Text
                    УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Для студентов фармацевтических институтов
Технология
лекарственных
форм
В двух томах
ТОМ
Под редакцией
Т.С. КОНДРАТЬЕВОЙ
Допущено Главным управлением подготовки и использования
медицинских кадров Министерства здравоохранения СССР
в качестве учебника для студентов
фармацевтических институтов и фармацевтических
факультетов медицинских институтов
.•V'HJ'-rpx..-, Л-3'i. у'. лг-гир. Г -плел &Л !
Москва
«Медицина» 1991


ББК 52.82 Т38 УДК 615.45.014.2(075.8) Т. С. КОНДРАТЬЕВА, Л. А. ИВАНОВА, Ю. И. ЗЕЛИКСОН, Н А. КУПРИНА, Т. В. ДЕНИСОВА Рецензенты: А. И. ТИХОНОВ, проф., зав. кафедрой аптечной технологии лекарств Харьковского фармацевтического института; В. А. ГОЛОВКИН, проф., зав. кафедрой технологии лекарств Запорожского медицинскою института Технология лекарственных форм: Учебник в 2 Т38 томах. Том 1/Т. С. Кондратьева, Л. А. Иванова, Ю. И. Зеликсон и др.; Под ред. Т. С. Кондратьевой. — М.: Медицина, 1991. — 496 с: ил. — (Учеб. лит. Для студ. фарм. ин-тов). — ISBN 5-225-00823-2 В учебнике рассмотрены теоретические основы и технология изготовления основных лекарственных форм в условиях аптеки с учетом достижений фармацевтической науки и практики. Приведены инструкции и приказы, нормирующие производство лекарственных препаратов в аптеках. 4107030000—210 Т 70—91 ББК 52.82 039(01)—91 ISBN 5-225-00823-2 © Коллектив авторов, 1991 ПРЕДИСЛОВИЕ Дальнейшее развитие здравоохранения предусматривает повышение качества лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики различных заболеваний. Решение этой задачи неразрывно связано с подготовкой высококвалифицированных фармацевтических кадров, хорошо владеющих теоретическими основами технологии лекарственных форм и освоивших необходимые для работы практические навыки. Специфика технологии лекарственных форм, изготовляемых в аптеках и на промышленных производствах, а также логическая последовательность обучения студентов требуют представления материала в двух томах. Поскольку материал обоих томов представляет одну дисциплину, в учебнике соблюдена максимальная преемственность и взаимосвязь между аптечным и промышленным производством лекарственных форм. В учебник включена глава «Краткий очерк истории технологии лекарственных форм», в которой даны исторические сведения о становлении дисциплины как науки, что необходимо для правильного понимания предмета, а также дальнейшего его совершенствования. Глава 26 «Лекарственные формы, применяемые в гомеопатии» приведена в связи с тем, что выпускники фармацевтических институтов (факультетов) работают в гомеопатических аптеках, количество которых значительно возросло б последние годы. В то же время студенты совершенно не знакомы ни с общими положениями гомеопатии, ни с особенностями технологии и принципами оценки качества гомеопатических лекарственных средств, а также с возможностью их совершенствования. Эти знания несомненно позволяют расширить кругозор провизоров-технологов.
Большое внимание уделено современной терминологии. Использованы термины, включенные в «Терминологический словарь», утвержденный как единый документ и для зарубежных стран (приказ Минздрава СССР № 692 от 02.07.80 г. и № 676 от 09.07.82 г.). Названия химических веществ приведены в соответствии с Международной химической терминологией, утвержденной комиссией Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) и рекомендованной для ГФ XI. При составлении учебника авторы использовали материалы Государственной фармакопеи XI издания. Полностью обновлен материал о всех лекарственных формах, их технологии и отдельных технологических процессах, а также новых методах оценки качества лекарственных форм. Изложение материала по технологии лекарственных форм представлено в едином плане: определение лекарственных форм, их характеристика, требования к лекарственным формам и их реализация, доступность лекарственных веществ и стабильность лекарственных форм, современный вид упаковки, а также перспективы дальнейшего совершенствования технологии лекарственных форм. Основная задача специалиста — создание лекарственных форм с максимальным терапевтическим эффектом, минимальным побочным (отрицательным) действием и удобных при использовании больными. В учебнике нашли отражение межпредметные связи со специальными дисциплинами и интеграция с базовыми предметами (химия, физика, биология и др.), на знаниях которых в связи с многообразием и многокомпонентностью рецептурных прописей базируются положения технологии лекарственных форм. После каждой главы помещены контрольные вопросы, ответы на которые будут способствовать развитию у студентов умения обобщать, а также конкретизировать приобретенные знания и ориентироваться в полученной информации. В учебнике обобщен многолетний коллективный опыт преподавания на кафедре технологии лекарственных форм ММА им. И. М. Сеченова. Все замечания и пожелания по учебнику будут приняты авторами с благодарностью. 4 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Глава 1 ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ ПРЕДМЕТА Технология лекарственных форм — наука о теоретических основах и производственных процессах переработки лекарственных средств в лекарственные препараты путем придания им определенной лекарственной формы. Технология лекарственных форм является составной частью фармацевтической науки, которая представляет собой систему научных знаний об изыскании, свойствах, производстве, анализе лекарственных средств и препаратов, а также об организации фармацевтической службы и маркетинга. Значение технологии лекарственных форм велико, так как для здравоохранения в настоящее время 90 % всех назначений врача приходится на использование лекарственных препаратов. Большое значение имеет использование лекарственных препаратов при профилактике и лечении сердечно-сосудистых, онкологических, эндокринных, вирусных заболеваний, а также болезней нервной системы. Ни одно новое лекарственное средство не может быть использовано без переработки с целью получения эффективного лекарственного препарата. Для этого должна быть подобрана рациональная лекарственная форма, проведены ее доклинические испытания, включающие установление специфической активности в опытах на животных, изучены биологическая доступность, биологическая безвредность (острая и хроническая токсичность, местнораздражающее, аллергизи- рующее действие и т. д.), а также устойчивость при хранении. Наряду с этим предусматривается внедрение новых и улучшение существующих лекарственных форм пролонгированного и направленного действия, совершенствование технологии всех типов лекарственных форм 5
с целью получения стаоильных лекарственных препаратов с оптимальным терапевтическим эффектом. Разрабатываются новые варианты упаковки и оформления лекарственных препаратов. Большая роль в обеспечении населения лекарственными препаратами принадлежит аптекам. К 1987 г. аптечная сеть страны составила-более 30 тыс. аптек, в том числе 13,8 тыс. сельских, более 5,3 тыс. аптечных пунктов I группы при поликлиниках и более 86 тыс. аптечных пунктов II группы при фельдшерско- акушерских пунктах. В последующие годы предусмотрено расширение аптечной сети. Совершенно ясно, что для решения задач, поставленных перед технологией лекарственных форм как отраслью фармации на перспективу до 2000 г., необходим высокий уровень научных исследований, подготовка квалифицированных кадров и интеграция науки с производством. 1.1. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ Для успешной работы в любой области науки, техники и производства необходимо правильное понимание и применение терминов, обозначающих определенные понятия. Термин (от лат. terminus — предел, граница) — слово или словосочетание, отражающие определенные понятия какой-либо специальной области науки, техники и т. д. По мере развития науки производятся пересмотр терминологии, упорядочение терминов, а также ограничение или полное устранение синонимов. Появляются новые термины для новых понятий, в старые термины вкладывается новое содержание, т. е. терминология подвернется регулированию, упорядочению, унификации н стандартизации. В фармации, как и в любой науке, недопустимо произвольное толкование научных терминов. Они должны со всей полнотой отражать смысл заключенного в них содержания в целях объективного восприятия и адекватной оценки накопленных фактов. Стандартизация терминов особенно важна при использовании ЭВМ. Необходимо отметить, что фармацевтическая терминология, по определению профессора М. Н. Черняв- 6 ского, который много внимания уделяет терминологии фармации, представляет собой терминологический комплекс. Он включает термины фармацевтической науки: фармакогнозии, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм, организации и экономики фармацевтической службы. Термины этих отраслей науки взаимно проникают друг в друга. Кроме этого, фармацевтическая терминология включает термины и ботаники, а также химических, физических, технических и ряда медицинских наук. Связь основных терминов технологии лекарственных форм с терминами других наук представлена на схеме 1.1. СХЕМА 1.1. Связь основных терминов технологии лекарственных форм с терминами других отраслей науки Терминология технологии лекарственных форм Основные термины технологии лекарственных форм ♦ Международные химические термины (ИЮПАК) Технические термины (аппараты, процессы, материалы) Термины медицинских наук Термины специальных фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия, организация и экономика Фармации и др.) Терминология технологии лекарственных форм -складывается из названий лекарственных форм и галеновых препаратов (таблетки, порошки, экст£акты и т. д.), а также обозначения производственных операций и аппаратов. В технологической терминологии часто по сравнению с другими фармацевтическими науками встречаются фармакологические, фармакогностические и фармакохимические термины. Научная и познавательная информация уже закладывается в названии предмета «Технология лекарственных форм». Термин «технология» (от греч. techne — искусство, мастерство, умение и от греч. logos — учение, наука) — совокупность методов обработки, изготовления, изменения состояния, свойств, 7
формы сырья или материала, осуществляемых в процессе производства продукции. Задачей технологии как науки является выявление физических, химических, механических свойств и закономерностей технологии с целью определения и использования на практике наиболее эффективных и экономичных производственных процессов. Отсюда технология лекарственных форм — это наука о теоретических основах и технических процессах изготовления лекарственных форм на основании установленных физических, химических, механических и других закономерностей. Терминами, обозначающими базовые, основные понятия технологии лекарственных форм являются: лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и лекарственный препарат (ранее лекарство). По определению базовых понятий в течение многих лет велась дискуссия. Различное толкование терминов получило отражение и в учебниках. Одни авторы предлагали отказаться от термина лекарственная форма. Предлагалось лекарственные формы включить в различные группы лекарственных средств. Другие авторы включали в группу лекарственных средств только индивидуальные вещества, все остальное считали лекарственными формами. Приказы Минздрава № 692 от 02.07.80 г. и № 676 от 09.07.82 г. утвердили и ввели в действие «Терминологический словарь» (ч. I, вып. 1 и 2) — термины и смысловое содержание определений основных понятий в области лекарственных средств и клинической фармакологии. Терминологический словарь утвержден в качестве единого документа для многих стран мира и имеет юридическую силу. Три части первого выпуска «Терминологического словаря» включают 108 терминов. Однако фармацевтических терминов насчитывается более 500, а технологических около 200, поэтому работа по упорядочению терминов продолжается. Необходимо отметить, что в словаре приведены базовые (основные) термины технологии лекарственных форм и биофармации, а также термины, характеризующие отдельные лекарственные формы. При определении терминов, относящихся к нормативной документации: Государственная фармакопея (ГФ), Государственный реестр и т. д., подчеркнут их законодательный характер. Исходным среди базовых понятий технологии ле- я карственных форм является фармакологическое средство. Фармакологическое средство представляет собой вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью. Оно после получения положительных результатов клинических испытаний и утверждения Фармакологического и Фармакопейного комитетов Минздрава СССР к применению получает название лекарственного средства. Классификация последующих понятий базируется на принципах производственного процесса: получение лекарственных средств, изготовление соответствующей лекарственной формы и лекарственного препарата. Все эти понятия могут быть определены на основе существенных технологических (производственных) признаков. Эти базовые понятия не могут заменять друг друга. Для каждого понятия имеется определение, отражающее специфический, существенный признак. Взаимосвязь основных понятий и терминов технологии лекарственных форм представлена на схеме 1.2. СХЕМА 1.2. Взаимосвязь основных понятий и терминов технологии лекарственных форм Фармакологическое средство Ядовитое Сильнодействующее — Несильнодействующее — I Лекарственное средство Лекарственное растительное сырье Вспомогательное вещество 1 Лекарственное вещество Лекарственная форма Порошки- Таблетки- Пилюли — Гранулы — Упаковочный материал Лекарственный препарат Основообразующее Стабилизирующее — Пролонгирующее Корригирующее и др. -Химическое -Биологически активное Мази —Суппозитории Растворы Эмульсии 1 Суспензии Лекарственное средство — это фармакологическое Средство, разрешенное для применения с целью ле- 9
чения, предупреждения или диагностики заболевания у. человека или животного. В «Терминологическом словаре» приводится также определение сильнодействующих, ядовитых, в том числе наркотических, и несильнодействующих лекарственных средств. Лекарственные средства чрезвычайно разнообразны как по своему внешнему виду, происхождению, так и особенно по составу (см. главу 5). Лекарственные средства включают 2 группы: лекарственные вещества и лекарственное растительное и животное сырье и средства микробного происхождения. Особую группу составляют галеновые препараты, представляющие собой различные извлечения из лекарственных растений. К лекарственному растительному сырью относятся разрешенные для медицинского применения травы, листья, цветки, коры, корни лекарственных растений. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства больным для лечебных целей не назначаются, они являются лишь исходным материалом для изготовления лекарственных препаратов. Поэтому необходимо различать понятия лекарственное средство и лекарственная форма. Для изготовления лекарственных форм, поскольку это сложная композиция (система), необходим, помимо лекарственного средства, еще один компонент — вспомогательные вещества. Это дополнительные вещества, используемые для изготовления лекарственной формы. Вспомогательные вещества весьма разнообразны по своей природе и технологическому назначению (см. главу 5). Лекарственная форма — это придаваемое лекарственному средству удобное для применения состояние (порошок, раствор, мазь, таблетки и др.), при котором достигается необходимый лечебный эффект. Изготовление лекарственных форм из лекарственных средств обычно сопровождается приданием им определенных геометрических форм. Например, таблетки имеют форму дисков, пилюли — шариков, свечи — конуса и т. д. Причем, геометрическая форма подбирается таким образом, чтобы обеспечить максимальное терапевтическое действие лекарственного средства и удобство применения. Иногда трудно провести резкую границу между понятиями лекарственная форма и лекарственное средство, особенно в тех случаях, когда технологические операции, которым подвергались лекарственные средства при изготовлении лекарственных форм, были простыми. Например, стрептоцид, находящийся в одной большой упаковке (штанглас, пакет), является лекарственным средством, а именно лекарственным веществом. Но тот же стрептоцид, развешенный на отдельные дозы по 0,3 г и упакованный в бумажные капсулы, является лекарственной формой с определенным способом применения. В то же время стрептоцид, взятый из штангласа, может быть использован для изготовления и других форм (мазей, свечей и др.). Другой пример: настойка валерианы, находясь в баллоне вместимостью 10 л, является лекарственным средством, а именно галеновым препаратом. Эта ;:сс настойка валерианы, налитая во флаконы по 30 мл, которую больному назначают как капли для внутреннего применения, является лекарственной формой — капли. Понятия лекарственная форма и лекарственное средство очень тесно связаны между собой, более того, они являются двумя формами одного и того' же содержания лекарственного вещества. Таким образом, в лекарственном средстве и в лекарственной форме главным является лекарственное вещество, благодаря которому они и используются с лечебной целью. Однако одно и то же содержание может иметь разные формы, а в одинаковые формы можно вложить разное содержание. Например, анальгин (содержание) может быть в таких лекарственных формах, как порошки, таблетки, раствор и др. Одна лекарственная форма может включать разные лекарственные вещества, например таблетки анальгина, стрептоцида, ана- прилина, фталазола и др. Лекарственному веществу можно придать форму лекарственного средства, т. е. материала, пригодного для изготовления лекарственных форм. Эта форма рассчитана па длительное хранение, удобство использования в аптеке, возможность изготовления из нее разнообразных лекарственных форм. Лекарственному средству можно придать форму. Лекарственные формы — это те же лекарственные вещества, но уже получившие соответствующее агрегатное состояние, внешнюю форму (геометрическую), имеющие определенное назначение. Отмечая главную роль содержания, нельзя рассматривать форму как что-то безразличное, пассивное по отношению к содержанию. Напротив, отмечена 10 11
активность формы. Форма может способствовать развитию содержания, ускорить, но может и затормозить проявление его действия. Как уже отмечалось, правильно- подобранная лекарственная форма обеспечивает бол'ее ёыстрое и сильное действие лекарственного, вещества, а неудачная — снижает эффект, а иногда вызывает ухудшение состояния больного. Например, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока действие его будет ослаблено, а возможно, и нейтрализовано. Если же больному раствор бензилпенициллина ввести в виде инъекций, то будет сохранен его терапевтический эффект. Примеров можно привести много. Все это будет рассматриваться при изложении материала по технологии каждой лекарственной формы. В настоящее время существует довольно большое количество лекарственных форм. Они отличаются друг от друга по консистенции, внешнему виду, способу изготовления, путям введения в организм и т. д. Лекарственная форма — понятие родовое, включающее несколько видовых понятий: таблетки, порошки, растворы и т. д. (см. схему 1.2). Раскрытие сути видовых понятий дается в фармакопее, Терминологическом словаре. Понятия таблетки, пилюли, капли и т. д. в свою очередь имеют множественность содержания: таблетки анальгина, стрептоцида и др.; пилюли Шерешевского, с солями алкалоидов и др. Большое значение имеет правильный выбор лекарственной формы. Она должна обеспечить максимальный терапевтический эффект и иметь минимальное побочное действие. Лекарственная форма призвана обеспечивать заданную продолжительность действия (например, действие глазных капель продолжается 3—4 ч, мазей — до 12—14 ч, а глазных лекарственных пленок — до 2 сут и более). Лекарственная форма должна быть удобна для больного, например, некоторые инъекции можно заменить ингаляциями или ректальными лекарственными формами. Отсюда задачей технологии лекарственных форм является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивают полноту действия лекарственного вещества. Таким образом, основным содержанием технологии 12 лекарственных форм являются процессы переработки лекарственных средств в лекарственные формы. Лекарственный препарат — это лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Ранее под этим термином понимался широко известный термин «лекарство», но по согласованию с зарубежными странами принят единый термин «лекарственный препарат». Лекарственный • препарат — это готовый продукт, который используют с лечебной или профилактической целью, т. е. готовят лекарственные препараты из лекарственных средств, придавая им удобное состояние для применения (лекарственную форму), в которой достигается необходимый лечебный эффект. 1.2. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ КАК НАУКА. ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ Изготовлением лекарственных препаратов занимается технология лекарственных форм. Эта наука среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия и т. д.) занимает своеобразное положение. По определению профессора А. А. Иовско- го, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ (изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучаются фармакогнозией) и положений ряда других наук, невозможно правильно изготовить лекарственную форму. Технология лекарственных форм сравнительно молодая наука. Только в 1924 г. она перестала быть областью эмпирических знаний и завоевала право быть наукой. Началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований. Этому способствовали прикладной характер науки и достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии высокомолекулярных соединений имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о стабилизации гетерогенных систем), микробиологии (методы стерилизации) и развития технологии лекарственных форм. Новым в технологии является биофармацевтиче- 13
ское направление, которое сложилось в самостоятельное учение в начале 60-х годов текущего столетия. Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т. е. лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов (см. главу 3). Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в аспекте фармацевтических факторов биофармации. Необходимо отметить, что каждый из рассмотренных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов. Они находятся во взаимодействии между собой, однако особое внимание отводится лекарственной форме. Академик И. П. Павлов отмечал, что лекарственный препарат является универсальным оружием врача и что никакие вмешательства, будь то хирургические, акушерские или другие, не обходятся без использования лекарственных препаратов. Более 100 лет назад Н. И. Пирогов указывал, что будущее принадлежит медицине предупредительной («медикаментозной») и с развитием химии увеличится потребление лекарственных препаратов. Действительно, в настоящее время лекарственные средства широко применяются для лечения послеоперационных осложнений, при пересадке органов и тканей и т. д. Роль лекарственных препаратов все возрастает. Увеличивается количество лекарственных форм, содержащих новые эффективные лекарственные средства Большое значение имеет создание новых и совершенствование существующих лекарственных форм с оптимальной биологической доступностью, в том числе направленного и контролируемого действия с требуемой стабильностью. Например, глазные лекарственные пленки, которые впервые в нашей стране были разработаны кафедрой технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова 14 •совместно с Московским НИИ глазных болезней Минздрава РСФСР им. Гельмгольца, аэрозоли, микрокапсулы и др. 1.3. АПТЕЧНОЕ И ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. ЗАДАЧИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Лекарственные препараты в нашей стране производятся предприятиями Минздрава СССР и Миимедпро- ма СССР. В системе Минздрава СССР эту функцию выполняют аптеки и фармацевтические производства (фармацевтические фабрики)', которые находятся в подчинении ПО «Фармация». Аптечное производство занимается главным образом изготовлением лекарственных форм по индивидуальным прописям (рецептам). Оно отличается большим разнообразием производимой мелкосерийной продукции. В аптеках, помимо экстемпоральных лекарственных препаратов (для ускорения их отпуска), проводят внутриаптечную заготовку на основании анализа часто повторяющихся рецептов. Промышленное производство является крупносерийным механизированным предприятием. Обеспеченность населения страны лекарственной помощью является одной из важнейших социальных задач. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные средства составляют до 95 %. В нашей стране количество их невелико, и '/5 приходится на внутриаптечные заготовки (микстуры, глазные капли, порошки и др.). Индивидуальное производство лекарственных препаратов в аптеках лечебных учреждений составляет выше 60 %, из них инъекционные растворы составляют до 80 %. В этих аптеках готовят сложные многокомпонентные растворы, притом в количествах более 100 л, поэтому возникла необходимость их централизованного изготовления в специализированных аптеках, оснащенных современным оборудованием. Наряду с промышленным производством лекарственных препаратов не снижается их изготовление в аптеках. В условиях аптечного производства изготовляются лекарственные препараты, нестойкие при хранении, что не позволяет заготавливать их массово на промышленных предприятиях. Препараты заводского изготовления рассчитаны на длительное хранение (не менее 2 лет). 15
Аптеки также должны сохраняться и потому, что в соответствии с учением академика И. П. Павлова при лечении используется индивидуальный подход к больным. Многообразие прописей сложного состава с индивидуальными дозировками может готовиться только в условиях аптечного производства, где имеются высококвалифицированные работники. В то же врем*! зарубежный опыт показывает, что индивидуализация лечения может быть успешно реализована с помощью готовых препаратов с несколькими вариантами дозировок (лекарственные препараты для детей). Достижения фармацевтической технологии позволяют стабилизировать самые нестойкие препараты. Таким образом, оба направления технологии лекарственных форм — аптечное и заводское — дополняют друг друга и должны развиваться и совершенствоваться параллельно. Если отечественная промышленность готовых лекарственных средств получит надлежащее развитие, то индивидуальное изготовление лекарственных препаратов может быть значительно уменьшено. Изучение рецептуры показывает ее усложнение, увеличение доли многокомпонентных лекарственных форм. Это объясняется интенсивным созданием новых эффективных лекарственных средств и стремлением врачей к обеспечению комплексного действия лекарственных веществ (синергизм, снятие побочного действия основного вещества и т. п.). Независимо от сложности прописи, лекарственные формы должны отвечать всем требованиям, предъявляемым к ним. Основными проблемами технологии лекарственных форм являются следующие: 1) разработка теоретических обоснований существующих методов изготовления лекарственных форм; 2) совершенствование старых способов изготовления лекарственных форм и создание новых на основании использования современных достижений смежных наук; 3) создание новых лекарственных форм, в которых максимально проявляется лечебный эффект, минимально побочное действие и которые удобны при использовании больными. Основными путями решения проблем технологии лекарственных форм являются механизация производства лекарственных форм, расширение ассортимента вспомогательных веществ, концентратов для производства лекарственных форм в условиях аптек, введе- 16 йр Лизико-химических методов оценки качества лекарственных форм, а также использование современных упаковочных материалов. Реализация этих проблем позволит значительно повысить качество лекарственных препаратов и тем самым уровень лекарственного лечения. Контрольные вопросы 1 Что такое термин? 2 Почему недопустимо различное толкование научных терминов? 3 Каковы основные термины технологии лекарственных форм? Какая связь существует между ними? 4 Какое значение имеет лекарственное лечение в современной медицине? 5 Какая взаимосвязь имеется между аптечным и промышленным ' производством лекарственных препаратов? 6 Какие основные задачи стоят перед технологией лекарственных ' форм? Каково значение их решения? Глава 2 КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 2.1. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ДРЕВНОСТИ (IV в. до н. э. — середина 1 в. н. э.) В Древнем Египте и других странах Древнего Востока средства растительного, животного и минерального происхождения применяли в нативном виде и в различных лекарственных формах. Основные приемы изготовления лекарственных препаратов были сходны с приемами приготовления пищи: измельчение, выманивание, отваривание, сушка и пр. Из средств животного происхождения применяли мускус, амбру, бобровую струю, змеиный яд, женское молоко и молоко коз, бычью и рыбью желчь, мед, жиры, мозг, печень, кровь и экскременты различных животных. По крайней мере в 55 из 900 рецептов папируса Эберса (около 1500 г. До н. э.) главным компонентом были испражнения различных животных, птиц и насекомых. «Лекарство от чрезмерного крика для детей: мак, а также помет мух, который находится на стенах, приводится в состояние массы и выжимается и пьется четыре дня». Прн рожистом воспалении втирали в кожу помет осла 17
v женскую мочу. Считалось, что лекарства с неприятным вкусом и запахом отпугивают злых духов умерших, которые якобы вселялись в тело заболевшего. В текстах медицинских папирусов встречается большое количество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. При насморке авторы папируса Эберса рекомендовали обратиться с заклинанием к богу мудрости — Тэту: «вылейся, насморк, сын насморка, который разламывает кости, который разрушает череп так, что заболевают все семь отверстий в голове людей свиты Ра, которые с молитвой обращаются к Тэту. Смотри, я принес исцеляющее средство против тебя... Молоко той, которая родила мальчика... Выходи на землю, сгний, сгний четырежды!» Жидкие лекарственные формы применялись в виде растворов, микстур, отваров для внутреннего и- наружного использования. Пример жидкой лекарственной формы из древнеегипетской фармацевтической практики: полыни '/з дена (1 ден = 0,6 л), фиников '/з дена, пива '/2 дена, теста хлебного /з дена, вина '/з дена, ослиного молока 1 ден. Вскипятить, процедить и принимать в течение четырех дней. В качестве мягких лекарственных форм применялись мази, пасты, пластыри, пилюли, пессарии. Пример мази для ращения волос: когти борзой собаки, цветы финиковой пальмы, ослиные копыта. Сварить в масле до готовности и затем растереть. В папирусе из Кахуна (2200—2100 или 1850 гг. до н. э.) имеется пропись противозачаточного пессария, содержащего листья акации, мелко растертые с финиками и медом. Современные исследователи находят эту пропись рациональной — акация содержит камедь, которая при растворении образует молочную кислоту, являющуюся одним из основных компонентов современных противозачаточных средств. Для женщин готовили пилюли с медом, для мужчин — без меда. Отдельный раздел папируса Эберса посвящен косметическим средствам. В нем приводятся прописи лекарств для разглаживания морщин, удаления родинок, изменения цвета кожи, окраски волос и бровей, усиления роста волос и даже исправления косоглазия... Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего 18 ланолине. Ланолин получали из шерсти овец, выполняя при этом ряд последовательных операций — кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, его отбеливание на солнце. Масла добывали путем выдавливания их из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута. Эфирные масла извлекали из цветов при обычной или повышенной температуре путем экстрагирования оливковым или ореховым маслом. Так получали, например, розовое масло. Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а в ряде случаев оказывали противовоспалительное и фотозащитное действие. Предупреждение болезней в Древнем Китае было возведено в ранг официальной доктрины. «Мудрый, — говорилось в „Трактате о внутреннем", — лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, это все равно, что начинать копать колодец, когда человека уже мучает жажда, или ковать оружие, когда противник уже начал бой. Разве это не слишком поздно?». Составы и способы приготовления лекарств, приводимые в трудах древнегреческих врачей, весьма разнообразны. Наряду с краткими сведениями имеются •подробные описания технологии. По объему дозировались иногда не только жидкости, но и сыпучие твердые вещества, причем весьма приблизительно: «величиной с пятку оленя», «с косточку барана», «давать "пить в воде сколько можно захватить тремя пальцами, цикуты». Некоторые древнегреческие лекарственные смеси "Трудно отнести к определенной лекарственной форме. ■Характерно, что многие широко применявшиеся сред- •ства — мед, вино, масла, соки растений — являлись «лекарственными препаратами» и одновременно жид- "кими и вязкими средствами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими веществами и т. д. Развитие лекарствоведения в Древнем Риме преемственно связано с древнегреческой фармацией. В I в. н. э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочи- -нении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения, сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому при- 19
знаку. В I в. н. э. в Риме появились энциклопедические труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего, содержащие сведения по медицине, в том числе о приготовлении лекарств. Крупнейший врач Древнего Рима Гален (130—200 гг.) обобщил представления античной медицины в виде единого учения, которое оказало большое влияние на развитие естествознания вплоть до XV—XVI вв. В нативном виде использовались кровь собаки, гиены, козленка, а также клопы, паутина. К голове привязывали теплое легкое овцы, к обожженным местам прикладывали навоз с воском. Применялись средства растительного, животного и минерального происхождения в виде твердых, жидких, мягких и газообразных лекарственных форм. Для «Естественной истории» Плиния характерно сочетание научных данных с распространенными в ту эпоху суевериями, хотя к предрассудкам сам автор порой относился отрицательно. Головную боль излечивает «вода, которую пил бык или осел, ее выпить три раза». При болезнях носа «говорят, что полезно тем, кто страдает этим недугом, целовать ноздри самок мула». При боли в подреберье «время от времени прикладывают щеика-сосунка, и в него, как известно, переходит болезнь; погибшего щенка, как положено, зарывают». «Немедленно будет исцелен тот, кто окружает фурункулы зернами ячменя и все их по одному бросит в огонь левой рукой... Втирают мизинцем мух в нечетном количестве». При эпилепсии «полезно пить овечью кровь, но и человеческая кровь избавляет от этой болезни». Хотя еще в V—IV вв. до н. э. были сформулированы высокие этические принципы поведения врача, который не должен использовать знания и лекарства во вред человеку (клятва Гиппократа), медицинская практика в древнем Риме противоречила этим принципам. Причина, побудившая Плиния взяться за составление своего труда, — это желание независимости «от обманов врачей», которые нередко «продавали самые дешевые лекарства за огромные деньги». Кроме того, «некоторые врачи... недомогания, которые можно было бы устранить за несколько дней или даже часов, растягивали на длительное время, чтобы дольше иметь доход от больных, считавших свое положение тяжелым». 20 2.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В СРЕДНИЕ ВЕКА (V—XVM) 2.2.1. Влияние алхимии и ятрохимии В период с IV в. по начало XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики преследовали фантастические задачи — поиски «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото, и пытаясь отыскать «жизненный эликсир» и панацею — исцеляющее средство от всех болезней, накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков. Первая аптека открылась в Багдаде в 754 г. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб, описали операции плавления, декантации, вываривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции; получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Персидский ученый Абу Мансур аль Ха- рави Муваффат впервые в 975 г. описал применение дистиллированной воды для фармацевтических целей. Важную роль в создании рациональной фармации сыграли работы среднеазиатских ученых, особенно Би- руни и Ибн Сины. Бируни в «Минералогии» описал свойства и лечебное применение различных минералов и металлов, обосновывая несостоятельность широко распространенного представления о целебных свойствах драгоценных камней. В этом труде Бируни привел обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей. Другое сочинение Бируни «Фармакогнозия» («Ки- таб ас-сайдана») представляет собой обширный многоязычный аннотированный словарь лекарственных средств. «Сайдана, — пишет Бируни, — это знание простых лекарственных средств по их родам, видам и лучшим их формам, а также составление сложных лекарств по их записанным рецептам или согласно предписанию заслуживающего доверия и правильно действующего исследователя». Наиболее знаменитой книгой в истории медицины является «Канон врачебной науки» (1020 г.) Ибн Сины. В пятой книге «Канона» (Фармакопее) он 21
описал кашки, терьяки, порошки, сиропы, лепешечки, отвары, пилюли и другие сложные лекарственные средства. По современной терминологии — это лекарственные формы и галеновые препараты. В средние века, как и в древности, многие средства, особенно растительного и животного происхождения, применялись в нативном виде. «Кожу, содранную с овцы, сейчас же накладывают на ушибленное место». Корой вяза обертывали, как повязкой, ушибы и раны. Изготовление порошков включало стадии измельчения, просеивания, смешивания. В состав порошка от лихорадки, рожи и других заболеваний входили мускус, камфора, шафран, кардамон, красная роза и другие (всего 12 компонентов). Лепешечки готовили путем растворения растворимых компонентов, растирания нерастворимых ингредиентов, смешения, формования и сушки. При изготовлении отваров использовали в качестве экстрагентов воду, вино, уксус. Отвары считались более нежными и умеренно действующими средствами, чем пилюли и порошки, но более сильными, чем настои. В арсенале лекарств значительное место занимали терьяки (териаки). Ибн Сина наиболее совершенным лекарством считал «терьяк фарук», что означало буквально «разделяющий терьяк, т. е. отделяющий болезнь от здоровья или смерть от жизни, или яд от человеческой натуры». Терьяк применялся при укусах змеи, скорпиона, бешеной собаки, а также многочисленных болезнях. В пропись терьяка Андромаха, придворного врача римского императора Нерона, входили лепешечки из гадюки, опий, бобровая струя и т. д., всего 64 ингредиента, не считая меда и вина. В качестве лекарственных препаратов использовались варенья. Горькие вещества применялись обычно в виде пилюль. От современных пилюль они отличались существенно меньшим размером и массой. Например, «вонючие пилюли ал-Кинди» готовились в виде перечных зерен. В состав мазей и пластырей входили в разных сочетаниях свинца оксид, сурьма трехсернистая, «убитая ртуть», сода, квасцы, негашеная известь, камеди, смолы, опий, воск, озокерит, гусиный жир, ланолин, сало, вареные яичные желтки и т. д. В ступке или тазу измельчали твердые ингредиенты, просеивали (иногда через шелковое сито), расплавляли воск и подобные то вещества, все компоненты тщательно перемешивали. В форме суппозиториев применяли смесь горного воска с мукой, золу кожуры грецкого ореха, смесь крапивы с миррой и т. д. Способы приготовления лекарств в труде Ибн Си- ны характеризуются сочетанием рациональных обоснований и заблуждений, обусловленных уровнем знаний того времени. Продолжая традиции Диоскорида, Цельса, Галена и других предшественников, Ибн Сина создал медицинскую и фармацевтическую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран. В средневековой Западной Европе были широко распространены мистические представления. В лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания. Летучая мышь, убитая ровно в полночь и высушенная, считалась противозачаточным средством. Лучшее из того, что было создано античной медициной, было развито в Салернской медицинской школе. В Салернском «Антидотарии» — книге наиболее часто применяемых лекарственных • средств — их количество дозировалось по массе: в гранах, унциях, скрупулах и драхмах. Период со второй четверти XVI в. до середины XVII в. — время расцвета ятрохимии, т. е. «врачебной химии». Ее основателем считается врач Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (1493—1541), получивший известность под именем Парацельса. Он выдвинул •идею присоединения химии к «великой матери» — медицине, которую считал универсальной наукой. Главную задачу химии Парацельс выразил в бессмертных словах: «Я считаю химию необходимой, без нее не может быть знания медицины. Природа полна тайн и нужно уметь их раскрывать... Химик должен уметь из каждой вещи извлекать то, что приносит пользу людям. Долой ложных адептов нашей божественной науки, которые считают, что ее цель — получение золота и серебра. Химия, которую они позорят и проституируют, имеет только одну цель: приготовлять лекарства, которые возвращают людям потерянное здоровье» (перевод В. О. Мохнача). Парацельс связывал возникновение болезней с нарушением равновесия в организме трех начал алхимиков — ртути, серы и соли. Поэтому широко применял для лечения 23
различные минеральные вещества, в том числе препараты ртути, мышьяка и сурьмы, коллоидный раствор золота («золотую тинктуру»). Парацельс, как и многие его предшественники, считал «внутреннюю природу» лекарств духовной. Он называл ее тинктурой (от лат. tingo — крашу), так как окраска вещей, по его убеждению, зависит от их внутренней природы. Парацельс рекомендовал применять не лекарственные растения в нативном виде, а выделенные из них чистые действующие вещества. Уровень знаний того времени позволял ятрохимикам получать ■Только экстракты, настойки и эликсиры. В XVII в. были осуществлены первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови. Не имея научной основы, они нередко кончались гибелью больного. 2.2.2. Изготовление лекарственных препаратов в средневековой Руси В 1581 г. в Москве была открыта «царёва» аптека, а в 1673 г. — первая в России аптека для населения. Состояние изготовления лекарств в XVI—XVII вв. характеризуют травники, вертограды, зелейники и другие «врачевские писания». В 1534 г. появился перевод книги «Hortus Sanitas» («Вертоград здоровья»), содержавший подробные описания разнообразных растений, минералов, животных, а также многочисленные прописи средств, применяемых при лечении всех известных тогда болезней. Под названием «Сказание о пропущении вод» была переведена с немецкого языка «Новая книга по дистилляции» Иеронима Брауншвейгского (1537). Она была рассчитана на аптекарей и «дистилляторов», требовала знаний элементарных основ химии, умения обращаться с аптечной посудой и инвентарем. Наряду с суевериями книга содержала конкретные прописи и описывала процессы изготовления лекарств, во многом еще примитивные. В переводе подчеркивалась целесообразность использования отечественного сырья для приготовления лекарственных средств. Во второй половине XVII в. были составлены рукописные «фармакопеи», содержавшие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и других ле- 24 карственных форм и препаратов. Сохранились фамилии авторов трех дошедших до нас «фармакопеи» XVII в.: лекарь Иван Венедиктов, аптекарь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов). Эти «фармакопеи» не являлись обязательными официальными руководствами, но они положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопеи. В аптеках при • дозировании сильнодействующих средств использовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами — «гривнами», «гривенками» или бобовыми и ячменными зернами. В быту лекарства дозировали такими мерами, как «горсть», «ковш», «чарка добрая». Иногда «зелия» отмеривались яичной скорлупой или скорлупой грецкого ореха. Компоненты порошков («порохов») растирали, смешивали в ступках, просеивали через сито. Были известны и особые случаи измельчения, например камфору измельчали с сахаром, жемчуг растирали со спиртом. Для изготовления лепешек порошкообразные вещества смешивали с сахаром и просеивали; к смеси, как правило, добавляли эфирное масло и слизь аравийской камеди; из массы делали маленькие лепешки и оставляли на несколько часов до высыхания. Методом экстракции готовили воды, водки, настои, эликсиры, эссенции, спирты и др. Один из способов приготовления лекарственной воды заключался в следующем: таз повязывали полотном, на которое помещали свежее измельченное растительное сырье, покрывали листом бумаги; на бумагу насыпали слой крупного песка, на который в свою очередь ставили сковороду, и в ней разжигали огонь. Под действием нагревания из травы вытекала жидкость — лекарственная вода. Лекарственные водки изготовляли путем перегонки в кубе. В качестве сырья использовали главным образом растения, содержащие эфирные масла и другие душистые вещества. Количество видов растений, из которых получали некоторые водки, было весьма велико (до 28 наименований). Извлекателями служили вино, водка, этанол. Перегонке предшествовало настаивание растительного сырья непосредственно в кубе в теплом месте при частом помешивании в течение 1 —15 дней. После перегонки водку отстаивали 25
1—2 дня и затем фильтровали через бумагу. Как правило, водку собирали в половинном количестве от количества вина, взятого для настаивания. Во многие водки для вкуса добавляли сахар или патоку. Настои варили на открытом огне. Некоторые извлечения сначала настаивали без нагревания или в теплой печи, после чего их варили. Сроки отваривания точно не указывали, отдельные настои варили до тех пор, пока жидкость выкипала на треть или половину. Медицинские спирты («духи») получали путем сбраживания растительного сырья с последующей перегонкой, жирные масла и соки — путем выжимания. Для получения настойных масел растительное сырье настаивали с маслом в теплом месте в течение нескольких дней, после чего масло сливали и процеживали. Сиропы представляли собой 50 % растворы сахара или патоки в соке лекарственного растения или его вытяжке. Орешки готовили из растительных порошков, меда, животного масла, сиропов, пшеничной муки в форме мягкой массы величиной с мускатный или грецкий орех. Глотки — это дозированная'лекарственная форма, напоминающая орешки или пилюли. Для глотков характерно содержание ртути в мелкодисперсном состоянии или в виде солей в точно указанных количествах. Конфеты готовили из смеси лекарственных веществ и сахара. Смесь увлажняли какой-либо ароматной водой до густоты пасты, из которой и формировали конфеты. Леваши (или левашники) представляли собой пастилу. Мелко измельченные вещества смешивали с пряностями и сиропом до густой консистенции и затем формировали. Отдельные части растения, заваренные в сахаре или патоке, назывались консервами. Пластыри — это сплавы смолистых веществ и жиров с добавлением сока или порошка лекарственных растений или свинцовые соли жирных кислот. Основами для мазей служили: масло коровье, сало свиное, козье, гусиное и медвежье, воск, растительное масло, иногда нефть, мед. В расплавленную основу добавляли мелко измельченные вещества, мазь перемешивали до охлаждения. В некоторые мази вводили сок лекарственных растений, и тогда мазь нагревали, пока не выкипала влага. Спуски (от слова «распускать», т. е. смешивать при совместном плавлении) представляли собой сплавы воска и жира с добавлением сосновой серы или яичного белка. 26 Во второй половине XVII в. в Москве было три аптекарских огорода. На главном (кремлевском) огороде была устроена особая «поварня». Сохранился наказ «дистиллятору» П. Фабрициусу быть на аптекарском огороде «у всяких водочных сидений и у варенья всяких сиропов, пластырей, мазей и прочих лекарств, которые в запас делаются». Ему также предписывалось, чтобы все лекарства изготовлялись из веществ доброкачественных и чтобы в составляемые лекарства не попадало ничего «вредительного" и смерти наводящего». 2.3. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В НОВОЕ ВРЕМЯ (1640—1917) 2.3.1. Влияние переворота в химии и достижений в области микробиологии В XVII—XVIII вв. европейская медицина и фармация в результате клинических наблюдений убедились в бесполезности и даже вредности многих лекарственных препаратов. Венский клиницист Шкода писал: «Мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами». В начале прошлого века врачи не имели ясных представлений о местном и резорбтивном действии лекарственных препаратов. Например, рекомендовалось смазывать больного чумой жирными мазями. Считалось, что жир смягчает «остроту» чумного яда. По-прежнему лекарства назначались по признаку сходства их цвета и формы с цветом и формой здоровых или больных органов или соков. Вплоть до последней четверти XIX в. в медицинских руководствах рекомендовались против желтухи старые рецепты, содержащие чистотел, курослеп и одуванчик. Назначались желтки куриного яйца и даже пикриновая кислота, т. е. лекарства желтого цвета. В начале XIX в. впервые увенчались успехом многочисленные и ранее безуспешные попытки выделить из лекарственных растений их действующие вещества химическим способом. Эти открытия способствовали материалистическому пониманию лекарственного и токсического действия, вызываемого различными растениями или экстрактами из них, которое раньше 27
приписывалось наличию в этих растениях духовных «сил» и «начал». Развитие методов биологической валоризации позволило точно дозировать препараты, приготовленные из растительного сырья, даже тогда, когда действующие вещества не были выделены в химически чистом виде. Таким образом, выражение «точно, как в аптеке» вступило в свои права лишь в начале прошлого столетия. В XVIII в. и начале XIX в. активно проводилось исследование органических, в том числе биологических соединений. Шведский химик и фармацевт К. Шееле выделил и описал свойства многих природных органических лекарственных и вспомогательных веществ (молочную, винную, лимонную, щавелевую, яблочную кислоты, глицерин и др.). Французский химик Шев- рель исследовал строение растительных и животных жиров, объяснил их омыление, выделил различные жирные кислоты. На способы получения, стабилизацию и оценку качества лекарственных средств большое влияние оказал радикальный переворот, который произошел в XIX в. в химии. В результате исследований А. Лавуазье, Д. Пристли, К- Бертолле, А. Фуркруа и др. в химии сложились новые научные представления: окончательно утвердился закон сохранения материи (массы); появилась химическая номенклатура; возникли понятия «кислород», «водород» и др.; была раскрыта природа горения и опровергнута теория ■ флогистона. На основе молекулярно-атомистических представлений в XIX в. были проведены фундаментальные исследования и сформулированы основные понятия общей химии. Крупнейшим достижением химии XIX в. стало открытие Д. И. Менделеевым (1869) одного из основных законов естествознания — периодического закона химических элементов и создание периодической системы элементов. В XIX в. значительными достижениями технологии лекарственных форм является изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина 28 принадлежит немецкому фармакологу проф. О. Либ- райху. Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822—1895) и другие доказали, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности низших микроорганизмов. Под влиянием работ Л. Пастера английский хирург Д. Листер предложил способ предохранения ран от нагноения («ничто не должно касаться раны, не будучи обеспложенным») при помощи карболовой кислоты (1867). В конце 80-х годов XIX в. метод Д. Листера был дополнен физическими способами стерилизации. Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д. Хамбургера внутрисосуди- стого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9 % раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885); предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891). В 1916 г. лауреат Нобелевской премии австрийский физикохимик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы. 2.3.2. Изготовление лекарственных препаратов в России В России в 1701 г. Петр I издал закон об аптечной привилегии. По этому закону приготовление лекарств разрешалось только аптекам. Торговля лекарствами в «зелейных» рядах, лавках знахарей и других местах запрещалась. Наряду с организацией государственных аптек разрешалось открытие в Москве под наблюдением Аптекарского приказа частных («вольных») аптек. Во второй половине XVIII в. частные аптеки открылись и в провинциальных городах. В XVIII в. аптеки функционировали как химические исследовательские и производственные лаборатории и школы для подготовки специалистов. В аптечных лабораториях, помимо приготовления лекарственных средств, производилась очистка солей, спирта, 29
кислот, готовились минеральные воды, органические кислоты и другие продукты. На становление аптечного производства благотворно влияло развитие практической химии и ремесленной химической техники. В свою очередь аптечное производство способствовало развитию химических промыслов. Аптечные лаборатории («алхимические казенки») были первыми учреждениями, которые готовили химические продукты и разрабатывали методики их испытания. В процессе изготовления лекарственных средств и химических продуктов в аптечных лабораториях применялись различные технологические приемы: смешивание, дистилляция, кристаллизация, термическая обработка и др., а также создавались новые вещества и оригинальные методы изготовления лекарственных средств. Первым русским ученым, систематически занимавшимся вопросами теоретической и практической химии, был М. В. Ломоносов (1711 —1765). Он открыл закон сохранения массы, который стал основным законом современной химии, создал новую науку — физическую химию. В 1783 г. проф. Н. М. Максимович- Амбодик (1744—1812) опубликовал руководство «Врачебное веществословие...», в котором приведены сведения о приготовлении лекарственных препаратов из растений. В 1737 г. была напечатана «Речь о пользе химии» акад. Н. Н. Соколова, в которой подчеркивалась роль химии в медицине и особенно «в аптекарском искусстве или науке, которая по употреблениям своим хотя наиболее относится к медицине, но сама по себе есть настоящая и существенная часть химии». В лаборатории Петербургской главной аптеки акад. Товий Ловиц в 1785 г. открыл адсорбционную способность угля. Это открытие является выдающимся достижением науки XVIII в. В 1800 г. акад. В. М. Се- вергин опубликовал книгу «Способ испытывать чистоту и неподложности химических произведений лекарственных» — первое в России руководство по исследованию качества лекарственных препаратов, в том числе настоев, отваров, экстрактов, сиропов и др. В конце XVIII в. появились первые русские государственные фармакопеи на латинском языке, которые упорядочили ассортимент лекарственных препаратов, упростили рецептуру, максимально использовали отечественные лекарственные средства. В фармакопее 30 1798 г. содержались прописи экстрактов, ароматных вод, сиропов, эмульсий, настоек, эликсиров, настоев, отваров, пластырей. Характерной особенностью медицины первой половины XIX в. является дифференциация медицинских знаний, в частности тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину. В разработку технологии лекарственных форм и галеновых препаратов большой вклад внесли А. А. Иовский и А. П. Нелюбин. А. А. Иовский (1796—1857) был экстраординарным профессором кафедры фармации Московского университета с 1835 по 1843 г. В 1838 г. он опубликовал книгу «Начертание фармации» — первую в России работу, теоретически обобщившую основные методы изготовления экстрактивных лекарственных форм и галеновых препаратов. А. А. Иовский писал: «Ныне врачи говорят, что медицина должна основана быть на физиологии; но что могла сделать физиология б>'з химии? В той же части медицины, в которой рас- суждается о лекарствах, о силе и действии их, — в сей части медицины без химии то же, что октябрьская ночь без луны и без зажженных фонарей, что же сказать о фармации? Свет химии должен озарять аптекаря и днем и ночью...». Профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбин впервые сформулировал определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически... приготовлением лекарств, не зная действий процесса, ни самих причин, его производящих, есть не иной кто, как простой ремесленник». В большом труде «Фарма- кография», выдержавшем шесть изданий (1827— 1852), А. П. Нелюбин описал лекарственные вещества, способы их получения, технологию лекарственных форм этих веществ. В 1843 г. опубликована книга А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечественный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекарственных форм и галеновых препаратов. Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии Ю. К- Трапп (1814— 1908) составил семь фармакопеи, а также руковод- 31
ства по приготовлению лекарственных препаратов, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов. В 1882 г. проф. фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841 — 1915) опубликовал «Курс фармации» — руководство по изготовлению лекарств и фармацевтической химии. Последнее пятое издание этого учебника вышло в 1909 г. В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при изготовлении подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензальдегида, тимола. Одновременно он предложил готовить инъекционные растворы в ампулах. В начале XX в. асептические условия изготовления лекарственных препаратов получили более широкое распространение. В 1845 г. была установлена степень магистра фармации. Ее мог получить провизор, выполнивший диссертацию. За период с 1845 по 1901 г. этой степени удостоились 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, посвященных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ. В 1900 г. проф. Л. Ф. Ильин представил диссертацию «О спрессованных медикаментах или таблетках» — первое в России исследование, посвященное таблеткам. До середины XIX в. аптеки по закону обязаны были изготовлять в своих лабораториях не только препараты в форме порошков, растворов, мазей, суппозиториев и других лекарственных форм, но и лекарственные вещества и все галеновые препараты. Вторая половина XIX в. и начало XX в. до Великой Октябрьской социалистической революции характеризуются деградацией производственного и научного уровня аптеки. В погоне за наживой участились злоупотребления в изготовлении лекарственных препаратов, фальсификации. Например, для изготовления некоторых лекарственных препаратов использовали не этанол, а метанол, что вызвало массовые отравления. Среди немногих усовершенствований в технологии лекарственных форм заслуживает внимания применение в аптеках Петербургской больничной кассы социального страхования (ПЕБЕК) способа дозирования жидких лекарств с помощью аналитических бюреток Мора (1912). Широкое внедрение бюреточной 32 системы началось лишь после национализации аптек. В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических странах того времени — США, Англии, Франции и Германии — начался переход* к промышленному производству галеновых препаратов. В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался в основном из-за боязни конкуренции владельцев аптек. В результате слабого развития фармацевтической промышленности Россия импортировала многие галеновые и готовые лекарственные препараты. В период первой мировой войны с 1914 по 1917 гг. лекарственное обеспечение населения резко ухудшилось. 2.4. РАЗВИТИЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЗА ГОДЫ СОВЕТСКОЙ ВЛАСТИ В нашей стране технология лекарственных форм возникла только после Великой Октябрьской социалистической революции. В 1920 г. архаические названия учения о приготовлении лекарственных средств «пропедевтика», «рецептура», «аптечная техника» и т. д. были заменены точным термином «технология лекарственных форм», который был закреплен Всероссийским фармацевтическим совещанием (1924). За годы Советской власти большую роль в организации фармацевтических учебных заведений и становлении фармацевтической науки сыграли профессора Л. Г. Спасский (1868—1929), Б. А. Бродский (1872—1937), Л. Ф. Ильин (1871 — 1937), И. А. Обер- гард (1888—1937), М. Г. Вольпе (1884—1940), Г. Я. Коган (1889—1942), профессора С. Ф. Шубин (1898—1942), Н. А. Александров (1858—1935), Р. К. Алиев (1917—1966), акад. АН Груз. СССР проф. И. Г. Кутателадзе (1887—1963). Историю развития фармацевтической технологии опубликовал в виде хронологической таблицы проф. Л. Крувчинский (ПНР) в 1982 г. Эта таблица с изменениями [Шилинис Ю. А., 1989, и др.] приводится в Приложении. Она позволяет в наглядной и компактной форме проследить в динамике основные направления и тенденции прогресса фармацевтической технологии, особенно в XX в. История фармацевтической технологии свидетель- 2 — 941 33
ствует, что многие применяемые сегодня лекарственные формы — порошки, мази, пластыри, пилюли и другие — уже использовались задолго до нашей эры. Большая устойчивость формы по сравнению с содержанием относится и к лекарственным формам. В средние века готовили порошки из египетских мумий, а в конце XX в. в той же лекарственной форме изготовляют антибиотики, гормоны, витамины. Порошок из высушенного змеиного мяса еще в научной медицине Европы XVII—XVIII вв. применялся внутрь в качестве почти универсального средства — противоядия (териака) при самых разнообразных заболеваниях. В нативном виде средства применялись не только в древности, в средние века, но и значительно позже. Вплоть до конца XVIII в. парализованные конечности лечили, обкладывая кишками свежеубитого быка или погружая во внутренности последнего («анимальные ванны»). Считалось, что «жизненная сила» только что убитого животного перейдет в утратившие свою «жизненность» парализованные члены. В 20-х годах текущего столетия при лечении злокачественного малокровия применяли внутрь полусырую печень в- количестве 200—300 г в день. В 30-х годах стала применяться инъекционная форма печеночного экстракта, содержащая «антианемический фактор» в концентрированном виде. Экстракт вводился в количестве 25 мг, т. е. в 8000 раз меньше, чем 200 г полусырой печени; с 50-х годов тот же противоанемиче- ский эффект стал обеспечиваться при подкожной инъекции раствора цианокобаламина (1 —10 мкг), т. е. количествами в 20—200 млн раз меньшими. Этот пример иллюстрирует тенденцию концентрирования, выделения в химически чистом виде биологически активного вещества. Пример проявления закона развития по спирали — «второе рождение» ламелл в виде глазных лекарственных пленок (см. главу 23). Развитие фармацевтической технологии осуществляется путем совершенствования лекарственных форм и галеновых препаратов, соответствующих производственных процессов, аппаратов, вспомогательных веществ. Устаревшие лекарственные формы выходят из употребления. Появляются новые формы, адекватные технологии и вспомогательные средства. Движущей силой прогресса фармацевтической технологии явля- 34 ется необходимость преодоления несоответствия ассортимента и качества лекарственных форм и галеновых препаратов современным — на данный период времени — требованиям медицины, возможностям фармацевтической науки и техники. Нестойкость, неточность дозировки, неудобство применения — причина отмирания таких форм и галеновых препаратов, как лоохи (сложная смесь из упаренных водных растительных вытяжек с медом), рообы (сгущенные соки растений и сгущенные водные вытяжки плодов), юлепы (подслащенные ароматные воды), консервы (тестообразная масса из свежих частей растений с сахарным сиропом) и др. В настоящее время к недостаткам лекарственных препаратов стали относить: кратковременность действия и неконтролируемую скорость высвобождения лекарственных веществ; дискомфорт при применении; микробную контаминацию лекарственных препаратов для внутреннего и наружного применения и др. Знание истории фармацевтической технологии нужно для того, чтобы «взять из старого все необходимое для нового». Контрольные вопросы 1. Какие лекарственные формы, применяемые в настоящее рпемя, уже использовались в древности? Каковы причины их «живучести?» 2. Каково влияние алхимии на способы приготовления лекарств? 3. Какие лекарственные формы и способы приготовления описаны Ибн Синой? 4. Какова роль Парацельса в развитии лекарствоведения, способов приготовления лекарств? 5. Почему' выражение «точно как в аптеке» стало употребляться лишь в начале XX в.? 6. Какие лекарственные формы и почему вышли из употребления? 7. На какие разделы технологии лекарственных форм оказали влияние переворот в химии и открытия в области микробиологии в XIX в.? 8. Чем были обусловлены основные достижения в области технологии в XIX в.? 9. Какие лектрственные формы были изобретены в XX в.? 10. Каковы основные уроки истории развития фармацевтической технологии? 2 35
Глава 3 БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 3.1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Роль фармацевтических факторов в развитии лечебного действия впервые удалось установить при исследовании терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям «Государственной фармакопеи» (ГФ), содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами и в связи с этим оказывающих различный терапевтический эффект. Тщательные исследования процессов всасывания лекарственных веществ показали, что на терапевтическую эффективность особое влияние оказывают следующие факторы, которые и названы фармацевтическими: 1) физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.); 2) химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т. д.); 3) вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество; 4) вид лекарственной формы и пути ее введения; 5) фармацевтическая технология. 36 Среди перечисленных факторов в практической деятельности провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов, механизации стадий технологического процесса. Обычно химическая природа лекарственных веществ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта,, где врач указывает лекарственное вещество (соль, кислоту и т.д.) и форму. Однако при разработке новых лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу лекарственного вещества и рациональную лекарственную форму. Например, назначение амидопирина в порошках и суппозиториях с последующим определением этого лекарственного вещества в моче больных показало, что при применении амидопирина в суппозиториях он обнаруживается в моче больных через 5 мин, а в порошках — через 15—20 мин. Таким образом, при назначении амидопирина в форме суппозиториев его болеутоляющее действие наступает быстрее, чем при применении порошков. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии применяются глазные капли, глазные пленки. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазного дна — более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, используемого при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления) , целесообразно в виде глазных пленок, так как это позволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки по сравнению с глазными каплями, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 ч. Перспективны в этом плане интраокулярные лекарственные пленки, созданные на основе коллагена, которые так же, как и глазные пленки, впервые разработаны на кафедре технологии лекарственных форм I ММИ им. И. М. Сеченова. Пленки используются в хирургической практике. Их вводят в переднюю камеру глаза при офтальмохирур- гических вмешательствах с целью исключения повторного инфицирования глаза, которое может возникнуть на 5—7-е сутки после операции. Пленки, содержащие 37
гентамицина сульфат, заменяли субконъюнктивальные инъекции. Коллагеновые пленки лизировались на 10— 12-е сутки. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы — необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. При изготовлении экстемпоральных лекарственных форм наибольшее влияние на биологическую доступность оказывают физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология, которые освещены в материале по каждой лекарственной форме. Правильное введение лекарственного вещества в состав лекарственной формы зависит от знания провизором-технологом свойств лекарственного вещества: растворимости в том или ином растворителе (в первую очередь —. в воде); степени гидрофобное™ и т. д. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, то его измельчают. 3.2. ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т. д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 ч раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микро- иизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза 38 ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Убедительные результаты о влиянии размера частиц лекарственных веществ на высвобождение и всасывание получены при изучении суспензий и мазей. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3— 12 мкм), введенный животным в виде 2 % водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающим требованиям нормативно-технической документации. Его максимальная концентрация через 1—2 ч составляла от 18,5 до 21,9 мг/мл, в то время как в контрольной группе максимальный уровень вещества в крови достигался через 4 ч и составлял лишь 5 мг/мл. Аналогичные результаты получены при использовании суспензии сульфамонометоксина. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правила и приемы технологии (см. главу 8). Технология других лекарственных форм, например суспензий, мазей, где возможно растворение или измельчение лекарственных веществ, также имеет свои особенности. Специфика технологии каждой лекарственной формы рассмотрена в соответствующих разделах курса. 3.3. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Это связано не только с тем, что вспомогательные вещества присутствуют в каждом лекарственном препарате. Будучи своеобразным «носителем» лекарственных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному. Вспомогательные вещества не являются индифферентными и всегда так или иначе воздействуют на высвобождение лекарственного вещества. Чаще всего в 39
качестве индифферентного вещества называют сахар молочный. Однако его присутствие, например, ускоряет всасывание тестостерона, но снижает активность изониазида. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ, наибольшее внимание уделяют основе, ее типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-химическим свойствам и концентрации применяемых эмульгаторов, наличию поверхностно-активных веществ (ПАВ) и других активаторов всасывания. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бак- териостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Иод, напротив, малоактивен з основах, содержащих большое количество воды. Структурно-механические свойства мазевых основ, в частности вязкость и предельное напряжение сдвига, являются факторами, влияющими на скорость диффузии лекарственных веществ, т. с. на скорость того процесса, который происходит при наложении мази на кожу или слизистую оболочку и от которого в известной мере зависит- лечебный эффект. Изменение вязкости мазевых оскоз при введении 5—8 % аэросила приводит к увеличению пластической вязкости и тиксо- тропности систем, в результате высвобождение, например, кислоты салициловой уменьшается. Изучено влияние реологических свойств желатин- ко-глицериновых основ по величине модуля упругости (Ei), эластичности (£2) и пластической вязкости (ц) на резорбцию кислоты ацетилсалициловой из суппозиториев. На рис. 3.1 показано, что при концентрации желатина ниже 10 % масса плавится и резорбция лекарственного вещества (R) из таких студней незначительна. При повышении концентрации желатина в 40 20 30 40 50 С, % Рис. 3.1. Зависимость модуля упругости (£'i), модуля эластичности (£2) и резорбции (R) от концентрации (С) желатина в студне при температуре 37 °С. Рис. 3.2. Зависимость резорбции (R) кислоты ацетилсалициловой от модуля эластичности основ .(£2). R м к г/мл 30 ! 20 10 20 30 40 Е9-Ю-&дин/-_м2 студне упругость и пластичность увеличиваются и параллельно повышается резорбция. Однако при больших концентрациях желатина (более 40%) упругость увеличивается, а эластичность уменьшается. При этом уменьшается также и резорбция лекарственного вещества. Следовательно, процесс резорбции зависит от степени эластичности (рис. 3.2). Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих 41
Рис. 3.3. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ. 1 — без ПАВ (контроль); 2 —с сорбитанолеатом; 3 —с натрия лаурил- сульфатом; 4 — с эмульсионным воском; 5 — с твином-80; 6 — уровень терапевтической концентрации стрептомицина в крови. влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана способность диметилсуль- фоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм. Изучено влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях, изготовленных на масле какао, к которому добавляли по 5 %: эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, полиоксил-30-олеат, твин- 80, воск эмульсионный, сорбитанолеат, пентол, полиок- сил-40-стеарат или 1 % натрий-лаурилсульфат. Результаты, полученные в эксперименте, представлены на рис. 3.3. Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие. Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарственного препарата: образование 42 водородных связей, соединения-включения ван-део ваальсовы силы, ковалентные связи (свободноради- кальные взаимодействия, реакции, связанные с пере носом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т. д. Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя ее или направляя в соответствующую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие стадии, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа контактов между ними. Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекции, глазных лекарственных пленок и других лекарственных форм является коллаген (см. главу 5) Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединения- включения типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Последнее для ряда лекарственных веществ, имеющих с коллагеном одинаковые функциональные группы, например карбоксила- мидные, объясняется химическим взаимодействием Перспективность применения коллагена убедительно доказана при изучении анестезирующей активности о /0 пиромекаиновых мазей, которые обеспечивают анестезию в течение 200 мин, в то время как другие основы — от 25 до 115 мин. Это вполне удовлетворяет требованиям практической стоматологии для нужд которой (прежде всего) разрабатывалась мазь. Концентрация пиромекаина в мази на основе коллагена снижена с 5 до 3 %. Правильный выбор всиомогатель- 43
ных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта. Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять способности высвобождения действующего вещества, которая, как показано на примерах, в значительной степени зависит от фармацевтических факторов, в аптечной практике — прежде всего от размера частиц, правильного выбора вспомогательных веществ, технологии лекарственных форм. Контрольные вопросы 1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов? 2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм? 3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения? 4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ? 5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ? 6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов? 7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ? 8. Какие факторы, с точки зрения биофармации, обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов? Приведите конкретные примеры. Глава 4 ГОСУДАРСТВЕННОЕ НОРМИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Вопросы нормирования качества имеют значение в любой отрасли производства. Установление правил проведения отдельных операций, норм качества и расхода сырьевых материалов, требований к готовому продукту не только способствует получению препаратов высокого качества, но и уменьшает материальные потери, которые особенно возрастают при нарушении технологического режима. Лекарственные препараты — эта своеобразные предметы потребления, особен- 44 ность которых состоит в том, что в них нуждаются больные люди. Поэтому требования, предъявляемые к лекарственным препаратам, особенно высоки, так как от их качества зависят не только сила лечебного эффекта, но и наличие побочного, нередко токсического действия. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов представляет собой комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, технологическому процессу и лекарственным препаратам. Регламентация качества лекарственных препаратов в России началась еще в XVIII в. Циркуляры по оценке качества и руководства по изготовлению лекарственных препаратов с течением времени менялись. В настоящее время государственный контроль за производством лекарственных препаратов осуществляется во всех странах. Необходимость государственного нормирования производства лекарственных препаратов связана также с невозможностью контроля их со стороны самих больных. В нашей стране нормирование производства лекарственных препаратов проводится в основном по четырем направлениям: 1) ограничение круга лиц, которым разрешается готовить лекарственные препараты (право на фармацевтическую работу); 2) нормирование состава прописей лекарственных препаратов; 3) установление норм качества лекарственных и вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов; 4) нормирование условий изготовления и технологических процессов производства лекарственных препаратов. 4.1. ПРАВО НА ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключения при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготовлять 45
фельдшеры (но не медицинские сестры), при этом используя только лекарственные вещества по специальному списку. На основании приказа1 провизор-технолог обязан осуществлять проверку рецептов в отношении правильности написания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. Провизор-технолог также руководит работой фармацевтов при изготовлении лекарственных препаратов и внутриаптечных заготовок, контролирует выполнение всех технологических требований. Он контролирует соблюдение санитарного режима в производственных помещениях, исправность и точность всех весоизмерительных приборов в соответствии с требованиями. Таким образом, на провизора-технолога возлагаются большие и ответственные обязанности. За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явившихся причиной отравления, фармацевты несут дисциплинарную и уголовную ответственность. 4.2. НОРМИРОВАНИЕ СОСТАВА ПРОПИСИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Состав лекарственных препаратов определяется соответствующими прописями. Прописи подразделяются на стандартные и нестандартные. Стандартные прописи создаются после проверки эффективности лечебного действия определенных лекарственных препаратов. Стандартные прописи принято делить на официнальные и мануальные. Официнальными (formulae officinales от лат. officina — мастерская, лаборатория) являются прописи, утвержденные государственными и законодательными органами: Государственным Фармакологическим комитетом Минздрава СССР и Фармакопейным Комитетом при Управлении по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Минздрава СССР. Официнальные прописи включены в фармакопейные статьи (ФС) и временные фармакопейные статьи (ВФС). Мануальные прописи (formulae manuales от лат. manus — рука) тоже стандартные, многократно проверенные. Они широко применяются на практике, но описание их приведено не в фармакопее, а в специаль- ' Приказ Минздрава СССР № 1255 от 30.12.76 г. «Об утверждении номенклатуры должностей фармацевтических работников». 46 ных сборниках прописей лекарственных препаратов, называемых мануалами. Большинство мануальных прописей имеют условные названия, часто связанные с фамилией врачей, впервые предложивших эти прописи. Так, например, к ним относятся прописи микстуры Бехтерева, капель Зеленина и многие другие. Помимо стандартных, используются нестандартные (индивидуальные) прописи — рецепты, назначаемые врачом определенному больному. Они называются врачебными, или магистральными (formulae magistrales, от лат. magistr — мастер). Рецепт (от лат. recipe- re — брать, принимать. Receptum — отглагольное существительное — «взятое») — письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или отпуске готового препарата с указанием способа применения (медицинское значение рецепта). Рецепт является указанием об изготовлении определенного лекарственного препарата. Помимо медицинского и технологического значений, рецепт имеет хозяйственное и юридическое значение. Лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность. Приказом Минздрава СССР «О мерах по дальнейшему совершенствованию лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений» № 175 от 25.02.82 г. установлены правила выписывания рецептов. Согласно приказу, право выписывания рецептов предоставляется лицам с высшим медицинским образованием — врачам. Средний медицинский персонал не имеет права выписывать лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические и сильнодействующие вещества. Исключение составляют фельдшеры — заведующие самостоятельными медицинскими пунктами. Они могут выписывать перечисленные препараты по специальному списку в количествах, не превышающих высших разовых доз на прием. Выписывание рецептов разрешено также зубным врачам и акушерам, но ядовитые и сильнодействующие вещества они могут назначать только в соответствии со своей специальностью и согласно утвержденному Минздравом СССР списку. Врач, а также фельдшер, акушерка, зубной врач несут личную ответственность за неправильно выписанный рецепт. Если рецепт не отвечает хотя бы одному из требований, то работник аптеки обязан связаться с 47
лицом, выписавшим рецепт, уточнить название лекарственного средства, его дозировку, фармакологическую совместимость, после чего отпустить лекарственный препарат больному1. В случае отсутствия в аптеке назначенного вещества следует согласовать возможность его замены аналогом. Все неправильно выписанные рецепты оставляют в аптеке, погашают штампом «рецепт недействителен» и регистрируют в специальном журнале с последующим сообщением о неправильно выписанных рецептах руководителю соответствующего лечебно-профилактического учреждения. Врачи при наличии соответствующих показаний обязаны выдать больным рецепты, заверенные своей подписью и личной печатью. Рецепты должны выписываться (с учетом оплаты лекарственного препарата и характера действия входящих в их состав лекарственных веществ) на бланках, отпечатанных типографским способом, по формам, утвержденным настоящим приказом. Рецепты выписываются четко и разборчиво чернилами или шариковой ручкой с обязательным заполнением всех предусмотренных в бланке граф. Исправления в рецепте не допускаются. Все лекарственные препараты, за исключением поименованных в «Перечне лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача», утвержденном настоящим приказом, должны отпускаться только по рецептам. Если в рецепте прописаны ядовитые, наркотические и сильнодействующие вещества в смеси с другими ингредиентами, то запрещается отпускать их вне состава изготовленного лекарственного препарата. В случае выписывания врачом ядовитого, наркотического или сильнодействующего вещества в дозе, превышающей разовую без соответствующего оформления рецепта, фармацевт обязан отпустить это лекарственное вещество в половине той дозы, которая установлена как высшая разовая. Рецепты на лекарственные препараты, содержащие наркотические вещества, действительны в течение 5 дней, содержащие ядовитые вещества — 10 дней, все остальные — в течение 2 мес со дня выписки рецепта. В порядке исключения рецепты на глазные капли (рас- 1 При невозможности этих уточнений рецепт считается недействительным. 48 твор пилокарпина гидрохлорида, физостигмина сали- цилата, прозерина и другие препараты, применяемые для лечения глаукомы, катаракты) возвращаются больному и лекарственные препараты по ним отпускаются в течение"1 года. Рецепт состоит из следующих разделов и граф: Inscriptio (от лат. inscribere — надписывать). В надписи указывают наименование, адрес и телефон лечебного учреждения, в котором был выписан рецепт. Код лечебно-профилактического учреждения печатается полностью или ставится штамп. На рецепте частнопрактикующего врача должны быть указаны его фамилия, домашний адрес и номер телефона. Эти сведения нужны провизору-технологу в случае необходимости уточнения дозировки, способа применения лекарственного препарата, возможности замены отсутствующих ингредиентов другими и т. п. Отмечается возрастная группа больного: взрослый, детский. Nomen aegroti — фамилия и инициалы больного. В рецепте указывают фамилию и инициалы больного, для детей и лиц старше 60 лет — возраст-. Сведения о возрасте пациентов необходимы, так как на провизора- технолога возлагается обязанность контролировать правильность назначения врачом ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Datum — дата выдачи рецепта (число, месяц, год). Nomen medici — фамилия и инициалы врача. Врач обязан, помимо подписи в конце рецепта, разборчиво писать в начале рецепта свои фамилию и инициалы. Invocatio — обращение (от лат. invocare — взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом Recipe — возьми, которое обычно пишется сокращенно: Rp.; Rec; R. Это юридически характеризует предписание врача фармацевту и показывает, что данный документ является рецептом и на него распространяются все законоположения о рецепте. Designatio materiarum или Ordinatio — перечисление на латинском языке лекарственных веществ, из которых готовят лекарственный препарат. При выписывании рецепта разрешается пользоваться только принятыми сокращениями (ГФ XI). В рецепте вещества выписывают по их химическим или условным названиям. При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Если в рецепте обозначают раствор вещества, то для акцен- 49
тирования внимания существительное в середине строки также пишут с прописной буквы. Названия ингредиентов приводят в родительном падеже, так как они являются определением по отношению к количеству ингредиента. Количества твердых веществ указывают в граммах и их долях и обозначают арабскими цифрами в виде целых или смешанных чисел с десятичными дробями. При этом слово «грамм» опускают. Жидкие лекарственные средства выписывают в миллилитрах, граммах и каплях. В рецептах чаще выписывают несколько ингредиентов в определенной последовательности. Первым пишут главное лекарственное вещество — basis. На основании приказа Минздрава СССР № 175 от 25.02.82 г. названия наркотических и ядовитых лекарственных веществ пишут в начале рецепта, затем все остальные ингредиенты. Наркотические лекарственные средства для амбулаторных больных должны выписываться только на специальных рецептурных бланках установленного образца (розового цвета) с приложением штампа, круглой печати лечебного учреждения и личной печати врача. Врач имеет право завышать дозы ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Но на основании приказа Минздрава СССР № 175 от 25.02.82 г., выписывая ядовитое или сильнодействующее вещество в дозе, превышающей высшую разовую дозу, врач обязан написать дозу этого вещества прописью и поставить восклицательный знак. При несоблюдении врачом этого требования провизор-технолог обязан отпустить прописанное ядовитое или сильнодействующее вещество в половине дозы, установленной как высшей разовой. Затем прописывают лекарственные средства, содействующие основному лекарственному веществу — adjuvans (дословный перевод — помогающее, содействующее). Далее может быть выписано вещество, исправляющее вкус или запах лекарственного вещества — corrigens; такие вещества особенно важны в детской практике. Следующая группа ингредиентов рецепта — формообразующие вещества — constituens (наполнитель). От этой группы веществ зависят не только масса, объем, агрегатное состояние лекарственной формы, но и биологическая доступность лекарственного препарата, продолжительность лечебного эффекта и др. Иногда в рецепте врач не указывает вспомогательных веществ. 50 Выбор вспомогательных веществ или их количеств предоставляется сделать самому фармацевту. Вспомогательные вещества должны быть подобраны таким образом, чтобы они, с одной стороны, были безвредны для организма, а с другой — могли бы обеспечить максимальное лечебное действие лекарственных веществ (см. главу 5). Praescriptio или subscriptio — предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывается лекарственная форма, которая должна быть изготовлена. Для обозначения лекарственной формы широко используются принятые сокращения, например: М. f. (Misce fiat unguentum — смешай, чтобы получилась мазь); М. f. pulv. D. t. d. N6 (Misce fiat pulvis Da tales doses N6 — смешай, чтобы получился порошок. Дай такие дозы числом 6) и т. п. Signatura — сигнатура, обозначение. Начинается словами signa или signetur (обозначь, пусть будет обозначено), которые сокращенно обозначаются одной буквой — S. Содержание сигнатуры предназначено для больного. В ней указывают, как следует применять лекарственный препарат. Поэтому сигнатура пишется на русском языке или русском и национальном языках. В правилах выписывания рецептов запрещается ограничиваться в сигнатуре общими указаниями «Внутреннее», «Известно» и т. д. Способ применения следует писать подробно, с указанием дозы, частоты, а в необходимых случаях и времени приема. Указания в сигнатуре дозировки лекарственных препаратов необходимы провизору-технологу для проверки правильности назначения доз сильнодействующих, ядовитых и наркотических веществ. Subcriptio medici — личная подпись врача. Рецепт заканчивается личной подписью и печатью врача. Рецепт на наркотические вещества должен быть также подписан главным врачом и заверен круглой печатью лечебного учреждения. Эта последняя часть рецепта имеет юридическое значение. Подписывая рецепт, врач принимает на себя ответственность за правильность назначения больному данного лекарственного препарата. Рецепт, выписанный согласно приказу Минздрава СССР № 175, представлен на рис. 4.1. Помимо отмеченного, в рецептах могут встречаться особые отметки врачей. Если состояние больного тяжелое и требует быстрого оказания лекарственной помо- 51
Inscnplio-' -i Datum - Nomen aegreti. Nomen medici. Invocatio. Designatio matenarum- (ordonatio) SubscriptiO' Signature ■ Лицевая сторона 1 Минздрав СССР !оликлиника № 147 Кунцевского р-на г .Москвы Молодогвардейская ул., д. 40 тел. 147-44-52 Штамп лечебно-профилактического учреждения и его шифр Детский Рецепт I Взрослый ■ Дата выписки рецепта „18" февраля 1990 г. - Ф., И., О., больного и возраст Михайлов А.П., 69 лет ■ Ф., И., О., врача Соколов С.Д. Н. Rp.: Natm bromidi 6,0 Tincturae Valerianae Ю mt Aquae Menthae 15 mi. -*— Aquae destiUatae 180 mt ■M.f. mixtura no I ст. ложке 3 раза в день Rp.: SubscnpLio- -*- Подпись и личная пе-ать врача Соколов О.Д. meciici Рецепт действителен в течение 10 дней, 2 мес (ненужное зачеркнуть) Basis Adjuvans Comqens Menstruum Рис. 4.1. Образец заполненного рецептурного бланка. щи, то врач в правом верхнем углу рецепта делает надпись «cito» (скоро). По таким рецептам лекарственные препараты изготовляют немедленно и отпускают вне очереди. Больным взамен рецептов при отпуске зкетемпо- рально изготовленных лекарственных препаратов, содержащих ядовитые, наркотические вещества, эталол, выдается сигнатура с желтой полоской в верхней части и надписью: «Сигнатура». Рецепты, включащие несильнодействующие лекарственные вещества, возвращаются больным вместе с изготовленными препаратами. Оборотная сторона ПАМЯТНА ВРАЧУ —код лечебно-профилактичесного учреждения (печатается типографским способом или ставится штамп); -рецепт выписывается на латинсном языке, разборчиво, четно, чернилами или шариновыми ручнами, исправления запрещаются; —на одном бланне: одно ленарство, содержащее ядовитое или нарнотичесное вещество,или два-про- стые и сильнодействующие средства; —разрешаются тольно принятые правилами сокращения обозначений; —твердые и сыпучие вещества—в долях грамма (г) или г , жидкие—в миллилитрах, граммах и наплях; -способ применения—на русском или русском и местном языках, точно; запрещается ограничиваться общими уназаниями: „Внутреннее", „Известно" и т.п.; -подпись врача должна быть заверена его личной печатью; Номер лекарства индивидуального изготовления Принял Приготовил - Штамп аптени Проверил Отпустил Рис. 4.1 (продолжение). В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарственные препараты готовят на основании требований, которые, как и рецепты, выписывают на латинском языке. Требования на лекарственные препараты, включающие ядовитые и наркотические вещества, а также этанол, выписывают на отдельных бланках с подписью руководителя отделения учреждения или его заместителя по лечебной работе, обязательно с указанием назначения лекарственного препарата.
4,3. НОРМИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Качество лекарственных препаратов зависит от качества лекарственных средств, поэтому, осуществляя контроль их производства, государство устанавливает специальные нормы качества для лекарственных средств, в том числе и веществ (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т.д.). Примеси в лекарственные вещества могут попадать при их синтезе, несовершенных методах очистки и др. Они в количествах, превышающих норму, могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов. Например, пирогенные вещества, находящиеся в глюкозе в количестве выше тест-дозы, при использовании инъекционных растворов вызывают повышение температуры тела, рвоту и другие явления. Помимо токсического действия, примеси в лекарственных веществах могут оказывать влияние на качество лекарственных препаратов. Например, наличие карбонат-ионов свыше допустимой нормы в натрии гидрокарбонате способствует образованию мути в растворах после их термической стерилизации. Введение помутневших растворов в виде инъекций недопустимо ввиду последующих тяжелых осложнений. Нормы качества лекарственных средств включены в фармакопею в виде ФС. ФС представляет собой нормативно-технический документ, устанавливающий требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья и носит характер государственного стандарта. Другим нормативно-техническим документом является ВФС — фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок. Слово «фармакопея» (Pharmacopoea от греч. pharmacon — лекарство и poieo — делать) дословно может быть переведено как «руководство по изготовлению лекарств». Первоначально фармакопеи действительно представляли собой сборники лекарственных препаратов с описанием способа их изготовления. Однако с течением времени все большее внимание в фармакопеях уделяется описанию лекарственных веществ и оценке их качества. История фармакопеи начинается с 840 г., когда в персидском городе Джонджабуре было узаконено со- 54 ставленное арабским врачом Сабур Ибн Сахелем (в некоторых источниках литературы известного под именем Сабур Ибн Заала и Сабур Ибн Саала) руководство по изготовлению лекарственных препаратов, названное им Крабадином (или Грабаддином). В России фармакопеи начали создаваться с XVIII в. Первая русская общегосударственная фармакопея была издана в 1778 г. на латинском языке, принятом тогда для всех медицинских трудов. Через четыре года выпуск этой фармакопеи был повторен. I фармакопея на русском языке издана в 1866 г., II — в 1871 г., III — в 1880 г., IV — в 1891 г., V — в 1902 г., VI — в 1910 г. Первая советская фармакопея издана в 1925 г. Это было VII издание фармакопеи. ГФ VIII была издана в 1946 г. и дополнения к ней в 1952 и 1955 гг. ГФ IX вышла в свет в 1961 г. В 1968 г. вступила в силу ГФ X. Прогресс отечественной науки позволил значительно расширить и улучшить новую фармакопею. Содержание большинства статей обновлено. Исключены из номенклатуры устаревшие лекарственные средства, снятые с производства; увеличено количество статей об антибиотиках; впервые включены препараты радиоактивных изотопов. Значительно увеличилась номенклатура прописей таблеток и лекарственных препаратов в ампулах.. В ГФ X был изменен порядок расположения статей. Статьи на лекарственные формы (таблетки, растворы в ампулах и др.) расположены непосредственно после статей на исходное лекарственное вещество. После выхода ГФ X публиковались утвержденные Минздравом СССР фармакопейные статьи, имеющие юридическую силу, равную ГФ. В 1987 г. вступила в силу ГФ XI. В отличие от предыдущих изданий ГФ XI издается в двух частях, состоящих из отдельных томов. В составлении ГФ XI принимали участие более 12 научно-исследовательских институтов и лабораторий. ГФ XI выпуск I «Общие методы анализа» состоит из следующих разделов: «Введение», «Правила пользования фармакопейными статьями», «Единицы измерения и сокращения», «Физические, физико-химические и химические методы анализа», «Методы анализа лекарственного растительного сырья», «Алкоголеме- трические таблицы» и двух приложений. Во «Введении» подчеркнуто, что «Государственная фармакопея» является сборником обязательных обще- 55
государственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств и имеет законодательный характер. Требования фармакопеи, предъявляемые к лекарственным средствам, являются обязательными для всех предприятий и учреждений СССР, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства. Выпуск I включает 54 статьи на физические, физико-химические, химические методы анализа и методы анализа лекарственного растительного сырья. В фармакопее много внимания уделено дальнейшему повышению качества лекарственных средств. Впервые вводится 9 статей на современные методы анализа. Из этих статей непосредственное значение для техно^- логии лекарственных форм имеют «Измерение вязкости на ротационных вискозиметрах», «Растворимость» и др. В разделе «Правила пользования фармакопейными статьями» даны указания, которыми надлежит руководствоваться при выборе температуры растворителей, способов обозначения концентрации растворов и др. В разделе «Единицы измерения» отмечено, что в ГФ XI используются наименования и символы единиц измерения Международной системы единиц (СИ), принятой з 1960 г., и единицы, временно допускаемые к применению наряду с единицами СИ. Выпуск 2 ГФ XI включает разделы: «Общие методы анализа», «Биологические методы контроля», «Методы контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов» и «Лекарственное растительное сырье». В первый раздел включено 40 статей, в основном общегрупповые статьи на лекарственные формы, из которых 6 представлены впервые: «Суспензии», «Аэрозоли», «Испытание на микробиологическую чистоту». Остальные статьи дополнены и переработаны с учетом современных достижений науки. Например, в статью «Стерилизация» впервые введены методы стерилизации фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационный метод стерилизации. В статью «Инъекции» введено определение инфузий, испытание на токсичность и пнрогенность при объеме разовой дозы 10 мл и более. Статья «Мази» распространяется на собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты, в статью введен микроскопический метод определения дисперсности твердой фазы в суспензион- • ных мазях. В статье «Суппозитории» предусмотрено нормирование массы суппозиториев для детей (от 0,5 до 1,5 г) и их размера, введен показатель «растворение» для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах. Раздел «Микробиологические методы исследования лекарственных средств» включает статью «Испытание на стерильность» (впервые введен метод мембранной фильтрации для веществ, обладающих антимикробным действием). В -статье «Испытание на микробиологическую чистоту» предусмотрено определение в нестерильных лекарственных средствах общего числа бактерий и грибов, а также выявление контаминирующей флоры — представителей кишечной палочки, наличие которых не допускается. Приведены пределы допустимой микробной контаминации в отношении бактерий и грибов. Особый интерес и большое значение для технологии имеют общие статьи на лекарственные формы, число которых составляет 16. В общих статьях приведены определение лекарственной формы, способы их изготовления, требования к ним и показатели качества. В статьях перечислены вспомогательные вещества, которые может использовать фармацевт в случае отсутствия указаний в рецепте (растворители, основы для мазей и суппозиториев и т. п., стабилизаторы для инъекционных растворов, эмульгаторы для эмульсий и т.д.). Даны рекомендации по введению лекарственных веществ в лекарственную форму (необходимая их дисперсность, последовательность технологических операций и т.д.). Особое внимание обращено на требования, предъявляемые к лекарственной форме: точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п., что очень важно для технологического процесса и оценки качества лекарственных форм. В некоторых случаях, когда не удается нормировать качество лекарственной формы, в фармакопее конкретизирован процесс ее изготовления. Например, в статье «Настои и отвары», качество которых в условиях аптеки трудно оценить, приведены конкретные указания по их технологии: установлены условия экстрагирования лекарственного растительного сырья, стандартность сырья, его дисперсность и т. д. У?
В разделе «Биологические методы контроля и качества лекарственных средств» среди других статей особое значение имеют испытание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту (общее количество микроорганизмов). Почти во всех странах мира имеются государственные фармакопеи. Они издаются также правительственными органами и отражают достижения фармацевтической науки данной страны. Так, изданы фармакопеи ГДР, ЧССР, Скандинавских стран и др. Ведущими являются фармакопеи Великобритании (1980), США (1985) и Японии (1982). В 1967 г. вышло в свет 2-е издание Международной фармакопеи (МФ II), которая представляет собой сборник спецификаций, не имеющих законодательного характера. Они предлагаются как справочные материалы для того, чтобы на такой же основе в любой стране могли быть разработаны национальные спецификации. МФ II опубликована на английском, французском, испанском, русском языках. В 1979 г. вышел в свет I том МФ III, в 1981 г. — II том, который в 1983 г. выпущен на русском языке. Он содержит 126 спецификаций (статей) наиболее широко применяемых лекарственных средств. 4.4. НОРМИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ ИЗГОТОВЛЕНИЯ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В нашей стране лекарственные препараты изготовляют в аптеках, на фармацевтических заводах и фармацевтических фабриках ПО «Фармация», условия работы которых и изготовление ими лекарственных препаратов регламентируются специальными приказами. Положение об аптеке, ее организации, структуре, деятельности утверждено приказом Минздрава СССР №689 от 18.08.72 г. Отмечено, что основной задачей аптеки является обеспечение населения и лечебно- профилактических учреждений лекарственными препаратами и другими лечебными средствами. Главными производственными функциями аптеки являются изготовление и контроль лекарственных препаратов. Необходимый перечень оборудования и оснащения аптек 58 регламентированы приказом Минздрава СССР № 949 от 31.12.71 г. Обязанности провизора-технолога отражены в приказе Минздрава СССР № 1255 от 20.12.76 г. (см. раздел I данной главы). Государственное нормирование производства лекарственных препаратов предусматривает нормирование условий изготовления и технологических процессов (схема 4.1). СХЕМА 4.1. Нормирование условий и технологического процесса изготовления лекарственных препаратов Нормирование условий изготовления и технологического процесса производства лекарственных препаратов Условия изготовления1 санитарный режим или условия асептини; работа с ядовитыми и наркотическими веществами; технина безопасности 1 Технологический процесс: технология с постадийным контролем; оформление; контроль начества лекарственного препарата; техника безопасности 4.4.1. Условия изготовления Они включают соблюдение комплекса санитарно- гигиенических мероприятий (обеспечение микроклимата, освещенности, предотвращение микробной контаминации воздушной среды, оборудования и т.д.), что подробно рассматривается в курсе гигиены. Нормирование условий изготовления лекарственных препаратов включает требования по соблюдению санитарного режима и условий асептики, выполнение правил работы с ядовитыми и наркотическими веществами, а также условий техники безопасности. Ниже представлены приказы Минздрава СССР, нормирующие условия изготовления лекарственных препаратов. Санитарный режим № 573 от 30.09.62 г. № 1029 от 12.11.74 г. № 1026 от 19.10.82 г. № 581 от 30.04.85 г. № 796 от 01.11.88 г. Работа с ядовитыми и наркотическими веществами № 523 от 03.07.68 г. № 175 от 25.02.82 г. № 1311 от 30.12.82 г. Техника безопасности № 520 от 15.05.81 г 59
В последние годы проблема микробной контаминации нестерильных лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов. Обсемененные лекарственные препараты представляют большую опасность для больного, так как разрушение лекарственных веществ под влиянием микроорганизмов приводит к снижению лечебного эффекта. Микроорганизмы могут ухудшить состояние больного за счет вторичного инфицирования, пирогенного действия и др. Контаминированные лекарственные препараты могут служить источником переноса инфекции в лечебных учреждениях. Микроорганизмы небезразличны и для лекарственных препаратов, которые чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде (почва, вода, воздух, растения и т.д.). В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества: белки, липиды и др. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают гликозиды и алкалоиды, кислоту аскорбиновую, амидопирин, антипирин, глюкозу, различные витамины и пр. Известно, что 1 % раствор амидопирина в течение 1 сут разрушается микроорганизмами на 50 %. Помимо разложения индивидуальных лекарственных веществ под влиянием микроорганизмов, наблюдаются изменения лекарственных форм и галеновых препаратов. Весьма выражена и интенсивно происходит микробная порча мазевых основ, их компонентов и мазей. Изменяются и твердые лекарственные формы под влиянием микроорганизмов. Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов, что особенно следует учитывать для готовых лекарственных средств. Ввиду опасности микробной контаминации во многих странах (в том числе и в нашей) разработаны временные предельно допустимые нормы непатогенных 60 микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах, которые включены в ГФ XI. В мазях допускается не более 100 микробных клеток и грибов в 1 г, из них не более 10 нитчатых грибов. В жидких лекарственных препаратах может быть не более 1000 микробных клеток в 1 мл; в воде дистиллированной — не более 100 в 1 мл. Во всех лекарственных препаратах должны отсутствовать Esherichia coli, Staphylococcus aureus и Pseudomonas pyocyaneus. Микробная контаминация зависит от микробной обсемененности лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных материалов, в том числе упаковочных и укупорочных. Не исключена возможность инфицирования лекарственных препаратов в процессе изготовления: от работающего персонала, оборудования и др. (схема 4.2). СХЕМА 4.2. Источники микробной контаминации лекарственных препаратов Источники микробной контаминации Лекарственные средства Вспомогательные вещества Вспомогательный материал: фильтры; зата и др. Воздух помещений Обслуживающий персонал Аптека, являясь учреждением здравоохранения, должна соответствовать высокому санитарному уровню. Мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов. Аптечные работники должны строго выполнять правила личной и производственной гигиены. В данном Упаковочный материал. флаконы; банки, пробни и др. Технологический процесс 61
случае следует руководствоваться приказами Минздрава СССР №.573 от 30.09.62 г. («Об утверждении временных нормативов предельно допустимого содержания непатогенных микроорганизмов в лекарственных формах аптек») и №. 1029 от 02.11.74 г. «О необходимости стерильности глазных капель». С 1982 г. действует приказ Минздава СССР № 1026 от 19.10.82 г. о высоких требованиях, предъявляемых^: лекарственным препаратам для новорожденных и детей до 1 года. На основании этих приказов все лекарственные формы, предназначенные для детей до 1 года и новорожденных, независимо от их применения должны готовиться в условиях асептики, а растворы для внутреннего и наружного применения, глазные капли, масла для обработки кожных покровов, как и инъекционные лекарственные формы, должны быть стерильными. Строгие требования к санитарному режиму и условиям асептики регламентированы приказом Минздрава СССР №.58,[ от 30.04.85 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптек». Требования распространяются на все аптеки, ответственность за их выполнение возлагается на заведующих аптеками. В приказе отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптек. Особое внимание обращено на условия дистилляции, транспортировки и хранения воды дистиллированной и воды для инъекций. Перечислены требования, применяемые при изготовлении лекарственных препаратов в условиях асептики, и санитарные требования, соблюдение которых необходимо при изготовлении нестерильных лекарственных форм. В 1988 г. вышел приказ Минздрава СССР №796 от 01.11.88 г. «О совершенствовании контроля качест- ва лекарственных средств», на основании которого введены в действие временные фармакопейные статьи: «Испытание на стерильность» (ВФС 42-1844—88), «Подготовка лекарственных средств для испытания на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1845-88) и «Испытание на микробиологическую чистоту» (ВФС 42-1846-88). Контроль соблюдения санитарного режима в аптеках в соответствии с приказом Минздрава СССР № 573 возложен на санитарно-эпидемиологические станции (СЭС), он осуществляется выборочно, по 62 необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат: воздух производственных помещений; смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов; исходные и вспомогательные материалы; полуфабрикаты и готовая продукция. В связи со значительным расширением сети аптек и увеличением объема изготовляемых препаратов в ряде областей в дополнение к службе СЭС организованы бактериологические отделения при контрольно- аналитических лабораториях. Следующее положение по соблюдению гигиенических правил в аптеке — это нормирование работы с ядовитыми и наркотическими веществами, т. е. необходимость соблюдения требований приказов Минздрава СССР №J75. № 523 и № 1311 о порядке хранения, учета, выписывания, отпуска и изготовления лекарственных препаратов с ядовитыми, наркотическими и сильнодействующими лекарственными средствами в аптеках. Ядовитые и наркотические вещества, входящие в состав лекарственного препарата, отвешивает провизор-технолог у места их хранения (шкаф А) в присутствии ассистента. На обратной стороне рецепта провизор-технолог расписывается о выдаче, а ассистент о получении требуемого количества ядовитого средства с указанием его наименования и количества. Изготовленные лекарственные препараты, содержащие ядовитые средства, опечатывает или укупоривает «под обкатку» лицо, проверившее лекарственный препарат. Лекарственные препараты хранят в отдельном запирающемся шкафу. Приказом Минздрава СССР № 520 от 15.05.81 г. («Временная инструкция о порядке хранения и обращения в аптечных учреждениях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами») нормируются требования по соблюдению правил техники безопасности. 4.4.2. Технологический процесс Нормирование технологического процесса изготовления лекарственных препаратов включает требования по соблюдению технологии с постадийным контролем, выполнение правил упаковки и оформления, 63
контроль качества готового продукта, выполнение условий техники безопасности. Соблюдение правил технологии с постадийным контролем осуществляется на всех стадиях технологического процесса. Технологический процесс изготовления лекарственных препаратов включает несколько стадий. Первой стадией для всех лекарственных форм являются подготовительные работы, заключающиеся в подготовке помещения, вспомогательных материалов, оборудования, упаковочных средств, лекарственных и вспомогательных веществ. Все подготовительные работы проводят в соответствии с действующими инструкциями, утвержденными приказами Минздрава СССР. После подготовительных работ последовательно осуществляются стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы, с контролем на каждой стадии. Технологический процесс заканчивается упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества. Ниже представлены приказы, нормирующие стадии технологического процесса. Технология с постадийным контролем ГФХ1, ФС, ВФС № 573 от 30.11.62 г. № 412 от 23.05.72 г. № 114 от 30.01.81 г. № 582 от 30.04.85 г. Инструкции ГАПУ и др. Упаковка н оформление № 583 от 10,07.72 г. Контроль качества готового ■ продукта № 382 от 02.09.61 г. № 573 от 30.11.62 г. № 582 от 30.04.85 г. Техника безопасности № 520 от 15.05.81 г. Основные правила по изготовлению многих лекарственных форм нормируются в Государственной Фармакопее общими и частными статьями (см. выше). При этом руководствуются также приказами и инструкциями. Например, инструкцией по изготовлению лекарственных препаратов в аптеках (приказы Мин- 64 здрава СССР №382 от 02.09.61г. и №582^ от 30.04.85 г.) о приготовлении жидких лекарственных препаратов — микстур (приказ Минздрава СССР № 412 -от 30.01.72 г.), об изготовлении инъекционных растворов в аптеках (приказы М> 573 пт 30.11.62 г. и № 582 от 30.04.85 г. и ряд других инструкций ГАПУ СССР). Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершающие стадии технологического процесса — упаковка и оформление готового продукта. Все лекарственные'препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения в упаковочные материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты — в пакеты, коробки и банки; жидкие — во флаконы; мази — в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять лекарственные препараты от воздействия внешних факторов, подбирают в соответствии со способом их применения и с учетом свойств входящих ингредиентов. Препараты со светочувствительными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла. В соответствии с «Едиными правилами оформления лекарств, приготовляемых в аптеках» (приказ Минздрава СССР №_583_от 19.07.72 г.) все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного образца в зависимости от способа применения: «Внутреннее», «Наружное», «Для инъекций», «Для глазных лекарственных форм». Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для наружного применения; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для инъекционных. На всех этикетках имеются следующие обозначения: эмблема медицины, название аптечного управления, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного, способ применения, дата изготовления лекарственного препарата, подпись лица, приготовившего лекарственный препарат и стоимость, а также предупредительная запись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывается состав. Для лекарственных препаратов, приготовляемых индивидуально, в зависимости от лекарственной формы и назначения имеются этикетки: «Порошки», «Мик- 3—941 65
стура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли» и «Глазная мазь». На всех этикетках отпечатаны предупредительные надписи, соответствующие данной лекарственной форме. Для микстур — «Хранить в прохладном и защищенном от света месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Для капель, назначаемых внутрь, — «Хранить в защищенном от света месте». Для мазей, глазных капель и глазных мазей — «Хранить в прохладном и защищенном от света месте». Если для лекарственной формы этикетки отсутствуют (например, для пилюль, суппозиториев, линиментов, жидких лекарственных форм для наружного применения и др.), то лекарственные препараты оформляют этикетками «Внутреннее» (для пилюль) и «Наружное» (для линиментов, суппозиториев) с необходимыми предупредительными надписями, что обусловлено особенностями лекарственной формы или включенными в нее лекарственными веществами. Для этого имеются следующие предупредительные надписи: «Хранить в защищенном от света месте», «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать». Чтобы обратить особое внимание на назначение лекарственного препарата, применяют предупредительные надписи: «Детское», «Сердечное» и др. Лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические и приравненные к ним вещества, а также этанол, опечатываются, снабжаются предупредительной надписью: «Обращаться осторожно». Вместо рецепта, который остается в аптеке для учета, выписывается сигнатура (приказ № 175), на лицевой стороне которой имеется повторение основной этикетки, на внутренней — копия рецепта на латинском языке. Текст этикетки, включая способ применения лекарственного препарата, печатается на русском или местном языке. Этикетки для оформления лекарственных препаратов, приготовляемых в порядке внутриаптечной заготовки и фасовки, в общем такие же, как и для оформления индивидуально приготовленных препаратов. Отличаются они отсутствием номера рецепта, фамилии больного, указаний о способах приема лекарственного препарата и наличием серии и даты фасовки и заготовки. На этикетках напечатаны также необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, часто встречающихся в аптечных заготов- бб ках и фасовках, рекомендуется впечатывать в этикетки типографским способом; для заготовок и фасовок ограниченного применения рекомендуется пользоваться штампами с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается цифрой, соответствующей порядковому номеру по журналу фасовочных работ. Нормируется в производстве лекарственных препаратов контроль качества готового продукта, что основано на требованиях, предъявляемых Государственной фармакопеей к лекарственным формам. Учитывая, что в Государственной фармакопее представлено мало простых адекватных методик по оценке качества отдельных лекарственных форм, изготовляемых в аптеках, особое значение имеют предупредительные мероприятия, одним из которых является поста- дийный контроль технологического процесса. Кроме постадийного контроля, обязательным является контроль готового лекарственного препарата, который проводится в соответствии с требованиями нормативной документации: действующей фармакопеей и приказами Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г., № 573 от 30.11.62 г., №582 от 30.04.85 г. Так, в инструкции к приказу № 382 приведены допустимые отклонения в концентрации и объеме растворов, массе порошков и мазей. Инструкция по контролю качества лекарственных препаратов (приказ Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.) предусматривает мероприятия, способствующие повышению качества лекарственных препаратов: проверка контрольного талона (паспорта), опросный, органолептический, физический, химический виды контроля, предупредительные мероприятия. В приказе также определены сроки хранения лекарственных препаратов, изготовленных в аптеке. Общим при оценке качества всех лекарственных препаратов является следующее: 1) анализ документации: наличие рецепта (при необходимости сигнатуры), паспорта и соответствие в них записей. Это свидетельствует о правильности проверки совместимости ингредиентов и доз ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных веществ и расчета компонентов прописи рецепта; 2) упаковка: должна соответствовать массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам 3* 67
входящих ингредиентов; следует обращать внимание на укупорку; 3) оформление: проверяется наличие этикеток «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли», «Глазная мазь», «Внутреннее» (для пилюль), «Наружное» (для суппозиториев и жидких лекарственных препаратов, назначаемых наружно) с предупредительными надписями (в соответствии с приказом Минздрава СССР №583 от 19.03.72 г.); 4) цвет, вкус, запах проверяются органолептиче- ски (вкус — в детских лекарственных формах и выборочно для взрослых) в соответствии со свойствами ингредиентов; 5) отсутствие механических включений: волосков ваты, крошек от пробки и т. д,; 6) отклонение в массе или объеме лекарственного препарата в соответствии с требованиями ГФ СССР и приказом Минздрава СССР № 382. Далее проводится оценка качества лекарственного препарата в зависимости от специфики лекарственной формы, что обусловлено требованиями нормативно- технической документации. В нашей стране организована система контроля качества лекарственных препаратов, предусматривающая как наблюдение за изготовлением лекарственных препаратов на всех стадиях технологии, так и контроль готовой продукции. В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизорами-технологами и химиками-аналитиками. Анализ лекарственных препаратов производится также в контрольно-аналитических лабораториях ПО «Фармация» республиканских министерств здравоохранения. Более подробно материал об организации контроля качества лекарственных препаратов в СССР рассматривается в курсах организации и экономики фармации и фармацевтической химии. В государственном нормировании лекарственных форм уделено внимание соблюдению требований техники безопасности. При изготовлении всех лекарственных форм следует руководствоваться «Правилами по устройству, эксплуатации, технике безопасности и производственной санитарии при работе в аптеках», утвержденными Минздравом .СССР 22.11.76. Учитывая аппаратуру, применяемую в технологическом процессе, руководствуются и другими инструкциями по тех- 68 нике безопасности. Например, при изготовлении инъекционных растворов необходимо знать «Правила по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах», утвержденные Минздравом СССР 30.03.71 г., и «Инструкцию по приготовлению растворов для инъекций в аптеках», утвержденную ГАПУ Минздрава СССР 23.12.78 г. Таким образом, в нашей стране строго нормируется производство лекарственных препаратов Государственной фармакопеей, приказами и инструкциями Минздрава СССР и другой нормативно-технической документацией. Вся документация постоянно обновляется в соответствии с достижениями науки и практики фармации. Контрольные вопросы 1. Что представляет собой государственное нормирование производства лекарственных препаратов? 2. Какие имеются направления нормирования? Какова их обоснованность? 3. Кто и на каком основании имеет право готовить лекарственные препараты? 4. Как нормируется состав лекарственного препарата? Что представляют собой стандартные и нестандартные прописи? 5. Что такое рецепт? Какова его структура? 6. Можно ли готовить лекарственный препарат по рецепту, если в рецепте завышена разовая доза ядовитых веществ? Как должен поступить провизор-технолог? 7. Что представляет собой Государственная фармакопея, фармакопейная и временная фармакопейная статьи? 8. Каковы особенности ГФ XI. Какие изменения имеются в ГФ XI по сравнению с ГФ X? 9. Как нормируются условия производства лекарственных препаратов? 10. Каковы временные нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах? Какие микроорганизмы должны отсутствовать и почему? 11. Объектами выборочного бактериологического контроля служили: воздух производственных помещений, лекарственные и вспомогательные материалы. Правильно ли это? 12. Какими приказами нормируется технологический процесс изготовления лекарственных препаратов? 13. Каковы основные правила оформления лекарственных препаратов? Перечислите основные этикетки и дополнительные надписи. 14. Какими приказами нормируется качество лекарственных препаратов? 69
Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА 5.1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Лекарственные средства разнообразны по силе фармакологической активности и составу (см. главу 1). По составу лекарственные средства могут быть в виде индивидуальных лекарственных веществ, лекарственного растительного и животного сырья. Среди лекарственных средств в зависимости от фармакологической активности выделены три группы: ядовитые, сильнодействующие Ти несильнодействующие. Такое их разделение имеет значение для предупреждения опасности передозировки в процессе изготовления лекарственных препаратов и их применения. К ядовитым (venena) относятся те лекарственные средства, которые включены в список А, установленный ГФ. К ним относятся средства, назначение, применение, дозирование которых в связи с высокой токсичностью должно производиться с особой осторожностью. В этот список включены и лекарственные средства, которые могут вызывать наркоманию. Список наркотических лекарственных средств утверждается специальными учреждениями. Сильнодействующие лекарственные средства (he- roica) — средства, входящие в список Б, установленный ГФ. К ним относятся лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. Все прочие лекарственные средства относятся к несильно- действующим. Перечень ядовитых и сильнодействующих средств приведен в ГФ (раздел «Введение»). О хранении, учете и отпуске ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных средств в аптеках см. главу 4. Надписи на штангласах с ядовитыми лекарственными веществами должны быть белого цвета на черном фоне, на Штангласах с сильнодействующими веществами — красного цвета на белом фоне. На штангласах в первом случае обязательно указывают 70 высшую разовую дозу, во втором — высшие разовую и суточную дозы. Для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств установлены дозы — определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы (dosis) в зависимости от силы фармакологического действия делят на терапевтические или лечебные (dosis curativa), токсические (dosis toxica), летальные (dosis letalis). Терапевтические дозы разделяют на пороговые (вызывают первоначальное действие вещества), средние (обусловливают фармакологическое действие средней степени) и максимальные — высшие (вызывают наибольшее или предельное действие). Средняя терапевтическая доза составляет примерно '/2 или '/3 максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула) и широко применяется в лечебной практике. Для ядовитых и сильнодействующих средств государственными органами (Фармакологический, Фармакопейный комитеты) устанавливаются высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых и отдельно для детей, а также однократные дозы для животных. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ указаны в частных статьях фарма копей. В случаях, когда чувствительность организма изменена, врач применяет дозы, превышающие максимальные. При этом рецепты оформляются согласно приказам Минздрава СССР № 175 и №523 (см. главу 4). В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В руководствах приводятся усредненные дозы для взрослого человека. Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на '/2—'/з дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем организме процессы разрушения лекарственных веществ замедлены, поэтому в крови создается лечебная концентрация веществ и при введении их сниженной дозы. Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у которых, помимо разной массы тела, имеется возрастная вариабельность в чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ 7i
по возрастам или на 1 кг массы тела. Имеется ряд формул для расчета дозы для детей, например: Доза взрослого-Масса ребенка, кг Доза для ребенка = — - . Лекарственные вещества дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (миллилитр, капли) и в виде едиьиц активности (ME — международные или ИЕ — интернациональные единицы). Определение единиц действия для различных лекарственных веществ указано в соответствующих статьях фармакопеи. При дозировании по массе дозы лекарственных веществ указывают в десятичной системе измерения (единицей массы является 1 г). При дозировании веществ массой менее 1 г (1,0) используют следующие обозначения: 0,1 — один дециграмм; 0,01 — один сантиграмм; 0,001 —- один миллиграмм; 0,0001—один децимиллиграмм; 0,00001 — один сантимиллиграмм; 0,000001 — один микрограмм. 5.2. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА Почти все известные в настоящее время лекарственные формы изготовляют с использованием вспомогательных веществ, т. е. лекарственная форма представляет собой определенную систему, состоящую из лекарственных и вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС или специальными ОСТами. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. (схема 5.1). 72 СХЕМА 5.1. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и качество лекарственных препаратов Вспомогательные вещества Терапевтическая э резорбция, ффентивность: лоналилизация действия фармаконинетина, фарманодинамина Качество лекарственных стабильность (фь зико-х препаратов имическая антимикробная, химическая), пролонгирование корригирования действия, внуса v Др. Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармокодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменения во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Без этого невозможна эффективная лекарственная терапия. Так, например, мази, содержащие антибиотики, и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой). Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны (адиурекин), калия йодид и др., которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, 73
влиять на фармакокинетику. Например, диметилсуль- фоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (повышенное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. Затем с целью поддержалия лечебной концентрации применяют (в течение определенного времени) те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: метилцеллюлозы (МЦ), поливинола и др. Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о разрешенных к применению и производству в стране средств), фармакопейные статьи, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы. К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования: 1) соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т. е. обеспечение проявления 74 надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства; 2) используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий; 3) соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико- химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.; 4) отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата; 5) соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов; 6) экономическая доступность и обеспечение отечественной промышленностью. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности и других отраслях народного хозяйства. Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. Однако по ряду причин: разнообразие химической природы, влияние на лекарственные формы (стабильность, 75
пролонгирование, исправление вкуса и т.д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая нами классификация не может считаться совершенной, хотя является весьма удобной. В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе химическая структура), влияние на технологические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 5.2). СХЕМА 5.2. Классификация вспомогательных веществ Классификация вспомогательных веществ По природе Природные —■ Полисахариды: крахмал, камеди, альгинаты, микробные, полисахариды Неорганические: бентонит, тальк, аэросил Белки: желатин, желатоза, ноллаген Синтетические и полусинтетические: МЦ и её производные, пэо, полиакриламид, аминобентониты, поливинил пирролидон эсилон-4 и эсилон-5, спены, твины, эмульгаторы T-2, №1 и др. По химичесной структуре: ВМС, ПАВ По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полусинтетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органические и неорганические. Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных 76 веществ примерно '/3 приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при производстве лекарственных форм. Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток — они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т. е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей. Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов. Широкое использование синтетических и полусинтетических вспомогательных веществ освещено в технологии каждой лекарственной формы. По химической структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством 77
связано и основное их использование в различных лекарственных формах: жидких, вязко-пластичных и твердых, т. е. в растворах, мазях, таблетках и др. К ВМС относятся природные и синтетические вещества, имеющие молекулярную массу не менее 10 000. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. От строения молекул часто зависит специфика изготовления растворов (в основном ВМС в технологии лекарственных форм используется в виде растворов). Свойства ВМС и их растворов рассматриваются в курсах органической, физической и коллоидной химии. При использовании ВМС в технологии лекарственных форм необходимо базироваться на ранее полученных знаниях. ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; как стабилизаторы; как пролонгирующие компоненты; как вещества, исправляющие вкус; кроме того, как упаковочные и укупорочные материалы. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС); микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы и др. Широкое применение ВМС в технологии лекарственных форм основано также и на их поверхностно- активных свойствах. В зависимости от химической , )структуры различают J3 типа поверхностно-активных, * веществ (ПАВ): катионные, анионные, неионогенные. Все типы в той или иной степени используются в фармацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обусловлено свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность. Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсичностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и ткани, а также имеющие ряд других преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтнльные производные ряда органических соедине- 78 ний, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтнльные производные, получившие название спенов и др. Среди различных групп ПАВ катионоактивные ПАВ — наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моночетвертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид). Ухудшение бактериостатических свойств катион- ных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, связано с их совместным мицеллообразова- нием. Включение в лекарственные формы представителей этих 2 классов ПАВ одновременно нерадиональ- но, так как требует повышения концентрации четвертичных аммониевых соединений, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы. Под действием ПАВ (в силу дифильного строения молекул) резко меняются молекулярные свойства той поверхности, на которой они адсорбируются. Положительная адсорбция молекул ведет к понижению поверхностного или межфазного поверхностного натяжения. С адсорбционной способностью ПАВ связаны их технологические свойства. В разбавленных растворах молекулы ПАВ подвергаются максимальной гидратации, что способствует образованию истинного раствора. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при повышенной критической концентрации ми- целлообразования (ККМ) дегидратируются, соединяются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Увеличение длины алифатической цепи способствует мицеллообразова- нию (с этим связана солюбилизация олеофильных соединений). Сильно разбавленные растворы неионогенных ПАВ подобны обычным электролитам. Однако при повышении концентрации до ККМ резко изменяются многие их физико-химические свойства: электропроводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др. 79
Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Наблюдаемую зависимость объясняют изменением под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверхностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз. Таким образом, использование ПАВ в фармацевтической технологии позволяет разрабатывать лекарственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость различных дисперсных систем и предотвращать разложение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения. Классификация вспомогательных веществ по природе и химической структуре целесообразна для знания и дальнейшего использования их физических, физико-химических и физико-механических свойств. Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возможность для направленного поиска новых вспомогательных веществ. К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поли- винилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы и др. 5.2.1. Природные вспомогательные вещества Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97,3—98,9%), белковые вещества (0,28—1,5%), клетчатка (0,2—0,69 %), минеральные вещества (0,3— 0,62 %). Крахмал состоит из 2 фракций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную частицу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 80 2000 остатков D-глюкопиранозы. Чем короче цепи тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Клейстеризация выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля. Крахмал используют в твердых лекарственных формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром), мазях. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий применяют 10 % раствор. Альгинаты (Alginata) используются в качестве вспомогательных веществ. Особое значение среди них приобретают кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая представляет собой ВМС, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она благодаря своим физико-химическим свойствам способна образовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими свойствами и др. Это послужило основанием для широкого использования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст. Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны. Они являются наиболее перспективными новыми вспомогательными веществами, особенно для производства готовых лекарственных средств. А г а р о и д (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени полимеризации с малой реакционной способностью. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). Агароид, полученный из водорослей, в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами. В смеси с глицерином в 1,5% концентрации может также быть использован в качестве мазевой основы. Агароид обладает и корригирующим эффектом. Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Это ВМС, представляющие по структуре полигалак- туроновую кислоту, частично этерифицированную метанолом. Характерным свойством растворов пектина является высокая желатинирующая способность. Пектин 81
представляет интерес для создания детских лекарственных форм. Микробные полисахариды (Polysaccharide microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообразными свойствами (пролонгирующие, стабилизирующие гетерогенные системы и т.п.), благодаря которым они могут применяться как основы для мазей, линиментов. В Ленинградском химико-фармацевтическом институте разработана технология получения ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген- ностью, малой токсичностью, что определяет возможность иснользования их в качестве вспомогательных веществ. Из группы этих веществ наибольшее распространение получил аубазидан — внеклеточный полисахарид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pullu- lans. Благодаря своему строению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахаридов в молекуле полимера (м.м. 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, что определяет его практическое применение. Аубазидан (0,6 % и выше) образует гели, которые могут использоваться как основа для мазей, 1 % — для пленок и губок. В концентрации 0,1—0,3 % аубазидан используется как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным моментом является устойчивость растворов при термической стерилизации до 120 °С. Аубазидан также является эффективным стабилизатором и эмульгатором. Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани, состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру. Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой содержится его до 95 %. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка. Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом обле- пиховым, метилурацилом и также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемо- статические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким про- 82 никновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма. Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция и утилизация в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм. Желатин (Gelatina) получают при выпаривании обрезков кожи. Основной аминокислотой желатина является гликокол (25,5%), содержится много аланина (8,7 %), аргинина (8,2 %), лейцина (7,1 %), лизина (5,9%) и глютаминовой кислоты. Желатин представляет собой ВМС белковой природы. Он является активным эмульгатором и стабилизатором, но из-за гелеобразующих свойств весьма редко применяется в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными, они быстро подвержены микробной контаминации. Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм. Желатоза (Gelatosa) представляет собой продукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью. Из неорганических полимеров наиболее часто используются бентонит, аэросил, тальк. Бентонит (Bentonitum) —• природный неорганический полимер. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют в основном алюмогидросиликаты с общей формулой: Al203-Si02-mH20 В составе глинистых минералов содержится 90 % оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды. Катионами являются К+, Na+, Ca2+, Mg2+, поэтому глинистые минералы могут вступать в ионообменные 83
реакции. Это позволяет регулировать их физико-химические свойства и получать системы с заданными свойствами, так называемые модифицированные бентониты. Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем увеличивается в 17 раз), кальциевые соли бентонитов увеличиваются в объеме только в 2,5 раза. Еще больше увеличиваются в объеме полусинтетические бентониты — триэтано- ламинобентониты (в 20:—22 раза). Бентониты биологически безвредны. Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразова- нию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порошков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вязкость (особенно натриевых форм) связана возможность использовать их в концентрации 3—5 % для стабилизации суспензий. Бентониты, особенно триэта- ноламиновые формы, обладают и эмульгирующими свойствами. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность. Аэросил (Aerosilum), как и бентониты, относится к неорганическим полимерам. Аэросил — коллоидный кремния диоксид SiCb — представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизи- рованный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1—4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым. Аэросил широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках применяют при изготовлении гигроскопичных смесей и как диспергатор. 84 Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества. 5.2.2. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества Особое место среди ВМС, используемых в технологии лекарственных форм, занимают эфиры целлюлозы. Физиологическая безвредность, ценные физико-химические и технологические свойства этих вспомогательных материалов позволяют применять их в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, основообразующих средств, а также для повышения качества многих лекарственных форм. В технологии лекарственных форм используют простые и сложные эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки — алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров). Общая формула целлюлозы представлена следующим образом: [C6H702(OH)3-,(OR),]„ Метилцеллюлозу растворимую (Ме- thylcellulosum solubile) удобней использовать в технологической практике. [С6Н702(ОН)з-,(ОСН3),]п, где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации. Относительная м.м. метилцеллюлозы (МЦ) составляет 150—300 тыс. МЦ растворимая представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления вод- 85
ных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве 1/2 от требуемого объема получаемого раствора. После понижения температуры до комнатной добавляют остальную холодную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами. Концентрированные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании растворы образуют прозрачную прочную пленку. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбцион- ной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5—1 % водные растворы в качестве загустителей и .стабилизаторов, для гидро- филизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель. 3—8 % водные растворы, иногда с добавлением глицерина, образуют глицерогели, которые применяют как невысыхающую основу для мазей. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosum-natrium) является другим производным метилцеллюлозы. Она представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и глико- левой кислоты (Na-КМЦ): [С6Н702(ОН)з_х(ОСН2СООЫа),]„, где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации. Na-КМЦ (м.м. 75 000—85 000) имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ в различных концентрациях (0,5—1—2%) применяют в качестве^дрщонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, £1а£илиз_аторов, формообразователен в эмульсиях и мазях (4—6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. * Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметил- целлюлозу и ацетилцеллюлозу. 86 Поливинол (Polyvinolum) —наиболее распространенный синтетический водорастворимый полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы: — СН2 — СН — I ОН J n, где п — число' структурных единиц в макромолекуле полимера. По величине молекулярной массы ПВС делят на четыре группы: олигомеры (4000—10 000); низкомолекулярные (10 000—45 000); среднемолеку- лярные (45 000 — 150 000); высокомолекулярные (150 000—500 000). ПВС представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагревании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп. В технологии лекарственных форм 1,4—2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эжульхатор,ац загустителя и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — мазевых основ и глазных пленок. Поливинилпирролидон (Polyvinyl pyrro- lidonum) представляет собой полимер N-винилпирро- лидона. Поливинилпирролидон (ПВП) получают при полимеризации мономера — винилпирролидона: —Н2С—СН— I н2с с=о I I н2с сн2 _ _l n Поливинилпирролидон где п — степень полимеризации. ПВП — бесцветный и прозрачный, гигроскопичный полимер (м.м. 10 000—100 000). Наиболее широко применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600—35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками). ПВП используется в медицине и фармацевтиче- 87
ской технологии как £Tjj6HJiH3aTop эмульсий и суспензий, щншхнхдрующий ^компонент, наполнитель для таблеток и драже. Он также входит в состав цлазмо- заменителей, аэдозолей,. глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки. Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение, полиакриламид (ПАА) и его производные. "— СН2 — СН — I 0 = С — NH2jn, ПАА — полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Водные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, он широко используется для лекарственных биорастворимых хдазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования^ действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарственных пленок — тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. ПАА перспективен для создания новых лекарственных форм. Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) представляют собой полимеры этиленоксида: Н(—ОСН2—СН2—)„ОН Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида. Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400—4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную, жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цвета с температурой плавления 53—61 °С. Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются 88 с угле водородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЗО обладают крайне малой токсичностью что обусловливает весьма широкое применение в фармацевтической практике — в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют Собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказывают высушивающее действие на слизистые оболочки. ПЭО удобно использовать также для суппозитор- ных основ. Производными сополимеров этиленоксида являются спены и твины. Спены (Spans) — эфиры сорбнтана с высшими жирными кислотами. Н2С ^С~СН2—О— С—R но—а .с—он ° сг /\ н он Спен Наиболее часто применяются спены — эфиры высших жирных кислот: спен-20 — эфир лауриновой кислоты СпНззСООН; спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты С15Н31СООН; спен-60 — эфир стеариновой кислоты С17Н35СООН; спен-80 — эфир олеиновой кислоты С17Н33СООН. Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами. Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксидов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому 89
применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты. /°\ /н Н2С С—CH2OCOR НО(ОСН2— СН2)п— С. .С—(ОСН2—СН2)пОН с\ / Ж>СН2—СН2)пОН н Твин-80 Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минеральных. Служит хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15—16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения. Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) общей формулы: Н0\Г" У ' ° ' \Н Н(|/сн2ОВ н он Моноэфир сахарозы : А- С—R; В-Н St Диэфир сахарозы: А= В = —С-R Жиросахара — новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяются в качестве солюбилизаторов, дм^дьг.аторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабилизаторов. Силиконы (Siliconum) представляют собой кремнийорганические полимеры. По структуре подразделяются на линейные, сетчатые и циклические. 90 I. R I О Si— -• I R R I О Si О I О Si I о Среди кремнийорганических полимеров наибольший интерес с фармацевтической точки зрения представляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемые в виде олигомеров (кремний- органические жидкости). Основу силиконов составляет силоксановый скелет — цепь чередующихся атомов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метильным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости: С2Н5 I — Si —О I С2Н5 Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а полимер со степенью конденсации 15 — эсилон-5. Они представляют собой бесцветные, прозрачные, вязкие, гигроскопичные жидкости без запаха и вкуса. 91 Нреммийорганические соединения R R 1 I Линейные Si—О Si- I I R R R R I I Сетчатые Si О Si- I I О Г •R Si — О Si R R \/ Циклические О О R\l . ■ I /R I C2H5 1 I — Si —O — I C2H5 n
Силиконы обладают рядом ценных свойств, обусловливающих возможность их применения. В связи с отсутствием химически активных групп они характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей и линиментов (вазелином, парафином, маслами растительными). В эсилонах хорошо растворяются полярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол и др.). Биологическая инертность силиконов свидетельствует об их перспективности для применения в качестве носителей в лекарственных препаратах при различных путях введения. Они также используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силиконовые жидкости используют для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей. Хорошая переносимость кожей (не нарушают тканевое дыхание, теплообмен), тканями и слизистыми оболочками, длительная стабильность и совместимость со многими лекарственными веществами послужила основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах для внутримышечного и накожного применения. 5.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фар- макокинетику лекарственных форм можно разделить на следующие группы: формообразующие,* стабилизирующие (стабилизаторы), пролонгирующие (про- лонгаторы), солюбилизирующие (солюбилизаторы), корригирующие (корригенты). 5.3.1. Формообразующие вещества Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм 92 (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физические требования, предъявляемые к лекарственным формам. Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхождения. ^ Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используется вода (дистиллированная или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтилен- оксид (чаще с м.м. — 400), пропиленгликоль, этило- леат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бен- зоат и др. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.); гидрофильные (полиэтиленоксид- ные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных и др.); дифильные (чаще всего эмульсионные основы). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидро- генизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.). 5.3.2. Стабилизирующие вещества (стабилизаторы) Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии),
V устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации (схема 5.3). СХЕМА 5.3. Стабилизирующие вспомогательные вещества Стабилизаторы _с Физико-химических (дисперсных) систем: желатоза, производные МЦ, микробные полисахариды, поливинилпирролидон, бентониты, твин-80 и др. 1_ Химических веществ: вещества,тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (натрия метабисуль- фит, тиомочевина, трилон, Б и др.) Противомикробные стабилизаторы (консерванты): Металлорганические соединения; Органические- соединения (спирты, фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла) Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетиче- ским, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабильные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирораствори- 94 Л мыми цитостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты. К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различное сочетание стабилизаторов. Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. Для предотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат) в зависимости от свойств раствора лекарственного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-аце- татные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионо- генные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза. В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления не- 95
больших количеств вспомогательных веществ, называемых антиоксидантами (противоокислителями). Известно множество антиоксидантов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно- способными веществами и вступают во взаимодействие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В качестве АО предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения. По механизму действия АО делят на 3 группы. К первой группе относятся собственно АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилокси- анизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кислота, токоферолы). Вторая группа представлена восстанавливающими АО, имеющими более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем находящиеся в системе окисляющиеся соединения. Окислению последних предшествует окисление восстановителя находящимся в системе кислородом (производные кислоты сернистой, органические соединения серы, кислота аскорбиновая и др.). Третья группа— синергисты АО, собственное антиокислительное действие которых незначительно, однако они способствуют усилению действия других АО, например, образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО (кислоты лимонная и винная, ЭДТА и др.). В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом. Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты явля- 96 ются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия. В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол- гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбиновая (0,1—0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопеи приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм. Металлоорганические соединения ртути обладают высокой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. Наиболее часто используют мертиолат (Merthiolatum, Thiomersal), натриевую соль этилтиосалицилата: aCOONa о - Hg - C2H5 Мертиолат представляет собой порошок кремового цвета, устойчив на воздухе, разлагается на свету, растворяется в 1 части воды и 8 частях этанола. Мертиолат применяется для консервирования глазных капель (0,005 %), глазных мазей (0,02 %), инъекционных растворов (0,01 %), мазей (0,1 %). Мертиолат является эффективным консервантом, однако нередко вызывает аллергические реакции при продолжительном применении. Органические соединения многочисленны. К этой группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла. 4—941 97
Из спиртов наиболее часто используются этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат. Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethyli- cus), являясь экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья, в то же время выполняет роль консерванта. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10—12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах в количестве до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект. Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus ben- zylicus): Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50 % этанола. Спирт бензиловый в 0,9 % концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2 % — для консервирования 15 % раствора нембутала для инъекций, а также препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ. Эффективным консервантом является хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum): CI СНз I I CI — С — С — ОН • V2H2O i 1 ■:< CI СНз Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные ^ кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало раст-»* ворим в воде (1 : 250), легко растворим в 90 ^ этаШ ноле, маслах жирных и вазелиновом, глицеринеИ Хлорбутанолгидрат в 0,5 % концентрации применяв^ для консервирования экстракционных «Ре"»Ра*Я» соков свежих растений, органопрепаратов, за Руоежэд его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами. Другую группу консервантов — органических соединений представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее старым из них является фенол (Phe- nolum): 0,25—0,5 % растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев. Наиболее часто из производных фенола используется в качестве консерванта хлоркрезол (Clor- cresolum): ci -<Q>- °н CI Хлоркрезол представляет собой бесцветные кристаллы с характерным запахом. Растворим в 250 частях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жирных. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяются для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекционных растворов (0,1 %), мазей (0,1—0,2%). Широкое распространение в фармацевтической технологии как консерванты получили органические кислоты: бензойная и сорбиновая. Кислота бензойная (Acidum benzoicum): представляет собой кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты 4* 99
растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Кислота бензойная широко используется как консервант. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахарного и лекарственного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения. Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорбиновая (Acidum sorbicum): НС — СН II II СНз-СН СН-СООН Кислота сорбиновая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. Она в концентрации до 0,15 % растворима в воде, до 0,2 % — в маслах жирных и минеральных, хорошо растворима в этаноле. Помимо кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль. В настоящее время кислоту сорбиновую синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии пиридина. Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты- консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при значениях рН 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др. Большой интерес представляет использование кислоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты и др.). Ее рекомендуют для консервирования концентрированных растворов натрия бромида, кальция 100 хлорида, микстуры Павлова. Растворы кислоты сорбиновой (0,2 %) являются эффективными консервантами мазей, особенно эмульсионного типа, и линиментов промышленного производства. Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в ГФ XI. Наиболее широко используют метиловый и пропиловыи эфиры. Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты: НО -{( )У- СОО — СНз О Пропиловыи эфир парагидроксибензойной кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum): О НО —<( )>- СОО - СзН5 Эфиры парагидроксибензойной кислоты представляют собой белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому он чаще применяется в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловыи эфир — 17 раз. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффективна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2 % от массы мази или эмульсии. Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, галеновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рент- 101
геноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования мазей и их основ. Представителями солей четвертичных аммониевых соединений являются бензалкония хлорид, диметил- додецилбензиламмония хлорид. Как антибактериальные вещества значительное распространение получили соли четвертичных аммониевых соединений, относящиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, основным из которых является бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum). о^ СНз I Н2С — N ±- I СНз CI, где R от СбНп до СшНз7 Для консервирования лекарственных препаратов наиболее широкое применение нашел бензалкония хлорид — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония. Установлено, что антибактериальная активность бензалкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода. Бензалкония хлорид представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды. Он сохраняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов и не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллер- гизующего действия. Бензалкония хлорид в концентрации 1 : 10 000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Другим соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественное вещество, синтезированное на кафедре органической 102 химии I ММИ им. И. М. Сеченова — диметил- додецилбензиламмония хлорид (Dime- thyldodecylbenzilammonium chloridum) ДМДБАХ. о- СНз I СНг — С — N — С12Н25 I СНз CI Это — желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. ДМДБАХ в отличие от зарубежного бензалкония хлорида представляет собой индивидуальное вещество. Изучение отечественного консерванта, проведенное на кафедре аптечной технологии лекарственных форм фармацевтического факультета I ММИ им. И. М Сеченова совместно с сотрудниками Московского научно- исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР, Всесоюзного кож- но-венерологического института им. Короленко и Центральной научно-исследовательской лаборатории им. С. И. Чечулина I ММИ им. И. М. Сеченова, позволило установить преимущество этого вещества по сравнению с зарубежным бензалкония хлоридом (БАХ). ДМДБАХ оказывает быстрое антимикробное действие в 0,01 % концентрации. Гибель микроорганизмов наступает через 15—60 мин, что имеет большое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. По сравнению с зарубежным БАХом ДМДБАХ обладает сильными спороцидными свойствами, он активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей флоры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекарственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, поливинолом и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидрофильными и глазными основами). Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии, линименты и др.). Особый интерес представляют эфирные юз
масла, содержащие фенольные соединения, например лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы. В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия. Примеры повышения качества лекарственных препаратов (стабильности) при добавлении консервантов приведены в табл. 5.1. Таблица 5.1. Сроки использования глазных капель и примочек Препарат Без консерванта С консервантом Капли, сут 3 30 Примочки, сут Свежеприготовленные 10 Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечнои заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекарственного препарата. Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов является весьма актуальным. Нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хранения лекарственных препаратов после вскрытия упаковки при применении лекарственных препаратов в домашних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены. Нестойкость сдерживает процесс сокращения количества лекарственных препаратов индивидуального изготовления и увеличения доли серийного внутриаптечного производства, мешает централизованному изготовлению в крупных аптеках и снабжению ими сельских аптек. 104 5.3.3. Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солю- билизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Физико-химнческие свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств. В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно- крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фене- стерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др. Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, 10S
барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах. Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры. Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (противогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном перо- ральном использовании антибиотиков. Таким образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения. 5.3.4. Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия — это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия. Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при .быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормонов, витаминов и др. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, чтэ нередко приводит к резкому колебанию концентрации 106 их в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т. п.). Многократная инсталляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и • для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью. К пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические методы. К химическим методам относятся синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, т. е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возможно. Физиологические методы пролонгирования заключаются в воздействии различных факторов (чаще всего веществ) на организм с целью задержки выведения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи с чем мало используется. Наибольшее распространение получили технологические методы пролонгирования: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарствен- 107
ного вещества в гель); создание соединений лекарственных и вспомогательных веществ за счет физико- химических или химических (ковалентных или ионных) связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарственных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы. Для экстемпорально изготовляемых лекарственных препаратов наиболее приемлемым технологическим методом является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.)- В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов наиболее широко используют растворы ВМС, причем различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и нат- рий-КМЦ (1%), поливинол (1,4—2%), полиакрил- амид (0,5—1 %), поливинилпирролидон, коллаген и другие ВМС. Например, в настоящее время применяются глазные капли — 1 % растворы пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида и 10 % растворы сульфацил-натрия, пролонгированные 1 % МЦ, и другие лекарственные препараты. С целью пролонгирования действия глазных капель, инъекционных растворов используют и полиглюкин. 5.3.5. Корригирующие вещества (корригенты) К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с решением ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соле- 108 ным, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм. При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько- соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — заменитель сахарозы, образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое. Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное использование вспомогательных веществ позволяет значительно повышать эффективность фармакотерапии. Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности. Контрольные вопросы I. Что такое вспомогательные вещества? Какова их роль в технологии лекарственных форм? 109
2. Какие требования предъявляются к вспомогательным веществам? 3. Можно ли использовать вспомогательные вещества, ие включенные в нормативно-техническую документацию (НТД)? Перечислите основную. 4. Какова целесообразность классификации вспомогательных веществ по их природе и химической структуре? 5. Как классяфицируют вспомогательные вещества в зависимости от влияния их на технологические сволства и фармакокинетику лекарственных форм? Какова целесообразность такой классификации? 6. Какие полусинтетические и синтетические ВМС наиболее широко используют в качестве вспомогательных веществ? 7. Какие производные МЦ используют в качестве вспомогательных веществ? В каких концентрациях применяют эти вещества в зависимости от цели их использования? 8. Каковы свойства силиконовых жидкостей, которые обеспечивают перспективность использования их в технологии лекарственных форм? 9. Для каких лекарственных форм используют в качестве вспомогательных веществ полиэтиленоксиды? 10. Перечислите основные свойства ВМС, которые позволяют использовать их в качестве вспомогательных веществ? 11. Какими свойствами обладают молекулы ПАВ? Каково значение ГЛБ при выборе стабилизаторов гетерогенных систем? 12. В чем заключается механизм стабилизирующего действия ВМС и ПАВ? 13. Почему стабилизация лекарственных форм рассматривается как комплексная проблема? 14. Каково назначение консервантов в технологии лекарственных форм? 15. Каков механизм пролонгирования действия лекарственных веществ в лекарственных формах? 16. Как решается проблема корригирования вкуса лекарственных препаратов? Глава 6 КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Классификация помогает характеризовать отдельные явления, факты в зависимости от принадлежности к той или иной группе классификации, позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы. Задачей технологии лекарственных форм является создание разнообразных продуктов, применяемых в качестве лекарственных препаратов. Свойства, природа и пути создания их весьма разнообразны и требуют целесообразной классификации. В технологических отраслях правильная классификация по- 110 зволяет заранее определить оптимальную схему изготовления того или иного продукта. В учебном курсе она облегчает изучение материала. Однако следует иметь в виду, что всякая классификация условна, поэтому возможно ее дальнейшее совершенствование. Провизоры (фармацевты) должны быть знакомы со всеми видами классификаций лекарственных форм. В настоящее время существует несколько систем классификации лекарственных форм, основанных на разных принципах. Каждая классификация в той или иной мере придает предмету определенную стройность. 6.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ И СПОСОБАМ ПРИМЕНЕНИЯ Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию предложена академиком Ю. К. Траппом. Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные. К твердым лекарственным формам относятся сборы, порошки, таблетки, пилюли, свечи, шарики, палочки, гранулы, микрогранулы; к мягким — мазц, пасты, пластыри; к жидким — микстуры, капли, примочки, полоскания, ванны, впрыскивания; к газообразным— газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли. Классификация по агрегатному состоянию при всем несовершенстве удобна для первичного разделения лекарственных форм, поскольку характеризует геометрическую форму (например, суппозитории конические, цилиндрические). С агрегатным состоянием связана возможность придания лекарственному препарату той или иной формы. Например, пилюли, шарики, которые нельзя сделать из мягких масс. Эта классификация позволяет определить нгзеху-нление- и скорость дёйстштя лека"р(ггеенных--ф«ртгг"Так, жидкие лекарственные формы оказывают действие быстрее, чем твердые, поскольку прежде чем всосаться, они должны раствориться в биологических жидкостях организма. Однако классификации лекарственных in
форм по агрегатному состоянию имеют ряд недостатков. Так, одна и та же лекарственная форма в зависимости от физических свойств вспомогательных веществ относится к разным группам (например, суппозитории на жировой основе — мягкие лекарственные формы, на нежировой — твердые и др.). Не учитываются особые требования, предъявляемые к лекарственным формам в зависимости от способа применения (например, порошки, предназначенные для внутреннего применения, и порошки, наносимые на раневую поверхность). Кроме того, агрегатное состояние не содержит информации о технологических процессах, которые использовали при изготовлении лекарственной формы, что является главным признаком в технологии, так как технология — это наука о производственных процессах. Однако эта классификация сохранилась до настоящего времени, включена в ГФ XI с целью первоначальной характеристики лекарственных форм. Более совершенной является классификация, основанная на способе применения лекарственных форм, предложенная В. А. Тихомировым. Эта классификация предъявляет ряд определенных требований к лекарственным формам, которые должны быть выполнены в процессах изготовления (однородность смешения, стерильность, прозрачность, точность дозирования и т. п.). На основании путей введения все лекарственные формы делят на две большие группы: энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным относятся следующие пути введения: через рот, под язык, через прямую кишку. Наиболее старый и распространенный способ — перо- рал ь н ы й (от лат. per — через, os, oris —^ рот), через рот' (per os). Это наиболее простой и удобный путь введения. Через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы. Лекарственные средства, принятые через рот, всасываются в тонкой кишке относительно медленно. Это зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишки, рН среды и ее содержимого. Следует иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется, и лишь затем они поступают в общий кровоток. Для некоторых веществ перораль- 112 ный путь введения неэффективен, так как вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка (панкреатин, инсулин). Кроме того, при этом способе введения лекарственные вещества обнаруживаются в кровяном русле не ранее чем через 30 мин. Поэтому этот путь введения не может быть использован при оказании быстрой лечебной помощи. Модификацией перорального пути является с у б л и нгвальное вдедение (под язык) с целью местного и общего действия.~7Т5каре1 нетГные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно- кишечного тракта и печени. Сублингвально назначают вещества с высокой активностью: половые гормоны, валидол, нитроглицерин, доза которых невелика. Ректальный (от лат. rectus — прямой) путь введения — через прямую кишку (per rectum) используют как в целях местного, так и общего действия. Ректальный путь введения удобен в детской практике, у больных в бессознательном состоянии, в гериатрии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7—10 мин через систему нижней и средней геморроидальных вен, поджелудочную вену, нижнюю полую вену. При этом лекарственные вещества поступают в общий кровоток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. Поэтому обязательно следует соблюдать и проверять дозы для ядовитых и сильнодействующих веществ. -— Парентеральные (от лат. par entheron — мима кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу и легко доступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения. Для воздействия на кожу применяют многие лекарственные формы (присыпки, припарки, мази, пасты, линименты и др.). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Так как кожа имеет нервные окончания, возможен рефлекторный путь введения лекарственных средств. Так, горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Кожа является защитным барьером организма. Это связано с эпидермисом, покрытым жиролипоидным слоем из
(липоиды, холестерин и др.)- Поэтому через кожу хорошо всасываются вещества, растворимые в жирах (фенол, камфора), жидкостях, растворяющих жировую смазку (этанол, хлороформ, эфир). Легко проходят через кожу газы и летучие вещества (йод). Всасывающая способность кожи увеличивается при наличии механических повреждений, гиперемии и мацерации кожи в водянистых выделениях. Через неповрежденную кожу почти не всасываются водные растворы. Хорошо проникают через кожу заэмульгиро- ванные водные растворы лекарственных веществ. Эти растворы оказывают главным образом местное действие. Лекарственные вещества через неповрежденную кожу можно ввести при помощи постоянного электрического тока (ионофорез), например растворы электролитов, алкалоидов, антибиотиков. Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные, уретральные, вагинальные лекарственные формы. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. Слизистые оболочки лишены жировой подкладки, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ. К лекарственным формам местного действия относятся дезинфицирующие, вяжущие, анестезирующие и др. Уретральные и вагинальные формы широко используют не только местно, но и для воздействия лекарственных веществ на органы малого таза. Особое место среди парентеральных лекарственных форм занимают ингаляционные (от лат. in- halare — вдыхать). С их помощью производят введение лекарственных веществ через дыхательные пути: газы (кислород, азота закись, аммиак), легко летучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости можно вводить при помощи ингаляторов. Интенсивность всасывания лекарственных веществ в этом случае объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50—80 м2) и обильной сетью кровеносных сосудов. Действие быстрое, так как происходит прямое проникновение лекарственных веществ в кровоток. К числу парентеральных лекарственных форм относятся инъекционные лекарственные формы, 114 вводимые в организм при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1—2 мин и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии больных, для введения лекарственных средств, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте. В связи с особым способом введения инъекционных лекарственных форм к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие^ механических включении и др. '■ ~Классйф~итШщя Лекарственных форм по путям введения имеет главным образом значение для врача. Путь введения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества. Значение этой классификации для технологии невелико, так как разные лекарственные формы, резко отличающиеся друг от друга по виду, структуре и технологии, включены в одну и ту же группу, например порошки и микстуры для внутреннего применения. Классификация лекарственных форм по путям введения более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию. Она имеет некоторое технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Эта классификация находит свое отражение и в оформлении лекарственных препаратов: этикетки и сигнатуры: зеленого цвета — для внутреннего применения, желтого — для наружного и голубого — для инъекционного. 6.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ СТРОЕНИЯ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ (ДИСПЕРСОЛОГИЧЕСКАЯ) Основой классификации лекарственных форм должен быть не случайный, а существенно важный признак, определяющий весь технологический процесс их получения. С точки зрения технологии все лекарственные формы целесообразно рассматривать как физико-химические системы, которые имеют определенную внутреннюю структуру и требуют для своего создания последовательности технологических операций, т. е. общей схемы технологического процесса. 115
При изготовлении всех сложных лекарственных препаратов решают две основные задачи: оптимальное диспергирование лекарственного вещества или нескольких веществ и равномерное распределение диспергированного вещества в массе носителя или других компонентах. Причем эти вопросы приходится решать во всех случаях независимо от агрегатного состояния способа и места применения лекарственного препарата. Исключениями являются случаи изготовления простых лекарственных препаратов, состоящих из одного компонента, когда не нужно добиваться равномерного распределения диспергированного вещества в массе носителя. Известно, что физико-химические системы в которых измельченное вещество распределено в массе другого, называются дисперсными системами (от лат. dispersius — рассеянный, рассыпанный). Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель - непрерывную дисперсионную среду Следовательно, все сложные лекарственные формы по своей природе являются разнообразными дисперсными системами. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии (учение о дисперсных системах). Учение о дисперсных системах разработано акад. П. А. Ребиндером и его школой, дисперсологическая классификация лекарственных форм предложена Н.А.Александровым и разработана А. С. Прозоровским. Таким образом, классификацию лекарственных форм можно создать на основании следующих признаков: наличие или отсутствие связи между частицами дисперсной системы; агрегатное состояние дис- (йбГбТ) СРеАЫ; Измельченность Дисперсной фазы В современной классификации дисперсных систем различают две основные, до известной степени противоположные группы: свободнодисперсные системы и связнодисперсные системы. Свободнодисперсные системы. Эти системы характеризуются отсутствием взаимодействия между частицами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести ^то бесструктурные системы. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную I Q. t: о «с -е- i£ Н О о. с о. о \о и си ч X п X о и Ш я X Ь£ rQ К у о я 3 сх 5 « В К о 3 S о. ш о. я о 2 S х -в- a. я а я Ч а. S s — cs с у а. t- « я ^ о. , 5!' о. 5- * (- 2 з я Э а я о я а, ~ я s х % я я а. я о a к а. t- я я ч и. 2 «э Я я я" * з 5 Я я 2 II J3 Н CU СО „ CU *Г* о £ ч С сп 53 \о £ я 5 я р. о 3 ч о. CU ч £ tT: о. ЧН t- о о. я X S о. о ■е- X 2 S о >* Си и «S о си н о со о а , J3 >> •? СП о ш a И * о н я ч >я о s о *п 5= el 3 си о са та и. си си о о си J3 е» Си си Н о :*: э о си о S 3 а: 3" ч о П1 S Ч X к и к X 5 U и, О S и, Си с си е» Си си са Н S ■е- S и о я) ч ю * ч си о о. 2 2 О о 3 ^ я Н сч н д- Я £ g О о 8-и S >я о Ч о. о sa: CU О) О £,о о 3 =я о я (Л я о. V) о я 'Я о ч и. о IS о ч о U £ U и. О о ю 0 о 01 3 О я О 117
сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, характерными для жидкостей. Эти системы называют дисперсными потому, что дисперсная фаза измельчена по трем измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько подгрупп. \) Системы без дисперсионной среды. В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т.е. дисперсионная среда отсутствует (она не вносится в процессе изготовления лекарственной формы). По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки). Получают их путем механического измельчения и перемешивания. Основными свойствами являются: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной энергии; повышенные адсорбционные свойства; подчиненность действию силы тяжести. Системы с жидкой дисперсионной средой. Эта подгруппа охватывает все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой эти системы подразделяются на: а) растворы — гомогенные системы с максимальным измельчением дисперсной фазы (ионная и молекулярная— 1—2 нм), связанной с растворителем за счет образования сольватных комплексов при отсутствии поверхности раздела между фазами; б) золи или коллоидные растворы (мицеллярная степень дробления). Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы); в) суспензии (взвеси) — микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры поперечника частиц не превышают 0,2—100 мкм. В фармацевтических суспензиях эти размеры находятся в пределах 30—40—50 мкм, не превышая 100 мкм; г) эмульсии — дисперсные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых или слаборастворимых друг в друге, фаза и среда — жидкости взаимо- несмешивающиеся. Размеры поперечника капель жидкой фазы не превышают 20 мкм; 118 д) комбинации перечисленных систем. Сущность технологических процессов сводится к растворению, пептизации, суспендированию и эмульгированию. К этой подгруппе относятся микстуры, капли для внутреннего и наружного применения, полоскания, примочки, водные извлечения. Особое место среди этой подгруппы занимают инъекционные лекарственные формы (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Такое выделение объясняется спецификой способа применения и в связи с этим необходимостью их стерильности и асептических условий изготовления. Системы с пластично- или упруговязкой дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой дисперсионной средой на: а) растворы; б) золи; в) суспензии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Их целесообразнее подразделить на следующие группы: 1) бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придать геометрическую форму; ' 2) формированные системы, имеющие определенные правильные внешние очертания, т. е. определенную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки). Они получаются путем выливания и выкатывания. Технология этих схем аналогична технологии систем с жидкой дисперсионной средой. Свойства этих систем несколько сглажены за счет вязкости дисперсионной среды. Системы с твердой дисперсионной средой. Дисперсная фаза может быть растворенной, взвешенной или эмульгированной. Аналогично предыдущей подгруппе системы могут быть бесформенными и формированными (наиболее применяемыми являются литые и прессованные шарики, изготовленные на основе жировых масс и твердых полиэтиленгликолей). Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относятся газовые смеси — аналоги растворов, аэрозоли — аналоги коллоидных растворов, туманы — аналоги эмульсий и пыли — аналоги взвесей (ингаляции, окуривания). Связнодисперсные системы. Эти системы состоят из 119
мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Частицы фазы лишены возможности смещаться и могут совершать лишь колебательные движения. Связнодис- персные системы могут содержать дисперсионную среду или быть свободными от нее. Системы без дисперсионной среды. Это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки). К этой подгруппе относятся также твердые микрокристаллические сплавы, состоящие из спаянных друг с другом твердых кристаллитов (масло какао, твердый парафин). Пропитанные связнодисперсные системы. В настоящее время эта подгруппа не является лекарственными формами. Она включает основы, которые используют для изготовления мазей, суппозиториев Это разнообразные твердые или упругие гели, представляющие собой твердый каркас, образованный переплетением тонких нитевидных образований (оподельдоки, глицериновые свечи, мягкие сплавы жиров и различных углеводородов). Классификация лекарственных форм иа основе строения дисперсных систем соответствует технологическим процессам, облегчает обобщения и дает аналоги и помогает решить основной вопрос при изготовлении лекарственных форм. Структурный тип лекарственных форм определяет технологическую схему, т. е. сущность и последовательность технологических операций, необходимых для их изготовления. Дисперсоло- гическая классификация позволяет также предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения как гомогенных (длительно устойчивых), гак и гетерогенных (нестабильных) систем. Классификация дает возможность первично (визуально) оценивать качества приготовленного препарата. Например, известно, что растворы должны быть прозрачными (гомогенные системы), суспензии — равномерномутными (гетерогенные системы). Таким образом, дисперсологическая классификация лекарственных форм имеет большее значение по сравнению с другими видами классификаций. Лекарственное лечение неразрывно связано с ле- 120 карственной формой. В связи с тем что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляют следующие общие требования: 1) соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика; 2) равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования; 3) стабильность в процессе срока хранения; 4) соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирование; 5) удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса; 6) компактность; 7) наличие отечественных ресурсов. Кроме отмеченного, к каждой лекарственной форме предъявляют специфические требования, отраженные в ГФ или другой нормативно-технической документации. Требования к лекарственным формам и их реализация нашли отражение в соответствующих главах учебника. Контрольные вопросы 1. В чем заключается необходимость классификации лекарственных форм? 2. С какой целью используют классификацию лекарственных форм по агрегатному состоянию? 3. Каково значение классификации лекарственных форм по путям введения? 4. На какие группы делятся лекарственные формы в зависимости от путей введения? 5. Перечислите положительные стороны и недостатки классификации лекарственных форм по путям введения. 6. В чем заключается сущность дисперсологической классификации и каково ее значение для технологии лекарственных форм? 7. Каковы основные принципы дисперсологической классификации? 8. В чем состоит отличие свободных дисперсных от связиодисперс- ных систем? 9. Как подразделяются лекарственные формы — дисперсные системы в зависимости от агрегатного состояния дисперсионной среды? 10. На какие дисперсные системы подразделяются лекарственные формы в зависимости от измельченное™ дисперсной фазы? 11. Каковы общие требования к лекарственным формам? 121
Глава 7 ДОЗИРОВАНИЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Приготовление любого лекарственного препарата предусматривает обязательное дозирование составляющих его ингредиентов. Фармакологическое действие лекарственных веществ является не только следствием их физических и физико-химических свойств, но и зависит от величины дозы. В аптечной практике применяют три способа дозирования: по массе, объему, каплями. 7.1. ДОЗИРОВАНИЕ ПО МАССЕ Из всех способов дозирования наиболее часто используют дозирование по массе, так как взвешивать можно как твердые, так и жидкие вещества. Дозирование по массе проводят обычно на рычажных весах, которые относятся к группе технических весов 2-го класса и показывают массу тела в сравнении с эталонными массами (гирями). Это аптечные ручные весы, тарирные технические весы и в некоторых случаях используют настольные обыкновенные, или весы Беранже. Пружинные весы в аптечной практике не применяют, так как на точность их показаний оказывают влияние географическая широта, а также изнашиваемость пружин. Весы ручные аптечные. Эти весы, предназначенные для взвешивания сыпучих материалов (ВСМ), должны соответствовать ТУ 64-1. Эти весы предназначены для измерения массы преимущественно порошкообразных лекарственных веществ и их смесей, а также других сыпучих материалов в аптеках, контрольно-аналитических и других лабораториях. ВСМ изготовляют четырех типоразмеров: ВСМ-1, ВСМ-5, ВСМ-20 и ВСМ-100. Технические характеристики ВСМ приведены в табл. 7.1. Комплект ВСМ состоит из весов (рис. 7.1), штатива и совка. Весы представляют собой равноплечее коромысло, закрепленное в щеках (4), к которому посредством подвесок крепятся чашки (15). Подвеска состоит из дужки (14), крестовины (16) и серьги (13). Коромысло состоит из полотна коромысла (8), ука- 122 Таблица 7.1. Технические характеристики ВСМ Типоразмеры ВСМ 1 5 20 10,0 Нагрузка, г максимальная 1,0 5,0 20,0 5,0 минимальная 0,02 0,1 1,0 100,0 Допустимая погрешность, мг при '/ю предельной нагрузки 5 5 10 20 при максимальной нагрузке 5 10 20 50 зателя равновесия (5), хвостовика (11) с грузом (12), державок (10), крепящихся к полотну коромысла с помощью винтов (18) и штифтов (19). В полотне коромысла запрессована опорная призма (7), опираю- Рис. 7.1. Весы для сыпучих материалов (ВСМ). Объяснение в тексте. 123
шаяся на подушечку (6). Полотно коромысла имеет пазы, в которых закреплены грузы (17). В державки (10) запрессованы грузоприемные призмы (9). Грузы (17) служат для компенсации тары и представляют собой винт и гайку. Гайки грузов (17) отвертываются на неполный оборот, а грузы (17) передвигаются по пазам таким образом, чтобы указатель равновесия (5) полностью находился в пределах щек (4). Грузы (17) закрепляются в пазах коромысла. Груз (12) служит для регулирования положения центра массы весов. Положение груза (12) на хвостовике (11) зафиксировано и при эксплуатации.не меняется. Весы во время работы держат за кольцо (1), укрепленное с помощью винта (3) к распорке (2). Штатив предназначен для установки весов, которые подвешивают на крючок стойки. Весы тарирные на колонке (ВКТ), или весы Мора. Кроме весов ВСМ, для дозирования по массе широко применяют тарирные технические весы. Они имеют марки: ВКТ — весы тарирные технические на колонке (рис. 7.2); Т-2 — весы технические 2-го класса. При Рис. 7.2. Весы тарирные на колонке (ВКТ), или весы Мора. 124 изготовлении лекарственных препаратов для дозирования по массе сухих, густых и жидких веществ обычно используют тарирные весы с пределами допустимых нагрузок от 50 г до 1 кг. Тарирными их называют потому, что дозированию по массе всегда предшествует операция тарирования — уравновешивание массы тары равноценной тарой (флакон с флаконом, например). Весы состоят из основания с вертикальной стойкой, на которой размещено коромысло с центральной опорной и двумя боковыми грузоприемными призмами. К грузоприемным призмам подвешены серьги с держателями пластмассовых съемных чашек. Стальные призмы опираются на подушки, изготовленные из закаленной инструментальной стали. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных — вверх. На концах коромысла укреплены два винта (регуляторы тары) с навинчивающимися на них гайками, предназначенными для уравновешивания ненагруженных весов. В коромысле укреплена длинная указательная стрелка, которая показывает отклонение весов от нулевого положения по отсчетной шкале, прикрепленной у основания вертикальной стойки (колонки). Весы имеют арретир, при нерабочем состоянии которого призмы отделяются от подушек для предотвращения излишнего истирания. Для приведения весов в рабочее состояние арретир опускают. Для обеспечения точного дозирования, независимо от конструкции, весы должны обладать 4 основными метрологическими свойствами: устойчивостью; чувствительностью; верностью; постоянством показаний. Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться после 4—6 колебаний к первоначальному положению. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести весов. Устойчивые весы обеспечивают быстроту дозирования по массе. Чувствительность — способность весов показывать наличие минимальной разницы между грузами, лежащими на чашках. Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, перегруза), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла. 125
Чувствительность весов определяют по формуле: д ■- L Z (2P + p)h + R-m x ' где S — чувствительность, мм/мг; L — длина плеча коромысла, мм; Р — масса чашки с грузом, мг; р — масса перегруза, выводящего весы из состояния равновесия, мг; h — расстояние от точки опоры до линии, соединяющей острия грузоприемных и опорной призм (величина прогиба коромысла), мм; R — масса коромысла, мг; т — расстояние от точки опоры до центра тяжести коромысла, мм; Z — длина стрелки, мм; х — цена деления шкалы, мм. Величины L, R, m, Z, х зависят от конструкции весов. В наибольшей степени на величину чувствительности весов влияет величина прогиба коромысла (/г). Весы с прямолинейным коромыслом характеризуются тем, что острия опорной и грузоприемных призм находятся на одной прямой линии (прямолинейность весов) . В этом случае величина h = 0, а уравнение при- нимает вид S = -= , т. е. чувствительность весов становится независимой от величины нагрузки весов. Это возможно лишь при взвешивании минимальных навесок. На практике определение даже незначительной массы вызывает прогиб коромысла и влияет на чувствительность весов. С увеличением нагрузки весов, как следует из формулы, их чувствительность уменьшается. Прогиб коромысла при этом может быть недопустимо большим, а коромысло необратимо деформироваться, т. е. весы выйдут из рабочего состояния. Во избежание этого необходимо во время взвешивания не превышать величины предельной допустимой нагрузки, обозначаемой на коромысле весов. Чувствительность весов зависит от ряда факторов, которые не учтены в формуле. К ним относятся: величины трения между призмами и подушками — чем трение больше, тем меньше чувствительность; острие призмы — чем острее острие, тем чувствительность больше. Поэтому призмы делают острыми из закаленной стали. Износ — затупление призм приводит к увеличению трения и, следовательно, к уменьшению чувствительности весов. Ручные и тарирные весы считаются чувствительными, если при нахождении весов в состоянии равновесия при нагрузках, равных макси- 126 малъной и '/ю максимальной, а также нри ненагру- женных весах груз, соответствующий величине допустимой погрешности, прибавленной на одну из чашек весов, выведет весы из состояния равновесия настолько, что стрелка у ручных весов выйдет за пределы обоимицы не менее чем на половину своей длины, а у тарирных весов отклонение от среднего деления будет не менее 5 мм. Метрологическая характеристика весов тарирных представлена в табл. 7.2. Таблица 7.2. Метрологическая характеристика весов тарирных Типоразмеры весов ВКТ-1000 Т-1000 Нагру максимальная 1000 1000 зка, г минимальная 50,0 50,0 Допустимая погрешность, мг ненагру- жеииых весов 20 20 при '/io предельной нагрузки 60 50 при максимальной нагрузке 100 200 Помимо абсолютной чувствительности, характеризующей абсолютное значение груза, вызывающего стандартное отклонение стрелки-указателя, на практике большое значение имеет относительная чувствительность (точность дозирования). Она определяется отношением перегруза, вызвавшего стандартное отклонение (т. е. абсолютная чувствительность — р), к грузу, массу которого определяют — Р, выраженную в процентах. So™. = ™ ЮО % или S„,„ = -^f~ 100 %. Из приведенных уравнений следует, что наибольшей чувствительностью обладают весы при определении массы, близкой к максимальной нагрузке. Не превышая предельно допустимой нагрузки, следует выбрать весы возможно малого типоразмера — они, как правило, позволяют достичь наибольшей точности определения массы. Верность весов — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого 127
тела и массой стандартного груза-разновеса. Весы верны при условии равноплечести коромысла, симметричности плеч коромысла, равенстве массы чашек. Но верность весов ограничена из-за невозможности обеспечить точное равенство плеч коромысла и трения в опорных деталях коромысла при его колебаниях. Поэтому для всех весов Государственными общесоюзными стандартами (ГОСТ) установлены значения допустимых погрешностей. Поверку верности весов проводят следующим образом: на одну из чашек весов помещают гирю, равную '/ю максимальной нагрузки, на другую — тарирный стакан с дробью и добиваются равновесия. Затем гирю и груз меняют местами. Если весы не приходят в состояние равновесия, добавляют груз-допуск, равный величине погрешности, на соответствующую чашку весов. Это должно привести весы в состояние равновесия или отклонить стрелку в противоположную сторону. Если этого не произойдет, то весы неверны. Постоянство показаний весов — способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела, проводимых на весах в одних и тех же условиях. На постоянство показаний весов влияет расположение граней призм (они должны быть строго параллельны), а также наличие трения в подвижных контактах весов. В некоторых случаях, когда не требуется большой точности отвешивания, применяют весы настольные обыкновенные (ВНО), которые иначе называют весами Беранже. Гири и разновесы. При определении массы используют миллиграммовые и граммовые гири, которые для удобства пользования комплектуют в специальные наборы, называемые разновесами. Миллиграммовые гири изготавливают из мельхиора или аллюминия в виде разной формы пластинок: треугольников, квадратов, шестиугольников. Граммовые гири изготавливают из стали или латуни в форме цилиндров с головками. Для предохранения от окисления их обычно покрывают слоем никеля или хрома. Поверхность гирь должна быть гладкой, без трещин, царапин и т. п. На гирях обозначают их массу и ставят повери- тельное клеймо. Разновес необходимо тщательно оберегать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом. 128 Гири и весы подвергают поверке и клеймению один раз в год. Метрологическую службу осуществляют главные метрологи Минздрава СССР и союзных республик. Головной организацией метрологической службы в СССР является Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники Минздрава СССР. 7.2. ДОЗИРОВАНИЕ ЖИДКОСТЕЙ ПО ОБЪЕМУ И КАПЛЯМ В аптечной практике наряду с дозированием по массе широко применяют дозирование по объему и каплями. Дозирование по объему является менее точным способом по сравнению с дозированием по массе, так как на его точность влияет ряд факторов: температура, природа жидкости, радиус измерительного прибора, положение глаз работающего относительно цилиндра и т. д. Например, вместимость измерительных приборов с повышением температуры увеличивается, поэтому правильные показания эти приборы дают только при температуре их градуировки, обычно при 20 °С, так как при нагревании происходит изменение объема дозируемой жидкости. Колебания в объеме воды достигают 0,12—0,13% на каждые 5 °С; эфира — 0,5%. Поэтому отмеривать жидкости следует лишь при комнатной температуре. На точность отмеривания влияет правильное определение уровня жидкости. Глаз работающего должен быть на уровне мениска, иначе неизбежна значительная ошибка за счет параллакса, т. е. кажущегося смещения уровня жидкости. Для того, чтобы избежать явления параллакса, выпускают бюретки одинаковой высоты, обычно 450 мм. Уровень бесцветной жидкости устанавливают по нижнему мениску, окрашенной — по верхнему. Важным фактором, влияющим на точность отмеривания, является радиус бюретки, поскольку объем отмериваемой жидкости (v, мл) равен: V ЖИДКОСТИ = 11Г2-Х, где v — объем жидкости, мл; г — радиус бюретки, мм; х — высота столба жидкости в бюретке, мм. Следовательно, небольшие количества жидкостей 5—941 129
необходимо отмеривать бюретками и пипетками, имеющими малый радиус. На точность отмеривания влияет время вытекания жидкости (значительно медленнее вытекает часть жидкости, прилегающая к стенкам). Необходимо дать возможность стечь оставшейся на стенках бюретки жидкости в течение 2—3 с. Большое влияние на точность отмеривания оказывает чистота стекла. Бюретки и пипетки необходимо мыть не реже 1 раза в неделю, лучше всего взвесью горчичного порошка 1:20 в воде при температуре 60 °С. Горчица содержит сапонины, является хорошим обеззараживающим и моющим средством. Возможно использование растворов водорода пероксида с моющими средствами («Инструкция по приготовлению жидких лекарств весообъемным способом», утвержденная приказом Минздрава СССР № 412 от 23.06.72). Бюретки, пипетки, стеклянные части к ним по мере необходимости, но не реже чем через 7- 10 дней, моют («Инструкция по санитарному режиму в аптеках», утвержденная приказом № 581). Новые возможности предохранения бюреток от загрязнений открывает применение кремнийорганических соединений. Покрытие силиконами внутренней поверхности бюреток позволяет быстро и без отклонения в объеме дозировать жидкости, в том числе вязкие, например сироп сахарный. Таким образом, на точность дозирования по объему оказывает влияние значительно большее количество факторов, чем на дозирование по массе, вследствие чего последнее — дозирование по массе — является наиболее точным. Однако метод дозирования по объему обеспечивает значительную экономию времени по сравнению с дозированием по массе, а в некоторых случаях более точную дозировку в виде растворов гигроскопичных лекарственных веществ (кальция хлорида, натрия бромида и др.). Соблюдение соответствующих условий работы позволяет свести к минимуму отрицательные факторы, влияющие на точность отмеривания, и достичь высокой производительности труда. Для отмеривания ингредиентов жидких лекарственных препаратов применяют аптечные бюретки, пипетки, каплемеры. Аптечные бюретки. Устройство аптечной бюретки представлено на рис. 7.3. 130 Рис. 7.3. Аптечная бюретка. Рис. 7.4. Аптечная пипетка. В настоящее время аптечная сеть оснащена бюре- точиыми установками 2 образцов, разработанными ЦАНИИ (ВНИИФ): с двухходовым краном (образец 1957 г.) и с ручным приводом (образец 1962 г.). Бю- реточные установки представляют собой комплект, основными деталями которого являются: собственно бюретка, питающий сосуд и питающая трубка. Бюре- точные установки комплектуют из 8, 16 и 20 бюреток. Бюретка представляет собой стеклянную градуированную трубку, соединенную с помощью питающей трубки с питающим сосудом для концентрированных раство- 5* 131
ров. К нижнему отростку бюретки прикреплен стеклянный наконечник, который не включается в измерительную часть бюретки. В бюретке с двухходовым краном питающие сосуды выполнены из стекла. Для заполнения жидкостью из питающего сосуда кран поворачивают окрашенным концом пробки вверх. При повороте крана окрашенным концом вниз жидкость сливают. В бюретке с ручным приводом питающие сосуды сделаны из полиэтилена. Принципиальной особенностью этого типа бюреток является наличие так называемых диафрагменных кранов, каждый из которых имеет диафрагменные клапаны: заполняющий и сливной. Клапаны соединены ручным приводом с клавишами «наполнение» и «слив». Если отвернуть «наполняющий» клапан, то жидкость будет поступать в бюретку через питающую трубку, а если открыть «сливной» клапан — выливается из бюретки. В настоящее время бюретки выпускают вместимостью 10, 25, 60, 100 и 200 мл (последние для воды). Все части бюретки должны плотно подходить друг к другу. Особое внимание следует обращать на краны, детали которых должны быть плотно пригнаны. С этой целью используют специальные смазки: в летнее время — парафин (или церезин) с вазелином поровну или смесь из 1 части вазелина и 3 частей ланолина безводного; в зимнее время — смесь из 1 части парафина, 2—3 частей вазелина и 5 частей ланолина безводного - Смазку сплавляют на водяной бане, процеживают. Устройство аптечной пипетки. Аптечная пипетка (рис. 7.4) предназначена для отмеривания небольших объемов жидкостей. Комплект пипетки состоит из градуированной трубки, суженной внизу, и имеет 2 тубуса: верхний и боковой. На верхний надевают шарообразный резиновый баллончик, который служит для пневматического забора жидкости. На боковой тубус надевают небольшую резиновую трубку, свободный конец которой закрывают бусинкой или пробкой из твердой резины. Пипетку комплектуют баллоном с этикеткой для запаса жидкости, в котором пипетка и должна находиться. Пипетки выпускают вместимостью 3, 6, 10 и 15 мл. При работе с бюретками и пипетками не допускается отмеривание жидкости по разности делений. Не 132 разрешается использовать бюретки и пипетки с плохо смачивающейся внутренней поверхностью стенок. Устройство каплемера. Малые (до 1,0 мл) количества жидкостей отмеривают каплями, образующимися при вытекании из стандартного каплемера. Стандартный каплемер, по определению ГФ, представляет собой прибор, дозирующий 20 капель воды в 1 мл при 20 °С. Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеет наружный диаметр 3 мм, внутренний — 0,6 мм. Число капель в 1 мл (1,0 г) различных жидких средств в «Таблице капель» ГФ указано по стандартному каплемеру. На практике вместо стандартного каплемера используют «глазные» пипетки, которые предварительно калибруют в соответствии со стандартным каплемером. Калибровка «нестандартного» каплемера связана с тем, что масса-капли (Р) зависит от каплеобразующей поверхности, т. е. радиуса пипеток. Массу капли рассчитывают по формуле: где Р — масса капли, г; г — радиус наружного диаметра пипетки, мм; а — поверхностное натяжение жидкости, н/м; g — ускорение свободного падения, м/с2. Путем расчета определяют соотношение между стандартной и полученной каплями, что позволяет унифицировать дозирование каплями в соответствии со стандартным каплемером. Контрольные вопросы 1. Каким образом можно обеспечить точность дозирования по массе в технологии лекарственных форм? 2. От каких метрологических характеристик в большей степени зависит точность дозирования малых количеств лекарственных веществ в технологии лекарственных форм? 3. Обоснуйте правильный выбор весов при дозировании по массе. 4. Проведите сравнительный анализ дозирования по массе и объему. 5. Объясните преимущества дозирования по массе по сравнению с дозированием по объему и каплям и наоборот. 6. Какова цель калибровки нестандартного каплемера? 7. От каких факторов зависит точность дозирования по массе, объему и каплями? 8. На какие метрологические характеристики влияет в конструкции весов расстояние от точки опоры до центра тяжести? 9. Как влияет на точность дозирования по массе и объему соблюдение правил работы с весами, разновесами, аптечной бюреткой, пипеткой, стандартным каплемером? 133
ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Глава 8 ПОРОШКИ (PULVERES) Согласно определению ГФ XI, порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести. Порошки относятся к числу лекарственных форм, применявшихся еще около 3000 лет до н. э., но не потерявших своего значения до настоящего времени. В нашей стране количество порошков в экстемпораль- ной рецептуре аптек составляет от 20 до 40 % в зависимости от региона (города, района, области, края) и времени года. Широкое применение порошков можно объяснить их преимуществами перед другими лекарственными формами: 1) высокой фармакологической активностью, связанной с тонким измельчением лекарственных веществ; 2) несложностью изготовления по сравнению с таблетками, пилюлями; 3) портативностью и большей устойчивостью при хранении по сравнению с жидкими лекарственными формами; 4) универсальностью состава, могут входить неорганические и органические вещества, в том числе порошки растительного и животного происхождения, а также небольшие количества жидких и вязких веществ. Порошки имеют и ряд недостатков: 1) более медленное по сравнению с растворами действие лекарственных веществ, так как последние в порошках, прежде чем всосаться, должны раствориться; 2) некоторые вещества могут изменять свойства под влиянием окружающей среды: а) терять кристал- 134 лизационную воду, например натрия сульфат, натрия тетраборат и др.; б) поглощать углерода диоксид из воздуха, превращаясь в другие соединения. Например, магния оксид переходит в магния карбонат; в) изменяться под действием кислорода воздуха (окисление кислоты аскорбиновой), влаги (отсыревание анальгина, амидопирина, экстракта красавки сухого); 3) некоторые лекарственные вещества в форме порошков оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку (калия и натрия бромиды), которое не наблюдается при их применении в виде растворов; 4) вещества с горьким вкусом, пахучие и красящие неудобны и неприятны для приема. Такие порошки отпускают больному в капсулах. Некоторые из перечисленных недостатков могут быть легко устранены за счет соответствующей упаковки порошков. 8.1. КЛАССИФИКАЦИЯ. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ПОРОШКАМ Порошки классифицируют по способу применения, составу и характеру дозирования (схема 8.1). СХЕМА 8.1. Классификация порошков X по способу применения X внутреннее X наружное: присыпки нюхательные, для вдуваний ПОРОШ НИ по составу по характеру дозирования — i простые (из одного ингре-J диеита) сложные (из двух или более ингредиентов) неразделенные (отпусиают больному в общей массе, больной самостоятельно осуществляет дозирование) разделенные (дозирование производится в аптеке) | по способу выписывания }- распределительный (лекарственные вещества выписаны иа 1 дозу, указано количество доз. При раоче- те общей массы лекарственных веществ, количество их, выписанное на ... дозу, умножают иа число доз) разделительный (лекарственные вещества выписаны на все дозы, указано, на сколько доз следует разделить массу. Разделительный способ прописывания применяют крайне редко) 135
ГФ XI предъявляет к порошкам следующие требования: сыпучесть, однородность, допустимые нормы отклонения в массе отдельных доз, цвет, вкус, запах, упаковка и оформление, соответствующие входящим в состав ингредиентам. По указанию ГФ XI порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в частных статьях. Порошки, применяемые для лечения ран, поврежденной кожи и слизистых оболочек, а также порошки для новорожденных и детей до 1_года должны быть стерильными и готовиться в асептических условиях. Величина частиц — 0,1 мм. Фармацевтическая промышленность выпускает лекарственные вещества с размером кристаллов от 70 до 1000 мкм, поэтому многие вещества требуют дополнительного измельчения в процессе изготовления порошков. 8.2. СТАДИИ ТЕХНОЛОГИИ Технология порошков включает следующие стадии: измельчение, просеивание (в аптечных условиях применяют крайне редко), смешивание, дозирование, упаковка, оформление. 8.2.1. Измельчение (pulveratio) Цель стадии измельчения — достижение более быстрого и полного эффекта, получение наиболее равномерной порошковой смеси за счет уменьшения размера частиц и увеличения их количества. Повышение терапевтической эффективности с увеличением измель- ченности лекарственных веществ объясняется тем, что измельчение всегда приводит к увеличению площади поверхности, а следовательно, и увеличению свободной поверхностной энергии, так как изменение свободной поверхностной энергии пропорционально произведению изменения площади поверхности на поверхностное натяжение и выражается уравнением: AF= AS-a, где А/7 — изменение«свободной поверхностной энергии, н/м; AS — изменение площади поверхности, м2; а — поверхностное натяжение, н/м. 136 Из курса физики известно, что свободная поверхностная энергия — это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Запас свободной поверхностной энергии имеет большое значение для технологии лекарственных форм, так как приводит к увеличению терапевтической активности лекарственных веществ. Объясняется это тем, что по следствию 2-го закона термодинамики всякое тело стремится к уменьшению свободной поверхностной энергии, в связи с чем тонко измельченные лекарственные вещества быстрее всасываются, растворяются, адсорбируют выделения кожи и т. д. Усиление терапевтического действия при уменьшении размера частиц лекарственных веществ наблюдается в любой лекарственной форме — суспензиях, мазях и др., поэтому при измельчении важно соблюдать технологические правила и приемы с целью достижения оптимального размера частиц и усиления терапевтического действия. Однако при максимальном измельчении лекарственных веществ могут наблюдаться и отрицательные явления — уменьшение свободной поверхностной энергии в процессе диспергирования за счет адсорбции из воздуха влаги и газов. При этом порошковая смЬсь становится рыхлой, иногда отсыревает. Кроме того, слипаются частицы, образуя более крупные агрегаты, а вещества адсорбируются на стенках ступки. В определенный момент может наступить подвижное равновесие, число измельченных частиц становится равно числу вновь образующихся, т. е. процесс стабилизируется. Дальнейшее измельчение в данных условиях ие имеет смысла и для того, чтобы преодолеть это явление, необходимо насытить свободную поверхностную энергию частиц. Для этого существуют специальные приемы, исключающие агломерирование уже полученных тонких частиц. Более тонкое измельчение можно получить: измельчая лекарственные вещества в присутствии твердых индифферентных веществ (сахароза, лактоза); добавляя летучие жидкости (этанол). Жидкость не только насыщает свободную поверхность порошка, но и облегчает измельчение, оказывая расклинивающее дйствие. Примером может служить измельчение камфоры, йода в присутствии этанола. Если этанол добавлен в количестве, достаточном для растворения вещества, то при его ис- 137
парении происходит явление рекристаллизации и лекарственное вещество, например йод, распределяется в виде мельчайших частиц по всей массе порошка. В аптечной практике при измельчении лекарственных веществ, которые по структуре могут быть аморфными и кристаллическими, используют, как правило, истирание в комбинации с раздавливанием. С этой целью применяют аптечные ступки с пестиком. Ступки выпускают различных форм и размеров. Чаще всего- используют фарфоровые ступки, которые в зависимости от рабочего объема бывают семи номеров (табл. 8.1). Таблица 8.1. Размеры аптечных ступок № ступки 1 2 3 4 5 6 17 Диаметр, мм 50 75 86 ПО 140 184 243 Рабочая поверхность см2 45 90 90 135 225 450 765 коэффициент' 1 2 2 3 5 10 17 Рабочий объем, см2 20 80 80 160 320 960 2240 Время измельчения,с 60 90 90 120 150 210 300 Нагрузка, г оптимальная 0,5 1,5 1.5 3,0 6,0 18,0 42,0 максимальная 1,0 4,0 4,0 8,0 16,0 48,0 112,0 1 Коэффициент показывает, во сколько раз возрастают потери вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерями при использовании ступки № 1. Пестик, с помощью которого измельчают находящиеся в ступке лекарственные вещества, должен соответствовать размеру ступки. Для каждого размера ступки имеются максимумы загрузок, которые не должны превышать '/го ее объема, с тем, чтобы обеспечить оптимальное измельчение лекарственных веществ. Необходимо строго соблюдать и время измельчения лекарственных веществ, указанное в табл. 8.1. Недостаточное время приводит к не- 138 полному измельчению, превышение его может привести к уменьшению суммарной поверхности порошка за счет агрегации измельченных частиц. При измельчении в ступке нескольких лекарственных веществ одновременно каждое из них измельчается независимо друг от друга, поэтому в ступке рациональнее измельчать смесь веществ. Исключение представляют трудноизмельчаемые вещества, где необходимо использование специальных приемов, о чем указано ранее (добавление индифферентных веществ, этанола). Примерами более быстрого совместного измельчения лекарственных веществ могут быть следующие. Смесь глюкозы и кислоты аскорбиновой до равного размера частиц измельчается за 90—95 с, в то время как одна глюкоза — за 118—120 с. Смесь анальгина и фенацетина измельчается за 80—82 с, фенацетин отдельно — за 93—95 с. Снаружи ступки покрывают глазурью, их внутренняя поверхность пористая. При измельчении небольшое количество лекарственных веществ теряется в порах ступки. Количество потерь определяется структурой вещества и для того, чтобы установить последовательность их добавления, необходимо знать величину потерь лекарственных веществ в ступках. При этом следует учитывать относительные потери. И. А. Муравьевым и В. Д. Кузьминым экспериментально определены размеры потерь для многих лекарственных веществ при измельчении в ступке № 1, они представлены в табл. 8.2. Для ступок других размеров величину потери, рассчитанную для ступки № 1, умножают на коэффициент рабочей поверхности (см. табл. 8.1 графа 4). Учитывая величину относительных потерь, измельчение следует начинать с того вещества, потери которого в порах ступки наименьшие. Для облегчения пользования ступкой во Всесоюзном научно-исследовательском институте фармации МЗ СССР предложено приспособление для ее крепления на столе (рис. 8.1), состоящее из ступкодержателя (1), сменных резиновых колец (2) с резиновой прокладкой (3), защищающей поверхность стола (4) от повреждений. Струбцину закрепляют на столе, а на штырь (5) насаживают ступкодержатель таким образом, чтобы прорези в ступке (6) совпадали с фиксатором (7) на штыре. 139
Таблица 8.2. Потери твердых лекарственных веществ при растирании в ступке № 1 Лекарственное вещество тери, мг Лекарственное вещество терн. мг Амидопирин Анальгин Анестезин Антипирин Барбамил Барбитал Барбитал-натрий Бромкамфора Бутадион Висмута нитрат основной Гексаметилентетрамин Глюкоза Дибазол Кальция карбонат осажденный Кислота аскорбиновая Кислота ацетилсалициловая Кислота никотиновая Кислота салициловая Кодеин и кодеина фосфат Кофеин Кофеин-бензоат натрия 37 22 24 10 41 13 12 15 36 42 26 7 18 14 12 33 15 55 7 15 16 Магния оксид Натрия гидрокарбонат Норсульфазол Осарсол Папаверина гидрохлорид Ртути окись желтая Ртути амидохлорид Сахар Сера очищенная и осажденная Стрептоцид Стрептоцид растворимый Сульфадимезин Танин Теобромин Теофиллин Фенацетин Фенилсалицилат Фенобарбитал Фитин Цинка оксид Этазол 16 11 2'2 15 10 26 22 21 24 23 41 18 11 18 16 19 24 18 18 36 18 140 Рис. 8.2. Аппарат М. X. Исламгулова. Затем в металлическое кольцо ступкодержателя помещают соответствующее резиновое кольцо, в котором и закрепляют ступку. Взамен ступок для измельчения твердых лекарственных веществ предложены малогабаритные аппараты различной конструкции, например аппарат М. X. Исламгулова (рис. 8.2). Внешне аппарат М. X. Исламгулова напоминает электрическую мельницу, в которой измельчающая камера укорочена до уровня ножа, вращающегося со скоростью до 18 000 об/мин. На эту камеру навинчивают крышку, имеющую форму перевернутой ступки. Все ингредиенты смеси для приготовления порошка помещают в крышку-ступку, накрывают мельницей в положении сверху вниз, затем мельницу переворачивают, включают электродвигатель и в течение 1—2 мин производят измельчение с одновременным смешиванием. В комплекте имеются крышки-ступки трех размеров, вместимостью: 1—70 см3 (в них измельчают от 1 ДО 11 г вещества); 2—150 см3 (11—40 г вещества); 3 — 360 см3 (до 100 г вещества). При измельчении лекарственных веществ в аптеках целесообразно использовать кофемолки. 141
8.2.2. Просеивание (cubratio) Порошки являются полидисперсными, когда содержат частицы разного размера, и монодисперсными, если частицы имеют одинаковый размер. Последние практически не существуют. Имеются лишь некоторые порошки, по составу приближающиеся к монодисперсным, например ликоподий (споры плауна). Цель просеивания — получение продукта с одинаковым размером частиц. Просеивание в аптечной практике используют крайне редко. Размер частиц порошка определяют визуально. В аптеке обычно просеивают измельченное лекарственное растительное сырье. С целью соблюдения техники безопасности при просеивании сито закрывают крышкой, это особенно важно при работе с ядовитыми и легкораспыляющимися веществами. Распределение частиц по размерам определяют ситовым анализом, руководствуясь фармакопейной статьей «Измельчение и просеивание». В ряде случаев наиболее важной характеристикой дисперсности порошков является их удельная поверхность. От этой величины, как указывалось ранее, зависит интенсивность различных процессов: всасывания, адсорбции и т. д. 8.2.3. Смешивание (mixtio) Цель стадии смешивания — получение однородной порошковой смеси. Смешивание, как правило, производят одновременно с измельчением в ступке, аппарате М. X. Исламгулова или других аппаратах, используемых для этой цели. При всем многообразии прописей сложных порошков принято различать два основных случая смешивания: ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах; ингредиенты сложного порошка выписаны в разных количествах. В первом случае в зависимости от свойств лекарственных веществ, выписанных в порошках, возможно несколько вариантов порядка их смешивания. А. Ингредиенты порошковой смеси имеют приблизительно одинаковые физические свойства (плотность, кристаллическую структуру и др.). 142 Rp.: Amydopyrini Analgini ana 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10 S. По 1 порошку 2 раза в день В этом случае порядок смешивания, казалось бы, не имеет значения, так как физические свойства лекарственных веществ приблизительно одинаковы. Однако следует учитывать, какое из веществ больше втирается в поры ступки (см. табл. 8.2). Поскольку амидопирин легко втирается в поры ступки (37 мг для ступки № 1; 37 • 3 = 111 мг для ступки № 4, т. е. 4,4 % от выписанного в рецепте количества) по сравнению с анальгином (22 мг для ступки № 1; 22-3 = 66 мг, т. е. 2,65 % для ступки № 4 от прописанного количества анальгина), измельчение и смешивание лекарственных веществ следует начинать с анальгина (см. табл. 8.1). Анальгин (2,5 г) помещают в ступку № 4, измельчают, частями добавляют 2,5 г амидопирина, перемешивают в течение 2 мин (см. табл. 8.1). Проверяют визуально измельчение и однородность смешивания. Дозируют по 0,5 г в вощеные капсулы. Б. Ингредиенты значительно отличаются по физическим свойствам. Rp.: Osarsoli Acidi borici ana 0,25 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10 S. Порошки для влагалищных вдуваний Поскольку измельчение требует времени, рекомендуется начинать измельчение и смешивание лекарственных веществ с крупнокристаллического вещества — кислоты борной. В ступку № 4 помещают 2,5 г кислоты борной, измельчают и по частям добавляют 2,5 г осар- сола. Дозируют по 0,5 г в вощеные капсулы, оформляют в соответствии с требованиями приказа Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г. (осарсол — лекарственное вещество, относящееся к списку А). В. Порошковая смесь содержит легкораспыляю- щиеся вещества. С целью уменьшения потерь легко- распыляющихся веществ существует правило, согласно которому они должны быть добавлены в последнюю очередь. Распыляемость вещества обуслов- 143
Таблица 8.3. Объемные массы некоторых лекарственных веществ Лекарственное вещество Висмута нитрат основной Глюкоза Кальция карбонат Кислота ацетилсалициловая Магния карбонат Магния оксид Сахар Стрептоцид Фенацетин Объемная масса, г/см1 1,735 0,600 0,942 0,640 0,296 0,387 0,985 0,704 0,642 лена величиной сил сцепления между частицами и в значительной степени зависит от влажности ингредиентов порошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) распыляются легче, чем гидрофильные. Распыляемость характеризуется объемной массой вещества — масса 1 см3 вещества в воздушно-сухом, порошкообразном состоянии в условиях свободной насыпки. Чем меньше объемная масса, тем больше распыляемость вещества. В табл. 8.3 представлены объемные массы некоторых лекарственных веществ. Плотность вещества не характеризует его распы- ляембсть. Например, при сравнении плотности и объемной массы магния оксида и сахара получены следующие данные. Лекарственное вещество Магния оксид Сахар Плотность, г/см3 3,65 1,48 Объемная масса, г/см3 0,387 0,985 Магния оксид, несмотря на большую плотность, легко распыляется. Rp.: Magnesii oxydi Calcii carbonatis ana 0,3 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 12 S. По 1 порошку З раза в день 144 В ступке № 5 вначале измельчают 3,6 г кальция карбоната (см. табл. 8.3), затем по частям добавляют 3,6 г магния оксида. Дозируют по 0,6 г в вощеные капсулы. Если отсутствуют данные по объемной массе лекарственного вещества, то руководствуются при измельчении их кристаллической структурой. Во втором случае для эффективного смешивания .измельчение и смешивание начинают с лекарственного вещества, выписанного в малом количестве. Кроме того, сохраняет свое значение правило о потере веществ в порах ступки. Потери лекарственных веществ, прописанных в малых количествах (в относительных процентах), значительны при их измельчении в чистой, незатертой другими веществами ступке. Отсюда вытекает следующее правило: при смешивании лекарственных веществ необходимо первоначально растереть в ступке вещество, выписанное в большем количестве, затерев им поры, затем высыпать на капсулу. Если в прописи выписано несколько веществ в одинаковом количестве, то вначале растирают вещество, которое меньше теряется в порах ступки. Ингредиент должен быть измельчен тем лучше, чем в меньшем количестве он входит в смесь. Следует сохранять порядок от меньшего по количеству вещества к большему. Равномерное распределение лекарственных веществ друг в друге получают, когда число частиц одного из ингредиентов равно числу частиц другого. Чем больше частиц получено при измельчении данного количества лекарственного вещества, тем больше вероятность равномерного его распределения в порошковой смеси. Поэтому важно не вообще длительно перемешивать порошковую смесь, а длительно измельчать и тщательно перемешивать первые порции лекарственных веществ, выписанных в малых количествах. Порошки выписывают в рецепте, как правило, распределительным способом. В качестве примера одну из прописей рецепта приведем разделительным способом. Rp.: Codeini phosphatis 0,18 Phenobarbitali 0,3 Amidopyrini 1,8 Misce fiat pulvis Divide in partes aequales N. 6 S. По 1 порошку 2 раза в день 145
Учитывая основное правило изготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах, — «от меньшего к большему», следовало в первую очередь измельчить кодеина фосфат. Его потери в незатертых ступках № 2 или № 3 составили бы 14 мг (приблизительно 8%). В наибольшем количестве в рецепте выписан амидопирин, потери которого составят около 3,5 %. Учитывая приведенные расчеты, технология порошков по рецепту должна быть следующей: в ступке № 2 или № 3 измельчают 1,8 г амидопирина, высыпают его на капсулу, оставив количество, равное приблизительно массе ингредиента, выписанного в рецепте в наименьшем количестве, т. е. кодеина фосфата. Затем добавляют 0,18 г кодеина фосфата, перемешивают, добавляют 0,3 г фенобарбитала и по частям 1,8 г амидопирина, перемешивают, дозируют по 0,38 г в вощеные капсулы. Поскольку стадии приготовления порошков — дозирование, упаковка, оформление — идентичны независимо от их состава, а при приготовлении порошков по частным прописям отличие сводится лишь к особенностям введения некоторых лекарственных веществ, при сохранении общих правил приготовления сложных порошков целесообразно частную технологию порошков рассмотреть до стадий дозирования, упаковки и оформления. 8.3. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПОРОШКОВ 8.3.1. Порошки с ядовитыми и сильнодействующими веществами В статье «Порошки» ГФ XI имеется следующее указание — ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05 г на всю массу используют в виде T^PJIiYJ^HjHH — смеси с сахаром молочным и другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению (1:100 или 1:10). Изготовление тритураций (истирания) с ядовитыми и сильнодействующими веществами вызвано двумя причинами: невозможно с должной точностью отвесить навеску массой менее 0,05 г даже на однограммовых весах (см. рис. 7.1); б) тритураций делают возможным равномерное распределение малого количества ядовитого и сильнодействующего вещества в общей массе 146 порошка, так как при их приготовлении соблюдается основное правило смешивания порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах. Чаще всего в тритураций в качестве наполнителя используют сахар молочный, так как он не гигроскопичен; наиболее индифферентен по сравнению с другими веществами в химическом и фармакологическом отношениях, без запаха, имеет сладкий вкус, нетоксичен; плотность сахара молочного— 1,52 и близка к плотности многих ядовитых веществ (алкалоидов), что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси. Для предотвращения расслаивания тритураций целесообразно: готовить их в небольших количествах, чтобы уменьшить сроки хранения; хранить в уплотненном состоянии,.чтобы увеличить сцепление между частицами и замедлить расслаивание; добавлять пищевые красители,» например кармин, чтобы проследить за расслаиванием тритураций; изменение окраски слоев свидетельствует о расслаивании. Тритураций периодически перемешивают в ступке. По данным исследований тритурация атропина сульфата не расслаивается в течение 15 дней. После этого срока хранения тритурацию перемешивают, анализируют на однородность и используют. Готовят тритураций из тонко измельченных компонентов по общим правилам смешивания, когда ингредиенты прописаны в разных количествах. На штангласе с тритурацией должна быть сделана надпись, например для тритураций атропина сульфата. Trituratio 1,0 г Atropini sulfatis + 99,0 г Sacchari lactatis (1:100) или 0,001 г Atropini sulfatis = 0,1 г triturationes 1:100 Примеры изготовления сложных порошков с использованием тритураций. Rp.: Plathyphyllini hydrotartratis 0,0025 Papaverini hydrochloridi 0,02 Sacchari 0,35 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10 S. По 1 порошку З раза в день На 10 порошков следует взять 0,025 г платифилли- нагйдротартрата. Такую массу на ручных аптечных 147
весах взвесить невозможно. Целесообразно использовать тритурацию 1:10, которую необходимо взять в количестве 0,25 г (0,025-10). Для того чтобы не увеличивать массу одной дозы за счет тритурации, можно уменьшить количество сахара, выписанного в рецепте. Количество сахара, которое следует использовать при приготовлении порошков, составит (0,35-10) — — 0,25 = 3,25 г. Развеска порошков по 0,37 г. На примере сложных порошков с ядовитыми веществами рассмотрим написание контрольного талона (паспорта). Контрольный талон (паспорт) Дата Triturationis Plathyphyllini hydrolarlratis 1 : 10 0,25 Papaverini hydrochloridi 0,2 Sacchari 3,25 0,37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил Обратная сторона контрольного талона Расчеты: Платифиллина гидротартрата 0,0025-10=0,025 (тритурация 1:10) — 0,25; Папаверина гидрохлорида 0,02-10=0,2; Сахара 0,35- 10 = 3,5 — 0,25 (тритурация) = 3,25; Масса 1 порошка 0,025 + 0,02 + 0,325=0,37; 2-й способ расчета массы 1 порошка— (3,5 + 0,2): 10 = 0,37 В том случае, если сахар в рецепте не прописан, развеска порошков увеличивается за счет тритурации: Rp.: Plathyphyllini hydrotartratis 0,0025 Papaverini hydrochloridi 0,02 Theobromini 0,35 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 10 S. По 1 порошку З раза в день 148 Контрольный талон (паспорт) Дата Triturationis Plathyphyllini hydrotartratis 1 : 10 0,25 Papaverini hydrochloridi 0,2 Theobromini 3,5 0,39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил Обратная сторона контрольного талона Расчеты: Платифиллина гидротартрата 0,0025-10=0,025 (тритурация 1:10) = 0,25; Папаверина гидрохлорида 0,02-10= 0,2; Теобромина 0,35-10 = 3,5 Масса 1 порошка 0,025+0,2+0,35=0,39 2-й способ расчета массы 1 порошка — (3,5+0,2+0,25): 10 = = 0,39 Поскольку в рецепте сахар не прописан, масса порошковой смеси увеличивается на 0,25 г — количество тритурации платифиллина гидротартрата. Развеска порошков по 0,39 г. Изготовление порошков по приведенным рецептам осуществляют по общему правилу изготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах. 8.3.2. Порошки с экстрактами Экстракты представляют собой концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают: экстракты жидкие (Extracts fluida), экстракты густые (Extracta spissa), экстракты сухие (Extracta sicca). В технологии порошков в основном используют экстракт белладонны (красавки). Отечественная промышленность выпускает экстракт красавки сухой 1:2 и экстракт красавки густой 1:1. Для удобства работы в аптеках из экстракта густого готовят его раствор — Extractum Belladon- nae solutum 1:2 по прописи фармакопейной статьи. Для этого 100 частей экстракта густого растворяют 149
в смеси из 60 частей воды, 10 частей этанола и 30 частей глицерина. Вода является основным растворителем, глицерин выполняет роль пептизатОра, т. е. предохраняет раствор от коагуляции и укрупнения частиц. Этанол улучшает растворение экстракта, а также выполняет роль антисептика. Государственной фармакопеей разрешается хранение раствора экстракта густого только в течение 15 дней. Раствор экстракта красавки густого, также как и сухой, применяют в двойном количестве по отношению к выписанному в рецепте. Для точного и удобного дозирования раствора экстракта густого производят калибровку эмпирической «глазной» пипетки и оформляют флакон соответствующей этикеткой. Например: Extractum Belladonnae solutum. 0,1 г экстракта густого соответствует 12 каплям раствора. Пример изготовления сложных порошков с экстрактом красавки Rp.: Extracti Belladonnae 0,015 Natrii hydrocarbonatis Phenylii salicylatis ana 0,3 Misce fiat pulvis D. t. d. № 12 S. По 1 порошку З раза в день Для изготовления порошков по приведенному рецепту необходимо взять экстракта красавки: густого — 0,18 г; сухого — 0,36 г; раствора густого — 0,36 г (22 капли). Порошки с сухим экстрактом готовят по общим правилам приготовления порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах. При изготовлении порошков с экстрактом густым, следует помнить, что он представляет собой вязкую жидкость с содержанием воды до 25 %. Работа с ним весьма неудобна, так как при дозировании наблюдаются значительные потери. При необходимости экстракт густой отвешивают на кружок фильтровальной бумаги и смывают его с помощью растворителя, который применялся для экстракции — несколько капель воды или этанола. При изготовлении порошков с раствором экстракта густого готовят порошковую смесь по приведенному рецепту. В смесь натрия гидрокарбоната с фенилса- лицилатом в разные места вносят 22 капли (по каплям) раствора экстракта красавки густого и тщательно перемешивают. 150 Раствор экстракта красавки густого удобно использовать в том случае, если в состав порошковой массы входят вещества с высокой адсорбционной способностью и плохо растворимые в воде, такие как магния оксид, магния карбонат, крахмал, фенилсалицилат. В противном случае образуются труднодозируемые влажные смеси. Развеска порошков в зависимости от используемого экстракта: 0,61 г густого; 0,63 г сухого или раствора густого. 8.3.3. Порошки с красящими веществами Красящие вещества (синь метиленовая, рибофлавин и др.) прописывают, как правило, в малых количествах. Так как эти вещества загрязняют ступку, пестик, то перед началом смешивания красящее вещество должно быть смешано между двумя слоями неокрашенного вещества. При таком порядке работы уменьшаются потери красящего вещества, не загрязняются ступка, пестик и вспомогательные материалы. Упаковка должна предохранять слизистую оболочку полости рта от попадания красящих веществ, можно использовать капсулы. 8.3.4. Порошки с трудноизмельчаемыми ингредиентами К трудноизмельчаемым веществам, наиболее часто применяемым в порошках, относятся: ментол, тимол, камфора, йод, которые хорошо растворяются в летучих растворителях, в частности — этаноле. Поэтому такие вещества в порошки целесообразно вводить в виде растворов. Как правило, для растворения ментола, тимола, камфоры используют 90 % этанол в отношении 1:1, а для йода 95 % этанол — 1:10. После испарения растворителя трудноизмельчаемое вещество вследствие явления рекристаллизации оказывается равномерно распределенным в массе порошка. Rp.: Iodi 0,05 Natrii tetraboratis 5,0 Natrii hydrocarbonatis 10,0 M. D. S. Для полоскания В ступке № 5 или 6 измельчают 0,05 г йода с 151
0,5 мл 95 % этанола. Полученный раствор смешивают с предварительно приготовленной смесью натрия тет- рабората и натрия гидрокарбоната. По мере перемешивания смеси этанол испаряется. Выкристаллизовавшийся из раствора мелкокристаллический йод равномерно распределяется по всей массе. Порошок упаковывают во флакон темного стекла с притертой пробкой, так как йод светочувствителен и легко разрушает бумагу, в том числе пергамент, корковые пробки. 8.4. ДОЗИРОВАНИЕ (DIVISIO) Дозирование порошков осуществляют двумя путями: по массе, по объему. Дозирование по массе является основным способом. Он более точен, чем дозирование по объему. Осуществляется, как правило, при помощи ручных аптечных весов. До начала работы чашки весов протирают ватой, смоченной этанолом или смесью этанола с эфиром. Порошок из ступки на чашку весов насыпают ложечкой из пластмассы и после отвешивания высыпают из чашки на капсулу. После работы чашки, вытирают стерильными марлевыми салфетками или ватными тампонами. Развешивание порошков с помощью ручных весов является трудоемким процессом, требует определенных навыков. Дозирование по объему менее точно, чем дозирование по массе, однако отличается большей производительностью. Для этой операции используют дозаторы, например объемный дозатор порошков ДПР-2 (рис. 8.3). Он предназначен для объемного дозирования сыпучих лекарственных веществ в дозах от 0,1 до 2 г. Выполнен дозатор ДПР-2 в виде полого цилиндрического корпуса с подвижным штоком, ходовой гайкой и съемным наконечником. Принцип работы основан на заполнении регули- Рис. 8.3. Дозатор порошков ,b,iIP-2. 152 руемой мерной полости фасуемым порошком при погружении наконечников дозатора в этот порошок. Дозирование порошка осуществляют путем перемещения штока. На основании требований ГФ XI колебания в массе порошков не должны превышать, независимо от способа дозирования и используемой аппаратуры, следующих значений: Масса порошка, г Допустимые отклонения, % ДО 0,1 ±15 0,11—0,30 ±10 0,31 — 1,00 ±5 свыше 1,0 ±3 8.5. УПАКОВКА И ОФОРМЛЕНИЕ ПОРОШКОВ Если вид упаковки не указан в рецепте, то порошки следует отпускать в бумажных капсулах, выбор сорта которых зависит от свойств ингредиентов, входящих в состав порошка. Проклеенная бумага — целлюлозная масса с наклеенным слоем животного клея, зафиксированного квасцами. Капсулы из такой бумаги используют для упаковки негигроскопичных и нелетучих порошков. Вощеная и парафинированная бумага — проклеенная бумага, пропитанная воском или парафином. Она не пропускает влаги и газов. Удобна для упаковки гигроскопичных веществ, например эуфилли- на, и веществ, изменяющихся под действием кислорода воздуха, углекислого газа. Нельзя в такие капсулы упаковывать камфору, ментол и другие вещества, растворяющиеся в воске или парафине. Пергаментную бумагу получают из непроклеенной бумаги, обработанной кислотой серной. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают. Пергаментную бумагу рекомендуют для упаковки порошков, содержащих ментол, камфору и другие летучие и растворимые в воске и парафине вещества. Целлофан представляет собой ацетилцеллюлозные и другой какой-либо природы пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влагопроницае- мости. Целлофан используют в тех же случаях, что и пергаментную бумагу. Порошки, неразделенные с летучими веществами, отпускают во флаконах с притертыми пробками. 153
В последние годы широко используют для отпуска порошков специальные пакеты из полиэтиленовой пленки. После заполнения пакеты запаивают. Болгарские исследователи предлагают полиэтиленовую пленку толщиной 0,03 мм для упаковки 17 порошкообразных веществ (кислота ацетилсалициловая, натрия салицилат, гексаметилентетрамин и др.)- Для гигроскопичных веществ рекомендуют пленку толщиной 0,1 мм. В капсулы из полиэтилена не рекомендуют упаковывать йод, камфору и другие летучие вещества ввиду газопроницаемости пленки. Иногда в рецепте указано — отпустить порошки в специальных капсулах медицинских. В ГФ XI имеется специальная статья «Capsulae». Медицинские капсулы — специальные вместилища, приготовленные из желатина. Применение капсул преследует следующие цели: защиту слизистой оболочки пищеварительного тракта от раздражения или окрашивания (хлоралгидрат и др.), прохождение лекарственных веществ в неизмененном виде через желудок (панкреатин); маскировку неприятного запаха или вкуса (хинин, экстракт папоротника мужского). Желатиновые капсулы удобны для отпуска пахучих и гигроскопичных веществ. Капсулы желатиновые (capsulae gelatinosae) — специальные емкости (мягкие и твердые), приготовленные заводским путем на основе желатина. В аптечной практике применяют лишь твердые желатиновые капсулы с крышечкой (capsulae gelatinosae operculatae), состоящие из 2 частей. Различают 7 номеров капсул (с 1 по 7), вмещающие соответственно от 0,1 до 1,5 г порошкообразных веществ. На основе желатиновых капсул могут быть приготовлены так называемые «кишечные» капсулы, которые не распадаются в кислой среде желудочного сока, а распадаются в щелочной среде кишечника. Для получения «кишечных» капсул желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы: этил- или аце- тилцеллюлозой/ Порошки, упакованные в капсулы, отпускают в картонных коробках или бумажных пакетах. Особо должны быть оформлены порошки, содержащие ядовитые вещества (приказ Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г.). 154 8.6. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОРОШКОВ 1. Использование полуфабрикатов с целью повышения производительности труда. Полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки порошковых смесей, состоящих из двух или более лекарственных веществ, составленных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся прописи. Составы полуфабрикатов определяются рецептурой аптеки. В качестве примеров можно привести несколько прописей полуфабрикатов: 1) кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну 3) цинка оксид 4) димедрол 0,03 крахмал поровну сахар 0,25 Приготовление полуфабрикатов, так же как и порошков с их использованием, производят по общим правилам технологии сложных порошков. 2. Внедрение средств малой механизации: для измельчения и смешивания — аппарат М. X. Исламгуло- ва, кофемолки; для дозирования — дозаторы порошков ДА-0,0015, ДПР-2. 3. Для предохранения порошков от действия факторов окружающей среды, увеличения сроков их годности, локализации места действия — применение капсул, растворимых в кишечнике, полиэтиленовых пленок. 4. С целью предотвращения несовместимости — введение в порошки вспомогательных веществ, препятствующих отсыреванию, обоазованию эвтектических смесей и т. д. Контрольные вопросы 1. Каковы преимущества и недостатки порошков по сравнению с другими лекарственными формами? Приведите сравнительную характеристику. 2. Сравните рациональность выписывания порошков разделительным н распределительным способами. 155
3. Какова цель оптимального измельчения лекарственных веществ в порошках? Каковы основные пути его достижения? 4. Как обосновать необходимость двух основных правил смешивания в технологии сложных порошков? 5. Как объяснить необходимость использования тритураций в технологии порошков? 6. Каковы сравнительные преимущества использования сухого, густого и раствора густого экстрактов красавки в технологии порошков? 7. Как обосновать необходимость использования этанола в технологии порошков с трудноизмельчаемыми веществами? 8. Какова сравнительная характеристика способов дозирования порошков по массе и объему? В чем заключается необходимость использования средств малой механизации? 9. Как обосновать рациональный выбор упаковочного материала в технологии порошков? 10. Чем объяснить необходимость совершенствования технологии порошков? ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Г л а в а 9 ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА. ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ 9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. ДИСПЕРСИОННЫЕ СРЕДЫ Жидкие лекарственные формы представляют собой свободные дисперсные системы, в которых лекарственные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде. Лекарственные вещества могут быть в трех агрегатных состояниях: твердом, жидком и газообразном. В зависимости от измельчения дисперсной фазы (лекарственных веществ) и характера связи ее с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы могут представлять собой истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений кгйт.доилные рягтвпры. суспензии, эмульсии и сочета- ния этих типов дисперсных систем (комбинированные системы). На разнообразие жидких лекарственных форм оказывают существенное влияние также вид и характер жидкой среды. Классификация жидких лекарственных форм представлена в табл. 9.1. Истинные растворы включают две категории дисперсных систем: ионно-дисперсные и молекулярно- дисперсные. Размеры частиц в системах 1-й категории меньше 1 нм. Растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах. Истинные растворы гомогенны даже при рассматривании их в электронном микроскопе. Их компоненты не могут быть разделены ни фильтрованием, ни каким-либо другим способом. Истинные растворы хорошо диффундируют. К ним относятся 157
Таблица 9.1. Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от типов дисперсных систем Характеристика системы Истинные растворы низкомолекулярных соединений Истинные растворы ВМС Коллоидные растворы Суспензии Эмульсии Комбинированные Дисперсная фаза Ионы, молекулы Молекулы Мицеллы Частицы твердых • веществ Частицы жидкостей Размер частиц дисперсной фазы I 1 нм 1 — 100 нм 1 — 100 нм 0,1—50 мкм 1 —150 мкм Примеры лекарственных форм Растворы глюкозы, натрия хлорида, магния сульфата Растворы пепсина, желатина Растворы колларгола, протаргола Суспензии серы, магния оксида Эмульсии касторового, персикового масел Настои, отвары растворы неэлектролитов и электролитов (растворы глюкозы, натрия хлорида и др.). Истинные растворы ВМС представляют собой мо- лекулярно-дисперсные системы (2-я'категория), образованные дифильными макромолекулами. Как истинные растворы, они являются однофазными гомогенными системами, однако некоторые признаки сближают их с коллоидными растворами (движение молекул, аналогичное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплексов и др.). Коллоидные растворы (золи) являются дисперсными системами, размер частиц которых лежит в пределах от 1 до 100 нм (0,1 мкм). В отличие от истинных растворов золи являются гетерогенными системами, состоящими по крайней мере из двух фаз. Частицы коллоидных растворов не образуют заметных осадков, проходят через самые тонкие фильтры, но задерживаются в ультрафильтрах, в отличие от истинных растворов не диализируют, очень слабо диффундируют. Коллоидные растворы, как и истинные, совершенно прозрачны в проходящем свете, но в отличие от нкх 158. в отраженном свете проявляют свойства более или менее мутных сред. Коллоидные частицы неразличимы в обычном микроскопе, но наличие их может быть констатировано с помощью электронного микроскопа. Суспензиями называются системы, состоящие из раздробленного твердого вещества и жидкой фазы. Суспензии — грубодисперсные системы, в которых размер частиц колеблется от 0,1 до 50 мкм и более. Как и коллоидные растворы, суспензии являются системами гетерогенными, но в отличие от них это мутные жидкости, частицы которых видны под микроскопом. Суспензии седиментируют, и частицы их задерживаются не только порами бумажного фильтра, но и более крупнопористыми фильтрующими материалами. Они не диализируют и не диффундируют. Эмульсиями называются дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная ср'еда представлены жидкостями, которые взаимонераствори- мы или мало взаиморастворимы. Как и суспензии, это грубодисперсные системы, в которых размер дисперсных частиц (капелек) обычно колеблется от 1 до 150 мкм, хотя в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными. Необходимо отметить, что между суспензиями, эмульсиями и коллоидными растворами нельзя провести резкую грань, как и между коллоидными и истинными растворами. Это обстоятельство бывает причиной затруднений, возникающих при регламентации отдельных прописей жидких лекарственных препаратов. Примером комбинированных дисперсных систем являются экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи), в которых извлеченные водой из растительного сырья вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Комбинированные дисперсные системы могут получаться также в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой среде. По медицинскому назначению или способу применения жидкие лекарственные формы подразделяют для наружного, внутренного и инъекционного1 применения. Все жидкие лекарственные формы для внутреннего Особенности технологии инъекционных лекарственных форм 'Эстворов) представлены в специальной главе.
применения принято называть микстурами (от лат. mixturae — смешивать). Дисперсионной средой является только вода. Они обычно дозируются ложками: столовыми (15 мл), десертными (10 мл) и чайными (5 мл). Жидкие лекарственные формы для наружного применения представлены полосканиями, примочками, растираниями, клизмами, каплями для носа и уха и т. д. В данном случае жидкой средой, кроме воды, могут быть этанол, глицерин, масла и другие жидкости. Особое место среди жидких лекарственных форм по концентрации веществ и способу дозирования занимают капли (guttae), которые могут назначаться как внутрь, так и наружно. Жидкие лекарственные формы классифицируют по составу на простые (включающие одно лекарственное вещество) и сложные (в состав которых входит несколько ингредиентов), а также по природе жидкой среды — на водные и неводные. Жидкие лекарственные формы занимают основное место в рецептуре аптек и составляют до 60 % и более. Это объясняется рядом преимуществ по сравнению, например, с твердыми лекарственными формами: высокая биодоступность и быстрое наступление терапевтического эффекта (особенно истинных растворов); разнообразные способы назначения; простота и удобство применения, особенно в детской и гериатрической практике; снижение раздражающих свойств лекарственных веществ (например, бромидов, йодидов) значительным количеством дисперсионной среды; возможность маскирования вкуса. В то же время жидким лекарственным формам присущи и некоторые недостатки, главным из которых является нестабильность. Многие растворы плохо сохраняются, так как вещества в растворенном виде легче подвергаются процессам гидролиза, окисления, чем в сухом виде, некоторые растворы служат благоприятной средой для размножения попавших в них бактерий и грибов. Отсюда малый срок хранения жидких лекарственных форм: для настоев и отваров — 2 дня, эмульсий и суспензий — не более 3 сут. Нестабильность лекарственных препаратов не позволяет сократить количество экстемпоральных лекарственных препаратов и увеличить долю готовых лекарственных средств. Со- 160 временное состояние фармацевтической технологии дает возможность преодолевать этот недостаток с помощью комплекса вспомогательных веществ, технологических приемов, упаковки и режима хранения. В этом направлении проводятся научные исследования. При изготовлении жидких лекарственных форм используют различные дисперсионные среды, в том числе растворители и экстрагенты. Растворители представляют собой индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т. е. образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов. Под экстрагентами подразумевают растворители, используемые для экстракции растительного или другого биологического материала. Для обеспечения высокого качества жидких лекарственных форм к дисперсионным средам предъявляются определенные требования. Они должны обладать определенной растворяющей способностью при изготовлении растворов, химической индифферентностью и биологической безвредностью, не обладать неприятными вкусом и запахом, не являться средой для размножения микроорганизмов, а также быть экономичными в производстве. Экстрагенты, кроме перечисленных требований, должны обладать избирательной (селективной) растворимостью, высокими диффузионными способностями, обеспечивающими проникновение их через поры биологического материала, и десорбирующими свойствами. В соответствии с химической классификацией все жидкие дисперсионные среды подразделяют на неорганические и органические соединения. Из неорганических соединений для технологии лекарственных форм наибольшее значение имеет вода. 9.2. ВОДА ДИСТИЛЛИРОВАННАЯ (AQUA DESTILLATA) В ГФ XI в разделе «Правила пользования фармакопейными статьями» отмечено, что если не указан в рецепте растворитель, то готовят водные растворы. Вода дистиллированная фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные ве- 941 161
щества и размножаются микроорганизмы. Поскольку качество жидких лекарственных форм в значительной степени зависит от воды дистиллированной, ГФ XI в частной статье «Вода дистиллированная» (лат. cilia — капля — вода, собранная каплями) регламентируется ее качество. Она должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса, значение рТПшжёт колебаться в пределах, j30—6,8Гсу^сой_остаток не должен превышать 0,00JL%_(t. е. 1 мг в 100 мл воды), вода не должна содержать йосстанавливающих веществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды с 2 мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 и. раствора калия перманганата вода должна оставаться окрашенной в розовый цвет), нитратов, нитритов, хло- ридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода диоксида, допускается лишь наличие следов аммидкаДде более 0,00002 %). Получают воду путем дистилляции питьевой воды с использованием специальных аппаратов в специально оборудованном для этих целей помещении в соответствии с инструкцией по санитарному режиму аптек. В этом помещении запрещается проводить другие виды работ. В аптеке выделяется ответственное лицо, которое следит за правильностью дистилляции, обработкой аквадистиллятора и его деталей, а также сбором и хранением воды. На качество воды дистиллированной влияют исходный состав питьевой воды, конструктивные особенности дистиллятора (аквадистиллятора), а также условия сбора и хранения воды. Для получения воды дистиллированной в городах обычно используют водопроводную воду, отвечающую санитарным требованиям, установленным для питьевой воды. Вода, используемая в сельской местности, нуждается в предварительной очистке, поскольку может содержать органические вещества, аммиак и соли, сообщающие ей жесткость, и др. Способы очистки зависят от характера содержащихся в воде примесей. Механические примеси обычно отделяют путем отстаивания с последующим сливанием воды с осадка (декантацией) или фильтрования. С этой целью используют фильтры, выполненные в виде емкости цилиндрической формы. Фильтры заполняют антрацитом или кварцевым песком. Емкости имеют крышку и дно, снабженные устройствами для ввода, вывода и распре- 162 деления воды внутри фильтра. Фильтры могут быть однослойными (например, только слой антрацита) или двуслойными (антрацит и кварцевый песок). Высота загрузки колеблется в зависимости от количества взвешенных частиц и желаемого промывочного эффекта. При использовании питьевой воды, содержащей большое количество органических веществ (главным образом в районах, где водохранилища находятся в глинистой почве) перед дистилляцией добавляют 1 % раствор калия перманганата из расчета 25 мл на 10 л воды, перемешивают и оставляют стоять 6—8 ч. Выделяющийся активный кислород окисляет органические вещества: 2КМп04 + Н20-^ 2KOII + \ 2Мп02 + 30 Затем воду сливают и фильтруют. При наличии в воде аммиака, который легко переходит в дистиллят, добавляют квасцы алюмокалиевые из расчета 5,0 г на 10 л воды: 2KAI(SO,)2 + 6NI[,OH->3(N[I4),SO, + K.2SO., + 2AI(OHb При этом проходит и побочная реакция: избыток квасцов реагирует с хлоридами, которые часто присутствуют в воде, с выделением газообразного водорода хлорида, легко переходящего в дистиллят: 2KAI (S04)2 + 6NaCl = K2SO, + 3Na-.SC>., + 2AICI3 А1С13 + ЗН20-^|А1(ОН)з + ЗНС1 Для связывания водорода хлорида к 10 л воды после обработки ее квасцами добавляют 3,5 г натрия фосфата двузамещенного: Na2HP04 + HCI = NaCI + NaH,.P04 Нежелательным является присутствие в воде солей кальция и магния, сообщающих ей временную и постоянную жесткость, в результате чего при дистилляции воды на стенках испарителя образуется накипь. При этом может повыситься температура кипения воды, что приведет к разложению органических веществ и получению летучих продуктов. Кроме того, при перегонке жесткой воды быстро выходят из строя нагревательные элементы дистиллятора. Временную жесткость воды обусловливает наличие 6* 163
кальция и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться при кипячении воды. При этом гидрокарбонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтровывают: Са (НССЬ) .-* \СаСОз + Н2<Э + С<Э2 Однако при этом вода насыщается углерода диоксидом, который медленно удаляется при кипячении, тем самым снижается рН воды дистиллированной. Поэтому для устранения временной жесткости целесообразно применять кальция гидроксид: Са (НСОз) 2 + Са (ОН) 2-«- |2СаСОз + 2Н20 Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием кальция и магния хлоридов, сульфатов и других солей. Ее устраняют при обработке воды натрия карбонатом: СаС12 + Na2C03^CaC03 + 2NaCI MgSO, + NaoC03-«- jMgCCh + Na2S04 Удобен известково-содовый способ умягчения воды, т. е. добавление к воде одновременно кальция гидрок- сида и натрия карбоната. Под действием первого удаляется временная жесткость, а под действием второго — постоянная. Кальция гидроксид связывает также находящийся в воде углерода диоксид: С02-гСа(ОН)2-*|Са2СОз + Н20 Расчет реагентов, необходимых для умягчения во- ,ды, представлен в курсе гигиены. Обработку воды перед дистилляцией следует производить в отдельных емкостях во избежание загрязнения аквадистиллятора. Водопроводная вода, подготовленная вышеуказанным способом, все же содержит достаточное количество солей, которые при дистилляции оседают на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате чего значительно снижается производительность аквадистиллятора и нередко выходят из строя электронагреватели. Поэтому наиболее перспективно создание аппаратов в комплексе с водопод- готовителями. В настоящее время предложена электромагнитная обработка воды. Метод магнитной обра- . ботки заключается в пропускании воды через зазоры, 164 образованные в корпусе специального устройства между подвижными и неподвижными магнитами. В результате воздействия на воду магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков на стенках дистилляторов образуются рыхлые, а в толще воды — взвешенный шлам. При использовании устройства обязателен ежедневный сброс воды из аппарата для удаления шлама. Предложены электрохимический диализный аппарат с применением полупроницаемых мембран, а также ионообменная установка для получения обессоленной воды с использованием гранулированных ионитов и ионообменного целлюлозного волокна. 9.2.1. Дистилляция воды Общий принцип получения воды дистиллированной заключается в следующем. Питьевую воду или воду, прошедшую водоподготовку, помещают в дистиллятор, состоящий из трех основных узлов: испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагревают до кипения. Пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в аквадистилляторе. Для получения воды дистиллированной используют дистилляторы, которые отличаются друг от друга по способу нагрева, производительности (л/ч) и конструктивным особенностям. Дистилляторы разделяются на аппараты с огневым,-электрическим и паровым нагревом. В соответствии с современной номенклатурой аквадистилляторы классифицируются следующим образом: ДО — аквадистиллятор огневой, ДЭВ — дистиллятор электрический с водоподготовителем, ДЭВС — аквадистиллятор электрический с водоподготовителем и сборником и др. По конструкции аппараты бывают периодического действия и циркуляционные. В аквадистилляторах периодического действия воду дистиллированную получают отдельными порциями. Для наполнения испарителя исходной водой процесс дистилляции прерывают. Циркуляционные аквадистилляторы автоматически наполняются во время перегонки нагретой водой из конденсатора. В аптеках обычно используют аквадистилляторы 165
непрерывного действия: ДЭ-1, ДЭ-25 и др. Выбор их зависит от размера производства лекарственных препаратов в аптеках. В крупных аптеках при необходимости устанавливают несколько аквадистилляторов. .Дистиллятор ДЭ-1 представлен на рис. 9.1. Аппарат производительностью 4—5 л/ч состоит из испарителя (8) с вмонтированными в его дно трубчатыми электронагревательными элементами (15), защищенного снаружи .стальным кожухом (9), конденсатора (1) и уравнителя (7) для автоматического наполнения испарителя водой. Вода из водопровода поступает е аппарат через нипдель_£Д6) > гДе она> омыв снаружи куполовидный корпус конденсатора (нагреваясь при этом), по сливной трубке (5) через воронку (6) поступает в уравнитель. Излишек воды попадает в отверстие и по внутренней трубке уравнителя выводится из аппарата через отверстие в ниппеле (12). Пар из испарителя через патрубок (4) поступает в конденсатор; конденсируясь, вода стекает вниз и выводится через ниппель (3). Отверстие (2) в корпусе конденсатора предназначено для выхода пара, не успевающего конденсироваться, чем предупреждается повышение давления в аппарате. Включение в сеть производится >с помощью провода (14), выходящего через втулку в отверстие кожуха. На кожухе имеется болт заземления (13). Необходимо, чтобы слив воды из ниппеля (12) был непрерывным на протяжении всего времени работы аппарата. По окончании ее вначале выключают электронагрев и только потом прекращают поступление в аппарат воды. Воду из испарителя выпускают через кран (10) в крестовине (11). Аквадистиллятор ДЭ-25 широко используется для получения воды дистиллированной в аптеках (рис. 9.2). Его производительность 25 л/ч. Основными частями аппарата являются камера испарения с отражательными экранами для сепарации пара, конденсатор, электронагреватели, уравнитель, датчик времени, вентиль, кран спускной, электрощит с проводом, основание, крыша люка, ниппель для слива воды. Сепаратор пара имеет большое значение для получения высокого качества воды дистиллированной, поскольку вследствие брызгоуноса в дистиллят попадают вещества, содержащиеся в исходной воде. В камере испарения смонтированы электронагреватели. В начале работы водопроводная вода, непре- 167
пывно поступающая через вентиль, заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем по мере выкипания вода будет поступать в камеру испарения только частично, основная же часть будет сливаться по трубке в уравнитель и далее через штуцер в канализацию или может использоваться для хозяйственных нужд. Уравнитель сообщается с камерой испарения и служит для постоянного поддержания в ней необходимого уровня воды. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. После монтажа аквадистиллятора следует иметь в виду, что использование воды дистиллированной по прямому назначению разрешается только после 48 ч работы аппарата и проверки качества воды в соответствии с требованиями ГФ XI. Необходимо каждую партию воды подвергать контролю в соответствии с требованиями ГФ XI. Воду дистиллированную собирают в стерильные сборники, которые предназначены и для хранения воды. Сборники воды дистиллированной типа С 'ряс. 9.3) выполнены из нержавеющей стали, имеют Рис. 9.3. Сборник воды дистиллированной. 169
цилиндрическую форму. Вместимость сборников 6, 16, 40, 100 и 250 л. Сборники снабжены водомерной трубкой и сливным краном. В верхней части корпуса имеется люк для очистки и санитарной обработки внутренней поверхности. Люк закрывается крышкой, снабженной фильтром для воздуха. Сборники присоединяются к дистиллятору с помощью штуцера. Устанавливают их обычно на кронштейнах или подставке с таким расчетом, чтобы вода могла подаваться к рабочим местам самотеком. Перед эксплуатацией внутреннюю поверхность сборника следует тщательно очистить и промыть содовым раствором или суспензией горчицы (1:20), а затем ополоснуть несколько раз водопроводной и свежей водой дистиллированной. В процессе эксплуатации сборники необходимо периодически (1—2 раза в месяц) промывать с применением моющих средств. Выбор сборника типа С для аптек зависит от объема работы и расхода воды дистиллированной. Небольшие количества воды хранят в стеклянных баллонах из химически стойкого стекла. Для предохранения воды от пыли и микроорганизмов сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно для трубки, по которой поступает вода, другое для стерильной трубки, в которую помещают тампон из стеклянной ваты. Сборники соединяют с аквадистилляторами с помощью стеклянных трубок. Воду дистиллированную хранят в асептических условиях не более 3 сут (приказ Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г.). Согласно приказу Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г., вода дистиллированная должна подвергаться химическому и бактериологическому контролю. Вода ежедневно из каждого баллона подвергается качественному анализу на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция. Один раз в квартал вода дистиллированная направляется в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа; два раза в квартал — в СЭС для бактериологического анализа. Подача воды дистиллированной на рабочее место. В аптеках используется большое количество воды дистиллированной (приготовление лекарственных препаратов, ополаскивание посуды, отпуск воды в лабо- 170 ратории и др.). Для повышения производительности труда и сохранения качества воды дистиллированной в аптеках осуществляется подача ее к рабочему месту по трубопроводам. Чаще всего для изготовления трубопроводов используют стекло, металл и полиэтилен, т. е. материалы, не влияющие на качество воды и позволяющие осуществлять эффективную мойку и обеззараживание трубопроводов. По ходу поступления в трубопровод вода стерилизуется бактерицидными лампами, заключенными в стеклянные муфты. Подача воды по трубопроводу осуществляется или самотеком из высокоподнятого сборника, или принудительным способом путем создания повышенного давления в сборнике или разрежения в приемнике. Лучшей следует признать систему с использованием вакуумных насосов (т.е. создания разрежения в приемнике), поскольку применение повышенного давления требует очистки поступающего в сборник воздуха от механических примесей, углерода диоксида и кислорода, которые в противном случае будут загрязнять воду. Система для подачи воды дистиллированной требует периодической очистки и дезинфекции. Мытье и дезинфекцию трубопровода производят перед сборкой и в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бактериологических исследований. Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают острый пар от парового стерилизатора в течение 30 мин. Трубопроводы из полиэтилена и стекла стерилизуют 6 % раствором водорода пероксида в течение 6 ч с последующим промыванием водой дистиллированной. 9.3. ВОДА ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННАЯ (AQUA DEMiNERALISATA) В последнее время уделяют внимание использованию воды деминерализованной вместо дистиллированной. Это связано с тем, что дистилляторы, особенно электрические, часто выходят из строя. Высокое содержание солей в исходной воде приводит к образованию накипи на стеклах испарителя, что ухудшает условия дистилляции и снижает качество воды. Для аптек, расположенных в сельских местно- 171
стях с жесткой пр.иродной водой, очень важным явля ется обессоливание воды перед дистилляцией. Для обессоливания (деминерализации) воды применяют различные установки. Принцип их действия основан на том, что вода освобождается от солей при пропускании ее через ионообменные смолы. Основной частью таких установок являются колонки, заполненные катионитами и анионитами. Активность катиони- тов определяется наличием карбоксильной или сульфо- новой группы, обладающей способностью обменивать ионы водорода на ионы щелочных и щелочноземельных металлов: R(S03H)2 + Са(НС03)2 ->- R(S03)2Ca + 2Н20 + С02 Аниониты — чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом, обменивающие свои гид- роксильные группы на анионы: RNH3OH + NaCI -► RNH3CI + NaOH Установки также имеют емкости для растворов кислоты, щелочи и воды дистиллированной, необходимых для регенерации смол. Регенерация катионитов осуществляется хлороводородной или серной кислотой: R(S03)2Ca + 2HCI -* R(S03H)2 + CaCl2 Аниониты восстанавливаются раствором щелочи (2-5%): RNHaCI + NaOH -► RNH3OH + NaCI Деминерализация воды проводится в специальных аппаратах — колонках. Воду сначала пропускают через колонку с катионитом, а затем с анионитом или в обратном порядке (конвенкционная система), или воду пропускают через одну колонку, содержащую одновременно катионит и анионит (смешанная колонка) . В аптечной практике может быть использован деминерализатор, который содержит катионитовую и анионитовую ионообменные колонки, датчик контроля электропроводности обессоленной воды и систему отключения подачи водопроводной воды при снижении электросопротивления обессоленной воды ниже допустимого значения. В комплект также входит реге- 172 нератор, предназначенный для восстановления ионообменной емкости смол путем пропускания растворов натрия гидроксида через катиониты и кислоты хлороводородной через аниониты. После регенерации проводится тщательная промывка смол проточной н обессоленной водой до полной ликвидации следов промывочного раствора (рис. 9.4). Деминерализатор целесообразно использовать в межбольничных, крупных больничных и других аптеках для подачи обессоленной воды в моечную комнату и дистилляторы. Производительность деминерализа- 173
тора 200 л/ч при пропускной способности межреге- нерационного периода 4000 л. Экономический эффект, несложность аппаратуры позволяют надеяться, что метод получения воды с помощью ионообменных адсорбентов найдет широко? применение не только в заводских условиях, но и аптеках. Контрольны е\'в опросы 1. Что представляют собой жидкие лекарственные формы как дисперсные системы? 2. Чем объяснить широкое использование жидких лекарственных форм? 3. Какие Вам известны аквадистилляторы? Опишите принцип их работы. 4. Как обеспечиваются требования, предъявляемые ГФ к воде дистиллированной? 5. Чем обусловлены требования, предъявляемые к воде дистиллированной? 6. Как обеспечивается качество воды дистиллированной при подаче ее на рабочее место ассистента? 7. Каким приказом нормируются условия дистилляции воды, сроки ее храпения? 8. Каковы перспективы использования воды деминерализованной? Каков принцип ее получения? Глава 10 РАСТВОРЫ ВОДНЫЕ (SOLUTIONES) 10.1. СПОСОБЫ ВЫПИСЫВАНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ РАСТВОРОВ В РЕЦЕПТАХ Раствор — это жидкая лекарственная форма, полученная путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекций, для внутреннего, наружного применения. Растворы отличаются большим разнообразием состава и способов применения. В данной главе рассматриваются только истинные растворы для внутреннего и наружного применения. С физической точки зрения истинные растворы представляют собой жидкие дисперсные системы со степенью дробления растворенного вещества до молекул или ионов, с диаметром частиц меньше 1 нм. Истинные растворы являются однофазными, гомогенными системами и характеризуются оптической пустотой. Они прозрачны, свободно 174 проходят через ультрафильтры и сохраняют однородность иногда в течение длительного времени. В аптечной практике на долю растворов приходится в среднем до 30 % общей рецептуры аптек. Большой удельный вес растворов, как и всех жидких лекарственных форм, объясняется рядом преимуществ их перед другими лекарственными формами. Присущие растворам недостатки не влияют на широкое их применение. В медицинской практике в виде растворов применяют твердые, жидкие и реже газообразные вещества. В зависимости от природы растворителя растворы подразделяют на водные и неводные. В качестве растворителей в медицинской практике для изготовления растворов используют воду дистиллированную, этанол, глицерин, масла жирные и минеральные, хлороформ. В настоящее время появилась возможность расширить ассортимент растворителей за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропилен- гликолей, диметисульфоксида (ДМСО) и других синтетических соединений. Растворители должны характеризоваться высокой устойчивостью, химической и фармакологической индифферентностью, обладать хорошей растворяющей способностью, отсутствием неприятного вкуса и запаха. Растворители не должны служить средой для развития микроорганизмов. Растворы, применяемые в фармацевтической практике, готовят по массе, объему и массообъемным способом. Большинство жидких лекарственных форм готовят массообъемным способом. При массообъемном способе растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора. Объемный способ принят для изготовления растворов этанола различной крепости. По массе обычно готовят растворы на вязких растворителях (глицерине, маслах растительных и др.). В этом случае растворяемое вещество и растворитель берут в количествах по массе. Концентрация растворов в рецептах может выражаться различно: 1) В процентах Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день 175
2а) раздельным перечислением растворяемого вещества и растворителя Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день 26) с указанием доведения раствора до заданного объема Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae destillatae ad 200 ml M. D. S. По I столовой ложке З раза в день 3) отношением количества вещества к количеству раствора Rp: Solutionis natrii bromidi ex 4,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день 4) выражение концентрации растворов межет быть видоизменено Rp.: Solutionis Natrii bromidi 1:50 200 ml D. S. По I столовой ложке З раза в день Данный способ выписывания обычно используют для растворов ядовитых веществ, например Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml D. S. Для дезинфекции (при лишае) Из всех приведенных способов наиболее употребимым является первый, т. е. обозначение концентрации раствора в процентах. Несмотря на разные способы выписывания растворов натрия бромида, его объем равен 200 мл, количество лекарственного вещества составляет 4,0 г. При расчете количества растворителя (воды дистиллированной) учитывают процентное содержание лекарственного вещества (или суммы веществ). Если раствор готовят в концентрации до Л-■%, то воды берут по объему столько, сколько прописано раствора в рецепте, так как при растворении небольшое количество лекарственного вещества существенно не изменяет объем раствора. Раствор в концентрации выше А% готовят в мерной посуде или рассчитывают количество воды с помощью коэффициента увеличения объема (КУО). КУО (мг/мл) показывает прирост 176 объема раствора в миллилитрах при растворении 1,0 г вещества. Rp.: Solutionis Magnesii sulfatis ex 20,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день В данном случае при расчете количества воды используют КУО, равный 0,50. Количество воды составляет: 200 мл—(20-0,5)= 190 мл. 10.2. ОБЩАЯ CXEJVIA ТЕХНОЛОГИИ РАСТВОРОВ Технология растворов включает следующие стадии: проверку доз веществ списков А и Б; расчет количества растворителя, растворение; фильтрование (процеживание); упаковку; укупорку; контроль качества готового препарата (схема 10.1). СХЕМА 10.1. Технология растворов Растворы водные Определение: объема, общего числа доз, разовых и суточных доз Измельчение вещества Нагревание |- Перемешивание р " Вата у Бумага фильтровальная ^ Проверил доз веществ списков А и Б 1 Расчет ноличества растворителя Растворение Фильтрование Упаковка и унупорна Твердых веществ 1 д°3 1 6oi\eejh, 1 Использование" НУ О Фильтры стеклянные Орган олептичесний контроль Оформление 1 Нонтроль качества Приказ Министерства здравоохранения СССР Отклонения в объеме Сначала необходимо остановиться на проверке доз веществ списков А и Б, т. е. ядовитых и сильнодейст- 177
вующих веществ в растворах, поскольку эта стадия относится ко всем жидким лекарственным формам и имеет свою специфику. В отличие от порошков при выписывании жидких лекарственных форм в рецепте доза лекарственного вещества не указывается, а только отмечается способ применения (чаще всего ложками) и число приемов Rp.: Solutionis Amidopyrini 3 % 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день В данном случае проверяют дозу амидопирина (список Б), для которого высшая разовая доза равна 0,5 г, высшая суточная доза равна 2,0 г. Объем раствора амидопирина равен 200 мл. Число приемов — 200:15= 13. Количество амидопирина на один прием— 6,0:13 = 0,46 (доза не завышена), в сутки — 0,46-3= 1,38 (доза не завышена). Расчет количества растворителя см, 10.1. 10.2.1. Растворение Растворение является основной стадией изготовления растворов. Знание свойств растворяемых веществ и растворителей позволяет провести эту стадию с наименьшей затратой времени. Среди всех физико- химических свойств веществ первостепенное значение имеет способность их растворяться в воде или других растворителях, что принято характеризовать растворимостью. Растворимость количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Численно растворимость может быть выражена теми же способами, что и концентрация раствора: например, в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора. Часто растворимость выражают числом граммов растворенного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при данной температуре. Следует отметить, что ГФ XI под растворимостью подразумевает не определенную величину в указанном выше смысле, а свойство, которое может служить для ориентировочной характеристики растворяемого вещества. В фармакопее под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных растворителях, принятых ГФ XI. Показатели растворимости в Таблица 10.1. Растворимость веществ по ГФ XI Условный термин Очень легко растворим Легко растворим Растворим Умеренно растворим Мало растворим Очень мало растворим Практически не растворим Количество растворителя. необходимое для растворения 1,0 г вещества, мл До 1 От 1 до 10 От 10 до 30 От 30 до 100 От 100 до 1000 От 1000 до 10 000 От 10 000 разных растворителях приведены в частных статьях. Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1,0 г) значения, которые приведены в табл. 10.1. В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя. Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы. Для веществ, образующих при растворении мутные растворы, соответствую- ,щее указание приведено в частной статье фармакопеи. Абсолютно нерастворимых веществ не существует, однако растворимость различных веществ очень сильно колеблется. С повышением температуры растворимость многих твердых веществ увеличивается, но изменение растворимости обычно происходит неравномерно и для каждого вещества различно. Некоторые данные из «Таблицы растворимости лекарственных препаратов» позволяют судить о различной, растворимости отдельных веществ в наиболее часто применяемых растворителях (табл. 10.2). Из данных табл. 10.2 также видно, что с повышением температуры растворимость отдельных веществ в воде увеличивается резко (кислота борная, фенацетин, хинина сульфат), а других незначительно (аммония хлорид, барбитал натрия). Сравнительно редко повышение температуры ведет к уменьшению растворимости (кальция глицерофосфат). Некоторые жидкости, например этанол, глицерин, смешиваются в воде в любых соотношениях. Большинство жидкостей ограниченно растворяются друг в друге. При повышении 179
Таблица 10.2. Растворимость некоторых лекарственных веществ Лекарственное вещество Калия бромид Барбитал Аммония хлорид Тимол Фенацетин Количество ] растворения воды комнатной температуры 1,7 170 3 1200 1400 кипящей 1 15 1,3 — 70 астворителя, необходимое для 1,0 г вещества при 20 °С, мл этанола 90—70 % 200 15(70%) 100 (90%) 1 (90 %) 16(90%) эфира 35 1,5 400 хлороформа 70 1,1 30 церина 5 — 8 — — температуры взаимная растворимость многих жидкостей повышается. Растворимость газов при нагревании уменьшается. Поэтому кипячением жидкостей обычно удается полностью освободить их от растворенных газов. Этим пользуются для удаления из воды кислорода и углерода диоксида при изготовлении растворов веществ, изменяющихся при воздействии этих газов (эуфиллин и др.). Растворы газов в воде (водорода хлорида, аммиака, формальдегида и др.) поступают обычно в аптеки в готовом виде. Их лишь разбавляют водой или другим растворителем до требуемой концентрации. Способность веществ растворяться в том или другом растворителе определяется их химической природой. При выборе растворителя чаще всего руководствуются давно известным правилом: «Подобное растворяется в подобном» (Similia similibus solventur). В свете современных взглядов на строение молекулы это означает, что полярные вещества лучше растворяются в полярных растворителях, неполярные вещества — в неполярных. К полярным веществам относят вещества с ионной (ионные кристаллы) и полярной (полярные молекулы) связями. Примером первых является натрия хлорид, вторых — вода. Неполярные вещества — это вещества строго симметричной структуры, без электрических полюсов (парафин, скипидар, камфора, тимол и др.). 180 Однако приведенное выше правило не всегда действительно, особенно в применении к сложным органическим соединениям, которые содержат как полярные группы (—ОН, —SOsOH, — NH2, —N02, —СООН, —COONa), так и неполярные (алкильные или арильные радикалы). К таким соединениям относятся углеводы, спирты, кетоны, органические кислоты, амины и др. Растворимость этих веществ в различных растворителях зависит от преобладания полярных или неполярных групп. Например, этанол С2Н5ОН смешивается с водой в любых соотношениях, амиловый спирт СбНпОН растворяется в воде не более чем на 10 %, а спирт цетиловый С^НззОН практически в воде не растворяется. В аптечной практике обычно приходится готовить растворы твердых веществ. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). При внесении твердого вещества в растворитель от его поверхности в результате взаимодействия с молекулами растворителя постепенно отрываются отдельные ионы или молекулы. В растворах, как и в газах, но только гораздо медленнее, протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Разрушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя требуют затраты энергии (охлаждение раствора). В некоторых же случаях наблюдается обратный эффект. Например, при растворении аммония хлорида происходит нагревание раствора. Эти факты показывают, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расходуется на разрушение кристаллической решетки. Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но и как процесс химического взаимодействия растворенного вещества с растворителем. Однородность растворов, выделение или поглощение тепла, которое сопровождает растворение веществ, изменение объема при растворении — все это приближает растворы к химическим соединениям. В настоящее время установ- 181
лено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование соль- ватов обусловливается полярностью молекул растворяемого вещества, благодаря которой они притягивают к себе полярные молекулы растворителя. Гидраты — довольно неустойчивые соединения, во многих случаях разлагающиеся уже при выпаривании растворов. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержанием кристаллизационной воды. Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота борная) . Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Сила диффузии действует положительно при растворении. Особенно в неполярных растворителях диффузионные силы имеют основное значение, так как образование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вызывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и др.). При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к предварительному измельчению, которое ускоряет растворение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание при растворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения. . 182 10.2.2. Фильтрование После приготовления растворы обязательно освобождают от взвешенных частиц путем фильтрования или процеживания через плотные (фильтровальная бумага, асбест, стеклянные фильтры) или процеживания через рыхлые (вата, ткани) материалы. Фильтрование предусматривает освобождение жидкой фазы от всех взвешенных частиц. Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет процесс, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и других факторов. При фильтровании вязких жидкостей скорость меньше, так как сопротивление фильтрующего материала пропорционально вязкости жидкости. Фильтрование в аптечных условиях можно проводить при нормальном или пониженном давлении (вакууме). Последнее чаще используют для очистки инъекционных и глазных растворов. В зависимости от свойств и количества фильтруемой жидкости применяют различные материалы, к которым предъявляют ряд требований. Фильтровальные материалы должны обладать определенной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффективное задержание частиц при высокой проницаемости. Материал фильгров не должен выделять в раствор волокна или частицы, взаимодействовать с лекарственными веществами; при этом он должен выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. Материал фильтров должен быть биологически индифферентен. Фильтровальные материалы имеют следующие недостатки: набухают, обладают недостаточной прочностью, адсорбируют некоторые вещества и ионы за счет диссоциации в водной среде, приобретая отрицательный заряд. Процесс фильтрования трудоемок, протекает с небольшой, скоростью. Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Растворы для внутреннего и наружного применения процеживают, глазные капли и инъекционные растворы фильтруют. Для процеживания жидкостей наиболее часто применяют гигроскопичную вату; марлю, сложенную в несколько слоев; реже — полотно, холст, шелк, капрон и другие ткани. Для фильтрования растворов используют фильтровальную бумагу, стеклянные фильтры. 183
В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубинном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, т. е. механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спекшегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Мембранные фильтры представляют собой сита со средними размерами пор в узком диапазоне. Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют комбинированные фильтры с применением ваты медицинской гигроскопической, бумаги фильтровальной лабораторной, марли бытовой хлопчатобумажной. Для задержания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, под бумажный фильтр в устье воронки подкладывают небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты. Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полностью удовлетворять требованиям, приведенным в соответствующей нормативно-технической документации. Вата должна быть обезжиренной, длинноволокнистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающихся веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодной для процеживания является медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта). Марля бытовая хлопчатобумажная может применяться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений. Бумага фильтровальная лабораторная является основным фильтрующим материалом в условиях аптеки. Она должна состоять нз чистой клетчатки, без темных или просвечивающихся пятен, примесей древесины, хлоридов, солей железа — марка Ф-IM. Поскольку бумажный фильтр и ватный тампон смачиваются этой же жидкостью, неизбежно происходит некоторая потеря раствора. Отсюда количество ваты и размеры фильтра должны быть минимальными. Потери за счет фильтра при фильтровании более 100 мл раствора укладываются в установленные нор- 184 мы, для фильтрования 10—30 мл жидкости используют особые приемы (см. ниже). Для фильтрования растворов (натрия салицилат, адреналина гидрохлорид), разлагающихся при фильтровании через бумагу, содержащую примеси железа, следует применять только беззольные фильтры, изготовленные из дополнительно очищенной фильтровальной бумаги марки Ф-ОМ. При фильтровании через бумагу может происходить адсорбция веществ. Это объясняется тем, что поверхность бумаги при фильтровании водных растворов приобретает отрицательный заряд в результате диссоциации молекул целлюлозы. Катионы щелочных и щелочноземельных металлов адсорбируются слабо, катионы тяжелых металлов — сильнее. По адсорбционной способности их можно расположить в определенном порядке (ряд Кольтгоффа): Pb2+ > Hg2+ > Са2+ > Ag'+ > Zn2+ Значительная адсорбция имеет место при фильтровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакридина, бриллиантового зеленого), пигментов (растительных сиропов), ферментов (пепсина). Следует иметь в виду, что растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат и т.д.) восстанавливаются клетчаткой. В щелочных же растворах фильтровальная бумага набухает. Метод фильтрования через бумагу является малопроизводительным и трудоемким вследствие недостаточной скорости фильтрования и частого отслаивания волокон от фильтрующего материала. С целью совершенствования процесса фильтрования жидких лекарственных форм в аптеках предложено использование фильтров стеклянных. Они представляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндрической формы. При их применении значительно снижается адсорбция растворенных веществ, уменьшается большая потеря фильтруемого раствора. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, растворов окислителей, растворов защищенных коллоидов. Фильтры отличаются разными диаметрами пор: № 1—90— 185
150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону); № 2—40—90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге); № 3—20—40 мкм (размер пор соответствует плотной фильтровальной бумаге); № 4—10—20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге). При фильтровании растворов для внутреннего и наружного применения (исключение составляют глазные капли) обычно используют фильтры № 1 и 2, через которые жидкость проходит самопроизвольно. Работа с фильтрами № 3 и 4 требует создания вакуума. Их используют для фильтрования глазных и инъекционных растворов. Перед фильтрованием стеклянные фильтры, которые еще не были в употреблении, промывают теплой (50—60 °С) водой дистиллированной. При содержании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной кислотой серной в течение 15—20 ч, после чего многократно промывают теплой водой дистиллированной до получения отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют, сильно загрязненные обрабатывают кислотой серной концентрированной с добавлением 1 % натрия нитрата или перхлората с соблюдением правил техники безопасности. Недостатком стеклянных фильтров является хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются. После фильтрования (процеживания) чистоту растворов, предназначенных для внутреннего и наружного применения, контролируют путем легкого встряхивания и просматривания укупоренного флакона с раствором в прямом и отраженном свете. При обнаружении взвешенных частиц растворы перефильтро- вывают. 10.2.3. Упаковка, укупорка, оформление и контроль качества готового продукта Упаковка и укупорка готового раствора является одним из завершающих этапов технологии растворов. Уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Для укупорки флаконов применяют корковые и пластмассовые пробки. Лучши- 186 ми сортами корковых пробок являются бархатные и полубархатные, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигается лучщая герметизация отверстия. Пробка на '/з своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмассовые пробки выпускаются размерами, соответствующими отверстию флаконов. Пробку вставляют, держа флакон на весу за горлышко (во избежание ранений). Под корковую пробку обязательно подкладывают кружок пергаментной или вощеной бумаги, а в некоторых случаях для укрепления пробки и поступления лекарственного препарата к больному в «запечатанном» виде горлышко флакона закрывают гофрированным бумажным колпачком, который снизу обвязывают прочной ниткой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки. Пробку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов. При оформлении на флаконы наклеиваются этикетки в соответствии с требованиями нормативно-технической документации. Контроль качества готового препарата (раствора) проводят в соответствии с требованиями нормативно- технической документации. Обращают внимание на прозрачность растворов, цвет, запах, вкус (детские), отклонение в объеме и т. д. 10.3. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ Приготовление растворов из легко- и быстрорастворимых веществ трудностей не представляет, например: Rp.: Solutionis Analgini 3 % 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Растворимость анальгина составляет 1:1,5. Объем раствора равен 200 мл. В подставку, сполоснутую водой дистиллированной, отмеривают 200 мл воды (твердое вещество составляет до 4%), отвешивают 6,0 г
анальгина, растворяют и процеживают во флакон. Флакон оформляют. При медленной растворимости вещества, вызванной прочностью кристаллической решетки, малой скоростью диффузии тяжелых ионов или относительно плохой смачиваемостью лекарственного вещества растворителем, для ускорения растворения используют нагревание или измельчают вещество в ступке. Медленно растворяющиеся в холодной воде, термостойкие вещества (кислота борная, натрия тетра- борат, квасцы алюмокалиевые, амидопирин, кальция глюконат и др.) растворяют в горячем растворителе или при подогревании. Rp.: Solutionis Acidi borici 3,0 150 ml D. S. Полоскание Кислота борная растворима в 25 частях холодной воды или 3 частях кипящей. Крупнокристаллические вещества (натрия сульфат, магния и меди сульфаты, квасцы алюмокалиевые, свинца ацетат и др.) для ускорения растворения предварительно измельчают в ступке без растворителя или с добавлением части выписанного в рецепте растворителя. Rp.: Solutionis Cupri sulfatis 2 % 200 ml D. S. Для спринцеваний Меди сульфат хорошо растворяется в воде (1:3), но вследствие плохой смачиваемости кристаллов процесс проходит медленно. В ступке растирают меди сульфат, добавляя постепенно 200 мл воды дистиллированной. Помешивают до растворения вещества. Раствор процеживают во флакон через ватный тампон и оформляют. Растворы окислителей (серебра нитрата, калия перманганата) легко разрушаются в присутствии органических веществ, в частности при фильтровании. Кроме того, фильтровальная бумага значительно адсорбирует ионы серебра (до 3 мг на 1,0 г бумаги). Поэтому окислители целесообразно растворять в предварительно профильтрованной воде, а при необходимости фильтровать через стеклянный фильтр № 1 или 2. Установлено, что разрушение окислителей снижается с уменьшением концентрации растворов, и осо- 188 бенно если фильтры и вату предварительно промыть горячей водой. Концентрация 1 % растворов серебра нитрата при процеживании в этих условиях почти не изменяется. Для получения стойких растворов окислителей необходимо применять свежеприготовленную воду дистиллированную, не содержащую органических веществ. Rp.: Solutionis Argenti nitratis 0,12 180 ml D. S. Для полоскания В профильтрованной воде растворяют серебра нитрат. В случае же загрязнения раствор профильтровывают через стеклянный фильтр № 1. При отсутствии стеклянного фильтра можно процедить раствор через ватный тампон, тщательно промытый горячей водой дистиллированной. Растворы серебра нитрата отпускают во флаконах темного цвета в опечатанном виде с этикеткой «Обращаться осторожно». Отпуск растворов с концентрацией выше 2 % производится только в руки врача или по его доверенности. Растворы калия перманганата готовят так же, как и растворы серебра нитрата. Rp.: Solutionis Kalii permanganatis 5 % 50 ml D. S. Для смазываний При изготовлении концентрированных растворов калия перманганата необходимо учитывать его медленную растворимость в холодной воде (1:18). В этом случае вещество растирают с горячей водой, растворимость его резко повышается (1:3,5). Растворы калия перманганата должны отпускаться в темных флаконах во избежание активации процесса восстановления: 2КМп04 —£■ 2КОН + 2Мп02 + 30 Из растворов труднорастворимых веществ возможно получение легкорастворимых комплексов. Кристаллический йод растворим в воде (1:5000). Такой раствор для медицинских целей не применяется. Для получения более концентрированных растворов используют способность йода образовывать легкорастворимые комплексные соединения с калия или натрия йодидами. Наиболее распространенными в медицин- 189
ской практике являются растворы Люголя для внутреннего (5 %) и наружного (1 %) применения. Rp.: Solutionis Lugoli 20 ml D. S. Для смазывания десен Раствор йода (Люголя) для наружного применения готовят по следующей прописи. Йода кристаллического 0,2 г Калия йодида 0,4 г Воды дистиллированной 20 мл Вначале растворяют калий йодид в небольшом количестве воды и в концентрированном его растворе растворяют кристаллический йод. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр № 1. Необходимо учитывать светочувствительность растворов йода и отпускать их во флаконах оранжевого стекла. Ртути дихлорид (сулема) применяют как сильное антисептическое средство в виде 0,1 % раствора (его наносят на кожу) и 0,1—0,2 % раствора на слизистые оболочки. Сулема медленно растворяется в холодной воде (1:18,5), при нагревании ее растворимость повышается (1:3). При изготовлении раствора сулемы иногда используют ее свойство образовывать легкорастворимые комплексы с натрия хлоридом: HgCI2 + 2NaCI = Na2HgCI4 Натрия хлорид понижает гидролиз сулемы, повышает устойчивость раствора и уменьшает раздражение тканей вследствие снижения гидролиза ртути дихло- рида и перехода кислой реакции в нейтральную. В ГФ X имеется пропись таблеток для приготовления растворов сулемы для наружного применения следующего состава. Ртути дихлорида 0,5 или 1,0 г Натрия хлорида 0,5 или 1,0 г Эозина — достаточное количество Вследствие высокой ядовитости раствор сулемы для дезинфекции согласно приказу Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г. надлежит подкрашивать фуксином или эозином. Флакон с раствором сулемы опечатывают и снабжают этикетками «Яд» (с изображено нием черепа со скрещенными костями), «Обращаться осторожно». Кроме того, должно быть указано название и концентрация раствора сулемы на русском или национальном языке. Образование растворимых солей можно рассмотреть на примере осарсола. Осарсол очень мало растворим в воде, но легко растворим в растворе натрия гидрокарбоната. Rp.: Osarsoli 1,5 Iodi 0,06 Kalii iodidi 0,3 Natrii hydrocarbonatis 4,0 Glycerini 15,0 Aquae destillatae 15 ml M. D. S. Для влагалищных тампонов В данном случае при растворении имеет место реакция нейтрализации, поэтому сначала растворяют натрия гидрокарбонат в воде и к раствору частями добавляют осарсол при постоянном взбалтывании. Калия йодид и йод растворяют в нескольких каплях воды, добавляют глицерин и затем раствор осарсола. Врач указал в рецепте натрия гидрокарбонат, если же он не прописан, то отпускать лекарственный препарат нельзя. Для получения раствора осарсола необходимо добавить натрия гидрокарбонат в количестве, требуемом по стехеометрическому расчету: G8Ha03NAs(OH)2 + 2NaHC03-^CaHa03NAs(Na)2 + + 2И20 + 2С02 На 275 г осарсола, согласно реакции, требуется 168 г натрия гидрокарбоната, т. е. на 1,0 г осарсола — соответственно 0,61 г натрия гидрокарбоната. Оформление и отпуск растворов осарсола (список А) производят согласно приказу Минздрава СССР № 523 от 03.07.68 г. Контрольные вопросы 1. Каковы характеристика и классификация водных растворов как лекарственных форм? 2. Как используется теория растворов в технологии лекарственных форм? 3. Как характеризуется в ГФ растворимость веществ? Каково ее использование? 4. Чем объясняется использование различных приемов с целью 191
ускорения растворения лекарственных веществ? Перечислите эти приемы. 5. Что такое коэффициент увеличения объема? Как он используется? 6. Каково влияние фильтровальных материалов на качество растворов? 7. Какие фильтровальные материалы Вам известны? Охарактеризуйте их. 8. Какие показатели используют при оценке качества растворов? 9. Чем обусловлен небольшой срок хранения водных растворов и какие существуют возможности его продления? Глава 11 СТАНДАРТНЫЕ РАСТВОРЫ И ИХ РАЗБАВЛЕНИЕ 11.1. СТАНДАРТНЫЕ РАСТВОРЫ Стандартные фармакопейные растворы (жидкости) — это водные растворы некоторых лекарственных веществ (кислот, щелочей, солей, формальдегида и др.) в строго определенной концентрации, указанной в соответствующих статьях ГФ. Эти жидкости готовят обычно на фармацевтических производствах ПО «Фармация» или в заводских условиях. Аптеки получают их в готовом виде. В рецептах могут выписываться стандартные жидкости и растворы иной концентрации. Стандартные растворы легко смешиваются с водой, поэтому приготовление растворов иной концентрации не представляет каких-либо трудностей и фактически сводится к разбавлению стандартных жидкостей водой. Но расчеты по разбавлению стандартных жидкостей имеют свои особенности. Они проводятся в соответствии с указаниями ГФ, разъяснениями Фармакопейного комитета при Минздраве СССР, а также положениями «Инструкции по изготовлению жидких лекарств массо- объемным методом» (Приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.1). Для удобства усвоения материала целесообразно стандартные растворы (жидкости) разделить на 3 группы: 1) кислота хлористоводородная (раствор водорода хлорида) в виде 2 фармакопейных растворов Acidum 1 Изменения в приказе № 412 (теперь № 435) приведены в приложении 1. 192 hydrochloricum 24,8—25,2 % и Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %; 2) раствор аммиака (Liquor Ammonii caustici, Ammonium causticum solutum) 9,5—10,5 % и кислота уксусная (Acidum aceticum) 98 % и 30 %; 3) стандартные жидкости, имеющие 2 названия (условное и химическое). Условное Химическое Liquor Burovi ' Solutio Aluminii subacetatis (жидкость Бурова) 7,6—9,2 % (7,6—9,2 % раствор алюминия ацетата основного) Liquor Kalii acetatis Solutio Kalii acetatis 33—35 % (жидкость калия ацетата) (33—35 % раствор калия ацетата) Perhydrolum Solutio Hydrogenii peroxydi con- (пергидроль) centrata 27,5—30,1 % (27,5—30,1 % раствор перокси- да водорода концентрированный) * Formalinum Solutio Formaldehydi (формалин) 36,5-37,5 % (36,5-37,5 % раствор формальдегида) 11.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ СТАНДАРТНЫХ ЖИДКОСТЕЙ Изготовление растворов кислоты хлористоводородной (раствора водорода хлорида). Растворы кислоты хлористоводородной предназначены в основном для внутреннего применения в форме капель и микстур при недостаточной кислотности желудочного сока. В связи с тем что ее назначают как взрослым, так и детям, способы выписывания и концентрация кислоты хлористоводородной могут быть различными. Поэтому расчеты, связанные с изготовлением этих растворов, требуют особого внимания. В соответствии с указаниями ГФ во всех случаях, когда выписана кислота хлористоводородная без обозначения концентрации, отпускают Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %. Rp.: Acidi hydrochlorici 2 ml Aquae destillatae 150 ml M. D. S. По 25 капель в '/4 стакана воды перед едой В подставку отмеривают i-q0 мл воды, затем 2 мл кислоты хлористоводородной р^< идейной и взбалты- 7-941 193
вают. Прицеживают через ватный тампон во флакон и оформляют. Если выписан раствор кислоты хлористоводородной с обозначением концентрации для внутреннего употребления, то для изготовления этого раствора' используют также Acidum hydrochloricum dilutum 8,2—8,4 %, принимая ее при расчетах за единицу (100 %). Rp.: Solutionis Acicli hydrochlorici 3 % — 100 ml D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день перед едой В подставку отмеривают 97 мл воды, затем 3 мл кислоты хлористоводородной разведенной, взбалтывают, процеживают во флакон и оформляют. Однако при таком способе изготовления микстур, как показала практика, возможны ошибки. Для обеспечения более" точного изготовления растворов, содержащих кислоту хлористоводородную разведенную, аптекам предложено использовать заранее приготовленный 10% (1:10) концентрат этой кислоты1. Соответственно для изготовления микстур по предыдущему рецепту необходимо взять 70 мл воды и 30 мл раствора кислоты хлористоводородной разведенной (1:10). Acidum hydrochloricum 24,8—25,2 % применяют только для наружных целей, в частности при изготовлении жидкости Демьяновича, которая состоит из 2 растворов: № 1 if 2. № I Solutio Natrii thiosulfatis 60 % 100 ml Наружное № 2 Solutio Acidi hydrochlorici 6 % 100 ml Наружное Эти растворы предназначены для лечения больных чесоткой по методу Демьяновича, основанному на способности натрия тиосульфата распадаться в кислой среде, выделяя серу и серы диоксид, обладающие про- тивопаразитарным действием. Для изготовления раствора № 2 следует взять 94 мл воды и 6 мл 24,8—25,2 % кислоты хлористоводородной. Этот раствор можно приготовить и из кислоты хлористоводородной разведенной, но взять ее ' Кроме того, во избежание ошибок в работе запрещается хранить в ассистентскбй комнате аптеки кислоту хлористоводородную разведенную. 194 следует в 3 раза больше, т. е. 18 мл, а воды соответственно — 82 мл. Изготовление растворов аммиака и кислоты уксусной. В отличие от кислоты хлористоводородной расчеты растворов аммиака и кислоты уксусной всегда однозначны. Вне зависимости от способа применения при изготовлении растворов этих стандартных жидкостей в расчетах всегда исходят из фактического содержания в них действующих веществ. Расчет ведут по формуле разведения: В где х—объем стандартной жидкости, мл; у — объем приготавливаемого раствора, мл; В — требуемая концентрация раствора, %; А — фактическая концентрация стандартной жидкости, %. Rp.: Solutionis Ammonii causlici 1 % 300 ml D. S. Для обработки рук В подставку отмеривают 270 мл воды, затем 30 мл 10 % раствора аммиака, процеживают через ватный тампон и оформляют. Изготовление растворов стандартных жидкостей, имеющих два названия* Эта группа стандартных жидкостей самая многочисленная, причем почти все жид- ' кости, за исключением калия ацетата, предназначены исключительно для наружного применения в виде примочек, полосканий, смазываний, спринцеваний. По- . скольку эти стандартные жидкости имеют два назва- _ния, то в рецептах они могут быть выписаны или под условным, или под химическим названием. В зависимости от этого и подход к расчетам должен быть различным. Если растворы выписаны под условным названием (жидкость Бурова, жидкость калия ацетата, пергидроль, формалин), то при расчетах стандартные жидкости принимают за единицу (100 %). Rp.: Solutionis Liquoris Burovi 10 % — 200 ml D. S. Примочка для руки В подставку отмеривают 180 мл воды, 20 мл жидкости Бурова, процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют. 7* 195 л
В том случае, если растворы выписаны под химическим названием (раствор алюминия ацетата основного, калия ацетата, пероксида водорода, формальдегида), то при расчетах исходят из фактического содержания действующих веществ в стандартных жидкостях. Расчет ведут по формуле разбавления. Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 10 % 200 ml D. S. Для смазывания десен Прописанный раствор может быть приготовлен только из пергидроля — 30 % раствора водорода пероксида. В подставку отмеривают 133,4 мл воды, затем 66,6 мл пергидроля, процеживают во флакон и оформляют. Если в рецепте прописан Solutio Hydrogenii peroxydi без обозначения концентрации, то в соответствии с ГФ следует отпустить Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3 %. Контрольные вопросы 1. Что такое стандартные растворы? Дайте определение и краткую характеристику. Приведите примеры. 2. Аптека получила со склада 2 л 8,3 % кислоты хлористоводородной. Сделайте расчеты по приготовлению из нее раствора 1:10 кислоты хлористоводородной для бюреточной установки. 3. Сопоставьте расчеты, связанные с разведением кислоты хлористоводородной и кислоты уксусной. Из сопоставления сделайте выводы. Приведите примеры. 4. Какие стандартные растворы могут быть выписаны под двумя названиями (условным и химическим)? Каков подход к их разбавлению в том и другом случае? Г л а в а 12 ТЕХНОЛОГИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (МИКСТУР) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БЮРЕТОЧНОЙ СИСТЕМЫ Для изготовления жидких лекарственных препаратов с использованием бюреточной системы необходимы:!) набор измерительных приборов; 2) концентрированные растворы для бюреточной установки; 3) применение специальных расчетов. 196 Набор измерительных приборов (аптечные бюретки, пипетки), их устройство и правила эксплуатации изложены в главе 7. 12.1. ИЗГОТОВЛЕНИЕ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ ДЛЯ БЮРЕТОЧНОЙ УСТАНОВКИ Изготовление концентрированных растворов для бюреточной установки регламентируется указаниями ГФ XI и «Инструкцией по приготовлению жидких лекарств весооб_ъемным методом» (приказ Минздрава СССР № 4JJot 23.05.72 г.). Концентрированные растворы для бюреточной установки готовят з массообъем- ной концентрации. Это растворы лекарственных веществ в определенно больших концентрациях и количествах (от 1 до 5 л) по отношению к выписанным в рецепте. Количество растворов определяют потребностями аптеки. Применение концентрированных растворов имеет ряд преимуществ по сравнению с изготовлением микстур из сухих веществ: способствует повышению качества готовых лекарственных препаратов, так как концентрированные растворы подвергают количественному анализу и при необходимости их укрепляют или разбавляют; облегчает работу ассистента; ускоряет отпуск лекарственных препаратов больным, т. е. повышает производительность труда. Номенклатуру концентрированных растворов определяют запросами индивидуальной рецептуры аптек. В «Инструкции» приведен примерный перечень концентрированных растворов и галеновых препаратов, рекомендуемый для отмеривания из бюреток и пипеток. При изготовлении концентрированных растворов избегают получения концентраций, близких к насыщенным, так как при понижении температуры раствора возможно выпадение в осадок растворенного вещества. В связи с тем что растворы готовят в объемах больших, чем требуется по рецепту, их хранят некоторое время в аптеке. Во избежание размножения микроорганизмов растворы необходимо готовить в асептических условиях на свежеперегнанной воде дистиллированной. Все вспомогательные материалы и посуду для хранения растворов предварительно стерилизуют. Растворы фильтруют и хранят в хорошо укупоренных бутылях в защищенном от света месте при темпера- 197
туре 18—22 °С. Бутыли снабжают этикеткой с указанием наименования раствора, его концентрации, номера серии, даты изготовления и номера анализа. Изменение цвета, помутнение, появление хлопьев, налетов в процессе хранения являются признаками их непригодности. Сроки хранения растворов приводятся в «Инструкции». Если раствор является средой для размножения микроорганизмов, то срок его хранения невелик, например 5 % и 20 % растворы глюкозы хранят в течение 2 сут. С увеличением концентрации раствора глюкозы до 40 % и 50 % срок его хранения увеличивается до 10 сут, так как повышение осмотического давления раствора снижает условия выживания микроорганизмов. * В связи с тем что от качества концентрированных растворов (количественного содержания лекарственных веществ и т. д.) зависит правильное изготовление микстур, концентрированные растворы после их изготовления проверяют на идентичность, прозрачность и количественное содержание действующих веществ. При несоответствии концентрации раствора требуемой, а это наблюдается, если лекарственное вещество гигроскопично (например, натрия бромид), раствор укрепляют. В некоторых случаях требуется разбавление раствора. При изготовлении растворов более 4 % концентрации следует учитывать объем, занимаемый лекарственным веществом. При отсутствии в аптеке мерной посуды проводят соответствующие расчеты с учетом коэффициента увеличения объема или плотности растворов. Например, при изготовлении 1000 мл 20% (1:5) раствора натрия бромида возможны три варианта: 1) в мерную колбу отвешивают 200,0 г натрия бромида и в асептических условиях объем раствора доводят свежепере- гнанной водой дистиллированной до 1000 мл; 2) при отсутствии мерной посуды раствор готовят по массе, сохраняя массообъемную концентрацию. Необходимо учесть плотность раствора, т. е. массу 1 мл, равную для приведенного примера 1,1488 г/мл. Масса 1000 мл раствора будет равна 1148,8 г, следовательно, воды для изготовления раствора необходимо взять 949 мл (1148,8—200); 3) есл"и учесть коэффициент увеличения объема, т. е. объем, занимаемый 1,0 г лекарственного вещества при растворении, равный для приведенного 198 примера 0,25 мл/г, то объем, занимаемый 200,0 г натрия бромида, будет равен 50 мл, а воды для изготовления раствора необходимо взять 950 мл (1000— 50). После проведения расчетов использования мерной посуды не требуется. Коэффициенты увеличения объема и плотность растворов имеются в «Инструкции по изготовлению лекарств массообъемным методом». Концентрацию растворов после изготовления определяют рефрактометрически — по показателю преломления растворов по отношению к воде и сравнивают с нормами отклонений, допустимыми приказом Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г., которые могут быть при концентрации до 20 %±2 % (т. е. 19,6—20,4 %), более 20 % ± 1 % (например, для 30 % раствора — от 29,7 до 30,3 %). Предположим, что в приведенном примере получен 19 % раствор натрия бромида вместо 20 % раствора, что не соответствует нормам приказа № 382. В этом случае раствор необходимо укрепить, добавив лекарственное вещество, количество которого рассчитывают по формуле: 100 d — Ь ' где х — количество лекарственного вещества, необходимое для укрепления раствора, г; d — плотность раствора требуемой концентрации, г/мл; А — объем раствора, который необходимо приготовить, мл; Ь — нужная концентрация раствора, %; с — фактическая концентрация раствора, %. В приведенном примере: -10№жтнет=10'5г' т. е. для укрепления раствора необходимо добавить 10,5 г натрия бромида, что составит для 19 % раствора 190 -f- 10,5 = 200,5 г натрия бромида. После укрепления раствора его снова фильтруют и анализируют. Когда концентрация раствора оказывается выше требуемой (не соответствует нормам приказа № 382))^, требуется разведение раствора. При разбавлении раё<** твора объем воды, который следует добавить, рассчитывают по формуле: 199
где х — количество воды, необходимое для разбавления раствора, мл; А — объем раствора, который необходимо приготовить, мл; b — нужная концентрация раствора, %; с—фактическая концентрация раствора, %. В приведенном примере х = 1000 21~2° = 50 мл. Теоретическая концентрация раствора после добавления 50 мл воды составит 20 %, так как в 1050 мл раствора будет содержаться 210,0 г натрия бромида. После разбавления раствор снова фильтруют и анализируют. 12.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ И РАСТВОРЕНИЕМ СУХИХ ВЕЩЕСТВ. ПРИМЕНЕНИЕ СПЕЦИАЛЬНЫХ РАСЧЕТОВ Как указывалось в начале раздела, изготовление жидких лекарственных препаратов с использованием бюреточной системы предполагает применение специальных расчетов. В этих случаях необходимо определять общий объем микстуры, рассчитывать количество воды и концентрированных растворов, отмеривать воду, концентрированные растворы, экстракционные препараты. Общий объем микстуры определяют по прописи рецепта суммированием объемов жидких ингредиентов: воды, растворов лекарственных веществ, прописанных в рецепте, экстракционных препаратов и др. Количество сухих веществ при определении общего объема в расчет не принимают. При изготовлении микстуры в первую очередь во флакон отмеривают воду, затем концентрированные растворы ядовитых и сильнодействующих веществ и •затем концентрированные растворы лекарственных веществ в порядке их выписывания в рецепте. Rp.: Codeini 0,15 Natrii bromidi 3,0 Ciffeini-natrii benzoatis 0,6 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день 200 У Общий объем микстуры по рецепту — 200 мл, концентрированных растворов: кодеина (1:100) — 15 мл; натрия бромида (1:5) — 15 мл; кофеина-бензоата натрия (1:10) —6 мл; воды 164 мл, т. е. 200—(15 + + 15 + 6). Во флакон темного стекла (натрия бромид — светочувствительное вещество) отмеривают 164 мл воды дистиллированной, 15 мл раствора кодеина (список Б, так как он приравнен к наркотическим веществам), 6 мл раствора кофеина-бензоата натрия (список Б) и 15 мл раствора натрия бромида (в порядке выписывания в реценте). Контрольный талон (паспорт) N Дата Aquae destillatae 164 ml Solutionis Codeini1 1 :100 15 ml Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 1:100 6 ml Solutionis Natrii bromidi 1,5 % ml Общий объем 200 мл Приготовил Проверил Отпустил Обратная сторона контрольного талона (паспорта) Расчеты: Концентрированного раствора кодеина 1:100— 15 мл Концентрированного раствора кофеина-бензоата натрия 1:10 —- 6 мл Концентрированного раствора натрия бромида 1:5— 15 мл Воды 200—(15 + 15 + 6) = 164 мл Общий объем 200 мл ' Концентрат кодеина для пипеткн (приказ № 412). Если в рецепте выписаны экстракционные препараты, то кроме особенностей, указанных ранее, при определении общего объема следует знать, что экстракционные препараты добавляют в микстуру в последнюю очередь. При добавлении этанольных растворов к водным происходит выделение нерастворимых в воде веществ. Если экстракционные препараты добавляют в последнюю очередь, то замена растворителя в большом объеме раствора происходит с резким изменением концентрации этанола, в результате чего образуется много центров кристаллизации, взвесь — мелкодисперсная, длительно находится во взвешенном 201
состоянии, легко дозируется. Если экстракционные препараты отмеривают в первую очередь и к ним добавляют водный раствор, то замена растворителя происходит медленно, центров кристаллизации образуется меньше, осадок — хлопьевидный. В последнюю очередь отмеривают экстракционные препараты, приготовленные на этаноле более высокой концентрации, чтобы испарение последнего происходило в наименьшем количестве. Rp.: Kalii bromidi 4,0 Tincturae Convallariae 6 ml Adonisidi 5 ml Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Общий объем микстуры — 211 мл (200 + 5 + 6), концентрированного раствора калия бромида (1:5) — 20 мл, воды 180 мл (200—20). Во флакон темного стекла отмеривают 180 мл воды дистиллированной, 20 мл раствора калия бромида, 5 мл адонизида (концентрация этанола — не менее 18 %), 6 мл настойки ландыша (концентрация этанола — 70 %). Если в рецепте указано «до определенного объема», то количество экстракционных препаратов, сиропа сахарного, капель нашатырно-анисовых, эликсира грудного, выписанных в рецепте, включают в объем водного раствора. Rp.: Kalii bromidi 4,0 Tincturae Convallariae 6 ml Adonisidi 5 ml Aquae destillatae ad 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Общий объем микстуры — 200 мл, концентрированного раствора калия бромида (1:5) —20 мл, воды 169 мл, т. е. 200 — (20 + 6 + 5). Технология микстуры аналогична представленной по предыдущему рецепту. Часто в рецентах выписывают капли нашатырно- анисовые, имеющие состав: Масла анисового 2,81 г Раствора аммиака 15 мл Этанола до 100 мл При добавлении капель нашатырно-анисовых в микстуру следует избегать их попадания на стекло 202 флакона и хранения на холоде. Иначе возможно образование белых подтеков на стекле и образование осадка за счет того, что выкристаллизовывается анетол из масла анисового. Капли нашатырно-анисовые при добавлении к микстуре образуют тонкую эмульсию, поэтому возможно два варианта их введения — в последнюю очередь осторожно в центр флакона, избегая попадания на стекло или к части приготовленной микстуры, которую затем переносят в отпускной флакон. Сироп сахарный и другие сиропы выписывают в рецепте по объему, но дозировать их можно по массе, учитывая плотность — 1,3 г/мл. Например, если в рецепте выписано 10 мл сиропа сахарного, то можно взять его по массе — 13,0 г. При изготовлении микстур возможны случаи, когда в аптеке отсутствуют концентрированные растворы лекарственных веществ. Условно микстуры, содержащие лекарственные вещества в сухом виде, принято делить на две группы: составляющие до 4 и более 4 % от общего объема микстуры. Если лекарственное вещество входит в микстуру в количестве до 4 %, то объем, занимаемый им при растворении, незначителен (не превышает норм отклонений, предусмотренных приказом Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г.) и поэтому при расчете воды может не учитываться. Rp.: Solutionis Kalii bromidi 2 % 200 ml Chlorali hydrati 1,0 Sirupi simplicis 10 ml M. D. S: По 1 столовой ложке 2 раза в день Общий объем микстуры — 210 мл. Хлоралгидрат в общем объеме микстуры составляет 0,47% (1,0 г в 210 мл). Легко доказать, что объем, занимаемый хлоралгидратом при растворении, не превысит норм приказа Минздрава СССР № 382, который предусматривает для объема более 200 мл отклонение ±1 %, т. с. для 210 мл ± 2,1 мл. При растворении хлоралгидрата (коэффициент увеличения объема которого равен 0,76 мл/г) объем изменится на 0,76 мл, т. е. менее 2,1 мл. Концентрированного раствора калия бромида (1:5) —20 мл, воды дистиллированной— 180 мл. В подставке в 180 мл воды дистиллированной растворяют 1,0 г хлоралгидрата, процеживают во флакон темного стекла, добавляют 20 мл концентрированного 203
раствора калия бромида и 10 мл (или 13,0 г) сиропа сахарного. В том случае, если лекарственное вещество входит в микстуру в количестве более 3>%, то объем, занимаемый им при растворении, значителен (превышает нормы отклонений, предусмотренных приказом Минздрава СССР № 382), и поэтому при расчете воды его следует учитывать. Rp.: Kalii iodidi Natrii bromidi ana 5,0 Glucosi 15,0 Aquae destillatae 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день Общий объем микстуры — 180 мл. Глюкоза в общем объеме микстуры составляет 8,3 % (15,0 в 180 мл). Приказ Минздрава СССР № 382 предусматривает для объема до 200 мл отклонение ±3,6 мл. При растворении глюкозы, коэффициент увеличения объема которой равен 0,65 мл/г, объем изменится на 9,75 мл (0,65 мл/г-15 г), что больше допустимого отклонения, которое составляет 3,6 мл. Для изготовления микстуры следует отмерить концентрированных растворов калия йодида (1:5) и натрия бромида (1:5) —по 25 мл, 120 мл воды дистиллированной, т. е. 180 — (25 + 25 + 9,75). В подставке в 120 мл воды дистиллированной растворяют 15,0 г глюкозы, процеживают во флакон темного стекла, добавляют 25 мл раствора калия йодида и 25 мл раствора натрия бромида. В некоторых случаях в рецепте могут быть выписаны лекарственные вещества в сухом виде, порознь в количестве менее ^ %, а в сумме в количестве более $ %, поэтому при расчете воды необходимо учитывать объем, занимаемый каждым из лекарственных веществ. Rp.: Kalii iodidi Natrii bromidi ana 5,0 Glucosi 6,0 Aquae destillatae 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день В отличие от предыдущего рецепта при изготовлении микстуры в аптеке отсутствует концентрированный раствор калия йодида и глюкозы, содержание которых в общем объеме микстуры — 180 мл составляет соот- 204 ветственно в процентах — 2,8 и 3,3, в сумме — 6,1 %. Коэффициенты увеличения объемов калия йодида — 0,35 мл/г, глюкозы — 0,65 мл/г. Для изготовления микстуры следует отмерить концентрированного раствора натрия бромида (1:5) —25 мл, воды дистиллированной— 150 мл, т. е. 180 — (25 + 0,35-5 + + 0,65-6). В подставке в 150 мл воды дистиллированной растворяют 6,0 г глюкозы и 5,0 г калня йодида, процеживают во флакон темного стекла, добавляют 25 мл раствора натрия бромида. Если растворителем является вода ароматная (мятная, укропная), то не разрешается использовать концентрированные растворы лекарственных веществ (во избежание уменьшения количества воды ароматной, так как она является лекарственным препаратом). Rp.: Glucosi 5,0 Natrii bromidi 2,0 Aquae Menthae 200 ml Tincturae Convallariae 15 mi M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Общий объем микстуры — 215 мл. В подставке в 200 мл воды мятной растворяют 5,0 г глюкозы и 2,0 г натрия бромида, процеживают во флакон темного стекла, отмеривают 15 мл настойки ландыша. Оценку качества микстур проводят по тем же показателям, что и растворов (см. главу 10). Контрольные вопросы 1. Как обосновать выбор измерительных приборов в технологии микстур? 2. Каковы преимущества использования концентрированных растворов в технологии микстур по сравнению с применением сухих лекарственных веществ? 3. Как обосновать необходимость укрепления или разбавления концентрированных растворов, используемых в технологии микстур? 4. Как обосновать последовательность отмеривания воды, концентрированных растворов, экстракционных препаратов в технологии микстур? 5. Как объяснить необходимость использования коэффициента увеличения объема при изготовлении микстур, содержащих сухие лекарственные вещества в количестве более 4 %? 6. Как объяснить, почему не используют концентрированные растворы, содержащие воду ароматную, в технологии микстур? 7. В связи с чем может возникнуть ошибка при определении общего объема микстуры? 205
Глава 13 РАСТВОРЫ НЕВОДНЫЕ 13.1. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ Растворы лекарственных веществ в неводных растворителях — растворы неводные — это жидкие лекарственные формы, представляющие собой гомогенные дисперсные системы, структурными единицами в которых являются ионы и молекулы. Применение невод- пых растворителей при изготовлении растворов обусловлено главным образом тем, что многие лекарственные вещества не растворяются в воде. Неводные растворы обычно предназначены для наружного применения: смазывания слизистых оболочек, обтираний кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха. Значительно реже они применяются внутрь и для ингаляций. К неводным растворам предъявляются требования, аналогичные требованиям к растворам водным: соответствие медицинскому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта, полнота растворения лекарственных веществ, отсутствие механических включений, соответствие концентраций лекарственных веществ, объема или массы растворов прописанному, стабильность при хранении. Лекарственные вещества, входящие в состав неводных растворов, относятся к различным фармакологическим группам, это в основном антисептики, местные анестетики, противогрибковые, противомикробные, противовоспалительные, болеутоляющие средства. Растворители для иеводных растворов принято делить яа летучие и нелетучие. К летучим растворителям относятся этанол, эфир, хлороформ, в аптечных условиях наиболее широко используют этанол. В качестве нелетучих растворителей применяют глицерин, масла жирные, масло вазелиновое, в последние годы— димексид, полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400), силиконы. В настоящее время наметилась тенденция использования в технологии растворов комбинированных растворителей: этанола с глицерином, глицерина с димексидом, водой и т. д. Это позволяет сочетать в одной лекарственной форме несколько лекарственных веществ с различной растворимостью, а также исполь- V 206 " ^ зовать неводные растворители одновременно для оказания лечебного действия и в качестве вспомогательных веществ. Простота изготовления, разнообразие способов назначения, стабильность неводных растворов (более высокая, чем водных) обусловили их широкое применение в современной рецептуре аптек. 13.2. НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ Качество неводных растворов, а также выбор технологических приемов их изготовления во многом определяются физико-химическими свойствами растворителей. Отличаясь друг от друга химической структурой, наличием и количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемостью, неводные растворители обладают различной растворяющей способностью по отношению к лекарственным веществам. Соответственно они характеризуются различной стабильностью, степенью химической и фармакологической индифферентности и в большей или меньшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов. 13.2.1. Летучие растворители Этанол (Spiritus aethylicus, Spiritus vini) — спирт этиловый С2Н5ОН можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спиртовые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилитров абсолютного этанола в данном растворе при температуре 20 °С. В ГФ включены статьи на этанол: «Spiritus aethylicus 95 %» и «Spiritus aethylicus 90 %, 70 % et 40 %». Этанол представляет собой прозрачную, бесцветную, подвижную, летучую жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 СС. В этаноле легко растворяются неполярные вещества: органические кислоты, масла эфирные и жирные, камфора, ментол, йод, тании, левомицетин и др. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, масло касторовое очень легко растворяется в безвод- 207
ном (абсолютном) этаноле, 85 % этанол растворяет около 10 % касторового масла, 70 % этанол — только 1 %, а 40 % этанол практически не растворяет масло касторовое. Этанол легко смешивается с водой, глицерином, эфиром, хлороформом, ацетоном; обладает бактерио- статическими и бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации раствора. В то же время применение этанола в качестве растворителя ограничено. Это объясняется его фармакологической нсиндифферентностью (обладает наркотическим действием), способностью к окислению (наличие в молекуле гидроксильной группы), дегидратирующими свойствами. Учитывая летучесть этанола и легкую воспламеняемость, его хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном месте, вдали от огня. Хлороформ (Chloroformium) — трихлорметан СНСЬ — бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Соответственно в хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или мало растворимые в воде: кислота бензойная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Хлороформ, как все галогенпроизводные, обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к сильнодействующим веществам (список Б). Поэтому его применение ограничено. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, маслами жирными и др. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. 'В отличие от этанола хлороформ дозируют по массе. Хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном, защищенном от света месте. Эфир медицинский (Aether medicinalis) — эфир диэтиловый С2Н5—О—С2Н5 — бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся летучая жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, маслами жирными, эфирными; растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности сопоставим с хлороформом — в нем 208 щ растворяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе. Так же, как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями, дозируют его по массе. В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при изготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве коллодия (Collodium). Последний представляет собой спиртоэфирный раствор коллоксилина. Характерным свойством коллодия является способность к высыханию с образованием тонкой прозрачной пленки. На этом свойстве основано применение коллодия для закрепления хирургических повязок, покрытия небольших ран. Широкое применение находит коллодий эластический (Collodium elasticum), который готовят путем смешивания 94 частей коллодия и 3 частей масла касторового. Его применяют в основном для изготовления мозольных жидкостей различного состава. Легкая воспламеняемость эфира, взрывоопасность смеси его паров с воздухом требуют строгого соблюдения техники безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня. 13.2.2. Нелетучие растворители Глицерин (Glycerinum) C3H5(ОН) — бесцветная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха. В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин (так же, как этанол), а 86—90% водный раствор с относительной плотностью 1,224— 1,235. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чистый или дистиллированный, первого сорта при условии разбавления водой до относительной плотности 1,225—1,235. Расчеты проводят по формуле: где т — количество глицерина дистиллированного, г; 209
x — количество глицерина разведенного, г; а — плотность глицерина дистиллированного, г/мл; b — плотность глицерина разведенного, г/мл; 1 — плотность воды. Количество воды для разведения глицерина находят по разности: у = х — т, где у — количество воды, мл; хит — см. выше. Пример. Со склада в аптеку поступил глицерин дистиллированный плотностью 1,261 г/мл в количестве 5 кг. Для получения из него глицерина медицинского плотностью 1,235 г/мл проводят расчеты. ™™ 1-261 (1,235—1) 5000 = х • - ' Отсюда 1,235 (1,261 — 1)' 1,235-0,261 -5000 с„пс , = 5405,4. 1,261 -0,235 Следовательно, для получения глицерина медицинского к 5000,0 г глицерина дистиллированного необходимо добавить 405,4 мл воды (5405,4 — 5000=405,4). Проверяют концентрацию глицерина в аптеках рефрактометрическим метолом- показатель преломления 86—90 % глицерина составляет от 1,4524 до 1,4584. Растворяющая способность глицерина во многом определяется наличием в его молекуле трех гидрок- сильных групп. Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кислота борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Ввиду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях. Масла жирные (Olea pinguia) —- смесь гли- церидов высших жирных кислот — прозрачные, обычно более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В аптечной практике используют масла: миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persico- 210 rum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ определенными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йодным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко — в эфире и хлороформе. Они широко применяются в качестве растворителей неполярных и малополярных 'лекарственных веществ: камфоры, ментола, кислоты бензойной, фенола, тимола, некоторых витаминов (табл. 13.1). Кроме того, масла растительные находят применение в технологии линиментов, мазей, а также некоторых инъекционных растворов. Масла растительные биологически безвредны, фармакологически индифферентны, но, к сожалению, обладают невысокой химической стабильностью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятные вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы. Поэтому масла растительные следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохладном, защищенном от света месте. М а ело вазелиновое — парафин жидкий (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) — продукт переработки иефти, представляет собой смесь предельных углеводородов от СюН22 до С15Н32. Это бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость, беа вкуса и запаха. Как и все предельные углеводороды, масло вазелиновое характеризуется большой химической инертностью, нерастворимо в воде и этаноле, но смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслами растительными, кроме касторового. По растворяющей способности масло вазелиновое сопоставимо с маслами растительными. Однако лекарственные вещества, в молекуле которых содержатся спиртовые, фенольные гидроксилы и другие полярные группы, растворяются в нем значительно хуже, чем в маслах растительных (см. табл. 13.1). 211
о т С IrfSS01 I I I I I I I - I I о , . о . о _ | |ю |- —• СП ю -^ о -^ сп 1 I I I <о I со I I I I Й « о s S е( ^ 1 m о щ *Л Ш О М СО ■* £?£? —. —. о а> —• 00 СЧ —• Ю eg U н е .у У I < < е ~ *ъ 1Ц 11 2 « -2 Е о Е ^ та j^ .— m и о Q Е а Ё о я 3 В о£ .5 •« J £ Е Е ~ о -я _- 212 Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безусловно, нежелательно. По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности масло вазелиновое в технологии неводных растворов применяют реже, чем масла растительные. Более широко оно используется при изготовлении мазей. Хранят масло вазелиновое в закрытых емкостях, в защищенном от света месте. Димексид (Dimexidum) — диметилсульфо- ксид — SO— (СН3) 2 — сероорганическое соединение, производные серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метальными группами. В фармацевтическую практику вошел сравнительно недавно. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с этанолом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. С водой смешивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 образует с водой гидрат, что сопровождается значительным выделением тепла. Как видно из данных табл. 13.1, в димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной химической природы. Очевидно, это обусловлено высокой полярностью димексида (диэлектрическая проницаемость — 49,0 при температуре 25 °С), а также способностью образовывать ассоциаты, соединения включений (аддукты) и другими свойствами. Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные ткани, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, а также обладает антимикробной активностью. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют предвидеть более широкое его применение в технологии различных лекарственных форм: эмульсий, линиментов, мазей, а также говорить о возмож- 213
ности снижения доз лекарственных веществ в растворах, изготовленных на димексиде. Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте. Полиэтиленокси д-400 (Polyaethylenoxy- dum-400) ПЭО-400, полиэтиленгликоль-400 — продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды Н(ОСН2СН2)9—ОН. Это бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Установлены его биологическая безвредность, антимикро.бная стабильность. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе, практически не растворим в эфире. В то же время в ПЭО-400 хорошо растворяются лекарственные вещества мало и трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора и др. (см. табл. 13.1.). Интересно отметить, что даже не чистый ПЭО-400, а его водные растворы резко увеличивают растворимость некоторых веществ. Так, фурацилин в 26 % растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воде дистиллированной. ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применение в технологии растворов, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей, весьма перспективно. Необходимо иметь в виду, что ПЭО-400, так же как и другие полиэти- леноксиды, несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др., поэтому технологическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с лекарственными веществами. Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) относятся к силиконовым полимерам и представляют собой поли- этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры (C2H5)3Si—О—Si(C2H5)rc — О—Si(C2Hsb, где среднее значение п равно соответственно 5 и 12. Они смешиваются во всех отношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым, а также маслами растительными. Не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Растворимость неполярных лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол растворяется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюдается для камфоры, фенола и др. Силиконовые жид- 214 кости хорошо зарекомендовали себя в качестве защитных средств для кожи. За рубежом широко применяются в форме примочек, лосьонов, кремов и т. д. 13.3. ТЕХНОЛОГИЯ НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ Изготовление растворов на неводных растворителях и водных растворов характеризуется однотипностью технологических стадий: растворение, фильтрование, упаковка, оформление. В то же время каждая из этих стадий в технологии иеводных растворов имеет свои ■ особенности, обусловленные главным образом физико-химическими свойствами растворителей. Изготовление растворов лекарственных веществ на этаноле регламентируется ГФ и инструкцией по изготовлению жидких лекарств массообъемным методом (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.). Если в рецепте не указана концентрация этанола, то в соответствии с указанием ГФ применяют 90 % этанол. Исключение составляют 5 % и 10 % растворы йода, которые готовят по прописи ГФ X, а также некоторые растворы, имеющие другую нормативно- техническую документацию — приказ № 435 (табл. 13.2.). Таблица 13.2. Этаноловые растворы Наименование раствора и его концентрация Solutio Iodi 1 %, 2 % Solutio Hydrogenii peroxydi 1,5 % Solutio Citrali 1 % Solutio Acidi salicylici 1 %, 2 % Solutio Acidi borici 0,5 %, 1— 3 %, 5 % Solutio Viridis nitenfis 1 %, 2 % Solutio Methylene coerulei 1 % Концентрация этанола, % 96% 96% 96% 70% 70% 60% 60% Поскольку в аптеки, как правило, поступает 95— 96 % этанол, а также этанол более высокой концентрации, то разбавление его водой до нужной крепости является обязанностью провизора-технолога. При этом необходимо помнить, что при смешивании этанола с 215
водой наблюдается явление контракции — уменьшение объема смеси по сравнению с суммой объемов исходных жидкостей вследствие образования спиртогидра- тов разного состава. Одновременно выделяется тепло, температура смеси повышается. Так, при смешивании 1000 мл этанола и 1000 мл воды получается не 2000 мл смеси, а всего лишь 1930 мл. Учитывая явление контракции, разбавление этанола водой до нужной крепости требует проведения предварительных расчетов. Для этого служат алкоголеметрические таблицы ГФ XI: таблица № 3 — для получения спирта различной крепости при 20 СС; таблицы №4 и 5, показывающие количества в миллилитрах при 20 СС воды и спирта различной крепости, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95 %. Кроме того, для расчетов можно использовать формулу разбавления: ил А / где х—количество крепкого этанола, мл; у—количество этанола желаемой концентрации, мл; А — концентрация крепкого этанола, %; В — желаемая концентрация, %. Рассчитанное количество этанола помещают в мерную посуду и доливают водой до нужного объема. При отсутствии необходимой мерной посуды количество воды для разбавления этанола рассчитывают по алкоголеметрической таблице № 35. Например, необходимо приготовить 2 л 70% этанола из 96,5%, полученного аптекой со склада. По таблице № 5 (ГФ XI) находят, что для этого следует смешать 1450,8 мл 96,5% этанола и 603,6мл воды. Поскольку предметно-количественный учет в аптеках ведут-по массе, одновременно производят пересчет объемных единиц в весовые. Пользуясь таблицей № 7, приложение 8, приказа Минздрава СССР № 434 от 30.01.81 г., показывающей соответствие объемов (миллилитры) этанола различной концентрации массе (граммы) -96,5% спирта (при температуре 20 СС), находят, что 1450,8 мл 96,5 % этанола соответствуют 1168,4 г (по массе), о чем и делают запись в книге учета этанола. Аналогичные расчеты проводят при изготовлении 216 растворов лекарственных веществ на этаноле любой другой концентрации, результаты пересчета отмечают на обратной стороне рецепта. Все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массообъемным методом. Номенклатура лекарственных веществ и их концентрация в растворах этанола отличаются большим разнообразием. При этом следует иметь в виду, что растворение сухих ингредиентов в этаноле, так же как и в воде, сопровождается увеличением объема. Небольшое количество лекарственных веществ — менее 3 % от общего объема — вытесняет незначительное количество растворителя, укладывающееся в допустимые нормы отклонения. Rp.: Laevomycetini 0,5 Acidi salicylici 1,0 Spiritus aethylici 70 % 50 ml M.D.S. Протирать лицо утром и вечером Учитывая летучесть этанола, а также снижение его растворяющей способности при разбавлении водой, левомицетин и кислоту борную помещают непосредственно в сухой отпускной флакон, затем отмеривают 50 мл 70 % этанола, закупоривают и взбалтывают до растворения, В случае необходимости процеживают через сухой тампон из ваты. Для обеспечения точной концентрации раствора с содержанием лекарственных веществ 3% и более необходимо, по аналогии с водными растворами, использование мерной посуды или проведение предварительных расчетов количества этанола с учетом коэффициента увеличения объема (КУО) спиртовых растворов (приказ Минздрава СССР № 114 от 30.01.81 г.). Rp.: Novocaini 2,0 Mentholi 3,0 Anaesthesini 1,0 Camphorae 2,5 Tincturae Capsici 10 ml Spiritus aethylici 100 ml M.D.S. Растирать коленные суставы Если не учесть прирост объема при растворении прописанных лекарственных веществ, то объем раствора увеличится на 7,2 мл1. Для сохранения прописанной 1 КУО новокаина, ментола, анестезина и камфоры в этаноле равны соответственно 0,81, 1,10, 0,67, 1,03 мл/г. 217
концентрации новокаина, ментола, анестезина, камфоры их необходимо растворить в 92,8 мл 90 % этанола, затем добавить 10 мл настойки перца стручкового. Изготовление растворов на нелетучих растворителях (в отличие от растворов на этаноле) проводят по массе. Это растворы лекарственных веществ на глицерине, маслах растительных, масле вазелиновом и других нелетучих растворителях. Масса таких растворов складывается из суммы масс лекарственных веществ и массы растворителя. Учитывая, что растворение в вязких растворителях протекает медленно, целесообразно проводить его при нагревании с учетом свойств лекарственных веществ. Rp.: Natrii tetraboratis 20,0 Glycerini 80,0 M.D.S. Смазывать слизистую оболочку рта В сухой флакон помещают натрия тетраборат, тарируют на технических аптечных весах и отвешивают глицерин, укупоривают и подогревают на водяной бане до полного растворения. Процеживают (в случае необходимости) через рыхлый тампон из ваты. Rp.: Iodi 1,0 Kalii iodidi 2,0 Aquae destillatae 3 ml Glycerini 94,0 M.D.S. Раствор Люголя для смазывания слизистой оболочки глотки Во флакон оранжевого стекла отмеривают воду дистиллированную и растворяют в ней калия йодид, затем йод и флакон тарируют на технических атпечных весах, отвешивают глицерин и взбалтывают до получения раствора. Rp.: Iodi 10,0 Dimexidi ad 100,0 M.D.S. Смазывать ногти и стопы ног В сухой флакон оранжевого стекла помещают 10,0 г йода кристаллического, тарируют флакон и отвешивают 90,0 г димексида. Йод очень легко (1:1) растворяется в димексиде, поэтому подогревания не требуется. Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10 % 100,0 M.D.S. Растирать суставы йог 218 В сухой флакон отвешивают 90,0 г масла подсолнечного, затем добавляют 10,0 г камфоры (пахучее вещество), укупоривают и подогревают на водяной бане (температура не выше 40—50 °С, так как камфора летуча) до полного растворения. Процеживают только в случае необходимости через рыхлый тампон из ваты или марлю. В технологии растворов на комбинированных растворителях прежде всего ориентируются на растворимость лекарственных веществ (см. табл. 13.1), а также учитывают свойства отдельных растворителей — летучесть, вязкость и соответственно выбирают наиболее целесообразные технологические приемы и их последовательность. В расчетах принимают во внимание различные способы дозирования этанола, эфира, глицерина, жирных и вазелинового масел, димексида и др. Кроме того, объем, вытесняемый лекарственными веществами, в случае необходимости •вычитают из объема того растворителя, который обладает наибольшей растворяющей способностью по отношению к данному лекарственному веществу. Rp.: Acidi salicylic! 1,0 Solutionis Acidi borici 3 % 50 ml Aetheris 30,0 Spiritus acthylici 70 % 50 ml M.D.S. Протирать кожу лица утром и вечером Из прописанных лекарственных веществ кислота борная легко растворима в горячей воде (1 :3), кислота, салициловая мало растворима в воде (1:500), но легко — в 70 % этаноле (1 : 5,5) и эфире (1 : 2). Среди ■растворителей эфир обладает наибольшей летучестью. В соответствии с указаниями «Инструкции по приготовлению жидких лекарств массообъемным методом» (Приказ Минздрава СССР №434 от 23.05.72 г.) его дозируют по массе, воду дистиллированную и этанол — по объему. В сухом флаконе в 50 мл 70 % этанола растворяют кислоту салициловую и добавляют приготовленный в подставке 3 % раствор кислоты борной в воде дистиллированной в количестве 50 мл. В последнюю очередь добавляют 30,0 г эфира. Объем приготовленного раствора с учетом плотности эфира (0,7160 г/мл) составляет 141,9 мл. 219
Rp.: Resorcini Acidi salicylic! ana 3,0 Camphorae 1,0 Solutionis Tannini 2 % 50 ml Glycerini 20,0 Spiritus aethylici 50 ml M.D.S. Смазывать пораженные участки кожи 3 раза в день Лекарственные вещества в прописи отличаются различной растворимостью. Резорцин и танин легко растворимы в воде и этаноле, резорцин хуже растворим в глицерине. Кислота салициловая и камфора очень мало растворимы в воде и легко в этаноле, камфора трудно растворима в глицерине. Кроме этого, следует учитывать летучесть 90 % этанола, вязкость глицерина, который дозируют по массе. Содержание лекарственных веществ в растворе около 8 %, в связи с этим количество воды рассчитывают с учетом КУО лекарственных веществ1. В подставке в 47 мл воды растворяют танин и резорцин, процеживают. В сухом отпускном флаконе в 50,0 мл 90 % этанола растворяют кислоту салициловую и камфору. Растворы сливают и в последнюю очередь добавляют 20,0 г глицерина, при необходимости процеживают. Объем полученного раствора— 119,3мл (относительная плотность глицерина 1,2300 г/мл). Rp.: Analgini 2,0 Butadioni 0,5 Furacilini 0,3 Dimexidi 30,0 Spiritus aethylici 50 ml M.D.S. Смазывать пораженные участки кожи Растворимость анальгина и фурацилина в димекси- де значительно выше, чем в этаноле. Бутадион, наоборот, легко растворяется в этаноле и хуже в димек- сиде. Во флакон отвешивают 30,0 г димексида и растворяют в нем анальгин и фурацилин. В подставке в 50 мл 90 % этанола растворяют бутадион. Оба раствора сливают вместе и взбалтывают. При необходимости процеживают через тампон из ваты. Объем раствора 77,2 мл (относительная плотность димексида 1,1014 г/мл ). 1 КУО танина ц резорцина соответственно 0,35 и 0,79 мл/г, КУО кислоты салициловой и камфоры в этаноле — 0,77 и 1,03 мл/г. 13.4. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА И ТЕХНОЛОГИИ НЕВОДНЫХ РАСТВОРОВ Совершенствование качества неводных растворов прежде всего связано с расширением ассортимента растворителей, хорошо растворяющих большинство лекарственных веществ, химически и фармакологически индифферентных, обеспечивающих необходимую биодоступность и высокую стабильность, а следовательно, увеличение сроков годности. Кроме того, общая тенденция к снижению использования в технологии лекарственных форм этанола, обладающего наркотическим действием, ограничение применения масел растительных, легко прогоркающих и являющихся продуктами питания, ставит вопрос об их замене другими растворителями. В связи с этим большой интерес представляет внедрение в практику аптек ПЭО-400 и силиконовых жидкостей, характеристика которых дана ранее, а также поиск новых, перспективных растворителей. Большое значение для качества неводных растворов имеет совершенствование упаковки, обеспечивающей как надлежащее хранение, так и удобство применения. Унификация прописей неводных растворов, расширение внутриаптечной заготовки и связанное с этими вопросами более широкое применение средств малой механизации будут способствовать как повышению производительности труда, так и качества лекарственных препаратов. Контрольные вопросы и задания 1. Сравните растворяющую способность, степень химической и фармакологической индифферентности, антимикробную стабильность этанола, хлороформа, эфира, глицерина, масел растительных и масла вазелинового, димексида. Сделайте вывод, какие из них в большей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных веществ? 2. Сопоставьте состав и свойства этанола, масла подсолнечного, ПЭО-400, масла вазелинового. Какие из этих растворителей более стабильны при хранении и почему? 3. При поступлении в аптеку 96,5 % этанола глицерина дистиллированного возникает необходимость в их разбавлении. Чем и почему отличаются расчеты по разбавлению этих растворителей? 4. Какие технологические приемы, применяемые при изготовлении этаноловых растворов, способствуют сохранению растворяющей 221
способности этанола и обеспечению выписанной концентрации лекарственных веществ? 5. Расчеты, дозирование лекарственных веществ и растворителя, растворение, фильтрование, упаковка п оформление — все эти стадии применимы для любых растворов. Какие специфические особенности отличают каждую из этих операций при изготовлении этаноловых растворов и растворов на нелетучих растворителях? Глава 14 КАПЛИ (GUTTAE) 14.1. ХАРАКТЕРИСТИКА КАПЕЛЬ Капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для внутреннего или наружного применения. Капли обладают всеми достоинствами, присущими жидким лекарственным формам. Они более биодоступны, чем порошки, таблетки, пилюли, удобны для применения, относительно просты в изготовлении. Капли выгодно отличаются от микстур своей компактностью, портативностью. В. А. Тихомиров в «Курсе фармации» (1900) писал, что в старину капли назывались Mixtu- rae contractae («сжатые микстуры»). В первую Российскую фармакопею (1886) входили Гофманские капли (смесь этанола с эфиром}, Клапротовы капли (этанольно-эфирный раствор железа ацетата), капли Бестужева (этанольно-эфирный раствор железа хлорида), эликсир Галлера (раствор кислоты серной в этаноле 90 %) и др. Из-за более высокой концентрации лекарственных веществ по сравнению с микстурами в каплях относительно чаще встречаются химические несовместимости (см. главу 25). Капли классифицируют по применению — для внутреннего и наружного применения. Как дисперсные системы, капли представляют собой растворы истинные, растворы коллоидные, суспензии, эмульсии. В ГФ XI имеется общая статья на капли глазные. Они описаны в главе 23. Капли должны отвечать требованиям, предъявляемым к жидким лекарственным формам. Поэтому качество капель для внутреннего применения, носа и ушных капель характеризуют следующие основные показатели: соответствие анатомо- физиологическим особенностям пути введения и физи- 222 kb-химическим свойствам лекарственных веществ; безопасный уровень микробной контаминации [не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов в 1 мл капель для приема внутрь, не более 100 микроорганизмов в 1 мл (г) капель для носа и ушных капель] ; совместимость лекарственных и вспомогательных веществ; точность концентрации лекарственных веществ и объема (массы) капель; стабильность химическая и физическая (для суспензий и эмульсий); отсутствие механических включений. 14.2. КАПЛИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ (GUTTAE PRO USU INTERNO) Капли для внутреннего применения чаще всего представляют собой растворы лекарственных веществ в воде, настойках, экстрактах и других жидкостях. Rp.: Solutionis Papaverini hvdrochloridi 2 % 10 ml D.S^I По 10 капель 2 раза в день При проверке доз ядовитых и сильнодействующих веществ условно принимают, что в 1 мл водного раствора с небольшой концентрацией лекарственного вещества содержится 20 капель. В 10 мл раствора содержится 200 капель и 0,2 г папаверина гидрохлорида, а в разовой дозе в 10 каплях — 0,01 г. Суточная доза — 0,02 г. Высшая разовая доза папаверина гидрохлорида — 0,2 г, высшая суточная доза — 0,6. Следовательно, разовая и суточная дозы не превышены. Растворяют 0,2 г папаверина гидрохлорида в 5 мл воды дистиллированной. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый водой дистиллированной. Остальное количество воды процеживают через этот же тампон. При таком способе изготовления обеспечивается точность концентрации лекарственных веществ и объема капель. Rp.: Aethylmorphini hydrochloridi 0,2 Tincturae Belladonnae Tincturae Menthae ali 5 m! Tincturae Valerianae Tincturae Convallariae aa 10 mi M.D.S. По 20 капель 2 раза в Дет. 1Тобы проверить дозы этилморфина гидрохлорида и настойки красавки, необходимо учитывать число 223
капель в 1 мл каждой настойки, которое указано в «Таблице капель» ГФ. Приблизительно это число равно 50 каплям. В 30 мл смеси настоек содержится 1500 капель и 0,2 г этилморфина гидрохлорида, а в 20 каплях — 0,0027 г. Суточная доза — 0,0054 г. Высшая разовая доза этилморфина гидрохлорида — 0,03 г, суточная—0,1 г. В 1500 каплях смеси настоек содержится 250 капель настойки красавки, а в 20 каплях — 3 капли. Суточная доза — 6 капель. Дозы настоек можно рассчитать и более простым способом, основанным на их соотношении в смеси: в 30 мл смеси настоек содержится 5 мл настойки красавки, т. е. 'Д. в 20 каплях — 3 капли. Высшая1 доза настойки красавки — 23 капли, суточная — 70 капель. Следовательно, дозы этилморфина гидрохлорида и настойки красавки не превышены. Растворяют 0,2 г этилморфина гидрохлорида в смеси настоек. При необходимости раствор процеживают. 14.3. КАПЛИ ДЛЯ НОСА (GUTTAE RHINOLOGICAE. RHINOGUTTAE) В специальной литературе указывается, что соответствие капель для носа анатомо-физиологическим особенностям пути введения заключается в необходимости обеспечения транспортной функции реснитчатого эпителия. Слизистая оболочка верхних и нижних отделов дыхательных путей покрыта мерцательным эпителием. Основным структурным элементом эпителия являются реснитчатые цилиндрические клетки. От каждой такой клетки отходят 3—25 ресничек длиной 6—10 мкм и диаметром менее 0,3 мкм. Реснички совершают координированные движения, производя «удары» и «толчки» по покрывающему их секрету (8—12 ударов в секунду). Движение мерцательного эпителия в полости носа направлено к носоглотке, а из нижних отделов дыхательных путей —■ вверх. Таким образом, дыхательные пути очищаются, из них удаляются некротические клетки, микроорганизмы, пыль, слизь и т. д. Замедляют движение ресничек некоторые лекарственные вещества. Не рекомендуется закапывать в нос растворы серебра нитрата, кокаина гидрохлорида, кислоты борной выше 1 % концентрации, 224 натрия гидрокарбоната — выше 3 %, эфедрина гидрохлорида — выше 1—2 % и др. На транспортную функцию реснитчатого эпителия влияют значения осмотического давления и рН водных растворов лекарственных веществ. Наиболее благо- _ приятны изотонические растворы и растворы со значением рН от 6,4 до 9,0. Приемлемы растворы с осмотическим давлением, соответствующим растворам натрия хлорида в концентрации от 0,3 до 4 %. В большинстве случаев отоларингологи выписывают капли для носа, осмотическое давление которых находится в указанных .-„«^еделах. В то же время многие капли имеют кислую реакцию среды. Дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях для носа обычно не проверяют, так как они назначаются для местного действия и в небольших количествах. В принципе следует учитывать возможность всасывания лекарственных веществ из полости носа и,- следовательно, общего и токсического их действия. Rp.: Furacilini 0,002 Dimedroli 0,05 Ephedrini hydrochloridi Novocaini aa 0,1 Solutionis Natrii chlorldi 0,9 % 10 ml M.D.S. По 2 капли в нос 3 раза в день Осмотическое давление раствора лекарственных веществ в данном случае соответствует 1,5 % раствору натрия хлорида (расчеты см. в главах 23 и 24). Химические свойства димедрола, эфедрина гидрохлорида и новокаина, которые являются солями слабых оснований и сильных кислот, обусловливают слабокислую реакцию всего раствора. Обычно 0,02 % раствор фурацилина в 0,9 % растворе натрия хлорида имеется в виде внутриаптечнои заготовки. В 5 мл этого раствора растворяют димедрол, эфедрина гидрохлорид и новокаин. Раствор процеживают через ватный тампон, предварительно промытый раствором фурацилина. Через тот же тампон процеживают остальные 5 мл раствора фурацилина. В рецептуре капель для носа встречаются масляные растворы и суспензии. Их готовят по правилам технологии растворов на неводных нелетучих растворителях, гомогенных и суспензионных линиментов.
Rp. Ephedrini hydrochloridi Acidi borici ua 0,3 Norsuliasoli Strcptocidi 3a 0,5 Dimedroll 0,03 Olei Eucalypti gtt. X Olei Persicorum 20,0 M.D.S. По 3 капли в нос 2 раза в день Твердые лекарственные вещества тщательно измельчают в ступке с приблизительно половинным от их массы количеством масла персикового, добавляют при перемешивании остальное количество масла персикового, взвесь переносят в сухой флакон, добавляют 10 капель масла эвкалиптового. 14.4. КАПЛИ УШНЫЕ (GUTTAE OTOLOGICAE. OTOGUTTAE) В виде ушных капель применяют водные, неводные и комбинированные растворы. Примером капель водного раствора является раствор димексида: Rp.: Solutionis Dimcxidi 20% 20 ml D.S. На смоченной турунде вводить в слуховой проход 2—3 раза в день (при остром воспалении наружного слухового прохода) Растворяют 4 г димексида в 10 мл воды, объем раствора доводят водой до 20 мл. Водно-глицериновый раствор натрия гидрокарбоната применяют для размягчения серных пробок: Rp.: Natrii hydrocarbonatis 0,5 Glycerini 5,0 Aquae destillatae 5 ml M.D.S. Закапывать в слуховой проход по 7—10 капель 3 раза в день Раствор готовят при нагревании на водяной бане при температуре 60—70°С. Комбинация этанола, глицерина и димексида в качестве растворителя способствует повышению проницаемости барабанной перепонки для жидкой части экссудата, с одной стороны, и для лекарственных веществ — с другой. 226 Rp.: Resorcini Ephedrini hydrochloridi aa 0,01 Novocaini 0,3 Dimexidi 4,0 Spiritus aethylici 96 % 3 ml Glycerini 8,0 M.D.S. По 8—10 капель в наружный слуховой проход 2—3 раза в день. Резорцин, эфедрина гидрохлорид и новокаин растворяют в этаноле или в его смеси с глицерином и димексидом. Номенклатура капель для внутреннего применения может быть расширена за счет микстур- концентратов. Предложено готовить в виде капель 50 % раствор кальция хлорида, 30 % раствор натрия бромида, концентрат микстуры Павлова. Качество капель для носа и ушных капель целесообразно совершенствовать с помощью изотонирую- щих агентов, буферных растворителей, стабилизаторов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих терапевтическую эффективность, стабильность и другие показатели. Недостатком капель для носа — водных растворов лекарственных веществ — является кратковременность терапевтического действия. Для пролонгирования действия лекарственных веществ, применяемых при ринитах, рекомендуется вводить в состав капель синтетические полимеры — 1 % метилцеллюлозы или 1 % оксипропилметилцеллюлозы или 4 % спирта поливинилового. Контрольные вопросы 1. Какие достоинства и недостатки характерны для капель как лекарственной формы? 2. Каковы основные показатели качества капель? 3. Каковы особенности проверки дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях? Приведите примеры. 4. Какие особенности обеспечения качества капель для носа? 5. Каковы основные пути совершенствования качества и технологии капель? Глава 15 РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВМС) Как указывалось выше, ВМС можно использовать в технологии лекарственных форм в качестве лекарственных и вспомогательных веществ. Из лекарствен- 227
-^ 0 0^- Рис. 15.1. Растворение в воде ВМС со сферической (а) и линейной формой молекул (б). ных веществ готовят, как правило, растворы, являющиеся истинными, так как структурной единицей дисперсной фазы этих растворов являются макромолекулы. Особенности технологии растворов ВМС зависят от строения молекул. ВМС по форме молекул разделяют на две группы: со сферической (белки) и линейной (крахмал, производные целлюлозы и т.д.) структурой. Растворение веществ со сферической формой молекул мало отличается от процесса растворения низкомолекулярных веществ. Дисперсионная связь между такими молекулами невелика. Молекулы легко гидрати- руются и переходят в раствор. Подобные ВМС называют неограниченно набухающими, стадия набухания непосредственно переходит в растворение. Растворение ВМС со сферической (на примере пепсина) и линейной формой молекул представлено на рис. 15.1. ВМС, имеющие линейную структуру макромолекул, состоят из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров. Такие молекулы гибки, они могут свертываться, образуя глобулы (спирали) или вытянутые цепи (фибриллярные пучки). Растворение веществ этой группы протекает в две стадии: набухание и растворение. Полярные группы обладают способностью гидрати- роваться, т. е. ориентировать молекулы воды и удерживать их. Ориентировочно карбоксильная группа удерживает 4 молекулы воды, гидроксильная — 3, кето- и альдегидная группа — по 2 и т. д. При тепловом движении макромолекул между ними образуются 228 щели (зазоры), в которые легко проникает вода. Молекулы воды более подвижны, поэтому сначала происходит диффузия молекул воды внутрь ВМС. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп, гидратируя их и образуя мономолекулярный слой. ВМС набухают, увеличиваясь в объеме в 10—15 раз. Ко'гда связь между молекулами ВМС ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор. Набухание далеко не всегда завершается растворением. Во многих случаях, после достижения известной степени набухания, процесс прекращается, так как высокомолекулярные вещества и растворитель (вода) способны смешиваться ограниченно. Примером последнего является набухание в воде при комнатной температуре желатина и производных целлюлозы. При изменении условий, чаще всего нагревании, желатин, например, ограниченно набухающий в холодной воде, переходит в раствор. Пепсин — протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Применяют 2 %, 3 % и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлороводородной. Активность пепсина проявляется при значении рН раствора, равном 1,8—2,0. Rp.: Pepsini 3,0 Solutionis Acidi hydrochloric! 2 % 200 ml M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день во время еды По распоряжению аптечного управления № 279/а от 08.08.69 г. (Москва) в технологии растворов пепсина рекомендуют использовать разведение кислоты хлороводородной 1 : 10 во избежание ее передозировки и отравления. Пепсин легко инактивируется в сильнокислой среде, поэтому сначала готовят раствор кислоты, т. е. смешивают в подставке 160 мл воды дистиллированной и 40 мл концентрата кислоты хлороводородной 1 : 10, затем растворяют пепсин. Процеживать раствор пепсина (при необходимости) следует через рыхлый тампон из ваты. Бумагу для фильтрования не используют, так как в кислой среде белок (амфо- терное соединение) приобретает положительный заряд, а бумага, гидролизуясь, заряжается отрицательно, вследствие чего возможна адсорбция белка на бумаге. К ограниченно набухающим ВМС относятся желатин, крахмал, производные целлюлозы — МЦ и 229
КМЦ, поливинол и др. В качестве примера представлено приготовление растворов желатина и крахмала, наиболее часто изготовляемых в экстемпоральной рецептуре аптек. Раствор желатина — продукта частичного гидролиза коллагена — как кровоостанавливающее средство применяют внутрь, для инъекций, а также в качестве основы для мазей и суппозиториев. Технология растворов желатина характерна для ограниченно набухающих ВМС. Rp.: Solutionis Gelatinae 4 % 50 ml D.S. По 2 десертные ложки через 2 ч 2,0 г желатина заливают 4—10-кратным количеством воды и оставляют набухать на 30—40 мин. Затем добазляют остальную воду и нагревают на водяной бане при температуре 60—70 °С до полного растворения. Теплый раствор процеживают через рыхлый тампон из ваты или двойной слой марли. Крахмал состоит из двух основных фракций (частей): 10—20% растворимой в воде амилозы и 90—80 % не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина. В холодной воде крахмал не растворим, в горячей — зерна его набухают и образуют густую жидкость — крахмальный клейстер. Для внутреннего употребления и для клизм готовят 2 % раствор крахмала по массе по прописи ГФ VIII: 1 часть крахмала; 4 части воды дистиллированной холодной; 45 частей воды дистиллированной горячей. В выпарительной чашке кипятят 45 мл воды и вливают при тщательном перемешивании взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл холодной воды. В случае необходимости массу раствора доводят до 50,0 г. Изготовление растворов других ВМС см. в главе 5. На устойчивость растворов ВМС оказывает влияние введение электролитов, действие факторов окружающей среды. При добавлении к растворам ВМС солей электролитов следует помнить о совместимости, явлении высаливания, которое объясняется уменьшением растворимости ВМС. При высаливании главную роль играет не валентность ионов соли, а их гидрати- руемость, характеризующаяся главным образом анионами. По убывающей активности высаливающего действия их можно расположить следующим образом: сульфат — цитрат — ацетат — хлорид — нитрат. В аналогичный ряд располагаются катионы: литий — нат- 230 рий — калий — рубидий — цезий. Пример приведен, чтобы обратить внимание на значительное высаливающее действие катионов натрия и калия. Однако для высаливания ВМС требуется большое количество электролитов, вплоть до насыщенных растворов. Растворимость ВМС понижается и при добавлении этанола, глицерина. Высаливание ВМС в растворах наблюдается и при низкой температуре. Под действием перечисленных выше факторов наблюдается также коацервация — разделение системы на два слоя. От высаливания коацервация отличается тем, что вещество дисперсной фазы не отделяется от растворителя в виде хлопьев, не уплотняется в осадок, а система в целом расслаивается на два слоя — концентрированный слой полимера в растворителе и разбавленный раствор того же полимера. Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание) растворов ВМС. Это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель) сопровождается полной утратой текучести. Процесс застудневания может продолжаться и в самом геле, при этом происходит своеобразное разделение на две фазы — «синерезис» — в результате чего из студня выделяется вода. Эти явления необходимо учитывать при хранении растворов. Например, при нагревании растворов ВМС (желатина) cv^mv можно восстановить, придать ей текучесть. Контрольные вопросы 1. Какова зависимость растворения ВМС от структуры их молекул? 2. Как обосновать особенности фильтрования раствора пепсина? 3. Как обосновать особенности технологии растворов желатина? 4. Чем объяснить особенности технологии растворов крахмала? 5. Какова связь между стабильности пчетворов ВМС и особенностями их хранения? 231
Глава 16 РАСТВОРЫ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ. СУСПЕНЗИИ. ЭМУЛЬСИИ (SOLUTIONES COLLOIDALES. SUSPENSIONES. EMULSA) В коллоидной химии понятие дисперсности включает широкую область частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным глазом, т. е. от 10"' до Ю-2 см. Системы с размерами частиц менее 10~7 см не относятся к коллоидным и образуют истинные растворы. Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от Ю- до 10"4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае высокодисперсные системы называют золями (от лат. So- lutio — коллоидный раствор, гидрозоли, органозоли, аэрозоли) в зависимости от характера дисперсионной среды. Грубодисперсные системы носят название суспензий или эмульсий — размер их частиц более 1 мкм (от 10—* до 10~2 см). Коллоидный раствор как лекарственная форма представляет собой ультрамикрогетерогенную систему, структурной единицей которой является комплекс молекул, атомов, называемых мицеллами. Суспензия — жидкая лекарственная форма, представляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензия предназначена для внутреннего, наружного и инъекционного1 применения. Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенных для внутреннего, наружного и парентерального применения. В ГФ XI представлены общие статьи Suspensiones и Emulsa. Суспензии образуются в следующих случаях: прописаны лекарственные вещества, не растворимые в жидкой дисперсионной среде (воде), например сера, камфора; завышен предел растворимости веществ, например, в воде — кислота борная в концентрации ' Суспензии и эмульсин для инъекций готовят в условиях завода и в данном курсе специфика их технологии не рассматривается. 232 более 5 %, натрия гидрокарбонат — более 8 %; назначены лекарственные вещества, порознь растворимые, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения, например при взаимодействии кальция хлорида с кислотой глицирризиновой в растворе эликсира грудного — в осадке образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой; в результате замены растворителя, например добавление в микстуры экстрак ционных препаратов. Применение лекарственных веществ в форме «Суспензии» имеет ряд преимуществ: 1) введение нерастворимых веществ в мелкораздробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую суммарную поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект (по сравнению с порошками и таблетками); 2) лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. Это важно для такого, например, вещества, как цинк-инсулин. Суспензия цинк-инсулин оказывает действие в течение 24—36 ч по сравнению с растворами, действие которых проявляется приблизительно в течение 6 ч. Эмульсии в зависимости от концентрации дисперсной фазы могут быть разбавленные и концентрированные. В разбавленных эмульсиях концентрация дисперсной фазы от 0,01 до 0,1 %. Они образуются, например, при приготовлении вод ароматных (мятной, укропной), добавлении к микстурам капель нашатырно- анисовых. Эмульсии разбавленные — стойкие системы без добавления эмульгатора. В концентрированных эмульсиях концентрация дисперсной фазы может достигать 75 %. Для придания устойчивости такой эмульсии необходимо введение эмульгатора, а при изготовлении — использование специальных технологических приемов; 3) измельчение масла в эмульсии имеет также определенное положительное значение, поскольку его вязкость уменьшается. Это особенно важно в эмульсиях, предназначенных для парентерального питания, когда требуется очень тонкое измельчение дисперсной фазы, чтобы избежать эмболии при введении эмульсии в кровяное русло. При тонком диспергировании масла маскируются также его неприятный запах и вкус (на- 233
пример, касторового масла), увеличивается биологическая, доступность; 4) в некоторых случаях при назначении суспензий и эмульсий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества, находящиеся в виде мелких частиц, по сравнению с истинными растворами, где лекарственные вещества находятся в форме ионов и молекул. Значение для технологии лекарственных форм общих свойств гетерогенных систем заключается в следующем. Растворы защищенных коллоидов, суспензии и эмульсии — мутные системы не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Для них характерен конус Тиндаля. Для технологии это свойство важно с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственных форм, которые представляют собой мутные, непрозрачные системы. Осмотическое давление в них отсутствует, вследствие чего колларгол и протаргол применяют в качестве местных антисептических средств. Броуновское движение выражено слабо, диффузия не обнаруживается. От наличия броуновского движения зависит устойчивость системы. Гетерогенные системы неустойчивы. 16.1. КИНЕТИЧЕСКАЯ (СЕДИМЕНТАЦИОННАЯ) И АГРЕГАТИВНАЯ (КОНДЕНСАЦИОННАЯ) УСТОЙЧИВОСТИ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ Гетерогенные системы характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью. Кинетическая (седиментационная) устойчивость — это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему (или массе) препарата. Суспензии и эмульсии — кинетически не устойчивые системы. Частицы вследствие до- — вольно крупных размеров по сравнению с коллоидными растворами под действием силы тяжести опускаются на дно или всплывают в зависимости от относительных плотностей дисперсинной среды и дисперсной фазы. Кинетическая устойчивость характеризуется формулой Стокса: 234 = 2r2(dt - rf,)g 9>l где v — скорость оседания частиц, м/с; г — радиус частиц, м; d\ — плотность фазы, г/м3; d2 — плотность среды, г/м3; ц — вязкость среды, Па-с; g — ускорение свободного падения, м/с2. Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы сферической формы. В суспензиях, где безусловно не все частицы сферические и процесс седиментации более сложный, закон Стокса применим, но описывает скорость оседания частиц в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности фазы и среды. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать или всплывать. Если d\>di, то происходит оседание частиц, если d2~>d\ — всплывание частиц. При d\ = d2 система наиболее устойчива. В аптеке подобрать среды, имеющие плотность, близкую к плотности фазы, провизор-технолог не может, так как существует определенная пропись рецепта — среда и фаза. Подбор среды, близкой к плотности фазы, имеет значение при разработке новых лекарственных препаратов, так как одним из основных требований, предъявляемых к ним, является устойчивость. Скорость оседания частиц обратно пропорциональна вязкости среды. Следовательно, для придания устойчивости системе следует в пропись вводить вещества, повышающие вязкость — сироп сахарный, глицерин и др. Однако изменить пропись рецепта может только врач. Как следует из формулы, скорость седиментации зависит прямо пропорционально от размера частиц, чего, как указывалось выше, можно достичь, используя специальные правила и приемы. Таким образом, чтобы повысить устойчивость системы, следует уменьшить размер частиц. Малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии. где Д/*' — изменение свободной поверхностной энергии, 235
н/м; AS — изменение поверхности, м2, а — поверхностное натяжение, н/м. Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (см. главу 8). Из следствия 2-го закона термодинамики свободная поверхностная энергия стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации частиц. Задачей технолога является обеспечение максимального терапевтического действия лекарственного препарата, т. е. в данном случае сохранение максимально большей поверхности контакта лекарственного вещества с тканями организма. Для этого следует оставить наибольшим значение свободной поверхностной энергии, сохранив площадь поверхности и уменьшив поверхностное натяжение, что будет препятство- •* вать агрегации частиц. Агрегативная устойчивость — способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, агрегации. Агрегативная устойчивость обеспечивается наличием заряда на поверхности частиц (диссоциация вещества, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ вокруг частиц дисперсной фазы, препятствующей слипанию. Кроме того, вокруг оболочки ПАВ ориентируются молекулы дисперсионной среды, т. е. образуется сольватный слой. При большом запасе свободной поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (от лат. Носке—хлопья). Флокулы способны оседать или всплывать, т. е. нарушение агре- гативной устойчивости приводит к нарушению кинетической устойчивости. Однако систему можно восстанавливать путем взбалтывания. Осадки могут быть различной структуры — плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата — процесс необратимый. В эмульсиях может наблюдаться явление коалес- ценции. В результате также образуются два слоя. Классификация и характеристика вспомогательных веществ, в том числе п ПАВ, представлена в главе 5. В данной главе следует напомнить, что ПАВ — веш.ества, способные адсорбироваться на границе раздела фаз. По Международной номенклатуре такие 236 а б Рис. 16.1. Стабилизирующее действие ПАВ в эмульсиях типа масло в воде (а) и вода в масле (б). вещества называют тензидами (от лат. tension — натяжение), характерной особенностью которых является дифильность. Молекулы тензидов в структуре имеют полярные и неполярные группы, сбалансированные определенным образом. О поверхностно-активных свойствах тензидов можно судить по величине гидро- фильно-липофильного баланса (ГЛБ). ГЛБ — это соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле. Значение ГЛБ для каждого тензида выражено определенным числом. В фармацевтической технологии эмульсий ориентируются на шкалу ГЛБ от 1 до 20. Полярность эмульгатора увеличивается к 20. Эмульгаторы эмульсии типа вода и м^слр (У"-) имеют низкий ГЛБ (от 3 до 6), э^ульгал^р^л-змудьсаи- типа масло в воле <л»-/и4 от 8 до 18. Максимальное значение ГЛБ имеют солюбилизирующие вещества. По величине ГЛБ нельзя судить об эффективности эмульгирующего действия, а только о типе образующейся эмульсии. Стабилизирующее действие ПАВ на примере эмульсий представлено на рис. 16.1. Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц вещества (суспензии) либо на капельках жидкости (эмульсии). ПАВ ориентируются на границе раздела таким образом, что своей полярной частью обращены к полярной фазе, а неполярной частью — к неполярной, образуя на поверх- 237
ности фазы мономолекулярный слой. Ионы ПАВ, адсорбированные на поверхности раздела, обладают поверхностной активностью, при этом возникают силы отталкивания между частицами и снижается их поверхностное натяжение, что, как известно, способствует агрегативной устойчивости, а следовательно, и кинетической. Кроме того, вокруг пленки эмульгатора, окружающей частицу, ориентируются молекулы сольватного слоя, а в водной среде — диполи воды, в результате чего образуется гидратная оболочка. В некоторых случаях при введении ПАВ повышается вязкость раствора, способствующая стабилизации системы. Устойчивость коллоидных систем по сравнению с суспензиями и эмульсиями повышена за счет коллоидной защиты. Защитный слой (белок) обеспечивает сольватацию частиц, что создает повышенную устойчивость системы. Вследствие малого размера частиц в растворах защищенных коллоидов в значительно большей степени выражено броуновское движение, что приводит к отталкиванию гибких макромолекул и повышает устойчивость системы. Однако коллоидные растворы агрегативно неустойчивы. Частицы дисперсной фазы имеют большую удельную поверхность вследствие малого размера частиц, следовательно, система обладает большим запасом свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению (следствие 2-го закона термодинамики). Растворы защищенных коллоидов способны коагулировать. Коагуляции способствуют: добавление веществ, вызывающих десольватацию или понижающих диссоциацию молекул, стабилизирующих коллоиды (электролитов, этанола, глицерина, сиропа сахарного); действие физических факторов (нагревание, охлаждение); свет, время хранения. 16.2. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ В фармацевтической практике применяют главным образом два вещества — колларгол и протаргол — в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств для смазывания слизистой оболочки верхних дыхательных путей, промывания мочевого 238 пузыря, гнойных ран, в глазной практике. Колларгол содержит около 70 % серебра и 30 % белка (натриевые соли аминокислот лизальбиновой и протальбино- вой, полученных при щелочном гидролизе яичного белка). Протаргол содержит около 7—8% серебра оксида, остальное количество — продукты гидролиза белка. Раствор протаргола готовят, используя его способность (благодаря большому содержанию белка) набухать и затем самопроизвольно переходить в раствор. Rp.: Solutionis Protargoli 1 % 200 ml D. S. Для промывания полости носа Насыпают 2,0 г протаргола тонким слоем на поверхность воды. Происходит набухание протаргола и растворение. При взбалтывании растворов протаргола образуется пена, которая обволакивает комочки протаргола за счет слипания его частиц. В связи с малым содержанием белка в колларголе (30%) происходит его медленное набухание при изготовлении растворов. Поэтому растворы колларгола готовят путем его растирания с небольшим количеством воды и последующим разбавлением. Растворы колларгола и протаргола процеживают через рыхлый тампон из ваты или фильтруют через беззольную бумагу. Зольную бумагу использовать не рекомендуется, так как ионы железа, кальция, магния, содержащиеся в ней, могут образовать с белком нерастворимые соединения, вызвать коагуляцию протаргола и колларгола и за счет этого — потери лекарственных веществ на фильтре. Наиболее целесообразно применение для фильтрования стеклянных фильтров № 1 и 2. Кроме протаргола и колларгола, к лекарственным веществам, образующим коллоидные растворы, относится ихтиол, представляющий собой смесь сульфидов, сульфатов и гульфонатов. получаемых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев. Это сиропообразная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле. При изготовлении растворов ихтиол размешивают пестиком в выпарительной чашке с небольшим количеством воды, затем добавляют остальную воду. Раствор процеживают через вату во флакон. Как отмечалось выше, растворы защищенных коллоидов способны коагулировать под действием света, 239
нагревания, охлаждения, при длительном хранении. Поэтому их следует хранить в прохладном, защищенном от света месте. Оценка качества растворов защищенных коллоидов производится так же, как и всех жидких лекарственных форм. 16.3. СУСПЕНЗИИ. ТЕХНОЛОГИЯ СУСПЕНЗИЙ Существует два метода изготовления суспензий: дисперсионный и конденсационный. Чаще всего суспензии готовят дисперсионным методом, который основан на измельчении частиц лекарственного вещества. При изготовлении суспензий дисперсионным методом следует учитывать, что все лекарственные вещества по отношению к воде разделяют на две группы: гидрофильные и гидрофобные. Классификация лекарственных веществ представлена на схеме 16.1. СХЕМА 16.1. Классификация лекарственных веществ по их отношению к воде Лекарственные вещества фобные с резко-выражен- ными свойствами' ментол, камфора, сера, тимол 16.3.1. Технологические стадии изготовления суспензий Как правило, в состав прописи, помимо лекарственных веществ, вводимых по типу суспензий, входят также вещества, растворимые в воде. Поэтому, кроме стадий, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов — растворение и процеживание. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: измельчение, смешивание, упаковка, оформление. Стадий растворения и гидрофильные: висмута нитрат основной, цикка оксид, магния онсид, магния карбонат основной, глина белая, крахмал, тальк с нерезковыра- женными свойствами: фенилсалицилат, сульфадиметонсин, сульфамонометок- син 240 Рис: 16.2. Расклинивающее действие вспомогательной жидкоети. Объяснение в тексте. процеживания может не быть, если пропись рецепта не содержит веществ, растворимых в воде. Технология суспензий гидрофильных веществ. Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный (гидрат- ный) слой, обеспечивающий устойчивость системы. Для получения тонко измельченных лекарственных веществ рекомендуется при растирании применять воду или другую вспомогательную жидкость в количестве '/г от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина). Введение вспомогательной жидкости основано на эффекте Ребин- дера. Частицы вещества имеют трещины, жидкость проникает в них и в этом случае на частицу действует расклинивающее (Рр) и стягивающее (Рл) (лапласов- ское) давление. Расклинивающее давление превосходит стягивающее действие, что и способствует измельчению (рис. 16.2). После измельчения частиц используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10—20 раз по объему превышающей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь. 241
Rp.: Amyli Bismuthi subnitratis ana 3,0 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. Протирать кожу лица В подставку отмеривают 200 мл воды дистиллированной. В ступке измельчают 3,0 г крахмала и 3,0 г висмута нитрата основного с 3 мл воды (правило Б. В. Дерягина), добавляют 60—90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют в покое на 2—3 мин. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флакон. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь. Готовую взвесь не фильтруют. Поскольку суспензии являются агрега- тивно и кинетически неустойчивыми системами, они снабжаются дополнительной надписью «Перед употреблением взбалтывать». Особенности изготовления суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами. Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизаторов. Цель добавления стабилизаторов и механизм их действия указаны выше. Выбор стабилизатора и его количество обусловлены свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с нерезко выраженными свойствами — 1 :0,5. Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5% 120 nil Camphorac !,0 Coffeini-natrii benzoatis 0,5 M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. При изготовлении суспензий гидрофобных веществ с резко выраженными свойствами необходимо базироваться на материале главы 8, в которой объяснена цель добавления этанола при диспергировании трудно измельчаемых веществ. В подставку отмеривают 112 мл воды дистиллированной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5). В ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 1 мл 90 % этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора лекарственных ве- 242 ществ, смешивают до получения тонкой пульпы. Смывают пульпу в отпускной флакон раствором кофеина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя его по частям. Оформляют флакон. В настоящее время разработаны составы и технология 2 % суспензий сульфамоно- и сульфадиметок- сина — лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфанометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения — 3 мес. Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1—0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о необходимости стабилизации суспензии серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия. Медицинское мыло несовместимо с кислотами, солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения устойчивости и эффективности суспензии серы с перечисленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3—0,4 г на 1,0 г серы. На основании инструкции по использованию массо- объемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 3%> их готовят по массе. Rp.: Zinci oxydi Talci ana 5,0 Aquae destillatae 100 ml M. D. S. Протирать кожу лица 243
В ступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, затем добавляют приблизительно 5 мл воды дистиллированной (правило Б. В. Дерягина), растирают до образования кашицеобразной массы. К тонкой пульпе добавляют оставшуюся воду дистиллированную, перемешивая пестиком, переносят во флакон и оформляют. Общая масса суспензии 110,0 г. 16.3.2. Изготовление суспензий методом конденсации Для изготовления суспензий методом конденсации следует вспомнить главу 12. Необходимо знать, почему экстракционные препараты добавляют к водному раствору в последнюю очередь. Этот метод образования суспензий возможен в том случае, если к водному раствору добавляют этанольные растворы кислот борной, салициловой и др. 16.4. ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ ИЗ МАСЕЛ Изготовление масляных эмульсий регламентируется общей статьей Emulsa, которая впервые введена в ГФ XI1. Эмульсии могут быть типа масло/вода и вода/масло. Для изготовления эмульсий используют масла персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости. При отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации, для изготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла. Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств эмульгатора и масла, концентрации эмульсии и ее применения. В качестве эмульгаторов используют анионные ПАВ (мыла), неионогенные (твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества (жела- тоза, пектин), полусинтетические (МЦ, Na-КМЦ), синтетические (эмульгатор Т-2) и другие ПАВ и 1 В условиях фармацевтических производств готовят эмульсии для инъекционного введения, например, эмульсию противоопухолевого препарата — фенестерина. Размер частиц дисперсной фазы таких эмульсий, с целью исключения эмболии, должен быть не более 1—3 мкм. 244 полимеры, разрешенные к медицинскому применению. В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты — нипагин. нипазол, кислоту сорбиновую и другие разрешенные к медицинскому применению. Технология эмульсий включает следующие стадии: приготовление первичной эмульсии — измельчение масел (масляных растворов) и смешивание их с водой и эмульгатором; разбавление первичной эмульсин водой (водным раствором лекарственных веществ), процеживание, измельчение и смешивание с готовой эмульсией веществ, вводимых по типу суспензии, если они включены в пропись рецепта, упаковку и оформление. Rp.: Emulsi ex oleis 200,0 D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день Примеры расчетов приведены на эмульгатор — желатозу, которая наиболее приемлема в условиях аптек. Масла персикового 20,0 г, т. е. '/ю от массы эмульсии (ГФ XI). Желатозы 10,0 г, т. е. '/г от массы масла. Воды для образования первичной эмульсии 15 мл, т. е. '/2 от суммы массы масла и желатозы: 20+Ю ., - = 15 мл. Воды для разбавления первичной эмульсии: 200 — (20+10+15) = 155 мл. Общая масса эмульсии 200,0 г. В большой ступке смешивают 10,0 г желатозы с 15 мл воды для образования первичной эмульсии. По частям, при тщательном перемешивании добавляют 20,0 г масла персикового до характерного потрескивания или растекания капли воды по поверхности эмульсии, что свидетельствует о полном эмульгировании. Затем частями при тщательном перемешивании добавляют 155 мл воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. При изготовлении эмульсий может быть использована малая механизация — микроизмельчитель тканей (РТ-2), электрические мешалки, гомогенизаторы. \, Смеситель для изготовления^эмульсий и суспензий СЭС-1 (рис. 16.3) предназначен для приготовления названных лекарственных форм в объеме до 3 л. Смеситель состоит из корпуса с расположенным в нем высокооборотным' двигателем и дезинтегратором, 245
Рис. 16.3. Смеситель для изготовления суспензий и эмульсий СЭС-1 съемного рабочего сосуда с крышкой и рассекателем. Дезинтегратор состоит из разъемной камеры, конусообразного зубчатого ротора и сливного диафрагменного крана. Последний посредством эластичной трубки соединен с внутренней поверхностью рабочего сосуда. Вертикальная ось ротора соединена с валом электродвигателя и проходит через уплотнительный элемент. Между коническими поверхностями ротора и камеры предусмотрен зазор, от величины которого зависит интенсивность смешивания и степень измельчения компонентов приготовляемой эмульсии (суспензии). Если в эмульсии выписаны вещества, растворимые в маслах (камфора, ментол, тимол, жирорастворимые витамины, гормоны и др.), то их следует растворять в масле до изготовления первичной эмульсии, увеличивая количество эмульгатора (до '/г от массы масляного раствора). Например, в рецепте выписано 12,0 г масла подсолнечного и 2,0 г камфоры. Количество желатозы должно быть равно '/г массы масляного раствора, т. е. 7,0 г. Исключение представляет фенил- салицилат, который, несмотря на растворимость в масле, вводят в состав эмульсии по типу суспензии, так как антисептическое действие его основано на образовании продуктов гидролиза, которое в масляном растворе происходит медленно, а действие выражено слабо. Дополнительно для стабилизации фенилсали- цилата, вводимого по типу суспензии, добавляют '/г от его массы количество стабилизатора, используемого 246 для изготовления эмульсии (вещество гидрофобное с нерезко выраженными свойствами). Если в состав эмульсии входят лекарственные вещества, не растворимые в маслах, то гидрофильные вещества измельчают с готовой эмульсией ('/г от их массы), добавляя затем -всю эмульсию по частям. Гидрофобные вещества (сульфаниламидные, фенил- салицилат) измельчают с прибавлением стабилизатора ('/г от их массы) .и затем смешивают с готовой эмульсией, добавляя ее частями. В технологии эмульсий, помимо указаний ГФ, следует учитывать следующее: сироп сахарный и другие сиропы в рецепте выписывают по объему (миллилитры). Поскольку эмульсии готовят по массе, при расчете общей массы производят перевод миллилитров в граммы, для этого объем сиропа сахарного умножают на его относительную плотность— 1,3 г/мл. Rp.: Emtilsi ex oleis Ricini 160,0 Bismuthi subnitratis 1,0 Sirupi simplicis 20 ml Olei Menthae piperitae guttas V M. D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день Расчеты, связанные с приготовлением эмульсии: 16,0 г масла касторового; 8,0 г желатозы; 12 мл воды для образования первичной эмульсии; 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии; 1,0 г висмута нитрата основного; 26,0 г сиропа сахарного; 5 капель масла мяты перечной. Общая масса эмульсии 187,0 г (160+1 + 26). В ступке растирают 8,0 г желатозы с 12 мл воды, рассчитанной для образования первичной эмульсии. Небольшими порциями при тщательном перемешивании добавляют 16,0 г масла касторового и 5 капель масла мяты перечной до характерного потрескивания и по частям 124 мл воды для разбавления первичной эмульсии, тщательно перемешивают. Эмульсию процеживают в подставку через двойной слой марли, доводят водой массу до 160,0 г. В большой ступке измельчают 1,0 г висмута нитрата основного приблизительно с 0,5 г готовой эмульсии (гидрофильное вещество, не растворимое в воде и масле), добавляют частями всю эмульсию и 20 мл (или 26,0 г) сиропа сахарного. Готовую эмульсию переносят во флакон оранжевого стекла вместимостью 200 мл (масла хранят хорошо 247
укупоренными, предохраняя от действия света), закрывают и оформляют флакон. Если аптека не располагает эмульгаторами, то можно использовать 10 % раствор крахмала. Rp.: Olei Ricini 10,0 Aquae destillatae ad 100,0 M. f. emulsum D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Крахмала берут в количестве '/2 от массы масла — 5,0 г, из него готовят 10 % раствор, который оказывает оптимальное эмульгирующее действие. Amyli 5,0 Aquae destillatae frigidae 10 ml Aquae destillatae ebulentis 35 ml Olei Ricini 10,0 Aquae destillatae 40 ml Общая масса эмульсии 100 г. Изготовление раствора крахмала (см. главу 15). К 50,0 г 10 % раствора крахмала, растертого в ступке и тщательно перемешанного, добавляют частями 10,0 г масла касторового до образования первичной эмульсии, которую разбавляют 40 мл воды, добавляя ее по частям до получения однородной эмульсии. В аптечной практике часто готовят эмульсию бен- зилбензоата по прописи: Rp.: Benzylii benzoatis 20,0 Saponis viridis 2,0 Aquae destillatae 78 ml M.D. S. Смазывать кожу рук Допускается замена 1,0 г мыла медицинского равным количеством эмульгатора Т-2. В фарфоровой чашке расплавляют эмульгатор Т-2, выливают в подогретую ступку, добавляют 1—2 мл горячей воды дистиллированной, размешивают до образования смета- нообразной массы и частями добавляют остальное количество горячей воды с растворенным в ней 1,0 г мыла медицинского, интенсивно перемешивают. Затем при постоянном перемешивании добавляют 20,0 г бензилбензоата. Расслаивание эмульсии, возможное на четвертые сутки после изготовления, легко восстанавливается при взбалтывании. Эмульсия стабильна в течение 2 мес, поэтому возможна ее внутриаптечная заготовка. 248 16.5. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИЙ Оценка качества растворов защищенных коллоидов, суспензий, эмульсий проводится так же, как и всех жидких лекарственных форм. Оценку качества суспензий и эмульсий проводят на основании материалов ГФ XI и ВФС по следующим показателям: однородность частиц дисперсной фазы, время расслаивания (отстаивания). Для суспензий также оценивают ресуспендируемость, сухой остаток; для эмульсий — термостойкость, вязкость. Однородность частиц дисперсной фазы. Определяют при микроскопировании. В суспензиях и эмульсиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях на суспензии и эмульсии отдельных лекарственных веществ (ТУ, МРТУ). В нашей стране (на основании объяснительных записок к МРТУ) размер частиц дисперсной фазы большинства суспензий не должен превышать 50 мкм. Требования фармакопеи США, Британского Фармацевтического кодекса более высокие — размер частиц дисперсной фазы должен быть 10—20 мкм. Время расслаивания (отстаивания). По величине отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше. Расслаивание эмульсий определяют центрифугированием. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания в центрифуге с числом оборотов 1,5 тыс/мин. Ресуспендируемость. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий и эмульсий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15—20 с, после 3 сут хранения — в течение 40—60 с. Сухой остаток. Определяют с целью проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка. Термостойкость эмульсии. Эмульсии — системы неустойчивые, легко расслаиваются при нагревании. 249
Эмульсия считается устойчивой, если выдерживает температуру нагревания без расслаивания — 50 °С. Вязкость. В эмульсиях определяют также вязкость, как правило, с помощью специальных приборов — вискозиметров и др. 16.6. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ Общими направлениями развития этих форм являются: внедрение средств малой механизации (диспер- гаторы, гомогенизаторы и др.); расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение инструментальных методов оценки качества. Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добавлением консерванта, чаще всего заготавливаемую в виде гранул. По мере необходимости к сухим суспензиям добавляют воду дистиллированную в необходимом количестве. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся неограниченное время. Контрольные вопросы 1. Каковы различия между растворами защищенных коллоидов, суспензиями и эмульсиями? 2. Каковы преимущества и недостатки растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий по сравнению с другими лекарственными формами? 3. Какова взаимосвязь между видами устойчивости растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий? 4. Как обосновать необходимость и целесообразность использования стабилизаторов в технологии растворов защищенных коллоидов, суспензий и эмульсий? 5. Чем объяснить большую устойчивость растворов защищенных коллоидов по сравнению с суспензиями и эмульсиями? 6. Чем объяснить различия в технологии растворов колларгола и протаргола? 7. Чем объяснить различия в технологии суспензий гидрофильных и гидрофобных веществ? 8. Чем вызвана необходимость стабилизации суспензии серы мылом медицинским? 9. В чем заключаются особенности изготовления суспензий с концентрацией лекарственных веществ более 4 %? Сравните с технологией микстур, содержащих сухие лекарственные вещества в той же концентрации. 10. Чем объяснить особенности введения лекарственных веществ в состав эмульсий? 11. Чем вызвана необходимость совершенствования технологии суспензий и эмульсий, методов оценки их качества? 250 Глава 17 НАСТОИ И ОТВАРЫ (INFUSA ET DECOCTA) 17.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ Настои и отвары — официнальная лекарственная форма. Приготовление их регламентируется общей статьей ГФ XI. Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, .представляющие собой водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы сухих и жидких экстрактов (концентратов) . Настои и отвары находят широкое применение как индивидуальная лекарственная форма, а также в составе сложных жидких лекарственных препаратов. Водные извлечения могут быть как для внутреннего (микстуры), так и наружного (полоскания, примочки, промывания и др.) применения. По физико-химической природе водные извлечения представляют собой комбинированные системы с жидкой дисперсионной средой. В большинстве случаев они являются сочетанием истинных, ВМС и коллоидных растворов веществ, извлеченных из растительного сырья, иногда содержащих в небольших количествах эмульгированные и суспендированные компоненты, не растворимые в воде. Состав водных извлечений очень сложен и не всегда поддается полной качественной и количественной характеристике. Использование водных извлечений при различных заболеваниях началось в глубокой древности. Еще Клавдий Гален (около 1800 лет назад), отвергший мнение Гиппократа о существовании в природе лекарственных средств в готовом виде, утверждал, что в растениях наряду с действующими веществами есть и балластные, которые могут оказывать вредное влияние на организм. Уже в те времена стремились путем простейшей обработки растительного материала получить более удобную для применения форму. Особенно настойчиво защищал идею замены растительного материала извлечениями из них Парацельс, презрительно именовавший цельную траву «супной приправой». Водные извлечения не потеряли своего значения и в настоящее время. В современной рецептуре аптек водные извлечения составляют 10—15 %. 251
В настоящее время существуют три направления переработки лекарственного растительного сырья: 1) выделение из растений чистых химически индивидуальных действующих веществ или их смесей, полностью освобожденных от сопутствующих им в растениях различных веществ. Эти чистые действующие вещества получают путем сложной обработки растительного сырья, очистки извлечений с применением адсорбентов, несмешивающихся растворителей, химических реакций и т. д. В результате получают алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, дубильные и другие вещества. Это направление переработки растений принято называть фитохимическим; 2) получение из растений новогаленовых препаратов, т. е. продуктов, освобожденных от балластных веществ, но сложных по составу, содержащих комплекс действующих веществ, имеющихся в растении. Для приготовления новогаленовых препаратов используют мягкие бережные методы обработки растительного материала, стремясь сохранить действующие вещества растений в неизмененном состоянии; 3) приготовление галеновых препаратов — это наиболее старый прием переработки растений, при котором получают препараты, содержащие весь комплекс экстрактивных веществ, растворимых в данном растворителе. Наряду с ценными действующими веществами галеновые препараты всегда содержат большое количество балластных веществ. К галеновым препаратам (настойки, экстракты) по способу получения весьма близки экстемпоральные водные извлечения из растительных материалов, приготовляемые в условиях аптек. Сохранение применения до настоящего времени галеновых препаратов, в частности водных извлечений, несмотря на большое количество химически индивидуальных, фитохимических препаратов, объясняете; следующими причинами. Действующие вещества некоторых растений до сих пор еще не установлены. Например, неизвестно, какие вещества обусловливают лечебное действие коры калины, травы пастушьей сумки и др. Для других растений не разработаны технические способы выделения чистых действующих веществ или же способы выделения экономически невыгодны. В ряде случаев лечебное действие галеновых препаратов и водных извле- 252 чений зависит не от одного вещества, а от целого комплекса действующих веществ, содер'жащихся в растениях и переходящих в извлечения. Весьма важными моментами являются простота и дешевизна способов получения галеновых препаратов вообще, водных извлечений в особенности. Приготовление водных извлечений не требует сложного оборудования, доступно любой аптеке. К недостаткам этой лекарственной формы следует отнести нестойкость при хранении. В водных извлечениях возможны явления химического превращения веществ — гидролиз, окисление или восстановление, которые протекают в 2—3 раза быстрее при повышении температуры. Наиболее легко гидролизуются сложные эфиры и амиды, особенно в слабощелочной среде. При хранении водные извлечения подвержены микробной порче (плесневые и дрожжевые грибы). Это приводит к активизации ферментативных процессов, причем активность их также зависит от температуры. Нестандартность водных извлечений объясняется особенностями лекарственного растительного сырья и несовершенством существующих аптечных методов изготовления. Это возлагает особую ответственность на фармацевта. В качестве извлекателя для настоев и отваров используют воду дистиллированную, которая имеет ряд положительных сторон и недостатков. Вода дистиллированная достаточно хорошо извлекает большинство действующих веществ из лекарственного растительного сырья (кроме алкалоидов). Она фармакологически индифферентна. Обладает большой диффузионной способностью и хорошими десорбирующими свойствами. Вода дешева и доступна. Недостатки: может вызвать гидролиз некоторых веществ (в присутствии ферментов), подвержена микробному загрязнению. 17.2. ПРОЦЕСС ИЗВЛЕЧЕНИЯ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КАЧЕСТВО ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ Процесс изготовления водных извлечений довольно сложен. Извлечение действующих веществ водой дистиллированной осуществляется из различных частей растений, которые имеют клеточную структуру. Клетки соединены друг с другом порами, размеры которых 253
достигают нескольких микрометров, между клетками имеются межклеточные пространства. В целом это губчатая структура. Поскольку в клетчатку оболочки вкраплены гидрофильные вещества, вода пропитывает, смачивает растительное сырье (т. е. имеется химическое сродство воды и растительного материала). Вещества, включенные в клетку, обладают различными физико-химическими свойствами: растворимостью, термоустойчивостью и т. д., что следует учитывать при изготовлении водных извлечений. Кроме того, растительное сырье может иметь различное гистологическое строение, на что также следует обращать внимание. Исходным сырьем служат высушенные и измельченные части растений (травы, коры, корни, листья, цветки), т. е. материал, имеющий различную клеточную структуру и состоящий из растворимых и нерастворимых веществ. Извлечение представляет собой сложный процесеж Оно затрудняется тем, что растворимые вещества зак?*:, лючены в клетках, через оболочки которых должев;" сначала пройти извлекатель, а затем должно выйти*.' обратно образовавшееся извлечение. Процесс извлечения проходит в три стадии. Первая стадия — смачивание растительного материала и проникновение извлекателя внутрь него. В связи с тем, что растительные материалы богаты гидрофильным*-8еш,ествами, они хорошо смачиваются водой. Под действием капиллярных сил вода пропитывает растительное сырье, заполняет межклеточные пространства, а затем через поры в клеточных стенках и отчасти сквозь стенки проникает внутрь клеток. Проникновение извлекателя внутрь клетки носит название эндоосмоса, т. е. движение воды через пористую перегородку. После проникновения воды внутрь растительной клетки первая стадия заканчивается. Вторая стадия — образование «первичного сока». Внутри клеток извлекатель взаимодействует с находящимися в них веществами: вещества, способные образовывать истинные растворы, растворяются; неограниченно набухающие ВМС набухают и пептизируются; ограниченно набухающие ВМС набухают, образуя гели. Процесс растворения осложняется тем, что некоторые растворимые соединения адсорбционно связаны с нерастворимыми компонентами внутриклеточного содержимого. Это было доказано еще опытами из- 254 | вестного русского ученого, основателя хроматогра- С фического анализа М. С. Цвета, показавшего на примере хлорофилла, растворяющегося в бензине, но не извлекаемого им из растений, что экстрагент должен обладать свойствами десорбента. В опытах М. С. Цвета роль десорбента выполнял этанол, добавление которого в небольшом количестве к бензину помогал извлекать хлорофилл. Образованием внутри клеток концентрированного раствора растворимых веществ — «первичного сока» — заканчивается вторая стадия извлечения. Третья стадия — переход веществ из растительного материала в жидкую среду — называется массооб- меном. В результате высокой концентрации «первичного сока» внутри клеток создается значительное осмотическое давление, вызывающее диффузионный обмен между содержимым клеток и окружающей их ..дкостью с меньшим осмотическим давлением, от обмен идет до момента уравнивания осмотичес- ! jro давления по обе стороны клеточных оболочек. ^ первую очередь из клеток диффундируют вещества с* более подвижными молекулами, т. е. вещества, имеющие меньшую молекулярную массу. Медленнее •диффундируют более сложные высокомолекулярные вещества. Наименьшей скоростью диффузии обладают коллоидные компоненты. Процессы экзо- и эндоосмоса пр.с^ектот спонтанно (самопроизвольно), пока концентраци растворов снаружи и внутри клетки не станут одинаковыми. При этом происходит молекулярная и конвективная диффузии. Молекулярная диффузия осуществляется за счет хаотического движения молекул и зависит от запаса кинетической энергии частиц (молекул). Скорость молекулярной диффузии зависит от температуры извлечения (при ее увеличении возрастает скорость движения молекул), величины поверхности разделяющей, вещества, толщины слоя, через который проходит диффузия. Наконец, перемещение вещества требует определенного времени (чем дольше диффузия, -тем большее количество вещества переходит из одной среды в другую). Этот процесс можно выразить уравнением Фика — Щукарева: dx ax 255
где -; скорость диффузионного процесса, м2-с '; D — коэффициент молекулярной диффузии, м2/сек; F — площадь диффузного обмена (суммарная площадь измельченного растительного сырья), м2; -т— — градиент концентрации (изменение концентрации вещества на расстоянии dx), (—) —диффузионный процесс направлен в сторону уменьшения концентрации. Это явление было описано Фиком (1855), экспериментально проверено Щукаревым (1896). Формула приведена для диффузии, протекающей в одном направлении. В 1905 г. А. Энштейн вывел зависимость коэффициента диффузии от времени. Конвенктивная диффузия — перенос вещества в результате причин, вызывающих перемещение жидкости: сотрясение, изменение температуры, перемешивание. Этот вид диффузии осуществляется значительно быстрее и происходит за счет конвенкции, т. е. переноса массы из одного места подвижной среды в другую. Таким образом, извлечение действующих веществ из лекарственного растительного сырья проистекает за счет процессов диффузии, десорбции, растворения, диализа и вымывания, которые идут самопроизвольно и одновременно. Качество извлечения из лекарственного растительного сырья зависит от ряда условий: стандартности растительного сырья; измельченностй сырья; соотношения количества сырья и извлекателя; кинетики экстракции; химической природы лекарственных веществ; применяемой аппаратуры. Стандартность сырья. Состав и концентрация водных извлечений, сила и характер их действия на организм зависят прежде всего от исходного сырья и, в частности, содержания в нем действующих веществ. Количество последних в растительных материалах колеблется в зависимости от условий и места произрастания растения, времени сбора, режима сушки и других причин. Поэтому большое значение имеет стан дартность сырья. Стандартным называется сырье, соответствующее требованиям нормативно-технической документации. Для приготовления водных извлечений должно использоваться только стандартное сырье или сырье повышенной кондиции. 256 Растительные материалы, поступающие на склады, Должны сопровождаться аналитическим паспортом, в котором имеются данные о количестве содержащихся в данном сырье действующих веществ. Эти сведения сказываются или в процентном отношении (алкалоиды), или числом биологических единиц (ЕД) на 5,0 г сырья. Растительные материалы, поступающие в аптеки, должны иметь соответствующие указания на этикетке. При использовании сырья с повышенным содержанием действующих веществ его следует брать в меньших количествах по формуле: (Х-14.-: -/•,,. /- а ■ с ■ * = — г ■•(. у.'/; , где к — количество сырья с повышенной кондицией, которое следует взять вместо назначенного количества стандартного сырья; а — количество стандартного сырья, требуемое по рецепту, г; с — концентрация действующих веществ в данном сырье, выраженная в процентах или числом ЕД на 1 г; b — стандартная концентрация действующих веществ в тех же единицах. Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis ex 6,0 200 ml D. S. По столовой ложке 3 раза в день Согласно фармакопее, стандартная трава горицвета должна содержать не менее 50 ЕД в 1,0 г сырья. Травы, содержащей 70 ЕД в 1,0 г, следует взять меньше, а именно: , = .^=4.29=4,3, Обычно расчет упрощают, пользуясь заранее установленным соотношением между 1,0 г имеющимся и стандартным сырьем в пересчете на 1,0 г. В данном случае 1,0 г имеющейся травы горицвета содержит 70 ЕД, положенные 50 ЕД будут содержаться в л- г травы. т. е. 0,71 г будет соответствовать 1,0 стандартной травы. На этикетке делается надпись: «0,71 г соответствует 1,0 г стандарта». 9—941 257
Вместо 6.0 г стандартной травы горицвета, назначенных в рецепте, имеющейся травы нужно взять: 0,71 г-6=4,28 г=4,3 г. Сырье с меньшим содержанием действующих веществ, чем положено по стандарту, для приготовления водных извлечений применять не разрешается. Измельченность лекарственного растительного сырья. Необходимость измельчения растительного сырья, подлежащего извлечению, вызывается стремлением облегчить проникновение извлекателя в толщу материала, имеющего клеточную структуру. Клеточные оболочки являются тем более значительным препятствием для прохождения экстрагента, чем они толще и плотнее. Клеточные оболочки кор и корней толще и грубее, чем у цветков и листьев, поэтому коры и корни нуждаются в более тонком измельчении, чем травы, листья и цветки. Большое значение имеет состав клеточных оболочек. Основой клеточных оболочек является клетчатка — целлюлоза. Кроме целлюлозы, клеточная оболочка включает в себя пектиновые вещества, склеивающие между собой оболочки отдельных клеток. Целлюлоза нерастворима в воде, но набухает в ней. Среди пектиновых веществ встречаются растворимые и нерастворимые. Последние в воде лишь набухают, образуя студни. Под действием горячей воды некоторые из пектинов гидролизуются и переходят в раствор. Наличие пектиновых веществ является препятствием для процесса извлечения, так как набухающие пектины связывают значительное количество воды, исключая ее из процесса экстракции, а растворимые — увеличивают вязкость раствора и ухудшают условия диффузионного обмена. Клеточные оболочки многих растительных материалов пропитаны лигнином, изменяющим механические свойства оболочки, увеличивающим ее твердость и уменьшающим способность набухать в воде. Иногда клеточные оболочки инкрус тированы суберином и кутином. Эти вещества не смачиваются водой и препятствуют ее проникновению внутрь клеток. Растительное сырье, клеточные оболочки которого содержат много лигнина, суберина или кутина, нуждается в более тонком измельчении. Для различных видов сырья существует определенное оптимальное измельчение, ниже которого измельчать материал нежелательно, так как в противном случае в извлечение переходит много мелких обрывков 258 тканей и других нерастворимых веществ, делающих извлечение мутным, способствующим быстрой его порче. По ГФ XI растительное сырье должно быть измельчено в соответствии с требованиями нормативно-технической документации (см. статьи на лекарственное растительное сырье). Как правило, в аптеки оно поступает в измельченном виде. Оптимальной измельчен- ностью для листьев, цветков, трав считают измельчение частиц не более 5 мм (сито № 50); исключение составляют листья толокнянки, эвкалипта, брусники — не более 1 мм (сито № 10). Стебли, коры, корневища и корни измельчают до 3 мм (сито № 30), плоды и семена не более 0,5 мм (сито № 5). Измельчение растительного сырья должно быть полным без остатка, так как в различных частях содержится различное количество действующих веществ (например, лист красавки). Сырье должно быть отсеяно от пыли, так как в воде балластные вещества набухают, масса будет склеиваться, обволакиваться воздухом и плохо смачиваться. Это создаст препятствия для проникновения извлекателя в клетку. Соотношение количеств сырья и экстрагента. На качество извлечений большое влияние оказывает количественное соотношение между сырьем и извлекающей жидкостью. В рецепте обычно указывается количество растительного материала и количество готового водного извлечения. х Rp.: Infusi foliorum Uvae ursi ex 15,0 200 ml D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день Данный рецепт обозначает, что из 15 г листьев толокнянки должно быть изготовлено 200 мл настоя. В соответствии с ГФ XI при отсутствии указаний в рецепте о количестве лекарственного растительного сырья настои и отвары готовят в соотношении ^1:10; из TpjaBbi горицвет^,кх!|Ш£ВДЩ_с_Аорнями вм£ШШНЫ-— £: 30,~"~Из влечения из лекарственного растительного сырья, содержащего сильнодействующие вещества, готовят из экстрактов (концентратов) в соотношении 1:400. При" изготовлении настоя или отвара с исполь- "зоКанием экстракта (концентрата) последний берут в количестве, соответствующем количеству лекарственного растительного сырья. 9* 259
Таким образом, для рецепта: Rp.: Decocti corticis Quercus 150 ml D. S. Полоскание (2 раза в день) должно быть взято 15 г коры дуба. Действующие вещества, содержащиеся в растительном материале, имеют определенную растворимость, полнота перехода их в извлечение во многом зависит от количества жидкости, которой обрабатывают сырье, хотя строгой пропорциональности здесь нет. Большее количество экстрагента обеспечивает лучшую экстракцию исходного сырья. Поэтому для получения полноценных извлечений необходимо использовать максимально возможное при данных условиях количество воды. Рецептом предписывается количество готового извлечения, а не воды, необходимой для его получения. Часть жидкости после извлечения всегда удерживается экстрагированным сырьем. Количество экстрагированных веществ, извлеченных из растительного материала, обычно не перекрывает потерь извле- кателя. Поэтому извлечения получается меньше, чем было взято воды. Для получения требуемого количества извлечение обычно приходится доливать водой. При этом оно частично разбавляется. Потеря воды происходит и в результате испарения, а также смачивания сосуда, в котором происходит настаивание. Если все потери принять за 100 %, то за счет абсорбции теряется 84 % воды, за счет испарения и смачивания сосуда — 16 %. Основная потеря воды зависит от свойств сырья и для различных видов является индивидуальной. Эти потери можно снизить путем увеличения в пределах возможного количества экстрагента. Поэтому для первичного заливания сырья при изготовлении водных извлечений целесообразно брать воды несколько больше, чем требуется готового извлечения. Увеличение количества воды улучшает условия извлечения действующих веществ и уменьшает их потери за счет абсорбции сырьем менее концентрированного извлечения. Для этого следует пользоваться коэффициентом водопоглощения. Коэффициентом водопоглощения Кв называется количество извлечения, удерживаемое 1 г растительного сырья после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки. Кв для наиболее часто применяемых видов сырья представлены в ГФ XI. 260 Rp.: Infusi foiiorum Menthae ex 20,0 200 ml D. S. Полоскание З раза в день Воды дистиллированной для настаивания следует взять: 200+(20,0-2,4)=248 мл (2,4 —К» листьев мяты). Установлено, что при учете Ко содержание дубильных веществ в отваре коры дуба на 13 % больше, чем в отваре, приготовленном без учета Кв. Для корневища лапчатки разница составляла 21 %. Если в ГФ XI Ко не обозначен, то следует руководствоваться условно принятыми коэффициентами: для корней — 1,5; для коры, цветков и трав — 2,0; для се- ^Мян — 3,ТГ При изготовлении извлечений с учетом К. объем извлечения все равно получится несколько меньшим (испарение, смачивание). Поэтому ГФ XI требует после отжатия сырья объем извлечения измерить и добавить воду до предписанного объема извлечения. Количество воды для получения качественного извлечения нельзя уменьшать, так как это приведет к уменьшению извлечения действующих веществ из клетки, В связи с этим при изготовлении водных извлечений из растительного сырья нельзя пользоваться концентратами солей из бюреточной установки (приказ Минздрава СССР № 412 от 23.05.72 г.). Кинетика извлечения. Режим настаивания играет важную роль при получении водных извлечений. Все водные извлечения (за небольшим исключением) получают путем настаивания на кипящей водяной бане или в инфундирном аппарате, причем настои в течение 15 мин, отвары — 30 мин. При этом повышается растворимость дубильных веществ, алкалоидов, крахмала, пектиновых веществ и др., увеличивается диффузия. Воздействие температуры приводит к гибели микроорганизмов. Растительное сырье значительно обсеменено ими, а водное извлечение является хорошей питательной средой. Очень важно, что при настаивании температура в инфундирке повышается постепенно. Это приводит к тому, что пектиновые вещества, камеди, протеины успевают раствориться и продиф- фундировать раньше, чем свернутся или набухнут. Но длительное нагревание имеет и отрицательные стороны: возможно разрушение термолабильных веществ (гликозидов, эфирных масел) и увеличение выхода балластных веществ. Для изготовления водных извлечений используют 261
несколько способов экстрагирования, отличающихся режимом настаивания. Это изготовление настоев, отваров и слизей. Как правило, из рыхлого растительного сырья (листья, трава, цветки) готовят настои, т. е. настаивают в инфундирке 15 мин. Исключение составляет лист толокнянки. Из более плотного растительного сырья (корни, корневища, коры, а также лист толокнянки) готовят отвары (30 мин), так как диффузия идет медленно. Исключение составляют корни с корневищами валерианы (эфирное масло); из них готовят настой. После настаивания на кипящей водяной бане следует продолжить настаивание при комнатной температуре. Настой настаивают не менее 45 мин, отвары — 10 мин. При охлаждении происходит дальнейшее извлечение. В это время настои и отвары обогащаются веществами с крупными молекулами, которые медленно диффундируют (ВМС). Гликозиды наперстянки коагулируют при нагревании и растворяются при охлаждении. Разное время охлаждения у настоев и отваров определено экспериментально. Считают, что отвары, длительно настаиваемые при нагревании, очень загустевают при продолжительном охлаждении, поскольку извлекаются ВМС (крахмал, пектин), поэтому их процеживают горячими, после 10 мин охлаждения. Исключением служат отвяры из растений, содержащих, дубильные^ вещесхьа (кора дуба, корневище змеевика, лист" толокнянки), которые процеживают горячими, без охлаждения, так как растворимость дубильных веществ резко зависит от температуры. При изготовлении водных извлечений в больших объемах от 1 до 3 л увеличивают настаивание на водяной бане для настоев до 25 мин, для отваров до 40 мин. Готовить водные извлечения объемов более 3 л нерационально, так как не происходит полного извлечения действующих веществ. Таким образом, для изготовления настоев и отваров измельченное лекарственное растительное сырье заливают водой комнатной температуры, взятой с учетом Кп (см. ГФ XI), настаивают в инфундирном аппарате или в соответствующей емкости на кипящей водяной бане при частом помешивании: настои — в течение 15 мин, отвары — в течение 30 мин; затем охлаждают при комнатной температуре: настои — не 262 менее 45 мин, отвары — 10 мин; процеживают в мерный цилиндр, отжимая растительное сырье, и добавляют воду до требуемого объема извлечения (схема 17.1). СХЕМА 17.1. Стадии технологии настоев и отваров из растительного сырья 1 Водные извлечения 1 Настои I ' 1 I Отвары Измельчение растительного сырья Настаивание I 15 мин 25 мин (1000- ЗООО мл) На кипящей водяной бане (кроме корня алтея) —30 мин -40 мин (ЮОО- 3000 мл) Не менее 45 мин Настой корня алтея При комнатной температуре 10 мин (кроме сырья, содержащего дубильные вещества) I Процеживание через марлю и ватный тампон (настой корня алтея через марлю). Отжим сырья (кроме корня алтея) ♦ Измерение объема и доведение его водой до выписанного в прописи Нонтроль начества При необходимости к водным извлечениям добавляют консерванты: нипагин, нипазол, кислоту сорбино- вую и др., разрешенные к медицинскому применению (см. ГФ XI). Лекарственные вещества, выписанные в рецепте, растворяют в настое или отваре и снова процеживают. Сиропы, настойки и экстракты жидкие прибавляют к полученному настою или отвару. Оценку качества водных извлечений проводят в соответствии с приказами Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г. и № 582 от 30.04.85 г. Водные извлечения быстро портятся под влиянием микроорганизмов. Их отпускают в простерилизованных флаконах бесцветного или оранжевого стекла, укупоренных полиэтиленовыми пробками и навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранят настои и от- 261
вары в соответствии с физико-химическими свойствами веществ, входящих в их состав, при температуре не выше 25 °С или в холодильнике (3—5°С). Водные извлечения, не указанные в приказе Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г., имеют срок годности не более 2 сут. 17.3. СПЕЦИФИКА ПРОЦЕССА ИЗВЛЕЧЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПРИРОДОЙ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ Определяющими факторами процесса экстракции являются химический состав действующих веществ, их растворимость, устойчивость к нагреванию. Следовательно, необходим индивидуальный способ обработки лекарственного растительного сырья. Сырье, содержащее алкалоиды. При изготовлении настоев из такого сырья к воде добавляют кислоту лимонную или хлороводородную. При этом достигается образование из трудно растворимых оснований и таннатов алкалоидов, находящихся в растениях, хорошо растворимых солей. Кислота берется в количестве, равном количеству алкалоидов, содержащихся в выписанном количестве сырья, кислоту хлороводородную берут в пересчете на чистый водорода хлорид. Rp. Infnsi hcrbac Thermopsidis 200 ml Natrii hydrocarbonalis 2,0 Liguoris Ammonii anisati 4 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день Трава тегшопсиса относится к группе сильнодей- ствуТощего лекарственного растительного сырья, поэтому в соответствии с указанием ГФ XI настой готовят в концентрации 1:400, т. е. берут 0,5 г травы термопсиса. Трава термопсиса должна содержать не менее 1 % алкалоидов. При использовании сырья с большим количеством действующих веществ (в нашем примере 1,4 % алкалоидов) навеска нестандартного сырья составляет: Кислота рассчитывается следующим образом. В 0,36 г травы термопсиса' содержится 0,005 г алкалоидов, а именно: '.4-100,0 х= о,005 г х—О,ЛЬ 264 Кислоты лимонной следует взять 0,005 г или 0,5 мл (10 капель) 1 % раствора. Раствора кислоты хлороводородной (1:10) надо взять: Воды для настаивания берут 200 мл (К, не учитывают, так как травы меньше 1,0 г). В инфундирный стакан помещают 0,36 г измельченной до 5 мм травы термопсиса, добавляют 200 мл воды дистиллированной и 12 капель раствора кислоты хлороводородной (1:10). Настаивают в инфундирном аппарате 15 мин и охлаждают 45 мин при периодическом помешивании. В охлажденном и процеженном настое растворяют 4,0 г натрия гидрокарбоната. Полученный раствор вновь процеживают и доводят водой до требуемого объема. Добавляют капли нашатырно-ани- совые в центр флакона, осторожно взбалтывают. Оформляют флакон. Сырье, содержащее дубильные вещества. К данной группе сырья относятся: кора дуба (Cortex Quercus), корневище лапчатки (Rhizoma Termentillis), змеевика (Bistortae), листья толокнянки (Folia Uvae Ursi). Особенностью изготовления отваров из сырья, содержащего дубильные вещества, является процеживание непосредственно после нагревания, минуя охлаждение. Листья толокнянки содержат не менее 6 % арбутина, который, гидролизуясь, образует гидрохинон, обладающий антисептическими и диуретическими свойствами. Гликозиду сопутствуют дубильные вещества, которые адсорбируют на своей поверхности гликозид. При охлаждении в течение 10 мин вместе с дубильными веществами осаждается и арбутин, который отцеживается вместе с листьями. Сырье, содержащее сапонины. Из сырья, содержащего сапонины — корни сенеги (Radix Senegae) и синюхи (Polemonium) — всегда готовят отвары. Некоторые исследователи считают, что извлечение сапонинов более полно проходит в щелочной среде. Поэтому предлагают добавлять натрия гидрокарбонат. По другим данным, сапонины извлекаются полностью без подщелачивания. Установлено, что настаивание корня солодки более 30 мин приводит к существенной потере глицирризина в отваре. 265
Сырье, содержащее антрагликозиды. К этой группе сырья относятся корни ревеня (Radix Rhei), кора крушины (Cortex Frangulae) и лист сенны (Folium Sen- пас). Из них готовят отвары. Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлаждения, чтобы освободиться от смолистых веществ, оказывающих побочное действие (рези). В корне ревеня содержатся фармакологические антагонисты: антрагликозиды (которые определяют послабляющее действие), танногли- козиды, обусловливающие закрепляющее действие. Отвары корня ревеня следует процеживать немедленно после снятия с водяной бани, иначе происходит уменьшение количества оксиметилантрахинонов. Действующие вещества крушины (глюкофрангулин и франгулин) хорошо растворяются в воде и отвары готовят по общим правилам. Лекарственное растительное сырье, содержащее слизистые вещества. Слизи (mucilagines) —- безазотистые вещества, близкие к полисахаридам. Настои из данного растительного сырья применяют как мягчительные и обволакивающие лекарственные средства для наружного и внутреннего применения, например в микстурах от кашля при заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. Наиболее часто используют слизь корня алтея, реже семян льна и клубней салепа. Корень алтея (Radix Althaeae) содержит до 10 % слизи и 38 % крахмала. Основным действующим веществом является слизь, которая обладает отхаркивающим и противовоспалительным действием. Необходимо получить извлечение с максимальным содержанием слизи и минимальным количеством крахмала, который в данном случае является балластным веществом.'При извлечении крахмала настои становятся очень вязкими, служат хорошей средой для размножения микроорганизмов и быстро подвергаются сине- резису. Кроме того, вязкость среды мешает извлечению слизи в процессе настаивания. Учитывая, что слизь корня алтея представляет собой неограниченно набухающие ВМС и хорошо растворима в холодной воде, а крахмал — ограниченно набухающее ВМС и растворяется только в горячей воде, настой готовят особым способом — настаиванием при комнатной температуре. С целью предотвращения механического перехода зерен крахмала сырье после настаивания не отжимают, как это делают при извлечениях из 266 других видов растительного сырья. Поэтому при добавлении воды до заданного объема происходит значительное разбавление настоя. Отсюда возникла необходимость использования не К», а расходного коэффициента, что следует из приведенного ниже примера. При отсутствии указания в рецепте количества корня алтея на основании ГФ IX готовят 5 % настой, т. е. берут 5 частей корня алтея и 100 частей воды дистиллированной. Изрезанный корень заливают холодной водой, настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего жидкость сливают, не выжимая остатка и процеживают. Экспериментально установлено, что при настаивании 5,0 г корня алтея со 100 мл воды получается всего 77 мл извлечения (без отжатия корня), т. е. необходимо добавить 23 мл воды. Это приведет к сильному разбавлению извлечения. Отсюда следует, что 5,0 г корня алтея удерживают 23 • 1 23 мл воды, а 1,0 г корня — 4,6 мл (х = —-— = = 4,6 мл). В данном случае необходимо использовать не Кв, а расходный коэффициент. Расходный коэффициент — это отношение выписанного объема извлечения к объему полученного извлечения, и для 5 % настоя корня алтея составляет ——— = 1,3. Расходный коэффициент (Кр) можно рассчитать и на основании коэффициента водопоглощения, полученного экспериментально: К 10° ЮО р 100—(5-4,6) ~~ 77 ~ ' ■ Расходный коэффициент показывает, во сколько раз следует увеличить количество корня и воды, чтобы получить требуемое количество извлечения. Таким образом, для получения 5 % настоя корня алтея сырья необходимо взять 6,5 г (5,0-1,3) и воды 130 мл (100-1,3). Расходный коэффициент 1,3 может быть использован только для настоев корня алтея с концентрацией 1:20. При других концентрациях извлечений, например 2,0—100 мл, 3,0—100 мл и т. д., указанный расходный коэффициент не приемлем, так как при его определении учитывалась потеря извлечений на 5 % сырья от объема настоя. При меньших количествах сырья потеря извлечения будет меньшей. Кр для других концентраций 267
представлены в приказе Минздрава СССР № 412 от 23.06.72 г. Rp.: Infusi radicis Althacac 120 ml Natrii hydrocarbonatis 0,6 Elixiris pectoralis 2 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день По данной прописи готовят (концентрация не указа- па) 5 % настой корня алтея. В подставке 7,8 г (6,0-1,3) корня алтея, измельченного до 3 мм и отсеянного от пыля через сито с отверстиями 0,2 мм, заливают 156 мл (120-1,3) воды дистиллированной п настаивают при комнатной температуре в течение 30 мин, периодически помешивая. Извлечение процеживают (не отжимая остатка) через двойной слой марли в мерный цилиндр. Сырье промывают водой дистиллированной п извлечение доводят до объема 120 мл. В полученном настое растворяют 0,6 г натрия гидрокарбоната и вновь процеживают во флакон. Затем отмеривают 2 мл эликсира грудного. Взбалтывают. Флакон оформляют. Слизь из семян льна (mucilago seminis Lini) готовят в концентрации 1:30. Семена льна помещают в подставку, быстро обмывают холодной водой от пыли, затем добавляют горячую воду (около 95 °С) и взбалтывают в течение 15 мин. Слизь процеживают через холст во флакон. Семена льна не измельчают, так как слизь находится в эпидермисе семенной оболочки и быстро извлекается. Измельченные семена использовать нельзя, поскольку в извлечение будут переходить жирное масло, белковые и красящие вещества. Слизь клубней салепа (mucilago Salep) готовят в концентрации^!: 100 (клубни салепа содержат 50 % слизи). Среднекрупного порошка клубней салепа 1,0 г смачивают в сухой подставке 1 мл этанола с целью вытеснения воздуха из массы порошка и лучшей его смачиваемости. Добавляют 10 мл холодной воды и немедленно прибавляют 88 мл кипящей воды. Взбалтывают до охлаждения. Слизь процеживают через марлю во флакон. Слизь клубней салепа готовят только ex tempore, поскольку она быстро подвергается микробной порче и синерезису. Сырье, содержащее эфирные масла. С целью полного извлечения и сохранения эфирных масел настои готовят в инфундирках, тщательно закрытых крышками. В процессе настаивания перемешивание не рекомендуется. Процеживают после полного охлаждения настоя. 17.4. АППАРАТУРА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ Для изготовления водных извлечений используют закрытые сосуды — инфундирки (от лат. infundio — обливать, заваривать). Инфундирки могут быть эмалированные, из нержавеющей стали и фарфоровые. Материал инфундирок не должен взаимодействовать с растительным материалом. Он должен обладать достаточной теплопроводностью и механической прочностью. Фарфоровые инфундирки плохо прогреваются, поэтому необходимо их предварительно подогреть в течение 15 мин. Инфундирка должна находиться на высоте 5—8 см над поверхностью воды, температура внутри инфундирки должна составить 97—98 °С. Нагревание инфундирок проводится на специальных водяных (паровых) банях — инфундирных аппаратах, рассчитанных на 2 — 3 инфундирки. В настоящее время промышленность выпускает несколько марок инфундирных аппаратов, отличающихся по конструкции, емкости и количеству инфундирных стаканов. Аппарат инфундирный с электрическим нагревом АИ-3 состоит из корпуса, в нижней части которого расположены электронагреватели, а на крышке находятся 3 конфорки для размещения фарфоровых 'инфундирных стаканов (рис. 17.1). Инфундирные стаканы снабжены сетчатыми корзинками с подвижно смонтированным внутри них отжимным диском. Вместимость большого инфундирного стакана 500 мл, а 2 малых — по 300 мл. Быстрый нагрев воды на водяной бане осуществляется при установке ручки переключателя в положение 1000 Вт. После закипания воды в водяной бане ручку переключателя устанавливают в положение 500 Вт и устанавливают инфундирные стаканы в соответствующие конфорки. Запрещается включать аппарат в сеть при незаполненной водой дистиллированной водяной бане. В процессе работы уровень воды не должен опускаться ниже уровня нижней контрольной риски водомерного стекла. Аппарат может быть использован во всех аптеках. 268 269
Рис. 17.1. Инфундирный аппарат с электроподогревом АИ-3 (а>, инфундирка с магнитными мешалками (б); 1 —крышка; 2 — сетчатая корзинка; 3 — отжимный диск; 4 — ручка. В настоящее время промышленность выпускает аналогичный аппарат типа АИ-2-250. Он отличается от АИ-3 количеством инфундирных стаканов (2 по 250 мл), размером и потребляемой мощностью. Аппарат инфундирный АИ-3000 (рис. 17.2) предназначен для приготовления из лекарственного растительного сырья настоев и отваров объемом до 3000 мл. Аппарат состоит из цилиндрического корпуса, сделанного в виде водяной бани с водомерным стеклом и электронагревателями с максимально потребляемой мощностью 1200 Вт. Корпус закрыт металлическим кожухом, на котором укреплена панель упра