/
Author: Коваленко В.Н. Талаева Т.В. Братусь В.В.
Tags: патология сердечно-сосудистой системы сердечно-сосудистые заболевания внутренние болезни медицина монография диагностика болезней патофизиология заболевания
ISBN: 978-966-2066-47-0
Year: 2013
Text
В.Н. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ
СИСТЕМА
Б.Н. Коваленко
Т. В. Талаева
В. В. Братусь
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
УДК616.12
ББК 54.10
К 56
Авторы-составители: В.Н. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь
Рецензенты:
А.А. Мойбенко, академик НАН Украины, доктор медицинских наук, профессор;
Г.В. Дзяк, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор
Сердечно-сосудистые заболевания и ренин-ангиотензиновая система. — К.:
К 56 Морион, 2013.-232 с.
ISBN 978-966-2066-47-0
Монография посвящена критическому анализу традиционных и современных пред-
ставлений о функциональной организации ренин-ангиотензиновой системы, ее роли
в развитии важнейших форм кардиоваскулярной патологии. Основное внимание уде-
лено изложению результатов исследований последних лет, свидетельствующих о суще-
ственном расширении взглядов на функционирование системы, наличии и значимости
локальных ренин-ангиотензиновых систем, альтернативной ренин-ангиотензиновой
системы, системы проренина и его рецепторов. Отличительной особенностью моно-
графии является изложение представлений о важнейшей роли интрацеребральной ре-
нин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и в развитии ги-
пертонической болезни, а также о функциональном единстве ренин-ангиотензиновой,
вегетативной нервной и иммунной систем, что объясняет многогранность и сложность
патогенеза кардиоваскулярных нарушений, развития артерио-, кардио- и нефросклеро-
за, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа. Изложены также основные
принципы фармакологической коррекции состояний, связанных с гиперактивностью
ренин-ангиотензиновой системы, прежде всего — ремоделирования и нарушений функ-
ции сердца, артериальных сосудов и почек, эффективности основных классов препара-
тов — ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов ренина
в нормализации функции системы, в предупреждении и регрессии морфофункциональ-
ных нарушений, связанных с ее гиперактивностью.
Книга рассчитана на специалистов в области фундаментальной и клинической кар-
диологии, врачей общего профиля, патофизиологов, студентов медицинских институтов.
УДК 616.12
ББК 54.10
ISBN 978-966-2066-47-0 © ГУ «ННЦ «Институт кардиологии
им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины»
© МОРИОН, 2013
СОДЕРЖАНИЕ
ГЛАВА 1
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ
СИСТЕМЫ И РЕГУЛЯЦИИ ЕЕ АКТИВНОСТИ 5
1.1 Основные этапы развития представлений об организации и функциональной
значимости РАС 5
1.2. Современные представления о компонентах РАС
и ее функции в норме и патологии 9
1.3. Механизмы физиологического и патологического действия РАС 17
1.4. Альдостерон как компонент ренин-ангиотензиновой регуляторной системы 40
1.5. Список использованной литературы 65
ГЛАВА 2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ (ЭНДОКРИННОЙ) И ЛОКАЛЬНЫХ ТКАНЕВЫХ РАС.
СИСТЕМА РЕНИНА, ПРОРЕНИНА И ИХ РЕЦЕПТОРОВ 75
2.1. Физиологическая и патологическая роль кардиоваскулярной РАС 80
27.7. Кардиальная РАС 80
2.1.2. Локальная РАС в сосудистой стенке 88
2.1.3. Активность локальной почечной РАС 96
2.1.4. Функциональная значимость локальной РАС
в центральной нервной системе 97
2.1.5. РАС в скелетных мышцах, воспалительных клетках и жировой ткани 109
27.6. Функциональная значимость интракринной РАС 115
2.2. Основные механизмы регуляции активности тканевых РАС
и их повреждающего действия 117
227. Связь между симпатической нервной системой и РАС 121
2.2.2. Система проренина и рецепторовренина/проренина;
ее значимость в регуляции активности РАС. 124
2.3. Список использованной литературы 133
ГЛАВА 3
РОЛЬ РАС КАК ВЕДУЩЕГО МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ
КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ 144
3.1. Роль РАС в развитии АГ 155
3.1.1. Роль тканевых РАС в развитии локального воспаления
и оксидативного стресса в миокарде, сосудистой стенке
и почках как факторов их поражения и патогенеза АГ 167
3.1.2. Роль иммунного компонента в патогенезе АГ. 184
3.1.3. Роль РАС в атерогенезе, патогенезе ИБС и сердечной недостаточности 187
3.1.4. Роль РАС в развитии метаболического синдрома,
СД и их кардиоваскулярных проявлений 191
3.2. Значимость и принципы фармакологической коррекции
активности РАС в терапии кардиоваскулярной патологии 200
3.2.1. Особенности терапевтического действия ингибиторов АПФ
и блокаторов ATj-рецепторов и ренина 201
3.3. Список использованной литературы 220
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А -
АГ -
АД
АПФ -
ДОКА -
ИБС -
ИЛ -
ИМ -
ИМТ -
ИФН -
ЛЖ -
ЛОГ -
лпвп -
лпнп -
РАС -
сд
сжк -
сод -
СОР -
сФЛ —
ТФР -
ФИО -
цГМФ -
цог -
эт -
eNOS -
FGF -
LOX -
МСР -
ММР -
NADPH-
PAI -
PDGF -
PPAR -
VEGF -
ангиотензин
артериальная гипертензия
артериальное давление
ангиотензинпревращающий фермент
дезоксикортикостерона ацетат
ишемическая болезнь сердца
интерлейкин
инфаркт миокарда
индекс массы тела
интерферон
левый желудочек
липоксигеназа
липопротеины высокой плотности
липопротеины низкой плотности
ренин-ангиотензиновая система
сахарный диабет
свободные жирные кислоты
супероксиддисмутаза
супероксидный радикал
секреторная фосфолипаза
трансформирующий фактор роста
фактор некроза опухоли
циклический гуанозинмонофосфат
циклооксигеназа
эндотелии
эндотелиальная синтаза оксида азота
фибробластный фактор роста
оксиленные липопротеины
моноцитарный хемотаксический белок
матриксная металлопротеиназа
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
ингибитор активатора плазминогена
тромбоцитарный фактор роста
рецептор активации пролиферации пероксисом
сосудистый эндотелиальный фактора роста
4
ГЛАВА 1
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
И РЕГУЛЯЦИИ ЕЕ АКТИВНОСТИ
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) относится к числу важнейших регулятор-
ных систем и принимает участие в поддержании гомеостаза организма посредством
влияния практически на все аспекты его жизнедеятельности. Несмотря на то что
со времени описания РАС прошло более века, до настоящего времени еще не сложи-
лось полного представления об ее функциональной организации и механизмах реали-
зации функционального назначения, так как основное внимание уделялось участию
РАС в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и поддержании водно-
электролитного баланса организма.
Помимо этого, повышение активности РАС, имеющее в своей основе адаптивно-
компенсаторную направленность, при чрезмерной выраженности или длительности
приобретает патологический характер и приводит к развитию различных форм пато-
логии, в частности — кардиоваскулярной. Все это обусловливает необходимость бо-
лее широкого и углубленного подхода к оценке функциональной и патологической
значимости РАС, постоянному уточнению и, при необходимости, пересмотру даже
уже устоявшихся положений.
1.1. Основные этапы развития представлений об организации
и функциональной значимости РАС
В становлении представлений о РАС, ее функциональной значимости и роли
в развитии различных патологических состояний отчетливо прослеживается ряд ос-
новных этапов [197]. История открытия РАС и изучения ее роли в развитии артери-
альной гипертензии (АГ) берет начало в 1898 г., когда Robert Tigerstedt, профессор
физиологии Каролинского института в Стокгольме, выделил и описал почечный
фермент, вызывавший развитие выраженного прессорного эффекта, и дал ему назва-
ние «ренин» [185, 251]. С этого времени прошло уж более 100 лет, однако функци-
ональная значимость, принципы функционирования и регуляции активности РАС,
ее роль в развитии кардиоваскулярной патологии во многих аспектах еще остаются
окончательно не установленными.
Исследования, проводившиеся непосредственно после открытия и описания рени-
на, мало что прояснили в проблеме физиологической значимости РАС вплоть до 1934 г.,
когда были опубликованы результаты экспериментов Голдблатга и соавторов. В этих
экспериментах была показана возможность воспроизведения стабильной выраженной
АГ посредством уменьшения просвета почечных артерий, хотя авторы и не рассматри-
вали усиленную секрецию ренина почками как причину развития АГ.
5
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА ^___
Позже было показано, что на протяжении 18-дневной инфузии ренина артери-
альное давление (АД) стабильно поддерживается на высоком уровне, несмотря на то
что сам ренин не оказывает констрикторного действия. Установлено, что он является
ферментом, а повышение АД при инфузии ренина связано с расщеплением субстра-
та — ангиотензиногена, находящегося в плазме крови, с образованием активного со-
единения, которое получило название ангиотензин (А).
Результаты дальнейших исследований свидетельствовали о том, что процесс об-
разования активного А проходит в 2 этапа: на первом этапе из ангиотензиногена под
действием ренина образуется неактивный А I, который превращается в активную
форму — АII с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Факт преобразования неактивного АI в активный сосудосуживающий фактор АII
был установлен в 1950-е годы [234], и показано, что АПФ не только определяет обра-
зование АII, но и одновременно участвует в расщеплении до неактивных фрагментов
вазодилататорного вещества — брадикинина [55]. Было установлено, что АПФ про-
дуцируется главным образом эндотелиоцитами легочных и почечных сосудов, и его
угнетение сопровождается уменьшением образования А II, секреции альдостерона
и деградации брадикинина.
Затем в условиях эксперимента было показано, что АII, в зависимости от дозы, спосо-
бен вызывать как быстро, так и медленно развивающиеся прессорные эффекты: в высоких
дозах он приводит к быстрому развитию АГ, тогда как инфузия АII в дозах, не вызывающих
немедленного повышения АД, сопровождалась отсроченным развитием АГ.
В 1956 г. был впервые успешно синтезирован А II, что положило начало много-
численным экспериментальным исследованиям физиологической и патофизио-
логической значимости РАС. Одним из важнейших итогов этих исследований было
установление зависимости между активностью РАС и интенсивностью синтеза и се-
креции альдостерона. Это положение значительно расширило представления о роли
РАС в регуляции гомеостатического состояния организма и развитии различных па-
тологических реакций. Прежде всего, было отмечено, что на фоне сочетанного при-
менения минералокортикоида дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА) и солевой
нагрузки выраженность прессорного действия инфузии ренина у крыс резко увели-
чивалась. Это объяснили исходным снижением активности ренина в плазме крови
в результате угнетения его высвобождения из клеток юкстагломерулярного аппарата.
В дальнейшем это предположение подтвердилось результатами исследований,
в которых аналогичный эффект отмечен и после двусторонней нефрэктомии. Поми-
мо этого, солевая нагрузка в сочетании с ДОКА сопровождалась уменьшением коли-
чества секреторных гранул, содержащих ренин, в мезангиальных клетках почек, тогда
как ограничение потребления соли — их увеличением. При этом выявлена четкая за-
висимость между степенью грануляции юкстагломерулярных клеток, высвобождени-
ем ренина и секрецией альдостерона.
Было также подтверждено, что секреция ренина находится в обратной зависимости
от плазменного содержания натрия, а РАС тесно и однонаправленно взаимодействует
с альдостероном как в физиологических, так и в патологических условиях. Так, в иссле-
6
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
довании, проведенном с участием здоровых добровольцев, было показано, что введение
АII сопровождалось 2—10-кратным повышением экскреции альдостерона с мочой.
Однако эти данные противоречили тому, что у лиц с низким потреблением соли
уровень альдостерона в плазме крови повышался непропорционально высоко в сопо-
ставлении с уровнем ренина и А II, и отношение альдостерон/А II резко возрастало
по сравнению с нормой. Это поставило под сомнение значимость АII как важнейше-
го фактора регуляции секреции альдостерона.
Результаты дальнейших исследований, проведенных как в эксперименте, так
и на здоровых добровольцах, позволили установить, что выраженность влияния А II
на образование и высвобождение альдостерона существенно изменяется в зависимости
от плазменной концентрации натрия в диапазоне от значительного снижения при ги-
пернатриемии до выраженного повышения при гипонатриемии. Наличие подобной
зависимости рассматривалось как подтверждение тесной связи между РАС и альдосте-
роном в регуляции солевого баланса организма в условиях гипонатриемии.
Этому положению противоречили данные об отсутствии способности саралази-
на — антагониста АII снижать уровень альдостерона в крови. Однако оказалось, что
этот эффект характерен только при условии нормального солевого баланса, когда
концентрация АII сохраняется на низком уровне, а при ограниченном потреблении
соли и высоком плазменном уровне АII применение саралазина сочеталось со сни-
жением уровня альдостерона до нормальных значений. Эти данные затем были под-
тверждены в исследованиях с участием людей, в экспериментах на бодрствующих со-
баках и кроликах.
Особое значение имело установление изменений активности РАС в зависи-
мости от солевого баланса организма. Было показано, что ограничение потре-
бления соли только на 10 ммоль/сут приводит к выраженному и прогрессиру-
ющему повышению концентрации ренина в плазме крови, и она возвращается
к контрольному уровню через несколько дней после восстановления нормальной
солевой диеты. Напротив, у лиц, потреблявших 400 ммоль соли ежедневно, от-
мечено прогрессирующее снижение уровня ренина в крови и его восстановление
после перехода на нормальную солевую диету. Выявлено также, что ограничение
потребления соли до 12 ммоль/сут в течение 5 дней сочеталось с достоверным
повышением плазменной концентрации А II, а возврат к нормальной солевой
диете сочетался с быстрой нормализацией уровня АII в крови.
Сложный характер связи между секрецией альдостерона, активностью РАС, со-
стоянием водно-солевого обмена и уровнем АД продемонстрирован в исследованиях
1960-х годов. Установлено, что альдостерон оказывает угнетающее влияние на синтез
и высвобождение ренина. В результате уровень ренина в плазме крови у лиц с адрено-
кортикальной недостаточностью повышен более чем в 10 раз и нормализуется после
замещающей терапии, тогда как при синдроме Кона и первичной гиперальдостероне-
мии отмечено резкое снижение плазменного уровня ренина и АII в сочетании с по-
вышением АД. Лечение этих пациентов с применением спиронолактона — антагони-
ста альдостерона, или посредством хирургического удаления опухоли надпочечников
7
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
сопровождалось нормализацией плазменной концентрации натрия и калия, сниже-
нием АД.
Результатом существенного прогресса в понимании функциональной организа-
ции РАС была концепция локальных или тканевых РАС [55]. Эта концепция бази-
ровалась на идентификации компонентов РАС в необычных местах, прежде всего —
в головном мозгу, где их наличие не могло быть объяснено с позиции эндокринного
принципа организации системы. В последующем это привело к формированию но-
вых взглядов, в соответствии с которыми функциональным назначением тканевых
РАС является локальный синтез А II. Это предположение было подтверждено уста-
новлением экспрессии мРНК различных компонентов РАС во многих тканях, их
гиперэкспрессия или удаление у мышей позволили детально определить функцию
локальных РАС [9, 37, 38, 129 и др.].
В 1970-е годы началась эра применения специфических ингибиторов РАС, прежде
всего — саралазина и аланина. Эти вещества обладают высоким сродством к рецепто-
рам АII и слабой, но все же заметной агонистической активностью. Кратковременное
применение саралазина у лиц с низкой концентрацией А II в плазме крови прояв-
лялось умеренным, но закономерным повышением АД и плазменной концентрации
альдостерона, а при длительной инфузии саралазина у крыс отмечено развитие ста-
бильной АГ. Поэтому препараты этой группы применяли в клинической практике
очень ограниченно и кратковременно.
Затем было установлено, что яд бразильской змеи Bothobs рагагаса содержит пеп-
тиды, которые угнетают действие АПФ — фермента, осуществляющего образование
А II из А I. Синтетические аналоги этих пептидов, прежде всего — каптоприл, по-
лучили широкое распространение в клинической практике, особенно в лечении АГ,
а по антигипертензивному эффекту они оказались сопоставимыми с блокаторами
Р-адренорецепторов и тиазидными диуретиками.
Однако в последние годы выявлено, что длительное применение ингибиторов АПФ
приводит к повышению плазменной концентрации ренина и АI с возможным разви-
тием отрицательных эффектов. Поэтому вплоть до настоящего времени не прекраща-
ется поиск более эффективных ингибиторов РАС, которые являются специфическими
блокаторами ренина и рецепторов А И, о чем и будет идти речь далее.
Особое значение в развитии представлений о физиологической и патологической
значимости РАС имели исследования последних лет, в которых была установлена роль
системы ренина/проренина и их рецепторов в процессах воспаления и ремоделирования
сердца, сосудов и почек. Установлено, что эти эффекты в значительной степени не зависят
от классического пути реализации действия РАС, который осуществляется через АII, аль-
достерон и их рецепторы. Однако до настоящего времени механизмы реализации этих эф-
фектов остаются невыясненными во многих аспектах и продолжают интенсивно изучаться.
К важнейшим этапам развития представлений о регуляторной и патологической
значимости РАС относится также установление ее непосредственных связей с вегета-
тивной нервной системой, особенно симпатическим ее отделом, как на центральном,
так и на периферическом уровнях, а также с иммунной системой.
8
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Идентификация АПФ2 в 2000 г. открыла новую главу в исследованиях регулятор-
ной роли РАС. Было установлено, что АПФ2 является начальным звеном так называе-
мой альтернативной РАС, и его активация сопровождается уменьшением содержания
в крови и тканях АII и увеличением — А (1—7) — антиатеросклеротического пепти-
да. Он является лигандом Mas-рецептора, сопряженного с G-белком, и интенсивно
экспрессируется в сердечно-сосудистой системе. Выявлено, что А (1—7), в отличие
от А II, оказывает антипролиферативное, противовоспалительное и антиоксидатив-
ное действие, замедляет развитие атеросклероза. Установлено наличие реципрокных
отношений между активностью АПФ и АПФ2, а применение ингибиторов АПФ при-
водило к повышению экспрессии мРНК АПФ2 в сердце крысы. В настоящее время
проблеме этой альтернативной РАС уделяется особое внимание как в теоретическом,
так и практическом аспектах.
1.2. Современные представления о компонентах РАС
и ее функции в норме и патологии
РАС имеет важнейшее значение в регуляции ряда физиологических и патофизио-
логических состояний в организме, определяет уровень АД, водно-солевой гомеостаз,
метаболические процессы, принимает участие в развитии АГ, атеросклероза, ише-
мической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, влияет на характер их
клинического течения.
Повышение активности РАС — адаптивный механизм, играющий защитную роль
в поддержании функции сердца и центральной гемодинамики при их острых наруше-
ниях. По мере снижения функции сердца уменьшается перфузия почек, параллельно
активируется симпатоадреналовая система, что в совокупности приводит к усилен-
ной секреции ренина. Однако длительная активация РАС сопровождается появле-
нием отрицательных эффектов, прежде всего — развитием и прогрессированием АГ
и сердечной недостаточности [258].
В настоящее время не вызывает сомнений, что повышенная активность РАС
и плазменная концентрация АII как ее медиатора занимают важное место среди фак-
торов сердечно-сосудистой патологии и прежде всего для АГ, что обусловливает ши-
рокое применение в кардиологической клинике препаратов, снижающих активность
РАС. Однако, несмотря на то что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АII 1-го
типа (ATj -рецепторов) в качестве антигипертензивной терапии применяются уже более
10 лет, частота тяжелых и летальных исходов кардиоваскулярных, цереброваскулярных
и почечных заболеваний остается высокой даже при эффективном контроле АД.
В соответствии с классическими представлениями, основные функции РАС — ре-
гуляция АД и поддержание водно-солевого баланса. При уменьшении объема жид-
кости и сопутствующем нарушении перфузии почек или развитии гипонатриемии
активируются клетки юкстагломерулярного аппарата почек с секрецией ренина и по-
следующим образованием АII.
Значимость РАС в регуляции АД особенно отчетливо проявляется у мышей с ге-
нетическим отсутствием АПФ, ангиотензиногена или ATj-рецепторов, у которых
9
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
среднее АД равно 73 мм рт. ст. по сравнению со 110 мм рт. ст. в норме. У мышей с от-
сутствием ангиотензиногена или AT,-рецепторов АД сохраняется примерно на том же
уровне, что и у мышей с отсутствием АПФ. Эти данные означают, что даже при нали-
чии активности ряда систем, регулирующих АД, отсутствие функционирующей РАС
неизбежно приводит к снижению АД, свидетельствуя о важности РАС в его поддержа-
нии. В то же время зависимость между активностью циркулирующей РАС и уровнем
АД нечетко выражена, что указывает на относительно малое значение содержащегося
в крови АПФ в регуляции АД. Так, у мышей с концентрацией АПФ в крови на уровне
75% нормальной, но с отсутствием тканевого АПФ (в легких и в почках), системное
АД снижено практически до уровня, отмеченного при полном отсутствии АПФ.
Участие РАС в регуляции водно-солевого обмена имеет сложный характер, для
мышей с полным отсутствием активности АПФ характерны повышенный плазмен-
ный уровень креатинина и уменьшение его клиренса, тогда как у мышей с отсутстви-
ем тканевого АПФ, но наличием АПФ в крови, эти изменения не возникают. В то же
время у мышей обеих линий отмечается усиленная экскреция калия и повышенная
его концентрация в моче, тогда как при отсутствии гена ангиотензиногена уровень
калия в плазме крови значительно повышен на фоне снижения концентрации А И,
что способствует усиленной продукции альдостерона и частично компенсирует де-
фицит АII [37, 38].
Роль РАС в регуляции водно-солевого обмена и АД детально изучена в условиях
низкосолевой диеты. При ограниченном потреблении соли внеклеточный объем
жидкости значительно уменьшается, но АД снижается только умеренно благодаря по-
вышению активности РАС, которая предупреждает развитие гипотензии. Противо-
положный эффект отмечается при солевой нагрузке, при которой, несмотря на вы-
раженное увеличение внеклеточного объема жидкости, АД повышается умеренно
в результате снижения активности РАС.
На фоне применения ингибиторов АПФ и блокады РАС зависимость между АД
и водно-солевым балансом приобретает пропорциональный характер, а изменение
потребления соли оказывает более выраженное действие на АД [147]. Показано, что
ограничение потребления соли пациентами с АГ сочетается с более значимым сни-
жением АД и меньшим приростом активности РАС, чем у нормотензивных лиц,
у которых отмечается выраженное повышение активности РАС с незначительным
снижением АД. Этот же механизм объясняет наличие выраженного гипотензивного
эффекта при офаничении потребления соли у пациентов с АГ, получающих терапию
каптоприлом, который на 8/5 мм рт. ст. превышает эффект низкосолевой диеты у лиц
с АГ, не получавших антигипертензивной терапии [147].
У здоровых собак увеличение потребления соли от 5 до 245 ммоль/сут не вызыва-
ло заметных изменений АД, и умеренно выраженный гипертензивный эффект отме-
чался только при суточной дозе, равной 495 ммоль. Однако при постоянной инфузии
АII в низкой субпрессорной концентрации или при применении каптоприла солевая
нафузка сопровождалась развитием выраженной АГ [42].
10
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Гиперактивность РАС сопровождается развитием ряда патологических эффектов
и отмечается при многих патологических состояниях, прежде всего — поражениях
сердечно-сосудистой системы. Эти эффекты развиваются в результате митогенного
действия А II и альдостерона на сосудистые гладкомышечные клетки, фибробласты
и кардиомиоциты, на их способности повышать провоспалительный и профибро-
тический потенциал, индуцировать оксидативный стресс и дисфункцию эндотелия,
активировать атерогенез, неоангиогенез в атеросклеротической бляшке с развитием
ее нестабильности. Угнетение РАС предупреждает прогрессирование диабетической
нефропатии, повышает выживаемость у пациентов с АГ, застойной сердечной недо-
статочностью и перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), способствует регрессии
гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), улучшает исход у пациентов высокого кардио-
васкулярного риска.
Начальным звеном в РАС является ренин, который секретируется почками и нака-
пливается в гранулах мезангиальных клеток, входящих в состав юкстагломерулярного
аппарата. В ряде исследований показано, что ренин может также синтезироваться
и в других тканях, но этот вопрос остается еще малоизученным. Установлено, что
у лиц с нефрэктомией активность ренина в плазме крови равна только 7% нормаль-
ной, плазменный уровень А I и А II также достигает только 6% нормального. Эти
данные являются одним из доказательств доминантной значимости почек в секреции
ренина и ренина в образовании пептидов А [24—26].
Почки секретируют также проренин, и его концентрация в крови превышает
содержание ренина в 7—10 раз. Хотя почки являются единственным известным ис-
точником образования ренина, его предшественник — проренин — может образо-
вываться и в ряде других тканей [26]. Биологическая значимость этого явления оста-
ется в настоящее время не полностью определенной и привлекает внимание многих
исследователей.
В настоящее время идентифицированы 4 основных фактора, оказывающих регу-
ляторное влияние на высвобождение ренина:
1 — барорецепторный аппарат в афферентных артериолах почек, который акти-
вируется снижением и угнетается повьпиением перфузионного давления в почечных
сосудах;
2 — изменение концентрации NaCl, сенсором которой являются клетки дисталь-
ных канальцев почек (macula densa cells);
3 — активирующее действие симпатической нервной системы, которое осущест-
вляется через Pj-адренорецепторы;
4 — прямое угнетающее действие АII и альдостерона.
Секреция ренина является ключевым фактором активации РАС и сопровождается
каталитическим гидролизом ангиотензиногена с высвобождением АI. Существенное
угнетающее влияние на высвобождение ренина почками оказывают АII и альдосте-
рон. Поэтому применение ингибиторов АПФ или блокаторов ATt-рецепторов стиму-
лирует усиленную секрецию ренина и повышение его плазменной активности.
11
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Ангиотензиноген продуцируется главным образом в печени, но доказана его се-
креция и в других тканях, прежде всего — в периваскулярной жировой ткани и в фи-
бробластоподобных клетках.
Плазменный уровень ангиотензиногена стабилен и не претерпевает острых изме-
нений, однако его синтез и высвобождение увеличиваются под действием глюкокор-
тикоидов, эстрогенов, половых, тиреоидных гормонов, воспалительных цитокинов
(интерлейкина (ИЛ)-1, фактора некроза опухоли (ФНО)-а), АII. Концентрация ан-
гиотензиногена в плазме крови снижается при недостаточности надпочечников, ги-
потиреоидизме, дефиците инсулина. Повышение уровня ангиотензиногена является
фактором развития АГ и отмечается в период беременности, при воспалении, синдро-
ме Кушинга, применении глюкокортикоидов. Однако при хроническом повышении
уровня ангиотензиногена отмечается компенсаторное уменьшение секреции ренина.
В отличие от быстрых изменений плазменного содержания ренина, которые проис-
ходят в течение секунд или минут, изменения концентрации ангиотензиногена развива-
ются на протяжении суток и дней. Характерно, что АII, являющийся ингибитором вы-
свобождения ренина в почках, стимулирует высвобождение ангиотензиногена в печени.
Показано, что изменения плазменного уровня ангиотензиногена не являются основ-
ной детерминантой активности РАС. В то же время, концентрация ренина в плазме кро-
ви может изменяется в 1000 раз (в 10 раз — в большинстве физиологических ситуаций),
и диапазон его действия в значительной степени определяется концентрацией ангиотен-
зиногена, который находится как в плазме крови, так и во внеклеточной жидкости.
В нормальных условиях содержание ангиотензиногена в плазме крови ниже поро-
га его взаимодействия с ренином. Поэтому он рассматривается как фактор, лимити-
рующий активность РАС, ее способность контролировать АД, а введение экзогенного
ангиотензиногена приводит к повышению АД. Полагают, что развитие ряда форм
вторичной АГ, в частности — при приеме контрацептивов, при синдроме Кушинга,
определяется повышением концентрации ангиотензиногена под действием эстроге-
нов или глюкокортикоидов.
Ангиотензиноген относится к числу белков острой фазы, и введение липополиса-
харида — индуктора воспаления — сопровождается 5-кратным повышением экспрес-
сии мРНК ангиотензиногена в печени. Установлено, что этот эффект опосредован
действием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, -6, ФНО-а, интерферона (ИФН)-у.
У пациентов с пневмонией, острым пиелонефритом, различными стрептококковыми
инфекциями уровень ангиотензиногена повышен на 70%, что обусловливает участие
РАС и АII в развитии иммунного ответа [157].
АI гидролизуется АПФ — мембраносвязанным ферментом, который также акти-
вирует катализ других пептидов, в частности — вазодилататорного пептида брадики-
нина, что приводит к вазоконстрикции. Хотя основным активным фактором в РАС
является АII, существуют и другие метаболиты Ale выраженной биологической ак-
тивностью (А III и АIV), роль которых пока недостаточно выяснена.
Идентифицированы 4 типа рецепторов А II, которые обусловливают его био-
логическую активность (рис. 1). А II через АТ^рецепторы оказывает вазоконстрик-
12
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
торное действие и инотропное влияние
на сердце, стимулирует продукцию
альдостерона в клубочковой зоне над-
почечников. Через рецепторы 2-го типа
(АТ2-рецепторы) А II оказывает диа-
метрально противоположные эффек-
ты, рецепторы 4-го типа опосредуют
высвобождение ингибитора активато-
ра плазминогена-1 (PAI-1), тогда как
функция рецепторов 3-го типа остается
невыясненной.
Помимо этого, результаты исследо-
ваний последних лет свидетельствуют
о существовании в сердце, мозгу, почках
рецепторов ренина/проренина, глав-
ным образом — в субэндотелиальных
гладкомышечных клетках. Предполага-
ют, что их активация связана с усилени-
ем экспрессии митогенактивирующих
протеинкиназ, посредством которых
Печень
Г
Почки::
=Ы Ренин 1=>[ Ангиотензиноген
I!
угнетение
AI
Сосудистый
эндотелий
АПФ
Экспрессия
AT,-рецепторов
АН
\— активация -
угнетенней
Альдостерон
Продукция!
ЭТ-1
активация
ТТ
активация
Система
проре-
нина
Рис.1. Схема организации классической (цир-
кулирующей) РАС
ренин и проренин могут оказывать прямой митогенный эффект и вызывать ремоде-
лирование независимо от АII.
А II является мощным вазоактивным пептидом, вызывает сокращение сосудис-
той стенки и повышение АД. А II также стимулирует высвобождение альдостерона
из коркового слоя надпочечников, а альдостерон активирует реабсорбцию натрия
и воды в почках с увеличением объема циркулирующей крови и повышением АД.
Поэтому длительное повышение активности РАС сопровождается развитием перма-
нентной АГ. Однако патофизиологическая роль гиперактивности РАС не ограничи-
вается ее гипертензивным эффектом и включает участие в ремоделировании сердца
и сосудов, развитии сердечной недостаточности, недостаточности почек и осложне-
ний сахарного диабета (СД).
А II оказывает мощное вазоконстрикторное действие; в почках он вызывает бо-
лее выраженную констрикцию эфферентных артериол, чем афферентных, благодаря
чему способствует повышению гломерулярного давления и фильтрации жидкости
из крови. Однако в связи с уменьшением гидростатического и повышением онкоти-
ческого давления крови в эфферентом отделе почечных клубочков этот эффект урав-
новешивается увеличением реабсорбции жидкости. Несмотря на уменьшение объема
перфузии почек, скорость гломерулярной фильтрации поддерживается на стабиль-
ном уровне на фоне уменьшения экскреции натрия, что также способствует реабсорб-
ции жидкости в периферических отделах нефрона.
Прямое интраренальное действие АII заключается в констрикции почечных сосу-
дов, усиленной реабсорбции натрия, что способствует развитию АГ и застойной сер-
13
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
дечной недостаточности. Однако при резко выраженном нарушении перфузии почек
АII приводит к преимущественному сужению эфферентных артериол, тогда как аффе-
рентные более рефрактерны к его действию. Благодаря этому АII способен поддержи-
вать гломерулярное перфузионное давление и, таким образом, скорость гломерулярной
фильтрации. Усиленной реабсорбции натрия и воды способствует также альдостерон,
который высвобождается из корковой зоны надпочечников под действием А И.
Центральное действие АII заключается, прежде всего, в стимуляции образования
в гипоталамусе и высвобождения из задней доли гипофиза антидиуретического гор-
мона, который обладает вазоконстрикторными свойствами, усиливает реабсорбцию
натрия и вызывает ощущение жажды.
Нарушение функции эндотелия при действии АII в значительной степени опре-
деляется его способностью оказывать повреждающее действие на клетки — предше-
ственники эндотелиоцитов. В культуре этих клеток применение АII сопровождалось
развитием оксидативного стресса и последующего апоптоза. В условиях in vivo инфу-
зия АII у мышей приводила к значительному уменьшению количества и нарушению
функционального состояния предшественников эндотелиоцитов, но этот эффект не
развивался у животных с генетическим отсутствием ATj-рецепторов или на фоне при-
менения их блокатора кандесартана. Применение кандесартана у пациентов со ста-
бильной стенокардией в течение 3 мес сопровождалось значительным увеличением
количества циркулирующих С034/КЕЖ-положительных клеток, которые являются
предшественниками эндотелиоцитов [60].
АII является основным конечным медиатором РАС и его действие имеет решаю-
щее значение в развитии кардиоваскулярной патологии, такой как АГ, атеросклероз,
ИБС, рестеноз и сердечная недостаточность.
В реализации влияния АII на сердце и сосуды принимают участие 2 типа рецеп-
торов. Через ATj-рецепторы опосредуются основные физиологические и патофизио-
логические сердечно-сосудистые эффекты АII, тогда как роль рецепторов 2-го типа
остается спорной. В нормальных условиях они мало представлены в сердечно-
сосудистой системе и выявляются прежде всего в сосудистом эндотелии. Однако их
экспрессия значительно повышается при различных патологических состояниях,
связанных с воспалением и ремоделированием сердца и сосудов: АГ, атеросклерозе,
СД 2-го типа и ИМ. Полагают, что АТ2-рецепторы способны медиировать вазодила-
тацию, угнетать рост и пролиферацию кардиомиоцитов и сосудистых гладкомышеч-
ных клеток, стимулировать их апоптоз. Через АТ2-рецепторы осуществляется также
антиангиогенное действие А II, предупреждаются гипертрофия и ремоделирование
сердца и сосудистой стенки [132,133].
К факторам, инициирующим экспрессию АТ2-рецепторов, относятся различные
цитокины, тогда как угнетение их экспрессии связано прежде всего с глюкокортико-
идами. Через АТ2-рецепторы АII усиливает продукцию как брадикинина, так и N0,
что вызывает вазодилатацию. Поэтому у мышей с отсутствием АТ2-рецепторов отме-
чается значительно усиленный констрикторный ответ на АII.
14
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
В ряде исследований показано, что через AT,-рецепторы реализуется способ-
ность А II вызывать развитие вазоконстрикции, стимулировать NADPH-оксидазы
в сосудистых эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках с последующей клеточной
пролиферацией и стимуляцией клеточного роста, через них осуществляется способ-
ность АII оказывать проатерогенное действие, тогда как активация АТ2-рецепторов
сопровождается развитием противоположных эффектов, включая клеточный апоп-
тоз. В сердце с явлениями недостаточности или в сосудистой стенке при формирова-
нии неоинтимы после повреждения отмечается активация АТ2-рецепторов, которые
экспрессируются пролиферирующими клетками, оказывают угнетающее действие
на митогенные эффекты А II, ослабляя ремоделирование тканей. В крайней форме
этот эффект находит выражение в апоптозе.
Усиление экспрессии АТ2-рецепторов в кардиомиоцитах и сосудистых гладкомы-
шечных клетках угнетает вызванные АII хронотропные и прессорные эффекты; через
систему циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) АТ2-рецепторы оказывают кар-
диопротекторное и вазодилататорное действие. Установлено, что защитный эффект
блокаторов AT,-рецепторов осуществляется в значительной степени благодаря повыше-
нию плазменной концентрации АII с последующей активацией АТ2-рецепторов [257].
Предполагают, что активация АТ2-рецепторов замедляет прогрессирование атеро-
склероза и способствует повышению стабильности бляшки. Отмечено, что их отсут-
ствие сочетается с повышением содержания в бляшке макрофагов, гладкомышечных
клеток, накоплением коллагена, тогда как активация АТ2-рецепторов сопровождается
угнетением клеточной пролиферации, усилением апоптоза и предупреждает образо-
вание неоинтимы. В исследовании, проведенном на биоптатах атеросклеротических
бляшек сонных артерий 14 пациентов, установлена выраженная экспрессия АТ2-
рецепторов, локализующаяся в зоне инфильтрации макрофагов и фибробластов [111].
Характер распределения рецепторов А II 2-го типа в сердце с явлениями ремо-
делирования и недостаточности остается малоизученным. При аутопсии сердца без
признаков недостаточности соотношение рецепторов А II 1-го и 2-го типов состав-
ляло 59:41. При дилатационной кардиомиопатии содержание АТ2-рецепторов было
увеличено в 3,1 раза на фоне выраженного уменьшения экспрессии AT,-рецепторов.
Рецепторы 2-го типа локализовались главным образом в интерстиции, тогда как ре-
цепторы 1-го типа равномерно и с малой плотностью распределялись в миокарде. Эти
данные позволили сделать заключение о том, что:
а) экспрессия АТ2-рецепторов значительно повышается в сердце при развитии его
недостаточности, ответственными за что являются фибробласты, накапливающиеся
в интерстиции;
б) экспрессия рецепторов АII 1-го типа в ткани предсердий и желудочков умень-
шается при сердечной недостаточности;
в) экспрессия рецепторов АII 1-го и 2-го типов в сердце при развитии недостаточ-
ности регулируется дифференцированно [257].
В последние годы особое внимание уделяется значимости полиморфизма генов,
определяющих активность компонентов РАС, в развитии кардиоваскулярной пато-
15
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
логии. Несмотря на значительное число работ, проведенных с участием большого ко-
личества добровольцев, полученные данные и их трактовка существенно варьируют.
В исследованиях, проведенных на спонтанно гипертензивных крысах, показано,
что в основе развития АГ в этих условиях лежит повышение активности ренина, опре-
деляемое наличием SHR-аллели его гена. В клинических условиях установлено, что ряд
форм АГ связан с мутацией генов, вовлеченных в синтез ангиотензиногена, альдосте-
рона и реализацию их действия. Показано, что гиперэкспрессия гена ангиотензиногена
сопровождается пропорциональным повышением уровня ангиотензиногена в плазме
крови, что является основной детерминантой активности РАС и сочетается с повыше-
нием АД. В исследованиях, проведенных с участием американской и японской популя-
ции, установлено, что два варианта гена ангиотензиногена (М235Ти Т174) сопряжены
с повышенным уровнем ангиотензиногена в крови, риском развития АГ и ИБС, хотя
в популяциях Англии и Германии получен отрицательный результат.
По данным ряда авторов, более чем 50% вариабельности ведущих факторов риска
ИБС определяются генетическими механизмами [223]. Показано, что ген АПФ иден-
тичен для циркулирующей и локальных РАС, и поэтому активность АПФ в крови
аналогична его тканевой активности. Тем не менее, связь между I/D полиморфизмом
АПФ и распространенностью ИБС остается противоречивой [23].
В ряде исследований выявлено, что D-аллель гена АПФ является независимым
фактором риска коронарной патологии у лиц как с отсутствием [23], так и наличи-
ем СД 2-го типа [205]. Предполагают, что D-аллель этого полиморфизма сочетается
с повышенной плазменной концентрацией АПФ [161, 262] и более высокой распро-
страненностью ИБС в странах Европы и Азии [301].
Результаты метаанализа 46 исследований с вовлечением в целом 5215 пациентов
и 4782 контрольных лиц в китайской популяции свидетельствуют о наличии четкой свя-
зи между I/D полиморфизмом гена АПФ и риском развития ИБС [296—299]. В метаана-
лизе ряда других популяционных исследований продемонстрирована достоверная связь
между полиморфизмом гена АПФ и риском развития ИБС, и при фенотипе DD риск
был в 2,4 раза выше, чем фенотипе II; наличие DD-полиморфизма гена АПФ сочеталось
с большей распространенностью АГ и ИБС, более высоким риском развития ИМ. По-
казано также, что лица с D-аллелью гена АПФ характеризуются повышенным риском
развития диабетической нефропатии по сравнению с носителями 1-аллели [181].
Результаты ряда других популяционных исследований также свидетельствуют о том,
что более половины вариаций плазменной активности АПФ связано с полиморфиз-
мом его гена. Данные метаанализа 15 исследований, включавших 3394 пациента с ИМ
и 5479 контрольных лиц, свидетельствовали о прямой связи между DD-генотипом АПФ
и риском развития ИМ [208]. При многофакторном регрессионном анализе наличие DD-
генотипа сочеталось с достоверным повышением риска развития ИБС и СД 2-го типа.
Напротив, в исследовании Т. Fujimura и соавторов DD-полиморфизм гена АПФ
не был детерминантой развития ИМ [76]. Не установлено также зависимости между
типом полиморфизма гена АПФ и риском развития кардиоваскулярной патологии
при исследовании 538 лиц с СД 2-го типа, у 220 из которых также выявлены коро-
16
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
нарный атеросклероз и ИБС. У 40,9% исследованных отмечено наличие D-аллели,
у 59,1% — 1-аллели. У лиц с сочетанием СД 2-го типа и ИБС D-аллель установлена
в 34,7% случаев, 1-аллель — 65,3% [131]. В большинстве других исследований не уста-
новлено зависимости между полиморфизмом гена АПФ и развитием АГ, хотя нали-
чие D-аллели более закономерно сочеталось с гипертрофией ЛЖ.
Не выявлено также четкой связи между полиморфизмом гена рецепторов А II
и риском развития кардиоваскулярной патологии, хотя у женщин с СД 2-го типа
1675С/А-полиморфизм гена AT,-рецепторов отмечался параллельно с повышенным
риском ИБС. A/G-полиморфизм АПФ2 сочетался с повышенным риском развития
АГ в женской популяции Китая с наличием метаболического синдрома.
Относительно связи полиморфизма гена альдостеронсинтазы с кардиоваскуляр-
ной патологией также нет единого мнения. Во многих исследованиях отмечена связь
между АГ и наличием Т-аллели гена альдостеронсинтазы, тогда как в исследовании
с участием французской популяции не установлено подобной зависимости [176].
1.3. Механизмы физиологического
и патологического действия РАС
Так как основным эффекторным звеном РАС является А И, то изучение характера
ее влияния на структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой систе-
мы было до последнего времени сконцентрировано на эффектах А П.
АII оказывает выраженное тоническое влияние на тонус артериальных сосудов,
имеющее фазный характер, и при констрикции почечной артерии АД повышает-
ся в течение нескольких минут параллельно с возрастанием концентрации ренина
и А II в крови. Однако после этой начальной фазы, которая может длиться в тече-
ние 1—2 дней, уровень ренина и АII начинает снижаться, тогда как выраженность АГ
увеличивается. Эти изменения сочетаются с повьпыением сосудистой реактивности
на АII, что совпадает с данными о развитии выраженного медленного прессорного
эффекта АII при его концентрации в крови, близкой к нормальной, у большинства
лиц с почечной или эссенциальной АГ [74].
Показано, что быстрый прессорный эффект А II определяется его мощным ва-
зоконстрикторным действием, тогда как природа постепенного прогрессирующего
повышения АД при длительной инфузии низких субпрессорных доз А II остается
менее определенной. Этот медленно развивающийся прессорный эффект А И, кото-
рый установлен у людей, крыс, кроликов и собак, возникает при его концентрации
в крови, не выходящей за пределы физиологической; он накладывается на быстрый
ответ и усиливает его. Так, быстрый ответ, достигающий 50 мм рт. ст. в течение 2 мин,
постепенно устраняется в течение 8 мин после окончания инфузии А II, тогда как
медленный ответ аналогичной выраженности отмечается на 3—4-й день длительного
введения АII и полностью исчезает через 4 ч после прекращения инфузии. Быстрый
прессорный эффект выраженностью 50 мм рт. ст. возникает при повышении концен-
трации АII в крови примерно в 80 раз, тогда как медленный эффект аналогичной вы-
раженности — только в 6—8 раз.
17
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
Длительное введение АII в высоких дозах сопровождается развитием так называе-
мой тахифилаксии — ослабления ответа, и АД, несмотря на продолжающуюся инфу-
зию, к концу 2-х суток возвращается к исходному значению. Предполагают, что этот
эффект определяется интернализацией рецепторов АII и снижением их экспрессии
на клеточной мембране. В то же время, инфузия АII в промежуточных дозах сочетает-
ся с удержанием стабильного прессорного эффекта в течение 2 мес и более, а инфузия
АII в низких дозах сопровождается развитием медленно прогрессирующего прессор-
ного эффекта. Отмечено, что для поддержания высокого уровня АД при длительной
инфузии А II у здоровых лиц необходимо постепенное снижение скорости инфузии
или концентрации препарата.
Предполагают, что в основе медленно развивающегося прессорного эффекта АII
лежит его способность усиливать реабсорбцию натрия в почках как непосредственно,
так и через высвобождение альдостерона, поскольку ограничение потребления соли
значительно снижает медленно развивающийся прессорный эффект. Однако этому
противоречат данные об отсутствии повышения плазменной концентрации альдосте-
рона при медленно развивающемся прессорном ответе; не выявлена также задержка
натрия в этих условиях. В то же время блокада симпатической нервной системы пред-
упреждала развитие медленного прессорного ответа, что совпадает с данными о взаи-
модействии АII с вегетативной нервной системой как на центральном, так и перифе-
рическом уровнях. Однако симпатэктомия у крыс, которым осуществлялась инфузия
АII в течение 6 мес, не предупреждала развития медленного прессорного ответа; ни
у людей, ни у собак не отмечали также признаков гиперактивности симпатической
нервной системы при развитии медленного ответа.
Наиболее реальным механизмом развития медленного прессорного ответа на инфу-
зию низких доз АII является ремоделирование сосудистой стенки, ее выраженная гипер-
трофия отмечена уже в течение 10 дней инфузии препарата. Выявлено увеличение отно-
шения стенка/просвет, что определяло развитие гиперреактивности сосуда на различные
констрикторные воздействия. Эти структурные изменения отмечены даже при отсут-
ствии повышения АД и определялись увеличением количества и размера гладкомышеч-
ных клеток, объема внеклеточного пространства в результате, по-видимому, прямого
митогенного действия А И. Показано, что интенсивность клеточного митоза в конце
10-го дня инфузии увеличилась на 30%, и выраженность этого митогенного эффекта АII
значительно увеличивалась при повышенной симпатической активности [75].
Помимо этого, прогипертензивное действие А II в значительной степени опре-
деляется его способностью усиливать реабсорбцию натрия и воды в дистальных ка-
нальцах почек с увеличением объема циркулирующей крови. АII оказывает также по-
ложительное инотропное действие на миокард, однако этот эффект отмечен только
при супрафизиологических концентрациях и связан в значительной степени со сти-
муляцией симпатической нервной системы.
Известно, что длительное увеличение потока крови вызывает внешнее ремоделиро-
вание сосуда с увеличением его просвета, тогда как уменьшение потока крови сопряжено
с внутренним ремоделированием и уменьшением просвета, и эти изменения направле-
18
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ны на нормализацию пристеночного напряжения сдвига [12]. АII участвует в развитии
внутреннего ремоделирования резистивных сосудов с уменьшением просвета при хрони-
ческом уменьшении потока крови. Этот эффект не зависит от изменений АД или мета-
болических влияний и отмечается при АГ, ИБС, СД. Установлено, что через 1 нед после
коарктации мезентериальной артерии ослабление потока крови в периферических рези-
стивных сосудах сопровождалось уменьшением их диаметра, эндотелийзависимого рас-
слабления и снижением экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в со-
четании с усиленной продукцией супероксидного радикала (СОР).
Тем не менее, отсутствие eNOS или угнетение продукции СОР не предупреждало
ремоделирования сосудистой стенки, тогда как оно устранялось применением перин-
доприла или кандесартана. В соответствии с заключением, к которому пришли авторы,
внутреннее ремоделирование сосудов с сокращением сосудистой стенки при уменьше-
нии потока крови имеет активный характер и определяется действием А И. Его продук-
ция в эндотелии в этих условиях увеличивается реципрокно к уменьшению образова-
ния оксида азота в результате снижения пристеночного напряжения сдвига [12].
Одним из наиболее сложных и спорных вопросов до настоящего времени остают-
ся роль и механизмы участия АII в развитии гипертрофии и ремоделирования серд-
ца при АГ. Эти эффекты практически до последнего времени рассматривались как
следствие повышения АД и увеличения интрамиокардиального напряжения. Только
в последние годы было установлено отсутствие корреляционной зависимости между
тяжестью АГ и выраженностью гипертрофии сердца. Кроме того, в ряде случаев ре-
моделирование сердца предшествовало развитию АГ, а ее устранение с помощью ва-
зодилататоров не сочеталось с нормализацией структуры сердца.
В то же время повышение плазменной концентрации А II при его длительной
инфузии в субпрессорных дозах приводило к развитию гипертрофии миокарда, ко-
торое значительно опережало развитие АГ. Этот эффект определялся как прямым
митогеннным действием А II посредством активации митогенактивирующей про-
теинкиназы, так и, в значительной степени, способностью А II стимулировать вы-
свобождение эндотелина-1 (ЭТ-1) и трансформирующего фактора роста-р (ТФР-р),
которые обладают выраженным митогенным эффектом.
Гипертрофия сердца обычно сопровождается нарушением его диастолической
функции в результате развития фиброза, и восстановление этой функции парал-
лельно с регрессией гипертрофии отмечено при применении блокаторов рецепторов
А II даже в дозах, не приводящих к снижению АД. Аналогичный эффект отмечен
и при применении блокаторов ЭТ-1, что указывает на его участие в гипертрофичес-
ком ремоделировании сердца, вызванном А И.
В исследовании, проведенном на биоптатах сердца человека, полученных при про-
ведении хирургического вмешательства, установлено связывание АII с высокой ак-
тивностью как с фибробластами сердца, так и кардиомиоцитами. Это связывание со-
провождалось активацией митогенактивирующей протеинкиназы, опосредованной
через AT,-рецепторы, тогда как параллельно активирующиеся АТ2-рецепторы огра-
ничивали митогенное действие А И. Однако в связи с преобладанием AT,-рецепторов
19
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
длительное действие А II сопряжено с ремоделированием сердца, возникающим
вследствие гипертрофии кардиомиоцитов в сочетании с усиленным синтезом колла-
гена и белков межклеточного матрикса в фибробластах [272, 273].
Неоднократно установлено, что основным механизмом, обусловливающим зна-
чимость А II в развитии кардиоваскулярной патологии, является его способность
инициировать развитие оксидативного стресса и воспаления, которые являются
следствием активации никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH)-OKC*ma3
и усиления экспрессии ядерного фактора транскрипции (NF-кВ) в гладкомышечных
клетках, моноцитах, макрофагах [17].
Развитие оксидативного стресса при действии АII связано с резким увеличением
продукции СОР, который образуется при участии ряда оксидаз и оксигеназ и при не-
завершенном окислительном фосфорилировании в митохондриях. Основным источ-
ником СОР в сосудистой стенке является фермент NADPH-оксидазы. Из известных
7 представителей семейства NADPH-оксидазы 4 (N0X1, N0X2, N0X4 и NOX5) экс-
прессируются в сердечно-сосудистой системе и активируются при связывании А II
с рецептором 1-го типа.
В клетках сосудистой стенки представлены 4 типа NADPH-оксидазы: NOX1,
NOX2, N0X4 и N0X5. NOX1 экспрессируется в эндотелиоцитах, гладкомышечных
клетках и фибробластах, активируется при повреждении, при действии АII, фосфо-
липаз С и D, протеинкиназы С [127]. Угнетение NOX1 значительно снижает развитие
АГ при введении АII [127], тогда как гиперэкспрессия N0X1 существенно повышает
способность АII вызывать АГ и гипертрофию [48, 49]. В то же время, N0X1 не уча-
ствует в развитии АГ, не связанной с действием СОР, вызванной введением норэпи-
нефрина [82] и у трансгенных по ренину животных [287].
К числу активаторов N0X1 и вызывающих его гиперэкспрессию в сосудистых глад-
комышечных клетках относятся А И, окисленные липопротеины низкой плотности
(ЛПНП), продукты глубокого гликозилирования белков (AGEs), что обусловливает вы-
раженную активацию и гиперэкспрессию N0X1 в клетках сосудистой стенки животных
с атеросклерозом и СД [210,287]. В результате усиливаются миграция гладкомышечных
клеток и их пролиферация под действием тромбоцитарного фактора роста, а отсутствие
N0X1 угнетает эти реакции. Аторвастатин угнетает экспрессию NOX1, что может в не-
которой степени определять его противовоспалительное действие.
В клетках сосудистой стенки идентифицирован также NOX2. Он определяет внутри-
и внеклеточную продукцию СОР, и экспрессия N0X2 находится в обратной корреляци-
онной связи с выраженностью эндотелийзависимого расслабления. Экспрессия N0X2
в аорте усилена у крыс со спонтанной AiT, у мышей при инфузии А И, крыс, у которых
применялся альдостерон на фоне высокосолевой диеты. Антиоксидант темпол способен
подавлять экспрессию N0X2 параллельно с уменьшением выраженности АГ. Удаление
гена N0X2 у мышей с АГ, вызванной дезоксикортикостеронацетатом или коарктацией
почечных сосудов, сочеталось со снижением прессорной реакции. Показано, что усиле-
ние экспрессии N0X2 в эндотелиоцитах, фибробластах и мигрировавших макрофагах
способствует активации воспаления в сосудистой стенке и развитию атеросклероза.
20
ГЛАВА 1. Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Характерным отличием NOX1 и NOX2 является их активное участие в развитии
АГ и повреждении органов-мишеней.
NOX4 экспрессирован во всех клетках сосудистой стенки значительно более интен-
сивно, чем другие NOX, и его основным активатором является ТФР-р. Эндотелиоциты
экспрессируют преимущественно NOX2 и NOX4, и активность этих ферментов изме-
няется при СД, АГ, действии АII, что может обусловливать дисфункцию эндотелия,
повышение АД, клеточную пролиферацию и развитие гипертрофии.
N0X5 является кальцийактивируемым ферментом, который конститутивно про-
дуцирует СОР с невысокой интенсивностью. N0X5 в эндотелиоцитах способствует
пролиферации и неоангиогенезу, образованию капилляроподобных трубок. Как
и другие NOX, N0X5 активирует продукцию СОР и способствует связыванию оксида
азота. Показано, что трансфекция гена NOX5 в эндотелий аорты мышей приводила
к угнетению расслабления, вызываемого ацетилхолином, и потенцировала эффект
А II, а в предварительно сокращенной аорте действие антиоксидантного фермента
супероксиддисмутазы (СОД) на фоне гиперэкспрессии NOX5 сопровождалось вы-
раженным расслаблением, что свидетельствовало о способности NOX5 активировать
продукцию СОР в сосудистом эндотелии.
В то же время, в ряде других исследований установлено, что активация N0X5 сопро-
вождалась не только усилением продукции СОР, но и увеличением высвобождения NO
из эндотелиоцитов как у животных, так и у людей. Обусловливается это тем, что N0X5,
как и другие формы NADPH-оксидазы, угнетают функцию эндотелия в большей сте-
пени за счет высвобождения СОР, связывания N0 и снижения его бидоступности, чем
посредством прямого угнетения активности фермента eNOS [292,293]. При трансфек-
ции гена NOX5 в эндотелиоциты быка установлено повышение активности eNOS и со-
держания NObo внеклеточной среде в сочетании с увеличением продукции СОР.
Ранее установлено как непосредственно в сосудистой стенке, так и в культуре
эндотелиоцитов, что активация NOX5 сопровождается сочетанным увеличением
продукции как СОР, так и N0 с образованием пероксинитрита на фоне резкого уг-
нетения эндотелийзависимого расслабления. Уровень нитрита в среде, содержащей
культуру эндотелиоцитов, при активации NOX5 значительно повышался в результате
спонтанного одновременного распада как NO, так и пероксинитрита в водной среде,
и потому отражал интенсивность продукции N0 [177].
Эти данные подтверждены в исследовании, проведенном на сочетанной культуре
эндотелиоцитов и сосудистых гладкомышечных клеток. Гиперэкспрессия N0X5 в эн-
дотелиоцитах на фоне применения СОД и усиленной элиминации СОР проявлялась
повышением концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках, но в отсутствие СОД
продукция цГМФ резко угнеталась. Эти данные прямо свидетельствовали о том, что по-
вышение продукции СОР при гиперэкспрессии NOX5 активирует, но не угнетает eNOS,
но интегральный эффект определяется способностью СОР снижать биодоступность N0.
Высказано предположение, что стимуляция NOX в зонах мозга, расположенных
возле желудочков, сопровождается повышением симпатической активности. Это при-
водит к активации Т-лимфоцитов в лимфатических узлах с последующей их миграцией
21
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
в сосудистую стенку и в почки [98]. Т-клетки высвобождают цитокины, стимулирую-
щие NADPH-оксидазы в этих тканях, что приводит к развитию вазоконстрикции и за-
держке натрия. СОР также способен самостоятельно активировать NOX-ферменты,
усиливая собственную продукцию по принципу положительной обратной связи.
Высвобождение активных форм кислорода с участием NOX имеет существенное
значение не только в развитии сосудистого поражения, но и в качестве сигнального пути
в регуляции нормальной функции сосудов, сокращения и расслабления сосудистой стен-
ки, регуляции выживаемости. Возможно, поэтому применение антиоксидантов в клини-
ческих условиях оказалось недостаточно эффективным в предупреждении сосудистого
поражения [269], так как наряду с защитным, оно оказывало и дисрегуляторное действие.
Семейство NADPH-оксидаз — главный источник радикалов кислорода в со-
судистой стенке и в почках, активные формы кислорода, продуцируемые NADPH-
оксидазой, играют ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия, воспаления,
гипертрофии, апоптоза, фиброза, ангиогенеза. Поэтому они потенциально рассма-
триваются как возможная мишень для терапевтических воздействий при АГ и карди-
оваскулярной патологии.
К другим источникам радикалов относятся также ферменты митохондриально-
го транспорта электронов, система ксантин/ксантин-оксидаза, циклооксигеназа-2
(ЦОГ-2), липоксигеназа (ЛОГ) и разобщенная синтаза оксида азота. Активные фор-
мы кислорода являются химическими соединениями, которые включают две ос-
новные группы: свободные радикалы (СОР, гидроксильный радикал, оксид азота)
и нерадикальные производные (перекись водорода, пероксинитрит, гипохлористая
кислота). СОР вследствие наличия заряда не проникает через клеточные мембраны,
тогда как перекись водорода свободно диффундирует через них.
СОР инактивирует оксид азота, приводя к дисфункции эндотелия и вазо-
констрикции, тогда как перекись водорода действует как вазодилататор в ряде сосуди-
стых областей, включая церебральные, коронарные и мезентериальные сосуды. Ксан-
тин-оксидаза экспрессируется в эндотелии, и эта экспрессия усилена при АГ. Однако
у крыс со спонтанной АГ длительное угнетение ксантин-оксидазы аллопуринолом
не сопровождалось снижением АД, что свидетельствует о ее роли как следствия,
но не причины АГ. В то же время аллопуринол значительно уменьшал выраженность
гипертрофии сердца и нефросклероза, что свидетельствовало об участии ксантин-ок-
сидазы в поражении органов-мишеней. Полагают, что этот эффект обусловлен ко-
нечным продуктом ксантин-оксидазы — мочевой кислотой.
Радикалы кислорода могут продуцироваться всеми тремя изоформами NOS при их
разобщении—отсутствии субстратаЬ-аргининаиликофакторатетрагидробиоптерина.
ЭтотэффектотмечалсяуспонтанногипертензивныхкрысиприДОКА-солевойАГ,ког-
да применение тетрагидробиоптерина проявлялось антигипертензивным эффектом.
Антиоксидантная защита сосудистой стенки обеспечивается тремя основными
ферментными системами: СОД, каталазой и глютатионпероксидазой [178,179].
Связь между оксидативным стрессом и повышением АД продемонстрирована
во многих экспериментальных моделях АГ. Показано, что у спонтанно гипертензив-
22
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ных крыс увеличение продукции активных форм кислорода на фоне снижения уров-
ня NO и антиоксидантных ферментов предшествовало развитию АГ. Помимо этого,
у мышей с функционально неполноценной NADPH-оксидазой введение АII не со-
провождалось усиленной продукцией СОР, развитием АГ, эндотелиальной дисфунк-
ции, ремоделирования сердца [ 112,124,125,134]. В тоже время, в другом исследовании
гиперэкспрессия сосудистой NADPH-оксидазы сочеталась с развитием оксидатив-
ного стресса и сосудистой дисфункцией, но без значительных изменений АД [128].
В ряде работ применение апоцинина — ингибитора NADPH-оксидазы, при ин-
фузии АII у мышей сопровождалось снижением сосудистой продукции СОР, пред-
упреждением ремоделирования сердца и сосудистой стенки в сочетании с уменьше-
нием выраженности гипертензивной реакции [195,254]. Однако в этих исследованиях
инфузия А II осуществлялась кратковременно, в течение 1—3 нед, и гипертензив-
ная реакция носила острый характер. В то же время, при хронической АГ, связан-
ной с трансгенной гиперэкспрессией человеческого ренина у мышей, развитие АГ
не предупреждалось применением апоцинина, несмотря на уменьшение выраженно-
сти оксидативного стресса, сосудистой продукции СОР [254].
Участие NADPH-оксидазы в патогенезе АГ показано у спонтанно гипертен-
зивных крыс, у которых отмечено значительное увеличение сосудистой, ренальнои
и кардиалъной продукции активных форм кислорода [292—294] на фоне усиленной
экспрессии N0X1 и NOX4 [2]. В ряде исследований установлено, что применение
антиоксидантных витаминов, миметиков СОД типа темпола, скавенджеров свобод-
ных радикалов или тетрагидробиоптерина не только предупреждало или ослабляло
поражение органов-мишеней, но и препятствовало развитию АГ или уменьшало ее
выраженность [30, 31,105,106, 124,125].
Результаты ряда клинических исследований также свидетельствуют об участии ок-
сидативного стресса в развитии АГ, реноваскулярной АГ, солечувствительной АГ и АГ,
связанной с применением циклоспорина [90,130,139, 265,266]. У пациентов с АГ за-
кономерно отмечали повышенный плазменный уровень Н202, примерно 25—30% ва-
риаций его продукции было связано с генетическим полиморфизмом. Это особенно
отчетливо проявилось в исследовании, проведенном в японской популяции [164,165].
Выявлено, что продукция СОР значительно повышена в сосудистых гладко-
мышечных клетках пациентов с АГ. Этот эффект был связан с гиперэкспрессией
NADPH-оксидазы [254], а полиморфизм гена NADPH-оксидазы являлся маркером
повреждения эндотелия, развития АГ и атеросклероза [8,162]. АГ при ожирении также
сочеталась с развитием оксидативного стресса, о чем свидетельствовала прямая зависи-
мость между индексом ожирения, содержанием 8-изопростанов в моче и уровнем АД.
Однако, несмотря на то что гипертензивная реакция при инфузии ЭТ-1 также
сопровождалась увеличением продукции СОР в результате активации NADPH-
оксидазы, ее предупреждение не устраняло развития АГ [58, 59].
Одной из причин развития и повышения интенсивности оксидативного стрес-
са является недостаточность антиоксидантнои защиты, которая может иметь как
первичный характер, так и возникать в результате ее истощения при хроническом
23
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
стрессе. СОР метаболизируется с участием фермента СОД — супероксиддисмута-
зы с образованием перекиси водорода (Н202),либо соединяется с NO, образуя пер-
оксинитрит. Поэтому недостаточность или истощение СОД приводит к образова-
нию пероксинитрита, обладающего мощным цитотоксическим эффектом, прежде
всего — на эндотелиоциты.
Установлено, что СОР и другие активные формы кислорода продуцируются
в центральной нервной и сердечно-сосудистой системе, почкахи принимаютучастие
в регуляции ряда физиологических реакций. Однако они также вовлекаются в па-
тогенез различных процессов, в частности — в развитие ИБС, АГ, сердечной недо-
статочности. При этом угнетение экспрессии NOX1 значительно уменьшало выра-
женность прессорного действия АII наряду с резким уменьшением продукции СОР
и выраженности гипертрофии гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, а ги-
перэкспрессия NOX1 потенцировала развитие гипертензивной реакции [270, 271].
В ряде исследований установлено, что гипертрофия миокарда при АГ, связанной
с активацией РАС, опосредуется действием СОР, и окись углерода (СО), обладающая
антиоксидантными свойствами благодаря способности угнетать окислительный по-
тенциал СОР, уменьшала выраженность как гипертензивного действия АII, так и ги-
пертрофию ЛЖ [119]. В исследовании, проведенном на крысах, гипертрофия миокар-
да, индуцированная А И, блокировалась СОД, что подтверждало патогенетическую
значимость СОР в ее развитии [103].
Позже было установлено, что развитие оксидативного стресса при действии АII
обусловлено усиленным образованием СОР не только в результате активации мем-
браносвязанной NADPH-оксидазы, но и усилением его митохондриальной продук-
ции, которая также стимулируется цитозольными оксидазами. Поэтому применение
митохондриальноориентированного антиоксиданта MitoQ10 приводило к повыше-
нию биодоступности N0 в грудной аорте спонтанно гипертензивных крыс и сниже-
нию системного АД [52,92].
В ряде исследований продемонстрирована связь между активацией NADPH-
оксидазы и других источников СОР и развитием эндотелиальной дисфункции, вос-
паления и вазоконстрикции при действии А И. Гипертрофия стенки аорты мьппей
и продукция в ней СОР значительно возрастали после 2-недельной инфузии А II,
тогда как при сопутствующей гиперэкспрессии в гладкомышечных клетках катала-
зы — одного из важнейших антиоксидантных ферментов, выраженность этих из-
менений значительно уменьшалась. Однако при этом АД не отличалось у животных
обеих групп [292]. Эндогенный антиоксидант глютатионпероксидаза, наряду с ката-
лазой, также способствует инактивации перекиси водорода, и у мьппей, трансгенных
по глютатионпероксидазе, применение АII не вызывало дисфункции эндотелия [34].
В стимуляции продукции СОР при действии АII существенную роль играет ИЛ-6,
и у мьппей с генетическим его отсутствием инфузия АII сопровождалась значительно
менее выраженной продукцией СОР, гипертрофией стенки и дисфункцией эндоте-
лия в сонных артериях [219]. С другой стороны, АII стимулирует продукцию ИЛ-6,
и этот эффект исчезает после блокады минералокортикоидных рецепторов [147].
24
ГЛАВА 1. Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
В сосудистой стенке А II индуцирует продукцию СОР всеми типами клеток,
включая фибробласты адвентиции, гладкомышечные клетки и эндотелиоциты [102].
В результате развивается оксидативный стресс с активацией факторов транскрипции
АР-1 и NF-кВ, которые ответственны за регуляцию экспрессии генов, определяю-
щих развитие воспалительного ответа. Это проявляется усиленной продукцией мо-
лекул адгезии, хемокинов типа моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1)
и провоспалительных цитокинов, рекрутированием моноцитов/макрофагов в сосу-
дистую стенку с активацией локальной РАС, так как моноциты экспрессируют анги-
отензиноген, ренин, АПФ и ATj-рецепторы.
В условиях эксперимента, проведенного на нормальных крысах, показано, что
3-разовая инфузия А II в течение 2 нед сопровождалась повышением активности
NADPH-оксидазы в аорте в 1,5 раза, в миокарде — 1,8 раза. Это сочеталось с развити-
ем оксидативного стресса, ослаблением эндотелийзависимого расслабления на аце-
тилхолин на 70%, двукратным возрастанием экспрессии сосудисто-клеточных моле-
кул адгезии-1 (VCAM-1).
Отмеченные изменения в значительной степени являлись отражением активации
воспалительного ответа и возникали на фоне увеличения инфильтрации макрофага-
ми и Т-клетками стенки аорты и артериальных сосудов. Развитие всех отмеченных
изменений предупреждалось применением Т-регуляторных клеток (Treg), которые
оказывали иммуносупрессорное действие, устраняли активацию Т-хелперов и разви-
тие воспалительной реакции. На основании этих данных было сделано заключение,
что при действии АII как повышение АД, так и развитие воспаления и оксидативного
стресса в сосудистой стенке с дисфункцией эндотелия являются в значительной сте-
пени следствием развития иммунного ответа [11].
В настоящее время большинство исследователей разделяют точку зрения о том,
что повышение активности NADPH-оксидазы и интенсивности образования актив-
ных форм кислорода в почках являются важнейшим фактором развития АГ и повреж-
дения органов-мишеней. В исследовании S. Liu и соавторов показано, что пептидный
ингибитор NADPH-оксидазы снижал АД и препятствовал накоплению макрофагов
в миокарде, сосудистой стенке и почках у крыс, которым вводился АII [141,142].
Отмечено, что увеличение реабсорбции натрия при действии АII также сопряже-
но с его способностью активировать NADPH-оксидазу и стимулировать продукцию
СОР в эпителии проксимальных канальцев, и этот эффект угнетался при действии
NO. У крыс со спонтанной АГ применение антиоксиданта темпола блокировало про-
теинурию, нарушения функции почек, причинами которых были усиленное образо-
вание СОР и угнетение продукции NO. Эти изменения возникали в результате акти-
вации минералокортикоидных рецепторов и устранялись с помощью применения их
блокаторов спиронолактона и эплеренона.
Способность АII оказывать провоспалительное действие в сосудистой стенке,
миокарде и почках в значительной степени осуществляется посредством стимуля-
ции Т-лимофцитов с усилением их инфильтрации в периваскулярную жировую
ткань и продукции воспалительных цитокинов. Этому способствует истощение ан-
25
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
тиоксидантной защиты, в частности — снижение активности СОД, что свидетель-
ствует об участии СОР в реализации активирующего действия А11 на Т-клетки [ 143].
Результаты ряда фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что ак-
тивные формы кислорода принимают непосредственное участие в развитии гипертро-
фии и ремоделировании сердца и сосудистой стенки при АГ, а митогенное действие
АII обусловлено усиленным синтезом СОР в гладкомышечных клетках и эндотели-
оцитах. Показано, что этот эффект сопряжен с активацией в них митохондриальных
ферментов, оксигеназ (ЦОГ, ЛОГ, синтазы оксида азота), пероксидаз. Генетический
дефицит эндогенного антиоксиданта глютатионпероксидазы сочетался со значи-
тельным увеличением выраженности гипертрофии и дисфункции миокарда при АГ,
вызванной АII, тогда как восполнение этого дефицита существенно предупреждало
развитие нарушений [5]. Способность угнетать гипертрофию миокарда, вызванную
АII, характерна и для моноокиси углерода, одного из продуктов гемоксигеназы, про-
являющего высокую антиоксидантную активность [119].
В реализации митогенного действия АII существенную роль играют не только ATj -,
но и минералокортикоидные рецепторы, и у мышей с ихселективной гиперэкспрессией
в сердце значительно повышена способность А II вызывать гипертрофию миокарда
с накоплением коллагена и фибронектина. Это свидетельствует о том, что митогенное
действие АII частично опосредовано стимуляцией секреции альдостерона [220, 221].
Участие РАС в патогенезе АГ и атеросклероза определяется в значительной степе-
ни тем, что АII — один из важнейших триггеров воспалительного ответа, механизмов
его поддержания и усиления по принципу положительной обратной связи. Так, вос-
паление в сосудистой стенке повышает активность АII с дополнительным повыше-
нием активности NADPH-оксидазы в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках,
усилением продукции СОР, экспрессии фактора NF-кВ, продукции адгезивных мо-
лекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина) и миграции лейкоцитов в сосудистую стенку.
Развитие и генерализация воспаления при действии А II обусловлены также его
способностью активировать продукцию в эндотелиоцитах и сосудистых гладкомы-
шечных клетках МСР-1 — хемоаттрактанта моноцитов и лимфоцитов. Усиливается
также секреция ИЛ-6, который оказывает дистантное действие на печень и стимули-
рует продукцию белков острой фазы: С-реактивного белка, сьгоороточного амилоида
A (SAA), а также фибриногена и ангиотензиногена. Отмечено, что уровень циркули-
рующего ангиотензиногена в крови у пациентов с острой инфекцией повышен в 2 ра-
за, а инициация воспаления у животных однократным введением липополисахарида
сопровождалась повышением его концентрации через 8 ч в 4 раза.
Отмечено, что поражение почек при АГ связано с активацией локального воспа-
ления, и для пациентов с АГ и хроническим поражением почек характерен высокий
плазменный уровень провоспалительных цитокинов. Важнейшим медиатором по-
вреждающего действия воспаления в этих условиях является ИЛ-6, и генетическое
отсутствие его продукции у мышей сочетается со значительно уменьшенной выра-
женностью АГ и поражения почек при инфузии А П. Установлено также, что блокада
продукции ИЛ-6 устраняет развитие АГ при холодовой пробе. Эти данные позволили
26
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
сделать вывод, что ключевым медиатором прогипертензивного и провоспалительно-
го действия АII с развитием нефросклероза является ИЛ-6. В экспериментальных ис-
следованиях установлено, что ИЛ-6 способствует усилению экспрессии профиброти-
ческих генов (проколлагена, ТФР-р, PAI-1, ЭТ-1), а у лиц с хроническим поражением
почек в их биоптатах выявлено повышение содержания ИЛ-6, особенно выраженное
при наличии сопутствующей АГ. В исследованиях, проведенных на культуре эндоте-
лиоцитов человека и эксплантах почек мышей, прямо продемонстрировано, что дей-
ствие АII сочетается с усилением экспрессии ИЛ-6, а нефросклероз и протеинурия
развиваются параллельно с повышением АД и имеют общую патогенетическую осно-
ву в виде развития воспаления.
А II стимулирует также NADPH-оксидазу в клетках почечных сосудов, при-
водя к их констрикции, нарушению функции канальцев, нефросклерозу и раз-
витию почечной недостаточности. Эти эффекты предупреждались блокадой ATj-
рецепторов и значительно ослаблялись антиоксидантами типа N-ацетилцистеина
и а-токоферола [275—278].
Хотя положение о способности А II оказывать митогенное действие, вызывать
ремоделирование и склерозирование сердца и сосудов посредством продукции ра-
дикалов кислорода в настоящее время не вызьгоает сомнений, роль кислородных
радикалов в развитии АГ при действии АII остается противоречивой. Так, в модели
низкорениновой солевой АГ угнетение NADPH-оксидазы сопровождалось уменьше-
нием продукции СОР, нормализацией эндотелийзависимого расслабления и умень-
шением выраженности воспаления, однако без существенного влияния на АД [298,
299]. В другом исследовании при хроническом действии А II антиоксидант темпол
только частично уменьшал выраженность прессорного ответа на фоне выраженного
антипролиферативного действия.
Помимо этого, у бурых норвежских крыс отмечены значительно повышенный
плазменный уровень АПФ и АII, повышенная активность NADPH-оксидазы и уве-
личение продукции СОР в аорте, но без AT [111]. У мышей с трансгенной гипер-
экспрессией ренина и повышенной концентрацией А II развитие АГ и сосудистого
повреждения сочеталось с усиленной продукцией СОР. Применение валсартана нор-
мализовало все нарушения, тогда как темпол — миметик СОД, устранял оксидатив-
ный стресс, но не оказывал существенного влияния на АД [272,273]. Эти данные дали
основание предположить, что развитие АГ и сочетанных с ней поражений миокарда
и сосудистой стенки при действии АII обусловлено не только развитием оксидатив-
ного стресса, но и рядом не зависимых от него механизмов.
В то же время, в ряде других исследований вазоконстрикторное и прессорное дей-
ствие А И, как и активации ATt-рецепторов в значительной степени блокировалось
СОД, что свидетельствовало о ведущей роли СОР в повышении АД. Характерно, что
подобное действие СОД не отмечено при AiT другой природы.
Вопрос об участии митохондриальной продукции СОР в реализации эффектов
АII остается спорным, и в ряде исследований ее угнетение не отражалось на сокра-
щении сосудистой стенки и гипертензивном ответе при инфузии Ally крыс [117]. Эти
27
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
данные означали, что в констрикторном и гипертензивном ответах на АII ведущую
роль играет СОР, продуцируемый NADPH-оксидазой, но не митохондриями.
Проатерогенное действие АII также в значительной степени связано с развити-
ем оксидативного стресса в результате активации NADPH-оксидазы как эндотелио-
цитов и сосудистых гладкомышечных клеток, так и клеток крови. Наиболее выра-
женный эффект АII оказьгоает на NADPH-оксидазу нейтрофилов, в результате чего
продукция СОР приобретает взрывной характер и на порядок превышает его продук-
цию в клетках другого типа.
Следствием развития оксидативного стресса и повреждающего действия СОР
может быть и расслоение стенки аорты с образованием аневризм. Так, после 7 дней
инфузии АII эти явления были отмечены у 23% нормальных мышей и только у 4%
животных с отсутствием повышенной активности NADPH-оксидазы [214]. Развитие
аневризмы аорты после 4 нед инфузии АII отмечено также у 90% мышей с отсутстви-
ем апоЕ и только у 16% подобных животных с одновременным блокированием актив-
ности NADPH-оксидазы [250].
Оксидативный стресс, развивающийся при действии АII, имеет не только локаль-
ный тканевой, но и системный характер, что сопряжено с окислением ЛПНП как не-
посредственно в сосудистой стенке, так и в крови. Параллельно АII индуцирует экс-
прессию макрофагами скавенджер-рецепторов CD36 и таким образом способствует
модификации ЛПНП, их захвату макрофагами и образованию пенистых клеток [15].
Практически все патогенетические факторы атеросклероза — гиперхолестерине-
мия, СД, курение, сопряжены с продукцией свободных радикалов кислорода, которые
способны окислять ЛПНП, повреждать эндотелий и провоцировать развитие воспали-
тельного процесса в сосудистой стенке. Неоднократно отмечено, что основным источ-
ником активных радикалов кислорода при атеросклерозе является NADPH-оксидаза,
а АII относится к числу наиболее мощных ее стимуляторов, способных провоциро-
вать развитие воспалительной реакции. В то же время ингибиторы АПФ предупреж-
дают активацию прооксидантных ферментных систем и уменьшают выраженность
оксидативного стресса и повреждающего действия гиперэкспрессии РАС [124].
Провоспалительное действие свободных радикалов связано как с активирующим
влиянием на фактор NF-кВ, так и со способностью связывать N0 и угнетать противо-
воспалительные, антиадгезивные и антипролиферативные свойства эндотелия. Так
как проатерогенное действие АII осуществляется через ATj-рецепторы, то их блокада
оказьгоает такой же противовоспалительный эффект, как и угнетение АПФ [274].
Помимо этого, участие РАС в патогенезе атеросклероза в значительной сте-
пени связано со способностью гиперхолестеринемии усиливать экспрессию АТ,-
рецепторов, что приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, вазо-
констрикции и клеточной пролиферации. Этот эффект предупреждается статинами,
что лежит в основе их холестериннезависимого антиатерогенного действия.
Активация воспаления в сосудистой стенке при действии АII с последующей уси-
ленной экспрессией факторов типа ТФР-р и PAI-1 играет существенную роль в за-
пуске каскада реакций, приводящих к фиброзу и ремоделированию сердца и сосудов.
28
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ТФР-р стимулирует трансформацию сосудистых гладкомышечных клеток в фибро-
бласты, способствует усиленному синтезу матриксных протеинов и интегринов,
уменьшает продукцию матриксных металлопротеиназ (MMPs). В результате увели-
чивается продукция коллагена и уменьшается деградация внеклеточного матрикса,
вызывая развитие фиброза.
В настоящее время общепризнано, что процесс ремоделирования сердца при АГ
и хронической ИБС опосредован прежде всего действием АII. Он стимулирует рост
фибробластов, которые являются основным источником продукции коллагена в ми-
окарде, и этот процесс медиируется оксидативным стрессом. В изолированных фи-
бробластах сердца крысы АII активировал фактор NF-кВ, стимулировал внутрикле-
точное образование активных форм кислорода, увеличивал экспрессию коллагена
1-го типа — основной детерминанты жесткости миокарда, параллельно со снижени-
ем экспрессии и активности ММР-1 [30].
Известно, что трофическая функция АII связана со стимуляцией экспрессии про-
воспалительных цитокинов и факторов роста типа ТФР-р,, PDGF-p. Эти изменения
особенно выражены в клубочках почки при СД 2-го типа и приводят к быстрому раз-
витию нефросклероза; они определяются провоспалительным действием А II, его
способностью активировать продукцию ФНО-а [86, 132, 133, 154]. Выявлено, что
применение блокатора рецепторов ФНО-а этанерцепта у крыс, у которых осущест-
влялась инфузия А II, сопровождалось значительным уменьшением выраженности
протеинурии в отсутствие влияния на уровень АД [189].
АII также играет существенную роль в развитии осложненных форм течения ате-
росклероза, у гипертензивных мышей с гиперпродукцией А II атеросклеротические
бляшки характеризовались более тонкой покрышкой, большим накоплением липи-
дов в ядре и увеличенным содержанием макрофагов, что лежало в основе развития
нестабильности бляшки. В основе этих эффектов лежит способность АII активиро-
вать продукцию ИФН-у, который угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток
и синтез матриксных белков. В то же время, атеросклеротические бляшки у гипер-
тензивных мышей с нормальной эндогенной продукцией АII и даже с более высоким
уровнем АД относились к стабильному фенотипу [30].
Общепризнано, что один из ведущих механизмов угнетающего действия АII на функ-
циональные возможности эндотелия заключается в снижении биодоступности NO в ре-
зультате активации NADPH-оксидазы в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках
и увеличения продукции СОР, тогда как применение ингибиторов АПФ сопровождалось
устранением этих нарушений. Ранее установлено, что ослабление эндотелийзависимо-
го расслабления у животных с АГ, атеросклерозом и гиперхолестеринемией сочеталось
с повышением содержания в крови N0, однако этот эффект развивался параллельно
с увеличением продукции в сосудистой стенке СОР, инактивацией N0 и снижением его
биодоступности. Кроме того, N0 по принципу отрицательной обратной связи регулирует
активность eNOS и свой собственный синтез. В связи с этим как сам N0, так и его экзо-
генные доноры угнетают eNOS, тогда как инактиватор N0 оксигемоглобин активирует
ее. Поэтому усиленный синтез и повышение концентрации N0 в крови может сочетаться
со снижением его биологической активности [27].
29
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
С другой стороны, N0, продуцируемый клетками эндотелия, существенно умень-
шает выраженность провоспалительного действия А II, его способность индуциро-
вать апоптоз клеток эндотелия, их быструю сменяемость, и способствовать развитию
атеросклероза. В условиях культуры эндотелиоцитов пупочной вены человека А II
приводил к резкому повышению интенсивности апоптоза, тогда как воздействие ла-
минарного напряжения сдвига, способствующее активации eNOS и усиленной про-
дукции NO, полностью предупреждало этот эффект [50].
Результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ги-
пертрофия миокарда, отмечаемая в условиях повышенной нагрузки на сердце, опре-
деляется усиленным высвобождением АII из кардиомиоцитов при их механическом
растяжении. Полученные данные также подтвердили, что развитие гипертрофии ми-
окарда в этих условиях связано с активацией продукции свободных радикалов и раз-
витием оксидативного стресса, у мышей с гиперэкспрессией гена гемоксигеназы-1
(НО-1) — мощного естественного антиоксиданта, отмечено значительное угнетение
гипертрофии кардиомиоцитов при действии АII [107].
НО-1 — стресс-индуцируемый фермент, который относится к семейству белков
теплового шока (HSPs), вызывает деградацию гема с высвобождением ионов желе-
за, СО и биливердина. Биливердин и продукт его метаболизма билирубин обладают
антиоксидантной активностью, тогда как СО — противовоспалительной.
Одним из механизмов повреждающего действия А II на кардиомиоциты и глад-
комышечные клетки сосудистой стенки является способность угнетать внутри-
клеточное окисление свободных жирных кислот (СЖК). Выявлено, что инкубация
изолированных кардиомиоцитов на протяжении 14 дней в среде, содержащей А II,
сопровождалась 2-кратным снижением активности ключевых ферментов, обеспечи-
вающих утилизацию липидов. Этот эффект сочетался с гипертрофическим ответом,
который проявлялся в ускоренном синтезе белков и увеличении размера клеток.
В основе развития гипертрофии лежали активация воспаления и развитие оксида-
тивного стресса, которые реализовались через увеличение синтеза ФНО-а и полно-
стью устранялись при его блокаде с использованием специфических антител. Ана-
логичный ответ зафиксирован и в отсутствие АII при прямом применении ФНО-а,
и эффекты как А II, так и ФНО-а полностью устранялись с помощью применения
ингибитора NADPH-оксидазы апоцинина или скавенджеров свободных радикалов.
Стимуляция АII продукции ФНО-а также устранялась апоницином и скавенджера-
ми свободных радикалов [183].
В то же время ФНО-а по принципу отрицательной обратной связи оказывает угне-
тающее действие на активность локальной РАС в миокарде, у мышей с генетически ре-
стриктированной экспрессией ФНО-а в сердце отмечены локальная активация АПФ,
повышениеуровняАИвмиокардесразвитиемпшертрофииЛЖ.Применениеуэтихжи-
вотных блокаторов ATt-рецепторов сопровождалось нормализацией массы ЛЖ и тол-
щиныегостенки,уменьшениемсодержанияколлагенаиколичестваапоптозныхклеток.
Данные ряда исследований последних лет также свидетельствуют о четкой коор-
динированное™ между РАС и содержанием провоспалительныхцитокинов, прежде
30
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
всего — ФНО-а, так как они в значительной степени сдерживают по принципу от-
рицательной обратной связи эффект каждой из них. Особенно это значимо при вос-
палительных процессах в миокарде, где избыточное количество цитокинов может
вызывать паралитическое расширение сосудов, истончение стенки желудочка [73].
А II оказывает активирующее действие на экспрессию тканевого фактора — ос-
новного активатора свертывающей системы крови, которое опосредовано высвобож-
дением ФНО-а. В культуре эндотелиоцитов пупочной вены человека применение
как А II, так и ФНО-а стимулировало прокоагулянтную активность, 5-кратное уси-
ление экспрессии тканевого фактора, тогда как ингибиторы АПФ, блокаторы АТ,-
рецепторов и алискирен — ингибитор ренина, угнетали этот эффект [72].
Четкое угнетающее действие на РАС с блокадой ее гипертензивного и проатеро-
генного действия оказывает А (1—7) — эндогенный гептапептидньга фрагмент, про-
дукт деградации АII, который во многих аспектах является его антагонистом. Пептид
А (1—7) образуется из АII под действием АПФ2, который является цинксодержащей
металлопротеиназой и нечувствителен к ингибиторам АПФ. Дефицит АПФ2 сочета-
ется с повышенным уровнем тканевого и циркулирующего АII и сниженным уров-
нем А (1—7). Отмечено, что отсутствие гена АПФ2 приводит к активации воспаления
в сосудистой стенке и ускоренному образованию атеросклеротической бляшки у мы-
шей с генетическим отсутствием апоЕ.
Установлено также, что декапептид А I не только превращается в А II под дей-
ствием АПФ и химазы, но и является субстратом для АПФ2, который катализирует
образование А (1—9) [265].
Идентификация АПФ2 существенно расширила представления о регуляторной
роли РАС. Установлено, что АЛФ2 уменьшает содержание в крови и тканях АII и уве-
личивает — А (1—7) — антиатеросклеротического пептида. АПФ2 способен трансфор-
мировать А I в А (1—9), а А II — в А (1—7), причем метаболизм А II осуществляется
в 300 раз более эффективно, чем АI [265]. А (1—7) является лигандом АТ2-рецептора,
который сопряжен с G-белком и интенсивно экспрессируется в сердечно-сосуди-
стой системе. АПФ2/А (1—7)/АТ2-рецепторный путь оказывает антипролифератив-
ное, противовоспалительное и антиоксидантное действие. Выявлено, что подкож-
ное введение А (1—7) в течение 4 нед замедляло развитие атеросклероза у мышей
с дефицитом как апоЕ, так и рецепторов ЛПНП, содержащихся на жировой диете.
ФНО-а способствует переходу АПФ2 в растворенную форму, значимость которой
пока не установлена.
Полагают, что активность циркулирующего А II определяется АПФ, который
присутствует в циркуляции, и генетический дефицит АПФ сопряжен с отсутствием
АII в плазме крови. В то же время тканевой уровень АII не определяется АПФ, и его
генетическое отсутствие у мышей практически не отражалось на содержании А II
в сердце, почках и легких [282]. Полагают, что тканевое образование АII определяется
главным образом химазой [153]. В то же время, АПФ2 играет важнейшую роль в регу-
ляции активности как циркулирующей, так и тканевой РАС, и его дефицит сопрово-
ждается повышением плазменной концентрации АII на 130%, а тканевой — на 110%.
31
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Помимо этого, дефицит АПФ2 сопровождается снижением, гиперэкспрессия — по-
вышением тканевого уровня А (1—7).
Экспрессия АПФ2 установлена в эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках и ма-
крофагах в зоне атеросклеротического поражения. Его гиперэкспрессия замедляет
развитие атеросклероза, а генетический дефицит сочетается с ускоренным его раз-
витием. Помимо этого, гиперэкспрессия АПФ2 сочетается со снижением тканевой
концентрации А II и МСР-1, с угнетением экспрессии цитокинов ФНО-а, ИЛ-6,
VCAM-1, ММР-2 и -9, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, а также с
накоплением коллагена и стабилизацией бляшки.
Установлено наличие реципрокных отношений между активностью АПФ и АПФ2
в кардиальных миофибробластах, повышение уровня АПФ2 в значительной степени
определяет кардио- и ангиопротекторное действие ингибиторов АПФ и блокаторов
ATj-рецепторов. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией АПФ2 предупреждалось
развитие патологической гипертрофии ЛЖ, а угнетение АЛФ2 сочеталось с увеличе-
нием содержания А II в миокарде и плазме крови с нарушением его сократимости
и развитием дилатации ЛЖ. В ряде исследований, проведенных в условиях длитель-
ной плавательной нагрузки на крысах, также установлено, что физиологическая ги-
пертрофия ЛЖ сочеталась со снижением активности АПФ и повышением активности
АПФ2, экспрессии ATj- и АТ2-рецепторов, уменьшением кардиального содержания
АI на фоне увеличения содержания А (1—7).
Поражение почек и прогрессирующее нарушение их функции при гипертониче-
ской болезни являются следствием выраженного фиброза как клубочков и почечных
сосудов, так и канальцев и интерстиция. Основная причина развития этих измене-
ний — повышение активности локальной почечной РАС с активацией почечных фи-
бробластов, которые экспрессируют рецепторы АII, что приводит к усиленной про-
дукции коллагена, ТФР-р и развитию нефросклероза. Выявлено, что дефицит АПФ2
значительно ускоряет развитие почечной недостаточности, тогда как гиперэкспрес-
сия АПФ2 замедляет его.
Это положение базируется на данных ряда экспериментальных исследований.
Так, инфузия АII в течение 4 дней мышам с отсутствием АПФ2 сопровождалась зна-
чительно более выраженным увеличением содержания АII в почках и более выражен-
ной активацией NADPH-оксидазы и экспрессией ИЛ-ip, чем инфузия нормальным
мышам. Эти изменения сочетались с более выраженным усиленным повышением
экспрессии ТФР-Р, продукции коллагена и интенсивности канальцево-интерстици-
ального фиброза, чем у контрольных животных. Интраперитонеальное применение
рекомбинантного АПФ2 у мышей, которым вводился АII, сочеталось с уменьшени-
ем прессорного ответа, локального содержания А II, интенсивности оксидативного
стресса, Т-лимфоцитарного воспаления и фиброза почек.
Углубленный анализ позволил установить, что основным механизмом активации
альтернативной РАС является изменение экспрессии специфических микро-РНК.
Микро-РНК — эндогенные, мелкие и некодируемые РНК, которые функционируют
как отрицательные регуляторы экспрессии генов, угнетают передачу сигнала или уси-
32
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ливают деградацию мРНК-мишеней.
Они принимают участие в развитии
ряда форм кардиоваскулярной пато-
логии и патологической гипертрофии
сердца, но играют также важную роль
в развитии физиологической гипер-
трофии, связанной с аэробной рабо-
той. Экспрессия микро-РНК-27а и 27Ь
является отрицательным регулятором
активности АПФ (рис. 2, 3), тогда как
экспрессия микро-РНК-143 оказыва-
ет угнетающее действие на активность
АПФ2 [265].
А (1—7) является эндогенным лиган-
дом АТ2-рецепторов, которые связаны
с G-белком, их стимуляция сопрово-
ждается продукцией NO и простаци-
клина, угнетением прессорного и мито-
генного действия А II. Это определяет
роль А (1—7) как механизма отрицатель-
ной обратной связи в отношении А И.
Установлено, что антигипертензивное
действие ингибиторов АПФ и блока-
торов AT,-рецепторов в значительной
степени опосредовано увеличением
экспрессии А (1—7).
Выявлено, что А (1—7) угнетает об-
разование неоинтимы у крыс после
имплантации стента [126], активирует
eNOS и восстанавливает функцию эн-
дотелия [68, 209]. У мышей с отсутстви-
ем апоЕ, находящихся 16нед на ате-
рогенной диете, применение А (1—7)
в течение 4 нед сопровождалось значи-
тельным угнетением продукции СОР,
повышением активности eNOS с вос-
становлением функции эндотелия па-
раллельно с уменьшением отношения
интима/медиа и отложения липидов
в сосудистой стенке.
Экспрессия АПФ2 ограничена пре-
имущественно кровеносными сосудами
AI
1 АПФ2 J
I
И Г
All
Неактивный
А (1-9)
А(1-7)
[Брадикинин}
fNOU
~\ АТ2-рецепторы]
• Антипролиферативное
действие
■ Апоптоз гладкомышечных
клеток в субэндотелии
J
• Нормализация функции эндотелия
• Восстановление чувствительности к инсулину
• Предупреждение или регрессия рем од ели ро-
вания сердца и сосудов
• Ренопротекторное действие
• Восстановление активности фибринолити-
ческой системы
• Антиатерогенный эффект и стабилизация
атеросклеротической бляшки
Рис. 2. Схема функциональной организации
и физиологической роли альтернатив-
ной РАС
[ Микро-РНК-27а
! Микро-РНК-27Ь
угнетение
Микро-РНК-143
угнетение
АПФ
активация
АПФ,
Прогрессирование
АГ, ремоделирования
и поражения сердца,
сосудов, почек
• Антигипертензивное
и противовоспали-
тельное действие
• Регрессия ремодели-
рования сердца,
сосудистой стенки
• Замедление прогрес-
сирования нефро-
склероза
Рис. 3. Роль микро-РНК в регуляции активности
классической и альтернативной РАС
33
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
сердца и эпителием канальцев почек. Хотя отсутствие АПФ2 оказывает только мини-
мальное действие на АД, оно резко отражается на сократимости миокарда в сочета-
нии с повышением миокардиальной концентрации АII.
Благодаря способности АПФ2 метаболизировать А И, предотвращается его отри-
цательное действие на почки. У мышей с отсутствием гена АПФ2 инфузия АII сопро-
вождалась в 2 раза более выраженным повышением его содержания в ткани почки,
большим повышением локальной активности NADPH-оксидазы и более выражен-
ной экспрессией провоспалительных цитокинов. Эти изменения сочетались с рез-
ким повышением экспрессии генов, определяющих развитие фиброза (прежде всего
ТФР-р), большим накоплением коллагена и более выраженными гистологическими
признаками интерстициального фиброза канальцев. Применение рекомбинантного
человеческого АПФ2 у нормальных мышей при инфузии А II значительно снижало
прессорный эффект, интенсивность воспаления, которое медиировалосьТ-клетками,
и интерстициального фиброза канальцев [295].
Установлено, что защитное действие ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов сочетается с повышением содержания А (1—7) в крови [211]. Это позво-
лило предположить, что А (1—7) может действовать либо как агонист АТ2-, либо как
блокатор AT,-рецепторов. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что пеп-
тидные фрагменты АII и, в частности А (1—7), связывались с сайтами AT,-рецепторов
и тем самым противодействовали эффектам их активации. В то же время применение
блокаторов АТ2-рецепторов значительно ослабляло способность А (1-7) нормали-
зовать функцию эндотелия и уменьшать выраженность атеросклеротического пора-
жения. Эти данные свидетельствовали о том, что в реализации защитного эффекта
А (1—7) доминантную роль играют АТ2-рецепторы [248].
Защитная роль АТ2-рецепторов в предупреждении развития прооксидантных
и провоспалительных реакций на действие АII, сосудистого и кардиального ремоде-
лирования установлена в ряде исследований. В ряде экспериментальных исследова-
ний отмечен положительный эффект агонистов АТ2-рецепторов в различных моделях
поражения почек [65].
В работе, проведенной на культуре мезангиальных клеток крыс с гиперэкспрессией
АТ2, оценивалась их модулирующая роль в развитии профибротических изменений.
Уровень фибронектина в супернатанте этих клеток, подвергшихся действию активи-
рованных макрофагов, был значительно ниже, чем в контроле. При этом не отмечено
влияния гиперэкспрессии АТ2-рецепторов на секрецию ТФР-р и ФНО-а. Получен-
ные данные позволили сделать вьюод, что посредством АТ2-рецепторов оказывается
прямое антисклеротическое действие, которое реализуется в почках в значительной
степени путем угнетения мезангиальных клеток, независимо от влияния на уровень
АД или активность воспалительного процесса [182].
Однако в другом исследовании показано, что гиперэкспрессия АТ2-рецепторов
у крыс с частичной нефрэктомией оказывала защитное действие на клубочки, пре-
дотвращала накопление внеклеточного гломерулярного матрикса, клеточной про-
34
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
лиферации и развитие нефросклероза в сочетании с угнетением экспрессии ТФР-р
и тромбоцитарного фактора роста [99].
Одним из механизмов проатерогенного действия АII является способность инду-
цировать оксидативную модификацию ЛПНП. Недавние исследования показали, что
этот эффект опосредован в значительной степени активацией секреторной фосфоли-
пазы A} IIA типа (сФЛАз ПА), которая относится к белкам острой фазы и является не-
зависимым предиктором коронарных явлений как у здоровых лиц, так и у пациентов
с ИБС [145]. Установлено, что между экспрессией сФЛАз ПА в атеросклеротической
бляшке у человека, тяжестью течения атеросклероза, а также риском развития ресте-
ноза после коронарной ангиопластики существует четкая зависимость [216].
В циркуляции сФЛА2 ПА прямо гидролизует ЛПНП, что приводит к образова-
нию их мелких проатерогенных плотных частиц с измененной конфигурацией апоВ,
а также СЖК и лизофосфолипидов. Последние являются субстратом для образования
провоспалительных липидных медиаторов, в частности — фактора активации тром-
боцитов. Отмечено, что ингибиторы сФЛАз ПА резко уменьшали способность АII мо-
дифицировать ЛПНП, и более всего—улиц с АГ, для которых характерна значительно
сниженная резистентность ЛПНП к оксидативной модификации [114]. Применение
ирбесартана, особенно в сочетании со статинами, способствовало значительному уг-
нетению сФЛА2 ПА, приводило к уменьшению содержания окисленных модифици-
рованных ЛПНП и предупреждало развитие как АГ, так и атеросклероза [51].
Проатерогенное действие АII в значительной степени определяется также его спо-
собностью стимулировать экспрессию в сосудистых гладкомышечных клетках проте-
ина, связанного с рецептором ЛПНП (LRP1). Через этот белок происходит интернали-
зация в гладкомышечные клетки эфиров холестерина из агрегатов ЛПНП, связанных
с внеклеточным матриксом, что приводит к трансформации гладкомышечных клеток
в пенистые клетки. Этот эффект предупреждался лозартаном — блокатором АТ,-
рецепторов, что свидетельствовало о доминантной роли АII в его развитии. Инфузия А
II сочеталась со значительным повышением экспрессии LRP1 и липидной инфильтра-
цией интимы дуги аорты у крыс даже с нормальным содержанием липидов в крови [224].
Известно, что АН, действуячерез AT,-рецепторы, вызывает сосудистое воспале-
ние, ремоделирование, дисфункцию эндотелия, угнетает действие инсулина в ске-
летных мышцах. В исследовании, проведенном на крысах с генетически усилен-
ной продукцией АII, установлены значительно повышенная активность NADPH
в ткани аорты, увеличенное содержание активных форм кислорода, С-реактивного
белка, усиленная экспрессия ФНО-а, увеличение толщины стенки в сочетании
с усиленным апоптозом. Эти изменения отражаются не только на структурно-
функциональных свойствах сосудистой стенки, но и существенно уменьшают
выраженность действия инсулина с нарушением метаболизма глюкозы, липидов
и белков, а также активирующего действия инсулина на eNOS и продукцию NO.
Связь этих нарушений с действием АII и развитием оксидативного стресса под-
тверждалась тем, что они отчетливо угнетались блокатором AT,-рецепторов вал-
сартаном и миметиком СОД темполом. Кроме этого, в ряде исследований полу-
35
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
чено прямое подтверждение способности А II через ATj-рецепторы активировать
NADPH-оксидазу, стимулировать продукцию активных форм кислорода в сочетании
с развитием воспаления, инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия и кле-
точного апоптоза. Установлена прямая связь между выраженностью снижения чув-
ствительности к инсулину, степенью увеличения продукции радикалов кислорода,
снижения биоактивности NO, активации факторов транскрипции (NF-кВ, АР-1)
с усилением экспрессии провоспалительных цитокинов типа ФНО-ос, МСР-1, ИЛ-6,
С-реактивного белка и развитием воспаления.
Аналогичный эффект характерен и для локальных РАС. У крыс с гиперэкс-
прессией гена ренина в ткани аорты отмечено увеличение содержания А II с повы-
шением активности NADPH-оксидазы и значительным увеличением продукции
свободных радикалов. Эти изменения сочетались с развитием воспаления, АГ, ин-
сулинорезистентности, микроальбуминурии, апоптоза и ремоделирования стен-
ки с увеличением толщины интимы и адвентиции на 50%. Отмеченные изменения,
за исключением АГ, примерно в равной степени устранялись применением как бло-
каторов ATj-рецепторов, так и ингибитора NADPH темпола. В то же время АГ зна-
чительно более выражено предотвращалась блокаторами ATj-рецепторов, что свиде-
тельствовало о прямом констрикторном действии АII на гладкомышечные клетки.
На основании этих данных был сделан вывод, что А II активирует NADPH-
оксидазу, что проявляется усиленной продукцией активных форм кислорода, являю-
щихся медиатором его метаболического и провоспалительного действия, тогда как АГ
в большей степени — отражение прямого вазоконстрикторного влияния АII [271,272].
Установлено, что А II в значительной степени определяет и возможность де-
стабилизации атеросклеротической бляшки. У мышей с генетическим отсутствием
апоЕ и реноваскулярной АГ, сочетающейся с увеличенной продукцией А II, бляш-
ки характеризовались нестабильностью, тонкой покрышкой, большим накоплением
липидов в ядре и повышенным содержанием макрофагов. В то же время, у гипертен-
зивных мышей с нормальной эндогенной продукцией А II и даже с более высоким
уровнем АД бляшки относились к стабильному фенотипу. Полагают, что дестабили-
зация бляшки под действием АII определялась его способностью стимулировать про-
дукцию ИФН-у, который угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез
матриксных белков, его содержание в крови у мышей с повышенным уровнем А II
было значительно увеличено [155].
Отрицательный эффект активации РАС на течение и исходы СД 2-го типа, свя-
занные с поражением почек, отчетливо проявился в исследовании 3773 пациентов
с различной степенью альбуминурии. На протяжении в среднем 3 лет наблюдения
в группах с отсутствием альбуминурии, наличием микро- и макроальбуминурии ле-
тальность составляла 7,1; 10,8 и 21,7% соответственно, тогда как применение ингиби-
торов АПФ достоверно снижало летальность во всей когорте в среднем на 60%.
В соответствии с результатами ряда экспериментальных исследований, сосудис-
тое иммунное воспаление при действии АII играет существенную роль и в развитии
АГ. Показано, что инфузия АII мышам в течение 2 нед сопровождалась инфильтра-
36
ГЛАВА 1. Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
цией Т-клеток в адвентицию аорты и в периаортальную жировую ткань, усиленной
продукцией активных форм кислорода, дисфункцией эндотелия и АГ. У мышей с им-
мунодефицитом эти эффекты не возникали, тогда как трансфузия Т-, но не В-клеток,
их восстанавливала. Развитие АГ также предупреждалось применением антагониста
ФНО-а [18]. Минералокортикоид дезоксикостеронацетат, также, как и АII, вызывал
усиленную продукцию СОР и развитие АГ посредством активации Т-лимоцитов [94].
Установлено, что способность АН усиливать миграцию макрофаговвинтимуипри-
водить к развитию локального воспаления в сосудистой стенке с продукцией активных
форм кислорода, цитокинов, хемокинов, молекул адгезии лежит и в основе его проате-
рогенного действия. Это подтверждено в исследованиях на мышах с генетическим от-
сутствием апоЕ, у которых после 2-недельного применения АII инфильтрация макро-
фагами зоны поражения возросла практически в 2 раза. В значительной степени это
обусловлено экспрессией моноцитами рецепторов АII, благодаря чему они реагируют
на него усилением продукции кислородных радикалов, окислением и захватом Л ПНП.
АII ускоряет также прогрессирование атеросклероза посредством активации про-
дукции MMPs, разрушения эластических мембран с последующей миграцией в инти-
му и пролиферацией гладкомьппечных клеток с продукцией внеклеточного матрик-
са [ 173]. Во многих исследованиях эти эффекты сочетались с достоверным снижением
активности циркулирующей РАС, уменьшением плазменного содержания ренина
и АII и, несмотря на это, с быстрым развитием АГ и атеросклероза. При этом про-
грессирование атеросклероза существенно угнеталось ингибиторами АПФ или бло-
каторами AT,-рецепторов даже без влияния на уровень АД. Это свидетельствовало
о ведущей роли локальной РАС и подтверждалось возрастанием экспрессии в аорте
АII, АПФ и AT,-рецепторов.
Подобное заключение было сделано также по результатам исследования мышей
с генетическим дефицитом апоЕ или рецепторов Л ПНП, у которых при сочетанном от-
сутствии AT, -рецепторов отмечено резкое замедление развития атеросклероза, несмо-
тря на сохраняющиеся выраженные нарушения липидного спектра крови [267, 268].
В клинических условиях также показана способность АII приводить к дестаби-
лизации клинического течения атеросклероза и развитию острого коронарного синд-
рома. Важнейшими факторами этого эффекта стали активация воспаления в сосу-
дистой стенке и усиленная продукция сосудистого эндотелиального фактора роста
(VEGF). Показано значительное повышение его экспрессии в стенке аорты и в крови
при инфузии АII, тогда как блокада VEGF с помощью растворенных рецепторов со-
провождалась уменьшением выраженности сосудистого ремоделирования и воспале-
ния, уменьшением продукции МСР-1, хотя при этом не устранялись гипертрофия
миокарда и АГ. На основании этих данных сделан вывод, что VEGF является важным
медиатором воспаления и структурных изменений в сосудистой стенке, индуцируе-
мых АII, тогда как ремоделирование сердца при инфузии АII определяется преиму-
щественно наличием АГ и увеличенной гемодинамической нагрузкой.
VEGF — один из наиболее мощных ангиогенных факторов, и его применение по-
сле повреждения артерии способствует ускоренной регенерации эндотелия, норма-
37
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
лизации эндотелийзависимого расслабления, уменьшению образования неоинтимы.
Однако VEGF обладает и провоспалительным эффектом, стимулирует миграцию
и активацию моноцитов посредством усиления продукции МСР-1 и экспрессии мо-
лекул адгезии [294].
Помимо этого, VEGF способствует неоваскуляризации бляшки с появлением тон-
костенных сосудов, уязвимых к действию протеиназ, которые накаливаются в бляшке.
В результате значительно возрастает риск развития интрамуралъных геморрагии, рез-
кого увеличения выраженности сосудистого стенозирования и разрушения бляшки.
Митогенное действие АII во многом определяет ремоделирование сердца, однако
и в настоящее время остается невыясненным, в какой степени это связано с гипер-
трофией кардиомиоцитов, а в какой — определяется пролиферацией других клеток
сердца, прежде всего клеток соединительной ткани. Известно, что до 60% клеточных
элементов миокарда составляют немиоциты типа фибробластов, гладкомышечных
клеток, эндотелиоцитов и макрофагов, и потому их пролиферация может существен-
но влиять как на структурные, так и функциональные свойства сердца.
В исследовании с длительной инфузией АII отмечены примерно двукратная про-
лиферация адвентициально-интерстициальных фибробластов в интрамиокардиаль-
ных артериях, усиленная пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток в соче-
тании с выраженным угнетением гипертрофии кардиомиоцитов и клеток эндотелия.
Несмотря на повышение внутрижелудочкового давления, клеточная пролиферация
в предсердиях и желудочках была выражена в равной степени, что свидетельствовало
об отсутствии связи между пролиферацией и повышением АД. Уровень альдостерона
при этом практически не повысился, что означало наличие прямого гипертрофиче-
ского действия А И. Лозартан угнетал пролиферацию гладкомышечных клеток и фи-
бробластов, вызванную А II, но не оказывал влияния на угнетение пролиферации
кардиомиоцитов и эндотелиоцитов. На основании этих данных был сделан вывод, что
повышение уровня А II в условиях ренинзависимой АГ или сердечной недостаточ-
ности приводит к пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и фибробла-
стов, опосредуемой ATj-рецепторами и не зависящей от альдостерона и уровня АД.
При этом пролиферация миоэндотелиальных клеток снижается вне связи с активаци-
ей ATj-рецепторов, что является косвенным свидетельством преобладания в клетках
данного типа АТ2-рецепторов.
Эти данные были подтверждены в исследовании, проведенном в условиях куль-
туры, в котором АII через ATj-рецепторы усиливал, а через АТ2-рецепторы угнетал
пролиферацию эндотелиоцитов коронарных сосудов. Хотя радиолигандные иссле-
дования не установили наличия АТ2-рецепторов в предсердиях и желудочках сердца,
прямое угнетающее действие активации этих рецепторов на пролиферацию отмечено
в других тканях. В то же время, применение лозартана не оказывало влияния на про-
лиферацию миоэндотелиальных клеток, свидетельствуя о том, что ATj-рецепторы
не задействованы в ее регуляции.
Эти данные означают, что АII оказывает дифференцированное регуляторное вли-
яние на пролиферативные реакции клеток сердца: немиоциты пролиферируют, эта
38
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
реакция опосредуется активацией AT,-рецепторов и не определяется повышением
концентрации альдостерона и гемодинамической перегрузкой сердца. В то же время,
угнетение пролиферации миоэндотелиоцитов, отмеченное при действии АII, сопря-
жено с активацией АТ2-рецепторов [65,189].
Действие А II в значительной степени связано с его способностью активировать
синтез и высвобождение ЭТ-1 — мощного прессорного и митогенного фактора.
В культуре сосудистых гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов АII вызывал экс-
прессию гена препроэндотелина и продукцию ЭТ-1, который потенцировал гипер-
трофический ответ кардиомиоцитов на А П. Кроме того, показано, что ЭТ-1 оказывает
многогранное влияние на РАС, угнетая синтез ренина и прямо стимулируя секрецию
альдостерона в коре надпочечников. У спонтанно гипертензивных крыс раздельное
применение ингибиторов АПФ и блокаторов ЭТ-1 давало только частичный эффект,
тогда как сочетанное их применение практически полностью нормализовало АД. Эти
данные свидетельствуют о том, что патогенез АГ включает сложное взаимодействие
РАС и ЭТ-1 [201-203].
Существенное угнетающее влияние на эффекты АII оказывают агонисты рецеп-
тора активации пролиферации пероксисом-у (PPAR-y), в частности — пиоглитазон
и другие производные тиазолидиндиона [100]. После введения крысам А II в тече-
ние 7 дней отмечено повышение системного АД со 109 до 176 мм рт. ст., тогда как
при одновременном применении пиоглитазона гипертензивный ответ был ослаблен
в 3,3 раза. У гипертензивных крыс отмечено развитие оксидативного стресса, сопро-
вождающееся усиленным синтезом ДНК, пролиферацией гладкомышечных клеток
с увеличением в результате отношения толщины медии к диаметру просвета сосу-
да, нарушение эндотелийзависимого расслабления, тогда как у крыс, получавших
пиоглитазон, эти изменения отсутствовали. Усиленная экспрессия рецепторов А II
1-го типа, VCAM-1, повышенная активность NF-кВ, MMPs, iNOS и увеличенная
продукция ФНО-а, отмеченные у гипертензивных крыс, также в значительной мере
предупреждались применением пиоглитазона в результате его ингибирующего дей-
ствия на макрофаги [47]. Выявлено, что способность лигандов PPAR-y угнетать ми-
тогенное и прессорное действие А II, а также устранять его ингибиторное действие
на апоптоз гладкомышечных клеток осуществляется преимущественно вследствие
снижения экспрессии AT,-рецепторов [238].
В работе, проведенной на биоптатах атеросклеротических бляшек коронарных
артерий пациентов с ИБС, установлено наличие сочетанной экспрессии АII, его
рецепторов 1-го типа, АПФ, ИЛ-6 и CD68-положительных макрофагов. Эти дан-
ные означали, что в артериях, пораженных атеросклерозом, активируется АПФ
с локальным образованием А П. В результате увеличивается продукция ИЛ-6 в ма-
крофагах и гладкомышечных клетках, приводя к развитию воспаления в сосуди-
стой стенке с высоким риском разрушения бляшки и развития острого коронар-
ного синдрома.
В исследовании, проведенном на кроликах с гиперхолестеринемией, установле-
но увеличение продукции СОР в грудной аорте в 2,2 раза в сочетании с 2-кратным
39
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
возрастанием способности эндотелия адгезировать моноциты. Эти эффекты поч-
ти полностью устранялись инкубацией исследуемого сегмента с антагонистом А II
или антиоксидантом пирролидиндитиокарбаматом в течение 2 ч. На основании этих
данных сделано заключение, что гиперхолестеринемия активирует локальную РАС
с повышением адгезивности эндотелия к моноцитам и увеличением продукции ими
СОР [171].
Известно, что содержание в крови ИЛ-6 значительно повышается у лиц с острыми
коронарными явлениями. ИЛ-6 стимулирует экспрессию в гладкомышечных клет-
ках белков острой фазы, вызывает миграцию и дифференциацию активированных
макрофагов, усиливает продукцию в них MMPs — ферментов, разрушающих соеди-
нительнотканный матрикс, регулирует экспрессию адгезивных молекул и других ци-
токинов типа ИЛ-1 и ФНО-а. Эти процессы в значительной степени являются след-
ствием активации локальной РАС, прежде всего — в макрофагах, инфильтрирующих
область атеросклеротического поражения, с увеличенным образованием АII [215].
Не вызывает сомнений, что АII играет решающую роль в возникновении сосуди-
стых повреждений при АГ, атеросклерозе и ряде почечных заболеваний. Этот эффект
определяется участием как клеток сосудистой стенки, так и циркулирующих лейко-
цитов, которые также экспрессируют рецепторы А II. В исследовании, проведенном
на мезентериальных венулах крысы, через 60 мин после введения АII в дозе 1 нмоль/л
отмечено 5-кратное повышение интенсивности прокатывания лейкоцитов по эндоте-
лию, 13-кратное возрастание их адгезии и 20-кратное — миграции в сосудистую стенку.
Усиленное взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов под влиянием АII опре-
деляется тем, что он активирует клетки эндотелия с высвобождением Р-селектина
из телец Вейбель — Паладе параллельно с увеличенной продукцией ИЛ-8. Для
Р-селектина характерна способность усиливать прокатывание лейкоцитов по эндоте-
лию, тогда как ИЛ-8 обладает хемотаксическими свойствами и способностью обеспе-
чивать прочную адгезию лейкоцитов к эндотелию. Помимо этого, А II стимулирует
высвобождение МСР-1 из артериальных эндотелиоцитов, что продемонстрировано
в условиях клеточной культуры, и обусловливает посредством него хемотаксис моно-
цитов. Применение блокаторов рецепторов АII или антител к Р-селектину практиче-
ски полностью устраняло эти реакции [180] (рис. 4).
1.4. Альдостерон как компонент ренин-ангиотензиновой
регуляторной системы
Множество данных свидетельствует о том, что ряд патологических процессов,
особенно АГ, ожирение, СД и сердечная недостаточность сопряжены с активацией
РАС и высвобождением в качестве конечного эффекторного фактора не только АII,
но и альдостерона [14, 64, 166, 285—289]. Повышенный плазменный уровень альдо-
стерона установлен у лиц с метаболическим синдромом и резистентной АГ и законо-
мерно сочетался с гипертрофией ЛЖ и кардиофиброзом [19-22,85-87,104,151,259].
Хотя провоспалительные и фибротические изменения в сердце при недостаточ-
ности традиционно рассматриваются как следствие повышения концентрации А И,
40
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Центральная и периферическая активация
симпатической и иммунной систем
АН
циркулирующий
I
[ АТ,-рецепторы ]
вазоконстрикция
быстрый гипертензивный
ответ
задержка Na и воды
секреция вазопрессина
-(аг~
рецепторы
[й?
рецепторы [
* активация
ЫА0(Р)Н-оксидаз и NF-kB
• секреция
альдостерона и ЭТ-1
^— угнетение—]
• вазодилатация
• апоптоз
• предупреждение
ремоделирования
АГ
• оксидативныи стресс
• ремоделирование сердца и сосудистой стенки
• поражение почек
• медленный гипертензивный ответ
т
Поражение органов-мишеней
Рис. 4. Сопоставление эффектов и основных механизмов патофизиологического действия АII
результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что в значительной
степени они имеют опосредованный характер и связаны с действием альдостерона.
В исследованиях последних лет также установлено, что повышение уровня альдо-
стерона в плазме крови значительно чаще, чем считалось ранее, отмечается у лиц
с АГ [76, 138, 139, 261], и показано, что применение спиронолактона — блокатора
минералокортикоидных рецепторов, оказьшает антигипертензивное действие даже
на фоне применения ингибиторов АПФ и блокаторов ATj-рецепторов [205].
Альдостерон, как и А И, играет ключевую роль в гомеостатическом контроле АД
посредством регуляции объема внеклеточной жидкости, сосудистого тонуса и сердеч-
ного выброса. Основное назначение альдостерона — активация реабсорбции натрия
и экскреции калия в дистальных канальцах почек. Альдостерон продуцируется пре-
имущественно в надпочечниках, но в последние годы установлено наличие локально-
го синтеза альдостерона в жировой ткани и высказывается предположение о возмож-
ности его образования также в сердце и сосудистой стенке. Этот вопрос еще остается
дискуссионным при том, что наличие рецепторов альдостерона в этих тканях не вы-
зывает сомнений.
Помимо участия в регуляции АД посредством контроля водно-солевого баланса,
альдостерон оказьшает прямое действие на сосудистую стенку [280], установлено, что
он может вызывать дисфункцию эндотелия и вазоконстрикцию [281].
41
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Избыток альдостерона в крови оказывает выраженное патологическое действие,
и риск развития резистентной АГ, ИМ, геморрагического инсульта, тяжелой гипер-
трофии ЛЖ при первичном альдостеронизме значительно выше, чем у лиц с АГ. Хотя
ранее первичный альдостеронизм считался редким явлением, в последние годы уста-
новлено, что он характерен для 10—20% лиц с АГ [78], а в исследовании, результаты
которого были опубликованы в 2011 г., наличие первичного альдостеронизма было
установлено у 21,2% лиц с неконтролируемой АГ [113].
Так как у лиц с первичным гиперальдостеронизмом значительно увеличен объем
крови, то для них характерна сниженная активность ренина плазмы крови, и отноше-
ние альдостерон/ренин превышает 30 [79, 82].
Альдостерон способен также активировать моноциты крови, индуцировать воспа-
ление в сосудистой стенке, миокарде и почках [213], приводя к сосудистому ремодели-
рованию, нарушению фибринолиза, развитию артериосклероза, миокардиосклероза,
нефросклероза [36, 217, 218]. Системное введение альдостерона приводит к интен-
сивной периваскулярной лейкоцитарной инфильтрации, усиленной экспрессии
остеопонтина, МСР-1, ИЛ-6 и -1р, повышает активность NADPH-оксидазы с ини-
циацией оксидативного стресса в сердце, сосудистой стенке и почках [108], тогда как
применение спиронолактона предупреждало появление этих эффектов [120,168].
На клеточном уровне альдостерон увеличивает продукцию СОР и усилива-
ет экспрессию NF-кВ в клетках сосудистой стенки с развитием в ней воспаления,
в эксперименте введение альдостерона вызывало тяжелое повреждение миокарда
с периваскулярным воспалением, микроинфарктами и фиброзом [156]; аналогичные
изменения отмечены и в почках.
В условиях эксперимента при хроническом применении альдостерона законо-
мерно отмечалось развитие оксидативного стресса, повышение активности NADPH-
оксидазы и содержания липидных продуктов свободнорадикального окисления, уси-
ление экспрессии генов ICAM-1, МСР-1, ФНО-а, развитие кардиофиброза [229].
В клинических условиях также выявлено, что альдостерон способствует развитию
воспаления и фиброза в миокарде, эндотелиальной дисфункции, а плазменный его
уровень находится в тесной связи с выраженностью гипертрофии ЛЖ [25]. При сер-
дечной недостаточности альдостерон обусловливает развитие водно-электролитного
дисбаланса с задержкой натрия, потерей калия, увеличением внеклеточного объема
жидкости.
В соответствии с данными клинических наблюдений, для пациентов с первичным
альдостеронизмом характерен наиболее высокий риск кардио- и цереброваскуляр-
ных явлений. В экспериментальных условиях показано, что альдостерон стимулирует
кардиофиброз, ремоделирование и гипертрофию ЛЖ, а масса миокарда у лиц с пер-
вичным альдостеронизмом значительно больше, чем у лиц с эссенциалъной АГ при
аналогичном уровне АД.
У лиц с первичным альдостеронизмом значительно чаще отмечается эксцентри-
ческая гипертрофия ЛЖ, тогда как для лиц с эссенциалъной АГ более характерна
концентрическая гипертрофия. Эти различия могут определяться увеличением массы
42
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
циркулирующей крови при объемзависимой АГ, одной из причин развития которой
является повышенное содержание альдостерона в крови.
Поскольку моноциты экспрессируют на мембране минералокортикоидные ре-
цепторы, то альдостерон приводит к их активации с усиленной продукцией ТФР-(Зр
ФНО-а, ИЛ-6 и ИФН-у, в результате чего развивается воспаление, активируется син-
тез коллагена, развивается кардиофиброз, который имеет как интерстициалъный, так
и периваскулярный характер [4].
Помимо этого, гиперальдостеронизм сопровождается снижением уровня в крови
калия и магния, что в сочетании с кардиосклерозом, связанным с пролиферацией фи-
бробластов и усиленной секрецией коллагена, приводит к повышению риска развития
аритмий и внезапной смерти [99]. У крыс с ИМ применение спиронолактона сопро-
вождалось уменьшением выраженности дилатации ЛЖ, интерстициального ремоде-
лирования, улучшением наполнения ЛЖ и его систолической функции, повышением
порога фибрилляции желудочков. Характерно, что способность спиронолактона вос-
станавливать электролитный баланс, уменьшать риск развития аритмий сердца про-
являлась также на фоне применения стандартных доз ингибиторов АПФ [35].
В ряде клинических исследований установлено, что активация РАС при АГ со-
четалась с гипертрофией ЛЖ и ремоделированием сердца; эти эффекты развивались
на фоне усиленной секреции альдостерона [155] и предупреждались спиронолакто-
ном [191,192, 263].
Полагают, что способность АII усиливать реабсорбцию натрия и воды в почках,
вызывать увеличение объема циркулирующей крови опосредована действием аль-
достерона. Установлено наличие минералокортикоидных рецепторов в ряде тканей,
включая сосудистую стенку, что обусловливает способность альдостерона вызывать
развитие АГ, тогда как выраженность АГ и сосудистого повреждения, связанных
с действием АII, значительно уменьшалась при применении блокаторов минерало-
кортикоидных рецепторов [236].
Исследования как на культуре клеток, так и in vivo на целостном организме по-
казали, что реакции, характерные для АII, закономерно развиваются при действии
альдостерона и активации минералокортикоидных рецепторов [18].
Установлено также, что альдостерон участвует в развитии сердечной недостаточ-
ности, определяет скорость ее прогрессирования и повышение риска развития вне-
запной кардиальной смерти. В основе развития этих эффектов лежит усиление реаб-
сорбции натрия, развитие гипокалиемии и других отрицательных эффектов. Поэтому
блокада рецепторов альдостерона устраняет часть аномалий, включая дисфункцию
эндотелия, изменение барорецепторной функции, препятствует развитию сердечной
и почечной недостаточности.
Одной из особенностей действия альдостерона является его способность ускорять
прогрессирование сердечной недостаточности и значительно повышать риск раз-
вития фибрилляции желудочков в результате стимуляции экскреции магния. Дефи-
цит магния в крови отмечается у 50% лиц с застойной сердечной недостаточностью,
а способность спиронолактона восстанавливать и поддерживать магниевый гомео-
43
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
стаз определяет снижение риска внезапной кардиальной смерти у лиц с сердечной
недостаточностью более чем на 30%. С другой стороны, магний участвует в регуляции
секреции альдостерона, и внутривенная инфузия сульфата магния в течение несколь-
ких часов сопровождалась снижением уровня циркулирующего альдостерона [270].
Неоднократно показано, что даже длительная и интенсивная терапия ингибито-
рами АПФ или блокаторами рецепторов А II сопровождается только транзиторным
снижением уровня альдостерона в плазме крови и устранением связанных с этим
нарушений. Этот эффект обозначается как «ускользание альдостерона» и сочетается
с параллельным повышением уровня АII, тогда как дополнительное применение спи-
ронолактона позволяет снизить риск летального исхода более чем на 30% [64, 213].
Значительное повышение активности альдостерона с отрицательными кардиаль-
ными и ренальными последствиями установлено у 1053 пациентов с СД 2-го типа,
даже длительно получавших терапию ингибиторам АПФ или блокаторами ATj-
рецепторов [14]. В то же время, сочетанное применение блокаторов минералокор-
тикоидных рецепторов существенно уменьшало выраженность поражения орга-
нов-мишеней и обеспечивало дополнительный антигипертензивный эффект у лиц
с резистентной АГ [276, 277].
В исследованиях с участием пациентов с АГ и первичным альдостеронизмом
неоднократно установлено повышение риска развития ИМ [21, 22], а применение
блокаторов минералокортикоидных рецепторов оказывало значительное защит-
ное действие [191]. Наличие повьппенного плазменного уровня альдостерона также
значительно ухудшало прогноз у лиц с перенесенным ИМ, особенно на фоне пред-
шествовавшей АГ. Показано, что применение эплеренона на 3—14-й день после
острого ИМ у лиц с предшествовавшей АГ сочеталось с выраженным снижением ча-
стоты развития конечных точек, тогда как у лиц с отсутствием АГ подобный эффект
не развивался [ 190].
Установлено, что развитие сердечной недостаточности сочетается с резким воз-
растанием активности РАС в сочетании с повышением уровня альдостерона в плазме
крови в 20—60 раз. Поэтому дополнительное применение блокаторов альдостерона
на фоне ингибиторов АПФ или блокаторов AT,-рецепторов оказывало выраженное
защитное действие у пациентов с застойной хронической сердечной недостаточно-
стью и с сердечной недостаточностью в постинфарктный период [ 191,196]. Показано,
что применение эплеренона у лиц с перенесенным ИМ оказывает значительный про-
текторный эффект [192].
Результаты ряда исследований, проведенных в последнее время, подтвердили, что
блокада альдостерона значительно снижает летальность при сердечной недостаточ-
ности даже на фоне стандартной терапии ингибиторами АПФ [192]. Это может быть
следствием того, что АII — не единственный фактор, стимулирующий высвобожде-
ние альдостерона, подтверждением чему является также «ускользание» альдостерона
при длительном применении ингибиторов АПФ. Полагают, что одной из причин,
определяющих эффект «ускользания», является гипергликемия, характерная для по-
вышенного уровня альдостерона в крови.
44
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Механизм, который определяет повреждающее действие альдостерона, заключа-
ется, главным образом, в стимуляции периваскулярного воспаления и фиброза, ремо-
делирования сердца и сосудистой стенки [22]. Альдостерон ответственен за развитие
при сердечной недостаточности «цитокинового шторма», который проявляется рез-
ким увеличением содержания ФНО-а и ИЛ-6 в циркуляции.
В экспериментах на мышах показано, что генетическая гиперэкспрессия
минералокортикоидных рецепторов сопровождается спонтанным развитием
гипертрофической кардиомиопатии со всеми ее основными проявлениями: гипер-
трофией кардиомиоцитов, их дезориентацией и интерстициальным фиброзом. При-
менение спиронолактона устраняло в этих условиях фиброз, на 50% уменьшало бес-
порядочность ориентации кардиомиоцитов и улучшало диастолическую функцию
сердца.
Кардиоваскулярное ремоделирование с усиленным развитием фиброзной ткани
в миокарде и сосудистой стенке при гиперальдостеронизме, применении альдосте-
рона и кортизона проявляется усиленной экскрецией гидроксипролина — маркера
образования коллагена, и этот эффект устраняется спиронолактоном в субдепрессор-
ных дозах. При гиперальдостеронизме отмечается также периваскулярный фиброз
коронарных сосудов, которому предшествуют провоспалительные изменения в их
стенке с инвазией моноцитов/макрофагов, и показано, что эти нарушения не связаны
с изменениями АД [152,199—201].
Результаты ряда исследований, проведенных в 1990-е годы, свидетельствовали
о том, что в основе развития периваскулярного и интерстициального фиброза в серд-
це, фиброза и ремоделирования в аорте, поражения почек при действии альдостеро-
на лежит активация факторов транскрипции АР-1 и NF-кВ, гиперэкспрессия ТФР-р
и последующее развитие воспаления. Провоспалительное и профибротическое
действие альдостерона подтверждено также на культуре гладкомышечных клеток
и кардиомиоцитов.
Установлено, что блокада рецепторов альдостерона у гипертензивных крыс умень-
шала выраженность АГ, интенсивность оксидативного стресса и воспаления в аор-
те, фиброза и гипертрофии миокарда, а у мышей с дефицитом апоЕ, содержащихся
на атерогенной диете, уменьшала выраженность воспаления, экспрессии ФНО-а
и МСР-1 [95]. Подобно А И, альдостерон активирует NADPH-оксидазы в гладкомы-
шечных клетках и моноцитах с образованием активных форм кислорода и апоптозом
клеток проксимальных канальцев почек, угнетением эндотелиальной NO-синтазы.
Он также усиливает экспрессию ЦОГ-2 в стенке аорты с образованием целого ряда
простаноидов и посредством этого индуцирует воспаление и оксидативный стресс
в почках, миокарде и сосудистой стенке с дальнейшим развитием склеротических
процессов [218,219].
Помимо прямого действия на рецепторы, альдостерон активирует экспрессию
АПФ и ATj -рецепторов и усиливает провоспалительное действие АII [198].
До недавнего времени не было полной ясности в вопросе о механизмах ремодели-
рования сердца, приводящего к развитию сердечной недостаточности. Однако в ис-
45
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
следованиях последних лет показано, что у подобных больных закономерно возраста-
ет содержание циркулирующего альдостерона, сопровождаясь развитием системного
провоспалительного ответа с вовлечением сосудистой системы сердца [83]. Этому
предшествует иммуностимуляторное состояние с активацией мононуклеаров перифе-
рической крови, которое вызывается снижением цитозольной концентрации свобод-
ного магния и последующей перегрузкой кальцием. В результате происходит инвазия
моноцитов/макрофагов и СБ4+-лимфоцитов в субэндотелиальное и периваскуляр-
ное пространство, развивается оксидативно-нитрозилирующий стресс с появлением
пероксинитрита и его продукта 3-нитротирозина и активацией NADPH-оксидазы
и NF-кВ, продукцией ФНО-а, МСР-1, молекул адгезии. Активация периферических
мононуклеаров в этих условиях значительно опережала развитие сосудистых измене-
ний в виде ремоделирования стенки. Проявления провоспалительного коронарного
сосудистого фенотипа и наличие 3-нитротирозина в мигрировавших воспалительных
клетках в этих условиях предупреждались или устранялись увеличением содержания
Mg2+ в диете, применением спиронолактона, антиоксиданта N-ацилцистеина и ам-
лодипина, который предупреждал перегрузку моноцитов кальцием и нарушение их
редокс-потенциала [1].
Увеличение содержания альдостерона в плазме крови может иметь первичный
характер; в этом случае оно является следствием спонтанной избыточной секреции
альдостерона надпочечниками и сопровождается развитием АГ. Вторичный гипер-
альдостеронизм часто развивается у лиц с СД 2-го типа и гиперинсулинемией, по-
скольку инсулин стимулирует секрецию альдостерона из надпочечников, а также
при сердечной недостаточности вследствие активации РАС и увеличения продукции
А И.
Первичный альдостеронизм всегда сочетается с АГ, и в этих случаях отмечается
увеличенное отношение альдостерон/ренин в плазме крови [158,170]. При альдосте-
ронизме распространенность резистентной АГ увеличена на 17—22% по сравнению
с общей популяцией пациентов с АГ [81].
С 1990 г. существенно изменились представления о функции альдостерона, было
показано, что он может синтезироваться и вне надпочечников, прежде всего — в моз-
гу, сосудистой ткани, миокарде [226]. Установлено, что при сердечной недостаточ-
ности синтез альдостерона в миокарде имеет даже более выраженный характер, чем
в надпочечниках [230,248]. Кроме того, минералокортикоидные рецепторы могут ак-
тивироваться не только альдостероном, но и эндогенными глюкокортикоидами, АII
и свободными радикалами кислорода [78].
Плазменный уровень альдостерона при циркадном ритме, АГ или сердечной не-
достаточности может превышать нормальный в 3—20 раз [250, 261]. Помимо этого,
альдостерон может синтезироваться локально и затем высвобождаться в циркуляцию.
Отмечено, что его содержание в миокарде и других тканях даже в норме превышает
плазменное содержание в 20 и более раз; основными стимуляторами локальной про-
дукции альдостерона являются АII и калий [300].
46
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
В клинических наблюдениях уровень альдостерона в значительной степени опре-
делял исход ИМ [ 121], а блокада рецепторов альдостерона снижала летальность у лиц
с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ после ИМ [18]. По дан-
ным исследования CONSENSUS, между уровнем альдостерона и летальностью
при сердечной недостаточности существует прямая зависимость. В ряде крупных
многоцентровых исследований установлено, что уровень альдостерона в плазме кро-
ви у лиц с сердечной недостаточностью повышен в тесной связи с риском летального
исхода.
В исследовании UK-HEART установлена прямая связь между содержанием аль-
достерона в плазме крови и риском внезапной сердечной смерти. Это объясняют уве-
личением экскреции калия и развитием гипокалиемии параллельно с повышением
плазменного уровня альдостерона, что является одним из ведущих факторов развития
аритмий сердца [ 174].
По данным исследования RALES, блокада рецепторов альдостерона спиро-
нолактоном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью сопровождалась
снижением на 30% риска развития кардиальной смерти на протяжении 24 мес на-
блюдения [175]. В более позднем исследовании EPHESUS применение эплеренона
у 6632 лиц с сердечной недостаточностью в течение 16 мес сочеталось со снижением
частоты летальных исходов на 15%, внезапной кардиальной смерти — на 21%.
Результаты многих клинических наблюдений свидетельствуют о том, что альдо-
стерон участвует в развитии АГ, застойной сердечной недостаточности, ИБС, инсуль-
та и почечной недостаточности. Особенно сильная связь характеризует повышение
плазменного уровня альдостерона, риск развития АГ и ее осложнений. В исследова-
нии G. Rossi и соавторов среди 1125 пациентов с АГ повышенный уровень альдосте-
рона в плазме крови отмечен у 11,2% [203], и для них было характерно значительно
более выраженное поражение органов-мишеней: сердца, сосудов и почек, резкое воз-
растание риска развития кардиальных явлений [204].
Установлено, что повышение плазменного уровня альдостерона закономерно со-
четается с развитием АГ [19, 20, 114], по средним данным, альдостерон определяет
до 20% всех случаев АГ [261]. В исследовании, проведенном с участием 1688 нормо-
тензивных лиц, было выявлено, что увеличение содержания альдостерона в крови
даже в физиологических границах предрасполагало к развитию АГ [ 171 ].
Несмотря на наличие значительного числа антигипертензивных препаратов раз-
личных классов, примерно у 50% пациентов с АГ не удается добиться адекватного
контроля уровня АД. Особенно это характерно для лиц с инсулинорезистентностью
и СД 2-го типа, у которых АГ достоверно сочетается с увеличением содержания аль-
достерона в крови. Участие альдостерона в развитии АГ подтверждается выраженным
антигипертензивным эффектом, уменьшением выраженности гипертрофии мио-
карда и альбуминурии при использовании блокаторов его рецепторов — эплеренона
и спиронолактона.
Альдостерон вызывает также развитие выраженных метаболических на-
рушений [187—189], и в исследовании 356 пациентов с АГ плазменный уровень альдо-
47
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
стерона положительно сочетался с уровнем глюкозы, инсулина, С-пептида и индекса
HOMA-IR [39]. У больных с гиперальдостеронизмом отмечена четкая прямая связь
между индексом HOMA-IR и содержанием альдостерона в крови, а адреналэктомия
сопровождалась уменьшением содержания в крови глюкозы и инсулина, снижением
инсулинорезистентности [85—87].
Особо выраженная экспрессия минералокортикоидных рецепторов характерна
для фибробластов сердца, их активация альдостероном сопровождается интенсивным
синтезом коллагена. Поэтому у лиц с АГ при избытке альдостерона гипертрофия ЛЖ
выражена непропорционально степени повышения АД. Так, в исследовании с уча-
стием 21 пациента с АГ и первичным альдостеронизмом отмечено достоверно более
выраженное увеличение конечно-систолического и конечно-диастолического объ-
ема ЛЖ, увеличение толщины межжелудочковой перегородки и массы ЛЖ по срав-
нению с лицами с АГ из группы контроля, но без признаков альдостеронизма.
Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что повышение плаз-
менной концентрации альдостерона является значительно более частой причиной
развития АГ и более тяжелого ее течения, чем предполагалось ранее. Первичный
альдостеронизм установлен примерно у 2—13% неселективной популяции гипертен-
зивных лиц и у 10—23% пациентов с резистентной АГ [21, 53, 78]. При исследовании
600 пациентов с АГ он диагностирован в 6,1 % случаев, а у лиц с тяжелой АГ (АД выше
180/110 мм рт. ст.) — в 13% [162]. В популяционном исследовании, проведенном с
участием 1392 гипертензивных пациентов, наличие первичного гиперальдостерониз-
ма, определенного по увеличенному отношению альдостерон/ренин, отмечено в 7%
случаев, при резистентной АГ — в 11,9%, АГ III стадии — в 18,3% [98].
Более того, Уз пациентов с рефрактерной АГ характеризуются низкой плазмен-
ной концентрацией как ренина, так и АII, и для них характерна высокая эффектив-
ность применения антагонистов альдостерона. Установлено, что для многих пациен-
тов с АГ с увеличенным отношением концентрации в плазме альдостерона к ренину
блокаторы минералокортикоидных рецепторов являются препаратами выбора даже
при отсутствии первичного альдостеронизма [57].
Наиболее значимым является то, что даже у нормотензивных пациентов повы-
шенная концентрация альдостерона в плазме крови является предиктором развития
тяжелой АГ [261], особенно в сочетании со сниженной концентрацией ренина [159].
Выявлено, что наличие положительной связи между возрастанием значения отноше-
ния альдостерон/ренин в плазме и риском развития АГ [ 171], повышением жесткости
стенки артериальных сосудов [ 137] и увеличением скорости распространения пульсо-
вой волны [227] характерно даже для нормотензивных лиц молодого возраста.
Неоднократно высказывалось предположение, что низкорениновая эссен-
циальная АГ является следствием недиагностированного идиопатического гипер-
альдостеронизма [139,140].
Примерно в 20—30% случаев АГ характеризуется резистентностью к лечению, пре-
жде всего — среди лиц пожилого возраста, особенно, при наличии ожирения и ИМТ,
превышающего 30 кг/м2. Резистентной АГ считается в тех случаях, когда не удается
48
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
добиться полноценного контроля АД с помощью применения 3 антигипертензивных
препаратов различных классов, одним из которых является диуретик, и для дости-
жения целевого уровня АД необходимо применение 4 и более препаратов. Распро-
страненность резистентной АГ достигает 20—30%, и основной стратегией терапии лиц
с этой патологией является включение в схему лечения спиронолактона.
По данным ряда исследований, одной из наиболее частых причин развития рези-
стентной АГ является первичный гиперальдостеронизм, особенно в сочетании с нор-
мальным уровнем калия в крови, когда он определяется в 20—23% случаев [80, 162].
О первичном характере альдостеронизма судят по сочетанию сниженной плазменной
активности ренина с увеличенным содержанием альдостерона в суточной моче при
проведении солевой нагрузки [57]. Величина отношения альдостерон/ренин в плазме
крови >20 при содержании альдостерона >15 нг/дл указывает на наличие первичного
гиперальдостеронизма.
Для пациентов с резистентной АГ обычно характерна повышенная чувствитель-
ность к соли, и при содержании на низкосолевой диете АД у них на 23/9 мм рт. ст.
ниже, чем при высокосолевой [186—188]. Исследования, проведенные на экспери-
ментальных моделях с генетически повышенной активностью синтазы альдостеро-
на, свидетельствовали о значительном повышении в этих условиях гипертензивной
реакции на солевую нагрузку. Эти данные позволили высказать предположение, что
наследственно повышенная активность альдостерон-синтазы может лежать в основе
развития АГ при увеличенном потреблении соли, независимо от РАС и даже на фоне
снижения ее активности [150].
Участие альдостерона в патогенезе резистентной АГ подтверждается высокой те-
рапевтической эффективностью в этих условиях блокаторов минералокортикоидных
рецепторов, прежде всего — спиронолактона [173]. В ряде клинических исследований
его применение дополнительно к комбинации ингибитора АПФ и блокатора ATj-
рецепторов или диуретика у лиц с резистентной АГ позволило снизить систолическое
АД в среднем на 25 мм рт. ст. и диастолическое — на 12 мм рт. ст. [29,176, 260].
В одном из исследований 55 пациентов с резистентной АГ получали стандарт-
ную антигипертензивную терапию, включавшую в среднем 4 препарата, 56 дру-
гих дополнительно получали спиронолактон в дозе 215 мг. Через 8 нед лечения
у лиц опытной группы систолическое АД было ниже в среднем на 5,4 мм рт. ст.,
диастолическое — на 1,0 мм рт. ст. [260]. В крупном Скандинавском исследовании
(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) добавле-
ние спиронолактона к стандартному лечению, состоявшему в применении 3 препа-
ратов, приводило через 1,3 года к снижению систолического АД на 21,0 мм рт. ст.,
диастолического — на 9,5 мм рт. ст. [176].
Метаанализ данных 5 проспективных и одного ретроспективного исследова-
ний также свидетельствует о выраженном антигипертензивном действии блокады
минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном у пациентов с резистент-
ной АГ. Его добавление к стандартной антигипертензивной терапии позволило до-
49
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
биться дополнительного снижения систолического АД в среднем на 22 мм рт. ст.,
диастолического — на 10 мм рт. ст. [152].
Полагают, что основную роль в терапевтическом эффекте спиронолактона у лиц
с резистентной АГ играет регрессия ремоделирования сосудистой стенки с увеличе-
нием ее растяжимости, что проявляется снижением скорости распространения пуль-
совой волны. Этот фактор объясняет более выраженное влияние спиронолактона на
систолическое АД по сравнению с диастолическим [145,149].
У 3056 пациентов определялась зависимость между отношением плазменной
концентрации альдостерон/ренин и уровнем АД. Среднее АД у всех пациентов ис-
следованной когорты составило 141/81 мм рт. ст., отношение альдостерон/ренин —
10,2 у мужчин и 14,4 — у женщин. Средняя величина систолического АД возрас-
тала ступенчато от 126,8 мм рт. ст. в 1-м дециле отношения альдостерон/ренин
до 151,0 мм рт. ст. в 10-м дециле, средняя величина диастолического АД — от 74,3
до 86,9 мм рт. ст. с учетом пола, возраста, ИМТ, функции почек и характера лечения.
При проведении регрессионного анализа отношение альдостерон/ренин было наи-
более достоверным предиктором среднего как систолического, так и диастолического
АД. Полученные данные свидетельствовали о том, что отношение альдостерон/ренин
определяет уровень АД в широком диапазоне изменений величины этого отношения
и оказывает влияние на АД при величине значительно ниже необходимой для диа-
гностики первичного альдостеронизма.
У лиц в нижних децилях величины отношения альдостерон/ренин увеличение
плазменного содержания ренина сопровождалось синхронным повышением содер-
жания А И. Однако это происходило без увеличения содержания альдостерона, и при
его содержании в 1-м дециле содержание ренина было в 10 раз выше, чем при содер-
жании альдостерона в 10-м дециле. Эти данные означают, что при повышенном плаз-
менном содержании ренина клетки коркового слоя надпочечников становятся менее
реактивными в отношении стимуляции АII и секретируют меньше альдостерона.
С другой стороны, в исследовании с участием 3300 лиц установлено, что отно-
шение альдостерон/ренин имеет наследственный характер, а секреция альдостерона
возрастает в результате повышения чувствительности клеток коркового слоя надпо-
чечников к А П. По мере увеличения отношения альдостерон/ренин отмечено сни-
жение плазменного содержания не только ренина, но и А II, одним из механизмов
повышения секреции альдостерона в этих условиях могло быть отмечено повышение
плазменного содержания кортизола, который является одним из наиболее мощных
стимуляторов синтеза альдостерона [172]. В последние годы установлено, что хрони-
ческое повышение уровня кортизола в плазме крови сочетается с гиперплазией над-
почечников и повышением их чувствительности к действию калия и АII; подобная
зависимость отмечается и при синдроме Кушинга [40,41].
Улиц с синдромом Кушинга особенно отчетливо проявляется связь между повы-
шенной активностью РАС, увеличением плазменного содержания альдостерона и ре-
зистентной АГ [21]. В основе синдрома лежит гиперсекреция кортизола, который яв-
ляется мощным индуктором продукции и высвобождения альдостерона. Для 70—90%
50
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
лиц с синдромом Кушинга характерно наличие АГ, для 17% — тяжелой; особенно-
стью течения АГ при синдроме Кушинга является резистентность к терапии и значи-
тельно более выраженное поражение органов-мишеней [6,163].
Механизмы развития АГ у лиц с ожирением имеют в настоящее время еще гипоте-
тический характер и предположительно включают избыточное потребление соли, на-
рушение экскреции натрия, активацию симпатической нервной системы и РАС [97].
В последние годы к числу важнейших механизмов развития резистентной АГ у лиц
с ожирением относят и избыточное содержание в крови альдостерона. Установле-
но, что у подобных пациентов на фоне отсутствия эффективности антигипертен-
зивной терапии уменьшение массы тела на 1 кг сочетается со снижением систоли-
ческого АД на 1—2 мм рт. ст., предположительно — за счет уменьшения продукции
альдостерона [171].
Частое сочетание ожирения с гиперальдостеронизмом с определяется как актива-
цией РАС, так и способностью адипоцитов секретировать рилизинг-факторы — еще
не идентифицированные соединения, активирующие образование и высвобождение
альдостерона, независимо от АII [56, 63, 91, 92].
На основании результатов многочисленных исследований было сделано заключе-
ние, что гаперпродукция альдостерона с его усиленным влиянием на экскрецию ка-
лия, реабсорбцию натрия и воды, структуру и функциональные свойства сосудистой
стенки является важнейшей детерминантой АД. Зависимость между АД и отношени-
ем альдостерон/ренин имеет закономерный характер уже при пограничной АГ, и это
означает, что гиперальдостеронизм в различной степени имеет широкое распростра-
нение у пациентов с АГ [252, 253].
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что роль альдо-
стерона в ремоделировании сердца (гипертрофии и склерозирования) в значительной
степени модулируется потреблением соли. В частности, установлено, что содержание
натрия в крови и интенсивность его экскреции с мочой находятся в положительной
корреляционной связи с массой ЛЖ и толщиной межжелудочковой перегородки
только у пациентов с первичным альдостеронизмом, но не в группе контроля.
Диета западного типа с высоким содержанием натрия и низким — калия предрас-
полагает к развитию АГ. При этом сниженное поступление калия значительно уси-
ливает повреждающее действие избытка натрия в крови. Выявлено, что повышенная
экскреция натрия с мочой, отражающая его избыточное поступление в организм с пи-
щей, находится в прямой зависимости от уровня АД и повышения индекса массы ЛЖ.
Четкая зависимость между показателем экскреции натрия и массой сердца уста-
новлена при исследовании, включавшем 1042 практически здоровых лиц молодого
возраста. Так, лица в верхнем квартиле экскреции натрия по сравнению с лицами
в нижнем характеризовались достоверно большим на 11% индексом массы ЛЖ, что
является предиктором кардиоваскулярной летальности, независимым от наличия АГ.
Более того, у нормотензивных лиц с увеличенной массой ЛЖ достоверно повышен
риск развития АГ, а у лиц с АГ ограничение потребления соли сопровождается регрес-
сией гипертрофии ЛЖ, несмотря на повышение активности циркулирующей РАС.
51
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Отмечено, что в основе пролиферативного и профибротического действия уве-
личенного плазменного и тканевого содержания натрия лежит активация локальных
тканевых РАС, прежде всего, повышение экспрессии AT,-рецепторов в миокарде, со-
судистой стенке, ткани почек [45].
Эти данные и результаты ряда других исследований позволили сделать вывод, что
уровень пищевого потребления соли оказывает существенное влияние на поврежде-
ние сердца посредством повышения чувствительности к алъдостерону, а у лиц с ги-
пернатриемией ограничение потребления соли может существенно снизить уровень
кардиоваскулярного риска [187—189].
В исследовании, проведенном на культуре кардиомиоцитов, продемонстриро-
вано, что алъдостерон при высоком содержании соли способствует также усилению
экспрессии гена АПФ [285], а в других исследованиях увеличенное потребление соли
сопровождалось сочетанной активацией экспрессии рецепторов АII 1-го типа и ми-
нералокортикоидных рецепторов [10,227].
По данным ряда исследований, основные проявления патологического действия
алъдостерона в виде АГ, сочетающейся с развитием оксидативного стресса и воспа-
ления, усиленным синтезом коллагена, ремоделированием сердца и сосудов в значи-
тельной степени опосредованы участием остеопонтина. У мышей инфузия альдосте-
рона в сочетании с солевой нагрузкой в течение 4 нед сопровождалась повышением
АД и развитием альбуминурии параллельно с повышением экспрессии остеопонтина,
усиленным интерстициальным фиброзом и воспалительными инфильтратами в поч-
ках на фоне повышенной экспрессии NADPH-оксидазы [245]. При генетическом от-
сутствии продукции остеопонтина у мышей в подобных условиях возникало анало-
гичное повышение АД, но поражение почек и активация NADPH были значительно
менее выраженными. Эти данные свидетельствуют о том, что остеопонтин является
одним из основных медиаторов воспаления, оксидативного стресса и интерстициаль-
ного фиброза в почках при действии алъдостерона [109].
Остеопонтин относится к регуляторам активности MMPs и посредством их акти-
вации принимает участие в ремоделировании сердца и сосудов [32]. Он также спосо-
бен активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [286]. Уста-
новлена прямая связь между плазменным содержанием остеопонтина и жесткостью
сосудистой стенки [136], калъцификацией атеромы [115]. Остеопонтин является так-
же активатором воспаления, и его содержание положительно коррелирует с экспрес-
сией ЦОГ-2 и провоспалительных цитокинов [119].
Концентрация остеопонтина в миокарде резко повышается при ожирении [90],
атеросклерозе, СД 2-го типа, кардиомиопатиях, сердечной недостаточности. Усилен-
ный синтез остеопонтина четко коррелирует с риском тромбоза коронарных сосудов
и развития ИМ [247], тогда как при развитии ИМ у мышей с отсутствием остеопон-
тина отмечено резкое снижение синтеза коллагена и увеличение выраженности дила-
тацииЛЖ[256].
В экспериментальных условиях установлено, что содержание остеопонтина в ин-
тиме и медии артерий значительно увеличивается при действии альдостерона и А И.
52
ГЛАВА 1. Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Остеопонтин обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток и деградацию
эластической мембраны медии артерий и является, таким образом, триггером со-
судистого ремоделирования [208]. Особенно этот процесс выражен в сосудах сердца
и почек и приводит к развитию кардио- и нефросклероза, сердечной и почечной не-
достаточности [291]. Повышенная продукция остеопонтина является фактором риска
развития аневризм абдоминального отдела аорты [88, 89,166].
По мнению ряда исследователей, остеопонтин является одним из важнейших фак-
торов и маркеров патологического ремоделирования сердца и сосудов [246,291], и его
концентрация в плазме крови больных с сердечной недостаточностью тесно ассоции-
руется с тяжестью клинической картины заболевания и активностью воспаления [43].
В нормальном миокарде отсутствует экспрессия остеопонтина, ее выявляют толь-
ко при развитии реакции на повреждение. При гипертрофии миокарда и развитии
инфаркта миокарда остеопонтин накапливается в интерстиции после клеточной ин-
фильтрации и локализуется преимущественно вокруг миофибробластов [232].
Остеопонтин усиленно экспрессируется в миокарде пациентов с ишемической,
гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией. Основным источником его
продукции в этих условиях были непосредственно кардиомиоциты, а интенсивность
синтеза остеопонтина не коррелировала с выраженностью клеточной инфильтрации
интерстиция.
В то же время, хотя интенсивность секреции альдостерона прямо связана с актив-
ностью РАС и уровнем АII, она может регулироваться и независимо от них. Это осо-
бенно отчетливо проявляется при применении ингибиторов АПФ у пациентов с АГ
и сердечной недостаточностью, у которых влияние терапии на уровень альдостерона
в плазме крови имеет транзиторный характер на фоне стабильно сниженного уровня
А И.
Неоднократно продемонстрировано, что высокий плазменный уровень альдосте-
рона инициирует развитие миокардиального склероза и гипертрофии ЛЖ, наличие
прямой зависимости между массой миокарда ЛЖ и уровнем альдостерона установ-
лено как у здоровых лиц, так и у пациентов с АГ или первичным гиперальдостеро-
низмом [262]. Для предупреждения развития гипертрофии и стимуляции ее регрес-
сии при АГ широко используются ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов А И.
Однако они только транзиторно угнетают продукцию альдостерона, плазменное его
содержание у лиц с сердечной недостаточностью увеличено на 40% даже на фоне хро-
нического применения ингибиторов АПФ — феномен, который обозначается как
«ускользание альдостерона» и значительно ограничивает терапевтический эффект
ингибиторов РАС [192,249].
В исследовании RESOLVD применение эналаприла и кандесартана у пациентов
с сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня
альдостерона через 17 нед, но возвращением его к исходному значению через 43 нед
даже при максимальной дозе применяемых препаратов. Помимо этого, блокада ми-
нералокортикоидных рецепторов эплереноном оказывала выраженное защитное
53
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
действие даже на фоне эффективной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами
AT,-рецепторов.
Хотя, в соответствии с традиционными взглядами, увеличение массы сердца яв-
ляется следствием АГ, в раде исследований установлено, что гипертрофия ЛЖ может
предшествовать повышению АД [ПО, 193]. Кроме того, в большинстве наблюдений
у лиц с АГ не установлено зависимости между уровнем АД и выраженностью гипер-
трофии миокарда [46, 71]. В то же время уровень альдостерона сочетался с массой ЛЖ
независимо от АД и определял тяжесть течения патологического процесса как в экс-
периментальных [197, 289, 290], так и в клинических исследованиях [54, 222, 225].
Данные ряда крупных многоцентровых исследований подтвердили, что альдосте-
рон является триггером гипертрофии ЛЖ и кардиосклероза независимо от изменений
АД, а снижение его уровня может стать важным медиатором устранения или регрес-
сии гипертрофии и ремоделирования сердца. В исследовании ALLAY (Aliskiren in Left
Ventricular Hypertrophy) у 465 пациентов с избыточной массой тела, АГ и гипертро-
фией ЛЖ применение алискирена в течение 9 мес при сопоставлении с лозартаном
сопровождалось значительно более выраженным снижением уровня альдостерона
в плазме крови в сочетании с более выраженным уменьшением массы миокарда ЛЖ
при аналогичном антигипертензивном эффекте [194]. Эти данные свидетельствуют
о том, что плазменный уровень альдостерона и выраженность его патологического
действия не всегда являются прямым отражением активности РАС и содержания АII
в крови.
Отсутствие прямой зависимости между повышением АД и гипертрофией серд-
ца подтверждается также тем, что ремоделирование и фиброз миокарда при АГ от-
мечаются в обоих желудочках, хотя при этом не увеличивается нагрузка на правый
желудочек. Применение спиронолактона в этих условиях значительно уменьшало
выраженность ремоделирования, что свидетельствовало о доминирующем значении
альдостерона в его развитии [16].
Раздельный эффект альдостерона на АД и ремоделирование сердца и коронарных
сосудов выявлен у крыс, у которых экзогенное воспроизведение гиперальдостеро-
низма сопровождалось повышением АД на 23% параллельно с независимым от него
увеличением содержания коллагена в миокарде и фибронектина в стенке коронарных
артерий с повышением ее жесткости. Применение эплеренона в низких дозах не ока-
зывало антигипертензивного действия, но устраняло, тем не менее, как кардиальные,
так и сосудистые эффекты альдостерона [169]. Хотя гипертрофия сердца при АГ огра-
ничена ЛЖ, фиброз отмечался в обоих, свидетельствуя о том, что он не обусловлен
гемодинамическими влияниями [290]. Неоднократно также отмечено, что спироно-
лактон в низких дозах уменьшает выраженность аортального фиброза у спонтанно
гипертензивных крыс без влияния на уровень АД [123].
Роль альдостерона в ремоделировании и фиброзировании сердца отчетливо про-
явилась в исследовании, проведенном на трех моделях АГ. В реноваскулярной моде-
ли установлено одновременное повышение уровня АII и альдостерона, при сужении
аорты ниже почечных артерий уровень обоих гормонов был в пределах нормы, тогда
54
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
как при хронической инфузии альдостерона и повышении его уровня уровень А II
был сниженным. В двух моделях, где уровень альдостерона был повышенным, отме-
чались выраженная гипертрофия и фиброз в обоих желудочках. Угнетение действия
альдостерона низкими дозами спиронолактона предупреждало развитие фиброза,
хотя и не уменьшало выраженности АГ и гипертрофии миокарда. В то же время, в мо-
дели с пережатием аорты и нормальным уровнем альдостерона, несмотря на выра-
женную АГ и гипертрофию миокарда, не было отмечено признаков его фиброза [16].
Сопоставление этих данных позволило высказать предположение, что гипер-
трофия кардиомиоцитов связана преимущественно с гемодинамической нагруз-
кой, тогда как накопление коллагена и развитие фиброза определяются действием
альдостерона.
Альдостерон, как и АII, оказывает повреждающий эффект двумя путями — путем
действия, опосредованного активацией минералокортикоидных рецепторов, и через
повышение АД. Показано, что ремоделирование сердца, фибротические изменения
в миокарде, выраженный апоптоз кардиомиоцитов при действии альдостерона воз-
никают даже без развития АГ, тогда как применение блокаторов альдостерона в дозах,
не оказывающих антигипертензивного действия, значительно уменьшает выражен-
ность повреждения органов-мишеней у крыс со спонтанной АГ, находящихся на со-
левой диете [199, 200]. В основе этого действия лежит способность блокаторов пред-
упреждать повышение активности NADPH-оксидазы, зависящую от нее продукцию
СОР и посредством этого поддерживать функцию эндотелия [194]. Подобный эффект
отмечен также у лиц с сердечной недостаточностью, у которых спиронолактон спо-
собствовал значительной нормализации функции эндотелия на фоне угнетения про-
дукции СОР [69,70].
Альдостерон вызывает также развитие сосудистого воспаления, характеризую-
щегося инфильтрацией сосудистой стенки моноцитами/макрофагами с усиленной
экспрессией генов ЦОГ-2, МСР-1, остеопонтина и фокальными некротическими из-
менениями. Действие альдостерона на сосудистую стенку распространяется и на ад-
вентицию с развитием периваскулярного фиброза, тогда как спиронолактон ослабля-
ет этот эффект. Более того, этот эффект альдостерона лежит также в основе действия
А II, что подтверждается способностью эплеренона предупреждать развитие сосуди-
стого воспаления при АГ, воспроизведенной введением АII [199—201].
Характерно, что при экспериментально воспроизведенном селективном кардио-
специфическом гиперальдостеронизме поражаются прежде всего коронарные арте-
рии с развитием периваскулярного воспаления, и этот эффект отмечен еще до раз-
вития гипертрофии и фиброза миокарда [84, 240—242, 290].
К механизмам патологического действия альдостерона относится способность
стимулировать продукцию PAI-1 с угнетением фибринолиза, а также способность
значительно усиливать сосудистый ответ на АII в результате повышения экспрессии
ATj -рецепторов и степени их сродства к АII [18].
Повреждающее действие альдостерона в значительной степени определяется его
способностью подавлять активность парасимпатической нервной системы, что рас-
55
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
сматривается рядом исследователей как следствие развития оксидативного стрес-
са и снижения биодоступности N0 [34]. Еще одним важнейшим патогенетическим
механизмом альдостерона является способность стимулировать экскрецию калия
и магния из организма, а поддержание их нормального уровня у лиц с сердечной не-
достаточностью способствует резкому снижению риска прогрессирования процесса
и развития внезапной кардиальной смерти [7].
Помимо прямого действия, альдостерон способен усиливать профибротический
эффект А II, стимулируя экспрессию его рецепторов. На культуре миокардиальных
фибробластов крысы показано, что альдостерон активирует синтез коллагена в кон-
центрациях, в которых он присутствует в крови при реноваскулярной АГ. АII также
способен активировать синтез коллагена, но только в высоких концентрациях, ко-
торые могут возникать при его локальной продукции в миокарде, но не отмечаются
в циркуляции.
Хотя сам факт развития кардиосклероза при повышенном уровне альдостерона
в настоящее время является общепризнанным, в ряде недавно проведенных работ
было установлено, что выраженность кардиосклероза при гиперальдостеронизме рез-
ко увеличивается в условиях высокосолевой диеты, так как чувствительность минера-
локортикоидных рецепторов к альдостерону значительно повышается при увеличен-
ном содержании натрия в среде.
Основным активатором синтеза альдостерона является А II, однако кардиопро-
текторный эффект ингибитора АПФ эналаприла, значительно выраженный в пер-
вые недели применения, сильно ослабляется со временем. Это совпадает с началь-
ным снижением содержания альдостерона в крови и постепенным восстановлением
его повышенного уровня, несмотря на сохраняющийся сниженный уровень А II.
Считают, что этот эффект определяется постепенным развитием гиперкалиемии,
так как ионы калия являются независимым активатором синтеза альдостерона. По-
этому сочетание ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов А II при сердечной
недостаточности со спиронолактоном приводило к значительному повышению эф-
фективности терапии и сопровождалось уменьшением летальности 30% [191, 192].
Комбинированное применение эплеренона и эналаприла у лиц с АГ сопровождалось
вдвое более выраженным антигипертензивным действием и регрессией ЛЖ, чем каж-
дого из препаратов в виде монотерапии.
В ряде крупных клинических исследований установлено, что в качестве антиги-
пертензивного препарата эплеренон столь же эффективен, как и лозартан. В условиях
длительного применения АII эплеренон предупреждал развитие сосудистого воспа-
ления и ремоделирование сосудистой стенки, независимо от наличия АГ и гипер-
трофии ЛЖ, что свидетельствует о медиаторной роли альдостерона в повреждающем
действии АII.
В последние годы было неоднократно подтверждено, что альдостерон принима-
ет прямое участие в развитии инсулинорезистентности, метаболического синдрома,
резистентной АГ, независимо от активности циркулирующей РАС и плазменного
содержания А II [116]. Так, при первичном альдостеронизме закономерно отмеча-
56
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ется сниженный уровень плазменной активности ренина и АII в сочетании с повы-
шенным уровнем глюкозы, большей распространенностью кардиометаболического
синдрома и большим риском развития кардиоваскулярных явлений, чем при АГ [29,
96, 160]. У пациентов с первичным альдостеронизмом толщина стенки сонных ар-
терий увеличена пропорционально уровню альдостерона и отношению альдосте-
рон/активность ренина. В ряде исследований показано, что повышенный уровень
альдостерона, но не активность ренина, определяет риск развития метаболического
синдрома [13,119].
В значительной части случаев альдостерон действует наряду с А II как эффек-
торное звено РАС. Так, развитие метаболического синдрома у лиц с абдоминаль-
ным ожирением опосредовано повышением уровня в плазме крови как ренина, так
и альдостерона, и этот эффект устраняется при уменьшении массы тела [66,67]. Уста-
новлено, что изменения, инициированные внутривенной инфузией А II, в частно-
сти — повышение концентрации, в значительной степени опосредованы действием
альдостерона, активацией минералокортикоидных рецепторов и блокируются спи-
ронолактоном [146, 237]. Помимо прямого провоспалительного действия через ми-
нералокортикоидные рецепторы, альдостерон также усиливает его посредством ак-
тивации экспрессии АПФ, ATj-рецепторов и повышения локальной концентрации
А II [239]. В свою очередь, глюкокортикоиды активируют экспрессию рецепторов
альдостерона, и потому их блокаторы снижают активность воспаления даже в услови-
ях, когда эндогенная концентрация альдостерона не повышена.
Установлено, что многие эффекты АII типа ремоделирования, дисфункции эндо-
телия, гиперпродукции СОР реализуются через альдостерон [101, 264], и повышение
АД, как и развитие оксидативного стресса в стенке аорты, при введении АII частично
нормализуются под действием спиронолактона. Эплеренон и блокаторы рецепторов
альдостерона улучшали функцию эндотелия у крыс, которым проводили инфузии
АII [122,264], и у кроликов, содержавшихся на высокожировой диете [195]. Установ-
лено, что АII и альдостерон оказывают синергичное действие на сосуды, в частности,
митогенный эффект альдостерона имеет не только прямой характер, но и определя-
ется существенным потенцированием эффекта АII посредством повышения экспрес-
сии его рецепторов 1-го типа, а также активности АПФ [283,284].
В связи с сочетанными механизмами действия АII и альдостерона, наиболее эф-
фективной антиатерогенной терапией у обезьян, находящихся на атерогенной дие-
те, было сочетание блокаторов минералокортикоидных рецепторов с ингибиторами
АПФ или блокаторами ATj -рецепторов, которое приводило к уменьшению содер-
жания МСР-1, окисленных ЛПНП, толщины интима-медиа, существенной нор-
мализации функции эндотелия. Выявлено также снижение активности MMPs, что
свидетельствовало о возможной активной роли альдостерона в дестабилизации ате-
росклеротической бляшки [243,244].
Альдостерон, как и А II, оказывает двойственное действие на тонус сосудистой
стенки — расслабляющее через эндотелий и прямое — констрикторное — через пря-
мое влияние на гладкомышечные клетки [142,143].
57
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
Для альдостерона характерно также выраженное влияние на системный ме-
таболизм, у лиц с аденомой надпочечников примерно в 50% случаев отмечаются
сниженная толерантность к глюкозе и другие метаболические аномалии, которые
устраняются при хирургическом удалении опухоли [86, 87]. Поэтому наличие гипе-
ральдостеронизма в значительной степени определяет сочетание АГ с высокой рас-
пространенностью сопутствующих метаболических аномалий, прежде всего — ожи-
рения, инсулинорезистентности, дислипидемии и гипергликемии, то есть факторов,
формирующих метаболический синдром, даже на фоне сниженной активности ре-
нина в крови. Выявлено, что у лиц с АГ, связанной с первичным альдостеронизмом,
по сравнению с лицами с АГ почти на 40% выше распространенность метаболическо-
го синдрома (41,1 по сравнению с 29,6% соответственно), на 77% — гипергликемии
(27,0 и 15,2%). Эти данные объясняют большую значимость АГ при альдостеронизме
как фактора кардиоваскулярного риска по сравнению с изолированной АГ [67].
В исследовании, проведенном с участием 397 лиц афроамериканской этнической
группы, пациенты с АГ по сравнению с нормотензивными характеризовались боль-
шей окружностью талии, нарушенным профилем липидов, наличием инсулинорези-
стентности и сниженной активностью ренина в сочетании с повышенным уровнем
альдостерона. АД положительно коррелировало с содержанием альдостерона и об-
ратно — с активностью ренина, а плазменное содержание альдостерона находилось
в тесной связи с окружностью талии, индексом НОМА, содержанием общего холе-
стерина, триглицеридов и инсулина. У 17% пациентов был диагностирован метабо-
лический синдром по критериям АТР III параллельно с повьппением плазменного
уровня альдостерона, но не активности ренина, плазменная концентрация которого
снижалась, обратно коррелировала с АД и не коррелировала с компонентами метабо-
лического синдрома. Кроме того, как АД, так и содержание альдостерона коррелиро-
вали с компонентами метаболического синдрома, включая инсулинорезистентность
и гиперинсулинемию. Эти данные свидетельствуют о том, что альдостерон является
связующим звеном между АГ, ожирением, инсулинорезистентностью и метаболиче-
ским синдромом [117].
По данным более чем 35 000 аутопсий, АГ часто сочетается как с наличием мета-
болического синдрома, так и с гиперплазией или аденомой надпочечников, особенно
у лиц афроамериканской этнической группы [207]. Связано это с тем, что двумя важ-
нейшими стероидами коры надпочечников являются альдостерон и глюкокортикоид
кортизол, и оба они участвуют в патогенезе АГ и метаболического синдрома [142].
Избыток кортизола отмечается при синдроме Кушинга, который по всем характе-
ристикам соответствует метаболическому синдрому и включает АГ, инсулинорези-
стентность и дислипидемию. В работе установлено, что у лиц с синдромом Кушинга
плазменное содержание альдостерона коррелировало с АД, уровень альдостерона был
повышен у лиц с АГ, несмотря на сниженный уровень активности ренина. Напротив,
содержание ренина обратно коррелировало с АД и не сочеталось с компонентами ме-
таболического синдрома.
58
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
Данные ряда исследований указывают на то, что подобная форма патогенеза АГ
существует у 10% в неселективной популяции пациентов с АГ, у которых длительная
терапия с применением ингибиторов АПФ не приводит к снижению уровня АД и со-
держания альдостерона в крови [40].
В исследовании, проведенном на пациентах с метаболическим синдромом, среди
которых у 66% лиц отмечали избыточную массу тела, содержание альдостерона в кро-
ви было повышено на 20%, независимо от сочетания компонентов синдрома. В то же
время, связь между активностью ренина и содержанием альдостерона была слабой,
и только содержание альдостерона, но не активность ренина сочеталось с повышен-
ным уровнем АД и наличием компонентов синдрома [13]. Во многих клинических
и популяционных исследованиях установлено, что при первичном альдостеронизме
метаболический синдром отмечается гораздо чаще, чем при АГ. Уменьшение массы
тела сопровождается снижением уровня альдостерона и восстановлением чувстви-
тельности к инсулину у лиц как с нормальным АД, так и при АГ [231, 232].
Известно, что гиперактивность симпатической нервной системы играет важней-
шую роль в развитии АГ и обменных нарушений при метаболическом синдроме, она
значительно более выражена у лиц с висцеральным ожирением. Хотя длительное
время основной причиной активации симпатической нервной системы при ожире-
нии считали повышение уровня АII, в настоящее время установлено, что подобный
эффект возникает и при действии альдостерона. Показано, что первичный гипераль-
достеронизм и АГ сочетаются с симпатической гиперактивностью, а блокада мине-
ралокортикоидных рецепторов в центральной нервной системе устраняет ее [228].
Блокада периферических эффектов альдостерона с помощью спиронолактона также
снижала симпатическую активность у лиц с АГ и метаболическим синдромом.
При уменьшении массы тела у лиц с ожирением отмечена нормализация плаз-
менного уровня альдостерона параллельно со снижением АД. Эти данные позволили
предположить, что РАС жировой ткани, наряду с классической РАС, принимает су-
щественное участие в развитии инсулинорезистентности и АГ [61, 62,105].
Неоднократно подтверждено наличие прямой зависимости между ожирением
и АГ; ее распространенность составляет 15% среди лиц с ИМТ <25 кг/м2 и достигает
40% среди пациентов с ожирением [181]. Данные ряда исследований свидетельству-
ют о том, что в основе сочетания ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности
и АГ лежит активация РАС с параллельным увеличением содержания альдостеро-
на, который инициирует развитие оксидативного стресса и системного воспаления
с последующими нарушениями структуры и функции почек, миокарда и стенки
артериальных сосудов. Выявлено, что блокада минералокортикоидньгх рецепторов
в этих условиях устраняла прогрессирование кардиоваскулярной патологии [279,
280], повышала чувствительность к инсулину в сочетании со снижением активности
NADPH-оксидазы и ослаблением оксидативного стресса [237].
Особое значение в развитии АГ и метаболического синдрома имеет активация
минералокортикоидных рецепторов в адипоцитах, что сопровождается усилением
экспрессии провоспалительных цитокинов и оказывает адипогенное действие, тогда
59
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
как их угнетение сопровождается повышением продукции адипонектина, особенно
у пациентов с АГ [80].
Описано наличие как прямой, так и обратной связи между альдостероном и АII:
альдостерон повышает активность АПФ и стимулирует экспрессию рецепторов АII,
тогда как АII потенцирует секрецию альдостерона [134,135]. С другой стороны, хотя
АII является ведущим фактором секреции альдостерона в ответ на уменьшение объ-
ема циркулирующей крови, но продукция альдостерона увеличивается также при ги-
перкалиемии, под действием адренокортикотропина. В большинстве случаев альдо-
стерон попадает в сердце из циркуляции, однако в определенных ситуациях он может
синтезироваться непосредственно в миокарде, хотя экспрессия мРНК альдостерон-
синтазы в миокарде примерно на 3—5 порядков ниже, чем в надпочечниках.
Выраженная экспрессия альдостеронсинтазы в сердце у людей отмечена при сер-
дечной недостаточности [290]. У лиц с дилатационной кардиомиопатией и застойной
сердечной недостаточностью установлено значительно большее содержание альдо-
стерона в крови коронарного синуса, чем в артериальной крови, что свидетельство-
вало о его продукции непосредственно в миокарде [155]. В исследованиях последних
лет установлено, что повышение уровня альдостерона в плазме крови значительно
чаще отмечается у лиц с АГ, чем считалось ранее [77, 139, 140, 262], а применение
спиронолактона — блокатора минералокортикоидных рецепторов, оказывает анти-
гипертензивное действие даже на фоне приема ингибиторов АПФ и блокаторов
ATj-рецепторов [206].
Хотя провоспалительные и фибротические изменения в сердце при недостаточ-
ности длительное время рассматривались как следствие увеличения содержания АII,
в последние годы установлено, что в значительной степени они связаны с альдосте-
роном, действие которого медиируется через систему NF-kB [212]. У спонтанно ги-
пертензивных крыс установлена достоверно повышенная экспрессия воспалитель-
ных медиаторов в стенке, тогда как применение блокатора рецепторов альдостерона
сопровождалось выраженным угнетением их продукции. В то же время, применение
комбинированной антигипертензивной терапии, включающей гидралазин, гидрох-
лоротиазид и резерпин, сопровождалось аналогичным снижением АД, но отсутстви-
ем эффекта на экспрессию NF-kB и воспалительных медиаторов.
Установлено, что лица с АГ характеризуются наличием положительной достовер-
ной корреляционной зависимости между плазменным содержанием альдостерона
и уровнем АД, показателями инсулинорезистентности, содержанием в крови калия,
кортизола и ренина [40]. Помимо этого, распространенность метаболического син-
дрома достоверно повышена у пациентов с АГ и высоким плазменным уровнем аль-
достерона по сравнению с пациентами с АГ, но с нормальным содержанием альдосте-
рона в крови [68,235].
Одним из факторов, определяющих связь между повышением уровня альдостеро-
на и риском развития АГ, инсулинорезистентности и дислипидемии, является гипо-
калиемия как следствие гиперальдостеронизма. Это подтверждается тем, что гипока-
лиемия, возникающая при применении тиазидных диуретиков, также способствует
60
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
развитию инсулинорезистентности, и неоднократно отмечено, что уровень калия
в крови находится в обратной зависимости от содержания глюкозы [301]. Установле-
но также, что повышение уровня калия в крови стимулирует, а снижение — угнета-
ет высвобождение инсулина, приводя к развитию соответствующих метаболических
нарушений.
Недавно выявлено, что у лиц афроамериканской этнической группы, выходцев
из Сейшельских островов, плазменное содержание альдостерона, но не ренина, со-
четается с метаболическим синдромом и маркерами инсулинорезистентности, и эта
зависимость имеет прямой характер, не опосредованный изменениями содержания
калия в плазме крови [13,118].
Установлено, что в основе развития инсулинорезистентности при гиперальдосте-
ронизме лежат активация воспаления и появление оксидативного стресса, тогда как
угнетение NADPH-оксидазы при введении альдостерона практически полностью уг-
нетает эти эффекты [42].
Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что ожирение и АГ
развиваются сочетанно с активацией РАС [14, 168, 279]. Неоднократно отмечено по-
вышение уровня альдостерона у лиц с ожирением, метаболическим синдромом и ре-
зистентной АГ в сочетании с гипертрофией ЛЖ и кардиофиброзом [21,87,152], тогда
как уменьшение массы тела сочеталось со снижением плазменного уровня альдосте-
рона, АII и ренина [61,63,104].
Связь ожирения с гиперальдостеронизмом предположительно объясняют способ-
ностью адипоцитов секретировать минералокортикоид-рилизинг-факторы и стиму-
лировать продукцию альдостерона в надпочечниках [56]. В ряде работ установлено,
что при висцеральном ожирении содержание альдостерона в крови увеличивается не-
зависимо от содержания ренина или концентрации калия, и высказано предположе-
ние, что это связано с адипоцитарным фактором, активирующим секрецию альдосте-
рона. Позднее было подтверждено, что жировая ткань способна секретировать пока
еще не идентифицированные так называемые альдостеронстимулирующий [21, 167]
или минералокортикоид-рилизинг-фактор [56], которые активируют стероидогенез.
Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют,
что у лиц с ожирением основным источником усиленной продукции альдостерона
является жировая ткань, особенно абдоминальная, в связи со способностью висце-
ральных адипоцитов крыс с метаболическим синдромом продуцировать факторы,
активирующие высвобождение альдостерона из коркового слоя надпочечников [167].
Отмечено, что инкубация адренокортикальных клеток с продуктами секреции
изолированных адипоцитов сопровождалась 7-кратным увеличением продукции
альдостерона через 24 ч инкубации. Этот эффект был сопоставим с эффектом мак-
симальной стимуляции этих клеток форсколином, при этом он не зависел от А II
и не устранялся блокатором ATj-рецепторов валсартаном. Это означает, что усиление
продукции альдостерона при ожирении не является прямым следствием продукции
АII в жировой ткани.
61
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В связи с усиленной продукцией альдостерона в жировой ткани, АГ при ожирении
имеет объемный характер и связана преимущественно с задержкой натрия и воды.
Особо значимую роль в этом процессе играет жировая ткань, локализованная в над-
почечниках, что свидетельствует о паракринном действии факторов, продуцируемых
в ней. Установлено, что влияние ожирения на продукцию альдостерона в надпочеч-
никах может определяться не столько массивами жировой ткани, сколько адипоцита-
ми, находящимися непосредственно в надпочечниках в тесном контакте с клетками,
продуцирующими кортикостероиды [3].
В результате повышенного плазменного содержания альдостерона потребление
соли у лиц с ожирением оказывает значительно более выраженное гипертензивное
и повреждающее действие, чем у лиц без ожирения.
Закономерное развитие гиперальдостеронизма при ожирении опосредовано и ря-
дом других механизмов. В значительной степени оно определяется способностью
СЖК, высвобождаемых из жировой ткани, прямо стимулировать продукцию альдо-
стерона [91]. Повышение концентрации в крови СЖК приводит к развитию окси-
дативного стресса, который, как полагают, является непосредственным фактором
усиленной секреции альдостерона. Выявлено, что содержание продуктов оксидации
линолевой кислоты прямо коррелирует с уровнем альдостерона и АГ у лиц с избы-
точной массой тела, свидетельствуя о наличии связи между оксидативным стрессом,
альдостероном и АГ при ожирении [92].
В недавно опубликованных работах отмечено, что адипоциты также могут неза-
висимо продуцировать альдостерон [17].
Способность прямо стимулировать секрецию альдостерона характерна также
для инсулина [184], и при ожирении неоднократно выявлено наличие прямой кор-
реляционной зависимости между плазменным содержанием альдостерона, инсулина
и маркерами инсулинорезистентности [39]. В связи с этим, гиперинсулинемия у лиц
с ожирением сопровождается усиленной секрецией альдостерона и последующим
развитием АГ даже при сниженном содержании ренина в крови, которое определяет-
ся задержкой натрия в результате действия альдостерона. Помимо этого, АII в боль-
шей степени усиливает секрецию альдостерона у лиц с ожирением, чем с нормальной
массой тела, и у женщин с АГ и избыточной массой тела установлено значительно
повышенное отношение альдостерон/активность ренина в плазме крови [141,142].
В исследовании 2010 г. показано, что улиц афроамериканской этнической группы
с АГ и высоким уровнем потребления соли значительно усилен эффект блокады РАС.
Для этой категории больных характерно интенсивное поражение органов-мишеней
и повышенное содержание альдостерона, несмотря на низкорениновый статус, хотя
причины, лежащие в основе этого сочетания, оставались невыясненными. В ряде
других исследований была установлена независимая и прямая связь между плазмен-
ной концентрацией ангиотензиногена и альдостерона, и эта связь была особенно вы-
раженной у лиц с избыточным потреблением натрия.
Отмечено, что лимитирующим звеном образования АI и АII является не ренин,
а ангиотензиноген, и его повышенный уровень, особенно в сочетании с увеличением
62
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
тканевого содержания альдостерона и натрия, способствует развитию АГ и тяжелому
поражению органов-мишеней даже в отсутствие повышенной концентрации ренина.
Для многих лиц афроамериканского происхождения с АГ характерно сочетание
низкого уровня ренина с непропорционально высокой концентрацией альдостеро-
на в крови и степенью поражения органов-мишеней. Это связано с тем, что на фоне
диеты с высоким содержанием натрия и низким — калия угнетается высвобождение
ренина, но активируется РАС, и ее участие в повышении АД в значительной степени
обусловлено повышением концентрации ангиотензиногена.
В исследовании 579 лиц африканского происхождения определялось, в какой
степени ангиотензиноген в крови участвует в поддержании концентрации цирку-
лирующего альдостерона и повышении АД при нахождении на диете с высоким Na+
и низким К+. Установлено, что в этих условиях плазменная концентрация ренина
находилась в обратной связи с АД, содержанием альдостерона и потреблением соли,
тогда как концентрация ангиотензиногена в плазме крови положительно коррелиро-
вала с содержанием альдостерона и системным АД. В ряде других исследований также
установлено, что действие альдостерона значительно усиливается на фоне высокосо-
левой диеты, и это связано с повышением чувствительности коркового слоя надпо-
чечников к действию АII в условиях гипернатриемии.
Результаты многих клинических наблюдений свидетельствуют о том, что на фоне
высокосолевой диеты, вызывающей угнетение секреции ренина, ангиотензиноген
становится важнейшей детерминантой активации РАС и повышения систолического
АД. Это означает, что у солечувствительных лиц на фоне солевой диеты ключевым
фактором повышения АД является активация РАС через ангиотензиноген, и это под-
тверждается наличием сильной зависимости между концентрацией ангиотензиноге-
на и альдостерона у лиц с высоким, но не низким потреблением натрия. Предполо-
жительно это связано с тем, что на фоне высокого потребления натрия значительно
повышается эффективность преобразования ангиотензиногена в А I под действием
ренина, а также продукция альдостерона надпочечниками под действием АII.
При уменьшении массы тела у лиц с ожирением отмечена нормализация плаз-
менного уровня альдостерона параллельно со снижением АД. Эти данные позволили
предположить, что РАС жировой ткани, наряду с классической РАС, принимает су-
щественное участие в развитии инсулинорезистентности и АГ [61,62,103].
Хотя ранее считали, что АII стимулирует секрецию альдостерона в надпочечниках
через ATj-рецепторы, при ожирении блокаторы этих рецепторов не оказывали влия-
ния на плазменный уровень альдостерона.
Связь между уровнем альдостерона и риском развития метаболического синдро-
ма подтверждена результатами Фремингемского исследования, в рамках которого
у 2292 лиц среди 8 биомаркеров, отражающих гемостаз, воспаление и нейрогумораль-
ную активность, только содержание PAI-1 и альдостерона коррелировало с риском
развития синдрома, прежде всего — с систолическим АД, окружностью талии, индек-
сом инсулинорезистентности, уровнем инсулина и нарушениями профиля липидов.
У пациентов с метаболическим синдромом отмечали повышение уровня альдосте-
63
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
рона, часто при отсутствии повышенной активности ренина и даже при его сниже-
нии [45]. Повышение плазменной активности альдостерона у лиц с ожирением и АГ
на фоне сниженной активности ренина указывает на гиперчувствительность в этих
условиях адренокортикоидной системы к АII [124].
Эти положения подтверждены в исследовании с участием 397 пациентов, в кото-
ром АД положительно коррелировало с уровнем альдостерона в плазме крови, тогда
как последний — с окружностью талии, содержанием инсулина, индексом инсули-
норезистентности и нарушениями профиля липопротеидов, а пациенты с метабо-
лическим синдромом характеризовались повышенным уровнем альдостерона, нор-
мальным или сниженным уровнем ренина и увеличенным отношением альдостерон/
ренин [117]. В другом исследовании уровень альдостерона у лиц с метаболическим
синдромом был повышен на 20%, и только он, но не плазменная активность ренина,
коррелировал с АД [ 13,148].
Между А II и альдостероном существуют тесная прямая и обратная взаимос-
вязь. Помимо прямого действия на минералокортикоидные рецепторы, альдосте-
рон способствует повышению экспрессии АПФ и AT,-рецепторов и усиливает про-
воспалительный эффект А II. С другой стороны, А II обладает высоким сродством
к минералокортикоидным рецепторам и способен прямо их активировать. Поэтому
применение спиронолактона значительно уменьшает выраженность воспаления, по-
вышение АД, увеличение продукции МСР-1 и Р2-изопростанов, индуцированных
введением АII [ 18].
Наличие тесной взаимосвязи между АII и альдостероном показано в исследова-
нии, проведенном на добровольцах, находящихся в течение 5 дней на ограниченном
потреблении соли (<12 ммоль/сут), у которых выраженно и прогрессирующе повы-
шался уровень в крови как А И, так и альдостерона. Более того, уровень альдостерона
повышался непропорционально высоко относительно уровня А И, что свидетельству-
ет о повышении секреции альдостерона в ответ на АII в условиях снижения уровня
натрия в крови. С другой стороны, повышение уровня альдостерона сопровождалось
угнетением продукции ренина и уменьшением содержания в крови как ренина, так
и А И.
Помимо этого, пролиферативное и ремоделирующее действие альдостерона
на сердце и сосуды в значительной степени опосредовано усилением экспрессии
ЭТ-1 в стенке мелких и крупных артерий.
Альдостерон оказывает также выраженное активирующее действие на свертываю-
щую систему крови. После его инфузии с 2—3-кратным повышением уровня в крови
отмечено развитие тромбоза венозных сосудов со значительным уменьшением перио-
да кровотечения и повышением тромбоцитарной адгезии. Эти изменения сочетались
с увеличением экспрессии PAI-1, активности NADPH-оксидазы, содержания СОР,
малонового диальдегида и перекиси водорода. Применение эплеренона значительно
уменьшало выраженность отмеченных изменений, свидетельствуя об их связи с акти-
вацией минералокортикоидных рецепторов [93]. На крысах со спонтанной АГ пока-
зано, что постоянное применение альдостерона сочеталось с развитием тромботиче-
64
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
ских микроангиопатий, а у мышей с атеросклерозом отмечено значительное усиление
тромбоза после повреждения стенки артериальных сосудов, тогда как спиронолактон
блокировал эти эффекты.
Установлено, что для содержания альдостерона в крови характерен циркадный
ритм, его пик отмечается в утренние часы параллельно с повышением АД и транзи-
торными изменениями активности свертывающей системы крови. Эти изменения
у лиц с наличием клинически выраженной ИБС могут предрасполагать к развитию
острых коронарных явлений.
С другой стороны, неоднократно показано, что повышение плазменного уровня
калия, являющегося фактором усиленной секреции альдостерона, сочеталось с угне-
тением тромбообразования и снижением чувствительности тромбоцитов к индукто-
рам агрегации.
Полагают, что одним из ведущих механизмом влияния альдостерона на систему
свертывания крови является его способность усиливать синтез и экспрессию PAI-1,
тогда как применение спиронолактона сопровождалось значительным угнетением
экспрессии мРНК PAI-1 в ткани почек у крыс, подвергшихся радиационному воздей-
ствию [18]. В значительной степени протромбогенное действие альдостерона связано
также с его способностью инициировать развитие оксидативного стресса и снижение
биодоступности оксида азота.
Наличие тесных взаимосвязей между РАС и альдостероном дало основание ряду
исследователей рассматривать альдостерон как один из компонентов РАС, и в на-
стоящее время термин «ренин-ангиотензин-альдостероновая система» (РААС) отме-
чается в литературе так часто, как и термин РАС. Признанием этого факта является
издание в США в течение ряда последних лет журнала «Journal of Renin-Angiotensin-
Aldosterone System». Однако это положение, по-видимому, не всегда достаточно обо-
сновано, поскольку повышение уровня альдостерона в плазме крови может иметь
первичный характер относительно активности РАС и возникать даже на фоне ее сни-
женной активности.
1.5. Список использованной литературы
1 Ahokas RA., Sun Y, Bhattacharya S К. et al Aldosteronism and a proinflammatory vascular phenotype Role of Mg2+, Ca2+, and
H202 in peripheral blood mononuclear cells //Circulation —2005 —Vol 111,№1 —P 51-57
2 Akasaki T, Ohya Y, Kuroda J et al Increased expression of gp91phox homologues of NAD(P)H oxidase in the aortic media during
chronic hypertension involvement of the renin-angiotensin system // Hypertens Res — 2006 — Vol 29 — P 813-820
3 Ammarguellat FZ, Gannon P O, Amin F, Schiffnn E L Fibrosis, matrix metalloproteinases, and inflammation in the heart of
DOCA-salt hypertensive rats Role of ETA receptors//Hypertens —2002 —Vol 39 — P 679-684
4 Anand K., Mooss A N , Mohiuddin S M Aldosterone inhibition reduces the nsk of sudden cardiac death m patients with heart
failure//JRAAS -2006 -Vol 7 -P 15-19
5 Ardanaz N , Yang X-P, Cifuentes ME et al Lack of glutathione peroxidase 1 accelerates cardiac-specific hypertrophy and dys-
function in angiotensin II hypertension // Hypertens —2010 —Vol 55 — P 116-123
6 Arnaldi G , Mancmi T, Polenta В et al Cardiovascular nsk in Cushing's syndrome // Pituitary — 2004 — Vol 7 - P 253-256
7 Ascheno A, Rimm E В , Hernan M A et al Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and nsk of stroke among US
men//Circulation.-1998 -Vol 98 -P 1198-1204
8 Auabe N , Babaev V.R., Tang Y et al Transiently hightened angiotensin II has distinct effects on atherosclerosis and aneurism
formation in hyperhpidemic mice//Atherosclerosis —2006 —Vol 184 — P 312-321
9 Bader M , Peters J , Baltatu O et al Tissue renin-angiotensin systems new insights from experimental ammal models in hyperten-
sion research//J Mol Med -2001 -Vol 79 -P 76-102
10 Barauna VG , Magalhaes F С , Kneger J E et al ATI receptor participates m the cardiac hypertrophy induced by resistance train-
ing in rats//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2008 —Vol 295 — P R381-R387
65
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
11 Barhoumi Т, Kasal D А , Li M W et al T regulatory lymphocytes prevent Angiotensin II—induced hypertension and vascular
injury//Hypertens -2011 -Vol 57 - P 469-476
12 Baron-Menguy С , Toutain В , Cousin M et al Involvement of angiotensin II in the remodeling induced by a chronic decrease in
blood flow in rat mesenteric resistance arteries // Hypertens Res — 2010 — Vol 33 — P 857-866
13 Bochud M , Nussberger J , Bovet P et al Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome // Hyper-
tension -2006 -Vol 48 -P 239-247
14 Bomback A S , Klemmer P J Interaction of aldosterone and extracellular volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney
disease a narrative review Am J Nephrol —2009 —Vol 30 — P 140-146
15 Brasier A R , Recinos A , Elednsi M S Vascular inflammation and the renin-angiotensin system // Artenoscler Thromb Vase
Biol -2002 -Vol 22 -P 1257-1262
16 Bnlla С G , Rupp H , Maisch В Effects of ACE inhibition versus non-ACE inhibitor antihypertensive treatment on myocardial
fibrosis in patients with arterial hypertension Retrospective analysis of 120 patients with left ventricular endomyocardial biopsies //
Herz - 2003 - Vol 28 - P 744-753
17 Bnones A M , Rodriguez-Cnado N , Hemanzet R et al Atorvastatin prevents angiotensin II-induced vascular remodeling and
oxidative stress//Hypertens —2009 —Vol 54 — P 142-149
18 Brown N J Aldosterone and vascular inflammation//Hypertension —2008 —Vol 51 — P 161-167
19 Calhoun D A Aldosterone and cardiovascular disease smoke and fire //Circulation — 2006 — Vol 114 — P 572-2574
20 Calhoun DA Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism9 //Hypertens —2007 —Vol 50 — P 447—453
21 Calhoun D A , Jones D , Textor S et al Resistant Hypertension Diagnosis, Evaluation, and Treatment A Scientific Statement
From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research //
Hypertens -2008 -Vol 51 -P 1403-1419
22 Calhoun D A , Sharma K. The role of aldosteronism in causing obesity-related cardiovascular nsk // Cardiology Clinics —
2010 -Vol 28 -P 517-527
23 Cambien F, Poiner О , Lecerf L et al Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent nsk factor
for myocardial infarction//Nature — 1992 —Vol 359 — P 641-644
24 Campbell D J Critical review of prorenin and (pro)renin receptor research // Hypertens — 2008 — Vol 51 — P 1259-1264
25 Campbell D J Angiotensin II generation m vivo does it involve enzymes other than renin and angiotensin-converting enzyme9 //
Angiotensin II generation in vivo does it involve enzymes other than renin and angiotensin-converting enzyme9 // JRAAS —
2012 -Vol 13 -P 314-316
26 Campbell D J , Karam H , Menard J et al Prorenin contnbutes to angiotensin peptide formation m transgenic rats with rat pro-
renin expression targeted to the liver//Hypertens — 2009 —Vol 54 — P 1248-1253
27 Cannon R.O Potential mechanisms for the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial dysfunction the role
ofnitncoxide//Am J Cardiol - 1998 -Vol 82 -P 8S-10S
28 Catena С , Lapenna R., BaroseUi S et al Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism a follow-up study // J Clin
Endocrinol Metabol -2006 -Vol 91 -P 3457-3463
29 Chapman N , Dobson J , Wilson S et al Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Tnal Investigators Effect of spironolactone on
blood pressure in subjects with resistant hypertension//Hypertens —2007 —Vol 49 — P 839-845
30 Chen К , Chen J , Li D et al Angiotensin II regulation of collagen type I expression in cardiac fibroblasts Modulation by PRAR-y
hgand pioghtazone // Hypertension — 2004 — Vol 44 — P 655
31 Chen H , Li D , Sawamura T et al Upregulation of LOX-1 expression in aorta of hypercholesterolermc rabbits modulation by
losartan//Biochem Biophys Res Commun —2000 —Vol 276 — P 1100-1104
32 Cho H J , Cho H J , Kim H S Osteopontm a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and
vascular calcification//Curr Atheroscler Rep —2009 —Vol 11 — P 206-213
33 Chowdhary S , Townend J N Role of nitnc oxide m the regulation of cardiovascular autonomic control // Clin Sci (Lond) —
1999 -Vol 97 -P 5-17
34 Chnssobohs S , Didion S P, Kinzenbaw D A et al Glutathione penoxidase-1 plays a major role m protecting against angiotensin
II-induced vascular dysfunction //Hypertens —2008 —Vol 51 — P 872-877
35 Cittadim A, Monti M G , Isgaard J et al Aldosterone receptor blockade improves left ventricular remodeling and increases ven-
tncular fibrillation threshold in expenmental heart failure //Cardiovasc Res —2003 —Vol 58 — P 555-564
36 Conn J N , Colucci W Cardiovascular effects of aldosterone and post-acute myocardial infarction pathophysiology // Am J Car-
diol -2006 -Vol 97 -P 4F-12F
37 Cole J , Ertoy D , Bernstein K.E Insights denved from ACE knockout mice // JRAAS — 2000 — Vol 1 — P 137-141
38 Cole J M , Xiao H , Adams J W et al New approaches to genetic manipulation of mice tissue-specific expression of ACE // Am
J Physiol Renal Physiol - 2003 - 284 - P F599-F607
39 Colussi G , Catena С , Lapenna R. et al Insulin resistance and hypennsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hyper-
tensive patients//Diabetes Care — 2007 —Vol 30 — P 2349-2354
40 Connell J , MacKenzie S M , Freel EM et al A lifetime of aldosterone excess long-term consequences of altered regulation of
aldosterone production for cardiovascular function//Endocr Rev —2008 —Vol 29 — P 133-154
41 Cooper S A, Whaley-Connell A, Habibi J et al Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular
insulin resistance //Am J Physiol Heart Ore Physiol -2007 -Vol 293 -P H2009-H2023
42 DeClue J W, Guyton А С, Cowley A W et al Subpressor angiotensin infusion, renal sodium handling, and salt-induced hyper-
tension in the dog//Circ Res - 1978 —Vol 43 — P 503-512
43 Del Ry S , Maltmi M , Poletti R. et al Osteopontm plasma level are elevated in patients with chrome heart failure in relation to
clinical seventy and cytokine expression // Eur J Heart Failure —2004 —Vol 3(Suppl 1) — P 23
66
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
44 De Paula R.B , da Silva АЛ , Hall J E Aldosterone antagonism attenuates obesity-induced hypertension and glomerular hyperfil-
tration//Hypertens —2004 —Vol 43 — P 41-47
45 De Simone G , De Marco M Sodium, Left Ventricular Mass, and Arterial Hypertension Is It Tune to Look for a New Para-
digm •>//Hypertens -2011 -Vol 58 -P 349-351
46 Devereux R В , Dahlof В , Gerdts E et al Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with
atenolol The Losartan Intervention for Endpomt Reduction in Hypertension (LIFE) trial // Circulation —2004 —Vol 110 — P
1456-1462
47 Diep Q N , Mabrouk M E , Conn J S et al Structure, endothelial function, cell growth, and inflammation m blood vessels of an-
giotensin II-mmsedrats Roleofperoxisomeprohferator-activatedreceptor-y//Circulation —2002 —Vol 105 — P 2296—2302
48 Dikalova A E , Bikineyeva A T, Budzyn, К et al Therapeutic targeting of mitochondrial superoxide in hypertension // Circ
Res -2010 -Vol 107 -P 106-116
49 Dikalova A , Clempus R, Lassegue В et al Noxl overexpression potentiates angiotensin H-induced hypertension and vascular
smooth muscle hypertrophy in transgenic mice // Circulation —2005 —Vol 112 — P 2668-2676
50 Dimmeler S , Hermann С , Assmus В et al Shear stress abolishes angiotensin II-induced apoptosis of endothelial cells // Europ
Heart J - 1998 -Vol 19,Abstr Suppl -P 381
51 Divchev D , Grothusen С , Luchtefeld M et al Impact of combined treatment of angiotensin II type 1 receptor blockade and
3-hydroxy-3-methyl-CoA-reductase inhibition on secretory phosphohpase A2 type — IIA and low density lipoproteins oxidation
in patients with coronary artery disease//Europ Heart J —2008 —Vol 209 — P 1956-1965
52 Doughan А К, Harrison D G , Dikalov S I Molecular mechanisms of angiotensin II mediated mitochondrial dysfunction Link-
ing mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction // Circ Res — 2008 — Vol 102 — P 488-496
53 Douma S , Peudis К , Doumas M et al Prevalence of primary hyperaldosteromsm m resistant hypertension a retrospective obser-
vational study//Lancet -2008 -Vol 371 -P 1921-1926
54 Duprez DA, Bauwens F R , De Buyzere M L et al Influence of arterial pressure and aldosterone m left ventricular hypertrophy in
moderate essential hypertension//Am J Cardiol — 1993 —Vol 71 — P 17A-20A
55 Dzau VJ Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease a unifying hypothesis // Hypertens — 2001 — Vol 37 — P
1047-1052
56 Ehrhart-Bornstein M , Lamounier-Zepter V, Schraven A et al Human adipocytes secrete rmneralocorticoid-releasmg factors //
JRAAS -2003 -Vol 100 -P 14211-14216
57 Eide I К, Torjesen PA , Drolsum A et al Low-renin status in therapy-resistant hypertension a clue to efficient treatment // J
Hypertens -2004 -Vol 22 -P 2217-2226
58 Elmarakby A A, Quigley J E , Imig J D et al TNF-alpha inhibition reduces renal injury m DOCA-salt hypertensive rats // Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol - 2008 — Vol 294 — P R76-R83
59 Elmarakby AA , Loomis E D , Pollock J S et al NAD(P)H oxidase inhibition attenuates oxidative stress but not hypertension
produced by chrome ET-1//Hypertens —2005 —Vol 45 — P 283-287
60 Endtmann С , Ebrahirman T, Czech T et al Angiotensin II Impairs Endothelial Progenitor Cell Number and Function In Vitro
and In Vivo Implications for Vascular Regeneration//Hypertens —2011 —Vol 58 — P 394—403
61 Engeli S , Bohnke J , Gorzelmak К et al Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system // Hypertension — 2005 —
Vol 45 - P 356-362.
62 Engeli S , Negrel R., Sharma A M Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertens —
2000 -Vol 35 -P 1270-1277
63 Engeli S , Schhng P, Gorzelmak К et al The adipose-tissue renin-angiotensui-aldosterone system role m the metabolic syn-
drome''//Int J Biochem Cell Biol -2003 -Vol 35 -P 807-825
64 Essick E E , Sam F Cardiac hypertrophy and fibrosis in the metabolic syndrome a role for aldosterone and the mineralocorticoid
meceptor//Int J Hypertens —2011 —Vol 34 — P 69-85
65 Esteban V, Ruperez M , Vita J R. et al Effect of simultaneous blockade of AT 1 and AT2 receptors on the NF-кВ pathway and renal
inflammatory response // Kidney Int — 2003 — Vol 64 — P S33-S38
66 Fallo F, Federspil G , Vegho F et al The metabolic syndrome in primary aldosteronism // Cur Hypertens Rep — 2007 — Vol
9 -P 106-111
67 Fallo F, Vegho F, Bertello С et al Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in primary aldosteronism // J Clin
Endocrinol Metabol - 2006 - Vol. 91 - P 454-459
68 Fana-Silva R, Duarte F V, Santos RA Short-term angiotensin 1 -7) receptor MAS stimulation improves endothelial function in
normotensive rats//Hypertens —2005 —Vol 46 — P 948-952
69 Farquharson С A , Strathers AD Angiotensin II receptor blockers in chronic heart failure — Not as ELITE as expected' //
JRAAS -2000 -Vol 1 -P 21-22
70 Farquharson С A, Strathers A D Aldosterone induces acute endothelial dysfunction m vivo m humans evidence for an aldoste-
rone-inducedvasculopathy//Cun Sci (London) —2002 —Vol 103 — P 425-431
71 Ferrara LA, de Simone G , Pisanu N et al Adrenergic nervous system and left ventricular mass in primary hypertension // Eur
Heart J - 1989 -Vol. 10 -P 1036-1040
72 Fiorentino A D , Cianchetti S , Celi A et al Aliskiren, a rerun inhibitor, downregulates TNF-a-induced tissue factor expression in
HUVECS//JRAAS -2010 -Vol 11 -P 243-247
73 Flesch M , Hoper A, DelTItaha L et al Activation and functional significance of the renin-angiotensin system m mice with cardiac
restricted overexpression of tumor necrosis factor // Circulation — 2003 — Vol 108, № 5 — P 598-604
74 Flever A The fast and slowly developing pressor effect of angiotensin 11 // m «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a
M Nichols Merck Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York -1993 -Vol 1 (part 28) -P 28 1-28 9
67
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
75 Freel М , Connell J M Mechanisms of hypertension the expanding role of aldosterone // J Am Soc Nephrol — 2004 — Vol
15 - P 1993-2001
76 Fujimura T, Yokota M , Kato S et al Lack of association of angiotensin converting enzyme gene polymorphism or serum enzyme
activity with coronary artery disease in Japanese subjects//Am J Hyperten —1997 —Vol 10 — P 1384—1390
77 Funder J , Carey R, Fardella С et al Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism an Endo-
cnne Society cluneal practice guideline //J Clin Endocrinol Metab —2008 —Vol 9 — P 3266-3281
78 Furuhashi M , Ura N , Higashiura К et al Blockade of the Rerun-Angiotensin System Increases Adiponectin Concentrations in
Patients with Essential Hypertension// Hypertens — 2003 — Vol 42 — P 76-81
79 Gallay BJ , Ahmad S , Xu L et al Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications plasma
aldosterone-renin ratio //Am J Kidney Dis —2001 —Vol 37 — P 699-705
80 Galvez-Pneto В , Bolbnnker J , Stucchi P et al Comparative expression analysis of the renin-angiotensin system components
between white and brown perivascular adipose tissue //J Endocrinol —2008 —Vol 197 — P 55-64
81 Garcia E A , Lopez J R., Meier J L et al Resistant hypertension and undiagnosed primary hyperaldosteronism detected by use of
a computerized database//J Clin Hypertens —2011 —Vol 3 — P 487-491
82 Gavazzi G , Deffert С , Trocme С et al NOX1 deficiency protects from aortic dissection in response to angiotensin II // Hyper-
tens -2007 -Vol 50 -P 189-196
83 Gerhng I С , Sun Y, Ahokas R A et al Aldosteronism an lmmunostimulatory state precedes proinflammatory/fibrogenic cardiac
phenotype//Am J Physiol Heart Ore Physiol -2003 -Vol 285 -P H813-H821
84 Giacchetti G , Ronconi V, Turchi F et al Aldosterone as a key mediator of the cardiometabohc syndrome in primary aldosteron-
ism an observational study//J Hypertens —2007 —Vol 25 — P 177-186
85 Giacchetti G , Sechi L A, Rilh S et al The renin-angiotensin-aldosterone system, glucose metabolism and diabetes // Trends
Endocrinol Metab -2005 -Vol 16 -P 120-125
86 Giacchetti G , Turchi F, Boscaro M et al Management of primary aldosteronism its complications and their outcomes after treat-
ment//Cur Vase Pharmacol —2009 — Vol 7 — P 244-249
87 Golledge J , Clancy P, Jamrozik К et al Obesity, adipokines, and abdominal aortic aneurysm Health in Men study // Circula-
tion -2007 -Vol 116 -P 2275-2279
88 Golledge J , Muller J , Shephard N et al Association between osteopontin and human abdominal aortic aneurysm // Artenoscler
Thromb Vase Biol -2007 -Vol 27 -P 655-660
89 Gomez-Ambrosi J , Catalan V, Ramirez В et al Plasma osteopontin levels and expression in adipose tissue are increased in obesity
III Clin Endocrinol Metab -2007 -Vol 92 -P 3719-3727
90 Goodfhend T L, Ball D L, Egan В M et al Epoxy-keto derivative of knoleic acid stimulates aldosterone secretion // Hyper-
tens -2004 -Vol 43 -P 358-363
91 Goodfhend T L, Calhoun D A Resistant hypertension, obesity, sleep apnea, and aldosterone theory and therapy // Hypertens —
2004 -Vol 43 -P 518-524
92 Graham D, Huynh N N , Hamilton С A et al Mitochondria-targeted antioxidant MitoQIO improves endothelial function and
attenuates cardiac hypertrophy//Hypertens —2009 —Vol 54 — P 322-328
93 Gromotowicz A, Szemraj J , Stankiewicz A et al Study of the mechanisms of aldosterone prothrombotic effect in rats //
JRAAS -2011 -Vol 12 -P 430-439
94 Guzik TJ , Hoch N E., Brown К A et al Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular
dysfunction//J Exp Med -2007 -Vol 204 -P 2449-2460
95 Hall J E The kidney, hypertension, and obesity // Hypertens — 2003 — Vol 41 — P 625-633
96 Hannemann A, Bidlingmaier M , Fnednch N et al Screening for primary aldosteronism in hypertensive subjects results from two
German epidemiological studies//Eur J Endocrinol —2012 —Vol 167 — P 7-15
97 Hansen P R, Rieneck К, Bendtzen К Spironolactone inhibits production of proinflammatory cytokines by human mononuclear
cells// Immunology Letters —2004 —Vol 91 — P 87-91
98 Harrison D G , Guzik T J , Lob H E et al Inflammation, immunity, and hypertension // Hypertens — 2011 — Vol 57 — P
132-140
99 Hashimoto N , Maeshuna Y, Satoh M et al Overexpression of angiotensin type 2 receptor ameliorates glomerular injury in a
mouse remnant kidney model//Am J Renal Physiol —2004 —Vol 286 — P F516-F525
100 He H , Yang D, Ma L et al Telmisartan prevents weight gain and obesity through activation of peroxisome prouferator-activated
receptor-6-dependent pathways //Hypertens —2010 —Vol 55 — P 869-879
101 Higashi Y, Sasaki S , Nakagawa K. et al Endothelial function and oxidative stress in renovascular hypertension // N Engl J
Med -2002 -Vol 346 -P 1954-1962
102 HilgersKF,StumpfC AngiotensmII,theendothehumandsuperoxideamons//J Hypertens —2002 —Vol 20 —P 1271-1273
103 Hingtgen S D , Tian X., Yang J. et al Nox2-contaimng NADPH oxidase and Akt activation play a key role in angiotensin II-
induced cardiomyocyte hypertrophy //Physiol Genomics —2006 —Vol.26 — P 180-191
104 Ho J T, Keogh J В , Bomstein S R et al Moderate weight loss reduces renin and aldosterone but does not influence basal or
stimulated pituitary-adrenal axis function//Horm Metab Res —2007 —Vol 39 — P 694-699
105 Hong H J , Hsiao G , Cheng T H et al Supplementation with tetrahydrobioptenn suppresses the development of hypertension in
spontaneously hypertensive rats//Hypertens —2001 —Vol 38 — P 1044-1048
106 Houston M С Nutraceuticals, vitamins, antioxidants, and minerals in the prevention and treatment of hypertension // Prog Car-
diovasc Dis -2005 -Vol 47 -P 396-449
107 Ни С , Chen Y, Chiang M et al Heme oxigenase-1 inhibits angiotensin-И -induced cardiac hypertrophy in vitro and in vivo //
Circulation -2004 -Vol 110,N3 -P 309-316
68
ГЛАВА 1. Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
108 lnta J , Okura T, Jotoku M et al Osteopontin deficiency protects against aldosterone-induced inflammation, oxidative stress, and
interstitial fibrosis in the kidney // AJP — Renal Physiol — 2011 — Vol 301 - P F833-F844
109 Iso H , Kiyama M , Doi M et al Left ventricular mass and subsequent blood pressure changes among middle-aged men m rural
and urban Japanese populations//Circulation —1994 —Vol 89 — P 1717-1724
110 Jahl J E , Perez A , Ocaranza MP et al Increased aortic NAPDH oxidase activity in rats with genetically high angiotensin-
converting enzyme levels//Hypertens —2005 —Vol 46 — P 1362-1367
111 Johansson M E, Fagerberg В , Bergstrom G Angiotensin type 2 receptor is expressed m human atherosclerotic lesions //
JRAAS -2008 -Vol 9 -P 17-21
112 Jung О , Schreiber J G , Geiger H et al gp91phox-containing NADPH oxidase mediates endothelial dysfunction in renovascular
hypertension //Circulation —2004 —Vol 109 -P 1795-1801.
113 Kaplan N.M Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism9 // Hypertension — 2007 — Vol 50 — P 454-458
114 Keidar S, Kaplan M , Shapira С et al Low density lipoprotein isolated from patients with essential hypertension exhib-
its increased propensity for oxidation and enhanced uptake by macrophages a possible role for angiotensin II // Atheroscle-
rosis — 1999 — Vol 107 — P 71-84 Kerr PG , Guenn A P Arterial calcification and stiffness m chrome kidney disease //
CEPP -2007 -Vol 34 - P 683-687
115 Kidambi S , Kotchen J M , Gnm С Е et al Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome m
blacks//Hypertens -2007 -Vol 49 -P 704-711
116 Kimura S , Zhang G -X, Nishiyama A et al Role of NADPH oxidase- and mitochondna-denved reactive oxygen species in car-
dioprotection of ischemic reperfusion injury by angiotensin II //Hypertens —2005 —Vol 5 — P 860-866
117 Klusonova P, Rehakova L, Borchert G et al Chronic intermittent hypoxia induces llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase m rat
heart //Endocrinology -2009 -Vol 150 -P 4270-4277
118 Kobayashi A., Ishikawa K., Matsumato H et al Synergetic antioxidant and vasodilatory action of carbon monoxide m angiotensin
Il-mediated cardiac hypertrophy//Hypertens —2007 —Vol 50 — P 1040-1048
119 Krug A W, Ehrhart-Bornstein M Aldosterone and metabolic syndrome Is increased aldosterone m metabolic syndrome patients
an additional risk factor? // Hypertension —2008 —Vol 51 — P 1252-1260
120 Lacolley P., Labat С , Pujol A et al Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin m aldosterone-salt-treated rats effects
ofeplerenone//Circulation —2002 —Vol 106 — P 2848-2853
121 Lacolley P, Safar M E., Lucet В et al Prevention of aortic and cardiac fibrosis by spironolactone m old normotensive rats // J Am
Coll Cardiol -2001 -Vol 37 -P 662-667
122. Lamounier-Zepter V, Rotthoff T, Ansurudeen I et al. Increased aldosterone/renin quotient m obese hypertensive women a novel
role for low-density lipoproteins?//Horm Metab Res —2006 —Vol 38 — P 471-475
123 Landmesser U, Dikalov S , Price S.R et al Oxidation of tetrahydrobioptenn leads to uncoupling of endothelial cell mtnc oxide
synthase m hypertension//J Clin Invest —2003 —Vol 111 — P 1201-1209
124 Landmesser U, Drexler H Oxidative stress, the renin-angiotensin system, and atherosclerosis // Europ Heart J — 2003 — Vol
5 (suppl A) - P A3-A7
125 Langeveld В , van Gilst WH , Tio RA et al. Angiotensin^ 1-7) attenuates neointimal formation after stent implantation in the
rat//Hypertens -2005 -Vol 45 -P 138-141
126 Lassegue В , Gnendlmg K.K. NADPH oxidases functions and pathologies in the vasculature // ArtenosclerThromb Vase
Biol -2010 -Vol 30 -P 653-661
127. Laude К, Cai H., Fink В et al Hemodynamic and biochemical adaptations to vascular smooth muscle overexpression of p22phox
m mice//Am J Physiol. Heart Ore Physiol -2005 -Vol 288 -P H7-H12
128 Lavoie J L, Bianco RA., Sakai К et al Transgenic mice for studies of the renin-angiotensin system m hypertension // Acta Physi-
ol Scand -2004 -Vol 181 -P 571-577
129 Lee KA, Kang M H., Lee Y S. et al A distinct subset of natural killer T cells produces IL-17, contnbutmg to airway infiltration of
neutrophils but not to airway hyperreactivity // Cell Immunol — 2008 — Vol 251 — P 50-55
130 Lei H -P, Chen H -M., Zhong S -L et al. Association between polymorphisms of the renin-angiotensin system and coronary
artery disease in Chinese patients with type 2 diabetes //JRAAS —2012 —Vol 13 — P 305-313
131 Lemane CA, Paradis P, Schiffiin E L New insights on signalling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and
aldosterone//J Mol Med -2008 -Vol 86 -P 673-678
132 Lemane С A, Schiffhn E L The angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular disease // JRAAS — 2010 — Vol 11 — P 19-31
133 Li L, Fink G D., Watts S W et al Endothelm-1 increases vascular superoxide via endothelin(A)-NADPH oxidase pathway in low-
renin hypertension //Circulation —2003 —Vol 107 — P 1053-1058
134 LibbyP Fat fuels the flame tnglycende-nch lipoproteins and artenal inflammation Circ Res —2007— Vol 100 — P 299-301
135 Lieb W, Larson M G , Benjamin E J et al Multimarker approach to evaluate correlates of vascular stiffness the Frammgham
Heart Study//Circulation -2009. -Vol 119 -P 37-43
136 LimP.O Role of aldosterone in the pathogenesis of hypertension//Hypertens —2002 —Vol 39 — P E14
137 Lim P О, Dow E, Brennan G et al High prevalence of primary aldosteronism in the Tayside hypertension clime population // J
Hum Hypertens -2000 -Vol 14.-P 311-315
138 Lim P О, Struthers A D, MacDonald T M The neurohormonal natural history of essential hypertension towards primary or
tertiary aldosteronism?//J Hypertens —2002 —Vol 20 — P 11-15
139 Lip G.Y, Edmunds E, Nuttall S.L et al Oxidative stress in malignant and non-malignant phase hypertension // J Hum Hyper-
tens -2002 -Vol 16 -P 333-336
140 Liu S L, Schmuck S , Chorazcyzewski J.Z et al Aldosterone regulates vascular reactivity — Short-term effects mediated by phos-
phatidylinositol 3-kinase-dependent mtnc oxide synthase activation // Circulation — 2003 — Vol 108 — P 2400-2406
69
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
141 Liu J , Yang F, Yang X P et al NAD(P)H oxidase mediates angiotensin H-induced vascular macrophage infiltration and medial
hypertrophy//Artenoscler Thromb Vase Biol —2003 —Vol 23 — P 776-782
142 Lob H E , Marvar P J , Guzik T J et al Induction of hypertension and peripheral inflammation by reduction of extracellular super-
oxide dismutase m the central nervous system // Hypertens — 2010 — Vol 55 — P 277-283
143 London G M Role of arterial wall properties in the pathogenesis of systolic hypertension //Am J Hypertens —2005 —Vol
18 -P 19S-22S
144 Luchtfeld M , Bandlow N , Tietge U J et al Angiotensin II typy 1-receptor antagonism prevents type IIA secretory phosphohpase
A(2)-dependent lipid peroxidation// Atherosclerosis —2006 —Vol 25 -P 25-32
145 Luther J M , Gamer J V, Murphey L J et al Angiotensin II induces IL-6 in humans through a mineralocorticoid receptor-depen-
dent mechanism//Hypertens —2006 —Vol 48 — P 1050-1057
146 MacGregor G A , Markandu N D , Singer D R J et al Moderate sodium restriction with angiotensin converting enzyme inhibitor
in essential hypertension a double blind study //BM J- 1987 —Vol 294 — P 531-534
147 Mahmud A , Feely J Aldosterone-to-renin ratio, arterial stiffness, and the response to aldosterone antagonism in essential hyper-
tension//Am J Hypertens —2005 —Vol 18 — P 50-55
148 Makhanova N , Hagaman J , Kim H S et al Salt-sensitive blood pressure m mice with increased expression of aldosterone syn-
thase//Hypertens -2008 -Vol 51 -P 134-140
149 Marcy T R , Ripley T L Aldosterone antagonists in the treatment of heart failure // Am J Health-System Pharmacy — 2006 —
Vol 63 - P 49-58
150 MarrsJC Spironolactone Management of Resistant Hypertension//Ann Pharmacotherap —2010 —Vol 44 — P 1762—1769
151 Martinez D , Rocha R , Matsumura M et al Cardiac damage prevention by eplerenone comparison with low sodium diet or potas-
sium loading//Hypertens -2002 —Vol 39 — P 614-618
152 Matsumoto T, Wada A , Tsutamoto T et al Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction m the
progression of heart failure //Circulation —2003 —Vol 107 — P 2555-2558
153 Matsumura K., Fuju К, Omki H et al Role of aldosterone m left ventncular hypertrophy m hypertension Amencan Journal of
Hypertension -2006 -19(1) -P 13-18
154 Mazzolai L, Duchosal MA, Korber M et al Endogenous angiotensin II induces atherosclerotic plaque vulnerability and elicits a
Thl responsemapoE-/-rmce//Hypertens —2004 -Vol 44 — P 277-283
155 McEvan P E, Gray G A, Sherry L et al Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial
penvascular fibrosis m vivo //Circulation —1998 —Vol 98 — P 2765-2773
156 Menard J , Clauser E, Bouchnik J et al in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck Sharp a
Dohnme, GowerMedical Publishing, London, New York — 1993 — Vol 1 (part 8) — P 8 1-8 10
157 Meneton P, Galan P, Bertrais S et al High plasma aldosterone and low renin predict blood pressure increase and hypertension m
middle-aged Caucasian populations//J Hum Hypertens —2008 —Vol 22 — P 550-558
158 Milhez P, Girerd X, Plouin P F et al Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with pnmary aldosteron-
ism//J Am Coll Cardiol -2005 -Vol 45 - P 1243-1248
159 Moreno С , Hoffman M , Stodola T J et al Creation and characterization of a renin knockout rat // Hypertens — 2011 — Vol
57 - P 614-619
160 Moreno M U , Jose G S , Fortuno A et al The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hyper-
tension//J Hypertens —2006 —Vol 24 — P 1299-1306
161 Mosso L M , Carvajal С A, Maiz A et al A possible association between pnmary aldosteronism and a lower (3-cell function // J
Hypertens - 2007 - Vol 25 - P 2125-2130
162 Muiesan M L , Lupia M , Salvetti M et al Left ventncular structural and functional charactenstics m Cushing's syndrome // J
Am Coll Cardiol -2003 -Vol 41 -P 2275-2279
163 MullerDN Mechamsms of hypertension-induced target organ damage //JRAAS —2007 —Vol 8 — P 148-150
164 Muller D N , Klemewietfeld M , Kvakan H Vitamin D review // J Rerun-Angiotensin-Aldosterone System — 2011 — Vol 12 —
P 125-128
165 Nagase M , Yoshida S , Shibata S et al Enhanced aldosterone signaling in the early nephropathy of rats with metabolic syndrome
possible contribution of fat-denved factors //J Am Soc Nephrol —2006 —Vol 17 — P 3438-3446
166 Nagata К, Obata К, Xu J et al Mineralocorticoid receptor antagonism attenuates cardiac hypertrophy and failure in low-aldoste-
rone hypertensive rats // Hypertension — 2006 — Vol 47 — P 656-664
167 Nehme J , Mercier N , Labat С et al Differences between cardiac and arterial fibrosis and stiffness m aldosterone-salt rats effect
of eplerenone// JRAAS -2006 -Vol 7 -P 31-39
168 Neter J E, Stam В E , Kok F J et al Influence of weight reduction on blood pressure a meta-analysis of randomized controlled
tnals//Hypertens -2003 -Vol 42 -P 878-884
169 Newton-Cheh С , Guo С Y, Gona P et al Clinical and genetic correlates of alosrone-to-renin ratio and relations to blood pressure
in a community sample //Hypertension —2007 —Vol 49 — P 846-856
170 Niebauer J , Tsao P S , Lin P S et al Effects of hypercholesterolemia on angiotensin II, superoxide production and monocyte bind-
ing//Europ Heart J — 1998 — 19 — Abstr Suppl — P 379
171 Nismzaka M К, Zaman M A, Calhoun D A Efficacy of low-dose spironolactone m subjects with resistant hypertension // Am
J Hypertens -2003 -Vol 16 -P 925-930 i
172 Nobuhiko A, Suganuma E, Babaev VR. Angiotensin II amplifies macrophage-dnven atherosclerosis // Artenoscler Thromb
Vase Biol -2004 -Vol 24 -P 2143-2152
173 Nolan J , Batin P D , Andrews R. et al Prospective study of heart rate vanability and mortality m chrome heart failure results of the
United Kingdom heart failure evaluation and assessment ofnsktnal (UK-heart) //Circulation —1998 —Vol 98 — P 1510-1516
70
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
174 Ouzan J , Perault С , Lincoff A M et al The role of spironolactone in the treatment of patients with refractory hypertension // Am
J Hypertens -2002 -Vol 15 - P 333-339
175 Padmanabhan N , Padmanabhan S , Connell J M С Genetic basis of cardiovascular disease — the rerunangiotensin-aldosterone
system as a paradigm//J RAAS —2000 —Vol 1 — P 316-324
176 Pagano P J , Gnswold M С , Najibi S et al Resistance of endothelium-dependent relaxation to elevation of 0(-)(2) levels in rabbit
carotid artery//Am J Physiol - 1999 -Vol 277 -P H2109-2114
177 Paravicini T, Touyz R M Redox signaling in hypertension // Cardiovasc Res —2006 —Vol 71 — P 247-258
178 Paravicini T, Touyz R M NADPH oxidases, reactive oxygen species, and hypertension Clinical implications and therapeutic pos-
sibilities//Diabetes Care -2008 -Vol 31 (Suppl 2) -P S170-S180
179 Park J В , Schiffnn E L ETA receptor antagonist prevents blood pressure elevation and vascular remodeling in aldosterone-infused
rats//Hypertens -2001 -Vol 37 - P 1444-1449
180 Parving H H , de Zeeuw D , Cooper M E et al ACE gene polymorphism and losartan treatment in type 2 diabetic patients with
nephropathy//J Am Soc Nephrol -2008 -Vol 19 - P 771-779
181 Pawluczyk I Z A , Hams К P G Effect of angiotensin type 2 receptor over-expression on the rat mesangial cell fibrotic phenotype
effect of gender//JRAAS -2012 -Vol 13 - P 221-231
182 Pelheux С , Montessuit С , Papageorgiou I et al Angiotensin II downregulates the fatty acid oxidation pathway m adult rat cardio-
myocytes via release of tumor necrosis factor-a//Cardiovasc Res —2009 —Vol 82 — P 341-350
183 Petrasek D , Jensen G , Tuck M et al In vitro effects of insulin on aldosterone production m rat zona glomerulosa cells // Life
Sci - 1992 -Vol 50 -P 1781-1787
184 Phillips M I, Schmidt-Ott К M The Discovery of Renm 100 Years Ago // News Physiol Sci — 1999 — Vol 14 — P 271-274
185 Pimenta E, Calhoun D A Aldosterone and metabolic dysfunction An unresolved issue // Hypertens — 2009 — Vol
53 - P 585-591
186 Pimenta E , Gaddam К К, Opanl S et al Effects of dietary sodium restriction on blood pressure in subjects with resistant hyper-
tension results from a randomized trial // Hypertens — 2009 — Vol 54 — P 444-446
187 Pimenta E , Gordon R D , Ahmed AH et al Cardiac Dimensions Are Largely Determined by Dietary Salt in Patients with Pn-
mary Aldosteronism Results of a Case-Control Study //J Clin Endocrinol Metabol —2011 —Vol 96 — P 2813-2820
188 Piqueras L , Kubes P, Alvarez P et al Angiotensin II induces leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via ATI and AT2 re-
ceptor-mediated P-selectin upregulation//Circulation — 2000 —Vol 102 — P 2118-2123
189 Pitt В , Ahmed A , Love T E et al History of hypertension and eplerenone in patients with acute myocardial infarction complicated
by heart failure//Hypertens -2008 -Vol 52 - P 271-278
190 Pitt В , Poole-Wilson P A , Segal R. et al Effect of losartan compared with captopnl on mortality in patients with symptomatic heart
failure randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE 11 //Lancet —2000 —Vol 355 — P 1582-1587
191 Post WS , Larson M G , Levy D Impact of left ventricular structure on the incidence of hypertension The Framingham Heart
Study//Circulation - 1994 -Vol 90 -P 179-185
192 Pouleur A-C , Uno H , Prescott M F et al (for the ALLAY Investigators) Suppression of aldosterone mediates regression of left
ventricular hypertrophy m patients with hypertension //JRAAS —2011 —Vol 12 — P 483-490
193 Rajagopalan S , Duquaine D , King S et al Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis // Circula-
tion -2002 -Vol 105 -P 2212-2216
194 Rey F E , Cifuentes M E , Kiarash A et al Novel competitive inhibitor of NAD(P)H oxidase assembly attenuates vascular 0(2)(-)
and systolic blood pressure m mice //Circ Res —2001 —Vol 89 — P 408-414
195 Robert V, Heymes С, Silvestre J S et al Anigotensin ATI receptor subtype as a cardiac target of aldosterone role m aldosterone
salt-induced fibrosis//Hypertens — 1999 —Vol 33 — P 981-986
196 Robertson J I S Renin and angiotensin // m «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck Sharp a
Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993 —Vol 1 (part 1) — P 11-118
197 Rocha R., Martin-Berger С L, Yang P et al Selective aldosterone blockade prevents angiotensin II/salt-induced vascular inflam-
mation m the rat heart // Endocrinol — 2002 — Vol 143 — P 4828-4836
198 Rocha R., Rudolph A, Fnerdich G et al Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart // Am J
Physiol -2002 -Vol 283 -P H1802-H1810
199 Rocha R., Stier С T Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues // Trends Endocrinol Metab — 2001 —
Vol 12 - P 308-314
200 Rossi G , Belfiore A, Bernini G et al Body mass mdex predicts plasma aldosterone concentrations in overweight-obese pnmary
hypertensive patients//J Clin Endocrinol Metab —2008 — 93 — P 2566-2571
201 Rossi G P, Bemin G , Cahumi С et al A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive pa-
tients//J Am Coll Cardiol -2006 -Vol 48 -P 2293-2300
202 Rossi G P, Boscaro M , Roncom V et al Aldosterone as a cardiovascular risk factor// Trends Endocrinol Metab — 2005 — Vol
16 _p Ю4-107
203 Rossmg К, Schjoedt К J , Smidt U M et al Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment
m diabetic nephropathy a randomized, double-masked, cross-over study// Diabetes Care — 2005 — Vol 28 — P 2106-2112
204 Ruiz J , Blanche H , Cohen N et al Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly as-
sociated with coronary heart disease m non-insuhn-dependent diabetes melhtus // Proc Natl Acad Sci USA — 1994 — Vol
91 - P 3662-3665
205 Russell R P, Masi A T The prevalence of adrenal cortical hyperplasia at autopsy and its association with hypertension // Ann
Intern Med - 1970 -Vol 73 -P 195-205
71
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
206 Sakurabayashi-Kitade S , Aoka Y, Nagashima H et al Aldosterone blockade by Spironolactone improves the hypertensive vascular
hypertrophy and remodeling in angiotensin II overproducing transgenic mice //Atherosclerosis -2009 -Vol 206 -P 54-60
207 Samam N J , Thompson J R , OToole L et al A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensinconverting
enzyme gene with myocardial infarction // Circulation — 1996 -Vol 94 — P 708-712
208 Sampaio WO , Souza dos Santos R.A, Fana-Silva R et al Angiotensin^ 1-7) through receptor mas mediates endothelial nitric
oxide synthase activation via Akt-dependent pathways//Hypertens —2007 —Vol 49 — P 185-192
209 San Martin A, Foncea R., Laurmdo F R et al Noxl -based NADPH oxidase-denved superoxide is required for VSMC activation
by advanced glycation end-products//Free Radic Biol Med —2007 —Vol 42 — P 1671-16791
210 Santos R A S , Campagnole-Santos M J , Andrade S P Angiotensin^ 1-7) an update // Regul Pept — 2000 — Vol 91 —
P 45-51
211 Sanz-Rosa D , Cediel E , Heras N et al Participation of aldosterone in the vascular inflammatory response of spontaneously
hypertensive rats role of the NFkB/IkB system // Hypertension — 2005 — Vol 23 — P1167-1172
212 Sato A , Saruta T Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients
with left ventricular hypertrophy //J Int Med Res —2001 —Vol 29 — P 13-21
213 Schappi M , Herrmann FR , Krause К H NOX1 deficiency protects form aortic dissections in response to angiotensin II // Hy-
pertens -2007 -Vol 50 -P 189-196
214 Schieffer В , Schieffer E , Hilfiker-Kleiner D et al Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atheroscle-
rotic plaques//Circulation — 2000 —Vol 101 — P 1372-1378
215 Schienng A , Menschikowski M , Mueller E et al Analysis of secretory group II phospholipase A 2 expression in human aortic
tissue in dependence on the degree of atherosclerosis//Atherosclerosis —1999 —Vol 144 — P 73-78
216 SchiffnnEL Vascular endothelin in hypertension//Vase Pharmacol —2005 —Vol 43 — P 19-29
217 Schiffnn E L Effects of aldosterone on the vasculature // Hypertens - 2006 — Vol 47 — P 312-318
218 Schrader LI, Kinzenbaw D A, Johnson A W et al IL-deficiency protects against angiotensin II induced endothelial dysfunction
and hypertrophy//Artenocler Thromb Vase Biol -2007 —Vol 27 — P 2576-2581
219 Schulman I H , Zhou M S , Raij L Nitnc oxide, angiotensin II, and reactive oxygen species in hypertension and atherogenesis //
Curr Hypertens Rep —2005 —Vol 7 — P 61-67
220 Schulman I H., Zhou M S , Raij L Cross-talk between angiotensin II receptor types 1 and 2 potential role in vascular remodeling
in humans //Hypertens -2007 -Vol 49 -P 270-271
221 Schunkert H , Hense H , Muscholl M et al Associations between circulating components of the renin-angiotensin-aldosterone
system and left ventricular mass // Heart — 1997 — Vol 77 — P 24-31
222 Sekun С , Cam FS , Ercan E et al Renin-angiotensm system gene polymorphisms and premature coronary heart disease //
JRAAS - 2005 - Vol 6 - P 38-42
223 Sendra J , Llorente-Cortes V, Costales P et al Angiotensin II upregulates LDL receptor-related protein (LRP1) expression in the
vascular wall a new pro-atherogemc mechanism of hypertension//Europ J Heart Failure —2008 —Vol 10 — P 581-589
224 Shah N С , Pnngle S , Struthers A Aldosterone blockade over and above ACE-inhibitors m patients with coronary artery disease
but without heart failure//JRAAS —2006 — Vol 7 — P 20-30
225 Shapiro Y, Boaz M , Matas Z et al The association between the renin-angiotensin-aldosterone system and artenal stiffness in
young healthy subjects //Clin Endocrinol (Oxf) —2008 —Vol 68 — P 510-512
226 Shibata S , Nagase M , Yoshida S et al Modification of mineralocorticoid receptor function by Racl GTPase implication in
protemunc kidney disease//Nat Med —2008 —Vol 14 — P 1370-1376
227 Shieh P, Diez-Freire С, Jun J Y et al Brain microglial cytokines m neurogenic hypertension // Hypertens — 2010 — Vol 56 —
P 297-303
228 Silvestre J S , Robert V, Heymes С et al Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat Physiological regula-
tion//J Biol Chem - 1998 -Vol 273 -P 4883-4891
229 Singh V P, Baker К M , Kumar R Activation of the intracellular renin-angiotensin system in cardiac fibroblasts by high glucose
role in extracellular matrix production //Am J Physiol Heart Ore Physiol —2008 —Vol 294 — P H1675-H1684
230 Singh V P, Le В , Bhat V В et al High glucose induced regulation of intracellular angiotensin II synthesis and nuclear redistnbu-
tion in cardiac myocytes //Am J Physiol Heart Ore Physiol —2007 —Vol 293 — P H939-H948
231 Singh V P, Le В , Khode R et al Intracellular angiotensin II production in diabetic rats is correlated with cardiomyocyte apoptosis,
oxidative stress, and cardiac fibrosis//Diabetes —2008 —Vol 57 — P 3297-3306
232 Singh R., Leehey D J Effect of ACE inhibitors on angiotensin II in rat mesangial cells cultured m high glucose // Biochem Bio-
phys Res Commun -2007 -Vol 357 -P 1040-1045
233 Skeggs L, Kahn J R., Shumway N P The preparation and function of the hypertension converting enzyme // J Exp Med —
1956 -Vol 103 -P 295-299
234 Sowers J R., Whaley-Connell A., Epstein M The emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syn-
drome and resistant hypertension//Ann Intern Med —2009 —Vol. 150 — P 776-783
235 Stas S , Whaley-Connell A, Habibi J et al Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic overexpression of the renin-
angiotensin-aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodel-
ing //Endocrinology -2007 -Vol 148 -P 3773-3780
236 Sugiyama T, Yoshimoto T, Tsuchiya K. et al Aldosterone induces angiotensin converting enzyme gene expression via a JAK2-
dependent pathway in rat endothelial cells //Endocnnol —2005 —Vol 146 — P 3900-3906
237 Suguwara A, Takeuchi К, Uruno A et al Transcnptional suppression of type 1 angiotensin II receptor gene expression by PPAR-y
in vascular smooth muscle cells Endocnnology —2001 —Vol 142 — P 3125-3134
72
ГЛАВА 1 Основные принципы организации ренин-ангиотензиновой системы и регуляции ее активности
238 Sun Y Myocardial repair/remodelling following infarction roles of local factors // Cardiovasc Res — 2009 — Vol 81 —
P 482-490
239 SunY,AhokasRA,BhattacharyaSK etal Oxidative stress in aldosteronism Cardiovasc Res —2006 -Vol 71 — P 300-309
240 Sun Y, Zhang J , Lu L et al Aldosterone-induced inflammation m the rat heart role of oxidative stress // Am J Pathol —
2002 -Vol 161 -P 1773-1781
241 Suzuki G , Monta H , Mishima T et al Effects of long-term monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progres-
sion of left ventricular dysfunction and remodeling m dogs with heart failure // Circulation — 2002 — Vol 106 — P 2967-2972
242 Suzuki Y, Ruiz-Ortega M , Lorenzo О etal Inflammation and angiotensin II//1 nt J Biochem Cell Biol —2003 —Vol 35 —
P 881-900
243 Suzuki H , Shibata H , Murakami M et al Modulation of angiotensm II type 1 receptor mRNA expression in human blood cells
Comparison of Swedberg
244 Szalay G , Sauter M , Haberland M et al Osteopontin a fibrosis-related marker molecule in cardiac remodeling of enterovirus
myocarditis in the susceptible host//Circ Res -2009 -Vol 104 -P 851-859
245 Takahashi F, Kumasaka T, Nagaoka T Osteopontin expression m pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused by gas-
tric carcinoma//Pathol Int -2009 -Vol 59 -P 752-756
246 Takeda Y, Yoneda T, Demura M et al Effects of high sodium intake on cardiovascular aldosterone synthesis m stroke-prone
spontaneously hypertensive rats//J Hypertens —2001 —Vol 19 — P 635-639
247 Tesanovic S , Vinh A , Gaspan T A et al Vasoprotective and atheroprotective effects of angiotensm (1-7) in apolipoprotein E-
deficientmice//Artenoscler Thromb Vase Biol —2010 —Vol 30 — P 1606-1613
248 Thohan V, Torre-Amione G , Koemer M M Aldosterone antagonism and congestive heart failure a new look at an old therapy //
Curr Opin Cardiol -2004 -Vol 19 - P 301-308
249 Thomas M , Gavnla D , McCormick ML et al Deletion of p47phox attenuates angiotensm H-induced abdominal aortic aneu-
rysm formation in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation —2006 —Vol 114 — P 404—413
250 Tigerstedt R., Bergman P «Niere und Kreislauf» // Scandinav Arch Physiol — 1898 — Vol 8 — P 223-271
251 Tomaschitz A, Maerz W, Pdz S et al Aldosterone/Renin Ratio Determines Peripheral and Central Blood Pressure Values Over a
Broad Range//JACC -2010 -Vol 55 - P 65-73
252 Tomaschitz A , Pilz S , Ritz E et al Associations of plasma rerun with 10-year cardiovascular mortality, sudden cardiac death, and
death due to heart failure // Eur Heart J — 2011
253 Touyz R M Reactive oxygen species and angiotensm II signaling in vascular cells implications m cardiovascular disease // Braz J
Med Biol Res -2004 -Vol 37 - P 1263-1273
254 Touyz R M , Mercure С , He Y et al Angiotensm H-dependent chronic hypertension and cardiac hypertrophy are unaffected by
gp91phox-containingNADPH oxidase //Hypertens —2005 —Vol 45 — P 530-537
255 Trueblood NA , Xie Z , Communal С et al Exaggerated left ventricular dilation and reduced collagen deposition after myocardial
infarction in mice lacking osteopontin // Circ Res - 2001 — Vol 88 — P 1080-1087
256 Tsutsumi Y, Matsubara H , Okhubo N et al Angiotensm II type 2 receptors is upregulated in human heart with interstitial fibrosis,
and cardiac fibroblasts are the major type fonts expression//Circ Res —1998 —Vol 83 — P 1035-1046
257 Unger T, Li J The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure // JRAAS — 2004 —Vol 5 (suppl) —
P S7-S10
258 Vaclavik J , Sedlak R , Plachy M et al Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT)
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial//Hypertens —2011 —Vol 57 — P 1069-1075
259 Vasan R S , Evans J С , Larson M G et al Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons // N
Engl J Med -2004 -Vol 351 -P 33-41
260 Velagaleti R.S , Gona P, Levy D et al Relations of biomarkers representing distinct biological pathways to left ventricular geom-
etry//Circulation -2008 -Vol 118 -P 2252-2258
261 Villard E , Tiret L , Visvikis S Identification of new polymorphisms of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene, and
study of their relationship to plasma ACE levels by 2-QTL segregation-linkage analysis //Am J Hum Genet — 1996 —Vol
58 -P 1268-1278
262 Virdis A , Neves M F, Amin F et al Spironolactone improves angiotensin-induced vascular changes and oxidative stress // Hy-
pertens -2002 -Vol 40 -P 504-510
263 Virdis A , Neves M F, Amin F et al Role of NAD(P)H oxidase on vascular alterations in angiotensm H-infused mice // J Hyper-
tens -2004 -Vol 22 -P 535-542
264 Wang Y, Tikellis C, Thomas MC et al Angiotensm converting enzyme 2 and atherosclerosis //
Atherosclerosis — 2013 — Vol 226 — P 3-8
265 Ward N С , Croft К D Hypertension and oxidative stress // Clin Exp Pharmacol Physiol — 2006 — Vol 33 — P 872-876
266 Wassmann S , Czech T, van Eickels M et al Inhibition of diet-induced atherosclerosis and endothelial dysfunction in apolipopro-
tein E/angiotensin II type 1A receptor double-knockout mice // Circulation — 2004 — Vol 110 — P 3062-3067
267 Wassmann S , Laufs U , Muller К et al Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and m vivo // Artenoscler Thromb Vase
Biol - 2002 - Vol 22 - P 300-305
268 Weber К T, Sun Y, Wodi LA et al Toward a broader understanding of aldosterone in congestive heart failure // JRAAS —
2003 -Vol 4 -P 155-163
269 Wei Y, Sowers J R, Nistala R. et al Angiotensm И-induced NADPH oxidase activation impairs insulin signaling in skeletal muscle
cells//AJP-Regu Physiol -2008.-Vol 294 -P R673-R680
73
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
270 Wei Y, Whaley-Connell А Т, Chen К et al NADPH oxidase contributes to vascular inflammation, insulin resistance and remod-
eling in the transgenic (mRen2) rat // Hypertens — 2007 — Vol 50 - P 384-391
271 Welch WJ Angiotensin II—dependent superoxide effects on hypertension and vascular dysfunction // Hypertens — 2008 —
Vol 52 - P 51-56
272 Welch W J , Mendonca M , Blau J et al Antihypertensive response to prolonged tempol m the spontaneously hypertensive rat //
KidneyInt -2005 -Vol 68 -P 179-187
273 Werner N , Nickenig G ATI receptors in atherosclerosis biological effects including growth, angiogenesis, and apoptosis // Europ
Heart J - 2003 - Vol 5 (suppl A) - P A9-A13
274 Whaley-Connell A , Govindarajan G , Habibi J et al Angiotensin II-mediated oxidative stress promotes myocardial tissue remod-
eling in the transgenic TG (mRen2) 27 Ren2 rat //Am J Physiol Endocrinol Metab —2007 -Vol 293 — P E355-E363
275 Whaley-Connell A T, Habibi J , Nistala R. et al Attenuation of NADPH oxidase activation and glomerular filtration barrier re-
modeling with statin treatment // Hypertens —2008 —Vol 51 — P 474-480
276 Whaley-Connell A, Habibi J , Wei Y et al Mineralcorticoid receptor antagonism attenuates kidney renin-angioten-
sin-aldosterone system mediated filtration barrier remodeling in the transgenic Ren2rat // Am J Physiol Renal
Physiol -2009 -Vol 296 -P F1013-F1022
277 Whaley-Connell A , Johnson M S , Sowers J R Aldosterone role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension //
Progr in Cardiovascular Dis —2010 —Vol 52 — P 401-409
278 Williams В The renin angiotensin system and cardiovascular disease hopeorhype9//JRAAS —2000 —Vol 1 — P 142-146
279 Williams G H Cardiovascular benefits of aldosterone receptor antagonists what about potassium7 // Hypertens — 2005 —
Vol 46 - P 265-266
280 Williams J M , Pollock J S , Pollock D M Arterial pressure response to the antioxidant tempol and ETB receptor blockade in rats
on a high-salt diet // Hypertens — 2004 — Vol 44 — P 770-775
281 Xiao H D , Fuchs S , Bernstein E A et al Mice expressing ACE only in the heart show that increased cardiac angiotensin II is not
associated with cardiac hypertrophy//Am J Physiol Heart Circ Physiol —2008 —Vol 294 — P 659-667
282 Xiao F, Puddefoot J R., Barker S et al Mechanism for aldosterone potentiation of angiotensin II — stimulated rat arterial smooth
muscle cell proliferation//Hypertens —2004 —Vol 44 — P 340-345
283 Yamamuro M , Yoshimura M , Nakayama M et al Direct effects of aldosterone on cardiomyocytes in the presence of normal and
elevated extracellular sodium //Endocrinology —2006 —Vol 147 — P 1314-1321
284 Yan Y P, Lang В T, Vemuganu R et al Persistent migration of neuroblasts from the subventncular zone to the injured striatum
mediated by osteopontm following intracerebral hemorrhage // J Neurochem -2009 -Vol 109 — P 1624-1635
285 Yin С С , Huang K.T H202 but not 02-elevated by oxidized LDL enhances human aortic smooth muscle cell proliferation // J
Biomed Sci -2007 -Vol 14 - P 245-254
286 Yogi A , Mercure С , Touyz J et al Renal redox-sensitive signaling, but not blood pressure, is attenuated by Noxl knockout m
angiotensin II-dependent chrome hypertension // Hypertens — 2008 — Vol 51 — P 500-506
287 Young M J , Clyne С D , Cole T J et al Cardiac steroidogenesis in the normal and fading heart // J Clin Endocrinol Metabol —
2001 -Vol 86 -P 5121-5126
288 Young M J , Moussa L , Dilley R. et al Early inflammatory responses m experimental cardiac hypertrophy and fibrosis effects of
11 beta-hydroxysteroiddehydrogenaseinactivation//Endocrinol —2003 —Vol 44 — P 1121-1125
289 ZahradkaP Novel role for osteopontin in cardiac fibrosis//Circ Res -2008 -Vol 102 -P 270-272
290 Zalba G , Beaumont F.J , San Jose G et al Vascular NADH/NAD(P)H oxidase is mvolved in enhanced superoxide production in
spontaneously hypertensive rats//Hypertens —2000 —Vol 35 — P 1055-1061
291 Zhang Y, Gnendhng К К, Dikalova A et al Vascular hypertrophy m angiotensin 11-induced hypertension is mediated by vascular
smooth muscle cell-denved H202 // Hypertens — 2005 - Vol 46 — P 732-737
292 Zhang Y, Popovic Z В , Bibevski S et al Chronic vagus nerve stimulation improves autonomic control and attenuates systemic
inflammation and heart failure progression m a canine high-rate pacing model // Circ Heart Fail — 2009 — Vol 2 — P 692-699
293 Zhao Q , Ishibashi M , Hiasa К et al Essential role of vascular endothelial growth factor in angiotensin H-induced vascular inflam-
mation and remodeling // Hypertens — 2004 — Vol 44 — P 264-271
294 Zhong J С , Guo D , Chen С В Prevention of angiotensin II-mediated renal oxidative stress, inflammation, and fibrosis by angio-
tensin-converungenzyme2//Hypertens —2011 —Vol 57 — P 314-322
295 Zhou M S , Jaimes E A , Raij L Vascular but not cardiac remodeling is associated with superoxide production in angiotensin II
hypertension//J Hypertens -2005 -Vol 23 - P П37-1743
296 Zhou M S , Schulman I H , Pagano P J et al Reduced NAD(P)H oxidase m low renin hypertension Link among angiotensin II,
atherogenesis, and blood pressure // Hypertens —2006 —Vol 47 — P 81—86
297 Zhou M S, Schulman I H , Raij L Role of angiotensin II and oxidative stress m vascular insulin resistance linked to hypertension //
AJP-Heart -2009 -Vol 296 -P H833-H839
298 Zhou L, Xi В , Wei Y et al Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism m ACE gene and coro-
nary heart disease among the Chinese population//J RAAS — 2012 —Vol 13 — P 296-304
299 Zilhch A J , Garg J , Basu S et al Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes a quantitative review // Hyper-
tension -2006 -Vol 48 -P 219-224
300 Zmtzaras E , Raman G , Kitsios G et al Angiotensin-convertmg enzyme insertion/deletion gene polymorphic vanant asa marker
of coronary artery disease a meta-analysis//Arch Intern Med —2008 —Vol 168 — P 1077-1089
74
ГЛАВА 2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ (ЭНДОКРИННОЙ)
И ЛОКАЛЬНЫХ ТКАНЕВЫХ РАС.
СИСТЕМА РЕНИНА, ПРОРЕНИНА
И ИХ РЕЦЕПТОРОВ
В соответствии с современными представлениями РАС функционирует не только как
эндокринная, но и как паракринно/аутокринная система, и включает наряду с цирку-
лирующим и тканеюй компонент. Более того, предполагают, что тканеюй компонент
определяет практически до 90% активности системы в целом [131,132]. Наличие тканевой
РАС установлено в почках, сосудистой стенке и миокарде, в лимфатической и пищевари-
тельной системах, в жировой ткани. При этом локальные РАС могут функционировать
как сочетанно с системной РАС, так и независимо от нее [214], повышение активности
локальных систем может не сочетаться с активацией циркулирующей [26,62,63,152,153].
В связи с этим эффективность терапевтического действия препаратов, снижаю-
щих активность РАС, определяется их действием не только на циркулирующую,
но и на локальные РАС. Однако определение эффективности влияния препаратов,
значительно снижающих активность циркулирующей РАС, на локальном уровне
остается в настоящее время проблематичным.
В отличие от циркулирующей РАС, для которой характерны эндокринная функ-
ция и регуляция общеорганизменных гомеостатических параметров — системного
АД, водно-солевого обмена, системного метаболизма, для локальных РАС свойствен-
но пара- и аутокринное влияние с местной регуляцией, направленной на поддержа-
ние локального гомеостаза. Если гиперактивность циркулирующей РАС проявляет-
ся прежде всего повышением АД, активности сердца, нарушением функции почек,
то гиперактивность РАС на локальном уровне определяет как ауторегуляторные, так
и патологические изменения структуры и функционального состояния органов и тка-
ней, в которых она экспрессирована.
Установлено, что физиологическая регуляторная значимость локальных РАС, как
и их значимость в развитии кардиоваскулярной патологии, во многих случаях пре-
вышает значимость циркулирующей, и активация тканевых РАС в преобладающей
степени определяет ремоделирование сердца, микро- и макрососудистые поражения
при СД, развитие сердечной недостаточности, ретинопатии, нефропатии. В исследо-
вании НОРЕ применение ингибитора АПФ рамиприла сопровождалось выраженным
снижением частоты развития конечных кардиальных точек у пациентов группы высо-
кого риска, несмотря на незначительное угнетение активности циркулирующей РАС
и умеренный гипотензивный эффект [186].
75
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В патогенезе АГ у крыс критическую роль играет локальная продукция АII, так как
в хроническую стадию процесса активность ренина и АПФ в плазме крови нормальная
или даже сниженная, тогда как продукция АII в сосудистой стенке закономерно увеличи-
вается [179]. Высказано даже предположение, что основной функцией циркулирующей
РАС является доставка к тканям не АII, а ренина и ангиотензиногена. В результате об-
разование АI и АII происходит главным образом локально, тогда как их уровень в крови
отражает в основном интенсивность тканевой продукции и утечки в циркуляцию [22,23].
Установлено также, что концентрация циркулирующего А II остается высокой
после двусторонней нефрэктомии. Это означает, что плазменное содержание А II
не определяется полностью его образованием непосредственно в крови и в значи-
тельной степени связано с оттоком в плазму крови А И, образующегося локально.
Эти данные свидетельствуют о том, что патогенетическое и прогностическое значе-
ние повышенной активности тканевых компонентов РАС может существенно превы-
шать значение циркулирующего А II [186]. Так, в дезоксикортикостероновой модели
АГ, воспроизведенной на мышах с генетическим отсутствием апоЕ, ускоренное развитие
АГ и атеросклероза происходило на фоне уменьшения плазменного содержания ренина
и АII, но, тем не менее, резко угнеталось после применения ингибиторов АПФ или бло-
каторов AT, -рецепторов. Эти эффекты развивались независимо от влияния на уровень
АД и на фоне сохраняющихся выраженных липидных нарушений.
В другом исследовании, проведенном также на гипертензивных мышах с отсутстви-
ем апоЕ, находившихся на диете с холестерином, применение блокатораАТ1-рецепторов
и блокатора кальциевых каналов сопровождалось аналогичным влиянием на уровень
АД, однако только блокаторы AT,-рецепторов замедляли развитие атеросклеротическо-
го поражения [298]. Это данные означают, что проатерогенньш эффект АII, в отличие
от гипертензивного, опосредован активацией не системной, а локальной РАС в сосуди-
стой стенке, что подтверждается значительно усиленной экспрессией АII, АПФ и АТ,-
рецепторов в стенке аорты у гипертензивных мышей с дефицитом апоЕ.
Биохимические и иммунологические методы позволили установить наличие
экспрессии и возможность синтеза ренина, как и наличие мРНК ангиотензиногена
в мозгу, почках, стенке артерий и вен, сердце, надпочечниках, в культуре эндотелио-
цитов и сосудистых гладкомьпиечных клеток. Локальное образование АII отмечено
в миокарде, сосудистой стенке, почках, мозгу, надпочечниках, жировой ткани и др.
При этом предположительно до 40% А II в почках образуется локально без участия
АПФ и с участием химазы. Установлено, что химаза обусловливает альтернативный
путь образования АII также в сердце, коронарных артериях, атеросклеротически по-
раженной аорте. Поэтому активация тканевых РАС может принимать участие в раз-
витии кардиоваскулярной патологии, независимо от циркулирующей [8].
Основным источником ренина в плазме крови и тканях являются почки, и это под-
тверждается практически полным исчезновением активности ренина в плазме и тканевой
рениноподобной активности после нефрэктомии. Установлено, что клетки сосудистой
стенки и других тканей содержат ренинсвязывающий протеин, посредством которого
они осуществляют захват и депонирование ренина из крови в количестве, достаточном
76
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
для локальной продукции АII в прессорной концентрации. Поэтому при внутривенном
введении ренина крысам с нефрэктомией его появление в ткани аорты имело значитель-
но более замедленный характер по сравнению с повышением плазменной концентрации.
Эти данные послужили основой для создания новой концепции относительно
принципов функционирования РАС, в соответствии с которой ее основное назначе-
ние заключается в системной доставке к тканям не АII, а ренина и ангиотензиногена
с последующим локальным образованием АI и АII [185].
Установлено, что активация циркулирующей и тканевых РАС имеет различную
динамику. Так, в начальную компенсированную фазу развития сердечной недоста-
точности после ИМ на фоне уже выраженного повышения экспрессии кардиального
АПФ циркулирующая РАС еще не активировалась, не увеличивалось плазменное со-
держание ренина и АПФ. Активация РАС в сердце в этих условиях имела четко вы-
раженный тканеспецифичный характер, она не отмечалась в легких, стенке аорты,
почках; основным стимулом для этой активации было увеличение размера желудочка
и напряжения его стенки.
Активация кардиальной РАС сочетается с повышением конечно-диастолического
АД в ЛЖ, что свидетельствует о существенном влиянии АII на диастолическую функцию
миокарда. Параллельно АII, образующийся локально, вызывает интенсивную констрик-
цию коронарных сосудов, и применение ингибиторов АПФ оказывает вазодилататорное
действие, не зависящее от изменений концентрации циркулирующего А И. В то же вре-
мя, активация циркулирующей РАС происходит на этапе уже выраженных гемодинами-
ческих нарушений и направлена на поддержание центральной гемодинамики.
В экспериментах на различных моделях АГ и сердечной недостаточности также
показано, что при длительном применении ингибиторов АПФ изменения в сердце
и сосудистой стенке отчетливо диссоциируют с активностью циркулирующей РАС,
и выраженная регрессия развившихся изменений может сочетаться с высокой актив-
ностью ренина и АПФ в плазме крови. Более того, высказано предположение, что од-
ной из основных функций локальных РАС является местное ограничение эффектов
циркулирующего А П. Поэтому ни исходный уровень ренина в плазме крови, ни вы-
раженность острого гипотензивного ответа на ингибиторы АПФ не являются преди-
кторами эффективности лечения пациентов с АГ и сердечной недостаточностью.
Различия функционального назначения циркулирующей и локальных РАС отчет-
ливо проявляются при применении препаратов, угнетающих ее активность. Установ-
лено, что вазодилататорный и гипотензивный эффекты кратковременного примене-
ния ингибиторов АПФ опосредованы снижением активности циркулирующей РАС,
тогда как длительный гипотензивный эффект и нормализация структуры сердца и со-
судистой стенки в большей степени связаны с угнетением тканевой активности АПФ.
Показано также, что у крыс со спонтанной АГ применение каптоприла сопро-
вождалось угнетением АПФ в сосудистой стенке значительно дольше по сравнению
с плазменной фармакокинетикой препарата. Кроме того, установлено, что отдельные
ингибиторы АПФ обладают разной степенью сродства к тканевым РАС, и болюсное
введение каптоприла сопровождалось более длительным и выраженным угнетением
77
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
кардиального АПФ, чем рамиприла и эналаприла, введенных в эквипотентных дозах
и при равном гипотензивном действии.
Физиологическая роль циркулирующего и локального АII существенно отличает-
ся, несмотря на то, что в реальных условиях как циркулирующий, так и локально проду-
цируемый АII оказывают аналогичное гипертрофическое влияние на кардиомиоциты
и митогенное действие на фибробласты и гладкомышечные клетки. Так, применение
ингибиторов АПФ сопровождалось предупреждением или устранением гипертрофии
и фиброзирования миокарда и срединного слоя сосудистой стенки в различных моделях
АГ. Аналогичное протективное действие ингибиторов АПФ отмечено и при поврежде-
нии сосудистой стенки, когда пролиферативный ответ определялся не повышением АД
и изменениями внутрисосудистой гемодинамики, а активацией локальной РАС.
В фундаментальном исследовании, проведенном в 2000 г., выявлено, что ремоде-
лирование сосудистой стенки и нарушение ее эластических свойств при АГ зависят
от двух основных факторов — механического растяжения и активации локальной
продукции А II. При воспроизведении циклического растяжения гладкомышечных
клеток человека в условиях культуры отмечено значительное повышение синтеза кол-
лагена (на 102%) и фибронектина (на 50%) в сочетании с выраженным увеличением
плотности AT,-рецепторов. АII также приводил к отчетливому увеличению синтеза
как коллагена (на 92%), так и фибронектина (на 21%). Применение блокаторов АТ,-
рецепторов сопровождалось значительным ослаблением эффекта как механического
воздействия, так и применения А П. Эти данные означают, что влияние циклического
растяжения стенки также опосредовано участием локальной РАС, прежде всего — по-
средством повышения чувствительности гладкомышечных клеток к АII в результате
усиленного синтеза его рецепторов [270].
Установлено, что концентрация АII в артериальной и венозной крови примерно
равна, и это означает, что интенсивный тканевой захват и метаболизм АII балансиру-
ются эквивалентным его образованием de novo в тканях. Примерно 55% содержания
как АI, так и АII в артериальной крови и 75% — в венозной являются следствием их
локальной тканевой продукции. Результаты прямых исследований свидетельствуют
о том, что локальный синтез Aide novo обусловливает 48% его содержания в венозной
крови предплечья, 58% — конечностей, 78% — почек, 75% — печени, тогда как актив-
ность ренина в плазме крови обеспечивает только 20—30% синтеза АI в конечностях
и почках, до 60% — в гепатомезентериальной области. В то же время, хотя сосудистая
ткань проявляет рениноподобную активность, она практически полностью исчезает
после нефрэктомии, и эта активность является следствием захвата циркулирующего
ренина с участием ренинсвязывающего белка, который экспрессируется клетками
сосудистой стенки.
В соответствии с традиционными представлениями, ренин является циркулиру-
ющим гормоном, и его реакция с ангиотензиногеном происходит непосредственно
в плазме крови. Однако в ряде исследований показано сочетанное наличие ренина
и А II в клетках юкстагломерулярного аппарата почек крыс, что позволило предпо-
ложить возможность внутриклеточного образования АII.
78
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Хотя наличие тканевого ренина длительное время оспаривалось, применение
специфических антител, метода хроматографии позволило подтвердить наличие
ренина у нефрэктомированых крыс в мозгу и других внепочечных тканях. Однако
возможность тканевого синтеза ренина в настоящее время остается сомнительной,
и большинство исследователей полагают, что наличие тканевого ренина отражает за-
хват и депонирование циркулирующего ренина.
Эти данные позволили найти объяснение выраженному антигипертензивному
действию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АII у пациентов с нормальной
и даже субнормальной активностью ренина в плазме крови. Отмечено, что эти пре-
параты утрачивали активность через несколько часов после проведения двусторон-
ней нефрэктомии у крыс, и это указывало на участие ренина, ранее депонированного
в тканях, в локальной продукции АII [ 123].
В исследованиях, проведенных на культуре клеток, в частности — на сосудистых
эндотелиоцитах, получено прямое подтверждение наличия внутриклеточного синте-
за А И. Хотя АII, синтезируемый внутриклеточно, может высвобождаться из клеток
и оказывать действие через мембранные рецепторы, полагают, что основной эффект
осуществляется интракринно, то есть внутриклеточно.
Хотя известно, что увеличенное потребление натрия и повышенная его плазменная
концентрация приводят к снижению активности циркулирующей РАС, их влияние
на активность тканевых РАС остается невыясненной. В значительном числе иссле-
дований в условиях высокосолевой диеты установлено повышение активности РАС
в сердце и сосудистой стенке в отличие от активности циркулирующей РАС. Установ-
лено, что блокаторы ATj-рецепторов и тиаздные диуретики могут быть равноэффек-
тивными в угнетении тканевых РАС, так как диуретики уменьшают содержание на-
трия в тканях. Поэтому сочетание блокаторов ATj-рецепторов и диуретиков оказалось
высокоэффектиным в лечении АГ и других видов кардиальной патологии [309].
В исследованиях последнего десятилетия неоднократно показано, что АII и АПФ
могут постоянно образовываться непосредственно в сердечно-сосудистой систе-
ме [60, 192]. В то же время наличие альдостерона в сердце рассматривалось как след-
ствие его захвата из крови.
В соответствии с классическими представлениями, синтез альдостерона и корти-
зола из холестерина происходит главным образом в корковой зоне надпочечников.
Однако в настоящее время стало очевидным, что активация тканевых РАС сопро-
вождается локальным синтезом не только АII, но и альдостерона. Установлено, что
при АГ и сердечной недостаточности синтез альдостерона осуществляется также в со-
судистой стенке, а высокосолевая диета усиливает этот синтез [280, 308]. Прямыми
исследованиями установлено, что экспрессия гена альдостеронсинтазы в стенке сосу-
дов достигает 715 его экспрессии в надпочечниках [180, 306]. АII и альдостерон, обра-
зуемые локально, оказывают как независимое, так и сочетанное взаимоусиливающее
действие на структуру и функцию сердца, сосудов, почек и мозга, оба стимулируют
гипертрофию кардиомиоцитов и сосудистых гладкомышечных клеток [169].
79
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В исследованиях последних лет неоднократно показано наличие усиленного син-
теза альдостерона в сердце при АГ и сердечной недостаточности [180, 307], аналогич-
ный эффект отмечен у крыс при гипернатриемии, связанной с получением солевой
диеты [280]. Установлено, что альдостерон, особенно на фоне повышенного содер-
жания натрия, индуцирует гипертрофию сердца, тогда как при низком тканевом со-
держании натрия этот эффект не развивается [309].
В миокарде также выявлено наличие альдостеронсинтазы, хотя выраженность ее экс-
прессии на 3 порядка ниже, чем в надпочечниках. При сердечной недостаточности уси-
ленная экспрессия АПФ в миокарде не только сопровождается стимуляцией синтеза АII,
но и сочетается с активацией альдостеронсинтазы и увеличением продукции альдостеро-
на. Эти изменения выражены пропорционально тяжести дисфункции ЛЖ и в такой же
степени они пропорциональны выраженности миокардиального фиброза [241].
Усиленный, но в меньшей степени, синтез альдостерона в миокарде установлен
и у лиц с АГ. В то же время, количество альдостерона, оттекающего в плазму крови
от ЛЖ, невелико, и потому физиологическое значение его локального синтеза огра-
ничивается пара- и аутокринным действием.
Способность миокарда продуцировать и высвобождать альдостерон показана
и на изолированном перфузируемом сердце крысы. Содержание альдостерона в мио-
карде в этих условиях достигало 16 нМ, оно было значительно меньше, чем в ткани
надпочечников, где равнялось 130 мкм, но значительно больше, чем в плазме крови,
где концентрация альдостерона не превышала 0,93 нМ.
Помимо этого, между продукцией в миокарде А II и альдостерона установлено
наличие прямой и обратной положительной связи: повышение концентрации А II
в перфузате сопровождалось увеличением продукции альдостерона, тогда как инку-
бация изолированных кардиомиоцитов с альдостероном сопровождалась резким по-
вышением экспрессии АПФ и продукции АII.
В условиях эксперимента длительное воздействие повышенного уровня альдостерона
или АII приводило к ремоделированию сердца с усиленным образованием внеклеточно-
го матрикса и накоплением коллагена даже в отсутствие АГ, а блокатор минералокорти-
коидных рецепторов спиронолакгон снижал АД и уменьшал выраженность гипертрофии
ЛЖ у крыс с АГ [236—240]. Утверждается, что патогенез этих нарушений имеет следу-
ющий вид: активация локальной РАС приводит к усиленной секреции А И, который
стимулирует продукцию альдостерона ауто- и паракринным образом. В результате раз-
виваются гипертрофия и ремоделирование сердца, в основе которых в большей степени
задействован альдостерон, так как блокаторы минералокортикоидных рецепторов более
выражено угнетают эти эффекты, чем блокаторы рецепторов АII.
2.1. Физиологическая и патологическая роль кардиоваскулярной РАС
2.7.7. Кардиальная РАС
Неоднократно отмечено, что кардиальная РАС может регулировать продукцию
и содержание АII в сердце, независимо от циркулирующей РАС. В нормальном серд-
це экспрессируется только незначительная активность АПФ, и мыши с отсутствием
80
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
кардиального гена АПФ не имеют никаких признаков кардиальной патологии. Это
свидетельствует об отсутствии существенного влияния кардиальной РАС на нор-
мальное развитие и функцию миокарда. Однако при кардиальной патологии, особен-
но — при сердечной недостаточности, в сердце и в сосудистом эндотелии резко повы-
шается экспрессия компонентов РАС, прежде всего — ангиотензиногена и ренина.
Аналогичный эффект отмечен также при увеличении тканевого содержания натрия.
В условиях культуры кардиомиоцитов и фибробластов сердца было подтвержде-
но отсутствие синтеза ренина. Его наличие в миокарде имеет, по всей вероятности,
внекардиальное происхождение и осуществляется как путем диффузии из крови [43,
44], так и посредством связывания циркулирующего ренина с рецепторами (ренина
и проренина), которые экспрессируются на кардиомиоцитах и клетках сосудистой
стенки [196, 197], При этом содержание ренина в миокарде значительно превышает
таковое в плазме крови, что свидетельствует об активной секвестрации ренина из кро-
ви и накоплении его в миокарде. Отсутствие синтеза ренина в сердце подтверждается
его постепенным исчезновением в миокарде при двусторонней нефрэктомии.
Установлено, что образование А II в сердце с участием циркулирующего ренина
происходит непосредственно на поверхности кардиомиоцитов. Это значительно по-
вышает эффективность действия АII, так как позволяет ему связываться с клеточны-
ми рецепторами с минимальной утечкой во внеклеточное пространство [240].
Наличие локальной экспрессии АПФ в сердце в настоящее время уже не вызывает
сомнений и показано как в сердце крыс, так и людей [214].
Экспрессия мРНК ангиотензиногена в сердце установлена также как у животных,
так и у людей, хотя синтез ангиотензиногена в миокарде значительно менее интен-
сивен, чем в печени [48]. В то же время, содержание ангиотензиногена в сердце зна-
чительно превышает таковое в плазме крови, что свидетельствует о преобладании
локального синтеза ангиотензиногена [165]. Однако значительная часть ангиотензи-
ногена может также захватываться из крови, что показано в экспериментах на изоли-
рованном перфузируемом сердце [48].
Роль кардиальной РАС особенно отчетливо проявляется выраженным гипотен-
зивным эффектом ингибиторов АПФ и блокаторов ATj-рецепторов, отмечаемым
не только при высоко-, но и при низкорениновой форме АГ. Помимо этого, отмена
ингибиторов АПФ при их длительном применении сопровождается развитием дли-
тельного гипертензивного ответа, несмотря на быстрый возврат активности АПФ
в плазме крови к нормальным значениям. Данные ряда исследований последних
лет указывают на то, что тканевые компоненты РАС могут иметь большее значение,
чем циркулирующий А II, также и в атеросклеротическом поражении сосудистой
системы [186].
Показано, что мощным активатором локальной РАС в сердце и сосудах являет-
ся механический стресс. В культуре кардиомиоцитов — механическая стимуляция,
а в целостном сердце — перегрузка давлением вызывали гиперэкспрессию генов ан-
гиотензиногена, ATj-рецепторов и АПФ с усиленной секрецией АII [38, 39] и после-
дующее развитие гипертрофии ЛЖ [10,11].
81
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В физиологических условиях основная функция кардиальной РАС заключается
в регуляции пролиферации и роста клеток сердца в зависимости от нагрузки на мио-
кард [214], а в патологических условиях она приводит к ремоделированию сердца
и сосудов в результате развития выраженной клеточкой гипертрофии и пролифера-
ции в сочетании со склерозированием.
Отмечено, что кардиальная РАС активируется при действии различных стимулов
типа увеличенной пред- или постнагрузки, симпатической стимуляции, в условиях
локального воспаления, а субдепрессорные дозы ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов приводят к регрессии гипертрофии ЛЖ даже при неизмененном АД [287].
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что кардиальная
РАС играет ведущую роль в генезе гипертрофии и ремоделирования сердца [151]. По-
казано, что митогенное действие АII в значительной степени определяется его спо-
собностью активировать продукцию фибробластами других факторов роста, прежде
всего ЭТ-1 и ТФР-Р [92].
В проведенных в последнее время исследованиях получено прямое подтвержде-
ние функционирования А II не только как циркулирующего вазоконстрикторного
и гипертензивного фактора, но также как пара- и аутокринного гормона, который
способствует росту клеток, их апоптозу, развитию воспаления, оксидативного стрес-
са, приводя в итоге к ремоделированию сердца, развитию сердечной недостаточно-
сти [273—275,302]. Этому способствует значительно более высокая концентрация АII
в миокарде, чем в плазме крови [194, 291].
В исследовании, проведенном на трансгенных мышах с 10—15-кратным увеличе-
нием содержания АII в миокарде при неизмененном АД и плазменной концентрации
АII, в базальных условиях отмечен слабо выраженный кардиофиброз без гипертро-
фии. В то же время, при гемодинамической нагрузке у них развивались значительно
более выраженные гипертрофия сердца и кардиофиброз, чем у контрольных живот-
ных [303—305]. Однако и в этих условиях дифференцировать действие локального
продуцируемого АII от действия циркулирующего не представилось возможным.
В отличие от этого, в использованной комбинированной модели с ДОКА-солевой
АГ увеличенное содержание АII в сердце сочеталось со сниженной концентрацией
циркулирующего АII, что давало возможность определения прямого действия карди-
ального АII в условиях повышенного АД. Животные с ДОКА-солевой АГ без усилен-
ной локальной продукции АII служили контролем.
До воспроизведения АГ АД и масса ЛЖ были аналогичными в обеих группах, сви-
детельствуя о том, что в отсутствие повышенной нагрузки кардиальный А II не вы-
зывал гипертрофии сердца. Однако при воспроизведении АГ у опытных животных
на фоне уменьшенного плазменного содержания ренина и А II отмечено развитие
значительно более выраженной гипертрофии, кардиального и периваскулярного фи-
броза на фоне более выраженной инфильтрации макрофагами, интенсивности вос-
паления и оксидативного стресса, экспрессии NADPH-оксидазы, ТФР-р,, экскреции
с мочой 8-изопростанов. После введения валсартана выраженность отмеченных из-
82
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
менений уменьшалась только у опытных животных без значительных сопутствующих
изменений функции сердца.
Анализ полученных данных позволил авторам сделать вывод, что механический
стресс (сочетание увеличенной постнагрузки с объемной перегрузкой в результа-
те ДОКА-солевой АГ) приводило к гиперэкспрессии AT,-рецепторов. В сочетании
с увеличенным содержанием АII и стимулирующим действием ДОКА на минерало-
кортикоидные рецепторы это приводило к усиленной индукции воспаления, оксида-
тивного стресса, апоптоза и выраженному ремоделированию сердца.
Как показано в ряде клинических исследований, митогенное действие АII наибо-
лее значимо в развитии патологических изменений, проявляющихся пролиферацией
фибробластов и развитием кардиосклероза [245]. Этот процесс может иметь чисто
локальную природу и развиваться после перенесенного ИМ на фоне неизмененной
активности АПФ в крови, но при значительном повышении активности кардиаль-
ного АПФ [116]. Поэтому применение лозартана у крыс после ИМ сопровождалось
значительным уменьшением содержания коллагена за пределами зоны инфаркта
по сравнению с контрольными животными [45].
Установлено, что физиологическая гипертрофия миокарда, отмечаемая у трени-
рованных атлетов, существенно отличается от патологической, прежде всего — сохра-
ненным характером диастолы и полноценностью диастолического наполнения желу-
дочка, что свидетельствует об отсутствии фибротических изменений в миокарде [287].
В ряде исследований установлено, что развитие сердечной недостаточности сочета-
ется с активацией РАС в миокарде и увеличением локальной продукции А П. Это про-
воцирует развитие воспалительного ответа через активацию ядерного фактора кВ и по-
следующую усиленную секрецию ряда провоспалительных медиаторов, ведущую роль
среди которых играет ФНО-а. С другой стороны, ФНО-а стимулирует продукцию АII
и экспрессию AT,-рецепторов в фибробластах с развитием кардиосклероза. Важнейшую
медиаторную роль в генезе этих процессов играет усиленная продукция активных форм
кислорода, так как применение антиоксидантов практически полностью устраняло ги-
пертрофию и склерозирование миокарда в ответ на стимуляцию АII и ФНО-а [250].
На изолированных кардиомиоцитах также установлена способность А II че-
рез AT,-рецепторы усиливать образование протеинкиназы С и диацилглицеро-
ла, инициировать через них воспалительный ответ. Параллельно активировался
синтез ФНО-а, который усиливает экспрессию AT,-рецепторов на фибробластах
миокарда с повышением их чувствительности к митогенному действию АII и раз-
витием в конечном итоге кардиосклероза [298].
При воспроизведении сердечной недостаточности у крыс установлено пропорци-
ональное усиление экспрессии компонентов РАС в миокарде. Экспрессия мРНК ре-
нина была повышена на 52% при компенсированном состоянии и на 130% — в усло-
виях декомпенсации, аналогично повысились экспрессия мРНК и содержание белка
АПФ, тогда как экспрессия мРНК AT,-рецепторов в миокарде возрастала в компен-
сированном состоянии и уменьшилась на 54% при декомпенсации [217].
83
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Выявлено, что через 1—4 нед после воспроизведения ИМ в сердце крысы наиболь-
шая плотность рецепторов АII была характерна для миофибробластов, а применение
лозартана сопровождалось значительным уменьшением продукции и содержания
коллагена в миокарде.
Роль кардиальной РАС в гипертрофии ЛЖ особенно отчетливо проявилась в ис-
следовании, проведенном на крысах в условиях длительной физической нагрузки,
индуцированной плаванием. В зависимости от режима нагрузок масса ЛЖ увеличи-
лась на 20—30%, а применение эналаприла или лозартана предупреждало ее возрас-
тание на 40—50%. Для предупреждения активации циркулирующей РАС применялась
высокосолевая диета, и она не оказывала влияния на гипертрофический ответ мио-
карда и не приводила к регрессии уже развившейся гипертрофии. На основании этих
данных было сделано заключение, что физиологическая гипертрофия ЛЖ, связанная
с повышенной физической активностью, определяется активацией кардиальной,
но не циркулирующей РАС [208].
Известно, что высокосолевая диета также приводит к гипертрофии ЛЖ посред-
ством активации кардиальной РАС даже без развития АГ, однако при этом резко воз-
растает плотность ATj-рецепторов в миокарде [157, 318—320].
Локальное образование АПФ в сердце в настоящее время уже не вызывает сомне-
ний, экспрессия мРНК АПФ установлена в сосудах сердца и эндокарде, а также не-
посредственно в кардиомиоцитах [214]. В то же время, наличие ренина в миокарде
обусловлено, по-видимому, его внекардиальным происхождением, так как в культуре
кардиомиоцитов и фибробластов сердца не установлено синтеза ренина. Отмечено
также, что ренин и проренин могут оказывать гипертрофическое действие в сердце,
минуя образование АII через связывание со специфическими рецепторами и актива-
цию митогенактивирующей протеинкиназы.
Большинство исследователей разделяют точку зрения, что содержание АII в серд-
це в значительно большей степени определяется его локальным синтезом, чем за-
хватом из крови [26]. В то же время, ренин и ангиотензиноген способны проходить
через эндотелиальный барьер и захватываться клетками миокарда, где они участвуют
в локальном образовании АII с инотропным эффектом, стимуляцией гипертрофии
миокарда и ремоделирования сердца [40,41].
В исследованиях на изолированном сердце не установлено локальной продукции
ангиотензиногена, многие авторы полагают, что основная часть его содержания в ми-
окарде определяется захватом из плазмы крови [48]. В то же время, концентрация АI
и АII в сердце выше, чем в плазме, что свидетельствует об их выраженном локальном
синтезе [165]. В соответствии с результатами исследований с использованием мече-
ных пептидов АI и А И, более 90% кардиального АI и более 75% — АII синтезируются
локально [291].
Рецепторы АII в нормальном сердце локализуются преимущественно на кардио-
миоцитах, их экспрессия на фибробластах отмечается только при патологических
состояниях. ATt-рецепторы являются стимулятором гипертрофии и пролиферации
кардиальных клеток, АТ2-рецепторы медиируют противоположные эффекты.
84
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Установлено, что экспрессия компонентов РАС в сердце значительно усиливается
в различных патологических условиях. Так, активность АПФ не выявлена в нормаль-
ных клапанах аорты, но закономерно отмечалась в стенозированных клапанах наряду
с экспрессией AT,-рецепторов. При этом АПФ локализовалась как в макрофагах, так
и внеклеточно в сочетании с апоВ и А П. В атеросклеротических бляшках коронарных
артерий локализация АПФ также сочеталась с наличием апоВ.
Это сочетание АПФ с ЛПНП как в местах поражений, так и в плазме крови свиде-
тельствует о том, что ЛПНП могут транспортировать АПФ и обеспечивать его участие
в развитии поражений как воспалительного, так и атеросклеротического характера,
тогда как применение липидоснижающей терапии способно задерживать прогресси-
рование стенозирующего поражения аортальных клапанов [204].
Как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют о выражен-
ной активации локальной РАС в миокарде после перенесенного ИМ, результатом чего
является существенное прогрессирование систолической и диастолической дисфунк-
ции ЛЖ. В этих условиях сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов характеризовалось менее выраженным накоплением коллагена и более
полным восстановлением диастолической функции по сравнению с изолированным
применением каждого из них. Этот эффект в значительной степени определялся преду-
преждением действия АII, который образовывался путем альтернативной продукции
с участием химазы, на которую ингибиторы АПФ не оказывают влияния [189].
Значимость кардиальной РАС особенно отчетливо проявляется при таких па-
тофизиологических состояниях, как АГ, хроническая сердечная недостаточность.
В этих условиях активность циркулирующей РАС может быть даже сниженной, но
в миокарде локально продуцируется А II в количестве, достаточном для развития
функциональных и структурных изменений в сердце.
В ряде исследований показано, что повышенная концентрация глюкозы в крови
способствует активации кардиальной РАС и увеличению продукции А II в миокар-
де [259, 262]. При гипергликемии у крыс отмечено также повышение экспрессии ре-
цепторов проренина в почках с сопутствующим повышением АД и частоты сердеч-
ных сокращений [21, 263, 264, 268].
АII, образующийся в миокарде, является основным компонентом системы быстрого
ответа сердца на увеличение нагрузки, и неоднократно показано, что растяжение изоли-
рованных полосок миокарда сопровождается усиленной продукцией АII и высвобожде-
нием его в среду. Эта реакция лежит в основе ремоделирования сердца при хроническом
увеличении нагрузки, которое определяется главным образом пролиферацией фибробла-
стов под действием локально образуемого А И. Подобный эффект в значительной степени
опосредован повышением экспрессии ТФР-(3, его угнетение траниластом значительно
уменьшало выраженность фиброза без изменений АД. Другой медиатор этого процес-
са — остеопонтин, содержание которого значительно возрастает после применения А И.
Резкая активация кардиальной РАС показана также у пациентов с пароксизмаль-
ной или персистирующей фибрилляцией предсердий, у которых отмечено 3-кратное
повышение уровня АПФ в миокарде в сочетании с выраженным интерстициальным
85
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
фиброзом. Это объясняет наличие положительного кардиопротекторного эффекта
угнетения РАС у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Хотя тканевые РАС тесно связаны с циркулирующей, они регулируются незави-
симо, так как основной задачей циркулирующей РАС является поддержание гомео-
статического состояния организма в целом, тогда как локальные непосредственно
участвуют в регуляции функции и структуры органов, в которых локализуются [41,
63]. Так как эти две задачи часто не только не координированы, но находятся в проти-
воречии, то и изменения функции циркулирующей и локальной РАС могут отличать-
ся не только по выраженности, но и по направленности.
Это положение подтверждается данными о том, что защитное действие ингибито-
ров РАС в предупреждении развития гипертрофии, ремоделирования и склерозиро-
вания сердца и сосудов в значительной степени не зависит от их антигипертензивно-
го действия. Так, применение блокатора ренина — алискирена у 465 пациентов с АГ
и увеличенной толщиной межжелудочковой перегородки приводило к снижению
систолического АД на 6,6 мм рт. ст., диастолического АД — на 3,6 мм рт. ст., индекса
массы ЛЖ на 4,9 г/м2. Дополнительное применение лозартана сопровождалось даль-
нейшим уменьшением индекса массы ЛЖ на 5,8 г/м2 при том, что оно не отражалось
на выраженности антигипертензивного эффекта.
Длительное время болыпинство исследователей рассматривали повышенный уро-
вень циркулирующего А II в качестве основного фактора, вызывающего гипертрофию
миокарда. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что активация
кардиальной РАС способна инициировать интенсивный локальный синтез АII, доста-
точный для того, чтобы вызвать первичную гипертрофию миокарда даже в отсутствие
повышенной нагрузки [60]. Кроме того, даже при ее увеличении гипертрофия миокарда
в значительной степени является следствием увеличения локальной продукции АII [ 184].
Результаты ряда исследований подтверждают, что ремоделирование сердца при АГ,
гемодинамической перегрузке и ишемии определяется возрастанием экспрессии локаль-
ной РАС. Так, при хронической объемной перегрузке сердца у собак активность АПФ
и содержание А II в миокарде ЛЖ прямо коррелировали с напряжением стенки [49].
В исследовании, проведенном с участием 76 пациентов с сердечной недостаточностью,
образование А II в миокарде возрастало по мере прогрессирования недостаточности,
и единственным его предиктором было конечно-систолическое напряжение стенки,
независимо от причины развития недостаточности [251]. Действие АII было опосредо-
вано интенсивным образованием активных форм кислорода, развитием оксидативного
стресса, пролиферацией фибробластов и синтезом коллагена 1-го типа, уменьшением
экспрессии ММР-1. Известно, что коллаген 1-го типа является детерминантой жестко-
сти миокарда с развитием систолической и, особенно, диастолической сердечной недо-
статочности, а фибробласты относятся к числу его основных продуцентов [33,34].
В настоящее время можно считать установленным, что как АII, так и механиче-
ский стресс вызьшают ремоделирование сосудистой стенки и сердца преимущественно
за счет усиленного синтеза матриксных белков, а не в результате гипертрофии гладко-
мышечных клеток и кардиомиоцитов. При действии АII экспрессия мРНК коллагена
в миокарде возрастала на 92%, фибронектина — на 20%. Механическое растяжение
86
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
усиливало экспрессию мРНК коллагена на 102%, фибронектина — на 50%, и эти эф-
фекты ослаблялись при применении блокаторов AT,-рецепторов, несмотря на отсут-
ствие повышения концентрации АII в крови [270].
Это положение подтверждено исследованиями на культуре фибробластов сердца
крыс, инкубация которых с АII в течение 24 ч приводила к дозозависимому увеличе-
нию продукции коллагена максимально на 113%. Предварительное применение тел-
мисартана полностью угнетало эту реакцию, тогда как применение блокаторов АТ2-
рецепторов в этих условиях не оказывало никакого эффекта [164].
Установлено, что характерными особенностями гипертрофии ЛЖ, которая ини-
циируется АII, являются гиперплазия кардиальных фибробластов, стимуляция син-
теза коллагена с возрастанием жесткости и нарушением функции миокарда. Показа-
но, что баланс между гипертрофией кардиомиоцитов и гиперплазией фибробластов
определяет, является ли гипертрофия ЛЖ адаптивной, как у тренированных атлетов,
или патологической, сочетающейся с кардиофиброзом, как при кардиальной патоло-
гии. Помимо этого, АII способен индуцировать апоптоз кардиомиоцитов с выражен-
ным уменьшением массы активно функционирующего миокарда [169].
Особо убедительные данные относительно роли миокардиальной РАС получены
в исследовании на мышах с ее кардиоспецифичной гиперэкспрессией. У этих мышей
установлено наличие первичной гипертрофии миокарда в отсутствие повышения АД.
Хотя выраженность гипертрофии была умеренной и прирост массы ЛЖ составил 17%,
она сочеталась с развитием электрической нестабильности миокарда, выраженными
нарушениями функции сердца в виде снижения пика развиваемого АД, максималь-
ной скорости его повышения.
Эти данные позволили сделать вывод, что хроническая локальная эндогенная
гиперпродукция АII в сердце сопровождается его ремоделированием и нарушением
функции, независимо от изменений АД, и этого достаточно для последующего раз-
вития сердечной недостаточности [119].
Активность кардиальной РАС модулируется различными стимулами, в частно-
сти, она повышается в сердце животных при резком увеличении потребления соли
на фоне снижения активности циркулирующей РАС. Помимо этого, активация сим-
патической нервной системы, которая сопровождает развитие АГ и сердечной недо-
статочности, приводит к повышению активности миокардиальной РАС.
Детальные исследования активности миокардиальной РАС проведены на 22 пациен-
тах с атипичной болью в области сердца путем сопоставления концентрации АI и АII
в крови аорты и коронарного синуса. При нормальной солевой диете отмечено преоб-
ладание содержания АI и АII в коронарном синусе соответственно на 6,5 и 2,7 пг/мл, что
свидетельствовало о выраженной их локальной продукции. При низкосолевой диете зна-
чительно повышалась активность ренина в плазме крови и содержание АI в крови аор-
ты, но не коронарного синуса, свидетельствуя об уменьшении продукции АI в миокарде.
Образования АII в миокарде в этих условиях не отмечалось. В условиях высокосолевой
диеты значительно возрастала секреция миокардом АI и АII на фоне уменьшения со-
держания АII в крови аорты. Эти данные свидетельствовали о наличии функционально
активной РАС в сердце, независимой от циркулирующей РАС [251].
87
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
2.1.2. Локальная РАС в сосудистой стенке
Концепция локальной сосудистой РАС сформировалась, когда в сосудистых клет-
ках было установлено наличие компонентов РАС и когда стало очевидным, что А II
различным образом влияет на способность этих клеток к пролиферации. Локальная
продукция ренина в сосудистой стенке остается спорной, хотя она установлена у крыс
в неоинтиме после баллонного повреждения стенки [125, 126]. Содержание ренина
в стенке обусловлено в основном его захватом из крови через соответствующие рецеп-
торы [195, 196]. АПФ в сосудистой стенке экспрессируется главным образом на по-
верхности эндотелиоцитов [321,322] и менее выраженно — в адвентиции и в неоинти-
ме при ее формировании после повреждения [68], мРНК ангиотензиногена наиболее
обильно представлены в периваскулярной жировой ткани [27, 28]. Локальное образо-
вание АII в сосудистой стенке крысы показано на изолированных сегментах по 50%
превращению А I в А II при однократном прохождении перфузата через препарат,
и этот эффект полностью блокировался ингибиторами АПФ [111].
Наличие компонентов РАС, прежде всего — ангиотензиногена и АПФ, идентифи-
цировано как непосредственно в гладкомышечных клетках, та и в периадвентициальной
жировой ткани. В то же время, рениноподобная активность сосудистой стенки предполо-
жительно связана с локальной экспрессией ренина [181], хотя большинство исследовате-
лей рассматривают ее как следствие попадания ренина и проренина в сосудистую стенку
из циркуляции [60, 188]. В то же время, способность гладкомышечных клеток сосудов
продуцировать ренин установлена в условиях клеточной культуры, отмечено, что содер-
жание ренина в стенке аорты крыс со спонтанной АГ прямо коррелировало с уровнем АД.
Вопрос о возможности внепочечной секреции ренина остается в настоящее вре-
мя дискуссионным, большинство исследователей полагают, что синтез ренина в со-
судистой стенке в нормальных условиях если и существует, то весьма ограниченный.
В ряде работ установлена экспрессия мРНК ренина непосредственно в сосудистой
стенке, хотя большинство исследователей разделяют точку зрения, что даже при су-
ществовании локальной секреции ренина она недостаточна для полноценного функ-
ционирования локальной РАС.
Однако синтез ренина в сосудистой стенке может существенно возрастать в патоло-
гических условиях, кроме того, существенную роль играет захват ренина из циркуляции
через ренинсвязывающий белок и рецепторы проренина на клетках эндотелия. Поэтому
доминирующую роль в продукции АI и АII в сосудистых гладкомышечных клетках, клет-
ках эндотелия и эндокарда играет захват циркулирующего ренина.
Локальное образование АII приводит в развитию вазоконстрикторного ответа как
прямого характера через АТ,-рецепторы, так и посредством стимуляции высвобожде-
ния ЭТ-1 [246, 247]. Помимо этого, действие АII в сосудистой стенке опосредовано
также усиленной продукцией радикалов кислорода, развитием оксидативного стресса
и уменьшением биодоступности NO [248, 249].
Помимо этого, активация ATj-рецепторов в клетках сосудистой стенки сопрово-
ждается усиленной продукцией митогенного фактора ТФР-Р с последующей проли-
ферацией гладкомышечных клеток и угнетением роста эндотелиоцитов.
88
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Патофизиологическая значимость локальной РАС в сосудистой стенке особенно
отчетливо проявляется при развитии артерио- и атеросклероза и выражается в ремо-
делировании сосуда с возрастанием толщины его стенки и жесткости. Эти изменения
являются одним из ведущих компонентов развития АГ, сердечной и почечной недо-
статочности, диабетической васкулопатии.
Одним из механизмов, посредством которого АII стимулирует ремоделирование
сосудистой стенки, является пролиферация гладкомьпиечных клеток и фибробла-
стов. Помимо этого, СОР и перекись водорода, продукция которых активируется под
действием А II, обусловливают развитие в сосудистой стенке воспаления, склерози-
рование в результате накопления внеклеточного матрикса, участвуют в развитии ате-
росклеротического поражения, а также принимают участие в неоангиогенезе [214].
Показано, что одним из факторов активации РАС в сосудистой стенке с развити-
ем ее артерио- и атеросклеротического повреждения является хроническое угнетение
продукции NO в эндотелии с реципрокным повышением активности АПФ, усилени-
ем синтеза АII и экспрессии AT,-рецепторов.
Активация сосудистой РАС может иметь первичный характер и происходить не-
зависимо от изменений внутрисосудистого давления. Это подтверждается тем, что
применение ингибиторов АПФ при АГ сопровождалось устранением миоинтималь-
ной гиперплазии в отличие от верапамила, использованного в эквипотенциальных
дозах, то есть при равном гипотензивном действии [235]. Аналогичное уменьшение
миоинтимальной гиперплазии при АГ отмечено и при применении лозартана — бло-
катора AT,-рецепторов, что также свидетельствовало о роли А II в гипертрофии со-
судистой стенки при АГ.
АПФ в сосудистой стенке экспрессируется преимущественно в эндотелии, и эн-
дотелиальная денудация устраняет трансформацию АI в А П. В значительно меньшей
степени эта экспрессия отмечена в адвентиции, тогда как ангиотензиноген наиболее
интенсивно экспрессируется в периадвентициальных жировых клетках [27, 28]. По-
лагают, что он диффундирует в сосудистую стенку, где вступает во взаимодействие
с сосудистым ренином. Характерно, что АII через ТФР-(3 стимулирует рост гладко-
мышечных клеток, но угнетает пролиферацию эндотелиоцитов.
Сократительный ответ гладкомьпиечных клеток на А II медиируется преимуще-
ственно через AT,-рецепторы и частично — через высвобождение ЭТ-1. В то же время,
активация АТ2-рецепторов индуцирует вазодилатацию, в основном — в микрососуди-
стом ложе, за счет высвобождения оксида азота и, в меньшей степени — брадикинина.
Локально образующийся АII через AT,-рецепторы стимулирует также неоангиогенез.
В биоптатах стенки сонной артерии, пораженной атеросклерозом, полученных
при эндартерэктомии у 21 пациента с AiT, установлена интенсивная экспрессия как
мРНК, так и белка ангиотензиногена и катепсина G. Подтверждено отсутствие мРНК
ренина и наличие АПФ, AT,-рецепторов и АII в эндотелиоцитах, гладкомышечных
клетках и, главным образом, макрофагах в зоне поражения. Установлено также на-
личие положительной достоверной корреляционной связи между экспрессией мРНК
катепсина G, ангиотензиногена, АПФ и AT,-рецепторов [158].
89
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В экстрактах сосудистой ткани людей установлено, что образование А II на 30%
обусловлено АПФ, на 70% — химазой, тогда как в экстрактах сосудов крыс образова-
ние А II определяется преимущественно действием АПФ [179]. При баллонном по-
вреждении как артериальных, так и венозных сосудов химаза почти полностью от-
ветственна за продукцию А И, гипертрофию и ремоделирование сосудистой стенки.
Показано, что через 28 дней после шунтирования сонной артерии безымянной веной
активность химазы в ее стенке повысилась в 10 раз, тогда как экспрессия АПФ —
только в 2 раза. Применение блокаторов AT,-рецепторов сочеталось с угнетением об-
разования неоинтимы на 26%, ингибитора химазы — на 36% [179].
Наличие AT,-рецепторов установлено также в сосудистых гладкомьгшечных клет-
ках [16], эндотелиоцитах [127], кардиомиоцитах [77], гепатоцитах и клетках почек [163].
Локально продуцируемый АII через AT,-рецепторы, которые экспрессируются на мем-
бране сосудистых гладкомьгшечных клеток, вызывает их сокращение, пролиферацию
и гипертрофию [15], в миокарде — гипертрофию кардиомиоцитов [319,320].
Показано, что в физиологических условиях поддержание нормальной активности
локальной РАС в сосудистой стенке обусловливает сохранение ее структуры и функ-
циональных свойств, тогда как уменьшение локальной экспрессии компонентов РАС
устраняет возможность компенсаторного утолщения сосудистой стенки при действии
повышенного гемодинамического стресса и способствует образованию аневризм.
Так, в стенке аневризм церебральных артерий, полученных при проведении опера-
тивных вмешательств у пациентов с травмой головы или глиомой, установлено значи-
тельное снижение экспрессии АПФ, АII, AT,-рецепторов, фибробластного фактора
роста (FGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), тканевого ингибитора MMPs
(TIMP-1) по сравнению с непораженными артериями [205].
В аорте людей, пораженной атеросклерозом, отмечено значительное повышение
активности химазы и ее участие в продукции АII. В нормальной ситуации мышечные
клетки, содержащие химазу, находятся в дремлющем состоянии, тогда как при по-
вышении плазменного уровня холестерина они высвобождают химазу, что приводит
к повышению локальной концентрации АII с последующим ремоделированием серд-
ца и сосудистой стенки [290].
В экспериментальных исследованиях неоднократно подтверждено, что химазоза-
висимая активация локальной РАС в сосудистой стенке играет существенную роль
в ее атеросклеротическом поражении. Так, у кролей, находящихся на атерогенной
диете, наряду с повышением активности АПФ и плотности AT,-рецепторов, активи-
руется и альтернативный химазный путь образования А П. Этот процесс усиливается
параллельно увеличению содержания в плазме крови ЛПНП и сочетается с увеличен-
ным отложением в стенку липидов. На этом фоне пероральное применение блокатора
химазы значительно снижало активность АII в стенке аорты и отложение в нее липи-
дов, не влияя на уровень холестерина в плазме крови [288].
Выраженная активация локальной РАС в сосудистой стенке в условиях гиперхоле-
стеринемии установлена и в исследовании, которое было проведено на изолирован-
ных сегментах грудной аорты кролей, находящихся на атерогенной диете. Показано
90
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
увеличение продукции СОР в 2,2 раза в сочетании с 2-кратным возрастанием способ-
ности эндотелия адгезировать моноциты в отсутствие повышения АД. Эти эффекты
почти полностью устранялись инкубацией исследованного сегмента с антагонистом
АII или антиоксидантом пирролидином в течение 2 ч [198].
Результаты ряда других исследований также свидетельствуют о том, что домини-
рующая роль в развитии атеросклероза в условиях АГ принадлежит не системной,
а локальной РАС в сосудистой ткани. Показано, что содержание А II в сосудистой
стенке может существенно превышать его уровень в крови. Помимо этого, приме-
нение каптоприла у пациентов с АГ сопровождалось выраженным увеличением диа-
метра плечевой и сонной артерий при том, что исходная активность АПФ плазмы
крови была снижена на 95%. Характерно, что подобный эффект не отмечен у лиц
с нормальным АД и нормальной активностью АПФ в плазме крови [238]. При этом
жесткость сосудистой стенки коррелировала с локальной активностью РАС и не за-
висела от уровня циркулирующего АII [60,238].
Хотя гипертрофия и ремоделирование сердца являются одним из важнейших по-
следствий АГ, в ряде исследований выявлено отсутствие связи между выраженностью
АГ и степенью гипертрофии ЛЖ [52]. Показано, что выраженность гипертрофии
при АГ определяется преимущественно растяжимостью стенки аорты и крупных ар-
терий и коррелирует не с диастолическим, а с систолическим и пульсовым АД. По-
этому препараты, обладающие антигипертензивным эффектом, но не влияющие
на растяжимость стенки артерий, не способны уменьшать выраженность гипертро-
фии миокарда в отличие от препаратов, снижающих активность РАС [60].
Выраженная активация локальной РАС в сосудистой стенке с нарушением функции
эндотелия отмечена также при повышении уровня СЖК в крови. Так, при внутривенной
инфузии жировой эмульсии с гепарином 10 исследуемым здоровым лицам дилататорная
реакция на ацетилхолин была уменьшена на 38%, и этот эффект полностью устранялся
после однократного применения лозартана или периндоприла. Однако при этом не уста-
новлено каких-либо изменений активности циркулирующей РАС [299].
Возможность независимой активации локальных РАС объясняет, почему до на-
стоящего времени остается спорным вопрос о связи между активностью циркули-
рующей РАС и риском развития кардиоваскулярной патологии [175, 176]. Попытка
связать активность ренина в плазме крови с риском развития ИБС предпринималась
в ряде исследований. В одном из первых, проведенном в 1972 г., пациенты с низкой
активностью ренина характеризовались более низким риском тяжелых исходов ИБС
и инсульта при той же величине АГ и гипертрофии ЛЖ [20]. В другом исследовании
на большой когорте испытуемых (п=3303) подтверждено, что повышение плазмен-
ной активности ренина сочеталось с увеличением долговременной кардиоваскуляр-
ной летальности. На протяжении Шлет наблюдения отмечено 554случая (16,8%)
кардиальной смерти, и при многофакторном регрессионном анализе лица в верхнем
квартиле активности ренина по сравнению с лицами в нижнем характеризовались
значительно повышенным риском ее развития (HR 1,79). На каждое стандартное от-
клонение активности ренина отмечено 22% повышение риска внезапной кардиаль-
91
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ной смерти, на 23% — смерти от сердечной недостаточности. Отмеченная связь имела
в значительной степени независимый характер и сохранялась после учета традицион-
ных факторов кардиоваскулярного риска, антигипертензивной терапии, содержания
в плазме крови АII и альдостерона [283].
В проспективном исследовании, проведенном с участием 1717 пациентов с АГ,
также установлено повышение риска ИБС пропорционально возрастанию активно-
сти ренина в плазме крови [5]. Однако в двух других исследованиях, проведенных со-
ответственно с участием 803 и 3532 пациентов, такой зависимости не отмечено [213].
При длительном наблюдении 3183нелеченных пациентов с систолическим АД
>160 мм рт. ст. и диастолическим АД >95 мм рт. ст. отмечено 86 кардиоваскулярных
явлений, из них 35 — летальных, но риск их развития не коррелировал с активностью
ренина. Напротив, была отмечена отрицательная корреляционная зависимость меж-
ду плазменной активностью ренина и систолическим АД [5].
По-видимому, в этих случаях причиной развития тяжелых исходов заболевания
была активация не циркулирующей, а локальной кардиоваскулярной РАС, так как
в большом числе исследований продемонстрирована высокая эффективность препа-
ратов, угнетающих РАС, даже в отсутствие повьппенной активности ренина в плазме
крови и увеличения содержания в ней АII.
Так как значительная часть АII в локальных РАС образуется без участия АПФ,
а другими протеиназами типа химазы, то угнетение АПФ часто оказывается недоста-
точно эффективным. Выявлено, что при равном снижении АД перфузия почек увели-
чивается на 50% более выражение при угнетении ренина, чем АПФ [73].
Установлено, что уровень АII в крови у мышей с отсутствием гена АПФ сохра-
няется достаточно высоким, и это подтверждает точку зрения, что не только АПФ,
но и другие ферменты участвуют в образовании АII. В ряде ранних работ указывалось,
что в человеческом сердце химаза является основным ферментом, ответственным
за образование А II [290]. Однако это предположение противоречит тому, что при-
менение ингибиторов АПФ сопровождается резким повышением уровня АI в плазме
крови и в сердце и снижением уровня циркулирующего и кардиального А И. Помимо
этого, если химаза является ответственной за продукцию АII в сердце, то блокаторы
рецепторов АII были бы более действенными в угнетении РАС по сравнению с ин-
гибиторами АПФ, тогда как в реальных условиях отмечается противоположный эф-
фект [218—221]. Показано также, что ингибиторы химазы не приводят к снижению
уровня АД и АII в плазме крови [288].
Тем не менее, в ряде работ показано наличие химазной активности в сердце и ко-
ронарных сосудах, затем оно было установлено в почках, миоцитах, мезенхимальных
клетках, эндотелиоцитах.
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что при оценке значимости
АПФ в активности циркулирующей РАС необходимо учитывать сопутствующие из-
менения уровня в плазме крови ренина и АI. Так, у крыс, которым применялся пе-
риндоприл, плазменный уровень АII составил 30—40% контрольного, но уровень ре-
нина повысился в 100 раз, уровень АI — в 30 раз, и отношение А И/А I уменьшилось
92
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
на 99%. Отношение А П/А I в почках, сердце и других тканях уменьшилось примерно
в такой же степени, поэтому оно значительно более точно определяло роль АПФ в об-
разовании АII, нежели только его уровень.
Как уровень АII, так и отношение А Н/АI резко снижались также в плазме крови
и предсердиях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, что свидетельствует о его
преобладающем значении в образовании АII в сердце человека [310].
Показано также, что при хроническом угнетении АПФ уровень химазы в миокарди-
альной интерстициальной жидкости мышей повысился в 14 раз в сочетании с повышени-
ем уровня АI в 2,4 раза, но уровень АII не изменился, а отношение А И/А I уменьшилось
более чем на 50%, что также свидетельствовало о доминирующей роли АПФ в образова-
нии А И. Об этом свидетельствуют и результаты исследований последних лет с определе-
нием содержания АII в интерстициальной жидкости миокарда [6,94].
В ряде исследований отмечено, что химаза, обусловливающая альтернативный путь
образования А II без участия АПФ, содержится в сердце у спонтанно гипертензивных
крыс в секреторных гранулах тучных клеток, а уровень их экспрессии в миокарде уве-
личивается параллельно с выраженностью его гипертрофии и склерозирования, а также
с массой коллагена [159]. У пациентов с сердечной недостаточностью количество тучных
клеток в миокарде значительно возрастает, и до 75% ферментной активности, сопряжен-
ной с превращением АI в А И, определяется наличием химазы. Установлено, что содер-
жание тучных клеток значительно увеличено в сердце пациентов с дилатационной карди-
омиопатией, а их дефицит у мышей с коарктацией брюшной аорты значительно замедлял
переход от компенсаторной гипертрофии к сердечной недостаточности.
Кроме того, тучные клетки содержат ТФР-р, который стимулирует продукцию кол-
лагена и дифференциацию гладкомышечных клеток в миофибробласты, выброс этого
цитокина из внутриклеточных гранул происходит под действием химазы. В клинических
условиях при сердечной недостаточности угнетение химазы оказывало кардиопротектор-
ное действие посредством уменьшения продукции А И, выброса ТФР-Р из тучных кле-
ток, угнетения фиброза и сохранения диастолической функции сердца [173].
Химаза — хемотрипсиноподобная сериновая протеаза, важнейшим ее эффектом
является превращение АI в АII. Однако она способна также разрушать внеклеточный
матрикс, активировать ТФР-Р, ИЛ-1, принимать участие в образовании ЭТ-1 и мета-
болизме липидов.
Химазозависимое образование АII установлено также в миокарде лиц с АГ на мате-
риалах аутопсий. Активность химазы регистрировалась главным образом в эпикарде, где
отмечено также наличие Т-лимфоцитов и макрофагов, которые продуцируют АПФ. Хотя
корреляция между активностью химазы и степенью повышения АД в большинстве ис-
следований отсутствовала, химаза могла принимать участие в процессе тканевого ремо-
делирования. Поэтому применение блокаторов ATj -рецепторов более полно устраняло
ремоделирующее влияние гиперактивности РАС, чем применение ингибиторов АПФ.
А II, который продуцируется локально с участием химазы, не принимает су-
щественного участия в регуляции АД, но в значительной степени определяет ре-
моделирование сосудистой стенки. Выявлено, что траниласт, ингибитор химазы,
93
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
оказывал выраженное ангиопротекторное действие в экспериментальной модели
атеросклероза. У собак с сердечной недостаточностью, вызванной длительной ча-
стотной стимуляцией сердца, применение ингибиторов химазы сопровождалось
резким угнетением воспалительной реакции в миокарде, образования А II и раз-
вития кардиофиброза [272] в сочетании со снижением уровня АII на 18%, умень-
шением накопления коллагена на 60% [173].
В физиологических условиях химазе свойственна только ограниченная роль в об-
разовании А II, на сегментах артерий желудка ответ на АI на 87% угнетался капто-
прилом и только оставшиеся 13% были чувствительными к химостатину — ингиби-
тору химазы. Однако в условиях, сопровождающихся дегрануляцией тучных клеток,
химаза может существенным образом участвовать в повреждении сосудистой стенки.
На фоне ее ремоделирования отмечено только умеренное повышение экспрессии
АПФ и в значительно большей степени — химазы. Особенно выраженное возраста-
ние экспрессии мРНК химазы выявлено при использовании венозного сегмента для
шунтирования сонной артерии, а применение ингибиторов химазы предупреждало
увеличение толщины стенки вены. Химаза является также ангиогенным фактором
и принимает участие в новообразовании сосудов при диабетической ретинопатии,
опухолевых процессах, ревматоидном артрите.
Если АПФ в зоне атеросклеротического поражения локализуется главным об-
разом в макрофагах, мигрировавших в интиму, в нормальной аорте — в эндотелии,
то локализация химазоположительных тучных клеток характерна для адвентиции как
в норме, так и при атеросклеротическом поражении.
Повышение активности химазы в миокарде и коронарных артериях параллельно
с увеличением продукции АII и ремоделированием сердца отмечено при различных
видах кардиальной патологии, включая ИБС, кардиомиопатию, миокардиты [300,
301]. При сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой сердца объемом, по-
казано повышение кардиальной активности как АПФ, так и химазы [49]. Однако даже
в зоне атеросклеротического поражения значительно чаще отмечается сочетанная ло-
кализация АII с АПФ, чем с химазой [57].
Данные последних исследований свидетельствуют о том, что увеличение плаз-
менного содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП сопряжено с повы-
шением активности сосудистой химазы, тогда как у трансгенных мышей с первичной
гиперактивностью сосудистой химазы отмечается ускоренное развитие атеросклероза
даже с нормальным содержанием холестерина в крови. У пациентов, которым про-
водилось шунтирование коронарных артерий, установлена достоверная корреляция
между уровнем холестерина и активностью сосудистой химазы. При содержании хо-
мяков на атерогенной диете отмечена прямая достоверная зависимость между выра-
женностью гиперхолестеринемии и активностью химазы, а применение ингибитора
химазы сопровождалось значительным уменьшением липидной инфильтрации аор-
ты при отсутствии влияния на плазменный уровень липидов и холестерина.
В ряде крупных клинических исследований подтверждено значительное повыше-
ние активности химазы в миокарде, сопряженное с ремоделированием сердца, при кар-
94
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
диоваскулярной патологии типа ИБС, сердечной недостаточности, кардиомиопатии,
вирусного миокардита. Установлено, что кардиальная химаза принимает также уча-
стие в ремоделировании сердца и развитии сердечной недостаточности после ИМ.
Характерным для альтернативного пути образования активации РАС в сосуди-
стых гладкомышечных клетках [154], а также в жировой ткани [137] является спо-
собность химазы и катепсинов расщеплять ангиотензиноген с образованием АI, а за-
тем — и А II без участия ренина. Хотя ренин в этом отношении в 100 000 раз более
эффективен, чем химаза [97], катепсин G трансформирует АI в АII примерно с той
же эффективностью, что и АПФ [279].
В атеросклеротических бляшках коронарных артерий установлено сочетанное вы-
раженное повышение активности АПФ и содержания А П. Несмотря на это, блокада
АПФ только незначительно замедляла прогрессирование атеросклероза, что под-
тверждало существование дополнительных путей локального образования А П. Уста-
новлено, что в этих условиях АII образовывался из АI с участием катепсина D, либо
прямо из ангиотензиногена, минуя этап АI, с участием катепсина G.
Отмечено, что катепсин D участвует в образовании АII в гладкомышечных клетках
у крыс со спонтанной АГ, а катепсин G является компонентом ангиотензиновой си-
стемы гранулоцитов и его действие не требует участия ренина. Эти ферменты иденти-
фицированы также в жировой ткани и участвуют в локальном образовании АII [137].
Как показано в ряде исследований с использованием гомогенатов миокарда,
до 80% формирования активности АII в сердце при кардиальной патологии происхо-
дит альтернативным путем и связано с активацией химазы и только 11% обусловлено
действием АПФ [290]. Наличие альтернативного пути образования АII подтвержда-
ется тем, что ингибиторы АПФ оказьгоают только транзиторный эффект на уровень
циркулирующего А II; через 24 ч после однократного введения препарата плазмен-
ный уровень АII возвращается к исходному значению, несмотря на сохраняющееся
угнетение АПФ. При длительном применении ингибиторов АПФ их влияние на уро-
вень АII также значительно ослаблено по сравнению с быстрым эффектом.
В исследованиях на крысах с применением каптоприла отмечено, что уже через
1—2 нед плазменный уровень АII возвращался к исходному или даже превышал его,
тогда как концентрация А II в почечной ткани уменьшалась до 14% исходной. Эти
данные означают, что около 86% АII в почках образуется с участием АПФ, тогда как
в сердце in vivo доминирует химазный путь образования АII [22,23]. Тем не менее, ин-
гибиторы АПФ оказьгоают выраженное кардиопротекторное действие и эффективно
предупреждают образование АII в сердце.
Однако возврат уровня АII к исходному при длительном применении ингибито-
ров АПФ может объясняться и неоднократно отмеченным в этих условиях повыше-
нием концентрации ренина и А I. Это повышение сочетается с увеличением коли-
чества молекул ренина как в крови, так и в тканях и оказывается достаточным для
того, чтобы преодолеть угнетение АПФ. Выявлено, что в этих условиях содержание
АI в крови может возрастать более чем в 10 раз.
95
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Наличие альтернативных путей образования АII подтверждается тем, что на изо-
лированных сосудистых сегментах ингибиторы АПФ только частично угнетали кон-
стрикторные реакции на АI и его превращение в АII, а сохранившийся ответ устра-
нялся ингибиторами химазы. Учитывая, что химаза, как и катепсин G, обладающий
аналогичной активностью, содержатся соответственно в тучных клетках и нейтрофи-
лах, это объясняет участие АII в локальных сосудистых реакциях при воспалении.
2.13. Активность локальной почечной РАС
Почки являются не только источником компонентов РАС и регулятором ее актив-
ности, но и мишенью действия РАС. Отмечено, что повреждение почек при АГ свя-
зано не столько с повышением АД, сколько с развитием в них оксидативного стресса,
воспаления и, как следствие, нефросклероза.
Эти эффекты определяются способностью АII стимулировать продукцию радика-
лов кислорода и высвобождение хемокинов, в частности — МСР-1, который иници-
ирует макрофагальную инфильтрацию. Инфузия АII мышам, как нормальным, так и
с отсутствием рецепторов МСР-1, сопровождалась аналогичным развитием гипертен-
зивной реакции и гипертрофии миокарда. Однако у мышей с отсутствием рецепторов
МСР-1 значительно менее выражеными были оксидативный стресс, инфильтрация
макрофагов, альбуминурия и повреждение почек с сохранением более высокой ско-
рости гломерулярной фильтрации, тогда как у контрольных мышей скорость гло-
мерулярной фильтрации резко уменьшилась через 4 нед инфузии А II. Уровень ни-
тротирозина, клеточная пролиферация, преимущественно — мезангиальных клеток
и интерстициальных фибробластов, содержание коллагена были значительно уве-
личены у контрольных животных, но не изменились у мышей с отсутствием МСР-1.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что в основе нефропатии, вызванной
инфузией АII, важнейшую роль играют инфильтрация макрофагами, развитие воспале-
ния и оксидативного стресса. В то же время эти данные не подтверждают точку зрения,
что оксидативный стресс принимает участие в развитии гипертензивного ответа при ин-
фузии АII [162]. К аналогичному выводу пришли и другие исследователи [284,285,317].
Предполагают, что задержка натрия, развитие интерстициального фиброза и по-
вреждение почек при АГ являются следствием активации локальной РАС главным
образом — в клетках проксимальных канальцев, которые обеспечивают до 65—70%
реабсорбции натрия [315, 316]. В эпителиальных клетках этих канальцев установлена
экспрессия всех компонентов РАС, включая ренин, ангиотензиноген, АПФ и рецеп-
торы АII 1-го типа [105].
Установлено, что содержание АII в почках значительно выше, чем в плазме крови,
и почки могут аккумулировать АII из плазмы [124]. Кандесартан предупреждал раз-
витие этого эффекта [317], что свидетельствовало о доминирующей роли мембранных
AT,-рецепторов в связывании и интернализации А И.
Эти данные подтверждены результатами исследования на культуре эпителиаль-
ных клеток проксимальных канальцев, инкубация которых с А II сопровождалась
2-кратным повышением его внутриклеточной концентрации, тогда как лозартан
устранял этот эффект.
96
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Введение АII непосредственно в эпителиальные клетки проксимальных каналь-
цев сопровождалось повышением внутриклеточной концентрации кальция. Внутри-
клеточное введение лозартана устраняло этот эффект, что свидетельствует о наличии
внутриклеточных AT,-рецепторов [228].
Помимо участия в реабсорбции натрия и регуляции АД, А И, продуцируемый
в почках, действует как провоспалительный цитокин и фактор роста, принимает
участие в развитии интерстициального фиброза в проксимальных канальцах и не-
фросклероза. Пролиферативный эффект в значительной степени может определяться
действием внутриклеточного АII на цитоплазматические и ядерные рецепторы.
Недавно выявлено, что А II способен прямо активировать факторы транскрип-
ции NF-кВ и АР-1 в почечных клетках с развитием длительных провоспалительно-
го и митогенного эффектов и, в конечном итоге, интерстициального фиброза [321].
Полагают, что внутриклеточный синтез А II, как и усиленный захват локально про-
дуцируемого или системного А II, особенно характерен для клеток проксимальных
канальцев, что приводит к задержке натрия, усиленной пролиферации мезангиаль-
ных клеток с развитием АГ и нефросклероза [322]. В то же время, значимость вну-
триклеточной продукции А II, как и возможность фармакологической блокады его
эффектов, остаются пока недостаточно изученными.
Установлено, что внутри- и внеклеточно образующийся АII оказывает различное
влияние как на активность натриевого насоса, так и на объем клеток почек. Так, внутри-
клеточное сочетанное введение ренина и антиготензиногена или АII сопровождалось
уменьшением объема клеток параллельно с активацией натриевого насоса, а внутри-
клеточное применение лозартана устраняло эти эффекты. Внеклеточное применение
комплекса ренин/ангиотензиноген или А II сопровождалось увеличением объема
клеток и угнетением натриевого насоса. Эти данные рассматривают как свидетельство
того, что активация интракринной РАС может оказывать защитное действие, в част-
ности — на миокард при его ишемии за счет уменьшения клеточного отека [50, 51].
В значительном числе клинических наблюдений показано, что одним из важ-
нейших патологических эффектов гипергликемии является развитие микро-
сосудистых поражений, особенно в почках, которые отмечаются у 30—40% лиц
с СД и являются ведущей причиной терминального поражения почек. В по-
следние годы установлено, что причиной их развития является активация РАС,
но не циркулирующей, как считали ранее и о чем судили по уровню АII в крови,
а интраренальной РАС [292].
2.1.4. Функциональная значимость локальной РАС
в центральной нервной системе
Наличие церебральной РАС подтверждено в ряде исследований по высокой ло-
кальной концентрации в ткани мозга ангиотензиногена, который продуцируется
астроцитами и клетками нейроглии [178]. В нейронах мозга установлены также высо-
кое содержание АII и выраженная экспрессия AT,-рецепторов [182].
В настоящее время уже достаточно полно документирована роль церебральной
РАС в центральном контроле кардиоваскулярного гомеостаза, а также в генезе сер-
97
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
дечно-сосудистых нарушений, в частности — эссенциальной и реноваскулярной
АГ [72]. Показано, что прямое интрацеребральное введение А II у нормальных крыс
сопровождается значительным увеличением локальной продукции СОР и развитием
АГ, тогда как селективное угнетение рецепторов АII в мозгу у крыс со спонтанной АГ
приводит к снижению АД, а у нормальных крыс устраняет гипертензивный ответ как
на локальное, так и на системное применение АII [89, 90].
В экспериментальных исследованиях неоднократно отмечено, что развитие АГ
сочетается с увеличенной продукцией активных форм кислорода не только в сосуди-
стой стенке, миокарде и почках, но и в тех отделах головного мозга, которые при-
нимают непосредственное участие в регуляции АД. При этом ведущую роль в увели-
чении продукции радикалов кислорода в ткани мозга, как в периферических тканях
при действии АII играет активация NADPH-оксидазы [9, 24, 201].
Установлено, что у мышей с нарушением функции NADPH-оксидазы инфузия АII
или нахождение на солевой диете не сопровождались развитием АГ, тогда как приме-
нение ингибитора NADPH-оксидазы апоцинина на фоне АГ оказывало выраженное
антигипертензивное действие [282, 316]. Этот эффект имел в значительной степени
и центральный компонент, так как на фоне генетического отсутствия или угнетения
NADPH-оксидазы в ядре солитарного тракта АII не способен активировать локаль-
ную интрацеребральную продукцию СОР [296, 297] и вызывать развитие АГ [201].
Другим источником СОР в ткани мозга являются митохондрии, у спонтанно ги-
пертензивных крыс установлены нарушения в системе транспорта электронов в ми-
тохондриях нейронов ядра солитарного тракта с развитием оксидативного стресса
и повышением симпатической активности, тогда как введение в эти структуры коэн-
зима Q10, обладающего антиоксидантной активностью, сопровождалось угнетением
оксидативного стресса и снижением АД [30].
Связь между активностью симпатической нервной системы, АД, продукцией
СОР в регулирующих его структурах мозга и ATj-рецепторами подтверждается ре-
зультатами применения как блокаторов рецепторов ангиотензина II, так и антиокси-
дантов. Выявлено, что интрацеребральное введение олмесартана у гипертензивных
крыс сопровождалось снижением локального оксидативного стресса, угнетением
симпатической активности и выраженным антигипертензивным действием [7]. Ана-
логичный эффект отмечен и у аторвастатина, который также оказывал депрессорное
действие, уменьшал выраженность оксидативного стресса в ядре солитарного тракта
и симпатической гиперактивности у крыс со спонтанной АГ посредством повышения
биодоступности оксида азота [140].
В последние годы показано, что церебральная РАС играет решающую роль в регуля-
ции и поддержании АД, и ее компоненты, включая ангиотензиноген, ренин, АПФ и ре-
цепторы АII, интенсивно экспрессированы в различных ядрах, расположенных между
передней частью третьего желудочка и стволом мозга. Поэтому образование А II воз-
можно непосредственно в ткани мозга, независимо от его уровня в циркуляции [58,214],
а гиперэкспресия ATj-рецепторов в этих ядрах сопровождается повышением симпати-
ческого тонуса и развитием АГ [325]. Как уже указывалось выше, АII может проникать
98
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
в центральную нервную систему также из крови в субфорникальном органе, который
лишен гематоэнцефалического барьера и является «окном» для поступления в централь-
ную нервную систему мелких молекул, обусловливая наличие центрального компонента
прессорной реакции на внутривенное введение АII [108,109, 205]. Отмечено, что разру-
шение area postrema значительно ослабляло прессорную реакцию на системное примене-
ние АII, но не оказывает влияния на развитие АГ, не связанной с активацией РАС [210].
В исследованиях последних лет неоднократно показано, что гиперактивность
симпатической нервной системы и циркулирующей РАС, играющая доминирующую
роль в нарушениях функции ЛЖ после ИМ, определяется усиленной продукцией АII
в центральной нервной системе [295—297]. Это происходит в результате локального
высвобождения оубаинподобных соединений, действие которых приводит к значи-
тельному увеличению интрацеребрального содержания АII [157, 311—314]. Развитие
данного эффекта предупреждалось у крыс с селективным генетическим дефицитом
содержания ангиотензиногена в ткани мозга. Помимо этого, у крыс с дисфункци-
ей ЛЖ после ИМ блокада ATj-рецепторов в мозгу устраняла гиперактивность сим-
патической нервной системы и нарушение артериальной барорефлекторной функ-
ции [54], а также снижала риск дилатации и дисфункции ЛЖ [ 157].
Эти данные подтверждены в исследованиях, в которых хроническое интраце-
ребральное введение лозартана крысам в течение 8 нед после воспроизведения ИМ
сочеталось со значительным уменьшением выраженности ремоделирования ЛЖ,
прежде всего — его дилатации [157]. Однако не всеми исследователями эти данные
рассматривались как прямое подтверждение участия церебральной РАС в постин-
фарктном повреждении и ремоделировании сердца, так как лозартан мог попадать
в системную циркуляцию и блокировать периферические ATj-рецепторы.
Подобные погрешности отсутствовали у трансгенных крыс с дефицитом ангио-
тензиногена в мозгу. В исследовании на этих крысах получено прямое подтвержде-
ние значительной роли церебральной РАС и локальной продукции АII в регуляции
симпатической активности, функции сердца и характера его повреждения в условиях
развивающегося ИМ. В соответствии с полученными данными размер зоны пора-
жения в конце 8-й недели после ИМ был аналогичным как у опытных, так и кон-
трольных крыс. Однако плазменный уровень АII был более высоким у контрольных
животных по сравнению с опытными как до, так и после воспроизведения ИМ. Толь-
ко у контрольных крыс отмечены выраженные нарушения кардиогемодинамики, воз-
растание пика систолического АД в ЛЖ в сочетании с в 2,5 раза более выраженным
повышением конечно-диастолического АД.
Максимальная скорость сокращения миокарда уменьшилась у опытных живот-
ных на 20% менее интенсивно, чем у контрольных, масса сердца и выраженность
интерстициального фиброза существенно увеличились в группе контроля, но незна-
чительно изменились у опытных крыс. У контрольных крыс был резко нарушен ба-
рорефлекторный контроль частоты сокращений сердца, повысилась активность по-
чечных симпатических нервов, этих изменений не отмечали у животных с угнетенной
активностью церебральной РАС.
99
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Эти данные означали, что у крыс с генетической церебральной недостаточностью
продукции ангиотензиногена и сниженной активностью церебральной РАС развитие
ИМ сопровождалось отчетливо уменьшенной выраженностью симпатической гипе-
рактивности, кардиальной дисфункции и ремоделирования сердца.
Длительное время считалось незыблемым, что центральная нервная система изо-
лирована от действия циркулирующего А II гематоэнцефалическим барьером, и ве-
дущую роль в центральной регуляции АД играет локальная церебральная РАС. Тем
не менее, еще 40 лет назад было высказано предположение, что гипертензивный эф-
фект циркулирующего АII, особенно при длительном действии в низких и субдепрес-
сорных дозах, может иметь и центральную нейрогенную природу и определяться спо-
собностью АII стимулировать в центральной нервной системе зоны, ответственные
за симпатическую активность.
В последнее время получены и прямые данные, свидетельствующие об участии цен-
тральной нервной системы в развитии АГ в этих условиях [12]. Показано, что ингиби-
торы АПФ и блокаторы ATj-рецепторов оказывали кардио- и вазопротекторное дей-
ствие у пациентов с АГ даже в отсутствие повышения активности циркулирующей РАС
и при концентрации АII в крови, не оказывающей прямого гипертензивного эффекта,
что в значительной степени определялось центральным действием А П. Помимо этого,
применение симпатоингибиторов центрального действия [55], ганглиоблокаторов [89,
90], симпатической денервации [215] устраняло или уменьшало выраженность развития
медленного прессорного ответа на введение АII в низких дозах. Еще более убедительное
подтверждение было получено в исследовании, в котором удаление субфорникального
органа у крыс предупреждало повышение АД после инфузии АII [ 108,109].
Результаты ряда исследований свидетельствовали о том, что активация эндокринной
РАС с увеличением концентрации циркулирующего АII сопровождалась стимуляцией
ATj-рецепторов в центральной нервной системе с повышением симпатической активно-
сти и была одной из ведущих причин развития АГ [206]. Зависимость между выраженно-
стью оксидативного стресса в стволе мозга, активностью симпатической нервной систе-
мы и уровнем АД показана у крыс как со спонтанной, так и реноваскулярной АГ [30,143].
Эти данные подтверждают способность циркулирующего А II индуцировать развитие
оксидативного стресса как центрального, так и периферического характера [207,208].
Установлено, что развитие гипертензивного ответа на системное введение А II
в значительной степени связано с усилением экспрессии ядерного фактора транс-
крипции кВ и развитием локального воспаления в важнейшем кардиоваскулярном ре-
гуляторном центре, локализованном в гипоталамическом паравентрикулярном ядре.
Помимо этого, интрацеребральная блокада рецепторов ФНО-а в этих условиях суще-
ственно снижала гипертензивную реакцию. Выявлено, что крысы с интрацеребраль-
ным угнетением экспрессии NF-кВ характеризовались сниженным АД, уменьшен-
ным содержанием в крови провоспалительных цитокинов, прежде всего — ФНО-а,
радикалов кислорода, а также сниженной активностью АПФ. Помимо этого, блока-
да NF-кВ в центральной нервной системе сопровождалась повышением активности
антигипертензивных компонентов альтернативной РАС, прежде всего А (1—7) [25].
100
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
В ряде исследований показано, что при хронической системной инфузии А II
в дозах, не оказывающих вазоконстрикторного действия и рассматривающихся как
«субпрессорные» или «медленно прессорные», происходит постепенное градуальное
повышение АД. Длительное время этот эффект рассматривали как следствие захвата
А II из крови и накопления в сосудистой стенке. Однако в последние годы установ-
лено, что разрушение area postrema [72] или латерального парабрахиального ядра [90]
в центральной нервной системе, применение центральных симпатоблокаторов [215],
ганглиоблокаторов и неселективных блокаторов а-адренорецепторов [167], денерва-
ция почек [121, 122] устраняли гипертензивное действие длительной инфузии суб-
прессорных доз А П. Участие церебральной РАС в развитии АГ проявляется также
значительно меньшим повышением АД при инфузии АII на фоне ее угнетения [19].
Роль церебральной РАС в АГ, развивающейся при применении субпрессорных
доз А И, достаточно полно определена также у трансгенных крыс со специфическим
угнетением мРНК ангиотензиногена в центральной нервной системе. У этих живот-
ных отмечено уменьшенное на 90% содержание ангиотензиногена в ткани мозга,
закономерно сниженное по сравнению с нормой АД (122,5 против 128,9 мм рт. ст.),
уменьшенное содержание в плазме вазопрессина в сочетании со значительно менее
выраженным возрастанием систолического АД на 7-й день непрерывной инфузии
А II в субпрессорной дозе (на 28,9 по сравнению с 46,3 мм рт. ст.). У нормальных
крыс длительная инфузия А II приводила к достоверному увеличению массы тела
(на 11,1%), эта реакция отсутствовала у крыс с угнетенной церебральной РАС. В то же
время, экспрессия мРНК натрийуретического пептида и коллагена в миокарде ЛЖ
после инфузии АII в обеих группах животных была выражена в равной степени, сви-
детельствуя о том, что она прямо стимулировалась АII.
Эти данные, как и результаты ряда других исследований, свидетельствовали о том,
что градуальное развитие гипертензивного ответа на системное введение АII требует
участия церебральной РАС. Определяется это способностью АII проникать в голов-
ной мозг через определенные «окна» в гематоэнцефалическом барьере и активировать
центральные механизмы развития АГ [67,129,174].
В ряде исследований установлено, что увеличение продукции СОР при действии
циркулирующего А II преимущественно ограничено субфорникальным органом,
и его разрушение, как и нейтрализация свободных радикалов в этой области локаль-
ным введением антиоксидантов, резко ограничивало гипертензивную реакцию, вы-
званную системным действием АII [122].
В настоящее время положение о том, что активность церебральной РАС оказыва-
ет существенное влияние на центральную регуляцию симпатического тонуса и функ-
цию сердца и сосудов, получило широкое признание [54].
Одним из важнейших прямых подтверждений положения о центральном меха-
низме гипертензивного действия А II стали результаты исследования, которое было
проведено на культуре нейронов, выделенных из гипоталамуса и ствола мозга. Уста-
новлено, что добавление А II в среду сопровождалось значительным повышением
нейрональной активности, опосредованным усиленной продукцией СОР NADPH-
101
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
оксидазой. Блокатор AT,-рецепторов лозартан, как и апоцинин — пептидный инги-
битор ЫАЕ)(Р)Н-оксидазы, и темпол, миметик СОД, уменьшали как выраженность
продукции СОР, так и частоту нейрональных разрядов [42].
В другом исследовании повышение АД, учащение сердечного ритма и повышение
активности почечных симпатических нервов при кратковременной системной инфу-
зии АII сочетались с усилением экспрессии NADPH-оксидазы в вентролатеральном
отделе продолговатого мозга и в области ствола мозга, то есть в тех отделах, которые
регулируют симпатический вазомоторный тонус.
Помимо этого, у солечувствительных гипертензивных крыс линии Dahl показано
наличие прямой корреляционной зависимости между активностью гипоталамиче-
ской NADPH-оксидазы и активностью почечных симпатических нервов, секрецией
норадреналина и развитием АГ, тогда как локальное применение темпола или спец-
ифических ингибиторов NADPH-оксидазы сопровождалось нормализацией АД.
Установлено также, что развитие АГ при системном введении А II сочеталось
с интрацеребральной инфильтрацией Т-клеток и лейкоцитов и увеличением локаль-
ного содержания СОР; параллельно отмечено возрастание симпатической модуляции
сердечного ритма и содержания СОР в сосудистой стенке [84].
Результаты исследований, проведенных в последние годы, позволили установить,
что не только системное, но и прямое интрацеребральное введение АII сопровожда-
ется усиленной локальной продукцией СОР в стенке сосудов, и этот эффект является
одним из важнейших факторов развития транзиторной системной прессорной реак-
ции [323, 324].
Подтверждено также, что даже при системном введении А II развитие АГ имеет
в значительной степени центральный характер и определяется активацией нейро-
нов в ряде специализированных областей мозга, именуемых circumventricular organs —
структур, окружающих третий и четвертый желудочки мозга [258]. Эти структуры,
осуществляющие контроль АД, характеризуются недостаточно сформированным ге-
матоэнцефалическим барьером и подвержены действию циркулирующего А П. Они
включают organum vasculosum laminae terminalis, area postrema, субфорникальный орган
и антровентрикулярную область третьего желудочка.
В гипоталамическом субфорникальном органе — одном из основных регуляторов
симпатической активности, установлена выраженная экспрессия AT,-рецепторов
и высокая активность СОД. Отмечено, что разрушение этих зон значительно ослабля-
ло центральный компонент прессорного ответа на интрацеребральное введение АII,
включая активацию симпатической нервной системы, стимуляцию высвобождения
вазопрессина, а также выраженность АГ, вызываемой циркулирующим АII [ 108,109].
NOX2 — изоформа NADPH-оксидазы, — основной источник СОР в процессе
нейрональной активации, вызванной А И. В культуре нейронов гипоталамуса и ствола
мозга лозартан, пептидный ингибитор, ингибитор NOX2 и темпол — миметик СОД,
значительно уменьшали продукцию СОР при действии АII и частоту нейрональных
импульсов. Установлено, что при развитии АГ у солечувствительных крыс гипотала-
мический N0X2 задействован в регуляции секреции норадреналина и активности по-
102
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
чечных симпатических нервов. Отмеченная у этих животных усиленная экспрессия
NOX2 угнеталась при применении темпола наряду с устранением АГ.
Выявлено также, что при системной инфузии А II развитие АГ сочеталось с уси-
ленной продукцией СОР в субфорникальном органе — основном сенсоре АII крови
в центральной нервной системе. На фоне селективного угнетения СОД в субфорни-
кальном органе системное введение АII сочеталось со значительным усилением лей-
коцитарной, лимфоцитарной инфильтрации и продукции СОР в сосудистой стенке
в сочетании с резко выраженным повышением частоты сердечных сокращений и АД.
Эти данные свидетельствовали о том, что активные формы кислорода в центральной
нервной системе в значительной степени определяют характер участия перифериче-
ских органов в развитии АГ [42].
Усиленная продукция активных форм кислорода в ядре солитарного тракта также
сопровождалась развитием АГ, а топическое введение в него СОД приводило к сни-
жению АД, частоты сердечных сокращений и экскреции норадреналина с мочой.
При кратковременной системной инфузии АII отмечено повышение АД, активности
почечных симпатических нервов, частоты сокращений сердца параллельно с усиле-
нием экспрессии NOX2 в области ствола мозга, которая регулирует симпатический
вазомоторный тонус. Помимо этого, у крыс как нормальных, так и со спонтанной AT,
при введении А II в этой области отмечена дисфункция митохондрий с усиленной
продукцией радикалов кислорода, а применение коэнзима Q10 восстанавливало нор-
мальный транспорт электронов по дыхательной цепи параллельно со снижением АД
и активности симпатических нервов.
В ряде работ последних лет также установлено, что активные формы кислоро-
да участвуют в центральном нейрогенном контроле АД и определяют развитие АГ,
сопряженной с гиперпродукцией кислородных радикалов, при действии АII и аль-
достерона. Отмечено, что интрацеребровентрикулярное введение А II приводило
к развитию транзиторного прессорного ответа в сочетании с тахикардией [43], и эти
эффекты устранялись при помощи генетической гиперэкспрессии антиоксидантно-
го фермента СОД в субфорникальном органе. Помимо этого, в условиях культуры
нейронов, выделенных из субфорникального органа, А II стимулировал усиленную
продукцию СОР, которая устранялась применением как лозартана, так и СОД. Все
эти данные свидетельствуют о высокой функциональной значимости активных форм
кислорода в этой зоне мозга и зависимости их продукции как от эндокринной, так
и локальной церебральной РАС [324].
Активация РАС, особенно в сочетании с активацией симпатической нервной
системы, имеет критическое значение в патогенезе АГ от начальных этапов до по-
вреждения органов-мишеней и развития сердечной и почечной недостаточности,
инсульта. Более чем у 50% всех пациентов с АГ установлено повышение активности
симпатической нервной системы, особое значение при этом имеют центры, локали-
зованные в стволе мозга [65].
Как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях показано, что фар-
макологическая блокада синтазы оксида азота сопровождается резким повышением
103
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
АД, которое в значительной степени определяется повышением активности симпа-
тической нервной системы [237]. Однако в последние годы установлено, что оксид
азота играет важную роль в регуляции АД не только на периферии, но и центрально
посредством модуляции активности автономной нервной системы. Установлено, что
NO — один из важнейших медиаторов центральной нервной системы, принимающий
непосредственное участие в регуляции активности системы кровообращения. В ряде
исследований выявлено, что оксид азота способен угнетать, а свободные кислородные
радикалы — активировать симпатическую нервную систему. Поэтому нарушение ба-
ланса между образованием кислородных радикалов и антиоксидантной активностью
с уменьшением биодоступности оксида азота в центральной нервной системе, осо-
бенно в стволе мозга, приводит к активации симпатической нервной системы и явля-
ется одним из важнейших механизмов развития АГ нейрогенной природы [113—115].
У нормальных крыс и крыс с сердечной недостаточностью, воспроизведенной пе-
ревязкой коронарной артерии, исследовались наличие и функциональная значимость
экспрессии eNOS в гипоталамическом паравентрикулярном и супраоптическом
ядрах. Полученные результаты свидетельствовали о выраженной экспрессии eNOS,
связанной преимущественно с астроглиальными клетками и эндотелиоцитами, в ис-
следованной области у нормальных крыс и значительном угнетении этой экспрессии
у крыс с сердечной недостаточностью, сочетающимся с выраженным повышением
симпатической и угнетением парасимпатической активности [14].
Хорошо известно, что хроническое применение у крыс 1-NAME — ингибитора эн-
дотелиальной NOS, приводит к повышению АД. Однако этот эффект имеет не только
периферический характер в связи с угнетением продукции оксида азота и наруше-
нием функции эндотелия. Введение кандесартана или проведение ганглиоблокады
в этих условиях сопровождались значительно более выраженным снижением АД, чем
в контроле, что свидетельствовало о повышении активности как РАС, так и симпати-
ческой нервной системы. Аналогичный эффект отмечен при введении АII в ядро со-
литарного тракта. Эти данные означают, что хроническое угнетение синтазы оксида
азота в ядре солитарного тракта, как и активация локальной интрацеребральной РАС
со стимуляцией ATj-рецепторов, приводят к значительному повышению симпатиче-
ской активности и, как следствие, развитию АГ [64].
Исследования на крысах с гиперэкспрессией гена eNOS и хронически усиленной
продукцией N0 в ядре солитарного тракта также свидетельствовали о том, что оксид
азота в центральной нервной системе оказывает угнетающее действие на активность
симпатической нервной системы с развитием гипотензии и брадикардии [236]. У жи-
вотных с различными экспериментальными моделями АГ усиленный локальный син-
тез или повышенная доставка как N0, так и его предшественника L-аргинина в ствол
мозга сопровождались снижением АД.
В то же время, центральная гиперэкспрессия индуцируемой NOS (iNOS) сопро-
вождалась развитием локального оксидативного стресса с последующей активацией
симпатической нервной системы и развитием АГ. Связано это с тем, что при гиперэкс-
прессии iNOS продукция N0 возрастает в 2 раза больше, чем при гиперэкспрессии
104
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
eNOS, что сопряжено с истощением субстрата L-аргинина и кофактора тетрагидро-
биоптерина. В результате этого происходит разобщение iNOS с продукцией не оксида
азота, а СОР с образованием мощного оксиданта пероксинитрита [138,139].
Данные значительного числа исследований свидетельствуют о том, что развитие
оксидативного стресса в стволе мозга в результате усиленной продукции СОР и ги-
дроксильных радикалов приводит к активации нейрогенных механизмов АГ и может
быть одним из основных факторов ее развития [114, 211, 212]. Этому способствует
также истощение локальной антиоксидантной защиты. Установлено, что АГ, разви-
вающаяся при длительном введении низких доз АII, как и физиологические и пато-
логические реакции, связанные с продукцией А II в центральной нервной системе,
связаны с усиленной продукцией СОР в ядрах ствола мозга [234]. Способность А II
усиливать продукцию СОР в ткани мозга подтверждена также прямыми исследова-
ниями, в которых установлено значительное возрастание флуоресценции в субфор-
никалъном органе через 8 дней подкожного введения АII, через 16 дней инфузии ин-
тенсивность флуоресценции удваивалась.
На этом основании локальная продукция СОР в центральной нервной системе
и ее зависимость от активности локальной РАС и стимуляции ATj -рецепторов рас-
сматриваются как ведущий фактор в нейрогенной регуляции АД [116].
В исследовании, проведенном на мышах, длительная инфузия АII в субпрессорной
дозе вызывала постепенное развитие гипертензивной реакции, которая регистрирова-
лась радиотелеметрически. Среднее АД возрастало через 24 ч от 105 до 128 мм рт. ст.,
а пик реакции (145 мм рт. ст.) отмечался на 5—6-й день инфузии. Селективная гипер-
экспрессия СОД в ткани мозга с помощью аденовируса, как и локальное применение
лозартана, предупреждали развитие гипертензивной реакции. В то же время, гипер-
экспрессия СОД в ткани мозга не оказывала влияния на гипертрофию и ремодели-
рование сердца, которые развивались в данных условиях. Эти данные означали, что
гипертрофия и ремоделирование сердца были преимущественно следствием прямого
кардиотропного эффекта АII, а не отражением его центрального действия.
Неоднократно отмечено, что в генезе АГ и кардиоваскулярной патологии веду-
щую роль играют как РАС и автономная нервная, так и иммунная системы, однако
их роль в большинстве исследований оценивали раздельно. Только в последние годы
было установлено, что А II и симпатическая нервная система могут модулировать
иммунный статус, инициировать и активировать врожденный и адаптивный ответы
иммунной системы и посредством этого участвовать в развитии и прогрессировании
кардиоваскулярной патологии.
В настоящее время уже не вызывает сомнений, что способность АII вызывать раз-
витие иммунного ответа относится к числу важнейших факторов, посредством кото-
рых РАС участвует в патогенезе АГ и повреждении органов-мишеней. Однако этот
эффект имеет не прямой характер, а в значительной степени опосредованный участи-
ем центральной нервной системы. Так, в исследовании, проведенном на мышах, было
продемонстрировано, что разрушение передней области третьего желудочка устраня-
ло способность АII не только активировать симпатическую систему и оказывать ги-
105
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
пертензивное действие, но и приводить к сопутствующей активации циркулирующих
Т-лимфоцитов и инфильтрации лейкоцитов в сосудистую стенку [172].
Эти данные означают, что способность А II индуцировать оксидативный стресс
и воспаление на периферии также имеют в значительной степени центральную при-
роду и связаны с активацией симпатической нервной системы [156]. В то же время,
разрушение центральных структур не устраняло АГ, лимфоцитарную активацию
и лейкоцитарную инфильтрацию при периферическом действии норадреналина. Эти
данные позволили сделать вывод, что прессорный эффект АII центральной природы
является также фактором, детерминирующим активацию Т-лимфоцитов и развитие
сосудистого воспаления. Благодаря этому умеренное повышение АД при хрониче-
ском воздействии субпрессорных доз АII приводит к активации Т-лимфоцитов с раз-
витием воспаления и дальнейшим повышением АД до тяжелой АГ.
В ряде работ подтверждено, что гипертензивное действие А II сочетается с его
способностью увеличивать продукцию и плазменное содержание ИЛ-1Р, -6, ФНО-а,
МСР-1 и клеточных молекул адгезии. Более того, эта реакция в значительной степени
определяет развитие АГ, мыши с генетическим отсутствием ИЛ-6 резистентны к раз-
витию АГ, индуцированной АII [18]. Причем в связи с этими факторами воспаление
может играть первичную роль и определять активацию РАС с последующим дей-
ствием АII на центральные нейроны в субфорникальном органе мозга, инициацией
и поддержанием симпатической гиперактивности [95].
Бесспорным является наличие прямой симпатической и парасимпатической регу-
ляции активности лимфатических узлов и клеток иммунной системы, а также возмож-
ность иммуномодуляции агонистами холино-, адренорецепторов и ATj-рецепторов.
Тем не менее, концепция, связывающая долговременные эффекты автономной нерв-
ной системы, прежде всего — развитие АГ, с ее влиянием на иммунную систему, пока
не приобрела достаточного признания [190,242].
Наличие автономной регуляции иммунного ответа подтверждается тем, что топи-
ческая инфузия А II в область третьего желудочка мозга сопровождалась развитием
АГ с параллельной активацией как симпатической нервной системы, так и иммунно-
го ответа и увеличением плазменного содержания ИЛ-ip, -2, -5,-16, ТФР-Р [114]. Ак-
тивация вагуса оказывала угнетающее действие на иммунный статус, и через 4 нед по-
сле субдиафрагмальной вагусотомии в стенке толстой кишки, для которой характерно
значительное накопление лимфоидной ткани, отмечено выраженное увеличение со-
держания ФНО-а [209]. В другом исследовании ваготомия сопровождалась досто-
верным возрастанием продукции провоспалительных цитокинов, включая ИФН-у,
ФНО-а и ИЛ-6 в Т-лимфоцитах селезенки мыши [136].
Третьим доказательством противовоспалительною действия парасимпатической
нервной системы стала ее способность уменьшать тяжесть септического шока и сер-
дечной недостаточности. У собак с сердечной недостаточностью, индуцированной
частотной стимуляцией, активация вагуса сопровождалась увеличением фракции вы-
броса, уменьшением размеров сердца и повышением барорефлекторной чувствитель-
ности параллельно с уменьшением плазменного содержания медиаторов и маркеров
воспаления, прежде всего — ФНО-а и С-реактивного белка [311, 314].
106
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Стимуляция вагуса у мышей также оказывала защитное действие при сепсисе,
индуцированном липополисахаридом, и сочеталась с угнетением продукции ФНО-а.
Этот эффект был обозначен как холинергический воспалительный рефлекс, основой
которого является наличие отрицательной обратной регуляции высвобождения цито-
кинов. Предполагают, что вагусные афференты, широко представленные в большин-
стве внутренних органов, включая сердце и кишечник, активируются цитокинами,
которые высвобождаются при локальном воспалении. Рефлекс медиируется цен-
трально через ядро солитарного тракта и дорзальное двигательное ядро вагуса с ак-
тивацией вагусных эфферентных волокон, угнетающих высвобождение цитокинов
из макрофагов селезенки и кишечника [295—297].
В 2009 г. в мемориальной лекции, посвященной Walter B. Cannon, называвшейся
«В поисках автономного баланса: хорошее, плохое и ужасное», F.M. Abboud рассма-
тривал повышение активности парасимпатической нервной системы при интенсив-
ном воспалительном процессе как защитный механизм, повышение симпатической
активности — как отрицательный, повреждающий, а возрастание продукции кисло-
родных радикалов в результате повышения активности РАС — как катастрофический.
Если симпатическая активность превалирует над активностью парасимпатической,
то вектор приобретает «смертельную» направленность, когда доминирует парасимпа-
тическая активность, то образуется «вектор выживания» в результате угнетения вос-
палительной реакции [1,2].
Аналогичная зависимость отмечена и в клинических условиях. Еще в 1984 г. сообща-
лось, что выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточностью в течение
2 лет была менее 10% при плазменном содержании норадреналина >800пг/мл и >50%
в течение 4 лет, если это содержание составляло <400 пг/мл. При этом возрастание вари-
абельности сердечного ритма высокой частоты, отражающее превалирование парасим-
патических влияний, сочеталось с более благоприятным исходом, тогда как возрастание
низкочастотного компонента, отражающего повышенную активность симпатической
нервной системы, сочеталось с повышением летальности [155,227].
Установлено также, что электрическая стимуляция вагуса у крыс с дилатационной
кардиомиопатией сочеталась с 90% выживаемостью через 4 мес после перевязки ко-
ронарной артерии, тогда как в контроле выживаемость составляла только 50% [160].
Стимуляция вагуса при ишемии миокарда снижала активность MMPs, а блокада
р-адренорецепторов в этих условиях угнетала апоптоз кардиомиоцитов [289].
Эти данные означают, что развитие воспаления при АГ и других видах кар-
диоваскулярной патологии может быть связано с потерей ингибиторного па-
расимпатического или усилением активирующего симпатического влияния
на иммунный статус, а также с аномальной чувствительностью стимулирующих
или тормозящих рецепторов на иммунных клетках.
Взаимосвязь между нервной и иммунной системами осуществляется как на цен-
тральном, так и периферическом уровнях. В центральной нервной системе циркулиру-
ющие цитокины и цитокины, которые высвобождаются локально астроцитами и клет-
ками микроглии, активируют специфические центры в гипоталамусе и стволе мозга,
107
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
приводя к симпатической активации и развитию АГ. Кроме того, миграция в централь-
ную нервную систему клеток врожденного иммунного ответа типа макрофагов и мо-
ноцитов, а также Т-регуляторных или цитотоксических лимфоцитов может индуци-
ровать локальный воспалительный ответ и аналогичную нейрональную активацию.
Второй уровень взаимодействия между автономной нервной и иммунной системами
реализуется посредством экспрессии клетками врожденного иммунного ответа адренер-
гических, холинергических и ангиотензиновых рецепторов. Их активация существенно
изменяет характер иммунной реакции и высвобождения цитокинов при активации toll-
like рецепторов (TLR) при ряде патологических состояний, включая АГ [106]. Эти изме-
нения сочетаются с модуляцией активности цитотоксических Т-лимфоцитов, которые
определяют поражение органов-мишеней: сердца, сосудов, почек [101,103,104].
Показано также существование в селезенке популяции Т-клеток, способных вы-
свобождать ацетилхолин и являющихся компонентом периферического нейрогенно-
го контроля врожденного иммунитета [229].
Связь между АГ и иммунной системой подтверждена в исследовании, про-
веденном на крысах со спонтанной АГ, у которых установлено значительное усиление
врожденного иммунного ответа и увеличенное высвобождение цитокинов из сплено-
цитов под действием АII. Это способствует активации симпатической нервной систе-
мы посредством центрального действия циркулирующих цитокинов. В то же время,
у нормальных крыс активация холинергических рецепторов оказывала угнетающее
действие на клетки иммунной системы [106].
Миграция Т-лимфоцитов в почки, миокард и сосудистую стенку обусловливает
развитие в них воспаления и патологических процессов, приводящих к ремоделиро-
ванию. Эти данные подтверждают точку зрения, что АГ является в значительной сте-
пени иммунопатологическим процессом, который находится под тесным контролем
автономной нервной системы. Высказано положение, что ИЛ-17 — цитотоксический
цитокин, является основным специфическим повреждающим фактором в почечной
и сосудистой ткани и высвобождается CD8+ Т-клетками, тогда как хелперные CD4+
Т-лимфоциты играют защитную роль [102,103].
Ранее выявлено, что симпатические волокна плотно иннервируют лимфоидные
ткани, а Т-лимфоциты интенсивно экспрессируют адренергические рецепторы. По-
этому повышение активности симпатических волокон, иннервирующих селезенку,
при введении АII в латеральный желудочек мозга сопровождалось увеличением про-
дукции различных провоспалительных цитокинов в спленоцитах. Симпатическая
денервация селезенки устраняла эти ответы, что позволило связать центральные эф-
фекты АII и последующую активацию симпатической нервной системы с активацией
иммунного ответа и усиленной продукцией цитокинов [144].
И хотя в ряде других исследований разрушение передней области третьего желу-
дочка также полностью устраняло иммунный ответ на центральное действие АII, ав-
торы не установили прямой связи между этими эффектами. Это суждение основано
на том факте, что иммунный ответ в виде активации лимфоцитов и инфильтрации со-
судистой стенки нейтрофилами при центральном действии АII устранялся снижени-
108
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
ем АД гидралазином, хотя гидралазин не обладает способностью прямо угнетать ак-
тивность иммунных клеток. Эти данные, по мнению авторов, позволили исключить
участие симпатической активации в развитии иммунного ответа и свидетельствовали
о том, что его непосредственной причиной является АГ [172].
2.1.5. РАС в скелетных мышцах, воспалительных клетках
и жировой ткани
Существует достаточно подтверждений наличия РАС в скелетных мышцах, ко-
торые в различной степени экспрессируют ее компоненты, включая ангиотензино-
ген, АПФ, АI, АII и его рецепторы. Не определено в скелетных мышцах экспрессии
ренина, но рениноподобный фермент катепсин D выявлен в супернатанте культуры
пролиферирующих миобластов. Механический стресс в виде растяжения мышцы ин-
дуцировал усиление продукции ангиотензиногена, АI и АII [130].
Показана существенная роль тканевой РАС в скелетных мышцах как в обеспече-
нии адекватного их кровоснабжения и доставки энергетических субстратов, прежде
всего — глюкозы, так и поддержании центральной гемодинамики в условиях повы-
шенной физической активности. В этом процессе существенную роль играет АПФ —
основной фермент, ответственный за деградацию брадикинина в скелетных мышцах
при повышении их функциональной активности. Установлено, что снижение экс-
прессии АПФ при выполнении физической работы лежит в основе взаимодействия
РАС и тканевой калликреин-кининовой системы в многофакторной регуляции био-
энергетики скелетных мышц, поддержании гомеостаза АД и глюкозы.
Сокращающиеся мышцы высвобождают гуморальные факторы типа аденозина
и кининов, которые обеспечивают расслабление сосудистой стенки с адекватным
увеличением кровотока и доставки глюкозы. Кинины активируют eNOS, ЦОГ-2, ци-
тохром Р450-зависимую монооксигеназу, приводя к развитию вазодилатации и, по-
мимо этого, усиливают транслокацию переносчика глюкозы GLUT4 на клеточную
мембрану. Регуляция активности РАС скелетных мышц, локализованной в нутритив-
ных сосудах и в паренхиме миофибрилл, в значительной степени связана с участием
симпатической нервной системы.
Неоднократно указывалось на существование единых патогенетических механиз-
мов инсулинорезистентности, АГ и атеросклероза [46, 278]. Полагают, что к числу
этих механизмов относится гиперактивность РАС в скелетных мышцах, что приводит
к нарушению гомеостаза глюкозы, АД, способствует развитию локальных структур-
ных нарушений в сосудистой стенке.
При физических нагрузках снижается активность АПФ в скелетных мышцах,
уменьшаются образование АII и деградация кининов, что способствует увеличению
кровоснабжения мышц, захвата и утилизации ими глюкозы. Однако эти реакции
при избыточной выраженности могут приводить к перераспределению потока крови
к скелетным мышцам, снижению АД и развитию системной гипогликемии. Сохране-
ние гомеостаза организма и поддержание центральной гемодинамики в этих условиях
обеспечивается симпатической нервной системой, которая способствует повышению
активности сердца, увеличению его производительности, усиливает высвобождение
109
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ренина почками, а в скелетных мышцах функционирует сочетанно с РАС и способ-
ствует повышению ее активности.
Этот эффект достигается посредством, прежде всего, локальной усиленной про-
дукции А II непосредственно в скелетных мышцах, что противодействует опасно-
му для организма снижению АД, ограничивает экспрессию переносчика глюкозы
GLUT4 и захват глюкозы. Помимо этого, повышение концентрации ренина в плаз-
ме крови сопровождается усиленным высвобождением антидиуретического гормона
и альдостерона с увеличением объема циркулирующей крови. Однако этот механизм
ограничивается по принципу отрицательной обратной связи действием А (1—7) —
продукта деградации А И, который активирует высвобождение N0 и простагланди-
нов, усиливает в результате вазодилатацию и доставку энергетических субстратов [56].
Установлено, что для лиц с факторами риска типа избыточной массы тела и ожи-
рения характерна гиперактивность РАС как циркулирующей, так и локализованной
в скелетных мышцах, и она сочетается с выраженными гипертензивными реакциями,
сниженным захватом глюкозы. Если эти нарушения сохраняются длительное время,
то компенсаторные реакции на избыточную активность АПФ типа гиперсекреции
инсулина и повышения растяжимости сосудистой стенки неизбежно истощаются,
приводя к развитию АГ и СД 2-го типа. Этот механизм в значительной степени опре-
деляет эффективность применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АII
в лечении АГ и инсулинорезистентности.
При выполнении физической работы мышечный кровоток может возрастать
от 1 до 20 л/мин, потребление глюкозы мышцами — от 1 до 20 г/ч, что составляет
около 80% всей продукции глюкозы печенью. Этот эффект достигается благодаря
активации симпатической нервной системы, что способствует увеличению сердеч-
ного выброса, уменьшению диаметра сосудов за пределами работающих мышц, уско-
рению глюконеогенеза и гликогенолиза, повышению скорости липолиза. При этом
значительно ограничивается потребление глюкозы в неработающих мышцах за счет
снижения экспрессии переносчика глюкозы GLUT4, и в хроническом состоянии это
является предпосылкой для развития инсулинорезистентности скелетных мышц [56].
Недостаточность функции РАС в скелетных мышах приводит не только к нару-
шению их кислородного и энергетического обеспечения при физических нагрузках,
но и контроля в этих условиях центральной гемодинамики. Так как масса скелетных
мышц превосходит суммарную массу всех остальных тканей, то значительное увели-
чение ее кровоснабжения может приводить к критическому снижению АД, и этот эф-
фект предупреждается активацией симпатической нервной системы и сопряженной
с ней РАС в скелетных мышцах.
В нормальных условиях благодаря активации АПФ осуществляется деградация
брадикинина и поддерживается баланс между обеспечением адекватного крово-
снабжения скелетных мышц и возможностями центральной гемодинамики. Однако
при гиперактивности АПФ, характерной для лиц с факторами риска, усиливается
компенсаторный прирост тонических влияний на сосуды и ограничивается потреб-
ление мьшщами кислорода и глюкозы. Если эта гиперактивность имеет хронический
110
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
характер, то она приводит к развитию компенсаторной АГ и гипергликемии. Напро-
тив, при сниженной активности РАС в скелетных мышцах повышение их активности
может сочетаться с нарушениями центральной гемодинамики и снижением АД.
Адаптация центральной гемодинамики к условиям физической нагрузки вклю-
чает также активацию циркулирующей РАС с увеличением плазменного содержания
ренина и последующим высвобождением антидиуретического гормона из гипофиза
и альдостерона из надпочечников, что приводит к усиленной реабсорбции натрия
и воды и увеличению объема циркулирующей крови.
Наличие мРНК ренина, какирениноподобной иммунореактивности, установлено
также в циркулирующих и резидентных воспалительных клетках, в перитонеальных
макрофагах крыс. В другом исследовании выявлено наличие белка ренина как в цир-
кулирующих, так и в альвеолярных моноцитах и макрофагах крыс и мышей. Это свиде-
тельствуетотом, что активированные в ряде патологических ситуаций макрофаги могут
становиться источником ренина [53,126]. Наличие АI, еще более выраженное — АII,
а также ATj-рецепторов отмечено также в мононуклеарных лейкоцитах человека [141].
Установлено, что нейтрофилы человека способны трансформировать А I в А II
с помощью лизосомальной сериновой протеазы катепсина G. Более того, катепсин G
способен продуцировать АII непосредственно из ангиотензиногена без участия рени-
на и АПФ, минуя этап АI.
Наличие АПФ установлено в моноцитах, АII и его рецепторов — в нейтрофилах
у людей, а макрофаги и моноциты мышей и крыс содержат АI и А П. Выявлено, что
А II индуцирует высвобождение из эндотелиоцитов хемоаттрактанта для нейтрофи-
лов, что способствует локальной регуляции воспалительного ответа.
Лейкоциты экспрессируют на мембране AT,-рецепторы, что обусловливает их
участие в развитии оксидативного стресса у больных АГ [61], тогда как эпросартан
устраняет этот эффект [149,150].
Экспрессия компонентов РАС установлена также как в белой жировой ткани, где
они участвуют в развитии инсулинорезистентности, так и в бурой, прилежащей к ад-
вентиции сосудов, благодаря чему они способны взаимодействовать с сосудистой РАС.
Наличие ренина отмечено вжировойткани лице ожирением; ренин локализовался пре-
имущественно в адипоцитах бурой жировой ткани, его содержание не уменьшалось по-
сле двусторонней нефрэктомии, что свидетельствовало о локальной продукции [255].
НаличиеренинаивсехдругихкомпонентовРАСустановленовкультурепреадипоци-
тов и адипоцитов человека, в адипоцитах подкожной и экстраперитонеальной жировой
ткани, в адиапоцитах периартериальной и периаортальной бурой жировой ткани [27,
28]. В жировой ткани лиц с ожирением, особенно в адипоцитах, установлена также экс-
прессия АПФ. Рецепторы АII генерализованно экспрессированы в белой, бурой, под-
кожной, ретроперитонеальной и мезентериальной жировой ткани, в клетках сальника.
Основной функцией РАС в жировой ткани является регуляция термогенеза, сни-
жение температуры тела сопровождается локальной продукцией АII с повышением
активности симпатической нервной системы и активацией двух основных липогенных
ферментов: синтазы жирных кислот и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы с увеличени-
111
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ем содержания триглицеридов. Это приводит к увеличению термопродукции без по-
вышения концентрации циркулирующего АII и без развития побочных реакций [27].
РАС принимает участие в развитии ожирения, установлено, что масса тела у лю-
дей положительно коррелирует с содержанием ангаотензиногена в жировой тка-
ни [79—81, 291]. Показано, что у мышей с отсутствием ATt-рецепторов существенно
замедлено развитие ожирения при высоколипидной диете и значительно увеличен-
ных энергозатратах.
Наличие и функциональная значимость РАС в жировой ткани в последнее время
привлекают особое внимание [214]. АII, образующийся в жировой ткани, регулирует
рост, дифференциацию и метаболизм адипоцитов, а усиленная локальная продукция
АII, установленная у гипертензивных пациентов с избыточной массой тела [17], рас-
сматривается как связующее звено между АГ и ожирением [82, 83,91].
Исследованиями последних лет установлено, что адипоциты относятся к числу
важнейших источников провоспалительных медиаторов, а основным регулятором
этого процесса является А II, синтезируемый в жировой ткани. В условиях ожире-
ния А II, продуцируемый локально, в 3—4 раза усиливал продукцию в адипоцитах
провоспалительных медиаторов, прежде всего ИЛ-6 и -8, приводя к развитию как
локального, так и системного воспаления. В изолированных адипоцитах действие
А II в концентрации Ы0~5-Ы06М сопровождалось увеличением продукции
ИЛ-6 и -8 в 3—4 раза, этот эффект полностью блокировался ингибитором NF-kB
и кандесартаном [266].
Помимо этого, жировая ткань является важнейшим продуцентом ангаотензино-
гена, также относящегося к числу белков острой фазы. В ряде исследований установ-
лено наличие четкой корреляции между ИМТ и уровнем ангиотензиногена в плазме
крови, что свидетельствует о прямой связи между ожирением и АГ. Отмечено, что
у мышей, содержащихся на высокожировой диете, экспрессия гена ангаотензиногена
в висцеральных депо повышалась в 6—7 раз в ткани сальника, в 4—5 раз — в околопо-
чечной жировой ткани, но не изменялась в подкожной. Уровень ангаотензиногена
в крови в этих условиях повышался параллельно с возрастанием АД, а блокада ATj-
рецепторов предупреждала развитие как ожирения, так и АГ [223].
Активация РАС в жировой ткани сопряжена также с резким увеличением локаль-
ной продукции альдостерона [230—233], что имеет особое значение в развитии ин-
сулинорезистентности при ожирении. В исследовании на мышах генетических ли-
ний ob/ob и db/db с врожденным ожирением, связанным с отсутствием продукции
лептина или его рецепторов, применение в течение 3 нед эплеренона — блокатора
минералокортикоидных рецепторов, сопровождалось угнетением инфильтрации
макрофагов в жировую ткань, образования в ней СОР и, в результате, значительным
уменьшением выраженности воспаления и инсулинорезистентности [112]. В изоли-
рованных адипоцитах альдостерон приводил к усиленной секреции СОР, что являет-
ся ключевым механизмом образования цитокинов в жировой ткани, развития в ней
воспаления и инсулинорезистентности [78].
112
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Адипоциты способны высвобождать различные факторы, включая компоненты
РАС, блокаторы ATt-рецепторов при ожирении оказывают защитное действие, пред-
упреждают развитие АГ [17], повышение кардиоваскулярного риска [107] и повыша-
ют выживаемость [ 128].
Помимо этого, адипоциты продуцируют факторы, прямо стимулирующие секре-
цию альдостерона адренокортикальными клетками с последующим повреждением
органов-мишеней. При действии на культуру гладкомышечных клеток среды, в ко-
торой культивировались дифференцированные адипоциты, установлены фосфори-
лирование и активация ряда протеинкиназ, включая митогенактивирующую киназу,
с повышением экспрессии провоспалительных и пролиферативных маркеров и меди-
аторов. Эплеренон — блокатор минералокортикоидных рецепторов, и кандесартан —
блокатор AT,-рецепторов, угнетали эти эффекты [29].
Установлено, что мРНК ангиотензиногена, AI и АII экспрессируются не так ин-
тенсивно непосредственно в сосудистой стенке, как в периваскулярной и интрапери-
кардиальной жировой ткани. Предполагают, что ангиотензиноген может секретиро-
ваться в ней и затем диффундировать в сосудистую стенку и миокард, где он вступает
во взаимодействие с ренином.
В последние годы отмечается, что развитие атеросклероза не ограничивается ин-
тимой сосуда, а в нем принимают активное участие также клетки адвентиции [59,170],
в частности — периваскулярные адипоциты, которые могут оказывать паракринное
влияние на сосудистую стенку. Выявлено, что при развитии атеросклероза происхо-
дит выраженное увеличение массы жировых клеток в периаортальнои жировой ткани
с резко усиленной продукцией хемокинов и цитокинов, что может быть причиной
инициации воспаления в стенке аорты [88,110]. При содержании мышей на жировой
диете в течение 2 нед установлено значительное угнетение экспрессии в периаорталь-
нои и периваскулярной жировой ткани адипонектина, PPARy и значительное повы-
шение экспрессии лептина и провоспалительного белка М1Р-1а. Отмечено также
повышение экспрессии CD3, но не CD68, что свидетельствовало об усиленной ин-
фильтрации Т-клеток, но не макрофагов.
К особенностям периваскулярной жировой ткани относятся значительно уменьшен-
ная продукция адипонектина и значительно увеличенная — ИЛ-1, -6, МСР-1. При со-
держании на жировой диете выраженность этих особенностей периваскулярной жировой
ткани увеличивается даже в отсутствие усиленного рекрутирования макрофагов [31].
Среди 1205 пациентов из когорты лиц, исследованных в рамках Framingham Heart
Study Offspring, было выявлено, что лица с избыточной массой периаортальнои жиро-
вой ткани имеют повышенный риск развития периферического сосудистого пораже-
ния и сниженный коленно-плечевой индекс. В построенной регрессионной модели
увеличение массы периаортальнои жировой ткани на 1 SD сочеталось с повышением
риска до 1,52, этот показатель повышался в еще большей степени после учета ИМТ
(1,69) и висцеральной абдоминальной жировой ткани (1,67). При этом не отмечено
никакой связи общего или абдоминального ожирения с риском развития перифери-
ческого сосудистого поражения [74].
113
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что перивас-
кулярная жировая ткань способна высвобождать провоспалительные и ростовые фак-
торы, обусловливающие пролиферацию гладкомышечных клеток и развитие воспа-
ления непосредственно в сосудистой стенке [13, 31].
При избыточной гипертрофии адипоциты периваскулярной жировой ткани те-
ряют способность секретировать адипонектин и утрачивают противовоспалительное
действие [93].
Практически все артерии, включая аорту, окружены значительным количеством
жировой ткани, которая способна высвобождать провоспалительные цитокины. Эти
цитокины диффундируют в сосудистую стенку, приводя к инфильтрации макрофа-
гов, развитию локального воспаления и разрушению внеклеточного матрикса. Вы-
явлено, что ожирение способствует резкому увеличению массы периаортальной
жировой ткани, секретирующей большое количество АII и МСР-1 с миграцией ма-
крофагов в стенку аорты и развитием аневризмы.
По функциональным характеристиками периаортальная жировая ткань является
бурой, экспрессирующей разобщающий белок-1 (UCP-1), и характеризуется мень-
шим размером адипоцитов. В жировой ткани, как периваскулярной, так и мезентери-
альной, установлено наличие всех компонентов РАС за исключением ренина с при-
мерно равной экспрессией ангиотензиногена, АПФ и АПФ2, тогда как экспрессия
рецепторов (про)ренина в периваскулярной жировой ткани была в 5 раз выше, а экс-
прессия химазы, ATj- и АТ2-рецепторов — достоверно ниже, чем в белой жировой
ткани. В культуре адипоцитов бурой жировой ткани установлена значительно более
выраженная экспрессия ангиотензиногена, и она повышалась под действием СЖК,
глюкокортикоидов, ФНО-а.
Отличительной особенностью РАС в периваскулярной жировой ткани является
определяющая роль химазы в продукции А II, и потому применение ингибиторов
АПФ существенно не угнетало его локальное образование. В последнее время в жи-
ровой ткани, особенно в бурой периаортальной, установлено также наличие мРНК
рецепторов (про)ренина [3, 36—41].
Популяционные исследования свидетельствуют о том, что риск развития анев-
ризмы брюшной аорты четко коррелирует с ИМТ [86, 87]. При содержании мышей
на жировой диете в течение 4 мес и последующей инфузии АII в течение 28 дней ча-
стота развития аневризмы аорты составила 18% через 1, 36% — через 2 и 60% — через
4 мес. Инфузия А II мышам с генетическим ожирением повышала частоту развития
аневризмы от 32% в контроле до 76% параллельно с усилением миграции макрофагов
в периаортальную жировую ткань. —-
При длительной инфузии А II развитие аневризмы брюшной аорты у мышей
было отмечено более чем в 80% случаев [28] параллельно с накоплением макрофагов
в зоне поражения [238]. При этом риск развития аневризмы коррелировал с ИМТ,
но не с инсулинорезистентностью. Это свидетельствовало о его зависимости от ин-
тенсивности воспаления, а не метаболических нарушений, и даже 10-кратное по-
вышение уровня холестерина при содержании на атерогенной диете дополнительно
не потенцировало этот эффект (рис. 5).
114
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Циркулирующая
эндокринная РАС
Тканевые РАС
Паракринная
I
Аутокринная
I
Чувствительные к ингибиторам АПФ
и блокаторам AT,-рецепторов
1
Интракринная
(внутриклеточная)
i
• Резистентная к ингибиторам АПФ
и блокаторам AT,-рецепторов
• Чувствительная к алискирену
Основные патофизиологические эффекты:
• прессорный и развитие АГ
• развитие системной инсулинорезистентности
и сопутствующих метаболических нарушений
• регуляция реабсорбции натрия и воды
в почках, секреции вазопрессина и увеличение
объема циркулирующей крови
Основные патофизиологические эффекты:
■ активация локального воспаления
и оксидативного стресса
• развитие инсулинорезистентности
• активация гипертрофического и митогенного
эффектов
• фиброзирование и ремоделирование
.сосудистой стенки, миокарда и почек
Рис. 5. Сопоставление принципов функциональной организации и эффектов циркулирующей
и тканевых РАС
2. /. 6. Функциональная значимость интракринной РАС
Практически до настоящего времени представления о локальных РАС ограничи-
вались возможностью локализации их компонентов на плазматической мембране.
Однако в последние годы появились сведения о существовании внутриклеточной
РАС, о возможности внутриклеточного происхождения и внутриклеточных, так на-
зываемых интракринных эффектах А II, не связанных с активацией мембранных
ATj-рецепторов.
Наличие внутриклеточной, интракринной РАС с внутриклеточным синтезом АII,
эффекты которого резистентны к действию блокаторов его рецепторов [261, 262],
установлено в кардиомиоцитах, сосудистых гладкомьппечных клетках, фибробла-
стах, почечных мезангиальных клетках [146,147]. Установлено, что внутриклеточное
содержание А II в кардиомиоцитах у лиц с СД 2-го типа увеличено в 3,4 раза и еще
в 2 раза — при сочетании СД с АГ [36-41, 239, 240], тогда как интернализация (про)
ренина может сопровождаться развитием клеточных реакций даже в отсутствие АII
в среде [76].
Помимо этого, прямое введение АII в гладкомьпиечные клетки и в кардиомиоци-
ты сочеталось с увеличением цитозольной концентрации кальция, сокращением и ги-
пертрофией клеток, что свидетельствовало о наличии внутриклеточных рецепторов
115
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
А И. Эти эффекты были практически нечувствительными к современным ингибито-
рам РАС в результате, по-видимому, их неспособности проходить через клеточную
мембрану.
Исследования в этой области имеют еще только ориентировочный характер, одна-
ко уже не вызывает сомнений, что, помимо традиционного рецепторопосредованно-
го действия, АII в комплексе с рецептором может поглощаться клетками и поступать
во внутриклеточные компартменты. Однако пока остается невыясненным, в какой
степени этот поглощенный АII может оказывать интракринное действие, активируя
цитоплазматические или ядерные рецепторы.
Ранее уже неоднократно установлена способность кардиомиоцитов секретировать
АII при действии механического стресса, однако это рассматривалось как следствие
высвобождения А II, предварительно захваченного и депонированного в комплексе
с рецепторами. Так, отмечено, что через 60 мин после введения АII в плазму крови он
накапливается в сердце, почках и надпочечниках. Однако захват внеклеточного АII
предупреждается применением блокаторов AT,-рецепторов, которые не оказывают
эффекта на внутриклеточный синтез А П.
Результаты ряда недавних исследований подтверждают положение о том, что
А II может функционировать в качестве интракринного пептида как интернали-
зированного из крови, так и синтезированного внутриклеточно [50, 51, 71, 152,
153, 224].
Возможность захвата циркулирующего меченого А I показана по его наличию
в ядрах гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов при системном введении. Однако
в последние годы на культуре кардиомиоцитов установлено, что синтез А II может
осуществляться внутриклеточно и вызывать как ауто-, так и интракринные эффек-
ты. Выявлено, что микроинъекция АII в сосудистые гладкомышечные клетки крыс
приводила к увеличению содержания свободного внутриклеточного кальция, и этот
эффект устранялся внутриклеточным введением блокаторов AT,-рецепторов [98,99],
что свидетельствовало о вовлечении внутриклеточных рецепторов АII в реализацию
его аутокриного действия.
Характерно, что внутриклеточный синтез А II не связан с активацией АПФ; он
был опосредован значительным повышением внутриклеточной активности химазы
и предупреждается путем применения алискирена, тогда как ингибитор АПФ беназе-
прил не оказывал заметного эффекта [259—261].
Клиническое значение внутриклеточной РАС в кардиомиоцитах особенно зна-
чимо в том отношении, что как блокаторы AT,-рецепторов, так и ингибиторы АПФ
способны блокировать только циркулирующую и аутопаракринную РАС, но прак-
тически не оказьгоают влияния на интракринную. Гипертрофия кардиомиоцитов
при внутриклеточном введении АII не устранялась блокатором AT,-рецепторов ло-
зартаном [10, И]. Кроме того, внутриклеточное образование А II связано с преиму-
щественным действием химазы, ингибиторы АПФ при этом также неэффективны,
перспективными в отношении блокады внутриклеточной РАС являются ингибиторы
ренина типа алискирена [267, 268].
116
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Внутриклеточный синтез А II и его интракринный эффект особенно выражены
при СД. В условиях гипергликемии в кардиомиоцитах отмечаются отчетливо повы-
шенная активность химазы и ренина, увеличенное содержание ангиотензиногена
и образование А П. В связи с этим антигипертензивная терапия с применением ло-
зартана и ингибиторов АПФ у гипертензивных пациентов с СД сочеталась со значи-
тельно меньшей регрессией гипертрофии сердца, большей летальностью, чем у лиц
с изолированной АГ [10,11].
В соответствии с данными ряда исследований последних лет, глюкоза в вы-
сокой концентрации является мощным стимулом для внутриклеточного синтеза
А П. При экспериментальном воспроизведении СД отмечено увеличение содержа-
ния А II в изолированных кардиомиоцитах в 9,4 раза параллельно с увеличением
содержания ангиотензиногена и ренина, несмотря на отсутствие изменений уров-
ня циркулирующего А И. Нормализация содержания глюкозы в крови с помощью
инсулина, как и применение алискирена, полностью устраняли повышение вну-
триклеточного содержания А И. В то же время, применение кандесартана только
частично уменьшало содержание А II в кардиомиоцитах, что подтверждало внутри-
клеточную природу его образования.
Так как синтез АII в условиях гипергликемии обеспечивается преимущественно
химазой, а не АПФ [35,145, 154, 261, 262], то применение ингибиторов АПФ у паци-
ентов с СД не устраняет увеличенного содержания АII в кардиомиоцитах [76].
Отмечены существенные отличия в эффектах вне- и внутриклеточного А И. Эти
отличия в значительной степени связаны с тем, что внеклеточный АII приводит к ак-
тивации мембранных рецепторов с усилением трансмембранного транспорта кальция
в клетку и высвобождением кальция из внутриклеточных депо, тогда как эффекты
внутриклеточного АII связаны только с мобилизацией внеклеточного кальция и по-
тому более чувствительны к блокаторам медленных кальциевых каналов. Другим
принципиальным отличием внутриклеточной РАС является низкая чувствительность
к применяемым ингибиторам АПФ и блокаторам ATt-рецепторов в связи с резко
ограниченным их проникновением в цитозоль клетки через мембрану.
Наличие эффекта внутриклеточного А II означает наличие и внутриклеточных
его рецепторов. Ими могут быть как интернализированные мембранные рецеп-
торы, прежде всего — ATj-рецепторы, так и рецепторы, синтезированные de novo
внутриклеточно.
Эти данные позволили существенно уточнить понятие «локальной РАС» как неза-
висимой от «циркулирующей РАС» и разделить его на «интерстициальную РАС», лока-
лизованную на плазматических клеточных мембранах, и «внутриклеточную РАС» [71].
2.2. Основные механизмы регуляции активности тканевых РАС
и их повреждающего действия
Как уже упоминалось, в нормальных условиях покоя активность РАС как цирку-
лирующей, так и тканевых незначительна, и АII, АПФ, альдостерон находятся в цир-
куляции и продуцируются в миокарде, почках, жировой ткани и сосудистой стенке
117
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
только в следовых количествах [60,161,192]. В то же время, эта продукция существен-
но увеличивается при АГ, сердечной недостаточности, СД 2-го типа и других патоло-
гических состояниях [180, 306, 307].
Одним из важнейших факторов регуляции активности тканевых РАС является
характер солевой диеты, показано, что компоненты РАС в сердце и сосудистой стен-
ке, в отличие от циркулирующей РАС, активируются при избыточном потреблении
соли. Помимо этого, высокосолевая диета индуцирует и синтез альдостерона в серд-
це у крыс последующим развитием его гипертрофии [280]. Напротив, уменьшение
содержания натрия в диете, как и применение диуретиков, стимулирующих его экс-
крецию, способно угнетать тканевые РАС, однако в сочетании с одновременным по-
вышением активности циркулирующей РАС. Параллельно усиливается экспрессия
в миокарде минералокортикоидных рецепторов, что в комплексе способствует раз-
витию кардиофиброза и сердечной недостаточности [256].
Эти данные означают, что тканевые РАС могут быть активированы даже в от-
сутствие активации циркулирующей РАС и, более того, на фоне снижения ее
активности [308].
Низкосолевая диета приобрела в настоящее время значение ключевой стратегии
в лечении пациентов с АГ, так как способность альдостерона вызывать гипертрофию
миокарда устраняется при низком содержании натрия [308]. Аналогичный эффект,
как уже упоминалось, оказывают диуретики, способствующие усиленной экскреции
натрия и уменьшению его содержания как в крови, так и в тканях.
Блокаторы AT,-рецепторов эффективны в высокоренинном состоянии, то есть,
при активации циркулирующей РАС, тиазидные диуретики — в низкоренинном,
тогда как сочетанное их применение оказывает аддитивное действие. Определяется
это тем, что тиазидные диуретики на фоне высокого потребления соли снижают АД
посредством усиленной экскреции натрия и снижения активности тканевых РАС,
но с одновременным повышением активности циркулирующей РАС, тогда как бло-
каторы AT,-рецепторов угнетают активность как тканевых, так и циркулирующей
РАС. Потому сочетание свойств блокаторов AT,-рецепторов и тиазидных диуретиков
при одновременном применении способствует синергичному угнетению тканевых
и циркулирующей РАС.
Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о том, что около 50% всех
гипертензивных лиц являются солечувствительными. АГ у них традиционно рассма-
тривается как «объемзависимая», при которой роль РАС и АII считается незначитель-
ной в связи с низким содержанием ренина в плазме крови.
Однако исследования, проведенные на солечувствительных крысах линии DS,
свидетельствовали о том, что при содержании на солевой диете у них происходила
активация тканевых РАС, прежде всего — сосудистой и почечной, с усиленной ло-
кальной продукцией АII, развитием АГ и повышением среднего АД до 168 мм рт. ст.
Это сочеталось с нарушением эндотелийзависимого расслабления и увеличением
продукции СОР в аорте на фоне низкой активности ренина в плазме крови и низкой
плазменной концентрации АН [142,199,200]. При блокаде NADPH-оксидазы умень-
118
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
шалась продукции СОР и нормализовалась функция эндотелия, несмотря на недо-
стоверное снижение системного АД (до 160 мм рт. ст.) [317].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что повышение АД
не является ведущей причиной поражения органов-мишеней при АГ, ключевую роль
в этом процессе играет усиленная локальная продукция А II с развитием воспаления
и иммунного ответа [100, 277]. Выявлено, что отсутствие Т-клеток почти полностью
устраняло гипертензивный ответ на инфузию А II, гипертрофию и склерозирование
миокарда, тогда как последующее восстановление популяции Т-клеток сочеталось
с развитием этих эффектов. Помимо этого, применение у мышей иммуносупрессорных
Т-регуляторных клеток (Treg) на фоне инфузии АII значительно снижало инфильтра-
цию миокарда макрофагами, CD4+ и CD8+ Т-клетками. Несмотря на сохраняющуюся
АГ, существенно уменьшались выраженность гипертрофии и фиброза миокарда, а так-
же нарушения его функциональных и электрофизиологических свойств [96].
Значимость локального воспаления в органах мишенях как ведущего фактора их
повреждения при активации РАС показана в экспериментах на мышах с гиперэкс-
прессией генов ренина и ангиотензиногена. У них отмечено развитие гипертрофии
и склерозирования сердца, нефросклероза на фоне резкой активации воспаления,
тогда как блокада РАС предупреждала эти нарушения, независимо от уровня АД [252].
В другом исследовании длительное применение А II у мышей сочеталось с инфиль-
трацией Т-клеток в адвентицию сосудистой стенки и периваскулярную жировую
ткань, повышением концентрации в крови маркеров их активации на фоне увеличе-
ния продукции Т-клетками ФНО-а, эти эффекты не развивались у животных с дефи-
цитом ЫАЕ)(Р)Н-оксидазы. Этанерцепт — блокатор рецепторов ФНО-а, также пред-
упреждал увеличение продукции СОР, ремоделирование сосудистой стенки и сердца,
склерозирование почек, вызванные АII, и в меньшей степени — развитие АГ.
Способность РАС индуцировать воспалительный и иммунный ответы в значи-
тельной степени связана с экспрессией рецепторов АII на Т-лимфоцитах, макрофа-
гах и дендритных клетках. Однако длительная инфузия АII мышам сопровождалась
увеличением количества и активацией Т-клеток как за счет прямого рецепторопо-
средованного действия, так и через NF-kB — главный фактор транскрипции, который
медиирует воспаление и врожденный иммунный ответ. Это положение подтвержда-
лось тем, что блокада NF-kB уменьшала выраженность гипертрофии миокарда и аль-
буминурии у мышей с гиперэкспрессией генов ренина и ангиотензиногена.
В ранее проведенном исследовании применение ацетилсалициловой кислоты
на фоне инфузии АII также угнетало как экспрессию NF-kB, так и гипертрофию ми-
окарда, хотя АД сохранялось на уровне, превышающем 170 мм рт. ст. [186].
Ведущая роль активации Т-клеток в повреждении органов-мишеней, выз-
ванном А II, была подтверждена результатами применения иммуносупрессивной
терапии. Так, длительная инфузия А II у мышей сочеталась с увеличением коли-
чества циркулирующих Т-клеток, интенсивности инфильтрации миокарда макро-
фагами, CD4+ и CD8+ Т-клетками, экспрессии ФНО-а, выраженность этих изме-
нений значительно уменьшалась после трансфера Т-регуляторных клеток. Масса
119
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
сердца увеличилась после инфузии АII с 3,36 до 4,57 мг/кг массы тела, тогда как
применение Treg-клеток приводило к уменьшению ее прироста до 3,87 мг/кг. Тол-
щина межжелудочковой перегородки возросла соответственно с 1,57 до 1,96 мм
в контроле и до 1,73 мм — при сопутствующем применении Treg-клеток. Выра-
женность фиброза миокарда увеличилась после инфузии А II практически вдвое
и уменьшилась ниже контрольного значения при проведении иммуносупрессив-
ной терапии. В то же время, АД повысилось после инфузии А II со ПО до 151 мм
рт. ст. и сохранялось на этом уровне после применения Treg-клеток. Эти данные
свидетельствовали о том, что как гипертрофия, так и склерозирование миокарда
были прямым следствием активации кардиальной РАС, но не определялись повы-
шением АД [148], а участие иммунной системы при повышении активности РАС
обусловливает главным образом повреждение органов-мишеней и в значительно
меньшей степени — развитие гипертензивного ответа [294].
В многочисленных клинических исследованиях установлено частое сочетание СД
2-го типа с АГ и резко выраженным повышением активности тканевых РАС. В усло-
виях эксперимента неоднократно установлено, что одним из важнейших факторов,
определяющих наличие этой зависимости, является хроническая гиперинсулине-
мия [117]. Так, при подкожной инфузии инсулина крысам в течение 6 нед его уровень
в крови повысился в 2—2,5 раза без изменений уровня глюкозы, систолическое АД —
со 134 до 157 мм рт. ст., частота сердечных сокращений — с 380 до 423 уд./ мин, значи-
тельно увеличилось плазменное содержание норадреналина. Сочетанное с инфузией
применение фозиноприла или лозартана предупреждало повышение систолического
АД и частоты сердечных сокращений, практически нормализовало содержание но-
радреналина в плазме крови [66]. Эти данные свидетельствовали о том, что гиперин-
сулинемия приводит к активации РАС, усиленной продукции А II с последующим
развитием АГ как непосредственно, так и через активацию симпатической нервной
системы.
Одним из важнейших факторов, регулирующих активность РАС, является вита-
мин D. Полагают, что он действует как ингибитор синтеза ренина, активация рецеп-
торов витамина D снижала активность РАС, уменьшала выраженность гипертрофии
миокарда, угнетала воспаление и иммунный ответ. Установлено, что рецепторы вита-
мина D экспрессируются всеми клетками иммунной системы, особенно моноцитами
и макрофагами, дефицит этой экспрессии сочетается с повышением риска развития
аутоиммунных заболеваний типа множественного склероза и СД 1-го типа.
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии свя-
зи между витамином D, механизмами развития АГ и поражения органов-мишеней.
Показано, что применение витамина D при АГ стимулировало усиленную секрецию
противовоспалительного цитокина ИЛ-10 Т-клетками, сопровождалось уменьше-
нием объема воспалительного инфильтрата и интенсивности фиброза миокарда,
несмотря на сохраняющуюся АГ. У мышей с генетическим отсутствием рецепторов
витамина D отмечено значительное повышение плазменного уровня ренина и А II
с развитием АГ и гипертрофии ЛЖ [ 186].
120
ГЛАВА 2. Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Установлено, что витамин D является не только регулятором кальциевого об-
мена, его рецепторы экспрессируются во многих тканях. Отмечено, что дефицит
витамина D сопряжен с аутоиммунной и кардиоваскулярной патологией [193],
доказано наличие обратной связи между плазменной концентрацией витамина D
и уровнем АД у людей, независимой от плазменного уровня Са2+ и паратиреоид-
ного гормона. По данным Фремингемского исследования, риск развития кардио-
васкулярных явлений на протяжении 6 лет удваивался у лиц с низкой концен-
трацией витамина D [295—297], тогда как его применение у лиц с СД 2-го типа
и низким его уровнем в крови способствовало нормализации функции эндотелия
и снижению АД [271].
Для крыс с дефицитом витамина D уже в раннем возрасте характерно развитие АГ,
сочетающейся с нарушением продукции в стенке артерий двух дилататорных факто-
ров — N0 и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, а также снижением
чувствительности сосудистых гладкомышечных клеток к оксиду азота. При сниже-
нии концентрации витамина D в крови примерно в 10 раз уровень АД был повышен
на 11—20 мм рт. ст., частота сокращений сердца была увеличена на 20—40 уд./мин
при неизмененной плазменной концентрации кальция. Миогенный тонус мезен-
териальной артерии был повышен примерно вдвое, тогда как эндотелийзависимое
расслабление было уменьшено в 2 раза, а дилатация, связанная с действием эндоте-
лийзависимого фактора гиперполяризации, полностью отсутствовала на фоне выра-
женного угнетения эндотелийнезависимого расслабления, связанного с действием
нитроглицерина [281].
Существенное значение в модуляции как гипертензивного, так и митогенного
действия А II имеет сосудистый эндотелий. Повышение активности eNOS с увели-
чением синтеза NO при активации АТ2-рецепторов существенно ограничивает кон-
стрикторный эффект А II, а нарушение функции эндотелия потенцирует его пре-
ссорное действие. Кроме того, на фоне нормальной функции эндотелия применение
АII только умеренно увеличивало экспрессию PDGF в сосудистой стенке, тогда как
в отсутствие эндотелия или при резком нарушении его функционального состоя-
ния эта экспрессия возрастала в 10 раз. В результате толщина интимы увеличивалась
при сохраненном эндотелии только на 25%, тогда как в деэндотелизированном со-
суде — на 200%. Поэтому повреждение эндотелия при хронических воспалительных
процессах, действии окисленных ЛПНП способствует резкому усилению эффекта
АII, приобретающего патологическую направленность.
2.2.1. Связь между симпатической нервной системой и РАС
РАС и симпатическая нервная система — две основных системы регуляции кро-
вообращения, для их функционирования характерно наличие взаимных влияний.
О существовании тесной связи между активностью симпатической нервной систе-
мы и РАС свидетельствует богатая постганглионарная симпатическая иннервация
юкстагломерулярных клеток почек, а стимуляция симпатических нервов сопрово-
ждалась высвобождением ренина даже в отсутствие изменений почечного кровотока
121
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
или содержания натрия в крови. Блокада р-адренорецепторов устраняла этот эффект
и обусловливала снижение активности ренина в плазме крови.
Раздражение определенных областей головного мозга, прежде всего — гипо-
таламуса, сосудодвигательного центра продолговатого мозга, сопровождалось вы-
свобождением ренина из почек, и эта реакция устранялась при денервации почки
или на фоне применения пропранолола. Значительное увеличение продукции ренина
выявлено при умственных и физических нагрузках, при ортостатической пробе.
Наличие прямой связи между действием АII и симпатической нервной системой
проявлялось резким повышением симпатического тонуса и АД у крыс при введении
All в спинномозговой канал, тогда как применение резерпина или симпатэктомия
почки в этих условиях предупреждали развитие АГ [276].
Одним из факторов угнетения симпатической активности со снижением активно-
сти почечных нервов и сопутствующим уменьшением высвобождения ренина являет-
ся растяжение предсердия. Однако этот эффект существенно угнетается у лиц с дли-
тельным течением АГ, особенно на фоне развивающейся сердечной недостаточности.
В этих условиях он выражен примерно на 70% слабее по сравнению с нормой в со-
четании с пропорционально менее выраженным уменьшением содержания ренина
в плазме крови. Однако после проведенной антигипертензивной терапии и регрессии
гипертрофии миокарда эти реакции восстанавливались.
Роль симпатической нервной системы в регуляции активности РАС проявляется
и в том, что у животных с двусторонней денервацией почек при ожирении не разви-
ваются АГ, задержка натрия и увеличение объема циркулирующей крови [253, 254].
С другой стороны, РАС способна потенцировать действие симпатической нервной
системы на сердце и сосуды по принципу положительной обратной связи. Установле-
но, что действие АII сопровождается значительным увеличением высвобождения но-
радреналина из симпатических терминалей посредством активации специфических
пресинаптических рецепторов, а также повышением чувствительности адренергиче-
ских рецепторов к норадреналину [44].
Показано, что внутривенная инфузия А II в субпрессорных дозах нормальным
лицам сочеталась со значительным увеличением выраженности реакций сердца
на стимуляцию изопреналином, и эта зависимость становилась еще более отчетли-
вой в патологических ситуациях. Так, при погружении в воду пациентов с тяжелым
поражением коронарных артерий отмечено резкое повышение АД, коронарного со-
судистого сопротивления и уменьшение коронарного кровотока. После перораль-
ного приема 25 мг каптоприла погружение сочеталось с нормальными реакциями —
уменьшением коронарного сопротивления и увеличением коронарного кровотока.
Благодаря этим взаимным влияниям эффект сочетанной активации сим-
патических влияний и РАС прогрессирует независимо от того, какая система была
первично активирована. Эта связь имеет существенное физиологическое значение,
предполагают, что у лиц, постоянно принимающих ингибиторы АПФ, постепенное
восстановление нормальной реакции на ортостатическую пробу связано с компен-
саторной активацией симпатической нервной системы. Однако возможно, что этот
122
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
эффект определяется и другими факторами, прежде всего «ускользанием» продукции
АII от угнетения АПФ [ 171 ].
Эффект блокады симпатической нервной системы на РАС и содержание рени-
на в плазме крови в большей степени характерен для физиологических условий, тог-
да как у лиц с АГ блокаторы Р-адренорецепторов даже в высоких дозах значитель-
но слабее влияют на активность ренина. Характерно, что селективные блокаторы
Р-адренорецепторов менее эффективно снижают плазменную активность ренина
по сравнению с неселективными, что свидетельствует о реализации влияния симпа-
тической нервной системы преимущественно через Р,-, а не Р2-адренорецепторы.
Связь между симпатической нервной системой и РАС существует также на тка-
невом уровне. Показано, что стимуляция препаратов мезентериальной артерии
р-адреномиметиками приводила к высвобождению АII, и этот эффект блокировался
пропранололом. На культуре кардиомиоцитов также продемонстрировано, что при-
менение р-адреностимулятора изопреналина сопровождалось усилением как вне-,
так и внутриклеточного синтеза АII [262].
В то же время, отношения между симпатической нервной системой и РАС в регу-
ляции АД имеют сложный характер. У пациентов с АГ и высокой исходной активно-
стью ренина в плазме крови применение блокаторов Р-адренорецепторов сопрово-
ждается значительным снижением АД, тогда как у лиц с нормальной или сниженной
активностью ренина гипотензивное действие блокаторов р-адренорецепторов вы-
ражено значительно слабее. Это позволило сделать вывод, что антигипертензивное
действие блокаторов р-адренорецепторов опосредовано не только уменьшением сер-
дечного выброса, но и уменьшением продукции ренина и снижением его плазменной
активности.
Сложный характер отношений между симпатической нервной системой и РАС
в регуляции АД проявляется также в особенностях реакции на применение блокато-
ров Р-адренорецепторов у лиц с АГ. В течение первого часа отмечается выраженное
уменьшение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений и плазменной ак-
тивности ренина, но АД не изменяется. Это связано с тем, что параллельно рефлек-
торно повышается симпатический тонус, так как барорецепторные зоны адаптирова-
ны к повышенному АД. После денервации этих зон латентный период между первой
дозой блокаторов Р-адренорецепторов и снижением АД значительно уменьшается.
Хотя компенсаторные механизмы в виде гипертрофии и ремоделирования стенки
желудочка и сосудистой стенки при АГ, опосредованные через активацию локаль-
ной РАС, позволяют длительное время поддерживать нормальный сердечный вы-
брос и нормализовать внутристеночное напряжение, в конечном итоге они приво-
дят к развитию патологических изменений. Так, АII является стимулом для развития
периваскулярного фиброза, кардио- и артериосклероза и в конечном итоге приводит
к резкому уменьшению коронарного расширительного резерва и развитию сердечной
недостаточности. Во многих клинических исследованиях отмечено, что гипертензив-
ные пациенты с выраженной гипертрофией ЛЖ характеризуются значительно худ-
шим прогнозом.
123
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Данные метаанализа более 105 исследований свидетельствуют, что как инги-
биторы АПФ, так и блокаторы Р-адренорецепторов способны вызывать регрессию
гипертрофии ЛЖ. Однако ингибиторы АПФ более эффективны в этом отношении,
независимо от выраженности антигипертензивного действия и длительности лече-
ния, хотя блокаторы Р-адренорецепторов также выраженно уменьшали толщину
стенки желудочка и межжелудочковой перегородки. В определенной степени раз-
личие в действии препаратов этих классов связано с тем, что блокаторы Р-адре-
норецепторов, в отличие от ингибиторов АПФ, меньше восстанавливали растя-
жимость стенки артериальных сосудов и снижали постнагрузку, хотя локальное
содержание ренина и А II в стенке артерий также уменьшалось при применении
пропранолола.
Характер взаимодействия РАС и парасимпатической нервной системы изучен
значительно меньше. Тем не менее, установлено наличие ATj-рецепторов также
на терминалях парасимпатических преганглионарных нейронов и показано, что АII
угнетает высвобождение из них ацетилхолина у интактных собак и в изолированном
предсердии морской свинки в отличие от увеличения высвобождения норадреналина
из симпатических терминалей [222].
2.2.2. Система ренина, проренина и рецепторовренина/проренина;
ее значимость в регуляции активности циркулирующей
и тканевых РАС
Исследования последних двух десятилетий показали, что начальным ком-
понентом РАС является не ренин, а его предшественник проренин. Установлено так-
же, что проренин, помимо значимости как субстрата для образования ренина, играет
самостоятельную физиологическую роль, которая как по характеру, так и по меха-
низмам реализации во многом остается еще невыясненной и в настоящее время.
К открытию проренина привели результаты исследования, в котором повыше-
ние кислотности плазмы крови или добавление к ней протеолитических ферментов
сопровождалось 7-кратным повышением активности ренина [168, 257]. Последую-
щие детальные исследования показали, что значительная часть ренина находится
in vivo в плазме крови в неактивной форме и переходит в активную в кислой среде
или под действием протеаз. Позже эта неактивная форма ренина получала название
проренина.
Проренин, как и ренин, продуцируется главным образом в почках и секре-
тируется в кровь. В отличие от ренина, источником проренина является не юкста-
гломерулярный аппарат, а собирательные протоки (tubulus renalis colligens) в почках.
Характерно, что АII угнетает образование ренина в юкстагломерулярном аппарате,
но стимулирует продукцию проренина в собирательных протоках параллельно с ак-
тивацией экспрессии рецепторов проренина [ 134,135].
Выявлено, что циркулирующий проренин связывается с внутренней поверхно-
стью сосудистой стенки, и в условиях активации протеаз плазмы крови, в частно-
сти — при превращении прекалликреина в калликреин или плазминогена в плаз-
мин, он трансформируется в активный ренин. Аналогичный эффект отмечен
124
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
при проведении фибринолитической терапии, когда концентрация ренина в плаз-
ме крови повышается в 2 раза. У лиц с генетической недостаточностью активности
прекалликреина отмечено уменьшение отношения ренин/проренин на фоне повы-
шенного уровня проренина в плазме крови.
Высокое содержание ферментов, способных конвертировать проренин в ренин,
отмечено в нейтрофилах, благодаря чему образование ренина, а затем и А II резко
увеличивается в областях повреждения и воспаления.
В последние годы установлено, что почки — не единственный источник проре-
нина. О возможности продукции проренина в других тканях свидетельствуют дан-
ные о том, что его концентрация в плазме крови нефрэктомированных животных
уменьшалась, но оставалась достаточно высокой, хотя плазма практически не со-
держала ренина [244]. В частности, у крыс отмечено наличие прямой экспрессии
и высвобождения проренина в циркуляцию из печени, в результате чего его плаз-
менная концентрация может возрастать более чем в 400 раз. Характерно, что у этих
животных не возникает АГ, но развиваются выраженные сосудистые поражения
и поражение почек. Возможность образования проренина вне почечной ткани под-
тверждается тем, что его уровень в крови при нефрэктомии достигает 66% нормы
и определяет наличие остаточной активности ренина.
У мышей и крыс с отсутствием генов ренина и проренина практически полно-
стью отсутствует АI в крови. Это происходит, несмотря на повышение уровня ан-
гиотензиногена в этих условиях в 2—4 раза, что подтверждает доминирующую роль
ренина и проренина в образовании АII [94,183]. Еще одним доказательством явля-
ется резкое снижение уровня АI и АII в плазме крови при применении ингибито-
ра ренина алискирена [202, 203]. Хотя сериновые протеазы — химаза и катепсины,
участвуют в образовании пептидов А в местах воспаления, эти альтернативные пути
образования А II не могут эффективно компенсировать дефицит или угнетение
ренина [22].
Впервые роль повышенного уровня циркулирующего проренина в развитии кар-
диального и почечного поражения при отсутствии АГ была установлена у трансген-
ных мышей в 1996 г. [293]. Однако между концентрацией проренина в крови и выра-
женностью поражения почек не было отмечено прямой зависимости, при тяжелой
диабетической нефропатии уровень циркулирующего проренина был повышен
только на 50-200% [166]. В то же время, в дальнейших исследованиях при повыше-
нии уровня циркулирующего проренина у мышей в 30—60 [177], в 200 [216] и даже
в 1000 раз [22,23] было отмечено выраженное повышение АД, которое было связано
с увеличением концентрации АII и устранялось ингибиторами АПФ, но при отсут-
ствии поражения почек и сердца.
До настоящего времени эти различия не получили четкого объяснения, но вы-
сказано предположение, что наличие проренина в крови в высокой концентрации
приводит к развитию АГ посредством стимуляции системной продукции А II, тог-
да как поражение органов-мишеней связано в большей степени с тканевым содер-
жанием проренина.
125
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Одним из важнейших эффектов проренина и механизмом его повреждаю-
щего действия является активация транскрипционного фактора NF-кВ с разви-
тием воспаления и оксидативного стресса, и эти эффекты устранялись лозарта-
ном, но не кандесартаном. Эти данные означают, что экспрессия гена проренина
и последующая его продукция регулируются внутриклеточным А II посредством
стимуляции AT,-рецепторов, локализующихся в цитоплазме. Лозартан способен
проникать в клетку и блокировать эти рецепторы, тогда как другой блокатор АТ,-
рецепторов — кандесартан — не проникает в клетку. Он связывается только с рецеп-
торами, экспрессированными на поверхности клетки, блокирует их, препятствует
образованию и интернализации комплекса «А II — AT,-рецептор». Поэтому канде-
сартан в отличие от лозартана не способен блокировать внутриклеточные рецепто-
ры АII и угнетать его интракринное действие [216].
Традиционно проренин длительное время рассматривали как неактивный пред-
шественник ренина. Однако данные недавних исследований свидетельствуют, что
в определенных условиях, особенно патологических, проренин имеет самостоя-
тельное значение, а тканевое образование АII может в большей степени быть связа-
но с проренином, чем с ренином. Выявлено, что концентрация проренина в крови
пациентов с СД 2-го типа, сердечной недостаточностью, поражением почек резко
повышена и достигает в этих условиях 95% общего содержания ренина.
Внимание к функциональной значимости проренина было привлечено двумя
установленными фактами. Во-первых, у трансгенных мышей с усиленной экстра-
ренальной продукцией проренина показана связь между его уровнем в крови и ри-
ском развития тяжелой АГ [187]. Во-вторых, отмечено, что у больных СД микро-
циркуляторные поражения развиваются в тесной связи с увеличением плазменной
концентрации проренина, независимо от наличия АГ [75]. В обоих случаях развитие
указанных эффектов сочеталось со снижением плазменной активности ренина.
В исследовании, проведенном на приматах, при экзогенном введении рекомби-
нантного проренина в количестве, достаточном для увеличения его плазменной кон-
центрации в 100 раз, не отмечено развития прессорного или вазоконстрикторного
ответа. Напротив, у трансгенных мышей с повышенным плазменным содержанием
эндогенно продуцируемого проренина отмечено транзиторное развитие АГ на фоне
снижения концентрации ренина как в почках, так и в плазме крови. Эти данные
стали основанием для предположения, что физиологическое действие проренина
определяется его тканевой концентрацией в месте продукции, но не содержанием
в плазме крови.
Полагают, что высокая концентрация проренина в плазме крови имеет не само-
стоятельное значение, а только отражает повьппенную интенсивность его синтеза
в тканях, хотя источники синтеза проренина в подобных случаях пока не определе-
ны. Однако наличие экстраренального синтеза проренина не вызывает сомнений,
так как после двусторонней нефрэктомии содержание проренина в плазме крови
уменьшается только на 50%, а затем стабилизируется на этом уровне [265].
126
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Установлено, что в физиологических условиях превращение проренина в ренин
происходит в почках. Поэтому инфузия проренина не сопровождается его транс-
формацией в ренин и повышением плазменной активности ренина, а плазма лиц
с нефрэктомией содержит только проренин и не содержит ренина. В то же время,
полученные ранее данные свидетельствовали о том, что в почках, как и в сердце
крыс со спонтанной АГ блокаторы рецепторов проренина не оказывали влияния
на содержание ренина.
В ряде исследований выявлено, что проренин оказывает самостоятельное дей-
ствие, не связанное с его трансформацией в ренин. Он также, как и ренин, способен
активировать митогенактивирующие протеинкиназы и стимулировать высвобожде-
ние ТФР-Р, в мезангиальных клетках. Это сопровождается развитием фиброзных
изменений, так как ТФР-Р, активирует PAI-1 и приводит к синтезу фибронекти-
на и коллагена. Связь этих эффектов с действием проренина подтверждается тем,
что они сохраняются при наличии ингибиторов ренина и АПФ, блокаторов АТ,-
рецепторов [195—197, 293]. Проренин оказывает и самостоятельное гипертензивное
действие, что подтверждается наличием прямой зависимости между его концентра-
цией в крови и уровнем АД у гипертензивных мышей с генетическим отсутствием
рецепторов АII [121].
Результаты исследований in vivo свидетельствовали о том, что высокое АД крови
у гипертензивных животных сочеталось с повышением уровня тканевого проренина
параллельно с повышением экспрессии его рецепторов и угнетением трансфор-
мации проренина в ренин в юкстагломерулярном аппарате. Более того, отмечено
резкое угнетение этого эффекта в сочетании с нормализацией тканевого уровня АI
и АII при специфической блокаде рецепторов проренина [122] и отсутствии изме-
нений содержания или активности других компонентов РАС. Это означало прямое
действие проренина, приводящее к активации тканевой РАС и увеличению локаль-
ной продукции А II, без предшествующей его протеолитической трансформации
в ренин.
В патологических условиях, особенно при СД 2-го типа, уровень циркулирую-
щего проренина возрастает многократно, а кардиомиоциты способны его захваты-
вать и использовать в синтезе АII [216]. Эти данные подтверждены в исследовании,
проведенном на крысах с СД, воспроизведенным применением стрептозотоцина.
Было установлено значительное увеличение содержания А II, ангиотензиногена
и ренина в кардиомиоцитах, сопровождающееся усиленной продукцией СОР, раз-
витием апоптоза и миокардиального фиброза. Отмеченные эффекты не устраня-
лись кандесартаном или эзенаприлом, ингибитором АПФ, что означало активацию
внутриклеточного синтеза АII, а не его интернализацию через AT,-рецепторы. В то
же время, внутриклеточный синтез АII и его эффекты устранялись алискиреном —
ингибитором ренина.
Концепция, в которой постулируется способность проренина принимать пря-
мое участие в развитии кардиоваскулярной патологии, базируется на 4 основных
фактах [225, 226]. Во-первых, выявлено, что повышение уровня циркулирующего
127
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
проренина связано с наличием диабетических микро- и макроваскулярных пора-
жений, а часто и предшествует их развитию [75]. Во-вторых, у трансгенных мышей,
у которых резко увеличивалась эндогенная продукция проренина и отмечалось
400-кратное повышение его концентрации в крови, отмечено тяжелое поражение
миокарда и почек при отсутствии АГ [293]. Это свидетельствовало о том, что по-
вреждающее действие проренина не ограничивается его способностью активиро-
вать образование АН.
Третьим моментом явилась идентификация проренинового рецептора, кото-
рый способен активировать как непротеолитическую трансформацию проренина
в ренин с последующим образованием А II, так и независимо активировать мито-
генактивирующие протеинкиназы [118, 197, 239, 240, 243]. Этот эффект сохранялся
на фоне ингибиторов РАС и, таким образом, не ограничивался способностью про-
ренина активировать образование А И. Помимо этого, доказательством способно-
сти рецептора проренина приводить к непротеолитической активации проренина
является угнетение гипертрофии сердца и кардиофиброза без снижения АД при ис-
пользовании блокатора рецептора проренина.
Эта концепция получила существенное подтверждение в результатах исследова-
ний последних лет, в которых было установлено, что активация РАС включает об-
разование новых компонентов типа проренинового рецептора, экспрессированного
на клеточных мембранах и обладающего высоким сродством к ренину и проренину.
Связывание проренина и ренина с этим рецептором в значительной степени опре-
деляло активацию тканевых РАС, усиленную локальную продукцию АII в тканях и,
в результате, его тканевой уровень, превышающий уровень в плазме крови.
Специфичные рецепторы проренина идентифицированы с высокой экспресси-
ей в сердце, мозгу, с меньшей — в почках и печени. Результаты ряда исследований
последних лет прямо указывали, что функция проренина и ренина не ограничи-
вается образованием А II, и их связывание со специфическим рецептором сопро-
вождается прямой активацией митогенактивирующих протеинкиназ, активацией
PAI-1 развитием гипертрофического ответа, кардио- и нефросклероза даже без по-
вышения АД. Неоднократно показано, что на фоне снижения уровня ренина и АII
в крови при СД 2-го типа уровень проренина повышается в несколько раз [ 134,135].
В ряде исследований прямо установлено, что проренин обладает способностью
инициировать тканевое образование АI и АII, но оказывает также прямые эффек-
ты, независимые от АII, которые медиируются взаимодействием проренина с соот-
ветствующим рецептором [196].
Описание проренина и механизмов его действия позволило существенно уточ-
нить принципы связи между активностью РАС и развитием АГ. Известно, что
при многих патогенетических вариантах АГ активность ренина в плазме крови
не повышена или даже угнетена. Предположительно, ведущей причиной развития
АГ, а также фактором, определяющим тяжесть ее течения и исходов, является ак-
тивность тканевых РАС в органах-мишенях, а одна из детерминант этой активации
и усиленной локальной тканевой продукции АI и АII — действие проренина. Про-
128
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
ренин способен оказывать действие как в результате собственной протеолитиче-
ской активации с образованием ренина, так и посредством связывания с прорени-
новым рецептором. Рецепторы проренина экспрессируются в ряде органов, прежде
всего — в сердце и почках; они не выявлены в плазме крови, и потому проренин
не способен приводить к активации циркулирующей РАС. Повышенная активность
проренина отмечена у крыс с генетической АГ и показано, что она сопровождается
активацией тканевых РАС и повреждением органов-мишеней, независимо от ак-
тивности циркулирующей РАС [197].
Результаты ряда исследований подтвердили, что проренин оказывает двой-
ственное действие, как через образование АI, так и через активацию селективного
рецепторопосредованного сигнального пути [262]. Это объясняет, почему при СД,
который сочетается с резким усилением экспрессии как проренина, так и его ре-
цепторов, прежде всего — в почках, эффективность ингибиторов АПФ, блокаторов
рецепторов АII существенно снижена [70, 286].
В экспериментальных условиях неоднократно установлено, что при увеличен-
ном содержании проренина в крови АД может не повышаться, но при этом разви-
ваются выраженные сосудистые поражения. У людей повышение уровня прорени-
на в крови также отмечено при СД 2-го типа, которое сочеталось с выраженными
структурными и функциональными нарушениями в микроваскулярном русле как
при наличии АГ, так и в ее отсутствие [191].
Поскольку проренин, как и ренин, оказывает биологический эффект посред-
ством связывания с рецептором проренина [196], он также должен рассматриваться
как гормон. Рецептор проренина был идентифицирован в 2002 г., однако его роль
в развитии АГ и органного повреждения пока не отражена ни в одном руководстве.
Значимость проренина в регуляции активности РАС показана в исследовани-
ях на экспериментальных моделях, в которых применение блокатора рецепторов
проренина у крыс с СД сопровождалось значительным уменьшением тканевого со-
держания АI, АII, нормализацией почечного кровотока, препятствовало развитию
нефропатии [121], а также угнетало возникновение кардиосклероза у спонтанно ги-
пертензивных крыс [122]. У трансгенных крыс с селективной гиперэкспрессией ре-
цепторов проренина человека выявлено закономерное повышение уровня АД, раз-
витие тахикардии [21], протеинурии и гломерулонефроза [133]. У пациентов с СД
2-го типа отмечено сочетание снижения плазменной активности ренина с повыше-
нием его интраренальной активности и показано, что оба эти эффекта возникали
в результате повышения экспрессии проренина и его рецепторов в почках.
Неоднократно установлено, что СД 2-го типа характеризуется значительно по-
вышенным уровнем проренина в плазме крови, а выраженность вазодилататорного
эффекта каптоприла на этом фоне находилась в четкой связи с плазменным уров-
нем проренина [269].
Характерно, что у лиц с СД 2-го типа активность ренина в плазме крови законо-
мерно снижена. Однако это сочетается с повышением активности интраренальной
129
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
РАС и увеличением локальной продукции А II в почках, что сопровождается угне-
тением высвобождения ренина и приводит к снижению его уровня в плазме крови.
Роль проренина в активации локальных РАС установлена и в культуре сосуди-
стых гладкомышечных клеток человека, инкубация которых с ангиотензиногеном
и проренином сопровождалась выраженной продукцией А I. Этот эффект практи-
чески полностью угнетался алискиреном. Установлено также, что терапевтическое
действие препаратов, угнетающих РАС, в значительной степени определяется их
влиянием на уровень проренина, и у 35 пациентов с СД 2-го типа отмечена прямая
зависимость между вазодилататорным, антигипертензивным эффектами каптопри-
ла и изменениями содержания проренина в плазме крови [269].
Существование рецептора проренина, обладающего сродством как к прорени-
ну, так и ренину, было подтверджено только в последние годы, а в 2002 г. рецептор
проренина впервые был клонирован. Выявлено, что его блокада у крыс с СД сопро-
вождалась значительным снижением уровня АI и АII и предупреждала развитие не-
фропатии [120]. У крыс со спонтанной АГ блокада рецептора проренина приводила
к снижению уровня А II и уменьшению выраженности кардиофиброза [121]. До-
бавление алискирена в среду, в которой инкубировались гладкомышечные клетки,
стимулированные ангиотензиногеном и проренином, приводило к дозозависимому
угнетению экспрессии мРНК рецептора проренина. Это сопровождалось угнетени-
ем экспрессии мРНК, ТФР-р, PAI-1, коллагена 1-го типа, то есть факторов, обу-
словливающих ремоделирование сосудистой стенки. Экспрессия рецептора проре-
нина на клеточной мембране угнеталась также алискиреном [69].
Экспрессия мРНК рецепторов проренина/ренина установлена в центральной
нервной системе, сердце, печени и поджелудочной железе [197]. Активация этих ре-
цепторов стимулирует митогенактивирующие протеинкиназы с повышением экс-
прессии профибротических факторов: ТФР-Р, PAI-1, усилением продукции колла-
гена и фибронектина [118, 313, 314]. У гипертензивных диабетических крыс резко
усилена экспрессия мРНК рецепторов проренина в клетках клубочков и канальцев
почек с развитием прогрессирующей микроальбуминурии, а алискирен почти пол-
ностью предупреждал эти эффекты.
Аналогичное действие алискирен оказывал также на сосудистые гладкомышеч-
ные клетки, что определяет снижение их реактивности к действию проренина. Эти
данные означают, что алискирен угнетает активность РАС не только посредством
связывания с рецепторами проренина, но и через угнетение их экспрессии.
Показано, что экспрессия проренинового рецептора значительно усилена в диа-
бетической почке и обусловливает гиперпродукцию профибротических молекул ме-
зангиальными клетками, вызванную глюкозой в высокой концентрации.
Однако механизм, определяющий усиление экспрессии гена проренинового ре-
цептора под действием глюкозы, до последнего времени оставался неустановлен-
ным. В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2012 г., установ-
лено, что стимуляция культуры мезангиальных клеток человека А II при высокой
концентрации глюкозы в среде сопровождалась усиленной экспрессией фиб-
130
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
ронектина и рецепторов проренина. Данный эффект блокировался лозартаном,
но не кандесартаном. Это означает, что выраженность экспрессии гена рецептора
проренина контролируется внутриклеточно образующимся АII. Поскольку глюко-
за в высокой концентрации усиливает внутриклеточный синтез А II, то это приво-
дит к последующему усилению экспрессии рецепторов проренина, что сопряжено
с гиперпродукцией фибронектина и развитием гломерулярного склероза.
Помимо этого, установлено, что стимуляция рецепторов проренина как ре-
нином, так и проренином, усиливает экспрессию А II не только внутриклеточно,
но и на клеточной мембране. Однако в этих условиях не увеличивается содержание
АII в среде и, таким образом, его образование в данных условиях имеет внутрикле-
точную природу [ 195].
Неоднократно отмечено, что повышение внутриклеточной концентрации А II
в кардиомиоцитах, фибробластах, мезангиальных клетках при действии глюкозы
в высоких концентрациях определяется преимущественно усиленным внутрикле-
точным синтезом А II, а не его интернализацией из внеклеточного пространства
через связывание с ATj-рецепторами. Это подтверждается данными о том, что сти-
муляция клеток внеклеточным А II не сопровождалась усилением экспрессии ре-
цепторов проренина, а также о преимущественной локализации рецепторов про-
ренина в цитоплазме [261].
В ряде исследований продемонстрировано, что усиление экспрессии рецеп-
торов проренина способствует его неферментативной активации, то есть без пре-
вращения в ренин, с последующим повышением тканевой концентрации АI и АII
и развитием фиброза. Эти изменения особенно характерны для гипертензивного
сердца и диабетической почки.
У нормальных животных применение блокаторов рецептора проренина не ока-
зывало влияния на содержание АI и АII в миокарде, но резко уменьшало его у гипер-
тензивных крыс без изменений их уровня в циркуляции. Эти данные означают, что
система проренина и его рецепторов не принимает участия в регуляции АД в норме
и активируется в патологических условиях, а непротеолитическая активация про-
ренина и его действие реализуются только в тканях, но не в плазме крови. Поэтому
блокаторы рецепторов проренина у гипертензивных крыс и крыс с СД значительно
уменьшали содержание в сердце АI и АII посредством угнетения непротеолитиче-
ской активации проренина, не оказывая влияния на уровень АI и АII в крови.
Хотя рецепторы проренина способны взаимодействовать и с ренином, проренин
связывается с рецепторами в 3 раза более эффективно, чем ренин, и после способен
катаболизировать ангиотензиноген с такой же кинетикой, как и ренин [195].
Установлено, что неконтролируемая активация рецепторов проренина, эффект
которой осуществляется независимо от образования АII, играет существенную роль
в патогенезе кардиоваскулярной и ренальной дисфункции, в повреждении сердца
и почек. Так, трансгенная гиперэкспрессия рецепторов проренина человека у мы-
шей сочеталась с повышением АД, плазменного уровня альдостерона, экспрессии
ЦОГ-2 в корковом слое почек. Эти нарушения сопровождались отсутствием изме-
131
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
нений плазменной активности ренина и тканевого содержания А II, что означает
независимую от А II природу их действия. В то же время, проренин способствует
также и образованию АII в тканях, что особенно значимо у лиц с СД, у которых от-
мечено значительное увеличение содержания проренина в плазме крови [21,133].
Значимость активации системы проренина/проренинового рецептора в пораже-
нии сердца при АГ была определена в исследовании, проведенном на генетически
гипертензивных крысах. При их нахождении на солевой диете АД начинало повы-
шаться через 8 нед параллельно с усилением экспрессии рецепторов проренина, тог-
да как через 12 нед уже было отмечено развитие кардиофиброза. При этом в сердце,
но не в плазме крови животных иммуногистохимически установлены повышение не-
протеолитической активации проренина и активация тканевой РАС, которые устра-
нялись блокаторами рецепторов проренина. В результате предупреждалось развитие
кардиофиброза без существенного влияния на циркулирующую РАС и уровень АД.
В соответствии с высказанным недавно предположением, система проренина/
проренинового рецептора играет доминирующую роль в развитии нефропатии
при СД. Определяется это способностью глюкозы в высокой концентрации вызы-
вать гиперэкспрессию рецепторов проренина, локализующихся преимущественно
в цитоплазме мезангиальных клеткок, наряду с усиленной продукцией проренина
и повышением его концентрации в крови. Ранее выявлено, что у лиц с СД и гипер-
гликемией повышение концентрации проренина в плазме крови сочеталась с раз-
витием такой патологии, как диабетическая микроангиопатия [47, 191], тогда как
блокаторы рецепторов проренина уменьшали выраженность диабетического гломе-
рулосклероза и протеинурии у крыс и мышей даже на фоне блокады рецепторов АII
1-го типа [120].
В почке экспрессия рецептора проренина установлена как в мезангиальных клет-
ках [197], так и в собирательных канальцах [4]. Применение блокатора рецептора
проренина у спонтанно гипертензивных крыс сопровождалось уменьшением со-
держания креатинина, выраженности гипертрофии ЛЖ, фиброза миокарда и на-
рушений функциональных свойств сердца без изменений АД [121]. Эти данные по-
зволили рассматривать повышение плазменной концентрации проренина при СД
как предиктор развития микроциркуляторных нарушений, по значимости равный
микроальбуминурии.
На основании этих данных была сформулирована гипотеза, в соответствии с ко-
торой ренин и проренин приводят к ремоделированию сердца, поражению почек,
микроваскулярным повреждениям и ретинальной неоваскуляризации не только по-
средством активации локальной РАС, но и через взаимодействие со специфическим
прорениновым рецептором, активирующим сигнал, не связанный с образованием
А II. Это открыло возможность для предупреждения поражения органов-мишеней
при АГ и СД посредством блокирования взаимодействия ренина и проренина с соот-
ветствующим прорениновым рецептором.
Таким образом, в соответствии с современными представлениями, система про-
ренина/проренинового рецептора, особенно в условиях усиленной экспрессии ре-
132
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
Почки Гп п|
I ренин I
проренин
Циркуляция
Ткани
рецепторы
ренина/
проренина
цепторов проренина с последующей
его непротеолитической активацией,
оказывает критическое влияние на ак-
тивность тканевых РАС и должна рас-
сматриваться как важная мишень для
методов, направленных на предупреж-
дение повреждения сердца при АГ.
Высокая значимость системы про-
ренина/проренинового рецептора была
подтверждена в ряде исследований по-
следних лет. Установлено, что высокое
АД у гипертензивных животных соче-
талось как с повышением уровня тка-
невого проренина, так и повышением
экспрессии его тканевых рецепторов
и угнетением трансформации проре-
нина в ренин в юкстагломерулярном
аппарате. Этот эффект резко угнетался
специфической блокадой рецепторов
проренина в сочетании с нормализаци-
ей тканевого уровня АI и А П. При этом
не отмечено изменений содержания или активности других компонентов РАС, что
означало ведущую роль непротеолитической активации проренина в активации
тканевой РАС.
Ранее полученные данные свидетельствовали о том, что в почках, как и в серд-
це у крыс со спонтанной АГ, блокаторы рецепторов проренина не оказывали вли-
яния на содержание ренина и уменьшали продукцию А I и А II посредством угне-
тения непротеолитической активации проренина без изменения уровня А I и А II
в циркуляции (рис. 6) [122].
Оксидативный стресс
Воспаление
Клеточная пролиферация
и гипертрофия
Ремоделирование сердца,
сосудистой стенки
и почек
Кардиосклероз,
артериосклероз.
у, нефросклероз
Рис. 6. Схема организации системы ренина/
проренина и их рецепторов
2.3. Список использованной литературы
Abboud F M The Walter В Cannon Метопа] Award Lecture, 2009 Physiology in perspective the wisdom of the body - in search
of autonomic balance the good, the bad, and the ugly//Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol —2010 —Vol 298 — P
R1449-R146
Abboud F, Harwani S , Chapleau M Autonomic Neural Regulation of the Immune System Implications for Hypertension and
Cardiovascular Disease//Hypertens —2012 —Vol 59 — P 763-768
Achard V, Boullu-Ciocca S , Desbnere R. Rerun receptor expression m human adipose tissue // Am J Physiol Regul Integr
Compar Physiol -2007 -Vol 292 -P 274-282
Advam A., Kelly D J , Cox A J et al The (Pro)renm receptor site-specific and functional linkage to the vacuolar H+-ATPase in
the kidney // Hypertens - 2009. - Vol 54 - P 261-269
Alderman M H , Madhavan S , Ooi WL et al Association of the renin-sodium profile with the nsk of myocardial infarction in
patients with essential hypertension//N Engl J Med —1991 —Vol 324 — P 1098-1104
Alexiou T, Boon W.M., Denton D A et al Angiotensinogenand angiotensin converting enzyme gene copy numberand angiotensin
and bradykinin peptide levels m mice //J Hypertens —2005 —Vol 23 — P 945-954.
Araki S , Hirooka Y., Kishi T et al Olmesartan reduces oxidative stress in the brain of stroke-prone spontaneously hypertensive rats
assessed by an m vivo ESR method//Hypertens Res —2009 —Vol 32 — P 1091-1096
133
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
8 Atlas S A The renin-angiotensin aldosterone system pathophysiological role and pharmacologic inhibition // J Manag Care
Pharm - 2007 - Vol 13, (suppl S-b) - P S9-S20
9 Bai Y, Jabban В , Ye S et al Regional expression of NAD(P)H oxidase and superoxide dismutase in the brain of rats with neuro-
genic hypertension//Am J Nephrol -2009 —Vol 29 - P 483-492
10 Baker К M , Chemin M I, Schreiber T et al Evidence of a novel lntracnne mechanism in angiotensin II-induced cardiac hyper-
trophy//Regul Pept -2004 -Vol 120 - P 5-13
11 Baker К M , Kumar R Intracellular angiotensin II induces cell proliferation mdependent of ATI receptor // Am J Physiol Cell
Physiol -2006 -Vol 291 -P C995-C1001
12 Baltatu О , Silva J A , GantenD et al The Brain Renin-Angiotensin System Modulates Angiotensin II-Induced Hypertension and
Cardiac Hypertrophy//Hypertens -2000 -Vol 35 - P 409-412
13 Barandier С , Montani J P, Yang Z Mature adipocytes and perivascular adipose tissue stimulate vascular smooth muscle cell pro-
liferation effects of aging and obesity//Am J Physiol Heart Circ Physiol —2005 —Vol 289 -P H1807-H1813
14 Biancardi V С , Son S J , Sonner P M et al Contribution of Central Nervous System Endothelial Nitnc Oxide Synthase to Neuro-
humoral Activation m Heart Failure Rats//Hypertens — 2011 —Vol 58 — P 454-463
15 Billet S , Aguilar F, Baudry С et al Role of angiotensin II ATI receptor activation in cardiovascular diseases // Kidney Int —
2008 -Vol 74 -P 1379-1384
16 Bkaily G , Sleiman S , Stephan J et al Angiotensin II ATI receptor internalization, translocation and de novo synthesis mod-
ulate cytosolic and nuclear calcium m human vascular smooth muscle cells // Can J Physiol Pharmacol — 2003 — Vol
81 - P 274-287
17 Boustany С M , Brown D R , Randall DC et al ATI-receptor antagonism reverses the blood pressure elevation associated with
diet-induced obesity//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2005 —Vol 289 — P R181-R186
18 Brands M W, Banes-Berceh А К, Inscho E W et al lnterieukin 6 knockout prevents angiotensin II hypertension role of renal
vasoconstriction and janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 activation // Hypertens — 2010 — Vol 56 —
P 879-884
19 Brooks V L Interactions between angiotensin II and the sympathetic nervous system m the long-term control of arterial pressure //
Clin Exp Pharmacol Physiol -1997 -Vol 24 -P 83-90
20 Brunner H R, Laragh J H , Baer L et al Essential hypertension remn and aldosterone, heart attack and stroke // N Engl J
Med - 1972 -Vol 286 -P 441-449
21 Burckle С A , Danser J A H , Muller D N et al Elevated blood pressure and heart rate in human rerun receptor transgenic rats //
Hypertens - 2006 - Vol 47 - P 552-556
22 Campbell D Angiotensin II generation m vivo does it mvolve enzymes other than rerun and angiotensin-convertmg enzyme9 //
Angiotensin II generation in vivo does it mvolve enzymes other than remn and angiotensin-converting enzyme9 // JRAAS —
2012 -Vol 13 -P 314-316
23 Campbell D , Karam H , Menard J et al Prorenin contributes to angiotensin peptide formation in transgenic rats with rat prorenin
expression targeted to the liver//Hypertens —2009 —Vol 54 — P 1248-1253
24 Campese V M , Sindhu R К , Ye S et al Regional expression of NO synthase, NAD(P)H oxidase and superoxide dismutase in the
rat brain // Brain Res - 2007 - Vol 1134 - P 27-32
25 Cardinale J P, Snramula S , Manappan N et al Angiotensin II-Induced Hypertension Is Modulated by Nuclear Factor-xB in the
Paraventricular Nucleus //Hypertens —Vol —2012 —Vol 59 — P 113-121
26 Carey R M , Siragy H M Newly recognized components of the renin-angiotensin system potential roles m cardiovascular and
renal regulation//Endocr Rev -2003 -Vol 24 -P 261-271
27 Cassis L A, Fettmger M J , Roe A L et al Characterization and regulation of angiotensin II receptors in rat adipose tissue Angio-
tensin receptors in adipose tissue//Adv Exp Med Biol — 1996 —Vol 396 — P 39-47
28 Cassis L A, Raten D L, Lu H et al Bone marrow transplantation reveals that recipient AT la receptors are required to initiate
angiotensin II-induced atherosclerosis and aneurysms//Artenoscler Thromb Vase Biol —2007 —Vol 27 — P 380-386
29 Cat AND, Bnones A M , Callera G E et al Adipocyte-Denved Factors Regulate Vascular Smooth Muscle Cells Through Min-
eralocorticoid and Glucocorticoid Receptors // Hypertens — 2011 — Vol 58 — P 479-488
30 Chan SH.WuKL, Chang A Y et al Oxidative impairment of mitochondrial electron transport chain complexes in rostral ven-
trolateral medulla contributes to neurogenic hypertension // Hypertens —2009 —Vol 53 — P 217-227
31 Chatterjee T К, Stoll L L, Denning G M et al Proinflammatory phenotype of perivascular adipocytes Influence of high-fat feed-
ing//Ore Res -2009 -Vol 104 -P 541-549
32 Chen К, Chen J , Li D et al. Angiotensin II regulation of collagen type I expression in cardiac fibroblasts Modulation by PPAR-y
ligandpioglitazone//Hypertens — 2004 —Vol 44 — P 655
33 Chen H , Li D , Sawamura T et al Upregulation of LOX-1 expression in aorta of hypercholesterolemic rabbits modulation by
losartan//Biochem Biophys Res Commun —2000 —Vol 276 — P 1100-1104
34 Chen X, Touyz R M , Park J В et al Antioxidant effects of vitamins С and E are associated with altered activation of vascular
NADPH oxidase and superoxide dismutase m stroke-prone SHR//Hypertens —2001 —Vol 38 — P 606-611
35 Cnstovam P С , Arnoni С P, de Andrade M С et al ACE- and chymase-dependent angiotensin II generation m normal and
glucose-stimulated human mesangial cells //Exp Biol Med —2008 —Vol 233 — P 1035-1043
36 Danser A H Cardiac angiotensin II does it have a function9 // AJP — Heart — 2010 — Vol 299 — P H1304-H1306
37 Danser AH , Batenburg WW, van Esch J H M Prorenin and the (pro)renin receptor — an update // Nephrol Dial
Transplant -2007 -Vol 22 -P 1288-1292
38 Danser AH ,DeinumJ Remn, proreimn and the putative (pro)rerun receptor//Hypertens —2005 —Vol 46 — P 1069-1076
134
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
39 Danser А Н , Sans J J Prorenin uptake in the heart a prerequisite for local angiotensin generation7 // J Mol Cell
Cardiol -2002 -Vol 34 - P 1463-1472
40 Danser A H , Sans J J , Schuijt MP, van Kats J P Is there a local renin-angiotensin system in the heart9 // Cardiovasc
Res - 1999 - Vol 44 - P 252-265
41 Danser A H , van Kats J P, Admiraal P J et al Cardiac renin and angiotensins Uptake from plasma versus in situ synthesis //
Hypertens - 1994 -Vol 24 - P 37-48
42 DatlaS R ,GnendIingK К Reactiveoxygenspecies,NADPHoxidases,andhypertension//Hypertens —2010 —Vol 56 —P 325-330
43 Davisson R L , Oliveno M I, Coffman T M et al Divergent functions of angiotensin II receptor isoforms in the brain // J Clin
Invest -2000 -Vol 106 -P 103-106
44 Day M D , Owen D A The interaction between angiotensin and sympathetically-induced vasoconstnction in the isolated perfused
central ear artery of the rabbit
45 De Carvalho F, Sun Y, Weber К T Angiotensin II receptor blockade and myocardial fibrosis of the infarcted rat heart // J Lab
Clin Med - 1997 - Vol 129 - P 439-446
46 DeFronzo R A , Ferranini E Insulin resistance A mumfaceted syndrome responsible for N1DDM, obesity, hypertension, dyslip-
idenua, and atherosclerotic cardio-vascular disease // Diabetes Care —1991 —Vol 14 — P 173-194
47 Deinum J , Ronn В , Mathiesen E et al Increase in serum prorenin precedes onset of microalbuminuna in patients with insulin-
dependent diabetes mellitus // Diabetologia —1999 —Vol 42 - P 1006-1011
48 De Lannoy L M , Danser A H , van Kats J P et al Renin-angiotensin system components in the interstitial fluid of the isolated
perfused rat heart local production of angiotensin I // Hypertens —1997 —Vol 29 — P 1111-1117
49 Dell'Italia L J , Meng Q С , Balcells E et al Increased ACE and chymase-like activity in cardiac tissue of dogs with chronic mitral
regurgitation//Am J Physiol - 1995 -Vol 269 -P H2065-H2073
50 De MeUo WC Intracellular and extracellular renin have opposite effects on the regulation of heart cell volume Imphcations for
myocardialischaemia//JRAAS —2008 —Vol 9 — P 112-118
51 De MeUo WC, Danser AH Angiotensin II and the heart on the intracnne renin-angiotensin system //
Hypertens -2000 -Vol 35 -P 1183-1188
52 Devereux R В , Dahlof В , Gerdts E et al Regression of hypertensive left ventncular hypertrophy by losartan compared with atenolol
The Losartan Intervention for Endpoint Reduction m Hypertension (LIFE) tnal//Circulation —2004 —Vol 110 —P 1456-1462
53 Dezso В , Nielsen A H , Poulsen К Identification of renin in resident alveolar macrophages and monocytes HPLC and immuno-
histochemicalstudy//J Cell Sci -1988 -Vol 91 - P 155-159
54 DiBona G F Central sympathoexcitatory actions of angiotensin II role of type 1 angiotensin II receptors // J Am Soc
Nephrol - 1999 -Vol 10 -P S90-S94
55 Dickinson С J , Lawrence J R A slowly developing pressor response to small concentrations of angiotensin Its beanng on the
pathogenesis of chrome renal hypertension//Lancet —1963 —Vol 1 — P 1354—1356
56 Dietze G J , Hennksen E J Angiotensin-converting enzyme in skeletal muscle sentinel of blood pressure control and glucose ho-
meostasis//JRAAS -2008 -Vol 9 -P 75-88
57 Doggrel S A , Wanstall J С Vascular chimase pathophysiological role and theraputic potential of inhibition// Cardiovasc Res —
2004 -Vol 61,№4 -P 653-662
58 Doobay M F, Talman L S , Obr T D et al Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression of the
brain renin-angiotensin system//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2007 —Vol 292 — P R373-R381
59 Doran А С , Meller N , McNamara С A Role of smooth muscle cells m the initiation and early progression of atherosclero-
sis//Artenoscler Thromb Vase Biol —2008 —Vol 28 — P 812-819
60 DzauVJ Tissueangiotensmandpathobiologyofvasculardisease aumryinghypothesis//Hypertens —2001 —Vol 37 —P 1047-1052
61 El Bekay R, Alvarez M , Monteseinn J et al Oxidative stress is a cntical mediator of the angiotensin II signal in hu-
man neutrophils involvement of mitogen-activated protein kinase, calcineurin, and the transenption factor NK-kB //
Blood -2003 -Vol 102 -P 662-671
62 Engeli S, Bohnke J., Gorzelniak К et al Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system //
Hypertens -2005 -Vol 45 - P 356-362
63 Engeli S., Negrel R, Sharma A M Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system //
Hypertens -2000 -Vol 35 - P 1270-1277
64 Eshima K., Hirooka Y, Smgematsu H et al Angiotensin in the nucleus tractus sohtara contnbutes to neurogenic hypertension
caused by chrome nitnc oxide synthase inhibition // Hypertens — 2000 — Vol 36 — P 259-263
65 Esler M Sympathetic nervous activation in essential hypertension commonly neglected as a therapeutic target, usually ignored as a
drug side effect//Hypertens -2010 -Vol 55 -P 1090-1091
66 Fang TC, Huang WC Role of angiotensin II in hypennsuhnemia-mduced hypertension m rats //
J Hypertens -1998 -Vol 16 -P 1767-1774
67 Ferguson A V, Bains J S Actions of angiotensin in the subfornical organ and area postrema imphcations for long term control of
autonomic output//Clin Exp Pharmacol Physiol — 1997 —Vol 24 — P 96-101
68 Fernandez-Alfonso M , Martorana P, Licka I et al Early induction of angiotensin-I-converting enzyme in rat carotid artery after
balloon injury//Hypertens - 1997 -Vol 30 -P 272-277
69 Fern N , Greco С M , Maiocchi G et al Ahskiren reduces prorenin receptor expression and activity in cultured human aortic
smooth muscle cells// JRAAS -2011 -Vol 12 -P 469-474
135
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
70 Ficociello L Н , Perkins В А , Silva K.H et al Determinants of progression from microalbuminuria to proteinuria in pa-
tients who have type 1 diabetes and are treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Clin J Am Soc
Nephrol -2007 -Vol 2 -P 461-469
71 Filipeanu С M , Henning R H , Nelemans A et al Intracellular angiotensin II from myth to reality7 // J Renin-Angiotensin-
Aldosterone System — 2001 — Vol 2 — P 219-226
72 Fink G D , Watts S , Chen A et al Superoxide anion contributes to hypertension during chronic inhibition of nitnc oxide synthe-
sis//Hypertens -2002 -Vol 40 -P 380-385
73 Fisher N D, Hurwitz S, Fern С et al Altered adrenal sensitivity to angiotensin II in low-rerun essential hypertension
//Hypertens - 1999 -Vol 34 - P 388-394
74 Fox С S , Massaro J M , Schlett С L et al Periaortic fat deposition is associated with peripheral arterial disease The Framingham
Heart Study//Circulation Cardiovascular Imaging —2010 —Vol 3 — P 515-519
75 Franken A , Derkx F, Man in't Veld A et al High plasma proremn in diabetes mellitus and its correlaions with some complica-
tions//J Clin Endocrinol Metabol -1990 -Vol 71 - P 1008-1015
76 FrustaciA,KajsturaJ ,ChimentiC etal Myocardial cell death m human diabetes//Circ Res —2000 —Vol 87 —P 1123-1132
77 Fu M L, Schulze W, Wallukat G et al Immunohistochemical localization of angiotensin II receptors (ATI) in the heart with anti-
peptide antibodies showing a positive chronotropic effect // Receptors Channels — 1998 — Vol 6 — P 99-111
78 Furukawa S , Fujita T, Shimabukuro M et al Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J Clin
Invest -2004 -Vol 114 -P 1752-1761
79 Giacchetti G , Faloia E , Sardu С et al Gene expression of angiotensinogen in adipose tissue of obese patients // Int J Obes Relat
Metab Disord -2000 -Vol 24,(Suppl2) -P S142-S143
80 Giacchetti G , Faloia E , Manniello В et al Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in
normal and overweight subjects//Am J Hypertens —2002 —Vol 15 — P 381-388
81 Giacchetti G , Ronconi V, Turchi F et al Aldosterone as a key mediator of the cardiometabohc syndrome in primary aldosteron-
ism an observational study//J Hypertens —2007 —Vol 25 — P 177-186
82 Giacchetti G , Sechi L A , Rilli S et al The renin-angiotensin-aldosterone system, glucose metabolism and diabetes // Trends
Endocrinol Metab -2005 -Vol 16 - P 120-125
83 Giacchetti G , Turchi F, Boscaro M et al Management of primary aldosteronism its complications and their outcomes after treat-
ment//Cur Vase Pharmacol —2009 — Vol 7 — P 244-249
84 GUI P, Wilcox С NADPH oxidases in the kidney // Antioxid Redox Signal - 2006 - Vol 8 - P 1597-1607
85 Gojanovic В , Feihl F, Liaudet L et al Concomitant calcium entry blockade and inhibition of the renin-angiotensin system a
rational and effective means for treating hypertension//JRAAS —2008 —Vol 9 — P 1-9
86 Golledge J , Clancy P, Jamrozik К et al Obesity, adipokines, and abdominal aortic aneurysm Health in Men study //
Circulation -2007 -Vol 116 - P 2275-2279
87 Golledge J , Miiller J , Shephard N et al Association between osteopontin and human abdominal aortic aneurysm // Artenoscler
Thromb Vase Biol - 2007 - Vol 27 - P 655-660
88 Gomez-Ambrosi J , Catalan V, Ramirez В et al Plasma osteopontin levels and expression m adipose tissue are increased in obe-
sity//; Clin Endocrinol Metab -2007 -Vol 92 -P 3719-3727
89 Gorbea О V, Fink G D Clorudine reverses the slowly developing hypertension produced by low doses of angiotensin II //
Hypertens - 1994 -Vol 23 - P 844-847
90 Gorbea О V, Fink G D Cerebroventncular injection of angiotensm II antagonist effects on blood pressure responses to central and
systemic angiotensin II //J Pharmacol Exp Ther — 1995 —Vol 273 — P 611-616
91 Gorzelniak К, Engeli S , Janke J et al Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system relationship
to obesity and hypertension//J Hypertens —2002 —Vol 20 — P 965-973
92 Gray M О, Long С S , Kabnyak J E et al Angiotensin II stimulates cardiac myocyte hypertrophy via paracrine release of TGF-
beta 1 andendothelm-1 from fibroblasts//Cardiovasc Res — 1998 —Vol 40 — P 352-363
93 Greenstein A S , Khavandi К, Withers S В et al Local inflammation and hypoxia abolish the protective anticontractile properties
of perivascular fat in obese patients //Circulation —2009 —Vol 119 — P 1661-1670
94 Gnbouval О , Monniere V, Pawtowski A et al Spectrum of mutations in the renin-angiotensin system genes in autosomal recessive
renal tubular dysgenesis//Hum Mutat —2012 —Vol 33 — P 316-326
95 GuyenetPG The sympathetic control of blood pressure // Nat Rev Neurosci —2006 —Vol 7 — P 335-346
96 Guzik T J , Hoch N E , Brown К A et al Role of the T cell in the genesis of angiotensm II mduced hypertension and vascular
dysfunction//J Exp Med -2007 -Vol 204 - P 2449-2460
97 Hackenthal E, Hackenthal R, Hilgenfeldt U Isoremn, pseudorenin, cathepsin D and renin A comparative enzymatic study of
angiotensin-formmgenzymes//Biochim Biophys Acta —1978 —Vol 522 — P 574-588
98 Haller H , Lmdschau С , Erdmann В L et al Effects of intracellular angiotensm II m vascular smooth muscle cells // Circ
Res -1996 -Vol 79 - P 765-772
99 Haller H , Lmdschau С , Quass P et al Intracellular actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells // J Am Soc
Nephrol - 1999 -Vol 10,(suppl 11) -P S75-S83 /
100 HanssonGK Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease //N Engl J Med —2005 —Vol 352 — P 1685-1695
101 Hamson D G , Cai H , Landmesser U et al Interactions of angiotensin II with NAD(P)H oxidase, oxidant stress and cardiovas-
cular disease//JRAAS -2003 -Vol 4 -P 51-61
102 Hamson D G , Gongora M С Oxidative stress and hypertension // Med Clin N Am — 2009 — Vol 93 - P 621-635
103 HamsonD G ,GuzikT J ,LobH E etal Inflammation, immunity, and hypertension// Hypertens —2011 —Vol 57 —P 132-140
136
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
104 Harrison D G, Vinh A, Lob H et al Role of the adaptive immune system in hypertension // Curr Opin
Pharmacol — 2010 — Vol 10 — P 203-207
105 Harrison-Bernard L M , Zhuo J , Kobon H et al Intrarenal AT(1) receptor and ACE binding in ANG II induced hypertensive
rats//Am J Physiol. Renal Physiol -2002 -Vol 282 -P F19-F25
106 Harwani S С , Chapleau M W, Legge К Autonomic dysregulation of innate immunity in genetic hypertension [abstract] //
Hypertens -2011 -Vol 58 - P e50
107 He H , Yang D , Ma L et al Telmisartan prevents weight gam and obesity through activation of peroxisome proliferator-activated
receptor-6-dependent pathways//Hypertens —2010 —Vol 55 — P 869-879
108 Hendel M D, Collister J P Role of the subfornical organ in chronic Ang II induced hypertension // FASEB
J - 2004 - Vol 18 - P A672
109 Hendel M D , Collister J P Contnbution of the subfornical organ to angiotensm H-induced hypertension // Am J Physiol Heart
Circ Physiol -2005 -Vol 288 - H680-H685
110 Hennchot E , Juge-Aubry С E , Pernin A et al Production of chemokines by perivascular adipose tissue a role in the pathogenesis
ofatherosclerosisV/Artenoscler Thromb Vase Biol -2005 -Vol 25 - P 2594-2599
111 HilgersKF,StumpfC Angiotensin II, the endothelium and superoxide anions//J Hypertens —2002 —Vol 20 —P 1271-1273
112 Hirata A , Maeda N , Hiuge A et al Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance
in obese mice//Cardiovasc Res —2009 —Vol 84 — P 164-172
113 Hirooka Y, Kishi T, Sakai К et al Imbalance of central nitnc oxide and reactive oxygen species m the regulation of sympathetic
activity and neural mechanisms of hypertension //AJP —Regul Physiol —2011 —Vol 300 — P R818-R826
114 Hirooka Y, Peterson J R , Sharma R V et al Reactive oxygen species in the neuropathogenesis of hypertension // Curr Hypertens
Rep - 2006 - Vol 8 - P 232-241
115 Hirooka Y, Sagara Y, Kishi T et al Oxidative stress and central cardiovascular regulation pathogenesis of hypertension and thera-
peutic aspects//Ore J —2010 —Vol 74 — P 827-835
116 Hirsch A T, Talsness С E , Schunkert H et al Tissue-specific activation of cardiac angiotensin converting enzyme in experimental
heart failure// Circ Res - 1991 -Vol 69 - P 475-482
117 Hsieh P S , Huang WC Chemical sympathectomy attenuates hypennsulinemia-induced hypertension in conscious rats // Nutr
Metab Cardiovasc Dis - 1993 -Vol 3 -P 173-178
118 Huang Y, Wongamorntham S , Kasting J et al Remn increases mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and matrix pro-
teins through receptor-mediated, angiotensm Il-independent mechanisms // Kidney Int —2006 —Vol 69 — P 105-113
119 Huggins С E , Domenighetti A A, Pedrazzini T et al Elevated intracardiac angiotensin II leads to cardiac hypertrophy and me-
chanical dysfunction in normotensive mice //JRAAS — 2003 — Vol 4 — P 186-190
120 Ichihara A , Hayashi M , Kaneshiro Y et al Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the 'handle'
region for nonproteolytic activation of prorenin // J Clin Invest —2004 —Vol 114 — P 1128-1135
121 Ichihara A , Kaneshiro Y, Takemitsu T et al Nonproteolytic activation of prorenin contributes to development of cardiac fibrosis
in genetic hypertension //Hypertens —2006 —Vol 47 — P 894-900
122 Ichihara A , Suzuki F, Nakagawa T et al Prorenin receptor blockade inhibits development of glomerulosclerosis m diabetic angio-
tensin II type la receptor-deficient mice//J Am Soc Nephrol —2006 —Vol 17 — P 1950-1961
123 Inagami T Intracellular rerun validation and function // m «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols
Merck Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993, Vol 1, (part 30) — P 30 1-30 8
124 Ingert С , Gnma M , Coquard С et al Contnbution of angiotensm II internalization to mtrarenal angiotensm II levels m rats //
Am J Physiol Renal Physiol -2002 -Vol 283 -P F1003-F1010
125 Iwai N, Inagami T, Ohmichi N et al Remn is expressed in rat macrophage/ monocyte cells //
Hypertens - 1996 -Vol 27 - P 399-403
126 Iwai N, Izumi M, Inagami T et al Induction of remn m medial smooth muscle cells by balloon injury //
Hypertens - 1997 -Vol 29 -P 1044-1050
127 Jacques D , Malak ANA, Sader S et al Angiotensin II and its receptors m human endocardial endothelial cells role in modulat-
ing intracellular calcium // Can J Physiol Pharmacol —2003 -Vol 81 — P 259-266
128 Janiak P, Bidouard J P, Cadrouvele С et al Long-term blockade of angiotensin ATI receptors increases survival of obese Zucker
rats//Eur J Pharmacol -2006 -Vol 534 -P 271-279
129 Johnson А К , Cunningham J T, Thunhorst R.L Integrative role of the lamina terminalis in the regulation of cardiovascular and
body fluid homeostasis//Clin Exp Pharmacol Physiol -1996 -Vol 23 - P 183-191
130 Johnston A P, Baker J , De Lisio M et al Skeletal muscle myoblasts possess a stretch-responsive local angiotensin signalling sys-
tem//J Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem —2011 —Vol 12 — P 75-84
131 Jorde U P, Vittono T, Katz S D et al Elevated plasma aldosterone levels despite complete inhibition of the vascular angiotensin-
convertmg enzyme in chrome heart failure Circulation —2002 —Vol 106 —P 1055-1057
132 Jorde U P, Vittono T J , Dimayuga С A et al Companson of suppression of the circulating and vascular renin-angiotensin system
by enalapnl versus trandolapnl m chrome heart failure // Am J Cardiol —2004 —Vol 94 — P 1501-1505
133 Kaneshiro Y, Ichihara A, Sakoda M et al Slowly progressive, angiotensin H-independent glomerulosclerosis in human (pro)renin
receptor-transgemcrats//J Am Soc Nephrol -2007 -Vol 18 - P 1789-1795
134 Kang YS , Park YG , Kim В К et al Angiotensm II stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor through the
p38 mitogen activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes// J Mol Endocrinol —2006 —Vol 36 — P 377-88
135 Kang J J, Toma I, Sipos A et al The collecting duct is the major source of prorenin in diabetes //
Hypertension -2008 -Vol 51 -P 1597-1604
137
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
136 Kanmi К, Bienenstock J , Wang L et al The vagus nerve modulates CD4+ T cell activity // Brain Behav
Immun - 2010 - Vol 24 - P 316-323
137 Karlsson С , Lindell К , Ottosson M et al Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conver-
sion to angiotensin II //J Clin Endocrinol Metab — 1998 —Vol 83 — P 3925-3929
138 Kimura Y, Hirooka Y, Sagara Y et al Overexpression of inducible nitric oxide synthase in rostral ventrolateral medulla causes
hypertension and sympathoexcitation via an increase in oxidative stress // Circ Res — 2005 — Vol 96 — P 252-260
139 Kimura S , Zhang G -X , Nishiyama A et al Role of NADPH oxidase- and mitochondna-denved reactive oxygen species in car-
dioprotecuon of ischemic reperfiision injury by angiotensin II// Hypertens —2005 — Vol 5 — P 860—866
140 Kishi T, Hirooka Y, Mukai Y et al Atorvastatin causes depressor and sympatho-inhibitory effect with upregulation of nitnc oxide
synthases in stroke-prone hypertensive rats // J Hypertens —2003 —Vol 21 — P 379-386
141 Kitazono T, Padgett RC, Armstrong ML et al Evidence that angiotensin II is present in human monocytes //
Circulation - 1995 -Vol 91 -P 1129-1134
142 Kobon H , Nishiyama A , Abe Y et al Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet //
Hypertens -2003 -Vol 41 -P 592-597
143 Koga Y, Hirooka Y, Araki S et al High salt intake enhances blood pressure increase during development of hypertension via oxida-
tive stress m rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertensive rats //Hypertens Res —2008 —Vol 31 — P 2075-2083
144 Kohm A P, Sanders V M Norepinephrine and beta 2-adrenergic receptor stimulation regulate CD4+ T and В lymphocyte function
in vitro and in vivo // Pharmacol Rev - 2001 — Vol 53 - P 487-525
145 Koka V, Wang W, Huang X R et al Advanced glycation end products activate a chymase-dependent angiotensin 11-generating
pathway m diabetic complications //Circulation —2006 —Vol 113 — P 1353-1360
146 Kumar R, Singh V P, Baker К M The intracellular renin-angiotensin system a new paradigm // Trends Endocrinol
Metab -2007 -Vol 8 -P 208-214
147 Kumar R , Singh V P, Baker К M The intracellular renin-angiotensin system implications in cardiovascular remodelling // Curr
Opin Nephrol Hypertens -2008 -Vol 7 -P 168-173
148 Kvakan H , Kleinewietfeld M , Qadn F et al Regulatory T cells ameliorate angiotensin Il-induced cardiac damage //
Circulation -2009 -Vol 119 - P 2904-2912
149 Labi6s M , Martinez M , Gabriel F et al Effects of eprosartan on mitochondrial membrane potential and hydrogen peroxide
production in leucocytes in hypertension // J Human Hypertens — 2008 — Vol 22 — P 493-500
150 Labi6s M , Martinez M , Gabne F et al Superoxide dismutase and catalase anti-oxidant activity in leucocyte lysates from hyperten-
sive patients effects of eprosartan treatment//JRAAS —2009 —Vol 10 — P 24-30
151 Lai A , Veinot J P, Leenen F H Prevention of high salt diet induced cardiac hypertrophy and fibrosis by spironolactone // Am J
Hypertens -2003 -Vol 16 - P 319-323
152 Lavoie J L , Bianco R A , Sakai К et al Transgenic mice for studies of the renin-angiotensin system in hypertension // Acta Physi-
ol Scand -2004 -Vol 181 -P 571-577
153 Lavoie J L, Liu X, Bianco R A et al Evidence supporting a functional role for intracellular renin in the brain //
Hypertens -2006 -Vol 47 -P 461-466
154 Lavrentyev E N , Estes A M , Malik К U Mechanism of high glucose mduced angiotensin II production in rat vascular smooth
muscle cells// Circ Res -2007 -Vol 101 - P 455-464
155 Lawrence I G , Weston P J , Bennett M A et al Is impaired baroreflex sensitivity a predictor or cause of sudden death in insulin-
dependent diabetes mellitus? // Diabet Med - 1997 - Vol 14. — P 82-85
156 Lazartigues E Inflammation and Neurogenic Hypertension A New Role for the Circumventncular Organs7 // Circ
Res -2010 -Vol 107 -P 166-167
157 Leenen F H , Zhang W, Huang В S et al Brain renin-angiotensin system and sympathetic hyperactivity in rats after myocardial
infarction//Am J Physiol - 1999 -Vol 276 -P H1608-H1615
158 Legends L, Randon J , Sessa С et al Cathepsin G is associated with atheroma formation in human carotid artery // J
Hypertens -2004 -Vol 22 -P 157-166
159 Levick S P, McLarty J L, Murray D В et al Cardiac mast cells mediate left ventricular fibrosis in the hypertensive rat heart //
Hypertens -2009 -Vol 53 - P 1041-1047
160 Li M , Zheng С , Sato T et al Vagal nerve stimulation markedly improves long-term survival after chronic heart failure in rats //
Circulation -2004 -Vol 109 -P 120-124
161 Liang В , Leenen F H Prevention of salt induced hypertension and fibrosis by angiotensin converting enzyme inhibitors in Dahl S
rats//Br J Pharmacol -2007 -Vol 152 - P 903-914
162 Liao T-D , Yang X-P, Liu Y-H et al Role of inflammation in the development of renal damage and dysfunction in angiotensin
Il-induced hypertension//Hypertens —2008 —Vol 52 — P 256-263
163 Licea H , Walters M R., Navar L G Renal nuclear angiotensin II receptors m normal and hypertensive rats // Acta Physiol
Hung -2002 -Vol 89 - P 427-438
164 Lijnen P J , Petrov V V, Fagard R.H Angiotensin Il-induced stimulation of/collagen secretion and production in cardiac fibroblasts
is mediated via angiotensin II subtype 1 receptors // JRAAS — 2000 — Vol 2 — P 117-122
165 Lindpamtner К, Jin M , Wilhelm M J et al Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role // Circulation —
1988 -Vol 77,(Suppll) -P I-18-1-23
166 Luetscher J A, Kraemer F В , Wilson D M et al Increased plasma inactive renin in diabetes melhtus a marker of microvascular
complications//N Engl J Med - 1985 -Vol 312 -P 1412-1417
138
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
167 Luft FC , Wilcox С S , Unger Т et al Angiotensin-induced hypertension m the rat sympathetic nerve activity and prostaglan-
dins//Hypertens - 1989 -Vol 14 -P 396-403
168 Lumbers E R Activation of renin in human amniotic fluid by low pH // Enzymologia — 1971 — Vol 40 — P 329-336
169 MacKenzie S M , Fraser R , Connell J M С et al Local renin-angiotensin systems and their interactions with extra-adrenal corti-
costeroid production//J Renin-Angiotensin-Aldosterone System —2002 —Vol 3 — P 214-221
170 Maiellaro К , Taylor W R The role of the adventitia in vascular inflammation // Cardiovasc Res — 2007 — Vol 75 — P 640-648
171 Mancia G , De Backer G , Dominiczak A et al 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for
the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology//
J Hypertens -2007 -Vol 25 - P 1105-1187
172 Marvar P J , Thabet S R , Guzik T J et al Central and peripheral mechanisms of T-lymphocyte activation and vascular inflamma-
tion produced by angiotensin 11-induced hypertension//Circ Res — 2010 — Vol 107 — P 263-270
173 Matsumoto T, Wada A , Tsutamoto T et al Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the
progression of heart failure // Circulation - 2003 - Vol 107 — P 2555-2558
174 McKinley M J , Pennington G L , Oldfield В J Anteroventral wall of the third ventricle and dorsal lamina terminalis headquarters
for control of body fluid homeostasis9 //Clin Exp Pharmacol Physiol — 1996 —Vol 23 — P 271-281
175 Meade T Plasma renin and the incidence of cardiovascular disease // JRAAS — 2010 — Vol 11 — P 91 -98
176 Meade T, Imeson J D , Gordon D , Peart W S The epidemiology of plasma renin // Clin Sci — 1983 — Vol 64 — P 273-280
177 Mercure С , Prescott G , Lacombe M J et al Chronic increases in circulating proremn are not associated with renal or cardiac
pathologies//Hypertens -2009 -Vol 53 - P 1062-1069
178 Milsted A , Barna В P, Ransohoff R.M et al Astrocyte cultures derived from human brain tissue express angiotensinogen
mRNA//Proc Natl Acad Sci USA - 1990 -Vol 87 - P 5720-5723
179 Miyazaki M , Takai S Role of chymase on vascular proliferation//JRAAS - 2000 — Vol 1 — P 23-26
180 Mizuno Y, Yoshimura M , Yasue H et al Aldosterone production is activated in failing ventncle in humans //
Circulation -2001 -Vol 103 -P 72-77
181 Molteni A, Dzau VJ, Fallon JT, Haber E Monoclonal antibodies as probes of renin gene expression // Circulation — 1984 —
Vol 70.(supplII) -P 11-16
182 Monti J, Schinke M , Bohm M et al Glial angiotensinogen regulates brain angiotensin II receptors in transgenic rats
TGR(ASrAOGEN)//Am J Physiol -2001 -Vol 280 - P R233-R240
183 Moreno C, Hoffman M, Stodola TJ et al Creation and characterization of a renin knockout rat //
Hypertens -2011 -Vol 57 - P 614-619
184 Morgan T, Aubert J F, Brunner H Interaction between sodium intake, angiotensin II, and blood pressure as a cause of cardiac
hypertrophy //Am J Hypertens —2001 —Vol 14 — P 914-920
185 Morton J J Biochemical aspects of angiotensins// in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck
Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993, Vol 1, (part 9) — P 9 1-9 12
186 MuellerC FH ,NickerugG Angiotensinll One driving force behind atherogenesis// Hypertension —2008 —Vol 51 —P 175-181
187 Mullins J J, Peters J J, Ganten D Fulminant hypertension in transgenic rats harboring the mouse Ren-2gene //
Nature - 1990 -Vol 344 -P 541-544
188 Nafblan A J , Ryan T J , Pratt R E et al Angiotensinogen gene expression in the vascular wall is abnormal m the genetic hyperten-
sive rat//Clin Res - 1988 -Vol 36 -P 430A
189 Nakamura Y, Yoshiyama M , Omura T et al Beneficial effects of combmation of ACE mhibitor and angiotensin II type 1 receptor
blocker on cardiac remodelling in rat myocardial infarction //Cardiovasc Res —2003 —Vol 57 — P 48—54
190 Nance DM, Sanders VM Autonomic innervation and regulation of the immune system // Brain Behav
Immun -2007 -Vol 21 - P 736-745
191 Naruse M , Wasada T, Naruse К et al Pathophysiological significance of plasma total renin and prorenin in patients with diabetes
meUitus//Endocr J - 1995 -Vol 42 -P 225-233
192 Navar L G , Mitchell К D , Harnson-Bernard L M et al Intrarenal angiotensin II levels in normal and hypertensive states // J
Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem —2001 —Vol 2 — P S176-84
193 Nemerovski С W, Dorsch M P, Simpson R U et al Vitamin D and cardiovascular disease //
Pharmacotherapy -2009 -Vol 29 -P 691-708
194 Nen Semen G G , Boddi M , Cecioni 1 et al Cardiac angiotensin II formation in the clinical course of heart failure and its relation-
ship with left ventricular function // Circ Res —2001 —Vol 88 — P 961-968
195 Nguyen G, Burckle С, Sraer J D The renin receptor the facts, the promise and the hope // Curr Opin Nephrol
Hypertens -2003 -Vol 12 -P 51-55
196 Nguyen G , Burckle С A , Sraer J D Renin/prorenin-receptor biochemistry and functional significance // Curr Hypertens
Rep -2004 -Vol 6 -P 129-132
197 Nguyen G , Delarue F, Burckle С et al Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular re-
sponses to renin//J Clm Invest -2002 -Vol 109 -P 1417-1427
198 Niebauer J , Tsao P S , Lm P S et al Effects of hypercholesterolemia on angiotensin II, superoxide production and monocyte bind-
ing//Europ Heart J - 1998 - 19,Abstr Suppl -P 379
199 Nishiyama A, Fukui T, Fujisawa Y et al Systemic and regional hemodynamic responses to tempol in angiotensin Il-infused
hypertensive rats//Hypertens —2001 -Vol 37 -P 77-83
200 Nishiyama A, Yoshizumi M , Rahman M et al Effects of ATI receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein
activity in Dahl salt-sensitive rats // Kidney Int - 2004 — Vol 65 - P 972-981
139
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
201 Nozoe М , Hirooka Y, Koga Y et al Inhibition о f Rac-1 derived reactive oxygen species in nucleus tractus solitanus decreases
blood pressure and heart rate in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Hypertens — 2007 — Vol 50 — P 62-68
202 Nussberger J , Aubert J F, Bouzourene К et al Renin inhibition by aliskiren prevents atherosclerosis progression comparison with
ubesartan,atenolol,andamlodipme//Hypertens —2008 —Vol 51 — P 1306-1311
203 Nussberger J , Wuerzner G , Jensen С et al Angiotensin II suppression m humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren
(SPP100) comparison with enalapnl//Hypertens —2002 —Vol 39 — P el-e8
204 O'Bnan K.D , Shavelle D M , Caulfield M T et al Association of angiotensin // Circulation — 2002 — Vol 106 — P 2224-2230
205 Ohkuma H , Suzuki S , Fujita S et al Role of a decreased expression of the local renin-angiotensin system m the etiology of cerebral
anevnsm//Circulation —2003 -Vol 108,№7 -P 785-787
206 Oliveira E В, Dugaich A P, Canllo В A et al Oxidative stress contributes to renovascular hypertension // Am J
Hypertens -2008 -Vol 21 - P 98-104
207 Oliveira E В , Nishi E E , Canllo В A et al AT, receptor expression levels in the RVLM and the paraventncular nucleus of the
hypothalamus are enhanced in this rat renovascular model of hypertension// Am J Hypertens —2009 —Vol 22 — P 484-492
208 Oliveira E M , Sasaki M.S , Cerencio M et al Local renin-angiotensin system regulates left ventncular hypertrophy induced by
swimming training independent of circulating renin a pharmacological study//JRAAS —2009 —Vol 10 — P 15-23
209 O'Mahony С , van der Kleij H , Bienenstock J et al Loss of vagal anti-inflammatory effect m vivo visualization and adoptive
transfer//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2009 —Vol 297 — P R1118—R1126
210 Otsuka A, Barnes К L , Ferrano С M Contnbution of area postrema to pressor actions of angiotensin II in dog // Am J Physiol
HeartCirc Physiol - 1986 -Vol 251 -P H538-H546
211 Paravicini T, Touyz R M Redox signaling in hypertension//Cardiovasc. Res —2006 —Vol 71 — P 247-258
212 Paravicini T, Touyz R M NADPH oxidases, reactive oxygen species, and hypertension Clinical implications and therapeutic pos-
sibilities//Diabetes Care -2008 -Vol 31,(Suppl2) -P S170-S180
213 Pankh N I, Gona P, Larson M G et al Plasma renin and nsk of cardiovascular disease and mortality the Framingham Heart
Study//Eur Heart J -2007 - Vol 28 - P 2644-2652
214 Paul M , Mehr A P, Kreutz R Physiology of local renin-angiotensin systems // Physiol Rev — 2006 — Vol 86 — P 747-803
215 Pawloski С M , Kanagy N L , Fink G D Contnbution of increased neurogenic vascular tone to angiotensin 11-induced hyperten-
sion//FASEB J - 1989 -Vol 3 -Abstract551
216 Peters J , Farrenkopf R, Clausmeyer S et al Functional significance of prorenin internalization in the rat heart // Circ
Res -2002 -Vol 90 - P 1135-1141
217 Pieruzzi F, Abassi Z A, Reiser H R. Expression of renin-angiotensin system components m the heart, kidneys, and lungs of rats
with expenmental heart failure//Circulation - 1995 -Vol 92 - P 3105-3112
218 Pitt В , Ahmed A , Love T E et al History of hypertension and eplerenone in patients with acute myocardial infarction complicated
by heart failure // Hypertens —2008 —Vol 52 — P 271-278
219 Pitt В , Poole-Wilson P A, Segal R et al Effect of losartan compared with captopnl on mortality in patients with symptomatic heart
failure randomised tnal — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II//Lancet —2000 —Vol 355 — P 1582-1587
220 Pitt В , Remme W, Zannad F et al Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventncular dysfunction after
myocardial infarction //N Engl J Med -2003 -Vol 348 -P 1309-1321
221 Pool J L, Schmieder R.E, Azizi M et al Aliskiren, an orally effective rerun inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and
m combination with valsartan//Am J Hypertens —2007 —Vol 20. — P 11-20
222 Potter E К Angiotensin inhibits action of vagus nerve at the heart // Br J Pharmacol — 1982 — Vol 75 — P 9-11
223 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG et al Adipose depot-specific modulation of angiotensino-
gen gene expression in diet-induced obesity // Am J Physiol Endocrinol Metab — 2004 — Vol 286 —
P E891-E895
224 ReR.N Intracellular rerun and the nature ofintracnne enzymes //Hypertens —2003 — Vol 42 — P 117-122
225 ReudelhuberT Prorenin, renin, and their receptor Moving Targets//Hypertens —2010 —Vol 55 — P 1071-1074
226 Reudelhuber T, Bernstein К, Delafontaine E Is angiotensin II a director mediator of left ventncular hypertrophy9 Tune for an-
other look//Hypertens -2000 -Vol 49 -P 1196-1201
227 Robinson T G , Dawson S L, Eames P J et al Cardiac baroreceptor sensitivity predicts long-term outcome after acute ischemic
stroke//Stroke -2003 -Vol 34 -P 705-712
228 Romero M F, Hopfer U et al Angiotensin actions in the rabbit proximal tubule // Ren Physiol
Biochem -2003 -Vol 14 -P 199-207
229 Rosas-Ballina M , Olofsson P S , Ochani M et al Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit //
Science -2011 -Vol 334 -P 98-101
230 Rossi G , Bernin G , Caliumi С et al A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive pa-
tients//J Am Coll Cardiol -2006 -Vol 48 -P 2293-2300
231 Rossi G, Belfiore A, Bernini G et al Body mass index predicts plasma aldosterone concentrations in overweight-obese primary
hypertensive patients//J Clin Endocnnol Metab —2008 —Vol 93 — P 2566-2571
232 Rossi G., Boscaro M, Ronconi V et al Aldosterone as a cardiovascular nsk factor // Trends Endocnnol
Metab -2005 -Vol 16 - P 104-107
233 Rossi G , Di Bello V, Ganzaroli P et al Excess aldosterone is associated with alterations of myocardial texture in primary aldoste-
ronism // Hypertens — 2002 — Vol 4 — P 23-27
234 Rossi G , Pessma А С , Heagerthy A M Primary aldosteronism an update on screening diagnosis and treatment // J
Hypertens - 2008 - Vol 26 - P 613-621
140
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
235 Safar М Е , Laurent S L , Bouthier J D et al Effect of converting enzyme inhibitors on hypertensive large arteries in humans // J
Hypertens — 1986 - Vol 4, (suppl 5) — P S285
236 Sakai К, Hirooka Y, Matsuo I Overexpression of eNOS in NTS causes hypotension and bradycardia in vivo //
Hypertens -2000 -Vol 36 - P 1023-1028
237 Sander M , Chavoshan В , Victor R G A large blood pressure-raising effect of nitnc oxide synthase inhibition in humans //
Hypertens - 1999 - Vol 33 - P 937-942
238 Saraff К , Babamusta F, Cassis L A , Daugherty A Aortic dissection precedes formation of aneurysms and atherosclerosis in an-
giotensin II-infused, apohpoprotein E-deficient mice // Artenoscler Thromb Vase Biol —2003 —Vol 23 — P 1621-1626
239 Sans J J , Hoen PA , Garrelds I M et al Prorenin induces intracellular signalling in cardiomyocytes mdependently of angioten-
sin II//Hypertens -2006 -Vol 48 -P 564-567
240 Sans J J , van den Eijnden M M , Lamers J M et al Prorenm-induced myocyte proliferation no role for intracellular angioten-
sin II // Hypertens - 2002 - Vol 39 - P 573-577
241 Satoh M , Nakamura M , Saitoh H et al Aldosterone synthase (CYP11B2) expression and myocardial fibrosis in the failing human
heart //Clin Sci -2002 -Vol 102 -P 381-386
242 Schauenstein К , Felsner P, Rinner I et al In vivo immunomodulation by peripheral adrenergic and cholinergic agonists/antago-
nists in rat and mouse models // Ann N Y Acad Sci - 2000 - Vol 917 — P 618-627
243 Schefe J H , Menk M , Reinemund J et al A novel signal transduction cascade involving direct physical interaction of the renin/
prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zinc finger protein //Ore Res —2006 —Vol 99 — P 1355—1366
244 Schelekamp M , Derkx F Biohemistry of prorenin // in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck
Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993, Vol 1, (part 6) — P 6 1-6 13
245 Schelhng P, Fischer H , Ganten D Angiotensin and cell growth a link to cardiovascular hypertrophy7 // J Hypertens — 1991 —
Vol 9 - P 3-15, 1991
246 SchiffnnEL Vascular endothelin in hypertension//Vase Pharmacol —2005 -Vol 43 — P 19-29
247 Schiffnn E L Effects of aldosterone on the vasculature // Hypertens - 2006 — Vol 47 — P 312-318
248 Schulman I H , Zhou M S , Raij L Nitnc oxide, angiotensin II, and reactive oxygen species in hypertension and atherogenesis //
Curr Hypertens Rep -2005 -Vol 7 — P 61-67
249 Schulman I H , Zhou M-S , Raij L Cross-talk between angiotensin II receptor types 1 and 2 potential role in vascular remodeling
m humans//Hypertens -2007 -Vol 49 -P 270-271
250 Sekiguchi К, Li X., Coker M et al Cross-regulation between the renin-angiotensin system and inflammatory mediators m cardiac
hypertrophy and failure//Cardiovasc Res -2004 —Vol 63 — P 433-442
251 Semen G G , Boddi M , Cecioni I et al Cardiac angiotensin II formation in the clinical course of heart failure and its relationship
with left ventncular function//Circ Res —2001 —Vol 88 — P 861-863
252 Shagdarsuren E , Wellner M , Braesen J H et al Complement activation in angiotensin II-induced organ damage // Circ
Res -2005 -Vol 97 - P 716-724
253 Sharma N , Okere I С , Barrows BR et al High sugar diets increase cardiac dysfunction and mortality in hypertension compared
to low carbohydrate or high starch diets//J Hypertens 2008 —Vol 26 — P 1402-1410
254 Sharma N , Okere IС , Duda M К et al. High fructose diet increases mortality m hypertensive rats compared to a complex carbo-
hydrate or high fat diet//Am J Hypertens -2007 -Vol 20 - P 403-409
255 Shenoy U, Cassis L Characterization of reran activity in brown adipose tissue // Am J Physiol Cell
Physiol - 1997 - Vol 272 - P C989-C999
256 Shibata S , Nagase M , Yoshida S et al Modification of mineralocorticoid receptor function by Racl GTPase implication m
proteinunc kidney disease//Nat Med -2008 -Vol 14 — P 1370-1376
257 Shulkes AA, Gibson R R, Skinner SI The nature of inactive rennin in plasma and amniotic fluid // Clin
Science -4978 -Vol 55 -P 41-50
258 Simpson J В The circumventncular organs and the central actions of angiotensin //
Neuroendocnnologv - 1981 - Vol 32 - P 248-256
259 Singh VP, Baker К M , Kumar R Activation of the intracellular renin-angiotensin system in cardiac fibroblasts by high glucose
role in extracellular matrix production//Am J Physiol Heart Circ Physiol -2008 -Vol 294 -P H1675-H1684
260 Singh V P, Le В , Bhat V В et al High glucose induced regulation of intracellular angiotensin II synthesis and nuclear redistnbu-
tionm cardiac myocytes//Am J Physiol Heart Circ Physiol -2007 -Vol 293 -P H939-H948
261 Singh V P, Le В , Rhode R et al Intracellular angiotensin II production in diabetic rats is correlated with cardiomyocyte apoptosis,
oxidative stress, and cardiac fibrosis//Diabetes —2008 —Vol 57 — P 3297-3306
262 Singh R , Leehey D J Effect of ACE inhibitors on angiotensin II in rat mesangial cells cultured in high glucose // Biochem Bio-
phys Res Commun -2007 -Vol 357 -P 1040-1045
263 SiragyH M Renin inhibition a new modality for hypertension management//Curr Hypertens Rep —2007 —Vol 9 — P 291-294
264 Siragy H M , Huang J Renal (pro)renin receptor upregulation in diabetic rats through enhanced angiotensin ATj-receptor and
NADPH oxidase activity//Exp Physiol -2008 -Vol 93 - P 709-714
265 Skinner S The pathophysiology of prorenin//in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck Sharp
a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New Yoik — 1993, Vol 1, (part 7) — P 71-714
266 Skurk T, Harmelen V, Hauner H Angiotensin II stimulates the release of interleukin-6 and interleukin-8 from cultured human
adipocytes by activation of NF-kB// Artenoscler Thromb Vase Biol -2004 —Vol 24 - P 1199-1206
141
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
267 Solomon S D, Appelbaum Е, Manning WJ et al Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin recep-
tor blocker Losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy //
Circulation -2009 -Vol 119 -P 530-537
268 Solomon S D , Shin S H , Shah A et al Effect of the direct rennin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following
myocardial infarction with systolic dysfunction//Eur Heart J —2011 —Vol 32 — P 1227-1234
269 Stankovic A , Fisher N D , Hollenberg N К Prorenm and angiotensin-dependent renal vasoconstriction in type 1 and type 2 dia-
betes//J Am Soc Nephrol -2006 - Vol 17 - P 293-299
270 Stanley A G , Patel H , Knight A L et al Mechanical strain-induced human vascular matrix synthesis The role of angiotensm II //
JRAAS -2000 -Vol 1 -P 32-35
271 Sugden J A , Davies J I, Witham M D Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes melhtus and low
vitamin D levels //Diabet Med -2008 -Vol 25 - P 320-325
272 Sukenaga Y, Kamoshita К ,Takai S et al Development of the chymase inhibitor as an anti-tissue remodelling drug in myocardial
infarction and some other possibilities//Jpn J Pharmacol —2002 —Vol 90 — P 218-222
273 SunY Myocardial repair/remodelling following infarction roles of local factors //Cardiovasc Res —2009 —Vol 81 — P 482-490
274 SunY,AhokasRA,BhattacharyaSK etal Oxidative stress in aldosteronism//Cardiovasc Res —2006 —Vol 71 — P 300-309
275 Sun Y, Zhang J, Lu L et al Aldosterone-induced inflammation in the rat heart role of oxidative stress // Am J
Pathol -2002 -Vol 161 -P 1773-1781
276 Suter С , Coote J H Intrathecal^ administered angiotensin II increases sympathetic activity in the rat // J Auton Nerv
Syst -1987 - Vol 19 - P 31-37
277 Suzuki J , Iwai M , Mogi M et al Eplerenone with valsartan effectively reduces atherosclerotic lesion by attenuation of oxidative
stress and inflammation //Artenoscler Thromb Vase Biol —2006 -Vol 26 -P 917-921
278 Taegtmeyer H Insulin resistance and atherosclerosis Common roots for two common diseases9 //
Circulation - 1996 -Vol 93 -P 1777-1779
279 Takai S , Shiota N , Yamamoto D et al Purification and characterization of angiotensin II-generating chymase from hamster cheek
pouch//LifeSci - 1996 -Vol 58 -P 591-597
280 Takeda Y, Yoneda T, Demura M et al Effects of high sodium intake on cardiovascular aldosterone synthesis in stroke-prone
spontaneously hypertensive rats//J Hypertens —2001 —Vol 19 — P 635-639
281 Tare M , Emmett S J , Coleman H A et al Vitamin D insufficiency is associated with impaired vascular endothelial and smooth
muscle function and hypertension in young rats // J Physiology — 2011 — Vol 589 — P 4777-4786
282 Tian N , Moore R S , Phillips WE et al NADPH oxidase contributes to renal damage and dysfunction in Dahl salt-sensitive
hypertension//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2008 —Vol 295 — P R1858-R1865
283 Tomaschitz A , Maerz W, Pilz S et al Aldosterone/Renin Ratio Determines Peripheral and Central Blood Pressure Values Over a
Broad Range//JACC -2010 -Vol 55 - P 65-73
284 Touyz R M , Mercure С , He Y et al Angiotensin II-dependent chronic hypertension and cardiac hypertrophy are unaffected by
gp91phox-containing NADPH oxidase //Hypertens —2005 —Vol 45 — P 530-537
285 Touyz R. M , Yao G , Quinn M T et al p47phox associates with the cytoskeleton through cortactin in human vascular smooth muscle
cells role in NAD(P)H oxidase regulation by angiotensin II//Artenoscler Thromb Vase Biol —2005 —Vol 25 — P 512-518
286 TurnbullF Effects of different blood-pressure-lowenng regimens on major cardiovascular events results of prospectively-designed
overviews of randomised trials//Lancet —2003 —Vol 362 — P 1527-1535
287 Turner A J , Hooper N M The angiotensin-converting enzyme gene family genomics and pharmacology // Trends Pharmacol
Sci -2002 -Vol 23 -P 177-183
288 Uehara Y, Urata H , Ideishi M et al Chymase inhibition supresses high-cholesterol diet-induced lipid accumulation in the hamster
aorta//Cardiovasc Res -2002 -Vol 55, № 1 -P 870-876
289 Uemura L M , Tsutsumi T, Yamazaki T et al Efferent vagal nerve stimulation induces tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in
myocardial ischerma-reperfusion injury in rabbit //Am J Physiol Heart Circ Physiol —2007 —Vol 293 — P H2254-H2261
290 Urata H Pathological involvement of chymase-dependent angiotensm II formation in the development of cardiovascular disease //
JRAAS -2000 -Vol 1, (suppl) -P S35-S37
291 van Kats J P, Methot D , Paradis P et al Use of a biological peptide pump to study chronic peptide hormone action in transgenic
mice Direct and indirect effects of angiotensin II on the heart //J Biol Chem —2001 —Vol 276 — P 44012-44017
292 VelezJC The importance of the lntrarenal renin-angiotensin system // Nat Clin Pract Neph —2009 —Vol 5 — P 89-100
293 Veniant M , Mdnard J , Bruneval P et al Vascular damage without hypertension in transgenic rats expressing prorenin exclusively
in the liver//J Clin Invest - 1996 -Vol 98 - P 1966-1970
294 Veriohren S, Muller DN, Luft FC Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage //
Hypertens -2009 -Vol 54 -P 439-446
295 Wang G , Anrather J , Glass M J et al Nox2, Ca2+, and protein kinase С play a role in angiotensin H-induced free radical produc-
tion m nucleus tractus sohtanus//Hypertens — 2006 —Vol 48 — P 482-489
296 Wang H , Huang В S , Ganten D et al Prevention of Sympathetic and Cardiac Dysfunction After Myocardial Infarction in Trans-
genic Rats Deficient in Brain Angiotensinogen// Circ Res —2004 —Vol 94 — P 843-849
297 Wang T J, Pencina M J, Booth S L et al Vitamin D deficiency and nsk of cardiovascular disease //
Circulation -2008 -Vol 117 - P 503-511
298 Wassmann S , Czech T, van Eickels M et al Inhibition of diet-induced atherosclerosis and endothelial dysfunction in apolipopro-
tein E/angiotensin II type 1A receptor double-knockout mice //Circulation —2004 —Vol 110 — P 3062-3067
142
ГЛАВА 2 Современные представления о циркулирующей (эндокринной) и локальных тканевых РАС
299 Watanabe S , Tagawa T, Yamakawa К et al Inhibition of the renin-angiotensin system prevents free fatty acid-induced acute endo-
thelial dysfunction in humans // Artenoscler Thromb Vase Biol —2005 —Vol 25 - P 2376-2383
300 Wei Y, Sowers J R , Nistala R et al Angiotensin 11-induced NADPH oxidase activation impairs insulin signaling in skeletal muscle
cells//AJP-Regu Physiol -2008 -Vol 294 -P R673-R680
301 Wei Y, Whaley-Connell A T, Chen К et al NADPH oxidase contributes to vascular inflammation, insulin resistance and remod-
eling m the transgenic (mRen2) rat // Hypertens —2007 —Vol 50 — P 384-391
302 Whaley-Connell A, Govindarajan G , Habibi J et al Angiotensin II-mediated oxidative stress promotes myocardial tissue remod-
eling m the transgenic TG (mRen2) 27 Ren2 rat //Am J Physiol Endocrinol Metab -2007 —Vol 293 — P E355-E363
303 Xu J , Carretero О A , Cavasin MA et al Role of cardiac overexpression of angiotensin ii in the regulation of cardiac function and
remodeling post-myocardial infarction //Am J Physiol Heart Circ Physiol —2007 —Vol 293 — P H1900-H1907
304 Xu J, Carretero О A, LiaoT-D et al Local angiotensin II aggravates cardiac remodeling in hypertension //
AJP-Heart -2010 -Vol 299 -P H1328-H1338
305 Xu H , Fink G D , Chen A et al Nitric oxide-independent effects of tempol on sympathetic nerve activity and blood pressure in
normotensiverats//Am J Physiol Heart Circ Physiol —2001 —Vol 281 — P H975-H980
306 Yamamoto M , Yang G , Hong С et al Inhibition of endogenous thioredoxin in the heart increases oxidative stress and cardiac
hypertrophy//J Clin Invest -2003 -Vol 112 -P 1395-1406
307 Yamamoto N , Yasue H , Mizuno Y et al Aldosterone is produced from ventricles in patients with essential hypertension //
Hypertens -2002 -Vol 39 - P 958-962
308 Yamamuro M , Yoshimura M , Nakayama M et al Direct effects of aldosterone on cardiomyocytes in the presence of normal and
elevated extracellular sodium//Endocrinology —2006 —Vol 147 — P 1314-1321
309 Yoshimura M , Kawai M Synergistic inhibitory effect of angiotensin II receptor blocker and thiazide diuretic on the tissue renin-
angiotensin-aldosterone system//J RAAS — 2010 —Vol 11 — P 124-12
310 Zeitz С J , Campbell D J , Horowitz J D Myocardial uptake and biochemical and hemodynamic effects of ACE inhibitors in
humans// Hypertens - 2003 - Vol 41 - P 482-487
311 Zhang Y, Jang R , Моп ТА et al The antioxidant tempol reverses and partially prevents adrenocorticotrophic hormone-induced
hypertension in the rat//J Hypertens —2003 —Vol 21 — P 1513-1518
312 Zhang G X , Kimura S , Nishiyama A et al ROS during the acute phase of Ang II hypertension participates in cardiovascular
МАРК activation but not vasoconstriction// Hypertens —2004 —Vol 43 — P 117-124
313 Zhang Q , Malik P, Pandey D et al Paradoxical activation of endothelial nitnc oxide synthase by NADPH oxidase // Artenoscler
Thromb Vase Biol -2008 -Vol 28 -P 1627-1633
314 Zhang J , Noble N A , Border WA et al Receptor-dependent prorenin activation and induction of PAI-1 expression in vascular
smooth muscle cells//Am J Physiol Endocrinol Metab —2008 —Vol 295 — P E810-E819
315 Zhou M , Schulman I H , Pagano P J et al Reduced NAD(P)H oxidase in low renin hypertension Link among angiotensin II,
atherogenesis, and blood pressure//Hypertens —2006 —Vol 47 — P 81-86
316 Zhou M , Schulman I H , Raij L Role of angiotensin II and oxidative stress in vascular insulin resistance linked to hypertension //
AJP-Heart -2009 -Vol 296 -P H833-H839
317 Zhou L , Xi В , Wei Y et al Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism in ACE gene and coro-
nary heart disease among the Chinese population//JRAAS — 2012 —Vol 13 — P 296-304
318 Zhu J , Gao D Losartan reduces collagen content and intimal thickening of iliac arteries after balloon injury in rabbits //
JRAAS -2000 -Vol 1 -P 278-282
319 Zhu YC , Zhu YZ , Lu N et al Role of angiotensin ATI and AT2 receptors in cardiac hypertrophy and cardiac remodelling //
Clin Exp Pharmacol Physiol -2003 -Vol 30 -P 911-918
320 Zhu Z , Zhu S , Wu Z et al Effect of sodium on blood pressure, cardiac hypertrophy, and angiotensin receptor expression in rats //
Am J Hypertens -2004 -Vol 17 -P 21-24
321 Zhuo J L, Imig J D , Hammond T G et al Ang II accumulation in rat renal endosomes during Ang H-induced hypertension role
ofAT(l) receptor//Hypertens -2002 -Vol 39 - P 116-121
322 Zhuo J L, Li X С Novel roles of intraenne angiotensin II and signalling mechanisms in kidney cells //
JRAAS -2007 -Vol 8 -P 23-33
323 Zimmerman M С , Lazartigues E , Lang J A et al Superoxide mediates the actions of angiotensin II in the central nervous sys-
tem//Circ Res -2002 -Vol 91 - P 1038-1045
324 Zimmerman M С , Lazartigues E, Sharma R V et al Hypertension caused by angiotensin И infusion mvolves increased superoxide
production in the central nervous system//Circ Res —2004 —Vol 95 — P 210-216
325 Zucker I H , Schultz H D , Patel К P et al The regulation of central angiotensin type 1 receptors and sympathetic outflow in heart
failure//Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2009 -Vol 297 -P H1557-H1566
143
ГЛАВА 3
РОЛЬ РАС КАК ВЕДУЩЕГО МЕХАНИЗМА
РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ
ПАТОЛОГИИ
Результаты клинических и экспериментальных работ последних лет не оставляют
сомнений в том, что повышение активности РАС в значительной степени определя-
ет развитие важнейших форм кардиоваскулярной патологии, прежде всего — ИБС,
атеросклероза, являющегося ее патогенетической основой, АГ и метаболического
синдрома, которые относятся к числу важнейших факторов риска ИБС [26, 216,
337]. Данные более чем столетних исследований свидетельствуют о доминирующей
роли РАС, А II и альдостерона в развитии и прогрессировании поражений почек,
сердца и сосудов. Отмечено, что повышение плазменной активности ренина на 2 ед.
сопровождается повышением риска развития ИМ на 25% [5], тогда как применение
антагонистов РАС оказывает четко выраженное кардио- и ангиопротекторное дей-
ствие у лиц с АГ, ИМ, сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией
даже при нормальной и сниженной активности циркулирующей РАС.
Особое значение в развитии кардиоваскулярной патологии имеют тканевые
РАС, локализованные в сердце, сосудах и почках. Их активация сопровождается
возникновением оксидативного стресса и воспаления с последующим развитием
структурных, функциональных и регуляторых изменений, ремоделирования и на-
рушения реактивности миокарда и сосудистой стенки.
Участие оксидативного стресса в развитии АГ, почечного и кардиоваскулярно-
го поражения интенсивно изучается с начала 90-х годов XX в. Установлено, что он
участвует в повреждении эндотелия, развитии атеросклероза [168], почечной [280]
и кардиальной патологии [297], тогда как применение в этих условиях антиоксидан-
тов типа темпола — миметика супероксиддисмутазы или N-ацилцистеина оказыва-
ет защитное действие [280].
Особое внимание уделяется роли оксидативного стресса в ремоделировании
сердца и сосудов, их гипертрофии и склерозировании, которые возникают в раз-
личных патологических условиях: при АГ, атеросклерозе, ожирении, метаболиче-
ском синдроме, СД, сердечной недостаточности [4]. Однако до настоящего времени
остается спорным положение, в какой степени эти нарушения являются следстви-
ем оксидативного стресса, а в какой — причиной его развития. Одним из основ-
ных эффекторных звеньев РАС, который обусловливает как физиологическое, так
и патологическое ее действие, является А II — многофункциональный пептид. Он
активирует сокращение сердца, вазоконстрикцию, вызывает развитие воспаления
и оксидативного стресса, а также ремоделирование миокарда и сосудистой стенки.
Это ремоделирование включает как гипертрофию кардиомиоцитов, так и пролифе-
144
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
рацию сосудистых гладкомышечных клеток, фибробластов, усиленный синтез ими
коллагена, эластина и гликозоаминогликанов с увеличением объема внеклеточного
матрикса [60].
На экспериментальных моделях АГ показана способность А II стимулировать
интерстициальное накопление коллагена, тогда как применение ингибиторов АПФ
сопровождалось регрессией гипертрофии и склероза миокарда даже при их приме-
нении в дозах, не вызывающих гипотензивного действия.
Гипертрофия кардиомиоцитов и стенок сердца является основным компенса-
торным ответом на увеличение нагрузочного режима и позволяет нормализовать
интрамиокардиальное напряжение и поддерживать адекватную сократительную
и насосную функцию сердца. Выполнение физической работы в аэробных условиях
приводит к физиологической гипертрофии ЛЖ, которая реализуется посредством
увеличения как длины, так и толщины сакромеров. В то же время, патологическая
гипертрофия сочетается с фиброзом миокарда и уменьшением его функционально-
го потенциала.
Установлено, что в генезе патологического ремоделирования желудочка, ко-
торое отмечается при АГ, ИМ и сердечной недостаточности, ведущую роль играет
кардиальная РАС с увеличением локального содержания ангиотензиногена, АПФ
и А II [202], тогда как механизмы, определяющие физиологическую гипертрофию
сердца, остаются в значительной степени дискуссионными. Полагают, что карди-
альный А II, продуцируемый непосредственно в миокарде, участвует в развитии
кардиосклероза, но не требуется для гипертрофии кардиомиоцитов. Тем не менее,
кардиальная РАС принимает участие и в физиологической гипертрофии ЛЖ, так
как блокада ATt-рецепторов предупреждает ее развитие при увеличении нагрузки
сопротивлением [16] и при аэробной физической работе [235, 236], независимо
от активности циркулирующей РАС.
Выявлено, что оксидативный стресс и воспаление играют ведущую роль в ре-
моделировании и склерозировании сердца при активации кардиальной РАС. Это
проявляется значительным увеличением выраженности повреждения на фоне угне-
тения антиоксидантной защиты при СД 2-го типа, сердечной недостаточности, ста-
рении даже при неизмененном уровне АД. Об этом свидетельствует также способ-
ность антиоксидантов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладающих
антиоксидантными свойствами, угнетать гипертрофию сердца. Установлена также
четкая связь между выраженностью эффекта А II, экспрессией NADPH-оксидазы
и усиленной продукцией СОР, а повышенный уровень С-реактивного белка, фак-
тора и маркера воспаления, был предвестником активации кардиальной РАС, по-
вышения тканевой концентрации АII и развития гипертрофии сердца.
Помимо этого, выраженность гипертрофии, индуцированной АII, существенно
уменьшается при действии адипонектина, оказывающего противовоспалительное
и антиоксидантное действие. Повышение уровня адипонектина в крови при при-
менении пиоглитазона значительно уменьшает выраженность ремоделирования
сердца, связанного с АГ [179].
145
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Способность А II вызывать склеротические изменения продемонстрирована
также в исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с гепатитом В по срав-
нению с 20 лицами группы контроля. Среднее плазменное содержание АПФ соста-
вило по группам 48,4 и 26,2 Ед./л соответственно. У 22 пациентов опытной группы
отмечен выраженный фиброз печени, у 28 — умеренный. У лиц с выраженным фи-
брозом установлен более высокий уровень АПФ в плазме крови (60,3 по сравнению
с 52,5 еЕд./л), разделительным было значение 52,5 Ед./л. При этом АД достоверно
не отличалось у больных обеих групп [247].
Механизмы развития физиологической гипертрофии миокарда детально изу-
чены на крысах в условиях длительной плавательной нагрузки. При ее умеренной
выраженности прирост массы ЛЖ составил 13%, при значительной — 27%, масса
правого желудочка увеличилась соответственно на 15 и 35%. Диаметр кардиомио-
цитов ЛЖ увеличился на 13,2 и 14,4 мкм, при этом не изменилась экспрессия гена
натрийуретического фактора как показателя патологической гипертрофии.
Развитие физиологической гипертрофии сердца сочеталось со снижением ак-
тивности кардиальной РАС и уменьшением локального содержания ангиотензино-
гена при двух режимах нагрузки на 26 и 44%, содержания в миокарде АI на 26 и 44%,
АII — на 23 и 20%, снижением активности кардиального АПФ на 22 и 32%. В то же
время, экспрессия ATj-рецепторов в миокарде была повышена в группе животных
с умеренной нагрузкой на 300%, нагрузкой средней выраженности — на 332% [226].
Одной из наиболее характерных черт физиологической гипертрофии сердца ста-
ло отсутствие увеличенной продукции активных форм кислорода и оксидативного
стресса.
Помимо этого, нагрузка сопровождалась повышением активности так называе-
мой альтернативной РАС. Эта система включает АПФ2, который играет значитель-
ную роль в регуляции функции сердца и в образовании А (1—7). А (1—7) является
агонистом АТ2-рецепторов, принимает участие в вазодилатации и угнетает развитие
фибротических изменений в миокарде, сосудистой стенке и почках [71,140, 249].
Углубленный анализ позволил установить, что основным механизмом активации
альтернативной РАС явилось изменение экспресии специфических микро-РНК.
Микро-РНК — эндогенные, мелкие и некодируемые РНК, которые функциони-
руют как отрицательные регуляторы экспрессии генов, угнетают передачу сигнала
или усиливают деградацию мРНК-мишеней. Они принимают участие в развитии
ряда форм кардиоваскулярной патологии и патологической гипертрофии сердца,
но играют также важную роль в развитии физиологической гипертрофии, связан-
ной с аэробной работой. Экспрессия микро-РНК-27а и 27Ь является отрицатель-
ным регулятором активности АПФ, тогда как экспрессия микро-РНК-143 оказыва-
ет угнетающее действие на активность АПФ2 [24].
В проведенном исследовании экспрессия микро-РНК-27а повысилась у крыс
после плавательной нагрузки в двух режимах соответственно на 26 и 83%, микро-
РНК-27Ь — на 27 и 45%, экспрессия микро-РНК-143, регулирующей АПФ2, не-
достоверно снизилась в группе с мягкой плавательной нагрузкой и уменьши-
146
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
лась на 35% у крыс с умеренной нагрузкой. Соответственно этому активность
АПФ2 в миокарде ЛЖ в двух группах крыс повысилась после нагрузки соответствен-
но на 68 и 91% параллельно с усилением экспрессии АТ2-рецепторов в 1,6 и 2,2 раза
и увеличением содержания А (1-7) на 160 и 120%. Отношение А (1-7)/А II увели-
чилось на 180 и 160%, свидетельствуя об увеличении образования А (1—7) из А II
с участием АПФ2.
Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что аэробная нагрузка
плаванием у крыс приводила к гипертрофии ЛЖ, имеющей физиологический ха-
рактер, не коррелировала с маркерами патологической гипертрофии, но сочеталась
с повышением экспрессии AT,- и АТ2-рецепторов, снижением активности карди-
ального АПФ и уровня А И, повышением уровня АПФ2 и А (1—7).
Эти данные означают, что физиологическая гипертрофия ЛЖ в результате
увеличенной аэробной работы происходит с участием микро-РНК и повышени-
ем экспрессии AT,-рецепторов без участия А И. Параллельно с этим повышается
экспрессия АПФ2, А (1—7), АТ2-рецепторов. Эти данные означают, что некласси-
ческая (альтернативная) РАС обусловливает физиологическую гипертрофию мио-
карда и противодействует активации классической, которая сопровождается раз-
витием патологической гипертрофии с наличием фибротического компонента [248,
253, 363].
Данное положение подтверждается результатами ряда других исследований,
в которых выявлено, что выраженность гипертрофии ЛЖ при нагрузке плаванием
не определяется активацией кардиальной РАС, не коррелирует с активностью кар-
диального АПФ [84] и происходит без участия кардиального АII [247]. Помимо это-
го, в других исследованиях установлено, что увеличение локальной продукции АII
в сердце прямо не сопровождается развитием гипертрофии за исключением случа-
ев, когда избыток кардиального А II попадает в циркуляцию и вызывает развитие
АГ [254, 345].
В то же время, применение лозартана и блокирование активации AT,-рецепторов
предупреждало развитие гипертрофии ЛЖ при обоих типах нагрузки. Предположи-
тельно это определяется тем, что AT,-рецепторы являются сенсором механической
нагрузки, они способны прямо активироваться при растяжении миокарда и иници-
ировать развитие гипертрофии ЛЖ. В ряде исследований показана усиленная экс-
прессия и активация АТ,-рецепторов в миокарде при нагрузке давлением и повы-
шении интрамиокардиального напряжения [16, 84].
В ряде фундаментальных исследований отмечено, что способность АТ,-
рецепторов инициировать гипертрофию кардиомиоцитов опосредована активацией
рецепторов эпидермального фактора роста, их блокада устраняла у крыс развитие
гипертрофии ЛЖ при АГ, связанной с действием АII [ 149]. Отсутствие способности
АII вызывать гипертрофию миокарда даже при резком повышении его концентра-
ции в нормальном сердце определяется незначительной выраженностью экспрес-
сии AT,-рецепторов в миокарде при отсутствии механического стресса.
147
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Аэробная работа усиливала также экспрессию АТ2-рецепторов, специфичных
по отношению к А (1—7), активность которых сочетается с угнетением митогенакти-
вирующей протеинкиназы, а также усилением продукции оксида азота с развитием
вазодилатации. Показано, что гиперэкспрессия АТ2-рецепторов у крыс способству-
ет поддержанию функции ЛЖ в условиях ИМ [354].
Неоднократно отмечено, что при тренировке аэробными нагрузками значитель-
но повышается защитная функция альтернативной РАС в виде усиления экспрес-
сии АПФ2. Его отличительным свойством является способность вызывать дегра-
дацию Ale образованием неактивного продукта А (1—9), но еще в 500 раз более
выраженную деградацию А II с образованием А (1—7), проявляющего вазодилата-
торную и антипролиферативную активность.
Установлено, что повышение уровня АПФ2 в значительной степени определя-
ет кардио- и ангиопротекторное действие ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов [43,90,91]. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией АПФ2 предупреж-
далось развитие патологической гипертрофии ЛЖ, а угнетение АПФ2 сочеталось
с увеличением содержания АII в миокарде и плазме крови с нарушением его сокра-
тимости и развитием дилатации ЛЖ. В ряде исследований, проведенных в условиях
длительной плавательной нагрузки на крысах, также показано, что физиологиче-
ская гипертрофия ЛЖ сочеталась со снижением активности АПФ и повышением
активности АПФ2, экспрессии ATj- и АТ2-рецепторов, уменьшением кардиального
содержания АI на фоне увеличения содержания А (1—7) [88].
Приведенные данные позволяют понять, почему аэробная физическая нагрузка
рекомендуется как средство предупреждения развития АГ, сопровождающееся нор-
мализацией АД.
Однако длительно удерживающаяся и прогрессирующая гипертрофия сердца
в результате хронической перегрузки приобретает патологические черты, приводит
к развитию сердечной недостаточности, является одной из основных причин вне-
запной смерти [100]. Ведущим механизмом, обусловливающим переход компенса-
торной гипертрофии в патологическую, являются развитие стресса оксидативного
и нитрозилирующего типов [111,129, 215].
Оксидативный стресс развивается в тех случаях, когда продукция активных
форм кислорода превышает антиоксидантный потенциал, а нитрозилирующий
стресс является следствием взаимодействия оксида азота с СОР, образования пер-
оксинитрита и ряда других реактивных соединений. В нормальных условиях eNOS
секретирует оксид азота, оказывающий угнетающее влияние на развитие гипертро-
фии и фиброза миокарда, ремоделирование сердца. Однако кислородные радикалы
связывают оксид азота, снижают его биодоступность, способствуют разобщению
eNOS и продукции ею СОР. СОР и оксид азота в комплексе с пероксинитритом об-
условливают развитие нитрозилирующего стресса. /
Кислородные радикалы — нормальный компонент окислительного фосфори-
лирования, играющий существенную роль в функционировании физиологических
сигнальных систем в качестве медиатора. Однако избыточная продукция СОР при-
148
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
водит к дисфункции клеток, пероксидации липидов, необратимому повреждению
клеток и их гибели.
К активным формам кислорода относятся СОР, гидроксильный радикал и ком-
поненты типа перекиси водорода, которые могут переходить в радикальную фор-
му. СОР образуется как в результате активации ферментов типа NADPH-оксидазы
и ксантиноксидазы, так и вследствие утечки из митохондрий при нарушении транс-
порта электронов по дыхательной цепи. Перекись водорода является субстратом об-
разования гидроксильного радикала в реакции Фентона при ряде патологических
ситуаций.
Активные формы кислорода стимулируют митогенактивирующие протеинкина-
зы с развитием патологической гипертрофии миокарда, ремоделирования матрикса
и клеточной дисфункции.
В ряде фундаментальных исследований определено, что пролиферативное дей-
ствие АII и ЭТ-1 в значительной степени обусловлено их способностью усиливать
продукцию кислородных радикалов. Радикалы кислорода оказывают мощное влия-
ние на образование внеклеточного матрикса, стимулируя пролиферацию кардиаль-
ных фибробластов и активируя MMPs, которые высвобождаются в неактивной фор-
ме и приобретают активность под действием активных форм кислорода. Они также
усиливают экспрессию факторов транскрипции — кВ, АР-1 и вызывают развитие
воспалительного ответа, тогда как перекись водорода выступает в качестве медиато-
ра клеточного повреждения и апоптоза. Наконец, радикалы кислорода прямо угне-
тают сократительную функцию миокарда, оказывая угнетающее влияние на белки,
определяющие сопряжение возбуждения с сокращением.
Известно, что АII приводит к развитию гипертрофии сердца, которая длительное
время рассматривается как следствие АГ. Однако применение АII в субпрессорных
дозах также сопровождается увеличением массы миокарда, и прямое кардиотроп-
ное действие А II установлено также в культуре кардиомиоцитов. Независимость
кардиотропного эффекта АII от влияния повышенного давления показана на кры-
сах, получавших инфузию АII на фоне применения гидралазина, у которых сохра-
нялся нормальный уровень АД, но развивалась выраженная гипертрофия миокарда.
В работах последних лет также неоднократно отмечено, что в основе кардиаль-
ных, сосудистых и почечных нарушений при длительной инфузии А II лежит раз-
витие оксидативного стресса, независимо от изменений уровня АД.
В исследованиях, проведенных на культуре кардиомиоцитов, установлено так-
же выраженное митогенное действие повышенного уровня ионов натрия в среде
с развитием гипертрофии и увеличенным внутриклеточным содержанием бел-
ка [122]. Помимо этого, увеличенное потребление соли приводило к увеличению
массы сердца in vivo у нормотензивных крыс и увеличивало выраженность гипер-
трофии у гипертензивных. У людей установлено наличие четкой зависимости между
потреблением соли и индексом массы ЛЖ как при наличии, так и отсутствии АГ,
а низкосолевая диета сопровождалась уменьшением выраженности гипертрофии
миокарда, независимо от влияния на уровень АД [211].
149
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Установлено, что в основе кардиотропного и ремоделирующего действия как
А И, так и повышенной концентрации натрия, которое в значительной степени не
зависит от влияния АД, лежит их способность инициировать развитие оксидативно-
го стресса. Так, у крыс с непрерывной инфузией АII в течение 10 дней развивалась
АГ, продукция СОР с миокарде увеличилась на 50%, продукция Н202 — на 60—70%
в сочетании с выраженным поражением сердца и почек [360]. Сопутствующее при-
менение низкосолевой диеты не оказывало выраженного антигипертензивного
действия, но полностью нормализовало системную продукцию СОР и перекиси
водорода, уменьшало выраженность альбуминурии и гипертрофии сердца. Эти дан-
ные позволили сделать вывод, что защитное действие низкосолевой диеты на фоне
повышенного уровня А II в крови опосредовано антиоксидантным эффектом в от-
сутствие существенного влияния на уровень АД, а длительное применение низкосо-
левой диеты может предупреждать поражение сердца и почек у лиц как с наличием,
так и отсутствием АГ [260].
Результаты ряда исследований подтвердили, что кислородные радикалы, ко-
торые продуцируются NADPH-оксидазой, играют ключевую роль в гипертрофии
и ремоделировании сердца при действии А П. Так, у нормальных мышей субпрес-
сорные дозы АII вызывали гипертрофию сердца, которая не развивалась у мышей
с генетическим отсутствием 1ЧОХ2-изоформы NADPH-оксидазы [19].
Характерно, что устранение повышенной активности NADPH-оксидазы в ус-
ловиях перегрузки сердца давлением предупреждало пролиферацию фибробла-
стов, усиленную продукцию внеклеточного матрикса и развитие кардиофиброза,
но не предотвращало гипертрофию кардиомиоцитов [120, 200]. Эти данные означа-
ют, что оксидативный стресс является ведущим механизмом развития только пато-
логической, но не физиологической гипертрофии сердца.
Существенную роль в развитии оксидативного стресса и ремоделировании
сердца при хронической сердечной недостаточности играет система ксантин/
ксантиноксидазы. Повышенная ее экспрессия в сердце выявлена у пациентов
с тяжелым течением сердечной недостаточности и у собак с сердечной недоста-
точностью, вызванной длительным навязыванием сокращений высокой частоты.
Помимо этого, применение аллопуринола — ингибитора ксантиноксидазы, пред-
упреждало ремоделирование сердца у мышей после ИМ и у мышей с дилатацион-
ной кардиомиопатией [308].
Усиленная митохондриальная продукция СОР также принимает участие в раз-
витии миокардиального оксидативного стресса и последующей сердечной недо-
статочности. Показано, что гиперэкспрессия митохондриального антиоксиданта
пероксиредоксина-3 значительно уменьшала выраженность гипертрофии ЛЖ у мы-
шей после ИМ. Однако в развитии гипертрофии миокарда, вызванной повышенной
физической нарузкой, не установлена роль как митохондриальной продукции СОР,
так и в целом оксидативного стресса [199].
Существенное модулирующее влияние на гипертрофическое ремоделирование
сердца играют антиоксидантные ферменты. Так, угнетение тиоредоксина-1 со-
150
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
провождалось значительным увеличением выраженности оксидативного стресса
и гипертрофии миокарда при перегрузке сердца объемом, тогда как гиперэкспрес-
сия этого фермента сочеталась с уменьшением выраженности стресса и ремодели-
рования сердца в этих условиях [352, 353].
По данным ряда исследований, нахождение гипертензивных крыс на диете
с увеличенным содержанием сахарозы или фруктозы приводит к значительному по-
вышению летальности и степени дисфункции ЛЖ, что связано с развитием резко
выраженного оксидативного стресса [279]. В этих условиях значительное снижение
концентрации СОД в миокарде сочеталось с пропорционально выраженным усиле-
нием оксидантного поражения.
В исследовании, проведенном на мышах, перегрузка сердца давлением в конт-
рольных условиях сопровождалась увеличением его массы на 22%, тогда как у мы-
шей, содержащихся на диете с добавлением фруктозы в течение 8 нед, отмечена
значительно более выраженная гипертрофия миокарда, и масса сердца увеличилась
на 55%. При сочетании перегрузки сердца с обогащением диеты фруктозой и при-
менением антиоксиданта темпола прирост массы сердца уменьшился до 18%. Выра-
женность систолического укорочения волокон ЛЖ у мышей, находившихся на ди-
ете с фруктозой, уменьшилась с 38% в контроле до 22%, на фоне темпола — до 33%.
Изменения показателей пероксидации липидов также заметно уменьшились
на фоне применения темпола [297]. В других исследованиях показано, что наличие
фруктозы в диете у крыс сопровождалось развитием оксидативного стресса и воспа-
ления в стенке аорты, значительным увеличением плотности ATj-рецепторов в со-
судистой стенке с нарушениями ее реактивности и развитием АГ [4, 222].
Еще несколько лет назад доминировало положение, в соответствии с кото-
рым А II оказывает прямое трофическое действие на кардиомиоциты и фибро-
бласты сердца при АГ, являясь непосредственной причиной гипертрофии и ремо-
делирования сердца [254]. И в настоящее время ряд исследователей продолжают
рассматривать АII как прямой медиатор гипертрофии и фиброза миокарда, бази-
рующийся на действии АII, установленном на культуре кардиомиоцитов. Однако
в ряде работ последних лет отмечено, что АII определяет ремоделирование сердца
только в условиях, когда он сочетается с другими гуморальными, механическими
или патологическими стимулами. Поэтому вопрос о том, в какой степени защит-
ное действие ингибиторов АПФ и блокаторов AT{-рецепторов является прямым
эффектом, а в какой определяется их гипотензивным действием, остается еще
открытым.
При АГ отмечается гипертрофия ЛЖ, которая начально является компенса-
торным механизмом и включает как гипертрофию кардиомиоцитов, так и перива-
скулярный и интерстициальный фиброз. Однако, в соответствии с данными ряда
исследований последних лет, А II не является фактором, непосредственно иници-
ирующим ремоделирование сердца; он только усиливает ремоделирование, связан-
ное с увеличенной постнагрузкой, в результате развития в сердце воспаления низ-
кой градации [349].
151
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В то же время, данные других исследований свидетельствуют о том, что АII пря-
мо инициирует ремоделирование сердца при АГ, независимо от уровня АД, хотя от-
делить прямое действие А II от эффекта, связанного с повышением АД, не всегда
представляется возможным.
Для решения этого вопроса была воспроизведена модель АГ у крыс с низким
уровнем циркулирующего А II и высоким — кардиального. В этой модели значи-
тельно увеличенное интрамиокардиальное содержание АII не сопровождалось вли-
янием на структуру сердца в условиях нормального АД, но значительно усиливало
гипертрофию и ремоделирование ЛЖ при наличии сопутствующей АГ. Это прояв-
лялось выраженным апоптозом кардиомиоцитов, макрофагальной инфильтрацией,
усиленной экспрессией NADPH-оксидазы и ТФР-Pj [347, 348].
Выраженность ремоделирующего действия А II существенно увеличивалась
также при АГ, сочетающейся с выраженной вариабельностью АД. В этих условиях
отмечена более интенсивная активация кардиальной РАС, усиленная экспрессия
ТФР-рр ангиотензиногена и ATj-рецепторов. Параллельно происходила активация
локального воспаления в результате увеличенной секреции МСР-1, макрофагаль-
ной инфильтрации, а сочетание этих факторов приводило к увеличению выражен-
ности гипертрофии миокарда и кардиофиброза [162].
Значительная гипертрофия сердца с увеличением индекса массы ЛЖ у лиц без
АГ отмечена также при действии альдостерона. Этот эффект был особенно выражен
на фоне повышенного уровня натрия в плазме крови и не отмечался у лиц в нижнем
тертиле его содержания. Показано также, что уменьшение массы сердца при приме-
нении ингибиторов АПФ и блокаторов ATj-рецепторов сочеталось и коррелировало
не столько со снижением АД, сколько со снижением плазменной концентрации на-
трия и альдостерона [166].
Тем не менее, вопрос о том, в какой степени ремоделирование сердца является
следствием локальной продукции А II в сердце, не решен и в настоящее время.
Многие исследователи полагают, что способность ингибиторов РАС угнетать ре-
моделирование сердца и вызывать его регрессию в значительной степени связана
с блокадой прямого действия локально продуцируемого А II на миокард. Однако
отмеченные эффекты возникали на фоне выраженного гипотензивного эффекта
препаратов и в определенной степени могли быть его следствием. Несмотря на то
что в условиях клеточной культуры продемонстрирована способность А II инду-
цировать гипертрофию кардиомиоцитов, стимуляция миокардиальной продукции
АII с увеличением его концентрации даже в 20—50 раз не сопровождалась развити-
ем гипертрофии сердца, и в большинстве случаев отмечено только развитие легкого
фиброза [311].
В большинстве исследований закономерное и выраженное ремоделирующее
действие локально продуцируемого АII проявлялось только в сочетании с другими
факторами при АГ, СД 2-го типа, при активации минералокортикоидных рецепто-
ров, но не возникало изолировано. С другой стороны, повышение АД при ДОКА-
солевой АГ без увеличенной кардиальной продукции А II и на фоне угнетения
152
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
циркулирующей РАС также не сочеталось с выраженным ремоделированием серд-
ца [60, 61].
В соответствии с результатом анализа и трактовки данных многих клиниче-
ских наблюдений решающее значение в способности ингибиторов РАС оказывать
влияние на долговременные исходы имеет их антигипертензивный эффект. Хо-
тя в ряде крупных исследований установлено, что кардиопротекторное действие
ингибиторов РАС возникает и на фоне незначительного снижения АД, полагают,
что при этом не учитывается возможность существенно более выраженного умень-
шения ночного АД (на 17/8 мм рт. ст.) при снижении амбулаторного АД только
на 3,3 мм рт. ст. [295].
Значимость антигипертензивного действия ингибиторов АПФ как фактора,
лежащего в основе их кардиопротекторного действия, показана в исследовании
эффекта 4 групп антигипертензивных препаратов, которые включали диуретики,
блокаторы р-адренорецепторов, блокаторы медленных кальциевых каналов и ин-
гибиторы РАС. Отмечен примерно равный эффект терапии на кардиоваскулярный
риск, включая ИМ и общую смертность [17]. В исследовании VALUE (Valsartan
Antihypertensive Long-term Use Evaluation) также не установлено различий в умень-
шении тяжести течения и смертности при применении ингибиторов АПФ и бло-
каторов кальциевых каналов у пациентов с АГ на протяжении 4,2 года наблюде-
ния [147]. Более того, у лиц с СД 2-го типа отмечено менее выраженное влияние
ингибиторов АПФ на уровень АД и снижение риска развития кардиоваскулярных
исходов по сравнению с другими классами препаратов.
Тем не менее, этот вопрос остается еще дискуссионным и, в противоположность
приведенным данным, в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension) установлено значительное превосходство ингибиторов
РАС в уменьшении гипертрофии ЛЖ и смертности у пациентов с АГ по сравнению
с блокаторами Р-адренорецепторов [336]. С другой стороны, в исследовании Second
Australian National Blood Pressure Trial, проведенном с участием пациентов пожи-
лого возраста с АГ, установлено только сомнительное превосходство ингибиторов
АПФ по сравнению с диуретиками [265]. По мнению авторов, эти данные ставят под
сомнение наличие прямого влияния РАС на сердце, не связанного с развитием АГ.
Большинство данных, свидетельствующих о прямом трофическом действии
А II на кардиомиоциты, получены в условиях культуры и при их анализе не учи-
тывалось сопутствующее влияние А II на сосудистый тонус, секрецию альдосте-
рона, реабсорбцию натрия, объем циркулирующей крови, уровень АД, хотя эти
факторы в целом могут в значительной степени определять конечный эффект АII.
Полагают, что данные исследований с применением субпрессорных доз АII также
не являются абсолютным доказательством прямого кардиотропного действия АII,
так как нельзя исключить, что эти субпрессорные дозы вызывают повышение АД
в ночное время.
Практически во всех исследованиях со стимуляцией кардиоспецифической про-
дукции АII не установлено его прямого влияния на гипертрофическое ремоделиро-
153
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
вание сердца, хотя это не исключает участия кардиальной РАС в ремоделировании
помимо АII, прежде всего — через усиленную экспрессию AT,-рецепторов.
В интактном сердце не выявлено экспрессии AT,-рецепторов кардиомиоци-
тами, тогда как их гиперэкспрессия у новорожденных мышей при использовании
промоутера сопровождалась резким увеличением размера предсердий и смертью
от блокады сердца даже в отсутствие увеличенного миокардиального содержания
А II. Показано, что у трансгенных мышей с усиленной в 200—400 раз экспрессией
AT,-рецепторов развивалась выраженная гипертрофия ЛЖ с увеличением размера
кардиомиоцитов, гипертрофия быстро прогрессировала с развитием сердечной не-
достаточности и летального исхода [232]. Выраженная экспрессия AT,-рецепторов
в миокарде у крыс через 1 нед после ИМ установлена и в областях, окружающих
зону инфаркта. Эти данные означают, что характер экспрессии AT,-рецепторов мо-
жет быть фактором, определяющим действие РАС на сердце.
Хотя в соответствии с рядом данных гиперэкспрессия AT,-рецепторов в ми-
окарде более значима для развития гипертрофии сердца, чем локальная кон-
центрация А II, другие данные противоречат этому положению. Так, у мышей
с селективным отсутствием AT,-рецепторов в почках при инфузии А II в течение
4 нед не отмечено повышения АД и не развивалась гипертрофия сердца, несмотря
на наличие AT,-рецепторов в сердце и значительное повышение концентрации
циркулирующего АII.
На основании ряда подобных данных многие исследователи продолжают
рассматривать гипертрофию сердца под влиянием АII преимущественно как след-
ствие его гипертензивного действия. При этом не исключают и прямого эффекта
А II, но только в сочетании с другими механическими, гуморальными или пато-
логическими стимулами, особенно усиливающими экспрессию миокардиальных
AT,-рецепторов типа гемодинамической перегрузки сердца, развития воспаления
и оксидативного стресса. На этом основании остается доминирующим положе-
ние, что ведущим принципом лечения лиц с АГ для предупреждения прогресси-
рования и индукции регрессии гипертрофии сердца должен быть эффективный
контроль АД [253].
С целью отделения кардиотропного действия АII от влияния гемодинамических
факторов использовались трансгенные мыши с гиперэкспрессией белка, стимули-
рующего высвобождение АII в миокарде, на фоне воспроизведения ДОКА-солевой
АГ для подавления активности циркулирующей РАС и уменьшения плазменного
содержания АН. На этой модели определялось, в какой степени А И, продуци-
руемый интракардиально, способен индуцировать воспаление, оксидативный
стресс, апоптоз, гипертрофию сердца и кардиофиброз посредством связывания
с AT,-рецепторами.
Как у опытных, так и контрольных животных с АГ, но без увеличенной карди-
альной продукции А И, отмечены аналогичные по выраженности повышение АД
и изменение функции сердца. Однако у опытных животных с усиленной локальной
продукцией А II развивались более выраженные гипертрофия миокарда, интер-
154
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
стициальный и периваскулярный фиброз, инфильтрация макрофагов, экспрессия
NADPH-оксидазы и ТФР-(3,. Валсартан частично устранял эти эффекты у опытных
животных, но не у контрольных. Эти данные позволили сделать вывод, что у живот-
ных с неизмененной гемодинамической нагрузкой кардиальный А II не оказывает
влияния на размеры и функцию сердца. Однако у животных с АГ А II, продуциру-
емый локально, через AT,-рецепторы усиливает воспаление, оксидативный стресс
и гибель клеток, вызывая гипертрофию сердца и развитие кардиофиброза [348].
Данные многих современных исследований свидетельствуют о том, что радика-
лы кислорода играют критическую роль в повреждении сердца, развитии интерсти-
циального фиброза при действии как А И, так и альдостерона и ДОКА — агонистов
минералокортикоидных рецепторов, а основным источником кислородных радика-
лов является NADPH-оксидаза. Однако в проведенном исследовании в базальных
условиях А II не оказывал влияния на NADPH-оксидазу, не приводил к развитию
оксидативного стресса, и эти эффекты развивались только при сочетании кардиаль-
ной гиперэкспрессии АII с ДОКА-солевой АГ даже при угнетении циркулирующей
РАС.
Известно, что повышение нагрузки на сердце и увеличение интрамиокардиаль-
ного напряжения сочетаются с резким повышением экспрессии миокардиальных
AT,-рецепторов, которая практически не отмечается при отсутствии механического
стресса. По-видимому, именно это сочетание создает условия для реализации воз-
можности АII инициировать воспаление и оксидативный стресс, приводя к разви-
тию интерстициального фиброза, гипертрофии и ремоделирования сердца.
3.1. Роль РАС в развитии АГ
На протяжении многих десятилетий значительное внимание уделялось и про-
должает уделяться в настоящее время определению роли РАС в патогенезе АГ, одна-
ко и в этой проблеме еще сохраняется множество нерешенных вопросов. По многим
аспектам роль РАС в развитии АГ остается противоречивой, и прежде всего в свя-
зи с тем, что у большинства лиц с АГ не выявлено повышенного уровня ренина
в плазме крови, а нарушения почечного кровотока при эссенциальной АГ имеют
вторичный характер и не являются причиной повышения АД. Это положение до-
казывается тем, что увеличение сопротивления почечных сосудов, их структурные
изменения и уменьшение почечного кровотока являются признаками уже устояв-
шейся, но не развивающейся АГ.
В исследовании, проведенном в 1972 г. в Нью-Йорке с участием 1717 лиц с АГ,
установлена прямая связь между активностью ренина в плазме крови и риском
развития ИБС. За 8,3 года наблюдения зарегистрировано 107 летальных исходов,
из них 70 — кардиоваскулярной природы, среди которых 27 — в результате ИМ.
Риск его развития составил 14,7; 5,6 и 2,8 на 100 пациенто-лет у лиц соответственно
с высокой, нормальной и сниженной активностью ренина в плазме крови. При этом
не отмечено связи между активностью ренина и частотой развития инсульта, некар-
диальной смерти и смерти от всех причин. Отсутствие подобной зависимости от-
155
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
мечено также у лиц с АГ, принимающих блокаторы Р-адренорецепторов, хотя у них
выявлено повышение риска развития ИМ [204].
Однако наличие зависимости между плазменной активностью ренина и кардио-
васкулярными исходами не было подтверждено в популяционном исследовании,
проведенном в Лондоне с участием 863 лиц. По данным Фремингемского исследо-
вания, которое включало 3532 участника, активность ренина статистически также
не отличалась у лиц с различным уровнем кардиоваскулярного риска при том, что
было отмечено наличие независимой связи между АД и риском развития кардиовас-
кулярных явлений [233].
В исследовании, результаты которого были опубликованы в 1997 г., активность
ренина прямо коррелировала с частотой развития ИМ, но не цереброваскулярных
проявлений [9], тогда как в другом исследовании отмечено наличие обратной за-
висимости между активностью ренина в плазме крови и уровнем АД и отсутствие
достоверной зависимости между уровнем АД, активностью ренина с одной стороны
и риском развития коронарных явлений — с другой [113]. В исследовании NPHS
кардиоваскулярный риск у лиц с активностью ренина в плазме крови в верхнем тер-
тиле по отношению к нижнему составил 1,26, но различие не достигало статистичес-
кой значимости [204].
На основании результатов многочисленных клинических наблюдений предпо-
ложение о ведущей роли увеличенного высвобождения ренина и повышения актив-
ности циркулирующей РАС в патогенезе АГ и ее исходов было оспорено многими
авторами. В ряде популяционных исследований установлено наличие обратной зави-
симости между уровнем систолического АД (в меньшей степени — диастолического)
и активностью ренина в плазме крови, которая снижалась на 8,4% на каждое стан-
дартное отклонение систолического АД. Однако эта зависимость была слабой, и из-
менения АД определяли не более чем 1% вариаций плазменной активности ренина.
В исследовании 89 пациентов с АГ активность ренина была сниженной относи-
тельно группы контроля, сопоставимой по возрасту и полу, а в целом по популяции
пациентов с АГ установлено умеренное снижение активности ренина в плазме кро-
ви параллельно с уменьшением выраженности ее угнетения при применении моче-
гонных препаратов или при солевой нагрузке.
Нет также единого мнения относительно влияния повышенной активности РАС
на риск развития конечных кардиоваскулярных точек. В соответствии с данными
ряда исследований, низкорениновая форма сочетается со значительно меньшим ри-
ском кардио- и цереброваскулярных осложнений по сравнению с высокоренино-
вой. Так, при наблюдении 219 пациентов с АГ в течение 10 лет ни у одного из 59 лиц
с низкой активностью ренина в плазме крови не было отмечено кардио- и церебро-
васкулярных явлений, тогда как у лиц с нормальной и высокой активностью ренина
они выявлены соответственно в 11 и 14% случаев. В то же время, в популяционном
исследовании, проведенном в 1983 г., у пациентов с низкорениновой формой АГ от-
мечена более высокая частота развития кардиальных и церебральных явлений, что
авторы объясняли более высоким уровнем АД [204].
156
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
У лиц с АГ активность циркулирующей РАС резко варьирует; примерно у Уз па-
циентов с АГ отмечается низкое содержание ренина, сочетающееся с повышенным
уровнем альдостерона. Повышенный плазменный уровень ренина выявлен пример-
но у 15% пациентов, а у большинства (50—60%) он остается в пределах нормы.
Однако эта норма характерна для нормотензивных пациентов, тогда как при АГ
уровень ренина в плазме крови даже в пределах нормальных значений может
рассматриваться как повышенный, и в этом случае активация циркулирующей
РАС у лиц с АГ будет характерна для более чем 70% пациентов. Помимо этого, даже
у оставшихся 30% может происходить активация локальных РАС, что особенно ха-
рактерно для почечной РАС. Поэтому применение у таких пациентов ингибиторов
РАС не только оказывает антигипертензивное действие, но и значительно задержи-
вает развитие нефросклероза.
Тем не менее, несмотря на сохраняющиеся в настоящее время противоречия
и спорные положения, участие РАС в патогенезе АГ в настоящее время уже не мо-
жет вызывать сомнений. Повышение плазменного уровня АII и альдостерона в со-
четании с гипертрофией ЛЖ и кардиофиброзом неоднократно установлено у лиц
с метаболическим синдромом и резистентной АГ [34—36,110].
Помимо этого, воспаление и явления фиброза в сердце при развитии его недо-
статочности большинство исследователей рассматривают как следствие активации
миокардиальной РАС с повышением локальной концентрации АII и альдостерона
даже при нормальном или сниженном уровне в циркуляции ренина и А П. Поэто-
му выраженный клинический эффект в значительно большей степени проявляется
при фармакотерапии, которая не только оказывает антигипертензивное действие,
но и предупреждает или ослабляет ремоделирование сердца и сосудистой стенки.
Установлено, что лечение АГ сопровождается снижением риска развития цереб-
роваскулярных поражений на 48%. В то же время, снижение риска развития ИБС
выглядит менее впечатляющим и не превышает 16%, и даже достижение уровня АД
120/80 мм рт. ст. у лиц с АГ не устраняет полностью риска развития ИБС. Исследо-
вания показали, что изменения структуры и функциональных свойств артериаль-
ных сосудов у многих лиц с АГ отмечают еще до повышения АД, и ведущей их при-
чиной является повышение активности РАС, в меньшей степени циркулирующей
и в большей — тканевых.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АII значительно более эффективны,
чем другие антигипертензивные препараты, в нормализации сопротивления по-
чечных сосудов, восстановлении ауторегуляторных свойств сосудов мозга, несмо-
тря на сопоставимое снижение АД и независимо от изменений активности ренина
в плазме крови. Результаты недавно проведенных исследований подтвердили, что
антигипертензивные препараты, не влияющие на сосудистое и кардиальное ремо-
делирование, не способны длительно поддерживать терапевтический эффект после
отмены, который определяется прежде всего нормализацией структурных свойств
сердца и сосудистой стенки.
157
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
В ряде крупных исследований подтверждено наличие зависимости между клас-
сом применяемых антигипертензивных препаратов и выраженностью регрессии ги-
пертрофии миокарда и сосудистой стенки, которая в большей степени характерна
для препаратов, угнетающих РАС, чем для диуретиков, и особенно вазодилататоров
прямого действия. Показано, что частота развития конечных кардиоваскулярных
точек и уменьшение массы ЛЖ у лиц с АГ в течение 1 года наблюдения значительно
более выражены при применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АII,
чем блокатора р-адренорецепторов атенолола, тогда как АД снижалось примерно
в равной степени. Это означает, что угнетение РАС при АГ оказывает и прямое про-
текторное действие, независимое от изменений АД [67].
В других исследованиях также подтверждено, что угнетение активности РАС
при проведении антигипертензивной терапии сочетается со значительно более
выраженным защитным действием, чем аналогичное снижение АД, но достигаемое
путем применения антигипертензивных препаратов других классов. Показано, что
при лечении диабетической АГ риск ИМ был вдвое ниже при применении ингиби-
торов АПФ, чем блокаторов медленных кальциевых каналов.
Результаты ряда крупных клинических исследований также свидетельству-
ет о выраженном защитном эффекте антигипертензивной терапии даже при от-
сутствии существенного влияния на уровень АД. Так, в исследовании RENAAL
у 1513 пациентов с СД 2-го типа и нефропатией применение лозартана оказывало
выраженное протекторное действие при минимальном влиянии на АД. Применение
ирбесартана у 590 гипертензивных пациентов с СД 2-го типа приводило к сниже-
нию риска развития клинической нефропатии на 40—70% (в зависимости от дозы)
также при незначительном влиянии на уровень АД [322]. Защитный эффект угнете-
ния РАС и повышение выживаемости были отчетливо выражены у 3773 пациентов
с СД 2-го типа, у которых летальность на протяжении 3 лет наблюдения снизилась
в среднем на 60% [286].
В соответствии с современными представлениями, в патогенезе АГ су-
щественную, а порой и доминирующую роль играет повышение активности ткане-
вых РАС, часто не сочетающееся с активацией циркулирующей РАС [296]. Поэтому
вещества, блокирующие действие РАС, остаются препаратами выбора в терапии АГ,
независимо от ее формы и выраженности.
При детальном анализе результатов, установленных на больших массивах паци-
ентов, установлено, что снижение уровня ренина у многих лиц как с наличием, так
и отсутствием АГ имеет вторичный характер и происходит в результате высокого по-
требления соли. Это положение подтверждено при исследовании здоровых добро-
вольцев, у которых высокое потребление соли (100—200 ммоль/сут) сопровождалось
снижением уровня ренина в плазме крови до минимально определяемого уровня.
На основании этих данных было высказано предположение, что при низ-
корениновой АГ преобладает объемный фактор, связанный с повышенной актив-
ностью минералокортикоидов, задержкой натрия и жидкости, при высокорени-
158
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
новой — вазоконстрикторный, связанный с активацией симпатической нервной
системы и сопутствующей усиленной секрецией ренина почками.
Это предположение было подтверждено результатами исследования, проведен-
ного в 1970 г., в котором было выявлено, что антигипертензивный эффект блокато-
ров Р-адренорецепторов в значительной степени определяется угнетением секреции
ренина и снижением его уровня в плазме крови примерно на 70% [171]. Параллель-
но уменьшалась секреция альдостерона, что затем было подтверждено во многих
других исследованиях [23, 290]. Эти данные стали основанием для разработки диф-
ференцированных схем лечения лиц с АГ — при низкорениновой форме с примене-
нием диуретиков, при высокорениновой — блокаторов Р-адренорецепторов.
Однако применение этих схем в клинических условиях не дало достаточно убе-
дительного подтверждения данной гипотезы. В частности, было установлено, что
антигипертензивное действие блокаторов р-адренорецепторов при высокорени-
новой АГ сочеталось с незначительным влиянием на плазменный уровень рени-
на, а пропранолол в высоких дозах оказывал антигипертензивное действие даже
при низкорениновой форме.
Помимо этого, в последующих исследованиях не отмечено наличия у лиц с низко-
рениновой АГ закономерно повышенной минералокортикоидной активности. Уро-
вень альдостерона в плазме крови не превышал в большинстве случаев нормальных
значений, не отмечалось снижения плазменного уровня калия, хотя эти случаи харак-
теризовались отсутствием угнетения секреции альдостерона при солевой нагрузке.
В соответствии с другой гипотезой объемная АГ определялась централизацией крово-
обращения в результате снижения растяжимости стенки венозных сосудов.
Во многих крупных клинических исследованиях последних лет было показано,
что у пациентов с низкорениновой формой АГ более эффективна антигипертензив-
ная терапия с применением диуретиков, с высокорениновой — ингибиторов РАС
и блокаторов Р-адренорецепторов [171]. Высокорениновая форма АГ характери-
зуется увеличенным сердечным выбросом, что соответствует представлениям
о повышенной симпатической активности. В подобных случаях высокая антиги-
пертензивная эффективность присуща как ингибиторам АПФ, так и блокаторам
Р-адренорецепторов.
Трактовка значимости ренина как показателя активности РАС в патогенезе АГ
существенно затруднена в связи с тем, что изменения содержания ренина в плазме
крови могут быть как причиной развития АГ, так и следствием повышения АД или,
чаще всего, сочетания обоих факторов. Особенно затруднена оценка значимости ак-
тивности ренина в плазме крови как причины развития АГ у лиц пожилого возраста.
Для них характерен, как правило, повышенный риск дистрофических изменений
в почках типа мягкого нефросклероза с уменьшением продукции ренина, а также
в стенке сонных артерий с ослаблением афферентной активности каротидных баро-
рецепторов. Сочетание этих причин может существенно способствовать снижению
активности ренина в плазме крови и развитию низкорениновой АГ нейрогенной
природы.
159
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
К важнейшим факторам регуляции секреции ренина относится АII, который уг-
нетает высвобождение ренина по принципу отрицательной обратной связи. Поэто-
му снижение уровня ренина в плазме крови не всегда является отражением низкой
активности РАС, особенно в острых ситуациях.
Существенное значение в зависимости между активностью РАС и развитием АГ
имеют изменения реактивности сосудов, прежде всего — сосудов почек, на действие
А И, которая существенно повышается при высокосолевой диете и гипернатрие-
мии. Изменение выраженности ответа сосудов этих тканей на АII обозначается как
модуляция, и она отсутствует примерно у 45% пациентов с нормальной и высоко-
рениновой АГ.
Роль отсутствия феномена модуляции в патогенезе АГ остается еще недостаточ-
но изученной. Полагают, что в основе этой патологии лежат генетические факторы;
у подобных лиц АГ часто имеет семейный характер, даже у нормотензивных потом-
ков с отсутствием модуляции отмечается значительно ослабленная продукция аль-
достерона в ответ на инфузию А II. Коррекция этих нарушений с помощью АПФ
свидетельствует о том, что в ее основе лежит усиленная продукция А II. С другой
стороны, выраженность гипертензивного действия АII в этих условиях значительно
уменьшается в связи с ослаблением способности А II индуцировать секрецию аль-
достерона надпочечниками при гипонатриемии.
Согласно клиническим данным примерно 50% лиц с АГ могут рассматриваться
как солечувствительные; для них характерны высокая степень дисфункции эндоте-
лия, инсулинорезистентность и микроальбуминурия. Длительное время эта форма
АГ рассматривалась как независимая от АII в связи с нормальной или даже снижен-
ной плазменной активностью ренина. Однако в настоящее время установлено, что
она сочетается со значительным повышением активности локальных РАС в мио-
карде и сосудистой стенке и увеличение тканевой продукции АII [159, 220].
Показано, что одним из важнейших факторов патогенеза низкорениновой объ-
емной формы АГ является повышение активности сосудистой и миокардиальной
РАС, которое в значительной степени является следствием повышенного содержа-
ния натрия в крови. Гипернатриемия является также ведущей причиной увеличе-
ния ее объема, но одновременно приводит к снижению активности циркулирующей
РАС и плазменной концентрации ренина [262]. Поэтому в терапии низкорениновой
формы АГ наиболее эффективным оказалось сочетание ингибиторов АПФ и ди-
уретиков, которые уменьшают как объем циркулирующей крови, так и содержа-
ние в ней натрия и, посредством этого, дополнительно угнетают РАС в сосудистой
стенке и миокарде. В то же время, при высокорениновой форме предпочтительно
сочетание ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов (амлодипином),
которые блокируют вазоконстрикторное и кардиотропное действие АII в результа-
те угнетения входящего кальциевого тока.
Результаты многих работ последних лет свидетельствуют о том, что повреждаю-
щий эффект АГ не ограничивается действием повышенного АД. В одном из ранних
крупных ретроспективных клинических исследований отмечено, что для пациентов
160
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
с низкорениновой формой АГ характерен значительно меньший риск развития ИМ
и инсульта, независимо от выраженности АГ [33]. Позднее это было подтверждено
в ряде проспективных исследований, в одном из которых частота развития ИМ со-
ставила 13 на 1000 пациенто-лет у лиц с высокой, 5,3 — нормальной и 3,3 — низкой
активностью ренина в плазме крови. Эта закономерность сохранялась после учета
уровня АД, холестерина, курения, возраста, содержания глюкозы в крови [5].
Известно, что важнейшим патологическим следствием АГ является гипертро-
фия миокарда и сосудистой стенки как ответ на увеличение нагрузки и растяже-
ние. В результате развивается клеточная пролиферативная реакция, и чем выше АД
и больше длительность АГ, тем больше выраженность гипертрофии. При стабиль-
ной тяжелой АГ гипертрофия ЛЖ выявляется более чем у 90% пациентов, у 15%
масса сердца не увеличивается, но существенно увеличивается толщина стенки от-
носительно диаметра полости ЛЖ, что обозначается как концентрическое ремоде-
лирование сердца.
Гипертрофия ЛЖ при длительной АГ является в значительной степени адаптив-
ным процессом, и в то же время она оказывает независимое отрицательное влияние
на клиническое течение АГ и ее исходы. Установлено, что предиктором высокого
риска летального исхода у лиц с АГ является не уровень АД, а наличие гипертрофии
ЛЖ. В 10-летнем наблюдении 280 пациентов с исходно неосложненным течением
АГ примерно у 20% масса ЛЖ превышала 125 г/м2, и риск летального исхода у них
был примерно в 4 раза выше, чем у лиц без гипертрофии миокарда.
В других исследованиях, в частности — во Фремингемском, также показана
значимость массы ЛЖ как предиктора кардиальной, цереброваскулярной и общей
смертности, независимо от уровня АД и других факторов риска как в общей популя-
ции, так и у лиц с различными формами кардиоваскулярной патологии, включая АГ.
Во многих случаях не выявлено прямой зависимости между выраженностью АГ
и степенью ремоделирования сосудистой стенки и ЛЖ. Так, в эксперименте хро-
ническая инфузия как катехоламинов, так и А II в субпрессорных дозах сопрово-
ждалась гипертрофией ЛЖ, которая устранялась применением соответственно
симпатолитиков или ингибиторов РАС на фоне неизмененного АД. Помимо это-
го, у потомков лиц с АГ уже в детском возрасте закономерно отмечена увеличенная
масса ЛЖ, выраженность которой является прогностическим фактором последую-
щего развития АГ.
Показано, что сочетание повышенного АД с выраженными структурными из-
менениями сердца и сосудов характерно для патогенеза АГ, начиная с самых ранних
этапов развития заболевания. Более того, эти изменения могут даже предшествовать
развитию АГ, и у крыс со спонтанной АГ гипертрофия и уменьшение растяжимости
ЛЖ отмечаются в ранний возрастной период еще на фоне нормального АД. По-
следующее применение вазодилататоров не оказывало нормализующего влия-
ния на изменения структуры сосудистой стенки, но они полностью устранялись
при применении ингибиторов АПФ.
161
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Эти и многие другие наблюдения послужили основанием для предположения,
что гипертрофия миокарда может развиваться первично, независимо от повыше-
ния АД, а развитие АГ при этом имеет вторичный характер. Так, в проспективном
исследовании 15 лиц, которые на протяжении 5 лет оставались нормотензивными,
и 15 лиц из той же популяции, у которых развилась пограничная АГ, наиболее до-
стоверным предиктором ее развития была исходно увеличенная масса ЛЖ. В после-
дующем эти наблюдения были подтверждены результатами многих исследований,
что послужило основанием для гипотезы, в соответствии с которой гипертрофия
ЛЖ более тесно связана с патогенезом АГ, чем повышенное АД.
Тем не менее, не может вызывать сомнения, что увеличение механической на-
грузки на сердце является одним из важнейших стимулов для развития его гипертро-
фии. Однако ведущим фактором в этой реакции является активация локальной РАС
в сердце и сосудистой стенке на фоне возможного отсутствия изменений активно-
сти циркулирующей РАС, содержания АII и активности ренина в плазме крови. Так,
у 52 пациентов с АГ не установлено зависимости между величиной общего сосудисто-
го сопротивления и массой ЛЖ, выявлена более высокая распространенность гипер-
трофии миокарда у лиц с нормальным, но не увеличенным сосудистым сопротивле-
нием (50% по сравнению с 27%). В другом исследовании у 29 пациентов с АГ масса
ЛЖ не коррелировала с сопротивлением сосудов предплечья, его уменьшение после
проведенного лечения не сопровождалось регрессией гипертрофии сердца.
Во всех классических руководствах по кардиологии гипертрофия и ремо-
делирование сердца и сосудистой стенки при АГ рассматриваются как основное па-
тологическое следствие заболевания. Морфологически они проявляются клеточной
гипертрофией (увеличением размера клеток) и увеличением объема внеклеточного
матрикса в результате возрастания продукции коллагена, эластина, гликозамино-
гликанов; для мелких резистивных сосудов более характерным является сочетание
накопления матрикса с клеточной гиперплазией, то есть увеличением количества
клеток, прежде всего — фибробластов. Отмечена также инвазия воспалительных
клеток, которые инициируют процесс ремоделирования посредством секреции
факторов роста, протеаз, цитокинов. Эндотелиоциты сосудов при АГ теряют ва-
зодилататорную активность, способность угнетать агрегацию тромбоцитов и адге-
зию лейкоцитов. Активация MMPs вызывает разрушение внутренней эластической
мембраны, миграцию гладкомышечных клеток в субинтимальное пространство, их
пролиферацию и усиленную продукцию матриксных белков, что способствует утол-
щению интимального слоя [351].
Подобные структурные изменения в стенке церебральных сосудов у пациентов
с АГ предрасполагают к образованию микроаневризм, следствием которых является
повышение риска развития геморрагических инсультов. В миокарде эти изменения
сопровождаются уменьшением вазодилататорного резерва, что в сочетании с гипер-
трофией миокарда провоцирует развитие ишемии, особенно в субэндокардиальных
слоях. Ремоделирование почечных сосудов обусловливает повышение сосудистого
162
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
сопротивления, нарушение экскреторной функции почек, усиленную секрецию ре-
нина в связи со снижением перфузионного давления в артериолах.
В этих условиях ингибиторы АПФ значительно более эффективно пред-
упреждают поражение сосудов и органов-мишеней по сравнению с блокатора-
ми Р-адренорецепторов, независимо от изменений активности ренина в плазме
крови и при сопоставимом антигипертензивном действии [207].
Участие локально продуцируемых гуморальных факторов при АГ особенно зна-
чимо в развитии гипертрофии миокарда; в кардиомиоцитах значительно увеличи-
вается содержание белков, особенно сократительных. Эти изменения не подвер-
гаются регрессии при нормализации АД в результате применения вазодилататоров
и устраняются только блокаторами РАС.
Эти данные означают, что процесс сосудистого ремоделирования и поражения
органов-мишеней определяется не только механическим фактором, то есть повы-
шением АД, но и активацией ауто- и паракринного действия локальных РАС. Од-
нако при этом необходимо учитывать, что механическая перегрузка миокарда и со-
судистой стенки является одним из факторов активации локальных РАС.
Подобные представления подтверждаются данными, полученными в ис-
следовании на крысах со спонтанной АГ, у которых только ингибиторы АПФ
и блокаторы рецепторов А II сохраняли функцию эндотелия, предупреждали ги-
пертрофию и ремоделирование миокарда и стенки сосудов. В то же время, блока-
торы р-адренорецепторов атенолол и карведилол не оказывали защитного действия
при сопоставимом гипотензивном эффекте [314].
В другом длительном наблюдении у крыс со спонтанной АГ на фоне тяжелой АГ
отмечено быстрое и закономерное развитие гипертрофии и недостаточности серд-
ца с инфильтрацией миокарда макрофагами, нарушением функции ЛЖ, высокой
частотой летальных исходов. Однако эти изменения не были следствием повышен-
ного АД и значительно ослаблялись в результате применения эпросартана в течение
28 нед в низких дозах на фоне только умеренного (на 16%) снижения АД [12, 13].
Результаты многих клинических наблюдений свидетельствуют о том, что анти-
гипертензивная терапия с применением блокаторов Р-адренорецепторов снижает
риск цереброваскулярных проявлений, но относительно малоэффективна в преду-
преждении поражения органов-мишеней, развития ИБС, снижении общей и кар-
диоваскулярной смертности у лиц с АГ. Позже ряд авторов пришел к заключению,
что «...пришло время заявить, что блокаторы Р-адренорецепторов не могут рассма-
триваться как терапия первого ряда при неосложенной АГ» [217].
Несмотря на то что развитие оксидативного стресса при действии АII и его уча-
стие в патогенезе АГ являются несомненными, результаты исследований с опре-
делением терапевтической эффективности антиоксидантов в предупреждении
развития, прогрессирования АГ и ее осложнений оказались неубедительными.
В ряде небольших работ отмечен их умеренный защитный эффект при АГ, особен-
но в комбинации, однако в большинстве крупных многоцентровых исследований
не установлено выраженного антигипертензивного действия даже длительной ан-
163
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
тиоксидантной терапии. Разноречивый характер имеют также результаты примене-
ния витамина Е у пациентов с АГ [209, 326]. Более того, в одном из исследований
6-недельное применение витамина С и полифенолов из косточек винограда сочета-
лось с повышением АД у пациентов с АГ [330].
Полагают, что отсутствие выраженного защитного действия антиоксидантной
терапии в значительной степени может быть связано с неадекватной доставкой при-
меняемых антиоксидантов в те области клетки, где происходит образование СОР,
прежде всего — в митохондрии, являющиеся одним из ведущих источников актив-
ных форм кислорода при АГ [72].
Установлено, что при нормальной функции митохондрий только незначитель-
ный процент электронов, перемещающихся по дыхательной цепи, восстанавливает
кислород до СОР. Однако при старении, ряде патологических процессов, включая
атеросклероз, ишемию/реперфузию, нарушается функция митохондрий и значи-
тельно увеличиваются утечка электронов и образование СОР [192].
Значимость митохондрильного образования СОР в поражении сердца про-
демонстрирована в экспериментальных исследованиях. Так, мыши с отсутствием
в митохондриях специфической формы СОД (СОД2), активность которой критична
в отношении защиты от избытка СОР, погибают уже через 10 дней после рождения
от кардиомиопатии, а у гетерозиготных мышей с отсутствием одной аллели СОД2
(СОД2±) при старении или содержании на солевой диете быстро развивается тяже-
лая АГ [257].
Продукция СОР в митохондриях активируется также АII, применение которого
приводит к снижению мембранного потенциала митохондрий в результате актива-
ции NADPH-оксидазы и развития внутриклеточного оксидативного стресса [76].
Эта связь подтверждается тем фактом, что мыши с гиперэкспрессией митохондри-
ального антиоксидантного фермента тиреодоксина резистентны по отношению
к развитию АГ и дисфункции эндотелия при введении АII [338].
В ряде исследований, проведенных на нормальных мышах, показано, что как
А II, так и содержание на солевой диете стимулировали продукцию СОР в ми-
тохондриях эндотелиоцитов. Применение в этих условиях специфичного для ми-
тохондрий антиоксиданта mitoTEMPO после стабилизации АГ сопровождалось
угнетением митохондриальной и общей продукции СОР, снижением активности
NADPH-оксидазы, восстанавлением биодоступности N0 в сочетании со снижени-
ем АД на 30 мм рт. ст.
Аналогичные эффекты отмечены и при гиперэкспрессии митохондриальной
СОД2, тогда как применение мощного антиоксиданта темпола, не проникающего
в митохондрии, было неэффективным. В другом исследовании темпол предупреж-
дал развитие АГ и дисфункции эндотелия и сосудов почек в ряде моделей АГ, од-
нако в дозе, превышающей дозу mitoTEMPO на 3 порядка [67, 303]. Значительное
уменьшение выраженности АГ и ее повреждающего действия в органах-мишенях
установлено у крыс со спонтанной АГ и при применении специфического митохон-
дриального антиоксиданта mQ10 [114].
164
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Повышение сосудистого сопротивления, отмечаемое у пациентов с АГ, включа-
ет как активный компонент, вызванный сокращением гладкомышечных клеток, так
и структурный, который определяется ремоделированием стенки главным образом
резистивных сосудов — мелких артерий и артериол. Отмечается значительное утол-
щение стенки наряду с уменьшением просвета, пропорционально этому повышает-
ся реактивность сосуда на различные констрикторные влияния.
До настоящего времени остается нерешенным вопрос, в какой степени ремо-
делирование сосудистой стенки определяет повышение АД, а в какой является его
следствием, однако в любом случае оно приводит к поддержанию высокого АД
и прогрессированию АГ. Эти изменения отмечаются также и у потомков лиц с АГ
на фоне нормального АД, что свидетельствует об их возможной первичной природе.
Кроме того, значительно легче добиться нормализации АД, чем восстановления нор-
мальной структуры стенки резистивных артерий, и в одном из исследований полное
устранение увеличенного сопротивления сосудов предплечья отмечено только через
6 лет после нормализации АД в результате антигипертензивной терапии.
В последние годы неоспоримо доказано, что повышенное АД при АГ не явля-
ется единственной и даже основной причиной развития кардиоваскулярных, це-
реброваскулярных и ренальных осложнений. В то же время, роль активации РАС
в их развитии еще не может считаться бесспорно установленной, хотя показано, что
высокие дозы А II как экзо-, так и эндогенного происхождения у крыс приводят
к развитию некроза в стенке артериол, аналогично тому, что наблюдается при тя-
желой АГ. Внутривенное введение АII кроликам сопровождалось развитием также
мультифокального миокардиального некроза, выраженность которого коррелиро-
вала с плазменной концентрацией А П. Параллельно развивались некроз почечных
канальцев и почечная недостаточность, а выраженность поражения значительно
увеличивалась в условиях гипернатриемии в результате солевой нагрузки или при-
менения кортикостероидов. Аналогичные изменения отмечены и при первичном
альдостеронизме на фоне резко сниженного плазменного уровня ренина и АII [ 108].
Мозг, сердце и почки являются органами-мишенями при АГ, в значительной
степени в связи с тем, что их сосуды характеризуются наиболее высокой чувстви-
тельностью как к констрикторному действию АII, так и дилататорному — брадики-
нина. При этом локальная концентрация АII в условиях АГ повышается, тогда как
брадикинина — снижается в результате активации АПФ. Высокая чувствительность
церебральных сосудов к АII лежит в основе повышения риска развития ишемиче-
ского инсульта у пациентов с АГ. В то же время, антигипертензивная терапия, осно-
ванная на длительном применении антагонистов АII, сопровождалась повышением
риска развития церебральных геморрагии, так как устраняла защитное действие ва-
зоконстрикции и гипертрофического ремоделирования стенки церебральных сосу-
дов, которые медиируются АII [31, 32].
Не вызывает сомнений, что существенную роль в повреждающем действии АII
на миокард играет локальная РАС. Однако большое значение в этом эффекте име-
ет и циркулирующая РАС, так как в условиях двусторонней нефрэктомии и отсут-
165
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ствия ренина в плазме крови частота кардиальных эпизодов на фоне АГ значительно
уменьшается. Полагают, что это свидетельствует об участии циркулирующего А II
в их развитии, однако при этом не учитывается, что нефрэктомия сопровождается
угнетением и кардиальной РАС в связи с уменьшением плазменного содержания
ренина и возможности его захвата миокардом.
Хотя этот вопрос остается еще в сфере дебатов, положение о преимущественном
значении кардиальной РАС в ремоделировании сердца при АГ подтверждается тем,
что применение ингибиторов АПФ в дозах, не оказывающих гипотензивного дей-
ствия, предупреждает прогрессирование гипертрофии ЛЖ, тогда как даже сниже-
ние АД с помощью вазодилататоров не оказывает подобного эффекта.
Активация РАС играет важнейшую роль в развитии не только АГ, но и осло-
женных форм ее течения, сочетающихся с аритмиями сердца. Установлено, что
у пациентов с АГ риск развития фибрилляции предсердий в 1,42 раза выше, чем у
нормотензивных лиц. В ряде исследований выявлено, что фибрилляция предсердий
является одним из осложнений неконтролируемой АГ, и эффективный контроль
АД значительно снижает риск ее развития.
Длительное время этот эффект рассматривался как следствие ремоделирования
левого предсердия в результате активации кардиальной РАС, усиленной экспрессии
в предсердии АПФ и действия АII в качестве ключевого фактора прогрессирующего
фиброза миокарда. Полагали, что А II способствует усиленной локальной продук-
ции альдостерона, сопровождающейся стимуляцией пролиферации фибробластов,
повышением содержания коллагена на фоне снижения активности коллагеназ,
наряду с увеличением размера предсердия. Однако полученные в последний годы
данные свидетельствуют о том, что при равном влиянии карведилола и телмисарта-
на на размеры предсердия и уровень АД, способность угнетать фибрилляцию пред-
сердий значительно более выражена у телмисартана. Так, с участием 132 пациентов
с умеренной АГ (систолическое АД 140—159, диастолическое АД 90—99 мм рт. ст.)
с синусовым ритмом, у которых на протяжении предшествовавших 6 мес докумен-
тировано наличие пароксизмов фибрилляции предсердий, проведено сравнитель-
ное исследование терапевтического эффекта телмисартана и карведилола. У лиц,
получавших телмисартан, на протяжении 1 года отмечено достоверно более редкое
развитие эпизодов фибрилляции предсердий (14,3% по сравнению с 37,1%) при
том, что диаметр левого предсердия (3,4 и 3,6 см) и средние величины АД как до, так
и после лечения были аналогичными у пациентов обеих групп. Эти данные позво-
лили авторам заключить, что телмисартан значительно более эффективен в пред-
упреждении фибрилляции предсердий по сравнению с карведилолом, несмотря
на аналогичное антигипертензивное действие и равную способность устранять ре-
моделирование левого предсердия [107].
В исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) применение блокаторов
ATj-рецепторов дополнительно к стандартной терапии сердечной недостаточности
(включая в 92,5% и ингибиторы АПФ) сопровождалось снижением частоты разви-
тия фибрилляции предсердий на 37%. Это сочеталось не только с предупреждением
166
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
или устранением ремоделирования сердца, но и повышением активности парасим-
патической нервной системы, восстановлением баланса между симпатической и ва-
гусной активностью, уменьшением гетерогенности желудочковой реполяризации.
Установлено, что в этих условиях телмисартан не только выраженно нормализовал
скорость проведения импульса по миокарду предсердий, но и ослаблял дисперсию
Р-волны даже по сравнению с рамиприлом.
3.1.1. Роль тканевых РАС в развитии локального воспаления
и оксидативного стресса в миокарде, сосудистой стенке
и почках как факторов их поражения и патогенеза АГ
Увеличение продукции активных форм кислорода является компонентом пато-
генеза различных форм кардиоваскулярной патологии, включая АГ, хроническую
сердечную недостаточность, ИБС и СД 2-го типа. Большинство исследований, по-
священных изучению механизмов развития АГ при введении А II, были сконцен-
трированы на сосудистой стенке, прежде всего — на увеличении в ней продукции
СОР с развитием оксидативного стресса и воспаления, результатом чего является
гипертрофическое ремоделирование стенки [130,131, 184, 185].
В ряде работ показано, что АГ, индуцированная введением АII, сочетается с раз-
витием оксидативного стресса в сердце, периферических сосудах и почках [328].
Еще в 1994 г. было установлено, что АII активирует NADPH-оксидазу — основной
источник СОР в сосудистых гладкомышечных клетках и эндотелиоцитах [119], тог-
да как применение липосомальной формы СОД эффективно предупреждало разви-
тие АГ [303, 304]. Помимо этого, генетическая недостаточность NADPH-оксидазы
существенно ограничивала как продукцию СОР в сосудистой стенке, так и гипер-
тензивную реакцию при введении АII [170]. Установлено также, что развитию ок-
сидативного стресса может способствовать не только прямое усиление продукции
СОР, но и первичное ослабление антиоксидантной защиты [42].
Неоднократно отмечено, что в основе развития АГ, связанной с активацией
РАС, и сопутствующего хронического поражения почек лежит активация воспале-
ния. Так, у лиц с хроническим поражением почек значительно повышена экспрес-
сия ИЛ-6, особенно при наличии сопутствующей АГ, а при инфузии А II крысам
с генетическим отсутствием ИЛ-6 отмечается значительно меньшая выраженность
АГ и поражения почек. В условиях блокады продукции ИЛ-6 устраняется развитие
АГ при холодовой пробе, а у лиц с АГ и выраженной протеинурией в биоптатах по-
чек отмечена усиленная экспрессия ИЛ-6. При этом развитие АГ предшествовало
появлению протеинурии и являлось, таким образом, причиной поражения почек
и развития нефросклероза.
На основании этих данных был сделан вывод, что ИЛ-6 является ключевым
медиатором прогипертензивного и провоспалительного действия А II с развити-
ем нефросклероза. В основе этих эффектов лежит прежде всего способность ИЛ-6
активировать экспрессию профибротических генов (проколлагена, ТФР-Р, PAI-1,
ЭТ-1).
167
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Известно, что далеко не у всех больных антигипертензивная терапия позволяет
добиться целевого уровня АД. Помимо этого, во многих клинических исследова-
ниях не установлено связи между выраженностью снижения АД и уменьшением
риска развития ИБС, а высокая кардиоренальная летальность остается даже у лиц
с эффективно контролируемым АД. При этом повышенный риск развития тяжелых
кардиоваскулярных, цереброваскулярных и почечных исходов при АГ определяется
в значительной степени сопутствующими метаболическими нарушениями, актива-
цией свободнорадикальных реакций, ремоделированием сердца и сосудов, не свя-
занных непосредственно с наличием АГ и определяемых активацией тканевых РАС.
Поэтому задачами антигипертензивной терапии должны быть не только нормали-
зация АД, но и устранение воспаления и оксидативного стресса, обусловливающих
поражение органов-мишеней, нормализация метаболического статуса.
Продукция активных форм кислорода относится к числу компонентов врож-
денного иммунного ответа; образование свободных радикалов кислорода является
следствием респираторного взрыва прежде всего нейтрофилов, моноцитов и обу-
словливает хемотаксис воспалительных клеток в зону поражения.
К оксидантам относятся как свободные радикалы, так и нерадикальные формы
(пероксинитрит, гипохлористая кислота, перекись водорода, миелопероксидаза
нейтрофилов и моноцитов), которые обладают высоким окислительным потенци-
алом. Пероксинитрит, помимо прямого повреждающего действия, может окислять
тетрагидробиоптерин — кофактор eNOS, приводя к разобщению eNOS и продук-
ции СОР взамен оксида азота [131].
Основной источник активных форм кислорода в сосудистой ткани — NADPH-
оксидаза, АII является ее прямым активатором. В ряде исследований отмечено, что
активность NADPH-оксидазы значительно возрастает при действии гипертензив-
ных стимулов, а у мышей со сниженной ее экспрессией отмечается уменьшение
выраженности АГ, вызванной введением А II или содержанием на солевой диете
с применением ДОКА [170, 198]. Показано также, что введение СОД или ее миме-
тиков типа темпола крысам с экспериментальными моделями АГ приводило к сни-
жению АД и уменьшению сопротивления сосудов почек [2, 269].
Результаты многочисленных исследований послужили основанием для ут-
верждения, что оксидативный стресс является непосредственным индуктором
АГ [315, 316], особенно возникающей при действии А II [62], хотя защитное дей-
ствие антиоксидантов в этих условиях не носило закономерного характера [10, 309].
Значимость оксидативного стресса как причины, а не следствия развития АГ
при применении АII, подтверждается тем, что АГ, вызываемая введением норэпи-
нефрина, не сочетается с наличием оксидативного стресса [173].
Установлено, что развитие оксидативного стресса у крыс при длительном содер-
жании на высоколипидной диете сопровождалось дисфункцией эндотелия и разви-
тием АГ, и эти нарушения устранялись при переходе на нормальную диету [256].
Закономерное наличие сосудистого оксидативного стресса в результате повышения
активности NADPH-оксидазы с увеличенным образованием СОР отмечено в экс-
168
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
периментальных условиях у крыс со спонтанной и ДОКА-солевой АГ, АГ, вызван-
ной введением А И, ингибиторов eNOS, а также АГ, сочетающейся с ожирением.
В соответствии с традиционными представлениями, которых и в настоящее вре-
мя продолжают придерживаться ряд исследователей, в основе развития АГ лежит
дисфункция эндотелия со снижением его вазодилататорной активности и последую-
щей вазоконстрикцией. Полагают, что этот эффект обусловлен усиленной продукци-
ей СОР и развитием оксидативного стресса, результатом чего является уменьшение
продукции NO или его инактивация со снижением биодоступности [154,156].
Это предположение основывается на многих данных экспериментальных ис-
следований. В частности, применение L-аргинина, субстрата для образования ок-
сида азота, способствовало увеличению его продукции, восстановлению функ-
ции эндотелия и предупреждало или устраняло гипертензивный ответ на А II
или солевую нагрузку. Показано, что инфузия крысам АII в течение 9 дней в дозе
20 нг/кг/мин сопровождалась резким нарушением функции эндотелия, повыше-
нием АД со 124 до 199 мм рт. ст. в сочетании с выраженным повышением индекса
гломерулярного повреждения. Однако при сопутствующем введении L-аргинина
полностью предупреждалось уменьшение содержания нитритов в плазме крови
и повреждение клубочков почек, прирост АД был уменьшен на 45%. Аналогичный
эффект с полным или частичным устранением АГ в ряде ее экспериментальных мо-
делей отмечен при применении антиоксидантов [315].
N0 рассматривается в настоящее время как главный регулятор сосудистого
тонуса, нарушение его продукции или биодоступности считается одним из факто-
ров развития АГ [20]. Поэтому применение субстрата его образования L-аргинина
у пациентов с мягкой и умеренной АГ также оказывало выраженное антигипертен-
зивное действие и способствовало нормализации функции эндотелия [284].
Хотя гипотеза о дисфункции эндотелия как основной причины развития АГ
на первый взгляд представляется убедительной, однако это нарушение отмечается
при ряде патологических состояний (атеросклероз, СД, ревматоидный артрит и др.),
которые не сопровождаются закономерным развитием АГ.
В то же время, усиленная продукция активных форм кислорода и оксидатив-
ный стресс закономерно приводят к развитию воспаления с трансцитозом воспа-
лительных клеток, гипертрофическим процессам, усиленной продукции коллагена
и ремоделированию сосудистой стенки. Ранее отмечено, что применение антиокси-
дантов нормализует метаболизм N0 и уменьшает выраженность АГ у крыс с хрони-
ческой почечной недостаточностью [316] и спонтанной АГ [269].
Однако результаты других исследований с применением антиоксидантов как
в экспериментальных, так и клинических условиях не всегда подтверждали эту
точку зрения. Так, воздействия с антиоксидантной направленностью типа диеты,
обогащенной овощами и фруктами, особенно в сочетании с уменьшением потреб-
ления жиров и увеличенным — белков, приводили к снижению АД у лиц с АГ. Этот
эффект отмечался уже через 2 нед, и в результате у большинства пациентов был до-
стигнут целевой уровень АД [9]. Гипотензивное действие сочеталось с повышением
169
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
антиоксидантной активности плазмы крови и уменьшением плазменного содержа-
ния конечных продуктов пероксидации липидов.
На фоне выраженного антигипертензивного действия пищевых антиоксида-
нтов применение фармакологических препаратов с антиоксидантным действием
в ряде исследований было неэффективным или даже оказывало отрицательное
влияние [139].
В одном из крупных многоцентровых исследований применение комбинации
аскорбиновой кислоты, витамина Е и Р-каротена на протяжении 5 лет у лиц с АГ
не сопровождалось антигипертензивным эффектом и не оказывало влияния как
на кардиоваскулярную, так и общую летальность [295]. В другом исследовании со-
четанное применение комбинации цинка, аскорбиновой кислоты, а-токоферола
и р-каротена сопровождалось только умеренным снижением систолического АД
у лиц как с наличием, так и отсутствием АГ при недостоверном изменении диасто-
лического АД [106].
При оценке значимости оксидативного стресса в развитии гипертензивной реак-
ции следует учитывать, что антиоксиданты способствуют удалению активных форм
кислорода, но не оказывают влияния на их продукцию. Кроме того, антиоксиданты
не оказывают влияния на Н202, которая имеет не меньшее значение в патогенезе АГ,
чем СОР. Поэтому вмешательства, основанные на угнетении продукции активных
форм кислорода, могут оказать более выраженный терапевтический и профилакти-
ческий эффект, чем скавенджеры свободных радикалов.
К числу возможных причин отсутствия закономерного антигипертензив-
ного действия антиоксидантов является то, что они не устраняют действия тако-
го фактора повышения АД в условиях оксидативного стресса, как пероксинитрит.
Пероксинитрит образуется при взаимодействии оксида азота с СОР и приводит
к пероксидации липидов плазмы крови с образованием конечных продуктов 8-изо-
простанов, оказывающих мощное вазоконстрикторное действие. Недостаточная
выраженность защитного действия антиоксидантов может обусловливаться также
тем, что они связывают активные формы кислорода, обладающие как повреждаю-
щим эффектом, так и являющиеся медиатором сигнальных систем или оказываю-
щие защитное действие, в частности — оксид азота.
Хотя АГ закономерно сочетается с развитием оксидативного стресса, до на-
стоящего время остается спорным вопрос о том, является он причиной или след-
ствием АГ. С одной стороны, оксидативный стресс приводит к пролиферации
и гипертрофии сосудистых гладкомышечных клеток, отложению коллагена, что со-
провождается утолщением стенки и уменьшением просвета сосуда. Это сочетается
с повреждением эндотелия, нарушением его вазомоторной активности и усилением
вазоконстрикторных реакций, что в совокупности может лежать в основе развития
АГ. В то же время, клинические исследования не показали способности антиокси-
дантов оказывать антигипертензивное действие, хотя антигипертензивная терапия
сопровождалась уменьшением выраженности оксидативного стресса, что свиде-
тельствовало в пользу предположения о его вторичном характере [121].
170
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
В соответствии с результатами ряда исследований, вазоконстрикторные соеди-
нения типа ЭТ-1 и А II приводят к развитию оксидативного стресса в сосудистой
стенке, однако он не относился к числу факторов, определяющих повышение АД.
Выявлено, что у крыс с хронической инфузией ЭТ-1 два антиоксиданта — темпол
и апоцинин, предупреждали повышение плазменного уровня 8-изопростанов и уве-
личение продукции СОР в стенке аорты, но не оказывали влияния на повышенное
АД [78, 79, 271].
Хотя в ряде исследований, проведенных на крысах со спонтанной АГ и на мо-
делях АГ, индуцированной введением А II, содержанием на высокосолевой диете,
применение антиоксидантов сопровождалось снижением АД [101, 323, 324], подоб-
ные результаты не были получены в других исследованиях [79, 362, 363].
Основными источниками СОР в сосудистой стенке являются как NADPH-
оксидаза, так и эндотелиальная синтаза оксида азота. При ее разобщении на фо-
не истощения субстрата eNOS L-аргинина или кофактора тетрагидробиоптерина
при воспалении или действии проатерогенных факторов, прежде всего — окис-
ленных липопротеинов, eNOS становится продуцентом СОР. В результате взаимо-
действия СОР с N0 образуется пероксинирит — мощный оксидант, оказывающий
повреждающее действие на клеточные и плазменные белки, липиды и лежащий
в основе развития нитрозилирующего стресса [92].
Хотя роль оксидативного стресса в развитии АГ и кардиоваскулярной патологии
изучается с 1990-х годов, механизмы этой связи еще далеко не ясны. В соответствии
с данными исследований последних лет, связующим звеном между оксидативным
стрессом и развитием АГ является активация тканевых РАС в сердце, сосудистой
стенке, почках [52]. Показано, что А II стимулирует продукцию СОР в мезанги-
альных клетках, а угнетение РАС уменьшает выраженность оксидативного стресса
в ряде патологических ситуаций [63].
Кроме того, экспрессия ядерного фактора транскрипции-кВ — ключевого звена
в развитии воспаления, усиливается как радикалами кислорода, так и при актива-
ции AT,-рецепторов, что подтверждает наличие связи между оксидативным стрес-
сом, воспалением и РАС [208]. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией 1кВа, со-
ответственно сниженной экспрессией NF-кВ и предупреждением воспалительной
реакции, развитие АГ при инфузии АII сочеталось со значительно менее выражен-
ным поражением сосудов, канальцев и гломерул почек при сохранении выражен-
ности АГ[ 133].
Вопрос о том, являются ли медиаторы воспаления и активные формы кислоро-
да непосредственным фактором повышения АД, остается спорным и в настоящее
время [85].
Прямым подтверждением патогенетической связи между оксидативным стрес-
сом и развитием АГ стали результаты исследований с хроническим введением кры-
сам мощного оксиданта BSO, ингибитора синтеза восстановленного глутатиона.
Это воздействие вызывало развитие оксидативного стресса, нарушение как эндо-
телийзависимого, так и эндотелийнезависимого расслабления и умеренное, а в со-
171
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
четании с солевой диетой — значительное повышение АД. Темпол уменьшал вы-
раженность оксидативного стресса, нормализовал АД, восстанавливал функцию
эндотелия [12, 13].
В другом исследовании применение BSO у крыс в течение 2 нед сопровождалось
3-кратным уменьшением тканевого содержания восстановленного глутатиона, вы-
раженным повышением АД и сниженной экскрецией с мочой нитратов и нитритов,
что свидетельствовало о снижении биодоступности NO. Это сочеталось с тканевым
накоплением нитротирозина, отражающее усиленную инактивацию NO актив-
ными формами кислорода. Сочетанное применение витаминов Е и С уменьшало
выраженность АГ, восстанавливало почечную экскрецию нитритов и нитратов,
уменьшало накопление нитротирозина, несмотря на сохраняющееся истощение
восстановленного глутатиона. Полученные данные рассматривались как прямое
подтверждение доминирующей роли оксидативного стресса в патогенезе АГ в дан-
ной модели.
При применении BSO у крыс в течение 3 нед с питьевой водой отмечено развитие
оксидативного стресса, о котором судили по повышению уровня малонового диаль-
дегида в стенке проксимальных канальцев и 8-изопростанов в моче, параллельно
с развитием АГ с повышением АД на 27 мм рт. ст. Эти эффекты сопровождались
значительным повышением экспрессии AT,-рецепторов в клетках проксимальных
канальцев почек, повышением в результате чувствительности к АII и увеличением
реабсорбции в почках натрия и воды, что существенно усиливало влияние оксида-
тивного стресса на АД [12, 13].
Отмеченные изменения блокировались применением как антиоксиданта тем-
пола, так и блокатора AT,-рецепторов кандесартана, что свидетельствовало о свя-
зи между активацией РАС, развитием оксидативного стресса и АГ [14]. На этом
основании сформировалось представление об антиоксидантах как препаратах
с возможным антигипертензивным действием, которое реализуется посредством
инактивации кислородных радикалов и восстановления биодоступности оксида
азота [348].
Однако применение антиоксидантной терапии паралельно с BSO не приводило
к полной нормализации АД, несмотря на устранение оксидативного стресса. Это
противоречие рассматривалось как следствие того, что восстановленный глутати-
он является важнейшим компонентом системы антиоксидантной защиты, и его
истощение не может восполняться применением других антиоксидантов [316].
В значительном числе клинических исследований связь между развитием ок-
сидативного стресса и АГ не имела закономерного характера [328]. Так, в одном
из исследований у лиц с АГ не установлено зависимости между активностью СОД
и уровнем АД, а также показано, что усиленная продукция СОР и перекиси водо-
рода имела вторичный характер и нормализовалась после снижения АД [167, 238].
Помимо этого, концентрация в моче 8-изопростанов — продуктов и маркеров окси-
дативного стресса, как и выраженность антиоксидантной защиты были аналогич-
ными у нормальных лиц и нелеченных пациентов с АГ [329].
172
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Теоретически генез АГ, возникающей при остром введении АII, едва ли можно
связать только с генерализованным нарушением функции эндотелия и системной
вазоконстрикцией, так как эти эффекты должны неизбежно приводить к повыше-
нию давления в артериолах почек. В связи с тем, что сосудистая система почек отно-
сится к открытому типу, в результате должны увеличиться скорость гломерулярной
фильтрации, уменьшиться объем циркулирующей крови, что устранило бы повы-
шение АД. Поэтому, в соответствии с высказыванием всемирно известного амери-
канского патофизиолога А. Гайтона, повреждение почек является обязательным
компонентом патогенеза АГ, и это подтверждено в ряде исследований значитель-
ным повышением индекса гломерулярого повреждения при введении А II и разви-
тии АГ [249].
Одним из основных доказательств патогенетической роли оксидативного
стресса в развитии АГ считается способность антиоксиданта темпола — миметика
СОД, угнетать оксидативный стресс и восстанавливать функцию эндотелия у крыс
с различными моделями АГ параллельно со снижением АД. В исследованиях на ге-
нетически гипертензивных крысах и крысах с АГ, вызванной инфузией А II, тем-
пол также оказывал гипотензивное действие [206, 346, 347], и оно не было отмечено
у нормотензивных животных с отсутствием гиперпродукции СОР [72].
Выраженный антигипертензивный эффект однократного введения темпо-
ла отмечен также у крыс с длительной инфузией А II [220] и в других моделях АГ,
сочетающихся с увеличением продукции ЭТ-1, включая ДОКА-солевую АГ и АГ
у солечувствительных крыс [206]. В ряде проведенных в последнее время экспе-
риментальных исследований длительное введение темпола или апоцинина пре-
дупреждало развитие АГ, индуцированной А II и ЭТ-1 [228, 272], а антигипертен-
зивное действие темпола у крыс с АГ, вызванной введением А II, блокировалось
угнетением eNOS [220]. Темпол также значительно, хотя и транзиторно, уменьшал
выраженность АГ при длительной инфузии ЭТ-1 [340].
В то же время, другие исследователи отмечали отсутствие закономерного анти-
гипертензивного действия темпола, несмотря на выраженный антиоксидантный
эффект. Полагают, что в определенной степени это может быть связано с выражен-
ным и прогрессирующим увеличением продукции в почках перекиси водорода, от-
меченным при хроническом применении темпола, что может оказывать самосто-
ятельное гипертензивное действие [193].
Наиболее отчетливо прогипертензивное действие оксидативного стресса про-
явилось при хроническом применении АII у крыс в субпрессорных дозах, которое
сопровождалось развитием так называемого медленного прессорного ответа. Повы-
шение АД отмечалось только через несколько дней, несмотря на то, что плазменная
концентрация АII не достигала вазоконстрикторного и прессорного уровней [115].
Динамика развития АГ в этих условиях коррелировала с содержанием маркеров ок-
сидативного стресса как в плазме крови, так и в почках [251], а системное примене-
ние антиоксидантов типа витамина Е и темпола значительно ослабляло гипертен-
зивный ответ [155].
173
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Помимо этого, данные многих экспериментальных исследований свидетельству-
ют о том, что угнетение NAD(P)H-OKCi^a3bi с помощью апоцинина при инфузии АII
предупреждало продукцию СОР и сопровождалось не только регрессией сосудистого
ремоделирования, улучшением функции эндотелия, но и оказывало антигипертен-
зивное действие [172, 255, 323, 324]. Установлено также, что антигипертензивная эф-
фективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АII в значительной степени
обусловлена их способностью предупреждать развитие оксидативного стресса.
В исследованиях на крысах, содержащихся на высокосолевой диете, были полу-
чены отличные от этого результаты. Отмечено развитие АГ с повышением среднего
АД до 168 мм рт. ст. в сочетании с увеличением продукции СОР и пероксинитри-
та в стенке аорты (соответственно на 115 и 157%), усилением экспрессии эндоте-
лиоцитами лектиноподобного рецептора LOX- 1 на 130% и МСР-1 — на 166%,
гипертрофией ЛЖ, протеинурией, нарушением эндотелийзависимого расслабле-
ния [210]. Угнетение NADPH-оксидазы в этих условиях сопровождалось полной
нормализацией продукции радикалов кислорода, функции эндотелия, экспрес-
сии LOX-1 и МСР-1 при незначительном влиянии на выраженность гипертрофии
ЛЖ и протеинурии. Не выявлено и выраженного антигипертензивного эффекта,
а среднее АД было снижено только до 159 мм рт. ст. Эти данные рассматривают как
подтверждение того, что механизмы гипертензивного, ремоделирующего и повреж-
дающего действия А II не ограничиваются активацией NADPH-оксидазы, только
частично обусловлены развитием оксидативного стресса и включают ряд других
факторов [367, 368].
Результаты исследований последних лет существенно углубили представление
о механизмах развития АГ при действии А II в субпрессорных дозах. Было под-
тверждено, что постепенное развитие гипертензивной реакции у крыс в этих усло-
виях закономерно сочеталось с прогрессированием оксидативного стресса, однако
оно предупреждалось селективной блокадой рецепторов ЭТ-1 с помощью бозентана
при сохранении высокой выраженности стресса [228]. Аналогичные данные полу-
чены при инфузии А II крысам в дозе 5 нг/кг/мин в течение 2 нед, что приводило
к повышению АД в среднем от 132 до 151 мм рт. ст. параллельно с почти 2-кратным
повышением уровня в плазме крови и моче маркеров оксидативного стресса — ма-
лонового диальдегида и изопростанов, но в сочетании с повышением уровня ЭТ-1.
Эти реакции предупреждались или значительно ослаблялись с помощью примене-
ния антиоксидантной терапии темполом или витамином Е. Однако блокада АТ,-
рецепторов и рецепторов ЭТ-1 в этих условиях также устраняла развитие АГ, не-
смотря на то, что оксидативный стресс в этих условиях сохранялся в полном объеме
и устранялся только под действием лозартана. Эти данные послужили основанием
для предположения, что оксидативный стресс возникал вследствие действия А II,
но не был непосредственной причиной развития АГ, которое было опосредовано
усиленной секрецией мощного прессорного и митогенного фактора ЭТ-1. Поэтому
блокада его рецепторов при хронической инфузии АII полностью устраняла гипер-
174
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
тензивную реакцию и дисфункцию эндотелия, несмотря на сохраняющийся интен-
сивный оксидативный стресс [229].
Основным источником секреции ЭТ-1 являются эндотелиоциты, хотя он мо-
жет секретироваться и другими клетками. ЭТ-1 через соответствующие рецепторы,
которые экспрессируются сосудистыми гладкомышечными клетками, вызывает их
сокращение, гипертрофию и пролиферацию, приводя к ремоделированию сосуди-
стой стенки. Поэтому в последние годы особое внимание уделяется способности
АII активировать синтез и секрецию ЭТ-1 наряду с активными формами кислоро-
да [6, 263, 298].
Еще более усложнили представления о связи между А II, оксидативным стрес-
сом, секрецией ЭТ-1 и АГ результаты исследований, в которых было установле-
но, что антиоксидант темпол не оказывал влияния на продукцию ЭТ-1 и развитие
прессорного ответа в условиях оксидативного стресса, хотя в культуре эндотелио-
цитов и гладкомышечных клеток радикалы кислорода стимулировали образование
ЭТ-1 [148]. Более того, показано, что ЭТ-1 способен индуцировать продукцию ак-
тивных форм кислорода в изолированных препаратах аорты, и блокатор рецепторов
ЭТ-1 бозентан устранял развитие оксидативного стресса в этих условиях.
В исследованиях М. Ortiz и соавторов также показано, что медленный прессор-
ный ответ на системное введение А II сочетался как с развитием оксидативного
стресса, так и с увеличением продукции ЭТ-1 [228]. Оба эти эффекта устранялись
бозентаном, что свидетельствовало о доминирущей роли продукции ЭТ-1 как при-
чины развития оксидативного стресса. Однако в этом же исследовании применение
антиоксидантной терапии в виде темпола или сочетания витаминов Е и С ослабля-
ло экспрессию ЭТ-1, связанную с действием А II, что противоречило заключению
о первичной роли ЭТ-1 в индуцировании оксидативного стресса [195, 229].
Отсутствие прямой связи между оксидативным стрессом и развитием АГ отме-
чено также при инфузии ЭТ-1 крысам в течение 12 дней на фоне высокосолевой
диеты. Выявлено развитие АГ с повышением АД от 114 до 132 мм рт. ст. на фоне
увеличения плазменного содержания 8-изопростанов в 2,5 раза, продукции СОР —
более чем на 120% по сравнению с контрольными животными, находившимися
только на высокосолевой диете. Сопутствующее применение темпола сопровожда-
лось уменьшением прироста плазменного содержания 8-изопростанов на 80%, при-
менение апоцинина — в 2 раза в сочетании с выраженным уменьшением продукции
СОР. Однако ни апоцинин, ни темпол не оказывали достоверного влияния на вы-
раженность гипертензивного эффекта [78, 79].
Существенно отличающиеся результаты получены в исследовании на крысах, ко-
торым осуществлялась системная инфузия ЭТ-1 в течение 9 дней. У них отмечено по-
вышение среднего АД от 125 до 141 мм рт. ст., возрастание сопротивления почечных
сосудов на 50% и уменьшение почечного кровотока более чем на 30%. Эти изменения
сопровождались развитием оксидативного стресса и значительным увеличением со-
держания его маркеров: малонового диальдегида в почках и 8-изопростанов в моче.
Повышение АД полностью устранялось применением темпола, который также зна-
175
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
чительно уменьшал прирост сопротивления почечных сосудов, уменьшал выражен-
ность оксидативного стресса. Полученные данные трактовались как свидетельство
доминирующей роли активных форм кислорода в гипертензивном и вазоконстрик-
торном действии ЭТ-1 [272]. Результаты ряда других исследований также свидетель-
ствовали о том, что вазоконстрикция и АГ при введении ЭТ-1 являются следствием
усиленной продукции СОР и развития оксидативного стресса [105].
Данные исследований in vitro на культуре гладкомышечных клеток стали пря-
мым доказательством способности ЭТ-1 приводить к усиленному образованию
СОР и развитию оксидативного стресса, что позволило авторам рассматривать его
как основу гипертензивного эффекта ЭТ-1.
В других исследованиях получено подтверждение, что способность А II и аль-
достерона приводить к ремоделированию сосудистой стенки в значительной степе-
ни медиируется ЭТ-1, и блокаторы его рецепторов предупреждают как повышение
АД, так и развитие сосудистого повреждения при длительной инфузии А II [243].
При хронической АГ, вызванной введением альдостерона, блокада рецепторов
ЭТ-1 также сочеталась с уменьшением выраженности как оксидативного стресса
и активности NADPH-оксидазы, так и АГ и ремоделирования сосудов [181].
Однако последующие исследования показали, что увеличение продукции ЭТ-1
при действии альдостерона имеет также опосредованный характер, и медиаторная
роль в этом процессе принадлежит вазопрессину. Блокада его рецепторов угнетала
продукцию ЭТ-1 и СОР [180], предупреждала развитие оксидативного стресса и по-
вышение АД у крыс с ДОКА-солевой моделью АГ [246].
В то же время, результаты других наблюдений хотя и свидетельствовали о способ-
ности ЭТ-1 приводить к развитию оксидативного стресса, однако не подтверждали
положения о доминирующей роли стресса в развитии АГ [272]. В исследовании,
проведенном на солечувствительных крысах, выраженное антигипертензивное дей-
ствие темпола также не сочеталось с угнетением оксидативного стресса и норма-
лизацией функции эндотелия [206]. Кроме того, гипотензивное действие темпола
установлено и у нормотензивных крыс без признаков оксидативного стресса [282,
348, 349].
В ряде исследований отмечено, что основой антигипертензивного действия
темпола являются не антиоксидантные свойства, а способность прямо угнетать
симпатическую активность. Так, нормализация АД у гипертензивных крыс при си-
стемном введении темпола сочеталась со снижением активности почечных симпа-
тических нервов и уменьшением плазменного содержания норадреналина [51, 134,
282,283,361,362].
Аналогичные данные получены при применении темпола у крыс с ДОКА-со-
левой АГ, которое сопровождалось снижением среднего АД от 140 до 80 мм рт. ст.,
симпатической активности — на 50%, уменьшением частоты сокращения сердца
от 435 до 390 уд./мин. Однако эти изменения не сочетались с угнетением продук-
ции СОР в стенке аорты и полой вены. Дополнительное применение апоцини-
на — ингибитора NADPH-оксидазы сопровождалось уменьшением выраженности
176
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
оксидативного стресса, но не приводило к дальнейшему угнетению симпатической
активности, не сопровождалось урежением сердечных сокращений и не потенциро-
вало антигипертензивного действия темпола.
В других работах антигипертензивный эффект темпола также не сочетался с уг-
нетением продукции СОР в сосудистой стенке и не зависел от снижения биодоступ-
ности NO, но развивался на фоне выраженного снижения активности симпатичес-
кой нервной системы [93].
Выраженное симпатоингибиторное действие темпола отмечено и у нормальных
животных, его введение приводило к развитию отчетливой гипотензии и брадикар-
дии. Однако, по мнению авторов, эти эффекты не отрицают антиоксидативного
характера гипотензивного действия темпола, которое может определяться влия-
нием темпола на высшие нервные центры, обеспечивающие физиологическую ре-
гуляцию АД и в функционировании которых задействованы радикалы кислорода
(см. раздел 2.1.4) [282, 346].
Неоднозначные данные о роли воспаления в развитии АГ получены в ряде кли-
нических и экспериментальных работ, в которых продемонстрировано как нали-
чие [18, 285, 299], так и отсутствие антигипертензивного действия статинов [124,
350, 359]. В то же время статины существенно предупреждали ремоделирование со-
судистой стенки, что связывают с их способностью угнетать продукцию активных
форм кислорода, уменьшать выраженность оксидативного стресса и воспаления
в сосудистой стенке [65, 331, 365—368].
В исследовании, проведенном на крысах, инфузия АII в течение 2 нед сопровож-
далась развитием АГ на фоне оксидативного стресса и повышения уровня малоно-
вого диальдегида в плазме крови. В мезентериальных резистивных артериях отме-
чено увеличение сосудистой продукции СОР, снижение активности eNOS и СОД
в сочетании с выраженным ремоделированием стенки. Это проявлялось уменьше-
нием диаметра просвета, повышением соотношения толщины стенки к просвету,
увеличением количества клеточных элементов (фибробластов, гладкомышечных
клеток и эндотелиоцитов) и массы коллагена, уменьшением количества фенестр
во внутренней эластической мембране, повышением жесткости стенки.
Применение на этом фоне аторвастатина не оказывало влияния на уровень АД,
но устраняло развитие оксидативного стресса, нормализовало активность eNOS
и СОД, снижало экспрессию NAD(P)H-OKcm*a3bi и предупреждало изменение
структуры стенки. На основании этих данных был сделан вывод, что статины об-
ладают выраженными антиоксидантными свойствами, оказывают выраженный за-
щитный эффект в условиях ремоделирования сосудистой стенки, связанного с дей-
ствием АII, но не оказывают гипотензивного действия [29].
Однако в данном исследовании применялись низкие дозы аторвастатина, тогда
как в других исследованиях отмечено, что в более высоких дозах аторвастатин спо-
собен снижать АД в различных моделях АГ [65, 359].
Представлениям о прямом гипертензивном эффекте оксидативного стресса
противоречат также результаты исследования, проведенного на крысах с ДОКА-
177
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
солевой АГ, у которых длительная инфузия СОД сопровождалась резким умень-
шением выраженности оксидативного стресса, но не приводила к снижению АД,
урежению сердечного ритма или угнетению симпатической нервной системы. Вве-
дение антиоксидантов типа аскорбиновой кислоты в этих условиях также не оказы-
вало антигипертензивного эффекта [347], как и применение у лиц с АГ препарата
тирона с мощным антиоксидантным действием. Не было отмечено снижения АД,
хотя при этом выявлено угнетение хемилюминесценции в большой подкожной вене
и внутренней грудной артерии более чем на 70%.
Значительные различия в участии активных форм кислорода в развитии АГ от-
мечены при однократном и длительном применении АII. При острой инфузии АII
темпол не оказывал антигипертензивного действия, хотя угнетал продукцию ЭТ-1
в сочетании со снижением активации митогенактивирующей протеинкиназы, сосу-
дистого ремоделирования и уменьшения выраженности поражения клубочков по-
чек. В условиях длительной инфузии АII темпол, как и бозентан и спиронолактон,
устраняли эти эффекты параллельно с предупреждением развития АГ.
Это различие в эффектах антиоксидантной терапии при различных режимах
действия А II позволило высказать предположение, что основным стимулом для
развития острой АГ является прямое действие АII, тогда как развитие оксидативно-
го стресса и усиление гипертензивной реакции являются следствием хронического
повышения концентрации циркулирующих минералокортикоидов, прежде всего —
альдостерона с усиленной продукцией ЭТ-1 [187].
Результатом этих многочисленных, но противоречивых данных стала достаточ-
но компромиссная позиция, в соответствии с которой оксидативный стресс рас-
сматривают как один из ведущих механизмов развития АГ, а антиоксиданты — как
препараты с мощным терапевтическим потенциалом, применение которых явля-
ется одним из путей предупреждения развития и прогресссирования АГ и сопут-
ствующих осложнений. В качестве основного доказательства данной концепции
рассматривалась способность темпола оказывать антигипертензивное действие па-
раллельно с угнетением продукции СОР и уменьшением выраженности оксидатив-
ного стресса, несмотря на то, что антигипертензивное действие нехарактерно для
других антиоксидантов (апоцинин, СОД), которые также угнетают оксидативный
стресс.
Одним из объяснений этого противоречия является достаточно гипотетическое
предположение, что гипертензивный эффект СОР может проявляться даже в от-
сутствие значительного повышения его уровня, а антиоксидантное действие СОД,
апоцинина, витаминов Е и С может быть недостаточно выраженным, чтобы оказать
антигипертензивный эффект. Помимо этого, полагают, что антиоксиданты следует
применять непрерывно, в высокой дозе и длительно [349].
Однако СОР не только участвует в развитии ряда сердечно-сосудистых па-
тологических процессов типа АГ, рестеноза, воспаления, атеросклероза и СД, он
задействован также в реализации большого числа клеточных функций, включая
дифференциацию, рост, пролиферацию, апоптоз, миграцию и сокращение. Поэто-
178
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
му длительное применение антиоксидантов может оказывать не только защитное,
но и патологическое действие.
В анализе причин отсутствия закономерных антигипертензивных эффектов
антиоксидантов необходимо также учитывать, что терапевтическое их действие со-
пряжено с определенными ограничениями. Установлено, что после захвата и связы-
вания свободных радикалов антиоксиданты должны восстанавливаться, иначе они
приобретают прооксидантные свойства, теряют способность оказывать защитное
действие или даже оказывают повреждающее влияние [42].
Помимо этого, необходимо учитывать, что при воспалении и оксидативном
стрессе могут активироваться не только про-, но и антигипертензивные факторы.
При воспалении отмечается усиленное высвобождение кининов, активируется ин-
дуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) в сочетании с повышением активности
ЦОГ-2, что приводит к резкому повышению тканевой и плазменной концентра-
ции соединений, обладающих вазодилататорным эффектом — NO, простациклина,
простагландина Е2. В крайней форме это проявляется паралитическим расширени-
ем сосудов с резким снижением АД, что отмечается при септическом шоке и часто
приводит к летальному исходу.
В оценке значимости оксидативного стресса в развитии АГ необходимо также
принимать во внимание наличие центральных механизмов в гипертензивном дей-
ствии А II и альдостерона. Установлено, что АГ, развивающаяся при их инфузии
и в ряде других экспериментальных моделей, устраняется разрушением области
мозга в окружении третьего желудочка. В последние несколько лет установлено, что
активность этих центров мозга, принимающих участие в регуляции АД, повышает-
ся при усиленной локальной продукции активных форм кислорода с повышением
симпатической активности и развитием АГ [30]. Подтверждается это тем, что то-
пическое применение аденовируса, кодирующего СОД, или апоцинина значитель-
но уменьшало выраженность АГ, вызванной А II, при его локальной и системной
инфузии [369].
При определении роли РАС как ведущего фактора патогенеза АГ недостаточно
внимания уделяется анализу изменений активности тканевых РАС, прежде всего —
интрацеребральной [30]. В значительной степени это связано с отсутствием адек-
ватных методов определения активности тканевых РАС, которое доступно почти
исключительно в условиях эксперимента и имеет очень сложный характер. Тем не
менее, в ряде исследований показано наличие центрального компонента патогенеза
АГ, который определяется как существованием интрацеребральной РАС, так и спо-
собностью циркулирующего А II воздействовать на AT,-рецепторы, локализован-
ные в определенных зонах головного мозга [151].
Поскольку А II представляет собой крупный полипептид, он не способен про-
ходить через гематоэнцефалический барьер и осуществляет центральное действие
в пределах циркумвентрикулярных органов, где этот барьер отсутствует или недо-
статочно развит. Сигналы от этих органов активируют нейроны в различных кар-
диорегуляторных центрах в гипоталамусе и стволе мозга, включая паравентрику-
179
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
лярное ядро. Активность этих центров находится также под влиянием локальной
интрацеребральной РАС, и совокупность сигналов, внешних и внутренних по от-
ношению к этим центрам, интегрально определяет их активность и характер моду-
ляции симпатических посылок на периферию.
Влияние А II на активность высших центров регуляции кардиоваскулярной
активности, также как и его действие на периферии, обусловлено в значительной
степени способностью вызывать развитие оксидативного стресса и усиление про-
дукции провоспалительных цитокинов. Недавно выявлено, что активные формы
кислорода, особенно СОР, являются важнейшим интрацеребральным сигнальным
путем, посредством которого АII и цитокины вызывают активацию симпатической
нервной системы и развитие нейрогенной АГ. В ряде исследований у крыс с ин-
трацеребровентрикулярным введением антиоксиданта темпола на фоне системной
инфузии А II установлено значительное снижение АД в сочетании со снижением
активности почечных симпатических нервов.
Установлено, что паравентрикулярное ядро гипоталамуса является важней-
шим кардиорегуляторным центром головного мозга и рассматривается как зона
центральной координации солевого аппетита и симпатического оттока. Отмече-
но, что при развитии АГ в результате усиления влияния как циркулирующей, так
и локальной РАС в паравентрикулярном ядре повышается концентрация провос-
палительных цитокинов, активных форм кислорода с повышением экспрессии
ATj-рецепторов и последующим угнетением нейрональной синтазы оксида азота
(nNOS). Следствием этого являются активация высших центров регуляции вегета-
тивной активности, увеличение симпатического оттока и плазменного содержания
норадреналина с развитием АГ [39, 225].
В ряде экспериментальных исследований показано, что экспрессия nNOS
в структурах ствола мозга обратно связана с интенсивностью симпатического оттока.
Локальная блокада N0 в этих условиях сочеталась с повышением активности симпа-
тических волокон, увеличением плазменной концентрации норадреналина, и эти эф-
фекты устранялись билатеральным угнетением NF-кВ в паравентрикулярном ядре.
Неоднократно подтверждено, что активация NF-кВ в паравентрикулярном ядре
гипоталамуса играет важнейшую роль в развитии системного гипертензивного отве-
та на повышение концентрации АII в системной циркуляции. Помимо этого, акти-
вация интрацеребральной РАС в пределах паравентрикулярного ядра также сопро-
вождается усиленной продукцией провоспалительных цитокинов и активных форм
кислорода, повышением активности симпатической нервной системы, развитием
и прогрессированием АГ. Установлено, что активные формы кислорода, особенно
СОР, являются важнейшим интрацеребральным сигнальным путем, через который
А II и цитокины вызывают активацию симпатической нервной системы, повыше-
ние плазменной концентрации норадреналина и развитие нейрогенной АГ.
Развитие выраженного оксидативного стресса в центральной нервной систе-
ме с последующим повышением АД отмечено также у крыс с поражением почек,
вызванным длительной солевой нагрузкой. В его основе лежала активация интра-
180
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
церебральной РАС с увеличением содержания альдостерона, а топическая блока-
да альдостерон-синтазы или минералокортикоидных рецепторов в этих условиях
препятствовала развитию АГ [138, 139, 143]. Аналогичные результаты получены
также при исследовании крыс с острым поражением почек, воспроизведенным фе-
нолом [278]. Активация интрацеребральной РАС отмечена также у крыс с хрониче-
ской почечной недостаточностью [38, 219, 370].
Установлено, что ключевым регулятором продукции свободных радикалов кис-
лорода, провоспалительных цитокинов и развития воспалительного ответа, кото-
рые отмечаются при АГ как в периферических тканях, так и в центральной нерв-
ной системе, является NF-kB. Его специфическая блокада в паравентрикулярном
ядре гипоталамуса при АГ, вызванной действием А II, как циркулирующего, так и
продуцируемого интрацеребрально, значительно уменьшала локальную продукцию
провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода в сочетании с частич-
ной нормализацией АД. Эти данные стали убедительным подтверждением цент-
ральной роли NF-kB, локализованного в паравентрикулярном узле, в регуляции
нейрогенного компонента АГ как при системном действии А II, так и при актива-
ции локальной интрацеребральной РАС [39].
Это положение получило дополнительное подтверждение в исследовании, про-
веденном на 12-недельных крысах линии Sprague-Dawley. При подкожной инфу-
зии А II в течение 2 нед развитие АГ у них сочеталось со значительным усилением
экспрессии в паравентрикулярном ядре гипоталамуса мРНК ФНО-а, ИЛ-1(3, -6
и МСР-1 в сочетании с увеличением продукции СОР и пероксинитрита, экспрессии
AT,-рецепторов и АПФ, ослаблением экспрессии АПФ2, угнетением nNOS, являю-
щейся непрямым индикатором нейрональной активности.
Однако сочетание подкожной инфузии А II с микроинъекцией ингибитора
NF-kB в паравентрикулярное ядро сопровождалось значительно меньшей акти-
вацией симпатической нервной системы, меньшим приростом АД и менее выра-
женным образованием кислородных радикалов и провоспалительных цитокинов,
чем в контрольных экспериментах с изолированной инфузией А П. Помимо этого,
блокада NF-kB в паравентрикулярном ядре уменьшала экспрессию АПФ и АТ,-
рецепторов, ослабляла способность А II поддерживать повышенный уровень АД,
обусловливала повышение экспрессии АПФ2 и реализацию его антигипертензив-
ного действия [53].
На основании этих данных был сделан вывод, что специфическая блокада NF-
kB в паравентрикулярном узле значительно уменьшает интрацеребральную продук-
цию провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода при АГ, вызванной
введением А II, что свидетельствует о центральной роли NF-kB, локализованного
в паравентрикулярном узле, в регуляции нейрогенного компонента АГ при актива-
ции как циркулирующей, так и интрацеребральной РАС.
В ряде исследований, проведенных в 2000-2003 гг., установлено, что
эмоционально-болевой стресс у кроликов сопровождается генерализованным по-
вышением симпатической активности и развитием АГ. В то же время, микроинъек-
181
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ция темпола в дорсомедиальную область гипоталамуса или ростальную вентролате-
ральную область мозжечка значительно уменьшала выраженность этих изменений.
Помимо этого, хроническая интрацеребральная антиоксидантная терапия с при-
менением темпола сопровождалась нормализацией АД и уменьшением пораже-
ния почек, несмотря на продолжающееся эмоционально-болевое воздействие, что
свидетельствовало в этих условиях об участии оксидативного стресса центрально-
го характера в повышении симпатической активности, развитии АГ и нарушении
функции почек.
Известно, что АГ является частым проявлением поражения почек и способству-
ет его прогрессированию. Однако и в этих условиях в патогенезе АГ существенную
роль играет активация церебральной РАС с повышением симпатической активности
и плазменной концентрации катехоламинов. Выявлено, что применение централь-
ных симпатоингибиторов типа клонидина или моксонидина у крыс с почечной АГ,
как и денервация почек у лиц с резистентной АГ, сопровождались снижением сим-
патической активности, АД и резким уменьшением выраженности альбуминурии.
Отмечено, что развитие интрацеребрального оксидативного стресса лежит в ос-
нове активации симпатической нервной системы и развития АГ также у крыс, со-
держащихся на высокосолевой диете, несмотря на снижение активности цирку-
лирующей РАС. Так, проведение солевой нагрузки у крыс линии Sprague-Dawley
с односторонней нефрэктомией сопровождалось развитием АГ, протеинурии и гло-
бального гломерулосклероза на фоне повышения симпатической активности. В ос-
нове развития этих эффектов лежало наличие оксидативного стресса в гипоталамусе,
который регистрировался по выраженности локальной хемилюминесценции. При
хроническом введении в латеральный желудочек мозга темпола — антиоксиданта,
способного проникать через мембрану, значительно нормализовалась активность
почечных симпатических волокон, уменьшалась выраженность АГ и сопутствую-
щих нарушений функции почек. Аналогичный эффект отмечен и при пероральном
применении моксонидина — симпатолитика центрального действия [102].
В последние годы установлено, что гипотензивный эффект денервации по-
чек у лиц с резистентной АГ определяется устранением не только эфферентных,
но и афферентных волокон, также принимающих участие в центральной симпати-
ческой активации и повышении АД при первичном поражении почек [73]. Выявле-
но, что афферентная денервация предупреждает передачу сигнала в области мозга,
регулирующие АД, предупреждает развитие AiT у 5/6 крыс с двусторонней нефр-
эктомией, и этот эффект в значительной степени определяет антигипертензивное
действие денервации почек, которую в последние годы начинают использовать в ле-
чении больных с резистентной АГ [80].
В нормальных физиологических условиях афферентные волокна в почечных
нервах играют важнейшую роль в адаптивном ответе на пероральную перегрузку
натрием, а в патологических условиях рено-ренальный рефлекс индуцирует повы-
шение АД. Установлено, что солевая нагрузка приводит к повышению АД в зна-
чительной степени посредством возбуждения симпатической системы центральной
182
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
природы, одним из механизмов которого является гиперпродукция в центральной
нервной системе активных форм кислорода. Продемонстрирована также роль цен-
тральной продукции радикалов кислорода в симпатической активации и развитии
АГ у крыс с повреждением почек, вызванным фенолом, при АГ, вызванной пере-
жатием почечных артерий.
У крыс с первичным поражением почек афферентная активность проецируется
в области мозга, регулирующие АД, с развитием локального оксидативного стрес-
са и повышением симпатической активности. Антигипертензивная эффективность
антиоксидантов отмечена при их интрацеребровентрикулярном введении в обла-
сти, принимающие непосредственное участие в регуляции активности кардиова-
скулярной системы — в субфорникальный орган, паравентрикулярное гипоталами-
ческое ядро.
Ранее установлено, что развитие оксидативного стресса в этих зонах мозга ха-
рактерно для интрацеребрального введения А II, тогда как у крыс с хронической
почечной недостаточностью выявлена активации локальной церебральной РАС.
Установлено также, что при солевой нагрузке увеличивается интрацеребровентри-
кулярное содержание альдостерона, и у солечувствительных крыс локальное вве-
дение ингибитора альдостерон-синтазы, как и блокатора минералокортикоидных
рецепторов, препятствует развитию АГ при солевой нагрузке. Эти данные свиде-
тельствуют о том, что увеличение интрацеребральной продукции кислородных
радикалов с центральной активацией симпатической нервной системы является
характеристикой и механизмом развития не только нейрогенной АГ, но и АГ, свя-
занной с поражением почек и их дисфункцией.
Значительно более однородные данные получены при исследовании роли вос-
паления и оксидативного стресса в ремоделировании сердца и сосудистой стенки
при АГ. В ряде фундаментальных исследований установлено, что это ремоделирова-
ние имеет активный характер и реализуется посредством активации NADPH-
оксидазы, усиленной продукции активных форм кислорода и закономерно
предупреждается или ослабляется применением пептидного ингибитора NADPH-
оксидазы апоцинина и антиоксидантов типа темпола.
Аналогичные по характеру и выраженности изменения оксидативного стресса
и воспаления, а также их сочетание с характерными изменениями структуры от-
мечены в миокарде и сосудистой стенке как при механическом растяжении, так
и при инфузии А И. Эти данные стали прямым подтверждением активации локаль-
ной РАС с усиленной продукцией АII и последующим ремоделированием сосудов
и сердца в условиях повышенного АД [131].
Данные ряда экспериментальных исследований также свидетельствуют о том,
что способность АII вызывать ремоделирование сосудистой стенки связана не толь-
ко с повышением АД, но и определяется развитием локального оксидативного
стресса в результате активации NADPH-оксидазы и образования большего коли-
чества радикалов кислорода. Так, повышение систолического АД у мышей, вызван-
ное инфузией АII в течение 14 дней, ослаблялось как апоцинином — ингибитором
183
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
NADPH-оксидазы, так и гидралазином. Однако развитие оксидативного стресса,
снижение эндотелийзависимого расслабления, увеличение толщины стенки мезен-
териальных артерий и содержания в ней коллагена устранялись только апоцинином.
В то же время, несмотря на полное угнетение NADPH-оксидазы в этих условиях,
гипертензивный эффект инфузии А II снижался только частично, что свидетель-
ствовало о наличии его редокснезависимого компонента [323, 324].
Показано также, что угнетение NF-kB при АГ сопровождается уменьшением
выраженности протеинурии, хотя и не оказывает влияния на выраженность АГ, что
подтверждает отсутствие прямой зависимости между поражением почек и повыше-
нием уровня АД, а также между воспалением и развитием АГ [134]. В другом ис-
следовании угнетение оксидативного стресса у крыс со спонтанной АГ приводило
к значительному уменьшению поражения органов-мишеней, выраженности фибро-
зирования миокарда, его инфильтрации макрофагами, экспрессии ФНО-а, ИЛ-6,
ТФР-1Р, но только к частичному устранению АГ. При этом у нелеченных животных
летальность к 8-й неделе составила 100%, у леченных — уменьшалась до 10% [214].
3.1.2. Роль иммунного компонента в патогенезе АГ
В последние годы представление о патогенезе АГ значительно усложнилось,
было отмечено, что он включает иммунный компонент с инфильтрацией сердца,
почек и сосудистой стенки иммунокомпетентными клетками, тогда как оксидатив-
ный стресс — только одно из проявлений воспалительного процесса.
Вопрос об участии иммунного воспаления в развитии АГ широко дебатируется
с начала 1990-х годов. Многие факторы, причастные к повышению АД (А II, аль-
достерон, цитокины, растяжение, напряжение сдвига) стимулируют источники ак-
тивных форм кислорода, которые являются эффекторным звеном врожденного им-
мунного ответа и, по данным многих исследований, участвуют в развитии АГ [130].
В центральной нервной системе активные формы кислорода способствуют повы-
шению симпатической активности, в сосудах индуцируют констрикцию, в почках
вызывают задержку натрия и воды, и каждый из этих факторов оказывает прогипер-
тензивное действие.
На начальных этапах развития представлений о роли иммунной системы в раз-
витии АГ доминировало представление, что ведущую роль в повышении АД и по-
вреждении органов-мишеней в этих условиях играет активация врожденного им-
мунного ответа. Это проявлялось усилением экспрессии NF-kB в эндотелиоцитах
и активацией воспаления в сосудистой стенке, тогда как роль адаптивного имму-
нитета оставалась спорной. Даже в настоящее представления о значимости адап-
тивного иммунного ответа в патогенезе АГ еще не получили существенного раз-
вития. В настоящее время значимость и природа участия адаптивного иммунитета,
в частности — лимфоцитов, в развитии АГ остаются еще недостаточно изученны-
ми. Тем не менее, развитие стабильной АГ при применении АII, стимуляции ми-
нералокортикоидных рецепторов, введении соли и ДОКА отмечено только у крыс
с наличием нормально функционирующих Т-лимфоцитов [227]. Помимо этого,
применение иммунодепрессанта циклофосфамида у спонтанно гипертензивных
184
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
крыс сопровождалось выраженным, хотя и транзиторным, снижением АД [77],
а угнетение иммунного ответа у генетически гипертензивных крыс сопровождалось
снижением АД в сочетании с уменьшением продукции радикалов кислорода [234].
В соответствии с классическими положениями иммунологии, врожденный им-
мунный ответ — первая линия защиты от патогенов, включает клетки эпителия, фа-
гоциты (нейтрофилы, макрофаги), систему комплемента и систему распознающих
рецепторов, среди которых важнейшими являются toll-like-рецепторы (TLR). LOX,
важнейшее звено патогенеза атеросклероза, аналогичны мембранным компонентам
бактерий и могут активировать TLR4, которые экспрессированы на фагоцитах, при-
водя к развитию воспалительного ответа. Фундаментальным компонентом и эф-
фекторным звеном врожденного иммунитета являются активные формы кислорода
и азота.
При развитии адаптивного ответа происходит презентация антигена в сочета-
нии с главным комплексом гистосовместимости. С04+-лимфоциты, экспрессиру-
ющие CD28 и ответственные за развитие гуморального иммунитета, активируются
антигенпрезентирующими клетками, в роли которых выступают дендритные клетки,
макрофаги, В лимфоциты и эндотелиоциты, которые экспрессируют CD80 и CD86.
Эти клетки презентируют антиген в сочетании с главным комплексом гистосовме-
стимости 2-го типа. Однако для полной активации лимфоцитов в этих условиях не-
обходима костимуляция, и к числу костимулирующих молекул относится ФНО-а.
В отличие от С04+-клеток, С08+-клетки (цитотоксические Т-лимфоциты) ак-
тивируются антигенными пептидами в комплексе с главным комплексом гистосов-
местимости 1-го типа, который экспрессируется не только типичными антигенпре-
зентирующими, но и всеми ядросодержащими клетками.
Практически все клетки иммунной системы, относящиеся как к врожденному, так
и адаптивному иммунному ответу: моноциты, резидентные макрофаги, нейтрофилы,
Т-лимфоциты, экспрессируют рецепторы к А П. Поэтому повышение концентрации
АII приводит к их активации, усиленному высвобождению как СОР и других окси-
дантов, так и провоспалительных цитокинов, что обусловливает неразрывную связь
между действием АII, развитием воспаления и оксидативного стресса.
В исследовании на крысах показано, что инфузия АII сопровождается развитием
иммунного ответа преимущественно по клеточному типу, что проявлялось увеличени-
ем содержания в крови ИФН-у — цитокина Т-хелперов 1 и уменьшением содержания
ИЛ-4 — цитокина Т-хелперов 2 [276]. Проведение в этих условиях антигипертензивной
терапии с применением блокаторов ATj-рецепторов, как и применение иммуносупрес-
сорных Treg-клеток устраняли дисбаланс между подфракциями Th-лимфоцитов в со-
четании с предупреждением гипертрофии и склерозирования миокарда. В то же время,
снижение АД с помощью гидралазина не оказывало подобного действия [319], что сви-
детельствовало о независимости иммунного ответа от наличия АГ.
В последние годы в ряде работ подтверждено, что способность А II вызывать
развитие иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного, является важ-
нейшим фактором, посредством которого РАС участвует патогенезе АГ и в повреж-
185
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
дении органов-мишеней [27,68,130—132, 275]. Тем не менее, в этих условиях также
сохраняется отчетливое различие в факторах, приводящих к повышению АД и к ре-
моделированию сердца и сосудов. При том, что участие врожденного иммунного
ответа в повреждении органов-мишеней при АГ установлено бесспорно и не вызы-
вает сомнений, его роль в развитии гипертензивного ответа остается сомнительной.
Так, иммуносупрессия параллельно с инфузией АII с применением дексаметазона
или этанерцепта — блокатора ФНО-а, устраняла инфильтрацию тканей иммуно-
компетентными клетками при том, что практически не оказывала влияния на вы-
раженность гипертензивной реакции [213].
В то же время, инфузия АII у мышей с иммунодефицитом и недостаточностью
клеток Лангерганса, дендритных клеток и натуральных киллеров не сопровождалась
развитием АГ при том, что у них отмечалась нормальная констрикторная реакция
на норэпинефрин, а изолированные сосуды сохраняли реактивность по отношению
к А П. Выраженная резистентность к развитию как АГ, вызванной А II, так и ДО-
КА-солевой АГ, отсутствие у них воспаления и оксидативного стресса в условиях
инфузии АII отмечены у мышей с генетическим дефицитом Т-лимфоцитов [123].
В ряде исследований, проведенных на мышах с тяжелым генетическим имму-
нодефицитом и отсутствием В- и Т-клеток, при длительной инфузии А II отмече-
но развитие значительно менее выраженных гипертензивного ответа, гипертро-
фии ЛЖ, фиброза миокарда, альбуминурии, нарушения функции эндотелия, чем
у контрольных животных [55, 56]. Восстановление в этих условиях популяции Т-,
но не В-клеток сопровождалось развитием гипертензивного ответа, усиленной про-
дукцией СОР и уменьшением выраженности эндотелийзависимого расслабления,
что свидетельствовало о преимущественной значимости нарушений в этих условиях
клеточного иммунитета по сравнению с гуморальным [123]. Показано также, что
угнетение иммунного ответа у генетически гипертензивных крыс сопровождалось
снижением АД в сочетании с уменьшением продукции радикалов кислорода [258].
Выявлено, что Т-клетки играют решающую роль в развитии АГ не только
при введении А II, но и при повышенном потреблении соли, применении ДОКА
и норэпинефрина [197].
Неоднократно установлено, что способность РАС вызывать АГ, оксидативный
стресс и сосудистое воспаление в значительной степени медиируется альдостероном
с последующим вовлечением макрофагов, Т-лимфоцитов и развитием иммуновоспа-
лительного ответа. Установлено, что применение Tregs (Т-регуляторных CD4+CD25+
клеток) предотвращает или значительно уменьшает выраженность эффектов как АII,
так и альдостерона. Так, инфузия альдостерона 13 мышам в течение 14 дней сопро-
вождалась умеренным, но стабильным повышением АД (в среднем на 14 мм рт. ст.),
уменьшением выраженности эндотелийзависимого расслабления на 66%, увеличени-
ем толщины медии бедренной артерии на 60%, двукратным повышением активности
ЫАГ)(Р)Н-оксидазы и продукции СОР в стенке аорты, миокарде и почках в сочета-
нии с инфильтрацией макрофагов и Т-клеток в почки и уменьшением содержания
в них Tregs. Внутривенное введение CD4+-,CD25+-KfieTOK с последующей инфузией
186
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
альдостерона устраняло все сосудистые и почечные эффекты альдостерона. Выяв-
лено, что одним из важнейших механизмов повреждающего действия А II является
способность вызывать апоптоз Т-регуляторных клеток с уменьшением их количества
и активацией в результате врожденного и приобретенного иммунного ответа.
В Т-лимфоцитах значительно преобладает экспрессия рецепторов АII, тогда как
макрофаги экспрессируют как ATj-, так и минералокортикоидные рецепторы. По-
этому участие Т-лимфоцитов в воспалительном ответе, вызванном введением А II,
эффективно устраняется применением блокаторов ATj-рецепторов, тогда как пол-
ная блокада продукции макрофагами СОР достигается только сочетанным приме-
нением блокаторов ATj- и минералокортикоидных рецепторов.
3.1.3. Роль РАС в атерогенезе, патогенезе ИБС
и сердечной недостаточности
Результаты исследований последних лет неопровержимо свидетельствуют, что
А II, как содержащийся в крови, так и продуцируемый локально и действующий
пара- и аутокринно, принимает существенное участие в атерогенезе. В атероматоз-
ных бляшках отмечено наличие практически всех компонентов РАС, включая А II
и его рецепторы, в макрофагах и гладкомышечных клетках пораженной сосудистой
стенки установлено значительное увеличение содержания А II и экспрессии АПФ.
Интенсивная экспрессия АПФ характерна также для стенки vasa vasorum, локализо-
ванных в атероматозной бляшке.
В исследовании, проведенном на биоптатах коронарных артерий человека, уста-
новлена выраженная активация локальной РАС с продукцией АII, усиленным син-
тезом ИЛ-6 в макрофагах и гладкомышечных клетках. В бляшках отмечена сочетан-
ная экспрессия АII, его рецепторов 1-го типа, АПФ, ИЛ-6 и С068-положительных
макрофагов. Ранее отмечалось, что увеличенное содержание ИЛ-6 в крови и сосу-
дистой стенке способствует развитию в ней локального воспаления, синтеза в ма-
крофагах, инфильтрирующих область атеросклеротического поражения, МСР-1,
ММР — ферментов, разрушающих соединительнотканный матрикс, экспрессии
адгезивных молекул и цитокинов типа ИЛ-1 и ФНО-а с дестабилизацией бляшки
и развитием острого коронарного синдрома [266].
Вовлечение сосудистой РАС в развитие атеросклеротической бляшки обу-
словлено в значительной степени тем, что повышение плазменной концентрации
ЛПНП сопровождается усиленной сосудистой экспрессией АПФ, AT,-рецепторов
и продукцией АII.
Дисфункция эндотелия, снижение биодоступности NO и развитие воспаления
в сосудистой стенке, которые закономерно отмечаются при АГ и в значительной
степени определяются активацией сосудистой РАС, рассматриваются как предше-
ственники атеросклероза и механизмы его развития [172, 270, 292, 298, 365—368].
В ряде экспериментальных исследований установлено, что ключевую роль в этом
процессе играет А II с развитием проатерогенных нарушений как следствия по-
вышения активности NADPH-оксидазы с продукцией активных форм кислорода
и развитием воспаления.
187
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Установлено, что как ингибиторы АПФ, так и блокаторы AT,-рецепторов
значительно уменьшали выраженность накопления липидов в сосудистой стен-
ке у животных с генетической гиперхолестеринемией и с гиперхолестеринеми-
ей, возникающей при нахождении на атерогенной диете. Этот эффект развивался
даже в отсутствие влияния терапии на содержание в крови как холестерина, так
и триглицеридов.
Аналогичные данные получены также на обезьянах, содержащихся на атероген-
ной диете, у которых образование липидных полосок значительно угнеталось ими-
даприлом, а инфузия лозартана в течение 6 нед уменьшала выраженность липидной
инфильтрации аорты, сонных и коронарных артерий более чем на 50%. Эти сдвиги
не зависели от изменений АД или содержания липидов в плазме крови, но сочета-
лись со снижением плазменного уровня МСР-1 и экспрессии CD1 lb на моноцитах.
Лозартан значительно угнетал также продукцию МСР-1 в изолированных моноци-
тах, стимулированных АII [294].
Одним из наиболее важных патофизиологических эффектов А II и механизмов
его проатерогенного действия является способность индуцировать воспаление. Вы-
явлено, что повышенная экспрессия А II в сосудистой стенке сочеталась с уско-
ренным развитием ее атеросклеротического поражения в значительной степени
посредством инициации локального воспаления низкой градации. Это показано
in vitro при инкубации эндотелиоцитов и сосудистых гладкомышечных клеток чело-
века в течение 24 ч в среде с АII по значительному повышению экспрессии моноци-
тарных хемоаттрактантов МСР-1 и -2. МСР-1 является хемоаттрактантом и актива-
тором макрофагов, тогда как МСР-2 активирует различные воспалительные клетки,
включая моноциты/макрофаги, Т-клетки, базофилы и эозинофилы. В результате
усиливалась инфильтрация стенки моноцитами, которые экспрессируют все ком-
поненты РАС, и эта экспрессия значительно повышалась при дифференциации
моноцитов в макрофаги. Все отмеченные реакции, прежде всего — усиленная про-
дукция МСР-1 и -2, устранялись блокатором AT,-рецепторов.
Помимо этого, А II оказывал прямое усиливающее действие на экспрессию
в макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках 19 генов, прежде все-
го — генов, ответственных за МСР-1 и -2, и этот эффект был опосредован АТ,-
рецепторами и устранялся при их блокаде [302].
Инфильтрация моноцитов в сосудистый субэндотелий является ключевым мо-
ментом атерогенеза. Она осуществляется с участием моноцитарного хемоаттрак-
танта МСР-1, экспрессии на поверхности моноцитов адгезивных молекул CD lib/
CD 18, которые являются лигандами для межклеточных молекул адгезии-1 (ICAM-1)
и сосудисто-клеточных молекул адгезии (VCAM-1), экспрессируемых клетками эн-
дотелия. Эта экспрессия значительно усиливается под действием АII и предшеству-
ет субэндотелиальному накоплению моноцитов.
А II — важный стимул не только для рекрутирования моноцитов в сосудистую
стенку, но и для их транформации в пенистые клетки. Отмечено, что миграция мо-
ноцитов в стенку мезентериальных артерий и их трансформация в макрофаги и пе-
188
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
нистые клетки значительно усиливались при действии А И, независимо от развития
прессорного эффекта.
Гладкомышечные клетки и фибробласты под действием АII секретируют колла-
ген I и III типов, что приводит к увеличению массы внеклеточного матрикса, ремо-
делированию сосудистой стенки и предрасполагает к фиксации в ней липопротеи-
нов крови с последующим развитием атеросклеротической бляшки.
С другой стороны, MMPs, продуцируемые резидентными макрофагами, вы-
зывают деградацию матрикса, способствуя разрушению бляшки. Этот процесс уг-
нетался лозартаном, что свидетельствует об участии в нем А II и ATj-рецепторов.
Помимо этого, А II играет также существенную роль в активации иммунного вос-
палительного ответа, и чувствительность циркулирующих моноцитов к активации
липополисахаридом значительно снижается на фоне применения валсартана.
Одним из механизмов проатерогенного действия АII является его способность
индуцировать экспрессию на эндотелиоцитах LOX-1 — скавенджер-рецепторов,
окисленных Л ПНП. Эти рецепторы слабо экспрессированы в норме, но их экспрес-
сия значительно возрастает при действии модифицированных окисленных ЛПНП,
провоспалительных цитокинов, А II и ЭТ-1 [220]. Связывание окисленных ЛПНП
с LOX-1 сопровождается увеличением продукции в эндотелиоцитах СОР и наруше-
нием их функции.
У мышей с отсутствием рецепторов ЛПНП в сосудистой стенке отмечено значи-
тельное увеличение выраженности проатерогенных факторов: NF-кВ, митогенак-
тивирующих протеинкиназ и маркера воспаления CD68, который экспрессируется
активированными макрофагами. Это сочетается с угнетением экспрессии противо-
воспалительного цитокина ИЛ-10, активности СОД и eNOS, и все отмеченные эф-
фекты не возникали у мышей с генетическим отсутствием LOX-1. При содержании
мышей с одновременным отсутствием рецепторов ЛПНП и LOX-1 на атерогенной
диете в течение 18 нед площадь поражения аорты была уменьшена по сравнению
с контролем почти вдвое (с 61 до 36%).
Захват окисленных ЛПНП эндотелиоцитами через LOX-1 приводит к каскаду
событий, непосредственно связанных с атерогенезом, прежде всего — к нарушению
функции эндотелия. При действии окисленных ЛПНП как генетическое отсутствие
LOX-1, так и применение специфических антител к ним способствовало сохране-
нию функции эндотелия, накоплению в стенке С068-положительных макрофагов,
ослабляло экспрессию NF-кВ, фосфорилирование и активацию митогенактивиру-
ющих протеинкиназ [205].
Экспрессия LOX-1 не ограничивается эндотелием и установлена в меньшей сте-
пени в гладкомышечных клетках и макрофагах, способствуя их пролиферации и об-
разованию пенистых клеток. Зависимость этих эффектов от активности сосудистой
РАС подтверждалась тем, что как повышение экспрессии LOX-1, так и утолщение
интимы сосудов у кроликов, содержащихся на атерогенной диете, значительно ос-
лабевали при применении блокаторов ATj-рецепторов [45].
189
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Скавенджер-рецепторы классов A (SRA), В (CD36) и Е (LOX-1) обеспечивают
захват около 90% всех окисленных ЛПНП, и элиминация этих рецепторов замед-
ляет образование атеросклеротических поражений у мышей с отсутствием апоЕ
или рецепторов ЛПНП. Установлено, что макрофаги жировой ткани экспрессиру-
ют скавенджер-рецепторы типа SRA и LOX-1. Экспрессия LOX-1 угнеталась адипо-
нектином, нейтрализация которого сопровождалась повышением этой экспрессии
в 2 раза.
Дисфункция эндотелия, снижение биодоступности N0 и развитие воспаления
в сосудистой стенке закономерно отмечаются при АГ и рассматриваются как пред-
шественники атеросклероза [270, 292, 368]. При содержании крыс на высокосоле-
вой диете у них выявляют развитие АГ (систолическое АД 168 мм рт. ст.), гипер-
трофии ЛЖ, протеинурии, нарушение функции эндотелия, увеличение продукции
СОР и пероксинитрита в аорте (соответственно на 115 и 157%), усиление экспрес-
сии LOX-1 (на 130%) и МСР-1 (на 166%). Блокада AT,-рецепторов, как и угнетение
ЫАЕ)(Р)Н-оксидазы в этих условиях сопровождались нормализацией продукции
радикалов кислорода, функции эндотелия, экспрессии LOX-1 и МСР-1 при незна-
чительном влиянии на систолическое АД (159 мм рт. ст.), выраженность гипертро-
фии ЛЖ и протеинурии. Эти данные свидетельствуют о наличии помимо активации
ЫАГ)(Р)Н-оксидазы и других факторов, которые медиируют повреждающее дей-
ствие АН [152, 365, 366].
Участие РАС в развитии атеросклероза в настоящее время представляется на-
столько значимым, что применение ингибиторов АПФ предложено рассматривать
как стандартную терапию у всех пациентов с атеросклерозом за исключением слу-
чаев низкого АД. Особенно эта терапия показана у лиц с сочетанием АГ с инсули-
норезистентностью или СД 2-го типа, которое является практически закономерным
и при котором значительно повышается чувствительность сосудов к действию АII
и альдостерона. Об этом свидетельствует высокая распространенность АГ у лиц
с инсулинорезистентностыо и частое развитие гипертрофии ЛЖ и диффузного утол-
щения интимы артериальных сосудов при СД 2-го типа даже у лиц с отсутствием АГ.
Установлено, что длительное применение ингибиторов АПФ у лиц с СД
2-го типа и АГ сопровождается уменьшением числа кардиальных явлений на 50%
более выраженно, чем терапия блокаторами кальциевых каналов, несмотря на ана-
логичное снижение АД. В значительной степени эффект ингибиторов АПФ может
быть связан с их способностью предупреждать истощение N0, которое возникает
в результате повышенной активности АII. Это обеспечивает противовоспалитель-
ный эффект, сохранение нормальной функции эндотелия, устраняет ремоделиро-
вание сосудистой стенки и способствует поддержанию высокой чувствительности
к инсулину [223].
Одним из важнейших механизмов проатерогенного действия А II является его
способность активировать экспрессию в сосудистых гладкомышечных клетках бел-
ка, связанного с рецептором ЛПНП (LRP1). Через этот белок осуществляется ин-
тернализация в гладкомышечных клетках эфиров холестерина из агрегатов ЛПНП,
190
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
связанных с внеклеточным матриксом. Применение А II у мышей с генетическим
дефицитом апоЕ сопровождалось атеросклеротической инфильтрацией липидов
в аорте при отсутствии изменений уровня липидов в крови. Даже у крыс с нормаль-
ным содержанием липидов в крови инфузия А II сочеталась со значительным по-
вышением экспрессии LRP1 и липидной инфильтрацией интимы дуги аорты [11].
В исследовании, проведенном на культуре гладкомышечных клеток, установ-
лено повышение экспрессии LRP1 под действием А II в через 24 ч в 4,1 раза. Этот
эффект сочетался с 2-кратным усилением захвата эфиров холестерина из агрегатов
ЛПНП и предупреждался блокатором LRP1 лактоферрином. Способность АII вы-
зывать усиленную экспрессию LRP1 осуществлялась через ATj-рецепторы и устра-
нялась лозартаном, но не блокаторами АТ2-рецепторов.
Стимулирующее действие АII на экспрессию LRP1 в культуре гладкомышечных
клеток отмечено даже при отсутствии в среде ЛПНП, что свидетельствует о прямом
характере этого эффекта. Влияние АII на экспрессию LRP1 по выраженности ана-
логично эффекту агрегированных ЛПНП — одного из наиболее мощных путей мо-
дификации ЛПНП в сосудистой стенке. Помимо этого, в условиях in vivo эффект
А II на экспрессию LRP1 достоверно коррелировал с повышением систолического
АД, что подтверждало значимость РАС как общего звена в патогенезе как АГ, так
и атеросклероза [273].
3.1.4. Роль РАС в развитии метаболического синдрома, СД
и их кардиоваскулярных проявлений
Активация локальных РАС имеет особое значение в сочетанном развитии АГ
с сопутствующими метаболическими нарушениями, инсулинорезистентностью [70,
177], тяжелым поражением органов-мишеней [259, 332]. В этих условиях в серд-
це, сосудистой стенке и почках закономерно отмечают повышение активности
ЫАЕ)(Р)Н-оксидазы, увеличение содержания активных форм кислорода, перекисей
липидов, экспрессию ФНО-а и С-реактивного белка, интенсивный апоптоз. Эти
изменения сочетаются и лежат в основе нарушений функции эндотелия, развития
инсулинорезистентности, воспаления, пролиферации и фиброза [49]. В то же вре-
мя, блокада рецепторов А II и минералокортикоидных рецепторов предотвращала
развитие оксидативного стресса, инсулинорезистентности, ремоделирования сосу-
дистой стенки и сердца даже при сохранении повышенного АД [333, 337].
Связь между активностью РАС и чувствительностью к инсулину имеет как пря-
мой, так и обратный характер, и интенсивность секреции АII находится под прямым
контролем инсулина. Установлено, что инсулин оказывает двойственный эффект
на продукцию АII в сосудистой стенке. Он прямо стимулирует секрецию ангиотен-
зиногена в гладкомышечных клетках, однако параллельно активирует eNOS в клет-
ках эндотелия с усиленным высвобождением оксида азота, который оказывает уг-
нетающее действие на локальную РАС. При инкубации культуры эндотелиоцитов
с инсулином в дозе 1000 мкЕД/мл в течение 48 ч отмечено уменьшение содержания
в них ангиотензиногена в сочетании с повышением активности АПФ в 16,7 раза,
тогда как в культуре гладкомышечных клеток инсулин оказывал митогенное дей-
191
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИ0ТЕНЗИН0ВАЯ СИСТЕМА
ствие в дозе свыше 100 мкЕд/мл. В сочетанной культуре клеток эндотелия и глад-
комышечных клеток инсулин в дозе до 100 мкЕД/мл не оказывал влияния на рост
гладкомышечных клеток, но приводил к их гипертрофии в дозе 1000 мкЕд/мл [150].
Данные ряда последних клинических исследований свидетельствуют о том, что
основой антидиабетического действия блокаторов АПФ является не снижение АД,
а прямая блокада метаболического эффекта А И. Это подтверждалось тем, что при-
менение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АII приводило к значительно-
му снижению риска развития СД 2-го типа или его прогрессирования, независимо
от наличия АГ или выраженности антигипертензивного эффекта. Так, у пациентов
с АГ при применении каптоприла частота развития СД была на 30% меньше по срав-
нению с лицами контрольной группы, которые находились на лечении блокаторами
Р-адренорецепторов и диуретиками, при аналогичной выраженности антигипер-
тензивного эффекта [144]. В исследовании RESOLVD на протяжении 2,9 года на-
блюдения среди лиц с дисфункцией ЛЖ в группе эналаприла частота развития СД
2-го типа составила 5,9% по сравнению с 22,4% — в группе плацебо [201].
Неоднократно установлено, что блокаторы рецепторов АII оказывают такое же
выраженное антигипертензивное действие, как и ингибиторы АПФ, однако данные
об их влиянии на чувствительность к инсулину остаются противоречивыми [179—
181, 227]. После 6-месячного курса применения эналаприла и лозартана у лиц с АГ
отмечены сопоставимый антигипертензивный эффект, примерно равное восстанов-
ление функции эндотелия и угнетение свободнорадикального окисления, но только
эналаприл способствовал нормализации чувствительности к инсулину [356].
Предполагают, что различие в способности препаратов этих классов влиять
на чувствительность к инсулину определяется особенностями их действия на бра-
дикинин, который оказывает существенное влияние на метаболизм глюкозы, уси-
ливая приток крови и, соответственно, доставку глюкозы и инсулина к тканям [301].
Известно, что ингибиторы АПФ обладают двойной функцией — блокируют образо-
вание АII и предупреждают разрушение брадикинина, и оба эти механизма участву-
ют в кардиопротекторном и антидиабетическом действии ингибиторов АПФ.
Участие РАС в развитии инсулинорезистентности в значительной степени опре-
деляется ее способностью потенцировать развитие ожирения. Выявлено, что А II,
локально продуцируемый в жировой ткани, преимущественно — висцеральной, яв-
ляется одним из регуляторов ее роста и развития. Он принимает участие в процессе
дифференциации преадипоцитов, гипертрофии и гиперплазии зрелых адипоцитов.
У крыс с врожденным ожирением в жировой ткани установлено значительное по-
вышение экспрессии мРНК и белка ангиотензиногена, прогрессирующее с возрас-
том, эти изменения не отмечались в клетках печени [125].
Существенная роль А II в развитии ожирения подтверждается данными о том,
что применение антагонистов ATj-рецепторов позволяет добиться уменьшения раз-
мера адипоцитов, массы жировой ткани и предупреждает развитие и прогрессиро-
вание инсулинорезистентности [54].
192
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
В клинических и экспериментальных исследованиях неоднократно показано,
что РАС принимает активное участие в развитии СД 2-го типа и атеросклероза, а ее
блокада оказывает антидиабетическое и антиатерогенное действие. При исследова-
нии 21 пациента с СД 2-го типа и клиническими проявлениями атеросклероза уста-
новлено возрастание в 2—5 раз экспрессии мРНК и белка ангиотензиногена, АПФ
и AT,-рецепторов как в атероме, так и в гладкомышечных клетках макроскопически
интактных участков стенки коронарных сосудов. Помимо этого, введение инсулина
сопровождалось дальнейшим повышением экспрессии мРНК ангиотензиногена,
АПФ и АТ}-рецепторов. Эти данные подтвердили предположение о гиперактива-
ции РАС в стенке артерий при развитии атеросклероза у лиц с СД 2-го типа, одним
из механизмов которой является действие гиперинсулинемии [135].
Неопровержимо установлено, что РАС играет центральную роль в микро- и ма-
кроваскулярных поражениях при СД. Улиц с СД 2-го типа применение ингибиторов
АПФ дополнительно к пероральным гипогликемизирующим препаратам сопрово-
ждалось снижением общей смертности от 17,1% в контрольной группе до 8,6%, кар-
диальной летальности от 5,2 до 3,4% при продолжительности наблюдения в среднем
3,6 года [83].
Однако при монотерапии ингибиторами АПФ начальное уменьшение содер-
жания альдостерона в крови сопровождалось возвратом его уровня к исходному
или даже превышением его в результате, как предполагают, «ускользания». По-
этому применение антагонистов альдостерона, особенно селективных (эплеренон),
способствует устранению отрицательного действия ингибиторов АПФ, и сочетание
антагонистов альдостерона с ингибиторами АПФ или блокаторами ATj-рецепторов
позволяет существенно уменьшить выраженность микроальбуминурии при СД
2-го типа [163, 164].
Помимо этого, активация РАС и усиленная продукция АII лежат также в основе
связи между воспалением, СД 2-го типа и атеросклерозом. При этом гипергликемия
является одним из важнейших факторов активации РАС с последующим увеличе-
нием продукции ФНО-а и экспрессии RAGE — рецепторов конечных продуктов
гликозилирования белково-липидно-углеводных комплексов (AGE), характерных
для гипергликемии. Взаимодействие AGE с RAGE сопровождается активацией
ядерного фактора транскрипции-кВ и продукцией провоспалительных цитоки-
нов типа ICAM-1, VCAM-1, Р-селектина. Поэтому угнетение АПФ и блокада ATj-
рецепторов приводит к снижению функциональной активности системы «ФНО-а,
RAGE, NF-кВ», оказывая, в результате, противовоспалительное, антиатеросклеро-
тическое и антидиабетическое действие [101].
Одно из важнейших осложнений СД — развитие почечной патологии с пораже-
нием клубочков, прогрессирующей экспансией мезангиального матрикса и проли-
ферацией мезангиальных клеток. Эти эффекты связаны в значительной степени
с локальной продукцией А II, стимуляцией экспрессии провоспалительных цито-
кинов и факторов роста. На крысах с СД применение блокатора ATj -рецепторов
ирбесартана в течение 6 мес сопровождалось значительным уменьшением выражен-
193
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ности воспаления в почках, их поражения, протеинурии, продукции цитокинов:
ТФР-р,, PDGF-B, TNF-a и VEGF. В изолированных клубочках почек крыс ирбе-
сартан также значительно уменьшал экспрессию цитокинов. Аналогичные резуль-
таты получены в исследовании пациентов с СД 2-го типа и нефропатией [178]. Эти
данные свидетельствуют о том, что даже при системном введении ирбесартана за-
щитное действие на почки обусловлено в значительной степени блокадой почечной
РАС [321].
В настоящее время большинство исследователей и клиницистов разделяют точку
зрения, что патогенез метаболического синдрома и СД 2-го типа, которые являются
важнейшими факторами риска ИБС, непосредственно связан с РАС, так как ее бло-
када позволяет нормализовать метаболизм липидов и углеводов, предупредить раз-
витие коронарного атеросклероза [126]. РАС принимает непосредственное участие
в патогенезе инсулинорезистентности и гепатостеатоза — неалкогольного жирового
перерождения печени, которые отмечаются у 70—80% больных с избыточной массой
тела и ожирением. Спиронолактон также оказывал выраженное защитное действие
у мышей с моделью этих состояний, свидетельствуя о роли альдостерона как одного
из эффекторных путей их развития [244].
В ряде исследований установлено, что блокада РАС у лиц с метаболическим
синдромом уменьшает выраженность гиперинсулинемии, ожирения, гипертро-
фии миокарда [230], способствует повышению уровня адипонектина, возрастанию
чувствительности к инсулину, сохранению функции эндотелия, угнетению про-
лиферации сосудистых гладкомышечных клеток и образованию пенистых клеток,
существенно снижает риск развития атеросклероза и ИБС [104, 174, 242].
Неоднократно продемонстрировано, что пациенты с АГ характеризуются нару-
шенной толерантностью к глюкозе, которая в значительной степени обусловлена
действием А П. Поэтому у пациентов с АГ ингибиторы АПФ способствовали повы-
шению чувствительности к инсулину и на 11—25% увеличивали элиминацию глюко-
зы из крови, стимулированную инсулином, как при наличии, так и отсутствии СД.
В то же время, антигипертензивный эффект сам по себе не приводил к восстанов-
лению чувствительности к инсулину, а антигипертензивная терапия блокаторами
Р-адренорецепторов и диуретиками сопровождалась даже ухудшением метаболиче-
ского контроля с частым развитием новых случаев СД [118].
Связь между АГ и инсулинорезистентностью в значительной степени обусловле-
на и генетическими факторами, отмечено, что даже для нормотензивных потомков
лиц с АГ характерен аномальный метаболизм глюкозы [289].
В настоящее время является бесспорным то, что активация РАС — наиболее ха-
рактерный признак и патогенетическая основа кардиометаболического синдрома
с увеличением продукции А II и альдостерона, развитием оксидативного стресса,
дисфункцией эндотелия и угнетением чувствительности к инсулину [37, 109, 158].
Выявлено, что у крыс с гиперэкспрессией гена ренина на фоне значительного по-
вышения активности РАС, содержания АII и альдостерона в плазме крови отмечено
сочетанное развитие АГ, инсулинорезистентности и гепатостеатоза [21].
194
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
На изолированных миоцитах установлено, что АII приводит к развитию инсули-
норезистентности посредством активации AT{-рецепторов в результате повышения
активности ЫАГ>(Р)Н-оксидазы, образования большого количества СОР и разви-
тия оксидативного стресса. Это приводит к угнетению фосфорилирования тирозина
в инсулинзависимом субстрате-1 (IRS-1) и нарушению перемещения переносчика
глюкозы GLUT4 на клеточную мембрану [172]. При воспроизведении инсулиноре-
зистентности у крыс путем содержания на диете с фруктозой в течение 8 нед от-
мечалось повышение АД, 2-кратное усиление продукции СОР в гомогенате аорты,
значительно усиленная экспрессия AT,-рецепторов. Предварительное применение
лозаратана или ингибиторов ЫАЕ)(Р)Н-оксидазы (апоницин) значительно умень-
шало продукцию СОР, нарушение функции эндотелия и реактивности полосок аор-
ты на АII. Эти изменения отсутствовали при содержании на фруктозной диете крыс
с генетическим отсутствием AT,-рецепторов, что свидетельствовало о доминирую-
щей роли АII в их развитии [281].
Участие А II в сочетанном развитии АГ и инсулинорезистентности продемон-
стрировано и у мышей линии Zucker с генетическим ожирением, которые харак-
теризовались выраженным снижением чувствительности к инсулину, развитием
гипергликемии, в 6 раз повышенным уровнем триглицеридов в крови. Применение
блокатора AT,-рецепторов олмесартана сопровождалось значительным повышени-
ем чувствительности к инсулину, снижением плазменного уровня СЖК и уменьше-
нием более чем вдвое скорости продукции и содержания триглицеридов в печени
при умеренном антигипертензивном эффекте [250].
Сопряженность инсулинорезистентности и АГ отмечена также у крыс со спон-
танным СД [46] и крыс с ожирением [291], тогда как при вторичной АГ подобная
зависимость не отмечалась. Это означает, что инсулинорезистентность и гиперин-
сулинемия не являются следствием АГ, а наличие связи между ними обусловлено
общими патогенетическими механизмами, прежде всего — активацией РАС, повы-
шением плазменной концентрации АII и развитием оксидативного стресса. В экс-
периментальных исследованиях получено прямое подтверждение того, что наруше-
ние передачи в клетку сигнала инсулина при действии АII опосредовано усиленной
продукцией СОР, снижением биодоступности NO и устраняется при сопутствую-
щем введении СОД [289].
Результаты исследования, проведенного на крысах с генетической гиперэкс-
прессией РАС, свидетельствовали о сочетанном развитии у них АГ и инсулинорези-
стентности. Изменения в сердце включали метаболические нарушения, снижение
чувствительности к инсулину, периваскулярный фиброз, увеличение содержания
митохондрий, активацию NADPH-оксидазы и развитие оксидативного стресса, ре-
моделирование миокарда с утолщением межжелудочковой перегородки и наруше-
нием систолической функции.
Применение в этих условиях блокаторов AT,-рецепторов уменьшало выражен-
ность как АГ, так и оксидативного стресса, тогда как антиоксидант темпол не ока-
зывал выраженного гипотензивного действия [336]. Эти данные указывают на суще-
195
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ственные различия в механизмах гипертензивного действия АII и его способности
вызывать ремоделирование сердца и метаболические нарушения в миокарде. Если
гипертензивный эффект определяется прямым действием АII на гладкомышечные
клетки сосудистой стенки, то ремоделирование и метаболические эффекты связаны
с развитием оксидативного стресса.
Данные клинических исследований последних лет также свидетельствуют о за-
кономерном сочетании АГ с инсулинорезистентными состояниями, в основе кото-
рых лежит активация РАС [317]. У нелеченных пациентов с АГ уровень инсулина
в крови повышен как натощак, так и после приема пищи, отмечается прямая корре-
ляция между уровнем АД и содержанием инсулина [289]. В этих случаях ингибиторы
АПФ и блокаторы AT,-рецепторов снижали риск развития кардиоваскулярных яв-
лений примерно на 50% больше, чем можно было ожидать только от снижения АД,
что главным образом связано с устранением инсулинорезистентности и сочетанных
метаболических нарушений [44].
В исследовании с участием 484 лиц было установлено, что как масса тела, так
и АД независимо связаны с нарушением толерантности к глюкозе, и риск ее на-
рушений был повышен при ожирении и АГ соответственно в 1,8 и 2,2 раза, тог-
да как при сочетанном наличии обоих факторов риск возрастал в 4 раза. Индекс
НОМА был увеличен на 18% при АГ, на 60% — при ожирении и на 90% — при их
сочетании [123].
В длительном 30-летнем исследовании было показано, что распространенность
АГ значительно повышена у пациентов с СД 2-го типа или нарушенной толерант-
ностью к глюкозе, и это различие было отчетливо выражено как в исходном состоя-
нии, так и через 5, 20 и 30 лет. С другой стороны, у лиц с наличием АГ был отмечен
значительно более высокий риск развития СД 2-го типа [28].
Неоднократно отмечалось, что А II оказывает прямое угнетающее влияние
на чувствительность к инсулину с сопутствующими метаболическими нарушения-
ми, устранением вазодилататорного, противовоспалительного и антимитогенного
действия инсулина. В результате развивается гиперинсулинемия, которая сопрово-
ждается усилением экспрессии ангиотензиногена, АII и его рецепторов 1-го типа.
Применение препаратов, угнетающих РАС, приводило к восстановлению чувстви-
тельности к инсулину и, по данным исследования НОРЕ, снижало на 34% риск раз-
вития СД и на 16% — его осложнений [136,358]. Блокада AT,-рецепторов также спо-
собствовала восстановлению чувствительности к инсулину, и в исследовании LIFE
применение лозартана у лиц с АГ сочеталось с 25% снижением риска развития СД
2-го типа по сравнению с эффектом атенолола [182, 327]. Значительно более выра-
женным по сравнению с действием атенолола было также снижение риска развития
конечных кардиальных точек при равном антигипертензивном эффекте [59].
Неоднократно показано, что применение блокаторов AT,-рецепторов у лиц
с метаболическим синдромом сочеталось с увеличением содержания в крови ади-
понектина [105] параллельно со снижением уровня лептина, восстановлением чув-
ствительности к инсулину и снижением риска развития ИБС [242].
196
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Отличительной особенностью состояния РАС при СД 2-го типа является уве-
личение секреции и концентрации проренина в плазме крови как в абсолютном
значении, так и по сравнению с концентрацией ренина. Этот эффект предопреде-
ляет поражение почек, развитие микроальбуминурии и является прогностическим
признаком нефро-, ретино- и нейропатии [61]. Выявлено, что риск развития ми-
кроциркуляторных поражений при СД 2-го типа резко повышен у лиц с высоким
уровнем проренина в плазме крови. Однако у лиц с сочетанием СД 2-го типа и АГ
прогностическая значимость повышенного плазменного уровня проренина значи-
тельно уменьшена, и по мере повышения АД уровень ренина и проренина в плазме
крови снижается параллельно с повышением риска развития микроальбуминурии
и нефропатии.
В условиях СД значительно возрастает сосудистая реактивность по отношению
к А И, и его доза, необходимая для повышения диастолического АД на 20 мм рт. ст.,
значительно уменьшена по сравнению с нормой. Этот эффект находится в обратной
зависимости от исходной активности ренина в плазме крови и определяется, как
полагают, ремоделированием сосудистой стенки и гипернатриемией. Применение
тиазидных диуретиков восстанавливает реактивность сосудистой стенки парал-
лельно со снижением плазменной активности ренина. Восстановление сосудистой
реактивности отмечено также при применении блокаторов кальциевых каналов,
что свидетельствует о роли изменений внутриклеточного кальциевого ответа в ее
нарушении.
Ремоделирование сосудистой стенки при СД 2-го типа определяется в значи-
тельной степени гиперинсулинемией, так как инсулин стимулирует пролиферацию
сосудистых гладкомышечных клеток, фиброзирование и повышение жесткости
стенки, возрастание сопротивления потоку крови. Следствием гиперинсулинемии
является также повышение активности симпатической нервной системы с воз-
растанием сосудистого тонуса и сократимости миокарда. Есть данные о том, что
при гиперинсулинемии повышается экспрессия AT, -рецепторов, прежде всего —
в эфферентных артериолах клубочков, что способствует усиленной реабсорбции
натрия [335].
Связь АГ с инсулинорезистентностью и механизмы этой связи изучались в ис-
следовании, проведенном на крысах, находящихся на высокосолевой диете в тече-
ние 6 нед. Развитие АГ в этих условиях (145 против 102 мм рт. ст.) сочеталось с по-
вышением экспрессии AT,-рецепторов в аорте на 100%, продукции СОР — на 104%,
уменьшением эндотелийзависимого расслабления на 25%. Эти изменения сопро-
вождались снижением чувствительности к инсулину и на 60% — его способности
вызывать эндотелийзависимое расслабление.
Применение блокатора AT,-рецепторов и антиоксиданта темпола в этих ус-
ловиях сопровождалось нормализацией продукции СОР, функции эндотелия и чув-
ствительности к инсулину, хотя при этом АД снизилось только на 25%. Эти данные
свидетельствовали о том, что активация РАС в условиях гипернатриемии сопрово-
ждается снижением чувствительности к инсулину, которое обусловлено активацией
197
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
оксидативного стресса и в значительной степени независимо от сопутствующего
развития АГ [367].
Закономерные данные были установлены при исследовании роли РАС в динами-
ке постинфарктного периода. Впервые активация РАС при ИМ была установлена не-
прямым образом по высокому уровню альдостерона в плазме крови и моче, особенно
выраженным этот ответ был у лиц с развивающейся сердечной недостаточностью.
Позднее в прямых исследованиях было установлено повышение уровня ренина и АII
в плазме крови на 3-й день после ИМ, и эти изменения коррелировали с развитием
осложнений типа сердечной недостаточности, кардиогенного шока, фибрилляции
желудочков. В другом исследовании в острую фазу ИМ уровень ренина и АII в плазме
крови был повышен только у лиц с признаками сердечной недостаточности, тогда как
в последующие 3—10 дней он повышался у всех пациентов, хотя более выраженно —
у лиц с прогрессирующей недостаточностью сократительной функции сердца. В зна-
чительной степени этот эффект определялся повышением симпатической активно-
сти и коррелировал с плазменным содержанием катехоламинов. Кроме того, одной
из причин увеличения продукции ренина могло быть нарушение внутрипочечной
гемодинамики со стимуляцией почечных барорецепторов.
Хотя активация РАС при ИМ имеет компенсаторную направленность, так как
способствует поддержанию центральной гемодинамики, она сопровождается раз-
витием ряда отрицательных эффектов типа констрикции венечных сосудов, возрас-
тания работы сердца, его потребности в кислородном обеспечении и кровоснабже-
нии и, в результате, увеличения тяжести ишемии. Помимо этого, электролитные
нарушения, прежде всего — гипокалиемия в результате развития вторичного гипер-
альдостеронизма, создают условия для развития аритмий.
Следствием активации РАС в постинфарктный период является ремоделирова-
ние сердца, прежде всего — его гипертрофия, начальные проявления которой от-
мечают уже на 3-й день ИМ. Этот эффект развивается в результате как возрастания
постнагрузки, так и прямого митогенного действия А П. А II вызывает также уве-
личение преднагрузки в связи с увеличением притока крови к сердцу, что является
причиной дилатации правого желудочка и развития его недостаточности. Указан-
ные осложнения в значительной степени предупреждались применением каптопри-
ла, что подтверждает вовлечение РАС в ремоделирование сердца в условиях ИМ.
Изменения активности РАС у нелеченных лиц с сердечной недостаточностью,
по вполне понятным причинам, определялись только в очень ограниченном коли-
честве работ, и данные, отражающие эти изменения, получены преимущественно
в экспериментальных исследованиях. Однако и в клинических наблюдениях у па-
циентов с сердечной недостаточностью установлено закономерное и значительное
повышение активности ренина в плазме крови как при низком, так и нормальном
сердечном выбросе. Часто это сочеталось с гиперплазией и гипергрануляцией кле-
ток юкстагломерулярного аппарата, увеличением продукции и высвобождения ре-
нина, что впоследствии было подтверждено на собаках с сердечной недостаточно-
стью, вызванной наложением аортокавальной фистулы.
198
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Однако повышение активности ренина в плазме крови характерно главным об-
разом для начального ответа РАС, независимо от того, возникала сердечная недо-
статочность вследствие коарктации аорты или легочной артерии, недостаточности
трехстворчатого клапана или навязывания высокой частоты сокращений сердца.
Этот ранний прирост активности ренина сочетался с параллельным повышением
концентрации циркулирующего альдостерона и выраженной задержкой натрия.
Повышенная активность ренина сохранялась весь период ухудшающейся гемоди-
намической ситуации, сниженного АД, тогда как при стабилизации центральной
гемодинамики плазменная активность ренина выходила на плато или даже восста-
навливалась, иногда до исходного уровня [218].
Менее закономерный характер имели изменения, установленные в условиях
клиники. Так, из 21 пациента с застойной сердечной недостаточностью плазмен-
ная концентрация ренина была субнормальной у 3, нормальной — у 12 и высокой —
у 6 [31]. Близкие результаты получены в ряде других исследований, и у многих
бессимптомных пациентов с дисфункцией ЛЖ, не получавших лечения, уровень
циркулирующего ренина оставался в пределах нормы, а его повышение, сочетаю-
щееся с задержкой натрия, отмечено только у лиц с острой или тяжелой сердечной
недостаточностью. Отмечено, что уровень ренина повышался у лиц с сердечным
индексом <2,51 л/мин/м2, но мало изменялся у лиц с более высоким его значением.
Повышение плазменной концентрации ренина у животных с сердечной недо-
статочностью в значительной степени определялось активацией симпатической
нервной системы, а острая денервация почек в этих условиях сопровождалась сни-
жением уровня ренина на 50%. Кроме того, у собак с сердечной недостаточностью,
вызванной навязыванием высокой частоты сердечных сокращений, активность ре-
нина в плазме крови коррелировала с содержанием норадреналина, тогда как зави-
симость между продукцией ренина и АД имела обратный характер.
Существенную роль в изменениях активности ренина имеет активация блужда-
ющего нерва, блокада которой приводила к 2-кратному повышению уровня цирку-
лирующего ренина. Значительная роль в регуляции плазменной активности ренина
принадлежит также барорецепторам почечных сосудов, и интраренальное введение
папаверина у собак с сердечной недостаточностью сопровождалось снижением
секреции ренина на 50%. Отмечено также значительное стимулирующее действие
интраренально продуцируемых простагландинов, в результате чего применение ин-
дометацина у собак с коарктацией нижней полой вены сопровождалось снижением
уровня ренина в циркуляции на 43%, хотя подобный ответ не был отмечен у собак
с сердечным выбросом, находящимся в пределах нормальных значений.
Отрицательный эффект повышения активности РАС при сердечной недоста-
точности обусловлен возрастанием сопротивления сосудов сердца, почек и мозга,
и кровоток в этих органах значительно увеличивается при применении ингиби-
торов АПФ или блокаторов AT,-рецепторов. В то же время, кровоток в скелетных
мышцах в этих условиях мало изменяется при кратковременном применении бло-
каторов РАС и возрастает только при длительном ее угнетении. Помимо этого, ак-
199
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
тивация РАС сопряжена с положительным инотропным эффектом, однако он в зна-
чительной степени сочетается с повышением пред- и постнагрузки на сердце под
действием АII.
Установлено, что А II принимает существенное участие в регуляции функции
почек при сердечной недостаточности, и в исследовании 34 пациентов установлена
статистически достоверная связь между плазменной активностью ренина и скоро-
стью клубочковой фильтрации. Установлено, что при умеренном повышении плаз-
менной концентрации ренина и А II угнетение АПФ сопровождалось снижением
фильтрационной функции почек и повышением концентрации мочевины и креати-
нина в плазме крови, тогда как при тяжелой сердечной и почечной недостаточности
ингибиторы АПФ улучшали почечную функцию.
Отягощающее действие А II при сердечной недостаточности в значительной
степени связано со стимуляцией секреции альдостерона, что проявляется наличием
обратной зависимости между плазменной концентрацией ренина и калия.
3.2. Значимость и принципы фармакологической коррекции
активности РАС в терапии кардиоваскулярной патологии
В настоящее время достигнуты существенные успехи в изучении фундаменталь-
ных и клинических аспектов роли РАС в развитии кардиоваскулярной патологии.
Однако, несмотря на это, сохраняются значительные расхождения в оценке тера-
певтического потенциала препаратов, корригирующих состояние РАС, и показа-
ний для их применения в кардиологической практике.
Данные ряда клинических и экспериментальных исследований показывают,
что РАС играет центральную роль в развитии и прогрессировании АГ и связанно-
го с ней поражения органов-мишеней. РАС принимает также непосредственное
участие в патогенезе ИБС на всех этапах развития, и ее активация сопряжена с се-
рьезными патофизиологическими последствиями. Показано, что ингибиторы АПФ
оказывают существенное кардиопротекторное действие, однако у 10—40% пациен-
тов развиваются резистентность к терапии или ее непереносимость.
Отличительной чертой блокаторов РАС является их способность снижать АД без
сопутствующей активации симпатической нервной системы, увеличения частоты
сердечных сокращений и плазменной концентрации норадреналина на фоне повы-
шения тонуса блуждающего нерва.
Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что применение
блокаторов ингибиторов РАС приводит к значительному улучшению исходов кардиова-
скулярной патологии, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Общепризнано, что активация РАС сочетается с поражением кардиоваскулярной
системы в значительной степени независимо от изменений АД. Метаанализ ряда ис-
следований свидетельствует, что блокаторы Р-адренорецепторов при выраженном
гипотензивном действии значительно менее эффективны по сравнению с другими
классами антигипертензивных препаратов, прежде всего — ингибиторами РАС, в сни-
жении частоты возникновения инсульта и других кардиоваскулярных исходов [169].
200
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
3.2.1. Особенности терапевтического действия ингибиторов АПФ,
блокаторов AT-рецепторов и ренина
Класс антигипертензивных препаратов — ингибиторов АПФ, оказался высоко-
эффективным в снижении АД у больных АГ и способствовал нормализации гемо-
динамики у пациентов с сердечной недостаточностью. В ряде рандомизированных
контролируемых исследований установлено, что применение ингибиторов АПФ
у лиц с застойной сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией по-
сле острого ИМ улучшает клиническое течение и увеличивает продолжитель-
ность жизни, и уже более десятилетия назад они стали основой терапии при этой
патологии [261].
Ингибиторы АПФ широко и эффективно применяются влечении пациентов с АГ,
СД, сердечной недостаточностью и ИМ, выявлено, что наибольшая эффективность
ингибиторов АПФ характерна для лиц с высоким кардиоваскулярным риском [312].
В ряде крупных исследований отмечено, что ингибиторы АПФ позволяют снизить
риск развития ИМ и других конечных точек у лиц с тяжелым течением ИБС, АГ, СД
2-го типа примерно на 8% на каждый год лечения [96, 97, 306, 342, 358].
Ингибиторы АПФ способствуют также нормализации перфузионного давле-
ния в почечных сосудах, экскреции натрия и воды, предупреждают развитие и про-
грессирование протеинурии. Частично эти эффекты связаны с предупреждением
деградации брадикинина, которое сопровождается увеличением продукции оксида
азота, простациклина и простагландина Е2, что в значительной степени определяет
вазодилататорное, антитромботическое, антиатерогенное и антипролиферативное
действие ингибиторов АПФ [188].
Их применение в виде монотерапии позволяет добиться целевого уровня АД
у 40—60% лиц с мягкой и умеренной АГ в сочетании с регрессией гипертрофии мио-
карда [141]. У пациентов с сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ сбалан-
сированно снижают пред- и постнагрузку, уменьшают давление в правом предсер-
дии, капиллярное заклинивающее давление и способствуют увеличению сердечного
выброса на фоне уменьшения давления наполнения ЛЖ [187, 188]. В метаанализе
результатов исследований SAVE, AIRE и TRACE дополнительное включение инги-
биторов АПФ в стандартную терапию сопровождалось снижением риска летального
исхода у лиц с ИМ, а также снижением риска развития повторного ИМ на 20%, зна-
чительно уменьшало риск развития сердечной недостаточности после ИМ.
Однако данные о применении ингибиторов РАС в терапии хронической ИБС
характеризуются неоднородностью. Противоречивые результаты получены в трех
крупных многоцентровых исследованиях: НОРЕ, 2000 [136]; FOX, 2003 [96]; PEACE,
2004 [237], в которых определялось влияние ингибиторов АПФ на течение стабиль-
ной ИБС.
В исследовании НОРЕ, в которое были включены 9297 пациентов с наличием
в анамнезе инсульта, коронарного атеросклероза, поражения периферических со-
судов, СД 2-го типа и других факторов риска (АГ, дислипидемии, микроальбуми-
нурии), применение рамиприла (10 мг/сут) на протяжении 4,5 года сопровождалось
201
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
снижением частоты развития конечных точек в виде ИМ, кардиальной смерти и ин-
сульта на 22% по сравнению с плацебо. Значительно снизился также риск развития
новых случаев СД 2-го типа, острой сердечной смерти, необходимости проведения
реваскуляризации.
Несмотря на то что снижение АД было в пределах 2—3 мм рт. ст., кардиоваску-
лярная летальность уменьшилась на 25%, риск развития инсульта — на 32%, сердеч-
ной недостаточности — на 22%, ИМ — на 20%, частота развития первичной компо-
зитной конечной точки — на 22%. Применение ингибиторов АПФ у лиц с АГ и ИБС
сочеталось также со снижением частоты развития новых случаев СД 2-го типа [237].
В исследовании EUROPA, проведенном с участием 12 218 пациентов с мани-
фестной ИБС, применение периндоприла (8 мг) на протяжении 4,2 года также при-
водило к снижению частоты развития композитной конечной точки на 20%. В то
же время, в исследовании PEACE с участием 8290 пациентов с коронарным атеро-
склерозом применение трандолаприла (4 мг) в течение 4,8 года не сопровождалось
наличием достоверного эффекта относительно тех же конечных точек.
Тем не менее, метаанализ результатов исследований с применением инги-
биторов АПФ у пациентов с коронарным атеросклерозом и хроническим течением
ИБС свидетельствовал о положительном, хотя и умеренно выраженном эффекте
терапии [7].
В ряде рандомизированных контролируемых исследований показана способ-
ность ингибиторов АПФ снижать летальность у лиц с сердечной недостаточностью.
Этот эффект особенно выражен у лиц с наличием систолической дисфункции ЛЖ,
и уже более десятилетия ингибиторы АПФ являются основой терапии у лиц с этой
тяжелой патологией [58].
В исследовании STOP-Hypertension продемонстрировано значительное преиму-
щество ингибиторов АПФ относительно блокаторов кальциевых каналов в преду-
преждении ИМ и сердечной недостаточности. Аналогичные данные получены в ис-
следовании Glasgow Blood Pressure Clinic.
Выявлено, что кардио-, ангио- и ренопротекторное действие ингибиторов АПФ
не связано с их антигипертензивным действием [358] и в значительной степени
определяется предупреждением или регрессией ремоделирования сердца, сосуди-
стой стенки и развития нефросклероза [59].
В исследовании, проведенном на крысах со спонтанной АГ, установлено так-
же, что ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, как изолированно, так
и сочетанно, предупреждали или устраняли нефросклероз, вызванный применени-
ем L-NAME, ингибитора eNOS, тогда как диуретик гидрохлоротиазид усиливал его
при равном антигипертензивном действии.
Значительное число рандомизированных исследований свидетельствует о том,
что ингибиторы АПФ значительно улучшают исход ИБС у различных групп паци-
ентов, то есть при первичной и вторичной профилактике, с наличием и отсутствием
дисфункции ЛЖ, у лиц с АГ и без нее. Выраженное терапевтическое действие инги-
биторов АПФ определено у лиц с ИМ, осложненным сердечной недостаточностью
202
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
или дисфункцией ЛЖ, и этот эффект проявлялся снижением частоты летальных ис-
ходов на 27% и риска повторного развития ИМ — на 25% [94].
В то же время, применение различных ингибиторов АПФ существенно отлича-
лось по выраженности эффекта, что остается пока необъяснимым. Так, наибольшее
снижение частоты первичных конечных точек, включая летальность (на 20—22%),
отмечено при применении периндоприла и рамиприла, тогда как трандолаприл
и квинаприл не оказывали достоверного эффекта на выживаемость и повторное
развитие кардиальных явлений [75].
В метаанализе, опубликованном в 2003 г. и включившим результаты 5 основ-
ных исследований (HOPE, EUROPA, INVEST, ACTION и CAMELOT), отмечено,
что ингибиторы АПФ оказывали более выраженное действие по сравнению с бло-
каторами кальциевых каналов в предупреждении ИБС, но противоположный вы-
вод был сделан относительно риска развития инсульта [191, 318]. В исследовании
САРРР (Captopril Prevention Project) каптоприл по эффективности не превосходил
традиционную терапию. Отсутствие выраженного эффекта объясняли тем, что в ус-
ловиях применения ингибиторов АПФ активируются альтернативные пути образо-
вания ренина, АI и АII, тогда как блокаторы ATj-рецепторов более полно предот-
вращают развитие побочных эффектов РАС [128].
Полагают, что в определенной степени эти различия в результатах исследований
связаны с особенностями трактовки полученных данных. Так, многие исследовате-
ли считали антигипертензивный эффект около 1—3 мм рт. ст. незначительным, тог-
да как в соответствии с результатами последних исследований подобный эффект,
сохраняющийся на протяжении многих лет, может оказать существенное влияние
на исходы. В частности, в исследовании FEVER (Felodipine Event Reduction) фело-
дипин в низких дозах вызывал устойчивое снижение АД только на 4/2 мм рт. ст.,
но этого было достаточно, чтобы снизить частоту развития кардиальных явлений
на 35% [184, 185].
Показано, что даже незначительное на первый взгляд антигипертензивное дей-
ствие терапии существенно отражается на риске развития осложнений. В одном
из исследований, проведенных в Великобритании, при агрессивном лечении АГ
и строгом контроле АД (144/82 мм рт. ст.) риск летального исхода при СД был ниже
на 32%, риск инсульта — на 44% по сравнению с менее агрессивной терапией, хотя
различие в величине АД было в пределах 10/5 мм рт. ст.
Помимо этого, эффективность и исходы лечения в значительной степени опре-
деляются количеством и выраженностью факторов риска, а отсутствие выраженного
эффекта применения трандолаприла в исследовании PEACE объясняли более
низким уровнем риска в исследованной популяции [327]. Однако это объяснение
не представлялось достаточно убедительным, так как исходные характеристики па-
циентов в исследовании PEACE были сопоставимыми с теми, которые отмечались
в исследовании EUROPA.
Помимо этого, кардиопротекторные свойства ингибиторов АПФ не ограничи-
ваются их антигипертензивным действием. В исследовании НОРЕ защитный эф-
203
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
фект рамиприла был значительно более выражен, чем можно было ожидать от от-
меченного только умеренного гипотензивного эффекта, и между выраженностью
уменьшения систолического и диастолического АД и снижением кардиоваскуляр-
ного риска не отмечено достоверной зависимости. В последнее время показано,
что уменьшение АД у лиц со стабильной стенокардией не является предпосылкой
снижения частоты кардиальных явлений, и применение блокаторов кальциевых
каналов сопровождалось значительно менее выраженным кардиопротекторным
действием по сравнению с ингибиторами АПФ при равном антигипертензивном
действии [184].
В многоцентровых исследованиях CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT-II доказана
способность ингибиторов АПФ существенно увеличивать продолжительность жиз-
ни и снижать летальность у лиц с сердечной недостаточностью, а в исследованиях
SAVE, AIRE, TRACE применение ингибиторов АПФ у лиц с ИМ сопровождалось
снижением риска развития сердечной недостаточности, предупреждало ремо-
делирование сердца, уменьшало летальность и увеличивало продолжительность
жизни [358]. В этих исследованиях более половины пациентов с высоким кардио-
васкулярным риском не были гипертензивными, применение ингибиторов АПФ
сопровождалось достоверным снижением смерти от кардиоваскулярных причин
(ИМ, инсульта). Аналогичные результаты были получены в крупном исследовании,
проведенном в 2007 г. [344]. Эти данные означают, что кардиопротекторное дей-
ствие ингибиторов АПФ не ограничивается их антигипертензивным эффектом.
Установлено, что блокаторы РАС эффективны в ренопротекции при СД 2-го типа,
что также не может быть связано в полном объеме с антигипертензивным действием
препаратов [179]. Показано, что в развитии нефропатии и морфофункциональных
изменений клубочков в виде экспансии мезангиального матрикса и гипертрофии
мезангиальных клеток ведущую роль играет гиперактивация ренальной РАС с уси-
ленным ауто- и паракринным действием АII, который продуцируется локально.
Однако, несмотря на многократно установленную способность ингибиторов
АПФ снижать концентрацию циркулирующего АII, секрецию вазопрессина и аль-
достерона, активность симпатических нервов, эффективность их влияния на ткане-
вые РАС и в настоящее время остается спорной.
В экспериментальных исследованиях показано, что при хронической сердечной
недостаточности ингибиторы АПФ с различным сродством к тканевым РАС оказы-
вают различный эффект на уровень ее активности, и на крысах ингибиторы АПФ
с высоким тканевым сродством в большей степени предупреждали гипертрофию
миокарда [363, 364].
Однако эти данные не получили достаточного подтверждения в клинических
наблюдениях. Хотя в исследовании BANFF только ингибиторы АПФ с высоким
тканевым сродством значительно улучшали эндотелийзависимое расслабление
у лиц с ИБС [8], в исследовании 33 пациентов с хронической сердечной недоста-
точностью и фракцией выброса менее 40% применение в течение 8 нед эналапри-
ла (40 мг/сут) — препарата с низким и трандолаприла (4 мг) — с высоким ткане-
204
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
вым сродством сопровождалось аналогичным отсутствием влияния на уровень
альдостерона (12,6 vs 13,3 г/дл и 12,5 vs 14,5 нг/дл). В других исследованиях также
не установлено выраженных различий в эффективности ингибиторов АПФ с раз-
личным тканевым сродством в угнетении РАС у лиц с хронической сердечной
недостаточностью [ 145].
Одним из ингибиторов АПФ, наиболее широко применяемых в настоящее вре-
мя в кардиологической клинике, является периндоприл. Периндоприл — ингиби-
тор АПФ третьей генерации, был синтезирован в 1982 г., в 1988 г. был рекомендован
для лечения лиц с АГ, с 1991 г. применяется в клинике сердечной недостаточности.
В 2005 г. периндоприл рекомендован для вторичной профилактики кардиальных
явлений у лиц с ИБС, основанием для чего стали данные о его способности восста-
навливать функциональные свойства эндотелия [40].
Отличительным свойством периндоприла является повышенная липофиль-
ность, что увеличивает продолжительность действия, обеспечивает возможность
проникновения в ткани и воздействия на тканевые РАС [90,91]. Выявлено, что при-
менение периндоприла у лиц с ИБС уменьшает содержание АII на 70% в эндотелии
и адвентиции, на 57% — в плазме крови [368].
Благодаря повышенному сродству к тканевым РАС приндоприл эффективно
предупреждает прогрессирование и способствует регрессии ремоделирования со-
судистой стенки, гипертрофии миокарда и склеротического поражения почек [81,
82]. Этот эффект особенно выражен при наличии СД 2-го типа и в значительной
степени независим от антигипертензивного действия терапии [132]. Установлено,
что применение периндоприла у лиц с АГ приводит к регрессии сосудистого ре-
моделирования с увеличением диаметра мелких артерий, уменьшению отношения
толщина медиа/сосудистый просвет. Снижение жесткости стенки периферических
артерий сопровождается нормализацией перфузии периферических органов, а так-
же уменьшением отраженной пульсовой волны и снижением центрального АД, ко-
торое является более значимым фактором постнагрузки и развития гипертрофии
ЛЖ, чем системное АД [146].
К особенностям действия периндоприла относится также его повышенная спо-
собность предупреждать деградацию брадикинина, что является одним из важней-
ших факторов защитного действия ингибиторов АПФ и проявляется восстановле-
нием функции эндотелия и чувствительности к инсулину.
Для периндоприла в большей степени, чем для других ингибиторов АПФ, харак-
терна повышенная способность уменьшать плазменное содержание фибриногена,
экспрессию PAI-1 и восстанавливать фибринолитический потенциал крови, сни-
женный в условиях активации РАС [95].
К особенностям кратковременного применения ингибиторов АПФ относится
снижение концентрации А II и альдостерона в крови, однако при длительном их
применении этот эффект в значительной части случаев имел транзиторный харак-
тер. Примерно у Уз пациентов плазменный уровень А II после начального сниже-
ния повышался в сочетании восстановлением клинической симптоматики, что
205
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
обозначается как «ускользание АПФ» [127]. Полагают, что отсутствие длительного
эффекта препаратов этого класса может быть в значительной степени связано как
с недостаточной дозировкой и неполной блокадой АПФ, так и с активацией альтер-
нативных путей образования АII.
Определение величины прессорной реакции на введение А I позволило уста-
новить, что даже максимальные рекомендованные дозы препаратов не подавляют
полностью активность АПФ, и для этого требуется повышение дозы, по меньшей
мере, в 2 раза. Эти данные послужили основанием для разработки нового подхода
к угнетению РАС, основанного на блокаде рецепторов А П. Установлено, что основ-
ным преимуществом блокаторов ATt-рецепторов является более полное угнетение
активности РАС, помимо этого, их применение лучше переносится больными [241].
Однако отсутствие ожидаемого эффекта терапии с применением различных ин-
гибиторов АПФ могло быть связано не только с недостаточным влиянием на актив-
ность локальных РАС, но и с феноменом «ускользания». Известно, что он в значи-
тельной степени определяется альтернативным путем образования А II с участием
химазы, на который ингибиторы АПФ не оказывают влияния [325].
Ингибиторы РАС как, практически, и все фармакологические препараты, име-
ют наряду с корригирующими и побочные эффекты. Установлено, что важнейшей
отрицательной стороной действия ингибиторов АПФ является резкое, примерно
15-кратное повышение активности ренина в плазме крови с последующим увели-
чением продукции АI и постепенной активацией альтеративного пути образования
А П. Связано это, прежде всего, с уменьшением плазменного содержания АII, ко-
торый является мощным ингибитором секреции ренина.
Этих отрицательных качеств лишены блокаторы рецепторов АII и прямые ин-
гибиторы ренина, эффективность одного из которых — алискирена — в настоящее
время широко исследуется в клинической практике [7, 246].
Так как повреждающее действие АII реализуется главным образом через рецеп-
торы 1-го типа, то было высказано предположение, что блокада этих рецепторов
должна более селективно предупреждать отрицательные последствия активации
РАС, независимо от наличия и активации альтернативных путей образования АII.
Эпоха блокаторов AT,-рецепторов началась в 1990 г. с разработки и испытания
лозартана. Уже на первых этапах исследования было показано, что применение
блокаторов ATj -рецепторов сопровождается повышением концентрации А II, что
обусловливало усиленную активацию рецепторов 2-го типа и развитие защитного
эффекта через систему брадикинин/оксид азота.
Определение кардиопротекторной эффективности блокаторов AT,-рецепторов
было проведено в многоцентровом исследовании VALUE, в которое было включено
15 245 гипертензивных пациентов в возрасте старше 50 лет с высоким риском разви-
тия кардиоваскулярных событий. Все испытуемые рандомизированно распределя-
лись на группы, находившиеся на лечении амлодипином или валсартаном. Длитель-
ность лечения составила в среднем 4,2 года.
206
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Отмечен антигипертензивный эффект при обоих режимах лечения, несколь-
ко более выраженный при применении амлодипина (на 4,0/2,1 мм рт. ст. после
1 -го месяца, 1,5/1,3 мм рт. ст. — в конце года наблюдения). Первичная композитная
конечная точка, включавшая кардиоваскулярную и общую смертность, отмечена
у 810 пациентов в группе валсартана (10,6%) и у 789 — в группе амлодипина (10,4%).
Помимо этого, в подгруппе валсартана риск развития ИМ был на 79% выше, осо-
бенно в первые 6 мес наблюдения. В более отдаленный период, когда антигипертен-
зивная эффективность терапии в обеих группах была сопоставимой, это различие
сглаживалось. Характерно, что в обеих группах при аналогично выраженном сниже-
нии АД риск развития инсульта снижался в значительно большей степени, чем риск
ИМ, поэтому амлодипин оказывал более выраженное влияние в предупреждении
инсульта, чем валсартан. Таким образом, сделан вывод об отсутствии существенно-
го различия в эффективности обоих режимов лечения в плане предупреждения ко-
нечных точек, хотя отсутствие преимущественного эффекта валсартана могло быть
следствием его менее выраженного антигипертензивного действия [146].
В настоящее время блокаторы AT,-рецепторов, в частности — валсартан, явля-
ются альтернативной стратегией лечения АГ, которая направлена на ряд факторов
ИБС, помимо АД обусловливающих ремоделирование сердца и сосудов, повреж-
дение почек. В виде монотерапии блокаторы AT,-рецепторов позволяли добиться
антигипертензивного эффекта у 40—60% пациентов с мягкой и умеренной АГ в со-
четании с нормализацией жесткости стенки артериальных сосудов [190, 277].
Применение блокаторов AT,-рецепторов в клинике АГ оказалось более эф-
фективным и характеризовалось меньшей частотой побочных эффектов, чем ин-
гибиторов АПФ. В ряде крупных клинических исследований установлена высокая
эффективность блокаторов рецепторов А II в лечении больных с сердечной недо-
статочностью и ИМ [241]. У больных с хирургической васкуляризацией сердца при-
менение кандесартана в течение 24 мес сопровождалось достоверным уменьшением
частоты развития композитной кардиальной конечной точки, независимо от влия-
ния на АД [161].
Однако при стабильном течении ИБС блокаторы рецепторов АII оказались ме-
нее эффективными, чем ингибиторы АПФ, что большинство исследователей связы-
вают со способностью последних блокировать деградацию брадикинина [59].
В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyper-
tension) применение блокатора AT,-рецепторов валсартана сопровождалось выра-
женным снижением АД в первый год и менее выраженным — во второй. Однако
масса ЛЖ уменьшалась и во второй год применения препарата непропорционально
выраженно относительно АД [157]. Параллельно уменьшалась выраженность альбу-
минурии, свидетельствуя о восстановлении функции почек [213].
Вопрос о сравнительной эффективности ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов в клинике сердечной недостаточности остается дискуссионным до на-
стоящего времени [264]. В исследовании ELITE I, в которое было включено 722 па-
циента с хронической сердечной недостаточностью II—IV классов по NYHA, среди
207
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
352 пациентов, получавших лозартан (50 мг/сут), отмечен более низкий на 56% риск
смерти от всех причин по сравнению с 370 пациентами, получавшими каптоприл
(по 50 мг 3 раза в сутки). Это различие определялось снижением риска развития вне-
запной сердечной смерти на 64% и риска развития смерти от некардиальных причин
на 26%.
В то же время, при сопоставлении эффектов каптоприл а и лозартана в значитель-
но более крупном исследовании ELITE II с участием 3152 аналогичных пациентов
не было установлено статистически значимого различия, а со временем проявилась
достоверно большая летальность у лиц, получавших лозартан (280 по сравнению
с 250 случаями).
Тем не менее, полагают, что полная блокада AT,-рецепторов примерно на 20%
более эффективна по сравнению с угнетением АПФ, несмотря на то, что сочетает-
ся с 4—5-кратным повышением плазменной концентрации А II. Однако подобный
эффект не отмечен при сочетанном применении при сердечной недостаточности
блокаторов AT,-рецепторов и ингибиторов АПФ, и комбинированное лечение со-
провождалось уменьшением летальности более чем на 20% по сравнению с приме-
нением ингибиторов АПФ в виде монотерапии [128, 203].
Теоретически ингибиторы АПФ только частично предупреждают образование
А II из А I, которое может осуществляться альтернативным путем при участии хи-
мазы, катепсинов, и потому блокада AT,-рецепторов должна оказывать более вы-
раженный эффект. Однако блокаторы AT,-рецепторов предупреждают накопление
брадикинина, который может оказывать положительный эффект при сердечной
недостаточности, хотя, с другой стороны, брадикинин стимулирует высвобождение
норадреналина из симпатических окончаний в ишемизированном миокарде с отри-
цательным эффектом. Тем не менее, у лиц с сердечной недостаточностью и непере-
носимостью АПФ блокаторы АТ,-рецепторов являются препаратами выбора [86].
Блокаторы AT,-рецепторов концептуально более эффективны в снижении АД
и кардиопротекции в высокорениновом состоянии, тогда как тиазидные диурети-
ки—в низкорениновом. Выявлено, что при содержании крыс на высокосолевой
диете не только увеличивается объем циркулирующей крови, но и активируются
тканевые РАС. Определяется это тем, что низкосолевая диета, как и прием диурети-
ков, сопровождаются угнетением локальных РАС в результате уменьшения ткане-
вого содержания натрия. Однако это может сочетаться с развитием гипонатриемии
и активацией циркулирующей РАС, тогда как блокаторы AT,-рецепторов угнетают
действие преимущественно циркулирующей, но не локальных РАС. При этом от-
мечается повышение чувствительности к соли, склонности к развитию АГ, что об-
условливает значительное повышение эффективности диуретиков. Поэтому соче-
танное применение диуретиков и блокаторов AT,-рецепторов позволяет устранить
побочные эффекты, характерные для применения препаратов этих классов в виде
монотерапии [357].
Также установлено, что на фоне высокосолевой диеты, вызывающей угнетение
секреции ренина, важнейшей детерминантой активации РАС и повышения систо-
208
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
лического АД становится ангиотензиноген, что подтверждается наличием сильной
зависимости между концентрацией ангиотензиногена и альдостерона у лиц с вы-
соким потреблением натрия. Это может быть связано с тем, что на фоне повы-
шенного тканевого содержания натрия значительно повышается эффективность
преобразования ангиотензиногена в А I под действием ренина, а также продукции
альдостерона надпочечниками под действием А II [99]. Поэтому комбинированная
терапия может оказывать выраженный эффект посредством уменьшения продук-
ции альдостерона как в надпочечниках, так и на тканевом уровне, а также в связи с
уменьшением выраженности действия альдостерона при сниженном под действием
мочегонных препаратов тканевом содержании натрия.
Исходя из этих данных, было высказано предположение, что сочетанное при-
менение блокаторов рецепторов А II и диазидных диуретиков может приводить
к синергичному угнетению как циркулирующей, так и тканевой РАС [15, 146, 174,
183, 231]. Отмечено, что сочетанное применение блокаторов AT,-рецепторов и ди-
уретика гидрохлоротиазида способствует значительному улучшению контроля АД
без проявления отрицательных эффектов [217]. Для действия гипотиазида харак-
терен гипокалиемический эффект, он также угнетался валсартаном, по-видимому,
в результате снижения уровня альдостерона. В то же время, ингибиторы АПФ умень-
шали продукцию альдостерона более выраженно, чем блокаторы AT,-рецепторов,
поэтому применение ингибиторов АПФ в клинике часто сопровождается развитием
гиперкалиемии.
Установлено, что хроническое применение лозартана у нормотензивных крыс
с нормальным потреблением соли и нормальной активностью ренина сопровожда-
лось стабильным снижением АД на 25—30 мм рт. ст., однако этот эффект не воз-
никал при высокосолевой диете в связи со снижением активности циркулирующей
РАС. При постоянном применении лозартана уровень ренина повышался незави-
симо от характера потребления соли, и переход от высокого ее потребления к нор-
мальному и наоборот не отражался на уровне АД. Эти результаты означают, что
РАС принимает существенное участие в поддержании АД и в нормальных условиях,
а гипотензивное действие лозартана определяется устранением эффектов преиму-
щественно циркулирующего АII и не связано с натрийурезом [49].
Ряд данных свидетельствует о том, что длительное антигипертензивное дей-
ствие блокаторов AT,-рецепторов определяется в значительной степени пептидом
А (1—7), так как применение его антагониста значительно уменьшало выражен-
ность действия лозартана [50]. В то же время, эффект лозартана ослаблялся и даже
полностью блокировался у крыс, находящихся на высокосолевой диете и характе-
ризующихся низким уровнем активности ренина в плазме крови. Эти данные также
означают, что реализация антигипертензивного действия лозартана определяется
прежде всего угнетением активности циркулирующей РАС.
В ряде работ показано, что блокаторы AT,-рецепторов способны подавлять
активность и тканевых РАС. В исследовании, проведенном на крысах с СД, уста-
новлено, что значительная часть эффекта ирбесартана связана с прямой блокадой
209
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
клубочковой РАС и предупреждением усиленной экспрессии в почках провос-
палительных медиаторов и факторов роста. Применение у этих крыс ирбесартана
в течение 8 мес сопровождалось достоверным уменьшением поражения почек и вы-
раженности протеинурии, значительно угнеталась и практически не отличалась
от нормальной выраженность гломерулярной цитокинной экспрессии. Эти данные
подтверждены в исследовании, в котором инкубация изолированных почечных клу-
бочков в течение 24 ч в среде, содержащей ирбесартан, сопровождалась достовер-
ным снижением экспрессии цитокинов [321].
У лиц с атеросклерозом применение блокаторов AT,-рецепторов приводило
к снижению активности воспаления и нормализации функции эндотелия [160],
оказывало также органосберегающее действие, способствовало регрессии ремоде-
лирования сердца и сосудистой стенки, уменьшало частоту развития конечных то-
чек и новых случаев СД 2-го типа [59].
Хотя в кардиологической практике ингибиторы АПФ применяются уже дли-
тельное время, их терапевтический потенциал ограничен тем, что они устраняют
не только отрицательные эффекты активации рецепторов А II 1-го типа, но и за-
щитное действие активации рецепторов II типа. В то же время, селективные блока-
торы ATj-рецепторов сохраняют и даже усиливают положительные эффекты акти-
вации АТ2-рецепторов, так как приводят к увеличению секреции АН.
Установлено, что отличительной особенностью активации АТ2-рецепторов яв-
ляется их нормализующее действие на метаболизм, в частности — на чувствитель-
ность к инсулину, а также отсутствие активации симпатической нервной системы.
Эти эффекты сочетаются с выраженной кардиопротекцией, регрессией ремодели-
рования сердца и сосудов, уменьшением жесткости стенки артерий и повышения ее
растяжимости, устранением дисфункции эндотелия [1].
Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что ряд блокаторов
AT,-рецепторов (телмисартан, ирбесартан) обладают также частичной агонистич-
ной активностью в отношении PPARy адипоцитов, приводя к повышению экспрес-
сии генов-мишеней PPARy, прежде всего — гена адипонектина, что может оказы-
вать инсулинсенситизирующее и противоспалительное действие [90, 91].
Поэтому, по мнению многих исследователей, телмисартан — представитель 5-го
поколения блокаторов AT,-рецепторов, соответствует всем требованиям, которые
предъявляются к «идеальному антигипертензивному средству», так как оказывает
нормализующее действие не только на АД, но и на метаболический статус и осу-
ществляет защиту органов-мишеней [194, 195, 300].
На этом фоне неожиданными стали результаты исследования с применением
блокаторов АТ,-рецепторов у пациентов с ИБС, в котором было установлено по-
вышение риска развития ИМ [293], и этот парадокс в настоящее время пока еще
не получил объяснения.
Применение лозартана у крыс с нормальной активностью РАС сопровождалось
снижением АД на 25—30 мм рт. ст., что свидетельствует о выраженной тонической
активности РАС в состоянии покоя. Этот эффект не связан с блокадой перифе-
210
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
рического вазоконстрикторного действия А II, так как снижение АД происходило
значительно позже по сравнению с прямым влиянием А II на сосуды. Ряд данных
свидетельствует о том, что в основе этого гипотензивного эффекта лежит блокада
центрального действия АII, показано, что разрушение зон вблизи желудочков мозга
(area postrema и organum subfornicale) значительно уменьшало выраженность гипо-
тензивного эффекта лозартана [48].
В эксперименте установлено, что в развитие и прогрессирование нарушений
структуры сердца и сосудов при АГ вовлечены нейрогенные механизмы. Отмечено,
что прогрессирование гипертрофии ЛЖ, как и развитие проатерогенного метаболи-
ческого профиля, зависят не только от уровня АД, но и от повышения кардиальной
симпатической активности, повышения в результате уровня СЖК в крови и разви-
тия инсулинорезистентности [116, 117, 146]. Применение телмисартана, в отличие
от блокаторов медленных кальциевых каналов амлодипина и нифедипина, не соче-
талось с повышением активности адренергических нервов и, более того, приводило
к повышению активности вагуса, улучшению метаболического профиля, устране-
нию гипергликемии.
У крыс со спонтанной АГ и крыс с длительной инфузией АII телмисартан преду-
преждал ремоделирование сердца [252, 305], повышение синтеза коллагена и разви-
тие кардиофиброза даже в дозе, не оказывающей антигипертензивного действия [25].
Способность вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ сочеталась с уменьшением раз-
меров левого предсердия и риска развития фибрилляции предсердий [41], с умень-
шением скорости распространения пульсовой волны [212, 307, 341].
В исследовании, проведенном с участием 17 пациентов с АГ, применение блока-
тора AT,-рецепторов в течение 1 года сочеталось с нормализацией структуры стенки
мелких артерий, тогда как блокатор р-адренорецепторов атенолол не вызывал ана-
логичного эффекта при равном гипотензивном действии. После применения лозар-
тана отношение медиа/просвет уменьшалось с 8,4 до 6,7%, тогда как при действии
атенолола оно практически не изменялось. Аналогичные эффекты были отмечены
при определении жесткости сосудистой стенки [234].
Способность лозартана устранять ремоделирование сосудистой стенки выявлена
также у крыс со спонтанной АГ, у которых его применение сопровождалось умень-
шением выраженности миграции, пролиферации гладкомышечных клеток и син-
теза ими матриксных белков. Аналогичный эффект применения лозартана отмечен
в стенке аорты гипертензивных крыс через 2 дня после ее баллонного повреждения.
Предупреждение ремоделирования и регрессия гипертрофии сосудистой стенки
при применении лозартана в значительной степени связаны с его способностью сти-
мулировать апоптоз гладкомышечных клеток, мигрировавших в субэндотелий. Этот
эффект объясняют участием АТ2-рецепторов, так как блокада рецепторов А I типа
сочетается с повышением концентрации А II, усиленной активацией рецепторов
II типа, которые способны стимулировать апоптоз и экспрессия которых в сосуди-
стой стенке значительно повышается после повреждения. Так, на 5-й и 10-й дни
применения лозартана у крыс отмечено уменьшение толщины неоинтимы соответ-
211
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
ственно на 50 и 64%, повышение интенсивности апоптоза гладкомышечных клеток
на 61 и 68% и, в результате, уменьшение их количества в неоинтиме на 10-й день
на 56% без влияния на размер срединного мышечного слоя. Ранее установлено, что
аналогичное усиление апоптоза после повреждения может вызываться применени-
ем L-аргинина, который стимулирует продукцию оксида азота [176].
Применение у крыс со спонтанной АГ с блокадой eNOS и тяжелым нефро-
склерозом валсартана в дозе, не вызывающей антигипертензивного эффекта, как
изолированно, так и в сочетании с эналаприлом, сопровождалось возрастанием
выживаемости с 37 до 67—85%, тогда как выживаемость при изолированном приме-
нении эналаприла составляла 55%. Несмотря на повышение выживаемости, неги-
потензивные дозы валсартана не предупреждали нарушения структуры и функции
почек, развитие и персистирование протеинурии. В то же время, применение в этих
условиях валсартана в антигипертензивной дозе сопровождалось дополнительным
повышением выживаемости, которая достигала 95%. Это данные означали, что
уменьшение почечного перфузионного давления является одним из существенных
терапевтических эффектов валсартана в высоких дозах [64].
Существенное отличие действия валсартана от эналаприла в этих условиях за-
ключалось в выраженном повышении плазменного уровня натрия, который не из-
менялся при применении эналаприла, и сохранении уровня калия в крови в пре-
делах нормальных величин. В то же время, валсартан предупреждал повышение
концентрации креатинина, отмеченный в контроле и у животных, получавших эна-
лаприл, однако структурные нарушения в почках и протеинурия предупреждались
только валсартаном в высоких дозах, применение которого сопровождалось анти-
гипертензивным действием.
Плазменный уровень альдостерона был резко повышен в исходе и снижался
при всех видах терапии на 50 и 90% — при применении валсартана в высокой дозе.
Нефросклероз и кардиосклероз не подвергались существенной регрессии при всех
видах терапии.
Эти данные означают, что сочетание ингибиторов АПФ и блокаторов АТ,-
рецепторов у генетически гипертензивных крыс сопровождается увеличением вы-
раженности эффекта за счет более полной блокады РАС даже без изменений АД
и в отсутствие достоверного улучшения функции почек. Предполагают, что этот эф-
фект может определяться увеличением продукции брадикинина и, соответственно,
NO. Улучшение функции эндотелия при применении валсартана отмечено и в ряде
других исследований, в частности, у мышей с отсутствием апоЕ, несмотря на сохра-
няющуюся гиперхолестеринемию.
Помимо этого, условия механической перегрузки, воспаления и повышения
концентрации натрия приводят к усилению экспрессии AT,-рецепторов и актива-
ции минералокортикоидных рецепторов [16]. Поэтому комбинированная терапия
может оказывать выраженный эффект посредством уменьшения продукции альдо-
стерона как в надпочечниках, так и на тканевом уровне, а также в связи с умень-
212
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
шением выраженности действия альдостерона при низком тканевом содержании
натрия.
Исходя из этих данных, было высказано предположение, что сочетанное приме-
нение блокаторов рецепторов А II и тиазидных диуретиков может приводить к си-
нергичному угнетению как циркулирующей, так и тканевой РАС [15, 55, 130, 156,
165,209].
Установлено, что сочетание блокаторов ATY-рецепторов с диуретиком гидрох-
лоротиазидом способствует значительному улучшению контроля АД без появления
отрицательных эффектов [218]. Для действия гипотиазида характерен гипокалие-
мический эффект, и он также угнетался валсартаном в результате, по-видимому,
снижения уровня альдостерона. В то же время, ингибиторы АПФ уменьшали
продукцию альдостерона более выраженно, чем блокаторы AT , -рецепторов, по-
этому применение ингибиторов АПФ в клинике часто сопровождается развитием
гиперкалиемии.
Достижение целевого уровня АД при антигипертензивной терапии отмеча-
ется только у 64—84% пациентов, у лиц с изолированной систолической АГ —
не более чем в 50% случаев и еще меньше — у пациентов сопутствующими СД
2-го типа или нефропатией, у которых целевым является уровень АД в пределах
130/80 мм рт. ст. [116, 117]. Еще более сложной является задача длительной стаби-
лизации АД на целевом уровне. В то же время, антигипертензивный эффект телми-
сартана отмечается уже через 1—2 нед, достигает плато через 8—10 нед и стабилизи-
руется на нем.
В руководстве ESC/ESH 2007 г. указывается, что задачей антигипертензивной
терапии является не только нормализация АД, но ее сочетание с устранением мета-
болических нарушений, сопутствующих факторов кардиоваскулярного риска и по-
вреждения органов-мишеней [195, 196]. Блокаторы AT,-рецепторов, в частности
телмисартан, характеризуются выраженными кардио- и ангиопротекторными свой-
ствами, способностью нормализовывать функцию эндотелия, структурные свойства
сосудистой стенки, прежде всего — ее растяжимость, чувствительность к инсулину,
и нейтральным действием в отношении симпатической нервной системы [103].
Одним из отличий в действии препаратов, модулирующих активность РАС, яв-
ляются особенности их влияния на фибринолитическую систему. Установлено, что
на фоне ее угнетения у лиц с АГ с уменьшением экспрессии t-PA и повышением
плазменной концентрации PAI-1 применение ингибиторов АПФ сопровождается
ее снижением и усилением экспрессии t-PA [32]. Для блокаторов AT,-рецепторов,
напротив, характерна способность угнетать фибринолитическую систему и по-
вышать свертываемость крови. Однако дополнительное применение блокаторов
AT,-рецепторов у 24 пациентов с неконтролированной АГ на фоне недостаточ-
но эффективной монотерапии ингибиторами АПФ сопровождалось достоверным
снижением систолического АД (со 155 до 139 мм рт. ст.) и диастолического АД
(с 91 до 81 мм рт. ст.) без отрицательного влияния на активность фибринолитической
системы и С-реактивный белок. Эти данные позволили авторам сделать вывод, что
213
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
сочетание ингибиторов АПФ и блокаторов рецепоров А II позволяет лучше конт-
ролировать АД без отрицательного влияния на активность воспаления и системы
фибринолиза [3].
Установлено, что у лиц с сочетанием АГ и СД 2-го типа при любом виде терапии
регрессия гипертрофии ЛЖ имеет менее выраженный характер. Так, в исследовании
LIFE применение лозартана у лиц с АГ и без СД 2-го типа сопровождалось более выра-
женным уменьшением массы ЛЖ, чем применение атенолола, но улиц с наличием СД
отмечена обратная зависимость. Объясняют это тем, что у лиц с СД 2-го типа лозартан
в большей степени способствует повышению активности ренина в плазме крови [67].
Однако, несмотря на патогенетический характер действия, как монотерапия
ингибиторами АПФ и блокаторами ATx-рецепторов, так и их сочетание у части па-
циентов не позволяет добиться полной нормализации АД, и их комбинация с бло-
каторами кальциевых каналов обеспечивает дополнительную антигипертензивную
эффективность и максимальную защиту от развития кардиоваскулярных и почеч-
ных осложнений [112].
Учитывая отсутствие альтернативных путей образования ренина, его блокаторы
концептуально должны обладать более выраженным терапевтическим эффектом,
чем ингибиторы АПФ и блокаторы AT,-рецепторов. Это особенно связано с тем,
что уровень ренина в плазме крови значительно повышен у лиц с высоким риском
развития ИМ, инсульта и летального исхода и в еще большей степени может повы-
шаться под действием блокаторов РАС [33]. Однако разработка эффективных и без-
опасных ингибиторов ренина растянулась на долгие годы, и только в настоящее вре-
мя один из них — алискирен нашел применение в клинической практике.
Алискирен — первый представитель препаратов класса прямых ингибиторов
ренина с доказанной эффективностью в отношении АГ [113, 343], эксперименталь-
ного атеросклероза [143, 189, 221], диабетической нефропатии [47, 87]. Алискирен
синтезирован около 30 лет назад и установлено, что его прием сочетается со сни-
жением активности ренина в плазме крови, хотя содержание ренина возрастает па-
раллельно за счет угнетения продукции А П. Однако математический анализ по-
казал, что при применении алискирена в терапевтических дозах его концентрация
в плазме крови достаточна для того, чтобы связать увеличенное даже в несколько
раз количество молекул ренина.
Этот эффект алискирена подтвержден в исследовании, в котором его при-
менение в виде монотерапии приводило к снижению активности ренина в плазме
крови на 66%, несмотря на выраженное повышение его плазменной концентра-
ции [320]. Эти изменения сочетались со снижением плазменного уровня А I, А II
и альдостерона, а антигипертензивное действие алискирена было сопоставимым
с действием лозартана [268].
В ряде исследований подтверждено, что применение прямых ингибиторов ре-
нина сопровождается повышением плазменного содержания проренина и ренина
в результате снижения плазменного уровня АII и устранения его угнетающего дей-
ствия на продукцию ренина. Этот эффект может иметь самостоятельное поврежда-
214
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
ющее действие, так как ренин и проренин активируют (про)рениновые рецепторы
и индуцируют развитие фиброза [153]. Однако параллельно ингибиторы ренина уг-
нетают профибротические явления, что может предупреждать развитие отрицатель-
ных эффектов повышения плазменной концентрации ренина и проренина.
К числу наиболее значимых механизмов защитного действия алискирена при
АГ, сердечной недостаточности и СД 2-го типа относится его способность умень-
шать продукцию СОР и выраженность оксидативного стресса, воспаления, а также
угнетать секрецию альдостерона [74, 142, 310].
В двойном слепом пилотном исследовании, проведенном с участием пациентов
с хроническим недиабетическим почечным поражением, применение алискирена
в течение 12 нед сопровождалось повышением плазменной концентрации ренина
на 1131%, тогда как на фоне применения периндоприла содержание ренина в плаз-
ме крови увеличилось на 626%, плазменное содержание проренина, соответствен-
но, на 100 и 52,3%. В то же время, экскреция с мочой профибротического ТФР-Р до-
стоверно снизилась по сравнению с плацебо и в равной степени после применения
как алискирена, так и периндоприла [98]. Эти данные свидетельствовали о том, что
как алискирен, так и периндоприл уменьшают выраженность профибротических
явлений в почках, несмотря на значительное увеличение плазменного содержания
ренина и проренина [186]. Антифибротическое и нефропротекторное действие али-
скирена отмечено и в ряде других исследований.
В двойном слепом рандомизированном исследовании 694 пациента с АГ полу-
чали алискирен, атенолол или их комбинацию в течение 6 нед. Снижение систо-
лического АД к концу исследования составляло по группам соответственно 14,3;
14,3 и 17,3 мм рт. ст., диастолического — 11,3; 13,7 и 14,1 мм рт. ст. Снижение активно-
сти ренина в плазме крови в конце лечения достигло соответственно 65; 52 и 61 % [69].
Установлено, что гипотензивное действие алискирена при монотерапии превос-
ходило эффект гидрохлоротиазида и рамиприла и было аналогичным эффекту вал-
сартана, лозартана и лизиноприла. В исследовании, проведенном с участием 14 тыс.
пациентов с АГ, выявлено, что алискирен обладает высокой антигипертензивной
активностью даже на фоне ингибиторов АПФ или блокаторов AT,-рецепторов. При
сочетанном применении алискирен значительно повышал эффективность других
антигипертензивных препаратов [245, 274], а дополнительное его применение по-
зволило в большинстве случаев добиться снижения АД до целевого уровня [357].
Результаты исследований ALOFT, AVOID и ALLAY свидетельствуют о том,
что алискирен оказывает выраженный положительный эффект у лиц с СД 2-го
типа и нефропатией, предупреждает кардиоваскулярные и почечные осложнения,
особенно развитие гипертрофии ЛЖ, сердечной и почечной недостаточности [59,
358]. В двойном слепом рандомизированном исследовании гипотензивный эф-
фект алискирена у больных АГ превосходил эффект гидрохлоротиазида на 12-й не-
деле (снижение систолического/диастолического АД на 17,4/12,2 по сравне-
нию с 14,7/10,3 мм рт. ст.), 26-й (на 20,3/14,2 по сравнению с 18,6/13,0 мм рт. ст.)
и на 52-й неделе (на 22,1/16,0 по сравнению с 21,2/15,0 мм рт. ст.).
215
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
Добавление алискирена к стандартной терапии у пациентов с СД 2-го типа со-
провождалось снижением систолического АД у лиц в нижнем тертиле содержания
HbAlc на 0,5 мм рт. ст., в среднем — на 0,6 мм рт. ст., в верхнем — на 1,1 мм рт. ст.
без достоверного влияния на уровень диастолического АД [239].
В исследовании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria In Diabetes) 599 ис-
пытуемых с СД 2-го типа, АГ и нефропатией были распределены на подгруппы соот-
ветственно тертилям содержания HbAlc (<7,1%, 7,1—8,4% и >8,4%). Часть пациентов
получали алискирен дополнительно к лозартану и стандартной антигипертензивной
терапии в течение 6 мес. Полученные данные свидетельствовали о способности али-
скирена уменьшать выраженность протеинурии практически у всех больных, но наи-
больший эффект с максимальным уменьшением отношения альбумин/креатинин
в моче был получен в группе лице наиболее высоким содержанием HbAlc (>8,4%) [240].
В исследовании ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy), включавшем
465 гипертензивных пациентов, определялась эффективность угнетения РАС в от-
ношении регрессии гипертрофии ЛЖ. Длительность лечения составляла 36 нед.
Данные показали, что терапия с комбинацией лозартана и алискирена характеризо-
валась значительно более выраженным уменьшением гипертрофии ЛЖ у лиц с АГ,
сочетающейся с СД 2-го типа, по сравнению с лицами без СД. Этот эффект сопро-
вождался и в значительной степени был следствием более выраженного снижения
плазменной концентрации альдостерона. В то же время, у пациентов без СД 2-го
типа оба принципа терапии в одинаковой степени влияли как на выраженность ги-
пертрофии ЛЖ, так и на уровень альдостерона [313].
Ранее неоднократно отмечено, что пациенты с сочетанием АГ и СД 2-го типа
более подвержены развитию микро- и макроваскулярных поражений, которым
предшествует появление гипертрофии ЛЖ [224]. Это подтверждено в исследовании
AVOID с участием пациентов с СД 2-го типа, АГ и протеинурией, которые полу-
чали стандартную антигипертензивную и ренопротекторную терапию лозартаном.
Установлено, что добавление к этой терапии алискирена достоверно уменьшало вы-
раженность протеинурии, и этот эффект не был связан со снижением АД. В другом
исследовании применение алискирена дополнительно к ирбесартану уменьшало
выраженность альбуминурии на 31% [240].
В исследовании ASPIRE (Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling)
применение алискирена на фоне ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов АII
у постинфарктных пациентов с СД сопровождалось достоверно более выраженным
восстановлением функции ЛЖ и уменьшением его конечно-систолического объе-
ма [288]. Помимо этого, при комбинированной терапии отмечено более выраженное
снижениеактивностиренинавплазмекровииплазменногосодержания альдостерона.
Однако применение алискирена сопровождалось многократным повышением
плазменной концентрации ренина, поскольку устраняло угнетающее действие АII
на его секрецию. Тем не менее, концентрация алискирена в крови при его длитель-
ном применении оказывается достаточной для того, чтобы блокировать действие
ренина даже при резком повышением его уровня в плазме крови.
216
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Алискирен оказывал также значительно менее выраженное побочное действие
по сравнению с мочегонными средствами, и частота развития гипокалиемии соста-
вила соответственно 0,9 и 17,9%. Поэтому ингибиторы ренина концептуально рас-
сматриваются многими исследователями как перспективное оптимальное средство
для угнетения РАС в кардиологической практике.
Однако окончательное практическое решение этого вопроса еще остается в отда-
ленной перспективе. Ранее установленное достоверное повышение ренопротекторной
эффективности у лиц с диабетическим поражением почек при добавлении алискире-
на к блокаторам AT,-рецепторов позволило высказать предположение, что сочетание
традиционных ингибиторов РАС с алискиреном может повысить эффективность
устранения отрицательных эффектов гиперактивности РАС [235]. Проверка этого
предположения проведена в двойном слепом исследовании, в которое был включен
8561 пациент с СД 2-го типа; часть больных, получавших сочетанное лечение ингиби-
торами АПФ и блокаторами AT,-рецепторов, дополнительно принимали алискирен.
Эффективность терапии оценивалась по первичной конечной точке (время до разви-
тия кардиальной смерти или остановки сердца с реанимацией, нефатального ИМ или
инсульта, терминальной стадии поражения почек). Исследование было прекращено
преждевременно через 32,9 мес, так как конечная точка была отмечена в 18,3% случа-
ев у пациентов группы сочетанной терапии по сравнению с 17,0% в группе контроля
(HR 1,08). Достоверно повысился риск
развития инсульта (HR 1,34), существен-
ное различие отмечено и в эффективно-
сти влияния терапии на функцию почек.
Частота развития гиперкалиемии у лиц,
получавших дополнительно алискирен,
повысилась на 30%, что стало одной
из основных причин преждевременного
прекращения исследования [236]. Эти
данные свидетельствовали, что дополне-
ние стандартной терапии ингибиторами
РАС алискиреном у пациентов высоко-
го кардиоваскулярного риска с СД 2-го
типа не только не снижало частоту раз-
вития кардиоваскулярных и ренальных
явлений, но приводило даже к ее повы-
шению в сочетании с увеличением вы-
раженности гиперкалиемии, ренальной
дисфункции (рис. 7).
Тем не менее, вопрос об эффектив-
ности применения различных страте-
гий в лечении лиц с АГ остается откры-
тым и в настоящее время. Ни в одном
Ренин
[Ингибиторы ренина]
Ангиотензиноген
Г
AI
Ингибиторы АПФ
АПФ
Т
[ Блокаторы AT,-рецепторов
[ АИ
АТ,-рецепторы
1
Блокаторы минерало-
кортикоидных рецепторов
Мин
Альдостерон I
ералокортикоидные
рецепторы
Рис. 7. Принципы фармакологического
угнетения РАС
217
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
из крупных метаанализов результатов применения различных стратегий контроля
АД у пациентов с АГ не получено убедительных данных о преимуществах какого-то
определенного режима фармакотерапии в предупреждении инсульта, ИМ и других
конечных кардиоваскулярных точек. Расчетным путем определено, что эффек-
тивность современных стратегий, основанных на применении ингибиторов АПФ
или блокаторов ATj-рецепторов, должна превысить эффективность применения
блокаторов р-адренорецепторов и диуретиков на 25%, но ни в одном из проведен-
ных исследований это предположение не подтвердилось.
В исследовании ALLHAT [15] не установлено достоверных преимуществ приме-
нения ингибиторов РАС у лиц с АГ и даже более частое развитие сердечной недо-
статочности по сравнению с тиазидными диуретиками. Не установлено преимуществ
ингибиторов АПФ даже у лиц с сочетанием АГ и СД 2-го типа. Хотя у пациентов,
получавших диуретики, отмечена большая частота развития СД 2-го типа, это не от-
разилось на частоте развития конечных точек в связи с относительно небольшой дли-
тельностью наблюдения. На основании полученных данных авторы пришли к выво-
ду, что тиазидные диуретики остаются препаратами первого ряда в лечении АГ.
Однако сделанные выводы оспариваются многими авторами в связи с рядом по-
грешностей в протоколе исследования [274].
Положение о преобладании защитного эффекта ингибиторов АПФ при АГ оста-
ется в настоящее время неоднозначным, и в исследовании PEACE не было установле-
но эффекта трандолаприла на первичные конечные точки [237]. В крупном метаана-
лизе, включившем 16 исследований и более 70 000 пациентов, не выявлено различий
в эффективности предупреждения инсульта и кардиоваскулярных конечных точек
между ингибиторами АПФ, диуретиками и блокаторами р-адренорецепторов [22].
В данное время широко исследуется эффективность сочетанного применения бло-
каторов AT,-рецепторов и ингибиторов АПФ (исследование ASCOT).
Донастоящеговремениостаетсяспорнымвопросиотом,вкакойстепени защитный
эффект блокаторов РАС определяется их антигипертензивным действием, а в какой
связан со способностьюуменьшатьвыраженностьремоделирования сердца и сосудов.
Исследование НОРЕ было проведено в 19 странах с включением 9297 пациентов
в возрасте старше 55 лет с наличием кардиоваскулярной патологии и, как минимум,
одного из факторов риска (АГ, гиперхолестеринемия, низкий уровень холестерина
ЛПВП, микроальбуминурия). У 40% пациентов выявлен СД 2-го типа, у 50% — АГ.
Из 651 пациентов, отобранных в группу рамиприла, 14% достигли композитной
конечной точки по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что означало снижение
риска на 22%. Кардиоваскулярная летальность уменьшилась на 26%, риск ИМ —
на 20%, инсульта — на 32%, смерти от всех причин — на 16%. Эффект был досто-
верным, независимо от наличия СД, АГ и микроальбуминурии, а также от возраста.
Авторы исследования пришли к выводу о кардиопротекторном действии рамипри-
ла, не связанном с антигипертензивным действием, так как его влияние на АД
было крайне незначительным (уменьшением систолического/диастолического АД
на 3/2 мм рт. ст. в среднем и 2,2/1,4 мм рт. ст. — у пациентов с СД). Часть пациентов
получали витамин Е с отрицательным результатом.
218
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
Однако ранее в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) продемон-
стрировано, что даже небольшое снижение АД в физиологическом диапазоне (сни-
жение диастолического АД с 90 до 80 мм рт. ст.) сочеталось с выраженным уменьше-
нием кардиоваскулярной летальности, особенно у пациентов с СД 2-го типа. В других
исследованиях у пациентов с АД, равным в среднем 175/85 мм рт. ст., его снижение
на 8,6/3,9 ммрт. ст. сочеталось со снижением риска развития конечных точек на 69%,
кардиоваскулярной смерти — на 76%, общей летальности — на 55%. Даже в исследо-
вании НОРЕ снижение риска первичной конечной точки составило 6% на 1 мм рт. ст.
снижения систолического АД и 9% — на 1 мм диастолического АД. Это данные
трактуются как подтверждение того, что почти весь эффект применения рамипри-
ла в исследовании НОРЕ определялся его антигипертензивным действием [339].
В большинстве случаев кардиоваскулярной патологии комбинация ингибиторов
АПФ с блокаторами ATх-рецепторов сочеталась с умеренным, но достоверным по-
вышением эффективности лечения. Однако в терапии пациентов после перенесен-
ного ИМ и лиц с высоким кардиальным риском сочетанное применение ингибито-
ров АПФ с блокаторами ATj-рецепторов не оказывало дополнительного эффекта.
В то же время, в ряде крупных клинических исследований применение как инги-
биторов АПФ, так и блокаторов ATj-рецепторов у пациентов с АГ во многих случаях
не позволило добиться полного контроля АД, оставались высокими частота госпи-
тализации и летальность у лиц с застойной сердечной недостаточностью, диабети-
ческой нефропатией.
Отсутствие закономерной эффективности действия ингибиторов РАС в кли-
нической практике может быть в значительной степени связано со сложностью
организации и недостаточным пониманием принципов функционирования РАС,
несовершенством современной фармакотерапии в снижении ее активности. Боль-
шинство современных препаратов не вызывает полной блокады РАС, их приме-
нение сопровождается компенсаторным увеличением плазменного содержания
ренина, А II и альдостерона [364]. Установлено, что применение блокаторов ATt-
рецепторов приводит к повышению концентрации АII в крови и развитию прямых
эффектов, не связанных с его действием рецепторным путем.
Основными эффектами применения ингибиторов АПФ являются снижение
концентрации в крови А II и уменьшение выраженности его действия. Однако
А II является мощным естественным ингибитором продукции ренина в юкстагло-
мерулярном аппарате почек, и снижение его уровня в крови сопровождается повы-
шением плазменного содержания и активности проренина и ренина, которые могут
оказывать самостоятельное повреждающее действие. В прямых исследованиях под-
тверждено, что применение как ингибиторов АПФ, так и блокаторов А II сочета-
ется с повышением активности ренина в плазме крови, что является независимым
предиктором возрастания риска тяжелых клинических исходов. Поэтому полагают,
что применение прямых блокаторов ренина может устранить этот эффект и преду-
предить увеличение продукции АI и АII [287, 288].
219
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
В настоящее время не вызывает сомнений, что значимость АГ как фактора кар-
диоваскулярного риска определяется не столько повышением уровня АД, сколько
сочетанием АГ с метаболическими нарушениями, развитием воспаления и окси-
дативного стресса. Установлено, что пациенты с этим сочетанием характеризуют-
ся значительно более выраженным поражением органов-мишеней, чем пациенты
в наличием изолированной АГ [57, 63, 267]. Поэтому и в настоящее время не пре-
кращаются дебаты относительно того, связан ли кардиопротекторный эффект инги-
биторов АПФ с их антигипертензивным действием, как повторно заявляют авторы
исследования НОРЕ, или же он обусловлен угнетением других механизмов РАС.
Помимо того, что развитие АГ сочетается с прямым поражением органов-мише-
ней, в последние 20 лет неоднократно отмечено наличие зависимости между повы-
шенным АД и развитием инсулинорезистентности. У пациентов с АГ закономерно
выявляют значительно более высокий уровень инсулина, С-пептида и индекса ин-
сулинорезистентности (HOMA-IR) по сравнению с нормотензивными лицами [89].
В соответствии с современными представлениями, АГ в большинстве случаев
развивается в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе и является одним
из компонентов кардиометаболического синдрома [196, 290]. Поэтому в лечении
больных с АГ оптимальным является только тот тип фармакотерапии, который со-
четает антигипертензивное действие с устранением или уменьшением выраженно-
сти сопутствующих метаболических нарушений даже при отсутствии достоверных
признаков метболического синдрома или СД 2-го типа.
3.3. Список использованной литературы
1 Abramov D , Carson Р Е The role of angiotensin receptor blockers in reducing the nsk of cardiovascular disease // JRAAS — 2012 —
Vol 13 - P 317-327
2 Adeagbo A S , Zhang X., Patel D et al Cyclo-oxygenase-2, endothelium and aortic reactivity during deoxycorticosterone acetate salt-
induced hypertension//J Hypertens -2005 —Vol 23 -P 1025-1036
3 Agubash M , Cincin A, Baykan O A. Short-term effects of angiotensin receptor blockers on blood pressure control, and plasma
inflammatory and fibrinolytic parameters in patients taking angiotensin-converting enzyme inhibitors // JRAAS — 2008 — Vol
9 - P 22-26
4 Al Awwadi NA, Bornet A., Azay J et al Red wine polyphenols alone or in association with ethanol prevent hypertension, cardiac
hypertrophy, and production of reactive oxygen species in the insulin-resistant fructose-fed rat //J Agnc Food Chem — 2004 —
Vol 52 - P 5593-5597
5 Alderman M H , Madhavan S, Ooi W L et al Association of the renin-sodium profile with the nsk of myocardial infarction in patients
with essential hypertension//N Engl J Med - 1991 —Vol 324 — P 1098-1104
6 Alexander В T, Cockrell KL, Rinewalt A.N et al Enhanced renal expression of preproendothelin mRNA during chronic angiotensin
II hypertension//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2001 —Vol 280 — P R1388-R1392
7 Al-Mallah M , Tleyjeh I, Abdel-Latif A. et al Angiotensin-converting enzyme inhibitors m coronary artery disease and preserved left
ventncularsystohc function//J Am Coll Cardiol —2006 —Vol 47 — P 1576-1583
8 Anderson TJ, Elstein E, Haber H et al Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and cal-
cium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) // J Am Coll
Cardiol -2000 -Vol 35 -P 60-66
9 Appel L J, Moore TJ , Obarzanek E et al A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure DASH Collaborative
Research Group //N Engl J Med -1997 -Vol 336 -P 1117-1124
10 Atarashi К, Ishiyama A., Takagi M et al Vitamin E ameliorates the renal injury of Dahl salt-sensitive rats // Am J
Hypertens - 1997 -Vol 10 -P 116S-119S
11 Auabe N , Babaev V R., Tang Y et al Transiently hightened angiotensin II has distinct effects on atherosclerosis and aneurism forma-
tion in hyperiipiderruc mice//Atherosclerosis — 2006 —Vol 184 — P 312-321
12 Banday A A, Lokhandwala M F Oxidative stress-induced renal angiotensin AT 1 receptor upregulation causes increased stimulation of
sodium transporters and hypertension//Am J Physiol Renal Physiol —2008 -Vol 295 — P F698-F706
13 Banday A A, Lokhandwala M F Oxidative stress causes renal angiotensin II type 1 receptor upregulation, Na+/H+ exchanger 3 over-
stimulation, and hypertension//Hypertens — 2011 —Vol 57 — P 452-459
220
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
14 Banday A A, Muhammad А. В, Fazili F R et al Mechanisms of oxidative stress-induced increase in salt sensitivity and development
ofhypertensioninsprague-dawleyrats//Hypertens —2007 —Vol 49 — P 664-671
15 Bangalore S , Sawhney S , Messerii F H Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension //
JACC -2008 -Vol 52 -P 1482-1489
16 Barauna VG , Magalhaes F С , Kneger J E et al ATI receptor participates in the cardiac hypertrophy induced by resistance training
in rats //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2008 —Vol 295 — P R381-R387
17 Barzilay J I, Davis В R., Cutler J A et al Fasting glucose levels and incident diabetes melbtus in older nondiabetic adults randomized
to receive 3 different classes of antihypertensive treatment a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowenng Treatment to Pre-
vent Heart Attack Trial (ALLHAT)// Arch Intern Med -2006 -Vol 166 -P 2191-2201
18 Bayorh M A, Ganafa АЛ, Eatman D et al Simvastatin and losartan enhance nitric oxide and reduce oxidative stress in salt-induced
hypertension//Am J Hypertens —2005 —Vol 18 — P 1496-1502
19 Bendall J K., Cave А С , Heymes С et al Pivotal role of a gp91(phox)-containing NAD(P)H oxidase in angiotensin H-induced car-
diac hypertrophymmice//Circulation —2002 —Vol 105 — P 293-296
20 Berry С, Brosnan M J, Fennell J et al Oxidative stress and vascular damage in hypertension // Curr Opm. Nephrol
Hypertens -2001 -Vol 10 -P 247-255
21 Blendea M С , Jacobs D , Stump С S et al Abrogation of oxidative stress improves insulin sensitivity in the Ren-2 rat model of tissue
angiotensinIIoverexpression//Am J Physiol Endocrinol Metab —2005 —Vol 288 — P E353-E359
22 Blood Pressure Lowering Treatment Tnalists Collaboration Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-
lowenng drugs, results of prospectively designed overviews of randomised trials// Lancet —2000 —Vol 355 — P 1955-1964
23 Blumenfeld J D , Sealey J E , Mann S J et al B-Adrenergic receptor blockade as a therapeutic approach for suppressing the renin-
angiotensinaldosterone system in normotensive and hypertensive subjects //Am J Hypertens —1999 —Vol 12 —P 451—459
24 Boetger T, Beetz N , Kostin S et al Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the
Mirl43/145 gene cluster//J Clin Invest -2009 -Vol 119 -P 2634-2640
25 Bohm M , Lee M , Kreutz R. et al Angiotensin II receptor blockade m TGR(mREN2)27 effects of renin-angiotensin system gene
expression and cardiovascular functions //J Hypertens — 1995 —Vol 13 — P 891-899
26 Bomback A S, Klemmer P J Interaction of aldosterone and extracellular volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney
disease a narrative review//American Journal of Nephrology —2009 —Vol 30(2) — P 140-146
27 Bondeva T, Roger T, Wolf G Differential regulation of Toll-like receptor 4 gene expression m renal cells by angiotensin II depen-
dency on API and PU1 transcriptional sites //Am J Nephrol —2007 —Vol 27 — P 308-314
28 Brancati F L, Kao W H, Folsom A.R. et al Incident type 2 diabetes melhtus in African American and white adults the Atherosclerosis
Risk in Communities Study//JAMA. - 2000 - Vol 283 - P 2253-2259
29 Bnones A M , Rodriguez-Cnado N , Hemanzet R. et al Atorvastatin prevents angiotensin II—induced vascular remodeling and oxida-
tive stress //Hypertens —2009 —Vol 54 — P 142-149
30 Brody M J Central nervous system and mechanisms of hypertension // Clin Physiol Biochem — 1988 — Vol 6 — P 230-239
31 Brown N J Aldosterone and vascular inflammation//Hypertension —2008 —Vol 51 — P 161—167
32 Brown NJ , Kim К S , Chen YQ et al Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibi-
tor-! production//J Clin Endocrinol Metab —2000 —Vol 85 — P 336-344
33 Brunner H R., Laragh J H , Baer L et al Essential hypertension renin and aldosterone, heart attack and stroke // N Engl J
Med - 1972 -Vol 286 -P 441-449
34 Calhoun DA Is there an unre-cognized epidemic of primary aldosteronism9 //Hypertens — 2007 — Vol 50 — P 447—453
35 Calhoun D A, Jones D , Textor S et al Resistant Hypertension Diagnosis, Evaluation, and Treatment A Scientific Statement
From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research //
Hypertens -2008 -Vol 51 -P 1403-1419
36 Calhoun DA, Sharma 1С The role of aldosteronism in causing obesity-related cardiovascular nsk // Cardiology
Clinics -2010 -Vol 28 -P 517-527
37 Callera G E, Touyz R.M , Tostes R С et al Aldosterone activates vascular p38MAP kinase and NAD(P)H oxidase via c-Src //
Hypertens -2005 -Vol 45 -P 773-779
38 Campese V M , Shaohua Y, Huiquin Z Oxidative stress mediates angiotensin H-dependent stimulation of sympathetic nerve activ-
ity //Hypertens -2005 -Vol 46 -P 533-539
39 Cardmale J P, Snramula S, Manappan N et al Angiotensin H-induced hypertension is modulated by nuclear factor-xB in the para-
ventncular nucleus //Hypertens —2012 —Vol 59 — P 113-121
40 Ceconi С, Fox K.M , Remme WJ et al ACE inhibition with penndopnl and endothelial dysfunction Results of a sustudy of the
EUROPA study PERTINENT//Cardiovasc Res -2007 -Vol 73 -P 237-246
41 Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H et al The comparative effects of telmisartan and ramipnl on P-wave dispersion m hypertensive
patients a randomized clinical study//Clin Cardiol —2005 —Vol 28 — P 298-302
42 Cenello A Possible role of oxidative stress m the pathogenesis of hypertension // Diabetes Care — 2008 — Vol 31,
(Suppl2) -PS181-S184
43 Chapell M С Emerging evidence for a functional angiotensin-converhng enzyme 2-angiotensin-( 1 -7)- Mas receptor axis more than
regulation of blood pressure //Hypertens -2007 -Vol 50 -P 596-599
44 Cheetham С , Collis J , O'Dnscoll G et al Losartan, an angiotensin typel receptor antagonist, improves endothelial function in non-
insulm-dependent diabetes//J Am Coll Cardiol -2000 -Vol 36 -P 1461-1466
45 Chen K., Chen J , Li D et al Angiotensin II regulation of collagen type I expression m cardiac fibroblasts Modulation by PPAR-y
ligandpioglitazone//Hypertension —2004 —Vol 44 — P 655
221
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
46 Cheng Z J , Vaskonen Т, Tikkanen 1 Endothelial dysfunction and salt-sensitive hypertension in spontaneously diabetic Goto-Kakiza-
ki rats // Hypertens - 2001 - Vol 37 - P 433-438
47 Cherney D Z, Lai V, Scholey J W et al Effect of direct rerun inhibition on renal hemodynamic function, arterial stiffness, and
endothelial function m humans with uncomplicated type 1 diabetes a pilot study //Diabetes Care —2007 —Vol 33 — P 361-365
48 Colhster J P, Hendel M D Role of the subfornical organ m the chronic hypotensive response to losartan in normal rats //
Hypertens -2003 -Vol 41 -P 576-582
49 CoUister J P, Hendel M D The role of Ang (1-7) in mediating the chronic hypotensive effects of losartan in normal rats //
JRAAS -2003 -Vol 4 -P 176-179
50 Colhster J P, Nahey D В Changing dietary sodium alters the chronic cardiovascular effects of losartan m rats //
JRAAS -2008 -Vol 9 -P 10-16
51 Comporti M , Signonni С, Arezzim В et al F2-isoprostanes are not just markers of oxidative stress // Free Radic Biol
Med -2008 -Vol 44 -P 247-256
52 Cooper S A, Whaley-Connell A , Habibi J et al Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin
resistance//Am J Physiol Heart Circ Physiol -2007 -Vol 293 -P H2009-H2023
53 Crackower MA, Sarao R., Oudit G Y et al Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function //
Nature -2002 -Vol 417 -P 822-828
54 Crandall D L, Herzlinger H E, Saunders В D et al Developmental aspects of the adipose tissue renin-angiotensin system therapeu-
tic implications//DrugDev Res —1994 —Vol 32 — P 117-125
55 Crowley S D , Song Y S , Lm E E et al Lymphocyte responses exacerbate angiotensin H-dependent hypertension // Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol -2010 -Vol 298 -P R1089-R1097
56 Crowley S D , Vasievich M P, Ruiz P et al Glomerular type 1 angiotensin receptors augment kidney injury and inflammation in
murine autoimmune nephritis//J Clin Invest —2009 —Vol 119 — P 943-953
57 Cuspidi С, Meam S , Fusi V et al Metabolic syndrome and target organ damage m Dab H , Hachani R, Dhaouadi N et al Physi-
ological regulation ofMMPs and tPA/PAIin untreated essential hypertensives //J Hypertens —2004 —Vol 22 — P 1991-1998
58 Dagenais G R., Pogue G , Fox K. et al Angiotensin-converting enzyme inhibitors m stabe vascular disease without left ventnculasr
systolic dysfunction or heart failure a combined analysis of these trails //Lancet —2006 —Vol 368 — P 581-588
59 Dahlof В , Devereux R.B , Kjeldsen S E et al Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpomt
reduction in hypertension study (LIFE) a randomised trial against atenolol // Lancet —2002 —Vol 359 — P 995-1003
60 Danser A H Cardiac angiotensin II does it have a function'' // AJP - Heart — 2010 - Vol 299 - P H1304-H1306
61 Danser AH, Batenburg WW, van Esch JHM Prorenin and the (pro)renm receptor — an update // Nephrol Dial
Transplant -2007 -Vol 22 -P 1288-1292
62 DatlaS R.,GnendhngK K.Reactiveoxygenspecies,NAD(P)Hoxidases,andhypertension//Hypertens —2010 —Vol 56 —P 325-330
63 De Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M et al From mitochondria to disease role of the renin-angiotensin system //
Am J Nephrol - 2007 -Vol 27 - P 545-553
64 De Gasparo M , Hess P, Nuesslein-Hildesheim В et al Combination of non-hypotensive doses of valsartan and enalapnl improves
survival of spontaneously hypertensive rats with endothelial dysfunction //JRAAS —2000 — Vol 1 — P 151-158
65 Delbosc S , Cnstol J P, Descomps В et al Simvastatin prevents angiotensin H-induced cardiac alteration and oxidative stress //
Hypertens - 2002 - Vol 40 - P 142-147
66 Demers С , McMurray J J , Swedberg К et al Impact of candesartan on nonfatal myocardial infarction and cardiovascular death in
patients with heart failure//JAMA -2005 -Vol 2941 -P 1794-1798
67 Devereux R.B , Dahlof В , Gerdts E et al Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol
The Losartan Intervention for Endpomt Reduction in Hypertension (LIFE) trial// Circulation —2004 —Vol 110 — P 1456-1462
68 Diep Q N , Mabrouk M E, Conn J S et al Structure, endothelial function, cell growth, and inflammation in blood vessels of an-
giotensin 11-infused rats Role ofperoxiromeproliferator-activatedrec^tor-y//Circulation —2002 —Vol 105 — P 2296-2302
69 Dietz R., Dechend R., Yu C-M Effects of the direct rerun inhibitor aliskiren and atenolol alone or m combination m patients with
hypertension//JRAAS -2008 -Vol 9 -P 163-175
70 Dietze G J , Hennksen E J Angiotensin-converting enzyme m skeletal muscle sentinel of blood pressure control and glucose homeo-
stasis//JRAAS -2008 -Vol 9 -P 75-88
71 Diez-Freire С, Vasquez J , Cornea de Adjounian M et al ACE2gene transfer attenuates hypertension-linked pathophysiological
changes in the SHR//Physiol Genomics —2006 —Vol 27 — P 12-19
72 Dikalova AE, Bikmeyeva A T, Budzyn K. et al Therapeutic targeting of mitochondrial superoxide in hypertension // Circ
Res -2010 -Vol 107 -P 106-116
73 Ditting T, Tiegs G , Veelken R Autonomous innervation in renal inflammatory disease-innocent bystander or active modulator9 // J
Mol Med -2009 -Vol 87 -P 865-870
74 Dong Y F, Liu L, Kataoka К et al Aliskiren prevents cardiovascular complications and pancreatic injury m a mouse model of obesity
and type 2 diabetes //Diabetologia —2010 -Vol 53 — P 180-191
75 Donnelly R, Manning G Angiotensin-converting enzyme inhibitors and coronary heart disease prevention //
JRAAS -2007 -Vol 8 -P 13-22
76 Doughan А К, Harrison D G, Dikalov SI Molecular mechanisms of angiotensin II mediated mitochondrial dysfunction Linking
mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction //Circ Res —2008 —Vol 102 — P 488-496
77 DzielakDJ Immune mechanisms m experimental and essential hypertension//Am J Physiol —1991 —Vol 260 — P R459-R467
78 Elmarakby A A, Loomis E D, Pollock J S et al NAD(P)H oxidase inhibition attenuates oxidative stress but not hypertension pro-
duced by chronic ET-1//Hypertens -2005 -Vol 45 -P 283-287
222
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
79 Elmarakby АЛ , Quigley J E, Imig J D et al TNF-alpha inhibition reduces renal injury m DOCA-salt hypertensive rats // Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol — 2008 — Vol 294 — P R76-R83
80 Esler M D , Krum H , Sobotka P A et al Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Sym-
plicity HTN-2 Trial) a randomised controlled trial // Lancet —2010 -Vol 376 -P 1903-1909
81 Eunch D T, Majumdar S R, Tsuyuki R.T et al Reduced mortality associated with the use of ACE inhibitors in patients with type 2
diabetes//Diabetes Care -2004 -Vol 27 -P 1330-1334
82 Evangelist F, Kneger J Small gene effect and exercise training-induced cardiac hypertrophy in mice an Ace gene dosage study //
Physiol Genomics -2006 -Vol 27 -P 231-236
83 FaneUi С, Zatz R. Linking oxidative stress, the renin-angiotensin system, and hypertension // Hypertens — 2011 —
Vol 57 - P 373-374
84 Farquharson С A , Struthers A D Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans evidence for an aldosterone-
mducedvasculopathy//ClmSci (London) -2002 —Vol 103 -P 425-431
85 Feldman D L, Jin L , Xuan H et al Effects of aliskiren on blood pressure, albuminuria, and (pro)remn receptor expression m diabetic
TG(mRen-2)27 rats //Hypertens -2008 -Vol 52 -P 130-136
86 Fernandes T, Hashimoto NY, Magalhaes FC et al Aerobic Exercise Training-Induced Left Ventricular Hypertrophy Involves
Regulatory MicroRNAs, Decreased Angiotensin-Converting Enzyme-Angiotensin II, and Synergistic Regulation of Angiotensin-
ConvertmgEnzyme2-Angiotensin(1-7)//Hypertension -2011 —Vol 58 — P 182-189
87 Ferrannini E, Buzzigoh G, Bonadonna R et al Insulin resistance m essential hypertension // N Engl J
Med - 1987 -Vol 317 - P 350-357
88 Ferran R Angiotensm-convertmg enzyme inhibition in car diovascular disease evidence with penndopnl // Expert Rev Cardiovasc
Ther - 2005 - Vol 3 - P 15-29
89 Ferran R, Fox К M The mode of action of penndopnl // m Penndopnl a major contnbution to the prevention and reatment of
cardiovascular diseases, ed R Ferran a KM Fox —2008 — P 3-14
90 Ferrano С M Role of angiotensin II m cardiovascular disease -therapeutic implications of more than a century of research //
JRAAS -2006 -Vol 7 -P 3-14
91 Ferrano CM Angiotensin-convertmg enzyme 2and angiotensin^ 1-7) an evolving story in cardiovascular regulation //
Hypertens -2006 -Vol 47 - P 515-521
92 Ferroni P, Basdi S, Falco A et al Oxidant stress and platelet activation m hypercholesterolemia // Antioxid Redox
Signal - 2004 - Vol 6 - P 747-756
93 Fink G D , Watts S , Chen A et al Superoxide anion contributes to hypertension during chrome inhibition of mtnc oxide synthesis //
Hypertens -2002 -Vol 40 -P 380-385
94 Flather M D, Yusuf S, Kober L et al ACE-lnhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group Long-term ACEinhibi-
tor therapy m patients with heart failure or left ventncular dysfunction a systematic overview of data from individual patients //
Lancet -2000 -Vol 355 -P 1575-1581
95 Fogart R., Mugellim A, Zoppi A et al Losartan and penndopnl effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen
in hypertensive type 2 diabetic patients //Am J Hypertens —2002 —Vol 15 — P 316-320
96 Fox К. М Efficacy of penndopnl m reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease randomised,
double-blind,placebo-controUed,multicentretnal(theEUROPAstudy)//Lancet —2003 —Vol 362 — P 782-788
97 Fox С S , Massaro J M , Schlett С L et al Penaortic fat deposition is associated with penpheral artenal disease The Framingham
Heart Study//Circulation Cardiovascular Imaging —2010 —Vol 3 — P 515-519
98 Fraser D, Wakefield L, Phillips A. Independent regulation of transforming growth factor beta 1 transenption and translation by glu-
cose and platelet derived growth factor//Am J Pathol —2002 —Vol 161 — P 1039-1049
99 Fredenc S Michel, Gavin R. Norton, Olebogeng HI Majane et al Contribution of Circulating Angiotensinogen Con-
centrations to Vanations in Aldosterone and Blood Pressure m a Group of African Ancestry Depends on Salt Intake //
Hypertens -2012 -Vol 59 -P 62-69
100 Frey N , Olson E N Cardiac hypertrophy the good, the bad, and the ugly // Annu Rev Physiol — 2003 — Vol 65 — P 45-79
101 Fujii S , Zhang L, Igarashi J et al L-argimne reverses p47phox and gp91phox expression mduced by high salt in Dahl rats //
Hypertens -2003 -Vol 42 -P 1014-1020
102 Fujita M , Ando К, Kawarazaki H et al Sympathoexcitation by Brain Oxidative Stress Mediates Artenal Pressure Elevation in Salt-
Induced Chrome Kidney Disease//Hypertens — 2012 —Vol 59 — P 105-112
103 Fujita M , Okuda H., Tsukamoto О et al Blockade of angiotensin II receptors reduces the expression of receptors for advanced glyca-
tion end products in human endothelial cells//Artenoscler Thromb Vase Biol —2006 —Vol 26 — P el38-el40
104 Furuhashi M , Ura N , Higashiuia К et al Blockade of the Renin-Angiotensin System Increases Adiponectin Concentrations m
Patients with Essential Hypertension//Hypertens -2003 —Vol 42 -P 76-81
105 Galle J, Lehmann-Bodem С, Hubner U et al CyA and OxLDL cause endothelial dysfunction m isolated artenes through endothe-
lm-mediated stimulation of02-formation//Nephrol Dial Transplant —2000 —Vol 15 -P 339-346
106 Galley H F, Thornton J , Howdle P D et al Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure // Clin
Sci - 1997 -Vol.92 -P 361-365
107 Galzerano D, Di Michele S , Paolisso G et al A multicentre, randomized study of telmisartan versus carvedilol for prevention of atnal
fibrillation recurrence in hypertensive patients // JAAS — 2012 — Vol 13 — P 496-503
108 Garvas I, Garvas H Angiotensin II — possible adverse effects on artenes, heart, brain and kidney experimental, clinical, and epi-
demiological evidence // in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck Sharp a Dohnme, Gower
Medical Publishing, London, New York - 1993 - Vol 1, (part 40) - P 40 1 -40 11
223
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
109 Giacchetti G., Roncom V, Turchi F et al Aldosterone as a key mediator of the cardiometabolic syndrome in primary aldosteronism
an observational study //J Hypertens —2007 —Vol 25 — P 177-186
110 Giacchetti G , Turchi F, Boscaro M et al Management of primary aldosteronism its complications and their outcomes after treat-
ment//Cur Vase Pharmacol —2009 — Vol 7 — P 244-249
111 Giordano F J Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure // J Clin Invest — 2005 — Vol 115 - P 500-508
112 Gojanovic В , Feihl F, Liaudet L et al Concomitant calcium entry blockade and inhibition of the renin-angiotensin system a rational
and effective means for treating hypertension//JRAAS —2008 —Vol 9 — P 1-9
113 Gradman A H , Kad R Renm inhibition in hypertension // J Am Coll Cardiol — 2008 — Vol 51 — P 519-528
114 Graham D, Huynh N N , Hamilton С A et al Mitochondna-targeted antioxidant MitoQIO improves endothelial function and at-
tenuates cardiac hypertrophy//Hypertens — 2009 —Vol 54 — P 322-328
115 Granger JP, Schnackenberg CG Renal mechanisms of angiotensin 11-induced hypertension // Sem Nephrol — 2000 —
Vol 20 - P 417-425
116 GrassiG .ManciaG Neurogenic hypertension istheemgmaofitsongmnearthesolution<>//Hypertens —2004 —Vol 43 —P 154-155
117 Grassi G , Quarti-Trevano F, Mancia G Cardioprotective effects of telmisartan m uncomplicated and complicated hypertension //
JRAAS -2008 -Vol 9 -P 66-74
118 Gress T W, Nieto F J , Shahar E et al Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes melhtus/ Athero-
sclerotic Risk m Community Study // New Engl J Med —2000 —Vol 342 — P 905-912
119 Gnendkng К К,, Minien С A, Ollerenshaw J D et al Angiotensin 11 stimulates NADH and NAD(P)H oxidase activity m cultured
vascular smooth muscle cells//Circ Res —1994 —Vol 74 — P 1141-1148
120 Grieve D J , Byrne J A, Siva A et al Involvement of the nicotinamide adenosine dinucleotide phosphate oxidase isoform Nox2 m
cardiac contractile dysfunction occurring m response to pressure overload // J Am Coll Cardiol — 2006 — Vol 47 — P 817-826
121 Grossman E Does increased oxidative stress cause hypertension9 // Diabetes Care — 2008 — Vol 31, (Suppl 2) — P S185—S189
122 Gu J W, Anand V, Shek E W et al Sodium induces hypertrophy of cultured myocardial myoblasts and vascular smooth muscles
cells//Hypertens - 1998 -Vol 31 -P 1083-1087
123 Guzik T J , Hoch N E, Brown KA. et al Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunc-
tion//J Exp Med -2007 -Vol 204 -P 2449-2460
124 Habibi J , Whaley-Connell A, Qazi MA et al Rosuvastaun, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, decreases
cardiac oxidative stress and remodeling m Ren2 transgenic rats // Endocrinology — 2007 — Vol 148 — P 2181-2188
125 Hamault I, Nebout G , Turban S et al Adipose tissue-specific mcrease m angiotensmogen expression and secretion m the obese (fa/
fa)Zuckerrat//Am J Physiol Endocrinol Metab -2002 -Vol 282 — P E59-E66
126 Hammoud RA., Vaccan С S , Nagamia S H et al Regulation of the renin-angiotensin system m coronary atherosclerosis A review
of the literature //Vase Health Risk Manag -2007 -Vol 3 -P 937-945
127 Hanonv S , Vijayaraman P, Sonnenblick E et al Persistent formation of angiotensin II despite treatment with maximally recommend-
ed doses of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with chronic heart failure//JRAAS —2000 —Vol.1 — P 147-50
128 Hansson G K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N Engl J Med — 2005 — Vol 352 — P 1685-1695
129 Hare J M , Stamler J S NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system // J Clin Invest — 2005 — Vol 15 —
P 509-517
130 Harrison D G., Guzik T J , Lob H E et al Inflammation, immunity, and hypertension // Hypertens — 2011 — Vol 57 — P 132-140
131 Harrison D G, Vinh A, Lob H et al Role of the adaptive immune system in hypertension // Curr Opin
Pharmacol -2010 -Vol 10 -P 203-207
132 Heeneman S, Slumer J С, Deamen M J Angiotensin-converting enzyme and vascular remodelling // Circ
Res -2007 -Vol 101 -P 441-454
133 Henke N , Schmidt-Ullnch R., Dechend R. et al Vascular endothelial cell-specific NF-kappaB suppression attenuates hypertension-
uiduced renal damage //Circ Res -2007 -Vol 101 -P 268-276
134 Hoagland K.M , Maier K.G , Roman R.J Contributions of 20-HETE to the antihypertensive effects of tempol m Dahl salt-sensitive
rats//Hypertens -2003 -Vol 41 -P 697-702
135 Hodroj W, Legedz L, Foudi N et al Increased insulin-stimulated expression of arterial angiotensmogen and angiotensin type 1 re-
ceptor m patients with type 2 diabetes melhtus and atheroma// Artenoscler Thromb Vase Biol —2007 —Vol 27 — P 525-532
136 [HOPE] The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensm-converting-enzyme inhibitor,
ramipnl, on cardiovascular events in high-nsk patients //N Engl J Med —2000 —Vol 342 — P 145-153
137 Huan Y, DeLoach S, Keith S W et al High blood pressure and obesity mcrease the risk of abnormal glucose tolerance m young adult
afhean Americans//J Clin Hypertens —2011 —Vol 13 -P 397-403
138 Huang В S , White RA, Jeng A Y et al Role of central nervous system aldosterone synthase and mineralocorticoid receptors m salt-
induced hypertension in dahl salt-sensitive rats//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol —2009 —Vol 296 —P R994-R1000
139 Huang Y, Wongamomtham S, Kasting J et al Renm increases mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and matrix proteins
through receptor-mediated, angiotensmll-independentmechamsms// Kidney Int —2006 —Vol 69 — P 105-113
140 Huentelman M J , Grobe J , Vasquez J et al Protection from angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and fibrosis by systemic
lentiviral delivery ofACE2in rats //Exp Physiol -2005 -Vol 90 -P 783-790
141 Ibrahim MM RAS inhibition in hypertension //J Hum Hypertens —2006 —Vol 20 — P 101-108
142 Ino J, Kojima С, Osaka M et al Dynamic observation of mechanically injured mouse femoral artery reveals an antiinflammatory
effect of renm inhibitor//Artenoscler Thromb Vase Biol —2009 —Vol 29 — P 1858-1863
143 Ito К, Hirooka Y, Sunagawa К Blockade of mineralocorticoid receptors improves salt-induced left-ventncular systolic dysfunction
through attenuation of enhanced sympathetic drive in mice with pressure overload // J Hypertens — 2010 — Vol 28 — P 1449-1458
224
ГЛАВА 3. Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
144 Jandeleit-Dahm К А М , Tikellis С , Reid К.М et al Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-
onset diabetes//Hypertension — 2005 —Vol 23 — P 463-473
] 45 Jorde U P, Vittono T J , Dimayuga С A et al Comparison of suppression of the circulating and vascular renin-angiotensin system by
enalapnl versus trandolapnl in chronic heart failure//Am J Cardiol —2004 —Vol 94 — P 1501-1505
146 Julius S Effectiveness of penndopnl in hypertension // in Penndopnl a major contribution to the prevention and reatment of cardio-
vascular diseases, ed R Ferrari a KM Fox — 2008 —P 15-30
147 Julius S , Kjeldsen S E , Weber M et al VALUE Thai Group Outcomes m hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with
regimens based on valsartan or amlodipine the VALUE randomised trial // Lancet — 2004 — Vol 363 — P 2022-2031
148 Kaehler J , Sill В , Koester R et al Endothehn-1 mRNA and protein in vascular wall cells is increased by reactive oxygen species //
Clin Sci -2002 -Vol 103 -P 176S-178S
149 Kagiyama S ,Qian K., Kagiyama T et al Antisense to epidermal growth factor receptor prevents the development of left ventricular
hypertrophy//Hypertens —2003 —Vol 41 — P 824-829
150 Kamide К, Rakugi H , Nagai M et al Insulin-mediated regulation of the endothelial renin-angiotensin system and vascular cell
growth//J Hypertens -2004 -Vol 22 -P 121-127
151 Kang Y M , Ma Y, Zheng J P et al Brain nuclear factor-kappa В activation contributes to neurohumoral excitation in angiotensin
II-inducedhypertension//Cardiovasc Res —2009 —Vol 82 — P 503-512
152 Kang Y S , Park Y G , Kim В К et al Angiotensin II stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor through the p38 mi-
togen activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes // J Mol Endocrinol — 2006 — Vol 3 6 — P 377-388
153 Kang J J , Toma I, Sipos A et al The collecting duct is the major source of proremn m diabetes // Hypertension — 2008 — Vol 51 —
P 1597-1604
154 KatusicZS Superoxide anion and endothelial regulation of arterial tone // Free Rad Bio Med —1996 —Vol 20 — P 443-444
155 Kawada N , Imai E, Karber A. et al A mouse model of angiotensin II slow-pressor response role of oxidative stress // J Am Soc
Nephrol -2002 -Vol 13 -P 2860-2868
156 Kitamoto S , Egashira K., Kataoka С et al Chronic inhibition of nitnc oxide synthesis in rats increases aortic superoxide anion pro-
duction via the action of angiotensin II//J Hypertens —2000 —Vol 18 — P 1795-1800
157 Kjeldsen S, Dahlof В, Devereux R.B et al Lowenng of blood pressure and predictors of response in patients with left ventricular
hypertrophy the LIFE study Losartan Intervention for Endpoint//Am J Hypertens -2000 -Vol 8 — P 899-906
158 Kobayashi N , Yoshida К, Nakano S et al Cardioprotective mechanisms of eplerenone on cardiac performance and remodeling in
failing rat hearts//Hypertension —2006 —Vol 47 — P 671-679
159 Kobon H , Nishiyama A, Abe Y et al Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet //
Hypertens -2003 -Vol 41 -P 592-597
160 Koh K.K, Ann J Y, Han S H et al Pleiotropic effects of angiotensin II receptor blocker in hypertensive patients // J Am Coll
Cardiol -2003 -Vol 42 -P 905-910
161 Kondo J , Sone T, Suboi H et al Effects of low-dose angiotensin II receptor blocker candesartan on cardiovascular events in patients
with coronary artery disease//Am Heart J —2003 —Vol 146 — P 1022-1027
162 Kudo H , Kai H , Kajimoto H et al Exaggerated blood pressure variability superimposed on hypertension aggravates cardiac remodel-
ing in rats via angiotensin II system-mediated chronic inflammation //Hypertens —2009 —Vol 54 — P 832-838
163 Kumar R, Singh VP, Baker K.M The intracellular renin-angiotensin system a new paradigm // Trends Endocrinol
Metab -2007 -Vol 8 -P 208-214
164 Kumar R., Singh VP, Baker K.M The intracellular renin-angiotensin system implications in cardiovascular remodelling // Out
Opin Nephrol Hypertens —2008 — Vol 7 — P 168-173
165 Kumar R., Winocour P H Dual blockade of the renin angiotensin system in diabetes — rationale and risks // Br J Diabetes Vase
Dis -2005 -Vol 5,№5 -P 266-271
166 Kurdi M, Booz G W New Take on the Role of Angiotensin II in Cardiac Hypertrophy and Fibrosis //
Hypertens -2011 -Vol 57 -P 1034-1038
167 Lacy F, Kailasam M T, O'Connor D T et al Plasma hydrogen peroxide production in human essential hypertension role of heredity,
gender, and ethnicity//Hypertens —2000 —Vol 36 — P 878-884
168 Lahera V, Goicoechea M , de Vinuesa S G et al Endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation in atherosclerosis ben-
eficial effects of statins//Curr Med Chem —2007 —Vol 14 — P 243-248
169 Lakkis J, Lu WX, Weir M R. RAAS escape a real clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular and renal
disease // Curr Hypertens Rep — 2003 — Vol — P 408-417
170 Landmesser U, Drexler H Oxidative stress, the renin-angiotensin system, and atherosclerosis // Europ Heart J — 2003 — Vol 5
(suppl A) - P A3-A7
171 Laragh J Laragh's lessons m pathophysiology and clinical pearls for treating hypertension // Am J
Hypertens -2001 -Vol 14 -P 296-304
172 Lassegue В , Gnendkng K.K. NAD(P)H oxidases functions and pathologies in the vasculature // Artenoscler Thromb Vase
Biol -2010 -Vol 30 -P 653-661
173 Laursen J В, Rajagopalan S , Galis Z et al Role of superoxide m angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hyperten-
sion//Circulation - 1997 -Vol 95 -P 588-593
174 Law M R., Wald NJ , Morns J К et al Value of low dose combination treatment with blood pressure lowenng drugs analysis of
354randomisedtnals//BMJ -2003 -Vol 326 -P 1427-1434
175 Lee КЛ, Kang MH,LeeYS etal A distinct subset of natural killer T cells produces IL-17, contributing to airway infiltration of
neutrophils but not to airway hyperreactivity //Cell Immunol —2008 —Vol 251 — P 50-55
225
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
176 Lemay J , Harriet P, deBlois D Losartan-induced apoptosis as a novel mechanism for the prevention of vascular lesion formation after
injury//JRAAS -2000 -Vol 1 -P 46-50
177 Leoncim G , Ratio E , Viazzi F et al Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive
patients//J Int Med -2005 -Vol 257 -P 454-460
178 Lewis E J , Hunsicker L G , Clarke W R. et al Collaborative Study Group Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist
Irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes//New Engl J Med —2001 —Vol 345 — P 851-860
179 Li L, Fink G D , Watts S W et al Endothelin-1 increases vascular superoxide via endothelin(A)-NAD(P)H oxidase pathway in low-
renin hypertension//Circulation —2003 —Vol 107 — P 1053-1058
180 Li J S , Lanviere R, Schiffrm E L Effect of a nonselective endothelin antagonist on vascular remodeling in deoxycorticosterone ace-
tate-salt hypertensive rats Evidence for a role of endothelin in vascular hypertrophy //Hypertens —1994 —Vol 24 — P 183—188
181 Li J M , Wheatcroft S , Fan L M et al Opposing roles of p47phox in basal versus angiotensin 11-stimulated alterations in vascular
02-production, vascular tone, and mitogen-activated protein kinase activation //Circulation —2004 —Vol 109 — P 1307-1313
182 LindholmL H ,IbsenH ,DahlofB etal C&rdiovascdarmoroidityandmortahtyinpatientswto
Endpoint Reduction m Hypertension Study (LIFE) a randomized trial against atenolol //Lancet — 2002 —Vol 359 — P 1004-1010
183 Lithell H , Hansson L, Skoog I et al SCOPE Study Group The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) principal
results of a randomised double-bund intervention trial //J Hypertens — 2003 — Vol 21 — P 875—886
184 Liu S L, Schmuck S , Chorazcyzewski J Z et al Aldosterone regulates vascular reactivity — Short-term effects mediated by phospha-
tidyiinositol 3-kinase-dependent nitnc oxide synthase activation // Circulation — 2003 — Vol 108 — P 2400-2406
185 Liu J , Yang F, Yang X.P et al NAD(P)H oxidase mediates angiotensin H-induced vascular macrophage infiltration and medial
hypertrophy//Artenoscler Thromb Vase Biol —2003 —Vol 23 — P 776-782
186 Lizakowski S , Tyiicki L, Renke M et al Aliskiren and penndopnl reduce the levels of transforming growth factor-p* in patients with
non-diabetic kidney disease//Am J Hypertens —2012—Vol 25 — P 636-639
187 Lopez В, Salom M G, Arregui В et al Role of superoxide m modulating the renal effects of angiotensin II //
Hypertens -2003 -Vol 42 - P 1150-1156
188 Lopez-Sendon J , Swedberg K., McMurray J et al, for the Task Force on ACE-mhibitors of the European Society of Car-
diology Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease // Eur Heart J
2004 -Vol 25 -P 1454-1470
189 Lu H , Raten D L, Feldman D L et al Renin inhibition reduces hypercholesterolemia-induced atherosclerosis in mice // J Clin
Invest -2008 -Vol 118 -P 984-993
190 Ma С , Cao J , Lu X-C et al Cardiovascular and cerebrovascular outcomes in elderly hypertensive patients treated with either ARB or
ACEI//J Genatnc Cardiol -2012 -Vol 9 -P 252-257
191 Mackay J A Blocking the renin-angiotensin-aldosterone system or lowering the blood pressure does EUROPA help? // J Renin-
Angiotensin-AldosteroneSystem —2003 — Vol 4 -P 205-206
192 Madamanchi N R., Runge M S Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis // Circ Res — 2007 — Vol 100 — P 460-473
193 Makino A, Skelton M M, Zou A.P et al Increased renal medullary H202 leads to hypertension //
Hypertens -2003 -Vol 42 -P 25-30
194 Mancia G Total cardiovascular nsk a new treatment concept // J Hypertens — 2006 — Vol 24, (suppl 2) — P S17-S23
195 Mancia G , De Backer G , Dominiczak A et al Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology // J
Hypertens -2007 -Vol 25 -P 1105-1187
196 Mannque С, Lastra G, Whaley-Connell A et al Hypertension and the cardiometabolic syndrome // J Clin
Hypertens -2005 -Vol 7 -P 471-476
197 Marvar P J , Thabet S R., Guzik TJ et al Central and peripheral mechanisms of T-lymphocyte activation and vascular inflammation
produced by angiotensin H-induced hypertension //Ore Res —2010 —Vol 107 — P 263-270
198 Matsuno К, Yamada H , Iwata K. et al Noxl is involved in angiotensin II-mediated hypertension a study in Noxl -deficient mice //
Circulation -2005 -Vol 112 -P 2677-2685
199 Matsushima S, Ide T, Yamato M et al Overexpression of mitochondrial peroxiredoxin-3 prevents left ventricular remodeling and
failure after myocardial infarction in mice // Circulation —2006 —Vol 113 — P 779-1786
200 Maytin M , Siwik DA, Ito M et al Pressure overload-induced myocardial hypertrophy in mice does not require gp91phox //
Circulation -2004 -Vol 109 -P 1168-1171
201 McKelvie R.S , Yusuf S., Pencak D et al Comparison of candesartan, enalapnl, and their combination in congestive heart failure ran-
domized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study The RESOLVD Pilot Study Investigators //
Circulation -1999 -Vol 100 -P 1056-1064
202 McMullen J R., Jennings G L Differences between pathological and physiological cardiac hypertrophy novel therapeutic strategies to
treat heart failure //Clin Exp Pharmacol Physiol —2007 -Vol 34 — P 255-262
203 McMurrayJJ ,OstergrenJ , Swedberg K. etal Effects of candesartan m patients with enronic heart failure and reduced left ventncular sys-
tolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors the CHARM-Added trial//Lancet —2003 —Vol 363 — P 767-771
204 Meade T Plasma renin and the incidence of cardiovascular disease //JRAAS —2010 —Vol 11 — P 91-98
205 Mehta J.L, Sanada N , Ни С P et al Deletion of LOX-l reduces atherogenesis in LDLR knockout mice fed high cholesterol diet //
Circ Res -2007 -Vol 100 -P 1634-1642
206 Meng S, Cason GW, Gannon AW et al Oxidative stress in Dahl salt-sensitive hypertension //
Hypertens -2003 -Vol 41 -P 1346-1352
207 Messerii FH , Beevers G, Franklin S S et al Beta-blockers in hypertension—the emperor has no clothes an open letter to present
and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension// Am J Hypertens —2003 —Vol 16 — P 870-873
226
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
208 Mezzano S А, Ruiz-Ortega М , Egido J Angiotensin II and renal fibrosis // Hypertens — 2001 — Vol 38 — P 635-638
209 Mishra G D , Malik N S , Paul A A et al Childhood and adult dietary vitamin E intake and cardiovascular nsk factors in mid-life in
the 1946 British Birth Cohort// Eur J Clm Nutr - 2003 - Vol 57 - P 1418-1425
210 MorawietzH LOX-1 and atherosclerosis proofofconcept in LOX-1 -knockout mice //Circ Res —2007 —Vol 100 —P 1534-1536
211 Morgan T, Aubert J F, Brunner H Interaction between sodium intake, angiotensin II, and blood pressure as a cause of cardiac hyper-
trophy//Am J Hypertens -2001 -Vol 14 -P 914-920
212 Monmoto S , Yano Y, Maki K. et al Renal and vascular protective effects of telmisartan in patients with essential hypertension //
Hypertens Res - 2006 - Vol 29 - P 567-572
213 Muirhead N, Feagan BF, Mahon J The effects of valsartan and capropnl on reducing microalbumin-
uria in patients with type 2 diabetes meUitus a placebo-controlled trial // Cur Therap Res — 2000 —
Vol 60 - P 650-660
214 Muller D N Mechanisms of hypertension-induced target organ damage // JRAAS — 2007 — Vol 8 — P 148-150
215 Murdoch С E , Zhang M , Cave А С et al NAD(P)H oxidase-dependent redox signalling m cardiac hypertrophy, remodelling and
failure//Cardiovasc Res -2006 -Vol 71 -P 208-215
216 Nagase M , Yoshida S , Shibata S et al Enhanced aldosterone signaling in the early nephropathy of rats with metabolic syndrome
possible contribution offat-denved factors //J Am Soc Nephrol —2006 —Vol 17 — P 3438-3446
217 Neutel J M Hypertension and its management a problem in need of new treatment strategies // JRAAS — 2000 — Vol 1,
(suppl) -P S10-S13
218 NichohsM G ,RieggerAJ Rerun m cardiac failure //in «The Renin -Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nichols Merck
Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993 — Vol 2, (part 76) — P 76 1-76 76 21
219 Nishimura M , Takahashi H , Yoshimura M Upregulation of the brain renin-angiotensin system m rats with chrome renal failure //
Acta Physiol (Oxf) -2007 -Vol 189 -P 369-377
220 Nishiyama A , Yoshizumi M , Rahman M et al Effects of ATI receptor blockade on renal injury and mitogen-actrvated protein activ-
ity in Dahl salt-sensitive rats // Kidney Int — 2004 — Vol 65 — P 972-981
221 Nussberger J , Aubert J F, Bouzourene К et al Renin inhibition by aliskiren prevents atherosclerosis progression comparison with
lrbesartan,atenolol,andamlodipine//Hypertens —2008 —Vol 51 — P 1306-1311
222 Nyby M D, Abedi К, Smutko V et al Vascular angiotensin type 1 receptor expression is associated with vascular dysfunction, oxida-
tive stress and mflammation in fructose-fed rats //Hypertens Res —2007 —Vol 30 — P 451-457
223 O'Keefe J H , Wetzel M , Мое R.R. et al Should an angiotensin-converting enzyme inhibitor be standard therapy for patients with
atherosclerotic disease//JACC -2001 -Vol 37, № 1 -P 1-8
224 Okin P M , Wachtell K., Devereux R.B et al Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence
of new-onset atrial fibrillation m patients with hypertension //JAMA —2006 —Vol 296 — P 1242-1248
225 Ohveira E В , Nishi E E , Canllo BA et al ATI receptor expression levels m the RVLM and the paraventricular nucleus of the hy-
pothalamus are enhanced in this rat renovascular model of hypertension// Am J. Hypertens —2009 —Vol 22 — P 484-492
226 Oliveira E M , Sasaki M S , Cerencio M et al Local renin-angiotensin system regulates left ventricular hypertrophy induced by swim-
ming training independent of circulating rerun a pharmacological study//JRAAS —2009 —Vol 10 — P 15-23
227 Olsen M H , Andersen U В , Wachtell K. et al A possible link between endothelial dysfunction and insulin resistance m hypertension
A LIFE sub study Losartan Intervention for Endpoint-Reduction m Hypertension//Blood Press —2000 — Vol 9 — P 132-139
228 Ortiz M С, Mannquez M С, Romero J С et al Antioxidants block angiotensin H-induced increases m blood pressure and endothe-
hn//Hypertens -2001 -Vol 38 -P 655-659
229 Ortiz M С , Sanabna E , Mannquez M С et al Role of endothehn and isoprostanes m slow pressor responses to angiotensin II //
Hypertens -2001 -Vol 37 -P 505-510
230 Ortlepp J R, Breuer J , Eitner et al Inhibition of the renin-angiotensin system ameborates genetically determmed hypermsulinemia //
Eur J Pharmacol -2002 -Vol 43 -P 145-50
231 Palatini P, Malacco E , Di S S et al Trough peak ratio and smoothness index m the evaluation of 24-h blood pressure control in
hypertension a comparative study between valsartan/hydrochlorothiazide combination and amlodipine //Eur J Clin Pharmacol —
2002 -Vol 57 -P 765-770
232 Paradis P, Dab-Youcef N , Paradis F W et al Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac
hypertrophy and remodeling//Proc Natl Acad Sci USA. —2000 —Vol 97 — P 931-936
233 Pankh N I, Gona P, Larson M G et al Plasma renin and nsk of cardiovascular disease and mortahty the Frarmngham Heart
Study//Eur Heart J -2007 -Vol 28 -P 2644-2652
234 Park J В, Schiffhn E L ETA receptor antagonist prevents blood pressure elevation and vascular remodeling m aldosterone-infused
rats//Hypertens -2001 -Vol 37 -P 1444-1449
235 Parving H , Brenner В M , McMurray J J V et al Cardiorenal End Points in a Tnal of Abskiren for Type 2 Diabetes // New Engl J
Med -2012 -Vol 367 -P 2204-2213
236 Parving H-H , Persson F, Lewis J В et al Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J
Med - 2008 - Vol 358 - P 2433-2466
237 [PEACE] The PEACE Tnal Investigators Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease // N Engl
J Med -2004 -Vol 35 - P 2058-2068
238 Pedro-Botet J , Covas M I, Martin S et al Decreased endogenous antioxidant enzymatic status in essential hypertension // J Hum
Hypertens -2000 -Vol 14 -P 343-345
239 Persson F, Lewis J В , Lewis E J et al Impact of glycaemic control on the effect of direct renin inhibition in the AVOID study //
JRAAS -2012 -Vol 3 -P 250-253
240 Persson F, Rossmg P, Reinhard H et al Renal effects of aliskiren compared with and in combination with lrbesartan in patients with
type 2 diabetes, hypertension, and albuminuna// Diabetes Care —2009 —Vol 32 — P 1873-1879
227
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
241 Pfeffer М , МсМиггау J , Velazquez Е et al Valsartan, captopnl, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left
ventncular dysfunction, or both//N Engl J Med —2003 —Vol 349 — P 1893-906
242 Pischon T, Girman С J, Hotamisligil G S et al Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men //
JAMA.-2004 -Vol 291 -P 1730-1737
243 Pollock D M Endothelm, Angiotensin, and Oxidative Stress in Hypertension // Hypertens — 2005 — Vol 45 — P 477-480
244 Polyzos S A., Kountouras J , Zafeinadou E et al Effect of spironolactone and vitamin E on serum metabolic parameters and insulin
resistance m patients with nonalcoholic fatty liver disease //RAAS —2011 —Vol 12 — P 498-503
245 Pool J L, Schrmeder R.E, Azizi M , et al Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in
combination with valsartan //Am J Hypertens —2007 —Vol 20 — P 11-20
246 Pu Q, Neves M F, Virdis A et al. Endothelm antagonism on aldosterone-induced oxidative stress and vascular remodeling //
Hypertens -2003 -Vol 42 -P 49-55
247 Pumak Т., Beyazit Y, Oztas E et al Serum angiotensin-converting enzyme level as a marker of fibrosis m patients with chrome hepa-
titis В//JRAAS -2012 -Vol 13 -P 244-249
248 Raizada M K., Ferreira AJ ACE2 a new target for cardiovascular disease therapeutics // J Cardiovasc
Pharmacol -2007 -Vol 50 -P 112-119
249 Rajapakse N.W., De Miguel С, Das S et al Exogenous 1-Arguune Ameliorates Angiotensin II-Induced Hypertension and Renal
Damage in Rats // Hypertens — 2008 — Vol 52 — P 1084-1090
250 Ran J , Hirano T, Adachi M Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates overproduction and accumulation of triglyceride m the
liver ofZucker fatty rats//Am J Physiol Endocrinol Metab —2004 —Vol 287 — P E227-E232
251 Reckelhoff J F, Zhang H , Snvastava К et al Subpressor doses of angiotensin II increase plasma F(2)-isoprostanes m rats //
Hypertens -2000 -Vol 35 -P 476-479
252 Remuzzi A., Remuzzi G Potential protective effects of telmisartan on renal function deterioration //
JRAAS -2006 -Vol 7 -P 185-191.
253 Reudelhuber T Proremn, reran, and their receptor Moving Targets //Hypertens —2010 —Vol 55 — P 1071-1074
254 Reudelhuber T, Bernstein K., Delafontaine E Is angiotensin II a director mediator of left ventricular hypertrophy7 Time for another
look //Hypertens -2000 -Vol 49.-P. 1196-1201
255 Rey F E, Cifuentes M E, Kiarash A et al Novel competitive inhibitor of NAD(P)H oxidase assembly attenuates vascular 0(2)(-) and
systolic blood pressure in mice // Cue. Res — 2001 — Vol 89 — P 408-414
256 Roberts С К., Vazin N D, Wang X.Q et al Enhanced NO lnactivation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate
diet // Hypertens - 2000 - Vol 36 - P 423-429
257 Rodriguez С J, Bibbins-Domingo K., Jm Z et al Association of Sodium and Potassium Intake With Left Ventricular Mass Coronary
Artery Risk Development m Young Adults//Hypertens —2011 —Vol 58 — P 410-416
258 Rodnguez-Iturbe В , Quiroz Y, Nava M et al Reduction of renal immune cell infiltration results in blood pressure control in geneti-
cally hypertensive rats//Am J Physiol Renal Physiol —2002 —Vol 282 — P F191-F201
259 Rosen ED, Spiegelman BM Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis //
Nature - 2006. - Vol 444 - P 847-853
260 Rugate С, Delbosc S, Cnstol J-P et al Sodium restriction prevents cardiac hypertrophy and oxidative stress m angiotensin II hyper-
tension //AJP - Heart - 2003 - Vol 284. - P H1744-H1750
261 Ruschitzka F, Taddei S Angiotensin-converting enzyme inhibitors first-line agents m cardiovascular protection9 // Eur Heart
J -2012 -Vol 33 -P 1996-1998
262 Samani N J , Thompson J R., O'Toole L et al A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensinconverting
enzyme gene with myocardial infarction //Circulation —1996 —Vol 94 — P 708-712
263 Sasser J M , Pollock J S, Pollock D.M Renal endothelm m chronic angiotensin II hypertension // Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol -2002 -Vol.283 -P R243-R248
264 Savarese G , Costanzo P, Cleland J G F. et al A Meta-Analysis Reporting Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and
Angiotensin Receptor Blockers m Patients Without Heart Failure //J Am Coll Cardiol —2013 —Vol 61 — P 131-142
265. Sawicki P T, McGauran N. Have ALLHAT, ANBP2, ASCOT-BPLA, and so forth unproved our knowledge about better hyperten-
sion care?//Hypertens — 2006 —Vol 48 — P 1-7
266 Schieffer В, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D et al Expression of angiotensin II and interieukm 6 in human coronary atherosclerotic
plaques//Circulation -2000 -Vol 101 -P 1372-1378
267 Schillaci G, Pure M., Vaudo G et al. Prognostic value of the metabolic syndrome in hypertension // J Am Coll
Cardiol - 2004 - Vol 43. - P. 1817-1822
268 SchrmederR.E ,PhihppT,GuerediagaJ etal I^rig-termantihypertensiveefficacyandsafetyoftlieo
A 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide// Circulation. — 2009 —Vol 119 — P 417-425
269 Schnackenberg С G, Wilcox С S Two-week administration of tempol attenuates both hypertension and renal excretion of 8-Iso pros-
taglandin F2a//Hypertens - 1999 -Vol 33 -P 424-428
270 Schulman I.H , Zhou M-S, Raij L. Cross-talk between angiotensin II receptor types 1 and 2* potential role m vascular remodeling in
humans//Hypertens -2007 -Vol 49 -P 270-271
271 Sedeek M.H., Elmarakby AA., Loomis E D et al NAD(P)H oxidase inhibition attenuates oxidative stress but not the hypertension
produced by chrome ET-1 // Hypertens - 2005 - Vol 45 - P 283-287
272 Sedeek M H, Llinas M T, Drammond H et al Role of reactive oxygen species m endothelin-induced hypertension //
Hypertens -2003 -Vol 42 -P 806-810
273 Sendra J , Llorente-Cortes V, Costales P et al Angiotensin II upregulates LDL receptor-related protein (LRP1) expression m the
vascular wall a new pro-atherogenic mechanism of hypertension//Europ J Heart Failure. — 2008 —Vol 10 — P 581-589
228
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
274 Sever Р S , Gradman А.Н , Azizi М Managing cardiovascular and renal nsk. the potential of direct renin inhibition // J Remn-
Angiotensin-AldosteroneSystem —2009 —Vol 10 — P 65-76
275 Shagdarsuren E, Wellner M, Braesen J H et al Complement activation in angiotensin H-induced organ damage // Circ
Res -2005 -Vol 97 - P 716-724
276 Shao J , Nangaku M , Miyata T, Inagi R. et al Imbalance of T-cell subsets m angiotensm II-infused hypertensive rats with kidney
injury//Hypertension -2003 —Vol 42.-P 31-38
277 Shargorodsky M , Leibovitz E , Lubimov L et al Prolonged treatment with the ATI receptor blocker, valsartan, increases small and
large artery compliance m uncomplicated essential hypertension//Am J Hypertens —2002 —Vol 15 — P 1087-1091
278 Shaohua Y, Zhong H , Yanamadala S et al Oxidative stress mediates the stimulation of sympathetic nerve activity m the phenol renal
injury model of hypertension // Hypertens — 2006 — Vol 48 — P 309-315
279 Sharma N , Okere I С , Barrows В R. et al High sugar diets increase cardiac dysfunction and mortality in hypertension compared to
low carbohydrate or high starch diets // J Hypertens — 2008 — Vol 26 — P 1402-1410
280 Shimizu M H , Coimbra T M , de Araujo M et al N-Acetylcysteine attenuates the progression of chrome renal failure // Kidney
Int -2005 -Vol 68 -P 2208-2217
281 Shinozaki K., Ayajiki К, Nishio Y et al Evidence for a causal role of the renin-angiotensin system m vascular dysfunction associated
with insulin resistance // Hypertens — 2004 — Vol 43 — P 255-262
282 Shokoji T, Fujisawa Y, Kimura S et al Effects of local administration of tempol and diethyldithio-carbarmc on peripheral nerve activ-
ity //Hypertens -2004 -Vol 44 -P 236-243
283 Shokoji T, Nishiyama A, Fujisawa Y et al Renal sympathetic nerve responses to tempol m spontaneously hypertensive rats //
Hypertens -2003 -Vol 41 -P 266-273
284 Siani A, Pagano E , Iacone R. et al Blood pressure and metabolic changes during dietary L-arguune supplementation m humans //
Am J Hypertens -2000 -Vol 13 -P 547-551
285 Sicard P, Delemasure S , Korandji С et al Anti-hypertensive effects of Rosuvastatm are associated with decreased inflammation and
oxidative stress markers in hypertensive rats // Free Radic Res — 2008 — Vol. 42 — P 226-236
286 So W Y, Ozaki R., Chan N N et al Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on survival m 3773 Chinese type 2 diabetic
patients//Hypertension —2004 —Vol 44 — P 294-301
287 Solomon S D, Appelbaum E, Manning WJ et al Effect of the direct rerun inhibitor akskiren, the angiotensm recep-
tor blocker Losartan, or both on left ventricular mass m patients with hypertension and left ventricular hypertrophy //
Circulation -2009 -Vol 119 -P530-537
288 Solomon S D, Shin S H , Shah A. et al Effect of the direct rennin inhibitor akskiren on left ventricular remodelling following myocar-
dial infarction with systolic dysfunction // Eur Heart J — 2011 — Vol 32 — P 1227-1234
289 Sowers J R. Insulin resistance and hypertension //Am J Physiol Heart Ore Physiol —2004 —Vol 286 — P H1597-H1602
290 Staessen J A, Li Y, Richart T Oral renin inhibitors // Lancet — 2006 — Vol 368 — P 1449-1456
291 Standley PR., Rose K., Sowers J R. Increased basal arterial smooth muscle glucose transport m the Zucker rat // Am J
Hypertens - 1995 -Vol 8 -P 48-52
292 Stocker R., Keaney J FJr Role of oxidative modifications in atherosclerosis // Physiol Rev — 2004 — Vol 84 — P 1381-1478
293 Strauss M H , Hall A.S Angiotensm receptor blockers may increase nsk of myocardial infarction unravelling he ARB-MI paradox //
Circulation -2006 -Vol. 114 -P 838-854.
294 Strawn WB, Dean R.H, Ferrano CM et al Novel mechanisms linking angiotensm II and early atherogenesis //
JRAAS -2000 -Vol 1 -P 11-17.
295 Svensson P, de Faire U, Sleight P et al Comparative effects of ramipnl on ambulatory and office blood pressures a HOPE Sub-
study//Hypertens -2001 -Vol 38.-P E28-E32
296 Swales J D The renin-angiotensin system in essential hypertension // in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a
M Nichols Merck Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993 — Vol 1 (part 62) — P 621-6212
297 Takunoto E, Kass D A Role of oxidative stress m cardiac hypertrophy and remodeling // Hypertens — 2007 — Vol 49 — P 241 —248
298 Taniyama Y, Gnendkng K.K Reactive oxygen species in the vasculature molecular and cellular mechanisms //
Hypertens.-2003 -Vol.42 -P 1075-1081
299 Terzoli L, Mircoli L, Raco R. et al Lowering of elevated ambulatory blood pressure by HMG-CoA reductase inhibitors // J Cardio-
vasc Pharmacol -2005 -Vol 46 -P 310-331
300 The ONTARGET investigators Telmisartan, ramipnl, or both in patients at high nsk of vascular events // New Engl J
Med.-2008 -Vol -358 -P 1547-1559
301 Tomryama H , Kushiro T, Abeta H et al Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin
converting enzyme inhibitor //Hypertens — 1994 —Vol 23 — P 450-455
302 Tone A, Shikata K., Ogawa D et al Changes of gene expression profiles m macrophages stimulated by angiotensin II — Angiotensm
II induces MCP-2 through ATI -receptor //JRAAS -2007 -Vol 8 -P 45-50
303 Touyz R.M Reactive oxygen species and angiotensm II signaling in vascular cells implications m cardiovascular disease // Braz
J Med Biol Res -2004 -Vol 37 -P 1263-1273
304 Touyz R.M , Mercure С, He Y et al Angiotensin II-dependent chrome hypertension and cardiac hypertrophy are unaffected by
gp91phox-containing NAD(P)H oxidase //Hypertens —2005 —Vol 45 — P 530-537
305 Tsunenan I, Ohmura T, Seidler R. et al Renoprotective effects of telmisartan m the 5/6nephrectomised rats //
JRAAS -2007 -Vol 8 -P 93-100
306 Turnbull F Effects of different blood-pressure-lowenng regimens on major cardiovascular events results of prospectively-designed
overviewsofrandomisedtnals//Lancet —2003 —Vol 362 — P 1527-1535
307 Uctuda H , Nakamura Y, Kaihara M et al Practical efficacy of telmisartan for decreasing morning home blood pressure and pulse
wave velocity in patients with mild-to-moderate hypertension // Hypertens Res — 2004 — Vol 27 — P 545-550
229
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА
308 Ukai Т, Cheng С Р, Tacnibana H et al Allopunnol enhances the contractile response to dobutamine and exercise in dogs with
pacing-induced heart failure//Circulation —2001 —Vol 103 — P 750-755
309 Umegaki K., Ichikawa T Vitamin E did not prevent platelet activation, but prevented mcrease of hpid peroxides and renal dysfunction
inDOCA-salt hypertensive rats //J Nutr Sri Vitammol — 1993 —Vol 39 — P 437-449
310 Uresin Y, Taylor AA, Kilo С et al Efficacy and safety of the direct rerun inhibitor aliskiren and ramrpnl alone or in combination m
patients with diabetes and hypertension//JRAAS —2007 —Vol 8 — P 190-200
311 Van Kats J P, Methot D, Paradis P et al Use of a biological peptide pump to study chrome peptide hormone action in transgenic
mice Direct and indirect effects of angiotensin II on the heart //J Biol Chem —2001 —Vol 276 — P 44012-44017
312 van Vark L С , Bertrand M , Akkernius M et al Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality m hypertension a me-
ta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors involving 159 998 patients // Eur Heart
J -2012 -Vol 33 -P 2088-2097
313 Vardeny О , Pouleur A-C, Takeuchi M et al Influence of diabetes on efficacy of aliskiren, losartan or both on left ventricular mass
regression//JRAAS -2012 -Vol 13 -P 265-272
314 Vasan R.S , Evans J С , Larson M G et al Serum aldosterone and the incidence of hypertension m nonhypertensive persons // N
Engl J Med -2004 -Vol 351 -P 33-41
315 Vasdev S, Ford С A, Longench L et al Aldehyde induced hypertension in rats prevention by N-acetyl cysteine //
Artery -1998 -Vol 23 -P 10-36
316 Vazm N D , Wang X.Q , Oveisi F et al Induction of oxidative stress by glutathione depletion causes severe hypertension m normal
rats//Hypertens -2000 -Vol 36 -P 142-146
317 Vecchione С, Colella S, Fratta L Impaired insulin-like growth factor-1 vasorelaxant effects m hypertension //
Hypertens -2001 -Vol 37 -P 1480-1485
318 Verdecchia P, Beboldi G , Angeh F Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronaryheart disease
and stroke prevention//Hypertens —2005 —Vol 46 — P 386-92
319 Veriohren S, Muller DN, Luft FC Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage //
Hypertens -2009 -Vol 54 -P 439^46
320 Verma S, Gupta M , Holmes D T et al Plasma renin activity predicts cardiovascular mortality in the Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE) study//Europ Heart J -2011 -Vol 32 -P 2135-2142
321 Vieitez P, G6mez О, Uceda E R. et al Systemic and local effects of angiotensin II blockade m experimental diabetic nephropathy //
JRAAS -2008 -Vol 9 -P 96-102
322 Vijan S , Hayward R A Treatment of hypertension m type 2 diabetes melhtus blood pressure goals, choice of agents, and setting priori-
ties in diabetes care//Ann Int.Med —2003 —Vol 138 — P 593-602
323 Virdis A, Neves M F, Arrun F et al Spironolactone improves angiotensin-induced vascular changes and oxidative stress //
Hypertens -2002 -Vol 40 -P 504-510
324 Virdis A, Neves M F, Amin F et al Role of NAD(P)H oxidase on vascular alterations in angiotensin H-infused mice // J
Hypertens -2004 -Vol 22 -P 535-542
325 Vittono T J , Ahuja K., Kasper M et al Comparison of high- versus low-tissue affinity ACE-inhibitor treatment on circulating aldo-
sterone levels in patients with chrome heart failure //JRAAS —2007 —Vol 8 — P 200-204
326 Vivekananthan D P, Penn M S , Sapp S К et al Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease meta-
analysis of randomised trials // Lancet —2003 —Vol 361 — P 2017-2023
327 Wachtell K., Lehto M., Gerdts E et al Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent
stroke compared to atenolol the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study // J Am Coll
Cardiol -2005 -Vol 45 -P 712-719
328 Ward N С, Croft K.D Hypertension and oxidative stress // Chn Exp Pharmacol Physiol — 2006. — Vol 33 — P 872-876
329 Ward N С, Hodgson J M, Croft К D et al The combination of vitamin С and grape seed polyphenols increases blood pressure a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial //J Hypertens —2005 —Vol 23 — P 427-434
330 Ward N С , Hodgson J M , Puddey I B et al Oxidative stress in human hypertension association with antihypertensive treatment,
gender, nutrition, and lifestyle // Free Radic Biol Med — 2004 — Vol 36 — P 226-232
331 Wassmann S, Czech T, van Eickels M et al Inhibition of diet-induced atherosclerosis and endothelial dysfunction m apolrpoprotein
E/angiotensin II type 1A receptor double-knockout mice //Circulation —2004 —Vol 110 — P 3062-3067
332 Wei Y, Sowers J R, Nistala R. et al Angiotensin Il-induced NAD(P)H oxidase activation impairs insuhn signaling m skeletal muscle
cells//AJP-Regu Physiol -2008 -Vol 294 -P R673-R680
333 Wei Y, Whaley-Connell A T, Chen K. et al NAD(P)H oxidase contributes to vascular inflammation, insulin resistance and remodel-
ing in the transgenic (mRen2) rat // Hypertens — 2007 — Vol 50 — P 384-391
334 Welch WJ Angiotensin Il-dependent superoxide effects on hypertension and vascular dysfunction //
Hypertens -2008 -Vol 52 -P 51-56
335 Weuidmann P, Ferrari P, Shaw S G Rerun in diabetes mellitus // in «The Renin-Angiotensin System» ed by J Robertson a M Nich-
ols Merck Sharp a Dohnme, Gower Medical Publishing, London, New York — 1993 — Vol 2, (part 75) — P 75 1-75 26
336 Whaley-Connell A., Habibi J, Wei Y et al Mineralcorticoid receptor antagonism attenuates kidney renin-angioten-
sin-aldosterone system mediated filtration barrier remodeling m the transgenic Ren2rat // Am J Physiol Renal
Physiol -2009 -Vol 296 -P F1013-F1022
337 Whaley-Connell A, Johnson M S , Sowers J R. Aldosterone role m the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension //
Progr m Cardiovascular Dis — 2010 — Vol 52 — P 401-409
338 Widder J D, Fraccarollo D, Galuppo P et al Attenuation of angiotensin H-induced vascular dysfunction and hypertension by over-
expression of thioredoxin 2//Hypertens — 2009 —Vol 54 — P 338-344
230
ГЛАВА 3 Роль РАС как ведущего механизма развития кардиоваскулярной патологии
339 Williams G H Cardiovascular benefits of aldosterone receptor antagonists what about potassium** //
Hypertens -2005 -Vol 46 -P 265-266
340 Williams J M , Pollock J S , Pollock D M Arterial pressure response to the antioxidant tempol and ETB receptor blockade in rats on a
high-salt diet//Hypertens -2004 -Vol 44 -P 770-775
341 Willum-Hansen T Staessen J A et al Prognostic value of aortic pulse wave velocity as mdex of arterial stiffness in the general popula-
tion //Circulation -2006 -Vol 113 -P 664-670
342 Wing L M , Reid С M , Ryan P et al A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for
hypertension in the elderly//N Engl J Med -2003 -Vol 348 -P 583-592
343 Wood J M , Maibaum J , Rahuel J et al Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor // Biochem Bio-
phys Res Commun — 2003 - Vol 308 — P 698-700
344 Woodward А С , Chalmers J , ZanchetU AmacMahon S Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the
renin-angiotensin system //J Hypertens —2007 —Vol 25 — P 951-958
345 Xiao H D , Fuchs S , Bernstein E A et al Mice expressing ACE only in the heart show that increased cardiac angiotensin II is not
associated with cardiac hypertrophy//Am J Physiol Heart Circ Physiol —2008 —Vol 294 — P 659-667
346 Xu J , Carretero О A, Cavasin MA et al Role of cardiac overexpression of angiotensin li in the regulation of cardiac function and
remodeling post-myocardial infarction// Am J Physiol Heart Circ Physiol —2007 —Vol 293 — P H1900-H1907
347 Xu J, Carretero ОЛ, LiaoT-D et al Local angiotensin II aggravates cardiac remodeling in hypertension //
AJP-Heart -2010 -Vol 299 -P H1328-H1338
348 Xu H , Fink G D , Chen A. et al Nitnc oxide-independent effects of tempol on sympathetic nerve activity and blood pressure in
normotensiverats//Am J Physiol Heart Circ Physiol —2001 —Vol 281 — P H975-H980
349 Xu H , Fink G D , Galhgan J J Tempol lowers blood pressure and sympathetic nerve activity but not vascular 02- in DOCA-salt
rats//Hypertens -2004 -Vol 43 -P 329-334
350 Yagi S , Aihara K., Ikeda Y et al Pitavastatm, an HMG-CoA reductase inhibitor, exerts eNOS-independent protective actions against
angiotensin II induced cardiovascular remodeling and renal insufficiency // Circ Res — 2008 — Vol 102 — P 68-76
351 Yamabe H , Osawa H , Kaizuka M et al Platelet derived growth factor, basic fibroblast growth factor, and interferon gamma increase
type IV collagen production in human fetal mesangial cells via a transforming growth factor beta dependent mechanism // Nephrol
Dial Transplant -2000 -Vol 15 -P 872-876
352 Yamamoto M , Yang G , Hong С et al Inhibition of endogenous thioredoxm in the heart increases oxidative stress and cardiac hyper-
trophy//J Clin Invest -2003 -Vol 112 -P 1395-1406
353 Yamamoto N , Yasue H , Mizuno Y et al Aldosterone is produced from ventricles m patients with essential hypertension //
Hypertens -2002 -Vol 39 -P 958-962
354 Yang Z , Bove С M , French В A et al Angiotensin II type 2 receptor overexpression preserves left ventricular function after myocar-
dial infarction//Circulation — 2002 —Vol 106 — P 106-111
355 Yasuda N , Miura S , Akazawa H et al Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced
activation//EMBORep -2008 -Vol 9 -P 179-186
356 Yavuz D , Кос, M , Toprak A et al Effects of ACE inhibition and ATI -receptor antagonism on endothelial function and insulin sensi-
tivity in essential hypertensive patients//JRAAS — 2003 — Vol 4 — P 197-203
357 Yoshimura M , Kawai M Synergistic inhibitory effect of angiotensin II receptor blocker and thiazide diuretic on the tissue renin-
angiotensin-aldosterone system//JRAAS — 2010 —Vol 11 — P 124-12
358 Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al, for The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensin-con-
verting-enzyme inhibitor, ramipnl, on cardiovascular events in high-nsk patients//N Engl J Med. —2000 —Vol 342 — P 145-153
359 Zhai Y, Gao X., Wu Q et al Fluvastatin decreases cardiac fibrosis possibly through regulation of TGF-beta( 1 )/Smad 7 expression in
the spontaneously hypertensive rats//Eur J Pharmacol —2008 -Vol 587 — P 196-203
360 Zhang Y, Gnendling K.K., Dikalova A et al Vascular hypertrophy in angiotensin Il-induced hypertension is mediated by vascular
smooth muscle cell-derived H202// Hypertens -2005 —Vol 46 — P 732-737
361 Zhang J, Noble N A, Border WA et al Receptor-dependent prorenin activation and induction of PAI-1 expression m vascular
smooth muscle cells//Am J Physiol Endocrinol Metab —2008 —Vol 295 — P E810-E819
362 Zhang Y, Popovic Z В, Bibevski S et al Chronic vagus nerve stimulation improves autonomic control and attenuates systemic in-
flammation and heart failure progression in a canine high-rate pacing model // Circ Heart Fail — 2009 — Vol 2 — P 692-699
363 Zhang С, Zhao YX., Zhang YH et al Angjotensm-converting enzyme 2 attenuates atherosclerotic lesions by targeting vascular
cells//Proc Natl Acad Sci USA -2010 -Vol 107 -P 15886-15891
364 Zheng Z, Shi H , Jia J , Dong Li et al A systematic review and meta-analysis of aliskiren and angiotensin receptor blockers in the
management of essential hypertension //JRAAS —2011 —Vol 12 — P 102-112
365 Zhou M , Schulman I H , Pagano P J et al Reduced NAD(P)H oxidase in low renin hypertension Link among angiotensin II,
atherogenesis, and blood pressure//Hypertens —2006 —Vol 47 — P 81-86
366 Zhou M , Schulman I H , Raij L Role of angiotensin II and oxidative stress in vascular insulin resistance linked to hypertension //
AJP-Heart -2009 -Vol 296 -P H833-H839
367 Zhou L, Xi В, Wei Y et al Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism in ACE gene and coronary
heart disease among the Chinese population//JRAAS —2012 —Vol.13 — P 296-304
368 Zhuo J L, Mendelson FA., Ohishi M Penndopnl alter vascular angiotensin-converting enzyme, ATI receptor, and nitnc oxide syn-
thase expression m patients with coronary heart disease // Hypertens — 2002 — Vol 39 — P 634—638
369 Zmimerman M С , Lazartigues E, Lang J A et al Superoxide mediates the actions of angiotensin II in the central nervous system //
Circ Res -2002 -Vol 91 -P 1038-1045
370 Zimmerman M С, Lazartigues E, Sharma R.V et al Hypertension caused by angiotensin II infusion involves increased superoxide
production in the central nervous system//Circ Res —2004 —Vol 95 — P 210-216
231
Науково-виробниче видання
СЕРЦЕВО-СУДИНН1 ЗАХВОРЮВАННЯ
ТА РЕНШ-АНПОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА
(Росшською мовою)
Автори-укладачк В.М. Коваленко, Т. В. Талаева, В.В. Братусь
Редактор О. Г. Бондарчук
Коректор Т. С. Дерев'янко
Комп'ютерна верстка I.B. Соболева
Дизайн O.I. Цоколенко
Монографш присвячена критичному анагпзу традищйних i сучасних уявлень про
функцюнальну оргашзащю ренш-анпотензиново'1 системи, и рол1 в розвитку найважлив1ших
форм кардюваскулярноК патологи. Основну увагу придитено викладенню результатов дослщжень
останшх роив, що свщчать про суттеве розширення поглящв на функцюнування системи,
наявшеть та значимкть локальних ренш-анпотензинових систем, альтернативно!' ренш-
анпотензиново*1 системи, системи прореншу та його рецепторш. Вщмшною рисою монографц
е викладення уявлень про найважлив1шу роль штрацеребрально*1 ренш-анпотензиново'1 систе-
ми в регуляци артер1ального тиску i розвитку rinepTOHi4Ho'i хвороби, а також про функц1ональну
елтегь рен1н-анпотензиново*1, вегетативно*1 нервово*1 та iMyHHOi систем, що пояснюе
багатограншеть i складн1сть патогенезу кардюваскулярних порушень, розвитку apTepio-,
кардю- i нефросклерозу, метабол1чного синдрому та цукрового дДабету 2-го типу. Викладено
також основш принципи фармаколопчно*1 корекцй сташв, пов'язаних i3 гшерактившетю ренш-
анпотензиново'1 системи, перш за все — ремоделювання i порушень функцц серця, артер1альних
судин та нирок, ефективносп основних класш препаратш — шпбггор1В АПФ, блокатор1В
рецептор1В анпотензину II, блокатор1в решну в нормал1зацц функщ1 системи, у попередженш
та perpecii морфофункц1ональних порушень, пов'язаних з й гшерактивнютю.
Книга призначена для фашвцш у галуз1 фундаментально! та клш1ЧН01 кардцолоп!, л!кар1в
загального профшо, патоф1з1олопв, студент1в медичних 1нститутш.
Пщписано до друку 29.03.2013 р.
Формат 60x841/16.
Друк офсетний.
Ум. др. арк. 26,97. Обл.-вид. арк. 20,6.
Зам. № С13-087. Наклад прим 1000.
Видавець ТОВ «МОРЮН»
Свщоцтво суб'екта видавничо!" справи
ДК№ 642 вщ 22.10.2001 р.
02140, Киш, просп. Бажана, 10А
Тел./факс: (44) 585-97-10 (багатоканальний)
E-mail: public@morion.ua
http://www.morion.ua
Видрукувано у ТОВ «Книжково-журнальна друкарня «Coфiя»
08000, Кишська обл., емт Макар1в, вул. Першотравнева, 65.
Свщоцтво суб'екта видавничо'1 справи ДК № 3397 вщ 19.02.2009 р.