех случаях, когда на фоне очаговой жировой дистрофии встречаются округлые участки интактной печени. Эти участки имеют разную с жировой дистрофией плотность, и эта разница достаточно четко регистрируется при УЗИ и КТ. Эти псевдоопухолевые обра- зования обычно не видны при радионуклидной сцинтиграфии печени. Однако этот дифференциально-диагностический признак не очень надежен. Решающую роль в выявлении очаговых жировых дистрофий играет прицельная биопсия печени. Лечение. Больные с гемангиомами небольших размеров без тен- денции к росту в медикаментозном и хирургическом лечении, как правило, нс нуждаются. При крупных опухолях, сдавливающих желчные ходы или сосуды, появляются показания к резекции со- ответствующих сегментов печени. Чаще это правило касается ге- мангиом диаметром более 5 см. 323

Рис. 38. Одиночная киста печени (наблюдение 3. А. Лемешко). Эхограм- ма печени. В глубине паренхимы печени неправильной формы округлое эхонегативное образование с четкими контурами (обозначе- но крестиками). Заметно уси- ление изображения подлежа- щих тканей. Часть непаразитарных кист печени также подлежит оператив- ному лечению в связи с реальной возможностью их разрыва, ин- фицирования и кровоизлияния в просвет кисты. Кроме того, быстро растущие крупные кисты приводят к нарушению функций печени вследствие ат{ ии и замещения печеночной паренхимы кистозным образованием. Среди операций наиболее часто используют резекцию печени, перицистэктомию и вылущивание кисты. В последние годы широкое распространение получили транспа- риетальные пункции кист под контролем УЗИ или КТ. После ас- пирации содержимого в просвет кисты вводят 96° раствор этилового спирта для склерозирования внутренней оболочки кисты. При круп- Рис. 37. Большая кавернозная ангиома (наблюдение В. Г. Никитина, П. С. Карусинова). Ядерно-магнитно-рсзонансная томография печени в разных режимах. а — T-2/i; б — T-2/i; в — Т-1. В области ворот печени визуализируется патологическое объемное образование не- правильной формы диаметром более 6 см, с пониженным ЯМР-сигналом (Т-1) и повышенным ЯМР-сигналом (Т-2>. 325
Рис. 39. Поликистоз печени (наблюдение Н. М. Кузина). Компьютерная томограмма печени. Печень увеличена в размерах с наличием в левой доле множества кист диаметром 1,5—2,5 см (2) и гигантской кисты в правой доле (1). Плотность печени нормальная (50—55 II). Плотность содержимого кист 3—9 Н. Изменений в почках и поджелу- дочной железе не обнаружено. ных кистах осуществляют их транспариетальное дренирование с повторными введениями склерозирующего раствора. Если нет эф- фекта от данных способов лечения, показана операция. Аналогичная тактика используется и при поликистозе печени. При осложненном поликистозе печени (нагноение, кровотечение, озлокачествление, сдавление крупными кистами желчных путей, воротной или полой вены) показано оперативное лечение. Обычно выполняют фенест- рацию (вскрытие выступающих над поверхностью печени кист) с последующей деэпителизацией внутренней оболочки кисты склеро- зирующими растворами, диатермокоагуляцией или расфокусирован- ным лучом лазера [Мовчун А. А. и др., 1991}. 14.1.5. Другие доброкачественные опухоли Лимфангиомы печени встречаются крайне редко, по кли- нической картине они трудноотличимы от гемангиом. Подозрение на лимфангиому возникает лишь при наличии внепеченочного рас- положения опухоли в средостении и на шее. Крайне редко встречаются фибромы, миксомы, липо- мы, невриномы печени, которым присущи черты доброкаче- ственных опухолей: медленное развитие, четкие границы, нор- мальная СОЭ, отсутствие маркеров опухолей и повышения ак- 326
тивности таких ферментов сыворотки крови, как АсАТ, Ал АТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ. Лечебная тактика аналогична таковой при гемангиомах. Методы вторичной профилактики и система наблюдения в ос- новном такие же, как и при описанных выше доброкачественных опухолях. При всех видах ДОП запрещаются лекарственные пре- параты типа пероральных противозачаточных средств, анаболиче- ских стероидов. Нежелателен прием препаратов типа фенобарбитала и зиксорина. Нс рекомендуется работа, связанная с производством винилхлорида. Все больные ДОП нуждаются в постоянном врачебном наблю- дении. При впервые обнаруженной опухоли обследования проводят через 3—6—9—12 мес и далее — 1 раз в год. Кроме обычного осмотра больного с определением размеров печени по Курлову, выполняют исследования содержания билирубина, определив актив- ность АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТФ, ГДГ и ЛДГ, альфа-фетопротеина и канцероэмбрионального антигена. 14.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Чаще встречаются метастатические опухоли, реже — первичные. Ранее у больных впервые поступающих в стационары развитых стран, соотношение метастатических и первичных опухолей состав- ляло 50—30:1. В последние годы это соотношение снизилось до 15—7:1. Изменения соотношений обусловлены, во-первых, тем, что значительная часть опухолей внепеченочной локализации диагно- стируется раньше, еще до развития метастазов; во-вторых, первич- ные опухоли печени стали встречаться чаще. 14.2.1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) ГЦК — злокачественная опухоль, развивающаяся из гепатоцитов. Относится к первичным карциномам печени. У 60—80% больных она связана с персистированием вирусов гепатита В и С, у 70—85% больных в развитых странах ГЦК развивается на фоне цирроза печени. В мире ежегодно умирают от ГЦК около 750 000 человек. Частота ГЦК среди всех злокачественных опухолей, выявляемых у более часто поражаемого мужского населения, колеблется от 1—5% в развитых странах и до 50—60% — в Мозамбике. ГЦК печени встречается, по данным С. Goncalves и соавт. (1989), в Китае и Южной Африке более чем у 20 человек на 100 000 населения; в Японии, Греции, Швейцарии, Болгарии — у 10—20 на 100 000; в Польше, Германии, Австрии, Франции — у 5—9 на 100 000, в Великобритании, США, Канаде, Австралии — менее чем у 5 на 100 000. В Китае (Vogel V. et al., 1989] было проведено определение альфа-фетопротеина сыворотки у 3,5 млн жителей с последующим обследованием лиц, подозрительных на наличие ГЦК. У 23,7 на 100 000 обнаружены признаки ГЦК. Существенно чаще, чем в 327
популяции, опухоль была выявлена при заболеваниях печени, осо- бенно у носителей HBjAg. При заболеваниях печени ГЦК обнару- жена у 400 на 100 000, а при заболеваниях печени с наличием в сыворотке крови HBsAg — у 897 человек на 100 000 населения. Не решен вопрос о связи частоты выявления ГЦК с количеством потребляемого алкоголя. Приведенные выше данные о частоте выявления ГЦК в различных странах показывают, что страны с наибольшей частотой выявления ГЦК (Китай, Южная Африка) считаются относительно «благополучными» по употреблению ал коголя. И наоборот, такая страна, как Франция, отличающаяся высоким уровнем употребления алкоголя, может быть отнесена к «благополучным» по заболеваемости ГЦК. Тем не менее опыт показывает, что ГЦК нередко оказывается финалом алкогольного цирроза. По нашим наблюдениям, особое значение в этом отношении приобретают алкогольно-вирусные повреждения печени. Именно в этих случаях А. И. Хазанов, А. С. Ивлев, П. Н. Семенцов (1988) наблюдали наиболее частое развитие ГЦК. В этой группе больных нередко приходилось констатировать первые четкие клинические проявления опухолевого процесса в печени после запоя. При сравнении двух длительно прослеженных больших групп больных циррозами с 1947 г. по июнь 1959 г. (221 человек — первая группа) и с июля 1959 г. по 1971 г. (382 человека — вторая группа) мы установили увеличение частоты развития первичного рака у больных циррозом печени с 13,5% в первой группе до 28,2% — во второй. Учащение развития рака, по-видимому, связано с резким увеличением парентеральной терапии с конца 50-х годов и соответственно ростом заболеваемости гепатитом В и С, а также ростом употребления алкоголя за этот же период. С момента начала широкого определения маркера вируса гепатита С обращено внимание на связь этого заболевания с ГЦК. Подобную проблему в Испании изучали S. Bruix и соавт. (1989), в Италии — М. Colombo и соавт. (1989). Их внимание привлекла частота обна- ружения анти-HCV у больных ГЦК, достигающая 65—75%. Эти цифры можно сопоставить с частотой обнаружения анти-HCV у больных циррозом печени (45—55%) и в контрольной группе (7,3%). Особенно часто анти-HCV определялся у больных ГЦК, развившейся на фоне алкогольного цирроза печени, и у больных ГЦК с наличием HBsAg в сыворотке крови. Чаще, чем в популяции, ГЦК развивается у больных гемохро- матозом, а также длительно получавших андрогенные стероиды. ГЦК часто развивается также у лиц, подвергавшихся длительной иммунодепрессивной терапии (например, после пересадки почек), особенно у лиц, длительно получавших азатиоприн. В одном из очагов распространения первичного рака печени в бассейне Иртыша и Оби, особенно в районе Ханты-Мансийска и Тобольска заболеваемость первичным раком печени составила со- ответственно 22,5 и 15,5, при средних показателях для большинства областей России, равных 6,2 [Шайн А. А., 1974]. В этих районах 328
встречался преимущественно холангиоцеллюлярныи рак; развитие его связывают с длительным описторхозом. В эндемичных по кло- норхозу районах (Китай, Япония, Корея, бассейн р. Амур) также отмечается учащение холангиоцеллюлярного рака* В основном предложены мор4 логические классификации ГЦК. Наиболее распространено деление ГЦК на узловую, массивную и диффузную формы. Используется также система TNM. Нами раз- работана классификация (1988), включающая основные клинические варианты заболевания: гепатомегалический (охватывает около 50% больных), кистозный (3—5%), циррозоподобный (около 25%), ге- патонекротический, или абсцессовидный (6—10%), иктерообтура- циоиный (6—10%), маскированный (6—10%). На основании тщательного обследования 114 больных ГЦК пе- чени можно охарактеризовать своеобразие течения этого заболевания следующим образом. Гепатомегалический вариант. Беспокоят боли в правом подреберье с отдачей в поясничную область, вздутие живота, сни- жение аппетита, субфебрильная температура. Наблюдается быстрое увеличение печени со значительным уплотнением ее и появлением бугристости на участках, доступных пальпации. От появления раз- вернутой клинической картины опухоли печени до летального исхода проходит в среднем 4/2 мес. Циррозоподобный вариант. Более медленное развитие бо- лезни по сравнению с предыдущим вариантом и отсутствие про- грессирующего увеличения печени. Меньше беспокоят боли в правом подреберье. У большинства больных выявляется резистентный к терапии асцит. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 101/г мес. Кистозный вариант мало отличается от гепатомегалического, но течение болезни более медленное; при УЗИ видны кистоподобные структуры в печени. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 10 мес. Гепатонекротический, абсцессовидный вариант. Отмечаются высокая лихорадка, мучительные боли в правом под- реберье, лейкоцитоз в периферической крови. Гепатомегалия выра- жена отчетливо. При патомор4 логическом исследовании определя- ются значительные зоны некрозов как в узлах опухоли, так и вне их в ткани печени. Небольшая часть некрозов может нагнаиваться. Средняя продолжительность жизни с момента явных признаков заболевания 4 мес. Иктерообтурационный вариант. Характерно сравнитель- но ранее развитие подпеченочной (обтурационной) желтухи, вы- званной относительно медленно растущей опухолью в области ворот печени, сдавливающей общий желчный проток. Спустя 2—3 мес развивается картина, характерная для гепатомегалической формы заболевания. Средняя продолжительность жизни 5 мес. Маскированный вариант. Первые клинические проявления заболевания связаны с патологическими сдвигами, вызванными от- даленными метастазами опухоли. Гепатомегалия, асцит, желтуха 329
появляются у большинства больных лишь в терминальном периоде заболевания. Средняя продолжительность жизни 3/2 мес. Чем раньше выявляется ГЦК, тем меньше маскированных форм. По-разному решается вопрос о латентных вариантах ГЦК. При наблюдении и тщательном обследовании у больных с так называ- емыми латентными формами мы всегда находили активные прояв- ления заболевания и относили их к одному из перечисленных выше клинических вариантов. При большинстве вариантов ГЦК результаты лабораторных и инструментальных методов обследования больных достаточно од- нотипны. Анемия выявляется редко, возможно, из-за продукции опухолью эритропоэтина. Также редко наблюдается увеличение числа лейко- цитов в периферической крови (исключение составляет некротиче- ский вариант ГЦК). Увеличение СОЭ определяется у 55—70% больных, Достаточно характерно повышение активности ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГДГ и ЛДГ в сыворотке крови. Обычно обязательно отмечается повышение активности хотя бы одного из ферментов у 98—99% больных, страдающих клинически выраженными формами ГЦК. чаще — 2—4 ферментов из перечисленных 5. Повышение концентрации альфа-фетопротеина (АФП) в сыворот- ке крови (определяемое радиоиммунологическим и иммунофермент ным методами) выявляется у 85% обследованных. Прямое диагности- ческое и, главное, дифференциально-диагностическое значение имеет 8-кратное по сравнению с нормой повышение концентрации АФП в сыворотке крови. Важную роль играет высокая концентрация АФП в тех случаях, когда инструментальные методы исследования печени (УЗИ, КТ и др.) не выявляют очагового поражения органа. Определение АФП в сыворотке крови играет важную роль при проведении скрининговых исследований в местностях, где ГЦК встречается часто, а также у больных с хроническими заболеваниями печени, особенно среди носителей HBsAg. Отмечается повышенное содержание ферритина в сыворотке кро- ви у большинства больных ГЦК. В последние годы проводятся исследования гамма-карбоксипро тромбина (десгаммакарбокси протромбина), содержание которого в сыворотке крови повышено у 64—74% обследованных больных ГЦК. Это повышение объясняется дефицитом витамина Кь Поэтому оно может наблюдаться и при других заболеваниях. С. Buffet и соавт (1989) сравнили диагностическое значение этого и альфа-фетопро теинового тестов. При крупных опухолях авторы получили сопо- ставимые результаты, при небольших опухолях АФП-тест имел явные преимущества по сравнению с определением гамма-карбок- сипротромбина. Четкое диагностическое значение имеет повышение содержания гамма-карбоксипротромбина до 300 нг/мл. Нередко повышена активность лизосомального фермента a-L-фу козидазы. Нормальная ее активность 186 нмоль/(мл*ч). У больных ГЦК она повышена до 400. 330
Рис. 40. Гепатоцеллюлярная карцинома (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма печени. В правой доле неправильной формы округлое образование» занимающее большую часть доли. Эхогенность его повышена, в периферических отделах — несколько снижена. Рис. 41. Гепатоцеллюлярная карцинома (наблюдение В. Г. Никитина). Компьютерная томограмма печени. В правой доле патологическое образование неправильной формы больших размеров с нечеткими границами, пониженной плотности (10—25 Н). 331
Важную роль играют данные инструментальных исследований. Ра- дионуклидная сцинтиграфия (РНС), УЗИ при первом обследовании позволяют выявить признаки опухоли (очаговое поражение) у 75% больных. Оба методы дают до 10—20% ложноположительных резуль- татов. Чаще всего гипердиагностика допускается в отношении больных крупноузловыми циррозами печени и очаговой жировой дистрофией печени (см. выше «Доброкачественные опухоли печени»). Некоторые исследователи более высоко оценивают данные УЗИ. A. Maringhini и соавт. (1988) при обследовании 124 больных ГЦК обнаружили у 47 из них гиперэхогенные участки, у 30 — гипоэхо- генные и у 47 — смешанные. Чувствительность УЗИ, по данным авторов, составила 90%, специфичность — 93,3%. Результаты УЗИ представлены на рис. 40. Как сообщает J. С. Ellis (1988), опухоли диаметром менее 2 см трудно отличить от гемангиом, солитарных регенераторных узелков и аденом. Особенно трудна диагностика опухолей, расположенных непосредственно под диафрагмой, в верхнелатеральном отделе пра- вой доли. КТ дает примерно те же результаты, что и УЗИ, иногда несколько более высокие (рис. 41). Однако выявление опухолей небольших размеров (диаметром 2—4 см), особенно на фоне цирроза, пред- ставляет большие трудности. J. М. Henderson и соавт. (1988) при КТ-обследовании у 15 из 100 больных циррозом печени выявили аномалии очагового характера, подозрительные на ГЦК. При гис- тологическом исследовании биоптата диагноз ГЦК был подтвержден только у одного. У остальных была обнаружена очаговая жировая дистрофия либо очаговая регенераторная гиперплазия. Достаточно значимо оцениваются результаты исследования с по- мощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). W. L. Curati и соавт. (1988) провели сопоставление результатов инструментальных исследований у 35 больных с первичными и метастатическими опухолями печени. Исследование с помощью ЯМР превосходило по диагностической значимости УЗИ и КТ у многих больных. Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с метастатическими карциномами печени (см. ниже), а также с до- брокачественными опухолями. При ДОП в отличие от ГЦК выяв- ляются четкие, ровные границы очагового поражения. Активность ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГлДГ, ЛДГ в сыворотке крови при ДОП нс изменена. Правда, дифференциально-диагностическое значение это- го теста у больных, одновременно страдающих циррозами печени и алкогольными гепатопатиями, снижено. Стабильного 8-кратного и более повышения концентрации АФП в сыворотке крови при ДОП, как это часто наблюдается при ГЦК, практически не бывает. При ДОП увеличения размеров опухоли в течение 3 мес также нс обнаруживается. В противоположность ДОП при клинически выра- женных формах ГЦК этот интервал наблюдения, как правило, достаточен для выявления отчетливых клинических признаков про грессирования заболевания. 332
Необходимо также дифференцировать ГЦК от других заболева- ний, сопровождающихся значительным увеличением размеров пе- чени. К ним относятся: 1) алкогольные гепатопатии, при которых, как правило, отсутствуют признаки очагового поражения печени (по данным УЗИ и РНС), наблюдается нормальная или лишь слегка повышенная концентрация АФП; 2) застойные гепатомегалии кар- диального происхождения, часто сочетающиеся с другими призна- ками недостаточности кровообращения — одышкой, тахикардией, периферическими отеками; электрокардиографическое, рентгеноло- гическое и УЗИ сердца позволяют уточнить характер заболевания. Известное диагностическое значение имеет уменьшение размеров печени, наблюдаемое при строгом соблюдении режима абстиненции, а также при ограничении двигательного режима. Пока результаты диагностики ГЦК нельзя признать обнадежи- вающими. Как правило, опухоль диаметром более 6 см, дающая общеклиническую симптоматику, оказывается неоперабельной. Так, по данным Е. Rauchfub и соавт. (1990), из 641 больного ГЦК, выявленной в 1980 г. в ГДР (380 мужчин и 261 женщина), лишь у 10% болезнь была диагностирована на I й II стадии. Операбель- ность опухолей у мужчин составила 24,7%, у женщин — 33,1 %. Лечение. Во всех случаях, когда это возможно, производится хирургическое удаление опухолей. Чаще резекция выполнима при опухолях левой доли. Отдаленные результаты хирургического ле- чения малоутешительны. В связи с этим контрольные обследования больных после резекций рекомендуется делать каждые 3 мес. У сравнительно небольшой части больных осуществляется пере- садка печени. Она выполняется у лиц моложе 60 лет, при отсутствии метастазов и тяжелых внепеченочных заболеваний. Отдаленные ре- зультаты неблагоприятные. При невозможности хирургического лечения у части больных проводится химиотерапия. СХЕМА ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ I вариант Адриамицин 60—75 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Фторурацид 600 мг/м2 внутривенно в 1й и 8-й дни. Повторение курса через 3 нед. Фторурацид в этой схеме можно применять по 500 мг/м2 с 1~го по 4-й день. II вариант Карминомицин 18 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Блеомицин 30 мг иди блеомицетин по 10—15 мг внутривенно или внутримышечно в 1, 3, 5, 7, 9~й день. Повторение курса через 4 нед. Эффективность обоих вариантов невысокая, первый вызывает ремиссию заболевания у одной трети подвергавшихся лечению. Нс выше результаты лечения и при II варианте. Опасно повреждает печень применение химиотерапии у больных 333
с выраженным асцитом, яркой желтухой и высокой активностью аминотрансфераз в сыворотке крови. В связи с недостаточной эффективностью химиотерапии пред- принимаются меры по ее усовершенствованию в виде региональной химиотерапии. В частности, применяется селективная региональная химиоте рапия опухоли, включающая введение вместе с противоопухолевым препаратом (адриобластин, фторурацил и др.) липиодола. Таким образом, в участке опухоли создаются масляные депо противо- опухолевого средства. Метод называется липиодолизацисй. По дан- ным Т. Kanematsu и соавт. (1989), концентрация адриомицина в опухоли достигала 13,2 мкг/г, тогда как в окружающей ткани печени она была равна 1,4 мкг/г. У больных, получавших это лечение, продолжительность жизни была больше, чем в контроль ной группе. Крайне редко (1:60 000—1:100 000) наблюдается спонтанная ре- грессия доказанного гепатоцеллюлярного рака [Suzuki М. et al., 1989]. У 2 из 114 больных мы констатировали длительную спон- танную остановку роста опухоли. У 1 больного подобный почти клинически бессимптомный период продолжался 7 лет, у другого — 21 /2 года. Эти больные впоследствии умерли. Диагноз ГЦК был подтвержден морфологически. У 6 больных мы наблюдали спонтан- ную ремиссию заболевания продолжительностью 4—6 мес. 14.2.2. Другие первичные злокачественные опухоли Существенно реже, чем ГЦК, встречается холангиоцеллюлярный рак. Клинически его нельзя отличить от ГЦК. Исключение состав- ляет лишь гиперальфафетопротеинемия, обычно отсутствующая при этом виде карциномы (см. 27.2.2). Лечение холангиоцеллюлярного рака проводится по тем же прин- ципам, что ГЦК. Крайне редко встречаются саркомы печени. Среди них превали- руют ангиосаркомы, но встречаются и лейомиосаркомы, фибросар- комы и так называемые мезенхимальные (четко не дифференциро- ванные) саркомы. Развитие ангиосарком связывают у ряда больных с контактом с винилхлоридом, а также с применением торотраста при диагностических процедурах, использованием в лечебных целях мышьяковистых соединений и анаболических стероидов. Лишь не- большая часть сарком возникает на фоне цирроза печени. Клинические признаки близки к таковым при ГЦК. Отличия в основном морфологические (гистологические). Лечебная тактика почти такая же, как при ГЦК. 14.2.3. Метастатическая карцинома печени (МКП) Первичный очаг МКП расположен вне печени — в легком, желудке, толстой кишке и других органах. Относится к вторичным опухолям печени. 334
Частота метастазирования опухолей различной первичной лока- лизации в печень различна. Опухоли желчного пузыря метастазируют в печень в 75% слу- чаев, поджелудочной железы — в 70%, толстой кишки, молочкой железы, яичников, а также меланобластомы — в 50%, желудка и легких •— в 40%. Однако сами первичные опухоли встречаются с различной частотой. Поэтому врач наблюдает наиболее часто ме- тастазы в печени, исходящие из толстой кишки, желудка и легких, а у женщин — также из молочной железы и яичников. При клинически выраженных проявлениях больные жатую гея на слабость, боли в правом подреберье, нередко сниженный аппетит. Примерно у каждого 5-го наблюдается желтуха. Чаще она разви- вается при раке желчного пузыря и поджелудочной железы, реже при метастазах опухолей яичников и простаты. У каждого 8-го больного развивается асцит. В случае развития опухоли по пере- дненижней поверхности печени можно прощупать в печени опухо- левые узлы При отсутствии асцита иногда в центре узла удается обнаружить характерное углубление наподобие пупка. Почти в половине случаев обнаружения на вскрытии метастазов в печени прижизненная клиническая симптоматика была минимальной. Метастатическую карциному печени по клинико-функциональ- ной характеристике можно разделить на сравнительно малые формы Рис. 42. Метастатический рак печени (наблюдение В. Г. Никитина). Эхограмма печени. В правой доле печени одиночное патологическое образование неправильно округлой формы диаметром 3,5 см с гипоэх ore иным ободком по периферии. 335
поражения печени (единичные мелкие метастазы), средние пора- жения (по объему и массе печень увеличена примерно в Р/2 раза) и, наконец, значительные поражения, при которых печень по объему и массе увеличена в 2 раза и более. Постоянные жалобы и изменения функциональных проб печени можно обнаружить преимущественно во второй и третьей группах, хотя абсолютного параллелизма между размерами метастазов, общеклиническими проявлениями и измене- ниями функциональных проб печени нет. Результаты исследования ГГТФ, ЩФ, АсАТ, ГлДГ, ЛДГ близки к таковым при ГЦК. Высокие концентрации альфа-фетопротеина (АФП) наблюдаются как иск- лючение, преимущественно при метастазах, исходящих из подже- лудочной железы или в случае метастазирования в патологически измененную печень (поликистоз и др.). У 30—45% больных выяв- ляется повышенная концентрация карциноэмбрионального антигена сыворотки крови. При проведении РНС, УЗИ и КТ печени выявляются данные, близкие к таковым у больных ГЦК (рис. 42). Используется также КТ, которая выявляет опухоли печени ди- аметром более Зсм у 80% обследованных (рис. 43). При использо- вании целиакографии опухоли подобных размеров и более выявля- ются у 60—65% обследованных. Окончательным подтверждением Рис. 43. Метастатический рак печени (наблюдение В. Г. Никитина) Компьютерная томограмма печени. Печень значительно увеличена. В обеих долях несколько патологических образований диаметром 2—4 см, большинство из них имеют неправильную округлую форму пониженной плотности. 336
диагноза служат данные морфологического исследования опухоли. В печени это исследование чаще выполняется с помощью игл Шиба, причем полученный материал чаще пригоден лишь для цитологи- ческого исследования. Для подтверждения или исключения метастатического характера злокачественной опухоли печени проводится тщательное обследо- вание ряда органов. При некоторых локализациях это имеет особенно важное значение. В план обследования включают: 1) исследование сыворотки крови (АФП, карциноэмбриональный антиген, антиген СА-19-9, кислая фосфатаза); 2) рентгенографию грудной клетки; 3) гастроскопию; 4) колоноскопию или ректороманоскопию в сочетании с ирригоско- пией; 5) УЗИ поджелудочной железы, почек, яичников, предста- тельной железы; 6) осмотр молочных желез и маммографию у жен- щин; 7) консультации гинеколога и уролога. Особое внимание уделяется возможности первичной локализа- ции опухоли в толстой кишке, в предстательной железе (у муж- чин) и в яичниках (у женщин), так как метастазы этих лока- лизаций представляются у части больных относительно курабель- ными. * Верификация метастатической опухоли проводится по тем же принципам, что и ГЦК. Некоторые исследователи [Barten М. et al., 1989] полагают, что гистологическое исследование пунктатов опу- холи печени дает надежные сведения о первичной локализации опухоли. Другими словами, они считают, что изучение морфологии метастаза указывает на первичную (органную) локализацию опу- холи. Опыт показывает, что достаточно достоверное установление первичной локализации опухоли по патоморфологическим призна- кам метастаза возможно лишь у половины обследованных. Несрав- ненно более важную роль играют обнаружение первичной локали- зации опухоли и морфологическое подтверждение ее злокачествен- ного характера. Лечение метастатических карцином печени. Одиночные, срав- нительно небольшие метастазы карцином ободочной кишки (осо- бенно правой ее половины) в отдельных случаях подвергают хи- рургическому удалению, резецируя сегмент или долю печени. Пока отдаленные результаты такого вида лечения малоутешитель- ны [Metges В. et al., 1989, и др. ]. При одиночных метастазах ободочной кишки в печень вводят в метастаз 96° этиловый спирт под контролем КТ или УЗИ. Так, П. О. Вязицкий и соавт. (1989) вводили в метастаз по 5 мл этилового спирта через 1—2 дня. Всего на курс лечения — 8 инъекций. Ближайшие результаты такой терапии положительные. Химиотерапия проводится в основном по принципам лечения первичных локализаций карцином. Существенное увеличение эф- фективности лечения достигается путем введения лечебного препа- рата (типа фторурацила, фторафура, адриомицина) в печеночную артерию. Это положение особенно применимо при метастазах, кар- циномы ободочной кишки. 12—44 337
Глава 15. Ортотопическая трансплантация печени Среди многочисленных методов лечения диффузных и ряда оча- говых заболеваний печени особое место занимает ортотопическая трансплантация печени* (ОТП). Появление возможности ОТП спо- собствовало радикальному изменению взглядов как терапевтов, так и хирургов на прогноз у больных, страдающих многими неизлечи- мыми заболеваниями печени. Первая ОТП в клинике была выполнена выдающимся амери- канским хирургом Т. Starzl в 1963 г. С тех пор на фоне прогресса в области хирургии, анестезиологии, фармакологии ОТП из экспе- риментальной операции превратилась в обычный метод лечения при неблагоприятном прогнозе поражения печени. Большую роль в успехе ОТП сыграло применение циклоспорина А в качестве иммунодепрессанта. Широкое клиническое использо- вание его в виде препарата сандиммун с начала 80-х годов позволило добиться весьма длительных сроков выживания реципиентов (до 20 лет). За минувшие 30 лет в мире накоплен опыт многих десятков тысяч ОТП с благоприятными результатами. Наибольшее развитие ОТП получила в США, где насчитывается более 80 центров транс- плантации печени, в Европе (Великобритания, Германия, Франция, Испания, Бельгия, Австрия и др.), в Австралии, чему во многом способствовали законодательные акты, регламентирующие получе- ние донорских органов в условиях смерти мозга. Отсутствие подо- бного законодательства в других странах до настоящего времени объясняет скудный опыт ОТП не только в России, но даже в такой высокоразвитой стране, как Япония. В зависимости от опыта ОТП, накопленного конкретным транс- плантационным центром, выживание реципиентов в течение 1 года после операции составляет в среднем 70—80%. Важным фактором, способствующим успеху ОТП, несомненно, является относительная простота подбора донорской печени, ос- новными и достаточными критериями которого являются совпаде- ние групп крови и антропометрических данных. Использование иногруппной печени также возможно и обосновано в случае им- перативных показаний. Несмотря на относительную легкость под- бора донорского органа, у 10—12% реципиентов возникают по- казания к ретрансплантации. Известны случаи двукратных, трех- кратных и даже девятикратных ретрансплантаций печени, обус- ловленных в основном невозможностью подавления реакции от- торжения. Показания к трансплантации печени. Существует обширный перечень заболеваний и ситуаций, когда трансплантация печени становится единственным возможным способом спасения жизни па- * Ортотопическая трансплантация печени подразумевает имплантирование до- норского органа на место удаленной печени реципиента с восстановлением крово- снабжения и желчеоттока. Гетеротопическая трансплантация печени (без удаления собственного больного органа) не получила широкого распространения. 338
циента. Среди них наиболее многочисленна группа хронических диффузных заболеваний печени с исходом в цирроз. Терминальная стадия цирроза печени (ЦП) независимо от эти- ологии должна рассматриваться с точки зрения показаний к ОТП. При этом императивность показаний резко возрастает в случае развития хотя бы одного из основных осложнений (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и кардии, появление ас- цита, трансформация в рак, нарастание печеночной недостаточно- сти). Установлено, что, если средняя продолжительность жизни больных компенсированным ЦП составляет 5—10 лет, при развитии одного из перечисленных осложнений она обычно не превышает 1 года. Опыт зарубежных трансплантационных центров показывает, что выполнение ОТП на стадии развития осложнений значительно повышает послеоперационную летальность. Пользуясь наиболее из- вестной классификацией Child—Turcotte, следует подчеркнуть, что результат ОТП на стадии С развития заболевания значительно хуже такового на стадии В. Особенностью ОТП у больных ЦП вирусной этиологии является опасность инфицирования трансплантата вирусом гепатита, что на фоне медикаментозной иммуносупрессии, как правило, приводит к рецидиву заболевания. В связи с этим при постановке показаний к ОТП большое внимание уделяют вирусологическому обследованию потенциального реципиента. Одногодичное выживание реципиентов с репликацией вирусов гепатитов В или С не превышает 55%. Наихудшие результаты ОТП наблюдаются при наличии репликации вируса дельта-гепатита (HDV). Считается, однако, что риск инфи- цирования трансплантата в отсутствие активной репликации вирусов гепатитов минимален. Дискутабельной является целесообразность ОТП при ЦП алко- гольной этиологии, так как лишь 20% больных живут более 1 года после операции, что в основном связано с невозможностью контроля приема лекарств и выполнения других медицинских требований на фоне алкогольной деформации личности, а также с исходными алкогольными повреждениями других органов. В то же время при полном отказе от приема алкоголя не менее чем за 6 мес до ОТП, психологической готовности реципиента к такому отказу после трансплантации и отсутствии алкогольного повреждения других ор- ганов одно- и пятилетнее выживание после ОТП составляет соот- ветственно 83 и 71%. Наиболее «популярным» показанием к ОТП, безусловно, счита- ется первичный билиарный цирроз (ПБЦ). Пятилетнее выживание после ОТП при ПБЦ составлялет 70% и более, а продолжительность жизни достигает 10 лет и более. Многие реципиенты имеют воз- можность продолжать работу и вести нормальный образ жизни, включая деторождение. Ниже приводим кратко два примера. У пациентки К., 38 лет, оперированной нами по поводу ПБЦ, до операции а связи с явлениями остеопороза наблюдались патологические переломы ребер; пере- двигаться она могла лишь с трудом. Повышение уровня билирубина достигало 800 ммоль/л, активность ЩФ и ГГТФ превышала норму в 10—20 раз. В настоящее 12* 339
время, спустя ll/2 года после ОТП, чувствует себя хорошо, свободно передвигается, работает по дому, ездит на общественном транспорте, т. е. полностью адаптирована социально. Больной П., оперирован нами в возрасте 18 лет по поводу ПСХ. Через 21/2 года после ОТП чувствует себя хорошо. За это время окончил среднюю школу, ведет нормальный образ жизни соответственно возрасту. Лабораторные показатели функции трансплантированной печени и данные морфологического исследования биоптазов в пределах нормы. Сопутствующая болезнь Крона — в стадии стойкой ремиссии. ОТП является единственным эффективным методом лечения пер- вичного склерозирующего холангита (ПСХ). При этом часто сопут- ствующие ПСХ неспецифический язвенный колит, болезнь Крона на фоне медикаментозной иммуносупрессии в посттрансплантаци- онном периоде подвергаются стабильной ремиссии, что во многом улучшает качество жизни реципиента. Традиционные попытки кор- рекции оттока желчи при ПСХ малоэффективны и создают большие трудности при последующей ОТП. Нарушения венозного оттока из печени, приводящие к развитию синдрома Бадда—Киари, также являются поводом к постановке показаний к ОТП. По данным G. Halff и соавт., 89% больных с синдромом Бадда—Киари умирают в течение 3/2 лет, в то время как только одногодичное выживание после ОТП достигает 68,8— 83%. В случае сдавления печеночных вен узлами-регеиератами при ЦП показания к ОТП в основном определяются стадией развития цирроза. При этом наличие синдрома Бадда—Киари обычно влияет на императивность показаний. При тромбозе печеночных вен, воз- никающем, как правило, на фоне врожденного дефекта в системе гемостаза или на фоне миелопролиферативного заболевания, синд- ром Бадда—Киари, в конце концов, сам приводит к развитию ЦП, делая показания к ОТП очевидными. Пациенты с болезнью Кароли — врожденным кистозным пора- жением внутрипеченочных желчных протоков с неблагоприятным прогнозом также должны рассматриваться как кандидаты на ОТП. В связи с чрезвычайной редкостью этого заболевания случаи ОТП единичны, однако результаты вполне обнадеживающие. Существует еще ряд врожденных метаболических расстройств с первичной локализацией дефекта в гепатоците. Наиболее часто встречается болезнь Вильсона—Коновалова, клинически проявляю- щаяся тяжелым поражением печени. При хроническом развитии заболевания и формировании ЦП вопрос об ОТП встает для паци- ентов с печеночно-клеточной недостаточностью и синдромом пор- тальной гипертензии при неэффективности или непереносимости D-пеницилламина. Нормализация обмена меди после ОТП приводит к исчезновению как симптомов заболевания печени, так и невро- логической симптоматики, а также кольца Кайзера—Флейшера. ОТП показана также при неподдающемся консервативному лече- нию гемохроматозе, дефиците альфа-1-антитрипсина, галактоземии, гликогенозах I и IV типов, болезни Гоше I типа, эритропоэтической протопорфирии. Показания к ОТП в этих случаях необходимо опре- делять как можно раньше, до развития необратимых изменений других органов или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Несмотря на то 340
что при первичной гипероксалатурии I типа, дефиците С-протеина, семейной гиперхолестеринемии, гемофилии А и В сама печень не стра- дает, дефект метаболизма связан с дисфункцией гепатоцита. Именно поэтому ОТП в таких случаях обеспечивает полное выздоровление, а пятилетнее выживание достигает 75%. Перечисленные ферментопатии и билиарная атрезия составляют большинство случаев показания к ОТП у детей. Учитывая импе- ративность показаний при билиарной атрезии, ОТП выполняется в возрасте нескольких недель или месяцев. В таких случаях при отсутствии соответствующего донорского органа иногда выполняют трансплантацию части печени (левой доли) от живого родственного донора. Известны случаи трансплантации от матери, отца, бабушки. Показаниями к ОТП в ряде случаев могут быть первичные очаговые поражения печени, при которых, несмотря на отсутствие данных о наличии метастазов, выполнение радикальной резекции печени не представляется возможным. Прогноз при ОТП во многом зависит от характера опухоли и степени ее злокачественности. Благоприятные результаты с длительным выживанием получены при ОТП по поводу нерезектабельных аденом, карциноидов. Однако наибольший опыт ОТП накоплен у больных с ГЦК. В отличие от холангиокарциномы, обладающей быстрым, обычно мультифокаль- ным ростом и ранним метастазированием, ГЦК менее агрессивна и может служить относительно благоприятным показанием к ОТП. Даже при нерезектабельной опухоли общее состояние больных долго остается адекватным для того, чтобы пережить ОТП и посттранс- плантационный период. Именно поэтому в начале деятельности многих трансплантационных центров ГЦК являлась весьма «попу- лярным» показанием к ОТП*. По данным различных статистик, наиболее благоприятны ре- зультаты при выполнении ОТП по поводу цирроза-рака, когда ГЦК представлена еще небольшой (диаметром до 5 см) опухолью — часто случайной находкой при морфологическом исследовании удаленной цирротической печени. В таких случаях сроки выживания реципи- ентов приближаются к таковым при циррозе, достигая 10 лет и более. Наряду с этим только 20% реципиентов выживают в течение 2—2/2 лет после ОТП по поводу обширных нерезектабельных опухолей при отсутствии видимых метастазов. Смерть этих реци- пиентов в большинстве случаев наступает от рецидива заболевания в трансплантате или метастазов. Из 4 реципиентов печени, оперированных нами в НЦХ РАМН пр поводу ГЦК, 2 мужчин 33 и 29 лет прожили соответственно 2 / 2 и 1/2 года. В первом случае причиной смерти явилась гене- рализация опухоли. Во втором случае наблюдалось хроническое отторжение трансплантата без признаков рецидива ГЦК. * Среди показаний к ОТП при очаговых поражениях встречаются лимфо- и ангиосаркомы, холангиокарцинома и даже метастатические поражения. Однако эти наблюдения единичны в связи с короткими сроками выживания на фоне генерали- зации опухоли в условиях иммуносупресии. 341
Острая печеночная недостаточность (ОПН) в ряде случаев яв- ляется показанием к ОТП, часто — экстренным. Необходимость ОТП при бурном развитии ОПН независимо от ее этиологии ста- новится очевидной при нарастании энцефалопатии и геморрагиче- ского синдрома на фоне полной неэффективности консервативной терапии, включая методы экстракорпоральной детоксикации. Наи- более частыми причинами ОПН являются вирусные и токсические гепатиты, болезнь Вильсона-Коновалова, острая жировая дистро- фия печени беременных. Летальность при ОПН наблюдается в 60—90% случаев. Прогрессирование энцефалопатии до III стадии в течение 3 сут обычно предполагает летальный исход. Результаты ОТП по поводу ОПН в основном зависят от обратимости поражения ЦНС, т. е. стадии комы. 33—74% реципиентов выживают в течение 1 года, что зависит в основном от своевременности постановки показаний. При выполнении ОТП на II—III стадии комы прогноз более благоприятен, тогда как на III—IV стадии комы ОТП, как правило, неэффективна. Противопоказания к трансплантации печени. Абсолютные про- тивопоказания к ОТП к настоящему времени общеприняты и весьма ограничены. В качестве абсолютных противопоказаний приводятся следующие: активный инфекционный процесс вне печени, сопутст- вующие онкологические заболевания или метастазы опухоли печени, тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы и легких, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). В этих случаях выпол- нение ОТП бесперспективно. Относительные противопоказания к ОТП весьма дискутабельны, а круг их постоянно сужается по мере совершенствования хирур- гической техники, средств анестезиологии и реанимации, методов проведения иммуносупрессии и т. д. Список относительных проти- вопоказаний индивидуален для каждого трансплантационного центра и зависит от конкретного опыта ОТП. Например, наличие в анамнезе хирургической операции в гепатобилиарной зоне или тромбоз в системе воротной вены, ранее рассматриваемые как непреодолимые препятствия, в настоящее время являются чисто хирургическими проблемами и могут быть с успехом решены при владении соответ- ствующей техникой оперирования. Возрастные границы весьма обширны. Известны случаи ОТП как в возрасте нескольких недель, так и 70 лет. Сопутствующая почечная недостаточность может быть серьезным препятствием к ОТП как в связи с неизбежными интраоперационными гемотрансфузиями, так и с нефротоксичностью циклоспорина А, на- значаемого в посттрансплантационном периоде. В то же время функ- циональное нарушение деятельности почек по типу гепаторенального синдрома считается обратимым после ОТП и усугубляет показания к ней. Существует мнение, что почечная недостаточность любого про- исхождения предусматривает одновременную с ОТП пересадку почки. Диск у табельным при обсуждении показаний и противопоказаний к ОТП является целесообразность операции у больных, инфициро- ванных ВИЧ без клинических проявлений. 342
ОТП по поводу хронических диффузных заболеваний печени на фоне алкогольного повреждения ее дискутируется многими авторами. Большинство из них расценивают активный алкоголизм как отно- сительное противопоказание к ОТП. Показания к ОТП при активной репликации вирусов гепатитов многие авторы оценивают в зависимости от возможностей противо- вирусной терапии. Наличие активной репликации вируса дельта- гепатита угрожает инфицированием трансплантата в 100% случаев, что делает ОТП нецелесообразной. Особенности проведения хирургического вмешательства. ОТП представляет собой одно из сложнейших по объему и точности выполнения хирургических вмешательств на органах брюшной ^ро- лости, продолжающееся в среднем 8—12 ч и более. Хирургическую операцию* по пересадке печени можно условно разделить на три основных периода или этапа: 1) гепатэктомия — удаление собст- венной (пораженной) печени реципиента; 2) «беспеченочный» пе- риод (БП); 3) имплантация донорской печени. Такое разделение является условным, потому что так называемый беспеченочный период начинается еще во время гепатэктомии после прекращения кровотока в печени, а заканчивается в конце имп- лантации донорской печени после реваскуляризации трансплантата. Гепатэктомия, как правило, — наиболее трудоемкий этап опе- рации. Она особенно трудна при гигантских опухолях печени, вы- раженном перигепатите, синдроме портальной гипертензии, когда разделение многочисленных сращений сопровождается значительной кровопотерей. В процессе гепатэктомии производится рассечение связочного аппарата печени, т. с. мобилизация органа и препари- рование сосудов, осуществляющих кровообращение печени. Гепат- эктомия заканчивается пересечением правой и левой печеночных артерий, общего желчного протока, воротной вены и нижней полой вены (НПВ) под диафрагмой (выше почечных вен) и под печенью, после чего печень удаляется из брюшной полости. С целью сохранения адекватного притока крови к правым отделам сердца на время беспеченочного периода у взрослых** реципиентов осуществляется вено-венозное шунтирование из правой подвздошной вены и из воротной вены в правую подмышечную. Кровоток по шунтирующим магистралям осуществляется с помощью специаль- ного электромагнитного центробежного насоса. Продолжительность БП зависит от сложности оперативного вмешательства, состояния системы свертывания крови реципиента, условий и техники нало- жения сосудистых анастомозов и составляет в среднем от 1 до 3 ч. В это время осуществляют мониторирование и коррекцию показа- телей свертывания крови, электролитного баланса, особенно каль- ция. После тщательной остановки кровотечения на раневой повер- хности ложа удаленной печени начинается имплантация печени * Хирургическое вмешательство у донора по изъятию и консервации печени выполняется отдельной бригадой хирургов и здесь не рассматривается. ** При ОТП у детей весом до 20 кг вено венозное шунтирование не используется. 343
донора в позицию удаленной печени реципиента. При этом интра- печеночный отрезок НПВ донорского органа замещает дефект НПВ реципиента, остающийся после гепатэктомии. Восстанавливается не- прерывность воротной вены путем анастомозирования конец в конец, после чего возобновляется портальный кровоток, что соответствует окончанию БП. Трансплантация печени заканчивается одним из вариантов вос- становления артериального кровотока и желчеотв едения. При вос- становлении артериального кровотока обычно формируют анастомоз между общей печеночной артерий реципиента в области отхождения желудочно-двенадцатиперстной артерии и общей печеночной арте- рией трансплантата. Выбор других вариантов реконструкции арте- риального кровоснабжения трансплантата определяется возможно- стью наложения максимально широкого артериального анастомоза. Учитывая малые диаметры артериальных сосудов при ОТП у детей, целесообразно выполнять артериальную реваскуляризацию транс- плантата путем анастомозирования донорской артерии с аортой реципиента. При благоприятных условиях заготовки трансплантата и адек- ватной интраоперационной коррекции гомеостаза реципиента выде- ление желчи донорской печенью начинается уже на операционном столе после восстановления печеночного кровотока. Реконструкция желчеотв едения является заключительным этапом ОТП. В боль- шинстве случаев накладывается холедохо-холедохоанастомоз конец в конец на Т-образном дренаже. При невозможности выполнения холедохо-холедохоанастомоза используют холедохоеюноанастомоз с петлей тонкой кишки, выключенной по Ру. Такой вариант желче- отведения применяется чаще у детей в связи с чрезвычайно малым диаметром холедоха реципиента и опасностью сужения анастомоза в посттрансплантационном периоде. Посттрансплантационный период. Несмотря на относительную простоту подбора донорской печени (см. выше), реакция отторжения (РО) аллотрансплантата представляет реальную опасность для его нормального функционирования и жизни реципиента. С целью по- давления РО реципиенты печени вынуждены пожизненно принимать иммунодепрессанты. Для осуществления медикаментозной иммуно- супрессии применяют сочетания кортикостероидов (преднизолон, метилпреднизолон, медрол) с циклоспорином А (сандиммун) и аза- тиоприном (имуран). Наиболее ответственным периодом в жизни реципиента является первый год после ОТП, особенно первые месяцы, когда дозы им- мунодепрессантов большие, а функция трансплантата в ряде случаев еще не нормализовалась. В этот период наблюдается наибольшее число осложнений, в основном связанных с применением больших доз иммунодепрессантов (инфекции, гипертензионный синдром, на- рушения азотовыделительной функции почек, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения фун- кции самого трансплантата, цитопения и др.). Летальность в этот период связана в основном с инфекцией и осложнениями со стороны 344
трансплантата, в том числе острым кризом отторжения, не подда- ющимся обычной иммунодепрессивной терапии, Некупирующийся криз отторжения трансплантированной печени (как и тромбоз пе- ченочной артерии трансплантата) является показанием к экстренной ретрансплантации печени. В среднем 70—80% реципиентов пере- живают первый год после операции. В дальнейшем уровень леталь- ности значительно ниже. Существуют различные схемы иммунодепрессивной терапии. Все они предполагают постепенное снижение доз иммунодепрессантов. При гладком течении послеоперационного периода к 3—5-му месяцу после операции реципиент получает 5—10 мг преднизолона и 4—6 мг/(кг*сут) сандиммуна. Назначение азатиоприна не всегда обяза- тельно и определяется конкретными показаниями. Адекватность иммуносупрессии оценивается по данным лабора- торных исследовании и морд логической картине биоптатов печени. Любые нарушения функции трансплантированной печени должны оцениваться прежде всего с позиций возможной активации реакции отторжения и являются показанием к биопсии печени. Наблюдение за реципиентом и коррекция иммуносупрессии, как правило, осу- ществляются трансплантационным центром, где была выполнена ОТП. Гладкое течение посттрансплантационного периода и низкие дозы иммунодепрессантов предполагают нормальное функционирование организма реципиента и хорошее качество жизни в течение 10—15 лет и более. Независимо от схемы последующей иммуносупрессии во всех случаях интраоперационно во время реперфузии трансплантирован- ной печени реципиенту вводят внутривенно 1000 мг преднизолона (метилпреднизолона, солюмедрола). Детям массой до 40 кг вводят 500 мг препарата. В последующие дни дозу кортикостероидов умень- шают по схеме: 200—180—160—120 мг внутривенно. При восста- новлении функции желудочно-кишечного тракта, что обычно бывает на 3—4-е сутки послеоперационного периода, переходят на перо- ральный прием кортикостероидов по 20 мг/сут. В 75% случаев у реципиентов печени наблюдается ранний криз острого клеточного отторжения трансплантата, что следует считать вариантом нормального течения посттрансплантационного периода. Сроки от 3 до 10 сут являются традиционными для его развития. При наличии клинической и морфологической картины криза от- торжения (слабость, уменьшение объема выделяемой по дренажу желчи, повышение содержания билирубина, активности аминотранс- фераз, лимфоцитарная инфильтрация по ходу триад в пунктате печени) проводят пульс-терапию кортикостероидами в дозе 1000 мг в течение 3 дней с последующим ее снижением по указанной выше схеме. Циклоспорин А является обязательным компонентом любой схе- мы иммуносупрессии. Он назначается с непрерывного введения сан- диммуна из расчета 2 мг/(кг*сут). Учитывая его нефротоксическое действие, введение препарата обычно начинают в конце 2-х суток, 345
а иногда и позже, убедившись в сохранности почечной функции после операции. Адекватность дозы сандиммуна контролируется ис- следованием концентрации циклоспорина А в крови. Оптимальной в ранние сроки считается концентрацрия 350—400 нг/мл, опреде- ляемая радиоиммунным анализом. В отличие от стероидов при нормализации функции желудоч- но-кишечного тракта сандиммун еще долго не назначают внутрь. Это связано с тем, что всасывание его в кишечнике неэффективно J Л •> без достаточного количества желчи, которая обычно в первые 2—3 нед отводится наружу по Т-образному дренажу из холедоха с целью декомпрессии. По истечении этого срока дренаж перекрывают и переходят на пероральный прием сандиммуна в виде масляного раствора или капсул. Чтобы избежать резкого падения концентрации циклоспорина А в крови, первые приемы сандиммуна внутрь соче- тают с внутривенным его введением в меньших дозах. В случае развития криза отторжения доза сандиммуна обычно не изменяется (при достаточной концентрации циклоспорина А в крови). Необходимость назначения азатиоприна как третьего компонента схемы иммуносупрессии дискутабельна и зависит от конкретной ситуации. Основным отрицательным эффектом этого препарата яв- ляются существенное снижение противоинфекционного иммунитета и цитопения, в том числе тромбоцитопения, что в раннем после- операционном периоде опасно в связи с возможностью развития инфекционных и геморрагических осложнений. Поэтому большин- ство трансплантационных центров США предпочитает двухкомпо- нентный протокол иммуносупрессии (стероиды + сандиммун). В то же время лечение острого криза клеточного отторжения трансплантата предполагает использование азатиоприна, начиная с момента снижения доз кортикостероидов. Опыт применения двух- компонентных схем показывает, что с течением времени (6 мес и более) побочные эффекты циклоспорина А (нефротоксичность, ар- териальная гипертония) становятся устойчивыми. Это диктует не- обходимость снижения дозы сандиммуна, что может привести к активации реакции отторжения. Этот дефицит иммуноподавляющего действия восполняют назначением азатиоприна в дозе 50—100 мг/сут, переходя в дальнейшем на трехкомпонентную схему имму- носупрессии. Все схемы иммуносупрессивной терапии предполагают постепен- ное снижение доз иммунодепрессантов. При гладком течении пост- грансплантационного периода через 3—5 мес после операции реци- пиент получает 5—10 мг преднизолона и 4—6 мг/(кг*сут) сандим- чуна, что при необходимости может быть дополнено назначением 50—100 мг азатиоприна. Проведение иммуноподавляющего лечения связано с повышенной опасностью различных инфекций, эрозивно-язвенных изменений же- лудочно-кишечного тракта и артериальной гипертонии. В связи с этим большинство реципиентов печени должны, по возможности, избегать контактов с инфекционными больными. Любые инвазивные 546
манипуляции типа санации полости рта, абразио и т. д. должны выполняться на фоне антибиотикотерапии. Адекватность иммуносупрессии оценивается по данным лабора- торных исследований функции печени и морфологической картине биоптатов печени. Любые нарушения функции трансплантата дол- жны оцениваться прежде всего с позиций возможной активации реакции отторжения и являются показанием к биопсии печени. Наблюдение за реципиентом и коррекция иммуносупрессии, как правило, осуществляются трансплантационным центром, где была выполнена ОТП. Наиболее ответственным периодом в жизни реципиента является первый год после ОТП, особенно первые месяцы, когда дозы им- муносупрессии значительны, а функция трансплантата в ряде слу- чаев еще не нормализовалась. В этот период наблюдается наибольшее число осложнений, в основном связанных с применением больших доз иммунодепрессантов. Летальность в этот период, как правило, обусловлена инфекцией и осложнениями со стороны трансплантата, в том числе острым кризом отторжения, не поддающимся обычной иммуносупрессивной терапии. Некупирующийся криз отторжения является показанием к экстренной ретрансплантации печени. В среднем 70—80% реципиентов переживают первый год после операции. В дальнейшем уровень летальности значительно ниже. Гладкое течение посттрансплантационного периода и низкие дозы иммунодепрессантов предполагают нормальное функционирование организма реципиента и хорошее качество жизни в течение 10—15 лет и более. Дальнейшая разработка методов иммуносупрессии при транс- плантации печени осуществляется в разных направлениях: делаются попытки синтеза менее токсичных аналогов циклоспорина А; под- бираются препараты, потенцирующие действие циклоспорина А на иммунный ответ, но не усиливающие его побочные эффекты, раз- рабатываются новые иммунологические методы контроля эффектив- ности терапии. В клиническую практику входят более эффективные и малотоксичные иммунодепрессанты — FK506 и рапамицин, от- крывающие возможность предупреждения тяжелых кризов оттор- жения трансплантата и лечения их без ретрансплантации печени.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Алкогольная болезнь печени (По материалам «круглого стола*)//Рос. журн. гастро- энтерол., гепатол. — 1993. — № 2. — с. 6—10. Апросина 3. Г, Серов В. В. Клиническая иммунопатология, обусловленная вирусом гепатита В//Рос. журн. гастроэнтерол. — 1993. — № 2. — С. 27—33. Блюгер А. Ф., Карташова О. Я., Белозерова Р. В. и др. Цирроз печени как причина смертности в Латвийской ССР//Успехи гепатол./Под ред. А. Ф. Блюгера. — Рига: Звайгзнс, 1990. Вып. 15. — С. 235—245. Васильев А. П., Ивлев А. С., Родин Ю. А. и др. Клиническая симптоматика острых лекарственных гепатитов: Рос. журн. гастроэнтерол. — 1993. — № 2. — С. 56— 60. Гендон Ю. 3. Проблема гепатита А и программа ВОЗ борьбы с этой инфекцией//Ус~ пехи гепатол. Вып. 15: Рига, 1990. — С. 4—15. Диагностика вирусного гепатита С. — Тез. докл. симпозиума — М.: 1992. Ивашкин В. T.t Хазанов А. И., Ивлев А. С. и др. Маркеры вируса гепатита В в практике терапевта//Клин. мед. — 1991. — № 9. — С. 51—54. Ивашкин В. Т., Хазанов А. И., Ивлев А. С. и др. Принципы лечения больных хрони- ческими заболеваниями печени//Сов. мед. — 1992. — № 12. — С. 66—70. Ивашкин В. Т. Горизонты клинической гастроэнтерологии.//Рос. журн. гастроэнте- рол. и гепатол. — 1993. — № 1. — С. 6—И. Ивашкин В. Т., Калинин А. В., Ивлев А. С. и др. Распространенность вирусов гепа- титов В и С среди доноров крови, больных и медицинского персонала//Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 1993. — № 2. — С. 34—38. Крель II. Е., Кузнецов В. П., Беляев Д. Л. и др. Комплексное лечение «-интерфероном и цитокинами заболеваний, индуцированных вирусом гепатита В: хронического гепатита и цирроза печени, узелковою периартерита, хронического гломеруло нефрита//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. — 1993. — № 2. — С. 67—71. Кренчик Д. Роль дельта-инфекции в развитии хронических гепатитов. — М.: 1990. — 123 с. Логинов А. С., АруинЛ. И. Клиническая морфология печени. — М.: Медицина. — 1985. — 240 с. Логинов А. С., Раевский С. Д. Хронический вирусный гепатит//Рос. жури, гастроэн- терол., гепатол. — 1993. — № 2. — С. 46—50. Мансуров X. X. Ключевые вопросы патогенеза желчекампеобразования//Пробл. гас- троэнтерол. (Душанбе, Москва). — 1993. — № 1. — С. 3—9. Мукомолов С. А., Вальков И. В., Чайка И. А. Вирусные гепатиты. — Санкт-Петер- бург- — 1992. — 92 с. Пациора М. Д Хирургия портальной гипертензии. Медицина: Ташкент. — 1984. — Изд. 2-е — 319 с. Подымова С. Д. Болезни печени. — М.: Медицина. — Изд. 2-е, 1993. — 546 с. Серов В. В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. — М.: Медицина. — 1989. — 336 с. Хазанов А. И. Функциональная диагностика болезней печени. — М.: Медицина, 1988. — 304 с. Хазанов А. И. Ферментопатические гипербилирубинемии. Хронические гепатиты. Циррозы печени. Опухоли печени. — В кн.: Диагностика и лечение внутренних болезней/Под ред. Ф. И. Комарова. — Т. Ш. — М.: Медицина, 1992. Хазанов А. И. Современные проблемы хронических вирусных заболеваний печени. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.//!993. — № 2. — С. 11 —15. Хазанов А. И. Продолжительность жизни больных циррозом печени и особенности течения заболевания при длительном паблюдении//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. — 1993. — № 2. — С. 39—45. 348
Цирульникова О. М., Готье С. В., Скипенко О. Г. и др. Лист ожидания транспланта- ции печени: принципы формирования, результаты наблюдения//Рос. жури, га строэнтерол., гепатол. — 1993. — № 2. — С. 79—85. Alter Н. S. 14-th International Congress of Gastroenterology II//Daily Congress Report Athens. — 29.09.1992. — P. 3. Akriviadis E. A. 14-th International Congress of Gastroenterology//Daily Congress Report Athens. — 28.09.1992. — P. 5. Chasanov A. Ivlev A. S.t Ivashkin V. T. et al. The specific lingering intrahepatic cholestasis Against the background of serum IgA deficiency First Unted European Gastroenterology Week, Abstract, Athen. — 1992. — P. 44. Hoofnagle S. Type D (delta) hepatitis//J.A.M.A. — 1989. — Vol. 2. — P. 1321—1324. KhurooM. 14-th International Congress of Gastroenterology//Daily Congress Report Athens. — 29.09.1992. — P. 3. NishionaK. Perspective for the 1993 Congress: — Viral Etiology of Hepatocellular Carcinoma. — In: Viral Hepatitis and Liver Diseasses/Eds. F. B. Hollinger, A. N. Lemon, U. S. Margolis. — 1991. — P. 111 —114. OkudaK. 14-th International Congress of Gastroenterology//Daily Congress Report II Athens. — 29.09.1992. — P. 3. RizzetoM., Ver me G., Gerin 5. L. et aL Hepatitis delta virus disease. — In^Progress in liver diseases/Eds. IL Popper, F. Schaffner. — New York; Grune and Straton, 1986. — Vol. III. — P. 417—431. Stransky S., Zikmendova L., Konig S. Prevalens of antibodies against different hepatotropic viruses in cirrhosis of the liver and chronic active hepatitis//5-th International symposium of viral hepatitis. — Madrid. — 1992. — P. 5. Schiff EE., Schiff R. Diseases of the Liver//6-th Edit. — Philadelphia: Lippincott Company. — 1987. — 1506 р. Sherlock Sh. Diseases of the liver and billiary system. — London, Oxford: Blacwell. — 1989. — 749 p. Transplantation of the liver/Ed. by W. S. Maddrey Elsevier. — New York, 1988. — 342 p. Williams R. Liver failure. — London; Churchill Livingstone. — 1986. Wahllander A., Bears U. Prognosticher Wert von I.cbcrfunktionstests, Klinik, laborchemische Parametr und quantitative Funktionstes. — I^ebcr, Magen, Darm. — 1992. N. 4. — S. 18—26.
Часть I! БОЛЕЗНИ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ Глава 16. БИЛИАРНАЯ СИСТЕМА (АНАТОМО- ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ) Желчевыделительная система предназначена для выведения в кишечник физиологически важного секрета гепатоцитов — желчи, имеющего сложный состав и выполняющего ряд специальных фун- кций: участие в переваривании и всасывании липидов в кишечнике, перенос ряда физиологически активных веществ в кишечник для последующего всасывания и использования в общем обмене веществ, а также некоторых конечных продуктов метаболизма, предназна- ченных для выделения во внешнюю среду. Общая схема строения желчевыделительной системы. Анатомия желчевыделительной системы к настоящему времени достаточно хорошо изучена. Внутрипеченочные протоки из левой квадратной и хвостатой долей печени, сливаясь, образуют левый печеночный проток (ductus hepalicus sinister). Внутрипеченочные протоки правой доли печени образуют правый печеночный проток (ductus hepaticus dexter). Правый и левый печеночные протоки соединяются и обра- зуют общий печеночный проток (ductus hepaticus communis), в него впадает пузырный проток (ductus cysticus), соединяющий систему желчных протоков с желчным пузырем (vesica felleae), который представляет собой резервуар для скопления желчи. После соеди- нения общего печеночного и пузырного протоков образуется общий желчный проток (ductus choledochus). Общий желчный проток впадает в двенадцатиперстную кишку (наиболее часто в средней трети нисходящей ее части), притом не просто в стенку кишки, а в центр особого «сосочкообразного выбу- хания» (papilla duodeni major, фатеров сосок, дуоденальный сосочек). Перед этим в большинстве случаев (около 75%) конечная часть общего желчного протока соединяется с основным протоком подже- лудочной железы, на месте их слияния образуется ампулоподобное расширение фатерова соска, в котором происходит смешивание жел- чи и панкреатического сока, что имеет определенное физиологиче- ское значение. В стенке дуоденального сосочка имеются кольцевидные гладкие мышечные волокна, образующие сфинктер (сфинктер печеночно- поджелудочной железы большого дуоденального сосочка, сфинктер Одди), выполняющий важную функцию: с одной стороны, он ре- гулирует поступление желчи и панкреатического сока в двенадца- типерстную кишку, обеспечивая экономное поступление этих цен- ных пищеварительных секретов преимущественно в фазу пищева- 350
рения, с другой стороны, этот сфинктер препятствует обратному поступлению дуоденального содержимого в основной панкреатиче- ский и общий желчный протоки. При некоторых патологических состояниях, например при дискинезии двенадцатиперстной кишки, после оперативных вмешательств в области дуоденального сосочка и др., подобное обратное поступление возможно, но чревато небла- гоприятными последствиями, возможен заброс активных пищевари- тельных ферментов, пищевых частиц, микрофлоры с развитием последующих воспалительных осложнений — холангита и панкре- атита. Ближайшая складка слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, свисающая над отверстием дуоденального сосочка, в какой-то степени создает дополнительное препятствие для заброса кишечного содержимого в его ампулу. Следует отметить, что все отделы желчевыделительной системы анатомически часто весьма вариабельны (число печеночных прото- ков, длина отдельных участков, места соединения, расположение и т. д.), что следует учитывать при выполнении некоторых диагно- стических исследований. & Внепеченочные желчные протоки имеют почти одинаковую структуру. Стенка желчных протоков состоит из слизистой, мышеч- ной (фиброзно-мышечной) и серозной оболочек, их выраженность и толщина увеличиваются в дистальном направлении. Стенка состоит из однослойного высокого призматического эпителия (с отдельными бокаловидными клетками), соединительнотканного слоя, содержа- щего большое количество эластических волокон, располагающихся продольно и циркулярно, и гладкомышечные пучки, располагаю- щиеся в наружном слое (малые мышечные пучки располагаются и во внутренних слоях). Выраженный мышечный слой определяется в стенке пузырного и особенно общего желчного протока (мышечные волокна расположены продольно и преимущественно циркулярно). Мышечные пучки сфинктера Одди частично кольцевидно охваты- вают конечную часть общего желчного протока, частично — ко- нечную часть выводного протока поджелудочной железы, а основная их часть окружает эти протоки после их слияния. Кроме того, в подслизистом слое верхушки дуоденального сосочка также имеется тонкий циркулярный слой гладкомышечных волокон. Наружная оболочка протоков образована рыхлой соединительной тканью, в которой расположены сосуды и нервы. Внутренняя поверхность протоков в основном гладкая, но в некоторых участках имеются складки, например спиральная складка (plica spiralis) в пузырном протоке. Некоторые анатомы и гистологи в пузырном протоке (ductus cysticus) выделяют: шеечный, проме- жуточный, полулунный, спиральный Гейстера (Heistery) и конечный клапаны (которые четко выявляются, правда, не всегда). Несколько карманообразных складок обнаруживается в дистальной части об- щего желчного протока. По ходу желчных протоков имеется несколько сфинктеров или сфинктероподобных образований: сфинктер Мирицци — при слиянии правого и левого печеночных протоков, спиралевидный сфинктер 351
Люткенса — циркулярный пучок гладкомышечных волокон в шейке желчного пузыря — в месте перехода шейки в пузырный проток, сфинктер дистальной части общего желчного протока (см. выше) и сфинктер Одди. Значение системы этих складок слизистой оболочки, сфинктеров и сфинктероподобных образований заключается в предотвращении об- ратного (ретроградного) тока желчи и иногда (в основном в патологи- ческих условиях — при рвоте, дискинезии двенадцатиперстной кишки и др.) попадающего в общий желчный проток дуоденального содержи- мого и панкреатического сока, а следовательно, в предотвращении воз- можности воспалительного поражения протоков этим путем. Слизистая оболочка желчных протоков обладает как всасыва- тельной, так и секретирующей способностью. Длина общего печеночного протока 2—6 см, диаметр от 3 до 9 мм. Иногда он отсутствует, и правый, и левый печеночные протоки непосредственно сливаются с пузырным протоком, образуя общий желчный проток. Длина пузырного протока 3—7 см, ширина — около 6 мм. Общий желчный проток обычно имеет длину около 2—9 см и диаметр 5—9 мм. В прежние годы существовало мнение, что после операции холецистэктомии (например, по поводу желч- нокаменной болезни) общий желчный проток в какой-то мере «берет на себя» функцию «резервуара желчи» (с целью ее экономного расходования, в основном в периоды пищеварения) и диаметр его увеличивается, порой вдвое. Так как при этом скорость продвижения желчи в этом расширенном участке желчевыделительной системы заметно снижается, это имеет клиническое значение: при предрас- положенности желчные камни образуются вновь в расширенном протоке. В последнее десятилетие от этого мнения отказались. Рас- ширение общего желчного протока после холецистэктомии связано чаще всего с наличием стенозирующего дуоденального папиллита. Поэтому хирурги, выполняя холецистэктомию, часто сочетают эту операцию с папиллосфинктеротомией или наложением дополнитель- ного холедоходуоденоанастомоза. Общий желчный проток проходит между листками брюшины вдоль свободного края печеночно-двенадцатиперстной связки, обыч- но вправо от воротной вены, далее проходит поперек задней по- верхности верхнегоризонтальной части двенадцатиперстной кишки, залегает между ее нисходящей частью и головкой поджелудочной железы, проникает в стенку двенадцатиперстной кишки и в боль- шинстве случаев, соединяясь с панкреатическим протоком, впадает в печеночно-поджелудочную ампулу большого сосочка двенадцати- перстной кишки. Изредка дистальная часть общего желчного протока перед впадением в печеночно-поджелудоную ампулу проходит на некотором расстоянии не сзади, а через толщу головки поджелу- дочной железы. В этом случае раньше и более выраженно прояв- ляются симптомы сдавления желчного протока воспалительно- или опухолевоизмененной поджелудочной железой. Иногда общий желчный и панкреатический протоки не сливаются и не образуют ампулу, а открываются на большом дуоденальном 352
сосочке раздельными отверстиями; возможны и другие варианты (например, слияние общего желчного протока с добавочным прото- ком поджелудочной железы). Знание деталей анатомического стро- ения и расположения желчных протоков имеет определенное зна- чение при анализе причин конкретных особенностей заболеваний желчевыделительной системы. Иннервация желчных путей осуще- ствляется ветвями печеночного нервного сплетения, кровоснабже- ние — мелкими ветвями собственной печеночной артерии, венозный отток идет в воротную вену, лимфоотток — к печеночным лимфа- тическим узлам ворот печени. В качестве аномалий, наблюдавшихся у взрослых, описаны врож- денное расширение общего желчного протока, дивертикулы и уд- воения протоков. Желчный пузырь — часть желчевыделительной системы, неболь- шой полый орган, служащий для накопления желчи в межпищева- рительный период, ее концентрирования и выделения концентри- рованной желчи во время приема пищи и пищеварения. Он пред- ставляет сббой тонкостенный грушевидный мешок (его размеры весьма вариабельны — длина 5—14 см, наибольший диаметр 3,5— 4 см), вмещающий около 30—70 мл желчи. Поскольку стенка жел- чного пузыря (без выраженных склеротических изменений вслед- ствие хронического холецистита и спаек с окружающими органами) легко растяжима, его вместимость у некоторых лиц может быть и значительно большей, достигая 150—200 мл и более. Желчный пу- зырь прилегает к нижней поверхности печени, располагаясь в ямке желчного пузыря, в отдельных случаях желчный пузырь полностью погружен в паренхиму печени. В желчном пузыре различают дно, тело и шейку (переходящую в пузырный проток). Дно желчного пузыря направлено кпереди, у большинства обследованных нахо- дится несколько ниже переднего края печени и нередко соприкаса- ется с передней брюшной стенкой чуть ниже края реберной дуги, у наружного края правой прямой мышцы живота. Тело желчного пузыря направлено кзади, шейка в большинстве случаев (около 85%) — кзади, вверх и влево, при этом переход тела в шейку пузыря происходит под некоторым, иногда довольно острым, углом. Верхняя стенка желчного пузыря прилежит к печени, отделяясь от нее слоем рыхлой соединительной ткани; нижняя, свободная, по- крытая брюшиной, прилежит к пилорическому отделу желудка, верхнегоризонтальной части двенадцатиперстной кишки и попереч- ной ободочной кишке. Эти особенности расположения желчного пузыря объясняют возможность возникновения свищей из желчного пузыря (при гнойном воспалении, некрозе стенки или образовании пролежней при переполнении желчного пузыря конкрементами и постоянном давлении одного или нескольких камней на слизистую оболочку пузыря) в соприкасающуюся с ним стенку этих отделов пищеварительной системы. Форма, расположение желчного пузыря имеют нередко значи- тельные индивидуальные вариации. В редких случаях наблюдается агенезия (врожденное недоразвитие) или удвоение желчного пузыря. 353
Стенка желчного пузыря состоит из трех оболочек: слизистой, мышечной и соединительнотканной; нижняя стенка его покрыта брюшиной. Слизистая оболочка желчного пузыря имеет множест- венные складки (что в известной мере и позволяет желчному пузырю значительно растягиваться при переполнении желчью и сокращать- ся). Многочисленные выпячивания слизистой оболочки желчного пузыря между мышечными пучками стенки называются криптами, а. В стенке желчного пузыря или синусами Рокитанского—Аш S3 КН также располагаются слепозаканчивающиеся с колбообразными рас- ширениями на концах, нередко разветвленные, канальцы — «ходы Лушки». Их функциональное предназначение не совсем ясно, но крипты и «ходы Лушки» могут быть местом скопления бактерий (а многие виды бактерий выделяются из крови с желчью) с после- дующим возникновением воспалительного процесса, а также местом внутристеночного камнеобразования. Поверхность слизистой обо- лочки желчного пузыря покрыта высокими призматическими эпи- телиальными клетками (на апикальной поверхности которых нахо- дится масса микроворсинок, чем объясняется их значительная спо- собность к всасыванию); доказано, что эти клетки обладают также секреторной способностью. Встречаются отдельные клетки с более темной окраской ядра и цитоплазмы, а при воспалении желчного пузыря обнаруживаются и так называемые карандашные клетки. Эпителиальные клетки расположены на «подэпителиальном слое» — «собственном слое слизистой оболочки». В области шейки желчного пузыря располагаются альвеолярно-трубчатые железы, продуциру- ющие слизь. Иннервация желчного пузыря происходит из печеночного нерв- ного сплетения, образованного нервными ветвями от чревного и желудочного сплетений, от переднего блуждающего ствола и диаф- рагмальных нервов. Кровоснабжение желчного пузыря осуществляется из желчно- пузырной артерии, в 85% случаев отходящей от собственной пече- ночной артерии, в редких случаях — от общей печеночной артерии. Вены желчного пузыря (обычно 3—4) впадают во внутрипеченочные разветвления воротной вены. Отток лимфы осуществляется в пече- ночные лимфатические узлы, расположенные в шейке желчного пузыря и в воротах печени. Функция желчевыделительной системы изучена Г. Г* Брюно, Н. Н. Кладницким, И. Т. Курциным, П. К. Климовым, Л. Д. Линден- братеном и многими другими физиологами и клиницистами. Движение желчи по желчным капиллярам, внутри- и внепеченочным протокам осуществляется в первую очередь под влиянием суммарного давления, образованного секрецией желчи гепатоцитами, которое может дости- гать приблизительно 300 мм вод. ст. Дальнейшее продвижение желчи по более крупным желчным протокам, особенно внепеченочным, оп- ределяется их тонусом и перистальтикой, состоянием тонуса сфинк- тера печеночно-поджелудочной ампулы (сфинктера Одди). Заполне- ние желчного пузыря желчью зависит от уровня давления желчи в общем желчном протоке и тонуса сфинктера Люткенса. 354
Установлено, что существует 3 типа сокращений желчного пу- зыря: 1) небольшие ритмические с частотой 3—6 раз в 1 минуту во внепищеварительном периоде; 2) перистальтические различной силы и продолжительности, сочетающиеся с ритмическими; 3) силь- ные тонические сокращения в период пищеварения, вызывающие поступление значительной порции концентрированной желчи в об- щий желчный проток и затем — в двенадцатиперстную кишку. Время от начала приема пищи до сократительной (тонической) реакции желчного пузыря («латентный период») зависит от харак- тера пищи и составляет от 1/2—2 до 8—9 мин. Поступление желчи в двенадцатиперстную кишку совпадает со временем прохождения перистальтической волны через привратник. Время тонического со- кращения желчного пузыря зависит от объема и качественного состава принятой пищи. При обильной еде, особенно жирной, со- кращение желчного пузыря длится до полного опорожнения желудка. При приеме небольшого количества пищи, особенно с небольшим содержанием жиров, сокращение желчного пузыря кратковременное. Из пищевых веществ, принимаемых приблизительно в равноценных по калорийности весовых количествах, наиболее сильное сокращение желчного пузыря вызывают яичные желтки, способствуя (у здоровых лиц) выделению из пузыря до 80% содержащейся в нем желчи (рис. 44). После сокращения тонус желчного пузыря снижается и наступает период его наполнения желчью. Запирательный механизм пузырного протока постоянно функционирует, то открывая доступ небольшого количества желчи в пузырь, то вызывая ее обратный отток в про- токовую систему. Эти смены направлений потока желчи чередуются каждые 1—2 мин. В дневные часы у человека при приемах пищи и в промежуточные интервалы наблюдается чередование периодов опорожнения и на- копления желчного пузыря; в ночное время значительное количество желчи скапливается и концентрируется в нем. Регуляция функций желчного пузыря и протоков (как и других отделов пищеварительной системы) осуществляется нейрогумораль- ным путем. Гастроинтестинальный гормон холецистокинин (панк- реозимин) стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, выделение желчи гепатоцитами (а также панкре- атических ферментов и бикарбонатов). Холецистокинин выделяется особыми клетками (J-клетки) слизистой оболочки двенадцатипер- стной и тощей кишки при поступлении продуктов расщепления белков и жиров и воздействии их на слизистую оболочку. Некоторые гормоны эндокринных желез (АКТГ, кортикостероиды, адреналин, половые гормоны) влияют на функцию желчного пузыря и желчных путей. Холиномиметики усиливают сокращение желчного пузыря, ан- тихолинергические и адреномиметические вещества — тормозят. Нитроглицерин расслабляет сфинктер Одди и снижает тонус жел- чных протоков, в связи с чем врачи скорой помощи иногда исполь- зуют его для снятия приступа желчной колики (хотя бы кратко- 355
Рис. 44. Серия холецистограмм, демонстрирующих опорожнение и на- полнение желчного пузыря. Исходный снимок сделан до приема пищи; далее через 5—120 мин после приема пищи виден период опорожнения желчного пузыря; последующие снимки, сделанные через 150—300 мин, регистрируют период наполнения (здесь и далее в главах 16, 18, 22, 26 наблюдения Л. Д. Линденбратена и К. В. Таточенко). временно, облегчая страдания больного на период его транспорти- ровки в больницу). Морфин повышает тонус сфинктера Одди, в связи с чем его введение при подозрении на приступ желчной колики противопоказано. Желчные кислоты образуются в гладком эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях гепатоцитов из холестерина. Считается, что в этом процессе участвуют Co-А, НАДФ, АТф. Желчные кис- лоты затем активно транспортируются в межклеточные канальцы. Секреция желчных кислот осуществляется через микроворсинки и регулируются Na /К -АТФазой. Секреция воды и некоторых ионов в желчные канальцы происходит в основном пассивно и зависит от 356
концентрации желчных кислот. Однако в интерлобулярных протоках в желчь также поступает некоторое количество воды и ионов. Пред- полагается, что в этом процессе важную роль играет фермент Na+/K+-ATOa3a. В желчных протоках также происходит секреция воды и элек- тролитов, но может быть и обратный процесс (всасывание), что проявляется в более выраженной форме у больных после холецист- эктомии. Таким образом, в конечном итоге желчь состоит из двух фракций: печеночно-клеточной и протоковой. Секретин вызывает увеличение объема желчи, повышает содержание в ней бикарбонатов и хлоридов. 16.1. МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ За последние 20 лет получены новые данные, в свете которых необходимо пересмотреть и расширить представления о значении желчи и желчных кислот в организме человека. Совершенствование методов исследования позволило получить новые сведения о желчных кислотах, их метаболизме, кишечно-печеночном кругообороте, со- держании в крови, тканях, желчи, способности к образованию ком- плексных соединений с липидами, белками и пигментами. Установ- лены новые факты, свидетельствующие о важном значении желчных кислот не только для деятельности желудочно-кишечного тракта, но и для функционирования систем дыхания и кровообращения. Обнаружено выраженное влияние желчных кислот на функциональ- ное состояние различных отделов нервной системы. Выявлена роль желчных кислот как поверхностно-активных веществ внутренней среды организма, оказывающих влияние на мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур. Желчные кислоты были от- крыты Штреккером в 1848 г., установившим, что в желчи крупного рогатого скота есть две органические кислоты: одна из них не содержит серу и имеет формулу C26H43NO6, а другая, наоборот, содержит серу и имеет формулу C26H45NSO7. Обе эти кислоты, расщепляясь, дают одну и ту же новую кислоту — С24Н40О5, названную холевой в связи с нахождением ее в желчи. При рас- щеплении первая кислота, кроме холевой, образует глицерин, вто- рая — таурин, поэтому они были названы соответственно «глико- холевая» и «таурохолевая» кислоты. Открытие Штреккера способ- ствовало усиленному изучению этого класса соединений. Желчные кислоты представляют собой твердые порошкообразные вещества с высокой температурой плавления (от 134 до 223 °C), обладающие горьким вкусом, плохо растворимые в воде, лучше — в спиртовых и щелочных растворах. По химической структуре они принадлежат к группе стероидов и являются производными хола- новой кислоты (С24Н40О2). Все желчные кислоты образуются только в гепатоцитах из холестерина. Среди желчных кислот человека Bergstrom различал первичные (холевая и хенодезоксихолевая, синтезируемые в печени) и вторич- ные (дезоксихолевая и литохолевая, образующиеся в тонкой кишке 357
из первичных кислот под действием бактериальной микрофлоры кишечника). В желчи человека содержатся также аллохолевая и урсодезокси холевая кислоты — стереоизомеры соответственно хо- левой и хенодезоксихолевой кислот. В физиологических условиях в желчи свободные желчные кислоты практически не встречаются, так как все они связаны в парные соединения с глицином или таурином. Физиологическое значение конъюгатов желчных кислот заключается в том, что их соли являются более полярными, чем соли свободных желчных кислот, легче секретируются и имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования. Печень — единственный орган, способный превращать холестерин в гидроксилзамещенные холановые кислоты, так как ферменты, участвующие в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот, находятся в микросомах и митохондриях гепатоцитов. Конъюгация желчных кислот, осуществляемая ферментным путем, происходит в присутствии ионов магния, АТФ, НАДФ, СоА. Активность этих ферментов изменяется соответственно колебаниям скорости цирку- ляции и состава пула желчных кислот в печени. Синтез последних контролируется механизмом отрицательной обратной связи, т. е. интенсивность синтеза желчных кислот в печени обратно пропор- циональна току вторичных желчных кислот в печень. В нормальных условиях синтез желчных кислот в печени у человека низкий — от 200 до 300 мг в день. Преобразование холестерина в желчные кислоты происходит в результате окисления боковой цепи и кар- боксилирования С24-атома. Далее насыщается двойная связь между С4- и Сб-атомами. Оптическая конфигурация гидроксигруппы при Сз-атоме изменяется: переходит из fi-положения в «-положение с введением двух гидроксильных групп. По-видимому, все микросо- мальные реакции гидроксилирования в биосинтезе желчных кислот требуют участия электронно-транспортной цепи, включающей ци- тохром-Р-450- и НАДФ-Н2-цитохром-Р-450-оксидоредуктазу. Этапы, которые приводят к образованию холевой кислоты, от- личаются от этапов образования хенодезоксихолевой кислоты. Фак- тически эти кислоты не превращаются одна в другую, во всяком случае у людей. Реакция процесса образования холевой и хенодез- оксихолевой кислот определяется с помощью влияния на активность трех основных гидроксилаз, катализирующих гидроксилирование в 7«-, 12«- и С2б~положениях. Первая реакция на пути биосинтеза желчных кислот — гидроксилирование холестерина в 7«- положении — является ступенью, ограничивающей скорость про- цесса в целом. В 1972 г. было показано существование циклических суточных колебаний активности клеточного ключевого фермента в биосинтезе желчных кислот — холестеринбиосинтезе желчных кис- лот — холестерин-7«-гидроксилазы, обусловленных изменениями синтеза самого фермента. Оказалось, что изменение скорости синтеза желчных кислот и холестерина в течение суток происходит одно- временно с максимумом около полуночи. Время, необходимое для того, чтобы запасы холестерина уравновесились запасами холевой кислоты, равно 3—5 дням, а для дезоксихолевой кислоты — 6—40 358
дням. Это соответствует тому факту, что холевая кислота — прямой дериват холестерина, а дезоксихолевая кислота — производное хо- левой кислоты. Синтезированные в гепатоцитах желчные кислоты экскретиру- ются в желчь конъюгированными с глицином или таурином и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и на- капливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот — около 1,3%. На- тощак основной пул желчных кислот находится в желчном пузыре, а после стимуляции пищей желудка рефлекторно происходит со- кращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в две- надцатиперстную кишку. Желчные кислоты ускоряют липолизис и усиливают солюбилизацию и абсорбцию жирных кислот и моногли- церидов. В кишечнике желчные кислоты под влиянием анаэробов в основной массе деконъюгируются и реабсорбируются, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные желчные кислоты путем бактериального дегидроксили- рования из первичных. Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует практически все желчные кислоты (примерно 99%) из портальной крови; совсем небольшое количество (около 1%) попадает в пери- ферическую кровь. Вот почему, если имеется патология печени, ее способность абсорбировать желчные кислоты из портальной крови и экскретировать их в общий желчный проток может быть снижена. Таким образом, уровень желчных кислот в периферической крови будет повышаться. Значимость определения сывороточных желчных кислот заключается в том, что они, являясь индикаторами холестаза, могут быть у части больных показателем заболевания собственно печени — индикатором гепатодепрессии. Установлено, что активное всасывание желчных кислот проис- ходит в подвздошном отделе тонкой кишки, тогда как пассивная абсорбция идет за счет концентрации желчных кислот в кишечнике, поскольку она всегда выше, чем в портальной крови. При активной абсорбции всасывается основная масса желчных кислот, а на долю пассивной абсорбции выпадает всасывание незначительного коли- чества. Всосавшиеся из кишечника желчные кислоты связываются с альбумином и по воротной вене транспортируются обратно в печень. В гепатоцитах токсичные свободные желчные кислоты, со- ставляющие примерно 15% от всего количества желчных кислот, всосавшихся в кровь, превращаются в конъюгированные. Из печени желчные кислоты вновь поступают в желчь в виде конъюгатов. Подобная энтерогепатическая циркуляция в организме здорового человека совершается 2—6 раз в сутки в зависимости от режима питания; 10—15% от всех поступивших в кишечник желчных кислот после деконъюгации подвергаются более глубокой деградации в нижних отделах тонкой кишки. В результате процессов окисления и восстановления, вызываемых ферментами микрофлоры толстой кишки, происходит разрыв кольцевой структуры желчных кислот, что приводит к образованию ряда веществ, выделяемых с фекалиями 359
во внешнюю среду. У здорового человека около 90% фекальных желчных кислот составляют вторичные, т. е. литохолевая и дезок- сихолевая кислоты. При использовании меченых желчных кислот доказано, что лишь незначительное их количество может быть обнаружено в моче. Желчные кислоты в организме человека выполняют различные функции, основные из них — участие во всасывании жиров из кишечника, регуляция синтеза холестерина и регуляция желчеоб- разования и желчевыделения. Желчные кислоты играют важную роль в переваривании и вса- сывании липидов. В тонкой кишке конъюгированные желчные кис- лоты, являясь поверхностно-активными веществами, адсорбируются в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов на по- верхности капелек жира, образуя при этом тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира в более круп- ные. При этом происходит резкое снижение поверхностного натя- жения на границе двух фаз — воды и жира, что приводит к образованию эмульсии с размерами частиц 300—1000 ммк и мице- лярного раствора с размерами частиц 3—30 ммк. Образование ми- целлярных растворов облегчает действие панкреатической липазы, которая при воздействии на жиры расщепляет их на глицерин, легко всасывающийся кишечной стенкой, и жирные кислоты, нера- створимые в воде. Желчные кислоты, соединяясь с последними, образуют холеиновые кислоты, хорошо растворимые в воде и поэтому легко всасывающиеся кишечными ворсинками в верхних отделах тонкой кишки. Холеиновые кислоты в виде мицелл всасываются из просвета подвздошной кишки внутрь клеток, сравнительно легко проходя мембраны клеток. Электронно-микроскопические исследо- вания показали, что в клетке связь желчных и жирных кислот распадается: желчные кислоты попадают через портальную вену в кровь и печень, а жирные кислоты, накапливаясь внутри цитоплазмы клеток в виде гроздьев мельчайших капель, являются конечными продуктами всасывания липидов. Вторая существенная роль желчных кислот — регуляция синтеза холестерина и его деградации. Скорость синтеза холестерина в тонкой кишке зависит от концентрации желчных кислот в просвете кишки. Основная часть холестерина в организме человека образуется путем синтеза, а незначительная часть поступает с пищей. Таким образом, влияние желчных кислот на обмен холестерина заключа- ется в поддержании его баланса в организме. Желчные кислоты сводят к минимуму нарастание или недостаток холестерина в ор- ганизме. Разрушение и выброс части желчных кислот представляют важ- нейший путь экскреции конечных продуктов холестерина. Холевые кислоты служат регулятором метаболизма не только холестерина, но и других стероидов, в частности гормонов. Физиологической функцией желчных кислот является участие в регуляции экскреторной функции печени. Желчегонное свойство желчных кислот, подтвержденное многими авторами, используется 360
для введения их в состав желчегонных средств (дехолин, аллохол и др.). Желчные соли действуют как физиологические слабительные, усиливая перистальтику кишечника. Этим действием холатов объ- ясняются внезапные поносы при поступлении в кишечник больших количеств концентрированной желчи, например при гипомоторной дискинезии желчных путей. При забрасывании желчи в желудок может развиваться гастрит. В настоящее время широко используется метод радиоиммунного исследования конъюгированных желчных кислот в сыворотке крови человека. Этот метод стал применяться для количественного опре- деления тотально циркулирующего в сыворотке крови человека хол ил глицина и сульфолитохолилглицина. Demers и соавт., Kabayaski и соавт. отметили, что содержание желчных кислот в сыворотке крови является очень чувствительным показателем дис- функции гепатоцитов. La Russo и соавт. обследовали 36 пациентов с патологией печени, подтвержденной пункционной биопсией. У всех больных определяли концентрацию желчных кислот в сыворотке крови. Отмечено, что у 20 из 25 пациентов с изменением одного или двух традиционных биохимических показателей наблюдались увеличенные концентрации желчных кислот. У оставшихся 11 боль- ных все биохимические тесты не были изменены, а концентрации желчных кислот увеличены у 3. Данные этих авторов подтверждают тот факт, что желчные кислоты являются основными маркерами холестаза у больных с патологией гепатобилиарного тракта. Определение концентраций желчных кислот в сыворотке крови больных в условиях терапевтического стационара является важным диагностическим критерием в оценке активности и тяжести пато- логического процесса в паренхиме печени и позволяет в наиболее ранние сроки начать необходимую терапию. Глава 17. СИМПТОМАТИКА БОЛЕЗНЕЙ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ Немалое диагностическое значение придается выяснению н а- чала болезни. Оно может быть острым, как, например, приступ желчной колики при холелитиазе, точно связанным с каким-то определенным этиологическим фактором (погрешность в диете — прием слишком жирной, высококалорийной пищи, психоэмоцио- нальный стресс, перенесенная инфекция), так и постепенным, когда невозможно проследить причинную связь с каким-либо со- бытием в жизни пациента. В этом случае больной не может указать время начала заболевания (например, в случае рака жел- чного пузыря). Большую диагностическую ценность имеет правильная оценка течения заболевания. Так, чередование периодов обострения и ремиссии, длительный период хорошего самочувствия при соблюде- нии диеты и режима питания наблюдаются при холециститах, ди- скинезиях желчного пузыря. 361
Способствуют распознаванию болезней желчевыделительной си стемы, их прогрессирования и развития осложнений изменения характера жалоб. Появление на фоне тупых ноющих болей в правом подреберье у больных, страдающих гипомоторной диски незией желчного пузыря или хроническим холециститом, приступов острых колик позволяет предположить развитие холелитиаза. На- личие симптомов «малых признаков» у пациентов с желчнокаменной болезнью может служить указанием на возникновение рака желчного пузыря. Важную информацию для своевременной диагностики болезней желчевыделительной системы дает правильная интерпретация дан- ных анамнеза жизни. Так, общеизвестен факт, что женщины стра- дают заболеваниями билиарной системы чаще мужчин, во многом это объясняется особенностями их гормонального профиля и нс not родственным влиянием беременности. Около 30% женщин появление первых признаков патологии желчевыделительной системы относят именно к периоду беременности и родов. Еще в 1930 г. J. Deaver указывал, что типичные «жертвы» желчнокаменной болезни могут быть заподозрены по принципу «пяти F»: female (женщина), fair (блондинка), fat (полная), forty (после 40 лет), fertile (имевшая беременности). Несмотря на некоторое «омоложение» холелитиаза, наблюдаемое в последнее десятилетие, наибольшее число пациентов приходится на возраст 40—60 лет. Рак желчного пузыря чаще встречается в старшей возрастной группе, установлено, что 60% больных — люди в возрасте 60 лет и старше. Определенное значение имеет наследственная отягощенность. В настоящее время не вызывает сомнений генетическая предраспо- ложенность хронических холециститов, желчнокаменной болезни, хотя, конечно, они не относятся к числу истинных генетически обусловленных болезней. Перенесенные в прошлом заболевания, особенно инфекционные и паразитарные (вирусный гепатит, малярия, брюш- ной тиф, лямблиоз, хронический колит и др.), имеют существенное значение для последующего развития патологии желчевыделитель- ной системы. Сопутствующие заболевания — сахарный диабет, бо лезнь Крона, цирроз печени — могут приводить к развитию холе- цистита и холелитиаза. Перенесенные в прошлом операции на тол- стой кишке, операции на желчных путях, стволовая ваготомия увеличивают риск развития желчнокаменной болезни. Прием в прошлом ряда лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, содержащие эстрогенные гормоны, клофибрат), как считается, может привести к развитию холелитиаза. Проведение курса антибиотикотерапии у больных бактериальным холециститом улучшает их состояние и самочувствие. Вредные привычки, нарушения режима и характера питания (увеличение потребления жиров, снижение в рационе продуктов, содержащих грубые волокна, беспорядочность питания) способству- ют возникновению многих патологических состояний желчевыдели- тельной системы — от дискинезий до рака желчного пузыря. На- 362
конец, по данным Н. J. Мок и соавт. (1990), особенно опасно в отношении возникновения желчнокаменной болезни лечение голо- дом больных, страдающих патологическим ожирением. Немаловажное значение имеет выяснение условий труда и быта пациента, поскольку нервно-психические и физические перегрузки, связанные с нарушением ритма и уклада жизни, кон- фликты в семье и на производстве способствуют возникновению или прогрессированию разных болезней желчевыделительной сис- темы. Таким образом, важная роль анамнестических данных в распоз- навании заболеваний желчного пузыря и желчных протоков неос- порима и сегодня. Грамотно, целенаправленно собранный анамнез заболевания и жизни больного позволит предположить наличие заболевания, затем правильно его диагностировать, а в дальнейшем определить оптимальный метод лечения, вплоть до хирургического. Основными клиническими симптомами и симптомами заболева- ний желчного пузыря и желчных протоков являются боли, диспеп- сические нарушения, желтуха, кожный зуд, лихорадка, жалобы общего порядка. Боли при заболеваниях желчевыделительной системы встре- чаются наиболее часто. Они локализуются в области правого под- реберья, в точке желчного пузыря (Кера), иногда в подложечной области или левом подреберье и в зависимости от вызывающих их причин имеют различный характер. В одних случаях это длительные боли, в других — острые, приступообразные. Длительные боли могут быть различной интенсивности, чаще ноющие, больные могут ощущать тяжесть, давление, распирание в области правого подреберья. Возможна иррадиация болей в пра- вую лопатку, правый плечевой сустав и плечо, ключицу, правое грудиноключичное сочленение, межлопаточное пространство. Подо- бная иррадиация болей характерна для многих заболеваний печени и желчевыделительной системы и объясняется следующим: правый диафрагмальный нерв, обеспечивающий чувствительную иннерва- цию внепеченочных желчных путей, берет начало в тех же сегментах спинного мозга, что и чувствительные нервы, иннервирующие шею и плечо, вследствие чего создается возможность перехода возбуж- дения на эти нервы. Боли обычно усиливаются при глубоком ды- хании, а при наличии спаек печени и желчного пузыря с соседними органами — при перемене положения тела больного. Реже отмеча- ется иррадиация болей в подвздошную область, поясницу или левое подреберье. Острые приступообразные боли в виде желчных (печеночных) колик чаще возникают внезапно и быстро приобретают чрезвычайно резкий, невыносимый характер. Вначале они ограничены областью правого подреберья, но постепенно распространяются по всему жи- воту, иррадиируя вверх, вправо и кзади. Длительность приступа обычно до нескольких часов, в течение которых боли то прекра- щаются, то усиливаются. Иногда приступ заканчивается так же внезапно, как и начинается. Чаще острая нетерпимая боль в пра- 363
вом подреберье при желчной колике уступает лишь инъекциям спазмолитиков, анальгетиков и наркотических препаратов. Интен- сивные боли, продолжающиеся много часов и даже дней, характерны для острого холецистита. Приступообразные боли чаще всего наблюдаются при желчно- каменной болезни и резком повышении двигательной функции жел- чного пузыря и желчных путей (при гипермоторной дискинезии). Возникновение болей объясняется внезапно наступающими сокра- щениями мышечного слоя желчного пузыря и крупных желчных протоков, которые возникают рефлекторно в результате раздражения камнем или воспалительным процессом заложенных в стенках жел- чного пузыря и протоков нервных окончаний, а также вследствие сравнительно быстро наступающего растяжения стенок желчного пузыря при застое желчи. Боли при дискинезии желчных путей связаны с нарушением координации между сокращениями желчного пузыря и расслаблением сфинктера Одди под влиянием повышенного тонуса блуждающего нерва. В результате возникает застой желчи в желчных путях и нарушается опорожнение желчного пузыря, что вызывает судорожное сокращение его мускулатуры. Отличительным признаком дискинетических болей является отсутствие признаков воспаления (лейкоцитоз, увеличение СОЭ и др.). В ряде случаев удается проследить связь между развитием болей и погрешностями в диете. Так, желчная колика начинается внезапно, чаще ночью, спустя 3—4 ч после обильной и особенно жирной пищи. В отличие от язвенной болезни боли при хронических заболе- ваниях желчевыделительной системы не имеют сезонности, хотя замечено, что у метеочувствительных пациентов боли могут про- воцироваться резкой сменой погоды, атмосферного давления. Характерной чертой болей при заболеваниях желчевыделитель- ной системы является их связь с волнениями, нервно-психическими переживаниями. Известно, к примеру, что эмоции гнева, любая ссора, даже неприятный разговор дома или на работе способствуют возникновению приступа болей в правом подреберье у страдающих калькулезным или бескаменным холециститом. Физические упражнения, бег, подъем тяжестей также могут вызывать боли в правом подреберье. Иногда боли связаны с по- ложением тела; так, для хронических холециститов характерно появление или усиление белей в правом подреберье в положении сидя, чего не бывает, к примеру, у больных язвенной болезнью. В 25% случаев боли в правом подреберье у беременных женщин, страдающих хроническими заболеваниями желчевыделительной си- стемы, провоцируются или усиливаются при шевелениях плода, зависят от его положения в матке (вторая позиция). Тряская езда может спровоцировать желчную колику у больного желчнокамен- ной болезнью. В беседе с врачом пациент может обратить внимание и на следующий факт: приступ острых болей в правом подреберье со- провождается ощущением остановки сердца или, наоборот, усилен- ным сердцебиением, онемением в руках и ногах, чувством страха. 364
Нередко возникают и другие неприятные вегетативные ощущения, непосредственно не связанные с болезнью желчевыводящих путей. Необходимо выяснить характер болей и течение предыдущих приступов, спросить, не сопровождались ли они зудом кожи, появ- лением темноокрашснной мочи или обесцвеченного кала. Сочетание этих признаков с болевыми приступами весьма характерно для желчнокаменной болезни. У пациентов, страдающих заболеваниями желчевыделительной системы, полезно оценить лекарственные препараты, прием которых уменьшает или устраняет болевые ощущения. Баралгин купирует острые боли в подреберье, но-шпа малоэффективна для устранения чувства тяжести, тупых ноющих болей в правом подреберье, обус- ловленных гипомоторной дискинезией желчного пузыря. Необходимо помнить, что существуют и безболевые формы за- болеваний желчных путей и желчного пузыря, в частности холе- литиаза. Поэтому необходима детальная оценка не только болевого синдрома, но и диспепсического. Значительная часть разбираемых заболеваний протекает бессимптомно и может быть выявлена лишь при профилактических инструментальных обследованиях. Диспепсический синдром часто встречается при заболеваниях желчевыделительной системы. Больные жалуются на горький вкус во рту, отрыжку воздухом, изжогу, тошноту, рвоту, вздутие и урчание в животе, неустойчивый стул, непереносимость жира, струч- ковых овощей, снижение аппетита. Эти жалобы встречаются часто, но не могут считаться абсолютно патогномоничными для заболеваний желчных путей. Причины указанных явлений чаще связаны с ре- флекторными функциональными расстройствами или сопутствую- щими воспалительными изменениями желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника либо с расстройствами секреции желчи. Жел- чная колика, например, обычно сопровождается тошнотой и повтор- ной рвотой рефлекторного происхождения. Лихорадка может наблюдаться вследствие активного воспа- лительного процесса в желчных путях, возникающего при остром холецистите или холангите. При гнойном холецистите, эмпиеме желчного пузыря температура повышается до 39 °C и даже до 40 °C, сопровождается ознобом, проливным потом. Лихорадка рефлектор- ного характера нередко сопровождает приступ желчной колики и по его окончании исчезает. Если же лихорадка сохраняется дольше, то она связана с воспалительным процессом, осложняющим течение желчнокаменной болезни. Кожный зуд — клинический симптом, часто сопровождаю- щий механическую желтуху, однако данный симптом обычно нерезко выражен, он предшествует развитию желтухи или же является самостоятельным клиническим симптомом без развития последней. Причиной зуда является накопление в крови желчных кислот, в норме выделяемых печенью с желчью, и раздражением заложенных в коже чувствительных нервных окончаний. Желтушное окрашивание кожи и видимых сли- зистых оболочек (желтуха) наблюдается при многих 365
заболеваниях желчевыделитсльной системы. Желтухе сопутствуют или иногда предшествуют изменения цвета мочи, которая приоб- ретает темно-желтую или коричневую (цвета пива) окраску, а испражнения становятся более светлыми или совсем обесцвечива- ются. Механическая (обтурационная, подпеченочная) желтуха раз- вивается вследствие частичной или полной непроходимости общего желчного протока, обусловленной закупоркой камнем или дли- тельным спазмом протоков или сфинктера Одди, что приводит к застою желчи выше препятствия и повышению давления внутри протоков при продолжающемся отделении желчи. В результате междольковые желчные капилляры растягиваются, а желчь посту- пает в лимфатические пространства и в кровь. Кроме того, на периферии дольки в результате повышения давления внутри мел- ких желчных капилляров возникает сообщение между ними и лимфатическими щелями. Излившаяся в эти пространства желчь поступает в общий ток крови. Кожные покровы и слизистые оболочки окрашиваются в желтый, а затем при длительной желтухе вследствие окисления билирубина в биливердин — в зеленый и темно-оливковый цвет. Содержание конъюгированного (прямого) билирубина в сыворот- ке крови достигает высоких цифр. При длительной желтухе в связи с нарушением функции печени несколько увеличивается содержание свободного билирубина. Связанный билирубин появляется в моче (желчные пигменты), придавая ей коричневую окраску с ярко-жел- той пеной. Кал обесцвечивается либо периодически (при неполной закупор- ке, вентильном камне), либо на длительное время (при полной обструкции). При полной непроходимости желчных путей кал обес- цвечен (ахоличен), имеет глинистый, бело-серый цвет, стеркобилин в кале отсутствует. При этом типе желтухи в кровь поступает не только билирубин, но и желчные кислоты (холемия), что вызывает ряд связанных с интоксикацией симптомов со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Особенно выражены у этих больных кожный зуд, усилива- ющийся ночью, и брадикардия (желчные кислоты рефлекторно вы- зывают повышение тонуса блуждающего нерва). Со стороны нервной системы нередко наблюдаются такие симптомы, как быстрая утом- ляемость, общая слабость, адинамия, раздражительность, головная боль, бессонница. Следует, однако, заметить, что хронические за- болевания желчевыделительной системы (дискинезии, холецистйты, холелитиаз) часто и без желтухи сопровождаются описанными выше невротическими и вегетативными расстройствами. Если причину, вызвавшую непроходимость общего желчного про- тока, не удается ликвидировать, присоединяются другие симптомы, связанные с функциональной недостаточностью печени. Чрезвычайно редко заболевания желчевыделительной системы сопровождаются гастродуоденальными кровотечениями, когда вследствие травм, опухолей наблюдается проникновение крови в желчные протоки (гемобилия). 366
При пальпации живота у больных с заболеваниями желчевыде- лительной системы определяются следующие симптомы. Симптом Кера — болезненность при глубокой пальпации в об - ласти желчного пузыря (признак холецистита). Симптом Мерфи — осторожное, мягкое введение руки в зону желчного пузыря и при глубоком вдохе пальпирующая рука вызы- вает резкую болезненность (признак холецистита). Симптом Грекова—Ортнера — болезненность при поколачивании ребром кисти по правой реберной дуге (характерен для патологии желчевыводящих путей). Симптом Мюсси — болезненность при надавливании на диаф- рагмальный нерв между ножками грудиноключично-сосцевидной мышцы справа (признак поражения желчного пузыря, часто острого холецистита). Симптом Курвуазье — сильно увеличенный, перерасттянутый желчный пузырь у больных с механической желтухой г (признак возможной закупорки общего желчного протока). Симптом Риделя — в случаях незначительного увеличения жел- чного пузыря прощупывается долька печени, находящаяся над пу- зырем, ее ошибочно можно принять за желчный пузырь (ложный признак острого холецистита). Симптом Маккензи — гиперестезия кожи живота, характерная для перитонита. При деструктивных формах острого холецистита гиперестезия кожи наблюдается в правой подреберной области с максимально выраженной болезненностью в зоне проекции желчного пузыря. Симптом Шоффара — при использовании вентродорзальной би- мануальной пальпации возникает боль в зоне проекции головки поджелудочной железы и желчного пузыря (симптом характерен для острого холецистопанкреатита). Симптом Йонаша — боль при надавливании в месте прикреп- ления правой трапециевидной мышцы в затылочной области в зоне проекции затылочного нерва (признак острого холецистита). Симптом Ляховицкого (или феномен мечевидного отростка) — боль, возникающая при незначительном давлении на правую поло- вину мечевидного отростка или при отведении его кверху. Проис- хождение боли связано с переходом воспалительного процесса на лимфатические узлы, расположенные позади мечевидного отростка (признак острого холецистита). Гепатомегалия и спленомегалия — увеличение пе- чени и селезенки не характерны для хронических заболеваний желчевыделительной системы, однако при остром холангите, остром холецистите подчас развивается реактивный гепатит: увеличивается печень, она болезненна при пальпации. Изредка развивается и сп л ено м era л и я. При хронических заболеваниях желчевыделительной системы не- редко наблюдаются общие невротические расстройст- ва — раздражительность, плаксивость, бессонница, парестезии, онемение рук, сердцебиения. 367
Хронические заболевания желчного пузыря и желчных путей могут осложняться пищевой аллергией, имеющей характер- ную симптоматику* «П се в д о я з в е н н ы й» синдром возникает при хрониче ском холецистите и желчнокаменной болезни, нередко сопровож- дающихся язвенноподобной симптоматикой. При этом наблюдаются сезонность обострений болезней, голодные боли, характерные для язвенной болезни. В одних случаях эндоскопически выявляется язва двенадцатиперстной кишки, в других — лишь деформация луковицы. Атипичное течение хронических заболеваний желчевыделительной системы при данном синдроме обычно обусловлено тяжелой диски незией двенадцатиперстной кишки, а также зависит от перипроцесса, распространяющегося с желчного пузыря на двенадцатиперстную кишку. Кардиалгический, холецистокоронарный или хол ецистока рд иа л ьн ы й синдром может возникать при желчнокаменной болезни. Возможность рефлекторных болей в сер- дце при желчнокаменной болезни отмечал в клинических лекциях в 1883 г. С. П. Боткин: «Нередко холелитиаз выражается в явлениях, сосредотачивающихся преимущественно в области сердца..., в осо- бенности в тех случаях, когда передвижение камня совершается в пузырном протоке; Вы не услышите жалоб на расстройство пище- варения, боль, вздутие живота и т. п;. но больной будет жаловаться преимущественно на приступы болей в стороне сердца, идущие с ясным изменением его функции, аритмией, затруднением дыхания и т. д., одним словом, с ясной картиной стенокардии... Такой приступ продолжается 8—10 ч вместо !/2 ч или нескольких минут, а после нескольких таких приступов больной вдруг желтеет». На сегодня для типичных болевых форм хронического холеци- стита и желчнокаменной болезни с четкой симптоматикой заболе- вания возможность иррадиации болей в области сердца ни у кого не вызывает сомнения. При стертой клинической картине заболе- вания с жалобами пациентов лишь на боли в области сердца врачи нередко забывают о возможности кардиалгии, обусловленной пато- логией желчевыводящих путей. В этих случаях болевой синдром протекает не по типу желчной колики с характерной иррадиацией по ходу правого диафрагмаль- ного нерва, а в виде выраженных болей в области сердца и за грудиной. Кардиальный синдром и изменения на ЭКГ во многом связаны с иррадиацией болей из правого подреберья, рефлекторными влия- ниями на коронарные сосуды, биохимическими сдвигами в крови, особенно в момент желчной колики. Многие авторы отмечают появление симптомов, свидетельству- ющих о значительных изменениях сердечно-сосудистой системы при патологии желчевыводящих путей, таких как тахикардия, повыше- ние пульсового и венозного давления, нарушение коронарного кро- вообращения, сердечного ритма. Изредка выявляются также симп- томы гипертензии в малом круге кровообращения. 368
На ЭКГ во время приступа желчной колики могут быть выявлены изменения в миокарде: смещение интервала S— Т ниже изоэлект- рической линии, уменьшение вольтажа зубцов и отрицательные зубцы Т преимущественно в грудных отведениях, высокие зубцы Р П, Р Ш и Р aVF* По данным В, В. Виноградова и соавт. (1978), клинические на- блюдения за больными холелитиазом с динамическим электрокар- диографическим контролем, а также специальные исследования жел- чевыводящих путей рентгенологическими, ультразвуковыми и ла- бораторными методами помогают установить правильный диагноз кардиалгического синдрома. В. Е. Кушнир и соавт. (1987) подтверждают мнение Б. П. Ку- шелевского (1965) о том, что больные с холецистокоронарным синдромом, особенно при наличии сопутствующей гиипертониче- ской болезни, весьма предрасположены к развитию инфаркта ми- окарда. Ларингеальный синдром — редкое осложнение, наблю- дающееся у больных с различными заболеваниями желчевыводящих путей. Острые боли в области гортани и явления ларингоспазма возникают вечером или ночью после обильного приема пищи со значительным количеством жирных или жареных блюд. Приступ может длиться долго (до 6 ч и более). Механизм развития данного синдрома до конца неясен. Предполагают, что в основе, его лежат перевозбуждение ЦНС, нарушение передачи импульсов по блуж- дающему нерву, ваготония. Синдром Сейнта — достаточно редко встречающаяся триада симптомов: желчнокаменная болезнь, диафрагмальная грыжа и ди- вертикулез толстой кишки. По данным некоторых исследователей, больные с диафрагмальной грыжей страдают холелитиазом в 2 раза чаще, чем лица, не имеющие ее. Предполагают, что при диафраг- мальной грыже в патологический процесс вовлекается блуждающий нерв, вследствие чего замедляется опорожнение желчного пузыря, что в свою очередь ведет к нарушению циркуляции желчных кислот, а в итоге — к повышению литогенности желчи с последующим камнеобразованием. Синдром Вербрайка — описан в 1940г. для обозначения симптомокомплекса у больных со спайками между правым изгибом ободочной кишки и желчным пузырем. Он характеризуется чувством натяжения, тупой болью в подложечной области, тошнотой, иногда умеренным мышечным напряжением в Правой верхней части живота. Указанные симптомы появляются при натяжении желчного пузыря, вызванном наполненной ободочной кишкой. Синдром Мирицци, или воспалительный стеноз общего печеночного протока, наиболее часто возникает при закупорке пу- зырного протока (конкремент, воспаление, опухоль) с переходом воспалительного процесса на общий печеночный проток. Характерны боли в правом подреберье, тошнота, гипербилирубинемия. 13—44 369
Глава 18. РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ Лучевые исследования должны максимально полно отражать мор- фологическое и функциональное состояние желчного пузыря и жел - чных протоков, а также изменения в различных органах и системах, связанные с заболеванием желчных путей. Поэтому функции лу- чевого диагноста нец ограничиваются непосредственным изучением желчного пузыря и протоков, а заключаются в продуманном ис- пользовании ряда общих и специальных методик, показания к ко- торым основываются на клинических данных. На первом этапе, как правило, производят рентгеноскопию и рентгенографию (или крупнокадровую флюорографию) органов груд- ной и брюшной полостей. Они доставляют сведения о состоянии легких, диафрагмы, сердца и крупных сосудов, которые подчас могут пролить свет на природу поражения печени и желчных путей. На снимках живота могут быть обнаружены тени желчных камней, обызвествлений в печени или желчном пузыре, скопления газа в полости и стенке желчного пузыря при эмфизематозном холеци- стите, газ в желчных протоках (бактериальная инфекция, состояние после билиодигестивного анастомоза), газ в печеночных, подпече- ночных или парадуоденальных абсцессах и т. д. Дальнейшее обследование больного проводят с учетом анамнеза и клиники и результатов проведенных рентгенологических иссле- дований. Схематично выбор лучевых методик можно представить следующим образом (табл. 19). Последовательность применения раз- личных методик врач определяет в зависимости от индивидуальных особенностей больного. Таблица 19. Выбор лучевых методов исследования желчных путей Предполагаемое заболевание (задачи исследования) Основные лучевые методы Повреждения печени и желчных путей и их сочетанные поражения Сонография (УЗИ) Холелитиаз Сонография; при сомнительных дан- ных — холеграфия (или инфузионная холеграфия) Доказательство или исключение острого хо- лецистита Холесцинтиграфия, сонография Холециститы, холецистозы, опухоли жел- чного пузыря Сонография, холецистография «Отключенный» желчный пузырь Внутривенная холеграфия, сонография, холесцинтиграфия Обструктивные поражения желчных путей Эндоскопическая ретроградная холангио- графия, чрескожная чреспеченочная хо- лангиография 370
Продолжение табл. 19 Предполагаемое заболевание (задачи исследования) Основные лучевые методы Уточнение характера и распространенности опухоли желчного пузыря и желчного про- тока Гемобилия Дискинезия желчных путей Ангиография Ангиография Динамическая сонография; холецисто- графия; радионуклидная холецистогра- фия Хорошо разработанным методом лучевого исследования желчною пузыря является пероральная холецистография. Ее осуществляют с помощью приема внутрь гепатотропного контрастного вещества. Оно всасывается в тонкой кишке и вступает в соединение с альбу- минами сыворотки крови. После поглощения гепатоцитами препарат экскретируется в желчь. При проходимом пузырном протоке и сохранении концентрационной способности желчного пузыря содер- жание в нем йодированного препарата увеличивается, и на рент- генограммах появляется изображение пузыря. Современные контрастные вещества обеспечивают хорошие ре- зультаты холецистографии. Подготовка больного проста: он прини- мает одну диагностическую дозу препарата (1 г на 20 кг массы тела) в 19 ч (после ужина), а утром натощак является в рентгеновский кабинет. Снимки в разных проекциях и при разном положении тела больного позволяют судить о положении, форме, величине, очертаниях и смещаемости желчного пузыря (рис. 45). При верти- кальном положении тела, наиболее удобном для исследования, нор- мальный желчный пузырь проецируется справа от средней линии живота, причем его длинник примерно параллелен позвоночнику. Тень пузыря интенсивна и однородна, а контуры его тени резкие и дугообразные. Под влиянием приема пищи или холецистокинетических препа- ратов (прием внутрь сорбита, внутривенное введение холецистоки- нина) наступает сокращение (опорожнение) желчного пузыря, сме- няющееся его расслаблением (наполнением). В период сокращения появляется тень пузырного и общего желчного протоков. В период расслабления в пузырь притекает малоконцентрированная желчь из печени, поэтому в пузыре может определяться слоистость содержи- мого. С помощью серии рентгенограмм изучают двигательную фун- кцию желчного пузыря, устанавливая такие показатели, как дли- тельность основного периода опорожнения, степень уменьшения мак- симального поперечника пузыря, динамика объема пузыря, коли- чество «остаточной желчи» в нем в момент смены сокращения расслаблением. Внутривенная холеграфия основана на внутривенном введении 13* 371
Рис. 45. Нормальная холецистограмма, снятая в разных положениях больного: стоя (а); лежа на спине (б); лежа на правом боку (в). йодорганических контрастных агентов, которые также выделяются гепатоцитами в желчь, но в значительно более высокой концент- рации. В отличие от пероральной холецистографии на снимках получают изображение не только желчного пузыря, но и желчных протоков (рис. 46). Достоинством холеграфии является возможность использовать ее в тех случаях, когда нарушено всасывание конт- растного вещества в кишечнике. Холеграфия противопоказана при непереносимости препаратов йода, а также при тяжелых острых поражениях печени и почек. 372
Рис. 46. Нормальные ре- зультаты внутривенной хо- леграфии. Контрастно представлен желч- ный пузырь. Существенно ме- нее контрастно видны крупные желчные протоки. Специальной подготовки больного к холеграфии не требуется. Исследование производится натощак. Рекомендуется перед исследо- ванием выпить 2—3 чашки чая — это снижает процент побочных реакций. Препарат вводят внутривенно медленно — вначале 1 —2 мл для проверки чувствительности к йоду, а затем 20—30 мл в течение 5—8 мин. Первую рентгенограмму выполняют спустя 20 мин после окончания инъекции. Если на снимке нет изображения желчных путей, то вводят 0,5 мл 1 % раствора морфина или пилокарпина для повышения резистентности сфинктера Одди. При слабой тени протоков или суперпозиции на них газовых скоплений в кишечнике осуществляют томографию протоков. Холеграфия является наилучшим способом оценки концентра- ционной способности желчного пузыря, поскольку позволяет диф- ференцированно определять увеличение объема пузырной желчи за счет ее притока из печени и сгущение этой желчи в результате всасывательной способности слизистой оболочки. Конечно, радио- нуклидная холецистография обеспечивает более продолжительное и постоянное наблюдение за процессом наполнения пузыря и предо- ставляет данные, весьма удобные для количественного анализа. Но 373
при этом отражается общее нарастание радиоактивности в пузыре (в результате как холереза, так и концентрации желчи). У здоровых людей при холеграфии тень пузыря медленно и равномерно увеличивается вследствие желчегонного действия конт- растного препарата. Кроме того, в пузыре наблюдается феномен слоистости содержимого — отражение процесса сгущения желчи. При вертикальном положении тела притекающая из печени свежая контрастная желчь не смешивается с бывшей в пузыре желчью, а располагается над ней; образуются два слоя содержимого, четко разраниченные горизонтальной линией. Через 34 мин после введения в вену билигноста от слоя контрастной желчи начинают отходить узкие краевые теневые полоски. Постепенно удлиняясь, они охва- тывают старую неконтрастную желчь и образуют третий слой желчи на дне пустыря (в норме через 30—60 мин после инъекции). В те- чение последующих 1/2—Зч тень желчного пузыря становится почти однородной. Взаимоотношения отдельных порций желчи в пузыре и характер их перемещения отражают корреляции, суще- ствующие между холерезом, концентрационной способностью пу- зыря и процессом диффузии между разными слоями желчи. Это дает возможность изучать указанные феномены при воздействии различных пищевых и лекарственных средств [Линденбратен JL Д., 1980]. Ценной модификацией холеграфии является инфузионный метод. Инфузионная холеграфия отличается капельным введением увели- Рис. 47. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХО- Нормальный вид общего желчного и пузырного протоков, желчного пузыря, а также большого панкреатического протока. 374
Рис. 48. Холангиография через дре- нажную трубку. Общий желчный проток расширен, в ди- стальной части его виден дефект напол- нения — камень. ценного количества контрастно- го вещества в большом объеме жидкости. Обычно используют инфузию 0,6—0,9мл/кг конт- растного препарата в 150— 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 30—40 мин. Методика позволяет снизить частоту по- бочных явлений и получить дли- тельное изображение желчных путей, чтобы неторопливо про- извести томографию. Осложне- ния при холеграфии связаны с токсическим или аллергическим действием препаратов и обычно легко купируются применением медикаментозных средств. В последние годы особое зна- чение приобрели методы холан- гиографии. Этим термином обозначают все способы исследования желчных путей, при которых снимки производят после прямого введения контрастного вещества в желчные протоки (рис. 47). Это можно осуществить с помощью эндоскопии (через большой дуоденальный сосочек) путем прокола через брюшную стенку (разные виды транспариетальной холангио- графии), во время хирургического вмешательства (интраопераци- онная холангиография), в послеоперационном периоде — через дренажную трубку, желчный свищ или билиодигестивный анастомоз (рис. 48). Сочетание рентгенотелевизионного просвечивания с се- рийной флюорографией и видеозаписью делает холангиографию вы- сокоинформативным методом исследования. Большим достоинством эндоскопической ретроградной панкреа- тохолангиографии служит комбинация непосредственного осмотра двенадцатиперстной кишки (с биопсией при необходимости) и рент- генологического изучения протоков печени и поджелудочной железы. После канюляции большого дуоденального сосочка под рентгеноте- левизионным контролем вводят 60% раствор трийодированного контрастного вещества. На снимках в разных проекциях получают изображение протоков. В норме калибр общего желчного протока не превышает 0,7 см, а вирсунгова протока — 0,3—0,4 см (проток поджелудочной железы). Очертания протоков ровные, заполнение равномерное. Встречаются трудности при канюляции сосочка (сте- 375
нозы, камни); они преодолеваются с помощью эндоскопической папиллотомии или супрапапиллярной пункции стенки кишки и холедоха специальной иглой. Эндоскопическая холангиография за- труднена или невыполнима при парафатеральных дивертикулах и раках, после операций на желудке и дванадцатиперстной кишке, при некоторых билиодигестивных анастомозах. В отдельных случаях она не удается у больных с обтурационной желтухой. В подобной ситуации предпочтительна чрескожная чреспеченочная холангио- графия, которая позволяет также осуществить многие рентгеноби- лиарные вмешательства. Чрескожная чреспеченочная холангиография ранее выполнялась главным образом непосредственно перед хирургической операцией, поскольку калибр игл Бира и им подобных был таков, что при обтурационной желтухе следовало ожидать желче- и кровоистечения в полость брюшины. Положение изменилось после появления игл Шиба. Эта игла имеет наружный диаметр 0,7 мм и длину 150, 200 или 450 мм, исключительно гибка и мало повреждает ткань печени даже при многократных пункциях в различных направлениях. Процедуру проводят в рентгенооперационной. Под контролем рентгенотелевидения выбирают межреберье, расположенное непос- редственно ниже правого реберно-диафрагмального синуса при не- глубоком вдохе. В стандартном варианте пункцию начинают из седьмого—девятого межреберья по правой средней подмышечной линии. Той же иглой Шиба выполняют анестезию тканей межреберья и капсулы печени (внутривенный наркоз кетамином используют только у маленьких детей). Выбор «трассы» иглы осуществляют индивидуально, ориентируясь на размеры печени, положение ее угла, высоту правой половины диафрагмы. Целесообразно вначале ввести иглу выше ворот печени (зона медиальной границы VIII сегмента печени). В момент прокола больной задерживает дыхание. После извлечения манд ре на ему разрешают дышать свободно. К игле присоединяют гибкий удлинитель и шприц, заполненные контраст- ным веществом. Вводят по 1—2 мл препарата, перемещая иглу до получения тени желчных протоков. После этого вводят основную дозу препарата до получения «тугого» заполнения протоков (до субсегментарных ветвей 2—3-го порядка) (рис. 49, 50). Снимки производят в различные фазы контрастирования протоков, в разных проекциях. Следует предостеречь от тактики попадания в протоки путем аспирации желчи при перемещении иглы — она заметно менее эффективна из-за малого просвета иглы и высокой вязкости желчи и практически бессмысленна при узких или умеренно рас- ширенных протоках. Показатели успешно выполненной холангиографии зависят от числа пробных инъекций и репункций печени — они равны 70—80% при нерасширенных протоках и достигают 100% при расширенных. Порцию желчи из обтурированных протоков направляют на посев, биохимическое и цитологическое исследование; иглу извлекают, больному назначают постельный режим на одни сутки под наблю- дением дежурного врача. 376
Рис. 49. Чрескожная чреспеченочная холангиография у больного с под- печеночной желтухой, обусловленной карциномой поджелудочной железы. Крайне резко расширены желчные протоки в результате сдавления общего желчного протока опухолью. Рис. 50. Тот же больной после транскатетеряой декомпрессии желчных путей. Калибр протоков уменьшился. 377
Перспективные возможности точного попадания в желчные прото- ки с первой попытки и из атипичных доступов открывает пункция «по лучу», т. е. под контролем прицельного ультразвукового датчика или КТ. Описаны привлекательные способы трансвенозной холангиогра- фии. Манипуляцию осуществляют путем пункции и катетеризации яремной вены с дальнейшим проведением зонда в одну из печеноч- ных вен или путем катетеризации пупочной вены. Из просвета вены специальной иглой прокалывают ткань печени и при попадании в желчный проток вводят контрастное вещество. Трансвенозные доступы технически выглядят довольно изощренными, но подкупают возможностью экстрап ер итон сально го исследования желчных путей. Транспариетальный доступ широко используют для лечебных вмешательств. Основой рентгеноэндобилиарной терапии служит чреспеченочная катетеризация желчных протоков. Ее проделывают после холангиографии и уточнения уровня блока желчных путей. Печень пунктируют специальным колющим инструментом с одетым на него катетером диаметром 1,6 мм. Колющий стилет тотчас из- влекают. Оттягивая катетер, добиваются поступления желчи из адаптера. Под контролем рентгенотелевидения вводят металлический проводник, который проводят по внутрипеченочным протокам, по возможности углубляя его во внепеченочные желчные пути. Исход- ный катетер заменяют на трубку большего диаметра с множествен- ными боковыми отверстиями. Длительное наружное дренирование ведет к ослаблению и исчезновению желтухи и ликвидации холан- гита (в том числе в связи с внутрипротоковой антибактериальной терапией). Поскольку больной теряет с желчью немало жидкости и электролитов, целесообразно заменить наружное дренирование установкой эндопротеза. Разработаны методики реканализации и дилатации стенозированного участка желчного протока, сужений большого дуоденального сосочка или билиодигестивного анастомоза. Эндопротезирование представляет собой размещение в желчных пу- тях специального отрезка полимерной трубки с множественными боковыми отверстиями, соединяющего престенотическую часть жел- чного протока и просвет двенадцатиперстной кишки. Данная чрес- печеночная неоперативная манипуляция обеспечивает длительный физиологический дренаж желчи в кишку, способствует не только разрешению холестаза, но и удовлетворительной социальной и тру- довой реабилитации многих больных. В сложных диагностических случаях поражения желчных путей осуществляют артериографию. Пузырная артерия и ее ветви часто выделяются на целиакограммах. В паренхиматозную фазу ангио- графии контрастируется сама стенка желчного пузыря. Для улуч- шения изображения этих артерий существуют дополнительные ма- невры: суперселективное зондирование обшей и собственной пече- ночных артерий, введение сосудорасширяющих препаратов (фарма- коангиография). Заметное усиление тени желчного пузыря дости- гается длительной инфузией контрастного вещества в артерию. Ар- хеография играет важную роль в распознавании холангиокарцином, определении анатомии сосудов в зоне предполагаемой операции. 378
Наряду с описанными основными методами рентгенологического исследования желчных путей разработаны многие специальные мето- дики, которые используются по индивидуальным показаниям. К ним относятся, например, методы пневмографии желчного пузыря и жел- чных протоков с введением в их просвет углекислого газа, методики катетеризации и контрастирования билиодигестивных анастомозов под контролем эндоскопии, изучения растяжимости стенки желчного пузыря с помощью ряда фармакологических препаратов, баллонной дилатации (нередко с эндопротезированием) билиодигестивных ана- стомозов и др. В последнее время рентгенологический контроль ока- зался необходимым при дроблении камней, расположенных в желчном * пузыре, посредством электро гидравлического удара. Широкое распро- странение получают прицельные пункции тонкой иглой патологиче- ских очагов в зоне желчных путей. Определенных успехов надо ожи- дать от внедрения в практику магнитно-резонансной томографии пе- чени и желчных путей, в том числе с применением специального конт- растного средства — парамагнетика (Гадолиний-ДТПА). Глава 19. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Ультразвуковое исследование (УЗИ) в настоящее время играет главную роль в инструментальном обследовании больного при по- дозрении на патологию желчевыводящих путей и желчного пузыря. Высокая диагностическая точность метода исследования, неинвазив- ность, простота способствуют его широкому распространению как в стационаре, так и в поликлинике. Изучение билиарной системы является составной частью УЗИ брюшной полости. На первом этапе проводится общий осмотр брюшной полости, на втором — изучение отдельных органов, включая, кроме печени, селезенку, поджелу- дочную железу, желудочно-кишечный тракт, желчный пузырь и желчевыводящие пути; на третьем этапе осуществляют прицельный осмотр зон, подозрительных на наличие патологического процесса. Таким образом, получают представление о состоянии системы пи- щеварения в целом. Тонкоигольная прицельная биопсия под ультразвуковым конт- ролем проводится при необходимости прицельного введения конт- растных веществ в желчевыводящие пути, для получения материала для морц логического исследования, а также для проведения ряда лечебных процедур, включая декомпрессию желчевыводящих путей, введение антибиотиков и химиопрепаратов, имплантацию эндопро- тезов и т. д. Перспективным представляется применение УЗИ для наблюдения за растворением желчных камней, а также результатами их дробления на разных этапах литотрипсии. Ультразвуковая томография желчного пузыря позволяет изу- чить его положение, форму, величину, состояние наружных и внут- ренних контуров, толщину и структуру стенок, наличие дополни- тельных включений в его полости, а также смещаемость желчного пузыря и его сократительную способность. 379
Исследование проводится утром, натощак без какой-либо пред- варительной подготовки. Наиболее удобным доступом для выявления желчного пузыря является подреберье: при высоком расположении осмотр проводится по межреберным промежуткам справа, при низ- ком — в правом мезогастрии вплоть до подвздошной области. Осу- ществляют множественные продольные, косые и поперечные сечения в положении исследуемого лежа на спине, с поворотами, на левом боку, а также в положении сидя на вдохе и при совершении ды- хательных движений. При получении изображения стремятся выя- вить все отделы — шейку, тело, дно, а также отграничить желчный пузырь от других структур (правая почка, растянутый жидкостью желудок или петли кишечника и т. д.). Продольное сечение желчного пузыря имеет грушевидную или овальную форму, за ним следует усиление изображения подлежащих тканей. Длина желчного пузыря у здоровых людей не превышает 8—10 см, ширина — 3 см. Контуры желчного пузыря четкие, плавные. Любая неровность прослеживается проведением сечений в перпендикулярных плоскостях при меняющемся положении ис- следуемого и одновременной пальпации под контролем ультразву- кового экрана. При этом исключают аномалии развития, деформа- ции, выпячивания стенок, перегибы и перетяжки, тесное прилегание и наложение петель кишечника или других структур. *Стенки желчного пузыря равномерные, толщина их у здоровых людей не превышает 2 мм. Задняя стенка видна более отчетливо. Полость желчного пузыря, заполненного желчью, анэхогенна и го- могенна. При выявлении в ней какой-либо структуры обращают внимание на ее величину, форму, контуры, степень и характер эхогенности, стабильность и изменчивость в процессе исследования, отношение к стенкам желчного пузыря, смещасмость в процессе исследования, наличие ультразвуковой тени за видимой структурой. При изучении двигательно-эвакуаторной функции желчного пу- зыря измеряют его объем до и после желчегонного завтрака. Эва- куируя желчь в ответ на желчегонный завтрак, желчный пузырь уменьшается, стенки его могут выглядеть утолщенными, неравно- мерными, более эхогенными, чем натощак. Ультразвуковая томография желчевыводящих путей позволяет изучить их положение, диаметр, состояние стенок, наличие допол- нительных включений, а также косвенно судить о состоянии сфинк- тера Одди. Для выявления общего печеночного протока находят область слияния правого и левого печеночного протоков. Не прерывая изо- бражения желчных путей, медленно вращают эхозонд до получения изображения трубчатой структуры общего печеночного протока, ко- торая заметна над стволом воротной вены. Далее, спускаясь вниз, прослеживают общий желчный проток. Можно проследить общий желчный проток, начиная с дистального отдела, где он выявляется сзади правого контура головки поджелудочной железы над воротной веной. Диаметр общего желчного протока у здоровых людей до 5 мм, общего печеночного протока 3—4 мм. Стенки желчных про- 380
токов ровные, четкие, содержимое гомогенное. Визуализация общего желчного протока, особенно терминальной его части, достигается не всегда. Нередко проток виден неотчетливо. В частности, расши- рение общего протока без выявления четких причин блокады счи- тается достаточным для установления наличия структуры протока. Уязвимость такого подхода очевидна, если учесть, что до 25% камней общего желчного протока обычно не распознаются при про- ведении УЗИ. Оценка функционального состояния желчевыделительной сис- темы. Сократительная способность желчного пузыря оценивается по изменению его размеров до и после желчегонного завтрака. Измерения производят натощак, а затем каждые 5 мин в течение 20 мин после желчегонного завтрака, после этого — каждые 20 мин в течение всего периода его сокращения и последующего увеличения по достижении первоначального объема желчного пузыря (рис. 51). Рис. 51. Серия ультразвуковых холсцистограмм деформированного жел- чного пузыря в процессе изучения его моторики (здесь и далее в главе 19 наблюдения 3. А. Лемешко). Исходный снимок сделан до приема пищи; далее видно, что после завтрака умень- шение объема желчною пузыря начинается не с 5-й (как в норме), а с 20~й минуты. Продолжительность сокращения удлинилась до 120 мин (в норме — 45—60 мин). Эффективность сокращения повысилась до 87% (в норме — до 50—75%). 381
При анализе двигатсльно-эвакуаторной функции желчевыделитель- ной системы учитывают следующие параметры: 1) начальный объем желчного пузыря; 2) коэффициент сокращения, отражающий отно- шения минимального объема желчного пузыря после желчегонного завтрака к первоначальному объему, умноженному на 100; 3) дли- тельность латентного периода от момента приема желчегонного завтрака до начала сокращения желчного пузыря; этот показатель может отражать состояние сфинктера Одди; у здоровых людей обыч- но он не превышает 5 мин; 4) наличие или отсутствие первичной реакции (первичная реакция отражает ответ на желчегонный завтрак в виде увеличения объема желчного пузыря вследствие поступления в него дополнительной порции желчи; 5) продолжительность пери- ода сокращения желчного пузыря до достижения им минимального объема; 6) продолжительность полного цикла двигательной актив- ности желчного пузыря, который включает в себя время от момента получения желчегонного завтрака, последующего периода полного сокращения желчного пузыря до восстановления им первоначального объема; 7) наличие болезненных ощущений в правом подреберье при проведении ультразвуковой холецистографии. Наиболее важными параметрами являются: продолжительность периода сокращения (нормальная, удлиненная, укороченная); эф- фективность желчевыделения (нормальная, сниженная, повышен- ная); состояние сфинктера Одди (тонус нормальный, гипотония, спазм). Следует отметить, что изучение изменения объема желчного пузыря только на 40—45-й минуте после приема желчегонного завтрака не отражает истинного функционального состояния жел- чного пузыря, а также не дает представления о функции сфинктера Одди. В целом оценка функционального состояния желчевыдели- тельной системы, выполненная с помощью УЗИ, уступает резуль- татам рентгеноконтрастных методов и радионуклидной сцин- тиграфии. 19.1. ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Заключение о наличии конкрементов в желчном пузыре можно сделать на основании выявления в полости желчного пузыря ги- перэхогенной структуры, за которой следует ультразвуковая тень, и свободного перемещения этой структуры при перемене положения тела чаще в нижележащую часть желчного пузыря (рис. 52). Кон- кременты в желчных протоках, как правило, не смещаются в про- цессе исследования, за исключением случаев, когда желчные протоки значительно расширены. Если структура, выявленная в желчном пузыре, неподвижна, проводят дифференциальный диагноз с полипами и очаговым холе- стерозом. Однако необходимо иметь в виду, что в ряде случаев конкременты могут быть фиксированными к стенке желчного пузыря и неподвижными (при выраженном воспалительном процессе или растущей опухоли). Вид небольшой фиксированной структуры иног- 382
Рис. 52. Эхограмма. Конкремент в полости желчного пузыря, границы последнего на снимке отмечены крестиками. Первый снимок сделан в положении больного лежа нд спине, второй — в правом косом положении, третий — в положении больного л^жа на левом боку. да представляет перегиб стенки при деформации желчного пузыря. За местом перегиба следует ультразвуковая тень. Конкременты бывают единичными и множественными. Наиболее сложно выявить конкременты, расположенные в шейке желчного пузыря («вколоченные» в нее), поскольку за структурой шейки может быть ультразвуковая тень. Чаще это происходит при перегибах шейки, утолщении ее стенок при шеечном холецистите. При за- труднениях эвакуации желчный пузырь увеличивается в объеме, возникает водянка. Наиболее отчетливо видны единичные конкременты, которые ок- ружены желчью, а также взвешенные в желчи конкременты. При смор- щенном желчном пузыре, множественных, очень крупных и очень мелких конкрементах их выделить довольно трудно. При подозрении на наличие конкрементов необходимо начинать осмотр желчного пу- зыря строго натощак, проводить многоосевое полипозиционное иссле- дование; при необходимости выявления смещения структуры следует просить больного попрыгать или походить, извращаться на кушетке; исследование продолжают во время вдоха с поворотами, не упуская из виду желчный пузырь, при этом меняют режим работы прибора. При выявлении очень мелких структур предлагают больному быстро изменить положение тела и «выталкивать» живот; при таких условиях эти структуры всплывают и становятся заметными. Очень мелкие конкременты иногда трудно отличить от так называемого желчного осадка, состоящего из кристаллов холестерина, желчных солей, пигментных гранул и т. д. (рис. 53). За мелкими конкремен- тами (1—2 мм) ультразвуковой тени не следует, но если они при определенных обстоятельствах собираются «ручкой», появляется не- постоянная ультразвуковая тень. Необходимо также обращать внимание на неровности внутреннего контура противоположной эхозонду стенки желчного пузыря. Это могут быть «рассыпанные» мелкие конкременты, «желчный песок», 383
Рис. 53. Эхограмма «желчного осадка». * Желчный осадок» прояв- ляется неровностью контура задней стенки желчного пу- зыря. Заметно перемещение осадка при изменении по- ложения тела больного. хлопья, вязкий осадок, а также кажущееся «выпрямление» заднего контура желчного пузыря. Последнее может быть связано с наличием «уровня» конкрементов. Самой задней стенки при этом не видно, а за конкрементами следует ультразвуковая тень, которая смещается в зависимости от изменения «уровня». Очень крупные конкременты (диаметром более 25—30 мм) в небольшом желчном пузыре часто путают с отрезком кишки, со- держащим газ. «Двойная арка» (см. «Отключенный» желчный пу- зырь), выявляемая при этом, может отражать также состояние кишки, если в ней, кроме газа, имеются жидкое содержимое и каловые комки. Для отграничения этих состояний необходимо из- менить положение тела больного, направление сканирования, а также провести пальпацию под контролем ультразвукового экрана для смещения газового пузыря в кишке. Определить состав конкрементов по их виду не всегда возможно, однако нередко удается охарактеризовать их поверхность, форму. В отдельных случаях удастся проследить структуру камня, ее сло- истость, что особенно важно при динамическом наблюдении, в ча- стности при наблюдении за растворением желчных камней, а также при их дроблении. В некоторых случаях, однако, можно предположить природу конкремента по косвенным признакам. Так, небольшие холестери- 384
Рис. 54. Эхограмма желчного пузыря, содержащего конкременты и замазкообразную желчь. новые камни практически не дают ультразвуковой тени; наличие солей кальция способствует появлению значительных отражений от поверхности камня, в результате чего внутренняя структура его становится невидимой, а заметна только поверхность, отражающая передний рельеф камня, за которой следует ультразвуковая тень. За аморфными замазкообразными массами ультразвуковой тени не видно. «Замазка» меняет свои очертания в процессе исследования (рис. 54), 19.2. ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛЕЦИСТИТ Ультразвуковые проявления хронического холецистита зависят от степени воспалительных, пролиферативных, дегенеративных и склеротических процессов в стенке желчного пузыря, а также от характера его содержимого и функционального состояния. При этом следует принимать во внимание не менее 2—3 признаков. Как правило, при УЗИ становится видимой передняя стенка жел- чного пузыря, которая представляется гиперэхогенной структурой, формирующей его контур. На этот признак, однако, не следует ориентироваться у пожилых, людей, у которых гиперэхогенность стенок желчного пузыря является следствием возрастных измене- ний. Большее значение для диагностики имеет обнаружение не- равномерности стенок желчного пузыря, в том числе неоднород- ность их структуры. Для хронического холецистита характерны различного рода деформации желчного пузыря: перегибы и пере- тяжки, фиксация к близлежащим органам, отсутствие подвижности вследствие перихолецистита. 385
В полости желчного пузыря можно обнаружить конкременты или так называемый желчный осадок. Последний проявляется негомо- генностью содержимого желчного пузыря, появлением включений в его полости. Эти включения свободно плавают в полости желчного пузыря или «прилипают» к его стенкам. При пальпации под контролем УЗИ можно определить локальную болезненность в области проекции желчного пузыря. При прогрес- сировании процесса можно увидеть истончение стенок и формиро- вание пара везикального абсцесса (старые абсцессы в отличие от дивертикулов стенки желчного пузыря не сообщаются с его поло- стью). При перфорации желчного пузыря и сообщении его с полостью желудка или кишки полость желчного пузыря не выявляется: видна только широкая ультразвуковая тень, идущая за желчным пузырем вследствие наличия в нем газа. Тонкоигольная пункционная биопсия, проведенная под контролем УЗИ, поможет промыть гнойную полость, получить материал для бактериологического исследования, ввести антибиотики, провести наружное дренирование. При безуспешности этих мероприятий ре- шается вопрос об оперативном лечении. 19.3. «ОТКЛЮЧЕННЫЙ» ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ Так называемый рентгенологически отключенный желчный пу- зырь (т. е. не заполнившийся контрастным веществом и не выяв- ленный при рентгенологическом исследовании) на практике часто приравнивают к нефункционирующему. Таким образом, о состоянии желчного пузыря судят по косвенным признакам его заполнения контрастным веществом, которое зависит не только от состояния самого желчного пузыря, но и от поглотительно-экскреторной фун- кции печени, всасывания этого вещества в желудочно-кишечном тракте, возможности задержки при стенозе пищевода и в диверти- куле Ценкера, удалении при рвоте, утечке при билиодигистивных анастомозах и от других причин. Более объективно можно оценить состояние желчного пузыря при исследовании его без контрастных веществ способом прямого изображения, в частности при УЗИ. Ультразвуковое исследование «отключенного» желчного пузыря может выявлять три различных состояния: 1) нефункционирующий («отключенный») желчный пузырь; 2) непостоянно или временно нефункционирующий желчный пузырь; 3) функционирующий жел- чный пузырь. Нефункционирующий желчный пузырь чаще не содержит желчи (или содержит минимальное количество) и не сокращается в ответ на желчегонный завтрак. Он может быть полностью заполнен кон- крементами или опухолью. При УЗИ в этих случаях полость жел- чного пузыря выделить не удается. В области его проекции под нижним краем печени заметно плотное образование овальной или иной формы, за которым следует ультразвуковая тень. Если в полости желчного пузыря содержится хотя бы немного желчи, над гыотным образованием можно наблюдать узкое анэхогенное про- 386
Рис. 55. Эхограмма. «Отключенный» желчный пузырь. Симптом «двойной арки» (объяснения в тексте). странство в виде полулуния, над которым видна утотненная стенка желчного пузыря — «двойная арка» (рис. 55). Иногда какой-либо структуры выявить не удается, а постоянно видна только широкая ультразвуковая тень. Следующий вид нефункционирующего желчного пузыря — смор- щенный, или спавшийся. При этом полость желчного пузыря ми- нимальна, скорее угадывается, чем видна; стенки значительно утол- щены и неравномерны; наружные контуры чаще неправильной фор- мы и деформированы. В таком желчном пузыре определяются или не определяются конкременты. Ко второй группе можно отнести состояния, при которых желчный пузырь содержит желчь, но вследствие ряда обстоятельств он не сокращается и желчь не изливается. При острых холециститах, эмпиеме желчного пузыря, околопузырных абсцессах желчный пу- зырь просматривается, он значительно увеличен, содержит желчь или гной, может содержать конкременты или замазкообразную желчь, стенки его утолщены. При механической желтухе (с блоком на уровне общего желчного протока или большого дуоденального сосочка) желчный пузырь хо- рошо просматривается, значительно увеличен, часто содержит за- мазкообразную желчь или хлопьевидную взвесь; выражено расши- рение внутрипеченочных желчных протоков, а также внепеченочных в зависимости от уровня блока. Клинически в этих случаях реги- стрируется желтуха, иногда определяется симптом Курвуазье. 387
Рис, 56. Эхограмма желчного пузыря, обозначенного стрелками, при первичном билиарном циррозе печени. Слева — продольное, справа — поперечное сечение. Стенки желчного пузыря значительно и неравномерно утолщены и уплотнены. 1 — печень; 2 — полость желчного пузыря. При выраженном склерозе стенок желчного пузыря патологии в области шейки (вколоченный камень, шеечный холецистит, резкий перегиб шейки) желчный пузырь также не может сократиться (рис. 56). Эти состояния нередко сочетаются с клиническими про- явлениями холецистита и конкрементами в желчном пузыре. По- лость желчного пузыря при этом хорошо видна при УЗИ, содержит достаточно желчи, после стихания обострения или отхождения кон- кремента можно проследить сокращения желчного пузыря после приема желчегонного завтрака. При обострении хронического холецистита или желчнокаменной болезни иногда наблюдается ухудшение или отсутствие сокращения желчного пузыря в ответ на раздражитель. Эти явления также исчезают после стихания обострения. Большой, вялый, плохо сокращающийся или не сокращающийся желчный пузырь при гипомоторной дискинезии также можно условно отнести к этой группе заболеваний. При рентгенологическом исследо- вании желчный пузырь не накапливает контрастное вещество или сла- бое контрастирование не позволяет судить о его состоянии. К третьей группе относится не выявляемый при рентгенологи- ческом исследовании (холецистографии), но хорошо видимый при УЗИ желчный пузырь, содержащий желчь и активно сокращающийся после приема желчегонного завтрака и не имеющий по данным УЗИ каких-либо патологических изменений. В этих случаях воз- можны непопадание контрастного вещества в желчный пузырь (по- 388
нос, неполный прием контраста), а также грубые нарушения фун- кции стенок желчного пузыря до сгущения желчи. В большинстве случаев для диагностической расшифровки син- дрома «отключенного» пузыря достаточно провести УЗИ и внутри- венную холеграфию. У 5—7% больных выполнение этих диагно- стических процедур не дает реального результата. Поэтому проводят эндоскопическую ретроградную холеграфию. 19.4. ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Этот синдром связан как с продолжающимися патологическими изменениями, существующими еще до холецистэктомии, так и с самим оперативным вмешательством, проведенным либо не в полном объеме, либо с развитием осложнений. УЗИ при наличии желтухи подтверждает ее механический ха- рактер, позволяет установить по мере возможности степень и уровень блокады, а также причины возникновения: «забытые» конкременты, стенозы и другие патологические процессы в желчных протоках, исключить признаки холангита, опухоли панкреатодуоденальной зоны и прилегающих органов. Расширение желчных протоков без выявления каких-либо конкретных причин позволяет заподозрить стриктуру желчевыводящих путей. При обнаружении в зоне про- екции желчного пузыря резервуара желчи предполагают «остаточ- ный желчный пузырь» (длинную культю пузырного протока). В процессе исследования уточняют состояние печени, селезенки, поджелудочной железы, крупных сосудов брюшной полости, забрю- шинного пространства и почек: исключают свободную и осумкован- ную жидкость, гнойники в брюшной полости, гидроторакс, увели- чение лимфатических узлов и т. д. При выявлении симптома по- ражения полого органа, указывающего на утолщение стенок желудка и кишечника, проводят их детальный осмотр после заполнения жидкостью. При необходимости получения материала для морфологического исследования, введения контрастных веществ, для проведения ле- чебных процедур, наружного дренирования осуществляют тонко- игольную аспирационную биопсию под контролем УЗИ и других методов. 19.5. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ Клинические проявления опухолей на ранних стадиях скудны. Ультразвуковые признаки зависят от их макроструктуры (диффуз- ная, узловатая, папиллярная, изъязвленная) и от стадии процесса; можно выделить прямые и косвенные признаки. К прямым относятся признаки самой опухоли, которая может проявляться локальным или диффузным утолщением стенки желчного пузыря, иметь вид ее полиповидного набухания, не дающего акустической тени и не смещающегося при полипозиционном исследовании, или представ- ляться дополнительной структурой в полости желчного пузыря раз- 389
Рис. 57. Эхограмма. Рак задней стенки желчного пузыря. Видна дополнительная структура в области задней стенки, выступающая в просвет пузыря, не смеща- ющаяся при перемене по- ложения тела. Виден конк- ремент, находящийся рядом с опухолью. личной формы, тесно прилегающей к стенке желчного пузыря и не смещающейся или незначительно смещающейся при перемене по- ложения тела больного. Может встречаться сочетание этих признаков (рис. 57). К косвенным ультразвуковым признакам злокачественной опу- холи желчного пузыря можно отнести следующие: 1) негомогенность просвета желчного пузыря; 2) при отсутствии просвета желчного пузыря выявление в области его проекции эхогенного образования, за которым следует ультразвуковая тень в сочетании с очаговыми изменениями печени; 3) неравномерность внутреннего или наруж- ного контура желчного пузыря; 4) неотчетливое смещение конкре- ментов в процессе исследования и др. Желчный пузырь на ранних стадиях опухоли может сохранять свою форму, в полости его бывает видна желчь и в 2/3 случаев — конкременты. На поздних стадиях очертания желчного пузыря сли- ваются с окружающими тканями; выражены признаки механической желтухи с расширением желчевыводящих путей в зависимости от уровня и прорастания опухоли. Дифференциальную диагностику рака желчного пузыря, имею- щего при УЗИ вид дополнительной структуры в полости желчного пузыря, в первую очередь необходимо проводить с замазкообразной 390
желчью. При этом помогает повторное УЗИ, которое всегда жела- тельно осуществлять при наличии каких-либо подозрений на рак желчного пузыря. При злокачественной опухоли ультразвуковая картина стабильна, воспроизводится многократно и практически не меняется при повторном исследовании. Замазкообразная желчь сме- щается при перемене положения тела больного, что обусловливает непостоянный вид внутрипросветных масс. Необходимо также иметь в виду наличие детрита в желчном пузыре при остром холецистите. В последнем случае отмечаются клинические признаки острого хо- лецистита и соответствующие эхографические данные. Наиболее трудны в дифференциально-диагностическом плане небольшие полиповидные выбухания в просвет желчного пузыря. За злокачественную опухоль в этих случаях можно принять аде- номатозный полип или холестероз. Неровность контуров полипо- видного выбухания может свидетельствовать об его изъязвлении. Необходимо отметить, что при небольших размерах опухоли от- личить ее от описанных выше образований не представляется возможным; разрешить вопрос может только гистологическое ис- следование. Утолщение стенки желчного пузыря может наблюдаться при диффузной форме холестероза и хроническом холецистите с частыми обострениями. При раннем раке желчного пузыря утолщение стенки видно на ограниченном участке, в то время как при диффузном холестерозе и хроническом холецистите изменения имеют распро- страненный характер. Негомогенность просвета желчного пузыря может быть связана с присутствием замазкообразной желчи или плавающего желчного осадка у больных хроническим холециститом. Ультразвуковая кар- тина при этом отличается изменчивостью. При сморщенном желчном пузыре с наличием в нем конкрементов очень трудно выявить опухолевое поражение, если нет метастазов в печени. Присутствие очаговых изменений в печени делает диагноз рака желчного пузыря более вероятным. Если конкременты в желчном пузыре фиксируются растущей опухолью, наблюдается плотная несмещающаяся структура в про- свете желчного пузыря, окруженная акустически неплотной бах- ромчатой тканью, за которой следует ультразвуковая тень. К факторам, затрудняющим ультразвуковую диагностику злока- чественной опухоли желчного пузыря, необходимо отнести дистопии и аномалии развития желчного пузыря, спайки желчного пузыря с близлежащими органами, возможность принять другие структуры (заполненный жидкостью желудок, петли кишечника и т. д.) за просвет желчного пузыря и др. Первичная опухоль желчного пузыря и метастатическое его по- ражение имеют сходную ультразвуковую картину. По гистологиче- скому строению выделяют следующие формы рака желчного пузыря: аденокарциному, скирр, слизистый рак, солидный рак, плоскокле- точный рак. У подавляющего числа больных злокачественная опу- холь имеет строение аденокарциномы и распространяется на тело 391
желчного пузыря. На поздних стадиях проводят дифференциальную диагностику с другими опухолями панкреатодуоденальной зоны, опухолями протоков и метастазами в ворота печени. 19.6. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ Такие опухоли определяются в виде стабильных структур, фик- сированных к стенке желчного пузыря. Аденоматозные полипы гистологически имеют строение аденом, папиллом, фибром, миксом. Аденоматозные полипы, как правило, имеют вид полиповидного выбухания стенки, небольших размеров, форма их чаще округлая, контуры фестончатые; они дают отражения эхосигналов средней интенсивности, сопоставимой с отражением от печени (рис. 58). В редких случаях, когда полип имеет ножку, заметно некоторое смещение его в процессе исследования. Полип обнаруживается случайно или при обследовании по поводу хрони- ческого холецистита, желчнокаменной болезни. Исключение состав- Рис. 58. Эхограмма. Аденоматозные полипы желчного пузыря. В области дна по передней стенке и ближе к шейке по задней стенке желчного пузыря расположены два образования округлой формы, тесно прилегающие к стенке желчного пузыря. Эхогенность образований сопоставима с эхогенностью печени. 392
Рис. 59. Эхограмма желчного пузыря при недостаточности кровообращения в большом круге. Стенки желчного пузыря утолщены. Передняя имеет двойной контур с выбуханием в полость, обусловленным холестеромой. Печень с зазубренным контуром вследствие кардиального фиброза. В брюшной полости — свободная жидкость. ляют полипы, локализующиеся в шейке и нарушающие отток желчи из желчного пузыря* Они имеют определенные клинические про- явления. Полипы желчного пузыря часто сочетаются с полипами желудочно-кишечного тракта. 19.7. ОЧАГОВЫЙ ХОЛЕСТЕРОЗ Это субэпителиальные скопления липидов. Часто они множест- венные, мелкие, округлой или иной формы, с четкими контурами, гиперэхогенные, по эхогенности напоминающие конкременты вы- бухания стенки в полость желчного пузыря; иногда видна структура в виде «тутовой ягоды». В ряде случаев очаговый холестероз можно считать этапом формирования желчного конкремента (рис. 59). Дифференциальный диагноз проводят с полипами, фиксирован- ными конкрементами (за конкрементом следует ультразвуковая тень), неровностью внутреннего контура стенки желчного пузыря в виде «бугорка», «горки», обусловленной скоплением мелких конкрементов или желчного осадка (при перемене положения тела происходит изменение формы, а затем исчезновение и появление плавающих мелких структур), эктопическими участками (например, ткани же- лудка или поджелудочной железы) и злокачественными новообра- зованиями. В последних двух случаях диагноз ставят только после •зщ логического исследования (возможна аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем). 393
19.8. ОПУХОЛИ БОЛЬШОГО ДУОДЕНАЛЬНОГО СОСОЧКА Для данной локализации опухолей характерно достаточно раннее появление механической желтухи. При УЗИ выявляют расширенные внутри- и внепеченочные желчные протоки, желчный пузырь, а также расширенный проток поджелудочной железы. Признаки рас- ширения этих структур часто заметны до обнаружения самой опу- холи. Опухоль большого дуоденального сосочка можно предположить при выявлении образования неопределенной формы по внешнему контуру головки поджелудочной железы на 7—9 часах циферблата. Справа от опухоли видна двенадцатиперстная кишка и могут быть заметны неравномерность и утолщение ее медиальной стенки. При распространении опухоли на головку поджелудочной железы уста- новить ее первичную локализацию затруднительно. Редко на ранних стадиях опухоль выявляется в виде дополни- тельной стабильной структуры в полости дистального отдела общего желчного протока, который не дает ультразвуковой тени и не сме- щается при перемене положения тела. Дифференциальный диагноз проводится с камнем желчного пузыря и замазкообразной желчью и уточняется посредством биопсии во время проведения эндоскопи- ческого исследования. Глава 20. ДИСКИНЕЗИИ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ Дискинезия (нарушение двигательной функции) применительно к билиарной системе — это несогласованное, чрезмерное или не- достаточное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Лют- кенса, Мирицци. В основе дискинезии внепеченочных желчных путей лежит нарушение взаимодействия иннервационной и пара- кринной систем, координирующих последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и системы сфинктеров. Дискинезия может возникнуть при отсутствии органических изменений желчного пузыря и внепеченочных желчных ходов. В таких случаях ее следует считать самостоятельной нозологической единицей. Дискинезия жел- чных путей может способствовать развитию воспалительного про- цесса, камнеобразованию, а также сопутствовать или быть одним из проявлений желчнокаменной болезни, воспалительных заболе- ваний желчных путей, их аномалий. Между билиарной системой и другими органами пищеварения существуют многообразные анатомические, функциональные и гор- мональные связи. Они оказывают существенное влияние на дея- тельность этой системы. Так, например, под влиянием механического раздражения интерорецепторов желудка в большинстве случаев на- ступает усиление желчеобразования и моторики желчных путей, а вследствие раздражения илеоцекальной зоны и прямой кишки на- ступает задержка желчеотделения в рефлекторной фазе. На этот процесс определенное влияние оказывает правый диафрагмальный нерв; его раздражение снижает тонус сфинктера Одди. 394
Образование желчи в печени — процесс непрерывный, а поступ- ление ее в двенадцатиперстную кишку происходит главным образом во время пищеварения. Координация наполнения и опорожнения желчевыделительного аппарата осуществляется благодаря сопряжен- ным реципрокным отношениям между желчным пузырем и концевым отделом общего желчного протока. Желчный пузырь у человека в период пищеварения совершает энергичные ритмические и тониче- ские сокращения. Выход желчи в кишку происходит при активном сокращении стенок желчного пузыря и одновременном расслаблении сфинктера Одди; расслабление пузыря сопровождается закрытием этого жома и прекращением желчевыделения. Двигательная функ- ция желчного пузыря, желчевыводящих путей в значительной сте- пени зависит от влияния симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы. Внепеченочные желч- ные пути иннервируются волокнами этих нервов. В конечном эф- фекторном сплетении симпатические и парасимпатические элементы слиты друг с другом. Нервные проводники к желчному пузырю отделяются от чревного сплетения и блуждающего нерва. В пече- ночно-дуоденальной связке они образуют переднее и заднее пече- ночные сплетения. От переднего сплетения, иннервирующего печень и желчный пузырь, отходит внутренний нерв желчного пузыря. Заднее (правое) печеночное сплетение снабжает нервами желчный пузырь, желчные протоки и сфинктер Одди. Нервные пучки подходят к этим органам по ходу печеночной и пузырной артерии. Нервные волокна стенки желчного протока оканчиваются рецепторами не только в его слизистой оболочке, но и в стенке панкреатического протока. Тесная связь между нервными структурами обоих протоков имеет значение в регуляции поступления желчи и сока поджелу- дочной железы в двенадцатиперстную кишку. Стенки желчных протоков пронизаны нервными пучками раз- личной толщины. Более тонкие проходят между тяжами гладкой мускулатуры и в виде особых сплетений располагаются под прото- ковым эпителием. Часть нервных волокон идет в сопровождении сосудов, питающих стенку протоков. Места пересечения нервных стволиков, содержащие нервные клетки, группируются в ганглии преимущественно парасимпатической природы, так как на их клет- ках заканчиваются предузловые волокна блуждающего нерва. Они обеспечивают двигательную активность протоков, имеющих разви- тый мышечный слой и присущий им автоматизм. В слизистой обо- лочке желчного пузыря и желчных протоков у человека обнаружены разнообразные чувствительные нервные окончания и хеморецепторы. В толще гладкой мускулатуры пузыря находятся механорецепторы, сигнализирующие о степени растяжения стенок органа. Чувствительная иннервация желчного пузыря обеспечивается главным образом нейронами, находящимися в узловатых ганглиях блуждающего нерва и в грудных спинальных узлах. Их перифери- ческие волокна достигают стенок органа в составе блуждающего, чревного и отчасти дифрагмального нервов. Источником симпати- ческой эфферентной иннервации желчного пузыря (его мускулатуры 395
и сосудов) служат мотонейроны узлов чревного сплетения, звезд- чатых узлов и интрамуральных ганглиев. Двигательные волокна направляются к этому органу в составе печеночных сплетений и блуждающих нервов. Важную роль в регуляции функций желчевыводящей системы иг- рают гуморальные факторы, кишечные пептидные гормоны. В экспе- рименте на животных введение пилокарпина, ацетилхолина подобно раздражению блуждающего нерва вызывает сокращение желчного пузыря; введение атропина, адреналина расслабляет его мускулатуру, снижает тонус пузыря. Раздражение «-рецепторов стимулирует мо- торную функцию внепеченочных желчных протоков, усиливает их спазм, раздражение ^-рецепторов расслабляет желчные пути. Моторная функция желчного пузыря регулируется различными нейропептидами: холецистокинин-панкреозимин вызывает сокраще- ние желчного пузыря и выход желчи в двенадцатиперстную кишку; большие его дозы тормозят моторику желчного пузыря. Гастрин также обладает стимулирующим действием, но оно менее выражено, чем у холецистокинина. Оба гормона высвобождаются во время еды. Стимулирующий эффект характерен также для секретина, глюка- гона. Нейротензин, вазоинтестинальный полипептид, энкефалины, ангиотензин тормозят сокращение желчного пузыря. Дискинезия желчного пузыря и желчевыводящих путей нередко является следствием и одним из клинических проявлений общего невроза. Дистония вегетативной нервной системы, усиление или ослабление вагусных и симпатических импульсов могут нарушать согласованность сокращения мускулатуры желчного пузыря и рас- слабления тонуса сфинктеров Люткенса, Мирицци, Одди, вызывать задержку желчеотделения. Частота различного типа расстройств нервной системы при гас- троэнтерологических заболеваниях составляет, поданным Н. В. Эль- штейн (1983), 3,2±7%. Представления о функциональных заболе- ваниях остаются в настоящее время уделом клиницистов, тогда как патологи и философы считают принципиально невозможным суще- ствование как чисто функциональных, так и чисто органических изменений органов и систем. В теоретическом плане недопустимость разделения заболеваний на функциональные и органические не вызывает сомнений, но в клиническом аспекте сохранить представ- ление о функциональных заболеваниях вообще, органов пищеваре- ния в частности представляется вполне оправданным [Пеле- щук А. П. и др., 1985]. Этиология, патогенез. Дискинезию желчных путей как самосто- ятельное первичное заболевание следует отличать от вторичной, обусловленной органическими заболеваниями желчных путей, две- надцатиперстной кишки, поджелудочной железы. По данным А. М. Ногаллера (1969), «чистая» форма дискинезии наблюдается в 12,5% всех заболеваний желчных путей. Психогенные факторы играют важную роль в генезе дискинезии желчных путей. Дискинезией болеют преимущественно женщины. Нередко от- мечается связь с менструальным циклом, особенно в период первого 396
появления менструации или в климактерическим период, а также за 1—4 дня до менструации. Чаще болеют лица молодого возраста (20—40 лет), астенической конституции, пониженного питания [По- лещук А. П. и др., 1985]. Мышечная слабость желчных путей может носить конституци- ональный характер при несбалансированном питании, нарушении гормональных влияний. Уменьшение выработки холицистокинина приводит к гипотонии желчного пузыря. Нарушение равновесия между продукцией секретина, соматостатина и других нейропептидов оказывает определенное влияние на сократительную функцию жел- чного пузыря и желчевыводящих путей. Снижению тонуса муску- латуры способствует также недостаточное образование тиреоидина, окситоцина, кортикостероидных и половых гормонов. Нарушение функциональной деятельности желчного пузыря и желчевыводящих путей может быть проявлением аллергической реакции организма. Одной из причин функциональных нарушений этих органов являются интоксикации или воспалительные заболе- вания желудочно-кишечного тракта бактериальной или вирусной проироды, воздействующие на нервно-мышечный аппарат желчного пузыря и желчных протоков, вызывая повышенное раздражение интрамуральных парасимпатических нервных узлов^ симпатических ганглиев и моторных нервных окончаний сфинктеров Одди, Лют- кенса. Особое место среди причин дискинезий желчного пузыря и желчных путей занимает острый вирусный гепатит. Болевой синдром при гиперкинетической форме дискинезии жел- чных путей является следствием внезапного повышения давления в желчном пузыре, который сокращается при внезапно возникшей гипертонии Люткенса или Одди. Болевой синдром при гипокинезе обусловлен преимущественным растяжением инфундибулярной ча- сти желчного пузыря. Вторичная дискинезия чаще всего обусловлена органическими заболеваниями желчных путей, двенадцатиперстной кишки, подже- лудочной железы. Однако некоторые органические заболевания про- текают так малосимптомно, что вначале не распознаются или не- верно трактуются как первичная дискинезия желчных путей. Осо- бенно трудно бывает отличить первичную дискинезию желчных путей от некоторых их аномалий (сифонопатия, перегиб желчного пузыря, врожденные перегородки его и др.), а также от воспали- тельных процессов в них. Классификация дискинезий. Дискинезия как основное сградание может выражаться функциональными расстройствами моторики жел- чного пузыря, желчных протоков и сфинктеров. Выделяют гипер- кинетическую (гипертоническую), гипокинетическую (гипотониче- скую) и смешанную формы дискинезий желчных путей. При гипертонической дискинезии выделяют варианты с гипер- тонией желчного пузыря или (и) пузырного протока и спазмом сфин- ктера Одди. При гипотонической дискинезии может быть гипотония пузыря или недостаточность сфинктера Одди. Клиника. Клинические проявления непосредственно обусловлены 397
нарушениями двигательной функции желчевыводящих путей (так называемые местные симптомы) и общими симптомами, чаще всего невротическими. При гиперкинетической форме дискинезии желчных путей пе- риодически возникает острая коликообразная, иногда сильная боль в правом подреберье с иррадиацией в правую лопатку, плечо, а иногда в левую половину грудной клетки, область сердца. Боль, как правило, возникает внезапно, повторяется несколько раз в сутки, носит кратковременный характер, при этом не наблюдается повышения температуры тела, увеличения СОЭ, лейкоцитоза. Иног- да приступы болей сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением функции кишечника. Нередко у таких больных возникают вазомо- торный и нейровегетативный синдромы: потливость, тахикардия, гипотония, ощущение слабости, головная боль. Возникновние приступа боли в правом подреберье обусловлено не только погрешностями в еде, но и психоэмоциональным напря- жением. Многие больные отмечают повышенную раздражительность, нарушение сна, ощущение болей в области сердца, сердцебиение. Болевой синдром при гиперкинетической форме дискинезии желчных путей является следствием внезапного повышения давления в жел- чном пузыре, который сокращается также при внезапно возникшей гипертонии сфинктера Люткенса или Одди. При осмотре больных кожа не изменена; подкожный жировой слой выражен нормально, нередко даже увеличен. Пальпаторно иногда отмечается болезненность в области проекции желчного пу- зыря*. Могут быть положительными симптомы Василенко, Кера, Мерфи. Зоны кожной гиперестезии Захарьина—Геда в большинстве случаев отсутствуют. При пальпации живота вне периода обострения отмечается не- значительная болезненность в области желчного пузыря и в под- ложечной области. Болевые точки, характерные для хронического холецистита, выражены нерезко или отсутствуют. Возможны фун- кциональные изменения других органов пищеварения (пилороспазм, гипокинезия желудка, дуоденостаз, гипо- и гиперкинезия толстой кишки), сердечно-сосудистой и эндокринной систем. В межприступ- ный период иногда сохраняется чувство тяжести в правом подреберье или ощущение давления. Боли обычно усиливаются после острых, холодных блюд, при сотрясении тела, в период менструации. Гипокинетическая дискинезия характеризуется постоянной ту- пой, ноющей болью в правом подреберье без четкой иррадиации. Чрезмерные эмоции, а иногда и прием пищи усиливают болевые ощущения и чувство распирания в правом подреберье. Больные часто жалуются на плохой аппетит, отрыжку, тошноту, горечь во рту, вздутие живота, запор (реже понос). При пальпации — не- большая болезненность в области желчного пузыря. * В месте пересечения нижнего края печени с наружным краем правой прямой мышцы брюшной стенки. 398
Гипокинетическая форма дискинезии желчных путей наблюда- ется чаще у лиц с преобладанием тонуса симпатической части вегетативной нервной системы. Этому способствует выделение ан- тихолецистокинина, избыточное количество которого значительно снижает образование холецистокинина в двенадцатиперстной кишке. Снижение его синтеза, являющегося холекинетическим агентом, еще более замедляет двигательную функцию желчного пузыря [Пе- лещук А. П. и др., 1985]. Дискинезия желчных путей может протекать и с менее выра- женными клиническими симптомами, поэтому для их диагностики необходимо применять дополнительные методы исследования. По- могает диагностике многомоментное дуоденальное зондирование, ко- торое дает возможность разграничить нарушение тонуса и сокра- тительно-эвакуаторной функции желчного пузыря, с одной стороны, и состояние сфинктерного аппарата внепеченочных желчных пу- тей — с другой. Многомоментное дуоденальное зондирование предложено уруг- вайскими исследователями в 1950 г. Исследование проводится утром натощак. Олива дуоденального зонда устанавливается под рентге- нологическим контролем в нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Механическое раздражение двенадцатиперстной кишки спо- собствует открытию сфинктера Одди и отделению светло-желтой желчи из общего желчного протока и двенадцатиперстной кишки (холедохус-фаза). Количество выделяемой по зонду желчи измеря- ется и фиксируется на графике каждые 5 мин в течение всего исследования. В графике отмечают также реакцию больного во время исследования и характер выделения желчи (прерывистый, непрерывистый). Исключить примесь желудочного сока к получаемому дуоденаль- ному содержимому можно с помощью двойного гастродуоденального зонда. Через желудочный канал представляется возможным аспи- рировать содержимое желудка. После введения через зонд в двенадцатиперстную кишку первого раздражителя (40 мл 33% раствора магния сульфата, подогретого до 35—37°С) сфинктер Одди смыкается (фаза закрытого сфинктера Одди). Затем происходит рефлекторное открытие сфинктера Одди и выделение светло-желтой желчи порции А. Открытие сфинктера Люткенса, находящегося в месте перехода шейки желчного пузыря в пузырный проток, характеризуется появлением темно-коричневого или оливковою цвета вязкой пузырной желчи порции В. Заканчивается зондирование открытием сфинктера Мирицци (расположенного в дистальной части общего печеночного протока) и получением янтарно-желтой желчи порции С. Для проверки состояния сократительно-эвакуаторной функции желчного пузыря в конце исследования через зонд вводят второй раздражитель (30 мл теплого оливкового масла или 50 мл 10% раствора сорбита; при отсутствии выделения желчи порции В вводят питуитрин подкожно или холецистокинин внутривенно). Введение оливкового масла или другого раздражителя вызывает повторное 399
сокращение желчного пузыря и выделение желчи порции В лишь в случае его гипотонии. Таким образом, многомоментное дуоденальное зондирование дает возможность выделить 5 фаз. Первая фаза, или холедохус-фаза, длится 10—15 мин, в течение которых изливается 15—20 мл содержимого общего желчного протока и двенадцатиперстной кишки. Продолжительность второй фазы, или фазы закрытого сфинктера Одди, — от введения холецистокинетика до появления желчи — составляет 3—6 мин; в это время прекращается выделение желчи. Увеличение продолжительности фазы свидетельствует о спастиче- ском состоянии сфинктера Одди. Третья фаза, фаза выделения желчи порции А, длится 3—5 мин, в течение которых выделяется 3—5 мл светло-коричневой желчи; она начинается с момента открытия сфинктера Одди и до появления фазы выделения желчи порции В, т. е. заканчивается открытием сфинктера Люткенса. Скорость выделения желчи в течение холе дохус-фазы и фазы А-желчи 1—2 мл/мин. Четвертая фаза, пузырная фаза выделения желчи порции В, начинается с момента открытия сфинктера Люткенса и опорожнения желчного пузыря появляется темно-оливковая порция В-желчи (заканчивается появлением янтарно-желтой С-желчи). Длитель- ность пузырной фазы (рефлекс Мельтцера—Лайона) зависит от двигательной активности желчного пузыря, а количество получаемой желчи —- от его тонуса. У здоровых людей получают 30—50 мл порции В-желчи, время ее выделения составляет 20—30 мин. Адек- ватный пузырный рефлекс после введения раствора сульфата магния возникает не во всех случаях. Хороший рефлекс, по данным А. М. Ногаллера, наблюдается в 34% случаев, а 60% он нечеткий, а в 7—9% —- отсутствует. При отсутствии пузырного рефлекса повторное дуоденальное зондирование следует повторить; мокно ввести еще 30 мл 33% раствора магния сульфата; вместо него можно ввести 30 мл подогретого до температуры 37—38°C оливкового или подсолнечного масла, чтобы получить уверенность в полном опорожнении желчного пузыря. Эти вещества как сильные холеки- нетики стимулируют секрецию холецистокинина, который более адекватно, чем магния сульфат, вызывает сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Пятая фаза — печеночная, фаза С-желчи — от окончания выделения В-желчи длится обычно 10—20 мин, в течение которой выделяется 10—30 мл янтарно-желтой желчи. ( Дуоденальное зондирование не должно вызывать каких-либо бо- лезненных ощущений. Боли на различных этапах зондирования указывают на патологические изменения в системе желчевыводящих путей. В зависимости от времени наступления соответствующего рефлекса, продолжительности выделения желчи и его объема в ответ на раздражитель можно составить представление о степени выра- женности патологических изменений в системе желчевыводящих путей. 400
По данным А. М. Ногаллера, при дискинезии желчного пузыря нарушение латентного периода пузырного рефлекса (чаще замед- ление) выявляется у 35,2% больных, изменение объема желчного пузыря (чаще уменьшение) — у 57,7%, снижение тонуса пузыря — у 36%, повышение тонуса — у 27,4%, замедление моторно-эваку- аторной функции — у 45%, а ускорение — у 18,6%. Подбирая соответствующие стимуляторы желчеотделения в ком- бинации с препаратами миотропного действия, можно добиться нор- мализации желчеотделения и восстановления утраченных рефлексов. А. П. Пелещук и соавт. (1985) считают, что более четкую ха- рактеристику процесса желчевыделения можно получить при ис- пользовании метода математической обработки результатов много- моментного дуоденального зондирования. Математический анализ оценки процесса желчевыделения со специальными расчетами в условиях эксперимента и у больных приведен авторами в их мо- нографии «Функциональные заболевания пищеварительной систе- мы» (Киев, «Здоров’я», 1985, с. 163—165). Поэтому считаем воз- можным не приводить эти сведения и ограничиться ссылкой на монографию. У больных гипокинетической (гипотонической) дискинезией жел- чного пузыря желчь выделяется с большими промежутками (нередко после повторного введения раздражителя), рефлекс Мельтцера — Лайона удлиняется до 60 мин и более. Количество желчи порции В достигает 100—150 мл. Зондирование у таких больных чаще всего приносит уменьшение боли в правом подреберье. Многие исследо- ватели в последнее десятилетие очень сдержанно оценивают мето- дику многомоментного дуоденального зондирования. Диагностика. Диагностика дискинезии желчных путей базиру- ется на характерной клинической картине, данных УЗИ, рентгено- логического исследования желчных путей и желудочно-кишечного тракта, результатах фракционного дуоденального зондирования. При проведении дифференциальной диагностики необходимо ис- ключить органические заболевания желчных путей (холецистит, холангит, желчнокаменная болезнь и др.), поражение печени, со- лярит, мезентериальный лимфаденит, при которых дискинезия жел- чных путей носит вторичный характер. Следует также отличать такие заболевания, как гастрит, дуоденит, язвенная болезнь, колит, аппендицит и др., помня, что и при них по типу висцеро-висце- ральных рефлексов возможно возникновение дискинезии желчных путей. Преобладание в клинической картине общеневротических симп- томов с явлениями вегетативной дистонии, кратковременность бо- левого синдрома, отсутствие выраженной болезненности при паль- пации области желчного пузыря вне периода обострения и зон кожной гиперестезии, обычно нормальная температура тела, отсут- ствие сдвигов в анализах крови — все это характерно для функ- ционального расстройства моторики желчевыделительной системы. При гипертонической форме дискинезии желчевыделительной системы интенсивность приступа боли может симулировать пече- 14—44 401
ночную колику, однако отсутствует напряжение мышц живота, симптомы Василенко, Мерфи, Ортнера, Мюсси не выражены. При гипотонической форме дискинезии клиническая картина большей частью характеризуется ощущением тяжести, распирания в области правого подреберья. Больные предъявляют жалобы на запоры и диспепсию. Нередко удается прощупать желчный пузырь. Увеличение печени нехарактерно для дискинезии желчных путей. Лабильность пузырного рефлекса, выделение увеличенного (при гипотонии) и уменьшенного (при гипертонии) количества желчи порции В, изменение ритма желчеоотделения — признаки, свойст- венные дискинезиям желчного пузыря и желчных протоков. Исследование липидного комплекса желчи имеет определенное значение в дифференциальной диагностике. В состав липидного комплекса входят желчные кислоты, холестерин, билирубин, фос- фолипиды и небольшое количество белка. Липидный комплекс осу- ществляет транспорт липидов из печени в тонкую кишку, а также обеспечивает коллоидную устойчивость желчи. Его определяют ме- тодом электрофореза на бумаге. У больных дискинезией без воспа- лительных изменений в желчевыводящих путях часовой дебит жел- чных кислот составляет 400—-600 мг. В норме содержание липидного комплекса в порции В-желчи равно 700—800 мг% (8 г/л), в С-желчи — 400—500 мг% (4-—5 г/л). При хроническом холеци- стите, гепатите, желчнокаменной болезни происходит снижение ча- сового дебита желчных кислот до 100 мг (1 г/л) и ниже, а липидного комплекса — до 100 мг% (1 г/л) и ниже (порции В и С). Дискинезия желчного пузыря и желчевыводящих путей может сопровождаться нарушением концентрационной функции пузыря, что затрудняет разграничение фазы А-желчи от пузырной В-желчи. В подобных случаях некоторое значение может иметь метод хроматического дуоденального зондирования, позволяющий разгра- ничить пузырную желчь от других ее порций. За 14 ч до исследования (например, в 19 ч) больному дают принять внутрь 0,15 г метиле- нового синего (лучше в желатиновой капсуле). На следующий день в 9 ч утра вводят дуоденальный зонд. Принятый накануне мети- леновый синий превращается в печени в бесцветное соединение, которое выделяется желчью, не меняя ее окраску. При попадании метиленового синего в желчный пузырь происходит ее окисление и восстановление первоначальной окраски. Так можно легко отгра- ничить пузырную желчь, окрашенную в темно-синий цвет, от желчи порции А и порции С обычной окраски. Метод позволяет более точно установить время появления пузырной желчи в ответ, на введение раздражителя, продолжительность ее отделения и общее количество. Изменений периферической крови при первичной дискинезии обычно не происходит. Результаты рентгенологического исследования показывают, что хорошо контрастированная тень желчного пузыря без изменения величины, формы и положения, лабильность указанных признаков при перемене положения тела, ускорение или замедление темпа 402
опорожнения желчного пузыря и желчных протоков свидетельствуют о функциональном расстройстве желчевыделения. У постели больного не всегда легко установить природу желчной колики: является ли она проявлением первичной дискинезии или желчнокаменной болезни, хронического воспалительного процесса в желчном пузыре, желчных протоках, поджелудочной железе, об- ласти большого дуоденального сосочка и т. д. Диагностика желчнокаменной болезни основана не только на клинических, но и на рентгенологических признаках, данных УЗИ желчного пузыря. При диагностике дискинезии желчного пузыря, желчных путей необходимо исключить их аномалию (сифонопатия, перегиб пузыря, его перегородки и др.), а также воспалительные процессы в них. При аномалиях сифона желчного пузыря (острые углы между шейкой, воронкой, пузырным протоком, спиральные клапаны в перегородке, обусловливающие штопорообразную извилистость и сужение их просвета) возникают приступы резких болей, однако при рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях камни не выявляются; рентгенологически определяют удлинение и чрезмер- ную выраженность кривизны сифона, шаровидный желчный пузырь, который, как и при гипотонической дискинезии, недостаточно опо- рожняется после пробного завтрака. Воспалительный процесс, локализующийся лишь в шейке жел- чного пузыря, пузырном или общем желчном протоке, ампуле, так же как и врожденные аномалии, распознать трудно, часто эти аномалии расцениваются как первичная дискинезия желчных путей. Окончательный диагноз в таких случаях можно установить методом ex juwantibus. Если курсовое лечение антибиотиками в сочетании с противо- воспалительными средствами и «дренированием» желчных путей дало стойкий эффект, основным заболеванием следует считать вос- палительный процесс желчевыводящих протоков, в первую очередь «шеечный» холецистит. Не во всех случаях легко отграничить дискинезию от бескамен- ного холецистита, латентно протекающего хронического панкреа- тита, дуоденита. При хроническом холецистите приступы болей в правом подре- берье чаще всего возникают после нарушения диеты, интеркуррен- тных инфекций, физического напряжения. При дискинезиях боль чаще всего появляется после волнения, нер- вного переутомления, реже — от нарушения диеты. Боль непостоян- ная, незакономерная: то несколько раз в неделю, то долго отсутствует, непостоянная. Острая боль длится от нескольких секунд до нескольких минут; периоды обострения болей не превышают более суток. При хроническом холецистите боль в правом подреберье может продолжаться неделями и месяцами, чаще всего постоянная. Острая боль может беспокоить часами или минутами, иррадиировать под лопатку справа, сопровождаться ознобом (повышением температуры тела), тошнотой, горечью во рту, рвотой, иногда поносом. 14* 403
При дискинезии ознобов не бывает, но возникает картина веге- тативного криза: боль в области сердца, головная боль, онемение конечностей, потливость. Боль в правом подреберье чаще всего распространяется в подложечную область. При дискинезии боль может прекратиться самостоятельно или же при пользовании грел- кой. При холецистите чаще всего облегчение наступает от спазмо- литических средств. При пальпации живота у больных холециститом выявляются болевые пальпаторные точки как в период обострения, так и вне его, выражены зоны гиперестезии. При дискинезии во время приступа определяется болезненность в области проекции желчного пузыря, вне приступа — боль при пальпации отсутствует или слабо выражена. При дифференциальной диагностике существенную помощь ока - зывают дополнительные методы исследования, в частности данные дуоденального зондирования (см. выше). При холецистографии признаком холецистита является ослабле- ние тени желчного пузыря в результате нарушения концентраци- онной функции, его деформация, изменение опорожнения. В выра- женных случаях регистрируются такие симптомы, как отсутствие слоистости желчи и краевых теневых полосок, быстрое опускание контрастированной желчи в дистальный отдел пузыря. При дискинезии тень желчного пузыря интенсивная. Форма, положение и опорожнение меняются при разных формах дискинезии. УЗИ желчного пузыря позволяет определить не только форму, размеры, но и состояние наружных и внутренних контуров, толщину и структуру стенок, дополнительные включения в его полости, сократительную способность. УЗИ желчного пузыря и желчевыво- дящих путей имеет важное значение в дифференциальной диагно- стике первичной дискинезии желчного пузыря (см. главу 19). Дифференциальная диагностика дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих протоков от дуоденита основывается на дополни- тельных методах исследования, так как клиника хронического ду- оденита не имеет закономерных признаков: боли нечетко локали- зованы, отчетливой периодичности их не наблюдается, могут ирра- диировать за грудину, по ходу реберных дуг. Иногда жалобы больных такие же, как при гастрите или хроническом холецистите. При пальпации живота может быть болезненность в пилородуо- денальной зоне. При дуоденальном зондировании максимальные изменения выявляются в желчи порции А; из-за увеличения коли- чества слизи желчь мутная, вязкая. При микроскопическом иссле- довании обнаруживают много слущенных эпителиальных клеток, эритроцитов, большое количество лейкоцитов в хлопьях слизи. Хронический дуоденит характеризуется нарушениями моторной функции двенадцатиперстной кишки и рельефа слизистой оболочки. Рентгенологически часто наблюдают раздраженную луковицу, ус- коренное продвижение контрастной массы по двенадцатиперстной кишке, сочетающееся с задержкой ее перед спастически сокращен- ными участками, которые чередуются с атоническими. 404
Эндоскопическое исследование с прицельной биопсией расширяет возможность отличить функциональные нарушения двенадцатипер- стной кишки от воспалительных изменений. Диагностика хронического панкреатита базируется на определе- нии характера болей, данных рентгенологических и ультразвуковых исследований, показателях внешней секреции поджелудочной же лезы, определении активности амилазы в крови и моче и других ферментов, результатах копрологических исследований. Лечение и профилактика. Дискинезия желчных путей требует систематического лечения. Общий принцип лечения состоит в улуч шении нейрогуморальных регуляторных механизмов желчевыделе- ния, устранении дистонии вегетативной нервной системы и пато- логических рефлексов на мышцы желчного пузыря, желчных про- токов и сфинктеров. По возможности следует выявить в каждом случае основные этиологические и патогенетические факторы, чтобы активно воздействовать на них. В частности, устранение и лечение невротических и диэнцефальных расстройств, борьба с инфекцией, неполноценным и нерегулярным питанием, с заболеваниями пище- варительной системы, гормональными расстройствами и т. д. Для уменьшения невротических и диэнцефальных расстройств необходимо создать благоприятные условия труда и быта, устранить конфликтные ситуации. Для нормализации функционального состо- яния центральной нервной системы показано применение в одних случаях седативных средств, в других — тонизирующих. При явлениях кардиалгии полезно применять валокордин, кор- валол или кардиовален по 15—20 капель 2—3 раза в день в про- межутках между приемом пищи. Больным с мигренью, головной болью или другими церебральными невротическими симптомами можно рекомендовать анальгин, реже спазмовералгин или баралгин. Хороший эффект могут оказать транквилизаторы: элениум (напотон) по 5 мг 3—4 раза в день, седуксен (диазепам, реланиум) по 5 мг 1—2 раза в день, феназепам, нозепам (тазепам), мезапам (рудотель) по 5 мг 2—3 раза в день. Мышечно-расслабляющий эффект этих транквилизаторов обусловлен их влиянием на центральную нервную систему, а миорелаксация — тормозящим влиянием на полисинац- тические спинальные рефлексы. Транквилизаторы нельзя назначать во время работы лицам, от которых требуется быстрая психическая и двигательная реакция (автоводители, операторы, и др.). Дозу и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, так как возможно побочное действие (сонливость, диспепсия, возникновение психической зависимости). В некоторых случаях можно прибегать к назначению «малых» транквилизаторов, которые оказывают мень- шее общее угнетающее действие и в терапевтических дозах не вызывают выраженной миорелаксации (триоксазин по 0,3 г 3—4 раза в день, оксилидин по 20 мг 3—4 раза в день, грандаксин по 50 мг 1—3 раза в день). Седативные средства как самостоятельные лекарства неээфек- тивны при лечении больных дискинезией желчевыводящих путей (беллоид, беллатаминал, корвалол, препараты валерианы, бромкам- 405
фора, настой травы пустырника и др.), но они могут усилить действие снотворных, нейротропных успокаивающих препаратов. Большое внимание следует уделить нормализации сна. Для этого назначают в небольших и средних дозах амитал-натрия (барбамил) или эта ми нал-натр и я (нембутал) по 0,05—0,1 г перед ночным сном. Для пролонгирования сна можно назначить фенобарбитал (люминал) 0,1 г 1 раз (запить теплой водой). С успехом можно лечить электросном в послеобеденное время в течение 30—40 мин. Это способствует улучшению ночного сна. При гипотоническом состоянии желчного пузыря рекомендуются препараты, оказывающие тонизирующее действие: настойки элеу- терококка, пантокрина, стрихнина, препараты мышьяка. При явле- ниях гипертонии желчного пузыря и сфинктеров желчных протоков показано применение препаратов преимущественно миотропного спазмолитического действия: папаверин, но-шпа, нитриты (нитронг и др.), галидор, ганглерон, платифиллин, эуфиллин. Больным гипокинетически-гипотонической формой дискинезии желчного пузыря назначают диету с достаточным количеством жел- чегонных продуктов. Принимать пищу следует не менее 5 раз в сутки, так как дробное питание является лучшим стимулятором желчеотделения. Последний прием пищи — за 3—4 ч до ночного сна. В основу берутся диеты № 5, № 15 (по Певзнеру). Однако при гипотонии желчного пузыря рекомендуется употреблять в зна- чительном количестве растительные масла (1—2 столовые ложки 3—4 раза в день перед едой), сметану, сливки, яйца (по 1—2 штуки в день, лучше всмятку), фрукты, овощи, ржаной хлеб и другие продукты, способствующие опорожнению кишечника, что рефлек- торно стимулирует и эвакуацию желчи из желчного пузыря. При гипокинетической дискинезии желчного пузыря и желчных протоков назначают диету, обогащенную солями магния, грубой растительной клетчаткой (отруби, гречневая каша, морковь, творог, капуста, помидоры, яблоки, мясо, отвар шиповника). Необходимо не реже одного раза в неделю проводить «слепые» тюбаж и. Жела- тельно 1 раз в 2—3 нед проводить дуоденальное зондирование (при хорошей его переносимости). Целесообразно применять средства, способствующие выделению желчи из желчного пузыря в кишечник (Cholagoga, или Cholekinetica). Большинство желчегонных средств оказывает комбинированное дей- ствие, усиливая секрецию желчи и облегчая ее поступление в кишеч- ник. Некоторые препараты оказывают противовоспалительное (цик- валон) и антибактериальное (никодин) действие. Многие холеретики содержат желчные кислоты: аллохол, холен- зим, хологон или кислота дегидрохолевая, дехолин, лиобил. Другие относятся к синтетическому ряду: никодин, оксафенамид, циквалон. Истинные холеретики улучшают как секреторные, так и фильтра- ционные процессы желчеобразования. Они увеличивают содержание в желчи холатов, повышая холатохолестериновый коэффициент, тем самым снижают возможность выпадения холестерина желчи в осадок и образования камней. Повышая секрецию желчи, желче- 406
гонные лекарственные средства увеличивают ее ток по желчным ходам, уменьшают интенсивность воспалительного процесса, пре- дупреждают распространение восходящей инфекции по желчным ходам. По усмотрению врача назначают одно из следующих лекарств: аллохол внутрь по 1—2 таблетки 3 раза в день после еды; холензим по 1 таблетке 3 раза в день после еды; хологон (таблетки дегид- рохолиевой кислоты по 0,2 г) по 1 таблетке 3 раза в день в конце еды. Курс лечения 2—4 нед. Необходимо учитывать индивидуальную переносимость лекарств. Никодин (0,5 г в таблетке) назначают по 1—2 таблетке 4 раза в день за 20—30 мин до еды, курс лечения 10-14 дней; оксафенамид (по 0,25 г в таблетке) по 1—2 таблетки 3 раза в день перед едой, курс лечения 15—20 дней; циквалон (0,1 гв таблетке) по 1 таблетке 4 раза в день (первые 2 дня), затем по 1 таблетке 4 раза в день перед едой, курс лечения 3—4 нед. Из холекинетиков назначают также берберина бисульфат по 5—10 мг 3 раза в день перед едой, курс лечения 2—4 нед (препарат противопоказан при беременности); фламин (сухой концентрат цве- тов бессмертника — цмина) по 1 таблетке (0,05 г) 3 раза в день за 30 мин до еды, курс лечения 10—40 дней; холагол по 5 капель на кусочке сахара 3 раза в день за 30 мин до еды; холосас по 1 чайной ложке 2—3 раза в день; холецин (в 1 таблетке 0,15 г) по 2 таблетки 3 раза в день за 15—20 мин до еды. После уменьшения болей дозу постепенно снижают до 3—4 таблеток в день, курс лечения 3—4 нед. Лекарства обычно хорошо переносятся. В отдельных случаях может быть послабляющее действие. Желчегонные препараты растительного происхождения нередко назначают в сочетании друг с другом в виде так называемого желче- гонного сбора или чая. Чаще всего в его состав входят цветки бессмер- тника песчаного (4 части), листья или трава тысячелистника (3 или 2 части), плоды кориандра (2 части). Оба сбора выпускают в-упаковке по 100 г: одну столовую ложку заварить двумя стаканами кипятка, настоять 20 мин, процедить. Принимать по полстакана 3 раза в день за полчаса до еды. В составе желчегонного чая могут быть кукурузные рыльца, пижма обыкновенная, шиповник. Назначают в виде отвара по /3 стакана 2—3 раза в день в промежутках между приемом пищи. Хороший желчегонный эффект можно получить от приема на- тощак 25—30 мл теплого (температура 37—38°С) оливкового или подсолнечного масла. Желчегонным действием обладают также Лив 52 (Индия), Ро- за нол (Болгария), соль карловарская искусственная и натуральная по х/2—1 чайной ложке в стакане теплой воды (40—45°С) за 30— 40 мин до еды, моршинская слабительная соль. Больным следует рекомендовать питье высокоминерализованных вод (ессентуки № 17, арзни, баталинская) комнатной температуры (19—22°С) по 150—200 мл 2—3 раза в день за 30—90 мин до еды, не более 500—600 мл/сут. Показаны также физиотерапевтические методы лечения (фарадизация, гальванизация, диадинамотерапия). Широко применяется тонизирующая лечебная физкультура. 407
При гиперкинетической форме дискинезии желчных путей ре- комендуются диеты № 5, № 5а, (по Певзнеру), ограниченное упот- ребление механических и химических пищевых раздражителей, жи- ров, нейротропные средства преимущественнно седативного действия (бром, транквилизаторы, барбитураты, новокаин, в том числе ин- традуоденально по 50—100 мл 0,25% раствора). Широкое применение в лечении дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей получил препарат метаклопрамид (ц ер у кал, реглан). Препарат оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тракта, усиливает тонус и перистальтику пи- щеварительного тракта, снимает спазмы, ускоряет эвакуацию пищи из желудка. При гиперкинетической дискинезии желчевыводящих путей сна- чала назначают внутримышечно инъекции церукала по 2 мл (10 мг препарата) 2—3 раза в день за 30 мин до еды в течение 5—7 дней, затем инъекции заменяют таблетками: по 10 мг 3 раза в день за 40 мин до еды в течение 7—10 дней. Вместо церукала можно назначать препараты, снимающие спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта, т. е. обладающие миотропным действием. Основными из них являются папаверин и но-шпа. В зависимости от выраженности гиперкинеза назначают внутримышечные инъекции одного из них по 2 мл 2 или 3 раза в сутки в течение 7—10 дней. В последующем рекомендуются таблетки папаверина или но-шпы по 0,04 г 3 раза в сутки (7—10 дней). Курс лечения может продолжаться от 2 до 4 нед в зависимости от времени достижения терапевтического эффекта, обусловленного не только правильно подобранными лекарствами, но и выполнением больным предписаний врача в отношении диеты, режима труда и отдыха. Как одно из средств лечения дискинезии желчных путей можно назвать препарат, относящийся к антагонистам кальция — нифе- дипин. Он вызывает расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, трахеобронхиального дерева, а также сфинктера Одди. Этот препарат рекомендуют принимать по 20 мг/сут под язык [Guelrud М. et al., 1988] при острых болях и по 10—20 мг 3 раза в день внутрь при плановом лечении. При выраженных невротических реакциях терапевтический эф- фект можно достичь с помощью сульпирида (эглонила)*. Сульпи- рид — мощное противорвотное средство, обладает антидопаминовым действием, противоположным действию апоморфина, оказывает вы- раженное психотропное действие. Препарат оказывает нормализу- ющее влияние на моторно-эвакуаторную функцию двенадцатипер- стной кишки при заболеваниях органов гепатопанкреатодуоденаль- ной системы, особенно в сочетании с невротическими нарушениями. Э гл они л назначают по 50—100 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 7—10 дней, затем в капсулах по 50 мг 2 раза в день * Эглонил фирмы «Алкалоид» (Югославия) — аналог препарата догматил (Франция). 408
(в первой половине дня) еще 7—10 дней. При невротических на- рушениях или психотравмирующих ситуациях препарат способст- вует улучшению настроения, нормализации сна, ликвидации дис- пепсических явлений. При возникновении приступа боли в предменструальный период положительные результаты могут быть получены от применения гормона желтого тела (прогестерон в виде масляных растворов внут- римышечно по 1 мл 4—5 раз в день до начала менструального цикла). Противопоказания: нарушения функции печени, гепатит, рак молочной железы и половых органов, склонность к тромбозам. Возможные побочные явления: повышение артериального давления, отеки. Застой желчи в желчном пузыре может способствовать его ин- фицированию и развитию воспалительного процесса. Поэтому от дуоденального зондирования при гиперкинезии желчного пузыря и желчных протоков отказываться вряд ли всегда целесообразно, но проводить его надо с осторожностью. При нерациональном зонди- ровании может усилиться спазм пузыря, сфинктеров желчевыводя- щих протоков, возникнуть приступ болей в правом подреберье как во время, так и после этой процедуры. Для улучшения желчеот- деления за 10—15 мин до введения зонда сделать инъекцию 2 мл 2% раствора папаверина или 2 мл раствора но-шпы (внутримы- шечно). После установки оливы зоида в двенадцатиперстной кишке необходимо положить под язык таблетку валидола или нитрогли- церина, вместо сульфата магния ввести 30 мл оливкового масла, подогретого до 37—38°С. Во время зондирования больной может лежать на спине или правом боку (как удобно), так как положение не влияет на желчеотделение, но с горячей грелкой на области правого подреберья (тепло снимает спазм гладкой мускулатуры). Повторное дуоденальное зондирование проводят через 3—5 дней на фоне терапии седативными средствами. Увеличение объема желчи порции В свидетельствует о положительном влиянии этой процедуры. «Закрепить» эти рефлексы можно с помощью систематического про- ведения «слепых» тюбажей на фоне курсового приема препаратов миотропного действия (папаверин, но-шпа, бишпан), иногда — про- изводных пурина и пиримидина (теофиллин, эуфиллин), обладаю- щих спазмолитическим, сосудорасширяющим действием, расслабля- ющих сфинктер Одди. За 20 мин до «слепого» тюбажа следует принять 1 таблетку папаверина (0,04 г) или но-шпы (0,04 г), таблетку предварительно размельчить. Через 10 мин можно принять 1 таблетку эуфиллина (0,015 г в размельченном виде). Затем в 1 стакане теплой (60—65°С) минеральной воды (любой) растворить г/3 чайной ложки карловар- ской соли, которую пить утром натощак глотками. В промежутках между приемами соли необходимо лежать на спине или правом боку, а на область правого подреберья положить теплую грелку (70°С), обернутую тканью для сохранения тепла и предупреждения ожога. Вне этих процедур таким больным назначают минеральные воды относительно малой минерализации, с низким содержанием 409
газа, в горячем виде, до 500—1000 мл 5—6 раз в сутки (славяновская, смирновская, ессентуки № 4, 20, нарзан). Широко применяются тепловые процедуры, физиотерапевтические методы лечения (элек- трофорез новокаина, папаверина, магния сульфата). Назначается лечебная физкультура по щадящей методике. При дискинезии желчевыводящих путей всегда показано лечение на курортах. При рекомендации питьевых курортов следует учи- тывать тип дискинезии и состав минеральных вод. В хирургическом лечении больные дискинезией желчных путей, как правило, не нуждаются. Профилактика. Для предупреждения возникновения функцио- нальных расстройств в желчевыделительной системе необходимо соблюдать режим труда и отдыха, рационально сочетать умственный и физический труд, полноценно и регулярно питаться. Целесооб- разна выработка адекватных нервно-психических реакций на раз- дражители окружающей среды. Большое значение имеет также сво- евременное лечение заболеваний, санация очагов инфекции, устра- нение причин, которые могут привести к возникновению дискинезий желчных путей. Запрещаются курение, чрезмерное употребление спиртных напитков, жирной пищи. Прогноз при дискинезиях желчных путей благоприятный. Тру- доспособность больных длительно сохраняется. При заболеваниях, вызывающих вторичную дискинезию желчного пузыря, желчевыво- дящих путей (язвенная болезнь, гастрит, хронический холецистит и др.), прогноз и трудоспособность зависят от течения основного заболевания. Глава 21. БЕСКАМЕННЫЙ ХОЛЕЦИСТИТ Длительное время вопрос о выделении бескаменных холециститов оставался неясным. В настоящее время большинство спорных воп- росов разрешено, и эта нозологическая форма приобрела «твердые права гражданства». Бескаменные холециститы часто вызывают упорные боли. Не менее важно то, что они, чаще встречаясь в молодом возрасте, могут предшествовать развитию каменного хо- лецистита. В развитии бескаменного холецистита основную роль играет ин- фекция. Особенно часто инфекционный процесс поражает область шейки пузыря, богатую лимфатическими коллекторами, тесно сопри- касающимися с брюшиной. Возбудитель инфекции обычно поступает гематогенным и лимфогенным путями, реже — восходящим, т. е. из двенадцатиперстной кишки. Часто почти одновременно развиваются катаральный дуоденальный папиллит и шеечный холецистит. У женщин первые признаки бескаменного холецистита мы на- блюдали через 3—12 мес после перенесенного аднексита, а у лиц обоего пола — спустя 3—12 мес после острого гнойного аппендицита, тяжелой пищевой токсикоинфекции и др. Более редко бескаменный холецистит развивается в результате травмы, сепсиса, ожогов. 410
Морфогенез. При хроническом катаральном воспалении стенка пузыря уплотнена, слизистая оболочка либо атрофична, либо в ней выявляются утолщения и полиповидные изменения складок — со- здается своеобразное сетчатое строение. Микроскопически отмечают атрофию слизистой оболочки, скле- роз ее стромы. На отдельных участках эпителий отсутствует, в других разрастается с образованием мелких полипов. Под эпителием видны многочисленные макрофаги, содержащие холестерин, липиды. Липиды могут находиться в строме. Видны также мелкие лимфо- макрофагальные инфильтраты. Мышечный слой стенки обычно ги- пертрофирован (рис. 60). Воспалительный процесс может приводить к склерозу. Слизистая оболочка атрофирована. Определяются тяжи рубцовой фиброзной ткани среди* гипертрофированных мышечных клеток. Видны также воспалительные инфильтраты во всех слоях стенки, представленные скоплением лимфомакрофагальных элемен- тов с примесью сегментоядерных и эозинофильных лейкоцитов. Иногда в толще стенки из синусов Рокитанского—Ашоффа образу- ются дивертикулы, что является источником обострения процесса, а также развития язвы на слизистой оболочке, которая затем руб- цуется и эпителизируется за счет клеток эпителия ходов Лушки. Ходы Лушки при хроническом холецистите ветвистые (рис. 61), разрастающиеся, кистозно расширены, часто достигают субсерозного слоя. В отдельных участках стенки могут встречаться отложения солей кальция. Пузырь нередко деформируется. Появляются спайки с соседними органами. Иногда он представлен склерозированным мешочком, заполненным гноем. Постепенно утрачивается функция желчного пузыря, и он превращается в очаг хронического воспаления. Среди различных форм хронического некалькулезного холеци- стита выделяют ксантогранулематозный. В литературе описано 91 наблюдение этой патологии. В стенке пузыря видны узлы, которые при различных методах исследования часто имитируют опухоль. Узлы в стенке пузыря представлены фиброзной тканью, в которой имеется скопление клеток — гигантских пенистых лимфоцитов, эозинофилов. Соотношение клеток в фиброзной ткани может быть различным. S. Delamare и соавт. (1985) отмечают, что этот холе- цистит встречается в 0,7—3,3% случаев среди других форм хрони- ческого холецистита. Однако изолированная форма хронического холецистита встре- чается редко. Часто возникает и одновременно развивается воспа- ление в печени, желчных протоках и поджелудочной железе — возникают холецистоангиохолит, реактивный гепатит, в поджелу- дочной железе — токсический отек, очаги некроза, хронический панкреатит. Большая роль отводится панкреатобилиарному рефлюксу в ре- зультате холестаза, а также лимфогенному распространению ин- фекции. Инфицированная желчь, попадая в проток поджелудочной железы, приводит к развитию патологического процесса, вплоть до острого геморрагического некроза железы. Лимфогенное распрост- 411
Рис. 60. Хронический холецистит. Атрофия всех слоев стенки, в отдельных участках эпителий отсутствует. В слизистой оболочке — разрастание эпителия в виде полипов. В толще стенки видны мелкие лимфомакрофагальныс инфильтраты. Окраска гематоксилином и эозином. х200 (мик- рофото; наблюдение И. В. Поповой). Рис. 61. Обострение хронического холецистита. Язвы слизистой оболочки. Ветвистость ходов Лушки. Лимфомакрофагальныс инфильтраты во всех слоях стенки. Окраска гематоксилином и эозином. х200 (микрофото; наблюдение И. В. Поповой). 412
ранение инфекции заканчивается появлением хронического воспа- лительного процесса в железе. Возможно также повреждение стенки желчного пузыря панкре- атическими ферментами, попадающими туда вследствие повышения давления в ампуле общего желчного протока. Такие формы холе- циститов относятся к ферментативным. Нам довелось наблюдать случай тяжелого течения такого холецистита у больного, страдавшего алкогольным циррозом печени и кистозным панкреатитом. У него развился ферментативный холецистит, осложнившийся множествен- ными мелкими •513 рациями стенки желчного пузыря. Непосред- ственной причиной смерти явился гнойный перитонит. Преимущественно у лиц среднего и особенно старшего возраста негативную роль играют расстройства кровообращения в стенке пузыря, развивающиеся на фоне выраженного атеросклеротического поражения артерий пузыря, реже — при системных заболеваниях сосудов (нодозный периартериит и др.). Сравнительно редко встречающийся острый бескаменный холе- цистит связан, как правило, с нарушением кровообращения в стенке пузыря или с забросом в желчный пузырь панкреатических фер- ментов. У больных холециститом из стенок желчного пузыря и непос- редственно из пузырной желчи высевают эшерихии, протей, стреп- тококк, стафилококк и др. Как правило, высевается патогенная или условно-патогенная монокультура. Нередко в желчи из воспаленного пузыря вообще нет роста микробов. Между тем в желчи, полученной из двенадцатиперстной кишки у больных острыми и хроническими холециститами, бактериальная флора высевается почти всегда и имеет, как правило, сочетанный характер. Наиболее часто бескаменный холецистит характеризуется пора- жением шеечного отдела пузыря. Его проявления в основном связаны с затруднением оттока желчи, что хорошо выявляется при рентге- ноконтрастных и радионуклидных исследованиях. Эта же особен- ность объясняет явное увеличение объема пузыря, нередко встре- чающееся при длительном течении болезни. Больные жалуются на тупые боли в правом подреберье, возни- кающие через 40—90 мин после еды, особенно обильной и богатой жирами, а также после тряской езды и длительного ношения тя- жестей. Нередко боли возникают или усиливаются при длительном пребывании в положении сидя. Часто боль сочетается с изжогой, тошнотой, отрыжкой воздухом и пищей. У 85% больных боль отличается монотонностью, лишь у 10—15% наблюдаются редкие, сравнительно малоинтенсивные приступы желчной колики. Приведенные характеристики отмечаются при типичной болевой форме, которая обнаруживается более чем у 2/3 больных бескамен- ным холециститом; менее чем у 73 больных наблюдаются атипичные формы. Для кардиалгической формы характерны длительные тупые боли в предсердечной области, а также аритмии, чаще типа экстраси- столии, возникающие после обильной еды, нередко в положении 413
лежа. На ЭКГ отмечается изменение конечного отдела желудочного комплекса — уплощение, а иногда и инверсия зубца Т. Эзофагалгические формы характеризуются упорной изжогой, со- четающейся с тупой болью за грудиной. После обильной еды иногда появляется ощущение «кола» за грудиной. Боль отличается дли- тельностью. Изредка возникают легкие затруднения при прохожде- нии пищи по пищеводу (легкая непостоянная дисфагия). Кишечные формы протекают со вздутием живота, малоинтен- сивной, четко не локализованной болью по всему животу, склон- ностью к запорам. При всех клинических формах хронического бескаменного хо- лецистита пальпацию области желчного пузыря желательно выпол- нять с соблюдением нескольких условий: 1) пальпацию в положении больного лежа на спине на жесткой кушетке дополнять пальпацией в полуповороте на левый бок (тело лежит в положении под углом 45°; 2) пальпацию следует осуществлять в момент глубокого вдоха и максимального выдоха; 3) пальпацию проводить также в поло- жении больного стоя. Пальпация дополняется поколачиванием в области желчного пу- зыря. При обострении бескаменного холецистита нецеленаправлен- ная пальпация позволяет выявить отчетливую локальную болезнен- ность лишь у 35—45% больных. При целенаправленной пальпации и поколачивании с соблюдением приведенных выше условий ло- кальную болезненность обнаруживают у 70—80% больных. Как известно, желчный пузырь чаще всего расположен в точке пересе- чения наружного края правой прямой мышцы живота с реберной дугой или нижним краем печени. У больных бескаменным холеци- ститом локальная болезненность захватывает не только зону рас- положения желчного пузыря, но и участок в несколько сантиметров медиальнее и ниже. У большинства больных край печени на 1—2 см выступает из-под реберной дуги. Анализы периферической крови и мочи обычно в норме. Дуоденальное зондирование мало помогает в подтверждении диагноза. Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта с сульфатом бария позволяет установить усиление моторики желудка и парциальный стаз в луковице двенадцатиперстной кишки (буль- бостаз), а также косвенные показатели перихолецистита — изме- нение положения выходной части желудка, перетягивание вправо луковицы, деформацию нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки, деформацию и подтягивание к дну желчного пузыря пече- ночной кривизны. При сонографии (рис. 62) и КТ находят увеличение желчного пузыря и утолщение его стенок. При пероральной холецистографии тень пузыря может быть как нормальной интенсивности, так и слабой или даже отсутствует. Более информативны результаты внут- ривенной холеграфии. При выраженных формах бескаменных холециститов тень жел- чного пузыря при холецистографии может отсутствовать. С помощью 414
Рис. 62. Эхограмма. Хронический бескаменный холецистит. Деформация желчного пузыря, неравномерное утолщение стенок, неправильный наружный контур, гиперэхогенность передней стенки, негомогенное содержимое (на- блюдение 3. А. Лемешко). холеграфии часто удается установить причину этого явления. Если при холеграфии изображение пузыря тоже не появляется, то у больного непроходим пузырный проток. Если же тень пузыря воз- никает, то ослаблена концентрационная функция, что выражается в отсутствии слоистости и опускании контрастной желчи сразу на дно пузыря. Что касается моторики пузыря, то в период обострения болезни отмечается удлинение периода опорожнения, ослабление темпа и силы сокращения, возрастание объема остаточной желчи в пузыре. В периоды ремиссии двигательная функция приближается к нормальной, сохраняется волнообразность опорожнения пузыря при приеме пищи. Стойкая деформация шеечного отдела пузыря и задержка его опорожнения свидетельствуют о шеечном холецистите. При длительном течении болезни (шеечная форма холецистита) изменяется конфигурация пузыря — он приобретает шарообразную форму. Размеры его заметно увеличиваются. Изображение желчного пузыря сравнивают с «большим фруктом на тонкой ножке». Пузырная артерия на целиакограммах, как правило, различима. Артериальный рисунок стенки желчного пузыря усилен, ветви 1 — 3-го порядка в стенке пузыря извилисты. Сопутствующими призна- ками являются диффузная гиперваскуляризация двенадцатиперст- ной кишки и гиперваскуляризация V сегмента печени. В паренхи- матозную фазу устанавливают заметное утолщение стенки желчного 415
пузыря (более 2—3 мм) и умеренное усиление аккумуляции в ней контрастного вещества. УЗИ также дает возможность выявить утолщение стенок, оценить изменения шеечного отдела желчного пузыря. При этом определяют утолщение и деформацию стенок, особенно заметные в период обо- стрений. Дифференциальную диагностику проводят в первую очередь с яззенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Поэтому всем боль- ным необходимо осуществлять эндоскопическое исследование же- лудка и двенадцатиперстной кишки. Реже необходима дифференциация с перигепатитом. У больного с перигепатитом обычно дольше увеличена печень, пальпаторно болезненность отмечается по всему ее нижнему краю. При поко- лачивании по реберной дуге болезненность определяется как по правой среднеключичной линии, так и по правой задней подмы- шечной линии. При УЗИ выявляют характерную картину пери- гепатита. Лечение. О показаниях к хирургическому лечению нет единого мнения, но большинство хирургов и терапевтов считают оперативное лечение при обычном течении болезни малоцелесооб- разным. Исключение составляют больные с упорным болевым син- дромом и резко увеличенным в объеме желчным пузырем, а также с тяжелыми проявлениями перихолецистита. В многолетней прак- тике из 500 больных бескаменным холециститом мы рекомендовали операцию только 7 больным, тогда как из 1200 больных кальку- лезным холециститом — 400. Консервативная терапия. При обострении бескаменного холецистита целесообразен общий режим с несколько большим, чем обычно, пребыванием в постели (до 10—11 ч/сут), пока сохраняется боль. Назначается диета № 5. По мере стихания болевого синдрома увеличивают количество овощных блюд (тертая сырая морковь, винегреты и др.); питание 4—5-разовое. При выраженном болевом синдроме (включая местную болезненность, выявляемую при паль- пации и перкуссии) имеются основания предполагать воспалитель- ный процесс преимущественно в проксимальной части пузыря. По- этому рекомендуется ампиокс в дозе 1 г 4 раза в сутки внутримы- шечно в течение 8—12 дней. В амбулаторных условиях с этой целью используют доксициклин (вибрамицин) по 0,1—0,15 г 1—2 раза в сутки внутрь в течение 7—10 дней. Антибактериальная терапия сочетается с внутримышечными инъекциями солкосерила по 2 мл ежедневно в течение 15 дней или с 3—4 сеансами аутогемотерапии. При постоянной боли в первые дни лечения используют 50% раствор анальгина по 2 мл внутримышечно, иногда в сочетании с 2 мл 2% раствора но-шпы. Показаны холеретические (холесекретирующие) и холецистоки- нетические средства: фламин по 1 таблетке 3 раза в день, бисульфат берберина (0,005 г) по 1 таблетке 3 раза в день, никодин (0,5 г) по 1 таблетке 3 раза в день. Все эти средства применяют в течение 416
2—5 нед. Назначают также и другие холеретические и холецисто- кинетические средства, в частности, при особенно упорном течении болезни — хологол по 5 капель на сахар, после еды. Рекомендуется физиотерапевтическое лечение 8—12 сеансов коротковолновой ди- атермии на область желчного пузыря. Поддерживающая терапия проводится вне периода обострения заболевания. Большинству больных рекомендуются ежедневная ходьба не менее 5—6 км, утренняя гимнастика без прыжков и упражнений для брюшного пресса. Показано плавание в бассейне. Питание должно способствовать стойкой ремиссии болезни и пре- пятствовать развитию литогенности желчи. Оно не должно быть избыточным. Желательно, чтобы у больного были весы и он имел возможность строго следить за стабильностью массы тела. Питание должно быть относительно дробным, не менее 4 раз в сутки. Рацион желательно обогащать овощами, растительным маслом, запрещаются тугоплавкие жиры, холодные шипучие напитки, острые приправы, жареные блюда, особенно нежелательна обильная еда на ночь. При усилении чувства тяжести в правом подреберье или изжоги 2—3 раза в год в течение месяца проводят курс лечения желчегонными средствами. У лиц с затянувшимся болевым и диспепсическим синдромами 1 раз в 7—10 дней проводят слепое дуоденальное зондирование. С этой целью больной натощак маленькими глотками выпивает р/2—2 стакана горячего раствора карловарской соли (2 пакетика) или ксилита (15 г), растворенного в воде. После этого на 40—60 мин больной удобно ложится на правый бок, положив на область печени теплую грелку. Этим же больным иногда почти постоянно приходится принимать желчегонные средства — 5—6 капель хола- гола после завтрака. Глава 22. ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА) Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) — полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием камней в желчевы- водящих путях: желчном пузыре (холецистолитиаз), в протоках (холедохолитиаз). Среди болезней органов пищеварения желчнокаменная болезнь встречается очень часто; в последние годы число больных увели- чивается в драматических пределах. В 1969 г. академик В. X. Ва- силенко образно отмечал: «...в последние десятилетия на нас на- двигается целая туча воспалительных процессов желчных путей. Желчнокаменная болезнь учащается во всем мире невиданными темпами». Сегодня это положение подтверждено работами многих отечественных и зарубежных исследователей. Первые упоминания о желчнокаменной болезни относятся к глубокой древности, когда желчные камни использовались в качестве ритуальных украшений, в культовых обрядах. Исторически известно, 417
что основоположники медицинской науки древности Гален, Везалий обнаруживали желчные камни при вскрытии трупов. В 1814 г. М.-Е. Chevrenl детально исследовал химические свойства холестерина, но лишь в 1824 г. он был выделен из желчи. К середине XIX в. одни авторы видели причину возникновения камней в па- тологическом состоянии печени, продуцирующей измененную желчь, что приводит к выпадению составляющих ее компонентов в осадок, другие — в самом желчном пузыре. На значение воспа- лительных изменений в развитии желчнокаменной болезни указывал С. П. Боткин. Он подробно описал семиотику и возможности лечения заболевания. К этому же периоду относятся первые попытки хи- рургического лечения желчнокаменной болезни: в 1882 г. С. Langenbuch произвел первую в мире холецистэктомию, а в России эта операция впервые была выполнена в 1889 г. Ю. Ф. Косинским. Одну из первых экспериментальных моделей калькулезного холе- цистита создал П. С. Иконников в 1915 г. Желчные камни формируются в результате осаждения нераст- воримых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков. Встречаются, однако, и химически чистые конкременты. Обычно химический состав камня меняется от центра к периферии. Традиционно камни делят на холестериновые (содержат до 90% холестерина), пигментные и ре- дкие, образованные из карбоната кальция. Смешанные камни обычно на 70% состоят из холестерина. Эпидемиология. Заболеваемость желчнокаменной болезнью в на- шей стране была высокой и, по мнению В. С. Маята и соавт. (1978), является второй проблемой в гастроэнтерологии, уступая первенство лишь язвенной болезни. По данным клинических наблюдений, в последние 40 лет забо- леваемость холелитиазом за каждые 10 лет удваивалась, а по ма- териалам патологоанатомических исследований, за 25 лет она воз- росла примерно в 2,8 раза. Согласно сообщению А. В. Шапошникова и Я. Д. Абусары (1976), изучавших протоколы вскрытий более 12 000 лиц, умерших от различных причин, камни желчного пузыря были обнаружены у женщин с частотой 1:11, а у мужчин — 1:29. Л. В. Поташев и соавт. (1993) обращают внимание на тот факт, что частота холелитиаза увеличивается среди лиц молодого возраста (с 16 до 35 лет), достигая 16,4%. В рамках бывшего СССР, по данным Минздрава за 1989 г., общее число зарегистрированных по всем республикам Союза больных желчнокаменной болезнью и хрони- ческим холециститом составило 2 266 645 человек, или 1060 на 100 000 населения. По данным М. Соупе и L. Cholenfield (1975), желчнокаменной болезнью страдают около 10% населения мира. Частота холелитиаза варьирует. К 1980-м годам заболеваемость в странах Западной Ев- ропы достигла в среднем 18,5%, наивысшая отмечена в Швеции — 38%. В Америке наиболее часто желчнокаменная болезнь выявляется у индейцев племени пима (до 32%), а самая низкая заболеваемость 418
зарегистрирована среди коренного населения Африки (1%) и зеки мосов Гренландии. В некоторых странах были подсчитаны абсолютные цифры боль- ных холелитиазом. В США болеют 16 млн человек, ежегодно по- являются до 800 000 новых больных, производится от 300 000 до 600 000 холецистэктомий, 5000—8000 человек погибают от ослож- нений холелитиаза. Установлено, что более 5 млн жителей Германии страдают жел- чнокаменной болезнью, каждый год производится 60 000 холецист- эктомий, 1500 человек умирают от холелитиаза [Weis Н. J. и др., 1980]. По данным С. Mackay (1990), в Англии 10% людей старше 40 лет болеют желчнокаменной болезнью; в Японии, по данным Н. Kameda (1991), частота обнаружения желчных камней при па- тологоанатомических вскрытиях возросла до 9%. Желчнокаменной болезнью болеют люди в любом возрасте, но чаще в среднем, пожилом и старческом. У детей болезнь встречается в 600—1000 раз реже, чем у взрослых; описаны случаи холелитиаза даже у новорожденных. Мальчики и девочки болеют одинаково часто, и лишь после пубертатного периода болезнь наблюдается чаще у девочек [Паичев Г., Радивенска А., 1986]. В странах Вос- точной и Западной Европы холелитиаз у лиц в возрасте до 20 лет наблюдается очень редко. Так, частота желчнокаменной болезни, по данным вскрытий больных старше 20 лет, проведенных в ФРГ в 1969—1977 гг., а также среди 6564 амбулаторных больных, которым в 1970—1974 гг. провели холецистографию, значительно увеличи- валась с возрастом больных и составила, по данным S. Massarrat и соавт. (1989), у мужчин соответственно 22 и 12,6% (в возрасте старше 70 лет — 30 и 23%, а 31—40 лет — 10 и 8%), у женщин — 46 и 33% (в возрасте старше 70 лет — 55 и 57%; 31—40 лет — 22 и 27%). Е. Б. Выгоднер (1987) считает, что лишь в 10—12% случаев холелитиаз встречается в возрасте 25—30 лет; Д. Ф. Скрип- ниченко и В. И. Мамчин (1985) установили, что 86% больных, прооперированных по поводу хронического калькулезного холеци- стита, были старше 59 лет. Установлено, что с каждым десятилетием жизни частота заболевания увеличивается. По данным Н. Grosse (1966), заболеваемость мужчин «отстает» от заболевания женщин примерно на 20 лет, т. е. у мужчин в возрасте 70 лет холелитиаз встречается так же часто, как и у 50-летних женщин. К. Einarsson и соавт. (1985) отметили, что с возрастом количество холестерина в желчи вследствие усиления его секреции печенью и снижения синтеза желчных кислот возрастает. Имен- но этим авторы объясняют, почему более зрелый возраст является фактором риска развития холестериновых желчных камней. По данным разных статистик женщины страдают желчнока- менной болезнью чаще мужчин, однако среди последних камни желчного пузыря не являются редкостью. По данным кафедры про- педевтики внутренних болезней (зав. — проф. А. Л. Гребенев) ММА им. И. М. Сеченова, это соотношение составляет 1:6, в Западной 419
Европе и Америке — 1:2,6. Поскольку в Европе и Америке примерно 80—85% камней — холестериновые, преобладание женщин среди заболевших выражено достаточно четко. В странах Азии до послед- него времени у больных обычно выявлялись пигментные камни (например в Японии, у сельского населения 70% камней пигмен- тные). Поэтому увеличение заболеваемости желчнокаменной болез- нью среди женщин не было выражено. Превалирование женщин среди больных с холестериновыми желчными камнями хорошо из- вестно. Это различие начинается в пубертатном периоде. Литоген- ность желчи у женщин выше, чем у мужчин [Bennion L. J. и др., 1978]. Беременность считается одной из причин, способствующих развитию желчнокаменной болезни у женщин. Так, F. Glenn и С. McSherry (1968) показали, что у 75% женщин, которые были беременными, встречаются камни желчного пузыря, а начальные симптомы заболевания часто относятся к периоду беременности. J. Lynn и соавт. (1973) доказали, что эстриол — основной эстроген, обнаруживаемый у беременных женщин, может вызывать продукцию литогенной желчи у самок макак резусов в эксперименте. Известно, что при холецистографии у беременных выявляется гипокинезия желчного пузыря, отмечается слабое опорожнение его после приема холецистокинетических продуктов. М. Potter (1936), исследуя жел- чный пузырь во время операций кесарева сечения у 309 женщин, у 75% из них нашли «большой, атоничный, шаровидный, растяну- тый» пузырь, а аспирированную желчь — «густой, вязкой, тягучей, деггеобразной». A. Capron и соавт. (1980) утверждают, что половые гормоны, особенно прогестерон, тормозят моторику желчного пузы- ря, кроме того, при беременности значительно увеличивается на- сыщение желчи холестерином и снижается синтез желчных кислот. Изучая пул желчных кислот, моторную функцию и объем жел- чного пузыря у беременных и небеременных женщин, D. Braverman и соавт. (1979, 1980) выявили заметное замедление опорожнения желчного пузыря и увеличение его объема по мере увеличения срока беременности, повышение литогенности желчи. Наши исследования [Бурков С. Г., 1990] также показали, что биохимический состав желчи в период беременности резко наруша- ется, опорожнение желчного пузыря (по данным дуоденального зондирования и эхографии), моторика сфинктера Одди заметно ухудшаются во II и особенно III триместрах беременности. Поэтому наблюдающееся у беременных перенасыщение желчи холестерином в сочетании с ее стазом — благоприятные условия для камнеобра- зования. Другим подтверждением влияния женских половых гормонов на частоту развития желчнокаменной болезни является повышение частоты холелитиаза среди женщин, принимающих экзогенные эстрогены как заместительную терапию после менопаузы или для контрацепции. Имеется множество сообщений о связи ожирения с желчно- каменной болезнью. Повышение литогенности желчи у полных боль- ных является следствием повышенной секреции холестерина. При 420
снижении массы тела, как показали исследования L. J. Schoenfield и соавт. (1986), относительная растворимость холестерина улучша- ется. На развитие желчнокаменной болезни большое влияние оказы- вает характер питания. Так, в Японии увеличилось число больных с холестериновыми желчными камнями среди городского населения, что объясняется появлением «западных привычек» в диете и питании. Во Франции Н. Sarles и соавт. (1979) показали, что больные холелитиазом употребляют более калорийную пищу. Проведенные F. Pixley и соавт. (1991) исследования позволили ус- тановить, что соблюдение определенной диеты в сочетании с веге- тарианством оказывает защитное действие в плане профилактики образования камней у женщин среднего и пожилого возраста. Расовые различия предполагают наследственный механизм, что подтверждают находки R. Danzinger и соавт. (1972), определив- ших, что у младших сестер молодых женщин с холестериновыми камнями желчь более насыщенная, чем у младших сестер женщин, не имеющих камней. Кроме того, желчнокаменная болезнь встре- чается чаще у людей с группой крови А (II) и О (I) и у монозиготных близнецов, главным образом у сестер. По данным R. Redinger и соавт. (1972), прослеживается прямая связь между формированием камней и растворимостью холестерина в пузырной желчи у людей разной национальности. Многие исследователи отмечают более высокую частоту развития желчнокаменной болезни у больных сахарным диабетом обо- их полов. Возможно, это объясняется избыточной массой тела у данной категории пациентов, а также повышенной секрецией хо- лестерина в желчь. У больных с семейной гиперлипопротеидемией вообще и гипер- триглицеридемией (тип IV) в частности, как представляется, на- блюдается более высокая частота образования холестериновых жел- чных камней, однако его механизм в этих случаях неизвестен [Einarsson К. и др., 1975]. Для лечения гиперлипидемии используют клофибрат, кото- рый ингибирует синтез холестерина и увеличивает его экскрецию в желчь путем мобилизации тканевого пула холестерина; уровень холестерина в плазме снижается. Повышение секреции холестерина желчи приводит к формированию желчных камней. М. Bateson и соавт. (1978) полагают, что терапия клофибратом приводит к зна- чительному увеличению содержания холестерина в желчи и оказы- вает сильное литогенное действие, особенно у больных, склонных к образованию камней в желчном пузыре. Недостаточность функции поджелудочной же- лезы при кистозном фиброзе вследствие нарушения всасывания желчных кислот и уменьшения пула желчных кислот приводит к перенасыщению желчи и образованию холестериновых камней. Бо- лезнь Крона и резекция тонкого кишечника оказывают отри- цательное влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, нарушая пул желчных кислот и снижая их секрецию. Желчь 421
становится литогенной; именно у таких больных часто выявляют камни желчного пузыря. У части больных наличие холестериновых камней обусловлено заболеваниями желчного пузыря или желудочно-кишечного тракта. Н. А. Скуя (1972) установил роль местной аллергии стенки желчного пузыря (колибациллярного и аутоиммунного происхожде- ния) в развитии нарушений, приводящих к камнеобразованию. Инфекция билиарного тракта нарушает обмен билирубина, что приводит к появлению в желчи свободного билирубина, который соединяется с кальцием и формирует пигментные камни. При этом из желчи, полученной из желчного пузыря и общего желчного протока, по данным R. Machado и F. S. Goffi (1983), высевают аэроб- ные (34,5 и 37,5%) и анаэробные (20 и 17,9%) бактерии. Хорошо известно сочетание пигментных желчных камней с ге- мо л ити ческой анемией. К. A. Merendino и D. R. Manhas (1983) диагностировали холелитиаз у 1/з мужчин, перенесших опе- рацию замещения аортального клапана с использованием аппарата искусственного кровообращения. У больных циррозом печени также часто обнаруживаются желчные камни, но не холестериновые, а пигментные. Происходит нарушение конъюгации билирубина, кроме того, имеет место слабо выраженный гемолиз, что ведет к камнеобразованию. Таким образом, перечисление факторов, способствующих обра- зованию камней, убедительно показывает, что желчнокаменная бо- лезнь — полиэтиологическое заболевание. Основываясь на данных различных статистик, L. Capocaccia и G. Ricci (1985) показали, что реально существуют 7 факторов, которые действительно можно счи- тать факторами риска развития желчнокаменной болезни: пол, воз- раст, избыточная масса тела, беременности в анамнезе, лечение клофибратом, влияние эстрогенов, национальность (раса). Совокуп- ность нескольких факторов приводит к изменению физико-химиче- ских свойств желчи, она становится литогенной, что способствует формированию желчных камней. За всю историю изучения желчнокаменной болезни существовало несколько теорий патогенеза заболевания; основными были инфек- ционная, теории застоя желчи и нарушения липидного обмена ве- ществ. Однако повседневный анализ показал, что нельзя рассмат- ривать эти теории в отрыве друг от друга. Еще в 1934 г. С. П. Фе- доров указывал, что ни одна из этих теорий не решает вопроса о камнеобразовании, они лишь дают представление о многообразии условий, при которых могут образовываться камни. «Тем не менее можно сказать уже теперь, что основное значение инфекции, застоя желчи и холестеринемии в происхождении желчных камней надо считать вполне установленным. Нельзя только приписывать каждому из этих факторов значение исключительной единой причины в происхождении даже одного какого-либо вида камней». Патогенез желчнокаменной болезни. Желчь является сложной по своему составу жидкостью, включающей липиды (холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды), конъюгированный билирубин, 422
протеин и неорганические ионы. При физиологических условиях все эти компоненты полностью растворимы в желчи. При возник- новении патологических изменений в органах гепатобилиарной си- стемы некоторые из них переходят в нерастворимое состояние и преципитируют. Если процесс преципитации прогрессирует, то об- разуются камни. Однако и сегодня до конца не раскрыты механизмы, приводящие к камнеобразованию. Патофизиология формирования желчных камней включает в себя три стадии: насыщение, кристаллизация и рост. Это означает, что каждая стадия существует независимо одна от другой и, наоборот, все три могут сосуществовать одномоментно. Наиболее важной яв- ляется стадия насыщения желчи липидами (холестерином) и ини- циации желчного камня. В обычном состоянии холестерин нерастворим в воде. Механизм его растворения в желчи (солюбилизация) сложен и во многом определяется соотношением других липидов желчи. Среди всех про- чих условий сохранения гомогенности желчи солюбилизация холе- стерина зависит прежде всего от соотношения концентраций холе- стерина, желчных кислот и лецитина, которое может быть пред- ставлено графически в триангулярной системе. Желчные кислоты образуют в желчи простые мицелы, которые имеют небольшую способность растворять холестерин, но они могут солюбилизировать и объединять лецитины (2:1), образуя сложную мицеллу. Лецитиновая фракция сложной мицеллы солюбилизирует холестерин в эквимолярном соотношении. В отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для раство- рения 3 молекул холестерина. При увеличении количества лецитина пропорционально возрастает и количество «растворенного» холесте- рина, но до определенного предела. Значительная солюбилизация холестерина в желчи возможна лишь при наличии как лецитина, так и желчных кислот. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином. Это положение дополнил R. Hobzbach (1986), показавший, что значительная часть холесте- рина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холесте- рина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот. Возможно, что фосфолипидные пузырьки являются разновидностью экзоцитозной секреции липидов гепатоцитами. Наличие фосфолипидных пузырь- ков может объяснить феномен относительно длительной стабильно- сти холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его рас- творе. Вместе с тем было показано, что в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки со- держат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы от- 423
личаются меньшей стабильностью и большей наклонностью к нук- леации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфоли- пидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабиль- ность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при нали- чии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нук- леотизации холестерина. Роль везикул и мицелл в физиологии желчи, в солюбилизации холестерина и его преципитации, их взаимосвязь находятся пока еще в стадии изучения. Следовательно, нарушение коллоидного равновесия желчи воз- можно как при увеличении содержания холестерина по сравнению с количеством желчных кислот и фосфолипидов, так и при снижении концентрации желчных кислот. Важным моментом в понимании механизма камнеобразования является ответ иа вопрос, почему холестерин, в норме растворенный в желчи, у больных холелитиазом выпадает из раствора. В связи с этим встает вопрос о степени насыщения желчи липидами, в частности холестерином, и о так называемых перенасыщенных рас- творах. Этот термин применяют для обозначения такого состояния растворимости, когда количество растворенного вещества в данной биологической жидкости превосходит его теоретическую возмож- ность. Дальнейшие исследования по насыщению желчи липидами показали, что в триангулярной системе, помимо верхней границы (граница Адмиранта—Смола), существует нижняя граница (граница Гольцбаха) [Holzbach, Рак G., 1974]. Если верхняя граница ука- зывает на максимальную солюбилизацию холестерина и дальнейший переход в состояние перенасыщения, то нижняя граница говорит о низком насыщении раствора холестерином. В зоне между верхней и нижней границами триангулярной системы холестерин находится в состоянии неустойчивого равновесия и существует в трех фазах: мицеллярной, в виде жидких кристаллов и твердых микрокристал- лов. Наиболее неустойчивой является фаза жидких кристаллов, когда возможен переход как в мицеллярную фазу, так и в фазу истинных микрокристаллов. Чем ближе к верхней границе, тем больше вероятность преципитации и образования микрокристаллов. Физиологические и ферментные исследования позволяют гово- рить о том, что насыщение желчи холестерином является предпо- сылкой для образования холестериновых камней, однако это не означает, что камнеобразование при этих условиях обязательно. Повышение насыщения желчи холестерином может быть обус- ловлено: 1) увеличением синтеза холестерина; 2) изменением ме- таболизма его превращения в желчные кислоты; 3) уменьшением синтеза желчных кислот, хотя перенасыщение желчи холестерином возможно и при их нормальной концентрации; 4) снижением сек- реции липидов. Синтез холестерина происходит главным образом в печени и кишечнике (90%) из уксусной кислоты с участием микросомального 424
фермента HMg-CoA редуктазы (З-гидрокси-З метил-глутарил кс фермент-А-редуктаза). Печеночный холестерин частично переходит в плазму в составе липопротеидов (8—12 ммоль/день), превращается в желчные кислоты (1 ммоль/день) и выделяется с желчью (2,5 ммоль/день). Синтез желчных кислот из холестерина происходит в гепатоцитах и контролируется 7«-гидроксилазой, участвующей в процессе гид- роксилирования холестерина. Увеличение продукции холестерина может быть связано как с изменением активности HMg-CoA редук- тазы, так и 1а-гидроксилазы. До настоящего времени считалось, что у больных желчнокаменной болезнью увеличение активности HMg-CoA редуктазы сочетается с уменьшением активности 7«-тид роксилазы, что приводит к относительному увеличению синтеза холестерина по сравнению с синтезом желчных кислот. О нарушении синтеза холестерина свидетельствует также увеличение в сыворотке крови больных холелитиазом сквалена — метаболита холестерина Однако работы последних лет показали, что, несмотря на уве личение холестерина в желчи при желчнокаменной болезни, актив- ность микросомального фермента остается такой же, как и у здо- ровых. Эти исследования позволили сделать вывод о том, что в настоящее время нет достаточно веских причин считать, что при желчнокаменной болезни имеются первоначальные изменения в син- тезе холестерина. Избыточное поступление экзогенного холестерина ведет к уве- личению его концентрации в желчи. Экспериментальные исследо- вания показали, что перенасыщение печеночной желчи наступает при включении в ежедневный рацион 100 мг холестерина в течение 3 мес. Роль экзогенного холестерина в перенасыщении желчи не совсем понятна, так как холестрин секретируется в желчь только в составе мицелл или фосфолипидных пузырьков. Поэтому количество посту- пающего с желчью холестерина будет прежде всего зависеть от количества желчных кислот. Кроме того, доказано, что участие микросом печени в секреции желчи обеспечивает относительную независимость его концентрации от уровня холестерина в плазме крови и количества, вводимого извне. Несмотря на множество работ, публикуемых в мировой литера- туре, вопрос об увеличении выработки холестерина в организме при холелитиазе остается открытым. Поводом для размышления явля- ются такие факты, как повышение риска камнеобразования с воз- растом, большая распространенность желчнокаменной болезни у женщин, особенно тучных, роль беременности как патогенетического фактора в развитии этого страдания. Принято считать, что с возрастом происходит увеличение синтеза холестерина печенью, а метаболизм желчных кислот не нарушается. Эстрогены способствуют не только увеличению содержания холе- стерина в желчи, но и пула хенодезоксихолевых кислот. У женщин по сравнению с мужчинами в печеночной желчи содержится зна- чительно больше не только свободного холестерина (37%), но и 425
эстсрифицирсванного. Увеличение синтеза холестерина во время беременности объясняется некоторыми авторами [Kern F. S. и др., 1981] нарушением метаболизма первичных желчных кислот — хо~ лиевой и хенодезоксихолиевой, что связано как с изменением эн- терогепатической циркуляции, так и с влиянием половых гормонов. Для формирования желчи, перенасыщенной холестерином, имеет значение снижение пула желчных кислот, которое может быть обусловлено: 1) нарушением синтеза кислот в печени; 2) ускорением энтерогепатической циркуляции; 3) усилением выведения кислот из организма. Снижение синтеза, а следовательно, и секреции желчных кислот обусловлено нарушением регуляции синтетической функции печени, механизмы которой еще недостаточно изучены. Большинство ис- следователей считают, что у больных желчнокаменной болезнью снижается пул желчных кислот в основном за счет холиевых. Ги стохимические исследования позволяют предположить, что умень- шение пула связано со снижением синтеза желчных кислот, которое обусловлено изменением активности микросомального фермента 7бг-гидроксилазы. Однако не исключено, что в основе снижения синтеза желчных кислот лежат изменения в метаболизме холестерина. Уменьшение пула желчных кислот может быть обусловлено на- рушением абсорбции в тонкой кишке, следствием чего является усиленное выведение желчных кислот из организма с недостаточным их воспроизводством. Но это чаще наблюдается при различных заболеваниях кишечника. Снижение пула желчных кислот приводит и к недостаточному их возврату в печень по системе воротной вены. Естественно, что организм стремится восстановить первоначальный пул. Это проис- ходит путем либо увеличения синтеза желчных кислот (механизм обратной связи), либо учащения циклов энтерогепатической цир- куляции. Исследования К. Botham и соавт. (1981) показали, что значи- тельное снижение пула желчных кислот приводит к дальнейшему уменьшению их секреции, вследствие чего увеличивается насыщение желчи холестерином. Ускорение энтерогепатической циркуляции также является ком- пенсаторным механизмом поддержания нормального пула до опре- деленного предела. Предполагают, что у больных желчнокаменной болезнью секреция желчных кислот остается в норме даже при сниженном пуле желчных кислот за счет ускорения энтерогепати- ческой циркуляции. Основной причиной, по мнению Е. Pomare (1973), ведущей к увеличению рециркуляции желчных кислот и вторично к умень- шению их пула, может быть нарушение функции желчного пузыря. Он считает, что эта причина более обоснованна, чем первичные изменения в синтезе желчных кислот. Более чем 90% фосфолипидов желчи составляет лецитин. Его синтез происходит в микросомах печени путем трансформации хо- лина в диглицериды, причем метилирование этаноламина фосфо- 426
глицеридов является важным моментом в этом процессе. Имеются скудные доказательства того, что источником фосфолипидов в желчи является мембрана канальцев. Секреция лецитина в значительной степени зависит от секреции желчных кислот. Существуют два пути регуляции: желчные кислоты могут стимулировать синтез лецитина, и тогда увеличение его сек- реции является вторичным; возможна и непосредственная стимуля- ция секреции лецитина. В механизме камнеобразования определенное значение имеет уменьшение синтеза и секреции лецитина. Нарушение энтерогспа- тической циркуляции, снижение синтеза желчных кислот приводит к снижению секреции лецитина в большей степени, чем холестерина, несмотря на то, что желчные кислоты регулируют также синтез холестерина как в желчи, так и в кишке. Многое остается спорным и неясным в механизме синтеза ос- новных липидов желчи и их регуляции при холелитиазе. Также нет единого мнения и в вопросе о перенасыщении желчи холестерином и его роли в формировании камней при желчнока- менной болезни. Проблема, волновавшая ученых в конце XIX в., остается нерешенной и до настоящего времени. Еще в 1897 г. французский клиницист Дъёляфуа писал: «Замечательно, что хо- лестерин и известь, которые сравнительно с другими составными частями встречаются в желчи в очень малом количестве, преиму- щественно участвуют в образовании желчных камней. Так, коли- чество холестерина в камнях доходит в среднем до 70%, тогда как содержание его в желчи составляет едва 2%». Большинство работ свидетельствует о том, что желчь при холе- литиазе является литогенной. Термин этот появился в англо-аме- риканской литературе в 60-х годах (lithos — камень, genos — происхождение) и предполагает нарушение коллоидного равновесия желчи, ведущее к камнеобразованию в основном за счет пересы- щения холестерином. Увеличение содержания холестерина в желчи обусловлено также снижением концентрации суммарных желчных кислот либо нару- шением соотношения их конъюгатов. Однако исследования последних лет показали, что изменения со- отношения конъюгированных желчных кислот (таурохолаты, тауро- диоксихолаты, хенодиоксихолаты, дигидрооксихолаты и т. д.) не име- ют какого-либо принципиального значения в солюбилизации холесте- рина, так как изменения концентрации этих кислот носят индивиду- альный характер и легко коррелируются секрецией фосфолипидов. По-видимому, неправильно предполагать, что изменение состава липидов желчи само по себе приводит к литогенности желчи. У больных желчнокаменной болезнью продуцируется потенци- ально литогенная желчь и имеются первоначальные изменения в синтезе холестерина и фосфолипидов. В связи с этим R. Holzbach (1974) предполагает, что желчь здорового человека поддерживается в состоянии «нестабильного равновесия» определенными факторами, подавляющими кристаллизацию, природа которых пока не известна. 427
И наоборот, литогенная желчь у больных желчнокаменной болезнью испытывает недостаток этих ингибиторов, вследствие чего она часто повержена процессам преципитации. R. Redinger и D. Small (1972) указывают, что «ненормальную» желчь может секретировать любой человек эпизодически или пе- риодически, потенциальный больной желчнокаменной болезнью, ве- роятно, секретирует желчь, перенасыщенную холестерином, 24 ч в сутки. Если уровень перенасыщенности значителен, в какой-то кри тический момент спонтанно происходит преципитация холестерина. Множество маленьких кристаллов холестерина может плавать, про дуцируя агрегаты, или единичный кристалл может вырасти, фор- мируя камень. Уровень роста зависит среди прочих условий oi уровня перенасыщенности желчи холестерином —- чем выше по- следний, тем более быстрый рост. Основываясь на данных Литературы и собственных исследовани- ях, Ю. М. Дедерер и соавт. (1983), X. X. Мансуров и соавт. (1990) выделяют следующие этапы инициации желчных камней. Обяза- тельным условием образования холестериновых желчных камней является пересыщение желчи холестерином. Второе условие — вы- деление слизистой оболочкой желчного пузыря в результате воз- действия того или иного инициирующего фактора (пищевой дисба- ланс, аллергические, аутоиммунные процессы, микрофлора) слизи содержащей гликопротеиды. Ускорять или замедлять этот процесс, по-видимому, могут содержащиеся в желчи вещества, оказывающие влияние на процессы кристаллизации холестерина. Отложение хо- лестерина на комочках слизи и последующее слияние их приводят к образованию холестериновых желчных камней, а возникающие в дальнейшем процессы перекристаллизации сопровождаются образо- ванием микро-, а затем и макротрещин, через которые внутрь камня попадают пигменты, образуя его центр, или ядро. Н. Мок и соавт. (1986) нашли, что внутренние слои камня увеличиваются в среднем на 0,2 см3, а наружные — на 0,9 см3 в год, коэффициент роста составляет 2,6 мм в год. D. М. Small в 1974 г. описал 5 стадий развития холестериновой желчнокаменной болезни: I стадия включает генетические, биохи- мические или метаболические дефекты, которые могут приводить к продукции перенасыщенной холестерином желчи; II стадия — химическая, в которой происходит продукция перенасыщенной жел- чи; исследуя состав желчи, полученной хирургическим путем или при дуоденальном зондировании, и накладывая результаты иссле- дования на треугольные координаты Адм и ранда™ Смола, можно оп- ределить «литогенность желчи», или индекс литогенности; III ста- дия — физическая, включающая изменение состояния желчи от простой водянистой фазы, перенасыщенной холестерином, до обра- зования кристаллов холестерина; ключевые процессы в этой ста- дии — нуклеация, флоккуляция и преципитация холестерина из перенасыщенной желчи; IV стадия включает рост маленьких кри- сталлов в макроскопические камни, а V стадия — появление кли- нических симптомов холелитиаза. 428
Таким образом, диагноз желчнокаменной болезни может быть установлен уже на II стадии, поскольку собранную при дуоденальном зондировании желчь можно исследовать микроскопически и хими чески. Если желчь перенасыщена холестерином, но не содержит кристаллов, заболевание можно отнести ко II стадии; III стадия также определяется при исследовании дуоденального содержимого, когда при пероральной холецистографии камни еще не выявляются; IV стадия регистрируется при обнаружении камней на ультра соно- граммах или холецистограммах; V стадия устанавливается при на- личии клинической симптоматики. По мнению G. Nicola и (1978), I стадия пока не может быть диагностирована, однако генетические дефекты или ферментные нарушения, которые могут указывать на потенциальных больных желчнокаменной болезнью, будут найдены в будущем. Известно несколько гипотез о механизмах образования пигмен- тных желчных камней. Наиболее обоснованными можно считать три механизма: 1) при поражении клеток печени секретируется желчь, содержащая пигменты ненормального строения, быстро вы- падающие в осадок [Summerfield J. и др., 1976]; 2) возможно выделение желчных пигментов обычного строения, но в чрезмерном количестве, не способных раствориться в данном объеме желчи [Soloway R., 1977; Fevery J. и др., 19801; 3) патологическое пре- вращение экскретируемых пигментов в нерастворимые соединения под влиянием патологических процессов в желчных путях [Matsushiro N. и др., 1977; Nagase М., 1978]. Установлено, что свободный билирубин транспортируется в крови альбумином, захватывается гепатоцитами, конъюгируется с глюку- роновой кислотой и экскретируется в желчь главным образом в виде диглюкуроната. В настоящее время тонкие механизмы учаще- ния образования пигментных желчных камней при поражениях печени неизвестны. Установлено, что пигментный холелитиаз развивается при со- стояниях, связанных с повышенным выделением билирубина в желчь. Если количество экскретируемого билирубина (как, напри- мер, при гемолитической анемии) превышает возможность его рас- творения в данном объеме желчи, то часть его выпадает в осадок. Дальнейшие исследования показали, что образованию пигментных желчных камней у больных гемолитическими анемиями способствует не только увеличение содержания билирубина в желчи, но и часто встречающийся у них дефект ферментных систем, в частности би- лирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, обеспечивающих конъюга- цию билирубина. Одна из теорий пигментного холелитиаза сводится к следующему. Микроорганизмы, особенно кишечная палочка, выделяют в окру- жающую среду р-глюкуронидазу, которая может превратить рас- творимый конъюгированный билирубин в свободный — нераствори- мый. В нормальной желчи этого фермента нет, в ней даже содержится ингибитор последней — глюкаровая кислота. Свободный билирубин вступает в реакцию с ионами кальция, образуя билирубинат кальция 429
ilOi] (наиболее часто входит в состав пигментных желчных камней). Обычно молекулы билирубината кальция, соединяясь друг с другом, образуют различные полимеры, плохо растворимые как в воде, так и в различных органических растворителях. Кроме инфицирования желчевыводящих путей, имеют значение такие особенности питания населения стран Азии, в частности япон- цев, у которых наиболее часто обнаруживаются пигментные желчные камни. Отсутствие достаточного количества белков в пище приводит к снижению содержания в желчи бета-глюкуролактона, являющегося естественным ингибитором ^-глюкуронидазы. Обнаружены и другие варианты участия микрофлоры в обра- зовании пигментных желчных камней. Так, по данным R. Levitt и соавт. (1979), около 12% находимых в холедохе пигментных камней у японцев и 4% — у лиц стран Запада содержат зна- чительное количество жирных кислот. Эти камни образуются при наличии инфекции и стаза. Жирные кислоты, попадающие в камень, являются продуктами расщепления содержащегося в желчи лецитина под влиянием выделяемых микроорганизмами лецитиназ (фосфолипаз). Клиническая картина. Клинические проявления желчнокамен- ной болезни чрезвычайно разнообразны. Различают латентную, дис- пепсическую, болевую торпидную и болевую приступообразную фор- мы. По мнению Ю. М. Дедерера и соавт. (1983), в определенном смысле, хотя и весьма относительно, эти формы можно рассматривать как стадии развития болезни. У одного и того же больного после периода латентного течения могут появиться диспепсические рас- стройства, через некоторое время — умеренно выраженный болевой синдром и, наконец, типичные приступы желчной колики. Однако такая последовательность развития заболевания далеко не обяза- тельна. Латентная форма. Известно, что наличие камней в жел- чном пузыре или желчевыводящих протоках не всегда сопровожда- ется клиническими проявлениями болезни. Чаще всего подобное течение заболевания наблюдается при наличии одного конкремента, находящегося в «немой зоне» (область дна) желчного пузыря. По данным А. Т. Лидс к ого (1963), И. М. Таль мана (1963), у 75—90% лиц обнаруженный на вскрытии холелитиаз протекал бессимптомно. R. Samplier и соавт. (1970), обследовав 600 североамериканских индейцев, нашли, что лишь у половины женщин и г/з мужчин наблюдались клинические проявления болезни. Н. Мок и соавт. (1986), изучив историю течения желчнокаменной болезни на 59 образцах камней, извлеченных из желчного пузыря или общего желчного протока у 15 больных, нашли, что от момента инициации желчных камней до времени появления тех или иных проявлений болезни проходит довольно длительное время — от 2 до 11 лет. В качестве индикатора для определения времени обра- зования камней использовался 14С, попавший в окружающую среду во время испытаний атомного оружия; «возраст» камней был соот- несен с временем появления первых клинических симптомов. 430
С. К* McSherry и соавт. (1985) наблюдали в течение в среднем 46,3 мес 135 пациентов с латентной формой холелитиаза, за это время только у 10% появились симптомы болезни, а 7% были прооперированы. По-видимому, латентная форма желчнокаменной болезни может продолжаться достаточно долго. Диспепсическая форма желчнокаменной болезни харак- теризуется общими диспепсическими расстройствами, характерными для заболеваний органов пищеварения: ощущение чувства тяжести в эпигастрии и правом подреберье, изжога, отрыжки воздухом, неустойчивый стул, вздутие живота, непереносимость острой или жирной пищи, чувство горечи во рту. Эти проявления беспокоят больных часто достаточно отчетливо, но в ряде случаев могут иметь периодический характер. При объективном обследовании больных все же нередко удается обнаружить болевые точки в правом под реберье. Болевая то рп и дна я форма желчнокаменной болез- ни протекает без выраженных болевых приступов. Больных беспо- коят тупые ноющие боли в эпигастрии, правом или левом подреберье, чувство тяжести в правом подреберье. Боли усиливаются после погрешностей в диете; тряская езда, физические перегрузки, отри- цательные эмоции, резкая смена погоды могут усиливать или про- воцировать появление болей. Характерна иррадиация болей в правую лопатку, плечо. При обследовании лишь у части больных выявляются патологические симптомы. У них обнаруживаются зоны кожной гиперестезии в правом подреберье, под правой лопаткой. Выявляется болезненность при пальпации в правом подреберье, особенно в точке желчного пузыря, или в эпигастрии; симптомы Мюсси, Ортнера, Мерфи, Лепене, Кера, Вольского, Боаса — нерезко положительные У части больных наблюдаются тошнота, отрыжки воздухом, изжога, вздутие живота, неустойчивый стул, а также раздражительность, слабость, недомогание. У женщин отмечается усиление болей во время менструации. Как показали наши исследования [Бурков С. Г., 1990], в период беременности обострение желчнокаменной болезни в 85,2% случаев наблюдается во II триместре. Болевая тропидная форма холелитиаза может продолжаться де- сятилетиями, и при отсутствии лечения у значительной части за- вершается приступами желчной колики, а у 10—15% заканчивается приступом острого холецистита. Болевая приступообразная форма (желчная ко- лика). Данная форма желчнокаменной болезни имеет типичную клиническую картину. Характерно волнообразное течение, когда на фоне полного благополучия внезапно возникают тяжелые приступы желчной колики. Частота приступов весьма вариабельна, повторный приступ может развиться через несколько дней, недель, месяцев или даже лет. Желчная колика характеризуется резчайшей интен- сивной болью колющего, режущего или раздирающего характера в правом подреберье, чаще всего в области проекции желчного пузыря (точка Кера) или эпигастральной области. Больные мечутся в по- 431
стели, не могут найти положения, которое облегчило бы страдание, стонут, кричат. Нередко боли возникают без видимой причины, но чаще желчная колика провоцируется погрешностями в диете (употребление жирной пищи, пряностей), приемом алкоголя, физическими или нервными перенапряжениями. У женщин иногда приступ совпадает с менст- руациями, нередко отмечается и во время беременности, особенно в I и II триместрах. В трети случаев желчная колика развивается ночью. Обычно отмечается иррадиация болей под правую лопатку, над- ключичную область и ключицу, в правое плечо, область шеи и челюсть, за грудину; реже боль иррадиирует влево, в область сердца, имитируя (или провоцируя) приступ стенокардии. Часто болевой приступ сопровождается тошнотой, необильной рвотой желчью, не приносящей облегчения, вздутием живота. Нс укротимая рвота, сопровождающая желчную колику, может быть диагностическим признаком вовлечения в патологический процесс поджелудочной железы. Наиболее интенсивная боль отмечается у больных с мелкими камнями в желчном пузыре. В возникновении болевого синдрома имеет значение не столько механическое раздражение камнем сли- зистой оболочки желчного пузыря, сколько перерастяжение его стен- ки вследствие повышения внутрипузырного давления. По-видимому, в возникновении боли определенную роль играет спазм мускулатуры желчного пузыря, а при нахождении камня в области дуоденального сосочка — повышение давления во вне- и внутрипеченочных жел- чных протоках. Целесообразно разграничивать желчную (или печеночную) ко- лику и острый калькулезный холецистит. В тех случаях, когда боли обусловлены только спазмами мускулатуры желчного пузыря и по- вышением внутрипузырного давления, говорят о желчной колике. Если же болевой приступ у больного холелитиазом связан как с повышением внутрипузырного давления, так и с воспалительным процессом в желчном пузыре, то говорят об остром калькулезном холецистите. При обследовании больного иногда можно отметить различной степени выраженности ожирение и ксантоматозные бляшки (отло- жение холестерина) на верхнем веке и ушах. Нередко определяются болевые точки и участки кожной гиперестезии соответственно зонам Захарьина—Геда: в области правого подреберья, в плечевой зоне, в точке лопаточного угла, в паравертебральных точках справа от VIII—IX грудного позвонка. Живот, как правило, умеренно вздут, пальпаторно болезненность максимально выражена в области правого подреберья и правой прямой мышцы живота. Здесь же можно от- метить напряжение мышц брюшной стенки. Желчный пузырь при пальпации чаще не определяется, симптомы Ортнера, Кера, Мюсси, Мерфи — положительные, симптом Щеткина—Блюмберга чаще не выражен. Температура тела может быть повышена до субфебрильных цифр; высокая лихорадка (более 38 °C) в сочетании с сухим обло 432
женным языком — частый признак деструктивного холецистита. В 10—20% случаев отмечается субиктеричность и иктеричность кожи, слизисгых оболочек и склер; колика у части больных может сопровождаться потемнением мочи, реже — обесцвечиванием кала. Выделяют также стенокардитическую форму холелитиаза, или холецисто-кардиальный, или холецисто-коронарный синдром (дан- ная форма рассмотрена выше). Течение и осложнения желчнокаменной болезни. Клиническая картина желчнокаменной болезни существенно изменяется, если присоединяется инфекционно-воспалительный процесс или возни- кает закупорка в различных участках желчных путей в результате движения камней из желчного пузыря. Закупорка шейки желчного пузыря или пузырного протока может привести к водянке желчного пузыря. Обтурация проявляется ре- зчайшим болевым приступом, после которого спустя несколько не- дель удается прощупать значительно увеличенный, эластичный, дающий «зыбление», безболезненный желчный пузырь. При отсут- ствии сращений его с соседними органами (в результате перихоле- цистита) он довольно легко смещается вместе с печенью при ды- хании, а дно его при пальпации также легко смещается в стороны (так называемый маятникообразный пузырь). К подобному увеличению желчного пузыря, доступного для паль- пации, обычно приводит неполная (клапанообразная) закупорка входа в него, когда камень слабоподвижен и поступление желчи в пузырь может продолжаться, в то время как отток ее по пузырному протоку прекращается. В результате желчный пузырь переполняется желчью и растягивается (симптом Курвуазье). При водянке желчного пузыря его содержимым является слегка желтоватая или бледная жидкость — так называемая белая желчь, по своему составу близкая к плазме. Эта водяночная жидкость образуется в связи с тем, что элементы желчи всасываются стенкой пузыря, а его слизистая обо- лочка выделяет серозный выпот. С развитием водянки пузыря резкие боли в области правого подреберья сменяются ощущением тяжести. Температура тела нор- мальная, изменений в формуле крови не отмечается. Если же присоединяется инфекция, развивается эмпиема желчного пузыря. Состояние больного резко ухудшается: появляются озноб, высокая температура, возобновляются боли в правом подреберье. В крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, При полной закупорке камнем входа в желчный пузырь, когда прекращается и поступление, и отток желчи, он постепенно смор- щивается и атрофируется. Закупорка общего желчного протока возникает при попадании конкрементов из желчного пузыря в наиболее узкую часть общего желчного протока и, как правило, сопровождается резчайшим при- ступом желчной колики. Спустя непродолжительное время после стихания болей развивается желтуха, которая имеет признаки ме- ханической. Кал ахоличный, но не всегда. При передвижении камней из более узкой в более расширенную 15—44 433
часть желчевыносящего протока (так называемые вентильные, или клапанные, камни) или при расслаблении его стенок создаются условия для оттока желчи в двенадцатиперстную кишку. В этих случаях неполной закупорки интенсивность желтухи периодически то усиливается, то ослабевает. Соответственно изменяется и окраска испражнений. Полная закупорка общего желчного протока возни- кает, когда наряду с наличием камня выражены спазм и особенно воспалительный отек слизистой оболочки протока, препятствующие оттоку желчи. Развивается гепатомегалия вследствие застоя желчи в печени, а также вовлечения ее в патологический процесс; она несколько уплотняется и становится чувствительной при пальпации. Желчный пузырь, как правило, не увеличивается, несмотря на застой, так как стенки его часто бывают изменены вследствие сопутствующего воспалительного процесса и утрачивают способность растягиваться. В связи с нарушением оттока желчи может развиться воспалительный процесс также в желчных путях и как следствие — холангит. При хроническом течении процесса в дальнейшем могут про- изойти необратимые изменения в печени: холангиогепатит, били- арный цирроз печени, в острой стадии болезни — печеночно-по- чечная недостаточность. Течение желчнокаменной болезни, как видно из приведенных данных, весьма разнообразно. Заболевание может протекать вполне доброкачественно, чаще, однако, возникают повторные приступы, следующие один за другим с различными интервалами между ними, при этом один из приступов желчной колики может привести к таким осложнениям, как желтуха, водянка, эмпиема, перфорация желчного пузыря, желчный перитонит, панкреонекроз, требующим срочного хирургического лечения. Как правило, холелитиаз сопровождается вовлечением в пато- логический процесс печени, поджелудочной железы и других органов системы пищеварения, изменения которых прогрессируют по мере длительности основного страдания. Известны казуистические случаи спонтанного выздоровления, когда желчная колика заканчивается выходом конкремента в просвет кишки. Самым частым осложнением холелитиаза, желчной колики яв- ляется развитие деструктивного холецистита с угро- зой возникновения перфорации и перитонита. Вследствие пролежня от крупного камня, гангрены стенки, расплавления по- следней гнойным процессом происходит образование дефектов стенки желчного пузыря, ведущее к перфорации. Поданным Ю. М. Дедерера и соавт. (1983), перфорация желчного пузыря развивается у 2—3% больных острым холециститом. Авторы объясняют это тем, что к желчному пузырю обычно припаиваются сальник, петли кишечника и воспалительный процесс отграничива- ется от брюшной полости. В этом случае развивается другое ослож- нение — эмпиема желчного пузыря с характерной клинической картиной. 434
Другим осложнением является холангит; при его развитии состояние больного всегда резко ухудшается. Длительное наличие камней в желчном пузыре может привести краку желчного пузыря, он практически во всех возрастных группах встречается в 3—4 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Другим, очень редким осложнением холелитиаза может быть желчнокаменная непроходимость кишечника. Заку- порка же выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки желчными камнями встречается еще реже и описывается в виде отдельных наблюдений. По мнению авторов, в желудок и двенад- цатиперстную кишку желчные камни попадают, как правило, через свищи, образовавшиеся между ними и желчными путями вследствие пролежня в стенке этих органов. Этому обычно предшествует об- разование сращения желчного пузыря или желчного протока с же- лудком или двенадцатиперстной кишки, последующее разрушение стенок этих органов, которое клинически проявляется приступом острого холецистита. Крайне редко крупный желчный камень, за- купоривающий просвет кишки, проникает через большой дуоде- нальный сосочек. Желчнокаменный илеус может возникать на почве более мелких камней, чему способствуют спазм двенадцатиперстной кишки и привратника, или язвенный стеноз этих органов. Желч- нокаменная непроходимость желудка и двенадцатиперстной кишки, как и желчнокаменная непроходимость тонкой кишки, чаще на- блюдается у пожилых людей, преимущественно у женщин. Диагностика и дифференциальная диагностика желчнокамен- ной болезни. Обычно диагноз холелитиаза не вызывает затруднений при наличии у больных типичных приступов желчной колики. Труд- нее диагностируется заболевание при преобладании диспепсических симптомов, нечетких болевых ощущений или признаков поражения других органов пищеварения. И в этих случаях первостепенное значение имеет правильно собранный анамнез (связь болей с при- емом пищи, погрешностями в диете, время проявления и длитель- ность приступа, сопутствующие симптомы, характер обострений). В типичных случаях признаки поражения желчного пузыря и печени во внеприступном периоде отсутствуют. В диагностике холелитиаза определенное место отводится ла- бораторным исследованиям. У трети пациенте^ с желчной коликой выявляется лейкоцитоз от 8,0*1(г/л до 12*10 /л и почти у половины больных СОЭ превышает 15 мм/ч. Общий анализ мочи у большинства больных остается нормаль- ным. Обнаружение в моче после приступа желчной колики желчных пигментов при нормальном содержании уробилина является ранним признаком осложнения желчнокаменной болезни механической жел- тухой. При тяжелых сопутствующих поражениях печеночной па- ренхимы наблюдается уробилинурия. У 10—20% пациентов желчная колика сопровождается повышением показателей амилазы мочи. Отсутствие стеркобилина в кале вскоре после типичного приступа болей с одновременным появлением желтухи позволяет предполо- жить ахолию, обусловленную холедохолитиазом. 15* 435
В 15—20% случаев выявляется диспротеинемия. При тяжелых формах калькулезного холецистита в начале заболевания содержа- ние а2-глобулинов может возрастать. Прогрессирующее течение бо- лезни с развитием холестаза приводит к повышению количества /3-глобулинов. У 5—10% больных наблюдается гипо- или гипергликемия. Со- держание билирубина в сыворотке крови превышает нормальные показатели у 25% больных. Исследование жиролипидного обмена не имеет решающего значения в диагностике желчнокаменной бо- лезни. У многих больных отмечено повышение содержания в сы- воротке крови холестерина, лецитина, £-липопротеидов. Щелочная фосфатаза (ЩФ) также широко используется как диагностический тест в распознавании холелитиаза, особено в варианте, связанном с обтурацией магистральных желчевыводящих протоков. При ме- ханической желтухе с нарушенным поступлением желчи в кишечник содержание ЩФ в крови резко повышается. Некоторое значение в диагностике желчнокаменной болезни име- ет дуоденальное зондирование, особенно многомоментное непрерывное дуоденальное зондирование или хромодиагностическое дуоденальное зондирование; последнее позволяет у многих больных определить пузырную (В) порцию желчи. В случае, когда пузырную порцию желчи получить не удается, возникает подозрение о не- проходимости пузырного протока желчного пузыря, вероятнее всего связанной с холелитиазом. В настоящее время большинство исследователей подвергают со- мнению значение многих цитологических находок в порциях желчи В и С дуоденального содержимого, за исключением признаков па- разитарной инвазии. У больных желчнокаменной болезнью в ряде случаев удается обнаружить кристаллы холестерина и билирубината кальция в дуоденальном содержимом. Биохимическое исследование желчи позволяет об- наружить уровень литогенности желчи. При этом можно проводить определение липидного комплекса, содержание холевой и дезокси- холевой кислот, холестерина, билирубина, фосфолипидов и холато- холестеринового коэффициента. При холелитиазе, по данным ми- ровой литературы, отмечается снижение концентрации холевой кис- лоты, билирубина, фосфолипидов и повышение количества холесте- рина. Отмечено изменение холатохолестеринового коэффициента. При желчнокаменной болезни нарушается соотношение холевой и дезоксихолевой кислот (4:1), по сравнению с таковым у здоровых (3:1). Индекс литогенности желчи, предложенный как диагности- ческий тест в 1972 г. A. Metzger и соавт., представляет собой частное от деления количества холестерина, солюбилизированного в иссле- дуемой желчи, на максимальное его количество, которое может быть растворено при данном соотношении желчных кислот и фос- фолипидов, в треугольных координатах Адмиранта—Смола (желчь при этом собирается специальным зондом с обтураторами, изоли- рующими ту часть кишки, откуда забирается содержимое, для сти- муляции сокращения желчного пузыря следует использовать только 436
Рис. 63. Обзорная рентге- нограмма. Камни в желч- ном пузыре Желчный пузырь наполнен из- вестковой массой. Холестери- новые камни выделяются в ней как просветления. Рис. 64. Холецистограмма. Известковые камни звезд- чатой формы в желчном пузыре. 437
Рис. 65. Обзорная рентге- нограмма. Холестеринпиг- ментно-известковые камни. Рис. 66. Холецистограмма. Холестеринпигментно-из- вестковые камни в жел- чном пузыре. 438
холецистокинин). Если индекс литогенности больше единицы, желчь считается литогенной; данный показатель некоторые авторы реко- мендуют выражать в процентах. С 1978 г. используются таблицы М. Carey, применение которых позволяет быстро и точно определить данный индекс. Определение пула желчных кислот из-за сложности методики не нашло широкого применения в клинической практике. Оно ис- пользуется в основном в научных целях. Решающая роль в диагностике желчнокаменной болезни принад- лежит УЗИ и рентгеноконтрастным методам иссле- дования. На рис. 63—71 приводятся результаты рентгеноконтра- стных исследований и УЗИ при различных видах и локализациях камней. Дифференциальный диагноз желчнокаменной болезни следует в первую очередь проводить с обострением хронического бескамен- Рис. 67. Холецистограмма. «Плавающие» холестериновые камни в желчном пузыре. Рис. 68. Рентгенограмма удаленного желчного пузыря. Множественные камни смешанного состава с содержащими газ полостями. 439
Рис. 69. Холецистограмма. Три крупных камня в жел- чном пузыре. Рис. 70. Эхограмма. Три камня в желчном пузыре у того же больного, что на рис. 69. 440
Рис. 71. ЭРПХГ. Камни в умеренно расширен- ном общем желчном протоке. Виден пузыр- ный проток. Желчный пузырь блокирован. ного холецистита и с острым бескаменным холециститом. Для острого холецистита характерно не такое бурное начало; причем, несмотря на сильные боли, больные более спокойны. Приступу острых болей, обусловленных дискинезией желчевыводящих путей, нередко пред- шествует нервно-эмоциональное перенапряжение. Боли не носят длительного, упорного характера, приступ не сопровождается лей- коцитозом, увеличением СОЭ, температура тела не повышается выше 37,5 °C. Приступы желчной колики необходимо дифференцировать так- же от острых болей другого происхождения, связанных с заболе- ваниями почек, кишечника, червеобразного отростка. При почеч- ной колике в отличие от печеночной боли, как правило, ирра- диируют вниз живота: в паховую область, промежность, бедро; в момент приступа наблюдается поллакиурия. Наибольшую ди е- ренциально-диагностическую ценность в этих случаях приобретает эхография. Кроме того, следует проводить дифференциальную диагностику с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, панкреатитом. В этих случаях, кроме данных анамнеза, важное значение имеют результаты эндоскопического и ультразвукового исследований. Приступы печеночной колики в редких случаях могут быть 441
вызваны гельминтами (печеночная двуустка, аскариды и др.), про- хождением кровяных сгустков по желчным путям. Механическую желтуху, обусловленную закупоркой общего жел- чного протока камнем, необходимо дифференцировать от желтухи, обусловленной острым вирусным гепатитом, гемолитической ане- мией. В ряде случаев желтуху при холелитиазе, особенно у пожилых людей, трудно отдифференцировать от желтухи, возникшей в ре- зультате сдавления или прорастания общего желчного протока опу- холью головки поджелудочной железы, обусловленной раком желч- ного пузыря. В подобных случаях наблюдается медленное развитие желтухи, непосредственно перед ее появлением не отмечается ти- пичного приступа желчной колики, наблюдается общее истощение больного, резкое увеличение СОЭ. Значительно реже возникают трудности при разграничении хо- лелитиаза и правосторонней нижнедолевой крупозной пневмонии, особенно у пожилых людей. В этом случае решающее значение имеют результаты физикального и рентгенологического исследова- ний легких. Глава 23. ОСТРЫЙ КАЛЬКУЛЕЗНЫЙ ХОЛЕЦИСТИТ Одно из самых тяжелых проявлений желчнокаменной болезни — острый калькулезный холецистит, выделенный в отдельную главу вследствие большой клинической значимости. До настоящего вре- мени летальность при остром холецистите остается достаточно вы- сокой, особенно у лиц старше 60 лет. Поэтому современным может считаться только такое лечение желчнокаменной болезни, которое позволяет больному избежать развития острого холецистита. В боль- шинстве случаев такие гарантии дает только выявление латентных камней желчного пузыря, а при клинически выраженных формах желчнокаменной болезни — лишь своевременная холецистэктомия. Больной, перенесший острый калькулезный холецистит, приобретает дополнительные показания для оперативного лечения, так как по- добная повторная атака болезни может закончиться летальным ис- ходом. Острые холециститы, как правило, связаны с острым нарушением циркуляции желчи в пузыре. В настоящее время этот элемент патоге- неза является общепризнанным. Даже существует термин — «острый обтурационный холецистит» [Пиковский Д. Л., 1964; Макар Д. А. и др., 1983, и др. ]. Обычно острое нарушение циркуляции желчи в виде блокады пузыря происходит в тех случаях, когда камень вклинивается в шейку желчного пузыря или пузырный проток. При острой закупорке желчного пузыря не всегда развивается острый холецистит. При непродолжительной блокаде неинфициро- ванного пузыря, как правило, возникает лишь приступ желчно-пу- зырной колики. У большинства подобных больных довольно быстро циркуляция желчи восстанавливается, так как камень либо возвра- щается в полость пузыря, либо проходит в общий желчный проток. 442
У меньшего числа колика также быстро стихает, однако ущемление камня, а следовательно, блокада пузыря сохраняются. Возможно, в этих случаях возникает неполное нарушение циркуляции желчи в зоне ущемления камня. У больных с непродолжительным приступом желчно-пузырной колики выраженных признаков острого холеци- стита не развивается, в частности не регистрируется при УЗИ значительного утолщения стенок пузыря. Повторные приступы жел- чной колики относятся к дополнительным показаниям для холецист- эктомии, поскольку у 6—15% больных, перенесших желчную ко- лику, отмечается развитие холедохолитиаза, т. е. камень мигрирует в общий желчный проток. В отличие от желчной колики, наблю- даемой чаще у больных с малоинфицированным желчным пузырем, при наличии активного инфекционного начала в пузырной желчи и стенках, процесс развивается иначе. Быстро возникает прогрес- сирующий воспалительный (воспалительно-деструктивный) процесс в стенках пузыря, т. е. острый калькулезный холецистит. Таким образом, следует различать простую миграцию камня, сопровожда- ющуюся желчно-пузырной коликой, и осложненную миграцию кам- ня, приводящую к острому холециститу. Патогенетические отличия обострения хронического калькулез- ного холецистита от острого холецистита заключаются прежде всего в отсутствии острого нарушения циркуляции желчи, в более мед- ленном развитии и меньшей интенсивности воспалительного про- цесса в стенке желчного пузыря. Эта закономерность подтвержда- ется, в частности, меньшим ее утолщением, меньшим снижением эхогенности и меньшей потерей четкости контуров по данным УЗИ. Разницу между острым калькулезным холециститом и обострением хронического калькулезного холецистита можно сравнить (по зна- чимости) с различиями между инфарктом миокарда и обострением ишемической болезни сердца. Морфогенез. При остром холецистите активный воспалительный процесс длится от 2—3 нед до 3 мес. По морфологической харак- теристике острый холецистит может быть разделен на катаральный и деструктивный. При острой катаральной форме пузырь увеличен, напряжен, заполнен водянистой желчью. Слизистая оболочка гипе- рем ирована, отечна, часто покрыта мутной слизью. Микроскопиче- ски в стенке видны отек, полнокровие мелких сосудов. В слизистой оболочке обнаруживаются мелкие клеточные скопления из полимор- фно-ядерных лейкоцитов и небольшого количества макрофагов. На поверхности слизистой оболочки выявляются пласты десквамиро- ваиного эпителия. Катаральная форма холецистита может быть проявлением ряда общих острых инфекционных заболеваний, таких как брюшной тиф, паратиф. Аналогичные изменения возникают при аутоинфекции (коли-бациллез), а также при внедрении живо- тных паразитов. Деструктивный холецистит представлен гнойным, флегмонозно- язвенным, фибринозным (дифтеритическим) и гангренозным. Ост- рый гнойный холецистит развивается, как правило, при наличии камней в полости пузыря. Желчный пузырь увеличен, напряжен, 443
Рис. 72. Острый калькулезный холецистит. Слизистая оболочка некротизирова, все слои обильно пронизаны сегментоядерными лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. *200 (микрофото; наблюдение И. В. Поповой). серозная оболочка его тусклая, покрыта нитями фибрина. В просвете желчного пузыря выявляется гнойное содержимое часто с примесью желчи и крови. Самой частой формой гнойного воспаления стенки пузыря оказывается флегмона. При этом его стенка становится утолщенной, обычно расслаивается с отторжением слизистой обо- лочки. На слизистой оболочке обнаруживаются большие кровоиз- лияния, очаги некроза в виде эрозий или изъязвлений. Микроскопически выявляются диффузная инфильтрация всех слоев стенки полиморфно-ядерными лейкоцитами, полнокровие со- судов и небольшие кровоизлияния (рис. 72). Иногда воспаление приобретает гнойно-геморрагический харак- тер. В стенке пузыря могут образовываться абсцессы. Абсцесс вскры- вается в просвет желчного пузыря с нередким образованием язвы или в брюшную полость, что завершается перитонитом. При фибринозном (дифтеритическом) холецистите некротизиро- ванные участки стенки пузыря пропитываются фибрином; это при- дает им вид грязно-зеленых пленок, которые плотно прикреплены к подлежащим тканям, отторгаются с трудом. Подобные изменения позволяют говорить о дифтеритическом холецистите. При отторже- нии пленок остаются глубокие язвы. При гангренозном холецистите некротический процесс может распространяться на всю толщу стенки, чаще всего это связано с нарушением гемодинамики вследствие фибриноидного некроза сте- нок сосудов, гнойных васкулитов, тромбоваскулитов при гнойном 444
холецистите. При этом грязно-бурого цвета стенка пузыря стано- вится еще более дряблой. Гангренозный холецистит изредка может развиваться и при от- сутствии камней, чаще всего при поражении сосудов. Это происходит при атеросклеротическом поражении артерии желчного пузыря, узелковом периартериите, других формах васкулитов, гипертониче- ской болезни. Острый холецистит может осложняться эмпиемой желчного пу- зыря, холангитом, панкреатитом и перитонитом. Типичное течение острого холецистита. Болевой приступ обычно начинается внезапно, и наблюдательный больной нередко может назвать часы, а иногда и минуты, когда появилась боль. Вторая особенность боли — ее интенсивность, третья харак- терная черта — «необычность». Больной часто говорит, что такой боли никогда ранее не испытывал. Боль локализуется в правом подреберье, иногда в эпигастрии. Часто иррадиирует в правое плечо, ключицу, лопатку, реже в область сердца. Смещение боли в процессе приступа в эпигастраль- ную область иногда свидетельствует о миграции камня в общий желчный проток. Обычно больной острым холециститом лежит в постели неподвиж- но, осторожно меняя положение тела. Боль усиливается при глубоком вдохе, иногда сопровождается тошнотой или рвотой. В первые часы заболевания температура тела чаще нормальная, спустя 3—12 ч не- редко повышается до субфебрильных цифр, а позднее до 38 °C и выше. В начале заболевания язык мало изменен, затем появляется сухость; при прогрессировании холецистита язык обложен. Чаще эти изменения наблюдаются при далекозашедшем воспалительном процессе и прогностически должны оцениваться серьезно. Резкое усиление боли при глубоком вдохе «животом» относится к частым и важным симптомам и может указывать на начинающийся местный перитонит. При поверхностной и особенно глубокой пальпации определяют локальную болезненность и (или) напряжение мышц в проекции желчного пузыря, т. е. в точке пересечения наружного края правой прямой мышцы живота с реберной дугой или нижним краем уве- личенной печени (точка Кера). Кроме того, становится болезненным поколачивание по правой реберной дуге. Наконец, может выявляться симптом Щеткина— Блюмберга в области правого подреберья или эпигастральной обла- сти. В первые часы заболевания все эти симптомы могут быть выражены неотчетливо. В частности, нередко трудно верно оценить небольшую болезненность при глубокой пальпации. Часто самым ранним признаком является напряжение мышц. Для выявления легкого напряжения мышц мы пользуемся следующим приемом. От реберных дуг ведем обе руки по наружным краям правой и левой прямых мышц живота. Сопоставимая разница пальпаторных ощу- щений позволяет нередко выявить легкое напряжение мышц в об- ласти желчного пузыря уже в первые часы заболевания. 445
Таким образом, уже в начале заболевания обычно появляется напряжение мышц в зоне расположения желчного пузыря, вскоре констатируется болезненность при поколачивании по правой ребер- ной дуге, а затем резкая болезненность в области желчного пузыря при глубокой пальпации. Конечно, последовательность возникнове- ния симптомов может быть и иной. При средних темпах развития патологического процесса через 6—12 ч от начала заболевания у большинства больных все эти симптомы выражены достаточно от- четливо. При быстром развитии процесса эти же симптомы очевидны уже через 2—3 ч от начала приступа. Подобная закономерность развития симптоматики нередко нару- шается при внутрипеченочном расположении желчного пузыря, а также у лиц старше 65—70 лет. У первых больных обычно отмечается выраженная болезненность при поколачивании по правой реберной дуге, но локальная болез- ненность и напряжение мышц долго могут отсутствовать. У большинства больных старше 65—70 лет местные симптомы, отражающие наличие воспалительного процесса в желчном пузыре, не выражены и только сухой язык, лихорадка и общая интоксикация свидетельствуют об их тяжелом состоянии. Перистальтические шумы в первые часы заболевания прослушива- ются обычно отчетливо. По мере прогрессирования пареза кишечника определяют вздутие живота и ослабление кишечных шумов, что в даль- нейшем нередко дополняется затрудненным отхождением газов. При исследовании крови определяется лейкоцитоз (12— 17,5*109/л и более) с палочкоядерным сдвигом; СОЭ увеличена. В моче часто увеличено количество уробилина, иногда определяются желчные пигменты. Дуоденальное зондирование противопоказано. Содержание билирубина в сыворотке крови в первые часы заболе- вания чаще в пределах нормы. Активность аминотрансфераз сыво- ротки крови обычно повышена в 2—5 раз. Рентгенологическая диагностика (Л. Д. Линденбра- тен, К. В. Таточенко). Распознавание острых холециститов строится в основном на клинических данных. Лучевые исследования важны главным образом для подтверждения диагноза в трудных случаях и для своевременного выявления осложнений. В первые же часы острого течения болезни при рентгенологическом исследовании оп- ределяется ослабление подвижности диафрагмы и нередко небольшое количество жидкости на дне правого реберно-диафрагмального си- нуса. На фоне раздутой газом толстой кишки иногда можно заметить слабую тень увеличенного желчного пузыря. Косвенными признаками холецистита служат симптомы пареза двенадцатиперстной кишки — она заполнена газом, а также обна- ружение тени желчных камней. Рентгенологическое исследование позволяет исключить ряд других острых поражений — механическую непроходимость кишечника, острый панкреатит, острый аппендицит. При холесцинтиграфии в случае острого холецистита тень желчного пузыря не выявляется в противоположность панкреатиту и аппен- дициту. Сходные, но менее точные результаты дает холеграфия. 446
При газовом холецистите рентгенограммы позволяют уловить скопления газа в полости желчного пузыря (через 24—48 ч от начала заболевания). Позднее пузырьки газа обнаруживаются в стенке пузыря и в окружающих его тканях. Артериографию применяют изредка, при значительных трудно- стях дифференциальной диагностики. Пузырная артерия обычно несколько расширена, ее ветви как бы окаймляют увеличенный желчный пузырь. Стенка последнего в паренхиматозную фазу утол- щена, иногда неравномерно накапливает контрастный препарат. При кровотечении из желчного пузыря наблюдается выход контрастного вещества за пределы ветви пузырной артерии, а в поздние фазы ангиографии — интенсивное контрастирование полости желчного пузыря излившимся в нее контрастом. В последнее десятилетие тактика рентгенологов при остром хо- лецистите стала более активной. Под контролем ультразвуковой установки или компьютерной томографии пунктируют желчный пу- зырь. По методике Сельдингера в него вводят катетер с множест- венными боковыми отверстиями. Санационную декомпрессию осу- ществляют также через лапароскоп. Ниже боковых отверстий на катетере располагается фиксирующее устройство, в противном слу- чае почти неизбежно подтекание содержимого пузыря в полость брюшины, дислокация катетера с выпадением его из пузыря. Полу- чение из катетера гноя и результаты катетеризационной холеци- стографии удостоверяют наличие острого воспаления. Диагностиче- ское значение имеют данные манометрии при введении в пузырь растворов, отражающие выраженность блокады пузырного протока, и результаты санационной декомпрессии. Полость желчного пузыря освобождают от содержимого, вводят антибактериальные препараты. Во время операции больным с расширенным общим желчным про- током, мелкими камнями в пузыре, а также перенесшим подпече- ночную желтуху проводят холангиографию, чтобы исключить хо- ледохолитиаз и оценить функцию сфинктера Одди. Более эффективным методом исследования при распознавании острого холецистита является ультразвуковой. Это исследование в условиях естественной контрастности тканей, без подготовки боль- ного позволяет выявить картину воспаленного, с утолщенными стен- ками, блокированного камнем, обычно увеличенного желчного пу- зыря. При этом в большинстве случаев удается обнаружить причину блокады, т. е. камень в шейке пузыря или пузырном протоке. Кроме того, эхографические признаки позволяют дифференци- ровать отдельные формы острого холецистита. При остром ката- ральном холецистите выявляют утолщение стенок (до 0,5—0,7 см; в норме 0,1—0,2 см), понижение их эхогенности, сочетающееся с потерей четкости контуров, а также увеличение размеров пузыря, его напряженность. При деструктивных формах толщина стенок достигает 1—1,5 см, в их толще появляются линейные или ленто- видные эхонегативные включения, характерные для особенно вы- раженных воспалительно-инфильтративных процессов. Для флегмо- нозного холецистита и эмпиемы желчного пузыря типичны, кроме 447
конкрементов, мелкие эхогенные включения в жидком содержимом желчного пузыря. Для гангренозно-перфоративного холецистита на- ряду с изменением стенок и размеров пузыря характерны воспали- тельные изменения в паравезикальных тканях [Никитин В. Г., 1989]. Больной с подозрением на острый холецистит должен находиться под наблюдением врача не менее 4 ч, причем каждые 2 ч его необходимо осматривать. В качестве минимального объема обследо- вания допускается проведение общего анализа крови и УЗИ. Если больной находится в терапевтическом кабинете поликлиники или в терапевтическом стационаре, ему необходима консультация хи- рурга. В направлении на консультацию рекомендуется четко ука- зывать «направляется по подозрению на острый холецистит». Не рекомендуется при подозрении на острый холецистит указывать в направлении «обострение хронического холецистита». Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с желчно-пузырной коликой, т. е. с простой миграцией камня в область шейки или пузырного протока без развития острого холецистита. При желчной колике больной, как правило, беспокоен, нередко мечется по постели, а иногда и по комнате в поисках положения, которое может принести облегчение. В области желчного пузыря обычно определяется лишь небольшая болезненность. Приступ колики в большинстве случаев продолжается 1—4 ч и нередко снимается после инъекции атропина и промедола. При УЗИ отсутствуют выраженные изменения стенок пузыря. Хотя «инфарктоподобная» картина острого холецистита встреча- ется примерно в 5% случаев, дифференциация с этим заболеванием заслуживает особого внимания. Поэтому снятие ЭКГ необходимо, как в любом другом случае. Снижение или инверсия зубца Г, особенно в грудных отведениях, нередко наблюдается и при остром холецистите. Определенную помощь оказывает исследование актив- ности ферментов (креатинфосфокиназы) сыворотки крови. Крайне редко наблюдается одновременное развитие острого холецистита и инфаркта миокарда, тем не менее приходится учитывать и такую возможность. При остром панкреатите более выражены тошнота и рвота, ло- кализация болей в эпигастрии и в надпупочной области с ирради- ацией в спину; отсутствует связь болей с дыханием, меньше выра- жено напряжение мышц передней брюшной стенки, отсутствует локальная болезненность в области желчного пузыря. Умеренное повышение активности амилазы сыворотки крови и мочи большой роли в дифференциальной диагностике не играет, так как такие изменения наблюдаются при обоих заболеваниях. Высокая гипер- амилаземия и гиперамилазурия, особенно в сочетании с липемиче- ской сывороткой и гипокальциемий, свидетельствуют в пользу пан- креатита. При остром аппендиците боли чаще локализуются в правом нижнем квадранте живота, там же определяются локальная болез- ненность и симптом Щеткина—Блюмберга. Острый алкогольный гепатит также следует иметь в виду, поскольку иногда он протекает с интенсивными болями, и у этих больных часто находят камни в 448
желчном пузыре. Гепатомегалия, «печеночные знаки» и другие ха- рактерные признаки острого алкогольного гепатита помогают по- ставить правильный диагноз. Возможность развития нижнедолевой правосторонней пневмонии исключается при рентгенологическом исследовании грудной клетки, а поражение правой почки улавливается с помощью УЗИ. В общем диагноз острого холецистита надежен при следующей симптоматологии: 1) острое начало, интенсивные боли в животе, связанные с дыханием; 2) напряжение мышц и пальпаторная бо- лезненность в зоне желчного пузыря; 3) лейкоцитоз с палочко- ядерным сдвигом в периферической крови; 4) характерные УЗИ- признаки (см. выше); 5) при радионуклидной холесцинтиграфии выявляется блокада желчного пузыря. Лечение больных острым холециститом проводят в хирургических отделениях стационара. Большинство больных подвергаются опера- тивному лечению. Сроки операции определяются прежде всего стремлением обеспечить безопасность больного и получить макси- мальный эффект от этого вида лечения. Не подвергаются оперативному лечению больные, не дающие согласия на операцию, и лица, имеющие очень серьезные противо- показания к операции. До перевода больных в хирургическое отделение (т. е. на поликли- ническом этапе или до перевода из терапевтического отделения ста- ционара) лечение включает постельный режим; применение обезбо- ливающих средств (2—5 мл 50% раствора анальгина внутримышечно, при сильной боли вводят внутримышечно 1—2 мл 2% раствора про- медола); спазмолитические средства (2—3 мл 2% раствора но-шпы внутримышечно или 2 мл 2% раствора папаверина внутримышечно); холинолитические средства (1 мл 0,1 % раствора атропина под кожу); холод на правое подреберье в виде пузыря с холодной водой или льдом; голод; при некоторой задержке в переводе в хирургическое отделение внутривенно вводят 500 мл раствора Рингера. Больной, у которого часто возникают приступы острого холеци- стита, нуждается в оперативном лечении. При отсутствии противо- показаний хирург определяет сроки проведения хирургического вме- шательства. Операцию производят сразу по поступлении больного или через 48 ч, необходимых для подготовки больного, либо через 6—7 дней, дождавшись стихания острых проявлений болезни, и, наконец, через 6 нед после явного стихания приступов острого холецистита. Через 6 нед от начала приступа при, казалось бы, явном стихании проявлений болезни на операционном столе все же иногда выявляется картина персистирующего острого холецистита. В последние годы все более широкое распространение приобретает лапароскопическая холецистэктомия. При этой модификации хи- рургической помощи заметно уменьшается объем хирургической травмы и резко уменьшается период послеоперационного пребывания в стационаре. В хирургических отделениях выделяется сравнительно небольшая группа больных старше 65 лет с выраженным нарушением общего, 449
коронарного или мозгового кровообращения, а также дыхания и функции почек. В прежние годы лечение этих больных ограничи- валось интенсивной антибактериальной терапией и коррекцией вод- но-электролитных нарушений. Тогда отмечалась очень высокая ле- тальность, достигавшая в отдельных сериях наблюдений 30—50%. В последнее десятилетие таким больным нередко выполняют транс- гепатическую пункцию желчного пузыря. Кроме диагностических целей (см. выше), она играет важную лечебную роль у этих больных. После того как игла установлена в полости желчного пузыря, про- изводят удаление жидкого его содержимого. Исчезает растяжение пузыря, падает внутрипузырное давление и далее нередко проис- ходит возвращение камня из шейки в полость пузыря. Клинически этот процесс сопровождается быстрым и значительным уменьшением интенсивности болей. В просвет пузыря вводят антибиотики (чаще это цефалоспорины третьего поколения в сочетании с современными аминогликозидами). При необходимости оставляют катетер в поло- сти пузыря. Для ликвидации острых воспалительных явлений у 75% доста- точно одной пункции. У остальных требуются еще несколько инс- тилляций антибиотиков. Отсутствие эффекта наблюдается у 5% больных. В. Г. Никитин (1989} провел последующее 2—3-летнее наблюдение за группой пунктированных больных. Рецидивы острого холецистита за этот срок наблюдались у 7% из них. Осложнения. Острый холецистит может осложняться эмпиемой и перфорацией пузыря. Пер4 рация чаще протекает как прикрытая, но с нередким возникновением паравезикальных или внутрипече- ночных абсцессов в зоне, прилегающей к пузырю. Как редкое осложнение можно назвать фистулы в двенадцатиперстную и тол- стую кишку, а также в желудок; кроме того, изредка у пожилых, а также у страдающих сахарным диабетом крупные камни пузыря в результате развития фистул или пролежней мигрируют в кишечник и могут вызвать непроходимость. Глава 24. ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ Еще недавно существовало лишь два реалистических Подхода к лечению желчнокаменной болезни. Первый подход — оперативное лечение — холецистэктомия, второй — «ждать и наблюдать». В на- стоящее время лечебные возможности существенно расширились благодаря активной фармакологической терапии, направленной на растворение камней, а также дроблению камней и применению менее травматичной оперативной техники через лапароскоп. Основная масса специалистов продолжают считать, что в подав- ляющем большинстве случаев желчнокаменная болезнь при наличии рецидивирующих приступов желчной колики, развитии острого хо- лецистита и их осложнений подлежит хирургическому лечению. С целью оказания неотложной терапевтической по- мощи во время желчной колики вводят спазмолитические 450
и наркотические препараты: 0,5—1 мл 0,1 % раствора атропина сульфата или 1 мл 0,2% раствора платифиллина гидро- тартрата (подкожно); 2 мл 2% раствора папаверина, 2—4 мл рас- твора но-шпы, 1—5 мл баралгина; 1—2 мл 1% раствора промедола или 1 мл 2% раствора пантопона (внутримышечно или внутривенно). Показан холод на живот, но иногда больные лучше переносят умеренное тепло. В условиях стационара, особенно в гериатрической практике, Л. Н. Валенкевич (1987) для купирования приступа желч- ной колики рекомендует внутривенное капельное введение смеси следующего состава: 2 мл 2% раствора но-шпы, 2 мл 50% раствора анальгина, 1 мл 0,2% раствора платифиллина, 1 мл 1 % раствора димедрола, 5 мл 0,25% раствора новокаина, 2 мл дроперидола, 0,5 мл 0,1% раствора атропина, 100 мл изотонического раствора натрия хлорида. Хороший эффект, по мнению части исследователей, дает и двусторонняя паранефральная блокада. При бессимптомной и диспепсической формах холелитиаза, в межприступный период болевой формы или при наличии проти- вопоказаний к операции проводится консервативное лечение. Оно имеет целью уменьшение воспалительных явлений в желчном пузыре и наклонности к камнеобразованию, улучшению оттока желчи. Больным рекомендуется соблюдение режима труда и отдыха, достаточно подвижный образ жизни, пешие прогулки на свежем воздухе, ходьба, лечебная физкультура. Для предупреждения рецидивов обострения холелитиаза реша- ющее значение имеет хорошо подобранная и сбалансированная ди- ета, применяемая больными практически всю жизнь. Показан частый дробный прием пищи — 4—5 раз и более в день, поскольку еда сопровождается опорожнением желчного пузыря, что частично спо- собствует уменьшению застоя желчи. В лечебном питании используются диеты № 5 и № 5а. Рекомендуется белый и серый хлеб (вчерашний), вегетарианские овощные, молочные, крупяные и фруктовые супы, некрепкие мясные и рыбные бульоны, вторые блюда из нежирных сортов мяса и рыбы (говядина, кролик, треска, судак, окунь), птицы (нежирная курица), лучше сваренные или приготовленные на пару кусочками или в виде кнелей, фрикаделей, рулета. Отварные овощи — картофель, морковь, кабачки, тыква и блюда из них, при отсутствии острых болей — свекла, молоко и молочные продукты, блюда из круп (лучше овсяной, гречневой). Пациентам с нормальной массой тела в качестве гарнира показаны лапша, вермишель, макароны. Разре- шаются сырые овощи и фрукты: свежие спелые яблоки, огурцы, помидоры. Запрещается употребление изделий из сдобного теста, тортов и пирожных с кремом, жареных пончиков, пирожков, беля- шей, чебуреков, жареных и тушеных овощей, наваристых мясных, рыбных, куриных и грибных супов, жирных сортов мяса (свинина, баранина) и птицы (гусь, утка) особенно в жареном виде, мозгов, пряностей, грибов, щавеля, шпината, лука, редиса, редьки, бело- кочанной капусты, клюквы. Категорически запрещается употребле- 451
ние шоколада, мороженого, газированных напитков, в том числе и пива, консервированных соков. Большое значение в лечении желчнокаменной болезни вне при- ступа многие авторы отводят применению лечебных мине- ральных вод внутрь. Назначают ессентуки № 4 и № 17, смирновскую, славяновскую, сульфатный нарзан (Кисловодск), наф- туси № 1. Минеральные воды употребляют по 100—200 мл в теплом виде (40—45 °C) 3 раза в день за 30—60 мин до еды в течение 10—30 дней. Части больных холелитиазом показан периодический прием желчегонных препаратов (холеретиков), хотя их применение связано с определенным риском. Холеретики уси- ливают секрецию желчи и улучшают ее реологические свойства. На наш взгляд, лучше использовать препараты растительного про- исхождения, обладающие смешанным действием (т. е. холеретиче- ским и холекинетическим), в виде отвара смеси трав: цветков бессмертника песчаного, кукурузных рылец, мяты перечной, плодов шиповника, семян укропа. Отвар готовят из расчета 1 столовая ложка измельченной травы на 2 стакана кипятка. Принимают по V2 стакана за 30 мин до еды 2—3 раза в день в течение 2—3 нед. Существуют и другие сборы трав, включаемые в желчегонный чай. Данной категории больных можно рекомендовать фламин, представ- ляющий собой сухой экстракт бессмертника. Его назначают по 1—2 таблетки 3 раза в день за 30 мин до приема пищи. При наличии желчнокаменной болезни желчегонные препараты из группы «чистых» холекинетиков (сорбит, ксилит и др.) не по- казаны. Л. Н. Валенкевич (1987) больным желчнокаменной болезнью по- жилого и старческого возраста рекомендует применение холе- спазмолитика холагола при неприятных ощущениях в области правого подреберья по 5—10 капель на сахаре, а также розанола по 2 капсулы 3 раза в сутки за 30 мин до еды в течение 10 дней, холагогума по 1 капсуле 3 раза в день до еды в течение 1—2 нед. По мнению автора, курсы лечения можно проводить 6—8 раз в год. Антибиотики назначают при клинико-лабораторных при- знаках обострения инфекции. Многие курортологи, в частности Е. Б. Выгоднер (1987), считают, что курортное лечение больным желчнокаменной болезнью вообще не показано. Хотя известно, что многие больные после такого лечения определенный период времени чувствуют себя лучше; уменьшаются боли, диспепсические явления, запоры, улучшается общее состояние. Важный лечебный фактор для таких больных — питьевое лечение минеральными водами. Оно может способствовать уменьшению застоя в желчном пузыре и желчных путях, воспаления в них, улучшению физико-химического состава желчи и микрофлоры пузыря, деятельности других органов пище- варения — желудка, поджелудочной железы, кишечника. Воды (гидрокарбонатные, содержащие сульфаты, магний, орга- нические вещества) назначат в теплом и горячем виде по 100—200 мл 452
3 раза в день за 30—60 мин до еды. Однако тактика курортного лечения больных холелитиазом должна быть весьма осторожной. Кроме питьевых минеральных вод назначают общие ванны темпе- ратуры 36—37 °C через день, по 10—12 мин, климатолечение. Гря- зелечение или применение других физических факторов, физиоте- рапевтических процедур не показано. Курортное лечение с питьевыми минеральными водами рекомен- дуется лишь больным холелитиазом в фазе ремиссии; в случаях, осложненных обострением инфекции (гипертермия, лейкоцитоз), с частыми и тяжелыми приступами желчных колик, а также больным с желтухой, водянкой, эмпиемой желчного пузыря, обострением сопутствующего панкреатита, гепатита курортное лечение противо- показано. С 1971 г. J. L. Thistle и L. J. Schoenfield проводят лечение жел- чнокаменной болезни лекарственными препаратами, содержащими хенодезоксихолевую кислоту, растворяющими желчные камни. В 1972 г. группа профессора R. Danzinger из клиники Мэйо (США) сообщила о растворении холестериновых желчных камней у 4 из 7 пациентов под влиянием лечения хенодезоксихолевой кислотой. В этом же году аналогичные данные получены известным английским гастроэнтерологом R. Dowling и соавт. В 1974 г. появи- лось первое сообщение F. Sugata и М. Shumizi о растворении желчных камней урсодезоксихолевой кислотой. Вскоре эти пре- параты стали широко применяться в разных странах для лечения холестеринового холелитиаза, в том числе и в нашей стране [Ман- суров X. X., 1985; Гребенев А. Л., ГеняЛ. П., 1988, 1991; Скорни- кова Т. И. и др., 1991, и др.]. К настоящему времени химическое растворение холестериновых желчных камней с использованием хо- лелитических препаратов хено- и урсодезоксихолевых желчных кис- лот получило самое широкое распространение в мире. Однако, как показали наблюдения, даже при самом тщательном отборе больных для такого лечения у некоторых из них конкременты не растворя- ются. Данная терапия имеет свои показания и противопоказания. На- личие лишь небольших клинических проявлений болезни без при- знаков обтурации, а также негативное отношение больных к опе- рации служит показанием к химическому растворению камней. При отсутствии уменьшения диаметра камней и литогенности желчи через 6 мес после начала лечения терапию следует прекратить, а больным рекомендовать оперативное вмешательство. Прием хено- и урсодезоксихолевой кислот противопоказан во время беременности, так как в эксперименте на приматах установ- лено, что они вызывают пороки развития плода, особенно печени. Клинических данных о врожденных уродствах, обусловленных хе- нодезоксихолевой кислотой, не имеется, неизвестна также степень секреции препарата с молоком матери. Y. Salen и соавт. (1973), М. Coyne и соавт. (1974), R. Adler и соавт. (1975) выяснили, что основой литолитического действия хе- 453
нодезоксихолевой кислоты является торможение синтеза холестерина и, вероятно, его выделения в желчь. Хенодезоксихолевая кислота подавляет активность фермента З-гидрокси-З-метилглутар-КоА ре- дуктазы (ГМГ-КоАР), регулирующего синтез холестерина в печени, а также ингибирует фермент холестерин-7а-гидроксилазу, уменьшая тем самым синтез других желчных кислот. Поэтому при лечении хенодезоксихолевой кислотой ее концентрация в желчи возрастает с 20—30% от общего пула желчных кислот в ряде случаев до 90% от общего содержания желчных кислот в желчи. Механизм действия урсодезоксихолевой кислоты намного слож- нее. Установлено, что эта кислота не действует на ГМГ-КоАР, а вызывает образование так называемой кристаллической мезофазы на поверхности конкрементов в желчном пузыре, которая состоит главным образом из холестерина и фосфолипидов. Жидкие кристал- лы постепенно отделяются от поверхности камня и затем «рассеи- ваются» в желчи. Противопоказанием к лечению хенодезоксихолевой кис- лотой является наличие: 1) «отключенного» желчного пузыря (по данным преимущественно пероральной холецистографии); 2) рент- геноконтрастных и пигментных камней; 3) частых желчных колик; 4) камней диаметром более 1,5—2 см; 5) признаков механической желтухи; внутри- или внепеченочного холестаза; 6) нарушений функции желчного пузыря, значительного воспалительного утолще- ния его стенки, спаек желчного пузыря с окружающими органами; 7) осложнений острого холецистита, панкреатита; 8) заболеваний печени с нарушением ее функции (ХАГ, цирроз); 9) повышения активности аминотрансфераз в крови; 10) нарушения функции по- чек; 11) энтероколита (так как нарушается всасывание препаратов в тонкой кишке); 12) множественных камней* полностью заполня- ющих желчный пузырь и нарушающих поступление в него желчи, а следовательно, и желчных кислот; 13) ожирения; 14) беременности. По мнению Т. Schersten (1978), с учетом противопоказаний ле- чение хенодезоксихолевой кислотой можно рекомендовать лишь 18— 20% больных желчнокаменной болезнью. Терапевтическая доза хенодезоксихолевой кислоты (1 капсула препарата хенофалка содержит 250 мг кислоты), по данным разных авторов, колеблется от 2 до 15 мг/(кг«сут). Начинать лечение следует с дозы 13—15 мг/(кг*сут), что составляет около 1 г хено- дезоксихолевой кислоты в день; поддерживающая доза равна 250 мг препарата в сутки. Лечение продолжается длительно, более 6 мес, пока не произойдет значительного уменьшения размеров камня. Во время лечения нежелательно употребление пищи, содержащей зна- чительное количество холестерина, поскольку это снижает эффек- тивность лечения. По данным многих авторов, лечебный эффект (уменьшение размеров камней или их полное растворение) наблю- дается у 20—60% больных; аналогичные данные получены и в пропедевтической терапевтической клинике ММА им. И. М. Сече- нова. Лучше всего растворяются «плавающие» камни, обычно это чисто холестериновые камни небольшого размера (диамет- 454
ром 0,5—0,8 см). При желчных камнях большего размера (диаметром до 2 см) лечение также возможно, но оно значительно более длительное, эффективность его ниже. В этих случаях целе- сообразно предварительно провести ударноволновую литотрипсию (см. ниже). Хуже растворяются более тяжелые, скапливающиеся на дне жел- чного пузыря камни, хотя по всем основным признакам напомина- ющие чисто холестериновые конкременты; однако при химическом исследовании они обычно оказываются по строению смешанными: содержат билирубин и примесь кальция. Однако многие тонкие механизмы холелитиаза у конкретных групп больных пока еще находятся в стадии изучения. Поэтому в отдельных случаях, когда желчные конкременты, казалось бы, по всем вышепри- веденным критериям и не должны растворяться под влиянием терапии, «неожиданно» обнаруживается положительный эффект, и наоборот, в случаях, как будто «идеально» подходящих для холелитической тера- пии, растворения желчных камней получить не удается. Достоинством терапии хенодезоксихолевой кислотой является от- сутствие серьезных осложнений, наиболее частым из них является диарея, возникающая примерно у половины больных (вследствие раздражающего действия желчных солей на толстую кишку) при дозе препарата 1000 мг/сут и у 30% — при дозе 750 мг/сут. Диарея обычно легко устраняется временным снижением дозы. В результате лечения камни уменьшаются в размерах и в отдельных случаях могут пройти в общий желчный проток, вызвав его закупорку. Острый холецистит также может осложнить лечение. Небольшие изменения активности печеночных ферментов (повышение актив- ности трансаминаз) отмечаются приблизительно у 7% пациентов при лечении хенодезоксихолевой кислотой, но они не сочетаются со значительными структурными изменениями ткани печени. Н. Levy и соавт. (1978) при повторных биопсиях печени в течение курса лечения у некоторых больных установили лишь незначитель- ные морфологические изменения: расширение синусоидов, гипер- плазию эндоплазматического ретикулума. По данным F. Perez- Aguilar и соавт. (1990), изменения содержания липидов сыворотки крови под влиянием хенодезоксихолевой кислоты могут повышать риск развития атеросклероза у лиц с предрасположенностью к нему. Имея в виду подобные предположения некоторых авторов, мы спе- циально изучили содержание сывороточного холестерина и тригли- церидов в группе больных (59 человек) до, в процессе и после лечения препаратами желчных кислот как при приеме одного из препаратов, так и при комбинированном их применении. У всех бальных эти лабораторные показатели оставались в среднем в пре- делах нормальных величин и по сравнению с исходными данными существенно не изменялись. К этому следует добавить, что ни у одного из больных, страдавших желчнокаменной болезнью в соче- тании с ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза, не наблюдалось тех или иных клинических признаков прогрессирования проявлений атеросклероза под влиянием лечения препаратами жел- 455
чных кислот (не отмечалось утяжеления или учащения приступов стенокардии, неблагоприятных изменений электрокардиограммы и т. д.). После полного растворения камней и прекращения приема хе- нодезоксихолевой кислоты возможен рецидив заболевания. По дан- ным N. Villanova и соавт. (1989), у успешно вылеченных пациентов риск повторного образования желчных камней очень высок, состав- ляя в среднем 50%. По наблюдениям J. L. Thistle и соавт. (1981), камни вновь образовывались у 20% пациентов через 6—48 мес после успешного окончания лечения (полное растворение камней). J. W. Marks и соавт. (1978) показали, что в одном из шести случаев, наблюдавшихся в течение 6 мес после прекращения лечения, со- провождавшегося растворением камней, наблюдался рецидив забо- левания. Другие авторы приводят менее высокие цифры рецидивов желчнокаменной болезни. Это объясняется в значительной мере тактикой отмены холелитических препаратов. Некоторые врачи, ориентируясь на данные холецистографии и ультразвукового исс- ледования, не обнаруживающих в конце курса лечения желчных конкрементов, сразу прекращали лечение. Однако при этом не учитывали, что очень мелкие конкременты диаметром 1—2 мм (так называемый песок) иногда не выявляются при использовании этих диагностических методов, и при прекращении лечения они могут стать основой, ядром для последующего отложения холестерина и увеличения песчинки, т. е. «рецидива» холелитиаза (хотя на самом деле это не истинный рецидив, а просто недолеченное заболевание). На первом этапе нашей работы в области растворения желчных камней препаратами хенодезоксихолевой кислоты (1979—1982) мы также наблюдали высокий процент ранних рецидивов — в течение первых 6—16 мес: желчные камни обнаруживались вновь у 7 из 19 лечившихся больных. Однако у 12 больных, переживших эти «критические месяцы», камни не образовывались в течение после- дующих 3—4 лет наблюдения. В дальнейшем и за рубежом, и в нашей клинике было принято правило: после того как желчные камни перестают визуализироваться при рентгенологическом и уль- тразвуковом исследованиях, лечение следует продолжать еще по крайней мере 3—6 мес, чтобы быть уверенным, что и мельчайшие остатки холестериновых камней, не обнаруживаемые этими диаг- ностическими методами, также растворились. Рецидивы желчнокаменной болезни у некоторых больных после прекращения лечения препаратами хено- и урсодезоксихолевой кис- лот не являются чем-то неожиданным. Ведь возникновение этого заболевания в значительной степени связано с нарушенным мета- болизмом холестерина и изменением соотношения холестерина, жел- чных кислот и других компонентов содержимого желчного пузыря. Холелитическая терапия временно изменяет это соотношение в более благоприятную сторону, что способствует растворению холестери- новых конкрементов. Обычно желчь возвращается к перенасыщенному состоянию через 3 нед после окончания приема препарата. Следует отметить, что 456
вновь образовавшиеся конкременты растворяются под влиянием по- вторного курса лечения препаратами хено- и урсодезоксихолевой кислот легче и быстрее, чем при первом курсе лечения. R. Dowling (1986) считает, что рецидив образования желчных камней после их растворения возникает при появлении перенасыщенной холесте- рином желчи, при дефекте нуклеации, а также при аномальной моторной функции желчного пузыря. Проблема рецидива болезни пока не решена; по-видимому, не- обходима длительная поддерживающая терапия. По данным ряда исследователей, после растворения камней необходимо продолжать прием препарата, хотя и в меньшей дозе (0,5 г/сут), в течение как можно более длительного времени. Необходимы подвижный образ жизни, нормализация режима и ритма питания, соблюдение опре- деленной диеты, прием отрубей. С 1978 г. применяется в клинической практике препарат ур- софал к (капсулы по 250 мг), действующим началом которого является урсодезоксихолевая кислота (изомер хенодезоксихолевой кислоты), образующаяся в кишечнике из хенодезоксихолевой кис- лоты) . По своему лечебному эффекту препарат оказался более эффективным. Механизм действия схож с таковым хенодезоксихо- левой кислоты. Однако поскольку необходима меньшая доза, урсо- дезоксихолевая кислота оказывает меньше побочных влияний, в частности не вызывает диареи. Однако у небольшого числа пациентов препарат может вызывать кальцификацию желчных камней. Паци- енты, регулярно принимающие холестирамин, антацидные препа- раты, содержащие гидроокись алюминия, не должны одновременно получать урсофалк, так как эти лекарства нарушают его всасывание. По материалам Базельского конгресса гепатологов [Мансу- ров X. X., 1987], наибольший эффект дает комбинированное лече- ние больных холелитиазом хено- и урсодезоксихолевыми кислотами. Комбинированная терапия (5—6 мг/кг урсо- и 5—10 мг/кг хено- дезоксихолевой кислот) способствует большему «разнасыщению» желчи и более быстрому растворению холестериновых желчных камней, чем применение каждой из этих кислот в отдельности. В процессе комбинированной урсохенотерапии никаких побочных явлений, которые возможны при раздельном приеме холелитических препаратов желчных кислот, не наблюдается. Эффективность соче- танного использования урсохенотерапии можно повысить путем на- значения препаратов в равной дозе и обязательно на ночь. Так, через 12 мес полное растворение камней отмечено у 64,2% больных, в то время как в группе пациентов, получавших препараты 3 раз в день, — у 50%. Л. Н. Валенкевич (1987) отметил, что холелитическая терапия малоэффективна у лиц пожилого и старческого возраста, однако в наблюдениях, проведенных врачами нашей клиники, холестерино- вые желчные камни (до 79 лет) растворились под влиянием пре- паратов хено- и урсодезоксихолевой кислот практически в таком же проценте случаев, как и у лиц более молодого возраста. Следует особо подчеркнуть, что все эти больные имели тяжелые сопутству- 457
ющие заболевания: выраженный атеросклероз (почти у всех наблю- дались приступы стенокардии, у части из них нарушения сердечного ритма, двое перенесли острый инфаркт миокарда), 5 больных, кроме того, страдали гипертонической болезнью, один — хронической пневмонией. В группе больных, которым был проведен полный курс лечения (13 из 17), холестериновые камни растворились у 6 (46%), средние сроки лечения составляли 11,3 мес (от 6 до 15 мес). На фоне лечения почти у всех больных уменьшились диспепсические явления, боли в правом подреберье. Таким образом, эти данные свидетельствуют о возможности и целесообразности лечения холе- стеринового холелитиаза препаратами желчных кислот у лиц не только среднего, но и пожилого и старческого возраста, в том числе у страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Это осо- бенно важно в связи с тем, что при обострении желчнокаменной болезни (приступ колики, обострение холецистита) у этих больных значительно возрастает риск оперативного лечения. Поэтому целе- сообразно больным пожилого и старческого возраста своевременно проводить консервативную терапию, не дожидаясь обострения болезни. Холелитолитическая терапия также проводится путем чрескожно-чреспеченочного введения в желчный пу- зырь с помощью специального катетера метилтрибутилового эфира (метод впервые предложен I. Thistle и соавт. в 1986 г.) или других веществ, растворяющих желчные камни, однако этот метод пока применяется редко ввиду своей сложности. Пока не существует эффективных методов растворения желчных камней, содержащих большое количество кальция и/или желчных пигментов. Разрабатывается методика вливания через катетер, по- мещенный в желчные пути (или введенный в желчный пузырь путем чрескожно-чреспеченочного катетера), глицерил м о н о - октаната, пальмидрола, метилгексилового эфира и некоторых других веществ, растворяющих эти камни. Но все эти методы пока находятся на стадии разработки [Bouchier J. A. D., 1990, и др.]. Ударно-волновая холелитотрипси я (от греч. chole — желчь, lithos — камень, triptos — растертый, раздроблен- ный) — также новый метод лечения (применяется с 1986 г.) жел- чнокаменной болезни дроблением крупных конкрементов на мелкие фрагменты с помощью ударных волн. Дроблению подлежат крупные желчные конкременты диаметром до 3 см, холестериновые по со- ставу; наличие кальциевых солей исключается путем пероральной холецистографии (на рентгенограмме отсутствуют тени, по плотно- сти эквивалентные таковым ребер и других костей), а также на основании анализа клинических данных (отсутствие холестаза и желтухи в прошлом со значительной степенью вероятности позволяет исключить преимущественно пигментные камни в желчном пузыре). Этот метод для лечения желчнокаменной болезни впервые был применен I. Thistle и соавт. в 1986 г. Данный вид лечения показан 25—30% больных с латентной формой и 10—20% больных с ак- тивной формой желчнокаменной болезни. 458
Принцип метода заключается в том, что вызываемые различными способами достаточно сильные ударные волны (с помощью подвод- ного искрового разряда с использованием электромеханического или пьезокерамического преобразователя) передаются через водяную среду (ванна, наполненная водой, или так называемая водяная подушка, заполненная водой) и фокусируются с помощью вогнутого эллипсоидного рефлектора на теле больного в области расположения желчного пузыря (пациент находится на специальной кушетке в положении лежа на спине или на животе). Возникающие и сфоку- сированные ударные волны большой силы (500—1200 бар в фокусе рефлектора) и вызывают дробление желчных камней на мелкие части (4—8 мм). В настоящее время предложено несколько моди- фикаций литотриптеров. Лечение чаще проводится с анестезией (наркотические или ненаркотические анальгетики, нейролептики с перидуральной анестезией, общий наркоз). Показаниями к лечению являются холестериновые кон- кременты диаметром до 3 см без признаков обызвествления, числом до 3—4, при нормальном контрастировании пузыря (холецистогра- фия) и сохраненной сократимости желчного пузыря. Противо- показания — более значительные размеры конкрементов в жел- чном пузыре, их кальцификация, блокада желчного пузыря, нару- шение свертываемости крови, заболевания печени, обострения хро- нического холецистита, гастродуоденальные язвы, беременность. Ме- тод эффективен у 60—85% больных. Осложнением в первую очередь может быть миграция крупных осколков камней, включая закупорку пузырного протока осколком конкремента с последующим развитием острого холецистита и водянки желчного пузыря, реже наблюдается закупорка общего желчного протока с развитием обтурационной желтухи; возможно также образование спаек стенки желчного пу- зыря с большим сальником, кишечником, поскольку в какой-то степени повреждается стенка желчного пузыря и развивается ее воспаление, иногда появляется гематурия. За 2—8 нед до холелитотрипсии и в течение нескольких месяцев после нее рекомендуется прием урсодезоксихолевой кислоты либо комбинации хено- и урсодезоксихолевой кислот в обычных дозах до полного растворения фрагментов (что контролируется ультразву- ковым исследованием, а также холецистографией) и еще 3—6 мес для закрепления достигнутого эффекта и уверенности растворения мельчайших частичек желчных камней, которые уже не определя- ются с помощью указанных ранее инструментальных методов. Сле- дует очень ответственно подходить к назначению холелитотрипсии, поскольку, кроме перечисленных ранее осложнений, в отдельных случаях осколки конкрементов могут просто не раствориться при последующей терапии хено- и урсодезоксихолевой кислотами. В ре- зультате вместо одного или нескольких крупных, но «молчащих» конкрементов у больного образуется множество мелких, способных выходить в желчные протоки и вызывать их обтурацию со всеми известными последствиями. Без поддерживающей холелитической терапии часто наблюдается рецидив болезни. 459
Холслитотрипсию целесообразно проводить в стационарных ус- ловиях, однако можно и амбулаторно. Необходимо только, чтобы пациент некоторое время находился под контролем медицинского персонала, так как возможно возникновение приступа желчной колики при выхождении небольшого фрагмента желчного камня в протоки. В этом случае проводится лечение, такое же, как при приступе желчнокаменной болезни. Таким образом, благодаря успехам консервативной терапии по- казания к хирургическому лечению желчнокаменной болезни, осо- бенно при холестериновых конкрементах в желчном пузыре, не- сколько сужаются. При холедохолитиазе лечение препаратами желчных кислот не- эффективно, так как не удается достигнуть их необходимой кон- центрации. Однако в этих случаях с успехом используется эн- доскопическая папиллосфинктеротомия [Bouchier J. A. D., 1990; Филимонов М. И. и др., 1991 ]. Лапароскопическая холецистэктомия —сравни- тельно новый метод лечения желчнокаменной болезни — стал при- меняться с 1987—1988 гг. Общее число таких операций быстро увеличивается, конкурируя с обычной, открытой холецистэктомией. Операция проводится под лапароскопическим контролем с помощью так называемых манипуляторов (обычно четырех), вводимых через небольшие проколы передней брюшной стенки. Преимущества этого метода заключаются в следующем: 1) значительно меньшая болез- ненность и большая быстрота заживления небольших кожных де- фектов от этой операции по сравнению с достаточно большим по- слеоперационным разрезом при обычной открытой холецистэктомии; 2) возможность более быстрой активизации больных и сокращения сроков их пребывания на больничной койке до 2—3 дней; 3) от- сутствие довольно нередко встречающихся послеоперационных ос- ложнений, таких как нагноение послеоперационной раны или рас- хождение ее краев, исключение таких поздних осложнений, как возникновение послеоперационной грыжи в области операционного шва, образования обширных спаек брюшной полости, клинически проявляющихся как спаечная болезнь; 4) отсутствие грубых косме- тических дефектов передней брюшной стенки. Считается также, что поскольку эта операция проводится под большим увеличением благодаря оптической системе лапароскопа (приблизительно в 10 раз), то при лапароскопической холецистэктомии хирургу удается лучше рассмотреть мелкие детали строения желчного пузыря, его протока, расположения мелких артерий и вен. Благодаря этому повышается возможность качественного выполнения операции, зна- чительно снижается число операционных ошибок, обусловленных какими-либо их аномалиями. Заключая данный раздел, можно сделать вывод, что до тех пор, пока консервативное лечение холелитиаза не является достаточно надежным, основным методом лечения желчнокаменной болезни остается холецистэктомия при отсутствии противопоказаний для ее проведения. 460
Прогноз при желчнокаменной болезни, как правило, неясен и зависит от многих факторов, в том числе наличия или развития осложнений. Много лет прошло с тех пор, как доктор W. J.Mayo заявил, что безвредная, доброкачественная желчнокаменная бо- лезнь — миф. В 1982 г. W. A. Grade и D. F. Ransohoff опубликовали результаты наблюдения в течение 15 лет за 123 пациентами с холелитиазом и показали, что общая частота развития желчных колик и осложнений составила 18%. Известны казуистические случаи спонтанного выздоровления, когда приступ желчной колики приводил к выходу конкремента в просвет кишечника и «самоизлечению». 1321 илактика желчнокаменной болезни состоит в устранении причин, способствующих застою желчи и нарушениям обмена. Не- обходимо проводить активные предупредительные и лечебные ме- роприятия у больных с дискинезиями желчного пузыря и желчных протоков, хроническим холециститом. Рекомендуются регулярное дробное питание с исключением элементарных излишеств, жирной, высококалорийной, богатой холестерином пищи; занятия физкуль- турой и спортом, производственной гимнастикой, изменения поло- жения тела в процессе трудовой деятельности, пешеходные прогулки; устранение запоров; ношение правильно раскроенной и сшитой одеж- ды, отказ от тугих поясов, ремней. Женщинам в послеродовом периоде очень полезно кормление ребенка грудью, поскольку при этом из организма выводится избыточное количество холестерина. Диспансерное наблюдение проводится терапевтом (лучше гаст- роэнтерологом) поликлиники 1—2 раза в год. Глава 25. СТЕНОЗИРУЮЩИЙ ДУОДЕНАЛЬНЫЙ ПАПИЛЛИТ Под стенозирующим дуоденальным папиллитом (стеноз фатерова соска, стеноз дуоденального сосочка, стеноз терминального отдела общего желчного протока, стенозирующий оддит, фиброз сфинктера Одди, стеноз печеночно-панкреатической ампулы) подразумевается сужение ампулы большого дуоденального сосочка или сфинктера печеночно-панкреатической ампулы, а также прилегающего отдела общего желчного протока. Это анатомическое образование называют нередко пространством (зоной) Одди. Сужение пространства Одди возникает преимущественно за счет воспалительно-фиброзирующих процессов. Большой дуоденальный сосочек расположен на границе двух (общих желчный проток и двенадцатиперстная кишка), а иногда и трех (при впадении большого панкреатического протока в ампулу сосочка) полых систем. Патогенная микрофлора, колебания давления и pH, застой в этих двух или трех полостях повреждают малый по размеру, но значимый орган. Несомненно, травмирует его также прохождение твердых тел, в первую очередь миграция камней по общему желчному протоку. Длина большого дуоденального сосочка 461
обычно не превышает 5—10 мм. Внутри сосочка примерно в 85% случаев располагается расширение общего желчного протока, кото- рое обозначается как ампула сосочка. Примыкающая к сосочку терминальная часть общего желчного протока длиной в среднем около 1 см (0,6—3 см) расположена внутри стенки двенадцатиперстной кишки и называется интраму- ральным сегментом протока. Этот сегмент в физиологическом плане составляет единое целое с большим дуоденальным сосочком. Полость большого дуоденального сосочка вместе с терминальной частью об- щего желчного протока обозначают как пространство Одди. Запирающий аппарат большого дуоденального сосочка — сфин- ктер Одди — состоит из: 1) сфинктера собственно дуоденального сосочка, так называемого сфинктера Вестфаля, который представляет собой группу кольцевидных и продольных волокон, достигающих верхушки дуоденального сосочка; при сокращении сфинктер Вест- фаля отграничивает полость сосочка от полости двенадцатиперстной кишки; 2) сфинктера общего желчного протока, по-видимому, на- иболее мощного из этой группы сфинктеров Одди, достигающего в ширину 8—12 мм; проксимальная часть его нередко выходит за пределы стенки двенадцатиперстной кишки; при своем сокращении он отграничивает полость общего желчного протока (а иногда и панкреатического протока) от полости большого дуоденального со- сочка; 3) сфинктера большого панкреатического протока, обычно развитого слабо, а иногда и полностью отсутствующего. Стенозирующий дуоденальный папиллит захватывает не только зону сфинктера Вестфаля и ампулу сосочка, но и нередко зону сфинктера общего желчного протока, т. е. всю зону Одди. Таким образом, стенозирующий дуоденальный папиллит представляет собой в какой-то мере собирательное понятие, которое охватывает по крайней мере два патологических процесса: 1) стеноз протока в зоне ампулы большого дуоденального сосочка; 2) стеноз терминаль- ной (в основном интермуральной) части собственно общего желчного протока. Значительная часть длительно существующих «дискинезий» сфинктера Одди по существу представляет собой начальную стадию стенозирующего дуоденального папиллита. При прямой трансдуо- денальной эндоскопии тонкими (диаметром 2—2,1 мм) зондами у многих подобных больных видны рубцовые изменения в зоне про- странства Одди [Soda К. et al., 1993, и др.]. Стенозирующий дуоденальный папиллит — заболевание, нередко протекающее малосимптомно, а иногда и бессимптомно. Очень часто симптомы сужения большого дуоденального сосочка и терминального отдела общего желчного протока ошибочно связывают с другими патологическими процессами, в первую очередь с проявлениями собственно желчнокаменной болезни (камень общего желчного про- тока и др.). Возможно, вследствие этих обстоятельств и трудностей в распознавании подчас достаточно грозное заболевание длительно не привлекало к себе засуженного внимания. Стенозирующий ду- оденальный папиллит был описан лишь в конце XIX в. [Langebuch 462
С., 1884] как рубцовый стеноз сосочка, вызванный вклинившимся камнем. В 1926 г. D. Dell Vail и R. Donovan сообщили о стенози- рующем папиллите, не связанном с желчнокаменной болезнью, назвав его «склероретрактилъным оддитом». Как и во времена Лан- гебуха, стенозирующий дуоденальный папиллит продолжал рассмат- риваться как редкое казуистическое заболевание. Лишь в 50—60-х годах положение изменилось. Использование внутривенной и опе- рационной холангиографии, монометрии и радиометрических исс- ледований позволило Р. Mallet-Guy, J. Caroli, N. Hess и другим ис- следователям выявить широкое распространение этого заболевания, особенно при желчнокаменной болезни. Так, W. Hess из 1220 случаев заболеваний желчного пузыря и желчных путей отметил стеноз большого дуоденального сосочка в 29%. При бескаменном холеци- стите стенозирующий дуоденальный папиллит наблюдался у 13%, при холецистолитиазе — у 20%, при холедохолитиазе — у 50% больных. В последние два десятилетия с момента широкого распростране- ния эндоскопических исследований и, в частности, эндоскопической папиллосфинктеротомии частота и клиническое значение этого за- болевания стали совершенно очевидными. Появилась необходимость четко разделить стенозирующий и нестенозирующий (катаральный) дуоденальный папиллит [Ивлев А. С., 1989, и др.]. Развитие стенозирующего дуоденального папиллита чаще всего связано с желчнокаменной болезнью, в первую очередь с холедо- холитиазом. Ранение сосочка при прохождении камня, активный инфекционный процесс в складках и клапанном аппарате ампулы вызывают в дальнейшем развитие фиброзной ткани и стенозирование различных частей ампулы большого дуоденального сосочка или не- посредственно прилегающей к ней части общего желчного протока, т. е. зоны Одди. При калькулезном холецистите и особенно бескаменном холе- цистите развитие этого заболевания связано с хронической инфек- цией, которая распространяется по лимфатическим путям. На опе- рации у подобных больных нередко видна картина перихоледохе- ального лимфаденита в виде цепочки увеличенных лимфатических узлов, которая тянется вдоль общего желчного протока от шейки желчного пузыря к большому дуоденальному сосочку. Р. Mallet-Guy предположил, что в патогенезе папиллита важная роль принадлежит следующим механизмам: гипертонии сфинктера Одди, задержке эвакуации желчи в двенадцатиперстной кишке, активизации инфекционного процесса в области большого дуоде- нального сосочка, развитию воспалительного фиброза. Воспалительно-фиброзирующие процессы в большом дуоденаль- ном сосочке нередко возникают у больных парафатеральным ди- вертикулом, некоторыми формами дуоденита, язвой двенадцатипер- стной кишки. При язвенной болезни с локализацией язвы двенад- цатиперстной кишки и отчасти дуоденита в развитии стенозирую- щего дуоденального папиллита определенную роль играет пептиче- ский фактор. При нарушении процессов ощелачивания в вертикаль- 463
ной части двенадцатиперстной кишки, что подтверждается методом многоканальной pH-метрии, выявлялась травматизация большого дуоденального сосочка хлористоводородистой кислотой. Именно пеп- тический компонент во многих случаях является причиной болей у лиц, страдающих стенозирующим дуоденальным папиллитом, что и объясняет обезболивающий эффект антацидов и Н 2-блокаторов, Травмированная слизистая оболочка большого дуоденального сосоч- ка, включая ампулу, легко подвергается в последующем бактериальной инвазии, и развивается инфекционно-воспалительный процесс. Как указывалось, стенозирующий дуоденальный папиллит во многих случаях является вторичным процессом, при котором в качестве первопричины заболевания рассматривается желчнокамен- ная болезнь. Первичный стенозирующий папиллит, при котором отсутствуют традиционные первопричины (желчнокаменная бо- лезнь, парафатеральные дивертикулы и др.), встречается, по-види- мому, реже. По данным J. Caroli, такое развитие болезни наблю- дается у 2—8% больных. В последние годы процент первичных форм стенозирующего дуоденальною папиллита увеличился до 12— 20. Гистологическая картина первичных форм заболевания иден- тична вторичным. Этиология первичных стенозов остается неясной. По морй Is * мы СПД: логическим признакам можно выделить три основные фор- — воспалительно-склеротическая, отличающаяся разной сте- пенью выраженности фиброза; на ранних стадиях видны гипертро- фия и дегенеративные изменения мышечных волокон клапанного аппарата большого дуоденального сосочка с наличием круглоклс- точных инфильтратов, а также фиброзной ткани; в далекозашедших случаях видна практически исключительно фиброзная ткань; — фиброкистозная форма, при которой наряду с явлениями фиброза видно большое количество мельчайших кист, нередко пред- ставляющих собой резко расширенные периканаликулярные желез- ки, сдавленные гипертрофированными мышечными волокнами; — аденомиоматозная форма, характеризующаяся аденоматозной гиперплазией периканаликулярных желез, гипертрофией волокон гладкой мускулатуры, разрастанием фиброзных волокон (фибро- аденомиоматоз), часто наблюдается у пожилых людей. В норме давление в общем желчном протоке не превышает 150 мм вод. ст. При стенозирующем дуоденальном папиллите оно возрастает до 180—220 мм вод. ст. и более. При быстром повышении давления до 280—320 мм вод. ст. может развиться приступ пече- ночной колики. В двенадцатиперстной кишке в норме давление равно 6—109 мм вод. ст., в патологических условиях оно может возрастать до 250— 300 мм вод. ст. В панкреатических протоках в условиях секреторного покоя давление равно 96—370 мм вод. ст. На высоте стимуляции секретином в дистальном отделе главного панкреатического протока давление может достигать 550—600 мм вод. ст. В последние годы для измерения давления используют спсци альные катетеры диаметром 1,7 мм (например, фирмы Wilson-Cook, 464
США), вводимые в дуоденальный сосочек через эндоскоп. Получен- ные данные проходят через полиграф в виде различных кривых. Место стенозирующего дуоденального папиллита среди неопухо- левых заболеваний крупных желчных протоков определяют наши данные, полученные совместно с А. П. Васильевым, В. А. Белоголов- цевым, Г. Г. Мирошниченко, Ю. А. Родиным, В. В. Квасовка (1993) при обследовании методом эндоскопической ретроградной панкреа- тохолаигиографии (ЭРПХГ) больных крупного многопрофильного стационара (табл. 20). У большинства больных ЭРПХГ выполнена в связи с постхолецистэктомическим синдромом. Стенозы терми- нального отдела общего желчного протока суммарно наблюдались у 64. Лишь у 11 они были связаны с первичным стенозирующим дуоденальным папиллитом (табл. 20). Таблица 20. Состояние крупных желчных протоков (исключая опухолевые за- болевания) поданным окончательных диагнозов (всем больным выполнена ЭРПХГ) Число больных с патологическими изменениями Характер патологии общего желчно- го про- тока общего пече- ночного про- тока долевых пе- ченочных и пузырного протоков всего Постхолецистэктомический синдром: 63 стенозы 16 5 21 камни 8 — — 8 стенозы и камни 17 5 (2) 22 другие изменения 2 — 2 грубая патология крупных протоков исключена — — 10 Холецистохоледохолитиаз: 28 стенозы 2 2 4 камни 3 — 3 стенозы и камни 18 —— 18 причина яркой преходящей желту- хи ие уточнена —™ — 3 Стенозирующий дуоденальный па- 11 пиллит: стенозы 11 (3) — 11 Первичный склерозирующий холан- 3 гит: стенозы (3) (3) 3 3 Стенозы иного происхождения: 3 крупная гемангиома печени 1 1 1 1 травма печени —- — 1 1 болезнь Кароли ---- (1) 1 1 Все го... 77 12 6 108 Примечание. В скобках указано число сочетанных поражений. У 95 отмечена патология билиарной системы, у 13 она не обнаружена. 16—44 465
Клиническая картина болезни обусловлена степенью сужения желчевыводящих и панкреатических протоков, желчной и панкре- атической гипертензией, присоединением инфекции, вторичным по- вреждением печени и поджелудочной железы. До сих пор неясно, почему у больных с почти одинаковыми анатомическими измене- ниями большого дуоденального сосочка и терминального отдела общего желчного протока в одних случаях наблюдаются мучительные постоянные ежедневные боли, в других — аналогичные боли на- блюдаются только при погрешностях в диете, а в третьих отмечаются лишь незначительные эпизодические боли и изжога. Наиболее частым симптомом стенозирующего дуоденального па- пиллита является боль. Обычно боль локализуется правее и выше пупка, иногда в эпигастральной области, особенно в правой ее половине. У небольшой части больных она мигрирует по различным отделам правого подреберья и эпигастральной области. Можно выделить несколько видов боли: 1) дуоденального типа, когда больного беспокоит голодная или поздняя боль, нередко до- вольно длительная и монотонная; 2) сфинктерная — кратковремен- ная схваткообразная, подчас возникающая с первыми глотками пи- щи, особенно при употреблении холодных шипучих напитков и крепленых вин; 3) собственно холедохеальная в виде сильной мо- нотонной боли, появляющейся через 30—45 мин после еды, особенно обильной или богатой жиром. В тяжелых случаях боль отличается упорством, длительностью, часто тошнотой и рвотой. Наиболее выраженный болевой синдром чаще наблюдается * у больных со сравнительно незначительным расширением общего желчного протока — до 10—11 мм. В редких случаях резкого расширения желчного протока (до 20 мм и более) болевой синдром выражен существенно слабее. Уже указывалось, что боли возникают и усиливаются после обильной, богатой жиром еды. Опасны в этом отношении тугоплавкие жиры (свиное, ба- ранье, говяжье сало, жир осетровых пород рыб). Особенно опасно сочетание жира и теста — расстегаи, пироги с гусятиной, блины со сметаной; именно они нередко провоцируют резкое обострение болезни. Непереносимы для большинства больных холодные ши- пучие напитки. У части больных усиление болей вызывает свежий «теплый» хлеб. Более чем у половины больных наблюдаются различные прояв- ления диспепсического синдрома: тошнота, рвота, дурной запах изо рта и изжога. У некоторых больных частые рвоты являются наиболее тягостным проявлением заболевания. После проведения эндоскопи- ческой папиллосфинктеротомии наблюдавшиеся ранее рвоты, как правило, прекращаются, тогда как боли в верхней половине живота лишь уменьшаются. Рвоты относятся к характерным признакам стенозирующего дуоденального папиллита. В противоположность ему они очень редко наблюдаются при неосложненных формах рака большого дуоденального сосочка. Группа жалоб связана с нередким сопутствующим заболеванием — холангитом. К ним относятся по- знабливание, недомогание, субфебрилитет. Потрясающие ознобы с 466
приступообразным подъемом температуры встречаются реже, чем у лиц с камнем общего желчного протока. Легкую кратковременную желтуху наблюдали у себя более трети больных. Яркая длительная желтуха в случае отсутствия сочетанных заболеваний (камень общего желчного протока, парафатеральный дивертикул и др.) встречается нечасто. Также редко наблюдается прогрессирующее снижение массы тела. Небольшое похудание (на 2—3 кг) констатируется нередко. Пальпация и перкуссия эпигастральной области у большинства больных дают неопределенный результат. Лишь у 40—45% больных удается выявить участок локальной (чаще малоинтенсивной) болез- ненности на 4—6 см выше пупка, на 2—5 см правее средней линии, примерно соответствующий зоне Шофара. Периферическая кровь у большинства больных не изменена, лишь у 20—30% при обострении болезни отмечается небольшой лейкоцитоз и еще реже — умеренное увеличение СОЭ. Присоединение холангита, особенно гнойного, влечет за собой появление лейкоцитоза с палочкоядерным сдвигом и значительным увеличением СОЭ. Аналогичные изменения отмечаются при разви- тии у больных стенозирующим дуоденальным папиллитом острого панкреатита. Задержка продвижения желчи по общему желчному протоку и большому дуоденальному сосочку относится к важным диагности- ческим признакам заболевания. В этом отношении помогают два метода. При кратковременных Ch—3 сут) нарушениях оттока желчи, наступающих вслед за упот- реблением значительных доз алкоголя или погрешностей в диете и, вероятно, связанных с усилением отека в зоне ампулы сосочка, наблюдается кратковременное, но значительное (в 5—20 раз) по- вышение активности глутаматдегидрогеназы, аминотрансфераз и амилазы сыворотки крови. Особенно отчетливо эти изменения ре- гистрируются в первые 4—8 ч усиления болей. Подобные обострения болезни чаще возникают во второй половине дня или ночью. Тем не менее необходимо немедленно взять у больного кровь из вены для исследования и поместить пробирку с кровью в холодильник с тем, чтобы утром провести соответствующие биохимические анали- зы. Мы многократно убеждались, что результаты исследования экс- тренно взятой крови в 3—10 раз превышали результаты исследования активности ферментов в крови, взятой через 12 ч от момента усиления болей при традиционном утреннем заборе крови. Одновременное умеренное повышение содержания билирубина сыворотки крови при таких кратковременных нарушениях оттока желчи наблюдается нечасто. При однократном экстренном заборе крови, произведенном в первые часы резкого усиления болей в животе, повышение актив- ности ферментов выявляется у 50—60% обследованных. При дву- кратном подобном исследовании выраженная гиперферментемия вы- является у 70—75% обследованных. При длительных стабильных нарушениях оттока желчи доста- 16* 467
точно результативными являются радионуклидные методы. При про- ведении радионуклидной гепатографии у 50—60% больных выяв- ляется замедление поступления радионуклида в двенадцатиперстную кишку. При проведении радионуклидной холесцинтигра- фии с использованием производных уксусной кислоты (препараты ХИДА, ИДА и др.) умеренное замедление поступления радионуклида в двенадцатиперстную кишку отмечается у 65—70% обследованных; у 7—10% выявляется парадоксальное явление — ускоренное по- ступление небольших порций препарата в кишку, связанное, по- видимому, со слабостью системы сфинктеров большого дуоденального сосочка. В целом повторное экстренное исследование активности фермен- тов в начале резкого усиления болей и плановая радионуклидная холесцинтиграфия позволяют выявить у 80—90% больных стено- зирующим дуоденальным пап иллитом симптомы задержки поступ- ления желчи в двенадцатиперстную кишку (в сущности симптомы острой и хронической желчной гипертензии). В последние годы с этой же целью применяют количественную гепатобилиарную сцинтиграфию (КГБС) с использова- нием препаратов типа ХИДА, ЕХИДА. Рассчитывается время пика активности (Ттах), половинное время экскреции (Ti/2) и время появления радионуклида в двенадцатиперстной кишке (ДАТ). Это исследование сочетают с выполнением прозеринморфинного (про- стигминморфинного) теста и использованием тринитратглицерино- вой пробы. Так, В. Velosy и соавт. (1993) после использования простигм ин морфи иного теста и получения положительного теста Нарди применили также тринитратглйцериновую пробу и обнару- жили снижение активности ферментов сыворотки крови: ASAT — с 42,4 до 12,3; АМУ — с 415 до 155 МЕ/л, и изменение радио- нуклидных тестов: Ттах — с 76,6 до 36,2; Т1/2 — с 280 до 41,7; ДАТ — с 76,7 до 33,3 мин. Важное место в диагностике болезни занимают эндоскопи- ческий метод и сочетанные эндоскопическ и-рад и- ологические (рентгенологические) методы исс- ледования. При катаральном и стенозирующем папиллите со- сочек нередко увеличен, достигая 1,5 см. Слизистая, оболочка ги- перемирована, отечна. На вершине сосочка довольно часто виден воспалительный белесоватый налет. Характерным признаком стено- зирующего папиллита считается уплощение сосочка [Панцы- рев Ю. М. и др., 1978]. Уплощенный, сморщенный сосочек харак- терен для длительно текущего процесса. Большую роль в разграничении катарального и стенозирующего папиллита нередко играют данные внутривенной холегра- фии. При стенозирующем процессе у 50—60% больных опреде- ляется, как правило, умеренное (10—12 мм) расширение общего желчного протока. Контрастное вещество задерживается в общем желчном протоке. У части больных удается выявить также ворон- кообразное сужение терминального отдела общего желчного протока. 468
Рис. 73. Операционная холангиография. Стенозирующий дуоденальный папиллит. Общий желчный и общий печеночный протоки незначительно расширены. Грубых нарушений функций зоны сфинктера Одди не отмечено. Иногда это сужение выглядит своеобразно — в виде писчего пера, перевернутого мениска и др. Изредка обнаруживается расширение ампулы большого дуоденального сосочка. Важные результаты обследования могут быть получены во время лапаротомии. Операционная холангиография, чаще выполняемая через культю пузырного протока, приносит результаты, близкие к данным ЭРПХГ (рис. 73). Нередко она выполняется в два приема. Сначала вводится г/з объема контраста и производится снимок. На нем обычно достаточно хорошо видны камни общего желчного про- тока. Затем вводится вторая, большая порция контраста. На снимке достигается тугое заполнение общего желчного протока, видны его сужение, задержка опорожнения. Мелкие камни в протоке при тугом заполнении часто невидимы. Монометрическое исследование общего желчного протока в основном производится во время операции, хотя в последние годы изготовлены специальные, приспособленные для монометрии зонды, которые вводятся трансдуоденально (см. выше). 469
Бужирование большого дуоденального сосоч- ка с диагностическими целями во время операции находит неко- торое применение. В норме через зону Одди в двенадцатиперстную кишку проходит относительно свободно зонд диаметром 3 мм. Про- пуск зонда лишь меньшего диаметра (2 мм или только 1 мм) свидетельствует о стенозирующем дуоденальном папиллите. Сама процедура бужирования достаточно травматична. Иногда она при- носит тяжелую травму области дуоденального сосочка. Далеко не все хирурги охотно идут на это исследование. Холедохоскопия. Через разрез общего желчного протока (в случае выполнения холедохостомии) в него вводится холедохо- скоп, позволяющий ознакомиться с содержимым протока и состоя- нием его стенок. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ) играет важную роль в распознавании стенозирующего дуоденального папиллита. При выполнении катетеризации большого дуоденального сосочка нередко возникают затруднения. Часть из них при введении катетера в общий желчный проток может сви- детельствовать о стенозирующем дуоденальном папиллите. Более того, при проведении катетера эндоскопист иногда довольно точно определяет длину участка сужения. Различная степень сужения пространства Одди наблюдается у 70—90% больных. Определенную диагностическую роль играет за- держка опорожнения контраста. При задержке более 45 мин можно говорить о стенозе или затяжном спазме зоны Одди. Рентгенологи- ческие симптомы близки к изложенным в разделе, освещающем внутривенную холеграфию. В последние годы развитие эндоскопической техники привело к созданию тонких холедохоскопов (см. выше), которые можно вводить через дуоденоскоп с боковой оптикой. Осмотр зоны пространства Одди резко повышает возможности распознавания папиллита. УЗИ в распознавании этой болезни играет сравнительно незна- чительную роль, поскольку пока обладает малой способностью ви- зуализировать терминальный отдел общего желчного протока и тем более большой дуоденальный сосочек. Возможности определения диаметра общего желчного протока часто представляются ограни- ченными. Главная ценность в проведении УЗИ связана с уточнением состояния головки поджелудочной железы и желчного пузыря. Точные данные о состоянии этих органов очень важны при построении диагноза стенозирующего дуоденального папиллита. Результаты КТ могут быть оценены приблизительно так же, как и УЗИ. Таким образом, достаточно сложное распознавание болезни ба- зируется на следующих клинико-лабораторных и инструментальных данных: — патологические изменения большого дуоденального сосочка, выявляемые при эндоскопии; — умеренное расширение общего желчного протока по данным внутривенной холеграфии (при отсутствии других возможных при- 470
чин для развития расширения, в первую очередь холедохеальных камней); — повышение активности глутаматдегидрогеназы, аминотранс- фераз, амилазы в момент усиления болей в животе; — задержка поступления радионуклида в двенадцатиперстную кишку при выполнении холесцинтиграфии; — прямое выявление сужения при проведении эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии. В недалеком будущем важнейшее значение приобретут резуль- таты эндоскопической трансдуоденальной холедохоскопии. Дифференциальная диагностика. В первую очередь следует ре- шить вопрос о возможном присутствии камней в общем желчном протоке (табл. 21). Результаты УЗИ и внутривенной холеграфии при выявлении камней в крупных желчных протоках часто оказы- ваются недостаточно надежными, поэтому в подобной ситуации необходимо проведение ЭРПХГ. Изредка, в случаях стойкой жел- тухи, приходится прибегать к чрескожной холангиографии. Таблица 21. Дифференциальная диагностика камней общего желчного протока и стенозирующего дуоденального папиллита (СДП) Клинические особенности Камни СДП Начало проявлений болезни с острого панкреатита Чаще Реже Основные симптомы — боль, желтуха, лихорадка Чаще сочетанно Чаще изолированно Длительные монотонные достаточно ин- тенсивные боли Сравнительно ре- дки При тяжелых формах наблюдаются часто Рецидивирующая рвота Редка При тяжелых формах наблюдается нередко Расширение общего желчного протока Чаще и значитель- Реже и слабее выра- нее жено Эффективность эндоскопической папил- л осфи н к те рото м и и Выражена больше Выражена несколько меньше Среди других заболеваний общего желчного протока и прилега- ющих к нему органов с относительно сходной симптоматикой сте- нозирующего дуоденального папиллита следует иметь в виду: 1) па- рафатеральный дивертикул; 2) индуративный панкреатит; 3) про- ксимально расположенные сужения общего желчного протока, в первую очередь в зоне впадения пузырного протока; 4) рак головки поджелудочной железы; 5) рак общего желчного протока; 6) пер- вичный склерозирующий холангит. Парафатеральный дивертикул надежнее выявляется при рентге- нологическом исследовании, но важные клинические детали уточ- няются с помощью «прицельной» эндоскопии. Мы наблюдали неод- нократно, что при первом эндоскопическом исследовании парафа- теральный дивертикул не распознается. Но диагностические сомне- 471
ния оставались, выполнялась дуоденография, регистрировавшая на- личие дивертикула. Далее следовала повторная «прицельная» эндо- скопия, при проведении которой особое внимание уделялось именно парафатеральной области. Благодаря этому исследованию можно было получить очень полезные дополнительные характеристики ди- вертикула. Иногда у больных с подозрением на стенозирующий дуоденальный папиллит большой дуоденальный сосочек обнаружи- вается в полости дивертикула. Ряд авторов считают, что в этих случаях нельзя проводить ни ЭРПХГ, ни папиллосфинктеротомию. Большинство исследователей, и мы в их числе, полагают, что, учитывая определенные предосторожности, можно выполнять и то, и другое. Выявление индуративного (фиброзно-склеротиче- ского) панкреатита облегчается при использовании ЭРПХГ, т. е. в случаях, когда видны как крупные желчные протоки, так и большой панкреатический проток. Последний или его крупные ветви, как правило, оказываются деформированными — сужения череду- ются с расширениями. На рентгенограммах часто видны кальцинаты. Серьезную помощь в уточнении состояния поджелудочной железы оказывают данные УЗИ и КТ. Амилазный тест у большинства больных фиброзно-склеротическим панкреатитом малоинформативен. Проксимальные сужения протока чаще наблюдаются на границе общего печеночного и общего желчного протоков. Они достаточно часто носят травматический характер и наблюдаются после холе- цистэктомии. Причина заключена либо в прямом повреждении про- тока, либо в неудачном использовании дренажей. Реже встречаются больные с синдромом Мирицци. В этих случаях патологический процесс в проксимальном отделе пузырного протока вызывает вос- палительный стеноз общего печеночного протока. Нередко в этих случаях выше места сужения образуются камни. Обычно наблюда- ется сочетание таких симптомов, как боли и проявления холангита. Внутривенная холеграфия чаще не вносит полной ясности в диаг- ностику проксимальных сужений; диагноз ставят лишь на основании результатов ЭРПХГ. При раке головки поджелудочной железы чаще болей не возни- кает, и первым значительным проявлением его оказывается желтуха, которая в большинстве случаев носит стойкий характер. Решающее значение в распознавании болезни приобретают данные УЗИ и КТ, особенно если их результаты носят содружественный характер. Рак общего желчного протока в последнее время входит в обоб- щающее понятие «холангиокарцинома». Таким образом, делается попытка объединить злокачественные опухоли. 1. Исходящие из мелких внутрипеченочных протоков (перифе- рическая холангиокарцинома), которые по клинической картине сравнительно мало отличаются от гепатоцеллюлярной карциномы. 2. Исходящие из общего печеночного протока, чаще из области развилки, которые обозначают как «гилюсные холангиокарциномы», или «бифуркационные опухоли Клатчкина». Эти опухоли обычно встречаются у больных старше 60 лет, особенно в областях, энде- 472
мичных по описторхозу, а также у работников авиационной, авто- мобильной и резиновой промышленности. Основные симптомы: хо- лестатическая желтуха, протекающая с гепатомегалией. Предполо- жение об опуходи Клатчкина подтверждают УЗИ, КТ и ЯМР. Точно локализуют карциному данные ЭРПХГ. 3. Интрамуральная карцинома общего желчного протока встре- чается редко и проявляет себя сначала неполной обтурационной желтухой, к которой вскоре присоединяется холангит. Спустя месяцы желтуха становится полной. Нередко отмечается медленное про- грессирование заболевания. Мы наблюдали больного, который про- жил после наложения билидигестивного анастомоза 7 лет. Диагноз очень труден. Методов надежной регистрации довольно равномерного по протяженности утолщения стенок общего желчного протока пока нет. Возможно, положение изменит применение холедохоскопии. В отдельных случаях помогают КТ и ЯМР. На операционном столе хирург также нередко испытывает большие затруднения и если не обнаруживает пораженного опухолью лимфатического узла, то мо- жет накладывать билидигестивный анастомоз, не зная точно при- чины умеренного сужения общего желчного протока. Операционная холангиография позволяет довольно точно диагностировать бифур- кационные опухоли Клатчкина, но интрамуральный рак общего желчного протока выявляется не всегда. Как первичный, так и вторичный склерозирующий холангит характерен обычно тем, что поражены внутрипеченочные и мень- ше — внепеченочные протоки, что регистрируется при ЭРПХГ в виде чередований сужений и расширений. В сомнительных случаях (а это бывает не так редко) ЭРПХГ приходится повторять, и второе «прицельное» исследование, как правило, дает определенный, почти однозначный результат. Как видно, в дифференциальной диагностике главную роль играет ЭРПХГ в сочетании с УЗИ и КТ. Клиническое значение стенозирующего дуоденального папил- лита. В большинстве случаев это заболевание находится как бы в тени другого заболевания, которое рассматривается как основное. В первую очередь таким «основным» заболеванием является холе- дохолитиаз, несколько реже — холецистолитиаз. Не так редко ока- зывается в тени стенозирующий дуоденальный папиллит хрониче- ского бескаменного холецистита и парафатерального дивертикула. До известной степени эти четыре различных заболевания объединяет малая эффективность лечения при наличии у больных также па- пиллита. Удаление камней из желчного пузыря и общего желчного протока, санация бескаменного холецистита и парафатерального дивертикула оказываются часто малоэффективными, т. е. не умень- шают проявлений клинической симптоматики при терапевтическом «игнорировании» папиллита. Особенно заметны такие «огрехи» у пациентов с желчнокаменной болезнью. Удаление желчного пузыря, извлечение камней из общего желчного протока решают далеко не полностью проблему излечения такого больного, если не был диаг- ностирован и санирован папиллит. Более чем у половины больных 473
с постхолецистэктомическим синдромом симптоматика связана в основном или в значительной степени со стенозирующим дуоде- нальным папиллитом, который либо не был распознан, либо не был санирован в период проведения холецистэктомии. Из двух болезней, которыми страдал больной, холецистэктомия решила вопрос лишь с одной из них. Неудивительно, что после холецистэктомии нередко папиллит течет тяжелее, чем до операции. Перед плановой холе- цистэктомией опасность просмотра папиллита и холедохолитиаза делает необходимым выполнение дуоденоскопии и внутривенной холеграфии. Лечение. Больные с наиболее тяжелыми формами стенозирую- щего дуоденального папиллита, протекающими с упорной болью, рвотой, повторной желтухой, похуданием, подлежат оперативному лечению. Как правило, им выполняется эндоскопическая папиллос- финктеротомия. Только в тех случаях, когда стеноз выходит за рамки пространства Одди, выполняется трансдуоденальная папил- лосфинктеротомия с пластикой. При более легких формах назначают консервативную терапию, которая включает диету № 5, антацидную терапию — алмагель по 15 мл 3 раза в день после еды и на ночь, при особенно упорных болях используют Н 2-блокаторы (циметидин по 200 мг 3—4 раза в сутки или ранитидин по 150 мг 2 раза в сутки); холинолитическую терапию — атропин, платифиллин, метацин, аэрон, гастроцепин; антибактериальную терапию — ампиокс по 0,5—1 г 4 раза в сутки внутримышечно в течение 8—12 дней. В амбулаторных условиях используется доксициклин (вибрамицин) по 0,1 г (1—2 раза в день) в течение 12—15 дней. В качестве варианта местной антибактериальной терапии, осо- бенно в случаях, протекающих с дуоденальной гипертензией, ис- пользуется введение канамицина с помощью дуоденального зонда; на курс 6—10 орошений ежедневно либо, при затруднениях в про- ведении дуоденального зондирования, через день. Эндоскопическая папиллосфинктеротомия особенно показана при расширении общего желчного протока. Эффективность ее различна. Чаще болевой синдром уменьшается, исчезают наиболее сильные боли. Рвота, как правило, прекращается. Желтуха не рецидивирует. У больных с сохраненным желчным пузырем сразу же после вмешательства и в течение первого месяца сравнительно часто (до 10%) развивается острый холецистит. Эта закономерность как бы подчеркивает связь патологических процессов в области большого дуоденального сосочка и желчного пузыря. В период ремиссии больным папиллитом рекомендуется особый режим жизни и питания, который можно расценивать как поддер- живающую терапию. Больным рекомендуются также ежедневная ходьба не менее 5—6 км, утренняя гимнастика без прыжков и упражнений для брюшного пресса. Желательно плавание (в бассей- не). Питание не должно быть избыточным, следует следить за стабильностью массы тела или необходимым снижением ее. Питание должно быть частым, не менее 4 раз в сутки. Рацион желательно 474
обогащать овощами и растительным маслом. Запрещаются тугоплав- кие жиры, холодные шипучие напитки, острые приправы, интен- сивно жаренные блюда. Особенно нежелательна обильная еда на ночь. При небольшом усилении тупых болей в правом подреберье, тошноты, изжоги рекомендуется курс лечения желчегонными сред- ствами (отвар бессмертника, раствор порошкообразной карловарской соли, ксилит), курс коротковолновой диатермии. Глава 26. ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Постхолецистэктомический синдром — собирательное понятие. Под ним подразумевают заболевания, связанные прямо и косвенно с самой операцией, а также заболевания, прогрессирующие в ре- зультате операции. Патологические изменения в организме, наблюдаемые после опе- рации, очень разнообразны и далеко не всегда отграничиваются только билиарным трактом. Больных после операции беспокоят различные по интенсивности боли в эпигастрии, ранние или поздние рецидивы печеночной колики, желтуха, диспепсические явления и т, д. Последствия холецистэктомии (выпадение основной функции желчного пузыря) наблюдаются лишь у единичных больных. Часто причиной страдания в этих случаях являются заболевания органов гепатодуоденопанкреатической системы. Многие клиницисты считают это определение малоудачным [Си- тенко В. М., Нечай А. И., 1972] или даже неправомочным [Ма- ят В. С. и др., 1980; Иванченкова Р. А., 1986], так как оно доста- точно неопределенно, не отражает причин возникновения и сущности различных патологических процессов, наблюдаемых у больных после холецистэктомии. Более того, это определение само по себе не нацеливает врача на конкретные средства помощи больному. Однако вследствие простоты и емкости оно нашло широкое распространение в клинической практике и является как бы напоминанием врачу, направляющему больного на холецистэктомию, что при неполно- ценном предоперационном обследовании и технических погрешно- стях при выполнении операции больной обрекается на многолетние страдания. Большинство авторов включают в классификацию постхолецист- эктомического синдрома все патологические изменения, возникаю- щие в организме после удаления желчного пузыря, хотя в отдельных случаях причинно-следственные отношения труднодоказуемы. Другие авторы предлагают использовать другое определение за- болевания — «истинный постхолецистэктомический синдром», вклю- чая в это понятие только рецидивы печеночной колики вследствие неполноценно произведенной холецистэктомии, т. е. группу тех ос- ложнений, которые обусловлены ошибками, допущенными во время холецистэктомии. В эту группу входят резидуальные камни гепа- 475
тикохоледоха, патологически измененная культя пузырного протока, стенозирующий папиллит, посттравматическая рубцовая стриктура общего желчного протока, оставленная часть желчного пузыря. Рад исследователей признают, что «истинного постхолецистэк- томического синдрома» нет. Жалобы больных после операции свя- заны с наличием заболеваний, не распознанных до холецистэктомии, с недостаточным обследованием больного во время операции, недо- статочной технической подготовкой хирурга, повторным камнеоб- разованием, которое может не иметь никакого отношения к опера- тивному вмешательству. Работами, проведенными на кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова, показано, что желчнокаменная болезнь в 85% случаев сопровождается поражением органов гепа- тодуоденопанкреатической системы. Эти изменения возникают по мере развития и прогрессирования холелитиаза. Характер и степень выраженности наблюдаемых нарушений зависят от длительности предшествовавшею хроническою холецистита и тяжести течения основного заболевания. Своевременная, технически и тактически грамотно выполненная холецистэктомия в большом проценте случаев приводит к улучше- нию функционального состояния указанных органов. При длитель- ном и рецидивирующем течении холелитиаза в органах, анатоми- чески и функционально связанных между собой, возникают необ- ратимые структурные изменения. Отмеченные нарушения часто яв- ляются причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения желчнокаменной болезни. Однако центральное место в вопросах постхолецистэктомических состояний занимает неадекват- ное хирургическое вмешательство. По данным статистических исс- ледований, неудовлетворительные результаты, обусловленные тех- ническими и тактическими ошибками, составляют 12—20%. Желчевыводящие пути. Важную роль в развитии «синдро- ма после холецистэктомии» играет поражение внепеченочных желч- ных путей. В патологии желчного пузыря большое значение имеет со- стояние печеночного и общего желчного протоков, а также сфинктера Одди. Это в широком смысле и является основой всей проблемы. В течение длительного времени в отечественной и зарубежной литературе дискутировался вопрос о расширении внепеченочных желчных протоков после холецистэктомии и его роли в возникно- вении клинических проявлений после операции. Проведенные в этом направлении исследования свидетельствуют о том, что холе- цистэктомия не приводит к изменению ширины общего желчного протока. Сопоставление данных интраоперационной холангиографии с результатами внутривенной холеграфии у одних и тех же больных желчнокаменной болезнью в динамике (до операции и в течение 2 лет после холецистэктомии) свидетельствует о вариабельности диаметра общего желчного протока. Эти изменения колеблются от 5 до 9 мм (исследование проведено на кафедре пропедевтики внут- ренних болезней совместно с факультетской хирургической клиникой ММА им. И. М. Сеченова). Расширение холедоха наступает при воз- 476
никновении поражений в протоке, особенно в его терминальной части, преимущественно органического характера. Около 25% больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни, нуждаются в коррекции проходимости желчных путей [Доценко А. П. и др., 1981]. При этом большое значение имеют стриктуры общего желчного протока. Стриктуры чаще всего развиваются вследствие повреждения желчных путей во время операции. По данным литературы, частота повреждений желчных протоков при холецистэктомии многие годы остается величиной постоянной: в среднем на 400—500 холецистэк- томий встречается одно повреждение протока. Немаловажную роль в развитии стриктур играет деформация у места слияния пузырного и общего желчного протоков (угловая деформация); поэтому пере- вязку пузырного протока рекомендуется проводить отступя 0,5 см от холедоха. Возможно возникновение рубцовых стриктур и в ре- зультате наружного дренирования протоков. Основными клиническими признаками стриктуры общего желч- ного протока считают механическую желтуху и явления рецидиви- Рис. 74. ЭРПХГ. Постхолецистэктомический синдром. Крупные камни в резко расширенном общем желчном протоке. 477
рующсго холангита. Однако при частичной обтурации протока на- блюдается синдром умеренно выраженного холестаза. Камни желчных протоков являются наиболее частой причиной рецидива болей после холецистэктомии и повторных операций в связи с этим. По данным статистики, холедохолитиаз наблюдается в среднем у 30% больных, перенесших холецистэктомию <рис. 74). Принято различать истинные и ложные рецидивы камнеобразо- вания. Под истинным рецидивом понимают вновь образованные камни после холецистэктомии, под ложным рецидивом — камни, не распознанные во время операции (резидуальные). По мнению П. Малле-Ги и П. Кестенс (1973), истинные рецидивы камней встре- чаются наравне с достоверно установленными резидуальными кам- нями и составляют 47,3%. В. М. Ситенко и А. И. Нечай (1972) приводят частоту повторного камнеобразования в 29,8% случаев. В. В. Виноградов и соавт. (1981) считают, что истинный рецидив камнеобразования наблюдается лишь в 4—6% случаев. В 94% случаев камни холедоха расценивают как резидуальные. Отдиф4 еренцировать истинный рецидив камнеобразования от jQl ложного крайне трудно, так как нет четких критериев, позволяющих различить эти состояния. Большое значение придается срокам по- явления болей после операции: только длительный безболевой период позволяет выявить истинный рецидив. Клинические симптомы не удаленных во время операции камней проявляются обычно в течение первых 2 лет после операции. Истинный рецидив камнеобразования возможен при наличии благоприятных для этого условий, среди которых основным является холестаз, возникающий при рубцовых изменениях в терминальной части общего желчного протока. Диагностика холедохолитиаза представляет определенные труд- ности, так как не всегда наблюдается характерная клиническая картина печеночной колики, сопровождающаяся желтухой, ознобом, лихорадкой. Часто выявляется лишь синдром поражения холедоха: боли в правом подреберье различной интенсивности, купирующиеся введением спазмолитиков, диспепсические явления. Длинная культя пузырного протока, желчного пузыря мо- жет быть причиной развития болевого синдрома после холецистэк- томии (рис. 75). Причиной длинной культи чаще всего бывает не- полное удаление пузырного протока в сочетании со стабильной желчной гипертензией. Возможны расширение оставленной культи, развитие на дне ее мелких неврином, инфицирование ее стенок с развитием воспали- тельного процесса и камнеобразования (рис. 76). Увеличение раз- меров культи пузырного протока чаще всего связано с нарушением оттока желчи, развитием желчной гипертензии и обусловлено руб- цовыми изменениями в терминальной части холедоха. Развиваю- щиеся в культе застойные явления, воспалительный процесс сопро- вождаются болями и диспепсическими явлениями разной интенсивно- сти. У небольшой части больных боли носят мучительный характер. В редких случаях причиной неудовлетворительного исхода опе- ративного лечения холелитиаза является киста холедоха. В мировой 478
Рис. 75. ЭРПХГ. Пост- холе цистэк томи ческ ий синдром. Длинная культя пузырного протока (наблюдение Р. Л. Иванченковой). Рис. 76. ЭРПХГ. Постхолецистэктомический синдром. Длинная культя пузырного протока с ампулообразным расширением терминальной части, в которой определяется округлый дефект наполнения — камень (наблюдение Р. А. Иванченковой).
Рис. 77. Внутривенная холеграфия. Постхоле- цистэктомический синд- ром. Стенозирующий дуоденальный папиллит. Угловая деформация. Умеренное расширение преимущественно обще- го печеночного протока. литературе описано более 500 случаев подобного изменения общего желчного протока [G. Klein, S. Frest, 1981 ]. Чаще всего встречается аневризматическое расширение стенок холедоха между желчным пузырем и двенадцатиперстной кишкой. Значительно реже киста исходит из боковой стенки протока в виде дивертикула. Холангит является одним из грозных осложнений после холецистэктомии и наблюдается у 12,3% больных. Наиболее часто он развивается при стенозе терминального отдела холедоха (рис. 77), множественных камнях во внепеченочных желчных протоках. Причиной развития холангита, как правило, является нарушение эвакуации желчи, приводящее к желчной гипертензии, холестазу. Развитие холестаза способствует восходящему распространению ин- фекции. Инфекция является основным фактором, приводящим к холангиту при операциях на желчных путях. Удаление желчного пузыря устраняет лишь один очаг инфекции, тогда как внутрипе- ченочные пути могут оставаться инфицированными. Наиболее часто из желчи больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни, выделяется грамотрицательная флора: эшерихии и неферментирующие грамотрицательные бактерии, при- чем их полирезистентные штаммы, значительно реже — стафи- лококк, синегнойная палочка или их микробные ассоциации. Оче- видно, что такие факторы, как оперативное вмешательство, дре- нирование и длительная госпитализация, приводят к заселению желчных ходов госпитальными штаммами бактерий, которые, как 480
известно, отличаются высокой степенью полирезистентности к ан- тибиотикам. Острый септический холангит проявляется желтухой, ознобом, резким повышением температуры тела, проливным потом, жаждой. При осмотре отмечается выраженная болезненность в правом под- реберье, усиливающаяся при поколачивании по реберной дуге (сим- птом Ортнера). Размеры печени увеличены незначительно и быстро становятся нормальными по мере улучшения состояния больного. Возможно увеличение селезенки, что указывает на паренхиматозное поражение печени или распространение инфекции. Желтуха сопро- вождается обесцвеченным калом и темной мочой. При лабораторном исследовании отмечают гипербилирубинемию за счет прямой фрак- ции, увеличение активности ЩФ, лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг влево. Хроническая форма холангита не имеет ярко выраженной клинической картины. Можно отметить слабость, постоянную по- тливость, периодически субфебрильную температуру, легкий озноб. Характерным для этого заболевания является увеличение СОЭ. Изменения в области большого дуоденального сосочка как орга- нического, так и функционального характера являются одним из этиологических факторов развития заболеваний гепатобилиарной системы, поджелудочной железы. С поражением большого дуоде- нального сосочка связано появление рецидива болей, желтухи и холангита после холецистэктомии. Дискинезия желчевыводящих путей. Начало дискуссии об из- менении тонуса сфинктера после холецистэктомии положено экс- периментами Одди. За период более чем 40 лет проведено множество экспериментальных и клинических исследований в этом направле- нии. Заслуживают внимания работы П. Малле-Ги и П. Кестенс (1973). Авторы пришли к выводу, что заболевания сфинктера Одди, во-первых, развиваются после холецистэктомии (0,1%); во-вторых, могут возникать самостоятельно и в этих случаях не рассматрива- ются как последствие операции. Большинство исследователей считают, что после холецистэкто- мии преобладает гипертонус сфинктера. Не менее веские доказа- тельства приводятся в подтверждение гипомоторной дискинезии. Работа, проведенная на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской хирургической клиники ММА им. И. М. Сеченова, показала, что гипермоторная дискинезия сфинктера большого дуо- денального сосочка при желчнокаменной болезни является самосто- ятельным клиническим синдромом (53,8%). Холецистэктомия со- провождается временным усилением тонуса сфинктера, которое осо- бенно заметно выражено в первый месяц после операции (85,7%). Усиление тонуса обусловлено, по-видимому, внезапным устранением рефлекторного влияния со стороны желчного пузыря на сфинктер. В дальнейшем под действием адаптационных процессов и при от- сутствии патологических изменений в органах гепатдуоденопанкре- атической системы возможна нормализация его тонуса (52,3%). Клинические проявления гипермоторной дискинезии обусловлены степенью выраженности спазма сфинктера и тем сегментом папиллы, 481
который вовлечен в этот процесс. Последнее определяется особен- ностями взаиморасположения панкреатического и общего желчного протоков, как и при органических поражениях папиллы. Поэтому клиническая картина гипермоторной дискинезии сфинктера Одди также отличается полиморфизмом, чем и определяются общсизве стные трудности при диагностике этого заболевания. Спазм сфинктера общего желчного протока или сфинктера соб- ственно папиллы, уменьшающий просвет холедоха, приводит к по- вышению давления в системе желчных путей. Особенности клини- ческой картины при этом обусловлены проявлениями холестаза (боль в эпигастрии, диспепсия). Если в этот процесс вовлекается проток поджелудочной железы, то повышение давления в нем может быть причиной появления симптомов, обусловленных поражением поджелудочной железы. Заболевания печени являются иногда причиной неудовлет- ворительного самочувствия больных после холецистэктомии. По на- шим данным, основными морфологическими проявлениями при хо- лелитиазе являются дистрофические изменения паренхимы (86,1 %), от преимущественно жировой гепатоз в сочетании с фиброзом стромы (41,6%). Особое значение имеет развитие холестаза, который часто яв- ляется причиной развития или прогрессирования нарушений фун- кций печени после холецистэктомии. Экспериментальные исследования показали, что нарушение от- тока желчи, даже не осложненное инфекцией желчных путей, со- провождается повреждением гепатоцитов уже на 7-й день холестаза: развивается ацидофильная и баллонная дистрофия. Ранним и по- стоянным признаком холестаза считают плотность митохондриаль- ных крист. Отмеченные структурные изменения гепатоцитов могут быть следствием реакции печеночных клеток на нарушение синтеза или экскреции компонентов желчи [lezeguel А. М. и др., 1983]. В дальнейшем происходит альтерация паренхимы печени, которая обусловлена токсичным влиянием компонентов желчи, а также ме- ханическим давлением расширенных тромбированных желчных ка- нальцев. Застой желчи и некробиоз гепатоцитов сопровождаются воспалительной мезенхимально-клеточной реакцией (не ранее 10-го дня застоя), а затем гиперплазией ретикулиновых волокон в дольке и разрастанием соединительной ткани в портальном поле, что яв- ляется началом формирования билиарного цирроза. Холестаз может возникнуть при развитии патологического про- цесса на любом уровне — от гепатоцита до терминального отдела общего желчного протока. Механизмы развития внутрипеченочного холестаза до конца неясны. Он может быть обусловлен как изме- нениями в системах, ответственных за транспорт жидкой части желчи в канальцах (например, система K-Na-АТФазы), так и по- вреждением микроворсинок канальцев (дисфункция микрофиламен- тов) [ Erlinger S., 1978 ]. Установлено, что при холестазе происходит нарушение прони- цаемости мембраны между синусоидальным пространством и жел- 482
чными канальцами, образованными смежными гепатоцитами. Уменьшение активности K-Na-АТФазы приводит к снижению тока желчи в канальцы, при этом в большей степени нарушается секреция «кислотонезависимой» фракции желчи. Повреждение микрофила- ментов может быть причиной развития внутрипеченочного холеста- за, так как входящий в них актин влияет на проницаемость клеток. Пространство вокруг канальцев и микроворсинок богато микрофи- ламентами, и их повреждение приводит к расширению канальцев, исчезновению ворсинок, следствием чего является уменьшение тока желчи. Нарушение желчеоттока наступает и при первичном по- вреждении микроворсинок. Расширение канальцев и уменьшение микроворсинок является характерной особенностью холестаза любой этиологии. Значительна роль инфекции в возникновении как вне-, так и внутрипеченочного холестаза, особенно грамотрицательной флоры, приводящей к образованию перипортальной лимфоидной инфильт- рации. Воздействие эндотоксинов нарушает проницаемость мембран, вследствие чего уменьшается всасывание жидкой части желчи из канальцев в синусоидальное пространство с образованием застоя желчи. Первоначальное нарушение оттока желчи из канальцев при- водит ко вторичному внутриклеточному холестазу. Диагностика холестаза представляет собой некоторые трудности. При выраженной обструкции внепеченочных желчных путей боль- шую роль играют такие методы обследования, как сонография, контрастирование желчных протоков; характерны и клинические проявления заболевания, и биохимические изменения крови (повы- шение активности ЩФ, ГГТФ, увеличение содержания конъюгиро- ванного билирубина, холеглицина). Однако дифференциация его вне- и внутрипеченочных форм затруднительна. Повышение в крови содержания общих желчных кислот, особенно первичных, является весьма чувствительным тестом, дает возмож- ность диагностировать холестаз, однако этот тест не позволяет от- дифференцировать его вне- и внутрипеченочные формы. Изменения активности ГГТФ не могут рассматриваться как специфический маркер холестаза, так как активность этого фермента повышена в 95% случаев при заболеваниях печени различного происхождения. Проведение в нашей клинике комплексного обследования боль- ных позволило установить, что желчнокаменная болезнь (без жел- тухи) характеризуется умеренно выраженным внепеченочным (79,1%) и вторичным внутрипеченочным (66,7%) холестазом. Хо- лецистэктомия приводит к снижению как дистрофических явлении, так и вне- и внутрипеченочного холестаза. Однако улучшение по- казателей наблюдалось лишь у половины больных через 2 года после оперативного вмешательства. В первые полгода после холе- цистэктомии прослеживается увеличение внепеченочного холестаза до 90%, что можно объяснить усилением тонуса сфинктера большого дуоденального сосочка, наблюдающегося у больных в этот период. Появление нарушений в гепатобилиарной системе усиливает вне- печеночный холестаз, дист{ ические изменения. 483
Желчеобразование и желчевыделение. При рас- смотрении проблемы постхолецистэктомических состояний у боль- ных желчнокаменной болезнью важным является ответ на вопрос: остается ли желчь после холецистэктомии литогенной? Состояние коллоидной стабильности желчи после удаления желчного пузыря имеет большое практическое значение, так как с этим связана возможность повторного камнеобразования и возникновения реци- дива боли. Многие исследователи отводят желчному пузырю роль резерву ара, где происходят кристаллизация и рост камня. Устранение из мененного желчного пузыря приводит к улучшению биохимического состава желчи. Если после холецистэктомии и наступает нормализация липид- ного состояния желчи, то было бы рискованным считать желчный пузырь единственным этиологическим фактором в продукции пере- насыщенной желчи. Установлено, что литогенность желчи после холецистэктомии остается [Мансуров X. X. и др., 1980; Лукашевич В. Д., 1983, и др.]. При этом использовались такие методы иссле“ дования, как газожидкостная хроматография, определение зон на- сыщения желчи холестерином, индексов литогенности. Работами, проведенными в нашей клинике, показано, что пере- насыщение желчи холестерином наблюдается как у практически здоровых людей, так и у пациентов с хроническими заболеваниями желчевыводящих путей. И это не всегда приводит к камнеобразо- ванию. После холецистэктомии перенасыщение желчи холестерином остается и не зависит от времени, прошедшего после операции. Поэтому было бы неправильно предполагать, что изменение со- става липидов желчи само по себе вызывает литогенность желчи. Кроме того, значительное количество экспериментальных исследо- ваний и клинических наблюдений не дает в настоящее время веских оснований утверждать, что у больных желчнокаменной болезнью продуцируется потенциально литогенная желчь и имеются перво- начальные изменения в синтезе холестерина и фосфолипидов. Определение первичной (холеглицин) и вторичной (сульфоли- тохолилглицин) холиевых кислот в сыворотке крови больных жел- чнокаменной болезнью показало, что их концентрация как до опе- рации, так и после холецистэктомии не увеличена. Изменения концентрации желчных кислот у данной группы больных появляются лишь при поражении гепатоцита или возникновении холестаза. Этот факт позволяет предположить, что синтез и конъюгация холиевой, а также сульфатирование литохолиевой кислот у больных после холецистэктомии не нарушены [Иванченкова Р. А. и др., 1985]. Секреция желчных кислот после холецистэктомии остается нор- мальной даже при их сниженном пуле за счет ускорения энтеро- гепатической циркуляции (ЭГЦ). Учащение циклов ЭГЦ является естественным физиологическим компенсаторным механизмом холе- цистэктомии, обеспечивающим поддержание нормального пула жел чных кислот. Однако этот компенсаторный механизм служит до определенного предела. Значительное ускорение ЭГЦ подавляет сил 484
тез желчных кислот и на определенном этапе может привести к перенасыщению желчи холестерином и обусловить нарушение ее коллоидной стабилизации. В последние годы все чаще высказывается предположение о том, что причиной камнеобразования является не перенасыщение желчи холестерином, а наличие в желчи здорового человека ингибирующих факторов, препятствующих нуклеации или увеличению количества кристаллов холестерина. Перенасыщение желчи способствует лишь дальнейшему росту кристаллов, но не их формированию. Таким образом, термин «литогенность» приобретает иную окраску. Желчевыделение — сложный физиологический механизм, непрерывно связанный с процессом желчеобразования. Деятельность сложно устроенного и тонко регулируемого механизма направлена на поддержание в желчных путях определенного уровня давления, наи- более благоприятного для секреции желчи, при этом состояние сфин- ктерного аппарата непрерывно связано с тонусом желчного пузыря. Естественно предположить, что удаление желчного пузыря не может не повлиять на скоординированные процессы жслчевыделения. Влияние холецистэктомии на процессы желчеобразования и жел- чевыделения достаточно широко освещено в работах отечественных и зарубежных физиологов и клиницистов. Все авторы однозначно приходят к выводу, что удаление желчного пузыря сопровождается значительной перестройкой этих процессов. Однако характер на- блюдаемых изменений окончательно не изучен. Так, А. В. Губарь (1962) при экспериментальных исследованиях на собаках установила, что после операции наблюдается значитель- ное увеличение объема спонтанного жслчевыделения, которое носит монотонный характер, но в ответ на любые пищевые раздражители выделение желчи уменьшается, а М. Е. Семендяева и соавт. (1981) отмечают ее количественный и качественный дефицит, считая, что перестройка жслчевыделения с замедлением тока желчи является неизбежной, будучи компенсаторной реакцией. Мы разделяем точку зрения В. А. Максимова (1981), считающего, что после холецистэктомии наблюдается гиперсекреторный тип пе- ченочной секреции. Внешнесекреторная функция печени в этих случаях претерпевает изменения, которые проявляются в увеличе- нии холереза и дебита основных ее компонентов (85,7%). Так как синтез первичной холиевой кислоты у данной группы больных не изменен, то увеличение секреции холиевых кислот можно объяснить учащением ЭГЦ, направленным на поддержание постоянного уровня пула желчных кислот. Пропорционально увеличению секреции жел- чных кислот увеличиваются объем желчи и секреция ее составных частей (кислотозависимая фракция). И это можно расценивать как компенсаторный фактор. Однако обращает на себя внимание тот факт, что разброс объема секретируемой желчи при гиперсекреции значителен: от 50 до 130 мл/ч. Как можно это объяснить? Отмечено, что увеличение жслчевыделения наступает уже через 2 нед после холецистэктомии. Причины этого не совсем ясны. 485
Проведенные в этом направлении исследования в нашей клинике свидетельствуют о том, что значительная гиперсекреция (до 100 мл/ч и более) может быть обусловлена различными пораже- ниями желчевыводящих путей (органического или функционального характера), приводящими к развитию внепеченочного холестаза. Исходя из того, что объем кислотозависимой фракции желчи находится в линейной зависимости от концентрации желчных кис- лот, сделана попытка определить, в какой степени изменение общего объема секретируемой желчи обусловлено увеличением кислотоне- зависимой фракции. Проведение регрессивного анализа показало существенное отличие объема кислотонезависимой фракции у боль- ных до и после холецистэктомии, особенно в первые 5 лет. Этот вывод может в определенной степени подтвердить предположение о том, что значительное увеличение объема желчи у больных с удаленным желчным пузырем обусловлено гиперсекрецией в про- токах и канальцах [Иванченкова Р. А., 1986]. Для уточнения роли гастроинтестинальных гормонов в изменении секреции после холецистэктомии проанализировано участие наибо- лее изученных полипептидов (глюкагон, бомбезин, ВИП, сомато- статин) в регуляции кислотонезависимой фракции желчи. При этом использовали стимулятор, наиболее близкий к физиологическому, — хлористоводородистую кислоту. Кроме того, применяли максималь- ный стимулятор желчевыделения — секретин. Гормональные исс- ледования проводились в лаборатории тканевых гормонов ММА им. И. М. Сеченова. Сделан вывод о том, что увеличение холереза у больных, пере- несших холецистэктомию, в определенной степени обусловлено из- менениями гормональной регуляции секреции «кислотонезависимой» фракции желчи. Подтверждают данное предположение такие пока- затели, как увеличение базального уровня стимуляторов желчевы- деления, изменения характера и степени корреляции между кон- центрацией гормонов и объемом секретируемой желчи, а также особенности взаимодействия между самими гормонами. Однако зна- чительное увеличение холереза, по-видимому, в большей степени обусловлено локальными факторами (инфекция, механическое раз- дражение и т. д.), которые изменяют чувствительность клеток к действию гормонов. Полученные результаты и анализ данных ли- тературы позволили разработать схему участия некоторых гумо- ральных факторов в регуляции процессов желчеобразования и жел- чевыделения после холецистэктомии. Желудок и двенадцатиперстная кишка. По данным литературы, хронический гастрит наблюдается у 90—45% больных, перенесших холецистэктомию (по нашим данным, у 82,4%). Это обусловлено функционально-структурными изменениями слизистой оболочки желудка, возникающими при хронических заболеваниях желчевыводящих путей. При этом отмечается снижение кислотооб- разования. Работами Н. А. Агафоновой (1986) продемонстрирована зависи- мость снижения кислотообразующей функции желудка от длитель- 486
ности течения хронического холецистита. Наибольшее снижение кислотообразования автор выявила у больных, страдающих хрони- ческим холециститом более 10 лет. Снижение кислотной продукции сочетается с морфологическими изменениями слизистой оболочки желудка, чаще в антральном отделе (82,4%), преимущественно поверхностного (31,1%) и умеренно выраженного атрофического (29,4%) характера. Исследования, проведенные в нашей клинике, свидетельствуют о том, что холецистэктомия не приводит к нормализации кислотообра- зования. Более того, в первые полгода после операции наблюдается значительное его угнетение, что обусловлено оперативным вмеша- тельством и носит временный характер. В последующем прослежива- ется тенденция к дальнейшему снижению кислотной продукции. После удаления желчного пузыря наблюдается параллелизм в прогрессиро- вании функциональных и морфологических изменений желудка. Снижение кислотообразования после холецистэктомии, по-види- мому, обусловлено, с одной стороны, поражением антрального отдела желудка, являющегося гормально-активной зоной, с другой — име- ющимися функциональными и морфологическими изменениями две- надцатиперстной кишки, которые после операции остаются, а не- редко и усугубляются. Данные литературы свидетельствуют о том, что хронический дуоденит встречается у 14,1—84% больных, перенесших холеци- стэктомию (по нашим данным, у 67,4%). Холецистэктомия у боль- ных с дуоденостазом не только не приносит облегчения, но и усугубляет состояние больного. Мы провели исследование моторно- эвакуаторной функции двенадцатиперстной кишки у больных жел- чнокаменной болезнью до и после удаления желчного пузыря. Ана- лиз полученных данных показал, что после операции отмечается усиление дискинетических расстройств преимущественно за счет гипермоторных проявлений (63,6%), которые наблюдаются уже в первый год после холецистэктомии. Следствием этого является уча- щение развития дуоденогастрального рефлюкса. Частое возникно- вение этого рефлюкса у больных с атрофическими изменениями антрального отдела желудка позволяет говорить о возможном его влиянии на прогрессирование морфологических изменении желудка после удаления желчного пузыря. Поджелудочная железа. Заболевания желчевыводящих путей часто осложняются развитием острого или хронического пан- креатита. Связь между холециститом и панкреатитом настолько тесна, что привела к широкому распространению термина «холе- цистопанкреатит». Высокий процент (70—40) поражения поджелудочной железы при желчнокаменной болезни обусловлен тем, что именно при этом заболевании имеется большое количество факторов, приводящих к поражению не только желчевыводящих путей, но и других органов. Важным моментом в развитии билиарного панкреатита являются функциональные и органические изменения терминального отдела общего желчного протока, в частности сфинктера большого дуоде- 487
нального сосочка, дискинезии двенадцатиперстном кишки, наруше- ния нейрогуморальной регуляции. Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, находят снижение внешнесекреторной функции поджелудочной же- лезы или явления «ферментативного диспанкреатизма». Гипосекре- ция характеризуется снижением объема секрета, дебита бикарбона- тов и ферментов у 77,8% больных желчнокаменной болезнью и проявляется на ранних стадиях заболевания. Хронический панкреатит привлекает пристальное внимание ис- следователей, изучающих вопросы постхолецистэктомических состо- яний, поэтому особый интерес вызывают работы, посвященные вли- янию холецистэктомии на функциональное состояние поджелудоч- ной железы. Одной из причин неудовлетворительных исходов опе- ративного лечения желчнокаменной болезни считают стойкие на- рушения ферментообразующей функции железы после холецистэк- томии. Описаны случаи развития острого панкреатита после удале- ния желчного пузыря. Экспериментальные исследования свидетельствуют о морфофун- кциональных изменениях в поджелудочной железе, которые прояв- ляются незначительным уменьшением количества ацинусов в тече- ние 1-й недели после холецистэктомии. Эти изменения обусловлены приспособительными реакциями организма и завершаются к 6-му месяцу эксперимента [Кахиани С. Н. и др., 1982]. Во всех случаях своевременная и технически правильно выпол- ненная холецистэктомия не приводит к патологическим изменениям в организме. Более того, устранение обтурации протоков железы и восстановление оттока панкреатического сока приводят к регенера- ции и повышению функциональной активности панкреацитов, по- степенной нормализации секреторного эпителия. В эксперименте при восстановлении проходимости протоков через 10 дней после их перевязки наблюдается нормализация структуры железы и ее функции. Регенерация первоначально происходит в строме и характеризуется обратным развитием соединительной тка- ни, а затем переключается на паренхиму, где начинаются процессы восстановления на клеточном и субклеточном уровнях. Однако при длительном течении патологического процесса полной регенерации разрушенных тканей не наступает. При дальнейшей обтурации протоков отмечаются явления фиб- роза, дистрофии и атрофии ацинусов на периферии долек. Изменения нарастают в центрипитальном направлении, тяжесть поражений коррелирует с длительностью обструкции протока. Холецистэктомия способствует улучшению или нормализации показателей внешне- секреторной функции железы у 62,5% больных желчнокаменной болезнью. В первую очередь восстанавливается секреция трипсина (к 6-му месяцу), тогда как нормализация показателей активности амилазы — только через 2 года. При длительном анамнезе и тяжелом течении холелитиаза выявленные изменения носят необратимый характер и после холецистэктомии могут прогрессировать, особенно при развитии осложнений. 488
Диагностика постхолецистэктомического синдрома — это диаг- ностика указанных заболеваний, выявление изменений в органах гепатодуоденопанкреатической системы, являющихся причиной страдания больных после холецистэктомии. Лечение. Разрабатывая вопросы лечения и диспансерного наблю- дения больных, перенесших холецистэктомию, необходимо учиты- вать, что в 85% случаев хронические заболевания желчевыводящих путей сопровождаются поражением органов гепатодуоденопанкреа- тической системы. После операции эти изменения остаются, а иногда и прогрессируют. Диетотерапия. Необходимо ограничение жиров до 60— 70 г/сут. Однако к ограничению жиров целесообразно подходить дифференцированно. Следует учитывать, что резкое ограничение жиров приводит к нарушению всасывания жирорастворимых вита- минов. Углеводы при сохраненной амилолитической активности подже- лудочной железы должны составлять в суточном рационе не менее 400—450 г. Рекомендуется применение большого количества клет- чатки, что уменьшает литогенность желчи. Особенности клинических проявлений после холецистэктомии обусловлены органическими и функциональными поражениями вне- печеночных желчных путей. Проводимые лечебные мероприятия при этом зависят от характера поражения желчевыводящих путей. Мы коснемся кратко двух лечебных мероприятий, получающих все белее широкое распространение при тяжелых формах постхолецистэк- томического синдрома, — эндоскопической папиллосфинктеротомии (ЭПСТ) и ЭПСТ с извлечением или дроблением камня (рис. 78). ЭПСТ обычно выполняют при наличии камней терминального отдела общего желчного протока. Иногда это вмешательство допол- няется баллонной дилатацией протока с целью устранения такэке и проксимально расположенного стеноза. При этом камни отходят самостоятельно или их активно извлекают петлей Дормиа. ЭПСТ проводится также по поводу стенозирующего дуоденаль- ного папиллита при отсутствии камней. В «бескаменных» случаях дуоденального папиллита показанием к ЭПСТ служат в основном проявления холестаза (включая рецидивирующую желтуху) и упор- ный болевой синдром. Существенно реже используется рентгенобилиарная терапия с помощью чреспеченочной катетеризации желчных протоков. В части подобных случаев находит применение эндопротезирование желчных путей, главным образом при невозможности устранить препятствие желчеоттоку. Принципы диспансеризации. При диспансерном наблюдении за больными, перенесшими холецистэктомию, врачу необходимо ре- шить следующие задачи: своевременно диагностировать заболевания органов гепатодуоденопанкреатической системы (хронический гепа- тит, гастрит, поражение поджелудочной железы, рецидив холедо- холитиаза и т. д.); определить характер поражения органа (функ- циональное, органическое, нарушение эндокринной или экзокринной 489
Рис. 78. Рентгенологический контроль за различными лечебными ме- роприятиями при холедохолитиазе у больных с постхолецистэктомическим синдромом. 1 — проведение эндопротеза, минуя камень, в двенадцатиперстную кишку; 2 — дробление конкремента: ультразвуковое воздействие (УВ); механическое дробление (МД, проволочный литотриптор); электрогидравлическнй удар (ЭГ); лазерное излу чение (Л) через световод; химическое растворение (X); 3 — камень захвачен петлей Дормиа, последовательное расширение канала коаксиальными дилататорами для извлечения наружу; 4 — чрескожная баллонная дилатация большого дуоденального сосочка для низведения камня в кишку; 5 — «отключенная* левая доля печени, непроходимость гепатикоеюностомы. Чрескожное извлечение камня из устья левого долевого протока проволочной петлей. 490
функций поджелудочной железы, частота обострений и т. д.), оце- нить роль измененных внепеченочных желчных путей в возникно- вении или прогрессировании выявленных заболеваний; определить комплекс адекватной терапии, в том числе необходимость повторного хирургического лечения. В течение 6 мес после холецистэктомии больные должны нахо- диться под врачебным контролем. Санаторно-курортное лечение целесообразно рекомендовать не ранее чем через 6 мес после холецистэктомии. Профилактикой развития постхолецистэктомического синдрома у больных является комплексное обследование органов гепатодуо- ТГСК денопанкреатической системы (печень, желчевыводящие пути, же- лудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа) до опе- рации с целью выявления функциональных и органических изме- нений, а также интраоперационное, особенно желчевыводящих пу- тей. Точная диагностика нарушений в указанных органах служит предпосылкой правильной трактовки наблюдаемых изменений в ор- ганизме после холецистэктомии. Их своевременная и соответству- ющая коррекция предупреждает развитие осложнений после холе- цистэктомии. Глава 27. ОПУХОЛИ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ До последнего десятилетия доброкачественные опухоли билиар- ной системы выявлялись редко, а злокачественные опухоли почти всегда оказывались некурабельными. К настоящему времени резко возросли возможности распознавания как доброкачественных, так и злокачественных опухолей билиарной системы, благодаря совер- шенствованию диагностики и оперативной техники стали операбель- ными некоторые злокачественные опухоли. Вопрос об истинном учащении развития доброкачественных опухолей билиарной системы решить трудно, так как прежде они редко распознавались и реги- стрировались. Наблюдается некоторое учащение злокачественных опухолей билиарной системы. Все эти изменения существенно повышают интерес врачей к проблеме опухолей билиарной системы. 27.1. ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ 27.1.1. Доброкачественные опухоли С момента широкого использования УЗИ и улучшения техники рентгеноконтрастных исследований доброкачественные опухоли жел- чного пузыря стали выявляться чаще, чем прежде. Этиология этих опухолей неизвестна. Озлокачествление наблю- дается редко. Несмотря на достаточно противоречивые данные по этому вопросу, считается, что все доброкачественные опухоли, вклю- чая очаговый холестероз желчного пузыря, представляют некоторую 491
опасность в отношении возможности перерождения, и их обнару- жение может служить основанием для холецистэктомии, что осо бенно важно для лиц, обследуемых по поводу латентных форм желчнокаменной болезни. Эти обстоятельства приходится постоянно учитывать у больных, страдающих полипозными и полипозно-сет- чатыми формами холестероза желчного пузыря. Холестерозы жел- чного пузыря обычно относят к классу гиперпластических холеци- стозов, т. е. к пограничным заболеваниям, как бы находящимся на границе обменно-дистрофических и бластоматозных заболеваний. Учитывая возможность развития на их фоне злокачественных опу холей, мы рассматриваем холестерозы в разделе опухолей желчного пузыря. Эпителиальные опухоли желчного пузыря представлены в ос- новном аденомами и папилломами. Папилломы обнаруживаются примерно у 0,3% больных, перенесших холецистэктомию. Папил- ломы сочетаются с камнями желчного пузыря в 50% случаев. Опухоли, чаще небольших размеров (менее 1 см), бывают как еди- ничными, так и множественными. Наиболее поражаемая зона — дно желчного пузыря. Встречаются папилломы как на узкой ножке, так и на широком основании. Аденомы выявляются примерно у 0,7% больных, перенесших холецистэктомию. У 50% больных наблюдается сочетание аденом с желчнокаменной болезнью. Несколько чаще аденомы выявляются в области шейки желчного пузыря. Обычно это полипообразные опухоли рыжеватой окраски, мягкой консистенции, небольших раз- меров. Достаточно часто встречаются близкие по морфологической структуре к аденомам аденомиомы, обычно располагающиеся в об- ласти дна желчного пузыря. Средние размеры 0,5—2 см. Слизистая оболочка над опухолью представляется неизмененной. Существенно реже выявляются другие типы новообразований желчного пузыря — лейомиомы, липомы, миксомы, фибромы и др. Почти «специфическим» для желчного пузыря заболеванием ока- зывается холестероз этого органа. Интенсивная инфильтрация стенки пузыря липоидами (в первую очередь эфирами холестерина) ведет к развитию обменно-дистрофических нарушений либо почти равно- мерно по всей стенке желчного пузыря, либо преимущественно в какой-то ограниченной зоне, что и послужило основанием для от несения холестерозов к классу гиперпластических холецистозов. Устойчивый «патогенетический мостик» между обменно-дистрофи чески ми и гиперпластическими процессами, наблюдающийся при этом заболевании, по существу не построен. Холестероз встречается часто. Различные формы холестероза желчного пузыря обнаруживаются в 5—10% вскрытий и в 20—30% удаленных на операции желчных пузырей. В 25% наблюдений холестероза выявляются полипозная и полипозно-сетчатая формы. Подобные формы заболевания нередко называют ксантомными поли- пами. Эти опухолевидные образования могут быть как на тонкой ножке, так и на широком основании и имеют нередко ярко-желтую 492
окраску* Встречаются как одиночные, так и множественные формы заболевания. Наиболее частые размеры этих образований 0,2— 0,8 см; обычно они располагаются в теле и шейке пузыря. Диагностика доброкачественных опухолей желчного пузыря. В большинстве случаев заболевание про- текает бессимптомно. Лишь изредка возникают тупые боли в правом верхнем квадранте живота и крайне редко — приступы желчной колики. В прошлые десятилетия доброкачественные опу- холи желчного пузыря выявлялись случайно на операционном столе (во время холецистэктомий по поводу желчнокаменной бо- лезни) или на вскрытии. В настоящее время все чаще они рас- познаются с помощью УЗИ и рентгеноконтрастных исследований, выполняемых во время диспансеризации или при обследовании по поводу других заболеваний. Картина крови не изменена. Дуоденальное зондирование допол- нительной информации не дает. Цитологическое исследование желчи пока тоже неинформативно. При рентгеноконтрастных исследованиях обычно выявляются пристеночные дефекты наполнения обычно округлой формы, с ровными контурами, не смещающиеся при перемене положения тела. При УЗИ выявляются эхопозитивные фиксированные пристеноч- ные образования, выступающие в просвет желчного пузыря, нс дающие акустической дорожки. Рентгенологическое и УЗИ распознавание доброкачественных опухолей желчного пузыря может быть затруднено из-за наличия камней, особенно фиксированных пристеночно. В последние годы привлекает внимание интенсивно сгущенная желчь, известная под термином sludge, или желчный ил. Желчный ил особенно затрудняет проведение УЗИ. Сгущенная желчь стано- вится настоящим диагностическим препятствием в случаях так на- зываемого атипичного желчного ила, который плохо смещается при перемене положения тела («tumerfactive biliary sludge»). Отличить эту форму желчного ила помогают повторные исследования. По данным W. Swobodaik и М. Classen (1992), желчный ил выявляется наиболее часто при внутрипеченочных холестазах, инфекциях в билиарной системе, длительном голодании и др. Лечение доброкачественных опухолей желчно- го пузыря. При эпителиальных опухолях рекомендуется опера- тивное удаление желчного пузыря [Милонов О. Б., 1991, и др.]. Нс всегда удается получить согласие на операцию по поводу доброка чественной опухоли. Нередко приходится ограничиваться лишь ди- намическим наблюдением за больным: контрольные обследования сначала 1 раз в 6 мес, а в дальнейшем 1 раз в год. Исследуют периферическую кровь, активность ЩФ, ГГТП, определяют при- сутствие раково-эмбрионального антигена, проводят УЗИ. Измене- ния любого из перечисленных лабораторных тестов, а также уве- личение размеров опухоли при УЗИ дают основание подозревать перерождение доброкачественной опухоли; в этих случаях показано 493
проведение холецистэктомии. При выборе лечебной тактики очаго- вые холестерозы могут рассматриваться как доброкачественные опу- холи желчного пузыря. 27.1.2. Карцинома Рак желчного пузыря занимает пятое место по частоте выявления среди всех злокачественных опухолей органов пищеварения и чаще встречается в странах с высокой распространенностью желчнока- менной болезнью. Так, в США в конце 80-х годов от этих опухолей ежегодно умирали 6500 человек. Ранее считалось, что среди всех больных, перенесших холеци- стэктомию, рак желчного пузыря выявлялся примерно у 1%. В по- следние годы этот показатель увеличился. Он составляет 1,5—1,8%, а по данным некоторых исследователей [Gomer A. et al., 1989, и др.], наблюдавших большое число больных, — 2,8%. Этиология карциномы желчного пузыря неизвестна, однако связь развития опухоли с хроническим воспалением желчного пузыря очевидна; в частности, камни желчного пузыря у.больных карци- номой обнаруживаются у 70—90% больных. В отдельных случаях эта связь особенно наглядна. Так, мы наблюдали больного, у которого на фоне типичных приступов желчной колики в 1949 г. при холе- цистографии выявлены множественные камни пузыря. От операции больной отказывался многократно. С начала 70-х годов желчный пузырь был блокирован. В 1981 г. больной умер от рака желчного пузыря. Женщины болеют чаще, чем мужчины, в 2^/2—Зг/2 раза, что, вероятно, связано с большей частотой заболеваемости желчно- каменной болезнью. Средний возраст заболевших около 65 лет, но наиболее часто заболевание встречается у лиц старше 70 лет, т. е. этот вид карцином преимущественно поражает лиц пожилого и старческого возраста. Учитывая частое развитие карциномы у больных желчнокамен- ной болезнью, представляет интерес вопрос о возникновении рака у лиц с латентными формами желчнокаменной болезни — «камне- носителей». Исследования последних лет [GrimaldieC. Н. et al., 1993, и др.] показали, что при многолетнем наблюдении за такими больными выявлено, что вероятность развития рака желчного пузыря в 6 раз выше, чем у лиц, не имеющих камней в желчном пузыре. Кроме больных, имеющих камни в желчном пузыре, карцинома этой локализации чаще, чем в популяции, встречается у больных с доброкачественными опухолями желчного пузыря, включая ксан- томные полипы, а также при фар4 ровом пузыре. Подобные паци- анты старше 60 лет входят в группу риска в отношении развития карциномы желчного пузыря. В последние годы к этой группе также относятся лица, у которых обнаруживается атипичная форма жел- чного ила. Особенности карциномы желчного пузыря и ее распознавание. Опухоль чаще поражает большую часть пузыря, 494
существенно реже на момент распознавания опухоли бластоматозный процесс обнаруживается в каком-либо отделе, например в области дна или шейки. К сожалению, при распознавании опухоли она нередко выходит за пределы органа и распространяется на ворота печени и на печеночно-дуоденальную связку, несколько реже — на желудок, двенадцатиперстную кишку, сальник, поперечную обо- дочную кишку. При этом метастазы в лимфатические узлы и от- даленные органы наблюдаются у 25—30% больных. Гистологически у 80—90% опухоль относится к аденокарциномам. Существенно реже встречается малодифференцированный и чешуйчато-клеточ- ный рак. Макроскопически наиболее часто встречаются узловатые и ин- фильтративные формы опухоли. По крайней мере у 3/з больных на ранних и относительно ранних стадиях заболевание течет малосимптомно. Примерно у больных появляются жалобы, которые можно связать с состоянием желчного пузыря (монотонные и острые боли в правом подреберье, отрыжки горечью). Эти явления трудно отличить от проявлений калькулезного холецистита, с которым он часто сочетается. Потеря массы тела, анорексия, слабость наблюдаются обычно при далекозашедшем опу- холевом процессе. Еще более неблагоприятно в прогностическом плане появление желтухи. На этой стадии опухоль нередко стано- вится доступной пальпации. Впрочем иногда плотное образование, которое сравнивают с торчащим большим пальцем, выступает из-под края печени и на более ранних стадиях болезни. При биохимических исследованиях у 40—70% больных регист- рируется повышение активности ЩФ и ГГТП. При исследовании опухольассоциированных антигенов у 25—40% больных отмечается повышение концентрации карциноэмбрионального антигена (СА). Так же часто бывает повышена концентрация СА-19-9. Увеличение маркеров опухоли, хотя и не очень частое, указывает на целесо- образность подобных исследований как у больных, подозрительных в отношении возможного развития карциномы желчного пузыря, так и у лиц, отнесенных к группе риска. Основными методами прямого распознавания опухоли являются УЗИ и рентгеноконтра- стные методы. Оценка диагностической эффективности УЗИ при раке желчного пузыря далеко не однозначна. Ясно, что с помощью этого метода диагностика стала более достоверной. Среди больных, подвергнутых операции, у которых диагноз был подтвержден гис- тологически, в предоперационном периоде рак был выявлен у 45— 60% больных. Основной вывод этих данных: метод достаточно ценен для распознавания опухоли, но не может служить подспорьем для исключения опухоли при наличии клинико-лабораторных подозре- ний в отношении этого заболевания. Трудности распознавания карциномы желчного пузыря усугуб- ляются частым сочетанием опухоли с желчнокаменной болезнью и нередким присутствием в желчном пузыре сгущенной желчи — желчного ила (см. «Доброкачественные опухоли желчного пузыря»). 495
Возможности рентгеноконтрастных методов исследования часто ограничены блокадой желчного пузыря, что наблюдается при кар цнномах этой локализации не менее чем в 25% случаев. У остальных больных рентгеноконтрастные методы достаточно эффективны, осо- бенно ЭРПХГ. С помощью этого рентгеноэндоскопического метода карциному желчного пузыря удается обнаружить у 60—70% обсле- дованных с контрастированием желчного пузыря (т. е. у 45—55% всех больных, подвергнутых этой процедуре). Цитологическое исследование желчи, взятой катетером на уровне впадения пузырного протока в общий печеночный, выявляет опу- холевые клетки в 20—40% случаев. Несмотря на ряд диагностических трудностей, прогресс в днаг ностике этого заболевания не вызывает сомнений. В прошлое де- сятилетие (1970—1979) рак желчного пузыря выявлялся всего у 5—7%; в последние годы (1980—1989), по суммарным данным литературы, этот процент возрос до 12—20 и продолжает расти. Так, М. Ochiai и соавт. (Япония, 1993) сообщают, что среди 483 больных карциномой желчного пузыря на момент распознавания у 20,4% была констатирована первая стадия заболевания, а у 38,1% больных заболевание было операбельным. Осложнения. При раке желчного пузыря наблюдают развитие рацию желчного пузыря, кровотечения, подпеченочную (обтурационную) желтуху, сдавление воротной вены. Основной вид лечения — хирургический. Выше указывалось, что количество операбельных больных в последние годы возросло. Уд- ручающие отдаленные результаты оперативного лечения постепенно уходят в прошлое. В период 1970—1979 гг. пятилетняя выживаемость у оперированных по поводу рака желчного пузыря колебалась от 1 до 3%, в период 1980—1989 гг. она возросла до 8—13%. По-прежнему продолжает оставаться высокой потребность в пал- лиативных вмешательствах, в первую очередь эндопротезировании крупных желчных протоков. Химиотерапия. При невозможности радикального хирурги- ческого лечения, а также в качестве дополнительной терапии при- меняется химиотерапия, основу которой составляет митомицин, не- редко в сочетании с 5-фторурацилом. Схема лечения № 1. Митомицин в количество 20mt/mz поверхности тела вводят внутривенно 1 раз в 4—6 нед. Схема лечения № 2. Митомицин в количестве 20—60 мг в 20—40 мл изотонического раствора хлорида натрия вводят внут ривенно 1 раз в неделю в течение 6—8 нед. Как правило, лечение митомицином сочетается с лечением 5-фторурацилом. Часто препарат вводят внутривенно из расчета 15 мг/кг массы тела через день. Суммарно на курс лечения назна- чают 4—5 г препарата. Сравнительно нередко возникают такие ос- ложнения, как угнетение кроветворения, диарея, стоматит, рвота. Возможность побочных влияний препарата требует пристального внимания врача. Нередко до химиотерапии проводят курс лучевого лечения. 496
27.2. ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ 27.2.1. Доброкачественные опухоли Эти заболевания встречаются достаточно редко. По строению они относятся чаще к аденомам, реже к фибромам, аденомиофиб- ромам, лейомиомам, липомам. Доброкачественные опухоли бывают единичными, а также множественными. Они «разбросаны» по всему «желчному дереву», но несколько чаще встречаются в общем жел- чном протоке. Этиология заболевания неизвестна. Озлокачествление наблюда- ется редко. Картина болезни складывается прежде всего из прояв- лений нарушений эвакуации желчи. Вначале об этом свидетельст- вуют колебания активности ферментов сыворотки крови — амино- трансфераз, ГДГ, несколько позднее — ЩФ и ГГТП. В дальнейшем появляется также гипербилирубинемия, а затем желтуха. К этому времени бывает отчетливо повышена концентрация холеглицина. В момент своего развития желтуха чаще бывает неполной, т. е. обтурация желчного протока в этот момент происходит лишь час- тично, желтушная окраска кожи и слизистых оболочек бывает не- яркой, содержание билирубина сыворотки повышено в 2,5—4 раза по сравнению с нормой. Проявления другого симптомокомплекса — болевого отличаются большой вариабельностью. У одних больных наблюдаются лишь легкие тупые боли в правом подреберье, у других изматывающие упорные «холедохеальные» боли. Изжога, отрыжка, тошнота наблюдаются у 30—50% больных; рвота и снижение массы тела — менее чем у 20%. УЗИ, КТ, а также ЭРПХГ помогают выявить опухоли крупных размеров. Мелкие опухоли (величиной менее 1 см) часто длительно не распознаются и выявляются лишь во время операции, предпри- нятой по поводу желтухи неясного происхождения. Лечение хирургическое. Удаление опухоли приводит к улучше- нию состояния больных, хотя сама операция часто бывает очень травматичной. Мы лечили больного, у которого была обнаружена крупная лейомиома терми- нального отдела общего желчного протока, протекавшая с выраженными болями в верхней половине живота и рецидивирующей желтухой. Больному была выполнена (Ю. Г. Шапошниковым) панкреатодуоденальная резекция. Последующее наблюдение продолжалось более 10 лет. Больной сохранял работоспособность, масса тела была стабильной. 27.2.2. Злокачественные опухоли Холангиокарциномы желчных протоков. Термин «холангиокар- циномы» получил распространение в последнее десятилетие. Таким образом, предпринята попытка объединить все карциномы (преиму- щественно аденокарциномы), исходящие из желчных протоков, не- зависимо от калибра и расположения. 17—44 497
Холангиокарциномы объединяют в основном три группы опухолей. 1. Карциномы, исходящие из мелких и мельчай- ших внутрипеченочных протоков. Их называют пери- ферическими холангиокарциномами; прежде их именовали холан- гиоцеллюлярными карциномами печени. По клинической картине периферическая холангиокарцинома мало отличается от гепатоцел- люлярной карциномы. 2. Карциномы, исходящие из начального (про- ксимального) отдела общего печеночного прото- ка, преимущественно из области развилки, т. е. из места слияния двух долевых желчных протоков. Эти карциномы принято называть гилюсными, или проксимальными холангиокарциномами, а также опухолями Клатчкина. 3. Карциномы дистальных отделов общего пече- ночного протока, а также общего желчного протока объеди- нены в группу дистальных холангиокарцином. Карциномы дисталь- ных отделов общего печеночного протока обычно располагаются в зоне впадения пузырного протока и называются гепатикальными холангиокарциномами, а карциномы общего желчного протока — холедохальными холангиокарциномами. За последнее десятилетие в своей практике мы отметили некоторое учащение появления холангиокарцином, в первую очередь гилюсной, или проксимальной, локализации. По нашим наблюдениям, к насто- ящему времени соотношение периферических холангиокарцином к ги- люсным (проксимальным) и дистальным составляет 3:4:2. Сопоставимые данные вытекали и из крупных статистик прошлых лет. Так, D. Clemet (1965) сообщил, что из 37 больных, страдавших карциномами крупных желчных протоков, у 16 опухоль распола- галась в области развилки, у 11 — в области впадения пузырного протока в общий печеночный проток, у одного — в левом печеночном протоке и у 9 — в общем желчном протоке. К одной из причин объединения трех видов холангиокарцином в единое целое можно отнести известную общность этиотропных факторов, среди которых можно выделить 4 основные группы. 1. Факторы, обусловливающие повреждение стенки желчных протоков, в первую очередь его эпителия. К ним можно отнести желчнокаменную болезнь и описторхоз. Жел- чнокаменная болезнь заметнее влияет на развитие проксимальных и дистальных холангиокарцином, описторхоз — преимущественно на образование периферических карцином (подробнее см. ниже). Карциномы Клатчкина и дистальные карциномы у лиц моложе 50 лет чаще не сочетаются с желчнокаменной болезнью, тогда как у лиц старше 60 лет холангиокарциномы этой локализации обычно сочетаются с желчнокаменной болезнью. 2. Некоторые виды профессиональных вредно- стей. Наблюдений в этой области сравнительно немного, но все же можно говорить о том, что у работников авиационной, автомо- бильной и резиновой промышленности холангиокарциномы (в пер- вую очередь проксимальные) встречаются несколько чаще, чем среди 498
лиц других профессий. По поводу вредного агента (или агентов), способствующих учащению развития опухолей у этих групп рабочих, существуют различные точки зрения. 3. Генетические факторы. Их влияние можно предпо- лагать у сравнительно молодых групп больных (моложе 50 лет), как это наблюдается у части больных с опухолями Клатчкина То же самое можно предполагать в случае развития хол ангио- карцином на фоне заболеваний, в происхождении которых гене- тические факторы играют определенную роль. К ним можно от- нести первичный склерозирующий холангит, на поздних стадиях которого отмечено развитие преимущественно периферической хо- лангиокарциномы у 10—15% больных. Правда, появление холан- гиокарциномы лишь на поздних стадиях болезни как бы подчер- кивает самостоятельное значение длительного повреждения стенки желчного протока. 4. Пока недостаточно изучена связь вирусов гепатита с развитием холангиокарцином. Между тем, по нашим убеждениям, такая связь существует. В течение нескольких деся- тилетий мы вели наблюдение за большой группой больных циррозом печени и получили следующие результаты (1994). Из 564 умерших больных циррозом печени, подвергнутых вскрытию, у 72 человек обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома, у 12 — холангиоцел- люлярный рак (периферическая холангиокарцинома), у 3 — соче- танные гепатоцеллюлярные и холангиоцеллюлярные (перифериче- ские) карциномы, у 2 — проксимальные холангиокарциномы — опухоли Клатчкина и у одного — холангиокарцинома левого пече- ночного протока. Таким образом, при многолетнем наблюдении за 564 больными циррозом печени развитие гепатоцеллюлярных и холангиоцеллюлярных карцином наблюдалось у 16% больных, в том числе холангиоцеллюлярные карциномы выявлены у 18 человек, т. е. у 3,2%. Если учесть, что соотношение гепатоцитов и элементов желчных протоков составляет 4—6:1, то выявление карцином обоего типа соответствует этому соотношению клеток. В качестве возможных редких причин развития проксимальных холангиокарцином выступает травма печени. Мы наблюдали футболиста с повторными травмами правого верхнего квадранта живота с развитием опухоли Клатчкина в 26-летнем' возрасте. А. К. Ерамишанцев наблюдал больного 52 лет, в прошлом профессионального боксера, у которого также развилась опухоль Клатчкина. Другой причиной объединения холангиоцеллюлярных карцином печени и опухолей Клатчкина являются большие трудности в их дифференциации. Не всегда можно определить исходное место опу- холевого образования; например, возможен рост опухоли из мелких желчных протоков области ворот печени или из эпителия развилки общего печеночного протока. Учитывая изложенное, врач, наблюдавший больного с возможной опухолью печени или билиарной системы, должен учитывать все возможные локализации холангиокарциномы. 17* 499
Периферические холангиокарциномы. Этиоло- гия, как уже указывалось, неизвестна. Относительно часто опухоли выявляются в местах, где изобилуют паразиты, живущие в желчных путях. В первую очередь это касается печеночной двуустки. Так, по данным А. А. Шайна (1973), в пораженных описторхозом реги- онах Тюменской области среди больных первичными карциномами печени холангиоцеллюлярный рак составил 77%, тогда как в об- ластях, где описторхоз встречается редко, этот вид карцином не превышает 12—18% от числа всех первичных злокачественных эпителиальных новообразований печени. Отчетливого преобладания пола при периферических холангиокар циномах не наблюдается. Возраст большинства больных 50—70 лет. Клиническая картина болезни очень близка к клинике гепатоцеллюлярного рака печени. Наиболее часто отмечаются ге- патомегалия, общая слабость, снижение массы тела. Желтуха встре- чается у 25—35%, асцит — у 40—50%. Из функциональных проб печени характерно повышение актив- ности ЩФ и ГГТП. Несколько реже отмечается повышение актив- ности аминотрансфераз и ЛДГ. У 50—60% больных повышено содержание КЭА и СА-19-9. Лишь у немногих отмечается повышение содержания альфа-фе- топротеина. При первом осмотре с помощью УЗИ, КТ, ЯМР выявляют опухоль у 70—80% больных. Все шире используется прицельная тонкоиголь- ная биопсия, помогающая уточнить структуру очагового поражения печени. Опасаясь возможного разноса клеток опухоли, не все специа- листы относятся положительно к этой диагностической процедуре. Лечение должно быть хирургическим. Недостаточная эффек- тивность этого лечения вынуждает прибегать к трансплантации печени. Однако и пересадка печени часто не дает хороших отда- ленных результатов. Химиотерапия. Обычно назначают терапию митомицином в сочетании с 5-фторурацилом. В качестве другого химиотерапев- тического средства используется эпирубицин. Курсовая доза препа- рата чаще равна 60—90 мг/м2 поверхности тела. Эту дозу делят на 2—3 ежедневных введения. Такую же лекарственную процедуру повторяют через 21 день. Суммарная курсовая доза не дожна пре- вышать 1000 мг/м2 поверхности тела. При гипербилирубинемии дозу препарата снижают на 75%. Гилюсные (проксимальные) холангиокарцино- мы, или опухоли Клатчкина. Эти опухоли встречаются чаще у лиц старше 60 лет, однако 25% больных составляют лица более молодого возраста — около 50 лет. Примерно одинаково часто болеют мужчины и женщины. В клинической картине до- минируют симптомы холестатической желтухи, а также гепатоме- галия. Обычно проявления заболевания начинаются с «необъясни- мого» зуда, к которому далее присоединяется постепенно усилива- ющаяся желтуха. На более поздних стадиях болезни присоединяется картина гнойного холангита, который нередко оказывается непос- 500
родственной причиной смерти больного. У части больных долго сохраняются аппетит и относительно удовлетворительное общее са- мочувствие, что особенно заметно при наложении эндопротезов и реканализации опухоли. Данные лабораторных исследований близки к таковым при пе- риферических холангиокарциномах. У 65—80% отмечено повыше- ние содержания карбоангидратного антигена СА-19-9. В наших наблюдениях у 60% больных было отмечено повышение концентрации альфа-фетопротеина сыворотки крови, причем у по- ловины из них уровень этого гликопротеина более чем в 2 раза выше нормы. В последние годы описаны так называемые гепатоидные карциномы легких, желудка, поджелудочной железы и почек [Ishikura Н. et al., 1991; Ballesta А. М. et al., 1993, и др.]. Можно предположить, что часть карцином общего желчного и общего пе- ченочного протоков относится к типу «гепатоидных» аденокарцином, продуцирующих альфа-фетопротеин. Инструментальная диагности- ка опухолей Клатчкина часто оказывается более сложной, чем диагностика периферических холангиокарцином. УЗИ, КТ, ЯМР при первом осмотре выявляют опухоль лишь у 50—60% обследо- ванных. При повторных процедурах процент диагностически эф- фективных исследований возрастает до 70—75. Однако, как правило, эти исследования не вполне четко выявляют точную локализацию очагового процесса и тем более его характер. Правда, появляется все больше сообщений о высокой ценности эндолюмбальной дуоде- нальной эхографии. Локализацию и протяженность опухоли обычно удается устано- вить при проведении ЭРПХГ или операционной холангиографии. В случае полной обтурации протока информативной оказывается чрескожная транспеченочная холангиография. И все же, даже вы- полнив эти технически сложные исследования, иногда не удается точно расшифровать характер препятствия в общем печеночном или желчном протоке. Поэтому естественны большие надежды, которые возлагаются на созданную недавно трансдуоденальную (эндоскопи- ческую) холедохоскопию. Лечение опухолей хирургическое. Постепенно приобретает известное распространение резекция доли печени и пораженного участка протока, хотя это обширное вмешательство все еще счита- ется эксквизитным. При невозможности радикальной операции и трансплантации печени изредка прибегают к помощи эндопротезов, реканализируя отток желчи. Таким образом больной избавляется от мучительного зуда, кроме того (что очень важно), резко уменьшается опасность возникновения гнойного холангита. При невозможности хирургического лечения или как дополни- тельный метод лечения проводится химиотерапия по принципам, изложенным в разделе «Периферическая холангиокарцинома». В качестве симптоматической терапии при кожном зуде исполь- зуется холестирамин по 8—12 г/сут. Принимать холестирамин не следует ранее 4 ч после приема других лекарств. Примерно такому 501
же назначению служит энтеросорбент СКН, который принимают по Юг 3 раза в день. Некоторый положительный противозудный эффект в раде случаев оказывает применение плазмафереза. Дистальные холангиокарциномы — карциномы дистального отдела общего печеночного протока, а также общего желчного протока. Этиология, как уже указывалось, неизвестна. Группы риска аналогичны таковым у боль- ных гилюсными холангиокарциномами. По клинической картине эти опухоли очень напоминают опухоли Клатчкина: доминируют симптомы холестатической жел- тухи и гепатомегалия. Диагностика дистальных холангиокар- цином часто еще более сложна, чем опухолей Клатчкина. В отличие от проксимальных холангиокарцином дистальные нередко протекают как внутристеночные, интрамуральные опухоли. Пока практически отсутствует метод регистрации довольно равномерного по толщине, достаточно протяженного, почти не расширенного по наружному диаметру пораженного опухолью магистрального желчного протока. Возможно, ситуация изменится к лучшему в результате применения трансдуоденальной холедохоскопии. Пока же лишь у части больных УЗИ, КТ и ЯМР дают основание заподозрить интермуральную опухоль этой локализации. Выполняя операцию по поводу длительной холестатической жел- тухи, проделав операционную холангиографию, хирург далеко не всегда может объяснить умеренное сужение общего желчного про- тока, особенно если не удается обнаружить плотный увеличенный парахоледохальный лимфатический узел, пораженный элементами опухоли. Лечение хиругическое. При невозможности радикальной опе- рации или трансплантации печени выполняют паллиативные вме- шательства (наложение билиодигестивного анастомоза или билиар- ного эндопротеза). У части больных прогрессирование заболевания происходит медленно, и после наложения билиодигестивного ана- стомоза они живут относительно долго. Мы наблюдали женщину и мужчину, проживших в удовлетворительном состоянии после нало- жения анастомоза соответственно 5 и более 7 лет. В последние годы с определенным успехом проводится рекана- лизация крупных желчных протоков с помощью лазера. Проходи- мость протока сохраняется обычно в течение 8—14 мес. Принципы применения химиотерапии и симптоматическго лече- ния указаны в разделе «Проксимальные холангиокарциномы». 27.3. ОПУХОЛИ БОЛЬШОГО ДУОДЕНАЛЬНОГО СОСОЧКА Анатомическая близость большого дуоденального сосочка (БДС) к желчному и панкреатическому протокам делает его чрезвычайно уязвимым при развитии патологического процесса в любом из этих трех органов — в двенадцатиперстной кишке, общем желчном и большом панкреатическом протоках. Постоянная смена давления и 502
pH в этой зоне двенадцатиперстной кишки оказывает дополнитель- ное травматизирующее влияние на сосочек. Поэтому наблюдается относительная легкость развития острого и хронического дуоденального папиллита. На фоне хронического папиллита и возникает определенная часть доброкачественных, а возможно, и злокачественных опухолей БДС. В понятие большого дуоденального сосочка несколько расширенно включают собственно сосочек, ампулу сосочка, терминальный отдел общего желчного протока. 27.3.1. Доброкачественные опухоли Со времени широкого использования дуоденоскопии, а также ЭРПХГ доброкачественные опухоли БДС стали выявляться чаще, чем прежде. Этиология неизвестна; полагают, что они часто развиваются на фоне дуоденального папиллита. Озлокачествление наблюдается редко. Доброкачественные опухоли БДС представлены папилломами, аденомами (тубулярными и ворсинчатыми), липомами, фибромами, нейрофибромами, лейомиомами. Наиболее часто встречаются па- пилломы. Нередко они бывают множественными, размером 4—8 мм. В эндоскопических протоколах они фигурируют как «папиллома- тозный папиллит». Действительно, множественные папилломы, как правило, развиваются на фоне хронического дуоденального папил- лита и протекают с болями в верхней половине живота и различными диспепсическими расстройствами. Диагноз в большинстве случаев подтверждается данными эн- доскопии и результатами морфологического исследования (биопсия). Лечение обычно консерватиное, направленное на купирование обострения дуоденального папиллита. Лишь множественные или крупные опухоли, затрудняющие отток желчи и панкреатического секрета, служат основанием для прове- дения резекции БДС. Очень редко возникает необходимость в опе- рации большего масштаба. Больные с доброкачественными опухолями БДС нуждаются в динамическом эндоскопическом исследовании. 27.3.2. Карцинома Под карциномой большого дуоденального сосочка подразумевают злокачественные эпителиальные опухоли, которые первоначально исходят из эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, покрывающей сосочек и близлежащие участки кишки, эпителия ампулы БДС, эпителия панкреатического протока, ацинарных кле- ток поджелудочной железы, прилегающей к области БДС. Очень часто трудно определить исходное место развития опухоли. Карцинома в большинстве случаев имеет вида полипа или ме- дуллярной опухоли. Карцинома ацинарного происхождения нередко приобретает преимущественно инфильтративный рост. По строению 503
наиболее распространены аденокарциномы. Карциномы, исходящие из эпителия ампулы БДС, нередко имеют папиллярное строение и отличаются относительно малой злокачественностью. Размер опу- хали чаще не превышает 3 см. Этиология неизвестна. Предполагается связь с доброкачест- венными опухолями этой зоны, а также с хроническим дуоденальным папиллитом. Чаще заболевают мужчины (2:1). Наиболее поражае- мый возраст 50—69 лет. Клиническая картина. Часто первым проявлением забо- левания в результате сдавления общего желчного протока оказы- вается подпеченочная (обтурационная) желтуха. Обычно развитие желтухи проходит постепенно, без резкого нарушения общего со- стояния и болей. Нередко при первом контакте больного с врачом заболевание ошибочно расценивается как вирусный гепатит. Обтурационная желтуха, особенно в начальном периоде, часто бывает неполной. На этой стадии нередко выявляют уробилин в моче и стеркобилин в кале. Видимо, этим же, т. е. неполной обту- рацией общего желчного протока, объясняется меньший кожный зуд, чем при холангиокарциномах и карциномах головки поджелу- дочной железы. Боли в верхней половине живота на ранних стадиях болезни наблюдаются нечасто. Уменьшение массы тела у большин- ства больных начинается за 1—3 мес до желтухи. Отчетливое по- худание мы наблюдали лишь с момента появления желтухи. При дальнейшем прогрессировании болезни развитие гнойного холангита наблюдается сравнительно редко. Несколько чаще воз- никают кровотечения из изъязвившейся опухоли, а также сдавление двенадцатиперстной кишки. Картина периферической крови меняется мало. Лишь у части больных выявляются умеренное повышение числа лейкоцитов и увеличение СОЭ. У большинства больных определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз и значительное повышение активности ЩФ и ГГТП. Диагностика. Рентгенологическое исследование двенадцати- перстной кишки, особенно при гипотонии, у 2/з больных выявляет картину, подозрительную на опухоль фатерова соска: в соответст- вующей зоне выявляется либо дефект наполнения, либо стойкая и грубая деформация одной из стенок. Почти всегда выявляются раз- личные формы нарушения продвижения контрастной массы в области расположения соска. Очень ценную диагностическую информацию приносит эндоско- пия двенадцатиперстной кишки. У 92—95% обследованных больных эндоскопическая картина либо свидетельствует о карциноме соска, либо об органической патологии этой зоны, характер которой под- лежит уточнению. Во время эндоскопии производится биопсия уча- стков, подозрительных на опухоль. При возникающих сомнениях, а также для уточнения зоны распространения опухоли предприни- мается попытка проведения ЭРПХГ. Однако канюляция соска уда- ется далеко не всегда. При проведении радионуклидной сцинтигра- фии, как правило, наблюдается задержка поступления желчи в 504
двенадцатиперстную кишку. УЗИ, КТ, ЯМР, проводимые впервые, часто приносят относительно малую диагностическую информацию. Наиболее агрессивное течение опухолевого процесса наблюдается при ацинарном происхождении опухоли. Близок к ацинарному по темпам прогрессирования дуктальный тип. Менее агрессивен ампу- лярный тип опухоли. Он же обычно выявляется ранее других, так как при нем относительно рано развивается желтуха. Медленнее других прогрессирует дуоденальный тип. Лечение хирургическое. При возможности выполняется пан- креодуоденальная резекция. Достаточно широко выполняются пал- лиативные операции по наложению билиодигестивных анастомозов, а также билиарных протезов. При возникновении стеноза двенад- цатиперстной кишки накладывается гастроэнтеростомоз. В случае необходимости проводится химиотерапия (см. «Проксимальные холангиокарциномы»). Как и при других опухолях, судьбу больного определяет время обнаружения опухоли. В связи с относительно частым развитием доброкачественных и нередким возникновением злокачественных опухолей большого дуоденального сосочка возникает необходимость его осмотра при каждой дуоденоскопии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Бурков С. Г. Клиническая патология органов бил иопанкреат и ческой зоны у беремен- ных (патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика, диспансериза- ция). — М. Дисс. докт. — 1990. — 268 с. Бронштейн А. С., Ярыгин Г. А/., Арефьев А. Е. и др. Экстракорпоральная ударновол- новая литотрипсия в комплексном лечении больных с камнями желчного пузы- ря//Клин. мед. — 1991. — № 9. — С. 85—90. Баллингер Ю. А. Интраоперационные осложнения при лапароскопической холецист- эктомии//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1994. — Т. 4, № 4, — С. 77—81. Гребенев А. Л. Опыт консервативного лечения желчнокаменной болезни препаратами хено- и урсодезоксихолевой кислоты//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко- лопроктол. — 1994. — Т. 4, № 4. — С. 58—63. Гребенев A. Л., Геня Л. П. Отдаленные результаты холелитической терапии ЖКБ препаратами хемо- и урсодезоксихолевой кислот//Клин. мед. -— 1991. — № 6. — С. 63—66. Гостищев В. K.f Мисник В. И., КанорскийИ. Д. и др. Диагностика и лечение постхо- лецистэктомического синдрома//Хирургия. — №7. — С. 8—11. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. — М.: Медицина, 1990. — 384 с. Ивлев А. С., Хазанов А. И., Багмет И. И. и др. К клинической характеристике за- болеваний двенадцатиперстной кишки. — В кн.: Специализированная медицин- ская помощь. — М.: Медицина, 1982. — С. 257—259. Комаров Ф. И., Вязицкий П. О., Селезнев Ю. К. и др. Комплексная лучевая диагно- стика заболеваний органов брюшной полости и забрюшинного пространства. — М.: Медицина, 1993. — 497 с. Мансуров X. X. Ключевые вопросы патогенеза желчеобразования//Пробл. гастроэн- терол. (Душанбе). — 1993. — № 1. — С. 3—7. Мансуров X. X., Гафарова М. А., ДжураевХШ., Афанасьева В. А. О химизме желчи больных на разных стадиях холестеринового холелитиаза. Материалы IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. — М.—Л.: Медицина, 1990. — С. 173—175. Мараховский Ю. X. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий патологического процесса//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1994. — Т. 4, № 4. — С. 6—19. Поташов Л. В., ФигуринаТ. Д., Колпаков И. А. Желчнокаменная болезнь у лиц мо- лодого возраста//Клин. мед. — 1993. — № 1. — С. 25—27. РатбильО.С . Экстракорпоральная литотрипсия (обзор иностранной литерату- ры)//Клин. мед. — 1992. — № 3—4. — С. 133—140. Филимонов М. И., Савельев В. С., Старков Ю. Г, Васильев В. Е. Экстракорпоральная литотрипсия при остром обтурационном холецистите//Сов. мед. — 1991. — № 3. — С. 23—25. Хазанов А. И. Холециститы//В кп.: Диагностика и лечение внутренних болезней. Т. З/Под ред. Ф. И. Комарова, А. И. Хазанова. — М.: Медицина, 1993. — С. 273—291. Хазанов А. И. Постхолецистэктомический синдром//В кн.: Диагностика и лечение внутренних болезней. Т. З/Под ред. Ф. И. Комарова, А. И. Хазанова. — М.: Ме- дицина, 1992. — С. 292—299. Хазанов А. И., Васильев А. П., Белоголовцев В. А. и др. Доброкачественные заболе- вания крупных желчных протоков//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло- проктол. — 1994. — Т. 4, № 4. — С. 35—39. 506
Boucher J. A. D. Gallstones//Brit med. J. — 1990. — Vol. 300. — N 6724. — P. 592— 597. Ferruci J. T. Galdblader stones: diagnostic procedures//Bailliere’s clinical gastroenterology. — 1992. — Vol. 6. — N 4. — P. 659—679. Fromm H., Albert M. Piezoelectric lithotripsy and adjuvant bile acid therapy of gallstones//Gastroenterology. — 1989. — Vol. 96. — N 3. — P. 944—945. Lygidakis N. J. Biliary lithiasis surgical or medical management. When and why//Hepatogastroenterology. — 1989. — Vol. 36. — N 3. — P. 121 —122. Mass ar at S.( klingemann Я. G., kuppert S. Die Haufigkeit der Cholelithiasis in autoptischen Material and ambulanten Krankengut aus Deutschland//Z. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 20. — N 6. — S. 341—346. Mathieu Ik, Aziza G., Vilgrain V. etal Aspects echotomographiques et tomodensitometriques du sindrome de Mizizzi//Gastroenter. clin. Biol. — 1989. — Vol. 13. — N 11. — P. 905—909. Paumgartner G. Galdblader stones: choice of treatment//Bailliere’s clinical gastroenterology. — 1992. — Vol. 6. — N 4. — P. 679—689. Pixley F., Wilson I)., McPherson K., Mann J. Effect of vegetarianism on development of gallstones in women//Brit. med. J. — 1991. — Vol. 307. — N 6599. — P. 11 —12. Soda It, VoshidaV., VamanakaT., MiyataM. Development of a fine caliber cholangiopancreatoscopie. — In: 2 United European gastroenterology Week. Abstracts. — Barcelona, 1993. — P. A-291. Sherlock Sh. Diseases of the liver and biliary system. — 7th edn. — Oxford: Blackwelt, 1989. — P. 637. VairaD., AinleyC., Williams S. et al. Endoscopie sphincterotomy in 1000 consecutive patients//Lancet — 1989. — Vol. 2. — N 8660. — P. 431—434.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ А Абсцесс (ы) печени 309 — — амебные 311 — — бактериальные 309 — — — диагностика 313 — — надпеченочный 68 — — паразитарные 311 — — — клинические проявле- ния 313 — — подпеченочный 68 Аденома гепатоцеллюлярная 318 Адреналин, обмен 27 Аланинаминотрансфераза, норма 43 Алкоголизм, болезни печени 170 — проявления внепеченочные 168 — — — система костно-мышечная 169 — — — — кроветворная 168 — — — — нервная 168 — — — — органов пищеваре- ния 169 — — — — сердечно-сосудистая 168 — хронический, развитие анемии гемолитической 169 — — — — железодефицитной 169 — — — — макроцитарной 169 — — — атрофии сосочков языка 169 — — — гастрита хронического 169 — — — глоссита 169 — — — кардиопатии 170 — — — нейропатии 169 —-------сахарного диабета 169 — — — синдрома гипергликеми- ческого 169 — — — — гипогликемического 169 — — — — недостаточности вса- сывания 169 — — — хе й л ит а 169 — — — энцефалопатии Корсако- ва—Вернике 169 Алкоголь, метаболизм в печени 165 — поражения печени 166 — — — компенсаторно-приспосо- бительные 167 — — — нарушение иммунологи- ческих реакций 167 -----— некроз 167 — роль в развитии гипоксии пе- чени 166 Альбумины 18 Альвеококкоз печени 69 Альдостерон, обмен 27 Альфа-1 -глобулин 18 Амилоидоз печени 66, 292 — — интралобулярный 293 — — локализованный 292 — — наследственный 293 — — периаортальный 293 — — периваскулярный 293 — — реактивный системный 292 — — связанный с изменением им- муноцитов 292 Аминокислоты 20 — неэссенциальные 21 — обмен 20 — разветвленные 21 — — валин 20 — — изолейцин 20 — — лейцин 20 — эссенциальные 20 — — метионин 21 — — тирозин 21 — — триптофан 21 — — фенилаланин 21 Аммиак, обмен 21 Ангиография печени 62 Ангиосаркома печени 334 Ангиотензин 27 Анемии гемолитические 77 — — приобретенные 78 — — аутоиммунные 78 Артерии печеночные, зондирование 62 Артериография печени инфузион- ная 62 Аспартатаминотрансфераза, норма 43 508
Асцит 118 — геморрагический 122 — напряженный 36 — раковый 122 — туберкулезный 122 — хилезный 122 Асцитическая жидкость, исследова- ние 122 Б Белок, разрушение в печени 18 — синтез 17 «Белые ногти» при заболеваниях печени 35 Билирубин конъюгированный 23 — неконъюгированный 23 — — транспорт внутриклеточный 24 — образование 23 — синтез 23 — шунтовый 23 Билирубиндиглюкуронид 24 Билирубинмоноглюкуронид 24 Биопсия печени пункционная 53 Болезнь (и) алкогольная, развитие 165 — Боткина 141 — веноокклюзионная лекарствен- ная 197 — Вильсона—Коновалова 286 — желчнокаменная 382 — — диагностика 403, 435 — дифференциальная 435 — — желчный осадок 383 — — исследование (я) лаборатор- ные 435 — — — — зондирование дуоде- нальное 435 — — — — желчи биохимиче- ское 436 — — — рентгеноконтрастные 439 — ультразвуковое 439 — — конкременты единичные 383 — крупные 383 — — — мелкие 383 — — — множественные 383 — состав 384 — — лечение 450 — неотложная помощь 450 — — — питание 451 — — — питьевой режим 452 — — — препараты желчегонные 452 — — — холелитическое 457 — — — холелитотрипсия ударно- волновая 458 — — — холецистэктомия лапаро- скопическая 460 — — — — — показания 459 — — — — — противопоказания 459 — — осложнения 433 — — — непроходимость кишечни- ка желчнокаменная 4 35 — — — рак желчного пузыря 435 — — — холецистит деструктив- ный 434 — — патогенез 422 — — предпосылки 26 — — прогноз 461 -----профилактика 461 — — развитие, связь с анемией гемолитической 422 — — — — — инфекцией билиар- ного тракта 422 — — — — — недостаточностью функции поджелудочной железы 421 — — — — — ожирением 420 — — — — — питанием 421 — — — — — сахарным диабетом 421 — — — — — циррозом печени 422 ----- рецидив 456 — — форма болевая приступооб- разная 431 — — — — торпидная 431 -----— диспепсическая 431 — — — латентная 430 — — холестериновая, стадии 428 — Жильбера 24 — Кароли 80 — накопления 276 — обмена веществ см. Болезни на- копления — печени алкогольная 169, 170 -----диффузные 68 — — — альвеококкоз 69 — — — гепатит хронический 68 — — — гипертензия портальная 69 — — — застойная печень 69 — — — инфильтрация жировая 68 — — — холангит острый 70 — — — — хронический 70 — — — цирроз 68 — — гранулематоз 239 509
— — доброкачественные 66 — — — абсцесс 67 — — — — надпеченочный 68 — — — — подпеченочный 68 — — — аденомы 67 — — — амилоидоз 66 — — — гемангиомы 66 — — — гематома 67 — — — кисты 66 — — лечение лекарственное 185 — — и ел и оз 197 — — стеатоз 276 — системы билиарной 350 — — — пальпация живота 367 — __ — симптомы 361 — — — — боли 368 — __ — — гепатомегалия 366 — — — — желтуха 365 — — зуд кожный 365 — — — — кровотечения гастро- дуоденальные 366 — — — — лихорадка 365 — — расстройства невроти- ческие 367 — — — — синдром диспепсиче- ский 365 — — спленомегалия 367 Большой дуоденальный сосочек, анатомия 461 — — — бужирование 470 — опухоли доброкачествен- ные 503 — — — — злокачественные 503 — — — — — карцинома 503 В Вена(ы) воротная 111 — — тромбоз, причины 111 — желудка расширенные, окклю- зия эндоваскулярная 117 —-------склеротерапия эндоскопи- ческая 117 — — — тампонада баллонная 117 — — — хирургическое лечение 117 — пищевода расширенные, крово- течение 116 — — — — лечение консерватив- ное 117 — — — __ — хирургическое 116 — портальные, визуализация 115 — — давление, измерение 115 — селезеночная, тромбоз 110 Вербрайка синдром 369 Вильсона—Коновалова болезнь 28^ — •— клиническая картина 288 — — лечение 290 — -— прогноз 292 — — профилактика 292 Вирус гепатита, носительство 143 Водянка желчного пузыря 433 Г Гамма-глобулины 19, 47 Гамма-глутамилтрансфераза, норма 44 Гамма-топография печени 60 Гастрин, обмен 28 Гастрит хронический при алкого- лизме 169 Гемангиома печени 66, 320 Гематома печени 67 Гемохроматоз идиопатический 282 — — морфологические изменения 282 — — прогноз 286 Гепатаргия 84 Гепатит(ы) алкогольный острый 156 -----— вариант желтушный 178 — — — — латентный 179 ------- — фульминантный 178 — — — — холестатический 178 -----— диагностика 179 — ---------дифференциальная 180 — — — исследования биохимиче- ские 179 — — хронический 174, 180 — — — агрессивный 180 ------ — персистирующий 180 — вирусный острый 138 — — — — индикаторы опухоле- вого роста 153 — — — — регенерации 153 — - — — дифференциальная диаг- ностика 158 — — — лечение 162 — — — маркеры вирусов 50 — — — период желтушный 151 — .— — —, преджелтушный 150 — — — — реконвалесценции 161 — — — предупреждение 163 — — — синдром гепатодепрессии- ный 152 — — __ — мезенхимально-воспа- лительный 152 510
—-------— холестатический 153 — — — — цитолитический 152 — — — — шунтирования 153 — тяжелый 160 — — проба «обратный счет» 160 —-------------писчая 160 —-------------протромбиновый индекс 160 — — — форма А 141 -----------В 141 -----------С 145 -----------F 146 -----------Е 147 -----------D 147 — — — — без желтушная 150 — — — — бессимптомная 149 —-------— желтушная 150, 156 —-------— молниеносная 88, 159 —-------— типичная 150 — иерсиниозный острый 158 —• инфекционный 141 — лекарственный острый 157, 190 — — хронический 190, 196 —-------активный 191 —-------персистирующий 190 — неспецифический реактивный 236 —-------гистологическая картина 237 --------диагностика 238 —-------клиническое течение 237 —-------лечение 238 — — — этиология 236 — посттрансфузионный 148 — сывороточный 141 — холестатический 190 — хронический агрессивный 198 — — активный 207 —-------бессимптомный 212 --------диагностика 218 —-------клиническая картина 210 —-------лечение 220 —-------— диета 220 — — — — иммуностимуляторы 221 — — — — лекарственная терапия 221 —-------особенности течения 212 —-------прогноз 218 —-------серологические показате- ли 212 —-------функциональное состо- яние печени 212 — — аутоиммунный 214 — — — вопросы беременности и родов 229 — — — диспансеризация 229 — — — лечение 225 -----— морфологическая харак- теристика 214 — — — симптомы начальные 214 -----— — поздние 215 — — — функциональное состоя- ние печени 217 — — гранулематозный 238 — — — гистологическое исследо- вание 240 — — — диагностика 241 — — — клиническая картина 240 — — — лечение 241 — — — этиология 238 — — классификация морфологиче- ская 200 — — лекарственный 196 — — лобулярный 199, 235 -----персистирующий 199, 230 -----— диспансеризация 235 — — — клиническая картина 232 -----— лечение 234 — — — морфологическая харак- теристика 230 — — — особенности течения 232 — — — прогноз 233 — — — функциональное состоя- ние печени 233 — цитомегаловирусный у взрослых 158 — — — младенцев 158 — эпидемический 141 Гепатовенография 63 Гепатография инъекционная 64 Гепатод епрессия 8 4 Гепатоз (ы) жировой 276 — — алкогольный 171 -----диагноз 279 -----клиническая картина 278 ----- лечение 279 — — формы, л и пид оз ы 277 — — — стеатоз микровезикул я р- ный 280 -----функциональное состоя- ние печени 279 — пигментные 25, 126 -----синдром Дабина—Джонсона 132 -----— Жильбера 129 — — — Криглера—Найяра 132 511
— — — Ротора 133 Гепатопатия алкогольная 171 — — адаптивная 170 Гепатоцит «больной» 30 — «интактный» 40 — — внедрение веществ активных 15 — — — — — фаза инкорпорации 15 — — — преобразования 15 — функция 15 Гинекомастия при заболеваниях пе- чени 35 Гиперальдостеронизм 27 Гипераммониемия 21 Гипербилирубинемия (и) 24 — доброкачественные 126 — негемолитическая семейная 25 — ферментопатические 137 Гипергистаминемия 28 Гипергликемия при гепатите алко- гольном 16 — — циррозе печени 17 Гиперкальциемия 30 Гипермагнезиемия 30 Гиперплазия печени узелковая оча- говая 319 —-------регенераторная 319 Гипертензия желчная, декомпрессия 63 — портальная 107 — — вызванная винилхлоридом 112 —-------медью 112 — — — мышьяком 112 — — диагностика 114 — — — вены варикозные, измере- ние давления 116 —-------— портальные, визуали- зация 115 — — — — — измерение давле- ния 115 —-------исследование радионук- лидное 116 — — — эзофагогастродуоденоско- пия 114 — — идиопатическая 112 — диагностика 112 — симптомы 112 — — классификация вызывающих ее заболеваний 109 — — лечение 64 --------хирургическое 116 — — патогенез 108 ----- при гиперплазии печени узелковой 113 — — — карциноме печени 111 — — — поражении печени алко- гольном 111 — — — — — неалкогольном 111 — — — саркоидозе 113 — — — фиброзе печени врожден- ном 113 -----— шистосомозе 113 — — признаки ультразвуковые 69 — — причины 110 — — — спленомегалия 112 — — — тромбоз вены воротной 111 -----— — — селезеночной ПО — — — фистулы артериовенозные ПО — — прогноз 118 — — профилактика 118 — — форма внепеченочная 107 -----— внутрипеченочная 107, 114 -----— надпеченочная 107, 114 -----— подпеченочная 107, 114 — — — постсинусоидальная 109 -----— пресинусоидальная 109 — — — синусоидальная 109 Гиперурикемия 22 Гиперхолестеринемия 22 Гипнаргия рецидивирующая 100 Гипогликемия при гепатитах (е) ал- когольных 16 --------вируСном молниеносном 16 — — карциноме гепатоцеллюляр- ной 16 -----синдроме Рейя 16 Гипокалиемия 30 Гипокальциемия 30 Гипомагнезиемия 30 Гипонатриемия 30 — истинная 29 Гистамин, обмен 28 Гликемия, уровень постоянный, поддержание 15 Гликоген 16 — образование 16 — синтез в печени 16 Гликогенолиз 16 Гликопротеиды 19 Глутаматдегидрогеназа, норма 4 4 Глутамин, синтез 21 Глюкагон, обмен 28 Глюкоза, содержание в крови 16 Глюкостат 13 512
Гормон (ы), обмен 27 — — адреналин 27 — — альдостерон 27 — — андрогены 27 — — гастрин 28 — — гистамин 28 — — глюкагон 28 — — дофамин 27 — — железы щитовидной 28 — — инсулин 28 — — норадреналин 27 — — половые 27 — — серотонин 28 — — трийодтиронин 28 — — эстрадиол 28 — — эстриол 28 — — эстрол 28 Гранулематоз печени 239 Грекова—Ортнера симптом 367 Д Дабина—Джонсона сицдром 132 Давление венозное печеночное за- клиненное 107 — — портальное 108 Дегенерация гепатоцеребральная 286 Дегидрохолестерин 22 Диабет сахарный, поражение пече- ни 17 — — типы 17 Дискинезия желчного пузыря 396 — желчных путей 481 — — — внепеченочных 394 — вторичная 397 — лечение 405 — — — профилактика 405 — — — форма гиперкинетическая 398, 408 — — — — гипокинетическая 398, 406 — — — — гипотоническая 406 Дистрофия гепатолентикулярная 286 — гепатоцеребральная 286 — печени жировая алкогольная 171 Дуоденит хронический, диагноз 404 Ж Желтуха 74, 365 — аутоиммунная 78 — гемолитическая 75 — диагностика 75 — — дифференциальная 77 — — исследования 75 — — — гепатохолангиография чрескожная 77 — — — лапароскопия 76 — — — панкреатохолангиография эндоскопическая ретроградная 76 — — — томография компьютер- ная 76 — — — ультразвуковое 75 — длительная 366 — механическая 74, 366 — — биопсия 74 — — диагностика 74, 366 — — — дифференциальная 442 — — исследование биохимическое 41 -----— — активность аминотранс- фераз 41 — — — —. — глутаматдегидроге- назы 41 — — — — содержание билируби- на в крови 41 -----------— стеркобилина в ка- ле 42 — — — — сроки 41 — надпеченочная 75 — паренхиматозная 75 — печеночная 79 — — ферментопатическая 80 — подпеченочная 80 — симптомы 75 — — желтушное окрашивание слизистых оболочек 75 -----ксантелазмы 75 -----ксантомы 75 -----малиновый язык 75 — — сосудистые звездочки 75 — — увеличение желчного пузыря 75 — — — печени 75 — — — селезенки 75 — «тихая» 32 — холестатическая 79 Желчевыводящие пути, дискинезия 481 Желчная (ые) кислота (ы) 357 — — аллохолевая 358 — — дезоксихолевая 357 — — литохоленая 357 — — таурохолевая 357 -----урсодезокси холевая 358 — — функции 360 513
— — хенодезоксихолевая 357 — — холевая 357 Желчнокислые соли 25 Желчные камни, образование 423 Желчный осадок 383 — проток общий, камни 433 — — — стриктуры 477 — пузырь, водянка 433 — — вход, закупорка неполная 433 — — — острая 442 — — полная 433 — — камни 418 — — недоразвитие врожденное 383 — — опухоли доброкачественные 392, 491 — — — злокачественные 389, 494 — — удвоение 353 -----функция при беременности 420 — — — регуляция 355 Желчь белая 433 — замазкообразная 385, 391 — застойная 409 — индекс литогенности 436 — образование 25 — при беременности 420 — секреция, прерывание 26 — состав 25 — — билирубин 25 — — соли желчнокислые 25 — — фосфолипиды 25 — — холестерин 25 Жильбера болезнь 25 — синдром 129 3 Запах печеночный изо рта 36 Зиксорин 136 Зондирование артерий печени су- перселективное 62 — дуоденальное 436 — — многомоментное 399 — суперселективное артерий пече- ни 62 И Иммуноглобулины 19 Индикаторы повышенной активно- сти мезенхимы печени 47 — регенерации печени 50 — роста опухолевого 50 — синдрома гепатодепрессивного, исследование 45 -----------проба альбуминовая 46 — — — — — антипириновая 46 -----------— бромсульфалеино- вая 46 — — — — — вофавердиновая 46 — — — — — галактозная внут- ривенная 46 — — — — — индоциановая 46 — — — — — кофеиновая 46 — — — — — прок он верти новая 46 — — — — — протромбиновая 46 — — — — — уеверди новая 46 — — — — — холинэстеразная 46 — — мезенхимально-воспалитель- ного 47 — — холестатического 48 — — шунтирования печени 49 Ин корпораци я 15 Инсулин 28 Инсулинрезистентность при тяже- лых болезнях печени 17 Инфильтрация печени жировая 68 Й Йонаша симптом 367 К Калий, обмен 30 Кальций, обмен 30 Камни желчные, образование, ме- ханизм 423 -----— причины 420 ------ — стадии 423 — — пигментные 429 — — растворение лекарственное 452 -----— кислота урсо де зо кс и холе- на я 453 -----— — хенодезоксихолевая 454 — — смешанные 418 -----состав химический 418 -----холестериновые 428 -----— плавающие 439 Кардиопатия алкогольная 170 Кароли болезнь 80 Карцинома большого дуоденального сосочка 502 — гепатоцеллюлярная 327 514
— — вариант гепатомегалический 329 —-------гепатонекрогический 329 —-------иктерообтурационный 329 — — — кистозный 329 — маскированный 329 — циррозоподобный 329 — — диагноз 332 — — лечение 333 — — — пересадка печени 333 — — — полихимиотерапия 333 — хирургическое 333 — желчного пузыря 494 — желчных протоков 497 — печени 334 — — метастатическая 334 — лечение 337 — -----— химиотерапия 337 — — — — хирургическое 337 Кера симптом 367 Кислота (ы), желчные 22, 357 — — аллохолевая 358 — — дезоксихолевая 357 — — лито холевая 357 — — мочевая 22 — — таурохолевая 357 — — урсодезоксихолевая 358 — — хенодезоксихолевая 357 — — холевая 357 — жирные 23 — молочная 17 — мочевая 22 — пировиноградная 17 Кисты печени 66 Клатчкина опухоль 500 Клетки печени, гепатоциты 15 — — Ито 14 — — купферовские 14 — — липоциты см. Клетки Ито — — ретикулоэндотелиальные 14 — — синусоидальные 14 — — эндотелиальные 14 Клофибрат 421 Колика печеночная 366, 431 — — диагностика дифференциаль- ная 441 — — неотложная помощь 450 — отличие от холецистита острого калькулезного 432 -----повторная 443 Кома аммиачная 99 — гиперосмотическая 29 — гипокалиемическая 104 — печеночная 86 — портально-печеночная 86 — псевдопеченочная 104 — фальшивая калька 30 — шунтовая 99 Контрактура Дюпюитрена 36 Копропорфирия наследственная 300 Криглера—Найяра синдром 132 Кровь периферическая при болез- нях печени 38 — — — гепатите остром алкоголь- ном 39 — — — — — вирусном 39 — —-------— лекарственном 39 — — — — — лобулярном 39 — — — — хроническом активном 39 -----— опухолях печени 39 — — — циррозе печени активном 39 Крюкова симптом 312 Курвуазье симптом 75, 367 Курлова метод определения разме- ров печени 37 Л Лактатдегидрогеназа, норма 45 Лапароскопия 56 — показания 57 — противопоказания 57 Лекарственные препараты, гепато- токсичность 186 — — особенности действия 193 — — фармакокинетика, наруше- ние при болезнях печени 184 — экстракция печеночная высокая 184 — — — — низкая 185 Липидозы 276 Липиды 22 Липопротеиды 22 Липоциты, функции 14 Ляховицкого симптом 367 М Магний, обмен 30 Маккензи симптом 367 Маркеры вирусов гепатита 50 Мерфи симптом 367 Мирицци синдром 369 Мочевина, обмен 21 — образование 21 — синтез 21 Мюсси симптом 367 515
н {атрий, снижение содержания в крови 29 {едостаточность васкулярная 88 — минеральная см. Недостаточ- ность печеночно-электролитная - печеночная большая 31, 84 _ — — кома 91 ~ — — прекома 91 _ — — развитие 86 - — — форма (ы), редкие 95 -------— синдром Рейя 95 -------— энцефалопатия при синдроме Криглера—Найяра 95 _ — — — — — холемии 95 -------— сочетанные 102 - — малая 31, 84 - — молниеносная 91 ----клиническая картина 92 ----лечение 96 -------осложнения, отек мозга 91 - — — характеристика функцио- нальная 93 - — хроническая 98 _ — — лечение 101 - — — формы 89 - печеночно-клеточная хрониче- ская 98 - — — стадия выраженного обо- стрения 101 печеночно-почечно-панкреати- ческая 106 - печеночно-электролитная 104 - портально-печеночная 88 - — стадия выраженного обостре- ния 102 - — фульминантная см. Недоста- точность печеночная молни- еносная - — хроническая 99 [екроз печени вирусный острый 159 [ефропатия печеночная 105 - — лечение 106 - — симптомы 106 - тубулоинтерстициальная острая, диагностика дифференциальная 106 [орадреналин, обмен 27 О Обмен аминокислот 20 — аммиака 20 — белковый 17 — — роль алкоголя 166 — водно-солевой 29 — гормонов 26 — железа, нарушения 280 — кислоты мочевой 20 — липидный 22 — меди, нарушения 286 — мочевины 20 — пигментный 23 — порфиринов 26 — углеводный 15 Обследование больного 30 — — анамнез 32 — — — алкогольный 32 — — — лекарственный 32 — — — производственный 32 — — — семейный 33 — — жалобы 31 — — затруднения 30 — — исследование инструменталь- ное 52 — — — лабораторное индикаторов опухолевого роста печени 50 -----------— регенерации пече- ни 50 — — — — — синдрома гепато- депрессивного 45 — — — — — — мезенхимально- воспалительного 47 — — — — — — холестатическо- го 48 — — — — — — цитолитическо- го 43 — — — — — — шунтирования печени 49 — — — — кала 40 -----— — крови 38 — — — — мочи 39 — — осмотр живота 36 — — — кала 34 — — — кожи 34 — — — мочи 34 — — — слизистых оболочек 34 -----пальпация печени, конфигу- рация 36 — — — — плотность 36 — — — — размеры 36 — — пробы см. Печень, пробы функциональные 16
— — результаты неудовлетвори- тельные 30 — — симптомы, барабанные паль- цы 36 — — — белые ногти 35 — геморрагии подкожные 35 — гинекомастия 35 — — — контрактура Дюпюитрена 36 — — — ксантелазмы век 36 — — — окраска кожи желтушная 34 — — — — ладоней и стоп мали- ново-красная 35 — — — — языка малиновая 35 — — — печеночный запах изо рта 36 — — — селезенка, увеличение 38 — — — —уплотнение 38 — — — — размеры 38 — — — синдром портальной ги- пертензии 32 — — — — холестатический 32 — — — сосудистые звездочки 35 — — — эритема пальмарная 35 — — — — плантарная 35 Опухоли желчного пузыря добро- качественные 392, 491 — — — злокачественные 389, 494 — — карцинома 494 — — раК 494 — желчных протоков доброкачест- венные 497 — злокачественные 497 — — — — холангиокарциномы 497 — Клатчкина 500 — печени доброкачественные 317 — аденома гепатоцеллюляр- ная 318 — — — гемангиома 320 — — — гиперплазия узелковая очаговая 319 — -----------регенераторная 319 — — — липомы 326 — — — миксомы 326 — невриномы 326 — фибромы 326 — — злокачественные 327 — — — ангиосаркома 334 — — — карцинома гепатоцеллю- лярная 332 — — — — метастатическая 111, 334 — — — рак 334 — — — саркома 334 Ординаты Курлова 37 П Панкреатит индуративный 472 — острый, клиника 448 Папиллит дуоденальный стенозиру- ющий 461 — — — диагностика 468 -----— — дифференциальная 471 — — — исследование рентгеноло- гическое 468 — — — — — холангиография операционная 469 — — — — — холеграфия внутривенная 468 — — — — — холедохоскопия 470 — — — — — холесцинтигра- фия радионуклидная 468 — — — — эндоскопическое 468 — — — опухоли 472 Печеночный запах изо рта 36 Печень, активность патологическо- го процесса, определение 123 — болезнь(и) 309 -----абсцесс 309 — — альвеококкоз 69 — — алкогольная 169 — — амилоидоз 292 — — гепатит хронический 68, 198 — — гранулематоз 239 -----инфильтрация жировая 68 — — неалкогольной этиологии 111 — — опухолевые лекарственные 197 ----- пелиоз 197 — — рак 197 — — стеатоз 276 — — холангит острый 70, 480 — — — хронический 70 -----циррозы 68, 242 — — эхинококкоз 66 — биопсия пункционная чрескож- ная прицельная 56 — — — — слепая 53 — воздействие алкоголя, реак- ция (и) 166 — — — — иммунологические, нарушения 167 517
— — — — ингибирование процес- са регенерации 167 —------— компенсаторно-приспо- собительные 167 — — — — некротические 167 — — — — повышение коллагено- за 167 — — — — стимуляция канцеро- генеза 168 — ворота 11 — гиперплазия узелковая 43 — гипоксия 166 — деление ацинарно-зональное 11 — доли 11 — долька 11 — жировая 276 — застойная 69 — исследование инструментальное 52 — ангиография 62 — артериография 62 — биопсия пункционная 55 — — — гамма-топография 60 — гепатовенография 63 — — — гепатография инъекцион- ная 64 — ---- зондирование артерий 62 — лапароскопия 56 — — — портография 63 -------рентгеноангиокинемато- графия 62 — рентгенография 58 — рентгеноскопия 58 — сцинтиграфия 60 — — — томография компьютерная 59 — — — — магнитно-резонансная 61 — — радионуклидная 61 — — ультразвуковая 64 — целиакография 62 — — повторное, сроки 40 — клетки 11 — мезенхима, активность повы- шенная, индикаторы 47 — опухоли доброкачественные 317 — — вторичные 334 — — злокачественные метастати- ческие 70, 327 — — карцинома 111, 332 — метастазы анэхогенные 70 — — — — гипоэхогенные 72 — — — — изоэхогенные 70 — — — первичные 72, 334 -----— рак 72, 334 — — — саркома 334 — поражение алкогольное 111, 170 — — — гепатит алкогольный 174 — —--------— острый 175 -----— — — хронический 174 180 — — — гепатоз жировой 171 — — — гелатопатия адаптивная 170 — — — дистрофия жировая 171 -----— развитие портальной ги- пертензии 111 -----— синдром Цивье 171 — — — стеатоз 171 -----— фиброз перивенулярный 174 -----------перицеллюлярный 174 -----— цирроз 171 — — аутоиммунное 203 — — вирусное 200 -----лекарственное 183 — — — диагностика 198 — — — классификация 188 -----— лечение 198 -----— морфогенез 188 — — — профилактика 198 — — — реакции гепатотоксиче- ские 187 — — при диабете сахарном 17 — портальное поле 11 — пробы функциональные 40 — — — на аминокислоты 20 ------------— — аммиак 21 — —-------белковые фракции крови 17 — — — — кислоты (у) желчные 22 — — — — — жирные 23 — —-------— мочевую 22 ------------магний 30 — — — — мочевину 21 ------------натрий 29 — — — — порфирины 26 — —-------трансферрин 19 ------------— — уробилиновые тела 25 — — — — ферритин 19 — — — — фибронектин 19 — размеры, определение по Кур- лову 37 — рост опухолевый, индикаторы 50 — сегменты 11 — система ретикулоэндотелиальная 13 518
— структура 11 — тесты 40 — трансплантация 338 — — период посттрансплантацион- ный 344 — — показания 338 — — противопоказания 342 — фиброз врожденный 113 — функция барьерная 13 — — защитная 13 — — обезвреживающая 13 — — обмен адреналина 27 — альдостерона 27 — аммиака 20 — — — андрогенов 28 — — — белков 17 — водно-солевой 29 — — — гастрина 28 — гистамина 28 — глюкагона 28 — — — гормонов 26 — — — инсулина 28 — — — кислоты мочевой 21 — лактата 86 — липидов 22 — — — мочевины 22 — норадреналина 27 — — — порфиринов 26 — — — углеводов 15 — — — эстрогенов 27 — шоковая 23 — — функции, недостаточность 102 Полип пузыря желчного 392 Портография 63 Порфирия вариегатная 299 — кожная поздняя 26, 296 — перемежающаяся острая 26, 298 — печеночная хроническая 296 — смешанная 299 Протеины, обмен 17 Пути желчные, проходимость, на- рушения острые 41 Проба альбуминовая 46 — альфа-фетопротеиновая 50 — аммиачная 49 — антипириновая 46 — билирубиновая по Ендрассику 49 — бромсульфалеиновая по Розен- талю—Уайту 46 — вофавердиновая 46 — галактозная внутривенная 46 — гамма-глобулиновая 47 — гамма-глобулинтрансферазная 49 — иммуноглобулиновая 47 — индоциановая 46 — кофеиновая 46 — на маркеры вирусов гепатита 50 — — 5-нуклеотидазу 49 -----щелочную фосфатазу 49 — писчая 92 — проконвертиновая 46 — протромбиновая 46 — сулемовая 47 — тимо л ве рона лова я 47 — тимоловая 47 — уевердиновая 46 — холеглициновая 49 — холинэстеразная 46 Проток (и) желчные (й) внепеченоч- ные 351 — — — дискинезия 394 -----— исследование ультразву- ковое 380 -----общие 350 — — — закупорка 432 — пузырный 352 Пузырь желчный, анатомия 353 — — водянка 433 -----декомпрессия санационная 447 — — дискинезия 396 — — закупорка 433 — — иннервация 354, 395 — — исследование ультразвуковое 379 — — карцинома 494 — — кровоснабжение 354 — — накопление желчи 355 -----несокращающийся 387, 388 — — опорожнение 355 — — опухоли доброкачественные 392, 491 — — — злокачественные 390, 494 — —-------карцинома 494 -----— — рак 494 — — «отключенный» 386 — — полипы 392 — — пункция 447 — — размеры 380 — — рак 494 -----сифон, аномалии 403 — — сморщенный 387 — — сокращение, типы 355 — — увеличенный 387 — — функция двигателыю-эваку- аторная 380 — — холестероз очаговый 393 519
р Рак головки поджелудочной железы 472 — желчного пузыря 392, 494 — печени 197 — — метастатический 70, 334 — — первичный 72 — — холангиоцеллюлярный 334 Регенерация печени, индикаторы 50 Рефлюкс дуоденогастральный 487 Риделя симптом 367 Розенталя—Уайта проба 46 Ротора синдром 133 С Саммерскилла синдром 80 Саркоидоз 113 Саркома печени 334 Селезенка, увеличение 38 — уплотнение 38 Сидерозы 281 Симптом Грекова—Ортнера 367 — двойной арки 384 — Йонаша 367 — Кера 367 — Крюкова 312 — Курвуазье 367 — Ляховицкого 367 — Маккензи 367 — Мерфи 367 — Мюсси 367 — Риделя 367 Синдром (ы) Вербрайка 369 — геморрагический 35 — гепатодепрессивный 84 — гепатологические 74 — — асцит 118 — — гипертензия портальная 107 — — желтуха 74 — — недостаточность печеночная 84 — — — печеночно-клеточная 87 — — — портально-печеночная 88 — — холестаз 82 — гепатопривный см. Синдром ге- патодепрессивный — Дабина—Джонсона 132 — диспепсический 365 — Жильбера 129 — кардиальный 368 — Криглера—Найяра 132 — ларингеальный 369 — мезенхимально-воспалительный, индикаторы 47 — — — проба гамма-глобулиновая 47 -----— — иммуноглобулиновая 47 -----------сулемовая 47 — — — — тимолвероналовая 47 — — — — тимоловая 47 — Мирицци 369 — недостаточности всасывания 169 — — печеночной большой 31, 45 -----— малой 31, 45 — портальной гипертензии 32 — постхолецистэктомический 389, 475 -----диспансеризация 489 — — лечение 488 — — причины, болезни железы поджелудочной 487 — — — — желудка 486 -----------кишки двенадцатипер- стной 486 — —-------печени 482 — — — дискинезия желчевыводя- щих путей 481 — — — камни желчных протоков 478 — — — культя длинная пузырно- го протока 478 — — — нарушения желчевыделе- ния 485 — —-------желчеобразования 484 — — — холангит 480 — — профилактика 491 — псевдо печеночно-почечный 105 — псевдоязвенный 368 — Рейя 95 — Ротора 133 — Саммерскилла 80 — Сейнтца 369 — холестатический 32, 126 — — индикаторы 48 — холеци стокардиальный 368 — Циве 22, 171 — цитолитический 43 — Шегрена 270 — шунтирования печени 49 Система билиарная, дискинезии 394 — — — диагностика 401 — — — классификация 397 ----- — клиника 398 — — — лечение 405 520
— — исследование, артериография 378 —-------рентгенография 370 — — — рентгеноскопия 370 —-------ультразвуковое 379 — — — холангиография 375 — — — — интраоперационная 375 — — — — трансвенозная 378 — — — — транспариетальная 375 — — — — чрескожная чреспече- ночная 376 — — — — эндоскопическая 375 — — — холеграфия внутривенная 371 — — — — инфузионная 374 — — — холецистография перо- ральная 371 — — функции 354 — — — оценка 381 Сонография печени 64 Сосудистые звездочки 35 Спленомегалия при болезнях пече- ни 38 — — портальной гипертензии 112 Стеатоз печени 276 — — алкогольный 171 — — микровезикулярный 280 Стеноз большого дуоденального со- сочка 461 Стенозирующий оддит 461 Стеркобилиногенурия 25 Стеркобилинурия 25 Стриктуры желчного протока 477 Сфинктер Люткенса 354 — Ми рицци 351 — Одни 350, 354 Тетрациклины 187 Трийодтиронин 28 Тромбоз вены воротной 11 — — селезеночной ПО Томография печени компьютерная 59 — — магнитно-резонансная 61 — — радионуклидная 61 — — ультразвуковая 64 Тюбаж 409 Уробилиногенурия 25 Уробилинурия 25 Ф Фенилаланин 27 Фенобарбитал 136 Фиброз печени алкогольный 174 — — — перивенулярный 174 — — — перицеллюлярный 174 — — лекарственный 197 — сфинктера Одди 461 Фибронектин 19 Фистулы артериовенозные врожден- ные ПО — — приобретенные ПО X Ходы Лушки 354 Холангиокарцинома(ы) 472, 498 — гилюсные 500 — дистальные 502 — периферические 500 Холангит 480 — острый 70, 480 — — септический 481 — склерозирующий вторичный 303 — — первичный 300 — — — диагностика 304 — — — — дифференциальная 306 — — — клиника 303 — — — лечение 306 — — — патогенез 301 — — — этиология 301 — хронический 70, 480 Холедохоскопия 470 Холелитотрипсия ударно-волновая 458 — — осложнения 459 — — показания 459 — — противопоказания 459 Холестаз 82 — внепеченочный 84 — внутрипеченочный 79 — диссоциированный 82 — интралобулярный 83 — комбинированный 83 — парциальный 82 — тотальный 82 — экстралобулярный 83 Холестерин, метаболизм 22 — синтез 424 Холецистит бескаменный 410 — — лечение консервативное 416 — — — хирургическое 416 521
— — морфогенез 411 — — острый 413 — гангренозный 444 — острый гнойный 443 — — — калькулезный 442 — — — диагностика 446 — исследование рентгеноло- гическое 440 — — — — ультразвуковое 447 — —- — морфогенез 443 — течение типичное 445 — форма гангренозная 444 — — — — деструктивная 443 — — — — дифтеритическая 444 — — — — катаральная 443 — — — — фибринозная 444 — — обтурационный 442 — — флегмонозно-язвенный 444 — хронический некалькулезный 411 — — форма (ы) кардиалгическая 413 — — — кишечные 414 — — — ксантогранулематозная 413 — — — эзофагалгическая 414 Холецистэктомия лапароскопи че- ская 460 Холинэстераза, норма 46 Ц Целиакографии селективная чрес- бедренная 62 Циве синдром 22, 171 Цирроз (ы) печени 68, 242 — — алкогольный 259 — — билиарный первичный 265 — — — — диагностика 272 — — клиника 269 — —-------лабораторные данные 272 — — — — лечение 274 — — — — морфологическая ха- рактеристика 266 — — — — патогенез 265 — — — — прогноз 274 — — __ — проявления системные 270 — — — — сопутствующие забо- левания 271 — — — — этиология 265 — — вирусные 259 — — высокоактивный 246 — — — функциональное состоя- ние печени 247 — — лекарственный 197 ----- лечение 258 — — малоактивный 252 — — — диагностика дифференци- альная 254 — — — исследования, ангиогра- фия 254 -----— — биопсия 253 — — — — лапароскопия 254 — — — — спленопортография 254 — — — — целиакография 254 — — осложнения 256 -----— асцит 256 — — — — лечение 262 -----— перитонит бактериальный спонтанный 263 — — — энцефалопатии 257 — —-------лечение 261 — — профилактика 258 — — распространенные 242 Ш Шегрена синдром 270 Шистосомоз 113 Шоффара симптом 367 Шунт внутрипеченочный портока- вальный неоперативный 63 Э Экссудат 122 Электролиты 29 Эндотоксин, преобразование в пе- чени 13 Энцефалопатия гепатопоргальная 88 — портальная 88 — портосистемная 86, 88, 99, 257 — при синдроме Криглера—Найя- ра 95 — — холемии 95 Эритема при заболеваниях печени 35 Эстрадиол 28 Эстриол 28 Эстрон 28 Этанол, метаболизм в печени 165 Эхинококкоз печен и 66 522
ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие. Л. И. Хазанов . ............................. 5 Введение. А. И. Хазанов .................... . 6 Часть I. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Глава 1. Клиническая физиология печени. А. И. Хазанов ... 11 1.1. Углеводный обмен..................... 15 1.2. Белковый обмен ............................ 17 1.2.1. Белки, включая иммуноглобулины .... 18 1.2.2. Обмен аминокислот, мочевины, аммиака и мочевой кислоты ............................ 20 1.3. Липидный обмен....................... 22 1.4. Пигментный обмен..................... 23 1.5. Образование и выделение желчи ........ 25 1.6. Обмен порфиринов..................... 26 1.7. Обмен гормонов ................. 26 1.8. Нарушения водно-солевого обмена...... 29 Глава 2. Методы обследования больного .................... 30 2.1. Общеклиническое обследование больного. А. И. Ха- занов ........................................ 31 2.2. Функциональные пробы печени и сопряженные те- сты. А. И. Хазанов ............................. 40 2.2.1. Индикаторы цитолитического синдрома (ЦС) .................................. 42 2.2.2. Индикаторы гепатодепрессивного (гепато- привного) синдрома (ГС), или малой недо- статочности печени.......................... 45 2.2.3. Индикаторы повышенной активности мезен- химы или мезенхимально-воспалительного синдрома (МВС) ............................. 47 2.2.4. Индикаторы холестатического синдрома (ХС) ....................................... 48 2.2.5. Индикаторы синдрома шунтирования печени (ШП)........................................ 49 2.2.6. Индикаторы регенерации и опухолевого роста печени ......................... 50 2.2.7. Маркеры вирусов гепатита ............ 50 2.3. Инструментальные и инструментально-морфологиче- ские методы исследования. А. И. Хазанов .... 52 523
2.3.1. Пункционная чрескожная (слепая) биопсия печени ........................................ 53 2.3.2. Пункционная чрескожная (прицельная) био- псия печени ................................... 56 2.3.3. Лапароскопическое исследование печени . 56 2.4. Методы лучевого исследования. Л. Д. Линденбратен, /С В. Таточенко..................................... 58 2.5. Ультразвуковое исследование (сонография). 3. А. Ле~ метко, С. В. Насонова............................... 64 2.5.1. Диагностика доброкачественных заболе- ваний ................................... 66 2.5.1.1. Очаговые поражения ............. 66 2.5.1.2. Диффузные заболевания .......... 68 2.5.2. Диагностика злокачественных образований 70 2.5.3. Диагностика механической желтухи .... 74 Глава 3. Основные гепатологические синдромы .............. 74 3.1. Желтуха. С. Д. Подымова '...................... 74 3.2. Холестаз. С. Д. Подымова ...................... 82 3.3. Печеночная недостаточность. А. И. Хазанов ... 84 3.3.1. Печеночно-клеточная недостаточность ... 87 3.3.2. Портально-печеночная недостаточность . . 88 3.4. Портальная гипертензия. С. Д. Подымова .... 107 3.4.1. Причины портальной гипертензии. Н. М. Ку- зин .......................................... 110 3.4.2. Особенности портальной гипертензии при за- болеваниях печени ............................ 111 3.5. Асцит. С. Д Подымова.......................... 118 3.6. Практическое использование основных гепатологи- ческих синдромов. А. И. Хазанов ................... 123 Глава 4. Пигментные гепатозы. С. Д. Подымова................. 126 4.1. Синдром Жильбера ............................. 129 4.2. Синдром Криглера—Найяра ................... 132 4.3. Синдром Дабина—Джонсона и Ротора .......... 132 Глава 5. Острый вирусный гепатит. А. И. Хазанов ............. 138 5.1. Острый вирусный гепатит А..................... 141 5.2. Острый вирусный гепатит В (сывороточный гепатит)........................................... 141 5.3. Острый вирусный гепатит С................... 145 5.4. Острый вирусный гепатит F................... 146 5.5. Острый вирусный гепатит Е................... 147 5.6. Острый вирусный гепатит D ................... 147 5.7. Посттрансфузионный гепатит ................... 148 5.8. Классификация, диагностика, клиника острых ви- русных гепатитов................................... 149 5.9. Лечение острых вирусных гепатитов ............ 162 Глава 6. Алкогольные поражения печени. С. Д. Подымова . . 165 6.1. Метаболизм этанола в печени................... 165 524
6.2. Системные проявления воздействия алкоголя на печень и другие органы ............................ 168 6.3. Клинико-морфологические варианты алкогольной бо- лезни печени....................................... 170 Глава 7. Лекарственные поражения печени. С. Д. Подымова . . 183 7.1. Нарушение фармакокинетики лекарств при заболе- ваниях печени ..................................... 184 7.2. Гепатотоксичность лекарств .................. 186 7.2.1. Гепатотоксические реакции, зависящие от до- зы лекарств (облигатные)...................... 187 7.2.2. Поражения печени, обусловленные лекарст- венной идиосинкразией (факультативные) 188 7.3. Морфогенез лекарственных поражений печени. Т. Я. Дрозд ....................................... 189 Глава 8. Хронические гепатиты. С. Д. Подымова .............. 198 8.1. Хронический активный гепатит ................ 207 8.1.1. Хронический активный вирусный гепатит . 207 8.1.2. Хронический аутоиммунный гепатит ... 214 8.2. Хронический персистирующий гепатит.......... 230 8.3. Хронический лобулярный гепатит .............. 235 8.4. Неспецифический реактивный гепатит.......... 236 8.5. Гранулематозный гепатит ..................... 238 Глава 9. Циррозы печени. Л. И. Хазанов...................... 242 9.1. Распространенные формы ...................... 242 9.1.1. Высокоактивный цирроз................. 246 9.1.2. Малоактивный цирроз................... 252 9.1.3. Лечение осложнений цирроза печени ... 261 9.1.4. Исходы заболевания.................... 263 9.2. Первичный билиарный цирроз. С. Д. Подымова . 265 Глава 10. Болезни накопления, включая болезни, обусловленные нарушениями питания. С. Д. Подымова...................... 276 10.1. Жировой гепатоз ........................... 276 10.2. Нарушения обмена железа. Гемохроматоз . . 280 10.2.1. Идиопатический (наследственный) гемо- хроматоз ................................... 282 10.3. Нарушения обмена меди. Гепатоцеребральная дис- трофия .......................................... 286 10.4. Амилоидоз печени .......................... 292 Глава 11. Порфирии. С. Д. Подымова .......................... 296 11.1 . Поздняя кожная порфирия ................... 296 11.2 . Острая перемежающаяся порфирия ............ 298 11.3 . Вариегатная, или смешанная, порфирия . . . 299 11.4 . Наследственная копропорфирия .............. 300 525
Глава Глава Глава Глава Список Глава Глава Глава Глава Глава 12. Первичный склерозирующий холангит. В. К Кан . 300 13. Абсцессы печени. И. М. Кузин ................... 309 14. Опухоли печени. А. И. Хазанов, И. М. Кузин .... 317 14.1. Доброкачественные опухоли................... 317 14.1.1. Гепатоцеллюлярная аденома ........... 318 14.1.2. Очаговая (фокальная) узелковая гипер- плазия ...................................... 319 14.1.3. Узелковая регенераторная гиперплазия 319 14.1.4. Гемангиома........................... 320 14.1.5. Другие доброкачественные опухоли . . 326 14.2. Злокачестенные опухоли. А. И. Хазанов .... 327 14.2.1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) . 327 14.2.2. Другие первичные злокачественные опу- холи .................................. ... 334 14.2.3. Метастатическая карцинома печени (МКП)........................................ 334 15. Ортотопическая трансплантация печени. А. К Ерами- шанцев, С. В. Готье ................................ 338 литературы ........................................... 348 Часть II. БОЛЕЗНИ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ 16. Билиарная система (анатомо-физиологические особен- ности). А. Л. Гребенев............................... 350 16.1. Метаболизм желчных кислот................... 357 17. Симптоматика болезней билиарной системы. С. Г Бурков .... *................................. 361 18. Рентгенологические методы исследования билиарной 370 системы. Л. Д. Линденбратен, К В. Таточенко . . . 19. Ультразвуковое исследование. 3. А. Лемешко, Ю. В. Трофименко................................. 379 19.1. Желчнокаменная болезнь.................. 382 19.2' . Хронический холецистит .................... 385 , 19.3. «Отключенный» желчный пузырь............ 386 19.4. Постхолецистэктомический синдром........ 389 19.5. Злокачественные опухоли желчного пузыря . 389 19.6. Доброкачественные опухоли желчного пузыря 392 19.7. Очаговый холестероз ......................... 393 19.8. Опухоли большого дуоденального сосочка . . 394 20. Дискинезии билиарной системы. Г. В. Цодиков, Е. В. Смольникова, Л. П. Сапожкова.................... 394 526
Глава 21. Бескаменный холецистит. А. И. Хазанов .............. 410 Глава 22. Желчнокаменная болезнь (эпидемиология, патогенез, клиника). С. Г. Бурков, АЛ. Гребенев |................... 417 Глава 23. Острый калькулезиый холецистит. А. И. Хазанов . . 442 Глава 24. Лечение желчнокаменной болезни. С. Г. Бурков, А. Л. Гребенев \.......................................... 450 Глава 25. Стенозирующий дуоденальный папиллит. А, И. Хазанов 461 Глава 26. Постхолецистэктомический синдром. Р. А. Иванченкова 475 Глава 27. Опухоли билиарной системы. А. И. Хазанов .... 491 27.1. Опухоли желчного пузыря ................... 491 27.1.1. Доброкачественные опухоли........... 491 27.1.2. Карцинома........................... 494 27.2. Опухоли желчных протоков................... 497 27.2.1. Доброкачественные опухоли........... 497 27.2.2. Злокачественные опухоли............. 497 27.3. Опухоли большого дуоденального сосочка . . 502 27.3.1. Доброкачественные опухоли........... 503 27.3.2. Карцинома........................... 503 Список литературы ........................................... 506 Предметный указатель 508