Марк ХьюстонСОСУДИСТАЯ БИОЛОГИЯ
В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ♦	гипертензия♦	гиперлипидемия♦	атеросклероз♦	ишемическая
болезнь сердцаMark C. Houston, MD, FACPClinical Professor of Medicine
Vanderbilt University School of MedicineAmerican Society of Hypertension (ASH)
Specialist in Clinical HypertensionDirector, Hypertension Institute
Saint Thomas Medical Group
Saint Thomas Hospital and Health Services
Nashville, Tennessee
СОДЕРЖАНИЕ1.	Разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний	12.	Исторические аспекты атеросклерозаи соссудистой биологии	53.	Структура кровеносного сосуда	74.	Функция эндотелия	105.	Эндотелиальные вазодилятаторы	196.	Эндотелиальные вазоконстрикторы	387.	Ангиотензины	548.	Ионные каналы и сосудистый тонус	629.	Эндотелиальная дисфункция	6510.	Атеросклероз	7311.	Оксидативный стресси сердечно-сосудистые заболевания	8812.	Артериальный комплайенс	10313.	Гемодинамика и атеросклероз	12114.	Систолическое, диастолическое и пульсовое давление.
Взаимосвязь с комплайенсом артерий	12715.	Влияние гипотензивных препаратовна комплайенс артерий	13916.	Лечение гипертензии: новые подходы,основаннные на знании сосудистой биологии	15117.	Резюме и выводы	156
ПРЕДИСЛОВИЕПонимание сосудистой биологии стало ключевым для
практического врача не только с точки зрения оптимального
лечения пациентов с сосудистой патологией, но и для про¬
филактики упомянутого класса заболеваний и поражения
органов-мишеней. Последние исследования четко засвиде¬
тельствовали, что гипертензия, гиперлипидемия, сахарный
диабет, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная
недостаточность, цереброваскулярные катастрофы, патоло¬
гия почек и генерализированный атеросклероз тесно связа¬
ны с дисфункцией эндотелия и гладких мышц сосудов. Оцен¬
ка традиционных, новых и нетрадиционных факторов риска
сердечно-сосудистых заболеваний, а также их влияние на
сосудистую биологию открыли новую эру в патофизиологии,
клиническом прогнозировании, профилактике и медикамен¬
тозном и немедикаментозном лечении.Вышеперечисленные довольно распространенные за¬
болевания следует рассматривать главным образом как со¬
судистую патологию. Лечение должно быть направлено на
первичные причины, более того — на улучшение структуры
и функции сосудистой системы. Хотя в настоящее вермя су¬
ществует множество препаратов, эффективно улучшающих
первичные конечные показатели типа артериального давле¬
ния, уровня липидов или глюкозы, их влияние на функцию и
структуру сосудов достаточно различное.Целью данного пособия является обеспечение клиницис¬
тов, ученых, интернов, студентов и других медицинских работ¬
ников современным, легкодоступным, понятным материалом,
охватывающим весь диапазон актуальных теоретических,
клинических и терапевтических аспектов данной проблемы.
Я полагаю, краткие резюме, таблицы, схемы, диаграммы и
небольшие фрагменты текста станут полезными для тех, ктоIV
занимается лечением сердечно-сосудистых заболеваний. В
конце концов, нашей главной целью является помощь боль¬
ным, и я считаю, что данный учебник поможет вам делать это
как можно лучше.Марк Хьюстонклинический адъюнкт-профессор медицины,
Медицинская школа
Университета Вандербильта,
директор Института гипертензии
и сосудистой биологии,Госпиталь Сент-Томас,Нешвилл, Теннесси,специалист по гипертензии Американского
общества гипертензии (АОГ)V
Глава 1РАЗНООБРАЗИЕ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙСердечно-сосудистая патология западных стран
и других регионов мира6Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей
причиной смертности и заболеваемости в странах Запада и осталь¬
ных регионах мира•	ССЗ являются причиной 30% всех смертей•	ИБС выступает причиной №1 смерти во всем мире•	инфаркт миокарда является четвертой причиной смерти
во всем мире.ССЗ в основном представляют собой
атеросклеротическое поражение сосудовАтеросклероз начинается в молодом возрасте42'43,45•	Исследование патобиологических детерминант атеросклероза
у молодыхлиц (PDAY) (в возрасте 15-19 лет при секции)42у 60% обследованных имели место отложения холестерина в
брюшной аортеу 60% были обнаружены жировые полосы в правой коронарной
артерии•	Исследование при аутопсии, выполненное на корейских воен¬
нослужащих43Выраженная ИБС была выявлена в среднем возрасте 22 года•	Исследование Holman45жировые полосы ваорте: 1 десятилетиежизнижировые полосы в коронарныхартериях: 2десятилетиежизнифиброзные бляшки/ИБС: 10-30летжизни.1
Ключевые понятия эндотелиальной дисфункции,
атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний
и ИБСОксидативный стресс кровеносных сосудов играет важную роль в
непосредственной индукции дисфункции эндотелия, гладких мышц
сосудов и атеросклероза. Таким образом, он является посредником
между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и пора¬
жением органов-мишеней.2
Синдром гипертензии — это больше,
чем просто артериальное давление111,112,113Считается, что более чем у 70% больных с генетически детерминиро¬
ванной гипертензией сосуществуют несколько метаболических или
функциольнальных нарушений, повышающих риск сосудистой пато¬
логии, атеросклероза и поражения органов-мишеней.3
Новые терапевтические подходыГипертензия = заболевание кровеносных сосудов''Изменения в сосудистой биологииЛечение сосудистой системыИнгиби¬торыАПФБлокаторырецепторовангио-тензина(иАПФ)(БРА)Выбор терапевтической стратегииZБлокаторыкальциевыхканалов(БКК)АРИИРИВПБРЭ1иЭПФдругиеАРИ — антагонисты рецепторов имидазолидина, ИР — ингибиторы ренина, ИВП — ингибиторы ва¬
зопептидазы, БРЭ1 — блокаторы рецепторов эндотелина типа В, ИЭПФ — ингибиторы эндотелин-
превращающего фермента.Резюме
Спектр сердечно-сосудистых заболеванийАтеросклероз начинается в раннем возрасте. В развитых странах Запада
ИБС остается причиной смерти №1. Традиционным и новым фактором риска
ИБС является Оксидативный стресс в сосудистой системе, изменяющий биоло¬
гию последней и приводящий к дисфункции эндотелия и гладких мышц сосудов.
Клинические последствия, а именно развитие ИБС, ИМ, ЗСН и почечной недоста¬
точности, являются следствием таких нарушений.Гипертензия является одним из главных факторов риска сердечно- и церебро¬
васкулярных заболеваний. Как синдром она характеризуется многочисленными
метаболическими и структурными нарушениями более чем у 70% больных. По¬
следние способствуют повышению частоты сердечно-сосудистых заболеваний у
гипертоников.Медикаментозное и немедикаментозное лечение гипертензии должно быть
направлено на кровеносные сосуды. Вследствие изменений сосудистой биоло¬
гии понимание патологии и патогенеза сосудистых и эндотелиальных нарушений
является первоочередным в выборе наиболее адекватного лечения для профи¬
лактики и защиты органов-мишеней от поражения, вторичного относительно ги¬
пертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета и других заболеваний.4
Глава 2ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА
И СОСУДИСТОЙ БИОЛОГИИРудольф Людвиг Карл Вирхов
(1821-1902)Известный немецкий врач и патолог был первым, кто распознал и
описал патогенез атеросклероза как воспалительного заболевания
эндотелия в 1845 году.•	Патогенез атеросклероза (деформирующего эндартериита):Атерома является продуктом воспалительного процесса в ин¬
тиме (1845)•	Атеросклероз — реакция на повреждение и воспаление артери¬
альной стенки•	Клеточная теория (1850)<>
Исторические данные:
эндотелий и оксид азота•	Фурхготт и Завадски открыли определяющую роль эндотели-
оцитов в расслаблении изолированных артерий (гладкомышеч¬
ных клеток сосудов) у кролика в ответ на экзогенное введение
ацетилхолина (1980 год). Также они открыли эндотелий-релак-
сирующий фактор, получив за это Нобелевскую премию по ме¬
дицине и физиологии в 1998 году. (Furchgott RF, Zawadski JV.
The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial
smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.)•	Палмер и сотр. идентифицировали эндотелиальный релакси-
рующий фактор как оксид азота (NO) в 1987 году (Palmer RM,
Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the bio¬
logical activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;
327: 524-526).Резюме
Исторические аспектыПоследние клинические и фундаментальные научные исследова¬
ния подтвердили то, что описал Вирхов еще в 1845 году: атероскле¬
роз представляет собой воспалительное поражение артериальной
стенки и реакцию на повреждение вследствие воздействия много¬
численных факторов. Понятие “деформирующий эндартериит” четко
описывает современные представления о дисфункции эндотелия и
гладких мышц сосудов.6
Глава 3СТРУКТУРА КРОВЕНОСНОГО СОСУДААртериальная стенкаадвентиция- плотная фиброзная ткань,
поддерживающая форму сосудаСтенки артерии состоят из интимы, средней оболочки и адвентиции.Интима, гладкая внутренняя выстилка сосуда, включает эндотелий и со¬
единительную ткань, лежащую под ним. Метаболически активные эндотели-
оциты выстилают непосредственно просвет.Средняя сосудистая оболочка (мышечная) охватывает клетки гладких
мышц (КГМ), окруженные внеклеточным белковым матриксом, состоящим из
коллагена, волокон эластина, фибробластов и внутренней эластической пла¬
стинки. В мелких артериях содержится больше гладких мышц по сравнению
с крупными. Мышечная оболочка крупных артерий (напр., аорты) содержит
относительно большое количество эластической ткани.Адвентиция — наружный слой артериальной стенки, состоящий из со¬
единительной ткани, поддерживающий форму сосуда и ограничивающий его
растяжение.Структурная гетерогенность больших, средних и мелких сосудов потен¬
циально важна с точки зрения патологического процесса и приверженности
лечению.<7>
Эндотелий134Сосудистый эндотелий в нормальных физиоло¬
гических условиях формирует смежный структуриро¬
ванный монослой многоугольных клеток, разрушаю¬
щихся в крайних случаях гемодинамического стресса
(гипо- или гипертензии).Эндотелиоциты образуют канал, отделяющий
кровь тканей, в то же время позволяя крови протекать
через ткани. Мелкие сосуды, капилляры, образованы
в основном эндотелиоцитами, тогда как крупные со¬
держат в своей структуре дополнительные компонен¬
ты (соединительную ткань и гладкие мышцы), прида¬
ющие силу и тонус собственно сосуду.Эндотелий, помимо формирования барьера меж¬
ду кровью и тканями, выполняет множество функций.
Его клетки настолько тесно связаны друг с другом, что
переход веществ из крови может происходить только
через них. Эндотелиоциты представляют собой как
пассивный фильтр, так и метаболически активную
систему, выделяющую различные вещества в кровь
и устраняющую их из нее, таким образом регулируя
местный гомеостаз.8
Сосудистый эндотелийРазмеры1•	Самый большой эндокринный орган•	Самый большой орган в организме человека•	площадь поверхности превышает 14 000 кв. футов
(6,5 теннисных полей)•	его масса в 5 раз превышает массу сердца, составляя 2 кг•	метаболически активный•	избирательная, пассивная проницаемостьОпределение1’3’4’6’55’67105•	непрерывный слой параллельных, многоугольных клеток
(толщиной 3-4 мкм)•	монослой, граничащий с кровью и собственно кровеносным
сосудом•	высвобождает вазоактивные вещества, регулирующие
функцию эндотелия, гладких мышц сосудов (ГМС)и циркулирующих клеток крови•	эндокринные,аутокринные,паракринные
и интракринные функции•	главная функция: поддержание адекватного вазомоторного
тонуса, особенно коронарных артерий и артерий
системного сопротивления (то есть гомеостатического баланса).Резюме
Структура кровеносных сосудовКровеносные сосуды человека состоят из просвета (элементов
крови), интимы (эндотелия и соединительной ткани), медии (глад¬
ких мышц сосудов, эластина, коллагена) и адвентиции (фиброзной
ткани). Эндотелий является самым большим эндокринным органом
человека. Его стратегическая локализация, метаболическая актив¬
ность, а также эндокринные, паракринные, аутокринные и интракрин¬
ные функции объясняют способность эндотелиоцитов влиять на эле¬
менты крови, а также функцию и структуру гладкомышечных клеток
сосудов.9
Глава 4
ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ149•	Первичная функция: поддержание сосудистого гомеостаза•	“Эндотелиальная функция” = эндотелий-зависимая
вазодилятация (ЭЗВ)•	Баланс противоположных сил и функций•	Двунаправленные эффекты при помощи вазоактивных веществ.КровьГладкие мышцы сосудовСосудистый эндотелий:
многофункциональный комплексЖизненно важные функции эндотелия сосудов:105•	резервуар крови•	барьер с избирательной проницаемостью•	мониторинг и передача сигналов, приносимых кровью•	источник и мишень модификаторов биологического ответа•	интегратор локальных патофизиологических сред•	динамическая регуляция:-	гемостаза и тромбоза-	сосудистого тонуса-	роста и ремоделирования сосудов-	воспалительных и иммунных реакций.
Сосудистый эндотелий:
стратегическая анатомическая локализация61051 Функция тромбоцитов
1 Коагуляция1 Адгезия моноцитов и лейкоцитов
1 ВоспалениеСтратегическоерасположение1 Проницаемость
Сократимость1 Пролиферативная реакция (рост)1 Миграционный ответ1	Оксидативно-восстановительные
процессыЭндотелий поддерживает нормальное состояние
сосудов и гомеостазДилятация
Подавление роста
Антитромботический эффект
Противовоспалительный эффект
Антиоксидантный эффект-
Функции сосудистого эндотелия41.	Барьер с высокой избирательной проницаемостьюРегуляция потоков жидкости, ионов и макромолекул между сосудис¬
тым пространством и остальными тканями2.	Иммунологические) ферментные и воспалительные функцииСинтез интерлейкина-1, индуцирующего генерацию Т-клеток
Доставка антигенов к иммунокомпетентным клеткам
Местный синтез ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
Стимуляция продукции молекул адгезии, участвующих в воспали¬
тельных реакциях.3.	Обнаружение биохимических изменений в крови и поддержа¬
ние гомеостазаРаспознавание колебаний рН и концентрации кислорода и углекис¬
лого газа и, таким образом, участие в сосудистом гомеостазе.4.	Аутокринные функцииВыделение вазоактивных веществ, регулирующих сосудистый тонус:•	оксида азота, простацикпина•	эндотелина, тромбоксана•	ангиотензина-I, ангиотензина-II, ангиотензина (1-7)5.	Контроль роста и пролиферацииИндукция синтеза стимуляторов гладких мышц сосудов
Индукция образования ингибиторов гладких мышц сосудов
Индукция молекул адгезии к клеткам крови.6.	Гемостатические функцииОбеспечение текучести кровиТромборезистентная активность посредством антикоагулянтных,
фибринолитических и дезагрегантных свойств
Стимуляция синтеза прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов:
простацикпина, эндотелина-1, фибронектина, активатора плазми-
ногена тканевого типа, гепарина и ИАП-1 (ингибитора-1 активатора
плазминогена).
Функции сосудистого эндотелия3,4,67,105Вазомоторный тонусВазодилятаторыОксид азота (NO)ПростациклинЭндотелиальный гиперполяризи-
рующий фактор
Брадикинин
Серотонин
Гистамин
Вещество Р
Ангиотензин (1-7)
Натрийуретический пептид С-типа
Адреномедуллин
Ангиотензин (1-9)Предсердный натрийуретический
пептидМозговой натрийуретический
пептидВазоконстрикторыАнгиотензин-IIЭндотелин-1Ангиотензин-IАнгиотензин-IIIТромбинЭндопероксидыПростагландин 2Простагландин Н2Тромбоксан А2СеротонинАрахидоновая кислота
Никотин
Ангиотензин-IV
Тромбоцитарный фактор
ростаОбсуждениеРавновесие между вазодилятаторами и вазоконстрикторами
предопределяет сосудистый тонус. Оксид азота и простагландин I2
являются основными вазодилятаторами, расслабляющими гладкие
мышцы сосудов и снижающими системное сосудистое сопротивле¬
ние АД. Ангиотензин-II и эндотелин-1 являются ключевыми вазокон¬
стрикторами, сокращающими гладкие мышцы сосудов, повышающи¬
ми системное сосудистое сопротивление и АД.
Рост (гладкие мышцы сосудов)Ингибиторы ростаОксид азотаТрансформирующий фактор
роставГепариноподобные молекулы
Брадикинин
Простациклин
Ангиотензин (1-7)Геприн сульфатГеприноподобные гликозамино-
гликаны
ТромбоспондинСтимуляторы ростаТромбоцитарный фактор роста
Основной фактор роста фибро-
бластов
Инсулиноподобный фактор
роста 1
Эндотелин-1
Ангиотензин-11
Ангиотензин-111
Ангиотензин-IV
Фактор роста сосудистого
эндотелияФункции сосудистого эндотелия3’4’67’105
ТромбозАнтитромботическиефакторыПростациклин
Оксид азота
Тромбомодулин
Гепариноподобные протео-
гликаны
Экто-АДФазаТканевой активатор плазми-
ногена
УрокиназаПротромботическиефакторыИнгибитор активатора
плазминогена 1
Тромбоксан А2
Тканевой фактор
Фактор Виллебранда
Фактор, активирующий
тромбоциты
ВоспалениеПротивовоспалительныеакторыОксид азота
Брадикинин
ПростацикпинАнтиоксидантные ферменты
Регуляторные факторы ком¬
племента
Кининаза-IIПровоспалительныефакторыЛейкоцитарная инфильтрация
Эндотелиальные молекулы адге¬
зии лейкоцитов
СелектиныМолекулы межклеточной адгезии
Сосудистые молекулы адгезии
Хемотактические соединения
Хемоактиваторы
Интерлейкин-8Моноцитарный хемо-притягива-
ющий белок-1
Фактор активации тромбоцитов
Цитокины
ХемокиныФункции сосудистого эндотелия3’4’67’105Оксидативный стресс/окисление-восстановлениеОксиданты	АнтиоксидантыОксид азота	Ангиотензин-IIБрадикинин	Эндотелин-1ЦОГ-1, ЦОГ-2	ЦитокиныMn SOD, Cu/Zn SOD	Факторы роста
Эндотелий-зависимые реакции5(наблюдаются не во всех сосудах)Кратковременная регуляция
|	Кровь	|(ЭГ © © *АдФ (5ГТ @ © (бк)Длительная регуляция
КровьАIАК|цогЭГФГЭндотелий ЭГФ!ЦPGI.I2PGI,L-аргининNOS |NOINOАК L>-mPHM
ЦОг| I_ ’ Вольш. ЭТ
Эндопер- ^АПФ
оксидазы тАПфтха.эт-1ГладкомышечныеклеткиАктивация эндотелиальных рецепторов может стимулировать синтазу оксида азо¬
та (которая, собственно, и продуцирует NO) и циклооксигеназу (ЦОГ) (образующую
простациклин (PGI2) из арахидоновой кислоты - АК) и активировать освобождение
эндотелиального гиперполяризирующего фактора (ЭГФ). NO обусловливает релакса¬
цию путем активации синтеза циклического ГМФ из гуанозин трифосфата (ГтФ) при
участии растворимой гуанилат циклазы (ГЦ). Простациклин вызывает расслабление
путем активации аденилат циклазы (АЦ), что приводит к формированию циклического
АМФ (цАМФ). ЭГФ вызывает гиперполяризацию и расслабление путем открытия кали¬
евых каналов. Любое увеличение содержания кальция в цитозоле (в частности, инду¬
цированное кальциевым ионофором а23187) обусловливает высвобождение релакси-
рующих факторов. В некоторых кровеносных сосудах сократительные вещества могут
освобождаться из эндотелиоцитов — это, в частности, касается супероксидных анио¬
нов (О2-), тромбоксана А2 (ТХА2), эндопероксидов и, возможно, эндотелина-1 (Эт-1).
Тромбоксан А2 и эндопероксиды активируют специфические рецепторы в гладких
мышцах сосудов, аналогично воздействует и ЭТ-1. Подобная активация является при¬
чиной повышения внутриклеточного содержания кальция, что приводит к сокращению.
Образование ЭТ-1 (катализируемое эндотелин-превращающим ферментом (ЭПФ))
может активироваться ангиотензином-II (АТ-II), вазопрессином (ВП) или тромбином.
Нейрогуморальные медиаторы, вызывающие освобождение эндотелиальных релакси-
рующих (и иногда сократительных) факторов посредством активации специфических
эндотелиальных рецепторов, включают: ацетилхолин, аденозин дифосфат, брадики-
нин (Вк), эндотелин, адреналин, серотонин (5ГГ), тромбин (Т) и вазопрессин.
Контроль эндотелиальной клетки5На рисунке 10 представлены процессы, вовлеченные в передачу сиг¬
нала в нормальной эндотелиальной клетке. Активация клетки вызы¬
вает высвобождение ЭРФ-NO, который имеет важные протективные
эффекты в сосудистой стенке.Серотонин
УК 14,304 ^ЭндотелииБрадикининI АДФ, АТФi Л+ тЭРФ-NOцАМФЭРФ-NO Ч-Фосфолипаза С
+1— ЭРФ-NOПролиферации
гладких мышцИнгибирование:tЭРФ-NO1Сокращения1Агрегации1Экспрессии1Продукциигладких мышц it тромбоцитовt молекул '' эндотелинаОкисления адгезии
ЛПНПАдгезии
моноцитов и
тромбоцитовАльфа — альфа-адренергический; 5-ГТ — серотониновый рецептор; ЭТ —
эндотелиновый рецептор; В — брадикининовый рецептор; Р — пуриновый
рецептор; G— протеины сцепления; цАМФ — циклический аденозин моно¬
фосфат; ЭРФ — эндотелиальный релаксирующий фактор; NO — оксид азо¬
та; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; УК — урокиназа; К+ — калий;
+ — активация; — ингибирование. (Модифицировано из ссылки 24).
Эндотелиальные
вазоактивные вещества6Различные факторы крови и тромбоцитов способны активировать
специфические рецепторы эндотелиальной мембраны для освобож¬
дения релаксирующих факторов типа оксида азота (NO), простаци-
кпина (PGI2) и эндотелиального гиперполяризирующего фактора
(ЭГФ). Также освобождаются различные сократительные факторы,
например, эндотелин-1 (ЭТ-1), ангиотензин (Анг) и тромбоксан А2
(ТХА2), а также простагландин Н2 (PGH2).Резюме
Функция эндотелияВедущей функцией эндотелия является поддержание сосудистого
гомеостаза. Стратегическая анатомическая локализация эндотелия
между просветом и гладкими мышцами сосудов модулирует вазо¬
моторный тонус, рост, тромбоз, воспаление и Оксидативный стресс.
Относительный баланс перечисленных медиаторов предопределяет
функции и структуру сосудов в норме и патологии:Вазоконстрикция
Стимуляция роста
Протромботический эффект
Воспалительный эффект
Оксидантный эффект
ПроницаемостьВазодилятация
Подавление роста
Антитромботический эффект
Противовоспалительный эффект
Антиоксидантный эффект
Отсутствие проницаемостиСложные пути взаимодействия, активации рецепторов и передачи
сигналов являются элементом процесса активации эндотелия.
Глава 5ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛЯТАТОРЫОксид азота (NO): определение4’5’8’910Участвует во многочисленных биологических процессах
Сильнейший эндогенный вазодилятатор. Обеспечивает базальный со¬
судистый тонус и выделяется как независимо, так и при стимуляции
Подавляет атеросклеротические процессыТакже известен под названием «эндотелиальный релаксирующий
фактор» (ЭРФ)Синтезируется синтазой оксида азота (СОА) в:ЭндотелииТромбоцитахМакрофагахНейронахГладкомышечных клетках сосудов
У женщин образуется больше NO, чем у мужчин.Короткий период полураспада Т1/2 (считанные секунды); данный по¬
казатель повышается при связывании с альбумином.Эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) включает:NOS-нитротиолы
Комплексы “металл-NO”S-нитрозоглутатион
Клиническая значимостьРазработка экзогенных доноров ЭРФ/NO для стимуляции указан¬
ных эндогенных веществ с целью борьбы с гипертензией и атеро¬
склерозом.Оксид азота и эндотелиальный
релаксирующий фактор98107
Биологические функции101•	Нейротрансмиссия•	Контроль сердечно-сосудистых функций•	Атеросклероз•	Рост и апоптоз клеток•	Воспаление и инфекция•	Функции почекпочечная и клубочковая гемодинамика
освобождение ренинатрансмиссия вегетативной нервной системы
выделение воды и натрияобратная связь между канальцами и клубочками.Основные сердечно-сосудистые эффекты107Вазодилятация (ГМКС):Антиатеросклеротичес-
кий эффект:
Антитромбоцитарный
эффект:Антипролиферативныйэффект:Антиоксидантныйэффект:|цГМФ, |цАМФ (вторично), ЭТ-1Модуляция взаимосвязи лейкоцитов
и сосудистой стенки
f цГМФ, f цАМФ, t PGI2, |тАПГипертрофия, пролиферация,
миграция гладких мышц сосудов
|О2-, ^окЛПНПГМКС - гладкомышечные клетки сосудов, цГМФ - циклический гуанозин
монофосфат, цАМФ - циклический аденозин монофосфат, ЭТ-1 - эндоте-
лин-1, МКА - молекулы клеточной адгезии, PGI2 - простациклин,
тАП - тканевой активатор плазминогена, О2- - супероксидный анион,
окЛПНП - окисленный холестерин ЛПНП.
Антиатеросклеротические свойства NO,
реализуемые эндотелием сосудов9эндотелий9NO-синтаза III©Процессы,
подавляемые NO QIеОкислениехолестеринаЛПНПО !© ©i©У :Аролиферация !
гладких мышц !У	УАгрегация	Сокращениетромбоцитов гладких мышц;©Экспрессиямолекуладгезии-'©ОбразованиеэндотелинаУАдгезия
моноцитов
и тромбоцитовКардиопротекция и препараты98NO частично отвечает за кардиопротекторные эффекты:
нитроглицерина
нитропруссидаингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)эстрогеновстатиновблокаторов кальциевых каналов (ВКК)
блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).
Почечные эффекты101Схематическое резюме механизмов, вызывающих поддержание ги¬
пертензии вследствие ингибирования синтазы оксида азота (NOS)
или ее дефицита. АТФаза - аденозин трифосфатаза; СГФ - скорость
гломерулярной фильтрации; ТГОС - тубулогломерулярная обратная
связь; ФФ - фракция фильтрации.| Оксида азота (NOS) дефицит
или ингибированиеt КонстрикцияафферентныхНГОСt ФФартериол^ГФ|кровотока
в мозговом
веществеtобменаt Na+ -К+t Nа+Na+ - Н+АТФазыканаловt Канальцевой
реабсорбции| ДавленияНатрийуреза'<| Задержка натрия |Гипертензия
Пути метаболизма оксида азота:обзор102107L-аргинин является предшественником оксида азота через механизм
NO-синтазы. Он также может метаболизироваться до L-орнитина или
Агматина, которые могут снижать артериальное давление через сти¬
муляцию имидазолиновых рецепторов на эндотелиальных клетках.СЭйкозаноидные пути]]>СЭкдотелины^Сигнальные пути>СДитокины^»^Регуляторывоспаления.на эндотелиальных
клеткахIt Ca2+ цитозоля
f NONСнижение АД
NO, пути, стимулирующие L-NMMA9Механизмы эндотелий-зависимой вазодилятации: путь L-аргинин/
оксид азота (NO). Эндотелиальная NO-синтаза (NOS III) может сти¬
мулироваться ацетилхолином через мускариновый рецептор. Путь
передачи сигнала включает комплекс рецептора Gi и путь Са2+/каль-
модулина. Субстанция Р стимулирует другой рецептор, брадикинин
использует другой рецептор/комплекс протеина G и бета-2-агонисты
могут стимулировать NOS III независимо от пути Са2+/кальмодулин.
NOS III может блокироваться аналогом L-аргинина NG-монометил-L-
аргинин (L-NMMA). Оксид азота продуцируется при наличии кофак¬
тора NOS тетрагидробиоптерина (BH4). Оксид азота стимулирует
растворимую гуанилатциклазу, в результате чего образуется цикли¬
ческий гуанозин 5'-монофосфат (ГМФ), который индуцирует эндоте-
лий-зависимую вазодилятацию в гладкомышечных клетках.L-аргинин
NO и АДМА9L-аргининПотенциальные механизмы, которые могут нарушать биодоступность NO
в эндотелии: уменьшение синтеза NO вследствие: (а) дефицита субстрата
или/и конкурентного ингибирования эндотелиальной NO-синтазы (NOS III)
эндогенным NGNG-диметил-L-аргинином (ADMA); (б) нарушения в переда¬
че сигнала, связанные с комплексом рецептор/протеин G или путем Ca2+/
кальмодулин; (с) снижение активности NOS III или (д) усиление распада NO
вследствие увеличенной продукции супероксида.Супероксид может генерироваться самой NOS III (особенно если истощен
кофактор тетрагидробиоптерина (BH4)), ксантиноксидазами, циклооксиге-
назным путем или НАД(Ф)Н-стимулированными оксидазами, которые могут
стимулироваться ангиотензином-II через АТ1-рецепторы. Супероксидный
анион элиминирует NO, в результате чего образуется пероксинитрит (ONOO-).
Супероксид также может приводить к формированию окисленных липопро-
теинов низкой плотности (окЛПНП).
NO и свободные радикалы:РРК, О2-, ОН*5Взаимодействие между оксидом азота и супероксидными анионами.
Последние приводят к сокращению гладких мышц сосудов путем по¬
глощения эндотелиального NO и активации синтеза простагланди-
нов-вазоконстрикторов в гладкомышечных клетках сосудов, в основ¬
ном после распада до гидроксильных радикалов (ОН •).Оксид азота и гипертензия97•	Снижение количества NO при гипертензии способствует эндоте¬
лиальной дисфункции(ЭД)•	ЭД может быть первичной и вторичной•	Острая гипертензия с САД свыше 200 мм рт. ст. на протяжении
15 минут разрушает эндотелиальные связи, усиливая ЭД•	Повышенная продукция супероксидных анионов (О2-) при гипер¬
тензии•	NO нейтрализует О2-•	При старении и гипертензии подавляется экспрессия раствори¬
мой гуанидилцикпазы (рГЦ) и ее NO-зависимая активация в стен¬
ке аорты16•	При гипертензии также имеют место атипичные реакции со сторо¬
ны ацетилхолина (Ах) и субстанции Р•	При ИБС: Ах вызывает вазоконстрикцию, реакция со стороны суб¬
станции Р нормальная
Оксид азота и гипертензия
(NO и О2- и пероксинитрит)397Источники супероксидного аниона (02")
NADH оксидаза
eNOS+ADMA
Циклооксигеназа
Цитохром Р450Лизофосфатидилхолин через PKCSODВитамин С, Е''Инактивирует 02-1Вазоконстрикцият11/2 О2- + 1/2 Н2О2ГипертензияSOD - супероксид дисмутаза; PGI2 - простациклин; ADMA - асимметрический дис-
метил аргинин; eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота; окис. H4B- окисленный
тетрагидробиоптерин.
Оксид азота и гипертензия
Терапевтические подходы9100Нитроглицерин и нитропруссид являются донорами NO
Уровни NO повышаются при использовании некоторых гипотензив¬
ных препаратовиАПФ (t брадикинин ^ t NO + J,О2-)БКК (tNO, |РРК [реактивные разновидности кислорода])
БРА (t брадикинин, tNO, |РРК)Содержание NO также повышается при назначении таких препара¬
тов, как:СтатиныЭстрогеныТетрагидробиоптеринАнтиоксидантыАспиринА также при физических упражнениях.ОбсуждениеНекоторые гипотензивные средства повышают биодоступность NO
посредством различных механизмов:♦	иАПФ повышают уровни брадикинина, что, в свою очередь, сти¬
мулирует выработку NO в связи с вовлечением брадикининовых
рецепторов. Они также снижают уровни РРК, например, суперок-
сидных анионов, повышающих доступность оксида азота.♦	БРА также повышают уровни брадикинина, снижая содержание
РРК и О2, повышающих биодоступность NO.♦	БКК увеличивают концентрацию NO в основном благодаря анти-
оксидантному эффекту, приводящему к снижению РРК.Другие соединения, например, статины, эстрогены, тетрагидробиоп¬
терин, аспирин и антиоксиданты, повышают биодоступность NO.
Гипертензия и гиперлипидемия9
Роль ангиотензина-II, ЛПНП и рецепторов ангиотензина (АТ1)Взаимосвязь гипертензии и гиперлипидемии и почему статины спо¬
собны снижать АД>- НАДФ оксидазыО?1NOСтатины подавляют выработку окисленных ЛПНП, освобождающих О2- и повышающих
продукцию NO. Это приводит к снижению АД, уменьшает степень ЭД и обеспечивает
ангиопротекторный эффект.Потенциальные отличия в предложенном механизме
нарушения биодоступности оксида азота (NO) между
артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией9АртериальнаягипертензияГиперхоле-стеринемияБиодоступность NO11Базальное высвобождение NO10Стимулированное высвобождение NO11Уменьшение синтеза NOДефицит субстрата L-аргинина0+ADMA?+Мускариновый рецептор00Комплекс рецептор-Gi0+Путь Са2+/кальмодулин+0Активность NOS?(+)Усиленный распад NOПродукция супероксида++Ксантин оксидаза0+Циклооксигеназный путь+?Истощение NOS-III/BH4?+Ангиотензин-!!/НАД(Ф)Н оксидазы?++ - доказательства потенциального механизма; 0 - нет доказательств потенциальногомеханизма; ? - не исследовалось; ADAM - NGNG-диметил-L-аргинин.
Резюме функций NO4’58'10’28’981.	Мощнейший эндогенный вазодилятатор4,9.2.	Поддерживает базальный сосудистый тонус4.3.	Ингибирует миграцию сосудистых гладкомышечных клеток4,9.4.	Уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию4,9.5.	Подавляет агрегацию тромбоцитов и секрецию гранул28.6.	Важная роль в структурном ремоделировании кровеносных
сосудов4.7.	Ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток5,9.8.	Подавление окисления ЛПНП5,9.9.	Ингибирует продукцию ЕТ-15,9 и его действие5.10.	Способствует апоптозу8.11.	Защита органов-мишеней от поражения (гипертрофии левого же-
лудочка(ГлЖ), почечных,сердечных, мозговых осложнений ит. д.)8.12.	Снижение проницаемости эндотелия9.13.	Подавление экспрессии молекул адгезии9.14.	Расширение почечных сосудов и способствование диурезу и на-
трийурезу12.15.	Угнетение секреции альдостерона надпочечниками21.16.	Подавление тромбоцитарно-эндотелиальных взаимодействий28.17.	Ингибирование адгезии тромбоцитов к эндотелиальному моно¬
слою клеток28.18.	Угнетение синтеза провоспалительных цитокинов28.19.	Модуляция барорецепторных рефлексов98.
Эндотелиальные вазодилятаторы♦	Брадикинин(БК)♦	Простациклин♦	Эндотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор (ЭЗГФ)♦	Ангиотензин-(1-7)♦	Ангиотензин-(1-9)♦	Серотонин♦	Гистамин♦	Субстанция Р♦	Натрийуретический пептид А, В, С и D-типа♦	Адреномедуллин (АМ).Брадикинин4231.	Прямой мощный вазодилятатор2.	Стимулирует освобождение NO (первичный сосудорасширяющий
эффект)3.	Стимулирует синтез тАП4.	Подавляет агрегацию тромбоцитов посредством освобождения
NO и простациклина5.	Стимулирует освобождение простациклина6.	Прямая стимуляция рецепторов брадикинином облегчает опосре¬
дованный через инсулин транспорт глюкозы, снижая инсулиноре-
зистентность7.	Брадикинин распадается под влиянием:ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
нейтральной эндопептидазы (НЭП)
эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ)
термолизин-подобных ферментов металлоэндопептидазы
карбоксипептидаз
аминопептидаз
Простациклин1,51.	Производное жирных кислот, синтезированное из арахидоно-
вой кислоты2.	Индуцирует или активирует аденилат цикпазу3.	Формируется в основном в интиме4.	Примечание: ингибиторы ЦОГ-2 способны снижать уровень
простациклина и цАМФ с последующей вазоконстрикцией и
повышением АД.Эндотелий-зависимый
гиперполяризирующий фактор (ЭЗГФ)271.	Гиперполяризирует миоциты гладких мышц сосудов путем
открытия калиевых каналов.2.	Встречается в виде:A.	Метаболита арахидоновой кислоты,
производного цитохрома С-450B.	Иона калия.ОбсуждениеУровень брадикинина повышается под влиянием иАПФ и БРА.
Первые угнетают АПФ (кининазу), фермент, расщепляющий бради¬
кинин, таким образом, его уровень повышается. Ингибиторы АПФ
также угнетают распад субстанции Р. Накопление брадикинина и суб¬
станции Р способствует возникновению сравнительно высокой часто¬
ты кашля на фоне иАПФ (15-20%) по сравнению с БРА. БРА повышают
уровень брадикинина посредством воздействия на рецепторы анги-
отензинА-ll и киногеназы. При этом субстанция Р не задействована,
поэтому кашель является редким осложнением терапии БРА.
Кининовая система4,23Брадикинин стимулирует рецепторы брадикинина, опосредующие
благоприятные сосудистые эффекты, — снижение артериального
давления, вероятности тромбообразования и уровня глюкозы. Как
иАПФ, так и БРА повышают уровни брадикинина.АТ2Р - рецептор ангиотензина-II; А-II - ангиотензин-II; Б2Р - рецептор бра-
дикинина-ll; ЭЗГФ - эндотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор;
NO - оксид азота; тАП - тканевой активатор плазминогена; АМФ - аденозин
монофосфат; цГМФ- циклический гуанозин монофосфат; Глю-1-4 - рецеп¬
тор глюкозы-1-4.
Ангиотензин-(1-7)4671.	Аминотерминальный гептапептид2.	Образуется во многих различных тканяхАнг-11ЭндотелийЭндопептидазы (NEP)Ангиотензин-(1-7)Анг-1Кровеносные сосуды>Анг-11Гладкомышечная клетка сосудовАнгиотензин-(1-7)Анг-1МеталлоэндопептидазыПропилендопептидазыНеприлизин3.	Вазодилятатор, действие опосредуется через продукцию NO и
брадикинина и их высвобождение4.	Противодействует эффекту Анг-II на рост и реактивность крове¬
носных сосудов5.	Отсутствует вазоконстрикция, отсутствует высвобождение аль-
достерона, отсутствует высвобождение антидиуретического гор¬
мона, отсутствует индукция норадренергической нейротранс¬
миссии6.	Эндопептидазы также приводят к распаду ЭТ-1 (эндотелина)7.	Роль Анг-(1-7)Мощный вазодилятатор, натрийуретик/диуретик
Блокирует пролиферацию СГМК и сокращение СГМК
f NO + f БК
fPGI?Ингибирует АПФ8.	Действие опосредуется через рецептор АТ1-7, а не через рецеп¬
торы АТ1 или АТ29.	Ингибиторы АПФ увеличивают уровень ангиотензина-(1-7) в тка¬
нях и циркуляторном русле в 5-50 раз, а также увеличивают уро¬
вень Анг-110.	Ангиотензин-(1-7) является как субстратом, так и ингибитором
АПФ11.	БРА увеличивают уровень ангиотензина-II в 8-10 раз
Эффекты ангиотензина-(1'7)104Эффекты, отличные от ангиотензина-IIСердечно-сосудистая системаГипотензияЭндотелий-зависимая вазодилятация
Потенциация гипотензивных эффектов брадикинина
Угнетение роста гладкомышечных клеток аорты
Усиленный барорефлекторный контроль частоты сердечных
сокращений
ПочкиАтидиуретический эффект при перегрузке жидкостью
Натрийурез, диурез и повышение скорости клубочковой фильтра¬
цииЭффеты подобные либо практически
равнозначные эффектам ангиотензина-IIОбщиеАктивация синтеза простагландинов гладкими миоцитами, астро-
цитами и клетками глии
Нервная системаСтимуляция освобождения вазопрессина
Стимуляция освобождения субстанции Р из гипоталамуса
Расширение пиальных артериол
Стимуляция психотрофической активности
Сердечно-сосудистая системаСтимуляция пролиферации сердечных фибробластов
Коронарная вазоконстрикция и облегчение реперфузионных арит¬
мийСтимуляция освобождения 3Н-норадреналина из предсердий
Стимуляция синтеза оксида азота в коронарных сосудах
ПочкиСтимуляция активности фосфолипазы и чрескпеточного потока
натрия в клетках проксимальных канальцев почек.
Эндотелиальные вазодилятаторы: резюмеАнг-I - ангиотензин I, Анг-II - ангиотензин II, НЭП - нейтральные эндопептидазы, МЭП - металлоэндопептидазы, ПЭП - пропилэн-
допептидазы, КВПП - карбоксил В протеопептидаза, КАПП - карбоксил А протеопептидаза, Анг-(1-9) - ангиотензин-(1-9), PGI2
- простациклин, БК - брадикинин, ЭГФ - эндотелиальный гиперполяризирующий фактор, NO - оксид азота, Ах - ацетилхолин.
ОбсуждениеРазличные вазодилятаторы расслабляют гладкие мышцы сосудов
различными путями. Ангиотензин-(1-7) накапливается при наличии
иАПФ, что активирует синтез PGI?, БК, NO, Анг-(1-9) и косвенно —
ЭГФ, вызывающие вазодилятацию. Альтернативные ферментные
пути (НЭП, МЭП, ПЭП, КВПП, неприлизин, КАПП) стимулируют синтез
Анг-(1-7) и Анг-(1-9).Натрийуретические пептиды адреномедуллин, гистамин, субстанция
Р и серотонин вызывают прямую вазодилятацию посредством раз¬
личных механизмов. Стимуляторы NO непрямым путем стимулируют
продукцию оксида азота.РезюмеЭндотелиальные вазодилятаторы:
оксид азота и другие вазодилятаторыКлючевым мощнейшим вазодилятатором является оксид азота (NO).
Он реализует многочисленные положительные сердечно-сосудистые
эффекты, включая вазодилятацию, антиатерогенные, антитромбо-
цитарные и антиоксидантные свойства. Ряд препаратов типа БРА,
иАПФ, БКК и статинов повышают его биодоступность, что лежит в
основе множества благоприятных эффектов перечисленных средств
на сосудистую систему.
Глава 6ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ВАЗОКОНСТРИКТОРЫ41.	Эндотелии (ЭТ-1)2.	АнгиотензиныA.	Ангиотензин-l (Анг-l)Б. Ангиотензин-ll (Анг-ll)B.	Ангиотензин-3 (Анг-3)Г. Ангиотензин-4 (Анг-4)Д. Ангиотензин-10 (Анг-10)3.	Альдостерон4.	Продукты циклооксигеназыA.	Простагландин 2
Б. Простагландин Н2B.	Тромбоксан А2Г. Эндопероксиды (вазоконстрикторные простаноиды)(F2 изопростан)Д. Производные арахидоновой кислоты5.	Тромбин6.	Никотин7.	Серотонин (вариабельные вазоконстрикция или вазоди-
лятация)
Эндотелин-1 (ЭТ-1)14'6'67Общие моменты♦	Мощнейший среди известных вазоконстрикторов♦	Продуцируется активированными эндотелиоцитами и гладкими ми-
оцитами сосудов♦	Связывается с рецепторами последних♦	Подобен нейротоксинам♦	Период полураспада Т2 — 4-7 минут♦	Ремоделирование сосудов, вторичное относительно Анг-II, опосре¬
дуется через ЭТ-1Эндотелин участвует
во многих патологических процессах4♦	гипертензия	♦ ишемия головного мозга♦	легочная гипертензия	♦ субарахноидальное кровоизлияние♦	ишемическая	♦ преэклампсия
кардиомиопатия	♦ застойная сердечная♦	почечная недостаточность недостаточностьТри различных по структуре изопептида3ЭТ-1: главный вазоконстриктор
ЭТ-2: почки и кишечникЭТ-3: высокие концентрации в нейронах головного мозгаЭндотелин-превращающий фермент (ЭПФ)6ЭПФ-1 и ЭПФ-2 катализируют синтез ЭТ-1ЭПФ-1 представляет собой цинк металлопротеазу с 40% сходством с
нейтральной эндопептидазойРецепторы эндотелина (ЭТдР и ЭТВР)ЭТаР: располагаются на гладких миоцитах сосудов. Вызывают вазокон-
стрикцию.ЭТвР: располагаются на эндотелии и гладких миоцитах сосудов.♦	эндотелиальные ЭТвР повышают уровни ЭГФ, PGI2, вызывая вазоди-
лятацию♦	ЭТвР на гладких миоцитах отвечает за вазоконстрикцию.
Стимуляторы синтеза1’3’4’667Анг-II через АТ1Р и другие путиКатехоламиныФакторы ростаГипоксияИнсулинСтресс надрыва и расширения артерийТромбинЭндотоксиныАдреналинВазопрессинокХ-ЛПНПЦитокины (ИЛ-2 и другие)Механизм действия4Модуляция ионных каналов
Зависит от наличия кальцияСтимулирует поглощение кальция клетками при помощи двух
механизмов:A.	Через кальциевые каналыB.	Непосредственную мобилизацию кальция независимо от
вышеупомянутых каналов.ОбсуждениеЭндотелин является мощнейшим из известных вазоконстрикторов.
Его синтез обусловлен воздействием ряда раздражителей. У паци-
ентов-гипертоников стимуляция рецепторов ангиотензина-1 активи¬
рует синтез эндотелина. Бра блокируют данные рецепторы и, таким
образом, уменьшают продукцию эндотелина. Кроме того, снижая
уровень РРК и 02-, БРА уменьшают количество окЛПНП и цитокинов,
также активирующих синтез эндотелина.
Пути эндотелина5Взаимодействие между эндотелином-1
и эндотелиальными релаксирующими факторамиАК - арахидоновая кислота; цАМФ - циклический АМФ; цГМФ - циклический
ГМФ; ЭГФ - эндотелиальный гиперполяризирующий фактор; ЭТ - эндоте¬
лии, эндотелиновый рецептор; гиперпол. - гиперполяризация; NO - оксид
азота; NOS - синтаза оксида азота; PGI2 - простациклин; Р - рецептор; X - не¬
известный предшественник.
Эффекты эндотелина (ЭТ-1)46♦	Вазоконстрикция♦	Пролиферация гладких мышц сосудов♦	Образование внеклеточного матрикса♦	Роль митогенов, особенно в атеромных бляшках♦	Синтез гормоновКлинические позиции лечения67Концентрация ЭТ-1 возрастает в зонах гиперплазии интимы коро¬
нарных артерий и аорты, пораженных атеросклерозом.1.	ЭТ-1 ^ опосредует синтез коллагена 1 типа (КТ-1)2.	Анг-II ^ опосредует синтез коллагена 2 типа (КТ-2)3.	КТ-I и КТ-II отвечают в основном за гиперплазию и рестеноз по¬
сле чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики4.	Эт-1 является активным митогеном в атеромной бляшке.Эффекты гипотензивных препаратовБКК: Наиболее эффективные среди доступных ингибиторов ЭТ-1.Уменьшают вазоконстрикцию, ремоделирование сосудов,
риск разрыва бляшек и рестеноза после чрескожной тран¬
слюминальной коронарной ангиопластики
ИАПФ: J,Анг-II, J,ЭТ-1, КТ-1, 4КТ-2
БРА: 4 эффекты Анг-II, J, ЭТ-1, КТ-1, 4 КТ-2
АРЭ: ^эффекты ЭТ-1, КТ-1
ИЭПФ: ЭТ-1, 4 КТ-1ОбсуждениеДанное исследование67 засвидетельствовало, что в коронарных
артериях и аорте возрастает содержание КТ-1, опосредованное
эндотелином, и повышается КТ-2 через Анг-II, что способствует ги¬
перплазии интимы, рестенозу после чрескожной транслюминальной
коронарной ангиопластики, формированию и разрывам бляшек.
Терапевтические комбинации БРА, иАПФ и БКК угнетают Анг-II и
ЭТ-1, угнетая синтез КТ-1 и КТ-2.
Эндотелиальные вазоконстрикторы
и вазодилятаторы: РААС104АнгиотензинI
Ангиотензин II
Ангиотензин III
Ангиотензин IV
Ангиотензин (2-10)
Ангиотензин (4-8)Ангиотензин (1-7)
Ангиотензин (1-5)
Ангиотензин (1-9)
Ангиотензин (2-7)
Ангиотензин (2-9)
АльдостеронСистема “ренин-ангиотензин-альдостерон”
(РААС)47 67 68Общие и главные моменты
Две РААС1.	Классическая РААС: регуляция АД, 10% циркулирующего АПФ2.	Тканевая РААС: регулирует структуру и функции сосудов и серд¬
ца (90%).Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) является эктоэнзи¬
мом, связанным с просветом сосуда (то есть выходит за пределы
клеточной мембраны во внеклеточное пространство).АПФ располагается:1.	На эндотелиоцитах сосудов: просвет и vasa vasorum2.	В средней оболочке сосудов.Ангиотензин-11 (А-ll) является мощнейшим вазоконстриктором,
стимулятором роста, тромбогенным, прооксидантным, провоспа-
лительным, атерогенным гормоном.Существуют другие типы ангиотензинов с вариабельными количе¬
ственными и качественными сердечно-сосудистыми эффектами.Альдостерон вызывает сердечно-сосудистые эффекты, подобные
А-ll.Существуют пути превращения А-1 в А-ll без участия АПФ.Альтернативные пути приобретают большую клиническую значи¬
мость в период болезни.
Путь РААС47’67’68’104
Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ):
Структура и изоформы109(АПФ = кининазД-!!)Соматический АПФАктивный/'zn2+	Zn-^ Актив^ный
сайт сайтN-терми-	^С-терминали
налиТестикулярный АПФNH^АктивныйсайтС-терми-налиРастворимый АПФВнеклеточная зонаВнутриклеточная
зонашшуушВнеклеточная зонаТрансмембран-COOHВнутрикпеточнаязонаNHCOOHCOOH1.	Соматический АПФ (АПФ, связанный с клеткой, тканевой АПФ): глико-
протеиновый двухдолевой эктоэнзим массой 170 килодальтон с гомоди-
мерным внеклеточным участком (два гомологичных домена с двумя цинко¬
выми компонентами и двумя активными каталитическими сайтами)2.	Тестикулярный или зародышевый АПФ: гликопротеин массой 90 кило¬
дальтон3.	АПФ плазмы (растворимый АПФ, циркулирующий АПФ): возникает вслед¬
ствие расщепления соматического АПФ.РААС: формы АПФ67
Циркулирующий ДПФ
в противовес тканевому114Циркулирующий ДПФ (эндокринный)♦	плазмаТканевой ДПФ (аутокринный/паракринный)♦	сосудистая система (эндотелий)♦	Ц^С	Циркулирующий♦	надпочечники	^ 1 ^♦	сердце♦	почки♦	репродуктивные органы♦	легкиеДнгиотензин-превращающий фермент
(ДПФ)67109(кининаза II)♦	АПФ — эктоэнзим, связанный с просветом сосуда♦	Это связанный с мембраной металлоэнзим с активным центром,
представленным цинком (цинк пептидаза) (металлопептидаза)♦	Присутствует в избытке1.	Превращение А1 в А2 молниеносное и полное2.	Количество А-I постоянное и несколько превышает количе¬
ство А-113.	Возрастание количества циркулирующего или тканевого
(эндотелиального) АПФ может не повышать уровни А-II.
Содержание АПФ в тканях
и жидкостях организма человека109ИсточникИзоформа АПФЭндотелиальные клеткиАртерииВеныСоматическаяЭпителиальные клеткиПроксимальные почечные канальцы
Желудочно-кишечный тракт
Поднижнечелюстная слюнная железа
Сосудистые сплетения
Придаток яичка
ПростатаСоматическаяСердечно-сосудистая системаСердцеАдвентиция сосудов
Кора надпочечниковСоматическаяГоловной мозгБазальные ганглии
Задняя доля гипофиза
МозжечокСоматическаяРепродуктивная системаЯичкиСемявыносящие канальцы
СперматозоидыТестикулярнаяЯичники
Желтое тело
ФолликулыФибробласты и макрофагиСоматическаяЖидкие среды организмаСоматическаяПлазмаСеменная жидкость
МочаАмниотическая жидкость
Спинномозговая жидкость
ЛимфаРастворимаяАПФ — ангиотензин-превращающий фермент.
Предполагаемые фукции тканевого АПФ109ЛокализацияФункцииСердечно¬Регуляция регионарного кровотокасосудистая системаМодуляция местной активности симпатической(кровеносные сосуды,нервной системысердце)Стимуляция гипертрофии и гиперплазии
Прямой эффект ангиотензина-И
Факторы роста (оФРФ, ТФР)Активация протоонкогенов
Стимуляция освобождения оксида азота и проста¬
циклина из эндотелия
Модуляция хронотропной и инотропной активности
сердца
Медиаторы воспаленияЦентральнаяАктивность нейропептидовнервная системаПоддержание водно-электролитного баланса
Регуляция системного артериального давления
Стимуляция жаждыМодуляция освобождения гипофизарных гормонов
Модуляция чувствительных функций
Регуляция способности кобучению и запоминанию
Регуляция водно-электролитного балансаПочкиРегуляция почечного кровотока
Регуляция клубочковой фильтрации
Контроль выброса ренинаНадпочечникиРепродуктивныеорганыАктивация синтеза и секреции альдостерона
Стимуляция выброса катехоламиновЯичкиИнициация сперматогенеза
Регуляция созревания и подвижности сперматозо¬
идовАктивность гонадотропинаЯичникиРегуляция овуляции
Стимуляция эстрогеновЭпителиальныеТранспорт ионовклеткиРегуляция белкового обменаФибробластыКонтроль воспалительных процессов и восстанов-и макрофагилениетканейАПФ — ангиотензин-превращающий фермент, оФРФ — основной фактор роста фи-
бробластов, ТФР — тромбоцитарный фактор роста.
АПФ и иАПФ:
клинико-теоретическое соответствие67Внеклеточное связывание иАПФ и АПФ является функцией:1.	Аффинности (тканевая селективность, липофильность)2.Тканевого	кровотокаиАПФ отличаются по:1.	Аффинности связывания с энзимом (тканевая селективность)2.	Продолжительностидействия3.	Степени активностиТканевой АПФ и превращение А-I в А-ll является аутокринной, пара-
кринной и интракринной функцией.иАПФ по-разному взаимодействуют с активными сайтами АПФ, в за¬
висимости от их структурных конфигураций (АПФ и распад других эн¬
догенных пептидов).РААС и другие вазоактивные системыСхематическое изображение РААС и ее взаимодействий с другими
вазоактивными системами— ингибиторный эффект на экспрессию ренина или его высвобождение;+ — стимулирующий эффект на экспрессию ренина или его высвобождение.
АПФ-независимые (альтернативные)
пути превращения А-I в А-II47Они присутствуют в:•	миокарде•	коронарных артериях•	внутренних артериях молочных желез•	подкожных венах•	лучевых артериях•	желудочно-сальниковых артериях (см. ниже).Метаболизм ангиотензина-I (декапептид)Аминопептидаза АХимаза мастоцитов
Катепсин G нейтрофилов
Химотрипсин456АПФТонинСердечная химаза
(у людей)9 10Asp--Arg--Val--Try--lie--His--Pro--Phe--His-.-LeuТрипсинЭндопептидаза 24.15
Эндопептидаза 24.11Карбоксипептидаза
Пролинэндопептидаза231
Формирование ангиотензина — альтернативные путиСокращения: см. предыдущие страницы
Пути формирования ангиотензинов104Анг (1-5)
АПФ |Анг (1-7) -<■tАнг INEPPEPАРА|Анг (2-10)АПФСериновая протеазаРЕРКарбоксипептидаза РАнг II1 АРААнг IIINPNAPBАнг IVПептидыАнг (1-7)Анг II
АРА|Анг IIIAPNAPBАнг IVРецепторы*- АТ (1-7)АТ1
АТ2
? АТз-► АТ4См. страницы 44 и 54 относительно сосудистых эффектов при стимуляции различ¬
ных рецепторов АТ1Р, АТ2Р, АТР(1-7), АТзР и АТ4Р
РезюмеЭндотелиальные вазоконстрикторы;Эндотелины и другиеЭндотелии, мощнейший из известных вазоконстрикторов, образует¬
ся при участии активированных эндотелиоцитов. Сосудистые эффек¬
ты Анг-II опосредуются эндотелином (ЭТ-1). Гипотензивные средства
типа БРА, иАПФ и БКК, а также липидоснижающие препараты типа
статинов подавляют сосудистые эффекты ЭТ-1.Структура РААС оказалась еще сложнее после идентификации более11	различных ангиотензинов. Классическая РААС связана с циркули¬
рующим АПФ (10% общего АПФ) и в основном отвечает за регуляцию
артериального давления. Тканевая РААС (90% АПФ) предопределя¬
ет структуру и функции сосудов и сердца. Уже идентифицированы
ангиотензиновые рецепторы различных ангиотензинов, способные
оказывать количественно и качественно различные сердечно-со¬
судистые эффекты. БРА и иАПФ по-разному воздействуют на РААС,
содержание ангиотензинов и блокаду либо стимуляцию ангиотензи-
новых рецепторов, что приводит к благоприятным биологическим со¬
судистым эффектам.
Глава 7
АНГИОТЕНЗИНЫСинтез и эффекты ангиотензина I104Одинаковый вазоконстрикторный эффект,
подобный действию А-II, имеет место в:Поверхностных венах
Лучевой артерии
Внутренних грудных артериях
Коронарной артерии
Желудочно-сальниковой артерии
А-I АПФ A-II	►Химаза■<	Двухстороннее превращениеПостулированная роль ангиотензина-11104Блокада рецепторов АТ, при помощи БРА приводит к стимуляции ре¬
цепторов АТ2 с дальнейшими ангиопротекторными последствиями.•	Задержка жидкости	• Вазодилятация
и соёей в организме • угнетение роста•	Стимуляция роста	• Противовоспалительный•	Прогрессирование болезни • Антиоксидантный• Антитромботический
ОбсуждениеАнгиотензин-ll обусловливает поражение сосудов сердца, почек и
других органов посредством вазоконстрикции, стимуляции роста,
воспаление, окисление и тромбоз.Ангиотензин-ll (A-II)4А-ll вызывает вазоконстрикцию, увеличивет содержание реактив¬
ных разновидностей кислорода (РРК) и 02', усугубляет структурно¬
функциональные изменения в тканях сердца и сосудов, в частно¬
сти, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), процессы сосудистого
ремоделирования и поражение почек. Блокаторы адренергических
рецепторов и ингибиторы АПФ способны уменьшать перечисленные
эффекты посредством снижения артериального давления, риска
тромбоза, роста гладких мышц сосудов, клубочкового и интерстици¬
ального склероза и фиброза.Анг-IIФункция и структура сосудовт гТромбоз
ТФАМtТромбоциты _ .АСТ	I Факторы■ ростаС™К | САМБ
Рост ■ЦитокиныГломерулярный склерозАтерогенез
Ангиотензин III (A-III)4104А|	АПФ	А|||АЦ	Аминопешидаза	ащ	►Качественно A-III подобен A-II, но количественно отличается:♦	Он имеет более низкую афинность к AT1P♦	Секреция альдостерона: A-II = A-III♦	Вазоконстрикция: мощность А-III составляет лишь 10-25%
от мощности А-IIДействие ангиотензина IV (Анг-IV)Нервная система♦	Обучение, память, изучающие повадки♦	Ингибирование невритных отростков от симпатических нейронов
Сердечно-сосудистая система♦	Активирование эндотелиальной NOS и увеличение количества
цГМФ♦	Эндотелий-зависимая вазодилятация♦	Повышение уровней PAI-I мРНК в эндотелии, увеличивающих риск
тромбоза. Соотношение т-АП и PAI-I определяет относительный
риск тромбоза (соотношение т-АП/PAI-I).♦	Стимулирование гипертрофии/гиперплазии сердечных фибро-
бластов♦	Антагонизм к Анг-II индуцировал увеличение количества м-РНК и
протеина в сердечных клетках цыпленка♦	Дилятация церебральных сосудовПочки♦	Увеличение кровотока в коре почки
Ферменты альтернативного путиХимаза47 68,1041.	Выявлена в тучных клетках, эндотелиальных клетках, интерстиции
сердца и мезенхимальных интерстициальных клетках2.	Присутствует в сосудах адвентициальных тучных клеток3.	Большинство А-II в миокарде человека является следствием гене¬
рирования химазы.Анг I	Химаза	Анг II4.	Химаза ингибируется ингибиторами сериновой протеазы♦	Ингибитор трипсина соевых бобов♦	Химостатин♦	Фенилметилсульфонил флюорид5.	Формирование А-II в почках104
АПФ = 2/3Не-АПФ = 1/3Другие пути1.	А- Карбоксипептидаза
А-ц 	Эндопептидазы>Эндопептидазы4А-(1-7)♦	Нейтральная эндопептидаза (NEP): эндотелий♦	Пропилэндопептидаза (РЕР): сосудистые гладкомышечные клетки
(СГМК)♦	Металлоэндопептидаза (МЕР): СГМК♦	НеприлизинА I	Карбоксипептидаза	А(19)Ингибирует АПФ
дечных мисОсобенно в сердечных миоцитах
Обоснование лечения иАПФ и БРА[Тканевой АПФ|•	Vasa vasorum•	Эндотелий•	Средняя
сосудистая
оболочка (ССО)*| Тканевая химаза |
• АдвентицияВазоконстрикция (vasa vasorum) [<■ГипоксияМедиальный некроз
Пролиферация интимы
Гиперплазия
ГгипертрофияИнтерстиций £Симаз^ОбсуждениеРезультаты как опубликованных (ELITE I, ELITE II, VALHFT), так и не¬
опубликованных исследований свидетельствует о ведущей роли
комбинации БРА + иАПФ при гипертензии, застойной сердечной не¬
достаточности и почечной недостаточности как с протеинурией, так
и без нее. Для подтверждения таких ранних положительных эффек¬
тов описанной терапии требуется больше исследований при участии
большого количества больных, оценка различных препаратов и доз,
а также суррогатных и четких клинических прогностических показа¬
телей.
Обоснование лечения: ИАПФ + БРА,
а также АПФ, химаза
и тучные клетки47Коронарные артерии: тяжесть заболевания
1.	Ранние и промежуточные повреждения (бляшки)АПФ преимущественно в зонах нагруженных жиром макрофагов в
ассоциации с Т-лимфоцитами.Тучные клетки содержат АПФ и химазу.2.	Серьезные повреждения (бляшки)АПФ и А-II локализуются в эндотелиальных клетках, выстилающих
микрососуды, которые проникают в бляшку
Тучные клетки: содержат АПФ и химазу.
Обоснование лечения: ИАПФ + БРАCL$<<сАнтипролиферативное
Альдостерон♦	Кардиоваскулярные эффекты подобны A-II♦	eNOS и NO снижают секрецию альдостерона в zona glomerulosa
клеток надпочечников♦	NO проявляет свое действие через ферменты системы цитохром
Р450Продукты циклооксигеназы:46
PG2, PGH2, TxA2, EP, AA, F2IPСтарение и сосудистое заболевание вызывают:♦	f РВК♦	fO2-♦	I NO♦	f PGH2 (f простагландин H синтазы)f PGH2	I—F2 изопростан |—РезюмеАнгиотензиныУже идентифицировано как минимум 11 различных ангиотензиновых пепти¬
дов со специфическими ферментными путями синтеза. Их сердечно-сосуди¬
стые и вазомоторные эффекты приведены ниже:1.	Анг-I2.	Анг-II3.	Анг-III4.	Анг-IV5.	Анг-(2-10)6.	Анг-(4-8)вазоконстрикторвазоконстрикторвазоконстрикторвазоконстрикторвазоконстриктор (?)неизвестно7.	Анг-(1-7)8.	Анг-(1-5)9.	Анг-(1-9)10.	Анг-(2-7)11.	Анг-(2-9)вазодилятатор
неактивный (?)
вазодилятатор
неизвестно
неизвестно
Глава 8ИОННЫЕ КАНАЛЫ И СОСУДИСТЫЙ ТОНУСРегуляция сосудистого тонуса221.	Сокращение гладких мышц сосудов зависит от:♦	потока кальция внутрь клетки и его внутриклеточного освобожде¬
ния (накопления)♦	мембранного потенциала: гиперполяризации, деполяризации♦	чувствительности внутренних сократительных механизмов к каль¬
цию.2.	Ионные каналы плазменных мембран:♦	калиевые♦	кальциевые♦	катионные каналы, активирующиеся при растяжении♦	хлорные.3.	Калиевые каналы доминируют (регулируют сосудистый тонус,
мембранный потенциал).С Открытие ""n. s' Открытие ""ч.
калиевых канало^^ ч.	Cl- -каналов	уIЗакрытие
кальциевых каналов(^Гипеполяриза1ди^^ (^^Деполяризация^^IОткрытие
кальциевых каналов(^^Вазодилятаци^^^ (^Вазоконстрикция^)
К+ каналы и сосудистый тонус22Схематическое изображение сосудистой гладкомышечной клетки
(сверху) и поперечное сечение через артериолу (снизу), которые де¬
монстрируют, что открытие К+ каналов ведет к диффузии ионов К+ из
клетки, гиперполяризации мембраны, закрытию Са++ каналов, сниже¬
нию внутриклеточного содержания Са++ и т. д., что приводит к вазоди-
лятации. Закрытие К+ каналов имеет противоположный эффект.Са++ Са++I закрывается открывается
I	 гиперполяризация	деполяризация 	Са2+ каналы221.	Вольтаж-контролируемые Са2+ каналы♦	L-тип (дигидропиридин-чувствительные)♦	Т-тип2.	Са2+ каналы, оперируемые количеством кальция в клетке3.	Активируемые растяжением Са2+ каналы (работают даже при
наличии дигидропиридиновых антагонистов кальция)
Регуляция Са2+ каналов22Агенты, увеличивающие приток кальция или внутриклеточное высво¬
бождение (вазоконстрикторы):♦	ПротеинкиназаС♦	Инозитол 1,4,5-трифосфат♦	20-гидроксиарахидоновая кислота♦	Диацилглицерол♦	Фосфолипаза С♦	Аденозинтрифосфат (АТФ)Агенты, снижающие приток кальция или внутриклеточное высвобож¬
дение (вазодилятаторы):♦	ПротеинкиназаА♦	ПротеинкиназаВ♦	Простагландин I2♦	Аденозин (цАМФ)♦	Монооксид углерода (СО)♦	Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ)♦	Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)♦	Изопротеренол♦	Пинацидил♦	Оксид азота (NO)РезюмеИонные каналы и сосудистый тонус22Ионные каналы играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса. По¬
ток кальция внутрь клетки через потенциал-зависимые (ПЗ), управляемые
резервом (УР) и активирующиеся при растяжении (АР) кальциевые каналы
является главным источником активации резистентных артерий и артериол.
Как калиевые и хлорные, так и кальциевые каналы предопределяют мембран¬
ный потенциал клеток. В свою очередь, мембранный потенциал при помощи
внутриклеточного кальция регулирует и модулирует внутриклеточный поток
и чувствительность к последнему со стороны сократителньного аппарата.
Функции многих каналов модулируются сигналами и сигнальными путями.
Таким образом, ионные каналы служат важнейшими факторами сосудистого
тонуса, в частности нейрогуморальных механизмов последнего.
Глава 9ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯОпределение105Термин «эндотелиальная дисфункция» был предложен для описания
потенциала сосудистого эндотелия поддаваться фенотипической мо¬
дификации до неадаптивного состояния, характеризующегося утра¬
той или дисрегуляцией критических гомеостатических механизмов,
как правило, функционирующих в нормальных эндотелиоцитах.♦	Источником модификации биологического ответа являются:1.	Эндотелиоциты2.	Клетки гладких мышц сосудов3.	Эмигрировавшие лейкоциты♦	Данные клетки чувствительны к оксидативному стрессу.Эндотелиальная дисфункция1’4’5’6’9’18105’107♦	Характеризуется снижением продукции релаксирующих факто¬
ров (вазодилятаторов) и тенденцией к выработке сократительных
факторов (вазоконстрикторов)♦	Является первичным и ключевым звеном в сосудистых заболева¬
ниях на стадии действия факторов риска, но при отсутствии ате¬
росклероза♦	Предшествует утолщению интимы и клинически явному атеро¬
склерозу♦	Коррелирует с дальнейшими сердечно-сосудистыми явлениями
(ИМ, необходимостью в АКШ, внезапной смертью)♦	Различные патофизиологические стимулы способны индуциро¬
вать подобные неадаптивные изменения эндотелиальных функ¬
ций (“синдром эндотелиальной дисфункции”)♦	При гипертензии уменьшается эндотелиальная вазодилятация как
в периферических, так и в коронарных артериях.
Эндотелиальная дисфункция4Изменения вискоэластических свойств артериальной стенки и реак¬
ций на вазоактивные стимулы:1.	Утолщение субэндотелиального слоя2.	Увеличенное отложение протеина3.	Увеличенное отложение липидов4.	Увеличение количества провоспалительных клеток5.	Парадоксальная вазоконстрикция (коронарной артерии на аце¬
тилхолин), нагрузку.Степени и формы
эндотелиальной дисфункции1.	Повреждение гальфаиновых протеинов2.	Сниженное высвобождение NO, простациклина, ЭГФ3.	Усиленный выброс эндопероксидазы4.	Увеличение РВК5.	Увеличенная продукция ЭТ-16.	Снижение чувствительности СГМК к NO, простациклину, ЭГФ7.	Активность кининов сохраняется несмотря на эндотелиальную
дисфункцию, за исключением тяжелого повреждения артерий.
Две парадигмы эндотелиальной активации:
биохимическая и биомеханическая105Термин «эндотелиальная дисфункция» используется для определения
модуляции эндотелиального функционального фенотипа в ответ на физио¬
логические или патофизиологические стимулы, которые могут иметь адап¬
тивные и неадаптивные последствия. Благодаря своему положению между
циркулирующей кровью и тканями эндотелий подвергается воздействию
широкого диапазона биохимических и биомеханических раздражителей,
индуцирующих эндотелиальную активацию. Биохимические раздражители
(факторы роста, гормоны, цитокины, бактериальные продукты) могут ока¬
зывать свое воздействие через кровь, а также аутокринно или паракринно.
Биомеханические раздражители представляют собой стрессорные факторы
надрыва (тракционные силы, генерированные кровотоком на границе между
просветом и эндотелием), давление (гидростатические силы, воздействую¬
щие перпендикулярно относительно эндотелия) и циклическое напряжение
(кольцевидное растяжение эндотелия и других клеток сосудистой стенки
вследствие пульсирующего кровотока).БиохимическиераздражителиБиомеханическиераздражителиМедиаторы,ГидростатическоеСтресс надрыва
под воздействием
жидкости
Эндотелиальная дисфункция:
патофизиологические стимулы и их последствия105Фенотипическая модуляция эндотелия до состояния дезадаптации в от¬
вет на ряд патофизиологических раздражителей называется эндотели¬
альной дисфункцией. Такие биохимические и биофизические стимулы
способны приводить к дисрегуляции ключевого гомеостатического ба¬
ланса, лежащего в основе большинства витальных функций сосудисто¬
го эндотелия. Патофизиологические последствия эндотелиальной дис¬
функции включают ряд признаков хронической сосудистой патологии,
например, изменение проницаемости для макромолекул плазмы (напр.,
липопротеинов низкой плотности), тромбоз, воспаление, патологиче¬
скую вазореактивность, гиперплазию интимы (миграцию и пролифера¬
цию гладких мышц) и фиброз (образование внеклеточного матрикса).УСИЛЕНИЕПРОТРОМБОТИЧЕСКОЙАКТИВНОСТИНАРУШЕННЫЙ КРОВОТОК
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
ОКИСЛЕННЫЕ ЛИПОПРОТЕИНЫ
ВЫРАЖЕННОЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ
ГОМОЦИСТЕИНt Прокоагулянтной
активности клеточной,
поверхностиИзмененныеt Молекул адгезии
лейкоцитов
и хемоаттрактантовМИГРАЦИЯ ГМК,
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
И ПРОДУКЦИЯ ЕСМ
Эндотелиальная дисфункцияЭДФункция1МаленькиеартерииXX^С2СтруктураIРемоделирование
больших артерийf ПДБляшкиIТромбыРемоделирование маленьких артерий“ | Резерва Органная
кровотока дисфункцияЦС2Причины и последствия
эндотелиальной дисфункцииВозрастВазоспазм
(коронарный, мозговой)СердечнаянедостаточностьДиабетГипергомо-цистеинемияГиперлипидемия
Курение
Иммунная реакцияДефицит эстрогеновЭндотелиальнаядисфункцияИБС/ИМРеоккпюзияГипертензияРеперфузионное
повреждениеЗаболевание
периферических
артерийВоспалительноепоражениеТромбозАтеросклероз
Временная шкала атеросклероза♦	Дтеросклероз развивается постепенно на протяжении десятиле¬
тий, манифестируясь легкой формой эндотелиального повреж¬
дения с функциональными изменениями. Пенистые клетки (ма¬
крофаги, содержащие окисленный Х-ЛПНП) являются первым
признаком эндотелиальной дисфункции.♦	Пенистые клетки инфильтрируют сосуд, формируя жировые по¬
лосы, затем образуются переходные очаги поражения с наличи¬
ем небольших внеклеточных липидных скоплений в слоях гладких
мышц; сформировавшиеся очаги разрушают интимальную вы¬
стилку.♦	Прогрессирование до явной атеромы наблюдается в случае, если
скопившиеся липиды, клетки и другие компоненты бляшки разру¬
шают сосудистую стенку.♦	Фиброзная бляшка склонна к разрыву.Временная шкала атеросклероза	Эндотелиальная дисфункция 	►Пенистые Жировые Промежуточное Дтеромя Фиброзная °сл°жненн°е
клетки полосы поражение	р	бляшка п°ражение/разрыв70
Объединяющая модель:
эндотелиальная дисфункция при ССЗКлинические последствияГипертензия, дислипидемия, заболевания сердца, диабет и курение
способны вызывать физиологические и структурные изменения, при¬
водящие к атеросклерозу.Оксидативный метаболизм в эндотелии обусловливает повышение
риска Оксидативного стресса. Эндотелиоциты продуцируют одни
соединения в меньшем количестве, другие — в большем. Синтез NO
снижается, что способствует вазоконстрикции, образованию бляшек
и тромбозу.
РезюмеЭндотелиальная дисфункцияАктивация эндотелия с последующей дисфункцией представляют со¬
бой фенотипическую модуляцию сосудистого эндотелия до состоя¬
ния дезадаптации, характеризующегося утратой или дисрегуляцией
критических гомеостатических механизмов, наблюдающихся в нор¬
мальных эндотелиоцитах. Последние чувствительны к окислително-
му стрессу и реагируют на биохимические и биомеханические меди¬
аторы макроорганизма, вызывая целый ряд патофизиологических
последствий, способствующих поражению сосудов, атеросклерозу и
поражению органов-мишеней вследствие структурно-функциональ¬
ных сосудистых изменений.Эндотелиальная дисфункция является ключевым, первичным и са¬
мым ранним событием в развитии поражения сосудов на этапе воз¬
действия факторов риска, однако при отсутствии атеросклероза. Она
предсказывает будущие сердечно-сосудистые события, но предше¬
ствует утолщению интимы и атеросклерозу на годы или десятилетия.
Глава 10АТЕРОСКЛЕРОЗАтеросклероз и воспаление:
Эндотелиальная дисфункция29♦	Атеросклероз (АС) и воспаление характеризуются тождественным
механизмом на ранних фазах, что включает усиление взаимодей¬
ствия между эндотелием сосудов и циркулирующими лейкоцитами.♦	Мембранные фосфолипиды выступают основными модуляторами
клеточной реактивности относительно цитокинов♦	Зоны первичного АС в разветвлениях артерий, зонах отхождения
ветвей, выпуклых сторонах сосудов способствуют пассивному
транспорту компонентов крови через сосудистую стенку♦	Образование жировых полос имеет место на самой ранней стадии
формирования бляшки и является обратимым. Оно обнаружива¬
ется при аутопсии у 50% детей 10-14 лет.Воспалительный ответ40106Миграция лейкоцитов через эндотелий опосредуется через взаимо¬
действие рецепторов молекул адгезии, экспрессированных на по¬
верхности эндотелиоцитов с контррецепторами иммунных клеток.
Классы лимфоцитов, участвующих в атерогенезе, включают:1.	Мононуклеары
мононукпеарные фагоциты
макрофагимоноциты2.	ЛимфоцитыТ-клетки (CD4, CD8)Плазматические клетки
В-кпетки3.	Полиморфноядерные клеткигранулоцитыэозинофилы.
Эндотелиальная дисфункция
и атеросклероз3’29’3536Атеросклероз включает в себя эндотелиальную дисфункцию и/или
повреждение и гибель эндотелиоцитов с некрозом либо апоптозом.
Для его возникновения необходима эндотелиальная активация. Эн-
дотелиоциты подвергаются морфологическим и функциональным
изменениям, синтезируя различные белки и иммунологические по¬
верхностные маркеры, активирующие адгезию и миграционную спо¬
собность лейкоцитов, запускающих атеросклеротический процесс.
Такие изменения обусловлены цитокинами, другими биогуморальны-
ми медиаторами, сенсорами и рецепторами кровотока, связанными
с внутриядерными процессами и путями передачи сигнала.БиогуморальнаяпарадигмаБиомеханическаяпарадигмаМедиаторы,ГидростатическоеСтресс надрываДругие типы клеток
Две парадигмы активации эндотелия:
Биогуморальная и биомеханическаяСосудистый эндотелий расположен на стратегической границе между
кровотоком и тканями, поэтому играет важнейшую роль во взаимодей¬
ствиях между последними. С одной стороны, биохимические медиа¬
торы (напр., цитокины) могут проникать в эндотелий как из кровотока,
так и из внесосудистых участков, а также осуществлять свой эффект
как аутокринно, так и паракринно. С другой стороны, эндотелиальные
клетки поддаются воздействию биомеханических сил, генерирован¬
ных вследствие пульсирующего кровотока, гидростатического дав¬
ления или циклического напряжения. Оба типа раздражителей могут
привести к активации либо угнетению специфических генов.ЦитокиныОпределение3’35’103106Мелкие белки, обладающие различными биологическими функциями,
активные при низких (пикомолярных) концентрациях, продуцируются
иммуноактивными клетками в ответ на внешние раздражители (ин¬
фекции, воспаление, эндо-, экзотоксины), способствующие иммун¬
ным процессам, шоковому воспалению, активации эндотелиоцитов и
атеросклерозу, ИБС, ИМ, ЗСН и эндотелиальной дисфункции. Через
цитокины опосредуются воспалительныне и иммунные реакции.Механизм и локализация3,35,103♦	Поступают в эндотелиальные клетки из1.	циркулирующей крови2.	собственно эндотелия3.	внесосудистых областей (лейкоцитов, перицитов, макрофагов,
миоцитов, фибробластов).♦	Действуют аутокринно или паракринно.
Молекулы клеточной адгезии (МКА)383941Молекулярные взаимодействия, ответственнные за клеточную ад¬
гезию (как межклеточную, так и между клетками и внеклеточным
матриксом), хорошо структурированы и пребывают под сложным
контролем молекул клеточной адгезии (МКА). К данным молекулам
относятся кадгерины, интегрины, селектины и семейство иммуно¬
глобулинов. Они участвуют в широком диапазоне биологических
процессов, включая агрегацию тромбоцитов, гемостаз, адгезию
лейкоцитов и экстравазацию, иммунные реакции, воспаление и под¬
держание эндотелиально-сосудистой целостности. Болезнетворные
состояния могут являться следствием утраты адгезивных свойств
или чрезмерной стимуляции адгезии. При высоком уровне МКА раз¬
виваются сосудистые заболевания, атеросклероз, сахарный диабет,
гиперлипидемия, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, может
возникать необходимость в чрескожной транслюминальной ангио¬
пластике/рестенозе.На рисунке ниже представлена структура семейства интегриновых
белков. Интегрины можно разделить на группы на основании бета-
субъединиц. Большинство последних связаны более чем с одной аль¬
фа-субъединицей. Это эволюционирующее семейство белков.Интегрины«I“ d —Р2 —am
Фазы взаимодействий между лейкоцитами
и эндотелием291.	Свертывание, первичная преходящая адгезия2.	активация3.	адгезия, связывание и проникновение4.	диапедез, трансэндотелиальная миграция.Этапы адгезии лейкоцитов41\ интегринСелектиновый I
контррецептор v дПросвет сосудаАктивированный
Свертывание- интегрин
адгезия	\Выраженная
адгезия Трансэндотелиаль¬
ная миграцияСелектин\IЭндотелиоцитСубэндотелиальный матриксМежклеточная адгезия, позволяющая нейтрофилу покинуть кровоток, начинается
с неактивного состояния (в покое) как самого нейтрофила, так и сосудистого эн¬
дотелия. Активированный воспалительным стимулом, эндотелий экспрессирует
селектины, связывание которых с соответствующими рецепторами нейтрофилов
запускает процесс усиливающейся адгезии последних с сосудистой стенкой.
Нейтрофилы активируют собственные интегрины, связывающиеся с эндотели¬
альными ММК, способствуя выраженной стационарной адгезии. Трансэпители¬
альная миграция может контролироваться последующими адгезивными взаимо¬
действиями.
Четырехэтапная модель адгезии лейкоцитов и их трансмиграции че¬
рез эндотелиальный монослой в условиях динамического кровотока
в зонах захвата. Захват и связывание лейкоцитов (этапы 1 и 2) опо¬
средуются в основном взаимодействием между селектинами и угле¬
водами, хотя животные модели позволяют предполагать, что в дан¬
ный процесс вовлечены и члены семейства иммуноглобулинов. Также
а4р1-интегрины, не поддающиеся экспрессии нейтрофилами в состо¬
янии покоя, способны запускать первичную адгезию лимфоцитов с
эндотелиоцитами. Выраженная адгезия (этап 3) имеет место, когда
лейкоциты сталкиваются с активирующими сигналами, скручиваясь
у эндотелия. Зависимое от активации прикрепление р2-интегринов
нейтрофилов к ММК-1 эндотелия поддерживает такую прочную или
вторичную клеточную адгезию к сосудистой стенке. На данном этапе
также могут вовлекаться моноциты и лимфоциты. Трансмиграция
(этап 4) может иметь место при благоприятном хемотактическом
градиенте в монослое. Молекулы эндотелиально-тромбоцитарной
адгезии 1 (МЕТА-1), экспрессирующиеся в зонах сцепления эндоте¬
лиоцитов, необходимы для трансмиграции путем гомологического
связывания с лейкоцитами. Также антитела против р2/МКК-1, блоки¬
рующие прочную адгезию, оказывают подобное влияние на трансэн¬
дотелиальную миграцию нейтрофилов.78
Эндотелиальная активация: адгезивные взаимодействия во время миграциилейкоцита (моноцита)29CACAAPECоффеCQ О О“ га
s и 2ОофоассаФZФЧсаосаZС£^со.теаsь<<£е1 Iоа
5 £* g-O.
lg°
коп
омеНФ-JS *Фы!*=икмок CP-XACFCCAE•CLCLIедуе2уФЦОsсас, феы.0 хI X
. Xеавиво^од.£ОQ.= §йё £< 5 9 фФjg^yv9 О -0"—I □_акт M
дек A«53“s?S<ден s кS>Sфос*одеXмодействия между рецепторами селектина и родственными с ними карбогидратными лигандами. Сильная адгезия и диапедез в
основном зависят от интегрина и иммуноглобулин-подобных протеинов. CD34 — кластер дифференциации 34; PECAM — моле¬
кула адгезии тромбоцита к эндотелиальной клетке; ICAM — молекула межклеточной адгезии; lL — интерлейкин; MAdCAM — мо¬
лекула адгезии к клетке слизистой; MCP — моноцитарный хемоатрактантный протеин; MIP — макрофагальный ингибиторный
протеин; PAF — фактор активности тромбоцитов; sLex — сиалил Lewis; VCAM — молекула адгезии к сосудистой клетке.
Гипертензия, гиперлипидемия и сахарный диабет — взаимосвязи4002- — стимулируется окисленными ЛПНП, Д-II и гипертензией. 02- активирует NF-kB, продуцирующий
CAMs и цитокины.
Эндотелиальное повреждение и воспалительные
реакции при атерогенезе, высоком уровне липидов,
высоком АД, СД, курении, пожилом возрасте,
инфекциях41Эндотелиальная дисфункция или повреждениеCAMsIАдгезия лейкоцитов
(моноциты, Т-клетки)IСубэндотелиальная миграцияIПенистые клетки (окЛПНП)
(нагруженные липидами макрофаги)IФакторы ростаIНеоинтимальная пролиферацияIЭкспансия интимы (пенистые клетки) ^IИстончение эндотелияIРетракция эндотелия/дисфункцияIЭкспозиция пенистых клеток к кровиВзаимодействие макрофагальная
пенистая клетка-тромбоцитIФибропролиферативное повреждениеIЗрелое АС повреждениеIБляшка с фиброзной оболочкойIРазрыв бляшки
ТромбозФакторы ростаIПролиферацияСГМКIМиграция СГМК
из медии в ин¬
тиму: пролифе¬
рация в интиме
СГММитогеныCAMsIСелектины
Иммуноглобулин
SF Интегрины
VCAM-1-VLA4
ICAMsVCAM-1-LFA-4жировыеполоски
Атеросклероз♦	Атеросклероз является патологией сосудистой стенки♦	Он НЕ является заболеванием просвета сосуда♦	ИБС — внепросветное поражение.ИБС: внепросветное поражение:
принцип ГлаговаМинимальная
и легкая ИБС,
просвет нормальный,
небольшаявнепросветная атеромаУмеренно выраженная ИБС, Тяжелая ИБС, стенозпросвет нормального
размера, небольшая
внепросветная атеромапросвета, выраженная
вне- и внутрипросветная
атерома95-99%1-5%68% ИМ: <50% стеноза; 14% ИМ: выраженный стеноз
ИМ является первым симптомом ИБС у 62% мужчин и 46% женщин.Окисленный Х-ЛПНП: частый запускающий фактор
сердечных катастрофОкисленный Х-ЛПНП повышен при заболеваниях, сопровождающихся выра¬
женным оксидативным стрессом (дислипидемия, гипертензия и диабет). Он
индуцирует хроническую воспалительную реакцию в атеросклеротических
бляшках. Зрелые бляшки содержат большую, заполненную липидами серд¬
цевину с защитным фиброзным покровом. Механическое напряжение и акти¬
вированные макрофаги и Т-лимфоциты, продуцирующие цитокины, ослабля¬
ют последний, что приводит к хрупкости и разрыву с такими клиническими
последствиями, как транзиторная ишемия, нестабильные ишемические син¬
дромы, инфаркт миокарда и смерть.
Структура атеросклеротической бляшкиИнтимаНУ/Средняясосудистаяоболочкаф - Т-лимфоцит-	Макрофаг, пенистая
клетка (тканевой фактор*)-	“Активированный” интимальный
селенометилохолестерин (СМХ)-	Нормальный медиальний СМХХарактеристики бляшек, склонных к разрывуФиброзныйпокровСредняясосудистаяоболочка“Уязвимая” бляшка“Стабильная” бляшка-	Макрофаг, пенистая
клетка (тканевой фактор*)-	“Активированный” интимальный
селенометилохолестерин (СМХ)-	Нормальный медиальний СМХ83
Атерома, не являющаяся очевидной
при ангиографииИз Topol: Interventional Cardiology Update, 1995, p. 14.Ремоделирование: стабильные и нестабильные
бляшки: двунаправленный процессНестабильнаяСтабильнаяКритическая бляшка^ у*Внешний контур сосудаПроксимально Критическая бляшкаВнешний контур сосудаМакрофагальная металлопротеиназа 3 (ММР3)♦	Высокая концентрация в бляшках, в которых происходит ремоде¬
лирование♦	Разъедает стенку сосуда♦	Вызывает разрыв бляшки84
Распространенность атеросклероза и ИБС
по данным внутрисосудистого УЗИЛечение эндотелиальной активации и ЭД3A.	Снижение интенсивности влияния или концентрации триггеров41.	Лечение дислипидемии: снижение концентрации окЛПНП, Лп(а),
триглицеридов, повышение уровней ЛПВП2.	Статины (биологические эффекты включают снижение уровней
липидов, стабилизацию эндотелиальной дисфункции, подавление
воспалительной реакции в атеросклеротических бляшках, стаби¬
лизацию бляшки и снижение риска тромбообразования)3.	Контроль сахарного диабета4.	иАПФ5.	БРА6.	БКК7.	Антиоксиданты8.	Лечение гомоцистеинемии (фолиевая кислота, витамины В6, В12)B.	Снижение системной чувствительности1.	Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты2.	Доноры оксида азота3.	Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторов4.	БКК5.	Цинк
Лечение эндотелиальной активации и ЭД49еоIепаО—ПОосеоIескеко0
д1	к
К пияо.етя
от а
I
_0
ки а
Iеоро9 х
ыьI ^I шыссеамш “1 I§ t
п З— а;
¥ 1—
РезюмеАтеросклерозАтеросклероз представляет собой воспалительное поражение сосу¬
дистой стенки (интимы и средней оболочки), начинающееся в раннем
возрасте. Активация и дисфункция эндотелия запускают атероскле¬
ротический процесс после структурно-функциональных изменений
эндотелиальной стенки. Различные белковые молекулы и поверх¬
ностные иммунологические маркеры активируют адгезию и мигра¬
цию лейкоцитов, поглощение окисленного Х-ЛПНП макрофагами,
формирование пенистых клеток и другие процессы, запускающие
атеросклероз.Цитокины и другие биогуморальные медиаторы наряду с биохимиче¬
ским стрессом, в сочетании с сигнальной передачей, ядерной транс¬
крипцией и экспрессией специфических генов активно участвуют в
этих механизмах.Лечение эндотелиальной активации и дисфункции имеет два основ¬
ных направления:1.	Снижение интенсивности воздействия и концентрации триггеровA.	Гипертензия: БРА, иАПФ, БККB.	Гиперлипидемия: статиныC.	Сахарный диабетD.	гомоцистеин: витамины В6, В12, фолиевая кислота.2.	Снижение системной чувствительностиA.	Омега-3 полиненасыщенные жирные кислотыB.	Повышение биодоступности NO: БРА, иАПФ, БККC.	Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторовD.	Цинк.
Глава 11ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯСердечно-сосудистые заболевания,
связанные с активацией
оксидативного стресса49 601.	Атеросклероз: окЛПНП, Fe в бляшках, внутриклеточный Са2+, О2-, NO2.	Гипертензия: f02-, Н2О2, окЛПНП, J,SOD, GTP, А-II, J,NOS, J,nO3.	Инсулин-независимый сахарный диабет: f РВК4.	Острые ишемические синдромы/ИБС: f 02-, ХО5.	Ишемическое реперфузионное повреждение: f О2-, ХО6.	Гиперлипидемия: окЛПНП7.	Застойная сердечная недостаточность: О2-, РВКОксидативный стресс
и сердечно-сосудистые заболевания:
причины и механизм49,60Увеличенный оксидативный стресс (РВК)1.	Усиленное генерирование (РВК): ЭД, АК, катехоламины и т. д.2.	Сниженный антиоксидантный резервA.	Внутрикпеточно (SOD, CAT, GTP)B.	Внекпеточно (альбумин, TIBS, витамин С, церулоплазмин)C.	Энзиматический и неэнзиматический: витамин ЕПервичный и окончательный механизм повреждения РВК1.	Перегрузка внутриклеточным Са2+ через повредение субклеточ¬
ных органелл.
Роль различных внесердечных и внесосудистых систем в генезе
оксидативного стресса и развитии сердечно-сосудистой патологии49СНС — симпатическая нервная система, РАС — “ренин-ангиотензиновая система".
Свободные радикалы,
оксидативный стресс, REDOX:
основы48Образование энергии: углеродное згорание внутри клеток (мито¬
хондрии) при благоприятных термодинамических реакциях позво¬
ляет происходить трансферу электронов или атомов водорода, в
результате чего они возвращаются к молекулярному 02 с контроли¬
рованным высвобождением энергии.Свободный радикал: молекула с единственным неспаренным элек¬
трономКислород является двойным радикалом — необходимы два элек¬
трона для формирования Н20 (субстрат - энзим - 02 барьер кинети¬
ческой энергии)REDOX: Восстановительно-Оксидативные Реакции0кисление:потеря электрона
Восстановление: получение электронаАутоокисление:Энзиматическое: митохондриальное дыхание
Неэнзиматическое: украденный электрон формирует субстрат РВКОбразование
свободных радикалов: обзор50Активными разновидностями являются супероксидный анион (02) и
свободный гидроксильный радикал (^0Н). Перекись водорода (Н202),
относительно слабый оксидант, играющий ключевую роль в дальней¬
шем метаболизме до других РВК или детоксикации до водорода. Чет¬
вертый РВК, атомарный кислород (102), не показан.
Миелопероксидаза^►02-^N0^0N00-IОНСупероксидный анион (О2-)
способен посылать сигналы
или передавать информацию
в генетический аппарат клеткиН2ОН2О2•Супероксид/\—1 •Каталазадисмутаза*V •Глутатион•Спонтаннаяпероксидаза■^ОННОС!- *0С!- + H2O2 0:Fe2+(реакцияГабера-Вайсса)+ 02 ^ОНN0 — оксид азота; Fe2+ — ион железа; НОС! — хлорноватистая кислота.Образование
реактивных видов кислорода (РВК)50Многие различные клеточные ферменты катализируют синтез супер-
оксидного аниона из молекулярного кислорода. Мембранная НАД-
(Ф)Н-оксидаза является ключевым ферментом опосредованного че¬
рез ангиотензин-!! синтеза О2-.Ксантин оксидазаНАД(Ф)Н-оксидазаНАД(Ф)Н-оксидазаЛипоксигеназаЛипоксигеназаР450 моно-оксигеназаМитохондриальный путь 98-99% Ог^-
все остальные пути 1-2% О2^-1010 молекул/сутки1,75 кг/часГипоксия f ХО О2-РВК выступают вторичными мессенджерами в путях клеточной пролиферации1.	Индуцируют рост клеток.2.	Индуцируют синтез ДНК3.	Индуцируют экспрессию мРНК проонкогенов.02
Различные виды РВК в норме и патологииt	Н2О2АК — арахидоновая кислота; HOG — хлорноватистая кислота; МПО — миело-
пероксидаза; ONOO- — пероксинитрит.
Цитотоксические реактивные разновидности кислорода
и природные защитные механизмы49.ОмзиXахеме2хтиаземXтXадиsоитX<Ей
■=* J^ СЧО +
р¬
Ф V,&оО ^о=сск +to §л с5>(О т v~ytоtca^CNо H<cО<2 + 0
Н-С5С/Эид S SS ? *a t X
О
ОR
+ +
ат H H
ут S S
о осч счОбрко),«§О ф
<f ,
= P i ■
i>£iC Xуеедыеa *■eoc■ m s ■&■&
isf!- о у.5^ 2-&o IадороЦсиX.2ди00е2x00иёаеCLад£s3окока £ £
: S р• о
v,x о
ООНао с[ о^е
кисорcrs^S(DмроО'сч|0 	отOwOOZоQCQCZZO	Оод ки
ря.0 Д1 JерроSэо:о"0ЧоHHGSH — восстановленный глутатион; GSSG — окисленный глутатион; R — липидная цепь.Атомарный кислород является нестабильной молекулой в связи с наличием двух электронов на внешней орбите, вращаю¬
щихся в противоположных направлениях.
Источники рвк49’56’58’601.	Митохондрии с нарушенным восстановлением О22.	Неадекватно функционирующий эндотелий3.	Фагоцитирующие лейкоциты4.	Аутоокисление катехоламинов5.	Ионизирующее излучение6.	Ультрафиолетовые лучи7.	Курение8.	Загрязнители воздуха9.	Ксантин оксидаза10.	Циклооксигеназа11.	Флавин-содержащие оксидазы12.	Липооксигеназа13.	НАД(Ф)Н-оксидаза и А-II14.	Р450 монооксигеназа15.	Факторы роста16.	Олеиновая кислота и неэтерифицированные жирные кислоты17.	Сосуды, пораженные атеросклерозом.Влияние РВК на оксидативный стресс
и сердечно-сосудистые заболевания49,601.	Перекисное окисление липидов (полиненасыщенных жирных кис¬
лот двуслойных липидных мембран)2.	Окисление белков: запускает липидный и аутооксидативный про-
теолиз3.	Окисление углеводов4.	Окисление и повреждение ДНК5.	Окисление органических молекул6.	Генетический аппарат и экспрессия генов7.	Факторы транскрипции и синтез ДНК.
РВК и дефекты субклеточных органелл49Участие дефектов субклеточных органелл вследствие оксидативного стресса как результат избыточ-аврезероIтIадIаогоIIе*иIсадоросикогоIваерсоIдивоIзаркудорС
) SоIДисфункция миоцита
Влияние РВК на липиды и протеины клетки49
02- и 02'- пути сигнальной передачи4850Основной объем супероксида, синтезированного в клетке, образуется в
результате митохондриального дыхания. Стабильная концентрация су¬
пероксида поддерживается на низком уровне во всех частях клетки при
помощи СОД. Низкие уровни остаточных радикалов могут модулировать
различные киназы либо активировать факторы транскрипции до эффект¬
ной генной регуляции в ядре. Интересной является гипотеза о существо¬
вании поверхностных клеток рецепторов к супероксиду (R), передающих
различные реакции в пределах клетки при помощи активации киназ. В
настоящее время информация об их существовании отсутствует.НАДФЦитозольФагоцитыВнеклеточноепространство*	^О •- ?	R . О2- о •- О2- О2 ^ Активация фактора(	Активация*	\ О2^- S киназы«генный	к►транскрипцииЭкзогенный
оксидативный
стресс'Ж	_Окисление
тиоредоксинаРегуляция генов
|Ядро|
Ангиотензин и оксидативный стресс при эссенциальной гипертензии54
Влияние РВК на гипертензию,
гиперлипидемию и атеросклероз50I Усиленная регуляцияА-11▼РецепторАТ10кЛПНППенистые клетки
Жировые полосыИНАД(Ф)Н-оксидаза- (супероксидный
анион)Липооксигеназа-1
эндотелиальный ре¬
цептор для 0кЛПНПmy'®5АтеросклерозФакторыростацитокиновИнактивация NOГипертензияГ ипертрофия
и пролиферация
эндотелия0
Оксидативный стресс
и сердечно-сосудистые заболевания: лечение49XКSС*ссI—0
X
_01сосса.05IконQссфСПосассооф01СПссс*SооСП° н
о^ ф
С I
«sсоЕЁ	^СС	^X	оФ	s^	С*
ф1	IS	шСО	CDСО	ОиАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.
Оксидативный стресс и лечение: толерантность к нитратам5152ЭИНЭЖКЮВС! ЭСЖЭЬИНВХЭ|Л|
РезюмеОксидативный стресс
и сердечно-сосудистые заболевания0ксидативный стресс является доминирующим медиатором ряда
заболеваний и его уровень значительно повышен при атеросклеро¬
зе, гипертензии, гиперлипидемии, острых ишемических синдромах,
ИБС, ишемическом реперфузионном повреждении и застойной сер¬
дечной недостаточности. Избыточное образование РВК или снижен¬
ный антиоксидантный резерв создают прооксидантный дисбаланс в
сосудистой системе. РВК индуцируют перекисное окисление липи¬
дов, окисление белков и углеводов, окисление и повреждение ДНК и
другие изменения со стороны органических молекул.РВК включают системы внутриклеточной сигнальной передачи и мо¬
дуляции путей транскрипции. РВК и 02 нейтрализуют NO и его благо¬
приятные сердечно-сосудистые эффекты.Гипотензивные препараты, эффективно подавляющие синтез РВК —
БРА, иАПФ и БКК. Сочетание данных трех классов препаратов эффек¬
тивно подавляет образование и/или активность РВК. Гипотензивные
средства уменьшают степень эндотелиальной дисфункции и гладких
мышц сосудов независимо от снижения артериального давления, что
обеспечит дополнительные преимущества в стабилизации сосуди¬
стых функций.
Глава 12АРТЕРИАЛЬНЫЙ КОМПЛАЙЕНССосудистый комплайенс:Введение и обзор69,70’72’73’74’78♦	Структурно-функциональные изменения артериальной стенки
пред-шествуют атеросклерозу и сердечно-сосудистым собы¬
тиям. Наиболее ранним маркером последних является эндоте¬
лиальная дисфункция.78♦	Фармакотерапия гипертензии уменьшила частоту ИМ до пред¬
полагаемого уровня, однако снижение риска ИБС остается
субоптимальным. Такой так называемый “ИБС-провал” может
быть следствием отсутствия терапевтической реакции в улуч¬
шении:1.	Эндотелиальной дисфункции (ЭД)2.	Комплайенса артерий (КА)3.	Сопутствующих факторов риска4.	Гемодинамических и гипертонических дисфункций.♦	ЭД влияет на РА через NO.
Сосудистый комплайенс: определения787980♦	Комплайенс = dV/dP (изменение размеров артерии)♦	Жесткость = Eh/2R♦	Растяжимость = ^V (фракционное изменение калибра артерии)♦	Скорость пульсовой волны (СПВ) = Д ^ремя^ (СПВАС♦	Стресс = W напряжение (P x r)/W толщина♦	Напряжение = Д калибр артерии/Стресс♦	Эластический модуль (ЭМ) = Д стресс/Д напряжениеСловарь артериального комплайенса♦	Способность артерий временно удерживать
объем крови, выбрасываемый с каждым сер¬
дечным сокращением, с целью поддержания
более постоянной перфузии тканей; показа¬
тель такой буферной функции♦	Изменение площади, объема или диаметра
для данного изменения давления♦	Зависит от геометрии сосудов и механических
свойств♦	Подлежит влиянию структурных и функцио¬
нальных элементов♦	Эластичность сосуда♦	Взаимоотношение между изменением площа¬
ди и изменением давления при данном стар¬
товом объеме♦	Не зависит от геометрии сосудаРастяжимостьКомплайенс
Сосудистый комплайенс:
артериальная структураАртериальная структура предопределяет сосудистую жесткость/ком-
плайенс♦	Интима:	ЭндотелийСубэндотелий♦	Средняя сосудис- Эластические гладкомышечные волокна
тая оболочка:	Белковый матрикс: эластин + коллагенВнутренняя эластическая мембрана♦	Адвентиция:	Фиброзная ткань (стойкая сосудистаяформа крупных артерий)Сосудистый комплайенс:
типы артерий69’70’72’73’74’78♦	Кондуитные (емкостные): С1 (сохраняют кровь при систоле) (бу¬
ферные) (тонкий слой эндотелия с толстым слоем эластина и кол¬
лагена)♦	Ветви (колебательные): С2 (колебания давления/отраженные вол¬
ны) (переходная структура)♦	Артериолы (опорные): С2 (контроль кровотока)в основном гладкие мышцы сосудов + эндотелий с минимальнымколичеством эластина или коллагенаNO-зависимыеРанний маркер сосудистой патологии (при гипертонической бо¬
лезни, сахарном диабете и т. д.).Роль эндотелия крайне важна в тонкостенных сосудах (колебатель¬
ного и опорного типов). ЭД возникает раньше всего и является наи¬
более выраженной в сосудах типа С2.
Структура артериальных сосудов гетерогеннаПоказателиЭластические/
мышечные
кондуитные артерии
(С1)Зоныотражения(С2)Артериолы(С2)Эластин
Коллаген
Гладкие мышцы
Эндотелий+++++++++++++++++++++++++Иллюстрация процессов в сосудистой системеС' проксимальная Р: проксимальное
реактивность	артериальное давление(емкостность)	(мм рт. ст.)L: инерция, обеспеченная
системой между прокси¬
мальным и дистальным
участками измеренияДистальное
отражение волнР2: дистальное
артериальное
давление (мм рт. ст.)С2: дистальный
комплайенс
(отражающая
способность)системное сосудистое
сопротивление,
обеспечиваемое мелкими
сосудами и капиллярами
Буферная система сосудов73♦	При систоле наблюдается быстрый кровоток20-30% крови течет вперед70-80% сохраняется в крупных кондуитных (емкостных) сосудах, а
затем освобождается на периферию во время диастолы.♦	Превращение пульсирующего кровотока в аорте в непрерывный
капиллярный кровоток.♦	Утрата буферных свойств со снижением КА уменьшает непрерыв¬
ный, однако повышает пульсирующий кровоток в предкапилляр-
ной и капиллярной сосудистых системах, индуцируя поражение
мелких сосудов, дисфункцию и поражение органов-мишеней.♦	Вне фазы распространения волн кровотока и давления.Волны давления ускоренные и искаженные.Волны отражаются.Индекс усиления (систола).Нормальный, поддатливый сосуд
в противовес неподдатливомуПоддатливый сосуд
Систола ДиастолаПостоянный
ударный объемНеподдатливый сосуд
Систола ДиастолаII♦Пульсовое давлениеАорта
Волна артериального кровяного давления710тмечается пульсовая волна артериального давления в пределах колебаний
давления во время сердечного цикла. Систолическое давление — это пико¬
вое давление, достигнутое на протяжении сердечного цикла, а диастоличе¬
ское — минимальное.Артериальный комплайенс
и анализ пульсового контураСниженная системная реактивность, обнаруживаемая по анализу
пульсового контура, считается наиболее информативным клиниче¬
ским показателем нарушения пульсирующей функции артерий и мо¬
жет свидетельствовать о наличии раннего сосудистого поражения.
Артериальный комплайенс,
резистентность и импеданс: отличияКомплайенсРезистентностьФункция крупных артерийПреимущественнов определеннойартериолярный феноменстепени связанав основном зависит от калибрас калибромПромежуточный феноменИмпедансКомплайенсРезистентностьИнерцияДвуфазная активность артерии:
коллаген и эластин73♦	Ригидность сосудистой стенки нелинейно связана с:1.	Гипертрофией гладких мышц сосудов (ГГМС)2.	Внеклеточным матриксом (ВКМ)3.	Артериальным давлением (АД).♦	Соотношение между зависимостью и свойствами коллагена и эла¬
стина.ссертОНапряжение
Сосудистое ремоделирование69Сосудистое ремоделирование108гипотрофическое эутрофическое гипертрофическоевнутрьнаружуКак ремоделирование может модифицировать поперечное сечение
кровеносных сосудов. Точкой отсчета сосуда является его центр. Ре¬
моделирование может быть гипертрофическим (то есть с увеличени¬
ем площади поперечного сечения, сосуды в правой колонке), эутро-
фическим (без изменения площади поперечного сечения, сосуды в
центральной колонке) или гипотрофическим (то есть с уменьшением
площади поперечного сечения, сосуды в левой колонке). Такие фор¬
мы ремоделирования могут характеризоваться внутренним направ¬
лением, то есть с уменьшением диаметра просвета (сосуды в верх¬
нем ряду), или наружным, то есть с увеличением диаметра просвета
(сосуды в нижнем ряду).Сосудистое ремоделирование69Толщина сосудистой стенки
Комплайенс артерий
Системное сосудистое сопротивлениеЭндотелиальная дисфункция
Сосудистое ремоделированиеСоотношение “медия/просв1т;Артериальное давление
Артериальные изменения,
характерные для гипертензииСнижение	Повышение	Комплайенса	Соотношение “средняяартериальной стенки	сосудистая оболочка/просвет”Эндотелий-зависимая	Размер гладкомышечныхрелаксация	клетокСоотношение эластина	Внеклеточный матрикси коллагена	Утолщение интимы
КровотокИзмерение комплайенса артерий
(при повышенной ригидности)Метод исследованияПульсовое давлениеСкорость пульсовых волнАнализ пульсового контураСоотношение “ударный объем/
пульсовое давление”Магнитно-резонанснаятомографияЧрескожная эхолокацияЧто измеряетсяПреимущественно
комплайенс крупных артерийКомплайенс сегментарных
артерийКомплайенс крупных
и мелких артерийОбщая артериальная
резистентностьРегионарный комплайенс аортыРегионарный комплайенс аорты
Артериальная система — исторические ассоциацииВ 1733 году Стивен Гейлз
продемонстрировал
первое устройство для
измерения артериального
давления и измерил его
на шее лошади.А в 1899 году Отто Франк развил данную идею (см. рисунок).Колпачок,заполненный воздухом Насадка на шланг
Функция подушки Сопротивление113
Электрическая модель артериальной циркуляцииПульсирующий	Кровотоккровоток в стабильном состоянии
(крупные сосуды) (мелкие сосуды)Системноесосудистоесопротивление(артериолы)Возбуждение при систоле	Нагрузка при диастолеС, - комплайенс крупных артерий, С2 — комплайенс мелких артерий.Артериальный комплайенс: измерение72Неинвазивная апланационная тонометрия (КААПХ)72 (Компьюте¬
ризированный анализ артериальных пульсовых волн)♦	Генерирует волны центрального давления с плечевой и лучевой
артерий♦	Улучшение центральной гемодинамики: диагностика, мониторинг,
прогноз♦	Индекс усиления волны+ артериальная ригидность + отражение волны
+ сосудистая нагрузка	+ коронарная перфузия♦	Оценка терапииНесоответствие между центральным и периферическим давлением♦	Повышенная скорость пульсовой волны коррелирует с частотой сер¬
дечных сокращений за 24 часа (особенно в возрасте после 50 лет)♦	Скорость пульсовой волны является независимым фактором риска
сердечно-сосудистых заболеваний при повышении артериальногодавления96
Функция сосудистой стенки,ИБС и гипертензия70 961.	Концепция маркера риска в противовес способствующему фактору
риска70Артериальное давление является и тем, и другим2.	АД как маркер риска♦	САД: |С1 комплайенс, f гипертрофия левого желудочка, J, спо¬
собность аорты накапливать кровь, f ИБС, ИМ, риск поражения
почек >> ДАД♦	ДАД ♦ АМАД — на протяжении 24 часов♦	ночное снижение АД♦	пульсовое давление: прогрессирующие структурные изменения
в кондуитных артериях при f ПД, f САД всегда сопровождается
f ПД = f сердечно-сосудистые заболеванияПД является маркером—может быть и способствующим фактором♦	Скорость пульсовой волны выступает независимым фактором
риска сердечно-сосудистых заболеванийКомплайенс дистальных артерий
и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний♦	419 лиц — проксимальный (С1) и дистальный (С2) комплайенс из¬
мерялся в начале исследования путем анализа пульсового кон¬
тура лучевой артерии♦	Наблюдение в динамике от 1 до 7 лет (при помощи опросников)♦	Конечные показатели: ИМ, инсульт, ТИА, стенокардия, коронар¬
ная или периферическая реваскуляризация, АКШ, смерть
Частота событий как функция
исходного комплайенса артерий95%ДИПоказатель Соотношение шансов Ниже Выше Величина Р
С2	0,67	0,53 0,84 <0,01Возраст	1,04	1,02 1,05 <0,001На каждые 0,02 мм рт. ст. снижения С2 наблюдалось приблизительно 33% повышение
риска сердечно-сосудистых катастроф.Комплайенс артерий:
структура/функция: лечение69 75Исследование на людях с биопсией ягодичной артерии для оценки
структуры и функции сосудистой стенки♦	Коррекция как структуры, так и функции
увеличениедиаметра мелкихартерий, повышениеартериального
комплайенса, снижение соотношения “средняя сосудистая обо¬
лочка/просвет”, снижение системного сосудистого сопротивле¬
ния и ремоделирования артериол, обусловленного артериальным
давлениемо иАПФ (лучше)
о БРА
о БКК♦	Коррекция функции (эквивалентно ^АД), отсутствие структурных
изменений (нет изменений степени ЭД, соотношения “средняя
сосудистая оболочка/просвет”, диаметра артерии ит.п.)о диуретикио бета-адреноблокаторы♦	Нитроглицерин82'84'93о tAK(C1)о 1 Скорости пульсовой волныо Отсутствие изменений со стороны системного сосудистого
сопротивления, растяжимости, эластического модуля
о |САД, ;ПД(10%),отсутствиеизмененийсостороныДАД
к
о
н
ф
га
т *«
s Рок QS о
а х01н*>ан0
со
хCDS1
К
SCQ<0нQ. ш
(б S
са пIкSIшIфгсоsCD3I.оцгахоS*X> а
■& sсолцосоssасфs >sX Sф аI®S™с гол °0	X
х Фиа с5 21	ою S
осао?5$#§то>ssXо 5с ^§3ООS03тFsgоФси
Ф >а
у Что
s Фс
ц цф
ооа
^ос273150326ггггггсс0сс1CD= С
СО с¬
рi ш
^ оXCQ +i^coiш^с5соОCueICOСО ейО I-CD ^
CDо ^О О
s XД1I?о Й
8ё
svo
g<bm ®5£vO
§*
5 ^
о 3"
s Qrn0Её1CO_ X£ -°
Q. соО CDCO §■1*
LID 2.0a.оi-оЮоCO	CDI-	a
CDLQ	COОООCO g0	=£b л
^ CQ
CD g■0-Ji
■^1
£ ^
^ О
-О о1	о
-0 CO^	COCQ	^CO	tо	Re*CDооs	соX	^CO	CDx	C*CO	CDCD	&X	IZLOI"-ггс ^P§SS^<^<^sCDC^h^OйфФCOj^XS^ECDCOOX_qOus0X2CD ь
CQ CD
j§#
О COCDCDa.>til
sb *XO О
s ck;^
о sx
o^s-Q^S
С^Фх
0 2 0
l-coq
.AS *
fe<» S
co-0^
0^1
со^сб^<6 0
O -gvo2ь£^'ръ
i^2^
oj ^Ms
. 2 ^3 со сб
:?co<6
<D^Cocp^Oco£^o2(C^l-c^)<s5^ I:	x-*	sШ.0	X )<D{D g:s=i=E-d)<|^ф^со:^S'^sc^Ф|_> тego ^:^o0[^^Eco-«"Д Hi__0У£Э(^ФОs *CQ-^ ЧУ О3■^Ox-QV = ^ ^<j i5 £v8+НекоторыеисследованияингибиторовАПФвключалиоценкуулучшениясосудистогоремоделированияподаннымибиопсии.
++ ВупомянутыхисследованияхингибиторовАПФпериндоприл был препаратом, изученнымнанаибольшейпопуляциипациентов.
Периндоприл — единственный препарат из группы ингибиторов АПФ, одобренный FDA для использования с целью по¬
вышения комплайенса крупныхартерий.
Острое влияние препаратов на комплайенсГидралазин/ИСДНДавление
(мм рт. ст.)С1 (мм рт. ст.) С2 (мм рт. ст.)В начале	1,881	0,060Через 30 мин.	2,808	0,097после приема препаратаНитроглицеринС1 (мм рт. ст.) С2 (мм рт. ст.)В начале
5 мин.после приема препарата
Через 15 мин.
после приема препаратаИСДН — изосорбид динитрат, НТГ2,1722,1032,443нитроглицерин.0,0520,1040,042
Апоптоз, ремоделирование
в сердечно-сосудистой системе: лечение77ОбсуждениеАпоптоз, либо запрограммированная клеточная смерть, является ключе¬
вым для поддержания нормального состояния сосуда, его целостности и
баланса между ростом и смертью клеток. Факторы, прерывающие апоп¬
тоз (антиапоптические), такие как РААС, индуцируют пролиферацию,
патологический клеточный рост, неадекватный баланс и сосудистое ре¬
моделирование со снижением артериального комплайенса вследствие
структурно-функциональных изменений в гладких мышцах сосудов.Резюме
Комплайенс артерийКомплайенс артерий, определяющийся как изменение размера артерий
в ответ на определенные изменения в стрессе, приобретает все боль¬
шую клиническую значимость. Родственные концепции, такие как рас¬
тяжимость, эластичность или ригидность, а также более традиционные
понятия типа сопротивления, посленагрузки или импеданса следует
дифференцировать от комплайенса, поскольку они довольно часто не-
адекватно взаимозаменяются. Во многих исследованиях не удается
дифференцировать изменения комплайенса вследствие влияния препа¬
рата на артериальное давление от вызванных воздействием лекарств на
целостность сосудистой стенки. Такая дифференциация доволно важна,
поскольку более физиологичные методы воздействия, в частности улуч¬
шающие пульсирующий и непульсирующий кровоток, могут оказаться
гораздо полезнее с клинической точки зрения по сравнению с лечением,
которое только снижает артериальное давление. Для оценки комплайен¬
са артерий применяется много методов, однако на данный момент нет
согласованного мнения относительно лучшего. Существуют исследова¬
ния, соотносящие патологический комплайенс и эффекты препаратов с
прогнозом. Пациенты, относящиеся к категории риска по причине раз¬
личных заболеваний, например гипертензии, сахарного диабета и гипер-
холестеринемии, могут получить пользу, если патологический комплай¬
енс артерий распознать вовремя. Своевременная диагностика позволит
произвести вмешательства по снижению риска.Гипертензия:континуум болезниПовышенное АД	Поражениеорганов-мишенейОтносительно новая парадигма>СосудистаядисфункцияфПовышенное АД Поражениеорганов-мишенейПредложенная парадигма будущегоЭндотели- —
альная ^
дисфункцияСосудистая ^ > Повышенное ^ w Поражение
	 дисфункция	АД	органов-мишеьорганов-мишенейжениепочеккарда
Глава 13ГЕМОДИНАМИКА И АТЕРОСКЛЕРОЗГемодинамика, сосудистая система
и эндотелиальная функция1,2,88,89
Атеросклероз:
геометрически местное заболевание◊	Две важнейшие гемодинамические силы воздействуют на крове¬
носные сосуды♦	Пульсативный стресс: перпендикулярное давление/сила♦	Стресс надрыва: параллельное давление/сила
Высокие: прямые артерии — низкая частота атеросклероза
Низкие: зоны разветвления артерий — высокий риск атеро¬
склероза (стаз, рециркуляция, сепарация кровотока)
(Высокие — 12 дин/см2, низкие — 4 дин/см2)◊	Физическая нагрузка: механизмы♦	Повышение соотношения СОА/Ый♦	Повышение СОД цитозоля♦	Угнетение АПФ♦	Индукция цикпооксигеназы-2.◊	Эндотелиальная реакция является положительной либо отрица¬
тельной при воздействии: вазоактивных препаратов, антиокси¬
дантов, регуляторов роста, медиаторов воспаления, молекул ад¬
гезии, тромбоза.
Стресс надрыва и эндотелиальная дисфункция88Закон Пуазейля TS =4^0nR3Диапазон величины стресса надрыва стенкиНормальная венаНормальная артерияЗоны артерий,
предрасположенные
к атеросклерозуТромбоз на фоне
высокого стресса
надрыва (сложные
бляшки, сердечные
клапаны,стенты)1 6-4 4107070>100	1	1	1	-5 0	60Стресс надрыва, дин/см2100
Стресс надрыва и атеросклероз88
Стресс надрыва и атеросклероз89◊	Активируются множественные рецепторы:♦	интегринов♦	молекул адгезии♦	кавеол♦	рецепторытирозинкиназы♦	ионные каналы (калия, натрия, хлора)◊	Сигнальный каскад ^ координированная и структурированная
передача сигналов,перекрестные
и обратные связи, а также двухсторонняя
коммуникация◊	Сигнальные пути	tАктивация тирозинкиназАктивация серинкиназБыстрая реструктуризация цитоскелетаОбразование NOОбразование СОА◊	Модуляция экспрессии эндотелиальных генов.
Влияние различных типов
и величины стресса надрыва
на эндотелиальные клетки артериального дерева89Однотипный	Неоднотипныйламинарный стресс	стресснадрыва	надрываЕсли эндотелиоциты, расположенные в прямых участках артериаль¬
ного дерева, подвергаются однотипному ламинарному стрессу над¬
рыва, в зонах искривлений артерии или ее разветвлений эндотели¬
оциты подвергаются воздействию пространственных и временных
градиентов стресса надрыва. Клеточная морфология в указанных
зонах отражает силы, воздействующие на них. Клетки, поддающи¬
еся однотипному ламинарному стрессу надрыву, удлиняются и вы¬
равниваются в направлении кровотока, тогда как при расстроенном
стрессе их морфология достаточно хаотична. Не только клеточная
морфология зависит от особенностей воздействия стресса, но и тип
экспрессии генов. Если некоторые гены, индуцированные однотип¬
ным ламинарным стрессом надрыва, и далее индуцируются расстро¬
енным кровотоком (коннексин43, erg-1), то молекулы адгезии угне¬
таются однотипным ламинарным стрессом надрыва, индуцируются
расстроенным кровотоком. Это позволяет предполагать, что эндоте¬
лиоциты в условиях неоднотипного стресса надрыва являются про-
атерогенными.
Изменение морфологии эндотелиоцитов
при жидкостном стрессе надрыва88Физиологический арте¬
риальный гемодинамиче-
ский стресс надрыва
(Ts более 15 дин/см2)Низкий артериальный
гемодинамический стресс
надрыва (Ts свыше
± 0-4 дин/см2)Аортальные эндотелиоциты коровы, подвергшиеся физиологическо¬
му стрессу надрыва более 15 дин/см2 (рисунок слева), на протяжении
24 часов выравнялись в направлении кровотока, тогда как клетки, под¬
вергшиеся низкому стрессу надрыва (рисунок справа), — нет (возрас¬
тание в 125 раз).РезюмеГемодинамика и атеросклерозДве основные гемодинамические силы, воздействующие на кровенос¬
ные сосуды, — пульсативный стресс и стресс надрыва. Эндотелиаль¬
ная реакция может быть положительной или отрицательной в за¬
висимости от интенсивности, однотипности, локализации, сопутству¬
ющего влияния биогуморальных медиаторов и других факторов.Поддержание физиологического артериального гемодинамического
стресса надрыва при помощи гипотензивных препаратов, а также регу¬
лярных аэробных физических упражнений на протяжении 30 мин./день
обеспечивает вазодилятацию (СОА эндотелия, NO и др.), уменьшает
эффекты вазоконстрикторов, активирует антиоксидантные ферменты
и ограничивает влияние факторов роста, медиаторов воспаления, мо¬
лекул адгезии и склонность к тромбозу.
Глава 14СИСТОЛИЧЕСКОЕ, ДИАСТОЛИЧЕСКОЕ
И ПУЛЬСОВОЕ ДАВЛЕНИЕ
ВЗАИМОСВЯЗЬ С КОМПЛАЙЕНСОМ АРТЕРИЙ79♦	“Наука, подобно жизни, питается собственными трупами. Новые
факты уничтожают старые правила; после этого вновь созданные
концепции связывают старые и новые правила в примиряющий
закон”.Вильям Джеймс.Воля верить. 1896♦	Старая концепция: диастолическая гипертензияГипертензия — заболевание артерий; повышенный сосудистый
тонус приводит к повышенному сопротивлению и повышению
среднего артериального давления, а следовательно, и ДАД.♦	Новая концепцияГипертензия — заболевание крупных артерий и артериол;
снижение комплайенса артерий приводит сначала к повышению
САД, ПД и ДАД, затем прогрессируя до повышенного САД и ПД
и сниженного ДАД. Снижение РА является причиной заболевания
и мишенью для терапии. Центральное аортальное давление
и давление в плечевой артерии могут отличаться.♦	“Человек настолько стар, насколько стары его артерии”.Вильям Ослер
Диастолическое, систолическоеи пульсовое давление: история исследований72,79♦	Вильям Брайт диагностировал высокое артериальное давление
по“наполнению и твердости”пульса(1820)♦	Ф. А. Могомед разработал сфигмоманометр (1872)♦	Диастолическое артериальное давление является прогностиче¬
ски неблагоприятным (1872-1971), (1971-2000)♦	Систолическое артериальное давление является прогностически
благоприятным — свидетельствует о силе сердца (1872-1971)♦	Систолическое артериальное давление является прогностически
неблагоприятным — Каннел и сотр. Фремингемское исследованиеСАД является более надежным предвестником ИБС,
нежели ДАД (1971)САД является более надежным предвестником ИМ,
нежели ДАД (1981)♦	Изолированная систолическая гипертензия (Дастен и сотр.,1989)♦	САД в противовес ДАД: Рутен и сотр. (1989) ЭпидемиологияСАД является более надежным предвестником ССЗ♦	Исследование SHEP: Программа систолической гипертензии у
людей пожилого возраста (1991)♦	Исследование STOP: Лечение пожилых людей в Швеции (1991)♦	Данные Научно-исследовательского медицинского совета (1992)♦	Исследование SYST-EUR: Европейское исследование систоличе¬
ской гипертензии(1997)♦	Фремингемское исследование сердца (1997)♦	Исследование STOP-2: Лечение пожилых людей в Швеции —2 (1999)
Систолическое, диастолическоеи пульсовое давление: понятия72♦	САД > ДАД для прогнозирования ИБС (обосновано)♦	По ПД можно прогнозировать ИБС с абсолютным преимуществом
в некоторых популяциях♦	ДАД у людей пожилого возраста при низких показателях сопря¬
жено с повышенным риском ССЗ.Риск сердечно-сосудистых явлений
в зависимости от уровня систолического
артериального давления90Фремингемское исследование сердца:
38-летний период наблюдения, возраст 35-64 летСкорригированная по возрасту годовая
частота из расчета на 1000 лицСистолическое артериальное
давление (мм рт. ст.)Процент событий50¬40¬3020100Женщины
- Мужчины74-119 120-139 140-159 160-179 180-300Систолическое артериальное
давление (мм рт. ст.)
Риск сердечно-сосудистых событий
в зависимости от уровня диастолического
артериального давления90Скорригированная по возрасту годовая
частота из расчета на 1000 лицПроцент событийДиастолическое артериальное
давление (мм рт. ст.)Диастолическое артериаль¬
ное давление (мм рт. ст.)Артериальное давление в группах,
подобранных по возрасту85130
о 120
| 110
(м100
$О 90е8080Среднее артериальное
давлениеДиастолическое130а> ^ 110
со :>Я 2 1001^220
^ ^ 200
£ &^ 2 1808 а160££140
il I 120ПульсовоеВозраст (лет)Возраст (лет)412032908095908547510060
Усредненный по группам индивидуальный регрессионный анализ. Кривые построены
на основании предполагаемых величин артериального давления за 5-летние возраст¬
ные интервалы (возраст — 30-85 лет). Начальные средние величины систолического
артериального давления (САД) по группам: Група 1: САД ниже 120 мм рт. ст.; Группа
2: САД — 120-139 мм рт. ст.; Группа 3: САД — 140-159 мм рт. ст.; Група 4 — САД
свыше 160 мм рт. ст.Риск сердечно-сосудистых событий
в зависимости от типа гипертензии9038-летнее наблюдениеСоотношение риска, скорригированное по возрасту*
Типы	35-64 года	65-94 годагипертензии	Мужчины Женщины Мужчины ЖенщиныИзолированнаядиастолическая1,81*1,2111,2*1,6§Изолированнаясистолическая2,4§1,9*1,9*1,4*Комбинированная2,7%§2,2%§2,2%§1,6%§*	Контрольная группа включает лиц с нормальным давлением.*	р<0,05; * р<0,01; § р<0,001; 11 р — статистически недостоверно.Повышение риска сердечно-сосудистых событий
из расчета повышения показателей артериального
давления на одно стандартное отклонение9030 лет наблюдения в динамикеСтандартизированное возрастание риска
Компонент	Мужчины	^нщцныдавления35-64 года65-94 года35-64 года65-94 годаСистолическое41%*51%*43%*23%*Среднееартериальное41%*44%*42%*18%*Пульсовоедавление29%*42%*36%*22%*Диастолическое35%*30%*33%*9%+* р<0,001; + р — статистически недостоверно.
Скорригированная по возрасту частота смертности
вследствие ишемической болезни сердца
из расчета на 10000 человеко-лет90По уровням систолического артериального давления (САД)
и диастолического артериального давления (ДАД)Интервенционное исследованиесредних избранных множественных факторов риска (21)Риск, связанный с повышением систолического
артериального давления при фиксированных уровняхдиастолического артериального давления95EWPHE (n=840)
Syst-Eur (n=4695)
Syst-China (n=2394)Диастолическое
артериальное
давление,
мм рт. ст.Систолическое артериальное давление,
мм рт. ст.2-летний риск возникновения
сердечно-сосудистой конеч¬
ной точки был скорригирован
по активному лечению, полу,
возрасту, предшествующим
сердечно-сосудистым ослож¬
нениям и курению при помощи
метода множественной регрессии Кокса со
стратификацией относительно исследова¬
ния (EWPHE — Европейское рабочее иссле¬
дование высокого артерильного давления
у людей пожилого возраста, Syst-Eur — Ев¬
ропейское исследование систолической
гипертензии, Syst-China — Китайское ис¬
следование систолической гипертензии).
Взаимосвязь между сосудистой механикой
и эпидемиологическими данными72Принципы интерпретации, связывающие эпидемиологические данные с
механикой сердечно-сосудистой системы:♦	Давление можно разделить на два компонента (стойкий-пульсирующий),
которые имеют собственные детерминанты и независимую прогности¬
ческую ценность относительно сердечно-сосудистых событий.♦	Различные типы гипертензии возникают вследствие влияния различных
механизмов.♦	Пульсовая волна не является идентичной на различных уровнях артери¬
ального дерева.♦	Центральное давление — это, собственно, то давление, которое физио¬
логически уместно.Типы гипертензии — механизмы72АД является непрерывной величиной и нельзя устанавливать каких-либо
специфических уровней давления для гипертензивных или нормотензивных
пациентов.ДАД (повышенное)♦	fДАДс ТСАД♦	все возрастные категории (особенно у молодых людей)♦	Т Системное сосудистое сопротивление♦	f Ригидность мелких артерий — функционально вторична относительно
пассивного растяжения сосудистой стенки♦	Отраженная волна (позже) максимально повышает ДАД♦	Периферическое давление > центральное аортальное давлениеСАД (повышенное)♦	Т САД с Т ДАД или ^ ДАД♦	Пациенты пожилого возраста♦	Ощутимо ТТ ригидность артерий — больше структурная, чем функцио¬
нальная♦	Структурная: Jэластин, Тколлаген, Т кальций♦	Функциональная J NO, Т скорость пульсовой волныс ранним ее отражением♦	Отраженная волна максимально повышает САД♦	Показатели центрального и периферического давления более уравно¬
вешены.
Изменения аортального давления
вследствие возрастного уплотнения аорты91Нормальная аорта
(молодые лица)Уплотненная аорта
(лица пожилого возраста)1. Аортальное АД
(мм рт. ст.)130 Систолическое 140
80 Диастолическое 702. Скорость пульсовой
волны (м/сек.)5,010,03. Отраженная волнаРанняя диастолаПоздняя систола4. Форма пульсовой
волнышё!★IHlUT5. Аортальное АД
(мм рт. ст.)130 Систолическое
80 Диастолическое160701.	Повышенное систолическое артериальное давление (САД) и сниженное
диастолическое артериальное давление (ДАД) вследствие снижения
эластичности аорты.2.	Повышенная скорость пульсовой волны как следствие снижения рас¬
тяжимости аорты.3.	Возвращение отраженной первичной волны к центральным отделам
аорты в систоле, а не диастоле, в связи с возрастанием скорости про¬
хождения волны.4.	Изменения формы пульсовой волны вследствие раннего ее отражения.
Следует учесть снижение соотношения “диастолическое давление/вре¬
мя", несмотря на повышение систолического давления. Горизонталь¬
ные линии указывают на систолу, вертикальные — на диастолу.5.	Аортальное давление является следствием снижения растяжимости
аорты и раннего отражения волн.*Первичная отраженная волна.
Изолированная
систолическая гипертензия (ИСГ)72♦	Т Скорость пульсовой волны♦	J Комплайенса артерий♦	Т Отражение волнМодификация отражения волн
Снижение центрального давления
Отсутствие измененийпериферического давления♦	Исследование НОРЕ:Независимые эффекты иАПФ
Снижение АД — измеренное (3/2 мм рт. ст.)Снижение центрального давления >> периферического
давления (более чем 3/2 мм рт. ст.)Факты о пульсовом давлении72♦	ПД > 65 мм рт. ст. + ЧСС 80-100 = практически летальное
сочетание♦	Возрастание риска сердечно-сосудистых заболеваний
на 40-50% приПД ниже 50 и выше 65 мм рт. ст.ЧСС меньше 60 и более 80 уд./мин.♦	Изменение ПД на 10 мм рт. ст. повышает риск ИБС на 13%Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%
Общую смертность на 15%.ПД определяется комплайенсом артерий(крупные артерии) (С1) + раннее отражение волн.♦	ПД — индекс пульсативной нагрузки.♦ Лечение
иАПФ
БРА
БКК
Нитраты
Возрастные изменения
артериального давления72На рисунках: no — нет; no or — нет, или.Таблица внизу демонстрирует в треугольниках прогностическое значение по¬
казателей артериального давления относительно сердечно-сосудистых со¬
бытий. На диаграмме сплошные линии представляют собой опубликованные
данные относительно давления в плечевой артерии; пунктирные линии ука¬
зывают на прогностические величины давления в восходящей аорте, осно¬
ванные на известной разности в повышении давления в плечевой артерии с
возрастом. Относительный вклад гемодинамических механизмов — (возрас¬
тание периферического сосудистого сопротивления (ПСС) или уплотнение
больших артерий (УБА)) — прогрессирует с возрастом. — указывает на по¬
вышение; — указывает на снижение; —указывает на отсутствие изменений
артериального давления с возрастом. + — положительный; ++ — четко поло¬
жительный; — отрицательный; +/— слабо положительный; нет, отсутствие
прогностической ценности. * у мужчин. ЦДД — центральное диастолическое
давление, ЦПД — центральное пульсовое давление, ЦСД — центральное си¬
столическое давление; ПДД — периферическое диастолическое давление;
ППД — периферическое пульсовое давление, ПСД — периферическое си¬
столическое давление.Выводы: САД, ДАД, ПД
и риск сердечно-сосудистых заболеваний72,85♦	Молодые лица до 50 лет: лучшим показателем является ДАД♦	Лица среднего возраста 50-60 лет:САД=ДАД (50)САД > ДАД (50-60)
появляется ПД (50-60)♦	Лица пожилого возраста > 60 лет:важнейшим является ПД ++важный показатель САД +отрицательным предвестником (-) служит ДАД.Оценка эндотелиальной дисфункции
субклинического сосудистого заболевания5,19♦	Компьютеризированный анализ артериальных пульсовых волн
(С1 + С2)♦	Электронно-лучевая томография: бляшки♦	Толщина интимы-медии сонной артерии♦	Индекс голень-плечо♦	ЭхоКГ: гипертрофия левого желудочка и диастолическая
дисфункция♦	МРТ головного мозга: субкпинические ишемические микроин¬
фаркты и белое вещество♦	Опосредованная через кровоток дилятация плечевой артерии
♦	Плетизмография предплечья♦	Инфузии ацетилхолина♦	МРТ сердца: фазово-контрастная МРТ (бляшки)♦	Внутрисосудистая сонография♦	Степень транскапиллярной миграции альбумина♦	Анализ суточной мочи: микроальбуминурия♦	Традиционные факторы риска: АД, липиды, глюкоза, HgAIC,
гомоцистеин и т. д.♦	Новые факторы риска: инсулин, адреномедуллин, цитокины, про¬
дукты окисления и т. д.♦	Оценка миокардиального кровотока при помощи ПЭТ.Резюме
Систолическое, диастолическое
и пульсовое давлениеСистолическое, диастолическое и пульсовое давление является про¬
гностическим фактором сердечно-сосудистой и цереброваскулярной забо¬
леваемости и смертности, однако их относительная значимость зависит от
возраста.У больных до 50 лет ДАД является лучшим предвестником сердечно-со¬
судистого риска. У больных 50-60 лет ПД становится прогностически более
ценным, за ним по степени важности следует САД и далее ДАД. После 60 лет
ПД важнее, после этого следует САД. Фактически ДАД является отрицатель¬
ным предиктором, то есть низкие его показатели свидетельствуют о боль¬
шем сердечно-сосудистом риске.Снижение комплайенса аорты, а также ее буферных свойств повышает
ригидность артерий, скорость пульсовой волны, САД, ПД и снижает ДАД.
Таким образом, повышение ПД свидетельствует о выраженном заболевании
сосудов. Оно развивается вследствие увеличения количества коллагена и
снижения количества эластина в средней оболочке стенки кровеносных со¬
судов.Гипотензивные средства, повышающие количество эластина и уменьша¬
ющие количество коллагена, улучшают эластичность аорты, вероятнее всего
будут снижать САД и ПД. БРА, иАПФ и БКК с данной точки зрения, вероятно,
наиболее эффективны.
Глава 15ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ
НА КОМПЛАЙЕНС АРТЕРИЙЛечение: гипертензия и комплайенс артерийИсследование ARIC: риск атеросклероза
в групповом исследовании83Взаимосвязь между ригидностью артерий и гипертензией10	712 мужчин и женщин
Возраст: 45-64 годаАД свыше 140/90 мм рт. ст. либо применение гипотензивных пре¬
паратовИзменения диаметра общей сонной артерии по данным УЗИ
Вывод:Гипертензия ассоциируется с повышенной ригидностью сонной
артерии.Скорригированные изменения диаметра составляют 0,33 мм по
сравнению с 0,43 мм (р<0,01)В дополнительных больших исследованиях оценивается скорость пульсовой
волны, комплайенс артерий и центральное АД:ASCOT — гипертензия
SEARCH — гиперлипидемия
FIELD — сахарный диабет.Гипотензивные средства и заболевания
сосудов/комплайенс артерий75♦	Крупные артерии мышечного типа (плечевые/лучевые)изменения толщины интимы/медии оболочки
способствуют системному сосудистому сопротивлению♦	Резистентные артериикритические детерминанты системного сосудистого сопротивления
связанные с нейрососудистыми заболеваниями, нефроангиосклеро-
зом, ишемией миокарда.
Сердечно-сосудистые препараты
и комплайенс артерий73 74 75О КонцепцияГипотензивные препараты-вазодилятаторы могут влиять на структуру и
функцию. Идеальный препаратдолжен:♦	снижатьАД(гемодинамика) (J, ССС)♦	повышать ЭА (структура) (С1+С2)♦	уменьшать гипертрофию сосудов (структура)♦	снижать степень ЭД (функция)♦	снижать САД, ДАД иПД( J, отраженные волны)О Суррогатные краткосрочные исследования налюдях
О Подерживающие клинические исследования
САРРР, STOP-2, HOPE, SYST-EUR,НОТ, GLASCOWBP CLINIC.Гипотензивные препараты
и комплайенс артерий73’74 75С1С2ЭДСПВСоотношение С/ПНП!!НТГfttБКК!tиАПФ!tБРАtt1ДиуретикББаБЦААПВВПИ!!IIНП — нитропруссид, НТГ — нитроглицерин, БКК — блокатор кальциевых каналов,
иАПФ — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, БРА — блокатор рецеп¬
торов ангиотензина, ББ — бета-блокатор, аБ — апьфа-блокатор, ЦАА — центральный
альфа-агонист, ПВ — прямой вазодилятатор, ВПИ — ингибитор вазопептидазы, С1 —
комплайенс крупных артерий, С2 — комплайенс мелких артерий, ЭД — эндотелиаль¬
ная дисфункция, СПВ — скорость пульсовой волны, соотношение С/П — отношение
средней сосудистой оболочки кдиаметру просвета кровеносного сосуда.
Рольдиуретиков при нарушении сосудистого комплайенса74£ $Е= 11“3-фX 00
со М
<0 СО 1—
Ош13t <»
Р о
С? *2' о>s- а
>§с 23«5 2а.<s ,0	о.
$ £1	я
£f
О хClООО§ою _-<s IСО 1
gpcj| х о. 5сSо.П11_Г"СОпа£DQЛФпооXососо& m mш■сосоile<s 8Ш оSS
--&Л
^ + с^
Л c-S0е0 s ЯSi— а. с
с оxl_ <5 ьstr 2 с
<^sЛЦИе°ёашпП1|_ОооXо«5 &Л>-аоО"О
О Осопафогас£оQО
Роль бета-адреноблокаторов при при нарушении сосудистого комплайенса74Ос; с
s с
сс с
О £>СОфI Сагоогоф <йОI—ф>а.I	|о	5го	jsс	оо	х
фШ	хО$ иШ х£ф&ФУ 1Г'	^irco оSа.соXSсоSо
£ ^Sа.«=— фхi I11
&оГО Xо^ н
О ФI5 осо §
s Рxfe Н *-с; ^о го^ X<3 I-цi^ со5 Ф2 Xct&Ос:о<ОCQПаф5^5
ох го
Хф со
s й ФС*ФГОпIс[XXо £
^ .0О ^
S оm voctXClX=3X-aroго он-aroIоCO>с cj >CQСоXоCQСОCQПаCQсофооофгофОго.сОаф2 §
ф £_>> CDФ<ФФ■оVOФXЁ|ГО >S5 о
О. соФ о5 9*1
со ^п с
Роль блокаторов кальциевых каналов при нарушении
сосудистого комплайенса74СССССССцацадефик а
X АооДВДXокведр, Фопбящ «
«£
|= 5оо, s
^ Л
оп^ О0	х1	Sез
<С §ДПхо
^ .О ^иоm voДXяаIvS*ОстДXДXВПСдя яВПСоД-ио а
ст* SамтоО Xиод туи
с иоя
си
§■&
ра
J5 оСО IQ*
§ !■
И«оСОфаоДфаоДIо.сО(ЛафОффф<В'tsцадефреВкczление, ПВ — пожилого возраста, 2м — двухмерная.
атIемр*7ос
i- i
ее
=T >SасIIизIетоивоHsvosIиьцоРоsa.2
я3 5
ао
a *вое го
р огт
с
и5с
о
с
и
и
X Xае3Q. a
оаXи
рсФоnОс:sОСоООli -ti"
° rfOif s
sf а^x|-£ Nк ФО о^ Оs 2ООI и^ x ^g£s(DtxФ>ШI—Оо\— l_
<x x О<2 s
5 mоR CO
X оСб CO
0.0
I— nоvoФсоcn с
o~^ о
d *- ^
x IX
SsSОс о
Ф ^Ф
CctC=3XФ>о■&оXCDоФQSОсоCQпск ск ск ск
(CS (CSО© о©Г? ш!° Я. о ОфQXфонОXпо-аф^СОС>=	CQо о	1=Cl s	Оа	—■н-	<sФ	-н¬
С	®i	!офпоонОос ч>оt+ л ^ ^
^ S о
оУ 2 с
9g-ё i
Ё с[ ОДSi-leз £ ^ ^ ^
-о Ь 2 ^ ^Ир°Вф g-g-Ё& iij£«
С Т7-&5^АОLглS2 фsiai\0^охсооо* fcr
рф
<3 2S о
п X>ю
о нSо<sIdосор О£оо^ ссо ф
<3 о
0_ С=J 13со* я
' ^
CQ |
с СО16 £ё f?"
53S оЬ2оSO CJg ё § л§ :Е <gHу? CQ
. о Оф_J	Л"(^!? £ -<D
I- <tCQSосоо©Sо5 о
S оо £
о I
£IP!ёФ СК2О ск is<?ОФiSi^ IS
I I^ XСО о■ Фж ^x
S0)^
(Сшо
о , s I—EEO
'O& °гф^З>:2^0-0г^ОХ|_О-0I sZ ^1	O <6
•“ I 51= I оL- CQ ®
«ТС ,jg О IО- c& ^
Ф1—Х2	0 ,I m s=1 £E k
^oo
Риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в возрасте
40 лет соответственно систолическому АД и профилю рискаГЛЖ и сопутствующий риск
сердечно-сосудистых заболеваний♦	Во Фремингемском исследовании и других исследованиях масса ЛЖ и
возраст были наиболее информативными предвестниками прогноза.12♦	В интервале до 5 лет от подтверждения ГЛЖ треть мужчин и 1/4 женщин
умирают, как правило, от ИБС.3Повышение сердечно-сосудистого риска относительно
ГЛЖ, выявленной на ЭКГ (в зависимости от возраста и
пола) - Фремингемское исследование сердца
Страница 193Риск инсультаРиск сердечной
недостаточностиРиск инфаркта
миокардаРискстенокардии3-10 X2-6 X1-6 X-7 X10120264
ЭКГ-верификация ГЛЖ
при гипертензии♦	С помощью ЭКГ можно выявить ГЛЖ с высокой степенью специ¬
фичности.1♦	ГЛЖ, выявленная с помощью любого метода, ассоциируется с не¬
благоприятным прогнозом.♦	С помощью ЭКГ можно выявить повышение риска также эффек¬
тивно или даже более эффективно, чем при ЭхоКГ исследовании,
и за более низкую цену.Распространенность ГЛЖ
при гипертензии♦	Распространенность ГЛЖ по данным ЭКГ у гипертоников прибли¬
жается к 40%, увеличиваясь с возрастом.1-3♦	ГЛЖ по данным ЭКГ приблизительно в 10 раз чаще встречается у
больных с артериальным давлением свыше 160/95 мм рт. ст. по
сравнению с лицами с нормальным давлением.4Возможная роль пола при ГЛЖ
при гипертензии♦	Клиника гипертензии Глазго сообщает о том, что частота ГЛЖ по
данным ЭКГ достигает 35% среди мужчин и 22% среди женщин в
возрасте 50 лет с незлокачественной гипертензией, основываясь
на исследованиях популяций высокого риска в Западной Шот¬
ландии.
Гипотетическая роль стимуляции рецепторов АТ2
Уравновешивающие эффекты
стимуляции рецепторов АТ1Обратное развитие ГЛЖ у пациентов с гипертензией109 исследований монотерапии при гипертензии
% изменения массы ЛЖ1Плацебо || иАПФ || Бета-блокаторы || БКК || Диуретики |1 1 1 11 1 1	1	1	1	1		1	1	1-25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15Процент изменений
Изменение массы левого желудочка109 исследований монотерапии при лечении гипертензииИсходнаяgСнижение МЛЖ
МЛЖДМЛЖ г
АСАДAg%мм рт. ст.Ингибиторы АПФ
95% ДИ27445(23-66)16,32,3(1,1-3,5)Бета-блокаторы
95% ДИ25423(8-38)9,00,9(0,07-1,7)БКК
95% ДИ26127(12-42)10,31,4(0,6-2,2)Диуретики
95% ДИ27721(-6-49)7,71,1(-0,4-2,6)% изменения массы ЛЖ
109 исследований монотерапии при гипертензиииАПФ Бета-блокаторыБККДиуретики
Уменьшение массы ЛЖ в результате снижения АД109 исследований монотерапии при гипертензииАМЛЖ(г)иАПФ Бета-блокаторы	БКК	ДиуретикиЛечение гипертензии и ГЛЖ♦	Большое исследование терапии легкой гипертензии (TOMHS)
включало режим питания, снижающий артериальное давление до
нормальных величин.♦	Только у небольшого числа больных имела место ГЛЖ.♦	Влияние фармакотерапии на ГЛЖ было ограниченным.♦	Исследование TOMHS позволяет предполагать отсутствие раз¬
ности во влиянии различных фармакологических средств на ГЛЖ.
РезюмеВлияние гипотензивных препаратов
на комплайенс артерийМногочисленные исследования засвидетельствовали положитель¬
ное влияние БРА, иАПФ и БКК на структуру и функцию кровеносных
сосудов через механизмы как зависимые от АД, так и независимые от
него. Данные классы препаратов улучшают эластичность артерий.БРА улучшают С1, С2 и уменьшают степень ЭД и соотношение
“средняя сосудистая оболочка/просвет”. ИАПФ также подтверждают
антиатеросклеротический эффект на экспериментальных животных
моделях.БКК улучшают С1 и С2, уменьшают степень ЭД и соотношение
“средняя сосудистая оболочка/просвет”. Также они засвидетель¬
ствовали антиатеросклеротический эффект на экспериментальных
животных моделях.Диуретики и бета-блокаторы при непосредственном их сравнении
с БРА, иАПФ и БКК в вышеупомянутых исследованиях не улучшали
С1, С2, ЭД или соотношение “средняя сосудистая оболочка/про¬
свет”. Несмотря на эквивалентное снижение Ад, структура и функции
кровеносных сосудов остаются атипичными.
Глава 16ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТЕНЗИИ:
НОВЫЕ ПОДХОДЫ, ОСНОВАННЫЕ
НА ЗНАНИИ СОСУДИСТОЙ БИОЛОГИИГипотензивные препараты75Экспериментальные доказательства свидетельствуют, что гипотен¬
зивные препараты снижают СС смертность и заболеваемость неза¬
висимо от снижения АД благодаря уменьшению степени сосудистого
ремоделирования (уменьшение степени ЭД и повышение ПА).Новые подходы к терапии♦	Гипертензия — заболевание эндотелия.♦	Изменяется сосудистая биология и поэтому логично применить терапию,
направленную на стабилизацию структуры и функции сосудов.♦	Роль терапии БРА, иАПФ и БКК в настоящее время изучена глубже, по¬
скольку они уменьшают степень эндотелиальной дисфункции, улучшают
эластичность артерий и снижают АД. В настоящее время оптимальной
целью не является только снижение АД.
Лечение эндотелиальной дисфункции8,9,13♦	Сохранение биодоступности NOвысокое АД: БКК, иАПФ, БРА
гиперлипидемия: статины, фибраты♦	Антилипидная терапия: статины♦	Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: клеточные мем¬
браны♦	Мононенасыщенные жиры♦	Антиоксиданты: витамины С, Е, селен♦	Пищевые добавки L-аргинина♦	Калий (активизация Nа/К АТФазы, обмена Na и Ca)♦	Физические упражнения♦	Ацетилсалициловая кислота: тромбоциты♦	Антибиотики (?) (снижение С-реактивного белка, интерлейки¬
на-6 фактора некроза опухолей)♦	Заместительная терапия эстрогенами у женщин в менопаузе♦	Биоптерин♦	Снижение уровня гомоцистеина (фолиевая кислота, витам. В6, В12)БКК и эндотелиальная дисфункция:
терапия6 9 2767♦	Противодействует А-II путем повышения биодоступности NO♦	Антиоксидант (мембранные липиды) (амлодипин)♦	Противодействует связанным с циклооксигеназой сократитель¬
ным факторам♦	Цитопротекция эндотелиоцитов (J, цитокинов и молекул адгезии)
(амлодипин)♦	Подавляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток
сосудов(амлодипин)♦	Подавляет этерификацию холестерина и окисления ЛПНП путем
перекисного окисления (амлодипин)
♦	Снижает резистентность к инсулину♦	|ЭА (С1 и С2), | ПД, f индексы усиления и ригидности аорты♦	J, Атеросклероз♦	Антитромбоцитарный эффект♦	Подавляет фактор некроза тканей (амлодипин)♦	Подавляет тромбоцитарный фактор роста (амлодипин)♦	Снижает соотношение “средняя сосудистая оболочка/просвет”♦	Снижает активность ксантиноксидазы и каталазы (амлодипин)♦	Снижает бета-фибробластный фактор роста♦	Снижает лейкотриены♦	Снижает тромбоксан В2♦	Снижает уровень фибриногена.иАПФ и эндотелиальная дисфункция:
лечение6 9,2734 67♦	Повышение NO♦	Снижение уровня вазопрессина♦	Повышение активности энкефалинов♦	Снижение факторов роста♦	|ЭА (С1 и С2), |ПД, f индексов усиления и ригидности аорты♦	|РРК/02♦	Снижение вероятности разрыва бляшки♦	Ангиогенез (миокардиальный)♦	Уменьшение признаков атеросклероза♦	Подавление тромбоцитарных эффектов♦	f Анг 1-7♦	|Анг II — транзиторное♦	Снижение микроальбуминурии и протеинурии♦	Уменьшение фибриногена.
Мощность различных иАПФ в плазме и тканях
(исследование со связыванием
радиолигандных ингибиторов)ПлазмаТканиКвинаприлат(400)Высокая Квинаприлат (23)
Беназеприлат(27)
Периндоприлат (17)Цилазаприлат(28)
Беназеприлат (17)Фозиноприлат (14)Рамиприлат (11)
Линизоприл (6)Рамиприлат (12)
Лизиноприл (5)
Эналаприлат (5)
Каптоприл (1)Эналаприлат (2.3)
Фозиноприлат (1.7)НизкаяКлючевые моменты:♦	Исследования со связыванием радиолигандных ингибиторов демонстри¬
руют широкий диапазон связывающей аффинности относительно АПФ
среди доступных ингибиторов данного фермента.♦	Квинаприлат, активный метаболит квинаприла, характеризуется наивыс¬
шей связывающей аффинностью относительно АПФ как в тканях, так и в
плазме.♦	Тканевой АПФ и эндотелий, вероятно, играют важную роль в развитии
атеросклероза. Вполне возможно, что разность в аффинности к АПФ бу¬
дет отражаться и в различных клинических ответах.БРА и эндотелиальная дисфункция: лечение6,27♦	Повышает выработку NO♦	Подавляет ЭТ-1♦	|РРК/О2♦	Блокирует вредные эффекты Анг-II♦	f Анг 1-7♦	J, Гомоцистеин♦	fЭА (С1 и С2), J, ПД, f индексы усиления и ригидности аорты♦	Снижение микроальбуминурии и протеинурии♦	Снижение уровня мочевой кислоты (лосартан)♦	Уменьшение явлений атеросклероза.
Блокада рецепторов ангиотензина (АТ1)
и эндотелиальная дисфункция♦	Терапия лосартаном улучшает опосредованную через ацетилхолин ми-
крососудистую вазодилятацию у пациентов с атеросклерозом, но не у
контрольных лиц.♦	В противовес этому реакция на введение нитропруссида натрия не из¬
менялась, что позволяет предполагать, что антагонизм к рецепторам
АТ1 избирательно улучшает независимую от эндотелия вазодилятацию у
больных с атеросклерозом.Результаты исследованияПри экспериментальном атеросклерозе:♦	Блокада рецепторов АТ1 вероятно имеет протекторный эффект.♦	Потенциальными механизмами являются профилактика повреждения эн¬
дотелия, активация NO, ингибирование перекисного окисления липидов
и антипролиферативные эффекты.♦	Наблюдения, касающиеся того, что лосартан улучшает функцию эндо¬
телия и активность NO, позволяют предполагать наличие антагонизма
относительно рецепторов АТ1, что может проявляться антиатерогенным
эффектом у больных атеросклерозом.РезюмеЛечение гипертензии
Новые подходы, основанные на знании сосудистой биологииГипотензивная терапия должна быть направлена как на снижение АД, так и
на уменьшение степени ЭД и улучшение ЭА. Стабилизация сосудистых струк¬
тур и функций связана с более благоприятным сердечно-сосудистым прогно¬
зом. БРА, иАПФ и БКК в сравнительных исследованиях на людях и животных
моделях улучшают показатели АД, уменьшают степень ЭД и улучшают ЭА луч¬
ше, чем диуретики и бета-адреноблокаторы.Антилипидная терапия статинами ограничивает стимуляцию рецепторов
АТ1, улучшает эСОА и NO, снижает окЛПНП, РРК и О2' и несколько снижает АД.Сочетание БРА, иАПФ, БКК и статинов у гипертоника с гиперлипидеми-
ей вероятнее всего уменьшит степень ЭД и улучшит ЭА, будет стимулировать
оптимальные сосудистые биологические эффекты, улучшит сердечно-сосу¬
дистый прогноз и предотвратит поражение органов-мишеней.
Глава 17
РЕЗЮМЕ И ВЫВОДЫ1.	Кровеносный сосудКровеносный сосуд должен быть главной и первичной мишенью как
медикаментозной, так и немедикаментозной терапии атеросклеро¬
за. Терапия должна быть направлена на эндотелий и артериальную
стенку.2.	Эндотелиальная дисфункцияЭД является первым и наиболее ранним проявлением сосудистого
заболевания, которое в конечном итоге приведет к структурным и
функциональным изменениям в кровеносном сосуде. ЭД может воз¬
никать при отсутствии атеросклероза, но при наличии лишь факто¬
ров риска. ЭД предшествует клинически явному атеросклерозу в
продолжение многих лет.ЭД возникает при нарушении равновесия гомеостатических меха¬
низмов, предопределяющих сосудистый тонус, вероятность тромбо¬
за, воспаление, окисление и проницаемость сосудистой стенки.3.	Эндотелиальная дисфункция (ЭД)
и эластичность артерий (ЭА)Нарушения со стороны эндотелия и сосудистой стенки связаны с
повышенным риском сердечно-сосудистых событий в будущем.
Коррекция и лечение ЭД и патологической РА снижают риск.4.	Оксидативный стрессОксидативный стресс является главной детерминантой сосудистого
повреждения, атеросклероза и преждевременного старения крове¬
носных сосудов.
5.	Выявление сосудистого заболевания и его профилактикаНеинвазивные методы оценки эндотелиальной и сосудистой функ¬
ций (ЭД и комплайенс артерий) являются необходимыми, важными
и станут стандартом клинической практики для выявления заболева¬
ний сосудов и внедрения соответствующих изменений образа жизни
и ранней фармакотерапии задолго до клинических проявлений
заболевания.6.	Холистический подход к артериальному давлениюПонимание и лечение механизма, а не проявления болезни. Акцент
должен быть на патофизиологии САД, ДАД, ПД и комплайенсе арте¬
рий. Ассоциация эпидемиологических данных с механикой сердеч¬
но-сосудистой системы.♦	Постоянный или пульсирующий компоненты давления как оценка
риска.♦	Различные типы гипертензии в результате разных механизмов.♦	Форма пульсирующей волны неоднотипна по ходу артериального
дерева.♦	Центральное давление является физиологически наиболее
уместным и может (хотя и не всегда) быть тождественным пери¬
ферическому давлению.7.	Гемодинамический профильГемодинамический профиль, включающий комплексный анализ
САД, ДАД и ПД, является однозначным предиктором риска.САД = С крупные кондуитные артерии
ДАД = С2 малые артерии
ПД = пульсирующий кровоток.8.	Новое определение гипертензииУровень артериального давления, при котором НЕТ повышения сер¬
дечно-сосудистой, цереброваскулярной и нефрологической смерт¬
ности и заболеваемости.
9.	Снижение артериального давленияСАД 110 мм рт. ст. и ДАД 70 мм рт. ст. приближаются к нейтрально¬
му риску и уменьшению заболеваемости и смертности без действия
одновременных факторов риска. Однако АД является непрерывной
величиной и специфические границы не следует применять у паци¬
ентов с высоким и даже нормальным давлением.10.	Всесторонняя гипотензивная терапияГипотензивная терапия должна благоприятно влиять не только на
АД, но и на:♦	эндотелиальную дисфункцию♦	комплайенс артерий и сосудистое ремоделирование♦	нетрадиционные факторы риска♦	новые факторы риска♦	традиционные факторы риска (сахарный диабет, гиперлипи-
демия)♦	маркеры риска.11.	Методика снижения артериального давленияМетодика снижения артериального давления определяет функции
сосудистого эндотелия и, вероятно, предопределяет клинический
сердечно-сосудистый, цереброваскулярный и нефрологический
прогноз.12.	Структура и функция сосуда, АД и прогнозЭкспериментальные модели подтверждают, что некоторые гипотен¬
зивные средства влияют на структуру сосудов при небольших изме¬
нениях АД с продлением выживаемости, а следовательно, клиниче¬
ский прогноз может улучшаться даже при отсутствии значительного
снижения АД.75
13.	Классы гипотензивных средствКлассами гипотензивных средств с наилучшим общим профилем
относительно сосудистой биологии, снижения артериального дав¬
ления, контроля над факторами риска, суррогатного и клинического
прогноза являются:Блокаторы кальциевых каналов (БКК)Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)14.	Сосудистая биологияПрикладное клиническое применение фундаментальных наук, свя¬
занных с биологией сосудов, будет определяющим для выбора опти¬
мальной комбинированной терапии, направленной на улучшение
функции эндотелия, комплайенса артерий и клинического прогноза.
Литература1.	Sherman DL. Exercise and endothelial function. Coron Artery Dis. 2000;11:117-122.2.	Hambrecht R, Wolf A, Cielen S, et al. Effect of exercise on coronary endothelial functi¬
on in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2000;342:454-460.3.	Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease.
CurrOpin Lipidol. 2000;11:9-23.4.	Contreras F, Rivera M, Vasquez, J, et al. Endothelial dysfunction in arterial hypertensi¬
on. J Hum Hypertens. 2000;14 (suppl 1): S20-S25.5.	VanHoutie PM. How to assess endothelial function in human blood vessels. J Hypert¬
ens. 1999;17:1047-1058.6.	Ruschitzka F, Corti R, Noll G, Luscher TF. A rationale for treatment of endothelial
dysfunction in hypertension. J Hypertens. 1999; 17 (suppl):S25-S35.7.	Danza JA, Cardillo C. Potential mechanisms of endothelial dysfunction in patients with
essential hypertension. J Hypertens. 1998; 16 (suppl 8):S43-S48.8.	Intengan HD, Schiffrin EL. Role of endothelium in modulation of structural changes
of small arteries in hypertension: effects of therapeutic intervention. J Hypertens.
1998:16 (suppl 8):S97-S101.9.	John S, Schmieder RE. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hyp-
erlipidemia: potential mechanisms and differences. J Hypertens. 2000,18:363-374.10.	Chun TH, Itoh H, Saito T, et al. Oxidative stress augments secretion of endotheli¬
um-derived relaxing peptides, C-type natriuretic peptide and adrenomedullin. J
Hypertens. 2000;18:S7S-S80.11.	Adams MR, Kinlay S, Blake J, et al. Atherogenic lipids and endothelial dysfunction:
mechanisms in the genesis of ischemic syndromes. Annu Rev Med. 2000;51:149-
167.12.	Mclntyre M, Bohr DF, Dominiczak AF. Endothelial function in hypertension. The role of
superoxide anion. Hypertension. 1999;34:539-545.13.	Pepine CJ. Clinical implications of endothelial dysfunction. Clin Cardiol. 1998;-
21:795-799.14.	Anderson TJ, Meredith IT, Charbonneau F. Endothelium-dependent coronary vaso-
motion relates to the susceptibility of LDL to oxidation in humans. Circulation. 1996;
93:16471650.15.	Pedrinelli R, Dell’omo C, Bandinelli S, et al. Transvascular albumin leakage and
forearm vasodilation to acetylcholine in essential hypertension. Am J Hypertens.
2000;13:256-261.16.	Klob S, Boulournie A, Mulsch A. Aging and chronic hypertension decrease expression
of rat aortic soluble guanylyl cyclase. Hypertension. 2000;35:43-47.17.	Blankenship KA, Dawson CB, Aronoff CR, Dean WL. Tyrosine phosphorylation of
human platelet plasma membrane CA2*-atpase in hypertension. Hypertension.
2000;35:103-107.18.	Suuaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long-term followup of patients with mild
coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation. 2000,101:948-954.‘19. Celermajer dS. How to measure endothelial functions in humans. Cardiol Rev.
|999;DEC:1-7.
20.	Yamakawa T, Tanaka S, Numaguchi K, et al. Involvement of rho-kinase in AngiotensinII	induced hypertrophy of rat vascular smooth muscle cells. Hypertension. 2000;35[-
part 2J:313-318.21.	Hanke CJ, O’Brien T, Pitchard KA et al. Inhibition of adrenal cell aldosterone synthesis
by endogenous nitric oxide release. Hypertension. 2000;35[part 2]:324-328.22.	Jackson WF. Ion channels and vascular tone. Hypertension. 2OOO;35[part 2]:173-
178.23.	Smith IA, Lew RA, Shrimpton CN. A novel stable inhibitor of endopeptidases
EC3.4.24.15 and 3.4.24.16 potentiates bradykinin-induced hypertension. Hypertens¬
ion. 2000;35:626-630.24.	ParissisJT, Venetsanou, KF, Kalantzi MV. Serum profiles of Granulocyte- Macrophage
colony stimulating factor and CC chemokines in hypertensive patients with or without
significant hyperlipidemia. Am J Cardiol. 2000;85:777-779.25.	Pezza V, Bernardini F, Pezza E, et al. Study of supplemental oral L-arginine in hyper¬
tensives treated with enalapril plus hydrochlorothiazide. Am J Hypertens. 1998;Vol
ll(No.10)Part 1:1267-1269.26.	Watanabe C, Tomiyama H, Doba N. Effects of oral administration of L-arginine on
renal function in patients with heart failure. J Hypertens. 2000; 18:229-234.27.	Lind L, Granstam S, MillgardJ. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a
review. Blood Pressure. 2000;9:4-15.28.	Goonasekera CDA, Shah V, Rees DD, Dillon MJ. Vascular endothelial cell activation
associated with increased plasma asymmetric dimethyl arginine in children and young
adults with hypertension: a basis for atheroma? Blood Press. 2000;9: 16-21.29.	Caterina RD, Liao JK, Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J
Clin Nutr. 2000;71(suppl):213S-223S.30.	Cotton S, Vadala A, Mangano MT, et al. Endothelium derived factors in microalbu-
minuric and nonmicroalbuminuric essential hypertension. Am J Hypertens.
2000,13:172- 176.31.	Kobayashi N, Hara K, Watanade S, et al. Effect of imidapril on myocardial remodeling
in L-name induced hypertensive rats is associated with gene expression of NOS and
ACE mRNA. Am J Hypertension. 2000;13:199-207.32.	Hayashi S, Morishita R, Matsushita H. Cyclic AMP inhibited proliferation of human
aortic vascular smooth muscle cells accompanied by induction of P53 and P21. Hype¬
rtension. 2000;35[part 21:237-243.33.	Gros R, Chorazyczewski J, Meek M. G-protein-coupled receptor kinase activity in
hypertension. Hypertension. 2000;35:38-42.34.	Dendorfer A, Wolfrum S, Schafer U, et al. Potentiation of the vascular response to
kinins by inhibition of myocardial kininases. Hypertension. 2000;35:32-37.35.	Haller H, Kettritz R, Luft F. Endothelial cell markers in vasculitis. Kidney Blood Press
Res. 1998;21:280-282.36.	Meerarani P, Ramadass P, Toborek M. Zinc protects against apoptosis of endothelial
cells induced by linoleic acid and tumor necrosis factor. Am J Clin Nutr. 2000;71:81-87.37.	Riser BL, Cortes P, Lee J. Modelling the effects of vascular stress in mesangial cells.
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9:43-47.38.	Petruzzelli L, Takami M, Humes D. Structure and function of cell adhesion molecules.
Am ) Med. 1999;106:467-476.
39.	Etzioni A. Integrins: the molecular glue of life. Hosp. Pract. 2000;March 15:102-111.40.	Marul N, Offermann MK, Swerlicis R. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)
gene transcription and expression are regulated through an antioxidant-sensitive
mechanism in human vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1993,92:1866-1874.41.	Price DT, Loscalzo ]. Cellular adhesion molecules and atherogenesis. Am ) Med.
1999;107:85-97.42.	Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, et al. Prevalence and extent of atherosclerosis
in adolescents and young adults. Implications for prevention from the pathobiologi-
cal determinants of atherosclerosis in youth study. JAMA. 1999;281:727-735.43.	Enos WF, Holmes RH, Beyer T. Coronary disease among United States soldiers killed
in action in Korea [landmark article]. JAMA. 1986;256:2859-2862.44.	Assman C, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J.
1998;19(suppl A):A2-A11.45.	Holman RL, McCill HC, Strong JP, Ceer JC. The natural history of atherosclerosis Am
J Pathol. 1958;34:209-235.46.	Stewart KG, Zhang Y, Davidge S. Aging increases PCHS-2-dependent vasoconstricti¬
on in rat mesenteric arteries. Hypertension. 2000;35:1242-1247.47.	Chester AH, Boriand JAA. Chymase-dependent angiotensin II formation in human
blood vessels. J Hum Hypertens. 2000;14:373-376.48.	McCord JM. The evolution of free radicals and oxidative stress. Am J Med. 2000;1-
08:652-659.49.	Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. The role of oxidative stress in cardiovascular
diseases. J Hypertens. 2000;18:655-673.50.	Wolf C. Free radical production and angiotensin. Curr Hypertens Reports.
2000;2:167-173.51.	Somers MT, Harrison DC. Reactive oxygen species and the control of vasomotor tone.
Curr Hypertens Reports. 1999;1:102-108.52.	Usui M; Egashira K, Kitamoto S, et al. Pathogenic role of oxidative stress in vascular
angiotensin converting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synth¬
esis in rats. Hypertension. 1999;34:546-551.53.	Laakso J, Mervaala E, Himberg JJ, et al. Increased kidney xantine oxidoreductase act¬
ivity in salt-induced experimental hypertension. Hypertension. 1998;32:902906.54.	Romero JC, Reckelhoff JF Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypert¬
ension. Hypertensin. 1999;34(part 2):943-94955.	Pedro-Botet J, Covas Ml, Martin S, Rubies-Prat T. Decreased endogenous antioxida¬
nt enzymatic status in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14:343-34556.	Greene EL, Verlarde V, Jaffa AA. Role of reactive oxygen species in bradykinin-induc-
ed mitogen-activated protein kinase and C-FOS induction in vascular cells. Hyperten¬
sion. 2000;35:942-947.57.	Ma GE, Mason DP, Young DB Inhibition of vascular smooth muscle cell migration by
elevation of extracellular potassium concentration. Hypertension. 2000;35:948-951.58.	Lu G, Green L, Nagai T, Egan BM. Reactive oxygen species are critical in the oleic
acid-mediated mitogenic signaling pathway in vascular smooth muscle cells.
Hypertension. 1998;32:1003-1010.59.	Orie N, Zidek W, Tepel M. Reactive oxygen species in essential hypertension and non¬
insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hypertens. 1999;12:1169-1174.
60.	Koska J, Syrova D, Blazicek P, et al. Malondialdehyde, lipofuscin and activity of
antioxidant enzymes during physical exercise in patients with essential hypertension.J Hypertens. 1999;17:529-S35.61.	Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. Angiotensin-converting enzyme inhibition with
quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery
disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation.
1996;94:258-265.62.	Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charbonneau F, et al. A comparative study of
four antihypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease
[abstract]. J Am Coll Cardiol. 1998;31:327A.63.	Hornig B, Arakawa N, Haussman D, Drexler H. Differential effects on quinaprilat and
enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart
failure. Circulation. 1998;98:2842-2848.64.	Oosterga M, Voors AA, Buikema H. Functional effects of ACE-inhibitors on angi¬
otensin I conversion in human vasculature. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):239A.65.	Fabre J-E, Rivard A, Magnin M, Isner JM. Angiotensin converting enzyme inhibition
with quinaprilat stimulates angiogenesis in a rabbit model with hindlimb ischemia
[abstract]. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):239A.66.	Nissen SE, Gurley JC, Booth DC, DeMaria AN. Intravascular ultrasound of the coronary
arteries: current applications and future directions. Am J Cardiol. 1992;69:18H-29H.67.	Pepine CJ. A symposium: endothelial function and cardiovascular disease: potential
mechanisms and interventions. Am J Cardiol. 1998;82(1OA):1S-64S.68.	Weir MR, Henrich WL. Theoretical basis and clinical evidence for differential effects
of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor subtype 1
blockers. Curr Opin in Nephrol and Hypertens. 2000;9:403-411.69.	Cohn )N. ACE-inhibition and vascular remodeling of resistance vessels. Vascular
compliance and cardiovascular implications. Heart Disease. 2000;2:S2-S6.70.	Cohn JN. Vascular wall function as a risk marker for cardiovascular disease. J Hypert¬
ens. 1999;17(suppl S):S41-S44.71.	McVeigh GE, Bratteli Cw, Morgan DT, et al. Age related abnormalities in arterial com¬
pliance identified by pressure pulse contour analysis. Aging and arterial compliance.
Hypertension. 1999;33(6):1392-1398.72.	Vlachopoulos C, O’Rourke M. Diastolic pressure, systolic pressure or pulse pressure?
Curr Hypertens Reports. 2000;2:271-279.73.	Glaser SP, Arnett DK, McVeigh GE, et al. Vascular compliance and cardiovascular
disease. A risk or a marker? Am J Hypertens. 1997;10:1175-1189.74.	Glasser SP, Arnett DK, McVeigh GE, et al. The importance of arterial compliance in
cardiovascular drug therapy. J Clin Pharmacol. 1998;38:202-212.75.	Park JB, Schiffrin EL. Effects of Antihypertensive therapy on hypertensive vascular
disease. Curr Hypertens Reports. 2000;2:280-288.76.	Franklin SS. Is there a preferred antihypertensive therapy for isolated systolic hyperte¬
nsion and reduced arterial compliance? Current Hypertens Reps. 2000;2:253-259.77.	Buemi M, Corica F, Marino D, et al. Cardiovascular remodeling, apoptosis and drugs.
Am ) Hypertens. 2000;13:450-454.78.	Cohn J. Pathophysiologic and prognostic implications of measuring arterial complian¬
ce in hypertensive disease. Prog Cardiovasc Dis. 1999;41(6):441-450.
79.	O’Rourke MF. Isolated systolic hypertension, pulse pressure and arterial stiffness as
risk factors for cardiovascular disease. Curr Hypertens Rep. 1999;3:204-211.80.	Bulpitt C), Cameron JD, Rajkumar C. The effects of age on vascular compliance in
man: which are the appropriate measures? J Hum Hypertens. 1999; 13:753-758.81.	Sharifi AM, Schiffrin EL. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats.
Effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagoni¬
st. Am I Hypertens. 1998;11:1108-1116.82.	Bank A), Kaiser DR. Smooth muscle relaxation. Effects on arterial compliance, Dis-
tensibility, elastic module and pulse wave velocity. Hypertension. 1998;32:356-359.83.	Arnett dK, Boland LL, Evans GW, et al. Hypertension and arterial stiffness: the athero¬
sclerosis risk in communities study. Am J Hypertens. 2000;13:317-32384.	Cockeroft JR, Webb D), Wilkinson IB. Arterial stiffness, hypertension and diabetes
mellitus. J Hum Hypertens. 2000;14:377-380.85.	Franklin SS. Aging and hypertension: the assessment of blood pressure indices in
predicting coronary heart disease.) Hypertens. 1999,17(suppl 5):S29-S36.86.	Baumbach CL, Chillon JM. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on
cerebral vascular structure in chronic hypertension. J Hypertens. 2000;18(suppl):
S7-S11.87.	Kuller LH, Sutton-Tyrrell K, Matthews KA. Blood pressure levels and measurement of
Subclinical vascular disease. J Hypertens. 1999;17(suppl 5):S15-SI9.88.	Malek AM, Alper SL, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclero¬
sis. JAMA. 1999;282(21):2035-2042.89.	Resnick N, Yahau H, Schubert S, et al. Signaling pathways in vascular endothelium
activated by shear stress: relevance to atherosclerosis. Curr Opin in Lipidol.
2000; 11:167177.90.	Kannel WB. Elevated blood pressure as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol.
2000;85:251-255.91.	Smulyan H, Safar ME. The diastolic blood pressure in systolic hypertension. Ann
Intern Med. 2000;132;233-237.92.	Staessen JA, Gasowski J, Wang JC, et al. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet.
2000;355:865-872.93.	Starmans-Kool, MJF, Kleinjans, HAJ, Lustermans, FAT, et al. Treatment of elderly
patients with isolated systolic hypertension with isosorbide dinitrate in an asymmetric
dosing schedule. J Hum Hypertens. 1998;12:557-561.94.	Black HR, Kuller LH, O’Rourke MF, et al. The first report of the systolic and pulse
pressure (SYPP) working group. ] Hypertens. 1999;1 7(suppl 5):S3-S14.95.	Blacher J, Staessen JA, Cirerd X, et al. Pu Ise pressure not mean pressure determines
cardiovascular risk in older hypertensive patients. Arch Intern Med. 2000;160:1085-
1089.96.	Safar ME. Epidemiological aspects of pulse pressure and arterial stiffness. J
Hypertens. 1999;17(suppl 5):S37-S40.97.	Busse R, Fleming I. Nitric oxide, nitric oxide synthase, and hypertensive vascular
disease. Curr Hypertens Reports. 1999;1:85-88.98.	StamlerJ. Nitric oxide in the cardiovascular system. Coron Artery Dis. 1999;10:273-276.
99.	Soma M, Nakayama T, Kanmatsuse K. N itric oxide synthase gene polymorphism and
its influence on cardiovascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999;8:83-87.100.	Maxwell AJ, Cooke JP. The role of nitric oxide in atherosclerosis. Coron Artery
Dis. 1999;10:277-286.101.	Zou AP, Cowley AW. Role of nitric oxide in the control of renal function an salt sensitiv¬
ity. Curr Hypertens Reports. 1999;1:178-186.102.	Klahr S. The role of L-arginine in hypertension and nephrotoxicity. Opin Nephrol
Hypertens. 1998;7:547-550.103.	Bhagat K, Vallance P. Effects of cytokines on nitric oxide pathways in human vasculat¬
ure. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1999;8:89-96.104.	Campbell DJ. Bioactive angiotensin peptides other than angiotensin II receptor
antagonists. Epstein M, and Brunner HR (eds): Angiotension II Receptor Ant¬
agonists. Hanley and Belfus, Philadelphia, 2001.105.	Gimbrone MA, Topper JN. Biology of the vessel wall: endothelium. In Chien KR (ed):
Molecular Basis of Cardiovascular Disease. Philadelphia, WB Saunders Company,
1999, pp 331-348.106.	Libby P, Hansson GK, Rober JS. Atherogenesis and inflammation. In Chien KR (ed):
Molecular Basis of Cardiovascular Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1999, pp
349-366.107.	Panza JA. Nitric oxide in hypertension, pp 158-165. In Oparil S, Weber MA (eds):
Hypertension: A Companion to Brenner and Rector’s: The Kidney. Philadelph¬
ia, WB Saunders, 2000, pp 158-165.108.	Oparil S, Weber MA. Hypertension: A Companion to Brenner and Rector’s: The Kidn¬
ey. Philadelphia, WB Saunders, 2000.109.	Fabiani ME, Dinh DT, Nassis L, Johnston CI. Angiotensin-converting enzyme: basic
properties, distribution and functional role. In Weber MA (eds): Hypertension:
A Companion to Brenner and Rector’s: The Kidney. WB Saunders, 2000, pp 90-97.110.	Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. New York and Lond¬
on, Parthenon, 1999.111.	Kannel WB, Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment.
JAMA. 1996;275:1 572-1 576.112.	Weber MA, Smith DHC, Neutel JM, Craettinger WF. Arterial properties of early hypert¬
ension. J Hum Hypertens. 1991;5:417-423.113.	Dzau VJ, Gibbons GH. Vascular remodeling: mechanisms and implications. J Cardiov-
asc Pharmacol. 1993;21(suppl 1):S1-S5.114.	Dzau, VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch
Intern Med 1993;153:937-942.