Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Книга 2 - Гилман А.Г.

Author: Гилман А.Г.

Tags: фармакология фармация токсикология медицина клиническая медицина

ISBN: 5-89816-063-9

Year: 2006

Similar

Клиническая фармакология

Фармакология в рисунках и схемах

Секреты фармакологии

Фармакология

Text

D
GOODMAN AND GILMAN'S
ARMACOLOGICA
BASIS
OF
RA
D
CS
Tenth edition
Editors
Joel G. Hardman, Ph.D.
Professor of Pharmacology, Emeritus
Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee
Lee E. Limbird, Ph.D.
Professor of Pharmacology
Associate Vice Chancellor for Research
Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee
Consulting Editor
Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.;
Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair
in Molecular Neuropharmacology
Regental Professor and Chairman,
Department of Pharmacology
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, Texas
McGraw-Hill
Medical Publishing Division
New York Chicago San Francisco Lisbon London
Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan
Seoul Singapore Sydney Toronto

u
EC КАЯ
АРМАКОЛОШЯ
по Гудману и Гилману
Книга вторая
Под общей редакцией
А. Г Гилмана
Редакторы
Дж. Хардман и Л. Лимберд
Перевод с английского под общей редакцией
кандидата медицинских наук
Н. Н. Алипова
Редакторы перевода:
Т. В. Мелешенко,
кандидат биологических наук
Д. С.Беневоленский,
Е. М. Макаренко
практика
Москва 2006

ББК 52.8
К 49
Медицина — быстро обновляющаяся наука. Идут исследования, накапливается клинический
опыт, появляются новые лекарственные средства и методы лечения. Авторы и редактор
сделали все возможное, чтобы в книгу вошли самые современные и исчерпывающие сведения. Но в
силу того, что никто не застрахован от ошибок, а медицинская наука непрерывно
развивается, ни авторы, ни редактор, ни другие лица, работавшие над книгой, не могут гарантировать ее
абсолютную безупречность и не берут на себя ответственность за любые ошибки или
упущения, а также за последствия использования приведенных в книге сведений. Мы настоятельно
рекомендуем читателям помимо этой книги обращаться к другим источникам информации.
Назначая лекарственные средства, особенно новые или редко применяемые, внимательно
прочтите инструкцию, вложенную в упаковку.
Редакция благодарит д. м. н. Ж. Ю. Алябьеву, к. б. н. М. А. Слинкина, к. б. н. Е. Р. Тимофееву и
Н. А. Федорову за помощь в работе над книгой.
Консультант к. м. н. У. С. Абдурахманов
Технический редактор Д. В. Прищепа
Художники Е. Р. Гор, О. Л. Лозовская
Корректоры Н. Н. Юдина, Ю. М. Гизатуллина
Лицензия ЛР№ 065635 от 19.01.1998
Издательский дом «Практика», 119048, Москва, а/я 421. Тел.: 101-22-04, 203-97-62.
Подписано в печать 11.01.2006. Формат 84x108/16. Тираж 10000 экз. Заказ № 1658.
Отпечатано в ОАО «Типография «Новости»
105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, д. 46
Серия «Классика современной медицины» № 5
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А. Г. Гилмана,
редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. — М.. Практика, 2006. — 336 с.
К 49 «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» — ведущее
руководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо
охватывает все области современной фармакологии — от молекулярной
биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических
дисциплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато
излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с
соответствующей строгостью изложения и цитирования, и
практическое руководство, пригодное для использования у постели
больного, и энциклопедия современной фармакологии, написанная
ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской
премии. Один из них — главный редактор книги Альфред Гудман
Гилман. «Клиническая фармакология» переиздается с
периодичностью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально
обновляется. Читателю предлагаются современные концепции,
задающие пути развития науки на много лет вперед. «Клиническая
фармакология» — вторая часть дилогии, первой частью которой
служат «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону».
Предназначена для врачей всех специальностей и студентов медицинских институтов.
© 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
© Перевод на русский язык и оформление, Издательский дом «Практика», 2006
ISBN (русск.) — 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (издание) TSRN *89816061 9
ISBN (англ.)-0-07-135469-7
9 785898 160630 >

СОДЕРЖАНИЕ
Сокращения и единицы измерения VII
Авторы и переводчики IX
Предисловие XII
Предисловие к первому изданию XIII
Част IV
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Введение 502
2 5 Гистамин, кинины и препараты, подавляющие
их действие 502
26 Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 519
27 Нестероидные противовоспалительные средства
и препараты, применяемые при подагре 533
28 Средства, применяемые при бронхиальной астме 566
ЧжтъУ
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НАВЫЩЯИТЕЛЬНУЮ
И СЕРДЕЧНО^СОСадИС1УЮСИСГГ1МЬ1
29 Диуретики
30 АДГ и препараты, влияющие на реабсорбцию воды
в почках
31 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую
систему 622
32 Антиангинальные средства 649
33 Гипотензивные средства 671
34 Средства, применяемые при сердечной
недостаточности 694
35 Антиаритмические средства 718
36 Гиполипидемические средства 749
Част VI
СРВДСША, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСШМУ
37 Средства, применяемые при повышенной кислотности
желудочного содержимого, рефлюкс-эзофагите
и язвенной болезни 777
3 8 Прокинетические и противорвотные средства. Средства,
применяемые при синдроме раздраженной кишки 787
39 Антидиарейные и слабительные средства. Средства,
применяемые при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника. Ферменты поджелудочной
582 железы и желчные кислоты 798
607 Предметный указатель
У-1

СОКРАЩЕНИЯ И ЕДИНИЦЫ ИЗМЕРЕНИЯ
Сокращения
А
АВ
АД
АДГ
АДФ
АКТГ
Ала
АлАТ
АМФ
АПФ
Apr
АсАТ
Асн
Асп
АТФ
АХЭ
АЧТВ
БЦЯС
Вал
в/в
вип
ВИЧ
в/м
ВОЗ
впсп
г
Г-6-ФД
ГАМК
ГДФ
Гис
Г-КСФ
Гли
Глн
Глу
ГМГ-КоА-редук-
таза
ГМ-КСФ
ГМФ
ГТФ
ДАГ
две
ДДТ
ДЗЛА
ДНК
ДОФА
дТМФ
ЖКТ
ИБС
ИВЛ
ИЛ
Иле
ИМФ
ИФ3
ИФР
кДНК
КоА
КОМТ
КТ
КФК
ЛГ
лдг
аденозин Лей
атриовентрикулярный Лиз
артериальное давление ЛПВП
антидиуретический гормон ЛПНП
аденозиндифосфат ЛПОНП
адренокортикотропный гормон ЛППП
аланин ЛСД
аланинаминотрансфераза
аденозинмонофосфат ЛФК
ангиотензин-превращающий фермент МАК
аргинин МАО
аспартатаминотрансфераза МБК
аспарагин Мет
аспарагиновая кислота МКБ
аденозинтрифосфат М-КСФ
ацетилхолинэстераза
активированное частичное тромбопластино- MHO
вое время
бацилла Кальметта—Герена МОД
валин МПК
внутривенно(ный) мРНК
вазоактивный интестинальный полипептид МРТ
вирус иммунодефицита человека МСГ
внутримышечно(ный) НАД
Всемирная организация здравоохранения НАДФ
возбуждающий постсинаптический потен- НПВС
циал
гуанозин ОПН
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ОПСС
у-аминомасляная кислота
гуанозиндифосфат О ЦК
гистидин ПВ
гранулоцитарный колониестимулирующий п/к
фактор Про
глицин ПТГ
глутамин ПФК
глутаминовая кислота РДСВ
гидроксиметилглутарил-кофермент А-редук- РИА
таза РНК
гранулоцитарно-макрофагальный колонне- рРНК
стимулирующий фактор Сер
гуанозинмонофосфат СКФ
гуанозинтрифосфат СМЖ
1,2-диацилглицерин СОЭ
диссеминированное внутрисосудистое свер- СПИД
тывание СТГ
дихлордифенилтрихлорэтан Т
давление заклинивания легочной артерии ТГФК
дезоксирибонуклеиновая кислота Тир
диоксифенилаланин ТМФ
дезокситимидинмонофосфат ТПСП
желудочно-кишечный тракт Тре
ишемическая болезнь сердца тРНК
искусственная вентиляция легких Трп
интерлейкин ТТГ
изолейцин ТТФ
инозинмонофосфат ТЭЛА
инозитол-1,4,5-трифосфат У
инсулиноподобный фактор роста УДФ
комплементарная ДНК ^УЗИ
кофермент А УМФ
катехол-О-метилтрансфераза УТФ
компьютерная томография УФ-А
креатинфосфокиназа
лютеинизирующий гормон
лактатдегидрогеназа
лейцин
лизин
липопротеиды высокой плотности
липопротеиды низкой плотности
липопротеиды очень низкой плотности
липопротеиды промежуточной плотности
диэтиламид лизергиновой кислоты (lysergic
acid diethylamide, LSD)
лечебная физкультура
минимальная альвеолярная концентрация
моноаминоксидаза
минимальная бактерицидная концентрация
метионин
Международная классификация болезней
макрофагальный колониестимулирующий
фактор
международное нормализованное
отношение
минутный объем дыхания
минимальная подавляющая концентрация
матричная РНК (информационная РНК)
магнитно-резонансная томография
меланоцитостимулирующий гормон
никотинамидадениндинуклеотид
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
нестероидные противовоспалительные
средства
острая почечная недостаточность
общее периферическое сосудистое
сопротивление
объем циркулирующей крови
протромбиновое время
подкожно(ный)
пролин
паратиреоидный гормон
площадь под фармакокинетической кривой
респираторный дистресс-синдром взрослых
радиоиммунологический анализ
рибонуклеиновая кислота
рибосомная РНК
серии
скорость клубочковой фильтрации
спинномозговая жидкость
скорость оседания эритроцитов
синдром приобретенного иммунодефицита
соматотропный гормон
тимидин
тетрагидрофолиевая кислота
тирозин
тимидинмонофосфат
тормозный постсинаптический потенциал
треонин
транспортная РНК
триптофан
тиреотропный гормон
тимидинтрифосфат
тромбоэмболия легочной артерии
уридин
уридиндифосфат
ультразвуковое исследование
уридинмонофосфат
уридинтрифосфат
длинноволновое ультрафиолетовое
излучение C20—400 нм)
VII

УФ-В
УФ-С
ФДА
Фен
ФИФ2
ФНО
ФСГ
ХГ
ХОЗЛ
ХПН
Ц
цАМФ
цГМФ
ЦЦФ
Цис
ЦМФ
ЦНС
ЦТФ
ЧДЦ
ЧСС
ЭДТА
ЭКГ
ЭхоКГ
ЭЭГ
АМРА
DSM
F
F,O2
HLA
IgA
IgE
IgG
IgM
i
LD50
NMDA
PaCO2
PCO2
PH
PO2
PUVA
Rh
sao2
коротковолновое ультрафиолетовое
излучение B90—320 нм)
ультракоротковолновое ультрафиолетовое
излучение A00—290 нм)
Управление по контролю за качеством
пищевых продуктов и лекарственных средств
(от FDA, Food and Drug Administration)
фенил аланин
фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат
фактор некроза опухолей
фолликулостимулирующий гормон
хорионический гонадотропин
хронические обструктивные заболевания
легких
хроническая почечная недостаточность
цитидин
циклический аденозинмонофосфат
циклический гуанозинмонофосфат
цитидиндифосфат
цистеин
цитидинмонофосфат
центральная нервная система
цитидинтрифосфат
частота дыхательных движений
частота сердечных сокращений
этилендиаминтетрауксусная кислота
электрокардиография (электрокардиограмма,
электрокардиографический)
эхокардиография
электроэнцефалография
а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-
пропионовая кислота
Руководство по диагностике и статистике
психических болезней
калибр катетера по «французской» шкале
(Шаррьера), 1 F = 1/3 мм
фракционная концентрация кислорода во
вдыхаемой смеси
антигены главного комплекса гистосовмести-
мости человека (human leukocyte antigens)
иммуноглобулины класса А
иммуноглобулины класса Е
иммуноглобулины класса G
иммуноглобулины класса М
константа диссоциации
ингибиторная константа
средняя летальная доза
N-метил-D-аспартат
альвеолярно-артериальная разница
парциального давления кислорода
парциальное давление углекислого газа в
артериальной крови
парциальное давление кислорода в
артериальной крови
парциальное давление углекислого газа
водородный показатель (рН = -lg[H+])
показатель кислотной диссоциации
(отрицательный десятичный логарифм
константы диссоциации)
парциальное давление кислорода
псоралены плюс УФ-А
резус
насыщение гемоглобина кислородом в
артериальной крови
spp.
Т1/2
Тз
т4
виды (микроорганизмов)
период полувыведения (полужизни)
трийодтиронин
тироксин
WPW синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта синдром
Единицы 1
атм
В
г
Гр
Гц
ед
кал
кг
кГц
ккал
кПа
л
м
МБк
мВ
мг
ME
мед
мес
мин
мкг
мкед
мКи
мкКи
мкл
мкм
мкмоль
МКС
мл
млн
млрд
мм
ммоль
мм рт. ст.
моль
моем
мс
мэкв
нг
нед
нм
нмоль
об%
пг
пмоль
пС
с
см
сСт
сут
фмоль
ч
измерения
атмосфера
вольт
грамм
грэй (единица поглощенной дозы излучения
1 Гр = 100 рад)
герц (единица частоты)
единица
калория
килограмм
килогерц
килокалория
килопаскаль
литр
метр
мегабеккерель
милливольт
миллиграмм
международная единица
миллиединица
месяц
минута
микрограмм
микроединица
милликюри
микрокюри
микролитр
микрометр
микромоль
микросекунда
миллилитр
миллион
миллиард
миллиметр
миллимоль
миллиметр ртутного столба
моль
миллиосмоль
миллисекунда
миллиэквивалент
нанограмм A0~9 г)
неделя
нанометр A0"9 м)
наномоль A0~9 моль)
объемные проценты
пикограмм A0~12 г)
пикомоль A0~12 моль)
пикосименс A0~12 сименс)
секунда
сантиметр
сантистокс
сутки
фемтомоль A0~15 моль)
час
VIII

АВТОРЫ И ПЕРЕВОДЧИКИ
Авторы
X. Акил, Huda Akil, Ph.D. Codirectorand Senior Research
Scientist, Mental Health Research Institute, and Gardner Quatron
Distinguished Professor of Neuroscience in Psychiatry, University of
Michigan, Ann Arbor, Michigan [гл. 23]
Б. Андем, Bradley J. Undem, Ph.D. Professor of Medicine, The
Johns Hopkins University School of Medicine, Johns Hopkins
Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland [28]
P. Балдессарини, Ross J. Baldessarini, M.D. Professor of
Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School; Director,
Laboratories for Psychiatric Research, Mailman Research Center; Director,
Bipolar and Psychiatric Disorders Program, McLean Division of
Massachusetts General Hospital, Belmont, Massachusetts [19, 20]
Дж. Беннет, John E. Bennett, M.D. Head, Clinical Mycology
Section, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [49]
Т. Берзот, Thomas P. Bersot, M.D., Ph.D. Professor of Medicine,
University of California, San Francisco; Associate Investigator,
Gladstone Institute of Cardiovascular Disease; Chief, Lipid Clinic, San
Francisco General Hospital, San Francisco, California [36]
Ч. Битти, Charles Beattie, M.D., Ph.D. Professor and Chair,
Department of Anesthesiology, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee [13]
Ф. Блум, Floyd E. Bloom, M.D. Chair, Department of Neu-
ropharmacology, The Scripps Research Institute, La Jolla,
California [12]
Дж. Блюстоун, Jeffrey A. Bluestone, Ph.D. A.W. and Mary
Margaret Clausen Distinguished Professor of Medicine, and Director,
University of California San Francisco Diabetes Center, Metabolic
Research Unit and Hormone Research Institute, San Francisco,
California [53]
Дж. Браун, Joan Heller Brown, Ph.D. Professor of
Pharmacology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla,
California [7]
H. Браун, Nancy J. Brown, M.D. Associate Professor of Medicine
and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine,
Nashville, Tennessee [25, 33]
Л. Брейверман, Lewis E. Braverman, M.D. Professor of Medicine
and Chief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition,
Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts [57]
P. Гарсиа-Карбонеро, Rocio Garcia-Carbonero, M.D. Visiting
Fellow, Massachusetts General Hospital and Dana Farber Cancer
Institute, Boston, Massachusetts [52]
X. Гатштейн, Howard B. Gutstein, M.D. Director of Research,
Division of Anesthesiology, Critical and Palliative Care, and
Associate Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular
Genetics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston,
Texas [23]
А. Георг-младший, Alfred L. George, Jr., M.D Professor of
Medicine and Pharmacology, and Director, Division of Genetic Medicine,
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [5]
А. Г. Гилман, Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc.
(Hon.) Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular
Neuro-pharmacology, Regental Professor and Chair, Department of
Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center,
Dallas, Texas [Введение к Части I]
Б. Гоффман, Brian В. Hoffman, M.D. Professor of Medicine,
Stanford University School of Medicine, Geriatrics Research,
Education and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo
Alto, California [6,10]
Д. Грэннер, Daryl K. Granner, M.D. Professor of Molecular
Physiology and Biophysics, and Director, Vanderbilt Diabetes Center,
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [61]
Э.Джексон, Edwin K. Jackson, Ph.D. Professor of Pharmacology
and Medicine, and Associate Director, Center for Clinical
Pharmacology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh,
Pennsylvania [29, 30, 31]
P. Джонс, Roger A. Johns, M.D. Mark C. Rogers Professor and
Chair, Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine,
The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore,
Maryland [16]
Л. Дрейк, Lynn A. Drake, M.D. Lecturer, Department of
Dermatology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [65]
С. Дэвис, Stephen N. Davis, M.D. Rudolph Kampmeier
Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics, and
Chief, Division of Diabetes and Endocrinology, Vanderbilt University
School of Medicine, Nashville, Tennessee [61]
Б. Зулленгер, Bruce A. Sullenger, Ph.D. Vice Chair, Department
of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North
Carolina [5]
П. Калабрези, Paul Calabresi, M.D. Professor and Chair
Emeritus, Department of Medicine, Brown University School of Medicine,
Providence, Rhode Island [52]
У. Каттералл, William A. Catteral, Ph.D. Professor and Chair,
Department of Pharmacology, University of Washington School of
Medicine, Seattle, Washington [15]
Т. Кенакин, Terry P. Kenakin, Ph.D. Principal Research
Scientist, Glaxo Wellcome Research and Development, Research Triangle
Park, North Carolina [2]
Д. Керинс, David M. Kerins, M.D. Assistant Professor of
Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville,
Tennessee [32]
К. Клаассен, Curtis D. Klaassen, Ph.D. Professor of
Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical Center, Kansas
City, Kansas [4, 67, 68]
У. Колюччи, Wilson Colucci, M.D. Professor of Medicine and
Physiology, Boston University School of Medicine, and Chief,
Cardiovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston,
Massachusetts [34]
Э. Коулстон, Ann M. Coulston, M.S., R.D. Nutrition
Consultant, Hartner/Coulston Nutrition Associates, Stanford University
Medical School, Woodside, California [63, 64]
M. Краудер, С. Michael Crowder, M.D., Ph.D. Assistant
Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular Biology and
Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis,
Missouri [14]
А. Кренски, Alan M. Krensky, M.D. Shelagh Galligan Professor
of Pediatrics and Chief, Division of Immunology & Transplantation
Biology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto,
California [53]
Л. Лихтенштейн, Lawrence M. Lichtenstein, M.D., Ph.D.
Professor of Medicine and Director, Division of Clinical Immunology.
The Johns Hopkins University School of Medicine, Director, Johns
Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland [28]
П. Лихтер, Paul R. Lichter, M.D. F. Bruce Fralick Professor of
Ophthalmology and Chair, Department of Ophthalmology and
Visual Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann
Arbor, Michigan [66]
Д. Лоозе-Митчелл, David S. Loose-Mitchell, Ph.D. Associate
Professor of Integrative Biology and Pharmacology, University of
Texas Health Science Center at Houston, Houston, Texas [58]
С. Майер, Steven E. Mayer, Ph.D. Professor Emeritus of
Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, California [11]
Ф. Майерус, Philip W. Majerus, M.D. Professor of Medicine and
Biochemistry, Division of Hematology, Washington University
School of Medicine, St. Louis, Missouri [55]
IX

Дж. Макнамара, James О. McNamara, M.D. Carl R. Deane
Professor of Neuroscience in the Departments of Medicine (Neurology),
Neurobiology, and Pharmacology, Duke University Medical Center,
Durham, North Carolina [21]
P. Маркус, Robert Marcus, M.D. Professor of Medicine,
Stanford University School of Medicine, and Director, Aging Study Unit,
Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs
Medical Center, Palo Alto, California [62, 63, 64]
Дж. Михич, S. John Mihic, Ph.D. Associate Professor, Section of
Neurobiology, College of Natural Sciences, Waggoner Center for
Alcohol and Addiction Research, University of Texas at Austin, Austin,
Texas[17, 18]
С. Морои, Sayoko E. Moroi, M.D., Ph.D. Assistant Professor of
Ophthalmology, Department of Ophthalmology and Visual Sciences,
University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor,
Michigan [66]
Я. Moppoy, Jason D. Morrow, M.D. F. Tremaine Billings
Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee [26, 27]
3. Моуди, Eric J. Moody, M.D. Associate Professor of Anesthesi-
ology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, Maryland [16]
К. Мэки, Kenneth Mackie, M.D. Associate Professor of Anesthe-
siology and of Physiology and Biophysics, University of Washington
School of Medicine, Seattle, Washington [15]
P. Мэлей, Robert W. Mahley, M.D., Ph.D. Professor of
Pathology and Medicine, University of California, San Francisco, and
Director, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco,
California [36]
А. Нис, Alan S. Nies, M.D. Senior Vice President, Clinical
Sciences, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey [3]
4. О'Брайен, Charles P. O'Brien, M.D., Ph.D. Professor and
Vice Chair, Department of Psychiatry, University of Pennsylvania
School of Medicine, and Chief of Psychiatry, Veterans
Administration Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania [24]
Дж. Оутс, John A. Oates, M.D. Thomas F. Frist Sr. Professor of
Medicine and Professor of Pharmacology, Vanderbilt University
School of Medicine, Nashville, Tennessee [33]
К. Паркер, Keith L. Parker, M.D., Ph.D. Wilson Distinguished
Professor of Biomedical Research, Departments of Internal
Medicine and Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, Texas [56, 60]
Л. Пас-Арес, Luiz Paz-Ares, M.D. Department of Medical
Oncology, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spain [52]
П. Пашрича, Pankaj J. Pasricha, M.D. Associate Professor of
Medicine, Anatomy and Neuroscience; Senior Scientist, Department of
Biomedical Engineering; Chief, Division of Gastroenterology and
Hepatology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas
[37, 38, 39]
У. Петри-младший, William A. Petri Jr., M.D., Ph.D. Professor
of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Division of
Infectious Diseases, University of Virginia Health Sciences Center,
Charlottesville, Virginia [44, 45, 48]
Д. Райен, David Ryan, M.D. Instructor in Medicine, Harvard
Medical School, Boston, Massachusetts [52]
С. Раффанти, Stephen Paul Raffanti, M.D. Associate Professor of
Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University
School of Medicine, Nashville, Tennessee [51]
Дж. Робертс-второй, L. Jackson Roberts, II, M.D. Professor of
Pharmacology and Medicine, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee [25, 26, 27]
Д. Робертсон, David Robertson, M.D. Professor of Medicine,
Pharmacology, and Neurology, and Director, Clinical Research
Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville,
Tennessee [32]
P.-M. Робертсон, Rose Marie Robertson, M.D. Professor and
Vice Chair for Special Projects, Department of Medicine, Vanderbilt
University School of Medicine, Nashville, Tennessee [32]
Д. Роден, Dan Roden, M.D., CM. Professor of Medicine and
Pharmacology, and Director, Division of Clinical Pharmacology,
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [35,
Приложение I]
К. Роджерс, Christopher S. Rogers, B.S. Graduate Student,
Department of Pharmacology, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee [5]
Э. Росс, Elliott M. Ross, Ph.D. Professor of Pharmacology,
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas [2]
Э. Сандерс-Буш, Elaine Sanders-Bush, Ph.D. Professor of
Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt University School of Medicine,
Nashville, Tennessee [11]
С. Саттер, Steven H. Sutter, M.D. Assistant Professor of
Dermatology, University of Oklahoma College of Medicine, Oklahoma City,
Oklahoma [65]
Б. Симон, Brett A. Simon, M.D., Ph.D. Associate Professor of
Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, Maryland [16]
П. Снайдер, Peter J. Snyder, M.D. Professor of Medicine,
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia,
Pennsylvania [59]
Г. Станчел, George M. Stancel, Ph.D. Dean, Graduate School of
Biomedical Sciences, and Professor of Inte-grative Biology and
Pharmacology, University of Texas Health Science Center at Houston,
Houston, Texas [58]
Ф. Тарази, Frank I. Tarazi, Ph.D. Assistant Professor of
Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School, and Associate Neu-
ropharmacologist, Mailman Research Center, McLean Division of
Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [20]
Д. Толлефсен, Douglas M. Tollefsen, M.D., Ph.D. Professor of
Medicine, Division of Hematology, Washington University School of
Medicine, St. Louis, Missouri [55]
Дж. Трейси, James W. Tracy, Ph.D. Professor of Comparative Bi-
osciences and Pharmacology, Associate Dean for Research and
Graduate Training, School of Veterinary Medicine, University of
Wisconsin, Madison, Wisconsin [40, 41, 42]
К. Туммель, Kenneth E. Thummel, Ph.D. Associate Professor of
Pharmaceutics, University of Washington School of Pharmacy,
Seattle, Washington [Приложение II]
П. Тэйлор, Palmer Taylor, Ph.D. Sandra and Monroe Trout
Professor and Chair, Department of Pharmacology, School of Medicine,
University of California San Diego, La Jolla, California [6, 7, 8, 9]
Э. Уайетт, Eric L. Wyatt, M.D. Dermatologist in private practice,
Oklahoma City, Oklahoma [65]
Г. Уи, Henry Ooi, M.B., M.R.C.P.I. Cardiomyopathy Fellow,
Section of Cardiology, Boston University Medical Center, Boston,
Massachusetts [34]
Г. Уилкинсон, Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. Professor of
Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville,
Tennessee [1]
Л. Уэбстер-младший, Leslie T. Webster, Jr., M.D., Sc.D. (Hon.)
John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western
Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio [40,41,42]
А. Фаруэлл, Alan P. Farwell, M.D. Associate Professor of
Medicine, Division of Endocrinology, University of Massachusetts Medical
Center, Worcester, Massachusetts [57]
M. Флеминг, Michael F. Fleming, M.D., MPH Professor of
Family Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison,
Wisconsin [18]
Д. Xaac, David W. Haas, M.D. Associate Professor of Medicine,
Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee [51]
Э. Харрис, R. Adron Harris, Ph.D. Professor, Section on
Neurobiology, Colleges of Natural Sciences and Pharmacy, and Director,
Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of
Texas at Austin, Austin, Texas [17, 18]
Ф. Хейден, Frederick G. Hayden, M.D. Stuart S. Richardson
Professor of Clinical Virology, Professor of Internal Medicine and
Pathology, and Associate Director, Clinical Microbiology Laboratory,
University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia [50]
P. Хиллман, Robert S. Hillman, M.D. Professor of Medicine,
University of Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont [54]

В. Хоогерверф, Willemijntje A. Hoogerwerf, M.D. Assistant
Professor of Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston,
Texas[37]
Б. Чабнер, Bruce A. Chabner, M.D. Chief, Division of Hemato-
logy and Oncology, Massachusetts General Hospital, and Professor
of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [52]
Д. Чарни, Dennis S. Charney, M.D. Chief, Mood and Anxiety
Disorder Research Program, National Institutes of Mental Health,
Bethesda, Maryland [17]
Г. Чэмберс-третий, Henry F. Chambers, III, M.D. Professor of
Medicine, University of California, San Francisco, School of
Medicine, and Chief, Infectious Diseases, San Francisco General
Hospital, San Francisco, California [43,46,47]
Д. Шен, Danny D. Shen, Ph.D. Professor and Chair, Department
of Pharmacy, University of Washington School of Pharmacy, Seattle,
Washington [Приложение II]
Б. Шиммер, Bernard P. Schimmer, Ph.D. Professor of Medical
Research and Pharmacology, Banting & Best Department of Medical
Research, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada [56,60]
Д. Штандерт, David G. Standaert, M.D., Ph.D. Associate
Professor of Neurology, Harvard Medical School and Massachusetts
General Hospital, Neurology, Boston, Massachusetts [22]
Т. Штром, Terry B. Strom, M.D. Professor of Medicine, Harvard
Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston,
Massachusetts [53]
А. Эверс, Alex S. Evers, M.D. Henry Mallinckrodt Professor of
Anesthesiology and Professor of Molecular Biology and Pharmacology,
Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri [14]
Л. Эдварде, Lauralea Edwards, D.Ph. Pharmaceutical
Consultant, Mill Creek, Washington [Приложение I]
А. Юнг, Anne B. Young, M.D., Ph.D. Julieanne Dorn
Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief,
Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston,
Massachusetts [22]
С. Яфри, Syed Fazle-Ali Jafri, M.D. Assistant Professor of
Internal Medicine and Clinical Associate Director, Division of Gast-
roenterology, University of Texas Medical Branch, Galveston,
Texas [39]
Переводчики
Н. Н. Алипов, к. м. н. [6—11]
Д. Б. Анискин [19,20]
Д. С. Беневоленский, к. б. н. [5]
К. В. Буров [40,45--47]
М. В. Замерград, к. м. н. [14,15,24]
B. И. Кандрор, д. м. н. [60, 62,63,64]
Л. М. Качалова, к. б. н. [12]
C. В. Кузнецов [54,55]
А. В. Лукина [3,22,25,29,31—34,66]
Т. В. Мелешенко [1,2, приложение И]
А. В. Мишарин, к. м. н. [26,30]
А. А. Моисеев [17,23,27,28,37—39, 52,58, 59]
А. Г. Натрошвили, к. м. н. [13]
М. А. Несмеянова [67]
Е. Н. Образцова, к. м. н. [68]
Ю. В. Ольшанская, к. м. н. [53]
А. Н. Охотин [35,43,44,49, 56, 57]
Г. Е. Руденская, д. м. н. [18,21]
М. А. Слинкин, к. б. н. [4,36,41,42, 50, 51]
А. Л. Суханова [48]
Н. А. Тимонина [65]
A. В. Тимофеев, к. б. н. [приложение I]
Е. Р. Тимофеева, к. б. н. [61]
B. Ю. Халатов, к. м. н. [16]
XI

ПРЩЩСЛОВШ
Десятое издание «Клинической фармакологии по Гуд-
ману и Гилману» выходит в год шестидесятилетнего
юбилея этой книги. Цели, которые поставили перед
собой Л. Гудман и А. Гилман при написании первого
издания, продолжают служить руководством к действию и
для авторов всех последующих выпусков книги. Эти
цели, четко обрисованные в приведенном ниже
предисловии к первому изданию, таковы: связывать данные
фармакологии с данными смежных наук, постоянно
пересматривать механизмы действия и клиническое
применение препаратов в свете последних научных
достижений, особое внимание уделять применению принципов
фармакодинамики в медикаментозной терапии.
Мы чрезвычайно признательны как постоянным, так и
новым авторам настоящего издания за их кропотливый
труд по пересмотру и обновлению материала
соответствующих глав в свете быстро меняющихся данных
современной фармакологии. Мы благодарны также
консультантам, чьи ценные замечания помогли значительно
улучшить излагаемый материал. Мы хотим отметить также
самоотверженный труд трех одаренных женщин, без
которых выпуск данного издания был бы если не невозможен,
то по крайней мере весьма затруднен. Доктор философии
Лорелея Эдварде тщательно проверила все
фармацевтические данные и, кроме того, оказала важную помощь на
ранних стадиях подготовки книги. Трейси Шилдс
проявила редкую скрупулезность в подготовке окончательных
вариантов глав и в проверке литературных ссылок. Линн
Хатчинсон взяла на себя административную работу по
выпуску настоящего издания. Благодаря ее
необыкновенным организаторским способностям,
удивительному умению налаживать контакты с авторами и
издателями, высокой эрудиции и неиссякаемому энтузиазму
отдельные части этой книги были скомпонованы тщательно
и в срок. Мы признательны также сотрудникам
издательства Мак-Гроу—Хилл Джону Моррису и Кетлин Мак-Кал-
лоу.
Символично само время выхода в свет десятого
издания «Клинической фармакологии» — первого издания в
новом тысячелетии. Мы живем в эпоху революции в
биологии и медицине, неизбежно сопряженной с
невозможностью переработать лавинообразный поток
информации. Мы видим, как нарастает противоречие между
знанием и мышлением. Мы пытаемся их совместить, но это
не всегда удается, особенно когда мы пытаемся что-то
написать или чему-то научить. Как сможем мы в
будущем передать все накопленные знания, сохраняя при
этом концептуальность и практическую применимость?
Какими будут через несколько лет пособия по
теоретической и практической медицине? Можно лишь с
уверенностью сказать, что их не заменят базы данных —
печатное слово сохранит свое значение как средство анализа и
мышления.
Ответы на многие из этих вопросов дает сама история
настоящей книги. Часто говорят, что выход в свет ее
первого издания ознаменовал становление клинической
фармакологии как самостоятельной дисциплины. Столь
высокой похвале книга обязана не систематическому
изложению отдельных фактов, а попытке обобщить
фармакологические знания и применить научные концепции в
клинической практике. Первые авторы «Клинической
фармакологии» — Луис С. Гудман и Алфред Гилман —
были выдающимися учеными, блестящими педагогами и
мудрыми наставниками, но все же многие считают
настоящую книгу их главным достижением.
Справедливость этого мнения поддерживается и самим фактом
того, что «Клиническая фармакология» выдержала уже
10 изданий. Седьмое издание A985 г.) было посвящено
Алфреду Гилману, умершему незадолго до выхода книги
в свет. Восьмое издание A990 г.) было посвящено Луису
Гудману, прекратившему к тому времени свою работу в
качестве основного редактора книги. Луис Гудман
скончался в ноябре 2000 г. Мы навсегда запомним его
блестящий ум, высочайшую эрудицию, острый юмор,
безупречный вкус и способность увлечь и повести за собой.
Мы снова посвящаем очередное издание
«Клинической фармакологии» Луису Гудману и Алфреду
Гилману — с благодарностью за их мудрое наставничество и с
надеждой на то, что цели, поставленные перед первым
изданием книги, будут достигнуты в этом и
последующих изданиях. Если преемники этих двух выдающихся
ученых будут соблюдать заложенные ими основы, то
«Клиническая фармакология по Гудману и Гилману»
всегда будет бесценным руководством для врачей и
исследователей.
5 июня 2001 г.
А. Г. Гилман, Дж. Г. Хардман, Л. Э. Лимберд
XII

ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ
При написании этой книги мы поставили перед собой
три задачи: связать данные фармакологии с данными
смежных наук, пересмотреть механизмы действия и
клиническое применение препаратов в свете последних
научных достижений, особое внимание уделить
применению принципов фармакодинамики в медикаментозной
терапии.
Хотя фармакология — это вполне самостоятельная
медицинская наука, она многое заимствует у других
теоретических и клинических дисциплин и, в свою очередь,
щедро делится с ними своими достижениями. Поэтому
так важно в руководствах по фармакологии представлять
собственно фармакологические данные в свете
достижений других медицинских наук. Далее, в современных
пособиях по фармакологии важно не только описывать
новые препараты, но и постоянно пересматривать
механизмы действия и клиническое применение уже известных
средств с точки зрения последних научных данных.
Иногда это требует отказа от широко распространенных, но
устаревших представлений. Наконец, как видно из
названия книги, основной упор в ней сделан на
клинические аспекты фармакологии. В самом деле, для
студента-медика важно понимать механизмы действия
препаратов с точки зрения лечения и профилактики
заболеваний; сами по себе фармакологические данные для него
не имеют смысла, если он не сможет применить их на
практике. Эта книга написана также и для
практикующих врачей, она предоставляет им информацию о
последних достижениях в медикаментозной терапии.
Несколько слов надо сказать о принципах выбора
цитируемой литературы. Было бы нелепо, да и просто
невозможно, попытаться привести источники для всех
содержащихся в книге фактов. Поэтому мы отдавали
предпочтение обзорам, статьям по новым препаратам, а
также первоисточникам, посвященным наиболее спорным
вопросам. В большинстве случаев приводятся последние
статьи, в основном — написанные на английском языке.
Мы глубоко признательны многим нашим коллегам из
медицинского факультета Йельского университета за их
щедрую помощь и критические замечания. Особую
благодарность мы хотели бы выразить профессору Генри
Грею Барберу, чьи советы и постоянная поддержка были
поистине бесценными.
Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, 20 ноября 1940 г.
Луис С. Гудман, Алфред Гилман
XIII

ЧАСТЬ IV
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Я. Морроу, Дж. Робертс-второй
ВВЕДЕНИЕ
Вещества, которым посвящен этот раздел, отличаются по
физиологическим и фармакологическим эффектам, но
все они участвуют в реакциях организма на повреждение
тканей. Мы рассмотрим также препараты, которые
тормозят выработку этих веществ либо блокируют их
действие. В гл. 25 обсуждаются гистамин и брадикинин. Другой
медиатор воспаления — серотонин E-гидрокситрипта-
мин) — описан в гл. 11. Эйкозаноиды (простагландины,
тромбоксаны, лейкотриены) и фактор активации
тромбоцитов, которые образуются в ходе гидролиза мембранных
фосфолипидов, рассматриваются в гл. 26. Гл. 27
посвящена НПВС, в том числе тем, что избирательно подавляют
индуцируемую циклооксигеназу (циклооксигеназу-2); в
основе действия этих препаратов лежит блокада синтеза
простагландинов и тромбоксанов. В гл. 28 описывается
лечение бронхиальной астмы, включая новые принципы,
появившиеся с осознанием ее воспалительной природы.
В этом разделе обсуждаются вещества, которые в
норме присутствуют в организме или могут в нем
синтезироваться. Все они участвуют в гуморальной регуляции, но
их нельзя отнести ни к гормонам, ни к нейромедиаторам.
Как правило, они быстро разрушаются и действуют па-
ракринно, поэтому их часто называют гормонами
местного действия. В отличие от истинных гормонов,
переносимых к клеткам-мишеням через системный кровоток,
эти вещества часто не попадают в кровь, например
действуют в пределах воспалительного очага. По этим
причинам нам кажется удачным термин аутакоид, от
греческих слов autos (сам) и akos (лекарство).
Выделение аутакоидов в отдельную группу по многим
причинам спорно. Во-первых, в нее не вошли многие
пептиды, вырабатываемые специализированными
клетками некоторых эндокринных желез и экзокринных
желез ЖКТ, которые в основном действуют на
близлежащие клетки. Обычно их называют паракринными
гормонами; к ним относится, в частности, соматостатин.
Гистамин тоже выполняет важные паракринные функции,
регулируя секрецию соляной кислоты в желудке (гл. 37).
Во-вторых, многие аутакоиды действуют не только пара-
кринно, но и переносятся к некоторым
клеткам-мишеням через системный кровоток, а значит, их вполне
можно назвать гормонами. В-третьих, в эту группу не попали
многочисленные цитокины, играющие важную роль в
гуморальном и клеточном иммунитете. Они тоже
являются медиаторами воспаления и участвуют в местной
гуморальной регуляции. Цитокинам и веществам,
влияющим на их продукцию, посвящена гл. 53. Однако, как бы
502
мы ни называли аутакоиды и подобные им вещества,
важно то, что они участвуют в физиологических и
патологических процессах, а значит, есть предпосылки для
создания препаратов, которые воспроизводят,
подавляют их действие либо влияют на их синтез и метаболизм.
25 Н. Браун, Дж. Робертс-второй
ГИСТАМИН, КИНИНЫ И
ПРЕПАРАТЫ,
ПОДАВЛЯЮЩИЕ ИХ ДЕЙСТВИЕ
В этой главе рассматривается роль гистамина в норме и
при патологии, а также применение НГблокаторов (бло-
каторов гистаминовых НГрецепторов). Н2-блокаторы,
используемые главным образом для лечения язвенной болезни и
профилактики ее рецидивов, подробно описаны в гл. 37. Мы
вкратце коснемся функций Н3-рецепторов и обсудим
созданные недавно Н3-блокаторы и Н3-стимуляторы; ни один
из них пока не разрешен ФДА для клинического применения.
Вторая часть главы посвящена физиологии и
патофизиологии других медиаторов воспаления — кининов. К
настоящему времени выявлены два типа кининовых
рецепторов, названные Bj и В2, и созданы их избирательные блока-
торы, которым тоже будет уделено внимание. Еще один
медиатор воспаления, серотонин E-гидрокситриптамин),
обсуждается в гл. 11.
Гистамин
Историческая справка. Истории изучения гистамина ф-амино-
этилимидазола) и ацетилхолина удивительно похожи. Химики,
синтезировавшие эти вещества, не догадывались об их
биологической значимости. Вначале оба вещества считались только
активными компонентами экстракта спорыньи, вызывавшими
сокращения матки. Позже они были выделены из этого
экстракта, причем было показано, что и гистамин, и ацетилхолин
образуются в спорынье под действием бактерий.
Изучая свойства гистамина, Дейл и Лейдло (Dale and Laidlaw,
1910, 1911) обнаружили, что он стимулирует сокращение
многих гладких мышц и вместе с тем оказывает сильное
сосудорасширяющее действие. Они обратили внимание на то, что у
сенсибилизированных животных сразу после введения инертного в
норме белка появлялись симптомы, напоминающие гистами-
новое отравление. Эти данные нашли объяснение спустя много
лет, когда было открыто, что гистамин содержится в организме
и высвобождается при аллергических реакциях немедленного
типа и при повреждении тканей. Лишь в 1927 г. Бест и сотр.
(Best, 1927) выделили гистамин из очень свежих образцов
легких и печени и тем самым доказали, что это естественный ком-

понент организма. Вскоре было показано, что он содержится и
во многих других тканях, откуда и произошло его название —
гистамин (от греческого histos — ткань).
Между тем Льюис и сотр. накопили много данных о том, что
вещество, обладающее такими же свойствами, как гистамин
(«вещество Н»), выделяется из клеток кожи при повреждении, в
том числе при реакции антиген—антитело (Lewis, 1927). К тому
времени наличие гистамина в организме подтвердили
химическими методами, и уже не составляло труда доказать, что
открытое Льюисом «вещество Н» и есть гистамин. Сегодня
общеизвестно, что гистамин участвует в аллергических реакциях
немедленного типа и регулирует секрецию соляной кислоты в желудке.
Совсем недавно установлено, что он регулирует высвобождение
медиаторов в ЦНС и периферической нервной системе.
Подтвердились и старые предположения о том, что действие
гистамина опосредовано разными рецепторами; очевидно, что
их, по крайней мере, три типа — Н, (Ash and Schild, 1966), Н2
(Black etal., 1972) и H3 (Arrangetal., 1983). Первые средства с ан-
тигистаминной активностью (например, мепирамин),
созданные в 1940-х гг., избирательно блокировали Н]-рецепторы.
В начале 1970-х гг. появились Н2-блокаторы, и интерес
биологов и врачей к гистамину вновь усилился (гл. 37). Затем было
открыто, что Н3-рецепторы находятся на пресинаптических
окончаниях гистаминергических нейронов и обеспечивают
отрицательную обратную связь, подавляя синтез и секрецию самого
гистамина. Значимость этих рецепторов в гистаминергических
нейронах in vivo удалось лучше понять после создания Н3-сти-
муляторов и Н3-блокаторов; ни один из них пока не
используется в клинике. За последние 15 лет появились Н,-блокаторы
второго поколения, не оказывающие седативного эффекта и сразу
нашедшие широкое клиническое применение.
Гистамин и кинины
503
Химические свойства. Гистамин — это гидрофильная молекула,
которая состоит из имидазольного кольца и аминогруппы,
соединенных двумя метиленовыми группами. Активная форма
стимулятора всех гистаминовых рецепторов — монокатионный тау-
томер с атомом водорода у N-1 (заряженная форма молекулы,
показанной на рис. 25.1), однако взаимодействие с Нг и Н2-ре-
цепторами имеет свои особенности (Ganellin, в Ganellin and
Parsons, 1982). Каждый из трех типов рецепторов активируется
разными аналогами гистамина (рис. 25.1). Так, 2-метилгистамин
связывается преимущественно с Hj-рецепторами, 4E)-метилгиста-
мин — с Н2-рецепторами (Black et al., 1972), а хиральный аналог
гистамина с офаниченной конформационной подвижностью
(К)-а-метилгистамин — с Н3-рецепторами (Arrang et al., 1987).
Метаболизм гистамина
Содержание в тканях. Гистамин присутствует в организме
большинства животных и входит в состав многих ядов животного
происхождения, бактерий, растений. Почти все ткани
млекопитающих содержат гистамин в разных концентрациях: от 1 мкг/г
и менее до 100 мкг/г и более. Так, у человека в СМЖ много
гистамина, а в плазме и во внеклеточной жидкости — очень мало.
Почти во всех тканях основным депо гистамина служат тучные
клетки (см. ниже); его концентрация особенно высока в тканях,
богатых этими клетками: коже, слизистой бронхов и
кишечника. В некоторых тканях гистамин быстро синтезируется, но
почти сразу разрушается, и его уровень может быть невелик.
Синтез и накопление. В тех количествах, которые обычно
поступают с пищей или синтезируются в ЖКТ бактериями, гистамин
CH2CH2NH2
Гистамин
li-стимуляторы
„CH2CH2NH2
CH3
2-метилгистамин
Н2-стимуляторы
CH3ss CH2CH2NH2
4E)-метилгистамин
CH2CH2NH2
2-пиридилэтиламин
H2N
С
С—С— SCH2CH2CH2N(CH3J
//
HN
Димаприт
^CH2CH2NH2
2-тиазолилэтиламин
СН3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2
Импромидин
Н3-стимуляторы
R-cx-метилгистамин
Рисунок 25.1. Структура гистамина и некоторых Н,-, Н2- и Н3-стимуляторов.

504
Глава 25
быстро метаболизируется и выводится с мочой. В тканях
млекопитающих гистамин образуется при помощи гистидиндекар-
боксилазы. Основное депо гистамина в большинстве тканей —
тучные клетки, а в крови — базофилы; здесь он образуется и
депонируется в секреторных гранулах. При рН в гранулах около
5,5 молекулы гистамина имеют положительный заряд и
связываются с отрицательно заряженными кислотными группами,
которые входят в состав других компонентов секреторных
гранул, в основном протеаз, гепарина и хондроитинсульфатов (Se-
rafin and Austen, 1987). Скорость синтеза гистамина в гранулах
низка, поэтому, когда ткань, богатая тучными клетками,
лишается запасов гистамина, для их восполнения может
понадобиться несколько недель. Гистамин может синтезироваться также
в клетках эпидермиса, слизистой желудка, нейронах ЦНС и
быстро обновляющихся клеточных популяциях. В этих клетках
высока скорость его обмена (гистамин почти не депонируется и
постоянно высвобождается), а потому они вносят
значительный вклад в суточную экскрецию с мочой гистамина и его
метаболитов. Поскольку гистидиндекарбоксилаза является
индуцируемым ферментом, синтез гистамина зависит от различных
физиологических и патологических факторов.
Катаболизм. У человека есть два основных пути катаболизма
гистамина (рис. 25.2). Наиболее важный — метилирование ими-
дазольного кольца под действием содержащейся во многих
тканях гистамин-Ы-метилтрансферазы с образованием N-метил-
гистамина. После этого большая его часть под действием МАО
превращается в N-метил имидазолуксусную кислоту; реакцию
подавляют ингибиторы МАО (гл. 19). Второй путь —
окислительное дезаминирование, катализируемое неспецифическим
ферментом диаминоксидазой (гистаминазой), в результате
которого образуется имидазолуксусная кислота, а затем ее рибозид.
Эти метаболиты почти не активны и выводятся с мочой. Важно,
что о продукции гистамина в организме более достоверно
свидетельствует концентрация в моче N-метилгистамина, а не
концентрация самого гистамина. Дело в том, что уровень
последнего может возрастать при наличии в мочеполовой системе
некоторых бактерий, способных декарбоксилировать гистидин.
Кроме того, метаболизм гистамина, по-видимому, нарушается при
мастоцитозе (Roberts and Oates, 1991). Ив этом случае уровень
его метаболитов служит более чувствительным показателем (Ке-
yzeretal., 1983).
Гистамин
Гистамин-М-метил-
трансфераза
,CH2CH2NH2
I
N-метил гистамин
МАО
CH2COOH
CH2CH2NH2
Диаминоксидаза
Н
сн2соон
Имидазолуксусная
кислота
Рибозил-
трансфераза
уС
NN
Н
СН2СООН
N-метилимидазолуксусная
кислота
Рибоза— N ^
Рибозид имидазолуксусной
кислоты
Рисунок 25.2. Метаболизм гистамина (см. текст).
Физиология и патофизиология гистамина
Роль гистамина в организме чрезвычайно важна. Он
содержится в гранулах тучных клеток и высвобождается
при взаимодействии антигена с IgE, находящимися на
поверхности этих клеток, играя ведущую роль в
аллергических реакциях немедленного типа. С действием
гистамина на гладкие мышцы бронхов и сосудов связаны
многие симптомы аллергии. Ряд лекарственных средств
напрямую стимулируют дегрануляцию тучных клеток, чем
объясняются некоторые побочные эффекты их
применения. Гистамин — основной регулятор секреции соляной
кислоты в желудке, а недавно стало известно и о том, что
он регулирует высвобождение медиаторов в нервной
системе.
Аллергические реакции. Главные клетки-мишени при
аллергических реакциях немедленного типа — тучные клетки и
базофилы (Galli, 1993; Schwartz, 1994). После контакта с антигеном
образуются IgE, которые при помощи высокоаффинных Fc-pe-
цепторов (FceRI) прикрепляются к поверхности тучных клеток
и базофилов. Каждый такой рецептор состоит из одной а-,
одной р~ и двух у-цепей; их молекулярная структура известна (Ra-
vetch and Kinet, 1991). При повторном контакте антиген
соединяется с молекулами IgE, и через Fc-рецепторы IgE в
сенсибилизированных клетках запускается внутриклеточная передача
сигнала. При атопических заболеваниях IgE образуются, как
правило, к воздушным аллергенам. В основе атопии лежит
наследственная предрасположенность (Cookson et al., 1992; Shira-
kawa et al., 1994). Возможно, за ее развитие отвечает ген,
кодирующий р-цепь Fc-рецептора IgE, поэтому особый интерес
представляет изучение механизмов внутриклеточной передачи
сигнала в тучных клетках и базофилах. Антиген соединяется с IgE,
активируются тирозинкиназы Lyn (входящая в семейство киназ
Src) и Syk, после чего фосфорилируются различные белки; все
это происходит в течение 5—15 с после контакта с антигеном
(Scharenberg and Kinet в Symposium, 1994). Из фосфорилируе-
мых белков наиболее важны р- и у-субъединицы Fc-рецептора
IgE, а также фосфолипазы Cyl и Су2. Под действием фосфоли-
паз из фосфолипидов образуется ИФ3, который вызывает выход
Са2+ из внутриклеточных депо, повышая его концентрацию в
цитоплазме (гл. 2). В результате содержимое секреторных
гранул выделяется путем экзоцитоза. В целом дегрануляция
тучных клеток и базофилов происходит так же, как и секреция в
различных эндокринных и экзокринных железах: внешний
стимул вызывает повышение внутриклеточной концентрации Са2+,
что и запускает экзоцитоз. Механизм, за счет которого
повышение концентрации Са2+ ведет к слиянию гранул с клеточной
мембраной, до конца не известен, но возможно, связан с
активацией Са2+-кальмодулинзависимых протеинкиназ и протеин-
киназы С.
Стимуляция Fc-рецепторов IgE помимо активации
фосфолипазы С приводит также к активации фосфолипазы А2,
вследствие чего образуется ряд медиаторов воспаления, в том числе
фактор активации тромбоцитов и метаболиты арахидоновой
кислоты. Один из них — лейкотриен D4 — вызывает выраженный
бронхоспазм (гл. 26,28). При некоторых аллергических
реакциях образуются кинины (см. ниже). Таким образом, из тучных
клеток выделяется не только гистамин, но и другие медиаторы
воспаления, каждый из которых вносит вклад в развитие
типичных симптомов аллергии: бронхоспазма, артериальной
гипотонии, повышения проницаемости капилляров, отеков (см. ниже).
Медикаментозные воздействия на дегрануляцию тучных клеток.
При аллергических реакциях выделяется множество
медиаторов воспаления, поэтому препараты, блокирующие действие
только одного из них, неэффективны. Значительные усилия
были направлены на выяснение регуляторных механизмов де-
грануляции тучных клеток и базофилов. Эти клетки
действительно имеют рецепторы, способные через соответствующие
системы внутриклеточной передачи сигнала усилить или подавить

выделение медиаторов воспаления, вызванное
взаимодействием антигена с IgE.
Препараты, действующие на М-холинорецепторы или а-ад-
ренорецепторы, усиливают выделение медиаторов воспаления,
но этот эффект не имеет большого клинического значения.
Адреналин (в малых дозах) и другие препараты, действующие на
Р2-адренорецепторы, успешно подавляют дегрануляцию
(вторым посредником служит цАМФ). Тем не менее эффект C-адре-
ностимуляторов при аллергических заболеваниях (например,
бронхиальной астме) в основном обусловлен расслаблением
гладких мышц бронхов (гл. 10, 28). Кромолин подавляет
дегрануляцию тучных и других клеток в легких (гл. 28).
Стимуляторы высвобождения гистамина: лекарственные средства,
пептиды, ады и другие вещества. Многие вещества, в том числе
лекарственные средства, непосредственно высвобождают гиста-
мин из тучных клеток без предшествующей сенсибилизации.
Это часто бывает при в/в введении некоторых веществ, особенно
органических оснований: амидов, амидинов, четвертичных
солей аммония, пиперидинов, алкалоидов и антибиотиков,
производных пиридина. Таким же свойством обладают тубокурарин,
суксаметония хлорид, морфин, рентгеноконтрастные вещества,
некоторые кровезаменители на основе декстрана. Важно
помнить, что все эти препараты могут стать причиной внезапных
анафилактоидных реакций. Так, покраснение верхней части
туловища и лица, а также артериальная гипотония, возникающие
после приема ванкомицина, по крайней мере отчасти,
обусловлены высвобождением гистамина (Levy et al., 1987).
Некоторые вещества, используемые в экспериментах,
специально предназначены для стимуляции высвобождения
гистамина. Их родоначальником служит вещество 48/80 —
полимерное основание, представляющее собой смесь
низкомолекулярных полимеров параметокси-N-метилфенэтиламина, самый
активный из которых — гексамер (Lagunoff et al., 1983).
Полипептиды, обладающие свойствами оснований, часто
вызывают дегрануляцию тучных клеток, причем их активность в
некоторых пределах возрастает пропорционально числу
основных групп. Из этих веществ наиболее активен полимик-
син Вив меньшей степени — брадикинин и вещество Р.
Подобные полипептиды выделяются при повреждении тканей и
содержатся в ядах животного происхождения. Таким же
образом могут действовать анафилатоксины — фрагменты
компонентов комплемента СЗа и С5а, которые по структуре являются
низкомолекулярными пептидами.
Через несколько секунд после в/в введения вещества,
стимулирующего высвобождение гистамина, возникают жжение и зуд,
особенно ладоней, лица, волосистой части головы и ушей, но
вскоре наступает ощущение сильного тепла. Кожа в этих
областях краснеет, и гиперемия быстро распространяется по всему
туловищу. Снижается АД, возрастает ЧСС, и, как правило,
возникает головная боль. Через несколько минут АД нормализуется, а
на коже обычно появляется крапивница. Часто развиваются
кишечные колики, тошнота, гиперхлоргидрия, умеренный брон-
хоспазм. При повторных введениях того же вещества эффект
ослабевает, так как истощаются запасы гистамина в тучных
клетках. Стимуляторы дегрануляции тучных клеток не освобождают
ткани от гистамина, синтезируемого другими клетками.
Механизм. Перечисленные вещества повышают
внутриклеточную концентрацию Са2+ в тучных клетках и базофилах. Одни
являются кальциевыми ионофорами и переносят Са2+ в клетку;
другие же (например, анафилатоксины), возможно, действуют
как специфические антигены, повышая проницаемость
мембраны для Са2+. Третьи (например, пептид мастопаран из яда
осы) могут в обход мембранных рецепторов напрямую
стимулировать G-белки, вызывая активацию фосфолипазы С (Higas-
hijima et al., 1988). Стимуляторы дегрануляции тучных клеток,
обладающие свойствами оснований (например, вещество 48/80
и полимиксин В), вызывают выход Са2+ из внутриклеточных
депо (Lagunoff etal., 1983).
Физические факторы, стимулирующие высвобождение гистамина.
При холодовой, солнечной и холинергической крапивнице гиста-
Гистамин и кинины
505
мин высвобождается под действием физических факторов.
Возможно, в некоторых случаях это обусловлено специфическим
ответом тучных клеток, опосредованным прикрепленными к их
поверхности IgE. Высвобождение гистамина происходит и при
любом неспецифическом повреждении. Типичный пример —
эритема и крапивница при механическом раздражении кожи.
Мастоцитоз, миелоидные лейкозы, карциноиды желудка. При
пигментной крапивнице (форма генерализованного кожного
мастоцитоза) верхние слои дермы инфильтрированы тучными
клетками, из-за чего на коже возникают гиперпигментирован-
ные высыпания, при механическом раздражении которых
образуются волдыри. При системном мастоцитозе усиленная
пролиферация тучных клеток отмечается и во внутренних органах.
Симптомы системного мастоцитоза — крапивница, уртикар-
ный дермографизм, зуд, головная боль, слабость, артериальная
гипотония, приливы, поражение ЖКТ, в том числе язвенная
болезнь — связаны с избыточным высвобождением гистамина.
У таких больных дегрануляцию тучных клеток провоцируют
различные факторы, в том числе физическая нагрузка,
волнение, жара, прием препаратов, которые прямо активируют
тучные клетки либо к которым больной сенсибилизирован. При
миелоидных лейкозах в крови повышен уровень базофилов, а
потому резко возрастает и содержание гистамина, что может
привести к постоянному зуду. Карциноиды желудка сами
вырабатывают гистамин, из-за чего периодически возникают
расширение сосудов и приливы, сопровождающиеся появлением
пятен с четкими границами по всему телу (Roberts et al., 1979).
Секреция соляной кислоты в желудке. Гистамин стимулирует
секрецию соляной кислоты в желудке, действуя на Н2-рецепто-
ры обкладочных клеток. Вместе с этим усиливается выработка
пепсина и внутреннего фактора Касла. Секреция соляной
кислоты возрастает и при раздражении блуждающего нерва, а
также под действием гормона ЖКТ гастрина. Полагают, что в
слизистой желудка есть клетки, содержащие соматостатин,
который может тормозить секрецию соляной кислоты, а выделение
соматостатина, в свою очередь, блокируется ацетилхолином.
Взаимодействие между этими регуляторами до конца не
известно. Тем не менее очевидно, что гистамин — главный
физиологический стимулятор секреции соляной кислоты в желудке, так
как Н2-блокаторы подавляют секрецию соляной кислоты,
вызванную не только действием гистамина, но и гастрина, а также
раздражением блуждающего нерва (подробнее см. гл. 37).
ЦНС. Имеются убедительные доказательства, что гистамин —
один из медиаторов ЦНС. Содержание гистамина, гистидинде-
карбоксилазы, а также ферментов, разрушающих гистамин,
неодинаково в разных отделах ЦНС. Оно особенно велико в си-
наптосомных фракциях гомогенатов головного мозга.
Н,-рецепторы найдены во всех отделах ЦНС, больше всего их в
гипоталамусе. Действуя на центральные Н,-рецепторы, гистамин
поддерживает состояние бодрствования (Monti, 1993), что
объясняет механизм седативного эффекта Н,-блокаторов.
Посредством тех же рецепторов гистамин снижает аппетит (Ookuma et
al., 1993). Гистаминергические нейроны могут участвовать в
регуляции водного обмена (чувства жажды и секреции АДГ),
температуры тела, а также АД и болевого порога; по-видимому, в
этом задействованы как Нг, так и Н2-рецепторы (Hough, 1988).
Эффекты гистамина: Нг и Н2-рецепторы
Гистамин может действовать на гладкие мышцы и
железы местно или системно. Он вызывает сокращение одних
гладких мышц (например, мышц бронхов и кишечника)
и выраженное расслабление других (например, мышц
мелких сосудов). Как уже говорилось, гистамин
стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке. Кроме
того, он вызывает отеки и раздражает чувствительные
нервные окончания. Одни эффекты, например бронхоспазм
и сокращение мышц кишечника, опосредованы Н,-ре-

506
Глава 25
цепторами (Ash and Schild, 1966). Другие же, в частности
секреция соляной кислоты, обусловлены активацией
Н2-рецепторов, а потому подавляются Н2-блокаторами
(Black et al., 1972). В-третьих (например, в вазодилата-
ции, которая приводит к снижению АД) задействованы
оба типа рецепторов.
Гистаминовое отравление. Установлено, что симптомы
отравления, возникающего после употребления в пищу
несвежей рыбы семейств скумбриевых и корифеновых
(например, тунца), связаны с действием гистамина
(Morrow et al., 1991). Бактерии, которые содержатся в рыбе,
богатой гистидином, декарбоксилируют его, из-за чего
образуется много гистамина. После употребления такой
рыбы возникает сильная тошнота, рвота, головная боль,
приливы и обильное потоотделение. Гистаминовое
отравление (с головной болью и другими симптомами)
иногда развивается и после употребления красного вина,
по-видимому, у лиц с замедленным расщеплением
гистамина (Wantke et al., 1994). При гистаминовом
отравлении эффективны Н,-блокаторы.
Сердечно-сосудистая система. Гистамин вызывает
расширение мелких сосудов, что приводит к приливам,
снижению ОПСС и АД. Кроме того, он повышает
проницаемость капилляров.
Расширение сосудов. Это характерное действие гистамина
на сосуды, с которым связаны многие из его наиболее
важных эффектов. Оно опосредуется Н,- и Н2-рецепто-
рами, присутствующими почти во всех артериолах. Тем
не менее артериолы разных сосудистых бассейнов под
действием гистамина расширяются в разной степени.
Активация любого из двух типов рецепторов может
привести к максимальному расширению сосудов, но
сродство Н,- и Н2-рецепторов к гистамину неодинаково, и
реакция отличается по механизму и продолжительности.
Н,-рецепторы обладают более высоким сродством к
гистамину; их активация приводит к быстрому и
кратковременному расширению сосудов. Напротив, при
активации Н2-рецепторов эффект развивается медленнее, но и
длится дольше. Как следствие, Н,-блокаторы
эффективно подавляют незначительное расширение сосудов при
небольших концентрациях гистамина, но при более
высоких концентрациях этого вещества они лишь
ослабляют начальную фазу реакции. Н2-рецепторы
расположены на гладкомышечных клетках, и расширение сосудов
при их активации опосредуется цАМФ. Н,-рецепторы
расположены на эндотелиальных клетках, и их
активация приводит к образованию веществ с местным
сосудорасширяющим действием (см. ниже).
Повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного
русла. Этот классический эффект гистамина приводит к
выходу белков и жидкости из сосудистого русла через
стенку мелких сосудов, что сопровождается отеками,
повышением объема лимфы и содержания в ней белка.
Важная роль в повышении проницаемости сосудов
принадлежит Н,-рецепторам; об участии Н2-рецепторов
пока не известно.
Повышение проницаемости связано прежде всего с
действием гистамина на посткапиллярные венулы. Эн-
дотелиальные клетки сокращаются, ослабляются
межклеточные контакты, и увеличивается расстояние между
клетками, из-за чего обнажается базальная мембрана,
свободно проницаемая для жидкости и белков плазмы.
Через образовавшиеся промежутки могут выходить
форменные элементы крови, мигрирующие в ткани при
активации тучных клеток. Миграция лейкоцитов связана с
усилением их адгезии. Действуя через Н,-рецепторы,
гистамин вызывает появление на эндотелиальных клетках
молекул адгезии — Р-селектина (Gaboury et al., 1995).
Триада Льюиса. При внутрикожном введении гистамина
возникает триада Льюиса (Lewis, 1927): 1) красное пятно диаметром
несколько миллиметров, которое можно заметить уже через
несколько секунд; примерно за минуту его яркость достигает
максимума, 2) ярко красный ободок, который появляется позже и
простирается за пределы пятна примерно на 1 см, 3) волдырь,
возникающий через 1—2 мин на том же месте, где было пятно.
Появление красного пятна обусловлено прямым
сосудорасширяющим действием гистамина, ободка — аксон-рефлексом,
который приводит к расширению сосудов опосредованно, а
волдыря — повышением проницаемости капилляров.
Сужение крупных сосудов, Гистамин вызывает сужение крупных
сосудов, степень которого неодинакова у животных разных
видов. Так, у кроликов сужаются не только крупные сосуды, но
даже артериолы, что может нивелировать расширение более
мелких сосудов, вызывая повышение ОПСС и АД.
Прямое действие на сердце, Гистамин изменяет сократимость, а
также электрические процессы в миокарде. Он увеличивает
сократимость предсердий и желудочков, усиливая вход Са2+ в кар-
диомиоциты, и повышает ЧСС, ускоряя диастолическую
деполяризацию в клетках синусового узла. Кроме того, гистамин
угнетает АВ-проведение, повышает автоматизм и может вызвать
аритмии, особенно в высоких концентрациях. Замедление
АВ-проведения обусловлено активацией Н,-рецепторов, а
прочие влияния на сердце — активацией Н2-рецепторов. При в/в
введении гистамина его прямое действие на сердце
малозаметно, так как из-за снижения АД барорефлекторно повышается
симпатический тонус.
Гистаминовый шок. Введение больших доз гистамина или его
высвобождение при анафилактических реакциях приводит к
быстрому и значительному снижению АД. Расширяются
мелкие сосуды, захватывая значительную часть крови, возрастает
их проницаемость, в результате плазма выходит за пределы
сосудистого русла. Нарушения гемодинамики напоминают шок
при операции или после травмы: уменьшается эффективный
ОЦК, венозный возврат, резко падает сердечный выброс.
Гладкие мышцы внутренних органов. Как правило,
гистамин за счет влияния на Н,-рецепторы вызывает
сокращение гладких мышц. Гораздо реже он вызывает их
расслабление, которое опосредовано в основном Н2-рецеп-
торами. Реакция гладких мышц на гистамин варьирует в
широких пределах, даже у одного человека (Parsons, в
Ganellin and Parsons, 1982). Особенно чувствительны к
гистамину гладкие мышцы бронхов морских свинок. При
бронхиальной астме и некоторых других заболеваниях
легких гистамин вызывает выраженный бронхоспазм уже
в малых дозах, тогда как у здоровых людей
чувствительность к гистамину гораздо меньше. В бронхах человека
гистамин действует в основном на Н,-рецепторы,
вызывая бронхоспазм, однако там есть и Н2-рецепторы,
активация которых приводит к расширению бронхов. По этой
причине in vitro Н2-блокаторы несколько усиливают
бронхоспазм, вызванный гистамином. При
бронхиальной астме дополнительной причиной бронхоспазма
может быть раздражение афферентных окончаний
блуждающего нерва (Eyre and Chand, в Ganellin and Parsons,
1982; Nadel and Barnes, 1984).
У некоторых животных гистамин вызывает сокращение
матки, а у женщин, в том числе беременных, почти нет. Гладкие
мышцы кишечника в ответ на гистамин обычно сокращаются,
однако разные отделы кишечника могут реагировать
неодинаково; эффект различается и у разных видов животных. Гиста-

мин почти не действует на мочевой и желчный пузырь,
мочеточник, радужку и гладкие мышцы многих других органов.
Экзокринные железы. Как уже говорилось, гистамин регулирует
секрецию соляной кислоты в желудке за счет стимуляции Н2-ре-
цепторов (гл. 37).
Нервные окончания. Гистамин раздражает чувствительные
нервные окончания, и его секреция в эпидермисе вызывает зуд, а в
дерме — боль, иногда вместе с зудом. С действием гистамина на
нервные окончания, в том числе вегетативных нервов
(афферентных и эфферентных), связаны гиперемия при его внутри-
кожном введении (см. выше) и непрямое влияние на бронхи и
другие органы. Действие гистамина на нервные окончания
опосредовано в основном Н,-рецепторами (Rocha e Silva, 1978; Ga-
nellin and Parsons, 1982).
Механизм действия. Н,- и Н2-рецепторы относятся к
суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. При
стимуляции Н,-рецепторов активируется фосфолипаза С,
которая гидролизует фосфолипиды клеточной
мембраны с образованием ДАГ и ИФ3; последний вызывает
быстрый выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума.
ДАГ (и Са2+) активирует протеинкиназу С, а Са2+ —
Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы и фосфо-
липазу А2 в клетках-мишенях, что приводит к появлению
типичной реакции. Стимуляция Н2-рецепторов
сопровождается активацией аденилатциклазы и, как
следствие, протеинкиназы А. У разных видов животных адено-
зиновые рецепторы могут по-разному взаимодействовать
с Н,-рецепторами. Так, в ЦНС человека при активации
А!-рецепторов угнетается образование вторых
посредников, вызванное действием гистамина на Н,-рецепторы.
Возможный механизм заключается во взаимодействии
на уровне G-белков, с которыми сопряжены А,- и Н,-ре-
цепторы (Dickenson and Hill, 1993).
В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника
стимуляция Н]-рецепторов вызывает образование ИФ3 с
последующим повышением концентрации Са2+ в цитоплазме, что
активирует Са2+-кальмодулинзависимую киназу легких цепей
миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина с
молекулярной массой 20 000 ведет к образованию актомиозиновых
мостиков и сокращению. Действие гистамина на чувствительные
нервные окончания тоже опосредуют Н,-рецепторы.
Как уже говорилось, сосудорасширяющее действие
гистамина связано с активацией Н, -рецепторов эндотелиальных клеток
и Н2-рецепторов гладкомышечных клеток. При стимуляции
Н,-рецепторов возрастает концентрация Са2+ в цитоплазме,
активируется фосфолипаза А2 и образуется NO (Palmer et al., 1987).
Последняя диффундирует в гладкомышечные клетки,
активирует там растворимую гуанилатциклазу и вызывает накопление
цГМФ. Полагают, что расширение сосудов, опосредованное
цГМФ, связано со стимуляцией протеинкиназы G и
снижением уровня Са2+ в цитоплазме. Кроме того, активация фосфоли-
пазы А2 в эндотелиальных клетках приводит к продукции про-
стагландинов, в основном простациклина (простагландина 12),
который, действуя на гладкомышечные клетки, вносит важный
вклад в сосудорасширяющее действие гистамина в некоторых
типах сосудов.
Механизм расслабления гладких мышц, опосредованный
цАМФ, не ясен, но полагают, что при этом снижается концен-
тация Са2+ в цитоплазме (Taylor et al., 1989). Влияния,
опосредованные цАМФ, на кардиомиоциты, тучные клетки, базофи-
лы и другие клетки мало изучены, но в любом случае
последствия стимуляции Н2-рецепторов должны быть такими же, как и
при стимуляции других рецепторов, активирующих аденилат-
циклазу (например, р-адренорецепторов).
Применение
В клинике гистамин применяется только с диагностической
целью. Его используют для оценки реактивности бронхов у боль-
Гистамин и кинины
507
ных бронхиальной астмой и в качестве положительного конт-
роля при кожных аллергических пробах.
^-блокаторы
Для каждого из трех типов гистаминовых рецепторов
созданы избирательные блокаторы. Здесь мы рассмотрим
свойства и применение Н,-блокаторов. Н2-блокаторы
(например, циметидин, ранитидин) широко используются в
лечении язвенной болезни желудка и подробно
обсуждаются в гл. 37.0 препаратах, действующих на Н3-рецепторы,
будет сказано ниже; в клинике они пока не применяются.
Историческая справка. В 1937 г. Бове и Штауб впервые
установили, что один из аминов, представляющий собой эфир
фенола — 2-изопропил-5-метилфеноксиэтилдиэтиламин, —
блокирует действие гистамина. У морских свинок это вещество im
давляло сокращения гладких мышц, уменьшало симптомы a 11 i
филактического шока, и они выживали даже после введения 11
стамина в дозе, в несколько раз превышающей смертельною
Однако это вещество было слишком токсичным для клиничс
ского применения, и в 1944 г. Бове и сотр. предложили мепира-
мин, который до сих пор остается одним из наиболее
избирательных и эффективных Н,-блокаторов. Вскоре были созданы
высокоэффективные дифенгидрамин и трипеленамин (Bovet, 1950;
Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Наконец, в 1980-х гг.
удалось создать Н,-блокаторы второго поколения, не
оказывающие седативного действия.
Многие средства с антигистаминной активностью
применялись в клинике еще в начале 1950-х гг., но все они не
препятствовали некоторым эффектам гистамина, в частности его
действию на желудочную секрецию. Блек и сотр. создали препараты,
подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, что
позволило лучше понять функции гистамина в организме. Так был
создан новый крупный класс препаратов — Н2-блокаторы
(циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин; гл. 37).
Химические свойства. Все Н,-блокаторы конкурентно и
обратимо подавляют взаимодействие гистамина с
Н,-рецепторами. Подобно гистамину, многие Н,-блокаторы
представляют собой замещенные этиламины, —С—С—N
I I \
Однако, если в молекуле гистамина первичный этиламин
непосредственно связан с единственным ароматическим
кольцом, то в молекулах большинства Н,-блокаторов
третичный этиламин связан с двумя ароматическими
радикалами посредством атома углерода, азота или
эфирной связи; общая формула выглядит так:
Аг,
I I
\
где Аг — ароматический радикал, X — атом азота,
углерода или эфирная связь (—С—О—) с этиламином. Иногда
два ароматических радикала соединены мостиком (как в
трициклических производных), или этиламин является
частью циклической структуры (рис. 25.3) (Ganellin, в
Ganellin and Parsons, 1982).
Фармакологические свойства
Почти все Н,-блокаторы имеют сходные
фармакологические свойства и показания к применению. Их действие
легко предсказать, зная, что они подавляют эффекты
гистамина, опосредованные Н,-рецепторами.
Гладкие мышцы. Как правило, Н,-блокаторы подавляют
реакцию гладких мышц на гистамин. Предотвращение

508
Глава 25
бронхоспазма легко продемонстрировать in vivo и in vitro.
Например, морские свинки после введения даже
относительно малых доз гистамина погибают от асфиксии, но
при применении Н,-блокатора они могут выжить и после
введения дозы гистамина, в 100 раз превышающей
смертельную. У этих животных Н,-блокаторы полностью
устраняют бронхоспазм и при анафилактических реакциях.
Однако у человека в развитии бронхоспазма помимо
гистамина участвуют и другие медиаторы воспаления,
такие, как лейкотриены и фактор активации тромбоцитов,
а потому Н,-блокаторы не столь эффективны (гл. 26).
Н,-блокаторы подавляют сужающее действие
гистамина на крупные сосуды и в равной степени — более
быстрое расширяющее действие на мелкие сосуды,
опосредованное Н,-рецепторами эндотелиальных клеток.
Остаточное расширение сосудов связано с участием Н2-ре-
цепторов гладкомышечных клеток и устраняется Н2-бло-
каторами. В соответствии с изменениями сосудистого
тонуса меняется и АД.
Проницаемость капилляров. Н,-блокаторы препятствуют
повышению проницаемости капилляров, развитию
отека и волдырей.
Гиперемия и зуд. Возникновение гиперемированного ободка
(один из компонентов триады Льюиса) и зуд после внутрикож-
ного введения гистамина — два проявления его действия на
нервные окончания; оба устраняются Н,-блокаторами.
Экзокринные железы. Нгблокаторы не влияют на желудочную
секрецию, но угнетают вызванную гистамином секрецию
слюнных, слезных и других экзокринных желез. Многие Н,-блока-
торы обладают и атропиноподобным действием, а потому могут
подавлять секрецию желез с холинергической иннервацией и
уменьшать образование слизи в дыхательных путях.
Аллергические реакции немедленного типа. Гистамин —
один из наиболее активных медиаторов воспаления,
высвобождаемых при аллергических реакциях (см. выше).
Однако его вклад в развитие симптомов сильно
отличается в разных тканях и у животных разных видов, из-за
чего неодинаков и эффект Н,-блокаторов. Например, у
человека эти препараты полностью устраняют отек и зуд,
и в меньшей степени — артериальную гипотонию.
Возможно, это связано с выделением из тучных клеток и
других веществ, особенно простагландина D2,
вызывающего расширение сосудов (Roberts etal., 1980). Приброн-
хоспазме Н,-блокаторы почти неэффективны (Dahlen et
al., 1983).
ЦНС. Н,-блокаторы первого поколения могут оказывать
как возбуждающее, так и угнетающее влияние на ЦНС.
Иногда больные, принимающие их в обычных дозах,
становятся беспокойными, нервозными, страдают
бессонницей. Возбуждение — характерный признак отравления
Н,-блокаторами; оно часто сопровождается судорогами,
особенно у грудных детей. Однако гораздо чаще Н,-бло-
каторы в обычных дозах оказывают угнетающее влияние
на ЦНС, которое проявляется угнетением сознания,
заторможенностью, сонливостью. Степень этого влияния
отличается у разных препаратов, и даже реакция на один
и тот же препарат индивидуальна. Седативное действие
особенно свойственно этаноламинам, например дифен-
гидрамину (рис. 25.3).
Н,-блокаторы второго поколения (например, лората-
дин, цетиризин, фексофенадин) в терапевтических дозах
почти не проникают через гематоэнцефалический
барьер. При их приеме объективные показатели угнетающего
действия на ЦНС (время засыпания, ЭЭГ и данные
психофизиологического исследования) меняются не
больше, чем при приеме плацебо (Simons and Simons, 1994).
Из-за седативного эффекта Н,-блокаторы первого
поколения зачастую плохо переносятся и небезопасны.
Создание препаратов второго поколения, лишенных этого
эффекта, стало важным этапом на пути к широкому
применению Н,-блокаторов.
Некоторые Н,-блокаторы способны предупреждать
укачивание. Это ценное свойство впервые было
отмечено при приеме дименгидрината, а затем и дифенгидрами-
на (активного метаболита дименгидрината),
производных пиперазина и прометазина. Самый эффективный
препарат для профилактики укачивания — скополамин
(гл. 7), а потому подобное свойство Н,-блокаторов,
скорее всего, обусловлено М-холиноблокирующим
действием. Это действие наиболее выражено у прометазина
(см. ниже).
;c-o-ci
:Н2—СН2—N
с—сн2—сн2—n
н
Дифенгидрамина (этаноламин)
,сн3
Хлорфенирамин 6 (алкиламин)
N—СН3
Мепираминв (этилендиамин)
Хлорциклизинг(пиперазин)
рс2н5
,сн3
S N—СН
СН2—СН—N
Прометазин (фенотиазин)
Рисунок 25.3. Типичные представители разных
групп Н,-блокаторов.
а Дименгидринат — это комбинация равных
молярных количеств дифенгидрамина и 8-хлорте-
офиллина.
6 Фенирамин — та же структура, но без С1.
в Трипеленамин — та же структура, но без Н3СО.
г Циклизин — та же структура, но без С1.
Лоратадин (трициклический пиперидин)

М-холиноблокирующее действие. Многие Нгблокаторы
первого поколения подавляют реакции на ацетилхолин,
опосредованные М-холинорецепторами. У некоторых препаратов это
действие выражено настолько, что оно отчетливо проявляется
при использовании в клинике (см. ниже). Препараты второго
поколения на М-холинорецепторы не действуют.
Местноанестезирующее действие. Ряд Нгблокаторов
оказывают местноанестезирующее действие, причем некоторые из них
(особенно прометазин) по эффективности превосходят прока-
ин. Однако это действие наблюдается при концентрациях, в не-
Гистамин и кинины
509
сколько раз превышающих те, что требуются для антигиста-
минной активности.
Фармакокинетика. Нгблокаторы хорошо всасываются из
ЖКТ. Максимальная сывороточная концентрация после
приема внутрь достигается через 2—3 ч, действие обычно
длится 4—6 ч, а у некоторых препаратов гораздо дольше
(табл. 25.1).
Таблица 25.1. Н,-блокаторыа
Препараты
Длительность
действия, ч
Лекарственные
формы
Разовая доза
(для взрослых)
Препараты первого поколения
Трициклические антидепрессанты — дибензоксепины
Доксепин
Этаноламины
Карбиноксамин
Клемастин
Дифенгидрамин
Дименгидринат
Этилендиамины
Мепирамин
Трипеленамин (гидрохлорид)
Трипеленамин (цитрат)
Алкиламины
Хлорфенамин
Бромфенирамин
Пиперазины
Гидроксизин (гидрохлорид)
Гидроксизин (памоат)
Циклизин (гидрохлорид)
Циклизин (лактат)
Меклозин
Фенотиазины
Прометазин
Пиперидины
Ципрогептадин6
Фениндамин
Препараты второго поколения
Алкиламины
Акривастин8
Пиперазины
Цетиризинв
Фталазиноны
Азеластин8
Пиперидины
Левокабастин
Лоратадин
Фексофенадин
6-24
3-6
12
4-6
4-6
4-6
4-6
4-6
4-6
4-6
6-24
6-24
4-6
4-6
12-24
4-6
4-6
4-6
4-6
12-24
12-24
6
24
12
Ж,Т, М
ж,т
ж,т
ж, т, м, и
ж,т,и
ж,т,м
т
ж
ж,т,и
ж,т, и
ж,т,и
ж,т
т
и
т
ж, т, и, с
ж,т
т
т
т
м
м
ж,т
т
10-150 мг
4—8 мг
1,34-2,68 мг
25-50 мг
50-100 мг
25-50 мг
25—50 мг, 100 мг (длительного
действия)
37,5-75 мг
4 мг, 8—12 мг (длительного
действия), 5—20 мг (инъекция
4 мг, 8—12 мг (длительного
действия), 5—20 мг (инъекция
25-100 мг
25-100 мг
50 мг
50 мг
12,5-50 мг
12,5-50 мг
4 мг
25 мг
8 мг
5-10 мг
2 дозы аэрозоля в каждую нозд
Одна капля
10 мг
60 мг
Ж — жидкие лекарственные формы для приема внутрь, И — препараты для инъекций,
твердые лекарственные формы для приема внутрь.
а Подробнее о фенотиазинах см. гл. 20.
6 Препарат обладает также антисеротонинергической активностью.
в Препарат обладает легким седативным эффектом.
М — лекарственные формы, применяемые местно, С — свечи, Т —

510
Глава 25
Крупных исследований в области фармакокинетики
Hj-блокаторов проводилось немного. Максимальная
сывороточная концентрация дифенгидрамина после
приема внутрь достигается примерно через 2 ч, затем еще
около 2 ч концентрация остается почти на том же уровне, а
потом быстро снижается; Т1/2составляет 4—8 ч. Препарат
распределяется по всем органам, включая ЦНС, а
выводится с мочой в основном в виде метаболитов. Полагают,
что таким же образом выводятся и другие Нгблокаторы
первого поколения (Paton and Webster, 1985).
Пока не известно, накапливаются ли Hj-блокаторы в
коже и слизистых. Тем не менее после приема некоторых
препаратов длительного действия местная реакция на
внутрикожное введение гистамина или аллергена
подавляется в течение 36 ч и более даже при очень низкой
сывороточной концентрации препарата. Следовательно, к
рекомендуемым дозам нужно подходить индивидуально
(табл. 25.1) и в некоторых случаях уменьшать кратность
приема. Один из самых мощных блокаторов гистамино-
вых рецепторов — трициклический антидепрессант док-
сепин (гл. 19) — почти в 800 раз превосходит по
активности дифенгидрамин (Sullivan 1982; Richelson, 1979).
Возможно, именно поэтому доксепин часто помогает
больным с хронической крапивницей при неэффективности
других Н,-блокаторов; его применяют внутрь или местно.
Подобно многим другим препаратам с высокой
скоростью метаболизма Н,-блокаторы быстрее
элиминируются у детей, чем у взрослых, и особенно медленно — у лиц
с тяжелыми заболеваниями печени. Н,-блокаторы —
одни из многих препаратов, повышающих активность мик-
росомальных ферментов печени, а потому способных
усиливать и собственный метаболизм (Paton and Webster,
1985; Simons and Simons, 1988).
Нгблокатор второго поколения лоратадин быстро
всасывается из ЖКТ и под действием микросомальных
ферментов печени превращается в активный метаболит
(Simons and Simons, 1994). Этот процесс может нарушаться
при одновременном приеме других препаратов, которые
также метаболизируются данными ферментами. Два
других Н,-блокатора второго поколения, уже снятые с
производства, — астемизол и терфенадин — превращаются в
активные метаболиты при помощи тех же ферментов.
Было установлено, что при заболеваниях печени или
приеме препаратов, подавляющих изоферменты
подсемейства IIIA цитохрома Р450, оба препарата изредка
вызывают угрожающую жизни аритмию — пируэтную
тахикардию. По этой причине в 1998 г. был снят с
производства терфенадин, а в 1999 г. — астемизол. Лоратадин, це-
тиризин (активный метаболит гидроксизина), фексофе-
надин (активный метаболит терфенадина) и азеластин
не удлиняют реполяризацию и не вызывают пируэтную
тахикардию (DuBuske, 1999). Цетиризин, лоратадин и
фексофенадин хорошо всасываются из ЖКТ и
выводятся главным образом в неизмененном виде: первые два
препарата с мочой, а последний — с калом (Brogden and
McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al., 1993;
Russell etal., 1998).
Побочные эффекты. Самый частый побочный эффект
Н]-блокаторов первого поколения — седативное
действие. Иногда оно может быть полезным, но гораздо чаще
нежелательно, так как снижает работоспособность. При
одновременном приеме других препаратов, угнетающих
ЦНС, или употреблении алкоголя этот эффект
усиливается, приводя к нарушению двигательных навыков (Ro-
ehrs et al., 1993). Другие побочные эффекты, связанные с
влиянием на ЦНС, — дурнота, шум в ушах, вялость,
нарушения координации, утомляемость, нечеткость
зрения, диплопия, эйфория, раздражительность,
бессонница, тремор.
Следующий по частоте побочный эффект
Н,-блокаторов — желудочно-кишечные нарушения: снижение
аппетита, тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпига-
стрии, запор или понос. Для их предупреждения следует
принимать препарат во время еды. В редких случаях
Н,-блокаторы повышают аппетит и вызывают прибавку
в весе. К побочным эффектам некоторых Hi-блокаторов
первого поколения, вероятно связанным с М-холино-
блокирующим действием, относят сухость слизистой рта
и дыхательных путей (из-за чего иногда возникает
кашель), задержку мочи либо учащенное и болезненное
мочеиспускание. Н,-блокаторы второго поколения
лишены перечисленных побочных эффектов.
Канцерогенность. Согласно результатам одного
краткосрочного исследования, проведенного на нестандартной
экспериментальной модели, у мышей на фоне
некоторых Н,-блокаторов усиливалась пролиферация
введенных им клеток меланомы и фибросаркомы (Brandes et al.,
1994). Однако экспериментальные исследования на
стандартных моделях и клинические наблюдения не
подтверждают канцерогенность этих препаратов (Food and Drug
Administration, 1994).
Прочие побочные эффекты. Лекарственная аллергия
возможна при приеме Н,-блокаторов внутрь, однако
гораздо чаще она наблюдается при местном применении. Так,
нередко возникает аллергический контактный дерматит,
встречаются лихорадка и фотосенсибилизация.
Гематологические осложнения (лейкопения, агранулоцитоз,
гемолитическая анемия) очень редки. Сообщалось о
тератогенных эффектах производных пиперазина, однако
обширные клинические исследования не выявили какой-
либо связи между их приемом и нарушением развития
плода. Поскольку Н,-блокаторы влияют на результаты
кожных аллергических проб, перед проведением
последних необходимо заблаговременно прекратить прием
таких препаратов.
При остром отравлении Н,-блокаторами наибольшую
опасность представляет их возбуждающее действие на ЦНС.
Возникают галлюцинации, возбуждение, атаксия, нарушения
координации, атетоз, судороги. Клиническая картина — широкие,
не реагирующие на свет зрачки, покраснение лица, синусовая
тахикардия, задержка мочи, сухость во рту и лихорадка —
сильно напоминает отравление атропином. В тяжелых случаях
развивается глубокая кома и в течение 2—18 ч наступает смерть в
результате сердечно-сосудистой недостаточности и угнетения
дыхания. Лечение сводится к устранению симптомов и
поддержанию функций жизненно важных органов.
Группы Hj-блокаторов. Ниже описываются особенности
различающихся по химической структуре групп Hj-блокаторов.
Представители каждой группы препаратов приведены в табл. 25.1.
Производные дибензоксепина. Единственный представитель этой
группы — доксепин — формально относится к трициклическим
антидепрессантам (гл. 19), но обладает и мощным
Н]-блокирующим действием. Доксепин может вызвать сонливость и
обладает М-холиноблокирующим действием. Его лучше переносят
больные, страдающие депрессией. Остальные иногда плохо
переносят этот препарат, так как даже в очень низких дозах
(например, 20 мг) он может вызвать дезориентацию и спутанность
сознания.

Этаноламины. Типичный представитель — дифенгидрамин. Эта-
ноламины обладают выраженным М-холиноблокирующим
эффектом и чаще других оказывают седативное действие.
Примерно у половины больных, получающих их в обычных дозах,
отмечается сонливость. Желудочно-кишечные нарушения
встречаются редко.
Этиленди амины. Типичный представитель — пириламин. К этой
группе относятся некоторые наиболее избирательные Нгбло-
каторы. Хотя они довольно слабо действуют на ЦНС, однако
многие при их приеме отмечают сонливость. Часто возникают
желудочно-кишечные нарушения.
Алкиламины. Типичный представитель — хлорфенамин. Это
одни из наиболее мощных Нгблокаторов. Они редко вызывают
сонливость, а потому лучше других подходят для дневного
приема. Тем не менее многие больные все же отмечают седативное
действие. По сравнению с препаратами других групп
алкиламины чаще оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
Пиперазины первого поколения. Самый первый представитель
этой группы — хлорциклизин — действует дольше других и
довольно редко вызывает сонливость. Гыдроксизин — препарат
длительного действия, широко применяемый при кожных
аллергических реакциях; его выраженное противозудное действие
может быть связано с сильным угнетающим влиянием на ЦНС.
Циклизин и меклозин используют в основном для профилактики
укачивания, хотя существуют и более эффективные
препараты — прометазин, дифенгидрамин, дименгидринат, а также ско-
поламин (см. ниже).
Пиперазины второго поколения. Единственный представитель
этой группы — цетиризин — обладает слабым
М-холиноблокирующим действием. Он почти не проникает в ЦНС, но
вызывает сонливость несколько чаще, чем другие Н,-блокаторы
второго поколения.
Фенотиазины. Типичный представитель — прометазин. Почти
все препараты этой группы блокируют не только
Н,-рецепторы, но и М-холинорецепторы. В настоящее время прометазин,
обладающий выраженным седативным эффектом, и многие его
производные назначают главным образом в качестве противо-
рвотных средств (гл. 38).
Пиперидины первого поколения. К ним относятся ципрогептадин
и фениндамин. Особенность ципрогептадина состоит в том, что
он обладает не только антигистаминной, но и антисеротони-
нергической активностью. Ципрогептадин и фениндамин
вызывают сонливость и оказывают сильное М-холиноблокирую-
щее действие.
Пиперидины второго поколения. Типичный представитель —
терфенадин. Как говорилось выше, терфенадин и астемизол
были сняты с производства, так как изредка вызывали
угрожающую жизни аритмию — пируэтную тахикардию. Это не
свойственно современным пиперидинам — лоратадину и фексофе-
надину. Они обладают очень высокой избирательностью к Н,
-рецепторам и почти не оказывают М-холиноблокирующего
действия. Препараты этой группы плохо проникают в ЦНС. Все
это объясняет низкий риск побочных эффектов при
назначении пиперидинов второго поколения.
Применение
Н,-блокаторам принадлежит важное место в
симптоматическом лечении аллергических реакций немедленного
типа. Кроме того, некоторые из них оказывают
угнетающее влияние на ЦНС, поэтому они используются в
качестве снотворных и для профилактики укачивания.
Аллергические заболевания. Н1 -блокаторы особенно
эффективны при аллергических реакциях немедленного типа,
проявляющихся ринитом, крапивницей и конъюнктивитом. Однако они
устраняют лишь симптомы, вызванные секрецией гистамина в
ходе реакции антител с антигенами. При бронхиальной астме
Нгблокаторы малоэффективны, а в виде монотерапии
бесполезны (гл. 28). При анафилактических реакциях, главную роль в
которых играет не гистамин, а другие медиаторы воспаления,
основой лечения служит адреналин, в то время как Нгблокато-
Гистамин и кинины
511
ры являются лишь вспомогательным средством. Это касается и
тяжелого отека Квинке, который сопровождается угрожающей
жизни асфиксией.
Н,-блокаторами успешно лечат многие аллергические
заболевания дыхательных путей. При сезонном аллергическом
рините и конъюнктивите (поллинозе) они устраняют чихание,
насморк, зуд в глазах и носу, першение в горле. Они хорошо
помогают почти всем больным, особенно в начале периода цветения,
когда в воздухе еще мало пыльцы. Однако Н,-блокаторы менее
действенны при высокой концентрации аллергенов,
длительном контакте с ними, выраженном отеке слизистой носа.
Показано, что при аллергическом конъюнктивите и рините
эффективны Н,-блокаторы для местного применения, например лево-
кабастин (Janssens and Vanden Bussche, 1991). В США этот
препарат выпускается в виде глазных капель (гл. 66) и аэрозоля для
интраназального введения.
Н, -блокаторы хорошо помогают и при некоторых
аллергических заболеваниях кожи, особенно при острой крапивнице;
однако зуд они, вероятно, устраняют лучше, чем отек и эритему.
При хронической крапивнице эффект меньше, но все же
заметен у многих больных. В его отсутствие полезно использовать
комбинацию Нг и Н2-блокаторов. Как уже говорилось, при
хронической крапивнице, рефрактерной ко многим блокато-
рам гистаминовых рецепторов, иногда помогает доксепин. Отек
Квинке поддается лечению Hj-блокаторами, но в тяжелых
случаях, особенно при угрожающей жизни асфиксии, препарат
выбора — адреналин (гл. 10). Дополнительно можно назначить
Н, -блокаторы в/в. Их используют и для лечения зуда. Они часто
уменьшают симптомы диффузного нейродермита или
контактного дерматита (хотя более эффективно местное применение
глюкокортикоидов), а также помогают при укусах насекомых и
аллергическом контактном дерматите, вызванном растениями
рода сумах. Зуд неаллергической природы иногда тоже
поддается лечению Н,-блокаторами, которые лучше применять местно
и реже — внутрь. Важно помнить, что местное применение
Н,-блокаторов может осложниться аллергическим контактным
дерматитом. Доксепин эффективнее других Нгблокаторов
подавляет кожные симптомы, вызванные секрецией гистамина, в
частности зуд. Н,-блокаторы следует отменять задолго до
проведения кожных аллергических проб, в противном случае
результаты этих проб будут недостоверны.
При сывороточной болезни Н,-блокаторы устраняют
крапивницу и отеки, а лихорадку и артралгию, как правило, нет.
Н,-блокаторы хорошо помогают при многих лекарственных
аллергических реакциях, особенно протекающих с зудом,
крапивницей, отеком Квинке; при интенсивном лечении
уменьшаются и симптомы иммунокомплексных аллергических
реакций. Как уже говорилось, при мощном высвобождении
гистамина основным препаратом служит адреналин, а Н,-блокаторы
являются лишь вспомогательным средством. Иногда перед
приемом препарата, стимулирующего дегрануляцию тучных
клеток, достаточно заранее назначить Н] -блокаторы, чтобы
симптомы были выражены гораздо слабее.
Острые респираторные заболевания. Вопреки бытующему
мнению, Н,-блокаторы при этих заболеваниях бесполезны. Хотя
Н,-блокаторы первого поколения, благодаря слабому М-холи-
ноблокирующему действию, уменьшают насморк, но
подсушивание слизистой носа может принести больше вреда, чем
пользы; к тому же они вызывают сонливость.
Укачивание, вестибулярное головокружение и седативный
эффект. Скополамин (внутрь, накожно или парентерально)
предупреждает и устраняет укачивание лучше других препаратов,
но в легких случаях помогают и некоторые Hj-блокаторы; их
преимущество — меньший риск побочных эффектов.
Применяют дименгидринат и пиперазины (например, циклизин,
меклозин). Прометазин (из группы фенотиазинов) более
эффективен и обладает противорвотным действием, но вызывает
выраженную сонливость. В идеале любой препарат нужно назначать

512
Глава 25
примерно за час до предполагаемого укачивания. Прием же
после возникновения тошноты и рвоты, как правило, бесполезен.
Некоторые Нрблокаторы (особенно дименгидринат и мек-
лозин) часто применяют при синдроме Меньера и других типах
вестибулярного головокружения. Для лечения тошноты и
рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией или лучевой
терапией, из Нрблокаторов используют только прометазин;
кроме него существуют другие эффективные противорвотные
средства (гл. 38).
Дифенгидрамин применяют при экстрапирамидных
нарушениях, возникших на фоне приема фенотиазинов. Благодаря
М-холиноблокирующему действию этот препарат можно
назначать и на ранних стадиях лечения болезни Паркинсона
(гл. 22), хотя есть более активные М-холиноблокаторы,
например тригексифенидил.
Некоторые Нгблокаторы вызывают сонливость, из-за чего
их стали использовать в качестве снотворных. Они (в основном
дифенгидрамин) часто входят в состав различных
патентованных препаратов от бессонницы, продаваемых без рецепта.
Такие препараты обычно неэффективны в рекомендуемых дозах,
хотя у некоторых больных все же возникает сонливость. Гидро-
ксизин и дифенгидрамин обладают седативным и легким анк-
сиолитическим действием, поэтому их применяют как слабые
транквилизаторы.
Стимуляторы и блокаторы Н3-рецепто-
ров
Первоначально Н3-рецепторы были описаны как пресинапти-
ческие рецепторы, расположенные на гистаминергических
нервных окончаниях в ЦНС и обеспечивающие регуляцию
образования и высвобождения гистамина по механизму обратной
связи (Arrang et al., 1983). Впоследствии было установлено, что они
содержатся во многих тканях и регулируют секрецию не только
гистамина, но и других медиаторов, в том числе ацетилхолина,
дофамина, норадреналина, серотонина (Leurs et al., 1998). Н3-ре-
цепторы, как и другие типы гистаминовых рецепторов,
сопряжены с G-белками; стимуляция Н3-рецепторов ведет к
уменьшению входа кальция в клетку. У Н3-стимулятора R-a-метил-
гистамина сродство к Н3-рецепторам почти в 1500 раз выше,
чем к Н2-рецепторам, и в 3000 раз выше, чем к Hj-рецепторам
(Timmerman, 1990). Создание таких высокоизбирательных и
мощных Н3-стимуляторов явилось важным достижением в
изучении функций Н3-рецепторов. В 1999 г. была определена
структура Н3-рецепторов (Lovenberg et al., 1999). Это позволит в
ближайшем будущем создать линии генетически измененных
животных для дальнейшего изучения физиологической роли этих
рецепторов. Недавно в головном мозге морских свинок
обнаружена другая изоформа Н3-рецепторов (Tardivel-Lacome et al.,
2000). Пока не известно, есть ли она у человека, и различаются
ли функции двух изоформ Н3-рецепторов у морских свинок.
Многие из первых Н3-блокаторов (например, импромидин и
буримамид) взаимодействовали и с Н2-рецепторами. Первым
избирательным Н3-блокатором, применявшимся в
экспериментах, был тиоперамид (Timmerman, 1990). Этот мощный Н3-бло-
катор широко применяется до сих пор. Созданы и другие
препараты: клобенпропит связывается с Н3-рецепторами обратимо, а
Ы-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) —
необратимо.
Известно, что через Н3-рецепторы осуществляется регуля-
торное подавление функции многих органов. Н3-стимуляторы
вызывают сонливость, препятствуя активации Н|-рецепторов
ЦНС, отвечающих за поддержание бодрствования (Monti, 1993).
Стимуляция Н3-рецепторов ослабляет перистальтику
подвздошной кишки, вызванную Hj-стимуляторами, а также снижает
уровень гистамина (а потому и гастрина) в слизистой желудка
(Hollande et al., 1993). Н3-стимуляторы препятствуют и брон-
хоспазму, вызванному активацией Н,-рецепторов.
В 1987 г. Н3-рецепторы были обнаружены в
сердечно-сосудистой системе, причем было показано, что Н3-стимуляторы
тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний
сосудосуживающих симпатических волокон и вызывают расширение
брыжеечных артерий у морских свинок (Ishikawa and Sperelakis,
1987). Позже Н3-рецепторы были обнаружены на
симпатических нервных окончаниях в подкожной вене ноги человека, где
Н3-стимуляторы блокировали выделение норадреналина (Mol-
derings et al., 1992). Кроме того, Н3-рецепторы оказывают
отрицательное хронотропное действие. По-видимому, в норме их
влияние на высвобождение норадреналина почти не
проявляется, но при повышении симпатического тонуса (например,
при ишемии) они подавляют это высвобождение (Imamura et
al., 1994).
В настоящее время исследователи уделяют все больше
внимания созданию лигандов Н3-рецепторов. Возможно, Н3-сти-
муляторы найдут применение в качестве средств, защищающих
слизистую желудка, а также в качестве
противовоспалительных, противосудорожных препаратов, помогут в лечении
септического шока, сердечной недостаточности, инфаркта
миокарда. Н3-блокаторы предполагается использовать при
ожирении, когнитивных нарушениях и при синдроме нарушения
внимания с гиперактивностью у детей (Leurs et al., 2000). Уже
создано много мощных и избирательных Н3-стимуляторов и
Н3-блокаторов, но ни один пока не разрешен для применения в
Кинины
При повреждении тканей, аллергии, вирусных
инфекциях и других воспалительных процессах запускается
каскад протеолитических реакций, приводящий к
образованию в тканях кининов — брадикинина и каллидина (Wac-
htfogel et al., 1993). Они действуют местно, вызывая боль,
повышение проницаемости и расширение сосудов,
усиливая синтез простагландинов. Таким образом, кинины
относятся к медиаторам воспаления.
За последние несколько лет в этой области были
сделаны интересные открытия. Метаболиты кининов,
которые раньше считали неактивными продуктами распада,
сейчас считают мощными медиаторами воспаления,
вызывающими боль. Эти пептиды взаимодействуют с
особыми рецепторами, которые появляются при
повреждении тканей. Возможно, эти открытия помогут создать
новые препараты для лечения хронических
воспалительных процессов.
Историческая справка. В 1920— 1930-х гг. Фрей и его сотрудники
Краут и Верле обнаружили в моче вещество, обладающее
гипотензивным действием, и показали, что оно содержится также в
слюне, плазме и во многих тканях. Особенно богата им
поджелудочная железа, поэтому вещество назвали калликреином от
древнегреческого названия железы — kallikreas. В 1937 г. Верле, Гёт-
це и Кепплер установили, что под действием калликреинов из
неактивного плазменного предшественника образуется некое
активное вещество. В 1948 г. Верле и Берек назвали это
активное вещество каллидином и показали, что оно представляет
собой полипептид, который отщепляется от глобулина плазмы,
названного ими каллидиногеном (Werle, 1970).
Интерес к этим открытиям возрос после того, как
Роша-э-Сильва и сотр. в 1949 г. сообщили, что под действием трипсина или
некоторых змеиных ядов из глобулина плазмы образуется
вещество, которое снижает АД и вызывает медленное
сокращение кишечника. Из-за низкой скорости этой реакции они
назвали вещество брадикинжом (от греческого bradys — медленно
и kinein — двигать). В 1960-х гг. Эллиотт и сотр. выделили бра-
дикинин, а Буассонна и сотр. синтезировали это вещество.
Вскоре было установлено, что каллидин представляет собой де-
капептид — брадикинин с дополнительным остатком лизина на
N-конце. Эти широко распространенные в живой природе ве-

щества образуют группу полипептидов, сходных по химической
структуре и фармакологическим свойствам. Всю группу
принято называть кшшнами, а каллидин и брадикинин — кининами
плазмы.
В 1970 г. Феррейра и сотр. выделили из яда бразильской змеи
жарараки (Bothrops jararaca) вещество, усиливающее действие
брадикинина (Ferreira et al., 1970). Годом позже из того же яда
были выделены вещества — ингибиторы АПФ (Ondetti et al.,
1971). Позже было показано, что АПФ и кининаза II — один и
тот же фермент (Erdos, 1977). Сегодня ингибиторы АПФ (гл. 31)
широко используют при артериальной гипертонии,
диабетической нефропатии, сердечной недостаточности, а также при
лечении больных, перенесших инфаркт миокарда.
В 1980 г. на основании различий в сродстве к аналогам
кининов были выделены два типа кининовых рецепторов — В! и В2
(Regoli and Barabe, 1980). В настоящее время выяснена
структура обоих типов рецепторов. В середине 1980-х гг. были
синтезированы блокаторы кининовых рецепторов первого поколения
(Vavrek and Stewart, 1985). Препараты второго поколения,
избирательно блокирующие оба типа рецепторов, появились в
начале 1990-х гг.; их применение помогло лучше понять функции
кининов. Выведение линии мышей с инактивированным геном
В2-рецепторов (Borkowski et al., 1995) позволило глубже изучить
роль брадикинина в сердечно-сосудистой системе.
Гистамин и кинины
513
Калликреин-кининовая система
Синтез и метаболизм кининов. Брадикинин представляет собой
нонапептид. Каллидин имеет дополнительный N-концевой
остаток лизина, поэтому его иногда называют лизилбрадикинином
(табл. 25.2). Оба пептида отщепляются от а2-глобулинов,
называемых кининогенами. Существует два кининогена — высоко- и
низкомолекулярный. В образовании кининов участвуют
многочисленные сериновые протеазы; те из них, при помощи
которых из кининогенов синтезируются брадикинин и каллидин,
называют калликреинами (рис. 25.4).
Калликреины. Плазменный калликреин отщепляет брадикинин
от высокомолекулярного кининогена, а тканевой калликреин
может действовать как на высокомолекулярный, так и на
низкомолекулярный кининогены, причем образуется
соответственно брадикинин или каллидин. Плазменный и тканевой
калликреины — разные ферменты, которые отличаются и по
механизму активации (Bhoola et al., 1992). Предшественник
плазменного калликреина прекалликреин — это неактивный белок
массой около 88 000, который образует комплекс (в
соотношении 1:1) со своим будущим субстратом — высокомолекулярным
кининогеном. Каскад последующих реакций контролируют на-
Таблица 25.2. Химическая структура (начиная от С-конца) стимуляторов и блокаторов кининовых рецепторов
Название
Структура
Функция
Брадикинин
Каллидин
Дез-Арг9-брадикинин
Дез-Арг10-каллидин
RMP-7
Дез-Арг9-[Лей8]-
брадикинин
НОЕ 140
СР-0127
FR-173657
Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен—Apr
Лиз—Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен—Apr
Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен
Лиз—Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен
Apr—Про—Гип—Гли—Тие—Сер—Про—4Ме—THpvj/[CH2NH]Apr
Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Лей
[D-Арг]— Apr—Про—Гип—Гли—Тие—Сер—Тик—Оик—Apr
Бф-Арг—Apr—Про—Гип—Гли—Фен—Цис—D-Фен—Лей—АргJ
Не относится к пептидам
В2-стимулятор > В,-стимулятор
В2-стимулятор « В,-стимулятор
В,-стимулятор
В,-стимулятор
В2-стимулятор
Bj-блокатор
В2-блокатор
В2-блокатор
В2-блокатор
Б — биссукцинимидогексан, Гип — т/?я«с-4-гидрокси-Про, Оик — октагидроиндол-2-карбоксильная кислота, Тие — р-B-тиенил)-Ала, Тик — D-тетра-
гидроксиизохинолин-3 -карбоксильная кислота.
1
Xla < XI
- Свертывающая система
Прекалликреин —> Калликреин
1 Г*
т
Плазмин «— Плазминоген УК «— Про-УК ВМК —> оВМК + Брадикинин XII —> ХНа
P-Ctq
Рисунок 25.4. Схема образования кининов на поверхности эндотелиальных клеток. Комплекс высокомолекулярного кининогена с
прекалликреином связывается на поверхности эндотелиальных клеток с комплексом, содержащим рецептор глобулярной части
компонента комплемента С lq, цитокератин 1 и рецептор урокиназы. Затем под действием мембраносвязанной цистеиновой
протеазы (не изображена) из прекалликреина образуется калликреин, который, в свою очередь, расщепляет высокомолекулярный ки-
ниноген; в результате с поверхности эндотелиальных клеток выделяются остаток высокомолекулярного кининогена и
брадикинин. Видна взаимосвязь между образованием кининов, свертывающей и фибринолитической системами. Крестиками указаны
реакции, подавляемые ингибитором С1-эстеразы (Colman, 1999). ВМК — высокомолекулярный кининоген, оВМК — остаток
высокомолекулярного кининогена, Про-УК — проурокиназа, РУК — рецептор урокиназы, УК — урокиназа, ЦК — цитокератин 1,
P-Clq — рецептор глобулярной части компонента комплемента Clq.

514
Глава 25
холящиеся в плазме ингибиторы протеаз, из них наиболее важны
ингибитор С1-эстеразы и а2-макроглобулин. В экспериментах in
vitro калликреин-кининовая система активируется после
взаимодействия фактора XII (фактора Хагемана) с отрицательно
заряженной поверхностью. Фактор XII — это протеаза, которая
участвует как в образовании кининов, так и во внутреннем
механизме свертывания крови (гл. 55). Сначала фактор XII
самоактивируется — образуется фактор XI 1а, который активирует прекал-
ликреин. Важно, что образующийся при этом калликреин, в
свою очередь, активирует фактор XII, обеспечивая
положительную обратную связь (Proud and Kaplan, 1988). In vivo
самоактивации фактора XII при связывании с поверхностью
неповрежденного эндотелия не происходит. Вместо этого комплекс
прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном
присоединяется к белковому рецепторному комплексу (рис. 25.4),
после чего под действием мембраносвязанной цистеиновой
протеазы образуется калликреин. Последний активирует
фактор XII и проурокиназу и расщепляет высокомолекулярный ки-
ниноген (Schmaier et al., 1999; Colman, 1999).
У человека к семейству тканевых калликреинов относятся
сам тканевой калликреин (Ж1), простатический
специфический антиген (ЖЗ) и протеаза, подобная простатическому
специфическому антигену (Ж2). Кининоген расщепляется только
тканевым калликреином. Тканевой калликреин меньше
плазменного (его молекулярная масса 29 000). Он синтезируется в
виде предшественника — прокалликреина — в эпителии и
железистых клетках различных тканей, в том числе слюнных,
поджелудочной и предстательной желез, дистальных отделов неф-
рона; он образуется также в нейтрофилах. Тканевой
калликреин действует паракринно (Fukushima et al., 1985; Evans et al.,
1988). Синтез тканевого прокалликреина регулируется
разными гормонами, например в почках и слюнных железах — альдо-
стероном, а в некоторых других железах — андрогенами.
Регулируется и его секреция; так, при раздражении блуждающего
нерва усиливается выделение тканевого прокалликреина из
поджелудочной железы (Proud and Kaplan, 1988; Margolius, 1989).
Тканевой калликреин образуется из прокалликреина путем про-
теолитического расщепления. Последовательность этих
реакций у человека пока мало изучена (Bhoola et al., 1992).
Кининогены. Высоко- и низкомолекулярный кининогены,
кодируемые одним геном, синтезируются путем альтернативного
сплайсинга. Оба кининогена разделены на функциональные
домены. Высокомолекулярный кининоген содержит 626
аминокислотных остатков и состоит из 6 доменов. Брадикининовая
последовательность из 9 аминокислотных остатков
представляет собой домен D4, который соединяет N-концевую тяжелую
цепь C62 аминокислотных остатка), содержащую домены D1—
D3, и С-концевую легкую цепь B55 аминокислотных
остатков), содержащую домены D5H и D6H. Участок от N-конца до
брадикининовой последовательности в низкомолекулярном
кининогене имеет то же строение, но легкая цепь
низкомолекулярного кининогена короче и содержит один домен D5L (Taka-
Аминопептидаза Р
i
gaki et al., 1985). Из высокомолекулярного кининогена под
действием плазменного или тканевого калликреина могут
образоваться соответственно брадикинин или каллидин, а
низкомолекулярный кининоген расщепляется только тканевым
калликреином с образованием каллидина (Nakanishi, 1987).
Кининогены не только являются предшественниками брадикинина и
каллидина, но и ингибируют цистеиновые протеазы,
подавляют связывание тромбина, препятствуют адгезии клеток на
эндотелии и усиливают фибринолиз.
Метаболизм. Декапептид каллидин почти так же активен, как и
нонапептид брадикинин. Некоторая часть каллидина
превращается в брадикинин под действием аминопептидазы плазмы,
отщепляющей N-концевой лизин. Однако эта реакция
протекает медленнее, чем инактивация пептида путем гидролиза у
С-конца. Для проявления «классической» активности
(опосредованной В2-рецепторами) кинин должен содержать не менее
девяти аминокислотных остатков (рис. 25.5).
Кинины — короткоживущие пептиды с Т,/2 около 15 с. Более
того, при первом прохождении через легочное сосудистое русло
могут разрушаться до 80—90% кининов (Ryan, 1982). Поэтому
сывороточную концентрацию брадикинина измерить трудно.
К тому же редко удается полностью подавить активность
калликреинов и кининаз при проведении анализа. По этой причине
измеренные в норме концентрации брадикинина варьируют от
фемтомолярных до пикомолярных (Pellacani et al., 1992).
В легких и других сосудистых бассейнах кинины
разрушаются главным образом дипептидилкарбоксипептидазой
(кининазой И), известной также как АПФ (гл. 31). Она инактивирует
кинины, отщепляя С-концевой дипептид; подобным образом
действует и нейтральная эндопептидаза. Меньшей
активностью обладает карбоксипептидаза N (аргининкарбоксипепти-
даза, кининаза I), которая отщепляет С-концевой аргинин с
образованием [дез-Apr9] -брадикинина и [дез-Apr10]-каллидина
(табл. 25.2). Оба эти метаболита активируют только В j
-рецепторы (Burch and Kyle, 1992; Trifilieff et al., 1993). Описан
наследственный дефицит карбоксипептидазы N, который проявляется
отеком Квинке или крапивницей (Mathews et al., 1980).
Наконец, аминопептидаза Р отщепляет N-концевой аргинин, после
чего брадикинин подвергается расщеплению дипептидилпеп-
тидазой IV.
Кининовые рецепторы. Существуют по крайней мере два типа
кининовыхрецепторов — В, и В2 (Regoli and Barabe, 1980).
Рецепторы, которые традиционно называли брадикининовы-
ми, сейчас обозначают как В2-рецепторы; они избирательно
связывают брадикинин и каллидин (табл. 25.2) и в норме
имеются почти во всех тканях. В отсутствие воспаления эти
рецепторы опосредуют большинство эффектов брадикинина и
каллидина. В,-рецепторы избирательно связываются с С-кон-
цом дез-Apr9-брадикинина и дез-Аргш-каллидина (табл. 25.2); в
большинстве тканей их меньше, чем В2-рецепторов. В норме
В!-рецепторы есть в гладкомышечных клетках сосудов.
Количество этих рецепторов возрастает под действием цитокинов,
эндотоксинов и факторов роста, в том числе при воспалении
(Regoli and Barabe, 1980; Dray and Perkins, 1993). При травмах,
Карбоксипептидаза N
(кининаза I)
Apr—Про—Про—Гли—Фен—Сер—Про—Фен—Apr
t
I
I
Дипептидилпептидаза IV
АПФ (кининаза II)
Нейтральная эндопептидаза
Рисунок 25.5. Схема разрушения брадикинина. Брадикинин и каллидин инактивируются в основном АПФ (кининазой II).
Нейтральная эндопептидаза тоже разрушает связи у С-конца молекулы. Аминопептидаза Р инактивирует брадикинин путем гидролиза
N-концевой связи Apr—Про, после чего он подвергается дальнейшему разрушению д и пептидилпептидазой IV.
Карбоксипептидаза N (кининаза I) отщепляет от брадикинина и каллидина С-концевой аргинин с образованием соответственно
[дез-Apr9]-брадикинина и [дез-Apr10]-каллидина. В отличие от исходных веществ, эти метаболиты активно стимулируют В!-рецепторы, но не
действуют на В2-рецепторы.

иммунных или воспалительных реакциях могут преобладать
эффекты, опосредованные В,-рецепторами. Механизмы
внутриклеточной передачи сигнала от В,-рецепторов изучены хуже,
чем от В2-рецепторов.
В2-рецептор, как и другие рецепторы, сопряженные с G-бел-
ками, имеет семь трансмембранных доменов. Он активирует
фосфолипазы А2 и С, по-видимому, через взаимодействие с
разными G-белками. В результате взаимодействия В2-рецепто-
ра с Gq-белком активируется фосфолипаза С, что ведет к
повышению уровня ИФ3 (вызывает выход кальция из
внутриклеточных депо, приводя к усилению синтеза и выделения N0) и ДАГ
(активирует протеинкиназу С). Показано, что брадикинин
активирует Са2+-зависимые, Са2+-независимые и атипичные изо-
ферменты протеинкиназы С (Tippmer et al., 1994). Стимуляция
фосфолипазы А2, опосредованная Gj-белком, приводит к
образованию арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны
(Schror, 1992), а из нее, в свою очередь, могут образоваться
мощные медиаторы воспаления и вазодилататор простациклин
(гл. 26). Связывание брадикинина с В2-рецепторами ведет к ин-
тернализации комплекса лиганд—рецептор и десенситизации.
Действие брадикинина на трахею морской свинки не
устранялось ни В,-, ни В2-блокаторами, поэтому предположили, что
существуют и В3-рецепторы (Farmer et al., 1989; Farmer and De-
Siato, 1994). Кроме того, сообщалось об обнаружении В4- и
В5-рецепторов в гладкомышечных клетках пищевода опоссума.
Однако в исследованиях с применением более мощных В,- и
В2-блокаторов существование В3-, В4- и В5-рецепторов не
подтвердилось. Было показано, что бронхоспазм у морских свинок,
который связывали с активацией В3-рецепторов, на самом деле
может объясняться неизвестными ранее функциями В2-рецеп-
торов (Regoli et al., 1993).
Роль кининов в патологии и препараты,
действующие на калликреин-кининовую
систему
Использование высокоизбирательных блокаторов кини-
новых рецепторов, а также создание линии мышей,
лишенных этих рецепторов, расширили представления о
роли кининов. Особый интерес представляет участие
кининов в возникновении боли, острых и хронических
воспалительных процессов, в репродуктивной функции и
деятельности сердечно-сосудистой системы.
Боль. При попадании на основание вскрытого пузыря на
коже кинины вызывают сильную жгучую боль.
Брадикинин раздражает чувствительные нервные окончания и
стимулирует секрецию нейропептидов (например,
вещества Р, нейрокинина А и кальцитониноподобного
пептида) (Geppetti, 1993). При острой боли действие
брадикинина опосредовано В2-рецепторами, и ее значительно
уменьшают В2-, но не В,-блокаторы. Боль же при
хроническом воспалении, вероятно, связана с увеличением
числа Вгрецепторов.
Воспаление. При введении кининов возникают
симптомы воспаления. Кинины участвуют в различных
воспалительных заболеваниях, что подтверждается
измерением концентрации компонентов калликреин-кининовой
системы, а также действием блокаторов кининовых
рецепторов. Находясь в плазме, кинины повышают
проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. У
некоторых видов животных они так же, как гистамин и серо-
тонин, приводят к нарушению контактов между эндоте-
лиальными клетками мелких венул. Наряду с
повышением гидростатического давления это приводит к развитию
отека. Отек и раздражение нервных окончаний (см.
ниже) ведут к появлению гиперемии и волдырей у человека
при внутрикожном введении кининов.
При наследственном отеке Квинке во время присту-
Гистамин и кинины
515
пов, проявляющихся отеком лица и конечностей, отеком
гортани, болью в животе, происходит избыточная
продукция брадикинина и расходуются компоненты
калликреин-кининовой системы (Proud and Kaplan, 1988).
В,-рецепторы клеток, участвующих в воспалении (например,
макрофагов), могут стимулировать образование ИЛ-1 и
ФНОа (Dray and Perkins, 1993). Показано, что уровень
кининов возрастает при многих хронических
воспалительных заболеваниях. Кинины могут играть важную роль
в патогенезе подагры, ДВС-синдрома, хронических
воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного
артрита, бронхиальной астмы, риновирусной инфекции.
При хронических воспалительных заболеваниях кинины
способствуют изменению структуры костной ткани. Они
усиливают резорбцию костной ткани через В,- и,
возможно, В2-рецепторы; активация остеокластов при этом
может быть опосредована остеобластами (Lerner, 1994).
Аллергические заболевания дыхательных путей. Кинины
участвуют в патогенезе бронхиальной астмы и
аллергического ринита. Ингаляция или в/в введение кининов
вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой,
но не у здоровых людей. При аллергическом рините
ингаляция брадикинина провоцирует чихание и обильные
водянистые выделения из носа. Бронхоспазм,
связанный с действием брадикинина, устраняется М-холиноб-
локаторами, а Н,-блокаторы и ингибиторы циклоокси-
геназы неэффективны. Показано, что В2-блокаторы
улучшают функцию легких при тяжелой бронхиальной астме.
Многократное повторение ингаляций брадикинина
приводит к постепенному ослаблению реакции бронхов как
на брадикинин, так и на АМФ (Polosa et al., 1992).
Сердечно-сосудистая система. Предположение о том, что
калликреин-кининовая система участвует в регуляции
АД, возникло в 1920-х и 1930-х гг., когда Фрей и Верле
обнаружили в моче вещество, обладающее
гипотензивным действием, названное калликреином. Впоследствии
многие исследователи отмечали, что концентрация кал-
ликреина в моче ниже у людей с повышенным АД. После
в/в введения брадикинина у животных и людей
расширяются сосуды и снижается АД. Расширение сосудов
связано с активацией В2-рецепторов эндотелиальных клеток и
выделением N0, простациклина и малоизученного эн-
дотелиального гиперполяризующего фактора (Vanhout-
te, 1989).
Создание избирательных блокаторов кининовых
рецепторов и выведение линии мышей, лишенных этих
рецепторов, помогло понять роль брадикинина в
регуляции АД (Madeddu, 1993; Madeddu et al., 1997). Средний
уровень АД у животных с инактивированным геном
В2-рецепторов и у животных, получавших В2-блокаторы,
остается нормальным. Однако эти животные более
чувствительны к солевой нагрузке или активации ренин-ан-
гиотензиновой системы, ведущим к резкому
повышению АД. Хотя роль калликреин-кининовой системы в
регуляции АД у здоровых людей, по-видимому,
невелика, при артериальной гипертонии эта роль возрастает.
Полагают, что активация калликреин-кининовой
системы оказывает защитное влияние на сердце. Так,
брадикинин повышает устойчивость к ишемии и уменьшает
реперфузионные повреждения (Linz and Scholkens, 1992).
При сохранном эндотелии он предупреждает
пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Брадикинин

516
Глава 25
стимулирует также высвобождение тканевого
активатора плазминогена из эндотелия и может подавлять
действие тромбина (Brown etal., 1999; Hasanetal., 1996). Таким
образом, брадикинин участвует в естественной защите
организма от таких сосудистых нарушений, как инфаркт
миокарда и инсульт.
Кинины могут повышать симпатический тонус,
действуя на центральную или периферическую нервную
систему (Dominiak etal., 1992; SchwielerandHjemdahl, 1992;
Madeddu, 1993). Возможно, таким путем кинины в
некоторых случаях участвуют в развитии артериальной
гипертонии, хотя это еще не доказано.
Почки. В почках кинины действуют паракринно,
регулируя объем и состав мочи (Saitoh et al., 1995). Калликреин
выделяют клетки дистальной части дистального
извитого канальца. Низкомолекулярный кининоген и кинино-
вые рецепторы имеются в клетках собирательных
трубочек. Кинины, как и другие вазодилататоры, повышают
почечный кровоток. Брадикинин усиливает натрийурез,
подавляя реабсорбцию натрия в корковых отделах
собирательных трубочек. Содержание калликреина в почках
повышается при приеме минералокортикоидов,
ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы.
Другие эффекты. Матка крыс особенно чувствительна к
действию кининов, причем ее сокращение опосредовано
стимуляцией В2-рецепторов. Кинины выполняют ряд функций в мужской
половой системе: участвуют в сперматогенезе и усиливают,
возможно, через В2-рецепторы, подвижность сперматозоидов (Schill
and Miska, 1992). Кинины обеспечивают расширение легочной
артерии, закрытие артериального протока и облитерацию
пупочных сосудов; все это необходимо для развития нормального
кровообращения после рождения ребенка.
Активность калликреин-кининовой системы проявляется во
многих органах и системах, вызывая образование отеков и
сокращение гладких мышц. Брадикинин получил такое название
потому, что вызывал медленное сокращение изолированной
подвздошной кишки морских свинок. Кинины могут увеличивать
проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также
вызывают нейрохимические изменения в ЦНС (Inamura et al., 1994).
Возможности клинического применения. Брадикинин
опосредует многие эффекты ингибиторов АПФ, широко
используемых для лечения сердечно-сосудистых
заболеваний. Неспецифический ингибитор калликреина — апро-
тинин — применяют при операциях коронарного
шунтирования, чтобы уменьшить кровопотерю и потребность в
переливании крови. Возможно, В2-стимуляторы помогут
облегчить доставку химиотерапевтических средств через
гематоэнцефалический барьер. Как уже говорилось,
продолжаются испытания блокаторов кининовых
рецепторов при лечении ряда воспалительных заболеваний.
Ингибиторы калликреина. Апротинин — это природный
ингибитор протеаз, получаемый из бычьих легких. Он
подавляет действие многих веществ, участвующих в
воспалении, фибринолизе, образовании тромбина после
использования искусственного кровообращения. К числу
этих веществ относятся калликреин и плазмин. В
нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых
испытаниях введение апротинина во время искусственного
кровообращения снижало потребность в переливании
крови при коронарном шунтировании (Levy et al., 1995).
Сначала вводят насыщающую дозу апротинина, а затем
проводят его постоянную инфузию во время операции.
Апротинин может вызвать анафилактические или ана-
филактоидные реакции. У больных, когда-либо
получавших апротинин, риск таких реакций составляет 2,7%,
причем он возрастает, если больной получал апротинин
в течение последних 6 мес. Во избежание осложнений
перед началом лечения рекомендуют ввести пробную
дозу апротинина. Апротинин может влиять на
активированное время свертывания — показатель, обычно
используемый при гепаринотерапии. По этой причине у
больных, которым во время искусственного кровообращения
вводили апротинин, нужно использовать другие
показатели свертывания. В одном кооперированном
исследовании риск окклюзии венозных шунтов в группе
больных, получавших апротинин, был выше, чем в группе,
получавшей плацебо; различий в числе инфаркта
миокарда и смертельных исходов не отмечено.
Ингибиторы АПФ. Эти препараты широко используют в
лечении артериальной гипертонии. Они достоверно
уменьшают смертность при диабетической нефропатии, ИБС,
дисфункции левого желудочка (в том числе после
инфаркта миокарда). Ингибиторы АПФ блокируют
превращение ангиотензина I в ангиотезин II, который является
активным сосудосуживающим веществом и фактором
роста (гл. 31). Исследования с использованием В2-блокатора
НОЕ 140 показывают, что многие благоприятные
эффекты ингибиторов АПФ опосредованы брадикинином.
Например, при введении НОЕ 140 животным
ослаблялось влияние ингибиторов АПФ на АД, размер инфаркта
миокарда и устойчивость к ишемии (Linz and Scholkens,
1992). У человека В2-блокаторы уменьшают
гипотензивный эффект ингибиторов АПФ (Gainer et al., 1998).
Возможно, ингибиторы АПФ не только замедляют
разрушение брадикинина, но и препятствуют десенситизации
В2-рецепторов (Marcic et al., 1999).
У некоторых больных при приеме ингибиторов АПФ
возникает отек Квинке, чаще сразу после начала
лечения. Этот побочный эффект присущ всем ингибиторам
АПФ; полагают, что он связан с подавлением
разрушения кининов под действием АПФ (Slater et al., 1988).
Отек Квинке чаще возникает у темнокожих, чем у белых.
Тяжелые анафилактоидные реакции при приеме
ингибиторов АПФ могут возникать у больных, которым
проводят гемодиализ с использованием полиакрилонитри-
ловых мембран AN69 (Schulman et al., 1993; Verresen et al.,
1994). При контакте с отрицательно заряженной
поверхностью таких мембран активируется фактор XII,
усиливая продукцию кининов, и в то же время ингибиторы
АПФ подавляют их разрушение. Более частый побочный
эффект (особенно у женщин) — упорный сухой кашель,
исчезающий после отмены препарата. Кашель не
наблюдается при приеме блокаторов AT,-рецепторов, что
указывает на роль брадикинина в этом побочном действии
ингибиторов АПФ.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что
брадикинин может вносить вклад и в действие
блокаторов AT,-рецепторов. При их приеме повышается уровень
ангиотензина II, который активирует АТ2-рецепторы,
приводя к увеличению концентрации брадикинина в почках
(Carey et al., 2000). Связаны ли клинические эффекты
этих препаратов с действием брадикинина, пока не
выяснено. В настоящее время проходит испытания новый
класс гипотензивных средств, которые ингибируют как
АПФ, так и нейтральную эндопептидазу. Поскольку эти
препараты подавляют два фермента, разрушающие
кинины, их клиническое действие, вероятно, во многом
опосредовано брадикинином.

В2-блокаторы. Замена в молекуле брадикинина пролина в поло- Гистамин и кинины
жении 7 на ароматическую D-аминокислоту позволила
получить антагонист брадикинина, устойчивый к действию АПФ.
После добавления D-аргинина к N-концу молекулы Т,/2
препарата еще более увеличился за счет устойчивости к аминопепти-
дазе Р. Тем не менее первые В2-блокаторы были частичными
агонистами и in vivo быстро разрушались карбоксипептидазой N
(кининазой I). В начале 1990-х гг. путем замещения на
синтетические аминокислоты в положениях 7 (D-тетрагидроизохино-
лин-3-карбоксильную) и 8 (октагидроиндол-2-карбоксильную)
был создан избирательный В2-блокатор длительного действия —
НОЕ 140. Замещение в положении 8 защищает препарат от
действия карбоксипептидазы Р. Использование НОЕ 140
позволило глубже изучить роль брадикинина в норме и при патологии.
В контролируемом проспективном исследовании
проверяли эффективность лечения сепсиса с помощью препарата
СР-0127 — димеризованного с помощью биссукцинимидогек-
сана аналога брадикинина с Цис6 (Fein et al., 1997). В
исследовании, проведенном на 504 больных с синдромом системной
воспалительной реакции и предполагаемым сепсисом, этот
препарат не влиял на 28-суточную выживаемость. Однако в заранее
выделенной группе больных, у которых сепсис был вызван гра-
мотрицательными бактериями, выживаемость увеличилась. По
данным небольшого предварительного исследования, при
отеке головного мозга, развившемся после черепно-мозговой
травмы, В2-блокаторы снижают внутричерепное давление.
Полагают, что непептидные В2-блокаторы для приема внутрь
найдут широкое применение в клинике. Недостатком первого
из них — WIN-64338 — было М-холиностимулирующее
действие. Недавно в экспериментах на животных показано, что
непептидный В2-блокатор FR-173657 уменьшает вызванные бра-
дикинином отеки и артериальную гипотонию.
В2-стимуляторы. RMP-7 — аналог брадикинина, который
устойчив к действию пептидаз благодаря восстановленной
пептидной связи у С-конца (табл. 25.2). Это вещество повышает
проницаемость гематоэнцефалического барьера; сейчас
изучается его эффективность с целью облегчения доставки
химиотерапевтических препаратов в ЦНС при первичных опухолях
головного мозга (Cloughesy et al., 1993).
517
Перспективы
В свое время выявление структурно-функциональных
особенностей разных типов гистаминовых рецепторов
помогло создать Н2-блокаторы, которые сегодня широко
используют в лечении язвенной болезни (гл. 37).
Возможно, изучение функций Н3-рецепторов ЦНС и других
органов в норме и при патологии позволит создать
новые, более избирательные препараты.
С появлением пептидных и непептидных блокаторов
кининовых рецепторов открылись новые перспективы для
дальнейшего изучения роли калликреин-кининовой
системы в норме и при патологии. Продолжаются
клинические исследования, оценивающие применение В2-стиму-
ляторов для облегчения доставки химиотерапевтических
препаратов через гематоэнцефалический барьер. Другие
клинические исследования помогут выяснить роль
брадикинина в защитном действии на сердце ингибиторов
АПФ, блокаторов AT,-рецепторов и препаратов, которые
подавляют и АПФ, и нейтральную эндопептидазу.
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее авторам, К. Бейбу и У. Серафину.
Литература
Arrang, J.-M. Garbarg M. Lancelot, J.-C, Lecomte, J.-M, Pollard, H.,
Robba, M., Schunack, W., and Schwartz, J.-C. Highly potent and
selective ligands for histamine H3-receptors. Nature, 1987, 327:117-123.
Arrang, J.-M., Garbarg, M., and Schwartz, J.-C. Auto-inhibition of
brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine
receptor. Nature, 1983, 302:832-837.
Ash, A.S.F. and Schild, H.O. Receptors mediating some actions of
histamine. Br. J. Pharmacol., 1966, 27:427-439.
Barnes, C.L., McKenzie, C.A., Webster, K.D., and Poinsett-Holmes, K.
Cetirizine: a new nonsedating antihistamine. Ann. Pharmacother., 1993,
27:464-470.
Best, C.H., Dale, H.H., Dudley, J.W., and Thorpe, W.V. The nature of
the vasodilator constituents of certain tissue extract. /. Physiol. (Lond.),
1927, 62:397-417.
Black, J.W., Duncan, W.A., Durant, C.J., Ganellin, C.R., and
Parsons, E.M. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature,
1972, 236:385-390.
Borkowski, J.A., Ransom, R.W., Seabrook, G.R., Trumbauer, M.,
Chen, H., Hill, R.G., Strader, CD., and Hess, J.F. Targeted disruption of
a B2 bradykinin receptor gene in mice eliminates bradykinin action in
smooth muscle and neurons. /. Biol. Chem., 1995, 270:13706-13710.
Brandes, L.J., Warrington, R.C., Arron, R.J., Bogdanovic, R.P., Fang, W.,
Queen, G.M., Stein, D.A., Tong, J., Zaborniak, C.L., and LaBella, F.S.
Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent
doses of some H,-antihistamines: predictive in vitro correlates. /. Natl.
Cancer Inst., 1994, 86:770-775.
Brown, N.J., Gainer, J.V., Stein, СМ., and Vaughan, D.E. Bradykinin
stimulates tissue plasminogen activator release in human vasculature.
Hypertension, 1999, 33:1431-1435.
Cloughesy, T.F., Black, K.L., Gobin, Y.P., Farahani, K., Nelson, G.,
Villablanca, P., Kabbinavar, E, Vineula, F, and Wortel, C.H. Intra-arteri-
al Cereport (RMP-7) and carboplatin: a dose escalation study for
recurrent malignant gliomas. Neurosurgery, 1999,44:270—278.
Cookson, W.O., Young, R.P, Sandford, A.J., MofTatt, M.F., Shiraka-
wa, T, Sharp, P.A., Faux, J.A., Julier, C, Le Souef, P.N., Nakumura, Y.,
Lathrop, G.M., and Hopkin, J.M. Maternal inheritance of atopic IgE
responsiveness on chromosome llq. Lancet, 1992, 340:381—384.
Dahlen, S.-E., Hansson, G., Heqvist, P., Bjorck, Т., Granstrom, E.,
and Dahlen, B. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicits
bronchial contraction that correlates with the release of leukotrienes C4,
D4, and E4. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:1712-1716.
Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. The physiological action of b-imidazoly-
lethylamine. /. Physiol. (Lond.), 1910,41:318-344.
Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. Further observations on the action of
P-imidazolylethylamine. /. Physiol. (Lond.), 1911,43:182-195.
Dominiak, P., Simon, M., Blochl, A., and Brenner, P. Changes in
peripheral sympathetic outflow of pithed spontaneously hypertensive rats
after bradykinin and DesArg-bradykinin infusions: influence of converting
enzyme inhibition. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20(suppl 9):S35-
S38.
Evans, B.A., Yun, Z.X., Close, J.A., Tregear, G.W., Kitamura, N., Na-
kanishi, S., Callen, D.F., Baker, E., Hyland, V.J., Sutherland, G.R., and
Richards, R.I. Structure and chromosomal localization of the renal kallik-
reingene. Biochemistry, 1988, 27:3124-3129.
Farmer, S.G., Burch, R.M., Meeker, S.A., andWilkins, D.E. Evidence
for a pulmonary B3 bradykinin receptor. Mol. Pharmacol., 1989, 36:1—8.
Farmer, S.G., and DeSiato, M.A. Effects of a novel nonpeptide
bradykinin B2 receptor antagonist on intestinal and airway smooth muscle:
further evidence for the tracheal B3 receptor. Br. J. Pharmacol, 1994, 112:
461-464.
Fein, A.M., Bernard, G.R., Criner, G.J., Fletcher, E.C., Good, J.T. Jr.,
Knaus, W.A., Levy, H., Matuschak, G.M., Shanies, H.M., Taylor, R.W.,
and Rodell, T.C Treatment of severe systemic inflammatory response
syndrome and sepsis with a novel bradykinin antagonist, deltibant (CP-0127).
Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CP-0127
SIRS*and Sepsis Study Group. JAMA, 1997, 277:482-487.
Ferreira, S.H., Bartelt, D.C., and Greene, L.J. Isolation of bradyki-
nin-potentiating peptides from Bothrops jararaca venom. Biochemistry,
1970,9:2583-2593.
Food and Drug Administration. FDA reviews antihistamine mouse
study. FDA TALKPaper, May 17,1994.
Fukushima, D., Kitamura, N., and Nakanishi, S. Nucleotide sequence
of cloned cDNA for human pancreatic kallikrein. Biochemistry, 1985,24:
8037-8043.
Gaboury, J. P., Johnston, В., Niu, X.-E, and Kubes, P. Mechanisms un-

518
Глава 25
derlying acute mast cell-induced leukocyte rolling and adhesion in vivo. J.
Immunol, 1995, 154:804-813.
Gainer, J.V., Morrow, J.D., Loveland, A., King, D.J., and Brown, N.J.
Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-con-
verting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. N.
Engl. J. Med., 1998, 339:1285-1292.
Hasan, A.A., Amenta, S., and Schmaier, A.H. Bradykinin and its
metabolite, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe, are selective inhibitors of a-thrombin-in-
duced platelet activation. Circulation, 1996, 94:517-528.
Higashijima, Т., Uzu, S., Nakajima, Т., and Ross, E.M. Mastoparan, a
peptide toxin from wasp venom, mimics receptors by activating GTP-bin-
ding regulatory proteins (G proteins). /. Biol. Chem., 1988,263:6491-6494.
Hollande, E, Bali, J.-P, and Magous, R. Autoregulation of histamine
synthesis through H3 receptors in isolated fundic mucosal cells. Am. J.
PhysioL, 1993, 265:G1039-G1044.
Imamura, M., Poli, E., Omoniyi, A.T., and Levi, R. Unmasking of
activated histamine H3 receptors in myocardial ischemia: their role as
regulators of exocytotic norepinephrine release. /. Pharmacol. Exp. Then, 1994,
271:1259-1266.
Inamura, Т., Nomura, Т., Bartus, R.T., and Black K.L. Intracarotid
infusion of RMP-7, a bradykinin analog: a method for selective drug
delivery to brain tumors. /. Neurosurg., 1994, 81:752-758.
Ishikawa, S., and Sperelakis, N. A novel class (H3) of histamine
receptors on perivascular nerve terminals. Nature, 1987, 327:158—160.
Keyzer, J.J., deMouchy, J.G., van Doormal, J.J., and van Voorst Va-
der, PC. Improved diagnosis of mastocytosis by measurement of urinary
histamine metabolites. N. Engl. J. Med., 1983, 309:1603-1605..
Levy, J.H., Kettlekamp, N., Goertz, P., Hermens, J., and Hirshman, C.A.
Histamine release by vancomycin: a mechanism for hypotension in man.
Anesthesiology, 1987, 67:122-125.
Levy, J.H., Pifarre, R., Schaff, H.V., Horrow, J.C., Albus, R., Spiess, В.,
Rosengart, Т.К., Murray, J., Clark, R.E., and Smith, P. A multicenter,
double-blind, placebo-controlled trial of aprotinin for reducing blood loss
and the requirement for donor-blood transfusion in patients undergoing
repeat coronary artery bypass grafting. Circulation, 1995, 92:2236—2244.
Lovenberg, T.W., Roland, B.L., Wilson, S.J., Jiang, X., Pyati, J., Hu-
var, A., Jackson, M.R., and Erlander, M.G. Cloning and functional
expression of the human histamine H3 receptor. Mol. Pharmacol, 1999, 55:
1101-1105.
Madeddu, P., Varoni, M.V., Palomba, D., Emanueli, C, Demontis, M.P,
Glorioso, N., Dessi-Fulgheri, P., Sarzani, R., and Anania, V.
Cardiovascular phenotype of a mouse strain with disruption of bradykinin B2-recep-
torgene. Circulation, 1997, 96:3570-3578.
Marcic, В., Deddish, P.A., Jackman, H.L., and Erdos, E.G.
Enhancement of bradykinin and resensitization of its B2 receptor. Hypertension,
1999, 33:835-843.
Mathews, K.P., Pan, P.M., Gardner, N.J., and Hugli, Т.Е. Familial car-
boxypeptidase N deficiency. Ann. Intern Med., 1980, 93:443—445.
Molderings, G.J., Weissenborn, G., Schlicker, E., Likungu, J., and
Gothert, M. Inhibition of noradrenaline release from the sympathetic
nerves of the human saphenous vein by presynaptic histamine H3
receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 1992, 346:46-50.
Morrow, J.D., Margolies, G.R., Rowland, J., and Roberts, L.J. II.
Evidence that histamine is the causative toxin of scombroid-fish poisoning.
N. Engl J. Med., 1991, 324:716-720.
Ondetti, M.A., Williams, N.J., Sabo, E.F., Pluscec, J., Weaver, E.R.,
and Косу, О. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom
of Bothropsjararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis.
Biochemistry, 1971,10:4033-4039.
Ookuma, K., Sakata, Т., Fukagawa, K., Yoshimatsu, H., Kurokawa, M.,
Machidori, H., and Fujimoto, K. Neuronal histamine in the hypothala-
mus suppresses food intake in rats. Brain Res., 1993,628:235—242.
Palmer, R.M., Ferrige, A.G., and Moncada, S. Nitric oxide release
accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.
Nature, 1987, 327:524-526.
Pellacani, A., Brunner, H.R., and Nussberger, J. Antagonizing and
measurement: approaches to understanding of hemodynamic effects of ki-
nins. J. Cardiovasc. Pharmacol, 1992, 20(suppl 9):S28-S34.
Polosa, R., Rajakulasingam, K., Church, M.K., and Holgate, S.T.
Repeated inhalation of bradykinin attenuates adenosine 5'-monophosphate
(AMP) induced bronchoconstriction in asthmatic airways. Eur. Respir. J.,
1992, 5:700-706.
Regoli, D., Jukic, D., Gobeil, F, and Rhaleb, N.E. Receptors for
bradykinin and related kinins: a critical analysis. Can. J. Physiol Pharmacol,
1993,71:556-567.
Richelson, E. Tricyclic antidepressants and histamine HI receptors.
Mayo Clin. Proc, 1979, 54:669-674.
Roberts, L.J. II, Marney, S.R. Jr., and Oates, J.A. Blockade of the flush
associated with metastatic gastric carcinoid syndrome by combined
histamine H, and H2 receptor antagonists: Evidence for an important role of H2
receptors in human vasculature. N. Engl J. Med., 1979, 300:236-238.
Roberts, L.J. II, and Oates, J.A. Biochemical diagnosis of systemic
mast cell disorders. J. Invest. Dermatol, 1991, 96:19S-25S.
Roberts, L.J. II, Sweetman, B.J., Lewis, R.A., Austen, K.F., and
Oates, J.A. Marked overproduction of prostaglandin D2 in patients with
mastocytosis. N. Engl. J. Med., 1980, 303:1400-1404.
Rocha e Silva, M., Beraldo, W.T., and Rosenfeld, G. Bradykinin, a hy-
potensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma
globulin by snake venoms and by trypsin. Am. J. Physiol, 1949,156:261 -273.
Roehrs, T, Zwyghuizen-Doorenbos, A., and Roth, T. Sedative effects
and plasma concentrations following single dose of triazolam, diphenhyd-
ramine, ethanol, and placebo. Sleep, 1993,16:301-305.
Russell, Т., Stolz, M., and Weir, S. Pharmacokinetics, pharmacodyna-
mics, and tolerance of single- and multiple-dose fexofenadine hydrochlori-
de in healthy male volunteers. Clin. Pharmacol Ther., 1998,64:612-621.
Saitoh, S., Scicli, A.G., Peterson, E., and Carretero, O.A. Effect of
inhibiting renal kallikrein on prostaglandin E2, water, and sodium excretion.
Hypertension, 1995, 25:1008-1013.
Schulman, G., Hakim, R., Arias, R., Silverberg, M., Kaplan, A.P., and
Arbeit, L. Bradykinin generation by dialysis membranes: possible role in
anaphylactic reaction. J. Am. Soc. Nephrol, 1993, 3:1563-1569.
Serafin, WE., and Austen, K.F. Mediators of immediate hypersensiti-
vity reactions. N. Engl J. Med, 1987, 317:30-34.
Shirakawa, Т., Li, A., Dubowitz, M., Dekker, J.W., Shaw, A.E., Faux, J.A.,
Ra, C, Cookson, W.O., and Hopkin, J.M. Association between atopy and
variants of the p subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor.
Nat. Genet., 1994, 7:125-129.
Simons, F.E., and Simons, K.J. H, receptor antagonist treatment of
chronic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol, 1988, 81:975-980.
Sullivan, T.J. Pharmacologic modulation of the whealing response to
histamine in human skin: identification of doxepin as a potent in vivo
inhibitor. /. Allergy Clin. Immunol, 1982, 69:260-267.
Takagaki, Y, Kitamura, N., and Nakanishi, S. Cloning and sequence
analysis of cDNAs for human high molecular weight and low molecular
weight prekininogens. Primary structures of two human prekininogens. /.
Biol. Chem., 1985, 260:8601-8609.
Tardivel-Lacombe, J., Rouleau, A., Heron, A., Morisset, S., Pillot, C,
Cochois, V., Schwartz, J.C., and Arrang, J.M. Cloning and cerebral
expression of the guinea pig histamine H3 receptor: evidence for two isoforms.
Neuroreport, 2000,11:755-759.
Taylor, D.A., Bowman, B.F., and Stull, J.T. Cytoplasmic Ca2+ is a
primary determinant for myosin phosphorylation in smooth muscle cells. /
Biol Chem., 1989, 264:6207-6213.
Tippmer, S., Quitterer, U., Kolm, V., Faussner, A., Roscher, A., Most-
haf, L., Muller-Esterl, W, and Haring, H. Bradykinin induces transloca-
tion of the protein kinase С isoforms a, 8, and Q. Eur. J. Biochem., 1994,
225:297-304.
Vavrek, R.J., and Stewart, J.M. Competitive antagonists of bradykinin.
Ap/fcfes, 1985,6:161-164.
Verresen, L., Fink, E., Lemke, H.-D., and Vanrenterghem, Y.
Bradykinin is a mediator of anaphylactoid reactions during hemodialysis with
AN69 membranes. Kidney Int., 1994, 45:1497-1503.
Wantke, E, Gotz, M., and Jarish, R. The red wine provocation test:
intolerance to histamine as a model for food intolerance. Allergy Proc, 1994,
15:27-32.
Книги и обзорные статьи
Bhoola, K.D., Figueroa CD., and Worthy, K. Bioregulation of kinins:
kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacol. Rev., 1992,44:1-80.
Bovet, D. Introduction to antihistamine agents and Antergan
derivatives. Ann. N.Y.Acad. Scl, 1950, 50:1089-1126.
Brogden, R.N., and McTavish, D. Acrivastine. A review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy in allergic rhinitis, urticaria
and related disorders. Drugs, 1991,41:927-940.
Burch, R.M., and Kyle, D.J. Recent developments in the
understanding of bradykinin receptors. Life Sci., 1992, 50:829-838.

Carey, R.M., Wang, Z.Q., and Siragy, H.M. Role of the angiotensin
type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function.
Hypertension, 2000, 35:155-163.
Colman, R.W. Biologic activities of the contact factors in vivo—poten-
riation of hypotension, inflammation, and fibrinolysis, and inhibition of
cell adhesion, angiogenesis and thrombosis. Thromb. Haemost, 1999, 82:
1568-1577.
Dickenson, J.M., and Hill, S.J. Interactions between adenosine A,-
and histamine H,-receptors. Int. J. Biochem., 1994, 26:959-969.
Dray, A., and Perkins, M. Bradykinin and inflammatory pain. Trends
SeuroscL, 1993, 16:99-104.
DuBuske, L.M. Second-generation antihistamines: the risk of
ventricular arrhythmias. Clin. Then, 1999, 21:281-295.
Erdos, E.G. The angiotensin I converting enzyme. Fed. Proc, 1977,36:
¦.0-1765.
Galli, S.J. New concepts about the mast cell. N. EngL J. Med., 1993,
528:257-265.
Ganellin, C.R., and Parsons, M.E. eds., Pharmacology of Histamine Re-
zeptors. PSG, Bristol, MA, 1982.
Geppetti, P. Sensory neuropeptide release by bradykinin: mechanisms
ind pathophysiological implications. Regul. Pept., 1993,47:1-23.
Hough, L.B. Cellular localization and possible functions for brain his-
3mine: recent progress. Prog. Neurobioi, 1988, 30:469-505.
Janssens, M.M., and Vanden Bussche, G. Levocabastine: an effective
topical treatment of allergic rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy, 1991,
:i(suppl2):29-36.
Lagunoff, D., Martin, T.W., and Read, G. Agents that release histamine
from mast cells. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicoi, 1983, 23:331-351.
Lerner, U.H. Regulation of bone metabolism by the kallikrein-kinin
system, the coagulation cascade, and the acute-phase reactants. Oral
Surg. Oral Med. Oral Pathol, 1994, 78:481-493.
Leurs, R., Blandina, P., Tedford, C, and Timmerman, H. Therapeutic
potential of histamine H3 receptor agonists and antagonists. Trends
Pharmacol. Sci., 1998, 19:177-183.
Lewis, T. The Blood Vessels of the Human Skin and Their Responses.
London, Shaw & Sons, Ltd., 1927.
Lichtenstein, L.M., Kapey-Sobotka, A., and Gleich, G.J. The Role of
Basophils and Eosinophils in Human Disease. Proceedings of a meeting.
Cabo San Lucas, Mexico, March 10-13, 1994. J. Allergy Clin. Immunol.
1994,94:1103-1326.
Linz, W., and Scholkens, B.A. Role of bradykinin in the cardiac effects
of angiotensin-converting enzyme inhibitors. /. Cardiovasc. Pharmacol.,
1992, 20(suppl 9):S83-S90.
Madeddu, P. Receptor antagonists of bradykinin: a new tool to study
the cardiovascular effects of endogenous kinins. Pharmacol. Res., 1993,
28:107-128.
Margolius, H.S. Theodore Cooper Memorial Lecture. Kallikreins and
kinins. Some unanswered questions about system characteristics and roles
in human disease. Hypertension, 1995, 26:221-229.
Margolius, H.S. Tissue kallikreins and kinins: regulation and roles in
hypertensive and diabetic diseases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicoi., 1989,
29:343-364.
Monti, J.M. Involvement of histamine in the control of the waking
state. Life Sci., 1993, 53:1331-1338.
Nadel, J.A., and Barnes, P.J. Autonomic regulation of the airways.
Annu. Rev. Med., 1984, 35:451-467.
Nakanishi, S. Substance P precursor and kininogen: their structures,
geneorganizations, and regulation. Physiol. Rev., 1987, 67:1117—1142.
Paton, D.M., and Webster, D.R. Clinical pharmacokinetics of H,-re-
ceptor antagonists (the antihistamines). Clin. Pharmacokinet., 1985, 10:
477-497.
Proud, D., and Kaplan, A.P. Kinin formation: mechanisms and role in
inflammatory disorders. Annu. Rev. Immunol., 1988, 6:49-83.
Ravetch, J.V., and Kinet, J.P Fc receptors. Annu. Rev. Immunol, 1991,
9:457-492.
Regoli, D., and Barabe, J. Pharmacology of bradykinin and related
kinins. Pharmacol. Rev., 1980, 32:1-46.
Rochae Silva, M. ed., Histamine II and Anti-Histaminics: Chemistry,
Metabolism and Physiological and Pharmacological Actions. [Handbuch derEx-
perimentellen Pharmakologie], Vol. 18, Pt. 2. Springer-Verlag, Berlin, 1978.
Ryan, J.W. Processing of the endogenous polypeptides by the lungs.
Annu. Rev. Physiol, 1982,44:241-255.
Schill, W.-B., and Miska, W. Possible effects of the kallikrein-kinin
system on male reproductive functions. Andrologia, 1992, 24:69—75.
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 519
Schmaier, A.H., Rojkjaer, R., and Shariat-Madar, Z. Activation of the
plasma kallikrein/kinin system on cells: a revised hypothesis. Thromb.
Haemost., 1999, 82:226-233.
Schror, K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of
bradykinin and angiotensin-converting enzyme inhibitors. /. Cardiovasc.
Pharmacol, 1992, 20(suppl 9):S68-S73.
Schwartz, L.B. Mast cells: function and contents. Curr. Opin.
Immunol, 1994,6:91-97.
Schwieler, J.H., and Hjemdahl, P. Influence of angiotensin-converting
enzyme inhibition on sympathetic neurotransmission: possible roles of
bradykinin and prostaglandins. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1992,20(suppl
9):S39-S46.
Simons, F.E., and Simons, K.J. The pharmacology and use of H,-re-
ceptor-antagonist drugs. TV. EngL J. Med., 1994, 330:1663-1670.
Slater, E.E., Merrill, D.D., Guess, H.A., Roylance, P.J., Cooper, W.D.,
Inman, W.H., and Ewan, P.W. Clinical profile of angioedema associated
with angiotensin-converting enzyme inhibition. JAMA, 1988, 260:967—
970.
Spencer, СМ., Faulds, D., and Peters, D.H. Cetirizine. A reappraisal
of its pharmacological properties and therapeutic use in selected allergic
disorders. Drugs, 1993,46:1055-1080.
Symposium. The Role of Basophils and Eosinophils in Human
Disease. Proceedings of a meeting. Cabo San Lucas, Mexico, March 10—13,
1994. J. Allergy Clin. Immunol, 1994, 94:1103-1326.
Timmerman, H. Histamine H3 ligands: just pharmacological tools or
potential therapeutic agents? J. Med. Chem., 1990, 33:4-11.
Trifilieff, A., Da Silva, A., and Gies, J.-P. Kinins and respiratory tract
diseases. Eur. Respir. J., 1993, 6:576-587.
Vanhoutte, P.M. Endothelium and control of vascular function. State of
the art lecture. Hypertension, 1989, 13:658-667.
Wachtfogel, Y.T., DeLa Cadena, R.A., and Colman, R.W. Structural
biology, cellular interactions and pathophysiology of the contact system.
Thromb. Res., 1993,72:1-21.
Werle, E. Discovery of the most important kallikreins and kallikrein
inhibitors. In, Bradykinin, Kallidin and Kallikrein. (Erdos, E.G., ed.)
[Handbuch der Experimentellen Pharmakologie], Vol. 25. Springer-Verlag,
Berlin, 1970, pp. 1-6.
26 Я. Moppoy, Дж. Робертс-второй
ЭЙКОЗАНОИДЫ И ФАКТОР
АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
Редкой группе биологически активных веществ уделялось
так много внимания в последние полвека, как производным
липидов. Из мембранных фосфолипидов образуются две
группы веществ: эйкозаноиды — производные
полиненасыщенных жирных кислот (преимущественно арахидоновой)
и модифицированные фосфолипиды. Кэйкозаноидам
относятся простагландины, тромбоксаныилейкотриены, к
модифицированным фосфолипидам — фактор активации
тромбоцитов. Эйкозаноиды присутствуют почти во всех
тканях и жидкостях организма, их продукция
увеличивается в ответ на различные стимулы, вызывая широкий
спектр биологических реакций. Наоборот, фактор
активации тромбоцитов, несмотря на широкую
распространенность его предшественников, синтезируется лишь
некоторыми клетками, в основном эндотелием, лейкоцитами
крови и тромбоцитами. Но благодаря широкой
распространенности этих клеток фактор активации тромбоцитов
действует почти во всех органах и тканях, участвуя в
различных физиологических и патологических процессах, таких,
как воспаление, регуляция тонуса гладких мышц, гемостаз,
роды и секреция в ЖКТ. Некоторые лекарственные средст-

520
Глава 26
ва, главным образом НПВС, ингибируют синтезэйкозанои-
дов. В настоящей главе обсуждаются синтез, метаболизм
и механизмы действия эйкозаноидов и фактора активации
тромбоцитов, а также терапевтическая ценность
избирательных ингибиторов синтеза эйкозаноидов и блокато-
ров их рецепторов. Применение этих препаратов в
качестве жаропонижающих и противоспалительных средств
обсуждается в гл. 27у а использование в качестве антиагре-
гантов — в гл. 54.
Эйкозаноиды
Историческая справка. В 1930 г. два американских гинеколога,
Курцрок и Либ, описали сокращение и расслабление
изолированной полоски матки человека под действием человеческой
спермы. Несколькими годами позже Гольдблатт в Англии и
Ульф фон Эйлер в Швеции, независимо друг от друга,
сообщили о том, что сперма, а также секреты семенных пузырьков,
предстательной и бульбоуретральной желез вызывают
сокращение гладких мышц и снижают АД. Фон Эйлер установил, что
действующее начало — это жирорастворимая кислота, которую
он назвал простагландином (von Euler, 1973). Понадобилось
более 20 лет, чтобы показать, что на самом деле открытый фон
Эйлером «простагландин» — это смесь сходных веществ.
Химическая структура двух из них, простагландина Е, и простагланди-
на FIct, была установлена в 1926 г. Вскоре были описаны и
другие простагландины, все они оказались производными
полиненасыщенных жирных кислот с 20 атомами углерода, и все
содержали циклопентановое кольцо. Открытие структуры про-
стагландинов показало их родство с незаменимыми жирными
кислотами. В 1964 г. Бергстрем с сотр. и ван Дорп с сотр.
независимо друг от друга синтезировали простагландин Е2 из арахидо-
новой кислоты, используя гомогенат семенных пузырьков
барана (Samuelsson, 1972).
То, что помимо простагландинов имеются и другие
биологически активные продукты метаболизма арахидоновой кислоты,
стало понятно после открытия тромбоксана А2 (Hamberg et al.,
1975), простациклина (простагландина I2) (Moncada et al., 1976)
и лейкотриенов (Samuelsson, 1983). В 1971 г. Вейн, СмитиУил-
лис обнаружили, что аспирин и другие НПВС подавляют синтез
простагландинов. Это открытие, с одной стороны, позволило
понять механизм действия этих препаратов, а с другой — дало
инструмент для изучения физиологической роли
простагландинов (Vane, 1971).
Простагландины, лейкотриены и родственные им соединения
называют эйкозаноидами потому, что они синтезируются из
незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с 20 атомами
углерода (эйкозановых), содержащих три, четыре и пять двойных
связей: ^с-8,11,14-эйкозатриеновой (дигомо-у-линоленовой),
цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновой (арахидоновой) (рис. 26.1) и
^«с-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой. У человека основной
предшественник эйкозаноидов — арахидоновая кислота. Она
поступает в организм с пищей или образуется из содержащейся в
пище линолевой кислоты (г<мс-9,12-октадекадиеновой кислоты).
Днс-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота в большом
количестве содержится в рыбьем жире. Арахидоновая кислота
встраивается в фосфолипиды мембран или другие сложные липиды.
Концентрация свободной арахидоновой кислоты в клетке очень
мала, и именно это лимитирует синтез эйкозаноидов.
Арахидоновая кислота высвобождается из клеточных мембран под
действием ацилгидролаз, главным образом фосфолипазы А2.
Синтез эйкозаноидов находится под жестким контролем, он
усиливается в ответ на различные физические, химические и
гормональные стимулы.
Биосинтез. Гормоны и другие биологически активные вещества
стимулируют синтез эйкозаноидов путем взаимодействия с
мембранными (вероятно) рецепторами, сопряженными с G-белка-
ми (гл. 2). Это взаимодействие ведет к прямой активации фосфо-
липаз или к повышению концентрации Са2+ в цитоплазме, что, в
свою очередь, активирует фосфолипазы. Физические стимулы,
нарушая целость клеточной мембраны, вызывают вход в клетку
Са и активируют фосфолипазу А2. Фосфолипаза А2 гидроли-
зует эфирную связь в положении 2 мембранных фосфолипидов
(особенно лецитина и фосфатидилэтаноламина), высвобождая
арахидоновую кислоту. Обнаружено несколько изоферментов
фосфолипазы А2. Цитозольная фосфолипаза А2 — основная
фосфолипаза, участвующая в рецепторзависимой стимуляции
высвобождения арахидоновой кислоты и синтеза
простагландинов (Lin et al., 1992). В некоторых типах клеток важная роль в
высвобождении арахидоновой кислоты принадлежит другим
фосфолипазам (Okazaki et al., 1981; Reddy et al., 1997).
Свободная арахидоновая кислота под действием различных
ферментных систем, включая циклооксигеназы, липоксигеназы и цито-
хром Р450, быстро превращается в эйкозаноиды.
Циклооксигеназный путь, Простагландины и тромбоксаны
можно рассматривать как производные искусственных
соединений — простановой и тромбановой кислот соответственно.
12\/,4\/1б\/18\
13 15 17 19
Простановая кислота
соон
о
Тромбановая кислота
Простагландины подразделяются на группы, которые
различаются заместителями в циклопентановом кольце и
обозначаются латинскими буквами.
Простагландины групп D и Е — это гидроксикетоны, а
простагландины группы Fa — 1,3-диолы (рис. 26.1). Все они —
продукты метаболизма циклических эндопероксидов,
обозначаемых как простагландины G и Н. Простагландины А, В и С — это
ненасыщенные кетоны, которые образуются из
простагландинов Е неферментативно в процессе экстракции из тканей, их
присутствие в живом организме сомнительно. Простагландин J2
и родственные соединения возникают в результате удаления
гидроксильной группы и образования двойной связи в пяти-
членном кольце простагландина D2; достоверных данных о его
синтезе in vivo нет. Простациклин (простагландин 12) содержит
две кольцевые структуры: второе кольцо (помимо обычного
циклопентанового) возникает благодаря кислородному
мостику между атомами С-6 и С-9. В отличие от простагландинов,
тромбоксаны содержат шестичленное оксановое кольцо. И
простациклин, и тромбоксаны — продукты метаболизма
простагландинов G и Н (рис. 26.1). Основные группы простагландинов
разделяют на подгруппы в соответствии с числом двойных
связей в боковых цепях. Подгруппы обозначают индексами 1, 2
или 3. В большинстве случаев это отражает происхождение
простагландинов из соответствующей жирной кислоты: к первой
подгруппе относят производные дигомо-у-линоленовой
кислоты, ко второй — арахидоновой, к третьей — цис-5,8,11,14,17-эй-
козапентаеновой. У млекопитающих преобладают
простагландины второй подгруппы — производные арахидоновой
кислоты. В норме простагландины первой и третьей подгрупп
синтезируются в незначительном количестве.
Синтез простагландинов происходит поэтапно, под
действием комплекса микросомальных ферментов, присутствующего во
всех тканях. Первый фермент этого метаболического пути —
циклооксигеназа, представленная двумя изоферментами: цик-
лооксигеназой-1 HUHKnooKCHreHa3ou-2(Smithetal., 1996; DuBo-
is et al., 1998). Циклооскигеназа-1 экспрессируется постоянно

почти во всех клетках. Циклооксигеназа-2, напротив, в норме
отсутствует, но ее экспрессия индуцируется различными
сывороточными факторами, цитокинами и факторами роста; эту
индукцию подавляют глюкокортикоиды, например дексаметазон.
Циклооксигеназы катализируют две реакции: реакцию
синтеза эндопероксидов, при которой происходят присоединение
кислорода и циклизация свободной жирной кислоты с
образованием циклического эндопероксида простагландина G, и пе-
роксидазную реакцию, при которой простагландин G
превращается в простагландин Н (Hamberg et al., 1974).
Простагландины G и Н — нестабильные соединения, под действием
ферментов они превращаются в другие вещества, включая простацик-
лин, тромбоксан А, простагландины групп Е, F и D (рис. 26.1)
(Samuelssonetal., 1975; NeedlemanetaL, 1986; Sigal, 1991).
Описаны изомеразы, участвующие в синтезе простагландинов Е2 и
D2, и редуктаза, катализирующая превращение
простагландина Н2 в простагландин F2a.
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов
521
Из простагландина Н2 образуются также два других
нестабильных высокоактивных соединения (рис. 26.1). Под действием
тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, который
спонтанно (Т1/2 = 30 с) превращается в тромбоксан В2 — стабильное,
но неактивное вещество. Под действием простациклинсинтета-
зы образуется простациклин, который спонтанно (Т1/2 = 3 мин)
гидролизуется до неактивного 6-кето-простагландина Fla.
Промежуточные продукты метаболизма свободной арахидо-
новой кислоты — простагландины G2 и Н2 — образуются во всех
тканях, но их дальнейшая судьба зависит от того, какие
ферменты и в каком соотношении содержатся в конкретной ткани.
Например, в легких и селезенке синтезируется много разных
простагландинов. В тромбоцитах основной фермент, метаболи-
зирующий простагландин Н2, — тромбоксансинтетаза, а в
клетках эндотелия — простациклинсинтетаза.
Незаменимые
жирные кислоты
пищи
Этерифицированные
жирные кислоты в составе
клеточных липидов
(например, мембранных
фосфолипидов)
Химические,
механические
и др. стимулы
Арахидоновая
кислота
Активация фосфолипазы А2
или других ацилгидролаз
Липоксигеназы
Аналоги арахидоновой кислоты, например:
Глюкокортикоиды
(дексаметазон)
(-) | Цитокины
I Факторы роста
Эндотоксин
Циклооксигеназа-2
или
Циклооксигеназа-1
Г /==V=V^cooh1
5,8,11,14-эйкозатетраиноевая
кислота
р-окисление
.соон
но
Метаболиты
в моче
он
он
2,3-динор-
6-кето-ПГР1с
но
А1
^восстановление
р-окисление
со-окисление
соон но
о
А1
^восстановление
р-окисление
со-окисление
соон
соон
о ПГЕ-М но
ОН
9a,1ip-nrF2
ГПДГ
А1
^восстановление
р-окисление
со-окисление
Y
он Тромбоксан А2
Гидролиз
он
он
он
он
о пгп-м
он
онТромбоксан В2
I р-окисление
он
11-дегидротромбоксан В2
он
2,3-динортромбоксан В2
Рисунок 26.1. Метаболизм арахидоновой кислоты и биосинтез эйкозаноидов. Существуют два основных пути метаболизма
арахидоновой кислоты. Липоксигеназный путь, приводящий к образованию гидропероксиэйкозатетраеновых кислот, гидроэйкозатет-
раеновых кислот и лейкотриенов показан на рис. 26.2. Циклооксигеназный путь приводит к образованию циклических эндопе-
роксидов (простагландины G и Н) и их производных. Циклооксигеназа-1 экспрессируется постоянно. Индукцию циклооксигена-
зы-2 вызывают цитокины, факторы роста и эндотоксин, тогда как глюкокортикоиды препятствуют ее индукции. НПВС (аспирин,
индометацин) блокируют циклооксигеназный, но не липоксигеназный путь, а 5,8,11,14-эйкозатетраиноевая кислота блокирует
оба пути. Дазоксибен — избирательный ингибитор тромбоксансинтетазы. ГПДГ — 15-гидроксипростагландиндегидрогеназа,
ПГ — простагландин, ПП2 — простациклин (простагландин 12), ПГЕ-М — метаболиты простагландинов Е, ПГТ-М — метаболиты
простагландинов F, ПГО-М — метаболиты простагландинов D.

522
Глава 26
Липоксигеназный путь. Липоксигеназы — это семейство цито-
зольных ферментов, катализирующих присоединение кислорода
к полиненасыщенным жирным кислотам с образованием
соответствующих гидроперекисей (Samuelsson, 1983; Needleman et
al., 1986; Brash, 1999). Субстратом реакции служат
полиненасыщенные жирные кислоты, содержащие две двойные связи в
*<ис-положении, разделенные метиленовой группой. Арахидоно-
вая кислота содержит четыре двойные связи и может
превращаться в разные соединения, в зависимости от места
присоединения гидроперекиси. Такие производные арахидоновой кислоты
называются гидропероксиэйкозатетраеновыми кислотами. Место
присоединения гидроперекиси зависит от специфичности
липоксигеназы, а набор липоксигеназ в различных тканях и
органах неодинаков (Brash, 1999). Например, тромбоциты содержат
только 12-липоксигеназу и синтезируют 12-гидропероксиэйко-
затетраеновую кислоту, тогда как лейкоциты содержат еще и
5-липоксигеназу и синтезируют 12- и 5-гидропероксиэйкозатет-
раеновые кислоты (рис. 26.2). У людей и лабораторных
животных обнаружены и другие липоксигеназы, катализирующие
образование 8- и 15-гидропероксиэйкозатетраеновых кислот.
Как и простагландины G и Н, гидропероксиэйкозатетраено-
вые кислоты нестабильны и подвергаются дальнейшим
превращениям. Под действием пероксидазы либо спонтанно они
превращаются в соответствующие гидроксиэйкозатетраеновые
кислоты. Под действием ферментов 12-гидропероксиэйкозатет-
раеновые кислоты могут превращаться в эпоксиды гидроксиэй-
козатетраеновых кислот, известные как гепоксилины.
Аналогично в лейкоцитах 15-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты
превращаются в тригидроксиэйкозатетраеновые кислоты — ли-
поксины.
Наиболее важная роль принадлежит 5-липоксигеназе,
участвующей в синтезе лейкотриенов (рис. 26.2) (Samuelsson, 1983;
Samuelsson et al., 1987; Sigal, 1991). Как и у простагландинов,
цифровой индекс указывает на число двойных связей в
молекуле. Арахидоновая кислота служит источником для четырех групп
лейкотриенов, а цис-5$, 11,14,17-эйкозапентаеновая кислота —
для пяти. После активации клетки 5-липоксигеназа
перемещается из цитозоля к ядерной оболочке, где связывается с
интегральным белком ядерной оболочки, так называемым белком —
активатором 5-лжоксигеназы, необходимым для синтеза
лейкотриенов. Этот белок переносит арахидоновую кислоту на
активный центр 5-липоксигеназы (Brash, 1999).
Экспериментальный препарат МК-886 связывается с этим белком и блокирует
синтез лейкотриенов. Фермент 5-липоксигеназа катализирует
две реакции: присоединение кислорода к атому С-5
арахидоновой кислоты с образованием 5-гидропероксиэйкозатетраено-
вой кислоты и дегидрогенизация последней, которая дает
нестабильный 5,6-эпоксид, известный как лейкотриен А4
(Peters-Golden, 1998; Borgeatand Samuelsson, 1979). Затем, под
действием лейкотриен-А^-гидролазы, лейкотриен А4
превращается в лейкотриен В4 E,12-дигидроксиэйкозатетраеновую
кислоту); другой путь метаболизма — присоединение
восстановленного глутатиона под действием лейкотриен-С4-синтетазы с
образованием лейкотриена С4 (Murphy et al., 1979). Отщепление
глутаминовой кислоты от лейкотриена С4 приводит к
образованию лейкотриена D4, а последующее отщепление глицина —
лейкотриена Е4 (Samuelsson, 1983; Piper, 1984; Samuelsson et al.,
1987). Лейкотриены С4, D4 и Е4 называют цистеиновыми лей-
котриенами. Теперь известно, что смесь этих лейкотриенов
составляет основу «медленно реагирующей субстанции
анафилаксии», впервые описанной еще в 1938 г. (Feldberg and Kella-
way, 1938).
Продукты цитохрома Р450. Под действием изоферментов цито-
хрома Р450 арахидоновая кислота превращается в различные
метаболиты, включая 19- и 20-гидроксиарахидоновые кислоты
и эпоксиэйкозатриеновую кислоту (Fitzpatrick and Murphy, 1988;
Capdevila et al., 2000). Эти вещества активно действуют на
сосуды, эндокринные железы, почки и глаза, но их
физиологическое значение пока не ясно.
Другие пути метаболизма. Недавно открытое
неферментативное превращение арахидоновой кислоты ведет к образованию
изопростанов (Morrow et al., 1990). Хотя по своей структуре эти
соединения сходны с простагландинами, их синтез происходит
путем окисления арахидоновой кислоты свободными
радикалами без участия циклооксигеназы. В отличие от синтеза
простагландинов и тромбоксанов, синтез всех известных
изопростанов полностью происходит в фосфолипидной мембране,
откуда выделяется уже готовое вещество. Соответственно, ни
препараты, блокирующие метаболизм арахидоновой кислоты,
такие, как аспирин и другие НПВС, ни препараты, угнетающие
экспрессию индуцируемой циклооксигеназы-2, такие, как глю-
кокортикоиды, не подавляют синтез изопростанов. Считается,
что изопростаны участвуют в развитии воспаления,
нечувствительного к глюкокортикоидам и НПВС. Изопростаны
рассматриваются как маркеры свободнорадикального окисления, и в то
же время они обладают биологической активностью (Morrow et
al., 1999).
В ЦНС арахидоновая кислота соединяется с этаноламином с
Арахидоновая кислота
. 5-липоксигеназа
(цитозольная)
5-липоксигеназа
12-липоксигеназа / ( Y ГГ . ^ (связанная с мембраной)
12-ГЭТ
НОО
12-ГПЭТ
Лейкотриен В4
хоон
Лейкотриен-
А4-гидролаза
Дегидрирование,
катализируемое 5-липоксигеназой
.соон
Дипептидаза
соон
Лейкотриен А4
^.Лейкотриен-С^-синтетаза
Лейкотриен Е4
Лейкотриен D4
.соон
Цис-Гли
Гамма-глутамил- Лейкотриен С4Цис-Гли
трансфераза к 4 ?
у-Глу
Рисунок 26.2. Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и структура лейкотриенов. Зилеутон — ингибитор 5-ли-
поксигеназы. БАЛ — белок — активатор 5-липоксигеназы, ГЭТ — гидроксиэйкозатетраеновая кислота, ГПЭТ — гидропероксиэй-
козатетраеновая кислота.

образованием этаноламидаарахидоновой кислоты — анандами-
да (Devane et al., 1992). В аналогичную реакцию вступают и
другие ненасыщенные жирные кислоты. Связываясь с каннабино-
идными рецепторами, анандамид действует подобно А9-тетра-
гидроканнабинолу, вызывая схожие биохимические (ингиби-
рование аденилатциклазы, блокада кальциевых каналов L-ти-
па) и физиологические (анестезия, гипотермия) эффекты.
Вероятно, анандамид — эндогенный стимулятор каннабиноид-
ных рецепторов (Martin et al., 1999).
Ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Лекарственные
средства могут нарушать синтез эйкозаноидов на разных
этапах. Ингибирование фосфолипазы А2 уменьшает
количество свободной жирной кислоты и, соответственно, ее
метаболитов. Поскольку фосфолипаза А2 активируется
Са2+ и кальмодулином, то препараты, уменьшающие
уровень свободного Са2+, снижают и ее активность. Глюко-
кортикоиды также ингибируют фосфолипазу А2, но не
напрямую, а индуцируя синтез белков аннексинов (старое
название — липокортины), которые уменьшают
активность фосфолипазы А2 (Flower, 1990). Кроме того, глю-
кокортикоиды подавляют экспрессию циклооксигена-
зы-2, но не циклооксигеназы-1 (Masferrer et al., 1994;
Smith et al., 1996). Более вероятно, что
противовоспалительное действие терапевтических доз глюкокортикои-
дов связано с угнетением экспрессии индуцируемой цик-
лооксигеназы-2, а не с ингибированием фосфолипазы А2.
Изначально было обнаружено, что аспирин и другие
НПВС блокируют синтез простагландинов из арахидо-
новой кислоты в гомогенате тканей (Vane, 1971). Эти
препараты ингибируют циклооксигеназу и тем самым
блокируют синтез простагландинов G2, H2 и всех их
производных, но не влияют на превращение арахидоновой
кислоты в лейкотриены. Теоретически ингибирование
циклооксигеназы должно приводить к увеличению
синтеза лейкотриенов, поскольку это увеличивает
количество арахидоновой кислоты, доступной липоксигеназам
(Piper, 1984). Ингибирование циклооксигеназы —
ключевой момент для понимания многих лечебных и
побочных эффектов НПВС (гл. 27).
У циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 разная
чувствительность к НПВС (Vane et al., 1998; Marnett et al.,
1999). Это наблюдение привело к созданию
избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 (гл. 27). Они
имеют ряд преимуществ перед неизбирательными НПВС,
поскольку циклооксигеназа-2 — основной изофермент
циклооксигеназы именно в очагах воспаления, а не в
здоровых органах, таких, как ЖКТ. Клинические
исследования подтвердили, что ингибиторы
циклооксигеназы-2 обладают противовоспалительным действием, но
лишены побочных эффектов, присущих
неизбирательным НПВС.
Поскольку некоторые производные простагландина Н2
обладают противоположным биологическим действием (см.
ниже, «Фармакологические свойства эйкозаноидов»), возможно,
избирательные ингибиторы ферментов, метаболизирующих
простагландин,Н2, будут иметь некоторые преимущества (Моп-
cada and Vane, 1978). Значительный интерес вызвала разработка
ингибиторов тромбоксансинтетазы, подавляющих агрегацию
тромбоцитов и расширяющих сосуды. Однако, хотя эти
препараты и блокировали синтез тромбоксанов как in vitro, так и in
vivo, они оказались малоэффективными при лечении широкого
круга заболеваний. Возможно, патогенез этих заболеваний
связан с другими вазоактивными веществами, или блокада синтеза
тромбоксанов приводит к накоплению простагландина Н2,
который обладает некоторыми свойствами тромбоксана А2.
Разочаровывающие результаты получены и при исследовании пре-
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 523
паратов, сочетающих свойства ингибитора
тромбоксансинтетазы и блокатора рецепторов тромбоксана.
Аналоги жирных кислот могут конкурентно ингибировать
циклооксигеназу и липоксигеназу. Один из таких
ингибиторов, 5,8,11,14-эйкозатетраиноевая кислота, представляет собой
аналог арахидоновой кислоты, содержащий тройные связи
(рис. 26.1). Важная роль лейкотриенов в развитии воспаления
послужила толчком к созданию избирательных ингибиторов их
синтеза и блокаторов их рецепторов. Зилеутон, ингибитор 5-ли-
поксигеназы, применяют при бронхиальной астме и других
воспалительных заболеваниях. Кроме того, при бронхиальной
астме применяют блокаторы рецепторов цистеиновых
лейкотриенов: зафирлукаст, пранлукаст и монтелукаст (гл. 28).
Распад эйкозаноидов. Для большинства эйкозаноидов
существуют эффективные механизмы метаболизма и инактивации. При
в/в введении около 95% простагландина Е2 инактивируется уже
при первом прохождении через сосуды легких. Благодаря тому
что вся венозная кровь проходит через легкие, их сосуды
являются своеобразным фильтром, который инактивирует многие
местно действующие вещества, попавшие в венозный
кровоток, в том числе и некоторые простагландины. Метаболизм
простагландинов происходит в два этапа. Первый этап
(быстрый) осуществляется широко распространенными и
специфичными для простагландинов ферментами, при этом
простагландины теряют большую часть биологической активности. На
втором этапе (медленном) продукты первого этапа окисляются
ферментами, участвующими в |3- и со-окислении большинства
жирных кислот. На первом этапе под действием 15-гидроксип-
ростагландиндегидрогеназы происходит окисление ОН-груп-
пы в положении 15 с образованием 15-кетопроизводного,
которое под действием А13-редуктазы восстанавливается до 13,14-ди-
гидропроизводного. Затем при р- и ©-окислении боковых
цепей простагландинов образуются основные метаболиты
простагландинов Ej и Е2 — полярные дикарбоновые кислоты,
которые выводятся с мочой (рис. 26.1). Эти реакции происходят в
основном в печени.
В отличие от простагландина Е2, простагландин D2
превращается в 9ос,11|3-простагландин F2, обладающий значительной
биологической активностью. Его дальнейший метаболизм не
отличается от метаболизма других простагландинов (рис. 26.1).
Наши знания о метаболизме тромбоксана А2 у человека
основаны на данных о метаболизме тромбоксана В2. Хотя в моче
обнаружено около двадцати различных метаболитов,
преобладают 2,3-динортромбоксан В2 и 11-дегидротромбоксан В2 (Uedel-
hoven et al., 1989; рис. 26.1).
Метаболизм простациклина, скорее всего, начинается со
спонтанного гидролиза в крови до 6-кетопростагландина Fia.
Дальнейший метаболизм этого соединения происходит так же, как и
метаболизм простагландинов Е2 и F2a (Rosenkranz et al., 1980).
Метаболизм лейкотриена С4 происходит в легких, почках и
печени (Denzlinger et al., 1986), где он превращается в лейкотри-
ен Е4, тем самым теряя активность. Другой путь инактивации
лейкотриена С4 — окисление атома серы цистеинового остатка
до сульфоксида. Основной путь инактивации лейкотриена В4 —
со-окисление боковой цепи.
Фармакологические свойства эйкозаноидов
Ни одна другая группа биологически активных веществ
не обладает столь широким спектром разнообразных
эффектов, как метаболиты арахидоновой кислоты — эйко-
заноиды. Описание всех известных свойств этих веществ
и тем более их искусственных аналогов сделало бы текст
этой главы крайне громоздким, поэтому мы
ограничились описанием наиболее значимых из них.
Сердечно-сосудистая система. Простагландины. На
сосуды человека и большинства животных простагландины
группы Е действуют как сильные вазодилататоры. Их

524
Глава 26
точка приложения — артериолы, прекапиллярные
сфинктеры и посткапиллярные венулы; более крупные вены к
ним не чувствительны. Однако описано и
сосудосуживающее действие простагландинов группы Е на некоторые
сосуды (Bergstrom et al., 1968).
Простагландин D2 также вызывает как вазодилатацию,
так и вазоконстрикцию. В большинстве сосудов,
включая сосуды кишечника, сердца и почек, вазодилатация
отмечена при более низких концентрациях простаглан-
дина D2, чем вазоконстрикция. Исключение составляют
сосуды легких, в которых простагландин D2 вызывает
только вазоконстрикцию. Реакция на простагландин F2ot
различается у разных животных и в разных органах. У
человека он вызывает выраженное сужение легочных артерий
и вен (Spannhake et al., 1981; Giles and Leff, 1988).
Введение простагландинов группы Е обычно снижает
АД и увеличивает кровоснабжение большинства
органов, включая сердце, кишечник и почки. Это особенно
сильно выражено у некоторых больных артериальной
гипертонией. Введение простагландина F2ot повышает АД у
некоторых экспериментальных животных за счет
сужения вен, но не влияет на АД у человека.
Простагландины групп Е и F обычно увеличивают
сердечный выброс. Они обладают слабым прямым инотроп-
ным действием на изолированное сердце. Однако в
целом организме усиление сердечных сокращений и
увеличение ЧСС, вероятнее всего, возникают рефлекторно, в
ответ на снижение ОПСС.
Циклические эндопероксиды (простагландины G и Н)
действуют на сосуды по-разному. Их действие
складывается из собственной сосудосуживающей активности и
сосудорасширяющего действия простациклина, в
который они быстро превращаются. Быстрое превращение
простагландина Н2 в простациклин происходит в легких.
В/в ведение простациклина вызывает значительное
снижение АД. Он действует приблизительно в 5 раз
сильнее, чем простагландин Е2. Снижение АД
сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС. Простациклин
расслабляет гладкие мышцы сосудов. Он считается
естественным регулятором тонуса сосудов, антагонистом вазо-
констрикторов.
Тромбоксан А2 — сильный вазоконстриктор. Он вызывает
сокращение гладких мышц in vitro (Bhagwat et al., 1985) и
сужение сосудов как в отдельных органах, так и в
организме в целом.
Лейкотриены. У человека лейкотриены С4 и D4 снижают
АД (Feuerstein, 1984; Piper, 1984). Этот эффект частично
объясняется уменьшением ОЦК и сократимости
миокарда в результате выраженного снижения коронарного
кровотока. Хотя лейкотриены С4 и D4 мало влияют на
большинство крупных артерий и вен, уже в наномолярной
концентрации они вызывают сокращение коронарных
артерий и конечных отделов легочных артерий (Berko-
witz et al., 1984). Кроме того, эти вещества способствуют
сужению брыжеечных артериол, а сосуды почек к ним не
чувствительны.
Лейкотриены обладают выраженным действием на мик-
роциркуляторное русло. Лейкотриены С4 и D4, действуя
на эндотелий посткапиллярных венул, вызывают
экссудацию плазмы, причем активность этих веществ более
чем в тысячу раз выше, чем активность гистамина
(Feuerstein, 1984; Piper, 1984). В высоких концентрациях они
вызывают сокращение артериол, что уменьшает
экссудацию плазмы.
Кровь. Эйкозаноиды влияют на функцию форменных
элементов крови, в чем, в ряде случаев, заключается
физиологическая роль этих веществ. Так, простагландины
и родственные им соединения влияют на тромбоциты. In
vitro простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов
уже в концентрации 1—10 нмоль/л. Тот факт, что
простациклин синтезируется в эндотелии, позволил
предположить, что это вещество контролирует агрегацию
тромбоцитов и отвечает за антитромботические свойства
неповрежденного эндотелия (Moncada and Vane, 1978).
Тромбоксан А2 — основной продукт метаболизма ара-
хидоновой кислоты в тромбоцитах (Hamberg et al., 1975).
Это мощный стимулятор дегрануляции и агрегации
тромбоцитов, играющий важную роль в регуляции сосуди-
сто-тромбоцитарного гемостаза. Аспирин блокирует те
механизмы агрегации тромбоцитов, которые связаны с
синтезом тромбоксана А2 (гл. 27 и 55; Moncada and Vane,
1978).
Лейкотриен В4 — мощный фактор хемотаксиса ней-
трофилов, эозинофилов и моноцитов, тогда как другие
лейкотриены не обладают таким свойством (Piper, 1984).
По активности он сравним с пептидными факторами
хемотаксиса и фактором активации тромбоцитов. В более
высоких концентрациях лейкотриен В4 стимулирует
агрегацию нейтрофилов, их дегрануляцию и образование
супероксидных радикалов. Он способствует также
прикреплению нейтрофилов к эндотелию и их
проникновению через эндотелий. Нанесение лейкотриена В4 на кожу
вызывает накопление нейтрофилов в месте аппликации.
Простагландины угнетают функцию и пролиферацию
лимфоцитов, ослабляя иммунный ответ.
Простагландин Е2 подавляет превращение В-лимфоцитов в
плазматические клетки, секретирующие антитела, что
ослабляет гуморальный иммунный ответ. Кроме того, он
угнетает стимулированную митогенами пролиферацию Т-лим-
фоцитов и выделение цитокинов
сенсибилизированными Т-лимфоцитами.
Гладкие мышцы. Простагландины действуют на гладкие
мышцы не только сосудов, но и других органов.
Лейкотриены (например, лейкотриен D4) в большинстве
случаев вызывают сокращение гладких мышц.
Мышцы трахеи и бронхов, Простагландины группы F и
простагландин D2 обычно вызывают сокращение, а простагландины
группы Е — расслабление гладких мышц трахеи и бронхов. Хотя
ингаляция аэрозоля простагландинов Е, и Е2 приводит к
расширению бронхов, изредка при этом возникает бронхоспазм.
Циклические эндопероксиды и тромбоксан А2 вызывают
сокращение гладких мышц бронхов. Простациклин у
большинства животных расширяет бронхи. У человека это действие
особенно выражено, причем простациклин снимает бронхоспазм,
вызванный другими веществами.
Лейкотриены С4 и D4 вызывают бронхоспазм у многих
животных, а также у человека (Piper, 1984; Drazen and Austen, 1987).
Они действуют преимущественно на мелкие бронхи, и их
действие в 1000 раз сильнее, чем действие гистамина, как in vitro,
так и in vivo. Кроме того, они вызывают отек слизистой бронхов
и стимулируют образование бронхиальной слизи.
Матка. Простагландины группы F и тромбоксан А2 вызывают
сокращение, а простагландины группы Е — расслабление
полосок небеременной матки человека in vitro. Наиболее сильный
сократительный ответ наблюдается накануне менструации, а
максимальное расслабление — в середине менструального
цикла (Bergstrom et al., 1968). Полоски матки, взятые у беременных
женщин, сокращаются под действием простагландинов груп-

пы F и простагландина Е2 в низкой концентрации, а под
действием простациклина и простагландина Е2 в высокой
концентрации — расслабляются. В/в введение простагландинов Е2 и F2a
беременным вызывает дозозависимое увеличение тонуса матки, а
также частоты и силы ее ритмических сокращений.
Чувствительность матки к простагландинам нарастает к концу
беременности, хотя и не так сильно, как чувствительность к окситоцину.
Гладкие мышцы ЖКТ, Простагландины групп Е и F вызывают
сокращение продольных гладких мышц, взятых из разных
участков ЖКТ — от желудка до толстой кишки. Циркулярные же
мышцы обычно расслабляются под действием
простагландинов группы Е, но сокращаются под действием простагландинов
группы F. Циклические эндопероксиды, тромбоксан А2 и
простациклин способствуют сокращению гладких мышц ЖКТ, но
з меньшей степени, чем простагландины групп Е и F. Лейко-
триены вызывают сильное сокращение гладких мышц.
Простагландины ускоряют прохождение кишечного содержимого
по тонкой и толстой кишке. При приеме внутрь
простагландинов группы Е отмечаются понос, схваткообразные боли в
животе и дуоденогастральный рефлюкс. Эти же побочные эффекты,
з. также тошнота и рвота наблюдаются при использовании
простагландинов для прерывания беременности.
Секреторная функция ЖКТ. Простагландины группы Е и про-
стациклин подавляют стимулированную пищей, гистамином и
гастрином секрецию соляной кислоты в желудке.
Уменьшаются объем желудочного сока, его кислотность и содержание
пепсина, вероятно, за счет непосредственного действия на
секреторные клетки. Кроме того, простагландины группы Е и про-
стациклин вызывают расширение сосудов слизистой желудка;
возможно, простациклин участвует в регуляции местного кро-
зотока. Простагландины группы Е усиливают секрецию слизи в
желудке и тонкой кишке. Это поддерживает целость слизистой
желудка, что позволяет относить данные простагландины к ци-
топротекторам. Более того, простагландины группы Е и их
аналоги препятствуют образованию язв желудка и
двенадцатиперстной кишки и ускоряют их заживление (гл. 37).
Простагландины групп Е и F стимулируют секрецию воды и электролитов в
просвет тонкой кишки. Возможно, именно этим обусловлен
водянистый стул при приеме внутрь или парентеральном
введении простагландинов. Простациклин, напротив, не только сам
не вызывает понос, но и предотвращает понос, вызванный
приемом других простагландинов.
Почки и образование мочи. Влияние простагландинов на
выведение электролитов и воды обусловлено
изменением почечного кровотока и прямым действием на
почечные канальцы. У собак инфузия простагландина Е2 и
простациклина в почечные артерии увеличивает
почечный кровоток, выделение воды, натрия и калия, но
почти не влияет на СКФ (Dunn and Hood, 1977).
Тромбоксан А2 уменьшает почечный кровоток и СКФ, а также
участвует в поддержании канальцево-клубочковой
обратной связи. Простагландины группы Е подавляют ре-
абсорбцию воды, вызванную АДГ. Кроме того, у
кроликов простагландин Е2 угнетает реабсорбцию хлора в
толстом сегменте восходящей части петли Генле.
Простациклин и простагландины Е2 и D2, действуя на юкстагло-
мерулярные клетки, вызывают секрецию ренина.
ЦНС. Несмотря на большое число данных о влиянии
простагландинов на ЦНС, их роль в физиологии ЦНС
не ясна.
Введение простагландинов в желудочки головного мозга
может оказывать как стимулирующее, так и угнетающее действие
на ЦНС. Частота импульсации отдельных нейронов под
действием электрофоретически подведенных простагландинов
также может как увеличиваться, так и уменьшаться. Вероятно,
лихорадка, возникающая под действием пирогенов, опосредована
синтезом в ЦНС простагландина Е2 (Coceani and Akarsu, 1998).
Предполагается, что простагландин D2 является одним из
медиаторов сна (Urade et al., 1999).
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 525
Боль. Внутрикожное введение простагландинов группы Е
вызывает боль. Эта боль возникает не сразу и не столь сильна, как
при введении брадикинина или гистамина, но длится дольше.
Простагландины группы Е и простациклин снижают порог
болевых рецепторов, увеличивая их чувствительность к
химическим или механическим стимулам. Лейкотриен В4 также
повышает болевую чувствительность. Таким образом, синтез этих
эйкозаноидов при воспалении усиливает боль (Moncada et al.,
1978). Участие простагландина Е2 и простациклина в
воспалении обсуждается в гл. 27.
Эндокринная система. К простагландинам
чувствительны разные эндокринные железы. У многих видов
животных введение простагландина Е2 увеличивает
сывороточные концентрации АКТГ, СТГ, пролактина и гонадо-
тропных гормонов. Кроме того, простагландин Е2
стимулирует синтез стероидных гормонов надпочечниками и
выделение инсулина, действует на щитовидную железу
подобно ТТГ, а на яичник in vitro — подобно ЛГ,
усиливая секрецию прогестерона желтым телом. При этом in
vivo простагландины, наоборот, у многих видов
животных угнетают функцию желтого тела; у беременных
женщин такого эффекта нет. Этим свойством обладает
прежде всего простагландин F2a, но не только он.
Продукты липоксигеназного пути метаболизма арахи-
доновой кислоты также действуют на эндокринные
железы. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и
частично опосредует действие ангиотензина II (но не АКТГ)
на секрецию альдостерона.
Обмен веществ. Простагландины группы Е in vitro
подавляют как базальный липолиз в жировой ткани, так и ли-
полиз, вызванный катехоламинами и другими липоли-
тическими гормонами. У многих животных и человека
этот эффект наблюдается также in vivo, хотя и не всегда.
На обмен углеводов простагландины группы Е
действуют подобно инсулину, а в культуре костной ткани
стимулируют освобождение Са2+ подобно ПТГ.
Механизм действия эйкозаноидов. Рецепторы
простагландинов и тромбоксанов. Широкий спектр действия
простагландинов и тромбоксанов связан с
существованием различных типов рецепторов к ним. Одна из
классификаций рецепторов тромбоцитов и гладких мышц
основана на эффектах, вызываемых стимуляцией этих
рецепторов, и на относительной активности природных и
искусственных стимуляторов по отношению к разным
рецепторам (табл. 26.1). Приведенная классификация во
многом подтверждена исследованиями связывания ли-
гандов, клонированием генов рецепторов, разработкой
новых, более избирательных блокаторов и выведением
мышей с инактивированными генами рецепторов (Cole-
man et al., 1994; Austin and Funk, 1999; Narumiya et al.,
1999). Рецепторы названы по тем простагландинам, к
которым они обладают наибольшим сродством. Выделяют
5 типов рецепторов: DP (простагландин D2), FP
(простагландин F2), IP (простациклин, простагландин I2), TP
(тромбоксан А2) и ЕР (простагландин Е2). На основании
физиологических и генетических данных ЕР-рецепторы
делятся на подтипы: ЕРЬ ЕР2, ЕР3 и ЕР4 (Coleman et al.,
1994; Narumiya et al., 1999). В результате альтернативного
сплайсинга образуется несколько вариантов ЕР3-рецеп-
тора с различными механизмами внутриклеточной
передачи сигнала (Narumiya et al., 1999). Ранее на основании
фармакологических данных считалось, что существуют

526
Глава 26
несколько разных ТР-рецепторов, и даже были описаны
два варианта рецептора, возникающие при
альтернативном сплайсинге (Raychowdhury et al., 1994). Однако пока
найден лишь один ген ТР-рецептора, и данные,
полученные при выключении этого гена, подтверждают, что
большая часть эффектов тромбоксана А2 опосредована
именно продуктом этого гена. В табл. 26.1 показано
также влияние природных простагландинов на тонус
гладких мышц и агрегацию тромбоцитов, опосредованное
стимуляцией разных типов рецепторов.
Пути внутриклеточной передачи сигнала. Все обнаруженные на
сегодняшний день рецепторы простагландинов и тромбокса-
нов — это рецепторы, сопряженные с G-белками (Coleman et
al., 1994; Narumiya et al., 1999). Как показано в табл. 26.1,
действие простагландинов и тромбоксанов на тромбоциты и гладкие
мышцы опосредовано двумя системами вторых посредников:
изменением активности аденилатциклазы (активация или
угнетение которой вызывает соответственно увеличение или
снижение уровня цАМФ) и фосфолипазы С (активация которой
приводит к образованию ДАГ и ИФ3 с последующим
увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме).
Хорошо изучено действие простагландинов и тромбоксанов
на тромбоциты. Стимулируя ТР-рецепторы, циклические эн-
допероксиды и тромбоксан А2 вызывают агрегацию
тромбоцитов, опосредованную активацией фосфолипазы С. При этом
происходит выход ионов кальция из внутриклеточных депо; эти
ионы стимулируют агрегацию тромбоцитов и дальнейший
синтез тромбоксана А2. Простациклин через IP-рецепторы
активирует тромбоцитарную аденилатциклазу и подавляет агрегацию
тромбоцитов. По-видимому, на этот же рецептор действует и
простагландин Ej. Простагландин D2 также активирует
аденилатциклазу, но через DP-рецептор.
Рецепторы лейкотриенов. Рецепторы лейкотриена В4 и цистеи-
новых лейкотриенов С4 и D4 обнаружены в различных тканях и
клетках. Существуют как минимум два типа рецепторов цисте-
иновых лейкотриенов, их называют cysLTr и cysLT2-pei4enmopbi
(Nicosia et al., 1999). Рецепторы лейкотриенов сопряжены с
G-белками; стимуляция этих рецепторов вызывает увеличение
концентрации ионов кальция в цитоплазме.
Рецепторы других эйкозаноидов. Другие продукты липоксиге-
назного пути и цитохрома Р450 (например, гидроксиэйкозатет-
раеновые кислоты, эпоксиэйкозатетраеновые кислоты, липок-
сины и гепоксилины) также обладают выраженной
биологической активностью, и есть данные о существовании особых
рецепторов для некоторых из них. Возможно, некоторые из
этих веществ выступают в роли вторых посредников. Есть
данные, что ряд эйкозаноидов, включая простациклин, 15-дез-
окси-А1214-простагландин J2 и лейкотриен В4, могут быть
эндогенными лигандами особых внутриклеточных PPAR-рецепто-
ров (peroxisome proliferator-activated receptors — рецепторов,
активируемых индукторами пероксисом), которые участвуют в
регуляции обмена жиров, а также пролиферации и дифферен-
цировки клеток (Forman et al., 1995; Devchand et al., 1996).
Однако сродство простаноидов к внутриклеточным рецепторам
значительно меньше, чем к мембранным. Физиологическое
значение этого наблюдения до конца не ясно.
Блокаторы рецепторов. До сих пор не существует
высокоактивных избирательных блокаторов простагландиновых и
тромбоксановых рецепторов, подходящих для широкого использования
в клинике. Ранее уделялось большое внимание созданию
блокаторов ТР-рецепторов, предназначенных для лечения
заболеваний, при которых избыточный синтез тромбоксана А2
вызывает усиленную агрегацию тромбоцитов и спазм сосудов. Так
появились сулътробан, вапипрост и другие препараты. И хотя
при изучении экспериментальных моделей некоторых
заболеваний, таких, как атеросклероз, и в небольших клинических
исследованиях были получены положительные результаты, эти
препараты были вытеснены другими, более эффективными
лекарственными средствами с другим механизмом действия.
Блокаторы ТР-рецепторов используют в экспериментах in vitro;
они помогают понять роль тромбоксана А2 во внутриклеточных
процессах.
Были созданы избирательные блокаторы отдельных
подтипов ЕР-рецепторов: SC 19220, АН 6809 и SC 51089 для ЕР,-ре-
цептора, и АН 23848В для ЕР4-рецептора. Для разработки
возможных способов их клинического применения необходимо
выяснить роль различных подтипов ЕР-рецепторов в норме и
при патологии.
Антагонисты лейкотриенов С4 и В4 для приема внутрь
применяют при бронхиальной астме (гл. 28). Эти препараты,
например монтелукаст и зафирлукаст, блокируют cysLTj
-рецептор. При легкой и среднетяжелой бронхиальной астме они
вызывают расширение бронхов, уменьшают бронхоспазм,
вызванный физической нагрузкой или контактом с аллергеном, и
уменьшают необходимость в использовании р2-адреностимулято-
ров (Drazen, 1997). Эти препараты эффективны и при аспири-
новой бронхиальной астме.
Роль эйкозаноидов в норме и при патологии
Поскольку эйкозаноиды могут синтезироваться почти
любой клеткой, то вполне справедливо предположение,
что их фармакологическое действие отражает их роль в
норме и при патологии. Это предположение вылилось в
бессчетное количество гипотез, касающихся
практически любой из функций живого организма. Дополнитель-
Таблица 26.1. Характеристики простагландиновых и тромбоксановых рецепторов8
Подтип
рецептора
Агрегация
тромбоцитов
Тонус
гладких мышц
Природный стимулятор
Тип G-белка
Вторые
посредники
DP
ЕР,
ЕР2
ЕР3
FP
IP
ТР
Простагландин D2
Простагландин Е2
Простагландин Е2
Простагландин Е2
Простагландин Е2
Простагландин F2ot
Простациклин (простагландин Е,)
Тромбоксан А2, простагландин Н2
Gs
Gq(?)
Gs
G,, Gs, Gq
Gs
Gq
Gs
GQ
цАМФ (Т)
Ca2+; ИФ3/ДАГ (?)
цАМФ (t)
цАМФ (t/Jr);
ИФ3/ДАГ/Са2+
цАМФ (t)
ИФ3/ДАГ/Са2+
цАМФ (t)
ИФ3/ДАГ/Са2+
а В таблице представлены основные подтипы простагландиновых и тромбоксановых рецепторов, их биохимические и функциональные характеристики.
Существуют разные варианты ЕР3" и ТР-рецепторов (Narumiya et al., 1999; Austin and Funk, 1999).
(+) — стимуляция агрегации тромбоцитов или увеличение тонуса гладких мышц, (—) — угнетение агрегации тромбоцитов или снижение тонуса гладких
мышц. Т— активация, i — ингибирование.

ная информация о биологической роли эйкозаноидов
была получена после создания мышей с инактивирован-
ными генами, отвечающими за биосинтез или действие
эйкозаноидов (Austin and Funk, 1999). Эти работы
дополнили ранние фармакологические исследования и
подтвердили их результаты.
Тромбоциты. Особый интерес представляют циклические эндо-
пероксиды и тромбоксан А2, вызывающие агрегацию
тромбоцитов и образование тромба, а также простациклин,
обладающий противоположным действием. Общепризнано, что
стимуляторы агрегации тромбоцитов активируют мембранные фос-
фолипазы с последующим образованием арахидоновой
кислоты и ее превращением в проагреганты — циклические эндопе-
роксиды и тромбоксан А2. Хотя это не единственный механизм,
вызывающий агрегацию тромбоцитов (например, агрегация под
действием тромбина происходит без высвобождения
арахидоновой кислоты), тот факт, что аспирин и блокаторы ТР-рецеп-
торов угнетают вторую фазу агрегации тромбоцитов и
вызывают легкое нарушение гемостаза у человека, подтверждает
значимость этого механизма (Hamberg et al., 1974; Patrono, 1994).
Кроме того, выраженная активация синтеза тромбоксана
происходит при острых нарушениях коронарного
кровообращения, поэтому аспирин с успехом используют как для
вторичной, так и, в ряде случаев, для первичной профилактики острых
нарушений коронарного и мозгового кровообращения (Antipla-
telet Trialists' Collaboration, 1994; Patrono, 1994).
Образующийся в сосудистой стенке простациклин подавляет
агрегацию тромбоцитов и придает эндотелию антитромботиче-
ские свойства. Таким образом, простациклин и тромбоксан А2
оказывают противоположные эффекты на взаимодействие
тромбоцитов с эндотелием, а также на образование тромбоцитарно-
го и фибринового тромбов (Moncada and Vane, 1978).
Половая система и беременность. Простагландины играют
важную роль в регуляции функции половой системы. Высокое
содержание простагландинов в сперме человека и их хорошее
всасывание во влагалище привело к предположению, что
простагландины, всосавшиеся после полового акта, вызывают
сокращения шейки и тела матки и маточных труб, ускоряя
продвижение спермы и способствуя оплодотворению. И хотя при
некоторых формах мужского бесплодия содержание простагландинов
в сперме действительно снижено, эта функция эйкозаноидов
остается неясной.
Во время менструации разрушаются мембраны клеток
эндометрия, что ведет к высвобождению арахидоновой кислоты и
усилению синтеза простагландинов. Содержание
простагландинов в менструальных выделениях велико. Предполагается,
что простагландины вызывают сокращения матки и гладких
мышц ЖКТ и повышают чувствительность болевых
окончаний, участвуя тем самым в развитии симптомов первичной аль-
гоменореи. При этом состоянии НПВС более эффективно
устраняют боль, чем наркотические анальгетики.
Способность плодных оболочек синтезировать
простагландины нарастает в течение беременности. Во время родов
уровень простагландинов в крови и околоплодных водах повышен,
однако пока не ясно, запускает ли это повышение роды или же
лишь поддерживает сокращения матки, вызванные окситоци-
ном. Как бы то ни было, НПВС продлевают беременность,
увеличивают длительность самопроизвольных родов и
предотвращают преждевременные роды.
Дополнительные сведения о влиянии простагландинов на
репродуктивную функцию, и в частности на родоразрешение,
получены на мышах с инактивированными генами,
кодирующими оба изофермента циклооксигеназы, а также ЕР2- и FP-pe-
цепторы. У таких животных отмечались различные нарушения
репродуктивной функции (Austin and Funk, 1999).
У некоторых млекопитающих, не относящихся к приматам,
синтезирующийся в матке простагландин F2oc способствует
инволюции желтого тела. Аналоги этого простагландина
применяют в ветеринарии для синхронизации менструального цикла
сельскохозяйственных животных, чтобы упростить оплодотво-
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 527
рение, а также для искусственных абортов на ранних сроках,
перед продажей животного.
Простагландины и их аналоги способствуют расширению
канала шейки матки при родах или искусственных абортах
(см. ниже).
Гладкие мышцы сосудов и легких. Простагландин Е2 и
простациклин регулируют тонус сосудов в месте своего синтеза.
Простациклин синтезируется в эндотелии при увеличении
напряжения сдвига, а также под действием других веществ, как
сужающих, так и расширяющих сосуды. Простациклин
противодействует веществам, вызывающим сужение сосудов, поддерживая
кровоток в жизненно важных органах, и частично опосредует
действие сосудорасширяющих веществ. Важность этого
влияния на сосуды подчеркивается участием простагландина Е2 и
простациклина в развитии артериальной гипотонии при
септическом шоке. Эти простагландины, по-видимому, участвуют
также в поддержании проходимости артериального протока,
что подтверждают данные о закрытии артериального протока у
новорожденных под действием НПВС (гл. 27; Coceani et al.,
1980). Кроме того, простагландины могут участвовать и в
поддержании плацентарного кровотока.
При контакте легких сенсибилизированного организма с
аллергеном в легочной ткани вырабатывается сложная смесь
биологически активных веществ, основные компоненты которой —
простагландины и лейкотриены. Некоторые из этих веществ
расширяют бронхи (простагландин Е2), тогда как другие
сужают их (простагландины F2oc и D2, тромбоксан А2, лейкотри-
ен С4). Среди этих веществ основная роль в развитии бронхос-
пазма при аллергии принадлежит цистеиновым лейкотриенам
(Piper, 1984). Об этом свидетельствуют неэффективность НПВС
и Нгблокаторов при лечении бронхиальной астмы, тогда как
блокаторы лейкотриеновых рецепторов предотвращают брон-
хоспазм, вызванный аллергеном. Относительно медленный
метаболизм лейкотриенов в ткани легких объясняет большую
длительность бронхоспазма после контакта с аллергеном и
поддерживает повышенный тонус бронхов в межприступном
периоде (гл. 28).
Почки. Простагландины влияют на почечный кровоток и
регулируют образование мочи, действуя как на сосуды, так и на
канальцы почек. Вероятно, простагландины участвуют также в
регуляции секреции ренина. Выработка простагландина Е2 и
простациклина нарастает при снижении почечного кровотока
(например, при возбуждении симпатических нервов или под
действием ангиотензина). В этой ситуации прием НПВС
усиливает спазм сосудов почки, вызванный указанными
стимулами. Кроме того, простагландин Е2 препятствует
стимулирующему действию АДГ на реабсорбцию воды.
При синдроме Бартера увеличен синтез простагландинов.
Для этого редкого заболевания характерны пониженное или
нормальное АД, сниженная чувствительность к ангиотензину,
гиперренинемия, гиперальдостеронизм и повышенное
выведение калия. Экскреция простагландинов с мочой также
повышена. Длительный прием НПВС нормализует чувствительность к
ангиотензину, а также уровни ренина и альдостерона. Хотя
уровень калия в плазме нарастает, он все же остается пониженным
и продолжаются потери калия с мочой. Пока не ясно, является
ли повышенный синтез простагландинов причиной синдрома
Бартера, или же повышение синтеза — это лишь следствие
какого-то другого нарушения (Clive, 1995).
Воспаление и иммунитет. Простагландины и лейкотриены
синтезируются под действием механических, термических,
химических, бактериальных и других факторов и играют важную
роль в развитии воспаления (Moncada et al., 1978; Samuelsson,
1983). Цистеиновые лейкотриены значительно увеличивают
проницаемость сосудов, а лейкотриен В4 действует как мощный
хемоаттрактант для нейтрофилов, что вызывает приток
медиаторов воспаления и усиливает экссудацию плазмы.
Простагландины не влияют напрямую на проницаемость сосудов, но и

528
Глава 26
простагландин Е2, и простациклин увеличивают кровоток в
очаге воспаления, способствуя отеку и лейкоцитарной
инфильтрации. Они также усиливают чувствительность болевых
окончаний к брадикинину и другим медиаторам воспаления. Проста-
гландины группы Е тормозят развитие аллергических реакций
замедленного типа. Кроме того, они угнетают высвобождение
гидролаз и других лизосомальных ферментов из нейтрофилов
человека и перитонеальных макрофагов мыши.
Противовоспалительное действие ингибиторов циклооксигеназы
обсуждается в гл. 27.
Некоторые опухоли у экспериментальных животных и
человека (медуллярный рак щитовидной и молочной желез, почеч-
ноклеточный рак) сопровождаются повышением уровней про-
стагландинов как в опухоли, так и в крови, метастазами в кости
и гиперкальциемией. Возможно, простагландины группы Е,
обладающие мощным остеолитическим действием, участвуют в
развитии некоторых типов паранеопластической гиперкальци-
емии. Показано, что простагландины и гидроксиэйкозатетрае-
новые кислоты способствуют прорастанию в опухоль
кровеносных сосудов и гематогенному метастазированию. В
экспериментах на животных ингибиторы циклооксигеназы или тром-
боксансинтетазы у животных уменьшали васкуляризацию
опухоли и подавляли метастазирование.
Большое внимание уделяется роли простагландинов и
индуцируемой циклооксигеназы-2 в развитии злокачественных
новообразований, особенно рака толстой кишки. Многие
простагландины стимулируют пролиферацию опухолевых клеток
из толстой кишки, тогда как ингибиторы циклооксигеназы,
наоборот, подавляют рост рака толстой кишки у
экспериментальных животных. В больших эпидемиологических исследованиях
показано, что регулярный прием аспирина сопровождается
снижением заболеваемости раком толстой кишки. Кроме того, у
больных аденоматозным полипозом толстой кишки
ингибиторы циклооксигеназы значительно уменьшают образование
полипов (Williams et al., 1999).
Применение
Несмотря на большое число проводившихся
исследований, применение эйкозаноидов и их производных в
качестве лекарственных средств ограничено. Отчасти это
связано с выраженным побочным действием, которым
сопровождается системное введение простагландинов.
Это не удивительно, поскольку эйкозаноиды обладают
широким спектром биологической активности и
действуют на многие клетки и ткани. Другой фактор,
ограничивающий применение данных препаратов, — короткий
Т1/2, поэтому для достижения должного эффекта в ряде
случаев приходится прибегать к длительному введению.
Но, несмотря на эти ограничения, некоторые
эйкозаноиды нашли применение в клинической практике.
Искусственный аборт. Как упоминалось выше, действие
простагландинов на женскую половую систему представляет
особый интерес. Доказано, что на ранних сроках беременности
простагландины вызывают аборт. Однако надежды на то, что
они смогут стать простыми и удобными средствами постимп-
лантационной контрацепции, например в виде влагалищных
свечей, не оправдались. Простагландины недостаточно
действенны и оказывают побочные эффекты. Вместе с тем их с
успехом используют при несостоявшемся аборте или пузырном
заносе, а также для прерывания беременности во II триместре.
Простагландины Е2 или F2a могут вызвать роды при
доношенной беременности, но чаще их используют для облегчения
родов, поскольку они способствуют расширению канала шейки
матки.
Препарат простагландина Е2 динопростон разрешен к
применению ФДА для расширения канала шейки матки (в виде геля
для интрацервикального введения, содержащего 0,5 мгдино-
простона в 3 г геля) и для искусственного аборта во II триместре
беременности (в виде влагалищных свечей, содержащих 20 мг
динопростона).
Исследования показали, что системное или интравагиналь-
ное введение аналога простагландина Ej мизопростола в
сочетании с мифепристоном (Peyron et al., 1993) или метотрексатом
(Hausknecht, 1995; Christin-Maitre et al., 2000) очень
эффективно для прерывания беременности на ранних сроках.
Зашита слизистой желудка. Клиническое значение имеет
способность некоторых аналогов простагландинов предотвращать
образование и вызывать заживление язв желудка. С этой целью
используют мизопростол. Его структурная формула следующая:
О
НО
.СН2(СН2MСООСН3
"И СН3
1 I
|О===С_/—С^Г12—С/(С/Г12)зС_/Н.з
н он
Мизопростол
Мизопростол в дозах, подавляющих секрецию соляной
кислоты, способствует заживлению язв желудка почти так же
эффективно, как и Н2-блокаторы (гл. 37). Однако при лечении язв
двенадцатиперстной кишки мизопростол не всегда приводил к
уменьшению боли и ускорению заживления. Сейчас этот
препарат в основном используют в качестве своего рода
заместительной терапии для профилактики образования язв при
длительном приеме НПВС. По эффективности мизопростол сходен с
ингибитором Н+,К+-АТФазы омепразолом. Главное побочное
действие мизопростола — понос; он отмечается достаточно
часто, но переносится легко и не требует отмены препарата.
Мизопростол быстро всасывается, сывороточная концентрация
достигает максимума через 30 мин. В организме он превращается в
активный метаболит — мизопростоловую кислоту с Tj/2 30—
60 мин (Monk and Clissold, 1987; Walt, 1992). Мизопростол для
приема внутрь @,2 мг 4 раза в сутки) применяют для
профилактики язв желудка у больных, длительно принимающих НПВС.
Препарат нельзя принимать беременным, поскольку он
повышает тонус матки и может вызвать самопроизвольный аборт.
Как упоминалось выше, для прерывания беременности
мизопростол применяют отдельно или в комбинации с
мифепристоном или метотрексатом.
Импотенция. Аналог простагландина Ej алпростадил
применяют для лечения импотенции. Если у больного нет заболеваний
сосудов или повреждения пещеристых тел, инъекция этого
препарата в пещеристые тела вызывает полную или частичную
эрекцию. Эрекция длится 1—3 ч и достаточна для совершения
полового акта. Эффективность алпростадила выше, чем папаверина.
Алпростадил выпускается в виде стерильного порошка для
приготовления инъекционного раствора путем добавления воды.
Поддержание проходимости артериального протока.
Артериальный проток новорожденных высокочувствителен к
сосудорасширяющему действию простагландина Eh При некоторых
врожденных пороках сердца у новорожденных необходимо
поддерживать проходимость артериального протока. С этой целью до
проведения хирургического лечения вводят алпростадил. Он
высокоэффективен; обычно начинают с дозы 0,05—0,1 мкг/кг/мин
в/в, которую затем уменьшают до минимальной, достаточной
для поддержания проходимости артериального протока. При
этом у 10% новорожденных (особенно с весом при рождении
меньше 2 кг) во время инфузии отмечается апноэ.
Первичная легочная гипертензия. Это редкое заболевание
неясной этиологии, которое чаще поражает молодых, ведет к право-
желудочковой недостаточности и нередко к смерти. Раньше
лечение состояло в трансплантации легких или комплекса
сердце—легкие. Но оказалось, что длительное лечение эпопростено-
лом (препарат простациклина) значительно улучшает
состояние больных, а у многих позволяет отсрочить трансплантацию
или вовсе ее избежать. Препарат вводят через центральный ве-

нозный катетер с помощью носимого дозатора. Среди
побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, головную боль и
приливы (McLaughlin et al., 1998).
Фактор активации тромбоцитов
Историческая справка. В 1971 г. Хэнсон показал, что лейкоциты
выделяют некое растворимое вещество, которое вызывает
агрегацию тромбоцитов. Бенвенист с сотр. подтвердили эти
данные, установив, что оно является полярным липидом, и назвали
его фактором активации тромбоцитов. Одновременно Мюрхэд
описал полярный липид, снижающий АД и синтезируемый ин-
терстициальными клетками мозгового вещества почек. К 1979 г.
стало ясно, что оба липида — одно и то же вещество. Хенехен с
сотр. синтезировали 1-О-алкил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфо-
холин и установили, что его биологические и химические
свойства такие же, как и у фактора активации тромбоцитов (Demo-
poulos et al., 1979). Позднее, когда была установлена структура
фактора активации тромбоцитов и почечного полярного
липида, выяснилось, что они представляют собой именно 1-О-ал-
кил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохолин (Hanahan et al., 1980;
Polonsky et al., 1980). И хотя это вещество обладает множеством
биологических эффектов, а влияние на тромбоциты — лишь
одно из них, наиболее признанным его названием стало «фактор
активации тромбоцитов» (Snyder, 1989; Koltai et al., 1991).
Химические свойства. Биосинтез. Как уже говорилось, по
химической структуре фактор активации тромбоцитов — это 1-О-ал-
кил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохолин:
'СН2-О-(СН2)Л-СН3
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов
529
СНз-С-СМС-Н
II
о
о
о,
СН3
СН3
1-О-алкил-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохолин
В отличие от лецитина, имеющего два длинноцепочечных
ацильных остатка, фактор активации тромбоцитов содержит в
положении 1 длинноцепочечный алкильный остаток,
присоединенный эфирной связью к глицерину, а в положении 2 —
ацетильную группу. Фактор активации тромбоцитов — это не
одно вещество, а целое семейство фосфолипидов, поскольку
его алкильный остаток может содержать 12—18 атомов
углерода. В нейтрофилах человека алкильные остатки состоят в
основном из 16—18 атомов углерода, но это число меняется при
стимуляции клетки.
Как и эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов не
запасается в клетке, а синтезируется в ответ на стимул. Основной
предшественник фактора активации тромбоцитов — 1-О-ал-
кил-2-ацилглицеро-З-фосфохолин — липид, который в
высокой концентрации содержится в клеточных мембранах многих
типов клеток. Ацильная группа в положении 2 очень часто
представлена остатком арахидоновой кислоты. Синтез фактора
активации тромбоцитов происходит в два этапа (рис. 26.3). На
первом этапе после отщепления фосфолипазой А2 жирной
кислоты (как правило, арахидоновой) образуется 1-О-алкил-2-ли-
зоглицеро-3-фосфохолин (Chilton et al., 1984). Для некоторых
типов клеток эта реакция — основной источник арахидоновой
кислоты, используемой для синтеза простагландинов и лейко-
триенов. На втором, лимитирующем этапе под действием 1-ал-
килглицерофосфохолин-ацетилтрансферазы происходит
перенос ацетильной группы с ацетил-КоА на 1-О-алкил-2-лизогли-
церо-3-фосфохолин. Синтез фактора активации тромбоцитов
запускается при иммунных реакциях, под действием различных
биологически активных веществ, например факторов
хемотаксиса, тромбина, коллагена и других. Кроме того, фактор
активации тромбоцитов сам стимулирует свой синтез. Поскольку и
фосфолипаза А2, и 1-алкилглицерофосфохолин-ацетилтранс-
фераза — кальцийзависимые ферменты, то кальций также
регулирует синтез фактора активации тромбоцитов.
Инактивация фактора агрегации тромбоцитов также
происходит в два этапа (рис. 26.3; Chilton et al., 1983; Staffbrini et al.,
1997). Вначале под действием ацетилгидролазы фактора
активации тромбоцитов (фермента, присутствующего как в клетках,
так и в плазме) отщепляется ацетильный остаток и образуется
1-О-алкил-2-лизоглицеро-3-фосфохолин, который под
действием ацилтрансферазы превращается в 1-О-алкил-2-ацилгли-
церо- 3 -фосфохол ин.
Фактор активации тромбоцитов синтезируется
тромбоцитами, нейтрофилами, моноцитами, тучными клетками, эозино-
филами, мезангиальными клетками почек, клетками мозгового
вещества почек и эндотелиальными клетками. Как правило,
стимул вызывает выделение фактора активации тромбоцитов и
1-О-алкил-2-лизоглицеро-3-фосфохолина из клетки. Но в
некоторых клетках, например в эндотелиальных, фактор
активации тромбоцитов не секретируется, а действует внутри клетки
(Prescottetal., 1990).
Кроме ферментативного синтеза фактора активации
тромбоцитов схожие с ним вещества образуются и при перекисном
окислении фосфолипидов клеточных мембран (Patel et al., 1992).
По структуре эти вещества отличаются от фактора активации
тромбоцитов тем, что в положении sn-1 находится жирная
кислота, соединенная с глицерином эфирной связью, а в
положении sn-2 — короткоцепочечная ацильная группа. Эти вещества
достаточно похожи на фактор активации тромбоцитов, чтобы
стимулировать его рецепторы и воспроизводить его действие.
Они также служат субстратом для ацетилгидролазы фактора
активации тромбоцитов. Важное отличие между фактором
активации тромбоцитов и схожими с ним веществами состоит в том,
что если синтез первого находится под жестким контролем, то
синтез вторых не регулируется. Роль этих соединений в
условиях свободнорадикального окисления еще не ясна.
1-О-алкил-2-ацилглицеро-3-фосфохолин
СН2—O-R
Стимул
1 -О-алкил^
2-лизоглицеро-
3-фосфохолин
СН2—O-R
НО-СН
\
1 -О-алкил-
2-лизоглицеро-
3-фосфохолин
СН2— 0-R
О
и
СН9~ О-Р-Холин
6"
НО-СН
О
и
СН2— О-Р-Холин
Н3С-С-КоА
КоА
СН2—O-R
Н3С-С-О-СН О
О СН2— О-Р-Холин
6-
Фактор активации тромбоцитов
Рисунок 26.3. Синтез и катаболизм фактора активации
тромбоцитов. RCOOH — смесь различных жирных кислот, среди
которых преобладает арахидоновая; они могут превращаться в
эйкозаноиды.

530
Глава 26
Фармакологические свойства. Сердечно-сосудистая система.
Фактор активации тромбоцитов — сильный вазодилататор, при
в/в введении он снижает ОПСС и АД. Вазодилатация не
связана с действием фактора активации тромбоцитов на
симпатическую иннервацию или метаболизм арахидоновой кислоты (Sy-
bertz et al., 1985). Однако влияние фактора активации
тромбоцитов на коронарные артерии осуществляется как прямо, так и
опосредованно. Введение в коронарные артерии небольших
количеств фактора активации тромбоцитов увеличивает
коронарный кровоток за счет вьщеления содержащихся в тромбоцитах
сосудорасширяющих веществ. При введении высоких доз
фактора активации тромбоцитов коронарный кровоток
уменьшается из-за образования в сосудах агрегатов тромбоцитов и
усиления синтеза тромбоксана А2 (Sybertz et al., 1985). Схожие
механизмы, вероятно, участвуют и в сужении сосудов легких под
действием фактора активации тромбоцитов. При внутрикож-
ном введении возникает сужение сосудов с последующим
развитием гиперемии и волдыря.
Фактор активации тромбоцитов повышает проницаемость
сосудов, способствуя выходу жидкости в ткани (McManus et al.,
1981). Он действует подобно гистамину и брадикинину,
повышая проницаемость за счет сокращения клеток эндотелия ве-
нул, но его эффект в тысячу раз сильнее.
Тромбоциты. Фактор активации тромбоцитов — мощный
стимулятор агрегации тромбоцитов in vitro, сопровождающейся
выделением тромбоксана А2 и дегрануляцией тромбоцитов;
однако этот фактор вызывает агрегацию и в отсутствие
тромбоксана А2 или других проагрегантов. При в/в введении фактора
активации тромбоцитов происходит внутрисосудистое
образование агрегатов тромбоцитов и возникает тромбоцитопения.
Лейкоциты. Фактор активации тромбоцитов стимулирует
агрегацию нейтрофилов, сопровождающуюся выделением лейко-
триенов, лизосомальных ферментов и образованием
супероксидных радикалов. Поскольку лейкотриен В4 — более сильный
индуктор агрегации нейтрофилов, возможно, именно он
опосредует действие фактора активации тромбоцитов. Фактор
активации тромбоцитов запускает также агрегацию моноцитов и
дегрануляцию эозинофилов.
Фактор активации тромбоцитов служит фактором
хемотаксиса для эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов. Он
стимулирует прикрепление нейтрофилов к сосудистой стенке и их
выход в ткани. При в/в введении он вызывает лейкопению,
причем больше всего уменьшается число нейтрофилов. Внутри-
кожное введение фактора активации тромбоцитов вызывает
накопление нейтрофилов и лимфоцитов в месте инъекции, а
вдыхание — эозинофильную инфильтрацию легких.
Гладкие мышцы. Фактор активации тромбоцитов вызывает
сокращение гладких мышц ЖКТ, матки и бронхов. Он также
увеличивает амплитуду спонтанных сокращений матки, а в
покоящемся миометрии вызывает быстрые фазные сокращения; НПВС
уменьшают это действие. Фактор активации тромбоцитов не
влияет на гладкие мышцы трахеи, но вызывает сужение мелких
бронхов. Считается (хотя и не всеми), что этот эффект
опосредован другими веществами, такими, как лейкотриен С4 или
тромбоксан А2. При ингаляции аэрозоля, содержащего фактор
активации тромбоцитов, увеличивается сопротивление
дыхательных путей и их чувствительность к другим веществам,
вызывающим бронхоспазм (Cuss et al., 1986). У человека
повышенная реактивность бронхов развивается через 3 сут после
ингаляции и сохраняется 1—4 нед. Кроме того, фактор активации
тромбоцитов увеличивает секрецию слизи и проницаемость
легочных капилляров. Это приводит к накоплению жидкости в
слизистой и подслизистом слое трахеи и бронхов.
Желудок. Фактор активации тромбоцитов вызывает
сокращение гладких мышц дна желудка. Кроме того, он способствует
образованию язв желудка: при в/в введении на слизистой
желудка образуются глубокие эрозии, распространяющиеся на
подслизистый слой.
Почки. При введении фактора активации тромбоцитов в
почечную артерию снижаются почечный кровоток, СКФ, диурез и
натрийурез (Schlondorff and Neuwirth, 1986). Эти изменения
связаны не с образованием агрегатов тромбоцитов, а с прямым
действием на сосуды почек. Фактор активации тромбоцитов
стимулирует также образование простагландинов, которые
расширяют сосуды почек и тем самым ослабляют его
сосудосуживающее действие.
Механизмы действия. Фактор активации тромбоцитов
действует через сопряженный с G-белком мембранный рецептор,
имеющийся на многих типах клеток (Chao and Olson, 1993), ген
этого рецептора клонирован. Даже небольшие изменения в
структуре фактора активации тромбоцитов значительно снижают его
биологическую активность, а 1-О-алкил-2-лизоглицеро-3-фос-
фохолин вовсе лишен биологической активности. Стимуляция
рецептора активирует несколько путей передачи сигнала,
включая фосфолипазу А2, фосфолипазу С и фосфолипазу D, что
приводит к образованию ИФ3, ДАГ и арахидоновой кислоты
(Peplow, 1999). Арахидоновая кислота превращается в про-
стагландины, тромбоксан А2 или лейкотриены, которые могут
опосредовать действие фактора активации тромбоцитов на
другие клетки.
Фактор активации тромбоцитов может действовать и внут-
риклеточно. Яркий пример тому — клетки эндотелия. Фактор
активации тромбоцитов синтезируется в них под действием
различных стимулов, но не покидает клетку (Mclntyre et al., 1986).
Его накопление внутри клетки вызывает адгезию нейтрофилов
к эндотелию. Вероятно, фактор активации тромбоцитов
запускает синтез и экспрессию на поверхности клетки молекул
адгезии, распознающих и связывающих нейтрофилы.
Блокаторы рецепторов фактора активации тромбоцитов.
Существует много соединений, которые как in vivo, так и in vitro
подавляют действие фактора активации тромбоцитов (Koltai et al.,
1991; Negro Alvarez et al., 1997). Они нарушают связывание
фактора активации тромбоцитов с рецептором, избирательно
блокируя его действие. Предполагалось, что эти соединения
обладают мощным противовоспалительным действием и найдут
применение при лечении бронхиальной астмы, сепсиса и других
заболеваний, в патогенезе которых, вероятно, участвует фактор
активации тромбоцитов. Проведены исследования двух типов
соединений: 1) природных веществ, таких, как терпены, лигна-
ны и глиотоксины, и 2) различных синтетических соединений,
некоторые из которых были аналогами фактора активации
тромбоцитов. В исследованиях экспериментальных моделей
сепсиса и других заболеваний ряд аналогов фактора активации
тромбоцитов дали обнадеживающие результаты. Однако результаты
клинических исследований оказались обескураживающими: по
меньшей мере три недавних исследования показали, что
синтетические препараты TCV-309 и BN 52501 не снижают
смертность при сепсисе (Heller et al., 1998). Неоднозначные
результаты получены и при лечении бронхиальной астмы и псориаза.
Поэтому, несмотря на обнадеживающие результаты
экспериментов на животных, в клинике блокаторы рецепторов фактора
активации тромбоцитов сейчас не используются.
Роль фактора активации тромбоцитов в норме и при патологии.
В отличие от эйкозаноидов, фактор активации тромбоцитов
синтезируется лишь определенными типами клеток, что,
по-видимому, ограничивает его участие в физиологических и
патологических процессах.
Тромбоциты. Поскольку фактор активации тромбоцитов
синтезируется тромбоцитами и вызывает их агрегацию,
предполагалось, что он опосредует вызванную тромбином агрегацию
тромбоцитов, не блокируемую НПВС. Тем не менее блокаторы
рецепторов фактора активации тромбоцитов не подавляли
вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов, хотя в некоторых
экспериментальных моделях удлиняли время кровотечения и
предотвращали образование тромбов. Таким образом, фактор
активации тромбоцитов не является независимым проагреган-
том, а участвует в образовании тромба наряду с тромбоксаном А2
иАДФ.

Половая система и беременность. Фактор активации
тромбоцитов влияет на овуляцию, имплантацию эмбриона и роды. Бло-
катор рецепторов фактора активации тромбоцитов гинкголид В
подавляет разрыв фолликула и овуляцию у экспериментальных
животных, а введение фактора активации тромбоцитов
восстанавливает овуляцию (Abisogun et al., 1989). Оплодотворенная
яйцеклетка начинает продуцировать фактор активации
тромбоцитов. Это усиливает агрегацию тромбоцитов и выделение из
них веществ, способствующих имплантации эмбриона.
В околоплодных водах фактор активации тромбоцитов
появляется только во время родов. Он может вызывать сокращение
миометрия как сам по себе, так и опосредованно, стимулируя
выделение простагландина Е2 (и самого фактора активации
тромбоцитов) амниотическими клетками. То, что блокаторы
рецепторов фактора активации тромбоцитов увеличивают
продолжительность родов у экспериментальных животных,
подтверждает его значимость при родах.
Воспаление и аллергия. Фактор активации тромбоцитов
вырабатывается лейкоцитами и тучными клетками и способствует
развитию воспаления. Так, его внутрикожное введение усиливает
многие воспалительные реакции, включая повышенную
проницаемость капилляров, гипералгезию, отек и нейтрофильную
инфильтрацию. Некоторые эффекты фактора активации
тромбоцитов указывают на его роль в патогенезе бронхиальной
астмы. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает
сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой
дыхательных путей, отек трахеи и бронхов, стимулирует
секрецию слизи. Кроме того, он вызывает длительное повышение
реактивности бронхов. Сывороточная концентрация фактора
активации тромбоцитов повышена при экспериментальном
анафилактическом шоке, а при его введении развиваются многие
симптомы этого состояния, что указывает на участие фактора
активации тромбоцитов в патогенезе анафилактического шока.
У мышей с повышенной экспрессией рецептора фактора
активации тромбоцитов увеличены реактивность бронхов и риск
смертельного исхода при введении эндотоксина (Ishii et al., 1997).
Однако, как уже говорилось, надежды на использование блока-
торов рецепторов фактора активации тромбоцитов для лечения
воспалительных и аллергических заболеваний не оправдались.
И хотя эти препараты уменьшают бронхоспазм и увеличивают
выживаемость при анафилактическом шоке, их эффект в
экспериментальных моделях бронхиальной астмы и воспаления
невелик. У больных бронхиальной астмой блокаторы
рецепторов фактора активации тромбоцитов уменьшают бронхоспазм,
вызванный аллергеном, но не изменяют ответ на метахолин,
физические нагрузки и холодный воздух. Вероятно, другие
вещества играют более значимую роль в патогенезе этого
заболевания.
Перспективы
За последнее десятилетие появилось множество новых
сведений о роли эйкозаноидов в норме и при патологии.
Во многом это стало возможно благодаря
использованию молекулярно-генетических методов. Получение
линий мышей с инактивированными генами,
регулирующими синтез и действие эйкозаноидов, стало
инструментом, дающим точную информацию о роли этих
веществ в живом организме. Кроме того, были созданы
новые лекарственные средства — антагонисты
эйкозаноидов: ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы
синтеза лейкотриенов и блокаторы рецепторов цистеиновых
лейкотриенов. Особенно крупным достижением в
лечении воспалительных заболеваний стало создание
ингибиторов циклооксигеназы-2. Сейчас активно изучается
возможность использования этих препаратов в лечении
заболеваний, при которых повышена экспрессия
циклооксигеназы-2, например при раке толстой кишки.
Изучение структуры подтипов ЕР-рецепторов и не-
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 531
давнее обнаружение того факта, что различные подтипы
связаны с разными патологическими процессами,
позволяет предположить, что избирательные блокаторы и
стимуляторы отдельных подтипов ЕР-рецепторов будут
полезны как в научных исследованиях, так и в клинике.
Блокаторы рецепторов других эйкозаноидов
(например, тромбоксана А2) и фактора активации тромбоцитов
не нашли применения в клинике. Возможно, выведение
линий мышей с измененной экспрессией этих
рецепторов позволит лучше понять их роль в патогенезе
заболеваний человека.
То, что некоторые эйкозаноиды могут быть
стимуляторами определенных внутриклеточных рецепторов,
например рецептора, активируемого индукторами пероксисом,
расширяет наши представления о биологическом
значении этих веществ. Возможно, это открытие послужит
толчком к созданию новых препаратов, которые позволят
управлять транскрипцией генов и обменом липидов.
Помимо разработки антагонистов эйкозаноидов
большой интерес представляет применение самих
эйкозаноидов и их искусственных аналогов для лечения
различных заболеваний. В частности, назначение эпопростено-
ла в/в при первичной легочной гипертензии
существенно облегчило течение этого заболевания. К сожалению,
низкая биодоступность и выраженное побочное
действие ограничивают клиническое применение
эйкозаноидов. Большое значение может иметь разработка новых
препаратов, лишенных указанных недостатков.
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее авторам, У. Кэмпбеллу и П. Галушке.
Литература
Abisogun, A.O., Braquet, P., and Tsafriri, A. The involvement of
platelet activating factor in ovulation. Science, 1989, 243:381-383.
Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of
randomised trials of antiplatelet therapy—I: Prevention of death, myocardial
infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories
of patients. Br. Med. J., 1994, 308:81-106.
Berkowitz, B.A., Zabko-Potapovich, В., Valocik, R., and Gleason, J.G.
Effects of the leukotrienes on the vasculature and blood pressure of
different species. /. Pharmacol Exp. Then, 1984,229:105-112.
Bhagwat, S.S., Hamann, PR., Still, W.C., Bunting, S., and Fitzpat-
rick, F.A. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor throm-
boxane A2. Nature, 1985, 315:511-513.
Borgeat, P., and Samuelsson, B. Arachidonic acid metabolism in poly-
morphonuclear leukocytes: unstable intermediate in formation of dihyd-
roxy acids. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:3213-3217.
Chilton, F.H., Ellis, J.M., Olson, S.C., and Wykle, R.L. 1-O-al-
kyl-2-arachidonoyl-5w-glycero-3-phosphocholine: a common source of
platelet-activating factor and arachidonate in polymorphonuclear
leukocytes. /. Bioi Chem., 1984,259:12014-12019.
Chilton, F.H., O'Flaherty, J.T., Ellis, J.M., Swendsen, C.L., and
Wykle, R.L. Metabolic fate of platelet-activating factor in neutrophils. /. Biol.
Chem., 1983, 258:6357-6361.
Cuss, EM., Dixon, C.M.S., and Barnes, P.J. Effects of inhaled platelet
activating factor on pulmonary function and bronchial responsiveness in
man. Lancet, 1986, 2:189-192.
Demopoulos, C.A., Pinckard, R.N., and Hanahan, D.J. Platelet
activating factor: evidence for l-O-alkyl-2-acetyl-M-glyceryl-3-phQsphoryl-
choline as the active component (a new class of lipid chemical mediators).
/. Biol Chem., 1979, 254:9355-9358.
Denzlinger, C, Guhlmann, A., Scheuber, PH., Wilker, D.,
Hammer, D.K., and Keppler, D. Metabolism and analysis of cysteinyl
leukotrienes in the monkey. /. Biol Chem., 1986,261:15601-15606.
Devane, W.A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A.,

532
Глава 26
Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., and Mechoulam, R.
Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid
receptor. Science, 1992, 258:1946-1949.
Devchand, P.R., Keller, H., Peters, J.H., Vazques, M., Gonzales, F.J.,
and Wahli, W. The PPARot-leukotriene B4 pathway to inflammation
control. Nature, 1996, 384:39-43.
Feldberg, W., and Kellaway, C.H. Liberation of histamine and
formation of lysocithin-like substances by cobra venom. / PhysioL, 1938, 94:
187-226.
Forman, B.M., Tontonoz, P., Chen, J., Brun, R.R, Speigelman, B.M.,
and Evans, R.M. 15-deoxyAl2J4-prostaglandin J2 is a ligand for the adipo-
cyte determination factor PPARy. Cell, 1995, 83:803-812.
Hamberg, M., Svensson, J., and Samuelsson, B. Thromboxanes: a new
group of biologically active compounds derived from prostaglandin endo-
peroxides. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:2994-2998.
Hamberg, M., Svensson, J., Wakabayashi, Т., and Samuelsson, B.
Isolation and structure of two prostaglandin endoperoxides that cause platelet
aggregation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1974, 71:345-349.
Hanahan, D.J., Demopoulos, С A., Liehr, J., and Pinckard, R.N.
Identification of platelet activating factor isolated from rabbit basophils as
acetyl glyceryl ether phosphorylcholine. J. Biol. Chem., 1980, 255:5514-
5516.
Hausknecht, R.U. Methotrexate and misoprostol to terminate early
pregnancy. N. Engl. J. Med., 1995, 333:537-540.
Ishii, S., Nagase, Т., Tashiro, F, Ikuta, K., Sato, S., Waga, I., Kume, K.,
Miyazaki, J., and Shimizu, T. Bronchial hyperactivity, increased endoto-
xin lethality, and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexp-
ressing platelet-activating factor receptor. EMBOJ., 1997,16:131-142.
Lin, L.L., Lin, A.Y., and Knopf, J.L. Cytosolic phospholipase A2 is
coupled to hormonally regulated release of arachidonic acid. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89:6147-6151.
Mclntyre, T.M., Zimmerman, G.A., and Prescott, S.M. Leukotrienes
C4 and D4 stimulate human endothelial cells to synthesize
platelet-activating factor and bind neutrophils. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:
2204-2208.
McLaughlin, V.V., Genthner, D.E., Panella, M.M., and Rich, S.
Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol
(prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N. Engl. J.
Med. 1998, 338:273-277.
McManus, L.M., Pinckard, R.N., Fitzpatrick, FA., O'Rourke, R.A.,
Crawford, M.H., and Hanahan, D.J. Acetyl glyceryl ether
phosphorylcholine: intravascular alterations following intravenous infusion into the
baboon. Lab. Invest, 1981, 45:303-307.
Masferrer, J.L., Reddy, S.T., Zweifel, B.S., Seibert, K., Needleman, P.,
Gilbert, R.S., and Herschman, H.R. In vivo glucocorticoids regulate cyc-
looxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal macrophages. /.
Pharmacol. Exp. Then, 1994, 270:1340-1344.
Moncada, S., Gryglewski, R., Bunting, S., and Vane, J.R. An enzyme
isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an
unstable substance that inhibits platelet aggregation. Nature, 1976, 263:663-665.
Morrow, J.D., Hill, K.E., Burk, R.F., Nammour, T.M., Badr, K., and
Roberts, L.J. II. A series of prostaglandin F2-like compounds are
produced in vivo in humans by a noncyclooxygenase, free radical-catalyzed
mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:9383-9387.
Murphy, R.C., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Leukotriene C:
a slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:4275-4279.
Nicosia, S., Capra, V, Accomazzo, M.R., Ragnuni, D., Ravasi, S.,
Caiani, A., Jommi, L., Saponara, R., Mezzetti, M., and Rovati, G.E.
Receptors for cysteinyl-leukotrienes in human cells. Adv. Exp. Med. Biol.,
1999,447:165-170.
Okazaki, Т., Sagawa, N., Okita, J.R., Bleasdale, J.E., MacDonald, PC,
and Johnston, J.M. Diacylglycerol metabolism and arachidonic acid
release in human fetal membranes and decidua vera. /. Biol. Chem., 1981,256:
7316-7321.
Patel, K.D., Zimmerman, G.A., Prescott, S.M., and Mclntyre, T.M.
Novel leukocyte agonists are released by endothelial cells exposed to
peroxide. /. Biol. Chem., 1992, 267:15168-15175.
Peyron, R., Aubeny, E., Targosz, V, Silvestre, L., Renault, M., Elkik, F,
Leclerc, P., Ulmann, A., and Baulieu, E.E. Early termination of
pregnancy with mifepristone (RU486) and the orally active prostaglandin
misoprostol. N Engl. J. Med, 1993, 328:1509-1513.
Polonsky, J., Tence, M., Varenne, P., Das, B.C., Lunel, J., and Benve-
niste, J. Release of 1-O-alkylglyceryl 3-phosphorylcholine, O-deacetyl
platelet-activating factor, from leukocytes: chemical ionization mass
spectrometry of phospholipids. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1980, 77:
7019-7023.
Raychowdhury, M.K., Yukawa, M., Collins, L.J., McGrail, S.J.,
Kent, K.C., and Ware, J.A. Alternative splicing produces a divergent cy-
toplasmic tail in the human endothelial thromboxane A2 receptor. /. Biol.
Chem., 1994, 269:19256-19261.
Reddy, ST., Winstead, M.V., Tischfield, J.A., and Herschman, H.R.
Analysis of the secretory phospholipase A2 that mediates prostaglandin
production in mast cells. J. Biol. Chem., 1997, 272:13591-13596.
Rosenkranz, В., Fischer, C, Weimer, K.E., and Frolich, J.C.
Metabolism of prostacyclin and 6-keto-prostaglandin Fla in man. /. Biol. Chem.,
1980,255:10194-10198.
Sybertz, E.J., Watkins, R.W., Baum, Т., Pula, K., and Rivelli, M.
Cardiac, coronary, and peripheral vascular effects of acetyl glyceryl ether
phosphorylcholine in the anesthetized dog. /. Pharmacol. Exp. Ther.,
1985,232:156-162.
Uedelhoven, W.M., Meese, CO., and Weber, PC Analysis of the major
urinary thromboxane metabolites, 2,3-dinorthromboxane B2 and 11-de-
hydrothromboxane B2, by gas chromatography-mass spectrometry and
gas chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chromatogr., 1989,
497:1-16.
Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of
action for aspirin-like drugs. Nature New Biol., 1971, 231:232-235.
Книги и обзорные статьи
Austin, S.C., and Funk, CD. Insight into prostaglandin, leukotriene,
and other eicosanoid functions using mice with targeted gene disruptions.
Prostaglandins Other Lipid Mediators, 1999, 58:231-252.
Bergstrom, S., Carlson, L.A., and Weeks, J.R. The prostaglandins: a
family of biologically active lipids. Pharmacol. Rev., 1968, 20:1—48.
Brash, A.R. Lipoxygenases: occurrence, functions, catalysis, and
acquisition of substrate. /. Biol. Chem., 1999, 274:23679-23682.
Capdevila, J.H., Falck, J.R., and Harris, R.C. Cytochrome P450 and
arachidonic acid bioactivation: molecular and functional properties of the
arachidonate monooxygenase. /. Lipid Res., 2000, 41:163-181.
Chao, W, and Olson, M.S. Platelet-activating factor: receptors and
signal transduction. Biochem. J., 1993, 292:617-629.
Christin-Matire, S., Bourchard, P., and Spitz, I.M. Drug therapy:
medical termination of pregnancy. N. Engl. J. Med., 2000, 342:946-956.
Clive, D.M. Bartter's syndrome: the unsolved puzzle. Am. J. Kidney
Dis., 1995,25:813-825.
Coceani, F, and Akarsu, E.S. Prostaglandin E2 in the pathogenesis of
fever: an update. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998, 856:76-82.
Coceani, F, Olley, P.M., and Lock, J.E. Prostaglandins, ductusarterio-
sus, pulmonary circulation: current concepts and clinical potential. Eur. J.
Clin. Pharmacol, 1980,18:75-81.
Coleman, R.A., Smith, W.L., and Narumiya, S. International Union of
Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties,
distribution, and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol. Rev.,
1994, 46:205-229.
Drazen, J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and
5-lipoxygenase inhibitors in the management of asthma. Pharmacothera-
py, 1997, 17:22S-30S.
Drazen, J.M., and Austen, K.F Leukotrienes and airway responses.
Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 136:985-998.
DuBois, R.N., Abramson, S.B., Crofford, L, Gupta, R.A., Simon, L.S.,
Van de Putte, L.B., and Lipsky, P.E. Cyclooxygenase in biology and
disease. FASEBJ., 1998, 12:1063-1073.
Dunn, M.J., and Hood, V.L. Prostaglandins and the kidney. Am. J.
PhysioL, 1977, 233:F169-F184.
Feuerstein, G. Leukotrienes and the cardiovascular system.
Prostaglandins, 1984,27:781-802.
Fitzpatrick, FA., and Murphy, R.C. Cytochrome P-450 metabolism of
arachidonic acid: formation and biological actions of'epoxygenase'-deri-
ved eicosanoids. Pharmacol. Rev., 1988, 40:229-241.
Flower, R.J. Lipocortin. Prog. Clin. Biol. Res., 1990, 349:11-25.
Giles, H., and Leff, P. The biology and pharmacology of PGD2.
Prostaglandins, 1988, 35:277-300.
Heller, A., Koch, T, Schmeck, J., and van Ackern, K. Lipid mediators
in inflammatory disorders. Drugs, 1998, 55:487—496.
Koltai, M., Hosford, D., Guinot, P., Esanu, A., and Braquet, P. Plate-

let-activating factor (PAF): a review of its effects, antagonists, and future
clinical implications. Drugs, 1991,42:9-29, 174-204.
Mamett, L.J., Rowlinson, S.W., Goodwin, D.C., Kalgutkar, A.S., and
Lanzo, C.A. Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2:
Mechanisms of catalysis and inhibition. /. Biol Chem., 1999, 274:22903-22906.
Martin, B.R., Mechoulam, R., and Razdan, R.K. Discovery and
characterization of endogenous cannabinoids. Life Sci., 1999, 65:573—595.
Moncada, S., Ferreira, S.H., and Vane, J.R. Pain and inflammatory
mediators. In, Inflammation. (Vane, J.R., and Ferreira, S.H., eds.)
Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 50-1. Springer-Verlag, Berlin,
1978, pp. 588-616.
Moncada, S., and Vane, J.R. Pharmacology and endogenous roles of
prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin.
Pharmacol. Rev., 1978, 30:293-331.
Monk, J.P., and Clissold, S.R Misoprostol: a preliminary review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic
efficacy in the treatment of peptic ulcer disease. Drugs, 1987, 33:1-30.
Morrow, J.D., Chen, Y, Brame, C.J., Yang, J., Sanchez, S.C., Xu, J.,
Zackart, W.E., Awad, J.A., and Roberts, L.J. The isoprostanes: unique
prostaglandin-like products of free radical-initiated lipid peroxidation.
DrugMetab. Rev., 1999, 31:117-139.
Narumiya, S., Sugimoto, Y, and Ushikubi, F. Prostanoid receptors:
structures, properties, and functions. Physiol. Rev., 1999,79:1193-1226.
Needleman, P., Turk, J., Jakschik, B.A., Morrison, A.R., and Lefko-
with, J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, 55:
69-102.
Negro Alvarez, J.M., Miralles Lopez, J.C., Ortiz Martinez, J.L., Abel-
Ian Aleman, A., and Rubio del Barrio, R. Platelet-activating factor
antagonists. Allergol. Immunopathol. (Madr.), 1997,25:249-258.
Patrono, C. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 1994,330:
1287-1294.
Peplow, P.V Regulation of platelet-activating factor (PAF) activity in
human diseases by phospholipase A2 inhibitors, PAF acetylhydrolases,
PAF receptor antagonists, and free-radical scavengers. Prostaglandins,
Leukotrienes, Essential Fatty Acids, 1999, 61:65-82.
Peters-Golden, M. Molecular mechanisms of leukotriene synthesis:
the changing paradigm. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28:1059-1065.
Piper, P.J. Formation and actions of leukotrienes. Physiol. Rev., 1984,
64:744-761.
Prescott, S.M., Zimmerman, G.A., and Mclntyre, T.M.
Platelet-activating factor. /. Biol. Chem., 1990, 265:17381-17384.
Samuelsson, B. Biosynthesis of prostaglandins. Fed. Proc, 1972, 31:
1442-1450.
Samuelsson, B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity
reactions and inflammation. Science, 1983, 220:568-575.
Samuelsson, В., Dahlen, S.E., Lindgren, J.A., Rouzer, C.A., and Ser-
han, C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and
biological effects. Science, 1987, 237:1171-1176.
Samuelsson, В., Granstrom, E., Green, K., Hamberg, M., and Ham-
marstrom, S. Prostaglandins. Annu. Rev. Biochem., 1975,44:669-695.
Schlondorff, D., and Neuwirth, R. Platelet-activating factor and the
kidney. Am. J. Physiol., 1986,251:F1-F11.
Sigal, E. The molecular biology of mammalian arachidonic acid
metabolism. Am. J. Physiol, 1991, 260:L13-L28.
Smith, W.L., Garavito, R.M., and DeWitt, D.L. Prostaglandin endo-
peroxide H synthases (cyclooxygenases)-l and -2. /. Biol. Chem. 1996,
271:33157-33160.
Snyder, D.W., and Fleisch, J.H. Leukotriene receptor antagonists as
potential therapeutic agents. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicoi, 1989, 29:
123-143.
Snyder, F. Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of
biologically active phospholipids. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 190:
125-135.
Spannhake, E.W., Hyman, A.L., and Kadowitz, P.J. Bronchoactive
metabolites of arachidonic acid and their role in airway function. Prostag-
landins, 1981,22:1013-1026.
Stafforini, D.M., Mclntyre, T.M., Zimmerman, G.A., and Prescott, S.M.
Platelet-activating factor acetylhydrolases. /. Biol. Chem. 1997, 272:17895-
17898.
Urade, Y, and Hayaishi, O. Prostaglandin D2 and sleep regulation. Bi-
ochim. Biophys.Acta., 1999,1436:606-615.
Vane, J.R., Bakhle, Y.S., and Botting, R.M. Cyclooxygenases 1 and 2.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicoi., 1998, 38:97-120.
Von Euler, U.S. Some aspects of the actions of prostaglandins. The First
НПВС и средства для лечения подагры
533
Heymans Memorial Lecture. Arch. Int. Pharmacodyn. Then, 1973,
202(suppl):295-307.
Walt, R.P. Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and
anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal ulceration. N. Engl. J. Med.,
1992,327:1575-1580.
Williams, C.S., Mann, M., and DuBois, R.N. The role of
cyclooxygenases in inflammation, cancer, and development. Oncogene, 1999, 18:
7908-7916.
27 Дж. Робертс-второй, Я. Морроу
НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОДАГРЕ
Большинство НПВС, применяемых в настоящее время, ин-
гибируют циклооксигеназу-1 (конститутивный изофер-
мент) и циклооксигеназу-2 (изофермент, индуцируемый
при воспалении), нарушая синтез простагландинов и тром-
боксанов. Жаропонижающее, обезболивающее и
противовоспалительное действие НПВС во многом обеспечивается
влиянием на циклооксигеназу-2, тогда как ингибирование
циклооксигеназы-1 вызывает побочные эффекты,
связанные со снижением синтеза простагландинов, — в первую
очередь язву желудка. Ниже мы обсудим возможные
преимущества ингибиторов циклооксигеназы-2. К НПВС
относятся аспирин, необратимо ацетилирующий циклоокси-
геназу, и несколько групп органических кислот,
конкурирующих с арахидоновой кислотой за активный центр
фермента, в том числе производные пропионовой кислоты (ибу-
профен, напроксен), индолуксусной кислоты (индомета-
цин) и оксикамы (пироксикам). Парацетамол имеет очень
низкую противовоспалительную активность, однако это
хорошее обезболивающее и жаропонижающее средство,
лишенное таких побочных эффектов НПВС, как язва
желудка и нарушение агрегации тромбоцитов. Мы остановимся
также на препаратах золота, используемых при тяжелом
прогрессирующем ревматоидном артрите, устойчивом к
другому лечению, а также на средствах, применяемых для
лечения и профилактики обострений подагрического
артрита (колхицин) и для длительного лечения подагры (алло-
пуринол и урикозурические средства). Кроме того, для
борьбы с воспалением применяют глюкокортикоиды (гл. 60) и
иммунодепрессанты (гл. 53).
нпвс
НПВС — это группа различных по строению веществ
(хотя большинство из них относится к органическим
кислотам) с общими терапевтическими и побочными
эффектами. Прототипом НПВС служит аспирин, из-за чего
их иногда называют аспириноподобными препаратами.
Механизм действия НПВС изучен достаточно хорошо:
основное значение в их активности придается ингибиро-
ванию циклооксигеназы — фермента, синтезирующего
простагландины и ряд близких по структуре веществ.
Вначале мы обсудим общие свойства НПВС, а затем
подробнее остановимся на наиболее важных препаратах.

534
Глава 27
Историческая справка. Многим народам издавна были известны
целебные свойства ивовой коры. В середине XVIII века
преподобный Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского
королевского общества отчет «об исцелении горячки ивовой
корой». Поскольку ива растет в болотистых местах, «жители
которых особенно подвержены горячке», Стоун предположил, что
ива обладает лечебным действием в отношении этой болезни.
Действующим веществом ивовой коры оказался горький на
вкус гликозид, названный салицином (Salix — ива) и в чистом
виде выделенный Леру в 1829 г. Он обладал жаропонижающим
действием и при гидролизе давал глюкозу и салициловый спирт
(окисление последнего в салициловую кислоту происходит в
организме или может быть получено химическими методами).
В1875 г. для лечения ревматизма и в качестве
жаропонижающего был применен салицилат натрия; вскоре обнаружилось его
урикозурическое действие, и препарат начали назначать при
подагре. Огромная популярность салицилата натрия побудила
Гоффмана, работавшего в компании «Байер», синтезировать
ацетилсалициловую кислоту на основе малоизвестных работ
Герхардта от 1853 г. Она показала хорошую
противовоспалительную активность, и в 1899 г. Дрезер ввел ее в употребление под
названием аспирин (от кустарников рода спирея, из которых
некогда получали препарат).
Природные салицилаты вскоре были вытеснены более
дешевыми синтетическими. К началу XX века уже были известны
основные лечебные свойства аспирина. В конце XIX века были
получены и другие соединения, в той или иной мере
обладавшие свойствами аспирина, но сегодня из них используют лишь
парацетамол. Начиная с 1963 г., когда для лечения
ревматоидного артрита начал применяться индометацин, число НПВС
все больше возрастало; наконец, недавно появились
ингибиторы циклооксигеназы-2 (см. ниже).
Механизм действия
Хотя было известно, что in vitro НПВС ингибируют
разнообразные реакции, механизм их обезболивающего,
противовоспалительного и жаропонижающего действия стал известен лишь в
1971 г., когда Вейн и сотр., а также Смит и Виллис показали, что
небольшие концентрации аспирина и индометацина
подавляют синтез простагландинов (гл. 26). В то время уже появились
данные об участии простагландинов в патогенезе воспаления и
лихорадки, и нарушение их образования позволило объяснить
эффекты НПВС (Higgs et al. в Symposium, 1983a). Последующие
наблюдения подтвердили эту гипотезу: например, было
показано, что при повреждении клеток выделяются простагландины,
что они обнаруживаются в воспалительном экссудате и что
НПВС во всех экспериментальных моделях блокируют синтез
простагландинов. Однако НПВС обычно не нарушают
образование лейкотриенов (других эйкозаноидов, участвующих в
воспалении) и не влияют на синтез множества иных медиаторов
воспаления. Выдвинуты гипотезы о дополнительных
механизмах действия этих препаратов (см. ниже; Abramson and Weis-
sman, 1989; Vane, 1994).
Воспаление. Воспалительная реакция может быть
вызвана различными факторами, в том числе
микроорганизмами, ишемией, реакцией антиген—антитело, ожогом и
другими повреждениями. В каждом случае возникает
характерный процесс, лишь незначительно
отклоняющийся от общей схемы. Внешне воспаление проявляется
покраснением, отеком, болезненностью при пальпации и
болью. Морфологически выделяют три периода
воспаления, в основе которых, по-видимому, лежат различные
механизмы (GallinetaL, 1992; Kelly etal, 1993): 1) острый
период — местное расширение сосудов микроциркуля-
торного русла и повышение их проницаемости, 2) подо-
стрый период — инфильтрация тканей лейкоцитами и
фагоцитами, 3) хронический период — разрушение
тканей и фиброз. Воспаление служит необходимой
защитной реакцией на микроорганизмы и различные
повреждения, но зачастую — в первую очередь при
определенных заболеваниях — чрезмерно выраженный и стойкий
воспалительный процесс оказывается вредным.
Центральная роль в воспалении принадлежит лейкоцитам.
Изначально основное внимание уделялось их миграции из мик-
роциркуляторного русла в ткани; в последнее время активно
исследуется взаимодействие лейкоцитов, тромбоцитов и
эндотелия в очаге воспаления, опосредованное молекулами адгезии,
включая Е-, Р- и L-селектины, ICAM-1 (молекула
межклеточной адгезии 1), VCAM-1 (молекула адгезии клеток сосудов 1) и
интегрины лейкоцитов (Kishimoto and Anderson, Lasky and
Rosen в Gallin et al., 1992; Bevilacqua and Nelson, 1993; Cronstein and
Weissmann, 1993). Активация клеток эндотелия необходима для
направления лейкоцитов к месту воспаления. Все клетки,
участвующие в воспалительной реакции, имеют различные
молекулы адгезии. Например, экспрессия Е-селектина происходит в
основном в эндотелии и усиливается в очаге воспаления. Р-се-
лектин содержится на тромбоцитах и эндотелии, его синтез
стимулируют цитокины. В то же время L-селектин (рецептор Р-се-
лектина) находится на лейкоцитах; при их активации он
исчезает с мембраны. Адгезия происходит путем связывания
поверхностных гликопротеидов и углеводов лейкоцитов с молекулами
адгезии на активированном эндотелии. Количество этих
молекул адгезии возрастает на фоне воспаления. Р-селектин
эндотелия связывается с L-селектином лейкоцитов, Е-селектин — с
sCD15 и другими поверхностными гликопротеидами
лейкоцитов, ICAM-1 эндотелия — с интегринами лейкоцитов. НПВС
могут уменьшать синтез или активность тех или иных молекул
адгезии. Но такие свойства найдены лишь у некоторых НПВС,
так что нарушение межклеточной адгезии не является общим
механизмом действия этих препаратов (Diaz-Gonzalez and
Sanchez-Madrid, 1998). В любом случае, влияние на молекулы
адгезии может вносить вклад в противовоспалительный эффект
некоторых НПВС. Разрабатываются новые
противовоспалительные препараты — блокаторы молекул адгезии (Kavanaugh et al.,
1994; Rao et al., 1994; Endemann et al., 1997).
Кроме описанных выше молекул адгезии, привлечение
лейкоцитов к месту повреждения требует согласованного действия
нескольких групп медиаторов воспаления, включая хемоаттрак-
танты, такие, как компонент комплемента С5а, фактор
активации тромбоцитов, лейкотриен В4 и цитокины, особенно ИЛ-1 и
ФНО (Dinarello, 1992). ИЛ-1 и ФНО выделяются
лимфоцитами, макрофагами и другими клетками и усиливают экспрессию
различных генов, которые кодируют белки, участвующие в
воспалительной реакции. Это основные медиаторы реакции
организма на бактериальные липополисахариды (эндотоксины) и
другие компоненты микроорганизмов. По-видимому, ИЛ-1 и
ФНО действуют совместно друг с другом, а также с факторами
роста (например, ГМ-КСФ) и хемокинами (цитокинами,
регулирующими хемотаксис, например ИЛ-8), стимулирующими
активацию и миграцию нейтрофилов.
ИЛ-1 существует в виде двух различных полипептидов
(ИЛ-1а и ИЛ-1C), которые связываются с одними и теми же
мембранными рецепторами, вызывая сходные биологические
эффекты. Концентрация ИЛ-1 возрастает при воспалительных
заболеваниях, например при ревматоидном артрите. Известны
рецепторы ИЛ-1 двух типов, экспрессируемые разными
клетками: тип 1 имеет молекулярную массу 80 000, а тип 2 — 68 000.
ФНО (изначально названный кахектином из-за способности
вызывать истощение) также имеет две близкие формы — ФНОа
и ФНОр (лимфотоксин), которые связываются с одними и теми
же мембранными рецепторами ФНО типов 1 и 2 с
молекулярными массами соответственно 75 000 и 55 000.
ИЛ-1 и ФНО обладают сходным провоспалительным
действием: они вызывают лихорадку, сонливость, потерю аппетита,
активацию нейтрофилов, Т-, В- и NK-лимфоцитов, индукцию
циклооксигеназы и липоксигеназы, усиление синтеза молекул
адгезии и цитокинов. Кроме того, они способствуют пролифе-

рации фибробластов, выработке коллагеназы и активации
остеобластов и остеокластов, что ведет к разрушению тканей и
фиброзу, свойственному хроническому воспалению. ИЛ-1 и
ФИО усиливают экспрессию различных генов, в частности
путем активации факторов транскрипции семейств NFkB и АР-1.
Естественный блокатор рецепторов ИЛ-1, белок с
молекулярной массой 17 000, конкурирует с ИЛ-1 за связывание с
рецептором и подавляет его действие in vitro и in vivo. Тем самым
он предотвращает смерть животных, вызываемую введением
бактерий или эндотоксина (Arend, 1993). При инфекциях и
воспалительных заболеваниях концентрация блокатора
рецепторов ИЛ-1 часто бывает повышена, и баланс между ним и ИЛ-1
может определять выраженность воспалительной реакции.
Сейчас проходят испытания блокатора рецепторов ИЛ-1 и других
антагонистов интерлейкинов в качестве
противовоспалительных средств.
В воспалении участвуют также другие цитокины и факторы
роста (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ). При артритах (например,
при ревматоидном артрите) в синовиальной жидкости
возрастает концентрация этих цитокинов, а также медиаторов боли,
таких, как вещество Р. Действие медиаторов воспаления
сдерживают противовоспалительные цитокины и факторы роста,
включая трансформирующий фактор роста Pj (он усиливает
синтез внеклеточного матрикса и подавляет иммунный ответ),
ИЛ-10 (он снижает активность моноцитов, в том числе
выработку ими цитокинов и простагландина Е2) и интерферон у (он
угнетает кроветворение, тормозит синтез коллагена и
выделение макрофагами коллагеназы).
В качестве медиатора воспаления одним из первых был
описан гистамин. Разработан ряд Н,-блокаторов, но они
позволяют лишь уменьшить сосудистую проницаемость в раннем
периоде воспаления (гл. 25). Брадикинин и серотонин также могут
выступать медиаторами воспаления, однако их антагонисты
помогают лишь при определенных типах воспаления (гл. 25).
Избирательные ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибитор
5-липоксигеназы зилеутон) и блокаторы лейкотриеновых
рецепторов (монтелукаст и зафирлукаст) обладают
противовоспалительным действием и используются при бронхиальной
астме (гл. 28). Большое значение придается еще одному липидно-
му медиатору воспаления, фактору активации тромбоцитов;
идет разработка его антагонистов (гл. 26).
Введение небольшого количества простагландинов п/к, в/в
или внутриартериально имитирует воспалительную реакцию.
Простагландин Е2 и простациклин (простагландин 12)
вызывают местное усиление кровотока и покраснение. Это действие
простагландина Е2 иногда сохраняется до 10 ч и не устраняется
сосудосуживающими веществами (норадреналином или ангио-
тензином II). Такие эффекты обычно не свойственны другим
медиаторам воспаления. Но если на сосуды кожи и
поверхностные вены простагландины действуют длительно, то
расширение других сосудов под действием простагландинов длится
всего несколько минут.
Простагландины Е, и Е2 (но не простагландин F2ct) при
введении в заднюю лапу крысы вызывают отек, хотя не ясно,
способны ли они повышать проницаемость посткапиллярных и
собирательных венул без участия других медиаторов воспаления
(брадикинина, гистамина, лейкотриена С4). Кроме того, в
организме человека простагландин Ej в значительных количествах
не образуется (к редким исключениям из этого правила
относятся случаи дефицита незаменимых жирных кислот). Едва ли
простагландины напрямую усиливают хемотаксис, хотя они и
способствуют миграции лейкоцитов путем увеличения
кровотока. Под действием 5-липоксигеназы из арахидоновой
кислоты образуется мощный хемоаттрактант, лейкотриен В4 (гл. 26).
НПВС в высоких концентрациях препятствуют миграции
лейкоцитов, но это не связано с ингибированием 5-липоксигеназы
и синтеза лейкотриена В4.
Ревматоидный артрит. Патогенез ревматоидного артрита во
многом не известен; по-видимому, это аутоиммунное
заболевание, в первую очередь связанное с активацией Т-лимфоцитов и
НПВС и средства для лечения подагры
535
секрецией ими цитокинов — ИЛ-1 и ФНО. Наблюдается также
активация гуморального иммунитета, но в основном
образуются поликлональные IgG к неизвестным антигенам — очевидно,
за счет неспецифической активации В-лимфоцитов, а не
реакции на какой-то определенный антиген.
В синовиальной жидкости больных находят многие
цитокины, включая ИЛ-1 и ФНО. Из известных
противовоспалительных средств только глюкокортикоиды подавляют их синтез и
действие (гл. 60). Хотя ИЛ-1 и ФНО в ряде случаев вызывают
выброс простагландинов и тромбоксана А2, НПВС блокируют
лишь пирогенное действие этих цитокинов (см. ниже). В то же
время простагландины оказывают и иммуносупрессивное
действие, включая подавление функции Т-хелперов и
В-лимфоцитов и торможение синтеза ИЛ-1. Таким образом,
эффективность НПВС при ревматоидном артрите нельзя объяснить
только нарушением синтеза простагландинов. Возможно, салици-
латы и некоторые другие НПВС непосредственно
препятствуют активации и функциям нейтрофилов (возможно, за счет
нарушения мембранных процессов) независимо от действия на
циклооксигеназу (Abramson and Weissmann, 1989). Более того,
как говорилось выше, некоторые НПВС ингибируют адгезию
лейкоцитов, причем этот эффект, по-видимому, не связан с их
влиянием на синтез простагландинов.
Боль. НПВС относят к слабым анальгетикам, но это не
вполне точно. Эффективность анальгетика зависит от
природы боли и ее интенсивности. Например, при боли в
послеоперационном периоде НПВС иногда помогают
лучше наркотических анальгетиков. НПВС особенно
хороши в тех случаях, когда на фоне воспаления
повышается чувствительность болевых рецепторов и они
реагируют на минимальное механическое и химическое
воздействие. Боль при воспалении и повреждении тканей
обусловлена стимуляцией болевых рецепторов на фоне ги-
пералгезии, во многом связанной с повышенной
возбудимостью нейронов в спинном мозге — так называемая
центральная сенсибилизация (Konttinen et al., 1994).
Боль при воспалении связана прежде всего с выбросом
брадикинина (он образуется из кининогена плазмы) и
цитокинов — ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-8. Все они вызывают выделение
простагландинов и, вероятно, других медиаторов боли. В
возникновении боли участвуют также нейропептиды: вещество Р и каль-
цитониноподобный пептид.
Высокие дозы простагландинов Е2 и F2ct, которые раньше
вводили в/м или п/к для прерывания беременности, вызывают
сильную боль в месте инъекции. Введение простагландинов в/в
сопровождается болью по ходу сосуда и головной болью.
Повышение чувствительности к механическим и химическим
раздражителям связывают со снижением порога возбудимости
болевых рецепторов (окончаний нервных волокон группы С).
НПВС не устраняют боль и гипералгезию, вызванные
введением простагландинов, то есть обезболивающий эффект связан
именно с блокадой синтеза этих веществ. Впрочем, есть
данные, что уменьшение боли под действием НПВС может быть
обусловлено и другими механизмами, например снижением
болевой чувствительности нейронов (Gebhart and McCormack,
1994; Konttinen et al., 1994).
Лихорадка. Постоянство температуры тела основано на
тонком балансе теплопродукции и теплоотдачи.
Гипоталамус определяет уровень, на котором поддерживается
температура (Saper and Breder, 1994). При лихорадке этот
уровень повышается, а НПВС нормализуют его. НПВС
не снижают температуру, когда ее повышение вызвано
физической нагрузкой или перегреванием.
Причиной лихорадки могут быть инфекции, травмы,
отторжение трансплантата, опухоли и другие
заболевания. Во всех случаях усиливается синтез ИЛ-ip, ИЛ-6,

536
Глава 27
интерферонов а и р и ФНОа, которые повышают
выработку простагландина Е2 в области преоптических ядер
гипоталамуса и соседних структурах вблизи желудочков
мозга. Простагландин Е2, стимулируя образование цАМФ,
заставляет гипоталамус повысить температуру тела
путем увеличения теплопродукции и уменьшения
теплоотдачи. Подавляя синтез простагландина Е2, НПВС
нормализуют температуру тела (Dascombe, 1985). Это
подтверждается способностью простагландинов (особенно
простагландина Е2) вызывать лихорадку при введении в
желудочки мозга или гипоталамус. Кроме того,
лихорадка — частый побочный эффект введения
простагландинов, применяемых для прерывания беременности. При
непосредственном введении простагландинов НПВС не
влияют на температуру тела, однако они предотвращают
лихорадку на фоне веществ, усиливающих синтез ИЛ-1 и
других цитокинов, повышающих выработку эндогенных
простагландинов.
НПВС и синтез простагландинов. Действие НПВС
связано прежде всего с нарушением синтеза простагландинов,
поэтому мы остановимся на ферментах, участвующих в
этом процессе, и особенностях действия различных
препаратов (см. также гл. 26). Первую реакцию синтеза
простагландинов катализирует циклооксигеназа (простаглан-
динсинтетаза), превращающая арахидоновую кислоту в
нестабильные простагландины G2 и Н2. Существуют два
изофермента — циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2
(Vane et al., 1998). Первая — конститутивный изофер-
мент, содержащийся в большинстве клеток, тогда как
вторая индуцируется цитокинами и другими
медиаторами воспаления (Seibert et al., 1997). Однако в некоторых
отделах почек и головного мозга циклооксигеназа-2
синтезируется постоянно (Breder et al., 1995; Harris et al.,
1994). Важно отметить, что в желудке содержится лишь
циклооксигеназа-1, вследствие чего ингибиторы цикло-
оксигеназы-2 намного реже вызывают его поражение
(см. ниже).
Дальнейшая судьба простагландинов G2 и Н2 зависит
от того, какие ферменты циклооксигеназного пути
содержатся в данной клетке (рис. 26.1). Кроме того,
существует еще липоксигеназный путь метаболизма арахидо-
новой кислоты, ведущий к образованию лейкотриенов.
НПВС ингибируют циклооксигеназу, но не 5-липокси-
геназу, а потому они не влияют на синтез лейкотриенов.
Глюкокортикоиды подавляют экспрессию циклооксиге-
назы-2 и, соответственно, образование
простагландинов, катализируемое этим изоферментом (Masferrer et al.,
1994а), что и объясняет отчасти их
противовоспалительное действие.
В табл. 27.1 представлена химическая классификация
НПВС, их структурные формулы будут приведены в
соответствующих разделах. Разные препараты отличаются
по механизму ингибирования циклооксигеназы.
Аспирин необратимо ингибирует оба изофермента
циклооксигеназы, ковалентно связываясь с ними. С этой
важной особенностью аспирина связана длительность
его действия, которая зависит от скорости синтеза
циклооксигеназы в тканях-мишенях. В циклооксигеназе-1
аспирин ацетилирует Сер530, предотвращая связывание
арахидоновой кислоты с активным центром фермента и
образование простагландинов. В циклооксигеназе-2 он
ацетилирует гомологичный Сер516; при этом также
блокируется синтез простагландинов, но, в отличие от
циклооксигеназы-1, ацетилированный фермент
приобретает способность образовывать 15-К-гидроксиэйкозатет-
раеновую кислоту (Lecomte et al., 1994; O'Neill et al., 1994).
5-липоксигеназа превращает это вещество в 15-эпили-
поксин А4, который обладает мощным
противовоспалительным действием и может усиливать эффект аспирина
(Claria and Serhan, 1995; Serhan et al., 1999).
Тромбоциты особенно чувствительны к аспирину, так
как они не способны к синтезу белка и, соответственно,
регенерации циклооксигеназы, необратимо ингибируе-
мой аспирином. Однократный прием аспирина
ингибирует фермент на все время существования тромбоцита
(8—11 сут); для угнетения циклооксигеназы
тромбоцитов достаточно суточной дозы 40 мг. Активность даже
таких небольших доз связана с действием препарата в
воротной системе печени, до того как он деацетилируется в
печени до салициловой кислоты. В отличие от аспирина,
последняя не способна к ацетилированию белков, хотя
также снижает синтез простагландинов in vivo. Пока не
ясно, связано ли это с прямым действием на
циклооксигеназу или с ингибированием факторов транскрипции
семейства NFkB (Higgs et al., 1987; Yin et al., 1998).
Подавляющее большинство НПВС — органические
кислоты (табл. 27.1). В отличие от аспирина, они
действуют как конкурентные ингибиторы циклооксигеназы.
Даже набуметон, не являющийся кислотой, in vivo
превращается в производное уксусной кислоты. Будучи
органическими кислотами, эти препараты хорошо
всасываются при приеме внутрь, в значительной степени
связываются с белками плазмы и выделяются путем клубоч-
ковой фильтрации и канальцевой секреции. Длительность
действия обратимых ингибиторов циклооксигеназы за-
Таблица 27.1. Классификация НПВС
Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
Аспирин, салицилат натрия, холина салицилат (магниевая
соль), салсалат, дифлунизал, сульфасалазин, олсалазин
Производные парааминофенола
Парацетамол
Производные индолуксусной и инденуксусной кислот
Индометацин, сулиндак
Производные арилуксусных кислот
Толметин, диклофенак, кеторолак
Производные пропионовой кислоты
Ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен,
фенопрофен, оксапрозин
Производные антраниловой кислоты (фенаматы)
Мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота
Производные енолов (оксикамы)
Пироксикам, мелоксикам
Нафтилалканоны
Набуметон
Ингибиторы циклооксигеназы-2
Производные дифенилфуранона
Рофекоксиб
Производные дифенилпиразола
Целекоксиб
Производные индолуксусной кислоты
Этодолак
Сульфонанилиды
Нимесулид

висит не от скорости ее синтеза, как в случае аспирина, а
от скорости выведения препарата из организма. НПВС
можно разделить на препараты с коротким (менее 6 ч) и
длинным (более 10 ч) Т1/2 (Brooks and Day, 1991). Важная
особенность фармакокинетики аспирина и других НПВС
состоит в том, что, будучи органическими кислотами,
эти препараты накапливаются в очаге воспаления.
Большинство НПВС, разработанных до ингибиторов
циклооксигеназы-2, влияют на оба изофермента
(некоторые более активны в отношении циклооксигеназы-1).
В связи с этим начался поиск НПВС, действующих
преимущественно на циклооксигеназу-2: у таких средств
теоретически должна сохраняться противовоспалительная
активность при меньшем действии на слизистую ЖКТ (Ме-
adeetal., 1993; Mitchell etal., 1993; Massferreretal., 1994b;
O'Neill et al., 1994). Недавно были получены два таких
препарата (рофекоксиб и целекоксиб). Выяснилось также,
что два уже применявшихся препарата, редко
вызывавших язву желудка (этодолак и нимесулид), ингибируют
главным образом циклооксигеназу-2. Относительная
активность НПВС в отношении изоферментов циклооксиге-
назы подробно описана в литературе (Warner et al., 1999).
Получено достаточно доказательств того, что
терапевтические дозы аспирина и других НПВС снижают
образование простагландинов; показана также четкая
зависимость между сродством препарата к циклооксигеназе
и его противовоспалительной активностью (Vane and Bot-
ting, 1987). Есть несколько исключений из этого правила,
но они могут объясняться особенностями
экспериментов и не отражать картину in vivo. Например, НПВС
иногда в разной степени ингибируют циклооксигеназу,
содержащуюся в клетках, и очищенный фермент (Mitchell
et al., 1993). Однако исследования in vitro не учитывают
связывание препарата с белками плазмы; кроме того,
противовоспалительный эффект некоторых НПВС
связан не только с действием на циклооксигеназу (Yamamo-
to et al., 1999; Yin et al., 1998). Тем не менее многие
данные указывают на нарушение синтеза простагландинов
как на основной механизм действия этих препаратов.
Дополнительным доказательством важности этого
механизма действия НПВС служит стереоспецифичность изомеров
производных арилпропионовых кислот, обладающих хиральным
центром у атома С-2: во всех случаях большим сродством к
циклооксигеназе и одновременно большей
противовоспалительной активностью обладают </-изомеры. Другой пример — су-
линдак: сам препарат малоактивен, но in vivo из него образуется
метаболит с высоким сродством к циклооксигеназе и мощным
противовоспалительным действием.
Парацетамол — очень слабое противовоспалительное
средство и в то же время слабый ингибитор циклооксигеназы.
По-видимому, он действует на фермент лишь при низкой
концентрации перекисных соединений, например в гипоталамусе
(Marshall et al., 1987; Hanel and Lands, 1982), тогда как в очагах
воспаления лейкоциты создают высокую концентрацию этих
веществ.
Терапевтическое и побочное действие
Терапевтическое действие. Все НПВС, включая
ингибиторы циклооксигеназы-2, оказывают жаропонижающее,
обезболивающее и противовоспалительное действие
(Morrison et al., 1999; Malmstrom et al., 1999). Исключение
составляет парацетамол, который почти лишен
противовоспалительной активности. Вероятно, это связано с
подавлением циклооксигеназы только в головном мозге,
но не в очаге воспаления (см. выше).
НПВС и средства для лечения подагры
537
Как анальгетики НПВС значительно уступают опиои-
дам и помогают лишь при слабой и умеренной боли,
например зубной. В то же время они лишены
свойственного опиоидам побочного действия на ЦНС, включая
угнетение дыхания и развитие физической зависимости.
НПВС не влияют на другие виды чувствительности,
кроме болевой. Они хорошо действуют при хронической
боли после операции и боли на фоне воспаления, но
обычно неэффективны, когда боль связана с поражением ЖКТ
и мочевых путей.
НПВС снижают температуру тела при лихорадке.
Жаропонижающее действие ингибиторов
циклооксигеназы-2 указывает на преимущественное участие в
терморегуляции именно этого изофермента.
Основное показание к НПВС — воспалительные
заболевания опорно-двигательного аппарата, включая
ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз и ан-
килозирующий спондилит. Рофекоксиб и целекоксиб
при длительном лечении по противовоспалительной
активности не уступают другим НПВС, но реже оказывают
побочное действие на желудок (Simon et al., 1998, 1999;
Bensen et al., 1999; Emery et al., 1999; Hawkey et al., 2000;
Schnitzeretal., 1999; Ehrichetal., 1999; Laineetal., 1999). В
целом НПВС оказывают лишь симптоматический
эффект, устраняя боль и другие симптомы воспаления, но
не замедляют разрушение суставов и прогрессирование
болезни.
Способность НПВС ингибировать синтез
простагландинов используется и в других случаях. Поскольку
проходимость артериального протока обеспечивают про-
стагландины, для ускорения его закрытия у
новорожденных применяют индометацин и другие НПВС. В то же
время прием беременной женщиной неизбирательных
ингибиторов циклооксигеназы может вызвать
внутриутробное закрытие артериального протока у плода. У ягнят
сохранение проходимости артериального протока
обеспечивают оба изофермента циклооксигеназы (Clyman et
al., 1999). Соответствующих данных для людей пока нет,
однако ингибиторы циклооксигеназы-2 у беременных
надо также применять с осторожностью.
Выброс простагландинов эндометрием во время
менструации может вести к схваткообразным болям и
другим симптомам первичной альгоменореи; НПВС
успешно помогают этим женщинам (Shapiro, 1988). Согласно
недавнему клиническому исследованию, при альгомено-
рее ингибитор циклооксигеназы-2 рофекоксиб столь же
эффективен, как и напроксен (Morrison et al., 1999).
Можно ожидать, что использование ингибиторов
циклооксигеназы-2 у таких больных возрастет.
При системном мастоцитозе основной причиной
приступов артериальной гипотонии служит простагландин D2,
выделяемый в большом количестве тучными клетками и
расширяющий сосуды. Монотерапия Нгблокаторами
обычно не помогает, но добавление НПВС позволяет
предотвратить эти проявления болезни (Roberts et al.,
1980; Roberts and Oates, 1991; Metcalf, 1991).
Простагландин Е2 играет роль в патогенезе паранео-
пластической гиперкальциемии, и в некоторых случаях
концентрацию кальция удается снизить с помощью НПВС
(Brenneretal., 1982; Robertson, 1981).
Для синдрома Бартера характерны гипокалиемия, ги-
перренинемия, гиперальдостеронизм, гиперплазия юк-

538
Глава 27
стагломерулярного аппарата и устойчивость к
сосудосуживающему действию ангиотензина II; АД при этом
остается нормальным. Часть перечисленных нарушений
связывают с избыточным синтезом простагландинов в
почках, и НПВС помогают таким больным (Dunn, 1981).
Изредка у грудных детей встречается похожее на синдром
Бартера поражение почечных канальцев,
сопровождающееся лихорадкой, поносом, остеопорозом и гиперкаль-
циемией. Заболевание связано с резким усилением
синтеза простагландина Е2, и длительное лечение индомета-
цином устраняет большинство его проявлений (Seyberth
et al., 1987).
Все большее значение приобретает использование
НПВС в качестве средств профилактики рака толстой
кишки. Согласно эпидемиологическим исследованиям,
регулярное использование аспирина почти в 2 раза
снижает риск этого заболевания (Thun et al., 1991; Giovan-
nucci et al., 1995), причем достаточно еженедельного
приема 4—6 таблеток по 325 мг. Многочисленные
исследования были посвящены механизму такого действия
аспирина. Выяснилось, что НПВС, особенно сулиндак, резко
тормозят образование аденоматозных полипов при
семейном полипозе толстой кишки, а также у мышей с
мутацией гена АРС. Не ясно, какое значение здесь имеют
эффекты НПВС, не опосредуемые циклооксигеназой
(Wu, 2000). Накапливаются данные, что снижение риска
рака толстой кишки связано с ингибированием цикло-
оксигеназы-2, активность которой при этом
заболевании значительно повышена (Gupta and Dubois, 1998). В
настоящее время проводятся испытания аспирина и
ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве средств
профилактики спорадического (ненаследственного) рака
толстой кишки.
В высоких дозах никотиновая кислота снижает уровни
общего холестерина и холестерина ЛПНП, повышая
уровень холестерина ЛПВП (гл. 36). Однако больные плохо
переносят этот препарат из-за выраженных приливов.
Показано, что приливы связаны с выбросом
простагландина D2 в коже, что можно предотвратить приемом
небольших доз аспирина (Morrow et al., 1989; Morrow et al.,
1992).
Побочные эффекты. Разные НПВС обладают сходным
терапевтическим и побочным действием (табл. 27.2; Вог-
da and Koff, 1992). Наиболее распространенное побочное
действие — изъязвление слизистой ЖКТ, иногда
сопровождаемое постгеморрагической анемией. Важно заме-
Таблица 27.2. Побочные эффекты НПВС
Побочный эффект
Поражение слизистой
желудка
Нарушение агрегации
тромбоцитов
Нарушение родовой
деятельности
Нарушение функции почек
Аллергические реакции

Неизбирательные
ингибиторы циклоок-
сигеназы
Даа
Даа
Да
Да
Даа
Ингибиторы

циклооксигеназы-2
Нет
Нет
Да
Да
Не известно
а Менее свойственны неацетилированным салицилатам и парацетамолу.
тить, что ингибиторы циклооксигеназы-2 во многом
лишены этого побочного действие. Длительное
использование неизбирательных ингибиторов повышает риск
перфорации ЖКТ и кровотечения примерно втрое (Gabriel
et al., 1991), но разные препараты в этом отношении
сильно отличаются друг от друга (см. ниже). Поражение
слизистой желудка связано по крайней мере с двумя
обстоятельствами. При приеме внутрь НПВС вызывают
местное раздражение, из-за чего соляная кислота
проникает обратно в слизистую желудка, повреждая ее. Однако
парентеральное введение НПВС также может вести к
образованию язвы и кровотечению из-за нарушения
синтеза простагландинов, особенно простациклина и
простагландина Е2, оказывающих на слизистую защитное
действие (Ivey and Isselbacher в Symposium, 1988a). Эти
вещества уменьшают секрецию соляной кислоты, повышают
кровоток в слизистой и способствуют выделению слизи в
кишечнике; нарушение их синтеза делает слизистую
желудка более ранимой. Все НПВС (за исключением
парацетамола, рофекоксиба и целекоксиба) часто оказывают
побочное действие на ЖКТ с различными
проявлениями — от легкой диспепсии и изжоги до язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки, иногда со смертельным
исходом. Одновременное назначение мизопростола
(аналога простагландина Е,) существенно снижает риск этих
осложнений (Graham et al., 1993). Возможно также, что
действие НПВС на слизистую ЖКТ усугубляется усиленным
образованием лейкотриенов; определенную роль может
играть и Helicobacter pylori (Borda в Borda and Koff, 1992).
Другие побочные эффекты НПВС, связанные с
нарушением синтеза простагландинов и тромбоксанов,
включают подавление агрегации тромбоцитов,
перенашивание или невынашивание беременности, внутриутробное
закрытие артериального протока и снижение функции
почек.
Тромбоксан А2 стимулирует агрегацию тромбоцитов;
нарушая его синтез, НПВС угнетают агрегацию тромбоцитов и
повышают время кровотечения. Сильнее всего действует
аспирин, поскольку он, как обсуждалось выше, необратимо ингиби-
рует циклооксигеназу, и для восстановления агрегации должны
образоваться новые тромбоциты. Это действие аспирина
оказывается полезным для профилактики тромбоэмболических
осложнений (гл. 55). Однократный прием целекоксиба
(избирательного ингибитора циклооксигеназы-2) в дозе 400 или 800 мг
уменьшает синтез простациклина примерно на 80%, не влияя на
образование тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов (McAdam
et al., 1999). Похожие данные получены и при использовании
рофекоксиба. По-видимому, основным источником
простациклина в организме служит циклооксигеназа-2. Одна из
главных функций простациклина — угнетение агрегации
тромбоцитов, поэтому изменение соотношения концентраций
простациклина и тромбоксана А2 теоретически может способствовать
тромбозам. Пока не ясно, встречается ли это осложнение на
практике, однако его следует учитывать при выборе НПВС у
больных с повышенной свертываемостью крови.
НПВС продлевают беременность у животных и у человека.
Простагландины групп Е и F регулируют сократимость матки, и
за несколько часов до родов их синтез резко усиливается, что
связывают с индукцией циклооксигеназы-2 (Slater et al., 1999).
Считается, что эти вещества играют решающую роль в начале и
развитии родовой деятельности. Некоторые НПВС, включая
ингибиторы циклооксигеназы-2, используют для
профилактики преждевременных родов (Sawdy et al., 1997). Однако, как
говорилось выше, неизбирательные ингибиторы циклооксигена-
зы могут вызывать внутриутробное закрытие артериального
протока. По данным исследований на ягнятах, этим действием
могут обладать и избирательные ингибиторы циклооксигеназы.

НПВС, в том числе ингибиторы циклооксигеназы-2 (Brater,
1999), способны нарушать функцию почек. В норме НПВС
почти не влияют на почки, так как в отсутствие гипонатриемии
синтез в почках сосудорасширяющих простагландинов,
по-видимому, незначителен. Однако при ХПН, сердечной
недостаточности, гиповолемии и циррозе печени с асцитом эти
препараты снижают почечный кровоток и СКФ (Clive and Stoff, 1984;
Patrono and Dunn, 1987; Oates et al., 1988; Wilson and Carruthers в
Borda and KofF, 1992), что может спровоцировать ОПН. На фоне
перечисленных состояний почечный кровоток в большей
степени, чем в норме, зависит от сосудорасширяющего действия
простагландинов, которое противостоит сосудосуживающему
действию норадреналина и ангиотензина II, выделяющихся в
результате прессорных рефлексов.
Кроме снижения почечного кровотока, НПВС вызывают
задержку воды и электролитов, ослабляя тормозящее влияние
простагландинов на реабсорбцию хлора и действие АДГ. У
некоторых больных при этом возникают отеки, уменьшается
эффективность гипотензивных препаратов (Patrono and Dunn,
1987; Oates et al., 1988). НПВС способствуют гиперкалиемии за
счет нескольких механизмов, включая усиление реабсорбции
К+ из-за уменьшенного поступления Na+ в дистальные
канальцы и угнетение секреции ренина, стимулируемой простаглан-
динами. Последний механизм отчасти объясняет эффект НПВС
при синдроме Бартера, в патогенезе которого важная роль
принадлежит простагландинам (см. выше).
Длительная монотерапия НПВС редко ведет к поражению
почек, но частый прием комбинированных препаратов чреват
анальгетической нефропатией, включающей некроз почечных
сосочков и хронический интерстициальный нефрит (Kincaid-
Smith, 1986). Эти изменения часто развиваются исподволь.
Вначале происходит нарушение секреторной и концентрационной
функции канальцев, при дальнейшем приеме препаратов
возможен переход в необратимую ХПН. Женщины страдают чаще
мужчин, причем в анамнезе часто имеются рецидивирующие
инфекции мочевых путей. Нередки сопутствующие
эмоциональные нарушения и злоупотребление другими препаратами.
Несмотря на многочисленные клинические и экспериментальные
исследования, механизм поражения почек не ясен. Нефроток-
сичность комбинированных анальгетиков (таких, как
аспирин/фенацетин/кофеин) связывали с фенацетином, и он был
исключен из состава этих препаратов. В некоторых странах
распространенность анальгетической нефропатии в дальнейшем
снизалась, в других же, особенно в Австралии, этого не
произошло. Возможно, речь идет об индивидуальной
предрасположенности к нефротоксическому действию НПВС (Sandier et
al., 1989). Изредка НПВС вызывают острый интерстициальный
нефрит.
Некоторые люди не переносят аспирин и большинство
других НПВС, что проявляется рядом состояний — от
вазомоторного ринита с обильными водянистыми выделениями, отека
Квинке, генерализованной крапивницы и аспириновой
бронхиальной астмы до отека гортани, бронхоспазма, приливов,
падения АД и шока. При бронхиальной астме, полипах носа и
хронической крапивнице эти состояния возникают в 10—25%
случаев (у детей реже), даже при приеме низких доз аспирина
(менее 80 мг). Больные системным мастоцитозом также плохо
переносят аспирин. Несмотря на сходство с аллергическими
реакциями немедленного типа, эти проявления имеют неиммунный
характер. Непереносимость аспирина обычно сопровождается
и непереносимостью других НПВС, несмотря на различия в
химической структуре этих препаратов. Неацетилированные са-
лицилаты и парацетамол реже вызывают описанные реакции
при непереносимости других НПВС, но иногда, особенно в
высоких дозах, тоже ведут к тяжелым осложнениям. Аналогичные
реакции иногда возникают и в ответ на тартразин — желтый
краситель, добавляемый во многие продукты и напитки.
Механизм непереносимости НПВС не ясен, однако общим
свойством препаратов, вызывающих такие реакции, служит ингиби-
рование циклооксигеназы. Выдвинуто предположение, что при-
НПВС и средства для лечения подагры
539
чина заключается в переключении метаболизма арахидоновой
кислоты на липоксигеназный путь с образованием большого
количества лейкотриенов и других веществ. Доказательств этой
гипотезы пока нет, к тому же она не объясняет, почему при
бронхиальной астме и других предрасполагающих факторах
осложнения возникают далеко не у всех больных. Тем не менее,
поданным небольшого исследования, ингибитор 5-липоксиге-
назы зилеутон способен предотвратить перечисленные выше
симптомы (Israel et al., 1993). Непереносимость аспирина —
противопоказание ко всем НПВС, так как любое из них может
вызвать угрожающее жизни осложнение, близкое к
анафилактическому шоку.
Выбор препарата. Если выбор жаропонижающего или
обезболивающего средства обычно несложен, то выбор
препарата для лечения ревматических болезней весьма
затруднен (Brooks and Day, 1991). Как правило, при артритах
эмпирически назначают тот или иной препарат (на 1 нед
или более); если он помогает и не вызывает побочных
эффектов, то лечение продолжают. У одного и того же
больного эффективность разных НПВС зачастую сильно
различается, даже если они близки по химической структуре
и относятся к одной группе. Например, одно производное
пропионовой кислоты (например, ибупрофен) может
помогать, а другое — нет. Лечение обычно начинают с
небольшой дозы, чтобы оценить эффективность и
переносимость препарата. Если у больного из-за боли или утренней
скованности нарушен сон, препарат назначают
однократно на ночь и в большей дозе. Как правило, для
определения эффекта достаточно 1 нед. Если лечение помогает, его
продолжают. В дальнейшем по возможности уменьшают
дозу или отменяют препарат. Побочные эффекты обычно
появляются в течение первых недель, хотя развитие язвы
желудка возможно и в более поздние сроки. Если одно
НПВС не помогает, то следует попробовать другое
средство, поскольку, как указано выше, у одного и того же
больного эффективность даже очень близких по химической
структуре препаратов может сильно различаться.
Принципам использования НПВС посвящен ряд обзоров
(Symposium, 1983a; Lewis and Furst, 1987).
При легком артрите бывает достаточно описанной
выше схемы в сочетании с покоем и физиотерапией.
Однако в тяжелых случаях такое лечение может быть
неэффективным, и требуется более интенсивная терапия
аспирином или другим препаратом. Желательно избегать
длительного приема нескольких препаратов: едва ли он
окажет более сильное лечебное действие, зато побочные
эффекты обычно суммируются.
Выбор НПВС у детей существенно ограничен, следует
использовать лишь хорошо изученные препараты, в
первую очередь аспирин, напроксен и толметин. Однако у
детей выявлена связь между синдромом Рейе и приемом
аспирина при вирусных инфекциях с лихорадкой,
поэтому в таких случаях он противопоказан.
Патогенетическая связь не вполне ясна, однако на нее указывают
эпидемиологические данные, поэтому начиная с 1986 г.
предупреждение о риске синдрома Рейе у детей обязательно
включается в список побочных эффектов аспирина и
содержащих его препаратов (Hurwitz, 1989). Использовать
аспирин у детей стали намного реже, и синдром Рейе
сейчас почти не встречается (Belay et al., 1999; Monto,
1999). Парацетамол не вызывает это осложнение и может
быть использован вместо аспирина в качестве
жаропонижающего средства у детей.

540
Глава 27
Обычно не рекомендуется назначать НПВС
беременным. Если эти препараты все же необходимы, наиболее
безопасны низкие дозы аспирина. Очень высокие дозы
салицилатов оказывают тератогенное действие у
животных, однако нет оснований говорить о тератогенности
умеренных доз этих препаратов у человека. В любом
случае, незадолго до ожидаемого срока родов аспирин и
другие НПВС отменяют, чтобы избежать замедления
родовой деятельности, послеродового кровотечения и
внутриутробного закрытия аортального протока.
Многие НПВС в значительной степени связываются с
белками плазмы и могут вытеснять из участков
связывания другие препараты (в частности, варфарин,
производные сульфанилмочевины и метотрексат). Дозу таких
препаратов следует снижать, но лучше избегать их
одновременного назначения с НПВС. Особенно важно
взаимодействие НПВС с варфарином, так как почти все НПВС
нарушают агрегацию тромбоцитов. Описано множество
других лекарственных взаимодействий НПВС (Brooks and
Day, 1991).
В тяжелых случаях, когда НПВС плохо переносятся
или недостаточно эффективны, прибегают к другим
противовоспалительным средствам. Препараты золота, гид-
роксихлорохин и пеницилламин будут описаны в
отдельном разделе этой главы. Применяют также иммуноде-
прессанты (гл. 53) и глюкокортикоиды (гл. 60).
Наконец, при выборе препарата учитывают стоимость
лечения, так как оно может длиться долгие годы. Если
аспирин — дешевый препарат, то новые
неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы и ингибиторы цикло-
оксигеназы-2 весьма дороги.
Салицилаты
Несмотря на появление новых препаратов, аспирин
остается наиболее часто применяемым НПВС и
стандартом для проверки эффективности других препаратов. По
некоторым данным, его потребление в США достигает
10 000—20 000 тонн в год. Именно аспирин обычно
применяют в домашних условиях. Из-за его доступности
возможность злоупотребления и тяжелого побочного
действия недооценивается, хотя аспирин — частая причина
отравлений у детей, иногда смертельных. Клинической
фармакологии салицилатов посвящен ряд обзоров
(Symposium, 1983а; 1983b) и монографий (Rainsford, 1985a).
Химические свойства. Салициловую (о-гидроксибензойную)
кислоту из-за ее раздражающего действия можно использовать
только местно, однако были получены различные ее
производные для системного применения. Выделяют две большие
группы салицилатов — это сложные эфиры салициловой кислоты,
полученные путем замещения атома водорода в ее
карбоксильной группе, и сложные эфиры органических кислот, при
образовании которых вместо карбоксильной группы салициловой
кислоты в реакции участвует ее гидроксильная группа.
Например, аспирин — сложный эфир салициловой и уксусной кислот.
Кроме того, существуют соли салициловой кислоты.
Структурные формулы салицилатов приведены на рис. 27.1.
Структурно-функциональная зависимость. Действующее начало
салицилатов — салициловая кислота. Аспирин имеет еще
особые свойства, связанные с его способностью ацетилировать
белки (см. выше). Заместители у карбоксильной и гидроксильной
групп влияют на активность и токсичность салицилатов. Для
активности салицилатов важно наличие гидроксильной группы
в орто-положении. Много внимания уделяется изучению
салицилатов с небольшими заместителями у бензольного кольца,
продолжается синтез новых веществ из этой группы. Кроме
того, нашел применение дифлунизал — дифторфенильное
производное салициловой кислоты.
Фармакологические свойства
Обезболивающее действие. Салицилаты помогают при слабой и
умеренной боли, исходящей из опорно-двигательного аппарата
(миалгии, артралгии), и при головной боли, но неэффективны
при поражении внутренних органов. Это наиболее часто
применяемые анальгетики. Салицилаты не вызывают
толерантности и зависимости и менее токсичны, чем опиоиды. Они
уменьшают боль за счет периферического действия, хотя, возможно,
некоторую роль играет и их прямое влияние на ЦНС.
Жаропонижающее действие. Умеренные дозы салицилатов
быстро снижают температуру тела при лихорадке, но
одновременно повышают потребление кислорода и усиливают обмен
веществ. Токсические дозы салицилатов повышают температуру
тела, что усиливает потоотделение и усугубляет обезвоживание,
наблюдаемое при отравлении салицилатами (см. ниже).
Токсическое действие на нервную систему. В высоких дозах
салицилаты поражают ЦНС, вызывая возбуждение (вплоть до
эпилептических припадков), сменяющееся угнетением. Возможны
головокружение, звон в ушах, нарушение слуха в области
высоких частот, делирий, психозы, оглушенность, сопор и кома.
Звон в ушах и снижение слуха при отравлении салицилатами
вызваны повышением давления эндолимфы или поражением
волосковых клеток, возможно, за счет спазма сосудов в микро-
циркуляторном русле улитки. Звон в ушах возникает при
сывороточной концентрации салициловой кислоты 200—450 мкг/мл,
причем существует четкая зависимость между этой
концентрацией и степенью снижения слуха. Изредка звон в ушах
появляется при более низкой концентрации. Через 2—3 сут после
отмены препарата звон в ушах и снижение слуха полностью
проходят.
Салицилаты вызывают тошноту и рвоту, очевидно, за счет
проникновения из СМЖ в хеморецепторную триггерную зону
в продолговатом мозге. Обычно эти симптомы появляются
при сывороточной концентрации салициловой кислоты около
270 мкг/мл, но они возможны и на фоне более низких
концентраций из-за раздражения слизистой желудка.
Действие на дыхательную систему. Это действие имеет большое
значение, так как с ним связаны тяжелые нарушения
кислотно-щелочного равновесия при отравлении салицилатами. Эти
препараты стимулируют дыхание как напрямую, так и
опосредованно. Они разобщают окисление и фосфорилирование, а в
высоких дозах повышают потребление кислорода и выделение
СО2 (особенно в скелетных мышцах), что стимулирует дыхание.
Усиленная альвеолярная вентиляция компенсирует
повышение выработки СО2, и РаСО2 не меняется. Вначале это
достигается в основном за счет углубления дыхания при небольшом
повышении его частоты. При угнетении дыхательного центра
барбитуратами или опиоидами салицилаты резко повышают РаСО2,
вызывая дыхательный ацидоз.
Салицилаты напрямую стимулируют дыхательный центр в
продолговатом мозге, вызывая выраженную гипервентиляцию
с увеличением глубины дыхания и особенно ЧДД. При
отравлении салицилатами существенно возрастает МОД и наблюдается
дыхательный алкалоз. При сывороточной концентрации
салициловой кислоты 350 мкг/мл почти всегда наблюдается
одышка, которая становится резко выраженной при повышении
концентрации до 500 мкг/мл.
Длительное воздействие высокой концентрации
салициловой кислоты угнетает центры продолговатого мозга, в том числе
дыхательный и сосудодвигательный, вызывая шок. Поскольку
образование СО2 по-прежнему усилено, развивается
дыхательный ацидоз.
Кислотно-щелочные и электролитные нарушения. В
терапевтических дозах салицилаты влияют на кислотно-щелочное и
электролитное равновесие. Вначале возникает дыхательный алкалоз

(см. выше), в ответ на который усиливается выведение почками
бикарбоната, а также Na+ и К+. Концентрация бикарбоната в
плазме снижается, и рН крови нормализуется — возникает
компенсированный дыхательный алкалоз. Такое состояние чаще
всего наблюдается у взрослых на фоне высоких доз
салицилатов, усугубляется оно редко.
Описанные нарушения прогрессируют лишь у детей при
отравлении салицилатами и изредка — у взрослых, при приеме
очень высоких доз. Стадия респираторного алкалоза у детей
часто проходит незамеченной, так как при отравлении
салицилатами ребенок, как правило, не сразу попадает к врачу. Обычно
при поступлении наблюдается декомпенсированный ацидоз со
сниженной концентрацией бикарбоната, что соответствует
критериям метаболического ацидоза. Однако РаСО2 у таких
больных обычно нормально или несколько повышено; значит,
метаболический ацидоз сочетается с дыхательным, так как на
фоне угнетающего действия салицилатов на дыхание легкие не
справляются с выведением избытка СО2. Метаболический
ацидоз при отравлении салицилатами обсуловлен тремя
причинами: 1) в токсической концентрации салициловая кислота
вытесняет 2—3 ммоль/л бикарбоната, 2) угнетение сосудодвигате-
льного центра высокими дозами салицилатов нарушает
перфузию почек, вызывая накопление сильных кислот (серной и
фосфорной), образующихся при обмене веществ, 3) из-за
нарушения салицилатами углеводного обмена накапливаются
органические кислоты, особенно пировиноградная, молочная и аце-
тоуксусная.
Одновременно с кислотно-щелочным равновесием
нарушается и водно-электролитный баланс. Снижение РаСО2 снижает
реабсорбцию бикарбоната в почечных канальцах и усиливает
выведение Na+, K+ и воды. Кроме того, вода теряется из-за
повышенного потоотделения и одышки, вызываемых
салицилатами; в итоге быстро возникает обезвоживание. Потери воды
превышают потери электролитов, поэтому обезвоживание
сочетается с гипернатриемией. Длительное лечение высокими
дозами салицилатов истощает запасы К+ за счет его выведения с
мочой и других факторов.
Действие на сердечно-сосудистую систему. В обычных дозах са-
лицилаты напрямую почти не влияют на сердечно-сосудистую
систему. Высокие дозы несколько снижают ОПСС за счет
прямого действия на гладкие мышцы. В токсических
концентрациях салицилаты снижают АД как напрямую, так и путем
угнетения сосудодвигательного центра.
Высокие дозы салицилата натрия или аспирина (например,
назначаемые при ревматической атаке) повышают объем
плазмы примерно на 20% и снижают гематокрит, увеличивая
ударный объем и нагрузку на сердце. На фоне миокардита это чревато
сердечной недостаточностью и отеком легких. Кроме того,
высокие дозы салицилатов могут вызвать РДСВ, особенно у пожилых,
постоянно принимающих их в течение длительного времени.
Действие на ЖКТ. При приеме салицилатов иногда
наблюдаются боль в эпигастрии, тошнота и рвота (механизм последних
описан выше). Высокие дозы салицилатов могут вызвать язву
желудка, усиление симптомов язвенной болезни (изжоги,
диспепсии), желудочно-кишечное кровотечение и эрозивный
гастрит, однако эти осложнения иногда встречаются и на фоне
низких доз. Чаще всего эти побочные эффекты наблюдаются
при приеме аспирина: неацетилированные салицилаты
намного слабее действуют на циклооксигеназу, поскольку они
лишены способности ацетилировать белки и ингибируют фермент
обратимо.
Вызванное аспирином желудочное кровотечение иногда
бывает безболезненным, и, если его не выявить, может развиться
железодефицитная анемия. Прием аспирина в дозе 4—5 г/сут,
необходимой для создания терапевтической сывороточной
концентрации A20—350 мкг/мл), сопровождается скрытой крово-
потерей 3—8 мл/сут по сравнению с 0,6 мл/сут без лечения
(Leonards and Levy, 1973). С помощью гастроскопии у больных,
принимающих аспирин, можно выявить язвы и кровоизлияния
в слизистой желудка; нередко бывают множественные кровоиз-
НПВС и средства для лечения подагры
541
лияния с четко ограниченными участками некроза.
Кровотечение чаще всего возникает при использовании медленно
растворяющихся салицилатов, которые оседают в складках желудка.
Действие на печень и почки. Гепатотоксическое действие
салицилатов обычно проявляется при приеме высоких доз,
создающих сывороточную концентрацию салициловой кислоты выше
150 мкг/мл, и лишь после нескольких месяцев лечения. В
большинстве случаев такое действие наблюдается у больных колла-
генозами. Поражение печени чаще всего протекает
бессимптомно, изредка возникают тяжесть и болезненность в правом
подреберье. Повышается активность печеночных ферментов,
желтуха не характерна. После отмены препарата функции
печени восстанавливаются. Учитывая эти данные, применять
салицилаты при хронических болезнях печени следует с
осторожностью. Кроме того, как обсуждалось выше, с салицилатами
связывают тяжелое поражение печени и энцефалопатию при
синдроме Рейе.
Салицилаты способны вызвать задержку воды и
электролитов. У больных с сердечной недостаточностью, болезнями
почек и гиповолемией они иногда вызывают острое поражение
почек (см. выше). Длительная монотерапия салицилатами
редко сопровождается нефротоксичностью, но постоянное
злоупотребление комбинированными анальгетиками,
включающими салицилаты, чревато некрозом почечных сосочков и интер-
стициальным нефритом.
Урикозурическое действие. Влияние салицилатов на экскрецию
мочевой кислоты сильно зависит от дозы (см. ниже). В низких
дозах A—2 г/сут) аспирин уменьшает эту экскрецию и может
вызвать гиперурикемию. Средние дозы B—3 г/сут) обычно не
оказывают какого-либо действия. Высокие дозы (более 5 г/сут)
усиливают выведение мочевой кислоты, снижая ее
концентрацию в крови. Такие дозы плохо переносятся. Даже небольшие
дозы салицилатов блокируют действие пробенецида и других
урикозурических средств, тормозящих реабсорбцию мочевой
кислоты.
Действие на кровь. У здоровых людей аспирин удлиняет время
кровотечения. Например, после однократного приема 0.65 г
аспирина оно остается повышенным примерно в 2 раза в течение
4—7 сут. Это связано с необратимым ацетилированием цикло-
оксигеназы тромбоцитов и нарушением синтеза тромбоксана А2;
данные изменения сохраняются до образования новых
тромбоцитов из мегакариоцитов.
Аспирин противопоказан при тяжелом поражении печени,
гипопротромбинемии, дефиците витамина К, а также
гемофилии, так как нарушение агрегации тромбоцитов может
спровоцировать кровотечение. Прием аспирина рекомендуется
отменить за 1 нед до операции. При постоянном приеме непрямых
антикоагулянтов аспирин следует назначать с осторожностью
из-за риска кровотечения из ЖКТ и других источников. С
другой стороны, аспирин применяют для профилактики
тромбозов и тромбоэмболии, прежде всего инфаркта миокарда и ише-
мического инсульта (Willard et al., 1992; Patrono, 1994; гл. 55).
Обычно салицилаты не влияют на число форменных
элементов крови, гематокрит и концентрацию гемоглобина, но в дозах
3—4 г/сут они резко снижают концентрацию железа в плазме и
укорачивают время жизни эритроцитов. При недостаточности
Г-6-ФД аспирин может вызывать легкий гемолиз.
Противовоспалительное действие. Уже около 100 лет
салицилаты сохраняют ведущее положение в качестве препаратов для
лечения ревматических болезней. Они устраняют симптомы
ревматической атаки и даже улучшают гистологическую картину,
однако не влияют на поздние изменения, включая поражение
сердца и других внутренних органов. Кроме нарушения синтеза
простагландинов, действие салицилатов при ревматических
болезнях может быть обусловлено влиянием на иммунные
реакции и клетки соединительной ткани.
Поскольку ревматическая атака имеет иммунную природу,
было исследовано влияние салицилатов на гуморальный имму-

542
Глава 27
нитет. Показано, что они угнетают выработку антител и
образование иммунных комплексов, а также опосредованный
антителами выброс гистамина. Кроме того, салицилаты снижают
проницаемость капилляров при воспалении. Впрочем, для этого
требуются высокие концентрации, и роль описанных
механизмов в лечебном действии салицилатов при ревматических
болезнях остается неясной.
Наконец, салицилаты изменяют обмен веществ в
соединительной ткани, что может иметь значение для их
противовоспалительной активности. Так, они влияют на состав, синтез и обмен
гликозаминогликанов внеклеточного вещества, которое
ограничивает распространение инфекции и воспаления.
Действие на обмен веществ. Салицилаты оказывают
многогранное влияние на обменные процессы, частично обсужденное
выше. Здесь мы остановимся на наиболее важных эффектах; на
фоне стандартных доз они обычно выражены минимально.
Окислительное фосфорилирование. В дозах, применяемых при
ревматоидном артрите, салицилаты разобщают окисление и
фосфорилирование (подобно 2,4-динитрофенолу) и могут
подавлять различные АТФ-зависимые реакции. В результате
повышаются потребление кислорода и выделение СО2 (см. выше)
и истощаются запасы гликогена в печени; на фоне токсических
доз возникает гипертермия. В токсических дозах салицилаты
угнетают аэробный метаболизм, конкурируя с НАД+ и НАДФ+
за различные дегидрогеназы и оксидазы, включая ксантинок-
сидазу.
Углеводный обмен. Высокие дозы салицилатов ведут к
гипергликемии и глюкозурии с истощением запаса гликогена в печени и
мышцах; частично это объясняется выбросом адреналина.
Кроме того, такие дозы тормозят аэробный гликолиз, повышают
активность глюкозо-6-фосфатазы и усиливают секрецию глю-
кокортикоидов.
Белковый обмен. На фоне высоких доз салицилатов отмечаются
аминоацидурия и отрицательный азотистый баланс. Очевидно,
здесь играет роль повышение секреции глюкокортикоидов с
усилением катаболизма белков.
Жировой обмен. Салицилаты тормозят липогенез, уменьшая
перенос ацетата с ацетил-КоА на жирные кислоты, блокируют ли-
полиз, вызываемый адреналином в липоцитах, и вытесняют
длинноцепочечные жирные кислоты из связи с белками
плазмы. В итоге усиливаются захват и окисление жирных кислот в
мышцах, печени и других тканях, а в плазме снижаются
концентрации свободных жирных кислот, фосфолипидов и
холестерина. Кроме того, ускоряется окисление кетоновых тел.
Действие на эндокринную систему. Очень высокие дозы
салицилатов путем влияния на гипоталамус вызывают выброс
гормонов коры надпочечников, а также временно повышают
концентрацию свободных глюкокортикоидов, вытесняя их из связи с
белками плазмы. Однако противовоспалительное действие
салицилатов не связано с этим эффектом. При длительном
лечении салицилатами уменьшается захват йода щитовидной
железой, одновременно повышается потребление кислорода и
клиренс Т3 и Т4 — очевидно, за счет вытеснения последних из связи
с транстиретином и тироксинсвязывающим глобулином;
клиническое значение этих изменений невелико.
Действие на беременных и плод. Обычные дозы салицилатов не
оказывают тератогенного действия, но у женщин,
принимающих салицилаты в течение длительного времени, иногда
рождаются дети с резко сниженным весом. Аспирин не следует
применять в III триместре беременности, так как он повышает
перинатальную смертность, риск анемии, акушерских
кровотечений и других осложнений родов, а также перенашивания
беременности. Кроме того, НПВС могут вызвать внутриутробное
закрытие артериального протока (см. выше).
Местное раздражающее действие. Салициловая кислота
обладает раздражающим действием на кожу и слизистые, вызывая
отек, размягчение и отслойку эпителия. Она применяется мест-
но в качестве кератолитического средства при бородавках,
мозолях, грибковых инфекциях и некоторых зудящих дерматитах.
Метилсалицилат (масло грушанки) также раздражает кожу и
слизистые, и его назначают только местно.
Фармакокинетика. При лечении аспирином и другими
салицилатами следует учитывать особенности фармакокинетики этих
препаратов.
Всасывание. Салицилаты быстро всасываются при приеме внутрь
(частично в желудке, но в основном — в начальном отделе
тонкой кишки). Значительная сывороточная концентрация
определяется уже через 30 мин, при однократном приеме она
достигает максимума через 1 ч и затем постепенно снижается.
Скорость всасывания зависит от многих факторов, особенно от
быстроты растворения таблетки, рН вблизи слизистых и времени
опорожнения желудка.
Салицилаты всасываются путем простой диффузии, главным
образом в неионизированной форме, поэтому скорость
всасывания зависит от рН желудочного содержимого. Хотя при
увеличении рН растет степень ионизации салицилатов, одновременно
повышается их растворимость — соответственно, таблетки
растворяются быстрее и в целом всасывание ускоряется. Таким
образом, скорость всасывания салицилата натрия, аспирина и
различных препаратов с буферными добавками примерно
одинакова. Пища замедляет всасывание салицилатов.
Из прямой кишки салицилаты всасываются медленнее, чем
при приеме внутрь; всасывание неполное и непостоянное,
поэтому для создания высокой сывороточной концентрации такой
способ введения не рекомендуется.
Салициловая кислота, особенно в виде линимента или мази
на масляной основе, быстро всасывается с неповрежденной
кожи и при нанесении на большие участки кожи способна вызвать
отравление. Метилсалицилат также быстро всасывается через
кожу, но из ЖКТ всасывание происходит медленно, поэтому
при отравлении метилсалицилатом промывание желудка
показано даже через несколько часов после приема препарата.
Распределение. После всасывания салицилаты попадают почти
во все ткани и биологические жидкости, в основном путем
простой диффузии, скорость которой зависит от рН. Из СМЖ эти
препараты медленно выводятся путем насыщаемого активного
транспорта через сосудистое сплетение. Салицилаты легко
проникают через плаценту.
Объем распределения аспирина и салицилата натрия у
здоровых людей при обычных дозах составляет около 0,17 л/кг, при
высоких дозах он возрастает до 0,5 л/кг из-за насыщения
участков связывания на белках плазмы. Аспирин всасывается
главным образом в неизмененном виде, но из-за гидролиза под
действием эстераз печени и слизистой ЖКТ в системный кровоток
частично попадает в виде салициловой кислоты. За счет
гидролиза в плазме, печени и энтероцитах он имеет короткий Т]/2;
так, через 30 мин после приема аспирина в дозе 0,65 г лишь 27%
всех салицилатов находятся в сыворотке в ацетилированной
форме. Соответственно, сывороточная концентрация
аспирина на фоне стандартных доз всегда невелика и редко превышает
20 мкг/мл. Метилсалицилат также быстро гидролизуется до
салициловой кислоты, прежде всего в печени.
В терапевтических концентрациях салициловая кислота на
80—90% связывается с белками плазмы, в основном с
альбумином; по мере роста концентрации доля свободного препарата
повышается. Кроме того, свободная фракция повышается при
гипоальбуминемии, характерной для ревматоидного артрита.
Салициловая кислота конкурирует за белки плазмы с
различными веществами, включая Т4, Т3, билирубин, мочевую
кислоту, пенициллины, фенитоин, сульфинпиразон и другие НПВС,
например напроксен. Аспирин имеет меньшее сродство к
белкам, однако он ацетилирует альбумин по аминогруппам лизи-
новых остатков, что может влиять на связывание альбумина с
другими препаратами. Кроме того, ацетилированию могут
подвергаться гормоны, ДНК, гемоглобин и другие белки.
Элиминация. Салицилаты метаболизируются во многих тканях,
особенно в печени (в эндоплазматическом ретикулуме и
митохондриях гепатоцитов). Основные метаболиты — салицилуро-

вая кислота (продукт конъюгации с глицином), а также простой
(фенилглюкуронид) и сложный (ацилглюкуронид) эфиры глю-
куроновой кислоты. Образуется также небольшое количество
2,5-дигидроксибензойной (гентизиновой), 2,3-дигидроксибен-
зойной и 2,3,5-тригидроксибензойной кислот, а также конъю-
гата гентизиновой кислоты с глицином.
Салицилаты выводятся с мочой в виде салициловой кислоты
«10%), салицилуровой кислоты G5%), фенилглюкуронида A0%)
и ацилглюкуронида E%) салициловой кислоты, а также
гентизиновой кислоты (менее 1%). Доля свободной салициловой
кислоты колеблется в широких пределах в зависимости от дозы и
рН мочи. При щелочной моче она превышает 30%, при резко
кислой — падает до 2%.
Аспирин имеет Т1/2 около 15 мин, салициловая кислота — от
2—3 ч при низких дозах до 12 ч при обычных дозах,
обеспечивающих противовоспалительное действие. На фоне высоких доз
или отравления Т,/2 достигает 15—30 ч. Таким образом,
небольшое повышение дозы резко увеличивает сывороточную
концентрацию салициловой кислоты. Это обстоятельство важно знать,
чтобы избежать отравления. Дозозависимое выведение
салициловой кислоты обусловлено насыщением ее метаболизма в
печени, и при высоких дозах доля неизмененной салициловой
кислоты в моче возрастает.
Определение сывороточной концентрации салициловой
кислоты позволяет следить за эффективностью и безопасностью
лечения аспирином. Сывороточная концентрация
салициловой кислоты растет при снижении СКФ (на фоне болезней
почек) и нарушении секреции салициловой кислоты в
проксимальных канальцах (при поражении почек или под действием
препаратов, конкурирующих за транспортные системы, например
пробенецида). Выведение салициловой кислоты сильно
зависит от рН мочи: при рН 8 ее почечный клиренс примерно в
4 раза больше, чем при рН 6, и намного превышает СКФ.
Высокий диурез препятствует, а олигурия способствует канальцевой
реабсорбции салициловой кислоты. Ее конъюгаты с глицином
и глюкуроновой кислотой не подвергаются реабсорбции; их
выведение происходит путем клубочковой фильтрации и
секреции в проксимальных канальцах и не зависит от рН.
Дифторфенильное производное салициловой кислоты диф-
лунизал (рис. 27.1) почти полностью всасывается при приеме
внутрь, его сывороточная концентрация достигает максимума
через 2—3 ч. Препарат на 99% связывается с белками плазмы.
Дифлунизал выделяется с молоком. Около 90% препарата
выводится в виде глюкуронидов, его клиренс зависит от дозы. При
обычных дозах E00—750 мг/сут) Т1/2 составляет 8—12 ч (Davies,
1983; van Winzum et al. в Symposium, 1983a.)
Применение
Существует много показаний для системного
назначения салицилатов, и лишь отдельные — для местного.
Многие показания определены эмпирически, без
четкого понимания механизма действия. Салицилаты
используют при различных воспалительных заболеваниях,
включая ревматоидный артрит, другие артриты, травмы
опорно-двигательного аппарата и ревматическую атаку.
Лечение главным образом симптоматическое и направлено
на устранение лихорадки, боли и других симптомов
воспаления.
Системное применение. Для приема внутрь чаще всего
используют аспирин и салицилат натрия; их дозы зависят от
заболевания.
Кроме того, применяются салсалат (салицилсалициловая
кислота), который во время и после всасывания гидролизуется
до салициловой кислоты, тиосалицилат натрия (для
инъекций), салицилат магния (в таблетках), салицилат холина (сироп
для приема внутрь) и трисалицилат холина (салицилат холина и
магния). Дифлунизал будет описан отдельно (см. ниже).
Лихорадка, Жаропонижающие назначают в тех случаях, когда
лихорадка может быть вредна и снижение температуры резко
НПВС и средства для лечения подагры
543
улучшает состояние больного. Влияние лихорадки на
ускорение воспалительного процесса и иммунных реакций изучено
недостаточно; возможно, иногда она играет защитную роль.
Устраняя лихорадку и другие симптомы, НПВС подчас
смазывают клиническую картину. В качестве жаропонижающего
аспирин назначают взрослым по 325—650 мг каждые 4 ч, детям —
по 50—75 мг/кг/сут в 4—6 приемов (не более 3,6 г/сут). Почти
всегда препарат назначают внутрь, лишь изредка требуется
парентеральное введение. У грудных детей и при сильной рвоте
назначают ректальные свечи с аспирином.
Боль. Салицилаты используют в качестве симптоматического
лечения при различных типах боли — головной боли, альгоме-
норее, невралгии, миалгии. Дозы и способы введения те же, что
и при лихорадке.
Ревматоидный артрит. Хотя аспирин служит своего рода
стандартом, с которым сравнивают прочие средства для лечения
ревматоидного артрита, многие предпочитают назначать
другие НПВС с меньшими побочными эффектами, прежде всего
на ЖКТ. На фоне лечения уменьшается боль (что облегчает
проведение ЛФК), улучшаются аппетит и самочувствие,
ослабевает воспаление в суставах и окружающих тканях. Сложнее
всего при ревматоидном артрите предотвратить разрушение
суставов, поэтому крайне ценен любой препарат, способный
уменьшить воспаление и отсрочить инвалидизацию. Показано, что
длительное лечение ревматоидного артрита высокими дозами
салицилатов и других НПВС оказывает выраженное
противовоспалительное действие. Рекомендуются высокие дозы, как
при ревматической атаке D—6 г/сут), однако некоторым
больным салицилаты помогают и в меньших дозах.
В большинстве случаев ревматоидного артрита бывает
достаточно монотерапии аспирином или другим НПВС. Если это не
помогает и болезнь прогрессирует, то приходится назначать
более токсичные препараты, так называемые препараты второй
линии, к которым относятся глюкокортикоиды и средства ба-
СООН
СООН
ОСОСНо
Салициловая кислота Аспирин
СООН
Метилсалицилат
СООН
Дифлунизал
НООС
Салсалат
СООН
N=N
Олсалазин
СООН
Сульфасалазин
Рисунок 27.1. Строение салицилатов.

544
Глава 27
зисной терапии (препараты золота, гидроксихлорохин, пени-
цилламин и иммунодепрессанты, в первую очередь метотрек-
сат). В США чаще всего используют метотрексат, в Европе —
сульфасалазин (Cash and Klippel, 1994).
Другие показания. Благодаря мощному и стойкому антиагрегант-
ному действию низких доз аспирина этот препарат применяют
для профилактики и лечения болезней, связанных с усилением
агрегации тромбоцитов, включая инфаркт миокарда и тромбоз
глубоких вен ног (Patrono, 1994; гл. 55). Высокая эффективность
аспирина связана с избирательной блокадой синтеза тромбокса-
на А2 в тромбоцитах при сохранении синтеза простациклина в
эндотелии (гл. 26 и 55). Оптимальная доза аспирина для
профилактики тромбозов твердо не установлена; наиболее
избирательное действие на тромбоциты он оказывает в дозе 40—80 мг/сут,
более высокие дозы нарушают также синтез простациклина.
С нарушением равновесия между тромбоксаном А2 и проста-
циклином связывают артериальную гипертонию беременных и
преэклампсию (Lubbe, 1987). Назначение аспирина в дозе 60—
100 мг/сут беременным в группе риска снижает риск
артериальной гипертонии и может предотвратить преэклампсию при
повышенном АД (Imperiale and Petrulis, 1991; Sibai et al., 1993).
Зависимость эффективности и токсичности салицилатов от их
сывороточной концентрации. Оптимальный
противовоспалительный эффект достигается при сывороточной концентрации
салициловой кислоты 150—300 мкг/мл. В нижней части этого
диапазона клиренс салицилатов практически постоянен
(несмотря на то что скорость метаболизма приближается к
максимальной), так как по мере насыщения участков связывания на
белках плазмы повышается доля свободной салициловой
кислоты, которая подвергается метаболизму и выведению. Таким
образом, общая сывороточная концентрация салициловой
кислоты почти линейно зависит от дозы при низких
концентрациях, но при высокой концентрации системы метаболизма
насыщаются, и небольшое повышение дозы ведет к резкому росту
концентрации. Дозу аспирина важно подбирать
индивидуально, особенно из-за того, что на фоне концентраций
салициловой кислоты, необходимых для достаточного
противовоспалительного эффекта, может проявиться ее побочное действие —
звон в ушах. Этот симптом — надежный признак достижения
терапевтической концентрации у людей с нормальным слухом,
но не при тугоухости. Одышка обычно развивается при
концентрации более 350 мкг/мл; другие признаки отравления,
включая ацидоз, появляются при концентрации выше 460 мкг/мл.
После однократного приема аспирина в дозе 325—650 мг
сывороточная концентрация салициловой кислоты обычно не
превышает 60 мкг/мл.
Другие препараты мало влияют на сывороточную
концентрацию салицилатов, однако аспирин снижает концентрацию
индометацина, напроксена, кетопрофена и фенопрофена, в
частности за счет их вытеснения из связи с белками. Как
говорилось выше, аспирин способен усилить побочное действие вар-
фарина и метотрексата. Кроме того, аспирин препятствует
экскреции Na+ под действием спиронолактона и блокирует
активный транспорт пенициллинов из СМЖ в кровь.
Местное применение. Хронические воспалительные заболевания
кишечника, Месалазин E-аминосалициловая кислота)
используют местно, так как при приеме внутрь он плохо всасывается и,
кроме того, разрушается до попадания в дистальный отдел
кишечника. Препарат выпускают в виде свечей и суспензии для
клизм и назначают при легком и умеренном проктосигмоидите.
При болезни Крона и особенно неспецифическом язвенном
колите помогают также олсалазин (азодисалицилат натрия, ди-
мер 5-аминосалициловой кислоты, содержащий азогруппу) и
месалазин, выпускаемый в таблетках с полимерной оболочкой,
растворяющейся при рН > 7. Эти препараты принимают внутрь,
но они действуют лишь на дистальные отделы кишечника.
Сульфасалазин (салицилазосульфапиридин) содержит месалазин,
ковалентно связанный с сульфапиридином (рис. 27.1; гл. 44).
Он плохо всасывается при приеме внутрь и гидролизуется до
активных компонентов бактериями толстой кишки. Препарат
эффективен при хронических воспалительных заболеваниях
кишечника, в основном за счет местного действия месалазина.
Сульфасалазин (а с недавних пор и олсалазин) применяют
также при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите
(Symposium, 1988b; Felsonetal., 1992).
Побочные эффекты
Мнение о безобидности салицилатов ошибочно. Эти
препараты широко используются и легко доступны, а поэтому часто,
особенно у детей, оказываются причиной отравления, иногда
смертельного.
Отравление салицилатами. Смертельная доза зависит от
препарата и лекарственной формы. Смертельные исходы у взрослых
отмечались при приеме 10—30 г аспирина или салицилата
натрия, однако намного большие дозы (в одном случае 130 г
аспирина) иногда не ведут к смерти. Для метилсалицилата (масла
грушанки) смертельная доза намного меньше, чем для
салицилата натрия, и у детей может составлять всего 4 мл D,7 г).
Клиническая картина. Симптомы легкого хронического
отравления салицилатами (салицилизма) включают головную боль,
головокружение, звон в ушах, нарушение слуха, нечеткость
зрения, оглушенность, слабость, сонливость, потливость, жажду,
одышку, тошноту, рвоту и иногда понос. При более тяжелом
отравлении усугубляются неврологические нарушения (вплоть до
эпилептических припадков и комы), появляются сыпь и
выраженные нарушения кислотно-щелочного равновесия.
Характерна лихорадка, особенно у детей; вместе с усиленным
потоотделением, рвотой и гипервентиляцией она вызывает
обезвоживание. Часто наблюдаются симптомы поражения ЖКТ, у
половины больных с сывороточной концентрацией салициловой
кислоты более 300 мкг/мл отмечается рвота.
Характерная особенность отравления салицилатами —
описанные выше кислотно-щелочные и электролитные
нарушения. Эти изменения, особенно ацидоз, в большей степени
бывают выражены у детей младшего возраста.
Иногда наблюдается повышенная кровоточивость; ее
механизм и значимость обсуждены выше. У умерших от отравления
салицилатами находят множественные петехии. Изредка
развивается тромбоцитопеническая пурпура. Возможна
гипергликемия, однако у детей младшего возраста, наоборот, тяжелым
осложнением может быть гипогликемия, которую необходимо
исключать при коме, эпилептических припадках и шоке.
Нередко на первый план выходит тяжелая токсическая
энцефалопатия, причем ее не всегда легко отличить от хореи Сиден-
гама. Возбуждение со временем сменяется угнетением вплоть
до сопора и комы. Присоединяются шок и дыхательная
недостаточность, иногда наблюдаются агональное дыхание и отек
легких. После потери сознания наступает смерть, обычно
вследствие дыхательной недостаточности.
У взрослых диагноз обычно ставят поздно, поскольку
отравление развивается на фоне длительного лечения салицилатами
и не связано с однократной передозировкой. В таких случаях
характерны РДСВ, общемозговая симптоматика,
кислотно-щелочные нарушения, кетонемия и удлинение ПВ.
Отравление метилсалицилатом протекает иначе, чем
отравление аспирином. Наблюдаются возбуждение, резкая
гипервентиляция и лихорадка; выдыхаемый воздух, а также моча и
рвотные массы имеют характерный запах препарата.
Отравлению салициловой кислотой свойственны выраженные
симптомы поражения ЖКТ, связанные с ее раздражающим действием;
Лечение. Отравление салицилатами — неотложное состояние,
которое может закончиться смертью даже на фоне лечения.
Последнее включает поддержание дыхания и кровообращения,
восстановление кислотно-щелочного равновесия и ускорение
выведения салициловой кислоты. При малейших признаках
отравления препарат немедленно отменяют и берут кровь для
определения электролитов, рН и сывороточной концентрации
салициловой кислоты. Эта концентрация в значительной мере

коррелирует с тяжестью отравления (с учетом его
длительности), и ее значение важно учитывать при выборе лечения.
Поскольку при передозировке всасывание салицилатов из ЖКТ
может длиться несколько часов, необходимо
воспрепятствовать этому процессу. Сейчас для этого обычно используют
активированный уголь.
Лихорадка и обезвоживание непосредственно угрожают
жизни, поэтому лечение начинают с их устранения и поддержания
функции почек. Сразу приступают к интенсивной инфузион-
ной терапии; объем и тип вводимых растворов зависят от
кислотно-щелочных нарушений. При ацидозе необходимо
повысить рН крови, так как ацидоз способствует переходу
салицилатов из плазмы в головной мозг и другие ткани. Бикарбонат
натрия вводят в/в со скоростью, необходимой для поддержания
щелочной реакции мочи. Для борьбы с метаболическим
ацидозом требуется также глюкоза, чтобы устранить кетонемию и
гипогликемию, однако кетонемия исчезает лишь постепенно. При
гипокалиемии в инфузионный раствор добавляют хлорид
калия, предварительно убедившись в достаточном диурезе.
Может понадобиться переливание плазмы, особенно при шоке.
В случае повышенной кровоточивости назначают
компоненты крови и витамин К (фитоменадион).
Необходимо также ускорить выведение салицилатов из
организма. Проводят ощелачивание мочи; форсированный диурез
не дает дополнительного эффекта. В тяжелых случаях лучшим
методом для удаления салицилатов из крови и устранения
электролитных и кислотно-щелочных нарушений служит
гемодиализ. Он показан при сывороточной концентрации салициловой
кислоты более 1000 мкг/мл, выраженных кислотно-щелочных
нарушениях и ухудшении состояния на фоне лечения, а также
при сопутствующих заболеваниях, особенно заболеваниях
сердца, легких и почек (Meredith and Vale, 1986).
Непереносимость аспирина. Это состояние обсуждалась выше.
Оно встречается достаточно редко, однако его необходимо
распознать, так как в противном случае аспирин и многие другие
НПВС могут вызвать тяжелые осложнения и даже смерть. Неа-
цетилированные салицилаты вызывают это осложнение
намного реже, чем аспирин и другие НПВС. Лечение то же, что и
при анафилактических реакциях иной природы; препаратом
выбора служит адреналин.
Дифлунизал
Дифлунизал (л*-[о',я'-дифторфенил]-салициловая кислота;
рис. 27.1) не превращается в салициловую кислоту in vivo. В
экспериментах на животных он показал большую
противовоспалительную активность, чем аспирин. Очевидно, это
конкурентный ингибитор циклооксигеназы, но из-за плохого
проникновения в ЦНС он почти лишен жаропонижающего действия.
Дифлунизал применяют в основном как обезболивающее
средство при деформирующем остеоартрозе и травмах
опорно-двигательного аппарата, в этих случаях он в 3—4 раза активнее
аспирина. Обычно начальная доза составляет 0,5—1 г, а затем
принимают по 0,25—0,5 г каждые 8—12 ч. При ревматоидном
артрите препарат назначают по 0,25—0,5 г 2 раза в сутки,
поддерживающая доза не должна превышать 1,5 г/сут. Дифлунизал
не нарушает слух, реже вызывает лихорадку и в меньшей
степени влияет на ЖКТ и агрегацию тромбоцитов, чем аспирин.
Парацетамол
Парацетамол (ацетаминофен, N-ацетил-я-аминофенол) —
активный метаболит фенацетина. Оба препарата были
исходно получены из дегтя. Парацетамол способен
заменить аспирин в качестве жаропонижающего и
обезболивающего средства, но противовоспалительная
активность парацетамола невелика. Этот безрецептурный
препарат хорошо переносится и лишен многих побочных
эффектов аспирина, поэтому его часто используют в
домашних условиях. Однако передозировка парацетамола
НПВС и средства для лечения подагры
545
чревата смертельным поражением печени. В последние
годы резко возросло число отравлений парацетамолом с
целью самоубийства. Заметим также, что многие
больные, а зачастую и врачи плохо осведомлены о его низкой
противовоспалительной активности.
Историческая справка. Первым производным и-аминофенола
был ацетанилид. Его жаропонижающее действие было открыто
случайно; в 1886 г. Кан и Хепп ввели ацетанилид в клиническую
практику под названием антифебрин. Однако он оказался
слишком токсичным, и внимание было обращено к л-аминофенолу,
предполагаемому продукту окисления ацетанилида in vivo.
Токсичность я-аминофенола оказалось такой же, но вскоре удалось
получить его новые производные. Одним из лучших оказался
фенацетин, появившийся в 1887 г. и широко применявшийся в
составе комбинированных анальгетиков, пока не выяснилось,
что он вызывает анальгетическую нефропатию (см. выше). В
США препарат больше не применяется; его описание можно
найти в предыдущих изданиях этой книги.
Парацетамол впервые использовал Меринг в 1893 г., однако
этот препарат получил широкое распространение лишь после
1949 г., когда было показано, что он является основным
активным метаболитом ацетанилида и фенацетина.
Фармакодинамика. По обезболивающему и жаропонижающему
действию парацетамол мало отличается от аспирина, но
обладает лишь слабым противовоспалительным действием.
Токсичность парацетамола во многом связана с определенными
метаболитами, в которые превращается малая часть препарата.
Фармакологические свойства парацетамола описаны в обзоре Clis-
soldA986).
Слабая противовоспалительная активность парацетамола
может объясняться его низким сродством к циклооксигеназе в
условиях высокой концентрации перекисей, наблюдаемой в
очаге воспаления. В то же время жаропонижающую активность
препарата связывают с ингибированием циклооксигеназы в
головном мозге, где перекисей мало (Marshall et al., 1987; Hanel
and Lands, 1982). Кроме того, парацетамол, в отличие от других
НПВС, не нарушает активацию нейтрофилов (Abramson and
Weissmann, 1989).
Однократное и многократное применение парацетамола не
влияет на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. В
отличие от салицилатов, препарат не нарушает
кислотно-щелочное равновесие, не вызывает раздражение желудка, язву
желудка и желудочное кровотечение. Парацетамол не действует на
тромбоциты, экскрецию мочевой кислоты, не изменяет время
кровотечения.
Фармакокинетика. При приеме внутрь парацетамол
всасывается быстро и почти полностью. Его сывороточная концентрация
достигает максимума через 30—60 мин; Т1/2 при обычных дозах
составляет около 2 ч. Препарат достаточно равномерно
распределяется в биологических жидкостях. Связывание с белками
плазмы колеблется в широких пределах и при остром
отравлении составляет лишь 20—50%. На фоне обычных доз в течение
первых суток 90—100% парацетамола выводится с мочой, в
основном в виде печеночных метаболитов: конъюгатов с глюку-
роновой кислотой F0%), таурином C5%) и цистеином C%), а
также небольшого количества гидроксилированных и деацети-
лированных метаболитов. У детей способность к образованию
конъюгатов с глюкуроновой кислотой ниже, чем у взрослых.
Небольшая часть препарата гидроксилируется микросомаль-
ными ферментами с образованием высокоактивного N-аце-
тил-я-бензохинонимина. В норме он связывается с сульфгид-
рильными группами глутатиона, но на фоне высоких доз
парацетамола запасы глутатиона в печени истощаются (см. ниже).
Применение. Парацетамол — хорошая замена аспирина в
качестве анальгетика или жаропонижающего, особенно при
противопоказаниях к аспирину (например, язвенной болезни) и
нежелательности антиагрегантного действия. Обычно
парацетамол назначают в дозе 325—1000 мг внутрь или 650 мг ректально;

546
Глава 27
суточная доза не должна превышать 4 г. У детей разовая доза
составляет 80—480 мг, суточная — не более 2,4 г. Иногда разовую
дозу определяют из расчета 10 мг/кг.
Побочные эффекты. В обычных дозах парацетамол хорошо
переносится. Изредка возникают сыпь или другие аллергические
реакции. Чаще наблюдаются эритема и крапивница, но возможны
и более тяжелые поражения, в том числе слизистых,
сопровождаемые лихорадкой. Непереносимость аспирина не влияет на
риск этих реакций. На фоне парацетамола описаны отдельные
случаи нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении.
Наиболее тяжелый, порой смертельно опасный побочный
эффект парацетамола — некроз печени, риск и тяжесть
которого зависят от дозы (Thomas, 1993); это осложнение рассмотрено
ниже. Возможны также некроз почечных канальцев и гипогли-
кемическая кома.
Отравление. Гепатотоксичность высоких доз парацетамола
связана с образованием высокоактивного токсичного метаболита
(см. также гл. 4). Основная часть парацетамола образует конъю-
гаты с глюкуроновой кислотой и таурином, но некоторое
количество окисляется микросомальными ферментами до N-аце-
тил-я-бензохинонимина, обладающего свойствами сильного
электрофила. В норме этот метаболит связывается с глутатио-
ном, метаболизируется до меркаптуровой кислоты и выводится
с мочой. При передозировке парацетамола запасы глутатиона в
печени истощаются, что повышает риск окислительного
повреждения гепатоцитов (так как глутатион служит антиоксидан-
том) и позволяет активным метаболитам парацетамола кова-
лентно связываться с внутриклеточными макромолекулами,
нарушая работу ферментов.
У взрослых поражение печени возможно при однократном
приеме 10—15 г парацетамола A50—250 мг/кг), доза 20—25 г
бывает смертельной. На фоне алкоголизма эти дозы ниже,
опасны даже некоторые терапевтические дозы. Симптомы,
наблюдаемые в первые 2 сут после отравления, не всегда в полной
мере отражают его тяжесть. В течение суток появляются
тошнота, рвота, потеря аппетита, потливость и боль в животе; они
могут сохраняться неделю и дольше. Признаки поражения печени
появляются через 2—4 сут. Повышается активность аминотранс-
фераз (иногда очень сильно) и концентрация билирубина в
плазме, удлиняется ПВ. Без лечения при отравлении
парацетамолом тяжелое поражение печени возникает у 10% больных,
10—20% из них умирают от печеночной недостаточности.
Иногда присоединяется ОПН. При биопсии печени находят цент-
ролобулярный некроз с сохранением перипортальных отделов
долек. Если больной выживает, в течение нескольких недель
или месяцев функции печени восстанавливаются.
При сывороточной концентрации парацетамола более 300 и
45 мкг/мл соответственно через 4 и 15 ч после отравления риск
тяжелого поражения печени (активность АсАТ выше 1000 МЕ/л)
превышает 90%. При концентрациях менее 120 и 30 мкг/мл
соответственно через 4 и 12 ч поражение печени обычно
минимальное. С помощью номограммы (рис. 27.2) можно оценить тяжесть
поражения печени в зависимости от сывороточной
концентрации парацетамола и времени, прошедшего с момента приема
препарата (Rumack et al., 1981). Кроме того, тяжесть этого
осложнения можно оценить по Tj/2 парацетамола у данного больного:
если Т1/2 более 4 ч, следует ожидать некроз печени, при Т1/2 более
12 ч вероятна печеночная кома.
Решающую роль играет ранняя диагностика. Существуют
методы быстрого определения сывороточной концентрации
парацетамола, но при подозрении на значительную передозировку
не следует дожидаться ответа из лаборатории. Тяжелое
отравление требует интенсивной поддерживающей терапии. Всем
больным промывают желудок, желательно в первые 4 ч после
приема парацетамола.
Основной антидот парацетамола — ацетилцистеин,
соединение, содержащее сульфгидрильную группу. Его действие
связывают с восстановлением запасов глутатиона в печени. Препарат
1000-
500-
100-
50-
10-
5 -
Высокий риск
Низкий риск
12
16
20
24
Время после отравления, ч
Рисунок 27.2. Риск поражения печени при отравлении
парацетамолом. Rumack et al., 1981.
принимают внутрь и вводят в/в (в Европе предпочтение отдают
в/в введению). Для приема внутрь ацетилцистеин, имеющий
неприятный запах и вкус, разводят в воде или безалкогольных
напитках до 5% концентрации; раствор следует использовать в
течение 1 ч после приготовления. Ацетилцистеин целесообразно
применять в течение 36 ч после отравления, однако он наиболее
эффективен в первые 10 ч (Smilkstein et al., 1988). Насыщающая
доза составляет 140 мг/кг внутрь, далее ацетилцистеин
назначают по 70 мг/кг каждые 4 ч, всего 17 доз. Лечение продолжают до
достижения безопасной сывороточной концентрации
парацетамола. Побочные эффекты ацетилцистеина включают сыпь (в том
числе крапивницу, но это не требует отмены лечения), тошноту,
рвоту, понос и анафилактоидные реакции. Инструкции по
лечению отравления парацетамолом можно получить по телефону:
800-525-6115; см. также Smilkstein et al. A988), Thomas A993).
Индометацин, сулиндак и этодолак
Индометацин — препарат, полученный в результате поиска
новых противовоспалительных средств. Его начали применять в
1963 г. для лечения ревматоидного артрита и других болезней
суставов. Хотя этот эффективный препарат широко
используют, он часто вызывает побочные эффекты. Попытка снижения
токсичности при сохранении эффективности препарата
привела к созданию сулиндака. Истории создания и фармакологии
обоих препаратов посвящен ряд обзоров (Rhymer and Gengos в
Symposium, 1983a; Shen в Rainsford, 1985a). Этодолак относится
к более новым НПВС, одобренным ФДА (Balfour and Buckley,
1991). Индометацин и сулиндак ингибируют оба изофермента
циклооксигеназы примерно в одинаковой степени, этодолак же
относительно избирателен в отношении циклооксигеназы-2.
Индометацин
Химические свойства. Индометацин представляет собой
производное индолуксусной кислоты. Его структурная формула
следующая:
СН3О
С1
Индометацин
Фармакодинамика. Подобно салицилатам, индометацин
обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим
и жаропонижающим действием.
Индометацин оказывает противовоспалительное действие при

ревматоидном артрите, обострениях подагрического артрита и
других артритах. Это более мощный препарат, чем аспирин, но
максимальные переносимые дозы обоих препаратов при
ревматоидном артрите примерно одинаковы по эффективности.
Обезболивающее действие индометацина имеет иной механизм, чем
противовоспалительное, и опосредовано как центральными, так
и периферическими эффектами. Кроме того, препарат обладает
жаропонижающим действием.
Индометацин — мощный неизбирательный ингибитор
циклооксигеназы. Он также снижает подвижность нейтрофилов и,
подобно многим другим НПВС, в токсических концентрациях
разобщает окисление и фосфорилирование и угнетает синтез
гликозаминогликанов.
Фармакокинетика. Индометацин быстро и почти полностью
всасывается из ЖКТ; при приеме натощак его сывороточная
концентрация достигает максимума через 1—2 ч, при приеме после
еды это время несколько увеличивается. До конца не известно,
какая концентрация обеспечивает противовоспалительное
действие, вероятно, она не превышает 1 мкг/мл. При длительном
лечении средняя сывороточная концентрация составляет около
3.5 мкг/мл. Препарат на 90% связывается с белками плазмы, в
тканях он также в основном находится в связанном состоянии.
В СМЖ концентрация индометацина низка, но концентрация в
синовиальной жидкости сравнивается с сывороточной
концентрацией через 5 ч после приема.
Основная часть индометацина превращается в неактивные
метаболиты путем О-деметилирования (около 50%), конъюгации с
глюкуроновой кислотой A0%) и N-деацилирования, некоторые
из них обнаруживаются в плазме. Индометацин и его конъюгиро-
ванные метаболиты выводятся с калом (через желчь) и мочой;
существует кишечно-печеночный кругооборот конъюгатов и,
вероятно, самого индометацина. Около 10—20% препарата выводится
почками в неизмененном виде, в том числе путем канальцевой
секреции. Т]/2 непостоянен (очевидно, за счет кишечно-печеноч-
ного кругооборота), но в среднем составляет 2,5 ч.
Лекарственные взаимодействия. Концентрацию индометацина
и его неактивных метаболитов повышает пробенецид,
очевидно, за счет нарушения канальцевой секреции индометацина.
Однако не установлено, нужно ли снижать дозу индометацина
при одновременном назначении с пробенецидом. Урикозури-
ческий эффект пробенецида индометацин не уменьшает.
Считается, что индометацин не влияет на действие непрямых
антикоагулянтов, но их одновременное назначение все же опасно
из-за риска желудочно-кишечного кровотечения.
Индометацин ослабляет натрийуретическое и гипотензивное действие
фуросемида, а также эффект тиазидных диуретиков, |3-адреноб-
локаторов и ингибиторов АПФ.
Применение. Длительное применение индометацина
сопряжено с высоким риском тяжелых побочных эффектов, поэтому его
редко используют в качестве анальгетика или
жаропонижающего средства. Однако в некоторых случаях он может помочь
при лихорадке, устойчивой к другим препаратам (например,
при лимфогранулематозе).
Согласно большинству клинических исследований,
индометацин уменьшает утреннюю скованность, боль, отек и
болезненность при пальпации суставов и повышает силу мышц кисти
(Rhymer and Gengos в Symposium, 1983a). В этом отношении
индометацин показал преимущество перед плацебо и по активности в
10—40 раз превосходит аспирин. В целом индометацин помогает
в 2/3 случаев; обычно лечение начинают с дозы 25 мг 2—3 раза в
сутки. Если в течение 2—4 нед на фоне суточной дозы 75—100 мг
улучшение не наступает, следует сменить препарат. Применение
индометацина ограничено его побочными эффектами.
Поскольку препарат лучше переносится при приеме на ночь,
целесообразно назначать его однократно перед сном в достаточно
большой дозе (до 100 мг), а днем можно использовать другие НПВС с
лучшей переносимостью. Это позволяет улучшить сон, снизить
выраженность и длительность утренней скованности и
обеспечить хорошее обезболивание вплоть до середины утра.
Индометацин эффективнее аспирина при анкилозирующем
НПВС и средства для лечения подагры
547
спондилите и деформирующем остеоартрозе; он также хорошо
помогает при обострениях подагрического артрита, хотя и не
обладает урикозурическим действием.
Индометацин и другие НПВС с успехом применяют при
синдроме Бартера. Часто наступает резкое улучшение, но при
отмене препарата возможно столь же быстрое ухудшение, поэтому
требуется постоянное лечение, для которого подбирают
наименее токсичный препарат.
Существуют два важных показания к индометацину в
акушерстве и неонатологии. Во-первых, его применяют при
преждевременных родах в качестве токолитика, во-вторых — при
сердечной недостаточности у новорожденных, обусловленной
открытым артериальным протоком. В последнем случае
индометацин вводят в/в, первая доза 0,2 мг/кг, далее дважды по 0,1—
0,2 мг/кг через 12 или 24 ч; закрытие протока происходит более
чем у 70% детей. Лечение показано в первую очередь
недоношенным весом 500—1750 г при гемодинамически значимом
сбросе крови, когда не помогают поддерживающие
мероприятия. Кроме того, неожиданно выяснилось, что индометацин
может снижать риск и тяжесть внутрижелудочковых
кровоизлияний у маловесных новорожденных (Ment et al., 1994).
Основной недостаток индометацина, ограничивающий его
применение у новорожденных, — нефротоксическое действие; при
падении диуреза ниже 0,6 мл/кг/ч лечение следует прекратить.
Индометацин противопоказан при почечной недостаточности,
энтероколите, тромбоцитопении и гипербилирубинемии.
Побочные эффекты. На фоне обычных терапевтических доз
индометацина очень часто (у 35—50% больных) возникают
побочные эффекты, их риск обычно зависит от дозы. В 20% случаев
препарат приходится отменять.
Симптомы поражения ЖКТ включают снижение аппетита,
тошноту и боль в животе. Возможно изъязвление слизистой
(наблюдались как отдельные, так и множественные язвы
желудка и двенадцатиперстной кишки) с перфорацией и
кровотечением. Скрытая кровопотеря в отсутствие изъязвления может
привести к анемии. Описаны случаи острого панкреатита.
Случается понос, иногда в сочетании с язвами кишечника. Печень
поражается редко, хотя сообщалось о случаях желтухи и смерти
от токсического гепатита. Чаще всего наблюдается побочное
действие на ЦНС — сильная головная боль в лобных отделах
(при длительном лечении она возникает у 25—50% больных),
нередки также головокружение, дурнота и оглушенность.
Кроме того, описаны тяжелая депрессия, психозы, галлюцинации и
попытки самоубийства.
Индометацин вызывает нейтропению, тромбоцитопению и,
изредка, апластическую анемию. Подобно другим
неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы, он нарушает агрегацию
тромбоцитов. При непереносимости аспирина обычно
наблюдается реакция и на индометацин. Препарат противопоказан
беременным и кормящим; людям, работающим с механизмами;
при психических расстройствах, эпилепсии, болезни Паркин-
сона, почечной недостаточности и язвах ЖКТ.
Сулиндак
Химические свойства. По химической структуре сулиндак
близок к индометацину:
Н
снхюон
Сулиндак

548
Глава 27
Сам сулиндак (в виде сульфоксида) почти не обладает
противовоспалительным действием, и его фармакологические
свойства определяются превращением в сульфидный метаболит.
Фармакодинамика. Сулиндак проявляет обычные свойства
НПВС. По активности он более чем в 2 раза уступает индомета-
цину.
Поскольку действие сулиндака связано с его сульфидным
метаболитом, который ингибирует циклооксигеназу более чем
в 500 раз сильнее исходного вещества, активность последнего
in vitro низка или отсутствует. По сравнению с индометацином
сулиндак несколько реже вызывает поражение ЖКТ, так как
после приема внутрь слизистая желудка и кишечника не
испытывает действие высоких концентраций активного вещества.
Тем не менее сулиндак чаще вызывает симптомы поражения
ЖКТ, чем многие другие НПВС. Еще одна его особенность,
выявленная в некоторых клинических исследованиях, —
отсутствие влияния на функцию почек и экскрецию простаглан-
динов с мочой; очевидно, это связано со способностью почек
переводить активный сульфидный метаболит сулиндака
обратно в сульфоксид (Wilson and Carruthers в Borda and Koff,
1992). Однако препарат все же действует на почки, особенно в
высоких дозах (Waslen et al., 1989; Kulling et al., 1995), и его
надо применять с осторожностью при почечной
недостаточности, когда поддержание функции почек зависит от синтеза
простагландинов.
Фармакокинетика сулиндака сложна и сильно различается у
разных видов животных. При приеме внутрь всасывается около
90% препарата; сывороточная концентрация сулиндака
достигает максимума через 1—2 ч, а концентрация его сульфидного
метаболита — примерно через 8 ч после приема.
Помимо образования конъюгатов существуют еще два
основных пути метаболизма сулиндака. Препарат окисляется в
сульфоновый метаболит и далее обратимо восстанавливается в
активный сульфидный метаболит; у человека все три
соединения находятся в плазме в сопоставимых концентрациях. Т1/2
сулиндака составляет около 7 ч, его сульфидного метаболита —
18 ч. Сулиндак и его метаболиты в значительной степени
связываются с белками плазмы и вступают в кишечно-печеночный
кругооборот.
С мочой выводятся в основном сульфоновый метаболит и его
конъюгаты (почти 30% дозы), а также сам сулиндак и его конъю-
гаты (около 20%); сульфидный метаболит и его конъюгаты
обнаруживаются лишь в небольших количествах. После приема
внутрь до 25% препарата в виде метаболитов выводятся с калом.
Применение. Сулиндак применяют в основном при
ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе, анкилозирую-
щем спондилите и обострениях подагрического артрита. По
обезболивающему и противовоспалительному действию
сулиндак в дозе 400 мг/сут сопоставим с аспирином, 4 г/сут, ибу-
профеном, 1,2 г/сут, и индометацином, 125 мг/сут (Rhymer в
Symposium, 1983a). Обычно взрослым назначают 150—200 мг
2 раза в сутки, однако подбирать дозу следует индивидуально.
Чтобы снизить действие на желудок, препарат принимают во
время еды, хотя это может замедлить его всасывание и снизить
сывороточную концентрацию. Подобно индометацину,
сулиндак используют в качестве токолитика. Недавно сулиндак
стали применять для уменьшения числа и размеров аденома-
тозных полипов при семейном полипозе толстой кишки (Giar-
diello et al., 1993). Возможно, этот эффект частично связан с
тем, что микрофлора толстой кишки восстанавливает
выделяемый с желчью сулиндак в активный сульфидный метаболит
(Strong etal., 1985).
Побочные эффекты. Сулиндак часто оказывает побочное
действие (хотя и реже, чем индометацин).
У 20% больных наблюдаются реакции со стороны ЖКТ,
обычно легкие. Основные жалобы — боль в животе и тошнота.
Побочное действие на ЦНС отмечено в 10% случаев, обычно
это сонливость, головокружение, головная боль и тревожность.
У 5% больных возникают сыпь и зуд. Изредка повышается
активность печеночных ферментов в плазме.
Этодолак
Этодолак ингибирует циклооксигеназу и проявляет
противовоспалительную активность. Он имеет необычайно широкий
терапевтический диапазон и лишь в высоких дозах вызывает
раздражение слизистой желудка у экспериментальных
животных, что можно объяснить избирательным действием на цикло-
оксигеназу-2 (Warner et al., 1999). В связи с этим длительное
лечение не снижает синтез простагландинов в слизистой желудка.
При приеме этодолака риск поражения желудка не выше, чем
при приеме плацебо, и намного меньше, чем при приеме на-
проксена (Laine et al., 1995). Препарат обладает урикозуриче-
ским действием. Структурная формула этодолака следующая:
Н
сн.сн
СН2СН3
СН2СООН
Этодолак
Фармакокинетика. При приеме внутрь этодолак всасывается
быстро и полностью. Препарат примерно на 99% связывается с
белками плазмы. Его Т1/2 составляет около 7 ч. Этодолак мета-
болизируется в печени, выводится в основном с мочой, но
частично и с желчью, вступая при этом в кишечно-печеночный
кругооборот.
Применение. Однократный прием этодолака B00—400 мг) в
послеоперационном периоде обеспечивает обезболивание на 6—
8 ч. Он помогает также при деформирующем остеоартрозе и
ревматоидном артрите. Существует препарат длительного
действия, применяемый 1 раз в сутки.
Побочные эффекты. Как говорилось выше, этодолак действует
на желудок слабее, чем неизбирательные ингибиторы циклоок-
сигеназы. Через 1 год лишь около 5% больных прекращают
лечение из-за побочных эффектов, в том числе сыпи и
центрального действия.
Фенаматы
Фенаматы — мефенамовая и меклофенамовая кислоты, а
также флуфенамовая кислота — это производные N-фе-
нилантраниловой кислоты.
Активность фенаматов была обнаружена еще в 1950-х гг.,
однако они не нашли широкого клинического применения, так
как в отсутствие явных преимуществ перед другими НПВС
часто оказывают побочные эффекты, например вызывают понос.
Мефенамовую кислоту используют как анальгетик при
болезнях опорно-двигательного аппарата (ревматических
заболеваниях, травмах мягких тканей) и альгоменорее.
Эффективность мефенамовой кислоты и меклофенамата натрия в
качестве противовоспалительных средств проверяли в основном в
коротких клинических исследованиях с участием больных
деформирующим остеоартрозом и ревматоидным артритом, однако
эти препараты не показали преимуществ перед другими НПВС.
Мефенамовая кислота и меклофенамат натрия
противопоказаны детям и беременным.
В США применяют только мефенамовую и меклофенамовую
кислоты, в некоторых других странах применяют также флуфе-
намовую кислоту. Мефенамовую кислоту назначают только как
анальгетик (в частности, при первичной альгоменорее).
Меклофенамовую кислоту используют для лечения ревматоидного
артрита и деформирующего остеоартроза, но начинать лечение с
нее не рекомендуется.

Химические свойства. Структурные формулы мефенамо-
зой и меклофенамовой кислот следующие:
НПВС и средства для лечения подагры
549
Мефенамовая
кислота
С1
Меклофенамовая
кислота
Фармакодинамика. Фенаматы оказывают
противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий эффекты. Лишь ме-
зенамовая кислота действует и как центральный, и как
периферический анальгетик.
Фенаматы ингибируют циклооксигеназу, но, в отличие от
ipyrax НПВС, некоторые из них (особенно меклофенамовая
.кислота) выступают и прямыми антагонистами простагланди-
нов.
Фармакокинетика. При однократном приеме внутрь
сывороточная концентрация меклофенамовой кислоты достигает
максимума через 0,5—2 ч, а концентрация мефенамовой кислоты —
через 2—4 ч. Т,/2 обоих препаратов составляет 2—4 ч. Около 50%
мефенамовой кислоты выводится с мочой, главным образом в
виде конъюгированного 3-гидроксиметильного метаболита, а
также 3-карбоксильного метаболита и его конъюгата.
Примерно 20% препарата выделяется с калом, в основном в виде
свободного 3-карбоксильного метаболита.
Побочные эффекты. Наиболее распространены реакции со
стороны ЖКТ (наблюдаются приблизительно у 25% больных).
Обычно они проявляются диспепсией и неприятными
ощущениями в эпигастрии; нередко наблюдается понос, иногда он
бывает тяжелым и сочетается со стеатореей и с энтеритом. В
отдельных случаях возникает гемолитическая анемия — опасное
осложнение, возможно, аутоиммунной природы.
Фенаматы противопоказаны при болезнях ЖКТ. Если
появился понос или сыпь, препарат немедленно отменяют. Как
врач, так и больной должны проявлять настороженность в
отношении симптомов гемолитической анемии.
Толметин, кеторолак и диклофенак
Толметин и кеторолак — близкие по строению производные
пирролуксусной кислоты с различными фармакологическими
свойствами. Диклофенак — производное фенилуксусной
кислоты, специально разработанное как противовоспалительный
препарат.
Толметин
В качестве противовоспалительного, обезболивающего и
жаропонижающего средства толметин используется в США с 1976 г.
По эффективности в рекомендуемых дозах толметин
соответствует средним дозам аспирина, но обычно лучше переносится.
Его структурная формула следующая:
Толметин
Фармакодинамика. Толметин — мощное
противовоспалительное средство, он оказывает также жаропонижающее и
обезболивающее действие. Как и большинство других НПВС,
толметин поражает слизистую желудка и увеличивает время
кровотечения. Фармакология тол метина описана в нескольких обзорах
(Ehrlich в Symposium, 1983a; Wong в Rainsford, 1985b).
Фармакокинетика. Толметин быстро и полностью всасывается
при приеме внутрь, его сывороточная концентрация достигает
максимума через 20—60 мин, a Тщ составляет около 5 ч. Через
2 ч начинается накопление препарата в синовиальной
жидкости, при однократном приеме оно продолжается до 8 ч.
Толметин на 99% связывается с белками плазмы. В течение
24 ч почти весь препарат выводится с мочой, меньшая часть в
неизмененном виде, большая — в виде конъюгатов и других
метаболитов. Основной путь метаболизма толметина —
окисление метильной группы у бензольного кольца в
карбоксильную.
Применение. Толметин (в виде натриевой соли) применяют в
США для лечения деформирующего остеоартроза,
ревматоидного артрита (в том числе ювенильного) и анкилозирующего
спондилита. В нескольких исследованиях сравнивали
эффективность толметина @,8—1,6 г/сут), аспирина D—4,5 г/сут) и
индометацина A00—150 мг/сут) при ревматоидном артрите. В
целом препараты оказывали почти одинаковое действие. В рав-
ноэффективных дозах толметин переносился несколько лучше,
чем аспирин. Максимальная суточная доза толметина
составляет 2 г, ее дают в несколько приемов вместе с едой, молоком
или антацидами для уменьшения боли в эпигастрии. При
приеме с едой биодоступность и максимальная сывороточная
концентрация толметина снижаются.
Побочные эффекты. Эти эффекты проявляются у 25—40%
больных, и в 5—10% случаев толметин приходится отменять. Чаще
всего наблюдается поражение ЖКТ: боль в эпигастрии (у 15%
больных), диспепсия, тошнота и рвота; возможны язвы желудка
и двенадцатиперстной кишки. Побочное действие на ЦНС
(раздражительность, тревожность, бессонница, сонливость,
зрительные расстройства) встречается реже; его риск и тяжесть
намного ниже, чем при приеме индометацина. Звон в ушах, глухота
и головокружение возникают реже, чем при лечении аспирином.
Кеторолак
Кеторолак — мощный анальгетик, но его
противовоспалительная активность невелика. Это один из немногих НПВС,
применяемых парентерально. Структурная формула кеторолака
следующая:
соон
Кеторолак
Фармакодинамика. Кеторолак ингибирует синтез простаглан-
динов. Он оказывает жаропонижающее, обезболивающее и
противовоспалительное действие, но при воспалении его
обезболивающая активность превосходит противовоспалительную.
В отличие от опиоидов, кеторолак не вызывает толерантности,
синдрома отмены и угнетения дыхания. Он проявляет
противовоспалительные свойства при использовании в виде глазных
капель. Препарат нарушает агрегацию тромбоцитов и
способствует изъязвлению слизистой желудка. Фармакологии
кеторолака посвящен обзор Buckley and Brogden, 1990.
Фармакокинетика. Кеторолак быстро всасывается при приеме
внутрь и в/м введении, сывороточная концентрация достигает
максимума через 30—50 мин. Биодоступность при приеме внутрь
составляет 80%. Кеторолак почти полностью связывается с
белками плазмы. Примерно 90% препарата выводится с мочой как
в неизмененном виде (около 10%), так и в виде глюкуронида;
Т1/2 составляет 4—6 ч. Клиренс кеторолака снижается у
пожилых и при почечной недостаточности.
Применение. Кеторолак (в виде соли трометамина) используют
для обезболивания в послеоперационном периоде в качестве
альтернативы опиоидам. Его назначают в/м C0—60 мг), в/в

550
Глава 27
A5—30 мг) или внутрь E—30 мг). Применение кеторолака в
акушерской практике нежелательно. Кеторолак назначают лишь
короткими курсами (не более 5 сут), для устранения слабой или
хронической боли он не подходит. Препарат применяют местно
при воспалительных заболеваниях глаз, в том числе при
аллергическом конъюнктивите.
Побочные эффекты. На фоне кеторолака побочные эффекты
(сонливость, головокружение, головная боль, боль в эпигаст-
рии, диспепсия, тошнота, боль в месте инъекции) возникают
примерно в 2 раза чаще, чем на фоне плацебо.
Диклофенак
Диклофенак — противовоспалительный препарат, одобренный
ФДА для лечения различных заболеваний. Подробнее о его
фармакологии см. Symposium A986), Liauw et al., в Lewis and Furst
A987). Структурная формула диклофенака следующая:
Cl
Диклофенак
Фармакодинамика. Диклофенак оказывает обезболивающее,
жаропонижающее и противовоспалительное действие. Он инги-
бирует циклооксигеназу, причем по активности намного
превосходит индометацин, напроксен и ряд других НПВС. Кроме
того, диклофенак снижает концентрацию свободной арахидо-
новой кислоты в лейкоцитах (очевидно, за счет подавления ее
высвобождения или захвата).
Фармакокинетика. Диклофенак быстро и полностью
всасывается при приеме внутрь, его сывороточная концентрация
достигает максимума через 2—3 ч. Пища замедляет, но не уменьшает
всасывание. Из-за разрушения при первом прохождении через
печень биодоступность диклофенака составляет лишь около
50%. Препарат на 99% связывается с белками плазмы; Т1/2
составляет 1—2 ч. После приема внутрь диклофенак
накапливается в синовиальной жидкости, поэтому длительность его
действия намного превосходит Т1/2. В печени изоферменты
подсемейства ПС цитохрома Р450 окисляют диклофенак до гидро-
ксилированных производных (прежде всего 4-гидроксидикло-
фенака), которые после конъюгации с глюкуроновой кислотой
и сульфатом выводятся с мочой F5%) и желчью C5%).
Применение. Диклофенак одобрен ФДА для длительного
лечения ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза и
анкилозирующего спондилита. Выпускаются препараты
короткого, среднего и длительного действия. Суточная доза обычно
составляет 100—200 мг, препарат дают в несколько приемов.
Диклофенак также назначают короткими курсами при травмах
опорно-двигательного аппарата, болезнях плечевого сустава
(тендините двуглавой мышцы плеча, бурсите поддельтовидной
сумки), боли в послеоперационном периоде, альгоменорее.
Создан комбинированный препарат — диклофенак E0 и 75 мг) и
мизопростол (аналог простагландина Е,, 200 мкг) в таблетках с
оболочкой, растворяющейся в кишечнике (Symposium, 1993a).
Он помогает сохранить эффективность диклофенака, снизив
риск изъязвления ЖКТ. Диклофенак применяется и в виде
глазных капель, например для борьбы с воспалением после
удаления катаракты.
Побочные эффекты. Диклофенак вызывает побочные эффекты
в 20% случаев; около 2% больных из-за них прекращают
лечение. Наиболее характерно действие на ЖКТ, вплоть до
образования язв, кровотечения и перфорации стенки кишечника.
В 15% случаев повышается активность печеночных ферментов
в плазме. Обычно это повышение умеренное и преходящее, но у
отдельных больных (часто на фоне деформирующего
остеоартроза) активность возрастает более чем в 3 раза. Другое
производное фенилуксусной кислоты, бромфенак, был снят с
производства, так как на фоне лечения этим препаратом были
отмечены отдельные случаи тяжелого необратимого повреждения
печени. Соответственно, в первые 8 нед лечения диклофенаком
надо следить за активностью аминотрансфераз и при ее
стойком повышении или других симптомах поражения печени
отменить препарат. Другие побочные эффекты включают
неврологические нарушения, сыпь, аллергические реакции,
задержку жидкости, отеки и, изредка, почечную недостаточность.
Диклофенак противопоказан детям младшего возраста,
беременным и кормящим.
Производные пропионовой кислоты
Это группа эффективных и широко используемых НПВС.
Их существенное преимущество перед аспирином и ин-
дометацином — лучшая переносимость. Тем не менее
производным пропионовой кислоты свойственны все
недостатки НПВС. Более того, быстрое увеличение числа
этих препаратов и интенсивная рекламная кампания
затрудняют врачам выбор как между средствами внутри
данной группы, так и между ними и другими, более
известными НПВС. Подобно некоторым из описанных выше
групп НПВС, производные пропионовой кислоты имеют
намного больше общих свойств, чем различий.
Эти препараты применяют при ревматоидном артрите,
деформирующем остеоартрозе, анкилозирующем
спондилите и обострениях подагрического артрита, а также в
качестве анальгетиков при острых тендинитах, бурситах
и первичной альгоменорее. Формы выпуска и дозы
приведены в табл. 27.3.
Согласно клиническим исследованиям,
эффективность производных пропионовой кислоты и аспирина
при ревматоидном артрите и деформирующем
остеоартрозе одинакова. При ревматоидном артрите отмечается
уменьшение боли, отека суставов и утренней
скованности; повышается мышечная сила и объем движений в
суставах, улучшается самочувствие. В целом побочное
действие менее выражено, чем у индометацина и аспирина в
высоких дозах, но при хорошей переносимости
аспирина лечение последним обходится дешевле, чем лечение
производными пропионовой кислоты.
Сейчас в США используются ибупрофен, напроксен,
флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, все
Таблица 27.3. Производные пропионовой кислоты
Препарат
Ибупрофен
Напроксен
Напроксен,
натриевая соль
Фенопрофен
Кетопрофен
Флурбипрофен
Оксапрозин
Форма выпуска
Таблетки
Таблетки,
суспензия
Таблетки
Таблетки,
капсулы
Капсулы
Таблетки
Таблетки
Стандартные дозы
400—800 мг 3—4 раза
в сутки
250—500 мг 2 раза
в сутки
275—550 мг 2 раза
в сутки
300—600 мг 3—4 раза
в сутки
50—75 мг 3—4 раза
в сутки
50—75 мг 2—4 раза
в сутки
600—1200 мг 1 раз
в сутки

они описаны ниже. В других странах применяются также
фенбуфен, карпрофен, пирпрофен, индобуфен, тиапрофено-
вая кислота.
Первым из них появился ибупрофен, и опыт его
применения больше. В США ибупрофен — безрецептурное
средство. Напроксен обладает более длительным Т,/2,
чем большинство других аналогичных препаратов, и его
можно принимать 2 раза в сутки. Это также
безрецептурное средство. Еще больший Т1/2 имеет оксапрозин,
благодаря чему его принимают 1 раз в сутки. Структурные
формулы производных пропионовой кислоты
приведены на рис. 27.3.
Фармакодинамика. Все производные пропионовой
кислоты весьма близки по фармакодинамике. Все они инги-
бируют циклооксигеназу, хотя и существенно
отличаются по активности. Например, напроксен примерно в
20 раз активнее аспирина, тогда как ибупрофен, фено-
лрофен и аспирин по активности почти одинаковы. Все
эти препараты нарушают агрегацию тромбоцитов,
повышая время кровотечения; при непереносимости
аспирина следует ожидать тяжелых реакций на любой из них.
Некоторые производные пропионовой кислоты,
особенно напроксен, резко угнетают функции лейкоцитов.
Различная активность этих препаратов не имеет большого
клинического значения. Все они оказались
эффективными при изучении экспериментальных моделей
воспаления у животных и зарекомендовали себя в клинике как
хорошие противовоспалительные, обезболивающие и
жаропонижающие средства. Все препараты этой группы
повреждают слизистую желудка, но обычно в меньшей
степени, чем аспирин.
Данных о преимуществах одних производных
пропионовой кислоты перед другими почти нет, хотя в
небольших клинических исследованиях, сравнивавших эти
препараты, больные сообщали, что напроксен в большей
степени устраняет боль и утреннюю скованность (Hus-
kisson в Symposium, 1983a; Hart and Huskisson, 1984). Что
касается побочного действия, то больные лучше
переносили напроксен, далее следовали ибупрофен и фенопро-
фен. Однако предпочтения больных сильно разнились,
как и их оценки наилучшего и наихудшего препаратов.
Таким образом, заранее невозможно предсказать, какой
препарат лучше подойдет данному больному. Более чем в
половине случаев лечение ревматоидного артрита тем
или иным производным пропионовой кислоты дает
хороший симптоматический эффект, поэтому многие
врачи предпочитают эти препараты аспирину.
Лекарственные взаимодействия. Особое значение имеют
НПВС и средства для лечения подагры
551
возможные лекарственные взаимодействия, вызванные
высокой степенью связывания производных
пропионовой кислоты с альбумином плазмы. Эти препараты не
усиливают действие пероральных сахаропонижающих
средств и варфарина, но поскольку производные
пропионовой кислоты нарушают агрегацию тромбоцитов и
могут вызвать поражение слизистой ЖКТ, дозу варфарина
лучше снизить.
Ибупрофен
Ибупрофен выпускается в таблетках, содержащих 200—800 мг
препарата; в США без рецепта продаются лишь таблетки по
200 мг.
Обычная суточная доза составляет 1,2— 1,8 г, но при
ревматоидном артрите и деформирующем остеоартрозе она может
достигать 3,2 г (в несколько приемов). Дозу для поддерживающей
терапии по возможности снижают. При легкой и умеренной
боли, в особенности при первичной альгоменорее, ибупрофен
назначают по 400 мг каждые 4—6 ч. Чтобы уменьшить действие на
ЖКТ, препарат принимают с едой или молоком. Ибупрофену
посвящен ряд обзоров (Kantor, 1979; Adams and Buckler в
Symposium, 1983a).
Фармакокинетика. Ибупрофен быстро всасывается при приеме
внутрь, сывороточная концентрация достигает максимума
через 15—30 мин. Tj/2 составляет около 2 ч.
Ибупрофен на 99% связывается с белками плазмы, но при
обычных концентрациях значительная часть участков
связывания остаются свободными. Препарат медленно проникает в
синовиальную жидкость и может накапливаться там, в то время
как его сывороточная концентрация снижается. У
экспериментальных животных ибупрофен и его метаболиты легко проходят
через плаценту.
Ибупрофен быстро выводится, более 90% препарата
выделяется с мочой в виде метаболитов (прежде всего гидроксили-
рованных и карбоксилированных производных) и их конъюга-
тов.
Побочные эффекты. Ибупрофен используют у больных, не
переносящих другие НПВС из-за действия на ЖКТ, однако в 10—
15% случаев и этот препарат приходится отменять вследствие
побочных эффектов.
Побочное действие на ЖКТ отмечается в 5—15% случаев и
обычно включает боль в эпигастрии, тошноту, изжогу и чувство
распирания в животе. Эти явления возникают не так часто, как
при приеме аспирина или индометацина.
Реже отмечаются другие побочные эффекты — тромбоцито-
пения, сыпь, головная боль, головокружение, нечеткость
зрения; в отдельных случаях наблюдаются амблиопия, задержка
жидкости и отеки. При зрительных нарушениях препарат
необходимо отменить. Ибупрофен противопоказан беременным и
кормящим.
(СН3JСНСН2
СН3
снсоон
Ибупрофен
СН3О
СН3
?НСООН
Напроксен
СН3
СНСООН
Фенопрофен
СН3
СНСООН
Кетопрофен
Рисунок 27.3. Производные пропионовой кислоты.
,СН2СН2СООН
СН3
(СКСМн-соон
Оксапрозин
Флурбипрофен

552
Глава 27
Напроксен
Фармакологии и клиническому применению напроксена
посвящен ряд обзоров (Segre в Symposium, 1983a; Allison et al. в
Rainsford, 1985b; Todd and Clissold, 1990).
Фармакокинетика. Напроксен полностью всасывается при
приеме внутрь; пища замедляет, но не уменьшает всасывание.
Сывороточная концентрация достигает максимума через 2—4 ч, а
если использовать натриевую соль напроксена — несколько
быстрее. Одновременный прием бикарбоната натрия ускоряет
всасывание, а оксида магния и гидроксида алюминия —
замедляет. Напроксен всасывается и из прямой кишки, но
достаточно медленно. Tj/2 составляет около 14 ч, у пожилых он бывает
повышен примерно вдвое, что требует снижения дозы.
Почти все метаболиты напроксена выделяются с мочой.
Около 30% препарата подвергается деметилированию у атома С-6;
большая часть напроксена и его метаболитов выводится в виде
глюкуронида и других конъюгатов.
После приема обычных доз почти весь препарат (99%)
оказывается связанным с белками плазмы. Напроксен проходит через
плаценту и выделяется с молоком, где его концентрация
составляет около 1% сывороточной.
Побочные эффекты. Риск побочного действия на ЖКТ (от
небольшой диспепсии, боли в эпигастрии и изжоги до тошноты,
рвоты и желудочного кровотечения) и ЦНС (от сонливости,
головной боли, головокружения и потливости до выраженной
слабости, депрессии и ототоксического действия) при приеме
напроксена и индометацина примерно одинаков, но напроксен
переносится лучше. Реже наблюдаются зуд и другие кожные
реакции. Отмечены отдельные случаи желтухи, почечной
недостаточности, отека Квинке, тромбоцитопении и агранулоцитоза.
Фенопрофен
Фармакологии и клиническому применению фенопрофена
посвящен обзор Burt et al. в Symposium, 1983a.
Фармакокинетика. При приеме внутрь фенопрофен
всасывается быстро, но не полностью (на 85%). Пища замедляет
всасывание и снижает максимальную сывороточную концентрацию
препарата, которая обычно достигается через 2 ч.
Одновременное назначение антацидов не влияет на всасывание
фенопрофена.
Почти весь препарат (99%) связывается с альбумином плазмы;
Т,/2 составляет около 3 ч. Фенопрофен более чем на 90%
подвергается метаболизму и практически полностью выделяется с
мочой, в основном в виде равных количеств глюкуронидов
исходного вещества и его 4-гидроксилированного производного.
Побочные эффекты. Наиболее распространенное побочное
действие — поражение ЖКТ, около 15% больных жалуются на
диспепсию и боль в эпигастрии. Почти всегда эти явления
выражены слабее, чем на фоне эквивалентных доз аспирина, и редко
вынуждают к отмене препарата. Иногда наблюдаются также
сыпь и, реже, побочное действие на ЦНС — звон в ушах,
головокружение, слабость, оглушенность и потеря аппетита.
Кетопрофен
По фармакодинамике кетопрофен близок к другим
производным пропионовой кислоты (Harris and Vdvra в Rainsford, 1985b;
Vdvra в Lewis and Furst, 1987). По-видимому, кроме ингибирова-
ния циклооксигеназы он стабилизирует мембраны лизосом и
может действовать как антагонист брадикинина.
Фармакокинетика. Кетопрофен быстро всасывается при приеме
внутрь, сывороточная концентрация достигает максимума
через 1—2 ч. Пища замедляет, но не снижает всасывание.
Препарат на 99% связывается с белками плазмы, его Т1/2 составляет
около 2 ч, у пожилых — несколько больше. В печени
кетопрофен образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и
выделяется почками. При почечной недостаточности его выведение
замедляется.
Побочные эффекты. Примерно у 30% больных возникают
диспепсия и другие симптомы поражения ЖКТ, но риск и
выраженность этих симптомов меньше, чем на фоне аспирина.
Уменьшить эти побочные эффекты помогает прием препарата с
едой, молоком или антацидами. Кетопрофен способен
вызывать задержку жидкости, обычно преходящую и
бессимптомную, и повышение концентрации креатинина в плазме. Эти
явления чаще возникают у больных, постоянно получающих
диуретики, и в возрасте старше 60 лет; в таких случаях необходимо
следить за функцией почек.
Флурбипрофен
По фармакодинамике, показаниям и побочным эффектам
флурбипрофен близок к другим производным пропионовой
кислоты (Smith et al. в Rainsford, 1985b). В Европе его применяют
также в качестве антиагреганта. Препарат хорошо всасывается при
приеме внутрь, сывороточная концентрация достигает
максимума через 1—2 ч; Т1/2 составляет около 6 ч. Основная часть
флурбипрофена подвергается гидроксилированию и
конъюгации в печени. Пластырь с флурбипрофеном сейчас проходит
испытания в качестве местного средства при поражениях
мягких тканей.
Оксапрозин
Особенность оксапрозина — возможность приема 1 раз в
сутки, по другим фармакологическим свойствам, побочным
эффектам и клиническим показаниям он мало отличается от
остальных производных пропионовой кислоты (Todd and Brog-
den, 1986).
Оксапрозин хорошо всасывается при приеме внутрь, его
сывороточная концентрация достигает максимума через 3—
6 ч. Препарат метаболизируется в печени и выводится в
основном почками. Tj/2 составляет 40—60 ч и увеличивается с
возрастом.
Оксикамы
Пироксикам
Пироксикам — представитель производных енолов (ок-
сикамов), группы препаратов с обезболивающим,
жаропонижающим и противовоспалительным действием. При
длительном лечении ревматоидного артрита и
деформирующего остеоартроза он помогает не хуже аспирина,
индометацина и напроксена, но переносится лучше, чем
первые два. Основное преимущество пироксикама —
большой Т1/2, что позволяет принимать его 1 раз в сутки
(Wiseman в Rainsford, 1985b; Lombardino and Wiseman в
Lewis and Furst, 1987). Структурная формула
пироксикама следующая:
он
Пироксикам
Фармакодинамика. Пироксикам — мощный
противовоспалительный препарат; по способности ингибировать синтез проста-
гландинов in vitro он близок к индометацину. Кроме того,
независимо от действия на циклооксигеназу, он нарушает
активацию нейтрофилов; обсуждаются и другие механизмы
противовоспалительного действия, включая ингибирование стромели-
зинов и коллагеназ в суставном хряще (Abramson and Weissman,
1989; Lombardino and Wiseman в Lewis and Furst, 1987).
Пироксикам оказывает обезболивающее и жаропонижающее дейст-

вие у человека и животных. Как и другие НПВС, он иногда
вызывает эрозии желудка и увеличивает время кровотечения.
Фармакокинетика. Пироксикам полностью всасывается при
приеме внутрь. Его сывороточная концентрация достигает
максимума через 2—4 ч. Антациды не влияют на степень и скорость
всасывания, пища может замедлять его. Существует кишечно-
печеночный кругооборот пироксикама. Данные о Т1/2
неоднозначны, в среднем он составляет 50 ч.
После всасывания почти весь препарат (99%) связывается с
белками плазмы. При длительном приеме (после 7—12 сут)
средние концентрации пироксикама в плазме и синовиальной
жидкости выравниваются. Менее 5% препарата выводится почками
в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — гидрокси-
лирование пиридинового кольца (в основном под действием
изоферментов подсемейства ИС цитохрома Р450). Неактивный
метаболит и его глюкуронид составляют около 60% препарата,
выводимого с мочой и калом.
Применение. Пироксикам разрешен ФДА для лечения
ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза. Обычная доза
составляет 20 мг/сут, иногда в 2 приема. Так как средняя
сывороточная концентрация достигается медленно, эффект
становится максимальным лишь после 2 нед лечения. Другие
показания к пироксикаму—анкилозирующий спондилит, травмы
опорно-двигательного аппарата, альгоменорея, боль в
послеоперационном периоде и обострения подагрического артрита.
Побочные эффекты. При приеме пироксикама побочные
эффекты возникают примерно в 20% случаев, из-за чего 5%
больных прекращают лечение. Чаще всего наблюдается поражение
ЖКТ; риск язвы желудка не превышает 1%. Пироксикам, как и
некоторые другие НПВС, может существенно снижать
почечный клиренс лития.
Мелоксикам
Недавно ФДА разрешило применять при
деформирующем остеоартрозе другой оксикам — мелоксикам. Его
фармакокинетика подробно описана в статье Turck et al.
A996). Структурная формула мелоксикама следующая:
НПВС и средства для лечения подагры
553
Мелоксикам
При деформирующем остеоартрозе мелоксикам
назначают по 7,5 мг 1 раз в сутки, в тяжелых случаях и при
ревматоидном артрите — по 15 мг 1 раз в сутки.
На основании экспериментов in vitro считали, что
мелоксикам избирательно действует на циклооксигеназу-2.
Однако исследования у человека показали, что препарат ингиби-
рует ее лишь в 10 раз сильнее, чем циклооксигеназу-1, и после
приема внутрь в дозах 7,5 и 15 мг/сут отчасти нарушает синтез
тромбоксана А2 в тромбоцитах, осуществляемый циклоокси-
геназой-1 (Panara et al., 1999). В клинических испытаниях
мелоксикам реже оказывал побочное действие на ЖКТ, чем не-
избирательные ингибиторы циклооксигеназы. В
исследовании с эндоскопическим контролем мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут
вызывал поражение желудка реже, чем пироксикам B0 мг/сут),
но для дозы мелоксикама 15 мг/сут различия не были
статистически значимыми (Patoia et al., 1996). В целом степень ин-
гибирования циклооксигеназы-1 зависит от дозы
мелоксикама и от индивидуальных различий в сывороточной
концентрации препарата. Нужны дальнейшие исследования и
клинический опыт, чтобы подтвердить эффективность препарата и
его безопасность в отношении ЖКТ при длительном
применении.
Другие оксикамы
За пределами США применяют либо испытывают и другие
оксикамы. В частности, для снижения побочного действия на
ЖКТ были разработаны препараты, при метаболизме которых
образуется пироксикам (ампироксикам, дроксикам и пивокси-
кам). Однако, как и в случае сулиндака, таким путем удалось
достичь лишь частичного устранения побочных эффектов на ЖКТ,
поскольку пироксикам все равно проникает из крови в желудок
и ингибирует там циклооксигеназу-1. К другим препаратам из
группы оксикамов, применяемым за пределами США,
относятся лорноксикам, пироксикама циннамат, судоксикам и тенокси-
кам. По эффективности и побочным эффектам они близки к
пироксикаму.
Набуметон
Набуметон — это противовоспалительный препарат,
разрешенный ФДА в 1991 г. Его фармакология подробно описана в
обзоре Friedel et al. A993). Структурная формула набуметона
следующая:
о
II
СН2СН2ССН3
Набуметон
Клинические исследования показали высокую активность
набуметона при ревматоидном артрите и деформирующем
остеоартрозе в сочетании с относительно умеренными
побочными эффектами. Кроме того, короткие курсы набуметона
хорошо помогают при травмах мягких тканей. Стандартная доза
составляет 1 г/сут в 1 прием.
Фармакодинамика. Набуметон слабо ингибирует
циклооксигеназу in vitro, однако это активный противовоспалительный,
жаропонижающий и обезболивающий препарат. У животных он
повреждает слизистую желудка меньше других НПВС.
Фармакокинетика. Набуметон быстро всасывается; в печени он
превращается в один или несколько более активных
метаболитов, прежде всего в 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту,
мощный ингибитор циклооксигеназы. Этот метаболит инактивиру-
ется в печени путем О-деметилирования, конъюгируется и
выводится из организма с Т1/2 около 24 ч.
Побочные эффекты. При приеме набуметона иногда
наблюдаются нарушение функции кишечника, сыпь, зуд, головная боль,
головокружение, изжога, звон в ушах. Набуметон реже других
НПВС вызывает изъязвление слизистой ЖКТ (Scott and Palmer,
2000). Отчасти это обусловлено тем, что препарат активируется
лишь после всасывания. Избирательное действие набуметона
на циклооксигеназу-2 маловероятно, так как 6-метокси-2-наф-
тилуксусная кислота, его активный метаболит, не обладает
таким действием (Patrignani et al., 1994).
Производные пиразолона
К этой группе относятся фенилбутазон, оксифенбутазон, фена-
зон, аминофеназон и метамизол, использовавшиеся в клинике в
течение многих лет. В США они больше не выпускаются (за
исключением глазных капель с феназоном, применяемых для
обезболивания) в связи с риском необратимого агранулоцитоза.
Метамизол был запрещен в США и нескольких странах Европы
в 1970-х гг. после сообщений о случаях агранулоцитоза, однако
его продолжают применять в некоторых странах Европы, Азии
и Южной Америки. В 1995 г. он был вновь разрешен к
применению в Швеции, так как эпидемиологические исследования
указали на крайне низкий риск тяжелых побочных эффектов и

554
Глава 27
смерти при приеме метамизола — такой же, как при приеме
парацетамола, и ниже, чем при приеме аспирина, в основном
благодаря меньшей частоте желудочно-кишечных кровотечений
(Andrade et al., 1998). Все же метамизол рекомендуют назначать
внутрь лишь при неэффективности других НПВС (Arellano and
Sacristan, 1990). Другие производные пиразолона подробно
обсуждались в прежних изданиях этой книги.
Рофекоксиб
Рофекоксиб вошел в клиническую практику в 1999 г.
Это ингибитор циклооксигеназы-2 и единственное
производное дифенилфуранона, применяемое на
сегодняшний день. Его фармакодинамика, фармакокинетика,
клиническая эффективность и токсичность подробно
описаны в обзоре Scott and Lamb A999). Структурная формула
рофекоксиба следующая:
О
Рофекоксиб
Фармакодинамика. Рофекоксиб обладает
противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием,
обусловленным избирательным ингибированием
циклооксигеназы-2. В терапевтической концентрации он не влияет на цикло-
оксигеназу-1 и функции тромбоцитов. Согласно клиническим
исследованиям с эндоскопическим контролем, рофекоксиб B5
и 50 мг/сут) вызывает язву желудка существенно реже, чем ибу-
профен B,4 г/сут). Все же нельзя исключить, что на фоне
рофекоксиба язвы возникают чаще, чем на фоне плацебо.
Рофекоксиб не увеличивает кровопотерю с калом по сравнению с
плацебо. Как и другие ингибиторы циклооксигеназы-2, он
существенно снижает синтез простагландинов у человека (McAdam et
al., 1999;Cullenetal, 1998).
Фармакокинетика. Рофекоксиб быстро всасывается при приеме
внутрь и в значительной степени связывается с белками
плазмы. Ферменты цитозоля восстанавливают рофекоксиб до ди-
гидропроизводных, причем его метаболизм достигает
максимальной скорости уже при стандартных дозах. Т1/2 составляет
около 17 ч. Большая часть препарата выводится с мочой в виде
метаболитов, а 14% выделяется с калом в неизмененном виде.
ХПН не влияет на фармакокинетику рофекоксиба, но при
тяжелой почечной недостаточности препарат не назначают,
поскольку его безопасность у таких больных не установлена.
Влияние печеночной недостаточности на метаболизм рофекоксиба
изучено недостаточно. В клинически значимые лекарственные
взаимодействия с рофекоксибом вступают рифампицин, ме-
тотрексат и варфарин, но не кетоконазол, преднизон, предни-
золон, пероральные контрацептивы или дигоксин.
Побочные эффекты. Пока не известно, остается ли сниженным
риск токсического действия на слизистую желудка и при
длительном применении рофекоксиба. Повышение АД и отеки,
связываемые с нарушением синтеза простагландинов в почках,
свойственны как неизбирательным ингибиторам циклооксиге-
назы, так и рофекоксибу. Поэтому при артериальной
гипертонии и сердечной недостаточности его используют с
осторожностью. Влияние непереносимости аспирина на риск
аллергических реакций при приеме ингибиторов циклооксигеназы-2 не
изучалось. Поскольку таких данных нет, непереносимость
аспирина служит противопоказанием к рофекоксибу.
Применение. Рофекоксиб одобрен ФДА для лечения
деформирующего остеоартроза, острой боли у взрослых и альгоменореи.
Он уменьшает зубную боль, боль в послеоперационном
периоде и при первичной альгоменорее в той же степени, что и
неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы. Лечение
деформирующего остеоартроза начинают с дозы 12,5 мг 1 раз в сутки,
при необходимости дозу повышают до 25 мг/сут. При острой
боли и альгоменорее рофекоксиб назначают по 50 мг/сут,
длительное использование таких доз (более 5 сут) не исследовалось.
Целекоксиб
Целекоксиб был разрешен ФДА в 1999 г. Это ингибитор
циклооксигеназы-2, единственное применяемое на
сегодняшний день производное дифенилпиразола (Davies et
al., 2000). Структурная формула целекоксиба следующая:
H2N О
Н
Целекоксиб
Фармакокинетика. При приеме внутрь целекоксиб всасывается
не очень быстро, и не известно, в какой степени. Его
сывороточная концентрация достигает максимума через 2—4 ч. Большая
часть препарата связывается с белками плазмы. Он выводится с
мочой и калом, в основном в виде карбоксильного метаболита и
глюкуронидов, небольшая часть — в неизмененном виде. Т1/2
составляет около 11ч. При почечной недостаточности
сывороточная концентрация целекоксиба снижается, так как его
клиренс возрастает на 47%. При легкой и умеренной печеночной
недостаточности сывороточная концентрация целекоксиба
возрастает соответственно на 40 и 180%. В клинически значимые
лекарственные взаимодействия с целекоксибом вступают флу-
коназол и литий, но не кетоконазол или метотрексат.
Метаболизм целекоксиба осуществляет изофермент IIC9 цитохрома
Р450, поэтому назначать другие субстраты и ингибиторы этого
изофермента надо с осторожностью.
Применение. По фармакодинамике и побочному действию
целекоксиб близок к рофекоксибу (см. выше). Целекоксиб
разрешен ФДА для лечения деформирующего остеоартроза B00 мг/сут
в 1—2 приема) и ревматоидного артрита A00—200 мг 2 раза в
сутки).
Другие НПВС
Сейчас разрабатывается и испытывается множество
новых НПВС. Многие из них относятся к описанным
выше группам, однако некоторые имеют
принципиально иное строение и, возможно, другие механизмы
действия. Два таких препарата — азапропазон и нимесулид.
Азапропазон
Азапропазон обладает противовоспалительным,
обезболивающим и жаропонижающим действием, однако он лишь слабо ин-
гибирует циклооксигеназу. Это мощное урикозурическое
средство, хорошо помогающее при подагре. Отчасти
противовоспалительный эффект азапропазона может быть обусловлен
нарушением миграции и дегрануляции нейтрофилов,!а также
подавлением выработки супероксидных радикалов (Mackin et al.,

1986). В США препарат не применяется. Структурная формула
азапропазона следующая:
НПВС и средства для лечения подагры
555
С3Н7
Н,С
N(CH3J
Азапропазон
Азапропазон применяют при ревматоидном артрите,
деформирующем остеоартрозе и подагре. Препарат хорошо
переносится, у 3% больных отмечаются слабые побочные
реакции со стороны ЖКТ (тошнота, боль в эпигастрии, диспепсия)
и сыпь; действие на ЦНС (головная боль, головокружение)
наблюдается реже. В целом частота побочных эффектов
составляет 6—10%.
Поскольку азапропазон ингибирует циклооксигеназу, хотя и
слабее других НПВС, следует соблюдать все меры
предосторожности, описанные выше.
Нимесулид
Нимесулид относится к сульфонанилидам. Он не разрешен
ФДА, но применяется в Европе (Symposium, 1993b).
Структурная формула нимесулида следующая:
NHSO.CH
NO2
Нимесулид
Нимесулид оказывает противовоспалительное,
обезболивающее и жаропонижающее действие. Кроме ингибирующего
действия на циклооксигеназу он препятствует активации нейтро-
филов и проявляет антиоксидантные свойства. Показано, что в
обычных терапевтических дозах нимесулид избирательно
ингибирует циклооксигеназу-2 у человека (Cullen et al., 1998). Это
подтверждается низким риском побочных эффектов, особенно
Ha)KKT(Rainsford, 1999; Bjarnason and Thjodleifsson, 1999).
Препараты золота
В чистом виде золото применялось веками для снятия
зуда в ладонях. В 1890 г. Роберт Кох обнаружил, что
золото замедляет рост Mycobacterium tuberculosis in vitro,
после чего были проведены клинические испытания
эффективности золота при артритах, иногда считавшихся
проявлениями туберкулеза. Лечение золотом (хризоте-
рапия) оказалось успешным при хронических артритах и
получило распространение. В настоящее время
препараты золота применяют при ревматоидном артрите, но
обычно лишь в случае прогрессирования болезни на
фоне НПВС. Препараты золота относятся к средствам, с
помощью которых пытаются замедлить прогрессирова-
ние болезни и достичь ремиссии; иногда их включают в
средства базисной терапии, хотя, по-видимому,
безосновательно (Edmonds et al., 1993). Поскольку изменения в
суставах необратимы, ремиссию все чаще стараются
получить в начале заболевания. Можно начать и с
препаратов золота; однако, будучи достаточно эффективными,
они обладают высокой токсичностью (Felson et al., 1992;
Cash and Klippel, 1994).
Химические свойства. Во всех основных препаратах этой группы
атом золота связан с серой. Кроме того, некоторые из них
содержат гидрофильные группы, улучшающие растворимость в
воде. Структурные формулы ауротиоглюкозы, ауротиомалата
натрия и ауранофина следующие:
СН2ОН
н А *\ н
он \
I
НО
н он
Ауротиоглюкоза
CH2COONa
AuSCHCOONa
Ауротиомалат натрия
о н оссн3
О
Ауранофин
Одновалентное золото легко соединяется с серой, хуже — с
углеродом и азотом и почти не связывается с кислородом (лишь в
комплексах). Поскольку золото имеет высокое сродство к сере, а
препараты золота ингибируют различные ферменты, лечебное
действие этих препаратов объясняли инактивацией сульфгидри-
льных групп белков. Впрочем, другие соединения, действующие
на данные группы, лишены лечебных свойств препаратов золота.
Фармакодинамика. Препараты золота способны
предотвратить или приостановить, но не излечить
инфекционный и токсический артрит у экспериментальных
животных. При других состояниях они проявляют слабое
противовоспалительное действие и лишь постепенно
уменьшают симптомы воспаления при ревматоидном артрите.
Эффекты этих препаратов многообразны, но точный
механизм их действия при ревматоидном артрите не
известен. Наиболее правдоподобная гипотеза основана на
способности препаратов золота нарушать созревание и
функции макрофагов и Т-лимфоцитов, подавляя таким
образом иммунный ответ. На фоне лечения часто снижаются
титр ревматоидного фактора и концентрации
иммуноглобулинов.
В экспериментах на животных препараты золота
задерживаются в органах, богатых макрофагами; у больных
ревматоидным артритом они избирательно
накапливаются в лизосомах синовиоцитов типа А и других
макрофагов воспаленной синовиальной оболочки. У
животных ауротиомалат угнетает миграцию и функции
макрофагов в воспалительном экссудате, а у больных
ревматоидным артритом препараты золота снижают
повышенную фагоцитарную активность моноцитов. Предложены
и другие механизмы действия препаратов золота, но не
все исследователи считают их доказанными: подавление
синтеза простагландинов, нарушение активации
комплемента, образование сшивок между молекулами
коллагена, а также ингибирование лизосомных и других
ферментов (включая протеинкиназу С) в Т-лимфоцитах.
Фармакокинетика. Ауротиоглюкоза и ауротиомалат. Это
достаточно гидрофильные препараты, быстро всасывающиеся после
в/м введения; их сывороточные концентрации достигают мак-

556
Глава 27
симума через 2—6 ч. При приеме внутрь всасывание
непостоянное. Распределение в тканях зависит от препарата, времени,
прошедшего после введения, и, вероятно, общей
продолжительности лечения. В начале лечения несколько процентов от
общего количества золота в организме находится в крови, где оно
примерно на 95% связано с альбумином. Постепенно
концентрация золота в синовиальной жидкости достигает
приблизительно половины от сывороточной. В дальнейшем концентрация
золота в пораженных суставах становится в 10 раз выше, чем в
мышцах, костях и жировой клетчатке. Отложения золота
появляются в макрофагах многих тканей, а также в проксимальных
почечных канальцах, семенных канальцах, гепатоцитах и коре
надпочечников.
Фармакокинетика препаратов золота сложна, она зависит от
продолжительности лечения и доз. Для дозы 50 мг Т^2
составляет около 7 сут, при длительном лечении он возрастает,
достигая недель и месяцев, что отражает накопление препаратов в
тканях. При общей дозе 1 г более 60% золота задерживается в
организме. После отмены лечения золото продолжает
выделяться с мочой в течение года, хотя его сывороточная
концентрация падает до следовых значений (наблюдаемых и в норме)
через 40—80 сут. Спустя годы после окончания лечения
значительное количество золота сохраняется в печени и в коже.
Препараты золота выводятся с мочой F0—90%) и калом A0—40%,
главным образом с желчью). Выведение золота ускоряют
соединения, содержащие сульфгидрильные группы (димеркапрол, пе-
ницилламин, ацетилцистеин).
Ауранофин относительно гидрофобен и поэтому лучше
всасывается при приеме внутрь (примерно на 25%). Средняя
сывороточная концентрация препарата, которая устанавливается
после 8—12 нед лечения, пропорциональна дозе. На фоне
обычных доз ауранофина F мг/сут) эта концентрация обычно
бывает ниже, чем при в/м введении других препаратов золота, и
после 6 мес лечения в организме накапливается примерно в 5 раз
меньше золота, чем после инъекций ауротиомалата или ауроти-
оглюкозы. Согласно исследованиям на животных, ауранофин
связывается с тканями в меньшей степени, чем ауротиомалат.
По окончании лечения Т1/2 золота в организме составляет
около 80 сут. Ауранофин выделяется в основном с калом.
Побочные эффекты. Основные побочные эффекты препаратов
золота связаны с поражением кожи и слизистых, прежде всего
слизистой рта. Эти явления наблюдаются примерно у 15%
больных. Хотя риск осложнений связан с дозой, он слабо зависит от
сывороточной концентрации. Кожные изменения могут быть
разной тяжести, от эритемы до тяжелой эритродермии.
Поражение слизистых включает стоматит, фарингит, трахеит,
гастрит, колит, вагинит; особенно характерен глоссит. Возможна
серо-голубая пигментация кожи и слизистых (хризиаз),
особенно на открытых участках.
У 5—10% больных нарушается функция почек. Более чем в
половине случаев препараты золота вызывают легкую
преходящую протеинурию; риск тяжелой альбуминурии и
микрогематурии составляет 1—3%. Как правило, страдают
проксимальные канальцы, но возможно и поражение клубочков — чаще
наблюдается мембранозная нефропатия, обычно проходящая
после отмены препарата.
Препараты золота могут сильно изменять картину крови.
У1% больных развивается тромбоцитопения. Как правило, она
носит иммунный характер и обусловлена ускоренным
разрушением тромбоцитов, но иногда причиной служит действие
препаратов на костный мозг. В любом случае после отмены
препарата число тромбоцитов восстанавливается, хотя описаны и
смертельные случаи. Изредка наблюдаются лейкопения, агра-
нулоцитоз и апластическая анемия; последняя — редкое, но
угрожающее жизни осложнение.
Ауранофин переносится лучше, чем препараты золота для
инъекций, и в меньшей степени влияет на кожу, слизистые и
картину крови. В то же время он часто вызывает поражения
ЖКТ, из-за которых 5% больных прекращают лечение.
Примерно в половине случаев изменяется характер стула (он
становится более частым и менее оформленным), часто наблюдается
спастическая боль в животе. Ауранофин реже вызывает
поражение почек и протеинурию.
Описаны также такие тяжелые осложнения, как энцефалит,
нейропатия, гепатит, пневмонит и нитритоподобные реакции.
К счастью, они встречаются редко и обычно лишь в случаях,
когда лечение продолжают, несмотря на ранние симптомы
осложнений.
Тактика при осложнениях. При лечении препаратами золота
показаны регулярный осмотр кожи и слизистой рта, а также
общие анализы мочи и крови (включая определение числа
тромбоцитов). Во многих клиниках начинают с небольших доз этих
препаратов, а затем дозы постепенно повышают. Избежать
побочного действия таким путем не удается, но несколько
снижается тяжесть ранних осложнений. При появлении симптомов
побочного действия лечение прекращают до их полного
исчезновения. В случае сыпи и стоматита назначают глюкокортико-
иды (внутрь или местно) и Нгблокаторы. Глюкокортикоиды
используют и при поражении почек.
В отсутствие тяжелых осложнений инъекции ауротиоглюко-
зы или ауротиомалата можно возобновить через 2—3 нед после
исчезновения симптомов побочного действия, при этом дозу
снижают на 25—30% первоначальной. Однако многие врачи
избегают повторного назначения препаратов золота. Можно
снизить и дозу ауранофина, но из-за этого препарат нередко
оказывается неэффективным.
В случае тяжелых осложнений или сохранения побочных
эффектов на фоне перечисленных выше мероприятий показаны
глюкокортикоиды и димеркапрол. Последний образует с
золотом комплекс, который затем выводится из организма.
Соответственно, димеркапрол может сократить ремиссию,
достигнутую с помощью препаратов золота.
Применение. Основное показание к препаратам золота —
ревматоидный артрит. Поскольку эти средства достаточно
токсичны и, возможно, не столь эффективны (особенно ауранофин), в
последние годы их стали назначать реже, даже в качестве
терапии второй линии (Cash and Klippel, 1994).
Сейчас препараты золота используют на ранней стадии
ревматоидного артрита, когда болезнь прогрессирует на фоне НПВС,
ЛФК и ограничения нагрузки. Препараты золота улучшают
состояние больного и уменьшают симптомы болезни:
предотвращают (хотя бы на время) дальнейшее разрушение пораженных
суставов и вовлечение новых, повышают мышечную силу,
уменьшают утреннюю скованность, снижают СОЭ, а также
концентрации гликопротеидов и фибриногена в плазме. К
препаратам золота не следует прибегать при легком течении
ревматоидного артрита; в то же время на поздних стадиях они обычно
не помогают.
Оптимальная схема в/м введения препаратов золота до сих
пор не определена. В первую неделю обычно вводят пробную
дозу — 10 мг ауротиоглюкозы или ауротиомалата, во вторую и в
третью недели — по 25 мг и далее — по 25—50 мг ауротиомалата
или по 50 мг ауротиоглюкозы еженедельно до общей дозы 1 г.
Улучшение может наступить лишь через несколько месяцев.
Если достигнута ремиссия, лечение продолжают, но
уменьшают дозу или увеличивают интервал между введениями.
Для лечения ревматоидного артрита ауранофин назначают
по 3—6 мг/сут внутрь в 1—2 приема, некоторым больным
необходима доза в 9 мг/сут в 3 приема. Повышать дозу до 9 мг можно
лишь после 6 мес лечения; если еще через 3 мес не наступило
улучшение, препарат следует отменить. Оптимальная
продолжительность лечения не известна, у некоторых больных на
фоне ауранофина ремиссия сохраняется долгие годы.
Препараты золота иногда помогают при ювеншгьном
ревматоидном артрите, палиндромном ревматизме, псориатическом
артрите, синдроме Шегрена, дискоидной красной волчанке и
пузырчатке. Одобрение ФДА получило лишь в/м введение
препаратов золота при ювенильном ревматоидном артрите.

Противопоказания. Препараты золота противопоказаны при
болезнях почек, печени (включая вирусный гепатит в анамнезе)
и крови. Если при лечении препаратами золота возникло
тяжелое поражение почек или изменение картины крови, то
применять их повторно нельзя. Кроме того, ауранофин не назначают
после развития таких осложнений, как пневмосклероз,
некротический энтероколит и эритродермия. Препараты золота
противопоказаны во время беременности и лактации. Из-за
действия на кроветворение их нельзя использовать вскоре после
лучевой терапии. Противопоказано одновременное применение
других миелотоксичных препаратов — противомалярийных
средств, иммунодепрессантов, пеницилламина и метамизола.
Противопоказаниями к препаратам золота считаются также
крапивница, экзема и колит. Наконец, эти средства плохо
переносятся пожилыми.
Другие средства, применяемые при
ревматоидном артрите
Кроме НПВС и препаратов золота при ревматоидном артрите
применяются иммунодепрессанты, включая циклоспорин, аза-
тиоприн, лефлуномид и метотрексат (гл. 52 и 53), глюкокорти-
коиды (гл. 60), пеницилламин и гидроксихлорохин. За
исключением глюкокортикоидов, сульфасалазина и, возможно, метотрек-
сата, иммунодепрессанты не обладают противовоспалительным
и обезболивающим действием. Как правило, улучшение
наступает лишь после нескольких недель или месяцев лечения. К
этим препаратам прибегают лишь при неэффективности НПВС,
ЛФК и ограничения нагрузки.
Глюкокортикоиды часто приводят к резкому улучшению, но
не останавливают прогрессирование ревматоидного артрита;
из-за частых осложнений при длительном лечении их
применяют лишь как дополнительные средства (гл. 60).
Иммунодепрессанты иногда уменьшают воспаление в суставах, но каждому из
них свойственны свои тяжелые побочные эффекты (гл. 53).
Среди цитостатиков применение при ревматоидном артрите
нашли лишь азатиоприн и метотрексат, назначаемый внутрь в
низких дозах. Последний особенно хорош в качестве терапии
второй линии (Felson et al., 1992). Во многих случаях достаточно
эффективен циклоспорин, но он часто вызывает поражение
почек, особенно при одновременном приеме с НПВС (гл. 53; Fa-
uldsetal., 1993).
На ранней стадии и при легком течении ревматоидного
артрита вместо препаратов золота с успехом назначают внутрь
гидроксихлорохин или пеницилламин. Механизм действия этих
веществ не известен. Пеницилламин чаще вызывает тяжелые
осложнения, включая поражение кожи, изменения картины
крови и аутоиммунные нарушения (гл. 67).
Гидроксихлорохин по токсичности соответствует другим
производным 4-аминохинолина (гл. 40). Особую опасность при
длительном применении представляет необратимое
повреждение сетчатки. В обычных дозах B00—400 мг/сут)
гидроксихлорохин в меньшей степени откладывается в роговице, чем хлоро-
хин; тем не менее перед лечением и затем каждые 3—6 мес
показан осмотр окулистом.
Средства, применяемые при подагре
Обострение подагрического артрита связано с
воспалительной реакцией на кристаллы урата натрия (конечного
продукта обмена пуринов у человека), откладывающиеся
в суставах. При этом наблюдается инфильтрация
синовиальной оболочки гранулоцитами, которые
фагоцитируют эти кристаллы. Из-за выработки молочной
кислоты синовиоцитами типа А и лейкоцитами падает рН
синовиальной жидкости, что способствует дальнейшему
отложению уратов. Этот процесс происходит на фоне ги-
перурикемии, связанной с усиленным образованием или
со сниженным выведением мочевой кислоты.
НПВС и средства для лечения подагры
557
Существует несколько подходов к лечению подагры.
Урикозурические средства усиливают выведение мочевой
кислоты и снижают ее концентрацию в плазме. Колхицин
нарушает миграцию гранулоцитов; это токсичный,
однако весьма эффективный препарат. Аллопуринол
избирательно ингибирует последние стадии синтеза мочевой
кислоты. Хотя простагландины участвуют в развитии
воспаления и боли, их роль в патогенезе подагры не доказана;
тем не менее НПВС (кроме салицилатов) облегчают
состояние больных, а некоторые из этих препаратов
оказывают и урикозурическое действие.
НПВС описаны выше, и данный раздел посвящен
колхицину, аллопуринолу и урикозурическим средствам.
Колхицин
В отличие от других противовоспалительных средств,
колхицин действует в основном лишь при подагре; это
хороший препарат для лечения и профилактики обострений
подагрического артрита.
Историческая справка. Колхицин — алкалоид безвременника
осеннего (Colchicum autumnale), ядовитые свойства которого
описал еще Диоскорид в I веке. Начиная с VI века препараты
безвременника рекомендовались как средства при боли в
суставах. Использовать это растение для лечения приступов подагры
начал Шторк в 1763 г., и вскоре его стали добавлять в различные
«микстуры от подагры», распространяемые шарлатанами.
Считается, что применять безвременник в США начал Б.
Франклин, страдавший подагрой. В 1820 г. П. Пеллетье и Ж. Кавенту
выделили из безвременника колхицин.
Химические свойства. Структурная формула колхицина
следующая:
СН3О
СН3О
NHCOCH,
СН3О
СН3О
Колхицин
Взаимосвязь строения и активности колхицина и его
аналогов описана в обзоре Wallace A961).
Фармакодинамика. Колхицин оказывает
противовоспалительное действие главным образом при обострениях
подагрического артрита и лишь иногда помогает при
артритах другой этиологии; препарат не уменьшает боль,
если она не связана с подагрой.
Колхицин блокирует митоз, и его широко применяют
в экспериментальных целях при изучении деления
клеток и их функций.
Действие при подагре. Колхицин не влияет на экскрецию
мочевой кислоты и ее концентрацию в плазме.
Связываясь с тубулином, он нарушает функции митотического
веретена, а также вызывает деполимеризацию и распад
микротрубочек в гранулоцитах и других подвижных
клетках. Очевидно, с этим связано торможение миграции
гранулоцитов в очаг воспаления и снижение их
фагоцитарной и метаболической активности. В результате
уменьшается выброс молочной кислоты и провоспалительных
ферментов, наблюдаемый при фагоцитозе, и
прерывается порочный круг реакций, ведущий к воспалению.
Нейтрофилы фагоцитируют кристаллы уратов,
выделяя гликопротеиды, которые, возможно, и провоцируют

558
Глава 27
обострение подагрического артрита. Введение этих гли-
копротеидов в сустав вызывает выраженное воспаление,
морфологически неотличимое от такового при введении
кристаллов урата натрия. По-видимому, колхицин
препятствует синтезу гликопротеидов лейкоцитами.
Действие на клеточный цикл. Колхицин прекращает
деление клеток растений и животных in vitro и in vivo,
вызывая остановку митоза в метафазе за счет нарушения
образования митотического веретена. Прежде всего
страдают быстро делящиеся клетки. В высоких
концентрациях колхицин полностью блокирует митоз, и многие
клетки гибнут. Подобное действие оказывают алкалоиды
розового барвинка (винкристин, винбластин), подофилло-
токсин и гризеофульвин.
Другие эффекты. Колхицин препятствует выбросу гиста-
мина тучными клетками, подавляет секрецию инсулина
Р-клетками поджелудочной железы и движение гранул
меланина в меланофорах. Все эти эффекты обусловлены
нарушением внутриклеточного транспорта гранул с
участием микротрубочек. Не известно, впрочем, наблюдаются
ли они при терапевтических концентрациях колхицина.
Кроме того, колхицин снижает температуру тела;
повышает чувствительность к симпатомиметикам и
препаратам, угнетающим ЦНС; подавляет активность
дыхательного центра; сужает сосуды и повышает АД за счет
стимуляции сосудодвигательного центра; усиливает
моторику ЖКТ, активируя вегетативную нервную систему
(однако угнетает ее напрямую); а также вызывает миопа-
тии и нейропатии.
Фармакокинетика. Колхицин быстро всасывается при приеме
внутрь, его сывороточная концентрация достигает максимума
через 0,5—2 ч. Большое количество препарата и его
метаболитов попадает в кишечник с желчью и кишечным соком;
вероятно, поэтому, а также из-за быстроты деления клеток кишечного
эпителия при отравлении колхицином возникает тяжелое
поражение ЖКТ. В почках, печени и селезенке также создается
высокая концентрация препарата, тогда как в сердце, скелетные
мышцы и головной мозг он проникает мало. После
однократного в/в введения колхицин обнаруживается в лейкоцитах и
моче в течение не менее 9 сут.
При метаболизме колхицина in vitro образуются несколько
соединений. Большая часть препарата выделяется с калом, но
10—20% в норме выводится с мочой. Эта доля возрастает при
печеночной недостаточности, когда нарушаются захват и
выведение препарата печенью.
Побочные эффекты. Токсичность колхицина связана прежде
всего с действием на быстро делящийся эпителий ЖКТ,
особенно эпителий тощей кишки. Первые признаки
передозировки колхицина — тошнота, рвота, понос и боль в животе; при их
появлении препарат сразу же отменяют, чтобы избежать более
тяжелых осложнений. Между приемом препарата и
возникновением указанных симптомов проходит несколько часов,
причем срок не зависит от пути введения и дозы. В связи с этим, а
также с индивидуальными особенностями бывает невозможно
избежать побочных эффектов во время первого курса лечения.
Однако эффект колхицина в одной и той же дозе обычно
относительно постоянен, и поэтому при последующих курсах за счет
снижения дозы нередко удается уменьшить побочное действие
или вовсе избежать его. Колхицин столь же эффективен при в/в
введении, в этом случае его действие начинается быстрее, а
побочные реакции со стороны ЖКТ часто отсутствуют.
При остром отравлении колхицином развиваются
геморрагический гастроэнтерит, тяжелое поражение сосудов и почек,
слабость мышц и восходящий паралич.
Колхицин вызывает преходящую лейкопению, быстро
сменяемую лейкоцитозом, иногда с выраженной базофилией.
Очевидно, это связано с прямым действием на костный мозг.
Возможны миопатия и нейропатия, особенно при нарушенной
функции почек. Длительное лечение изредка сопровождается
агранулоцитозом, апластической анемией, миопатией и
алопецией; описаны также случаи азооспермии.
Применение. Колхицин очень хорошо помогает при
обострениях подагрического артрита; пробное лечение колхицином
используют даже для диагностики, хотя этот метод не вполне
надежен. Колхицин — стандартное средство для профилактики и
лечения обострений подагрического артрита, однако его в
значительной мере вытеснили менее токсичные препараты.
Лечение обострений. Если колхицин назначить в первые
несколько часов обострения, он помогает более чем в 95% случаев.
Боль, отек и покраснение уменьшаются в течение 12 ч и
полностью проходят за 48—72 ч. Долгие годы препарат назначали
внутрь, но сейчас предпочитают вводить его в/в (Wallace and
Singer, 1988). Использовалось много схем лечения, но обычно
достаточно однократного введения 2 мг колхицина в 10—20 мл
физиологического раствора; общая доза не должна превышать
4 мг. Чтобы избежать кумулятивных побочных эффектов,
лечение не следует повторять чаще 1 раза в неделю.
У пожилых и при болезнях печени, почек, сердца и ЖКТ
колхицин используют с осторожностью. В таких случаях, а также
при непереносимости и неэффективности колхицина
предпочтительнее индометацин или другие НПВС.
Профилактика обострений. Колхицин — хорошее средство для
профилактики обострений хронического подагрического
артрита, особенно частых. Кроме того, его назначают в первые
месяцы лечения аллопуринолом и урикозурическими
препаратами, когда возрастает риск обострения.
Схема лечения зависит от частоты и тяжести обострений.
Иногда достаточно приема 0,5 мг внутрь 2—4 раза в неделю, но
некоторым больным требуется до 1,8 мг/сут. Большую дозу
колхицина принимают при первом приступе суставной боли или
признаках надвигающегося обострения, чтобы прервать его.
Операция резко повышает риск обострения подагрического
артрита, снизить этот риск помогает назначение колхицина в
пред- и послеоперационном периодах @,5—0,6 мг 3 раза в сутки
в течение 3 сут).
Ежедневный прием колхицина применяют для
профилактики приступов периодической болезни, а также для
профилактики и лечения амилоидоза у этих больных (Zemer et al., 1991).
При первичном билиарном циррозе печени колхицин улучшает
биохимические показатели функции печени и, возможно,
повышает выживаемость (Warnes, 1991). Кроме того, колхицин
использовали для лечения различных кожных заболеваний,
включая псориаз и болезнь Бехчета.
Аллопуринол
Аллопуринол используют для устранения гиперурике-
мии, как первичной (при подагре), так и вторичной (при
болезнях крови и химиотерапии). Если урикозурические
средства усиливают выведение мочевой кислоты с
мочой, то аллопуринол ингибирует конечные реакции ее
синтеза и служит средством патогенетической терапии,
поскольку для большинства случаев первичной и
вторичной гиперурикемии характерно избыточное
образование мочевой кислоты.
Историческая справка. Открытие аллопуринола Хитчингсом,
Элион и их сотрудниками — наглядный пример рационального
подхода к разработке лекарственных средств. Изначально он
был синтезирован как противоопухолевый препарат
(антиметаболит), но оказался неактивным. Однако выяснилось, что
аллопуринол служит субстратом и ингибитором ксантиноксидазы,
благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и
снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с
мочой. Вскоре клинические испытания показали
эффективность аллопуринола при подагре.

Фармакодинамика. Структурная формула аллопуринола
(аналога гипоксантина) следующая:
ОН
НПВС и средства для лечения подагры
559
Аллопуринол
Основные фармакологические свойства аллопуринола
обусловлены тем, что сам препарат и его основной метаболит окси-
пуринол (аллоксантин) ингибируют ксантиноксидазу.
Основной путь синтеза мочевой кислоты у человека —
окисление гипоксантина и ксантина ксантиноксидазой.
Аллопуринол также окисляется (до оксипуринола); в низких
концентрациях он действует как конкурентный ингибитор фермента, при
повышении концентрации ингибирование становится
неконкурентным. Оксипуринол — неконкурентный ингибитор ксан-
тиноксидазы. Именно образованием этого метаболита и его
накоплением в тканях во многом обусловлено действие
аллопуринола. Нарушение синтеза мочевой кислоты снижает ее
концентрацию в плазме и выделение с мочой, в то же время растет
концентрация более растворимых гипоксантина и ксантина,
выводимых почками.
В норме мочевая кислота — почти единственный пурин,
содержащийся в моче, тогда как на фоне приема аллопуринола в
моче присутствуют также более растворимые гипоксантин и
ксантин. Благодаря этому содержание мочевой кислоты в
плазме падает, а ее избыток выводится в виде метаболитов, не
вызывающих образование камней в мочевых путях. Снижение
концентрации мочевой кислоты способствует растворению тофу-
сов, останавливая прогрессирование подагрического артрита.
На фоне лечения почти не образуются новые уратные камни,
что предотвращает уратную нефропатию. Более того, на
начальных стадиях возможно ее обратное развитие, однако в
тяжелых случаях аллопуринол, по-видимому, уже не помогает. За
счет выхода из тканей избытка мочевой кислоты в первые
месяцы лечения возрастает частота обострений подагрического
артрита, и снизить его помогает одновременное назначение
колхицина. По мере того как отложения мочевой кислоты в тканях
уменьшаются, риск обострения снижается.
На фоне аллопуринола отложения ксантина и гипоксантина
в тканях обычно не происходит, так как эти два вещества
быстро выводятся почками; их сывороточная концентрация
повышается незначительно и не превосходит порога растворимости.
Ксантин составляет около 50% выводимых с мочой пуринов, и
хотя его растворимость невелика, ксантиновые камни
возникают лишь изредка, в случае очень высокой выработки мочевой
кислоты до лечения. Предотвратить образование камней
позволяют ощелачивание мочи и обильное питье. Иногда выделение
ксантина и гипоксантина возрастает в меньшей степени, чем
снижается выделение мочевой кислоты, что объясняется
повторным использованием ксантина и гипоксантина для синтеза
мочевой кислоты и торможением синтеза пуринов по
механизму отрицательной обратной связи.
Фармакокинетика. Аллопуринол достаточно быстро
всасывается после приема внутрь, его сывороточная концентрация
достигает максимума через 60—90 мин. За 48—72 ч около 20%
препарата (по-видимому, невсосавшаяся часть) выводится с калом.
Т1/2 аллопуринола составляет 1—2 ч, основной путь
метаболизма — превращение в оксипуринол. Менее 10% аллопуринола
(при длительном лечении — около 30%) выводится с мочой в
неизмененном виде. Оксипуринол медленно выделяется с
мочой, поскольку значительная часть отфильтровавшегося
препарата подвергается канальцевой реабсорбции (блокируемой про-
бенецидом). При нормальной функции почек Т1/2
оксипуринола составляет 18—30 ч, в случае почечной недостаточности он
возрастает пропорционально падению СКФ.
Аллопуринол и оксипуринол распределяются в водной среде
тканей, за исключением головного мозга, где их концентрация
примерно в 3 раза ниже. Эти вещества не связываются с
белками плазмы. Их терапевтическое и токсическое действия слабо
зависят от сывороточной концентрации.
Лекарственные взаимодействия. Аллопуринол повышает Т1/2
пробенецида, усиливая его урикозурическое действие; в свою
очередь, пробенецид повышает клиренс оксипуринола,
вынуждая повышать дозы аллопуринола. Аллопуринол замедляет
метаболизм и выведение меркаптопурина и его производного аза-
тиоприна, что требует снижения доз последних при
одновременном назначении с аллопуринолом. Аллопуринол может
нарушать инактивацию в печени различных препаратов, в
частности варфарина. Хотя взаимодействие бывает выражено
неодинаково и не у всех больных имеет клиническое значение, при
одновременном назначении обоих препаратов рекомендуется
более часто определять ПВ.
При сочетании аллопуринола с ампициллином сыпь
возникает чаще, чем при приеме этих препаратов по отдельности, но это
может быть связано как с действием аллопуринола, так и с гипер-
урикемией. Сообщалось об аллергических реакциях на
аллопуринол у больных с почечной недостаточностью, особенно при
одновременном назначении тиазидных диуретиков. Сочетание
аллопуринола с теофиллином вызывает накопление активного
метаболита последнего, 1-метилксантина; может возрастать
сывороточная концентрация и самого теофиллина (гл. 28).
Применение. Аллопуринол назначают внутрь для лечения
первичной (при подагре) и вторичной гиперурикемии (при эритре-
мии, сублейкемическом миелозе и других болезнях крови).
Аллопуринол отменяют при тяжелых побочных эффектах и
сыпи, он противопоказан детям (кроме онкологических
больных и больных с наследственными нарушениями пуринового
обмена) и кормящим.
Показанием к аллопуринолу служит тяжелая подагра,
протекающая с уратной нефропатией, уратными камнями, почечной
недостаточностью, образованием тофусов или гиперурикеми-
ей, не поддающейся лечению урикозурическими средствами.
Цель лечения — снизить концентрацию мочевой кислоты в
плазме ниже 6 мг% C60 мкмоль/л). Нельзя начинать лечение
аллопуринолом при обострении подагрического артрита.
Более того, вначале назначают небольшие дозы, чтобы не
спровоцировать обострение. В первые месяцы лечения, а иногда и
дольше, целесообразно профилактически использовать
колхицин. Показано обильное питье для поддержания диуреза более
2 л/сут, желательно небольшое ощелачивание мочи. Начальная
суточная доза аллопуринола составляет 100 мг, каждую неделю
ее повышают на 100 мг до максимальной дозы 800 мг/сут.
Поддерживающая доза для взрослых при легком течении подагры —
200—300 мг/сут, при умеренном и тяжелом течении с
образованием тофусов — 400—600 мг/сут. Дозу более 300 мг разделяют
на несколько приемов. При почечной недостаточности ее
уменьшают пропорционально падению СКФ (Hande et al., 1984).
Аллопуринол используют профилактически при лейкозах,
лимфомах и некоторых солидных опухолях, особенно в начале
химиотерапии или облучения, чтобы уменьшить гиперурикемию и
избежать отложения уратов и образования камней в почках. Доза
составляет 600—800 мг/сут в течение 2—3 сут на фоне обильного
питья (для детей — 150—300 мг/сут, в зависимости от возраста).
Аллопуринол нарушает инактивацию меркаптопурина и его
производного азатиоприна ксантиноксидазой, поэтому при
одновременном использовании с аллопуринолом дозы этих
препаратов снижают в 3—4 раза (гл. 52). Однако аллопуринол
повышает миелотоксичность и цитостатиков, не метаболизируе-
мых ксантиноксидазой, особенно циклофосфамида.
Аллопуринол позволяет предотвратить или устранить ятро-
генную гиперурикемию (на фоне тиазидных диуретиков и
других препаратов), впрочем, встречается она редко. Кроме того,
его применяют для снижения концентрации мочевой кислоты в

560
Глава 27
плазме у больных с синдромом Леша—Найхана, что помогает
предотвратить осложнения, связанные с гиперурикемией, но
не влияет на прогрессирование психоневрологической
симптоматики, свойственной этому заболеванию.
Побочные эффекты. Как правило, аллопуринол хорошо
переносится. Наиболее распространенный побочный эффект —
аллергические реакции, которые могут появиться даже после
нескольких месяцев и лет лечения. Обычно они проходят в
течение нескольких суток после отмены препарата. При тяжелых
побочных эффектах препарат больше не назначают.
В первые месяцы лечения иногда учащаются обострения
подагрического артрита, что может потребовать
профилактического назначения колхицина (см. выше).
Кожные реакции проявляются в основном эритематозной
или пятнисто-папулезной сыпью с зудом, но иногда
наблюдается крапивница или только зуд. Изредка развивается синдром
Стивенса—Джонсона (некроз эпидермиса), который может быть
смертельным. Его риск резко снижается после первых 2 мес
лечения (Roujeau et al., 1995). Иногда наблюдаются также
лихорадка, недомогание и миалгия; при нормальной функции почек
они возникают у 3% больных, на фоне почечной
недостаточности риск возрастает. За сыпью могут последовать тяжелые
аллергические реакции, поэтому при появлении сыпи препарат
отменяют.
Такие редкие реакции, как преходящие лейкопения,
лейкоцитоз или эозинофилия, также могут вынудить отменить
препарат. Наконец, встречаются гепатомегалия с повышением
активности печеночных ферментов и прогрессирующая почечная
недостаточность.
Урикозурические средства
Урикозурические средства усиливают экскрецию
мочевой кислоты. Пожалуй, нет другой группы препаратов,
данные о которой были бы столь неоднородны и подчас
противоречивы. Это связано как со сложностью
механизмов транспорта мочевой кислоты, так и с видовыми
различиями этих механизмов и их чувствительности к
действию препаратов. У птиц, рептилий и некоторых
млекопитающих секреция мочевой кислоты преобладает
над реабсорбцией, у других млекопитающих может
преобладать как секреция, так и реабсорбция, у третьих,
включая человека, почти всегда преобладает
реабсорбция. В последнем случае за реабсорбцию отвечают
специальные белки-переносчики, поддающиеся ингибиро-
ванию. Наконец, у всех изученных видов преобладающее
направление транспорта мочевой кислоты (секреция или
реабсорбция) сочетается с менее выраженным обратным
потоком, то есть канальцевый транспорт мочевой
кислоты всегда идет в двух направлениях. В итоге
урикозурические средства могут повышать экскрецию мочевой
кислоты у одних видов и уменьшать ее у других, у одного и
того же вида эффект также может быть
противоположным в зависимости от дозы; один препарат может как
ослаблять, так и усиливать действие другого.
У человека большая часть профильтровавшейся мочевой
кислоты реабсорбируется и лишь около 10% выводится. Вначале
она захватывается из клубочкового фильтрата
белком-переносчиком апикальной мембраны эпителия проксимальных
канальцев, в обмен на нее выводится другой органический или
неорганический анион. Предполагается, что анионный состав
клубочкового фильтрата и внутриклеточной жидкости
способствует реабсорбции мочевой кислоты. Далее белок-переносчик ба-
золатеральной мембраны выводит мочевую кислоту из клетки в
обмен на другой анион. Урикозурические средства, находясь в
просвете канальцев, ингибируют реабсорбцию мочевой
кислоты путем конкуренции за белок-переносчик апикальной
мембраны; это подтверждают исследования на изолированных
апикальных мембранах почечного эпителия.
В зависимости от дозы урикозурические средства могут
вызывать как усиление, так и снижение экскреции мочевой
кислоты, что иногда называют парадоксальным эффектом урикозу-
рических средств. Снижение экскреции мочевой кислоты
обычно наблюдается при низких дозах препаратов, высокие же дозы
усиливают экскрецию. Данная особенность свойственна не
всем препаратам. У некоторых (например, салицилатов)
двухфазное действие наблюдается в диапазоне обычных доз.
Предложены два объяснения парадоксального эффекта урикозури-
ческих средств, не исключающие друг друга. Во-первых,
секреция мочевой кислоты может быть очень чувствительна к
низким концентрациям этих препаратов (в частности,
салицилатов), тогда как реабсорбцию ингибируют лишь более высокие
концентрации. Во-вторых, анионные препараты, возможно,
проникают каким-то способом во внутриклеточную жидкость и
усиливают реабсорбцию мочевой кислоты
белком-переносчиком апикальной мембраны за счет анионного обмена.
Описаны два пути взаимного ослабления эффекта урикозу-
рических средств. Во-первых, они могут нарушать секрецию
друг друга, тем самым ограничивая доступ к месту действия —
щеточной каемке эпителия. Во-вторых, уменьшение секреции
мочевой кислоты под действием одного препарата может
уравновешивать снижение ее реабсорбции под действием другого
(Fanelli and Weiner, 1979). Два препарата могут почти свести на
нет действие друг друга (Yti et al., 1963). В таких случаях один из
препаратов (А) должен обладать выраженным парадоксальным
эффектом. Препарат Б нарушает секрецию препарата А,
подавляя его урикозурическое действие, но не мешая ему
задерживать мочевую кислоту, что уравновешивает урикозурическое
действие препарата Б.
Урикозурическим действием обладают многие
препараты, но лишь несколько из них назначаются с этой
целью. ФДА одобрены пробенецид и сулъфинпиразон, в
Европе применяют также бензбромарон. Основное
фармакологическое действие некоторых препаратов не связано
с экскрецией мочевой кислоты, и их урикозурический
эффект был обнаружен случайно. По-видимому, все эти
средства — органические кислоты или образуют такие
кислоты в процессе метаболизма. С другой стороны,
существует множество препаратов и токсинов,
вызывающих задержку мочевой кислоты. Оба класса веществ
описаны в обзоре Emmerson A978).
Пробенецид
Историческая справка. Пробенецид — еще один пример
рационального подхода к получению лекарственных средств. В
первое время после появления пенициллина этот антибиотик
ценился на вес золота, и его быстрое выведение почками имело
большое практическое значение. Поэтому начался поиск
органических кислот, ингибирующих канальцевую секрецию
пенициллина. Первым таким средством стал каринамид. Препарат
был эффективен, но из-за быстрой канальцевой секреции его
приходилось назначать слишком часто. Преодолеть это
затруднение удалось с помощью пробенецида (Beyer et al., 1951).
Химические свойства. Пробенецид — липофильное
производное бензойной кислоты (pKj 3,4). Его структурная формула
следующая:
СН3СН2СН2 /^ч\
nso2-4( jVcooh
сн3сн2сн/ \^у
Пробенецид
Фармакодинамика. Канальцевый транспорт органических
кислот. Действие пробенецида в основном заключается в
нарушении транспорта органических кислот через эпителий, прежде

всего в почечных канальцах, где он препятствует секреции
многих препаратов и их метаболитов. В результате их концентрация
в моче снижается, а в крови — растет. Это повышает
эффективность пенициллинов и других антибиотиков, действующих
системно, однако иногда действие пробенецида может быть
нежелательным, например при назначении мочевых антисептиков,
таких, как нитрофурантоин. Если канальцевая секреция того
или иного вещества нарушена, его концентрация в моче будет
зависеть от клубочковой фильтрации (и, соответственно, от
степени связывания с белками плазмы) и реабсорбции. Для
каждого вещества вклад этих факторов различен.
Мочевая кислота — единственный естественный метаболит,
экскреция которого повышается под действием пробенецида.
Это связано с нарушением ее реабсорбции (см. выше). Салици-
латы ослабляют урикозурический эффект пробенецида.
Кроме того, пробенецид подавляет канальцевую секрецию
метотрексата и активного метаболита клофибрата, но этот
эффект не нашел клинического применения. Снижается также
секреция глюкуронидов НПВС (напроксена, кетопрофена и
индометацина), что повышает их сывороточную
концентрацию. Однако эти глюкурониды — неактивные метаболиты.
Пробенецид может занижать экскрецию различных эндогенных и
экзогенных органических кислот, измеряемую с
диагностической целью.
Транспорт моноаминов в СМЖ, Пробенецид подавляет
транспорт 5-гидроксииндолуксусной кислоты и других кислых
метаболитов моноаминов из субарахноидального пространства в
плазму. Может нарушаться и транспорт некоторых
лекарственных средств, например бензилпенициллина.
Секреция в желчных путях. Пробенецид и часть его метаболитов
выделяется с желчью, поэтому не удивительно, что он нарушает
секрецию с желчью других веществ, включая применяемые для
диагностики индоцианин зеленый и сульфобромофталеин, а
также назначаемый при туберкулезе рифампицин (в результате
сывороточная концентрация последнего возрастает).
Фармакокинетика. Пробенецид полностью всасывается при
приеме внутрь, его сывороточная концентрация достигает
максимума через 2—4 ч. Т,/2 зависит от дозы и в пределах обычных доз
составляет примерно 5—8 ч. Пробенецид на 85—95%
связывается с альбумином плазмы. Небольшая часть несвязанного
препарата подвергается клубочковой фильтрации, основная же
часть активно секретируется в проксимальных канальцах. За
счет липофильности недиссоциированный пробенецид почти
полностью диффундирует обратно в кровь, этому препятствует
лишь резко щелочная моча. Небольшая часть препарата
выводится в виде глюкуронида. Кроме того, образуются гидроксили-
рованные производные, сохраняющие карбоксильную группу и
урикозурическую активность.
Побочные эффекты. Обычно пробенецид переносится хорошо.
Не менее 2% больных испытывают раздражающее действие
препарата на ЖКТ, при высоких дозах риск этого побочного
эффекта резко возрастает. При язвенной болезни в анамнезе
препарат назначают с осторожностью. Частота аллергических
реакций, обычно в виде легкой сыпи, составляет 2—4%.
Изредка встречаются более тяжелые аллергические реакции. Очень
непросто определить причину сыпи при сочетании
пенициллинов с пробенецидом. Значительная передозировка
пробенецида вызывает возбуждение ЦНС, эпилептические припадки и
смерть от дыхательной недостаточности.
Применение. Пробенецид предназначен для приема внутрь.
При хроническом подагрическом артрите его назначают по
250 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед, далее дозу удваивают.
Иногда дозу приходится постепенно доводить до 2 г/сут (в 4
приема). На фоне лечения показано обильное питье, так как
пробенецид способствует образованию уратных камней. Из-за этого
он противопоказан при мочекаменной болезни и избыточном
образовании мочевой кислоты. Кроме того, почти у 20%
больных монотерапия пробенецидом провоцирует обострение
подагрического артрита, поэтому одновременно назначают
колхицин или НПВС. Для значительного снижения почечной экс-
НПВС и средства для лечения подагры
561
креции пенициллинов суточная доза пробенецида у взрослых
должна составлять 2 г (в 4 приема). Начальная доза для детей
весом до 50 кг составляет 25 мг/кг, поддерживающая — 10 мг/кг
4 раза в сутки.
Сочетание с пенициллинами. Назначение пробенецида вместе с
бензилпенициллином повышает сывороточную концентрацию
последнего минимум в 2 раза, но иногда намного больше и
поддерживает ее длительное время. Возможность снижения
суточной дозы бензилпенициллина с 1 до 0,5 млн ед не имеет
практического значения; в то же время при инфекциях,
малочувствительных к бензилпенициллину и требующих очень большого
количества препарата, снижение дозы на 50% и более
значительно облегчает лечение. Кроме того, пробенецид позволяет
ограничить введение ионов калия (если используется калиевая
соль бензилпенициллина). Наконец, пробенецид входит в
некоторые схемы лечения и профилактики гонореи, требующие
лишь однократного посещения врача (гл. 46).
Сульфинпиразон
Историческая справка. Хотя фенилбутазон (см. выше) обладает
мощным противовоспалительным и урикозурическим
действием, выраженные побочные эффекты затрудняют его длительное
применение. В связи с этим был получен ряд его производных.
Высокую противовоспалительную и урикозурическую
активность показало вещество, в котором бутильный радикал фенил-
бутазона был заменен фенилтиоэтильным. Выяснилось, что при
окислении этого радикала in vivo образуется сульфоксидный
метаболит с сильным урикозурическим действием —
сульфинпиразон.
Химические свойства. Сульфинпиразон — сильная
органическая кислота (рКа 2,8), образующая растворимые соли. Его
структурная формула следующая:
о
II
SCH2CH2
Сульфинпиразон
Фармакодинамика. В достаточной дозе сульфинпиразон —
мощный ингибитор канальцевой реабсорбции мочевой кислоты.
Однако, как и другие урикозурические средства, в низких дозах
он может снижать ее экскрецию. Подобно пробенециду, он
уменьшает канальцевую секрецию многих других органических
кислот. Замедляя инактивацию производных сульфанилмоче-
вины (пероральных сахаропонижающих средств), сульфинри-
разон способен вызвать гипогликемию. Кроме того, он
нарушает метаболизм варфарина в печени. Урикозурические эффекты
сульфинпиразона и пробенецида суммируются, тогда как сали-
цилаты и сульфинпиразон ослабляют действие друг друга (Yti et
al., 1963).
Сульфинпиразон лишен противовоспалительного и
обезболивающего действия фенилбутазона, однако обладает антиаг-
регантными свойствами (гл. 55).
Фармакокинетика. Сульфинпиразон хорошо всасывается при
приеме внутрь. Он прочно связывается с альбумином (на 98—
99%) и вытесняет другие анионные препараты с высоким
сродством к тому же участку связывания (Sudlow et al., 1975). При
в/в введении Т1/2 составляет около 3 ч, однако при приеме
внутрь урикозурическое действие сохраняется до 10 ч. Лишь
небольшая часть препарата подвергается клубочковой
фильтрации; в основном он секретируется в проксимальных канальцах
и почти не диффундирует обратно в кровь. После приема внутрь

562
Глава 27
около половины препарата выводится с мочой в течение 24 ч,
большая часть (90%) в неизмененном виде, остальное — в виде
гидроксилированного производного, сохраняющего урикозу-
рическую активность.
Побочные эффекты. Раздражающее действие на ЖКТ
наблюдается у 10—15% больных, иногда из-за этого приходится
отменять препарат. Чтобы уменьшить эти явления, дозу разделяют
на несколько приемов и принимают препарат во время еды.
При язвенной болезни в анамнезе сульфинпиразон назначают с
большой осторожностью. Возможны аллергические реакции
(обычно сыпь с лихорадкой), но их риск ниже, чем на фоне
приема пробенецида. В отличие от фенилбутазона,
сульфинпиразон не вызывает агранулоцитоза, а также задержки ионов и
воды. Впрочем, у экспериментальных животных наблюдалось
угнетение кроветворения, поэтому при длительном лечении
желательно следить за картиной крови.
Применение. Сульфинпиразон назначают внутрь для лечения
хронического подагрического артрита. Начинают со 100—200 мг
2 раза в сутки, через неделю дозу постепенно повышают до
достижения и поддержания нужной концентрации мочевой
кислоты в плазме. Суточная доза может составлять 200—800 мг, ее
разделяют на 2—4 приема (по возможности с едой или
молоком); показано обильное питье. Более высокие дозы плохо
переносятся и обычно не дают дополнительного урикозурическо-
го эффекта.
Бензбромарон
Бензбромарон — мощное урикозурическое средство,
применяемое в Европе. Его структурная формула следующая:
(Г "С2Н5 Вг
Бензбромарон
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, его
сывороточная концентрация достигает максимума примерно через
4 ч. Бензбромарон метаболизируется путем отщепления одного
или двух атомов брома, причем оба дегалогенированных
метаболита сохраняют урикозурическую активность. Большая часть
препарата выводится с желчью. Аспирин и сульфинпиразон
снижают урикозурическую активность бензбромарона.
Парадоксального эффекта (задержки мочевой кислоты) не
наблюдается. В обычных дозах бензбромарон не влияет на синтез
мочевой кислоты и, по-видимому, действует только за счет
нарушения ее канальцевой реабсорбции.
Бензбромарон — представитель нового класса урикозуриче-
ских средств. Это мощный обратимый ингибитор обмена урата
на другие анионы в проксимальных канальцах (Dan and Koga,
1990). По активности бензбромарон намного превосходит
другие препараты: его суточная доза составляет 40—80 мг (в виде
высокодисперсного порошка) за 1 прием. Он показан при
непереносимости или неэффективности других гипоурикемических
средств, а также при почечной недостаточности.
Комбинированные препараты, содержащие бензбромарон и аллопуринол, по
активности превосходят каждое из этих лекарственных средств,
несмотря на то что бензбромарон снижает сывороточную
концентрацию оксипуринола, активного метаболита аллопуринола.
Принципы лечения подагры
Пробенецид и сульфинпиразон широко применяют при
хроническом подагрическом артрите для выведения
мочевой кислоты из тканей. Примерно у 2/3 больных
скорость ее выведения становится больше скорости
образования, и концентрация мочевой кислоты в плазме
быстро падает. При длительном лечении суточная экскреция
мочевой кислоты удваивается, что предотвращает
появление новых тофусов и ведет к постепенному
уменьшению и даже исчезновению старых. Спадает отек стойко
увеличенных суставов, даже в тяжелых случаях обычно
удается резко снизить боль и во многом восстановить
подвижность в суставе. Если урикозурические средства
недостаточно эффективны из-за почечной
недостаточности, большую помощь оказывает аллопуринол (см.
выше). В случае уратной нефропатии он обладает
дополнительным преимуществом, так как не повышает, а снижает
экскрецию мочевой кислоты. При необходимости
аллопуринол можно сочетать с урикозурическими средствами.
Ни аллопуринол, ни урикозурические средства не
эффективны при обострениях подагрического артрита и не
заменяют противовоспалительные средства. Более того,
в первые месяцы лечения за счет выхода мочевой
кислоты из пораженных суставов частота обострений и их
тяжесть могут возрастать. Поэтому лечение
урикозурическими средствами не начинают на фоне обострения, хотя
продолжать его можно. Чтобы снизить риск обострения,
в начале лечения назначают также небольшие дозы
колхицина @,5—1,8 мг/сут). При обострениях назначают
НПВС, например индометацин или напроксен. Салици-
латы противопоказаны, так как они могут повышать
концентрацию мочевой кислоты в плазме и нарушают
действие пробенецида и сульфинпиразона.
Урикозурические средства принимают постоянно в
минимальной дозе, поддерживающей нужную
концентрацию мочевой кислоты в плазме. Уменьшить отложение
уратов в почках помогает высокий диурез при щелочной
реакции мочи, так как в кислой среде мочевая кислота
(рКа 5,6) не диссоциирует и ее растворимость очень
низка. В первые недели лечения, когда резко повышается
экскреция мочевой кислоты, эта предосторожность
имеет большое значение, особенно если раньше у больного
уже выделялись уратные камни или песок. При уратной
нефропатии длительное лечение иногда частично
восстанавливает функцию почек; аллопуринол позволяет
улучшить прогноз у таких больных.
При обострениях подагрического артрита, как
обсуждалось выше, используют колхицин или НПВС (кроме
салицилатов). НПВС предпочтительнее ввиду
значительной токсичности колхицина. После стихания острого
воспаления проводят обследование для подбора
долгосрочного лечения. Диагноз подагры подтверждают гипер-
урикемия и обнаружение кристаллов урата натрия в
синовиальной жидкости из воспаленного сустава. В случае
гиперурикемии измеряют экскрецию мочевой кислоты
на фоне диеты с низким содержанием пуринов. У 80—
90% больных экскреция мочевой кислоты не превышает
600 мг/сут, у остальных ее экскретируется больше за счет
избыточного синтеза. В первом случае хорошо помогают
урикозурические средства, во втором предпочтительнее
аллопуринол. При отложении уратов в виде тофусов или
камней в почках, а также при уратной нефропатии
препаратом выбора служит аллопуринол. В первые месяцы
лечения для профилактики обострений назначают также
колхицин. При легкой и умеренной гиперурикемии G—
9 мг%, или 420—530 мкмоль/л) в отсутствие артрита
показаны обильное питье, диета с низким содержанием
пуринов и ограничение употребления алкоголя.

Лекарственная гиперурикемия чаще всего бывает
вызвана диуретиками (гл. 29), однако приступы
подагрического артрита при этом случаются редко. Тяжелую гипер-
урикемию могут вызвать химиотерапия или лучевая
терапия злокачественных новообразований, обычно в
таких случаях профилактически назначают аллопуринол и
обильное питье или инфузионную терапию.
Перспективы
Симптоматическое лечение НПВС приносит облегчение
больному, однако все они обладают побочным
действием, иногда весьма тяжелым. Эти препараты хороши для
лечения острых воспалительных процессов, но их
способность повлиять на течение хронических
воспалительных заболеваний остается спорной. В то же время
средства, применяемые при подагре, например аллопуринол,
не только уменьшают симптомы, но и останавливают
прогрессирование болезни.
Успехи в изучении патофизиологии воспаления
позволили начать разработку новых
противовоспалительных средств, включая: 1) ингибиторы цитокинов, 2) бло-
каторы молекул адгезии, 3) ингибиторы фосфолипазы А2,
4) ингибиторы 5-липоксигеназы, 5) блокаторы лейкотри-
еновых рецепторов, 6) ингибиторы циклооксигеназы-2.
Разрабатываются и испытываются препараты,
нарушающие выработку или действие провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа), — антитела и фрагменты
антител к ним; вещества, препятствующие выделению
цитокинов; эндогенные и синтетические блокаторы
рецепторов цитокинов (например, белок IL-IRa — блока-
тор рецепторов ИЛ-1). Молекулярное клонирование
дает информацию о структуре рецепторов многих
цитокинов и помогает целенаправленно создавать препараты с
желаемым действием. Так, проходит клинические
испытания тенидап: он действует как ингибитор синтеза ИЛ-1
и блокатор рецепторов ИЛ-1, хотя, по-видимому, имеет
и другие механизмы действия. Изучаются антагонисты
вещества Р и брадикинина — пептидов, опосредующих
эффекты цитокинов.
Широкие перспективы открывают блокаторы молекул
адгезии. Предложены различные препараты, включая
антитела, пептидц и углеводы, блокирующие молекулы
адгезии, и свободные фрагменты рецепторов,
связывающие эти молекулы (Bevilacqua and Nelson, 1993; Rao et al.,
1994).
Большинство НПВС действуют на циклооксигеназу;
получены также ингибиторы 5-липоксигеназы, и сейчас
идет поиск аналогов известных НПВС, которые ингиби-
ровали бы оба эти фермента. Изучаются ингибиторы
липаз, участвующих в высвобождении арахидоновой
кислоты, а также препараты, направленные на белки,
регулирующие эти липазы. Цель — получить вещества с
активностью глюкокортикоидов, но с менее выраженным
побочным действием (Bomalaski and Clark, 1993).
Одно из главных достижений противовоспалительной
терапии — разработка ингибиторов циклооксигеназы-2
(изофермента, индуцируемого при воспалении). Если с
ингибированием циклооксигеназы-1 связывают многие
побочные эффекты НПВС, то ингибирование
циклооксигеназы-2 опосредует их противовоспалительное
действие. Кроме ингибиторов циклооксигеназы-2,
обсуждаемых в этой главе, испытываются препараты второго
поколения с улучшенными фармакокинетическими свой-
НПВС и средства для лечения подагры
563
ствами и большей избирательностью. Достоинство этой
группы НПВС — высокая безопасность, прежде всего
меньшее побочное действие на желудок. Дальнейшие
исследования должны показать, насколько они безопасны при
длительном применении и какое клиническое значение
имеет их способность резко снижать синтез простацик-
лина.
Важно помнить, что воспаление — это совокупность
реакций на микроорганизмы и повреждение тканей,
выработанная в процессе эволюции и направленная на
сохранение жизни. Нарушая их, чрезмерная
противовоспалительная терапия может принести больше вреда, чем
пользы. Не говоря сейчас о выживании, заметим, что
воздействие на важные физиологические процессы,
связанные с простагландинами, лейкотриенами,
молекулами адгезии и цитокинами, чревато нежелательными
эффектами на клеточном, органном и системном уровне.
Соответственно, почти невозможно разработать
противовоспалительную терапию, лишенную побочного
действия.
Подробнее о ревматоидном артрите, деформирующем ос-
теоартрозе и подагре см. соответственно в гл. 313, 322 и 344
руководства Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed.,
McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни
поТинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее автору П. Инзелю.
Литература
Arellano, E, and Sacristan, J.A. Metamizole: reassessment of its
therapeutic role. Eur. J. Clin. Pharmacol, 1990, 38:617-619.
Belay, E.D., Bresee, J.S., Holman, R.C., Khan, A.S., Shahriari, A.,
and Schonberger, L.B. Reye's syndrome in the United States from 1981
through 1997. N. Engl. J. Med., 1999,340:1377-1382.
Bensen, W.G., Fiechtner, J.J., McMillen, J.I., Zhao, W.W., Yu, S.S.,
Woods, E.M., Hubbard, R.C., Isakson, PC, Verburg, K.M., and Geis, G.S.
Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a
randomized controlled trial. Mayo Clin. Proc, 1999,74:1095-1105.
Beyer, K.H., Russo, H.E, Tillson, E.K., Miller, A.K., Verwey, W.E, and
Gass, S.R. BENEMID, /?-(di-w-propylsulfamyl)-benzoic acid: its renal
affinity and its elimination. Am. J. Physiol, 1951,166:625-640.
Bjarnason, I., and Thjodleifsson, B. Gastrointestinal toxicity of non-ste-
roidal anti-inflammatory drugs: the effect of nimesulide compared with
naproxen on the human gastrointestinal tract. Rheumatology (Oxford),
1999, 38(suppl l):24-32.
Breder, CD., Dewitt, D., and Kraig, R.P. CHaracterization of inducib-
le cyclooxygenase in rat brain. </. Сотр. Neurol, 1995,355:296—315.
Brenner, D.E., Harvey, H.A., Lipton, A., and Demers, L. A study of
prostaglandin E2, parathormone, and response to indomethacin in
patients with hypercalcemia of malignancy. Cancer, 1982,49:556—561.
Claria, J., and Serhan, C.N. Aspirin triggers previously undescribed
eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1995,92:9475-9479.
Clyman, R.I., Hardy, P., Waleh, N., CHen, Y.Q., Mauray, E, Fou-
ron, J.C, and CHemtob, S. Cyclooxygenase-2 plays a significant role in
regulating the tone of the fetal lamb ductus arteriosus. Am. J. Physiol.,
1999,276:R913-R921.
Cullen, L., Kelly, L., Connor, S.O., and Fitzgerald, D.J. Selective
cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man. /. Pharmacol. Exp. Then,
1998, 287:578-582.
Dan, Т., and Koga, H. Uricosurics inhibit urate transporter in rat renal
brush border membrane vesicles. Eur. J. Pharmacol., 1990,187:303-312.
Davies, N.M., McLachlan, A.J., Day, R.O., and Williams, K.M.
Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective
cyclooxygenase-2 inhibitor. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:225-242.
Diaz-Gonzalez, F, and Sanchez-Madrid, F. Inhibition of leukocyte

564
Глава 27
adhesion: an alternative mechanism for action for anti-inflammatory drugs.
Immunol. Today, 1998,19:169-172.
Edmonds, J.P., Scott, D.L., Furst, D.E., Brooks, P., and Paulus, H.E.
Antirheumatic drugs: a proposed new classification. Arthritis Rheum.,
1993, 36:336-339.
Enrich, E.W., Schnitzer, T.J., Mcllwain, H., Levy, R., Wolfe, E, Weis-
man, M., Zeng, Q., Morrison, В., Bolognese, J., Seidenberg, В., and
Gertz, B.J. Effect of specific COX-2 inhibition in osteoarthritis of the
knee: a 6 week double-blind, placebo-controlled pilot study of rofecoxib.
Rofecoxib Osteoarthritis Pilot Study Group. /. RheumatoL, 1999, 26:
2438-2447.
Emery, P., Zeidler, H., Kvien, Т.К., Guslandi, M., Naudin, R., Stead, H.,
Verburg, K.M., Isakason, PC, Hubbard, R.C., and Geis, G.S. Celecoxib
versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis:
randomised double-blind comparison. Lancet, 1999, 354:2106-2111.
Endemann, G., Abe, Y., Bryant, СМ., Feng, Y, Smith, C.W., and
Liu, D.Y Novel anti-inflammatory compounds induce shedding of L-se-
lectin and block primary capture of neutrophils under flow conditions. /.
Immunol, 1997,158:4879-4885.
Fanelli, G.M. Jr., and Weiner, I.M. Urate excretion: drug interactions.
/. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 210:186-195.
Felson, D.T., Anderson, J.J., and Meenan, R.F. Use of short-term effi-
cacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis.
A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum., 1992, 35:
1117-1125.
Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L., and Bombardier, С Risk for serious
gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann. Intern. Med., 1991,115:787-796.
Giardiello, F.M., Hamilton, S.R., Krush, A.J., Piantadosi, S., Hy-
lind, L.M., Celano, P., Booker, S.V., Robinson, C.R., and Offerhaus, G.J.
Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adeno-
matous polyposis. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1313-1316.
Giovannucci, E., Egan, K.M., Hunter, D.J., Stampfer, M.J., Col-
ditz, G.A., Willett, W.C., and Speizer, F.E. Aspirin and the risk of colorec-
tal cancer in women. N. Engl. J. Med., 1995, 333:609-614.
Graham, D.Y, White, R.H., Moreland, L.W., Schubert, T.T., Katz, R.,
Jaszewski, R., Tindall, E., Triadafilopoulos, G., Stromatt, S.C., and
Teoh, L.S. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in
arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group. Ann. Intern.
Med., 1993,119:257-262.
Hande, K.R., Noone, R.M., and Stone, WJ. Severe allopurinol toxici-
ty. Description and guidelines for prevention in patients with renal
insufficiency. Am. J. Med., 1984, 76:47-56.
Hanel, A.M., and Lands, WE. Modification of anti-inflammatory drug
effectiveness by ambient lipid peroxides. Biochem. Pharmacol, 1982, 31:
3307-3311.
Harris, R.C., McKanna, J.A., Akai, Y, Jacobson, H.R., Dubois, R.N.,
and Breyer, M.D. Cylooxygenase-2 is associated with the macula densa of
rat kidney and increases with salt restriction. /. Clin. Invest., 1994, 94:
2504-2510.
Hawkey, C, Laine, L., Simon, T, Beaulieu, A., Maldonado-Cocco, J.,
Acevedo, E., Shahane, A., Quan, H., Bolognese, J., and Mortensen, E.
Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase-2 inhibitor),
ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with
osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The
Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Multinational Study Group. Arthritis
Rheum., 2000,43:370-377.
Higgs, G.A., Salmon, J.A., Henderson, В., and Vane, J.R. Pharmaco-
kinetics of aspirin and salicylate in relation to inhibition of arachidonate
cyclooxygenase and antiinflammatoryactivity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1987,84:1417-1420.
Imperiale, ТЕ, and Petrulis, A.S. A meta-analysis of low-dose aspirin
for the prevention of pregnancy-induced hypertensive disease. JAMA,
1991, 266:260-264.
Israel, E., Fischer, A.R., Rosenberg, M.A., Lilly, СМ., Callery, J.C.,
Shapiro, J., Cohn, J., Rubin, P., and Drazen, J.M. The pivotal role of 5-li-
poxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to
aspirin. Am. Rev. Respir. Dis., 1993,148:1447-1451.
Kavanaugh, A.F., Davis, L.S., Nichols, L.A., Norris, S.H., Rothlein, R.,
Scharschmidt, L.A., and Lipsky, RE. Treatment of refractory rheumatoid
arthritis with a monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule 1.
Arthritis Rheum., 1994, 37:992-999.
Kulling, P.E., Backman, E.A., and Skagius, A.S. Renal impairment
after acute dicofenac, naproxen, and sulindac overdoses. J. Toxicol Clin.
Toxicol, 1995, 33:173-177.
Laine, L., Harper, S., Simon, Т., Bath, R., Johanson, J., Schwartz, H.,
Stern, S., Quan, H., and Bolognese, J. A randomized trial comparing the
effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of
ibuprofen on the gastrointestinal mucosa of patients with osteoarthritis.
Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology, 1999,
117:776-783.
Laine, L., Sloane, R., Ferretti, M., and Cominelli, F. A randomized
double-blind comparison of placebo, etodolac, and naproxen on
gastrointestinal injury and prostaglandin production. Gastrointest. Endosc, 1995,
42:428-433.
Lecomte, M., Laneuville, O., Ji, C, DeWitt, D.L., and Smith, W.L.
Acetylation of human prostaglandin endoperoxide synthase-2
(cyclooxygenase-2) by aspirin. J. Biol Chem., 1994, 269:13207-13215.
Leonards, J.R., Levy, G., and Niemczura, R. Gastrointestinal blood
loss during prolonged aspirin administration. N. Engl. J. Med., 1973, 289:
1020-1022.
McAdam, B.F., Catella-Lawson, F, Mardini, LA., Kapoor, S., Law-
son, J.A., and FitzGerald, G.A. Systemic biosynthesis of prostacylcin by
cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective
inhibitor of COX-2. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96:272-277.
Mackin, W.M., Rakich, S.M., and Marshall, C.L. Inhibition of rat ne-
utrophil functional responses by azapropazone, an anti-gout drug.
Biochem. Pharmcol, 1986, 35:917-922.
Malmstrom, K., Daniels, S., Kotey, P., Seidenberg, B.C., and Desjar-
dins, P.J. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2
inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo- and
active-comparator-controlled trial. Clin. Ther., 1999,21:1653-1663.
Marshall, P.J., Kulmacz, R.J., and Lands, WE. Constraints on
prostaglandin biosynthesis in tissues. /. Biol. Chem., 1987, 262:3510-3517.
Masferrer, J.L., Reddy, S.T., Zweifel, B.S., Seibert, K., Needleman, P.,
Gilbert, R.S., and Herschmann, H.R. In vivo glucocorticoids regulate
cyclooxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal macrophages. /.
Pharmacol Exp. Ther., 1994a, 270:1340-1344.
Masferrer, J.L., Zweifel, B.S., Manning, P.T., Hauser, S.D., Leahy, K.M.,
Smith, W.G., Isakson, PC, and Seibert, K. Selective inhibition of indu-
cible cyclooxygenase-2 in vivo is antiinflammatory and nonulcerogenic.
Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1994b, 91:3228-3232.
Meade, E.A., Smith, W.L., and DeWitt, D.L. Differential inhibition of
prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by
aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. /. Biol. Chem., 1993,
268:6610-6614.
Ment, L.R., Oh, W, Ehrenkranz, R.A., Philip, A.G., Vohr, В., Allan, W,
Duncan, C.C., Scott, D.T., Taylor, K.J., Katz, K.H., Schneider, K.C.,
and Makuch, R.W. Low-dose indomethacin and prevention of intravent-
ricular hemorrhage: a multicenter randomized trial. Pediatrics, 1994, 93:
543-550.
Mitchell, J.A., Akarasereenont, P., Thiemermann, C, Flower, R.J.,
and Vane, J.R. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as
inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc. Natl Acad. Sci.
U.S.A., 1993, 90:11693-11697.
Morrison, B.W, Daniels, S.E., Kotey, P., Cantu, N., and Seidenberg, B.
Rofecoxib, a specific cylooxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenor-
rhea: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol, 199934:504-508.
Morrow, J.D., Awad, J.A., Oates, J.A., and Roberts, L.J. II.
Identification of skin as the major site of prostaglandin D2 release following oral
administration of niacin in humans. /. Invest. Dermatol, 1992,98:812-815.
Morrow, J.D., Parsons, WG. Ill, and Roberts, L.J. II. Release of
markedly increased quantities of prostaglandin D2 in vivo following
administration of nicotinic acid. Prostaglandins, 1989, 38:263-274.
O'Neill, G.P., Mancini, J.A., Kargman, S., Yergey, J., Kwan, M.Y, Fal-
gueyret, J.P., Abramovitz, M., Kennedy, B.P., Ouellet, M., Cromlish, W,
Culp, S., Evans, J.F, Ford-Hutchinson, A.W, and Vickers, P.J. Overexp-
ression of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 by recombinant
vaccine virus: inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
biosynthesis of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid. Mol Pharmacol, 1994,
45:245-254.
Panara, M.R., Renda, G., Sciulli, M.G., Santini, G., Di Giamberardi-
no, M.D., Rotondo, M.T., Tacconelli, S., Seta, F, Patrono, C, and Pat-
rignani, P. Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and
monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. /.
Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290:276-280.

Patoia, L., Santucci, L., Fumo, P., Dionisi, M.S., Dell'Orso, S., Ro-
magnoli, M., Sattarinia, A., and Marini, M.G. A 4-week, double-blind,
parallel-group study to compare the gastrointestinal effects of meloxi-
cam 7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by means of
faecal blood loss, endoscopy and symptom evaluation in healthy
volunteers. Br. J. Rheumatoid 1996, 35(suppl 1):61—67.
Patrignani, P., Panara, M.R., Greco, A., Fusco, O., Natoli, C, Iaco-
belli, S., Cipollone, E, Ganci, A., Creminon, C, and Maclouf, J.
Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase
activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases. /. Pharmacol.
Exp. Ther., 1994, 271:1705-1712.
Rainsford, K.D. Relationship of nimesulide safety to its pharmacoki-
netics: assessment of adverse reactions. Rheumatology (Oxford), 1999,
38(suppl 1):4—10.
Rao, B.N., Anderson, M.B., Musser, J.H., Gilbert, J.H., Schaefer, M.E.,
Foxall, C, and Brandley, B.K. Sialyl Lewis X mimics derived from a phar-
macophore search are selectin inhibitors with anti-inflammatory activity.
/. Biol. Chem., 1994, 269:19663-19666.
Roberts, L.J. II, Sweetman, B.J., Lewis, R.A., Austen, K.F., and
Oates, J.A. Increased production of prostaglandin D2 in patients with
systemic mastocytosis. N. Engl. J. Med., 1980, 303:1400-1404.
Roujeau, J.-C, Kelly, J.P., Naldi, L, Rzany, В., Stern, R.S., Anderson, Т.,
Auquier, A., Bastuji-Garin, S., Correia, O., Locati, E, Mockenhaupt, M.,
Paoletti, C, Shapiro, S., Shear, N., Schopf, E., and Kaufman, D.W.
Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal
necrolysis. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1600-1607.
Rumack, B.H., Peterson, R.C., Koch, G.G., and Amara, LA.
Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine
treatment. Arch. Intern. Med., 1981,141:380-385.
Sandier, D.P., Smith, J.C., Weinberg, C.R., Buckalew, V.M. Jr.,
Dennis, V.W., Blythe, W.B., and Burgess, W.P. Analgesic use and chronic renal
disease. N Engl. J. Med., 1989, 320:1238-1243.
Sawdy, R., Slater, D., Fisk, N., Edmonds, D.K., and Bennet, P. Use of a
cyclo-oxygenase type-2-selective non-steroidal anti-inflammatory drug
to prevent preterm delivery. Lancet, 1997, 350:265-266.
Schnitzer, T.J., Truitt, K., Fleischmann, R., Dalgin, P., Block, J.,
Zeng, Q., Bolognese, J., Seidenberg, В., and Enrich, E.W. The safety
profile, tolerability, and effective dose range of rofecoxib in the treatment of
rheumatoid arthritis. Phase II Rofecoxib Rheumatoid Arthritis Study
Group. Clin. Ther., 1999, 21:1688-1702.
Scott, D.L., and Palmer, R.H. Safety and efficacy of nabumetone in os-
teoarthritis: emphasis on gastrointestinal safety. Aliment. Pharmacol. Ther.,
2000,14:443-452.
Serhan, C.N., Takano, Т., and Maddox, J.E Aspirin-triggered 15-epi-li-
poxin A4 and stable analogs of lipoxin A4 are potent inhibitors of acute
inflammation. Receptors and pathways. Adv. Exp. Med. Biol., 1999, 447:
133-149.
Seyberth, H.W., Koniger, S.J., Rascher, W, Kuhl, P.G., and Schweer, H.
Role of prostaglandins in hyperprostaglandin E syndrome and in selected
renal tubular disorders. Pediatr. Nephroi, 1987,1:491-497.
Sibai, B.M., Caritis, S.N., Thorn, E., Klebanoff, M., McNellis, D.,
Rocco, L., Paul, R.H., Romero, R., Witter, E, Rosen, M., Depp, R., and
The National Institute of Child Health and Human Development
Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Prevention of preeclampsia with
low-dose aspirin in healthy nulliparous pregnant women. N. Engl. J. Med.,
1993,329:1213-1218.
Simon, L.S., Lanza, F.L., Lipsky, P.E., Hubbard, R.C., Talwalker, S.,
Schwartz, B.D., Isakson, PC, and Geis, G.S. Preliminary study of the
safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 1 inhibitor: efficacy
and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and
rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis
Rheum., 1998,41:1591-1602.
Simon, L.S., Weaver, A.L., Graham, D.Y., Kivitz, A.J., Lipsky, RE.,
Hubbard, R.C., Isakson, PC, Verburg, K.M., Yu, S.S., Zhao, W.W., and
Geis, G.S. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of cele-
coxib in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. JAMA, 1999,
282:1921-1928.
Slater, D.M., Dennes, W.J., Campa, J.S., Poston, L., and Bennett, PR.
Expression of cyclo-oxygenase types-1 and -2 in human myometrium
throughout pregnancy. Mol. Hum. Reprod., 1999, 5:880-884.
Smilkstein, M.J., Knapp, G.L., Kulig, K.W., and Rumack, B.H.
Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen
overdose. Analysis of the national multicenter study A976 to 1985). N. Engl. J.
Med., 1988,319:1557-1562.
НПВС и средства для лечения подагры
565
Strong, H.A., Warner, N.J., Renwick, A.G., and George, CF. Sulindac
metabolism: the importance of an intact colon. Clin. Pharmacol. Ther.,
1985, 38:387-393.
Sudlow, G., Birkett, D.J., and Wade, D.N. The characterization of two
specific drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharmacol.,
1975,11:824-832.
Thun, M.J., Narriboodiri, M.M., and Heath, C.W. Jr. Aspirin use and
reduced risk of fatal colon cancer. N. Engl. J. Med., 1991,325:1593-1596.
Vane, J., and Botting, R. Inflammation and the mechanism of action of
antiinflammatory drugs. FASEBJ., 1987,1:89-96.
Wallace, S.L. Colchicine: clinical pharmacology in acute gouty
arthritis. Am. J. Med., 1961, 30:439-448.
Warner, T.D., Giuliano, F, Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J.A., and
Vane, J.R. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than
cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a
full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999,96:7563-7568.
Waslen, T.A., McCauley, F.A., and Wilson, T.W. Sulindac does not
spare renal prostaglandins. Clin. Invest. Med., 1989, 12:77-81.
Yamamoto, Y, Yin, M.J., Lin, K.M., and Gaynor, R.B. Sulindac
inhibits activation of the NFkB pathway. /. Biol. Chem., 1999, 274:27307-
27314.
Yin, M.J., Yamamoto, Y, and Gaynor, R.B. The anti-inflammatory
agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta.
Nature, 1998, 396:77-80.
Zemer, D., Livneh, A., Danon, Y.L., Pras, M., and Sohar, E. Long-term
colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever.
Arthritis Rheum., 1991, 34:973-977.
Книги и обзорные статьи
Abramson, S.B., and Weissmann, G. The mechanisms of action of
nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1989, 32:1—9.
Andrade, S.E., Martinez, C, and Walker, A.M. Comparative safety
evaluation of non-narcotic analgesics. /. Clin. Epidemiol., 1998,51:1357-
1365.
Arend, W.P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv. Immunol., 1993,
54:167-227.
Balfour, J.A., and Buckley, M.M. Etodolac. A reappraisal of its
pharmacology and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs,
1991,42:274-299.
Battistini, В., Botting, R., and Bakhle, YS. COX-1 and COX-2: toward
the development of more selective NSAIDs. Drug News Perspect., 1994,8:
501-512.
Bevilacqua, M.P., and Nelson, R.M. Selectins. /. Clin. Invest., 1993,
91:379-387.
Bomalaski, J.S., and Clark, M.A. Phospholipase A2 and arthritis.
Arthritis Rheum., 1993, 36:190-198.
Borda, I.T., and Koff, R.S., eds. NSAIDs: A Profile of Adverse Effects.
Philadelphia, Hanley & Belfus, 1992.
Brater, D.C Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal
function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition. Am. J. Med.,
1999,107:65S-70S.
Brooks, P.M., and Day, R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs-
differences and similarities. N. Engl. J. Med., 1991, 324:1716-1725.
Buckley, M.M., and Brogden, R.N. Ketorolac. A review of its pharmo-
codynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential.
Drugs, 1990, 39:86-109.
Cash, J.M., and Klippel, J.H. Second-line drug therapy for rheumatoid
arthritis. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1368-1375.
Clissold, S.P. Paracetamol and phenacetin. Drugs, 1986, 32(suppl 4):
46-59.
Clive, D.M., and Stoff, J.S. Renal syndromes associated with
nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1984, 310:563-572.
Cronstein, B.N., and Weissmann, G. The adhesion molecules of
inflammation. Arthritis Rheum., 1993, 36:147-157.
Dascombe, M.J. The pharmacology of fever. Prog. Neurobiol, 1985,25:
327-373.
Davies, R.O. Review of the animal and clinical pharmacology of diflu-
nisal. Pharmacotherapy, 1983, 3:9S-22S.
Dinarello, C.A. Role of interleukin-1 and tumor necrosis factor in
systemic responses to infection and inflammation. In, Inflammation: Basic
Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. (Gallin, J.I., Goldstein, I.M.,
and Snyderman, R., eds.)New York, Raven Press, 1992, pp. 211-232.

566
Глава 28
Dunn, MJ. Prostaglandins and Bartter's syndrome. Kidney Int., 1981,
19:86-102.
Emmerson, B.T. Abnormal urate excretion associated with renal and
systemic disorders, drugs, and toxins. In, Uric Acid. (Kelley, W.N., and
Weiner, I.M., eds.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 51.
Berlin, Springer-Verlag, 1978, pp. 287-324.
Faulds, D., Goa, K.L., and Benfjield, P. Cyclosporin. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use
in immunoregulatory disorders. Drugs, 1993,45:953-1040.
Friedel, H.A., Langtry, H.D., and Buckley, M.M. Nabumetone. A
reappraisal of its pharmacology and therapeutic use in rheumatic diseases.
Drugs, 1993,45:131-156.
Gallin, J.I., Goldstein, I.M., and Snyderman, R., eds. Inflammation:
Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New York, Raven Press, 1992.
Gebhart, G.F., and McCormack, K.J. Neuronal plasticity. Implication
for pain therapy. Drugs, 1994,47(suppl 5): 1-47.
Gupta, R.A., and DuBois, R.N. Aspirin, NSAIDs, and colon cancer
prevention: mechanisms? Gastroenterology, 1998, 114:1095-1098.
Hart, F.D., and Huskisson, E.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Current status and rational therapeutic use. Drugs, 1984,27:232-255.
Hurwitz, E.S. Reye's syndrome. Epidemiol. Rev., 1989,11:249-253.
Kantor, T.G. Ibuprofen. Ann. Intern. Med., 1979,91:877-882.
Kelley, W.N., Harris, E.D. Jr., Ruddy, S., and Sledge, СВ., eds.
Textbook of Rheumatology, 4th ed., Philadelphia, W.B. Saunders, 1993.
Kincaid-Smith, P. Effects of non-narcotic analgesics on the kidney.
Drugs, 1986, 32(suppl 4): 109-128.
Konttinen, Y.T., Kemppinen, P., Segerberg, M., Hukkanen, M., Rees, R.,
Santavirta, S., Sorsa, Т., Pertovaara, A., and Polak, J.M. Peripheral and
spinal neural mechanisms in arthritis, with particular reference to
treatment of inflammation and pain. Arthritis Rheum., 1994, 37:965-982.
Lewis, A.J., and Furst, D.W., eds. Nonsteroidal Anti-Inflammatory
Drugs: Mechanisms and Clinical Use. New York, Marcel Dekker, 1987.
Lubbe, W.F. Low-dose aspirin in prevention of toxemia of pregnancy.
Does it have a place? Drugs, 1987, 34:515-518.
Meredith, T.J., and Vale, J.A. Non-narcotic analgesics. Problems of
overdosage. Drugs, 1986, 32(suppl 4): 177-205.
Metcalf, D.D. The treatment of mastocytosis: an overview. /. Invest.
DermatoL, 1991,96:55S-59S.
Monto, A.S. The disappearance of Reye's syndrome—a public health
triumph. N. Engl. J. Med., 1999, 340:1423-1424.
Oates, J.A., FitzGerald, G.A., Branch, R.A., Jackson, E.K., Knapp, H.R.,
and Roberts, L.J. II. Clinical implications of prostaglandin and thrombo-
xane A2 formation. N. Engl. J. Med, 1988, 319:689-698, 761-767.
Patrono, C. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 1994,330:
1287-1294.
Patrono, C, and Dunn, M.J. The clinical significance of inhibition of
renal prostaglandin synthesis. Kidney Int., 1987, 32:1-12.
Rainsford, K.D., ed. Inflammation Mechanisms and Actions of
Traditional Drugs. Vol. I, Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. Boca
Raton, FL, CRC Press, 1985a.
Rainsford, K.D., ed. Newer Anti-Inflammatory Drugs. Vol. II,
Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. Boca Raton, FL, CRC Press, 1985b.
Roberts, L.J. II, and Oates, J.A. Biochemical diagnosis of systemic
mast cell disorders. /. Invest. DermatoL, 1991,96:19S-25S.
Robertson, R.P. Prostaglandins and hypercalcemia of cancer. Med.
Clin. North Am., 1981,65:845-853.
Saper, C.B., and Breder, CD. The neurologic basis of fever. N. Engl. J.
Med., 1994,330:1880-1886.
Scott, L.J., and Lamb, H.M. Rofecoxib. Drugs, 1999, 58:499-505.
Seibert, K., Zhang, Y, Leahy, K., Hauser, S., Masferrer, J., and Isak-
son, P. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues.
Adv. Exp. Med. Biol, 1997,400A:167-170.
Shapiro, S.S. Treatment of dysmenorrhoea and premenstrual syndrome
with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Drugs, 1988, 36:475—490.
Symposium, (various authors). Arthrotec Investigators Meeting. Drugs,
1993a, 45(suppll): 1-37.
Symposium, (various authors). Nimesulide: a multifactorial
therapeutic approach to the inflammatory process? A 7-year clinical experience.
Proceedings of an international congress, Berlin, October 1-3, 1992.
Drugs, 1993b, 46(suppl 1):1—283.
Symposium, (various authors). Anti-Rheumatic Drugs. (Huskisson, E.C,
ed.) New York, Praeger Publishers, 1983a.
Symposium, (various authors). New perspectives on aspirin therapy.
Proceedings of a symposium co-sponsored by the Aspirin Foundation of
America, Inc., and Tulane University Medical Center. Am. J. Med. 1983b,
74:1-109.
Symposium, (various authors). Inflammatory disease and the role of
Voltaren (diclofenac sodium). Proceedings of a symposium, May 14-15,
1985, Tahiti. Am. J. Med., 1986, 80:1-87.
Symposium, (various authors). Nonsteroidal anti-inflammatory
drug-induced gastrointestinal damage. Current insights into patient
management. Proceedings of a symposium. June 13, 1987, Washington, D.C
Am. J. Med., 1988a, 84:1-52.
Symposium, (various authors). Sulfasalazine in rheumatic diseases. /.
RheumatoL, 1988b, 15(suppl 16):1—42.
Thomas, S.H. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Pharmacol.
Then, 1993,60:91-120.
Todd, P.A., and Brogden, R.N. Oxaprozin. A preliminary review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic
efficacy. Drugs, 1986, 32:291-312.
Todd, P.A., and Clissold, S.P. Naproxen. A reappraisal of its
pharmacology, and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs,
1990,40:91-137.
Turck, D., Roth, W., and Busch, U. A review of the clinical pharmaco-
kineticsofmeloxicam. Br. J. RheumatoL, 1996, 35(suppl 1): 13-16.
Vane, J. Towards a better aspirin. Nature, 1994, 367:215-216.
Vane, J. R., Bakhle, Y.S., and Botting, R.M. Cyclooxygenases 1 and 2.
Annu. Rev. Pharmacol. ToxicoL, 1998, 38:97-120.
Vane, J.R., and Botting, R.M. New insights into the mode of action of
anti-inflammatory drugs. Inflamm. Res., 1995,44:1-10.
Wallace, S.L., and Singer, J.Z. Review: systemic toxicity associated
with intravenous administration of colchicine—guidelines for use. /.
RheumatoL, 1988,15:495-499.
Warnes, T.W. Colchicine in primary biliary cirrhosis. Aliment.
Pharmacol. Ther., 1991, 5:321-379.
Willard, J.E., Lange, R.A., and Hillis, L.D. The use of aspirin in ische-
mic heart disease. N. Engl. J. Med., 1992, 327:175-181.
Wu, G.D. A nuclear receptor to prevent colon cancer. N. Engl. J. Med.,
2000, 342:651-653.
Yu, T.-F, Dayton, P.G., and Gutman, A.B. Mutual suppression of the
uricosuric effects of sulfinpyrazone and salicylate: a study in interactions
between drugs. /. Clin. Invest., 1963,42:1330-1339.
28 Б. Андем, Л. Лихтенштейн
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Бронхиальная астма — весьма распространенная болезнь,
в США она служит причиной 1—3% визитов к врачу и
500 000 госпитализаций в год (самая частая причина
госпитализации у детей), ежегодно от ее приступов умирают
5000 детей и взрослых. Правильное лечение способно
снизить эти показатели. В 1990-х гг. достигнуты
существенные успехи в области патофизиологии бронхиальной
астмы. Ее больше не рассматривают просто как обратимую
обструкцию бронхов в результате их «раздражения»:
основное внимание уделяется воспалению, ведущему к
повышенной реактивности бронхов и бронхоспазму. Эта
концепция привела к изменениям рекомендаций по
профилактике и лечению. Последние клинические исследования, в
которых противовоспалительные средства сравнивались с
бронходилататорами, показали важность
патогенетического подхода; роль бронходилататоров при этом сводится
главным образом к симптоматическому лечению.
Мы рассмотрим данные, говорящие о ведущей роли
воспаления в патогенезе бронхиальной астмы. Далее речь
пойдет о бронходилататорах, включая р2~адреностимулято-

ры и ипратропия бромид (см. также гл. 7 и 10), и о
противовоспалительных средствах, прежде всего глюкокорти-
коидах (см. также гл. 60). Мы остановимся также на тео-
филлине и антагонистах лейкотриенов. В заключение мы
обсудим лечение аллергического ринита и ХОЗЛ, так как
оно во многом напоминает лечение бронхиальной астмы.
Бронхиальная астма как
воспалительное заболевание
Изучение биопсий легкого и смывов из бронхов
показало, что сужение дыхательных путей при бронхиальной
астме и во время приступов, и на фоне ремиссии вызвано
зоспалением. В смывах обнаруживают повышенное
число эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и макрофагов.
Даже при стойкой ремиссии и нормальной функции
легких содержание лейкоцитов в стенках бронхов
оказывается увеличенным, а под действием аллергенов оно еще
больше возрастает.
По данным сравнения биопсий легкого в норме и при
бронхиальной астме, последняя сопровождается
утолщением стенки бронхов и увеличением числа базофилов
и других лейкоцитов в паренхиме легких. Причина
воспаления не вполне ясна. У большинства детей и взрослых
можно четко установить аллерген, который в той или
иной степени его вызывает. Предполагается, что
«тлеющая» аллергическая реакция поддерживает постоянное
умеренное воспаление без явного бронхоспазма.
Эпидемиологические исследования установили зависимость
между повышенной концентрацией IgE и
распространенностью бронхиальной астмы (Burrows et al., 1989). IgE
к различным аллергенам связаны с тучными клетками
посредством Fc-рецепторов (рис. 28.1). Когда аллерген
связывает две молекулы IgE, базофилы и тучные клетки
активируются и выделяют различные медиаторы
воспаления (путем дегрануляции и синтеза производных ара-
хидоновой кислоты); эти процессы сейчас хорошо
изучены (табл. 28.1). Активированные базофилы секретиру-
ют также ряд провоспалительных цитокинов, в том числе
ИЛ-4 и ИЛ-13 (Schroeder and MacGlashan, 1997). Пока не
известно, какие цитокины выделяются в бронхах
тучными клетками. Характерная особенность описанной схе-
Средства, применяемые при бронхиальной астме
567
Базофил
Содержимое Липидные Цитокины
гранул
Гистамин
медиаторы
воспаления
Лейкотриены ИЛ-4
ИЛ-13
Тучная клетка
Содержимое Липидные Цитокины
гранул
Гистамин
медиаторы
воспаления
Лейкотриены, См. текст
простагландины
мы — выброс большого числа медиаторов, каждый из
которых оказывает несколько мощных эффектов.
Медиаторы воспаления вызывают расширение сосудов,
увеличивают их проницаемость и количество молекул
адгезии на эндотелии. Это способствует переходу в ткани
лейкоцитов, главным образом лимфоцитов, эозинофилов
и базофилов. Попадая в легкие, они вьщеляют собственные
медиаторы, усугубляя воспаление (табл. 28.2). При остром
воспалении источником гастамина и лейкотриенов служат
тучные клетки, при хроническом их выделяют базофилы
(вместе с ИЛ-4 и ИЛ-13). Воспалению при бронхиальной
астме свойственна повышенная реактивность бронхов,
что отличает его от воспаления при других болезнях,
например пневмонии. Хроническое воспаление ведет к
отеку бронхов, гипертрофии гладких мышц, слущива-
нию эпителия и усилению реакции бронхов на
неспецифические раздражители — резкие запахи, холодный
воздух, загрязнители атмосферы, гистамин. Может повы-
Таблица 28.1. Медиаторы воспаления, выделяемые
тучными клетками
Группа Вещество
Действие
Содержи- Гистамин
мое гранул
Протеазы
Гепарин
Продукты Лейкотриен С4

метаболизма липидов
Лейкотриен В4
Простагландин D2
Фактор активации
тромбоцитов
Расширение сосудов и
повышение их
проницаемости, зуд, кашель, бронхос-
пазм, ринорея
Расширение сосудов и
повышение их
проницаемости, бронхоспазм
Бронхоспазм, расширение
сосудов и повышение их
проницаемости
Хемотаксис лейкоцитов
Расширение сосудов и
повышение их
проницаемости, бронхоспазм, секреция
слизи
Бронхоспазм, хемотаксис
лейкоцитов
Таблица 28.2. Клетки, участвующие в воспалении при
бронхиальной астме
Клетки
Медиаторы воспале- Действие
ния
Эозинофилы Главный основный и
катионный белки, эо-
зинофильный нейро-
токсин,
лейкотриен С4, ИЛ- 1,ИЛ-6,
ГМ-КСФ,
супероксидные радикалы
Т-лимфоциты Различные цитокины
Базофилы
Макрофаги
Рисунок 28.1. Медиаторы воспаления, выделяемые
активированными базофилами и тучными клетками.
Гистамин,
лейкотриен С4, ИЛ-4
ФНОа,
супероксидные радикалы,
протеазы, лейкотриен В4,
простагландин D2
Слущивание
эпителия, бронхоспазм,
стимуляция
воспаления
Стимуляция
воспаления
Бронхоспазм
Повреждение
тканей, хемотаксис,
бронхоспазм,
секреция слизи

568
Глава 28
шаться парасимпатический тонус, что вызывает
дополнительное сужение бронхов.
Из данной концепции следует, что из-за большого
числа медиаторов воспаления препарат, который влияет
только на один из них, едва ли принесет ощутимую
пользу. Так, несомненное значение имеет гистамин (Murray
et al., 1986), однако Н,-блокаторы почти неэффективны
(Holgate, 1994). В то же время антагонисты лейкотриенов
и блокаторы рецепторов ИЛ-4 оказывают существенный
эффект. Можно предсказать также, что препараты с
многоплановым действием на воспаление (например, глю-
кокортикоиды) окажутся более полезными, чем
средства, действующие лишь на тонус бронхов.
Лечение бронхиальной астмы
Аэрозоли
Для доставки препаратов в легкие хорошо подходят
аэрозоли. Теоретически они должны создавать высокую
местную концентрацию препарата при ограниченном
проникновении в кровь, тем самым существенно расширяя
терапевтический диапазон за счет сведения к минимуму
системных побочных эффектов. Основные средства для
лечения бронхиальной астмы — C2-адреностимуляторы и
глюкокортикоиды — при системном применении
оказывают выраженное побочное действие. По-видимому, в
патогенез бронхиальной астмы вовлечены лишь
дыхательные пути, поэтому ограничение системного действия
препаратов имеет существенное преимущество. В
принципе, более 90% больных, способных пользоваться
ингалятором, можно лечить с помощью одних лишь
аэрозолей. Ввиду особенностей ингаляционного пути введения
и его влияния на терапевтический диапазон мы
остановимся на нем подробнее.
Физико-химическим основам ингаляционного
введения лекарственных средств посвящен обзор Taburet
and Schmit A994). Фармакокинетика препаратов при
таком способе применения схематично представлена на
рис. 28.2. Для доставки любого вещества в легкие
решающее значение имеет размер его частиц. Частицы крупнее
10 мкм оседают в основном во рту и в ротоглотке, а
частицы мельче 0,5 мкм достигают альвеол и затем
выдыхаются, не задерживаясь в легких. Оптимальный размер
частиц составляет 1—5 мкм: при этом они оседают в нижних
дыхательных путях. К сожалению, ни один из
применяемых ингаляторов не обеспечивает равномерного
образования частиц в указанных пределах. На распределение
препарата в легких влияет и ряд других факторов,
включая ЧДД и задержку дыхания после ингаляции:
рекомендуется сделать медленный глубокий вдох и задержать
дыхание на 5—Юс.
Даже в идеальных условиях в легких оседает лишь
небольшая часть препарата, обычно 2—10%, остаток же в
основном проглатывается (рис. 28.2). Поэтому, чтобы
уменьшить системное действие, препарат должен плохо
всасываться из ЖКТ или разрушаться при первом
прохождении через печень. Любые приспособления, которые
способствуют осаждению препарата в легких и ограничивают
его попадание в ЖКТ, расширяют терапевтический
диапазон. Например, ингалятор-дозатор имеет
вместительную буферную насадку в виде растяжимого резервуара,
находящегося между ингалятором и ртом больного:
ингалятор впрыскивает препарат в резервуар, и больной его
вдыхает. Насадка существенно увеличивает соотношение
вдыхаемого и проглатываемого препарата, так как
ограничивает попадание в рот крупных частиц (> 10 мкм) и не
требует от больного четко согласовывать вдох с нажатием
на ингалятор (Bryant and Shimizu, 1988). Последнее весьма
важно: согласно многим исследованиям, более 50%
больных используют ингалятор неправильно (Epstein et al.,
1979; Macfarlane and Lane, 1980), что заметно уменьшает
попадание препарата в легкие, но не в ЖКТ.
Разработаны два типа устройств для ингаляции аэрозолей —
ингалятор-дозатор и распылитель ингаляционных растворов
(небулайзер). Оба образуют частицы различного размера, в том
числе в желаемом интервале 1 —5 мкм. При правильном
использовании они одинаково эффективно обеспечивают доставку
препарата в легкие, даже при тяжелых приступах бронхиальной
астмы, когда больному трудно сделать глубокий вдох (Turner et
al., 1988; Benton et al., 1989). Тем не менее в последнем случае
некоторые врачи и многие больные предпочитают
распылители. Достоинства ингалятора-дозатора — дешевизна и
компактность, распылитель же не требует согласовывать вдох с
нажатием. Кроме того, с помощью распылителя и маски можно
проводить ингаляции у детей младшего возраста и пожилых больных
с нарушением сознания. Большинство ингаляторов-дозаторов
содержат фреоны, что весьма нежелательно. Такие устройства
были разработаны в качестве временной меры до появления
безопасных пропеллентов — например, в США уже применяются
ингаляторы-дозаторы сальбутамола, в которых пропеллентом
служит тетрафторэтан.
Альтернатива аэрозолям — порошки для ингаляций, где в
качестве носителя используется лактоза или глюкоза. Недостаток
метода — для распыления порошка надо создавать при
вдыхании достаточно высокий поток воздуха; дети, пожилые и
больные с тяжелым приступом бронхиальной астмы не всегда
способны вдыхать с достаточной силой. Иногда порошки
раздражают дыхательные пути. Работу распылителя может нарушать
хранение при высокой влажности или выраженных колебаниях
температуры.
Бета2-адреностимуляторы
История изучения, строение, фармакокинетика и фар-
макодинамика р2-адреностимуляторов описаны в гл. 10.
Рот
(проглатывание « 90%)
Легкие _
(всасывание)
Печень
(инактивация)
ЖКТ
(всасывание)
Системный кровоток
(системное действие + неактивные метаболиты)
Рисунок 28.2. Фармакокинетика аэрозолей. Taburet and Schmit,
1994.

Ниже мы остановимся лишь на их использовании при
бронхиальной астме.
Механизм действия. При бронхиальной астме
используют препараты, избирательно стимулирующие р2-адрено-
рецепторы. За редким исключением, их доставляют
непосредственно в дыхательные пути за счет ингаляций.
Большое значение имеет длительность действия р2-адре-
ностимуляторов: препараты короткого действия
применимы лишь для симптоматического лечения, тогда как
препараты длительного действия используют для
профилактики приступов.
Препараты короткого действия. К ним относятся сальбу-
тамол, левалбутерол (R-изомер сальбутамола), орципре-
чалин, тербуталин и пирбутерол. Их назначают для
устранения острого бронхоспазма. Тербуталин, сальбутамол и
орципреналин выпускаются также в виде форм для
приема внутрь. Аэрозоли начинают действовать через 1—5 мин
и расширяют бронхи на 2—6 ч. При приеме внутрь дейст-
зие этих препаратов длится несколько дольше
(например, в случае тербуталина, 4—8 ч). Препараты
различаются по соотношению сродства к р2- и р,-адренорецеп-
горам, но все они достаточно избирательно действуют на
32-адренорецепторы.
Эффект р2-адреностимуляторов короткого действия при
эронхиальной астме обусловлен непосредственным
расслаблением гладких мышц дыхательных путей и расширением
последних. Хотя у человека гладкие мышцы бронхов почти лишены
адренергической симпатической иннервации, они содержат
большое число р2-адренорецепторов. Стимуляция последних
сопровождается активацией аденилатциклазы и повышением
внутриклеточной концентрации цАМФ; при этом тонус
гладких мышц снижается (Johnson and Coleman, 1995). Кроме того,
под действием р2-адреностимуляторов4ювышается
проницаемость калиевых каналов гладких мышц бронхов, что вызывает
их гиперполяризацию и расслабление. Этот эффект отчасти
независим от активации аденилатциклазы и накопления цАМФ
< Kume etal., 1994).
Бета2-адреностимуляторы короткого действия — наиболее
эффективные средства для расслабления гладких мышц
дыхательных путей и устранения бронхоспазма. Это препараты
выбора для быстрого уменьшения инспираторной одышки при
приступе бронхиальной астмы (Fanta et al., 1986; Rossing et al.,
1980; Nelson, 1995). Препарат выписывается для использования
по мере надобности, но необходимо объяснить больному, что
при приступах его эффект может быть недостаточным. Если
симптомы становятся стойкими, показано повторное
обследование и добавление патогенетического лечения.
Препараты длительного действия. Сальметерол — брон-
ходилататор с высокой избирательностью к р2-адреноре-
цепторам (Cheung etal., 1992; D'Alonzoet al., 1994; Kama-
da et al., 1994). При ингаляции он обеспечивает стойкое
расширение бронхов — более чем на 12 ч. Механизм
лечебного действия сальметерола до конца не установлен.
Длинная боковая цепь делает сальметерол в 10 000 раз
липофильнее сальбутамола (Brittain, 1990). От липофи-
льности зависит распределение препарата в двойном ли-
пидном слое клеточной мембраны и, таким образом,
скорость его диффузии от рецепторов. Менее липофильные
препараты короткого действия после связывания с
рецептором быстро удаляются от него за счет перехода в
водный раствор, тогда как сальметерол задерживается в
мембране и очень медленно покидает окружение
рецептора. Битолтерол также обладает высокой
избирательностью к р2-адренорецепторам и достаточно длительным
действием, но из-за быстрого начала действия он
применяется в США для устранения приступов, а не для их
Средства, применяемые при бронхиальной астме
569
профилактики. Длительность действия обусловлена
образованием в легких активного метаболита битолтеро-
ла — колтерола (Friedel and Brogden, 1988).
Механизм расслабления гладких мышц дыхательных путей и
расширения бронхов для препаратов длительного и короткого
действия одинаков. Однако ргадренорецепторы имеются не
только на гладких мышцах, но и на других клетках. Особенно
интересно, что стимуляция этих рецепторов подавляет
активность клеток воспаления, включая тучные клетки, базофилы,
эозинофилы и лимфоциты. В целом, стимуляция р2-адреноре-
цепторов указанных клеток повышает концентрацию цАМФ,
запуская каскад внутриклеточных сигналов, тормозящих
выброс медиаторов воспаления и цитокинов (Lichtenstein and Mar-
golis, 1968; Barnes, 1999). Длительное лечение р2-адреностиму-
ляторами часто ведет к десенситизации рецепторов и
ослаблению эффекта. Ее скорость и степень зависят от типа клеток.
Рецепторы гладкомышечных клеток относительно устойчивы к
десенситизации, тогда как рецепторы тучных клеток и
лимфоцитов быстро утрачивают чувствительность к ргадреностиму-
ляторам (Chong and Peachell, 1999; Johnson and Coleman, 1995),
что позволяет объяснить отсутствие убедительных данных о
противовоспалительной активности этих препаратов.
Противовоспалительный эффект от добавления р2-адрено-
стимуляторов длительного действия к ингаляционным глюко-
кортикоидам изучен недостаточно. В одном исследовании при
тяжелой бронхиальной астме к глюкокортикоидам добавляли
сальметерол или флутиказон, и в первом случае было отмечено
существенное уменьшение числа эозинофилов в стенках
бронхов (Li etal., 1999).
Продолжительное лечение ргадреностимуляторами
длительного действия улучшает функцию легких,
облегчает течение бронхиальной астмы (в том числе ночные
приступы) и снижает потребность в препаратах короткого
действия. В то же время воспаление дыхательных путей
существенно не уменьшается, поэтому Национальный
институт патологии сердца, легких и крови рекомендует
при упорном течении болезни сочетать р2-адреностиму-
ляторы длительного действия с противовоспалительными
препаратами. При недостаточной эффективности
ингаляционных глюкокортикоидов можно повысить их дозы
или добавить препарат из другой группы. Клинические
исследования показали преимущество добавления C2-ад-
реностимуляторов длительного действия по сравнению с
удвоением дозы глюкокортикоидов у таких больных
(Greening et al., 1994; Woolcock et al., 1996). Имеется
комбинированный препарат сальметерол/флутиказон.
Сальметерол не подходит для устранения приступов
бронхиальной астмы; более того, вместе с ним нужно
назначать препарат короткого действия в качестве
симптоматического средства и следить за частотой его
использования. Если больной прибегает к препарату короткого
действия 4 раза и более в течение 2 дней и более подряд,
необходимо повторное обследование и изменение лечения.
Побочные эффекты. Благодаря избирательности и местному
применению обычные дозы ингаляционных C2-адреностиму-
ляторов весьма безопасны. Однако часть препарата неизбежно
попадает в системный кровоток, поэтому высокие дозы могут
вызвать тахикардию, аритмии и побочные эффекты,
обусловленные стимуляцией центральных р-адренорецепторов (гл. 10).
Эти явления могут приобретать особое значение при тяжелом
течении болезни, когда необоснованно используются
чрезмерные дозы р2-адреностимуляторов короткого действия.
Прием р2-адреностимуляторов внутрь. Этот метод не
получил широкого распространения, в основном из-за
большего риска таких побочных эффектов, как тремор, бо-

570
Глава 28
лезненные мышечные спазмы, тахиаритмии и
метаболические нарушения (гл. 10). Бета2-адреностимуляторы
назначают внутрь в двух случаях. Во-первых, у детей до
5 лет, которые не могут обращаться с
ингалятором-дозатором, короткий курс сальбутамола или орципреналина
в виде сиропов вполне безопасен и хорошо помогает при
приступах бронхоспазма на фоне вирусных инфекций
верхних дыхательных путей. Во-вторых, при тяжелых
приступах бронхиальной астмы любой аэрозоль, вводимый с
помощью ингалятора-дозатора или распылителя, может
раздражать дыхательные пути, усугубляя кашель и брон-
хоспазм; таким больным способны помочь сальбутамол,
орципреналин или тербуталин в таблетках. У взрослых
побочные эффекты при приеме внутрь возникают чаще,
чем у детей.
Стимуляция р-адренорецепторов подавляет выброс
медиаторов воспаления из тучных клеток, но длительное
использование р2-адреностимуляторов (внутрь или с
помощью ингаляций) не снижает реактивность бронхов,
поэтому необходимы дополнительные методы лечения.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды подробно рассматриваются в гл. 60;
здесь речь пойдет лишь об их использовании при
бронхиальной астме (см. также Barnes and Pedersen, 1993).
Долгое время при тяжелом течении и приступах
бронхиальной астмы глюкокортикоиды назначали системно
(McFadden, 1993; Greenberger, 1992). Разработка
аэрозолей существенно повысила безопасность глюкокортико-
идов, что позволило использовать их при умеренном
течении болезни (Busse, 1993). Сейчас показанием к ним
считается необходимость прибегать к р2-адреностимуля-
торам по крайней мере 4 раза в неделю (Anonymous, 1991;
Israel and Drazen, 1994; Barnes, 1995).
Механизм действия. Патогенез бронхиальной астмы включает
воспаление дыхательных путей, повышенную реактивность
бронхов и бронхоспазм. Глюкокортикоиды не вызывают
расслабления гладких мышц и потому мало помогают при остром брон-
хоспазме, но весьма успешно подавляют воспаление
дыхательных путей. Лишь немногие звенья каскада воспалительных
реакций не попадают под действие этих препаратов (Schleimer,
1998). Механизм противовоспалительного эффекта глюкокор-
тикоидов при бронхиальной астме включает подавление
выработки цитокинов, хемокинов и эйкозаноидов, резкое угнетение
миграции базофилов, эозинофилов и других лейкоцитов в
легочную ткань, а также уменьшение проницаемости сосудов
(Schleimer, 1998). Благодаря мощному и всеобъемлющему
противовоспалительному эффекту глюкокортикоиды на
сегодняшний день являются самыми эффективными препаратами при
бронхиальной астме.
Ингаляции. Эффективность глюкокортикоидов при
бронхиальной астме известна уже давно, но их системное
использование сопровождается выраженным побочным
действием. Важным шагом стала разработка препаратов
для ингаляционного введения. Это позволило
доставлять глюкокортикоиды непосредственно к месту
воспаления и существенно расширило их терапевтический
диапазон за счет уменьшения числа и тяжести побочных
эффектов при сохранении лечебного действия. В
настоящее время в США применяются беклометазон, триамци-
нолон, флунизолид, будесонид, флутиказон и мометазон.
Они заметно отличаются по сродству к глюкокортикоид-
ным рецепторам: у флутиказона и будесонида оно
намного выше, чем у беклометазона. Однако на практике
различия исчезают, и в эквивалентных дозах эти
препараты одинаково эффективны. Лишь в немногих
исследованиях напрямую сравнивали терапевтический диапазон
ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной
астме, и явных преимуществ того или иного препарата
установлено не было (O'Byrne and Pedersen, 1998).
Цель использования глюкокортикоидов —
профилактика, а не устранение приступов бронхиальной астмы.
Как и при любой профилактике, большое значение
имеет удобство и переносимость лечения, и эти факторы
влияют на выбор препарата. Благодаря высокой
активности современных глюкокортикоидов их достаточно
применять по 1—2 вдоха 2 или даже 1 раз в сутки. Более
удобная схема лучше выполняется больными, что, в свою
очередь, улучшает результат лечения. Дозу подбирают
эмпирически; она зависит от тяжести болезни,
используемого препарата и вида ингалятора — именно последний
определяет количество препарата, попадающее в легкие
(Smaldone, 1997). При подборе дозы надо помнить, что
максимальное улучшение функции легких может
наступить только после нескольких недель лечения.
Поддерживающее лечение глюкокортикоидами уменьшает
симптомы бронхиальной астмы и потребность в р2-адРености-
муляторах (Laitinen et al., 1992; Haahtela et al, 1994). Улучшение
может наступить уже через 1 нед, но реактивность бронхов
продолжает Снижаться в течение месяцев (Juniper et al., 1990).
Прямое сравнение регулярных ингаляций р2-адреностимуляторов и
глюкокортикоидов показало преимущество последних
(Laitinen et al., 1992). В одном исследовании будесонид F00 мкг 2 раза
в сутки в течение 2 лет) вызывал стойкое снижение
реактивности бронхов (Haahtela et al., 1994). После 2 лет большинство
больных смогли уменьшить дозу до 200 мкг 2 раза в сутки без
снижения эффекта. При отмене будесонида реактивность бронхов
вновь возрастала и симптомы обычно усиливались, хотя трети
больных после длительного использования будесонида удалось
полностью отказаться от него, не вызвав ухудшения. Таким
образом, при очень хорошем эффекте глюкокортикоидов следует
периодически пытаться их отменить.
Системное введение. При тяжелой бронхиальной астме и ее
приступах глюкокортикоиды назначают системно. При приступах
часто используют высокие дозы — 40—60 мг/сут (детям 1—
2 мг/кг/сут) преднизона в течение 5 сут (Weinberger, 1987).
Иногда требуется еще одна неделя лечения в несколько сниженных
дозах; как только вновь начинают помогать другие препараты,
глюкокортикоиды можно отменить. Какое бы то ни было
угнетение функции надпочечников, по-видимому, исчезает через
1—2 нед. Более стойкие тяжелые приступы требуют длительного
лечения с постепенным снижением дозы, чтобы избежать
обострения и надпочечниковой недостаточности. Раньше при
упорном течении бронхиальной астмы часто применяли преднизон
через день. Очевидно, большинству таких больных сейчас лучше
назначать ингаляции высоких доз глюкокортикоидов.
Побочные эффекты. Ингаляции, Ингаляционные
глюкокортикоиды пользуются большим успехом, но не следует забывать об
их местных и системных побочных эффектах (табл. 28.3).
Любой препарат при ингаляции частично проглатывается и
попадает в системный кровоток за счет всасывания как из легких,
так и из ЖКТ. Биодоступность новых глюкокортикоидов при
приеме внутрь очень низка из-за разрушения в печени, и они
попадают в кровоток почти исключительно из легких (Brattsand
and Axelsson, 1997). Лечебный эффект достигает максимума при
дозе около 1,6 мг/сут, но риск побочных эффектов при более
высоких дозах продолжает нарастать. Встречаются дисфония и,
реже, кандидоз ротоглотки. Буферная насадка на распылитель,
уменьшающая осаждение препарата в полости рта, и
полоскание водой рта и глотки после каждой ингаляции существенно
снижают риск кандидоза (Johnson, 1987). Угнетение гипотала-

мо-гипофизарно-надпочечниковой системы практически не
определяется при дозах менее 0,8 мг/сут и едва ли имеет
клиническое значение при дозах вплоть до 1,6 мг/сут. У женщин
происходит умеренное, но статистически значимое снижение
плотности костной ткани, возможно, уже при дозе 0,5 мг/сут (Ip et
al., 1994). Получены данные, что на фоне ингаляции глюкокор-
тикоидов растет концентрация маркеров скорости
минерального обмена костной ткани — остеокальцина в сыворотке и гид-
роксипролина в моче (Pavord and Knox, 1993; Israel and Drazen,
1994). Клиническое значение этих изменений пока не ясно, но
они служат доводом в пользу назначения глюкокортикоидов
лишь при умеренной и тяжелой бронхиальной астме, поскольку
лечение обычно длится долгие годы (Israel and Drazen, 1994).
Так или иначе, небольшой риск побочного действия высоких
доз ингаляционных глюкокортикоидов, по-видимому, не
сопоставим с последствиями недостаточно интенсивного лечения
тяжелой бронхиальной астмы (Barnes, 1995).
Системное введение. Побочные эффекты при системном
назначении глюкокортикоидов хорошо известны (гл. 60), но
короткие курсы E—10 сут) сопряжены со сравнительно небольшим
риском дозозависимых побочных эффектов — чаще всего
встречаются изменение настроения, увеличение аппетита, снижение
эффекта гипогликемической терапии и кандидоз.
Антагонисты лейкотриенов
Историческая справка. Первые работы, посвященные лейко-
триенам, относятся к концу 1930-х гг. (Kellaway and Trethewie,
1940). Изучение реакции на антиген у морских свинок,
сенсибилизированных к яичному альбумину, привело к открытию
вещества, вызывающего отсроченное сокращение гладких мышц.
Авторы назвали его медленно реагирующей субстанцией и
пришли к выводу, что это вещество образуется только при действии
антигена на сенсибилизированные ткани. В дальнейшем его
переименовали в медленно реагирующую субстанцию
анафилаксии (Brocklehurst, 1960).
Значение этого вещества при аллергии показали два важных
открытия: в 1973 г. ученые фармацевтической компании «Фи-
Таблица 28.3. Побочные эффекты ингаляционных
глюкокортикоидов
Побочный эффект Риск
Средства, применяемые при бронхиальной астме
571
Угнетение гипотала-
мо-гипофизарно-
надпочечниковой
системы
Остеопороз
Нарушение
углеводного и липидного
обмена
Катаракта
Истончение кожи
Геморрагическая
сыпь
Дисфония
Кандидоз
Задержка роста
Минимальный при дозе будесонида
или беклометазона < 1500 мкг/сут
D00 мкг/сут у детей)
Умеренный, но статистически
значимые изменения — возможно, уже при
дозе 500 мкг/сут
Низкий, клинически значимые
нарушения возникают при дозе
беклометазона > 1000 мкг/сут
Отдельные сообщения, риск не доказан
Возрастает с повышением дозы
беклометазона в пределах от 400 до
2000 мкг/сут
Возрастает с повышением дозы
беклометазона в пределах от 400 до
2000 мкг/сут
Обычно не имеет клинического
значения
Менее 5%, снижается при
использовании буферной насадки
Сложно разделить влияние болезни и
лечения, анализ имеющихся
исследований не показал заметной задержки
роста
зоне» получили его антагонист, названный FPL 55712 (Augstein et
al., 1973), а в 1979 г. Б. Самуэльсон и сотр. выяснили, что
медленно реагирующая субстанция анафилаксии образуется из арахи-
доновой кислоты под действием 5-липоксигеназы, и назвали ее
цистеиновым лейкотриеном (Murphy et al., 1979; гл. 26). Вскоре
начался интенсивный поиск новых антагонистов
лейкотриенов, которые помогали бы при бронхиальной астме. Было
избрано два направления — подавление синтеза лейкотриенов
путем ингибирования 5-липоксигеназы и устранение эффектов
лейкотриенов за счет блокады их рецепторов. Этот поиск
увенчался разработкой в 1990-х гг. трех новых препаратов, в
настоящее время применяемых в США при бронхиальной астме, —
блокаторов лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста (Krell et
al., 1990) и монтелукаста (Jones et al., 1995) и ингибитора синтеза
лейкотриенов зилеутона (Carter et al., 1991). Их структурные
формулы следующие:
С1
сн,
Монтелукаст
Pavord and Knox A993); Barnes A995).
СН3
Зилеутон
Фармакокинетика. Все три препарата выпускаются в
таблетках. Зафирлукаст быстро всасывается, его
биодоступность превышает 90%. В терапевтических
концентрациях он более чем на 99% связан с белками плазмы.
Основная часть препарата подвергается метаболизму под
действием изофермента ПС9 цитохрома Р450. По
активности исходное вещество превосходит метаболиты в 10 раз.
Т1/2 зафирлукаста составляет около 10 ч.
Монтелукаст также быстро всасывается, его
биодоступность составляет 60—70%. Степень связывания с
белками также очень высока (99%). Большая часть
препарата метаболизируется в печени изоферментом IIIA4
цитохрома Р450, Т1/2 составляет 3—6 ч.
Зилеутон быстро всасывается после приема внутрь, в
его метаболизме участвуют изоферменты цитохрома Р450
и глюкуронилтрансферазы; образующиеся метаболиты
неактивны. Зилеутон — препарат короткого действия,
его Т1/2 составляет около 2,5 ч. Препарат на 93%
связывается с белками плазмы.
Механизм действия. Антагонисты лейкотриенов
действуют за счет блокады лейкотриеновых рецепторов или
нарушения синтеза лейкотриенов. Фармакологические
свойства лейкотриенов подробно описаны в гл. 26.

572
Глава 28
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Все цистеино-
вые лейкотриены (С4, D4 и Е4) — мощные стимуляторы
сокращения гладких мышц бронхов. В одинаковой
молярной концентрации лейкотриен D4 активнее гистамина
примерно в 1000 раз (Dahlen et al., 1980). Сужение бронхов
под действием лейкотриенов опосредуют CysLT,
-рецепторы (Buckner et al., 1986; Lynch et al., 1999). Все цистеи-
новые лейкотриены стимулируют эти рецепторы, но
лейкотриены С4 и D4 более активны, чем лейкотриен Е4. За-
фирлукаст и монтелукаст — избирательные и
высокоаффинные блокаторы CysLT,-рецепторов (Krell et al., 1990;
Jones et al., 1995). Пранлукаст — еще один блокатор
лейкотриеновых рецепторов, он применяется в некоторых
странах за пределами США. Эффект этих препаратов при
бронхиальной астме связывают с подавлением
вызываемого цистеиновыми лейкотриенами спазма гладких мышц
бронхов.
Значение цистеиновых лейкотриенов при бронхиальной
астме не ограничено действием на гладкие мышцы бронхов: они
также повышают проницаемость сосудов, усиливают
выработку слизи и миграцию в стенки бронхов базофилов и эозинофи-
лов (Hay et al., 1995). Не известно, какой вклад в действие
антагонистов лейкотриенов вносит подавление этих эффектов.
Интересно отметить, что у больных бронхиальной астмой зафир-
лукаст существенно уменьшает миграцию базофилов и
лимфоцитов в стенки бронхов под действием экспериментального
аллергена (Calhoun et al., 1998).
Ингибиторы синтеза лейкотриенов. Синтез
лейкотриенов включает окисление арахидоновой кислоты 5-ли-
поксигеназой. Зилеутон — мощный избирательный
ингибитор 5-липоксигеназы, он нарушает синтез всех
продуктов липоксигеназного пути метаболизма
арахидоновой кислоты, то есть не только цистеиновых
лейкотриенов, но и лейкотриена В4, мощного хемоаттрактанта, и
других эйкозаноидов, образующихся из лейкотриена Д^
(гл. 26). Теоретически лечебное действие ингибиторов
5-липоксигеназы должно включать как эффекты блока-
торов лейкотриеновых рецепторов, так и эффекты,
связанные с нарушением синтеза лейкотриена В4 и других
продуктов этого метаболического пути.
Не все эффекты цистеиновых лейкотриенов связаны
со стимуляцией CysLT!-рецепторов: например,
сокращение гладких мышц сосудов (Gorenne et al., 1995) и
усиление синтеза Р-селектина эндотелием опосредуют
другие типы рецепторов (Pedersen et al., 1997). В идеале, это
должно составлять еще одно преимущество зилеутона
перед зафирлукастом и монтелукастом, так как
ингибитор 5-липоксигеназы будет нарушать действие
лейкотриенов независимо от рецепторов. Тем не менее
клинические исследования при бронхиальной астме не показали
существенных различий между этими препаратами.
Побочные эффекты. Нарушение синтеза и функции
лейкотриенов сопряжено с минимальными побочными эффектами —
очевидно, из-за их преимущественного образования в месте
воспаления.
Зафирлукаст и монтелукаст в крупных клинических
исследованиях по побочным эффектам не отличались от плацебо.
Встречались единичные случаи эозинофилии и васкулита,
напоминавшего синдром Черджа—Строе. Это осложнение часто
совпадало со снижением дозы принимаемых внутрь глюкокорти-
коидов, что может говорить о проявлении существовавшей
ранее болезни. Зафирлукаст (но не монтелукаст) способен
нарушать метаболизм варфарина, повышая ПВ, и при
одновременном назначении необходимо следить за этим показателем.
Зилеутон по побочным эффектам также мало отличается от
плацебо. Впрочем, у 4—5% больных повышается активность
печеночных ферментов, как правило, в первые 2 мес лечения.
Зилеутон уменьшает клиренс теофиллина, существенно
увеличивая его сывороточную концентрацию. Кроме того, зилеутон
снижает клиренс варфарина.
Применение. Хотя антагонисты лейкотриенов позволяют
предотвратить легкие приступы бронхиальной астмы,
официальные рекомендации пока не отводят им
определенной роли в лечении этой болезни. Большинство
испытаний антагонистов лейкотриенов проводилось у
больных легкой бронхиальной астмой, не получающих глю-
кокортикоиды. В целом испытания показали умеренное,
но статистически значимое улучшение функции легких,
уменьшение симптомов и частоты приступов.
Зафирлукаст снижал риск приступов во всех исследованиях —
согласно метаанализу, в среднем на 50% (Barnes and Miller,
2000). Сравнение зафирлукаста и монтелукаста с
ингаляциями низких доз глюкокортикоидов показало, что
последние в большей степени улучшают функцию легких и
снижают потребность в р2-адреностимуляторах
короткого действия (Laitinen et al., 1997; Malmstrom et al., 1999).
В то же время риск приступов на фоне монтелукаста и
глюкокортикоидов был примерно одинаковым.
Клинические испытания обнаружили существенные
индивидуальные различия в чувствительности к антагонистам
лейкотриенов — одним больным они помогали, у других же
эффекта не было. В случае эффективности этих
препаратов Национальный институт патологии сердца, легких и
крови признает их как альтернативу ингаляциям низких
доз глюкокортикоидов при легкой бронхиальной астме.
Значение антагонистов лейкотриенов при среднетя-
желой бронхиальной астме требует дальнейшего
изучения. В некоторых исследованиях они позволяли снизить
дозы ингаляционных глюкокортикоидов при приступах
(Lofdahl et al., 1999; Jarvis and Markham, 2000), что
представляется особенно важным для детей. Антагонисты
лейкотриенов не подходят для быстрого расширения
бронхов, и больному следует иметь под рукой рз-адрен00™-
муляторы короткого действия. Монтелукаст назначают
1 раз в сутки, зафирлукаст — 2 раза. Зилеутон
принимается 4 раза в сутки; в начале лечения следят за активностью
печеночных ферментов, чтобы не пропустить поражение
печени. Гепатотоксичность и необходимость частого
приема помешали широкому распространению зилеутона,
поэтому из антагонистов лейкотриенов сейчас чаще
применяют зафирлукаст и монтелукаст.
Кромолин и недокромил
Историческая справка. Химические свойства. Кромолин был
синтезирован в 1965 г. в ходе попыток усилить бронходилатирую-
щее действие келлина — производного бензопирана (хромена),
выделенного из растения амми зубная (Ammi visnaga; это
растение применялось в Древнем Египте в качестве спазмолитика)
(Shapiro and Konig, 1985). В отличие от келлина, кромолин не
расширял бронхи, но ингибировал вызываемый антигеном
бронхоспазм и выброс гистамина и других медиаторов
воспаления из сенсибилизированных тучных клеток крысы. С 1973 г.
кромолин используется в США для лечения бронхиальной
астмы. Первые результаты вызвали разочарование — как теперь
понятно, в основном из-за необоснованных надежд отказаться
от приема глюкокортикоидов или снизить их дозы при
достаточно тяжелой бронхиальной астме. В последние годы
внимание к кромолину вновь возросло, и он вышел на одно из первых
мест как средство для лечения легкой и умеренной
бронхиальной астмы. Близкий к нему по строению и свойствам недокро-

мил вошел в употребление в 1992 г. (Wasserman, 1993; Brogden
and Sorkin, 1993). Структурные формулы этих препаратов
следующие:
OONa
Средства, применяемые при бронхиальной астме
573
О ОСН2СНСН2О
он
Кромолин
Н.ССН
NaOO
СН2СН2СН3
COONa
О О
Недокромил
Механизм действия. Описан ряд эффектов кромолина и недо-
кромила, которые могут объяснять их действие при
бронхиальной астме — подавление дегрануляции тучных клеток бронхов
(Pearce et al., 1989), ингибирующее действие на
активированные лейкоциты, полученные из крови больных (Murphy and
Kelly, 1987), нарушение действия хемоаттрактантов на нейтро-
филы, эозинофилы и макрофаги (Kay et al., 1987; Moqbel et al.,
1988), подавление парасимпатических и кашлевого рефлексов
(Hargreaves and Benson, 1995; Fuller etal., 1987) и замедление
миграции лейкоцитов в стенки дыхательных путей (Hoshino and
Nakamura, 1997). В целом же механизм действия этих
препаратов не известен.
Фармакокинетика (Shapiro and Konig, 1985; Murphy and
Kelly, 1987). При бронхиальной астме используют
ингаляции кромолина в виде раствора (с помощью распылителя
или дозированного аэрозоля) и, за пределами США, в
виде порошка в смеси с лактозой (с помощью распылителя
порошков для ингаляций). Действие препарата
обусловлено его оседанием в легких. Всасывается лишь около 1%
кромолина. Препарат выводится в неизмененном виде с
мочой и желчью, примерно в равном соотношении.
Максимальная сывороточная концентрация достигается через
15 мин после ингаляции, после некоторой задержки
начинается выделение препарата; Т1/2 колеблется от 45 до
100 мин. При в/в введении Т1/2 составляет около 20 мин.
Побочные эффекты. Кромолин и недокромил обычно
переносятся хорошо. Побочные эффекты редки (риск менее 0,01%) и
выражены слабо; к ним относятся бронхоспазм, кашель,
удушье, отек гортани, отек и боль в суставах, отек Квинке,
головная боль, сыпь и тошнота (Murphy and Kelly, 1987). Описаны
отдельные случаи анафилактических реакций. Иногда препараты
оставляют неприятный привкус.
Применение. Основное показание к кромолину и недок-
ромилу — профилактика приступов легкой или
умеренной бронхиальной астмы. Эти препараты не подходят
для устранения бронхоспазма. При ингаляции
несколько раз в сутки кромолин ингибирует как немедленную,
так и отсроченную бронхоспастическую реакцию на
антиген и физическую нагрузку. После 2—3 мес лечения
снижается реактивность бронхов, что отражается в
ослаблении реакции на гистамин и метахолин (Murphy and
Kelly, 1987; Hoag and McFadden, 1991). В исследованиях
на животных и клинических исследованиях недокромил
в целом превосходит кромолин (Brogden and Sorkin, 1993).
Кромолин можно назначать в любом возрасте,
недокромил—с 12 лет.
Кромолин и недокромил по эффективности уступают
ингаляционным глюкокортикоидам. Так, кромолин B мг 4 раза в
сутки) оказался менее эффективен, чем беклометазон B00 мкг
2 раза в сутки; Svendsen et al., 1987). По влиянию на функцию
легких недокромил D мг 2 раза в сутки) примерно
соответствовал беклометазону B00 мкг 2 раза в сутки), но хуже устранял
симптомы, меньше снижал потребность в бронходилататорах и
слабее действовал на реактивность бронхов (Svendsen et al.,
1989). В другом исследовании недокромил D мг 4 раза в сутки)
по эффективности соответствовал беклометазону в дозе 100 мкг
4 раза в сутки (Bel et al., 1990). Подробный анализ показал, что
недокромил полезен как дополнительное средство при легкой и
умеренной бронхиальной астме и может заменять теофиллин,
ингаляции и прием внутрь р2-аДРеностимУлятоР°в и>
возможно, низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (Brogden
and Sorkin, 1993).
Кромолин и недокромил пробовали добавлять к
ингаляционным глюкокортикоидам при среднетяжелой бронхиальной
астме. Несколько исследований показали неэффективность
такого подхода для кромолина (Toogood et al., 1981), но
недокромил способен отчасти заменить глюкокортикоиды при
необходимости высоких доз последних (Brogden and Sorkin, 1993).
Вследствие короткого периода наблюдения эти работы не
ответили на вопрос о возможности долгосрочного уменьшения доз
глюкокортикоидов. В одном исследовании добавление недо-
кромила D мг 4 раза в сутки в течение 8 нед) к высоким дозам
глюкокортикоидов приносило умеренное облегчение (Svendsen
and Jorgensen, 1991). Из-за низкой активности кромолина его
использование сокращается.
При системном мастоцитозе с вовлечением ЖКТ,
вызванным избыточным количеством тучных клеток в слизистой,
помогает прием кромолина внутрь (Horan et al., 1990). Эффект
обусловлен не попаданием препарата в системный кровоток, а
местным действием: кромолин всасывается плохо, и улучшение
касается лишь симптомов поражения ЖКТ.
Теофиллин
Это производное метилксантина служит одним из
наиболее дешевых бронходилататоров, благодаря чему
сохраняет свое значение во многих странах. В развитых странах
появление ингаляционных глюкокортикоидов, р2-адре-
ностимуляторов и антагонистов лейкотриенов
существенно сузили показания к теофиллину. В США к нему
прибегают главным образом при упорном течении
бронхиальной астмы, когда не помогают другие средства.
Историческая справка. Источники. Теофиллин, кофеин и
теобромин — близкие по строению алкалоиды, содержащиеся в
широко распространенных растениях. Более половины людей
пьют чай (он содержит кофеин и небольшое количество тео-
филлина и теобромина), который делают из листьев китайского
чайного куста (Thea sinensis); этот кустарник, вначале росший в
Китае, сейчас культивируют во всем мире. Какао и шоколад
готовят из семян какао (Theobroma cacao), содержащих
теобромин и немного кофеина. Кофе, основной источник кофеина в
рационе американцев, получают из плодов аравийского
кофейного дерева (Coffea arabica) и близких видов. Напитки со вкусом
колы обычно содержат значительное количество кофеина, так
как готовятся из экстракта семян колы заостренной (Cola acu-
minata) — так называемых орехов гуру, употребляемых
аборигенами Судана. Кроме того, в эти напитки дополнительно
добавляют кофеин (Graham, 1978).
Популярность напитков, содержащих кофеин, основана на
давнем представлении об их способности уменьшать
сонливость и усталость, повышать настроение и работоспособность.
Легенда приписывает открытие кофе настоятелю аравийского
монастыря, который узнал от пастухов, что козы, поедавшие
плоды кофейного дерева, прыгали всю ночь вместо сна. Насто-

574
Глава 28
ятель, которому приходилось молиться ночи напролет,
приказал пастухам собрать эти плоды и изготовил из них напиток.
Исследования первой половины XIX века, в основном
посвященные кофеину, подтвердили эти данные и установили другие
важные фармакологические свойства метилксантинов. Многие
годы эти свойства кофеина использовались в лечебных целях, но
сейчас его во многом вытеснили более эффективные препараты.
Впрочем, в последние годы вновь возрос интерес к природным
метилксантинам и их синтетическим производным, что
обусловлено изучением внутриклеточного механизма действия этих
веществ.
Химические свойства. Теофиллин A,3-диметилксантин), кофеин
A,3,7-триметилксантин) и теобромин C,7-диметилксантин) —
производные ксантина, или диоксипурина, предшественника
мочевой кислоты. Их структурные формулы следующие:
СН3
Теофиллин
СН3
Теобромин
Растворимость метилксантинов в воде низка, но ее
резко повышает образование комплексов с различными
веществами (обычно в соотношении 1:1). Наибольшее
значение имеет аминофиллин — комплекс теофиллина и эти-
лендиамина. В составе сложных двойных солей (кофеи-
на/бензоата натрия) и истинных солей (холина теофилли-
ната) растворимость метилксантинов также возрастает.
В водном растворе эти препараты диссоциируют,
высвобождая метилксантины. Такие комплексы не следует
путать с производными теофиллина, синтез которых
включает образование ковалентных связей, например с 7-B,3-ди-
Синтезировано и изучено множество метилксантинов;
особое внимание уделялось двум наиболее известным
эффектам этих веществ — ингибированию фосфодиэ-
стераз (Beavo and Reifsnyder, 1990) и блокаде пуриновых
Ргрецепторов (аденозиновых рецепторов) (Daly, 1982;
Linden, 1991). В целом, отсутствие заместителя у N-1 и
его наличие у N-7 снижают оба этих эффекта (по
сравнению с соответствующим 1,3-диалкилксантином). Так,
активность природных соединений падает в ряду
теофиллин — кофеин — теобромин. У производных теофиллина
с крупными неполярными заместителями у N-1 и N-3
оба эффекта обычно усиливаются (Choi et al., 1988).
Введение в 8-е положение ароматической, циклогексильной
или циклопентильной группы резко повышает сродство
к Pj-рецепторам, но ослабляет ингибирование фосфоди-
эстераз (Martinson et al., 1987). Хотя ни кофеин, ни
теофиллин не обладают избирательностью к подтипам Р,
-рецепторов (см. ниже), ряд 1,3-дипропилксантинов с
заместителем у С-8 избирательно блокируют А,-рецепторы,
тогда как отдельные производные кофеина достаточно
избирательны в отношении А2-рецепторов. Мощными
блокаторами Р,-рецепторов служат и некоторые трицик-
лические соединения другой структуры (Linden, 1991).
Механизм действия. Теофиллин ингибирует фосфодиэ-
стеразы — ферменты, гидролизующие цАМФ до АМФ и
цГМФ до ГМФ. Ингибирование фосфодиэстераз ведет к
накоплению цАМФ и цГМФ с активацией
соответствующих путей внутриклеточной передачи сигнала. По
современным данным, фосфодиэстеразы образуют не
менее 11 семейств ферментов, кодируемых разными генами
(Soderling and Beavo, 2000). Теофиллин и его аналоги
действуют на эти ферменты практически неизбирательно.
Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы на работу
клетки зависит от исходной скорости синтеза
циклических нуклеотидов. Эта скорость регулируется действием
множества эндогенных лигандов на рецепторы,
активирующие аденилатциклазу и гуанилатциклазу (гл. 2).
Медиаторы типа окиси азота, диффундирующие в клетку,
повышают концентрацию цГМФ, напрямую активируя
гуанилатциклазу. Можно считать, что ингибиторы
фосфодиэстеразы усиливают действие эндогенных биологически
активных веществ, связанное с повышением
концентрации циклических нуклеотидов, из-за чего активность этих
препаратов in vivo часто оказывается выше, чем in vitro.
Теофиллин действует также как блокатор пуриновых
Р,-рецепторов (Fredholm and Persson, 1982). Аденозин
может выступать медиатором воспаления и нейромедиа-
тором, оказывая самые разнообразные эффекты. При
бронхиальной астме особое значение имеет его
способность вызывать бронхоспазм и усиливать выброс
медиаторов воспаления из тучных клеток при контакте с
антигеном (Cushley et al., 1984; Peachell et al., 1988). Таким
образом, при объяснении механизма действия теофиллина
надо учитывать подавление эффектов аденозина (Feok-
tistovetal., 1998).
Действие на легкие. Теофиллин вызывает выраженное
расслабление гладких мышц дыхательных путей, поэтому его относят к
бронходилататорам. Очевидно, расширение бронхов вносит
вклад в симптоматический эффект теофиллина при
бронхиальной астме; имеет значение как блокада Ргрецепторов, так и
ингибирование фосфодиэстераз. Хотя аденозин не ведет к
сокращению изолированных гладких мышц бронхов человека, его
вдыхание вызывает выраженный бронхоспазм у больных
бронхиальной астмой (Cushley et al., 1984); устранение этого
эффекта аденозина может иметь значение для бронходилатирующего
действия теофиллина у некоторых больных. В то же время
изолированные гладкие мышцы бронхов человека расслабляются
при ингибировании фосфодиэстераз типа 3 и 4 (Torphy et al.,
1993). О важности этого механизма действия теофиллина
говорят и результаты исследования его аналога энпрофиллина C-про-
пилксантина), широко изучавшегося в Западной Европе. Эн-
профиллин — более мощный бронходилататор, чем теофиллин,
но он в значительно меньшей степени блокирует большинство
подтипов Р]-рецепторов (Pauwels et al., 1985). Впрочем, к
последним данным надо относиться с осторожностью:
стимуляция А2В-рецепторов вызывает ряд воспалительных реакций, а
оба препарата являются мощными блокаторами этих
рецепторов (Feoktistov et al., 1998).
Кроме того, теофиллин подавляет синтез и секрецию
медиаторов воспаления в различных типах клеток, включая тучные
клетки и базофилы (Page, 1999). Этот эффект объясняют инги-
бированием фосфодиэстераз, и его в значительной степени
воспроизводят избирательные ингибиторы фосфодиэстераз
типа 4 (Torphy and Undem, 1991). Некоторые считают, что в
терапевтических концентрациях противовоспалительное действие
теофиллина имеет большее значение, чем прямое расширение
бронхов (Page, 1999).

Действие теофиллина и других метилксантинов на другие
органы описано в предыдущих изданиях этой книги.
Фармакокинетика. Метилксантины хорошо всасываются после
перорального, ректального и парентерального введения.
Всасывание из ректальных свечей медленное и ненадежное. Тео-
филлин в растворах и таблетках без оболочки всасывается
быстро и полностью. Некоторые (но не все) препараты длительного
действия также всасываются полностью (Hendeles and
Weinberger, 1982). При приеме натощак теофиллина в растворах и
таблетках без оболочки максимальная сывороточная
концентрация достигается в течение 2 ч; кофеин всасывается быстрее, его
максимальная сывороточная концентрация достигается через
1 ч. Созданы многочисленные препараты теофиллина
длительного действия, предназначенные для приема с интервалами в 8,
12 и 24 ч. Степень и скорость их всасывания и особенно влияние
пищи и времени приема на эти показатели подвержены
значительным индивидуальным колебаниям (Symposium, 1986a),
поэтому дозы надо подбирать индивидуально и избегать замены
выбранного препарата его аналогами.
Обычно пища замедляет всасывание теофиллина, не влияя
на степень всасывания, но при использовании препаратов
длительного действия может как снижать, так и повышать его
биодоступность. При высоком содержании в пище углеводов и
низком содержании белков метаболизм и элиминация теофиллина
снижаются, а при высоком содержании белков и низком
содержании углеводов (особенно это касается мяса, поджаренного на
углях) — наоборот. Лежание и сон после еды также в
значительной степени снижают скорость и степень всасывания. Все эти
факторы мешают поддержанию более или менее постоянной
концентрации теофиллина в течение суток. Впрочем, как
оказалось, лечебное действие теофиллина не требует постоянной
концентрации, и основное внимание теперь уделяется поиску
схем, создающих максимальную концентрацию ранним утром,
когда чаще всего возникают приступы бронхиальной астмы
(Symposium, 1988a).
Метилксантины распределяются во всех тканях, проникают
через плаценту и в молоко. Кофеин и теофиллин имеют
сходный объем распределения — обычно 0,4—0,6 л/кг, у
недоношенных этот показатель существенно выше. Теофиллин
связывается с белками плазмы в большей степени, чем кофеин; доля
связанных метилксантинов снижается по мере роста их
концентрации. При терапевтических концентрациях теофиллин
связывается с белками примерно на 60%, у новорожденных и
при циррозе печени степень связывания падает до 40%
(Hendeles and Weinberger, 1982).
Элиминация метилксантинов осуществляется прежде всего
путем печеночного метаболизма. Менее 15% теофиллина и 5%
кофеина выводится с мочой в неизмененном виде. Т1/2 кофеина
составляет 3—7 ч, на поздних сроках беременности и при
длительном использовании пероральных контрацептивов он
возрастает примерно вдвое. У недоношенных оба препарата
элиминируются намного медленнее: Т1/2 кофеина превышает 50 ч, Т1/2
теофиллина, по разным данным, составляет 20—36 ч. Впрочем,
последний показатель отражает превращение у недоношенных
значительной части теофиллина в кофеин (Symposium, 1981;
Roberts, 1984).
Скорость элиминации теофиллина у разных людей сильно
различается, нередко в 4 раза, что обусловлено как
генетическими, так и средовыми факторами (Lesko в Symposium, 1986a).
У детей младшего возраста Т1/2 теофиллина в среднем равен
3,5 ч, у взрослых он обычно составляет 8—9 ч. При
терапевтических концентрациях элиминация теофиллина обычно
подчиняется кинетике 1-го порядка (Tj/2 постоянен), но с ростом
концентрации реакции его метаболизма насыщаются, и
элиминация начинает подчиняться кинетике нулевого порядка; Ti/2
удлиняется, и токсическая концентрация теофиллина
сохраняется большее время.
На метаболизм метилксантинов влияют другие препараты и
сопутствующие болезни (Jonkman в Symposium, 1986a).
Например, фенитоин и барбитураты увеличивают клиренс теофилли-
Средства, применяемые при бронхиальной астме 575
на почти вдвое; курение, рифампицин и пероральные
контрацептивы также в определенной степени повышают этот
показатель. В то же время его снижают циметидин и некоторые макро-
лиды (эритромицин). Вопреки отдельным сообщениям, глюко-
кортикоиды и субъединичная противогриппозная вакцина
существенно не влияют на клиренс теофиллина, хотя его могут
снижать острые вирусные инфекции и интерферон. Цирроз
печени, сердечная недостаточность и отек легких существенно
увеличивают Т1/2 теофиллина — у таких больных он иногда
превышает 60 ч.
У взрослых теофиллин почти не превращается в кофеин, но у
недоношенных это важный путь его метаболизма (Symposium,
1981; Roberts, 1984). Кофеин накапливается в плазме, где его
концентрация достигает 25% таковой теофиллина, а также
попадает в мочу. У таких детей около 50% теофиллина выделяется
с мочой в неизмененном виде, большая часть остатка
выводится в виде 1,3-диметилмочевой кислоты, 1-метилмочевой
кислоты и кофеина.
Побочные эффекты. Теофиллин намного чаще вызывает
смертельные отравления, чем кофеин. Быстрое в/в
введение терапевтических доз аминофиллина E00 мг)
иногда вызывает внезапную смерть, очевидно, из-за
аритмии. Его надо вводить медленно (за 20—40 мин) во
избежание таких побочных эффектов, как головная боль,
дурнота, сердцебиение, артериальная гипотония и боль за
грудиной. Другие симптомы отравления включают
тахикардию, выраженное беспокойство, возбуждение и
рвоту; они возникают при сывороточной концентрации
теофиллина более 20 мкг/мл. Возможны парциальные и
генерализованные эпилептические припадки, иногда в
отсутствие предшествующих признаков отравления.
Как правило, побочные эффекты возникают при повторном
назначении теофиллина (в/в или внутрь). Описаны случаи
судорог и смерти уже при концентрациях 25 мкг/мл, но при
концентрации ниже 40 мкг/мл риск эпилептических припадков
невелик (Goldberg et al. в Symposium, 1986a). При хроническом
отравлении теофиллином риск эпилептических припадков,
по-видимому, намного выше, чем при остром. Такая зависимость
побочных эффектов от длительности приема теофиллина
затрудняет выявление связи между тяжестью отравления и
сывороточной концентрацией препарата (Aitken and Martin, 1987; Вег-
tino and Walker, 1987). Лечение отравлений у больных,
длительно принимавших теофиллин, требует особенной осторожности
(Paloucek and Rodvold, 1988). Оно включает профилактическое
назначение диазепама, возможно, в сочетании с фенитоином
или фенобарбиталом; фенитоин также удобно назначать вместо
лидокаина при желудочковых аритмиях. Развившиеся
эпилептические припадки зачастую не поддаются противосудорожной
терапии и могут потребовать общей анестезии и других
методов, используемых при эпилептическом статусе (Goldberg et al.
в Symposium, 1986a).
Широкое применение препаратов длительного действия
требует мероприятий по предотвращению дальнейшего всасывания
теофиллина: назначают активированный уголь и
слабительные — сорбитол (Goldberg et al., 1987); кроме того, многократный
прием активированного угля ускоряет элиминацию теофиллина.
Если концентрация теофиллина превышает 100 мкг/мл,
необходимы более активные действия, прежде всего гемосорбция на
активированном угле (Paloucek and Rodvold, 1988).
Психические эффекты. У некоторых людей умеренные дозы
кофеина вызывают сильную тревожность, страх, панику. Даже у
тех, кто потребляет небольшое и умеренное количество
кофеина, его прием в дозе 400 мг и более вызывает напряженность,
тревожность и дисфорию (Griffiths and Woodson в Symposium,
1988b). У недоношенных, получавших теофиллин для
устранения апноэ, он может вызвать стойкие изменения режима сна и
бодрствования (Thoman et al., 1985), хотя долгосрочное влияние

576
Глава 28
на поведение и умственное развитие еще предстоит оценить
(Aranda et al. в Symposium, 1986a). Усиливались опасения, что
лечение теофиллином бронхиальной астмы у детей может вести
к депрессии, повышенной возбудимости и другим
поведенческим нарушениям. Впрочем, у детей, получавших теофиллин,
успеваемость оказалась не хуже, чем у больных бронхиальной
астмой, не получавших его, и чем у здоровых детей (Lindgren et
al., 1992). Хотя сложно отделить действие теофиллина от
последствий других лечебных мероприятий и самой болезни,
многие специалисты считают, что в большинстве случаев детям
лучше назначать другие препараты.
Применение. Эффективность теофиллина как бронходи-
лататора доказана, и раньше он считался препаратом
выбора при бронхиальной астме. Сейчас его значение
уменьшилось, в основном из-за более высокой
эффективности других средств, узкого терапевтического диапазона и
необходимости следить за сывороточной концентрацией
препарата (Stoloff, 1994; Nasser and Rees, 1993).
Препараты теофиллина длительного действия иногда помогают
при ночных приступах (Self et al., 1992), но,
по-видимому, он уступает другим средствам — ингаляционным глю-
кокортикоидам и сальметеролу (Meltzer et al., 1992).
Некоторые педиатры предпочитают теофиллин глюкокор-
тикоидам из-за риска задержки роста на фоне последних.
Однако в большинстве случаев при легкой и умеренной
бронхиальной астме вместо теофиллина можно
назначить кромолин или недокромил, избежав побочных
действий глюкокортикоидов. Данных об эффективности
теофиллина при остром тяжелом бронхоспазме
недостаточно (Fanta et al., 1986; Rossing et al., 1980).
Обычно начинают с 12—16 мг/кг/сут (максимальная
доза 400 мг/сут) в пересчете на основание в течение не
менее 3 сут (Weinberger, 1987). Для детей до 1 года доза
намного ниже, суточную дозу в мг/кг определяют по
формуле (возраст в неделях)/5 + 5. Начало лечения со столь
низких доз сводит к минимуму ранние побочные
эффекты (тошноту, рвоту, беспокойство, бессонницу), при
дальнейшем приеме они часто проходят. У детей старше
1 года и взрослых, не имеющих сердечной и печеночной
недостаточности, это почти исключает подъем
сывороточной концентрации теофиллина выше 20 мкг/мл.
Затем суточную дозу повышают до 16—20 мг/кг и далее, с
интервалом не менее 3 сут, до 18—22 мг/кг
(максимальная доза 800 мг/сут), в зависимости от возраста больного
и эффекта. Перед каждым повышением дозы
определяют сывороточную концентрацию теофиллина.
Препараты длительного действия можно назначать 2 раза в сутки,
но колебания скорости и степени их всасывания
заставляют подбирать дозу индивидуально.
Апноэ недоношенных. У недоношенных нередко возникают
длительные приступы апноэ (> 15 с) в сочетании с брадикардией.
Они ведут к периодической гипоксии, опасной повреждением
ЦНС. Приступы часто бывают вызваны тяжелым системным
заболеванием, но во многих случаях их причина остается
неизвестной. Начиная с работы Kuzemko and Paala A973) метилк-
сантины много раз испытывали при апноэ неясной этиологии.
Назначение этих препаратов внутрь и в/в устраняет приступы
апноэ, длящиеся более 20 с, и резко снижает число более
коротких приступов (Symposium, 1981; Roberts, 1984; Aranda et al. в
Symposium, 1986a). Бывает достаточно сывороточной
концентрации теофиллина 4—8 мкг/мл, но чаще требуется
концентрация до 13 мкг/мл (Muttitt et al., 1988). Еще большие
концентрации позволяют добиться более регулярного дыхания, но уже не
уменьшают частоту приступов апноэ и брадикардии и обычно
сопровождаются явной тахикардией. Для получения
терапевтической концентрации используют нагрузочную дозу около
5 мг/кг (в пересчете на основание) и поддерживающую дозу
2 мг/кг каждые 12—24 ч (Roberts, 1984). Раньше кофеин
применяли реже теофиллина, но сейчас многие педиатры выбирают
именно кофеин, так как при этом схема лечения проще, а
эффект более предсказуем. Кроме того, у недоношенных лечение
теофиллином ведет к накоплению значительного количества
кофеина (см. выше). Терапевтическая концентрация кофеина
несколько выше, но имеющиеся данные говорят об одинаковой
эффективности теофиллина и кофеина. Нагрузочная доза
кофеина составляет 10 мг/кг, поддерживающая — 2,5 мг/кг/сут
(Roberts, 1984).
Отрицательное влияние метилксантинов на рост и развитие
детей не обнаружено, но однозначных доказательств тому нет.
Поэтому лечение прекращают как можно скорее, обычно через
несколько недель.
М-холиноблокаторы
Использование М-холиноблокаторов (гл. 7) при
бронхиальной астме имеет длинную историю. С появлением
Р2-адреностимуляторов эти препараты стали
использовать реже. Интерес к ним возродили новые данные о
роли парасимпатической нервной системы в патогенезе
бронхоспазма у некоторых больных, а также появление
ыпратропия бромида, четвертичного амина с
улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с
прежними М-холиноблокаторами (см. обзоры Gross,
1988; Symposium, 1986b). Препарат может быть особенно
полезен при психогенных приступах бронхиальной
астмы (Neild and Cameron, 1985; Rebuck and Marcus, 1979).
Расширение бронхов под действием ипратропия
бромида идет медленнее и обычно менее выражено, чем на
фоне р2~адРеностимУлятоР°в- У некоторых больных он
оказывает заметное действие, длящееся до 6 ч.
По-видимому, непостоянство эффекта этого препарата отражает
различия в парасимпатическом тонусе и во вкладе
рефлекторной активации холинергических путей в развитие
приступа у разных больных. Соответственно,
целесообразность назначения ипратропия бромида в каждом
случае определяют эмпирически.
Вне приступа сочетание ипратропия бромида и p2"^"
реностимуляторов несколько усиливает и продлевает
бронходилатирующее действие по сравнению с
применением препаратов в отдельности (Bryant and Rogers,
1992). При остром бронхоспазме комбинированное
лечение эффективнее как монотерапии, так и простого
повышения дозы C2-адреностимулятора (Bryant, 1985;
Bryant and Rogers, 1992). Крупное кооперированное
клиническое исследование подтвердило эти данные и
показало, что эффект наиболее выражен при тяжелом исходном
нарушении функции легких (Rebuck et al., 1987). Таким
образом, при тяжелом приступе бронхиальной астмы
показано сочетание р2-адреностимулятора и ипратропия
бромида. Последний выпускается в
ингаляторах-дозаторах и в виде раствора для ингаляций. В США
применяется также комбинированный препарат ипратропия бро-
мид/сальбутамол, в Западной Европе — ипратропия бро-
мид/фенотерол в ингаляторах-дозаторах.
Лечение бронхиальной астмы в особых случаях
Дети. Патогенез бронхиальной астмы у детей и взрослых,
по-видимому, сходен (Hill et al., 1992). Опубликованы
международные рекомендации (Rachelefsky and Warner, 1993) и подробные
обзоры (Van Bever and Stevens, 1992; Moffitt et al., 1994),
посвященные лечению бронхиальной астмы у детей. В целом, подход

такой же, как и у взрослых, но большее внимание уделяется
использованию недокромила (у детей 12 лет и старше), кромолина
и антагонистов лейкотриенов, чтобы избежать осложнений от
лечения глюкокортикоидами (Van Beverand Stevens, 1992). Хотя
ингаляционные глюкокортикоиды способны замедлять рост
ребенка, большой метаанализ показал, что на окончательный
рост эти препараты не влияют (Allen et al., 1994).
Действительно, поскольку нелеченная бронхиальная астма сама по себе
нарушает рост, ее лечение должно способствовать его
нормализации. Дети, получавшие преднизон внутрь, достигают несколько
меньшего окончательного роста (Allen et al., 1994).
Пользоваться ингалятором-дозатором достаточно сложно, и его нельзя
назначать детям до 5 лет — у них применяют распылители
ингаляционных растворов или вводят препараты парентерально.
Неотложная помощь. При тяжелом приступе бронхиальной
астмы немедленное улучшение приносят лишь р2-адреностимуля-
торы. Несколько клинических исследований показали
преимущество ингаляционных ргадреностимуляторов перед амино-
филлином в/в в качестве неотложной помощи (Fanta et al., 1986;
Fanta et al., 1982; Rossing et al., 1980). Добавление аминофилли-
на к р2-адреностимуляторам не усиливает их действие. В одном
исследовании в/в введение аминофиллина в приемном
отделении не уменьшало инспираторную одышку и не улучшало
функцию легких и общее состояние по сравнению с плацебо,
однако снижало вероятность госпитализации (Wrenn et al., 1991).
Однако для того чтобы рекомендовать теофиллин в качестве
неотложной помощи, нужны дополнительные исследования его
влияния на частоту госпитализаций (McFadden, 1991).
Системное назначение глюкокортикоидов в приемном отделении
снижало число госпитализаций — и немедленных, и
обусловленных ухудшением состояния после выписки (Chapman et al.,
1991). Глюкокортикоиды начинают действовать лишь через 6—
12 ч, как при пероральном, так и при парентеральном введении.
Большинству взрослых и многим детям, которые обратились в
приемное отделение по поводу приступа бронхиальной астмы,
следует назначить короткий курс глюкокортикоидов, например
преднизон, 40—60 мг/сут A мг/кг) внутрь в течение 5 сут.
Лечение в стационаре. Кроме регулярных ингаляций ргадрено-
стимуляторов стационарным больным показаны достаточно
высокие дозы глюкокортикоидов (McFadden, 1993).
Большинство врачей назначают метилпреднизолон, 30—120 мг в/в
каждые 6 ч. Если больной способен принимать таблетки,
используют преднизон и другие пероральные глюкокортикоиды — они
хорошо всасываются и не уступают препаратам для в/в
введения (Ratto et al., 1988; McFadden, 1993). Оптимальная доза и
частота введения точно не известны. Согласно анализу 20
клинических исследований, посвященных этому вопросу (McFadden,
1993), 30 мг метилпреднизолона в/в каждые 6 ч столь же
эффективны, что и более высокие дозы. Если лечебное действие,
по-видимому, достигает максимума при дозе
метилпреднизолона 30—45 мг в/в каждые 6 ч (или 40—60 мг преднизона внутрь
каждые 6 ч), то побочные эффекты с повышением дозы
продолжают нарастать. Большинство авторов склоняются к
повышению дозы в тяжелых случаях, но дозы выше 120 мг
метилпреднизолона каждые 6 ч уже не рекомендуются. На фоне высоких
доз глюкокортикоидов назначают Н2-блокаторы для
профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
У детей обострения бронхиальной астмы, требующие
госпитализации, лечат в целом так же, как и у взрослых, включая
системное назначение глюкокортикоидов A—2 мг/кг/сут в 4
приема). Широко практиковавшиеся ранее длительные в/в инфузии
изопреналина не подтвердили свою эффективность. Более того,
они вызывают повышение активности МВ-фракции КФК (Ма-
guire et al., 1986) и могут вести к тахиаритмии. Таким образом, в
настоящее время инфузии изопреналина не рекомендуются.
Беременные и кормящие. Нелеченная бронхиальная астма
чревата осложнениями беременности и даже смертью матери и
плода. Бронхиальной астмой страдают до 5% беременных.
Раньше это заболевание серьезно осложняло течение
беременности. С осознанием необходимости профилактического лечения
Средства, применяемые при бронхиальной астме 577
(и врачом, и больной) такие осложнения должны стать
редкостью. Согласительная конференция выработала рекомендации
по лечению бронхиальной астмы у беременных (NIH, 1993).
В целом тактика та же, что и в отсутствие беременности. Хотя
большинство препаратов, применяемых при бронхиальной
астме, ФДА относит к категории С (безопасность у беременных не
доказана), некоторые входят в категорию В (кромолин, недок-
ромил, тербуталин, антагонисты лейкотриенов); кроме того,
накоплен большой опыт использования ингаляционных р2-адре-
ностимуляторов и глюкокортикоидов у беременных. Риск,
связанный с отсутствием лечения бронхиальной астмы,
по-видимому, перевешивает теоретический риск тератогенного действия.
Кроме отдельных опытов на животных с системным
введением высоких доз, указаний на тератогенное действие р2-адре-
ностимуляторов не получено. Более того, не все исследования
на животных выявляли такой эффект, даже на фоне высоких
доз; клинический опыт также свидетельствует об отсутствии
неблагоприятного влияния этих препаратов на плод. Таким
образом, при приступе бронхиальной астмы показаны ингаляции
р2-адреностимуляторов для улучшения функции легких матери
и профилактики гипоксии плода. В обычных дозах они редко
оказывают побочные эффекты и у матери, и у плода. Системное
назначение этих препаратов может вызвать тахикардию у
плода, а также тахикардию, гипогликемию и тремор у
новорожденного. Существовало опасение, что неизбирательные адрености-
муляторы, например адреналин, могут вести к спазму сосудов
матки за счет стимуляции а-адренорецепторов. На самом деле
применение адреналина при бронхиальной астме, видимо, не
оказывает существенного побочного действия на мать и плод,
но ингаляции р2-адреностимуляторов, по-видимому, помогают
лучше и исключают возможность спазма сосудов матки. Бе-
та-адреностимуляторы можно назначать и во время лактации.
Если беременной приходится ежедневно прибегать к
ингаляциям р2-адреностимуляторов, для профилактики
обострения назначают противовоспалительные средства.
Безопасными считаются ингаляции кромолина, так как он крайне плохо
всасывается из ЖКТ. Опыт применения недокромила у
беременных невелик. Ингаляционные глюкокортикоиды также
достаточно безопасны. Наибольший опыт накоплен в
отношении беклометазона, из-за чего многие авторы предпочитают
именно его (NIH, 1993). Системное введение высоких доз
глюкокортикоидов в нескольких работах вызывало дефекты
твердого неба у крысят, однако исследованные дозы существенно
превышали стандартные. Длительное системное назначение
глюкокортикоидов у беременных сопровождалось некоторым
снижением веса новорожденных. Системное и ингаляционное
применение глюкокортикоидов не препятствуют кормлению
грудью (NIH, 1993).
Несмотря на долгие годы успешного применения теофил-
лина у беременных, сейчас его назначают редко, отчасти из-за
невысокой эффективности и узкого терапевтического
диапазона. Беременность влияет на элиминацию теофиллина,
причем это влияние неоднозначно. Повышение СКФ при
беременности ускоряет экскрецию препарата, но его печеночный
метаболизм замедляется. В целом в III триместре клиренс
теофиллина снижается примерно на 30%. Выраженные
индивидуальные различия в скорости элиминации теофиллина
наряду с изменением этого показателя при беременности требуют
регулярного определения сывороточной концентрации
препарата. Если она превышает 20 мкг/мл, возможна тахикардия у
плода. При концентрации теофиллина у новорожденного
более 10 мкг/мл (как правило, это соответствует концентрации
более 12 мкг/мл у матери во время родов) возникают
повышенная возбудимость, рвота и тахикардия. Из-за
перечисленных сложностей и риска тяжелых побочных эффектов
теофиллин следует использовать как препарат резерва, после
противовоспалительных средств и р2-адреностимуляторов.
Теофиллин не противопоказан при лактации.

578
Глава 28
Лечение аллергического ринита
Аллергический ринит обусловлен попаданием на
слизистую носа аллергенов, вызывающих аллергическую
реакцию немедленного типа. Бронхоспазм обычно не
возникает, так как частицы аллергена (например, пыльца)
слишком велики, чтобы достичь нижних дыхательных
путей. Лечение сезонного аллергического ринита и
бронхиальной астмы во многом похоже. Весьма эффективны и
безопасны глюкокортикоиды для местного применения
(беклометазон, мометазон, триамцинолон, будесонид, флу-
низолид, флутиказон) и кромолин, особенно если начать
лечение незадолго до сезонного обострения.
Глюкокортикоиды назначают 2 раза в сутки (беклометазон, флуни-
золид) или даже 1 раз в сутки (будесонид, мометазон,
флутиказон, триамцинолон). Для получения максимального
эффекта кромолин обычно вводят 3—6 раз.
Глюкокортикоиды изредка вызывают кандидоз, избежать его
помогает полоскание рта после введения препарата. Н,-блокато-
ры не действуют при бронхиальной астме, но
существенно уменьшают симптомы аллергического ринита, хотя и
не устраняют их полностью (гл. 25). При заложенности
носа помогают сосудосуживающие средства — а-адрено-
стимуляторы (псевдоэфедрин, фенилэфрин; гл. 10).
Круглогодичный аллергический ринит вызывают
такие аллергены, как микроклещи, эпидермис животных и
т. п. Его лечат в целом так же, как и сезонный, но
поскольку препараты (например, глюкокортикоиды для
местного применения) приходится использовать постоянно,
по возможности стремятся устранить аллерген или
провести десенсибилизацию.
Лечение ХОЗЛ
Основной способ профилактики эмфиземы легких и
борьбы с ее прогрессированием — отказ от курения
(Ferguson and Cherniack, 1993). Разработаны препараты,
помогающие бросить курить. В сочетании с поддержкой врача
и участием в группах взаимопомощи определенный
эффект дают жевательная резинка и пластырь с никотином;
уменьшить желание закурить помогает и клонидин.
Подробнее о никотиновой зависимости см. гл. 24.
Медикаментозное лечение развившейся эмфиземы
легких и бронхиальной астмы схожа — в основном из-за
того, что лечению поддаются лишь воспалительный и
бронхоспастический компоненты болезни (Ferguson and
Cherniack, 1993). При выраженном воспалении с брон-
хоспазмом и избыточной секрецией слизи помогают
ингаляции р2-адреностимуляторов и ипратропия бромида.
У больных ХОЗЛ последний обычно вызывает такое же
умеренное расширение бронхов, что и максимальные
дозы р2-адреностимуляторов. Как и при бронхиальной
астме, длительное использование бронходилататоров
остается спорным; по некоторым данным, это может
утяжелить течение болезни (van Schayck et al., 1991). Иногда
помогают короткие курсы глюкокортикоидов внутрь,
однако предсказать эффект до начала лечения невозможно.
Если такое лечение принесло успех, должны помочь и
ингаляционные глюкокортикоиды. Впрочем, кроме
случаев острого бронхоспазма, четких указаний на
эффективность глюкокортикоидов при ХОЗЛ нет (American
Thoracic Society, 1987; DompelingetaL, 1993). Некоторым
больным помогает теофиллин (Murciano et al., 1989),
хотя при хорошем эффекте р2-адреностимуляторов он не
приносит дополнительного улучшения.
Многие больные имеют почти изолированную
эмфизему легких, без заметного обратимого воспаления и
бронхоспазма. Тем не менее им зачастую назначают
длительные курсы бронходилататоров и глюкокортикоидов. В
таких случаях польза лечения вряд ли превосходит риск
побочных эффектов.
Недостаточность агантитрипсина. В редких случаях
эмфизема легких обусловлена недостаточностью плазменного
ингибитора протеаз — а,-антитрипсина (Crystal, 1990). При этом под
действием эластазы нейтрофилов и других протеаз происходит
разрушение легочной ткани. Из плазмы человека получен
очищенный а,-антитрипсин; его вводят по 60 мг/кг в/в
еженедельно. Эффективность такого лечения не исследовалась; показано
лишь, что при этом создается концентрация а,-антитрипсина,
которая считается достаточной для профилактики эмфиземы
легких у некурящих. Сывороточная концентрация
а,-антитрипсина должна поддерживаться выше 80 мг% (при такой
концентрации ингибируется эластаза в слое жидкости, покрывающей
легочный эпителий). Выведены трансгенные овцы,
выделяющие с молоком человеческий а!-антитрипсин; это безопасный
и дешевый источник препарата в будущем. Испытания
а,-антитрипсина при эмфиземе легких у курильщиков не проводились.
Для лечения муковисцидоза выпускается дорназа а (рекомби-
нантная ДНКаза) в виде раствора для ингаляций. При этом
заболевании в мелких бронхах скапливается густой гнойный
секрет с большим количеством лейкоцитов, вызывающий
обструкцию. Вязкость секрета во многом обусловлена ДНК из ядер
погибших клеток. Ингаляции ДНКазы способствуют выведению
этого секрета и улучшению функции легких (Harris and Wilmott,
1994; Wilmott and Fiedler, 1994). В настоящее время препарат ис-
пытывается при обострениях ХОЗЛ у взрослых, когда гнойный
секрет также играет роль в обструкции бронхов.
Перспективы
В последние 10 лет фармакология бронхиальной астмы
во многом развивалась благодаря поиску
противовоспалительных препаратов, более избирательных и потому
более безопасных, чем глюкокортикоиды. На разных
стадиях изучения находятся антагонисты ряда цитокинов,
хемокинов и молекул адгезии, призванные избирательно
подавлять миграцию в дыхательные пути эозинофилов и
других лейкоцитов. Другой подход подразумевает
избирательное действие на аллергические реакции. При
бронхиальной астме и других болезнях испытывают монокло-
нальные антитела, блокирующие связывание IgE с
рецепторами тучных клеток и базофилов. Теоретически эти
антитела должны ингибировать аллергические реакции
немедленного типа, предотвращая аллергическое
воспаление в дыхательных путях. Изучаются блокаторы ней-
ропептидных рецепторов (прежде всего нейрокинино-
вых), направленные на нейрогенный компонент
воспаления. Такие препараты могут также подавлять
рефлекторные реакции бронхов. Еще одно направление
противовоспалительной терапии при бронхиальной астме и
ХОЗЛ — поиск избирательных ингибиторов изофермен-
тов фосфодиэстеразы. Данные о преобладании в
лейкоцитах фосфодиэстераз типа 4 привели к разработке ее
избирательных ингибиторов. Эти средства могут оказывать
противовоспалительное действие в отсутствие многих
побочных эффектов, свойственных неизбирательным
ингибиторам фосфодиэстераз, например теофиллину.
Подробнее о бронхиальной астме см. гл. 252 руководства
Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill,

New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли
Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее авторам, Т. Раллу и У. Серафину.
Литература
Aitken, M.L., and Martin, T.R. Life-threatening theophylline toxicity
is not predictable by serum levels. Chest, 1987, 91:10-14.
Augstein, J., Farmer, J.B., Lee, T.B., Sheard, P., and Tattersall, M.L.
Selective inhibitor of slow reacting substance of anaphylaxis. Nat. New
BioL, 1973,245:215-217.
Barnes, N.C., and Miller, C.J. Effect of leukotriene receptor antagonist
therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to
moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax, 2000, 55:
478-483.
Bel, E.H., Timmers, M.C., Hermans, J., Dijkman, J.H., and Sterk, PJ.
The long-term effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipro-
pionate on bronchial responsiveness to methacholine in nonatopic
asthmatic subjects. Am. Rev. Respir. Dis., 1990,141:21-28.
Benton, G., Thomas, R.C., Nickerson, B.G., McQuitty, J.C., and Oki-
kawa, J. Experience with a metered dose inhaler with a spacer in the pedi-
atric emergency department. Am. J. Dis. Child., 1989,143:678-681.
Bertino, J.S. Jr., and Walker, J.W. Reassessment of theophylline
toxicity. Serum concentrations, clinical course, and treatment. Arch. Intern.
Med., 1987,147:757-760.
Brittain, R.T. Approaches to a long-acting, selective beta 2-adrenocep-
tor stimulant. Lung, 1990,168(suppl): 111—114.
Brocklehurst, W.E. The release of histamine and formation of a slow
reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock. /. Physiol., 1960,
151:416-435.
Bryant, D.H., and Rogers, P. Effects of ipratropium bromide nebulizer
solution with and without preservatives in the treatment of acute and
stable asthma. Chest, 1992,102:742-747.
Bryant, E.E., and Shimizu, I. Sample Design, Sampling Variance, and
Estimation Procedures for the National Ambulatory Medical Care Survey.
DHHS Publication No. (PHS) 88-1382, Hyattsville, MD., U.S. Dept. of
Health and Human Services, 1988.
Buckner, C.K., Krell, R.D., Laravuso, R.B., Coursin, D.B.,
Bernstein, PR., and Will, J.A. Pharmacological evidence that human intralobar
airways do not contain different receptors that mediate contractions to
leukotriene C4 and leukotriene D4. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1986,237:558-562.
Burrows, В., Martinez, F.D., Halonen, M., Barbee, R.A., and Cli-
ne, M.G. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test
reactivity to allergens. N. Engl. J. Med., 1989, 320:271-277.
Calhoun, W.J., Lavins, B.J., Minkwitz, M.C., Evans, R., Gleich, G.J.,
and Cohn, J. Effect of zafirlukast (Accolate) on cellular mediators of
inflammation: bronchoalveolar lavage fluid findings after segmental antigen
challenge. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998,157:1381-1389.
Carter, G.W., Young, PR., Albert, D.H., Bouska, J., Dyer, R., Bell, R.L.,
Summers, J.B., and Brooks, D.W. 5-Lipoxygenase inhibitory activity of
zileuton. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256:929-937.
Chapman, K.R., Verbeek, PR., White, J.G., and Rebuck, A.S. Effect
of a short course of prednisone in the prevention of early relapse after the
emergency room treatment of acute asthma. N. Engl. J. Med., 1991, 324:
788-794.
Cheung, D., Timmers, M.C., Zwinderman, A.H., Bel, E.H.,
Dijkman, J.H., and Sterk, PJ. Long-term effects of along-acting p2-adrenore-
ceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with
mild asthma. N. Engl. J. Med., 1992, 327:1198-1203.
Choi, O.H., Shamim, M.T., Padgett, W.L., and Daly, J.W Caffeine and
theophylline analogues: correlation of behavioral effects with activity as
adenosine receptor antagonists and as phosphodiesterase inhibitors. Life
Sci., 1988,43:387-398.
Chong, L.K., and Peachell, P.T. Beta-adrenoceptor reserve in human
lung: a comparison between airway smooth muscle and mast cells. Eur. J.
Pharmacol, 1999, 378:115-122.
Cushley, M.J., Tattersfield, A.E., and Holgate, S.T Adenosine-induced
bronchoconstriction in asthma. Antagonism by inhaled theophylline. Am.
Rev. Respir. Dis., 1984,129:380-384.
Dahlen, S.E., Hedqvist, P., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Le-
ukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature, 1980, 288:
484-486.
Средства, применяемые при бронхиальной астме 579
D'Alonzo, G.E., Nathan, R.A., Henochowicz, S., Morris, R.J., Rat-
ner, P., and Rennard, S.I. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy
compared with albuterol in patients with asthma. JAMA, 1994,271:1412-1416.
Dompeling, E., van Schayck, C.P., van Grunsven, P.M., van Herwaar-
den, C.L., Akkermans, R., Molema, J., Folgering, H., and van Weel, C.
Slowing the deterioration of asthma and chronic obstructive pulmonary
disease observed during bronchodilator therapy by adding inhaled corticoste-
roids. A 4-year prospective study. Ann. Intern. Med., 1993,118:770-778.
Epstein, S.W, Manning, C.P., Ashley, M.J., and Corey, P.N. Survey of
the clinical use of pressurized aerosol inhalers. Can. Med. Assoc. J., 1979,
120:813-816.
Fanta, C.H., Rossing, Т.Н., and McFadden, E.R. Jr. Emergency room
treatment of asthma. Relationships among therapeutic combinations,
severity of obstruction and time course of response. Am. J. Med., 1982, 72:
416-422.
Fanta, C.H., Rossing, Т.Н., and McFadden, E.R. Jr. reatment of acute
asthma. Is combination therapy with sympathomimetics and methylxant-
hines indicated? Am. J. Med., 1986,80:5-10.
Feoktistov, I., Polosa, R., Holgate, S.T, and Biaggioni, I. Adenosine A2B
receptors: a novel therapeutic target in asthma? Trends Pharmacol. Sci.,
1998,19:148-153.
Fredholm, B.B., and Persson, C.G. Xanthine derivatives as adenosine
receptor antagonists. Eur. J. Pharmacol., 1982,81:673-676.
Fuller, R.W., Dixon, СМ., Cuss, F.M., and Barnes, PJ. Bradyki-
nin-induced bronchoconstriction in humans. Mode of action. Am. Rev.
Respir. Dis., 1987,135:176-180.
Goldberg, M.J., Spector, R., Park, G.D., Johnson, G.R, and
Roberts, P. The effect of sorbitol and activated charcoal on serum
theophylline concentrations after slow-release theophylline. Clin. Pharmacol. Ther.,
1987,41:108-111.
Gorenne, I., Ortiz, J.L., Labat, C, Abram, T, Tudhop, S., Cuthbert, N.,
Norman, P., Gardiner, P., Morcillo, E., and Brink, C. Antagonism of
leukotriene responses in human airways by BAY x7195. Eur. J. Pharmacol,
1995, 275:207-212.
Greening, A.P., Ind, P.W., Northfield, M., and Shaw, G. Added
salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms
on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study.
Lancet, 1994, 344:219-224.
Haahtela, T, Jarvinen, M., Kava, T, Kiviranta, K., Koskinen, S., Leh-
tonen, K., Nikander, K., Persson, T, Selroos, O., Sovijarvi, A., Steni-
us-Aarniala, В., Svahn, T, Tammivaara, R., and Laitinen, L.A. Effects of
reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild
asthma. N. Engl. J. Med., 1994, 331:700-705.
Hargreaves, M.R., and Benson, M.K. Inhaled sodium cromoglycate in
angiotensin-converting enzyme inhibitor cough. Lancet, 1995,345:13-16.
Horan, R.F., Sheffer, A.L., and Austen, K.F. Cromolyn sodium in the
management of systemic mastocytosis. /. Allergy Clin. Immunol, 1990,85:
852-855.
Hoshino, M., and Nakamura, Y. The effect of inhaled sodium
cromoglycate on cellular infiltration into the bronchial mucosa and the expression
of adhesion molecules in asthmatics. Eur. Respir. J., 1997,10:858—865.
Ip, M., Lam, K., Yam, L., Kung, A., and Ng, M. Decreased bone
mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term
inhaled steroids. Chest, 1994,105:1722-1727.
Jones, T.R., Labelle, M., Belley, M., Champion, E., Charette, L.,
Evans, J., Ford-Hutchinson, A.W., Gauthier, J.Y., Lord, A., Masson, P.,
McAuliffe, M., McFarlane, C.S., Metters, K.M., Pickett, C, Piechuta, H.,
Rochette, C, Rodger, I.W, Sawyer, N., Young, R.N., Zamboni, R., and
Abraham, WM. Pharmacology of montelukast sodium (Singulair), a
potent and selective leukotriene D4 receptor antagonist. Can. J. Physiol
Pharmacol, 1995,73:191-201.
Jumper, E.F., Kline, P.A., Vanzeileghem, M.A., Ramsdale, E.H.,
O'Byrne, P.M., and Hargreave, ЕЕ. Effect of long- term treatment with an
inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyperresponsiveness and
clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am. Rev. Respir. Dis.,
1990,142:832-836.
Kamada, A.K., Spahn, J.D., and Blake, K.V. Salmeterol: its place in
asthma management. Ann. Pharmacother., 1994,28:1100-1102.
Kay, A.B., Walsh, G.M., Moqbel, R., MacDonald, A.J., Nagakura, T,
Carroll, M.P, and Richerson, H.B. Disodium cromoglycate inhibits
activation of human inflammatory cells in vitro. /. Allergy Clin. Immunol,
1987,80:1-8.

580
Глава 28
Kellaway, C.H., and Trethewie, E.R. The liberation of a slow reacting
smooth-muscle stimulating substance in anaphylaxis. Q. J. Exp. PhysioL,
1940,30:121-145.
Krell, R.D., Aharony, D., Buckner, C.K., Keith, R.A., Kusner, E.J.,
Snyder, D.W., Bernstein, P.R., Matassa, V.G., Yee, Y.K., Brown, F.J.,
Hesp, В., and Giles, R.E. The preclinical pharmacology of ICI 204,219. A
peptide leukotriene antagonist. Am. Rev. Respir. Dis., 1990,141:978-987.
Kume, H., Hall, I.P., Washabau, R.J., Takagi, K., and Kotlikoff, M.I.
Beta-adrenergic agonists regulate KCa channels in airway smooth muscle
by cAMP-dependent and -independent mechanisms. /. Clin. Invest, 1994,
93:371-379.
Kuzemko, J.A., and Paala, J. Apnoeic attacks in the newborn treated
withaminophylline. Arch. Dis. Child., 1973,48:404-406.
Laitinen, L.A., Laitinen, A., and Haahtela, T. A comparative study of
the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a p2 agonist, ter-
butaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: a
randomized, double-blind, parallel-group controlled trial. /. Allergy Clin.
Immunol., 1992, 90:32-42.
Laitinen, L.A., Naya, I.P., Binks, S., Harris, A. Comparative efficacy of
zafirlukast and low-dose steroids in asthmatics on pm p2 agonists. Eur.
Respir. J., 1997, 10(suppl 4):4195-4205.
Li, X., Ward, C, Thien, E, Bish, R., Bamford, T, Bao, X., Bailey, M.,
Wilson, J.W., and Haydn-Walters, E. An antiinflammatory effect of sal-
meterol, a long-acting beta2 agonist, assessed in airway biopsies and bron-
choalveolar lavage in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, 160:
1493-1499.
Lichtenstein, L.M., and Margolis, S. Histamine release in vitro:
inhibition by catecholamines and methylxanthines. Science, 1968,161:902-903.
Lindgren, S., Lokshin, В., Stromquist, A., Weinberger, M., Nassif, E.,
McCubbin, M., and Frasher, R. Does asthma or treatment with theophyl-
line limit children's academic performance? N. Engl. J. Med., 1992, 327:
926-930.
Lofdahl, C.G., Reiss, ТЕ, Leff, J.A., Israel, E., Noonan, M.J., Finn, A.F.,
Seidenberg, B.C., Capizzi, T, Kundu, S., and Godard, P. Randomised,
placebo-controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist,
montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. Br.
Med. /.,1999, 319:87-90.
Lynch, K.R., O'Neill, G.P., Liu, Q., Im, D.S., Sawyer, N., Metters, K.M.,
Coulombe, N., Abramovitz, M., Figueroa, D.J., Zeng, Z., Connolly, B.M.,
Bai, C, Austin, СР., Chateauneuf, A., Stocco, R., Greig, G.M., Karg-
man, S., Hooks, S.B., Hosfield, E., Williams, D.L. Jr., Ford-Hutchin-
son, A.W., Caskey, C.T., and Evans, J.F. Characterization of the human
cysteinyl leukotriene CysLTl receptor. Nature, 1999, 399:789-793.
Macfarlane, J.T., and Lane, D.J. Irregularities in the use of regular
aerosol inhalers. Thorax, 1980, 35:477-478.
Maguire, J.F., Geha, R.S., and Umetsu, D.T. Myocardial specific creati-
ne phosphokinase isoenzyme elevation in children with asthma treated with
intravenous isoproterenol. /. Allergy Clin. Immunol, 1986,78:631-636.
Malmstrom, K., Rodriguez-Gomez, G., Guerra, J., Villaran, C,
Pineiro, A., Wei, L.X., Seidenberg, B.C., and Reiss, T.F. Oral montelukast,
inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized,
controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann. Intern.
Med., 1999,130:487-495.
Martinson, E.A., Johnson, R.A., and Wells, J.N. Potent adenosine
receptor antagonists that are selective for the A, receptor subtype. Mo I.
Pharmacol., 1987, 31:247-252.
Meltzer, E.O., Orgel, H.A., Ellis, E.F., Eigen, H.N., and Hemstreet, M.P.
Long-term comparison of three combinations of albuterol, theophylline,
and beclomethasone in children with chronic asthma. /. Allergy Clin.
Immunol., 1992,90:2-11.
Moqbel, R., Cromwell, O., Walsh, G.M., Wardlaw, A.J., Kurlak, L.,
and Kay, A.B. Effects of nedocromil sodium (Tilade) on the activation of
human eosinophils and neutrophils and the release of histamine from mast
cells. Allergy, 1988,43:268-276.
Murciano, D., Auclair, M.H., Pariente, R., and Aubier, M. A
randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic
obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1521-1525.
Murphy, R.C., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Leukotriene C:
a slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:4275-4279.
Murray, J.J., Tonnel, A.B., Brash, A.R., Roberts, L.J. II, Gosset, P.,
Workman, R., Capron, A., and Oates, J.A. Release of prostaglandin D2
into human airways during acute antigen challenge. N. Engl. J. Med.,
1986,315:800-804.
Muttitt, S.C., Tierney, A.J., and Finer, N.N. The dose response of
theophylline in the treatment of apnea of prematurity. /. Pediatr., 1988,112:
115-121.
Neild, J.E., and Cameron, I.R. Bronchoconstriction in response to
suggestion: its prevention by an inhaled anticholinergic agent. Br. Med. J.
(Clin. Res. Ed.), 1985, 290:674.
O'Byrne, P.M., and Pedersen, S. Measuring efficacy and safety of
different inhaled corticosteroid preparations. /. Allergy Clin. Immunol, 1998,
102:879-886.
Paloucek, F.P., and Rodvold, K.A. Evaluation of theophylline
overdoses and toxicities. Ann. Emerg. Med., 1988,17:135-144.
Pauwels, R., Van Renterghem, D., Van der Straeten, M., Johannes-
son, N., and Persson, C.G. The effect of theophylline and enprofylline on
allergen-induced bronchoconstriction. /. Allergy Clin. Immunol, 1985,
76:583-590.
Peachell, P.Т., Columbo, M., Kagey-Sobotka, A., Lichtenstein, L.M.,
and Marone, G. Adenosine potentiates mediator release from human lung
mast cells. Am. Rev. Respir. Dis., 1988,138:1143-1151.
Pedersen, K.E., Bochner, B.S., and Undem, B.J. Cysteinyl leukotrie-
nes induce P-selectin expression in human endothelial cells via a
non-CysLTl receptor-mediated mechanism. /. Pharmacol. Exp. Then,
1997,281:655-662.
Ratto, D., Alfaro, C, Sipsey, J., Glovsky, M.M., and Sharma, O.P. Are
intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA, 1988,
260:527-529.
Rebuck, A.S., Chapman, K.R., Abboud, R., Pare, P.D., Kreisman, H.,
Wolkove, N., and Vickerson, F. Nebulized anticholinergic and sympatho-
mimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in
the emergency room. Am. J. Med., 1987, 82:59-64.
Rebuck, A.S., and Marcus, H.I. SCH 1000 in psychogenic asthma.
Scand. J. Respir. Dis. Suppl, 1979,103:186-191.
Rossing, Т.Н., Fanta, C.H., Goldstein, D.H., Snapper, J.R., and
McFadden, E.R. Jr. Emergency therapy of asthma: comparison of the
acute effects of parenteral and inhaled sympathomimetics and infused
aminophylline. Am. Rev. Respir. Dis., 1980,122:365-371.
Svendsen, U.G., Frolund, L., Madsen, E, and Nielsen, N.H. A
comparison of the effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipropi-
onate on pulmonary function, symptoms, and bronchial responsiveness in
patients with asthma. /. Allergy Clin. Immunol, 1989, 84:224-231.
Svendsen, U.G., Frolund, L., Madsen, F, Nielsen, N.H., Holste-
in-Rathlou, N.H., and Weeke, B. A comparison of the effects of sodium
cromoglycate and beclomethasone dipropionate on pulmonary function
and bronchial hyperreactivity in subjects with asthma. /. Allergy Clin.
Immunol, 1987, 80:68-74.
Svendsen, U.G., and Jorgensen, H. Inhaled nedocromil sodium as
additional treatment to high dose inhaled corticosteroids in the management
of bronchial asthma. Eur. Respir. J., 1991,4:992-999.
Thoman, E.B., Davis, D.H., Raye, J.R., Philipps, A.F, Rowe, J.C.,
and Denenberg, V.H. Theophylline affects sleep-wake state development
in premature infants. Neuropediatrics, 1985,16:13—18.
Toogood, J.H., Jennings, В., and Lefcoe, N.M. A clinical trial of
combined cromolyn/beclomethasone treatment for chronic asthma. /. Allergy
Clin. Immunol, 1981, 67:317-324.
Torphy, T.J., Undem, B.J., Cieslinski, L.B., Luttmann, M.A.,
Reeves, M.L., and Hay, D.W. Identification, characterization, and functional
role of phosphodiesterase isozymes in human airway smooth muscle. /.
Pharmacol Exp. Ther., 1993, 265:1213-1223.
Turner, J.R., Corkery, K.J., Eckman, D., Gelb, A.M., Lipavsky, A., and
Sheppard, D. Equivalence of continuous flow nebulizer and metered-do-
se inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruction.
Chest, 19SS, 93:476-481.
Van Schayck, C.P., Dompeling, E., van Herwaarden, C.L., Folge-
ring, H., Verbeek, A.L., van der Hoogen, H.J., and van Weel, C. Broncho-
dilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or
on demand? A randomised controlled study. Br. Med. J., 1991,303:1426-
1431.
Woolcock, A., Lundback, В., Ringdal, N., and Jacques, L.A.
Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose
of inhaled steroids. Am.J. Respir. Crit. Care Med., 1996,153:1481—1488.
Wrenn, K., Slovis, СМ., Murphy, F, and Greenberg, R.S.
Aminophylline therapy for acute bronchospastic disease in the emergency room. Ann.
Intern. Med., 1991,115:241-247.

Книги и обзорные статьи
Allen, D.B., Mullen, M, and Mullen, В. A meta-analysis of the effect
of oral and inhaled corticosteroids on growth. /. Allergy Clin. Immunol.,
1994, 93:967-976.
American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of
patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma.
Am. Rev. Respir. Dis., 1987,136:225-244.
Anonymous. Executive summary: guidelines for the diagnosis and
management of asthma. NIH Publication No. 91-3042A. Bethesda, MD,
NIH1991,pp. 1-44.
Barnes, P.J. Effect of beta-agonists on inflammatory cells. /. Allergy
Clin. Immunol., 1999, 104:S10-S17.
Barnes, P.J. Inhaled glucocorticoids for asthma. N. Engl. J. Med., 1995,
332:868-875.
Barnes, P.J., and Pedersen, S. Efficacy and safety of inhaled
corticosteroids in asthma. Report of a workshop held in Eze, France, October 1992.
Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 148:S1-S26.
Beavo, J.A., and Reifsnyder, D.H. Primary sequence of cyclic nucleoti-
de phosphodiesterase isozymes and the design of selective inhibitors.
Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11:150-155.
Brattsand, R., and Axelsson, B.I. Basis of airway selectivity of inhaled
glucocorticoids. In, Inhaled Glucocorticoids in Asthma: Mechanisms
and Clinical Actions. (Schleimer, R.P., Busse, W.W., and O'Bryne, P.,
eds.) New York, Marcel Dekker, 1997, pp. 351-379.
Brogden, R.N., and Sorkin, E.M. Nedocromil sodium. An updated
review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma.
Drugs, 1993,45:693-715.
Bryant, D.H. Nebulized ipratropium bromide in the treatment of acute
asthma. Chest, 1985, 88:24-29.
Busse, W.W. What role for inhaled steroids in chronic asthma? Chest,
1993,104:1565-1571.
Crystal, R.G. al-Antitrypsin deficiency, emphysema, and liver disease.
Genetic basis and strategies fortherapy. /. Clin. Invest., 1990,85:1343-1352.
Daly, J.W. Adenosine receptors: targets for future drugs. /. Med. Chem.,
1982,25:197-207.
Ferguson, G.T., and Cherniack, R.M. Management of chronic
obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1017-1022.
Friedel, H.A., and Brogden, R.N. Bitolterol. A preliminary review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible
obstructive airways disease. Drugs, 1988, 35:22-41. '
Graham, D.M. Caffeine—its identity, dietary sources, intake, and
biological effects. Nutr. Rev., 1978, 36:97-102.
Greenberger, PA. Corticosteroids in asthma. Rationale, use, and
problems. Chest, 1992,101:418S-421S.
Gross, N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med, 1988,319:486-494.
Harris, C.E., and Wilmott, R.W. Inhalation-based therapies in the
treatment of cystic fibrosis. Curr. Opin. Pediatr., 1994, 6:234-238.
Hay, D.W., Torphy, T.J., and Undem, B.J. Cysteinyl leukotrienes in
asthma: old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16:
304-309.
Hendeles, L., and Weinberger, M. Improved efficacy and safety of the-
ophylline in the control of airways hyperreactivity. Pharmacol. Ther., 1982,
18:91-105.
Hill, M., Szefler, S.J., and Larsen, G.L. Asthma pathogenesis and the
implications for therapy in children. Pediatr. Clin. North Am., 1992, 39:
1205-1224.
Hoag, J.E., and McFadden, E.R. Jr. Long-term effect of cromolyn
sodium on nonspecific bornchial hyperresponsiveness: a review. Ann.
Allergy, 1991,66:53-63.
Holgate, S.T. Antihistamines in the treatment of asthma. Clin. Rev.
Allergy., 1994,12:65-78.
Israel, E., and Drazen, J.M. Treating mild asthma—when are inhaled
steroids indicated? N. Engl. J. Med., 1994, 331:737-739.
Jarvis, В., and Markham, A. Montelukast: a review of its therapeutic
potential in persistent asthma. Drugs, 2000, 59:891-928.
Johnson, C.E. Aerosol corticosteroids for the treatment of asthma.
Druglntell. Clin. Pharm., 1987, 21:784-790.
Johnson, M., and Coleman, R.A. Mechanisms of action of beta2-adreno-
ceptor agonists. In, Asthma and Rhinitis. (Busse, W.W., and Holgate, S.T,
eds.) Cambridge, Blackwell Scientific Publications, 1995, pp. 1278-1295.
Linden, J. Structure and function of A, adenosine receptors. FASEBJ.,
1991, 5:2668-2676.
McFadden, E.R. Jr. Dosages of corticosteroids in asthma. Am. Rev.
Resp. Dis., 1993,147:1306-1310.
Средства, применяемые при бронхиальной астме
581
McFadden, E.R. Jr. Methylxanthines in the treatment of asthma: the rise,
the fall, and the possible rise again. Ann. Intern. Med., 1991,115:323-324.
Moffitt, J.E., Gearhart, J.G., and Yates, A.B. Management of asthma
in children. Am. Earn. Physician., 1994, 50:1039-1050,1053-1055.
Murphy, S., and Kelly, H.W. Cromolyn sodium: a review of mechanisms
and clinical use in asthma. Druglntell. Clin. Pharm., 1987, 21:22-35.
Nasser, S.S., and Rees, P.J. Theophylline. Current thoughts on the risks
and benefits of its use in asthma. DrugSaf., 1993, 8:12-18.
Nelson, H.S. p-Adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med., 1995,
333:499-506.
NIH. Management of Asthma during Pregnancy. NIH Publication No.
93-3279, Bethesda, MD, NIH, 1993.
Page, C.P. Recent advances in our understanding of the use of
theophylline in the treatment of asthma. /. Clin. Pharmacol., 1999,39:237-240.
Pavord, I., and Knox, A. Pharmacokinetic optimisation of inhaled
steroid therapy in asthma. Clin. Pharmacokinet., 1993, 25:126—135.
Pearce, F.L., Al-Laith, M., Bosman, L., Brostoff, J., Cunniffe, T.M.,
Flint, K.C., Hudspith, B.N., Jaffar, Z.H., Johnson, N.M., Kassessi-
noff, T.A., Lau, H.Y.A., Lee, P.Y., Leung, K.B.P, Liu, W.L., and Ta-
insh, K.R. Effects of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on
histamine secretion from mast cells from various locations. Drugs, 1989,
37(suppl l):37-43.
Rachelefsky, G.S., and Warner, J.O. International consensus on the
management of pediatric asthma: a summary statement. Pediatr. Pulmo-
nol, 1993, 15:125-127.
Roberts, RJ. Drug Therapy in Infants: Pharmacologic Principles and
Clinical Experience. Philadelphia, W.B. Saunders, 1984.
Schleimer, R.P. Glucocorticosteroids: their mechanisms of action and
use in allergic diseases. In, Allergy: Principles and Practice, 5th ed. (Mid-
dleton, Jr., Ellis, E.F., Yunginger, J.W, Reed, C.E., Adkinson, N.F., and
Busse, W, eds.) St. Louis, Mosby, 1998, pp. 638-660.
Schroeder, J.T., and MacGlashan, D.W. Jr. New concepts: the basop-
hil. /. Allergy Clin. Immunol, 1997, 99:429-433.
Self, Т.Н., Rumbak, M.J., Kelso, T.M., and Nicholas, R.A.
Reassessment of the role of theophylline in the current therapy for nocturnal
asthma. /. Am. Board Earn. Pract., 1992, 5:281-288.
Shapiro, G.G., and Konig, P. Cromolyn sodium: a review. Pharmacot-
herapy, 1985, 5:156-170.
Smaldone, G.C. Determinants of dose and response to inhaled
therapeutic agents in asthma. In, Inhaled Glucocorticoids in Asthma:
Mechanisms and Clinical Actions. (Schleimer, R.P., Busse, W.W, and O'Bryne, P.,
eds.) New York, Marcel Dekker, 1997, pp. 447-477.
Soderling, S.H., and Beavo, J.A. Regulation of cAMP and cGMP
signaling: newphosphodiesterasesand new functions. Curr. Opin. Cell. Bioi,
2000,12:174-179.
Stoloff, S.W. The changing role of theophylline in pediatric asthma.
Am. Fam. Physician, 1994,49:839-844.
Symposium. Asthma: a nocturnal disease. January 21 to 24,1988, La-
guna Niguel, California. Proceedings. (McFadden, E.R. Jr., ed.) Am. J.
Med., 1988a, 85:1-70.
Symposium. Cholinergic pathway in obstructive airways disease. (Ber-
gofsky, E.H., ed.)Am. J. Med., 1986b, 81:1-192.
Symposium. Developmental pharmacology of the methylxanthines.
Introduction (Soyka, L.E, ed.) Semin. PerinatoL, 1981,5:303-304.
Symposium. Progress in understanding the relationship between the
adenosine receptor system and actions of methylxanthines. (Carney, J. M.,
and Katz, J.L., eds.) Pharmacol. Biochem. Behav., 1988b, 29:407-441.
Symposium. Update on theophylline. (Grant, J.A., and Ellis, E.F.,
eds.) /. Allergy Clin. Immunol, 1986a, 78:669-824.
Taburet, A.-M., and Schmit, B. Pharmacokinetic optimisation of
asthma treatment. Clin. Pharmacokinet, 1994, 26:396-418.
Torphy, T.J., and Undem, B.J. Phosphodiesterase inhibitors: new
opportunities for the treatment of asthma. Thorax, 1991,46:512-523.
Van Bever, H.P., and Stevens, W.J. Pharmacotherapy of childhood
asthma. An inflammatory disease. Drugs, 1992,44:36-46.
Wasserman, S.I. A review of some recent clinical studies with
nedocromil sodium. /. Allergy Clin. Immunol, 1993,92:210-215.
Weinberger, M. Pharmacologic management of asthma. /. Adolesc.
Health Care., 1987, 8:74-83.
Wilmott, R.W., and Fiedler, M.A. Recent advances in the treatment
of cystic fibrosis. Pediatr. Clin. North Am., 1994,41:431-451.

ЧАСТЬ V
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМЫ
29 Э.Джексон
ДИУРЕТИКИ
Диуретики увеличивают объем выделяемой мочи и
экскрецию натрия, а потому часто используются для выведения
избытка жидкости из организма при различных
заболеваниях, в том числе артериальной гипертонии, сердечной и
почечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе
печени. В этой главе будут описаны общие принципы работы
почек и механизмы действия диуретиков. Вначале мы
рассмотрим анатомию и физиологию почек — эти знания
нужны для понимания фармакологии диуретиков. Затем
остановимся на отдельных группах диуретиков: их химической
структуре, механизме действия, влиянии на почечную
экскрецию веществ и основные внутрипочечные
функциональные показатели (почечный кровоток, СКФ и др). В конце
главы рассматриваются механизмы образования отеков и
принципы применения диуретиков (см. также гл. 33 и 34).
Анатомия и физиология почек
Анатомия почек. Около почечных ворот почечная артерия
делится на сегментарные артерии, а они, в свою очередь, на
междолевые артерии. Последние продолжаются в дуговые артерии,
проходящие вдоль границы между корковым и мозговым
веществом; от дуговых артерий под прямым углом отходят междоль-
ковые (радиальные) артерии, которые достигают коркового
вещества почек и дают начало приносящим артериолам клубочка.
Приносящая артериола каждого нефрона отдает множество
ветвей, образующих почечный клубочек; затем капилляры
клубочка сливаются в выносящую артериолу. Выносящие артериолы
клубочков корковых нефронов направляются к поверхности
почек, где делятся на перитубулярные капилляры, которые
окружают канальцы коркового вещества. Выносящие артериолы
клубочков юкстамедуллярных нефронов спускаются в мозговое
вещество и продолжаются в нисходящие прямые артериолы, а
они — в капилляры мозгового вещества. Оттуда кровь оттекает
через восходящие прямые артериолы в дуговые вены, а от пери-
тубулярных капилляров коркового вещества — в междольковые
вены, которые, в свою очередь, впадают в дуговые вены. Затем
кровь поступает в междолевые и далее в сегментарные вены,
которые объединяются в почечную вену.
Каждая почка содержит около 1 млн
структурно-функциональных единиц — нефронов. Нефрон состоит из клубочка, где
происходит фильтрация, и канальцев, где происходит реабсорб-
ция и секреция. По мере изучения физиологии нефрона
усложнялась и номенклатура его отделов, которые делились на все
меньшие отрезки. Поначалу она была основана на
расположении отделов по ходу нефрона, но затем большее значение стали
придавать гистологическим особенностям эпителия,
покрывающего разные отделы. В настоящее время в нефроне выделяют
14 сегментов (помимо клубочка); их современная номенклатура
с наиболее распространенными вариантами названий
представлена на рис. 29.1.
582
Клубочковая фильтрация. В капиллярах клубочков плазма
проходит через фильтр, который состоит из трех основных слоев:
пронизанного порами эндотелия, лежащей под ним базальной
мембраны и фильтрационных щелей между ножками подоци-
тов (они покрывают базальную мембрану со стороны капсулы
клубочка). Небольшие молекулы растворенных веществ
проникают в боуменово пространство вместе с фильтрующейся
жидкостью, а более крупные — задерживаются фильтром. СКФ в
отдельном нефроне (СКФН) зависит от гидростатического
давления в сосудах (Рс) и капсуле клубочка (Рк), онкотического
давления в сосудах (Пс) и капсуле клубочка (Пк), а также от
коэффициента фильтрации (Kf):
СКФН = К, [(Рс - Рк) - (Пс -
B9.1)
Если разность Рс — Рк обозначить как ДР (градиент
гидростатического давления между капиллярами и капсулой клубочка) и
считать Пк близким к нулю (так как в норме фильтруется очень
мало белка), то:
Н = КГ(ДР-ПС).
B9.2)
Эта формула отражает зависимость СКФН от трех основных
показателей, каждый из которых, в свою очередь, подвержен
влиянию многих факторов. Так, Kf зависит от
физико-химических свойств и площади фильтрующей поверхности, а АР —
главным образом от среднего АД и тонуса приносящей и
выносящей артериол. Пс определяется двумя факторами:
содержанием белка в поступающей в клубочек артериальной крови и
кровотоком в отдельном нефроне (QH). От кровотока в
капиллярах клубочка зависит, какая доля плазмы отфильтруется, а
значит, и то, насколько возрастет концентрация белка в
оставшейся плазме (то есть насколько увеличится Пс). По этой
причине высокий QH почти не сказывается на Пс, и наоборот, если
QH низкий, то Пс по величине может приблизиться к АР, и
тогда фильтрация прекращается (Deen et al., 1972).
Основы физиологии нефрона. Принцип работы почек
заключается в следующем: сначала отфильтровывается огромное
количество плазмы, затем полезные для организма вещества реаб-
сорбируются, а подлежащие выведению — остаются в каналь-
цевой жидкости и дополнительно секретируются в нее. За
минуту образуется примерно 120 мл клубочкового фильтрата,
который почти на 99% подвергается реабсорбции с огромными
затратами энергии — в результате остается всего 1 мл/мин мочи.
На долю почек приходится только 0,5% массы тела и вместе с
тем 7% общего потребления кислорода.
От капсулы клубочка начинается проксимальный извитой
каналец, который переходит в проксимальный прямой
каналец, достигающий мозгового вещества почек. В соответствии с
особенностями эпителия в проксимальном канальце выделяют
сегменты S1, S2 и S3. В норме в проксимальных канальцах реаб-
сорбируется около 65% отфильтровавшегося Na+, а поскольку
они высоко проницаемы для воды, реабсорбция происходит
изоосмотически.
На границе наружной и внутренней полосок наружного
мозгового вещества морфология канальцевого эпителия резко
меняется, и он продолжается в тонкий сегмент нисходящей части
петли Генле. Последний проникает во внутреннее мозговое
вещество, образует шпилькообразный изгиб и переходит в тон-

кий сегмент восходящей части петли Генле. На границе между Диуретики 583
наружным и внутренним мозговым веществом начинается тол-
стый сегмент восходящей части петли Генле; в нем различают зом, петлю Генле образуют проксимальный прямой каналец,
мозговой, корковый и постмакулярный отделы. Таким обра- тонкий сегмент нисходящей части петли Генле, тонкий сегмент
Наружная полоска
Внутренняя полоска
Внутреннее
мозговое вещество
« 1 = сегмент S1
? = сегмент Р1
| § 2 = сегмент S2
§ ^ = сегмент Р2
3 = сегмент S3
= сегмент РЗ
О
Q.
Проксимальный извитой
каналец
Проксимальный прямой
каналец
If
1
о
4 = Тонкий сегмент нисходящей части петли Генле
= Нисходящая часть промежуточного канальца
5 = Тонкий сегмент восходящей части петли Генле
= Восходящая часть промежуточного канальца
6 = Мозговой отдел толстого сегмента восходящей
части петли Генле
= Мозговой отдел дистального прямого канальца
7 - Корковый отдел толстого сегмента восходящей
части петли Генле
= Корковый отдел дистального прямого канальца
8 = Постмакулярный отдел толстого сегмента
восходящей части петли Генле
= Постмакулярный отдел дистального
прямого канальца
9 = Дистальный извитой каналец
10 = Связующий каналец
11 = Начальный отдел
собирательной трубочки
12= Корковый отдел собирательной трубочки
13 = Наружный мозговой отдел
собирательной трубочки
14 = Внутренний мозговой отдел
собирательной трубочки
= Сосочковый отдел собирательной
трубочки
Рисунок 29.1/Строение нефрона и номенклатура его отделов.

584
Глава 29
и три отдела толстого сегмента восходящей части петли Генле.
Тонкий сегмент нисходящей части петли Генле высоко
проницаем для воды, но не для NaCl и мочевины. Напротив, тонкий
сегмент восходящей части петли Генле проницаем для NaCl и
мочевины, но не для воды. Толстый сегмент восходящей части
петли Генле непроницаем для воды и мочевины, но в нем
активно реабсорбируется NaCl (основная доля тех 25% отфильт-
ровавшегося Na+, которые реабсорбируются в петле Генле).
Там, где толстый сегмент восходящей части петли Генле
проходит между приносящей и выносящей артериолами, в месте
его контакта с приносящей артериолой располагается плотное
пятно. Оно состоит из специализированных призматических
эпителиальных клеток, которые улавливают изменения
содержания NaCl в жидкости, оттекающей из петли Генле. Если
концентрация NaCl слишком высока, клетки плотного пятна
посылают химические сигналы (возможно, это аденозин) к
приносящей артериоле того же нефрона, вызывая ее спазм. Как
следствие, снижаются гидростатическое давление и кровоток в
клубочковых капиллярах, а значит, и СКФ (см. выше). Этот
механизм, называемый канальцево-клубочковой обратной связью,
препятствует чрезмерному выведению соли и воды. Кроме того,
плотное пятно регулирует секрецию ренина юкстагломеруляр-
ными клетками, расположенными поблизости в стенке
приносящей артериолы.
Примерно через 0,2 мм после плотного пятна начинается ди-
стальный извитой каналец (постмакулярный отдел толстого
сегмента восходящей части петли Генле и дистальный извитой
каналец называют ранним дистальным отделом). Он, как и
толстый сегмент восходящей части петли Генле, непроницаем для
воды, но в нем происходит активная реабсорбция NaCl. Эти
свойства определяют способность почек к выведению гипото-
ничной мочи, а потому толстый сегмент восходящей части
петли Генле и дистальный извитой каналец называют разводящим
отделом нефрона; жидкость в просвете дистальных извитых
канальцев всегда гипотонична. В отличие от толстого сегмента
восходящей части петли Генле, дистальные извитые канальцы
не участвуют в поддержании гипертоничности интерстиция
мозгового вещества почек, то есть не вносят вклад в работу
поворотно-противоточной системы почек (см. ниже).
В системе собирательных трубочек выделяют связующий
каналец, а также начальный отдел, корковый отдел и наружный и
внутренний мозговые отделы собственно собирательных
трубочек; здесь регулируется состав и объем канальцевой жидкости.
Под влиянием альдостерона происходят окончательные
изменения его электролитного состава, а АДГ регулирует
проницаемость собирательных трубочек для воды (гл. 30).
Дистальные отделы собирательных трубочек проходят через
мозговое вещество почек, интерстициальная жидкость
которого гипертонична. В отсутствие АДГ вода в собирательных
трубочках не реабсорбируется, что приводит к выделению гипото-
ничной мочи. Под действием же АДГ их проницаемость для
воды возрастает. Реабсорбция воды происходит за счет высокого
концентрационного градиента между просветом канальца и ин-
терстицием мозгового вещества.
Именно гипертоничностью мозгового вещества обусловлена
жизненно важная для птиц и млекопитающих способность
почек концентрировать мочу. Эта гипертоничность создается
петлей Генле за счет, с одной стороны, особенностей ее строения, с
другой — особенностей проницаемости каждого из ее отделов.
Точные механизмы, отвечающие за поддержание
гипертоничности мозгового вещества, пока не известны, однако наиболее
обоснованной является гипотеза поворотно-противоточной
системы, высказанная Кокко и Ректором в 1972 г. (Sands and Kok-
ko, 1996). Согласно этой гипотезе, благодаря активной реабсорб-
ции натрия в толстом сегменте восходящей части петли Генле
возрастает концентрация NaCl в интерстиции наружного
мозгового вещества; при этом эффект активной реабсорбции
натрия многократно усиливается за счет работы петле Генле как
поворотно-противоточного множителя. Поскольку толстый
сегмент восходящей части петли Генле непроницаем для воды, ка-
нальцевая жидкость становится менее концентрированной. По
мере того как жидкость проходит по системе собирательных
трубочек, вода реабсорбируется, но только в присутствии АДГ.
Корковый и наружный мозговой отделы собирательных
трубочек мало проницаемы для мочевины, из-за чего ее
концентрация в канальцевой жидкости возрастает. Однако внутренний
мозговой отдел собирательных трубочек для мочевины
проницаем, поэтому она диффундирует в интерстиции внутреннего
мозгового вещества. Тонкий сегмент нисходящей части петли
Генле непроницаем для NaCl и мочевины, но из-за высокой
концентрации мочевины в интерстиции внутреннего мозгового
вещества здесь реабсорбируется вода; при этом концентрация
NaCl в просвете канальца возрастает. Затем канальцевая
жидкость поступает в тонкий сегмент восходящей части петли Генле,
проницаемый для NaCl, и он диффундирует в интерстиции,
способствуя поддержанию гипертоничности мозгового вещества.
Механизмы канальцевого транспорта. На рис. 29.2 показаны семь
механизмов транспорта через канальцевый эпителий. Мелкие
1
Перенос Простая
с конвекцией- диффузия
ным потоком через
воды
Простая
диффузия
6
7
Котранспорт Контртранспорт
ссс
сссс
ее
...сссс,,
' ¦ ' Кяеточвдя
мембрана
"Тзвв'аа
вв
ввввв
ввв
Вторичнь1й активный
транспорт
Активный транспорт
Рисунок 29.2. Семь основных видов транспорта осмотически активных веществ через канальцевый эпителий: 1) перенос
растворенных веществ с конвекционным потоком воды, 2) простая диффузия жирорастворимых веществ через мембрану, 3) простая
диффузия через ионные каналы, 4) облегченная диффузия — белок-переносчик транспортирует вещество по электрохимическому
градиенту, 5) первичный активный транспорт — белок-переносчик транспортирует вещество против электрохимического
градиента за счет энергии, выделяемой при гидролизе АТФ, 6 и 7) вторичный активный транспорт — одно вещество переносится по
электрохимическому градиенту, а другое — против (при котранспорте перенос идет в одном направлении, при контртранспорте —
в противоположных). А, В и С обозначают три разные молекулы.

молекулы могут переноситься с конвекционным потоком воды.
Жирорастворимые вещества способны растворяться в липидах
мембраны и диффундировать через нее по концентрационному
градиенту (простая диффузия жирорастворимых веществ).
Многие вещества плохо растворяются в жирах, и для их переноса
требуются встроенные в клеточную мембрану белки. В
некоторых случаях эти белки образуют каналы, через которые могут
пассивно (также путем простой диффузии) проходить
определенные молекулы. В других случаях вещество связывается с
белком-переносчиком, вызывает изменения его конформации,
после чего проникает через мембрану по концентрационному
или электрохимическому градиенту (облегченная диффузия).
Перенос веществ против концентрационного или
электрохимического градиента осуществляется путем активного (первичного
или вторичного) транспорта. При первичном активном
транспорте на изменения конформации белка-переносчика
расходуется энергия, выделяемая непосредственно при гидролизе АТФ.
Диуретики
585
При вторичном активном транспорте энергия АТФ
затрачивается на создание электрохимического градиента для одного
вещества, который, в свою очередь, служит источником энергии
для активного транспорта других веществ. Если совместный
перенос идет в одном направлении, его называют котранспортом,
а если в противоположных — контртранспортом.
Характер транспорта в каждом отделе нефрона (то есть какие
вещества переносятся и в каком направлении) в значительной
степени зависит от того, какие в данном отделе имеются
переносчики и в каком отделе мембраны — апикальном или базола-
теральном — они располагаются. Общая модель
трансэпителиального переноса в почечных канальцах (рис. 29.3) сводится к
следующему.
Имеющаяся в базолатеральной мембране Ыа+,К+-АТФаза
расщепляет АТФ, при этом Na+ переносится из клеток в интер-
п
Рисунок 29.3. Схема трансэпителиального переноса в канальцах почек. А — контртранспорт (антипорт), ВК — водные каналы,
ИК — ионные каналы, Н — не проникающие через мембрану (нереабсорбируемые) вещества, О — облегченная диффузия, П —
проникающие через мембрану (реабсорбируемые) вещества, С — котранспорт (симпорт), ТП — трансмембранный или
трансэпителиальный потенциал, Na+,K+ — Ыа+,К+-АТФаза, X и Y — переносимые вещества.

586
Глава 29
стиций, а К+ — в клетки. В некоторых клетках канальцевого
эпителия есть и другие АТФазы, участвующие в переносе
отдельных молекул (например, Са2+-АТФаза, Н+-АТФаза), однако
именно Ыа+,К+-АТФаза базолатеральной мембраны играет
ключевую роль в транспортных процессах.
Благодаря электрохимическому градиенту, создаваемому
Ыа+,К+-АТФазой базолатеральной мембраны, Na+ через
натриевые каналы апикальной мембраны проникает в клетку. Кроме
того, энергия электрохимического градиента для Na+
используется белками апикальной мембраны, осуществляющими ко-
транспорт различных веществ против их концентрационных
или электрохимических градиентов (например, глюкозы,
неорганического фосфата, аминокислот). В результате Na+ и
переносимые вместе с ним вещества выходят из просвета канальца в
эпителиальные клетки. Точно так же энергия этого градиента
используется и для контртранспорта (например, Na+/H+), но в
этом случае вещество переносится в противоположном
направлении, то есть в просвет канальца.
Благодаря котранспорту различных веществ с Na+ их
концентрации в эпителиальных клетках возрастают. Таким
образом, для них создается градиент, служащий движущей силой
диффузии (простой либо облегченной) либо источником
энергии для вторичного активного транспорта в интерстиций. Na+
выходит через базолатеральную мембрану в интерстиций
благодаря работе Na+,K+-АТФазы, а также путем котранспорта или
контртранспорта.
Из-за накопления Na+ и других осмотически активных
веществ осмотическое давление в интерстиций становится
несколько выше, чем в эпителиальных клетках. По этой причине туда
выходит вода (если эпителий данного сегмента для нее
проницаем). Вода проникает через водные каналы в апикальной и
базолатеральной мембранах (чресклеточный путь), а также через
плотные контакты между клетками (межклеточный путь).
Вместе с конвекционным потоком воды в интерстиций увлекаются
и некоторые растворенные вещества.
Из-за выхода воды в интерстиций концентрации
растворенных веществ в просвете канальца возрастают, и возникает
градиент, за счет которого они также переносятся в интерстиций
через межклеточный либо чресклеточный (с помощью всех
упомянутых механизмов транспорта) путь. Те же вещества,
которые не способны проникать через эпителий, остаются в
просвете канальца и экскретируются вместе с соответствующим
количеством воды.
Поскольку в интерстиций накапливается вода, в нем
возрастает гидростатическое давление, создавая движущую силу для
конвекционного потока воды в перитубулярные капилляры.
Вместе с этим потоком переносятся и растворенные вещества. Как
и в любом капилляре, этот процесс описывается уравнением
фильтрационно-реабсорбционного равновесия (модель Стар-
линга).
Секреция органических анионов и катионов. Одна из важнейших
функций почек — элиминация органических веществ. Эти
вещества попадают в почечные канальцы путем клубочковой
фильтрации (если они не связаны с белками плазмы) либо каналь-
цевой секреции. В проксимальных канальцах имеются две
отдельные транспортные системы для органических анионов
(кислот) и катионов (оснований) (рис. 29.4). Энергией их
обеспечивает Ыа+,К+-АТФаза базолатеральной мембраны; в обеих
системах имеется малоизвестный этап облегченной диффузии.
Недавно удалось клонировать белок, осуществляющий
контртранспорт а-кетоглутарата и органических анионов у человека;
ранее клоны подобных белков были получены у некоторых
видов животных (Lu et al., 1999). Идеальный субстрат для системы
транспорта органических анионов — это молекула, имеющая
отрицательный или частично отрицательный заряд, который
расположен на расстоянии 6—7 ангстрем от другого
отрицательного заряда, и гидрофобный участок длиной 8—10 ангстрем.
Однако в действительности эта система малоспецифична и
осуществляет транспорт многих органических анионов. Система
транспорта органических катионов еще менее специфична;
возможно, она включает целое семейство взаимосвязанных
транспортных механизмов. Эта система осуществляет транспорт
многих лекарственных средств, в молекуле которых атом азота в
составе аминогруппы имеет положительный заряд при
нормальном рН.
Транспорт некоторых анионов и катионов. Как правило, СП реаб-
сорбируется вслед за Na+. В тех сегментах нефрона (например,
проксимальном канальце и толстом сегменте восходящей части
петли Генле), где плотные контакты высокопроницаемы, СГ
способен проникать межклеточным путем. Кроме того, он
может переноситься через апикальную мембрану путем
контртранспорта с анионами муравьиной и щавелевой кислот
(проксимальный каналец), котранспорта с Na+ и К+ (толстый
сегмент восходящей части петли Генле), котранспорта с Na+ (дис-
тальный извитой каналец), контртранспорта с НСОз
(собирательные трубочки). Через базолатеральную мембрану СГ может
проникать посредством котранспорта с К+ (проксимальный
каналец и толстый сегмент восходящей части петли Генле),
контртранспорта с Na+ и НСОз (проксимальный каналец), через
хлорные каналы (толстый сегмент восходящей части петли
Генле, дистальный извитой каналец, собирательные трубочки).
к.отранспорт
иКГа"
питртранспорт
b
Интеостиций
Облегченная
диффузия
Рисунок 29.4. Механизмы секреции органических анионов (А) и
катионов (Б) в проксимальном канальце. Цифрами 1,2,3 обозначены
первичный, вторичный и третичный активный транспорт. А~ —
органический анион (кислота), С+ — органический катион
(основание), аКГ2" — а-кетоглутарат либо анионы других дикарбоновых
кислот.

Около 80—90% отфильтровавшегося К+ реабсорбируется в
проксимальных канальцах (диффузия, перенос с
конвекционным потоком воды) и толстом сегменте восходящей части петли
Генле (диффузия), в основном межклеточным путем.
Напротив, в дистальных извитых канальцах и собирательных
трубочках благодаря работе №+,К+-АТФазы происходит его
секреция. Регуляция этой секреции, в частности под действием аль-
достерона, обеспечивает соответствие выделения К+ с мочой
его потреблению с пищей. Положительный
трансэпителиальный потенциал в толстом сегменте восходящей части петли
Генле служит важной движущей силой для реабсорбции К+, а
отрицательный трансэпителиальный потенциал в
собирательных трубочках — для его секреции.
Около 70% отфильтровавшегося Са2+ реабсорбируется в
проксимальных канальцах путем диффузии, возможно,
межклеточным путем. Еще 25% отфильтровавшегося Са2+ реабсорби-
руются в толстом сегменте восходящей части петли Генле также
в основном межклеточным путем за счет положительного
трансэпителиального потенциала, хотя не исключен и активный
транспорт Са2+. Оставшийся Са2+ реабсорбируется в
дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках чресклеточ-
ным путем; этот процесс регулируется ПТГ (гл. 62). Полагают,
что ПТГ увеличивает количество кальциевых каналов в
апикальной мембране, облегчая пассивный перенос Са2+ в клетки.
Транспорт Са2+ через базолатеральную мембрану
осуществляется посредством Са2+-АТФазы и контртранспорта Na+/Ca2+.
Почти 80% неорганического фосфата реабсорбируется в
проксимальных канальцах. Фосфат переносится в эпителиальные
клетки путем котранспорта с Na+. ПТГ ингибирует этот котранс-
порт. Через базолатеральную мембрану фосфат проникает по
электрохимическому градиенту; механизм мало изучен.
Только 20—25% Mg2+ подвергается реабсорбции в
проксимальных канальцах и 5% — в дистальных извитых канальцах и
собирательных трубочках. Большая же часть Mg2+
реабсорбируется межклеточным путем в толстом сегменте восходящей части
петли Генле за счет положительного трансэпителиального
потенциала. Однако Mg2+ может проникать и чресклеточным
путем; его перенос через базолатеральную мембрану происходит
за счет Mg2+-ATOa3bi или контртранспорта Na+/Mg2+.
Почечные канальцы играют исключительно важную роль в
реабсорбции HCOj и секреции Н+ (закислении канальцевой
жидкости), тем самым участвуя в поддержании
кислотно-щелочного равновесия. Эти процессы подробно обсуждаются в
разделе, посвященном ингибиторам карбоангидразы.
Принципы действия диуретиков
По определению, диуретики — это препараты, которые
увеличивают объем выделяемой мочи. Используемые в
клинике диуретики повышают также экскрецию Na+ (на-
трийурез) и выводимых вместе с ним анионов, обычно
СГ. Объем внеклеточной жидкости зависит главным
образом от содержания NaCl в организме. Диуретики
уменьшают это содержание, а значит, и объем внеклеточной
жидкости, что широко используется на практике.
Длительное несоответствие между потреблением и
выведением Na+ несовместимо с жизнью. Если в течение долгого
времени потребление Na+ будет превышать натрийурез,
разовьется гиперволемия и отек легких, в обратном
случае — гиповолемия и шок. При длительном приеме
диуретиков возникает стойкий дефицит Na+, однако со
временем его выведению начинают препятствовать
почечные компенсаторные механизмы, которые уравнивают
выведение Na+ с его потреблением. К ним относят
активацию симпатической и ренин-ангиотензиновой
систем, снижение АД (приводит к уменьшению прессорно-
го натрийуреза), гипертрофию клеток канальцевого
эпителия и повышение образования белков-переносчиков, а
Диуретики
587
также, возможно, изменения синтеза натрийуретических
гормонов (например, предсердного).
Традиционно классификация диуретиков
основывалась на разных принципах: точке приложения (петлевые
диуретики), химической структуре (тиазидные
диуретики), влиянии на экскрецию К+ (калийсберегающие
диуретики) и т. д. К настоящему времени хорошо изучены
механизмы действия диуретиков, ставшие основой их
современной классификации; мы приводим ее и в этой
главе.
Диуретики влияют на экскрецию не только Na+, но
часто и других катионов (К+, Н+, Са2+, Mg2+), анионов (СГ,
НСО3, Н2РО4), мочевой кислоты. Кроме того, они могут
опосредованно влиять на почечный кровоток и СКФ. В
табл. 29.1 сравниваются эффекты диуретиков основных
классов.
Ингибиторы карбоангидразы
Родоначальник ингибиторов карбоангидразы — ацета-
золамид. Эти препараты имеют ограниченное
применение как диуретики, но они сыграли важную роль в
изучении физиологии почек.
Химические свойства. Когда для лечения инфекций начали
применять сульфаниламид, то оказалось, что он вызывает
метаболический ацидоз — в то время его посчитали побочным
эффектом. Исследования in vitro и in vivo показали, что
сульфаниламид ингибирует карбоангидразу. В последующем удалось
синтезировать его многочисленные аналоги и сравнить их
способность к ингибированию этого фермента; из них наиболее
изучен ацетазоламид. В табл. 29.2 представлена химическая
структура трех ингибиторов карбоангидразы, которые в настоящее
время выпускаются в США, — ацетазоламида, диклофенамида,
метазоламида. Молекула каждого из них содержит
незамещенную сульфонамидную группу.
Механизм действия. Эпителий проксимальных
канальцев богат цинксодержащим ферментом карбоангидра-
зой. Карбоангидраза IV посредством гликозилфосфати-
дилинозитола прикрепляется к апикальной или базола-
теральной мембране, а карбоангидраза II присутствует в
цитоплазме эпителиальных клеток. В1941 г. Давенпорт и
Вильгельми впервые обнаружили карбоангидразу в
почках млекопитающих, а дальнейшие исследования
выявили ее ключевую роль в реабсорбции NaHCO3 и секреции
кислот (Магеп, 1967, 1980).
В проксимальных канальцах энергия
электрохимического градиента для Na+, создаваемого Ка+,К+-АТФазой
базолатеральной мембраны, используется для
контртранспорта Na+/H+ через апикальную мембрану (рис. 29.5).
При этом Н+ переносится в просвет канальца и реагирует
там с отфильтровавшимся НСОз. В результате образуется
угольная кислота, которая под действием
карбоангидразы IV быстро распадается на воду и СО2.
Жирорастворимый СО2 диффундирует через апикальную мембрану в
эпителиальные клетки, где под действием
карбоангидразы II реагирует с водой, образуя угольную кислоту. В
норме обратимая реакция образования угольной
кислоты из СО2 и воды происходит медленно, но
карбоангидраза ускоряет как прямую, так и обратную реакцию в
тысячи раз (на самом деле уравнение этой реакции
выглядит как ОН" + СО2 <-> НСОз, но поскольку Н2О <-> ОН" +
+ Н+, а НСОз + н+ ** Н2СО3, то в конечном счете ее
можно записать как Н2О + СО2 ++ Н2СО3). Контртранспорт

Таблица 29.1. Влияние диуретиков на экскрецию различных веществ и основные показатели функции почека
Катионы
Анионы
Мочевая
кислота
Основные внутрипочечные
функциональные показатели
Na+ K+
н+б
Са2
Mg2'
С1-
нсо;
Одно- Дли- ПК
кратный тельный
прием прием
СКФ ФФ
ккс
Ингибиторы карбоангидразы (ос- +
новная точка приложения —
проксимальные канальцы)
Осмотические средства (основная ++
точка приложения — петля Генле)
Ингибиторы котранспорта ++
Na+-K+-2CL~ (петлевые диуретики);
основная точка приложения —
толстый сегмент восходящей части
петли Генле
Ингибиторы котранспорта Na+-Cl~ +
(тиазидные диуретики); основная
точка приложения — дистальный
извитой каналец
Блокаторы натриевых каналов по- +
чечных канальцев (калийсберегаю-
щие диуретики); основная точка
приложения — поздние дистальные
отделы и корковые отделы
собирательных трубочек
Блокаторы минералокортикоидных +
рецепторов (антагонисты альдосте-
рона, калийсберегающие
диуретики); основная точка приложения —
поздние дистальные отделы и
корковые отделы собирательных трубочек
БИ В (+) ++ ++ МД
В В(+) +
+в +
мд
(+) БИ МД
(+) МД МД
БИ +
МД + ++ + + + + МД + БИ МД
+ ++ ++ ++ +в +в 4- - В(+) БИ В(-)
БИ В(-) В(-) БИ
БИ БИ БИ БИ
БИ БИ БИ БИ
\ гиповолемии, при которой запускается сложная последовательность
приспособительных реакций, ++ — выраженное повышение, + — умеренное повышение, (+) — незначительное повышение, уменьшение, БИ — без изменений, В — вариабельно, В(+) — в разной
степени повышается, В(-) — в разной степени снижается, МД — мало данных. Изменения экскреции катионов и анионов соответствуют абсолютным изменениям экскретируемой фракции. ККС — канальцево-
клубочковая обратная связь, ПК — почечный кровоток, ФФ — фильтрационная фракция.
6 Н+, титруемые кислоты и NHJ.
в Эти эффекты присущи в основном ингибиторам карбоангидразы, однако некоторые ингибиторы котранспорта тоже заметно повышают экскрецию бикарбоната и фосфата (метолазон, буметанид) (Puschett
and Winaver, 1992).

Na+/H+ поддерживает низкую концентрацию Н+ в
клетке, поэтому угольная кислота самопроизвольно
распадается с образованием Н+ и НСОз, и возникает
электрохимический градиент для переноса НСОз через базолатера-
льную мембрану. Этот градиент используется котранс-
лортом Ыа+-НСОз для переноса NaHCO3 в интерстиций.
Вслед за NaHCO3 выходит вода (изоосмотическая реаб-
сорбция). По мере выхода воды в просвете канальца по-
зышается концентрация СГ, а потому он диффундирует
з интерстиций через межклеточные контакты по
концентрационному градиенту.
Активность ингибиторов карбоангидразы в
отношении обоих изоферментов карбоангидразы (II и IV) очень
высока AС50 ацетазоламида, то есть та его концентрация,
з которой он на 50% ингибирует карбоангидразу, состав-
Диуретики
589
ляет 10 нмоль/л), благодаря чему они почти полностью
подавляют реабсорбцию NaHCO3 в проксимальных
канальцах (Cogan et al., 1979). Исследования с
высокомолекулярными ингибиторами карбоангидразы, почти не
проникающими в клетку и действующими только на
карбоангидразу IV, показали, что в мочегонное действие этих
препаратов вносят вклад оба изофермента (Maren et al.,
1997). В проксимальных канальцах много
карбоангидразы, и для того, чтобы влияние препаратов на экскрецию
электролитов стало заметным, нужно ингибировать
большую долю фермента. Основная точка приложения
ингибиторов карбоангидразы — проксимальные канальцы.
Кроме того, они действуют и на уровне собирательных
Таблица 29.2. Ингибиторы карбоангидразы
Препарат
Структура
Относительная Биодоступность Т,/2, ч
активность при приеме внутрь
Элиминация
Ацетазоламид CH3CONH <. SO2NH2
IT
N—N
Ликлофенамид
SO2NH2
SO2NH2
Метазоламид CH3CON4 s SO2NH
30
< 10
«100%
Мало данных
100%
6-9
«14
П
Мало Мало данных
данных
около 25% П,
около 75% М
М — метаболизм, П — почечная экскреция.
ый каналец
Na
нсо.
~* Ыя~
у Ингибиторы КА Ъ „,.«_„
Рисунок 29.5. Реабсорбция NaHCO3 в проксимальном канальце
и механизм действия ингибиторов карбоангидразы. А —
контртранспорт (антипорт), ИК — ионные каналы, КА — карбоан-
гидраза, С — котранспорт (симпорт), Na+,K+ — Na+,K+-ATOa3a.
Цифры в скобках обозначают стехиометрические
соотношения.
трубочек, где карбоангидраза участвует в секреции
титруемых кислот (с участием Н+-АТФазы).
Влияние на экскрецию различных веществ. При приеме
ингибиторов карбоангидразы резко возрастает
экскреция НСОз с мочой (до 35% отфильтровавшегося
количества). Наряду с этим в собирательных трубочках
тормозится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за
чего рН мочи достигает примерно 8 и развивается
метаболический ацидоз. Однако даже при ингибировании
значительной доли карбоангидразы 65%
отфильтровавшегося НСОз с мочой не выводятся. Точное объяснение
этому пока не найдено, но полагают, что в более дисталь-
ных отделах нефрона реабсорбция НСОз может
происходить и без участия карбоангидразы. Кроме того, из-за
подавления вышеописанных транспортных механизмов в
петлю Генле поступает больше Na+ и СГ, где основная их
доля подвергается реабсорбции (особенно СГ и в
меньшей степени Na+). Таким образом, экскреция СГ почти
не увеличивается, и с мочой в основном выводятся
НСОз, Na+ и К+. Экскретируемая фракция Na+ (доля от
общего количества отфильтровавшегося Na+, выводимая
с мочой) достигает 5%, а К+ — 70%. Повышение
экскреции К+ обусловлено повышенным поступлением Na+ в
дистальные отделы нефрона (см. раздел, посвященный
блокаторам натриевых каналов почечных канальцев).
Ингибиторы карбоангидразы увеличивают также
экскрецию фосфата (механизм не известен) и почти не влия-

590
Глава 29
ют на экскрецию Са2+ и Mg2+. Co временем их влияние на
почечную экскрецию ослабевает. Возможно, при
метаболическом ацидозе доля отфильтровавшегося НСО3"
снижается до такого уровня, при котором для его реаб-
сорбции хватает даже скорости некатализируемой
реакции образования угольной кислоты.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. Подавляя реабсорбцию в проксимальных
канальцах, ингибиторы карбоангидразы увеличивают
поступление осмотически активных веществ к плотному
пятну. Как следствие, активируется механизм канальцево-
клубочковой обратной связи, повышается тонус
приносящих артериол, и снижаются почечный кровоток и СКФ
(Persson and Wright, 1982).
Другие эффекты. Карбоангидраза содержится в
ресничном теле глаза, слизистой желудка, поджелудочной
железе, ЦНС, эритроцитах. Под действием карбоангидразы
ресничных отростков в водянистой влаге образуется
большое количество НСО3. По этой причине ингибиторы
карбоангидразы уменьшают скорость образования
водянистой влаги и тем самым снижают внутриглазное
давление. Ацетазоламид часто вызывает парестезию и
сонливость, что свидетельствует о его влиянии на ЦНС.
Эффективность ацетазоламида при эпилепсии отчасти
обусловлена развитием метаболического ацидоза, но
некоторый вклад вносит и прямое действие на ЦНС. Ингиби-
руя карбоангидразу эритроцитов, эти препараты
повышают уровень СО2 в тканях и снижают — в выдыхаемом
воздухе. В высоких дозах они тормозят секрецию
соляной кислоты в желудке, но в клинике этот эффект не
нашел применения.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели
применяемых в клинике ингибиторов карбоангидразы
приведены в табл. 29.2. Все они имеют высокое сродство к
карбоангидразе и при системном введении
накапливаются в тканях, богатых этим ферментом.
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Тяжелые побочные эффекты ингибиторов
карбоангидразы встречаются редко. Однако, как и
другие содержащие сульфонамидную группу препараты, они
могут вызвать угнетение кроветворения, кожные
реакции, интерстициальный нефрит, а также аллергические
реакции. При приеме высоких доз у многих больных
возникают сонливость и парестезия. Основные побочные
эффекты, противопоказания и лекарственные
взаимодействия связаны с ощелачиванием мочи или
метаболическим ацидозом: 1) поступление ионов аммония из
мочи в системный кровоток опасно развитием печеночной
энцефалопатии, поэтому препараты противопоказаны
при циррозе печени, 2) в щелочной моче осаждается
фосфат кальция, что может приводить к образованию
камней, 3) возможно усугубление метаболического или
респираторного ацидоза, в связи с чем ингибиторы
карбоангидразы противопоказаны при гиперхлоремическом
ацидозе или тяжелой степени ХОЗЛ, 4) при ощелачивании
мочи снижается эффективность антимикробного
средства метенамина, применяемого при инфекциях
мочевых путей, 5) под действием ингибиторов
карбоангидразы снижается экскреция слабых органических
оснований.
Применение. Ацетазоламид используют в лечении
отеков, однако эффективность монотерапии ингибиторами
карбоангидразы низка, и с этой целью их назначают
редко. Тем не менее было показано (Knauf and Mutschler,
1997), что сочетание ацетазоламида с диуретиками,
подавляющими реабсорбцию Na+ в дистальных отделах
нефрона, вызывает выраженный натрийурез у больных с
низкой исходной экскретируемой фракцией Na+ (< 0,2%),
резистентных к монотерапии. Даже в этом случае
длительное применение ингибиторов карбоангидразы часто
ограничено из-за развития метаболического ацидоза.
Основное показание к ингибиторам
карбоангидразы — открытоугольная глаукома. Кроме того, их можно
применять при вторичной глаукоме и приступе закрыто-
угольной глаукомы для снижения внутриглазного
давления перед операцией (гл. 66). Ацетазоламид используют
также при эпилепсии (гл. 21), однако к нему может
быстро развиться толерантность. Ацетазоламид может
уменьшить симптомы острой горной болезни, но лучше
принять его заранее (Coote, 1991). Он эффективен и при
семейном периодическом параличе (Links et al., 1988).
Механизм действия ацетазоламида в последних двух случаях
не ясен, но, вероятно, он связан с развитием
метаболического ацидоза. Наконец, эти препараты можно
применять для устранения метаболического алкалоза,
особенно если его причина — вызванное диуретиками
повышение экскреции Н+.
Осмотические средства
Осмотические средства свободно проходят через клубоч-
ковый фильтр, слабо реабсорбируются в канальцах и
относительно неактивны в фармакологическом отношении.
Для того чтобы значительно увеличить осмоляльность
плазмы и канальцевой жидкости, их назначают в высоких
дозах. В табл. 29.3 представлена химическая структура
выпускаемых в настоящее время осмотических средств —
глицерина, изосорбида, маннитола и мочевины.
Механизм действия. Долгое время считали, что
осмотические средства действуют в основном на уровне
проксимальных канальцев (Wesson and Anslow, 1948). Они
являются осмотически активными веществами и не
реабсорбируются, а потому полагали, что они препятствуют
перемещению воды в интерстиций (по осмотическому
градиенту), из-за этого концентрация Na+ в просвете
канальца падает настолько, что прекращается его реабсорб-
ция. Данную гипотезу подтверждали и результаты
первых исследований с использованием микропункции (Win-
dhager et al., 1959). Однако в последующем было
показано, что этот механизм не является основным. Так, после
введения маннитола поступление Na+ из проксимальных
канальцев в петлю Генле увеличивается очень слабо, а
воды — умеренно (Seely and Dirks, 1969). У крыс
мочевина не влияет на реабсорбцию в проксимальных
канальцах при выраженном осмотическом диурезе (Kauker et
al., 1970). В то же время после введения маннитола
заметно возрастает поступление Na+ и воды из петли Генле в
дистальные канальцы (Seely and Dirks, 1969), а значит,
именно петля Генле служит основной точкой
приложения осмотических средств.
Выводя воду из клеток, осмотические средства
увеличивают объем внеклеточной жидкости, снижают
вязкость крови, тормозят секрецию ренина. Как следствие,
возрастает кровоток в почке, в том числе в мозговом
веществе. С кровью из него вымываются NaCl и мочевина,
и осмоляльность мозгового вещества падает. Кроме того,

в условиях ишемии почек эти эффекты осмотических
средств могут опосредоваться простагландинами
(Johnston et al., 1981). Снижение осмоляльности мозгового
вещества приводит к уменьшению реабсорбции воды в
тонком сегменте нисходящей части петли Генле, из-за чего
снижается концентрация NaCl в канальцевой жидкости,
поступающей в тонкий сегмент восходящей части петли
Генле. Как следствие, в нем тормозится пассивная реаб-
сорбция NaCl. Осмотические средства способны
заметно тормозить реабсорбцию Mg2+, которая происходит
преимущественно в толстом сегменте восходящей части
петли Генле. Таким образом, осмотические средства
влияют на транспортные процессы и в этом сегменте;
механизм не известен.
Итак, осмотические средства действуют главным
образом на уровне петли Генле, а также на уровне
проксимальных канальцев. Судя по всему, они задерживают
осмотически активные вещества в просвете канальцев и снижают
осмоляльность интерстиция мозгового вещества.
Влияние на экскрецию различных веществ. Осмотические
средства повышают почечную экскрецию почти всех
электролитов: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, СГ, НСОз и фосфата.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. Как уже говорилось, осмотические средства с
помощью различных механизмов увеличивают
почечный кровоток. Они расширяют приносящие артериолы,
из-за чего возрастает гидростатическое давление в
капиллярах клубочков, и увеличивают содержание воды в
плазме, из-за чего снижается онкотическое давление в
них. Если бы при этом они не увеличивали и
гидростатическое давление в капсуле клубочка, все это привело бы к
повышению СКФ. В целом, СКФ поверхностных неф-
ронов возрастает, но это почти не отражается на
суммарной СКФ.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели
применяемых в клинике осмотических средств перечислены
в табл. 29.3. Глицерин и изосорбид можно назначать
внутрь, а маннитол и мочевину — только в/в.
Таблица 29.3. Осмотические средства
Диуретики
591
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Осмотические средства распределяются
во внеклеточной жидкости и способствуют повышению
ее осмоляльности. В результате вода выходит из клеток и
объем внеклеточной жидкости возрастает. У больных с
застоем в малом круге кровообращения это может
привести к отеку легких. Разведение водой внеклеточной
жидкости может стать причиной относительной гипонатрие-
мии, с которой, вероятно, связаны такие частые
побочные эффекты, как головная боль, тошнота и рвота. С
другой стороны, выраженный осмотический диурез опасен
гипернатриемией и гиповолемией. Осмотические
средства противопоказаны при анурии, связанной с тяжелым
поражением почек, а также в случае отсутствия эффекта
от первой дозы. При в/в введении попадание мочевины в
ткани может вызвать боль и тромбозы; из-за риска гипер-
аммониемии она противопоказана при заболеваниях
печени. Маннитол и мочевину нельзя назначать также
при внутричерепном кровотечении. Глицерин метабо-
лизируется до глюкозы и может приводить к
гипергликемии.
Применение. ОПН (быстрое снижение СКФ) — это
тяжелое и часто смертельное состояние, возникающее у 5%
стационарных больных. Это состояние может быть
обусловлено как поражениями самих почек (ренальная ОПН),
так и внепочечными причинами (преренальная и пост-
ренальная ОПН). Ведущая причина ренальной ОПН —
острый канальцевый некроз (поражение канальцевого
эпителия). У животных предварительное введение ман-
нитола (до развития ишемического повреждения или
введения нефротоксичного вещества) уменьшает
снижение СКФ, обусловленное острым канальцевым
некрозом. Возможно, маннитол, вызывая осмотический
диурез, способствует выведению спущенных эпителиальных
клеток и снижению концентрации нефротоксичного
вещества, а также уменьшает отек канальцевого эпителия.
Препарат
Структура
Биодоступность
при приеме внутрь
Элиминация
Глицерин
Высокая
0,5-0,75
около 80% М
около 20% Н
Изосорбид
Высокая
5-9,5
5
онн
Маннитол
ОН
ононон
Незначительная
0,25-1,7а
П
около 80% П
около 20% М + Ж
Мочевина
ОН ОН
О
H2N NH2
Незначительная
Мало данных
П
а При почечной недостаточности 6—36 ч.
Ж — выведение с желчью, М — метаболизм, Н — путь элиминации не известен, П — почечная экскреция.

592
Глава 29
Тем не менее клиническая эффективность
профилактического введения маннитола пока не известна. Почти все
опубликованные клинические исследования были
неконтролируемыми, а в контролируемых исследованиях не
выявлено преимуществ маннитола перед обычными
гипотоническими растворами (Kellum, 1998). У больных с
легкой и умеренной ХПН 0,45% раствор хлорида натрия
эффективнее предупреждает развитие ОПН, вызванной
введением рентгеноконтрастных веществ, чем маннитол
или фуросемид (Soloman et al., 1994). Доказана
эффективность введения маннитола для профилактики
снижения СКФ после операции по поводу механической
желтухи (Dawson, 1965). Профилактическое введение
маннитола при вмешательствах на сосудах и открытых
операциях на сердце помогает поддержать диурез, но не
предотвращает снижения СКФ. Маннитол увеличивает
диурез у некоторых больных с подтвержденным острым ка-
нальцевым некрозом — олигурическая фаза острого ка-
нальцевого некроза у них сменяется диуретической, они
быстрее выздоравливают и реже нуждаются в
гемодиализе, чем те, кто не получал маннитол (Levinsky and
Bernard, 1988). Пока не ясно, связано ли это с действием
маннитола, или же у таких больных изначально степень
повреждения была меньше. При отсутствии эффекта от
пробного введения маннитол нельзя вводить повторно.
При остром канальцевом некрозе с целью перевода из
олигурической фазы в диуретическую сегодня гораздо
чаще назначают петлевые диуретики. )
Маннитол и мочевину используют в лечении гипоос-
молярного диализного синдрома. Слишком быстрое
выведение осмотически активных веществ из
внеклеточной жидкости при гемодиализе и перитонеальном
диализе приводит к снижению ее осмоляльности. Как
следствие, вода устремляется в клетки, приводя, с одной
стороны, к артериальной гипотонии, с другой — к
проявлениям отека мозга (головной боли, тошноте,
болезненным спазмам мышц, беспокойству, сонливости,
судорогам). Осмотические средства увеличивают осмоляльность
внеклеточной жидкости, и ее объем возвращается к
норме (вода выходит из клеток).
Повышая осмотическое давление плазмы,
осмотические средства помогают уменьшить объем воды в
глазном яблоке и головном мозге. Все препараты этой
группы используют при приступах глаукомы, а также для
быстрого снижения внутриглазного давления до и после
операции. Маннитол и мочевину применяют также для
уменьшения отека и объема головного мозга перед
нейрохирургическими операциями.
Ингибиторы котранспорта Na+-K+-2C1"
(петлевые диуретики)
Все препараты этой группы блокируют котранспорт
Na+-K+-2C1~ в толстом сегменте восходящей части петли
Генле, из-за чего их часто называют петлевыми
диуретиками. Примерно 65% отфильтровавшегося Na+ реабсор-
бируется в проксимальных канальцах, но диуретики,
которые подавляют его реабсорбцию только на этом
уровне, малоэффективны: даже если в канальцевой жидкости
останется много Na+, то значительная его доля все равно
будет реабсорбироваться в толстом сегменте восходящей
части петли Генле (способность этого сегмента к реаб-
сорбции чрезвычайно велика). Малоэффективны и
диуретики, действующие на уровне более дистальных
отделов, так как до них доходит лишь небольшая доля
отфильтровавшегося Na+. Итак, действенность петлевых
диуретиков в толстом сегменте восходящей части петли
Генле обусловлена двумя факторами: 1) в норме здесь реаб-
сорбируется почти 25% отфильтровавшегося Na+, 2)
способность более дистальных отделов нефрона к реабсорб-
ции недостаточна.
Химические свойства. Петлевые диуретики заметно
различаются друг от друга по химическому строению (табл. 29.4).
Фуросемид, буметанид, азосемид, пиретанид, трипамид содержат суль-
фонамидную группу, а этакриновая кислота является
производным феноксиуксусной кислоты. Музолимин имеет
совершенно иную химическую структуру, а торасемид —
производное сульфанилмочевины. В настоящее время в США
разрешены для применения фуросемид, буметанид, этакриновая
кислота и торасемид.
Механизм действия. Как уже говорились, петлевые
диуретики действуют в основном на уровне толстого
сегмента восходящей части петли Генле. Микропункция
дистальных извитых канальцев показывает, что петлевые
диуретики увеличивают поступление в эти канальцы
осмотически активных веществ из петли Генле (Dirks and See-
ly, 1970). Согласно данным, полученным при
микроперфузии петли Генле in situ (Morgan et al., 1970) и
микроперфузии коркового отдела толстого сегмента восходящей
части петли Генле in vitro (Burg et al., 1973), котранспорт
Na+-K+-2C1" блокируется даже при низких
концентрациях фуросемида в перфузате. Некоторые препараты этой
группы могут действовать еще и на уровне
проксимальных канальцев; значимость этих эффектов пока не ясна.
Раньше полагали, что СГ независимо от Na+
переносится через апикальную мембрану при помощи
электрогенного переносчика путем первичного активного
транспорта. Однако обнаружение в других тканях ингибируе-
мого фуросемидом котранспорта Na+-K+-2C1" заставило
предположить, что таким же путем СГ может
реабсорбироваться в почках. В 1981 г. Грегер, используя метод
микроперфузии, исследовал взаимосвязь транспорта Na+ и
СГ в изолированном корковом отделе толстого сегмента
восходящей части петли Генле кролика. Тщательно
удаляя из перфузата Na+, он показал, что транспорт СГ
зависит от этого катиона. Сегодня признано, что Na+, K+ и
СГ переносятся из просвета толстого сегмента
восходящей части петли Генле в эпителиальные клетки
посредством котранспорта Na+-K+-2C1~ (рис. 29.6).
Источником энергии служит электрохимический градиент для
Na+, создаваемый №+,К+-АТФазой базолатеральной
мембраны; в результате К+ и СГ переносятся в клетку против
их электрохимических градиентов. Оттуда К+
возвращается в просвет канальца через АТФ-зависимые калиевые
каналы апикальной мембраны (Но et al., 1993; Kohda et
al., 1998), а СГ через хлорные каналы базолатеральной
мембраны выходит в интерстиций. В апикальной
мембране эпителиальных клеток толстого сегмента
восходящей части петли Генле имеются только калиевые
каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен
равновесному калиевому потенциалу (Ек). Напротив, в
базолатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные
каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше
(за счет выхода СГ). Таким образом, между мембранами
возникает положительный (со стороны просвета
канальца) трансэпителиальный потенциал, примерно равный
10 мВ. Он служит движущей силой для выхода катионов

Таблица 29.4. Ингибиторы котранспорта Na+-K+-2C1 (петлевые диуретики)
Препарат Структура
Относи- Биодоступность Т1/2, ч
тельная при приеме внутрь

активность
Элиминация
Фуросемид
С1
h-ch?V
Этакриновая
кислота
Торасемид
О
С1 С1
О
II //—Л II
н3с-сн2-с-счТУ>--о-сн2-с-он
сн
сн,
н
Лзосемида
Н3С O2S-NH-C-NH-CH
О
СН3
о
H2NO2S'
Музолимина
н
Пиретанида
сК сн3
N
NH2
ТРипамида
Cl
H2NO2S
соон
CONH-N
H
H ?
Н
Н
1
H2NO2S^ ^^ ^СООН
Буметанид t v NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 *80%
0,7 «100%
3
мд мд
мд мд
мд мд
«1,5 65%П,35%М
«0,8 62%П,38%М
« 1 67% П, 33% М
« 3,5 20% П, 80% М
мд мд
мд мд
0,6-1,5 50%П,50%М
мд мд
а Не выпускаются в США.
М — метаболизм, МД — мало данных, П — почечная экскреция.
593

594
Глава 29
(Na+, Ca2+, Mg2+) через межклеточные контакты в интер-
стиций.
Петлевые диуретики связываются с переносчиком
Na+-K+-2C1~ в толстом сегменте восходящей части петли
Генле (Koenig et al., 1983) и ингибируют его, почти
полностью подавляя перенос NaCl в этом отделе нефрона
(Burg et al., 1973). Молекулярный механизм не известен,
но есть данные о том, что точкой их приложения служат
участки связывания СГ (Hannafin et al., 1983),
расположенные в трансмембранном домене белка-переносчика
(Isenring and Forbush, 1997). Кроме того, препятствуя
возникновению положительного трансэпителиального
потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию
Са2+ и Mg2+ в толстом сегменте восходящей части петли
Генле (как уже говорилось, трансэпителиальный
потенциал служит основной движущей силой для транспорта
этих катионов).
Переносчики Na+-K+-2C1~ обнаружены во многих
эпителиальных тканях, в которых происходит всасывание
или секреция. Особенно много подобного белка
содержится в анальных железах акулы. С помощью монокло-
нальных антител к переносчику Na+-K+-2C1" из
библиотеки кДНК, полученной из анальных желез акулы,
удалось выделить клон кДНК, кодирующий этот белок (Хи
et al., 1994). Методом молекулярного клонирования
было установлено, что он состоит из 1191 аминокислотных
остатков и предположительно содержит 12
трансмембранных доменов с длинными внутриклеточными N- и
С-концевыми участками. Этот белок осуществляет ко-
транспорт Na+-K+-2C1~, который ингибируется бумета-
нидом. В последующем этот клон кДНК использовали,
чтобы клонировать кДНК белка, выполняющего ту же
функцию в энтероцитах толстой кишки человека, и
выделить его. Далее таким же путем был получен клон
кДНК переносчика Na+-K+-2C1~ в корковом и мозговом
Просвет
канальца
Толстый сегмент восходящей
части петли Гекле
ингибиторы '':
ГЧ" \
!v
х. Ыа*
На'
Са2'
10 М-В *-"! :rz:~^::zzz:zz:zzzz:;-zzvz:z:.zz::z:-:^z-z:.z.:.rz-zz..-^ :*
Рисунок 29.6. Реабсорбция NaCl в толстом сегменте восходящей
части петли Генле и механизм действия ингибиторов котранс-
порта Na+-K+-2C1~. ИК — ионные каналы, С — котранспорт
(симпорт), Na+,K+ — Na+,K+-ATOaia. Цифры в скобках
обозначают стехиометрические соотношения. Указаны
трансмембранные и трансэпителиальный потенциалы.
веществе почек кролика (Payne and Forbush, 1994).
Оказалось, что этот белок состоит из 1099 аминокислотных
остатков и на 61% гомологичен белку, полученному из
анальных желез акулы, предположительно имеет 12
трансмембранных доменов и длинные N- и С-концевые
внутриклеточные участки. Дальнейшие исследования
показали, что существуют две разновидности переносчика
Na+-K+-2C1". Переносчик первого типа, называемый
ENCC2, NKCC2 или BSC1, синтезируется только в
почках, локализуется в апикальной мембране
эпителиальных клеток толстого сегмента восходящей части петли
Генле; его работу регулирует цАМФ (Obermuller et al.,
1996; Kaplan et al., 1996; Nielsen et al., 1998; Plata et al.,
1999). Благодаря локализации этого переносчика в
апикальной мембране транспорт идет в направлении от
просвета канальцев в интерстиций, то есть в направлении
всасывания. Методом альтернативного сплайсинга мРНК
выделены 6 изоформ этого белка (Mount et al., 1999). При
мутациях генов, кодирующих этот белок либо белки
калиевых каналов апикальной мембраны и хлорных
каналов базолатеральной мембраны, возникает синдром
Бартера (врожденный гипокалиемический алкалоз с
потерей соли и артериальной гипотонией) (Simon and Lifton,
1998). Переносчик, называемый ENCC3, NKCC1 или
BSC2, синтезируется во многих тканях, в основном в
секреторных эпителиальных клетках, располагаясь в их
базолатеральной мембране. Благодаря такой
локализации транспорт идет в направлении от интерстиция к
просвету выстланной соответствующим эпителием
структуры, то есть в направлении секреции. Предложена модель
котранспорта Na+-K+-2C1~, основанная на
определенном порядке связывания ионов (Lytle et al., 1998).
Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя
котранспорт Na+-K+-2C1~, петлевые диуретики
значительно повышают почечную экскрецию Na+ и СГ (экскре-
тируемая фракция Na+ достигает 25%). Они
препятствуют возникновению положительного
трансэпителиального потенциала, из-за чего заметно возрастает
экскреция Са2+ и Mg2+. Некоторые (фуросемид), но не все (бу-
метанид, пиретанид) петлевые диуретики, имеющие су-
льфонамидную группу, являются слабыми
ингибиторами карбоангидразы; они усиливают почечную
экскрецию НСОз и фосфата. Механизм, посредством которого
ингибирование карбоангидразы приводит к повышению
экскреции фосфата, пока не ясен. Все петлевые
диуретики повышают экскрецию К+ и титруемых кислот.
Отчасти это обусловлено увеличением поступления Na+ в дис-
тальные канальцы (см. раздел, посвященный блокато-
рам натриевых каналов почечных канальцев). При
однократном введении петлевых диуретиков почечная
экскреция мочевой кислоты возрастает, а при длительном —
снижается. Последнее, возможно, связано с тем, что
из-за гиповолемии транспорт в проксимальных
канальцах усиливается и это приводит к увеличению реабсорб-
ции мочевой кислоты; не исключена и конкуренция
мочевой кислоты с диуретиком за системы секреции
органических анионов в проксимальных канальцах.
Подавляя активную реабсорбцию NaCl в толстом
сегменте восходящей части петли Генле, петлевые диуретики
блокируют ключевое звено механизма, обеспечивающего
поддержание гипертоничности интерстиция мозгового
вещества. Как следствие, петлевые диуретики снижают
способность почек к концентрированию мочи при
дефиците воды. В толстом сегменте восходящей части петли

Генле происходит разведение мочи, поэтому петлевые
диуретики нарушают и способность почек к выведению ги-
потоничной мочи в условиях водного диуреза.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. Если возместить потери жидкости,
возникающие при приеме петлевых диуретиков, то почечный
кровоток возрастет, особенно в средних слоях коркового
вещества (Stein et al., 1972). Эффект этот изменчив.
Механизм повышения почечного кровотока до конца не ясен.
Возможно, определенную роль играют простагландины
(Williamson et al., 1974), поэтому именно с подавлением
их синтеза может быть связано ослабление мочегонного
эффекта петлевых диуретиков при приеме НПВС (Brater,
1985). Петлевые диуретики подавляют транспорт NaCl в
клетки плотного пятна, и оно перестает улавливать
изменения концентрации NaCl в просвете канальца; в
результате тормозится канальцево-клубочковая обратная связь.
Таким образом, в отличие от ингибиторов карбоангидра-
зы, эти препараты не снижают СКФ. Кроме того, они
значительно усиливают секрецию ренина. Это
обусловлено подавлением транспорта NaCl в клетки плотного
пятна, а при гиповолемии — активацией симпатического
и внутрипочечного барорецепторного механизмов (гл. 31).
Полагают, что изменения секреции ренина при приеме
петлевых диуретиков опосредованы также простаглан-
динами, в частности простациклином (Oates et al., 1979).
Другие эффекты. Петлевые диуретики могут оказывать
прямое действие на сосуды (Dormans et al., 1996). Они
быстро увеличивают емкость венозного русла (особенно
фуросемид) и тем самым снижают преднагрузку левого
желудочка; по этой причине состояние больных с отеком
легкого улучшается еще до развития выраженного
диуреза. Этот эффект наблюдается только при сохранных
почках и, возможно, связан с участием простагландинов
(Johnston et al., 1983). Фуросемид и этакриновая кислота
могут ингибировать Na+,K+-ATOa3y, гликолиз, митохонд-
риальное дыхание, микросомальную Са2+-АТФазу, аде-
нилатциклазу, фосфодиэстеразу, 15-гидроксипроста-
гландиндегидрогеназу; эти эффекты, однако, в клинике
не используют. В высоких дозах петлевые диуретики
могут подавлять транспорт электролитов во многих тканях
in vitro. Важно помнить, что изменения электролитного
состава эндолимфы внутреннего уха могут стать
причиной ототоксичности.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели
применяемых в США петлевых диуретиков приведены в
табл. 29.4. Фуросемид, буметанид, этакриновая кислота
и торасемид в значительной степени связываются с
белками плазмы, а потому слабо проникают через клубочко-
вый фильтр. В то же время они активно секретируются в
проксимальных канальцах посредством транспорта
органических анионов. Так петлевые диуретики попадают
в толстый сегмент восходящей части петли Генле и
связываются с переносчиком Na+-K+-2C1" в апикальной
мембране. Пробенецид конкурирует с фуросемидом за
транспорт органических анионов и тем самым сдвигает
вправо его кривую концентрация—эффект (Brater, 1983).
Недавно ФДА был разрешен торасемид, Т1/2 которого
больше, чем у других выпускаемых в США петлевых
диуретиков (Brater, 1991; Knauf and Mutschler, 1997).
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Почти все побочные эффекты петлевых
диуретиков связаны с мочегонным действием и прежде
всего с водно-электролитными нарушениями. Бесконт-
Диуретики
595
рольное применение петлевых диуретиков может привести
к потерям большого количества Na+, что чревато гипонат-
риемией и уменьшением объема внеклеточной жидкости.
К клиническим проявлениям относят артериальную
гипотонию вплоть до шока, снижение СКФ,
тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени —
печеночную энцефалопатию. Увеличение поступления Na+ в
дистальные канальцы, особенно на фоне активации ре-
нин-ангиотензиновой системы, приводит к усилению
почечной экскреции К+ и Н+, а затем к гипохлоремическо-
му алкалозу. При недостаточном потреблении К+
вероятна гипокалиемия, которая может стать причиной
аритмий, особенно у больных, принимающих сердечные гли-
козиды. Из-за усиленной экскреции Mg2+ и Са2+
возможны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипока-
льциемия (иногда приводит к тетании).
Ототоксичность проявляется шумом в ушах,
снижением слуха вплоть до глухоты, системным
головокружением, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в
большинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще
возникает при быстром в/в введении, реже при приеме внутрь.
Полагают, что этот побочный эффект особенно часто
вызывает этакриновая кислота. Кроме того, петлевые
диуретики могут вызвать гиперурикемию (иногда приводит
к подагре) и гипергликемию (иногда провоцирует
развитие сахарного диабета), повысить уровень холестерина
ЛПНП и триглицеридов, снизить уровень холестерина
ЛПВП. К другим побочным эффектам относят сыпь,
фотосенсибилизацию, парестезию, угнетение
кроветворения, расстройства ЖКТ.
Петлевые диуретики противопоказаны при
выраженном дефиците натрия, гиповолемии, аллергии к
препаратам, содержащим сульфонамидную группу (это
относится, разумеется, только к содержащим эту группу
диуретикам), при анурии, рефрактерной к обычным дозам
петлевых диуретиков.
Петлевые диуретики могут взаимодействовать с: 1) ами-
ногликозидами (возможна синергичная ототоксичность),
2) антикоагулянтами (возрастает антикоагулянтная
активность), 3) сердечными гликозидами (повышается риск
гликозидной интоксикации), 4) литием (возрастает его
сывороточная концентрация), 5) пропранололом
(возрастает его сывороточная концентрация), 6)
производными сульфанилмочевины (гипергликемия), 7) цисплати-
ном (повышается риск вызываемой диуретиком
ототоксичности,), 8) НПВС (ослабляется мочегонное действие,
при высоких дозах салицилатов возрастает риск их
передозировки), 9) пробенецидом (ослабляется мочегонное
действие), 10) тиазидными диуретиками (синергичное
мочегонное действие, ведущее к обильному диурезу),
11) амфотерицином В (возрастает риск нефротоксично-
сти, усугубляются электролитные нарушения).
Применение. Основное показание к петлевым
диуретикам — отек легких. Быстрое повышение емкости
венозного русла в сочетании с выраженным натрийурезом
приводит к снижению преднагрузки левого желудочка, из-за
чего уменьшается застой в легких. Кроме того, петлевые
диуретики широко используют при хронической
сердечной недостаточности, когда для устранения венозного
застоя в малом и большом кругах кровообращения
нужно уменьшить объем внеклеточной жидкости (гл. 34).
Диуретики назначают и при артериальной гипертонии

596
Глава 29
(гл. 33); однако в контролируемых клинических
исследованиях показано, что смертность и частота осложнений
снижаются при приеме тиазидных, но не петлевых
диуретиков. Все же стоит отметить, что петлевые диуретики
снижают АД не менее эффективно, чем тиазидные, и при
этом меньше влияют на липидный профиль (van der Heij-
den et al., 1998). Массивные отеки при нефротическом
синдроме часто рефрактерны ко многим препаратам и
уменьшаются только при приеме петлевых диуретиков.
Эти препараты помогают также при отеках и асците у
больных циррозом печени; однако важно помнить о
риске печеночной энцефалопатии и гепаторенального
синдрома. Петлевые диуретики можно использовать для
форсированного диуреза при лекарственных отравлениях.
Их назначают и при гиперкальциемии, одновременно
вводя изотонический раствор для предупреждения ги-
поволемии. Петлевые диуретики снижают
концентрирующую способность почек, поэтому в сочетании с
гипертоническим раствором их можно использовать при
угрожающей жизни гипонатриемии. Еще одно
показание — отеки при ХПН. Однако в экспериментах на
животных показано, что, активируя ренин-ангиотензино-
вую систему, петлевые диуретики повышают внутри-
клубочковое давление, что может усугубить поражение
почек (Lane et al., 1998). Петлевые диуретики пробуют
назначать для перевода олигурической стадии ОПН в
стадию восстановления диуреза. Тем не менее пока нет
данных о том, что они предупреждают острый каналь-
цевый некроз или улучшают прогноз при ОПН (Kellum,
1998).
Ингибиторы котранспорта Na+-Cl~
(тиазидные диуретики)
Изначально тиазидные диуретики синтезировали для
того, чтобы получить препараты, сходные с ингибиторами
карбоангидразы, но более активные. Оказалось, однако,
что последние повышают в основном почечную
экскрецию NaHCO3, а первые — NaCl (Beyer, 1958), причем
этот эффект не связан с ингибированием
карбоангидразы. Хлортиазид был первым препаратом, потеснившим
ртутные диуретики — металлоорганические соединения,
которые широко применялись более 30 лет.
Химические свойства. Все ингибиторы котранспорта Na+-Cl"
содержат сульфонамидную группу (табл. 29.5), многие из них
являются аналогами 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксида. Из-за
своей химической структуры они и получили название
тиазидных диуретиков. В последующем были синтезированы
средства, которые сходны с ними по химической структуре и
фармакологическим свойствам, но к тиазидам не относятся. Обычно,
однако, тиазидными диуретиками называют все ингибиторы
котранспорта Na+-CP.
Механизм действия. В некоторых исследованиях с
использованием метода расщепленной капли и
микроперфузии показано, что под действием тиазидных диуретиков
подавляется реабсорбция в проксимальных канальцах.
Однако при свободно-потоковой микропункции после
введения тиазидных диуретиков рост поступления
осмотически активных веществ из проксимального канальца
в петлю Генле был непостоянным. При помощи
микропункции (Kunau et al., 1975) и микроперфузии in situ
убедительно доказано, что тиазидные диуретики блокируют
транспорт NaCl в дистальных извитых канальцах. Более
того, в корковом веществе почек обнаружены
рецепторы, обладающие высоким сродством к тиазидным
диуретикам (Beaumont et al., 1988), а исследование связывания
тиазидов показало, что они находятся в дистальных
извитых канальцах (Beaumont et al., 1989). Сегодня
очевидно, что именно этот отдел нефрона является главной
точкой приложения тиазидных диуретиков, а
проксимальные канальцы — второстепенной.
На рис. 29.7 изображена современная модель
транспорта электролитов в дистальных извитых канальцах.
Na+,K+-ATOa3a базолатеральной мембраны, как и в
других отделах нефрона, создает электрохимический
градиент для Na+, и его энергия используется для
котранспорта СГ против градиента через апикальную мембрану в
клетки. Затем через хлорные каналы базолатеральной
мембраны СГ пассивно выходит в интерстиций.
Тиазидные диуретики ингибируют котранспорт Na+-Cl~,
возможно, конкурируя за участки связывания СГ
(Beaumont etal., 1988).
Использование в качестве тест-системы экспрессии
функционально активного переносчика в ооцитах шпорцевой
лягушки позволило получить из мочевого пузыря зимней камбалы
клон кДНК, кодирующей белок — переносчик Na+-Cl~ (Gamba
et al., 1993). Тиазидные диуретики снижают активность этого
переносчика, а фуросемид, ацетазоламид, амилорид на нее не
влияют. Он предположительно содержит 12 трансмембранных
доменов и на 47% гомологичен переносчику Na+-K+-2C1~ в
анальных железах акулы. В 1994 г. (Gambaetal., 1994) был
клонирован переносчик Na+-Cl" крысы, а в 1996 г. (Mastroianni et al.,
1996) — человека. Этот переносчик, называемый ENCC1 или
TSC, образуется преимущественно в почках (Chang et al., 1996)
и расположен на апикальной мембране клеток дистальных
извитых канальцев (Bachmann et al., 1995; Obermuller et al., 1995;
Plotkin et al., 1996); его синтез регулирует альдостерон (Veldzqu-
ez et al., 1996; Kim et al., 1998; Bostonjoglo et al., 1998). Мутации
гена, кодирующего этот белок, приводят к синдрому Гительма-
на — одной из форм врожденного гипокалиемического
алкалоза (Simon and Lifton, 1998).
Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя
котранспорт Na+-Cl", тиазидные диуретики повышают
экскрецию Na+ и СГ. Однако эффект их довольно
умеренный (экскретируемая фракция Na+ не более 5%), так как
примерно 90% Na+ реабсорбируется еще до попадания в
дистальные извитые канальцы. Некоторые тиазидные
диуретики являются слабыми ингибиторами
карбоангидразы, из-за чего возрастает экскреция НСОз и фосфата;
возможно, это связано с действием таких препаратов на
проксимальные канальцы. Тиазидные диуретики, как и
петлевые, повышают экскрецию К+ и титруемых кислот,
увеличивая поступление Na+ в дистальные канальцы.
При однократном введении тиазидных диуретиков
экскреция мочевой кислоты возрастает, а при длительном
приеме — снижается (механизмы те же, что и у петлевых
диуретиков). При однократном введении эффект
тиазидных диуретиков на экскрецию Са2+ может быть
различным, но при длительном приеме она снижается.
Механизм не известен; тиазидные диуретики могут прямо
усиливать реабсорбцию Са2+ в дистальных извитых
канальцах, либо из-за гиповолемии может повышаться
реабсорбция Са2+ в проксимальных канальцах. Тиазидные
диуретики могут несколько увеличивать экскрецию Mg2+
(механизмы мало изучены), и все чаще высказываются
опасения, что при их длительном приеме возможен
дефицит магния, особенно у пожилых (Martin and Milligan,
1987). Тиазидные диуретики действуют на уровне
разводящего отдела нефрона, а потому нарушают способность

почек вьщелять гипотоничную мочу в условиях водного
диуреза. Однако они не влияют на способность почек
концентрировать мочу при дефиците воды, так как дис-
тальные извитые канальцы не участвуют в поддержании
гипертоничности мозгового вещества.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. В целом, тиазидные диуретики не влияют на
почечный кровоток и могут несколько снижать СКФ,
повышая давление в канальцах. Они действуют дисталь-
нее плотного пятна, а потому почти не влияют на каналь-
цево-клубочковую обратную связь.
Другое эффекты. Тиазидные диуретики способны инги-
бировать фосфодиэстеразу, митохондриальное дыхание,
Диуретики
597
захват жирных кислот в почках; эти влияния клинически
не значимы.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели
применяемых в США тиазидных диуретиков приведены в
табл. 29.5. Важно отметить, что их Т1/2 варьирует в
широких пределах. Поскольку тиазидные диуретики содержат
сульфонамидную группу, они представляют собой
органические кислоты, поэтому секретируются в
проксимальных канальцах посредством транспорта органических
анионов. Некоторые препараты (например, пробенецид)
конкурируют с ними за этот транспорт, а значит, могут
Таблица 29.5. Ингибиторы котранспорта Na+-Cl (тиазидные диуретики)
Препарат
Структура
Относитель- Биодоступность Т,/2, ч Элиминация
ная актив- при приеме внутрь
ность
Бендрофлуметиазид
Хлортиазид
R2 = Н, R3 = СН
R2=H,R3 = H,R6=C1
(ненасыщенная связь между С-3 и N-4)
Гидрохлортиазид R2 = Н, R3 = Н, В^ = С1
Гидрофлуметиазид R2 = Н, R3 = H, R6 = CF3
Метиклотиазид R2 = CH3, R3 = CH2C1, R6 = Cl
Политиазид R2 = СН3, R3 = CH2SCH2CF3, R6 = Cl
Трихлорметиазид R2 = H, R3 = CHC12, K^ = Cl
Хлорталидон
Индапамид
SO2NH2
Метолазон
Хинетазон
10
0,1
1
1
10
25
25
1
«100%
9-56%
(дозозависима)
«70%
«50%
мд
«100%
мд
«65%
3-3,9
«1,5
«2,5
«17
мд
«25
2,3-7,3
«47
30% П,
п
п
40-805
20-605
м
25% П,
П
65% П,
70% М
УоЫ
75% Н
10% Ж,
20
10
мд
М
МД
80% П, 10% Ж,
10% М
мд
мд
Ж — выведение с желчью, М — метаболизм, МД — мало данных, Н — путь элиминации не известен, П — почечная экскреция.

598
Глава 29
препятствовать их секреции в проксимальных канальцах
и тем самым ослаблять мочегонный эффект (тиазидные
диуретики связываются с переносчиком Na+-Cl~ со
стороны просвета канальца). Кроме того, тиазидные
диуретики в разной степени связываются с белками плазмы —
от этого зависит доля препарата, попадающего в
канальцы путем фильтрации.
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Тиазидные диуретики изредка
вызывают побочные реакции со стороны ЦНС
(головокружение, головную боль, парестезию, ксантопсию, слабость),
ЖКТ (снижение аппетита, тошноту, рвоту, кишечную
колику, понос, запор, холецистит, панкреатит),
кроветворения, кожи (фотосенсибилизацию, сыпь). Эти
препараты чаще, чем прочие гипотензивные средства (C-адре-
ноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ,
а,-адреноблокаторы), вызывают некоторые снижение
потенции (Grimm et al., 1997). Наиболее тяжелые побочные
эффекты тиазидных, как и петлевых, диуретиков
связаны с водно-электролитными нарушениями. К ним
относят уменьшение объема внеклеточной жидкости,
артериальную гипотонию, гипокалиемию, гипонатриемию, ги-
похлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния,
гиперкальциемию, гиперурикемию. Тиазидные
диуретики могут вызвать угрожающую жизни гипонатриемию, и
у некоторых больных она может снова возникать при
повторном назначении этих препаратов после отмены.
Тиазидные диуретики снижают толерантность к
глюкозе, из-за чего может проявиться сахарный диабет.
Механизм до конца не известен, но, предположительно,
снижается секреция инсулина и нарушается метаболизм
глюкозы. Вероятно, что гипергликемия каким-то образом
связана с дефицитом К+, так как она уменьшается, если
вместе с тиазидными диуретиками принимать препараты
калия (Tannen, 1985). Тиазидные диуретики могут
повышать уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и
триглицеридов. Они противопоказаны при аллергии к
препаратам, содержащим сульфонамидную группу.
Тиазидные диуретики могут ослаблять действие
антикоагулянтов, урикозурических средств, производных су-
льфанилмочевины, инсулина и усиливать действие диа-
зоксида, сердечных гликозидов, лития, петлевых диуре-
Дискэльный извитой канале!.!
Na'—^sk- --~~--;-
: котранспорта'
Рисунок 29.7. Реабсорбция NaCl в дистальных извитых
канальцах и механизм действия ингибиторов котранспорта Na+-Cl~.
И К — ионные каналы, С — котранспорт (симпорт), Na+,K+ —
Ыа+,К+-АТФаза. Цифры в скобках обозначают стехиометриче-
ские соотношения.
тиков, препаратов витамина D. Эффективность
тиазидных диуретиков может снижаться при приеме НПВС и
анионообменных смол (уменьшают всасывание
тиазидных диуретиков). Поскольку тиазидные диуретики още-
лачивают мочу, одновременно с ними не следует
назначать метенамин. Амфотерицин В и глюкокортикоиды
повышают риск гипокалиемии при приеме тиазидных
диуретиков.
Особенно опасно взаимодействие тиазидных
диуретиков с хинидином (Roden, 1993). Удлинение интервала QT
при приеме хинидина приводит к псевдоавтоматизму на
фоне ранней последеполяризации, что опасно
развитием пируэтной тахикардии (гл. 35). Обычно она
прекращается спонтанно, но иногда переходит в фибрилляцию
желудочков. На фоне гипокалиемии, возникающей при
лечении тиазидными диуретиками, риск пируэтной
тахикардии возрастает. Таким образом, вероятно, во
многих случаях причиной пируэтной тахикардии у больных,
принимающих хинидин, был дефицит К+, вызванный
тиазидными диуретиками.
Применение. Тиазидные диуретики используют в
лечении отеков при сердечной недостаточности, циррозе
печени, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломеру-
лонефрите. За исключением метолазона и индапамида,
почти все тиазидные диуретики неэффективны при СКФ
менее 30—40 мл/мин.
Тиазидные диуретики снижают АД при артериальной
гипертонии, увеличивая крутизну кривой давление—на-
трийурез (гл. 31; Saito and Kimura, 1996), а потому их
широко назначают в виде монотерапии или в сочетании с
другими средствами (гл. 33). Они дешевы, эффективны,
хорошо переносятся, имеют мало противопоказаний, их
принимают один раз в сутки, а подбор дозы не требуется.
Кроме того, они взаимно усиливают действие других
гипотензивных средств. Однако если назначать их без
препаратов калия, возрастает риск внезапной смерти (Hoes
and Grobbee, 1996); при длительном приеме они могут
способствовать развитию почечноклеточного рака
(Grossman et al., 1999). Тем не менее в целом тиазидные
диуретики безопасны и при артериальной гипертонии
снижают смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений.
При превышении максимальной эффективной
гипотензивной дозы возрастает тяжесть побочных эффектов,
поэтому при артериальной гипертонии показаны низкие
дозы (Ramsey, 1999). Тиазидные диуретики снижают
почечную экскрецию Са2+, и их иногда используют для
предупреждения образования кальциевых камней в почках;
они могут быть полезны и в лечении остеопороза (гл. 62).
Кроме того, тиазидные диуретики служат основой
лечения нефрогенного несахарного диабета, почти вдвое
уменьшая диурез при этом заболевании; механизм этого
парадоксального эффекта не известен (Grrnbeck et al.,
1998). Тиазидные диуретики могут быть полезны при
отравлении бромом, так как механизмы экскреции брома,
хлора и других галогенов почти одинаковы.
Б локаторы натриевых каналов
почечных канальцев (калийсберегающие
диуретики)
В клинике из этой группы используют только два
препарата — триамтерен и амилорид. Они слабо повышают
экскрецию NaCl, и обычно их назначают для того, чтобы
уменьшить почечные потери К+, вызываемые другими

диуретиками. Благодаря этому триамтерен, амилорид и Диуретики 599
спиронолактон (см. следующий раздел) часто называют
калийсберегающими диуретиками. эпителиальных тканей (кожа и мочевой пузырь) земно-
Химические свойства. Амилорид — это производное пиразино- водных, где имеются подобные каналы (Garty and Palmer,
илгуанидина, а триамтерен - птеридина (табл. 29.6). Оба пре- 1997). Кроме того, было проведено немало электрофизио-
парата представляют собой органические основания и секрета- логических исследований на изолированных корковых
руются в проксимальных канальцах посредством транспорта отдедах собирательных трубочек млекопитающих (O'Neil
органических катионов^ and Boulpaep 1979). В концентрации менее 1 ммоль/л
Механизм действия. Очевидно, триамтерен и амилорид ам д вдвое снижает ос Na+ натриевые
деиствуютсходнымобразом. Свойства амилорида изуче- кш^ исследованиях связывание было обра-
ны более подробно. Как показано на рис. 29.8, в апикаль- т 'а _ нет ^ подчеркнуть> что ами^0.
ной мембране главных клеток поздних дистальных отде-
лов и корковых отделов собирательных трубочек имеются
натриевые каналы. Через них по электрохимическому поздние дистальиые отделы
градиенту, создаваемому Na+,K+-ATOa3oft базолатераль- м собирательные трубочки
ноймембраны, входит Na+. В результате апикальная мем- е i ^ гптнтт^ТШ ._.,? *,-.-, .,
орана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мем- ^^е:60г^ I ,SZ^MBc^m^
ораны остается прежним — возникает отрицательный 1:,^в\
трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, слу- ШГ
жит движущей силой для выхода К+ через АТФ-зависи- j^ i _____ 7„_А|ш
мые калиевые каналы апикальной мембраны в просвет K-«i§§g|— —¦ паНая^ле1!!§ "" ^e%f к~
канальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиа- 5; ^^^ST
зидные диуретики увеличивают поступление Na+ в позд- Ц&*- -~2Ш&™- - — - --¦- *•¦ n*v . ^Вй^C1?ч|я"
ние дистальные отделы и корковые отделы собиратель- * л 4'^^'^^^/\/V'^/"^x''"W-~.---. -> ^
ных трубочек, что часто сопровождается усилением экс- SSfpr ° ^Ш^ ^
креции К+ и Н+. Очевидно, механизм этого эффекта еле- jjj )
дующий: повышение концентрации Na+ в просвете дис- S ; 5^
тальных извитых канальцев способствует деполяризации Ii xvi a^vII ,
апИКаЛЬНОЙ Мембраны, при ЭТОМ ТранСЭПИТеЛИалЬНЫЙ \ Вставочная кпеткв типа А ^^ (Д иг п
потенциал становится еще более отрицательным и экск- Н'"^^Фшг w +~-^ г~* НСО3 |Щ||
реция К+ повышается. Помимо главных клеток в корко- ЩШШ м. W\ ^ЭШл1! ^s
зых отделах собирательных трубочек есть вставочные "ь^ ^1Г СГ mlm, S^
клетки типа А, отвечающие за секрецию Н+. Ее осущест- "Сс, А И с> ^Щ/щ^'
зляет Н+-АТФаза апикальной мембраны, работа которой г X'i 11 ^"
облегчается благодаря отрицательному транеэпителиа- со fH o
льному потенциалу. Тем не менее увеличение поступле- j
ния Na+ в дистальные отделы нефрона — не единствен- "гладная клетка \
ный механизм усиления экскреции К+ и Н+ при приеме
диуретиков. Некоторый вклад вносит и активация ре- Г™У™* 29.8. Реабсорбция Na+ в поздних дистальных отделах и
JK „ - v корковых отделах собирательных трубочек и механизм деист-
нин-ангиотензиновои системы; механизм обсуждается в ви? блокаторов натриевых каналов почечных канальцев. Реаб-
разделе, посвященном блокаторам минералокортикоид- сорбция С1~ (не показана) происходит как межклеточным, так и
ных рецепторов. чресклеточным путем; полагают, что механизмы его транспорта
Убедительно доказано, что амилорид блокирует нат- видоспецифичны. А - контртранспорт(антипорт), ИК - ион-
риевые каналы апикальной мембраны главных клеток Щ5??Е^
поздних дистальных отделов и корковых отделов собира- Ния. Указаны трансмембранные и трансэпителиальный потен-
тельных трубочек. Эти данные получены при изучении циалы.
Таблица 29.6. Блокаторы натриевых каналов почечных канальцев (калийсберегающие диуретики)
Препарат
Химическая структура
Относительная
активность
Биодоступность
при приеме внутрь
Т1/2, ч
Элиминация
Амилорид
О
NH
15-25%
П
Триамтерен
NH,
0,1
«4,2 M
M — метаболизм (триамтерен превращается в активный метаболит, который выводится почками), П — почечная экскреция.

600
Глава 29
рид и триамтерен блокируют натриевые каналы каналь-
цевого эпителия почек, но не влияют на быстрые (потен-
циалзависимые) натриевые каналы, имеющиеся во
многих других клетках (например, в нервных и мышечных).
Методом молекулярного клонирования установлено, что
чувствительные к амилориду натриевые каналы (ENaC) состоят из
трех субъединиц — а, р и у (Canessa et al, 1994). Для работы
канала достаточно а-субъединицы, но максимальная
проницаемость достигается только в том случае, если имеются все три
субъединицы, которые вместе образуют гетеротримерный
белок. Изучение ооцитов шпорцевой лягушки, в которых
найдены данные каналы, показало, что механизмы связывания три-
амтерена и амилорида сходны (Busch et al., 1996). При
определенных мутациях генов, кодирующих C- или у-субъединицу,
проницаемость апикальной мембраны для Na+ возрастает, что
проявляется синдромом Лидцла — аутосомно-доминантным
заболеванием, для которого характерна гипорениновая
артериальная гипертония с гиперволемией (Ismailov et al., 1999).
Влияние на экскрецию различных веществ. В поздних
дистальных отделах и корковых отделах собирательных
трубочек интенсивность реабсорбции невелика, поэтому
блокада натриевых каналов в этом отделе нефрона
приводит к незначительному повышению экскреции Na+ и
СГ (экскретируемая фракция Na+ достигает примерно
2%). Из-за уменьшения поступления Na+ в клетку
апикальная мембрана гиперполяризуется, что приводит к
уменьшению отрицательного трансэпителиального
потенциала. Поскольку в норме он препятствует реабсорбции
катионов и способствует их секреции, то выведение с
мочой К+, Н+, Са2+ и Mg2+ снижается. На фоне гиповолемии
может возрастать реабсорбция мочевой кислоты в
проксимальных канальцах, поэтому при длительном приеме
амилорида и триамтерена ее экскреция также иногда
снижается.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. Амилорид и триамтерен почти не влияют на
почечный кровоток, СКФ и канальцево-клубочковую
обратную связь.
Другие эффекты. В очень высоких дозах амилорид
блокирует также контртранспорт Na+/H+ и Na+/Ca2+ и
№+,К+-АТФазу.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели
амилорида и триамтерена приведены в табл. 29.6. Амилорид
преимущественно выводится почками в неизмененном
виде. Значительная часть триамтерена превращается в
активный метаболит — 4-гидрокситриамтерен, не менее
активный, чем исходное вещество. Далее этот метаболит
выводится с мочой. По этой причине риск побочных
эффектов триамтерена может возрастать и при
заболеваниях печени (снижается метаболизм триамтерена), и при
почечной недостаточности (снижается элиминация
активного метаболита с мочой).
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Самый опасный побочный эффект —
гиперкалиемия. Следовательно, амилорид и триамтерен
противопоказаны при гиперкалиемии, а также высоком
риске ее развития (при почечной недостаточности,
приеме других калийсберегающих диуретиков, ингибиторов
АПФ, препаратов калия). У больных, принимающих
амилорид и триамтерен, риск гиперкалиемии могут
повышать даже НПВС. Больные циррозом печени из-за
дефицита фолиевой кислоты подвержены мегалобластной
анемии, а триамтерен — слабый антагонист фолиевой
кислоты — может еще больше увеличить этот риск.
Триамтерен способен также снижать толерантность к
глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию, интерстициальный
нефрит и камнеобразование в почках. Оба препарата
могут влиять на ЦНС, ЖКТ, опорно-двигательную
систему, кожу; возможны гематологические осложнения.
Самые частые побочные эффекты амилорида — тошнота,
рвота, понос, головная боль, а триамтерена — тошнота,
рвота, болезненные спазмы икроножных мышц, дурнота.
Применение. Амилорид и триамтерен вызывают лишь
слабый натрийурез, из-за чего при отеках или
артериальной гипертонии их редко назначают в виде монотерапии.
Обычно их сочетают с другими диуретиками, так как они
усиливают мочегонное и гипотензивное действие тиа-
зидных и петлевых диуретиков. Еще более важно, что их
способность уменьшать экскрецию К+ помогает свести к
минимуму его потери при приеме тиазидных и петлевых
диуретиков; в итоге уровень К+ в плазме остается
нормальным (Hollenberg and Mickiewicz, 1989). Амилорид и
триамтерен эффективны при синдроме Лидцла. Показано,
что ингаляции амилорида улучшают функцию ресничек
мерцательного эпителия и стимулируют восходящий ток
слизи у больных с муковисцидозом (Zahaykevich, 1991).
Причина в том, что амилорид увеличивает содержание
воды в секрете дыхательных путей, препятствуя переносу
Na+ в клетки эпителия бронхов. Амилорид подавляет
транспорт Li+ в клетки собирательных трубочек, из-за
чего его применяют при нефрогенном несахарном
диабете, вызванном приемом лития.
Блокаторы минералокортикоидных
рецепторов (антагонисты альдостерона;
калийсберегающие диуретики)
Минералокортикоиды задерживают в организме Na+ и
воду и увеличивают экскрецию К+ и Н+. В 1957 г. Кагава с
сотр. обнаружили, что некоторые спиролактоны
подавляют действие минералокортикоидов; вскоре после
этого были созданы избирательные блокаторы
минералокортикоидных рецепторов (Kagawa et al., 1957).
Единственный представитель этого класса, разрешенный для
применения в США, — спиронолактон A7-спиролактон)
(табл. 29.7).
Механизм действия. В эпителиальных клетках поздних
дистальных отделов и корковых отделов собирательных
трубочек имеются внутриклеточные минералокортико-
идные рецепторы, обладающие высоким сродством к аль-
достерону. Вместе с рецепторами стероидных и тиреоид-
ных гормонов, кальцитриола и ретиноидов они
относятся к суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов
транскрипции (гл. 2). Альдостерон через базолатераль-
ную мембрану проникает в эпителиальную клетку и
связывается с этими рецепторами, образовавшийся гор-
мон-рецепторный комплекс переносится в ядро и
взаимодействует с особыми участками ДНК. В результате
повышается синтез так называемых алъдостерон-индуциру-
емых белков. Полагают, что они активируют натриевые
каналы и Ыа+,К+-АТФазу в клеточной мембране, а также
усиливают их синтез и встраивание в мембрану, влияют
на проницаемость межклеточных контактов, повышают
синтез АТФ в митохондриях (рис. 29.9). Точные
механизмы влияния этих белков на транспорт электролитов
мало изучены. Известно, однако, что они повышают

проницаемость апикальной мембраны для Na+, а также Диуретики 601
активность №+,К+-АТФазы базолатеральной мембраны.
Как следствие, усиливается транспорт NaCl и возрастает нералокортикоидные рецепторы (Marver et al., 1974), а
отрицательный трансэпителиальный потенциал, способ- комплекс рецептор—спиронолактон не способен усили-
ствующий секреции К+ и Н+. вать синтез альдостерон-индуцируемых белков. Следо-
Спиронолактон конкурирует с альдостероном за ми- вательно, спиронолактон и сходные с ним препараты
Таблица 29.7. Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)
Препарат
Структура
Биодоступность Т,/2, ч
при приеме внутрь
Элиминация
Спиронолактон
Канренона
Канреноат калияа
¦1,6
М
мд
«16,5
м
мд
мд
м
а Не выпускаются в США.
М — метаболизм, МД — мало данных.
Рисунок 29.9. Действие альдостерона на поздние дистальные
отделы и корковые отделы собирательных трубочек и механизм
действия антагонистов альдостерона: 1) активация натриевых
каналов клеточной мембраны, 2) встраивание натриевых
каналов в мембрану, 3) синтез натриевых каналов, 4) активация
мембранной №+,К+-АТФазы, 5) встраивание №+,К+-АТФазы в
мембрану, 6) синтез №+,К+-АТФазы, 7) изменения
проницаемости плотных контактов, 8) увеличение образования АТФ в
митохондриях. АИБ — альдостерон-индуцируемые белки, Ал —
альдостерон, И К — ионные каналы, МР — минерал окортико-
идные рецепторы, Na+,K+ — Ыа+,К+-АТФаза.

602
Глава 29
блокируют биологические эффекты альдостерона, из-за
чего их часто называют антагонистами альдостерона.
Влияние на экскрецию различных веществ. В этом
отношении спиронолактон очень сходен с блокаторами
натриевых каналов почечных канальцев (амилоридом и три-
амтереном). Однако его клиническая эффективность
пропорциональна уровню альдостерона в организме: чем
он выше, тем сильнее спиронолактон влияет на
почечную экскрецию.
Влияние на основные внутрипочечные функциональные
показатели. Спиронолактон почти не влияет на СКФ,
почечный кровоток и канал ьцево-клубочковую обратную
связь.
Другие эффекты. Сообщают, что в высоких дозах
спиронолактон нарушает синтез стероидов, ингибируя 110-,
18-, 21- и 17а-гидроксилазы; в клинике эти эффекты
почти не значимы (гл. 60).
Фармакокинетика. Спиронолактон всасывается
примерно на 65%, активно метаболизируется (в том числе при
первом прохождении через печень), подвергается кишеч-
но-печеночному кругообороту, в значительной степени
связывается с белками плазмы, имеет короткий Т1/2
(около 1,6 ч). В то же время активный метаболит спиронолак-
тона — канренон — имеет Т1/2 около 16,5 ч. Канренон и
канреноат калия не производятся в США, но
выпускаются в других странах. Сам по себе канреноат калия не
активен, но в организме превращается в канренон. Для
действия блокаторов минералокортикоидных
рецепторов, в отличие от всех других диуретиков, не требуется
попадание в канальцевую жидкость.
Побочные эффекты, противопоказания, лекарственные
взаимодействия. Как и другие калийсберегающие
диуретики, спиронолактон может вызвать угрожающую жизни
гиперкалиемию; поэтому он противопоказан при гипер-
калиемии и высоком риске ее развития, обусловленных
заболеваниями либо приемом других препаратов. У
больных циррозом печени спиронолактон может вызвать
метаболический ацидоз. Салицилаты могут уменьшать
канальцевую секрецию канренона и мочегонное
действие спиронолактона, а последний может влиять на
клиренс сердечных гликозидов. Молекула спиронолактона
содержит стероидное ядро, из-за чего он может вызвать
гинекомастию, импотенцию, снижение полового
влечения, гирсутизм, огрубление голоса, нарушения
менструального цикла. Кроме того, при его приеме иногда
возникают понос, гастрит, желудочное кровотечение, язвы
желудка (они же являются противопоказанием).
Влияние на ЦНС может проявляться сонливостью,
заторможенностью, атаксией, спутанностью сознания, головной
болью. У некоторых больных возникает сыпь, редко —
гематологические осложнения. У больных, длительно
принимающих спиронолактон, отмечены случаи
развития рака молочной железы (механизм не известен); в
высоких дозах он вызывает злокачественные
новообразования у крыс. Пока не ясно, обладает ли спиронолактон в
терапевтических дозах канцерогенным действием.
Применение. Спиронолактон, как и другие
калийсберегающие диуретики, часто сочетают с тиазидными или
петлевыми диуретиками при лечении отеков и
артериальной гипертонии. В результате отеки быстро исчезают,
а калиевый баланс почти не меняется. Спиронолактон
показан прежде всего при первичном гиперальдостеро-
низме (аденома или двусторонняя гиперплазия
надпочечников), рефрактерных отеках на фоне вторичного
гиперальдостеронизма (при сердечной
недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, тяжелом
асците). Спиронолактон — препарат выбора при циррозе
печени. Показано (Pitt et al., 1999), что добавление
спиронолактона к стандартной терапии помогает
значительно снизить смертность и риск осложнений у больных с
сердечной недостаточностью III—IV функционального
класса (гл. 34).
Механизмы образования отеков и
принципы применения диуретиков
Механизмы образования отеков. На рис. 29.10 показаны
сложные взаимосвязи между сердечно-сосудистой
системой, почками, ЦНС (регуляция потребления воды и
соли) и различными водными пространствами.
Изменение одного из звеньев этой цепи может отражаться на
всех других. Экскреция Na+ сильно зависит от среднего
АД, а потому заметно возрастает даже при небольшом его
повышении — это важнейший закон работы почек (Guy-
ton, 1991). Натриевым балансом называют разницу между
потреблением Na+ и его выведением с мочой (в меньшей
степени с потом, калом, рвотными массами). Если этот
баланс положителен, то концентрация Na+ во
внеклеточной жидкости возрастает, стимулируя потребление воды
(усиливая жажду) и выведение гиперосмолярной мочи
(за счет выделения АДГ). При отрицательном натриевом
балансе происходят противоположные процессы.
Концентрация Na+ во внеклеточной жидкости
поддерживается за счет изменений потребления и выведения воды, а
следовательно, объема внеклеточной жидкости.
Последняя распределена между различными отделами
сосудистого русла, органами и тканями. Однако лишь та ее
часть, которая содержится в артериях, растягивает
артериальное русло, а следовательно, определяет среднее АД
и воспринимается рецепторами сердечно-сосудистой
системы и почек. Эта часть называется эффективным
артериальным объемом. Поскольку от среднего АД зависит
экскреция Na+, формируется контур отрицательной
обратной связи (рис. 29.10). Благодаря работе этого
контура постоянно поддерживается натриевое равновесие
(потребление равно выведению).
Из сказанного следует, что есть три основных фактора,
ведущих к венозному застою и образованию отеков.
1. Сдвиг вправо кривой давление—натрийурез
(например, при ХПН) вызывает снижение экскреции Na+ при
данном среднем АД. При прочих неизменных условиях
это приводит к повышению содержания Na+ в
организме, объема внеклеточной жидкости, среднего АД.
Дополнительный объем внеклеточной жидкости
распределяется в организме в зависимости от состояния сердца и
фильтрационно-реабсорбционного равновесия в
капиллярах; это может предрасполагать к венозному застою и
отекам. Тем не менее в отсутствие других
предрасполагающих факторов сдвиг вправо кривой
давление—натрийурез обычно приводит к повышению АД с очень
незначительным (обычно не поддающимся измерению)
увеличением объема внеклеточной жидкости. Гайтон с сотр.
(Guyton, 1991) описали последовательность: увеличение
объема внеклеточной жидкости -> повышение
сердечного выброса -^ повышение тонуса сосудов -> повышение
ОПСС -> повышение среднего АД -» прессорный нат-

рийурез -» уменьшение объема внеклеточной жидкости
и сердечного выброса. Скорее всего, стойкое смещение
вправо кривой давление—натрийурез является
необходимым и достаточным условием длительной
артериальной гипертонии, но является лишь одним из факторов,
предрасполагающих к венозному застою и отекам.
2. Повышение потребления соли приводит к тому же
эффекту — повышению среднего АД и
предрасположенности к венозному застою и отекам. Тем не менее степень
этого влияния сильно зависит от исходной формы
кривой давление—натрийурез.
3. Нарушения филътрационно-реабсорбционного
равновесия, от которого во многом зависит распределение
внеклеточной жидкости в организме, могут привести к ее
локальному депонированию. В результате уменьшается
эффективный артериальный объем и включаются
механизмы, направленные на его восстановление.
Механизмы депонирования внеклеточной жидкости в отдельных
органах и тканях различны. Например, при циррозе
печени повышается объем лимфы в пространствах Диссе,
из-за чего жидкость пропотевает через глиссонову
капсулу в брюшную полость — возникает асцит. При
левожелудочковой недостаточности (острой или хронической)
повышается гидростатическое давление в легочных
капиллярах — возникает отек легких. При хронической пра-
вожелудочковой недостаточности основной объем
внеклеточной жидкости депонируется в венозной части
сосудистого русла — возникают венозный застой в печени,
селезенке, периферических венах и отеки. Гипопротеи-
немия (особенно гипоальбуминемия), возникающая при
Диуретики
603
нефротическом синдроме, тяжелых ожогах,
заболеваниях печени, приводит к выходу жидкости из крови в
интерстиций, из-за чего развиваются
генерализованные отеки. Иногда причину отеков выяснить не удается;
возможно, они связаны с неизвестными нарушениями
фильтрационно-реабсорбционного равновесия.
Принципы применения диуретиков. На основании
физиологических механизмов, представленных на рис. 29.10,
можно выделить три главных принципа терапии отеков:
лечение основного заболевания, низкосолевая диета,
диуретики. В идеале нужно устранить причину отеков,
однако это возможно не всегда. Например, нельзя снизить
повышенное давление в синусоидах печени при циррозе,
а при нефротическом синдроме уменьшить потери белка
с мочой, обусловленные необратимым повреждением
почечных клубочков. Лучший немедикаментозный метод
лечения отеков и артериальной гипертонии, о котором
всегда нужно помнить, — низкосолевая диета; к
сожалению, не все больные готовы ее соблюдать.
Краеугольным камнем устранения гиперволемии и
отеков, особенно при сердечной недостаточности,
асците, ХПН, нефротическом синдроме, остаются
диуретики. При сердечной недостаточности они уменьшают отек
легких и венозный застой. При легкой степени бывает
достаточно монотерапии, но в других случаях часто
приходится дополнительно назначать сердечные гликозиды
и (или) ингибиторы АПФ (гл. 34). Периодический прием
диуретиков при асците, обусловленном циррозом пече-
11
I
АДсреди
[ Диуретики )
< АДсрад,—
Потребление Na+-
Т
Натрийурез
1 ¦
АДсре»,
/
овж
Натриевый баланс
Потребление
Выведение с мочой
и другими путями
[ Низкосолевая ]
I - диета I Натриевый
баланс ^Выделение АДГ
ОВЖ
Экскреция
воды
Рисунок 29.10. Связь между функцией почек, потреблением натрия, водным балансом, распределением внеклеточной жидкости и
средним АД. Механизмы образования отеков: 1) сдвиг вправо кривой давление—натрийурез, 2) чрезмерное потребление натрия,
3) депонирование внеклеточной жидкости в брюшной полости (например, при циррозе печени, сопровождающемся повышением
давления в синусоидах) с развитием асцита, 4) депонирование внеклеточной жидкости в легких (например, при левожелудочковой
сердечной недостаточности, сопровождающейся повышением давления в легочных капиллярах) с развитием отека легких, 5)
депонирование внеклеточной жидкости в венозном русле (например, при правожелудочковой сердечной недостаточности) с
развитием венозного застоя, 6) нарушения фильтрационно-реабсорбционного равновесия с выходом жидкости в интерстиций
(например, гипопротеинемия при нефротическом синдроме, тяжелых ожогах, патологии печени). АДсредн — среднее АД, ОВЖ — общий
объем внеклеточной жидкости, ЭАО — эффективный артериальный объем.

604
Глава 29
ни, помогает обойтись без довольно болезненной
процедуры — лапароцентеза — или выполнять ее реже,
благодаря этому в организме сохраняются запасы белка (при
лапароцентезе они теряются). Диуретики могут
уменьшить отеки при ХПН, хотя часто таким больным
требуются высокие дозы петлевых диуретиков. При нефроти-
ческом синдроме диуретики часто малоэффективны.
Необходимость назначения диуретиков и схема
лечения (выбор препарата, пути введения, скорость
выведения жидкости) определяются клинической ситуацией.
При тяжелом отеке легких у больных с острой левожелу-
дочковой сердечной недостаточностью показано
немедленное в/в введение петлевых диуретиков. Петлевые
диуретики для приема внутрь или диуретики других
классов в этом случае назначать нельзя. При хронической
сердечной недостаточности, сопровождающейся
незначительным венозным застоем в малом и большом кругах
кровообращения, петлевые диуретики лучше назначить
внутрь, осторожно повышая дозу. Во многих случаях
отеки непосредственно не угрожают здоровью. Но даже в
этом случае они доставляют неудобство и неприятны с
эстетической точки зрения, что само по себе может
служить основанием для лечения. В таких случаях нужно
действовать очень осторожно, назначая низкую дозу
диуретика с тем, чтобы не нарушить естественную
регуляцию электролитного равновесия; не следует пытаться
устранить отеки полностью или слишком быстро. Брейтер
(Brater, 1998) разработал алгоритмы терапии
диуретиками (выбор препарата, дозы, пути введения, сочетаний
препаратов) для больных с отеками при заболеваниях
почек, печени и сердца.
Во многих случаях отеки не связаны с увеличением
потребления или выведения Na+. Скорее, их причина —
нарушение фильтрационно-реабсорбционного равновесия.
В этом случае, назначая диуретики, важно удержать
равновесие между устранением отеков и гиповолемией. Так,
заметное снижение общего объема внеклеточной
жидкости приведет к исчезновению отеков, но вместе с тем
уменьшится эффективный артериальный объем; это
может проявляться артериальной гипотонией,
утомляемостью, слабостью.
Если отеки не уменьшаются при приеме диуретика,
говорят о рефрактерности к нему. Иногда в таких случаях
достаточно перейти на более эффективный препарат
(например, назначить петлевой диуретик вместо тиазидно-
го). Однако и к петлевым диуретикам часто возникает
рефрактерность, которая связана, вероятно, с
несколькими причинами (Brater, 1985). Например, НПВС
подавляют опосредованное простагландинами повышение
почечного кровотока и тем самым ослабляют эффект
диуретиков. При ХПН из-за снижения почечного кровотока
уменьшается доставка диуретиков к месту действия, а
накопление эндогенных органических кислот, конкурирующих
с петлевыми диуретиками за транспорт в проксимальных
канальцах, препятствует их секреции. Как следствие,
снижается концентрация диуретика в точке приложения. При
нефротическом синдроме диуретики связываются с
белками мочи. При циррозе печени или сердечной
недостаточности неэффективность диуретиков может быть
связана с усилением реабсорбции Na+ в проксимальных
канальцах, из-за чего уменьшается его поступление в более ди-
стальные отделы (Knauf and Mutschler, 1997).
Преодолеть рефрактерность к петлевым диуретикам
можно несколькими способами.
1. Рекомендовать больному постельный режим (при
этом увеличивается почечный кровоток).
2. Увеличить дозу.
3. Уменьшить дозу и увеличить кратность приема либо
вводить препарат путем длительных в/в инфузий (Rudy
et al., 1991; Dormans et al., 1996; Ferguson et al., 1997); так
он будет дольше находиться в области точки
приложения.
4. Одновременно назначить препараты, действующие
на разные отделы нефрона (например, петлевой с калий-
сберегающим или тиазидным диуретиком). При этом
эффекты каждого из них обычно усиливаются. Напротив,
нерационально назначать два препарата одного класса.
Тиазидные диуретики с выраженным действием на
проксимальные канальцы (например, метолазон) лучше
всего сочетать с петлевыми.
5. Посоветовать больному принимать препарат
непосредственно перед едой, тогда концентрация диуретика в
просвете канальца будет высока именно во время
наибольшей солевой нагрузки.
Перспективы
Все выпускаемые сегодня диуретики нарушают
калиевый баланс. Однако в экспериментах на животных
было показано, что на фоне блокады пуриновых
А,-рецепторов развивается выраженный натрийурез, но
экскреция К+ при этом почти не возрастает (Kuan et al.,
1993). Это подтвердилось и в двух клинических
исследованиях с применением высокоизбирательного Агбло-
катора FK453 (Balakrishnan et al., 1993; van Buren et al..
1993). Механизм натрийуреза, вызываемого этими
средствами, отчасти изучен (Takeda et al., 1993). Эндогенный
аденозин действует на А,-рецепторы, расположенные в
проксимальных канальцах, что сопровождается ингиби-
рованием аденилатциклазы. Поскольку цАМФ
подавляет котранспорт Na+-HCO3 в базолатеральной мембране
проксимальных канальцев, этот котранспорт при
снижении уровня цАМФ возрастает. А,-блокаторы
препятствуют ингибированию аденилатциклазы, из-за чего
возрастает уровень цАМФ, и котранспорт №+-НСОз
блокируется. Кроме того, А,-рецепторы опосредуют канальце -
во-клубочковую обратную связь, и поэтому А,-блокато-
ры ее прерывают (Wilcox et al., 1999). Вызываемый А! -бло-
каторами натрийурез обусловлен и другими
механизмами, в том числе действием на уровне собирательных
трубочек; причины же слабого влияния этих средств на
почечную экскрецию К+ пока не известны. В настоящее
время в клинических исследованиях оценивают их
эффективность при отеках, обусловленных сердечной
недостаточностью.
Недавно удалось клонировать белки, образующие
водные каналы в проксимальных канальцах (аквапорин-1) и
собирательных трубочках (аквапорины-2, -3 и -4), и
изучить их функциональные особенности (Agre et al., 1993;
Fushimi et al., 1993; Yamamoto and Sasaki, 1998). Это
значительно расширило наши представления о регуляции
водного баланса. Специфические ингибиторы аквапо-
ринов пока еще не созданы, но именно в этом
направлении сейчас ведутся активные исследования.
Блокирование водных каналов в проксимальных канальцах
приводит к резкому снижению реабсорбции воды, из-за чего

концентрация Na+ в просвете канальца уменьшается до
такого уровня, при котором прекращается его реабсорб-
ция. Ингибиторы аквапорина-1, вероятно, будут
обладать выраженным натрийуретическим действием.
Ингибиторы же аквапоринов-2, -3 и -4 будут подавлять реаб-
сорбцию воды в собирательных трубочках, а значит, в
большей степени увеличивать почечную экскрецию воды,
чем натрия. Таким же действием должны обладать
непептидные блокаторы У2-рецепторов для приема внутрь,
так как встраивание в мембрану аквапорина-2
регулируется посредством именно этих рецепторов. В этом
направлении уже достигнуты заметные успехи (гл. 30).
Перспективы создания высокоэффективных калийсберега-
ющих диуретиков связывают с воздействием на АТФ-за-
висимые калиевые каналы апикальной мембраны.
Литература
Bachmann, S., Velazquez, H., Obermuller, N., Reilly, R.F., Moser, D.,
and Ellison, D.H. Expression of the thiazide-sensitive Na-Cl cotranspor-
ter by rabbit distal convoluted tubule cells. /. Clin. Invest., 1995,96:2510—
2514.
Balakrishnan, VS., Coles, G.A., and Williams, J.D. A potential role for
endogenous adenosine in control of human glomerular and tubular
function. Am. J. Physiol., 1993, 265:F504-F510.
Beaumont, K., Vaughn, D.A., and Fanestil, D.D. Thiazide diuretic
drug receptors in rat kidney: identification with [3H] metolazone. Proc.
Natl.Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85:2311-2314.
Beaumont, K., Vaughn, D.A., and Healy, D.P. Thiazide diuretic
receptors: autoradiographic localization in rat kidney with [3H] metolazone. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 250:414-419.
Beyer, K. The mechanism of action of chlorothiazide. Ann. N. Y. Acad.
Sci. ,1958,71:363-379.
Bostonjoglo, M, Reeves, W.B., Reilly, R.F, Velazquez, H., Robertson, N.,
Litwack, G., Morsing, P., Dfrup, J., Bachmann, S., and Ellison, D.H. 11
p-Hydroxysteroid dehydrogenase, mineralcorticoid receptor, and
thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter expression by distal tubules. /. Am. Soc. Ne-
phrol, 1998,9:1347-1358.
Burg, M., Stoner, L., Cardinal, J., and Green, N. Furosemide effect on
isolated perfused tubules. Am. J. Physiol., 1973, 225:119-124.
Busch, A.E., Suessbrich, H., Kunzelmann, K., Hipper, A., Greger, R.,
Waldegger, S., Mutschler, E., Lindemann, В., and Lang, F. Blockade of
epithelial Na+ channels by triamterenes—underlying mechanisms and
molecular basis. Pflugers Arch., 1996,432:760-766.
Canessa, C, Schild, L., Buell, G., Thorens, В., Gautschi, I., Horisber-
ger, J.D., and Rossier, B.C. Amiloride-sensitive epithelial Na+ channel is
made of three homologous subunits. Nature, 1994, 367:463-467.
Chang, H., Tashiro, K., Hirai, M., Ikeda, K., Kurokawa, K., and Fuji-
ta, T. Identification of a cDNA encoding a thiazide-sensitive sodium-
chloride cotransporter from the human and its mRNA expression in
various tissues. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 223:324-328.
Cogan, M.G., Maddox, D.A., Warnock, D.G., Lin, E.T., and Rector, F.C.
Jr., Effect of acetazolamide on bicarbonate reabsorption in the proximal
tubule of the rat. Am. J. Physiol., 1979, 237:F447-F454.
Costanzo, L.S., and Windhager, E.E. Calcium and sodium transport by
the distal convoluted tubule of the rat. Am. J. Physiol., 1978, 235:F492-
F506.
Davenport, H.W., and Wilhelmi, A.E. Renal carbonic anhydrase. Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 1941,48:53-56.
Dawson, J.L. Post-operative renal function in obstructive jaundice:
effect of a mannitol diuresis. Br. Med. J., 1965, 5127:82-86.
Deen, W.M., Robertson, C.R., and Brenner, B.M. A model of
glomerular ultrafiltration in the rat. Am. J. Physiol., 1972, 223:1178-1183.
Dirks, J.H., and Seely, J.F. Effect of saline infusions and furosemide on
the dog distal nephron. Am. J. Physiol., 1970,219:114-121.
Dormans, T.P.J., van Meyel, J.J.M., Gerlag, P.G.G., Tan, Y.,
Russell, F.G.M., and Smits, P. Diuretic efficacy of high dose furosemide in
severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. /. Am. Coll.
Cardiol, 1996,28:376-382.
Ferguson, J.A., Sundblad, K.J., Becker, P.K., Gorski, J.C., Rudy, D.W.,
and Brater, D.C. Role of duration of diuretic effect in preventing sodium
retention. Clin. Pharmacol. Ther., 1997,62:203-208.
Диуретики
605
Fushimi, K., Uchida, S., Hara, Y., Hirata, Y, Marumo, E, and Sasaki, S.
Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney
collecting tubule. Nature, 1993, 361:549-552.
Gamba, G., Miyanoshita, A., Lombardi, M., Lytton, J., Lee, W.S., He-
diger, M.A., and Hebert, S.C. Molecular cloning, primary structure and
characterization of two members of the mammalian electroneutral sodi-
um-(potassium)-chloride cotransporter family expressed in kidney. /.
Biol Chem., 1994,269:17713-17722.
Gamba, G., Saltzberg, S.N., Lombardi, M., Miyanoshita, A., Lytton, J.,
Hediger, M.A., Brenner, B.M., and Hebert, S.C. Primary structure and
functional expression of a cDNA encoding the thiazide-sensitive, electro-
neutral sodium-chloride cotransporter. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993,
90:2749-2753.
Greger, R. Chloride reabsorption in the rabbit cortical thick ascending
limb of the loop of Henle. A sodium-dependent process. Pflugers Arch.,
1981, 390:38-43.
Grimm, R.H. Jr., Grandits, G.A., Prineas, R.J., McDonald, R.H.,
Lewis, C.E., Flack, J.M., Yunis, C, Svendsen, K., Liebson, PR., Elmer, P.J.,
and Stamler, J., for the TOMHS Research Group. Long-term effects on
sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic
treatment in hypertensive men and women. Treatment of mild hypertension
study (TOMHS). Hypertension, 1997,29:8-14.
Grrnbeck, L., Marples, D., Nielsen, S., and Christensen, S.
Mechanism of antidiuresis caused by bendroflumethiazide in conscious rats with
diabetes insipidus. Br. J. Pharmacol., 1998, 123:737-745.
Grossman, E., Messerli, F.H., and Goldbourt, U. Does diuretic
therapy increase the risk of renal cell carcinoma? Am. J. Cardiol, 1999, 83:
1090-1093.
Hannafin, J., Kinne-Saffran, E., Friedman, D., and Kinne, R.
Presence of a sodium-potassium chloride cotransport system in the rectal gland
of Squalus acanthias. J. Membr. Biol, 1983, 75:73-83.
Ho, K., Nichols, C.G., Lederer, W.J., Lytton, J., Vassilev, P.M., Kana-
zirska, M.V., and Herbert, S.C. Cloning and expression of an inwardly
rectifying ATP-regulated potassium channel. Nature, 1993, 362:31—38.
Hollenberg, N.K., and Mickiewicz, C.W. Postmarketing surveillance in
70,898 patients treated with a triamterene/hydrochlorothiazide
combination (Maxide). Am. J. Cardiol, 1989,63:37B-41B.
Isenring, P., and Forbush, B. III. Ion and bumetanide binding by the
Na-K-Cl cotransporter. /. Biol. Chem., 1997, 272:24556-24562
Ismailov, I.I., Shlyonsky, V.G., Serpersu, E.H., Fuller, СМ., С е-
ung, H.C., Muccio, D., Berdiev, B.K., and Benos, D.J. Peptide inhibition
of ENaC. Biochemistry, 1999, 38:354-363.
Johnston, G.D., Hiatt, W.R., Nies, A.S., Payne, N.A., Murphy, R.C.,
and Gerber, J.G. Factors modifying the early nondiuretic vascular effects
of furosemide in man. The possible role of renal prostaglandins. Circ. Res.,
1983, 53:630-635.
Johnston, P.A., Bernard, D.B., Perrin, N.S., and Levinsky, N.G.
Prostaglandins mediate the vasodilatory effect of mannitol in the hypoperfu-
sed rat kidney. /. Clin. Invest., 1981, 68:127-133.
Kagawa, СМ., Cella, J.A., and van Arman, C.G. Action of new
steroids in blocking effects of aldosterone and deoxycorticosterone on salt.
Science, 1957,126:1015-1016.
Kaplan, M.R., Plotkin, M.D., Lee, W.S., Xu, Z.C, Lytton, J., and
Herbert, S.C Apical localization of the Na-K-Cl cotransporter, rBSCl,
on rat thick ascending limbs. Kidney Int., 1996,49:40-47.
Kauker, M.L., Lassiter, W.E., and Gottschalk, C.W. Micropuncture
study of effects of urea infusion on tubular reabsorption in the rat. Am. J.
Physiol, 1970,219:45-50.
Kim, G.H., Masilamani, S., Turner, R., Mitchell, C, Wade, J.B., and
Knepper, M.A. The thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter is an aldoste-
rone-induced protein. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:14552-
14557.
Knauf, H., and Mutschler, E. Sequential nephron blockade breaks
resistance to diuretics in edematous states. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1997,
29:367-372.
Koenig, В., Ricapito, S., and Kinne, R. Chloride transport in the thick
ascending limb of Henle's loop: potassium dependence and stoichiometry
of the NaCl cotransport system in plasma membrane vesicles. Pflugers
Arch., 1983,399:173-179.
Kohda, Y, Ding, W., Phan, E., Housini, I., Wang, J., Star, R.A., and
Huang, C.L. Localization of the ROMK potassium channel to the apical
membrane of distal nephron in rat kidney. Kidney Int., 1998,54:1214-1223.

606
Глава 29
Kuan, C.J., Herzer, W.A., and Jackson, E.K. Cardiovascular and renal
effects of blocking A, adenosine receptors. /. Cardiovasc. Pharmacol,
1993,21:822-828.
Kunau, R.T. Jr., Weller, D.R., and Webb, H.L. Clarification of the site
of action of chlorothiazide in the rat nephron. /. Clin. Invest, 1975, 56:
401-407.
Lane, P.H., Tyler, L.D., and Schmitz, RG. Chronic administration of
furosemide augments renal weight and glomerular capillary pressure in
normal rats. Am. J. PhysioL, 1998,275:F230-F234.
Links, T.R, Zwarts, M.J., and Oosterhuis, H.J. Improvement of muscle
strength in familial hypokalaemic periodic paralysis with acetazolamide.
/. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1988, 51:1142-1145.
Lu, R., Chan, B.S., and Schuster, V.L. Cloning of the human kidney
PAH transporter: narrow substate specificity and regulation by protein ki-
nase С Am. J. PhysioL, 1999, 276:F295-F303.
Lytle, C, McManus, T.J., and Haas, M. A model of Na-K-2C1 cotrans-
port based on ordered ion binding and glide symmetry. Am. J. PhysioL,
1998,274:C299-C309.
Maren, Т.Н., Conroy, C.W., Wynns, G.C., and Godman, D.R. Renal
and cerebrospinal fluid formation pharmacology of a high molecular
weight carbonic anhydrase inhibitor. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280:
98-104.
Martin, B.J., and Milligan, K. Diuretic-associated hypomagnesemia in
the elderly. Arch. Intern. Med., 1987,147:1768-1771.
Marver, D., Stewart, J., Funder, J.W., Feldman, D., and Edelman, I.S.
Renal aldosterone receptors: studies with [3H] aldosterone and the an-
ti-mineralocorticoid [3H] spirolactone (SC-26304). Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A.,1914,71:1431-1435.
Mastroianni, N., De Fusco, M., Zollo, M., Arrigo, G., Zuffardi, O.,
Bettinelli, A., Ballabio, A., and Casari, G. Molecular cloning, expression
pattern, and chromosomal localization of the human Na-Cl thiazide-sen-
sitive cotransporter (SLC12A3). Genomics, 1996, 35:486-493.
Morgan, T, Tadokoro, M., Martin, D., and Berliner, R.W. Effect of
furosemide on Na+ and K+ transport studied by microperfusion of the rat
nephron. Am. J. PhysioL, 1970, 218:292-297.
Mount, D.B., Baekgaard, A., Hall, A.E., Plata, C, Xu, J., Beier, D.R.,
Gamba, G., and Hebert, S.C. Isoforms of the Na-K-2Clcotransponderin
murine TAL: I. Molecular characterization and intrarenal localization.
Am. J. PhysioL, 1999, 276:F347-F358.
Nielsen, S., Maunsbach, A.B., Ecelbarger, C.A., and Knepper, M.A.
Ultrastructural localization of the Na-K-2C1 cotransporter in thick
ascending limb and macula densa of rat kidney. Am. J. PhysioL, 1998, 275:
F885-F893.
Obermuller, N., Bernstein, P., Velazquez, H., Reilly, R., Moser, D.,
Ellison, D.H., and Bachmann, S. Expression of the thiazide-sensitive Na-Cl
cotransporter in rat and human kidney. Am. J. PhysioL, 1995, 269:F900-
F910.
Obermuller, N., Kunchaparty, S., Ellison, D.H., and Bachmann, S.
Expression of the Na-K-2C1 cotransporter by macula densa and thick
ascending limb cells of rat and rabbit nephron. /. Clin. Invest., 1996, 98:
635-640.
O'Neil, R.G., and Boulpaep, E.L. Effect of amiloride on the apical cell
membrane cation channels of a sodium-absorbing, potassium-secreting
renal epithelium. /. Membr. BioL, 1979, 50:365-387.
Payne, J.A., and Forbush, B. III. Alternatively spliced isoforms of the
putative renal Na-K-Cl cotransporter are differentially distributed within
the rabbit kidney. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:4544-4548.
Persson, A.E.G., and Wright, ES. Evidence for feedback mediated
reduction of glomerular filtration rate during infusion of acetazolamide.
Acta PhysioL Scand., 1982,114:1-7.
Pitt, В., Zannad, F, Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,
Palensky, J., and Wittes, J. for the Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality
in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med., 1999,341:709-717.
Plata, C, Mount, D.B., Rubio, V, Hebert, S.C, and Gamba, G.
Isoforms of the Na-K-2C1 cotransporter in murine TAL: II. Functional
characterization and activation by cAMP. Am. J. PhysioL, 1999, 276:F359-
F366.
Plotkin, M.D., Kaplan, M.R., Verlander, J.W, Lee, W.S., Brown, D.,
Poch, E., Gullans, S.R., and Hebert, S.C. Localization of the thiazide
sensitive Na-Cl cotransporter, rTSCl, in the rat kidney. Kidney Int., 1996,
50:174-183.
Rudy, D.W., Voelker, J.R., Greene, P.K., Esparza, FA., and Brater, D.C
Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is
more efficacious than bolus therapy. Ann. Intern. Med., 1991,115:360-366.
Saito, F, and Kimura, G. Antihypertensive mechanism of diuretics
based on pressure-natriuresis relationship. Hypertension, 1996,27:914-918.
Seely, J.F., and Dirks, J.H. Micropuncture study of hypertonic manni-
tol diuresis in the proximal and distal tubule of the dog kidney. /. Clin.
Invest., 1969,48:2330-2340.
Solomon, R., Werner, C, Mann, D., D'Elia, J., and Silva, P. Effects of
saline, mannitol, and furosemide on acute decreases in renal function
induced by radiocontrast agents. N. Engl. J. Med., 1994, 331:1416-1420.
Stein, J.H., Mauk, R.C., Boonjarern, S., and Ferris, T.F. Differences in
the effect of furosemide and chlorothiazide on the distribution of renal
cortical blood flow in the dog. /. Lab. Clin. Med., 1972, 79:995-1003.
Takeda, M., Yoshitomi, K., and Imai, M. Regulation of Na+-3HCO:
cotransport in rabbit proximal convoluted tubule via adenosine A,
receptor. Am. J. PhysioL, 1993, 265:F511-F519.
Van Buren, M., Bijlsma, J.A., Boer, P., van Rijn, H.J.M., and Ko-
omans, H.A. Natriuretic and hypotensive effect of adenosine-1 blockade
in essential hypertension. Hypertension, 1993, 22:728-734.
Van der Heijden, M., Donders, S.H., Cleophas, T.J., Niemeyer, M.G..
van der Meulen, J., Bernick, P.J., de Planque, B.A., and van der Wall, E.E.
for the BUFUL Study Group. A randomized, placebo-controlled study of
loop diuretics in patients with essential hypertension: the bumetanide and
furosemide on lipid profile (BUFUL) clinical study report. /. Clin.
Pharmacol., 1998, 38:630-635.
Velazquez, H., Bartiss, A., Bernstein, P., and Ellison, D. H. Adrenal
steroids stimulate thiazide-sensitive NaCl transport by rat renal distal
tubules. Am. J. PhysioL, 1996, 270:F211-F219.
Wesson, L.G. Jr., and Anslow, W.P. Jr., Excretion of sodium and water
during osmotic diuresis in the dog. Am. J. PhysioL, 1948,153:465-474.
Wilcox, C.S., Welch, W.J., Schreiner, G.F, and Belardinelli, L.
Natriuretic and diuretic actions of a highly selective A, receptor antagonist. J.
Am. Soc. NephroL, 1999, 10:714-720.
Williamson, H.E., Bourland, W.A., and Marchand, G.R. Inhibition of
ethacrynic acid induced increase in renal blood flow by indomethacin.
Prostaglandins, 1974, 8:297-301.
Windhager, E.E., Whittembury, G., Oken, D.E., Schatzmann, H.J..
and Solomon, A.K. Single proximal tubules of the Necturus kidney: III.
Dependence of H2O movement on NaCl concentration. Am. J. PhysioL.
1959,197:313-318.
Xu, J.C., Lytle, C, Zhu, T.T., Payne, J.A., Benz, E. Jr., and Forbush, B.
HI. Molecular cloning and functional expression of the bumetanide-sen-
sitive Na-K-Cl cotransporter. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:
2201-2205.
Книги и обзорные статьи
Agre, P., Preston, G.M., Smith, B.L., Jung, J.S., Raina, S., Moon, C.
Guggino, W.B., and Nielsen, S. Aquaporin CHIP: the archetypal
molecular water channel. Am. J. PhysioL, 1993, 265:F463-F476.
Brater, D.C. Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics.
Annu. Rev. Pharmacol. ToxicoL, 1983, 23:45-62.
Brater, D.C. Resistance to loop diuretics: why it happens and what to do
about it. Drugs, 1985, 30:427-443.
Brater, D.C. Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs, 1991,41:
14-22.
Brater, D.C. Diuretic therapy. N. Engl. J. Med., 1998, 339:387-395.
Coote, J.H. Pharmacological control of altitude sickness. Trends
Pharmacol. Sci., 1991,12:450-455.
Dormans, T.P.J., Pickkers, P., Russel, F.G.M., and Smits, P. Vascular
effects of loop diuretics. Cardiovasc. Res., 1996, 32:988-997.
Garty, H., and Palmer, L.G. Epithelial sodium channels: function,
structure, and regulation. PhysioL Rev., 1997, 77:359-396.
Guyton, A.C. Blood pressure control—special role of the kidneys and
body fluids. Science, 1991, 252:1813-1816.
Hoes, A.W., and Grobbee, D.E. Diuretics and risk of sudden death in
hypertension—evidence and potential implications. Clin. Exp. Hypertens.,
1996,18:523-535.
Kaplan, M.R., Mount, D.B., and Delpire, E. Molecular mechanisms
of NaCl cotransport. Annu. Rev. PhysioL, 1996, 58:649-668.
Kellum, J.A. Use of diuretics in the acute care setting. Kidney Int.
SuppL, 1998,66:S67-S70.
Knauf, H., and Mutschler, E. Clinical pharmacokinetics and pharma-
codynamics of torasemide. Clin. Pharmacokinet., 1998, 34:1—24.

Kokko, J.P., and Rector, EC. Jr., Countercurrent multiplication system
without active transport in inner medulla. Kidney Int., 1972, 2:214-223.
Levinsky, N.G., and Bernard, D.B. Mannitol and loop diuretics in
acute renal failure. In, Acute Renal Failure, 2nd ed. (Brenner, B.M., and
Lazarus, J.M. Jr.,) New York, Churchill Livingstone, 1988, pp. 841-856.
Maren, Т.Н. Carbonic anhydrase: chemistry, physiology, and
inhibition. Physiol Rev., 1967, 47:595-781.
Maren, Т.Н. Current status of membrane-bound carbonic anhydrase.
Ann. NYAcad. ScL, 1980, 341:246-258.
Oates, J.A., Whorton, A.R., Gerkens, J.F., Branch, R.A., Hollifield, J.W.,
and Frolich, J.C. The participation of prostaglandins in the control of re-
nin release. Fed. Proc, 1979, 38:72-74.
Puschett, J.B., and Winaver, J. Effects of diuretics on renal function. In,
Handbook of Physiology. Sec. 8, Vol. 2. (Windhager, E.E. Jr.,) New York
and Oxford, Oxford University Press, 1992, pp. 2335-2404.
Ramsay, L.E. Thiazide diuretics in hypertension. Clin. Exp. Hypertens.,
1999,21:805-814.
Roden, D.M. Torsade de pointes. Clin. Cardiol, 1993, 16:683-686.
Sands, J.M., and Kokko, J.P. Current concepts of the countercurrent
multiplication system. Kidney Int. Suppl, 1996, 57:S93-S99.
Simon, D.B., and Lifton, R.P. Mutations in Na(K)Cl transporters in Git-
leman's and Bartter's syndromes. Curr. Opin. CellBiol, 1998,10:450-454.
Tannen, R.L. Diuretic-induced hypokalemia. Kidney Int., 1985, 28:
988-1000.
Yamamoto, Т., and Sasaki, S. Aquaporins in the kidney: emerging new
aspects. Kidney Int., 1998, 54:1041-1051.
Zahaykevich, A. Amiloride for lung disease in cystic fibrosis. D.I.C.P.,
1991,25:1340-1341.
АДГ и препараты, изменяющие его действие
607
30 Э. Джексон
АДГ И ПРЕПАРАТЫ,
ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕАБСОРБЦИЮ
ВОДЫ В ПОЧКАХ
Поддержание постоянства осмоляльности плазмы очень
важно для организма. Оно осуществляется тонкими
механизмами, регулирующими потребление воды и ее выделение
почками, то есть водный баланс. Нарушение работы этих
механизмов в результате наследственных и приобретенных
заболеваний, а также действия лекарственных средств
может вызвать угрожающие жизни изменения
осмоляльности плазмы. В этой главе описаны механизмы регуляции
осмоляльности плазмы, заболевания, вызванные
нарушением работы этих механизмов, а также подходы к лечению
нарушений водного баланса.
В регуляции осмоляльности плазмы ведущая роль
принадлежит АДГ. Многие нарушения водного баланса, как и
медикаментозные способы их лечения, так или иначе связаны
с изменением действия этого гормона. В этой главе мы
рассмотрим: 1) химическое строение АДГ, стимуляторов и
блокаторов его рецепторов, 2) физиологию АДГ:
вырабатывающие его органы, синтез, транспорт, накопление и
регуляцию секреции, 3) фармакологию АДГ, его рецепторы,
пути внутриклеточной передачи сигнала, почечные и внепо-
чечные эффекты АДГ, а также лекарственные средства,
изменяющие его действие, 4) болезни, связанные с
нарушением функции АДГ (несахарный диабет, синдром
гиперсекреции АДГ и другие состояния, сопровождающиеся
задержкой воды), 5) препараты АДГ, области их применения, фар-
макокинетику, побочные эффекты и противопоказания.
Для лечения нарушений водного баланса применяют и
некоторые другие препараты; сведения о них включены в
разделы, рассказывающие о болезнях, связанных с нарушением
функции АДГ.
Введение
Иммунохимическими методами АДГ был выявлен даже в
нейронах организмов, у которых впервые в процессе
эволюции появилась нервная система, например у Hydra at-
tenuata. Структура АДГ и сходных с ним пептидов
установлена у разных видов животных, начиная с
беспозвоночных и заканчивая млекопитающими (табл. ЗОЛ).
Считается, что гены, кодирующие эти пептиды, возникли
более 700 млн лет назад.
У наземных животных АДГ выполняет роль регулятора
замечательной системы, удерживающей воду в
организме. АДГ секретируется нейрогипофизом при повышении
осмоляльности плазмы в результате нехватки жидкости,
а также при таких гемодинамических нарушениях, как
гиповолемия или артериальная гипотония. У
земноводных АДГ действует главным образом на кожу и мочевой
пузырь, тогда как у остальных позвоночных, включая
человека, основной мишенью АДГ служат собирательные
трубочки почки. Но во всех случаях АДГ действует
одинаково: он повышает проницаемость клеточной
мембраны для воды, облегчая ее пассивный транспорт по
осмотическому градиенту, — будь то через кожу, мочевой
пузырь или собирательные трубочки.
В процессе эволюции АДГ приобрел способность
действовать не только на собирательные трубочки, но и на
другие отделы нефрона, а также оказывать целый ряд
других, внепочечных эффектов. АДГ вызывает сужение
сосудов, за что он и получил второе название — вазопрес-
син. Кроме того, АДГ служит медиатором в ЦНС и
играет важную роль в регуляции АД, температуры тела,
секреции АКТГ и других процессах. АДГ стимулирует также
высвобождение эндотелием факторов свертывания и
усиливает агрегацию тромбоцитов, а потому может влиять
на гемостаз.
Строение стимуляторов и блокаторов
рецепторов АДГ
Стимуляторы рецепторов АДГ. В 1954 г. Дю Виньо и сотр.
определили строение АДГ и окситоцина и осуществили
их синтез. АДГ и сходные с ним пептиды,
встречающиеся в природе, представлены в табл. ЗОЛ. Все они
оказались нонапептидами и содержат в положениях 1 и 6 цис-
теиновые остатки, связанные друг с другом дисульфид-
ным мостиком, необходимым для стимуляции
рецептора. В положениях 5,7 и 9 у всех пептидов находятся
соответственно остатки аспарагина, пролина и глицина, в
положении 8 — основный аминокислотный остаток, а
С-концевая аминокислота амидирована. У всех
млекопитающих, кроме свиней, в положении 8 АДГ находится
остаток аргинина, поэтому АДГ иногда называют не
только вазопрессином, но и аргинин-вазопрессином. По
химической структуре окситоцин очень похож на АДГ,
можно сказать, что окситоцин — это [Иле3, Лей8]-вазо-
прессин. Окситоцин, связываясь с рецепторами на мио-
эпителиальных клетках молочных желез и гладкомы-
шечных клеток матки, вызывает соответственно
выделение молока и сокращение матки. Не удивительно, что,
будучи столь похожи, АДГ и окситоцин (а также
стимуляторы их рецепторов) способны связываться не только
со своими рецепторами, но и с рецепторами друг друга.

608
Глава 30
Поэтому большинство из имеющихся пептидных
стимуляторов или блокаторов рецепторов АДГ обладают
некоторым сродством и к рецепторам окситоцина и в
высоких дозах способны имитировать или блокировать
действие последнего (Manning and Sawyer, 1989).
Развитие метода твердофазного синтеза пептидов
позволило создать искусственные аналоги АДГ,
обладающие более длительным действием и избирательно
действующие на тот или иной тип рецепторов АДГ (стимуляция
V,-рецепторов вызывает сужение сосудов, а У2-рецепто-
ров — усиление реабсорбции воды). В 1976 г. был
синтезирован десмопрессин, или 1-дезамино-[О-Арг8]-вазо-
прессин (табл. 30.1) (Zaoral et al., 1976). Дезаминирование
в положении 1 значительно увеличивает длительность
действия и антидиуретическую активность препарата без
усиления его сосудосуживающего действия. Замена L-ap-
гинина на D-аргинин резко уменьшает
сосудосуживающее действие препарата, не влияя на
антидиуретическую активность. Соотношение антидиуретической и
сосудосуживающей активности у десмопрессина почти в
3000 раз большее, чем у вазопрессина, что делает его
препаратом выбора для лечения центрального несахарного
диабета (Robinson, 1976). Замена Глн4 на валин приводит
к еще большему усилению антидиуретической
активности: соотношение антидиуретической и сосудосуживаю-
Таблица ЗОЛ. Стимуляторы рецепторов АДГ
щей активности у 1-дезамино-[Вал4,
D-Apr8]-вазопрессина (табл. 30.1) почти в 11 000 раз выше, чем у
вазопрессина. Создание избирательных стимуляторов
V,-рецепторов оказалось более сложной задачей, чем повышение
избирательности кУ2-рецепторам (Thibonnier, 1990).
Однако сейчас разработаны несколько препаратов с
умеренной избирательностью по отношению к
V,-рецепторам (табл. 30.1).
Рецепторы АДГ, стимуляция которых усиливает
выделение АКТГ аденогипофизом, не относятся ни к V,-, ни к
У2-рецепторам. Однако они связаны с тем же
механизмом внутриклеточной передачи сигнала, что и
V,-рецепторы, а многие аналоги вазопрессина с
сосудосуживающей активностью вызывают выделение АКТГ; поэтому
V,-рецепторы были разделены на два подтипа — V,a-pe-
цепторы (сосуды и печень) и У1Ь-рецепторы (кортикот-
ропные клетки) (Jard et al., 1986). Сейчас синтезированы
избирательные стимуляторы как У1а-рецепторов
(Thibonnier, 1990), так и У1Ь-рецепторов (Schwartz et al., 1991)
(табл. 30.1).
Блокаторы рецепторов АДГ. Эти препараты создавались в
надежде, что они окажутся полезными в ряде
клинических ситуаций. Избирательные блокаторы У,а-рецепто-
ров могут оказать благотворное действие при увеличении
ОПСС (например, при сердечной недостаточности или
при артериальной гипертонии), избирательные
блокаторы У2-рецепторов — при избыточной реабсорбции воды
Асн—Цис—Пр<
Глу—NH2
9
I. АДГ и сходные с ним природные пептиды
А. Позвоночные
1. Млекопитающие
АДГ (аргинин-вазопрессин)а (человек и млекопитающие)
Липрессин (лизин-вазопрессин)а (свиньи, сумчатые)
Фенипрессин (кенгуру)
2. Другие
Вазотоцин
Б. Беспозвоночные
1. Аргинин-конопрессин (морская улитка Conus striatus)
2. Лизин-конопрессин (морская улитка Conus geographicus)
3. Пептид подглоточного ганглия саранчи
П. Синтетические пептиды
А. Избирательные стимуляторы V,-рецепторов
1. Избирательный стимулятор У1а-рецепторов —
[Фен2, Иле3, Орн8]-аргинин-вазопрессин
2. Избирательный стимулятор У,ь-рецепторов —
1-дезамино-[О-3-C'-пиридил)-Ала2]-аргинин-вазопрессин
Б. Избирательные стимуляторы У2-рецепторов
1. Десмопрессина
2. 1-дезамино-[Вал4, О-Арг8]-аргинин-вазопрессин
NH,
W
Тир
X
NH2
NH2
NH2
Тир
Тир
Фен
Фен
Фен
Фен
Глн
Глн
Глн
Apr
Лиз
Apr
Иле
Глн
Apr
NH2
NH2
NH2
NH2
H
H
H
Иле
Фен
Лей
Фен
D-3-C'-
пиридил)-Ала2
Тир
Тир
Иле
Иле
Иле
Иле
Фен
Фен
Фен
Apr
Apr
Tpe
Глн
Глн
Глн
Вал
Apr
Лиз
Apr
Орн
Apr
D-Apr
D-Арг
а Выпускается в виде лекарственного средства.
Орн — орнитин.

(например, при синдроме гиперсекреции АДГ или при
гипонатриемии, связанной со снижением эффективного
ОЦК), а комбинированные блокаторы Vla- и
Уз-рецепторов — при сочетании возросшего ОПСС и
гипонатриемии разведения (например, при сердечной
недостаточности).
Вскоре после успешного синтеза вазопрессина Дю Ви-
ньо и сотр. приступили к созданию блокаторов его
рецепторов. К настоящему времени создано множество
различных пептидных и непептидных блокаторов (Manning et al.,
1993; Ldszl6 et al., 1991). Некоторые структурные аналоги
вазопрессина, включая циклические и линейные пепти-
АДГ и препараты, изменяющие его действие
609
ды, оказались высокоизбирательными блокаторами V,- и
У2-рецепторов (табл. 30.2). Например, [1-(Р-меркапто-
р,Р-циклопентаметиленпроприонат), 2-О-метил-Тир]-ар-
гинин-вазопрессин, или 1-дезамино-(СН2M- [метил-Тир2] -
аргинин-вазопрессин, обладает гораздо более высоким
сродством к V,a-, чем к У1Ь-рецепторам или к У2-рецепто-
рам; он широко используется в физиологических и
фармакологических исследованиях (Manning and Sawyer,
1989). Другое соединение [1-дезаминопеницилламин,
2-О-метил-Тир]-вазопрессин, или 1-дезаминопеницил-
Таблица 30.2. Блокаторы рецепторов АДГ
I. Пептидные блокаторы
H2Q
сн2-сн
сн.-сн
,сн—Цис—Про—Apr—(
А. Избирательные блокаторы V, -рецепторов
Избирательные блокаторы У1а-рецепторов
1 -дезамино-(СН2M- [метил-Тир2] -аргинин-вазопрессин
Избирательные блокаторы У1Ь-рецепторов
1 -дезаминопеницилламин- [метил-Тир2] -аргинин-вазопрессина
Б. Избирательные блокаторы У2-рецепторовб
1. Дез-Гли^Н29-1-дезамино-(СН2M-[D-Иле2, Иле4]-аргинин-вазопрессин
2. 1-дезамино-(СН2M-[D-Иле2, Иле4, Ana-NH29]-аргинин-вазопрессин
П. Непептидные блокаторы
А. Избирательные блокаторы У1а-рецепторов
ОРС-21268 SR-49059
Тир-ОСНз
Тир-ОСНз
D-Иле
D-Иле
Глн
Глн
Иле
Иле
Dm-(NH2)
Dih-(NH2)
_
Ала-(Т>Ш2)
O(CH2KNHCOCH3
SO2 V
H CONH2
CH,0 ОСИ,
Б. Избирательные блокаторы У1Ь-рецепторов
SR-121463A
СН3СН2О
VPA-985
H2CH2N О
С1

Таблица 30.2 (окончание). Блокаторы рецепторов АДГ
С. Избирательные блокаторы Vla- и У2-рецепторов
ОРС-31260
N— О
Н3С
YM-087
I ХОТ0
H.Q
Также блокирует У|а-рецепторы, имеет
<
сн,-сн
СН2-СН2
5 Блокатор У2-рецепторов у крыс, блокирующее действие у других видов может быть меньше или отсутствовать. При длительном введении может
проявлять также свойства стимулятора.
ламин-[метил-Тир2]-аргинин-вазопрессин — мощный
блокатор У1Ь-рецепторов с небольшим сродством к V2-pe-
цепторам; он блокирует также У,а-рецепторы.
Препаратов, блокирующих только У|Ь-рецепторы, в настоящее
время не существует. Имеющиеся пептидные блокаторы
малоэффективны при приеме внутрь, а активность
пептидных блокаторов У2-рецепторов неодинакова у разных
видов животных. Кроме того, при длительной инфузии
У2-блокаторы нередко начинают проявлять свойства
стимуляторов (Kinter et al, 1993). Однако в начале 1990-х гг.
были созданы непептидные блокаторы, активные при
приеме внутрь и лишенные стимулирующего действия:
ОРС-21268 — избирательный блокатор У,-рецепторов
(Yamamura et al., 1991) и ОРС-31260 — избирательный
блокатор Vla- и У2-рецепторов (Yamamura et al., 1992).
Позже были созданы другие непептидные блокаторы:
SR-49059, SR-121463A, VPA-985 и YM-087 (Mayinger and
Hensen, 1999) (табл. 30.2).
Физиология АДГ
Анатомия. Система регуляции выведения воды у
млекопитающих состоит из двух компонентов: с одной стороны, это ЦНС,
где происходит синтез, транспорт, хранение и секреция АДГ, а с
другой — это собирательные трубочки почек, которые под
действием АДГ становятся проницаемыми для воды. Строение и
функция собирательных трубочек подробно описаны в гл. 29.
Структуры ЦНС, выделяющие АДГ, образуют гипоталамо-ги-
пофизарно-нейросекреторную систему, состоящую из нейро-
секреторных нейронов, тела которых локализованы
преимущественно в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах
гипоталамуса. Аксоны этих клеток проходят в составе паравентри-
кулярно-гипофизарного и супраоптико-гипофизарного путей
и заканчиваются в нейрогипофизе.
Синтез. АДГ и окситоцин синтезируются в крупноклеточных
нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер,
причем в одной клетке синтезируется преимущественно или АДГ,
или окситоцин. К настоящему времени синтез АДГ изучен
достаточно полно (Archer, 1993). Считается, что синтез АДГ
регулируется исключительно на уровне транскрипции его гена
(Robinson and Fitzsimmons, 1993). В начале образуется препроАДГ,
который у человека состоит из 168 аминокислотных остатков
(рис. ЗОЛ). Во время синтеза сигнальный пептид
(аминокислотные остатки с 23-го по 1-й) направляет препроАДГ в просвет
шероховатого эндоплазматического ретикулума, где сигналь-
610
ный пептид отщепляется. Образовавшийся проАДГ поступает в
аппарат Гольджи и здесь включается в состав крупных @,1 —
0,3 мкм) нейросекреторных гранул, окруженных мембраной
Молекула проАДГ состоит из АДГ (аминокислотные остатки с
1-го по 9-й), нейрофизина II (аминокислотные остатки с 13-го
по 105-й) и гликопептида (аминокислотные остатки со 107-го
по 145-й). Между АДГ и нейрофизином II находится трипептил
Гли—Лиз—Apr, а между нейрофизином II и гликопептидом —
остаток аргинина. В этих участках происходит последующее
расщепление проАДГ. В нейросекреторных гранулах под
действием эндо- и экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы из
проАДГ образуются АДГ, нейрофизин II и гликопептид (другое
название — копептин). Указанные компоненты препрогормона
играют важную роль в процессинге АДГ. Так, нейрофизин II
связывает АДГ, обеспечивая его транспорт, хранение и
правильную модификацию (Breslow, 1993). Изменение
аминокислотной последовательности в сигнальном пептиде или в нейрофи-
зине II нарушает синтез АДГ и вызывает центральный
несахарный диабет (Raymond, 1994).
Транспорт, хранение и секреция. Нейросекреторные гранулы
быстро транспортируются по аксонам в нейрогипофиз, и вновь
синтезированные гормоны оказываются там уже через 30 мин
после действия раздражителя. Кроме крупноклеточных
нейронов в паравентрикулярном ядре есть и мелкоклеточные,
синтезирующие как АДГ, так и кортиколиберин. Их аксоны
заканчиваются в наружной зоне срединного возвышения, откуда АДГ
попадает в воротную систему гипофиза, стимулируя выделение
АКТГ.
Секреция АДГ зависит от частоты импульсации
крупноклеточных нейронов, максимум секреции отмечается при разряде
частотой 12 Гц и длительностью 20 с. При увеличении частоты
или длительности импульсации выделение АДГ уменьшается
(по механизму утомления). Поэтому крупноклеточные
нейроны имеют особый тип активности: периоды импульсации с
частотой 5—12 Гц длительностью 15—60 с, прерывающиеся
периодами молчания. Такая активность, способствующая секреции
АДГ, обусловлена особенностями активации и инактивации
ионных каналов крупноклеточных нейронов (Leng et al., 1992).
Синтез АДГ вне ЦНС. Кроме ЦНС АДГ синтезируется в сердце
(Hupfetal., 1999) и надпочечниках (Guillonetal., 1998). В сердце
повышение напряжения в стенке желудочков приводит к
многократному увеличению синтеза АДГ. Источник АДГ в
сердце — стенка коронарных сосудов или периваскулярная
соединительная ткань. АДГ может нарушать расслабление
желудочков и вызывать спазм коронарных артерий. Вырабатываясь в
мозговом веществе надпочечников, АДГ стимулирует секре-

цию катехоламинов и может способствовать гипертрофии коры
надпочечников и усилению синтеза альдостерона.
Регуляция синтеза и секреции АДГ. Основной
физиологический стимул для секреции АДГ — повышение
осмоляльности плазмы. Секреция АДГ резко возрастает также
при выраженной артериальной гипотонии или гипово-
лемии. Кроме того, секрецию стимулируют боль,
тошнота и гипоксия. Некоторые гормоны и лекарственные
средства также влияют на уровень АДГ.
Повышенная осмоляльность плазмы. Зависимость
концентрации АДГ в плазме от осмоляльности плазмы
показана на рис. 30.2, А, а зависимость осмоляльности мочи
от концентрации АДГ в плазме — на рис. 30.2, Б.
Осмотический порог секреции АДГ составляет около 280 мосм/кг.
АДГ и препараты, изменяющие его действие
611
Если осмоляльность ниже этого порога, то АДГ в плазме
едва определяется, но при его превышении уровень АДГ
в плазме резко нарастает прямо пропорционально
осмоляльности плазмы. Повышение осмоляльности плазмы
на 2% приводит к увеличению концентрации АДГ в 2—
3 раза. Таким образом, даже небольшой подъем
осмоляльности плазмы вызывает увеличение секреции АДГ и,
соответственно, увеличение реабсорбции воды, что
проявляется нарастанием осмоляльности мочи. Когда
осмоляльность плазмы становится выше 290 мосм/кг,
возникает резкое чувство жажды. Благодаря секреции АДГ
осмоляльность плазмы нарастает медленнее, жажда возни-
ПрепроАДГ человека
29
-23
H2N—
Сигнальный
пептид
Ала] [Вал
1 9 13
АДГ
Нейрофизин I!
105 107
145
Гликопептид
-С—ОН
Арг\
106
Углеводная группа
Ферменты
Эндопептидаза
Экзопептидаза
(расщепление между аминокислотными
остатками: -1,1; 12,13; 106,107)
(удаление аминокислотных
остатков 11,12 и 106)
Монооксигеназа (гидроксилирование остатка
глицина в положении 10)
(образование глицинамида в положении 10)
Лиаза
13
МН2 H2N—Г
Нвйрофизин л
105 О
107
145 О
1 9
J_C—OH H2N—[ Гяшопептид j—С—ОН
93 1 39
Рисунок ЗОЛ. Расщепление человеческого препроАДГ A68 аминокислотных остатков) на АДГ, нейрофизин II и гликопептид.
* Мутации, вызывающие центральный несахарный диабет.
Жажда
14UU
1200-
1000 -
800 -
600 -
400-
200-
0-
•
•
¦У-
/¦'
-
-
-
1 ' I ' i^T
2 3 4 5
1 I ' ' ' ' I
10 15
270 280 290
Осмоляльность плазмы, мосм/кг
0 1
Концентрация АДГ в плазме, пг/мл
Рисунок 30.2. А. Зависимость концентрации АДГ в плазме от ее осмоляльности. Стрелкой обозначен уровень осмоляльности
плазмы, при котором возникает жажда. Б. Зависимость осмоляльности мочи от концентрации АДГ в плазме. Robertson et al., 1977;
Kovacs and Robertson, 1992.

612
Глава 30
кает не так быстро, и организм способен перенести более
длительное лишение воды. Нужно отметить, что при
осмоляльности плазмы выше 290 мосм/кг уровень АДГ
может превышать 5 пмоль/л, однако уже при этом уровне
осмоляльность мочи достигает своего наивысшего
значения — около 1200 мосм/кг. В такой ситуации борьба с
нарастанием осмоляльности плазмы полностью зависит
уже от поступления воды, а не от уменьшения ее потерь.
Ряд структур ЦНС, регулирующих секрецию АДГ в
зависимости от осмоляльности плазмы, называют осмо-
рецепторным комплексом. Хотя крупноклеточные
нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер
сами обладают осмочувствительностью, для
нормальной секреции АДГ необходим контроль со стороны
осморецепторного комплекса: субфорникального органа
и сосудистого органа терминальной пластинки
(напрямую или через медиальное преоптическое ядро).
Нейроны этих структур либо сами являются осморецепто-
рами, либо получают сигналы от других осморецепто-
ров. Таким образом, секреция АДГ в ответ на изменение
осмоляльности контролируется целой сетью связанных
между собой нейронов.
По-видимому, важная роль в чувствительности ЦНС к
изменению осмоляльности принадлежит белку водных
каналов аквапорину-4. Он проницаем только для воды и
локализуется в некоторых структурах осморецепторного
комплекса. То, что этот белок расположен на клетках
макроглии, а не в нейронах, указывает на важную роль
взаимодействий между нейронами и глией в осморецеп-
ции (Wells, 1998).
Гиповолемия и артериальная гипотония. Другие стимулы для
секреции АДГ — изменение эффективного ОЦК или АД (Robertson,
1992). Снижение этих параметров независимо от их причины
(кровотечение, дефицит натрия, прием диуретиков или
гипотензивных средств, сердечная недостаточность, цирроз печени с
асцитом, надпочечниковая недостаточность) увеличивает уровень
АДГ в плазме. Однако, в отличие от осмотических, гемодинами-
ческие стимулы вызывают экспоненциальное нарастание
секреции АДГ. Так, небольшое (на 5—10%) уменьшение ОЦК или АД
почти не влияет на уровень АДГ, тогда как значительное (на 20—
30%) уменьшение этих параметров вызывает увеличение уровня
АДГ в 20—30 раз, что превышает уровень, необходимый для
максимальной реабсорбции воды. АДГ — одно из наиболее сильных
сосудосуживающих веществ, и его выделение в ответ на гипово-
лемию и артериальную гипотонию является попыткой
организма избежать шока. Важно отметить, что гемодинамические
стимулы не устраняют реакцию на осмотические стимулы, но,
наоборот, снижают осмотический порог секреции АДГ, повышая
чувствительность осморецепторов (рис. 30.3).
Регуляция секреции АДГ в ответ на осмотические и
гемодинамические стимулы осуществляется разными структурами.
Волюморецепторы левого предсердия, левого желудочка и
легочных вен реагируют на изменение эффективного ОЦК
(среднего давления наполнения), а барорецепторы каротидного
синуса и дуги аорты — на АД. По волокнам языкоглоточного и
блуждающего нервов сигналы от волюмо- и барорецепторов
передаются в ядро одиночного пути в стволе мозга, оттуда на
группу А! норадренергических нейронов каудального вентролатера-
льного отдела ствола мозга и, наконец, в супраоптическое и па-
равентрикулярное ядра (Cunningham and Sawchenko, 1991).
Влияние гормонов и медиаторов. Имеется много данных,
зачастую противоречащих друг другу, о влиянии гормонов и
медиаторов на секрецию АДГ (Renaud and Bourque, 1991).
Крупноклеточные нейроны, синтезирующие АДГ, несут на поверхности
своих тел и отростков множество разнообразных рецепторов,
через которые различные химические вещества могут ослаблять
или усиливать секрецию АДГ. Кроме того, гормоны и
медиаторы могут модулировать секрецию АДГ опосредованно, через
другие нейроны, связанные с супраоптическим и паравентри-
кулярным ядрами. Из-за большого количества различных
влияний результаты у разных исследователей могут сильно
различаться в зависимости от путей введения препарата и
экспериментальной модели. Механизм влияния на секрецию АДГ
большинства веществ не известен, или данные о нем
противоречивы, поэтому роль многих гормонов и медиаторов в регуляции
секреции АДГ не ясна.
К веществам, стимулирующим секрецию АДГ, относятся аце-
тилхолин (через N-холинорецепторы), дофамин (через Dj- и
О2-рецепторы), глутамат, аспартат, холецистокинин, нейропеп-
тид Y, вещество Р, ВИП, простагландины и ангиотензин И.
Напротив, предсердный натрийуретический гормон, ГАМ К и опио-
иды (особенно динорфины через к-рецепторы) подавляют
секрецию АДГ. Среди перечисленных веществ лучше всего изучен
ангиотензин II (Phillips, 1987). Он стимулирует
крупноклеточные нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер
либо напрямую, либо опосредованно, путем стимуляции
медиального преоптического ядра. Кроме того, находящийся в
плазме ангиотензин II стимулирует ангиотензин-чувствительные
нейроны сосудистого органа терминальной пластинки и
субфорникального органа (структуры, лишенные гематоэнцефаличе-
ского барьера), а через них и секрецию АДГ. Таким образом,
секреция АДГ увеличивается под влиянием ангиотензина II.
образующегося как в плазме, так и в головном мозге. После
подавления превращения ангиотензина II в ангиотензин III
введение ангиотензина II больше не стимулирует секрецию АДГ.
Это указывает, что из всех пептидов ренин-ангиотензиновой
системы ведущая роль в регуляции секреции АДГ принадлежит
ангиотензину III (Zini et al., 1996).
Лекарственные средства. Многие препараты влияют на
осмоляльность мочи. Возможно, эти влияния связаны с усилением или
подавлением секреции АДГ (Robertson, 1992). Иногда препарат
непосредственно воздействует на структуры ЦНС,
участвующие в регуляции секреции АДГ. В других случаях препарат
влияет на секрецию АДГ, изменяя ОЦК, АД, уменьшая боль или
тошноту. В большинстве случаев механизм действия не
известен. Секрецию АДГ усиливают винкристин, циклофосфамид.
трициклические антидепрессанты, никотин, адреналин и
высокие дозы морфина. Литий вызывает нефрогенный
несахарный диабет, что сопровождается повышенной секрецией АДГ
Этанол, фенитоин, морфин в низких дозах, глюкокортикоиды.
фторфеназин, галоперидол, прометазин и буторфанол
подавляют секрецию АДГ. Карбамазепин стимулирует почечную реаб-
сорбцию воды у больных с центральным несахарным диабетом,
хотя и подавляет секрецию АДГ, действуя на ЦНС.
10 -
8-
6 -
4 -
2 -
2 о-\
Гиповолемия или
артериальная гипотония
Гиперволемия или
артериальная гипертония
260 270 280 290 300 310 320 330 340
Осмоляльность плазмы, мосм/кг
Рисунок 30.3. Взаимосвязь осмотических и гемодинамических
стимулов секреции АДГ. Цифры в кружках обозначают, на
сколько процентов увеличены или снижены ОЦК или АД. Н —
нормальные АД и ОЦК. Robertson, 1992.

Фармакология АДГ
Рецепторы АДГ. На клетки АДГ действует через два типа
рецепторов: V, и V2. В свою очередь, V, -рецепторы
делятся на два подтипа: Vla и Vlb. Наиболее широко
распространены У,а-рецепторы, присутствующие на гладких
мышцах сосудов, в надпочечниках, миометрии, мочевом
пузыре, на липоцитах, гепатоцитах, тромбоцитах, интер-
стициальных клетках мозгового вещества почки, прямых
артериолах почки, эпителии корковых отделов
собирательных трубочек, селезенке, яичках и различных отделах
ЦНС. У1Ь-рецепторы расположены в аденогипофизе и
мозговом веществе надпочечников, а У2-рецепторы — на
базолатеральной мембране главных клеток
собирательных трубочек. В настоящее время описаны
фармакологические свойства этих рецепторов, клонированы их
гены (Morel et al., 1992; Sugimoto et al., 1994; Birnbaumer et
al., 1992; Lolait etal., 1992) и определена аминокислотная
последовательность. Рецепторы АДГ относятся к
рецепторам, сопряженным с G-белками и состоящим из семи
АДГ и препараты, изменяющие его действие
613
трансмембранных доменов. В 1999 г. был синтезирован
АДГ-подобный пептид с гипотензивным действием,
который не стимулирует ни V,a-, ни Vlb-, ни У2-рецепторы
(Manning et al., 1999). Возможно, он действует на
какие-то еще неизвестные рецепторы АДГ, активация
которых приводит к расширению сосудов.
V!-рецепторы. За прошедшие годы достигнут значительный
успех в понимании механизмов работы этих рецепторов (Thibon-
nier et al., 1993; Holtzman and Ausiello, 1994). Эти механизмы
отображены на рис. 30.4. Связывание АДГ с Vj-рецептором
активирует сопряженный с ним G-белок, а тот, в свою очередь,
стимулирует различные мембранные фосфолипазы. Активация
фосфолипазы Ср, вероятнее всего Gq-белком, приводит к
гидролизу ФИФ2 с образованием ИФ3 и ДАГ. ИФ3, связываясь со
своим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме,
открывает кальциевые каналы, что приводит к выходу кальция из
внутриклеточных депо в цитоплазму. До конца не ясно как, но
активация V,-рецептора приводит также к увеличению входа
кальция через мембранные кальциевые каналы. Связываясь с
Межклеточное пространство
Регуляция
систем вторых
посредников
Гликогенолиз
Агрегация тромбоцитов
Секреция АКТГ
Быстрые реакции Пролиферация клеток
Рисунок 30.4. V,-рецептор и его системы вторых посредников (подробнее см. в тексте).«?» обозначает, что механизм действия не известен.
АК — арахидоновая кислота, ПГ — простагландины, ПКС — протеинкиназа С, ФК — фосфатидная кислота, ФЛАз — фосфолипаза А2,
ФЛСр — фосфолипаза Ср, ФЛВ — фосфолипаза D, ФФ — фосфатидатфосфатаза, ЦО — циклооксигеназа, ЭК — эпоксиэйкозатриеновые
кислоты, ЭО — эпоксигеназа, aq, р, у — субъединицы G-белка, АР-1 — факторы транскрипции семейства АР-1 (гетеродимеры, состоящие
из белков семейств Fos и Jun), FOS и JUN— протоонкогены, кодирующие соответственно белки Fos и Jun, V, — V,-рецептор АДГ

614
Глава 30
различными внутриклеточными белками, кальций активирует
их, что и определяет клеточный ответ. Стимуляция
V,-рецепторов сопровождается и активацией фосфолипазы D, которая
расщепляет другие фосфолипиды с образованием фосфатид-
ной кислоты, из которой в итоге образуется ДАТ. Рецепторы,
сопряженные с G-белками (к которым относится и Vj
-рецептор), активируют фосфолипазу D с помощью кальция, проте-
инкиназы С и малых G-белков, таких, как ARF или Rho.
Активированная ДАГ протеинкиназа С фосфорилирует ряд регуля-
торных белков, определяющих клеточный ответ. Наконец,
активация фосфолипазы А2 (как мембранной, так и цитозольной)
приводит к отщеплению от фосфолипидов арахидоновой
кислоты, которая далее превращается в простагландины и эпокси-
эйкозатриеновые кислоты (гл. 26). Эйкозаноиды, действуя
через соответствующие рецепторы, могут модулировать действие
АДГ. Стимуляция V,-рецепторов вызывает сужение сосудов,
усиливает гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию
АКТГ и рост гладких мышц сосудов. Действие АДГ на
пролиферацию клеток, по-видимому, связано с усилением экспрессии
генов немедленного ответа FOS и JUN. Их продукты, факторы
Межклеточное
пространство
Главная клетка
собирательной трубочки
цАМФ
Распад Неактивированная
протеинкиназа А
Активированная
протеинкиназа А
Фосфорилиро-
ванные белки
Мультивезикулярные
тельца
Интернализация
Аквапорин-2 — белок
водных каналов
Апикальная
мембрана
Рисунок 30.5. У2-рецептор и его системы вторых посредников
(подробнее см. в тексте). ВВА — внутриклеточные везикулы,
содержащие аквапорин-2, ccs, Р, у — as-, р- и у-субъединицы
Gs-белка, V2 — У2-рецептор АДГ.
транскрипции Fos и Jim, в свою очередь, активируют другие
гены, регулирующие пролиферацию клетки.
У2-рецепторы. Эти рецепторы располагаются на базолатераль-
ной мембране главных клеток собирательных трубочек. Они
сопряжены с О5-белком, a-субъединица которого стимулирует
аденилатциклазу (рис. 30.5). Таким образом, связывание АДГ с
У2-рецептором приводит к увеличению внутриклеточного
уровня цАМФ, что активирует протеинкиназу A (Snyder et al., 1992).
Протеинкиназа А фосфорилирует белок водных каналов —
аквапорин-2, запускает слияние внутриклеточных везикул, в
мембрану которых встроен аквапорин-2, с апикальной мембраной
главных клеток собирательных трубочек и тормозит возврат
везикул внутрь клетки. При этом аквапорин-2 оказывается
преимущественно в апикальной мембране клетки, а не во
внутриклеточных везикулах (Кперрег and Nielsen, 1993; Nielsen et al..
1999). Все это многократно увеличивает проницаемость
апикальной мембраны для воды.
Аквапорины — это белки водных каналов, посредством
которых вода проходит через клеточную мембрану (Nielsen et al..
1999; Marples et al., 1999). Они состоят из шести
трансмембранных доменов, соединенных пятью петлями (их обозначают
латинскими буквами от А до Е). Цитоплазматическая петля В и
внеклеточная петля Е содержат последовательность Асн—
Про—Ала и погружены в мембрану навстречу друг другу так, что
эти последовательности вместе образуют в клеточной мембране
водную пору. Обычно в клеточной мембране аквапорины
объединяются в тетрамеры. Сейчас у млекопитающих найдено 9 ак-
вапоринов, и из них 6 присутствуют в почке. Аквапорин-1
локализован в базолатеральной и апикальной мембранах клеток
проксимальных канальцев и тонкого сегмента нисходящей
части петли Генле. Аквапорин-2 расположен в апикальной
мембране и внутриклеточных везикулах главных клеток
собирательных трубочек, а аквапорин-3 и аквапорин-4 — в
базолатеральной мембране этих клеток. Аквапорин-7 локализован на
щеточной каемке эпителия проксимальных прямых канальцев. Аква-
порин-6 обнаружен в почках, но где именно — пока не
известно. Фосфорилирование аквапорина-2 протеинкиназой А по
Сер256 индуцирует его встраивание в апикальную мембрану, что
и происходит под действием АДГ (Nishimoto et al., 1999). АДГ
усиливает также экспрессию гена аквапорина-2, увеличивая
содержание соответствующей мРНК и самого белка (Marples et
al., 1999). Последний эффект опосредован протеинкиназой А.
которая фосфорилирует фактор транскрипции семейства
ATF/CREB. Фосфорилированный фактор транскрипции
связывается с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом,
расположенным в 5'-концевой нетранслируемой области гена
аквапорина-2, и увеличивает его транскрипцию. Поэтому при
длительном обезвоживании содержание аквапорина-2 и реаб-
сорбция воды в собирательных трубочках нарастают.
Для максимального концентрирования мочи нужно, чтобы в
интерстиции внутреннего мозгового вещества была создана
высокая концентрация мочевины. Не удивительно поэтому, что
стимуляция У2-рецепторов увеличивает проницаемость
собирательных трубочек внутреннего мозгового вещества для
мочевины до 400%. Это связано с активацией чувствительного к АДГ
переносчика мочевины — белка UT1, вероятно, после фосфо-
рилирования протеинкиназой A (Star et al., 1988; Sands, 1999).
Скорость изменения проницаемости для воды и мочевины в
ответ на АДГ разная (Nielsen and Кперрег, 1993), кроме того, АДГ
не стимулирует встраивание внутриклеточных везикул,
несущих UT1, в клеточную мембрану (Inoue et al., 1999).
Кроме увеличения проницаемости собирательных трубочек
для воды и мочевины активация У2-рецепторов вызывает как
быстрое, так и отсроченное увеличение реабсорбции NaCl в
толстом сегменте восходящей части петли Генле. Это, в свою
очередь, усиливает работу поворотно-противоточной системы, еще
больше увеличивает осмоляльность мозгового вещества почки и
повышает реабсорбцию воды (Кперрег et al., 1999). Вероятнее
всего, это связано с нарастанием уровня цАМФ, активацией
протеинкиназы А, что приводит к быстрому ускорению синтеза
переносчика Na+-K+-2CP (Kim etal, 1999). Механизмы влияния
АДГ на увеличение реабсорбции воды суммированы на рис. 30.6.

Действие АДГ на почки. АДГ, связываясь с V,- и V2-pe-
цепторами, действует на многие внутрипочечные
структуры. Стимуляция У,-рецепторов вызывает сокращение
мезангиальных клеток почечного клубочка и гладкомы-
шечных клеток прямых и выносящих артериол (Edwards
et al., 1989). Это снижает кровоток во внутреннем
мозговом веществе и способствует увеличению
концентрационной способности почки (Franchini and Cowley, 1996)
(рис. 30.6). Кроме того, действие АДГ на V, -рецепторы
стимулирует синтез простагландинов интерстициальны-
ми клетками мозгового вещества. Поскольку простаглан-
дин Е2 ингибирует аденилатциклазу собирательных
трубочек, то это может уменьшать опосредованное У2-рецеп-
торами концентрирование мочи (Sonnenberg and Smith,
1988). V,-рецепторы главных клеток собирательных
трубочек (Burnatowska-Hledin and Spielman, 1989) путем
активации протеинкиназы С могут и прямо подавлять
эффекты У2-рецепторов, уменьшая проницаемость
собирательных трубочек для воды (Schlondorffand Levine, 1985).
Несомненно, основное действие АДГ,
опосредованное У2-рецепторами, — это повышение проницаемости
собирательных трубочек для воды, которое возникает при
концентрации АДГ всего лишь 50 фмоль/л. Таким
образом, эффекты, опосредованные У2-рецепторами,
наблюдаются при значительно более низких концентрациях
АДГ и препараты, изменяющие его действие
615
АДГ, чем эффекты, опосредованные Vj -рецепторами.
Вероятно, такое различие в чувствительности к АДГ
связано не с разницей в сродстве V,- и У2-рецепторов к АДГ, а
с неодинаковым усилением сигнала при его
внутриклеточной передаче. По крайней мере, полученные
методами генной инженерии V,a- и У2-рецепторы крысы имеют
одинаковое сродство к АДГ (Kd соответственно 0,7 и
0,4 нмоль/л).
Собирательные трубочки играют ключевую роль в
сохранении воды в организме. В них поступает гипотонич-
ная канальцевая жидкость из толстого сегмента
восходящей части петли Генле и дистального канальца, где реаб-
сорбируется NaCl, но не вода. Если воды в организме
достаточно, то осмоляльность плазмы находится в
пределах нормы и уровень АДГ крайне мал, при этом
собирательные трубочки непроницаемы для воды и, в итоге,
моча оказывается разведенной. При обезвоживании
осмоляльность плазмы нарастает и уровень АДГ
повышается. При этом проницаемость собирательных трубочек
увеличивается, и по осмотическому градиенту вода
перемещается из разведенной канальцевой жидкости в
гипертонический интерстиций мозгового вещества почки
(его осмоляльность возрастает от поверхностных отделов
АДГ-
У1а-рецептор
У2-рецептор
Быстрое уменьшение
кровотока во внутреннем
мозговом веществе
Быстрая активация белка UT1
— в собирательных трубочках *
внутреннего мозгового вещества
Быстрая активация
Ма+-К+-2СГ-переносчика
в толстом сегменте
восходящей петли Генле
Длительное увеличение
экспрессии Ыа+-К+-2СГ-переносчика
в толстом сегменте «•—
восходящей петли Генле
Быстрое включение запасенного
аквапорина-2 в апикальную
* мембрану главных клеток
собирательных трубочек
Длительное увеличение
экспрессии аквапорина-2
в главных клетках
собирательных трубочек
Нарастание осмоляльности
интерстиция внутреннего
мозгового вещества почки
Увеличение проницаемости
собирательных трубочек
для воды
Увеличение реабсорбции воды почками
Рисунок 30.6. Механизм увеличения реабсорбции воды почками под действием АДГ. Белок UT1 — чувствительный к АДГ
переносчик мочевины.

616
Глава 30
к глубоким). В результате у человека осмоляльность
мочи может достигать 1200 мосм/кг, что позволяет
значительно уменьшить потери воды.
Кроме того, стимуляция У2-рецепторов усиливает
транспорт мочевины в собирательных трубочках
внутреннего мозгового вещества и реабсорбцию NaCl в
толстом сегменте восходящей части петли Генле, что также
увеличивает концентрационную способность почек.
Стимуляция У2-рецепторов усиливает транспорт Na+ и в
собирательных трубочках коркового вещества (Schafer and
Troutman, 1990).
Лекарственные средства, изменяющие действие АДГ на
реабсорбцию воды. НПВС (гл. 27), особенно индометацин,
усиливают действие АДГ. Поскольку простагландины
ослабляют вызванную АДГ реабсорбцию воды, а НПВС
подавляют синтез простагландинов, то снижение
синтеза простагландинов приводит к усилению эффекта АДГ и
увеличивает реабсорбцию воды. Карбамазепин и хлорп-
ропамид также усиливают эффект АДГ, однако
механизм этого не известен. В редких случаях хлорпропамид
может даже привести к водной интоксикации.
Многие лекарственные средства подавляют действие
АДГ. Среди них особое место занимает литий, широко
применяющийся для лечения
маниакально-депрессивного психоза. Полиурия, вызванная приемом лития, как
правило (но не всегда), обратима (Ramsey and Cox, 1982).
Вероятно, литий ослабляет опосредованную У2-рецепто-
ром активацию аденилатциклазы. Механизм этого
заключается в подавлении эффекта активирующего адени-
латциклазу Gg-белка (Cogan and Abramow, 1986; Goldberg
et al., 1988) и усилении эффекта ингибирующего адени-
латциклазу Gj-белка (Yamaki et al., 1991). Кроме того,
литий повышает уровень в плазме ПТГ — частичного аго-
ниста АДГ (Carney et al., 1996). У большинства больных
антибиотик демеклоциклин ослабляет действие АДГ.
Вероятно, это связано с уменьшением количества цАМФ
и ослаблением его действия (Singer and Rotenberg, 1973).
Внепочечные эффекты АДГ. В ходе эволюции АДГ и схожие с
ним пептиды возникли очень рано, и изначально их роль не
была связана с концентрированием мочи. Не удивительно
поэтому, что и у млекопитающих АДГ обладает рядом внепочечных
эффектов.
Сердечно-сосудистая система, АДГ оказывает неоднозначное
действие на сердечно-сосудистую систему, и роль АДГ при
различных физиологических ситуациях мало изучена. С одной
стороны, через Vj-рецепторы АДГ оказывает сильное
сосудосуживающее действие на все резистивные сосуды (Laszlo et al., 1991).
Наиболее чувствительны к АДГ сосуды кожи и подкожной
клетчатки, скелетных мышц, поджелудочной и щитовидной
желез, значительной чувствительностью к АДГ обладают также
сосуды ЖКТ, головного мозга и коронарные артерии (Liard et
al., 1982). Но, несмотря на это, в организме сосудосуживающее
действие АДГ выражено слабо и проявляется, только если
концентрация АДГ становится очень высокой, значительно выше
той, что необходима для максимального концентрирования
мочи. В значительной мере этот эффект связан с опосредованным
Vj -рецепторами ослаблением симпатических влияний на
сосуды и усилением барорефлексов (Abboud et al., 1990). Кроме
того, стимуляция У2-рецепторов вызывает расширение
некоторых сосудов, скорее всего, за счет выделения из эндотелия
мощного сосудорасширяющего вещества — окиси азота (Aki et al.,
1994). Некоторые исследования указывают на существование
особых рецепторов АДГ, активация которых приводит к
расширению сосудов (Manning et al., 1999).
Большое число данных, полученных в экспериментах на
животных, свидетельствует, что АДГ участвует в поддержании АД
при выраженной артериальной гипотонии или гиповолемии
(Ldszlo et al., 1991). Однако в экспериментах на добровольцах
введение блокаторов V,-рецепторов никак не влияло на
артериальную гипотонию, развивавшуюся при действии
отрицательного давления на нижнюю часть тела, хотя уровень АДГ при
этом был повышен в 5 раз (Hirsch et al., 1993). АДГ увеличивает
ОПСС при сердечной недостаточности, поэтому пептидные
блокаторы V,-рецепторов улучшают гемодинамику у таких
больных (Thibonnier, 1988). В настоящее время достоверных
данных о роли АДГ в развитии гипертонической болезни нет (Ка-
wanoetal., 1997).
Снижение сердечного выброса и уменьшение ЧСС под
действием АДГ связано со спазмом коронарных артерий,
снижением коронарного кровотока, с повышением парасимпатического
и со снижением симпатического тонуса (Laszl6 et al., 1991).
У человека влияние АДГ на коронарный кровоток легко
продемонстрировать путем введения вазопрессина, особенно
больших доз. Действие АДГ на сердце вызывает не только научный
интерес. У некоторых больных ИБС даже сравнительно
небольшие дозы вазопрессина, необходимые для лечения несахарного
диабета, вызывают приступ стенокардии. Вызванная вазопрес-
сином ишемия миокарда может иметь тяжелые последствия и
даже привести к смерти.
ЦНС. В ЦНС, по-видимому, АДГ выполняет роль медиатора и
нейромодулятора (Gash et al., 1987; Jolles, 1987). Действие АДГ
на ЦНС опосредовано преимущественно V,-рецепторами.
Возможно, АДГ участвует в закреплении приобретенных форм
поведения (Dantzer and Bluthe, 1993), в том числе сложных
социальных отношений (Insel et al., 1993; Young et al., 1998), и
возникновении психических заболеваний (Legros et al., 1993). Однако
физиологическое или патофизиологическое значение этих
результатов противоречиво, а влияние АДГ на память и
приобретенные формы поведения может быть связано с его действием
на внутренние органы. В 1931 г. Кушинг обнаружил, что
введение экстракта нейрогипофиза в боковые желудочки мозга
снижает температуру тела у больных с лихорадкой. Дальнейшие
исследования подтвердили физиологическую роль АДГ как
естественного жаропонижающего фактора (Kasting, 1989; Cridlanc
and Kasting, 1992). Кроме того, АДГ может влиять на
центральные структуры, контролирующие ЧСС, АД, ЧДД и
соотношение фаз сна, однако физиологическое значение этого не ясно
Наконец, АДГ, поступающий по аксонам в воротную систему
гипофиза, а затем в аденогипофиз, повышает секрецию АКТГ.
Свертывание крови. АДГ и десмопрессин, активируя V2-peuen-
торы, вызывают увеличение уровней фактора VIII и фактора
фон Виллебранда в плазме (David, 1993). Скорее всего, это
связано с действием на внепочечные У2-рецепторы и со
стимуляцией секреции фактора VIII и фактора фон Виллебранда
эндотелием (Bernat et al., 1997). Видимо, в этом участвуют некие
промежуточные факторы, поскольку при нанесении десмопресси-
на непосредственно на культуру клеток эндотелия или
изолированный сосуд выделения фактора фон Виллебранда не
происходит. Предполагается, что десмопрессин стимулирует
секрецию ИЛ-1 моноцитами, а уже ИЛ-1 приводит к выделению
этого фактора (Breit and Green, 1988).
Другие внепочечные эффекты АДГ. В высоких дозах АДГ
приводит к сокращению гладкомышечных клеток матки (через
рецепторы окситоцина) и ЖКТ (через V,-рецепторы).
Стимуляция V,-рецепторов тромбоцитов вызывает их агрегацию (Inaba
et al., 1988), а стимуляция V,-рецепторов гепатоцитов усиливает
гликогенолиз (Keppens and de Wulf, 1975). Насколько значимы
эти эффекты для организма — не ясно.
Болезни, связанные с нарушением
функции АДГ
Несахарный диабет. При этом заболевании снижена ре-
абсорбция воды вследствие нарушения секреции АДГ

нейрогипофизом (центральный несахарный диабет) или
нарушения чувствительности почек к АДГ (нефроген-
ный несахарный диабет). Изредка несахарный диабет
возникает из-за необычно быстрого разрушения АДГ ва-
зопрессиназами крови (Durr et al., 1987). Во время
беременности тяжесть как центрального, так и нефрогенного
несахарного диабета может повышаться, поскольку в это
время активность вазопрессиназ увеличивается, а
чувствительность почек к АДГ снижается. Больные
несахарным диабетом выделяют много (более 30 мл/кг/сут)
разведенной мочи (менее 200 мосм/кг), и если у них не
нарушено чувство жажды, то пьют много жидкости
(полидипсия). В отличие от сахарного диабета, при
несахарном диабете моча сахара не содержит, а потому
безвкусна; отсюда латинское название болезни — diabetes insipi-
dus (insipidus — безвкусный). К счастью, сейчас для
постановки диагноза уже не обязательно пробовать мочу на
вкус, как это приходилось делать Виллизию в XVII веке;
достаточно определить, уменьшается ли диурез и
нарастает ли осмоляльность мочи при лишении больного
жидкости. Для дифференциальной диагностики
центрального и нефрогенного несахарного диабета проводят
пробное лечение десмопрессином, который повышает
осмоляльность мочи при центральном несахарном диабете,
но неэффективен при нефрогенном несахарном диабете.
Несахарный диабет необходимо отличать от первичной
полидипсии, при которой осмоляльность плазмы
снижена или находится на нижней границе нормы, тогда как
при несахарном диабете она повышена или находится на
верхней границе нормы. Подробнее о диагностике
несахарного диабета см., например, Vokesand Robertson A988).
Центральный несахарный диабет. Черепно-мозговые
травмы и нейрохирургические операции, особенно те, что
затрагивают гипоталамус или гипофиз, могут вызвать
центральный несахарный диабет. Послеоперационное
нарушение секреции АДГ может быть преходящим,
постоянным или трехфазным (дефицит, кратковременное
улучшение, постоянный дефицит) (Seckl and Dunger, 1992).
Другие причины центрального несахарного диабета —
опухоли гипофиза и гипоталамуса, аневризмы, ишеми-
ческие поражения ЦНС, диссеминированное поражение
головного мозга и нейроинфекции. Кроме того,
существует наследственная (семейная) форма центрального
несахарного диабета. Об идиопатической форме говорят,
если причину заболевания найти не удалось. Как
правило, наследственный центральный несахарный диабет
передается по аутосомно-доминантному типу (ген АДГ
находится на 20-й хромосоме). Его вызывают точечные
мутации в области, кодирующей сигнальный пептид или
нейрофизин II (рис. 30.1), в результате которых
нарушаются синтез, процессинг и транспорт прегормона
(Raymond, 1994). Вероятно, продукт мутантного гена
подавляет синтез АДГ нормальным аллелем.
Для лечения центрального несахарного диабета
применяют пептидные аналоги АДГ, чаще всего — десмо-
прессин (подробнее об использовании препаратов АДГ в
лечении центрального несахарного диабета см. ниже
«Препараты АДГ»). Для больных, которые из-за
побочных эффектов или аллергических реакций плохо
переносят препараты АДГ, существует альтернативное лечение.
Производное сульфанилмочевины хлорпропамид
способен усиливать действие остаточных количеств АДГ и
поэтому лучше помогает больным с частичным
центральным несахарным диабетом. В дозе 125—500 мг/сут внутрь
АДГ и препараты, изменяющие его действие
617
хлорпропамид уменьшает полиурию более чем у
половины больных. Если монотерапия хлорпропамидом
малоэффективна, то добавление тиазидного диуретика (гл. 29)
обычно позволяет достичь желаемого результата. Карба-
мазепин (800—1000 мг/сут, в несколько приемов) или
клофибрат A—2 т/сут, в несколько приемов) также
уменьшают диурез при центральном несахарном диабете.
Но поскольку длительный прием этих препаратов иногда
вызывает тяжелые побочные эффекты, их используют
редко. Механизм действия хлорпропамида, карбамазе-
пина и клофибрата не ясен. Эти препараты
неэффективны при нефрогенном несахарном диабете и, значит,
действуют через нормальный У2-рецептор. Поскольку
хлорпропамид не влияет на секрецию АДГ, а карбамазепин
вообще ее подавляет, то, вероятно, оба препарата
действуют непосредственно на почки, усиливая
опосредованную У2-рецептором реабсорбцию воды.
Нефрогенный несахарный диабет. Это заболевание
бывает как наследственным (семейным), так и
приобретенным. Нарушение реабсорбции воды в почках может
возникать при гиперкальциемии, гипокалиемии, после
устранения обструкции мочевых путей, при приеме лития,
демеклоциклина. Нефрогенный сахарный диабет
возникает у каждого третьего больного, принимающего литий.
Х-сцепленный наследственный нефрогенный
несахарный диабет вызван мутациями гена, кодирующего V2-pe-
цептор и находящегося в сегменте Xq28. В настоящее
время у таких больных выявлено много различных
мутаций (миссенс, нонсенс и со сдвигом рамки считывания)
этого гена (Oksche and Rosenthal, 1998; Morello et al.,
2000), в большинстве случаев приводящих к нарушению
синтеза, процессинга и внутриклеточного транспорта
У2-рецептора. Аутосомно-рецессивный нефрогенный
несахарный диабет связан с инактивирующими мутациями
гена аквапорина-2 (описано более 13 различных
мутаций), что лишний раз подтверждает ключевую роль этого
белка в реабсорбции воды под действием АДГ (Deen et
al., 1994).
Главное в лечении нефрогенного несахарного
диабета — достаточное потребление жидкости. Кроме того,
назначают препараты, уменьшающие полиурию. Амило-
рид (гл. 29) — препарат выбора для лечения
нефрогенного несахарного диабета, вызванного литием: он
блокирует натриевые каналы, тем самым уменьшая поступление
лития в клетки собирательных трубочек. При
нефрогенном несахарном диабете тиазидные диуретики обладают
парадоксальным действием и уменьшают полиурию,
поэтому их также используют для лечения.
Медикаментозное лечение особенно важно для детей грудного
возраста, у которых выделение мочи может превышать их
способность к потреблению и всасыванию жидкости. Каким
образом тиазидные диуретики уменьшают диурез при
нефрогенном несахарном диабете, точно не известно.
Возможно, действие тиазидных диуретиков связано с
увеличенным выведением натрия и последующим
уменьшением объема внеклеточной жидкости. Это, в свою
очередь, приводит к компенсаторному увеличению
реабсорбции NaCl в проксимальных канальцах, что
уменьшает количество мочи, поступающее в собирательные
трубочки. В итоге объем выделяемой свободной воды и
полиурия уменьшаются. Недавние исследования на
крысах, лишенных АДГ, ставят эту гипотезу под сомнение

618
Глава 30
(Grrnbeck et al., 1998); в то же время уменьшение поли-
урии под действием диуретиков, видимо, действительно
коррелирует с усилением натрийуреза, а эффективные
дозы этих препаратов при несахарном диабете те же, что
и при борьбе с отеками. Применение тиазидных
диуретиков позволяет уменьшить диурез в 2 раза, а умеренное
ограничение натрия в рационе усиливает их эффект.
Имеется ряд наблюдений об эффективности при неф-
рогенном несахарном диабете индометацина (Libber et
al., 1986), однако другие НПВС (например, ибупрофен)
действуют слабее. Механизм действия индометацина не
ясен. Возможно, он уменьшает СКФ, увеличивает
концентрацию растворенных веществ в мозговом веществе
или усиливает реабсорбцию канальцевой жидкости в
проксимальных канальцах (Seckl and Dunger, 1992). Кроме
того, поскольку простагландины ослабляют вызванную
АДГ реабсорбцию воды, то у больных с частично
сохранной функцией У2-рецепторов действие индометацина
может быть, хотя бы отчасти, связано с усилением
действия АДГ на главные клетки собирательных трубочек.
Синдром гиперсекреции АДГ. При избыточной секреции
АДГ нарушается выведение воды из организма, что
сопровождается гипонатриемией и гипоосмоляльностью
плазмы. Симптомы гипоосмоляльности плазмы —
снижение аппетита, тошнота и рвота, мышечные спазмы,
судороги, сонливость, кома, возможен смертельный
исход. Причины синдрома гиперсекреции АДГ различны
(Zerbe et al., 1980): злокачественные новообразования,
заболевания легких и ЦНС (черепно-мозговые травмы,
нейроинфекции, опухоли), операции под общей
анестезией и различные лекарственные средства (например,
цисплатин, алкалоиды розового барвинка, циклофосфа-
мид, хлорпропамид, тиазидные диуретики, фенотиази-
ны, карбамазепин, клофибрат, никотин, трицикличе-
ские антидепрессанты, наркотические анальгетики).
Само по себе повышение уровня АДГ у здоровых людей не
вызывает гипоосмоляльности плазмы, потому что у
человека пропадает желание пить и он перестает потреблять
жидкость. Таким образом, гипоосмоляльность плазмы
возникает только при избыточном введении жидкости
(внутрь или в/в) на фоне сохраняющейся секреции АДГ.
Для борьбы с гипоосмоляльностью плазмы ограничивают
потребление жидкости, вводят в/в гипертонический
раствор NaCl, назначают петлевые диуретики (они
уменьшают концентрационную способность почек) и препараты,
ослабляющие действие АДГ на собирательные
трубочки, — обычно демеклоциклин (см. ниже, «Перспективы»).
Литий также подавляет действие АДГ на
собирательные трубочки, но помогает лишь немногим больным,
при длительном использовании может вызвать
необратимое нарушение функции почек и имеет узкий
терапевтический диапазон. Поэтому литий назначают только
больным с симптомами гипонатриемии, которых по
каким-либо причинам нельзя лечить иначе, или при
противопоказаниях к лечению демеклоциклином
(например, при поражении печени). Важно подчеркнуть, что у
большинства больных с синдромом гиперсекреции АДГ
уровень Na+ в плазме сохраняется в пределах 125—
132 ммоль/л, при этом проявлений гипоосмоляльности
нет и лечения не требуется. Лечение демеклоциклином
начинают, только когда уровень натрия падает ниже
120 ммоль/л и появляются симптомы
гипоосмоляльности плазмы. Эти симптомы связаны с поступлением
воды внутрь клеток, что приводит к отеку головного мозга
Цель лечения — поднять осмоляльность плазмы до
нормального уровня. Более подробно диагностика и лечение
синдрома гиперсекреции АДГ описаны в
дополнительной литературе (Kovacs and Robertson, 1992).
Другие состояния, связанные с задержкой воды. При
сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротиче-
ском синдроме нередко снижен эффективный ОЦК. Ги-
поволемия у таких больных нередко усиливается за счет
бесконтрольного приема диуретиков. Поскольку гипо-
волемия стимулирует секрецию АДГ, у больных может
развиться гипонатриемия, связанная с задержкой воды ъ
организме. Возможно, создание блокаторов
Уз-рецепторов для приема внутрь и блокаторов водных каналов,
образованных аквапорином-2, откроет новые перспектива
в лечении не только синдрома гиперсекреции АДГ, но и
что гораздо важнее, гипонатриемии у больных с
сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротиче-
ским синдромом.
Препараты АДГ
Применение. Лишь три пептидных препарата на основ:
АДГ разрешены к применению в США: 1) вазопресси-
(синтетический АДГ, аргинин-вазопрессин) в виде
стерильного водного раствора для п/к, в/м или интраназа-
льного введения, 2) липрессин (лизин-вазопрессин) в
виде аэрозоля для интраназального введения, 3) десмопрес-
син A-дезамино-8-Ь-аргинин-вазопрессин) в виде
стерильного водного раствора для в/в или п/к введения,
капель или дозированного аэрозоля для интраназальног:
введения, а также таблеток для приема внутрь.
Клиническое применение этих препаратов определяется типо?
рецепторов АДГ, на которые они действуют.
Стимуляция V}-рецепторов вызывает сокращение глаг.-
комышечных клеток ЖКТ и сосудов. Этот эффект
используют для лечения паралитической кишечной
непроходимости и метеоризма в послеоперационном периоде i
для подготовки больного к рентгенологическому
исследованию (с целью очистки просвета кишечника от газа
который может искажать рентгенологическую картину
Стимуляция V,-рецепторов приводит к сужению
артерий брюшной полости, что снижает кровоток и давлени:
в сосудах воротной системы печени, уменьшая
кровотечение из варикозных вен пищевода (Burroughs, 1998). I
хотя основной метод лечения кровотечения из
варикозных вен пищевода — эндоскопическая склеротерапия.:
неотложных случаях до ее проведения применяют стим\ -
ляторы V,-рецепторов. Есть данные, что одновременно:
назначение нитроглицерина уменьшает вызываемый ва-
зопрессином коронароспазм и усиливает его влияние к_
портальный кровоток (Gimson et al., 1986). Стимуляторь
V,-рецепторов иногда применяют при операциях на
органах брюшной полости у больных с портальной гипер-
тензией для уменьшения риска кровотечения во врем.'
операции. Наконец, эти же препараты можно
использовать для сужения сосудов желудка и уменьшения
кровотечения при геморрагическом гастрите (Peterson, 1989
Во всех этих случаях следует использовать вазопрессин
Терлипрессин также хорошо останавливает кровотеченг.:
из варикозных вен пищевода и имеет меньше побочны
эффектов, чем вазопрессин, но в США он пока не
применяется (Soederlund, 1993).

Стимуляция У2-рецепторов приводит к усилению реаб-
сорбции воды в почках и повышению уровня в крови
факторов свертывания. При центральном, но не при
нефрогенном, несахарном диабете стимуляторы V2-pe-
цепторов значительно уменьшают полиурию и
полидипсию. Иногда центральный несахарный диабет бывает
преходящим (например, при травме или операции в
области гипофиза), но у большинства больных требует
пожизненного лечения. Чаще всего применяют десмопрес-
син, эффективность которого у детей и взрослых, как и
малое число побочных эффектов, была доказана во
многих клинических исследованиях (Robinson, 1976; Cobb et
al., 1978). Действие одной дозы, введенной интраназаль-
но, длится 6—20 ч, поэтому большинству больных
достаточно вводить препарат 2 раза в сутки. Дозы,
необходимые для поддержания нормального диуреза, широко
варьируют, поэтому их подбирают индивидуально.
Обычно у взрослых при интраназальном введении средняя
доза составляет 10—40 мкг/сут в 1—3 приема. Из-за
высокой стоимости препарата и опасности развития водной
интоксикации следует выбирать такую схему лечения,
чтобы доза препарата была минимальной. Подбор дозы
начинают с 2,5 мкг; лечение должно быть прежде всего
направлено на уменьшение никтурии. Большинству
больных для уменьшения дневной полиурии необходима
такая же или большая доза утром, иногда может
потребоваться третья доза во второй половине дня. Всасывание
препарата при интраназальном введении может снижаться
при хроническом аллергическом рините и других
заболеваниях полости носа. В этом случае назначают десмопрес-
син внутрь, увеличив дозу в 10—20 раз, что обеспечивает
достаточную сывороточную концентрацию препарата и
уменьшает полиурию (Fjellestad-Paulsen et al., 1993).
Другой способ лечения центрального несахарного диабета —
введение десмопрессина п/к в дозе 1—2 мкг/сут.
Для лечения центрального несахарного диабета
применяют также липрессин в виде аэрозоля для интраназа-
льного введения. Однако его действие
непродолжительно D—6 ч), поэтому он менее удобен, чем десмопрессин.
Кроме того, липрессин, как и вазопрессин, обладает
побочным действием, связанным со стимуляцией
V,-рецепторов. Тем не менее если десмопрессин
неэффективен или его побочное действие слишком выражено, то
липрессин может стать подходящей заменой.
Вазопрессин почти не используется для длительного лечения
центрального несахарного диабета, поскольку его действие
еще более кратковременно, а стимуляция V,-рецепторов
может быть выраженной. Вазопрессин иногда
используют вместо десмопрессина для первичной диагностики
при подозрении на несахарный диабет, а также для
уменьшения полиурии у больных, перенесших операцию
или черепно-мозговую травму. В этих случаях полиурия
обычно преходящая, и препараты длительного действия
могут вызвать водную интоксикацию.
У2-стимулирующее действие десмопрессина
используют не только для лечения несахарного диабета, но и
при некоторых нарушениях гемостаза (Mannucci, 1997;
Sutor, 1998). В большинстве случаев болезни фон Вил-
лебранда типа I, а иногда также типа IIN десмопрессин
повышает уровень фактора фон Виллебранда и
уменьшает время кровотечения. При болезни фон Виллебранда
типа Па, lib и III десмопрессин неэффективен.
Применение десмопрессина при болезни фон Виллебранда
типа ИЬ опасно, потому что может вызвать выраженную
АДГ и препараты, изменяющие его действие
619
преходящую тромбоцитопению. Десмопрессин
увеличивает уровень фактора VIII, и его применяют для лечения
среднетяжелой формы гемофилии А. При тяжелой
форме гемофилии А, при гемофилии В или при наличии
антител к фактору VIII этот препарат не применяют. При
болезни фон Виллебранда типа I или при гемофилии А
сразу же после установления диагноза или за 1—2 нед до
предстоящей плановой операции следует определить
эффективность введения десмопрессина по степени
повышения уровней фактора VIII и фактора фон
Виллебранда. Десмопрессин широко применяют также при
нарушениях гемостаза, вызванных уремией (Mannucci et al.,
1983). При почечной недостаточности десмопрессин
уменьшает время кровотечения, увеличивает активность
фактора VIII, уровень фактора фон Виллебранда и рис-
тоцетин-кофакторную активность. Кроме того,
десмопрессин вызывает появление высокомолекулярных оли-
гомеров фактора фон Виллебранда. Десмопрессин
эффективен и при некоторых нарушениях гемостаза,
связанных с печеночной недостаточностью или
применением ряда лекарственных средств (гепарина, гирудина,
антиагрегантов). После введения десмопрессина в дозе
0,3 мкг/кг в/в уровни фактора VIII и фактора фон
Виллебранда остаются повышенными более 6 ч. В
зависимости от эффекта и степени кровоточивости препарат
вводят 1—2 раза в сутки. Вследствие истощения запасов
фактора VIII и фактора фон Виллебранда действие
десмопрессина ослабевает в течение нескольких суток,
поэтому десмопрессин применяют лишь для
предоперационной подготовки, борьбы с послеоперационными
кровотечениями, при массивном маточном кровотечении и
в других неотложных ситуациях.
Наконец, V2-cтимyлиpyющee действие
десмопрессина используют для лечения первичного ночного
недержания мочи (Sukhai, 1993). По этим показаниям
десмопрессин назначают только интраназально, в качестве
монотерапии или в сочетании с поведенческой
психотерапией.
Десмопрессин уменьшает головную боль после люм-
бальной пункции, вероятно, задерживая воду в
организме и облегчая восстановление объема СМЖ.
Фармакокинетика. При приеме внутрь вазопрессин,
липрессин и десмопрессин быстро инактивируются
трипсином, который расщепляет пептидную связь между
аминокислотными остатками в положениях 8 и 9. Из-за
инактивации пептидазами в различных тканях (в основном в
почках и печени) Т1/2 вазопрессина составляет около 17—
35 мин. В фармакокинетике десмопрессина выделяют
две фазы: начальную (Т1/2 6,5—9 мин) и конечную (Т1/2
30-117 мин).
Побочные эффекты и противопоказания. Большинство
побочных эффектов препаратов АДГ связаны со
стимуляцией V, -рецепторов гладкомышечных клеток ЖКТ и
сосудов. Соответственно, эти побочные эффекты более
выражены у вазопрессина и липрессина, чем у
десмопрессина. После введения больших доз вазопрессина
из-за спазма кожных артериол часто возникает
выраженная бледность лица. Повышение моторики ЖКТ
вызывает тошноту, отрыжку, схваткообразные боли в животе
и позывы к дефекации. Однако большее значение имеет
влияние на коронарный кровоток. Вазопрессин и окси-
тоцин следует назначать только в низких дозах; исклю-

620
Глава 30
чительную осторожность следует проявлять при
назначении этих препаратов больным с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с ИБС. Препараты АДГ
могут вызывать также аритмии и снижение сердечного
выброса. При введении больших доз вазопрессина
возможен спазм периферических сосудов, вплоть до развития
гангрены.
Основной побочный эффект десмопрессина, липрес-
сина и вазопрессина, связанный со стимуляцией
Уз-рецепторов, — водная интоксикация. НПВС, карбамазе-
пин и хлорпропамид могут усиливать антидиуретическое
действие этих препаратов. Десмопрессин, липрессин и
вазопрессин следует с осторожностью применять при
заболеваниях, при которых быстрое увеличение объема
внеклеточной жидкости может вызвать ухудшение
состояния (стенокардия, артериальная гипертония,
сердечная недостаточность), при ОПН эти препараты
противопоказаны. Кроме того, они противопоказаны
больным с усиленным потреблением воды (первичная
полидипсия), поскольку способны привести к тяжелой гипо-
натриемии с гипоосмоляльностью плазмы.
Десмопрессин, липрессин и вазопрессин иногда
вызывают аллергические реакции — от крапивницы до
анафилактического шока. При интраназальном введении
возможны отек, раздражение и изъязвление слизистой,
насморк, заложенность носа, зуд, образование рубцов.
Перспективы
Вероятно, в ближайшее время появятся непептидные
блокаторы У2-рецепторов для приема внутрь. Их можно
будет использовать для лечения гипонатриемии
разведения, вызванной сердечной недостаточностью, циррозом
печени, нефротическим синдромом или синдромом
гиперсекреции АДГ (Schrier et al., 1998; Mayinger and Hen-
sen, 1999). Возможно, появятся непептидные препараты
для приема внутрь, обладающие свойствами блокаторов
Vla- и У2-рецепторов; они смогут применяться при
сердечной недостаточности, для которой характерны как
гипонатриемия разведения, так и увеличение ОПСС
(Yatsu et al., 1999). Как показано в опытах in vitro,
проникающие через мембрану непептидные блокаторы
^-рецепторов способны нормализовать сворачивание белков
У2-рецепторов при некоторых генетических дефектах,
обеспечивая появление функциональных У2-рецепторов
на клеточной мембране. Эффективность подобных
препаратов при нефрогенном несахарном диабете,
сцепленном с Х-хромосомой, должна быть проверена в
клинических исследованиях (Morello et al., 2000).
В настоящее время активно исследуются новые
области применения препаратов АДГ. В ряде случаев при
сердечно-легочной реанимации вазопрессин гораздо лучше
поддерживает АД, чем адреналин (Chugh et al., 1997).
Вазопрессин может быть особенно эффективным в борьбе
со стойкой артериальной гипотонией после операций с
искусственным кровообращением (Overland and Teply,
1998). При септическом шоке уровень АДГ очень низок,
и у таких больных вазопрессин оказывает особенно
мощное сосудосуживающее действие (Landry et al., 1997).
Кроме того, вазопрессин повышает АД в поздней фазе
геморрагического шока, когда другие препараты
неэффективны (Morales et al., 1999). Возможно, скоро
вазопрессин станет важным сосудосуживающим средством в
реанимации и интенсивной терапии.
Литература
Aki, Y, Tamaki, Т., Kiyomoto, H., He, H., Yoshida, H., Iwao, H., and
Abe, Y Nitric oxide may participate in V2 vasopressin-receptor-mediated
renal vasodilation. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1994, 23:331-336.
Bemat, A., Hoffmann, Т., Dumas, A., Serradeil-Le Gal, C, Raufaste, D..
and Herbert, J.M. V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of
hemostatis factors in conscious dogs. /. Pharmacol Exp. Ther., 1997,282:
597-602.
Birnbaumer, M., Seibold, A., Gilbert, S., Ishido, M., Barberis, C, An-
taramian, A., Brabet, P., and Rosenthal, W. Molecular cloning of the
receptor for human antidiuretic hormone. Nature, 1992, 357:333-335.
Breit, S.N., and Green, I. Modulation of endothelial cell synthesis of
von Willebrand factor by mononuclear cell products. Haemostasis, 1988.
18:137-145.
Burnatowska-Hledin, M.A., and Spielman, W.S. Vasopressin V,
receptors on the principal cells of the rabbit cortical collecting tubule.
Stimulation of cytosolic free calcium and inositol phosphate production via
coupling to a pertussis toxin substrate. /. Gin. Invest., 1989,83:84-89.
Carney, S.L., Ray, C, and Gillies, A.H.B. Mechanism of
lithium-induced polyuria in the rat. Kidney Int., 1996, 50:377-383.
Cobb, W.E., Spare, S., and Reichlin, S. Neurogenic diabetes insipidus:
management with dDAVP (l-desamino-8-D arginine vasopressin). Ann
Intern. Med., 1978,88:183-188.
Cogan, E., andAbramow, M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic
action of vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of
the rabbit. J. Clin. Invest, 1986,77:1507-1514.
Cridland, R.A., and Kasting, N.W. A critical role for central vasopressin
in regulation of fever during bacterial infection. Am. J. Physiol, 1992,263:
R1235-R1240.
Cushing, H. The reaction to posterior pituitary extract (pituitrin) when
introduced into the cerebral ventricles. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1931.
17:163-170.
Deen, P.M.T., Verdijk, M.A.J., Knoers, N.V.N.M., Wieringa, В., Mon-
nens, L.A.H., van Os, C.H., and van Oost, B. A. Requirement of human
renal water channel aquaporin-2 for vasopressin-dependent
concentration of urine. Science, 1994, 264:92-95.
Durr, J.A., Hoggard, J.G., Hunt, J.M., and Schrier, R.W. Diabetes
insipidus in pregnancy associated with abnormally high circulating vasopres-
sinase activity. N. Engl J. Med., 1987, 316:1070-1074.
Du Vigneaud, V., Gish, D.T., and Katsoyannis, P.G. A synthetic
preparation possessing biological properties associated with arginine
vasopressin. /. Am. Chem. Soc, 1954,76:4751-4752.
Edwards, R.M., Trizna, W, and Kinter, L.B. Renal microvascular
effects of vasopressin and vasopressin antagonists. Am. J. Physiol, 1989,
256:F274-F278.
Franchini, K.G., and Cowley, A.W., Jr. Renal cortical and medullan
blood flow responses during water restriction: role of vasopressin. Am. J.
Physiol, 1996,270:R1257-R1264.
Gimson, A.E.S., Westaby, D., Hegarty, J., Watson, A., and Williams, R.
A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the
control of acute variceal hemorrhage. Hepatology, 1986,6:410-413.
Goldberg, H., Clayman, P., and Skorecki, K. Mechanism of Li
inhibition of vasopressin-sensitive adenylate cyclase in cultured renal epithelial
cells. Am. J. Physiol, 1988, 255:F995-F1002.
Grfnbeck, L., Marples, D., Nielsen, S., and Christensen, S.
Mechanism of antidiuresis caused by bendroflumethiazide in conscious rats with
diabetes insipidus. Br. J. Pharmacol, 1998,123:737-745.
Hirsch, А. Т., Majzoub, J.A., Ren, C.J., Scales, K.M., and Creager, M.A
Contribution of vasopressin to blood pressure regulation during hypovole-
mic hypotension in humans. /. Appl Physiol, 1993,75:1984-1988.
Hupf, H., Grimm, D., Riegger, G.A.J., and Schunkert, H. Evidence
for a vasopressin system in the rat heart. Circ. Res., 1999, 84:365-370.
Inaba, K., Umeda, Y, Yamane, Y, Urakami, M, and Inada, M.
Characterization of human platelet vasopressin receptor and the relation
between vasopressin-induced platelet aggregation and vasopressin binding to
platelets. Clin. Endocrinol, 1988,29:377-386.
Inoue, Т., Terris, J., Ecelbarger, C.A., Chou, C.-L., Nielsen, S., and
Knepper, M.A. Vasopressin regulates apical targeting of aquaporin-2 but
not of UT1 urea transporter in renal collecting duct. Am. J. Physiol, 1999,
276:F559-F566.

Jard, S., Gaillard, R.C., Guillon, G., Marie, J., Schoenenberg, P.,
Muller, A.F., Manning, M., and Sawyer, W.H. Vasopressin antagonists
allow demonstration of a novel type of vasopressin receptor in the rat adeno-
hypophysis. Mol Pharmacol, 1986, 30:171-177.
Kawano, Y, Matsuoka, H., Nishikimi, Т., Takishita, S., and Omae, T.
The role of vasopressin in essential hypertension. Plasma levels and effects
of the V, receptor antagonist OPC-21268 during different dietary sodium
intakes. Am. J. Hypertens., 1997, 10:1240-1244.
Keppens, S., and de Wulf, H. The activation of liver glycogen phospho-
rylase by vasopressin. FEBS Lett., 1975, 51:29-32.
Kim, G.-H., Ecelbarger, C.A., Mitchell, C, Packer, R.K., Wade, J.B.,
and Knepper, M.A. Vasopressin increases Na-K-2C1 cotransporter
expression in thick ascending limb of Henle's loop. Am. J. Physiol., 1999,276:
F96-F103.
Knepper, M.A., and Nielsen, S. Kinetic model of water and urea
permeability regulation by vasopressin in collecting duct. Am. J. Physiol.,
1993,265:F214-F224.
Landry, D.W., Levin, H.R., Gallant, E.M., Ashton, R.C., Jr., Seo, S.,
D'Alessandro, D., Oz, M.C., and Oliver, J.A. Vasopressin deficiency
contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation, 1997, 95:1122-
1125.
Liard, J.F., Deriaz, O., Schelling, P., and Thibonnier, M. Cardiac
output distribution during vasopressin infusion or dehydration in conscious
dogs. Am. J. Physiol., 1982, 243:H663-H669.
Libber, S., Harrison, H., and Spector, D. Treatment of nephrogenic
diabetes insipidus with prostaglandin synthesis inhibitors. /. Pediatr., 1986,
108:305-311.
Lolait, S.J., O'Carroll, A.-M., McBride, O.W., Konig, M., Morel, A.,
and Brownstein, M.J. Cloning and characterization of a vasopressin V2
receptor and possible link to nephrogenic diabetes insipidus. Nature, 1992,
357:336-339.
Mannucci, P.M., Remuzzi, G., Pusineri, F, Lombardi, R., Valsecchi, C,
Mecca, G., and Zimmerman, T.S. Deamino-8-Z)-arginine vasopressin
shortens the bleeding time in uremia. N. Engl. J. Med., 1983, 308:8-12.
Morales, D., Madigan, J., Cullinane, S., Chen, J., Heath, M., Oz, M.,
Oliver, J.A., and Landry, D.W. Reversal by vasopressin of intractable
hypotension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation, 1999,100:
226-229.
Morel, A., O'Carroll, A.-M., Brownstein, M.J., and Lolait, S.J.
Molecular cloning and expression of a rat Via arginine vasopressin receptor.
Nature, 1992, 356:523-526.
Morello, J-P, Salahpour, A., Laperriere, A., Bernier, V, Arthus, M-F,
Lonergan, M., Petaja-Repo, U., Angers, S., Morin, D., Bichet, D.G.,
and Bouvier, M. Pharmacological chaperones rescue cell-surface
expression and function of misfolded V2 vasopressin receptor mutants. /. Clin.
Invest., 2000,105:887-895.
Nielsen, S., and Knepper, M.A. Vasopressin activates collecting duct
urea transporters and water channels by distinct physical processes. Am. J.
Physiol., 1993, 265:F204-F213.
Nishimoto, G., Zelenina, M., Li, D., Yasui, M., Aperia, A., Nielsen, S.,
and Nairn, A.C. Arginine vasopressin stimulates phosphorylation of aqua-
porin-2 in rat renal tissue. Am. J. Physiol., 1999, 276:F254-F259.
Overand, P.T., and Teply, J.F Vasopressin for the treatment of refractory
hypotension after cardiopulmonary bypass. Anesth. Analg., 1998,86:1207—
1209.
Robinson, A.G. DDAVP in the treatment of central diabetes insipidus.
N. Engl. J. Med, 1976, 294:507-511.
Schafer, J.A., and Troutman, S.L. cAMP mediates the increase in
apical membrane Na+ conductance produced in rat CCD by vasopressin. Am.
J. Physiol., 1990, 259:F823-F831.
Schlondorff, D., and Levine, S.D. Inhibition ofvasopressin-stimulated
water flow in toad bladder by phorbol myristate acetate, dioctanoylglyce-
rol, and RHC-80267. Evidence for modulation of action of vasopressin by
protein kinase С /. Clin. Invest., 1985, 76:1071-1078.
Schwartz, J., Derdowska, I., Sobocinska, M., and Kupryszewski, G. A
potent new synthetic analog of vasopressin with relative agonist specificity
for the pituitary. Endocrinology, 1991, 129:1107-1109.
Singer, I., and Rotenberg, D. Demeclocycline-induced nephrogenic
diabetes insipidus. In vivo and in vitro studies. Ann. Intern. Med., 1973,79:
679-683.
Snyder, H.M., Noland, T.D., and Breyer, M.D. cAMP-dependent
protein kinase mediates hydroosmotic effect of vasopressin in collecting duct.
Am. J. Physiol, 1992, 263:C147-C153.
Sonnenburg, W.K., and Smith, W.L. Regulation of cyclic AMP meta-
АДГ и препараты, изменяющие его действие
621
bolism in rabbit cortical collecting tubule cells by prostaglandins. /. Biol
Chem., 1988, 263:6155-6160.
Star, R.A., Nonoguchi, H., Balaban, R., and Knepper, M.A. Calcium
and cyclic adenosine monophosphate as second messengers for
vasopressin in the rat inner medullary collecting duct. J. Clin. Invest., 1988, 81:
1879-1888.
Sugimoto, Т., Saito, M., Mochizuki, S., Watanabe, Y, Hashimoto, S.,
and Kawashima, H. Molecular cloning and functional expression of a
cDNA encoding the human Vlb vasopressin receptor. /. Biol. Chem., 1994,
269:27088-27092.
Yamaki, M., Kusano, E., Tetsuka, Т., Takeda, S., Homma, S., Muraya-
ma, N., and Asano, Y Cellular mechanism of lithium-induced
nephrogenic diabetes insipidus in rats. Am. J. Physiol, 1991, 261:F505-F511.
Yamamura, Y, Ogawa, H., Chihara, T, Kondo, K., Onogawa, T, Na-
kamura, S., Mori, Т., Tominaga, M., and Yabuuchi, Y OPC-21268, an
orally effective, nonpeptide vasopressin V, receptor antagonist. Science,
1991, 252:572-574.
Yamamura, Y, Ogawa, H., Yamashita, H., Chihara, Т., Miyamoto, H.,
Nakamura, S., Onogawa, Т., Yamashita, T, Hosokawa, T, Mori, T,
Tominaga, M., and Yabuuchi, Y Characterization of a novel aquaretic agent,
OPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopression V2 receptor
antagonist. Br. J. Pharmacol, 1992, 105:787-791.
Yatsu, T, Tomura, Y, Tahara, A., Wada, 1С, Kusayama, T, Tsukada, J.,
Tokioka, T, Uchida, W., Inagaki, O., Iizumi, Y, Tanaka, A., and Honda, K.
Cardiovascular and renal effects of conivaptan hydrochloride (YM087), a
vasopressin V1A and V2 receptor antagonist, in dogs with pacing-induced
congestive heart failure. Eur. J. Pharmacol, 1999, 376:239-246.
Zaoral, M., Kole, J., and Sorm, F Amino acids and peptides. LXXI.
Synthesis of l-deamino-8-Z)-aminobutyrine-vasopressin, 1-deami-
no-8-2)-lysine vasopressin, and l-deamino-8-Z)-arginine vasopressin.
Coll Czech. Chem. Commun., 1967, 32:1250-1257.
Zini, S., Fournie-Zaluski, M.C., Chauvel, E., Roques, B.P, Corvol, P.,
and Llorens-Cortes, C. Identification of metabolic pathways of brain an-
giotensin II and HI using specific aminopeptidase inhibitors:
predominant role of angiotensin HI in the control of vasopressin release. Proc.
Natl Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93:11968-11973.
Книги и обзорные статьи
Abboud, F.M., Floras, J.S., Aylward, P.E., Guo, G.B., Gupta, B.N.,
and Schmid, P.G. Role of vasopressin in cardiovascular and blood pressure
regulation. Blood Vessels, 1990, 27:106-115.
Archer, R. Neurohypophysial peptide systems: processing machinery,
hydroosmotic regulation, adaptation and evolution. Regul Pept., 1993,
45:1-13.
Breslow, E. Structure and folding properties of neurophysin and its
peptide complexes: biological implications. Regul. Pept., 1993, 45:15—19.
Burroughs, A.K. Pharmacological treatment of acute variceal bleeding.
Digestion, 1998, 59:28-36.
Chugh, S.S., Lurie, K.G., and Lindner, K.H. Pressor with promise.
Using vasopressin in cardiopulmonary arrest. Circulation, 1997,96:2453—
2454.
Cunningham, E.T. Jr., and Sawchenko, P.E. Reflex control of magno-
cellular vasopressin and oxytocin secretion. Trends Neurosci., 1991, 14:
406-411.
Dantzer, R., and Bluthe, R.-M. Vasopressin and behavior: from
memory to olfaction. Regul Pept., 1993,45:121-125.
David, J.-L. Desmopressin and hemostasis. Regul Pept., 1993, 45:
311-317.
Fjellestad-Paulsen, A., Paulsen, O., d'Agay-Abensour, L., Lundin, S.,
and Czernichow, P. Central diabetes inspidus: oral treatment with
DDAVP. Regul: Pept, 1993,45:303-307.
Gash, D.M., Herman, J.P., and Thomas, G.J. Vasopressin and animal
behavior. In, Vasopressin: Principles and Properties. (Gash, D.M., and
Boer, G.J., eds.) New York, Plenum Press, 1987, pp. 517-547.
Guillon, G., Grazzini, E., Andrez, M., Breton, C., Trueba, M., Serra-
deil-LeGal, C, Boccara, G., Derick, S., Chouinard, L., and Gallo-Payet,
N. Vasopressin: a potent autocrine/paracrine regulator of mammal
adrenal functions. Endocr. Res., 1998, 24:703-710.
Holtzman, E.J., and Ausiello, D.A. Nephrogenic diabetes insipidus:
causes revealed. Hosp. Pract., 1994, 29:89-104.
Insel, T.R., Winslow, J.T., Williams, J.R., Hastings, N., Shapiro, L.E.,
and Carter, C.S. The role of neurohypophyseal peptides in the central me-

622
Глава 31
diation of complex social processes—evidence from comparative studies.
Regul. Pept., 1993,45:127-131.
Jolles, J. Vasopressin and human behavior. In, Vasopressin: Principles
and Properties. (Gash, D.M., and Boer, G.J., eds.) New York, Plenum
Press, 1987, pp. 549-578.
Kasting, N.W. Criteria for establishing a physiological role for brain
peptides. A case in point: the role of vasopressin in thermoregulation
during fever and antipyresis. Brain Res. Rev., 1989,14:143—153.
Kinter, L.B., Caltabiano, S., and Huffman, W.F. Anomalous antidiure-
tic activity of antidiuretic hormone antagonists. Biochem. Pharmacol.,
1993,45:1731-1737.
Knepper, M.A., Kim, G.-H., Fernandez-Llama, P., and Ecelbarger, С A.
Regulation of thick ascending limb transport by vasopressin. /. Am. Soc.
NephroL, 1999,10:628-634.
Kovacs, L., and Robertson, G.L. Syndrome of inappropriate antidiure-
sis. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1992, 21:859-875.
Laszl6, F.A., Laszl6, F, Jr., and De Wied, D. Pharmacology and clinical
perspectives of vasopressin antagonists. Pharmacol. Rev., 1991,43:73—108.
Legros, J.-J., Ansseau, M., and Timsit-Berthier, M. Neurohypophyseal
peptides and psychiatric diseases. Regul. Pept., 1993,45:133-138.
Leng, G., Dyball, R.E.J., and Luckman, S.M. Mechanisms of
vasopressin secretion. Horm. Res., 1992, 37:33-38.
Manning, M., Chan, W.Y., and Sawyer, W.H. Design of cyclic and
linear peptide antagonists of vasopressin and oxytocin: current status and
future directions. Regul. Pept., 1993, 45:279-283.
Manning, M., and Sawyer, W.H. Discovery, development, and some
uses of vasopressin and oxytocin antagonists. /. Lab. Clin. Med., 1989,
114:617-632. [Published erratum in J. Lab. Clin. Med., 1990, 115:530.
(Corrections to structure of vasopressin; headings in Table VII; and
heading in text, p. 624.)]
Manning, M., Stoev, S, Cheng, L.L., Wo, N.C., and Chan, WY.
Discovery and design of novel vasopressin hypotensive peptide agonists. /. Re-
cept. Signal Transduct. Res., 1999, 19:631-644.
Mannucci, P.M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding
disorders: the first 20 years. Blood, 1997, 90:2515-2521.
Marples, D., Frfkiaer, J., and Nielsen, S. Long-term regulation of aqu-
aporin in the kidney. Am. J. Physiol, 1999, 276:F331-F339.
Mayinger, В., and Hensen, J. Nonpeptide vasopressin antagonists: a
new group of hormone blockers entering the scene. Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes, 1999, 107:157-165.
Nielsen, S., Kwon, T.-H., Christensen, B.M., Promeneur, D., Frfkiaer, J.,
and Marples, D. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. /.
Am. Soc. NephroL, 1999,10:647-663.
Oksche, A., and Rosenthal, W. The molecular basis of nephrogenic
diabetes insipidus. /. Mol. Med., 1998, 76:326-337.
Peterson, W.L. Gastrointestinal bleeding. In, Gastrointestinal Disease.
Vol. 1. (Sleisenger, M.H., and Fordtran, J.S., eds.) Philadelphia, W.B. Sa-
unders Co., 1989, pp. 397-427.
Phillips, M.I. Functions of angiotensin in the central nervous system.
Annu. Rev. Physiol., 1987,49:413-435.
Ramsey, T.A., and Cox, M. Lithium and the kidney: a review. Am. J.
Psychiatry, 1982, 139:443-449.
Raymond, J.R. Hereditary and acquired defects in signaling through
the hormone-receptor-G protein complex. Am. J. Physiol., 1994, 266:
F163-F174.
Renaud, L.P., and Bourque, C.W. Neurophysiology and neuropharma-
cology of hypothalamic magnocellular neurons secreting vasopressin and
oxytocin. Prog. Neurobiol., 1991, 36:131-169.
Robertson, G.L. Regulation of vasopressin secretion. In, The Kidney:
Physiology and Pathophysiology. 2nd ed., Vol. 2. (Seldin, D.W., and Gie-
bisch, G., eds.) New York, Raven Press, 1992, pp. 1595-1*613.
Robertson, G.L., Athar, S., and Shelton, R.L. Osmotic control of
vasopressin function. In, Disturbances in Body Fluid Osmolality. (Andreo-
li, Т.Е., Grantham, J.J., and Rector, EC, eds.) Bethesda, MD, American
Physiological Society, 1977, pp. 125-148.
Robinson, A.G., and Fitzsimmons, M.D. Vasopressin homeostasis:
coordination of synthesis, storage and release. Regul. Pept., 1993,45:225—230.
Sands, J.M. Regulation of renal urea transporters. J. Am. Soc. NephroL,
1999,10:635-646.
Schrier, R.W., Ohara, M., Rogachev, В., Xu, L., and Knotek, M. Aqua-
porin-2 water channels and vasopressin antagonists in edematous
disorders. Mol. Genet. Metab., 1998, 65:255-263.
Seckl, J.R., and Dunger, D.B. Diabetes insipidus. Current treatment
recommendations. Drugs, 1992,44:216-224.
Soederlund, С Terlipressin (glypressin) in the treatment of bleeding
esophageal varices. State of the art. Regul. Pept., 1993,45:299-302.
Sukhai, R.N. Enuresis nocturna: long-term use and safety aspects of
minrin (desmopressin) spray. Regul. Pept., 1993,45:309-310.
Sutor, A.H. Desmopressin (DDAVP) in bleeding disorders of
childhood. Semin. Thromb. Hemost., 1998, 24:555-566.
Thibonnier, M. Vasopressin and blood pressure. Kidney Int. SuppL,
1988, 25:S52-S56.
Thibonnier, M. Vasopressin agonists and antagonists. Horm. Res., 1990,
34:124-128.
Thibonnier, M., Bayer, A.L., and Leng, Z. Cytoplasmic and nuclear
signaling pathways of V, -vascular vasopressin receptors. Regul. Pept., 1993,
45:79-84.
Vokes, T.J., and Robertson, G.L. Disorders of antidiuretic hormone.
Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1988, 17:281-299.
Wells, T. Vesicular osmometers, vasopressin secretion and aquaporin-4:
a new mechanism for osmoreception? Mol. Cell. Endocrinol., 1998, 136:
103-107.
Young, L.J., Wang, Z., and Insel, T.R. Neuroendocrine bases of
monogamy. Trends NeuroscL, 1998,21:71-75.
Zerbe, R., Stopes, L, and Robertson, G. Vasopressin function in the
syndrome of inappropriate antidiuresis. Annu. Rev. Med., 1980, 31:315—327.
31 Э.Джексон
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНО-
ВУЮ СИСТЕМУ
В начале 1970-х гг. считалось, что препараты,
подавляющие ренин-ангиотензиновую систему, могут помочь лишь
при гиперрениновой артериальной гипертонии. Однако к
концу 1970-х гг. появились ингибиторы ЛПФ — и тогда
стало ясно, что вмешательства в деятельность ренин-ан-
гиотензиновой системы таят в себе гораздо больше
возможностей. Ко всеобщему удивлению, эти препараты
оказались эффективными не только при гиперрениновой, но и
при норморениновой артериальной гипертонии. С недавнего
времени ингибиторы ЛПФ успешно применяются при
сердечной недостаточности, инфаркте миокарда,
диабетической нефропатии. Предположив, чторенин-ангиотензи-
новая система напрямую участвует в патогенезе
некоторых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний,
исследователи принялись активно изучать эту систему и
искать всевозможные способы ее подавления. Их усилия
оказались не напрасными — за последние годы удалось
многое узнать о физиологии ренин-ангиотензиновой системы и
методах фармакологического воздействия на нее. В этой
главе мы рассмотрим современные представления о
физиологии, биохимии и молекулярной биологии
ренин-ангиотензиновой системы, фармакологии действующих на нее
препаратов, об общих принципах применения этих
препаратов. Подробнее их использование при различных
заболеваниях разбирается в гл. 32, 33, 34.
Физиология, биохимия и молекулярная
биология ренин-ангиотензиновой
системы
Историческая справка. В 1898 г. Тигерстедт и Бергман
обнаружили, что неочищенный экстракт почки содержит вещество,
повышающее АД, и назвали его ренином. Еще за 60 лет до этого

Ричард Брайт в своих работах указывал, что артериальная
гипертония часто возникает при заболеваниях почек. Однако все
эти открытия не вызывали интереса в научных кругах до 1934 г.,
когда Гольдблатт и сотр. показали, что у собак можно вызвать
артериальную гипертонию, пережимая почечные артерии. В
1940 г. Браун-Менендез с сотр. в Аргентине и независимо от них
Пейдж и Хелмер в США установили, что ренин — это фермент,
который катализирует образование прессорного пептида из
плазменного белка-предшественника. Первая группа
исследователей назвала этот пептид гипертензином, вторая — ангиото-
нином. Этими терминами пользовались около 20 лет, затем
прессорный пептид договорились называть ангиотензином, а
плазменный белок-предшественник (субстрат ренина) — анги-
отензиногеном. В середине 1950-х гг. были выявлены две формы
ангиотензина: декапептид (ангиотензин I) и образующийся из
него под действием АПФ октапептид (ангиотензин II).
Оказалось, что ангиотензин II значительно более активен, чем
ангиотензин I. В 1957 г. ангиотензин II был впервые синтезирован
Швицером и Бампесом, и после этого началось его
интенсивное изучение.
В 1958 г. Гросс предположил, что ренин-ангиотензиновая
система участвует в регуляции выделения альдостерона. Вскоре
удалось доказать, что важную роль в этой регуляции играют
почки, а малые дозы синтетического ангиотензина
стимулируют образование альдостерона у человека. Было также показано,
что при дефиците натрия усиливается секреция ренина (Gross,
1968). Так было установлено, что ренин-ангиотензиновая
система стимулирует синтез и высвобождение альдостерона и
участвует в регуляции АД и водно-электролитного баланса.
В начале 1970-х гг. были открыты полипептиды (неактивные
при приеме внутрь), одни из которых подавляли образование
ангиотензина II, другие блокировали ангиотензиновые
рецепторы. Эксперименты с использованием таких полипептидов
позволили лучше понять физиологию и патофизиологию ре-
нин-ангиотензиновой системы. Эти открытия вдохновили
исследователей на создание нового и эффективного класса
гипотензивных препаратов — ингибиторов АПФ для приема внутрь.
В процессе экспериментальных и клинических испытаний
ингибиторов АПФ были выявлены неизвестные ранее механизмы
участия ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе
артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, заболеваний
сосудов и почечной недостаточности. Это, в свою очередь, дало
толчок к созданию и других классов препаратов, подавляющих
ренин-ангиотензиновую систему. В 1982 г. (Furakawa et al.,
1982) появились сообщения о том, что производные имида-
зол-4-уксусной кислоты ослабляют сосудосуживающее
действие ангиотензина И. В последующем было показано, что два
таких производных — S-8307 и S-8308 — являются
избирательными конкурентными блокаторами ангиотензиновых рецепторов.
На их основе был создан лосартан — мощный,
высокоизбирательный блокатор ангиотензиновых рецепторов для приема внутрь
(Carini and Duncia, 1988). Вскоре были синтезированы и другие
блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Общие сведения
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль как
в кратковременной, так и в долговременной регуляции
АД. Любые факторы, приводящие к снижению АД, в
частности уменьшение эффективного ОЦК (например, при
низкосолевой диете, приеме диуретиков, кровопотере,
сердечной недостаточности, циррозе печени, нефроти-
ческом синдроме) или уменьшение ОПСС (например, на
фоне приема вазодилататоров), вызывают выделение
ренина из почек.
Как уже говорилось, ренин — это фермент,
катализирующий образование ангиотензина I (декапептида) из анги-
отензиногена. Под действием АПФ ангиотензин I
превращается в ангиотензин II (октапептид). Формулы и пути
образования ангиотензинов приведены на рис. 31.1.
Ренин-ангиотензиновая система
623
Ангиотензин II вызывает повышение АД — таким
образом, когда АД снижается, образование ангиотензина II
возвращает его к норме. Механизмы этого действия
ангиотензина II различны, но все они связаны между
собой. Во-первых, ангиотензин II прямо и опосредованно
повышает ОПСС, участвуя в кратковременной
регуляции АД. Во-вторых (и это, видимо, более важно),
ангиотензин II снижает почечную экскрецию натрия и воды.
Это уже один из механизмов долговременной регуляции
АД; благодаря таким механизмам поддерживается
относительно постоянное АД, несмотря на изменения
потребления натрия (Hall et al., 1980). Действие
ангиотензина II на почечную экскрецию, как и его влияние на
ОПСС, осуществляется при помощи многочисленных
взаимосвязанных механизмов (см. ниже).
Компоненты ренин-ангиотензиновой системы
Ренин. Скорость образования ангиотензина II зависит в
основном от почечной секреции ренина. Ренин образуется,
накапливается и выделяется в почечные артериолы юкстагломеруляр-
ными клетками, которые располагаются в стенке приносящих
артериол (в области входа артериол в почечные клубочки).
Получены морфологические и функциональные доказательства
того, что ренин выделяется путем экзоцитоза секреторных
гранул. Имеются прямые данные (Friis et al., 1999) об экзоцитозе в
изолированных юкстагломерулярных клетках.
Ренин — это аспартатная протеаза, действующая на
несколько субстратов. Основной естественный субстрат ренина — ан-
гиотензиноген, относящийся к ос2-глобулинам плазмы. Ренин
расщепляет связи между 10-й и 11-й аминокислотами в N-koh-
цевой части ангиотензиногена, что приводит к образованию
ангиотензина I. Активная форма ренина — гликопротеид из
340 аминокислотных остатков. Изначально он синтезируется в
виде препрофермента из 406 аминокислотных остатков,
который превращается в проренин — зрелую, но неактивную форму
ренина (Imai et al., 1983). Проренин активируется при помощи
неизвестного фермента, отщепляющего фрагмент из 43
аминокислот в N-концевой части проренина. Подобно другим аспар-
татным протеазам, молекула ренина состоит из двух долей,
разделенных щелью; в последней располагается активный центр
(Inagami, 1989; Sielecki et al., 1989). Тканеспецифичный
промотор в 1 -м интроне гена ренина определяет образование в
головном мозге усеченного изофермента ренина, который не
выделяется в системный кровоток (Lee-Kirsch et al., 1999).
Ренин и проренин накапливаются в юкстагломерулярных
клетках, затем выделяются в кровоток. Концентрация
проренина в крови примерно в 10 раз выше, чем ренина. Tj/2 ренина в
крови составляет около 15 мин. Физиологические свойства
пребывающего в крови проренина не известны.
Регуляция секреции ренина (рис. 31.2). Выделение ренина из
юкстагломерулярных клеток регулируется посредством трех
основных механизмов. Два из них являются внутрипочечными,
третий действует через ЦНС и опосредуется высвобождением
норадреналина из симпатических нервных окончаний в почках.
Один из внутрипочечных механизмов регуляции секреции
ренина — это так называемый макулярный механизм (от macula
densa — плотное пятно) (рис. 31.2, А). Плотное пятно прилежит
к юкстагломерулярным клеткам и состоит из
специализированных призматических эпителиальных клеток дистального
извитого канальца. Эти клетки расположены там, где дистальный
каналец подходит к сосудистому полюсу клубочка между
приносящей и выносящей артериолами (рис. 29.1). Клетки
плотного пятна улавливают изменения содержания NaCl в просвете
дистального канальца и при помощи химических сигналов
воздействуют на близлежащие юкстагломерулярные клетки,
регулируя секрецию ренина. Повышение переноса NaCl в клетки

624
Глава 31
плотного пятна подавляет секрецию ренина, а снижение
переноса NaCl — наоборот. Роль химических сигналов, с помощью
которых плотное пятно действует на юкстагломерулярные
клетки, выполняют аденозин (Itoh et al., 1985; Weihprecht et al., 1990)
и простагландины (Gerber et al., 1981; Greenberg et al., 1993).
Первый выделяется, когда транспорт NaCl в клетки плотного
пятна возрастает, а последние — когда он падает.
Взаимодействуя с пуриновыми Aj-рецепторами, аденозин подавляет
секрецию ренина (Jackson, 1991). Простагландины, напротив, ее
стимулируют (Jackson etal., 1982).
По-видимому, ключевую роль в макулярном механизме
регуляции секреции ренина играют индуцируемая циклооксиге-
наза (циклооксигеназа-2) и нейрональная NO-синтаза. В
почках млекопитающих гораздо больше конститутивной циклоок-
сигеназы (циклооксигеназы-1), но в плотном пятне образуется
только циклооксигеназа-2, причем в большей степени на фоне
длительной низкосолевой диеты (Harris et al., 1994).
Избирательное подавление циклооксигеназы-2 блокирует
стимулирующее влияние плотного пятна на секрецию ренина (Traynor et al.,
1999). Нейрональная NO-синтаза также вырабатывается в
плотном пятне, особенно на фоне низкосолевой диеты (Singh et al.,
1996). Избирательное угнетение этого фермента приводит к
тому, что секреция ренина в ответ на снижение потребления NaCl
возрастает в меньшей степени (Beierwaltes, 1997).
По-видимому, влияния циклооксигеназы-2 и нейрональной NO-синтазк
на секрецию ренина связаны между собой. Известно, что NC
реагирует с супероксидным радикалом с образованием перок-
синитрита, который значительно повышает активность
циклооксигеназы-2 (Landino et al., 1996). Предполагают, что клетю
плотного пятна стимулируют секрецию ренина следующим
образом: при дефиците натрия в плотном пятне усиливается
синтез нейрональной NO-синтазы и циклооксигеназы-2;
образуется больше окиси азота, а значит, и пероксинитрита; перокси-
нитрит активирует циклооксигеназу-2; усиливается синтез про-
стагландинов; последние выделяются и взаимодействуют с про-
стагландиновыми рецепторами юкстагломерулярных клеток
Возможные механизмы, посредством которых плотное пятно
регулирует высвобождение ренина, представлены на рис. 31.2, Б.
Изменение переноса NaCl в клетки плотного пятна —
ключевое звено макулярного механизма, причем концентрация СП i
просвете дистального канальца более значима, чем
концентрация Na+. Перенос NaCl в клетки плотного пятна
осуществляется с помощью переносчика Na+-K+-2C1". Концентрации Na+1:
СП, при которых скорость переноса равна половине
максимальной, составляют 2—3 и 40 мэкв/л соответственно. Так ка-,
концентрация натрия в области плотного пятна обычно
намного больше 2—3 мэкв/л, ее физиологические колебания малс
влияют на секрецию ренина (переносчик полностью насыщен
J\
Аншотензиноген
12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
МН2-Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей|Вал-Иле-Гис-Сер-В
i
Ангиотензин I
1234 567 89 10
ЫН2-АсП|Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-ПрО|ФеН|Гис-Лей-СООН
8 9
1
|ФеН
LJ
4 5 6
t
АПФ)
8 9
[дез-Асп ] Ангиотензин I
NHg-Apr-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен.Гис-Лей-СООН
J .
Ангиотензин I
12 3 4 5 6 7 8
МН2-АсП|Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-ПрО|Фен-СООН
АПТ1"
2 3 4 5 6
Ангиотензин Ш
ЫН2-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-СООН
(пкп)-|
—-t
I
I
I
Ангиотензин A—7)
12 3 4 5 6 7
ЫН2-Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-СООН
V
л
¦АГм Аминопептидаза
Эндопептидазы
B4.15; 24.11; 24.26)
Ангиотензин-
п^щ^ющий фермент (пкп) Пролилкарбоксипептидаза
Рисунок 31.1. Образование ангиотензинов. Сплошными стрелками обозначены классические пути, прерывистыми — менее
значимые альтернативные пути. Химическая структура ангиотензинов сходна у человека, лошади, крысы и свиньи; бычий ангиотензин
отличается валином в положении 5 (вместо изолейцина). Приведена N-концевая последовательность человеческого ангиотензи-
ногена.

натрием). Напротив, физиологические колебания
концентрации СП в области плотного пятна сильно влияют на секрецию
ренина (Lorenzetal., 1991).
Второй механизм, регулирующий выделение ренина,
называют внутрипочечным барорецепторным механизмом (рис. 31.2,
А). Повышение АД в приносящих артериолах подавляет
секрецию ренина, а снижение АД — наоборот. Полагают, что
прямым стимулом к выделению ренина служит уменьшение напря-
Ренин-ангиотензиновая система
625
жения в стенке приносящей артериолы. Повышение и
снижение давления в сосудах почек может соответственно ослаблять
и усиливать секрецию почечных простагландинов, которые,
по-видимому, участвуют во внутрипочечном барорецепторном
механизме (Data et al., 1978; Linas, 1984). Действительно,
избирательное подавление циклооксигеназы-2 снижает секрецию
j Проксимальная |
реабсорбция 1
NaCl
о
¦¦'Ингибиторы''
ИнгибитооьГ
| J Баро-!
v—*—' рецеп-
} TOpbt
Вета-адренс
•б-гкжаторы }
Влияние лекарственных средств j
Физиологические взаимодействия I
Длинная петля отрицательной обратной связи
Клетка плотного пятна
Юкстагломерулярная клетка
Na
opi- /
с
^ :
\
\ Аргинин
** NO-синтаза*!
\ (?) N0
\ Пероксинитрит
\ 1
(-)* ЦО-2
L АК >
Л
АТФ
\
(\
Л
АДФ
|
\
АМФ
1 /
АДН
^ к*
/
/
(+) N
/
L/A!-рецептор
4sl(-)
НсАТФ
ш ~~~
ГРецептор ПГ
\ с^Ренин
ч^_.
цАМФ
7,
,^/
*Экспрессия усиливается при длительном
дефиците натрия
Рисунок 31.2. А. Три основных механизма регуляции секреции ренина (подробнее см. в тексте). Б. Возможные механизмы,
посредством которых плотное пятно регулирует секрецию ренина. Длительный дефицит натрия приводит к повышению активности ней-
рональной NO-синтазы окиси азота и индуцируемой циклооксигеназы (циклооксигеназы-2) в плотном пятне. Под действием
нейрональной NO-синтазы увеличивается образование окиси азота, реагирующей с супероксидным радикалом с образованием
пероксинитрита — активатора циклооксигеназы-2. Кроме того, снижение транспорта NaCl в клетки плотного пятна приводит к
быстрой непрямой активации циклооксигеназы-2 (повышение транспорта NaCl в клетки плотного пятна — наоборот). Под
действием циклооксигеназы-2 из арахидоновой кислоты образуются простагландины, которые действуют на простагландиновые
рецепторы близлежащих юкстагломерулярных клеток и активируют аденилатциклазу посредством белка Gs. Образуется цАМФ,
который и усиливает секрецию ренина. При повышении транспорта NaCl в клетках плотного пятна расщепляется АТФ и повышается
уровень аденозина. Аденозин действует на пуриновые А,-рецепторы юкстагломерулярных клеток и угнетает аденилатциклазу
посредством белка Gj. Таким образом, как при внезапном, так и при постепенном изменении концентрации NaCl в области плотного
пятна к юкстагломерулярным клеткам посылаются сигналы, регулирующие секрецию ренина. АДН — аденин, Адр/НА —
адреналин и норадреналин, АК — арахидоновая кислота, АЦ — аденилатциклаза, АН — ангиотензин II, ПГ — простагландины, ПП2 —
простациклин (простагландин 12), ПГЕ2 — простагландин Е2, ЦО-2 — циклооксигеназа-2.

626
Глава 31
ренина и АД при реноваскулярной гипертонии (Wang et al.,
1999). Важную роль во внутрипочечном барорецепторном
механизме могут играть также чувствительные к растяжению
ионные каналы (Carey et al., 1997).
Третий механизм, симпатический (рис. 31.2, А), опосредован
выделением норадреналина из постганглионарных
симпатических окончаний. Активация ррадренорецепторов юкстагломе-
рулярных клеток усиливает секрецию ренина.
Все три механизма, регулирующие выделение ренина,
взаимосвязаны. Повышение секреции ренина усиливает
образование ангиотензина И; в свою очередь, ангиотензин II
стимулирует ATj-рецепторы юкстагломерулярных клеток, что приводит к
угнетению секреции ренина. Это короткая петля
отрицательной обратной связи. С другой стороны, ангиотензин II повышает
АД — также через стимуляцию ATrрецепторов (см. ниже).
Увеличение же АД подавляет секрецию ренина за счет: 1)
активации барорецепторов, приводящей к снижению симпатического
тонуса вообще и симпатической посылки к почкам — в
частности, 2) повышения АД в приносящих артериолах, 3) снижения
реабсорбции NaCl в проксимальных канальцах (прессорный
натрийурез) и, как следствие, повышения концентрации NaCl в
области плотного пятна. Таким образом, ангиотензин II
вызывает повышение АД, что, в свою очередь, подавляет секрецию
ренина. Это длинная петля отрицательной обратной связи.
На механизмы регуляции секреции ренина можно
воздействовать при помощи различных препаратов. Петлевые
диуретики (гл. 29) стимулируют секрецию ренина, отчасти из-за
подавления реабсорбции NaCl в области плотного пятна. НПВС (гл. 27)
угнетают образование простагландинов, тем самым снижая
секрецию ренина (Frolich et al., 1979). Ингибиторы АПФ, блокато-
ры AT,-рецепторов и ингибиторы ренина прерывают как
короткую, так и длинную петлю отрицательной обратной связи и
в результате повышают секрецию ренина. Диуретики и вазоди-
лататоры усиливают секрецию ренина, снижая АД. Бета-адрено-
блокаторы и центральные ос-адреностимуляторы снижают
секрецию ренина, блокируя симпатический механизм ее усиления.
Ангиотензиноген. Субстратом ренина служит ангиотензино-
ген — глобулярный гликопротеид с молекулярной массой
55 000—60 000, на 13—14% состоящий из углеводных остатков.
В крови имеется также высокомолекулярный C50 000—500 000)
ангиотензиноген, который представляет собой комплекс анги-
отензиногена с другими белками. Ангиотензин I отщепляется
от N-конца молекулы ангиотензиногена. Методами
молекулярного клонирования показано, что ангиотензиноген
человека содержит 452 аминокислотных остатка и синтезируется в
виде преангиотензиногена, содержащего сигнальную
последовательность (Kageyama et al., 1984). Ангиотензиноген образуется в
основном в печени, хотя кодирующая его мРНК обильно
представлена также в жировой ткани, некоторых отделах ЦНС и
почках (Campbell and Habener, 1986; Cassis et al., 1988).
Ангиотензиноген постоянно образуется и выделяется печенью;
подмечено, что воспалительные процессы, инсулин, эстрогены,
глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и ангиотензин II
усиливают его синтез (Ben-Ari and Garrison, 1988). Во время
беременности уровень ангиотензиногена в плазме под влиянием
эстрогенов повышается в несколько раз.
Концентрация ангиотензиногена в плазме близка к
константе Михаэлиса реакции его превращения в ангиотензин I,
катализируемой ренином (около 1 мкмоль/л). Следовательно,
изменения концентрации ангиотензиногена влияют на синтез
ангиотензина II, а значит, и на АД. Например, мыши, лишенные
гена ангиотензиногена, имеют низкое АД (Tanimoto et al., 1994);
у трансгенных мышей отмечена положительная зависимость
между числом копий гена ангиотензиногена, концентрацией
ангиотензиногена в плазме и АД (Kim etal., 1995). Пероральные
контрацептивы увеличивают уровень ангиотензиногена в
плазме и могут вызывать артериальную гипертонию. Концентрация
ангиотензиногена в плазме повышена при гипертонической
болезни (Jeunemaitre et al., 1992); в генетических исследованиях
выявлена связь между развитием гипертонической болезни,
уровнем ангиотензиногена в плазме и наличием различных
аллелей гена ангиотензиногена (Jeunemaitre et al., 1992; Caulfield
et al., 1994, 1995). Более того, точечная мутация в 235-м кодоне
этого гена, приводящая к замене метионина на треонин
(полиморфизм М235Т), сопровождается повышением уровня
ангиотензиногена в плазме и развитием гипертонической болезни
(Jeunemaitre et al., 1992; Kunz et al., 1997; Staessen et al., 1999), a
также артериальной гипертонии беременных (Ward et al., 1993).
АПФ (кининаза II; дипептидил карбоксипептидаза). Это
гликопротеид с молекулярной массой около 170 000.
Соматический изофермент АПФ человека содержит
1277 аминокислотных остатков и включает два
гомологичных домена; у каждого из них имеется
каталитический участок и участок связывания Zn2+ (Soubrier et al.,
1988; Bernstein et al., 1989). Кроме того, соматический
изофермент АПФ имеет большой N-концевой
внеклеточный домен, короткий С-концевой внутриклеточный
домен и гидрофобный участок из 17 аминокислот, с
помощью которого фермент прикрепляется к клеточной
мембране. Таким образом, АПФ связан с клеточной
мембраной, и лишь некоторая его часть под действием секре-
тазы подвергается протеолизу и поступает в кровь (Bel-
dent et al., 1995). АПФ действует не только на
ангиотензин I; этот фермент отщепляет С-концевой дипептид от
различных субстратов. В первую очередь АПФ действует
на молекулы, у которых в С-концевой аминокислоте
имеется только одна свободная карбоксильная группа,
причем пролин не должен быть предпоследней
аминокислотой (именно поэтому АПФ не расщепляет
ангиотензин II). Брадикинин — один из многочисленных
естественных субстратов АПФ, но при описании калликре-
ин-кининовой системы фермент, который расщепляет
брадикинин и другие кинины, обычно называют не АПФ,
а кининазой II. Таким образом, АПФ и кининаза II — это
разные названия одного и того же фермента. В плазме
ангиотензин I может медленно превращаться в
ангиотензин II, однако под действием АПФ, связанного с
мембранами эндотелия, эта реакция in vivo происходит очень
быстро.
Ген АПФ кодирует как соматический, так и репродуктивный
(тестикулярный) изофермент. Последний обнаруживают
только в сперматидах и сперме. Он кодируется второй половиной
гена АПФ, управляемой тканеспецифичным промотором.
Показано (Hagaman et al., 1998), что репродуктивный изофермент
АПФ участвует в продвижении спермы в маточную трубу и в
прикреплении сперматозоидов к прозрачной оболочке
яйцеклетки. Все эти эффекты репродуктивного изофермента АПФ
не опосредованы ангиотензином II.
В 16-м интроне гена АПФ может выпадать определенная
ДНК-последовательность B87 пар нуклеотидов). Структурный
полиморфизм по данному локусу носит название инсерцион-
но-делеционного (I/D), с ним связано 47% фенотипических
различий концентрации АПФ в сыворотке (Rigat et al., 1990).
Наличие D-аллеля сопровождается более высоким уровнем
АПФ в крови и сочетается с повышенным риском ИБС (Cambi-
en et al., 1992; Gardemann et al., 1995; Mattu et al., 1995), спазма
коронарных артерий при пробе с эргометрином (Oike et al.,
1995), повторного стеноза после баллонной коронарной
ангиопластики (Amant et al., 1997; Ribichini et al., 1998), нарушения
эндотелийзависимой вазодилатации (Butler et al., 1999),
гипертрофии левого желудочка (Iwai etal., 1994; Schunkert etal., 1994),
в том числе при длительной физической нагрузке (Montgomery
et al., 1997), гипертрофии каротидных артерий у больных инсу-
линонезависимым сахарным диабетом (Hosoi et al., 1996), ише-
мического инсульта (Kario et al., 1996), артериальной
гипертонии у мужчин (O'Donnell et al., 1998; Fornage et al., 1998), диабе-

тической нефропатии (Marre et al., 1997), снижения функции
почек при IgA-нефропатии (Yoshida et al., 1995), стеноза
почечных артерий (Olivieri et al., 1999), тромбоза после артропластики
тазобедренного сустава (Philipp et al., 1998). Удивительно, но
D-аллель чаще встречается у долгожителей (Schachter et al., 1994).
Некоторые авторы объясняют это способностью D-аллеля
предупреждать болезнь Альцгеймера (Kehoe et al., 1999).
Ангиотензины. При в/в введении ангиотензин I так быстро
превращается в ангиотензин И, что их фармакологические
эффекты трудно различить. Однако на гладкие мышцы, сердце и кору
надпочечников ангиотензин II действует более чем в 100 раз
сильнее, чем ангиотензин I. Ангиотензин III, который иногда
называют [дез-Асп1] ангиотензин II или ангиотензин B—8),
может образовываться из ангиотензина II под действием амино-
пептидазы или из [дез-Асп1] ангиотензина I под действием АПФ
(рис. 31.1). Ангиотензин III действует подобно ангиотензину II.
Активность ангиотензина III в отношении секреции альдосте-
рона такая же, как ангиотензина II; в то же время прессорный
эффект ангиотензина III в 4 раза слабее, а стимулирующее
действие на мозговое вещество надпочечников — в 10 раз слабее,
чем у ангиотензина II (Peach, 1977; Bell et al., 1984).
Под действием металлоэндопептидаз 3.4.24.15, 3.4.24.11 и
3.4.24.16 (цифры соответствуют Международной
классификации ферментов) ангиотензин I превращается в ангиотензин
A —7), последний может также образоваться из ангиотензина II
при помощи пролилкарбоксипептидазы (Ferrario et al., 1997).
Ингибиторы АПФ несколько повышают концентрации
ангиотензина A—7) в тканях и плазме, так как под их действием
возрастает уровень ангиотензина I и подавляется образование из
него ангиотензина II (рис. 31.1); кроме того, АПФ в
значительной степени обеспечивает удаление ангиотензина A—7) из
крови (Yamada et al., 1998). Фармакологические свойства
ангиотензина A—7) иные, чем у ангиотензина И. В отличие от
ангиотензина И, ангиотензин A—7) не вызывает сужение сосудов, не
усиливает секрецию альдостерона и не облегчает адренергиче-
скую передачу. Ангиотензин A—7) усиливает секрецию АДГ,
стимулирует синтез простагландинов, расширяет некоторые
кровеносные сосуды и повышает натрийурез; микроинъекция
этого вещества в отдельные ядра ствола головного мозга
приводит к снижению АД. Кроме того, ангиотензин A—7) подавляет
пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (Tallant et al.,
1999). Эффекты ангиотензина A—7), по-видимому,
опосредованы специфическими рецепторами (Tallant et al., 1997). Есть
мнение (Ferrario et al., 1997), что ангиотензин A—7) служит
естественным «противовесом» для ангиотензина II. Похоже, что
во многих тканях есть рецепторы ангиотензина C—8),
называемого ангиотензином IV (Swanson et al., 1992). Ангиотензин C—
8) усиливает экспрессию антиактиватора плазминогена 1 в
клетках эндотелия (Kerins et al., 1995) и проксимальных канальцев
(Gesualdo et al., 1999). Физиологическая роль ангиотензина A—
7) и ангиотензина C—8) остается неясной.
Имеется много данных о связи между структурой
ангиотензинов и их фармакологическими свойствами (Samanen and Re-
goli, 1994). Полагают, что фенилаланин в положении 8
обусловливает биологическую активность ангиотензинов, а
ароматические группы в положениях 4 и 6, гуанидиновая группа в
положении 2 и С-концевая карбоксильная группа участвуют в
соединении с рецептором. Положение 1 не является ключевым, но
замещение в этом положении аспарагиновой кислоты на сарко-
зин усиливает связь с рецептором и замедляет гидролиз
ангиотензина, защищая его от некоторых аминопептидаз (ангиотен-
зиназы А). Такую замену в сочетании с замещением Фен8 на
аланин или изолейцин используют для получения
высокоактивных блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Ангиотензиназы. Так называют различные пептидазы,
участвующие в инактивации ангиотензинов. Все они неспецифичны.
Среди ангиотензиназ выделяют аминопептидазы, эндопепти-
дазы и карбоксипептидазы.
Тканевые ренин-ангиотензиновые системы. Всегда считалось, что
ренин-ангиотензиновая система — это типичная система
эндокринной регуляции. Полагали, что ренин секретируется поч-
Ренин-ангиотензиновая система
627
ками в кровь, здесь действует на вырабатываемый печенью ан-
гиотензиноген и в результате образуется ангиотензин I.
Последний под действием плазменного и связанного с эндотелием
легких АПФ превращается в ангиотензин И, который с кровью
доставляется к органам-мишеням, где и оказывает свое
действие. Иными словами, основные компоненты ренин-ангиотен-
зиновой системы выбрасываются в кровь, здесь претерпевают
превращения и с кровью же переносятся к тканям — это
характерные черты систем эндокринной регуляции. Однако
недавние исследования показали, что такие представления о ре-
нин-ангиотензиновой системе сильно упрощены — многие
процессы, связанные с ренин-ангиотензиновой системой,
протекают не в крови, а в тканях. Оказалось, что существуют как
тканевые системы превращения ангиотензина, так и
собственные тканевые ренин-ангиотензиновые системы.
Тканевые системы превращения ангиотензина. Как уже
говорилось, АПФ преимущественно связан с мембранами эндотелия.
С другой стороны, ренин может захватываться из крови эндоте-
лиальными клетками артерий и другими тканями. Таким
образом, как превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, так и
превращение ангиотензина I (и захваченного из крови, и
образовавшегося местно) в ангиотензин II может происходить
преимущественно в толще или на поверхности эндотелия, а не в
кровотоке. Действительно, во многих сосудах местно образуются
ангиотензины I и II, причем в самой плазме это образование
незначительно (Danser et al., 1991, 1994). Иными словами,
важнейшую роль в образовании ангиотензинов играет захват
ренина эндотелием и эндокардом (Kato et al., 1993; Taddei et al., 1993;
Danser et al., 1994). Впрочем, такой точки зрения
придерживаются не все (Ни et al., 1998).
Собственные тканевые ренин-ангиотензиновые системы. В
головном мозге (в частности, в гипофизе), сосудах, сердце,
почках, надпочечниках и других органах найдены мРНК ренина,
ангиотензиногена и АПФ. Культуры клеток этих органов
способны вырабатывать ренин, ангиотензиноген, АПФ и
ангиотензины I, II и III (Phillips et al., 1993; Saavedra, 1992; Dzau, 1993;
Baker et al., 1992). Таким образом, могут существовать
собственные тканевые ренин-ангиотензиновые системы (паракрин-
ные), не связанные с основной ренин-ангиотензиновой
системой (эндокринной). Их вклад в общую активность ренина и
ангиотензинов в крови невелик (Campbell et al., 1991), но есть
данные, что образование в них ангиотензина II влияет на структуру
и функцию сосудов, сердца и почек. Хотя это предположение
довольно спорно (Campbell et al., 1991), оно является предметом
активного изучения.
Альтернативные пути образования ангиотензинов. В некоторых
тканях есть ферменты, превращающие без участия ренина
ангиотензиноген в ангиотензин I (нерениновые протеазы) или
сразу в ангиотензин II (например, катепсин G). Есть также
ферменты, которые превращают ангиотензин I в ангиотензин II без
участия АПФ (например, катепсин G, химостатин-чувствитель-
ный АТИ-продуцирующий фермент, сердечная химаза) (Dzau
et al., 1993). Все больше данных свидетельствуют о том, что
химаза (вероятно, выделяемая тучными клетками) вносит важный
вклад в местное образование ангиотензина II из ангиотензина I,
особенно в сердце (Wolny et al., 1997; Wei et al., 1999) и почках
(Hollenberg et al., 1998). В то же время этот вклад различен в
разных органах и у разных видов животных (Akasu et al., 1998).
Ангиотензиновые рецепторы. Действие ангиотензинов
осуществляется через специфические мембранные рецепторы.
Выявлены два типа ангиотензиновых рецепторов (Whitebread et al.,
1989; Chiu et al., 1989), сегодня их называют ATj и АТ2 (Bumpus
et al., 1991). ATj-рецепторы обладают высоким сродством к ло-
сартану (и другим сходным дифениловым производным тетра-
зола), низким сродством к PD-123177 (и другим производным
бензилимидазотетрагидропиридинкарбоновой кислоты) и к
CGP-42112A (пептид). Напротив, АТ2-рецепторы обладают
высоким сродством к PD-123177 и CGP-42112A и низким — к ло-
сартану.

628
Глава 31
Как АТррецепторы (Sasaki et al., 1991; Murphy et al, 1991),
так и АТ2-рецепторы (Mukoyama et al., 1993) входят в
суперсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2) и
имеющих семь трансмембранных доменов. АТ,-рецептор состоит из
359 аминокислотных остатков, а АТ2-рецептор — из 363
остатков. Гомологичных последовательностей у этих двух типов
рецепторов мало. Основные эффекты ангиотензина II
опосредованы ATj-рецепторами. Функции АТ2-рецепторов до конца не
ясны. Полагают, что стимуляция АТ2-рецепторов подавляет
пролиферацию клеток, усиливает апоптоз и вызывает расширение
сосудов (Inagamietal., 1999;Ardaillou, 1999;HoriuchietaL, 1999).
АТ2-рецепторы богато представлены в тканях плода, у
взрослых их гораздо меньше. Некоторые ткани взрослого человека
содержат в основном либо АТГ, либо АТ2-рецепторы, в то же
время в других тканях плотность обоих типов примерно
одинаковая. Такие тканевые, а также видовые различия — правило, а
не исключение (Timmermans et al., 1993). В гене AT]-рецептора
известен полиморфизм Al 166C (замена аденозина на цитозин в
1166-м кодоне). У носителей С-аллеля, возможно, чаще
наблюдаются артериальная гипертония (Kainulainen et al., 1999),
гипертрофическая кардиомиопатия (Osterop et al., 1998), спазм
коронарных артерий в пробе с метилэргометрином (Amant et
al., 1997) и повышенная ригидность аорты (Benetos et al., 1996).
Более того, сочетание С-аллеля гена AT,-рецептора с D-аллелем
гена АПФ повышает риск ИБС (Tiret et al., 1994; Alvarez et al.,
1998). При преэклампсии выявлены аутоантитела, выступающие
в роли стимуляторов ATj-рецепторов (Wallukat et al., 1999).
Внутриклеточная передача сигнала от AT]-рецепторов. АТгре-
цепторы активируют многочисленные системы
внутриклеточной передачи сигнала: высвобождение внутриклеточного и вход
внеклеточного кальция, фосфолипазы, митоген-активируемые
протеинкиназы, Янус-киназы, серин-треониновые киназы, не-
рецепторные тирозинкиназы, малые (мономерные) G-белки,
индуцируемые факторы транскрипции, образование активных
форм кислорода, факторы, влияющие на эффективность
трансляции (Griendling et al., 1997; Berk, 1999; Inagami, 1999; Blume et
al., 1999) (рис. 31.3). АТ,-рецепторы непосредственно связаны с
гетеротримерными ГТФ-связывающими белками (G-белками;
гл. 2) — Gq, Gj, G12 и G13. Эти белки активируют несколько
каскадов вторых посредников, приводящих к образованию
многочисленных сигнальных молекул. Белок Gq активирует фосфо-
липазу Ср — связанный с мембраной фермент, расщепляющий
ФИФ2 с образованием ИФ3 и ДАГ. ИФ3 соединяется с
рецепторами кальциевых каналов, что приводит к высвобождению
кальция из внутриклеточных депо. Кроме того, кальций может
входить в клетку извне через потенциалзависимые кальциевые
каналы. Кальций соединяется с кальмодулином, и комплекс
Са2+-кальмодулин активирует многочисленные
внутриклеточные ферменты — такие, как Са2+-кальмодулинзависимые
протеинкиназы; это непосредственно приводит к изменениям
деятельности клетки. ДАГ сначала образуется из ФИФ2, а затем его
уровень повышается за счет активации фосфолипазы D,
которая гидролизует лецитин с образованием фосфатидной
кислоты. Последняя сама по себе влияет на клеточные функции и,
кроме того, под действием фосфатидатфосфатазы
превращается в ДАГ. Кальций и ДАГ активируют семейство серин-треони-
новых киназ, называемых протеинкиназой С. Активация
протеинкиназы С и накопление кальция в клетке приводят к фос-
форилированию и активации сигнальных молекул, в том числе
нерецепторных тирозинкиназ. Последние, в свою очередь, ак-
НАДФН-
оксидаза
Кальций
Высвобождение
кальция из
внутриклеточных
депо под
действием ИФ3
Фосфолипазы
ФЛСр
Митоген-активируемые
протеинкиназы
Факторы,
регулирующие
трансляцию
Янус-киназы и факторы
Tyk2/Stat2 транскрипции STAT
Индуцируемые Кгох-20
факторы
транскрипции
ARF
Р21
Малые G-белки
Са -кальмодулин-
зависимая
протеинкиназа
pp125R
Нерецепторные
тирозинкиназы
Серин-треониновые
протеинкиназы
Рисунок 31.3. Механизмы внутриклеточной передачи сигнала от AT,-рецепторов. АТ,-рецепторы непосредственно связаны с
G-белками (Gq, Gj, G12 и G13). Эти белки активируют несколько каскадов вторых посредников, приводящих к образованию
многочисленных сигнальных молекул. RhoA, ARF, Rac и p21ras — различные типы малых (мономерных) G-белков; ПКА
(протеинкиназа А); ПКС (протеинкиназа С) и Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа — различные типы серин-треониновых протеинки-
наз; ФЛСр, ФЛСу, ФЛЭ и ФЛА2 — различные типы фосфолипаз; РАК, Pky2, pp60csrc и ppl25FAK — различные типы нерецепторных
тирозинкиназ; ERK1, ERK2, JNK и р38 — различные типы митоген-активируемых протеинкиназ; c-Fos, FosB, c-Jun, JunB, JunD,
Krox-20, Krox-24 и c-Myc — семейство индуцируемых факторов транскрипции; pp90rek и p70s6K — киназы рибосомного белка S6
(этот белок связывается с рибосомами и регулирует трансляцию); Jak2 и Тук2 — тирозинкиназы семейства JAK (Янус-киназы);
STAT1 и STAT2 — факторы транскрипции STAT; О~2 — супероксидный радикал.

тивируют фосфолипазу Су, приводя к дополнительному
образованию ИФ3 и ДАТ. Кроме того, они активируют митоген-ак-
тивируемые протеинкиназы, которые регулируют экспрессию
генов и трансляцию мРНК. Некоторые митоген-активируемые
протеинкиназы активируют фосфолипазу А2 — цитоплазмати-
ческий фермент, вызывающий образование арахидоновой
кислоты из фосфолипидов. В результате повышается синтез
биологически активных веществ: простагландинов, гидроксилиро-
ванных эйкозатетраеновых кислот (например, арахидоновой),
лейкотриенов, эпоксидов и диолов. Активация ATгрецепторов
приводит также к изменениям транскрипции. Это влияние
опосредовано Янус-киназами и факторами транскрипции STAT.
Точный механизм сопряжения с рецепторами не известен, но
показано, что Янус-киназы и факторы транскрипции STAT
связаны с внутриклеточным доменом AT!-рецептора. В связи с
этим стимуляция AT!-рецептора приводит к образованию
множества индуцируемых факторов транскрипции, которые, в свою
очередь, вызывают синтез белков, регулирующих
пролиферацию клеток и продукцию белков внеклеточного матрикса. В
некоторых типах клеток активация ATj-рецепторов снижает
уровень цАМФ, подавляя аденилатциклазу. Этот эффект
опосредован белком Gj. В результате снижается активность
протеинкиназы А, а значит, и степень фосфорилирования ее
субстратов. AT j-рецепторы стимулируют также связанную с
мембраной НАДФН-оксидазу, которая катализирует образование
супероксидного радикала. Последний под действием каталазы
превращается в перекись водорода, которая может активировать
митоген-активируемые протеинкиназы и усиливать
экспрессию белка хемотаксиса моноцитов 1. Значимость каждого из
перечисленных путей передачи сигнала в ответе клетки на анги-
отензин II различна для разных тканей и разных
физиологических реакций. Механизмы внутриклеточной передачи сигнала
от AT j-рецепторов подробно изучены; гораздо меньше
известно о внутриклеточной передаче сигнала от АТ2-рецепторов. К
ним относят активацию фосфатаз, открывание калиевых
каналов, образование окиси азота, снижение вероятности
открывания кальциевых каналов (Horiuchi et al., 1999).
Внутриклеточные эффекты АТ2-рецепторов в основном опосредованы
белком Gj.
Функции ренин-ангиотензиновой системы
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль как
в кратковременной, так и в долговременной регуляции
АД. Даже при умеренном повышении концентрации ан-
гиотензина II в крови АД резко возрастает. Так, ангио-
тензин II повышает АД примерно в 40 раз сильнее, чем
норадреналин (в равных молярных концентрациях).
После однократного в/в введения ангиотензина II АД
поднимается буквально за секунды, быстро достигает
максимального значения и через несколько минут
возвращается к норме. Эта так называемая быстрая прессорная
реакция на ангиотензин II обусловлена повышением
ОПСС. Она направлена на поддержание АД при угрозе
острого его падения (например, при кровопотере или
генерализованном расширении сосудов). Ангиотензин II
непосредственно увеличивает сократимость сердца
(повышая вероятность открывания потенциалзависимых
кальциевых каналов кардиомиоцитов) и косвенно
увеличивает ЧСС (повышая симпатический тонус, облегчая
адренергическую передачу и увеличивая секрецию кате-
холаминов надпочечниками). В то же время при быстром
подъеме АД срабатывает барорефлекс, и в результате
симпатический тонус снижается, а парасимпатический —
повышается. Таким образом, в зависимости от
физиологического состояния ангиотензин II может повышать,
снижать или не менять сократимость сердца, ЧСС и
сердечный выброс. В связи с этим увеличение сердечного
Ренин-ангиотензиновая система
629
выброса обычно не вносит ощутимого вклада в быструю
прессорную реакцию на ангиотензин II.
Ангиотензин II участвует и в долговременной
регуляции АД. На фоне продолжительного введения малых доз
ангиотензина II АД постепенно повышается;
максимальный эффект развивается спустя несколько суток (Brown
et al., 1981). Это медленная прессорная реакция на
ангиотензин П. По-видимому, она обусловлена таким
изменением экскреторной функции почек, при котором кривая
давление—натрийурез (см. ниже) сдвигается вправо. Этот
эффект частично связан с повышением образования эн-
дотелина-1 (Laursen et al., 1997) и супероксидного
радикала (Rajagopalanetal., 1997).
Наконец, ангиотензин II вызывает существенные
морфологические изменения сердца и сосудов, в частности
гипертрофию. Значение этого эффекта в патогенезе
сердечно-сосудистых заболеваний активно изучается.
Итак, ангиотензин II вызывает повышение ОПСС,
изменение функции почек и структурные изменения
сердца и сосудов. Все эти три эффекта осуществляются
посредством множества прямых и косвенных влияний. Их
механизмы схематично представлены на рис. 31.4.
Влияние ангиотензина II на ОПСС. Ангиотензин II
оказывает на кровеносные сосуды как прямые, так и
опосредованные влияния.
Прямой сосудосуживающий эффект. Ангиотензин II
сужает прекапиллярные артериолы и в меньшей степени
посткапиллярные венулы, активируя АТ,-рецепторы
гладкомышечных клеток сосудов. В разных органах
действие ангиотензина II на тонус сосудов различно. Его
прямой сосудосуживающий эффект сильнее всего
выражен в почках и, хоть и несколько меньше, в органах
брюшной полости. После введения ангиотензина II
кровоток во всех этих органах резко уменьшается. Гораздо
слабее сужающее влияние ангиотензина II на сосуды
головного мозга и совсем незначительно —¦ на сосуды
легких и скелетных мышц. В этих органах кровоток может
даже возрастать, особенно при малом увеличении уровня
ангиотензина II — подъем АД перевешивает
относительно слабое местное сужение сосудов. Однако при высокой
концентрации ангиотензина II в крови мозговой и
коронарный кровоток может снижаться.
Облегчение адренергической передачи. Ангиотензин II
стимулирует высвобождение норадреналина из
симпатических окончаний, подавляет его обратный захват и
усиливает реакцию на него сосудов (Jackson et al., 1985). В
высоких концентрациях ангиотензин II непосредственно
стимулирует постганглионарные симпатические
нейроны. Облегчающее действие эндогенного ангиотензина II
на адренергическую передачу показано у животных с
реноваскулярной гипертонией (Zimmerman et al., 1987).
У человека интракоронарное введение ангиотензина II
усиливает сужающее влияние симпатических нервов на
коронарные артерии (Saino et al., 1997).
Центральное действие. Введение малых доз
ангиотензина II в позвоночные артерии приводит к росту АД.
Ангиотензин II действует на структуры, прилежащие к
желудочкам мозга и лишенные гематоэнцефалического
барьера (самое заднее поле, субфорникальный орган,
терминальная пластинка), тем самым повышая симпатический
тонус. Кроме того, ангиотензин II уменьшает барореф-
лекторное снижение симпатического тонуса. На ЦНС

630
Глава 31
действует как циркулирующий в крови, так и
образующийся непосредственно в головном мозге ангиотензин II
(Saavedra, 1992; Bunnemannetal., 1993). В головном мозге
присутствуют все компоненты ренин-ангиотензиновой
системы. Более того, наличие иммунореактивного анги-
отензина во многих отделах ЦНС позволяет
предположить, что ангиотензин II служит центральным
медиатором либо нейромодулятором. Ангиотензин II вызывает
полидипсию центрального генеза (Fitzsimons, 1980) и
усиливает высвобождение АДГ из нейрогипофиза (Ga-
nong, 1984). Эти два эффекта больше выражены при
введении ангиотензина II в желудочки мозга, чем при в/в
введении.
Высвобождение катехоламинов из мозгового вещества
надпочечников. Ангиотензин II усиливает
высвобождение катехоламинов из мозгового вещества
надпочечников, вызывая деполяризацию хромаффинных клеток. В
норме этот эффект почти не имеет физиологического
значения, но у больных феохромоцитомой введение
ангиотензина II может привести к резкому и опасному
повышению АД.
Влияние ангиотензина II на функцию почек.
Ангиотензин II оказывает выраженное влияние на функцию
почек — он задерживает натрий и воду, одновременно
усиливая выведение калия. Под действием ангиотензина II
сдвигается кривая давление—натрийурез (см. ниже).
Действие ангиотензина II на функцию почек столь же
сложно, как и его влияние на ОПСС.
Прямое влияние на проксимальную реабсорбцию натрия. В
очень низких концентрациях ангиотензин II усиливает
NaVtT-обмен в проксимальных канальцах, повышая
реабсорбцию Na+, СГ и бикарбоната. От уровня
ангиотензина II зависит реабсорбция примерно 20—30%
бикарбоната, проходящего через нефрон (Liu and Cogan, 1987).
В высоких концентрациях ангиотензин II, напротив,
может подавлять проксимальную реабсорбцию Na+.
Секреция альдостерона. Ангиотензин II повышает синтез
и высвобождение альдостерона из клубочковой зоны
коры надпочечников — как прямо, так и косвенно
(усиливая стимулирующее действие АКТГ и К+). Выброс
альдостерона повышается под действием таких низких
концентраций ангиотензина И, в которых он почти не
вызывает быструю прессорную реакцию. Альдостерон
действует на дистальные канальцы и собирательные трубочки,
повышая реабсорбцию Na+ и секрецию К+ и Н+ (гл. 29).
При гипонатриемии и гиперкалиемии стимулирующее
влияние ангиотензина II на синтез и секрецию
альдостерона усиливается, а при гипернатриемии и гипокалие-
мии — наоборот. Эти эффекты частично обусловлены
изменением числа ангиотензиновых рецепторов в
клетках клубочковой зоны, а также гиперплазией
надпочечников при дефиците натрия.
Влияние на внутрипочечную гемодинамику.
Ангиотензин II уменьшает почечный кровоток за счет прямого
сужающего действия на сосуды почек, а также за счет
повышения симпатического тонуса и облегчения адренер-
гической передачи. Снижение почечного кровотока
существенно влияет на экскреторную функцию почек. Ра-
АНГИОТЕНЗИН II
Влияние
на ОПСС
Влияние на
функцию почек
Влияние на строение
сердца и сосудов
Механизмы
Механизмы
Механизмы
I. Прямое сосудосуживающее действие
II. Облегчение адренергической передачи
A. Повышение секреции норадреналина
Б. Подавление обратного захвата
норадреналина
B. Усиление реакции сосудов на
норадреналин
III. Повышение симпатического тонуса
IV. Высвобождение катехоламинов
из мозгового вещества надпочечников
1. Прямое усиление проксимальной
реабсорбции натрия
II. Высвобождение альдостерона из коры
надпочечников, как следствие —
повышение дистальной реабсорбции
натрия и секреции калия
III. Влияние на почечную гемодинамику:
А. Прямое суживающее действие на
почечные сосуды
Б. Облегчение адренергической
передачи в почках
В. Повышение симпатической посылки
к почкам
1. Не связанные с гемодинамикой
А. Повышение экспрессии
протоонкогенов
Б. Увеличение образования факторов
роста
В. Увеличение синтеза белков
внеклеточного матрикса
II. Связанные с гемодинамикой
А. Увеличение посленагрузки
сердца
Б. Увеличение напряжения в сосудистой
стенке
Эффект
Эффект
Эффект
Быстрая прессорная реакция
Медленная прессорная реакция
Структурная перестройка
и гипертрофия сердца и сосудов
Рисунок 31.4. Три основных эффекта ангиотензина И.

диоавтографические исследования и данные
флюоресцентной гибридизации in situ говорят о высокой
концентрации AT,-рецепторов в прямых артериолах — значит,
уменьшение натрийуреза под действием ангиотензина II
может быть частично обусловлено снижением кровотока
з мозговом веществе почек. Ангиотензин II влияет на
СКФ при помощи нескольких механизмов: 1) вызывает
сужение приносящих артериол; в результате снижается
знутриклубочковое давление, а значит, и СКФ, 2) вызы-
зает сокращение мезангиальных клеток, что приводит к
уменьшению площади фильтрационной поверхности и
также к снижению СКФ, 3) вызывает сокращение
выносящих артериол; в результате повышается внутриклубоч-
ковое давление, что способствует росту СКФ. Конечный
результат этих разнонаправленных влияний зависит от
физиологического состояния. В норме ангиотензин II
несколько уменьшает СКФ, но при снижении давления в
почечной артерии преобладает сужающее действие
ангиотензина II на выносящие артериолы, и СКФ
повышается (Hall et al, 1981; Kastner et al, 1984). Именно поэтому
блокада ренин-ангиотензиновой системы может вызвать
ОПН у больных с двусторонним стенозом почечных
артерий или со стенозом артерии единственной почки (Hri-
ciketal, 1983).
Влияние ангиотензина II на структурные изменения сердца
и сосудов. Некоторые сердечно-сосудистые заболевания
сопровождаются структурными изменениями сердца и
сосудов, усугубляющими основное заболевание и
приводящими к повышению риска осложнений и смерти. Эти
изменения могут проявляться, с одной стороны,
гипертрофией (то есть увеличением массы ткани), с другой —
структурной перестройкой (то есть морфологическими
изменениями в пределах прежней массы ткани).
Типичные примеры: 1) увеличение отношения толщины
стенки к диаметру сосуда (при артериальной гипертонии),
2) концентрическая гипертрофия сердца (при
артериальной гипертонии), 3) эксцентрическая гипертрофия
сердца и кардиосклероз (при сердечной недостаточности или
инфаркте миокарда), 4) утолщение интимы сосуда (при
атеросклерозе или после ангиопластики). Все эти
структурные изменения обусловлены усилением миграции и
пролиферации клеток (гиперплазия) и увеличением их
размеров (гипертрофия), а также увеличением объема
внеклеточного матрикса. В этих процессах участвуют
гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и фиб-
робласты. Важную роль в них отводят
ренин-ангиотензиновой системе. Так, ангиотензин II1) стимулирует
миграцию (Bell and Madri, 1990; Dubey et al., 1995),
пролиферацию (Daemen et al., 1991) и гипертрофию гладкомы-
шечных клеток сосудов (Itoh et al., 1993), 2) увеличивает
синтез внеклеточного матрикса этими клетками (Scott-
Burden et al., 1990), 3) вызывает гипертрофию кардиоми-
оцитов (Baker et al., 1992), 4) увеличивает синтез
внеклеточного матрикса сердечными фибробластами (Villarreal
et al., 1993; Crawford et al., 1994).
Прямые эффекты. Ангиотензин II непосредственно
усиливает миграцию, пролиферацию и гипертрофию глад-
комышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов и
фибробластов, а также их способность к синтезу
внеклеточного матрикса. Этот эффект частично обусловлен
индукцией экспрессии специфических протоонкогенов. В
культуре клеток ангиотензин II быстро (за минуты)
повышает уровень мРНК, кодирующей протоонкогены FOS,
JUN, MYCw EGR-X. Fos и Jun — белки, кодируемые про-
Ренин-ангиотензиновая система
631
тоонкогенами FOS и JUN, — соединяются и образуют
фактор транскрипции АР-1. Последний влияет на
экспрессию некоторых генов, кодирующих факторы роста:
основный фактор роста фибробластов, тромбоцитарный
фактор роста и трансформирующий фактор роста C.
Кроме того, повышается экспрессия генов, кодирующих
белки внеклеточного матрикса (коллаген, фибронектин и
тенасцин).
Непрямые эффекты. Ангиотензин II косвенно
способствует структурным изменениям в сердце, так как
вызывает увеличение преднагрузки (вследствие задержки
натрия и гиперволемии) и посленагрузки (вследствие
повышения АД). Постоянное повышение АД приводит
также к структурным изменениям сосудов.
Роль ренин-ангиотензиновой системы в поддержании АД
при изменениях потребления натрия. АД — важнейший
фактор, влияющий на натрийурез (Guyton, 1990). Это
влияние можно отобразить графически, построив
кривую зависимости натрийуреза от среднего АД (рис. 31.5) —
так называемую кривую давление—натрийурез.
Поскольку выведение натрия должно соответствовать его
потреблению, поддерживаемый средний уровень среднего АД
соответствует точке пересечения прямой, отражающей
потребление натрия, с кривой давление—натрийурез
(Guyton, 1991) (рис. 31.5). Если бы эта кривая была
неизменной, то уровень АД сильно зависел бы от потребления
натрия. На самом же деле АД в норме поддерживается на
постоянном уровне даже при значительных изменениях
потребления натрия — и, как видно из рис. 31.5,
большую роль в этом играет ренин-ангиотензиновая система.
При низком потреблении натрия секреция ренина
усиливается, и кривая давление—натрийурез под действием
ангиотензина II сдвигается вправо. При высоком
потреблении натрия происходят обратные процессы.
Таким образом, точка пересечения прямой, отражающей
потребление натрия, с кривой давление—натрийурез в
норме всегда соответствует примерно одному и тому же
уровню АД. Если же ренин-ангиотензиновую систему
Высокое потребление
натрия
Нормальное потребление /
натрия /
Низкое потребление Уренин/
натрия у'* у
1
>
г
1 /
Ренин /
/
/
•

Поддерживаемый
уровень
Среднее АД
Рисунок 31.5. Связь между потреблением натрия, кривой
давление—натрийурез и активностью ренин-ангиотензиновой
системы. Видны механизмы, обеспечивающие поддержание
среднего уровня среднего АД в условиях значительных колебаний
потребления натрия. Jackson et al., 1985.

632
Глава 31
подавить (например, лекарственными средствами), то
уровень АД будет сильно зависеть от потребления натрия
(Hall etal., 1980).
Другие функции ренин-ангиотензиновой системы. Ренин-
ангиотензиновая система необходима для нормального
развития почек, особенно — почечных сосочков (Niimu-
ra et al., 1995). Ангиотензин II обладает выраженным ано-
рексигенным действием, поэтому высокий уровень ан-
гиотензина II может вносить существенный вклад в
развитие сердечной кахексии (Brink et al., 1996).
Средства, влияющие на ренин-ангио-
тензиновую систему
Собственно ангиотензин II имеет ограниченное
клиническое применение и не используется в США с лечебной
целью. Гораздо больший интерес представляют
препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой
системы.
Ингибиторы АПФ
Историческая справка. В 1960-х гг. Феррейра с сотр. установили,
что яд жарараки (Bothrops jararaca) содержит вещества,
усиливающие реакцию на брадикинин. Оказалось, что они
представляют собой семейство пептидов, ингибирующих кининазу II
(фермент, инактивирующий брадикинин). Эрдес с сотр.
установили, что АПФ и кининаза II — это один и тот же фермент.
Таким образом, АПФ катализирует, с одной стороны, синтез
мощного прессорного вещества ангиотензина II, с другой —
расщепление сильнейшего вазодилататора брадикинина.
Следующим этапом стали синтез пептидного ингибитора
АПФ тепротида (нонапептида) и испытания его на
добровольцах. При гипертонической болезни он оказался более
эффективным гипотензивным средством, чем пептидные блокаторы
ангиотензиновых рецепторов (например, саралазин, который
является частичным агонистом этих рецепторов); кроме того,
он улучшал состояние больных сердечной недостаточностью.
Эти наблюдения побудили к разработке ингибиторов АПФ для
приема внутрь.
Первым из препаратов этой группы стал каптоприл
(Cushman et al., 1977). При его разработке исходили из
эффектов тепротида, механизмов действия АПФ на
субстраты и из того известного факта, что карбоксипептида-
за А (а АПФ —- это тоже карбоксипептидаза) ингибирует-
ся D-бензилянтарной кислотой. Ондетти, Кушман и сотр.
предположили, что угнетать действие АПФ могут N-сук-
циниламинокислоты, которые по длине соответствуют
дипептиду, отщепляемому АПФ. Эта гипотеза оказалась
верной, и в результате были получены мощные
конкурентные ингибиторы АПФ — меркаптоалкилкарбониль-
ные и карбоксиалкилкарбонильные производные (Petril-
lo and Ondetti, 1982). Каптоприл оказался самым
активным из них (Vane, 1999).
Фармакологические эффекты. Ингибиторы АПФ
подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II (а
также превращение [дез-Асп1] ангиотензина I в
ангиотензин III) (рис. 31.1). Следовательно, эти препараты
блокируют действие ангиотензина I (напомним, что
ангиотензин I практически не обладает собственной
активностью и его эффект обусловлен почти исключительно
образованием ангиотензина II), но не ангиотензина II.
Ингибиторы АПФ обладают высокой избирательностью
действия: они не взаимодействуют напрямую с другими
компонентами ренин-ангиотензиновой системы, и их
основные фармакологические эффекты связаны с
подавлением синтеза ангиотензина П. Тем не менее
ангиотензин II — не единственный субстрат АПФ, поэтому инги-
бирование АПФ может вызвать эффекты, не связанные с
ангиотензином II. Поскольку ингибиторы АПФ
повышают концентрацию брадикинина, а он стимулирует
синтез простагландинов, то брадикинин и простаглан-
дины могут вносить определенный вклад в эффекты
ингибиторов АПФ. Сообщают, что блокада кининовых
рецепторов у людей, принимающих ингибиторы АПФ,
позволяет избежать резкого снижения АД (Gainer et al.,
1998). Однако в недавних исследованиях не удалось
подтвердить роль брадикинина в действии ингибиторов АПФ
на сердце и сосуды (Davie et al., 1999; Campbell et al., 1999;
Rhaleb et al., 1999). Ингибиторы АПФ в 5 раз повышают
сывороточную концентрацию N-ацетил-серил-аспар-
тил-лизил-пролина, который тормозит пролиферацию
кроветворных стволовых клеток (Azizi et al., 1997);
отдаленные последствия этого эффекта не известны.
Ингибиторы АПФ прерывают короткую и длинную петлю
отрицательной обратной связи, участвующей в регуляции
секреции ренина (рис. 31.2, А). Тем самым они
усиливают секрецию ренина, а значит, и образование
ангиотензина I. Поскольку ингибиторы АПФ блокируют
превращение ангиотензина I в ангиотензин II, ангиотензин I
превращается в другие пептиды — такие, как
ангиотензин A—7). Пока не ясно, играют ли эти пептиды
какую-либо роль в эффектах ингибиторов АПФ.
У здоровых людей и животных с нормальным уровнем
натрия однократный прием ингибитора АПФ внутрь
почти не влияет на АД (Atlas et al., 1983); если препарат
назначают в течение нескольких суток — АД немного
снижается. Напротив, при дефиците натрия даже
однократный прием ингибитора АПФ приводит к значительному
снижению АД.
Клиническая фармакология. Сегодня имеется множество
ингибиторов АПФ. По химической структуре их можно
разделить на три большие группы: 1) средства,
содержащие сульфгидрильную группу и сходные по структуре с
каптоприлом (каптоприл, фентиаприл, пивалоприл, зо-
феноприл, алацеприл), 2) средства, содержащие
карбоксильную группу и сходные по структуре с эналаприлом
(эналаприл, лизиноприл, беназеприл, хинаприл, моэк-
сиприл, рамиприл, спираприл, периндоприл, пентоприл,
цилазаприл), 3) фосфорсодержащие ингибиторы АПФ,
сходные по структуре с фозиноприлом. Многие
ингибиторы АПФ являются сложными эфирами и в 100—1000 раз
менее активны, чем их действующие метаболиты, но у
них выше биодоступность при приеме внутрь.
Сегодня в США для клинического применения
одобрено 12 ингибиторов АПФ A1 из них имеются в
продаже), их химическое строение приведено на рис. 31.6.
Ингибиторы АПФ различают по трем критериям: 1)
активность, 2) исходная форма (предшественник
действующего соединения или активное вещество), 3) фармакокине-
тика (степень всасывания из ЖКТ, влияние пищи на
всасывание препарата, Т1/2, распределение в тканях,
механизмы элиминации).
Ни один ингибитор АПФ не имеет существенных
преимуществ перед другими представителями этого класса:
все они эффективно блокируют превращение
ангиотензина I в ангиотензин II, имеют сходные показания и
противопоказания и побочные эффекты. По данным
Группы по изучению качества жизни при артериальной ги-

лертонии, у каптоприла и эналаприла гипотензивный
эффект и побочные эффекты сходные, но каптоприл
лучше влияет на качество жизни (Testa et al., 1993).
Поскольку при артериальной гипертонии лечение обычно
пожизненное, при выборе гипотензивного препарата этот
показатель очень важен. Ингибиторы АПФ существенно
различаются по характеру распределения в тканях.
Возможно, эту особенность можно будет использовать для
избирательного подавления местных ренин-ангиотензи-
новых систем в определенных тканях (см. выше), однако
лока не известно, даст ли это какие-либо новые
преимущества.
За исключением фозиноприла и спираприла, которые
з равной мере элиминируются путем печеночного мета-
эолизма и почечной экскреции, ингибиторы АПФ в
основном выводятся с мочой. Следовательно, при
снижении функции почек нарушается выведение большинства
ингибиторов АПФ, и у больных с почечной
недостаточностью их дозу следует снижать. Повышенная активность
ренина плазмы увеличивает риск гипотонии при назначении
Ренин-ангиотензиновая система
633
ингибиторов АПФ, поэтому лечение больных с высоким
уровнем ренина в плазме (например, при сердечной
недостаточности и дефиците натрия) надо начинать с низких доз.
Каптоприл. Это первый из поступивших в производство
ингибиторов АПФ. Его активность довольно высока: К{
составляет около 1,7 нмоль/л. Из всех ингибиторов АПФ,
содержащих сульфгидрильную группу, только
каптоприл разрешен для применения в США. При приеме
внутрь каптоприл быстро всасывается; биодоступность
составляет около 75%. Максимальная сывороточная
концентрация достигается через 1 ч. Каптоприл быстро
элиминируется (Т1/2 около 2 ч), преимущественно с мочой
D0—50% в неизмененном виде, остальное в виде диме-
ров каптоприла или его соединений с цистеином,
образованных с помощью дисульфидных связей). Доза
составляет 6,25—150 мг внутрь 2—3 раза в сутки, хотя в
большинстве случаев суточная доза не должна превышать
150 мг. При сердечной недостаточности и артериальной
Беназеприл
Каптоприл
Энапаприл
QOOH
HSCH2C—С—N
I II
но
соон
N HSCH2Q—С—N
й о
Эналаприлат
СООН
СООН
н
СН2СН2—С N Q—С~Н
Н НО
Моэксиприл
СООН
ОСН3
ОСН3
соон
Периндоприл
У
СН3СН2СНг—С N—р—С—N
н н он4
Хинаприл
дсоос сн3 соон
I Н I
СН2СН2—С N—С—С—N
Н
Н О
Фозиноприл
COONa
—СН2—С—N
Лизиноприл
1СН3СН2СООСНСН(СН3]2]
СООН (СН2L 9
! н I /1
СН2СН2С—N С—С—N
' \ i II \|
н н о V-J
Рамиприл
Трандолаприл
СООН
СООН
Рисунок 31.6. Структурные формулы некоторых ингибиторов АПФ. Каптоприл, лизиноприл и эналаприлат — активные
соединения; беназеприл, эналаприл, фозиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл — неактивные или
малоактивные предшественники. Химические группы, обведенные рамками, отщепляются эстеразами и замещаются на атом
водорода, и в результате образуются активные вещества (эналаприлат из эналаприла, рамиприлат из рамиприла и т. д.).

634
Глава 31
гипертонии начинают с 6,25 мг 3 раза в сутки и 25 мг 2
раза в сутки соответственно. Одновременный прием пищи
уменьшает всасывание каптоприла на 25—30%, поэтому
препарат следует принимать за 1 ч до еды.
Эналаприл. Это второй ингибитор АПФ, одобренный в
США. Он принадлежит к средствам, содержащим
карбоксильную группу. Эналаприл — это малоактивный
предшественник, который гидролизуется эстеразами
печени с образованием весьма активного (Kj = 0,2 нмоль/л)
метаболита эналаприлата. Последний, как и каптоприл,
содержит остаток пролина, но, в отличие от него,
является аналогом трипептида (каптоприл — аналог пептида
Ала—Про). Эналаприл быстро всасывается при приеме
внутрь, его биодоступность составляет около 60% (прием
пищи на нее не влияет). Максимальная сывороточная
концентрация эналаприла достигается через 1 ч, а
эналаприлата — только через 3—4 ч. Т,/2 эналаприла
составляет лишь 1,3 ч, а эналаприлата — около 11 ч благодаря
прочному соединению с АПФ. Почти весь препарат
выводится почками в виде эналаприла или эналаприлата.
Доза эналаприла составляет 2,5—40 мг/сут внутрь (за 1—
2 приема), при сердечной недостаточности начинают с
2,5 мг/сут, а при артериальной гипертонии — с 5 мг/сут
(если у больного с артериальной гипертонией имеется
гиповолемия, дефицит натрия или сердечная
недостаточность либо он принимает диуретики, то начальную
дозу снижают до 2,5 мг/сут).
Эналаприлат. Этот препарат не всасывается в ЖКТ,
поэтому его вводят в/в, когда нельзя использовать
препараты для приема внутрь. При артериальной гипертонии
назначают 0,625—1,25 мг в/в в течение 5 мин. Инъекции
можно повторять каждые 6 ч.
Лизиноприл. Это третий из одобренных в США
ингибиторов АПФ. По строению лизиноприл похож на
эналаприлат, но содержит лизин вместо аланина и, в отличие от
эналаприла, сам по себе является активным веществом.
In vitro лизиноприл несколько активнее, чем
эналаприлат. Всасывание лизиноприла из ЖКТ медленное,
неполное (примерно на 30%) и подвержено значительным
колебаниям. Прием пищи на его всасывание не влияет.
Максимальная сывороточная концентрация достигается
примерно через 7 ч. Лизиноприл не накапливается в
тканях и выводится почками в неизмененном виде; Т1/2
составляет около 12 ч. Доза — 5—40 мг/сут внутрь за 1—
2 приема. При сердечной недостаточности начинают с
5 мг/сут, при артериальной гипертонии — с 10 мг/сут.
При сочетании сердечной недостаточности с дефицитом
натрия или почечной недостаточностью лучше
назначать 2,5 мг/сут.
Беназеприл. Это неактивный предшественник, который
под действием печеночных эстераз превращается в бена-
зеприлат. Последний in vitro активнее каптоприла,
эналаприлата и лизиноприла. Беназеприл быстро, но лишь
частично (на 37%) всасывается из ЖКТ; его всасывание
незначительно снижается на фоне приема пищи.
Беназеприл почти полностью либо превращается в беназепри-
лат, либо конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Глю-
курониды беназеприла и беназеприлата выводятся с
мочой и желчью. Максимальные сывороточные
концентрации беназеприла и беназеприлата достигаются
соответственно через 0,5—1 ч и 1—2 ч после приема. Т1/2
беназеприлата составляет около 10—11 ч. Беназеприлат не
накапливается в тканях (за исключением легких). Доза
беназеприла составляет 5—80 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
Фозиноприл. Это единственный фосфорсодержащий
ингибитор АПФ, одобренный для применения в США. Он
содержит фосфорильную группу, которая соединяется с
активным центром АПФ. Фозиноприл — это
неактивный предшественник, который под действием
печеночных эстераз превращается в фозиноприлат. Последний
in vitro активнее каптоприла, но менее активен, чем
эналаприлат. Фозиноприл медленно и лишь на 36%
всасывается из ЖКТ; при одновременном приеме пищи
снижается скорость, но не степень его всасывания.
Фозиноприл почти полностью превращается в фозиноприлат, а
тот, в свою очередь, конъюгируется с глюкуроновой
кислотой. В конечном счете фозиноприл на 75% переходит е
фозиноприлат и на 25% — в глюкуронид фозиноприлата
Эти два метаболита выводятся с желчью и мочой.
Максимальная сывороточная концентрация фозиноприлата
достигается примерно через 3 ч после приема. Т,/2
фозиноприлата составляет около 11,5 ч, причем при нарушении
функции почек элиминация фозиноприлата страдает
мало. Доза фозиноприла составляет 10—80 мг/сут внутрь
за 1—2 приема. У больных с дефицитом натрия, гипово-
лемией и почечной недостаточностью дозу снижают дс
5 мг/сут.
Трандолаприл. Примерно 10% исходной дозы трандола-
прила и 70% образовавшегося трандолаприлата в
конечном счете попадает в системный кровоток (при
одновременном приеме пищи снижается скорость всасывания,
но не его степень). Трандолаприлат почти в 8 раз
активнее трандолаприла. Трандолаприл превращается в
трандолаприлат и неактивные метаболиты (в основном
глюкуронид трандолаприла и продукты дальнейшего
метаболизма трандолаприлата). Продукты метаболизма
выводятся с мочой (на 33%, в основном — трандолаприлат
и калом (на 66%). Максимальная сывороточная
концентрация трандолаприлата достигается через 4—10 ч после
приема. Кинетика элиминации трандолаприлата носит
двухфазный характер. Т1/2 первой фазы (в эту фазу
элиминируется большая часть препарата), или начальный
Т,/2, составляет около 10 ч; Т1/2 второй фазы (конечный
Т1/2), обусловленной медленным отсоединением
трандолаприлата от тканевого АПФ, больше. Клиренс
трандолаприлата снижается при почечной и печеночной
недостаточности. Доза составляет 1—8 мг/сут внутрь за 1—2
приема. У больных, принимающих диуретики или
страдающих почечной недостаточностью, начинают с 0,5 мг.
Хинаприл. Это неактивный предшественник, который
под действием печеночных эстераз превращается в хина-
прилат. Активность последнего in vitro примерно такая
же, как у беназеприлата. Хинаприл быстро всасывается
максимальная сывороточная концентрация достигается
через 1 ч после приема. При одновременном приеме
пищи снижается скорость, но не степень всасывания F0%)
Хинаприл превращается в хинаприлат и неактивные
метаболиты. Хинаприлат выводится с мочой F1%) и калом
C7%). Максимальная сывороточная концентрация хи-
наприлата достигается примерно через 2 ч после приема
Превращение хинаприла в хинаприлат снижено при
печеночной недостаточности. Начальный Т1/2 хинаприлата
составляет около 2 ч, конечный (по-видимому,
вследствие высокого сродства препарата к тканевому АПФ) —
около 25 ч. Доза хинаприла составляет 5—80 мг/сут
внутрь за 1—2 приема.

Рамиприл. Под действием печеночных эстераз рамиприл
превращается в рамиприлат. Активность последнего in
vitro примерно такая же, как беназеприлата и хинаприла-
та. Рамиприл быстро всасывается из ЖКТ
(максимальная сывороточная концентрация достигается через 1 ч
после приема); степень всасывания составляет 50—60%.
При одновременном приеме пищи снижается скорость,
но не степень всасывания. Рамиприл превращается в
рамиприлат и неактивные метаболиты (глюкурониды ра-
миприла и рамиприлата, дикетопиперазин и его
кислоту). Все эти продукты выводятся в основном почками.
Максимальная сывороточная концентрация
рамиприлата достигается примерно через 3 ч после приема.
Кинетика элиминации рамиприлата носит трехфазный
характер. Т1/2 первой фазы (начальный Т1/2) составляет 2—4 ч,
второй — 9—18 ч, третьей (конечный Т,/2) — более 50 ч.
Такая сложная кинетика обусловлена обширным
распределением препарата во всех тканях (первая фаза),
выведением свободного рамиприлата (вторая фаза) и
отсоединением рамиприлата от тканевого АПФ (третья фаза).
Доза рамиприла составляет 1,25—20 мг/сут внутрь за 1 —
2 приема.
Моэксиприл. Это неактивный предшественник, который
под действием печеночных эстераз превращается в моэк-
сиприлат. Моэксиприл всасывается не полностью; его
биодоступность (в виде моэксиприлата) составляет
около 13%. Она значительно снижается при одновременном
приеме пищи, поэтому препарат следует принимать за
1 ч до еды. Максимальная сывороточная концентрация
моэксиприлата достигается примерно через 1,5 ч после
приема; Т1/2 составляет 2—12 ч. Обычная доза — 7,5—
30 мг/сут внутрь за 1—2 приема. У больных,
принимающих диуретики или страдающих почечной
недостаточностью, дозу уменьшают вдвое.
Периндоприл. Это неактивный предшественник, который
под действием печеночных эстераз превращается в пе-
риндоприлат (такому превращению подвергается
примерно 30—50% периндоприла, поступившего в кровь).
Биодоступность периндоприла при приеме внутрь G5%)
не меняется при одновременном приеме пищи, но
биодоступность периндоприлата при этом снижается
примерно на 35%. Периндоприл превращается в периндо-
прилат и неактивные метаболиты (глюкурониды
периндоприла и периндоприлата, дегидратированный
периндоприл и диастереомеры дегидратированного
периндоприлата). Эти продукты выводятся в основном почками.
Максимальная сывороточная концентрация
периндоприлата достигается через 3—7 ч после приема. Кинетика
элиминации периндоприлата носит двухфазный
характер. Т1/2 первой фазы (в эту фазу элиминируется большая
часть препарата) составляет 3—10 ч; Т1/2 второй фазы,
обусловленной медленным отсоединением
периндоприлата от тканевого АПФ, равен 30—120 ч. Доза
периндоприла составляет 2—16 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
Применение. Сегодня препараты, подавляющие
активность ренин-ангиотензиновой системы, играют ведущую
роль в борьбе с основной причиной смертности —
сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Артериальная гипертония (гл. 33). Ингибиторы АПФ
широко применяются в качестве гипотензивных средств.
При артериальной гипертонии они снижают ОПСС, а
также среднее, систолическое и диастолическое АД. Эти
эффекты легко воспроизводятся у животных с ренова-
скулярной и наследственной артериальной гипертонией.
Ренин-ангиотензиновая система
635
Ингибиторы АПФ снижают АД почти при всех формах
артериальной гипертонии, за исключением первичного
гиперальдостеронизма. Видимо, имеется корреляция
между снижением АД в начале лечения и исходной
активностью ренина и концентрацией ангиотензина II в
плазме. Однако через несколько недель после начала приема
ингибиторов АПФ АД уменьшается в большей степени
(и у большего процента больных), и этот эффект уже
слабо зависит от исходной активности ренина плазмы.
Действие ингибиторов АПФ даже при нормальной
активности ренина плазмы может быть объяснено тем, что у
некоторых больных артериальной гипертонией усилено
местное (тканевое) образование ангиотензина II или
повышена чувствительность тканей к ангиотензину П.
Длительное снижение АД у больных артериальной
гипертонией, получающих ингибиторы АПФ,
сопровождается сдвигом влево кривой давление—натрийурез
(рис. 31.5) и снижением ОПСС. Реакция разных
сосудистых бассейнов и их вклад в снижение ОПСС могут
сильно различаться. Лишь для почек свойственна
относительно постоянная реакция на ингибиторы АПФ —
выраженное расширение сосудов и усиление почечного
кровотока. Это и не удивительно: почечные сосуды
особенно чувствительны к сосудосуживающему действию
ангиотензина II. Усиление почечного кровотока не
сопровождается повышением СКФ, и фильтрационная фракция
снижается. Это обусловлено тем, что расширяются как
приносящие, так и выносящие артериолы. В мозговых и
коронарных сосудах выражена ауторегуляция кровотока,
и поэтому он обычно сильно не меняется.
Ингибиторы АПФ не только расширяют артериолы,
но и повышают податливость крупных артерий. Это
способствует снижению систолического АД. Функция
сердца при неосложненной артериальной гипертонии
обычно изменяется мало, хотя при длительной терапии могут
немного возрастать ударный объем и сердечный выброс.
Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не
страдают; мало меняется реакция на изменения
положения тела и физическую нагрузку. Удивительно, что даже
при значительном снижении АД концентрация катехо-
ламинов в плазме и ЧСС лишь слегка повышаются, да и
то не всегда. Это может быть обусловлено изменением
чувствительности барорецепторов из-за повышения
податливости артерий и устранением стимулирующего
действия ангиотензина II на симпатическую систему.
У большинства больных артериальной гипертонией,
принимающих ингибиторы АПФ, немного снижается
секреция альдостерона. Впрочем, ее уровень остается
вполне достаточным, так как сохраняются другие стимулы —
АКТГ и К+. Для их действия на клубочковую зону коры
надпочечников обычно необходимы очень малые (пер-
миссивные) концентрации ангиотензина II. В таких
концентрациях он имеется всегда, так как АПФ никогда не
блокируется полностью. Гиперкалиемия возможна у
больных, которые дополнительно принимают препараты
калия или средства, замедляющие его выведение, а также
при сочетании артериальной гипертонии с почечной
недостаточностью.
Монотерапия ингибиторами АПФ нормализует АД
примерно у 50% больных с легкой и умеренной
артериальной гипертонией. Многие считают их препаратами
выбора и для больных с тяжелой артериальной гиперто-

636
Глава 31
нией (за исключением пожилых негров). У 90% больных
с легкой и умеренной артериальной гипертонией удается
.снизить АД, сочетая ингибиторы АПФ с антагонистами
кальция, р-адреноблокаторами или диуретиками (Zus-
man, 1993). Последние особенно усиливают
гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, повышая зависимость
АД от секреции ренина.
Было бы ошибочным считать, что единственная цель
гипотензивной терапии — снижение АД. Гораздо важнее
уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений.
Длительные клинические испытания диуретиков и р-адре-
ноблокаторов показали, что они снижают АД,
уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность.
Однако эти препараты заметно снижают риск инсульта,
но мало влияют на риск инфаркта миокарда. Возможно,
причина кроется в метаболических нарушениях,
возникающих на фоне приема диуретиков и р-адреноблокато-
ров. Не исключено также, что дело в неспособности этих
препаратов вызывать обратное развитие структурных
изменений сердца и сосудов — для этого требуется влияние
на эндокринную либо собственные (паракринные) ре-
нин-ангиотензиновые системы.
По-видимому, ингибиторы АПФ в большей степени
снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у
больных артериальной гипертонией, чем другие
гипотензивные препараты. В пользу такого предположения
свидетельствуют следующие факты: 1) ингибиторы АПФ не
вызывают метаболические нарушения, 2) они могут
вызвать обратное развитие гипертрофии левого желудочка
у больных артериальной гипертонией (De Castro et al,
1996), 3) они способны предупреждать постинфарктную
перестройку левого желудочка, 4) их введение удваивает
продолжительность жизни крыс с артериальной
гипертонией (Linz et al., 1997). Однако это преимущество
ингибиторов АПФ еще нужно подтвердить в клинических
испытаниях, и такие испытания в настоящий момент
проводятся.
Накапливается все больше доказательств того, что
ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при
сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом.
Показано, что у таких больных ингибиторы АПФ
улучшают функцию эндотелия (O'Driscoll et al., 1997), а также
снижают риск сердечно-сосудистых осложнений в
большей степени, чем антагонисты кальция (Estacio et al.,
1998; Tatti et al., 1998), диуретики и р-адреноблокаторы
(Hanssonetal., 1999).
Систолическая дисфункция левого желудочка (гл. 34).
Тяжесть этого состояния может варьировать от
незначительного бессимптомного снижения функции левого
желудочка до тяжелой сердечной недостаточности. Сегодня
очевидно, что в отсутствие противопоказаний
ингибиторы АПФ нужно назначать всем больным с систолической
дисфункцией левого желудочка независимо от того, есть
ли у них симптомы сердечной недостаточности.
В нескольких крупных проспективных
контролируемых исследованиях подтвердилась эффективность
ингибиторов АПФ у больных с систолической дисфункцией
левого желудочка различной степени. Эти исследования
приведены в табл. 31.1 и подробно описываются в гл. 34.
Их результаты убедительно свидетельствуют о том, что
при систолической дисфункции левого желудочка
ингибиторы АПФ предупреждают или замедляют развитие
сердечной недостаточности, снижают риск внезапной
смерти и инфаркта миокарда, уменьшают потребность е
госпитализации и улучшают качество жизни. Чем
тяжелее дисфункция, тем эффективнее ингибиторы АПФ.
Механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ
снижают частоту осложнений и смертность у больных с
систолической дисфункцией левого желудочка, изучены
недостаточно. Полагают, что важнейшую роль играет
положительное влияние этих препаратов на
гемодинамику. Под действием ингибиторов АПФ снижаются по-
сленагрузка и систолическое напряжение в стенке левого
желудочка, повышаются сердечный выброс, ударная
работа сердца и ударный объем. ЧСС обычно уменьшается.
Иногда после начала лечения АД резко падает, но вскоре
возвращается примерно к исходному уровню. Под
действием ингибиторов АПФ значительно снижается
сопротивление почечных сосудов, а значит, возрастает
почечный кровоток.
Из-за улучшения почечной гемодинамики, снижения
секреции альдостерона и уменьшения прямого влияния
ангиотензина II на почки увеличивается натрийурез.
Постепенно из организма выводится лишняя жидкость, при
этом уменьшается венозный возврат. Снижению
венозного возврата способствует также расширение вен и
увеличение емкости венозного русла. Последний эффект
несколько необычен, так как ангиотензин II довольнс
слабо сужает вены. Тем не менее длительное
парентеральное введение ангиотензина II приводит к повышению
тонуса вен — возможно, за счет центральных и
периферических влияний на симпатическую нервную систем}
(Schwartz and Chatterjee, 1983; Johns and Ayers, 1984).
Ингибиторы АПФ снижают также давление в легочной
артерии, ДЗЛА, объем и давление наполнения левого
предсердия и левого желудочка. Следовательно, падают пред-
нагрузка и диастолическое напряжение в стенке левогс
желудочка. Улучшение гемодинамических показателей
повышает переносимость физической нагрузки и
снижает симпатический тонус (Grassi et al., 1997). Благодаря ау-
торегуляции даже при снижении АД мозговой и
коронарный кровоток не страдают (Romankiewicz et al., 1983:
Schwartz and Chatterjee, 1983).
При систолической дисфункции левого желудочка
ингибиторы АПФ улучшают его геометрию. При сердечной
недостаточности эти препараты уменьшают дилатацию
левого желудочка и до некоторой степени
восстанавливают нормальную эллипсоидную форму сердца.
Ингибиторы АПФ могут приводить к обратному развитию
структурной перестройки желудочков, уменьшая пред- и по-
сленагрузку, устраняя стимулирующее действие
ангиотензина II на пролиферацию и гипертрофию кардиомио-
цитов и уменьшая кардиосклероз, вызванный альдосте-
роном.
Эффективность ингибиторов АПФ при систолической
дисфункции левого желудочка уже ни у кого не вызывает
сомнений. Остается выяснить, оказывают ли они
благотворное влияние при диастолической дисфункции. Есть
данные о том, что введение эналаприлата в левую
коронарную артерию больным с гипертрофией левого
желудочка значительно улучшает диастолическую функцию
(FriedrichetaL, 1994; Kyriakidisetal., 1998).
Инфаркт миокарда. Несколько крупных проспективных
рандомизированных клинических исследований,
включавших тысячи больных (табл. 31.1), убедительно
показали, что ингибиторы АПФ снижают смертность, если их

Таблица 31.1. Результаты крупных клинических исследований ингибиторов АПФ в лечении сердечно-сосудистых
заболеваний
Исследование
Источник
Исследуемый
препарат
Группа
больных
Критерии
эффективности
Примечания
CONSENSUS (Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study —
Кооперированное
североскандинавское исследование влияния эналапри-
ла на выживаемость при сердечной
недостаточности)
SOLVD-Treatment (Studies On Left
Ventricular Dysfunction-Treatment —
Исследование дисфункции левого
желудочка — лечение)
V-HeFT II (Veterans Administration
Cooperative Vasodilator—Heart Failure
Trial — Лечение сердечной
недостаточности в госпиталях инвалидов, второе
исследование)
SAVE (Survival And Ventricular
Enlargement — Выживаемость при ди-
латации левого желудочка)
Kleber et al.
SOLVD-Prevention (Studies On Left
Ventricular Dysfunction-Prevention —
Исследование дисфункции левого
желудочка — профилактика)
CONSENSUS Эналаприл
Trial Study в сравнении
Group, 1987 с плацебо
(п = 257)
SOLVD
Investigators,
1991
Cohnetal.,
1991
Pfefferetal.,
1992
Kleber etal.,
1992
SOLVD
Investigators,
1992
CONSENSUS II (Cooperative North Swedberg et al.,
Scandinavian Enalapril Survival 1992
Study II — Второе кооперированное
североскандинавское исследование
влияния эналаприла на выживаемость
при сердечной недостаточности)
AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy AIRE Study
trial — Испытание рамиприла при ин- Group, 1993
фаркте миокарда)
ISIS-4 (Fourth International Study of ISIS-4
Infarct Survival — Четвертое междуна- Collaborative
родное исследование выживаемости Group, 1995
при инфаркте миокарда)
GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio GISSI-3, 1994
della Soprawivenza nell'Infarto
Miocardico — Третье кооперированное
итальянское исследование
выживаемости при инфаркте миокарда)
TRACE (Trandolapril Cardiac Kober et al.,
Evaluation — Испытание трандолапри- 1995
ла при инфаркте миокарда)
SMILE (Survival of Myocardial Infarction Ambrosioni et
Long-term Evaluation — Исследование al., 1995
долговременной выживаемости при
инфаркте миокарда)
FEST (Fosinopril Efficacy/Safety Trial — Erhardt et al.,
Исследование эффективности и безо- 1995
пасности фозиноприла)
TREND (Trial on Reversing Endothelial Mancini et al.,
Dysfunction — Исследование устране- 1996
ния дисфункции эндотелия)
Эналаприл
в сравнении
с плацебо
(п = 2569)
Эналаприл
в сравнении
с сочетанием
гидралазин +
изосорбид
(п = 804)
Каптоприл
в сравнении
с плацебо
(п = 2231)
Каптоприл
в сравнении
с плацебо
(п = 170)
Эналаприл
в сравнении
с плацебо
(п = 4228)
Эналаприлат,
затем
эналаприл в
сравнении с плацебо
(п = 6090)
Рамиприл
в сравнении с
плацебо
(п = 2006)
Каптоприл
в сравнении
с плацебо
(п = 58 050)
Лизиноприл
в сравнении
с другим
препаратом
(п = 19 394)
Трандолаприл
в сравнении
с плацебо
(п = 1749)
Зофеноприл
в сравнении
с плацебо
(п = 1556)
Фозиноприл
в сравнении
с плацебо
(п = 308)
Хинаприл
в сравнении
с плацебо
(п = 105)
СН IV ФК Снижение об- Снижение часто-
щей смертности ты
декомпенсации СН
СН II—III ФК Снижение об- Снижение часто-
щей смертности ты
декомпенсации СН
СН II—III ФК Снижение об- Снижение часто-
щей смертности ты внезапной
смерти
ИМ с бессим- Снижение об- Снижение часто-
птомной дис- щей смертности ты декомпенса-
функцией левого ции СН и по-
желудочка вторных ИМ
СН II ФК Замедление про- Длительность
грессирования лечения —
СН 2,7 года
Бессимптомная Снижение Длительность
дисфункция ле- смертности и по- лечения —
вого желудочка требности в гос- 14,6—62 мес
питализации при
СН
ИМ Не выявлено После в/в введе-
влияния на ния эналаприла-
выживаемость та —
артериальная гипотония
ИМ с СН Снижение об- Эффект оцени-
щей смертности вался в течение
ЗОсут
ИМ Снижение об- Длительность
щей смертности лечения — 1 мес
ИМ Снижение об- Длительность
щей смертности лечения — 6 нед
ИМ с дисфунк- Снижение об- Длительность
цией левого же- щей смертности лечения —
лудочка 24—50 мес
ИМ Снижение об- Длительность
щей смертности лечения — 6 нед
СН II—III ФК Увеличение пе- Длительность
реносимости лечения —
физической на- 12 мес
грузки
ИБС Улучшение Длительность
функции эндоте- лечения — 6 мес
лия коронарных
артерий
637

Таблица 31.1 (окончание). Результаты крупных клинических исследований ингибиторов АПФ в лечении
сердечно-сосудистых заболеваний
Исследование
Источник Исследуемый Группа
препарат больных
Критерии Примечания
эффективности
FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Borghi et al.,
Infarction Study — Испытание фозино- 1997
прила при инфаркте миокарда)
QUIET (Quinapril Ischemic Event Cashin-Hem-
Trial — Испытание хинаприла при ост- phill et al.,
рых ишемических нарушениях крово- 1999
обращения)
HOPE (Heart Outcomes Prevention Yusuf et al.,
Evaluation — Профилактика сердеч- 2000
но-сосудистых осложнений)
Фозиноприл ИМ Снижение об- Раннее (< 9 ч)
в сравнении щей смертности начало лечения,
с плацебо и частоты СН Длительность
(п = 285) лечения — 3 мес
Хинаприл Больные после Не выявлено Длительность
в сравнении баллонной влияния на про- лечения — 3 года
с плацебо коронарной грессирование
(п = 1750) ангиопластики атеросклероза
Рамиприл Больные с высо- Снижение смерт- Длительность
в сравнении ким риском ост- ности от острых лечения — 5 лет
с плацебо рых нарушений нарушений кро-
(п = 9297) кровообращения вообращения,
частоты ИМ,
инсульта, общей
смертности
ИМ — инфаркт миокарда, СН — сердечная недостаточность, ФК — функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической
ассоциации.
назначать в ранние сроки инфаркта миокарда.
Ингибиторы АПФ особенно эффективны при инфаркте
миокарда у больных, страдающих артериальной гипертонией
(Borghi et al., 1999) и сахарным диабетом (Zuanetti et al.,
1997; Gustafssonetal., 1999). В отсутствие
противопоказаний (кардиогенного шока, выраженной артериальной
гипотонии) ингибиторы АПФ нужно назначать
немедленно вместе с тромболитиками, аспирином и р-адрено-
блокаторами (АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction
Collaborative Group, 1998). Через несколько недель
принимают решение о дальнейшей терапии ингибиторами АПФ.
Больные из группы риска (обширный инфаркт
миокарда, систолическая дисфункция левого желудочка)
должны принимать эти препараты длительно.
Профилактика острых нарушений кровообращения.
Ингибиторы АПФ сдвигают равновесие между свертывающей
и фибринолитической системами в сторону последней,
снижая уровень антиактиватора плазминогена 1 в плазме
(Vaughan et al., 1997; Brown et al., 1999). Они улучшают
также функцию эндотелия у больных с ИБС (Mancini et
al., 1996). Известное исследование HOPE (Heart
Outcomes Prevention Evaluation — Профилактика
сердечно-сосудистых осложнений) убедительно доказало пользу
назначения ингибиторов АПФ больным с высоким риском
острых нарушений кровообращения (Yusuf et al., 2000).
Так, эти препараты значительно снижали частоту
инфаркта миокарда, инсульта, смертность у больных без
дисфункции левого желудочка, но с поражениями
сосудов, сахарным диабетом или другими факторами риска.
Из этого следует, что ингибиторы АПФ нужно широко
применять при наличии факторов риска острых
нарушений кровообращения.
ХПН. Каждый третий случай ХПН обусловлен сахарным
диабетом. Известное исследование Льюиса с сотр. (Lewis
et al., 1993) показало, что у больных инсулинозависимым
сахарным диабетом и диабетической нефропатией кап-
топрил предупреждает или замедляет поражение почек.
Оказалось, что так же влияют и другие ингибиторы АПФ
при инсулинозависимом и инсулинонезависимом
сахарном диабете независимо от исходной функции почек и
АД (Ravid et al., 1993, 1996, 1998; EUCLID Study Group,
1997). Одновременный прием антагонистов кальция
может усиливать благоприятное действие ингибиторов АПФ
638
(Bretzel, 1997). Ингибиторы АПФ предупреждают не
только диабетическую нефропатию; они могут также
замедлить развитие ретинопатии при инсулинозависимом
сахарном диабете (Chaturvedi et al., 1998). Ингибиторы
АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при иных неф-
ропатиях (Maschio et al., 1996; GISEN Group, 1997; Rug-
genenti et al., 1998, 1999b) и могут остановить снижение
СКФ даже при тяжелых поражениях почек (Ruggenenti et
al., 1999a).
Благоприятное действие ингибиторов АПФ на почки
обусловлено несколькими механизмами. Известно, что
повышенное внутриклубочковое давление приводит к
повреждению клубочков. Ингибиторы АПФ уменьшают
внутриклубочковое давление, снижая АД и расширяя
выносящие артериолы, уменьшают проницаемость клубоч-
ковой мембраны для высокомолекулярных веществ; тем
самым они препятствуют попаданию в мезангий белков,
стимулирующих пролиферацию мезангиальных клеток и
образование матрикса (эти два процесса приводят к
разрастанию мезангия при диабетической нефропатии). Ан-
гиотензин II — это фактор роста, поэтому снижение его
уровня в почках также препятствует пролиферации
мезангиальных клеток и образованию матрикса.
Почечный склеродермический криз. До появления
ингибиторов АПФ больные с почечным склеродермическим
кризом обычно погибали в течение нескольких недель.
В небольших обсервационных исследованиях показано,
что каптоприл значительно улучшает прогноз у таких
больных.
Побочные эффекты. При длительной терапии
ингибиторами АПФ не возникает метаболических нарушений.
Эти препараты не влияют на концентрацию мочевой
кислоты и кальция в плазме (Frohlich, 1989) и могут
повышать чувствительность тканей к инсулину у больных с
инсулинорезистентностью, снижать уровень
холестерина и липопротеидов при нефротическом синдроме.
Тяжелые побочные эффекты ингибиторов АПФ довольно
редки (Materson, 1992), обычно больные хорошо
переносят эти препараты.
Артериальная гипотония. У больных с высокой
активностью ренина плазмы первый прием ингибитора АПФ
может привести к резкому снижению АД. Об этом нужно
помнить, назначая ингибиторы АПФ: 1) при дефиците

натрия, 2) больным, получавшим комбинированную
гипотензивную терапию, 3) при сердечной
недостаточности. В этих случаях начинают с очень малых доз
ингибиторов АПФ либо до начала лечения рекомендуют
больному увеличить потребление поваренной соли и
отменяют диуретики.
Кашель. Около 5—20% больных, принимающих
ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот
побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще
возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед до 6 мес после
начала приема, и иногда требует отмены препарата.
Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина,
вещества Р или простагландинов. Антагонисты тромбо-
ксана уменьшают кашель, вызванный приемом
ингибиторов АПФ (Malini et al, 1997). После отмены препарата
кашель проходит в среднем за 4 сут (Israili and Hall, 1992).
Гиперкалиемия. У больных с нормальной функцией
почек существенная задержка калия встречается редко,
несмотря на некоторое снижение уровня альдостерона.
Однако ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию у
больных с почечной недостаточностью, а также у
принимающих калийсберегающие диуретики, препараты
калия, C-адреноблокаторы или НПВС.
ОПН. Ангиотензин II сужает выносящие артериолы и
тем самым способствует поддержанию СКФ при
снижении почечного кровотока. Поэтому ингибиторы АПФ
могут привести к ОПН у больных с двусторонним
стенозом почечных артерий, стенозом артерии единственной
почки, сердечной недостаточностью или гиповолемией,
обусловленной поносом или приемом диуретиков. Риск
ОПН особенно высок у пожилых больных с сердечной
недостаточностью. Тем не менее если своевременно и
правильно начать лечение, функция почек полностью
восстанавливается почти у всех больных (Wynckel et al., 1998).
Влияние на плод. Ингибиторы АПФ не влияют на плод в
периоде органогенеза (I триместр), но их прием во II и в
III триместрах может привести к маловодию, гипоплазии
костей свода черепа, гипоплазии легких,
внутриутробной задержке развития, гибели плода, анурии и смерти
новорожденного. Все эти осложнения могут быть
частично обусловлены артериальной гипотонией плода. Таким
образом, ингибиторы АПФ не противопоказаны
женщинам детородного возраста, но как только станет
известно, что женщина беременна, ингибитор АПФ нужно сразу
отменить. При необходимости назначают другой
гипотензивный препарат. Если ингибиторы АПФ отменить в
I триместре беременности, риск отрицательного
влияния на плод сводится к нулю (Brent and Beckman, 1991).
Сыпь. Ингибиторы АПФ иногда вызывают
пятнисто-папулезную сыпь, которая может сопровождаться зудом.
Сыпь исчезает самостоятельно либо после снижения
дозы ингибитора АПФ или короткого курса Н,-блокато-
ров. Этот побочный эффект изначально приписывали
сульфгидрильной группе каптоприла; тем не менее сыпь
иногда возникает при приеме других ингибиторов АПФ,
хотя и реже.
Протеинурия. У больных, принимающих ингибиторы
АПФ, иногда развивается протеинурия (более 1 г/сут),
но доказать связь протеинурии с приемом ингибиторов
АПФ довольно трудно. Считается, что протеинурия не
является противопоказанием к назначению
ингибиторов АПФ — напротив, они показаны при некоторых
заболеваниях почек, сопровождающихся протеинурией
(например, диабетической нефропатии).
Ренин-ангиотензиновая система
639
Отек Квинке. У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ
вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся
быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой
щели, гортани, губ и языка. Этот побочный эффект не
зависит от дозы и почти всегда возникает на первой неделе
лечения, обычно в течение нескольких часов после
первого приема. В тяжелых случаях развиваются обструкция
дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые
могут закончиться смертью. Хотя механизм отека
Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют
накопление брадикинина, образование аутоантител,
подавление ингибитора С 1-эстеразы. После отмены препарата
отек Квинке проходит за несколько часов; в течение
этого времени необходимы меры по поддержанию
проходимости дыхательных путей, при необходимости вводят
адреналин, Нгблокаторы и глюкокортикоиды (Israili and
Hall, 1992). У темнокожих риск отека Квинке при приеме
ингибиторов АПФ в 4,5 раза выше, чем у белых (Brown et
al., 1996).
Нарушения вкуса. Больные, принимающие ингибиторы
АПФ, иногда отмечают снижение или потерю вкуса. Этот
побочный эффект обратим и чаще встречается при
приеме каптоприла.
Нейтропения. Это редкий, но тяжелый побочный эффект
ингибиторов АПФ. Нейтропения встречается в
основном при сочетании артериальной гипертонии с коллаге-
нозами или паренхиматозными заболеваниями почек.
Если концентрация креатинина в сыворотке составляет
2 мг% и выше, дозу ингибитора АПФ нужно снизить, а
также предупредить больного о возможных признаках
нейтропении (боль в горле, лихорадка).
Глюкозурия. К очень редким и обратимым побочным
эффектам ингибиторов АПФ относят глюкозурию в
отсутствие гипергликемии (Cressman et al., 1982). Механизм
не известен.
Гепатотоксическое действие. Это тоже чрезвычайно
редкое и обратимое осложнение. Обычно оно проявляется
холестазом (Hagley et al., 1993). Механизм не известен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов
АПФ. Капсаицин может усиливать вызванный
ингибиторами АПФ кашель. НПВС, в том числе аспирин (Guaz-
zi et al., 1998), могут снижать гипотензивный эффект
ингибиторов АПФ. Калийсберегающие диуретики и
препараты калия в сочетании с ингибиторами АПФ могут
приводить к гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ могут
повышать сывороточную концентрацию дигоксина и лития и
усиливать аллергическую реакцию на аллопуринол.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
Историческая справка. Попытки создания блокаторов ан-
гиотензиновых рецепторов предпринимались еще в
начале 1970-х гг. Сначала были синтезированы пептидные
аналоги ангиотензина. Саралазин (аналог ангиотензи-
на II с заменой трех аминокислот) и другие аналоги,
полученные заменой только одной аминокислоты (первой
на саркозин, восьмой на изолейцин или на другие), были
довольно мощными блокаторами ангиотензиновых
рецепторов, но как лекарственные средства они были
малоперспективными — все они являлись частичными аго-
нистами ангиотензиновых рецепторов с высокой
стимулирующей активностью и не всасывались из ЖКТ.

640
Глава 31
Первые попытки создания непептидных блокаторов ангио-
тензиновых рецепторов были безуспешными. Лишь в начале
1980-х гг. в фирме Takeda Chemical Industries Ltd. был
синтезирован ряд производных имидазол-5-уксусной кислоты,
уменьшавших прессорную реакцию на ангиотензин II у крыс (Furakawa et
al, 1982). Позже оказалось, что два таких производных (S-8307 и
S-8308) — это высокоизбирательные, хотя и очень слабые,
непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов, не
являющиеся их частичными агонистами (Wong et al., 1988; Chiu et al.,
1988). Дальнейшая разработка блокаторов ангиотензиновых
рецепторов — это яркий пример направленного синтеза
фармакологических препаратов. Сначала при помощи молекулярного
моделирования установили, что в химическую структуру
непептидных блокаторов ангиотензиновых рецепторов нужно
включить некоторые элементы строения ангиотензина II (рис. 31.7, А).
Далее путем целенаправленного изменения химической
структуры (рис. 31.7, Б) удалось создать мощный избирательный
непептидный блокатор АТ,-рецепторов для приема внутрь — ло-
сартан (Timmermans et al., 1993). В 1995 г. лосартан был одобрен
ФДА для клинического применения. К настоящему времени
ФДА одобрило еще 5 блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Уже синтезированы сотни представителей этого класса с
различной химической структурой (Weinstock and Keenan, 1994). Тем не
менее в США одобрены только дифениловые производные тетра-
зола и производные тиенилметилакриловой кислоты (рис. 31.8).
Все блокаторы ангиотензиновых рецепторов, разрешенные в
США, не являются частичными агонистами. Когда были
синтезированы непептидные стимуляторы ATi-рецепторов, то
оказалось, что для превращения мощного блокатора в стимулятор
достаточно всего одной метиловой группы (Perlman et al., 1997).
Фармакологические эффекты. Современные блокаторы
ангиотензиновых рецепторов обладают высоким
сродством к АТ,-рецепторам и высокой избирательностью (их
сродство в отношении АТ,-рецепторов обычно более чем
в 10 000 раз выше, чем в отношении АТ2-рецепторов).
Сродство препаратов к АТГрецепторам убывает в
следующем порядке: кандесартан > ирбесарган > телмисартан =
= валсартан = ЕХР-3174 (активный метаболит лосарта-
на) > лосартан (Mimran et al., 1999). Хотя соединение
В этот участок молекулы внедрены
дополнительные аминокислотные
остатки
Аминокислотные остатки,
отсутствующие в молекуле S-8308
Исходные соединения
S-8307 X = CI 1С50 = 40 мкмоль/л
S-8308 X = NO2 IC50 = 15 мкмоль/л
ЕХР-6155 Ю50 = 1,2 мкмоль/л
ED30 (в/в) = 10 мг/кг
п-бутил
Лосартан
ЕХР-6803 Ю50 = 0,12 мкмоль/л
ED30(b/b) = 11 мг/кг
ЕХР-7711 Ю50 = 0,23 мкмоль/л
ED30 (в/в) = 3,7 мг/кг
ED30 (внутрь) = 11 мг/кг
IC50 = 0,019 мкмоль/л
ED30 (в/в) = 0,8 мг/кг
ED30 (внутрь) = 0,59 мг/кг
Рисунок 31.7. А. Взаимоотношения между соединением S-8308 и ангиотензином П. Указаны пути направленного изменения
химической структуры для усиления сродства непептидных блокаторов к ангиотензиновым рецепторам. Серым цветом и буквами А—В
выделены сходные участки S-8308 и ангиотензина И. Б. Этапы целенаправленного синтеза лосартана. ED30 — доза, оказывающая
эффект у 30% животных, 1С50 — концентрация вещества, при которой связывание ангиотензина II с рецепторами блокируется (ин-
гибируется) на 50%. Timmermans et al., 1993.

зсех этих препаратов с AT,-рецепторами носит
конкурентный характер, подавление реакции на ангиотен-
зин II часто бывает необратимым — в присутствии
блокаторов ангиотензиновых рецепторов максимальная
реакция снижается (гл. 2). Кандесартан сильнее других
препаратов уменьшает максимальную реакцию на анги-
этензин II; ирбесартан, эпросартан, телмисартан и вал-
:артан действуют слабее. Лосартан — это конкурентный
олокатор, но его активный метаболит ЕХР-3174 обладает
чертами неконкурентного блокатора (вызывает
необратимую блокаду рецепторов). Такая блокада может быть
Ренин-ангиотензиновая система
641
обусловлена медленным отсоединением препарата от
AT,-рецептора. Не исключаются и другие механизмы —
например, блокаторы ангиотензиновых рецепторов
могут вызывать интернализацию рецепторов, или же для
этих препаратов могут существовать альтернативные
участки связывания на AT,-рецепторах (McConnaughey
et al., 1999). Как бы то ни было, неконкурентные
блокаторы теоретически предпочтительнее — они
обеспечивают блокаду рецепторов даже при повышении уровня эн-
Бифениловые производные тетразола
R,
R2
Кандесартана н3С
цилексетил
н
О-
Небифениловые производные тетразола
Эпросартан ^^. ^СООН
Ирбесартан
Н3С
Лосартан
н
о-
CI
Телмисартан
ноос-
Н
СНз N
Вапсартан
СН3 СН3
Рисунок 31.8. Структурные формулы блокаторов ангиотензиновых рецепторов, одобренных ФДА.

642
Глава 31
догенных стимуляторов и при снижении дозы препарата.
Остается выяснить, подтвердится ли это теоретическое
преимущество на практике.
Фармакология блокаторов ангиотензиновых
рецепторов хорошо изучена (Timmermans et al., 1993; Csajka et al.,
1997). Как in vitro, так и in vivo они обладают мощным и
избирательным подавляющим действием на
большинство эффектов ангиотензина II, в том числе: 1) сокращение
гладких мышц сосудов, 2) быструю прессорную
реакцию, 3) медленную прессорную реакцию, 4) жажду, 5)
секрецию АДГ, 6) секрецию альдостерона, 7) секрецию ка-
техоламинов надпочечниками, 8) облегчение адренерги-
ческой передачи, 9) повышение симпатического тонуса,
10) изменение функции почек, 11) гипертрофию и
гиперплазию клеток. Эти препараты снижают АД у
животных с реноваскулярной и наследственной артериальной
гипертонией, а также у трансгенных животных с
повышенной экспрессией ренина. В то же время они
малоэффективны у животных с гипорениновой артериальной
гипертонией (например, у крыс с артериальной
гипертонией, вызванной введением NaCl и 11-дезоксикортико-
стерона).
Чрезвычайно важно выяснить, как соотносится
клиническая эффективность блокаторов ангиотензиновых
рецепторов и ингибиторов АПФ. Хотя и те, и другие
подавляют ренин-ангиотензиновую систему, между ними
имеются существенные различия.
1. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в большей
степени препятствуют активации AT)-рецепторов.
Ингибиторы АПФ подавляют образование ангиотенсича II
из ангиотензина I под действием АПФ, но не влияют на
альтернативные пути образования ангиотензина П.
Блокаторы же ангиотензиновых рецепторов устраняют
действие ангиотензина II на AT,-рецепторы независимо от
пути его образования.
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов косвенно
вызывают активацию АТ2-рецепторов. Ингибиторы АПФ
стимулируют секрецию ренина и одновременно
подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II; в
результате уровень ангиотензина II под их действием не
повышается. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов тоже
стимулируют секрецию ренина, но при этом
концентрация ангиотензина II в крови повышается в несколько
раз. Поскольку современные блокаторы
ангиотензиновых рецепторов не блокируют АТ2-рецепторы,
повышение уровня ангиотензина II приводит к стимуляции этих
рецепторов.
3. Ингибиторы АПФ могут в большей степени повышать
уровень ангиотензина A—7), чем блокаторы
ангиотензиновых рецепторов. Это обусловлено тем, что АПФ
участвует в метаболизме ангиотензина A—7).
4. Ингибиторы АПФ повышают концентрации многих
субстратов АПФ, в том числе брадикинина и N-ацетил-се-
рил-аспартил-лизил-пролина (см. выше). АПФ участвует в
метаболизме многих веществ, и поэтому его блокада
приводит к повышению концентрации многих субстратов и
снижению концентрации соответствующих продуктов.
Однако клиническое значение всех этих отличий пока не
ясно.
Клиническая фармакология. Биодоступность блокаторов
ангиотензиновых рецепторов при приеме внутрь обычно
низка (менее 50%, исключение составляет ирбесартан —
70%). Степень связывания этих препаратов с белками
высокая (> 90%).
Валсартан. Максимальная сывороточная концентрация
валсартана достигается примерно через 2—4 ч после
приема, Т1/2 составляет около 9 ч. При одновременном
приеме пищи всасывание препарата значительно снижается.
Валсартан элиминируется преимущественно печенью
(печеночный клиренс составляет около 70% суммарного).
Элиминация валсартана снижается при печеночной
недостаточности, но не зависит от функции почек. Доза
составляет 80—320 мг внутрь 1 раз в сутки.
Ирбесартан. Максимальная сывороточная
концентрация ирбесартана достигается примерно через 1,5—2 ч
после приема, Т,/2 составляет 11—15 ч. Ирбесартан
частично конъюгируется с глюкуроновой кислотой.
Ирбесартан в неизмененном виде и глюкуронид ирбесартана
выводятся с мочой B0%) и желчью (80%). Элиминация
ирбесартана не зависит от функции почек и не меняется
при легкой и умеренной печеночной недостаточности.
Доза составляет 150—300 мг внутрь 1 раз в сутки.
Кандесартан. Этот препарат выпускается в виде
неактивного предшественника, содержащего эфирную
группу. Во время всасывания из ЖКТ он полностью гидроли-
зуется и превращается в активную форму. Максимальная
сывороточная концентрация достигается через 3—4 ч
после приема, Т1/2 составляет около 9 ч. Кандесартан
выводится с мочой C3%) и желчью F7%). Элиминация канде-
сартана замедляется при почечной недостаточности, но
остается неизменной при легкой и умеренной
печеночной недостаточности. Кандесартан назначают в дозе 4—
32 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
Лосартан. Примерно 14% общего количества принятого
внутрь лосартана превращается в 5-карбоксильный
метаболит (ЕХР-3174). Этот метаболит — более активный
блокатор AT,-рецепторов, чем лосартан. Превращение
лосартана в ЕХР-3174 и неактивные метаболиты
осуществляется при помощи изоферментов IIC9 и ША4 цито-
хрома Р450. Максимальная сывороточная концентрация
лосартана достигается примерно через 1 ч, а ЕХР-3174 —
через 3 ч после приема, Т1/2 составляет 2,5 и 6—9 ч
соответственно. Элиминация лосартана и ЕХР-3174
(суммарные клиренсы — 600 и 50 мл/мин соответственно)
осуществляется почками (почечные клиренсы — 75 и
25 мл/мин соответственно) и печенью (путем
метаболизма и выведения с желчью). Элиминация этих веществ
нарушается при печеночной недостаточности, но не
зависит от функции почек. Лосартан назначают в дозе 25—
100 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
Телмисартан. Максимальная сывороточная
концентрация телмисартана достигается примерно через 0,5—1 ч
после приема, Т1/2 составляет около 24 ч. Телмисартан в
основном выводится с желчью в неизмененном виде.
Выведение телмисартана нарушается при печеночной
недостаточности и не меняется при почечной
недостаточности. Обычная доза — 40—80 мг внутрь 1 раз в сутки.
Эпросартан. Максимальная сывороточная
концентрация эпросартана достигается примерно через 1—2 ч
после приема, Т1/2 составляет 5—9 ч. Эпросартан частично
конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Эпросартан в
неизмененном виде и глюкуронид эпросартана выводятся
с мочой и желчью. Элиминация эпросартана
замедляется при почечной и печеночной недостаточности.
Обычная доза — 400—800 мг/сут внутрь за 1—2 приема.
Применение. Сегодня блокаторы ангиотензиновых ре-

цепторов одобрены только для лечения артериальной
гипертонии. Их гипотензивный эффект примерно такой
же, как у других гипотензивных препаратов, но с точки
зрения побочных эффектов они сравнимы с плацебо
(Mimran et al., 1999). Некоторые блокаторы ангиотензи-
новых рецепторов применяются в виде
комбинированных препаратов с гидрохлортиазидом. В настоящее
время проходят сравнительные исследования по влиянию
блокаторов ангиотензиновых рецепторов и других
гипотензивных препаратов на частоту сердечно-сосудистых
осложнений и смертность. Примером может быть
исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint —
Влияние лосартана на сердечно-сосудистые осложнения и
смертность), в котором сравнивается влияние лосартана
и атенолола на частоту сердечно-сосудистых
осложнений и смертность у больных артериальной гипертонией с
гипертрофией левого желудочка (Dahlof et al., 1997).
Больные с сердечной недостаточностью хорошо
переносят лосартан. Он повышает переносимость
физической нагрузки примерно в такой же степени, как энала-
прил (Lang et al., 1997). Более того, лосартан повышает
переносимость физической нагрузки и улучшает
состояние при тяжелой сердечной недостаточности, не
поддающейся лечению большими дозами ингибиторов АПФ
(Hamroff et al., 1999). Исследование ELITE (The
Evaluation of Losartan in the Elderly — Испытание лосартана у
пожилых) показало, что у пожилых больных с сердечной
недостаточностью лосартан улучшает состояние в такой
же степени, как каптоприл, и в большей степени снижает
смертность (Pitt et al., 1997). Однако преимущество
лосартана с точки зрения снижения смертности не удалось
подтвердить в более крупном испытании ELITE II (Pitt et
al., 1999). Более того, по некоторым показателям
каптоприл оказался даже лучше. Продолжается исследование
CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of
Reduction in Mortality and morbidity — Влияние
кандесартана на сердечно-сосудистые осложнения и смертность
при сердечной недостаточности), в котором сравнивают
эффективность кандесартана и ингибиторов АПФ при
сердечной недостаточности. На сегодняшний день
препаратами выбора для лечения сердечной
недостаточности считают ингибиторы АПФ, а блокаторы
ангиотензиновых рецепторов рекомендуют назначать только при их
неэффективности или непереносимости. Продолжается
исследование OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial
Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan —
Оптимальное лечение блокатором ангиотензиновых
рецепторов лосартаном при инфаркте миокарда), в котором
сравнивают влияние лосартана и каптоприла на
смертность у больных группы риска после инфаркта миокарда
(Dickstein and Kjekshus, 1999).
Сообщают, что лосартан безопасен и
высокоэффективен при портальной гипертензии у больных с циррозом
печени (Schneider et al., 1999) и сохранной функцией
почек. Эффективность блокаторов ангиотензиновых
рецепторов при ХПН, вызванной диабетической нефропатией
и иными причинами, пока не известна.
Побочные эффекты. Частота случаев отмены препарата,
вызванной побочными эффектами, для блокаторов
ангиотензиновых рецепторов оказалась не выше, чем для
плацебо. В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы
ангиотензиновых рецепторов не вызывают кашель, а
частота отека Квинке при их применении гораздо меньше.
Как и ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых
Ренин-ангиотензиновая система
643
рецепторов могут оказывать вредное влияние на плод,
поэтому их не следует принимать во II и в III триместрах
беременности. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
с осторожностью назначают в случаях, когда АД и
функция почек в большой степени зависят от активности ре-
нин-ангиотензиновой системы, — у таких больных
возможно развитие артериальной гипотонии, олигурии,
нарастающей азотемии и ОПН. Блокаторы
ангиотензиновых рецепторов могут вызвать гиперкалиемию у больных
с заболеваниями почек либо у принимающих препараты
калия или калийсберегающие диуретики. Блокаторы
ангиотензиновых рецепторов усиливают эффект других
гипотензивных препаратов. Это, разумеется, полезное
свойство, но нельзя забывать, что оно требует коррекции
дозировок всех назначаемых средств.
Перспективы
Ингибиторы вазопептидаз
Ингибиторы вазопептидаз подавляют ферменты,
расщепляющие сосудорасширяющие пептиды. Представители
одного из классов таких средств одновременно
блокируют АПФ и нейтральную эндопептидазу. Хотя
ингибиторы АПФ эффективны при гиперрениновой и норморе-
ниновой артериальной гипертонии, они гораздо меньше
помогают при гипорениновой артериальной
гипертонии, сопровождающейся гиперволемией. Нейтральная
эндопептидаза расщепляет натрийуретические гормоны
(предсердный, мозговой и С-натрийуретический) и бра-
дикинин. При гиперволемии возрастает секреция нат-
рийуретических гормонов, и в этих условиях подавление
нейтральной эндопептвдазы приводит к значительному
повышению их уровней. Таким образом, при
артериальной гипертонии, протекающей с гиперволемией,
блокада нейтральной эндопептвдазы должна способствовать
натрийурезу и снижению АД. Отсюда возникла идея —
соединить в одном препарате ингибитор АПФ и
нейтральной эндопептидазы. Предполагалось, что такие
препараты должны снижать АД сильнее и у большего числа
больных, чем любые другие гипотензивные средства.
Сейчас эти предположения проверяются в испытаниях
такого «двойного» ингибитора (АПФ и нейтральной
эндопептвдазы) — омапатрилата. Разработаны и многие
другие подобные средства. Пока они находятся на стадии
доклинических или клинических испытаний и, видимо,
скоро займут свое место в лечении артериальной
гипертонии. Безусловно, понадобится много исследований,
чтобы доказать эффективность этих препаратов при
сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, почечной
недостаточности, а также у больных с высоким риском
сердечно-сосудистых осложнений. Предполагается
создать и другие классы ингибиторов вазопептидаз,
которые будут в разных сочетаниях подавлять АПФ,
нейтральную эндопептидазу, эндотелин-превращающий
фермент, ФНОа-превращающий фермент.
Ингибиторы ренина
На протяжении последних 20 лет ведутся активные
работы по созданию ингибиторов ренина. Первые такие
препараты оказались непригодными для клинического
применения: они плохо всасывались из ЖКТ и быстро
разрушались либо выводились в желчь при первом прохож-

644
Глава 31
дении через печень. Тем не менее попытки создания
ингибиторов ренина продолжаются. Обнадеживают
данные использования некоторых аналогов ангиотензино-
гена (Lin and Frishman, 1996).
Генотерапия артериальной гипертонии
Сегодня врачи не испытывают недостатка в
гипотензивных средствах — для каждого больного можно подобрать
эффективный препарат либо их комбинацию. Однако
артериальная гипертония — это заболевание, которое
требует пожизненного лечения, но зачастую протекает
бессимптомно, поэтому многие больные не желают
следовать предписаниям врачей. Следовательно, очередной
прорыв в лечении артериальной гипертонии может быть
связан с такими методами, при которых достаточно лишь
однократного вмешательства. Примером может быть
генотерапия (гл. 5), направленная на подавление ренин-ан-
гиотензиновой системы. Пока этот метод находится на
стадии теоретического и экспериментального изучения.
Изучаются два подхода: мутации гена ангиотензиногена
(Jackson, 1992) и создание антисмысловых олитонуклео-
тидов. В экспериментах показано, что блокада
экспрессии АТ,-рецепторов (Iyer et al, 1996) и АПФ при помощи
антисмысловых олигонуклеотидов (Wang et al., 1999),
доставляемых вирусными векторами, вызывает длительное
снижение АД у крыс с артериальной гипертонией.
Подробнее об артериальной гипертонии см. гл. 246
руководства Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-
Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинс-
ли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
Литература
АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.
Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial
infarction. Systematic overview of individual data from 100,000 patients in
randomized trials. Circulation, 1998, 97:2202-2212.
AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of
survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart
failure. Lancet, 1993, 342:821-828.
Akasu, M., Urata, H., Kinoshita, A., Sasaguri, M., Ideishi, M., and
Arakawa, K. Differences in tissue angiotensin 11-forming pathways by
species and organs in vitro. Hypertension, 1998, 32:514—520.
Alvarez, R., Reguero, J.R., Batalla, A., Iglesias-Cubero, G., Cortina, A.,
Alvarez, V, and Coto, E. Angiotensin-converting enzyme and
angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease.
Cardiovasc. Res., 1998,40:375-379.
Amant, C, Bauters, C, Bodart, J.-C, Lablanche, J.-M, Grollier, G.,
Danchin, N., Hamon, M., Richard, E, Helbecque, N., McFadden, E.P.,
Amouyel, P., and Bertrand, M.E. D allele of the angiotensin I-converting
enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting.
Circulation, 1997, 96:56-60.
Amant, C, Hamon, M., Bauters, C, Richard, E, Helbecque, N.,
McFadden, E.P., Escudero, X., Lablanche, J.-M., Amouyel, P., and Bert-
rand, M.E. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is
associated with coronary artery vasoconstriction. /. Am. Coll. Cardiol, 1997,
29:486-490.
Ambrosioni, E., Borghi, C, and Magnani, B. The effect of the angio-
tensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and
morbidity after anterior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1995,332:80-85.
Azizi, M., Ezan, E., Nicolet, L, Grognet, J.-M., and Menard, J. High
plasma level of n-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. A new marker of
chronic angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension, 1997',
30:1015-1019.
Beierwaltes, W.H. Macula densa stimulation of renin is reversed by
selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase. Am. J. Physiol., 1997,
272:R1359-R1364.
Beldent, V, Michaud, A., Bonnefoy, C, Chauvet, M.-T, and Corvol, P.
Cell surface localization of proteolysis of human endothelial angiotensin
I-converting enzyme. Effect of the amino-terminal domain in the solubi-
lization process. /. ВЫ. Chem., 1995, 270:28962-28969.
Bell, J.B.G., Chu, F.W., Tait, J.F., Tait, S.A.S., and Khosla, M. The use
of superfusion approach with rat adrenal capsular cells to compare the ste-
roidogenic potencies of angiotensin analogues, without the effects of pep-
tide degradation. Proc. R. Soc. Lond. В ВЫ Sci. 1984, 221:21-30.
Bell, L., and Madri, J.A. Influence of the angiotensin system on
endothelial and smooth muscle cell migration. Am. J. Physiol., 1990,137:7-12.
Ben-An, E.T., and Garrison, J.C. Regulation of angiotensinogen mRNA
accumulation in rat hepatocytes. Am. J. Physiol., 1988,255:E70-E79.
Benetos, A., Gautier, S., Ricard, S., Topouchian, J., Asmar, R., Poiri-
er, O., Larosa, E., Guize, L., Safar, M., Soubrier, F, and Cambien, F.
Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1
receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and
hypertensive patients. Circulation, 1996, 94:698-703.
Bernstein, K.E., Martin, B.M., Edwards, A.S., and Bernstein, E.A.
Mouse angiotensin-converting enzyme is a protein composed of two
homologous domains. /. ВЫ. Chem., 1989, 264:11945-11951.
Borghi, C, Bacchelli, S., Esposti, D.D., Bignamini, A., Magnani, В..
and Ambrosioni, E. Effects of the administration of an
angiotensin-converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction
in patients with arterial hypertension. SMILE Study Investigators.
Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation. Am. J. Hypertens.,
1999,12:665-672.
Borghi, C, Marino, P., Zardini, P., Magnani, В., Collatina, S., and
Ambrosioni, E. Post acute myocardial infarction. The Fosinopril in Acute
Myocardial Infarction Study (FAMIS). Am. J. Hypertens., 1997,10:247S-
254S.
Brink, M., Wellen, J., and Delafontaine, P. Angiotensin II causes weight
loss and decreases circulating insulin-like growth factor I in rats through a
pressor-independent mechanism. /. Clin. Invest., 1996, 97:2509-2516.
Brown, A.J., Casals-Stenzel, J., Gofford, S., Lever, A.F., and Morton, J J.
Comparison of fast and slow pressor effects of angiotensin II in the
conscious rat. Am. J. Physiol., 1981, 241:H381-H388.
Brown, N.J., Agirbasli, M., and Vaughan, D.E. Comparative effect of
angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1
receptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans.
Hypertension, 1999, 34:285-290.
Brown, N.J., Ray, W.A., Snowden, M., and Griffin, M.R. Black
Americans have an increased rate of angiotensin converting enzyme
inhibitor-associated angioedema. Clin. Pharmacol. Ther., 1996,60:8—13.
Butler, R., Morris, A.D., Burchell, В., and Struthers, A.D. DD
angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with
endothelial dysfunction in normal humans. Hypertension, 1999,33:1164—1168.
Cambien, F, Poirier, O., Lecerf, L., Evans, A., Cambou, J.P., Arvei-
ler, D., Luc, G., Bard, J.M., Bara, L., Ricard, S., Tiret, L., Amouyel, P..
Alhenc-Gelas, F, and Soubrier, F. Deletion polymorphism in the gene for
angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial
infarction. Nature, 1992, 359:641-644.
Campbell, D.J., Duncan, A.-M., and Kladis, A.
Angiotensin-converting enzyme inhibition modifies angiotensin but not kinin peptide levels in
human atrial tissue. Hypertension, 1999, 34:171-175.
Campbell, D.J., and Habener, J.F Angiotensinogen gene is expressed
and differentially regulated in multiple tissues of the rat. /. Clin. Invest.,
1986,78:31-39.
Campbell, D.J., Kladis, A., Skinner, S.L., and Whitworth, J.A.
Characterization of angiotensin peptides in plasma of anephric man. /.
Hypertens., 1991,9:265-274.
Carey, R.M., McGrath, H.E., Pentz, E.S., Gomez, R.A., and
Barrett, P.Q. Biomechanical coupling in renin-releasing cells. /. Clin. Invest.,
1997,100:1566-1574.
Carini, D., and Duncia, J.V. Angiotensin II receptor blocking imidazo-
les. European Patent Application 0253310,1988.
Cashin-Hemphill, L., Holmvang, G., Chan, R.C., Pitt, В., Dinsmo-
re, R.E., and Lees, R.S. Angiotensin-converting enzyme inhibition as an-
tiatherosclerotic therapy: no answer yet. QUIET Investigators. QUinapril
Ischemic Event Trial. Am. J. Cardiol., 1999, 83:43-47.
Cassis, L.A., Saye, J., and Peach, M.J. Location and regulation of rat
angiotensinogen messenger RNA. Hypertension, 1988, 11:591-596.
Caulfield, M., Lavender, P., Farrall, M., Munroe, P., Lawson, M.,
Turner, P., and Clark, A.J.L. Linkage of the angiotensinogen gene to essential
hypertension. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1629-1633.

Caulfield, M., Lavender, P., Newell-Price, J., Farrall, M., Kamdar, S.,
Daniel, H., Lawson, M., De Freitas, P., Fogarty, P., and Clark, A.J.L.
Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in
African Caribbeans. /. Clin. Invest, 1995,96:687-692.
Chaturvedi, N., Sjolie, A.K., Stephenson, J.M., Abrahamian, H., Kei-
pes, M., Castellarin, A., Rogulja-Pepeonik, Z., and Fuller, J.H. Effect of
lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type
1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of
Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet, 1998, 351:
28-31.
Chiu, A.T., Carini, D.J., Johnson, A.L., McCall, D.E., Price, W.A.,
Thoolen, M.J.M., Wong, P.C., Taber, R.I., andTimmermans, RB.M.W.M.
Non-peptide angiotensin II receptor antagonists: II. Pharmacology of
S-8308. Eur. J. Pharmacol, 1988,157:13-21.
Chiu, A.T., Herblin, W.F., McCall, D.E., Ardecky, R.J., Carini, D.J.,
Duncia, J.V., Pease, L.J., Wong, PC, Wexler, R.R., Johnson, A.L., and
Timmermans, P.B.M.W.M. Identification of angiotensin II receptor
subtypes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989,165:196-203.
Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, E, Francis, G., Tristani, E,
Smith, R., Dunkman, W.B., Loeb, H., Wong, M., Bhat, G., Goldman, S.,
Fletcher, R.D., Doherty, J., Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., Sha-
betai, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hydralazi-
ne-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart
failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-310.
CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in
severe congestive heart failure: results of the Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,
316:1429-1435.
Crawford, D.C., Chobanian, A.V., and Brecher, P. Angiotensin II
induces fibronectin expression associated with cardiac fibrosis in the rat. Ore.
Res., 1994,74:727-739.
Cressman, M.D., Vidt, D.G., and Acker, C. Renal glycosuria and azo-
temia after enalapril maleate (MK-421). Lancet, 1982,2:440.
Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.E, and Ondetti, M.A. Design
of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Car-
boxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry, 1977,16:
5484-5491.
Daemen, M.J.M.P., Lombardi, D.M., Bosnian, FT, and Schwartz, S.M.
Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and
injured rat arterial wall. Ore. Res., 1991,68:450-456.
Dahlof, В., Devereux, R., de Faire, U., Fyhrquist, E, Hedner, T,
Ibsen, H., Julius, S., Kjeldsen, S., Kristianson, K., Lederballe-Pedersen, O.,
Lindholm, L.H., Nieminen, M.S., Omvik, P., Oparil, S., and Wedel, H.
The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in
Hypertension study. Rationale, design, and methods. The LIFE Study Group. Am.
J. Hypertens., 1997,10:705-713.
Danser, A.H.J., Sassen, L.M.A., Admiraal, P.J.J., Derkx, F.H.M., Ver-
douw, P.D., and Schalekamp, M.A.D.H. Regional production of angio-
tensins I and II: contribution of vascular kidney-derived renin. /.
Hypertens., 1991,9:S234-S235.
Danser, A.H.J., van Kats, J.P., Admiraal, P.J.J., Derkx, F.H.M., La-
mers, J.M.J., Verdouw, P.D., Saxena, PR., and Schalekamp, M.A.D.H.
Cardiac renin and angiotensins. Uptake from plasma versus in situ
synthesis. Hypertension, 1994, 24:37-48.
Danser, A.H.J.D., Koning, M.M.G., Admiraal, P.J.J., Sassen, L.M.A.,
Derkx, F.H.M., Verdouw, P.D., and Schalekamp, M.A.D.H. Production
of angiotensins I and II at tissue sites in intact pigs. Am. J. Physiol., 1992,
263:H429-H437.
Data, J.L., Gerber, J.G., Crump, W.J., Frolich, J.C., Hollifield, J.W,
and Nies, A.S. The prostaglandin system. A role in canine baroreceptor
control of renin release. Ore. Res., 1978,42:454-458.
Davie, A.P., Dargie, H.J., and McMurray, J.J.V. Role of bradykinin in
the vasodilator effects of losartan and enalapril in patients with heart
failure. Circulation, 1999, 100:268-273.
De Castro, S., PelUccia, F, Cartoni, D., Funaro, S., Melillo, G., Beni, S.,
Magni, G., Migliau, G., and Fedele, F. Effects of angiotensin-converting
enzyme inhibition on left ventricular geometric patterns in patients with
essential hypertension. /. Clin. Pharmacol, 1996, 36:1141-1148.
Dickstein, K., and Kjekshus, J. Comparison of the effects of losartan
and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction:
the OPTIMAAL trial design. Optimal Therapy in Myocardial Infarction
with the Angiotensin II Antagonist Losartan. Am. J. Cardiol, 1999, 83:
477-481.
Dubey, R.K., Jackson, E.K., and Luscher, T.F. Nitric oxide inhibits an-
Ренин-ангиотензиновая система
645
giotensin П-induced migration of rat aortic smooth muscle cell: role of
cyclic-nucleotides and angiotensin, receptors. /. Clin. Invest., 1995, 96:
141-149.
Erhardt, L., Mac Lean, A., Ilgenfritz, J., Gelperin, K., and Blument-
hal, M. Fosinopril attenuates clinical deterioration and improves exercise
tolerance in patients with heart failure. Fosinopril Efficacy/Safety Trial
(FEST) Study Group. Eur. Heart J., 1995,16:1892-1899.
Estacio, R.O., Jeffers, B.W., Hiatt, W.R., Biggerstaff, S.L., Gifford, N.,
and Schrier, R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on
cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes
and hypertension. N. Engl. J. Med., 1998, 338:645-652.
EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of
lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and nor-
moalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997r, 349:1787—1792.
Fornage, M., Amos, C.I., Kardia, S., Sing, C.F., Turner, ST., and Boe-
rwinkle, E. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme
gene influences interindividual differences in blood pressure levels in
young white males. Circulation, 1998,97:1773-1779.
Friedrich, S.P., Lorell, B.H., Rousseau, M.E, Hayashida, W, Hess, O.M.,
Douglas, P.S., Gordon, S., Keighley, C.S., Benedict, C, Krayenbuehl, H.P,
Grossman, W, and Pouleur, H. Intracardiac angiotensin-converting
enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left
ventricular hypertrophy due to aortic stenosis. Circulation, 1994,90:2761-2771.
Friis, U.G., Jensen, B.L., Aas, J.K., and Skftt, O. Direct
demonstration of exocytosis and endocytosis in single mouse juxtaglomerular cells.
Circ. Res., 1999, 84:929-936.
Frolich, J.C., Hollifield, J.W, Michelakis, A.M., Vesper, B.S.,
Wilson, J.P., Shand, D.G., Seyberth, H.J., Frolich, W.H., and Oates, J.A.
Reduction of plasma renin activity by inhibition of the fatty acid cyclooxy-
genase in human subjects. Independence of sodium retention. Circ. Res.,
1979,44:781-787.
Furakawa, Y., Kishimoto, S., and Nishikawa, K. Hypotensive imidazo-
le derivatives and hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives. Patents
issued to Takeda Chemical Industries Ltd. on July 20,1982, and October
19,1982, respectively. U.S. Patents 4,340,598 and 4,355,040, Japan,
Osaka, 1982.
Gainer, J.V., Morrow, J.D., Loveland, A., King, D.J., and Brown, N.J.
Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-
converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects.
N. Engl. J. Med., 1998, 339:1285-1292.
Gardemann, A., Weiss, T, Schwartz, O., Eberbach, A., Katz, N., Heh-
rlein, F.W., Tillmanns, H., Waas, W, and Haberbosch, W. Gene
polymorphism but not catalytic activity of angiotensin I-converting enzyme is
associated with coronary artery disease and myocardial infarction in low-
risk patients. Circulation, 1995,92:2796-2799.
Gerber, J.G., Nies, A.S., and Olsen, R.D. Control of canine renin
release: macula densa requires prostaglandin synthesis. /. Physiol, 1981,319:
419-429.
Gesualdo, L., Ranieri, E., Monno, R., Rossiello, M.R., Colucci, M.,
Semeraro, N., Grandaliano, G., Schena, F.P., Ursi, M., and Cerullo, G.
Angiotensin IV stimulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in
proximal tubular epithelial cells. Kidney Int., 1999, 56:461-470.
GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrolo-
gia). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline
in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinu-
ric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349:1857-1863.
Grassi, G., Cattaneo, B.M., Seravalle, G., Lanfranchi, A., Pozzi, M.,
Morganti, A., Carugo, S., and Mancia, G. Effects of chronic ACE
inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in
heart failure. Circulation, 1997,96:1173-1179.
Greenberg, S.G., Lorenz, J.N., He, X.-R., Schnermann, J.B., and
Briggs, J.P Effect of prostaglandin synthesis inhibition on macula den-
sa-stimulated renin secretion. Am. J. Physiol, 1993,265:F578-F583.
Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nelFInfarto Miocar-
dico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate
singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute
myocardial infarction. Lancet, 1994, 343:1115-1122.
Guazzi, M.D., Campodonico, J., Celeste, E, Guazzi, M., Santambro-
gio, G., Rossi, M., Trabattoni, D., and Alimento, M. Antihypertensive
efficacy of angiotensin converting enzyme inhibition and aspirin
counteraction. Clin. Pharmacol Then, 1998, 63:79-86.
Gustafsson, I., Torp-Pedersen, C, Kfber, L., Gustafsson, F, and Hil-

646
Глава 31
debrandt, P. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor tran-
dolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left
ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. /.
Am. Coll. Cardiol., 1999, 34:83-89.
Hagaman, J.R., Moyer, J.S., Bachman, E.S., Sibony, M., Magyar, P.L.,
Welch, J.E., Smithies, O., Krege, J.H., and O'Brien, D.A.
Angiotensin-converting enzyme and male fertility. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1998, 95:2552-2557.
Hall, J.E., Coleman, T.G., Guyton, A.C., Kastner, P.R., and Granger, J.P.
Control of glomerular filtration rate by circulating angiotensin II. Am. J.
PhysioL, 1981, 241:R190-R197.
Hall, J.E., Guyton, A.C., Smith, M.J. Jr., and Coleman, T.G. Blood
pressure and renal function during chronic changes in sodium intake: role
of angiotensin. Am. J. PhysioL, 1980, 239:F271-F280.
Hamroff, G., Katz, S.D., Mancini, D., Blaufarb, I., Bijou, R., Patel, R.,
Jondeau, G., Olivari, M.-T., Thomas, S., and Le Jemtel, Т.Н. Addition of
angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting
enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe
congestive heart failure. Circulation, 1999, 99:990-992.
Hansson, L., Lindholm, L.H., Niskanen, L., Lanke, J., Hedner, Т.,
Niklason, A., Luomanmaki, K., Dahlof, В., de Faire, U., Morlin, C,
Karlberg, B.E., Wester, P.O., and Bjorck, J.-E. Effect of angiotensin-con-
verting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on
cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril
Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 1999, 353:611-616.
Harris, R.C., McKanna, J.A., Akai, Y., Jacobson, H.R., Dubois, R.N.,
and Breyer, M.D. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa
of rat kidney and increases with salt restriction. /. Clin. Invest, 1994,94:
2504-2510.
Hosoi, M., Nishizawa, Y., Kogawa, K., Kawagishi, Т., Konishi, T, Ma-
ekawa, K., Emoto, M., Fukumoto, S., Shioi, A., Shoji, T, Inaba, M,
Okuno, Y, and Morii, H. Angiotensin-converting enzyme gene
polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in non
insulin-dependent diabetic patients. Circulation, 1996,94:704-707.
Hricik, D.E., Browning, P.J., Kopelman, R., Goorno, WE.,
Madias, N.E., and Dzau, V.J. Captopril-induced functional renal insufficiency
in patients with bilateral renalartery stenoses or renalartery stenosis in a
solitary kidney. N. Engl. J. Med., 1983, 308:373-376.
Hu, L., Catanzaro, D.F, Pitarresi, T.-M., Laragh, J.H., and Sealey, J.E.
Identical hemodynamic and hormonal responses to 14-day infusions of re-
nin or angiotensin II in conscious rats. /. Hypertens., 1998,16:1285-1298.
Imai, Т., Miyazaki, H., Hirose, S., Hori, H., Hayashi, T, Kageyama, R.,
Ohkubo, H., Nakanishi, S., and Murakami, K. Cloning and sequence
analysis of cDNA for human renin precursor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1983,80:7405-7409.
ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative
Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril,
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients
with suspected acute myocardial infarction. Lancet, 1995, 345:669-685.
Itoh, H., Mukoyama, M., Pratt, R.E., Gibbons, G.H., and Dzau, V.J.
Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell
growth response to angiotensin II. /. Clin. Invest, 1993,91:2268-2274.
Itoh, S., Carretero, O.A., and Murray, R.D. Possible role of adenosine
in the macula densa mechanism of renin release in rabbits. /. Clin. Invest,
1985,76:1412-1417.
Iwai, N., Ohmichi, N., Nakamura, Y, and Kinoshita, M. DD genotype
of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left
ventricular hypertrophy. Circulation, 1994,90:2622-2628.
Iyer, S.N., Lu, D., Katovich, M.J., and Raizada, M.K. Chronic control
of high blood pressure in the spontaneously hypertensive rat by delivery of
angiotensin type 1 receptor antisense. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996,
93:9960-9965.
Jeunemaitre, X., Soubrier, F, Kotelevtsev, Y.V., Lifton, R.P.,
Williams, C.S., Charm, A., Hunt, S.C., Hopkins, P.N., Williams, R.R., Lalou-
el, J.M., and Corvol, P. Molecular basis of human hypertension: role of
angiotensinogen. Cell, 1992, 71:169-180.
Johns, D.W, Ayers, C.R., and Williams, S.C. Dilation of forearm blood
vessels after angiotensin-converting-enzyme inhibition by captopril in
hypertensive patients. Hypertension, 1984,6:545—550.
Kageyama, R., Ohkubo, H., and Nakanishi, S. Primary structure of
human preangiotensinogen deduced from the cloned cDNA sequence.
Biochemistry, 1984, 23:3603-3609.
Kainulainen, K., Perola, M., Terwilliger, J., Kaprio, J., Koskenvuo, M..
Syvanen, A.-C, Vartiainen, E., Peltonen, L., and Kontula, K. Evidence
for involvement of the type 1 angiotensin II receptor locus in essential
hypertension. Hypertension, 1999, 33:844-849.
Kario, K., Kanai, N., Saito, K., Nago, N., Matsuo, T, and Shimada, K.
Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in
Japanese hypertensives. Circulation, 1996,93:1630-1633.
Kastner, PR., Hall, J.E., and Guyton, A.C. Control of glomerular
filtration rate: role of intrarenally formed angiotensin II. Am. J. PhysioL,
1984, 246:F897-F906.
Kato, H., Iwai, N., Inui, H., Kimoto, K., Uchiyama, Y, and Inagami, T
Regulation of vascular angiotensin release. Hypertension, 1993, 21:446-
454.
Kehoe, P.G., Russ, C, Mcllory, S., Williams, H., Holmans, P.,
Holmes, C, Liolitsa, D., Vahidassr, D., Powell, J., McGleenon, В., Liddell, M..
Plomin, R., Dynan, K., Williams, N., Neal, J., Cairns, N.J., Wilcock, G..
Passmore, P., Lovestone, S., Williams, J., and Owen, M.J. Variation in
DCP1, encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer
disease. Nature Genet, 1999, 21:71-72.
Kerins, D.M., Hao, Q., and Vaughan, D.E. Angiotensin induction of
PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide
angiotensin IV. /. Clin. Invest, 1995, 96:2515-2520.
Kim, H.-S., Krege, J.H., Kluckman, K.D., Hagaman, J.R., Hodgin, J.B..
Best, C.F., Jennette, J.C., Coffman, T.M., Maeda, N., and Smithies, O.
Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus. Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995,92:2735-2739.
Kleber, EX., Niemoller, L., and Doering, W. Impact of converting
enzyme inhibition on progression of chronic heart failure: results of the
Munich Mild Heart Failure Trial. Br. Heart J., 1992, 67:289-296.
Krber, L., Torp-Pedersen, C, Carlsen, J.E., Bagger, H., Eliasen, P..
Lyngborg, K., Videbaek, J., Cole, D.S., Auclert, L., Pauly, N.C., Aliopt, E..
Persson, S., and Comm, A.J. A clinical trial of the
angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation
(TRACE) Study Group. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1670-1676.
Kunz, R., Kreutz, R., Beige, J., Distler, A., and Sharma, A.M.
Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential
hypertension in whites. A systematic review and methodological appraisal.
Hypertension, 1997, 30:1331-1337.
Kyriakidis, M., Triposkiadis, E, Dernellis, J., Androulakis, A.E., Mel-
las, P., Kelepeshis, G.A., and Gialafos, J.E. Effects of cardiac versus
circulatory angiotensin-converting enzyme inhibition on left ventricular dias-
tolic function and coronary blood flow in hypertrophic obstructive cardio-
myopathy. Circulation, 1998,97:1342-1347.
Landino, L.M., Crews, B.C., Timmons, M.D., Morrow, J.D., and
Marnett, L.J. Peroxynitrite, the coupling product of nitric oxide and supe-
roxide, activates prostaglandin biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..
1996,93:15069-15074.
Lang, R.M., Elkayam, U., Yellen, L.G., Krauss, D., McKelvie, R.S..
Vaughan, D.E., Ney, D.E., Makris, L., and Chang, P.I. Comparative
effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in
patients with heart failure. The Losartan Pilot Exercise Study
Investigators. /. Am. Coll. Cardiol., 1997, 30:983-991.
Laursen, J.B., Rajagopalan, S., Galis, Z., Tarpey, M., Freeman, B.A..
and Harrison, D.G. Role of superoxide in angiotensin Il-induced but not
catecholamine-induced hypertension. Circulation, 1997r, 95:588-593.
Lee-Kirsch, M.A., Gaudet, F, Cardoso, M.C., and Lindpaintner, K.
Distinct renin isoforms generated by tissue-specific transcription
initiation and alternative splicing. Circ. Res., 1999,84:240-246.
Lewis, E.J., Hunsicker, L.G., Bain, R.P., and Rohde, R.D. The effect
of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N
Engl. J. Med., 1993, 329:1456-1462.
Linas, S.L. Role of prostaglandins in renin secretion in the isolated
kidney. Am. J. PhysioL, 1984,246:F811-F818.
Linz, W, Jessen, Т., Becker, R.H.A., Schulkens, B.A., and Wiemer, G.
Long-term ACE inhibition doubles lifespan of hypertensive rats.
Circulation, 1997,96:3164-3172.
Liu, F.-Y, and Cogan, M.G. Angiotensin II: a potent regulator of
acidification in the rat early proximal convoluted tubule. /. Clin. Invest, 1987.
80:272-275.
Lorenz, J.N., Weihprecht, H., Schnermann, J., Skftt, O., and Briggs, J.P.
Renin release from isolated juxtaglomerular apparatus depends on macula
densa chloride transport. Am. J. PhysioL, 1991, 260:F486-F493.
Malini, PL., Strocchi, E., Zanardi, M., Milani, M., and Ambrosioni, E.

Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-conver-
ting-enzyme inhibitor. Lancet, 1997, 350:15-18.
Mancini, G.B.J., Henry, G.C., Macaya, C, O'Neill, B.J., Pucillo, A.L.,
Carere, R.G., Wargovich, T.J., Mudra, H., Luscher, T.F., Klibaner, M.I.,
Haber, H.E., Uprichard, A.C., Pepine, C.J., and Pitt, B. Angiotensin-
converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vaso-
motor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND
(Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation, 1996,
94:258-265.
Marre, M., Jeunemaitre, X., Gallois, Y, Rodier, M., Chatellier, G.,
Sert, C, Dusselier, L., Kahal, Z., Chaillous, L., Halimi, S., Muller, A.,
Sackmann, H., Bauduceau, В., Bled, E, Passa, P., and Alhenc-Gelas, F.
Contribution of genetic polymorphism in the renin-angiotensin system to
the development of renal complications in insulin-dependent diabetes.
Genetique de la Nephropathie Diabetique (GENEDIAB) study group. /.
Clin. Invest., 1997, 99:1585-1595.
Maschio, G., Alberti, D., Janin, G., Locatelli, E, Mann, J.F.E., Moto-
lese, M., Ponticelli, C, Ritz, E., and Zucchelli, P. Effect of the angioten-
sin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic
renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in
Progressive Renal Insufficiency Study Group. N. Engl. J. Med., 1996,334:
939-945.
Mattu, R.K., Needham, E.W., Galton, D.J., Frangos, E., Clark, A.J.L.,
and Caulfield, M. A DNA variant at the angiotensin-converting enzyme
gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart
Study. Circulation, 1995, 91:270-274.
Montgomery, H.E., Clarkson, P., Dollery, СМ., Prasad, K., Losi, M.-A.,
Hemingway, H., Statters, D., Jubb., M., Girvain, M., Varnava, A.,
World, M., Deanfield, J., Talmud, P., McEwan, J.R., McKenna, W.J.,
and Humphries, S. Association of angiotensin-converting enzyme gene
I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to
physical training. Circulation, 1997,96:741-747.
Mukoyama, M., Nakajima, M., Horiuchi, M., Sasamura, H., Pratt, R.E.,
and Dzau, V.J. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals
a unique class of seven-transmembrane receptors. /. Biol. Chem., 1993,
268:24539-24542.
Murphy, T.J., Alexander, R.W., Griendling, K.K., Runge, M.S., and
Bernstein, K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1
angiotensin II receptor. Nature, 1991, 351:233-236.
Niimura, F, Labosky, PA., Kakuchi, J., Okubo, S., Yoshida, H., Oika-
wa, T, Ichiki, T, Naftilan, A.J., Fogo, A., Inagami, Т., Hogan, B.L.M.,
and Ichikawa, I. Gene targeting in mice reveals a requirement for
angiotensin in the development and maintenance of kidney morphology and
growth factor regulation. /. Clin. Invest., 1995, 96:2947-2954.
O'Donnell, C.J., Lindpaintner, K., Larson, M.G., Rao, VS., Ordo-
vas, J.M., Schaefer, E.J., Myers, R.H., and Levy, D. Evidence for
association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with
hypertension and blood pressure in men but not women in the Framing-
ham Heart Study. Circulation, 1998, 97:1766-1772.
O'Driscoll, G., Green, D., Rankin, J., Stanton, K., and Taylor, R.
Improvement in endothelial function by angiotensin converting enzyme
inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus. /. Clin. Invest., 1997r, 100:
678-684.
Oike, Y, Hata, A., Ogata, Y, Numata, Y, Shido, K., and Kondo, K.
Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery
spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. /. Clin.
Invest., 1995,96:2975-2979.
Olivieri, O., Trabetti, E., Grazioli, S., Stranieri, C, Friso, S., Girelli, D.,
Russo, C, Pignatti, P.F., Mansueto, G., and Corrocher, R. Genetic
polymorphisms of the renin-angiotensin system and atheromatous renal artery
stenosis. Hypertension, 1999, 34:1097-1100.
Osterop, A.P.R.N., Kofflard, M.J.M., Sandkuijl, L.A., ten Cate, F.J.,
Krams, R., Schalekamp, M.A.D.H., and Danser, A.H.J. AT, receptor
A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with
hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension, 1998, 32:825-830.
Perlman, S., Costa-Neto, СМ., Miyakawa, A.A., Schambye, H.T.,
Hjorth, S.A., Paiva, A.C.M., Rivero, R.A., Greenlee, W.J., and
Schwartz, T.W. Dual agonistic and antagonistic property of nonpeptide
angiotensin AT, ligands: susceptibility to receptor mutations. Mol.
Pharmacol., 1997, 51:301-311.
Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Моуё, L.A., Basta, L., Brown, E.J. Jr.,
Cuddy, Т.Е., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., Flaker, G.C,
Klein, M., Lamas, G.A., Packer, M., Rouleau, J., Rouleau, J.L.,
Rutherford, J., Wertheimer, J.H., and Hawkins, CM. Effect of captopril on mor-
Ренин-ангиотензиновая система
647
tality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992, 327:669-677.
Philipp, C.S., Dilley, A., Saidi, P., Evatt, В., Austin, H., Zawadsky, J.,
Harwood, D., Ellingsen, D., Barnhart, E., Phillips, D.J., and Hooper, W.C
Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as
thrombophilic risk factor after hip arthroplasty. Thromb. Haemost, 1998,
80:869-873.
Pitt, В., and Poole-Wilson, PA. ELITE II (Losartan Heart Failure
Survival Study). Angiotensin II receptor blocker vs. ACE inhibitor in severe
heart failure. Late-breaking clinical trials. Presented at the American
Heart Association's 72nd Scientific Session November 7-10,1999.
Pitt, В., Segal, R., Martinez, F.A., Meurers, G., Cowley, A.J.,
Thomas, I., Deedwania, P.C., Ney, D.E., Snavely, D.B., and Chang, P.I.
Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart
failure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet, 1997,
349:747-752.
Rajagopalan, S., Laursen, J.B., Borthayre, A., Kurz, S., Keiser, J., Ha-
leen, S., Giaid, A., and Harrison, D.G. Role for endothelin-1 in
angiotensin H-mediated hypertension. Hypertension, 1997, 30:29—34.
Ravid, M., Brosh, D., Levi, Z., Bar-Dayan, Y, Ravid, D., and Rach-
mani, R. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normo-
tensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. A
randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1998,128:982-988.
Ravid, M., Lang, R., Rachmani, R., and Lishner, M. Long-term re-
noprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-
insulin-dependent diabetes mellitus. A 7-year follow-up study. Arch.
Intern. Med., 1996,156:286-289.
Ravid, M., Savin, H., Jutrin, I., Bental, T, Katz, В., and Lishner, M.
Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition
on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic
patients. Ann. Intern. Med., 1993,118:577-581.
Rhaleb, N.E., Peng, H., Alfie, M.E., Shesely, E.G., and Carretero, O.A.
Effect of ACE inhibitor on DOCA-salt- and aortic coarctation-induced
hypertension in mice. Do kinin B2 receptors play a role? Hypertension,
1999,33:329-334.
Ribichini, E, Steffenino, G., Dellavalle, A., Matullo, G., Colajanni, E.,
Camilla, T, Vado. A., Benetton, G., Uslenghi, E., and Piazza, A. Plasma
activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting
enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent reste-
nosis. Circulation, 1998,97:147-154.
Rigat, В., Hubert, C, Alhenc-Gelas, F, Cambien, F, Corvol, P., and
Soubrier, F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin
I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme
levels. /. Clin. Invest, 1990,86:1343-1346.
Ruggenenti, P., Perna, A., Benini, R., Bertani, Т., Zoccali, C, Maggio-
re, Q., Salvadori, M., and Remuzzi, G. In chronic nephropathies
prolonged ACE inhibition can induce remission: dynamics of time-dependent
changes in GFR. Investigators of the GISEN Group. Gruppo Italiano Stu-
di Epidemiologici in Nefrologia. /. Am. Soc. Nephrol, 1999a, 10:997-1006.
Ruggenenti, P., Perna, A., Gherardi, G., Garini, G., Zoccali, C,
Salvadori, M., Scolari, F, Schena, F.P., and Remuzzi, G. Renoprotective
properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-ne-
phrotic proteinuria. Lancet, 1999b, 354:359-364.
Ruggenenti, P., Perna, A., Gherardi, G., Gaspari, F, Benini, R., and
Remuzzi, G. Renal function and requirement for dialysis in chronic ne-
phropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo
Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril
Efficacy in Nephropathy. Lancet, 1998, 352:1252-1256.
Saino, A., Pomidossi, G., Perondi, R., Valentini, R., Rimini, A., Di
Francesco, L., and Mancia, G. Intracoronary angiotensin II potentiates
coronary sympathetic vasoconstriction in humans. Circulation, 1997,96:148-153.
Sasaki, K., Yamano, Y, Bardhan, S., Iwai, N., Murray, J.J., Hasega-
wa, M., Matsuda, Y, and Inagami, T. Cloning and expression of a
complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type-1 receptor.
Nature, 1991, 351:230-233.
Schachter, F, Faure-Delanef, L., Guenot, E, Rouger, H., Froguel, P.,
Lesueur-Ginot, L., and Cohen, D. Genetic associations with human
longevity at the APOE and ACE loci. Nature Genet., 1994,6:29-32.
Schunkert, H., Hense, H.-W., Holmer, S.R., Stender, M., Perz, S.,
Keil, U., Lorell, B.H., and Riegger, G.A. Association between a deletion
polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left
ventricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1634-1638.

648
Глава 31
Scott-Burden, Т., Hahn, A.W.A., Resink, T.J., and Buhler, ER.
Modulation of extracellular matrix by angiotensin II: stimulated glycoconjugate
synthesis and growth in vascular smooth muscle cells. /. Cardiovasc.
Pharmacol, 1990,16(suppl4):S36-S41.
Sielecki, A.R., Hayakawa, K., Fujinaga, M., Murphy, M.E.P., Fraser, M.,
Muir, A.K., Carilli, C.T., Lewicki, J.A., Baxter, J.D., and James, M.N.G.
Structure of recombinant human renin, a target for cardiovascular-active
drugs, at 2.5 E resolution. Science, 1989, 243:1346-1351.
Singh, I., Grams, M., Wang, W.H., Yang, Т., Killen, P., Smart, A.,
Schnermann, J., and Briggs, J.P. Coordinate regulation of renal
expression of nitric oxide synthase, renin, and angiotensinogen mRNA by dietary
salt. Am. J. PhysioL, 1996, 270:F1027-F1037.
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N.
Engl. J. Med., 1991, 325:293-302.
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the
development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left
ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992,327:685-691. [Published
erratum in N. Engl. J. Med., 1992, 329:1768.]
Soubrier, F., Alhenc-Gelas, E, Hubert, C, Allegrini, J., John, M., Tre-
gear, G., and Corvol, P. Two putative active centers in human angiotensin
I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1988,85:9386-9390.
Staessen, J.A., Kuznetsova, Т., Wang, J.G., Emelianov, D., Vlietinck, R.,
and Fagard, R. M235T angiotensinogen gene polymorphism and
cardiovascular renal risk. /. Hypertens., 1999,17:9-17.
Swanson, G.N., Hanesworth, J.M., Sardinia, M.E, Coleman, J.K.M.,
Wright, J.W., Hall, K.L., Miller-Wing, A.V., Stobb, J.W., Cook, V.I.,
Harding, E.C., and Harding, J.W. Discovery of a distinct binding site for
angiotensin II C-8), a putative angiotensin IV receptor. Regul. Pept, 1992,40:
409-419.
Swedberg, K., Held, P., Kjekshus, J., Rasmussen, K., Ryden, L., and
Wedel, H. Effects of the early administration of enalapril on mortality in
patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New
Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N. Engl. J.
Med., 1992, 327:678-684.
Taddei, S., Virdis, A., Abdel-Haq, В., Giovannetti, R., Duranti, P.,
Arena, A.M., Favilla, S., and Salvetti, A. Indirect evidence for vascular
uptake of circulating renin in hypertensive patients. Hypertension, 1993,
21:852-860.
Tallant, E.A., Lu, X., Weiss, R.B., Chappell, M.C., and Ferrario, CM.
Bovine aortic endothelial cells contain an angiotensin-(l-7) receptor.
Hypertension, 1997,29:388-393.
Tanimoto, K., Sugiyama, F, Goto, Y, Ishida, J., Takimoto, E., Yaga-
mi, K., Fukamizu, A., and Murakami, K. Angiotensinogen-deficient
mice with hypotension. /. Biol. Chem., 1994, 269:31334-31337.
Tatti, P., Pahor, M., Byington, R.P., Di Mauro, P., Guarisco, R., Strol-
lo, G., and Strollo, F. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipi-
ne Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with
hypertension and NIDDM. Diabetes Care, 1998,21:597-603.
Testa, M.A., Anderson, R.B., Nackley, J.F., Hollenberg, N.K., and the
Quality-Of-Life Hypertension Study Group. Quality of life and antihy-
pertensive therapy in men. A comparison of captopril with enalapril. N.
Engl. J. Med., 1993,328:907-913.
Tiret, L., Bonnardeaux, A., Poirier, O., Ricard, S., Marques-Vidal, P.,
Evans, A., Arveiler, D., Luc, G., Kee, F, Ducimetiere, P., Soubrier, F,
and Cambien, F. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme
and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of
myocardial infarction. Lancet, 1994, 344:910-913.
Traynor, T.R., Smart, A., Briggs, J.P, and Schnermann, J. Inhibition of
macula densa-stimulated renin secretion by pharmacological blockade of
cyclooxygenase-2. Am. J. PhysioL, 1999,277:F706-F710.
Vaughan, D.E., Rouleau, J.-L., Ridker, P.M., Arnold, J.M.O., Mena-
pace, F.J., and Pfeffer, M.A. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic
balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study
Investigators. Circulation, 1997,96:442-447.
Villarreal, F.J., Kim, N.N., Ungab, G.D., Printz, M.P., and Dil-
lmann, W.H. Identification of functional angiotensin II receptors on rat
cardiac fibroblasts. Circulation, 1993,88:2849-2861.
Wallukat, G., Homuth, V, Fischer, T, Lindschau, C, Horstkamp, В.,
Jupner, A., Baur, E., Nissen, E., Vetter, K., Neichel, D., Dudenhausen, J.W,
Haller, H., and Luft, EC. Patients with preeclampsia develop agonistic
autoantibodies against the angiotensin AT, receptor. /. Clin. Invest., 1999.
103:945-952.
Wang, H., Katovich, M.J., Gelband, C.H., Reaves, P.Y., Phillips, M.I..
and Raizada, M.K. Sustained inhibition of angiotensin I-converting
enzyme (ACE) expression and long-term antihypertensive action by viralh
mediated delivery of ACE antisense cDNA. Circ. Res., 1999,85:614-622.
Wang, J.-L., Cheng, H.-F, and Harris, R.C. Cyclooxygenase-2
inhibition decreases renin content and lowers blood pressure in a model of reno-
vascular hypertension. Hypertension, 1999, 34:96-101.
Ward, K., Hata, A., Jeunemaitre, X., Helin, C, Nelson, L., Namika-
wa, C, Farrington, P.F, Ogasawara, M., Suzumori, K., Tomoda, S., Ber-
rebi, S., Sasaki, M., Corvol, P., Lifton, R.P., and Lalouel, J.-M. A
molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia. Nature
Genet., 1993,4:59-61.
Wei, C.-C, Meng, Q.C., Palmer, R., Hageman, G.R., Durand, J..
Bradley, WE., Farrell, D.M., Hankes, G.H., Oparil, S., and Dell'Ita-
lia, L.J. Evidence for angiotensin-converting enzyme- and chymase-me-
diated angiotensin II formation in the interstitial fluid space of the dog
heart in vivo. Circulation, 1999,99:2583-2589.
Weihprecht, H., Lorenz, J., Schnermann, J.N., Skrtt, O., and Briggs, J.P
Effect of adenosine,-receptor blockade on renin release from rabbit
isolated perfused juxtaglomerular apparatus. /. Clin. Invest., 1990, 85:1622-
1628.
Whitebread, S., Mele, M, Kamber, В., and de Gasparo, M.
Preliminary biochemial characterization of two angiotensin II receptor subtypes
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989,163:284-291.
Wolny, A., Clozel, J.-R, Rein, J., Могу, P., Vogt, P., Turino, M., Kiows-
ki, W, and Fischli, W. Functional and biochemical analysis of angiotensin
II-forming pathways in the human heart. Circ. Res., 1997,80:219-227.
Wong, P.C., Chiu, A.T., Price, W.A., Thoolen, M.J.M.C, Carini, D.J.
Johnson, A.L., Taber, R.I., and Timmermans, P.B.M.W.M. Nonpeptide
angiotensin II receptor antagonists: I. Pharmacological characterization
of 2-n-butyl-4-chloro- l-B-chlorobenzyl)imidazole-5-acetic acid,
sodium salt (S-8307). /. Pharmacol. Exp. Then, 1988,247:1-7.
Wynckel, A., Ebikili, В., Melin, J.-P, Randoux, C, Lavaud, S., anc
Chanard, J. Long-term follow-up of acute renal failure caused by
angiotensin converting enzyme inhibitors. Am. J. Hypertens., 1998, 11:1080-
1086.
Yamada, K., Iyer, S.N., Chappell, M.C., Ganten, D., and Ferrario, CM
Converting enzyme determines plasma clearance of angiotensin- A-7)
Hypertension, 1998, 32:496-502.
Yoshida, H., Mitarai, T, Kawamura, T, Kitajima, T, Miyazaki, Y, Na-
gasawa, R., Kawaguchi, Y, Kubo, H., Ichikawa, I., and Sakai, O. Role o:
the deletion of polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene
in the progression and therapeutic responsiveness of IgA nephropathy. /
Clin. Invest., 1995,96:2162-2169.
Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., Bosch, J., Davies, R., and Dagenais, G
Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on
cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. N Engl. J. Med., 2000, 342:145-153
[Published erratum appears in N. Engl. J. Med., 2000, 342:478.]
Zimmerman, J.B., Robertson, D., and Jackson, E.K. Angiotensin Il-no-
radrenergic interactions in renovascular hypertensive rats. /. Clin. Invest.
1987, 80:443-457.
Zuanetti, G., Latini, R., Maggioni, A.P., Franzosi, M., Santoro, L.
and Tognoni, G. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in
diabetic patients with acute myocardial infarction. Data from the GISSI-5
study. Circulation, 1997,96:4239-4245.
Книги и обзорные статьи
Ardaillou, R. Angiotensin II receptors. /. Am. Soc. Nephrol, 1999.
10(supplll):S30-S39.
Atlas, S.A., Niarchos, A.P., and Case, D.B. Inhibitors of the renin-an-
giotensin system. Effects on blood pressure, aldosterone secretion and
renal function. Am. J. Nephrol, 1983, 3:118-127.
Baker, K.M., Booz, G.W., and Dostal, D.E. Cardiac actions of
angiotensin: II. Role of an intracardiac renin-angiotensin system. Annu. Re\
PhysioL, 1992, 54:227-241.
Berk, B.C. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth
muscle: pathways activated by specific tyrosine kinases. /. Am. Soc. Nephrol.
1999,10(supplll):S62-S68.
Blume, A., Herdegen, T, and Unger, T. Angiotensin peptides and indu-
cible transcription factors. /. Mol Med., 1999, 77:339-357.
Brent, R.L., and Beckman, D.A. Angiotensin-converting enzyme inhi-

bitors, an embryopathic class of drugs with unique properties: information
for clinical teratology counselors. Teratology, 1991,43:543-546.
Bretzel, R.G. Effects of antihypertensive drugs on renal function in
patients with diabetic nephropathy. Лт./. Hypertens., 1997,10:208S-217S.
Bumpus, EM., Catt, K.J., Chiu, A.T., DeGasparo, ML, Goodfriend, Т.,
Husain, A., Peach, M.J., Taylor, D.G. Jr., and Timmermans, P.B.M.W.M.
Nomenclature for angiotensin receptors. A report of the nomenclature
committee of the council for high blood pressure research. Hypertension,
1991,17:720-721.
Bunnemann, В., Fuxe, K., and Ganten, D. The renin-angiotensin
system in the brain: an update 1993. Regul. Pept., 1993,46:487-509.
Csajka, C, Buclin, Т., Brunner, H.R., and Biollaz, J. Pharmacokine-
tic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin.
Pharmacokinet., 1997, 32:1-29.
Dzau, V.J. Vascular renin-angiotensin system and vascular protection.
/. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, 22(supplM:Sl-S9.
Dzau, V.J., Sasamura, H., and Hein, L. Heterogeneity of angiotensin
synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and
pharmacological implications. /. Hypertens., 1993,11:S13-S18.
Ferrario, СМ., Chappell, M.C., Tallant, E.A., Brosnihan, K.B., and
Diz, D.I. Counterregulatory actions of angiotensin-( 1-7). Hypertension,
1997,30:535-541.
Fitzsimons, J.T. Angiotensin stimulation of the central nervous system.
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 1980, 87:117-167.
Frohlich, E.D. Angiotensin converting enzyme inhibitors: present and
future. Hypertension, 1989,13:1125-1130.
Ganong, W.F. The brain renin-angiotensin system. Annu. Rev. Physiol.,
1984,46:17-31.
Griendling, K.K., Ushio-Fukai, M., Lassegue, В., and Alexander, R.W.
Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle. New concepts.
Hypertension, 1997, 29:366-373.
Gross, E The regulation of aldosterone secretion by the
renin-angiotensin system under various conditions. Acta Endocrinol. (Copenh.), 1968,
124(suppl):41-64.
Guyton, A.C. Blood pressure control—special role of the kidneys and
body fluids. Science, 1991, 252:1813-1816.
Guyton, A.C. The surprising kidney-fluid mechanism for pressure
control—its infinite gain! Hypertension, 1990,16:725-730.
Hagley, M.T., Hulisz, D.T., and Burns, CM. Hepatotoxicity associated
with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann. Pharmacother., 1993,
27:228-231.
Hollenberg, N.K., Fisher, N.D.L., and Price, D.A. Pathways for
angiotensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative
pharmacological interruption of the renin system. Hypertension, 1998,32:
387-392.
Horiuchi, M., Akishita, M., and Dzau, V.J. Recent progress in
angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system.
Hypertension, 1999, 33:613-621.
Inagami, T. Molecular biology and signaling of angiotensin receptors:
an overview. J. Am. Soc. Nephrol, 1999,10(suppl 11):S2-S7.
Inagami, T. Structure and function of renin. /. Hypertens. Suppl, 1989,
7:S3-S8.
Inamani, Т., Eguchi, S., Numaguchi, K., Motley, E.D., Tang, H., Mat-
sumoto, T, and Yamakawa, T. Cross-talk between angiotensin II receptors
and the tyrosine kinases and phosphatases. /. Am. Soc. Nephrol., 1999,10:
S57-S61.
Israili, Z.H., and Hall, W.D. Cough and angioneurotic edema
associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the
literature and pathophysiology. Ann. Intern. Med., 1992,117:234-242.
Jackson, E.K. Adenosine: a physiological brake on renin release. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicoi, 1991, 31:1-35.
Jackson, E.K. Gene therapy for hypertension. Am. J. Hypertens., 1992,
5:930-932.
Jackson, E.K., Branch, R.A., Margolius, H.S., and Oates, J.A.
Physiological functions of the renal prostaglandin, renin, and kallikrein systems.
In, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. (Seldin, D.W., and Gi-
ebisch, G.H., eds.) New York, Raven Press, Ltd., 1985, pp. 613-644.
Jackson, E.K., Branch, R.A., and Oates, J.A. Participation of prostag-
landins in the control of renin release. In, Prostaglandins and the
Cardiovascular System. (Oates, J.A., ed.) New York, Raven Press, Ltd., 1982,
pp. 255-276.
Lin, C, and Frishman, W.H. Renin inhibition: a novel therapy for
cardiovascular disease. Am. Heart. J., 1996,131:1024-1034.
Materson, B.J. Adverse effects of angiotensin-converting enzyme inhi-
Антиангинальные средства
649
bitors in antihypertensive therapy with focus on quinapril. Am. J. Cardiol,
1992,69:46C-53C
McConnaughey, M.M., McConnaughey, J.S., and Ingenito, A.J.
Practical considerations of the pharmacology of angiotensin receptor blockers.
/. Clin. Pharmacol, 1999, 39:547-559.
Mimran, A., Ribstein, J., and DuCailar, G. Angiotensin II receptor
antagonists and hypertension. Clin. Exp. Hypertens., 1999,21:847-858.
Peach, M.J. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms
of action. Physiol. Rev., 1971, 57:313-370.
Petrillo, E.W. Jr., and Ondetti, M.A. Angiotensin-converting enzyme
inhibitors: medicinal chemistry and biological actions. Med. Res. Rev.,
1982,2:1-41.
Phillips, M.I., Speakman, E.A., and Kimura, B. Levels of angiotensin
and molecular biology of the tissue renin angiotensin systems. Regul.
Pept., 1993,43:1-20.
Romankiewicz, J.A., Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and
Avery, G.S. Captopril: an update review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in congestive heart failure. Drugs, 1983,25:6—40.
Saavedra, J.M. Brain and pituitary angiotensin. Endocr. Rev., 1992,13:
329-380.
Samanen, J., and Regoli, D. Structure-activity relationships of peptide
angiotensin II receptor agonists and antagonists. In, Angiotensin II
Receptors: Vol. 2. Medicinal Chemistry. (Ruffolo, R.R.Jr., ed.) Ann Arbor,
MI, CRC Press, 1994, pp. 11-97.
Schwartz, А.В., and Chatterjee, K. Vasodilator therapy in chronic
congestive heart failure. Drugs, 1983, 26:148-173.
Tallant, E.A., Diz, D.I., and Ferrario, CM. State-of-the-art lecture.
Antiproliferative actions of angiotensin-(l-7) in vascular smooth muscle.
Hypertension, 1999, 34:950-957.
Timmermans, P.B.M.W.M., Wong, PC, Chiu, A.T., Herblin, WE,
Benfield, P., Carini, D.J., Lee, R.J., Wexler, R.R., Saye, J.A.M., and
Smith, R.D. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor
antagonists. Pharmacol. Rev., 1993,45:205-251.
Vane, J.R. The history of inhibitors of angiotensin converting enzyme.
/. Physiol. Pharmacol., 1999, 50:489-498.
von Lutterotti, N., Catanzaro, D.E, Sealey, J.E., and Laragh, J.H.
Renin is not synthesized by cardiac and extrarenal vascular tissues. A review
of experimental evidence. Circulation, 1994, 89:458-470.
Weinstock, J., and Keenan, R.M. Structure-activity relationships of
nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. In, Angiotensin II
Receptors: Vol. 2. Medicinal Chemistry. (Ruffolo, R.R. Jr., ed.) Ann Arbor, MI,
CRC Press, 1994, pp. 161-217.
Zusman, R.M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: more
different than alike? Focus on cardiac performance. Am. J. Cardiol, 1993,72:
25H-36H.
32 Д. Керинс, P. -M. Робертсон, Д. Робертсон
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА
Здесь мы вкратце рассмотрим патогенез стенокардии —
самого частого симптома ИБС. Причины ишемии
миокарда, проявлением которой и является стенокардия, в целом
сводятся к несоответствию между потребностью
миокарда в кислороде и его доставкой. К основным формам
ИБС относят стабильную, нестабильную и вазоспастиче-
скую стенокардию, безболевую ишемию миокарда, инфаркт
миокарда. Чтобы лучше понять принципы действия анти-
ангинальных препаратов, нужно знать патогенез
перечисленных состояний, в том числе ту роль, которую играют в
них атеросклеротический стеноз, спазм и тромбоз
коронарных артерий. Мы коснемся также особенностей
стенокардии, обусловленной вегетативными расстройствами.
При ней неэффективны обычные антиангинальные препа-

650
Глава 32
раты, так как цель лечения — устранить резкие перепады
перфузионного давления в коронарных артериях. Мы
рассмотрим, как влияют важнейшие антиангинальные
препараты — нитраты, антагонисты кальция, /5-адреноблока-
торы, антиагреганты и антикоагулянты — на
потребность миокарда в кислороде и его доставку.
В этой главе представлены механизмы действия
нитратов (см. также гл. 34) и способы их применения (под язык,
внутрь, в виде защечных таблеток и в/в), обсуждается
связь этих препаратов с эндогенной окисью азота,
привыкание к ним и их взаимодействие с силденафилом.
Антагонисты кальция (см. также гл. 33) по-разному действуют
на гладкие мышцы сосудов и миокард; знание этих
эффектов важно для понимания ИБС. Бета-адреноблокаторы
(см. также гл. 10, 33, 34, 35) увеличивают выживаемость
при ИБС и повышают переносимость нагрузки у больных
стабильной стенокардией. Важную роль в лечении ИБС
играют антиагреганты, ведь тромбоз коронарных артерий —
основная причина нестабильной стенокардии и инфаркта
миокарда (см. также гл. 55). Кроме того, мы представим
препараты, которые пока находятся на этапе
исследования, а также перспективы генотерапии ИБС.
Основной симптом ИБС — стенокардия, вызванная
преходящей ишемией миокарда. Причина ишемии —
несоответствие между потребностью миокарда в кислороде
и его доставкой. Таким образом (рис. 32.1), к ишемии
может привести как увеличение потребности миокарда в
кислороде (зависит от ЧСС, напряжения в стенке
желудочков и их сократимости), так и снижение его доставки
(зависит прежде всего от коронарного кровотока, но
также и от кислородной емкости крови) (Friesinger,
Robertson, 1985, 1986; Kaplinsky, 1992). Почти у всех больных
независимо от провоцирующих факторов стенокардия
проявляется одинаково. Как при типичной, так и при ва-
зоспастической стенокардии обычно возникает
ощущение тяжести и сдавления за грудиной (реже явная боль) с
иррадиацией в левое плечо, медиальную поверхность
левого предплечья, нижнюю челюсть, эпигастрий. У жен-
Сократимость
ЧСС
Напряжение
в стенке
желудочка
Потребность
миокарда
в кислороде
Доставка
кислорода
к миокарду
Ишемия
Давление
в левом
желудочке
Объем
желудочка
Сопротивление
коронарных
сосудов
Артериовено-
зная разница
по кислороду

Перераспределение
кровотока
в миокарде
Коронарный
кровоток
Давление
в аорте
Рисунок 32.1. Причины ишемии миокарда. Это состояние
обусловлено несоответствием между потребностью миокарда в
кислороде и доставкой кислорода. На рисунке представлены
основные факторы, от которых зависят эти два показателя. В
коронарных сосудах артериовенозная разница по кислороду
всегда близка к максимальной; таким образом, ее увеличение не
может существенно увеличить доставку кислорода. Видимо,
важную роль играет перераспределение коронарного
кровотока. Ross, 1971.
щин, пожилых и больных сахарным диабетом ишемия
зачастую проявляется нетипично.
Стенокардия очень распространена — по данным
Американской кардиологической ассоциации, в 2001 г. ею
страдали 6,4 млн американцев. Она может оставаться
стабильной на протяжении многих лет или переходить в
нестабильную форму — приступы усиливаются и
учащаются, иногда возникают даже в покое. В основе стабильной
стенокардии лежит атеросклеротический стеноз эпикар-
диальных коронарных артерий; при этом волнение,
физическая нагрузка и другие факторы, повышающие
потребность миокарда в кислороде, приводят к его
ишемии. При вазоспастической стенокардии коронарный
кровоток снижается из-за преходящего
генерализованного или локального спазма коронарных артерий.
Иногда в патогенезе стенокардии участвуют оба механизма —
на фоне атеросклеротического сужения развивается спазм
пораженных коронарных артерий. Самая частая
причина нестабильной стенокардии — разрыв атеросклероти-
ческой бляшки с последующей адгезией и агрегацией
тромбоцитов. Установлено, что чаще разрываются
бляшки с тонкой фиброзной покрышкой (Fuster et al., 1996).
Ишемия миокарда не всегда сопровождается болью, к
тогда ее можно выявить только при ЭКГ, ЭхоКГ, сцин-
тиграфии миокарда. У некоторых больных ишемия
миокарда всегда протекает без боли, но у большинства
наряду с безболевыми возникают и болевые приступы. Судя
по всему, их провоцируют одни и те же факторы. Сегодня
очевидно, что нельзя судить о суточной ишемической
нагрузке (общей длительности ишемии за сутки) со слов
больного — у многих она гораздо больше, так как часть
приступов протекает без боли. Почти во всех
исследованиях препараты, эффективные при стенокардии
напряжения, снижали и частоту приступов безболевой
ишемии миокарда. По-видимому, р-адреноблокаторы
предупреждают их лучше, чем антагонисты кальция.
Показано, что не стоит пытаться полностью устранить
безболевую ишемию миокарда — лечить ее нужно так же, как и
обычную стенокардию напряжения.
При вегетативных расстройствах встречается особая
форма стенокардии, ее причина — нарушения ортоста-
тических реакций (Hineset al., 1981). У таких больных
наблюдается выраженная ортостатическая гипотония,
которая может привести к значительному снижению
перфузионного давления в коронарных артериях и, как
следствие, к ишемии миокарда, даже если сами коронарные
артерии не поражены. Эта стенокардия возникает при
вставании и исчезает, когда больной садится или
ложится (при этом повышается АД и перфузионное давление в
коронарных артериях). Поэтому ее легко спутать со
стенокардией напряжения; во избежание подобных ошибок
необходимы тщательный сбор анамнеза и измерение АД
до и после вставания. Лечение стенокардии,
обусловленной вегетативными расстройствами, описывается ниже.
Основные антиангинальные препараты — это нитраты
(см. также гл. 34), р-адреноблокаторы (гл. 10),
антагонисты кальция (гл. 33). Как при стабильной, так и при
нестабильной стенокардии показаны антиагреганты (гл. 27
и 55) и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гл. 36);
последние могут снижать риск разрыва атеросклеротиче-
ских бляшек. Все применяемые антиангинальные
препараты снижают потребность миокарда в кислороде
(уменьшая его работу) либо увеличивают доставку кислорода
(расширяя коронарные артерии) (рис. 32.1). Одни препа-

раты повышают коронарный кровоток, другие —
снижают напряжение в стенке левого желудочка, ЧСС или
сократимость, а третьи делают и то, и другое. Попытки
повысить экстракцию кислорода из крови миокардом
неэффективны. При вазоспастической стенокардии цель
лечения — предупредить спазм коронарных артерий, а
при нестабильной — уменьшить риск их тромбоза.
Все антиангинальные препараты предупреждают или
купируют приступы стенокардии, а р-адреноблокаторы,
по-видимому, еще и снижают риск внезапной смерти и
инфаркта миокарда. Устраняя факторы риска
атеросклероза, можно замедлить его прогрессирование и даже
вызвать обратное развитие. Доказано, что аспирин, широко
назначаемый при ИБС, и гиполипидемические
препараты снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений
(Gibbons et al., 1999). Альтернатива медикаментозному
лечению — коронарное шунтирование и эндоваскуляр-
ные вмешательства (баллонная коронарная
ангиопластика, атерэктомия, установка стентов). У некоторых групп
больных эти методы повышают выживаемость в большей
степени, чем медикаментозное лечение. В будущем
важное место в лечении ИБС может занять генотерапия —
целенаправленное изменение экспрессии генов в
клетках коронарных артерий и миокарда.
Антиангинальные средства
651
Нитраты
Историческая справка. Нитроглицерин был впервые
синтезирован Собреро в 1846 г. Он заметил, что, если поместить на язык
немного этого маслянистого вещества, возникает сильная
головная боль. В 1847 г. Константин Геринг предложил таблетки
нитроглицерина для приема под язык. В 1857 г. выдающийся
врач из Эдинбурга Т. Лодер Брайтон дал больному понюхать
вату, смоченную амилнитритом (было известно, что он
расширяет сосуды), после чего приступ стенокардии прошел за 30—60 с.
Однако действие амилнитрита оказалось непродолжительным,
а дозу его подобрать было трудно. В последующем Уильям Мар-
релл предположил, что амилнитрит можно заменить
нитроглицерином, и стал назначать последний под язык для
купирования приступов стенокардии, а также перед физической
нагрузкой для их профилактики (Murrell, 1879). Постепенно врачи все
больше убеждались в том, что при помощи нитратов можно
быстро и эффективно устранить приступ стенокардии, и их стали
использовать повсеместно. Впоследствии было показано, что
окись азота (N0), опосредующая действие нитратов, и эндоте-
лиальный фактор расслабления сосудов — одно и то же
вещество (Moncada et al., 1988). Ферчгот, Игнарро и Мьюред
установили, что N0 играет роль сигнальной молекулы в
сердечно-сосудистой и других системах, и в 1998 г. получили за это открытие
Нобелевскую премию.
Химические свойства. Органические нитраты — это сложные
эфиры азотной кислоты, а органические нитриты — сложные
эфиры азотистой кислоты (табл. 32.1). В эфирах азотной (—С—
—О—NO2) и азотистой (—С—О—N0) кислот атом углерода
связан с нитрогруппой через кислород, а в молекулах нитросоеди-
нений нитрогруппа непосредственно связана с атомом углерода
(С—NO2). Таким образом, глицеринтринитрат не относится к
нитросоединениям, и называть его нитроглицерином
неправильно; тем не менее это название прочно вошло в обиход и
считается официальным. Амилнитрит — высоколетучая жидкость,
назначаемая в ингаляциях. Низкомолекулярные органические
нитраты (нитроглицерин) — умеренно летучие маслянистые
жидкости, а высокомолекулярные (эритритила тетранитрат,
пентаэритритила тетранитрат, изосорбида динитрат) —
твердые вещества. Полностью насыщенные нитрогруппами эфиры
жирорастворимы, а их метаболиты с меньшим числом нитрог-
рупп обладают большей водорастворимостью. В чистом виде
(без инертного носителя, например лактозы) нитроглицерин
взрывоопасен. Органические нитраты, нитриты и другие
соединения, действие которых опосредовано N0, называют нит-
ровазодилататорами. В гладкомышечных клетках сосудов N0
активирует гуанилатциклазу, концентрация цГМФ
повышается, и сосуды расширяются (Murad, 1986; Molina et al., 1987; Tha-
dani, 1992). Эндогенная NO образуется в ходе превращения
L-аргинина в цитруллин под действием NO-синтазы.
Конститутивная и индуцируемая формы NO-синтазы найдены в эндо-
телиальных, гладкомышечных и других клетках, в том числе в
нейронах (Lowenstein et al., 1994). При атеросклерозе снижается
экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, а значит, и синтез
NO(Oemaretal., 1998).
Фармакологические свойства
Сердечно-сосудистая система. Влияние на гемодинамику.
Нитраты вызывают расслабление почти всех гладких
мышц, однако вены более чувствительны к ним, чем ар-
териолы. Возможно, причина в том, что гладкомышеч-
ные клетки вен содержат больше фермента,
превращающего нитроглицерин в NO (Bauer, Fung, 1996). Поэтому
после приема низких доз нитратов прежде всего
расширяются вены, что приводит к снижению конечно-диа-
столического давления и конечно-диастолического
объема правого и левого желудочков, но почти не влияет на
ОПСС. АД может немного снизиться, ЧСС не меняется
или рефлекторно слегка возрастает. До некоторой
степени снижаются легочное сосудистое сопротивление и
сердечный выброс. Даже в дозах, не влияющих на АД,
нитроглицерин часто вызывает расширение артериол лица и
шеи и менингеальных артерий; это проявляется
соответственно приливами и головной болью.
С повышением дозы нитратов емкость венозного
русла еще больше возрастает и начинает уменьшаться ОПСС.
В результате снижаются систолическое и диастоличе-
ское АД, сердечный выброс — возникают бледность,
слабость, дурнота. Чтобы восстановить АД, рефлекторно
возрастает симпатический тонус — развивается
тахикардия и сужаются артериолы; однако емкость венозного
русла остается увеличенной. Из-за расширения
коронарных артерий коронарный кровоток может временно
повыситься, но по мере падения сердечного выброса и АД
он вскоре снижается.
При вегетативных расстройствах (чаще мозговых
системных дегенерациях и первичной периферической
вегетативной недостаточности) артериальная гипотония,
возникающая после приема нитратов, не
компенсируется рефлекторным повышением симпатического тонуса.
У таких больных нитраты могут значительно снизить АД
и перфузионное давление в коронарных артериях, а
значит, усугубить стенокардию и вызвать угрожающую
жизни артериальную гипотонию. Если коронарные артерии
не поражены, то цель лечения при таких вегетативных
расстройствах — уменьшить ортостатическую
гипотонию. Рекомендуют принимать флудрокортизон и
увеличить потребление поваренной соли (чтобы повысить
ОЦК), носить эластичные чулки (чтобы предупредить
скопление крови в венах ног), осторожно назначают
внутрь вазопрессорные средства. Вегетативные
расстройства могут сочетаться с атеросклерозом коронарных
артерий, поэтому перед началом лечения нужно
выполнить коронарную ангиографию.
Влияние на коронарный кровоток. Для коронарных
артерий ишемия — сильнейший сосудорасширяющий сти-

652
Глава 32
мул. Ишемия, возникающая дистальнее атеросклероти-
ческого сужения, приводит к расширению коронарных
артерий. При тяжелом стенозе максимального
расширения артерии хватает только на то, чтобы обеспечить
достаточный кровоток в покое, но не в условиях
повышенной потребности миокарда в кислороде. В
экспериментах на животных было показано прямое расширяющее
действие нитратов на коронарные артерии, поэтому их
антиангинальный эффект долгое время объясняли
повышением коронарного кровотока. В 1959 г. Горлин с
сотр. (Gorlin et al., 1959) поставили эту гипотезу под
сомнение: они не выявили повышения коронарного
кровотока после приема нитроглицерина у больных в
момент приступа. Полагают, что при ишемии нитраты
перераспределяют внутрисердечный кровоток. Благодаря
этому улучшается перфузия субэндокардиальных
отделов сердца, которые в систолу сдавливаются сильнее
других и потому особенно уязвимы (Horwitz et al., 1971).
Механизмы этого действия нитратов до конца не
изучены. Большинство авторов придерживаются
следующего мнения: нитраты расширяют крупные эпикардиаль-
ные артерии или предупреждают их сужение, не нарушая
ауторегуляцию в мелких сосудах, на долю которых
приходится почти 90% сопротивления коронарных сосудов
Реакция на нитроглицерин во многом зависит от
диаметра сосуда: если он более 200 мкм, то реакция
максимальна, если менее 100 мкм — наоборот (Sellke et al., 1990).
Введение нитратов больным во время коронарного
шунтирования приводило к расширению крупных
коронарных артерий и повышению притока крови к очагам
ишемии по коллатералям (Goldstein et al., 1974). Более того,
при коронарной ангиографии было показано, что после
приема нитроглицерина под язык эпикардиальные
артерии особенно сильно расширяются в участках сужения,
из-за чего снижается и сопротивление таких участков
кровотоку (Brownetal., 1981;Feldmanetal., 1981).Врезу-
льтате возрастает приток крови, который механизмы ау-
торегуляции перераспределяют в пользу очагов ишемии
Не менее важно и непрямое действие нитратов — они
снижают систолическое и диастолическое давление в
желудочках, тем самым улучшая перфузию
субэндокардиальных отделов. Нитраты уменьшают потребность
миокарда в кислороде (см. ниже), и это позволяет
перераспределить часть коронарного кровотока от здоровых
участков сердца к очагам ишемии; при этом общий
коронарный кровоток может и не повышаться. Недавно по-
Таблица 32.1. Нитраты и нитриты
Препарат
Химическое строение
Лекарственные формы, дозы, пути введения
Амилнитрит
XHCH2CH2ONO
Аэрозоль: 0,3 мл в ингаляции
Нитроглицерин
Изосорбида динитрат
H2C-O-NO2
НС—О—NO2
Н2С—О—NO2
H2C-
нс-
-i
O-NO2
н
О
О
НС-
O2N-O-CH
сн,
Таблетки под язык: 0,3—0,6 мг при приступе
Аэрозоль под язык: 0,4 мг при приступе
Капсулы длительного действия: 2,5—9 мг 2—4 раза в сутки
Защечные таблетки: 1 мг каждые 3—5 ч
Мазь: 2,5—5 см, наносить на кожу каждые 4—8 ч
Диск или пластырь: 1 диск B,5—15 мг) ежедневно на 12—24 ч
В/в: 5 мкг/мин; скорость инфузии можно повышать на 5 мкг/мин
каждые 3—5 мин до 200 мкг/мин
Таблетки под язык: 2,5—10 мг каждые 2—3 ч
Таблетки для разжевывания: 5—10 мг каждые 2—3 ч
Таблетки или капсулы для приема внутрь: 5—40 мг 4 раза в сутки
Таблетки или капсулы длительного действия: 40—80 мг 2—3 раза в
сутки
Изосорбида мононитрат
О
Н2С
HC-O-NO2
нс-
н-о-сн
сн,
о
Таблетки для приема внутрь: 10—40 мг 2 раза в сутки
Таблетки длительного действия: 60—120 мг 1 раз в сутки
Эритритила тетранитрат Н2С—О—NO2
HC-O-NO2
HC-O-NO2
H2C-O-NO2
Таблетки под язык: 5—10 мг при приступе
Таблетки для приема внутрь: 10 мг 3 раза в сутки

казано, что нитраты за счет расширения вен могут
улучшать микроциркуляцию в миокарде (Darius, 1999).
Далеко не все вазодилататоры улучшают перфузию субэндо-
кардиальных отделов. Например, дипиридамол
расширяет артериолы неизбирательно, нарушая ауторегуляцию и
тем самым снижая кровоснабжение ишемизированных
участков (по механизму обкрадывания); поэтому при
ишемии миокарда он не показан.
При вазоспастической стенокардии эффективность
нитратов связана в основном с расширением эпикардиа-
льных коронарных артерий, особенно в участках спазма.
Влияние на потребность миокарда в кислороде. Этот
показатель зависит главным образом от напряжения в стенке
левого желудочка, ЧСС и сократимости миокарда. В свою
очередь, напряжение в стенке левого желудочка зависит
от преднагрузки и посленагрузки. Показателем предна-
грузки служит конечно-диастолический объем
желудочка или конечно-диастолическое давление в желудочке,
растягивающее его стенки перед сокращением. При
повышении конечно-диастолического давления и конечно-
диастолического объема желудочка возрастает и
напряжение в его стенке (последнее по закону Лапласа прямо
пропорционально давлению и радиусу). Нитраты
вызывают повышение емкости венозного русла, из-за чего
снижаются венозный возврат, конечно-диастолическое
давление и конечно-диастолический объем желудочков,
а значит, и потребность миокарда в кислороде.
Снижение преднагрузки полезно и по другой причине —
увеличивается градиент перфузионного давления между суб-
эпикардиальными и субэндокардиальными слоями
миокарда, и в результате возрастает кровоснабжение субэн-
докардиальных слоев (Parratt, 1979). Посленагрузка — это
сопротивление, против которого должен сокращаться
желудочек. В отсутствие аортальных пороков
посленагрузка пропорциональна ОПСС. При снижении ОПСС она
уменьшается, из-за чего снижается и работа желудочка и
его потребность в кислороде.
Нитраты не оказывают ни прямого инотропного, ни
прямого хронотропного действия. Они снижают предна-
грузку и посленагрузку, расширяя вены и в меньшей
степени артериолы, и тем самым уменьшают потребность
миокарда в кислороде. Показано, что нитраты могут
оказывать положительный лузитропный эффект (повышать
скорость диастолического расслабления миокарда),
сопровождающийся ускорением раннего диастолического
наполнения желудочков (Breisblatt et al., 1988). Эффект
этот, видимо, непрямой; его возможные причины —
устранение ишемии или рефлекторное повышение
симпатического тонуса. Нитраты повышают уровень цГМФ в
тромбоцитах и блокируют их агрегацию (De Caterina et
al., 1988; Lacoste et al., 1994). В экспериментах на
животных они подавляли агрегацию тромбоцитов,
возникавшую после повреждения артериальной стенки (Lam et al.,
1988). Полагают, что это вносит некоторый вклад в их ан-
тиангинальное действие. Однако вклад этот, видимо,
невелик, а в некоторых случаях перекрывается влиянием
нитратов на фармакокинетику гепарина, при котором
снижается его антикоагулянтный эффект.
После интракоронарного введения нитроглицерина
больным ИБС приступ стенокардии (вызванный
электрокардиостимуляцией с высоким навязанным ритмом)
не купировался, даже когда коронарный кровоток
возрастал. В то же время после приема нитроглицерина под
язык приступ проходил (Ganz, Marcus, 1972). Более того,
Антиангинальные средства
653
эффект нитроглицерина можно воспроизвести при
помощи кровопускания, снижающего
конечно-диастолическое давление в левом желудочке.
После приема нитратов больные могут гораздо дольше
выполнять физическую нагрузку. Механизмы этого
эффекта изучены недостаточно. Известно, что приступ
стенокардии как без приема нитроглицерина, так и на его
фоне всегда возникает при одинаковом значении
тройного произведения (давления в аорте, ЧСС и
длительности периода изгнания), отражающего потребность
миокарда в кислороде. Это заставляет предположить, что
нитраты снижают именно потребность миокарда в
кислороде, не влияя на доставку кислорода к очагам ишемии.
Однако не исключено, что определенный вклад вносит
улучшение перфузии субэндокардиальных отделов. При
ишемии, вызванной спазмом сосудов, важнейшую роль
может играть прямое расширяющее действие нитратов
на коронарные артерии.
Купирование приступа стенокардии. Брайтон
приписывал антиангинальный эффект нитратов снижению АД и,
как следствие, уменьшению работы сердца. Как
говорилось выше, способность нитратов расширять эпикард иа-
льные коронарные артерии, даже в участках атероскле-
ротического сужения, невелика. Большинство
доказательств говорят о том, что при стабильной стенокардии
нитраты прежде всего уменьшают работу сердца и тем
самым снижают потребность миокарда в кислороде.
Однако в высоких дозах нитраты могут снизить АД
настолько, что уменьшается коронарный кровоток. Кроме
того, в ответ на снижение АД рефлекторно возникает
тахикардия и повышается сократимость миокарда, а это, в
свою очередь, увеличивает потребность миокарда в
кислороде и усугубляет ишемию. Иногда после приема
нитроглицерина под язык возникают брадикардия и
артериальная гипотония; возможно, они обусловлены
рефлексом Бецольда—Яриша (Gibbons et al., 1999).
Другие органы. Нитраты расслабляют гладкие мышцы почти
всех органов. Они вызывают расширение бронхов независимо
от их исходного тонуса. Под действием нитратов снижается
тонус гладких мышц желчных путей, в том числе желчного
пузыря, желчных протоков и сфинктера Одди. Как in vivo, так и in
vitro нитраты вызывают расслабление органов ЖКТ (в том
числе пищевода) и снижение их спонтанной двигательной
активности. In vivo этот эффект может быть недолгим и неполным,
но все же он часто бывает достаточным для устранения спазмов
органов ЖКТ. Это важно знать, так как боль в груди (как
атипичная, так и сходная со стенокардией) часто бывает
обусловлена спазмом желчных путей или эзофагоспазмом, и в таких
случаях она тоже может устраняться нитратами. Нитраты могут
расслаблять также гладкие мышцы матки и мочеточников, но
эти эффекты бывают непредсказуемыми.
Механизм действия. Из нитритов, нитратов, нитрозосоедине-
ний и других препаратов, содержащих нитрогруппу (включая
нитропруссид; гл. 33), образуется легко вступающий в реакции
свободный радикал — NO (Murad, 1986; Molina et al., 1987).
Точные механизмы отщепления нитрогруппы и последующего
образования N0 пока не известны (Harrison, Bates, 1993). NO
активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению
уровня цГМФ и активации протеинкиназы G. В гладкомышечных
клетках протеинкиназа G в конечном счете вызывает дефосфо-
рилирование легких цепей миозина (Waldman, Murad, 1987); в
результате образуется меньше актомиозиновых мостиков и
уменьшается сила сокращения. Таким образом, по своим
фармакологическим и биохимическим эффектам нитраты
оказались сходными с так называемым эндотелиальным фактором

654
Глава 32
расслабления сосудов. Теперь известно, что этим фактором
является NO (Moncada et al., 1988; Ignarro et al, 1987; Murad, 1996;
Furchgott, 1996); как уже говорилось, это вещество образуется в
ходе превращения L-аргинина в цитруллин (Moncada and Higgs,
1993) и во многих клетках играет роль сигнальной молекулы
(LowensteinetaL, 1994; Vane, 1994).
Фармакокинетика
В печени нитраты подвергаются восстановительному
гидролизу под действием глутатион-зависимой редуктазы
органических нитратов. Она превращает
жирорастворимые органические нитраты в неорганический нитрит и
лишенные нитрогруппы водорастворимые метаболиты.
Эти метаболиты гораздо менее активны, чем исходные
вещества, однако при некоторых состояниях они могут
играть достаточно важную роль. Биодоступность и
длительность действия нитратов при приеме внутрь главным
образом зависят от степени и скорости
биотрансформации в печени. Наиболее подробно изучена
фармакокинетика нитроглицерина и изосорбида динитрата.
Нитроглицерин. Одна молекула нитроглицерина реагирует с
двумя молекулами восстановленного глутатиона с образованием
1,3- или 1,2-глицериндинитрата и окисленного глутатиона (Ne-
edleman, 1975). При сравнении нитратов по максимальной
скорости этой реакции было установлено, что эритритила тетра-
нитрат разрушается втрое быстрее, чем нитроглицерин, а
изосорбида динитрат и пентаэритритила тетранитрат — в 6— 10 раз.
Максимальная сывороточная концентрация
нитроглицерина после приема под язык достигается через 4 мин. Его Т,/2
составляет 1—3 мин. Нитроглицерин действует быстрее, если его
применять под язык в аэрозоле, а не в таблетках (Ducharme et
al., 1999). Сосудорасширяющее действие метаболитов
нитроглицерина, содержащих 2 нитрогруппы, примерно в 10 раз слабее,
чем самого нитроглицерина. Их Ti/2 составляет около 40 мин.
Изосорбида динитрат. Основной путь метаболизма изосорбида
динитрата — отщепление нитрогрупп с последующим
образованием глюкуронидных конъюгатов. После приема под язык
сывороточная концентрация достигает максимальной за 6 мин,
после чего быстро снижается (Т1/2 примерно 45 мин). Основные
первичные метаболиты — изосорбида 2-мононитрат и
изосорбида 5-мононитрат — элиминируются медленнее (Т]/2 3—6 ч).
Они вносят значимый вклад в действие изосорбида динитрата.
Изосорбида мононитрат. Этот препарат, представляющий собой
изосорбида 5-мононитрат, обладает высокой биодоступностью
при приеме внутрь, так как почти не разрушается при первом
прохождении через печень. Его Т1/2 гораздо выше, чем
изосорбида динитрата. Изосорбида мононитрат выпускается в
таблетках обычного и длительного действия; в любой из этих форм он
действует дольше, чем соответствующие препараты изосорбида
динитрата.
Связь между сывороточной концентрацией нитратов и их
действием. У животных под общей анестезией в/в
введение как нитроглицерина, так и нитратов длительного
действия (изосорбида динитрата, пентаэритритила тет-
ранитрата, эритритила тетранитрата) вызывало
артериальную гипотонию длительностью 1—4 мин.
Сосудорасширяющая активность эритритила тетранитрата у собак
составляет примерно 12% активности нитроглицерина, а
изосорбида динитрата — 3,5%. Активность нитратов
после отщепления нитрогрупп резко снижается, и поэтому
эффект нитратов коррелирует с концентрацией
исходных соединений. Поскольку отщепление нитрогрупп
происходит быстро, длительность действия нитратов
невелика. Скорость метаболизма в печени для разных
нитратов различна. На нее влияют печеночный кровоток и
заболевания печени. У животных после введения
небольших доз нитратов в воротную вену вазодилатация была
слабой либо отсутствовала вовсе. Следовательно,
значительная часть препарата разрушается при первом
прохождении через печень (исключение составляет
изосорбида мононитрат).
Привыкание
Нитраты под язык принимают только при приступе
стенокардии или перед физической нагрузкой, волнением.
При таком прерывистом приеме их антиангинальный
эффект не ослабевает. Однако при частом или длительном
приеме нитратов в высоких дозах этот эффект
значительно снижается (Anonymous, 1992; Thadani, 1992). Степень
привыкания пропорциональна дозе и кратности приема.
Привыкание к нитратам может быть обусловлено как
нарушением образования N0 из нитритов в гладкомы-
шечных клетках сосудов, так и внесосудистыми
механизмами (Munzel et al., 1996). Его пытались объяснять
по-разному: компенсаторной задержкой жидкости, активацией
нейрогуморальных систем, уменьшением числа сульф-
гидрильных групп в клетке, образованием свободных
радикалов (Thadani, 1992; Rutherford, 1995; Parker and
Parker, 1998). У здоровых добровольцев после приема
нитратов на протяжении 24 ч были повышенными активность
ренин-ангиотензиновой системы и уровень норадрена-
лина в плазме (Parker et al., 1991). Однако клинические
данные о способности ингибиторов АПФ предупреждать
привыкание к нитратам противоречивы (Dakak et al., 1990;
Muisan et al., 1993; Parker and Parker 1993; Pizzulli et al.,
1996; Heitzer et al., 1998). Эта способность, равно как и
интерпретация результатов клинических исследований,
может зависеть от дозы и тканевой специфичности
препарата, а также от предшествующего лечения
ингибиторами АПФ. Долгое время привыкание связывали с
уменьшением числа сульфгидрильных групп, так как
именно они нужны для того, чтобы из нитратов образовалась
NO; однако эффективность доноров сульфгидрильных
групп не подтвердилась. Совсем недавно появилась
другая гипотеза: при длительном приеме нитратов в
эндотелии образуется избыток супероксидных радикалов
(Munzel et al., 1995b). У больных с сердечной
недостаточностью карведилол (в отличие от метопролола, доксазозина
и плацебо) предупреждал привыкание к
нитроглицерину. Критерием привыкания служили изменения
кровенаполнения предплечья, оцениваемые при
плетизмографии (Watanabe et al., 1998). Карведилол не только
блокирует р- и а,-адренорецепторы, но и является антиокси-
дантом. Полагают, что гидралазин тоже снижает
образование супероксидных радикалов в сосудах, тем самым
предупреждая привыкание к нитратам (Elkayam et al.,
1998). Привыкание к нитратам сопровождается
усиленной реакцией на сосудосуживающие вещества: ангио-
тензин II, серотонин и фенилэфрин. Возможно, это
обусловлено повышенным образованием в сосудах эндоте-
лина-1 (Munzel et al., 1995a). Одна из гипотез связывает
привыкание к нитратам с компенсаторной задержкой
жидкости (иногда это приводит к снижению гематокри-
та). Действительно, больные стенокардией,
принимающие гидрохлортиазид, дольше переносят физическую
нагрузку. Однако в тщательно организованных
перекрестных исследованиях не удалось доказать, что диуретики
предупреждают привыкание к нитратам (Parker et al., 1996).
Все эти гипотезы нуждаются в дальнейшем изучении. На

практике часто пользуются простым и эффективным
способом: ежедневно делают перерыв на 8—12 ч. При
стенокардии напряжения лучше пропустить вечерний прием
таблетки или удалить на ночь нитроглицериновый
пластырь (мазь). Если же у больного приступ стенокардии
провоцируется повышением конечно-диастолического
давления в левом желудочке (возникает почти
одновременно с ортопноэ или ночными приступами сердечной
астмы), то лучше назначить нитраты на ночь, а
перерыв сделать днем. Чтобы уменьшить привыкание к изо-
сорбида динитрату, нужно принимать его 2 раза в сутки
в 7:00 и 12:00 или 3 раза - в 7:00, 12:00 и 17:00 (Parker et
al., 1987). К сожалению, привыкание возникает даже к
изосорбида мононитрату; его рекомендуют назначать 2
раза в сутки—в 7:00—8:00 и 14:00—15:00 (Parker, 1993; Tha-
danietal, 1994).
По-видимому, прерывистый прием нитратов
позволяет избежать привыкания, но имеет и свои недостатки.
Так, у некоторых больных ночью после удаления
нитроглицеринового пластыря учащаются приступы
стенокардии; в таких случаях на ночь назначают другой антианги-
нальный препарат. Кроме того, по окончании действия
нитратов переносимость физической нагрузки может
оказаться даже ниже исходной. В 29-дневном
исследовании больные, которые получали нитроглицериновые
пластыри, рано утром (до наложения пластыря) хуже
переносили физическую нагрузку, чем те, которым давали
пластыри с плацебо; в то же время антиангинальный
эффект нитроглицеринового пластыря сохранялся (DeMots,
Glasser, 1989). Не ясно, какова клиническая значимость
этих данных и справедливы ли они для других форм
нитроглицерина. Похоже, что привыкание — явление
разнородное, так как его степень у разных больных сильно
отличается.
Резкая отмена нитратов приводит к рикошетной
стенокардии. Особенно опасно прекращать в/в введение
нитроглицерина при нестабильной стенокардии. Если
нельзя на время заменить его другими препаратами,
приходится постепенно увеличивать дозу. Этот подход требует
тщательного изучения.
Особая форма привыкания характерна для лиц, занятых на
производстве взрывчатых веществ (в их состав входит
нитроглицерин). При плохой защите в течение первых нескольких
дней работы возникают сильная головная боль, дурнота и
слабость при вставании. Затем эти симптомы уменьшаются
(развивается привыкание), но головная боль и другие проявления
вновь возникают через несколько дней после ухода с работы.
Самый тяжелый эффект длительного воздействия
органических нитратов — физическая зависимость. У людей, не
имеющих явных поражений сосудов, повышена частота острых
нарушений коронарного кровообращения через 24—72 ч после
ухода с работы (Morton, 1977; Parker et al., 1995). В это же время при
ангиографии находили спазм коронарных и пальцевых
артерий, который исчезал после приема нитроглицерина. Таким
образом, в связи с возможной физической зависимостью не
следует резко отменять нитраты после длительного приема.
Побочные эффекты
Почти все побочные эффекты нитратов связаны с
действием на сердечно-сосудистую систему. Часто возникает
головная боль, порой очень сильная. Обычно она
проходит в течение нескольких дней лечения и уменьшается
при снижении дозы. Могут возникать преходящее
головокружение, слабость и другие симптомы ортостатиче-
ской гипотонии вплоть до обморока, чаще у малопод-
Антиангинальные средства
655
вижных больных. Судя по всему, этот побочный эффект
усиливается при употреблении алкоголя. У больных с
вегетативными расстройствами он может возникать после
приема очень низких доз нитратов. Даже при самых
тяжелых ортостатических реакциях достаточно бывает
увеличить венозный возврат, например прилечь. Принято
считать, что нитраты увеличивают внутриглазное
давление и вызывают глаукому, но, по-видимому, эти
опасения не обоснованы (Robertson and Stevens, 1977).
Изредка нитраты вызывают лекарственную сыпь.
Взаимодействие с силденафилом. Импотенцией страдают
многие мужчины. Многие факторы риска импотенции
и ИБС — например, сахарный диабет, низкий уровень
ЛПВП (Feldman et al., 1994) и артериальная гипертония —
одинаковы. Показано, что импотенцией чаще страдают
лица с заболеваниями сердца (Johannes et al., 2000).
Вследствие этого многие больные с импотенцией получают ан-
тиангинальные препараты (или нуждаются в них,
особенно при повышении уровня физической активности).
За последние 10 лет было получено много новых данных
о механизмах эрекции (Ahdersson and Wagner, 1995). При
половом возбуждении из нервных окончаний в
пещеристых телах выделяется NO (Kim et al., 1991; Rajfer et al.,
1992; Burnett et al., 1992). Она вызывает повышение
внутриклеточной концентрации цГМФ, что приводит к
расслаблению гладких мышц пещеристых тел и артерий
полового члена. Если подавить цГМФ-фосфодиэстеразу
типа 5, то цГМФ не будет разрушаться, а значит, его
уровень возрастет еще больше (Beavo et al., 1994). Доказано,
что блокатор этого фермента силденафил (Boolell et al.,
1996) помогает больным с различными формами
импотенции (Goldstein et al., 1998).
Основные побочные эффекты силденафила —
головная боль, приливы, ринит и неприятные ощущения в
желудке после еды, связанные с расслаблением нижнего
пищеводного сфинктера — видимо, обусловлены
именно подавлением цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5.
Силденафил оказывает слабый ингибирующий эффект и на
цГМФ-фосфодиэстеразу типа 6 — изофермент,
участвующий в передаче сигнала в фоторецепторах (Beavo et al.,
1994). Именно поэтому силденафил вызывает
нарушения зрения, особенно цветового, а окружающее
начинает казаться менее ярким (Wallis et al., 1999; Goldstein et al.,
1998). У мужчин с тяжелой ИБС, не принимающих
нитраты, силденафил оказывал довольно умеренное
действие на кровяное давление — систолическое, диастоличе-
ское и среднее АД, а также систолическое и среднее
давление в легочной артерии снижались менее чем на 10%
(Herrmann et al., 2000). Но у здоровых мужчин,
предварительно получавших силденафил, после приема
нитроглицерина под язык систолическое АД снижалось гораздо
сильнее — часто более чем на 25 мм рт. ст. (Webb et al.,
1999). Как мы уже говорили, действие нитратов
опосредуется NO, которая повышает уровень цГМФ. В
присутствии ингибитора цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5 он
возрастет еще больше, что может привести к резкому
падению АД. Именно поэтому силденафил опасен для
больных, принимающих нитраты (Cheitlin et al., 1999). В
любом случае между приемом силденафила и нитратов
должно пройти не менее 24 ч. Поэтому, прежде чем
назначить нитраты, нужно спросить у больного, принимал
ли он силденафил в течение последних 24 ч. Больным с

656
Глава 32
выраженной артериальной гипотонией, возникшей
после одновременного приема силденафила и нитрата,
вводят жидкость и а-адреностимуляторы (Cheitlin et al., 1999).
Риск побочных эффектов силденафила может
возрасти при одновременном приеме макролидов и имидазо-
лов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, а
также на фоне высокоактивной антиретровирусной
терапии (гл. 51), так как в метаболизме всех перечисленных
препаратов участвует изофермент ША4 цитохрома Р450
(Hall, Ahmad, 1999). Показано, что силденафил удлиняет
реполяризацию кардиомиоцитов, подавляя быстрый
компонент калиевого тока задержанного выпрямления AКг)
(Geelen et al., 2000). Тем не менее показано, что если
принимать силденафил без нитратов, то риск его тяжелых
побочных эффектов не выше, чем при приеме плацебо
(Zusman et al., 1999). Если больной в настоящее время не
принимает нитраты, а половой акт не провоцирует у него
приступ стенокардии, то можно назначать силденафил.
Дозу подбирают индивидуально. Нужно предупредить
больного о том, что риск побочных эффектов возрастет,
если он примет нитраты раньше чем через 24 ч после
приема силденафила. На это время лучше назначить
другие антиангинальные препараты, например р-адрено-
блокаторы (Cheitlin et al., 1999).
Применение
Стенокардия. Существует ряд состояний,
предрасполагающих к стенокардии. Они требуют комплексной
программы лечения, главная цель которой — увеличение
продолжительности жизни. К таким состояниям относят
артериальную гипертонию, ожирение, тиреотоксикоз,
аритмии, острую тревожность, сердечную
недостаточность, анемию. Нужно убедить больного бросить курить
и переедать, затем следует нормализовать его АД и ли-
пидный профиль (гл. 33, 36). Всем больным
стенокардией рекомендуют ежедневно принимать аспирин, а если
он противопоказан, то производные тиенопиридина —
клопидогрель или тиклопидин (гл. 55). Следует избегать
приема адренергических средств, например
сосудосуживающих капель в нос. Стенокардию нельзя лечить
анальгетиками, так как они не устраняют ее причину —
ишемию миокарда. В табл. 32.1 представлены основные
нитриты и нитраты. Начало и длительность их действия,
риск привыкания зависят от дозы, кратности и пути
введения.
Таблетки для приема под язык. Из-за быстрого действия,
проверенной эффективности и низкой стоимости
таблетки нитроглицерина для приема под язык
применяются наиболее широко. Нитроглицерин начинает
действовать в течение 1—2 мин (например, 0,3 мг
нитроглицерина обычно снимают боль в течение 3 мин), но его эффект
длится не более 1 ч. Он может хуже всасываться у
больных с зубными протезами или сухостью слизистой рта.
Таблетки нужно хранить в плотно закупоренных
стеклянных емкостях в темном месте при комнатной
температуре. Таблетка должна вызывать легкое жжение под
языком, но если такого ощущения нет, это не всегда
означает, что препарат утратил свою активность: у
некоторых больных, чаще пожилых, может быть снижена
чувствительность слизистой рта. Для профилактики
приступов препарат принимают перед физической нагрузкой
или волнением в наименьшей эффективной дозе.
Больных предупреждают о том, что если после
последовательного приема 3 таблеток за 15 мин приступ не прошел, тс
для исключения инфаркта миокарда и других причин
боли нужно немедленно обратиться за медицинской
помощью. Объясняют, что нет смысла избегать приема
нитроглицерина при приступе стенокардии. Судя по всему,
другие нитраты для приема под язык действуют не
дольше, чем нитроглицерин, ведь их выведение тоже зависит
только от того, как быстро они попадут в печень. Они не
эффективнее нитроглицерина, а зачастую стоят дороже.
Таблетки для приема внутрь. Если приступы стенокардии
возникают достаточно часто, то нитраты часто назначают внутрь,
чтобы эти приступы предупредить. Дозу подбирают таким
образом, чтобы после первого прохождения через печень
сывороточная концентрация нитрата оставалась в пределах
терапевтического диапазона. В низких дозах (например, 5—10 мг изосор-
бида динитрата) нитраты для приема внутрь предупреждают
приступы стенокардии и повышают переносимость
физической нагрузки не в большей степени, чем плацебо. По данным
клинических испытаний, высокие дозы изосорбида динитрата
(не менее 20 мг внутрь каждые 4 ч) и нитроглицерина
длительного действия снижают частоту приступов стенокардии и
повышают переносимость физической нагрузки. Максимальное
действие развивается через 60—90 мин и длится 3—6 ч.
Заметный вклад в него могут вносить и менее активные метаболиты
При длительном приеме внутрь изосорбида динитрата A20—
720 мг/сут) в крови постоянно пребывает исходное вещество и
накапливаются его метаболиты. Однако при таких высоких
дозах возрастает риск побочных эффектов и привыкания.
Значительного и достаточно длительного (до 4 ч) повышения
переносимости физической нагрузки можно добиться и с помощью
препаратов нитроглицерина длительного действия, назначая
их внутрь в высоких дозах F,5 мг).
Пластыри и мази. С помощью нитроглицериновой мази можнс
предупредить приступы, повысить переносимость физической
нагрузки (в том числе добиться уменьшения депрессии
сегмента ST) на 4 ч и более. Нитроглицериновую мазь B%) наносят на
кожу (из тюбика выдавливают 2,5—5 см, а затем размазывают
ровным слоем). Эффект развивается в течение 30—60 мин (хотя
мазь всасывается по-разному) и длится 4—6 ч. Мазь особенно
показана при ночных приступах стенокардии, которые обычно
возникают в течение 3 ч после засыпания. Пластырь
представляет собой полимер, смешанный с нитроглицерином и
нанесенный на липкую основу. Нитроглицерин постепенно
всасывается, обеспечивая постоянную сывороточную концентрацию
в течение 24 ч. Действие развивается постепенно,
максимальный эффект достигается за 1—2 ч. Чтобы избежать привыкания,
ежедневно делают перерыв хотя бы на 8 ч. Как правило, это
помогает довольно долго предупреждать приступы стенокардии.
Защечные таблетки. Таблетку прикрепляют к десне под
верхней губой над резцами, где она постепенно растворяется.
Эффект наступает через 2—5 мин, поэтому защечные таблетки
подходят для немедленной профилактики приступов
стенокардии. Нитроглицерин поступает в кровоток длительно, поэтому
переносимость нагрузки остается высокой до 5 ч после приема.
Сердечная недостаточность. При сердечной недостаточности
нитраты назначают, чтобы уменьшить застой в малом круге
кровообращения и повысить сердечный выброс (подробнее см.
гл. 34).
Нестабильная стенокардия. Данное состояние — предмет
многих клинических исследований. К ней относят впервые
возникшую стенокардию, прогрессирующую стенокардию и
стенокардию покоя (со стабильной стенокардией в анамнезе или без
нее). На ЭКГ отмечаются подъем или депрессия сегмента ST,
различные изменения зубца Т. При трехсосудистом поражении
или поражении ствола левой коронарной артерии
выживаемость повышается после операций по восстановлению
перфузии (Multicenter Study, 1978). Остальным больным (и всем —
перед коронарной ангиографией), безусловно, показано
медикаментозное лечение. В большинстве случаев нестабильная стено-

кардия обусловлена пристеночным тромбозом в месте разрыва
атеросклеротической бляшки. Однако возможны и другие
варианты: у некоторых больных с впервые возникшей
стенокардией в ее основе лежит прогрессирующий коронарный
атеросклероз, а при стенокардии покоя (без предшествующей
стенокардии напряжения) главную роль иногда играет спазм на фоне
минимального атеросклеротического поражения. Вероятно,
именно из-за этих отличий результаты исследований с разными
критериями включения больных неодинаковы.
При нестабильной стенокардии применяют множество
препаратов, но лишь некоторые из них достоверно снижают
смертность. Так, аспирин (см. ниже) улучшает выживаемость,
подавляя агрегацию тромбоцитов (Kerins and FitzGerald, 1991).
Видимо, гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный)
уменьшает тяжесть стенокардии и предупреждает инфаркт
миокарда. Эти препараты подробно обсуждаются в гл. 27 и 55.
Нитраты используют, чтобы уменьшить спазм сосудов и купировать
приступ стенокардии. Сперва нитроглицерин вводят в/в, чтобы
быстро создать высокую сывороточную концентрацию.
Подбирать дозу легко и довольно безопасно, так как нитроглицерин
быстро разрушается. По-видимому, в/в введение
нитроглицерина эффективно и в случае спазма коронарных артерий, но
некоторым больным дополнительно требуются антагонисты
кальция. Если больной в течение последних 24 ч принял сил-
денафил, то из-за риска выраженной артериальной гипотонии
нитраты заменяют на другие антиангинальные средства (см.
выше).
Инфаркт миокарда. Цель лечения инфаркта миокарда —
ограничить зону инфаркта и сохранить или восстановить
жизнеспособную ткань. Тромбоз коронарной артерии — основная
причина инфаркта миокарда, поэтому очень важно восстановить
проходимость артерии при помощи тромболизиса или
баллонной коронарной ангиопластики (Ryan et al., 1999). Тромболити-
кам и антиагрегантам посвящена гл. 55. Ограничить зону
инфаркта можно, немедленно назначив препарат, снижающий
потребность миокарда в кислороде.
Ранее считалось, что нитроглицерин при инфаркте миокарда
противопоказан, так как способен снизить АД и вызвать
рефлекторную тахикардию. В то же время он может быть очень
эффективен, если инфаркт обусловлен длительным спазмом
коронарных артерий. Тем не менее до сих пор не получено веских
доказательств того, что нитраты снижают смертность при
инфаркте миокарда. Возможно, они в первую очередь показаны
больным, у которых не удалось восстановить перфузию с
помощью тромболизиса; не исключено, что они способны
предупредить постинфарктную перестройку левого желудочка.
Эффективность нитратов при инфаркте миокарда изучалась в двух
крупных исследованиях: GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravivenza nell'Infarto miocardio III — Третье
кооперированное итальянское исследование выживаемости при инфаркте
миокарда, 1994 г.) и ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct
Survival — Четвертое международное исследование
выживаемости при инфаркте миокарда, 1995 г.). В исследовании GISSI-3
участвовали 19 394 больных: больным одной группы в течение
6 нед назначали пластыри с нитроглицерином A0 мг/сут с
10-часовым перерывом на ночь), другой — плацебо. При этом не
удалось выявить значимого влияния нитроглицерина на
смертность, частоту повторных инфарктов, потребность в
коронарном шунтировании и баллонной коронарной ангиопластике, а
также на функцию почек. У больных, получавших
нитроглицерин, отмечено лишь небольшое снижение частоты
постинфарктной стенокардии B0,7 и 19,7% соответственно). В
исследовании ISIS-4 (ISIS-4 Collaborative Group, 1995) участвовали
58 050 больных, часть из которых была разбита на 2 группы.
Больные одной группы каждое утро в течение 28 дней получали
внутрь 60 мг изосорбида мононитрата длительного действия,
другой — плацебо. В этом исследовании нитраты не влияли ни
на смертность, ни на частоту постинфарктной стенокардии.
Таким образом, при инфаркте миокарда нитраты, принимаемые
внутрь или накожно, безопасны, хорошо переносятся и даже
могут уменьшить боль, но не повышают выживаемость.
Антиангинальные средства
657
Вазоспастическая стенокардия. Крупные коронарные артерии
обычно вносят небольшой вклад в общее сопротивление
коронарных сосудов. Однако при вазоспастической стенокардии
именно спазм этих артерий ведет к нарушению коронарного
кровотока, ишемии и боли. Предполагались различные
причины спазма, в том числе повреждение эндотелия (Freisinger,
Robertson, 1986). Маловероятно, чтобы его причиной были
нарушения симпатического тонуса (Robertson et al., 1979), а р-адре-
ноблокаторы могут даже усугубить приступ (Robertson et al.,
1982). По данным аутопсий, у всех больных поражены
коронарные артерии. Тем не менее внутрисосудистая агрегация
тромбоцитов, видимо, также не является причиной спазма, о чем
говорит и низкая эффективность аспирина (Robertson et al., 1981).
Иногда нитраты длительного действия эффективно устраняют
приступы вазоспастической стенокардии, но гораздо чаще
приходится дополнительно назначать антагонисты кальция.
Показано, что именно антагонисты кальция, а не нитраты снижают
смертность и риск инфаркта миокарда при вазоспастической
стенокардии.
Антагонисты кальция
Историческая справка. Проведенные в 1960-х гг. работы Фле-
кенштейна, Годфренда и сотр. позволили предположить, что с
помощью лекарственных средств можно снижать силу
сокращений кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток, блокируя
поступление в них Са2+. Годфренд с сотр. показали, что дифе-
ниловые производные пиперазина циннаризин и лидофлазин
подавляют сокращение гладких мышц сосудов, вызванное
некоторыми стимуляторами, а их действие устраняется
повышением концентрации Са2+ во внеклеточной жидкости.
Исследователи назвали эти препараты «антагонистами кальция» (Godfra-
ind and Kaba, 1972; Godfraind et al., 1986).
В 1962 г. Хасс и Хартфелдер выявили, что верапамил не
только расширяет коронарные сосуды, но, в отличие от других вазо-
дилататоров (например, нитроглицерина), обладает
отрицательным инотропным и хронотропным эффектами. В 1967 г. Фле-
кенштейн предположил, что отрицательный инотропный
эффект объясняется разобщением электромеханического
сопряжения, обусловленным снижением входа Са2+ в кардиомиоци-
ты (Fleckenstein, 1983). Было показано, что аналог верапамила
галлопамил и другие препараты, например нифедипин (Kohlhardt
and Fleckenstein, 1977), блокируют поступление Са2+ через
медленные кальциевые каналы (гл. 35), изменяя фазу плато
потенциала действия кардиомиоцитов. В последующем выяснилось,
что многие препараты различного химического строения
снижают вход Са2+ в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки,
тем самым подавляя их сокращение.
Химические свойства. Выделяют 5 классов антагонистов
кальция: фенилал кил амины, дигидропиридины, бензотиазепины,
дифенилпиперазины и диариламинопропиламины. Сегодня в
США разрешены 10 антагонистов кальция: верапамил (фенил-
ал киламин), дилтиазем (бензотиазепин), никардипин,
нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, нисолдипин и нимодипин
(дигидропиридины) и бепридил (эфир диариламинопропил
амина). Их формулы представлены в табл. 32.2.
Фармакологические свойства
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Сосуды. Для
сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим
Са2+, который может поступать в цитоплазму тремя
путями. Во-первых, в ответ на деполяризацию мембраны
открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и
Са2+ поступает внутрь клетки по электрохимическому
градиенту. Затем каналы закрываются и могут вновь
открываться в ответ на раздражение только спустя
определенное время. Важно отметить, что деполяризация гладко-

Таблица 32.2. Антагонисты кальцияа
Препарат Химическое строение
Расширение
коронарных
сосудов
(повышение
коронарного
кровотока)
Отрицатель- Отрицатель-
Отрицательный ино- ный хроно- ный дромо-
тропный тропный тропный
эффект эффект эффект
Амлодипин
C^ ^CH2CH3
Н3С N/^CH2-O-CH2-CH2-NH2
Бепридил
н2
N-CH,-CH—СН,-О-СН,-СН
гн
СН3
Верапамил
СН3 СН(СН3J 4
CH2CH2NCH2CH2CH2CCN
ОСН,
ОСН3
Дилтиазем
осн.
CH2CH2N(CH3J
Исрадипин
658

Таблица 32.2 (окончание). Антагонисты кальцияа
Препарат Химическое строение
Расширение
коронарных
сосудов
(повышение
коронарного
кровотока)
Отрицатель- Отрицатель-
Отрицательный ино- ный хроно- ный дромо-
тропный тропный тропный
эффект эффект эффект
Никардипин
Нимодипин
Нисолдипин
н,со
сн2 сн3
Нифедипин
о
¦ II II
СНзОС^/^СОСНз
о
о2
Фелодипин
а Степень выраженности эффекта приведена в баллах от 0 до 5; «?» означает, что сравнительные количественные исследования по данному параметру не
проводились. Julian, 1987; Taira, 1987.
659

660
Глава 32
мышечных клеток сосудов в основном зависит от
поступления Са2+, входящий ток Na+ менее значим (Bolton,
1979). Во-вторых, некоторые стимуляторы могут
вызывать сокращение гладкомышечных клеток без
предварительной деполяризации: они вызывают активацию
определенных мембранных рецепторов, в результате
происходит гидролиз ФИФ2 (мембранного фосфолипида) и
образуется ИФ3, который вызывает выброс Са2+ из сар-
коплазматического ретикулума (Berridge, 1993).
Повышение внутриклеточной концентрации Са2+, в свою
очередь, способствует входу этого иона через клеточную
мембрану (из внеклеточной жидкости). В-третьих,
существуют хемочувствительные кальциевые каналы, по которым
Са2+ входит в клетку в результате активации связанных с
этими каналами рецепторов.
Поступающий в цитоплазму Са2+ связывается с каль-
модулином. Образующийся Са2+-кальмодулиновый
комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что
приводит к фосфорилированию этих цепей. В результате
создается возможность для образования поперечных
мостиков между актином и миозином, то есть сокращения
гладкой мышцы. Действие антагонистов кальция в
основном связано с блокадой потенциалзависимых
кальциевых каналов. Чтобы блокировать другие
вышеописанные пути поступления Са2+, нужны гораздо более
высокие концентрации этих препаратов. Все антагонисты
кальция вызывают расслабление артерий и почти не
влияют на тонус вен, а значит, не меняют преднагрузку.
Сердце. Механизмы возбуждения и
электромеханического сопряжения в рабочем миокарде иные, чем в гладко-
мышечных клетках. Кроме входящего кальциевого тока у
них имеется и входящий натриевый ток (через быстрые
натриевые каналы). В рабочих кардиомиоцитах Са2+
соединяется с тропонином; в результате устраняется
блокирующий эффект тропомиозина, образуются актомиози-
новые мостики и кардиомиоцит сокращается.
Поскольку антагонисты кальция блокируют вход этого иона
через мембрану, все они оказывают отрицательный ино-
тропный эффект. Дигидропиридины отличаются тем,
что в большей степени расширяют периферические
сосуды, приводя к выраженному барорефлекторному
повышению симпатического тонуса, из-за чего их
отрицательный инотропный эффект нивелируется. Дилтиазем
подавляет №+/Са2+-обменник митохондрий (Schwartz,
1992).
В клетках синусового и АВ-узлов деполяризация
обусловлена главным образом входящим кальциевым
током. Влияние препарата на автоматизм и АВ-проведение
во многом зависит от того, замедляет ли он деинактива-
цию медленных кальциевых каналов (Henry, 1983).
Например, нифедипин дозозависимо снижает входящий
ток Са2+, но не влияет на деинактивацию медленных
каналов (Kohlhardt and Fleckenstein, 1977). Степень
блокады кальциевых каналов, вызванной нифедипином и
другими дигидропиридинами, почти не меняется при
повышении ЧСС. В терапевтических дозах они не угнетают
АВ-проведение. Верапамил, напротив, не только
снижает вход кальция через медленные каналы, но и тормозит
их деинактивацию. При повышении ЧСС верапамил (в
меньшей степени дилтиазем) все сильнее блокирует
кальциевые каналы — это явление называют частотозави-
симостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм,
а также замедляют АВ-проведение; последний эффект
используют при наджелудочковыхтахикардиях (гл. 35).
Бепридил блокирует не только медленные кальциевые,
но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой
отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС.
удлиняет эффективный рефрактерный период АВ-узла и
корригированный интервал QT (QTc). Последний
эффект может привести к смертельно опасной
желудочковой аритмии — пируэтной тахикардии, особенно на фоне
гипокалиемии (гл. 35).
Гемодинамика. Все антагонисты кальция, используемые
в клинике, снижают сопротивление коронарных сосудов
и повышают коронарный кровоток. Дигидропиридины
сильнее, чем верапамил, расширяют сосуды in vivo и in
vitro; дилтиазем еще менее активен. Каждый препарат
по-разному влияет на гемодинамику в зависимости от
пути введения и состояния левого желудочка.
Гладкие мышцы сосудов гораздо чувствительнее к ни-
федипину, чем миокард. При в/в введении или при приеме
внутрь этот препарат значительно расширяет артерии и
почти не изменяет тонус вен. Поэтому под действием ни-
федипина прежде всего снижаются ОПСС и АД. В ответ
на снижение АД повышается симпатический тонус, из-за
чего возникает тахикардия и усиливается сократимость
миокарда (в частности, отдельных сегментов
желудочков), умеренно возрастает сердечный выброс (Serruys et
al., 1981;Therouxetal., 1980). Прямой отрицательный
инотропный эффект нифедипина проявляется только in vitro.
Дигидропиридины II поколения — никардипин, ам-
лодипин, иерадипин, фелодипин, нисолдипин и нимо-
дипин — по действию на сердечно-сосудистую систему
во многом напоминают нифедипин, но каждый из них в
чем-то его превосходит. Так, никардипин более
избирательно действует на коронарные артерии (Pepine, Lambert.
1988). По данным сравнительных испытаний,
никардипин реже, чем нифедипин, вызывает некоторые
побочные эффекты, например головокружение, но обладает
сходной антиангинальной активностью (DeWood, Wohl-
bach, 1990). После приема внутрь или в/в введения ни-
кардипина снижаются систолическое и диастолическое
АД; уменьшение посленагрузки и рефлекторное
повышение ЧСС и фракции выброса приводят к повышению
сердечного выброса. Полагают, что никардипин может
уменьшать степень диастолической дисфункции левого
желудочка (Hanet et al., 1990). При стенокардии
напряжения никардипин снижает частоту приступов и
повышает переносимость физической нагрузки (Pepine,
Lambert, 1988). Амлодипин медленно всасывается и долго
действует (Т1/2 35—50 ч), его сывороточная концентрация и
эффект нарастают в течение 7—10 сут лечения. Он
расширяет периферические и коронарные артерии подобно
нифедипину. Однако амлодипин в меньшей степени
вызывает рефлекторную тахикардию — возможно, из-за
более постоянной сывороточной концентрации (van Zwie-
ten and Pfafiendorf, 1993; Taylor, 1994; Lehmann et al.,
1993). Полагают, что фелодипин избирательнее, чем
нифедипин и амлодипин, действует на сосуды. В дозах,
вызывающих вазодилатацию, он не оказывает
отрицательного инотропного эффекта. Как и нифедипин,
фелодипин вызывает повышение симпатического тонуса, а
значит, и тахикардию (Todd and Faulds, 1992). Иерадипин,
как и все дигидропиридины, расширяет
периферические сосуды, но при этом оказывает и прямой
отрицательный хронотропный эффект, в результате ЧСС почти

не меняется. Отрицательного инотропного эффекта он
не оказывает. Считается, что исрадипин почти не
подавляет АВ-проведение, поэтому его можно назначать при
АВ-блокаде и сочетать с р-адреноблокаторами. В целом,
дигидропиридины не обладают отрицательным ино-
тропным эффектом и оказывают лишь слабый
отрицательный хронотропный эффект, поэтому при стабильной
стенокардии они меньше подходят для монотерапии,
чем верапамил, дилтиазем или C-адреноблокаторы. Ни-
солдипин in vitro почти в 1000 раз избирательнее действует
на гладкомышечные клетки сосудов, чем на кардиомио-
циты человека (Godfraind et al., 1992). Этот препарат
быстро элиминируется, но недавно созданный нисолдипин
длительного действия оказался столь же эффективен при
стенокардии, как амлодипин или дилтиазем (Langtry and
Spencer, 1997). Нимодипин обладает высокой липофиль-
ностью, поэтому он был разработан как препарат для
устранения спазма церебральных артерий. В основном
он используется при неврологических нарушениях,
связанных со спазмом церебральных артерий после субарах-
ноидального кровоизлияния.
Показано, что бепридил при стенокардии напряжения
снижает АД и ЧСС, а также улучшает функцию левого
желудочка. Однако из-за побочных эффектов (см. ниже) его
назначают только в случае неэффективности всех других
препаратов (Zusman et al., 1993; Hollingshead et al., 1992).
Как и дигидропиридины, верапамил почти не влияет
на тонус вен и расширяет артериолы, хотя и гораздо
слабее. Однако верапамил оказывает более сильные прямые
отрицательные хронотропный, дромотропный и ино-
гропный эффекты. После в/в введения верапамила из-за
уменьшения ОПСС снижается АД, но рефлекторная
тахикардия подавляется за счет прямого отрицательного
хронотропного действия. В то же время отрицательный
инотропный эффект верапамила может частично
нивелироваться из-за снижения посленагрузки и
рефлекторного повышения симпатического тонуса. Таким
образом, в отсутствие сердечной недостаточности функция
желудочков не пострадает и может даже улучшиться,
например благодаря устранению ишемии. Напротив, при
сердечной недостаточности в/в введение верапамила
может усугубить дисфункцию левого желудочка. После
приема верапамила внутрь снижаются ОПСС и АД, но не
меняется ЧСС (Theroux et al., 1980). Верапамил купирует
приступ стенокардии, вызванной
электрокардиостимуляцией с высоким навязанным ритмом, прежде всего из-за
снижения потребности миокарда в кислороде (Rouleau et
al., 1983).
После в/в введения дилтиазема ОПСС и АД сначала
значительно снижаются, приводя к рефлекторной
тахикардии и повышению сердечного выброса. Затем из-за
прямого отрицательного хронотропного действия
препарата ЧСС становится даже ниже исходного уровня.
При приеме внутрь дилтиазем вызывает длительное
снижение ЧСС и среднего АД (Theroux et al., 1980).
Верапамил и дилтиазем одинаково влияют на автоматизм и
АВ-проведение, но отрицательный инотропный эффект
у дилтиазема выражен меньше.
Влияние антагонистов кальция на скорость диастоли-
ческого расслабления желудочков (лузитропное влияние)
сложное. Показано, что при интракоронарном введении
некоторые из этих препаратов оказывают прямой
отрицательный лузитропный эффект (Rousseau et al., 1980;
Amende et al., 1983; Serruys et al., 1983; Walsh and O'Rour-
Антиангинальные средства
661
ke, 1985). По данным нескольких клинических
исследований, при приеме внутрь верапамила, нифедипина,
нисолдипина и никардипина повышается
максимальная скорость диастолического наполнения левого
желудочка (Bonow et al., 1982; Paulus et al., 1983; Rodrigues et
al., 1987; DEFIANT-II Research Group, 1997). Однако это
можно считать лишь косвенным признаком улучшения
расслабления. К тому же в ряде исследований верапамил
повышал не только максимальную скорость
диастолического наполнения, но и конечно-диастолическое
давление в левом желудочке (Nishimuraet al., 1993).
Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях (Brutsa-
ert et al., 1993), поэтому даже один и тот же препарат
может влиять на него по-разному. Рефлекторное
повышение симпатического тонуса приводит к положительному
лузитропному эффекту (благодаря накоплению в кардио-
миоцитах цАМФ и последующим внутриклеточным
реакциям), который может даже перевесить прямое
отрицательное лузитропное действие препарата. Снижение
посленагрузки также способствует более быстрому
расслаблению. Кроме того, если устранить ишемию, то
может уменьшиться дискинезия одной из стенок левого
желудочка, а значит, улучшится его расслабление. Таким
образом, у конкретного больного нельзя заранее
предсказать конечный эффект. Следовательно, если
антагонисты кальция назначаются с целью улучшить
расслабление миокарда, то лучше сначала оценить их эффект
объективными методами, а затем уже приступать к
длительной терапии.
Механизмы действия. Чем выше концентрация Са2+ в
цитоплазме, тем сильнее сокращаются кардиомиоциты и
гладкомышечные клетки сосудов. Ионы Са2+ поступают в цитоплазму из
внеклеточной жидкости и из внутриклеточных депо. Вход Са2+ из
внеклеточной жидкости может запускать выброс этого иона из
внутриклеточных депо.
Концентрация Са2+ в цитоплазме может возрастать в ответ на
действие различных стимулов. Так, многие гормоны и
медиаторы запускают поступление Са2+ в клетку через хемочувствите-
льные каналы. При высоких концентрациях К+ во
внеклеточной жидкости и деполяризующих электрических стимулах
возрастает входящий ток Са2+ через медленные кальциевые каналы
(BevanetaL, 1982).
Медленные кальциевые каналы образованы крупной a
i-субъединицей, формирующей собственно канал, а также более
мелкими дополнительными субъединицами — а2, Р, у, 5 (Schwartz,
1992). Альфа,-субъединица (молекулярная масса — 200 000—
250 000) соединена с комплексом субъединиц а25
(молекулярная масса — около 140 000) и внутриклеточной р-субъединицей
(молекулярная масса — 55 000—72 000). Каждая
а!-субъединица состоит из четырех гомологичных доменов (I, II, III, IV), а
каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (SI—S6).
Комплекс субъединиц а26 и р-субъединица способны влиять на
свойства а г субъединицы.
По проводимости и чувствительности к напряжению
выделяют по меньшей мере три типа медленных кальциевых
каналов — L-, N- и Т-типов (Schwartz, 1992; Tsien et al., 1988), но
недавно обнаружены каналы P/Q- и R-типов. К дигидропириди-
нам чувствительны только каналы L-типа. Крупные
двухвалентные катионы, например Cd2+ и Мп2+, блокируют и другие типы
кальциевых каналов. Все используемые в клинике антагонисты
кальция взаимодействуют с а,-субъединицей канала L-типа. Фе-
нилалкиламины соединяются с сегментом S6IV домена (IVS6),
бензотиазепины — с внутриклеточной петлей между III (IIIS) и
IV (IVS) доменами, а дигидропиридины — с сегментом S6 как
III (IIIS6), так и IV (IVS6) доменов. Все три участка, с которыми

662
Глава 32
взаимодействуют антагонисты кальция, влияют друг на друга
по механизму аллостерической регуляции (Hockerman et al.,
1997; Abemethy, Schwartz, 1999).
Действие некоторых антагонистов кальция на сердце и
сосуды представлено в табл. 32.2.
Фармакокинетика
При приеме внутрь антагонисты кальция почти
полностью всасываются, но элиминируются, иногда
значительно, при первом прохождении через печень. Они
начинают действовать через 30—60 мин после приема внутрь
(при в/в введении максимальное действие верапамила
развивается через 15 мин); исключение составляют ам-
лодипин, исрадипин и фелодипин — они медленно
всасываются и долго действуют. Все антагонисты кальция
на 70—98% связываются с белками плазмы. Скорость
элиминации различна, Т1/2 составляет от 1,3 до 64 ч. При
повторном приеме внутрь из-за насыщения печеночных
ферментов биодоступность может повыситься, а
элиминация — замедлиться. Те же изменения фармакокинети-
ки возможны и при циррозе печени, поэтому у таких
больных дозу нужно снижать. У пожилых антагонисты
кальция тоже элиминируются медленнее. Дилтиазем в два
раза активнее расширяет сосуды, чем его главный
метаболит — дезацетилдилтиазем. N-деметилирование
верапамила приводит к образованию метаболита норверапа-
мила (Т1/2 около 10 ч), гораздо менее активного, чем
исходный препарат. Метаболиты дигидропиридинов
малоактивны или неактивны. Кроме дилтиазема и нифедипи-
на, все антагонисты кальция представляют собой
рацемические смеси (Abernethy and Schwartz, 1999).
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты антагонистов кальция,
особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным
расширением сосудов. Оно может проявляться
головокружением, артериальной гипотонией, головной болью,
приливами, нарушением чувствительности в пальцах,
тошнотой. Некоторых больных беспокоят запоры,
отеки, кашель, одышка, иногда развивается отек легких.
Большие дозы нимодипина, назначаемые при субарахнои-
дальном кровоизлиянии, могут вызвать болезненные
мышечные судороги. Реже возникают сыпь, бессонница,
немного повышается активность печеночных
ферментов. Эти побочные эффекты обычно не требуют лечения
и проходят со временем или после снижения дозы. В двух
исследованиях после приема нифедипина усугублялась
ишемия миокарда (Schulz et al., 1985; Egstrup and
Anderson, 1993), причем у больных с подтвержденными при
коронарной ангиографии коллатералями. Возможные
причины — чрезмерное снижение АД и, как следствие, пер-
фузионного давления в коронарных артериях;
расширение коронарных артерий вне зоны ишемии (в данном
случае мог срабатывать механизм обкрадывания —
сосуды в очагах ишемии уже максимально расширены);
повышение потребности миокарда в кислороде (вследствие
повышения симпатического тонуса и рефлекторной
тахикардии). Исследование монотерапии нисолдипином
короткого действия показало, что он не превосходит
плацебо и даже повышает риск тяжелых побочных эффектов
(Thadani et al., 1991). Это свойство дигидропиридинов
было названо «проишемическим» (Waters, 1991).
Верапамил может вызывать брадикардию, временнук
асистолию и прогрессирование сердечной
недостаточности, хотя эти осложнения возникают обычно при егс
в/в введении, при нарушениях функции синусового узла
или АВ-проведения либо на фоне C-адреноблокаторов
Таким образом, верапамил нельзя вводить в/в больным,
принимающим р-адреноблокаторы, — при этом
возрастает риск АВ-блокады и выраженного угнетения
сократимости желудочков. Не следует назначать верапами.-
или дилтиазем (особенно в/в) при дисфункции
желудочков, патологии синусового узла, нарушениях функции
синусового узла или АВ-проведения, артериальной
гипотонии с систолическим АД ниже 90 мм рт. ст.
Некоторые антагонисты кальция могут способствовать
повышению сывороточной концентрации дигоксина, но глико-
зидная интоксикация развивается редко. При гликозид-
ной интоксикации верапамил противопоказан, так как
может усугубить АВ-блокаду. Бепридил обладает арит-
могенным действием и может удлинять
корригированный интервал QT (QTc). В частности, на фоне гипокали-
емии и брадикардии он может приводить к угрожающей
жизни полиморфной желудочковой тахикардии (пируэт-
ной тахикардии). Возможен агранулоцитоз. Из-за этих
тяжелых побочных эффектов бепридил назначают
только при неэффективности других препаратов и
хирургических методов лечения (Hollingshead et al., 1992).
Новейший антагонист кальция мибефрадил блокирует
кальциевые каналы Т- и L-типов. Каналы Т-типа вносят вклад е
поддержание сосудистого тонуса (Mishra and Hermsmeyer, 1994)
Показано, что мибефрадил эффективно снижает частоту и
длительность приступов безболевой ишемии миокарда (Braun et al..
1996). Этот препарат был разрешен ФДА для лечения
стенокардии. Однако в последующем он был снят с производства из-за
побочных эффектов, обусловленных, по-видимому, ингибиро-
ванием Р-гликопротеида и изофермента ША4 цитохрома Р45С
(Wandeletal.,2000).
Недавние обсервационные исследования и метаана-
лиз поставили под сомнение отдаленную безопасность
антагонистов кальция, особенно нифедипина короткого
действия (Psaty etal., 1995; Pahoret al., 1995; Furbergetal..
1995). Авторы недавнего метаанализа A00 клинических
испытаний) сообщили, что, по данным обсервационных
исследований и рандомизированных клинических
испытаний, антагонисты кальция короткого действия,
особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты
(Opie et al., 2000). Предполагаемая причина — резкое
расширение сосудов с последующим рефлекторным
повышением симпатического тонуса. Другие исследователи в
ходе анализа опубликованных данных тоже пришли к
выводу, что чаще всего побочные эффекты наблюдались
именно при монотерапии нифедипином короткого
действия (Stason et al., 1999).
Применение
Вазоспастическая стенокардия. В основе вазоспастической
стенокардии лежит снижение коронарного кровотока, а не
повышение потребности миокарда в кислороде. Эффективность
антагонистов кальция при вазоспастической стенокардии
показана в контролируемых клинических испытаниях (Antman et al.,
1980; Severi et al., 1980). У таких больных антагонисты кальция
могут уменьшать спазм сосудов, возникающий после введения
эргометрина, поэтому их эффект, скорее всего, обусловлен
именно расширением коронарных артерий, а не влиянием на
периферическую гемодинамику (Waters et al., 1981).
Стенокардия напряжения. Антагонисты кальция успешно
применяют при стенокардии напряжения. Полагают, что они рас-

ширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда
в кислороде (из-за уменьшения АД, ЧСС и сократимости
миокарда). Многочисленные плацебо-контролируемые
исследования показали, что эти препараты снижают частоту приступов
стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при
физической нагрузке.
Двойное произведение (систолическое АД, умноженное на
ЧСС) отражает энергозатраты сердца, а значит, и потребность в
кислороде. Антагонисты кальция уменьшают двойное
произведение при данной физической нагрузке, хотя двойное
произведение при максимальной переносимой нагрузке не меняется.
Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они
главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не
повышают коронарный кровоток.
Как уже говорилось, антагонисты кальция (особенно дигид-
ропиридины) в некоторых случаях могут усугубить
стенокардию, если применяются без р-адреноблокаторов. Этот
побочный эффект меньше выражен при приеме верапамила или дил-
тиазема, так как они редко вызывают выраженную вазодилата-
цию и рефлекторную тахикардию. Доказано, что при
стенокардии напряжения комбинация нифедипина с пропранололом
или амлодипина с любым р-адреноблокатором эффективнее,
чем монотерапия антагонистами кальция, — очевидно, из-за
устранения рефлекторной тахикардии (Bassan et al., 1982; Leh-
mannetal., 1993). Комбинация дигидропиридинов с р-адреноб-
локаторами особенно привлекательна, так как первые (в
отличие от верапамила и дилтиазема) не замедляют АВ-проведение
и не усиливают отрицательный дромотропный эффект р-адре-
ноблокаторов. Если же вместе с р-адреноблокаторами
назначить верапамил или дилтиазем, то тяжесть стенокардии может и
уменьшиться, но возрастет риск АВ-блокады, тяжелой бради-
кардии и дисфункции левого желудочка (Packer, 1989),
особенно если его сократимость была снижена еще до начала лечения.
По сравнению с нифедипином амлодипин в меньшей степени
вызывает рефлекторную тахикардию, по-видимому, из-за
более постоянной сывороточной концентрации. Исрадипин
повышает переносимость нагрузки почти так же, как и нифеди-
пин, но меньше влияет на ЧСС, возможно, из-за того, что
начинает действовать не сразу.
Нестабильная стенокардия. При нестабильной стенокардии
назначают аспирин, нитраты, р-адреноблокаторы и гепарин. Эти
препараты купируют боль и устраняют ишемию. У некоторых
больных значимый вклад в развитие ишемии вносит спазм
коронарных сосудов (Hugenholtz et al., 1981), поэтому для них
могут быть полезны антагонисты кальция. Однако пока получено
недостаточно данных, которые подтверждали бы
положительное влияние антагонистов кальция на выживаемость и в других
группах больных нестабильной стенокардией. По данным
рандомизированного клинического исследования, нифедипин
короткого действия менее эффективен, чем метопролол (Muller et
al., 1984). До сих пор ни в одном исследовании не подтверждена
эффективность дигидропиридинов при нестабильной
стенокардии. В небольшом испытании, включавшем 121 больного,
дилтиазем в/в снижал риск рефрактерной стенокардии и
инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией в
большей степени, чем нитроглицерин (Gobel et al., 1995). Из всех
препаратов только антиагреганты (прежде всего аспирин) и
антикоагулянты достоверно снижают риск
сердечно-сосудистых осложнений и смертность при нестабильной стенокардии
(гл. 27 и 55).
Инфаркт миокарда. До сих пор не доказано, что антагонисты
кальция нужно назначать на ранней стадии инфаркта
миокарда или для его вторичной профилактики. В некоторых
исследованиях после назначения нифедипина короткого действия в
высоких дозах смертность даже возрастала (Kloner, 1995; Opie
andMesserli, 1995; Yusuf, 1995;FurbergetaL, 1995). Дилтиазем и
верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у
больных с впервые возникшим инфарктом без патологических
зубцов Q, которым противопоказаны р-адреноблокаторы (Ryan et
al., 1999).
Антиангинальные средства
663
Другие заболевания. Антагонисты кальция как
антиаритмические средства обсуждаются в гл. 35, а как гипотензивные — в
гл. 33. Продолжаются их испытания в качестве средств,
замедляющих прогрессирование почечной недостаточности и
оказывающих защитное влияние на пересаженную почку. Показано,
что при гипертрофической кардиомиопатии верапамил
уменьшает обструкцию выходного отдела левого желудочка и
улучшает состояние больных. Верапамил используют и для
профилактики мигрени. Некоторые данные говорят о том, что дигид-
ропиридины могут подавлять прогрессирование атеросклероза
легкой степени, хотя и не доказано, что при этом снижается
смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений. Нимоди-
пин разрешен для лечения неврологических нарушений,
обусловленных спазмом церебральных сосудов на фоне разрыва
врожденных аневризм внутричерепных артерий. Показано, что
нифедипин, дилтиазем и фелодипин уменьшают симптомы
болезни Рейно.
Антагонисты кальция in vitro расслабляют миометрий и
значительно уменьшают силу и продолжительность схваток, в том
числе вызванных окситоцином. Клинические испытания
показали, что антагонисты кальция эффективны при
преждевременных родах (Murray et al., 1992; Childress and Katz, 1994;
Evidence Report/Technology Assessment, 2000). Показано, что
нифедипин по меньшей мере столь же эффективно, как и р2-адрено-
блокатор ритодрин, прекращает схватки и реже вызывает
побочные эффекты у матери и плода (Koks et al., 1998; Garcia-Ve-
lasco and Gonzalez Gonzalez, 1998; Oei et al., 1999; Papatsonis et
al., 2000).
Бета-ад реноб локаторы
В США для клинического применения разрешены
многие р-адреноблокаторы (гл. 10). Они успешно снижают
частоту и тяжесть приступов стенокардии напряжения, а
также повышают выживаемость при инфаркте миокарда.
Однако при вазоспастической стенокардии эти
препараты не показаны, а если назначить их в виде монотерапии,
то состояние больных может даже ухудшиться (Robertson
et al., 1982). Видимо, большинство р-адреноблокаторов в
равной степени эффективны при стенокардии
напряжения (Thadani et al., 1980). Доказано, что тимолол,
метопролол, атенолол и пропранолол оказывают кардиопро-
текторное действие. Эффективность
р-адреноблокаторов при стенокардии напряжения приписывают прежде
всего тому, что они снижают потребность миокарда в
кислороде как в покое, так и при физической нагрузке.
Дело в том, что они оказывают отрицательный хронотроп-
ный эффект (особенно при физической нагрузке),
отрицательный инотропный эффект и снижают АД
(особенно систолическое при физической нагрузке). Кроме
того, они несколько улучшают кровоснабжение ишемизи-
рованных участков миокарда. В то же время из-за бради-
кардии и снижения сократимости миокарда удлиняется
период изгнания левого желудочка и повышается его ко-
нечно-диастолический объем, что, в свою очередь,
увеличивает потребность миокарда в кислороде. Тем не
менее в конечном счете р-адреноблокаторы обычно
снижают потребность миокарда в кислороде, особенно при
физической нагрузке. Нужно помнить, что при сердечной
недостаточности сократимость миокарда сильно зависит
от симпатического тонуса и у таких больных
р-адреноблокаторы могут усугубить дисфункцию левого
желудочка. Показано, однако, что некоторые
р-адреноблокаторы достоверно снижают смертность при сердечной
недостаточности (гл. 34).

664
Глава 32
Применение
Нестабильная стенокардия. Бета-адреноблокаторы эффективно
снижают частоту приступов ишемии и риск инфаркта миокарда
(Braunwald et al., 2000). В клинические испытания, оценивающие
влияние р-адреноблокаторов на выживаемость при
нестабильной стенокардии, включали слишком мало больных, чтобы по их
результатам сделать окончательные выводы. Более того, если
причина ишемии — спазм коронарных артерий, то показаны
нитраты и антагонисты кальция, а монотерапия р-адреноблокато-
рами не рекомендуется. При сочетании выраженного атероскле-
ротического сужения и спазма коронарных сосудов к лечению
можно добавить р-адреноблокаторы, если приступ не удалось
купировать антиагрегантами и коронарными вазодилататорами.
Инфаркт миокарда. Убедительно показано, что
р-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности
снижают смертность при инфаркте миокарда. Их следует назначать
как можно раньше и в отсутствие противопоказаний принимать
в течение 2—3 лет (Ryan et al., 1999).
Выбор антиангинальной терапии
При оценке исследований, в которых сравнивались различные
режимы антиангинальной терапии, нужно уделять особое
внимание исследуемой группе больных, патогенезу и стадии
заболевания. Важно помнить и об эффекте плацебо.
Эффективность антиангинальной терапии зависит от тяжести
стенокардии, наличия спазма коронарных артерий, а также факторов,
влияющих на потребность миокарда в кислороде. Лучше всего
начинать с минимальных доз и постепенно повышать их до
наибольшего эффекта.
У каждого больного следует выявить факторы,
провоцирующие приступ стенокардии. Больным с нормальной функцией
левого желудочка, у которых, несмотря на прием нитратов, при
физической нагрузке возникают приступы, часто помогают
Р-адреноблокаторы (из-за снижения ЧСС и АД). Однако у
больных с дисфункцией левого желудочка и тяжелой ИБС
р-адреноблокаторы могут еще больше увеличить конечно-диастоли-
ческое давление в левом желудочке и потребность миокарда в
кислороде. Специальные комиссии Европейского
кардиологического общества (Anonymous, 1997), а также Американской
коллегии кардиологов и Американской кардиологической
ассоциации (Gibbons et al., 1999) разработали рекомендации по
выбору начальной тактики лечения стабильной стенокардии.
В табл. 32.3 приведены общие положения, которые, по мнению
специальной комиссии Американской коллегии кардиологов и
Американской кардиологической ассоциации, следует
учитывать, выбирая между антагонистами кальция и р-адреноблока-
торами при лечении стенокардии с различной сопутствующей
патологией. В недавно проведенном метаанализе
опубликованных данных авторы сравнили различные режимы
антиангинальной терапии (Heidenreichetal., 1999). Сравнивая
р-адреноблокаторы с антагонистами кальция G2 испытания), они
установили, что р-адреноблокаторы вызывали большее снижение
числа приступов стенокардии в неделю, однако на развитие
ишемии при физической нагрузке препараты обеих групп
влияли одинаково. Если не принимать в расчет нифедипин, то
частота побочных эффектов антагонистов кальция была такой же,
как и у р-адреноблокаторов, хотя последние из-за побочных
эффектов отменяли реже. Исходя из результатов исследований,
в которых сравнивалась эффективность нитратов длительного
действия и антагонистов кальция, с одной стороны, и нитратов
длительного действия и р-адреноблокаторов — с другой, авторы
не выявили достоверных различий по влиянию на прогноз.
Основная причина вазоспастической стенокардии —
нарушения тонуса коронарных артерий. Возможно, спазм
коронарных артерий на фоне атеросклеротического сужения играет
определенную роль в изменчивости порога ишемии при
стабильной стенокардии, а также в развитии приступов,
провоцируемых холодом и волнением (Zeiher et al., 1991). Повышенный
тонус коронарных сосудов может вносить вклад и в развитие
постинфарктной стенокардии (Bertrand et al., 1982), стенокардии
после баллонной коронарной ангиопластики, а возможно, и
приступов нестабильной стенокардии у той группы больных,
которым помогают дигидропиридины (Hugenholtz et al., 1981).
Пораженные атеросклерозом коронарные артерии иначе
реагируют на многие стимулы (Kaplinsky, 1992; Oemar et al., 1998):
физическую нагрузку и другие воздействия, повышающие
симпатический тонус, а также на холинергические средства. В
таких сосудах сопротивление суженных участков может еще
больше возрастать при физической нагрузке. Иными словами, на
фоне атеросклероза коронарных артерий достаточного
увеличения коронарного кровотока при физической нагрузке не
происходит. Сходные изменения реактивности сосудов
наблюдаются при гиперлипопротеидемии, еще до развития
морфологических проявлений атеросклероза. Именно поэтому препараты,
расширяющие коронарные сосуды (нитраты и антагонисты
кальция), показаны большинству больных ИБС.
Комбинированная терапия. Антиангинальные препараты
отличаются по механизму действия, поэтому логично предположить,
что правильно подобранная комбинация позволит уменьшить
их дозы, повысить эффективность и снизить риск побочных
эффектов. Тем не менее это преимущество не всегда
реализуется на практике, а некоторые сочетания даже чреваты тяжелыми
побочными эффектами.
Нитраты и р-адреноблокаторы. Сочетание нитратов и
р-адреноблокаторов может быть очень эффективным при
стенокардии напряжения. Его преимущество состоит прежде всего в
том, что один препарат нивелирует отрицательное действие
другого на потребность миокарда в кислороде. При приеме
нитратов возможны рефлекторные положительные хронотропный и
инотропный эффекты, а р-адреноблокаторы могут их
устранить. В свою очередь, под действием нитратов увеличивается
емкость венозного русла, и это препятствует повышению ко-
нечно-диастолического объема левого желудочка, которое
отмечается при приеме р-адреноблокаторов. Кроме того,
р-адреноблокаторы повышают сопротивление коронарных артерий, а
нитраты этому противодействуют
Антагонисты кальция и р-адреноблокаторы. Если стенокардия
не поддается лечению нитратами и р-адреноблокаторами,
иногда бывает полезно добавить к лечению антагонисты кальция,
особенно в случае спазма коронарных артерий. Если же
больной уже получал верапамил или дилтиазем в максимальных
дозах, ему вряд ли помогут р-адреноблокаторы. Кроме того,
возрастает риск выраженной брадикардии, АВ-блокады и
сердечной недостаточности. У больных, получающих только
дигидропиридины (например, нифедипин) или нитраты,
эффективность лечения зачастую невелика из-за выраженной
рефлекторной тахикардии. В таких случаях рекомендуется добавить
Р-адреноблокаторы — они помогают снизить ЧСС и АД при
физической нагрузке. Показано, что амлодипин более
эффективен, если сочетать его с р-адреноблокаторами. В
исследовании TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial —
Европейское исследование суточной ишемической нагрузки при холте-
ровском мониторинге ЭКГ) у 608 больных с легкой
стенокардией напряжения сравнивали влияние атенолола, нифедипина
длительного действия и их сочетания на переносимость
физической нагрузки и суточную ишемическую нагрузку (по данным
холтеровского мониторинга ЭКГ); различий не выявлено (Fox
et al., 1996). В двух других исследованиях у больных с более
тяжелой стенокардией напряжения атенолол и пропранолол
были эффективнее, чем нифедипин, а сочетание пропранолол а с
нифедипином оказалось лучше, чем монотерапия последним
(Fox et al., 1993). В исследовании IMAGE (International Multi-
center AnGina Exercise — Международное кооперированное
исследование стенокардии напряжения) сравнивали
эффективность монотерапии метопрололом и нифедипином
длительного действия, а также сочетания этих препаратов (Savonitto et al.,
1996). У больных, получавших комбинированную терапию,
результаты были лучше, но переносимость физической нагрузки

прежде всего возросла у тех, кому не помогла монотерапия; этот
эффект был более отчетливым, когда метопролол добавляли к
нифедипину.
Антагонисты кальция и нитраты. При тяжелой стенокардии
напряжения и вазоспастической стенокардии сочетание
нитратов и антагонистов кальция может быть эффективнее, чем
монотерапия любым из этих препаратов. Нитраты в основном
снижают преднагрузку, а антагонисты кальция — посленагруз-
ку, поэтому их положительное влияние на потребность
миокарда в кислороде взаимно усиливается. Тем не менее возможны
чрезмерное расширение артериол и артериальная гипотония.
Комбинация нитратов и нифедипина особенно удачна, если
стенокардия напряжения сочетается с сердечной недостаточ-
Антиангинальные средства
665
ностью, синдромом слабости синусового узла или АВ-блока-
дой; однако такая комбинация может вызвать выраженную
тахикардию.
Антагонисты кальция, ft -адреноблокаторы и нитраты. Если
стенокардия напряжения не поддается лечению двумя антианги-
нальными препаратами, иногда можно добавить к ним третий,
но при этом значительно возрастает риск побочных эффектов
(Tolins et al., 1984; Asirvatham et al., 1998). Дигидропиридины и
нитраты расширяют эпикардиальные коронарные артерии,
дигидропиридины снижают посленагрузку, нитраты снижают
преднагрузку, а р-адреноблокаторы уменьшают ЧСС и сократи-
Таблица 32.3. Выбор препаратов для лечения стенокардии в зависимости от сопутствующей патологии
Заболевание Рекомендуются Противопоказаны
Общие заболевания
Артериальная гипертония
Мигрень и некоторые другие виды
головной боли сосудистого происхождения
Бронхиальная астма или ХОЗЛ с бронхо-
спазмом
Тиреотоксикоз
Синдром Рейно
Инсулинозависимый сахарный диабет
Инсулинонезависимый сахарный диабет
Депрессия
Поражения периферических сосудов
легкой степени
Бета-адреноблокаторы или антагонисты
кальция
Бета-адреноблокаторы или антагонисты
кальция
Верапамил или дилтиазем
Бета-адреноблокаторы
Антагонисты кальция длительного действия
Бета-адреноблокаторы (особенно если в
анамнезе есть инфаркт миокарда) или антагонисты
кальция длительного действия
Бета-адреноблокаторы или антагонисты
кальция длительного действия
Антагонисты кальция длительного действия Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы или антагонисты
кальция
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Поражения периферических сосудов тяже- Антагонисты кальция
лой степени с ишемией в покое
Бета-адреноблокаторы
Нарушения ритма сердца
Синусовая брадикардия
Синусовая тахикардия (не обусловленная
сердечной недостаточностью)
Наджелудочковая тахикардия
АВ-блокада
Мерцательная тахиаритмия (вместе с
сердечными гликозидами)
Желудочковые аритмии
Дисфункция левого желудочка
Сердечная недостаточность
Легкая (фракция выброса > 40%)
Средней тяжести или тяжелая
(фракция выброса < 40%)
Пороки сердца
Легкий аортальный стеноз
Аортальная недостаточность
Митральная недостаточность
Митральный стеноз
Гипертрофическая кардиомиопатия
Антагонисты кальция длительного действия
без отрицательного хронотропного эффекта
Бета-адреноблокаторы
Верапамил, дилтиазем или р-адреноблокаторы
Антагонисты кальция длительного действия
без отрицательного дромотропного эффекта
Верапамил, дилтиазем или р-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы,
дилтиазем и верапамил
Бета-адреноблокаторы,
верапамил и дилтиазем
Бета-адреноблокаторы
Амлодипин или фелодипин, нитраты
Бета-адреноблокаторы
Дигидропиридины длительного действия
Дигидропиридины длительного действия
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция
(кроме дигидропиридинов)
Верапамил и дилтиазем
Нитраты и дигидропиридины
Gibbons etal., 1999.

666
Глава 32
мость миокарда. Теоретически такая комбинация должна быть
эффективной; на практике это бывает, но не всегда. Сочетание
верапамила или дилтиазема с р-адреноблокатором резко
повышает риск АВ-блокады и дисфункции левого желудочка,
поэтому такое сочетание применяют очень осторожно и только тогда,
когда иных способов лечения нет.
Антиагреганты и антикоагулянты
В отличие от перечисленных антиангинальных
препаратов, аспирин при нестабильной стенокардии достоверно
снижает риск инфаркта миокарда и внезапной смерти, а
значит, и общую смертность. Считается, что в низких
дозах аспирин снижает риск инфаркта миокарда и у
больных со стабильной стенокардией. Если этот препарат
немедленно назначить в дозе 160—325 мг при инфаркте
миокарда, то смертность достоверно снижается. Возможно,
это обусловлено подавлением повышенной агрегации
тромбоцитов, возникающей после введения тромболи-
тиков (Kerins and FitzGerald, 1991). Показано, что
гепарин (нефракционированный и низкомолекулярный)
помогает при нестабильной стенокардии и предупреждает
инфаркт миокарда. Действие прямых ингибиторов
тромбина (например, гирудина, который блокирует тромбин,
даже связанный с фибрином) не зависит от присутствия
в плазме естественных ингибиторов, например
антитромбина III. Их эффективность изучается. Метаанализ, в
который вошли исследования GUSTO-IIB (Global Use of
Strategies to Open Occluded Coronary Arteries —
Испытание нескольких схем тромболизиса при инфаркте
миокарда), TIMI-9B (Thrombolisys and Thrombin Inhibition in
Myocardial Infarction — Тромболитики и антикоагулянты
при инфаркте миокарда), OASIS-1 и OASIS-2
(Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes — Тактика
при ишемии миокарда), показал, что у больных с острой
ишемией миокарда без подъема сегмента ST, получавших
гирудин, риск смерти и инфаркта миокарда
(оцениваемый на протяжении 35 сут) был ниже, а риск
кровотечений выше, чем у тех, кому вводили
нефракционированный гепарин. Эффект в основном отмечался у больных, не
получавших тромболитики (OASIS-2 Investigators, 1999).
Для оценки эффективности гирудина нужны дальнейшие
исследования. Есть данные, что тромболитики при
нестабильной стенокардии неэффективны (Anonymous, 1992).
Блокаторы гликопротеида Ilb/IIIa (абциксимаб, тирофи-
бан и эптифибатид) при в/в введении успешно
предупреждают осложнения эндоваскулярных вмешательств и
помогают при инфаркте миокарда (Bhatt and Topol, 2000).
Эти же препараты для приема внутрь неэффективны при
длительной терапии и могут даже ухудшать прогноз при
ИБС. Возможно, это объясняется неоднородностью
группы больных с нестабильной стенокардией.
Перспективы
В будущем для лечения ИБС предполагается создать две
группы препаратов. В первую войдут препараты,
влияющие на деятельность клетки через поверхностные или
внутриклеточные рецепторы, но не изменяющие
экспрессию генов. Ко второй будут относиться препараты,
которые временно или необратимо будут изменять
экспрессию генов, усиливая или подавляя клеточный
синтез обычного белка или наделяя клетку способностью
синтезировать новый белок. Генотерапия (гл. 5) в скором
времени должна занять важное место в лечении ИБС.
Молсидомж по химическому строению отличается от
нитратов, но имеет сходный механизм действия —
расслабление гладкомышечных клеток сосудов тоже
опосредуется N0.
Недавно созданы и новые антагонисты кальция: нит-
рендипин (дигидропиридин), галлопамил (фенилалкил-
амин), флунаризин, триметазидж и ранолазин (пипера-
зины). Первые два препарата — типичные представители
своих классов. Пиперазины благоприятно влияют на
энергообмен в миокарде. Первые исследования
показали, что они оказывают антиангинальный эффект и почти
не влияют на гемодинамику. Первый препарат,
блокирующий кальциевые каналы Т-типа, — мибефрадил, был
снят с производства из-за нежелательных лекарственных
взаимодействий. Однако как антиангинальное средстве
он был вполне эффективен, и поэтому поиски новых
препаратов этой группы продолжаются.
Для лечения вазоспастической и стабильной
стенокардии в качестве прямых коронарных вазодилататорОЕ
предлагались так называемые активаторы калиевых
каналов — кромакалим, пинацидил и никорандил (Hamilton
and Weston, 1989; Why and Richardson, 1993; Lablanche e:
al., 1993). Показано, что расслабляющее действие на
коронарные артериолы никорандила подавляется в
присутствии блокатора калиевых каналов глибенкламида (Kuko-
vetz et al., 1992); следовательно, оно обусловлено
открыванием калиевых каналов и гиперполяризацией гладко-
мышечных клеток сосудов. В то же время никоранди."
обладает и иным эффектом, сходным с действием
нитратов, — он стимулирует гуанилатциклазу, повышая тем
самым внутриклеточную концентрацию цГМФ (прежде
всего в эпикардиальных коронарных артериях, в том
числе в участках стеноза). Клиническое значение этих
данных пока не установлено. В исследованиях с
относительно небольшой численностью больных антиангинальная
активность никорандила была такой же, как нитратов.
Р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола и пропра-
нолола), антагонистов кальция (амлодипина,
дилтиазема и нифедипина) (Markham et al., 2000). Поскольку
препараты, преимущественно расслабляющие артериолы.
как правило, при стенокардии недейственны
(Anonymous, 1992), эффективность никорандила может быть
обусловлена стимуляцией гуанилатциклазы.
Ингибиторы АПФ (гл. 31, 33 и 34) эффективны не
только при артериальной гипертонии. Они снижают
частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность при
сердечной недостаточности разной степени тяжести (Cohn
et al., 1986; CONSENSUS Trial Study Group, 1987; Pitt.
1994). Предполагалось, что ингибиторы АПФ могут
оказывать при ИБС благоприятное действие, не связанное с
гипотензивным эффектом (хотя у больных, не
страдающих артериальной гипертонией, убедительных данных в
пользу такого действия пока не получено). Дело в том.
что эти препараты не только снижают АД, а
следовательно, и напряжение в стенке желудочков — они могут
ослаблять также сужающее действие ангиотензина II на
коронарные артерии и предупреждать постинфарктную
перестройку левого желудочка. Исследование GISSI-3 (см.
выше) показало, что лизиноприл снижает смертность при
инфаркте миокарда. Однако при сниженном перфузион-
ном давлении в коронарных артериях ингибиторы АПФ
могут усугублять ишемию; возможно, именно этим объ-

ясняется ухудшение состояния больных после их
приема, отмеченное в ряде исследований (Vogt et al., 1993). В
исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention
Evaluation — Профилактика сердечно-сосудистых осложнений)
было обнаружено, что рамиприл снижает риск инфаркта
миокарда и смертность от иных сердечно-сосудистых
нарушений, даже если общепринятых показаний к
назначению ингибиторов АПФ нет, но больной страдает
сосудистой патологией либо у него имеется сахарный диабет
и еще один фактор риска ИБС (Yusuf et al., 2000).
Не так давно появились данные, что в возникновении и
развитии атеросклероза, нестабильной стенокардии и
инфаркта миокарда играет роль воспаление (Libby, 2000;
Ridker et al., 2000). Продолжаются клинические
испытания, оценивающие способность антибиотиков,
противовоспалительных препаратов и ингибиторов ГМГ-КоА-ре-
дуктазы замедлять атеросклероз и снижать риск
сердечно-сосудистых осложнений.
Большой интерес вызывают факторы ангиогенеза,
стволовые клетки и предшественники эндотелиальных
клеток, с помощью которых предполагается вызвать
разрастание новых сосудов в очагах ишемии (Asahara et al.,
2000; Isner, 2000; Kalka et al., 2000). Обнадеживают
результаты испытаний фактора роста эндотелия и подобных
ему веществ на добровольцах (Schumacher et al., 1998;
Hendeletal.,2000).
Трудности в лечении ИБС наводят на мысль о геноте-
рапии. Так, после баллонной коронарной
ангиопластики довольно часто (в 30—40% случаев) развивается
повторный стеноз, который не поддается
медикаментозному лечению. Сегодня изучают пути влияния на реакцию
клеток после ангиопластики. Разработаны методики
введения трансгенов при помощи векторов в отдельные
участки периферических и коронарных сосудов и венозных
шунтов (Chapman et al., 1992; Lemarchand et al., 1993; Na-
bel, 1995; Duckers and Nabel, 2000; O'Blenes et al., 2000). В
экспериментах на животных с помощью таких методик
действительно удалось заметно снизить вероятность
повторного стеноза (Ohno et al., 1994), и теперь предстоят
соответствующие клинические исследования. У
животных введение гена, кодирующего фактор роста
эндотелия, позволяет ускорить процессы ангиогенеза (Isner,
2000); сейчас продолжаются клинические испытания
этого метода лечения. Недавно при изучении механизмов
развития атеросклероза было установлено, что генотера-
пия с помощью ретровирусных векторов
восстанавливает уровень апопротеина Е и снижает степень
атеросклероза у трансгенных мышей, у которых имеется дефицит
этого апопротеина (Hasty et аЦ 1999). У этих же мышей с
инактивированным геном 12/15-липоксигеназы
(аналога арахидонат-15-липоксигеназы человека) замедлялось
прогрессирование атеросклероза, что согласуется с
гипотезой о его воспалительной природе (Cyrus et al., 1999).
Научные достижения в этих областях стремительно
развиваются, и, возможно, в будущем генотерапия будет
играть важную роль в лечении ИБС.
Подробнее об инфаркте миокарда и ИБС см. гл. 243 и 244
руководства Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed.,
McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни
по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
Литература
Amende, I., Simon, R., Hood, W.P. Jr., Hetzer, R., and Lichtlen, P.R.
Intracoronary nifedipine in human beings: magnitude and time course of
Антиангинальные средства
667
changes in left ventricular contraction/relaxation and coronary sinus
blood flow. /. Am. Coll. CardioL, 1983, 2:1141-1145.
Anonymous. Optimizing antianginal therapy: consensus guidelines. Am.
J. CardioL, 1992,70:72G-76G.
Anonymous. Management of stable angina pectoris.
Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur. Heart.
J., 1997,18:394-413.
Antman, E., Muller, J., Goldberg, S., MacAlpin, R., Reubenfire, M.,
Tabatznik, В., Liang, C.S., Heupler, E, Achuff, S., Reichek, N., Gelt-
man, E., Kerin N.Z., Neff, R.K., and Braunwald, E. Nifedipine therapy
for coronary-artery spasm. Experience in 127 patients. N. Engl. J. Med.,
1980,302:1269-1273.
Bassan, M., Weiler-Raveil, D., and Shalev, O. The additive antianginal
action of oral nifedipine in patients receiving propranolol: magnitude and
duration of effect. Circulation, 1982,66:710-716.
Bauer, J.A., and Fung, H.L. Arterial versus venous metabolism of
nitroglycerin to nitric oxide: a possible explanation of organic nitrate venose-
lectivity. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1996, 28:371-374.
Bertrand, M.E., LaBlanche, J.M., Tilmant, P.Y., Thieuleux, F.A., Del-
forge, M.R., Carre, A.G., Asseman, P., Berzin, В., Libersa, C, and
Laurent, J.M. Frequency of provoked coronary arterial spasm in 1089
consecutive patients undergoing coronary arteriography. Circulation, 1982, 65:
1299-1306.
Bevan, J.A., Bevan, R.D., Huo, J.J., Owen, M.P., Tayo, F.M., and Win-
quist, R J. Calcium, extrinsic and intrinsic (myogenic) vascular tone. In,
International Symposium on Calcium Modulators. (Godfraind, Т., Al-
bertini, A., and Paoletti, R., eds.) Amsterdam, Elsevier Biomedical Press,
1982, pp. 125-132.
Bonow, R.O., Leon, M.B., Rosing, D.R., Kent, K.M., Lipson, L.C.,
Bacharach, S.L., Green, M.V., and Epstein, S.E. Effects of verapamil and
propranolol on left ventricular systolic function and diastolic filling in
patients with coronary artery disease: radionuclide angiographic studies at
rest and during exercise. Circulation, 1982, 65:1337-1350.
Boolell, M., Gepi-Attee, S., Gingell, J.C., and Allen, M.J. Sildenafil, a
novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br. J. Uroi,
1996,78:257-261.
Braun, S., van der Wall, E.E., Emanuelsson, H., and Kobrin, I. Effects
of a new calcium antagonist, mibefradil (Ro 40-5967), on silent ischemia
in patients with stable chronic angina pectoris: a multicenter placebo-
controlled trial. The Mibefradil International Study Group. /. Am. Coll.
CardioL, 1996, 27:317-322.
Breisblatt, W.M., Vita, N.A., Armuchastegui, M., Cohen, L.S., and
Zaret, B.L. Usefulness of serial radionuclide monitoring during graded
nitroglycerin infusion for unstable angina pectoris for determining left
ventricular function and individualized therapeutic dose. Am. J. CardioL,
1988,61:685-690.
Brown, B.G., Bolson, E., Petersen, R.B., Pierce, CD., and Dodge, H.T
The mechanism of nitroglycerin action: stenosis vasodilatation as a major
component of the drug response. Circulation, 1981,64:1089-1097.
Brutsaert, D.L., Sys, S.U., and Gillebert, T.C. Diastolic failure: pat-
hophysiology and therapeutic implications. /. Am. Coll. CardioL, 1993,
22:318-325.
Burnett, A.L, Lowenstein, C.J., Bredt, D.S., Chang, T.S., and Sny-
der, S.H. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection. Science,
1992, 257:401-403.
Chapman, G.D., Lim, C.S., Gammon, R.S., Culp, S.C., Desper, J.S.,
Bauman, R.P., Swain, J.L., and Stack, R.S. Gene transfer into coronary
arteries of intact animals with a percutaneous balloon catheter. Circ. Res.,
1992,71:27-33.
Conn, J.N., Archibald, D.G., Ziesche, S., Franciosa, J.A., Harston, W.E.,
Tristani, ЕЕ., Dunkman, W.B., Jacobs, W., Francis, G.S., Flohr, K.H.,
Goldman, S., Cobb, F.R., Shah, P.M., Saunders, R., Fletcher, R.D.,
Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. Effect of vasodilator therapy on
mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans
Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314:1547-1552.
CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in
severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,
316:1429-1435.
Cyrus, T, Witztum, J.L, Rader, D.J., Tangirala, R., Fazio, S., Lin-
ton, M.F., and Funk, CD. Disruption of the 12/15-lipoxygenasegene
diminishes atherosclerosis in apo E-deficient mice. /. Clin. Invest., 1999,
103:1597-1604.

668
Глава 32
Dakak, N., Makhoul, N., Flugelman, M.Y., Merdler, A., Shehadeh, H.,
Schneeweiss, A., Halon, D.A., and Lewis, B.S. Failure of captopril to
prevent nitrate tolerance in congestive heart failure secondary to coronary
artery disease. Am. J. Cardiol, 1990, 66:608-613.
De Caterina, R., Giannessi, D., Mazzone, A., and Bernini, W.
Mechanisms for the in vivo antiplatelet effects of isosorbide dinitrate. Eur. Heart.
J, 1988,9(supplA):45-49.
Deedwania, PC, and Carbajal, E.V. Role of beta blockade in the
treatment of myocardial ischemia. Am. J. Cardiol., 1997,80:23J-28J.
DEFIANT-II Research Group. Doppler flow and echocardiography in
functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy.
Results of the DEFIANT-II Study. Eur. Heart J., 1997, 18:31-40.
DeMots, H., and Glasser, S.P. Intermittent transdermal nitroglycerin
therapy in the treatment of chronic stable angina. /. Am. Coll. Cardiol,
1989,13:786-795.
DeWood, M.A., and Wolbach, R.A. Randomized double-blind
comparison of side effects of nicardipine and nifedipine in angina pectoris. The
Nicardipine Investigators Group. Am. Heart J., 1990, 119:468-478.
Ducharme, A., Dupuis, J., McNicoll, S., Harel, E, and Tardif, J.C.
Comparison of nitroglycerin lingual spray and sublingual tablet on time of
onset and duration of brachial artery vasodilation in normal subjects. Am.
J. Cardiol, 1999, 84:952-954.
Egstrup, K., and Andersen, P.E., Jr. Transient myocardial ischemia
during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to
coronary collateral flow and comparison with metoprolol. Am. J. Cardiol,
1993,71:177-183.
Elkayam, U., Canetti, M., Wani, O.R., Karaalp, I.S., and Tummala, P.P.
Hydralazine-induced prevention of nitrate tolerance: experimental and
clinical evidence and potential mechanisms. Am. J. Cardiol, 1998, 81:
44A-48A.
Evidence Report/Technology Assessment: Number 18. Management
of preterm labor. Summary. AHRQ Publication No. 01-E020, October,
2000. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD.
Available at: http://www.ahrq.gov/clinic/pretermsum.htm. Accessed January
24,2001.
Feldman, H.A., Goldstein, I., Hatzichristou, D.G., Krane, R.J., and
McKinlay, J.B. Impotence and its medical and psychological correlates:
results ofthe Massachusetts Male Aging Study/. Urol, 1994,151:54-61.
Feldman, R.L., Pepine, C.J., and Conti, C.R. Magnitude of dilatation
of large and small coronary arteries of nitroglycerin. Circulation, 1981,64:
324-333.
Fox, D.M., Mulcahy, D., Findlay, I., Ford, I., and Dargie, H.J. The
Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol,
nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic
burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group. Eur.
Heart J., 1996, 17:96-103.
Furberg, CD., Psaty, B.M., and Meyer, J.V. Nifedipine. Dose-related
increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation,
1995,92:1326-1331.
Furchgott, R.F. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. The
discovery of endothelium-derived relaxing factor and its importance in the
identification of nitric oxide. JAMA, 1996, 276:1186-1188.
Ganz, W., and Marcus, H.S. Failure of intracoronary nitroglycerin to
alleviate pacing-induced angina. Circulation, 1972,46:880—889.
Garcia-Velasco, J.A., and Gonzalez Gonzalez, A. A prospective,
randomized trial of nifedipine vs. ritodrine in threatened preterm labor. Int. J.
Gynaecol Obstet, 1998,61:239-244.
Geelen, P., Drolet, В., Rail, J., Berube, J., Daleau, P., Rousseau, G.,
Cardinal, R., O'Hara, G.E., and Turgeon, J. Sildenafil (Viagra) prolongs
cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed
rectifier potassium current. Circulation, 2000,102:275-277.
Gobel, E.J., Hautvast, R.W., van Gilst, W.H., Spanjaard, J.N., Hille-
ge, H.L., DeJongste, M.J.L., Molhoek, G.P., and Lie, K.I. Randomised,
double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryl trinitrate for
unstable angina pectoris. Lancet, 1995, 346:1653-1657.
Godfraind, T, and Kaba, A. The role of calcium in the action of drugs on
vascular smooth muscle. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1972,196(suppl):
35-49.
Godfraind, Т., Salomone, S., Dessy, C, Verhelst, В., Dion, R., and
Schoevaerts, J.C. Selectivity scale of calcium antagonists in the human
cardiovascular system based on in vitro studies. /. Cardiovasc. Pharmacol,
1992,20(suppl5):S34-S41.
Goldstein, I., Lue, T.F., Padma-Nathan, H., Rosen, R.C., Steers, W.D..
and Wicker, PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.
Sildenafil Study Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338:1397-1404.
Goldstein, R.E., Stinson, E.B., Scherer, J.L., Seningen, R.P., Grehl, T.M..
and Epstein, S.E. Intraoperative coronary collateral function in patients
with coronary occlusive disease. Nitroglycerin responsiveness and angiog-
raphic correlations. Circulation, 1974, 49:298-308.
Gorlin, R., Brachfield, N., MacLeod, C, and Bopp, P. Effect of
nitroglycerin on the coronary circulation in patients with coronary disease or
increased left ventricular work. Circulation, 1959,19:705-718.
Hall, M.C., and Ahmad, S. Interaction between sildenafil and HIV-1
combination therapy. Lancet, 1999, 353:2071-2072.
Hanet, C, Rousseau, M.F., van Eyll, C, and Pouleur, H. Effects of
nicardipine on regional diastolic left ventricular function in patients with
angina pectoris. Circulation, 1990, 81:11148-11154.
Hasty, A.H., Linton, M.F., Brandt, S.J., Babaev, V.R., Gleaves, L.A..
and Fazio, S. Retroviral gene therapy in ApoE-deficient mice: ApoE
expression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation.
Circulation, 1999,99:2571-2576.
Heidenreich, PA., McDonald, K.M., Hastie, T, Fadel, В., Hagan, V.
Lee, B.K., and Hlatky, M.A. Meta-analysis of trials comparing beta-bloc-
kers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA, 1999,281
1927-1936.
Heitzer, Т., Just, H., Brockhoff, C, Meinertz, Т., Olschewski, M., and
Munzel, T. Long-term nitroglycerin treatment is associated with super-
sensitivity to vasoconstrictors in men with stable coronary artery disease:
prevention by concomitant treatment with captopril. /. Am. Coll Cardiol.
1998,31:83-88.
Hendel, R.C., Henry, T.D., Rocha-Singh, K., Isner, J.M., Kereia-
kes, D.J., Giordano, F.J., Simons, M., and Bonow, R.O. Effect of
intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on
myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation, 2000.
101:118-121.
Herrmann, H.C., Chang, G., Klugherz, B.D., and Mahoney, PD. He-
modynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery
disease. N. Engl. J. Med., 2000, 342:1622-1626.
Hines, S., Houston, M., and Robertson, D. The clinical spectrum of
autonomic dysfunction. Am. J. Med., 1981, 70:1091-1096.
Horwitz, L.D., Gorlin, R., Taylor, W.J., and Kemp, H.G. Effects of
nitroglycerin on regional myocardial blood flow in coronary artery disease. J.
Clin. Invest., 1971, 50:1578-1584.
Hugenholtz, P.G., Michels, H.R., Serruys, P.W., and Brower, R.W.
Nifedipine in the treatment of unstable angina, coronary spasm and
myocardial ischemia. Am. J. Cardiol, 1981,47:163-173.
ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial
assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium
sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction.
Lancet, 1995, 345:669-685.
Johannes, C.B., Araujo, A.B., Feldman, H.A., Derby, C.A., Klein-
man, K.P., and McKinlay, J.B. Incidence of erectile dysfunction in men
40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging
study. /. Urol, 2000,163:460-463.
Kalka, C.V., Masuda, H., Takahashi, T, Gordon, R., Tepper, O., Gra-
vereaux, E., Pieczek, A., Iwaguro, H., Hayahashi, S.I., Isner, J.M., and
Ashahara, T. Vascular endothelial growth factor A65) gene transfer
augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects. Circ.
Res., 2000,86:1198-1202.
Kim, N., Azadzoi, K.M., Goldstein, I., and Saenz de Tejada, I. A nitric
oxide-like factor mediates nonadrenergic-noncholinergic neurogenic
relaxation of penile corpus cavernosum smooth muscle. /. Clin. Invest.,
1991,88:112-118.
Kloner, R.A. Nifedipine in ischemic heart disease. Circulation, 1995,
92:1074-1078.
Kohlhardt, M., and Fleckenstein, A. Inhibition ofthe slow inward
current by nifedipine in mammalian ventricular myocardium. Naunyn Schmie-
debergsArch. Pharmacol, 1977, 298:267-272.
Koks, C.A., Brolmann, H.A., de Kleine, M.J., and Manger, PA. A
randomized comparison of nifedipine and ritodrine for suppression of
preterm labor. Eur. J. Obstet. Gynecol Reprod. Biol, 1998, 77:171-176.
Kukovetz, W.R., Holzmann, S., and Poch, G. Molecular mechanism of
action of nicorandil. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1992,20(suppl 3):S1-S7.
Lacoste, L.L., Theroux, P., Lidon, R.M., Colucci, R., and Lam, J.Y.
Antithrombotic properties of transdermal nitroglycerin in stable angina
pectoris. Am. J. Cardiol, 1994, 73:1058-1062.

Lam, Y.T., Chesebro, J.H, and Fuster, V. Platelets, vasoconstriction,
and nitroglycerin during arterial wall injury. A new antithrombotic role for
an old drug. Circulation, 1988, 78:712-716.
Lehmann, G., Reiniger, G., Beyerle, A., and Rudolph, W. Pharmaco-
kinetics and additional anti-ischaemic effectiveness of amlodipine, a
once-daily calcium antagonist, during acute and long-term therapy of stable
angina pectoris in patients pre-treated with a beta-blocker. Eur. Heart J.,
1993,14:1531-1535.
Lemarchand, P., Jones, M., Yamada, I., and Crystal, R.G. In vivo
gene transfer and expression in normal uninjured blood vessels using
replication-deficient recombinant adenovirus vectors. Circ. Res., 1993, 72:
1132-1138.
MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial
infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur.
Heart J, 1985,6:199-226.
Mishra, S.K., and Hermsmeyer, K. Selective inhibition of the T-type
Ca2+ channels by Ro 40-5967. Circ. Res., 1994, 75:144-148.
Molina, C, Andresen, J.W., Rapoport, R.M., Waldman, S.A., and
Murad, F. Effects of in vivo nitroglycerin therapy on endothelium-depen-
dent and independent vascular relaxation and cyclic GMP accumulation
in rat aorta. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1987,10:371-378.
Morton, W.E. Occupational habituation to aliphatic nitrates and the
withdrawal hazards of coronary artery disease and hypertension. /. Occup.
Med., 1971919:197-200.
Muisan, M.L., Boni, E., Castellano, M., Beschi, M, Cefis, G., Cerri, В.,
Verdecchia, P., Porcellati, C, Pollavini, G., and Agabiti-Rosei, E. Effects
of transdermal nitroglycerin in combination with an ACE inhibitor in
patients with chronic stable angina pectoris. Eur. Heart. J., 1993,14:1701—
1708.
Muller, J.E., Morrison, J., Stone, PH., Rude, R.E., Rosner, В.,
Roberts, R., Pearle, D.L., Turi, Z.G., Schneider, J.E, Serfas, D.H., Tate, C,
Shceiner, E., Sobel, B.E., Hennekens, C.H., and Braunwald, E. Nifedipi-
ne therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a
randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation,
1984,69:740-747.
Multicenter Study. Unstable angina pectoris: National Cooperative
Study Group to Compare Surgical and Medical Therapy. II. In-hospital
experience and initial follow-up results in patients with one, two, and
three vessel disease. Am. J. Cardiol, 1978,42:839-848.
Mtinzel, T, Giaid, A., Kurz, S., Stewart, D.J., and Harrison, D.G.
Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase С in nitroglycerin
tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995a, 92:5244-5248.
Munzel, Т., Sayegh, H., Freeman, B.A., Tarpey, M.M., and
Harrison, D.G. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production
in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-
tolerance. /. Clin. Invest, 1995b, 95:187-194.
Murray, C, Haverkamp, A.D., Orleans, M., Berga, S., and Pecht, D.
Nifedipine for treatment of preterm labor: a historic prospective study.
Am. J. Obstet. Gynecol, 1992,167:52-56.
Murrell, W. Nitroglycerin as a remedy for angina pectoris. Lancet,
1879,1:80-81.
Nishimura, R.A., Schwartz, R.S., Holmes, D.R., Jr., and Tajik, A.J.
Failure of calcium channel blockers to improve ventricular relaxation in
humans. /. Am. Coll. Cardiol., 1993, 21:182-188.
OASIS-2 Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin)
compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina,
and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischa-
emia without ST elevation: a randomised trial. Organisation to Assess
Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Lancet, 1999,
353:429-438.
O'Blenes, S.B., Zaidi, S.H., Cheah, A.Y., Mclntyre, В., Kaneda, Y,
and Rabinovitch, M. Gene transfer of the serine elastase inhibitor elafin
protects against vein graft degeneration. Circulation, 2000, 102:111289-
III295.
Oei, S.G., Mol, B.W., de Kleine, M.J., and Brolmann, H.A. Nifedipine
versus ritodrine for suppression of preterm labor; a meta-analysis. Acta
Obstet. Gynecol. Scand., 1999, 78:783-788.
Oemar, B.S., Tschudi, M.R., Godoy, N., Brovkovich, V., Malinski, T,
and Luscher, T.F. Reduced endothelial nitric oxide synthase expression
and production in human atherosclerosis. Circulation, 1998, 97:2494-
2498.
Ohno, Т., Gordon, D., San, H., Pompili, V.J., Imperiale, M.J., Na-
bel, G.J., and Nabel, E.G. Gene therapy for vascular smooth muscle cell
proliferation after arterial injury. Science, 1994, 265:781—784.
Антиангинальные средства
669
Opie, L.H., and Messerli, F.H. Nifedipine and mortality. Grave defects
in the dossier. Circulation, 1995, 92:1068-1073.
Opie, L.H., Yusuf, S., and Kubler, W. Current status of safety and
efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical
analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis., 2000,43:171-196.
Pahor, M., Guralnik, J.M., Corti, M.C., Foley, D.J., Carbonin, P., and
Havlik, R.J. Long-term survival and use of antihypertensive medications
in older persons./. Am. Geriatr. Soc, 1995,44:1191-1197.
Papatsonis, D.N., Kok, J.H., van Geijn, H.P., Blecker, O.P., Ader, H.J.,
and Dekker, G.A. Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm
labor. Obstet. Gynecol., 2000, 95:477-481.
Parker, J.D., Farrell, В., Fenton, Т., Cohanim, M., and Parker, J.O.
Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with
nitroglycerin. Circulation, 1991, 84:2336-2345.
Parker, J.D., and Parker, J.O. Effects of therapy with an angioten-
sin-converting enzyme inhibitor on hemodynamic and counterregulatory
responses during continuous therapy with nitroglycerin. /. Am. Coll.
Cardiol., 1993,21:1445-1453.
Parker, J.D., Parker, A.B., Farrell, В., and Parker, J.O. Intermittent
transdermal nitroglycerin therapy. Decreased anginal threshold during the
nitrate-free interval. Circulation, 1995,91:973-978.
Parker, J.D., Parker, A.B., Farrell, В., and Parker, J.O. Effects of diuretic
therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise
capacity in patients with chronic stable angina. Circulation, 1996,93:691—696.
Parker, J.O. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina
pectoris. Am. J. Cardiol., 1993, 72:871-876.
Parker, J.O., Farrell, В., Lahey, K.A., and Мое, G. Effect of intervals
between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N.
Engl. J. Med., 1987, 316:1440-1444.
Paulus, W.J., Lorell, B.H., Craig, W.E., Wynne, J., Murgo, J.P, and
Grossman, W. Comparison of the effects of nitroprusside and nifedipine
on diastolic properties in patients with nypertrophic cardiomyopathy:
altered left ventricular loading or improved muscle inactivation? /. Am. Coll.
Cardiol., 1983, 2:879-886.
Pepine, C.J., and Lambert, C.R. Effects of nicardipine on coronary
blood flow. Am. Heart J., 1988,116:248-254.
Pizzulli, L., Hagendorff, A., Zirbes, M., Fehske, W., Ewig, S., Jung, W.,
and Luderitz, B. Influence of captopril on nitroglycerin-mediated vasodi-
lation and development of nitrate tolerance in arterial and venous
circulation. Am. Heart. J, 1996,131:342-349.
Psaty, B.M., Heckbert, S.R., Koepsell, T.D., Siscovick, D.S., Ragunat-
han, D.S., Weiss, Т.Е., Rosendaal, F.R., Lemaitre, R.N., Smith, N.L.,
Wahl, P.W., Wagner, E.H., and Furberg, CD. The risk of myocardial
infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA, 1995,
274:620-625.
Rajfer, J., Aronson, W.J., Bush, P. A., Dorey, F.J., and Ignarro, L.J.
Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response
to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N. Engl. J. Med.,
1992, 326:90-94.
Ridker, P.M., Hennekens, C.H., Buring, J.E., and Rifai, N. C-reactive
protein and other markers of inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med., 2000, 342:836-843.
Robertson, D., Robertson, R.M., Nies, A.S., Oates, J.A., and Friesin-
ger, G.C. Variant angina pectoris: investigation of indexes of sympathetic
nervous system function. Am. J. Cardiol., 1979,43:1080-1085.
Robertson, D., and Stevens, R.M. Nitrates and glaucoma. JAMA, 1977,
237:117.
Robertson, R.M., Robertson, D., Roberts, L.J., Maas, R.L., FitzGe-
rald, G.A., Friesinger, G.C, and Oates, J.A. Thromboxane A2 in vasoto-
nic angina pectoris: evidence from direct measurements and inhibitor
trials. N. Engl. J. Med., 1981, 304:998-1003.
Robertson, R.M., Wood, A.J.J., Vaughn, W.K., and Robertson, D.
Exacerbation of vasotonic angina pectoris by propranolol. Circulation,
1982,65:281-285.
Rodrigues, E.A., Lahiri, A., and Raftery, E.B. Improvement in left
ventricular diastolic function in patients with stable angina after chronic
treatment with verapamil and nicardipine. Eur. Heart J., 1987,8:624-629.
Ross, R.S. Pathophysiology of coronary circulation. Br. Heart J., 1971,
33:173-184.
Rouleau, J.L., Chatterjee, K., Ports, T.A., Doyle, M.B., Hiramatsu, В.,
and Parmley, W.W. Mechanism of relief of pacing-induced angina with
oral verapamil: reduced oxygen demand. Circulation, 1983, 67:94—100.

670
Глава 32
Rousseau, M.F., Venter, С, Detry, J.M., Brasseur, L., and Pouleur, H.
Impaired early left ventricular relaxation in coronary artery disease: effects
ofintracoronary nifedipine. Circulation, 1980, 62:764—772.
Savonitto, S., Ardissiono, D., Egstrup, K., Rasmussen, К., Вае, Е.А.,
Omland, Т., Schjelderup-Mathiesen, P.M., Marraccini, P., Wahlqvist, N.,
Merlini, A., and Rehnqvist, N. Combination therapy with metoprolol and
nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris.
Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. /.
Am. Coll. Cardiol, 1996, 27:311-316.
Schulz, W., Jost, S., Kober, G., and Kaltenbach, M. Relation of antian-
ginal efficacy of nifedipine to degree of coronary arterial narrowing and to
presence of coronary collateral vessels. Am. J. Cardiol, 1985, 55:26—32.
Schumacher, В., Pecher, P., von Specht, B.U., and Stegman, T.
Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth
factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease.
Circulation, 1998, 97:645-650.
Sellke, F.W., Myers, PR., Bates, J.N., and Harrison, D.G. Influence of
vessel size on the sensitivity of porcine coronary microvessels to nitrogly-
cerin. Am. J. PhysioL, 1990, 258:H515-H520.
Serruys, P.W., Brower, R.W., ten Katen, H.J., Bom, A.H., and Hugen-
holtz, PG. Regional wall motion from radiopaque markers after
intravenous and intracoronary injections of nifedipine. Circulation, 1981, 63:
584-591.
Serruys, P.W., Hooghoudt, Т.Е., Reiger, J.H., Slager, C, Brower, R.W.,
and Hugenholtz, PG. Influence ofintracoronary nifedipine on left
ventricular function, coronary vasomotility, and myocardial oxygen
consumption. Br. Heart. J., 1983, 49:427-441.
Severi, S., Davies, G., Maseri, A., Marzullo, P., and L'Abbate, A.
Long-term prognosis of 'variant' angina with medical treatment. Am. J.
Cardiol., 1980,46:226-232.
Stason, W.B., Schmid, C.H., Niedzwiecki, D., Whiting, G.W., Cau-
bet, J.F., Cory, D., Luo, D., Ross, S.D., and Chalmers, T.C. Safety of
nifedipine in angina pectoris: a meta-analysis. Hypertension, 1999,33:24—31.
Thadani, U., Davidson, C, Singleton, W., and Taylor, S.H.
Comparison of five beta-adrenoreceptor antagonists with different ancillary
properties during sustained twice daily therapy in angina pectoris. Am. J.
Med., 1980, 68:243-250.
Thadani, U., Maranda, C.R., Amsterdam, E., Spaccavento, L.,
Friedman, R.G., Chernoff, R., Zellner, S., Gorwit, J., and Hinderaker, PH.
Lack of pharmacologic tolerance and rebound angina pectoris during
twice-daily therapy with isosorbide-5-mononitrate. Ляя. Intern. Med., 1994,
120:353-359.
Thadani, U., Zellner, S.R., Glasser, S., Bittar, N., Montoro, R.,
Miller, A.B., Chaitman, В., Schulman, P., Stahl, A., DiBianco, R., Bray, J.,
Means, W.E., Morledge, J., and coinvestigators. Double-blind,
dose-response, placebo-controlled multicenter study of nisoldipine. A new
second-generation calcium channel blocker in angina pectoris. Circulation,
1991, 84:2398-2408.
Theroux, P., Waters, D.D., Debaisieux, J.C., Szlachcic, J., Mizgala, H.F.,
and Bourassa, M.G. Hemodynamic effects of calcium ion antagonists
after acute myocardial infarction. Clin. Invest. Med., 1980, 3:81-85.
Tolins, M., Weir, E.K., Chesler, E., and Pierpont, G.L. 'Maximal' drug
therapy is not necessarily optimal in chronic angina pectoris. /. Am. Coll.
Cardiol., 1984, 3:1051-1057.
Tsien, R.W., Lipscombe, D., Madison, D.V., Bley, K.R., and Fox, A.P.
Multiple types of neuronal calcium channels and their selective
modulation. Trends Neuroscl, 1988,11:431-438.
Wallis, R.M., Corbin, J.D., Francis, S.H., and Ellis, P. Tissue
distribution of phosphodiestase families and the effects of sildenafil on tissue
cyclic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabecu-
lae carneae and aortic rings in vitro. Am. J. Cardiol., 1999, 83:3C— 12C.
Walsh, R.A., and O'Rourke, R.A. Direct and indirect effects of calcium
entry blocking agents on isovolumic left ventricular relaxation in
conscious dogs. /. Clin. Invest, 1985, 75:1426-1434.
Wandel, C, Kim, R.B., Guengerich, F.P, and Wood, A.J. Mibefradilis
a P-glycoprotein substrate and a potent inhibitor of both P-glycoprotein
and CYP3A in vitro. DrugMetab. Dispos., 2000, 28:895-898.
Watanabe, H., Kakihana, M., Ohtsuka, S., and Sugshita, Y.
Randomized, double-blind, placebo-controlled study of carvedilol on the
prevention of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. /. Am. Coll.
Cardiol., 1998, 32:1194-1200.
Waters, D.D., Theroux, P., Szlachcic, J., and Dauwe, F. Provocative
testing with ergonovine to assess the efficacy of treatment with nifedipine.
diltiazem and verapamil in variant angina. Am. J. Cardiol, 1981,48:123—
130.
Webb, D.J., Freestone, S., Allen, M.J., and Muirhead, G.J. Sildenafil
citrate and blood-pressure-lowering drugs: results of drug interaction
studies with an organic nitrate and a calcium antagonist. Am. J. Cardiol.
1999,83:21C-28C.
Yusuf, S. Calcium antagonists in coronary artery disease and
hypertension. Time for reevaluation? Circulation, 1995, 92:1079-1082.
Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., Bosch, J., Davies, R., and Dagenais, G.
Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on
cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. N. EnglJ. Med., 2000, 342:145-153.
Zeiher, A.M., Drexler, H., Wollschlager, H., and Just, H. Modulation
of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial
dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation.
1991,83:391-401.
Zusman, R.M., Higgins, J., Christensen, D., and Boucher, C.A. Bepri-
dil improves left ventricular performance in patients with angina pectoris.
/. Cardiovasc. Pharmacol, 1993, 22:474-480.
Книги и обзорные статьи
Abernethy, D.R., and Schwartz, J.B. Calcium-antagonist drugs. Л"
Engl J. Med., 1999, 341:1447-1457.
American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update
Available at: http://www.americanheart.org/statistics/index.html.
Accessed January 24, 2001.
Andersson, K.E., and Wagner, G. Physiology of penile erection. Physi-
ol.Rev., 1995,75:191-236.
Asahara, T, Kalka, C, and Isner, J.M. Stem cell therapy and gene
transfer for regeneration. Gene Ther., 2000, 7:451-457.
Asirvatham, S., Sebastian, C, and Thadani, U. Choosing the most
appropriate treatment for stable angina. Safety considerations. Drug Saf..
1998,19:23-44.
Beavo, J.A., Conti, M., and Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide
phosphodiesterases. Mol Pharmacol, 1994,46:399-405.
Berridge, M. Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature.
1993, 361:315-325.
Bhatt, D.L., and Topol, E.J. Current role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa
inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA, 2000, 284:1549-1558.
Bolton, ТВ. Mechanisms of action of transmitters and other substances
on smooth muscle. PhysioL Rev., 1979, 59:606-718.
Braunwald, E., Antman, E.M., Beasley, J.W., Califf, R.M., Cheit-
lin, M.D., Hochman, J.S., Jones, R.H., Kereiakes, D., Kupersmith, J..
Levin, T.N., Pepine, C.J., Schaeffer, J.W., Smith, E.E. Ill, Steward, D.E..
Theroux, P., Alpert, J.S., Eagle, K.A., Faxon, D.P., Fuster, V, Gardner, T.J..
Gregoratos, G., Russell, R.O., and Smith, S.C., Jr. ACC/AHAguidelines
for the management of patients with unstable angina and non-ST-seg-
ment elevation myocardial infarction. A report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). /
Am. Coll. Cardiol, 2000, 36:970-1062.
Cheitlin, M.D., Hutter, A.M., Brindis, R.G., Ganz, P., Kaul, S.,
Russell, R.O., Jr., and Zusman, R.M. ACC/AHA expert consensus
document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease.
American College of Cardiology/American Heart Association. /. Am.
Coll Cardiol, 1999, 33:273-282.
Childress, C.H., and Katz, V.L. Nifedipine and its indications in
obstetrics and gynecology. Obstet. Gynecol, 1994, 83:616-624.
Darius, H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease
patients in the years beyond 2000. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1999,34(suppl
2):S15-S20.
Duckers, H.J., and Nabel, E.G. Prospects for genetic therapy of
cardiovascular disease. Med. Clin. North Am., 2000, 84:199-213.
Fleckenstein, A. History of calcium antagonists. Circ. Res., 1983, 52:
13-116.
Fox, K.M., Mulcahy, D., and Purcell, H. Unstable and stable angina.
Eur. Heart. J., 1993,14(suppl F):15-17.
Friesinger, G.C., and Robertson, R.M. Hemodynamics in stable
angina pectoris. In, Angina Pectoris, 2nd ed. (Julian, D.G., ed.) New York,
Churchill-Livingstone, 1985, pp. 25-37.
Friesinger, G.C., and Robertson, R.M. Vasospastic angina: a
continuing search for mechanism(s). /. Am. Coll Cardiol, 1986, 7:30-31.
Fuster, V, Badimon, J., Chesebro, J.H., and Fallon, J.T. Plaque ruptu-

re, thrombosis, and therapeutic implications. Haemostasis, 1996,26(suppl
4):269-284.
Gibbons, R.J., Chatterjee, K., Daley, J., Douglas, J.S., Fihn, S.D.,
Gardin, J.M., Grunwald, M.A., Levy, D., Lytle, B.W., O'Rourke, R.A.,
Schafer, W.R, Williams, S.V, Ritchie, J.L., Cheitlin, M.D., Eagle, K.A.,
Gardner, T.J., Garson, A. Jr., Russell, R.O., Ryan, T.J., and Smith, S.C.,
Jr. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients
with chronic stable angina: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. /. Am.
Coll Cardiol, 1999, 33:2092-2197.
Godfraind, Т., Miller, R., and Wibo, M. Calcium antagonism and
calcium entry blockade. Pharmacol Rev., 1986, 38:321-416.
Hamilton, T.C., and Weston, A.H. Cromokalim, nicorandil and pina-
cidil: novel drugs which open potassium channels in smooth muscle. Gen.
Pharmacol, 1989,20:1-9.
Harrison, D.G., and Bates, J.N. The nitrovasodilators. New ideas
about old drugs. Circulation, 1993, 87:1461-1467.
Henry, P.D. Mechanisms of action of calcium antagonists in cardiac
and smooth muscle. In, Calcium Channel Blocking Agents in the
Treatment of Cardiovascular Disorders. (Stone, P.H., and Antman, E.M., eds.)
Mount Kisco, NY, Futura, 1983, pp. 107-154.
Hockerman, G.H., Peterson, B.Z., Johnson, B.D., and Catterall, W.A.
Molecular determinants of drug binding and action on L-type calcium
channels. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol, 1997, 37:361-396.
Hollingshead, L.M., Faulds, D., and Fitton, A. Bepridil. A review of its
pharmacological properties and therapeutic use in stable angina pectoris.
Drugs, 1992,44:835-857.
Ignarro, L.J., Buga, G.M., Wood, K.S., Byrns, R.E., and Chaudhuri, G.
Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery
and vein is nitric oxide. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 1987, 84:9265-
9269.
Isner, J.M. Mechanism of angiogenesis and prospects for angiogenic
therapy. FASEBJ., 2000,14:D12.
Julian, D.G. Symposium—concluding remarks. Am. J. Cardiol, 1987,
59:37J.
Kaplinsky, E. Management of angina pectoris. Modern concepts. Drugs,
1992,43(suppll):9-14.
Kerins, D.M., and FitzGerald, G.A. The current role of platelet-active
drugs in ischaemic heart disease. Drugs, 1991,41:665-671.
Lablanche, J.M., Bauters, C, McFadden, E.P., Quandalle, P., and
Bertrand, M.E. Potassium channel activators in vasospastic angina. Eur.
HeartJ., 1993,14(suppl B):22-24.
Langtry, H.D., and Spencer, CM. Nisoldipine coat-core. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in
the management of ischaemic heart disease. Drugs, 1991,53:867-884.
Libby, P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis:
inflammation, thrombosis, and stabilization. Am. J. Cardiol, 2000,86:3J-8J.
Lowenstein, C.J., Dinerman, J.L., and Snyder, S.H. Nitric oxide: a
physiologic messenger. Ann. Intern. Med., 1994,120:227-237.
Markham, A., Plosker, G.L., and Goa, K.L. Nicorandil. An updated
review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardiopro-
tective effects. Drugs, 2000, 60:955-974.
Moncada, S., and Higgs, A. Mechanisms of disease: The Z-argini-
ne-nitric oxide pathway. N. Engl J. Med., 1993, 329:2002-2012.
Moncada, S., Radomski, M.W, and Palmer, R.M. Endothelium-derived
relaxing factor. Identification as nitric oxide and role in the control of
vascular tone and platelet function. Biochem. Pharmacol, 1988, 37:2495-2501.
Munzel, T, Kurz, S., Heitzer, T, and Harrison, D.G. New insights into
mechanisms underlying nitrate tolerance. Am. J. Cardiol, 1996,77:24C-
30C.
Murad, F. Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodila-
tion. /. Clin. Invest., 1986, 78:1-5.
Murad, F. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. Signal
transduction using nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate.
JAMA, 1996, 276:1189-1192.
Nabel, E.G. Gene therapy for cardiovascular disease. Circulation, 1995,
91:541-548.
Needleman, P. Biotransformation of organic nitrates. In, Organic
Nitrates. (Needleman, P., ed.) Handbuch der Experimentellen Pharmakolo-
gie. Vol 40. Berlin, Springer-Verlag, 1975, pp. 57-96.
Packer, M. Drug therapy. Combined beta-adrenergic and
calcium-entry blockade in angina pectoris. N. Engl J. Med., 1989, 320:709-718.
Parker, J.D., and Parker, J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris.
N. Engl J. Med., 1998, 338:520-531.
Гипотензивные средства
671
Parratt, J.R. Nitroglycerin—the first one hundred years: new facts about
an old drug. /. Pharm. Pharmacol, 1979, 31:801-809.
Pitt, B. Blockade of the renin-angiotensin system. Effect on mortality
in patients with left ventricular systolic dysfunction. Cardiol Clin., 1994,
12:101-114.
Rutherford, J.D. Nitrate tolerance in angina therapy. How to avoid it.
Drugs, 1995,49:196-199.
Ryan, T.J., Antman, E.M., Brooks, N.H., Califf, R.M., Hillis, L.D.,
Hiratzka, L.F., Rapaport, E., Riegel, В., Russell, R.O., Smith, E.E. Ill,
and Weaver, W.D. 1999 update. ACC/AHA guidelines for the
management of patients with acute myocardial infarction. A report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial
Infarction). Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/nov96/
1999/index.htm and http://www.americanheart.org/scientific/statements/
1999/AMI/edits. Accessed January 24, 2001.
Schwartz, A. Molecular and cellular aspects of calcium channel
antagonism. Am. J. Cardiol, 1992, 70:6F-8F.
Taira, N. Differences in cardiovascular profile among calcium
antagonists. Am. J. Cardiol, 1987, 59:24B-29B.
Taylor, S.H. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am. J.
Cardiol, 1994, 73:28A-33A.
Thadani, U. Role of nitrates in angina pectoris. Am. J. Cardiol, 1992,
70:43B-53B.
Todd, P.A., and Faulds, D. Felodipine. A review of the pharmacology
and therapeutic uses of the extended release formulation in cardiovascular
disorders. Drugs, 1992,44:251-277.
Vane, J.R. The Croonian Lecture, 1993. The endothelium: maestro of
the blood circulation. Philos. Trans. R. Soc. Lond. BBiol Scl, 1994, 343:
225-246.
van Zwieten, P.A., and Pfaffendorf, M. Similarities and differences
between calcium antagonists: pharmacological aspects. /. Hypertens. Suppl,
1993,11:S3-S11.
Vogt, M., Motz, W, and Strauer, B.E. ACE-inhibitors in coronary
artery disease? Basic Res. Cardiol, 1993, 88(suppl l):43-64.
Waldman, S.A., and Murad, F. Cyclic GMP synthesis and function.
Pharmacol Rev., 1987, 39:163-196.
Waters, D. Proischemic complications of dihydroperidine calcium
channel Mockers. Circulation, 1991, 84:2598-2600.
Why, H.J., and Richardson, P.J. A potassium channel opener as mono-
therapy in chronic stable angina pectoris: comparison with placebo. Eur.
HeartJ., 1993,14(suppl B):25-29.
Zusman, R.M., Morales, A., Glasser, D.B., and Osterloh, I.H. Overall
cardiovascular profile of sildenafil citrate. Am. J. Cardiol, 1999,83:35C—
44C.
33 Дж. Оутс, Н. Браун
ГИПОТЕНЗИВНЫЕ
СРЕДСТВА
Артериальное давление зависит от сердечного выброса и от
ОПСС. Следовательно, гипотензивные препараты должны
влиять на сердечный выброс, ОПСС либо на то и другое.
Сердечный выброс можно уменьшить, снижая сократимость
миокарда или венозный возврат. Лекарственным
средствам, действующим на fi-адренорецепторы, ренин-ангиотен-
зиновую систему, кальциевые каналы и водно-солевой обмен,
посвящены гл. 9,10,29,31,32 и 34. Здесь мы лишь кратко
остановимся на тех свойствах данных средств, которые
имеют наибольшее значение для лечения артериальной
гипертонии; основное же внимание будет уделено прочим
гипотензивным препаратам. Мы рассмотрим также общие
принципы лечения артериальной гипертонии.

672
Глава 33
Артериальная гипертония — самое распространенное
сердечно-сосудистое заболевание. У 43 млн взрослых
американцев АД превышает 140/90 мм рт. ст.
Из-за высокого АД развиваются патологические
изменения сосудов и гипертрофия левого желудочка. Как
следствие, артериальная гипертония является главной
причиной инсульта, важнейшим фактором риска ИБС
(в том числе инфаркта миокарда и внезапной смерти),
играет основную роль в развитии сердечной и почечной
недостаточности, расслаивающей аневризмы аорты и
ряда других состояний.
Под артериальной гипертонией традиционно
понимают АД > 140/90 мм рт. ст. Используя этот порог, можно
выделить группу людей, которые подвержены
сердечно-сосудистым заболеваниям, обусловленным
артериальной гипертонией, а потому требуют особого внимания.
Однако нужно помнить, что в идеале у взрослых АД не
должно превышать 120/80 мм рт. ст., тогда риск
сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе смертельных)
минимален; этот риск постепенно возрастает с
повышением как систолического, так и диастолического АД. Во
многих клинических испытаниях для оценки тяжести
артериальной гипертонии используют уровень
диастолического АД, но и уровень систолического АД не менее
важен; при одном и том же диастолическом АД риск
сердечно-сосудистых осложнений выше в случае большего
систолического АД. У пожилых прогноз в большей
степени зависит именно от систолического, а не от
диастолического АД.
Артериальная гипертония очень тяжелой степени (АД >
> 210/120 мм рт. ст.) у некоторых больных приобретает
злокачественный характер. При этом в артериолах
молниеносно развивается повреждение эндотелия, ведущее
к выраженной пролиферации интимы и ее утолщению.
Возникает быстропрогрессирующее сужение мелких
сосудов почек, головного мозга и сетчатки, что
проявляется соответственно почечной недостаточностью,
гипертонической энцефалопатией и гипертонической
ретинопатией (кровоизлияния в сетчатку, экссудаты на глазном
дне и отек дисков зрительных нервов). Возможно
поражение других органов. Тяжелое повреждение эндотелия
может привести к микроангиопатической
гемолитической анемии. Злокачественная артериальная гипертония
служит показанием к экстренной госпитализации, в
отсутствие лечения больные быстро умирают.
При одном и том же уровне АД поражение органов-
мишеней ухудшает прогноз. Так, гипертоническая
ретинопатия значительно ухудшает ближайший прогноз.
Гипертрофия же левого желудочка (ее можно выявить при
ЭКГ, но точнее при ЭхоКГ) ухудшает долгосрочный
прогноз, повышая риск внезапной смерти. Заболеваемость,
инвалидность и смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний гораздо выше среди тех больных
артериальной гипертонией, которые курят и имеют высокий
уровень ЛПНП.
Во многих контролируемых испытаниях доказано, что
у больных с диастолическим АД 95 мм рт. ст. и выше
медикаментозное лечение помогает снизить
заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями,
инвалидность и смертность от них. Эффективная гипотензивная
терапия почти полностью предупреждает
геморрагический инсульт, сердечную и почечную недостаточность.
Значительно снижается и частота ишемических
инсультов. Более того, согласно недавним клиническим
испытаниям, диастолическое АД лучше снижать даже до
85 мм рт. ст. (а не до 90 мм рт. ст., как считалось ранее),
особенно у больных сахарным диабетом (Hansson et al., 1998).
При диастолическом АД 85—94 мм рт. ст. обычно
начинают с немедикаментозного лечения. Уже при таком
уровне АД достоверно повышается риск
сердечно-сосудистых осложнений, поэтому больному нужно не только
дать соответствующие рекомендации, но и тщательно
наблюдать за ним. Врач должен регулярно
контролировать АД и помогать больному изменить образ жизни, как
того требует немедикаментозное лечение артериальной
гипертонии.
Классификация гипотензивных препаратов основана
на механизме действия (табл. 33.1). АД зависит от
сердечного выброса и ОПСС, поэтому снизить его можно
влиянием на любой из этих показателей или сразу на оба.
Сердечный выброс можно уменьшить, снижая
сократимость миокарда либо венозный возврат. Последнего же
можно добиться, снижая тонус вен или ОЦК (путем
изменения почечной экскреции). Лекарственные средства
могут уменьшать ОПСС либо за счет прямого
расслабления гладких мышц артериол, либо путем снижения
симпатического сосудосуживающего тонуса.
Зная изменения гемодинамики, возникающие при
длительном приеме того или иного препарата (табл. 33.2).
можно подобрать такое сочетание, когда один препарат
будет усиливать гипотензивное действие другого. Как пра-
Таблица 33.1. Классификация гипотензивных препаратов
по механизму действия
Диуретики (гл. 29)
1. Тиазидные (гидрохлортиазид, хлорталидон и т. д.)
2. Петлевые (фуросемид, буметанид, торасемид,
этакриновая кислота)
3. Калийсберегающие (амилорид, триамтерен,
спиронолактон)
Средства, блокирующие симпатоадреналовую систему
(гл. 9, 10, 34)
1. Центральные <х2-адреностимуляторы (метилдофа,
клонидин, гуанабенз, гуанфацин)
2. Симпатолитики (гуанадрел, резерпин)
3. Бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол и т. д.)
4. Альфа-адреноблокаторы (празозин, теразозин,
доксазозин, феноксибензамин, фентоламин)
5. Блокаторы а,- и р-адренорецепторов (лабеталол,
карведилол)
Вазодилататоры (гл. 34)
1. Артериолярные (гидралазин, миноксидил, диазоксид,
фенолдопам)
2. Смешанного действия (нитропруссид натрия)
Антагонисты кальция (гл. 32, 34, 35) (верапамил, дилтиазем,
нимодипин, фелодипин, никардипин, исрадипин,
амлодипин)
Ингибиторы АПФ (гл. 31, 32) (каптоприл, эналаприл,
лизиноприл, хинаприл, рамиприл, беназеприл, фозиноприл,
моэксиприл, периндоприл, трандолаприл)
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (гл. 31, 34)
(лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан, телмисар-
тан, эпросартан)

вило, нецелесообразно применять препараты со
сходными механизмами действия и гемодинамическими
эффектами. Напротив, сочетание препаратов разных групп
часто позволяет снизить АД до желаемого уровня и
избежать дозозависимых побочных эффектов.
Диуретики
Артериальную гипертонию издавна лечили
низкосолевой диетой. В 1950-х гг., когда были разработаны тиазид-
ные диуретики для приема внутрь, появились и
медикаментозные методы воздействия на натриевый баланс
(гл. 29). Эти и другие диуретики не только сами по себе
снижают АД, но и усиливают действие почти всех
остальных гипотензивных препаратов.
Точный механизм гипотензивного действия диуретиков до
конца не известен. Сначала они уменьшают объем
внеклеточной жидкости и сердечный выброс. Однако при длительном
приеме основной вклад в их гипотензивное действие вносит
падение ОПСС; сердечный выброс возвращается к исходному
уровню, а объем внеклеточной жидкости остается несколько
сниженным. Некоторые исследователи полагают, что
диуретики оказывают прямое действие на гладкомышечные клетки
сосудов, которое не зависит от способности усиливать натрий-
урез. Однако многие факты говорят, что это не так. Во-первых,
у людей с нефункционирующими почками и у животных,
лишенных обеих почек, при приеме диуретиков АД не снижается
(Bennett et al., 1977). Во-вторых, на фоне высокого потребления
поваренной соли или инфузии солевых растворов (но не декст-
ранов) с целью возмещения почечных потерь натрия,
возникающих при приеме диуретиков, гипотензивный эффект
последних нивелируется. В-третьих, при эффективном лечении ОЦК
уменьшается примерно на 5% исходного, а активность ренина
плазмы остается высокой, что говорит о стойком снижении
содержания натрия в организме (Shah et al., 1978). В-четвертых,
диуретики in vitro не расслабляют гладкомышечные клетки
сосудов. В-пятых, на фоне низкосолевой диеты ОПСС снижается
так же, как и при приеме диуретиков (Freis, 1983).
К механизмам, которые могут отвечать за уменьшение ОПСС
при стойком, хотя и небольшом снижении содержания Na+ в
организме, относят: 1) уменьшение объема межклеточной
жидкости, 2) уменьшение концентрации натрия в гладкомышечных
клетках сосудов (что приводит ко вторичному снижению
внутриклеточной концентрации кальция и, как следствие, к сниже-
Гипотензивные средства
673
нию силы сокращений клеток), 3) изменение сродства
мембранных рецепторов к сосудосуживающим гормонам и реакции
на активацию этих рецепторов (Insel, Motulsky, 1984).
Тиазидные диуретики
Из всех гипотензивных препаратов в США наиболее
широко применяют тиазидные диуретики. Вслед за
открытием первого тиазидного диуретика — хлортиазида —
было создано множество препаратов для приема внутрь,
имеющих сульфонамидную группу и блокирующих ко-
транспорт Na+-Cl~. Некоторые из них не являются
собственно тиазидами, но сходны с ними по строению и
механизму действия, из-за чего их тоже причисляют к этой
группе. Один из таких препаратов — хлорталидон —
широко применяется в лечении артериальной гипертонии.
Все тиазидные диуретики действуют одинаково, поэтому
обычно они взаимозаменяемы, нужно лишь подобрать
эквивалентную дозу (гл. 29).
Принципы назначения тиазидных диуретиков при
артериальной гипертонии. Для монотерапии следует
использовать только низкие дозы тиазидных диуретиков.
Доказано, что при длительном лечении артериальной
гипертонии их нужно сочетать с калийсберегающими
диуретиками.
У многих больных удается снизить АД до желаемого
уровня, назначая всего 12,5 мг хлорталидона или гидро-
хлортиазида в сутки. С этой дозы следует начинать у
большинства пожилых больных, у которых не требуется
быстро снижать АД. Более того, при монотерапии
максимальная суточная доза гидрохлортиазида или
хлорталидона, как правило, не должна превышать 25 мг (или
эквивалентную дозу другого диуретика). При
повышении дозы возрастает и диурез, однако доказано, что более
высокие дозы для монотерапии не нужны и, возможно,
небезопасны.
По данным крупного исследования, в котором сравнивали
эффективность гидрохлортиазида в суточных дозах 25 и 50 мг у
пожилых, с повышением дозы не наблюдалось большего
снижения АД (MRC Working Party, 1987). В контролируемых
испытаниях гипотензивной терапии у пожилых (SHEP Cooperative
Таблица 33.2. Гемодинамические эффекты, возникающие при длительном приеме гипотензивных препаратов
Препараты
Диуретики
Средства, блокирующие симпатоадреналовую
систему
Центральные а2-адреностимуляторы
Симпатолитики
Альфа-адреноблокаторы
Вета-адреноблокаторы
Без ВСА
СВСА
Артериолярные вазодилататоры
Антагонисты кальция
Ингибиторы АПФ
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
чес
-1
-4
-t
1
t
4- илиТ
Сердечный
выброс
о
-1
-Т
1
t
^или t
<->
ОПСС
1
-1
1
1
i
1
ОЦК
-t
t
-t
-t
-t
t
-T
Активность
ренина
плазмы
t
-I
-t
<->
I
-I
t
-t
t
t
t — повышение, I — снижение, -f — повышение или без изменений, —I — снижение или без изменений, <-> — без изменений.
ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность.

674
Глава 33
Research Group, 1991; Dahlof et al., 1991; MRC Working Party,
1992) заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и
смертность от них были наименьшими, когда суточная доза гид-
рохлортиазида или хлорталидона не превышала 25 мг; если же
таким образом не удавалось снизить АД до желаемого уровня,
то дополнительно назначали другой препарат. В исследовании
«случай—контроль» (Siscovick et al., 1994) обнаружено, что с
увеличением суточной дозы гидрохлортиазида более 25 мг
участились случаи внезапной смерти. Эти данные подтверждают
гипотезу, возникшую после ретроспективного анализа
Исследования комплексной профилактики ИБС (Multiple Risk Factor
Intervention Trial Research Group, 1982): при более высоких
дозах диуретиков возрастает смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний. Не следует назначать более 25 мг
гидрохлортиазида или хлорталидона и по другой причине — побочные эффекты
тиазидных диуретиков (в том числе влияние на обмен) в той или
иной степени дозозависимы. Таким образом, имеющиеся
данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что если
при приеме гидрохлортиазида или хлорталидона в суточной дозе
25 мг не удается снизить АД до желаемого уровня, то нужно
добавить к лечению другой препарат, а не повышать дозу диуретика.
При артериальной гипертонии тиазидные диуретики,
как правило, следует назначать вместе с калийсберегаю-
щими диуретиками. Почечные потери калия,
вызываемые тиазидными диуретиками, можно уменьшить при
помощи препаратов, которые блокируют натриевые
каналы поздних дистальных отделов и корковых отделов
собирательных трубочек (амилорид, триамтерен) либо
подавляют действие альдостерона (спиронолактон). Ка-
лийсодержащие препараты для приема внутрь в обычных
дозах менее эффективны. По данным клинических
испытаний, тиазидные диуретики предпочтительно
сочетать с амилоридом. Лучшие результаты по снижению
частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертельных
исходов были получены в двух крупных клинических
испытаниях (Dahlof etal., 1991; MRC Working Party, 1992), в
которых гидрохлортиазид сочетали именно с
амилоридом (из расчета 10:1).
Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых
рецепторов до некоторой степени уменьшают почечные
потери К+, возникающие при приеме тиазидных
диуретиков. Это нужно учитывать, когда из-за недостаточной
эффективности монотерапии диуретиками требуется
добавить к лечению еще один препарат. Мочегонное и
гипотензивное действие ингибиторов АПФ (или блокато-
ров ангиотензиновых рецепторов) и диуретиков при их
сочетании значительно усиливается, поэтому начинают
с низких доз каждого препарата. Нужно очень осторожно
сочетать ингибиторы АПФ (или блокаторы
ангиотензиновых рецепторов) с калийсберегающими диуретиками
и препаратами калия — у некоторых больных возможна
тяжелая гиперкалиемия.
Как уже говорилось, для монотерапии рекомендуются
низкие дозы тиазидных диуретиков, но при тяжелой
артериальной гипертонии, рефрактерной к трем и более
препаратам, могут понадобиться и более высокие дозы.
Действительно, средства, блокирующие симпатоадрена-
ловую систему, и вазодилататоры могут со временем
утратить эффективность, так как усиливают зависимость
АД от объема жидкости в организме. Поэтому в случае
неэффективности трех и более гипотензивных
препаратов из разных групп, назначаемых одновременно и в
достаточных дозах, можно назначить гидрохлортиазид в
дозе 50 мг/сут (или другой диуретик в эквивалентной дозе).
Ценным подспорьем для таких больных является
низкосолевая диета, она же помогает снизить дозу диуретиков.
Обычно рекомендуют ограничить потребление натрия
до 2 г/сут (большинство больных не могут ограничить его
еще сильнее). Почечная экскреция калия зависит от
количества натрия, достигающего дистальных канальцев,
поэтому при низком потреблении натрия риск гипока-
лиемии и алкалоза минимален. Если СКФ падает ниже
30 мл/мин, то при дальнейшем ее снижении
соответственно уменьшаются мочегонный и гипотензивный
эффекты тиазидных диуретиков (исключение составляет
метолазон).
Как правило, после назначения тиазидных диуретиков
АД снижается в течение 2—4 нед, хотя у небольшого
числа больных максимального гипотензивного эффекта не
удается добиться (без изменения дозы) даже в течение
12 нед. Следовательно, дозу следует повышать не ранее
чем через 2—4 нед. Тиазидные диуретики снижают АД
прежде всего у больных с низкой активностью ренина
плазмы, но обычно и у всех остальных. Их
гипотензивный эффект у конкретного больного нельзя предсказать
заранее, исходя из длительности и тяжести артериальной
гипертонии; подмечено, однако, что при тяжелой
артериальной гипертонии монотерапия диуретиками, как
правило, неэффективна. Тиазидные диуретики могут
усиливать действие других гипотензивных препаратов,
поэтому их часто и успешно сочетают. Преимущество
диуретиков — уменьшение задержки натрия и воды, часто
возникающей при приеме вазодилататоров и некоторых
средств, блокирующих симпатоадреналовую систему.
Побочные эффекты. Побочное действие диуретиков (см.
также гл. 29) иногда служит причиной отказа от этих
препаратов. Чаще всего больные жалуются на импотенцию,
поэтому врач должен регулярно спрашивать у больного,
принимающего тиазидные диуретики, не нарушилась ли
половая функция. Гиперурикемия, вызываемая этими
препаратами, может привести к подагре. При
возникновении любого из осложнений следует заменить тиазид-
ный диуретик другим препаратом. Болезненные
мышечные спазмы — дозозависимый побочный эффект.
Некоторые изменения выявляются только при помощи
лабораторных исследований; однако они могут быть важны
как косвенные показатели отрицательного влияния
тиазидных диуретиков на заболеваемость и смертность от
сердечно-сосудистых заболеваний.
Косвенными показателями влияния лекарственных средств
на прогноз того или иного заболевания служат факторы, связь
которых с этим прогнозом выявлена в эпидемиологических
исследованиях. Например, снижение систолического АД при
гипотензивной терапии — достоверный косвенный показатель
уменьшения риска инсульта (SHEP Cooperative Research Group,
1991). Однако возможны и обратные примеры. Так, по данным
эпидемиологических исследований, частая желудочковая
экстрасистол ия сопряжена с высоким риском внезапной смерти,
из-за чего предположили, что этот показатель можно
использовать для оценки влияния антиаритмических средств на риск
внезапной смерти. При применении энкаинида и флекаинида
частота желудочковых экстрасистол снижалась, однако при
этом участились случаи внезапной смерти (CAST Investigators,
1989). Таким образом, косвенные показатели далеко не всегда
соотносятся с прогнозом. Следовательно, влияние препарата
на косвенный показатель нельзя считать убедительным
доказательством; скорее, это основа для гипотез, которые нужно
проверять в контролируемых клинических испытаниях. Однако до
их проведения следует все же учитывать косвенные показатели
при назначении и подборе дозы того или иного препарата.

Влияние диуретиков на некоторые из таких косвенных
показателей заслуживает особого внимания. Гипокалие-
мия, вызываемая тиазидными диуретиками, дозозависи-
ма в широком диапазоне доз. Ее выраженность различна,
у некоторых она может быть значительной. В той или
иной степени она развивается при длительном приеме
даже малых доз тиазидных диуретиков.
Полагают, что при гипокалиемии возрастает риск двух
типов желудочковых аритмий. Одна из них — пируэтная
тахикардия — является побочным эффектом многих
препаратов (например, хинидина). Ее причина —
нарушения реполяризации желудочков, вероятность которых
гораздо выше при приеме препаратов, приводящих к
гипокалиемии (гл. 35). Следовательно, тиазидные диуретики
нельзя назначать вместе с препаратами, способными
вызвать пируэтную тахикардию.
Гипокалиемия особенно опасна тем, что в условиях
ишемии миокарда способствует возникновению
фибрилляции желудочков — ведущей причины внезапной
смерти. Фибрилляция желудочков вносит основной вклад и в
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне
гипотензивной терапии. В экспериментах на животных
показано, что при гипокалиемии в ишемизированном
миокарде снижается порог фибрилляции желудочков,
вызванной электрическим током, а также возрастает риск
спонтанной фибрилляции желудочков (Curtis and Hearse,
1989; Yano et al., 1989). В исследовании
«случай—контроль» выявлено, что частота внезапной смерти у больных
артериальной гипертонией возрастает с повышением
дозы тиазидных диуретиков и, напротив, снижается при
дополнительном назначении калийсберегающего диуретика
(Siscovick et al., 1994). В одном контролируемом
клиническом испытании частота внезапной смерти у больных,
принимавших в сутки 50 мг гидрохлортиазида, была
гораздо выше, чем у тех, кто получал р-адреноблокатор ме-
топролол (MRC Working Party, 1992). Продолжаются
контролируемые клинические испытания, в которых
диуретики сравнивают с другими гипотензивными
препаратами по влиянию на смертность от сердечно-сосудистых
нарушений. Последние данные в отношении риска
внезапной смерти говорят о том, что при монотерапии нельзя
превышать суточную дозу гидрохлортиазида в 25 мг (или
эквивалентную дозу другого препарата), причем его
нужно сочетать с калийсберегающим диуретиком.
Тиазидные диуретики увеличивают уровень ЛПНП и
отношение уровней ЛПНП и ЛПВП. В
эпидемиологических исследованиях и испытаниях гиполипидемических
препаратов показано, что с увеличением уровня ЛПНП
возрастает риск ИБС. Таким образом, уровень ЛПНП
считают косвенным показателем риска заболеваемости и
смертности от ИБС. Однако пока не ясно, действительно
ли увеличение отношения уровней ЛПНП и ЛПВП,
наблюдаемое при приеме тиазидных диуретиков,
повышает риск ИБС. До завершения испытаний, сравнивающих
гипотензивные препараты по влиянию на прогноз, эти
изменения липидного профиля стоит учитывать, но не
следует использовать для окончательных рекомендаций.
В эпидемиологических исследованиях показано, что
при артериальной гипертонии гипертрофия левого
желудочка повышает смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний. По способности вызывать обратное развитие
гипертрофии левого желудочка тиазидные диуретики
уступают другим гипотензивным препаратам (например,
ингибиторам АПФ) (DahlofetaL, 1992).
Гипотензивные средства
675
Тиазидные диуретики повышают уровень гликозили-
рованного гемоглобина у больных сахарным диабетом
(Gall et al., 1992). При сахарном диабете их нельзя
считать препаратами выбора для монотерапии и по другой
причине — в данном случае предпочтительны
ингибиторы АПФ, замедляющие прогрессирование
диабетической нефропатии.
Все тиазидные диуретики проникают через плаценту,
но у них не выявлено побочного действия на плод.
Однако если лечение начинают во время беременности, то
возможна преходящая гиповолемия, из-за которой
может снизиться плацентарный кровоток. Тиазидные
диуретики выводятся с молоком, а потому противопоказаны
кормящим женщинам.
Тиазидные диуретики как препараты первого ряда при
артериальной гипертонии. Один из наиболее спорных
вопросов в лечении артериальной гипертонии — можно ли
считать тиазидные диуретики препаратами первого ряда
и применять их в виде монотерапии (Joint National
Committee, 1997; Tobian et al., 1994). Точно ответить на него
поможет крупное исследование ALLHAT (Antihyperten-
sive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack
Trial — Исследование гипотензивной и гиполипидеми-
ческой терапии для предупреждения
сердечно-сосудистых осложнений), проводимое Национальным
институтом здоровья. В нем сравнивают эффективность
различных гипотензивных средств (в том числе тиазидных
диуретиков) в виде монотерапии и как препаратов
первого ряда. Сегодня же нужно исходить из имеющихся
данных, которые следует рассматривать как
ориентировочные, но не бесспорные. Их можно разделить на две
основные группы.
1. Как мы уже говорили, тиазидные диуретики оказывают
метаболические эффекты: повышают уровень ЛПНП,
вызывают гипокалиемию, нарушают толерантность к глюкозе
(ухудшают течение сахарного диабета). По способности вызывать
обратное развитие гипертрофии левого желудочка они
уступают другим препаратам. В исследовании «случай—контроль»
показано, что с повышением дозы тиазидных диуретиков растет и
частота внезапной смерти, что подтверждает опасность
вызываемой ими гипокалиемии (Siscovick et al., 1994).
2. Интересные данные получены в клинических испытаниях,
оценивающих пользу гипотензивной терапии. До 1991 г. в них
участвовали преимущественно больные среднего возраста, у
которых на фоне гипотензивной терапии значительно
снижалась частота инсульта и в гораздо меньшей степени —
заболеваемость и смертность от ИБС. Длительные проспективные
обсервационные исследования показали, что при снижении
диастолического АД на 5—6 мм рт. ст. риск инсульта должен
уменьшиться на 35—40%. И действительно, по данным метаанализа
14 контролируемых испытаний гипотензивной терапии, после
такого снижения диастолического АД частота инсультов (в том
числе смертельных) уменьшилась на 42% (р < 0,0002) (Collins et
al., 1990). Обсервационные исследования предсказывали, что
при снижении диастолического АД на 5—6 мм рт. ст. риск ИБС
(в том числе смертельных нарушений коронарного
кровообращения) уменьшится на 20—25%. Однако в клинических
испытаниях после такого снижения АД общая частота ИБС
уменьшилась всего на 14% (р < 0,01). На фоне лечения частота
смертельных инсультов снизилась на 45% (р < 0,0001), в то время как
смертность от ИБС — всего на 11% (недостоверно). Таким
образом, при оценке результатов оказалось, что ожидаемого
снижения заболеваемости ИБС и, особенно, смертности от нее не
наблюдается. В этих испытаниях в основном использовали
диуретики, и это послужило поводом к самым разнообразным вы-

676
Глава 33
водам — например, что побочные эффекты этих препаратов
могут приводить к повышению риска ИБС (в том числе внезапной
смерти). Эти данные были получены в исследованиях,
включавших преимущественно больных среднего возраста; почти
все они принимали гидрохлортиазид или хлорталидон в
суточной дозе до 50 мг без калийсберегающего диуретика.
После упомянутого метаанализа были проведены еще два
исследования, в которых участвовали пожилые больные,
принимавшие гидрохлортиазид в суточной дозе 25 мг с калийсберега-
ющим диуретиком амилоридом. В этих двух испытаниях
смертность от ИБС снизилась на 50% (Dahlof et al., 1991) и 40% (MRC
Working Party, 1992). В более позднем испытании на фоне
приема диуретиков частота инсульта и инфаркта миокарда
снизилась достоверно, а при приеме р-адреноблокатора атенолола —
недостоверно.
На основании всех этих данных тиазидные диуретики
можно считать препаратами выбора при артериальной
гипертонии у пожилых F5 лет и старше), но только в
суточной дозе 12,5—25 мг гидрохлортиазида (или
эквивалентной дозе другого препарата) и обязательно в
сочетании с калийсберегающим диуретиком. В клинических
испытаниях доказаны высокая эффективность и
безопасность этой схемы лечения; к тому же диуретики, как
правило, хорошо снижают АД именно у пожилых.
У больных моложе 65 лет к выбору гипотензивного
препарата нужно подходить индивидуально. Первые
клинические испытания, в которых больные моложе 65 лет
получали высокие дозы тиазидных диуретиков (без
калийсберегающего диуретика), не подтвердили, но и не
опровергли эффективность этих препаратов. Выбирая
препарат для конкретного больного, нужно учитывать
несколько факторов. При сахарном диабете ингибиторы
АПФ замедляют снижение функции почек, поэтому в
данном случае препаратами выбора являются именно они,
к тому же диуретики ухудшают течение этого
заболевания, снижая толерантность к глюкозе. Диуретики
уступают другим препаратам (особенно ингибиторам АПФ)
по способности вызывать обратное развитие
гипертрофии левого желудочка. У больных белой расы моложе
65 лет с высокой или нормальной активностью ренина
плазмы ингибиторы АПФ или р-адреноблокаторы, как
правило, предпочтительнее диуретиков.
Другие диуретики
У больных артериальной гипертонией с нормальной функцией
почек тиазидные диуретики более эффективны, чем петлевые
диуретики (например, фуросемид и буметанид) (Ram et al., 1981).
Это, скорее всего, обусловлено кратковременностью действия
петлевых диуретиков, из-за чего при их однократном приеме не
обеспечивается достаточный натрийурез на протяжении суток.
Более того, способность петлевых диуретиков быстро и
значительно увеличивать натрийурез нежелательна при
артериальной гипертонии. При их двукратном приеме быстро
возникающий диурез может быть чрезмерным, а побочные эффекты —
тяжелее, чем у тиазидных диуретиков, которые действуют
медленнее и слабее. Петлевые диуретики вызывают гиперкальциу-
рию, а тиазидные — гипокальциурию. В остальном они почти
одинаково влияют на метаболизм, приводя к гипокалиемии,
гиперурикемии, нарушая толерантность к глюкозе и,
возможно, ухудшая липидный профиль. Петлевые диуретики
показаны в случае выраженных отеков, возникших при приеме вазо-
дилататоров (например, миноксидила) или на фоне азотемии.
Спиронолактон в суточной дозе до 100 мг по гипотензивному
действию эквивалентен гидрохлортиазиду (Jeunemaitre et al.,
1988), при более высоких дозах чаще развиваются побочные
эффекты (Schrijver and Weinberger, 1979). Спиронолактон
рекомендуется при гиперурикемии с клиническими проявлениями,
гипокалиемии, нарушении толерантности к глюкозе, является
препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме
В отличие от тиазидных диуретиков, спиронолактон не влияет
на концентрации кальция и глюкозы в плазме. Влияние спиро-
нолактона на липидный профиль мало изучено, но, по
некоторым данным, уровни триглицеридов, холестерина ЛПНП и
общего холестерина меняются меньше, чем при приеме
тиазидных диуретиков. Однако спиронолактон может снижать
концентрацию холестерина ЛПВП (Falch and Schreiner, 1983).
Другие калийсберегающие диуретики — триамтерен и амилорид —
назначают в основном для того, чтобы уменьшить почечные
потери К+ и усилить гипотензивное действие тиазидных
диуретиков (DeCarvalho et al., 1980; Multicenter Diuretic Cooperative
Study Group, 1981). Применять их нужно осторожно, часто измеряя
уровень К+ в плазме у больных, предрасположенных к гиперка-
лиемии. Назначая спиронолактон, амилорид или триамтерен.
нужно предупредить больного о том, что при одновременно?.:
употреблении калийсодержащих заменителей поваренной соли
возможна гиперкалиемия. Почечная недостаточность —
относительное противопоказание к калийсберегающим диуретикам
Лекарственные взаимодействия
Диуретики часто используют в сочетании с другими
гипотензивными средствами, так как они усиливают действие друг
друга. Как уже говорилось, при одновременном назначении
диуретика с хинидином или другими препаратами, способными
вызвать пируэтную тахикардию, ее риск значительно возрастает
Тиазидные и петлевые диуретики усиливают почечную
экскрецию К+ и Mg2+, а потому могут вызвать аритмии на фоне приема
сердечных гликозидов. Кортикостероиды могут усугубить ги-
покалиемию, вызванную тиазидными диуретиками. Все
диуретики способны замедлять выведение лития, приводя к
увеличению его сывороточной концентрации и, возможно, к литиевой
интоксикации (Amdisen, 1982). НПВС (гл. 27) ослабляют
гипотензивное действие диуретиков. Пока не известно, связано ли
это с задержкой Na+ (из-за блокады натрийуретического
действия диуретиков) или с подавлением синтеза простагландинов е
сосудах (Webster, 1985). Недавние исследования говорят о том
что НПВС, ингибирующие только циклооксигеназу-2, скорее
всего, влияют на синтез и функцию простагландинов в почках
точно так же, как и остальные препараты этой группы. НПВС
Р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ снижают
сывороточную концентрацию альдостерона и могут усиливать задержку
К+ при приеме калийсберегающих диуретиков.
Средства, блокирующие симпатоадре-
наловую систему
В 1940 г. было продемонстрировано, что двустороннее
иссечение грудных отделов симпатических стволов
приводит к снижению АД. Это побудило к поиску
эффективных средств, блокирующих симпатоадреналовую
систему. Первые препараты вызывали выраженную ортоста-
тическую гипотонию, нарушения половой функции,
понос, задержку жидкости, ослабляющую их
гипотензивное действие. Создание более совершенных препаратов
этой группы, а также их сочетаний с диуретиками и вазо-
дилататорами позволило преодолеть многие из
перечисленных побочных эффектов. Классификация средств,
блокирующих симпатоадреналовую систему, представлена в
табл. 33.1.
Метилдофа
Это гипотензивное средство центрального действия.
Метилдофа представляет собой препарат-предшественник,
который в организме превращается в активный метаболит.

Метилдофа (а-метил-3,4-диокси-/-фенилаланин) —
аналог ДОФА — в адренергических нейронах под
действием декарбоксилазы ароматических L-аминоксилот
превращается в а-метилдофамин, а он, в свою очередь,
в а-метилнорадреналин (рис. 33.1). Последний
замещает норадреналин в синаптических пузырьках
адренергических нейронов, поэтому при возбуждении
вместо норадреналина из них выделяется
а-метилнорадреналин.
Норадреналин и а-метилнорадреналин обладают
одинаковым сосудосуживающим действием, поэтому после
такой замены реакция сосудов на возбуждение
симпатических нервов не меняется. Скорее всего,
гипотензивный эффект а-метилнорадреналина обусловлен
центральным действием, сопровождающимся снижением
симпатического тонуса. Полагают, что
а-метилнорадреналин стимулирует а2-адренорецепторы ствола мозга, тем
самым подавляя импульсацию к периферическому
отделу симпатической системы.
Имеется много данных о том, что гипотензивный эффект
метилдофы обусловлен действием активного метаболита на
уровне головного мозга (Bobik et al., 1988; Granata et al., 1986; Reid,
1986). В экспериментах на животных после непосредственного
введения в головной мозг ингибиторов декарбоксилазы
ароматических L-аминокислот гипотензивный эффект метилдофы
подавлялся; если же эти препараты не попадали в ЦНС, то
эффект метилдофы не менялся. Ингибиторы дофамин-р-моноок-
сигеназы и препараты, препятствующие стимуляции
центральных а-адренорецепторов, также устраняли гипотензивное
действие метилдофы. Малые дозы метилдофы после приема внутрь
не вызывали снижения АД, а после введения в позвоночную
артерию — наоборот. У крыс микроинъекция
а-метилнорадреналина в ростральный вентролатеральный отдел продолговатого
мозга приводила к снижению АД, но если его вводили на фоне
блокады а-адренорецепторов, то АД не снижалось. Полагают,
что а-метилнорадреналин вызывает торможение нейронов этой
области, отвечающих за поддержание симпатического тонуса, в
том числе барорефлекторной природы. Выраженное снижение
симпатического тонуса, опосредованное стимуляцией
центральных а-адренорецепторов, может быть обусловлено тем, что
а-метилнорадреналин накапливается в больших количествах,
чем замещаемый им норадреналин. Дело в том, что
а-метилнорадреналин не является субстратом МАО — фермента,
играющего основную роль в разрушении норадреналина в головном
мозге. Возможно, а-метилнорадреналин оказывает тормозное
действие не только на ростральный вентролатеральный отдел
продолговатого мозга, но и на другие отделы ЦНС (например, ядро
одиночного пути).
Фармакологические свойства. У молодых больных с неос-
ложненной артериальной гипертонией метилдофа сни-
Н0\ Н NH2
но—О>—с—с—соон
^=^ ^ ?н Альфа-метилдофа
|Декарбоксилаза
ароматических L-аминокислот
Н0-<О>—<f—С—NH2 Альфа-метилдофамин
Н СН3 I
Дофамин-р-монооксигеназа
HQ н н ^
Альфа-метилнорадреналин
Гипотензивные средства
677
W, | |
НО—<О>—С—С—NH2
\ь=у I I
ОН СН3
Рисунок 33.1. Метаболизм метилдофы в адренергических
нейронах. В синаптических пузырьках норадреналин замещается
на а-метилнорадреналин.
жает ОПСС, почти не влияя на сердечный выброс и ЧСС.
У пожилых наблюдается дилатация вен, из-за чего
снижается преднагрузка, а потому уменьшаются ЧСС,
ударный объем и, следовательно, сердечный выброс.
Максимальный гипотензивный эффект после приема внутрь
или в/в введения развивается через 6—8 ч. Метилдофа
снижает АД в положении стоя сильнее, чем в положении
лежа, однако реже вызывает ортостатическую
гипотонию, чем симпатолитики и ганглиоблокаторы. Это
обусловлено тем, что метилдофа ослабляет, но не устраняет
барорефлекторную вазоконстрикцию. По этой причине
препарат хорошо переносится во время общей
анестезии. При выраженной артериальной гипотонии помогает
введение жидкости. На фоне приема метилдофы функция
почек и почечный кровоток не меняются.
Концентрация норадреналина в плазме уменьшается
параллельно АД, что отражает снижение
симпатического тонуса. Снижается также секреция ренина, но это не
главное в гипотензивном действии метилдофы. При
длительном приеме препарата в организме постепенно
задерживаются натрий и вода, из-за чего ослабляется его
гипотензивный эффект. В таких случаях нужно
дополнительно назначить диуретик. Любопытно, что лечение ме-
тилдофой в течение 12 нед может вызвать обратное
развитие гипертрофии левого желудочка без какой-либо
явной связи с изменениями АД (Fouad et al., 1982).
Фармакокинетика. Метилдофа в головном мозге
превращается в активный метаболит, поэтому сывороточная
концентрация метилдофы не совсем соответствует
физиологическим эффектам (в отличие от многих других
препаратов). После приема внутрь метилдофа
всасывается путем активного транспорта с помощью
переносчика аминокислот. Максимальная сывороточная
концентрация достигается за 2—3 ч. Объем распределения
препарата составляет всего 0,4 л/кг, Т]/2 — около 2 ч. Транспорт
метилдофы в ЦНС, по-видимому, тоже является
активным (Bobik et al., 1986). Метилдофа элиминируется с
мочой на 50—70% в виде сульфатных конъюгатов и на 25% в
неизмененном виде. Оставшаяся часть приходится на
другие метаболиты, включая метилдофамин, метилнорадре-
налин и продукты О-метилирования этих катехоламинов
(Campbell et al., 1985). При почечной недостаточности
Т1/2 метилдофы увеличивается до 4—6 ч.
Метилдофа быстро всасывается и элиминируется,
однако даже после в/в введения максимальный эффект
развивается лишь через 6—8 ч; длительность действия
обычно составляет около 24 ч, поэтому метилдофу
достаточно назначать 1—2 раза в сутки (Wright et al., 1982).
Несоответствие между сывороточной концентрацией и
физиологическими эффектами, скорее всего, объясняется
тем, что для транспорта метилдофы в ЦНС,
превращения в активный метаболит и накопления последнего в
центральных адренергических нейронах требуется
время. При почечной недостаточности гипотензивное
действие метилдофы усиливается, но не известно, связано
ли это с нарушением элиминации или с повышением
транспорта в ЦНС.
Побочные эффекты. Действуя на а2-адренорецепторы
ствола головного мозга, активные метаболиты
метилдофы не только снижают АД, но и тормозят восходящую
активирующую ретикулярную систему. Из-за этого
метилдофа оказывает седативное действие, которое обыч-

678
Глава 33
но со временем проходит. У некоторых больных
сохраняется утомляемость, иногда развивается депрессия. Ме-
тилдофа тормозит слюноотделительные центры
продолговатого мозга (также через стимуляцию а2-адреноре-
цепторов), поэтому возможна сухость во рту. К другим
центральным побочным эффектам относят снижение
полового влечения, паркинсонизм, гиперпролактине-
мию (вплоть до гинекомастии и галактореи). При
синдроме слабости синусового узла и синдроме каротидного
синуса метилдофа может вызвать тяжелую брадикар-
дию и даже остановку синусового узла.
Некоторые побочные эффекты метилдофы не связаны
с основным механизмом действия. Гепатотоксичность,
иногда в сочетании с лихорадкой, — редкий, но довольно
тяжелый побочный эффект. Об этом эффекте нужно
помнить при появлении симптомов гепатита (тошноты,
потери аппетита); кроме того, следует оценивать
биохимические показатели функции печени (активность у-глута-
милтрансферазы или АлАТ) примерно через 3 нед и
повторно через 3 мес от начала лечения. Не известно, как
часто метилдофа вызывает гепатит, но примерно у 5%
больных отмечается преходящее повышение активности
АлАТ. Функция печени обычно восстанавливается после
немедленной отмены препарата, но если назначить его
повторно, то она снова нарушается; сообщают о
нескольких случаях смертельного некроза печени. Гепатит
может возникнуть и после длительного приема метилдофы,
но обычно он развивается в течение первых 3 мес.
Метилдофа не рекомендуется при наличии заболеваний
печени.
Метилдофа может вызвать гемолитическую анемию.
По крайней мере у 20% больных, принимающих этот
препарат, через год становится положительной проба
Кумбса, обусловленная образованием аутоантител к
антигенам системы Rh. Положительная проба Кумбса не
является показанием к отмене метилдофы, но у 1—5%
таких больных развивается гемолитическая анемия, и
тогда нужно немедленно прекратить прием препарата.
Проба Кумбса может оставаться положительной еще год
после отмены метилдофы, а гемолитическая анемия
обычно проходит в течение нескольких недель. В тяжелых
случаях показаны глюкокортикоиды. К еще более
редким побочным эффектам относят лейкопению, тромбо-
цитопению, аплазию эритроидного ростка, волчаночный
синдром, миокардит, фиброз забрюшинного
пространства, панкреатит, понос, синдром нарушенного
всасывания, гранулемы кожи, сыпь, сходную с красным плоским
лишаем.
Применение. В сочетании с диуретиком метилдофа
эффективно снижает АД. Обычно этот препарат хорошо
переносят больные, страдающие ИБС или диастоличе-
ской дисфункцией миокарда; у них препарат вызывает
обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Однако из-за частых побочных эффектов, в том числе
иммунологических нарушений и токсического влияния на
некоторые органы, метилдофа не является препаратом
первого ряда для монотерапии, хотя в некоторых
случаях метилдофа особенно показана. Так, она служит
препаратом выбора при артериальной гипертонии
беременных, будучи эффективной и безопасной для матери
и плода.
Обычно начинают с 250 мг метилдофы 2 раза в сутки;
увеличивать суточную дозу выше 2 г нецелесообразно. Если
назначить препарат только на ночь, его седативный эффект будет
минимальным, однако для некоторых больных однократного
приема недостаточно. Для в/в введения используют этиловый эфир
метилдофы метилдофата гидрохлорид в виде инфузий по 250—
500 мг 4 раза в сутки. Скорость деэтерификации у разных
больных различается, и в некоторых случаях после в/в введения в
кровоток попадает меньше препарата, чем после приема той же
дозы внутрь.
Клонидин, гуанабенз и гуанфацин
Фармакология центральных а2-адреностимуляторов кло-
нидина, гуанабенза и гуанфацина подробно обсуждается
в гл. 10. Эти препараты стимулируют а2А-адренорецепто-
ры ствола головного мозга, тем самым снижая
симпатический тонус (Sattler and van Zwieten, 1967; Langer et al..
1980; MacMillan et al., 1996). Снижение концентрации
норадреналина в плазме прямо соотносится с
гипотензивным эффектом данных препаратов (Goldstein et al..
1985; Sorkin and Heel, 1986). У больных с повреждением
верхнешейного отдела спинного мозга АД после приема
клонидина не снижается (Reid et al., 1977). В дозах,
превышающих те, что требуются для стимуляции
центральных а2А-адренорецепторов, центральные а2-адрености-
муляторы начинают действовать на а2В-адренорецепто-
ры гладкомышечных клеток сосудов (Link et al., 1996:
MacMillan et al., 1996). Именно поэтому при
передозировке данных препаратов сначала развивается вазоконст-
рикция; полагают, что по той же причине они не
оказывают гипотензивного действия в высоких дозах (Frisk-Hol-
mbergetal., 1984; Frisk-Holmberg and Wibell, 1986).
Фармакологические свойства. Центральные а2-адрено-
стимуляторы снижают АД, влияя как на сердечный
выброс, так и на ОПСС. В положении лежа, когда
симпатическая посылка к сосудам невелика, они главным
образом снижают ЧСС и ударный объем. Однако в
положении стоя, когда симпатический тонус возрастает,
центральные а2-адреностимуляторы снижают ОПСС. Из-за
расширения вен снижается венозный возврат, поэтому в
той или иной степени всегда развивается ортостатиче-
ская гипотония, но в отсутствие гиповолемии она, как
правило, не выражена. Симпатические рефлексы не
исчезают, но ослабляются, и повышение симпатического
тонуса в ответ на прием артериолярных вазодилататоров
(например, гидралазина и миноксидила) не столь
значительно. Однако центральные а2-адреностимуляторы не
влияют на гемодинамические реакции, связанные с
физической нагрузкой, поэтому артериальная гипотония
при физической нагрузке обычно не возникает.
Уменьшение симпатических влияний на сердце ведет к
снижению частоты и силы сердечных сокращений. Почечный
кровоток и СКФ не меняются. Секреция ренина часто
снижена, но может возрастать при гиповолемии или в
положении стоя; однако зависимости между
гипотензивным эффектом центральных а2-адреностимуляторов
и активностью ренина плазмы не выявлено. При приеме
этих препаратов могут задерживаться соль и вода,
поэтому в случае необходимости дополнительно назначают
диуретик. Центральные агадреностимуляторы не влияют
на липидный профиль либо немного снижают уровни
общего холестерина, триглицеридов и холестерина Л ПНП
(Lardinois and Neuman, 1988).
После первых же испытаний гуанабенз привлек к себе
внимание исследователей, так как в экспериментах на животных
усиливал натрийурез. Однако данные испытаний у доброволь-

цев оказались разноречивы. При длительном приеме гуанабен-
за вес обычно снижается мало, при этом не возникает
клинически значимых изменений водно-солевого обмена. Это
заставляет предположить, что задержка натрия, наблюдаемая при
приеме метилдофы и гуанадрела, не характерна для гуанабенза. Тем
не менее диуретики и гуанабенз усиливают гипотензивный
эффект друг друга. Если назначить гуанабенз после солевой
нагрузки, он немедленно усиливает натрийурез и за неделю снова
устанавливается натриевый баланс. Полагают, что этот
быстрый эффект обусловлен уменьшением симпатической посылки
к почкам и последующим снижением реабсорбции натрия в
проксимальных канальцах (Gehr et al., 1986). Показано, что
гуанабенз в некоторых ситуациях вызывает водный диурез, что
может быть связано с подавлением секреции АДГ и его действия
на почки (Strandhoy, 1985). Кроме того, гуанабенз стимулирует
0С2-адренорецепторы почек, из-за чего может снижаться
накопление цАМФ, опосредованное АДГ (Gellai and Edwards, 1988).
Побочные эффекты. Побочное действие центральных
а2-адреностимуляторов редко угрожают жизни, но часто
плохо переносятся и приводят к отказу от приема. По
крайней мере у 50% больных при лечении клонидином и
гуанабензом и у 25% больных при лечении гуанфацином
возникают сонливость и сухость во рту (Wilson et al.,
1986). Через несколько недель эти эффекты могут
уменьшиться, однако почти каждый десятый больной
отказывается от центральных а2-адреностимуляторов из-за
сохраняющейся сонливости и сухости во рту, а также из-за
снижения потенции, тошноты или дурноты. Сухость во
рту может сопровождаться сухостью слизистых носа и
глаз, припуханием и болезненностью околоушных
желез. При применении пластырей с клонидином сухость
во рту и сонливость возникают реже, чем при приеме
внутрь (возможно, максимальная сывороточная
концентрация не достигает столь высоких значений). К более
редким побочным действиям на ЦНС относят
красочные и кошмарные сновидения, беспокойство и
депрессию. Из-за снижения симпатических влияний на сердце
при синдроме слабости синусового узла возможна
выраженная брадикардия и даже остановка синусового узла, а
при нарушениях АВ-проведения или одновременном
приеме средств с отрицательным дромотропным
действием — АВ-блокада. Примерно в 15—20% случаев
пластыри с клонидином вызывают контактный дерматит.
После внезапной отмены клонидина и других
центральных а2-адреностимуляторов возможен синдром
рикошета, проявляющийся головной болью, тревогой,
тремором, болью в животе, потливостью и тахикардией. АД
может превысить тот уровень, который отмечался еще до
начала лечения, хотя рикошетная артериальная
гипертония бывает не всегда. Перечисленные симптомы обычно
возникают через 18—36 ч после отмены клонидина. Они
обусловлены перевозбуждением симпатической
системы, что подтверждается повышением концентрации ка-
техоламинов в моче и плазме. Частота синдрома
рикошета точно не известна, но он редко встречается при
суточной дозе клонидина до 0,3 мг и гораздо чаще (и тяжелее
протекает) — при более высоких дозах. Сообщают, что
синдром рикошета присущ всем препаратам этой
группы, но менее выражен после отмены гуанфацина,
возможно, из-за большего Т1/2. После отмены пластыря с
клонидином тоже встречается рикошетная артериальная
гипертония (Metz et al., 1987).
Лечение синдрома рикошета зависит от того,
насколько быстро нужно снизить АД. В отсутствие
гипертонической энцефалопатии можно назначить в обычной дозе
Гипотензивные средства
679
тот же препарат, который больной принимает
постоянно, что позволяет снизить АД в течение 2 ч. Для более
быстрого эффекта используют нитропруссид натрия или
препарат, блокирующий а- и р-адренорецепторы.
Нельзя назначать р-адреноблокаторы без а-адреноблокато-
ров: уровень адреналина в крови у таких больных
повышен, и стимуляция а-адренорецепторов на фоне
заблокированных р-адренорецепторов приводит к сужению
артериол и еще большему подъему АД.
Сообщают, что у больных, которые вечером накануне
операции прекращали принимать клонидин, во время или после
операции развивалась рикошетная гипертония. Поэтому, если
больной получает центральный а2-адреностимулятор, перед
плановой операцией нужно заменить его другим препаратом или
утром в день операции дать клонидин (внутрь или в виде
пластыря). При планировании гипотензивной терапии всегда
следует оценить вероятность самовольной отмены препаратов, и
если эта вероятность высока, то центральные а2-адреностиму-
ляторы назначать не стоит.
Нежелательные взаимодействия центральных <х2-адрености-
муляторов с другими препаратами редки. Диуретики усиливают
их гипотензивный эффект, и это вполне предсказуемо. Трицик-
лические антидепрессанты могут ослаблять гипотензивное
действие клонидина; механизм не известен.
При передозировке центральных <х2-адреностимуляторов
развивается угнетение сознания, временно повышается АД, затем
развивается артериальная гипотония, брадикардия и угнетение
дыхания. Последнее сопровождается миозом, что напоминает
отравление опиоидами. Проводят мероприятия по
поддержанию дыхания, при брадикардии показаны атропин или симпа-
томиметики, назначают инфузионную терапию, при
необходимости — дофамин или добутамин.
Применение. При артериальной гипертонии
центральные сс2-адреностимуляторы обычно сочетают с
диуретиками, но их можно применять и в виде монотерапии; все
препараты этой группы одинаково эффективны (Holmes
et al., 1983). Из-за сильного влияния на ЦНС их нельзя
считать препаратами выбора — как в виде монотерапии,
так и при сочетании с диуретиками. Они значительно
ослабляют рефлекторное повышение симпатического
тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров, а
потому центральные а2-адреностимуляторы можно назначать
с этой целью вместо р-адреноблокаторов. Синдром
рикошета встречается, как правило, у больных,
принимающих высокие дозы клонидина, поэтому даже при
тяжелой артериальной гипертонии не следует назначать в
сутки более 0,3 мг этого препарата.
Супрессивную пробу с клонидином используют при
подозрении на феохромоцитому. Диагноз
подтверждается, если через 3 ч после приема внутрь 0,3 мг клонидина
концентрация норадреналина в плазме не становится
ниже 500 пг/мл. При сомнительных результатах
измерения концентрации норадреналина в плазме можно
прибегнуть к модификации этой пробы: больному на ночь
дают 0,3 мг клонидина, а утром после сна измеряют
выделение норадреналина и адреналина с мочой (MacDou-
gall et al., 1988). Другие возможности применения
центральных а2-адреностимуляторов обсуждаются в гл. 10,14
и 24.
Гуанадрел
Этот препарат блокирует выделение норадреналина из
окончаний постганглионарных симпатических
нейронов. Он содержит гуанидиновую группу, являющуюся

680
Глава 33
сильным основанием, и имеет следующую структурную
формулу:
СН2—NH
JNfH
Гуанадрел
Механизм действия. Гуанадрел действует исключительно на
уровне окончаний симпатических постганглионарных
нейронов. Он переносится в эти окончания благодаря активному
транспорту биогенных аминов, то есть при помощи того же
переносчика, который отвечает за обратный захват норадренали-
на (гл. 6). Затем гуанадрел накапливается в синаптических
пузырьках, вытесняя из них норадреналин. При длительном
приеме гуанадрел действует как ложный медиатор, выделяясь в ответ
на стимулы, которые в норме вызывают высвобождение нор-
адреналина; однако, в отличие от норадреналина, гуанадрел не
активирует адренорецепторы. Это, по-видимому, главный
механизм его симпатолитического действия.
После в/в введения гуанадрела вытесненный им
норадреналин может выделиться в количестве, достаточном для
повышения АД. Однако после приема внутрь этого не происходит, так
как норадреналин выделяется из синаптических пузырьков
медленно и разрушается МАО, не успевая покинуть нервные
окончания. Тем не менее из-за возможного выброса норадреналина
гуанадрел противопоказан при феохромоцитоме.
На фоне приема гуанадрела повышается чувствительность
эффекторных клеток к норадреналину. Механизм этого
явления такой же, как и при хирургической десимпатизации.
Фармакологические свойства. Как терапевтические, так и
побочные эффекты гуанадрела обусловлены блокадой
симпатической иннервации. Его гипотензивное действие объясняется
снижением ОПСС в связи с подавлением рефлекторного
сужения артериол. Именно поэтому, когда симпатический тонус
невелик (в положении лежа), АД снижается незначительно, но в
тех ситуациях, когда в поддержании АД участвует рефлекторное
повышение симпатического тонуса (например, после
вставания, при физической нагрузке или гиповолемии), АД может
снизиться гораздо сильнее. Почечный кровоток и СКФ
несколько уменьшаются, но без клинических проявлений; секреция
ренина не страдает. ОЦК часто возрастает, из-за чего
гипотензивный эффект гуанадрела ослабляется; в таких случаях к
лечению нужно добавить диуретик.
Фармакокинетика. Гуанадрел быстро всасывается,
максимальная сывороточная концентрация после приема внутрь
достигается за 1—2 ч. Транспорт и накопление в синаптических
пузырьках требуют времени, поэтому максимальный
гипотензивный эффект развивается не ранее чем через 4—5 ч.
Установлено, что конечный Т1/2 свободного гуанадрела составляет 5—
10 ч; но очевидно, что гуанадрел, который находится в
синаптических пузырьках, элиминируется дольше. Именно этим и
определяется длительность действия гуанадрела; судя по всему, он
сохраняется в пузырьках не менее 10 ч. Гуанадрел назначают
2 раза в сутки.
Гуанадрел элиминируется путем почечной экскреции и
печеночного метаболизма. Его элиминация нарушается при
почечной недостаточности. Так, при СКФ около 13 мл/мин
суммарный клиренс гуанадрела снижается в 4—5 раз.
Побочные эффекты. Как уже говорилось, все побочные
эффекты гуанадрела обусловлены блокадой симпатической
иннервации. В связи с подавлением рефлекторного повышения
симпатического тонуса возможна выраженная артериальная
гипотония при вставании, физической нагрузке, употреблении
алкоголя или в жаркую погоду. Общая слабость и усталость отчасти
объясняются ортостатической гипотонией. Гуанадрел
вызывает задержку жидкости, а потому при дисфункции левого
желудочка иногда может вызвать сердечную недостаточность.
Нарушения половой функции обычно проявляются замедленной
или ретроградной эякуляцией. Возможен понос.
Гуанадрел переносится в адренергические нейроны
благодаря активному транспорту биогенных аминов, поэтому
препараты, нарушающие обратный захват норадреналина, подавляют
его действие. К ним относятся трициклические
антидепрессанты, кокаин, хлорпромазин, эфедрин, фенилпропаноламин и
амфетамины.
Применение. Существует много препаратов, которые снижают
АД, не вызывая ортостатическую гипотонию, поэтому
гуанадрел в виде монотерапии не используют. Как правило, его
добавляют к лечению только в случае неэффективности двух и более
препаратов. Обычно начинают с 10 мг/сут; риск побочных
эффектов минимален, если суточная доза не выше 20 мг.
Резерпин
Это алкалоид из корней раувольфии (Rauwolfia serpentina) —
вьющегося кустарника, который произрастает в Индии.
Лечебные свойства корней этого растения упоминаются еще в Аюр-
веде. Первое современное описание использования корней
раувольфии при артериальной гипертонии и психозах встречается
в индийской литературе в 1931 г. (Sen and Bose, 1931). Однако е
западной медицине алкалоиды раувольфии нашли применение
только с середины 1950-х гг. Резерпин был первым средством,
влияющим на симпатическую систему человека, и именно с
этого препарата началась современная эра медикаментозного
лечения артериальной гипертонии. Структурная формула
резерпина следующая:
Н3СО
РСН3
осн,
ОСН3
Механизм действия. Резерпин прочно связывается с синаптиче-
скими пузырьками центральных и периферических адренерги-
ческих нейронов и надолго задерживается в окончаниях (Giac-
hetti and Shore, 1978). Как следствие, синаптические пузырьки
теряют способность депонировать норадреналин и дофамин.
Катехоламины сразу попадают в цитоплазму нейрона, где
разрушаются МАО, поэтому при деполяризации из нервных
окончаний почти не выделяется активный медиатор. То же
происходит и с депонированием серотонина E-гидрокситриптамина).
Истощение запасов биогенных аминов, вызываемое
резерпином, соответствует степени блокирования адренергической
передачи и снижения АД. Чтобы после отмены препарата адре-
нергическая передача восстановилась, должны образоваться
новые синаптические пузырьки; этот процесс занимает дни и
даже недели. Резерпин истощает запасы биогенных аминов как
в периферических адренергических нейронах, так и в ЦНС,
поэтому его гипотензивный эффект может быть связан и с тем, и с
другим. Многие побочные эффекты резерпина обусловлены его
центральным действием.
Фармакологические свойства. При длительном приеме
резерпина снижается как сердечный выброс, так и ОПСС. Возможна
ортостатическая гипертония, но обычно без клинических
проявлений. Уменьшаются ЧСС и секреция ренина.
Задерживаются соль и вода, что часто ослабляет гипотензивный эффект
резерпина.

Фармакокинетика. О фармакокинетике резерпина известно
немного, так как точных методов определения низких
концентраций препарата или его метаболитов пока не существует.
Резерпин, связанный с изолированными синаптическими
пузырьками, невозможно удалить при помощи диализа, что говорит о
необратимости этой связи. Следовательно, сывороточная
концентрация препарата, скорее всего, не соответствует его
концентрации в точке приложения. В организме резерпин метабо-
лизируется полностью.
Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов
резерпина связана с влиянием на ЦНС. Чаще всего возникает
сонливость, больные не могут сосредоточиться, выполнять сложные
задания. Самый тяжелый, хотя и редкий, побочный эффект —
психотическая форма депрессии, которая может привести к
суицидальным попыткам. Депрессия обычно начинается
исподволь на протяжении многих недель или месяцев, поэтому ее не
всегда связывают с приемом препарата. Резерпин нужно
отменить при первых признаках депрессии и никогда не назначать
больным с депрессией в анамнезе. Депрессия может длиться
еще несколько месяцев после отмены резерпина.
По-видимому, она реже встречается при суточной дозе менее 0,25 мг.
Другие побочные эффекты — заложенность носа и обострение
язвенной болезни — редко встречаются при приеме внутрь малых
доз резерпина.
Применение. В известном кооперированном исследовании
Управления по делам ветеранов, доказавшем необходимость
гипотензивной терапии, в качестве симпатолитика
использовали именно резерпин (Veterans Administration Cooperative
Study Group on Antihypertensive Agents, 1967, 1970). Однако с
появлением более эффективных и безопасных препаратов его
стали применять гораздо реже из-за выраженного влияния на
ЦНС. Тем не менее, по данным сравнительных исследований,
больные переносили сочетание диуретика с низкими дозами
резерпина по крайней мере так же хорошо, как и сочетание
диуретика с пропранололом или метилдофой. Основное
преимущество резерпина — он гораздо дешевле других
гипотензивных препаратов. Его назначают один раз в сутки вместе с
диуретиком; максимальный эффект достигается в течение
нескольких недель. При монотерапии суточная доза не должна
превышать 0,25 мг, а в комбинации с диуретиком часто бывает
достаточно 0,05 мг.
Метирозин
Метирозин, или (-)-а-метил-1-тирозин (структурная формула
приведена ниже), ингибирует тирозингидроксилазу. Этот
фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА, то есть
лимитирующую реакцию синтеза катехоламинов (гл. 6). При фео-
хромоцитоме метирозин в дозе 1—4 г/сут снижает продукцию
катехоламинов на 35—80%. Максимальное ее снижение
достигается через несколько дней; эффект можно оценить, измеряя
выделение катехоламинов и их метаболитов с мочой.
Гипотензивные средства
681
Метирозин сочетают с феноксибензамином и другими а-ад-
реноблокаторами при лечении злокачественной феохромоци-
томы и при подготовке к ее резекции (Brogden et al., 1981).
Метирозин повышает риск кристаллурии, во избежание этого
суточный диурез должен превышать 2 л. К другим побочным
эффектам относят ортостатическую гипотонию, сонливость,
экстрапирамидные нарушения, понос, тревожность, психические
расстройства. Чтобы заметно снизить продукцию
катехоламинов, но при этом не вызвать побочные эффекты, дозу метирози-
на нужно повышать очень осторожно.
Бета-адреноблокаторы
До первых испытаний р-адреноблокаторов никто не
ожидал, что они будут обладать гипотензивным действием.
Однако оказалось, что пронеталол (этот препарат не
нашел клинического применения) снижает АД у больных
стенокардией и сопутствующей артериальной
гипертонией. Впоследствии гипотензивный эффект был выявлен у
пропранолола и остальных р-адреноблокаторов. Их
фармакология подробно обсуждается в гл. 10. Здесь же мы
рассмотрим лишь те особенности р-адреноблокаторов,
которые важны в лечении артериальной гипертонии.
Механизм действия. Блокада р-адренорецепторов влияет
на гемодинамику посредством многих механизмов, в том
числе за счет снижения сократимости миокарда и
сердечного выброса. Важно отметить, что на фоне блокады
р-адренорецепторов уменьшается секреция ренина, а
значит, и образование ангиотензина П. Имеется много
данных о том, что важный вклад в гипотензивный эффект
Р-адреноблокаторов вносит сочетание прямого действия
на сердце и снижения уровня ангиотензина II —
гормона, оказывающего множественные эффекты на
гемодинамику и стимулирующего образование альдостерона.
Однако очевидно, что многие эффекты
р-адреноблокаторов, особенно в высоких дозах, не зависят от секреции
ренина. Снижение АД, не связанное с изменением
секреции ренина, пробовали объяснять по-разному:
нарушением регуляции симпатического тонуса на уровне
ЦНС, изменением чувствительности барорецепторов,
нарушением адренергической передачи и повышением
продукции простациклина. Все р-адреноблокаторы —
эффективные гипотензивные препараты, а d-пропрано-
лол, почти лишенный р-адреноблокирующей
активности, на АД не влияет. Это доказывает, что
гипотензивный эффект препаратов этой группы определяется
именно их р-адреноблокирующим действием.
Фармакологические свойства. Бета-адреноблокаторы
различаются по жирорастворимости, избирательности по
отношению к р,-адренорецепторам, наличию внутренней
симпатомиметической активности и хинидиноподобно-
го (мембраностабилизирующего, местноанестезирующе-
го) действия, но обладают одинаковым гипотензивным
эффектом. Препараты без внутренней
симпатомиметической активности сначала вызывают уменьшение
сердечного выброса и рефлекторное повышение ОПСС; АД
при этом не меняется. Для стойкого снижения АД
необходимо, чтобы ОПСС в течение нескольких часов или
дней вернулось к исходному уровню. Именно
отсроченное снижение ОПСС на фоне постоянно уменьшенного
сердечного выброса обусловливает гипотензивный
эффект этих препаратов (van den Meirackeretal., 1988).
Препараты с внутренней симпатомиметической
активностью меньше влияют на ЧСС и сердечный выброс в
покое, поэтому степень снижения АД зависит только от
того, насколько уменьшилось ОПСС по сравнению с
исходным уровнем (возможно, из-за стимуляции
сосудистых Ь2-адренорецепторов и расширения артериол).
Почти все р-адреноблокаторы довольно быстро
снижают почечный кровоток, но функция почек даже при
длительном приеме страдает редко. Тем не менее
возможно стойкое небольшое снижение почечного
кровотока и СКФ, особенно при лечении неизбирательными
Р-адреноблокаторами.

682
Глава 33
Побочные эффекты (см. также гл. 10). Бета-адреноблока-
торы не следует назначать при бронхиальной астме,
синдроме слабости синусового узла или нарушениях АВ-про-
ведения. Они не являются препаратами первого ряда при
сочетании артериальной гипертонии с сердечной
недостаточностью, так как снижают сократимость миокарда и
одновременно повышают ОПСС. При сердечной
недостаточности к длительной гипотензивной терапии можно
добавить р-адреноблокаторы, но только после
тщательного обследования и лечения препаратами,
снижающими ОПСС. Бета-адреноблокаторы не следует назначать
больным инсулинозависимым сахарным диабетом.
Бета-адреноблокаторы без внутренней
симпатомиметической активности концентрацию триглицеридов в
плазме повышают, а холестерина ЛПВП — снижают, но
не влияют на общий уровень холестерина. Препараты с
внутренней симпатомиметической активностью почти не
меняют липидный профиль или даже повышают уровень
холестерина ЛПВП. Отдаленные последствия этих
эффектов не известны.
После внезапной отмены некоторых р-адреноблока-
торов возникает синдром рикошета, по своим
проявлениям сходный с последствиями перевозбуждения
симпатической системы; при этом может усугубиться ИБС. У
больных артериальной гипертонией возможна
рикошетная гипертония (Houston and Hodge, 1988). Таким
образом, отменять р-адреноблокаторы следует только при
тщательном наблюдении, постепенно снижая дозу в
течение 10—14 сут до полной отмены.
НПВС, например индометацин, могут ослаблять
гипотензивный эффект пропранолола и, возможно, других
Р-адреноблокаторов. Это может быть связано с
подавлением синтеза простациклина в сосудах или с задержкой
натрия (Beckmann et al., 1988).
В присутствии неизбирательного р-адреноблокатора
адреналин может вызвать тяжелую артериальную
гипертонию и брадикардию. Повышение АД объясняется
стимуляцией а-адренорецепторов на фоне
заблокированных сосудистых р2-адренорецепторов, а брадикардия —
рефлекторным повышением парасимпатического
тонуса. Парадоксальное повышение АД в ответ на прием
р-адреноблокаторов наблюдается при гипогликемии и фео-
хромоцитоме, а также после отмены клонидина или на
фоне введения адреналина.
Применение. Бета-адреноблокаторы эффективны при
артериальной гипертонии любой степени тяжести. Они
значительно различаются по фармакокинетике, но
гипотензивное действие у всех этих препаратов
достаточно длительное для того, чтобы их можно было
принимать 2 раза в сутки. Бета-адреноблокаторы менее
эффективны у пожилых и темнокожих, хотя бывают
исключения. Обычно эти средства не вызывают задержки
соли и воды, а потому нет необходимости назначать
диуретики для того, чтобы предупредить развитие отеков
или привыкания. Однако диуретики и
р-адреноблокаторы усиливают гипотензивное действие друг друга. При
неэффективности двух препаратов рекомендуется
сочетание р-адреноблокатора, диуретика и вазодилататора.
Когда в качестве последнего используют миноксидил,
удается стабилизировать АД у большинства больных,
даже если все другие схемы лечения оказались
неэффективными.
Альфа ,-адреноблокаторы
Создание лекарственных средств, избирательно
блокирующих а,-адренорецепторы и не влияющих на а2-адре-
норецепторы, положило начало новому классу
гипотензивных препаратов. Фармакология а,-адреноблокатороь
подробно обсуждается в гл. 10. Из них при артериальной
гипертонии используют празозин, теразозин и доксазо-
зин. Кроме того, сейчас на стадии исследования
находятся кетансерин, индорамин и урапидил; их
гипотензивный эффект может быть обусловлен главным образом
а!-адреноблокирующим действием (Cubeddu, 1988).
Фармакологические свойства. Сначала а,-адреноблока-
торы снижают сопротивление артериол и емкость
венозного русла, что приводит к рефлекторному повышении:
симпатического тонуса, а это, в свою очередь, к
увеличению ЧСС и активности ренина плазмы. При длительном
лечении расширение сосудов сохраняется, а сердечный
выброс, ЧСС и активность ренина плазмы возвращаются
к норме. Почечный кровоток при приеме агадренобло-
каторов не меняется. Они вызывают ортостатическую
гипотонию — чем меньше ОЦК, тем сильнее она
выражена. У многих больных при длительном приеме а,-ад-
реноблокаторов развивается задержка соли и воды, из-за
чего проявления ортостатической гипотонии
уменьшаются. Эти препараты несколько снижают уровни
триглицеридов, общего холестерина и холестерина Л ПНП и
повышают уровень холестерина ЛПВП. Благоприятное
влияние на липидный профиль сохраняется даже при
сочетании с тиазидными диуретиками, однако его
отдаленные последствия не известны.
Побочные эффекты. При артериальной гипертонии
монотерапия доксазозином повышает риск сердечной
недостаточности. Судя по всему, этот побочный эффект
присущ всем а,-адреноблокаторам.
Назначая агадреноблокаторы больным артериальной
гипертонией, нужно помнить о так называемом эффекте
первой дозы: выраженной ортостатической гипотонии,
возникающей в течение 90 мин после приема первой
дозы или при быстром наращивании дозы. Она развивается
почти у половины больных и особенно вероятна у тех.
кто до этого принимал диуретики или
р-адреноблокаторы. После приема нескольких доз препарата
выраженность ортостатической гипотонии постепенно
уменьшается.
Применение. Как уже говорилось, агадреноблокаторы
повышают риск сердечной недостаточности, а потому не
рекомендуются для монотерапии при артериальной
гипертонии. Их часто сочетают с р-адреноблокаторами
(Р-адреноблокаторы усиливают эффект агадреноблока-
торов), а также с диуретиками и другими
гипотензивными препаратами. Альфа,-адреноблокаторы не являются
препаратами выбора при феохромоцитоме, так как
сохраняется сосудосуживающее действие адреналина,
обусловленное стимуляцией незаблокированных а2-адре-
норецепторов сосудов.
Б локаторы а,- и р-адренорецепторов
Лабеталол (гл. 10) представляет собой смесь четырех
оптических изомеров в равных количествах. Один из них — а,-адрено-
блокатор (сходный с празозином), второй — неизбирательный
Р-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической
активностью (сходный с пиндололом), два других неактивны.
Изомер с р-адреноблокирующим действием пытались применить в
качестве отдельного препарата — дилевалола (Lund-Johansen,

1988). Обладая а,-адреноблокирующим действием и
внутренней симпатомиметической активностью в отношении р2-адРе-
норецепторов, лабеталол уменьшает ОПСС и тем самым
снижает АД. Сердечный выброс в покое не уменьшается. Благодаря
осрадреноблокирующему действию лабеталол при в/в введении
снижает АД довольно быстро, поэтому его используют при
гипертонических кризах. Эффективность и побочное действие
лабеталола при длительном приеме соответствуют его осг и
Р-адреноблокирующей активности; вместе с тем он имеет
недостатки, присущие комбинированным препаратам.
Карведилол (гл. 10) — это (З-адреноблокатор, обладающий и
агадреноблокирующей активностью (его р-адреноблокирую-
щее действие в 10 раз сильнее); он разрешен для лечения
гипертонической болезни и сердечной недостаточности. В печени
карведилол при участии изофермента IID6 цитохрома Р450
подвергается окислительному метаболизму, а затем
конъюгации с глюкуроновой кислотой. Показано, что в сочетании с
диуретиками и ингибиторами АПФ карведилол снижает
смертность больных с систолической дисфункцией и сердечной
недостаточностью I—III классов (по классификации
Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Его не следует назначать
при декомпенсированной сердечной недостаточности, когда
насосная функция сердца сильно зависит от симпатического
тонуса. Отдаленная эффективность и побочные эффекты карве-
дилола, как и лабеталола, соответствуют ар и
р-адреноблокирующей активности. Кроме того, есть сообщения о небольшом
обратимом поражении печени при приеме карведилола.
Вазодилататоры
Гидралазин
В США гидралазин был одним из первых поступивших в
производство гипотензивных препаратов для приема
внутрь; однако поначалу его использовали редко из-за
рефлекторной тахикардии и привыкания. Как только
удалось лучше понять механизм компенсаторных реакций,
возникающих при приеме артериолярных вазодилатато-
ров, гидралазин стали сочетать с симпатолитиками и
диуретиками, и это оказалось более успешным. Было
синтезировано много фталазинов, но из них
сосудорасширяющим действием обладают только 1- и 4-гидразино-
фталазины (Reece, 1981). Ни один из известных аналогов
не имеет преимуществ перед гидралазином A-гидрази-
нофталазином). Его структурная формула следующая:
HN—NH,
Гипотензивные средства
683
Гидралазин
Механизм действия. Гидралазин оказывает прямое
расслабляющее действие на гладкие мышцы артериол.
Молекулярный механизм не известен. Он не расширяет
крупные артерии (например, эпикардиальные
коронарные артерии) и не действует на вены. Расширение
артериол сопровождается выраженным повышением
симпатического тонуса, что приводит к возрастанию силы и
частоты сокращений миокарда, активности ренина
плазмы и к задержке жидкости; все это сильно ослабляет
гипотензивный эффект гидралазина. Помимо барорефлек-
торного повышения симпатического тонуса гидралазин
может стимулировать выделение норадреналина из
симпатических нервных окончаний и прямо усиливать
сократимость миокарда (Azuma et al., 1987).
Фармакологические свойства. Гидралазин действует в
основном на сердечно-сосудистую систему. Его
гипотензивный эффект обусловлен избирательным снижением
ОПСС в коронарном, мозговом и почечном сосудистых
бассейнах и в меньшей степени — в коже и мышцах. Так
как препарат расширяет преимущественно артериолы, а
не вены, ортостатическая гипотония встречается не
часто; он в равной степени снижает АД как в положении
лежа, так и в положении стоя. Гидралазин уменьшает
легочное сосудистое сопротивление, однако при
значительном повышении сердечного выброса возможна
небольшая легочная гипертензия. Трудно предсказать
заранее, насколько повысится сердечный выброс у
конкретного больного, однако в случае необходимости его
можно снизить, используя C-адреноблокаторы.
Фармакокинетика. Гидралазин подвергается ацетилиро-
ванию в кишечнике и печени. Скорость этой реакции
зависит от активности ацетилирующих ферментов,
которая определяется генетически: примерно у половины
американцев она высокая, у остальных — низкая. После аце-
тилирования препарат уже не оказывает
физиологических эффектов, поэтому больным с высокой
активностью ацетилирующих ферментов требуются более
высокие дозы. Гидралазин хорошо всасывается в ЖКТ, но его
биодоступность низка A6% при высокой активности
ацетилирующих ферментов, 35% — при низкой). Т,/2
гидралазина составляет 1 ч, клиренс — около 50 мл/мин/кг.
Поскольку клиренс гидралазина выше, чем печеночный
кровоток, он должен подвергаться еще и внепеченочно-
му метаболизму. Гидралазин быстро связывается с а-ке-
токислотами крови, образуя гидразоны, в том числе
основной плазменный метаболит — гидразон гидралазина
и пировиноградной кислоты. Этот метаболит имеет
больший Т1/2, чем гидралазин, но, похоже, не очень
активен (Reece et al., 1985). Активность ацетилирующих
ферментов сильно влияет на биодоступность гидралазина,
но не на его элиминацию: последняя (скорее всего, из-за
высокого печеночного клиренса) главным образом
зависит от печеночного кровотока.
Максимальная сывороточная концентрация и
максимальный гипотензивный эффект гидралазина
достигаются в течение 30—120 мин после приема внутрь. Как
уже говорилось, Т1/2 гидралазина составляет 1 ч, но его
действие может длиться до 12 ч; пока этому
несоответствию не найдено четкого объяснения.
Побочные эффекты. Побочное действие гидралазина
можно разделить на две группы. К первой следует
отнести эффекты, прямо связанные с его влиянием на
гемодинамику: головную боль, тошноту, приливы,
артериальную гипотонию, сердцебиение, тахикардию, дурноту и
стенокардию. Последняя обусловлена повышением
потребности миокарда в кислороде из-за барорефлектор-
ного повышения симпатического тонуса. Кроме того,
гидралазин не расширяет эпикардиальные коронарные
артерии, действуя только на артериолы, а потому может
усугубить ишемию по механизму обкрадывания. После
парентерального введения гидралазина больным ИБС
возможна тяжелая ишемия вплоть до инфаркта
миокарда. По этой причине вводить гидралазин парентерально
противопоказано при ИБС и нежелательно — при
артериальной гипертонии больным старше 40 лет. Кроме
того, при монотерапии гидралазином возможна задержка

684
Глава 33
соли и воды, что приводит к повышению сердечного
выброса, а со временем — к сердечной недостаточности.
Эти побочные эффекты раньше наблюдались довольно
часто, так как при ослаблении гипотензивного эффекта
суточную дозу гидралазина часто увеличивали до 400—
1000 мг. Гидралазин лучше переносится в сочетании с
р-адреноблокаторами и диуретиками, хотя побочные
эффекты (например, головная боль) все еще часто
встречаются и могут потребовать его отмены.
Вторая группа побочных эффектов обусловлена
иммунологическими реакциями. Самый частый из таких
побочных эффектов — волчаночный синдром. Гидралазин
может также вызвать гемолитическую анемию, васкулит,
быстропрогрессирующий гломерулонефрит и состояние,
напоминающее сывороточную болезнь. Механизм этих
аутоиммунных реакций не известен, однако показано,
что гидралазин тормозит метилирование ДНК и
способствует образованию Т-лимфоцитов против собственных
антигенов (Cornacchia et al., 1988).
Волчаночный синдром обычно возникает не ранее чем через
6 мес постоянного приема гидралазина; риск его зависит от
пола, расы, активности ацетилирующих ферментов и дозы
препарата (Perry, 1973). В одном исследовании волчаночный синдром
через 3 года лечения возник у 10,4% больных, принимавших в
сутки 200 мг гидралазина, у 5,4% больных, принимавших 100 мг,
и не отмечался у тех, кто принимал 50 мг (Cameron and Ramsay,
1984). Этот синдром в 4 раза чаще встречается у женщин, чем у
мужчин, и чаще у белых, чем у темнокожих. Тест на антинукле-
арные антитела быстрее становится положительным у больных
с низкой активностью ацетилирующих ферментов,
следовательно, появление антител связано с самим препаратом или его
неацетилированным метаболитом. Тем не менее у большинства
больных с положительным тестом на антинуклеарные антитела
волчаночный синдром все же не возникает, поэтому до
развития его клинических проявлений гидралазин отменять не
нужно. Проявления, как правило, такие же, как и при любом
лекарственном волчаночном синдроме: артралгия, артрит и
лихорадка. Возможны плеврит и перикардит; перикардиальный выпот
иногда приводит к тампонаде сердца. В большинстве случаев
достаточно отменить гидралазин, но иногда даже после этого
симптомы сохраняются. В таких случаях показаны глюкокор-
тикоиды.
При приеме гидралазина может возникать дефицит пири-
доксина, проявляющийся нейропатией. Возможно, причина в
том, что гидралазин соединяется с пиридоксином, образуя гид-
разон. При суточной дозе до 200 мг этот побочный эффект
встречается очень редко.
Применение. Гидралазин обычно не применяют в виде
монотерапии для длительного лечения артериальной
гипертонии, так как из-за задержки жидкости и
повышения сердечного выброса его гипотензивный эффект
неустойчив. Кроме того, препарат нужно назначать
особенно осторожно пожилым и больным ИБС — он может
провоцировать ишемию миокарда. Обычная доза внутрь —
25—100 мг 2 раза в сутки. Двукратный прием по крайней
мере так же эффективен, как и четырехкратный,
независимо от активности ацетилирующих ферментов. Во
избежание волчаночного синдрома суточная доза
гидралазина не должна превышать 200 мг. Улиц с низкой
активностью ацетилирующих ферментов такие дозы
гидралазина из-за более высокой биодоступности оказывают
больший эффект, чем у лиц с высокой активностью
ацетилирующих ферментов.
Гидралазин широко используют при артериальной
гипертонии у беременных. Однако на ранних сроках его
нужно назначать осторожно, так как гидралазин может
связываться с ДНК и оказывать мутагенное действие, в
том числе в мутационном тесте Эймса (Williams et al..
1980). Беременным при гипертонических кризах
гидралазин вводят парентерально, однако больным, которые в
силу возраста подвержены ИБС, такое введение не
рекомендуется. Препарат нельзя применять для быстрого
снижения АД при расслаивающей аневризме аорты или
выраженной ИБС.
Миноксидил
Открытие гипотензивного действия миноксидила в 1965 г.
было значительным достижением в лечении
артериальной гипертонии, так как он оказался эффективным у
больных с наиболее тяжелыми и рефрактерными формами
этого заболевания. Структурная формула миноксидила
следующая:
NH2
Миноксидил
Механизм действия. Миноксидил in vitro не активен, но
под действием печеночной сульфотрансферазы из него
образуется активный метаболит — миноксидила сульфат
(McCall et al., 1983). Это не основной путь метаболизма
миноксидила. Миноксидила сульфат, в отличие от
исходного препарата, расслабляет гладкомышечные
сосудистые клетки in vitro. Механизм этого действия состоит
в том, что миноксидила сульфат открывает АТФ-зависи-
мые калиевые каналы, что приводит к усилению
выходящего тока калия, гиперполяризации и расслаблению
гладких мышц (Leblanc et al., 1989).
Фармакологические свойства. Миноксидил расширяет
артериолы и не влияет на вены, что сближает его с гидра-
лазином и диазоксидом. Он повышает приток крови к
коже, скелетным мышцам, ЖКТ и сердцу сильнее, чем к
ЦНС. Значительное усиление притока крови к сердцу
может быть обусловлено метаболическими факторами,
причина которых — рефлекторное повышение
сократимости миокарда и сердечного выброса. Сердечный
выброс может возрастать в 3—4 раза. Изменение сердечного
выброса главным образом зависит от влияния
миноксидила на ОПСС и последующего увеличения венозного
возврата. Как показывает изучение других вазодилатато-
ров, увеличение венозного возврата может быть
обусловлено тем, что миноксидил расширяет преимущественно
артериолы в сосудистых бассейнах с быстрым венозным
оттоком (Ogilvie, 1985). Рефлекторное усиление
сократимости миокарда тоже играет роль в повышении
сердечного выброса, хотя и не основную.
Действие миноксидила на почки сложное. Он
расширяет почечные сосуды, но из-за его гипотензивного
эффекта почечный кровоток может снизиться. Тем не
менее у большинства больных артериальной гипертонией
миноксидил улучшает функцию почек, особенно если
причиной нарушений было высокое АД (Mitchell et al.,
1980). Миноксидил очень активно стимулирует
секрецию ренина; этот эффект обусловлен как усилением
симпатической посылки к почкам, так и активацией

внутрипочечных механизмов регуляции секреции
ренина.
Фармакокинетика. Миноксидил хорошо всасывается в
ЖКТ. После приема внутрь максимальная сывороточная
концентрация достигается через 1 ч, но максимальный
гипотензивный эффект развивается позже — возможно,
из-за медленного образования активного метаболита.
Всосавшийся препарат примерно на 20% элиминируется
с мочой в неизмененном виде, основной же путь
элиминации — печеночный метаболизм. Главный метаболит
миноксидила — глюкуронид — менее активен, чем
миноксидил, но медленнее элиминируется. Степень
биотрансформации миноксидила в активный метаболит —
миноксидила сульфат — у человека не изучалась. Т1/2
миноксидила составляет 3—4 ч, но действует он в течение
24 ч, а иногда и дольше. Это несоответствие связывают с
тем, что миноксидил длительно находится в гладкомы-
шечных клетках сосудов. Однако, не зная фармакокине-
тику его активного метаболита, нельзя точно объяснить,
почему миноксидил действует так долго.
Побочные эффекты. Побочное действие миноксидила
предсказуемы, их можно разделить на три большие
группы: задержка соли и воды, влияние на гемодинамику,
гипертрихоз.
Задержка соли и воды связана с усиленной реабсорб-
цией в проксимальных канальцах, а она, в свою очередь,
со снижением перфузионного давления в почках и с
рефлекторной стимуляцией а-адренорецепторов почечных
канальцев. Подобное уменьшение натрийуреза
наблюдается и при приеме других артериолярных вазодилата-
торов (например, диазоксида и гидралазина). При
приеме миноксидила повышается секреция ренина и альдо-
стерона, но это не главный механизм задержки соли и
воды. Задержку воды обычно устраняют при помощи
диуретиков. Если тиазидные диуретики недостаточно
эффективны, рекомендуются петлевые диуретики
(особенно при почечной недостаточности любой степени).
Миноксидил вызывает барорефлекторное
повышение симпатического тонуса, а потому влияет на сердце
так же, как и гидралазин — повышает ЧСС,
сократимость миокарда и его потребность в кислороде.
Следовательно, у больных ИБС миноксидил может
спровоцировать ишемию миокарда. Симпатическое влияние на
сердце можно ослабить при помощи р-адреноблокато-
ров. Кроме того, Р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ
препятствуют рефлекторному повышению секреции
ренина, тем самым усиливая гипотензивный эффект
миноксидила.
Повышение сердечного выброса, вызываемое мино-
ксидилом, особенно опасно для больных с гипертрофией
и диастолической дисфункцией левого желудочка. Из-за
низкой податливости затруднено наполнение желудочка
при увеличении преднагрузки, а значит, повышается ко-
нечно-диастолическое давление в левом желудочке.
Возможно, именно этим объясняется повышение давления в
легочной артерии, наблюдаемое у больных артериальной
гипертонией при приеме миноксидила (или
гидралазина); дополнительный вклад вносит задержка соли и
воды. У таких больных миноксидил может привести к
развитию сердечной недостаточности; при помощи
диуретиков можно снизить ее риск, но не предупредить
полностью. Перикардиальный выпот — редкое, но тяжелое
осложнение. Он гораздо чаще возникает у больных с
сердечной и почечной недостаточностью, но иногда наблю-
Гипотензивные средства
685
дается и при нормальной функции этих органов.
Небольшой бессимптомный перикардиальный выпот не требует
отмены миноксидила, однако во избежание тампонады
сердца нужно тщательно наблюдать за больным. После
отмены препарата выпот обычно исчезает, но при
повторном назначении появляется вновь (Reichgott, 1981).
У больных, принимающих миноксидил, на ЭКГ часто
наблюдаются сглаженные или инвертированные зубцы Т.
Они не связаны с ишемией миокарда и появляются при
приеме любых препаратов, увеличивающих калиевый
ток. Эти препараты ускоряют реполяризацию миокарда,
укорачивают рефрактерный период, а один из них — пи-
нацидил — снижает порог фибрилляции желудочков и
повышает риск спонтанной фибрилляции на фоне
ишемии миокарда (Chi et al., 1990). Влияние миноксидила на
рефрактерный период и риск фибрилляции желудочков
в ишемизированном миокарде не изучалось.
Гипертрихоз встречается у всех больных, длительно
принимающих миноксидил; возможно, он обусловлен
открыванием калиевых каналов. Волосы усиленно
растут на лице, спине, руках и ногах, что особенно
беспокоит женщин. Их нужно часто сбривать или пользоваться
депиляториями. Сейчас с целью лечения андрогенетиче-
ской алопеции выпускается миноксидил для местного
применения. У некоторых больных он может заметно
влиять на гемодинамику (Leenen et al., 1988).
Другие побочные эффекты встречаются редко. К ним
относят сыпь, синдром Стивенса—Джонсона,
нарушение толерантности к глюкозе, пузыри с серозно-гемор-
рагическим содержимым, появление антинуклеарных
антител, тромбоцитопению.
Применение. Миноксидил рекомендуется при тяжелой
артериальной гипертонии, рефрактерной к другим
гипотензивным препаратам (Campese, 1981). Его успешно
применяют как у взрослых, так и у детей. Миноксидил не
следует использовать в виде монотерапии. Во избежание
задержки жидкости его сочетают с диуретиком, а чтобы
уменьшить рефлекторные изменения гемодинамики — с
препаратом, снижающим активность симпатоадренало-
вой системы (как правило, с адреноблокатором).
Препарат обычно назначают 1—2 раза в сутки, но иногда
приходится увеличивать кратность приема. Можно
начать с суточной дозы 1,25 мг в 1—2 приема и постепенно
повышать ее до 40 мг.
Нитропруссид натрия
Это вещество известно с 1850 г., а его гипотензивное
действие у человека было описано уже в 1929 г. Однако лишь
в середине 1950-х гг. было показано, что нитропруссид
натрия эффективно, быстро и безопасно снижает АД при
тяжелой артериальной гипертонии. В последующем
было установлено, что нитропруссид натрия улучшает
функцию сердца при левожелудочковой недостаточности
(гл. 34). Его структурная формула следующая:
2Na+
NC—Fe—CN
/\
ON CN
Нитропруссид натрия

686
Глава 33
Механизм действия. Нитропруссид натрия — это вазоди-
лататор. В сосудах он превращается в активный
метаболит — N0; сосудорасширяющий эффект последней
опосредован активацией гуанилатциклазы и образованием
цГМФ (Murad, 1986). В образовании N0 из нитропрус-
сида натрия и нитроглицерина участвуют разные
ферменты. Возможно, именно поэтому нитроглицерин и
нитропруссид натрия отличаются по действию на разные
сосудистые бассейны, а привыкание часто развивается к
нитроглицерину и никогда — к нитропруссиду натрия
(Kowaluketal., 1992).
Фармакологические свойства. Нитропруссид натрия
расширяет артериолы и венулы, поэтому изменения
гемодинамики складываются из депонирования крови в
венозном русле и снижения сопротивления артериол.
Благодаря расширению венул препарат сильнее снижает АД
в положении стоя. При нормальной функции левого
желудочка снижение преднагрузки влияет на сердечный
выброс больше, чем снижение посленагрузки, поэтому
сердечный выброс при введении нитропруссида натрия
несколько уменьшается. Напротив, при тяжелой
дисфункции левого желудочка и нарушении его диастолического
растяжения основную роль играет снижение
посленагрузки, которое приводит к повышению сердечного
выброса (гл. 34).
Нитропруссид натрия не оказывает избирательного
действия на те или иные сосудистые бассейны, поэтому
он почти не влияет на распределение кровотока. Как
правило, почечный кровоток и СКФ не меняются, а
активность ренина плазмы возрастает. В отличие от мино-
ксидила, гидралазина, диазоксида и других артериоляр-
ных вазодилататоров, нитропруссид натрия обычно
вызывает только умеренное повышение ЧСС и в целом
снижает потребность миокарда в кислороде.
Фармакокинетика. Нитропруссид натрия разрушается в
сильных щелочных растворах и на свету. Препарат
назначают только в виде в/в инфузий. Он начинает
действовать в течение 30 с; максимальный гипотензивный
эффект наблюдается в течение 2 мин, а после прекращения
инфузий эффект исчезает в течение 3 мин.
Метаболизм нитропруссида в гладкомышечных
клетках начинается с его восстановления, после чего
образуется цианид, а затем NO (Bates et al., 1991; Ivankovich et
al., 1978). В печени цианид под действием тиосульфат-
сульфидтрансферазы превращается в тиоцианат,
который элиминируется почти исключительно почками. При
нормальной функции почек Т1/2 тиоцианата составляет
3 сут, но при почечной недостаточности он может
увеличиваться.
Побочные эффекты. Немедленные побочные эффекты
нитропруссида натрия обусловлены чрезмерным
расширением сосудов с последующей артериальной
гипотонией. Этого обычно можно избежать, если тщательно
следить за уровнем АД и использовать для инфузий
автоматические дозаторы. Реже возникают побочные
эффекты, связанные с избыточным образованием
цианида и тиоцианата. Накопление цианида, приводящее к
тяжелому лактацидозу, обычно наблюдается при
скорости инфузий выше 5 мкг/кг/мин (но иногда и около
2 мкг/кг/мин). Лимитирующим фактором в
метаболизме цианида служит, видимо, уровень серосодержащих
веществ (прежде всего тиосульфата). Если необходимо
вводить нитропруссид натрия в высоких дозах, то
накопление цианида можно предупредить, назначая
одновременно тиосульфат натрия; эффективность
нитропруссида натрия при этом не меняется (Schulz, 1984)
Риск интоксикации тиоцианатом возрастает, если ин-
фузия длится более 24—48 ч, особенно при наличии
почечной недостаточности. Эта интоксикация может
проявляться снижением аппетита, тошнотой, усталостью,
дезориентацией и психозом. При длительной инфузш:
нитропруссида натрия нужно следить за сывороточной
концентрацией тиоцианата — она не должна превышать
0,1 мг/мл. Изредка накопление тиоцианата может
приводить к гипотиреозу, так как он подавляет захват йодг
щитовидной железой. У больных с почечной
недостаточностью избыток тиоцианата можно удалить при
помощи гемодиализа.
Нитропруссид натрия может усилить гипоксемию \
больных с ХОЗЛ, подавляя гипоксическую вазоконст-
рикцию легочных сосудов, усиливая тем самым
неравномерность вентиляционно-перфузионного отношения.
После резкого прекращения инфузий возможна
рикошетная артериальная гипертония (Packer et al., 1979); ее
причиной может быть стойкое повышение активности
ренина плазмы.
Применение. Нитропруссид натрия применяют главных:
образом при тяжелых гипертонических кризах, однакс
он может быть полезен во многих ситуациях, когда
нужно быстро снизить преднагрузку или посленагрузку
сердца. Так, его используют для снижения АД при
расслаивании аорты, для повышения сердечного выброса при
сердечной недостаточности (гл. 34), а также для
снижения потребности миокарда в кислороде при инфаркте
миокарда. Кроме того, для управляемой артериальной
гипотонии во время общей анестезии (чтобы уменьшить
кровотечение при операции) чаще всего используют
именно нитропруссид натрия. При расслаивании аорты
вместе с нитропруссидом натрия нужно обязательно
назначить р-адреноблокатор. Дело в том, что при быстром
снижении АД рефлекторно повышается сократимость
миокарда и, как следствие, скорость нарастания
давления в аорте, приводя к ее дальнейшему расслаиванию.
Нитропруссид натрия выпускается во флаконах по 50 мг.
Содержимое флакона растворяют в 2—3 мл 5% глюкозы, а затем —
в 250—1000 мл 5% глюкозы, получая раствор с концентрацией
50—200 мкг/мл. Нитропруссид натрия разрушается на свету,
поэтому нужно использовать только свежеприготовленный
раствор и сразу заворачивать флакон в непрозрачную обертку.
Способ применения — инфузия с помощью дозатора, во время
которой за больным тщательно наблюдают. При артериальной
гипертонии нитропруссид натрия вводят, как правило, со
скоростью 0,25—1,5 мкг/кг/мин, а больным с нормальным АД для
управляемой артериальной гипотонии (во время общей
анестезии) — быстрее. При длительной инфузий со скоростью выше
5 мкг/кг/мин возможна интоксикация цианидом или
тиоцианатом. Больным, получающим другие гипотензивные
препараты, обычно требуются более низкие дозы. Если при инфузий
со скоростью 10 мкг/кг/мин не удалось снизить АД за 10 мин.
то во избежание побочных эффектов нужно уменьшить
скорость введения.
Диазоксид
Это средство применяют при тяжелых гипертонических кризах,
если нитропруссид натрия (основной препарат) вводить нельзя
из-за отсутствия дозатора или невозможности тщательного
наблюдения за уровнем АД. По строению диазоксид сходен с тиа-
зидными диуретиками, но не обладает мочегонным действием.

очевидно, из-за отсутствия сульфонамидной группы.
Структурная формула диазоксида следующая:
Гипотензивные средства
687
Диазоксид
Механизм действия и фармакологические свойства. Диазоксид
вызывает гиперполяризацию гладкомышечных клеток артерий,
открывая АТФ-зависимые калиевые каналы; в результате
гладкие мышцы расслабляются (Standen et al., 1989). Диазоксид in
vivo действует только на артериолы, почти не влияя на тонус
вен; расширение артериол приводит к выраженному
повышению симпатического тонуса. Из-за повышения частоты и силы
сердечных сокращений сердечный выброс может возрасти
вдвое. Быстрая задержка соли и воды, скорее всего, связана с
увеличением симпатической посылки к почкам и изменениями
внутрипочечной гемодинамики (как и при приеме других арте-
риолярных вазодилататоров). Диазоксид повышает
коронарный кровоток. Мозговой и почечный кровоток благодаря
механизмам ауторегуляции не меняются. При приеме диазоксида
возрастает секреция ренина и, как следствие, концентрация ан-
гиотензина II. Таким образом, целый ряд факторов
(повышение сердечного выброса, задержка соли и воды, увеличение
концентрации ангиотензина II) ослабляют гипотензивный
эффект диазоксида.
Фармакокинетика. Диазоксид хорошо всасывается после
приема внутрь, однако при тяжелой артериальной гипертонии его
вводят только в/в. Он на 20—50% элиминируется почками,
остальная часть превращается в печени в 3-гидроксиметильные и
3-карбоксильные производные (Pruitt et al., 1974). Т,/2
составляет 20—60 ч, но гипотензивный эффект может длиться как 4 ч,
так и 20 ч. Из-за резкого повышения секреции ренина АД может
снижаться не сразу.
Основное показание к диазоксиду — гипертонический криз.
При струйном в/в введении АД снижается в течение 30 с,
максимальный эффект достигается за 3—5 мин. Раньше
рекомендовали вводить в/в струйно 300 мг диазоксида, но это опасно
выраженной артериальной гипотонией с возможным
нарушением мозгового и коронарного кровотока. Риск артериальной
гипотонии можно значительно уменьшить, вводя в/в струйно
50— 150 мг каждые 5— 15 мин, пока не удастся снизить АД до
желаемого уровня (Wilson and Vidt, 1978). Диазоксид можно также
вводить путем медленной A5—30 мг/мин) в/в инфузии (Garrett
and Kaplan, 1982). Его гипотензивный эффект усиливается на
фоне р-адреноблокаторов. Диазоксид не следует применять для
снижения АД при коарктации аорты, артериовенозных свищах,
расслаивании аорты, отеке легких и ИБС.
Побочные эффекты. Самые частые побочные эффекты
диазоксида — ишемия миокарда, задержка соли и воды,
гипергликемия. Диазоксид может спровоцировать или усугубить ишемию
миокарда. Это обусловлено рефлекторным повышением
симпатической посылки к сердцу и феноменом обкрадывания
(приток крови к неишемизированным участкам возрастает, и
при этом страдают отделы, которые кровоснабжаются
суженными сосудами). Задержки жидкости можно избежать,
ограничивая потребление воды и соли. Обычно не рекомендуется
сочетать диазоксид с диуретиками, так как при гипертонических
кризах часто развивается гиповолемия. Гипергликемия
объясняется тем, что диазоксид может подавлять секрецию инсулина
в р-клетках островков поджелудочной железы. Судя по всему,
этот эффект опосредован открыванием АТФ-зависимых
калиевых каналов (Zunkler et al., 1988). Диазоксид не влияет на
чувствительность периферических тканей к инсулину, поэтому
гипергликемия главным образом опасна для больных инсулино-
независимым сахарным диабетом, принимающих пероральные
сахаропонижающие препараты. Описана тяжелая
гипергликемия с гиперосмолярной комой. Резкое снижение АД может
привести к ишемии головного мозга. Диазоксид расслабляет
гладкие мышцы матки и может прекратить схватки, когда его
применяют для снижения АД при эклампсии. Изредка возникают
расстройства ЖКТ, приливы, боль и воспаление при затекании
препарата в окружающие ткани, нарушения восприятия вкуса и
запахов, обильное слюноотделение и одышка.
Антагонисты кальция
Фармакология антагонистов кальция подробно описана
в гл. 32; их применение при сердечной недостаточности
обсуждается в гл. 34, а при аритмиях — в гл. 35.
Антагонисты кальция играют важную роль в лечении
артериальной гипертонии. Стойкая артериальная гипертония
обусловлена повышением ОПСС, что и послужило
предпосылкой к использованию этих препаратов. Сокращение
гладкомышечных клеток сосудов зависит от
концентрации Са2+ в цитоплазме, поэтому, если подавить
трансмембранный вход Са2+, количество Са2+ в цитоплазме
уменьшится. Все антагонисты кальция снижают АД,
расслабляя гладкие мышцы артериол и тем самым уменьшая
ОПСС (Lehmann et al., 1983). Вслед за этим наступает ба-
рорефлекторное повышение симпатического тонуса.
При приеме дигидропиридинов из-за усиления
симпатических влияний на синусовый узел развивается легкая
или умеренная тахикардия, но при приеме верапамила
или дилтиазема она почти не встречается (эти препараты
обладают еще и прямым отрицательным хронотропным
эффектом). Повышение симпатических влияний на
сердце в известной мере компенсирует отрицательный ино-
тропный эффект таких антагонистов кальция, как вера-
памил, дилтиазем и нифедипин. Эта компенсаторная
реакция может иметь большое значение, и о ней всегда
следует помнить, назначая совместно с антагонистами
кальция C-адреноблокаторы — например, тем больным, у
которых может развиться сердечная недостаточность при
повышении АД. Рефлекторное повышение
симпатического тонуса снижает и гипотензивный эффект
антагонистов кальция. Именно поэтому при ослаблении
рефлекторной вазоконстрикции (например, у пожилых или
на фоне приема а-адреноблокаторов) гипотензивный
эффект антагонистов кальция возрастает, вплоть до
чрезмерного падения АД.
Для того чтобы разобраться в эффектах антагонистов
кальция, недостаточно знать их действие в условиях
здорового сердца. Не менее важно знать, какие влияния они
оказывают при сердечной патологии, в частности при
ИБС, сердечной недостаточности (частых спутниках
артериальной гипертонии) и гипертрофии левого
желудочка (одном из факторов риска внезапной смерти у
больных артериальной гипертонией). Расширяя
периферические сосуды, антагонисты кальция могут увеличить
венозный возврат, что приводит к повышению сердечного
выброса (за исключением препаратов с выраженным
отрицательным инотропным действием, например
верапамила и дилтиазема). Этот эффект выражен меньше, чем
при приеме миноксидила или гидралазина, но все же его
необходимо учитывать у больных с диастолической
дисфункцией, обусловленной гипертонической
гипертрофической кардиомиопатией. У таких больных повышен
риск левожелудочковой недостаточности. Показано, что
антагонисты кальция не улучшают диастолическую функ-

688
Глава 33
цию желудочка. По данным первых исследований (без
применения инвазивных методов), под действием
антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией
возрастает скорость раннего диастолического
наполнения левого желудочка. Однако инвазивные методы
показали, что ускорение раннего диастолического
наполнения под действием верапамила сочетается с
нежелательным с точки зрения диастолической функции
повышением конечно-диастолического давления в левом
желудочке (Nishimura et al., 1993).
Таким образом, при диастолической дисфункции
антагонисты кальция не только не улучшают, но могут даже
ухудшить гемодинамику. Нужно учитывать и их
отдаленное влияние на гипертрофию левого желудочка —
основную причину диастолической дисфункции. Обзор всех
проведенных исследований показал, что антагонисты
кальция вызывают обратное развитие гипертрофии левого
желудочка в большей стерени, чем диуретики, но в
меньшей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа (Dalhof
et al., 1993). На основании всех этих данных можно
заключить, что при артериальной гипертонии с гипертрофией
левого желудочка антагонисты кальция, скорее всего, не
являются препаратами выбора для монотерапии, а также
для сочетания с другими препаратами.
Монотерапия антагонистами кальция в равной степени
эффективна при легкой и умеренной артериальной
гипертонии. По данным сравнительных исследований,
антагонисты кальция снижают АД по крайней мере столь же
эффективно, как р-адреноблокаторы и диуретики (Doyle,
1983; Inouyeetal, 1984).
Безопасность некоторых антагонистов кальция при
артериальной гипертонии и сопутствующей ИБС
сегодня ставится под сомнение. Дигидропиридины, а также
верапамил и дилтиазем не улучшают общую
выживаемость после инфаркта миокарда. Данные,
свидетельствующие о том, что дилтиазем может улучшать
выживаемость больных с нормальной систолической функцией
левого желудочка, нельзя считать достоверными,
поскольку эту подгруппу выделили уже после завершения
исследования (Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial
Research Group, 1988). Бета-адреноблокаторы и
ингибиторы АПФ, напротив, достоверно повышают выживаемость
после инфаркта миокарда. Следовательно, у больных
артериальной гипертонией, перенесших инфаркт
миокарда, антагонисты кальция нельзя считать средствами
первого и даже второго ряда.
Доказано, что при сочетании артериальной
гипертонии с сахарным диабетом препаратами выбора являются
ингибиторы АПФ (Estacio et al., 1998), если же их
недостаточно, то можно добавить к лечению антагонисты
кальция.
Антагонисты кальция различаются по побочным
эффектам, но эти эффекты очень редко приводят к отказу
от приема. Дигидропиридины чаще других вызывают
побочные эффекты, связанные с чрезмерным
расширением сосудов. Примерно у 10% больных, получающих
обычные препараты нифедипина, возникают головная боль,
приливы, дурнота, отеки. Дурнота и приливы гораздо
реже встречаются при приеме препаратов нифедипина
длительного действия, а также тех дигидропиридинов,
которые обладают большим Т1/2 и поэтому
характеризуются относительно постоянной сывороточной
концентрацией. Отеки обычно не связаны с задержкой воды;
скорее всего, их причина — повышение
гидростатического давления в венах ног, обусловленное расширением
прекапиллярных артериол и рефлекторным сужением
посткапиллярных венул. Антагонисты кальция тормозят
сокращение нижнего пищеводного сфинктера и могут
вызвать желудочно-пищеводный рефлюкс. Частый
побочный эффект верапамила — запор; другие
антагонисты кальция вызывают его реже. Дилтиазем и верапамил
оказывают отрицательный хронотропный эффект, что
может привести к брадикардии и даже к остановке
синусового узла, особенно при синдроме слабости
синусового узла; этот эффект усиливается при одновременном
приеме р-адреноблокаторов.
Для быстрого снижения АД нифедипин внутрь больше
не назначают. После приема под язык максимальная
сывороточная концентрация достигается не быстрее, чем
после приема внутрь. Более того, по некоторым данным,
если повышение АД не сопровождается признаками
поражения органов-мишеней, то его не нужно быстро
снижать. При гипертоническом кризе в/в вводят препараты
короткого действия. Нифедипин не является
препаратом выбора при отеке легких, возникшем на фоне
артериальной гипертонии: нитропруссид натрия снижает ко-
нечно-диастолическое давление в левом желудочке
сильнее, чем нифедипин в эквивалентной (с точки зрения
гипотензивного эффекта) дозе (Aroney et al., 1991).
Вдобавок эффект нитропруссида натрия удобнее
регулировать. Обычные (не пролонгированные) препараты
нифедипина и препараты других дигидропиридинов
короткого действия при артериальной гипертонии применять не
следует, так как между приемами возникают резкие
перепады АД с рефлекторным повышением
симпатического тонуса.
Тем не менее антагонисты кальция — это
универсальные препараты, эффективность которых доказана во всех
группах больных (Kiowski et al., 1985). Возможно, они
особенно действенны при гипорениновой артериальной
гипертонии. По сравнению с другими препаратами они
чаще помогают пожилым и темнокожим, то есть тем
больным, у которых часто снижена активность ренина
плазмы. Установлено, что дигидропиридины длительного
действия снижают смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний у пожилых (Staessen et al., 1997).
Эффективность антагонистов кальция возрастает при
одновременном приеме ингибиторов АПФ, метилдофы или C-адре-
ноблокаторов. Для сочетания с р-адреноблокатором
нужно подобрать антагонист кальция с относительно
избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин,
никардипин). Диуретики тоже могут повышать
эффективность антагонистов кальция, но данных об этом пока
недостаточно.
Антагонисты кальция способны взаимодействовать с
другими препаратами. Верапамил блокирует Р-глико-
протеид — переносчик, участвующий в почечном и
печеночном метаболизме дигоксина. Поэтому верапамил
подавляет элиминацию дигоксина и других препаратов,
которые элиминируются с участием Р-гликопротеида (гл. 1)
(Pedersen et al., 1981). В сочетании с хинидином
антагонисты кальция могут вызвать выраженную
артериальную гипотонию, особенно у больных гипертрофической
кардиомиопатией.
Антагонисты кальция не следует применять при
синдроме слабости синусового узла или нарушениях АВ-про-

ведения, тяжелой сердечной недостаточности. В то же
время эти препараты, как правило, безопасны при
бронхиальной астме, гиперлипопротеидемии, сахарном
диабете, почечной недостаточности. В отличие от р-адрено-
блокаторов, антагонисты кальция не влияют на
переносимость физической нагрузки, липидный профиль,
уровень мочевой кислоты и электролитов в плазме.
Ингибиторы АПФ
Ангиотензин II — важный гормон, регулирующий
деятельность сердечно-сосудистой системы (гл. 31).
Появление ингибиторов АПФ для приема внутрь — средств,
позволяющих снижать содержание ангиотензина II в
крови, — стало крупным достижением в лечении
артериальной гипертонии. Первым ингибитором АПФ,
разработанным для лечения артериальной гипертонии, был кап-
топрил, но сегодня уже применяются и многие другие:
эналаприл, лизиноприл, хинаприл, рамиприл, беназе-
прил, моэксиприл, фозиноприл, трандолаприл и перин-
доприл. Эти препараты высокоэффективны, достаточно
безопасны и хорошо переносятся больными.
Видимо, ингибиторы АПФ особенно показаны при
сахарном диабете, так как тормозят развитие
диабетической нефропатии. Выявлено, что они замедляют про-
грессирование и других хронических заболеваний почек,
например фокально-сегментарного гломерулосклероза
(причем многие из таких больных страдают и
артериальной гипертонией). По-видимому, у больных
артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка
препаратами первого ряда являются именно ингибиторы
АПФ. Они рекомендуются и при сочетании
артериальной гипертонии с ИБС. Показано, что лечение
ингибиторами АПФ на ранних сроках инфаркта миокарда
позволяет улучшить функцию левого желудочка, снизить
риск осложнений и смертность (гл. 34).
Подавление продукции ангиотензина II отражается и
на секреции некоторых других гормонов, что не менее
важно в лечении артериальной гипертонии. Так, в
присутствии ингибиторов АПФ тормозится секреция альдо-
стерона; этот гормон выделяется при снижении
содержания натрия в организме, а значит, противодействует
натрийуретическому эффекту диуретиков. Поэтому
ингибиторы АПФ усиливают эффект диуретиков. В свою
очередь, диуретики даже в очень низких дозах могут
значительно усиливать гипотензивное действие
ингибиторов АПФ, а при назначении высоких доз диуретиков с
ингибиторами АПФ в некоторых случаях возможна
выраженная артериальная гипотония и гипонатриемия.
Снижение секреции альдостерона, вызываемое
ингибиторами АПФ, отражается на калиевом обмене.
Уровень калия в плазме немного повышается, что не очень
значимо при монотерапии ингибиторами АПФ у
больных с нормальной функцией почек. Однако при
почечной недостаточности возможна выраженная гиперкали-
емия. Более того, ее риск возрастает, если вместе с
ингибиторами АПФ назначают и другие препараты,
вызывающие задержку калия: калийсберегающие диуретики
(амилорид, триамтерен, спиронолактон), НПВС,
препараты калия или р-адреноблокаторы.
Назначая при артериальной гипертонии ингибиторы
АПФ, следует помнить о некоторых мерах
предосторожности. Отек Квинке — редкий, но серьезный, а иногда
даже смертельный побочный эффект. Поэтому, назначая
Гипотензивные средства
689
ингибитор АПФ, больного нужно тщательно
предупредить о том, что при появлении любого признака отека
Квинке нужно прекратить прием препарата.
Ингибиторы АПФ противопоказаны во время беременности, о чем
следует предупреждать женщин детородного возраста.
У большинства больных, принимающих ингибиторы
АПФ, СКФ почти не меняется. Однако при реноваску-
лярной гипертонии СКФ поддерживается благодаря
тому, что ангиотензин II повышает сопротивление
выносящих артериол. Следовательно, при двустороннем
стенозе почечных артерий или стенозе артерии
единственной почки ингибиторы АПФ уменьшают
фильтрационную фракцию и вызывают значимое снижение СКФ.
Ингибиторы АПФ в той или иной степени снижают
АД у большинства больных артериальной гипертонией.
После приема первой дозы препарата АД в некоторых
случаях резко снижается; вероятность этой реакции
зависит от исходной активности ренина плазмы. Таким
образом, следует начинать с низких доз. Впоследствии на
фоне лечения АД обычно снижается постепенно, у
большинства больных максимальный эффект развивается не
ранее чем через неделю. При длительном приеме
ингибиторов АПФ степень снижения АД мало зависит от
исходной активности ренина плазмы. Эти препараты
эффективны у белых молодого и среднего возраста, а у
пожилых темнокожих — наоборот; однако это можно
преодолеть, дополнительно назначая низкие дозы
диуретиков. Подробнее об ингибиторах АПФ см. гл. 31.
Блокаторы ангиотензиновых
рецепторов
Важная роль ангиотензина II в регуляции деятельности
сердечно-сосудистой системы послужила предпосылкой
к созданию и другого класса препаратов — блокаторов
ангиотензиновых рецепторов. Сегодня для лечения
артериальной гипертонии используют лосартан, кандесар-
тан, ирбесартан, валсартан, телмисартан и эпросартан.
Препятствуя действию ангиотензина II на рецепторы,
эти препараты вызывают расслабление гладких мышц и
расширение сосудов, усиливают диурез и натрийурез,
снижают ОЦК, тормозят гипертрофию клеток.
Теоретически блокаторы ангиотензиновых рецепторов должны
быть лишены некоторых недостатков ингибиторов АПФ,
так как последние подавляют не только образование
ангиотензина II из ангиотензина I, но и опосредованное
АПФ разрушение брадикинина и вещества Р.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, в отличие от
ингибиторов АПФ, не вызывают кашель; отек Квинке
встречается редко.
Клонированы два типа ангиотензиновых рецепторов,
названные AT, и АТ2. Первые находятся
преимущественно в сосудах и миокарде, а также в головном мозге,
почках и клубочковой зоне коркового вещества
надпочечников, в которой секретируется альдостерон (гл. 31).
Вторые найдены в мозговом веществе надпочечников,
почках, ЦНС, а также могут играть роль в ангиогенезе (Hori-
uchi et al., 1999). Через АТ,-рецепторы осуществляется
регуляция секреции ренина по механизму
отрицательной обратной связи, и при блокаде этих рецепторов
уровень ренина, а значит, и ангиотензина II возрастает. Как
следствие, усиливается активация незаблокированных

690
Глава 33
АТ2-рецепторов, но клиническая значимость этого до
конца не известна (по последним данным, подавляется
рост и пролиферация клеток).
Побочные эффекты. Мы рассмотрим побочные эффекты
блокаторов ангиотензиновых рецепторов в сравнении с
ингибиторами АПФ. Побочные эффекты ингибиторов
АПФ можно разделить на две большие группы: связанные
и не связанные со снижением уровня ангиотензина П.
Побочные эффекты первой группы присущи и блока-
торам ангиотензиновых рецепторов. К ним относят
артериальную гипотонию, гиперкалиемию, снижение
функции почек (при двустороннем стенозе почечных артерий
или стенозе артерии единственной почки).
Артериальная гипотония более вероятна у тех больных, у которых
АД сильно зависит от уровня ангиотензина II: при гипо-
волемии (например, на фоне приема диуретиков), рено-
васкулярной гипертонии, сердечной недостаточности,
циррозе печени. В таких случаях нужно начинать с
низких доз и следить за изменениями ОЦК. Гиперкалиемия
возникает только при сочетании с другими факторами,
нарушающими калиевый обмен, — почечной
недостаточностью или приемом препаратов, содержащих калий
или уменьшающих его экскрецию.
В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы
ангиотензиновых рецепторов не вызывают кашель. Сообщают об
отеке Квинке, но не ясно, выше ли его частота у больных,
принимающих эти препараты, чем у населения в целом.
Описано нарушение функции печени.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не следует
назначать во II или в III триместрах беременности; их
лучше отменить, как только установлена беременность.
В экспериментах на животных эти препараты в
достаточных концентрациях выделялись с молоком. Хотя не
известно, справедливы ли эти данные в отношении
человека, все же не следует назначать блокаторы
ангиотензиновых рецепторов кормящим женщинам.
Применение. Видимо, в достаточных дозах блокаторы
ангиотензиновых рецепторов при артериальной
гипертонии не менее эффективны, чем ингибиторы АПФ.
Очевидно, они тоже действуют слабее у больных с низкой
активностью ренина плазмы (например, темнокожих).
Максимальный гипотензивный эффект блокаторов
ангиотензиновых рецепторов обычно развивается не ранее
чем через 3—6 нед. Если с их помощью не удается
снизить АД до желаемого уровня, то можно добавить гидро-
хлортиазид или другой диуретик в низких дозах. В
нескольких контролируемых двойных слепых испытаниях,
включавших больных легкой и умеренной артериальной
гипертонией, при неэффективности гидрохлортиазида к
лечению добавляли блокатор ангиотензиновых
рецепторов, и это помогало значительно снизить АД. Тем
больным, у которых АД сильно зависит от уровня
ангиотензина II (например, больным с гиповолемией,
развившейся на фоне лечения диуретиками), рекомендуются более
низкие дозы.
Продолжаются клинические испытания,
оценивающие эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов
ангиотензиновых рецепторов при диабетической нефропа-
тии, ИБС, дисфункции левого желудочка (Pitt et al., 1999а).
У ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых
рецепторов разные механизмы действия, а потому может
различаться и эффективность.
Немедикаментозное лечение
артериальной гипертонии
При диастолическом АД 90—95 мм рт. ст. обычно
рекомендуют начинать с немедикаментозного лечения; в
случае же более выраженной артериальной гипертонии оно
повышает эффективность гипотензивных препаратов.
Эпидемиологические данные подтверждают, что
немедикаментозное лечение снижает риск
сердечно-сосудистых осложнений даже у людей с диастолическим АД
85—90 мм рт. ст. Известно, что больные лучше
соблюдают предписания врача, если проводимое лечение не
отражается на качестве жизни; в то же время все известные
препараты вызывают побочные эффекты. Небольшое
повышение физической активности или изменения
режима питания часто помогают снизить АД до желаемого
уровня и избежать сложностей медикаментозного
лечения. Немедикаментозные методы позволяют больным
играть более активную роль в собственном лечении.
Похудание, низкосолевая диета, ограничение потребления
алкоголя сами по себе снижают АД, а также повышают
эффективность гипотензивных препаратов. Полезны
регулярные динамические нагрузки.
Курение само по себе не вызывает артериальную
гипертонию. Тем не менее среди курильщиков чаще
встречается злокачественная артериальная гипертония (Isles
et al., 1979), кроме того, курение — главный фактор риска
ИБС. Это достаточно веские причины для того, чтобы
каждый больной артериальной гипертонией пытался
бросить курить. При употреблении кофеина могут
повыситься уровень норадреналина в плазме и АД, однако со
временем эти эффекты ослабевают и не приводят к
артериальной гипертонии. Сообщают, что АД снижается при
увеличении потребления кальция. Механизм до конца не
известен, но, скорее всего, связан с подавлением
секреции паратиреоидного гормона. Тем не менее в ряде
исследований препараты кальция не снижали АД у
больных артериальной гипертонией. Возможно, у некоторых
таких больных АД действительно снижается при
высоком потреблении кальция, но их не так легко выявить.
На сегодняшний день все же не рекомендуют назначать
препараты кальция для снижения АД (Kaplan, 1988).
Похудание. Ожирение и артериальная гипертония тесно
взаимосвязаны: чем больше степень ожирения, тем вероятнее
артериальная гипертония. У больных с избыточной массой тела АД
при похудании может снижаться даже без перехода на
низкосолевую диету (Maxwell et al., 1984). Пока не известно, каким
образом ожирение приводит к артериальной гипертонии.
Возможно, при ожирении из-за повышенной секреции инсулина
усиливается реабсорбция натрия в почечных канальцах и
возрастает объем внеклеточной жидкости. Кроме того, при
ожирении повышается симпатический тонус; при похудании же —
наоборот. Многим очень трудно похудеть; рекомендуется
сочетать аэробные физические упражнения с диетой.
Низкосолевая диета. О том, что ограничение потребления
поваренной соли приводит к снижению АД у большинства больных
артериальной гипертонией, знали еще до создания
гипотензивных препаратов (Kempner, 1948). Однако многие больные не
могут резко ограничить потребление поваренной соли.
Несколько исследований показывают, что при ограничении
потребления поваренной соли примерно до 5 г B г Na+) в сутки
систолическое и диастолическое АД в среднем снижаются на 12 и
6 мм рт. ст. соответственно. Чем выше исходное АД, тем
действеннее низкосолевая диета. Кроме того, она особенно
эффективна у больных старше 40 лет (Grobbee and Hofman, 1986). Этот
метод помогает не всем, но он безвреден, и с него всегда можно

начинать при легкой артериальной гипертонии. Кроме того, на
фоне низкосолевой диеты возрастает эффективность
некоторых гипотензивных препаратов.
Ограничение употребления алкоголя. Причиной повышения АД
может быть употребление алкоголя, однако не известно, каким
для этого должно быть его количество (MacMahon et al., 1984).
Злоупотребление алкоголем увеличивает риск инсульта, но не
риск ИБС (Kagan et al., 1985). Доказано, что в малых
количествах алкоголь даже снижает риск ИБС. Механизм повышения
АД под действием этанола пока не известен, но определенную
роль может играть усиление входа кальция в гладкомышечные
клетки сосудов. Лица, злоупотребляющие алкоголем, часто не
соблюдают предписания врача по приему гипотензивных
препаратов. Всем больным артериальной гипертонией рекомендуется
ограничить употребление алкоголя до 30 мл этанола в сутки.
Физические упражнения. У мужчин при повышении физической
активности снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний
(Paffenbarger et al., 1986). Не известно, обусловлено ли это
гипотензивным действием физических упражнений. При
недостаточной активности вероятность артериальной гипертонии
возрастает (Blair et al., 1984). Физические упражнения не всегда
приводят к значимым изменениям АД, однако в тщательно
контролируемых испытаниях показано, что при регулярных
динамических нагрузках как систолическое, так и диастолическое АД
снижаются примерно на 10 мм рт. ст. (Nelson et al., 1986). Механизм
гипотензивного действия физических упражнений до конца не
известен, но обнаружены некоторые гемодинамические и
гуморальные изменения. Так, при регулярных динамических
нагрузках снижаются ОЦК и уровень катехоламинов в плазме,
возрастает концентрация предсердного натрийуретического гормона.
Физические нагрузки могут снижать АД даже у тех больных,
которые не худеют и не уменьшают потребление поваренной соли.
Психическая релаксация. У животных длительное психическое
напряжение может вызвать стойкую артериальную
гипертонию, поэтому предположили, что психическая релаксация
поможет снизить АД у некоторых больных. Это подтверждено в
ряде исследований, хотя в целом психическая релаксация
влияет на АД довольно умеренно и не всегда (Jacob et al., 1986).
Кроме того, трудно оценить отдаленную эффективность этого
метода, возможно, из-за того, что необходимым условием
является точное соблюдение всех предписаний врача. Поэтому метод
можно рекомендовать только немногим желающим с легкой
артериальной гипертонией; за ними нужно наблюдать и при
необходимости перейти к медикаментозному лечению.
Повышение потребления калия. У больных артериальной
гипертонией обнаружена прямая зависимость между АД и
содержанием в организме натрия и обратная зависимость — между АД и
содержанием калия (Lever et al., 1981). Кроме того, у некоторых
больных снижено потребление калия с пищей, а значит, его
сывороточная концентрация и выведение с мочой. При высоком
потреблении калия АД может снизиться за счет усиления
экскреции натрия, подавления секреции ренина, расширения артериол
(возможно, в связи с повышением активности №+,К+-АТФазы
и со снижением внутриклеточной концентрации кальция) и
ослабления реакции на эндогенные сосудосуживающие вещества.
У крыс с артериальной гипертонией препараты калия снижают
АД и риск инсульта независимо от исходного уровня АД (Tobian,
1986). У больных легкой артериальной гипертонией при приеме
внутрь препаратов калия D8 ммоль К+ в сутки) снижается как
систолическое, так и диастолическое АД (Siani et al., 1987).
Препараты калия могут также снижать риск желудочковой экстрасис-
толии и инсульта (Khaw and Barrett-Connor, 1987). Все это
говорит о целесообразности диеты со сниженным содержанием
натрия и повышенным — калия. Однако не следует увеличивать
потребление калия, если больной принимает ингибиторы АПФ.
Перспективы
Сейчас продолжаются клинические испытания, в
которых сравнивают влияние гипотензивных препаратов на
Гипотензивные средства
691
риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность.
Национальным институтом патологии сердца, легких и
крови (Davis et al., 1996) проводится исследование
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial — Испытание гипотензивной и
гиполипидемической терапии для предупреждения
сердечно-сосудистых осложнений). В нем участвуют
больные старше 55 лет, имеющие высокий риск
сердечно-сосудистых осложнений; сравнивают тиазидный диуретик
(хлорталидон), ингибитор АПФ (лизиноприл),
антагонист кальция (амлодипин) и сц-адреноблокатор (докса-
зозин). Одновременно в той же группе оценивают
эффективность гиполипидемического препарата — права-
статина. В исследовании LIFE (Losartan Intervention for
Endpoint Reduction in Hypertension — Влияние лосартана
на прогноз при артериальной гипертонии) сравнивают
влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов
лосартана и р-адреноблокатора атенолола на риск
сердечнососудистых осложнений и смертность у больных 55—
88 лет, страдающих артериальной гипертонией и
имеющих гипертрофию левого желудочка (Dahlof et al., 1998).
В исследовании AASK (The African-American Study of
Kidney Disease — Исследование болезней почек у
темнокожих) оценивают эффективность трех режимов
гипотензивной терапии по влиянию на прогрессирование
гипертонического нефросклероза у темнокожих и
выясняют, до какого уровня у них следует снижать АД (Wright et
al., 1996).
Подробнее об артериальной гипертонии см. гл. 246
руководства Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill,
New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли
Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
Литература
Aroney, C.N., Semigran, M.J., Dec, G.W., Boucher, C.A., and Fi-
fer, M.A. Left ventricular diastolic function in patients with left
ventricular systolic dysfunction due to coronary artery disease and effect of nicar-
dipine. Am. J. Cardiol, 1991, 67:823-829.
Azuma, J., Sawamura, A., Harada, H., Awata, N., Kishimoto, S., and
Sperelakis, N. Mechanism of direct cardiostimulating actions of hydrala-
zine. Eur. J. Pharmacol, 1987,135:137-144.
Bates, J.N., Baker, M.T., Guerra, R. Jr., and Harrison, D.G. Nitric
oxide generation from nitroprusside by vascular tissue. Evidence that
reduction of the nitroprusside anion and cyanide loss are required. Biochem.
Pharmacol, 1991,42:S157-S165.
Beckmann, M.L., Geiber, J.G., Byyny, R.L., LoVerde, M., and Nies, A.S.
Propranolol increases prostacyclin synthesis in patients with essential
hypertension. Hypertension, 1988,12:582-588.
Bennett, W.M., McDonald, W.J., Kuehnel, E., Hartnett, M.N., and
Porter, G.A. Do diuretics have antihypertensive properties independent of
natriuresis? Clin. Pharmacol Then, 1977, 22:499-504.
Blair, S.N., Goodyear, N.N., Gibbons, L.W., and Cooper, K.H.
Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men
and women. JAMA, 1984, 252:487-490.
Bobik, A., Jennings, G., Jackman, G., Oddie, C, and Korner, P.
Evidence for a predominantly central hypotensive effect of alpha-methyldopa
in humans. Hypertension, 1986, 8:16—23.
Bobik, A., Oddie C, Scott P., Mill, G., and Korner, P. Relationships
between the cardiovascular effects of a-methyldopa and its metabolism in
pontomedullary noradrenergic neurons of the rabbit. /. Cardiovasc. Phar-
macol, 1988,11:529-537.
Cameron, H.A., and Ramsay, L.E. The lupus syndrome induced by
hydralazine: a common complication with low dose treatment. Br. Med. J.
[Clin. Res. Ed.], 1984,289:410-412.
Campbell, N.R., Sundaram, R.S., Werness, P.G., Van Loon, J., and
Weinshilboum, R.M. Sulfate and methyldopa metabolism: metabolite

692
Глава 33
patterns and platelet phenol sulfotransferase activity. Clin. Pharmacol.
Ther., 1985, 37:308-315.
CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecai-
nide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after
myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)
Investigators. N. Engl. J. Med., 1989, 321:406-412.
Chi, L., Uprichard, A.C., and Lucchesi B.R. Profibrillatory actions of
pinacidil in a conscious canine model of sudden coronary death. J. Cardi-
ovasc. Pharmacol., 1990, 15:452-464.
Collins, R., Peto, R., MacMahon S., Hebert, P., Fiebach, N.H., Eber-
lein, K.A., Godwin, J., Qizilbash, N., Taylor, J.O., and Hennekens, C.H.
Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, Short-term
reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epi-
demiological context. Lancet, 1990, 335:827-838.
Cornacchia, E., Golbus, J., Maybaum, J., Strahler, J., Hanash, S., and
Richardson, B. Hydralazine and procainamide inhibit T cell DNAmethy-
lation and induce autoreactivity. /. Immunol., 1988,140:2197-2200.
Curtis, M.J., and Hearse, D.J. Ischaemia-induced and reperfusion-in-
duced arrhythmias differ in their sensitivity to potassium: implications for
mechanisms of initiation and maintenance of ventricular fibrillation. /.
Mol. Cell. Cardiol., 1989,21:21-40.
Dahlof, В., Devereux, R.B., Julius, S., Kjeldsen, S.E., Beevers, G., de
Faire, U., Fyhrquist, E, Hedner, T, Ibsen, H., Kristianson, K., Lederbal-
le-Pedersen, O., Lindholm, L.H., Nieminen, M.S., Omvik, P., Oparil, S.,
and Wedel, H. Characteristics of 9194 patients with left ventricular
hypertrophy: the LIFE study. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in
Hypertension. Hypertension, 1998, 32:989-997.
Dahlof, В., Lindholm, L.H., Hansson, L., Schersten, В., Ekbom, Т.,
and Wester, P.O. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old
Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 1991, 338:1281-
1285.
Dahlof, В., Pennert K., and Hansson, L. Reversal of left ventricular
hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment
studies. Am. J. Hypertens., 1992, 5:95-110.
Davis, B.R., Cutler, J.A., Gordon, D.J., Furberg, CD., Wright, J.T. Jr.,
Cushman, W.C., Grimm, R.H., LaRosa, J., Whelton, P.K., Perry, H.M.,
Alderman, M.H., Ford, C.E., Oparil, S., Francis, C, Proschan, M., Pre-
ssel, S., Black, H.R., and Hawkins, CM. Rationale and design for the An-
tihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am. J. Hypertens., 1996, 9:
342-360.
DeCarvalho, J.G., Emery, A.C, Jr., and Frohlich, E.D. Spironolacto-
ne and triamterene in volume-dependent essential hypertension. Clin.
Pharmacol. Ther., 1980,27:53-56.
Estacio, R.O., Jeffers, B.W., Hiatt, W.R., Biggerstaff, S.L., Gifford, N.,
and Schrier, R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on
cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes
and hypertension. N. Engl. J. Med., 1998, 338:645-652.
Falch, D.K., and Schreiner, A. The effect of spironolactone on lipid,
glucose and uric acid levels in blood during long-term administration to
hypertensives. Acta Med.Scand., 1983, 213:27-30.
Fouad, F.M., Nakashima, Y, Tarazi, R.C, and Salcedo, E.E. Reversal
of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with met-
hyldopa. Lack of association with blood pressure control. Am. J. Cardiol,
1982,49:795-801.
Frisk-Holmberg, M., Paalzow, L., and Wibell, L. Relationship between
the cardiovascular effects and steady-state kinetics of clonidine in
hypertension. Demonstration of a therapeutic window in man. Eur. J. Clin.
Pharmacol, 1984,26:309-313.
Frisk-Holmberg, M., and Wibell, L. Concentration-dependent blood
pressure effects of guanfacine. Clin. Pharmacol. Ther., 1986,39:169—172.
Gall, M.A., Rossing, P., Skftt, P., Hommel, E., Mathiesen, E.R., Ger-
des, L.U., Lauritzen, M., Vflund, A., Fcrgeman, O., Beck-Nielsen, H.,
and Parving, H.H. Placebo-controlled comparison of captopril, metopro-
lol, and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic
patients with primary hypertension. Am. J. Hypertens., 1992, 5:257—265.
Garrett, B.N., and Kaplan, N.M. Efficacy of slow infusion of diazoxide
in the treatment of severe hypertension without organ hypoperfusion. Am.
Heart J., 1982,103:390-394.
Gehr, M., MacCarthy, E.P., and Goldberg, M. Guanabenz: a centrally
acting, natriuretic antihypertensive drug. Kidney Int., 1986, 29:1203—
1208.
Gellai, M., and Edwards, R.M. Mechanism of ct2-adrenoceptor
agonist-induced diuresis. Am. J. Physiol, 1988, 255:F317-F323.
Giachetti, A., and Shore, PA. The reserpine receptor. Life ScL, 1978,
23:89-92.
Goldstein, D.S., Levinson, P.D., Zimlichman, R., Pitterman, A.,
Stull, R., and Keiser, H.R. Clonidine suppression testing in essential
hypertension. Ann. Intern. Med., 1985,102:42-49.
Granata, A.R., Numao, Y., Kumada, M., and Reis, D.J. Al noradre-
nergic neurons tonically inhibit sympathoexcitatory neurons of Cl area in
rat brainstem. Brain Res., 1986, 377:127-146.
Hansson, L., Zanchetti, A., Carmthers, S.G., Dahlof, В., Elmfeldt, D.,
Julius, S., Menard, J., Rahn, K.H., Wedel, H., and Westerling, S. Effects
of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with
hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet, 1998, 351:1755-
1762.
Horiuchi, M., Akishita, M., and Dzau, V.J. Recent prpgress in angio-
tensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system.
Hypertension, 1999, 33:613-621.
Inouye, I.K., Massie, B.M., Benowitz, N., Simpson, P., and Loge, D.
Antihypertensive therapy with diltiazem and comparison with
hydrochlorothiazide. Am. J. Cardiol, 1984, 53:1588-1592.
Isles, C, Brown, J.J., Cumming, A.M., Lever, A.F, McAreavey, D.,
Robertson, J.I., Hawthorne, V.M., Stewart, G.M., Robertson, J.W., and
Wapshaw, J. Excess smoking in malignant-phase hypertension. Br. Med.
/.,1979,1:579-581.
Jacob, R.G., Shapiro, A.P., Reeves, R.A., Johnsen, A.M.,
McDonald, R.H., and Coburn, PC Relaxation therapy for hypertension.
Comparison of effects with concomitant placebo, diuretic, and p-blocker.
Arch. Intern. Med., 1986,146:2335-2340.
Jeunemaitre, X., Charm, A., Chatellier, G., Degoulet, P., Julien, J.,
Plouin, P.-E, Corvol, P., and Menard, J. Long-term metabolic effects of
spironolactone and thiazides combined with potassium-sparing agents for
treatment of essential hypertension. Am. J. Cardiol, 1988,62:1072-1077.
Joint National Committee. The sixth report of the Joint National
Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood
pressure. Arch. Intern. Med., 1997,157:2413-2446.
Kagan, A., Popper, J.S., Rhoads, G.G., and Yano, K. Dietary and other
risk factors for stroke in Hawaiian Japanese men. Stroke, 1985,16:390-396.
Kempner, W. Treatment of hypertensive vascular disease with rice diet.
Am. J. Med., 1948,4:545-577.
Khaw, K.-T, and Barrett-Connor, E. Dietary potassium and stroke
associated mortality. A 12 year prospective population study. N. Engl. J.
Med., 1987,316:235-240.
Kowaluk, E.A., Seth, P., and Fung, H.L. Metabolic activation of
sodium nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth muscle. /. Pharmacol.
Exp. Ther., 1992, 262:916-922.
Leblanc, N., Wilde, D.W, Keef, K.D., and Hume, J.R. Electrophysio-
logical mechanisms of minoxidil sulfate-induced vasodilation of rabbit
portal vein. Circ. Res., 1989, 65:1102-1111.
Leenen, F.H., Smith, D.L., and Unger, W.P. Topical minoxidil: cardiac
effects in bald man. Br. J. Clin. Pharmacol, 1988, 26:481-485.
Lever, A.F, Beretta-Piccoli, C, Brown, J.J., Davies, D.L., Fraser, R.,
and Robertson, J.I. Sodium and potassium in essential hypertension. Br.
Med. J. [Clin. Res. Ed.], 1981, 283:463-468.
Link, R.E., Desai, K., Hein, L., Stevens, M.E., Chruscinski, A.,
Bernstein, D., Barsh, G.S., and Kobilka, B.K. Cardiovascular regulation in
mice lacking a2-adrenergic receptor subtypes b and с Science, 1996,273:
803-805.
McCall, J.M., Aiken, J.W, Chidester, C.G., DuCharme, D.W, and
Wendling, M.G. Pyrimidine and triazine 3-oxide sulfates: a new family of
vasodilators. /. Med. Chem., 1983, 26:1791-1793.
Macdougall, I.C., Isles, C.G., Stewart, H., Inglis, G.C., Finlayson, J.,
Thomson, I., Lees, K.R., McMillan, N.C., Morley, P., and Ball, S.G.
Overnight clonidine suppression test in the diagnosis and exclusion of
pheochromocytoma. Am. J. Med., 1988, 84:993-1000.
MacMahon, S.W, Blacket, R.B., Macdonald, G.J., and Hall, W
Obesity, alcohol consumption and blood pressure in Australian men and
women. The National Heart Foundation of Australia Risk Factor Prevalence
Study. /. Hypertens., 1984, 2:85-91.
MacMillan, L.B., Hein, L., Smith, M.S., Piascik, M.T., and Lim-
bird, L.E. Central hypotensive effects of the cc2A-adrenergic receptor
subtype. Science, 1996, 273:801-803.
Maxwell, M.H., Kushiro, Т., Dornfeld, L.P., Tuck, M.L., and Waks, A.U.

BP changes in obese hypertensive subjects during rapid weight loss.
Comparison of restricted v. unchanged salt intake. Arch. Intern. Med., 1984,
144:1581-1584.
Medical Research Council Working Party. Comparison of the antihy-
pertensive efficacy and adverse reactions to two doses of bendrofluazide
and hydrochlorothiazide and the effect of potassium supplementation on
the hypotensive action of bendrofluazide: substudies of the Medical
Research Council's trials of treatment of mild hypertension: Medical Research
Council Working Party. /. Clin. Pharmacol, 1987, 27:271-277.
Medical Research Council Working Party. Medical Research Council
trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC
Working Party. Br. Med. J, 1992, 304:405-412.
Metz, S., Klein, C, and Morton, N. Rebound hypertension after
discontinuation of transdermal clonidine therapy. Am. J. Med., 1987,82:17-19.
Mitchell, H.C., Graham, R.M., and Pettinger, WA. Renal function
during long-term treatment of hypertension with minoxidil: comparison of
benign and malignant hypertension. Ann. Intern. Med., 1980,93:676—681.
Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect
of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N.
Engl. J. Med., 1988, 319:385-392.
Multicenter Diuretic Cooperative Study Group. Multiclinic
comparison of amiloride, hydrochlorothiazide, and hydrochlorothiazide plus ami-
loride in essential hypertension. Arch. Intern. Med., 1981,141:482-486.
Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple risk
factor intervention trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA,
1982,248:1465-1477.
Murad, F. Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodila-
tion. /. Clin. Invest., 1986, 78:1-5.
Nelson, L., Jennings, G.L., Esler, M.D., and Korner, P.I. Effect of
changing levels of physical activity on blood-pressure and haemodyna-
mics in essential hypertension. Lancet, 1986, 2:473-476.
Nishimura, R.A., Schwartz, R.S., Holmes, D.R. Jr., Tajik, A.J. Failure
of calcium channel blockers to improve ventricular relaxation in humans.
/. Am. Coll. Cardioi, 1993, 21:182-188.
Ogilvie, R.I. Comparative effects of vasodilator drugs on flow
distribution and venous return. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1985,63:1345-1355.
Packer, M., Meller, J., Medina, N., Gorlin, R., and Herman, M.V.
Rebound hemodynamic events after the abrupt withdrawal of nitroprusside
in patients with severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 1979', 301:
1193-1197.
Paffenbarger, R.S. Jr., Hyde, R.T., Wing, A.L., and Hsieh, C.-C.
Physical activity, all-cause mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J.
Med., 1986,314:605-613.
Pedersen, K.E., Dorph-Pedersen, A., Hvidt, S., Klitgaard, N.A., and
Nielsen-Kudsk, F. Digoxin-verapamil interaction. Clin. Pharmacol. Ther.,
1981,30:311-316.
Pitt, В., Poole-Wilson, P., Segal, R., Martinez, F.A., Dickstein, K.,
Camm, A.J., Konstam, M.A., Riegger, G., Klinger, G.H., Neaton, J.,
Sharma, D., and Thiyagarajan, B. Effects of losartan versus captopril on
mortality in patients with symptomatic heart failure: rationale, design,
and baseline characteristics of patients in the Losartan Heart Failure
Survival Study-ELITE II. /. Card. Fail., 1999a, 5:146-154.
Pitt, В., Zannad, F, Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,
Palensky, J., and Wittes, J. The effect of spironolactone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone
Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 1999b, 341:709-717.
Pruitt, A.W., Faraj, B.A., and Dayton, PG. Metabolism of diazoxide
in man and experimental animals. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1974, 188:
248-256.
Ram, C.V., Garrett, B.N., and Kaplan, N.M. Moderate sodium
restriction and various diuretics in the treatment of hypertension. Arch. Intern.
Med., 1981,141:1015-1019.
Reece, P.A., Stafford, I., Prager, R.H., Walker, G.J., and Zacest, R.
Synthesis, formulation, and clinical pharmacological evaluation ofhydra-
lazine pyruvic acid hydrazone in two healthy volunteers. /. Pharm. Sci.,
1985,74:193-196.
Reichgott, M.J. Minoxidil and pericardial effusion: an idiosyncratic
reaction. Clin. Pharmacol. Ther., 1981, 30:64-70.
Reid, J.L., Wing, L.M., Mathias, C.J., Frankel, H.L., and Neill, E. The
central hypotensive effect of clonidine. Studies in tetraplegic subjects.
Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 21:375-381.
Sattler, R.W., and van Zwieten, PA. Acute hypotensive action of
2-B,6-dichlorophenylamino)-2-imidazolinehydrochloride (St 155) after
infusion into the cat's vertebral artery. Eur. J. Pharmacol., 1967,2:9—13.
Гипотензивные средства
693
Schrijver, G., and Weinberger, M.H. Hydrochlorothiazide and
spironolactone in hypertension. Clin. Pharmacol. Ther., 1979, 25:33-42.
Sen, G., and Bose, K.C. Rauwolfla serpentina, a new Indian drug for
insanity and high blood pressure. Indian Med. World, 1931, 2:194-201.
Shah, S., Khatri, I., and Freis, E.D. Mechanism of antihypertensive
effect of thiazide diuretics. Am. Heart J., 1978, 95:611-618.
SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by
antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic
hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program
(SHEP). JAMA, 1991, 265:3255-3264.
Siani, A., Strazzullo, P., Russo, L., Guglielmi, S., Iacoviello, L., Ferra-
ra, L.A., and Mancini, M. Controlled trial of long-term oral potassium
supplements in patients with mild hypertension. Br. Med. J. [Clin. Res.
Ж7,1987,294:1453-1456.
Siscovick, D.S., Raghunathan, Т.Е., Psaty, B.M., Koepsell, T.D., Wic-
klund, K.G., Lin, X., Cobb, L., Rautaharju, P.M., Copass, M.K., and
Wagner, E.H. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary
cardiac arrest. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1852-1857.
Staessen, J.A., Fagard, R., Thijs, L., Celis, H., Arabidze, G.G., Birken-
hager, W.H., Bulpitt, C.J., de Leeuw, P.W., Dollery, C.T., Fletcher, A.E.,
Forette, F, Leonetti, G., Nachev, C, O'Brien, E.T., Rosenfeld, J., Rodi-
cio, J.L., Tuomilehto, J., and Zanchetti, A. Randomised double-blind
comparison of placebo and active treatment for older patients with
isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)
Trial Investigators. Lancet, 1997, 350:757-764.
Standen, N.B., Quayle, J.M., Davies, N.W, Brayden, J.E., Huang, Y.,
and Nelson, M.T. Hyperpolarizing vasodilators activate ATP-sensitive K+'
channels in arterial smooth muscle. Science, 1989, 245:177—180.
Tobian, L. High potassium diets markedly protect against stroke deaths
and kidney disease in hypertensive rats, a possible legacy from prehistoric
times. Can. J. Physiol. Pharmacol, 1986, 64:840-848.
Tobian, L., Brunner, H.R., Cohn J.N., Gavras, H., Laragh J.H., Ma-
terson, B.J., and Weber, M.A. Modern strategies to prevent coronary
sequelae and stroke in hypertensive patients differ from the JNC V
Consensus Guidelines. Am. J. Hypertens., 1994, 7:859-872.
van den Meiracker, A.H., Man in't Veld, A.J., van Eck, H.J., Booms-
ma, F, and Schalekamp, M.A. Hemodynamic and hormonal adaptations
to p-adrenoceptor blockade. A 24-hour study of acebutolol, atenolol, pin-
dolol, and propranolol in hypertensive patients. Circulation, 1988, 78:
957-968.
Veterans Administration Cooperative Study Group on Hypertensive
Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in
patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg.
JAMA, 1967, 202:1028-1034.
Veterans Administration Cooperative Study Group on Hypertensive
Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in
patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg.
JAMA, 1970,213:1143-1152.
Williams, G.M., Mazue, G., McQueen, C.A., and Shimada, T. Geno-
toxicity of the antihypertensive drugs hydralazine and dihydralazine.
Science, 1980,210:329-330.
Wilson, D.J., and Vidt, D.G. Control of severe hypertension with pulse
doses of diazoxide. Clin. Pharmacol Ther., 1978, 23:135-140.
Wilson, M.F, Haring, O., Lewin, A., Bedsole, G., Stepansky, W, Fil-
lingim, J., Hall, D., Roginsky, M., McMahon, EG., Jagger, P., and
Strauss, M. Comparison of guanfacine versus clonidine for efficacy, safety and
occurrence of withdrawal syndrome in step-2 treatment of mild to
moderate essential hypertension. Am. J. Cardioi, 1986, 57:43E-49E.
Wright, J.M., Orozco-Gonzalez, M., Polak, G., and Dollery, C.T.
Duration of effect of single daily dose methyldopa therapy. Br. J. Clin.
Pharmacol, 1982,13:847-854.
Wright, J.T. Jr., Kusek, J.W., Toto, R.D., Lee, J.Y., Agodoa, L.Y.,
Kirk, K.A., Randall, O.S., and Glassock, R. Design and baseline
characteristics of participants in the African-American Study of Kidney Disease
and Hypertension (AASK) Pilot Study. Control. Clin. Trials, 1996,17:3S-
16S.
Yano, K., Hirata, M., Matsumoto, Y, Hano, O., Mori, M., Ahmed, R.,
Mitsuoka, T, and Hashiba, K. Effects of chronic hypokalemia on
ventricular vulnerability during acute myocardial ischemia in the dog. Jpn.
Heart J, 1989,30:205-217.
Ziinkler, B.J., Lenzen, S., Manner, K., Panten, U., andTrube, G.
Concentration-dependent effects of tolbutamide, meglitinide, glipizide, gli-

694
Глава 34
benclamide and diazoxide on ATP-regulated K+ currents in pancreatic
B-cells. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1988, 337:225-230.
Книги и обзорные статьи
Amdisen, A. Lithium and drug interactions. Drugs, 1982,24:133-139.
Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S. a-Met-
hyl-/?-tyrosine: a review of its pharmacology and clinical use. Drugs, 1981,
21:81-89.
Campese, V.M. Minoxidil: a review of its pharmacological properties
and therapeutic use. Drugs, 1981, 22:257-278.
Cubeddu, L.X. New cc,-adrenergic receptor antagonists for the
treatment of hypertension: role of vascular alpha receptors in the control of
peripheral resistance. Am. Heart J., 1988,116:133-162.
Doyle, A.E. Comparison of beta-adrenoceptor blockers and calcium
antagonists in hypertension. Hypertension, 1983, 5:11103-11108.
Freis, E.D. How diuretics lower blood pressure. Am. Heart J., 1983,
106:185-187.
Grobbee, D.E., and Hofman, A. Does sodium restriction lower blood
pressure? Br. Med. J. [Clin. Res. Ed.], 1986, 293:27-29.
Holmes, В., Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S.
Guanabenz. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic
efficacy in hypertension. Drugs, 1983, 26:212-229.
Houston, M.C., and Hodge, R. Beta-adrenergic blocker withdrawal
syndromes in hypertension and other cardiovascular diseases. Am. Heart
/.,1988,116:515-523.
Insel, P.A., and Motulsky, H.J. A hypothesis linking intracellular
sodium, membrane receptors, and hypertension. Life ScL, 1984, 34:1009—
1013.
Ivankovich, A.D., Miletich, D.J., and Tinker, J.H. Sodium nitroprussi-
de: metabolism and general considerations. Int. Anesthesiol. Clin., 1978,
16:1-29.
Kaplan, N.M. Calcium and potassium in the treatment of essential
hypertension. Semin. NephroL, 1988, 8:176-184.
Kiowski, W., Buhler, F.R., Fadayomi, M.O., Erne, P., Muller, F.B.,
Hulthen, U.L., and Bolli, P. Age, race, blood pressure and renin:
predictors for antihypertensive treatment with calcium antagonists. Am. J. Car-
diol, 1985, 56:81H-85H.
Langer, S.Z., Cavero, I., and Massingham, R. Recent developments in
noradrenergic neurotransmission and its relevance to the mechanism of
action of certain antihypertensive agents. Hypertension, 1980,2:372—382.
Lardinois, C.K., and Neuman, S.L. The effects of antihypertensive
agents on serum lipids and lipoproteins. Arch. Intern. Med., 1988, 148:
1280-1288.
Lehmann, H.-U., Hochrein, H., Witt, E., and Mies, H.W. Hemodyna-
mic effects of calcium antagonists. Review. Hypertension, 1983, 5:1166—
1173.
Lund-Johansen, P. Hemodynamic effects of C-blocking compounds
possessing vasodilating activity: a review of labetalol, prizidilol, and dile-
valol. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1988, ll(suppl 2):S12-S17.
Perry, H.M. Jr. Late toxicity to hydralazine resembling systemic lupus
erythematosus or rheumatoid arthritis. Am. J. Med., 1973, 54:58-72.
Reece, PA. Hydralazine and related compounds: chemistry,
metabolism, and mode of action. Med. Res. Rev., 1981,1:73-96.
Reid, J.L. Alpha-adrenergic receptors and blood pressure control. Am.
J. CardioL, 1986, 57:6E-12E.
Schulz, V. Clinical pharmacokinetics of nitroprusside, cyanide, thio-
sulphate and thiocyanate. Clin. Pharmacokinet., 1984, 9:239-251.
Sorkin, E.M., and Heel, R.C. Guanfacine. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the
treatment of hypertension. Drugs, 1986, 31:301-336.
Strandhoy, J.W. Role of alpha-2 receptors in the regulation of renal
function. /. Cardiovasc. Pharmacol, 1985, 7(suppl 8):S28-S33.
Webster, J. Interactions of NSAIDs with diuretics and p-blockers
mechanisms and clinical implications. Drugs, 1985, 30:32-41.
34 L Уи, У Колючий
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
На долю сердечной недостаточности — одного из самых
распространенных синдромов во врачебной практике — в
развитых странах приходится едва ли не наибольшее число
смертельных исходов и случаев инвалидности. Только в США
ею страдают более 4,6млн людей, и ежегодно сотни тысяч
из них умирают от этого заболевания (American Heart
Association, 1999). Риск смертельного исхода при сердечной
недостаточности не меньше, чем при основных
злокачественных новообразованиях. Пятилетняя выживаемость
больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью в
среднем составляет всего 35%. За последние 20лет удалось
лучше понять патогенез сердечной недостаточности и
создать новые препараты для ее лечения, благодаря чему
сегодня врачи могут эффективнее устранять симптомы и
замедлять прогрессирование этого заболевания.
Здесь мы рассмотрим медикаментозное лечение
сердечной недостаточности, обусловленной систолической и диа-
столической дисфункцией желудочков (то есть
систолической и диастолической сердечной недостаточности).
Систолическая дисфункция (например, при дилатационной и
ишемической кардиомиопатиях) характеризуется дила-
тацией желудочков. При диастолической дисфункции
(например, при стойкой артериальной гипертонии, клапанных
стенозах, гипертрофической кардиомиопатии) объем
желудочков обычно мал, а их стенки утолщены и плохо
податливы. На самом же деле у многих больных нарушения
гемодинамики обусловлены сочетанием систолической и
диастолической дисфункции. Таким образом, при лечении
нужно исходить из особенностей патогенеза сердечной
недостаточности у данного больного.
Фармакология многих препаратов подробно
рассматривается в других главах, и здесь мы коснемся лишь тех их
особенностей, которые важны в лечении сердечной
недостаточности. Сегодня первостепенное место в нем
занимают ингибиторы АПФ (гл. 31) ufi-адреноблокаторы (гл. 10),
и им будет уделено особое внимание.
Цели лечения
Устранение симптомов. Основная цель лечения
сердечной недостаточности — устранить симптомы,
возникающие из-за гемодинамических нарушений. Увеличение
ОЦК и диастолического давления в желудочках
приводит к венозному застою в большом и малом кругах
кровообращения. Застой в малом круге проявляется одышкой
при физической нагрузке и ортопноэ. Из-за снижения
сердечного выброса возникает утомляемость, снижается
переносимость физической нагрузки.
Для устранения симптомов нужно прежде всего
улучшить гемодинамику, для чего используют препараты,
повышающие сердечный выброс либо уменьшающие
диастолическое давление в желудочках (за счет
снижения венозного возврата). Стационарное лечение
тяжелой сердечной недостаточности включает в/в введение
диуретиков, инотропных средств (р-адреностимулято-
ров или ингибиторов фосфодиэстеразы) и вазодилатато-

ров (нитропруссида натрия или нитроглицерина). В
амбулаторных же условиях, где не требуется неотложная
помощь, используют препараты для приема внутрь:
диуретики, сердечные гликозиды, вазодилататоры
(например, ингибиторы АПФ).
Влияние на перестройку желудочков. Даже после
прекращения повреждающих воздействий на сердце
дисфункция миокарда часто прогрессирует. Это обусловлено
перестройкой желудочков, усугубляющей нарушения их
структуры и функции (Cohn, 1995). Таким образом,
вторая цель терапии — замедлить или предупредить про-
грессирование этой перестройки.
Дисфункция миокарда приводит к увеличению ОЦК и
активации ряда нейрогуморальных систем, особенно
симпатической и ренин-ангиотензиновой. Эти
компенсаторные реакции, сложившиеся в ходе эволюции,
помогают поддерживать кровоснабжение жизненно
важных органов за счет увеличения преднагрузки левого
желудочка и тонуса артерий, усиления сократимости
миокарда. Однако со временем они начинают
способствовать прогрессированию дисфункции миокарда. По мере
увеличения ОЦК повышается диастолическое давление
в желудочках, из-за чего возрастает и напряжение в их
стенке. Активация упомянутых нейрогуморальных
систем приводит к повышению тонуса артерий и вен, что
Лечение сердечной недостаточности
695
также вызывает увеличение напряжения в стенке
желудочков. Кроме того, некоторые гормоны и медиаторы
(например, норадреналин и ангиотензин II) могут прямо
действовать на миокард и вызывать перестройку
желудочков, усиливая апоптоз кардиомиоцитов, нарушая
экспрессию генов и меняя состав внеклеточного матрикса
(Colucci and Braunwald, 2000).
Установлено, что препараты, снижающие напряжение
в стенке желудочков (например, вазодилататоры) либо
подавляющие активность ренин-ангиотензиновой
(например, ингибиторы АПФ) или симпатической системы
(например, р-адреноблокаторы), замедляют прогресси-
рование перестройки желудочков. Именно поэтому они
служат основой длительной терапии сердечной
недостаточности. Одни из этих препаратов быстро улучшают
гемодинамику и уменьшают симптомы (вазодилататоры,
ингибиторы АПФ). Другие же (Р-адреноблокаторы) на
некоторое время могут ухудшить гемодинамику, что
отразится и на состоянии больных. На рис. 34.1
представлен патогенез сердечной недостаточности и точки
приложения основных препаратов.
Медикаментозное лечение сердечной
недостаточности будет изложено ниже в виде двух разделов. Первый
Ренин
Инотро
в т.ч. серл
пные средст
ечные гликс
Бета-адренс
и сердечные
Вазодилататор
Ангиотензин 1
Ингибиторы АПФ-
Ангиотензин II
Альдостерон
t
1
j
1
Блокаторы
новых реце
t
1
I
1
-1 Спиронолак
Сердечная
недостаточность
ва,
зиды
Снижение сердечного
выброса
>блокаторы
гликозиды
Повышение
симпатического тонуса
ы г
Сужение сосудов
ангиотензи-
пторов
тон
Повышение конечно-диастолического
давления в желудочках
Задержка натрия и воды
—
Перестройка
желудочков
Диуретики
Рисунок 34.1. Патогенез сердечной недостаточности и точки приложения основных препаратов. Сердечная недостаточность
сопровождается компенсаторной активацией нейрогуморальных систем, в том числе симпатической и ренин-ангиотензиновой.
Сначала это помогает поддерживать кровоснабжение органов и тканей за счет повышения преднагрузки желудочков и сосудистого
тонуса, но со временем начинает способствовать прогрессированию сердечной недостаточности. Повышение посленагрузки
желудочков, вызванное их дилатациеи и повышением ОПСС, приводит к ухудшению систолической функции. Кроме того,
повышение посленагрузки и прямое действие ангиотензина II и норадреналина на миокард желудочков вызывает их перестройку с
нарастающей дилатациеи и со снижением сократимости. На рисунке представлены некоторые механизмы, которые, судя по всему,
играют важную роль в патогенезе сердечной недостаточности, а также точки приложения препаратов с доказанной клинической
эффективностью.

696
Глава 34
посвящен препаратам для приема внутрь, используемым
в амбулаторном лечении. Второй — препаратам для в/в
введения, которые в основном применяют в
стационарных условиях.
Препараты для приема внутрь,
используемые в амбулаторном лечении
Диуретики
В последние десятилетия препаратам этой группы
(особенно с появлением петлевых диуретиков) принадлежит
ведущая роль в устранении симптомов застоя, присущих
сердечной недостаточности. Подробнее диуретики
обсуждаются в гл. 29, здесь же мы рассмотрим только те их
свойства, которые значимы в лечении сердечной
недостаточности. Различные гемодинамические,
гормональные и вегетативные изменения, возникающие при
снижении насосной функции сердца, прежде всего
отражаются на работе почек. Конечный результат всех этих
изменений — задержка натрия и воды, увеличение объема
внеклеточной жидкости. Повышение конечно-диасто-
лического давления в левом желудочке приводит к
сдвигу показателей функции сердца вверх по кривой Стар-
линга, что некоторое время позволяет поддерживать
сердечный выброс, достаточный для кровоснабжения
органов (рис. 34.2). Однако желудочек растягивается все
сильнее, растет напряжение в его стенке, из-за чего даль-
УО
КДД
И — инотропные средства В — вазодилататоры
Д — диуретики
Рисунок 34.2. Влияние медикаментозного лечения на
гемодинамику при сердечной недостаточности. Приведены кривые Стар-
линга, отражающие взаимосвязь между преднагрузкой (в данном
случае — конечно-диастолическим давлением в желудочке) и
производительностью сердца (в данном случае — ударным
объемом) в норме (верхняя сплошная кривая) и при систолической
сердечной недостаточности (нижняя сплошная кривая). Видно, что
инотропные средства (сердечные гликозиды, добутамин)
вызывают смещение кривой Старлинга вверх (пунктирные кривые), а
значит, повышают производительность сердца при том же ко-
нечно-диастолическом давлении. Вазодилататоры (ингибиторы
АПФ, нитропруссид натрия) также вызывают смещение кривой
Старлинга вверх и одновременно снижают конечно-диастоличе-
ское давление. Диуретики уменьшают симптомы застоя, снижая
конечно-диастолическое давление, но не вызывают смещение
кривой Старлинга. Сочетание нескольких препаратов часто
позволяет добиться желаемого эффекта. КДД —
конечно-диастолическое давление, УО — ударный объем.
нейшее повышение сердечного выброса со временем
становится невозможным, возникают застой в легких и
отеки.
Диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости
и диастолическое давление в желудочках. Тем не менее
они почти не снижают сердечный выброс, особенно при
тяжелой сердечной недостаточности,
сопровождающейся повышением конечно-диастолического давления в
левом желудочке. Он заметно уменьшается только в
случае развития стойкого и выраженного натрийуреза,
приводящего к быстрому уменьшению ОЦК. Важно
отметить, что диуретики эффективно устраняют симптомы
застоя и улучшают переносимость физической нагрузки,
но не повышают выживаемость больных с сердечной
недостаточностью (исключение составляет спиронолактон
в низких дозах). Более того, монотерапия диуретиками,
приводя к гиповолемии, может вызвать выраженную
активацию нейрогуморальных систем, что, по-видимому,
способствует прогрессированию сердечной
недостаточности. По этой причине, скорее всего, не следует
назначать диуретики при легкой сердечной недостаточности
без признаков задержки жидкости.
Низкосолевая диета. Всем больным с дисфункцией
желудочков независимо от того, проявляется ли она
клинически, рекомендуют низкосолевую диету. Большинство
больных переносят ограничение потребления
поваренной соли до 2—3 г/сут. Более жесткие ограничения
обычно не требуются, а во многих случаях могут быть даже
вредны, так как при одновременном приеме петлевых
диуретиков возрастает риск гипонатриемии, гипокалие-
мии и гипохлоремического метаболического алкалоза.
Кроме того, из-за снижения аппетита может
уменьшиться безжировая масса тела.
Петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков для
лечения сердечной недостаточности разрешены фуросемид,
буметанид и торасемид. Этакриновая кислота ототок-
сична, поэтому ее следует назначать только при интер-
стициальном нефрите, вызванном перечисленными
препаратами, либо в случае аллергии к сульфаниламидам.
Петлевые диуретики подавляют котранспорт Na+-K+-2CP,
осуществляемый особым белком-переносчиком (Gamba et al.,
1994), в апикальной мембране эпителиальных клеток толстого
сегмента восходящей части петли Генле. В результате
снижается реабсорбция натрия, уменьшается осмотическое давление в
интерстициальной ткани мозгового вещества почек и, как
следствие, реабсорбция воды в собирательных трубочках (гл. 29).
Петлевые диуретики доставляются к месту действия благодаря
секреции в проксимальных канальцах, и поэтому их
эффективность зависит от интенсивности этой секреции и величины
почечного кровотока. У больных с сердечной недостаточностью
они могут способствовать гипонатриемии. Кроме того, из-за
увеличенного поступления натрия и жидкости в дистальные
отделы нефрона заметно возрастает секреция калия — особенно
при повышении уровня альдостерона, характерном для
сердечной недостаточности.
Биодоступность фуросемида при приеме внутрь колеблется
от 40 до 70%, поэтому, прежде чем сделать вывод о его
неэффективности, нужно попробовать увеличить дозу. Биодоступность
буметанида и торасемида после приема внутрь гораздо более
предсказуема и составляет более 80%, однако эти препараты
стоят гораздо дороже. Фуросемид и буметанид — препараты
короткого действия. После того как снижается уровень диуретика
в просвете почечных канальцев, во всех отделах нефрона
усиливается задержка натрия, и это может препятствовать его
выведению. Чтобы добиться отрицательного натриевого баланса у
больных с сердечной недостаточностью и поддерживать это со-

стояние, диуретики часто приходится назначать в двойной или
даже большей суточной дозе. Такую тактику лечения можно
использовать в амбулаторных условиях, однако надо следить за
уровнем электролитов в сыворотке и динамикой веса (для этого
больного просят ежедневно измерять вес).
Тиазидные диуретики. Сегодня известно, что основная
точка приложения тиазидных диуретиков — котранспорт
Na+-Cl~ (гл. 29) в эпителии дистальных извитых
канальцев. Монотерапия тиазидными диуретиками обычно
помогает устранить задержку жидкости только при
относительно легкой сердечной недостаточности. Дело в том,
что, действуя лишь на уровне дистальных отделов нефро-
на, они не препятствуют быстрому компенсаторному
усилению реабсорбции натрия и воды в более
проксимальных отделах. Тиазидные диуретики неэффективны при
СКФ менее 30 мл/мин. Тем не менее при сочетании
тиазидных и петлевых диуретиков эффект превышает сумму
эффектов каждого из них в отдельности
(потенцирование). Это особенно ценно при развитии рефрактерности
к петлевым диуретикам (см. ниже).
Калийсберегающие диуретики. К калийсберегающим
диуретикам (гл. 29) относят препараты, блокирующие
натриевые каналы апикальной мембраны эпителия
дистальных отделов дистальных извитых канальцев и корковых
отделов собирательных трубочек (амилорид, триамтерен),
и антагонисты альдостерона (спиронолактон, канренон).
Сами по себе они обладают слабым мочегонным
действием; их используют, чтобы усилить эффект других
диуретиков и уменьшить почечные потери калия и магния.
Доказано (см. ниже), что спиронолактон в низких дозах
может повышать выживаемость при выраженной
сердечной недостаточности; судя по всему, механизм этого
не связан с его мочегонным действием (Pitt et al., 1999).
Применение. Как правило, при сердечной
недостаточности для достижения нормоволемии петлевые диуретики
нужно назначать длительно. У больных с признаками
задержки жидкости обычно начинают с 40 мг фуросемида
1—2 раза в сутки, затем дозу повышают до развития
достаточного диуреза (суточное снижение веса должно
составить 0,5—1,5 кг). При выраженной почечной или
сердечной недостаточности часто приходится начинать с
более высоких доз. Нужно регулярно оценивать уровень
электролитов в сыворотке и показатели функции почек,
особенно на фоне почечной недостаточности, а также
при необходимости быстрого увеличения диуреза у
тяжелых больных. Как только задержка жидкости будет
устранена, дозу диуретика снижают до минимальной,
которая требуется для поддержания нормоволемии. Однако
еще до этого на первый план могут выйти электролитные
нарушения или нарастающая азотемия. Возможна гипо-
калиемия; ее устраняют при помощи препаратов калия
или калийсберегающих диуретиков. В целом дозу
диуретиков следует снижать только в случае прогрессирования
азотемии или почечной недостаточности, а также
ухудшения состояния больного.
Рефрактерность к диуретикам. Часто при сердечной
недостаточности эффективность диуретиков может оказаться сниженной.
На фоне длительного приема петлевых диуретиков
компенсаторно возрастает реабсорбция натрия в дистальных отделах
нефрона, из-за чего уменьшаются натрийурез и диурез. Более
того, сразу после приема препарата реабсорбция натрия может
подавляться, а по окончании его действия (до следующего
приема) — усиливаться, и в результате конечный эффект будет
невелик. Больным с почечной недостаточностью диуретики
обычно нужно назначать в более высоких дозах, чтобы к месту дейст-
Лечение сердечной недостаточности
697
вия поступило достаточное количество препарата. При приеме
внутрь рефрактерность может быть связана также с отеком
стенки кишечника и нарушением его моторики, со снижением
кровотока в органах пищеварения. Все это может приводить к
замедлению всасывания, а потому для развития максимального
эффекта диуретика после приема внутрь потребуется больше
времени (степень всасывания обычно не меняется).
В табл. 34.1 перечислены наиболее частые причины
рефрактерности к диуретикам. Не редко по одним лишь клиническим
данным трудно определить, с чем она связана: со снижением
О ЦК после активной терапии диуретиками и вазодилататорами
или со снижением сердечного выброса и АД вследствие
сердечной недостаточности. Однако если клиренс мочевины
снизился больше, чем клиренс креатинина (повысилось соотношение
азота мочевины крови и креатинина), то более вероятно
снижение ОЦК. Иногда прибегают к определению ДЗЛА. Вазодила-
таторы, обычно используемые при сердечной недостаточности
для снижения посленагрузки, хотя и повышают сердечный
выброс, но могут уменьшать почечный кровоток и тем самым
снижать эффективность диуретиков.
У больных с атеросклеротическим стенозом почечных
артерий на фоне приема вазодилататоров почечное перфузионное
давление может снизиться настолько, что уменьшится СКФ.
Подобным недостатком должны обладать ингибиторы АПФ и
блокаторы ангиотензиновых рецепторов (гл. 31). Однако
благодаря уникальной роли ангиотензина II в работе почек эти
препараты могут в одних случаях усиливать действие диуретиков
посредством механизмов, не связанных с расширением
сосудов, а в других — ослаблять его, снижая фильтрационное
давление в клубочках до уровня, при котором резко уменьшается
СКФ. Последнее обычно бывает, когда почечное
перфузионное давление исходно снижено из-за стеноза почечных артерий
или уменьшения сердечного выброса; при этом высокий тонус
выносящих артериол, необходимый для поддержания клубоч-
ковой фильтрации, обусловлен именно действием
ангиотензина II. В таких случаях СКФ под действием ингибиторов АПФ
значительно уменьшается; однако следует помнить, что
некоторое снижение СКФ в начале приема этих средств
наблюдается у многих больных.
Если причина рефрактерности к диуретикам —
недостаточная насосная функция сердца, то такая рефрактерность обычно
устраняется при повышении сердечного выброса на фоне ино-
тропных средств (например, добутамина) или вазодилататоров.
В остальных случаях при рефрактерности к петлевым
диуретикам у больных, получающих общепринятое лечение, нужно
повысить кратность их введения и сильнее ограничить
потребление поваренной соли. При неэффективности этих мер к
петлевым диуретикам добавляют тиазидные (например, гидрохлор-
Таблица 34.1. Причины рефрактерности к диуретикам при
сердечной недостаточности
Несоблюдение режима приема препаратов и избыточное
потребление поваренной соли
Снижение кровотока в почках и СКФ:
Выраженная гиповолемия и артериальная гипотония из-за
активного лечения диуретиками или вазодилататорами
Снижение сердечного выброса из-за прогрессирующей
сердечной недостаточности, аритмий и других заболеваний
сердца
Снижение фильтрационного давления в клубочках после
начала приема (или повышения дозы) ингибиторов АПФ
Прием НПВС
Поражения почек (атероэмболия, стеноз почечной артерии,
лекарственный интерстициальный нефрит, обструкция
мочевых путей)
Нарушение всасывания диуретиков из-за отека стенки
кишечника и снижения кровоснабжения внутренних органов

698
Глава 34
тиазид или метолазон), что часто оказывается успешным
(Ellison, 1991). Тем не менее сочетать их нужно осторожно,
поскольку возможен слишком сильный диурез, чреватый гиповолеми-
ей и гипокалиемией. Можно сочетать петлевые диуретики и со
спиронолактоном. Подробнее о рефрактерности к диуретикам
можно узнать из обзора (Ellison, 1999).
Влияние диуретиков на обмен. Побочные эффекты
диуретиков обсуждаются в гл. 29 и недавних обзорах (Brater,
1998). При сердечной недостаточности наиболее опасны
электролитные нарушения, в том числе гипонатриемия,
гипокалиемия и гипохлоремический метаболический
алкалоз. Клиническая значимость и даже само
существование выраженного дефицита магния при длительном
приеме диуретиков остаются спорными (Bigger, 1994; Davies
and Fraser, 1993). Гипокалиемию и почечные потери
магния можно уменьшить, назначая КС1 внутрь или калий-
сберегающий диуретик.
Антагонисты альдостерона
При сердечной недостаточности всегда значительно
повышается активность ренин-ангиотензиновой системы,
из-за чего концентрация альдостерона в плазме может
возрастать почти в 20 раз. Как уже говорилось, в виде
монотерапии спиронолактон при сердечной
недостаточности почти не увеличивает диурез. Однако альдостерон не
только вызывает задержку натрия, но и оказывает ряд
других физиологических эффектов (табл. 34.2), поэтому
полагают, что подавление его действия само по себе может
быть полезным при сердечной недостаточности. Роль
альдостерона и применение спиронолактона при сердечной
недостаточности обсуждается в обзоре Struthers A99У>.
Применение. В исследовании RALES (Randomized Aldac-
tone Evaluation Study — Контролируемое исследование
спиронолактона при сердечной недостаточности)
участвовали больные с сердечной недостаточностью III—IV
функционального класса. Одна группа в дополнение к
обычной терапии, включавшей ингибитор АПФ,
принимала спиронолактон (большинство в дозе 25 мг/сут,
немногие — 50 мг/сут), другая — плацебо (Pitt, 1999).
Больные с уровнем креатинина сыворотки выше 2,5 мг%
B21 мкмоль/л) не включались в исследование. В группе,
принимавшей спиронолактон, риск смерти
статистически значимо снизился на 30% за счет уменьшения смерт-
Таблица 34.2. Возможные механизмы участия
альдостерона в патогенезе сердечной недостаточности
Механизм
Патофизиологические
последствия
Задержка соли и воды
Выведение калия и магния
Снижение захвата норадре-
налина в миокарде
Снижение
чувствительности барорефлекса
Фиброз миокарда,
пролиферация фибробластов
Изменение экспрессии
натриевых каналов
Отеки, повышение диастол иче-
ского давления в желудочках
Аритмии и повышение риска
внезапной смерти
Усиление влияния норадрена-
лина на перестройку
желудочков и на аритмии
Снижение парасимпатического
тонуса и повышение риска
внезапной смерти
Перестройка и дисфункция
желудочков
Повышение возбудимости кар-
диомиоцитов
ности от прогрессирующей сердечной недостаточности
и частоты внезапной смерти; важно, что наряду с этим
спиронолактон почти не оказывал мочегонного
действия. Частота госпитализаций по поводу сердечной
недостаточности также статистически значимо снизилась на
30%. В целом больные хорошо переносили лечение.
У 10% мужчин, получавших спиронолактон, развилась
гинекомастия, но его отмена потребовалась менее чем у
2% больных. Тяжелая гиперкалиемия при приеме
спиронолактона наблюдалась всего лишь у 2% больных;
значимого влияния на функцию почек не отмечено.
Данные исследования RALES показывают, что
спиронолактон дополняет действие ингибиторов АПФ и эффективен при
сердечной недостаточности III—IV функционального класса.
Однако у больных с выраженной почечной недостаточностью
его следует использовать осторожно. Начинать нужно с
суточной дозы 12,5—25 мг; более высокие дозы опасны гиперкалие-
мией, особенно у больных, принимающих ингибиторы АПФ.
После начала лечения следует измерять уровень калия и других
электролитов в сыворотке. Важно учитывать возможные
взаимодействия с другими лекарственными средствами (например,
препаратами калия, ингибиторами АПФ), а также наличие
заболеваний, которые могут сопровождаться повышением
уровня калия в сыворотке (например, почечной недостаточности).
Вазодилататоры
Существует несколько групп препаратов с
сосудорасширяющим действием, которые могут уменьшать
симптомы сердечной недостаточности (табл. 34.3). Однако, по
данным проспективных контролируемых испытаний,
выживаемость повышают только изосорбида динитрат в
сочетании с гидралазином и ингибиторы АПФ. Некоторые
препараты (например, сц-адреноблокаторы) не влияют
на выживаемость, другие же (например, эпопростенол,
флозеквинан), по-видимому, ухудшают долгосрочный
прогноз. Фармакология большинства вазодилататоров,
обсуждаемых в этой главе, подробнее описана в гл. 32,33.
Предпосылкой к широкому использованию
вазодилататоров послужили сообщения об эффективности в/в
введения фентоламина и нитропруссида натрия больным с
тяжелой сердечной недостаточностью. В 1977 г. Кон и
Франчоза представили доказательства их
эффективности (Cohn and Franciosa, 1977). Клинические испытания
ингибиторов АПФ, проведенные за последующие Шлет,
доказали, что эти препараты хорошо переносятся и
уменьшают симптомы сердечной недостаточности. В двух
контролируемых проспективных испытаниях
изосорбида динитрат в сочетании с гидралазином (Cohn et al.,
1986) и эналаприл (CONSENSUS, 1987) снижали
смертность при сердечной недостаточности. Это
подтвердилось и в последующих клинических испытаниях; более
того, доказано, что ингибиторы АПФ нужно назначать и
больным с бессимптомной дисфункцией левого
желудочка (см. ниже).
Принципы лечения вазодилататорами. Принципы
использования вазодилататоров при сердечной недостаточности подробно
описаны в работах, посвященных физиологии и заболеваниям
сердечно-сосудистой системы (например, Smith et al., 1997). В
целом при сердечной недостаточности возникают те же гемоди-
намические изменения, что и в ответ на снижение АД при гипо-
волемии: тахикардия, повышение тонуса артерий и вен,
централизация гемодинамики (перераспределение кровотока от
кожи, мышц, ЖКТ и почек к головному мозгу и сердцу). Эти
механизмы, сложившиеся в ходе эволюции, дозволяют организму
выжить при обезвоживании или кровотечении, однако при
хронической сердечной недостаточности они усугубляют имею-

щиеся нарушения. Именно для того, чтобы преодолеть их,
лечение во многом направлено на снижение преднагрузки и по-
сленагрузки. Эти принципы верны в отношении не только ле-
вожелудочковой, но и правожелудочковой недостаточности,
хотя конкретные методы различаются.
Принято выделять артериолярные и венозные вазодилатато-
ры, однако почти все они действуют и на артериальное, и на
венозное русло. Вазодилататоры различаются по действию на
отдельные артериальные бассейны. Это важно, например, для
поддержания почечного кровотока и эффективности диуретиков и
отчасти может объяснять преимущества некоторых вазодилата-
торов при сердечной недостаточности.
Снижение преднагрузки. Принцип снижения преднагрузки
наглядно иллюстрируют кривые Старлинга (рис. 34.2). В
начальной стадии сердечной недостаточности снижение
сократимости желудочка компенсируется за счет того, что повышение
преднагрузки (конечно-диастолического объема и давления)
приводит к нарастанию ударного объема (показатели функции
Таблица 34.3. Вазодилататоры, используемые в лечении
сердечной недостаточности
Лечение сердечной недостаточности
699
Группа
Препараты
Механизм
действия

Снижение

преднагрузки

Снижение
после-
нагрузки
Нитраты Нитрогли- Расширение +++ +
церин, сосудов опо-
изосорбида средуется N0
динитрат
Другие нитро- Нитропрус- Расширение +++ +++
вазодилатато- сид натрия сосудов
опоры средуется N0
Ингибиторы
АПФ
Блокаторы
ангиотензи-
новых
рецепторов
Ингибиторы
фосфодиэсте-
разы
Прямые
вазодилататоры
Альфа,-адре-
ноблокаторы

Неизбирательные
а-адренобло-
каторы
Адреноблока-
торы,
действующие на р-
иа,-адрено-
рецепторы
Антагонисты
кальция
Бета-адрено-
стимуляторы
Каптоприл,
эналаприл,
лизиноприл
Лосартан,
кандесартан
Милринон,
амринон
Гидралазин,
миноксидил
Доксазозин,
празозин
Фентола-
мин
Карведи-
лол, лабета-
лол
Амлодипин,
нифедипин,
фелодипин
Изопрена-
лин
Подавляют
синтез ангио-
тензина II и
разрушение
брадикинина
Блокируют
ангиотензи-
новые
рецепторы
Подавляют
разрушение
цАМФ
Не известен
Блокируют
а,-адреноре-
цепторы

Неизбирательно
блокируют а-адре-
но-рецепторы

Сосудорасширяющее
действие
обусловлено
блокадой ос,-ад-
ренорецепто-
ров
Блокируют
кальциевые
каналы L-ти-
па
Стимулируют
сосудистые
Р2-адрено-
рецепторы
сердца смещаются вверх по кривой Старлинга); кроме того,
увеличивается ЧСС. По мере же прогрессирования сердечной
недостаточности повышение конечно-диастолического
давления в желудочке все меньше сказывается на ударном объеме
(уплощенная кривая Старлинга); вместе с тем растет давление в
венах малого и большого круга кровообращения, вызывая
симптомы застоя. Повышается напряжение в стенке желудочка, и
снижается коронарный кровоток в диастолу, из-за чего
ухудшается энергетический баланс миокарда. Препараты, снижающие
диастолическое давление в желудочках путем уменьшения ОЦК
(диуретики) либо увеличения емкости венозного русла
(венозные вазодилататоры), уменьшают застой в малом круге и могут
улучшить метаболические процессы в миокарде, почти не влияя
на ударный объем и сердечный выброс. При этом не только
отчетливо уменьшаются симптомы, связанные с систолической
дисфункцией желудочков, но и могут облегчиться проявления
сниженной податливости желудочков (то есть диастолической
дисфункции) независимо от того, является ли их причиной
ишемия или органическое поражение. Однако часто при
гипертрофии желудочка и резком снижении его податливости
(например, из-за аортального стеноза) для поддержания
достаточного ударного объема требуется высокое конечно-диастоличе-
ское давление. У таких больных при сильном снижении
преднагрузки сердечный выброс может заметно уменьшиться.
Снижение посленагрузки. Еще Кон и Франчоза в 1977 г.
указывали на важность дилатации артерий для улучшения функции
сердца. Посленагрузка — это сумма сил, препятствующих
опорожнению желудочка в систолу; она зависит от импеданса
выносящего тракта левого желудочка и аорты (в том числе от
сопротивления в области аортального клапана), ОПСС, желудоч-
ково-артериального сопряжения (зависящего, в частности, от
частотных характеристик отраженных волн во время систолы
желудочков) и от конечно-диастолического объема (так как от
него, по закону Лапласа, зависит напряжение в стенке
желудочка). Гипертрофия желудочка — компенсаторный механизм,
обеспечивающий снижение напряжения в его стенке,
благодаря чему при повышении посленагрузки (например, при
аортальном стенозе) поддерживается систолическая функция. Как
показано на рис. 34.3, если при сердечной недостаточности
УО
Норма
*.
*
Тяжелая *.
систолическая *
дисфункция
i Артериальная гипертония
\ Умеренная
\ систолическая
\ дисфункция
\
\
\
ч
От + до +++ — выраженность эффекта.
Посленагрузка
Рисунок 34.3. Взаимосвязь между посленагрузкой и ударным
объемом при систолической дисфункции. Повышение
посленагрузки в норме мало отражается на ударном объеме, что
наглядно иллюстрируется довольно пологой кривой. Напротив,
при систолической дисфункции повышение посленагрузки
часто сопровождается снижением ударного объема. По мере
нарастания систолической дисфункции кривая становится все круче.
Поэтому в случае тяжелой дисфункции ударный объем при
приеме артериолярных вазодилататоров может значительно
возрастать из-за снижения ОПСС (основной составляющей
посленагрузки). Этого повышения может быть достаточно для того,
чтобы компенсировать снижение ОПСС и тем самым
предупредить падение АД. УО — ударный объем. Conn and Franciosa, 1977.

700
Глава 34
снизить посленагрузку (путем операции, внутриаортальной
баллонной контрпульсации, приема вазодилататоров), то
систолическая функция улучшается. Кроме того, при снижении после-
нагрузки возрастает эффективный ударный объем, а также
уменьшаются симптомы митральной недостаточности, которая
часто бывает при тяжелой сердечной недостаточности,
обусловленной систолической дисфункцией (даже в отсутствие
поражения митрального клапана).
Подавление ренин-ангиотензиновой системы. Ренин-ан-
гиотензиновая система (гл. 31) занимает центральное
место в патогенезе сердечной недостаточности. Под
действием образуемого в почках ренина ангиотензино-
ген превращается в ангиотензин I (декапептид), а
последний благодаря АПФ — в ангиотензин II (октапеп-
тид) (рис. 34.4). Ангиотензин II оказывает мощное
сужающее действие на артериолы, а также вызывает задержку
натрия и воды посредством влияний на внутрипочечную
гемодинамику и секрецию альдостерона
надпочечниками. Кроме того, он стимулирует высвобождение катехо-
ламинов, повышает риск аритмий, способствует
гиперплазии сосудов и гипертрофии миокарда, а также
усиливает апоптоз кардиомиоцитов. Все перечисленные
эффекты ангиотензина II важны в патогенезе сердечной
недостаточности (в частности, перестройке желудочков).
Показано, что при сердечной недостаточности ингибиторы
АПФ подавляют образование ангиотензина II и альдостерона,
снижают симпатический тонус и повышают эффективность
диуретиков. Тем не менее при длительном приеме ингибиторов
АПФ уровень ангиотензина II часто возвращается к исходному
(Juillerat et al, 1990). Это объясняют существованием
дополнительных путей образования ангиотензина II (например, под
действием тканевой протеазы — химазы). Однако несмотря на то
что ингибиторы АПФ и не способны стойко подавлять
продукцию ангиотензина II, они эффективны при длительной
терапии. Следовательно, существуют и другие механизмы их
действия при сердечной недостаточности. АПФ — это тот же
фермент, что и кининаза И, разрушающая брадикинин и другие ки-
нины. Брадикинин стимулирует образование N0, цГМФ и
сосудорасширяющих простагландинов, что приводит к
расширению сосудов и препятствует пролиферации кардиомиоцитов и
гладкомышечных клеток сосудов, опосредованной ангиотензи-
ном П. Полагают, что повышение уровня брадикинина может
играть важную роль во влияниях ингибиторов АПФ на
гемодинамику и перестройку желудочков.
Ингибиторы АПФ вызывают расширение артериол и вен;
уменьшаются ОПСС и легочное сосудистое сопротивление.
Среднее АД может остаться прежним или снизиться, но даже
при артериальной гипотонии ЧСС обычно не возрастает,
возможно, из-за уменьшения симпатического тонуса. Снижение
посленагрузки левого желудочка приводит к повышению
сердечного выброса благодаря увеличению ударного объема и
фракции выброса. Из-за расширения вен снижаются конечно-диа-
столические объемы и давления в обоих желудочках.
Подавить активность ренин-ангиотензиновой системы мож-
Брадикинин
—
Неактивные
пептиды
Кининовые
рецепторы
N0
Простациклин
Ангиотензиноген
Ренин >
Ингибиторы АПФ
АГКЬ
Ангиотензин 1
(кининаза II)
Ангиотензин II
АТт-рецепторы
«—>
Альдостерон
Независимое от АПФ
образование
ангиотензина II,
например
с участием химазы
АТ2-рецепторы
Блокаторы ангиотензиновых
~* рецепторов
Сужение сосудов
Повышение симпатического
тонуса
Гипертрофия клеток
Влияние на почечный
кровоток
Рисунок 34.4. Ренин-ангиотензиновая система. Ангиотензин II образуется из ангиотензина I при помощи АПФ. Большинство
известных эффектов ангиотензина II опосредованы ангиотензиновыми AT,-рецепторами. Полагают, что АТ2-рецепторы
нивелируют последствия активации АТ,-рецепторов. Независимые от АПФ пути образования ангиотензина II и, возможно, неполное
подавление тканевого АПФ могут объяснить, почему у больных, принимающих ингибиторы АПФ, сохраняется продукция
ангиотензина П. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов более полно подавляют ренин-ангиотензиновую систему. у\ПФ и кининаза II
представляют собой один и тот же фермент, поэтому его ингибирование приводит к повышению уровня брадикинина и
соответствующим физиологическим эффектам, в том числе секреции NO и простациклина. Полагают, что брадикинин опосредует многие
важные эффекты ингибиторов АПФ.

но и другим способом — блокировать ангиотензиновые
рецепторы. Почти все известные эффекты ангиотензина II, в том
числе участие в патогенезе сердечной недостаточности,
опосредованы AT, -рецепторами. В сердце и сосудах представлены также
и АТ2-рецепторы; вероятно, они уравновешивают эффекты
стимуляции AT j -рецепторов. В отличие от ингибиторов АПФ, бло-
каторы ангиотензиновых рецепторов устраняют действие
ангиотензина II на AT] -рецепторы независимо от пути его
образования. Более того, благодаря механизму отрицательной обратной
связи при блокаде AT!-рецепторов уровень ангиотензина II
возрастает, из-за чего активнее стимулируются АТ2-рецепторы;
возможно, это тоже вносит вклад в действие блокаторов
ангиотензиновых рецепторов. С другой стороны, они не способны
подавлять разрушение брадикинина. Еще предстоит оценить
значимость каждого из описанных механизмов действия и
выяснить, не лучше ли сочетать ингибиторы АПФ с блокаторами
ангиотензиновых рецепторов (возможно, так удастся более
полно подавить ренин-ангиотензиновую систему и одновременно
снизить разрушение брадикинина).
Ингибиторы АПФ. Первый из этих препаратов для
приема внутрь — каптоприл — был создан в 1977 г. Сегодня в
США для лечения сердечной недостаточности ФДА
разрешены еще пять представителей этой группы — энала-
прил, рамиприл, лизиноприл, хинаприл и фозиноприл. В
настоящее время ингибиторы АПФ рекомендуются при
сердечной недостаточности любой степени тяжести и даже
при бессимптомной дисфункции левого желудочка.
Лечение начинают с малых доз (например, 6,25 мг кап-
топрила или 5 мг л изиноприла), так как у некоторых
больных может резко снизиться АД, особенно на фоне гипово-
лемии. Выраженную артериальную гипотонию обычно
можно устранить путем возмещения ОЦК, однако при
явной сердечной недостаточности это может привести к
ухудшению. Дозу ингибитора АПФ обычно постепенно
повышают в течение нескольких дней (в стационаре) или
недель (в амбулаторных условиях), тщательно
контролируя АД, уровни электролитов и креатинина в сыворотке.
Четкой взаимосвязи между дозой и отдаленной клинической
эффективностью ингибиторов АПФ не выявлено. В нескольких
крупных проспективных испытаниях, доказавших их
благоприятное влияние на долгосрочный прогноз, использовали
следующие дозы: 50 мг каптоприла 3 раза в сутки (Pfeffer et al., 1992),
10 мг эналаприла 2 раза в сутки (SOLVE) Investigators, 1991; Cohn
et al., 1991), 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки (GISSI-3
Investigators, 1994), 5 мг рамиприла 2 раза в сутки (AIRE Study
Investigators, 1993). Оптимальную дозу ингибитора АПФ определяли в
исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril
and Survival — Влияние лизиноприла на выживаемость при
сердечной недостаточности) (Packer, 1999). Высокие дозы
лизиноприла C2,5—35 мг) снижали суммарную вероятность смерти от
любых причин и частоту госпитализаций по любым поводам в
большей степени, чем низкие дозы B,5—5 мг). На основании
имеющихся данных начальную дозу ингибитора АПФ нужно
постепенно повышать до той, эффективность которой доказана
в крупных испытаниях. При необходимости можно повышать
ее и дальше, если больной хорошо переносит лечение.
При сердечной недостаточности со сниженным почечным
кровотоком ингибиторы АПФ (в отличие от других вазодилата-
торов) могут нарушать поддержание фильтрационного
давления в клубочках, так как избирательно влияют на тонус
выносящих артериол. В этом случае нужно уменьшить дозу или
добавить другой вазодилататор (либо назначить его вместо
ингибитора АПФ). Резкое ухудшение функции почек сразу после
начала лечения бывает обусловлено двусторонним стенозом
почечных артерий; в этом случае нужно сразу заменить ингибитор
АПФ другим вазодилататором. Так же поступают и при
развитии отека Квинке. Уровень калия в сыворотке часто немного
повышается; изредка развивается выраженная гиперкалиемия,
особенно у больных с почечной недостаточностью. При легкой
Лечение сердечной недостаточности
701
гиперкалиемии достаточно назначить диету с низким
содержанием калия, однако иногда приходится снижать дозу препарата.
Ингибиторы АПФ могут вызывать упорный кашель,
предположительно связанный с действием брадикинина; он часто
проходит после замены на блокатор ангиотензиновых рецепторов.
Влияние ингибиторов АПФ на выживаемость. Во многих
плацебо-контролируемых испытаниях показано, что ингибиторы
АПФ улучшают выживаемость при систолической сердечной
недостаточности независимо от ее этиологии и степени
тяжести. В исследовании CONSENSUS (Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study — Кооперированное
североскандинавское исследование влияния эналаприла на выживаемость
при сердечной недостаточности) (CONSENSUS, 1987) у
больных с тяжелой сердечной недостаточностью, принимавших эна-
лаприл в течение 6 мес, риск смерти от любых причин снизился
на 40% (по сравнению с группой, принимавшей плацебо). В
исследовании SOLVD (Studies On Left Ventricular Dysfunction —
Исследование дисфункции левого желудочка) участвовали
больные с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и
фракцией выброса левого желудочка менее 35% (SOLVD
Investigators, 1991). В группе больных, принимавших эналаприл,
риск смерти от любых причин снизился на 16% (по сравнению с
группой, принимавшей плацебо). Во втором исследовании
V-HeFT II (Veterans Administration Cooperative
Vasodilator—Heart Failure Trial — Лечение сердечной недостаточности в
госпиталях инвалидов) (Cohn et al., 1991) у больных с легкой и
умеренной сердечной недостаточностью при лечении эналаприлом
выживаемость не намного, но статистически значимо
увеличилась, а при приеме изосорбида динитрата в сочетании с гидра-
лазином — нет. В менее крупно** контролируемом испытании
сравнивали изосорбида динитрат в сочетании с гидралазином и
каптоприл у больных с умеренной и тяжелой сердечной
недостаточностью, при приеме последнего выживаемость
статистически значимо повысилась (Fonarow et al., 1992).
Эти исследования доказали, что ингибиторы АПФ отчетливо
улучшают выживаемость при явной сердечной
недостаточности. В исследовании SOLVD оценивали еще и влияние
ингибиторов АПФ на выживаемость при бессимптомной
систолической дисфункции левого желудочка (SOLVD Investigators, 1992).
Хотя при приеме эналаприла не выявлено статистически
значимого снижения смертности, но статистически значимо (на 29%)
снизилась суммарная вероятность прогрессирования в явную
сердечную недостаточность и смерти от любых причин.
Ингибиторы АПФ способны предупреждать развитие явной
сердечной недостаточности, а также снижать смертность у
больных, перенесших инфаркт миокарда. В исследование SAVE
(Survival And Ventricular Enlargement — Выживаемость при ди-
латации левого желудочка) (Pfeffer et al., 1992) были включены
больные в остром периоде переднего инфаркта миокарда с
фракцией выброса до 40%. Через 12 мес в группе больных,
принимавших каптоприл, риск смерти снизился на 19%, а
вероятность прогрессирования в тяжелую сердечную недостаточность —
на 37%. Исследования SOLVD (Konstam et al., 1992) и SAVE (St.
John Sutton et al., 1994) показали, что при дилатации левого
желудочка эналаприл, в отличие от плацебо, заметно уменьшает
его конечно-диастолический и конечно-систолический
объемы (а каптоприл предупреждает их увеличение); кроме того, оба
препарата повышают фракцию выброса. В исследовании AIRE
(Acute Infarction Ramipril Efficacy trial — Испытание рамиприла
при инфаркте миокарда; AIRE Investigators, 1993), проводимом
по тем же критериям, что и SAVE, при приеме рамиприла риск
смерти статистически значимо снизился на 27%. Эти
исследования подтвердили безопасность и эффективность терапии
ингибиторами АПФ, начатой сразу после инфаркта миокарда
независимо от наличия признаков дисфункции левого желудочка.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В настоящее
время 6 блокаторов ангиотензиновых рецепторов (для
приема внутрь) разрешены для лечения артериальной гипер-

702
Глава 34
тонии, но ни один из них — для лечения сердечной
недостаточности. Эти препараты подробно обсуждаются в
гл. 31 и обзоре (Burnier and Brunner, 2000).
При сердечной недостаточности блокаторы ангиотензино-
вых рецепторов влияют на гемодинамику так же, как и
ингибиторы АПФ; однако об их влиянии на долгосрочный прогноз
(смертность и частоту госпитализаций) известно гораздо
меньше. Целью исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the
Elderly — Испытание лосартана у пожилых) было оценить
влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана на
функцию почек у пожилых с сердечной недостаточностью (Pitt et al.,
1997). Одна группа больных принимала ингибитор АПФ капто-
прил E0 мг 3 раза в сутки), другая — лосартан E0 мг 1 раз в
сутки). В результате между группами не выявили статистически
значимых различий по влиянию на функцию почек, но
неожиданно среди больных, принимавших лосартан, отметили
снижение риска смерти и вероятности госпитализаций по поводу
сердечной недостаточности. В более крупном Втором
испытании лосартана у пожилых (ELITE II) вновь сравнивали
лосартан и каптоприл, но уже по влиянию на выживаемость (Pitt et
al., 2000). Однако в этом исследовании между двумя группами
не было выявлено статистически значимых различий по
влиянию на прогноз. Тем не менее лосартан лучше переносился и
реже вызывал побочные эффекты, чем каптоприл. Таким образом,
это исследование не подтвердило, что блокаторы
ангиотензиновых рецепторов лучше влияют на прогноз, чем ингибиторы
АПФ. Однако не известно, являлись ли используемые дозы
препаратов эквивалентными, и, возможно, доза лосартана была
слишком мала, чтобы полностью блокировать AT!-рецепторы.
Итак, в настоящее время имеется гораздо больше данных об
эффективности ингибиторов АПФ, поэтому при сердечной
недостаточности их считают препаратами первого ряда. Тем не
менее разумно назначать блокаторы ангиотензиновых
рецепторов больным, которые плохо переносят ингибиторы АПФ.
Продолжаются крупные исследования, которые должны более
точно определить роль ингибиторов АПФ и блокаторов
ангиотензиновых рецепторов в лечении сердечной недостаточности.
Возможно, эти препараты, подавляющие ренин-ангиотензи-
новую систему на разных уровнях, способны усиливать
эффекты друг друга. Предварительные результаты свидетельствуют о
том, что при одновременном приеме блокатора
ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ингибитора АПФ эналаприла
благоприятное влияние на гемодинамику, активность нейрогу-
моральных систем и перестройку желудочков выражено
сильнее, чем у каждого препарата в отдельности (McKelvie et al.,
1999). Однако прежде чем широко использовать
комбинированную терапию, нужны более точные данные.
Нитровазодилататоры. Это одни из наиболее старых и
широко применяемых сосудорасширяющих средств (гл. 32),
однако только в последние 15 лет стал известен
механизм, посредством которого они активируют гуанилат-
циклазу и расслабляют гладкомышечные клетки
сосудов. Эти препараты воспроизводят действие NO —
внутриклеточного и паракринного сигнального вещества,
которое образуется при превращении аргинина в цитрул-
лин под действием целого семейства ферментов,
называемого NO-синтазами. NO-синтазы обнаружены в
эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, а также во
многих других клетках. Пока не ясно, почему некоторые
сосудистые бассейны болыце чувствительны к одним
(например, эпикардиальные коронарные артерии к
нитроглицерину) и меньше — к другим нитровазодилатато-
рам. Нитропруссид натрия сразу превращается в NO под
действием восстановителей (например, глутатиона), а
нитроглицерин и другие органические нитраты
подвергаются более сложному ферментативному превращению в
NO или активные S-нитрозотиолы. Роль отдельных
ферментов и кофакторов, необходимых для обмена
нитратов, до конца не известна, однако, по-видимому, она
неодинакова в сосудистых бассейнах разных органов и
даже на разных уровнях сосудистой сети одного и того же
органа (Kelly and Smith, 1996).
Нитраты. Эти препараты эффективно снижают предна-
грузку при острой и хронической сердечной
недостаточности и довольно безопасны. Наиболее широко
используют нитроглицерин (раствор для в/в введения, мазь,
таблетки для приема под язык, пластыри и аэрозоль) и изо-
сорбида динитрат. В обычных дозах нитраты действуют в
основном на вены, приводя к снижению преднагрузки.
Они могут вызвать также снижение ОПСС и легочного
сосудистого сопротивления (особенно в высоких дозах),
но этот эффект более слабый и менее предсказуемый,
чем у нитропруссида натрия. Нитраты относительно
избирательно расширяют эпикардиальные коронарные
артерии, а потому могут улучшать систолическую и диа-
столическую функцию желудочков, повышая
коронарный кровоток у больных с ишемией миокарда.
Показано, что при длительном приеме изосорбида
динитрат уменьшает симптомы у больных с сердечной
недостаточностью и повышает переносимость физической
нагрузки в большей степени, чем плацебо. Однако
нитраты мало влияют на ОПСС, и к ним часто возникает
привыкание, поэтому их не следует использовать в виде
монотерапии. В ряде небольших исследований
показано, что при приеме изосорбида динитрата в сочетании с
другими вазодилататорами (например, гидралазином)
гемодинамика улучшается стойко и в большей степени,
чем при монотерапии любым из этих препаратов. Важно,
что, по данным исследования V-HeFT I, у больных с
легкой и умеренной сердечной недостаточностью,
одновременно принимавших дигоксин и диуретики, при приеме
изосорбида динитрата B0 мг 4 раза в сутки) в сочетании с
гидралазином риск смерти от любых причин снижался
сильнее, чем при приеме плацебо или а,-адреноблокато-
ра празозина (Cohn et al., 1986).
Если ежедневно не делать перерыв хотя бы на 6—8 ч, то при
длительном приеме к нитратам, как правило, развивается
привыкание. Когда лучше удалить нитроглицериновый пластырь
или пропустить прием таблетки изосорбида динитрата,
определяют индивидуально. Например, при частых ортопноэ или
ночных приступах сердечной астмы нитраты обязательно нужно
назначить на ночь, а перерыв сделать днем. Привыкание к
нитратам можно предупредить, назначая внутрь препараты,
содержащие сульфгидрильные группы (например, ацетилцистеин)
(Mehra et al., 1994). С этой целью можно использовать и гидрала-
зин, являющийся сильным антиоксидантом. Он уменьшает
продукцию супероксидного радикала (быстро реагирующего с NO),
благодаря чему уровень NO не снижается (Gogia et al., 1995).
Гидралазин. Сосудорасширяющий эффект гидралазина
не опосредуется ни одним из известных медиаторов, и
механизм его действия на гладкомышечные клетки
сосудов пока не ясен. Это эффективное гипотензивное
средство (гл. 33), особенно в сочетании с препаратами,
ослабляющими рефлекторное повышение симпатического
тонуса и задержку натрия и воды. При сердечной
недостаточности гидралазин уменьшает посленагрузку
желудочков, снижая ОПСС и легочное сосудистое
сопротивление. Вследствие этого возрастает эффективный ударный
объем, снижается систолическое^напряжение в стенках
желудочков, а в случае митральной недостаточности
уменьшается регургитация. Полагают, что гидралазин ока-

зывает и умеренное прямое положительное инотропное
действие, не связанное с уменьшением посленагрузки.
Он почти не влияет на емкость венозного русла, а потому
наиболее эффективен в сочетании с венозными вазоди-
лататорами (например, нитратами). Важно отметить, что
гидралазин снижает сосудистое сопротивление в почках
и повышает почечный кровоток сильнее, чем почти все
другие вазодилататоры (за исключением ингибиторов
АПФ). Следовательно, его можно использовать при
плохой переносимости ингибиторов АПФ у больных с
сердечной недостаточностью, имеющих нарушения
функции почек.
По данным исследования V-HeFT II, изосорбида динитрат в
сочетании с гидралазином C00 мг/сут) снижал частоту
смертельных исходов у больных с сердечной недостаточностью в
меньшей степени, чем эналаприл (Cohn et al., 1991), хотя в
исследовании V-HeFT I эта комбинация повышала выживаемость
больше, чем плацебо или агадреноблокатор празозин (Cohn et
al., 1986). Действительно, многие вазодилататоры, часть из
которых обладают еще и прямым инотропным эффектом, при
сердечной недостаточности повышают смертность (милринон,
флозеквинан, эпопростенол). Гидралазин (в сочетании с
нитратами или без них) может дополнительно улучшать
гемодинамику у больных с тяжелой сердечной недостаточностью,
которые уже получают ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики в
обычных дозах (Cohn, 1994).
Гидралазин часто вызывает побочные эффекты, которые
могут потребовать снижения дозы или отмены. В исследовании
V-HeFT 120% больных (Cohn et al., 1986) предъявляли жалобы,
которые, вероятно, были связаны с действием гидралазина,
хотя самые частые из них — головная боль и дурнота — могли
также объясняться и одновременным приемом нитратов. Как
правило, они уменьшались со временем или после снижения дозы.
Полагают, что при сердечной недостаточности биодоступность
гидралазина при приеме внутрь и его элиминация почти не
меняются, если только нет выраженного застоя в печени или
снижения печеночного кровотока. Обычно начинают с 10—25 мг
3 раза в сутки, и если больной хорошо переносит лечение, то в
случае необходимости дозу в течение нескольких дней
повышают до 100 мг 3 раза в сутки. В/в введение гидралазина почти не
имеет преимуществ перед приемом внутрь, и им пользуются
только в неотложных ситуациях у беременных, которым
относительно противопоказаны почти все прочие вазодилататоры.
Антагонисты кальция. Эти препараты — эффективные артерио-
лярные вазодилататоры, широко используемые в лечении
артериальной гипертонии (гл. 33). Теоретически они должны
помогать и при сердечной недостаточности, однако данные
клинических испытаний оказались неутешительными. Так,
антагонисты кальция первого поколения (верапамил, дилтиазем, ни-
федипин) не вызывали стойкого уменьшения симптомов у
больных с систолической сердечной недостаточностью. Более
того, они могут даже ухудшать состояние и повышать смертность
при систолической дисфункции, в том числе при ишемической
кардиомиопатии (Elkayam et al., 1993). Причина не известна,
но, возможно, связана с отрицательным инотропным
эффектом либо рефлекторными нейрогуморальными влияниями. Ам-
лодипин и фелодипин — дигидропиридины второго
поколения — избирательнее действуют на сосуды и оказывают более
слабое отрицательное инотропное действие, чем
дигидропиридины первого поколения. В исследование PRAISE (Prospective
Randomized Amlodipine Survival Evaluation — Проспективное
контролируемое исследование влияния амлодипина на
выживаемость при сердечной недостаточности) были включены
1153 больных с тяжелой сердечной недостаточностью; одна
группа принимала амлодипин (до 10 мг/сут), другая — плацебо
(Packer et al., 1996a). В группе принимавших амлодипин
снизилась смертность, причем наилучшие результаты отмечены в
подгруппе больных с неишемической кардиомиопатией.
Поэтому в следующем исследовании PRAISE II влияние амлодипи-
Лечение сердечной недостаточности
703
на оценивали именно среди таких больных; однако, по
предварительным результатам, амлодипин не влиял на выживаемость,
хотя и был довольно безопасен. В исследовании V-HeFT III
показано, что фелодипин тоже не влияет ни на выживаемость, ни
на переносимость физической нагрузки (Cohn et al., 1997).
Большинство антагонистов кальция действуют на потенциалзави-
симые каналы L-типа, а мибефрадил — на каналы Т-типа. Этот
препарат, похоже, не обладает значимым отрицательным
инотропным эффектом, но при его приеме смертность возрастала
(возможно, по причине взаимодействия с другими
препаратами), из-за чего он был снят с производства.
Исходя из имеющихся клинических данных, антагонисты
кальция нельзя считать препаратами первого ряда при сердечной
недостаточности. Однако в некоторых случаях, когда
необходимо сильнее снизить посленагрузку (например, у больных с
сопутствующей артериальной гипертонией), а также при плохой
переносимости других вазодилататоров (ингибиторов АПФ, блока-
торов ангиотензиновых рецепторов, гидралазина) или
противопоказаниях к ним можно назначить амлодипин или фелодипин.
В то же время антагонисты кальция, по-видимому,
эффективны при диастолической сердечной недостаточности
(например, в случае артериальной гипертонии или гипертрофической
кардиомиопатии). Верапамил и дилтиазем уменьшают ЧСС,
тем самым увеличивая время диастолического наполнения, а
потому способны улучшать расслабление желудочков и
снижать в них конечно-диастолическое давление. Антагонисты
кальция можно использовать и для неотложного лечения
сердечной недостаточности, возникшей вследствие наджелудочковых
тахикардии, если нет тяжелой систолической дисфункции
желудочков и исключено наличие дополнительных проводящих
путей (синдром WPW).
Другие вазодилататоры. Препараты, представленные в
табл. 34.3, могут значительно снижать преднагрузку и
посленагрузку, уменьшать симптомы сердечной
недостаточности, однако ни один из них не улучшает
выживаемость. Следовательно, они показаны лишь в случае
плохой переносимости либо неэффективности препаратов
первого ряда. При рефрактерной острой или
хронической декомпенсированной сердечной недостаточности
самым лучшим методом, позволяющим быстро снизить
посленагрузку левого желудочка и прямо увеличить
сердечный выброс, часто служит внутриаортальная
баллонная контрпульсация.
Бета-адреноблокаторы
Фармакология р-адреноблокаторов подробно
обсуждается в гл. 10. Поначалу их использование при сердечной
недостаточности основывалось на результатах
небольших клинических испытаний, хотя, по данным
клинических наблюдений и экспериментов на животных, эти
препараты оказывают отрицательный инотропный эффект
и тем самым ухудшают функцию желудочков. В 1970-х гг.
шведским коллективом во главе с Ваагштейном было
показано, что у больных с идиопатической дилатационной
кардиомиопатией, которые в течение нескольких
месяцев принимали р-адреноблокаторы (в основном мето-
пролол, обладающий относительной избирательностью
по отношению к ргадренорецепторам), уменьшились
симптомы сердечной недостаточности, улучшились
переносимость физической нагрузки и некоторые
показатели функции желудочков (Swedberg, 1993). В течение
последующих 10 лет эти первоначальные наблюдения
были подтверждены в большинстве посвященных
данному вопросу небольших клинических испытаний (Bris-
tow, 2000). Все они включали слишком мало больных,

704
Глава 34
чтобы достоверно доказать уменьшение симптомов,
повышение переносимости физической нагрузки или
снижение смертности, однако отмечено статистически
значимое повышение фракции выброса левого желудочка
(результаты одного такого испытания представлены на
рис. 34.5). Последовательные измерения показали, что
сразу после начала приема р-адреноблокатора
систолическая функция ухудшается, проявляясь снижением
фракции выброса. Однако на фоне лечения в течение 2—4 мес
систолическая функция постепенно восстанавливается,
а затем даже превышает исходный уровень (Hall et al.,
1995). Это нельзя объяснить прямым гемодинамическим
действием р-адреноблокаторов, поэтому улучшение
систолической функции при их длительном приеме стали
связывать с тем, что за счет блокады р-адренорецепторов
устраняется неблагоприятное влияние норадреналина на
миокард (Eichhorn and Bristow, 1996).
Первые испытания, оценивающие влияние р-адреноблокаторов на
прогноз. В кооперированное проспективное контролируемое
исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy —
Испытание метопролола при дилатационной кардиомиопатии)
(Waagstein et al., 1993) были включены 383 больных с сердечной
недостаточностью II—III функционального класса, вызванной
идиопатической дилатационной кардиомиопатией
(исключались больные с признаками ИБС или острого миокардита); все
они получали общепринятую терапию (в том числе ингибиторы
АПФ). Одна группа больных дополнительно принимала
плацебо, другая — метопролол; начинали с суточной дозы 10 мг и в
течение 6 нед постепенно повышали ее примерно до 100 мг. За
12 мес между плацебо и метопролол ом не было выявлено
различий по влиянию на риск смерти. Однако в группе,
принимавРисунок 34.5. Динамика изменений фракции выброса левого
желудочка при приеме метопролола у больных с сердечной
недостаточностью. При тяжелой дисфункции левого желудочка прием
низких доз метопролола сначала вызывал снижение фракции
выброса A-е сутки). Однако со временем, несмотря на
повышение дозы метопролола до терапевтической, фракция выброса
возвращалась к исходному уровню A -й месяц) и за последующие
3 мес даже значительно превысила его. У больных, получающих
общепринятое лечение, фракция выброса менялась
незначительно. Улучшение систолической функции левого желудочка
между 2-м и 4-м месяцем лечения достоверно наблюдается при
приеме многих р-адреноблокаторов, используемых при
сердечной недостаточности. Таким образом, их прямой гемодинамиче-
ский эффект при сердечной недостаточности — подавление
сократимости миокарда, но при долговременной терапии
улучшение функции желудочков с этим эффектом не связано и, скорее
всего, отражает благоприятное влияние на обменные и
клеточные процессы в миокарде. Hall et al., 1995.
шей плацебо, трансплантация сердца потребовалась 19
больным, а из принимавших метопролол — только двоим.
Статистически значимо увеличилась фракция выброса левого
желудочка, улучшились переносимость физической нагрузки и
качество жизни, уменьшилась тяжесть сердечной недостаточности
(Waagstein et al., 1993; Andersson et al., 1994). В исследовании
CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol — Испытание бисопро-
лола при сердечной недостаточности) оценивали
эффективность р! -адреноблокатора бисопролола у 641 больного с
дилатационной кардиомиопатией, в том числе ишемической. В это?.:
иследовании тоже не удалось показать снижение общей
смертности (CIBIS Investigators, 1994), однако уменьшились
симптомы сердечной недостаточности и возросла переносимость
физической нагрузки.
Карведилол. Это неизбирательный р-адреноблокатор,
обладающий также и агадреноблокирующим действием. В
Американское исследование карведилола при сердечной
недостаточности были включены 1094 больных с дилатационной
кардиомиопатией, в том числе ишемической, и фракцией выброса менее
35%. Одна группа больных принимала карведилол (дозу
повышали до 25 мг 2 раза в сутки), другая — плацебо (Packer et al.
1996b). Все больные лечились в амбулаторных условиях,
принимали ингибитор АПФ, 85% из них имели II, остальные — W.
функциональный класс. В группе, получавшей карведилол, рис:«
смерти от любых причин снизился на 65% независимо от
возраста, пола, фракции выброса и этиологии сердечной
недостаточности (за счет снижения риска смерти от прогрессирующей
сердечной недостаточности и в меньшей степени — риска
внезапной смерти). Часть больных разделили на 3 группы в
зависимости от дозы карведилола F,25,12,5и25мг2 раза в сутки);
показано, что повышение выживаемости и фракции выброса прям:
зависит от дозы (рис. 34.6) (Bristow et al., 1996). При приеме
карведилола уменьшились симптомы сердечной недостаточносп
(со слов врачей и самих больных), вероятность госпитализацгс
снизилась на 27%, однако переносимость физической нагрузк
(оценивали при ходьбе в течение 6 мин) не улучшилась. Важн:
отметить, что в этом иследовании влияние карведилола на про-
грессирование сердечной недостаточности изучали у больных.
* р < 0,005 в сравнении с плацебо ^
** р < 0,0001 в сравнении с плацебо
Плацебо
6,26 мг 2 раза
в сутки
12,5 мг
2 раза
в сутки
25 мг 2 раза
t сутки
Карведилол
Рисунок 34.6. Дозозависимое влияние карведилола на фракцик
выброса левого желудочка. В Американском испытании
карведилола при сердечной недостаточности одни больные
принимали плацебо, а другие — карведилол в обычной B5 мг 2 раза в
сутки) или низкой A2,5 или 6,25 мг 2 раза в сутки) дозе. Спустя
6 мес фракция выброса левого желудочка увеличилась у
больных, принимающих карведилол в разных дозах, по сравнению;
контрольной группой. Важно, что степень повышения
фракции выброса прямо зависела от дозы карведилола. Эти данные
подтверждают необходимость постепенного повышения дозы
р-адреноблокаторов до должной или максимальной
переносимой дозы. АФВ — изменение фракции выброса левого
желудочка, %. Bristow, 1996.

довольно высокой исходной переносимостью физической
нагрузки и легкой сердечной недостаточностью (в основном
II функционального класса) (Colucci et al., 1996). Критерием
прогрессирования сердечной недостаточности была суммарная
вероятность смерти от сердечной недостаточности,
госпитализации по поводу этого заболевания и необходимости
назначения других препаратов; при приеме карведилола этот
показатель снизился на 48%.
В Австралийско-Новозеландское иследование карведилола
при сердечной недостаточности были включены 415 больных с
легкой сердечной недостаточностью, вызванной ишемической
кардиомиопатией. В течение 18—24 мес суммарная частота
смертельных исходов от любых причин и госпитализации по
любым поводам снизилась на 26% (Australia/New Zealand Heart
Failure Research Collaborative Group, 1997). На основании
результатов этих ислбдований карведилол в 1997 г. был разрешен
ФДА для лечения сердечной недостаточности II—III
функционального класса с фракцией выброса менее 35%.
Бисопролол. После CIBISI (см. выше) было проведено
исследование CIBIS И, включавшее 2647 больных с умеренной и
тяжелой сердечной недостаточностью, обусловленной дилатацион-
ной кардиомиопатией, в том числе ишемической (CIBIS II
Investigators, 1999). В группе больных, принимавших бисопролол,
риск смерти от любых причин снизился на 32%: в основном
из-за снижения риска внезапной смерти (на 44%) и в меньшей
степени — смерти из-за декомпенсации сердечной
недостаточности (на 26%). При приеме бисопролола выживаемость
улучшалась независимо от этиологии сердечной недостаточности,
сопровождаясь снижением частоты госпитализаций по поводу
этого состояния примерно на 36%.
Метопролол. В исследование MERIT-HF (Metoprolol
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure —
Контролируемое испытание метопролола при сердечной недостаточности)
был включен 3991 больной с сердечной недостаточностью И—
IV функционального класса и фракцией выброса менее 40%.
Одна группа больных принимала метопролол (в суточной дозе
200 мг), другая — плацебо (MERIT-HF Study Group, 1999). В
группе, принимавшей метопролол, общая смертность
снизилась на 34% благодаря тому, что частота случаев внезапной
смерти уменьшилась на 41 %, а смертельных исходов от декомпенси-
рованной сердечной недостаточности — на 49%. Как и в
Американском исследовании карведилола при сердечной
недостаточности и в CIBIS II, благоприятное влияние на выживаемость не
зависело от возраста, фракции выброса и этиологии сердечной
недостаточности.
Механизм действия. Пока до конца не известно, с чем связано
благоприятное действие р-адреноблокаторов при сердечной
недостаточности. Сначала его объясняли ресенситизацией C-адре-
норецепторов, однако похоже, что она не столь значима, так как
некоторые р-адреноблокаторы с доказанной эффективностью
(например, карведилол) почти не вызывают ее. Согласно
достоверным данным крупных испытаний, р-адреноблокаторы
уменьшают частоту внезапной смерти, возможно, за счет снижения
риска угрожающих жизни желудочковых аритмий. Таким
образом, их эффективность можно объяснить и антиаритмическим
действием. Другие достоверные данные говорят о
благоприятном влиянии этих препаратов на структуру и функцию левого
желудочка, которое заключается в уменьшении степени дилата-
ции и повышении фракции выброса. Следовательно,
р-адреноблокаторы предупреждают перестройку желудочков, возможно,
вмешиваясь в ее патогенез на молекулярном и клеточном
уровнях. Это подтверждается и тем, что при стимуляции р-адреноре-
цепторов может усиливаться апоптоз кардиомиоцитов
(Communal et al., 1998), а чрезмерная экспрессия ргадренорецепторов в
миокарде у мышей сопровождается развитием дилатационной
кардиомиопатии (Bisognano et al., 2000). Кроме того,
р-адреноблокаторы могут препятствовать перестройке желудочков, влияя
на экспрессию генов и обновление внеклеточного матрикса.
Полагают, что они могут улучшать также энергетический баланс
миокарда (Eichhorn et al., 1994) и подавлять свободнорадикаль-
ное окисление (Sawyer and Colucci, 2000).
Лечение сердечной недостаточности
705
Применение. Результаты контролируемых испытаний,
включавших более 15 000 больных, убедительно
доказывают, что р-адреноблокаторы уменьшают симптомы,
снижают потребность в госпитализации и смертность при
легкой и умеренной сердечной недостаточности. Таким
образом, сегодня их рекомендуют широко назначать
больным со II—III функциональным классом и с фракцией
выброса менее 35% в дополнение к общепринятому
лечению (диуретику и ингибитору АПФ). Однако все же
следует учитывать, что почти во всех клинических
испытаниях участвовали больные с легкой или умеренной
сердечной недостаточностью. Следовательно, роль
Р-адреноблокаторов в лечении тяжелой сердечной
недостаточности, в том числе после недавней декомпенсации,
пока не ясна. Она не изучалась и у больных с
бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Наконец, хотя
благоприятное действие этих препаратов, скорее всего, связано
с блокадой C-адренорецепторов, нельзя утверждать, что
все они действуют одинаково. Как уже говорилось в гл. 10,
Р-адреноблокаторы заметно отличаются по
избирательности к разным подтипам р-адренорецепторов,
способности вызывать прямое или опосредованное рецепторами
расширение сосудов и другим свойствам (например, ан-
тиоксидантным). Все эти различия могут влиять на
эффективность и применимость конкретного препарата.
Так как р-адреноблокаторы способны ухудшать
функцию желудочков и усугублять симптомы сердечной
недостаточности, нужно помнить о некоторых мерах
предосторожности. Во-первых, следует начинать с очень
низких доз, обычно менее одной десятой от обычной.
Во-вторых, дозу нужно повышать очень медленно (на
протяжении нескольких недель) под тщательным наблюдением.
Быстрое наращивание доз р-адреноблокаторов
приемлемо при артериальной гипертонии и ИБС, но у многих
больных сердечной недостаточностью чревато
декомпенсацией, которой можно избежать при более медленном
повышении дозы. Даже при приеме р-адреноблокаторов
в низких дозах могут нарастать симптомы застоя; в таких
случаях повышают дозу диуретика. В-третьих, хотя
р-адреноблокаторы, по некоторым данным, могут неплохо
переноситься и быть эффективными и при тяжелой
сердечной недостаточности, здесь нужна особая
осторожность. В-четвертых, почти нет данных об использовании
Р-адреноблокаторов после недавней декомпенсации
сердечной недостаточности. Скорее всего, это небезопасно,
и в настоящее время не рекомендуется назначать
р-адреноблокаторы, пока после стабилизации состояния не
пройдет несколько дней или недель.
Сердечные гликозиды
Все сердечные гликозиды имеют сходное строение —
стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в
положении 17 и одним (или более) углеводным остатком
в положении 3 (рис. 34.7). Существуют два препарата для
приема внутрь — дигоксин и дигитоксин, но сегодня в
клинике широко применяется только первый из них. По
химической структуре дигитоксин отличается от дигок-
сина лишь отсутствием гидроксильной группы в
положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это
отражается на его фармакокинетике. Сердечные гликозиды
используют как лекарственные средства уже более 200 лет.
Раньше полагали, что их благоприятное действие при

706
Глава 34
сердечной недостаточности связано с инотропным
действием и со снижением частоты желудочковых
сокращений при мерцательной аритмии. Однако сейчас установ-
Лактонное кольцо
Стероидное ядро
Углеводные остатки
СН3
Л
V I
НО
он ' он ¦ он
Рисунок 34.7. Химическая структура дигоксина.
лено, что сердечные гликозиды влияют также на
симпатический тонус, и это может быть не менее важным.
Механизмы действия. Подавление Na+,1?-АТФазы. Все
сердечные гликозиды активно, высокоизбирательно и
обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATOa3y,
соединяясь с определенным участком внеклеточного
домена ее а-субъединицы. Присоединяясь к Na+,K+-ATOa3e
преимущественно после того, как фосфорилируется р-ас-
партат, входящий в состав цитоплазматического домена
а-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют
Na+,K+-ATOa3y в этой так называемой Е2Р-конформа-
ции. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилирова-
нию указанного домена (это начальный этап активногс
транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродстве
последнего к сердечным гликозидам. Отчасти поэтом}
некоторые их токсические эффекты нивелируются npi:
повышении внеклеточного уровня К+. Механизм
действия сердечных гликозидов на Na+,K+-ATOa3y подробно
описан в обзоре Eisner and Smith A992).
Инотропное действие. Во время деполяризации,
предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят
Na+ и Са2+ (рис. 34.8). Са2+ входит в клетку через каналы
L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного
депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше
[Na+]0=140 ммоль/л, [К+]о = 4 ммольТ/Г)
= 10 ммоль/л, [К+], = 150 ммоль/лГ)
2Н+
3Na+
Na+
2К+
А — Кальциевый канал
сарколеммы
В — Ма7Са2+-о6менник
(при деполяризации)
В — Натриевый
канал
Г —Ма+,К+-АТФаза
Д — NaVCa2+ -обменник
(при потенциале покоя)
E1s E2 — Са2+^АТФазы
Ж — Кальциевый канал СПР
Регулируется
фосфоламбаном
Точка приложения
Точка приложения
сердечных гликозидов
Рисунок 34.8. Транспорт Na+ и Са2+ в кардиомиоците. При деполяризации мембраны Na+ и Са2+ входят в кардиомиоцит и, действ> -
на кальциевые каналы (Ж), вызывают выделение большого количества Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматическог:
ретикулума. Повышается уровень Са2+ в цитоплазме, активируется тропонин С, что приводит к образованию актомиозиновк
мостиков и последующему укорочению саркомера. Электрохимический градиент для Na+ обеспечивается активным транспорто:
этого иона из клетки, осуществляемым мембранной №+,К+-АТФазой (Г). Основная часть выделившегося в цитоплазму Са2+
активно закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум при помощи Са2+-АТФазы (Е,), где соединяется с кальсеквестри-
ном, а оставшееся количество удаляется из клетки при помощи сарколеммальной Са2+-АТФазы (Е2) или №+/Са2+-обменника (E
Д). Последний обменивает 3 иона Na+ на один ион Са2+, используя для выведения Са2+ электрохимический градиент для Na+. Bhi-
но, что направление транспорта катионов может быстро меняться во время деполяризации, когда временно меняется и
направление электрического трансмембранного градиента. Бета-адреностимуляторы и ингибиторы фосфодиэстеразы повышают
содержание цАМФ в клетке, что приводит к активации протеинкиназы А, которая повышает сократимость и скорость расслабления за сче-
фосфорилирования эффекторных белков, в том числе фосфоламбана и а-субъединицы кальциевых каналов L-типа. СПР — сарко
плазматический ретикулум, ФЛ — фосфоламбан, [К+]о—внеклеточная концентрация калия, [K+]i —внутриклеточная концентрат!"
калия, [Na+]0—внеклеточная концентрация натрия, [Na+]j — внутриклеточная концентрация натрия. Smith et al, 1992.

Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время Лечение сердечной недостаточности
реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+
закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум
Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-o6-
менником и Са2+-АТФазой сарколеммы.
Важно, что способность №+/Са2+-обменника выводить
Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке. Сердечные
гликозиды, подавляя мембранную №+,К+-АТФазу,
нарушают активное выведение Na+ и приводят к его
накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается
трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от
которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации.
Поэтому в саркоплазматический ретикулум
закачивается больше Са2+, и при последующей деполяризации его
уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате
повышается сократимость миокарда.
Влияние на автоматизм и проводимость (см. также гл. 35).
Влияние сердечных гликозидов на проводимость в
предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных
водителей ритма неодинаково; оно складывается из
прямых и непрямых (опосредованных нервной системой)
эффектов. В пределах терапевтического диапазона A—
2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток
синусового и АВ-узла и повышает их максимальный диа-
столический потенциал, что обусловлено повышением
парасимпатического и снижением симпатического
тонуса. Удлиняется также эффективный рефрактерный
период АВ-узла и снижается скорость АВ-проведения. В
более высоких концентрациях сердечные гликозиды
могут вызвать синусовую брадикардию или остановку
синусового узла, а также замедлить АВ-проведение вплоть
до АВ-блокады. Кроме того, в таких концентрациях они
могут вызвать повышение симпатического тонуса и
прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочко-
выми и желудочковыми аритмиями. Из-за повышения
симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает
скорость спонтанной диастолической деполяризации, а
также вероятность поздних последеполяризаций,
которые могут достигать порогового потенциала, приводя к
возникновению повторного возбуждения.
Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением
проводимости в системе Гиса—Пуркинье и в рабочем
миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в
том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции
желудочков.
Влияние на симпатический тонус. Повышение
симпатического тонуса — одна из физиологических реакций,
возникающих тогда, когда сердечный выброс не может
обеспечить метаболические потребности органов и
тканей (например, при сердечной недостаточности).
Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности баро-
рефлекса, в результате чего уменьшается барорефлек-
торное подавление симпатического тонуса (Ferguson et
al., 1989). Полагают, что снижение чувствительности ба-
рорефлекса служит и одной из причин стойкого
повышения уровня норадреналина, ренина и АДГ в плазме, а
также других показателей активации нейрогуморальных
систем, присущей сердечной недостаточности. Высокий
симпатический тонус сначала помогает поддерживать АД
и сердечный выброс благодаря увеличению силы и
частоты сердечных сокращений, ОПСС и задержке соли и
воды. Однако в дальнейшем эти последствия
перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрес-
сированию сердечной недостаточности.
707
Прямое влияние сердечных гликозидов на чувствительность
барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было
показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в
эксперименте вызывали сердечную недостаточность (Wang et
al., 1990). Кроме того, в 1989 г. Фергюсон с сотр. обнаружили,
что у больных с умеренной и выраженной сердечной
недостаточностью после инфузии сердечного гликозида десланозида
возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс,
снижалась ЧСС; вместе с тем отчетливо уменьшалась
симпатическая посылка к скелетным мышцам, которая является
показателем симпатического тонуса (Ferguson et al., 1989). Это,
скорее всего, не связано с инотропным действием десланозида, так
как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени
повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую
посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных
систем может вносить важный вклад в действие сердечных
гликозидов при сердечной недостаточности.
Фармакокинетика. При нормальной (или близкой к
нормальной) функции почек Т1/2 дигоксина составляет 36—
48 ч. Следовательно, больным с нормальной или слегка
нарушенной функцией почек его можно назначать один
раз в сутки, что обычно позволяет за неделю достичь
стационарной сывороточной концентрации. В основном
дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем
его клиренс зависит от СКФ. При тяжелой сердечной
недостаточности лечение вазодилататорами и адрености-
муляторами может привести к повышению сердечного
выброса и почечного кровотока, а значит, и к
увеличению почечного клиренса дигоксина, из-за чего нужно
увеличивать его дозу. Из-за большого объема
распределения D—7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем пери-
тонеального диализа или гемодиализа. Препарат
главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в
жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на
безжировую массу тела. Дигоксин применяют также у
новорожденных и грудных детей, которым для
достижения сходного эффекта нужны более высокие дозы, чем
детям более старшего возраста и взрослым (хотя
всасывание и почечный клиренс у них такие же). Дигоксин
проникает через плаценту, и его концентрации в крови
матери и в пупочной вене одинаковы.
Биодоступность дигоксина в таблетках в среднем
составляет 70—80%. Однако примерно у 10% людей в
кишечнике имеется бактерия Eubacterium lentum, которая
может превращать дигоксин в неактивные метаболиты;
этим иногда объясняется рефрактерность к обычным
дозам дигоксина, принимаемым внутрь. Капсулы с
жидким содержимым обладают большей биодоступностью,
чем таблетки, что следует учитывать при замене одной
лекарственной формы на другую. Дигоксин можно
вводить и в/в. При в/м введении он всасывается
непредсказуемо и вызывает неприятные ощущения в месте
инъекции, поэтому этот способ не рекомендуется.
Одновременный прием других препаратов (табл. 34.4) и
некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике
и фармакодинамике дигоксина, что может в одних
случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в
других — потребовать повышения дозы. Например, при
ХПН снижается объем распределения дигоксина,
поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения
кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и
электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также
могут повышать риск гликозидной интоксикации.

708
Глава 34
Применение. Уже почти 100 лет спорят о
целесообразности назначения сердечных гликозидов при сердечной
недостаточности с сохраненным синусовым ритмом.
Несмотря на широкое применение дигоксина, до 1990-х гг.
не было данных контролируемых испытаний о его
эффективности и безопасности.
Последствия отмены дигоксина оценивали в исследовании
PROVED (Prospective Randomized study Of Ventricular failure and
Efficacy of Digoxin — Проспективное контролируемое
испытание дигоксина при сердечной недостаточности) (Uretsky et al,
1993) и RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin on
Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme — Контролируемое
испытание дигоксина и ингибиторов АПФ при сердечной
недостаточности) (Packer et al., 1993). В них были включены больные
с сердечной недостаточностью II—III функционального
класса, фракцией выброса левого желудочка менее 35%, синусовым
ритмом и со стабильным состоянием на фоне терапии
ингибиторами АПФ и диуретиками (либо только диуретиками) и ди-
гоксином. После отмены дигоксина в группе больных, которые
начали принимать плацебо, статистически значимо нарастали
симптомы сердечной недостаточности, в отличие от тех, кто
продолжал принимать дигоксин. После отмены дигоксина
статистически значимо снижалась также переносимость
физической нагрузки (оценивали по максимальной дистанции ходьбы
на тредмиле), несмотря на то что больные продолжали
принимать прочие препараты.
Затем было проведено более крупное исследование DIG
(Digoxin Investigators' Group — Влияние дигоксина на
выживаемость при сердечной недостаточности) (The Digitalis
Investigation Group, 1997). В это контролируемое двойное слепое
исследование были включены 6800 больных в основном с сердечной
недостаточностью И—III функционального класса и фракцией
выброса левого желудочка менее 45%. В дополнение к обычной
терапии, включающей ингибиторы АПФ, одна группа больных
принимала дигоксин, другая — плацебо. В первой группе
снизилась частота смертельных исходов, связанных с прогрессиро-
ванием сердечной недостаточности, но в то же время несколько
возросла частота смертельных исходов, вызванных другими
сердечными заболеваниями (возможно, аритмиями). В целом
между двумя группами не было выявлено различий по
смертности (рис. 34.9). Однако больные, принимавшие дигоксин, реже
нуждались в госпитализации по поводу прогрессирующей
сердечной недостаточности. Это благоприятное действие наблю-
Таблица 34.4. Лекарственные взаимодействия дигоксина
Препарат
Механизм
Изменения
сывороточной
концентрации
дигоксинаа
Профилактика
Фармакокинетические взаимодействия
Холестирамин, каолин/ Снижение всасывания дигоксина
пектин, неомицин,
сульфасалазин
Антациды
Отруби
Пропафенон, хинидин,
хинин, верапамил,
амиодарон
Левотироксин
Эритромицин, омепразол,
тетрациклин
Сальбутамол
Каптоприл, дилтиазем,
нифедипин, нитрендипин
Циклоспорин
Не известен
Снижение всасывания дигоксина
Снижение почечного клиренса
дигоксина и объема распределения
Повышение объема распределения
и почечного клиренса дигоксина
Усиление всасывания дигоксина
Повышение объема распределения
дигоксина
Умеренное вариабельное снижение
клиренса и объема распределения
дигоксина
Может нарушать функцию почек и,
как следствие, снижать клиренс
дигоксина
Фармакодинамические взаимодействия
Бета-адреноблокаторы,
верапамил, дилтиазем,
флекаинид, дизопирамид,
бепридил
Диуретики, вызывающие
гипокалиемию
Адренергические
средства
Верапамил, дилтиазем,
р-адреноблокаторы
Снижается на 25% Давать дигоксин за 8 ч до приема этих
препаратов или использовать
дигоксин в растворе или капсулах с жидким
содержимым
Снижается на 25%
Снижается на 25%
Повышается на
70-100%
Снижается в
различной степени
Повышается на
40-100%
Назначать препараты в разное время
Назначать препараты в разное время
Снизить дозу дигоксина на 50%, при
необходимости контролировать его
сывороточную концентрацию
Контролировать сывороточную
концентрацию дигоксина
Контролировать сывороточную
концентрацию дигоксина
Снижается на 30% Контролировать сывороточную
концентрацию дигоксина
Контролировать сывороточную
концентрацию дигоксина
Повышается в
различной
степени
Повышается в
различной
степени
Замедление синоатриального или
АВ-проведения или снижение
автоматизма
Снижение содержания К+ в
сыворотке и тканях, повышение автоматизма,
усиление ингибирующего действия
дигоксина на Ыа+,К+-АТФазу
Повышение автоматизма
Снижение сократимости миокарда
Чаще контролировать сывороточную
концентрацию дигоксина, если
нарушена функция почек
Контроль ЭКГ для выявления сино-
атриальной или АВ-блокады
Контроль ЭКГ для выявления
аритмий, обусловленных гликозидной
интоксикацией
Контроль ЭКГ для выявления
аритмий
Отмена или снижение дозы
антагониста кальция или р-адреноблокатора
а Количественные данные приблизительны, в случае необходимости следует контролировать сывороточную концентрацию.

далось у больных с разными значениями фракции выброса, но
особенно проявлялось при более тяжелой сердечной
недостаточности. Любопытно, что в предварительном небольшом
исследовании, включавшем больных с нормальной фракцией
выброса (предположительно имеющих диастолическую
дисфункцию), при приеме дигоксина отмечен сходный эффект. На
основании этих данных дигоксин при сердечной недостаточности
рекомендуется назначать больным с мерцательной аритмией, а
также тем больным с сохраненным синусовым ритмом, у
которых неэффективны ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы.
Подбор дозы и слежение за сывороточной концентрацией
дигоксина. Большинство исследований доказывают, что наибольшее
повышение сократимости (судя по показателям функции
желудочков) наблюдается при сывороточной концентрации
дигоксина около 1,4 нг/мл, или 1,8 нмоль/л (Kelly and Smith, 1992a).
Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных
систем и в более низких сывороточных концентрациях @,5—
1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще
большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не
отражается на клинической эффективности дигоксина. Более
50 п
40 -_
30 -_
20 -j
10-
Лечение сердечной недостаточности
709
Плацебо
Р = 0,8
ч Дигоксин
' ' ' ' ¦ ' П ' ' ' ' ' ' ' I
8 16 24 32 40
48
Месяцы
Рисунок 34.9. Влияние дигоксина на смертность и частоту
госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в
Испытании дигоксина при сердечной недостаточности (DIG). В нем
участвовали 6800 больных с сердечной недостаточностью II—
III функционального класса и фракцией выброса левого
желудочка менее 45%. В дополнение к стандартной терапии
(включавшей ингибиторы АПФ) одни больные получали дигоксин,
другие — плацебо. Между двумя группами не выявлено
различий по влиянию на выживаемость (А). Однако больные,
принимавшие дигоксин, реже нуждались в госпитализации по поводу
прогрессирующей сердечной недостаточности (Б). Digoxin
Investigation Group, 1997.
того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в
исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group, 1997) показал, что
при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже
в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск
смерти. По мнению многих авторов, сывороточная концентрация
дигоксина не должна превышать 1 нг/мл.
Часто начинают с суточной дозы 0,125—0,25 мг (в
зависимости от безжировой массы тела и СКФ), после чего через неделю
измеряют сывороточную концентрацию (к этому времени
должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для
анализа берут не ранее чем через 6 ч после приема дигоксина.
Постоянно контролировать сывороточную концентрацию
необходимо только при развитии выраженной почечной
недостаточности или добавлении препарата, значительно изменяющего
фармакокинетику дигоксина (например, амиодарона). Быстрая
дигитализация (внутрь или в/в) достаточно безопасна, но
применяется редко, так как для лечения неотложных состояний
существуют более безопасные и более эффективные инотропные
средства.
Гликозидная интоксикация. За последние 20 лет частота и
тяжесть гликозидной интоксикации значительно
уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых
препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и
сердечной недостаточности, лучшим пониманием фармакоки-
нетики дигоксина и его взаимодействий с другими
препаратами, со слежением за сывороточной
концентрацией. Тем не менее при дифференциальной диагностике
аритмий, неврологических нарушений и расстройств
ЖКТ у больных, принимающих сердечные гликозиды,
всегда нужно помнить о гликозидной интоксикации
(табл. 34.5).
Важно как можно раньше распознать нарушения ритма
и проводимости. Наиболее часто встречаются АВ-узловая
или желудочковая экстрасистолия, АВ-блокада 1-й
степени, выраженное снижение частоты сокращений
желудочков при мерцательной аритмии, ускоренный АВ-узловой
ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить
дозу и контролировать сывороточную концентрацию
дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового
узла, синоатриальную блокаду, АВ-блокаду 2-й и 3-й
степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться
и временная электрокардиостимуляция. Препараты
калия показаны при повышении автоматизма АВ-узла или
миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в
сыворотке), если нет выраженной АВ-блокады. Лидокаин
или фенитоин, которые почти не влияют на АВ-проведе-
Таблица 34.5. Проявления гликозидной интоксикации
Психические
Спутанность сознания, утомляемость, оглушенность,
недомогание, дурнота, ночные кошмары
Зрительные
Нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся
окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг
светящихся объектов
ЖКТ
Снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе
Дыхательные
Усиление вентиляторной реакции на гипоксию
Аритмии
Предсердная и желудочковая экстрасистолия
Нарушения проводимости
Нарушения синоатриального и АВ-проведения

710
Глава 34
ние, можно использовать при опасных желудочковых
аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики.
Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной
интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий,
поэтому ее следует применять только в крайних случаях.
Антидигоксин. Сегодня для лечения интоксикации ди-
гоксином или дигитоксином существует эффективный
антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-
фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу
рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или
его общего содержания в организме (табл. 34.6);
антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение
30—60 мин. Подробнее о лечении сердечными гликози-
дами и гликозидной интоксикации см. в обзоре Kelly and
Smith A992b).
Длительное лечение инотропными средствами
Существуют инотропные средства для приема внутрь,
некоторые из них обладают также и
сосудорасширяющим действием. Многие инотропные средства отчетливо
улучшают гемодинамику, могут устранять симптомы
сердечной недостаточности и улучшать переносимость
физической нагрузки, однако данные по их влиянию на
выживаемость при длительном приеме оказались
неутешительными. Стимулятор дофаминовых рецепторов ибопа-
мин и ингибиторы фосфодиэстеразы милринон, амринон,
веснаринон и пимобендан (последний представляет собой
производное бензимидазола, который обладает
способностью повышать чувствительность сократительных
элементов кардиомиоцитов к кальцию) увеличивают
смертность, повышая риск аритмий (Hampton et al., 1997;
Packer etal., 1991;Cohnetal., 1998). Таким образом,
улучшение гемодинамики не всегда благоприятно отражается на
выживаемости. Итак, единственным инотропным
средством для приема внутрь при сердечной недостаточности
остается дигоксин.
У больных с рефрактерной декомпенсированной сердечной
недостаточностью в амбулаторных условиях оценивали
влияния добутамина и милринона в виде дробных инъекций либо
непрерывной инфузии (через центральный венозный катетер
при помощи носимого или стационарного дозатора). Не
доказано, что длительное в/в введение инотропных средств
повышает качество и продолжительность жизни. Более того, есть
опасения, что такая терапия может даже ускорить смерть (Ghe-
orghiade, 2000). В амбулаторных условиях инотропные средства
Таблица 34.6. Расчет дозы антидигоксина
Доза антидигоксина должна быть стехиометрически
эквивалентной общему содержанию дигоксина в организме
I. Расчет общего содержания дигоксина в организме:
А. При остром отравлении:
Содержание дигоксина (мг) = [Принятое внутрь количество
(мг)] х [Средняя биодоступность таблеток @,8 для
дигоксина)].
Б. При явной или предполагаемой интоксикации на фоне
длительного приема:
Содержание дигоксина (мг) = [Сывороточная концентрация
(нг/мл или мкг/л)] х [Объем распределения E,6 л/кг)] х
х [Вес (кг)] / 1000.
П. Расчет дозы антидигоксина:
Доза антидигоксина (мг) = [Молекулярная масса
антидигоксина E0 000)] х [Общее содержание дигоксина в организме
(мг)] / [Молекулярная масса дигоксина G81)].
можно применять у больных с тяжелой сердечной
недостаточностью, которым предстоит трансплантация сердца, а также \
тех, кому не показано дальнейшее лечение в стационаре.
Инотропные средства для в/в введения, используемые в
стационарных условиях, обсуждаются ниже.
Антикоагулянты и антиагреганты
У больных с сердечной недостаточностью инсульты и
иные тромбоэмболические осложнения встречаются
достоверно чаще, чем у здоровых. Однако их абсолютная
частота не столь уж высока, а ретроспективный анализ
показывает, что данные об эффективности
антикоагулянтов у больных с сохраненным синусовым ритмом
разноречивы. Варфарин (гл. 55) показан больным с эмболи-
ями в анамнезе, мерцательной аритмией, тромбозом
левого желудочка и, возможно, его тяжелой дисфункцией у.
выраженной дилатацией обоих желудочков.
Аспирин эффективно снижает частоту острых
нарушений кровообращения у больных ИБС, однако есть
опасения, что он способен ослаблять действие
ингибиторов АПФ (Nguyen et al., 1997; Al-Khadra et al., 1998»
Возможно, аспирин подавляет продукцию простаглан-
динов, опосредованную брадикинином. В результате
образуется меньше сосудорасширяющих простагландиноз
и, вероятно, других веществ, оказывающих благотворное
действие при сердечной недостаточности, что и
ослабляет эффект ингибиторов АПФ. Эта гипотеза
подтверждается данными о том, что при одновременном приеме
аспирина может уменьшаться сосудорасширяющий
эффект эналаприла (Hall et al., 1992). Более того, в недавне*
исследовании у больных с сердечной недостаточностьк
при приеме аспирина смертность и частота осложнение
была выше, чем у тех, кто принимал плацебо или
варфарин (Cleland, 1999). Пока не будут получены более
убедительные данные, больным с сердечной
недостаточностью нужно назначать аспирин только при наличии яб-
ных показаний (например, подтвержденная или
предполагаемая ИБС).
Существуют и другие антиагреганты, которые, судя пс
всему, не влияют на метаболизм простагландинов. Эт:
блокаторы пуриновых рецепторов — тиклопидин и кло~
пидогрель. Показано, что они предупреждают острые
нарушения кровообращения, но пока мало данных по и
использованию при сердечной недостаточности.
Антиаритмические препараты
Внезапная смерть — как правило, обусловленная жел> -
дочковыми тахиаритмиями, — вносит весомый вклад ~
общую смертность при сердечной недостаточности. С
другой стороны, при этой патологии желудочковые
аритмии встречаются довольно часто, но обычно протекакг
бессимптомно. Антиаритмические препараты, устраняв
желудочковые аритмии, могут повышать смертность, чтс
вероятно, связано с их аритмогенным и отрицательны*
инотропным эффектами (Echt et al., 1991) (гл. 35). Таки1
образом, не следует широко назначать
антиаритмические препараты при желудочковых аритмиях у больных:
сердечной недостаточностью.
По-видимому, исключением является амиодарон (гл. 35) —
антиаритмический препарат, обладающий также и р-адренос-
локирующим эффектом, с которым отчасти может быть связан:
его благоприятное действие при сердечной недостаточности
Данные первых испытаний показали, что амиодарон улучшае~
выживаемость таких больных (Doval et al., 1994), однако в более
поздних испытаниях это не подтвердилось (Singh et al., 1995

Buxton et al., 1999). В исследовании MUSTT (Multicenter Unsus-
tained Tachycardia Trial — Кооперированное исследование
неустойчивых желудочковых тахикардии) были включены
больные с сердечной недостаточностью и бессимптомной
неустойчивой желудочковой тахикардией, у которых при
электрофизиологическом исследовании сердца индуцировали устойчивую
желудочковую тахикардию. Больные одной группы принимали
амиодарон, и им же имплантировали дефибриллятор, а больным
другой группы не назначали никаких антиаритмических средств.
В первой группе выживаемость была выше, чем во второй, однако
это было связано главным образом с имплантацией
дефибриллятора, а не с приемом амиодарона (Buxton et al., 1999).
Таким образом, исходя из имеющихся данных, не следует
широко применять амиодарон для устранения желудочковых
аритмий при сердечной недостаточности. Если они угрожают
жизни, предпочтение следует отдать имплантируемому
дефибриллятору, а амиодарон назначать только в его отсутствие.
Однако у больных с дисфункцией желудочков амиодарон успешно
предупреждает пароксизмы мерцательной аритмии и другие над-
желудочковые аритмии.
Рекомендации по лечению сердечной
недостаточности в амбулаторных условиях
Чем больше препаратов появляется для лечения
сердечной недостаточности, тем сложнее лечить таких
больных. Множество руководств по лечению этого состояния
уже опубликованы ведущими обществами. Основные
положения самых последних рекомендаций (Heart Failure
Society of America, 1999) представлены на рис. 34.10.
Препараты для в/в введения,
используемые в стационарных условиях
Общие положения. Самые частые причины
госпитализации больных с сердечной недостаточностью —
нарастающая одышка и отеки из-за венозного застоя в малом и
Лечение сердечной недостаточности
711
большом кругах кровообращения. Больные часто
жалуются на утомляемость, поскольку снижаются
возможности повышения сердечного выброса, а значит, и
кровоснабжения скелетных мышц при физической нагрузке.
Следовательно, стационарное лечение обычно сводится
к устранению застоя при помощи диуретиков или
венозных вазодилататоров. Кроме того, нужно улучшить
функцию желудочков и повысить сердечный выброс, снижая
посленагрузку и усиливая сократимость миокарда. По
возможности нужно выявить и устранить
провоцирующие факторы (лихорадку, инфекцию), а также причину
сердечной недостаточности (ишемию, поражение
клапанов).
Диуретики
Как уже говорилось, главная цель применения диуретиков —
вывести избыток жидкости. При декомпенсированной
сердечной недостаточности обычно рекомендуют начинать с в/в
введения петлевых диуретиков. После такого введения диурез
развивается быстрее и более предсказуем, чем после приема внутрь.
Дело в том, что скорость и степень всасывания диуретиков в
ЖКТ могут снижаться, особенно при выраженной задержке
жидкости. Петлевые диуретики можно вводить дробно (до
желаемого эффекта) или путем непрерывной инфузии. При
последнем способе введения та же суточная доза обеспечивает
более стойкий и длительный натрийурез, так как в просвете
почечных канальцев постоянно поддерживается высокий уровень
диуретика. Кроме того, непрерывная инфузия помогает
снизить риск ототоксического действия, связанного с резкими
перепадами сывороточной концентрации петлевых диуретиков,
неизбежными при дробном введении (Lahav et al., 1992).
Обычно сначала струйно вводят 40 мг фуросемида, а затем начинают
его инфузию со скоростью 10 мг/ч (при необходимости
скорость повышают). Если из-за снижения почечного кровотока
Рисунок 34.10. Рекомендации по
медикаментозному лечению сердечной
недостаточности в амбулаторных условиях.
Появляется все больше препаратов, а потому
важно определить, опираясь на данные
клинических испытаний, как лучше их
использовать. Представленные
рекомендации по медикаментозному лечению
систолической дисфункции левого
желудочка разработаны Американским
обществом по изучению сердечной
недостаточности. Светло-серыми
прямоугольниками обозначены группы больных,
которым следует широко назначать препарат.
Темно-серыми — группы, которым
препарат назначают по показаниям. Heart
Failure Society of America, 1999.
Функциональный к
Диуретики
Бета-адреноблокат
Дигоксин
(при мерцательной api
Дигоксин
(при синусовом рит
Спиронолактон
Блокаторы ангиотенз^
рецепторов
Гидралазин
в сочетании с нитра'
Варфарин
(при мерцании предсе
Варфарин
(при синусовом рит

712
Глава 34
диуретики малоэффективны, то с целью повышения
сердечного выброса коротким курсом назначают адреностимуляторы или
ингибиторы фосфодиэстеразы. Альтернативный подход (см.
выше, «Рефрактерность к диуретикам») — в/в введение низких доз
дофамина (менее 2 мкг/кг/мин в пересчете на безжировую
массу тела); это приводит к избирательной стимуляции
дофаминовых рецепторов, вызывая повышение именно почечного
кровотока. При более высоких дозах вероятно генерализованное
сужение артериол и вен, обусловленное стимуляцией а-адрено-
рецепторов.
Вазодилататоры для в/в введения
Нитропруссид натрия. Это мощный вазодилататор,
значительно снижающий ОПСС и венозный возврат. Он
начинает действовать в течение 2—5 мин и быстро метабо-
лизируется до цианида и N0, поэтому быстрое
повышение дозы позволяет получить желаемый и хорошо
контролируемый гемодинамический эффект. По этим
причинам нитропруссид натрия широко применяют в
неотложном лечении гипертонических кризов (гл. 33) и
острой либо быстро декомпенсировавшейся сердечной
недостаточности.
Нитропруссид натрия снижает диастолическое давление в
желудочках, прямо уменьшая тонус вен, а значит, и венозный
возврат. Он оказывает многочисленные влияния на различные
сосудистые бассейны, благодаря чему является одним из
наиболее эффективных препаратов, снижающих посленагрузку
(рис. 34.11). Нитропруссид натрия уменьшает ОПСС,
повышает податливость стенки аорты и в оптимальной дозе
улучшает желудочково-артериальное сопряжение. Как следствие,
уменьшается посленагрузка левого желудочка и возрастает
сердечный выброс. Кроме того, нитропруссид натрия расширяет
-20 -40
Изменение ОПСС, %
-60
Рисунок 34.11. Влияние добутамина, милринона и нитропрус-
сида натрия на сократимость левого желудочка и ОПСС.
Добутамин, милринон и нитропруссид натрия вводят в/в при
тяжелой сердечной недостаточности. Сократимость левого
желудочка оценивают по максимальной скорости прироста
давления в левом желудочке (+dP/dt). Добутамин и милринон
повышают сократимость левого желудочка за счет прямого
положительного инотропного действия. Они снижают также ОПСС,
что свидетельствует об их сосудорасширяющем действии.
Однако при том же повышении сократимости милринон снижает
ОПСС в большей степени. «Чистый» вазодилататор
нитропруссид натрия снижает ОПСС, но не влияет на сократимость. Со-
luccietal., 1986.
легочные артериолы и уменьшает посленагрузку правого
желудочка. Одновременно уменьшая преднагрузку и
посленагрузку, он улучшает энергетический баланс миокарда за счет
снижения напряжения в стенках желудочков (если только АД
не снизится в такой степени, что уменьшится коронарный
кровоток или заметно повысится симпатический тонус). Если
быстро прекратить инфузию, функция желудочков может
временно ухудшиться из-за рикошетного повышения ОПСС
(вероятно, оно связано с активацией нейрогуморальных систем).
Нитропруссид натрия особенно эффективен при сердечной
недостаточности, обусловленной митральной
недостаточностью или дефектом межжелудочковой перегородки.
Самый частый побочный эффект нитропруссида натрия, как
и многих других вазодилататоров, — артериальная гипотония.
После начала инфузии у больных с тяжелой сердечной
недостаточностью за счет повышения сердечного выброса может
возрасти почечный кровоток, а значит, увеличиться СКФ и
эффективность диуретиков; впрочем, этот эффект может
нивелироваться из-за генерализованного расширения сосудов и
децентрализации гемодинамики. При метаболизме нитропруссида
натрия сначала образуется цианид, который быстро превращается
в печени в тиоцианат, а тот, в свою очередь, элиминируется
почками. Интоксикация тиоцианатом или цианидом
встречается довольно редко, но возможна при почечной и печеночной
недостаточности либо после длительных инфузий
нитропруссида натрия в высоких дозах. Обычно она проявляется болью е
животе, возникающей без видимых причин, нарушениями
сознания, судорогами, лактацидозом. Другое редкое осложнение
длительных инфузий нитропруссида натрия в высоких дозах —
метгемоглобинемия.
Нитроглицерин. Этот препарат, как и нитропруссид
натрия, является мощным вазодилататором (см. выше и
гл. 32). В отличие от нитропруссида натрия, он
избирательнее действует на вены, особенно в малых дозах. Пс
этой причине нитроглицерин в/в вводят чаще всего при
острой сердечной недостаточности, когда нужно быстрс
снизить преднагрузку. В более высоких дозах
нитроглицерин снижает также ОПСС и легочное сосудистое
сопротивление, а значит, посленагрузку. Его применение
ограничено из-за возникновения головной боли и
привыкания; последнее, впрочем, преодолевается путем
повышения дозы (скорости инфузии). Для в/в введения
используют спиртовой раствор нитроглицерина, поэтом}
при высокой скорости инфузии в крови может
накапливаться этанол.
Бета-адреностимуляторы и стимуляторы
дофаминовых рецепторов
Дофамин и добутамин — инотропные средства, чаще
всего применяемые в неотложном лечении декомпенсиро-
ванной сердечной недостаточности. В некоторых
случаях используют изопреналин, адреналин и норадреналин.
но в целом их роль невелика. Фармакология этих и
других адреностимуляторов изложена в гл. 10.
Добутамин. Используемый в клинике препарат является
Р,- и р2-адреностимулятором и представляет собой
рацемическую смесь: /-добутамин стимулирует также и агад-
ренорецепторы, в то время как af-добутамин, напротив,
блокирует их. При введении обычных доз развивается
инотропный эффект, так как преобладает р,-адрености-
мулирующее действие на миокард. Похоже, что в сосудах
а,-адреностимулирующее действие /-добутамина
нивелируется противоположным действием J-добутамина, а
также стимуляцией р2-адренорецепторов. Таким
образом, конечный эффект добутамина — повышение
ударного объема за счет инотропного действия. При введе-

нии доз, повышающих сердечный выброс, ЧСС
возрастает незначительно. Как правило, добутамин умеренно
снижает ОПСС и конечно-диастолическое давление
(рис. 34.12Х- Важно отметить, что независимо от дозы он
не стимулирует дофаминовые рецепторы.
Следовательно, при его введении почечный кровоток возрастает
только благодаря повышению сердечного выброса.
Непрерывные (в течение нескольких дней) инфузии
добутамина обычно хорошо переносятся, хотя при длительной
терапии может развиться привыкание. Начальная скорость инфу-
Лечение сердечной недостаточности
713
зии обычно составляет 2—3 мкг/кг/мин (без насыщающей
дозы), затем ее постепенно повышают, ориентируясь на
симптомы, гемодинамику и эффект диуретиков. АД может
повышаться, не меняться или снижаться (в зависимости от того, как
соотносятся влияния на сосудистый тонус и сердечный выброс).
Благодаря улучшению функции сердца рефлекторно снижается
симпатический тонус, из-за чего часто уменьшается и ЧСС. Во
время инфузии добутамина, в том числе в сочетании с другими
вазодилататорами или диуретиками, желательно контролиро-
Рисунок 34.12. Гемодинамические эффекты добутамина и
дофамина при сердечной недостаточности. Скорость инфузии
дофамина и добутамина (указана в мкг/кг/мин) увеличивали,
превышая обычную скорость инфузии при тяжелой сердечной
недостаточности. Добутамин повышает сердечный выброс за счет
повышения ударного объема (не изображено). Это
сопровождается умеренным снижением ДЗЛА и ОПСС, отражающим
прямое расширение сосудов, которое обусловлено стимуляцией
C2-адренорецепторов и рефлекторным снижением
симпатического тонуса из-за улучшения сердечной функции. При
скорости инфузии более 2—4 мкг/кг/мин дофамин оказывает
мощное сосудосуживающее действие, о чем говорит повышение
ОПСС. Из-за сужения вен и ухудшения функции левого
желудочка, связанного с повышением посленагрузки, после
введения дофамина увеличивается и ДЗЛА. Stevenson and Colucci,
1996.
о
о
90-1
80-
70-
30-,
26-
5 22-
18-
14-
Дофамин
Дофамин
7,5 10
1600п
1400-
?
1
g 1200-
О
1000-
Дофамин
Добутамин
/I
2,5
I
3,5
Сердечный индекс, л/мин/м2

714
Глава 34
вать ДЗЛА и сердечный выброс (путем катетеризации легочной
артерии). Основные побочные эффекты — выраженная
тахикардия и аритмии — могут потребовать снижения дозы. При
развитии привыкания нужно перейти на в/в введение
ингибиторов фосфодиэстеразы (например, милринона). Если больной
принимает р-адреноблокатор, то для развития достаточного
эффекта добутамина нужно, чтобы первый полностью метабо-
лизировался.
Дофамин. Этот препарат представляет собой эндогенный
катехоламин. Его применяют главным образом при
систолической дисфункции желудочков у больных с шоком,
вызванным сердечной недостаточностью, кровопотерей,
обезвоживанием или передозировкой вазодилататоров.
Физиологические эффекты дофамина, в том числе гемо-
динамические, дозозависимы (рис. 34.12). В низких дозах
B мкг/кг/мин и менее в пересчете на безжировую массу
тела) дофамин, прямо стимулируя сосудистые D,- и
О2-рецепторы, довольно избирательно расширяет
сосуды почек и других внутренних органов. Это помогает
повысить почечный кровоток и СКФ у больных,
рефрактерных к диуретикам, либо у тех, у кого из-за
недостаточного почечного кровотока начала снижаться СКФ.
Кроме того, дофамин повышает натрийурез за счет прямого
действия на канальцевый эпителий.
В средних дозах B—5 мкг/кг/мин) дофамин прямо
стимулирует р-адренорецепторы миокарда и вызывает выделение нор-
адреналина из сосудистых адренергических окончаний. При
введении высоких доз E—15 мкг/кг/мин) активируются сс-ад-
ренорецепторы, приводя к генерализованному сужению арте-
риол и вен. Это может препятствовать чрезмерному падению
АД, но в других случаях еще сильнее подавить систолическую
функцию желудочков из-за увеличения посленагрузки. Даже
при введении средних доз у некоторых больных может
возрастать ОПСС. Тахикардия сильнее выражена при введении
дофамина, чем добутамина, и может провоцировать ишемию у
больных ИБС. Нужно подчеркнуть, что все дозы приводятся в
пересчете на безжировую, а не на общую массу тела.
Необъяснимая тахикардия и впервые возникшие аритмии у больных,
получающих вместе с другими препаратами дофамин в
«почечной» дозе, должны навести на мысль о слишком высокой
скорости инфузии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Эти препараты воспроизводят действие аденилатцикла-
зы, подавляя разрушение цАМФ. Повышение уровня
цАМФ приводит к росту сократимости миокарда,
расширению артериол и вен. Еще более 30 лет назад
установлено, что теофиллин и кофеин подавляют разрушение
как цГМФ, так и цАМФ. Однако в дозах, оказывающих
заметное гемодинамическое действие, они часто
вызывают побочные эффекты. В 1980-х гг. были созданы амри-
нон, милринон и другие ингибиторы фосфодиэстеразы,
которые избирательно подавляют разрушение цАМФ.
Амринон и милринон. В виде препаратов для в/в введения
эти средства разрешены к использованию для коротких
курсов при декомпенсированной сердечной
недостаточности. Оба препарата относятся к производным дипири-
дила и относительно избирательно подавляют цГМФ-ин-
гибируемую цАМФ-фосфодиэстеразу. Они прямо
повышают сократимость миокарда и ускоряют его
расслабление. Кроме того, они расширяют и артериолы, и вены,
вызывая снижение ОПСС и легочного сосудистого
сопротивления, а также диастолического давления в
желудочках. Благодаря повышению сократимости миокарда
и снижению посленагрузки левого желудочка возрастает
сердечный выброс. Этим сочетанным действием
объясняется то, что милринон повышает сердечный выброс
при том же снижении АД в большей степени, чем
«чистый» вазодилататор нитропруссид натрия. С другой
стороны, вызываемое милриноном расширение сосудов при
том же повышении сердечного выброса сильнее, чем у
добутамина (Colucci et al., 1986) (рис. 34.11).
Милринон и амринон эффективны в виде монотерапии, но
гораздо чаще их сочетают с другими препаратами (для приема
внутрь или в/в введения) в виде короткого курса у больных с
тяжелой сердечной недостаточностью, вызванной систолической
дисфункцией левого или правого желудочка. После введения
насыщающей дозы проводят непрерывную инфузию. Так,
амринон обычно сначала вводят струйно в дозе 0,75 мг/кг за 2—
3 мин, а затем со скоростью 2—20 мкг/кг/мин. Милринон
примерно в 10 раз активнее, чем амринон. Насыщающая доза
милринона обычно составляет 50 мкг/кг, а скорость инфузии —
0,25—1 мкг/кг/мин. У здоровых людей Т,/2 амринона и
милринона составляют 2—3 ч и 30—60 мин соответственно, а у
больных с тяжелой сердечной недостаточностью — примерно вдвое
больше. Значимая тромбоцитопения наблюдается в 10%
случаев при введении амринона и гораздо реже при введении
милринона. Милринон избирательнее других подавляет разрушение
цАМФ, имеет более короткий Т,/2 и реже вызывает побочные
эффекты, а потому среди всех ингибиторов фосфодиэстеразы
служит препаратом выбора для неотложного лечения тяжелой
сердечной недостаточности.
Общие рекомендации по использованию
препаратов для в/в введения
Как правило, при выраженном застое в легких нужно
начинать с в/в введения диуретиков, чтобы устранить застой
в большом и малом кругах кровообращения (рис. 34.13).
Дополнительно внутрь или в/в назначают нитраты, что
помогает быстро уменьшить симптомы застоя в легких за
счет расширения вен. Для повышения сердечного
выброса можно использовать различные препараты; при их
выборе можно ориентироваться на АД, а в идеале —
оценить ОПСС путем катетеризации легочной артерии и
измерения сердечного выброса.
У больных с высоким АД можно эффективно снизить
посленагрузку при помощи нитропруссида натрия. Он
может быть очень полезен и в случаях, когда высокое
ОПСС сочетается с низким АД. С другой стороны, если
ОПСС не повышено, то снижение посленагрузки может
привести к выраженной артериальной гипотонии. Таким
больным часто лучше назначать инотропные средства
(например, добутамин). Милринон, оказывающий как
инотропное, так и сосудорасширяющее действие, может
быть предпочтителен для некоторых больных, которые
не переносят «чистый» вазодилататор, и способен
устранить застой в легких эффективнее, чем добутамин. Если
же конечно-диастолическое давление в левом желудочке
повышено незначительно, то введение добутамина
помогает избежать чрезмерного снижения преднагрузки
(возможного при введении вазодилататоров).
При тяжелой сердечной недостаточности,
рефрактерной к общепринятому лечению, или же при
нарастающей почечной недостаточности на фоне
сохраняющихся признаков повышенного конечно-диастолического
давления в желудочках необходима катетеризация
легочной артерии. После этого целенаправленно
подбирают препарат и его дозу, постоянно оценивая
состояние больного и гемодинамику. Посленагрузку и конеч-

но-диастолическое давление в желудочке нужно
снизить, а сердечный выброс — повысить до уровня,
обеспечивающего достаточное кровоснабжение жизненно
важных органов.
Перспективы
С момента выхода в свет предыдущего издания этой
книги медикаментозное лечение сердечной
недостаточности во многом изменилось. Достоверные данные
крупных контролируемых испытаний доказывают, что
ведущая роль в амбулаторном лечении сердечной
недостаточности принадлежит р-адреноблокаторам и
ингибиторам АПФ. Сердечные гликозиды хотя и не влияют на
выживаемость, но уменьшают симптомы и потребность в
госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Новое применение нашел и старый препарат спироно-
лактон, который рекомендуют добавлять при тяжелой
сердечной недостаточности.
Тем не менее, несмотря на все достижения в
медикаментозном лечении сердечной недостаточности,
смертность от нее остается высокой. Следовательно, все
усилия должны быть направлены на профилактику, в том
числе на активное выявление факторов риска
сердечно-сосудистых заболеваний. Разработке новых
препаратов, способных повышать выживаемость, способствует
глубокое изучение клеточных и молекулярных
процессов, лежащих в основе нарушений сократимости
миокарда и гемодинамики, а также активации нейрогумора-
льных систем. Наиболее перспективными считаются
препараты, которые подавляют либо активируют различные
Лечение сердечной недостаточности
715
сигнальные системы. Показано, что короткий курс бло-
каторов эндотелиновых рецепторов благоприятно
сказывается на гемодинамике больных сердечной
недостаточностью; оценивают и их влияние на долгосрочный
прогноз. Известно, что антагонисты провоспалителъного ци-
токина ФНОа безопасны и эффективны при
заболеваниях воспалительной природы (в частности,
ревматоидного артрита); сейчас изучают возможности их
применения при сердечной недостаточности. Натрийуретиче-
ские гормоны — это эндогенные вещества, расширяющие
сосуды и подавляющие активность ренин-ангиотензи-
новой системы. Несиритид—рекомбинантный мозговой
натрийуретический гормон — при кратковременной ин-
фузии расширяет сосуды и может быть ценным в
стационарном лечении сердечной недостаточности. Омапатри-
лат — ингибитор нейтральной эндопептидазы для
приема внутрь, подавляющий АПФ и разрушение натрийуре-
тических гормонов. Показано, что он улучшает
состояние больных с сердечной недостаточностью.
Эффективность и безопасность этих и многих других препаратов
еще предстоит оценить в контролируемых испытаниях.
Подробнее о функции сердца в норме и при сердечной
недостаточности см. гл. 232 и 233 руководства Harrison's
Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998
(русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону»,
М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее авторам, Р. Келли и Т. Смиту.
Декомпенсированная сердечная
недостаточность
Задержка
жидкости
Нарушение кровоснабжения
органов (низкий сердечный выброс)
Застой в легких
Венозные вазодилататоры
В/в струйно петлевые диуретики
I
Добавить метолазон
1
Длительная инфузия
петлевых диуретиков или
дофамина в низкой дозе
Снижение посленагрузки при помощи
ингибиторов АПФ, гидралазина
Низкое или
нормальное
ОПСС
Высокое
ОПСС
Добутамин
Нитропруссид натрия
или милринон
Гемодиализ
Рисунок 34.13. Принципы стационарного лечения декомпенсированной сердечной недостаточности. Характерна задержка
жидкости, поэтому часто начинают с в/в введения петлевых диуретиков (струйно или путем инфузии). В случае неэффективности
добавляют тиазидные диуретики (например, метолазон) или проводят инфузию дофамина в низких дозах. Венозные вазодилататоры
(например, нитроглицерин) могут быстро устранить застой в легких. Рефрактерность к диуретикам и другие последствия
снижения кровотока во внутренних органах можно устранить при помощи инотропных средств (например, добутамина или милринона)
или вазодилататоров, снижающих посленагрузку левого желудочка (например, нитропруссида натрия или милринона). Во многих
случаях лучше ориентироваться на конечно-диастолическое давление в правом и левом желудочках и ОПСС, хотя довольно часто
удается обойтись и без инвазивного мониторинга.

716
Глава 34
Литература
Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of
ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial
infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1993, 342:821-828.
Al-Khadra, A.S., Salem, D.N., Rand, W.M., Udelson, J.E., Smith, J.J.,
and Konstam, M.A. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis
from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial. J. Am.
Coll. Cardiol., 1998, 31:419-425.
American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update,
Dallas, A.H.A., 1999.
Andersson, В., Hamm, C, Persson, S., Wikstrom, G., Sinagra, G.,
Hjalmarson, A., and Waagstein, F. Improved exercise hemodynamic
status in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockade treatment. /.
Am. Coll. Cardiol., 1994, 23:1397-1404.
Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.
Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with
congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet, 1997', 349:375—380.
Bisognano, J.D., Weinberger, H.D., Bohlmeyer, T.J., Pende, A., Ray-
nolds, M.V., Sastravaha, A., Roden, R., Asano, K., Blaxall, B.C., Wu, S.C.,
Communal, C, Singh, K., Colucci, W, Bristow, M.R., and Port, D.J.
Myocardial-directed overexpression of the human beta,-adrenergic
receptor in transgenic mice. /. Mol. Cell. Cardiol., 2000, 32:817-830.
Bristow, M.R., Gilbert, E.M., Abraham, W.T., Adams, K.F.,
Fowler, M.B., Hershberger, R.E., Kubo, S.H., Narahara, K.A., Ingersoll, H.,
Krueger, S., Young, S., and Shusterman, N. Carvedilol produces
dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects
with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation, 1996, 94:
2807-2816.
Buxton, A.E., Lee, K.L., Fisher, J.D., Josephson, M.E., Prystows-
ky, E.N., and Hafley, G. A randomized study of the prevention of sudden
death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial Investigators. N. Engl. J. Med., 1999, 341:1882-1890.
CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of p-blockade
in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS).
Circulation, 1994,90:1765-1773.
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a
randomized trial. CIBIS-II Investigators and Committee. Lancet, 1999,355:9-13.
Cleland, J.G.F. The WASH study. Presented at the XXIst Congress of the
European Society of Cardiology. Barcelona, Spain: Aug. 28-Sept. 1,1999.
Cohn, J.N., Archibald, D.G., Ziesche, S., Franciosa, J.A., Harston, WE.,
Tristani, F.E., Dunkman, W.B., Jacobs, W, Francis, G.S., Flohr, K.H.,
Goldman, S., Cobb, F.R., Shah, P.M., Saunders, R., Fletcher, R.D.,
Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. Effect of vasodilator therapy on
mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans
Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314:1547-1552.
Cohn, J.N., Goldstein, S.O., Greenberg, B.H., Lorell, B.H., Bour-
ge, R.C., Jaski, B.E., Gottlieb, S.O., McGrew, F. Ill, DeMets, D.L., and
White, B.G. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone
among patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators.
N. Engl. J. Med., 1998, 339:1810-1816.
Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, F, Francis, G., Tristani, E,
Smith, R., Dunkman, W.B., Loeb, H., Wong, M., Bhat, G., Goldman, S.,
Fletcher, R.D., Doherty, J., Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., Sha-
betai, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hydralazi-
ne-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart
failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-310.
Cohn, J.N., Ziesche, S., Smith, R., Anand, I., Dunkman, W.B., Loeb, H.,
Cintron, G., Boden, W, Baruch, L., Rochin, P., and Loss, L. Effect of the
calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in
patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III.
Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation, 1997,96:
856-863.
Colucci, W.S., Wright, R.F., Jaski, B.E., Fifer, M.A., and Braun-
wald, E. Milrinone and dobutamine in severe heart failure: differing
hemodynamic effects and individual patient responsiveness. Circulation,
1986,73(supplHI):175-183.
Colucci, W.S., Packer, M., Bristow, M.R., Gilbert, E.M., Cohn, J.N.,
Fowler, M.B., Krueger, S.K., Hershberger, R., Uretsky, B.F., Bowers, J.A.,
Sackner-Bernstein, J.D., Young, S.T., Holcslaw, T.L., and Lukas, M.A.
Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of
heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation,
1996,94:2800-2806.
Communal, C, Singh, K., Pimentel, D.R., and Colucci, W.S. Norepi-
nephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by
activation of the p-adrenergic pathway. Circulation, 1998, 98:1329-1334.
CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in
severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Group (CONSENSUS). N. Engl. J. Med., 1987,
316:1429-1435.
Davies, D.L., and Fraser, R. Do diuretics cause magnesium deficiency?
Br. J. Clin. Pharmacol., 1993, 36:1-10.
The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality
and morbidity in patients with heart failure. N. Engl. J. Med., 1997, 336:
525-533.
Doval, H.C., Nul, D.R., Grencelli, H.O., Perrone, S.V, Bortman, G.R.,
and Curiel, R. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe
congestive heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia
Cordiaca en Argentina. Lancet, 1994, 344:493-498.
Echt, D.S., Liebson, PR., Mitchell, L.B., Peters, R.W, Obias-Man-
no, D., Barker, A.H., Arensberg, D., Baker, A., Friedman, L., Greene, H.L.,
Huther, M.L., and Richardson, D.W Mortality and morbidity in patients
receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia
Suppression Trial. N. Engl. J. Med., 1991, 324:781-788.
Eichhorn, E.J., Heesch, СМ., Barnett, J.H., Alvarez, L.G., Fass, S.M.,
Grayburn, P.A., Hatfield, B.A., Marcoux, L.G., and Malloy, C.R. Effect
of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with no-
nischemic dilated cardiomyopathy: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study. /. Am. Coll. Cardiol., 1994, 24:1310-1320.
Ellison, D.H. The physiologic basis of diuretic synergism: its role in
treating diuretic resistance. Ann. Intern. Med., 1991,114:886-894.
Elkayam, U., Shotan, A., Mehra, A., and Ostrzega, E. Calcium
channel blockers in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 22:139A-144A.
Ferguson, D.W, Berg, W.J., Sanders, J.S., Roach, P.J., Kempf, J.S.,
and Kienzle, M.G. Sympathoinhibitory responses to digitalis glycosides in
heart failure patients. Direct evidence from sympathetic neural
recordings. Circulation, 1989, 80:65-77.
Fonarow, G.C., CHelimsky-Fallick, C, Stevenson L.W, Luu, M.,
Hamilton, M.A., Moriguchi, J.D., Tillisch, J.H., Walden, J.A., and Albane-
se, E. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-con-
verting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart
failure: the Hy-C trial. /. Am. Coll. Cardiol., 1992,19:842-850.
Gamba, G., Miyanoshita, A., Lombardi, M., Lytton, J., Lee, W-S.,
Hediger, M.A., and Hebert, S.C. Molecular cloning, primary structure,
and characterization of two members of the mammalian electroneutral
sodium-(potassium)-chloride cotransporter family expressed in kidney. /.
ВЫ. Спет., 1994, 269:17713-17722.
Gogia, H., Mehra, A., Parikh, S., Raman, M., Ajit-Uppal, J.,
Johnson, J.V., and Elkayam, U. Prevention of tolerance to hemodynamic
effects of nitrates with concomitant use of hydralazine in patients with
chronic heart failure. /. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26:1575-1580.
Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'infarto Miocar-
dico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate
singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute
myocardial infarction. Lancet, 1994, 343:1115-1122.
Hall, D., Zeitler, H., and Rudolph, W. Counteraction of the vasodilator
effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. /. Am. Coll. Cardiol.,
1992,20:1549-1555.
Hall, S.A., Cigarroa, C.G., Marcoux, L., Risser, R.C., Grayburn, PA.,
and Eichhorn, E.J. Time course of improvement in left ventricular
function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated
with beta-adrenergic blockade. J.Am. Coll. Cardiol., 1995,25:1154-1161.
Hampton, J.R., van Veldhuisen, D.J., Kleber, EX., Cowley, A.J., Ar-
dia, A., Block, P., Cortina, A., Cserhalmi, L., Follath, E, Jensen, G., Kay-
anakis, J., Lie, K.I., Mancia, G., and Skene, A.M. Randomised study of
effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart
failure. Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality
and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet, 1997, 349:971-977.
Heart Failure Society of America (HFSA) practice guidelines. HFSA
guidelines for management of patients with heart failure caused by left
ventricular systolic dysfunction—pharmacological approaches. /. Card.
Fail, 1999,5:357-382.
Juillerat, L, Nussberger, J., Menard, J., Mooser, V, CHristen, Y, Wae-
ber, В., Graf, P., and Brunner, H.R. Determinants of angiotensin II
generation during converting enzyme inhibition. Hypertension, 1990,16:564-572.
Kelly, R.A., and Smith, T.W Use and misuse of digitalis blood levels.
Heart Dis. Stroke, 1992a, 1:117-122.

Kelly, R.A., and Smith, T.W. Recognition and management of digitalis
toxicity. Am. J. CardioL, 1992b, 69:1086-1196.
Konstam, M.A., Rousseau, M.F., Kronenberg, M.W., Udelson, J.E.,
Melin, J., Stewart, D., Dolan, N., Edens, T.R., Ann, S., Kinan, D.,
Howe, D.M., Kilcoyne, L., Metherall, J., Benedict, C, Yusuf, S., and
Pouleur, H. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor ena-
lapril on the long-term progression of left ventricular dysfunction in
patients with heart failure. SOLVD Investigators. Circulation, 1992, 86:
431-438.
Lahav, M., Regev, A., Ra'anani, P., and Theodor, E. Intermittent
administration of furosemide vs continuous infusion preceded by a loading
dose for congestive heart failure. CHest, 1992,102:725-731.
McKelvie, R.S., Yusuf, S., Pericak, D., Avezum, A., Burns, R.J., Pro-
bstfield, J., Tsuyuki, R.T., White, M., Rouleau, J., Latini, R., Maggioni, A.,
Young, J., and Pogue, J. Comparison of candesartan, enalapril, and their
combination in congestive heart failure: randomized evaluation of
strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The
RESOVLD Pilot Study Investigators. Circulation, 1999, 100:1056—
1064.
Mehra, A., Shotan, A., Ostrzega, E., Hsueh, W., Vasquez-Johnson, J.,
and Elkayam, U. Potentiation of isosorbide dinitrate effects with N-slcq-
tylcysteine in patients with chronic heart failure. Circulation, 1994, 89:
2595-2600.
MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic
heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in
Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353:2001-2007.
Nguyen, K.N., Aursnes, I., and Kjekshus, J. Interaction between
enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup
analysis of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study
II. Am. J. CardioL, 1997,79:115-119.
Packer, M., Bristow, M.R., Cohn, J.N., Colucci, W.S., Fowler, M.B.,
Gilbert, E.M., and Shusterman, N.H. The effect of carvedilol on
morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol
Heart Failure Study Group. N. Engl. J. Med., 1996b, 334:1349-1355.
Packer, M., Carver, J.R., Rodeheffer, R.J., Ivanhoe, R.J., DiBianco, R.,
Zeldis, S.M., Hendrix, G.H., Bommer, W.J., Elkayam, U., Kukin, M.L.,
Mallis, G.I., Sollano, J.A., Shannon, J., Tandon, P.K., and DeMets, D.L.
Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure.
PROMISE Study Research Group. N. Engl. J. Med., 1991, 325:1468-
1475.
Packer, M., Gheorghiade, M., Young, J.B., Costantini, P.J., Adams, K.F.,
Cody, R.J., Smith, L.K., Van Voorhees, L., Gourley, L.A., and Jolly, M.K.
Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with
angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N. Engl.
J. Med., 1993, 329:1-7.
Packer, M., O'Connor, СМ., Ghali, J.K., Pressler, M.L., Carson, P.E.,
Belkin, R.N., Miller, A.B., Neuberg, G.W., Frid, D., Wertheimer, J.H.,
Cropp, A.B., and DeMets, D.L. Effect of amlodipine on morbidity and
mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized
Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N. Engl. J. Med., 1996a, 335:
1107-1114.
Packer, M., Poole-Wilson, P. A., Armstrong, P.W., Cleland, J.G.,
Horowitz, J.D., Massie, B.M., Ryden, L., Thygesen, K., and Uretsky, B.F.
Comparative effects of low and high doses of the angiotensin converting
enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart
failure. ATLAS Study Group. Circulation, 1999,100:2312-2318.
Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Moye, L.A., Basta, L., Brown, E.J. Jr.,
Cuddy, Т.Е., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., Flaker, G.C.,
Klein, M., Lamas, G.A., Packer, M., Rouleau, J., Rouleau, J.L.,
Rutherford, J., Wertheimer, J.H., and Hawkins, CM. Effect of captopril on
mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial.
The SAVE Investigators. N. Engl. J. Med., 1992, 327:669-677.
Pitt, В., Poole-Wilson, P.A., Segal, R., Martinez, F.A., Dickstein, K.,
Camm, A.J., Konstam, M.A., Riegger, G., Klinger, G.H., Neaton, J.,
Sharma, D., and Thiyagarajan, B. Effect of losartan compared with
captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised
trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000,
355:1582-1587.
Pitt, В., Segal, R., Martinez, F.A., Meurers, G., Cowley, A.J., Thomas, I.,
Deedwania, PC, Ney, D.E., Snavely, D.B., and CHang, P.I. Randomised
trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure.
Lancet, 1997, 349:747-752.
Pitt, В., Zannad, F, Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A.,
Palensky, J., and Wittes, J. The effect of spironolactone on morbidity and
Лечение сердечной недостаточности
717
mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone
Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 1999, 341:709-717.
St. John Sutton, M., Pfeffer, M.A., Plappert, T, Rouleau, J.-L.,
Moye, L.A., Dagenais, G.R., Lamas, G.A., Klein, M., Sussex, В.,
Goldman, S., Menapace, F.J. Jr., Parker, J.O., Lewis, S., Sestier, F, Gordon, D.F,
McEwan, P., Bernstein, V, and Braunwald, E. Quantitative
two-dimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse
cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective
effects of captopril. Circulation, 1994, 89:68-75.
Sawyer, D.B., and Colucci, W.S. Mitochondrial oxidative stress in heart
failure: 'oxygen wastage' revisited. Circ. Res., 2000, 86:119-120.
Singh, S.N., Fletcher, R.D., Fisher, S.G., Singh, B.N., Lewis, H.D.,
Deedwania, PC, Massie, B.M., Colling, C, and Lazzeri, D. Amiodarone
in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular
arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart
Failure. N. Engl. J. Med., 1995, 33:77-82.
Smith, T.W, Braunwald, E., and Kelly, R.A. The management of heart
failure. In, Heart Disease, 4th ed. (Braunwald, E., ed.) Philadelphia, Sa-
unders, 1992, pp. 464-519.
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N.
Engl J. Med., 1991, 325:293-302.
SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the
development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left
ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med., 1992,327:685-691. [Published
erratum in N. Engl. J. Med., 1992, 329:1768.]
Uretsky, B.F, Young, J.B., Shahidi, F.E., Yellen, L.G., Harrison, M.C,
and Jolly, M.K. Randomized study assessing the effect of digoxin
withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:
results of the PROVED trial. PROVED Investigative Group. /. Am. Coll.
CardioL, 1993, 22:955-962.
Waagstein, F, Bristow, M.R., Swedberg, K., Camerini, F, Fowler, M.B.,
Silver, M.A., Gilbert, E.M., Johnson, M.R., Goss, EG., and Hjalmarson, A.
Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.
Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group.
Lancet, 1993, 342:1441-1446.
Wang, W, CHen, J.-S., and Zucker, I.H. Carotid sinus baroreceptor
sensitivity in experimental heart failure. Circulation, 1990, 81:1959-
1966.
Книги и обзорные статьи
Bigger, J.T. Jr. Diuretic therapy, hypertension, and cardiac arrest. N.
Engl. J. Med., 1994, 330:1899-1900.
Brater, D.C Diuretic therapy. N. Engl. J. Med., 1998, 339:387-395.
Bristow, M.R. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart
failure. Circulation,!^, 101:558-569.
Cohn, J.N., and Franciosa, J.A. Vasodilator therapy of cardiac failure.
N. Engl. J. Med., 1977, 297:27-31, 254-258.
Burnier, M., Brunner, H.R. Angiotensin II receptor antagonists.
Lancet, 2000, 355:637-645.
Cohn, J.N. Treatment of infarct related heart failure: vasodilators other
than ACE inhibitors. Cardiovasc. Drugs Ther., 1994, 8:119-122.
Cohn, J.N. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling
and its pharmacological inhibition. Circulation, 1995,91:2504—2507.
Colucci, W.S., and Braunwald, E. Pathophysiology of heart failure. In,
Heart Disease, 6thed. (Braunwald, E., ed.) Philadelphia, Saunders, 2000,
in press.
Eichhorn, E.J., and Bristow, M.R. Medical therapy can improve the
biological properties of the chronically failing heart. A new era in the
treatment of heart failure. Circulation, 1996,94:2285-2296.
Eisner, D.A., and Smith, T.W. The Na-K pump and its effectors in
cardiac muscle. In, The Heart and Cardiovascular System: Scientific
Foundations, 2nd ed. (Fozzard, H.A., Haber, E., Jennings, R.B.,
Katz, A.M., and Morgan, H.E., eds.) New York, Raven Press, 1991,
pp. 863-902.
Ellison, D.H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics. Semin.
NephroL, 1999,19:581-597.
Gheorghiade, M., Cody, R.J., Francis, G.S., McKenna, W.J., Young, J.B.,
and Bonow, R.O. Current medical therapy for advanced heart failure.
Heart Lung, 2000, 29:16-32.
Kelly, R.A., and Smith, T.W Nitric oxide and nitrovasodilators:
similarities, differences, and interactions. Am. J. CardioL, 1996, 77:2C-7C

718
Глава 35
Smith, T.W., Kelly, R.A., Stevenson, L.W., Braunwald, E. Management
of heart failure. In, Heart Disease, 5th ed. (Braunwald, E., ed.)
Philadelphia, Saunders, 1997, pp. 492-514.
Stevenson, L.W., Colucci, W.S. Management of patients hospitalized
with heart failure. In, Cardiovascular Therapeutics: A Companion to Bra-
unwald's Heart Disease (Smith, T.W., ed.) Philadelphia, Saunders, 1996,
pp. 199-209.
Struthers, A.D. Why does spironolactone improve mortality over and
above an ACE inhibitor in chronic heart failure? Br. J. Clin. Pharmacol,
1999,47:479-482.
Swedberg, K. Initial experience with beta blockers in dilated cardiomy-
opathy. Am. J. CardioL, 1993, 71:30C-38C.
35 Д. Роден
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА
Кардиомиоциты периодически деполяризуются, генерируя
потенциалы действия. Форма и продолжительность
каждого потенциала действия определяются работой
множества ионных каналов, представляющих собой белковые
комплексы в мембранах кардиомиоцитов. Многие гены,
ответственные за синтез образующих эти каналы белков, на
сегодняшний день идентифицированы. Таким образом,
работа сердца обеспечивается высоко координированной
электрофизиологической активностью множества генных
продуктов большого числа кардиомиоцитов. Работа ионных
каналов может нарушаться, например при ишемии
миокарда, избыточной симпатической стимуляции или рубцо-
вых изменениях, и тогда возникают аритмии.
Существующие антиаритмические средства подавляют аритмии,
блокируя отдельные виды ионных каналов или влияя на
вегетативную иннервацию.
Одни аритмии протекают бессимптомно, другие —
приводят к угрожающим жизни состояниям. Патогенез
аритмий изучен в основном на клеточных и животных моделях.
Механизмы некоторых аритмий известны и у человека, в
этих случаях лечение может быть направлено именно на
эти механизмы. Когда же о патогенезе можно лишь
догадываться, лечение выбирается эмпирически.
Антиаритмические средства применяются как для купирования
аритмий, так и для их профилактики. Однако известно, что
антиаритмические средства не только предотвращают
аритмии, но и вызывают их, особенно при длительном
применении. Поэтому перед тем, как назначить
антиаритмическую терапию, следует исключить провоцирующие
аритмию факторы, точно установить вид аритмии и ее
возможные механизмы, убедиться, что лечение принесет
больному пользу и свести к минимуму риск побочных эффектов.
В этой главе рассматриваются основы
электрофизиологии сердца, патогенез аритмий, общие принципы действия
антиаритмических средств, после чего разбираются
отдельные препараты.
Основы электрофизиологии сердца
Потенциал действия возникает в результате тока ионов через
клеточную мембрану; при этом ионы переносятся не
непосредственно через липидный бислой, а через специализированные
белковые комплексы — ионные каналы. Механизмы
возникновения отдельных ионных токов и влияние на них
антиаритмических средств могут быть сегодня объяснены на клеточном и
молекулярном уровнях (Fozzard and Arnsdorf, 1991; Snyders et
aL, 1991; Priori et al., 1999). Однако в формировании потенциала
действия принимают участие множество токов, и изменение
каждого из них почти всегда влечет за собой изменение других.
Большинство антиаритмических средств действуют сразу на
несколько ионных токов, а многие из них обладают еще и
дополнительным действием, например влияют на сократимость
миокарда или вегетативную иннервацию. Таким образом,
антиаритмические средства обычно обладают множественным
действием и могут быть как полезны, так и вредны для конкретного
больного (Roden, 1994; Priori et al., 1999).
Потенциал покоя
Потенциал покоя рабочих кардиомиоцитов составляет от -80
до —90 мВ. При этом как электрический, так и
концентрационный градиенты для Na+ направлены внутрь клетки, но
поскольку натриевые каналы при потенциале покоя закрыты, вход Na+
в клетку невозможен. Наоборот, калиевые каналы аномального
выпрямления Kir при отрицательном мембранном потенциале
открыты, и К+ может свободно проходить через мембрану
(рис. 35.1). Для каждого иона существует равновесный
потенциал (Ех), при котором электрический и концентрационный
градиенты уравновешиваются, и суммарный поток иона через
мембрану равен нулю. Ех может быть вычислен в соответствии с
уравнением Нернста, которое в физиологических условиях
принимает следующий вид:
Ех =-61 lg (Mi/Mo),
C5.1)
где [х]0 и [x]j — концентрации иона снаружи и внутри клетки
соответственно.
В сердце [К]о = 4 ммоль/л, [K]j = 140 ммоль/л, и равновесный
потенциал для К+ составляет -94 мВ. Это значит, что при
мембранном потенциале -94 мВ, близком к потенциалу покоя,
движущая сила для ионов К+ равна нулю. Если [К]о повышается до
10 ммоль/л, что может происходить при таких состояниях, как
почечная недостаточность или ишемия миокарда, Ек
повышается до -70 мВ. При этом К+ начнет выходить из клетки по
концентрационному градиенту. Полученные в эксперименте
величины потенциала покоя при разных [К]о почти совпадают с рас-
Снаружи
Na+
ОмВ
140 ммоль/л
^Калиевые Быстры
каналы натриевые
утечки каналы*
Внутри
Снаружи
Внутри
^> Электрический градиент
Концентрационный градиент
Рисунок 35.1. Электрические и концентрационные градиенты
для Na+ и К+ в состоянии покоя. Калиевые каналы аномального
выпрямления К_. открыты (слева); К+ свободно движется через
мембрану, и мембранный потенциал приближается к Ек.
Напротив, Na+ не может войти в клетку, несмотря на
значительную движущую силу, поскольку быстрые натриевые каналы в
состоянии покоя закрыты (справа).

считанными значениями Ек (рис. 35.2). Это говорит о том, что в
состоянии покоя мембрана кардиомиоцитов проницаема для
К+ (за счет открытых калиевых каналов аномального
выпрямления Kir) и что потенциал покоя определяется в основном
внеклеточной концентрацией К+.
Ионные механизмы потенциала действия
При потенциале покоя быстрые натриевые каналы закрыты.
Пороговая деполяризация мембраны кардиомиоцита вызывает
специфическое изменение конформации этих каналов —
активацию, или открывание; в результате по ним начинают
поступать до 107 ионов Na+ в секунду, смещая мембранный
потенциал по направлению к ENa (+65 мВ). Вход Na+ продолжается
всего лишь около миллисекунды, после чего быстрые натриевые
каналы быстро претерпевают иное изменение конформации —
инактивируются. Таким образом, быстрые натриевые каналы
могут пребывать в трех состояниях — закрытом (состоянии
покоя), открытом (активированном) и инактивированном. В свя-
Антиаритмические средства
719
Рассчитанный
100
80
60
40
20
2 5 10 20 50 100
[К+]о, ммоль/л
Рисунок 35.2. Зависимость рассчитанного Ек (пунктирная линия) и
измеренного мембранного потенциала (сплошная линия) от
внеклеточной концентрации К+ (масштаб по оси концентрации К+
логарифмический). При значениях [К+]о более 4 ммоль/л оба графика
совпадают, что говорит о том, что потенциал покоя определяется
внеклеточной концентрацией К+.
зи с технической сложностью прямого измерения натриевого
тока для его оценки обычно используют крутизну переднего
фронта потенциала действия (dV/dTmax или Vmax, рис. 35.3).
Раньше считалось, что инактивированные каналы могут
открыться только после восстановления исходной конформации,
характерной для состояния покоя. Однако изучение свойств
одиночных ионных каналов несколько изменило эти
представления. Так, оказалось, что в некоторых клетках часть быстрых
натриевых каналов остаются открытыми в фазу плато потенциала
действия (рис. 35.3). Кроме того, выяснилось, что генетический
дефект участка быстрого натриевого канала, ответственного за
инактивацию, является причиной врожденного удлинения
интервала QT — группы заболеваний, при которых нарушается ре-
поляризация и высок риск опасных аритмий (Roden and Spoo-
ner, 1999). Тем не менее в большинстве кардиомиоцитов при ре-
поляризации быстрые натриевые каналы переходят из
состояния инактивации в состояние покоя (деинактивируются), и
только после этого они вновь способны открыться. Зависимость
между состоянием быстрых натриевых каналов и мембранным
потенциалом, как будет видно дальше, в значительной мере
определяет такие свойства сердечной ткани, как проводимость и
рефрактерность.
Вход Na+ и вызванная им деполяризация приводят к
открыванию (иногда с последующей инактивацией) ряда других
каналов (рис. 35.3). Например, в субэпикардиальных кардиомио-
цитах желудочков и в клетках системы Гиса—Пуркинье
деполяризация приводит к открыванию так называемых каналов
кратковременного выходящего тока. Эти каналы пропускают калий, а
поскольку в конце фазы 0 трансмембранный потенциал поло-
жительнее Ек, через эти каналы течет выходящий калиевый ток
(кратковременный выходящий ток, 1ТО). В некоторых клетках
он участвует в формировании ранней быстрой реполяризации
(фаза 1). Эти калиевые каналы, подобно быстрым натриевым,
быстро инактивируются. В фазу 2 (плато) открываются
кальциевые каналы, при этом входящий деполяризующий кальциевый
ток уравновешивается выходящим реполяризующим калиевым
током задержанного выпрямления AК). Постепенно 1К
возрастает, в то время как кальциевый ток убывает (за счет инактива-
Рисунок 35.3. Потенциал действия некой условной клетки
проводящей системы и образующие его токи. Величины токов
приведены без масштаба; натриевый ток в фазу 0 более чем в 50 раз
превышает все остальные, а в фазу плато он мал. Многие токи,
видимо, делятся на подтипы, каждый из которых
обеспечивается отдельным каналом. Кратковременный выходящий ток
состоит из двух компонентов: 1ТСМ (калиевый ток, блокируемый
4-аминопиридином — распространенным экспериментальным
препаратом) и 1Т02 (у некоторых видов, вероятно, хлорный ток).
Компоненты калиевого тока задержанного выпрямления
различаются по времени активации (медленный IKs, быстрый 1Кг и
сверхбыстрый IKur). В фазу плато (фаза 2) появляется потенци-
алзависимый, но времянезависимый ток; он переносится либо
С1~ AС1), либо К+ AКр, от р — plateau, то есть плато). Для
большинства токов, за исключением 1Т02, клонированы гены,
кодирующие белки соответствующих ионных каналов. Пунктиром
обозначена спонтанная диастолическая деполяризация в
клетках — водителях ритма, обусловленная пейсмекерным током If.
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European
Society of Cardiology, 1991.
Входящие токи \Z2
Выходящие токи ^В
Фаза 4
Са2+ -ток
Кратковременный
выходящий ток
Ток задержанного I
выпрямления AК) \
¦к,
1С1 или 1Кр
Калиевый ток утечки AК1)
Пейсмекерный ток (lf)
Ма7Са2+-обменник

720
Глава 35
ции кальциевых каналов). В результате через несколько сотен
миллисекунд после начала потенциала действия происходит
реполяризация (фаза 3). Нарушения реполяризации,
вызванные мутацией генов калиевых каналов, лежат в основе
некоторых форм врожденного удлинения интервала QT (Roden and
Spooner, 1999). Открытие разных видов калиевых каналов
позволило определить точки приложения некоторых
антиаритмических средств. Многие антиаритмические средства,
увеличивающие продолжительность потенциала действия, блокируют
подтип калиевых каналов, ответственный за быстрый
компонент тока задержанного выпрямления AКг).
Потенциалы действия разных отделов сердца
Выше была описана общая схема возникновения потенциала
действия. В то же время в разных отделах сердца потенциалы
действия имеют свои особенности (рис. 35.4), обусловленные,
видимо, различиями в экспрессии генов ионных каналов. Так, в
субэндокардиальных кардиомиоцитах желудочков слабо
выражен кратковременный выходящий ток, а клеткам системы Ги-
са—Пуркинье (а у некоторых видов и средних слоев миокарда)
свойственен очень длинный потенциал действия (Antzelevitch
et al., 1991). В клетках предсердий потенциал действия,
наоборот, очень короткий, возможно, потому, что там хорошо
выражен 1ТО и существует еще дополнительный калиевый ток,
активируемый ацетилхолином; благодаря этому току при возбужде-
Рисунок 35.4. Распространение
возбуждения по сердцу. Показаны
потенциалы действия в разных отделах
сердца. Деполяризованная ткань
обозначена серым, а соответствующая
данному моменту возбуждения сердца
часть ЭКГ — черным.
АВ узел^---.._.__„._/_ —- "
Проводящая система
А
^убэидокардиальные
I Су&зпикардиальные
| спои
QRS

нии парасимпатических нервов потенциалы действия
предсердий становятся еще короче. В клетках синусового и АВ-узла
быстрый натриевый ток весьма незначителен; кроме того, в этих
клетках, так же как и в клетках системы Гиса—Пуркинье,
наблюдается спонтанная диастолическая деполяризация,
которая, достигая порога, приводит к возникновению потенциала
действия. Это и лежит в основе автоматизма. Потенциалы
действия с наибольшей частотой возникают в синусовом узле, и
именно поэтому он служит ведущим водителем ритма. В основе
спонтанной диастолической деполяризации лежит пейсмекер-
ный ток, обусловленный ионами Na+ и К+.
Ионные каналы
Современные методы электрофизиологии и молекулярной
биологии позволяют исследовать свойства одиночных ионных
каналов. Понимание того, что в основе потенциала действия
лежит активность многих таких каналов, имеет большое
значение — антиаритмические средства могут избирательно
действовать на отдельные типы каналов. Для многих каналов
обнаружены модулирующие их функцию белки. Кроме каналов,
обеспечивающих нормальную работу кардиомиоцита, открыты
каналы, проявляющие себя лишь в патологических условиях.
Выяснилось, что токи Ijo и 1к обусловлены несколькими
подтипами ионных каналов (рис. 35.3; Tseng and Hoffman, 1989;
Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990). Оказалось также, что
гиперполяризация, вызываемая ацетилхолином, опосредована
открыванием калиевых каналов, представляющих собой гетероолиго-
меры нескольких белков (Krapivinsky et al., 1995). В некоторых
кардиомиоцитах кроме обычных кальциевых каналов
(медленные каналы, или каналы L-типа) были обнаружены кальциевые
каналы Т-типа, открывающиеся при более отрицательных
значениях мембранного потенциала (Bean, 1985). Эти каналы
могут вносить определенный вклад в автоматизм некоторых
клеток — водителей ритма, а также играть важную роль в
патогенезе артериальной гипертонии и других заболеваний. Блокатор
этих каналов мибефрадил появился в начале 1990-х гг. в
качестве гипотензивного средства, но не нашел применения в связи с
большим количеством лекарственных взаимодействий. У
многих животных были обнаружены реполяризующие хлорные
токи Aа) (Hume and Harvey, 1991); некоторые из этих токов
выявляются только в особых условиях, например при адренергиче-
ской стимуляции. Некоторые калиевые каналы закрыты, когда
внутриклеточная концентрация АТФ нормальна, и
открываются лишь при ее снижении. Возможно, эти каналы
обеспечивают реполяризацию в условиях измененного метаболизма,
например при ишемии миокарда (Weiss et al., 1991; Wilde and Janse, 1994).
Поддержание ионных градиентов
С каждым потенциалом действия в кардиомиоцит входят ионы
натрия и выходят ионы калия; ионные градиенты при этом
уменьшаются. Для поддержания ионных градиентов в клетках
работает Ыа+,К+-АТФаза. Она переносит ионы через мембрану,
причем перенос трех ионов натрия наружу сопровождается
переносом двух ионов калия внутрь (в результате неравномерного
переноса Na+ и К+ возникает самостоятельный, хотя и
незначительный, выходящий ток).
Концентрация Са2+ в кардиомиоцитах в состоянии покоя
очень мала (< 100 нмоль/л). Вход кальция в кардиомиоциты во
время потенциала действия служит сигналом для
высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума.
Возникающее при этом повышение концентрации Са2+ вызывает
сокращение миофибрилл. Поддержание низкой концентрации
кальция обеспечивается работой Са2+-АТФазы
саркоплазматического ретикулума и №+/Са2+-обменника сарколеммы
(удаляющего один ион Са2+ в обмен на три иона Na+). Первоначальный
вход Са2+, запускающий освобождение Са2+ из
саркоплазматического ретикулума, происходит через кальциевые каналы
сарколеммы, а также благодаря работе Ыа+/Са2+-обменника: в этом
случае Na+, входящий в клетку во время фазы 0 потенциала
действия, выводится в обмен на Са2+ (рис. 35.3).
Антиаритмические средства
721
Возбуждение сердца и ЭКГ
В норме источником возбуждения сердца является синусовый
узел. Дальнейшее распространение возбуждения зависит от двух
факторов: амплитуды и крутизны переднего фронта
потенциала действия (обычно зависящей от тока Na+) и особенностей
межклеточных взаимодействий. Кардиомиоциты имеют
вытянутую форму, и их концы соединены друг с другом щелевыми
контактами; поперечные контакты между боковыми
поверхностями кардиомиоцитов встречаются намного реже. Поэтому
возбуждение распространяется вдоль волокон в 2—3 раза быстрее,
чем поперек; эта так называемая анизотропия миокарда может
способствовать возникновению некоторых аритмий (Priori et
al., 1999). После выхода из синусового узла возбуждение быстро
охватывает предсердия — на ЭКГ появляется зубец Р (рис. 35.4).
Из предсердий в желудочки импульс проходит через АВ-узел.
Здесь его проведение замедлено, поскольку передний фронт
потенциала действия в клетках АВ-узла образован кальциевым
током, который значительно слабее и медленнее, чем быстрый
натриевый ток в предсердиях, желудочках и системе
Гиса—Пуркинье. Задержка импульса в АВ-узле обеспечивает наполнение
желудочков во время систолы предсердий. После выхода из
АВ-узла возбуждение распространяется по системе
Гиса—Пуркинье, в клетках которой входящий натриевый ток максимален.
Высокая скорость проведения в системе Гиса—Пуркинье (до
0,75 м/с) обеспечивает координированное сокращение
миокарда желудочков. Охват возбуждением миокарда желудочков (в
направлении от эндокарда к эпикарду) на ЭКГ отражается
комплексом QRS. Реполяризация желудочков проявляется
зубцом Т. По ЭКГ можно ориентировочно судить о некоторых
процессах, происходящих на клеточном уровне (рис. 35.4): 1) по
частоте сердечных сокращений можно судить об автоматизме
синусового узла, 2) продолжительность интервала PQ отражает
задержку проведения в АВ-узле, 3) ширина комплекса QRS
говорит о скорости внутрижелудочкового проведения, 4)
интервал QT примерно соответствует продолжительности
желудочкового потенциала действия.
Рефрактерность
Он начала фазы 0 и до конца фазы 2 потенциала действия
кардиомиоцит находится в состоянии абсолютной рефрактерно-
сти — никакой раздражитель в этот период не способен вызвать
возбуждение, поскольку большинство быстрых натриевых
каналов инактивированы. После полного завершения реполяри-
зации все быстрые натриевые каналы деинактивируются, и
пороговые раздражители вызывают обычный потенциал
действия. В то же время амплитуда и крутизна переднего фронта
потенциала действия, возникающего в ответ на раздражение
кардиомиоцита в фазу 3 (в это время сердце находится в состоянии
относительной рефрактерности), зависит от доли деинактиви-
рованных быстрых натриевых каналов (рис. 35.5, А), которая, в
свою очередь, определяется величиной мембранного
потенциала в момент нанесения раздражения. Таким образом, для
кардиомиоцитов предсердий, желудочков и системы
Гиса—Пуркинье, где передний фронт потенциала действия формируется
за счет быстрого натриевого тока (так называемые быстрые
потенциалы действия), характерна потенциалзависимая
рефрактерность. Для описания электрофизиологических свойств
сердца и влияний на эти свойства фармакологических препаратов
применяют также понятие эффективного рефрактерного
периода. В течение этого периода возбуждение может возникать, но
не способно распространяться по сердцу. Как уже говорилось,
проводимость определяется, с одной стороны, амплитудой и
крутизной переднего фронта потенциала действия, с другой —
особенностями межклеточных взаимодействий. Межклеточные
контакты кардиомиоцитов обеспечивают быстрое
распространение возбуждения по миокарду, благодаря чему оно в
электрическом отношении ведет себя как функциональный синцитий.

722
Глава 35
Однако если связи клетки слишком обширны и ей необходимо
обеспечивать деполяризацию сразу большого числа соседних
клеток, проведение возбуждения может блокироваться.
Иная картина наблюдается в кардиомиоцитах с медленными
потенциалами действия, передний фронт которых
формируется за счет кальциевого тока (рис. 35.5, В). Такие потенциалы
действия в норме свойственны клеткам синусового и АВ-узла,
но при подавлении натриевого тока могут возникать и в других
кардиомиоцитах. Деинактивация медленных кальциевых
каналов происходит гораздо медленнее, чем быстрых натриевых
каналов; поэтому даже после полной реполяризации
возбудимость клетки в течение некоторого времени снижена.
Раздражитель, нанесенный в этот момент, вызовет меньший
кальциевый ток и потенциал действия, который будет
распространяться медленно и с затуханием. Чем позже наносится
раздражитель, тем больше будут кальциевый ток и скорость проведения.
Итак, ткани с медленными потенциалами действия
характеризуются времязависимой рефрактерностью; скорость проведения
возбуждения у них мала и зависит от времени нанесения
очередного раздражителя. Напротив, в тканях с быстрыми
потенциалами действия скорость проведения постоянна, пока
раздражитель не попадает на эффективный рефрактерный
период — тогда возбуждение не проводится вообще (закон «все или
ничего»). Медленное проведение вносит заметный вклад в
возникновение аритмий по механизму повторного входа
возбуждения (см. ниже). Оно может возникать при инактивации быст-
ш
5
40
0
-80
Инактивмрованы
t Раздражитель]
Закрыты
-60 -40
ее о
Мембранный
потенциал» адВ
Рисунок 35.5. Различия в реакции на ранний повторный
раздражитель между тканями с быстрыми и медленными
потенциалами действия. А. Очень ранние повторные раздражители (толстая
черная стрелка) не вызывают возбуждения в ткани с быстрыми
потенциалами действия, поскольку большая часть быстрых
натриевых каналов инактивирована. По мере реполяризации
происходит потенциалзависимая деинактивация быстрых
натриевых каналов, и более поздние раздражители (серые стрелки)
вызывают потенциалы действия со все более крутым передним
фронтом. Б. Зависимость между мембранным потенциалом и
долей деинактивированных быстрых натриевых каналов
(черная кривая). Пунктирная линия соответствует 25% деинактива-
ции быстрых натриевых каналов. Большинство блокаторов
быстрых натриевых каналов сдвигают эту кривую влево (серая
кривая). В. В тканях с медленными потенциалами действия
раздражители, нанесенные даже после полной реполяризации,
вызывают потенциалы действия сниженной амплитуды и
крутизны, так как деинактивация происходит с задержкой (времяза-
висимая деинактивация).
рых натриевых каналов — в патологических условиях в
результате длительной деполяризации (например, при повышении
[К]о), под действием лекарственных средств (рис. 35.5, Б) и пр.
Патогенез аритмий
В основе аритмий лежат нарушения автоматизма и
проводимости. Некоторые их них сопровождаются уменьшением частоты
сокращений сердца в целом (например, снижение
автоматизма) или желудочков (замедление или нарушение проведения
импульса от предсердий к желудочкам, обычно при поражениях
АВ-узла или системы Гиса—Пуркинье). Эти нарушения могут
возникать под действием лекарственных средств (табл. 35.1)
или при органическом поражении проводящей системы; в
последнем случае бывает необходима установка
электрокардиостимулятора.
Другие аритмии сопровождаются повышением частоты
сердечных сокращений. При них часто применяют
антиаритмические средства. Существует три основных механизма, лежащих в
основе таких аритмий: повышение автоматизма,
псевдоавтоматизм (триггерная активность) и повторный вход возбуждения.
Повышение автоматизма
Повышение автоматизма возникает в клетках синусового узла,
АВ-узла и системы Гиса—Пуркинье, которым свойственна
спонтанная диастолическая деполяризация — медленная
деполяризация в фазу 4. Стимуляция р-адренорецепторов, гипокали-
емия и механическое растяжение кардиомиоцитов увеличивают
скорость спонтанной диастолической деполяризации и тем
самым — частоту самопроизвольных разрядов. Ацетилхолин,
наоборот, снижает эту частоту, уменьшая скорость спонтанной
диастолической деполяризации и вызывая гиперполяризацию
клеток (то есть смещая максимальный диастолический потенциал в
отрицательную сторону). Автоматизм может возникать и в тех
клетках, которым в норме он не свойственен; к такому
патологическому автоматизму может приводить, например,
деполяризация кардиомиоцитов желудочков при ишемии. Распространение
возбуждения из очага повышенного или патологического
автоматизма приводит к возникновению аритмии.
Псевдоавтоматизм
В некоторых патологических условиях за нормальным
потенциалом действия может следовать (или накладываться на него)
так называемая последеполяризация (рис. 35.6). Если она
достигает порогового уровня, то возникает внеочередной потенциал
действия (или несколько потенциалов действия), который
может распространяться по сердцу. Это явление называют триг-
герной активностью, или псевдоавтоматизмом, поскольку, в
отличие от истинного автоматизма, возбуждение возникает не
самопроизвольно, а вызвано предшествующим потенциалом
действия. Выделяют два типа последеполяризации: позднюю и
раннюю. Поздняя деполяризация (рис. 35.6, А) возникает в фазу 4
потенциала действия в условиях повышенной
внутриклеточной концентрации кальция (при ишемии, чрезмерной адренер-
гической стимуляции, гликозидной интоксикации). У
кардиомиоцитов in vitro величина поздней последеполяризации
возрастает при увеличении частоты стимуляции; аритмии, в основе
которых, как считается, лежит поздняя последеполяризация,
также склонны возникать на фоне более частых ритмов (Rosen
and Reder, 1981). Ранняя последеполяризация возникает на
фоне значительного удлинения потенциала действия. При этом
фаза 3 потенциала действия прерывается ранней последеполя-
ризацией (рис. 35.6, Б). Ранняя последеполяризация как in
vitro, так и in vivo чаще возникает при брадикардии, низкой
внеклеточной концентрации К+ и под действием лекарственных
средств (в том числе антиаритмических), увеличивающих
продолжительность потенциала действия. Токи, формирующие
раннюю последеполяризацию, пока не установлены — хотя
очевидно, что она должна быть обусловлена преобладанием
входящих токов в фазу 3. Вероятность триггерной активности

Таблица 35.1. Лекарственные аритмии
Аритмия
Препарат
Вероятный механизм Лечениеа
Особые проявления
Синусовая
брадикардия
АВ-блокада
Сердечные гликозиды
Повышение парасимпа- Антидигоксин Возможна предсердная
тического тонуса Временная электрокар- тахикардия
диостимуляция
Синусовая
брадикардия
АВ-блокада
Верапамил
Дилтиазем
Блокада кальциевых
каналов
Препараты кальция
Временная
электрокардиостимуляция
Синусовая
брадикардия
АВ-блокада
Синусовая
тахикардия
Другие тахикардии
Повышение частоты
желудочковых
сокращений при
трепетании
предсердий
Повышение частоты
желудочковых
сокращений при
мерцательной
аритмии у больных
с синдромом WPW
Политопная
предсердная
тахикардия
Пируэтная
тахикардия
Рецидивирующая
или рефрактерная
желудочковая
тахикардия
Предсердная
тахикардия
с АВ-блокадой;
желудочковая
бигеминия и др.
Фибрилляция
желудочков
Бета-адреноблокаторы
Клонидин
Метилдофа
Отмена
Р-адреноблокаторов
Устранение адренерги-
ческих влияний
Хинидин
Флекаинид
Пропафенон
Сердечные гликозиды
Верапамил
Теофиллин
Увеличение числа
р-адренорецепторов
при длительном приеме
р-адреноблокаторов; в
результате при отмене
усиливается действие
адренергических
факторов на эти рецепторы
Замедление внутрипред-
сердного проведения
при повышенном
(хинидин) или
неизмененном АВ-проведении
Укорочение периода
рефрактерности в
дополнительных пучках
проведения
Повышение
внутриклеточной концентрации
Са2+ и поздняя последе-
поляризация (?)
Сердечные гликозиды
Ошибочное назначение
верапамила в/в
Изопреналин
Временная
электрокардиостимуляция
Бета-адреноблокаторы
Артериальная
гипертония, возможна
стенокардия
Средства с
отрицательным дромотропным
действием (антагонисты
кальция и р-адрено-
блокаторы)
При высокой частоте
желудочковых
сокращений часто расширяется
комплекс QRS
Прокаинамид в/в Частота желудочковых
Электрическая кардио- сокращений может пре-
версия вышать 300 мин
Отмена теофиллина
Верапамил (?)
Часто при хронических
заболеваниях легких
Хинидин
Соталол
Изопреналин
Прокаинамид
Дизопирамид
Дофетилид
Ибутилид
Некоторые препараты,
не влияющие
непосредственно на ионные
каналы кардиомиоцитов
(см. «Принципы
антиаритмической терапии»)
Амиодарон (редко)
Флекаинид
Пропафенон
Хинидин (реже)
Псевдоавтоматизм на Электрокардиостимуля- Часто возникает на фоне
фоне ранней последепо-
ляризации
ция
Изопреналин
Сульфат магния
гипокалиемии и бради-
кардии
Дозозависимость (за
исключением хинидина)
Замедление проведения
в контуре повторного
входа возбуждения
Псевдоавтоматизм на
фоне поздней последе-
поляризации (возможно
также повышение
парасимпатического тонуса)
Тяжелая артериальная
гипотония, ишемия
миокарда
В некоторых случаях
эффективно струйное
в/в вливание Na+
Антидигоксин
Дефибрилляция
Чаще всего при рубцо-
вом изменении
миокарда
Экстрасистолы в
сочетании с нарушением
работы синусового и АВ-узла
Интерпретация
желудочковой тахикардии
как пароксизмальной
наджелудочковой и
ошибочное назначение
верапамила в/в
а Во всех случаях в первую очередь необходимо отменить препарат, способный быть причиной аритмии.
723

724
Глава 35
на фоне ранней последеполяризации увеличивается при
стимуляции а- и C-адренорецепторов. Потенциалы действия,
возникающие на фоне ранней последеполяризации, по-видимому,
образованы натриевыми и кальциевыми токами. При
значительном удлинении реполяризации может возникать
полиморфная желудочковая тахикардия с длинными интервалами QT
(пируэтная тахикардия). Считается, что она обусловлена
псевдоавтоматизмом на фоне ранней последеполяризации (Roden
and Hoffman, 1985; Jackman et al., 1988). Как уже говорилось,
врожденное удлинение интервала QT, при котором часто
возникает пируэтная тахикардия, вызвано мутацией генов
калиевых каналов, отвечающих за токи 1Кг и IKs и обеспечивающих
реполяризацию, и быстрых натриевых каналов (Roden and Spo-
oner, 1999).
Дополнительный
путь проведения
А
\
Поздняя
последегк:
\ ляриза.ция
Б
последепо
ряризация I
Рисунок 35.6. Последеполяризация и триггерная активность.
А. Поздняя последеполяризация возникает после полной
реполяризации. Если поздняя последеполяризация достигает
порога, возникает потенциал действия — триггерная активность
(черная стрелка). Б. Ранняя последеполяризация прерывает
реполяризацию. В некоторых условиях на ее фоне может
возникнуть триггерная активность (черная стрелка).
Повторный вход возбуждения
Анатомический контур повторного входа возбуждения. Механизм
повторного входа возбуждения были описан в 1900-х гг.
Повторный вход возбуждения возникает при наличии двух
параллельных путей проведения между двумя участками сердца,
обладающими разными электрофизиологическими свойствами.
Естественной моделью контура повторного входа является
синдром WPW, описанный в 1930-х гг. При этом синдроме между
предсердиями и желудочками имеется дополнительный путь
проведения (рис. 35.7). Возбуждение, возникающее в
синусовом узле, может переходить на желудочки через АВ-узел или же
через дополнительный пучок. Электрофизиологические
свойства этих двух путей проведения отличаются: в дополнительном
пучке формируются быстрые потенциалы действия, а в АВ-уз-
ле — медленные. Если в такой ситуации возникает ранняя пред-
сердная экстрасистола, она не проводится по дополнительному
пучку, поскольку тот находится в состоянии рефрактерности,
но проходит, хотя и медленно, через АВ-узел. Распространяясь
по системе Гиса—Пуркинье на желудочки, возбуждение
достигает желудочковой части дополнительного пучка, который к
этому времени уже выходит из периода рефрактерности. Важно
отметить, что вероятность того, что дополнительный пучок
успеет выйти из периода рефрактерности, увеличивается при
замедлении проведения в АВ-узле. После того как возбуждение
повторно входит в предсердия, оно может заново возбуждать
желудочки через АВ-узел и т. д. (рис. 35.7). Таким образом,
повторный вход возбуждения этого типа возникает при наличии:
1) анатомического контура повторного входа, 2) разницы в
рефрактерности в разных частях контура (негомогенности по
рефрактерности), 3) задержки проведения в одном из путей
контура. Подобные анатомические контуры возникают в АВ-узле при
АВ-узловой реципрокной аритмии и в предсердиях при их
трепетании. АВ-узловая реципрокная тахикардия и реципрокная
Рисунок 35.7. Реципрокная тахикардия при синдроме WPW.
Эта тахикардия запускается предсердной экстрасистолой,
которая блокируется в дополнительном пути проведения A) и с
задержкой проводится через АВ-узел и систему
Гиса—Пуркинье. К тому моменту, когда возбуждение достигает
дополнительного пути со стороны желудочков, он уже выходит из
состояния рефрактерности и проводит возбуждение обратно на
предсердия B), после чего возбуждение может переходить опять
на желудочки через АВ-узел; в результате формируется контур
повторного входа возбуждения. Эта тахикардия купируется
препаратами с отрицательным дромотропным действием. Для
профилактики пароксизмов аритмии назначают препараты,
подавляющие предсердные экстрасистолы или изменяющие
электрофизиологические свойства контура повторного входа
возбуждения (например, увеличивающие рефрактерность АВ-узла).
Существуют и немедикаментозные методы (разрушение
дополнительного пути проведения). См. также рис. 35.9, В.
тахикардия с участием дополнительных путей проведения
клинически очень схожи и объединены понятием пароксизмальной
наджелудочковой тахикардии. Методом немедикаментозного
лечения этих аритмий является катетерная деструкция
дополнительных путей проведения. Операция малоинвазивна и
избавляет больных от необходимости длительного приема
антиаритмических средств.
Функциональный контур повторного входа возбуждения.
Повторный вход возбуждения может возникать и без анатомического
контура (рис. 35.8). Например, экспериментальный инфаркт
миокарда у собак вызывает реципрокную желудочковую
тахикардию, в основе которой лежит нарушение проводимости
межклеточных контактов; при этом в формировании контура
имеют значение не только рубцовые изменения, но и разница в
проводимости вдоль и поперек мышечных волокон (Wit et al.,
1990). Замедление проведения в каком-либо участке миокарда в
результате ишемии или других факторов может приводить к
тому, что возбуждение выходит из этого участка, когда остальной
миокард уже вновь возбудим; при этом может возникать
фибрилляция. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) и
желудочков — крайние случаи аритмий с функциональным
контуром повторного входа возбуждения: кардиомиоциты
возбуждаются сразу после того, как реполяризация достигает
уровня, достаточного для возникновения потенциала действия. При
этом возбуждение носит хаотический характер и
координированного сокращения миокарда не происходит.
Диагностика и лечение аритмий
Основной метод диагностики аритмий — ЭКГ. В некоторых
случаях применяется электрофизиологическое исследование:
при этом через катетер регистрируется электрическая
активность разных отделов сердца при искусственной стимуляции. В
табл. 35.2 перечислены наиболее распространенные аритмии,
их патогенез, методы купирования и профилактики. ЭКГ при
некоторых аритмиях приведена на рис. 35.9. Для купирования

фибрилляции желудочков через грудную клетку пропускают
мощный разряд постоянного электрического тока
(электрическая дефибрилляция). Электрический ток применяется для
немедленного восстановления ритма и при менее тяжелых
аритмиях. Это так называемая электрическая кардиоверсия, которую
проводят под в/в анестезией. Больным, реанимированным по-
Антиаритмические средства
725
еле фибрилляции желудочков, теперь имплантируют
дефибрилляторы, которые сами распознают фибрилляцию
желудочков и подают разряд электрического тока. Для того чтобы реже
приходилось прибегать к электрической дефибрилляции, па-
Рисунок 35.8. Два типа контуров повторного входа возбуждения. Передний фронт волны возбуждения обозначен крупной черной
стрелкой. В случае анатомического контура (слева) повторный вход возбуждения происходит по фиксированному пути (например,
как на рис. 35.7). Черным цветом обозначена ткань в состоянии абсолютной рефрактерности, серым — в состоянии относительной
рефрактерности (рис. 35.5, Л), штриховкой — вышедшая из состояния рефрактерности (так называемый возбудимый сегмент). При
функциональном контуре (справо) анатомически стабильного контура, так же как и возбудимого сегмента, нет. Вместо этого
волна возбуждения порождает участок невозбудимой ткани, вокруг которого и происходит ее циркуляция. В отличие от анатомически
обусловленных контуров, такие контуры могут смещаться, и в сердце их может образовываться много.
Таблица 35.2. Патогенетическое лечение аритмий
Аритмия
Механизм
Лечениеа
Профилактика3
Одиночные предсердные,
АВ-узловые и желудочковые
экстрасистолы
Мерцательная аритмия
Трепетание предсердий
Предсердная тахикардия
АВ-узловая реципрокная
тахикардия (пароксизмальная
наджелудочковая тахикардия)
Не известен
Не требуется
Множество функциональных
контуров повторного входа.
Непрерывное поступление
импульсов к АВ-узлу, в
результате — неправильный, обычно
частый желудочковый ритм
Снижение частоты
желудочковых сокращений: средства
с отрицательным дромотроп-
ным действием6.
Восстановление синусового
ритма: электрическая
кардиоверсия
Стабильный контур повторно- Такое же, как при мерцатель-
го входа в правом предсердии, ной аритмии
Желудочковый ритм обычно
неправильный и частый
Повышенный автоматизм,
псевдоавтоматизм на фоне
поздней последеполяризации,
контур повторного входа
возбуждения в предсердиях
Контур повторного входа
возбуждения в пределах
АВ-узла или поблизости от
него
Такое же, как при
мерцательной аритмии
Лденозин
Другие средства с
отрицательным дромотропным действием.
Реже: средства, повышающие
парасимпатический тонус
(сердечные гликозиды,
эдрофоний, фенилэфрин)
Не требуется
Снижение частоты
желудочковых сокращений: средства
с отрицательным
дромотропным действием6.
Поддержание синусового
ритма: блокаторы калиевых
каналов, блокаторы быстрых
натриевых каналов с твосст > 1 с
Такая же, как при
мерцательной аритмии.
Особенно важны средства с
отрицательным
дромотропным действием во избежание
увеличения частоты
желудочковых сокращений.
В отдельных случаях — кате-
терная деструкция6
Такая же, как при
мерцательной аритмии.
Катетерная деструкция
Средства с отрицательным
дромотропным действием
Флекаинид
Пропафенон
Катетерная деструкция

Таблица 35.2 (окончание). Патогенетическое лечение аритмий
Аритмия
Механизм
Лечениеа
Профилактика3
Аритмии при синдроме WPW:
Пароксизмальная наджелу- Анатомический контур по-
дочковая тахикардия вторного входа возбуждения
с участием дополнительных (рис. 35.7)
пучков проведения
Мерцательная аритмия с
проведением по
дополнительным пучкам
Желудочковая тахикардия в
отдаленном периоде после
инфаркта миокарда
Желудочковая тахикардия без
органического поражения
сердца
Фибрилляция желудочков
Очень высокая частота
желудочковых сокращений из-за
проведения всех импульсов
с предсердий на желудочки
Контур повторного входа
возбуждения вокруг рубца
в миокарде
Поздняя последеполяризация
в результате повышения
симпатического тонуса
Множество контуров
повторного входа возбуждения
Такое же, как при АВ-узловой
реципрокной тахикардии
Электрическая кардиоверсия
Прокаинамид
Пируэтная тахикардия,
на фоне врожденного
удлинения интервала QT
или приобретенная (часто
лекарственная)
Лидокаин
Амиодарон
Прокаинамид
Бретилия тозилат
Электрическая кардиоверсия
Аденозинд
Верапамилд
Бета-адреноблокаторыд
Электрическая кардиоверсия
Электрическая дефибрилляция
Лидокаин
Амиодарон
Прокаинамид
Бретилия тозилат
Триггерная активность на фо- Электрокардиостимуляция
не ранней последеполяриза- Сульфат магния
ции Изопреналин
Блокаторы калиевых каналов
Блокаторы быстрых
натриевых каналов с хвосст > 1 с
Катетерная деструкция
Катетерная деструкция
Блокаторы калиевых каналов
Блокаторы быстрых
натриевых каналов с твосст > 1 с
Средства с отрицательным
дромотропным действием
могут привести к ухудшению
Имплантируемый дефибрилля-
торг
Амиодарон
Блокаторы калиевых каналов
Блокаторы быстрых
натриевых каналов
Верапамил
Бета-адреноблокаторы
Имплантируемый
дефибриллятор
Амиодарон
Блокаторы калиевых каналов
Блокаторы быстрых
натриевых каналов
Бета-адреноблокаторы
Электрокардиостимуляция
Методы выбора выделены курсивом.
а Для купирования приступа препараты вводятся в/в, для профилактики назначаются внутрь.
6 К средствам с отрицательным дромотропным действием относятся аденозин, антагонисты кальция, р-адреноблокаторы и сердечные гликозиды
(отрицательное дромотропное действие последних обусловлено повышением парасимпатического тонуса).
в При катетерной деструкции с помощью электрофизиологического исследования определяют структуры, ответственные за поддержание аритмии, и затем
их разрушают, обычно с помощью радиочастотных импульсов через внутрисердечный катетер.
г Имплантируемые дефибрилляторы — это устройства, распознающие желудочковые тахикардии и фибрилляцию желудочков и в зависимости от ситуации
навязывающие ритм или проводящие дефибрилляцию.
д Поскольку эти препараты могут быть опасны при реципрокных аритмиях, их применение для купирования пароксизмов возможно только при точно
установленном диагнозе.
раллельно с этими устройствами иногда применяют
антиаритмические средства.
Механизмы действия
антиаритмических средств
Многие эффекты антиаритмических средств, в том числе
и те, которые лежат в основе их антиаритмического
действия, могут быть изучены в опытах на животных и на
препаратах in vitro. В то же время их влияния на аритмии
у человека гораздо сложнее. Во-первых, сами эти
средства оказывают в организме множество разных эффектов.
Во-вторых, механизмы аритмии в каждом конкретном
случае далеко не всегда известны, и более того, их может
быть несколько. Так, при наличии контура повторного
входа возбуждения реципрокная аритмия может
запускаться в результате триггерной активности или
патологического автоматизма. При этом антиаритмические
средства могут подавлять как пусковой механизм, так и
повторный вход возбуждения; бывают, однако, ситуации, когда
препарат блокирует пусковой механизм, но
поддерживает аритмию за счет стабилизации контура повторного
входа (см. ниже).
Антиаритмические средства могут снижать частоту
потенциалов действия в очагах автоматизма, влияя на один
из четырех факторов (рис. 35.10): максимальный диасто-
лический потенциал, скорость спонтанной диастоличе-
ской деполяризации, порог возбуждения (то есть
критический уровень мембранного потенциала, при котором
возникает потенциал действия) и длительность
потенциала действия. Блокаторы быстрых натриевых каналов и
кальциевых каналов (антагонисты кальция) обычно
приводят к сдвигу в положительную сторону порога
возбуждения, аденозин и ацетилхолин — к сдвигу в
отрицательную сторону максимального диастолического
потенциала (гиперполяризации), блокаторы калиевых каналов уд-
726

А Нормальная ЭКГ
Антиаритмические средства
727
Ь Желудочковая зкстрэсистолз
Пасоксизадальная наджепу.цомковая
ТЯХИНЗОДИЯ
И N i И и N ; ;
Г Мврцзтеиьнаг. аритмия
линяют потенциал действия, а р-адреноблокаторы (гл. 10)
снижают скорость спонтанной диастолической
деполяризации.
Подавление аритмий, вызванных ранней и поздней
деполяризацией, может осуществляться двумя
способами: подавлением самой последеполяризации или
подавлением входящего тока (натриевого или кальциевого),
лежащего в основе триггерного потенциала действия.
Так, аритмии при гликозидной интоксикации,
связанные с поздней последеполяризацией, могут подавляться
верапамилом (который препятствует поздней последе-
поляризации) или хинидином (который блокирует
быстрые натриевые каналы и тем самым повышает порог
возбуждения). При аритмиях, предположительно
вызванных ранней последеполяризацией, также применяются
два подхода (табл. 35.1 и 35.2). Ранняя последеполяриза-
п -
14 . репетание предсердии с непостоянные
Ё Трепетаний предсердии с АВ-подведение
* 5 i *• h J ...¦ > ?. Д i i
^ и VJ [J у t/ и U ws ¦-/ '-J4if s^
/f%. Мономорсрная желудочковая тахикардия
Cj Пииуэтгшя гахикаодия
Б
Рисунок 35.9. Нарушения ритма на ЭКГ. А. Нормальная ЭКГ.
Б. Желудочковая экстрасистола (отмечена стрелкой). В. Парок-
сизмальная наджелудочковая тахикардия (с участием
дополнительных путей проведения или АВ-узловая). Г. Мерцательная
аритмия. Отсутствуют зубцы Р, ритм неправильный (здесь —
медленный). Между комплексами QRS видны
низкоамплитудные волны f (обозначены стрелкой), отражающие
фибрилляцию предсердий. Д. Трепетание предсердий. Возбуждение
циркулирует по предсердиям с более низкой, чем при
мерцательной аритмии, частотой (здесь с частотой около 250 мин). При
этом на ЭКГ видны волны F и нерегулярные комплексы QRS.
Е. Трепетание предсердий с АВ-проведением 1:1. Такое
проведение может возникать под действием препаратов,
замедляющих частоту трепетания. Ж. Мономорфная желудочковая
тахикардия. Комплексы QRS расширены, но одинаковы и
регулярны, ЧСС около 180 мин. 3. Пируэтная тахикардия.
Характерны удлинение интервала QT (здесь > 600 мс, обозначено
стрелкой) и полиморфная желудочковая тахикардия (все комплексы
разные). И. Фибрилляция желудочков. На ЭКГ беспорядочные
волны.
Рисунок 35.10. Четыре способа снижения частоты потенциалов
действия в очагах автоматизма.

728
Глава 35
ция подавляется при укорочении потенциала действия;
этого можно добиться увеличением ЧСС путем инфузии
изопреналина или электрокардиостимуляции. Для
подавления триггерной активности на фоне ранней после-
деполяризации используется Mg2+. Механизм его
действия не ясен, но известно, что он не ускоряет реполяриза-
цию кардиомиоцитов in vitro и не укорачивает интервал
QT. У больных с врожденным удлинением интервала QT
пируэтная тахикардия провоцируется адренергической
стимуляцией; для ее профилактики используют р-адре-
ноблокаторы, препятствующие триггерной активности,
и электрокардиостимуляцию, подавляющую саму после-
деполяризацию.
При наличии анатомического контура повторного
входа антиаритмические средства могут препятствовать
распространению по нему возбуждения. Проведение
нарушается в «слабом звене» контура. В приведенном
примере с реципрокной аритмией при синдроме WPW слабым
звеном будет АВ-узел; в этом случае будут эффективны
препараты, замедляющие АВ-проведение или
увеличивающие рефрактерность АВ-узла, например
антагонисты кальция, р-адреноблокаторы и сердечные гликози-
ды. Напротив, при функциональном контуре повторного
входа возбуждения замедление проведения может
привести к изменению пути повторного входа, но не к
прекращению циркуляции возбуждения. Более того,
препараты, замедляющие проведение, обычно способствуют
развитию реципрокных аритмий, поэтому более
правильный подход при этих аритмиях — увеличение периода
рефрактерности (Task Force, 1991). В кардиомиоцитах с
быстрыми потенциалами действия период
рефрактерности увеличивается при задержке деинактивации быстрых
натриевых каналов. Блокаторы быстрых натриевых
каналов смещают в сторону отрицательных значений
кривую потенциалзависимости инактивации этих каналов
(рис. 35.5, Б) и тем самым продлевают период
рефрактерности (рис. 35.11). Препараты, удлиняющие потенциал
действия (например, за счет блокады калиевых каналов),
также продлевают период рефрактерности (рис. 35.11;
Singh, 1993). В клетках с медленными потенциалами
действия рефрактерность увеличивается при блокаде
кальциевых каналов. Препараты, влияющие на
межклеточные контакты, также могут увеличивать рефрактерность;
в патологических условиях таким свойством, возможно,
обладает амиодарон (Levine et al., 1998). Ускорение
замедленного проведения также может подавлять реци-
прокные аритмии; таким действием в определенных
экспериментальных условиях обладает лидокаин (Arnsdorf
and Bigger, 1972).
Конформационная избирательность
Для того чтобы блокаторы ионных каналов могли
оказать свое действие, они должны связаться с
определенными участками канала. Большое значение имеет тот
факт, что сродство этих препаратов к участкам
связывания зависит от конформации канала, то есть от его
состояния (закрытого, открытого или инактивированного, см.
выше) (Hille, 1977; Hondeghem and Katzung, 1984; Snyders
et al., 1991). Это явление называется конформационной
избирательностью. Считается, что препараты
проникают к участкам связывания либо через пору канала
(гидрофильный путь), либо через липидный бислой (гидро-
Блокаторы
быстрых
натриевых
каналов
ДЭРП
Средства,
удлиняющие
потенциал
действия
ДЭРП
Деинактивация 25% быстрых
натриевых каналов
i Без препарата
На фоне
препарата
Рисунок 35.11. Два способа продления рефрактерности в
клетках с быстрыми потенциалами действия. Момент времени,
когда количество быстрых натриевых каналов в результате
деинактивации становится достаточным для повторного
возбуждения (условно 25%, рис. 35.5, Б), обозначен черным кружком
(без препарата) и серым ромбом (на фоне препарата). А.
Блокаторы быстрых натриевых каналов сдвигают влево кривую
потенциалзависимости этих каналов (рис. 35.5, Б) и тем самым
задерживают момент, когда деинактивируются 25% каналов,
продлевая при этом рефрактерность. Если время восстановления
канала достаточно велико, то рефрактерность в тканях с
быстрыми потенциалами действия может продолжаться уже после
полной реполяризации (постреполяризационная
рефрактерность). Б. Препараты, удлиняющие потенциал действия,
соответственно задерживают и момент деинактивации достаточного
количества быстрых натриевых каналов (хотя прямого действия
эти препараты на быстрые натриевые каналы не оказывают).
АЭРП — изменение эффективного рефрактерного периода.
фобный путь). Поэтому на конформационную
избирательность влияют гидрофильность препарата и его
молекулярная масса. Лучше всего конформационная
избирательность изучена для блокаторов быстрых натриевых
каналов. Большая часть антиаритмических средств из этой
группы блокирует каналы в открытом и инактивирован-
ном состоянии и почти не связывается с каналами в
закрытом состоянии. Таким образом, во время потенциала
действия эти средства связываются с быстрыми
натриевыми каналами и блокируют их, а при потенциале покоя
постепенно диссоциируют. Блокада канала может
происходить как за счет связывания препарата в области
поры, так и за счет действия на другие участки канала (ал-
лостерический эффект). Как показано на рис. 35.12, для
блокаторов быстрых натриевых каналов большую роль
играет скорость диссоциации комплекса
канал—препарат. Когда ЧСС повышается, диастола укорачивается и
диссоциация успевает произойти в меньшей мере,
блокада при этом усиливается. Диссоциация снижается
также при постоянной деполяризации кардиомиоцитов, на-

¦ Закрытое
состояние
- Открытое
состояние
¦ Инактивированное
состояние
100-1
0J
Блокатор быстрых натриевых каналов
Снижение тв.
Повышение ЧСС
Рисунок 35.12. Восстановление быстрых натриевых каналов после блокады по окончании потенциала действия. Степень блокады
быстрых натриевых каналов в значительной мере зависит от твосст. Поскольку препараты связываются с открытыми и (или) инакти-
вированными каналами, степень блокады изменяется в ходе цикла возбуждения кардиомиоцита. Из средней кривой видно, что
повышение постоянной времени восстановления (тВ0Сст) увеличивает степень блокады. У разных препаратов твосст разная, кроме
того, она снижается при деполяризации. На правой кривой показано, что с увеличением ЧСС, сопровождающимся относительным
укорочением фазы покоя, степень блокады также увеличивается. Roden et al., 1993.
пример при ишемии (Chen et al., 1975). Это объясняет тот
факт, что действие блокаторов быстрых натриевых
каналов (угнетение натриевого тока и замедление
проведения) более выражено в ишемизированной ткани.
Некоторые препараты обладают более высоким сродством к
инактивированным каналам по сравнению с
открытыми. Например, удлинение потенциала действия и,
соответственно, увеличение доли инактивированных
быстрых натриевых каналов может усиливать действие таких
препаратов, как лидокаин и амиодарон, связывающихся
преимущественно с инактивированными каналами (Ноп-
deghem and Katzung, 1984).
Процесс восстановления каналов после блокады
описывается экспонентой и характеризуется постоянной
времени восстановления (твосст), равной времени, за
которое восстанавливается примерно 63% каналов
(Courtney, 1987). У некоторых препаратов, например у лидока-
ина, твосст очень мала («1 с), то есть каналы
восстанавливаются очень быстро и существенная их блокада
возникает только при высокой ЧСС, особенно в ишемизиро-
ванном миокарде. Напротив, у таких препаратов, как
флекаинид, твосст очень велика (> 10 с), и степень блокады
каналов остается примерно одинаковой как в систолу,
так и в диастолу — даже при нормальной ЧСС и в
отсутствие ишемии. Конформационная избирательность
характерна также для блокаторов кальциевых и калиевых
каналов, но ее клиническое значение не известно.
Классификация антиаритмических средств
Классификация препаратов по электрофизиологическим
свойствам подразумевает, что их антиаритмическое
действие вытекает из их электрофизиологического эффекта
(Vaughan Williams, 1992). Это отчасти справедливо, и
поэтому такая классификация имеет право на
существование. Однако по мере того, как антиаритмические
средства все подробнее изучаются на разных моделях in vitro и
in vivo, становится ясно, что препараты со схожим
электрофизиологическим действием могут обладать разными
фармакологическими свойствами; поэтому препараты
из одного электрофизиологического класса (табл. 35.3)
клинически могут быть весьма различны. С
клинической точки зрения было бы удобнее сначала
классифицировать аритмии в зависимости от их механизмов, а
затем уже прицельно воздействовать на те или иные из
этих механизмов с помощью антиаритмических средств
(табл. 35.2; Task Force, 1991).
Блокаторы быстрых натриевых каналов. Степень блокады
быстрых натриевых каналов очень сильно зависит от
ЧСС и мембранного потенциала, а также от
физико-химических свойств препарата, определяющих его твосст
(рис. 35.12). Здесь мы будем рассматривать эффекты,
наблюдающиеся при достаточной блокаде быстрых
натриевых каналов — либо при действии препаратов с малой
твосст (например, лидокаина) на фоне ишемии и высокой
ЧСС, либо при действии препаратов с большой твосст
(например, флекаинида) при любой ЧСС и любом
состоянии миокарда. Блокада быстрых натриевых каналов
приводит к увеличению порога возбуждения — для
возникновения потенциала действия становится необходима
большая деполяризация. Это свойство, возможно, лежит
в основе увеличения порога электрокардиостимуляции и
дефибрилляции под действием блокаторов быстрых
натриевых каналов (Echt et al., 1989), о чем необходимо
помнить при их назначении больным с
электрокардиостимуляторами или имплантированными дефибрилляторами.
Блокаторы быстрых натриевых каналов замедляют
проведение в тканях с быстрыми потенциалами действия и
увеличивают ширину комплекса QRS. Обычные дозы
флекаинида увеличивают ширину комплекса QRS примерно
на четверть или более при нормальной ЧСС, тогда как
под действием лидокаина расширение комплекса QRS
происходит только при значительной тахикардии.
Препараты с большой твосст (> 10 с, например флекаинид)
увеличивают также продолжительность интервала PQ;
не известно, происходит ли это за счет частичной
блокады кальциевых каналов (см. ниже) или же за счет
снижения проводимости в тканях с быстрыми потенциалами
действия в окрестностях АВ-узла. Кроме того, действие
этих препаратов на интервал PQ может объясняться и их
влиянием на вегетативную иннервацию сердца.
Например, хинидин сокращает интервал PQ в основном за счет
своего ваголитического действия. Продолжительность
729

730
Глава 35
потенциала действия в результате блокады быстрых
натриевых каналов уменьшается или остается неизменной.
Некоторые блокаторы быстрых натриевых каналов
удлиняют потенциал действия, но посредством других
механизмов, в основном за счет блокады калиевых каналов
(табл. 35.3).
Таблица 35.3. Фармакологические свойства антиаритмических средств
Препарат
Лидокаин
Фенитоин
Мексилетин6
Токаинид6
Прокаинамид
Блокада быстрых
натриевых каналов
т '<¦
WBOCCT
0,1
0,2
0,3
0,4
1,8
1, с Конформа-
ционная
избирательность8
И>О
И
О>И
О
Удлинение Блокада Влияние на вегетатив-
потенциала кальциевых ную нервную систему
действия каналов
Другие эффекты
Хинидин
О
Дизопирамид8
Морацизин
Пропафенон8
Флекаинид6
Бета-адреноблокаторы:
Пропранолол8
Соталол8
Бретилия тозилат
Амиодарон
Дофетилид
Ибутилид
Верапамил6
Дилтиазем6
Сердечные гликозиды
Аденозин
Сульфат магния
9
«10
11
11
1,6
О
о«и
о«и
О
и
Ганглиоблокирующее
действие (особенно при
в/в введении)
Блокада ос-адренорецеп-
торов, ваголитическое
действие
М-холиноблокирующее
действие
Блокада C-адренорецеп-
торов (выраженность
клинических
проявлений варьирует)
S Продукты
метаболизма удлиняют потенциал
действия
Блокада
р-адренорецепторов
Блокада
Р-адренорецепторов
Блокада
Р-адренорецепторов
Облегчение адренерги-
ческой передачи
сменяется ее торможением
Неконкурентная
блокада р-адренорецепторов
Блокада быстрых
натриевых каналов in vitro
Снижение
негомогенности по реполяризации
при ишемии
Антитиреоидное
действие
•S Увеличение парасим- V Подавление
патического тонуса Ыа+,К+-АТФазы
S Стимуляция пурино- V Активация выходящих
вых Р,-рецепторов калиевых токов
Механизмы не изучены
Знаком S отмечены клинически значимые эффекты.
Знаком * отмечены эффекты, клиническая значимость которых менее очевидна.
И — блокада в инактивированном состоянии, О — блокада в открытом состоянии.
а Эти показатели зависят от экспериментальных условий, в частности от температуры и вида животных. Приведенные значения хвосст взяты из Courtney
A987), за исключением морацизина, у которого хвосст несколько меньше, чем у флекаинида (Lee and Rosen, 1991). Сведения о конформационной
избирательности взяты из Snyders et al. A991).
6 Препарат представляет собой рацемическую смесь; оба изомера близки по фармакологическим свойствам.
8 Препарат представляет собой рацемическую смесь; изомеры обладают разными фармакологическими свойствами (см. текст).
Препараты приведены в соответствии с традиционной классификацией (I — блокаторы быстрых натриевых каналов, II — р-адреноблокаторы, III —
препараты, удлиняющие потенциал действия, в основном за счет блокады калиевых каналов, IV — антагонисты кальция). Однако следует помнить, что многие
препараты обладают несколькими механизмами действия. Препараты I класса подразделяются на подклассы в зависимости от постоянной времени
восстановления канала после блокады (хвосст) в физиологических условиях: подкласс Ib — твосст < 1 с, подкласс 1а — хвосст 1—10 с, подкласс 1с — хвосст > 10 с.
Следует отметить, что эти значения могут значительно изменяться при изменении потенциала покоя. Препараты разных классов и подклассов
различаются по характерным изменениям ЭКГ, побочным эффектам и по эффективности при определенных аритмиях.

Блокаторы быстрых натриевых каналов увеличивают
порог возбуждения (рис. 35.10, Б), тем самым снижая
автоматизм и подавляя триггерную активность на фоне
ранней и поздней последеполяризации. Многие
блокаторы быстрых натриевых каналов, кроме того, снижают
скорость спонтанной диастолической деполяризации
(рис. 35.10, А). При наличии анатомического контура
повторного входа возбуждения блокаторы быстрых
натриевых каналов могут прекращать циркуляцию волны
возбуждения за счет снижения проводимости. Впрочем, как
было сказано выше, снижение проводимости может и
благоприятствовать повторному входу возбуждения.
Кроме того, при блокаде быстрых натриевых каналов их деи-
нактивация происходит при более отрицательных
значениях мембранного потенциала (рис. 35.5, Б), что
продлевает рефрактерность. Таким образом, действие того или
иного препарата на реципрокную аритмию определяется
соотношением между двумя эффектами — снижением
проводимости и увеличением рефрактерности в контуре
повторного входа. По данным большинства
исследований, блокаторы быстрых натриевых каналов
предотвращают пароксизмы реципрокной желудочковой
тахикардии у 20—40% больных. Сочетание препаратов с
большой и малой твосст (например, мексилетина и хинидина)
может быть эффективнее и безопаснее монотерапии
этими препаратами — даже в тех случаях, когда ни один из
них по отдельности не действует. Препараты с малой
твосст (лидокаин, мексилетин, токаинид, фенитоин)
неэффективны при мерцательной аритмии и трепетании
предсердий, тогда какхинидин, флекаинид, пропафенон
и подобные препараты могут быть полезны у некоторых
из этих больных. Антиаритмическое действие последних
частично обусловлено блокадой калиевых каналов.
Аритмогенное действие и другие побочные эффекты.
Снижение скорости проведения в потенциальном или уже
существующем контуре повторного входа под действием
блокаторов быстрых натриевых каналов может ухудшать
течение аритмий или приводить к их возникновению
(табл. 35.1). Так, при реципрокной желудочковой
тахикардии у больных с инфарктом миокарда блокаторы
быстрых натриевых каналов могут увеличивать частоту и
тяжесть эпизодов аритмии, поскольку замедление
проведения благоприятствует циркуляции волны
возбуждения по контуру повторного входа. В таких случаях
аритмии иногда трудно поддаются лечению (есть данные об
эффективности струйного в/в вливания
гипертонического раствора бикарбоната натрия) и могут привести к
смерти. Возможны и побочные эффекты иного рода.
Например, при трепетании предсердий блокада быстрых
натриевых каналов замедляет внутрипредсердное
проведение и тем самым снижает частоту трепетания. Однако
при этом АВ-узел начинает пропускать больше
импульсов, и частота сокращений желудочков повышается
(рис. 35.9, Ди Е). Можно привести такой пример: под
действием блокаторов быстрых натриевых каналов
трепетание предсердий с частотой 300 в 1 мин и АВ-проведе-
нием 2:1 или 4:1 (соответственно, с частотой сокращений
желудочков 150 или 75 в 1 мин) может перейти в
трепетание с частотой 220 в 1 мин, но с АВ-проведением 1:1 (при
этом частота сокращений желудочков также составит 220
в 1 мин). Подобное действие особенно часто оказывает
хинидин, поскольку он еще и улучшает АВ-проводимость
за счет своих ваголитических свойств. Этот побочный
эффект описан и для флекаинида и пропафенона. Неко-
Антиаритмические средства
731
торые блокаторы быстрых натриевых каналов (прокаин-
амид, хинидин) усугубляют блокаду нервно-мышечной
передачи, вызванную тубокурарином (гл. 9).
Средства, удлиняющие потенциал действия. Большинство
таких препаратов удлиняют потенциал действия за счет
блокады калиевых каналов, хотя этому может
способствовать и усиление входящего натриевого тока
(например, оно может обусловливать удлинение интервала QT
под действием ибутилида). Блокада калиевых каналов
удлиняет потенциал действия, снижая нормальный
автоматизм (рис. 35.10, Г). Удлинение потенциала
действия (на ЭКГ оно проявляется увеличением интервала
QT) приводит к увеличению продолжительности
рефрактерного периода (рис. 35.11) и тем самым — к
подавлению реципрокных аритмий (Task Force, 1991; Singh,
1993). Есть данные о том, что блокаторы калиевых
каналов уменьшают негомогенность по рефрактерности (см.
выше), что также приводит к устранению таких аритмий.
В экспериментах на животных блокада калиевых
каналов оказывает ряд благоприятных эффектов: снижает
порог дефибрилляции, предупреждает развитие
фибрилляции желудочков при ишемии миокарда, увеличивает
сократимость (Echtetal., 1989; Roden, 1993). Кроме того,
большинство блокаторов калиевых каналов
взаимодействуют с другими каналами (например, амиодарон и
хинидин) или р-адренорецепторами (соталол). Амиодарон
и соталол по меньшей мере столь же эффективны при
предсердных и желудочковых аритмиях, как и блокаторы
быстрых натриевых каналов. В последнее время
появились препараты, эффект которых сводится только к
удлинению потенциала действия — дофетилид и ибутилид
(Murray, 1998;Torp-PedersenetaL, 1999).
Аритмогенное действие. При брадикардии удлинение
потенциала действия приводит к псевдоавтоматизму на
фоне ранней последеполяризации in vitro и к пируэтной
тахикардии (табл. 35.1, рис. 35.9, 3). У больных с
мерцательной аритмией пируэтная тахикардия может возникать
при снижении ЧСС после восстановления ритма.
Аритмогенное действие препаратов, удлиняющих потенциал
действия, по неизвестным причинам значительно чаще
проявляется у женщин (Makkar et al., 1993).
Антагонисты кальция. Эффекты блокады кальциевых
каналов проявляются в основном в тканях с медленными
потенциалами действия, то есть в синусовом и АВ-узле.
Дигидропиридины (например, нифедипин),
применяющиеся при стенокардии и артериальной гипертонии
(гл. 32 и 33), действуют в основном на кальциевые
каналы гладкомышечных клеток сосудов; на сердце они
оказывают непрямое действие за счет повышения
симпатического тонуса (вызывая, например, тахикардию). На
кальциевые каналы кардиомиоцитов в обычных дозах
действуют только верапамил, дилтиазем и бепридил. Эти
препараты уменьшают ЧСС (рис. 35.10, А), хотя при
значительном снижении АД возможна рефлекторная
тахикардия. Они вызывают замедление АВ-проведения (на
ЭКГ — увеличение интервала PQ) и увеличение
рефрактерности АВ-узла, что может приводить к АВ-блокаде.
Благодаря этому антагонисты кальция применяют при
реципрокных аритмиях с вовлечением АВ-узла,
например при реципрокной тахикардии с участием
дополнительных путей проведения (рис. 35.7).
Антагонисты кальция используются для снижения ча-

732
Глава 35
стоты сокращений желудочков при мерцательной
аритмии и трепетании предсердий. Некоторые редкие формы
желудочковой тахикардии, в основе которых, видимо,
лежит поздняя последеполяризация, также поддаются
терапии верапамилом (Sung et al., 1983). В отличие от
Р-адреноблокаторов, антагонисты кальция не снижают
смертность после инфаркта миокарда (Singh, 1990). Беп-
ридил — единственный антагонист кальция,
удлиняющий потенциал действия, — обладает антиаритмическим
действием при желудочковых и наджелудочковых тахи-
кардиях. Однако высокий риск пируэтной тахикардии
ограничивает его применение.
Верапамил и дилтиазем. Верапамил представляет собой
рацемическую смесь /- и flf-верапамила. Более активен
/-верапамил, но при приеме внутрь он в большей мере
подвергается метаболизму при первом прохождении
через печень. Поэтому одна и та же доза верапамила
сильнее удлиняет интервал PQ при в/в введении, чем при
приеме внутрь, в последнем случае в крови преобладает
af-форма (Echizen et al., 1985). Дилтиазем также метабо-
лизируется при первом прохождении через печень.
Метаболиты обоих препаратов обладают некоторой
активностью. Побочные эффекты верапамила и дилтиазема
определяются в основном сердечной патологией и
сопутствующим медикаментозным лечением. Их
сывороточные концентрации во время лечения обычно не
контролируют. При приеме дигоксина оба препарата могут
увеличивать его концентрацию, хотя выраженность
этого действия может быть различной; при мерцательной
аритмии сочетание этих препаратов с дигоксином может
вести к чрезмерному снижению частоты желудочковых
сокращений.
Основным побочным эффектом верапамила и
дилтиазема при в/в (особенно струйном) введении является
артериальная гипотония. Тяжелая артериальная гипотония
часто возникает, когда антагонисты кальция
назначаются при желудочковой тахикардии (при которой они
неэффективны), ошибочно интерпретированной как над-
желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS
(Stewart et al., 1986). Кроме того, артериальная гипотония
часто развивается у больных, принимающих другие
сосудорасширяющие средства (в том числе хинидин), и при
дисфункции левого желудочка, которая под действием
этих препаратов может значительно усугубиться. Могут
возникать также выраженная синусовая брадикардия и
АВ-блокада, особенно при наличии предрасполагающих
факторов, таких, как прием р-адреноблокаторов. При
приеме внутрь побочные эффекты выражены слабее.
Верапамил при приеме внутрь иногда вызывает запор.
Бета-адреноблокаторы. Стимуляция р-адренорецепто-
ров увеличивает кальциевый ток и замедляет его
инактивацию, усиливает реполяризующие токи К+ и СГ (Sangu-
inetti et al., 1991; Hume and Harvey, 1991), увеличивает
пейсмекерный ток (тем самым ускоряя синусовый ритм;
DiFrancesco, 1993), а в патологических условиях может
вызвать раннюю и позднюю последеполяризации и
связанные с ними аритмии. Кроме того, выброс адреналина
при таких стрессовых ситуациях, как инфаркт миокарда
или сердечно-легочная реанимация, может снижать
сывороточную концентрацию К+, особенно у больных,
постоянно принимающих диуретики (Brown et al., 1983).
Бета-адреноблокаторы, подавляя все эти эффекты,
могут оказывать антиаритмическое действие за счет
снижения ЧСС, уменьшения внутриклеточной концентрации
кальция и подавления триггерной активности.
Вызванная адреналином гипокалиемия, видимо, обусловлена
активацией р2-рецепторов и подавляется
неизбирательными р-адреноблокаторами, например пропранололом
(гл. 10). При острой ишемии р-адреноблокаторы
увеличивают порог фибрилляции желудочков (Anderson et al.,
1983). Благодаря всем этим свойствам постоянный
прием р-адреноблокаторов снижает смертность при
инфаркте миокарда, хотя точные механизмы этого действия не
известны. Снижение смертности в отдаленном периоде
после инфаркта миокарда подтверждено клиническими
испытаниями для пропранолола, тимолола и метопроло-
ла (Singh, 1990). Для атенолола и метопролола показано
снижение смертности в течение первой недели инфаркта
миокарда.
Бета-адреноблокаторы, так же как антагонисты
кальция и сердечные гликозиды, замедляют АВ-проведение
(и удлиняют интервал PQ) и продлевают рефрактерность
АВ-узла. Поэтому р-адреноблокаторы купируют реци-
прокные аритмии с участием АВ-узла и снижают частоту
желудочковых сокращений при мерцательной аритмии и
трепетании предсердий. У многих, хотя и не у всех,
больных с врожденным удлинением интервала QT (впрочем,
как и у многих других больных) аритмии провоцируются
физической нагрузкой и волнением; в этих случаях
также применяются р-адреноблокаторы (Schwartz et al., 2000;
Rodenand Spooner, 1999). Кроме того, есть данные о том,
что р-адреноблокаторы могут предотвращать аритмии,
вызванные блокаторами быстрых натриевых каналов;
частично это может быть обусловлено снижением ЧСС,
поскольку при этом уменьшается степень блокады
проведения, вызванной блокаторами быстрых натриевых
каналов (Myerburg et al., 1989). Побочные эффекты
р-адреноблокаторов включают утомляемость, бронхоспазм,
импотенцию, депрессию, усугубление сердечной
недостаточности, ухудшение симптоматики при заболеваниях
периферических сосудов и подавление симптомов
надвигающейся гипогликемии у больных сахарным
диабетом (гл. 10). При аритмиях, вызванных избыточной адре-
нергической стимуляцией (например, при феохромоци-
томе, резкой отмене клонидина), р-адреноблокаторы
теоретически могут приводить к преобладанию активации
а-адренорецепторов и, как следствие, — к
значительному повышению АД и аритмиям. Поэтому при этих
состояниях необходимо назначать одновременно а- и
р-адреноблокаторы. Внезапная отмена р-адреноблокаторов
после длительного их приема может приводить к резкому
повышению АД, усугублению стенокардии и аритмиям
(гл. 33).
Отдельные р-адреноблокаторы. При общем сходстве
антиаритмического действия разных р-адреноблокаторов
многим из них присущи свои особенности. Так,
некоторые препараты, например пропранолол, в высоких дозах
блокируют быстрые натриевые каналы in vitro (Davis and
Temte, 1968), но клиническое значение этого так
называемого хинидиноподобного (мембраностабилизирующего,
местноанестезирующего) действия не ясно. Препараты с
внутренней симпатомиметической активностью могут
обладать меньшим антиаритмическим действием, по
крайней мере теоретически (Singh, 1990). Ацебутолол
подавляет желудочковую экстрасистолию так же эффективно,
как и хинидин, хотя есть мнение, что это состояние вооб-

ще не требует лечения. Соталол (см. ниже) более
эффективен при многих аритмиях, чем другие р-адреноблокато-
ры, возможно, из-за того, что он блокирует также
калиевые каналы. Избирательный р,-адреноблокатор эсмолол
(Frishman et al., 1988) метаболизируется эстеразами
эритроцитов, и поэтому у него очень короткий Т,/2 (9 мин). В
ходе метаболизма эсмолола в нетоксических
концентрациях образуется метанол. В/в инфузия эсмолола
применяется для быстрой блокады р-адренорецепторов
(например, для снижения частоты желудочковых сокращений
при мерцательной аритмии с высоким АВ-проведени-
ем). Побочные эффекты при введении эсмолола если и
возникают, то прекращаются почти сразу же после его
отмены. При в/в введении большинства р-адреноблока-
торов может временно повыситься АД за счет
преобладания активации а-адренорецепторов, однако в/в
введение эсмолола чаще приводит к снижению АД.
Принципы антиаритмической терапии
Препараты, влияющие на электрофизиологические
свойства сердца, часто обладают очень небольшим
терапевтическим диапазоном. Многие антиаритмические
средства сами способны вызывать аритмии, зачастую трудно
поддающиеся лечению и даже смертельные. При
некоторых аритмиях применяют такие немедикаментозные
методы, как электрокардиостимуляция, электрическая кар-
диоверсия и дефибрилляция, катетерная деструкция
определенных участков сердца (Morady, 1999). Кроме того,
не всегда при аритмиях вообще требуется лечение. Ниже
приводятся основные принципы лечения аритмий.
1. Выявление и устранение провоцирующих
факторов
Аритмии часто возникают в результате гипоксии,
электролитных нарушений (особенно гипокалиемии), ишемии миокарда,
а также при приеме некоторых лекарственных средств. Кроме
антиаритмических средств и сердечных гликозидов аритмии
могут провоцироваться и другими препаратами (табл. 35.1).
Например, теофиллин — частая причина политопной предсерд-
ной тахикардии, которая иногда проходит после снижения
дозы препарата. Пируэтная тахикардия может возникать при
приеме не только средств, удлиняющих потенциал действия, но и
ряда препаратов, которые, как считается, не влияют на ионные
каналы кардиомиоцитов; сюда относятся Н,-блокаторы терфе-
надин и астемизол (гл. 25), антибиотик эритромицин (гл. 47),
антипротозойное средство пентамидин (гл. 41), некоторые
нейролептики, особенно тиоридазин (гл. 20), и некоторые трицик-
лические антидепрессанты (гл. 19).
2. Определение цели лечения
Все ли аритмии надо лечить? Нарушения сердечного ритма
могут быть обнаружены при целом ряде обследований. Однако
сам факт обнаружения таких нарушений еще не говорит о
необходимости их устранения. Это было доказано в исследовании
CAST (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial —
Антиаритмическая терапия после инфаркта миокарда). Известно, что у
больных, перенесших инфаркт миокарда, частая желудочковая экс-
трасистолия — признак повышенного риска внезапной смерти
от фибрилляции желудочков. В исследовании CAST больным
назначался либо один из блокаторов быстрых натриевых
каналов, подавлявший у них желудочковую экстрасистолию (энкаи-
нид или флекаинид), либо плацебо. Результаты оказались
неожиданными: смертность в группе, получавшей лечение, в 2—
3 раза превышала смертность в контрольной группе (CAST
Investigators, 1989). Причины этого до конца не известны, но есть
данные, что на фоне приема этих препаратов приступы ишемии
Антиаритмические средства
733
миокарда или синусовой тахикардии могут вызывать
значительное снижение проводимости (поскольку хвосст этих
препаратов достаточно велика), что приводит к смертельным реци-
прокным желудочковым тахикардиям (Ruskin, 1989; Ranger et
al., 1989; Akiyama et al., 1991). Исследование CAST позволило
сделать очень важный вывод: аритмии нужно лечить только
тогда, когда польза для больного очевидна. Безусловно,
необходимо купировать аритмии, сопровождающиеся нарушениями
гемодинамики или другими важными симптомами. Однако при
длительной медикаментозной профилактике аритмий риск
осложнений может перевешивать пользу (Roden, 1994). Из всех
антиаритмических средств только для р-адреноблокаторов и в
меньшей степени для амиодарона (Connolly, 1999) доказано
снижение смертности при длительном лечении.
Проявления аритмий. Иногда аритмии протекают
бессимптомно; в этом случае лечение обычно не требуется. В других случаях
они могут приводить к предобморочным состояниям,
обморокам и даже остановке кровообращения. Единственным
проявлением аритмии могут быть ощущения перебоев в работе
сердца, которые одних больных почти не беспокоят, а для других
могут быть просто непереносимыми. Неправильный ритм
может быть результатом периодически возникающих
экстрасистол или же постоянных аритмий, например мерцательной
аритмии (рис. 35.9, Г). Наконец, аритмии могут снижать сердечный
выброс и вызывать соответствующие симптомы, самые частые
из которых — одышка в покое и при физической нагрузке.
Иногда постоянная тахикардия может приводить и к более тяжелой
сердечной недостаточности, которая проходит или
значительно облегчается при лечении аритмии.
Выбор способа лечения. Установи! ь цель лечения особенно
важно, когда имеется несколько вариантов терапии. Например, у
больного с мерцательной аритмией существует три
возможности: 1) снизить частоту желудочковых сокращений путем
назначения средств с отрицательным дромотропным действием —
сердечных гликозидов, верапамила, дилтиазема или
р-адреноблокаторов (табл. 35.1), 2) восстановить и пытаться удержать
синусовый ритм такими препаратами, как хинидин, флекаинид
или амиодарон, 3) отказаться от лечения, что может быть
обосновано в случае, если аритмия действительно бессимптомна.
Кроме того, при мерцательной аритмии, даже бессимптомной,
показаны антикоагулянты, снижающие риск тромбоэмболиче-
ских осложнений (Singer, 1996; гл. 55).
Кроме клинических проявлений аритмии при выборе
терапии учитывают тяжесть органического поражения сердца,
интервал QT до приема лекарств, сопутствующие нарушения
проведения, а также внесердечную патологию (табл. 35.4). При
мерцательной аритмии на фоне синдрома WPW частота
желудочковых сокращений может быть очень высока, при этом реакция
на препараты с отрицательным дромотропным действием
(сердечные гликозиды и антагонисты кальция) может быть
парадоксальной — с еще большим учащением ритма. Описаны
случаи, когда медикаментозное лечение в подобных
обстоятельствах приводило к смерти.
До начала лечения необходимо определить, насколько часто
и закономерно возникает аритмия, — иначе будет трудно
понять, действительно ли лечение приводит к урежению (либо,
напротив, к учащению) ее приступов. Для этого производится
длительная запись ЭКГ или электрофизиологическое
исследование, при котором оценивается реакция сердца на
электрическую стимуляцию. Кроме того, не всегда нужно добиваться
полного излечения — например, при значительном укорочении
пароксизмов мерцательной аритмии больной может их не
ощущать, даже если они и не исчезают полностью.
3. Снижение риска побочных эффектов
Аритмогенное действие антиаритмических средств. Это действие
порой приводит к смертельно опасным аритмиям. Описаны
несколько различных лекарственных аритмий (табл. 35.1). Необ-

734
Глава 35
ходимо быстро их распознавать, поскольку дальнейший прием
препарата может усугублять ситуацию, тогда как его отмена,
наоборот, часто приводит к излечению. Кроме того, возможно
назначение препаратов, направленных на подавление
механизмов этих аритмий. Перед началом лечения очень важно
установить точный диагноз. Так, назначение верапамила при
желудочковой тахикардии не только бесполезно, но и может
приводить к шоку (Stewart et al., 1986).
Слежение за сывороточной концентрацией препарата. Некоторые
побочные эффекты антиаритмических средств обусловлены
чрезмерным повышением их сывороточной концентрации. В
таких случаях слежение за сывороточной концентрацией
препарата и поддержание ее в терапевтическом диапазоне
значительно снижает риск побочных эффектов. Однако тяжелые
побочные реакции часто возникают и при терапевтических
концентрациях, например при взаимодействии с другими
лекарственными средствами, электролитных нарушениях, ишемии
миокарда и других заболеваниях сердца (Ruskin, 1989; Morganroth
et al., 1986; Roden, 1994). Образование неопределяемых
активных метаболитов, преимущественная элиминация одного из
изомеров (имеющих разную фармакологическую активность) и
нарушение связывания препарата или одного из его изомеров с
белками плазмы могут затруднять интерпретацию данных
измерения сывороточной концентрации препарата (гл. 1).
Противопоказания. Чтобы снизить риск побочных реакций,
следует избегать определенных препаратов при определенных за-
Таблица 35.4. Противопоказания к назначению
антиаритмических средств
Состояния
Абсолютно или
относительно противопоказанные
препараты
Кардиологические
Сердечная недостаточность
Дисфункция синусового или
АВ-узла
Синдром WPW (риск очень
высокой частоты желудочковых
сокращений при развитии
мерцательной аритмии)
Поражения системы Гиса—
Пуркинье
Аортальный стеноз,
гипертрофическая кардиомиопатия
Инфаркт миокарда в анамнезе Флекаинид
Удлинение интервала QT
Дизопирамид, флекаинид
Сердечные гликозиды, ве-
рапамил, дилтиазем, р-ад-
реноблокаторы, амиодарон
Сердечные гликозиды, ве-
рапамил, дилтиазем
Блокаторы быстрых
натриевых каналов, амиодарон
Бретилия тозилат
Пересаженное сердце
Внесердечные
Понос
Простатизм, глаукома
Артрит
Заболевания легких
Тремор
Запор
Бронхиальная астма,
заболевания периферических сосудов,
гипогликемия
Хинидин, прокаинамид,
дизопирамид, соталол, дофе-
тилид, ибутилид
Аденозин
Хинидин
Дизопирамид
Длительный прием прокаин-
амида
Амиодарон
Мексилетин, токаинид
Верапамил
Бета-адреноблокаторы,
пропафенон
болеваниях. Например, дизопирамид особенно часто вызывает
шок у больных с сердечной недостаточностью. Побочные
реакции иногда трудно отличить от обострения существующего
заболевания. Так, амиодарон вызывает пневмосклероз. У
больных с уже имеющимися заболеваниями легких это осложнение
может быть крайне тяжелым и даже смертельным, а заметить
его труднее — поэтому лучше вообще не назначать им
амиодарон. Противопоказания к антиаритмическим средствам
перечислены в табл. 35.4.
4. Электрические процессы в сердце как
«движущаяся мишень»
Электрофизиологические свойства сердца значительно
изменяются под действием таких факторов, как влияния
вегетативных нервов, ишемия или растяжение миокарда. Например,
ишемия миокарда повышает внеклеточную концентрацию К+, что
приводит к снижению потенциала покоя, инактивации
быстрых натриевых каналов, уменьшению быстрого натриевого
тока и в результате — к снижению проводимости (Weiss et al.,
1991). Кроме того, при ишемии образуются такие метаболиты,
как лизолецитин, также влияющие на работу ионных каналов
(DaTorre et al., 1991). Уменьшение концентрации АТФ при
ишемии приводит к активации особых ингибируемых АТФ
калиевых каналов, неактивных в нормальных условиях (Wilde and
Janse, 1994). Таким образом, ишемия миокарда воздействует на
потенциал покоя, внутриклеточную концентрацию кальция,
проведение возбуждения и реполяризацию. Любой из этих
факторов может вызвать аритмию или повлиять на действие
антиаритмических средств.
Отдельные антиаритмические средства
Основные сведения о механизмах действия и фармакоки-
нетике рассматриваемых здесь антиаритмических средств
приведены в табл. 35.3 и 35.5. Антагонистам кальция и
Р-адреноблокаторам посвящены соответственно гл. 32 и
10. Препараты рассматриваются в алфавитном порядке.
Аденозин. Этот природный нуклеозид применяют в/в
струйно для купирования реципрокных наджелудочко-
вых тахикардии (Lerman and Belardinelli, 1991). Редко
встречающиеся желудочковые тахикардии у больных без
другой сердечной патологии считаются обусловленными
поздней последеполяризацией и также поддаются
лечению аденозином. Кроме того, аденозин используется для
создания управляемой артериальной гипотонии во
время хирургических вмешательств и в диагностике
поражения коронарных артерий. В/в введение АТФ оказывает
действие, подобное аденозину.
NH
носн
Механизм действия. Аденозин действует через пурино-
вые Р,-рецепторы (аденозиновые рецепторы),
сопряженные с G-белком. Аденозин открывает холинозависи-
мые калиевые каналы в кардиомиоцитах предсердий,
синусового и АВ-узла, что приводит к укорочению
потенциала действия, гиперполяризации и снижению частоты

Таблица 35.5. Фармакокинетика и дозы антиаритмических средств
Препарат
Биодоступность
Сниже-
на из-за
непол-
ного
Сниже-
на из-за
эффекта
первого
Связы-
~ вание с
белками
плазмы
Элиминация
Почки Печень
Другие

Короткий
Средний
Длительный

Активные

метаболиты
всасыва- прохож-
ния дения

Терапевтическая

сывороточная

концентрация6
Дозы8
Насыщающая Поддерживающая
Аденозин
Амиодарон
Бретилия
тозилат
Верапамил
Дигитоксин
Дигоксин
Дизопирамид
Дилтиазем
Дофетилид
Ибутилид
Лидокаин
Мексилетин
Морацизин
< 10 с
Недели
0,5-2
мкг/мл
7-15 ч
3-7 ч
7—9 сут (Дигок- 10—30
син) нг/мл
36 ч
4-10 ч
4ч
7-10ч
6ч
120 мин
9-15 ч
2-3 ч
1,5-5
мкг/мл
0,5-2
мкг/мл
6—12 мг в/в
800—1600 мг/сут
внутрь в течение
2—4 нед
A00-300 мг в/в)
250—500 мг в/в
5—10 мгв/в
0,5—2 1 мг внутрь за
нг/мл 12—24 ч
2-5
мкг/мл
0,25-0,35 мг/кг
в/в в течение
10 мин
100—400 мг/сут
внутрь
1—2мг/минв/в
80—120 мг внутрь
3 раза в сутки
120—240 мг внутрь
1 раз в суткиг
0,05-0,3 мг
внутрь 1 раз
в сутки
0,125-0,375 мг
внутрь 1 раз
в сутки
100—200 мг внутрь
4 раза в сутки
200—400 мг внутрь
2 раза в суткиг
5—15мг/чв/в
30—90 мг внутрь
4 раза в сутки
120—300 мг внутрь
1 раз в суткиг
0,25-0,5 мг
внутрь 2 раза
в суткид
1 мг в/в в течение
10 мин; можно
однократно
повторить через 10 мин
3—4 мг/кг в/в
в течение
20—30 мин
1—4мг/минв/в
100—300 мг внутрь
3 раза в сутки
200—300 мг внутрь
3 раза в сутки

Таблица 35.5 (окончание). Фармакокинетика и дозы антиаритмических средств
Препарат
Прокаинамид
(N-ацетил-
прокаинамид)
Пропафенон
Пропранолол
Соталол
Токаинид
Фенитоин
Флекаинид
Хинидин
Эсмолол
Биодоступность
Сниже- Сниже- > 80%
на из-за на из-за
непол- эффекта
ного первого
всасыва- прохож-
ния дения
Связы- Элиминация
ваниес _ _ _
белками Почки Печень Другие
плазмы пути
>80%
У У V
»80% * •
X

Короткий
5-10
мин
Т|/2а Актив-
^ ~ тт НЫе
Средний Дли- метабо-
тельный литы
3-4 ч •
F-10 ч)
2-32 ч •
4ч
8ч
15ч
7-42 ч
10-18ч
4—10ч •

Терапевтическая

сывороточная

концентрация6
4-8
мкг/мл
A0-20
мкг/мл)
мкг/мл
<5
мкг/мл
3-11
мкг/мл
10-20
мкг/мл
0,2-1
мкг/мл
2-5
мкг/мл
Дозыв
Насыщающая
1 г в/в со
скоростью 20 мг/мин
1—3 мгв/в
1 г в/в со
скоростью < 50 мг/мин
500 мкг/кг за
1 мин в/в; можно
повторить дважды
Поддерживающая
1 —4 мг/мин в/в
250—750 мг внутрь
8 раз в сутки
500-1000 мг
внутрь 4 раза
в суткиг
150—300 мг внутрь
3 раза в сутки
10—80 мг внутрь
3—4 раза в сутки
80—240 мг 1 раз
в суткиг
80—320 мг внутрь
2 раза в сутки
400—600 мг внутрь
3 раза в сутки
100 мг внутрь
3 раза в сутки
50—200 мг внутрь
2 раза в сутки
324—648 мг (глю-
коната) внутрь
3 раза в сутки
50-200
мкг/кг/мин в/в
*— вероятно, не имеет существенного клинического значения.
а Частота введения препарата, при которой достигается нужный клинический эффект и сводится к минимуму риск побочных эффектов, определяется не только Т]/2 (гл. 3). Некоторые препараты, например ве-
рапамил и пропранолол, несмотря на небольшой Т1/2, можно вводить достаточно редко. Кроме того, для многих лекарственных средств (например, прокаинамида, дизопирамида, верапамила, дилтиазема и
пропранолола) существуют препараты длительного действия (с медленным высвобождением в ЖКТ), что также позволяет снизить частоту приемов.
6 Терапевтический диапазон ограничен снизу минимальной терапевтической, а сверху минимальной токсической концентрацией. Тем не менее многие препараты могут вызывать побочные реакции даже в
терапевтических концентрациях. В тех случаях, когда нижняя граница терапевтического диапазона точно не определена, указана только его верхняя граница. Кроме того, интерпретация данных о концентрациях
многих препаратов в крови затрудняется из-за образования активных метаболитов (гл. 1 и 3).
в Дозы приведены для взрослых среднего телосложения; более низкие дозы реже вызывают побочные реакции. При почечной или печеночной недостаточности поддерживающие дозы могут быть ниже.
Насыщающие дозы нужны только для достижения быстрого терапевтического эффекта (например, при назначении лидокаина, верапамила, аденозина) или когда Т)/2 очень велик (у амиодарона).
г Дозы для препаратов длительного действия.
д Препарат применяется только в специализированных учреждениях (см. текст).

разрядов клеток — водителей ритма (рис. 35.10, В). Кроме
того, аденозин подавляет электрофизиологическое
действие внутриклеточного цАМФ, уровень которого
повышается в ответ на адренергическую стимуляцию.
Поскольку аденозин при этом уменьшает кальциевый ток, его
антиаритмический эффект может быть обусловлен
увеличением рефрактерности АВ-узла и подавлением
поздней последеполяризации, возникающей в ответ на адре-
нергические воздействия.
В/в струйное введение аденозина временно снижает
частоту разрядов синусового узла и скорость проведения
в АВ-узле, а также увеличивает рефрактерность АВ-узла.
Кроме того, было показано, что струйное введение
аденозина может вызвать кратковременное повышение
симпатического тонуса за счет взаимодействия с барорецеп-
торами каротидного синуса (Biaggioni et al, 1991);
продолжительная инфузия аденозина ведет к артериальной
гипотонии.
Побочные эффекты. Важное преимущество аденозина —
кратковременность побочных реакций из-за высокой
скорости элиминации. Преходящая асистолия (< 5 с)
является скорее целью лечения, чем побочной реакцией.
В большинстве случаев при обычных дозах F—12 мг в/в)
возникают одышка и ощущение тяжести в груди. В
редких случаях струйное введение аденозина вызывает
мерцательную аритмию (возможно, из-за неоднородного
укорочения потенциалов действия в разных кардиомио-
цитах предсердий) и бронхоспазм.
Фармакокинетика. Т]/2 аденозина составляет несколько
секунд. Элиминация происходит за счет захвата
клетками (в том числе эндотелиальными), опосредованного
переносчиком, и последующего разложения аденозиндеза-
миназой. Аденозин, возможно, единственный препарат,
требующий быстрого струйного введения, причем
желательно в центральную вену; при медленном введении
препарат элиминируется, не успев достичь сердца.
Действие аденозина усиливается на фоне дипирида-
мола, который угнетает захват аденозина, а также после
трансплантации сердца по механизму повышения
чувствительности денервированных структур. Метилксанти-
ны (гл. 28), в том числе теофиллин и кофеин, блокируют
Р,-рецепторы, поэтому при приеме этих веществ в
составе лекарственных средств или напитков дозу аденозина
необходимо увеличить.
Амиодарон. Этот препарат обладает множеством
фармакологических эффектов, но пока нет данных о том, как
они связаны с его антиаритмическим действием (Mason,
1987). Амиодарон — структурный аналог тиреоидных
гормонов, и часть его антиаритмических и побочных
эффектов может быть обусловлена связыванием с их
внутриклеточными рецепторами. Амиодарон высоко
жирорастворим, он накапливается во многих тканях и очень
медленно выводится; поэтому и побочные эффекты
могут сохраняться очень долго. В США амиодарон для
приема внутрь разрешен для профилактики
рецидивирующей желудочковой тахикардии или фибрилляции
желудочков, устойчивых к другим препаратам. В
контролируемых клинических испытаниях было показано, что
амиодарон при приеме внутрь позволяет поддерживать
синусовый ритм у больных с мерцательной аритмией
(Connolly, 1999). Кроме того, в США разрешено в/в введение
амиодарона при желудочковой тахикардии и
фибрилляции желудочков (Kowey et al., 1995). Есть данные об
умеренном снижении смертности при назначении амиода-
Антиаритмические средства
737
рона внутрь после инфаркта миокарда (Amiodarone Trials
Meta-Analysis Investigators, 1997). Тем не менее широкого
применения у этой группы больных амиодарон не
нашел, возможно, из-за боязни длительных побочных
эффектов.
Амиодарон
Механизм действия. Изучение амиодарона in vitro
затруднено его гидрофобностью, заставляющей
использовать неполярные растворители, такие, как диметилсуль-
фоксид. Предполагается, что действие амиодарона
обусловлено его влиянием на липидное окружение ионных
каналов (Herbette et al., 1988). Амиодарон сравнительно
кратковременно (твосст около 1,6 с) блокирует инактиви-
рованные быстрые натриевые каналы; уменьшает
кальциевый ток, кратковременный выходящий ток,
калиевые токи аномального и задержанного выпрямления;
обладает неконкурентным адреноблокирующим
действием. Он подавляет патологический автоматизм и в
большинстве кардиомиоцитов удлиняет потенциал действия.
Амиодарон снижает скорость проведения возбуждения
за счет блокады быстрых натриевых каналов, а также за
счет плохо изученного влияния на межклеточные
контакты, которое может играть важную роль в
патологических условиях (Levine et al., 1988). При длительном
приеме амиодарона часто увеличиваются продолжительность
интервалов PQ и QT и ширина комплекса QRS,
возникает синусовая брадикардия. Амиодарон удлиняет период
рефрактерности во всех кардиомиоцитах, что может
быть обусловлено блокадой быстрых натриевых каналов,
задержкой реполяризации за счет блокады калиевых
каналов и нарушением проведения через межклеточные
контакты.
Побочные эффекты. При в/в введении часто возникает
артериальная гипотония из-за вазодилатации и
снижения сердечного выброса; возможно, это действие
частично обусловлено растворителем. При длительном
применении возможно снижение сократимости, однако
возникает оно редко. При назначении амиодарона внутрь
сначала необходимо добиться насыщения. Это занимает
несколько недель, в течение которых назначают
достаточно высокие дозы. Побочные эффекты при этом
наблюдаются редко, хотя те же дозы при более длительном
применении могут вызвать значительные побочные
реакции; в отдельных случаях возникает тошнота,
исчезающая при снижении суточной дозы.
При длительной терапии выраженность побочных
эффектов зависит как от ежедневной поддерживающей
дозы, так и от общей дозы (то есть продолжительности
лечения). Видимо, это связано с накоплением препарата в
тканях. Наиболее тяжелая реакция при длительном
приеме амиодарона — пневмосклероз, который может
быстро нарастать и приводить к летальному исходу. К
факторам риска пневмосклероза относятся сопутствующие
хронические заболевания легких, недавно перенесенные
острые заболевания легких (например, пневмония) и
доза 400 мг/сут и выше (Dusman et al., 1990). Регулярная

738
Глава 35
рентгенография и исследование функции внешнего
дыхания помогают выявить пневмосклероз на ранних
стадиях, тогда как слежение за сывороточной
концентрацией амиодарона в этом отношении бесполезно. При
небольших дозах, например 200 мг/сут и ниже (при
мерцательной аритмии) пневмосклероз возникает крайне редко.
Другие побочные реакции при длительном применении —
микроотложения в роговице (обычно без зрительных
нарушений), нарушение функции печени, гипотиреоз,
тиреотоксикоз, поражения нервов и мышц (чаще всего ней-
ропатия или слабость проксимальных групп мышц) и
фотосенсибилизация. При тяжелых реакциях препарат
отменяют, назначают поддерживающую терапию,
включая глюкокортикоиды. Если побочные эффекты
выражены незначительно, а лечение амиодароном
необходимо, достаточно уменьшения дозы. Заметное удлинение
интервала QT и брадикардия возникают достаточно
часто, однако пируэтная тахикардия и другие тахиаритмии
развиваются редко.
Фармакокинетика. Биодоступность амиодарона
составляет около 30%, вероятно, за счет неполного всасывания.
Низкую биодоступность необходимо учитывать при
расчете доз при переходе от в/в введения к приему внутрь.
Препарат преимущественно накапливается в липидах;
по некоторым данным, соотношение концентраций
препарата в сердце и плазме больше 20:1, а в жировой ткани
и плазме — больше 300:1.
Увеличение рефрактерности, использующееся в
качестве показателя эффекта амиодарона, наступает через
несколько недель после начала терапии. Амиодарон мета-
болизируется в печени с участием изофермента ША4 ци-
тохрома Р450, образующийся при этом дезэтиламиода-
рон близок по активности к амиодарону. При отмене
амиодарона после нескольких лет лечения его
сывороточная концентрация снижается крайне медленно, с Т,/2
от недель до месяцев. Пути выведения амиодарона и дез-
этиламиодарона не изучены.
Считается, что терапевтическая сывороточная
концентрация амиодарона составляет 0,5—2 мкг/мл. Однако
действенность препарата зависит в такой же степени от
продолжительности лечения, как и от сывороточной
концентрации, и поэтому увеличение сывороточной
концентрации не позволяет судить о вероятности побочных
эффектов (Dusman et al., 1990). Накопление амиодарона
в тканях происходит медленно, поэтому обычно
используют высокую насыщающую дозу (от 800 до 1600 мг/сут
внутрь) в течение нескольких недель, после чего
переходят на поддерживающую дозу. Последняя зависит от
выраженности побочных реакций и вида аритмии. При
угрожающих жизни аритмиях поддерживающая доза выше
300 мг/сут, если не возникает значимых побочных
эффектов. В случаях же, когда возникновение аритмии не
представляет серьезной опасности, например при
мерцательной аритмии, поддерживающая доза не
превосходит 200 мг/сут. Элиминация амиодарона происходит очень
медленно, поэтому достаточно приема 1 раз в сутки;
пропуск одной или двух доз обычно не приводит к
возникновению аритмии.
У больных с печеночной, почечной и сердечной
недостаточностью дозу амиодарона снижать не надо. В то же
время амиодарон значительно подавляет печеночную и
почечную элиминацию многих других препаратов.
Среди изученных механизмов — ингибирование двух изо-
ферментов цитохрома Р450 (ША4 и IIC9) и Р-гликопро-
теида (гл. 1). При приеме одновременно с амиодароном
некоторых других антиаритмических средств (флекаи-
нида, прокаинамида, хинидина), варфарина и дигоксина
их дозы обычно снижают.
Бретилия тозилат. Это четвертичное аммониевое
основание, удлиняющее потенциал действия и препятствующее
обратному захвату норадреналина окончаниями
симпатических нейронов; и то, и другое может препятствовать
возникновению аритмий (Heissenbuttel and Bigger, 1979).
Бретилия тозилат применяется при дефибрилляции
(перед разрядом) и для профилактики фибрилляции
желудочков. Насыщающие и поддерживающие дозы
приведены в табл. 35.5.
СН3
("Q\-CH2N+-C2H5
СН3
Бретилия тозилат
Механизм действия. Бретилия тозилат удлиняет
потенциал действия в волокнах Пуркинье. В клетках,
перенесших ишемию, где потенциал действия и так удлинен,
этот эффект выражен слабее. Таким образом, бретилия
тозилат уравнивает время реполяризации в разных
частях миокарда (то есть снижает негомогенность по
реполяризации), а это должно препятствовать
возникновению контуров повторного входа (Cardinal and Sasyniuk,
1978). Механизмы удлинения потенциала действия не
установлены; вероятно, это происходит за счет блокады
калиевых каналов. На быстрые натриевые каналы
бретилия тозилат влияет только в очень высоких
концентрациях и не оказывает прямого действия на автоматизм. У
человека и животных бретилия тозилат увеличивает
высвобождение норадреналина из симпатических
окончаний, а затем препятствует его обратному захвату.
Побочные эффекты. Освобождение норадреналина из
симпатических окончаний может приводить к
повышению АД и возникновению аритмий, но поскольку
бретилия тозилат назначается тяжелым больным с
нестабильной гемодинамикой, это действие обычно остается
незамеченным. Тем не менее бретилия тозилат лучше не
назначать в случаях, когда в связи с риском аритмий
нежелательно усиление симпатических влияний, например
при гликозидной интоксикации. Напротив,
артериальная гипотония (за счет нарушения обратного захвата
норадреналина) — довольно частый побочный эффект
бретилия тозилата. При ее возникновении необходима ин-
фузионная терапия. Поскольку бретилия тозилат
приводит к фармакологической десимпатизации,
назначение обычных доз катехоламинов, например дофамина,
может вызвать значительный подъем АД. Бретилия
тозилат должен очень осторожно назначаться в тех
случаях, когда может быть опасным его сосудорасширяющее
действие: при аортальном стенозе, стенозе сонных
артерий, гипертрофической кардиомиопатии. Пируэтная
тахикардия на фоне лечения бретилия тозилатом обычно
не возникает.
Фармакокинетика. Бретилия тозилат выводится
почками в неизмененном виде, в печени почти не метаболизи-
руется. При почечной недостаточности скорость инфу-

зии рекомендуют снижать, хотя побочные эффекты,
обусловленные накоплением бретилия тозилата, у таких
больных не описаны. У собак при в/в введении между
достижением максимальной сывороточной концентрации
бретилия тозилата и максимальным удлинением периода
рефрактерности в кардиомиоцитах желудочков проходит
около 2 ч (Anderson et al., 1980). Это позволяет
предположить, что фармакологическое действие бретилия
тозилата начинается только после его распределения в тканях.
Формы для приема внутрь не нашли применения в
связи с выраженной артериальной гипотонией и низкой
биодоступностью (около 35%). Артериальной
гипотонии, вызванной бретилия тозилатом, можно избежать
одновременным назначением трициклических
антидепрессантов, например протриптилина, которые
устраняют действие бретилия тозилата на обратный захват
норадреналина (Woosley et al., 1982). В небольшом
количестве исследований показано, что при совместном
назначении с трициклическими антидепрессантами
антиаритмическое действие бретилия тозилата
сохраняется.
Дизопирамид. Этот препарат (Morady et al., 1982) по
своим электрофизиологическим свойствам очень близок к
хинидину, но вызывает другие побочные реакции.
Дизопирамид применяют для поддержания синусового ритма
при мерцательной аритмии и трепетании предсердий и
предотвращения желудочковой тахикардии и
фибрилляции желудочков. Препарат представляет собой
рацемическую смесь /- и я?-дизопирамида.
Антиаритмические средства
739
(CH3JCH-NCH2CH2-C-CONH2
(СН3JСН
Дизопирамид
Механизм действия и побочные реакции. По своему
электрофизиологическому действию in vitro d-дизопирамид
близок к хинидину (Mirro et al., 1981). У /-дизопирамида
блокирующее действие на быстрые натриевые каналы
такое же, но он не удлиняет потенциал действия.
Дизопирамид (рацемат), в отличие от хинидина, не блокирует
а-адренорецепторы. В то же время он оказывает
выраженное М-холиноблокирующее действие, вызывая
соответствующие побочные реакции: обострение глаукомы,
запор, сухость во рту и задержку мочи. Последняя чаще
возникает у мужчин при простатизме, но возможна и у
женщин. Сердечные побочные эффекты дизопирамида
включают снижение сократимости, которое может
приводить к сердечной недостаточности (Podrid et al., 1980),
и пируэтную тахикардию.
Фармакокинетика. Дизопирамид хорошо всасывается
при приеме внутрь. Доля дизопирамида, связанного с
белками плазмы, уменьшается при увеличении общей
концентрации препарата, поэтому при небольшом
увеличении общего количества препарата концентрация
свободного дизопирамида может увеличиваться
значительно (Lima et al., 1981). Дизопирамид частично метаболи-
зируется в печени с образованием малоактивных
метаболитов, а частично выводится почками в неизмененном
виде. При почечной недостаточности дозу снижают. При
одновременном приеме с препаратами,
индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, с фе-
нитоином), может потребоваться увеличение дозы
дизопирамида.
Дофетилид. Это мощный и высокоизбирательный блока-
тор быстрого компонента калиевого тока задержанного
выпрямления AКг). В силу своей избирательности он не
вызывает внесердечных побочных реакций. Дофетилид
назначается для поддержания синусового ритма при
мерцательной аритмии. В исследовании DIAMOND (Danish
Investigations of Arrhythmia and Mortality On Dofetilide —
Датское исследование влияния дофетилида на аритмии и
смертность; Torp-Pedersen et al., 1999) было показано,
что дофетилид не влияет на смертность при тяжелой
сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда.
Дофетилид в настоящее время используется только
специально обученным персоналом в отдельных
медицинских учреждениях.
NHSO2CH3
CH,SO2NH
O(CH2J-N-(CH2J
СН3
Дофетилид
Побочные эффекты. В клинических испытаниях
дофетилид вызывал пируэтную тахикардию у 1—3% больных,
несмотря на строгие отборочные критерии (например,
отсутствие гипокалиемии) и постоянный контроль
интервала QT. Частота пируэтной тахикардии при более
широком применении дофетилида, выпущенного на
рынок лишь в 2000 г., не известна. Другие побочные
реакции возникают не чаще, чем при приеме плацебо.
Фармакокинетика. Дофетилид в основном выводится в
неизмененном виде почками. При легкой и сред
нетяжелой почечной недостаточности для снижения риска
пируэтной тахикардии дозы корректируют в
соответствии с СКФ. Дофетилид не назначают при тяжелой
почечной недостаточности и вместе с препаратами,
подавляющими транспорт катионов в почках. Кроме того,
дофетилид подвергается незначительному метаболизму в
печени.
Ибутилид. Этот препарат (Murray, 1998) подавляет
быстрый компонент калиевого тока задержанного
выпрямления Aкг)>а в некоторых экспериментальных моделях еще
и усиливает медленный натриевый ток. И то, и другое
может лежать в основе удлинения потенциала действия.
Ибутилид назначают в/в A мг в течение 10 мин) для
быстрого восстановления синусового ритма при
мерцательной аритмии и трепетании предсердий. При трепетании
предсердий ибутилид эффективен в 50—70% случаев,
тогда как при мерцательной аритмии — лишь в 30—50%.
Лечение наиболее успешно в первые несколько дней от
начала пароксизма, а затем эффективность его быстро
снижается. Главный побочный эффект — пируэтная
тахикардия, развивающаяся у 6% больных и в трети случаев
требующая экстренной кардиоверсии. Ибутилид не
назначают внутрь, поскольку он подвергается значитель-

740
Глава 35
ному метаболизму при первом прохождении через
печень. Т1/2 ибутилида — 2—12 ч (в среднем 6 ч).
он с2н5
C-(CH2K-N-C7H15
Н
CH.SO.NH
Ибутилид
Лидокаин. Этот местный анестетик обладает
антиаритмическими свойствами, и его применяют для
купирования желудочковых аритмий. Раньше лидокаин вводили
всем больным с подозрением на инфаркт миокарда, и это
приводило к снижению риска фибрилляции желудочков
(Lie et al., 1974). Однако, как выяснилось, при этом
повышалась смертность (Hine et al., 1989) — возможно,
потому, что лидокаин усугубляет АВ-блокаду и, изредка,
сердечную недостаточность. Поэтому в настоящее время
от обязательного введения лидокаина при подозрении на
инфаркт миокарда отказались.
о
II
NH-C-CHU-N
.С2Н
2П5
\,
Лидокаин
Механизм действия. Лидокаин блокирует как открытые,
так и инактивированные быстрые натриевые каналы. На
изолированных кардиомиоцитах показано, что он
увеличивает вероятность перехода быстрого натриевого
канала в инактивированное состояние (Balser et al., 1996).
У лидокаина твосст очень мала, поэтому действие его
наиболее выражено в деполяризованных клетках (например,
при ишемии) и при высокой ЧСС. При предсердных
аритмиях лидокаин неэффективен — возможно, потому,
что предсердные потенциалы действия коротки, и
быстрые натриевые каналы относительно малую часть
времени находятся в инактивированном состоянии (Hondeg-
hem and Katzung, 1984). В некоторых исследованиях
лидокаин повышал ток через калиевые каналы
аномального выпрямления Kir, но клиническое значение этого
факта не выяснено. Лидокаин гиперполяризует волокна Пур-
кинье, деполяризованные в результате низкой
внеклеточной концентрации К+ или растяжения (Arnsdorf and
Bigger, 1972); возникающее при этом повышение
скорости проведения может подавлять реципрокные аритмии.
Лидокаин подавляет автоматизм за счет снижения
скорости спонтанной диастолической деполяризации и
увеличения порога возбуждения. Продолжительность
потенциала действия не изменяется или несколько
уменьшается; последний эффект, возможно, обусловлен
блокадой небольшой популяции быстрых натриевых
каналов с поздней инактивацией. Интервал PQ и комплекс
QRS обычно не изменяются, а интервал QT может
несколько укорачиваться. Лидокаин почти не влияет на
гемодинамику, хотя известны редкие случаи усугубления
сердечной недостаточности, особенно у больных с
выраженной дисфункцией левого желудочка.
Побочные эффекты. При быстром в/в введении больших
доз лидокаина могут возникать эпилептические
припадки. Если же сывороточная концентрация лидокаина
медленно нарастает до токсического уровня (при
длительном лечении), то чаще развиваются тремор, дизартрия и
нарушения сознания. Ранний признак лидокаиновой
интоксикации — нистагм.
Фармакокинетика. Лидокаин хорошо всасывается, но
подвергается значительному, хотя и непостоянному,
метаболизму при первом прохождении через печень
(Thompson et al., 1973). В связи в этим его не назначают внутрь.
В принципе, поддержание терапевтических
концентраций возможно при регулярных в/м инъекциях, но
предпочитают в/в путь введения (табл. 35.5). При
метаболизме лидокаина образуются глицил(н)ксилидид и моно-
этилглицил(н)ксилидид, обладающие меньшей
активностью в отношении быстрых натриевых каналов. Гли-
цил(н)ксилидид и лидокаин конкурируют за участки
связывания на быстрых натриевых каналах, что может
приводить к снижению активности лидокаина при в/в инфу-
зии, сопровождающейся накоплением глицил(н)ксили-
дида (Bennett et al., 1988). С другой стороны, при инфу-
зии, продолжающейся более 24 ч, снижается
элиминация лидокаина, видимо, за счет конкуренции между ли-
докаином и его метаболитами за ферменты печени (Le-
Lorier et al., 1977; Suzuki et al., 1984).
Сывороточная концентрация лидокаина после
введения снижается биэкспоненциально, поэтому его
фармакокинетика описывается многокамерной моделью (гл. 1).
После однократного в/в введения концентрация
лидокаина быстро снижается (Т1/2 около 8 мин), что отражает
распределение препарата в тканях. Окончательный Т1/2,
составляющий обычно 100—120 мин, отражает
печеночный метаболизм лидокаина. Эффект лидокаина зависит
от его сывороточной концентрации. Поэтому при
струйном введении лидокаина аритмия может прекращаться,
но затем возобновляться по мере распределения
препарата в тканях и падения его сывороточной
концентрации. Чтобы этого избежать, применяют следующую
схему. Сначала вводят 3—4 мг/кг в/в в течение 20—30 мин
(например, 100 мг, затем 3 раза по 50 мг каждые 8 мин).
Далее проводят инфузию со скоростью 1—4 мг/мин;
такая скорость введения соответствует скорости
печеночного метаболизма. Сывороточная концентрация
лидокаина достигает стационарного уровня через 8—10 ч инфу-
зии. Если скорость поддерживающей инфузии слишком
мала, аритмия может рецидивировать через несколько
часов после начала успешной, казалось бы, терапии. С
другой стороны, слишком быстрая инфузия может
привести к побочным реакциям. Для выбора правильной
поддерживающей дозы измеряют сывороточную
концентрацию лидокаина после предполагаемого
достижения стационарного состояния.
При сердечной недостаточности объем распределения
лидокаина снижается, поэтому насыщающую дозу
уменьшают (Thompson et al., 1973). Поскольку элиминация
лидокаина также снижается, необходимо уменьшить и
поддерживающие дозы. Кроме того, элиминация
лидокаина уменьшается при заболеваниях печени (Thompson
et al., 1973), приеме циметидина и р-адреноблокаторов, а
также при продолжительной инфузии лидокаина (Nies et
al., 1976; LeLorieretal., 1977; Feelyetal., 1982). В этих
условиях необходимо регулярное измерение
сывороточной концентрации лидокаина и поддержание ее в тера-

певтическом диапазоне A,5—5 мкг/мл). Лидокаин
связывается с белком острой фазы воспаления кислым
а,-гликопротеидом. При инфаркте миокарда и других
заболеваниях концентрация этого белка увеличивается,
что приводит к снижению доли свободного препарата.
Видимо, именно поэтому при инфаркте миокарда для
достижения антиаритмического действия иногда
требуются более высокие дозы, причем больные хорошо их
переносят (Alderman et al., 1974; Kessler et al., 1984).
Магния сульфат. Сообщалось, что в/в введение 1—2 г
сульфата магния предотвращает рецидивы пируэтной
тахикардии, даже при нормальном уровне магния в
сыворотке (Tzivoni et al., 1988). Однако этот эффект не был
проверен в контролируемых испытаниях. Механизм
действия магния не известен. Поскольку он не укорачивает
интервал QT, возможно влияние на входящие токи
(например, кальциевый), лежащие в основе триггерной
активности на фоне ранней последеполяризации (Jack-
man et al., 1988; Roden, 1991b). Кроме того, магний
успешно применялся при аритмиях, вызванных глико-
зидной интоксикацией (Seller, 1971). Крупные плаце-
бо-контролируемые испытания, в которых проверялось
влияние в/в введения сульфата магния на исход
инфаркта миокарда, не привели к однозначным выводам
(Woods and Fletcher, 1994; ISIS-4 Collaborative Group, 1995).
Магний назначают внутрь для профилактики гипомаг-
ниемии, но данных за то, что длительный прием магния
внутрь оказывает непосредственное антиаритмическое
действие, нет.
Мексилетин и токаинид. Это производные лидокаина,
специально разработанные для приема внутрь (при их
синтезе добивались того, чтобы они в меньшей степени
метаболизировались при первом прохождении через
печень; Roden and Woosley, 1986b; Campbell, 1987). Их
электрофизиологические эффекты такие же, как у
лидокаина. Основные дозозависимые побочные эффекты —
тремор и тошнота; при приеме препаратов с едой они менее
выражены. Токаинид применяется редко, поскольку
вызывает аплазию костного мозга и пневмосклероз,
способные привести к смерти.
Антиаритмические средства
741
Мексилетин
NHCOCHNH,
I
СН3
Токаинид
СН3
Мексилетин метаболизируется микросомальными
ферментами печени, индуцируемыми такими препаратами,
как фенитоин. Токаинид выводится почками, поэтому
его дозу снижают при почечной недостаточности. Оба
средства используют при желудочковых тахикардиях;
сочетание этих препаратов с хинидином и соталолом
позволяет повысить эффективность и снизить число
побочных реакций. Лабораторные эксперименты и
отдельные клинические случаи свидетельствуют о том, что
мексилетин предотвращает пируэтную тахикардию при
врожденном удлинении интервала QT, связанном с
нарушением инактивации быстрых натриевых каналов (Shimizu
andAntzelevitch, 1997).
Морацизин. Это производное фенотиазина представляет
собой блокатор быстрых натриевых каналов и
используется для длительного лечения желудочковых аритмий
(Clyne et al., 1992). В контролируемом исследовании
CAST II морацизин увеличивал смертность в остром
периоде инфаркта миокарда и не увеличивал выживаемость
на более отдаленных сроках (Cardiac Arrhythmia
Suppression Trial II Investigators, 1992). Морацизин подвергается
значительному метаболизму при первом прохождении
через печень. Его Т1/2 составляет около 2 ч, но
антиаритмическое действие продолжается намного дольше,
вероятно, за счет активных метаболитов.
О
II
CCH2CH2-N
NHCOC2H5
II
О
Морацизин
Прокаинамид. Это производное местного анестетика
прокаина. По электрофизиологическим свойствам
прокаинамид близок к хинидину, но, в отличие от хинидина,
не обладает ваголитическим и а-адреноблокирующим
действием. При в/в введении он переносится лучше, чем
хинидин, и применяется для купирования многих
желудочковых и наджелудочковых тахикардии. Напротив, при
длительном приеме внутрь часто возникают побочные
реакции.
/Р^\ II
H2N4TybC-NH-CH2CH2N(CH2CH3J
Прокаинамид
Механизм действия. Прокаинамид относится к блокато-
рам быстрых натриевых каналов со средней твосст. Он
связывается с каналами в открытом состоянии. Кроме того,
он увеличивает продолжительность потенциала
действия почти во всех кардиомиоцитах, возможно, за счет
подавления выходящих калиевых токов. Прокаинамид
снижает автоматизм, продлевает рефрактерный период и
замедляет проведение. Основной метаболит прокаинами-
да — N-ацетилпрокаинамид — столь же эффективно
удлиняет потенциал действия, но не блокирует быстрые
натриевые каналы (Dangman and Hoffman, 1981). При
длительном приеме прокаинамида периоды рефрактер-
ности кардиомиоцитов и интервал QT постепенно
нарастают; это может быть, по крайней мере частично,
обусловлено тем, что сывороточная концентрация N-аце-
тилпрокаинамида становится больше, чем самого
прокаинамида. Что же касается снижения проводимости и
расширения комплекса QRS, то это эффекты самого
прокаинамида. Отрицательное инотропное действие прока-

742
Глава 35
инамида незначительно, но в высоких концентрациях он
может вызвать артериальную гипотонию — возможно, за
счет ганглнеблокирующего действия.
Побочные эффекты. Основные побочные реакции —
артериальная гипотония и снижение проводимости —
возникают при высоких сывороточных концентрациях
(> 10 мкг/мл), особенно при в/в введении. При приеме
внутрь часто возникает дозозависимая тошнота, видимо,
частично обусловленная высокой сывороточной
концентрацией N-ацетилпрокаинамида. Кроме того, при
увеличении сывороточной концентрации
N-ацетилпрокаинамида, особенно выше 30 мкг/мл, может развиваться пи-
руэтная тахикардия. Очень редко (в 0,2% случаев) прока-
инамид вызывает аплазию костного мозга, способную
привести к смерти; механизм ее возникновения не
известен, но эта побочная реакция не дозозависима.
При длительном лечении у большинства больных
появляются лабораторные признаки лекарственного вол-
чаночного синдрома, например увеличение титра анти-
нуклеарных антител (Woosley et al., 1978). Само по себе
появление антинуклеарных антител — не повод для
отмены препарата, но у 25—50% больных в конце концов
развивается волчаночный синдром, ранние признаки
которого — боль в мелких суставах и сыпь. Могут возникать
и более тяжелые симптомы, такие, как перикардит и
тампонада сердца; поражение почек наблюдается редко.
Фармакокинетика. Элиминация прокаинамида
происходит быстро (как печенью, так и в неизмененном виде
почками), Т1/2 составляет 3—4 ч. В печени метаболизм
протекает в основном путем N-ацетилирования N-аце-
тилтрансферазой (гл. 1) с образованием
N-ацетилпрокаинамида. Последний выводится почками (Т1/2 6—10 ч), в
незначительном количестве может вновь образовывать
прокаинамид. В связи с быстрым выведением
прокаинамида и его метаболита обычно применяют препараты
длительного действия. При почечной недостаточности
сывороточные концентрации прокаинамида и
N-ацетилпрокаинамида повышаются и могут достигать
токсического уровня (Drayer et al., 1977). В этих случаях
необходимо снижение доз или кратности приема, а также
слежение за сывороточной концентрацией как
прокаинамида, так и N-ацетилпрокаинамида. Ориентироваться
на суммарную концентрацию прокаинамида и
N-ацетилпрокаинамида нельзя, поскольку они обладают
разной фармакологической активностью.
Волчаночный синдром развивается чаще и быстрее у
лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов
(Woosley et al., 1978). Кроме того, волчаночный синдром,
вызванный прокаинамидом, быстро проходит при
замене его N-ацетилпрокаинамидом. Эти факты, а также
эксперименты на животных указывают на то, что причина
волчаночного синдрома — сам прокаинамид (или
продукты его окисления), а не N-ацетилпрокаинамид. Это
говорит о перспективности изучения
N-ацетилпрокаинамида и его производных как антиаритмических средств
(Roden, 1993).
Пропафенон. Это блокатор быстрых натриевых каналов с
большой твосст (Funck-Brentano et al., 1990). По
некоторым данным, пропафенон, как и флекаинид, блокирует
также калиевые каналы. Основное действие
пропафенона — замедление проведения в тканях с быстрыми
потенциалами действия. Препарат представляет собой
рацемическую смесь. Активность изомеров пропафенона в
отношении быстрых натриевых каналов не различается,
но ^/-пропафенон блокирует р-адренорецепторы in vitro;
это действие in vivo проявляется лишь у некоторых
больных и зависит от скорости метаболизма (см. ниже).
Пропафенон удлиняет интервал PQ и увеличивает ширину
комплекса QRS. Препарат назначают внутрь для
поддержания синусового ритма при наджелудочковых тахикар-
диях, в том числе и при мерцательной аритмии; кроме
того, он может применяться при желудочковых
аритмиях, хотя, как и другие блокаторы быстрых натриевых
каналов, с умеренным успехом.
СН2-СН2-СО
о о
.о-сн.-снон-сн,
I
NH-C3H7
Пропафенон
Побочные эффекты пропафенона включают
увеличение частоты желудочковых сокращений при
мерцательной аритмии, повышение частоты и тяжести
пароксизмов реципрокной желудочковой тахикардии,
усугубление сердечной недостаточности, а также эффекты,
связанные с р-адреноблокирующим действием, такие, как
синусовая брадикардия и бронхоспазм (гл. 10).
Фармакокинетика. Пропафенон хорошо всасывается.
Элиминация осуществляется путем печеночного
метаболизма и почечной экскреции. У большинства людей
пропафенон подвергается значительному метаболизму
при первом прохождении через печень с образованием
5-гидроксипропафенона, обладающего таким же, как и
пропафенон, действием на быстрые натриевые каналы,
но значительно менее выраженной р-адреноблокирую-
щей активностью. За образование этого метаболита
отвечает изофермент IID6 цитохрома Р450 (гл. 1). Примерно
у 7% белых и темнокожих этот изофермент неактивен;
сывороточная концентрация пропафенона при данной
дозе у них выше, и значительно чаще возникают
побочные реакции, в том числе связанные с блокадой р-адре-
норецепторов. При увеличении концентрации
пропафенона изофермент IID6 насыщается, и дальнейшее
увеличение дозы пропафенона может привести к резкому
скачку сывороточной концентрации. Кроме того,
сывороточная концентрация пропафенона может повышаться
при угнетении изофермента IID6 некоторыми
препаратами, например хинидином и флуоксетином. При
сывороточной концентрации пропафенона выше 1 мкг/мл он
оказывает р-адреноблокирующее действие, что
проявляется, в частности, снижением ЧСС при нагрузке (Lee et
al., 1990; Morike and Roden, 1994). Другой метаболит
пропафенона, N-дезал кил пропафенон, образуется без
участия микросомальных ферментов печени и обладает
меньшей активностью в отношении как быстрых
натриевых каналов, так и р-адренорецепторов. При умеренной
и тяжелой печеночной недостаточности дозу
пропафенона необходимо снижать до 20—30% обычной, а также
следить за сывороточной концентрацией препарата. Не
ясно, нужно ли снижать дозу пропафенона при почечной
недостаточности.
Сердечные гликозиды. Механизм действия. Сердечные
гликозиды обладают положительным инотропным
действием и широко применяются при сердечной недоста-

точности (гл. 34). Положительное инотропное действие
обусловлено увеличением внутриклеточной
концентрации кальция (Smith, 1988), но с этим же связаны и
аритмии при гликозидной интоксикации. Сердечные
гликозиды увеличивают скорость спонтанной диасто-
лической деполяризации (то есть повышают частоту
разрядов клеток — водителей ритма), особенно при
низкой внеклеточной концентрации К+. Кроме того,
сердечные гликозиды повышают парасимпатический
тонус, что ведет к снижению кальциевого тока и
активации холинозависимого калиевого тока в предсердиях,
синусовом и АВ-узле. Возникающие при этом
электрофизиологические эффекты включают укорочение пред-
сердных потенциалов действия, гиперполяризацию
синусового и АВ-узла, ведущую к снижению автоматизма
синусового узла, замедлению проведения в АВ-узле и
увеличению его рефрактерного периода. Благодаря
последнему свойству сердечные гликозиды применяют при
реципрокных аритмиях с вовлечением АВ-узла и для
снижения частоты желудочковых сокращений при
мерцательной аритмии. Особенно удобны сердечные
гликозиды при мерцательной аритмии: ей часто
сопутствует сердечная недостаточность, которая может
усиливаться при назначении других препаратов с
отрицательным дромотропным действием, таких, как антагонисты
кальция и р-адреноблокаторы. Однако при тяжелой
сердечной недостаточности симпатический тонус обычно
значительно повышен, и при этом сердечные
гликозиды незначительно снижают частоту желудочковых
сокращений; впрочем, иногда даже умеренное ее
уменьшение может заметно облегчить сердечную
недостаточность. При других состояниях, сопровождающихся
повышением симпатического тонуса и увеличением АВ-про-
водимости (например, при хронических заболеваниях
легких и тиреотоксикозе), сердечные гликозиды также
могут оказывать лишь незначительное влияние на
частоту желудочковых сокращений. При тиреотоксикозе,
кроме того, ускоряется выведение дигоксина. При
повышении симпатического тонуса и гипоксии может
усиливаться влияние сердечных гликозидов на автоматизм
и позднюю последеполяризацию, при этом
увеличивается риск побочных эффектов. На ЭКГ действие
гликозидов отражается удлинением интервала PQ и
неспецифическими изменениями сегмента ST, механизм
которых не изучен.
Побочные эффекты. Гликозидная интоксикация
встречается достаточно часто (см. также гл. 34). Обычные ее
проявления — аритмии, тошнота, психические
нарушения, нечеткость зрения, ксантопсия. Эти симптомы
иногда сначала остаются незамеченными, поскольку
возникают у тяжелых больных, принимающих множество
других препаратов. Аритмии, вызванные гликозидной
интоксикацией, чаще возникают при увеличении
сывороточной концентрации сердечных гликозидов, гипоксии
(например, у легочных больных), а также при гипокалие-
мии, гипомагниемии и гиперкальциемии. При
гликозидной интоксикации могут возникать любые аритмии,
но некоторые встречаются особенно часто. О
гликозидной интоксикации необходимо думать при тахикардиях,
вызванных поздней последеполяризацией и
возникающих одновременно с нарушениями функции синусового
и АВ-узла. В типичном случае это предсердная
тахикардия с АВ-блокадой, но могут встречаться и желудочковая
бигеминия (желудочковая экстрасистола после каждого
Антиаритмические средства
743
комплекса синусового происхождения),
двунаправленная желудочковая тахикардия (бывает очень редко),
тахикардия из АВ-соединения и АВ-блокада разных
степеней. При тяжелой интоксикации (обычно при попытках
самоубийства) возникает значительная гиперкалиемия
за счет подавления Na\K+-ATOa3bi и выраженная бра-
дикардия, устойчивая даже к электрокардиостимуляции.
Высокая сывороточная концентрация сердечных
гликозидов повышает риск фибрилляции желудочков при
электрической кардиоверсии, однако при
терапевтических концентрациях электрическая кардиоверсия
безопасна.
При легкой гликозидной интоксикации достаточно
снижения дозы и слежения за ЭКГ до разрешения
симптомов интоксикации. При синусовой брадикардии и
АВ-блокаде кратковременное действие оказывает в/в
введение атропина. При некоторых тахикардиях может
быть эффективен Mg2+ (Seller, 1971). При опасных
аритмиях используют антидигоксин — Fab-фрагменты
антител к дигоксину, которые связывают дигоксин и диги-
токсин и значительно увеличивают их выведение
почками (гл. 34). Сывороточная концентрация сердечных
гликозидов при этом заметно возрастает, но за счет
связанного и потому неактивного препарата. При тяжелом
нарушении функции синусового или АВ-узла может
потребоваться электрокардиостимуляция. Кроме антидигок-
сина при гликозидной интоксикации используют лидо-
каин, фенитоин и препараты калия; последние следует
назначать с осторожностью, поскольку они могут
усиливать АВ-блокаду. Сердечные гликозиды обладают
прямым сосудосуживающим действием и при в/в введении
могут приводить к серьезным последствиям у больных с
выраженным атеросклерозом; описаны нарушения ме-
зентериального и коронарного кровообращения.
Фармакокинетика. В США наиболее широко
используется дигоксин, для постоянного лечения применяется
также дигитоксин. Биодоступность дигоксина в
таблетках составляет 75%, в капсулах — более 90%. У некоторых
больных дигоксин метаболизируется кишечной
микрофлорой, что значительно снижает его биодоступность.
В этих случаях назначают более высокие дозы, но следует
помнить, что назначение антибиотиков, угнетающих
микрофлору (в частности, эритромицина и тетрациклинов),
может вызвать у таких больных гликозидную
интоксикацию. Кроме того, указанные средства могут подавлять
функцию Р-гликопротеида в почках (см. ниже), что
также может вести к гликозидной интоксикации. В крови
дигоксин на 20—30% связывается с белками плазмы.
Дигоксин назначают как в/в, так и внутрь. Насыщение ди-
гоксином органов-мишеней происходит достаточно
медленно, поэтому проявления его эффектов (например,
удлинение интервала PQ или снижение частоты
желудочковых сокращений при мерцательной аритмии) можно
обнаружить лишь через несколько часов даже после в/в
введения. Насыщающая доза дигоксина, при которой не
возникает гликозидной интоксикации, составляет 1—
1,5 мг/сут внутрь. При длительном лечении дигоксином
бывает полезным измерять сывороточную
концентрацию дигоксина и подбирать такую поддерживающую
дозу (обычно 0,125—0,375 мг/сут внутрь), чтобы эта
концентрация составляла 0,5—2 нг/мл (табл. 35.5).
Некоторым больным требуются большие дозы, и, хотя нередко

744
Глава 35
они хорошо переносятся, риск побочных реакций при
таких дозах возрастает.
Дигоксин
J 3
Дигитоксин
Т1/2 дигоксина обычно составляет около 36 ч, поэтому
поддерживающую дозу назначают раз в сутки. Примерно
на 80% препарат выводится почками в неизмененном
виде. При почечной недостаточности и гипотиреозе дозы
снижают и следят за сывороточной концентрацией
дигоксина. Дигитоксин элиминируется преимущественно
путем печеночного метаболизма и может использоваться
у больных с нарушением функции почек. Элиминация
дигитоксина повышается под действием таких
препаратов, как фенитоин и рифампицин, индуцирующих
ферменты печеночного метаболизма (гл. 1). Т1/2 дигитоксина
составляет около 7 сут, а терапевтический диапазон —
10—30 нг/мл. Дигитоксин в значительной степени
связывается с белками плазмы.
Хинидин увеличивает сывороточную концентрацию
дигоксина за счет снижения элиминации и объема
распределения; после назначения хинидина концентрация
дигоксина стабилизируется на новом уровне за 4—5 Т1/2,
то есть примерно за неделю (Leashey et al., 1978).
Похожие данные получены и при длительном слежении за
сывороточной концентрацией дигитоксина. При приеме
хинидина гликозидная интоксикация возникает
настолько часто, что, назначая хинидин, дозу дигоксина
снижают обязательно. Другие средства, повышающие
сывороточную концентрацию дигоксина, включают верапа-
мил, дилтиазем, амиодарон, циклоспорин, итраконазол,
пропафенон, флекаинид и спиронолактон. Эти
препараты повышают уровень дигоксина не столь предсказуемо,
поэтому при их назначении измерять сывороточную
концентрацию дигоксина и корректировать его дозу можно
лишь в случае необходимости. Для выведения дигоксина
большое значение имеет перенос при помощи Р-глико-
протеида. Нарушение этого переноса, возможно, играет
роль в снижении элиминации дигоксина под действием
хинидина и других препаратов (Fromm et al., 1999).
Прием некоторых лекарственных средств (например,
диуретиков, амфотерицина В и глюкокортикоидов) может
приводить к гипокалиемии, на фоне которой
вызванные гликозидной интоксикацией аритмии могут
усугубляться.
Соталол. Это неизбирательный р-адреноблокатор,
который способен также удлинять потенциал действия за счет
подавления калиевого тока задержанного выпрямления,
а возможно, и других калиевых токов (Hohnloser and Wo-
osley, 1994). Соталол применяется в виде рацемической
смеси: /-соталол значительно более активен в отношении
р-адренорецепторов, но оба изомера примерно
одинаково блокируют калиевые каналы.
CH3SO2NH
он
CHCH2NHCH(CH3J
Соталол
В США соталол разрешен к применению при
сочетании желудочковых тахиаритмий и мерцательной
аритмии или трепетания предсердий. При желудочковых
аритмиях он не уступает большинству блокаторов
быстрых натриевых каналов (Mason, 1993).
Соталол удлиняет потенциал действия во всех кардио-
миоцитах, что сопровождается увеличением интервала
QT. Соталол снижает автоматизм, замедляет АВ-прове-
дение и удлиняет период рефрактерности АВ-узла за счет
блокады как калиевых каналов, так и
р-адренорецепторов. При этом он не оказывает действия на проводимость
в тканях с быстрыми потенциалами действия. In vitro
соталол вызывает раннюю последеполяризацию и триггер-
ную активность (Strauss et al., 1970), а в клинике может
вызывать пируэтную тахикардию, особенно при
гипокалиемии. Эта побочная реакция соталола, в
противоположность хинидиновой пируэтной тахикардии, дозоза-
висима и является основным осложнением его
передозировки. Впрочем, иногда пируэтная тахикардия
возникает и при низких дозах, но чаще это происходит у больных
с почечной недостаточностью, поскольку соталол
выводится в неизмененном виде почками. Остальные
побочные эффекты соталола связаны с его р-адреноблокирую-
щим действием (гл. 10).
Фенитоин. Это противосудорожное средство (гл. 21),
обладающее способностью блокировать инактивирован-
ные быстрые натриевые каналы кардиомиоцитов.
Фенитоин применялся для купирования и профилактики
желудочковых аритмий, а также при гликозидной интокси-

кации (Atkinson and Davison, 1974). Он блокирует
быстрые натриевые каналы с малой твосст и незначительно
увеличивает ширину комплекса QRS при длительном
применении. Фенитоин подвергается значительному, но
насыщаемому метаболизму при первом прохождении через
печень; поэтому небольшое увеличение дозы может
приводить к резкому увеличению сывороточной
концентрации и побочным реакциям (Richens, 1979). Значительная
часть фенитоина связывается с белками плазмы, но
степень связывания может быть разной. Например, при
некоторых заболеваниях почек доля связанного фенитоина
снижается с 90 до 80%, а концентрация свободного
препарата при этом удваивается. Чтобы не допустить
побочных эффектов, необходимо измерять концентрацию
свободного, а не общего фенитоина. В токсических
концентрациях фенитоин вызывает центральные нарушения —
атаксию, нистагм, спутанность сознания. При
длительном применении возможна гиперплазия десен. Описаны
тяжелые осложнения со стороны кожи и костного мозга.
При в/в введении в некоторых случаях возникала
артериальная гипотония и фибрилляция желудочков.
Фенитоин индуцирует микросомальные ферменты печени,
усиливая метаболизм многих препаратов, в том числе хи-
нидина, мексилетина, дигитоксина, эстрогенов, теофил-
лина и витамина D (Richens, 1979).
Антиаритмические средства
745
Фенитоин
Флекаинид. Это блокатор быстрых натриевых каналов с
очень большой твосст (Roden and Woosley, 1986a). В
исследовании CAST флекаинид увеличивал смертность после
инфаркта миокарда (CAST Investigators, 1989). Тем не
менее он разрешен к применению для поддержания
синусового ритма при наджелудочковых тахикардиях,
включая мерцательную аритмию, в отсутствие органического
поражения сердца (Anderson et al., 1989; Henthorn et al.,
1991). Энкаинид, обладающий похожим действием, уже
не применяется.
CF3CH2Q
OCH2CF3
Флекаинид
Механизм действия. Флекаинид in vitro блокирует
быстрый натриевый ток и быстрый компонент калиевого тока
задержанного выпрямления AКг) в одинаковых
концентрациях — 1—2 мкмоль/л (Ikeda et al., 1985; Follmer and
Colatsky, 1990). Кроме того, in vitro он блокирует также
кальциевые каналы. Флекаинид укорачивает потенциал
действия в волокнах Пуркинье (вероятно, за счет
подавления позднего натриевого тока), но удлиняет потенциал
действия в кардиомиоцитах желудочков, видимо, за счет
подавления калиевого тока задержанного выпрямления
(Ikeda et al., 1985). Флекаинид не вызывает ни раннюю
последеполяризацию in vitro, ни пируэтную тахикардию.
В предсердиях флекаинид удлиняет потенциал действия.
Этот эффект наиболее выражен при высокой ЧСС, что
особенно важно для подавления аритмий (хинидин,
напротив, в большей мере удлиняет потенциал действия
при низкой ЧСС; Wang et al., 1990). Флекаинид
увеличивает продолжительность интервалов PQ и QT и ширину
комплекса QRS даже при нормальной ЧСС.
Побочные эффекты. У большинства больных флекаинид
вызывает незначительные жалобы, среди которых чаще
всего встречается нечеткость зрения (дозозависимый
побочный эффект). При дисфункции левого желудочка
флекаинид может усугублять сердечную недостаточность.
Наиболее серьезное побочное действие — способность
усиливать и вызывать опасные для жизни аритмии. К
ним относятся увеличение частоты желудочковых
сокращений при трепетании предсердий и учащение
пароксизмов реципрокной желудочковой тахикардии; как уже
говорилось, флекаинид увеличивает смертность у
больных, перенесших инфаркт миокарда (Morganroth et al.,
1986; Crijnset al., 1988; CAST Investigators, 1989; Ranger et
al., 1989). Видимо, все эти реакции связаны с блокадой
быстрых натриевых каналов. Кроме того, флекаинид
может усугублять АВ-блокаду.
Фармакокинетика. Флекаинид хорошо всасывается. Его
Т1/2 снижается при подкислении мочи A0 ч) и
повышается при ощелачивании A7 ч), но в любом случае
остается достаточно долгим, чтобы можно было назначать
препарат 2 раза в сутки (табл. 35.5). Препарат частично
выводится почками в неизмененном виде, а частично
метаболизируется в печени с образованием неактивных
метаболитов. Активность изофермента IID6 цитохрома
Р450, осуществляющего метаболизм флекаинида,
может значительно различаться у разных людей (Gross et
al., 1989). Впрочем, даже при врожденном отсутствии
активного изофермента IID6 или ингибировании его
такими препаратами, как хинидин и флуоксетин,
флекаинид достаточно быстро выводится почками и не
накапливается. При сочетании почечной
недостаточности и отсутствия активного изофермента IID6
флекаинид может накапливаться, и его сывороточная
концентрация может достигать токсического уровня.
Флекаинид представляет собой рацемическую смесь, но его d-
и /-изомеры обладают одинаковыми
электрофизиологическими и фармакокинетическими свойствами (Кго-
emer et al., 1989). По некоторым данным, для снижения
риска побочных реакций сывороточную концентрацию
флекаинида необходимо поддерживать на уровне ниже
1000 нг/мл, но при предрасположенности побочные
реакции могут возникать и при терапевтических
концентрациях.
Хинидин. Еще в XVIII веке хинной коркой лечили
«упорные сердцебиения» (Levy and Azoulay, 1994). В начале
XX века из хинной коры было выделено вещество,
обладающее наибольшей антиаритмической активностью.
Им оказался хинидин, диастереомер
противомалярийного препарата хинина. С 1920-х гг. хинидин стал
использоваться как антиаритмическое средство (Wencke-
bach, 1923). Хинидин применяется для поддержания
синусового ритма при мерцательной аритмии и
трепетании предсердий, а также для профилактики желудочко-

746
Глава 35
вой тахикардии и фибрилляции желудочков (Grace and
Camm, 1998).
CH3O
Хинидин
Механизм действия. Хинидин подавляет быстрый
натриевый ток и многие калиевые токи. Он блокирует быстрые
натриевые каналы в открытом состоянии со средней твосст
(около 3 с); как следствие, он в терапевтических
концентрациях на 10—20% расширяет комплекс QRS. Кроме
того, хинидин удлиняет интервал QT (обычно до 25%, хотя
выраженность этого эффекта варьирует). Уже при
концентрации 1 мкмоль/л хинидин подавляет быстрый
натриевый ток и быстрый компонент калиевого тока
задержанного выпрямления AКг). При более высоких
концентрациях хинидин подавляет медленный компонент
калиевого тока задержанного выпрямления (IKs), ток через
калиевые каналы аномального выпрямления,
кратковременный выходящий ток, а также медленный кальциевый
ток (каналы L-типа).
Блокируя быстрые натриевые каналы, хинидин
увеличивает порог возбуждения и снижает автоматизм.
Блокада калиевых каналов приводит к увеличению
продолжительности потенциала действия в большинстве кардио-
миоцитов. Это действие наиболее выражено при низкой
ЧСС. В некоторых кардиомиоцитах, например в
волокнах Пуркинье и средних слоях миокарда, хинидин
устойчиво подавляет раннюю последеполяризацию при
низкой ЧСС, особенно при низкой внеклеточной
концентрации К+ (Roden and Hoffman, 1985). Хинидин
продлевает период рефрактерности в большинстве кардиомиоци-
тов, вероятно, в результате как удлинения потенциала
действия, так и блокады быстрых натриевых каналов.
У интактных животных и у человека хинидин
блокирует а-адренорецепторы и оказывает ваголитическое
действие. Поэтому в/в введение хинидина вызывает
выраженную артериальную гипотонию и синусовую
тахикардию. Хинидин замедляет АВ-проведение, но
ваголитическое действие маскирует этот эффект, поэтому
удлинение интервала PQ может быть выражено в разной
степени. Более того, при предсердных тахикардиях,
например при трепетании предсердий, ваголитическое
действие может улучшать АВ-проведение, увеличивая тем
самым частоту желудочковых сокращений (табл. 35.1).
Внесерденные побочные эффекты. Самый частый
побочный эффект (у 30—50% больных) — понос. Механизм его
не известен. Обычно он возникает в первые дни лечения,
но может появляться и позже. При незначительном
поносе и необходимости приема хинидина можно
назначить антидиарейные средства. Длительный понос может
вести к гипокалиемии, которая повышает вероятность
хинидиновой пируэтной тахикардии.
Хинидин может вызывать многочисленные
иммунологические реакции. Чаще всего возникает тромбоцито-
пения; она может быть тяжелой, но быстро проходит при
отмене препарата. Реже наблюдаются гепатит, угнетение
кроветворения и волчаночный синдром. Все эти реакции
не зависят от сывороточной концентрации хинидина.
При приеме хинидина могут возникать симптомы
отравления хинином, в частности головная боль и шум в
ушах. В отличие от других побочных реакций, эти
симптомы наблюдаются при высокой сывороточной
концентрации хинидина и исчезают при ее снижении.
Кардиологические побочные эффекты. По разным
данным, у 2—8% больных, получающих хинидин,
значительно удлиняется интервал QT и развивается пируэтная
тахикардия. В отличие от пируэтной тахикардии,
вызываемой соталолом, N-ацетилпрокаинамидом и другими
препаратами, хинидиновая пируэтная тахикардия
возникает при терапевтических или даже
субтерапевтических сывороточных концентрациях хинидина (Jackman
et al., 1988; Roden, 1991). Причины такой
индивидуальной реакции на хинидин не известны.
В высоких концентрациях хинидин может вызвать
значительную блокаду быстрых натриевых каналов и, как
следствие, желудочковую тахикардию. Раньше, когда для
восстановления синусового ритма при мерцательной
аритмии применялись высокие дозы хинидина,
желудочковая тахикардия возникала весьма часто. Но сейчас
этот метод ушел в прошлое, а вместе с ним и
хинидиновая желудочковая тахикардия.
Хинидин может усугублять сердечную недостаточность
и нарушения проводимости. Однако большинство
больных с сердечной недостаточностью хорошо переносят
хинидин, возможно, благодаря его
сосудорасширяющему действию.
Фармакокинетика. Хинидин хорошо всасывается при
приеме внутрь. Примерно на 80% он связывается с
белками плазмы, в том числе с альбумином и, как и лидока-
ин, с кислым а,-гликопротеидом. В связи с этим при
ряде острых состояний (в частности, при инфаркте
миокарда) дозы хинидина увеличивают (Kessler et al., 1984).
Большая часть хинидина подвергается окислительному
метаболизму в печени, и около 20% в неизмененном виде
выводится почками. Один из метаболитов хинидина —
3-гидроксихинидин — обладает сравнимой с ним
активностью в отношении быстрых натриевых каналов и
удлинения потенциала действия. Этот метаболит
переносится больными в тех же или даже более высоких
сывороточных концентрациях (в свободном виде), что и хинидин.
Другие метаболиты присутствуют в меньшем
количестве, и активность их значительно ниже; видимо, они не
имеют клинического значения.
Дозы, необходимые для достижения терапевтической
сывороточной концентрации B—5 мкг/мл),
значительно варьируют. Отчасти это связано с методами
измерения сывороточной концентрации хинидина, поскольку
при некоторых из них определяются и его метаболиты.
При почечной и сердечной недостаточности
элиминация хинидина почти не изменяется, поэтому дозы у этих
больных примерно те же.
Лекарственные взаимодействия. Хинидин значительно
ингибирует изофермент IID6 цитохрома Р450. Поэтому
он взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми
с участием этого изофермента; при этом, с одной
стороны, накапливаются сами эти препараты, с другой — не
образуются их метаболиты. Так, на фоне приема хиниди-

на нарушается образование морфина из кодеина
(осуществляемое изоферментом IID6), что снижает
обезболивающее действие кодеина. Наоборот, снижение
метаболизма пропафенона приводит к его накоплению и
усилению блокады р-адренорецепторов. Хинидин замедляет
также элиминацию дигоксина и дигитоксина, что
связывают с нарушением транспорта, опосредованного Р-гли-
копротеидом (Fromm et al., 1999). Это необходимо
учитывать при назначении хинидина больным с
мерцательной аритмией, поскольку многие из них принимают ди-
гоксин (Leahey et al., 1978).
Метаболизм хинидина усиливается такими
препаратами, как фенобарбитал и фенитоин (Data et al., 1976). На
фоне приема этих препаратов для достижения
терапевтических концентраций могут понадобиться очень
высокие дозы хинидина. Необходимо помнить, что при
отмене этих препаратов концентрация хинидина в плазме
может резко возрасти, поэтому необходимо вовремя
снизить его дозу. Циметидин и верапамил также
увеличивают сывороточную концентрацию хинидина, но весьма
умеренно.
Перспективы
Расширение представлений об электрической активности
сердца в норме и при патологии, а также клинические
испытания, показавшие опасность необоснованного
применения антиаритмических средств, существенно
изменили подходы к лечению аритмий. Во многих случаях на
смену длительному приему антиаритмических средств со
всеми присущими ему осложнениями приходят
немедикаментозные методы лечения. Широкое распространение
получил метод катетерной деструкции очагов
патологического автоматизма и контуров повторного входа
возбуждения. При высоком риске опасных для жизни аритмий,
например у больных, перенесших фибрилляцию
желудочков, применяют имплантируемые дефибрилляторы.
Среди рассмотренных препаратов только р-адреноблока-
торы (и, в меньшей мере, амиодарон) снижают риск
внезапной смерти. Напротив, блокаторы ионных каналов
могут эффективно купировать аритмии, но при
длительном приеме не снижают или даже повышают их риск.
Исследования на генетическом, молекулярном и клеточном
уровнях постоянно расширяют наше понимание
нарушений ритма сердца. Возможно, эти исследования приведут
к разработке новых препаратов, специфически
действующих на механизмы тех или иных аритмий.
Подробнее о нарушениях ритма сердца см. гл. 230 и 231
руководства Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed.,
McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние
болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
Антиаритмические средства
747
Литература
Akiyama, Т., Pawitan, Y., Greenberg, Н., Kuo, C.S., and Reynolds-Ha-
ertle, RA. Increased risk of death and cardiac arrest from encainide and
flecainide in patients after non-Q-wave acute myocardial infarction in the
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. The CAST Investigators. Am. J.
Cordial, 1991,68:1551-1555.
Alderman, E.L., Kerber, R.E., and Harrison, D.C. Evaluation of lido-
caine resistance in man using intermittent large-dose infusion techniques.
Am. J. Cordial, 1974, 34:342-349.
Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic
amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in
congestive heart failure—meta-analysis of individual data from 6500 patients in
randomised trials. Lancet, 1997, 350:1417-1424.
Anderson, J.L., Gilbert, E.M., Alpert, B.L., Henthorn, R.W.,
Waldo, A.L., Bhandari, A.K., Hawkinson, R.W., and Pritchett, E.L.
Prevention of symptomatic recurrences of paroxysmal atrial fibrillation in patients
initially tolerating antiarrhythmic therapy. A multicenter, double-blind,
crossover study of flecainide and placebo with transtelephonic
monitoring. Flecainide Supraventricular Tachycardia Study Group. Circulation,
1989,80:1557-1570.
Anderson, J.L., Patterson, E., Conlon, M., Pasyk, S., Pitt, В., and Luc-
chesi, B.R. Kinetics of antifibrillatory effects of bretylium: correlation
with myocardial drug concentrations. Am. J. Cardiol, 1980,46:583—592.
Anderson, J.L., Rodier, H.E., and Green, L.S. Comparative effects of
beta-adrenergic blocking drugs on experimental ventricular fibrillation
threshold. Am. J. Cardiol., 1983, 51:1196-1202.
Antzelevitch, C, Sicouri, S., Litovsky, S.H., Lukas, A, Krishnan, S.C.,
Di Diego, J.M., Gintant, G.A., and Liu, D.W. Heterogeneity within the
ventricular wall: electrophysiology and pharmacology of epicardial, endo-
cardial, and M cells. Circ. Res., 1991,69:1427-1449.
Arnsdorf, M.E, and Bigger, J.T Jr. Effect of lidocaine hydrochloride on
membrane conductance in mammalian cardiac Purkinje fibers. /. Clin.
Invest., 1972, 51:2252-2263.
Balser, J.R., Nuss, H.B., Orias, D.W., Johns, D.C, Marban, E., Toma-
selli, G.E, and Lawrence, J.H. Local anesthetics as effectors of allosteric
gating. Lidocaine effects on inactivation-deficient rat skeletal muscle Na
channels. /. Clin. Invest, 1996,98:2874-2886.
Bean, B.P., Two kinds of calcium channels in canine atrial cells.
Differences in kinetics, selectivity, and pharmacology. /. Gen. Physiol, 1985,
86:1-30.
Bennett, P.В., Woosley, R.L., and Hondeghem, L.M. Competition
between lidocaine and one of its metabolites, glycylxylidide, for cardiac
sodium channels. Circulation, 1988,78:692-700.
Biaggioni, I., Killian, T.J., Mosqueda-Garcia, R., Robertson, R.M.,
and Robertson, D. Adenosine increases sympathetic nerve traffic in
humans. Circulation, 1991, 83:1668-1675.
Brown, M.J., Brown, D.C, and Murphy, M.B. Hypokalemia from
beta2-receptor stimulation by circulating epinephrine. N. Engl. J. Med.,
1983,309:1414-1419.
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the
antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N.
Engl. J. Med., 1992, 327:227-233.
Cardinal, R., and Sasyniuk, B.I. Electrophysiological effects of
bretylium tosylate on subendocardial Purkinje fibers from infarcted canine
hearts. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1978,204:159-174.
CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and
flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after
myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1989, 321:406-412.
Chen, СМ., Gettes, L.S., and Katzung, B.G. Effect of lidocaine and qu-
inidine on steady-state characteristics and recovery kinetics of (dV/dt)max
in guinea pig ventricular myocardium. Circ. Res., 1975, 37:20—29.
Crijns, H.J., van Gelder, I.C., and Lie, K.I. Supraventricular
tachycardia mimicking ventricular tachycardia during flecainide treatment. Am. J.
Cardiol., 1988,62:1303-1306.
Dangman, K.H., and Hoffman, B.E In vivo and in vitro antiarrhythmic
and arrhythmogenic effects of 7V-acetyl procainamide. /. Pharmacol. Exp.
Ther., 1981,217:851-862.
Data, J.L., Wilkinson, G.R., and Nies, A.S. Interaction of quinidine
with anticonvulsant drugs. N. Engl. J. Med., 1976, 294:699-702.
DaTorre, S.D., Creer, M.H., Pogwizd, S.M., and Corr, P.B. Amphipat-
hic lipid metabolites and their relation to arrhythmogenesis in the ische-
mic heart. /. Mol. Cell Cardiol, 1991, 23(Suppl 1): 11-22.
Davis, L.D., and Temte, J.V. Effects of propranolol on the transmemb-
rane potentials of ventricular muscle in Purkinje fibers of the dog. Circ.
Res., 1968, 22:661-677.
Drayer, D.E., Lowenthal, D.T., Woosley, R.L., Nies, AS., Schwartz, A,
and Reidenberg, M.M. Cumulation of JV-acetylprocainamide, an active
metabolite of procainamide, in patients with impaired renal function.
Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 22:63-69.
Dusman, R.E., Stanton, M.S., Miles, W.M., Klein, L.S., Zipes, D.P.,
Fineberg, N.S., and Heger, J.J. Clinical features of amiodarone-induced
pulmonary toxicity. Circulation, 1990, 82:51-59.
Echizen, H., Vogelgesang, В., and Eichelbaum, M. Effects of d,/-vera-
pamil on atrioventricular conduction in relation to its stereoselective
first-pass metabolism. Clin. Pharmacol. Ther., 1985, 38:71-76.
Echt, D.S., Black, J.N., Barbey, J.T, Coxe, D.R., and Cato, E. Evalua-

748
Глава 35
tion of antiarrhythmic drugs on defibrillation energy requirements in
dogs: sodium channel block and action potential prolongation.
Circulation, 1989,79:1106-1117.
Feely, J., Wilkinson, G.R., McAllister, СВ., and Wood, A.J. Increased
toxicity and reduced clearance of lidocaine by cimetidine. Ann. Intern.
Med., 1982,96:592-594.
Follmer, C.H., and Colatsky, T.J. Block of delayed rectifier potassium
current, IK, by flecainide and E-4031 in cat ventricular myocytes.
Circulation, 1990, 82:289-293.
Fromm, M.F., Kim, R.B., Stein, СМ., Wilkinson, G.R., and Ro-
den, D.M. Inhibition of P-glycoprotein-mediated drug transport: a
unifying mechanism to explain the interaction between digoxin and quinidine.
Circulation, 1999,99:552-557.
Gross, A.S., Mikus, G., Fischer, C, Hertrampf, R., Gundert-Remy, U.,
and Eichelbaum, M. Stereoselective disposition of flecainide in relation to
sparteine/debrisoquine metaboliser phenotype. Br. J. Clin. Pharmacol.,
1989, 28:555-566.
Heissenbuttel, R.H., and Bigger, J.T. Jr. Bretylium tosylate: a newly
available antiarrhythmic drug for ventricular arrhythmias. Ann. Intern.
Med., 1979,90:229-238.
Henthorn, R.W., Waldo, A.L., Anderson, J.L., Gilbert, E.M., Al-
pert, B.L., Bhandari, A.K., Hawkinson, R.W., and Pritchett, E.L.
Flecainide acetate prevents recurrence of symptomatic paroxysmal supraventri-
cular tachycardia. The Flecainide Supraventricular Tachycardia Study
Group. Circulation, 1991, 83:119-125.
Herbette, L.G., Trumbore, M., Chester, D.W, and Katz, A.M. Possible
molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of three
membrane-active drugs: propranolol, nimodipine and amiodarone. /.
Mol Cell Cardiol., 1988,20:373-378.
Hille, B. Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathways for
the drug-receptor reaction. /. Gen. PhysioL, 1977,69:497-515.
Hine, L.K., Laird, N., Hewitt, P., and Chalmers, T.C Meta-analytic
evidence against prophylactic use of lidocaine in acute myocardial
infarction. Arch. Intern. Med., 1989,149:2694-2698.
Hume, J.R., and Harvey, R.D. Chloride conductance pathways in
heart. Am. J. PhysioL, 1991,261:C399-C412.
Ikeda, N., Singh, B.N., Davis, L.D., and Hauswirth, O. Effects of
flecainide on the electrophysiologic properties of isolated canine and rabbit
myocardial fibers. /. Am. Coll. Cardiol., 1985,5:303-310.
ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial
assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium
sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction.
ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative
Group. Lancet, 1995, 345:669-685.
Kessler, K.M., Kissane, В., Cassidy, J., Pefkaros, K.C., Kozlovskis, P.,
Hamburg, C, and Myerburg, R.J. Dynamic variability of binding of
antiarrhythmic drugs during the evolution of acute myocardial infarction.
Circulation, 1984, 70:472-478.
Kowey, PR., Levine, J.H., Herre, J.M., Pacifico, A., Lindsay, B.D.,
Plumb, V.J., Janosik, D.L., Kopelman, H.A., and Scheinman, M.M.
Randomized, double-blind comparison of intravenous amiodarone and
bretylium in the treatment of patients with recurrent, hemodynamically
destabilizing ventricular tachycardia or fibrillation. The Intravenous Amiodarone
Multicenter Investigators Group. Circulation., 1995,92:3255-3263.
Krapivinsky, G., Gordon, E.A., Wickman, K., Velimirovic, В., Krapi-
vinsky, L., and Clapham, D.E. The G protein-gated atrial K+ channel
IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K+-channel proteins.
Nature, 1995,374:135-141.
Kroemer, H.K., Turgeon, J., Parker, R.A., and Roden, D.M.
Flecainide enantiomers: disposition in human subjects and electrophysiologic
actions in vitro. Clin. Pharmacol. Ther., 1989,46:584-590.
Leahey, E.B. Jr., Reiffel, J.A., Drusin, R.E., Heissenbuttel, R.H., Lo-
vejoy, W.P., and Bigger, J.T. Jr., Interaction between quinidine and
digoxin. J.A.M.A., 1978, 240:533-534.
Lee, J.H., and Rosen, M.R. Use-dependent actions and effects on
transmembrane action potentials of flecainide, encainide, and ethmozine
in canine Purkinje fibers. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1991,18:285—292.
Lee, J.T, Kroemer, H.K., Silberstein, D.J., Funck-Brentano, C, Line-
berry, M.D., Wood, A.J., Roden, D.M., and Woosley, R.L. The role of
genetically determined polymorphic drug metabolism in the beta-blockade
produced by propafenone. N. Engl. J. Med., 1990, 322:1764-1768.
LeLorier, J., Grenon, D., Latour, Y, Caille, G., Dumont, G., Bros-
seau, A., and Solignac, A. Pharmacokinetics of lidocaine after prolonged
intravenous infusions in uncomplicated myocardial infarction. Ann.
Intern. Med., 1977, 87:700-706.
Lerman, B.B., and Belardinelli, L. Cardiac electrophysiology of ade-
nosine: basic and clinical concepts. Circulation, 1991, 83:1499-1509.
Levine, J.H., Moore, E.N., Kadish, A.H., Weisman, H.F., Balke, C.W.,
Hanich, R.F., and Spear, J.F. Mechanisms of depressed conduction from
long-term amiodarone therapy in canine myocardium. Circulation, 1988,
78:684-691.
Lie, K.I., Wellens, H.J., van Capelle, F.J., and Durrer, D. Lidocaine in
the prevention of primary ventricular fibrillation. A double-blind,
randomized study of 212 consecutive patients. N. Engl. J. Med., 1974, 291:
1324-1326.
Lima, J.J., Boudoulas, H., and Blanford, M.
Concentration-dependence of disopyramide binding to plasma protein and its influence on
kinetics and dynamics. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 219:741-747.
Makkar, R.R., Fromm, B.S., Steinman, R.T., Meissner, M.D., and
Lehmann, M.H. Female gender as a risk factor for torsades de pointes
associated with cardiovascular drugs. J.A.M.A., 1993, 270:2590-2597.
Mason, J.W A comparison of seven antiarrhythmic drugs in patients
with ventricular tachyarrhythmias. Electrophysiologic Study versus Elect-
rocardiographic Monitoring Investigators. N. Engl. J. Med., 1993, 329:
452-458.
Mirro, M.J., Watanabe, A.M., and Bailey, J.C. Electrophysiological
effects of the optical isomers of disopyramide and quinidine in the dog.
Dependence on stereochemistry. Circ. Res., 1981,48:867-874.
Morganroth, J., Anderson, J.L., and Gentzkow, G.D. Classification by
type of ventricular arrhythmia predicts frequency of adverse cardiac events
from flecainide. /. Am. Coll. Cardiol., 1986, 8:607-615.
Morike, K.E., and Roden, D.M. Quinidine-enhanced beta-blockade
during treatment with propafenone in extensive metabolizer human
subjects. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 55:28-34.
Myerburg, R.J., Kessler, K.M., Сох, М.М., Huikuri, H., Terracall, E.,
Interian, A. Jr., Fernandez, P., and Castellanos, A. Reversal of proarrhyth-
mic effects of flecainide acetate and encainide hydrochloride by
propranolol. Circulation, 1989, 80:1571-1579.
Nies, A.S., Shand, D.G., and Wilkinson, G.R. Altered hepatic blood
flow and drug disposition. Clin. Pharmacokinet., 1976,1:135—155.
Podrid, P.J., Schoeneberger, A., and Lown, B. Congestive heart failure
caused by oral disopyramide. N. Engl. J. Med., 1980, 302:614-617.
Ranger, S., Talajic, M., Lemery, R., Roy, D., and Nattel, S.
Amplification of flecainide-induced ventricular conduction slowing by exercise. A
potentially significant clinical consequence of use-dependent sodium
channel blockade. Circulation., 1989,79:1000-1006.
Richens, A. Clinical pharmacokinetics of phenytoin. Clin.
Pharmacokinet, 1979,4:153-169.
Roden, D.M., and Hoffman, B.F. Action potential prolongation and
induction of abnormal automaticity by low quinidine concentrations in
canine Purkinje fibers. Relationship to potassium and cycle length. Circ.
Res., 1985, 56:857-867.
Rosen, M.R., and Reder, R.F. Does triggered activity have a role in the
genesis of cardiac arrhythmias? Ann. Intern. Med., 1981,94:794-801.
Ruskin, J.N. The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). N. Engl.
J.Med., 1989,321:386-388.
Sanguinetti, M.C., and Jurkiewicz, N.K. Two components of cardiac
delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by class III
antiarrhythmic agents. /. Gen. PhysioL, 1990,96:195-215.
Sanguinetti, M.C., Jurkiewicz, N.K., Scott, A., and Siegl, P.K. Isopro-
terenol antagonizes prolongation of refractory period by the class III
antiarrhythmic agent E-4031 in guinea pig myocytes. Mechanism of action.
Circ. Res., 1991,68:77-84.
Seller, R.H. The role of magnesium in digitalis toxicity. Am. Heart J.,
1971,82:551-556.
Shimizu, W, and Antzelevitch, С Sodium channel block with mexile-
tine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing
torsade des pointes in LQT2 and LQT3 models of the long-QT syndrome.
Circulation, 1997, 96:2038-2047.
Singer, D.E. Anticoagulation for atrial fibrillation: epidemiology
informing a difficult clinical decision. Proc. Assoc. Am. Physicians, 1996,108:
29-36.
Stewart, R.B., Bardy, G.H., and Greene, H.L. Wide complex
tachycardia: misdiagnosis and outcome after emergent therapy. Ann. Intern. Med.,
1986,104:766-771.
Strauss, H.C., Bigger, J.T. Jr., and Hoffman, B.F. Electrophysiological

and beta-receptor blocking effects of MJ 1999 on dog and rabbit cardiac
tissue. Ore. Res., 1970, 26:661-678.
Sung, R.J., Shapiro, W.A., Shen, E.N., Morady, E, and Davis, J.
Effects of verapamil on ventricular tachycardias possibly caused by reentry,
automaticity, and triggered activity. J. Clin. Invest, 1983,72:350-360.
Suzuki, Т., Fujita, S., and Kawai, R. Precursor-metabolite interaction
in the metabolism of lidocaine. /. Pharm. ScL, 1984, 73:136-138.
Thompson, P.D., Melmon, K.L., Richardson, J.A., Cohn, K., Steinb-
runn, W., Cudihee, R., and Rowland, M. Lidocaine pharmacokinetics in
advanced heart failure, liver disease and renal failure in humans. Ann.
Intern. Med., 1973, 78:499-508.
Torp-Pedersen, C, Moller, ML, Bloch-Thomsen, P.E., Kober, L., San-
doe, E., Egstrup, K., Agner, E., Carlsen, J., Videbaek, J., Marchant, В., and
Camm, A.J. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left
ventricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on
Dofetilide Study Group. N. Engl. J. Med., 1999, 341:857-865.
Tseng, G.N., and Hoffman, B.E Two components of transient outward
current in canine ventricular myocytes. Ore. Res., 1989,64:633-647.
Tzivoni, D., Banai, S., Schuger, C, Benhorin, J., Keren, A., Gottlieb, S.,
and Stern, S. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate.
Orculation, 1988, 77:392-397.
Wang, Z.G., Pelletier, L.C., Talajic, M., andNattel, S. Effects of flecai-
nide and quinidine on human atrial action potentials. Role of
rate-dependence and comparison with guinea pig, rabbit, and dog tissues.
Orculation, 1990, 82:274-283.
Weiss, J.N., Nademanee, K., Stevenson, W.G., and Singh, B.
Ventricular arrhythmias in ischemic heart disease. Ann. Intern. Med., 1991, 114:
784-797.
Wenckebach, K.E Cinchona derivates in the treatment of heart
disorders. J.A.M.A., 1923, 81:472-474.
Wilde, A.A., and Janse, MJ. Electrophysiological effects of ATP
sensitive potassium channel modulation: implications for arrhythmogenesis.
Cardiovasc. Res., 1994, 28:16-24.
Wit, A.L., Dillon, S.M., Coromilas, J., Saltman, A.E., and Waldecker, B.
Anisotropic reentry in the epicardial border zone of myocardial infarcts.
Ann. NY. Acad. ScL, 1990, 591:86-108.
Woods, K.L., and Fletcher, S. Long-term outcome after intravenous
magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: the second
Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet,
1994,343:816-819.
Woosley, R.L., Drayer, D.E., Reidenberg, M.M., Nies, A.S., Carr, K.,
and Oates, J.A. Effect of acetylator phenotype on the rate at which procai-
namide induces antinuclear antibodies and the lupus syndrome. N. Engl.
J. Med., 1978, 298:1157-1159.
Woosley, R.L., Reele, S.B., Roden, D.M., Nies, A.S., and Oates, J.A.
Pharmacologic reversal of hypotensive effect complicating antiarrhythmic
therapy with bretylium. Oin. Pharmacol. Then, 1982, 32:313-321.
Книги и обзорные статьи
Atkinson, A.J. Jr., and Davison, R. Diphenylhydantoin as an
antiarrhythmic drug. Annu. Rev. Med., 1974, 25:99-113.
Campbell, R.W. Mexiletine. N. Engl. J. Med., 1987, 316:29-34.
Clyne, C.A., Estes, N.A. Ill, and Wang, PJ. Moricizine. N. Engl. J.
Med., 1992, 327:255-260.
Courtney, K.R. Progress and prospects for optimum antiarrhythmic
drug design. Cardiovasc. Drugs Then, 1987,1:117-123.
Connolly, S.J. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and
safety. Orculation, 1999,100:2025-2034.
DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev.
Physiol., 1993, 55:455-472.
Fozzard, H.A., and Arnsdorf, M.F. Cardiac electrophysiology In, The
Heart and Cardiovascular System: Scientific Foundations. (Fozzard, H.A.,
Haber, E., Jennings, R.B., Katz, A.M., and Morgan, H.E., eds.)New York,
Raven Press, 1991, pp. 63-98.
Frishman, W.H., Murthy, S., and Strom, J.A. Ultra-short-acting be-
ta-adrenergic Mockers. Med. Oin. North Am., 1988, 72:359-372.
Funck-Brentano, C, Kroemer, H.K., Lee, J.T., and Roden, D.M. Pro-
pafenone. N. Engl. J. Med., 1990, 322:518-525.
Grace, A.A., and Camm, J. Quinidine. N. Engl. J. Med., 1998,338:35-45.
Hohnloser, S.H., and Woosley, R.L. Sotalol. N. Engl. J. Med., 1994,
331:31-38.
Hondeghem, L.M., and Katzung, B.G. Antiarrhythmic agents: the
modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium
channel-blocking drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicoi, 1984, 24:387-423.
Гиполипидемические средства
749
Jackman, W.M., Friday, K.J., Anderson, J.L., Aliot, E.M., Clark, M., and
Lazzara, R. The long QT syndromes: a critical review, new clinical
observations and a unifying hypothesis. Prog. Cardiovasc. Dis., 1988,31:115—172.
Levy, S., and Azoulay, S. Stories about the origin of quinquina and
quinidine. /. Cardiovasc. Electrophysioi, 1994, 5:635—636.
Mason, J.W Amiodarone. N. Engl. J. Med., 1987, 316:455-466.
Morady, F. Radio-frequency ablation as treatment for cardiac
arrhythmias. N. Engl. J. Med., 1999, 340:534-544.
Morady, F., Scheinman, M.M., and Desai, J. Disopyramide. Ann.
Intern. Med., 1982, 96:337-343.
Murray, K.T. Ibutilide. Circulation, 1998,97:493-497.
Priori, S.G., Barhanin, J., Hauer, R.N., Haverkamp, W, Jongsma, H.J.,
Kleber, A.G., McKenna, W.J., Roden, D.M., Rudy, Y, Schwartz, K.,
Schwartz, P.J., Towbin, J.A., and Wilde, A. Genetic and molecular basis of
cardiac arrhythmias; impact on clinical management. Study group on
molecular basis of arrhythmias of the Working Group on Arrhythmias of
the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 1999, 20:174-195.
Roden, D.M. Current status of class III antiarrhythmic drug therapy.
Am. J. Cardiol, 1993, 72:44B-49B.
Roden, D.M. Long QT syndrome and torsades de pointes: basic and
clinical aspects. In, Cardiac Pacing and Electrophysiology (El-Sherif, N.,
and Samet, P. eds.)Philadelphia, W.B. Saunders, 1991, pp. 265-284.
Roden, D.M. Risks and benefits of antiarrhythmic therapy. N. Engl. J.
Med., 1994, 331:785-791.
Roden, D.M., Echt, D.S., Lee, J.T, and Murray, K.T. Clinical
Pharmacology of antiarrhythmic agents. In, Sudden Cardiac Death. (Joseph-
son, M.E., ed.)London, Blackwell Scientific, 1993, pp. 182-185.
Roden, D.M., and Spooner, P.M. Inherited long QT syndromes: a
paradigm for understanding arrhythmogenesis. /. Cardiovasc. Electrophysi-
ol, 1999,10:1664-1683.
Roden, D.M., and Woosley, R.L. Drug therapy. Flecainide. N. Engl. J.
Med., 1986a, 315:36-41.
Roden, D.M., and Woosley, R.L. Drug therapy. Tocainide. N. Engl. J.
Med., 1986b, 315:41-45.
Schwartz, P.J., Priori, S.G., and Napolitano, С Long QT syndrome.
In, Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 3rd ed. (Zipes, D.P,
and Jalife, J., eds.)Philadelphia, W.B. Saunders, 2000, pp. 615-640.
Singh, B.N. Advantages of beta blockers versus antiarrhythmic agents
and calcium antagonists in secondary prevention after myocardial
infarction. Am. J. Cardiol., 1990,66:9C-20C.
Singh, B.N. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept
and its potential therapeutic impact. Eur. Heart J., 1993,14(suppl H): 14-23.
Smith, T.W. Digitalis. Mechanisms of action and clinical use. N. Engl.
J. Med., 1988, 318:358-365.
Snyders, D.J., Hondeghem, L.M., and Bennett, P.B. Mechanisms of
drug-channel interaction. In, The Heart and Cardiovascular System:
Scientific Foundations. (Fozzard, H.A., Haber, E., Jennings, R.B., Katz, A.M., and
Morgan, H.E., eds.)New York, Raven Press, 1991, pp. 2165-2193.
Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European
Society of Cardiology. The Sicilian Gambit: a new approach to the
classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic
mechanisms. Circulation, 1991, 84:1831-1851.
Vaughan Williams, E.M. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or
speculation. /. Clin. Pharmacol., 1992, 32:964-977.
36 P* Мэлей, Т. Берзот
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА
Гиперлипопротеидемия — основная причина атеросклероза
и связанных с ним заболеваний, в частности ИБС, ишеми-
ческого инсульта и поражения периферических сосудов.
В настоящей главе рассматривается метаболизм липопро-
теидов в норме, патогенез гиперлипопротеидемии и
атеросклероза, а также применение лекарственных средств для
лечения гиперлипопротеидемии. Обсуждаются препараты

750
Глава 36
разных групп: ингибиторы ГМГ-КоЛ-редуктазы (наиболее
эффективны и лучше переносятся), анионообменные смолы,
никотиновая кислота (ниацин, витамин РР) и производные
фиброевой кислоты. В конце главы кратко обсуждаются
принципиально новые препараты, которые пока проходят
доклинические или клинические испытания.
В США распространенность сосудистых нарушений,
вызванных атеросклерозом, снижается. Тем не менее
ИБС, ишемический инсульт и атеросклероз
периферических артерий по-прежнему остаются основной
причиной смерти среди лиц среднего возраста и пожилых.
Основной фактор риска атеросклероза — это гиперлипоп-
ротеидемия (повышенная концентрация в плазме липи-
дов, и прежде всего — холестерина), которая в развитых
странах чаще всего возникает из-за генетических
нарушений и потребления пищи, богатой насыщенными
жирными кислотами и холестерином.
Сейчас разработан ряд гиполипидемических средств,
снижающих уровень холестерина в плазме. Их
эффективность исследовали в контролируемых испытаниях с
участием больных с высоким уровнем холестерина,
обусловленным главным образом повышением уровня ЛПНП.
Эти испытания показали, что на фоне приема
гиполипидемических средств в умеренных дозах смертность от
ИБС снижается на 30—40%, как и риск нелетальных
осложнений (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,
1994; Shepherd et al., 1995; The Long-Term Intervention with
Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group, 1998).
Поданным клинических испытаний, больным из
группы риска, у которых снижен уровень холестерина ЛПВП
в плазме, гиполипидемическая терапия показана даже в
том случае, когда уровень холестерина ЛПНП не
выходит за верхнюю границу нормы (The Expert Panel, 1993).
У больных с низким уровнем холестерина ЛПВП и со
средним уровнем холестерина ЛПНП
гиполипидемическая терапия снижает риск осложнений ИБС на 20—35%
(Downs etal., 1998; Rubins etal., 1999). В США уровень
холестерина ЛПВП понижен у 40% больных ИБС. Отсюда
ясно, насколько важно распространить и на них
рекомендации по проведению гиполипидемической
терапии, даже при нормальном уровне холестерина ЛПНП
(Rubins etal., 1995).
Выраженная гипертриглицеридемия (концентрация
триглицеридов в плазме выше 1000 мг%) требует лечения
для предотвращения панкреатита. Но даже умеренное
повышение уровня триглицеридов A50—400 мг%) —
тревожный симптом, поскольку оно может быть частью
синдрома множественных метаболических нарушений, для
которого характерны также инсулинорезистентность,
ожирение, артериальная гипертония и резко
повышенный риск ИБС. Для атерогенной дислипопротевдемии у
лиц с этим синдромом характерны: умеренная
гипертриглицеридемия, пониженный уровень холестерина ЛПВП
и образование мелких, плотных ЛПНП со сниженным
содержанием липидов (Reaven, 1995; Grundy, 1998a).
Множественные метаболические нарушения — не
редкость при ИБС, поэтому при обнаружении умеренной
гипертриглицеридемии (даже при нормальном уровне
общего холестерина) следует выяснить ее причину
(National Cholesterol Education Program Expert Panel, 2001).
Гиперлипопротеидемию, а также снижение уровня
холестерина ЛПВП вызывают несколько факторов,
изменяющих концентрации разных липопротеидов в плазме.
К этим факторам относятся: образ жизни и привычки
человека (включая характер питания и физической
нагрузки), генетические особенности (например, мутация
одного из генов, регулирующих уровень липопротеидов) и
заболевания, при которых может изменяться метаболизм
липопротеидов (например, сахарный диабет). Чтобы
понять роль всех этих факторов, необходимо
познакомиться с метаболизмом липопротеидов. Подробнее этот
вопрос освещается в других источниках (Breslow, 1994;
Ginsberg and Goldberg, 1998; Mahley et al., 1998).
Липопротеиды плазмы
Липопротеиды — это макромолекулярные комплексы, в
состав которых входят липиды и особые белки,
известные как апопротеины. Липидные компоненты могут
включать свободный и этерифицированный холестерин,
триглицериды и фосфолипиды. Роль апопротеинов очень
велика: они стабилизируют структуру липопротеидов,
некоторые из апопротеинов принимают участие во
взаимодействии с рецепторами липопротеидов или служат
кофакторами в ферментативных реакциях,
регулирующих метаболизм липопротеидов. В сферических
частицах липопротеидов большая часть гидрофобных липидов
(эфиров холестерина и триглицеридов) расположена
внутри, в то время как более полярные, гидрофильные
компоненты (апопротеины, фосфолипиды и неэтерифи-
цированный холестерин) находятся на поверхности. В
табл. 36.1 перечислены основные классы липопротеидов
и приведены некоторые свойства этих веществ.
В табл. 36.2 приведены сведения об апопротеинах, роль
которых в метаболизме липопротеидов плазмы хорошо
изучена. К ним относятся апопротеины Al, All, AIV,
В100, В48, CI, СП, CIII, Е и (а). Липид-связывающие
участки всех апопротеинов (кроме апопротеина(а))
содержат особые структурные элементы, называемые ам-
фифильными спиралями, которые взаимодействуют как
с полярными гидрофильными липидами (например, с
поверхностными фосфолипидами), так и с водной
средой плазмы, в которой находятся липопротеиды.
Функциональные различия апопротеинов определяются
различиями в участках, не связанных с липидами.
Хиломикроны. Эти частицы образуются из триглицеридов и
эфиров холестерина в эпителиальных клетках тонкой кишки.
Субстратом для синтеза эфиров холестерина служат жирные
кислоты, моноглицериды и холестерин, всасываемые этими
клетками из просвета кишки. Синтез триглицеридов регулируется диа-
цилглицерол-ацилтрансферазой, имеющейся во многих тканях
(Farese et al., 2000). Триглицериды синтезируются в эндоплаз-
матическом ретикулуме и затем с помощью микросомального
белка — переносчика триглицеридов доставляются к месту
синтеза хиломикронов, куда поступает и вновь синтезированный
апопротеин В48. В этерификации холестерина, поступающего с
пищей, принимают участие два изофермента ацил-КоА-холе-
стерин-ацилтрансферазы. Один из них (ацил-КоА-холесте-
рин-ацилтрансфераза-2) обнаружен в кишечнике и печени, где
свободный внутриклеточный холестерин этерифицируется
перед сборкой липопротеидов, богатых триглицеридами, —
хиломикронов в кишечнике и ЛПОНП в печени. Ацил-КоА-холе-
стерин-ацилтрансфераза-2 регулирует всасывание холестерина
в кишечнике, и подавление активности этого изофермента
могло бы способствовать снижению уровня холестерина в плазме
(Cases et al., 1998). Другой изофермент (ацил-КоА-холесте-
рин-ацилтрансфераза-1) присутствует в макрофагах (включая

ксантомные клетки), клетках коры надпочечников и сальных
желез. Хотя он необходим для этерификации холестерина и
способствует образованию ксантомных клеток, мыши с инак-
тивированным геном этого фермента подвержены
атеросклерозу не меньше, чем нормальные мыши (Accad et al., 2000).
Хиломикроны — самые большие липопротеиды. Высокое
Таблица 36.1. Липопротеиды
Гиполипидемические средства
751
содержание в них жира (98—99%), из которого около 85%
приходится на триглицериды, объясняет их плавучесть: из всех ли-
попротеидов только они всплывают на поверхность плазмы,
оставленной в пробирке на 12 ч без перемешивания. Отношение
Класс
Плотность Основной
при флота- липидный
ции, г/мл компонент
Отношение
триглицериды/
холестерин
Основные Место
апопротеины синтеза
Механизмы катаболизма
Хиломикроны «1,006
и их остаточные
компоненты
Экзогенные
триглицериды
и холестерин
10:1
лпонп
лппп
лпнп
лпвп
< 1,006
Эндогенные 5:1
триглицериды
(из печени)
1,006—1,019 Эфиры холесте- 1:1
рина и
эндогенные
триглицериды
1,019— 1,063 Эфиры холесте- Очень низкоеа
рина
1,063—1,21 Фосфолипиды, Очень низкоеа
эфиры
холестерина
Липопротеид(а) 1,05—1,09 Эфиры холесте- Очень низкое
рина
В48, Е, AI,
AIV, CI, СИ,
CIII
В100,Е,С1,
СИ, СШ
В100, Е,СИ,
СШ
В100
AI, All, E,
CI, СП, СШ
В100,(а)
Кишечник Гидролиз триглицеридов под
действием липопротеидлипа-
зы. Опосредованный апопро-
теином Е захват остаточных
компонентов печенью
Печень Гидролиз триглицеридов под
действием липопротеидлипазы
Плазма Превращение в ЛПНП под
(продукт действием триацилглицерол-
катаболизма липазы печени E0%). Опосре-
ЛПОНП) дованный апопротеином Е
захват печенью E0%)
Плазма Опосредованный апопротеи-
(продукт ном В100 захват рецептором
катаболизма ЛПНП (около 75% в печени)
ЛПОНП)
Кишечник, Перенос эфиров холестерина
печень, на ЛПОНП и ЛПНП. Захват
плазма холестерина ЛПВП гепатоци-
тами
Печень
Не известно
а В ЛПНП и ЛПВП на долю триглицеридов приходится менее 5%.
Таблица 36.2. Апопротеины
Апопротеин Средняя Хромосома
концентрация, мг%
Молекулярная Место синтеза
масса
Функции
AI
АН
В100
В48
CI
СИ
СШ
(а)
130 И
40
85 2
Изменяется в зависи- 2
мости от
поступления жира с пищей
6 19
3
12
Варьирует (определя- 6
ется генетическими
факторами)
« 29 000
«17 000
«513 000
«241000
«6600
Печень,
кишечник
Печень
Печень
Кишечник
Печень
19
11
19
8900
8800
34 000
Печень
Печень
Печень, головной
мозг, кожа,
гонады, селезенка
Варьирует Печень
Структурный белок ЛПВП; кофактор
ЛХАТ; лиганд рецептора ЛПВП;
обратный транспорт холестерина
Образует —S—S— связи с апопротеи-
нами Е2 и Е3, подавляя их связывание
с рецепторами липопротеидов
Структурный белок ЛПОНП, ЛППП
и ЛПНП; лиганд рецептора ЛПНП
Структурный белок хиломикронов
Активатор ЛХАТ; влияет на
связывание остаточных компонентов
хиломикронов с рецепторами
Кофактор липопротеидлипазы
Влияет на связывание остаточных
компонентов с рецепторами
Обеспечивает связывание с
рецептором ЛПНП и с белком, подобным
рецептору ЛПНП; участвует в обратном
транспорте холестерина (ЛПВП с
апопротеином Е)
Влияет на фибринолиз
ЛХАТ — лецитинхолестерин-ацилтрансфераза.

752
Глава 36
триглицеридов к холестерину в хил омикронах составляет 10 и
более. У лиц с нормальным уровнем липопротеидов хил
омикроны присутствуют в плазме в течение 3—6 ч после приема
жирной пищи. После голодания в течение 10—12 ч хиломикронов в
плазме не остается.
Некоторые из апопротеинов, входящих в состав
хиломикронов, синтезируются в эпителиальных клетках кишечника (В48,
AI и AIV), а другие (Е, CI, СИ и СШ) поступают из ЛПВП после
выхода хиломикронов в лимфу и плазму (табл. 36.2). Кроме апо-
протеина В48 в липопротеидах может присутствовать и другая
изоформа апопротеина В — В100. Апопротеин В48
синтезируется только в кишечном эпителии и присутствует только в хило-
микронах. Апопротеин В100 синтезируется в печени и
присутствует в ЛПОНП, ЛППП и Л ПНП (последние два образуются в
ходе катаболизма ЛПОНП). Название «апопротеин В48»
связано с тем, что его молекулярная масса составляет 48% таковой
апопротеина В100. Аминокислотные последовательности
апопротеина В48 B152 аминокислотных остатка) и начального
участка апопротеина В100 D536 аминокислотных остатков)
идентичны. В апопротеине В48 отсутствует участок,
обеспечивающий связывание апопротеина В100 с рецептором ЛПНП,
поэтому апопротеин В48 выполняет в основном функции
структурного белка хиломикронов. Укорочение последовательности
в апопротеине В48 обусловлено тем, что в эпителиальных
клетках кишечника происходит преждевременная остановка
трансляции мРНК апопротеина В100 (Innerarity et al., 1996).
Хиломикроны попадают в плазму через грудной
лимфатический проток, а их катаболизм начинается на апикальной
поверхности капилляров тех тканей, где синтезируется липопротеид-
липаза — фермент, расщепляющий триглицериды (рис. 36.1).
К таким тканям относятся жировая ткань, скелетные мышцы и
миокард, а также ткань молочных желез у кормящих женщин.
После расщепления триглицеридов образовавшиеся жирные
кислоты захватываются и утилизируются окружающими
тканями. Липопротеидлипазе в качестве кофактора необходим
апопротеин СИ. При дефекте липопротеидлипазы или
апопротеина СП триглицериды хиломикронов не расщепляются, что уже
в детском или даже младенческом возрасте приводит к тяжелой
гипертриглицеридемии и панкреатиту. Согласно недавно
полученным данным, липопротеидлипаза может способствовать
развитию атеросклероза; это влияние может быть обусловлено
изменением метаболизма атерогенных липопротеидов, их
захвата печенью и стенкой артерий, а также развитием дислипо-
протеидемии при инсулинорезистентности (Mead et al., 1999).
Снижения уровня хиломикронов в плазме можно добиться
лишь за счет уменьшения потребления жирной пищи. Никаких
лекарственных средств, способствующих усилению
катаболизма хиломикронов, пока не существует. Единственное
исключение — лечение инсулином при инсулинозависимом сахарном
диабете (инсулин обладает пермиссивным действием на
активность липопротеидлипазы).
Остаточные компоненты хиломикронов. После удаления
большей части триглицеридов, опосредованного липопротеидлипа-
зой, остаточные компоненты хиломикронов, все еще
содержащие холестерин, отделяются от поверхности эндотелия и
быстро (в течение нескольких минут) удаляются из кровотока
печенью (рис. 36.1). В этом многоступенчатом процессе принимает
участие апопротеин Е (Mahley and Ji, 1999). На первом этапе он
взаимодействует с расположенным на поверхности гепатоци-
тов гепарансульфатом, и триглицериды остаточных
компонентов хиломикронов расщепляются под действием триацилгли-
цероллипазы печени. Затем апопротеин Е связывается с
рецептором ЛПНП или белком, подобным рецептору ЛПНП (оба
расположены на поверхности гепатоцитов): тем самым
обеспечивается захват остаточных компонентов гепатоцитами (Krie-
ger and Herz, 1994). Помимо апопротеина Е белок, подобный
рецептору ЛПНП, связывает триацилглицероллипазу печени и
липопротеидлипазу, а также ряд лигандов, не участвующих в
метаболизме липидов. Роль белка, подобного рецептору ЛПНП,
в метаболизме липопротеидов важна, поскольку он служит
дополнительным рецептором, обеспечивающим захват
обогащенных апопротеином Е остаточных компонентов хиломикронов и
ЛППП. Взаимодействие этого белка с апопротеином Е
липопротеидов облегчается в присутствии гепарансульфатов клеточной
поверхности (Mahley and Huang, 1999). При очень редком
наследственном дефиците триацилглицероллипазы или дефекте
апопротеина Е блокируется удаление остаточных компонентов
хиломикронов и ЛППП из плазмы, что проявляется семейной дисбе-
талипопротеидемией (гиперлипопротеидемией типа III), для
которой характерно увеличение уровня липопротеидов,
обогащенных триглицеридами и холестерином (Mahley and Rail, 2001).
Остаточные компоненты хиломикронов не служат
предшественниками ЛПНП. Но во время расщепления триглицеридов
липопротеидлипазой с поверхности хиломикронов в плазму
освобождаются фосфолипиды и апопротеин AI. Это один из
механизмов образования незрелых ЛПВП (см. ниже).
ЛПОНП. Эти липопротеиды образуются в печени при
усилении синтеза триглицеридов в ответ на повышение уровня
свободных жирных кислот, поступивших с пищей или
синтезированных в печени. ЛПОНП представляют собой достаточно
крупные частицы (диаметр 40—100 нм), способные вызвать
помутнение плазмы. Однако, в отличие от хиломикронов, они не
всплывают на поверхность плазмы, оставленной в пробирке на
12 ч без перемешивания.
Жиры и холестерин
ЛПЛ
Остаточные
компоненты -
хиломикронов
ЛПЛ
ТАГЛ

Периферические ткани
(с
рецепторами ЛПНП)
ЛПЛ
' С помощью апопротеина Е
>ЛППП-
ЛПЛ
ТАГЛ
> ЛПНП
С помощью апопротеина В
С помощью апопротеина Е
Рисунок 36.1. Обмен липопротеидов. Из хиломикронов в
результате гидролиза триглицеридов под действием
липопротеидлипазы образуются остаточные компоненты
хиломикронов, которые быстро захватываются печенью.
Высвобождаемые при этом свободные жирные кислоты
поступают в мышцы, где используются в качестве
источника энергии, или захватываются жировой тканью,
образуя запасы. ЛПЛ — липопротеидлипаза, СЖК —
свободные жирные кислоты, ТАГЛ — триацилглицеролли-
паза.

Для образования ЛПОНП требуются апопротеины В100, Е,
CI, СИ и СШ, которые постоянно синтезируются в печени
(табл. 36.2). В отсутствие триглицеридов ЛПОНП не
образуются, и вновь образованный апопротеин В100 разрушается в гепа-
тоцитах. Триглицериды синтезируются в эндоплазматическом
ретикулуме, а микросомальный белок — переносчик
триглицеридов доставляет их (а также другие липиды) в тот участок эндо-
плазматического ретикулума, где имеется апопротеин В100,
необходимый для образования незрелых ЛПОНП. Еще в печени в
ЛПОНП в небольших количествах встраиваются
апопротеины Е и С, однако основная часть этих апопротеинов переходит
на ЛПОНП из ЛПВП уже после секреции ЛПОНП в плазму.
Микросомальный белок — переносчик триглицеридов
необходим для доставки триглицеридов к апопротеинам В100 и
В48 в печени и в кишечнике соответственно. При дефекте этого
белка печень перестает синтезировать ЛПОНП и из плазмы
исчезают липопротеиды, в состав которых входит апопротеин В100
(ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП), а в кишечнике прекращается
синтез хил омикронов (содержащих апопротеин В48), что вызывает
наследственное заболевание, известное как абеталипопротеи-
демия (Gregg and Wetterau, 1994).
Как и хиломикроны, ЛПОНП плазмы катаболизируются в
стенках капилляров при участии липопротеиддипазы (рис. 36.1).
Когда процесс расщепления триглицеридов близок к
завершению, остаточные компоненты ЛПОНП (обычно называемые
ЛППП) высвобождаются из эндотелия в кровоток. Мелкие
ЛПОНП и ЛППП, содержащие апопротеин В100, выводятся из
плазмы с Tj/2 менее 30 мин. Около 40—60% из них с помощью
входящих в их состав апопротеинов В100 и Е связываются с
рецептором ЛПНП или белком, подобным рецептору ЛПНП, и
захватываются печенью. Из оставшейся части ЛППП под
действием липопротеидлипазы и триацилглицероллипазы печени
полностью удаляются триглицериды, апопротеины С и Е, в
результате чего образуются ЛПНП. Таково происхождение почти
всех ЛПНП плазмы.
Апопротеин Е играет важнейшую роль в метаболизме липо-
протеидов, богатых триглицеридами (хиломикронов и их
остаточных компонентов, ЛПОНП и ЛППП). Он принимает
участие в связывании и захвате таких липопротеидов клетками, а
также в перераспределении липидов между клетками (МаЫеу
and Rail, 2000; МаЫеу, 1988; МаЫеу and Huang, 1999). В образце
плазмы, взятой натощак, около половины апопротеина Е
входит в состав липопротеидов, богатых триглицеридами, а
оставшаяся часть — в состав ЛПВП. От апопротеина Е зависит
метаболизм содержащих его липопротеидов, поскольку этот белок
опосредует связывание липопротеидов с гепарансульфатом на
поверхности клеток (особенно гепатоцитов), а также с
рецептором ЛПНП и белком, сходным с рецептором ЛПНП (МаЫеу
and Л, 1999).
Около 75% апопротеина Е плазмы синтезируется в печени, а
оставшаяся часть — в других тканях. Так, довольно много
апопротеина Е синтезируется в головном мозге (в основном в астро-
цитах), несколько меньше — в макрофагах, где он, вероятно,
участвует в процессе накопления холестерина. В экспериментах на
трансгенных мышах показано, что при усиленном синтезе
апопротеина Е в макрофагах подавляется атерогенез, вызванный ги-
перхолестеринемией (Bellosta et al., 1995; Hasty et al., 1999).
Известно три основных аллеля гена апопротеина Е,
обозначаемые АРОЕ2, АРОЕЗ и АРОЕ4 (или е2, еЗ и е4) и кодирующие
соответственно изоформы апопротеина Е — Е2, Е3 и Е4. Их
распространенность составляет соответственно 8,77 и 15%. Таким
образом, имеются три гомозиготных (Е2/2, ЕЗ/3 и Е4/4) и три
гетерозиготных фенотипа (Е2/3, Е2/4 и ЕЗ/4). Приблизительно
60% людей гомозиготны по аллелю АРОЕЗ.
Изоформы апопротеина Е отличаются точечными заменами
аминокислот (МаЫеу and Rail, 2000; МаЫеу, 1988). Так, у
апопротеина Е2 в положении 158 находится цистеин, а у
апопротеина Е3 — аргинин. Цистеин в положении 112 апопротеина Е3 у
апопротеина Е4 заменен на аргинин. Эти замены влияют на
связывание апопротеинов Е2, Е3 и Е4 как с рецепторами, так и с ли-
Гиполипидемические средства
753
пидами. Например, апопротеин Е2 связывается с рецептором
ЛПНП гораздо хуже, чем апопротеины Е3 и Е4, поэтому у
гомозигот по гену АРОЕ2 возникает особая форма семейной дисбе-
талипопротеидемии (гиперлипопротеидемия типа III), при
которой остаточные компоненты хиломикронов и ЛППП
медленнее захватываются печенью. Апопротеины Е2 и Е3
преимущественно связываются с фосфолипидами ЛПВП, а
апопротеин Е4 — с триглицеридами ЛПОНП.
ЛПНП. Эти частицы, образующиеся из ЛППП, имеют Т1/2,
равный 1,5—2 сут, поэтому их концентрация в плазме выше,
чем концентрации ЛПОНП и ЛППП. В отсутствие гипертри-
глицеридемии около 70% холестерина плазмы входит в состав
ЛПНП. Почти все ЛПНП удаляются из плазмы с помощью
рецепторов ЛПНП, и лишь небольшая часть — без участия
рецепторов (Brown and Goldstein, 1986). При нарушении функции
или дефиците рецепторов ЛПНП возникает семейная гиперхо-
лестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II), при которой
резко повышается концентрация ЛПНП в плазме (Brown and
Goldstein, 1986; Hobbs et al., 1992). Связывание ЛПНП с
рецепторами происходит при участии апопротеина В100
(единственного апопротеина ЛПНП). При семейном дефекте
апопротеина В100 происходят замены аминокислот в С-концевом участке
(в положениях с 3000 по 3700) апопротеина В100, что
препятствует нормальному связыванию с рецептором и вызывает гипер-
липопротеидемию (Innerarity et al., 1990; Pullinger et al., 1995).
Благодаря высокому содержанию рецепторов ЛПНП в
печени через нее выводится около 75% ЛПНП плазмы (Dietschy et
al., 1993). Изменение синтеза рецептора ЛПНП в печени —
наиболее эффективный способ изменить уровни ЛПНП и
холестерина в плазме. Так, Т4 и эстрогены повышают синтез рецептора
ЛПНП, поэтому под действием этих гормонов снижается уровень
холестерина ЛПНП (Windier etal, 1980; Wiseman etal., 1993).
Наиболее эффективные пути лечения гиперлипопротеиде-
мии также связаны с усилением синтеза рецептора ЛПНП
(Bilheimeretal., 1983; Woollett and Dietschy, 1994). Это
касается как медикаментозного лечения (с применением
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), так и соблюдения диеты с
ограниченным потреблением насыщенных жирных кислот и
холестерина. Изменение синтеза рецептора ЛПНП — часть сложного
процесса регуляции уровня свободного холестерина внутри
клетки, в котором принимают участие факторы транскрипции,
именуемые SREBP (белки, связывающиеся со стерол-чувствитель-
ными регуляторными элементами) (Brown and Goldstein, 1998).
Эти факторы опосредуют усиление синтеза рецептора ЛПНП в
ответ на уменьшение концентрации холестерина в клетке.
ЛПНП становятся атерогенными в результате окисления
(Steinberg, 1997), после чего они захватываются скэвенджер-рецеп-
торами макрофагов. Это приводит к формированию ксантом-
ных клеток в местах поражения артерии. В процессе участвуют
по меньшей мере два скэвенджер-рецептора — AI/II и CD36. В
экспериментах на трансгенных мышах показано, что при
инактивации гена любого из них окисленные ЛПНП медленнее
удаляются из плазмы. Экспрессия этих рецепторов регулируется
по-разному. По-видимому, скэвенджер-рецептор AI/II более
важен на раннем этапе атерогенеза, а скэвенджер-рецептор
CD36 — на этапе образования ксантомных клеток (Nakata et al.,
1999; Dhaliwal and Steinbrecher, 1999).
ЛПВП. Метаболизм ЛПВП сложен из-за множества
механизмов, участвующих в их синтезе и последующих модификациях в
плазме (Breslow, 1994; Segrest et al., 2000; Tall et al., 2000).
Основной апопротеин ЛПВП — это апопротеин AI. Для определения
риска ИБС большее прогностическое значение имеет
концентрация апопротеина AI, а не уровень холестерина ЛПВП в
плазме (Maciejko et al., 1983).
Для нормального образования ЛПВП требуется синтез
апопротеина AI. Различные мутации гена АРОА1 вызывают
дефицит ЛПВП, клинически проявляющийся по-разному и часто
усиливающий атерогенез (Assmann et al., 2001). Напротив, уси-

754
Глава 36
ленная экспрессия этого гена у трансгенных мышей при
экспериментальном атерогенезе оказывала защитное действие (Plump
etal., 1994).
Зрелые ЛПВП с помощью ультрацентрифугирования можно
разделить на две фракции: более крупные и богатые
холестерином ЛПВП2 (плотность 1,063—1,125 г/мл; диаметр 7—10 нм) и
более мелкие ЛПВП3 (плотность 1,125—1,21 г/мл; диаметр 5—
7 нм). Кроме того, зрелые ЛПВП плазмы можно разделить на
два подкласса в зависимости от содержания основных апопро-
теинов — AI и АН (Duriez and Fruchart, 1999). Зрелые ЛПВП
обладают а-подвижностью при электрофорезе. Некоторые из них
содержат только апопротеин AI (ЛПВП-AI), другие же
содержат апопротеины AI и АИ (ЛПВП-AI/AII). Обычно эти два типа
липопротеидов разделяют иммуноэлектрофорезом и
количественно характеризуют по содержанию апопротеина AI (Duriez
and Fruchart, 1999). ЛПВП-AI крупнее, чем ЛПВП-А1/АП, и
представляют собой преимущественно ЛПВП2. Более мелкие
ЛПВП-AI/AII представляют собой главным образом ЛПВП3.
У больных ИБС с пониженным уровнем холестерина ЛПВП
снижен уровень ЛПВП-AI, но уровень ЛПВП-AI/AII
остается в норме (Duriez and Fruchart, 1999). Отсюда следует, что
ЛПВП-AI/AII не обладают антиатерогенным эффектом. Более
того, трансгенные мыши с повышенным синтезом апопротеина
АИ более подвержены атеросклерозу (Schultz et al., 1993).
Дефицит апопротеина АН у человека, по-видимому, не вызывает
никаких нарушений (Deeb et al., 1990).
Большая часть ЛПВП плазмы образуется из незрелых диско-
видных ЛПВП, содержащих апопротеин AI и фосфолипиды и
иногда называемых пре-р,-ЛПВП в соответствии с их
подвижностью при электрофорезе. Незрелые ЛПВП синтезируются в
печени и в кишечнике. Кроме того, они появляется после
высвобождения поверхностных фосфолипидов и апопротеина AI
из хиломикронов и ЛПОНП в ходе расщепления триглицери-
дов этих липопротеидов. В переносе фосфолипидов к ЛПВП
большую роль играет белок — переносчик фосфолипидов (Tall
etal., 2000).
Затем дисковидные незрелые ЛПВП захватывают свободный
(неэтерифицированный) холестерин из клеточных мембран, в
частности из макрофагов артериальной стенки. В этом
процессе принимает участие скэвенджер-рецептор BI, с которым
апопротеин AI ЛПВП связывается таким образом, что
обеспечивается перенос свободного холестерина как к ЛПВП, так и из них
(Williams et al., 1999). Этот рецептор облегчает удаление
избыточного свободного холестерина из клеток, например из ксан-
томных клеток артериальной стенки (Williams et al., 1999). В
печени скэвенджер-рецептор BI облегчает захват эфиров
холестерина из ЛПВП без интернализации и распада липопротеидов.
Трансгенные мыши с повышенным образованием скэвенд-
жер-рецептора BI менее подвержены атеросклерозу, в то время
как при инактивации соответствующего гена атерогенез резко
усиливается (Krieger and Kozarsky, 1999). У человека выявлен
белок CLA-1, гомологичный скэвенджер-рецептору BI (Dhali-
wal and Steinbrecher, 1999). Изменение синтеза белка CLA-1
может открыть новые возможности для лечения атеросклероза
(Krieger, 1999).
Перенос свободного холестерина из клеток на ЛПВП
происходит при участии мембранного белка АВС-1, относящегося к
классу ABC-переносчиков (Young and Fielding, 1999; Oram and
Vaughan, 2000). При нарушении функции белка АВС-1
поступление холестерина в ЛПВП резко уменьшается, и незрелые
ЛПВП с малым содержанием холестерина быстро подвергаются
метаболизму. Наследственный дефект белка АВС-1 вызывает
танджирскую болезнь (семейную анальфалипопротеидемию),
при которой уровень ЛПВП в плазме очень низок, а холестерин
накапливается в печени, селезенке, небных миндалинах и
периферических нервах.
Свободный холестерин после захвата незрелыми ЛПВП эте-
рифицируется лецитинхолестерин-ацилтрансферазой, и вновь
образованные неполярные эфиры холестерина перемещаются
внутрь дисковидной частицы ЛПВП. По мере накопления
эфиров холестерина частицы приобретают сферическую форму и
становятся менее плотными. Такие сферические частицы,
именуемые ЛПВП3, укрупняются при дальнейшем поступлении в
них свободного холестерина и образования его эфиров. Таким
образом из ЛПВП3 образуются более крупные и менее плотные
ЛПВП2.
При увеличении содержания эфиров холестерина в ЛПВП2
начинается их обмен на триглицериды других липопротеидов
(хиломикронов, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП). В этом процессе
принимает участие белок — переносчик эфиров холестерина; у
человека он обеспечивает удаление из ЛПВП около 70%
холестерина. Дальнейший метаболизм холестерина зависит от того,
в какой из липопротеидов он поступил. Триглицериды,
поступившие в ЛПВП2, гидролизуются в печени триацилглицерол-
липазой, в результате чего вновь образуются небольшие
сферические частицы ЛПВП3, которые возвращаются в кровоток и
захватывают свободный холестерин из тканей, в которых он
находится в избытке.
На активность триацилглицероллипазы печени влияют
разные факторы. Так, андрогены усиливают, а эстрогены
уменьшают экспрессию гена триацилглицероллипазы (Haffher et al.,
1983; Brinton, 1996). Усиление активности этого фермента под
действием андрогенов объясняет, почему у мужчин средний
уровень холестерина ЛПВП ниже, чем у женщин. Эстрогены
снижают активность триацилглицероллипазы, но их влияние
на уровень холестерина ЛПВП у женщин значительно меньше,
чем влияние андрогенов на этот уровень у мужчин. У больных с
пониженным уровнем холестерина ЛПВП часто повышена
активность триацилглицероллипазы; вероятно, она играет
ключевую роль в регуляции уровня холестерина ЛПВП.
ЛПВП оказывают защитное действие и снижают риск ИБС,
поэтому чем выше их уровень в плазме, тем лучше.
По-видимому, защитное действие ЛПВП обусловлено их участием в
обратном транспорте холестерина — процессе, в результате которого
избыточный холестерин удаляется из клеток и выводится
печенью. Кроме того, благодаря антиоксидантной активности арил-
эстеразы (фермента, связанного с ЛПВП) они могут подавлять
окисление ЛПНП.
Липопротеид(а). По своему составу липопротеид(а) сходен с
ЛПНП, но содержит дополнительный апопротеин — апопроте-
ин(а) (Berg, 1994). Этот белок связан не с липидами, а с апопро-
теином В100 (по крайней мере одной дисульфидной связью).
По своей структуре он родственен плазминогену. Апопроте-
ин(а) препятствует фибринолизу тромбов на поверхности
бляшки, чем может объясняться его атерогенность.
Гиперлипопротеидемия и атеросклероз
Несмотря на неуклонное снижение смертности от
последствий атеросклероза за последние 35 лет, из 2,3 млн
человек, умерших в США в 1997 г., 30% умерли от ИБС.
ишемического инсульта и атеросклероза периферических
артерий. Среди погибших от последствий атеросклероза
около 70% умерли от ИБС; 85% из них были старше
65 лет, а среди более молодых 80% погибли в результате
первого острого нарушения коронарного
кровообращения. У 50% мужчин и у 63% женщин, умерших в
результате внезапной сердечной смерти, болезнь протекала
бессимптомно (American Heart Association, 1999).
Эти статистические данные иллюстрируют,
насколько важно выявлять и устранять факторы риска ИБС.
Основные из них — это повышенный уровень
холестерина ЛПНП, пониженный уровень холестерина ЛПВП,
курение, артериальная гипертония, инсулинонезависимый
сахарный диабет, пожилой возраст и ранняя ИБС (в
возрасте до 55 лет для мужчин и до 65 лет для женщин) у
родственников первой степени. Устранение факторов риска

имеет первостепенное значение для предотвращения
ранней ИБС. На основании обсервационных исследований
можно заключить, что 85% избыточного риска ранней
ИБС (то есть увеличения риска по сравнению с таковым
у лиц из контрольной группы) обусловлено именно
устранимыми факторами риска (Stamler et al., 1986; Wilson et
al., 1998). Более того, такие исследования показали, что
при уровне общего холестерина ниже 160 мг% риск ИБС
заметно снижается даже на фоне других факторов риска
(Grundy et al., 1998). Столь важная роль гиперхолестери-
немии в атерогенезе и определила почти повсеместное
распространение гипотезы о влиянии потребления
холестерина на ИБС (Thompson and Barter, 1999).
Положения этой гипотезы состоят в следующем:
повышенный уровень холестерина в крови вызывает ИБС;
пища, богатая животными жирами (насыщенными
жирными кислотами) и холестерином, способствует повышению
этого уровня; снижение этого уровня уменьшает риск
ИБС. Зависимость между потреблением холестерина, его
уровнем в плазме и ИБС была признана около 50 лет
назад. Тем не менее для доказательства того факта, что
снижение уровня холестерина безопасно и действительно
предотвращает ИБС, потребовались широкие
эпидемиологические исследования и клинические испытания.
Эпидемиологические исследования. В результате
эпидемиологических исследований установлено, что действительно
существует связь между избыточным потреблением насыщенных
жирных кислот и повышенным уровнем холестерина. Уменьшение
потребления насыщенных жирных кислот и холестерина —
основа всех подходов к борьбе с гиперлипопротеидемией среди
населения в целом (National Cholesterol Education Program, 1990).
Доказано также, что чем выше уровень холестерина, тем выше
риск ИБС (Stamler et al., 1986).
Клинические испытания. Эффективность лечения,
направленного на снижение уровня холестерина, начали исследовать в
1960-х гг. Однако достоверно ее установили только после
появления мощных гиполипидемических средств — ингибиторов
ГМГ-КоЛ-редуктазы, называемых также статинами (Illingworth
and Durrington, 1999). В нескольких важных испытаниях,
проведенных в 1970—1980-х гг., было показано, что снижение
уровня холестерина в среднем на 10% приводило к снижению на
20% риска нелетальных осложнений ИБС. Однако масштаб этих
испытаний не позволил сделать вывод о влиянии снижения
уровня холестерина на смертность (Lipid Research Clinics
Program, 1984a; Committee of Principal Investigators, 1984;Fricketal.,
1987; Durrington and Illingworth, 1998). Более того, увеличение
смертности от внесердечных заболеваний, выявленное в ходе
испытаний, вызвало сомнения в безопасности такого лечения
(Wysowski and Gross, 1990).
В 1994 г. было проведено исследование 4S (Scandinavian Sim-
vastatin Survival Study — Скандинавское исследование влияния
симвастатина на выживаемость), в ходе которого впервые
показано, что снижение уровня холестерина на фоне лечения симва-
статином приводит к уменьшению смертности среди больных
ИБС с нормальным уровнем холестерина ЛПВП и высоким
исходным уровнем холестерина ЛПНП A88 мг%). При лечении
симвастатином уровень холестерина ЛПНП снижался на 35%,
смертность от ИБС — на 42%, риск нелетальных осложнений
ИБС — на 40%, а общая смертность — на 30%. Смертность от
внесердечных заболеваний при лечении симвастатином не
увеличивалась (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994).
С целью дальнейшего изучения эффективности и
безопасности лечения ИБС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы были
проведены исследования CARE (Cholesterol and Recurrent Events —
Холестерин и повторные проявления ИБС) и LIPID (Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease — Длительное
лечение правастатином при ИБС) (Sacks et al., 1996; The Long-
Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)
Гиполипидемические средства
755
Study Group, 1998). В обоих исследованиях исходные средние
уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП A39 и 39 мг% в первом; 150
и 36 мг% во втором) были ниже, чем в исследовании 4S. При
лечении правастатином уровни холестерина ЛПНП снижались на
25% (CARE) и 28% (LIPID), смертность от ИБС уменьшалась на
24% (LIPID), а риск нелетального инфаркта миокарда — на 29%
(LIPID) и 28% (CARE).
Эти три исследования показали, что гиполипидемическая
терапия эффективна у больных ИБС с исходным уровнем
холестерина ЛПНП выше 130 мг%. Эффективность такой терапии в
случае исходного уровня холестерина ЛПНП 100—130 мг% в
этих исследованиях доказать не удалось (Grundy, 1998b).
Однако позднее было проведено исследование VA HIT (Veterans
Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial — Исследование
изменения уровня ЛПВП, проведенное Министерством по
делам ветеранов), из которого следовало, что лечение гемфибро-
зилом эффективно при ИБС и исходном уровне холестерина
ЛПНП выше 104 мг% (Rubins et al., 1999). На основании
результатов всех четырех исследований можно сделать вывод о том, что
гиполипидемическая терапия эффективна в случае ИБС и
исходного уровня холестерина ЛПНП выше 100 мг%, а цель лечения
должна состоять в том, чтобы этот уровень стал ниже 100 мг%.
Была также изучена эффективность профилактического
снижения уровня липидов у лиц, у которых в начале исследования
не было признаков поражения сосудов (первичная
профилактика). Так, в исследовании WOSCOPS (West of Scotland
Coronary Prevention Study — Западно-Шотландское испытание права-
статина) (Shepherd et al., 1995) доказана эффективность
назначения правастатина мужчинам с исходным уровнем
холестерина ЛПНП выше 155 мг%. В этом исследовании исходный
уровень холестерина ЛПНП составлял в среднем 192 мг%, а
холестерина Л П ВП — 44 мг%. В результате лечения средний уровень
холестерина ЛПНП понизился до 142 мг% (на 26% исходного),
что привело к снижению на 31 % смертности от ИБС и риска
нелетального инфаркта миокарда.
Изучение профилактического действия ингибиторов ГМГ-
КоА-редуктазы у лиц без признаков поражения сосудов было
проведено также в исследовании AFCAPS/TexCAPS (Air
Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study —
Профилактика атеросклероза коронарных сосудов в Военно-воздушных
силах и штате Техас) (Downs et al., 1998). В этом исследовании
принимали участие мужчины и женщины, исходный уровень
холестерина ЛПНП у которых был лишь умеренно
повышенным (в среднем 156 мг%), а основными факторами риска были
возраст (старше 45 лет для мужчин и старше 55 лет для женщин)
и пониженный уровень холестерина ЛПВП (в среднем 37 мг%).
Ловастатин снижал уровень холестерина ЛПНП на 26%, в
результате чего риск инфаркта миокарда (в том числе с летальным
исходом) и нестабильной стенокардии уменьшился на 37%.
В названных исследованиях доказана как эффективность
профилактики поражения сосудов, так и безопасность гиполипи-
демической терапии (по крайней мере в течение 5 лет). На
основании результатов этих исследований Национальная
образовательная программа по гиперхолестеринемии (США) в 2001 г.
приняла новые рекомендации по лечению дислипопротеиде-
мий.
Национальная образовательная программа по
гиперхолестеринемии: рекомендации по
лечению дислипопротеидемий
В настоящее время Национальная образовательная
программа по гиперхолестеринемии дает два типа
рекомендаций в отношении лиц с нарушениями обмена липидов.
Рекомендации первого типа касаются населения в целом
и направлены на снижение концентрации холестерина в
плазме за счет правильного питания: снизить долю жиров
в общей калорийности пищи до 30%, а насыщенных жир-

756
Глава 36
ных кислот — до 10% и ниже; потреблять холестерин в
количестве не более 300 мг/сут; избавиться от лишнего веса
(National Cholesterol Education Program, 1990). Второй тип
рекомендаций приведен в отчете Национальной
образовательной программы по гиперхолестеринемии 2001 г. и
касается лечения больных. Согласно этим
рекомендациям, главная цель лечения — снижение уровня холестерина
ЛПНП (National Cholesterol Education Program Expert
Panel, 2001). Лицам старше 20 лет показано определение
полного липидного профиля (общий холестерин,
холестерин ЛПНП и ЛПВП, триглицериды), а не только
уровней общего холестерина и холестерина ЛПВП.
Определение уровней триглицеридов и холестерина ЛПНП
проводят через 12 ч после еды, причем холестерин ЛПНП
(в мг%) вычисляют по формуле: холестерин ЛПНП =
= общий холестерин — холестерин ЛПВП — триглице-
риды/5. Выделяют несколько диапазонов уровней липи-
дов (табл. 36.3). Если уровни общего холестерина,
холестерина ЛПНП и триглицеридов находятся в нижнем
диапазоне, а уровень холестерина ЛПВП — высокий, то
рекомендации сводятся к поддержанию нормального
липидного профиля за счет правильного питания и физических
упражнений. При назначении лечения следует учитывать
и другие факторы риска ИБС (табл. 36.4). При высоких
уровнях общего холестерина, холестерина ЛПНП или
триглицеридов, а также при низком уровне холестерина
ЛПВП решение о лечении принимают с учетом
имеющихся факторов риска (табл. 36.4) и уровня холестерина
ЛПНП (табл. 36.5).
Всем больным рекомендуют потреблять меньше
насыщенных жирных кислот и холестерина. При ИБС или так
называемом эквиваленте ИБС (у больного имеется
атеросклероз периферических артерий, в частности сон-
Таблица 36.3. Градация уровней липидов в плазме, мг%а
Общий холестерин
< 200 Желаемый
200—239 Вблизи верхней границы нормы
> 240 Высокий
Холестерин ЛПВП
< 40 Низкий (для женщин низкий уровень —
менее 50 мг%)
> 60 Высокий
Холестерин ЛПНП
< 100 Оптимальный
100—129 Вблизи оптимального
130— 159 Вблизи верхней границы нормы
160-189 Высокий
> 190 Очень высокий
Триглицериды
< 150 Нормальный
150— 199 Вблизи верхней границы нормы
200-499 Высокий
> 500 Очень высокий
а Рекомендации Национальной образовательной программы по
гиперхолестеринемии от 2001 г.
ных, либо аневризма брюшной аорты, либо сахарный
диабет, либо риск развития ИБС в ближайшие 10 лет
превышает 20%) начинать гиполипидемическую
терапию следует немедленно. В отсутствие ИБС или
эквивалента ИБС больным советуют вести правильный образ
жизни (диета, физические упражнения, избавление от
лишнего веса) в течение 3—6 мес перед началом
медикаментозного лечения.
Таблица 36.4. Факторы риска ИБСа
Возраст
Мужчины: > 45 лет, женщины: > 55 лет
Ранняя ИБС в семейном анамнезе
Первое проявление ИБС у родственников первой степени:
у мужчин в возрасте до 55 лет, у женщин в возрасте до
65 лет
Курение
Артериальная гипертония
АД более 140/90 мм рт. ст. или применение гипотензивных
средств (независимо от АД)
Низкий уровень холестерина ЛПВП
Менее 40 мг% для мужчин и менее 50 мг% для женщин
Ожирение6
Индекс массы тела более 25 кг/м2; окружность талии более
100 см (для мужчин) или 90 см (для женщин)
а Сахарный диабет считают эквивалентом ИБС; по этой причине гиперли-
попротеидемию при сахарном диабете лечат так же, как при
сердечно-сосудистых заболеваниях (American Diabetes Association, 1999).
6 С 1998 г. ожирение снова считается фактором риска атеросклероза, хотя
его и не включили в список факторов риска, утвержденный
Национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии от 2001 г.
(Pi-Sunyeretal., 1998).
Таблица 36.5. Профилактика и лечение гиперлипопротеи-
демии в зависимости от уровней холестерина ЛПНП у
взрослых (Рекомендации Национальной образовательной
программы по гиперхолестеринемии от 2001 г.)
Уровень, при ко- Желаемый
тором следует уровень,
начинать лече- мг%
ние, мг%
Изменение образа жизни
ИБС нет; имеется не более > 160
одного фактора риска ИБС
ИБС нет; имеются по > 130
крайней мере два фактора
риска ИБС
ИБС или эквивалент ИБС > 100
Медикаментозное лечение
ИБС нет; имеется не более > 190
одного фактора риска ИБС
< 160
< 130
< 160
< 160
ИБС нет; имеются по крайней мере два фактора риска
ИБС
Риск ИБС в ближайшие > 160
10 лет менее 10%а
Риск ИБС в ближайшие > 130
10лет10-20%а
ИБС или эквивалент ИБС > 100б
< 130
< 130
< 100
Эквивалент ИБС — атеросклероз периферических артерий (в том числе
сонных), аневризма брюшной аорты, риск заболеть ИБС в ближайшие
10 лет более 20%, сахарный диабет.
а Риск заболеть в ближайшие 10 лет рассчитывают по Фреймингемским
таблицам для оценки степени риска.
6 Некоторые специалисты полагают, что при наличии ИБС
медикаментозное лечение следует начинать при уровне холестерина ЛПНП > 130 мг%.

Прежде чем принимать решение о медикаментозном
лечении, следует исключить вторичную дислипопротеи-
демию (табл. 36.6). Как правило, это можно сделать на
основании лекарственного анамнеза и определения в
сыворотке уровней креатинина, биохимических
показателей функции печени, глюкозы (натощак) и ТТГ.
Иногда лечение заболевания, вызвавшего вторичную дисли-
попротеидемию, столь эффективно, что необходимость
в назначении гиполипидемических средств отпадает.
Оценка риска по критериям, выработанным на
основании Фреймингемского исследования
Как Национальная образовательная программа по ги-
перхолестеринемии, так и Европейское общество
атеросклероза в своих рекомендациях используют таблицы,
разработанные для определения рисков в ходе
Фреймингемского исследования (Wood et al., 1998). Цель такого
подхода — подобрать лечение для больных без
клинических проявлений атеросклероза, только на основе
имеющихся факторов риска. Статус высокого риска, или
эквивалента ИБС, присваивают лицам, для которых
вероятность развития ИБС в ближайшие 10 лет составляет
более 20%. В таблицах, по которым рассчитывают
абсолютный риск, не учитываются такие факторы, как
ранняя ИБС в семейном анамнезе и ожирение. В связи с
этим расчетные риски могут быть сильно занижены, а
назначенное лечение — неадекватным. При ожирении и
неблагоприятном семейном анамнезе следует назначать
более интенсивное лечение, чем рекомендует таблица.
Гиполипидемические средства и стабильность
атеросклеротической бляшки
Благодаря появлению более эффективных
гиполипидемических средств и более глубокому пониманию атеро-
генеза удалось доказать, что эффекты интенсивной ги-
полипидемической терапии объясняются не только
уменьшением отложений липидов в артериальной стенке.
Хотя диаметр пораженной коронарной артерии,
измеренный ангиографически, при интенсивной гиполипи-
демической терапии увеличивается лишь
незначительно, риск острых нарушений коронарного
кровообращения резко уменьшается (Brown et al., 1993). Около 70%
случаев таких нарушений обусловлены поражениями,
при которых диаметр артерии уменьшается менее чем на
60%. Многие из этих случаев можно предотвратить ин-
Таблица 36.6. Причины вторичной дислипопротеидемии
Гиполипидемические средства
757
Причина
Липидный профиль
Сахарный диабет
Нефротический синдром
Алкоголизм
Применение пероральных
контрацептивов
Применение эстрогенов
Избыток глюкокортикоидов
Гипотиреоз
Холестатические заболевания
печени
Триглицериды > холестерин;
низкий уровень холестерина
ЛПВП
Триглицериды > холестерин
(как правило)
Триглицериды > холестерин
Триглицериды > холестерин
Триглицериды > холестерин
Триглицериды > холестерин
Холестерин > триглицериды
Холестерин > триглицериды
тенсивной гиполипидемической терапией (за счет
восстановления функции эндотелиальных клеток и
реактивности сосудов, а также повышения стабильности
атеросклеротической бляшки).
Атеросклеротические бляшки с большим количеством
атероматозныхмасс, высоким содержанием макрофагов и
тонкой фиброзной покрышкой (Brown et al., 1993; Gutste-
in and Fuster, 1999) склонны к разрывам с образованием
тромбов. Имеются указания на то, что интенсивная гипо-
липидемическая терапия изменяет строение бляшки, в
результате чего количество атероматозных масс и
макрофагов уменьшается, а фиброзная покрышка утолщается за
счет увеличения содержания в ней коллагена и гладкомы-
шечных клеток. Повышение стабильности бляшки может
быть напрямую связано с уменьшением уровня
холестерина ЛПНП, а может быть опосредовано другими
факторами (см. ниже).
Показания к гиполипидемической терапии
После проведения крупных клинических испытаний
взгляд на лечение гиперлипопротеидемии значительно
изменился.
Пол. Гиполипидемическая терапия действенна у лиц
обоего пола, хотя исследования CARE и AFCAPS/TexCAPS
указывают на то, что у женщин она более эффективна.
Согласно рекомендациям Американской
кардиологической ассоциации и Американской коллегии
кардиологов, для снижения уровней липидов женщинам после
менопаузы в качестве препаратов первого ряда следует
назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, а не
заместительную гормональную терапию. Показано, что у
пожилых женщин с ИБС начало заместительной
гормональной терапии сопровождалось некоторым увеличением
риска сердечно-сосудистых осложнений (Hulley et al.,
1998;Moscaetal., 1999).
Возраст. Фактором риска атеросклероза считается
возраст более 45 лет для мужчин и более 55 лет для женщин.
Клинические испытания показали, что лечение
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у лиц старше 65 лет так же
эффективно, как у более молодых. В отсутствие
противопоказаний пожилой возраст сам по себе не является
основанием для отказа от медикаментозного лечения.
Атеросклероз сосудов головного мозга. По результатам
большинства исследований, риск ишемического инсульта
при атеросклерозе сосудов головного мозга
увеличивается с ростом уровня холестерина в плазме. В
клинических испытаниях показано, что лечение ингибиторами
ГМГ-КоА-редуктазы уменьшает риск инсультов и
преходящей ишемии мозга как при ИБС, так и в ее
отсутствие (Hebertetal., 1997).
Атеросклероз периферических артерий. Доказана
эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при таких
поражениях.
Артериальная гипертония и курение.
Гиполипидемическая терапия при артериальной гипертонии и у курящих
снижает риск осложнений ИБС в той же степени, что и в
отсутствие этих факторов.
Инсулинонезависимый сахарный диабет. Эффективность
интенсивной гиполипидемической терапии при инсули-
нонезависимом сахарном диабете очень высока (см. ниже,
«Лечение инсулинонезависимого сахарного диабета»).
ИБС и восстановление перфузии. При выявлении ИБС не-

758
Глава 36
обходимо сразу начать гиполипидемическую терапию,
стремясь снизить уровень холестерина ЛПНП ниже
100 мг%. Выполнение врачебных предписаний легче
контролировать, если лечение начато в стационаре (Fonarow
and Gawlinski, 2000). Пока точно не установлено, как
лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы влияет на
повторный стеноз после баллонной коронарной
ангиопластики. Тем не менее испытания по программе
Национального института патологии сердца, легких и крови
показали, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
улучшает долговременный прогноз после коронарного
шунтирования, причем прогноз тем лучше, чем ниже
уровень холестерина ЛПНП (The Post Coronary Artery Bypass
Graft Trial Investigators, 1997).
Пределы снижения уровня холестерина
Существуют ли пороговые значения, ниже которых уровни
холестерина (как общего, так и ЛПНП) нельзя уменьшать без
вредных последствий для здоровья? Первые обсервационные
исследования дали противоречивые результаты. Имелись
указания на то, что в США и в странах Западной Европы при
низких уровнях холестерина выше смертность от внесердечных
заболеваний, включая хронические заболевания легких и печени,
различные злокачественные новообразования и
геморрагический инсульт. Впоследствии, однако, было показано, что
низкий уровень холестерина — не причина, а следствие
внесердечных заболеваний (Law et al., 1994). Возможно, исключение
составляет геморрагический инсульт. Согласно результатам
исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial —
Испытание комплексной профилактики ИБС), у больных
артериальной гипертонией с уровнем общего холестерина ниже 160 мг%
риск геморрагического инсульта был выше, но зато намного
реже встречалась ИБС (Neatonet al., 1992). В проведенном в Китае
исследовании низкий уровень холестерина (как правило, ниже
160 мг%) не увеличивал риск геморрагического инсульта или
других внесердечных заболеваний (Chen et al., 1991).
Показательно, что при таких редких наследственных
заболеваниях, как абеталипопротеидемия и семейная гипобетали-
попротеидемия, для которых характерен очень низкий
уровень общего холестерина, риск ИБС также снижен и нет
повышения смертности от внесердечных заболеваний (Welty et al.,
1998). При гомозиготной форме этих заболеваний уровень
общего холестерина ниже 50 мг%, а уровень триглицеридов ниже
25 мг%.
У лиц, потребляющих очень мало жирной пищи (на жиры
приходится менее 5% калорийности), и у вегетарианцев, вообще
не потребляющих животные жиры, уровень общего холестерина
обычно не превышает 150 мг%. Тем не менее смертность от
внесердечных заболеваний у них не повышена (Appleby et al., 1999).
Таким образом, вредных последствий от снижения уровня
общего холестерина не выявлено; следовательно,
противопоказаний для интенсивной гиполипидемической терапии,
по-видимому, нет. Вполне вероятно, что вскоре, с появлением более
эффективных гиполипидемических средств появится
возможность изучить все преимущества и недостатки уменьшения
уровня общего холестерина ниже 150 мг%.
Интенсивная гиполипидемическая терапия
Несмотря на впечатляющие результаты испытаний ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы (снижение риска сердечно-сосудистых
осложнений на 25—40% по сравнению с контрольной группой),
даже на фоне гиполипидемической терапии риск
сердечно-сосудистых осложнений остается весьма высоким. В связи с этим
появилось мнение о том, что гиполипидемическая терапия
должна быть более интенсивной (Grundy, 1998b). На основании
исследования AFCAPS/TexCAPS было высказано
предположение, что рекомендации Национальной образовательной
программы по гиперхолестеринемии от 1993 г. несколько устарели
в отношении лиц из группы риска, у которых ИБС не выявлена
(Downs et al., 1998). По мнению авторов, проводивших
исследование, таким лицам помимо диеты, регулярных физических
упражнений и устранения факторов риска требуется также
медикаментозное лечение, что способствует снижению риска
первого инфаркта миокарда и внезапной смерти. В особенности это
касается людей старшей возрастной группы (мужчин старше
45 лет и женщин старше 55 лет), у которых уровень холестерина
Л ПВП ниже 50 мг%, а уровень холестерина ЛПНП выше 130 мг%.
Однако анализ дополнительно выделенных на основании
распределения исходного уровня холестерина Л ПВП подгрупп в
исследовании AFCAPS/TexCAPS показал, что
медикаментозное лечение было эффективно лишь у лиц с уровнем
холестерина Л ПВП ниже 40 мг%. Следовательно, при таких же, как в этом
исследовании, факторах риска и уровне холестерина Л ПВП
выше 40 мг% такое лечение, возможно, экономически
нецелесообразно. В соответствии с рекомендациями Национальной
образовательной программы по гиперхолестеринемии от 2001 г., в
подобных случаях в отсутствие ИБС назначать ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы следует лишь тем лицам, у которых
уровень холестерина ЛПНП выше 160 мг%. При этом следует учесть,
что в качестве верхней границы нормы для холестерина ЛПНП
в исследовании APCAPS/TexCAPS принимался уровень 110 мг%,
а в рекомендациях — 130 мг%.
С появлением более эффективных гиполипидемических
средств и их комбинаций станет возможным еще сильнее
снижать уровень липидов. Пока не ясно, однако, приведет ли это к
дальнейшему снижению риска сердечно-сосудистых
осложнений (рис. 36.2). Многие исследователи отвечают на этот вопрос
положительно. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы постепенно
дешевеют, и появляется возможность проводить интенсивную
гиполипидемическую терапию в отношении все более широких
слоев населения.
1й
о -
20-
30-
40-
50"
ч
ч
N
ч
ч
ч
ч
ч~
LRC*\
LIP
AFCAPS^
i
vw CARE
sxCAP^^^POSCH
WOSCOPS ^^^^
i i i i
О 20 40 60 80 100
Снижение уровня холестерина в плазме, мг%
Рисунок 36.2. Зависимость уменьшения риска осложнений ИБС
от снижения уровня холестерина (по данным клинических
исследований). Станет ли возможным с появлением новых, более
мощных гиполипидемических средств снизить этот риск на 50%
и более в пятилетних исследованиях? AFCAPS/TexCAPS — Air
Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study
(Профилактика атеросклероза коронарных сосудов в
Военно-воздушных силах и штате Техас), CARE — Cholesterol and Recurrent
Events (Холестерин и повторные проявления ИБС), LIPID —
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
(Длительное лечение правастатином при ИБС), LRC — Lipid Research
Clinics Coronary Primary Prevention Trial (Испытание холестира-
мина в отделениях нарушений липидного обмена в США),
POSCH — Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias
(Испытание хирургического лечения гиперхолестеринемии),
4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study (Скандинавское
исследование влияния симвастатина на смертность), WOSCOPS —
West of Scotland Coronary Prevention Study
(Западно-Шотландское испытание правастатина). Thompson and Barter, 1999.

Лечение инсулинонезависимого сахарного
диабета
Сахарный диабет — это независимый фактор риска
атеросклероза. Среди лиц, страдающих сахарным диабетом,
риск ИБС в 2—4 раза выше, чем среди населения в
целом, а смертность от осложнений ИБС в течение 6 лет
больше на 100% (GrundyetaL, 1999). Нормализация уровня
глюкозы важна, но почти не влияет на заболеваемость
ИБС. Риск атеросклероза при диабетической дислипо-
протеидемии можно снизить за счет строгого
соблюдения диеты, избавления от лишнего веса и интенсивного
медикаментозного лечения (в большинстве случаев).
Диабетическая дислипопротеидемия обычно
характеризуется высоким уровнем триглицеридов, низким
уровнем холестерина ЛПВП и умеренным повышением
уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП. В
соответствии с последними рекомендациями Американской
кардиологической ассоциации и Американской
диабетической ассоциации, дислипопротеидемии при
сахарном диабете и при ИБС следует лечить сходным образом
(Grundy et al., 1999). Те же положения включены в
пересмотренный вариант рекомендаций Национальной
образовательной программы по гиперхолестеринемии от
2001 г. Сообщалось, что риск осложнений ИБС одинаков
для больных сахарным диабетом без выявленной ИБС и
для лиц с выявленной ИБС, но не страдающих сахарным
диабетом (Haffner et al., 1998). Всем больным сахарным
диабетом рекомендуют поэтому снижать уровень
холестерина ЛПНП до 100 мг% и ниже, даже если ранее у них
ИБС никак не проявлялась. В соответствии с
рекомендацией Американской диабетической ассоциации,
препаратами первого ряда при диабетической
дислипопротеидемии должны быть ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
(GrundyetaL, 1999).
В клинических испытаниях симвастатина, праваста-
тина и ловастатина показано, что эффективность гипо-
липидемической терапии при сахарном диабете даже
больше, чем в других группах обследованных. Например, в
исследованиях 4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS и LIPID
риск осложнений ИБС среди больных сахарным
диабетом уменьшался на 55,25,43 и 19% соответственно. В
недавно завершенном исследовании «Лечение
атеросклероза на фоне сахарного диабета» (Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study), длившемся 3 года, доказана высокая
эффективность фенофибрата при инсулинонезависимом
сахарном диабете. Ангиографически показано, что
скорость прогрессирования очаговых стенозов коронарных
артерий снижается на 40% (р = 0,029) (Diabetes
Atherosclerosis Intervention Study Investigators, 2001).
Синдром множественных метаболических
нарушений
В рекомендациях Национальной образовательной
программы по гиперхолестеринемии от 2001 г. отмечен
повышенный риск ИБС у лиц, у которых имеется инсулиноре-
зистентность, но сахарный диабет еще не проявляется
клинически (так называемый синдром множественных
метаболических нарушений). При этом синдроме существуют
пять факторов риска ИБС (табл. 36.7). Согласно
рекомендациям Национальной образовательной программы по
гиперхолестеринемии, данный синдром диагностируют
при наличии трех и более факторов риска. Самое важное
для этих больных — избавление от лишнего веса и повы-
Гиполипидемические средства
759
шение физической активности. Кроме того, с целью
коррекции повышенных уровней холестерина ЛПНП и
триглицеридов, а также пониженного уровня
холестерина ЛПВП назначают медикаментозное лечение.
Лечение гипертриглицеридемии
В соответствии с рекомендациями Национальной
образовательной программы по гиперхолестеринемии от 2001 г.,
высокий уровень триглицеридов (более 150 мг%) —
фактор риска ИБС. Лечение зависит от степени повышения
уровня триглицеридов (табл. 36.3). При
гипертриглицеридемии важно избавиться от лишнего веса, повысить
физическую активность и ограничить потребление
спиртного. В зависимости от факторов риска и стадии ИБС
стремятся достигнуть определенного уровня
холестерина ЛПНП (табл. 36.5). Если после достижения этого
уровня уровень триглицеридов остается выше 200 мг%,
увеличивают дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или
никотиновой кислоты. Может понадобиться и
комбинированное лечение (ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в
сочетании с никотиновой кислотой или с производным
фиброевой кислоты), которое, однако, следует
применять осторожно из-за риска миопатии (см. ниже,
«Комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими ги-
полипидемическими средствами»).
Лечение больных с низким уровнем
холестерина ЛПВП
Самый распространенный фактор риска ранней ИБС —
низкий уровень холестерина ЛПВП. В одном
исследовании, включавшем 321 больного мужского пола с
ангиографически подтвержденной ИБС, примерно у 60%
больных уровень холестерина ЛПВП был ниже 35 мг%, и
лишь у 25% он был выше 160 мг% (Genest et al., 1991).
В другом исследовании, в котором принимали участие
8500 пожилых мужчин с ИБС, у 38% больных уровень
холестерина ЛПВП был ниже 35 мг% (Rubins et al., 1995).
Таблица 36.7. Критерии синдрома множественных
метаболических нарушений
Критерий
Пороговые значения
Ожирение по мужскому типуа
Мужчины
Женщины
Триглицериды
Холестерин ЛПВП
Мужчины
Женщины
АД
Уровень глюкозы натощак
Окружность талии6
> 102 см
>88см
>150мг%
< 40 мг%
< 50 мг%
> 130/85 мм рт. ст.
>110мг%
а Инсулинорезистентности и синдрому множественных метаболических
нарушений сопутствуют лишний вес и ожирение. Однако ожирение по
мужскому типу при синдроме множественных метаболических
нарушений наблюдается чаще, чем увеличенный индекс массы тела, поэтому
рекомендуется простое измерение окружности талии.
5 У мужчин синдром множественных метаболических нарушений может
присутствовать даже в том случае, когда окружность талии увеличена
незначительно (например, 94—102 см). У таких больных инсулинорези-
стентность во многом обусловлена генетически, но изменение образа
жизни может оказаться столь же благотворным, как и для мужчин,
окружность талии у которых увеличена гораздо больше.

760
Глава 36
По данным Фреймингемского исследования, лица с
«нормальным» уровнем общего холестерина (ниже 200 мг%) и
низким уровнем холестерина Л ПВП (менее 40 мг%)
подвержены такому же риску ИБС, как и лица с более
высоким уровнем общего холестерина B30—260 мг%), у
которых выше уровень холестерина Л ПВП D0—49 мг%) (Cas-
tellietal., 1986).
В случае низкого уровня холестерина Л ПВП риск ИБС
целесообразно оценивать по отношению общего
холестерина к холестерину Л ПВП. По данным
Фреймингемского исследования, в идеальном случае это отношение
не должно превышать 3,5; если оно больше 4,5, то риск
ИБС повышен (Castelli, 1994). В США у мужчин из
группы риска это отношение обычно равно примерно 4,5.
Люди с низким уровнем холестерина Л ПВП могут иметь
близкие к нормальным уровни общего холестерина и
холестерина ЛПНП и рассматриваться как здоровые, хотя
из-за низкого уровня холестерина ЛПВП они относятся
к группе риска, так как отношение общего холестерина к
холестерину Л ПВП у них повышено (например, при
уровне общего холестерина 180 мг% и холестерина ЛПВП
30 мг% это отношение равно 6). По-видимому, в случае
низкого уровня холестерина ЛПВП желаемый уровень
общего холестерина должен быть значительно ниже 200 мг%.
Это тем более важно, что на фоне низкого уровня
холестерина ЛПВП часто несколько повышен уровень три-
глицеридов, что может указывать на повышенные
концентрации атерогенных липопротеидов — остаточных
компонентов хиломикронов и ЛППП (Grundy, 1998a).
Особенно показательны исследования AFCAPS/
TexCAPS (первичная профилактика ИБС) и VA HIT
(вторичная профилактика ИБС), в которых принимали
участие больные со средним или с низким уровнем
холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП и
высоким отношением общего холестерина к холестерину
ЛПВП. В результате гиполипидемической терапии риск
осложнений ИБС в обоих исследованиях уменьшился
(табл. 36.8) (Downs et al., 1998; Rubins et al., 1999). С
учетом этих результатов в рекомендациях Национальной
образовательной программы по гиперхолестеринемии от
2001 г. показания к гиполипидемической терапии были
распространены на некоторых больных с подобным ли-
пидным профилем.
В соответствии с этими рекомендациями, при низком
уровне холестерина ЛПВП особое внимание уделяют
снижению уровня холестерина ЛПНП до желаемой границы
(ее устанавливают в зависимости от факторов риска и
стадии ИБС; табл. 36.5) и уменьшению уровня
холестерина ЛПОНП (последний показатель оценивают как
20% уровня триглицеридов) ниже 30 мг%. Желательно,
чтобы при этом отношение общего холестерина к
холестерину ЛПВП снизилось как минимум до 4. В случае
если это отношение остается выше 4,5, риск атеросклероза
сохраняется даже при достижении желаемых уровней
холестерина ЛПНП и ЛПОНП.
Гйполипидемические средства
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Из всех препаратов для лечения гиперлипопротеидемий
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (другое название —
статины) наиболее эффективны и переносятся лучше
других. Они конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редук-
тазу — фермент, катализирующий лимитирующую
раннюю стадию синтеза холестерина. В высоких дозах
наиболее эффективные из этих средств (например, аторва-
статин и симвастатин) могут снижать уровень
триглицеридов, обусловленный повышенным уровнем ЛПОНП.
Некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы назначают
с целью повышения уровня холестерина ЛПВП, но
клиническая значимость этого эффекта пока не доказана.
Симвастатин, правастатин и ловастатин изучены в
пяти крупных контролируемых клинических
исследованиях. Показано, что эти препараты эффективны и
безопасны; они снижают риск летальных и нелетальных
осложнений ИБС, риск инсульта и общую смертность
(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Shepherd et
al., 1995; Sacks etal., 1996; Downs etal, 1998; The Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)
Study Group, 1998). Во всех пяти исследованиях риск
побочных эффектов был одинаков как у получавших
плацебо, так и у принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-ре-
дуктазы. К побочным эффектам относили внесердечные
заболевания и изменения двух лабораторных
показателей — активности аминотрансфераз и КФК
(показателей, наиболее часто измеряемых у больных, которые
принимают ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы).
Историческая справка. Вещества, оказавшиеся впоследствии
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, были впервые выделены из
плесневого гриба Penicillium citrinium, причем было показано,
что они подавляют синтез холестерина (Endo et al., 1976). Вскоре
было обнаружено их ингибирующее действие на ГМГ-КоА-ре-
Таблица 36.8. Эффекты гиполипидемической терапии при низком уровне холестерина ЛПВП и нормальном уровне
холестерина ЛПНП
Показатель
AFCAPS/TexCAPS
(ловастатин, 30 мг один раз в сутки)
VAHIT
(гемфиброзил, 600 мг два раза в сутки)
Общий холестерин, мг%
Холестерин ЛПНП, мг%
Холестерин ЛПВП, мг%
Триглицериды, мг%
Отношение общего холестерина к
холестерину ЛПВП
Снижение риска осложнений ИБС, %
Исходный уровень
228
156
37
163
6,3
37
Во время лечения
184
115
39
143
4,8
Исходный уровень
175
111
32
161
5,5
22
Во время лечения
170
115
35
122
4,9
AFCAPS/TexCAPS и VA HIT — названия клинических исследований (см. текст).

дуктазу (Brown et al., 1978). Первым таким ингибитором,
изученным в клинических исследованиях, был компактин,
названный впоследствии мевастатином; на его примере впервые была
показана эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы как
гиполипидемических средств у человека (Yamamoto et al., 1984).
Однако первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы,
разрешенным для клинического применения ФДА (в 1987 г.), стал лова-
статин (ранее известный как мевинолин), выделенный
учеными компании «Мерк» из Aspergillus terreus (Alberts et al., 1980;
Bilheimer et al., 1983). В настоящее время для клинического
применения разрешены еще 5 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Два из них (правастатин и симвастатин) — это химически
модифицированные производные ловастатина (рис. 36.3),
остальные три (аторвастатин, флувастатин и церивастатин) —
сравнительно новые синтетические соединения. Разрабатываются и
другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Химические свойства. На рис. 36.3 приведены структурные
формулы мевастатина и шести препаратов, применяемых в США.
Там же показана реакция превращения ГМГ-КоА в мевалоно-
вую кислоту, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой. Указанные
препараты конкурентно ингибируют этот фермент, поскольку
имеют боковую группу, по структуре сходную с ГМГ-КоА. Ме-
вастатин, ловастатин, симвастатин и правастатин —
метаболиты грибов, и у них имеется характерное для таких соединений
гексагидронафталиновое кольцо. Ловастатин отличается от
мевастатина лишь наличием метильной группы у атома С-3. У
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы различают два основных типа
боковых цепей. Цепи первого типа содержат эфиры метил
масляной (ловастатин и правастатин) или диметилмасляной
(симвастатин) кислот. Синтетические соединения флувастатин,
аторвастатин и церивастатин в составе боковой цепи содержат
Гиполипидемические средства
761
дигидроксигептановую кислоту, структурно сходную с
промежуточным продуктом реакции, катализируемой ГМГ-КоА-ре-
дуктазой (рис. 36.3).
Из-за структурного сходства с ГМГ-КоА ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы конкурируют с этим веществом за активный
центр фермента. Для церивастатина Kj составляет 0,01 нмоль/л
(Bischoff et al., 1997). Значения Kj для всех других статинов
лежат в наномолярном диапазоне. ?^ ГМГ-КоА на три порядка
выше, чем К} статинов. Ловастатин и симвастатин содержат
лактонное кольцо, которое раскрывается при метаболизме в
печени с образованием активных производных, содержащих гид-
роксикислоты. Из-за наличия лактонного кольца эти
препараты менее растворимы в воде, чем другие ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы, что, однако, не имеет клинического значения.
У правастатина (в активной форме — кислота), флувастатина и
церивастатина (натриевые соли) и аторвастатина (кальциевая
соль) лактонное кольцо открыто, и поэтому все они
представляют собой активные препараты.
Механизм действия. Основное действие ингибиторов ГМГ-КоА-
редуктазы — снижение уровня ЛПНП. Поскольку эти
препараты содержат группу, сходную с мевалоновой кислотой (продукт
реакции, катализируемой ГМГ-КоА-редуктазой), они
подавляют активность этого фермента по механизму ингибирования
конечным продуктом (Alberts et al., 1980).
Подавление образования холестерина в печени приводит к
повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП. В результате
снижения уровня свободного холестерина в гепатоцитах
фактор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от клеточной
мембраны и переносится в ядро, где связывается со стерол-чув-
Симвастатин
НО,
Правастатин
НО,
СН(СН3J
Аторвастатин
(СН3JСН
Н <У 37 ОН ОН
СОО"
CO2Na
Реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой
соо-
NADPH + Н+
НО
NADPH + H+
SKoA
ГМГ-КоА
SKoA
Промежуточный
продукт
Мевапоновая
кислота
Рисунок 36.3. Структурные формулы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и схема реакции, катализируемой ГМГ-КоА-редуктазой.

762
Глава 36
ствительным элементом гена рецептора ЛПНП. В результате
усиливается транскрипция гена и возрастает синтез рецептора
ЛПНП (Brown and Goldstein, 1998). Кроме того, снижается
скорость расщепления рецепторов ЛПНП (Brown et al., 1978).
Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на
поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы (Bil-
heimer et al., 1983), в результате чего снижается уровень
холестерина ЛПНП.
По некоторым данным, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
могут также снижать уровень ЛПНП путем увеличения
скорости удаления предшественников ЛПНП (ЛПОНП и ЛППП) и
уменьшения синтеза ЛПОНП в печени (Grundy and Vega, 1985;
Arad et al., 1990; Aguilar-Salinas et al., 1998). Поскольку ЛПОНП
и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает
этот апопротеин (наряду с апопротеином В100), то увеличение
под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы числа
рецепторов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из
кровотока ЛПОНП и ЛППП (Gaw et al., 1993). Уменьшение
синтеза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением
синтеза холестерина — важного компонента ЛПОНП
(Thompson et al., 1996). Вероятно, именно по этой причине ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы вызывают снижение уровня триглицери-
дов (Ginsberg, 1998). Этим же, по-видимому, объясняется
снижение уровня холестерина ЛПНП примерно на 25% на фоне
приема аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг/сут) при
гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии (Raal et
al., 1997, 2000).
Влияние на уровень триглицеридов. При исходном уровне три-
глицеридов выше 250 мг% его относительное снижение под
действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть столь
же значительным, как и снижение уровня холестерина ЛПНП
(Stein et al., 1998). Так, у больных с гипертриглицерид^мией
наиболее эффективные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (сим-
вастатин и аторвастатин) в максимальной дозе (80 мг/сут)
снижают уровень холестерина ЛПНП и уровень триглицеридов
(натощак) на 35—45% (Bakker-Arkema et al., 1996; Ose et al., 2000).
При исходном уровне триглицеридов менее 250 мг% его
снижение под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы
(независимо от дозы и препарата) не превышает 25% (Stein et al., 1998).
Снижения уровня триглицеридов на 35—45% можно достичь и
при применении обычных доз никотиновой кислоты или
производных фиброевой кислоты (см. ниже), хотя для снижения
уровня холестерина ЛПНП эти препараты менее эффективны,
чем симвастатин и аторвастатин в дозе 80 мг/сут.
Влияние на уровень холестерина ЛПВП. В большинстве
испытаний ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы целенаправленно
исключали больных с низким уровнем холестерина ЛПВП. У
больных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП и нормальным
уровнем холестерина ЛПВП D0—50 мг% для мужчин и 50—
60 мг% для женщин) наблюдалось повышение уровня
холестерина ЛПВП на 5—10% (независимо от препарата и дозы). По
предварительным данным, при пониженном уровне
холестерина ЛПВП (менее 35 мг%) разные ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на этот уровень по-разному. Так,
симвастатин в максимальной дозе 80 мг/сут повышает уровни
холестерина ЛПВП и апопротеина AI сильнее, чем аторвастатин в
сравнимой дозе (Crouse et al., 1999; Crouse et al., 2000). Для
подтверждения этих эффектов и доказательства их клинической
значимости требуются дополнительные испытания с участием
больных с пониженным уровнем холестерина ЛПВП.
Влияние на уровень холестерина ЛПНП. Ингибиторы ГМГ-КоА-
редуктазы снижают уровень холестерина ЛПНП на 20—55% (в
зависимости от препарата и дозы). В крупных испытаниях, в
которых ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы сравнивали между
собой, установлены эквивалентные дозы: 5 мг симвастатина «
15 мг ловастатина « 15 мг правастатина « 40 мг флувастатина
(Pedersen and Tobert, 1996); 20 мг симвастатина » 10 мг
аторвастатина (Jones et al., 1998; Crouse et al., 1999)« 0,4 мг цериваста-
тина. Установлено также, что для всех ингибиторов ГМГ-КоА-
редуктазы эффект линейно зависит от логарифма дозы: при
увеличении дозы в два раза уровень холестерина ЛПНП
снижается примерно на 6% исходной величины (Pedersen and Tobert,
1996; Jones et al., 1998). Максимальное снижение концентрации
холестерина в плазме достигается через 7—10 сут.
В табл. 36.9 приведены дозы ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП
на 20—55%. Величина относительного (в процентах)
уменьшения этого уровня не зависит от его исходного значения, но
зависит от дозы препарата. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
эффективны почти у всех больных с повышенным уровнем
холестерина ЛПНП. Исключение составляет гомозиготная форма
семейной гиперхолестеринемии, когда оба аллеля гена
рецептора ЛПНП кодируют дефектный белок. У таких больных
эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы гораздо ниже.
Эффект ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в этом случае
обусловлен уменьшением синтеза ЛПОНП в печени вследствие
подавления синтеза холестерина (Raal et al., 1997,2000). На
уровень апопротеина(а) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не
влияют (Kostner et al., 1989).
Дополнительные механизмы действия. Хотя уменьшение риска
ИБС при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы связано
главным образом с улучшением липидного профиля, в том
числе со снижением уровня холестерина ЛПНП (Thompson and
Barter, 1999) (рис. 36.2), выявлены и иные кардиопротекторные
эффекты этих препаратов (Davignon and Laaksonen, 1999), в
основном в экспериментах in vitro и ex vivo. Механизмы этих
эффектов пока не установлены. Не известно также, все ли такие
эффекты свойственны любому ингибитору
ГМГ-КоА-редуктазы или уникальны для каждого препарата, а также имеют ли
подобные эффекты клиническое значение. Пока эти вопросы
остаются без ответа, дополнительное кардиопротективное
действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не должно влиять на
выбор препарата. Тем не менее не исключено, что такое действие
играет важную роль и заслуживает более подробного
рассмотрения.
Влияние на функцию эндотелия. Немало данных
свидетельствуют как о роли эндотелия в сосудосуживающих и
сосудорасширяющих регуляторных эффектах, так и о непосредственном
влиянии гиперлипопротеидемии на эти процессы. Так, при ги-
перлипопротеидемии и атеросклерозе коронарных артерий
подавляется сосудорасширяющее действие ацетилхолина на
коронарные артерии (Treasure et al., 1995), а ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы восстанавливают эту реакцию.
Сосудорасширяющее действие ацетилхолина опосредовано NO, которая
синтезируется в эндотелиальных клетках при участии NO-син-
тазы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы стабилизируют мРНК
NO-синтазы, что приводит к усилению синтеза NO (Laufs et al.,
1998). Уже через месяц лечения ингибиторами ГМГ-КоА-ре-
дуктазы функция эндотелия восстанавливается (O'Driscoll et
al., 1997); впрочем, сходные результаты получены и после
однократного удаления ЛПНП из плазмы в ходе плазмафереза (Та-
mai et al., 1997). У приматов, которых кормили пищей с
высоким содержанием холестерина, восстановление функции эндо-
Таблица 36.9. Дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
требуемые для снижения уровня холестерина ЛПНП на
заданную величину от исходного, мг
Препарат
Аторвастатин
Ловастатин
Правастатин
Симвастатин
Флувастатин
Церивастатин
20-
25%
-
10
10
-
20
0,2
26-
30%
-
20
20
10
40
0,3
31-
35%
10
40
40
20
80
0,4
36-
40%
20
80
40
0,8
41-
50%
40
80
51-
55%
80

телия под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не
было связано с изменением концентрации холестерина в плазме
(Williams etal., 1998).
Влияние на стабильность атеросклеротической бляшки. Как уже
говорилось, разрыв атеросклеротической бляшки и
последующий тромбоз более опасны, чем обусловленный этой бляшкой
стеноз артерии (Gutstein and Fuster, 1999). Ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы могут повышать стабильность бляшки
несколькими путями. Показано, что у кроликов ингибиторы ГМГ-КоА-
редуктазы подавляют инфильтрацию артериальной стенки
моноцитами (Bustos et al., 1998), a in vitro подавляют секрецию
матриксных металлопротеиназ макрофагами (Bellosta et al.,
1998). Поскольку эти металлопротеиназы разрушают
компоненты внеклеточного матрикса и тем самым ослабляют
фиброзную покрышку бляшки, уменьшение их секреции делает
бляшку более стабильной.
По-видимому, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы изменяют
также число клеток в артериальной стенке за счет подавления
деления гладкомышечных клеток и усиления апоптоза (Corsini
et al., 1998). Вопрос о клинической значимости этих эффектов
пока не решен. С одной стороны, они препятствуют
пролиферации клеток и повторному стенозу, с другой — ослабляют
фиброзную покрышку атеросклеротической бляшки. Интересно,
что подавление клеточного деления и усиление апоптоза под
действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было
использовано в экспериментах по предотвращению канцерогенеза у
животных. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, снижая содержание
мевалоновой кислоты, ^подавляют биосинтез изопреноидных
липидов и пренилирование белков, что в ряде случаев
подавляет развитие злокачественных новообразований (Davignon and
Laaksonen, 1999).
Влияние на воспалительные процессы. Накапливается все больше
данных о роли воспалительных процессов в атерогенезе (Ross,
1999). Предполагают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
оказывают противовоспалительное действие (Rossen, 1997). В
ретроспективном исследовании образцов крови, собранных в ходе
исследования CARE, обнаружено, что повышение уровня С-ре-
активного белка — фактор риска атеросклероза и что при
лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы уровень этого белка и
риск атеросклероза снижаются независимо от снижения уровня
холестерина (Ridker et al., 1998). Пока не ясно, служит ли в
данном случае С-реактивный белок лишь маркером воспаления
или сам по себе участвует в патогенезе атеросклероза.
Влияние на окисление липопротеидов. Окисление ЛПНП,
по-видимому, играет ключевую роль в захвате холестерина
липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в
цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки (Steinberg,
1997). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают
чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и ex vivo (Kle-
inveld et al., 1993; Hussein et al., 1997b). Более того, показано, что
аторвастатин стабилизирует или даже повышает антиоксидант-
ную активность в плазме арилэстеразы — фермента, связанного
с ЛПВП (Aviram et al., 1998).
Влияние на свертывание крови. Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы подавляют агрегацию тромбоцитов (Hussein et al., 1997a). In
vitro эти препараты снижают отложение тромбоцитарных
тромбов на стенках свиной аорты (Lacoste et al., 1995). Кроме того,
разные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы неодинаково влияют
на уровень фибриногена, хотя клиническая значимость этого
эффекта пока не ясна (Rosenson and Tangney, 1998). Вообще,
увеличение концентрации фибриногена в плазме — фактор
риска ИБС (Ernst and Resch, 1993), однако пока не известно,
участвует ли фибриноген в патогенезе этого заболевания.
Комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими
гиполипидемическими средствами. В сочетании с анионо-
обменными смолами холестирамином и колестиполом (см.
ниже) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают
уровень холестерина ЛПНП на 20—30% сильнее, чем сами
по себе (Tikkanen, 1996). По предварительным данным,
комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с колесе-
Гиполипидемические средства
763
веламом на 8—16% эффективнее, чем монотерапия
этими ингибиторами. Никотиновая кислота также
увеличивает эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
но в этом случае доза ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы
не должна превышать 25% максимальной (то есть не
более 20 мг/сут для симвастатина или аторвастатина) —
иначе увеличивается риск миопатии (Guyton and Capuz-
zi, 1998). При гипертриглицеридемии и высоком уровне
холестерина ЛПНП особенно эффективны комбинации
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиб-
роевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил или фенофиб-
рат; см. ниже). Хотя риск миопатии в этом случае также
возрастает, опасность невелика даже в случае
максимальной дозы производных фиброевой кислоты, если доза
ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы не превышает 25%
максимальной (Tikkanen, 1996; Athyros et al., 1997).
Комбинации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионооб-
менными смолами и никотиновой кислотой позволяют
снизить уровень холестерина ЛПНП на 70% (Malloy et
al., 1987).
Фармакокинетика. Почти все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
применяются в виде активных р-гидроксикислот. Исключение
составляют ловастатин и симвастатин, которые содержат лак;
тонное кольцо и гидролизуются до соответствующих
р-гидроксикислот только в печени. При первом прохождении через
печень все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы подвергаются
интенсивному метаболизму, и в крови остается лишь 5—20%
введенной дозы. Большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы
и их активных метаболитов (р-гидроксикислот) на 95% связаны
с белками плазмы; исключение составляет правастатин. После
приема внутрь максимальные сывороточные концентрации
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы достигаются через 1—4 ч.
Примерно на 70% метаболиты выводятся с желчью (Corsini et al.,
1999).
Около 30% ловастатина и до 85% симвастатина всасываются
в кишечнике; затем они активируются в печени. Основной путь
выведения — с желчью.
Правастатин — натриевая соль активной р-гидроксикисло-
ты. После приема внутрь он всасывается на 34%. Значительная
часть препарата подвергается метаболизму при первом
прохождении через печень. В крови около 50% правастатина связано с
белками плазмы. Метаболиты правастатина почти не
подавляют активность ГМГ-КоА-редуктазы. Правастатин не
претерпевает существенного метаболизма и выводится главным образом
с желчью, хотя до 20% дозы может выводиться через почки
(Quion and Jones, 1994; Corsini et al., 1999).
Флувастатин — также натриевая соль активной р-гидрокси-
кислоты. Он всасывается почти полностью. Значительная часть
флувастатина E0—80%) подвергается метаболизму с
образованием неактивных продуктов; с желчью выводится более 90%
препарата (Corsini et al., 1999). Флувастатин — единственный из
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у которого происходит
насыщение реакций метаболизма при первом прохождении через
печень, поэтому только его максимальная сывороточная
концентрация достигает микромолярных величин. Тем не менее
пока не ясно, как это сказывается на эффективности препарата,
поскольку флувастатин и его метаболиты выводятся быстрее
всех других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (Dain et al., 1993;
Corsini etal., 1999).
Аторвастатин выпускается в виде кальциевой соли. В
результате интенсивного метаболизма в печени из него образуются
продукты, гидроксилированные в орто- и пара-положении,
которые на 70% и определяют ингибирующее действие препарата
на ГМГ-КоА-редуктазу. Аторвастатин и его метаболиты
выводятся главным образом с желчью. Т1/2 аторвастатина составляет
около 20 ч. но ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы устраняет-

764
Глава 36
ся медленнее (с Т|/2, равным 30 ч). Все другие ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы имеют Т1/2, равный 1—4 ч. Эффективность атор-
вастатина несколько выше, чем других ингибиторов ГМГ-
КоА-редуктазы, но пока не доказано, связано ли это с его
замедленной элиминацией (Christians et al., 1998; Corsini et al.,
1999).
Церивастатин — натриевая соль активной р-гидроксикис-
лоты. Он всасывается более чем на 98%. В печени из цериваста-
тина образуются два основных и два дополнительных активных
метаболита. Около 70% этих продуктов выводятся с желчью, а
оставшаяся часть — с мочой (Corsini et al., 1999).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Гепато-
токсичность. По данным исследований, проведенных уже
после внедрения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в практику,
примерно у 1% больных, получавших эти препараты,
активность аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза превышает
верхнюю границу нормы. Риск этого побочного эффекта,
по-видимому, возрастает с увеличением дозы. Однако в плацебо-
контролируемых испытаниях, в которых применяли симваста-
тин, ловастатин и правастатин в дозах 20—40 мг/сут, частота
трехкратного повышения активности аминотрансфераз среди
больных, принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
достоверно не отличалась от таковой среди принимавших
плацебо (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Shepherd
et al., 1995; Sacks et al., 1996; Downs et al., 1998; The Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group, 1998). Серьезные нарушения функции печени хотя и
случаются, но очень редко (Nakad et al., 1999). Тем не менее из
соображений безопасности рекомендуется измерять активность
АлАТ перед началом лечения, через 3—6 мес после начала
лечения и после увеличения дозы. Если активность АлАТ не
выходит за границы нормы, следующее измерение проводят не ранее
чем через 6—12 мес.
Миопатия. Единственный побочный эффект ингибиторов ГМГ-
КоА-редуктазы, имеющий клиническую значимость, — это
миопатия. Рабдомиолиз и миопатия свойственны всем
ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (Pogson et al., 1999; Physicians' Desk
Reference, 2001). Однако риск миопатии при приеме только
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в отсутствие других
препаратов, увеличивающих риск миопатии) невелик — менее 0,1%.
Известно еще два класса гиполипидемических средств,
вызывающих миопатию, — производные фиброевой кислоты (гем-
фиброзил, клофибрат и фенофибрат) и никотиновая кислота
(см. ниже). В случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-ре-
дуктазы в сочетании с этими препаратами миопатия,
по-видимому, возникает в результате фармакодинамического
взаимодействия — активного подавления синтеза стеролов в
скелетных мышцах (Christians et al., 1998). Риск миопатии возрастает
также в случае приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы
одновременно с препаратами, которые, как и эти ингибиторы, мета-
болизируются при участии изофермента IIIA4 цитохрома Р450.
К ним относятся некоторые антибиотики из группы макроли-
дов (например, эритромицин), противогрибковые средства —
производные имидазола и триазола (например, итраконазол),
циклоспорин, нефазодон (антидепрессант из группы фенилпи-
перазинов) и ингибиторы протеазы ВИЧ (Christians et al., 1998;
Fichtenbaum et al., 2000; Dresser et al., 2000). На фоне приема
этих препаратов сывороточные концентрации ингибиторов ГМГ-
КоА-редуктазы и их активных метаболитов возрастают
(Christians et al., 1998). Аторвастатин, церивастатин, ловастатин и сим-
вастатин метаболизируются в основном при участии
изофермента IIIA4; в метаболизме церивастатина может также
принимать участие изофермент IIC8. Из-за высокого риска миопатии
комбинацию гемфиброзила и церивастатина применять не
следует (Physicians' Desk Reference, 2001). Флувастатин метаболи-
зируется в основном при участии изофермента IIC9 (на 50—
80%) с образованием неактивных продуктов и в меньшей
степени при участии изоферментов IIC8 и IIIA4. В метаболизме пра-
вастатина микросомальные ферменты печени почти не
участвуют (Corsini et al., 1999). Поскольку правастатин и флувастатин
в наименьшей степени подвержены метаболизму с участием
изофермента ША4, применение их комбинаций с другими
препаратами, провоцирующими миопатию, может быть не столь
рискованным. Тем не менее при лечении обоими препаратами
отмечались случаи миопатии. По этой причине при назначении
любого из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы вместе с другими
препаратами, провоцирующими миопатию, следует тщательно
сопоставить пользу и риск лечения.
Миопатия проявляется усталостью и сильной миалгией,
которая начинается с рук и бедер, а затем переходит на все тело
(как при гриппе). Симптомы усиливаются по мере
продолжения приема препаратов, вызывающих миопатию. Отмечались
случаи миоглобинурии и почечной недостаточности (Pogson et
al., 1999). При миопатии активность КФК в плазме обычно
возрастает в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы,
поэтому при подозрении на миопатию следует прежде всего
определить активность КФК (больные нередко жалуются на миал-
гию, которая не связана с миопатией). При подозрении на
миопатию лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и любыми
другими препаратами, вызывающими это осложнение, следует
прекратить — даже если нет возможности подтвердить диагноз
измерением активности КФК. Следует также исключить
рабдомиолиз и следить за функцией почек.
Поскольку при монотерапии миопатия развивается редко,
активность КФК определяют лишь в тех случаях, когда
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы применяются в сочетании с
препаратами, вызывающими миопатию. Однако одного лишь
периодического определения активности КФК для своевременного
выявления миопатии недостаточно, так как последняя может
развиться внезапно, порой даже через месяцы и годы после
начала лечения. Общее правило состоит в том, что для
уменьшения риска миопатии при комбинированной терапии
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы применяют в дозе, не превышающей
25% максимальной (Christians et al., 1998).
Поначалу считали, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
могут вызывать катаракту, но уже в первых наблюдениях за
больными, принимавшими ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
какого-либо отрицательного действия на глаза выявлено не было
(Bradford et al., 1991). Высказывалось также предположение о
том, что гидрофобные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут
проникать в ЦНС. Однако концентрации в СМЖ даже
наиболее гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина)
оказались очень низкими, возможно, из-за значительного
связывания с белками плазмы. Различия в гидрофобности
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, по-видимому, не имеют
клинического значения.
Безопасность применения статинов во время беременности не
доказана. Женщинам, планирующим беременность, принимать
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не рекомендуется. В случае
приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы женщинам в
детородном возрасте следует прибегать к высокоэффективным
методам контрацепции. Кормящим матерям также следует
избегать приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Применение. Рекомендуемые начальные дозы для всех
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы невысоки и
позволяют снизить уровень холестерина ЛПНП на 20—30%. По
данным ряда исследований, больные в большинстве
случаев предпочитают принимать препарат в той же
дозе, и уровень холестерина ЛПНП не снижается до
желаемого. В связи с этим разумно начинать лечение с дозы,
при которой достигается желаемый для данного
больного уровень холестерина ЛПНП. Например, при
исходном уровне холестерина ЛПНП 150 мг% и желаемом
уровне 100 мг% холестерин ЛПНП требуется снизить на
33%. Соответствующую дозу можно найти, пользуясь
табл. 36.9.
Для ловастатина начальная доза, рекомендованная про-

изводителем, составляет 20 мг/сут; препарат действует
несколько эффективнее, если его принимать за ужином,
а не перед сном. Если больному принимать препарат за
ужином неудобно, лучше сделать это перед сном, чем не
принимать вовсе. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с
коротким Т1/2 (менее 4 ч) следует принимать вечером,
поскольку холестерин синтезируется в печени наиболее
активно между полуночью и 2 ч утра. Дозу можно
увеличивать каждые 3—6 нед до максимальной (80 мг/сут). В дозе
80 мг/сут ловастатин действует несколько эффективнее
(на 2—3%), если его принимать 2 раза в сутки.
Одобренная ФДА начальная доза симвастатина для
большинства больных составляет 20 мг/сут в один прием
перед сном. Однако, если уровень холестерина ЛПНП
требуется снизить на 45%, начальную дозу следует
повысить до 40 мг/сут. Максимальная доза составляет 80 мг/сут
в один прием перед сном. На фоне приема
циклоспорина, производных фиброевой кислоты или
никотиновой кислоты доза симвастатина не должна превышать
20 мг/сут.
Лечение правастатином начинают с дозы 10—20 мг/сут
и в случае необходимости увеличивают дозу до 40 мг/сут.
Препарат принимают перед сном. Поскольку праваста-
тин — р-гидроксикислота (натриевая соль), то анионо-
обменные смолы связывают его и препятствуют
всасыванию. На практике это обычно несущественно, поскольку
смолы принимают перед едой, а правастатин — перед
сном.
Начальная доза флувастатина составляет 20—40 мг/сут,
а максимальная — 80 мг/сут. Как и правастатин, он
представляет собой C-гидроксикислоту (натриевую соль), и
его следует принимать перед сном (через несколько
часов после приема анионообменных смол).
Аторвастатин выводится очень медленно, поэтому его
можно принимать в любое время суток. Начальная доза
составляет 10 мг/сут, а максимальная — 80 мг/сут.
Церивастатин выпускают в таблетках, содержащих 0,2,
0,3, 0,4 или 0,8 мг препарата. Его следует принимать
перед сном через несколько часов после приема
анионообменных смол. Максимальная доза, разрешенная ФДА,
составляет 0,8 мг/сут.
При выборе ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы нужно
учитывать эффективность препарата и его стоимость.
Основной вопрос — может ли данный ингибитор
снизить уровень холестерина ЛПНП до желаемого для
больного? На втором месте стоит вопрос о цене. Наконец,
следует учитывать и соображения безопасности,
особенно на начальном этапе лечения у молодых. Клинические
испытания трех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ло-
вастатина, симвастатина и правастатина) длительностью
5 лет и более, включавшие участие тысячи больных,
полностью подтвердили их безопасность. Лечение
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы почти всегда пожизненное.
Как уже говорилось, перед началом лечения определяют
активность АлАТ и через 3—6 мес измерение повторяют;
если этот показатель остается в границах нормы, в
следующий раз его определяют через 6—12 мес. Активность
КФК оценивают только в случае одновременного
приема препаратов, увеличивающих риск миопатии. Однако
даже если такое обследование проводят каждые 3—4 мес
и уровень КФК остается в пределах нормы или
повышается незначительно, нельзя полностью исключить
развитие миопатии через месяцы или годы после начала
комбинированной терапии.
Гиполипидемические средства
765
Анионообменные смолы
Анионообменные смолы холестирамин и колестипол —
одни из наиболее старых гиполипидемических средств.
По-видимому, они и самые безопасные, поскольку
вообще не всасываются в кишечнике (West et al., 1980; Groot
et al., 1983). По этой причине пока только эти
гиполипидемические препараты назначают в возрасте от 11 до
20 лет, хотя имеется все больше данных,
свидетельствующих о том, что лечение ингибиторами
ГМГ-КоА-редуктазы в этом возрасте также безопасно (National
Cholesterol Education Program, 1991; Stein et al., 1999). В силу
высокой эффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-
КоА-редуктазы анионообменные смолы чаще всего
применяют в качестве дополнительного средства, если на
фоне ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы холестерин ЛПНП
не снижается до желаемого уровня. При таком сочетании
холестирамин и колестипол назначают в дозах ниже
максимальных. Их максимальные дозы могут снизить
уровень холестерина ЛПНП на 25%, но в этом случае часто
возникают побочные реакции со стороны ЖКТ
(метеоризм и запоры). Недавно появилась еще одна анионооб-
менная смола, колесевелам: она представляет собой
обезвоженный гель и выпускается в форме таблеток.
Колесевелам в максимальной дозе снижает уровень холестерина
ЛПНП на 18%. Эффективность и безопасность колесеве-
лама у детей и беременных не изучены.
Холестирамин применяли в Исследовании первичной
профилактики ИБС (Coronary Primary Prevention
Trial) — одном из первых испытаний, в которых было
показано, что снижение уровня холестерина ЛПНП приводит
к уменьшению риска осложнений ИБС (Lipid Research
Clinics Program, 1984a; Lipid Research Clinics Program,
1984b). При лечении холестирамином уровни обшего
холестерина и холестерина ЛПНП снижались на 13 и 20%
соответственно (за счет диеты эти уровни удается
снизить лишь на 5 и 8%). Поскольку риск осложнений ИБС
(в том числе летальных) снижался на 19%, можно
заключить, что снижение уровня общего холестерина на 1%
приводит к уменьшению риска осложнений ИБС по
крайней мере на 2%.
Химические свойства (рис. 36.4). Холестирамин — это
сополимер стирола и дивинилбензола, несущий положительно
заряженные четвертичные амины — триметилбензиламмониевые
группы. Колестипол представляет собой сополимер диэтилен-
триамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана, в котором часть
третичных аминогрупп протонированы. Холестирамин и
колестипол выпускаются в форме хлоридов и представляют собой
нерастворимые в воде гигроскопичные порошки.
Колесевелам — это полиаллиламин гидрохлорид, сшитый эпихлоргид-
рином и алкилированный с помощью 1-бромдекана и F-бром-
гексил)-триметиламмонийбромида. Препарат представляет
собой гидрофобный гель, нерастворимый в воде.
Механизм действия. Благодаря высокой плотности
положительных зарядов анионообменные смолы связывают
отрицательно заряженные желчные кислоты. Из-за большой
молекулярной массы смолы не всасываются в кишечнике, и связанные с
ними желчные кислоты выводятся с калом. Это приводит к
резкому уменьшению содержания желчных кислот в печени (в
норме 95% этих кислот повторно всасываются в кишечнике), в
результате чего усиливается их синтез. Одновременно в печени
уменьшается содержание холестерина, что усиливает синтез
рецепторов ЛПНП, как и под действием ингибиторов ГМГ-КоА-
редуктазы (Bilheimer et al., 1983). Вследствие увеличения числа

766
Глава 36
рецепторов ЛПНП в печени ускоряется выведение Л ПНП и
падает уровень холестерина ЛПНП, но этот эффект частично
компенсируется усилением синтеза холестерина,
обусловленным повышением активности ГМГ-КоА-редуктазы (Shepherd
etal., 1980;Reihneretal., 1990). Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают эффективность анионообменных смол.
Усиление синтеза желчных кислот сопровождается и повышенным
синтезом в печени триглицеридов, что нежелательно при ги-
пертриглицеридемии, особенно при исходном уровне
триглицеридов более 250 мг%: у таких больных прием
анионообменных смол может привести к резкому увеличению уровня
триглицеридов. По данным недавно проведенного исследования,
прием колесевелама не вызывает значительного повышения
уровня триглицеридов, но исходный их уровень у участников
этого исследования был нормальным (Davidson et al., 1999). По
этой причине при назначении колесевелама для снижения
уровня холестерина ЛПНП больным с гипертриглицеридемией
следует регулярно (каждые 1—2 нед) определять уровень
триглицеридов натощак до тех пор, пока последний не
стабилизируется. Возможно, таким больным вообще не следует назначать
колесевелам, пока не появятся данные о его безопасности.
Влияние на уровни липопротеидов. Степень снижения уровня
холестерина ЛПНП зависит от дозы. Холестирамин в дозе 8—
12 г/сут и колестипол в дозе 10—15 г/сут вызывают снижение
Холестирамин
СН—СН2—СН—СН2
CH2N+(CH3KCrJn
Колестипол
HNCH2CH2NCH2CH2NCH2CH2NCH2CH2NH
сн2
неон
—о—
?нг
неон
—о—
—CH2CH2NCH2CH2N
Колесевелам
сн2
неон
ен2
сн2
неон
1
сн2
HNCH2CH2N
?нг
неон
1
сн2
HNCH2CH2—
Рисунок 36.4. Структурные формулы холестирамина,
колестипола и колесевелама. А — первичные амины, Б —
перекрестно-связанные амины, В — четвертичные алкиламины, Г — де-
циламины, Д — полимерная сетка.
уровня холестерина ЛПНП на 12—18% (Casdorph, 1975; Hun-
ninghake et al., 1981). В максимальных дозах B4 r/сут для
холестирамина и 30 г/сут для колестипола) анионообменные смолы
могут снизить уровень холестерина ЛПНП на 25%, но в таких
дозах они оказывают побочное действие на ЖКТ и
большинством больных плохо переносятся. Максимально низкий для
данной дозы уровень холестерина ЛПНП достигается через 1—
2 нед после начала лечения. Исходно нормальный уровень
триглицеридов может временно повыситься, но затем
возвращается к норме. Уровень холестерина ЛПВП возрастает на 4—5%
(Witztum et al., 1979). Комбинации анионообменных смол с
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или с никотиновой кислотой
могут снизить холестерин ЛПНП на 40—60% (Kane et al., 1981;
Illingworthetal., 1981; Davignonand Pearson, 1998). Колесевелам
в дозах 3—3,75 г/сут дозозависимо снижает уровень
холестерина ЛПНП на 9-19%.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Так как
анионообменные смолы не всасываются, они вполне
безопасны (West et al., 1980). Поскольку эти препараты выпускаются в
форме хлоридов, при их применении были описаны редкие
случаи гиперхлоремического ацидоза. При тяжелой гипертригли-
церидемии холестирамин и колестипол противопоказаны,
поскольку они повышают уровень триглицеридов (Crouse, 1987).
Как уже говорилось, данных о влиянии колесевелама на
уровень триглицеридов пока недостаточно.
Холестирамин и колестипол — это порошки, которые
разводят в воде и принимают в виде суспензии. Некоторые больные
жалуются на неприятное ощущение песка на зубах, которое,
однако, легко переносится. Колестипол выпускают также в
таблетках. Таблетки не вызывают неприятных ощущений во рту,
но это не избавляет от побочного действия на ЖКТ.
Колесевелам выпускают в виде твердых капсул, которые при набухании в
воде становятся мягким гелем и почти не вызывают
раздражения слизистой ЖКТ.
Больные, принимающие холестирамин и колестипол, часто
жалуются на метеоризм и диспепсию. Однако это побочное
действие можно существенно ослабить, если готовить
суспензию препарата за несколько часов до приема. Например, для
приема вечером суспензию можно готовить с утра, а для приема
утром — накануне вечером; суспензию хранят в холодильнике.
Могут наблюдаться запоры, для предотвращения которых
следует пить больше воды и, в случае необходимости, принимать
слабительные (например, семя подорожника). Описаны случаи
калового завала. По данным ограниченных шестинедельных
испытаний, в которых принимали участие 106 человек,
колесевелам гораздо реже вызывает диспепсию, метеоризм и запоры,
чем холестирамин и колестипол (Davidson et al., 1999).
Холестирамин и колестипол способны связывать
множество лекарственных средств и нарушать их всасывание. К числу
таких препаратов относятся некоторые тиазидные диуретики,
пропранолол, левотироксин, некоторые сердечные гликозиды,
непрямые антикоагулянты и некоторые ингибиторы ГМГ-
КоА-редуктазы (Farmer and Gotto, 1994). Влияние
холестирамина и колестипола на всасывание большинства препаратов не
изучено. По этой причине другие препараты рекомендуется
принимать либо за 1 ч до, либо через 3—4 ч после приема
холестирамина и колестипола. Колесевелам, по-видимому, не
влияет на всасывание жирорастворимых витаминов и таких
препаратов, как дигоксин, ловастатин, варфарин, метопролол, хини-
дин и вальпроевая кислота. Однако при одновременном приеме
колесевелама и верапамила длительного действия
максимальная сывороточная концентрация и ПФК верапамила
снижались на 31 и 11% соответственно. Поскольку влияние
колесевелама на всасывание других препаратов не изучено, их лучше
принимать либо за 1 ч до, либо через 3—4 ч после приема
колесевелама.
Применение. Холестирамин продают в пакетиках по 4 г
или в больших упаковках, снабженных мерной ложкой
на 4 г. Для улучшения вкусовых качеств в препарат
добавлены ароматизаторы. В «легкие» препараты вместо

сахарозы добавлены заменители сахара. Колестипол
выпускают в больших упаковках, в пакетиках по 5 г или в
таблетках, содержащих 1 г препарата.
Порошки холестирамина D г на дозу) и колестипола
E г на дозу) либо разводят в жидкости (воде или соке) и
пьют в виде густой суспензии, либо смешивают с
дробленым льдом в миксере. Больному следует объяснить, что
он сам может выбрать тот или иной способ приема. В
сухом виде анионообменные смолы принимать нельзя.
Лучше всего их принимать перед завтраком и ужином,
сначала по одной мерной ложке или пакетику 2 раза в сутки.
Через несколько недель в случае необходимости и
хорошей переносимости дозу можно увеличить. По данным
большинства испытаний, больные очень редко
принимают больше двух доз 2 раза в сутки.
Колесевелам выпускают в таблетках, содержащих по
0,625 г препарата. В начале лечения принимают по 3
таблетки 2 раза в сутки или 6 таблеток за один прием.
Препарат принимают во время еды и запивают водой.
Максимальная суточная доза — 7 таблеток D,375 г/сут).
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота (ниацин, витамин РР, пиридин-
3-карбоновая кислота) — одно из самых старых и
универсальных гиполипидемических средств: она оказывает
положительный эффект почти на все показатели липид-
ного обмена (Altschul et al., 1955; Knopp, 1998).
Никотиновая кислота — это водорастворимый витамин
группы В; в организме она превращается в НАД (гл. 63).
Прием внутрь никотинамида может заменить никотиновую
кислоту как витамин, но не оказывает никакого эффекта
на уровни липидов. В качестве гиполипидемического
средства никотиновую кислоту принимают в более
высоких дозах, чем нужно для удовлетворения потребности в
ней как в витамине. Никотиновая кислота сильнее
повышает уровень холестерина ЛПВП (на 30—40%), чем
другие препараты. Кроме того, она снижает уровень тригли-
церидов на 35—45% (в этом отношении она
соответствует производным фиброевой кислоты и наиболее
эффективным ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы), а уровень
холестерина Л ПНП — на 20—30% (Knopp et al., 1985;
Vega and Grundy, 1994; Martin-Jadraqueetal., 1996).
Никотиновая кислота — единственное гиполипидемическое
средство, которое значительно, примерно на 40%,
снижает уровень липопротеида(а) (Carlson etal., 1989).
Впрочем, если другие показатели липидного обмена
нормализуются, то повышенный уровень липопротеида(а) не
оказывает вредного эффекта (Maher et al., 1995). Из других
препаратов уровень липопротеида(а) значительно
снижают только эстрогены и неомицин (Gurakar et al., 1985;
Espeland et al., 1998; Shlipak et al., 2000). Тем не менее ряд
побочных эффектов никотиновой кислоты
ограничивают ее применение (см. ниже, «Побочные эффекты»).
Механизм действия. Никотиновая кислота оказывает
разнообразные эффекты на обмен липидов. В жировой ткани она
подавляет липолиз триглицеридов под действием
гормон-чувствительной липазы, в результате чего уменьшается транспорт
свободных жирных кислот в печень, где тормозится синтез
триглицеридов (Grundy et al., 1981). Кроме того, никотиновая
кислота подавляет как синтез, так и этерификацию жирных
кислот, что также приводит к подавлению синтеза триглицеридов
в печени и ускоряет распад апопротеина В (Jin et al., 1999). В
результате в печени образуется меньше Л ПОНП, а значит,
снижается уровень Л ПНП. В присутствии никотиновой кислоты
повышается активность липопротеидлипазы, что ускоряет мета-
Гиполипидемические средства
767
болизм хиломикронов и триглицеридов Л ПОНП. На фоне
приема никотиновой кислоты повышается уровень
холестерина ЛПВП, что связано с подавлением захвата апопротеина AI
ЛПВП печенью, а не с усилением синтеза ЛПВП (Blum et al.,
1977). Поскольку выведение эфиров холестерина из ЛПВП не
подавляется, возрастание сывороточной концентрации
апопротеина AI приводит к усилению обратного транспорта
холестерина (Jin etal., 1997).
Влияние на содержание липопротеидов. При приеме
никотиновой кислоты B—6 г/сут) уровни триглицеридов снижаются на
35—50%, причем максимальный эффект достигается через 4—
7 сут (Figge et al., 1988). В дозе 4,5—6 г/сут она может вызвать
снижение уровня холестерина Л ПНП на 25%, но для
достижения максимального эффекта требуется 3—6 нед. Уровень
холестерина ЛПВП повышается, но при низком исходном уровне
холестерина ЛПВП (менее 35 мг%) в среднем лишь на 15—30%,
тогда как при нормальном исходном уровне холестерина ЛПВП
эффект может быть сильнее (Vega and Grundy, 1994). Никотиновая
кислота в сочетании с анионообменными смолами может
снижать уровень холестерина ЛПНП на 40—60% (Malloy et al., 1987).
Фармакокинетика. Чистая никотиновая кислота в дозе более
1 г/сут, применяемой для лечения гиперлипопротеидемии,
всасывается почти полностью. Максимальная сывороточная
концентрация (до 0,24 ммоль/л) достигается через 30—60 мин.
Поскольку препарат быстро выводится (Т1/2 около 60 мин), его
нужно принимать 2 или 3 раза в сутки. При снижении дозы
большая часть никотиновой кислоты захватывается печенью; с
мочой выводится лишь ее основной метаболит — никотинуро-
вая кислота. При увеличении дозы возрастает доля препарата,
выводимого с мочой в неизмененном виде (Iwaki et al., 1996).
Побочные эффекты. Применение никотиновой кислоты
ограничено из-за ее побочных эффектов — приливов и
диспепсии. Помимо приливов кожные проявления
включают зуд на лице и верхней части туловища, сыпь и acant-
hosis nigricans. Приливы и зуд обусловлены действием
простагландинов (Stern et al., 1991). Тяжелее всего
приливы протекают в начале лечения и при увеличении
дозы. Через 1—2 нед лечения постоянными дозами они
обычно пропадают, но пропуск одного или двух приемов
может привести к их возобновлению. Интенсивность
приливов можно уменьшить, если начинать лечение с
низкой дозы A00—250 мг 2 раза в сутки) и принимать
препарат после завтрака или ужина; кроме того, как правило,
помогает ежедневный прием аспирина. Напротив, риск
приливов возрастает, если препарат запивают
алкогольными или горячими напитками (кофе, чаем). В случае
сухости кожи, возникающей довольно часто, применяют
увлажняющие средства, а при acanthosis nigricans —
лосьоны и кремы, содержащие салициловую кислоту. Прием
препарата после еды снижает риск диспепсии и более
редких побочных эффектов (тошноты, рвоты и поноса). При
язвенной болезни в анамнезе (даже отдаленном)
никотиновую кислоту не принимают во избежание рецидивов.
Самые распространенные из серьезных побочных
эффектов никотиновой кислоты — это гепатотоксичность,
проявляющаяся повышением активности аминотранс-
фераз, и гипергликемия. Сильным гепатотоксическим
действием обладают как обычный препарат, так и
препарат длительного действия, разработанный для
ослабления приливов и зуда. В последнем случае возможно даже
развитие острого некроза печени (Christensen et al., 1961;
Mullin et al., 1989; McKenney et al., 1994; Tatn et al., 1998).
Новый препарат длительного действия (Ниаспан),
по-видимому, менее гепатотоксичен (Capuzzi et al., 1998), что
может быть связано просто с более редким приемом —

768
Глава 36
всего 1 раз в сутки (Guyton et al., 1998). Риск приливов и
зуда при применении этого препарата такой же, как и в
случае обычной лекарственной формы. На фоне приема
препарата длительного действия поражение печени
может возникнуть в любой момент, но тяжелые
осложнения, как правило, развиваются при приеме
одномоментно более 2 г безрецептурного препарата длительного
действия. Симптомы поражения печени — усталость и
слабость. Обычно в плазме повышается активность амино-
трансфераз, снижается концентрация альбумина и
значительно снижаются концентрации всех липидов.
Поэтому при одновременном снижении уровней
холестерина ЛПНП и ЛПВП на фоне приема никотиновой
кислоты следует прежде всего исключить гепатотоксическое
действие препарата.
На фоне сахарного диабета вызванная никотиновой
кислотой инсулинорезистентность может привести к
тяжелой гипергликемии, поэтому таким больным
назначать никотиновую кислоту не рекомендуется (Knopp et
al., 1985; Henkin et al., 1991; Schwartz, 1993). Кроме того,
использование никотиновой кислоты при сахарном
диабете часто вынуждает менять режим инсулинотерапии.
Если препарат все же назначают при сахарном диабете
или подозрении на это заболевание, необходимо по
крайней мере 1 раз в неделю проверять концентрацию
глюкозы в плазме до тех пор, пока не станет ясно, что этот
показатель стабилен. Никотиновая кислота повышает
также уровень мочевой кислоты в плазме и провоцирует
приступы подагры, поэтому наличие подагры в
анамнезе — относительное противопоказание к применению
этого препарата. К более редким побочным эффектам
относятся преходящие токсические амблиопия и маку-
лопатия. Отмечались случаи предсердных тахиаритмий,
включая мерцательную аритмию (в основном у
пожилых). В терапевтических дозах никотиновая кислота
вызывает пороки развития плода у экспериментальных
животных, поэтому ее нельзя применять во время беременности.
Применение. Никотиновая кислота показана при гипер-
триглицеридемии и повышенном уровне холестерина
ЛПНП. Препарат особенно эффективен в случае гипер-
триглицеридемии на фоне низкого уровня холестерина
ЛПВП. Никотиновая кислота выпускается в двух
лекарственных формах: таблетки короткого действия, которые
растворяются вскоре после приема внутрь, и препарат
длительного действия, из которого никотиновая кислота
высвобождается в течение 6—8 ч.
Препарат короткого действия продается без рецепта, в
таблетках по 50—500 мг. Для снижения выраженности
приливов и зуда лечение лучше начинать с низкой дозы
(например, 100 мг в 2 приема после завтрака и ужина).
Каждые 7 сут дозу можно увеличивать на 100—200 мг/сут
вплоть до 1,5—2 г/сут. Через 2—4 нед приема
никотиновой кислоты в этой дозе следует измерить активность
аминотрансфераз, а также концентрации альбумина,
глюкозы (натощак) и мочевой кислоты в плазме. Следует
также определить липидный профиль, после чего в
случае необходимости дозу можно еще увеличить до
достижения желаемого эффекта. Во время приема постоянной
дозы никотиновой кислоты каждые 3—6 мес следует
проводить биохимический анализ крови, чтобы убедиться в
отсутствии токсического действия.
Поскольку одновременный прием никотиновой
кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы связан с
риском миопатии, доза ингибитора не должна превышать
25% максимальной. Кроме того, больного следует
предупредить о возможной миопатии, проявляющейся
генерализованной миалгией. Даже периодическое определение
активности КФК на фоне приема никотиновой кислоты
и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не всегда позволяет
своевременно выявить тяжелую миопатию, причем это
осложнение может развиться через несколько лет после
начала лечения.
Никотиновая кислота длительного действия
эффективна в дозе до 2 г/сут. Прием такого препарата (в
особенности в дозе выше 2 г/сут) сопряжен с риском гепато-
токсичности, которая может развиться как вскоре, так и
через несколько лет после начала лечения (Knopp et al.,
1985). Частота гепатотоксичности не известна,
поскольку препарат продается без рецепта и соответствующих
исследований не проводили. Однако из-за риска
тяжелого поражения печени препараты длительного действия в
большинстве случаев назначать не рекомендуется, в том
числе и тем больным, которые в течение многих лет без
вредных последствий принимали обычный препарат и
хотели бы перейти на более удобный препарат
длительного действия (Mullin et al., 1989).
Производные фиброевой кислоты
Историческая справка. В 1962 г. появилось сообщение о том, что
этилхлорфеноксиизомасляная кислота снижает концентрацию
липидов у крыс (Thorp and Waring, 1962). В 1967 г. ФДА
разрешила применять в США эфир этого соединения (клофибрат), и
на протяжении ряда лет именно его чаще всего назначали в
качестве гиполипидемического средства. Однако с 1978 г., Koria
были опубликованы результаты испытаний, проведенных ВОЗ.
клофибрат стали использовать гораздо реже. По данным этих
испытаний, лечение клофибратом, несмотря на снижение
уровня холестерина на 9%, не снижает риск летальных
сердечно-сосудистых осложнений, хотя риск нелетального инфаркта
миокарда уменьшается (Committee of Principal Investigators, 1978). В
целом же среди больных, принимавших клофибрат, достоверно
возрастала смертность по разным причинам (в том числе из-за
желчнокаменной болезни). Интерпретация этих результатов
осложняется тем, что при расчете рисков учитывались только
больные, принимавшие клофибрат в течение всего периода
испытания. Позднее было показано, что среди больных,
прекративших прием препарата, смертность от внесердечных
заболеваний не возрастала (Heady et al., 1992). С 1978 г. клофибрат
почти перестали применять, хотя в США его продолжают
выпускать наряду с двумя другими производными фиброевой
кислоты — гемфиброзилом и фенофибратом.
В двух дальнейших исследованиях, Хельсинкском
проспективном исследовании эффективности первичной профилактики
ИБС (Helsinki Heart Study) и VA HIT, при приеме гемфиброзила
продемонстрировано уменьшение риска осложнений ИБС (в
том числе со смертельным исходом) без повышения общей
заболеваемости и смертности (Frick et al., 1987; Rubins et al., 1999).
Химические свойства. Клофибрат — первое из производных
фиброевой кислоты, разрешенное в качестве
гиполипидемического средства. Он представляет собой этиловый эфир я-хлоро-
феноксиизомасляной кислоты. Гемфиброзил — это фенокси-
пентановая кислота, не содержащая, в отличие от других
производных фиброевой кислоты, галогенов. В европейских и
некоторых других странах разработаны и применяются некоторые
другие производные фиброевой кислоты (фенофибрат, беза-
фибрат и ципрофибрат) (рис. 36.5).
Механизм действия. Несмотря на обширные клинические
испытания, до сих пор в точности не известно, каким образом
производные фиброевой кислоты повышают уровень ЛПВП и
снижают уровни других липопротеидов (Grundy and Vega, 1987; Illin-

gworth, 1991). Последние данные указывают на то, что многие из
этих эффектов опосредованы взаимодействием с PPAR-рецеп-
торами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors — рецепторы,
активируемые индукторами пероксисом) (Kersten et al., 2000),
регулирующими транскрипцию генов. Выявлены три типа
PPAR-рецепторов: а, р и у. Производные фиброевой кислоты
связываются с PPARa-рецепторами, которые содержатся главным
образом в печени и бурой жировой ткани (в меньшей степени — в
почках, сердце и скелетных мышцах). Активация PPARa-рецеп-
торов приводит к усилению окисления жирных кислот и
синтеза липопротеидлипазы, а также к подавлению синтеза апопро-
теина CIII. Увеличение активности липопротеидлипазы
сопровождается ускорением элиминации липопротеидов, богатых
триглицеридами, а снижение синтеза апопротеина СШ, ин-
гибирующего липолиз, и опосредованное рецепторами
выведение липопротеидов вызывает ускорение элиминации ЛПОНП.
С другой стороны, производные фиброевой кислоты через
PPARa-рецепторы усиливают синтез апопротеинов AI и АИ
(Staels and Auwerx, 1998), в результате чего повышается уровень
лпвп.
При лечении гемфиброзилом уровень холестерина ЛПНП у
многих больных возрастает, особенно на фоне гипертриглице-
ридемии. Однако у других больных уровень холестерина ЛПНП
не меняется или падает: чаще всего это происходит на фоне
нормального уровня триглицеридов или на фоне приема
препаратов второго поколения (фенофибрата, безафибрата или цип-
СН3
*—СООС2П5
сн3
Клофибрат
' СН3
СН2K—С—СООН
СН3
Гемфиброзил
Гиполипидемические средства
769
сн3
JOOCH
СН3 СН3
Фенофибрат
Ципрофибрат
сн3
VCNH(CH2J-/r JV-О—С—СООН
— сн3
Безафибрат
Рисунок 36.5. Структурные формулы производных фиброевой
кислоты.
рофибрата). Возможно, падение уровня холестерина ЛПНП
обусловлено изменением содержания холестерина и
триглицеридов в ЛПНП, опосредованным белком — переносчиком эфи-
ров холестерина, что приводит к увеличению сродства ЛПНП к
своему рецептору (Eisenberg et al., 1984). Имеются также
указания на то, что обусловленное PPARa-рецепторами усиление
синтеза белка SREBP-1 (белка, связывающегося со стерол-чув-
ствительным регуляторным элементом) в печени вызывает
увеличение синтеза рецепторов ЛПНП (Kersten et al., 2000).
Наконец, гемфиброзил снижает концентрацию в плазме небольших,
плотных и легкоокисляющихся ЛПНП (Yuan et al., 1994).
Большинство производных фиброевой кислоты
препятствуют формированию тромба на атеросклеротической бляшке,
подавляя свертывание крови и усиливая фибринолиз. Это
благотворное действие, не связанное с гиполипидемической
активностью, также может снижать риск сердечно-сосудистых
осложнений (Watts and Dimmitt, 1999).
Влияние на уровни липопротеидов. Это влияние зависит от
исходного липидного профиля, наследственных факторов
(например, генетически обусловленной гиперлипопротеидемии),
факторов окружающей среды и конкретного препарата.
Наибольший эффект производные фиброевой кислоты
оказывают при семейной дисбеталипопротеидемии (Mahley and
Rail, 2001). В этом случае уровни триглицеридов и холестерина
резко снижаются, а ксантомы (плоские на ладонях и
бугорчато-эруптивные) могут полностью исчезнуть. Ослабевают также
такие симптомы, как стенокардия и перемежающаяся хромота
(Kuoetal., 1988).
При умеренной гипертриглицеридемии (уровень
триглицеридов менее 400 мг%) производные фиброевой кислоты
способны снизить уровень триглицеридов на 50%, а уровень
холестерина ЛПВП поднять на 15%. При этом уровень холестерина
ЛПНП может не измениться или даже увеличиться. Препараты
второго поколения (фенофибрат, безафибрат или
ципрофибрат) снижают уровень ЛПОНП примерно в той же степени, что
и гемфиброзил, но чаще снижают и уровень ЛПНП (на 15—
20%). При более выраженной гипертриглицеридемии (уровень
триглицеридов 400—1000 мг%) происходит такое же снижение
уровня триглицеридов, но часто наблюдается увеличение
уровня ЛПНП на 10—30%. При нормальном уровне триглицеридов
у больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестери-
немии гемфиброзил обычно мало изменяет уровень ЛПНП,
хотя другие производные фиброевой кислоты могут в ряде случаев
снижать этот уровень на 20%.
Производные фиброевой кислоты обычно считаются
препаратами выбора при выраженной гипертриглицеридемии и
гиперхиломикронемии. Основное лечение состоит в отказе от
алкоголя и жирной пищи, а производные фиброевой кислоты
дополняют его, ускоряя выведение триглицеридов и снижая их
синтез в печени. Так, у больных с гиперхиломикронемией
поддерживающая терапия производными фиброевой кислоты в
сочетании с диетой с низким содержанием жиров часто
позволяет поддерживать уровень триглицеридов существенно ниже
1000 мг% и тем самым избегать приступов панкреатита.
Гемфиброзил применяли в Хельсинкском проспективном
исследовании эффективности первичной профилактики ИБС,
в котором принимал участие 4081 больной мужского пола с ги-
перлипопротеидемией; участники в течение 5 лет принимали
плацебо или гемфиброзил (Frick et al., 1987). Среди
принимавших гемфиброзил уровень общего холестерина снизился на
10%, уровень холестерина ЛПНП — на 11%, а уровень
триглицеридов — на 35%. В то же время уровень холестерина ЛПВП
повысился на 11%. В целом риск сердечно-сосудистых
осложнений (в том числе со смертельным исходом) снизился на 34%,
а общая смертность не изменилась. Риск желчнокаменной
болезни и злокачественных новообразований не увеличился.
Анализ дополнительно выделенных подгрупп показал, что
наибольший эффект гемфиброзил оказывал у больных с самым высо-

770
Глава 36
ким уровнем ЛПОНП (или ЛПОНП и ЛПНП), а также с самым
низким уровнем холестерина ЛПВП (менее 35 мг%). Не
исключено, что эффект гемфиброзила частично опосредован
влиянием на функцию тромбоцитов, синтез факторов свертывания и
размер частиц ЛПНП. В недавно проведенном исследовании по
вторичной профилактике гемфиброзил на 22% снижал риск
осложнений ИБС (в том числе летальных), хотя и не влиял на
уровень холестерина ЛПНП; возможно, определенную роль в
благотворном действии препарата играло то, что на 6% повысился
уровень холестерина Л ПВП (Rubins et al., 1999).
Фармакокинетика. Все производные фиброевой кислоты
быстро и эффективно (более чем на 90%) всасываются после приема
во время еды и несколько хуже — при приеме натощак.
Эфирная связь быстро гидролизуется, и максимальная сывороточная
концентрация препарата достигается за 1—4 ч. В крови
производные фиброевой кислоты более чем на 95% связаны с
белками (почти исключительно с альбумином). Значения Т1/2 для
разных препаратов неодинаковы и составляют от 1,1 ч для
гемфиброзила до 20 ч для фенофибрата (Miller and Spence, 1998).
Производные фиброевой кислоты распределяются во всех
тканях, причем их концентрации в печени, почках и кишечнике
выше, чем в плазме. Гемфиброзил проникает через плаценту.
Выводятся производные фиброевой кислоты главным образом
в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой; после приема
внутрь 60—90% дозы выводится с мочой, и небольшая часть — с
калом. При почечной недостаточности элиминация этих
препаратов замедляется. Хотя гемфиброзила это касается в
меньшей степени, чем других (Evans et al., 1987), любые
производные фиброевой кислоты при почечной недостаточности
противопоказаны.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Обычно
производные фиброевой кислоты хорошо переносятся (Miller
and Spence, 1998). В 5—10% случаев отмечаются побочные
эффекты, которые чаще всего не требуют отмены препарата. У 5%
больных возникают желудочно-кишечные нарушения. Реже
наблюдаются сыпь, крапивница, алопеция, миалгия, слабость,
головная боль, импотенция и анемия. Сообщалось также о
незначительном повышении активности аминотрансфераз и
снижении активности щелочной фосфатазы. Клофибрат, безафибрат
и фенофибрат усиливают действие непрямых антикоагулянтов,
в частности вытесняя их из комплекса с альбумином. По этой
причине в начале лечения производными фиброевой кислоты
желательно следить за ПВ и уменьшить дозу антикоагулянта.
При приеме клофибрата, гемфиброзила и фенофибрата
иногда возникает миопатия. При одновременном приеме
гемфиброзила и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в высоких дозах ее
риск доходит до 5%. Больных, принимающих эту комбинацию
препаратов, следует предупредить о возможных симптомах ми-
опатии и каждые 3 мес измерять у них активность КФК, пока
эта активность не станет стабильной. У больных, одновременно
принимавших гемфиброзил и церивастатин, отмечались случаи
рабдомиолиза, поэтому производные фиброевой кислоты в
комбинации с церивастатином желательно вообще не
применять (Guyton et al., 1999; Alexandridis et al., 2000).
Все производные фиброевой кислоты способствуют
образованию желчных камней. По данным исследования
«Медикаментозное лечение ИБС» (Coronary Drug Project) и испытаний
ВОЗ, при лечении клофибратом риск желчнокаменной болезни
действительно увеличивался. Однако в Хельсинкском
проспективном исследовании эффективности первичной
профилактики ИБС и в исследовании VA HIT, где применяли гемфиброзил,
этот риск достоверно не изменялся. Подобный побочный
эффект фенофибрата в плацебо-контролируемых клинических
испытаниях не оценивался.
Относительными противопоказаниями к применению
производных фиброевой кислоты считаются почечная
недостаточность и нарушение функции печени. При нарушении функции
почек эти препараты нежелательно применять в комбинации с
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При гиперлипопротеиде-
мии на фоне почечной недостаточности гемфиброзил
применяют с осторожностью и в умеренных дозах. Детям и
беременным производные фиброевой кислоты не назначают.
Применение. Клофибрат принимают внутрь, обычная
доза составляет 2 г/сут в несколько приемов. Хотя этот
препарат сейчас почти не применяют, он может оказаться
полезным в случае непереносимости гемфиброзила и
фенофибрата. Гемфиброзил обычно принимают по 600 мг
2 раза в сутки за 30 мин до завтрака и ужина. Фенофибрат
выпускают в капсулах по 67,134 и 200 мг.
Производные фиброевой кислоты — препараты
выбора при семейной дисбеталипопротеидемии и при
тяжелой гипертриглицеридемии (уровень триглицеридов
выше 1000 мг%), сопровождающейся высоким риском
панкреатита. По данным исследования VA HIT, эти
препараты показаны и при семейной смешанной гиперлипо-
протеидемии, когда на фоне низкого уровня холестерина
ЛПВП повышается главным образом уровень ЛПОНП.
При назначении таким больным производных
фиброевой кислоты следует контролировать уровень ЛПНП:
если он повышается, иногда дополнительно назначают
низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Существует и другой подход: сначала назначают ингибитор
ГМГ-КоА-редуктазы и только затем — для снижения
уровня ЛПОНП — дополнительно назначают
гемфиброзил, 600 мг 1—2 раза в сутки. При использовании
комбинаций препаратов необходимо помнить об опасности
миопатии.
Подробнее с медикаментозным лечением гиперлипо-
протеидемии и других дислипопротеидемий можно
ознакомиться, например, в обзоре Durrington and Illing-
worthA998).
Перспективы
Новые гиполипидемические средства
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Разрабатываются
более мощные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые
могут снижать уровень холестерина ЛПНП на 65% и
более. Возможно, некоторые из новых препаратов будут
более эффективно снижать уровень триглицеридов и
повышать уровень холестерина ЛПВП. Поданным
предварительных клинических испытаний, новый ингибитор
ГМГ-КоА-редуктазы ZD-4522 снижает уровень
холестерина ЛПНП на 65% (Olsson et al., 2000).
Ингибиторы микросомального белка — переносчика
триглицеридов. Этот белок переносит триглицериды и другие
неполярные липиды на апопротеины в ходе синтеза липо-
протеидов в кишечнике и в печени. Кроме того, он
необходим для синтеза и секреции хиломикронов и ЛПОНП.
Доставка ингибитора этого белка в печень теоретически
должна привести к подавлению синтеза ЛПОНП, а
следовательно, к снижению концентрации в плазме
триглицеридов и ЛПНП (образующихся из ЛПОНП). Сейчас
проводятся клинические испытания одного из таких
ингибиторов — BMS-201038 (Wetterau et al., 1998).
Ингибиторы всасывания холестерина. Эзетимиб— новый
препарат (производное азетидиона), который подавляет
всасывание холестерина и тем самым снижает как его
общую концентрацию, так и уровень холестерина ЛПНП
(van Heek et al., 2000). Активная форма этого препарата
образуется в кишечнике и представляет собой
легкоусвояемый конъюгат с глюкуроновой кислотой. Выводит-

ся этот метаболит с желчью. За счет кишечно-печеноч-
ного кругооборота Т1/2 активного метаболита у человека
составляет 22 ч, и препарат достаточно принимать 1 раз в
сутки (Zhu et al., 2000). В максимальной эффективной дозе
A0 мг/сут) эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП
на 19% (Lipka et al., 2000), что эквивалентно трехкратному
удвоению исходной дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы
(каждое удвоение дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы
снижает уровень холестерина ЛПНП на 6%) (Pedersen
and Tobert, 1996). Комбинация симвастатина (в
начальной дозе 20 мг/сут) и эзетимиба A0 мг/сут) снижает
уровень холестерина ЛПНП на 52% (Kosoglou et al., 2000), то
есть оказывает такой же эффект, как и монотерапия сим-
вастатином в дозе 80 мг/сут. Поскольку при
использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в начальной дозе
миопатия почти никогда не возникает, комбинации этих
ингибиторов с эзетимибом с точки зрения безопасности
могут оказаться предпочтительнее, чем монотерапия
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. По предварительным
данным, опасных взаимодействий между эзетимибом и
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы нет, но эти данные
нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Ингибиторы ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы.
Пока препараты этого класса не производятся. Однако тот
факт, что существуют по крайней мере два изофермента
ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы с разным
распределением в тканях, наводит на мысль, что можно
разработать ингибитор, который будет специфически
подавлять усвоение холестерина из пищи.
В раде тканей, в том числе в макрофагах, присутствует
ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза-1 (Chang et al.,
1993). Разработан ингибитор этого фермента — авасимиб.
У кроликов, получавших богатую холестерином пищу,
авасимиб снижал содержание макрофагов и эфиров
холестерина в местах поражений сосудов, подавлял развитие
атеросклеротических бляшек и способствовал их
стабилизации (Bocan et al., 2000). У карликовых свиней
авасимиб снижал уровни триглицеридов и холестерина ЛПНП
в плазме на 50%; вместе с тем содержание триглицеридов
в печени возрастало в 2—7 раз в зависимости от дозы
(Burnett et al., 1999). Интересно, что мыши с инактивирован-
ным геном, кодирующим ацил-КоА-холесгерин-ацилтранс-
феразу-1, столь же подвержены атеросклерозу, что и
мыши с нормальным геном (Accad et al., 2000).
Ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза-2
содержится в печени и кишечнике. По-видимому, этот изофер-
мент участвует в образовании эфиров холестерина,
необходимых для синтеза ЛПОНП и хиломикронов (Cases et
al., 1998). Полагают, что ингибитор этого изофермента
мог бы снизить концентрации липидов в плазме.
Подробнее о гиперлипопротеидемии и других нарушениях
липидного обмена см. гл. 75, 242 и 341 руководства Harrison's
Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York,
1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисо-
ну», М., «Практика», 2002).
Литература
Accad, M., Smith, S.J., Newland, D.L., Sanan, D.A., King, L.E. Jr.,
Linton, M.F., Fazio, S., and Farese, R.V. Jr. Massive xanthomatosis and
altered composition of atherosclerotic lesions in hyperlipidemic mice
lacking acyl Co A: cholesterol acyltransferase 1. /. Clin. Invest., 2000, 105:
711-719.
Aguilar-Salinas, C.A., Barrett, H., and Schonfeld, G. Metabolic modes
of action of the statins in the hyperlipoproteinemias. Atherosclerosis, 1998,
141:203-207.
Гиполипидемические средства
771
Alberts, A.W., Chen, J., Kuron, G., Hunt, V, Huff, J., Hoffman, C,
Rothrock, J., Lopez, M., Joshua, H., Harris, E., Patchett, A., Monag-
han, R., Currie, S., Stapley, E., Albers-Schonberg, G., Hensens, O., Hirs-
hfield, J., Hoogsteen, K., Liesch, J., and Springer, J. Mevinolin: a highly
potent competitive inhibitor of hydroxymethyl-glutaryl-coenzyme A re-
ductase and a cholesterol-lowering agent. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
1980,77:3957-3961.
Alexandridis, G., Pappas, G.A., and Elisaf, M.S. Rhabdomyolysis due
to combination therapy with cerivastatin and gemfibrozil. Am. J. Med.,
2000,109:261-262.
Altschul, R., Hoffer, A., and Stephen, J.D. Influence of nicotinic acid
on serum cholesterol in man. Arch. Biochem. Biophys., 1955,54:558—559.
American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults
with diabetes. Diabetes Care, 1999, 22(suppl 1):S56-S59.
American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update.
Dallas, American Heart Association, 1999.
Appleby, P.N., Thorogood, M., Mann, J.I., and Key, T.J.A. The Oxford
Vegetarian Study: an overview. Am. J. Clin. Nutr., 1999, 70C suppl.):
525S-531S.
Arad, Y, Ramakrishnan, R., and Ginsberg, H.N. Lovastatin therapy
reduces low density lipoprotein apoB levels in subjects with combined hy-
perlipidemia by reducing the production of apoB-containing lipoproteins:
implications for the pathophysiology of apoB production. /. Lipid Res.,
1990, 31:567-582.
Athyros, V.G., Papageorgiou, A. A., Hatzikonstandinou, H.A., Didange-
los, T.P., Carina, M.V., Kranitsas, D.F., and Kontopoulos, A.G. Safety and
efficacy of long-term statin-fibrate combinations in patients with refractory
familial combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol, 1997,80:608—613.
Aviram, M., Rosenblat, M., Bisgaier, C.L., and Newton, R.S. Atorvasta-
tin and gemfibrozil metabolites, but not the parent drugs, are potent antio-
xidants against lipoprotein oxidation. Atherosclerosis, 1998,138:271-280.
Bakker-Arkema, R.G., Davidson, M.H., Goldstein, R.J., Davig-
non, J., Isaacsohn, J.L., Weiss, S.R., Keilson, L.M., Brown, W.V.,
Miller, V.T., Shurzinske, L.J., and Black, D.M. Efficacy and safety of a new
HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertrigly-
ceridemia. JAMA, 1996, 275:128-133.
Bellosta, S., Mahley, R.W., Sanan, D.A., Murata, J., Newland, D.L.,
Taylor, J.M., and Pitas, R.E. Macrophage-specific expression of human
apolipoprotein E reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic apoli-
poprotein E-null mice. /. Clin. Invest., 1995, 96:2170-2179.
Bellosta, S., Via, D., Canavesi, M., Pfister, P., Fumagalli, R., Paoletti, R.,
and Bernini, E HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion
by macrophages. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol, 1998,18:1671-1678.
Bilheimer, D.W., Grundy, S.M., Brown, M.S., and Goldstein, J.L.
Mevinolin and colestipol stimulate receptor-mediated clearance of low
density lipoprotein from plasma in familial hypercholesterolemia heterozygo-
tes. Proc. NatL Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:4124-4128.
Bischoff, H., Angerbauer, R., Bender, J., Bischoff, E., Faggiotto, A.,
Petzinna, D., Pfitzner, J., Porter, M.C., Schmidt, D., and Thomas, G.
Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active
HMG-CoA reductase inhibitor. Atherosclerosis, 1997,135:119-130.
Blum, СВ., Levy, R.I., Eisenberg, S., Hall, M. Ill, Goebel, R.H., and
Berman, M. High density lipoprotein metabolism in man. /. Clin. Invest,
1977, 60:795-807.
Bocan, T.M.A., Krause, B.R., Rosebury, W.S., Mueller, S.B., Lu, X.,
Dagle, C, Major, Т., Lathia, C, and Lee, H. The ACAT inhibitor avasi-
mibe reduces macrophages and matrix metalloproteinase expression in
atherosclerotic lesions of hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler. Thromb.
Vase. Biol., 2000, 20:70-79.
Bradford, R.H., Shear, C.L., Chremos, AN., Dujovne, G, Downton, M.,
Franklin, F.A., Gould, A.L., Hesney, M., Higgins, J., Hurley, D.P., Lan-
gendorfer, A., Nash, D.T., Pool, J.L., and Schnaper, H. Expanded
Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results. I. Efficacy in
modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with
moderate hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med., 1991, 151:43—49.
Brinton, E.A. Oral estrogen replacement therapy in postmenopausal
women selectively raises levels and production rates of lipoprotein A-I and
lowers hepatic lipase activity without lowering the fractional catabolic
rate. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1996, 16:431-440.
Brown, B.G., Zhao, X.-Q., Sacco, D.E., and Albers, J.J. Lipid lowering
and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption
and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993,87:1781—1791.

772
Глава 36
Brown, M.S., Faust, J.R., and Goldstein, J.L. Induction of 3-hydro-
xy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts
incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the
reductase. /. Biol. Chem., 1978,253:1121-1128.
Brown, M.S., and Goldstein, J.L. A receptor-mediated pathway for
cholesterol homeostasis. Science, 1986, 232:34-47.
Burnett, J.R., Wilcox, L.J., Telford, D.E., Kleinstiver, S.J.,
Barrett, P.H.R., Newton, R.S., and Huff, M.W. Inhibition of ACAT by avasi-
mibe decreases both VLDL and LDL apolipoprotein В production in
miniature pigs. /. LipidRes., 1999,40:1317-1327.
Bustos, C, Hernandez-Presa, M.A., Ortego, M., Tun6n, J., Ortega, L.,
Perez, F, Digz, Her nandez, G., and Egido, J. HMG-CoA reductase
inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit
model of atherosclerosis. /. Am. Coll. Cardiol, 1998, 32:2057-2064.
Capuzzi, D.M., Guyton, J.R., Morgan, J.M., Goldberg, A.C., Kreis-
berg, R.A., Brusco, O.A., and Brody, J. Efficacy and safety of an
extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am. J. Cardiol., 1998,82:
74U-81U.
Carlson, L.A., Hamsten, A., and Asplund, A. Pronounced lowering of
serum levels of lipoprotein Lp(a) in hyperlipidaemic subjects treated with
nicotinic acid. / Intern. Med., 1989, 226:271-276.
Casdorph, H.R. The single dose method of administering cholestyra-
mine. Angiology, 1975, 26:671-682.
Cases, S., Novak, S., Zheng, Y.-W., Myers, H.M., Lear, S.R., Sande, E.,
Welch, C.B., Lusis, A.J., Spencer, T.A., Krause, B.R., Erickson, S.K., and
Farese, R.V. Jr. ACAT-2, a second mammalian acyl-CoA:cholesterol acylt-
ransferase. Its cloning, expression, and characterization. /. Biol. Chem.,
1998, 273:26755-26764.
Castelli, W.P., Garrison, R.J., Wilson, P.W.F., Abbott, R.D., Kalousdian, S.,
and Kannel, W.B. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein
cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA, 1986, 256:2835-2838.
Chang, C.C.Y., Huh, H.Y., Cadigan, K.M., and Chang, T.Y. Molecular
cloning and functional expression of human acyl-coenzyme Axholesterol
acyltransferase cDNA in mutant Chinese hamster ovary cells. /. Biol.
Chem., 1993, 268:20747-20755.
Chen, Z., Peto, R., Collins, R., MacMahon, S., Lu, J., and Li, W.
Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population
with low cholesterol concentrations. BMJ, 1991, 303:276-282.
Christensen, N.A., Achor, R.W.P., Berge, K.G., and Mason, H.L.
Nicotinic acid treatment of hypercholesteremia. Comparison of plain and
sustained-action preparations and report of two cases of jaundice. JAMA,
1961, 177:76-80.
Christians, U., Jacobsen, W, and Floren, L.C. Metabolism and drug
interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar?
Pharmacol. Ther, \99S, 80:1-34.
Committee of Principal Investigators. A co-operative trial in the
primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from the
Committee of Principal Investigators. Br. Heart J., 1978,40:1069-1118.
Committee of Principal Investigators. WHO cooperative trial on
primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum
cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of
Principal Investigators. Lancet, 1984,2:600-604.
Corsini, A., Bellosta, S., Baetta, R., Fumagalli, R., Paoletti, R., and
Bernini, F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties of statins. Pharmacol. Ther., 1999, 84:413-428.
Corsini, A., Pazzucconi, F, Arnaboldi, L., Pfister, P., Fumagalli, R.,
Paoletti, R., and Sirtori, C.R. Direct effects of statins on the vascular wall.
/. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 31:773-778.
Crouse, J.R. III. Hypertriglyceridemia: a contraindication to the use of
bile acid binding resins. Am. J. Med., 1987, 83:243-248.
Crouse, J.R. Ill, Frolich, J., Ose, L., Mercuri, M., and Tobert, J.A.
Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density
lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I. Am. /. Cardiol., 1999, 83:1476—
1477.
Crouse, J.R. Ill, Kastelein, J., Isaacsohn, J., Corsetti, L., Liu, M., Me-
lino, M., Mercuri, L.M., O'Grady, L., and Ose, L. A large, 36-week study
of the HDL-C raising effects and safety of simvastatin versus atorvastatin.
Atherosclerosis, 2000,151:8-9 (abstr.).
Dain, J.G., Fu, E., Gorski, J., Nicoletti, J., and Scallen, T.J. Biotrans-
formation of fluvastatin sodium in humans. DrugMetab. Dispos., 1993,21:
567-572.
Davidson, M.H., Dillon, M.A., Gordon, В., Jones, P., Samuels, J.,
Weiss, S., Isaacsohn, J., Toth, P., and Burke, S.K. Colesevelam hydroch-
loride (Cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a
low incidence of gastrointestinal side effects. Arch. Intern. Med., 1999,
159:1893-1900.
Davignon, J., and Laaksonen, R. Low-density lipoprotein-indepen-
dent effects of statins. Curr. Opin. Lipidol, 1999, 10:543-559.
Davignon, J., and Pearson, T.A. Beyond LDL-cholesterol: can further
reductions in CAD risk be achieved by considering triglycerides? Can. J.
Cardiol, 1998,14(suppl B):2B.
Deeb, S.S., Takata, K., Peng, R.L., Kajiyama, G., and Albers, J.J. A
splice-junction mutation responsible for familial apolipoprotein A-II
deficiency. Am. J. Hum. Genet., 1990,46:822-827.
Dhaliwal, B.S., and Steinbrecher, U.P. Scavenger receptors and
oxidized low density lipoproteins. Clin. Chim.Acta, 1999, 286:191-205.
Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fe-
nofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: The
Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet,
2001,357:905-910.
Dietschy, J.M., Turley, S.D., and Spady, D.K. Role of liver in the
maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in
different animal species, including humans. /. Lipid Res., 1993, 34:1637-
1659.
Downs, J.R., Clearfield, M., Weis, S., Whitney, E., Shapiro, D.R., Be-
ere, P.A., Langendorfer, A., Stein, E.A., Kruyer, W, and Gotto, A.M. Jr.
Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and
women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS.
JAMA, 1998, 279:1615-1622.
Dresser, G.K., Spence, J.D., and Bailey, D.G. Pharmacokinetic-phar-
macodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450
3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:41-57.
Duriez, P., and Fruchart, J.C. High-density lipoprotein subclasses and
. apolipoprotein A-I. Clin. Chim.Acta, 1999,286:97-114.
Eisenberg, S., Gavish, D., Oschry, Y, Fainaru, M., and Deckelbaum, R.J.
Abnormalities in very low, low and high density lipoproteins in
hypertriglyceridemia. Reversal toward normal with bezafibrate treatment. /. Clin.
Invest., 1984, 74:470-482.
Endo, A., Kuroda, M., and Tsujita, Y ML-236A, ML-236B, and
ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium
citrinum. /. Antibiot. (Tokyo), 1976, 29:1346-1348.
Espeland, M.A., Marcovina, S.M., Miller, V., Wood, P.D., Wasilaus-
kas, C, Sherwin, R., Schrott, H., and Bush, T.L. Effect of postmenopau-
sal hormone therapy on lipoprotein(a) concentration. PEPI Investigators.
Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions. Circulation, 1998,97:
979-986.
Evans, J.R., Forland, S.C., and Cutler, R.E. The effect of renal
function on the pharmacokinetics of gemfibrozil. /. Clin. Pharmacol., 1987,27:
994-1000.
The Expert Panel. Summary of the second report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel II). JAMA, 1993, 269:3015-3023.
Farese, R.V. Jr., Cases, S., and Smith, S.J. Triglyceride synthesis:
insights from the cloning of diacylglycerol acyltransferase. Curr. Opin.
Lipidol., 2000,11:229-234.
Fichtenbaum, C, Gerber, J., Rosenkranz, S., Segal, Y, Blaschke, T,
Aberg, J., Royal, M., Burning, W, Lamb, K., Ferguson, E., Alston, В.,
and Aweeka, F, and the ACTG A5047 Team. Pharmacokinetic
interactions between protease inhibitors and selected HMG-CoA reductase
inhibitors. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San
Francisco, 2000. Available at: http://www. retroconference.org/2000/ab-
stracts/lb6.htm. Accessed January 15, 2001.
Fonarow, G.C., and Gawlinski, A. Rationale and design of the Cardiac
Hospitalization Atherosclerosis Management Program at the University
of California Los Angeles. Am. J. Cardiol., 2000, 85:10A-17A.
Frick, M.H., Elo, O., Haapa, K., Heinonen, O.R, Heinsalmi, P., Helo, P.,
Huttunen, J.K., Kaitaniemi, P., Koskinen, P., Manninen, V, Maenpaa, H.,
Malkonen, M., Manttari, M., Norola, S., Pasternack, A., Pikkarainen, J.,
Romo, M., Sjoblom, T, and Nikkila, E.A. Helsinki Heart Study:
primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipide-
mia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of
coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 1987, 317:1237-1245.
Gaw, A., Packard, C.J., Murray, E.F., Lindsay, G.M., Griffin, B.A.,
Caslake, M.J., Vallance, B.D., Lorimer, A.R., and Shepherd, J. Effects of

simvastatin on apoB metabolism and LDL subtraction distribution. Arte-
rioscler. Thromb., 1993,13:170-189.
Genest, J.J., McNamara, J.R., Salem, D.N., and Schaefer, E.J.
Prevalence of risk factors in men with premature coronary artery disease. Am. J.
CardioL, 1991,67:1185-1189.
Ginsberg, H.N. Effects of statins on triglyceride metabolism. Am. J.
CardioL, 1998,81:32B-35B.
Gregg, R.E., and Wetterau, J.R. The molecular basis of abetalipoprote-
inemia. Curr. Opin. LipidoL, 1994, 5:81-86.
Groot, P.H., Dijkhuis-Stoffelsma, R., Grose, W.F., Ambagtsheer, J.J.,
and Fernandes, J. The effects of colestipol hydrochloride on serum lipop-
rotein lipid and apolipoprotein В and A-1 concentrations in children
heterozygous for familial hypercholesterolemia. Ada Paediatr. Scand., 1983,
72:81-85.
Grundy, S.M., Balady, G.J., Criqui, M.H., Fletcher, G., Greenland, P.,
Hiratzka, L.F., Houston-Miller, N., Kris-Etherton, P., Krumholz, H.M.,
LaRosa, J., Ockene, I.S., Pearson, ТА., Reed, J., Washington, R., and
Smith, S.C. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from
Framingham: a statement for healthcare professionals from the AHA Task
Force on Risk Reduction. American Heart Association. Circulation, 1998,
97:1876-1887.
Grundy, S.M., Benjamin, I.J., Burke, G.L., Chait, A., Eckel, R.H.,
Howard, B.V., Mitch, W., Smith, S.C. Jr., and Sowers, J.R. Diabetes and
cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the
American Heart Association. Circulation, 1999,100:1134-1146.
Grundy, S.M., Мок, H.Y.I., Zech, L., and Berman, M. Influence of ni-
cotinic acid on metabolism of cholesterol and triglycerides in man. /.
Lipid Res., 19S1, 22:24-36.
Grundy, S.M., and Vega, G.L. Influence of mevinolin on metabolism of
low density lipoproteins in primary moderate hypercholesterolemia. /.
Lipid Res., 1985, 26:1464-1475.
Grundy, S.M., and Vega, G.L. Fibric acids: effects on lipids and lipop-
rotein metabolism. Am. J. Med., 1987, 83:9-20.
Gurakar, A., Hoeg, J.M., Kostner, G., Papadopoulos, N.M., and
Brewer, H.B. Jr., Levels of lipoprotein Lp(a) decline with neomycin and nia-
cin treatment. Atherosclerosis, 1985, 57:293-301.
Gutstein, D.E., and Fuster, V. Pathophysiology and clinical
significance of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc. Res., 1999,41:323-333.
Guyton, J.R., and Capuzzi, D.M. Treatment of hyperlipidemia with
combined niacin-statin regimens. Am. J. CardioL, 1998,82:82U-84U.
Guyton, J.R., Dujovne, C.A., and Illingworth, D.R. Dual hepatic
metabolism of cerivastatin—clarifications. Am. J. CardioL, 1999, 84:497.
Guyton, J.R., Goldberg, A.C., Kreisberg, R.A., Sprecher, D.L., Super-
ko, H.R., and O'Connor, CM. Effectiveness of once-nightly dosing of
extended-release niacin alone and in combination for
hypercholesterolemia. Am. J. CardioL, 1998,82:737-743.
Haffner, S.M., Kushwaha, R.S., Foster, D.M., Applebaum-Bowden, D.,
and Hazzard, W.R. Studies on the metabolic mechanism of reduced high
density lipoproteins during anabolic steroid therapy. Metabolism, 1983,
32:413-420.
Haffner, S.M., Lehto, S., Ronnemaa, Т., Pyorala, K., and Laakso, M.
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and
in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N.
Engl. J. Med., 1998, 339:229-234.
Hasty, A.H., Linton, M.F., Brandt, S.J., Babaev, V.R., Gleaves, L.A.,
and Fazio, S. Retroviral gene therapy in apoE-deficient mice: apoE
expression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation.
Circulation, 1999,99:257'1-2576.
Heady, J.A., Morris, J.N., and Oliver, M.F. WHO clofibrate/choleste-
rol trial: clarifications. Lancet, 1992, 340:1405-1406.
Henkin, Y, Oberman, A., Hurst, D.C., and Segrest, J.R Niacin
revisited: clinical observations on an important but underutilized drug. Am. J.
Med., 1991,91:239-246.
Hobbs, H.H., Brown, M.S., and Goldstein, J.L. Molecular genetics of
the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum. Mutat.,
1992,1:445-466.
Hulley, S., Grady, D., Bush, T, Furberg, C, Herrington, D., Riggs, В.,
and Vittinghoff, E. Randomized trial of estrogen plus progestin for
secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.
JAMA, 1998, 280:605-613.
Hunninghake, D.B., Probstfield, J.L., Crow, L.O., and Isaacson, S.O.
Effect of colestipol and clofibrate on plasma lipid and lipoproteins in type
Ha hyperlipoproteinemia. Metabolism, 1981, 30:605-609.
Гиполипидемические средства
773
Hussein, О., Rosenblat, M., Schlezinger, S., Keidar, S., and Aviram, M.
Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with
altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br. J.
Clin. Pharmacol., 1997a, 44:77-84.
Hussein, O., Schlezinger, S., Rosenblat, M., Keidar, S., and Aviram, M.
Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxida-
tion after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic
effect of the drug and its binding to the LDL. Arteriosclerosis, 1997b, 128:
11-18.
Illingworth, D.R., Phillipson, B.E., Rapp, J.H., and Connor, WE.
Colestipol plus nicotinic acid in treatment of heterozygous familial hyperc-
holesterolaemia. Lancet, 1981,1:296-298.
Innerarity, T.L., Boren, J., Yamanaka, S., and Olofsson, S.-O.
Biosynthesis of apolipoprotein B48-containing lipoproteins. Regulation by novel
post-transcriptional mechanisms. /. Biol. Chem., 1996, 271:2353-2356.
Innerarity, T.L., Mahley, R.W, Weisgraber, K.H., Bersot, T.P., Kra-
uss, R.M., Vega, G.L., Grundy, S.M., Friedl, W, Davignon, J., and
McCarthy, B.J. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of
apolipoprotein В that causes hypercholesterolemia.J. Lipid Res., 1990,
31:1337-1349.
Iwaki, M., Ogiso, T, Hayashi, H., Tanino, T, and Benet, L.Z. Acute
dose-dependent disposition studies of nicotinic acid in rats. DrugMetab.
Dispos., 1996, 24:773-779.
Jin, F.Y., Kamanna, VS., and Kashyap, M.L. Niacin decreases removal
of high-density lipoprotein apolipoprotein A-1 but not cholesterol ester by
Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler.
Thromb. Vase. BioL, 1997, 17:2020-2028.
Jin, F.Y, Kamanna, VS., and Kashyap, M.L. Niacin accelerates intra-
cellular apoB degradation by inhibiting triacylglycerol synthesis in human
hepatoblastoma (HepG2) cells. Arterioscler. Thromb. Vase. BioL, 1999,19:
1051-1059.
Jones, P., Kafonek, S., Laurora, I., and Hunninghake, D. Comparative
dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovasta-
tin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES
study). Am. J. CardioL, 1998, 81:582-587.
Kane, J.R, Malloy, M.J., Tun, P., Phillips, N.R., Freedman, D.D.,
Williams, M.L., Rowe, J.S., and Havel, R.J. Normalization of low-density
lipoprotein levels in heterozygous familial hypercholesterolemia with a
combined drug regimen. N. Engl. J. Med., 1981, 304:251-258.
Kersten, S., Desvergne, В., and Wahli, W Roles of PPARs in health and
disease. Nature, 2000,405:421-424.
Kleinveld, H.A., Demacker, P.N.M., De Haan, A.F.J., and Stalenho-
ef, A.F.H. Decreased in vitro oxidizability of low-density lipoprotein in
hypercholesterolaemic patients treated with 3-hydroxy-3-methylgluta-
ryl-CoAreductase inhibitors. Eur. J. Clin. Invest., 1993,23:289-295.
Knopp, R.H. Clinical profiles of plain versus sustained-release niacin
(Niaspan) and the physiologic rationale for nighttime dosing. Am. J.
CardioL, 1998, 82:24U-28U.
Knopp, R.H., Ginsberg, J., Albers, J.J., Hoff, C, Ogilvie, J.T., War-
nick, G.R., Burrows, E., Retzlaff, В., and Poole, M. Contrasting effects of
unmodified and time-release forms of niacin on lipoproteins in hyperlipi-
demic subjects: clues to mechanism of action of niacin. Metabolism, 1985,
34:642-650.
Kosoglou, Т., Meyer, I., Musiol, В., Mellars, L., Statkevich, P.,
Miller, M.F, Soni, P.P., and Affrime, M.B. Pharmacodynamic interaction
between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and
simvastatin. Atherosclerosis, 2000, 151:135 (abstr.).
Kostner, G.M., Gavish, D., Leopold, В., Bolzano, K., Weintraub, M.S.,
and Breslow, J.L. HMG CoA reductase inhibitors lower LDL cholesterol
without reducing Lp(a) levels. Circulation, 1989,80:1313-1319.
Krieger, M., and Herz, J. Structures and functions of multiligand
lipoprotein receptors: macrophage scavenger receptors and LDL
receptor-related protein (LRP). Annu. Rev. Biochem., 1994,63:601-637.
Krieger, M., and Kozarsky, K. Influence of the HDL receptor SR-BI on
atherosclerosis. Curr. Opin. LipidoL, 1999,10:491-497.
Kuo, P.T., Wilson, A.C., Kostis, J.B., Moreyra, A.B., and Dodge, H.T.
Treatment of type III hyperlipoproteinemia with gemfibrozil to retard
progression of coronary artery disease. Am. Heart J., 1988,116:85—90.
Lacoste, L., Lam, J.Y.T., Hung, J., Letchacovski, G., Solymoss, C.B.,
and Waters, D. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the
increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation,
1995,92:3172-3177.

774
Глава 36
Laufs, U., La Fata, V, Plutzky, J., and Liao, J.K. Upregulation of en-
dothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors.
Circulation, 1998,97:1129-1135.
Law, M.R., Thompson, S.G., and Wald, NJ. Assessing possible
hazards of reducing serum cholesterol. BMJ, 1994, 308:373-379.
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary
Primary Prevention Trial results: I. Reduction in incidence of coronary
heart disease. JAMA, 1984a, 251:351-364.
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary
Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in
incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA, 1984b,
251:365-374.
Lipka, L.J., LeBeaut, A.P, Veltri, E.P., Mellars, L.E., Bays, H.L., and
Moore, RB. Reduction of LDL-cholesterol and elevation of HDL-cho-
lesterol in subjects with primary hypercholesterolemia by SCH 58235:
pooled analysis of two phase II studies. /. Am. Coll. Cardiol, 2000, 35(suppl
A):257A(abstr.).
The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
(LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with
pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of
initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1998, 339:1349-1357.
Maciejko, J.J., Holmes, D.R., Kottke, B.A., Zinsmeister, A.R.,
Dinh, D.M., and Mao, S.J.T. Apolipoprotein A-I as a marker of an-
gio-graphically assessed coronary-artery disease. N. Engl. J. Med., 1983,
309:385-389.
Maher, V.M., Brown, B.G., Marcovina, S.M., Hillger, L.A., Zhao, X.-Q.,
and Albers, J.J. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the
cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA, 1995, 274:1771-1774.
Mahley, R.W., and Ji, Z.S. Remnant lipoprotein metabolism: key
pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and
apolipoprotein E. /. Lipid Res., 1999, 40:1-16.
Malloy, M.J., Kane, J.P., Kunitake, S.T., and Tun, P. Complementarity
of colestipol, niacin, and lovastatin in treatment of severe familial
hypercholesterolemia. Ann. Intern. Med., 1987,107:616-623.
Martin-Jadraque, R., Tato, E, Mostaza, J.M., Vega, G.L., and Grun-
dy, S.M. Effectiveness of low-dose crystalline nicotinic acid in men with
low high-density lipoprotein cholesterol levels. Arch. Intern. Med., 1996,
156:1081-1088.
McKenney, J.M., Proctor, J.D., Harris, S., and Chinchili, V.M. Acom-
parison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release
niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA, 1994, 271:672-677.
Mead, J.R., Cryer, A., and Ramji, D.P. Lipoprotein lipase, a key role in
atherosclerosis? FEBSLett., 1999,462:1-6.
Miller, D.B., and Spence, J.D. Clinical pharmacokinetics of fibric acid
derivatives (fibrates). Clin. Pharmacokinet., 1998, 34:155-162.
Mosca, L., Grundy, S.M., Judelson, D., King, K., Limacher, M., Opa-
ril, S., Pasternak, R., Pearson, ТА., Redberg, R.E, Smith, S.C. Jr.,
Winston, M., and Zinberg, S. Guide to preventive cardiology for women.
AHA/ACC Scientific Statement Consensus panel statement. Circulation,
1999,99:2480-2484.
Mullin, G.E., Greenson, J.K., and Mitchell, M.C. Fulminant hepatic
failure after ingestion of sustained-release nicotinic acid. Ann. Intern.
Med., 1989,111:253-255.
Nakad, A., Bataille, L., Hamoir, V, Sempoux, C, and Horsmans, Y.
Atorvastatin-induced acute hepatitis with absence of cross-toxicity with
simvastatin. Lancet, 1999, 353:1763-1764.
Nakata, A., Nakagawa, Y., Nishida, M., Nozaki, S., Miyagawa, J.I.,
Nakagawa, T, Tamura, R., Matsumoto, K., Kameda-Takemura, K., Yamas-
hita, S., and Matsuzawa, Y. CD36, a novel receptor for oxidized
low-density lipoproteins, is highly expressed on lipid-laden macrophages in
human atherosclerotic aorta. Arterioscler. Thromb. Vase. BioL, 1999, 19:
1333-1339.
National Cholesterol Education Program. Report of the Expert Panel
on Population Strategies for Blood Cholesterol Reduction. Bethesda,
MD, NIH Publi. No. 90-3046, U.S. Department of Health & Human
Services, 1990.
National Cholesterol Education Program. Report of the Expert Panel
on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Bethesda, MD,
NIH Publi. No. 91-2732, U.S. Department of Health and Human
Services, 1991.
National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive
summary of the third report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). /. Am. Med. As-
soc, 2001, 285:2486-2497.
Neaton, J.D., Blackburn, H., Jacobs, D., Kuller, L., Lee, D.J., Sher-
win, R., Shih, J., Stamler, J., and Wentworth, D. Serum cholesterol level
and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor
Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group.
Arch. Intern. Med., 1992,152:1490-1500.
O'Driscoll, G., Green, D., and Taylor, R.R. Simvastatin, an HMG-co-
enzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1
month. Circulation, 1997,95:1126-1131.
Olsson, A.G., Pears, J.S., McKellar, J., Caplan, R.J., and Raza, A.
Pharmacodynamics of new HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522 in
patients with primary hypercholesterolaemia. Atherosclerosis, 2000, 151:
39 (abstr.).
Oram, J.F., and Vaughan, A.M. ABCA1-mediated transport of cellular
cholesterol and phospholipids to HDL apolipoproteins. Curr. Opin. Lipi-
dol, 2000,11:253-260.
Ose, L., Davidson, M.H., Stein, E.A., Kastelein, J.J. P., Scott, R.S.,
Hunninghake, D.B., Campodonico, S., Insull, W., Escobar, I.D.,
Schrott, H.G., Stepanavage, M.E., Wu, M., Tate, A.C., Melino, M.R.,
Mercuri, M., and Mitchel, Y.B. Lipid-altering efficacy and safety of
simvastatin 80 mg/day: long-term experience in a large group of patients with
hypercholesterolemia. World Wide Expanded Dose Simvastatin Study
Group. Clin. Cardiol., 2000, 23:39-46.
Pedersen, T.R., and Tobert, J.A. Benefits and risks of HMG-CoA
reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a
reappraisal. DrugSaf., 1996,14:11-24.
Physicians' Desk Reference, 54th ed. Montvale, NJ, Medical
Economics Company, 2000, p. 2022.
Physicians' Desk Reference, 55th ed. Montvale, NJ, Medical
Economics Company, 2001, pp. 843-846.
Pi-Sunyer, EX., Becker, D.M., Bouchard, C, Carleton, R.A., Col-
ditz, G.A., Dietz, W.H., Foreyt, J.P, Garrison, R.J., Grundy, S.M., Han-
sen, B.C., Higgins, M., Hill, J.O., Howard, B.V., Klesges, R.C., Kucz-
marski, R.J., Kumanyika, S., Legako, R.D., Prewitt, Т.Е., Rocchini, A.P.,
Smith, P.L., Snetselaar, L.G., Sowers, J.R., Weintraub, M.,
Williamson, D.F., and Wilson, G.T. Clinical Guidelines on the Identification,
Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The
Evidence Report. Bethesda, MD, NIH Publ. No. 98-4083, U.S. Department
of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes
of Health, 1998, pp. 58-59.
Plump, A.S., Scott, C.J., and Breslow, J.L. Human apolipoprotein A-I
gene expression increases high density lipoprotein and suppresses
atherosclerosis in the apolipoprotein E-deflcient mouse. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1994,91:9607-9611.
Pogson, G.W., Kindred, L.H., and Carper, B.G. Rhabdomyolysis and
renal failure associated with cerivastatin-gemfibrozil combination
therapy. Am. J. Cardiol., 1999, 83:1146.
The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of
aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and
low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein
coronary-artery bypass grafts. N. Engl. J. Med., 1997, 336:153-162.
Pullinger, C.R., Hennessy, L.K., Chatterton, J.E., Liu, W, Love, J.A.,
Mendel, СМ., Frost, PH., Malloy, M.J., Schumaker, V.N., and Kane, J.P.
Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new
mutation that decreases LDL receptor binding affinity. /. Clin. Invest., 1995,
95:1225-1234.
Quion, J.A.V., and Jones, PH. Clinical pharmacokinetics of
pravastatin. Clin. Pharmacokinet., 1994,27:94-103.
Raal, F.J., Pappu, A.S., Illingworth, D.R., Pilcher, G.J., Marais, A.D.,
Firth, J.C., Kotze, M.K., Heinonen, T.M., and Black, D.M. Inhibition of
cholesterol synthesis by atorvastatin in homozygous familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2000,150:421-428.
Raal, F.J., Pilcher, G.J., Illingworth, D.R., Pappu, A.S., Stein, E.A.,
Laskarzewski, P., Mitchel, Y.B., and Melino, M.R. Expanded-dose
simvastatin is effective in homozygous familial hypercholesterolaemia.
Atherosclerosis, 1997,135:249-256.
Reihner, E., Rudling, M., Stl lg, D,, Berglund, L., Ewerth, S.,
Bjrkhem, I., Einarsson, K., and Angelin, B. Influence of pravastatin, a
specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of
cholesterol. N. Engl. J Med., 1990, 323:224-228.
Ridker, P.M., Rifai, N., Pfeffer, M.A., Sacks, F.M., Moye, L.A.,
Goldman, S., Flaker, G.C., and Braunwald, E. Inflammation, pravastatin, and

the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE)
Investigators. Circulation, 1998,98:839-844.
Rosenson, R.S., and Tangney, C.C. Antiatherothrombotic properties of
statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998,279:
1643-1650.
Rubins, H.B., Robins, S.J., Collins, D., Fye, C.L., Anderson, J.W.,
Elam, M.B., Faas, F.H., Linares, E., Schaefer, E.J., Schectman, G.,
Wilt, T.J., and Wittes, J. Gemfibrozil for the secondary prevention of
coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein
cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol
Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 1999, 341:410-418.
Rubins, H.B., Robins, S.J., Collins, D., Iranmanesh, A., Wilt, T.J.,
Mann, D., Mayo-Smith, M., Faas, F.H., Elam, M.B., Rutan, G.H.,
Anderson, J.W., Kashyap, M.L., and Schectman, G. Distribution of lipids in
8,500 men with coronary artery disease. Department of Veterans Affairs HDL
Intervention Trial Study Group. Am.J. CardioL, 1995,75:1196-1201.
Sacks, EM., Pfeffer, M.A., Moye, L.A., Rouleau, J.L., Rutherford, J.D.,
Cole, T.G., Brown, L., Warnica, J.W., Arnold, J.M.O., Wun, C.-C,
Davis, B.R., and Braunwald, E. The effect of pravastatin on coronary events
after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.
Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N. Engl. J. Med.,
1996,335:1001-1009.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of
cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study DS). Lancet, 1994, 344:1383-
1389.
Schultz, J.R., Verstuyft, J.G., Gong, E.L., Nichols, A.V., and Rubin, E.M.
Protein composition determines the anti-atherogenic properties of HDL
in transgenic mice. Nature, 1993, 365:762-764.
Schwartz, M.L. Severe reversible hyperglycemia as a consequence of
niacin therapy. Arch. Intern. Med., 1993,153:2050-2052.
Segrest, J.P., Li, L., Anantharamaiah, G.M., Harvey, S.C., Liadaki, K.N.,
and Zannis, V. Structure and function of apolipoprotein A-1 and
high-density lipoprotein. Curr. Opin. Lipidol, 2000,11:105-115.
Shepherd, J., Cobbe, S.M., Ford, I., Isles, C.G., Lorimer, A.R., Mac-
Farlane, P.W., McKillop, J.H., and Packard, C.J. Prevention of coronary
heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of
Scotland Coronary Prevention Study Group. TV. Engl. J. Med., 1995,333:
1301-1307.
Shepherd, J., Packard, C.J., Bicker, S., Lawrie, T.D., and Morgan, H.G.
Cholestyramine promotes receptor-mediated low-density-lipoprotein ca-
tabolism. N. Engl. J. Med., 1980, 302:1219-1222.
Shlipak, M.G., Simon, J.A., Vittinghoff, E., Lin, F, Barrett-Connor, E.,
Knopp, R.H., Levy, R.I., and Hulley, S.B. Estrogen and progestin, lipop-
rotein(a), and the risk of recurrent coronary heart disease events after
menopause. JAMA, 2000, 283:1845-1852.
Staels, В., and Auwerx, J. Regulation of apo A-I gene expression by fib-
rates. Atherosclerosis, 1998,137:S19-S23.
Stamler, J., Wentworth, D., and Neaton, J.D. Is relationship between
serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease
continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA, 1986, 256:
2823-2828.
Stein, E.A., Illingworth, D.R., Kwiterovich, P.O. Jr., Liacouras, C.A.,
Siimes, M.A., Jacobson, M.S., Brewster, T.G., Hopkins, P., Davidson, M.,
Graham, K., Arensman, F, Knopp, R.H., DuJovne, C, Williams, C.L.,
Isaacsohn, J.L., Jacobsen, C.A., Laskarzewski, P.M., Ames, S., and Gor-
mley, G.J. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with
heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial.
JAMA, 1999,281:137-144.
Stein, E.A., Lane, M., and Laskarzewski, P. Comparison of statins in
hypertriglyceridemia. Am. J. CardioL, 1998, 81:66B-69B.
Steinberg, D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological
significance. /. BioL Chem., 1997, 272:20963-20966.
Stern, R.H., Spence, J.D., Freeman, D.J., and Parbtani, A. Tolerance
to nicotinic acid flushing. Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 50:66-70.
Tall, A.R., Jiang, X.-C, Luo, Y, and Silver, D. 1999 George Lyman
Duff memorial lecture: lipid transfer proteins, HDL metabolism, and at-
herogenesis. Arterioscler. Thromb. Vase. Bioi, 2000,20:1185-1188.
Tamai, O., Matsuoka, H., Itabe, H., Wada, Y., Kohno, K., and Imaizu-
mi, T. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodila-
tation in hypercholesterolemic humans. Circulation, 1997,95:76-82.
Tatn, E, Vega, G.L., and Grundy, S.M. Effects of crystalline nicotinic
Гиполипидемические средства
775
acid-induced hepatic dysfunction on serum low-density lipoprotein
cholesterol and lecithin cholesteryl acyl transferase. Am. J. CardioL, 1998,81:
805-807.
Thompson, G.R., Naoumova, R.P., and Watts, G.F. Role of cholesterol
in regulating apolipoprotein В secretion by the liver. /. Lipid Res., 1996,
37:439-447.
Thorp, J.M., and Waring, W.S. Modification of metabolism and
distribution of lipids by ethyl chlorophenoxyisobutyrate. Nature, 1962, 194:
948-949.
Tikkanen, M.J. Statins: within-group comparisons, statin escape and
combination therapy. Curr. Opin. Lipidol., 1996, 7:385-388.
Treasure, СВ., Klein, J.L., Weintraub, W.S., Talley, J.D., Stillabo-
wer, M.E., Kosinski, A.S., Zhang, J., Boccuzzi, S.J., Cedarholm, J.C.,
and Alexander, R.W. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on
the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N.
Engl. J. Med., 1995, 332:481-487.
van Heek, M., Farley, C, Compton, D.S., Hoos, L., Alton, K.B., Sy-
bertz, E.J., and Davis, H.R. Jr. Comparison of the activity and disposition
of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuro-
nide, SCH60663. Br. J. Pharmacol., 2000,129:1748-1754.
Vega, G.L., and Grundy, S.M. Lipoprotein responses to treatment with
lovastatin, gemfibrozil, and nicotinic acid in normolipidemic patients
with hypoalphalipoproteinemia. Arch. Intern. Med., 1994,154:73—82.
Welty, F.K., Lahoz, C, Tucker, K.L., Ordovas, J.M., Wilson, P.W., and
Schaefer, E.J. Frequency of apoB and apoE gene mutations as causes of
hypobetalipoproteinemia in the Framingham offspring population.
Arterioscler. Thromb. Vase. BioL, 1998,18:1745-1751.
West, R.J., Lloyd, J.K., and Leonard, J.V. Long-term follow-up of
children with familial hypercholesterolaemia treated with cholestyramine.
Lancet, 1980, 2:873-875.
Wetterau, J.R., Gregg, R.E., Harrity, T.W., Arbeeny, C, Cap, M.,
Connolly, E, Chu, C.-H., George, R.J., Gordon, D.A., Jamil, H., Jolibo-
is, K.G., Kunselman, L.K., Lan, S.-J., Maccagnan, T.J., Ricci, В., Yan, M.,
Young, D., Chen, Y, Fryszman, O.M., Logan, J.V.H., Musial, C.L.,
Poss, M.A., Robl, J.A., Simpkins, L.M., Slusarchyk, W.A., Sulsky, R., Ta-
unk, P., Magnin, D.R., Tino, J.A., Lawrence, R.M., Dickson, J.K. Jr.,
and Biller, S.A. An MTP inhibitor that normalizes atherogenic lipoprotein
levels in WHHL rabbits. Science, 1998, 282:751-754.
Williams, D.L., Connelly, M.A., Temel, R.E., Swarnakar, S.,
Phillips, M.C., de la Llera-Moya, M., and Rothblat, G.H. Scavenger receptor
BI and cholesterol trafficking. Curr. Opin. Lipidol., 1999,10:329-339.
Williams, J.K., Sukhova, G.K., Herrington, D.M., and Libby, P.
Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of
atherosclerotic monkeys. /. Am. Coll. CardioL, 1998, 31:684-691.
Wilson, P.W.F., D'Agostino, R.B., Levy, D., Belanger, A.M., Silbers-
hatz, H., and Kannel, W.B. Prediction of coronary heart disease using
risk-factor categories. Circulation, 1998,97:1837-1847.
Windier, E.E., Kovanen, P.T., Chao, Y-S., Brown, M.S., Havel, R.J.,
and Goldstein, J.L. The estradiol-stimulated lipoprotein receptor of rat
liver. A binding site that mediates the uptake of rat lipoproteins containing
apoproteins В and E. /. BioL Chem., 1980, 255:10464-10471.
Wiseman, S.A., Powell, J.T., Humphries, S.E., and Press, M. The
magnitude of the hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated with
variation in the low density lipoprotein receptor gene. /. Clin. Endocrinol.
Metab., 1993,77:108-112.
Witztum, J.L., Schonfeld, G., Weidman, S.W., Giese, WE., and Dilling-
ham, M.A. Bile sequestrant therapy alters the compositions of low-density
and high-density lipoproteins. Metabolism, 1979,28:221-229.
Wood, D., De Backer, G., Faergeman, O., Graham, I., Mancia, G.,
and Pyorala, K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other
Societies on coronary prevention. Eur. Heart J., 1998,19:1434—1503.
Woollett, L.A., and Dietschy, J.M. Effect of long-chain fatty acids on
low-density-lipoprotein-cholesterol metabolism. Am. J. Clin. Nutr., 1994,
60:991S-996S.
Wysowski, D.K., and Gross, T.P. Deaths due to accidents and violence
in two recent trials of cholesterol-lowering drugs. Arch. Intern. Med.,
1990,150:2169-2172.
Yamamoto, A., Yamamura, T, Yokoyama, S., Sudo, H., and Matsuza-
wa, Y Combined drug therapy—cholestyramine and compactin—for
familial hypercholesterolemia. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. ToxicoL, 1984,
22:493-497.

776
Глава 36
Young, S.G., and Fielding, CJ. The ABCs of cholesterol efflux. Nat.
Genet., 1999,22:316-318.
Yuan, J., Tsai, M.Y., and Hunninghake, D.B. Changes in composition
and distribution of LDL subspecies in hypertriglyceridemic and hyperc-
holesterolemic patients during gemfibrozil therapy. Atherosclerosis, 1994,
110:1-11.
Zhu, Y., Statkevich, P., Schuessler, D., Maxwell, S.E., Patrick, J., Ko-
soglou, Т., and Batra, V. Pharmacokinetics of ezetimibe in rats, dogs and
humans. AAPSPharm. ScL, 2000,2(suppl). Available at: http://www.phar-
msci.org/scientificjournals/pharmsci/am abstracts/2000/1101 .html.
Accessed February 14, 2001.
Книги и обзорные статьи
Assmann, G., von Eckardstein, A., and Brewer, H.B. Jr. Familial ana-
lphalipoproteinemia: Tangier disease. In, The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease, 8th ed. Vol. 2. (Scriver, C.R., Beaudet, A.L.,
Sly, W.S., Valle, D., Childs, В., Kinzler, K.W., and Vogelstein, В., eds.)
New York, McGraw-Hill, 2001, pp. 2937-2960.
Berg, K. Lp(a) lipoprotein: an overview. Chem. Phys. Lipids, 1994,
67/68:9-16.
Breslow, J.L. Insights into lipoprotein metabolism from studies in tran-
sgenic mice. Annu. Rev. Physiol, 1994, 56:797-810.
Brown, M.S., and Goldstein, J.L. Sterol regulatory element binding
proteins (SREBPs): controllers of lipid synthesis and cellular uptake.
Nutr. Rev., 1998, 56:S1-S3.
Castelli, W.P. The folly of questioning the benefits of cholesterol
reduction. Am. Fam. Physician, 1994,49:567-574.
Durrington, P.N., and Illingworth, R. Lipid-lowering drugs: who gets
what? Curr. Opin. Lipidoi, 1998,9:289-294.
Ernst, E., and Resch, K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a
meta-analysis and review of the literature. Ann. Intern. Med., 1993, 118:
956-963.
Fanner, J.A., and Gotto, A.M. Jr. Antihyperlipidaemic agents. Drug
interactions of clinical significance. DrugSaf., 1994,11:301-309.
Figge, H.L., Figge, J., Souney, P.F., Mutnick, A.H., and Sacks, F. Ni-
cotinic acid: a review of its clinical use in the treatment of lipid disorders.
Pharmacotherapy, 1988, 8:287-294.
Ginsberg, H.N., and Goldberg, I.J. Disorders of lipoprotein
metabolism. In, Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. (Fauci, A.S.,
Braunwald, E., Isselbacher, K.J., Wilson, J.D., Martin, J.B., Kasper, K.L.,
Hauser, S.L., and Longo, D.L., eds.)McGraw-Hill, New York, 1998,
pp. 2138-2149.
Grundy, S.M. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the
metabolic syndrome. Am. J. Cardioi, 1998a, 8Ы8В-25В.
Grundy, S.M. Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy.
Circulation, 1998b, 97:1436-1439.
Hebert, PR., Gaziano, J.M., Chan, K.S., and Hennekens, C.H.
Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An
overview of randomized trials. JAMA, 1997, 278:313-321.
Illingworth, D.R. Fibric acid derivatives. In, Drug Treatment of Hyper-
lipidemia. (Rifkind, B.M., ed.) New York, Marcel Dekker, 1991, pp.
103-138.
Illingworth, D.R., and Durrington, P.N. Dyslipidemia and
atherosclerosis: how much more evidence do we need? Curr. Opin. Lipidoi., 1999,
10:383-386.
Krieger, M. Charting the fate of the 'good cholesterol': identification
and characterization of the high-density lipoprotein receptor SR-BI. Annu.
Rev. Biochem., 1999, 68:523-558.
Mahley, R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with
expanding role in cell biology. Science, 1988, 240:622-630.
Mahley, R.W., and Huang, Y. Apolipoprotein E: from atherosclerosis to
Alzheimer's disease and beyond. Curr. Opin. Lipidoi., 1999,10:207-217.
Mahley, R.W., and Rail, S.C. Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid
transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet, 2000,1:507-537.
Mahley, R.W., and Rail, S.C. Jr. Type HI hyperlipoproteinemia (dysbeta-
lipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal
lipoprotein metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease, 8th ed. Vol. 2. (Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., Valle, D.,
Childs, В., Kinzler, K.W., and Vogelstein, В., eds.)New York, McGraw-Hill,
2001, pp. 2835-2862.
Mahley, R.W., Weisgraber, K.H., and Farese, R.V. Jr. Disorders of lipid
metabolism. In, Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. (Wilson, J.D.,
Foster, D.W., Kronenberg, H.M., and Larsen, PR., eds.)Philadelphia,
Saunders, 1998, pp. 1099-1153.
Reaven, G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease.
Physiol. Rev., 1995, 75:473-486.
Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N. Engl. J. Med.,
1999,340:115-126.
Rossen, R.D. HMG-CoA reductase inhibitors: a new class of
anti-inflammatory drugs? /. Am. Coll. Cardioi., 1997, 30:1218-1219.
Thompson, G.R., and Barter, P.J. Clinical lipidology at the end of the
millennium. Curr. Opin. Lipidoi., 1999,10:521-526.
Watts, G.F., and Dimmitt, S.B. Fibrates, dyslipoproteinaemia and
cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidoi., 1999,10:561-574.

ЧАСТЬ VI
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ
37 В. Хоогерверф, /7. Пашрича
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ПОВЫШЕННОЙ
КИСЛОТНОСТИ ЖЕЛУДОЧНОГО
СОДЕРЖИМОГО, РЕФЛЮКС-
ЭЗОФАГИТЕ И ЯЗВЕННОЙ
БОЛЕЗНИ
Соляная кислота и активируемый ею пепсин играют
ключевую роль в патогенезе ряда заболеваний, включая реф-
люкс-эзофагит, язвенную болезнь, лекарственные и
стрессовые язвы, синдром Золлингера—Эллисона и неязвенную
диспепсию. Очевидно, симптомы этих болезней в
большинстве случаев обусловлены повреждающим действием
соляной кислоты, поэтому лечение основано на снижении
кислотности желудочного содержимого, хотя оно обычно и не
влияет на причину болезни.
Язвенная болезнь известна с античных времен. Вероятно,
первое ее описание вырезано на колоннах храма Асклепия в
Эпидавре (IV век до н. э.): «Мужчина с язвой в желудке...
погрузившись в сон, увидел, что бог приказывает своим
ученикам схватить и держать его, чтобы разрезать желудок. Он
побежал, но был пойман и привязан к дверному кольцу. Затем
Асклепий раскрыл его желудок, вырезал язву, зашил рану и
развязал путы». Многие знаменитости страдали от
диспепсии и язвенной болезни, в том числе римский император
Марк Аврелий, по мнению некоторых историков умерший от
прободной язвы (его врачом был не кто иной, как Гален).
В VII веке Павел из Эгины открыл способ лечения язвы путем
нейтрализации соляной кислоты, начав использовать смесь
самосской и лемносской глин и молока и предвосхитив
появление антацидов в середине XXвека (Smith and Rivers, 1953).
Достигнуты большие успехи в изучении патогенеза и
лечении язвенной болезни; к последним важнейшим
достижениям следует отнести открытие Helicobacterpylori и
ингибиторов W,1С-АТФазы. Установлено, что уничтожение
микроба ускоряет заживление язвы и в большинстве
случаев предотвращает рецидив. Ингибиторы Н+, 1С-АТФазы
почти полностью подавляют секрецию соляной кислоты,
благодаря чему они стали препаратами выбора для лечения
эрозивного эзофагита и язвенной болезни. Конечно, и в этой
области медицины остаются нерешенные вопросы, но
можно говорить, что основные трудности уже позади.
Физиология секреции соляной кислоты
Секреция соляной кислоты — сложный и непрерывный
процесс, подверженный как нервной, так и гуморальной
(эндокринной и паракринной) регуляции. Передатчиком нервных
влияний служит ацетилхолин, эндокринных и паракринных —
Соответственно гастрин и гистамин. Общим конечным путем
всех этих влияний служит выделение ионов Н+ обкладочными
клетками, расположенными в дне и теле желудка (рис. 37.1). На
базолатеральной мембране этих клеток располагаются
рецепторы ацетилхолина (М3-холинорецепторы), гистамина (Н2-ре-
цепторы) и гастрина (холецистокининовые ССКв-рецепторы).
Их основные внутриклеточные посредники — цАМФ (для
гистамина) и ионы Са2+ (для гастрина и ацетилхолина) — в итоге
активируют Н+,К+-АТФазу («протонный насос»). Этот белок,
состоящий из двух субъединиц (большой а и малой C), создает
максимальный градиент ионов, описанный у позвоночных: рН
внутри обкладочных клеток составляет около 7,3, а в их
канальцах достигает 0,8.
Основные структуры ЦНС, отвечающие за стимуляцию
желудочной секреции, — это заднее ядро блуждающего нерва,
гипоталамус и ядро одиночного пути. Считается, что именно
нервными влияниями обусловлено повышение секреции соляной
кислоты в ответ на вид, запах, вкус или мысли о пище (мозговая фаза
желудочной секреции). Волокна от заднего ядра блуждающего
нерва достигают желудка в составе соответствующих нервов и
образуют синапсы на постганглионарных интрамуральных
нейронах. Ацетилхолин, выделяемый этими нейронами,
непосредственно стимулирует секрецию соляной кислоты путем
активации М3-холинорецепторов обкладочных клеток. Кроме того,
ацетилхолин влияет на обкладочные клетки за счет стимуляции
энтерохромаффиноподобных клеток дна желудка, выделяющих
гистамин, и G-клетокантрального отдела, выделяющих гастрин.
Ключевую роль в регуляции секреции соляной кислоты
играет гистамин, действующий на Н2-рецепторы обкладочных
клеток. Стимулы, вызывающие выделение гистамина,
разнообразны. Как уже говорилось, гистамин представляет собой пара-
кринный фактор: выделяясь энтерохромаффиноподобными
клетками, он диффундирует к ближайшим обкладочным
клеткам (обычно эти клетки находятся непосредственно рядом с
энтерохромаффиноподобными). Возможно, гистамин играет роль
конечного эффектора всех сигналов, стимулирующих
секрецию соляной кислоты; как бы то ни было, его ключевую роль в
этом процессе убедительно доказывает эффективность Н2-бло-
каторов. Энтерохромаффиноподобные клетки —
единственный источник гистамина в желудке.
Гастрин содержится главным образом в G-клетках антраль-
ного отдела желудка. Его секрецию также вызывают многие
факторы, в том числе центральные влияния, местные влияния
(растяжение желудка) и некоторые компоненты пищи. Гастрин
вызывает секрецию соляной кислоты в основном
опосредованно, стимулируя выброс гистамина; определенное значение имеет
и прямое действие на обкладочные клетки.
Соматостатин, содержащийся в d-клетках антрального
отдела, способен подавлять секрецию гастрина по паракринному
механизму, однако его роль в торможении секреции соляной
кислоты до конца не установлена. Есть данные, что при
инфекции, вызванной Helicobacter pylori, уменьшается число d-кле-
ток, что может вести к гиперсекреции гастрина.
Защита желудка от соляной кислоты. Механизмов этой защиты
несколько: к ним относятся плотные контакты между клетками
эпителия, покрывающий эти клетки слой слизи, выделение в
этот слой бикарбоната, образование в слизистой желудка про-
стагландинов. Простагландины Е2 и 12 (простациклин)
подавляют секрецию соляной кислоты, действуя на ЕР3-рецепторы
777

778
Глава 37
обкладочных клеток (см. ниже). Кроме того, простагландины
усиливают кровоток в слизистой, секрецию слизи и бикарбоната.
Лекарственные средства
На рис. 37.1 представлены точки приложения
препаратов, используемых при болезнях, сопряженных с
повреждающим действием соляной кислоты. Основное
значение в настоящее время имеют ингибиторы Н+,К+-АТФа-
зы и Н2-блокаторы.
Ингибиторы Н\К+-АТФазы
Строение и фармакодинамика. Ингибиторы Н+,К+-АТФа-
зы (омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол) —
наиболее активные блокаторы секреции соляной
кислоты и наиболее эффективные средства для лечения
язвенной болезни, в последнее десятилетие нашедшие
широкое применение во всем мире. Это производные а-пири-
динилметилсульфинилбензимидазола с различными
заместителями в пиридиновом и бензимидазольном
фрагментах, близкие по фармакологическим свойствам. Все
препараты этой группы являются неактивными
предшественниками, активирующимися в кислой среде. Они
попадают через кровь в обкладочные клетки и, будучи
слабыми основаниями, накапливаются в секреторных
канальцах, в кислой среде которых происходит
активация препаратов с образованием сульфенамидов и суль-
феновых кислот (рис. 37.2). Благодаря сродству к сульф-
гидрильным группам эти метаболиты ковалентно
связываются с остатками цистеина, входящими во
внеклеточный домен Н+,К+-АТФазы. Так, связывание с Цис813
вызывает необратимую инактивацию Н+,К+-АТФазы и
прекращает секрецию ионов Н+. Лечебные дозы
ингибиторов Н+,К+-АТФазы (например, омепразол, 20 мг/сут в
течение 1 нед) подавляют секрецию соляной кислоты
более чем на 95%. Секреция возобновляется лишь после
встраивания в мембрану новых молекул Н+,К+-АТФазы.
Кроме того, омепразол избирательно ингибирует карбо-
ангидразу слизистой желудка, что также способствует
снижению кислотности желудочного содержимого.
Фармакокинетика. При низком рН ингибиторы Н+,К+-АТФазы
разрушаются, и поэтому их выпускают в кислотоустойчивой
оболочке — в таблетках (пантопразол и рабепразол) или
гранулах, покрытых желатиновой капсулой (омепразол и
лансопразол). Гранулы растворяются только в щелочной среде
кишечника, что предотвращает разрушение препарата в кислой среде
пищевода и желудка. Ингибиторы Н+,К+-АТФазы быстро
всасываются, в значительной степени связываются с белками плазмы и
окисляются микросомальными ферментами печени, особенно
изоферментами НС 19 и IIIA4 цитохрома Р450. Их метаболиты
Гас щин йй-холйноблс-каторы 1ШШ
АХ
Ингибиторы Н+Д+-АТФазы
нпвс
Арахидо*-ювйя
\ fvt-ХОЛИНО-
Ш/юкаторы
Y
Ы+ к- ¦ "Антациды
Препараты висмута,
метронидазоп,
тетрациклин,
Сукральфат,
карбеноксолон
Слизистая ^ Просвет
желудка
Рисунок 37.1. Физиология и фармакология желудочной секреции. Представлены взаимоотношения между энтерохромаффинопо-
добными клетками, выделяющими гистамин, обкладочными клетками, образующими соляную кислоту, и эпителием, который
вырабатывает слизь и ионы бикарбоната, обеспечивая защиту слизистой. Черными стрелками обозначены стимулирующие (+) и
тормозные (-) регуляторные влияния; пунктирными стрелками — действие препаратов, имитирующее или усиливающее
физиологические эффекты; серыми линиями с крестиками — блокирующее действие препаратов. Названия препаратов, применяемых
для лечения язвенной болезни, набраны полужирным. 1 — преганглионарные парасимпатические нейроны, 2 — постганглионар-
ные парасимпатические нейроны. АХ — ацетилхолин, ПГЕ2 — простагландин Е2, ПП2 — простациклин, ЭХП — энтерохромаффи-
ноподобная клетка, ССКВ — рецепторы гастрина (холецистокининовые ССКв-рецепторы), ЕР3 — ЕР3-рецепторы, Н — гистаминовые
рецепторы, М — М-холинорецепторы, N — N-холинорецепторы.

выводятся с мочой и калом в виде сульфатов. Т1/2 ингибиторов
Н+,К+-АТФазы составляет 1—2 ч, но продолжительность
действия намного дольше (см. ниже). ХПН и цирроз печени не ведут к
накоплению препаратов при приеме 1 раз в сутки. Однако при
тяжелом поражении печени элиминация лансопразола
существенно замедляется, что может потребовать снижения дозы.
Необходимость приема внутрь затрудняет назначение
ингибиторов Н+,К+-АТФазы тяжелым больным с нарушенным
глотанием. В таких случаях прибегают к в/в введению Н2-бло-
каторов, но с появлением инъекционных форм ингибиторов
Н+,К+-АТФазы положение может измениться. Первой из таких
форм, одобренных в США, стал инъекционный препарат пан-
топразола, сравнительно более устойчивого в кислой среде.
При однократном в/в введении в дозе 80 мг он снижает
секрецию соляной кислоты на 80—90% в течение часа и действует до
21ч. Таким образом, в/в введение таких препаратов 1 раз в
сутки (в дозах, сходных с пероральными) может быть достаточным
Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни
779
для подавления желудочной секреции. Эффективность
ингибиторов Н+,К+-АТФазы в подобных случаях требует
дальнейшего изучения; вероятно, они окажутся не хуже Н2-блокаторов
или превзойдут их.
Поскольку ингибиторы Н+,К+-АТФазы активируются в
кислой среде, их нужно принимать перед едой или вместе с едой,
так как пища стимулирует выработку соляной кислоты.
Совместное назначение препаратов, снижающих кислотность
(например, Н2-блокаторов), ослабляет действие ингибиторов
Н+,К+-АТФазы. Поскольку не все молекулы Н+,К+-АТФазы и
обкладочные клетки работают одновременно, максимальный
эффект достигается лишь после нескольких приемов
препарата. При назначении 1 раз в сутки для постоянного уровня инги-
бирования (около 70% Н+,К+-АТФазы) требуется 2—5 сут
(Sachs, 2000). Ускорить этот процесс позволяет более частый
ОСН3
Лансопразол
ОСНз
Омепразол
ОСН3
Рабепразол
Пантопразол
Б Сульфенамид
ОСН;
Сульфеновая кислота
ОСН3
S"OH
ОСН3
S—S—Фермент
ОСН3
Комплекс фермент—ингибитор
Рисунок 37.2. Ингибиторы Н+,К+-АТФазы. А. Химическое строение. Б. Активация омепразола в кислой среде канальцев обкладоч-
ных клеток (другие препараты активируются также). Сульфенамиды ковалентно связываются с сульфгидрильными группами
внеклеточного домена Н+,К+-АТФазы и ингибируют его.

780
Глава 37
прием препарата — 2 раза в сутки. Поскольку активные
метаболиты связываются с Н+,К+-АТФазой необратимо, действие
ингибиторов Н+,К+-АТФазы длится не менее 1 —2 сут, пока не
образуются новые молекулы этого белка, и мало зависит от их Т^2-
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы угнетают микросомальные ферменты
печени, замедляя метаболизм бензодиазепинов, варфарина, фе-
нитоина и многих других препаратов. Описаны осложнения
при одновременном назначении дисульфирама. Побочные
эффекты ингибиторов Н+,К+-АТФазы минимальны: возможны
тошнота, боль в животе, запор, метеоризм и понос, изредка
встречаются подострая миопатия, артралгия, сыпь и
головная боль.
Длительное лечение омепразолом нарушает всасывание
витамина В |2, но не ясно, возникает ли клинически значимый
дефицит этого витамина. В 5—10% случаев существенно
повышается сывороточная концентрация гастрина (> 500 нг/л). Гаст-
рин служит фактором роста для эпителия, и существует
опасение, что гипергастринемия способна стимулировать рост
различных опухолей ЖКТ. У крыс, длительно получавших
ингибиторы Н+,К+-АТФазы, возникала стойкая гипергастринемия с
гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток и карцино-
идами желудка, что вызвало тревогу по поводу возможности
аналогичных осложнений у людей. Риск гиперплазии
энтерохромаффиноподобных клеток на фоне длительного приема
ингибиторов Н+,К+-АТФазы и ее клиническое значение остаются
предметом дискуссии. Эти препараты применяются уже более
15 лет, и новых данных, серьезно ставящих под сомнение их
безопасность, пока не появилось (Klinkenberg-Knol et al., 1994;
Kuipers and Meuwissen, 2000). Таким образом, нет оснований
следить за концентрацией гастрина у больных, получающих
ингибиторы Н+,К+-АТФазы, и отменять эти препараты при ее
повышении. Заметим, что гипергастринемия может вести к
рикошетной гиперхлоргидрии после отмены лечения.
Данных о тератогенном действии ингибиторов Н+,К+-АТФа-
зы в I триместре беременности не получено, и все же назначать
их беременным следует с осторожностью.
Применение (подробнее см. ниже). Ингибиторы Н+,К+-
АТФазы назначают главным образом для лечения реф-
люкс-эзофагита (при неэффективности Н2-блокаторов и
осложнениях) и язвенной болезни, а также при синдроме
Золлингера—Эллисона.
Н2-блокаторы
С открытия Н2-блокаторов Блэком в 1970 г. начался
современный этап медикаментозного лечения язвенной
болезни, до этого заключавшегося главным образом в
нейтрализации соляной кислоты в просвете желудка
(Black, 1993; Feldmanand Burton, 1990a, b). Благодаря
исключительной безопасности Н2-блокаторы в итоге стали
продаваться без рецепта. Впрочем, постепенно их
вытесняют еще более эффективные, хотя и более дорогие
ингибиторы Н+,К+-АТФазы.
Строение и фармакодинамика. В США применяются
четыре Н2-блокатора: циметидин, ранитидин, фамотидин и
низатидин (рис. 37.3). Различия в их строении влияют на
лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, но
мало отражаются на эффективности. Н2-блокаторы
уменьшают секрецию соляной кислоты, конкурируя с гнета -
мином за Н2-рецепторы базолатеральной мембраны об-
кладочных клеток.
Н2-блокаторы угнетают прежде всего базальную
секрецию соляной кислоты, но существенно снижают и
стимулированную секрецию (в ответ на прием пищи,
введение гастрина, гипогликемию или раздражение блуждаю-
CH2CH2NH2
Гистамин
CH3 CH2SCH2CH2N=CNHCH3
/—\ HN—C?N
Циметидин
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
CHNO2
SH2SCH2CH2CNH2
N
N=C(NH2J
Фамотидин
SH2SCH2CH2NHCNHCH3
Г\ NSO2NH2
SN
CH2N(CH3J
Низатидин
Рисунок 37.3. Гистамин и Н2-блокаторы.
щего нерва). Соответственно, они лучше подходят для
подавления ночной секреции. Заметим, что заживление
язвы двенадцатиперстной кишки больше зависит как раз
от ночной секреции, и таким больным достаточно
назначить Н2-блокатор 1 раз в сутки на ночь (после ужина). У
некоторых больных рефлюкс-эзофагитом, получающих
ингибиторы Н+,К+-АТФазы, сохраняется ночная
секреция соляной кислоты, и в этих случаях может помочь
добавление Н2-блокатора на ночь.
Фармакокинетика (табл. 37.1 и Приложение И). Н2-блокаторы
быстро всасываются после приема внутрь; максимальная сыво-
Таблица 37.1. Сравнительная характеристика Н2-блокато-
ров
Показатель
Биодоступность, %
Активность,
относительные единицы
Т,/2, ч
Длительность
действия, ч
Ингибирование ци-
тохрома Р450

Циметидин
80
1
1,5-2,3
6
1

Ранитидин
50
5-10
1,6-2,4
8
0,1

Фамотидин
40
32
2,5-4
12
0

Низатидин
>90
5-10
1,1-1,6
8
0
Wolfe and Sachs, 2000.

роточная концентрация достигается через 1—3 ч. В отличие от
ингибиторов Н+,К+-АТФазы, они мало связываются с белками
плазмы и лишь на 10—35% метаболизируются в печени.
Исходные вещества и их метаболиты выводятся почками путем клу-
бочковой фильтрации и канальцевой секреции. При
сниженной СКФ дозы Н2-блокаторов следует уменьшать (рис. 37.4).
Гемодиализ и перитонеальный диализ удаляют лишь очень
небольшую часть этих препаратов. Болезни печени сами по себе
не требуют снижения доз, но это необходимо в тяжелых
случаях, когда одновременно нарушается функция почек.
Н2-блокаторы применяются внутрь, в/в и в/м. В/в введение
быстро создает терапевтическую сывороточную концентрацию,
которая сохраняется несколько часов D—5 ч для циметидина,
6—8 ч для ранитидина и 10— 12 ч для фамотидина). Н2-блокато-
ры можно вводить струйно или путем длительной инфузии
(табл. 37.2).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Риск
побочных эффектов не превышает 3%, обычно они
незначительные (понос, головная боль, сонливость, утомляемость, миал-
гия, запор). Реже, в основном на фоне в/в введения, возникают
более тяжелые осложнения со стороны ЦНС (оглушенность,
делирий, галлюцинации, дизартрия, сильная головная боль).
Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы и нарушает
гидроксилирование эстрадиола цитохромом Р450, что может
вызывать гинекомастию у мужчин и галакторею у женщин;
описаны случаи олигозооспермии и обратимой импотенции.
Обычно эти явления возникают при длительном лечении
высокими дозами циметидина. Возможно угнетение кроветворения,
в том числе тромбоцитопения. Н2-блокаторы проникают через
плаценту и выводятся с молоком. Сведений о тератогенных
свойствах Н2-блокаторов нет, но при беременности их надо
использовать с осторожностью. Все препараты, снижающие
кислотность желудочного содержимого, могут нарушать
всасывание Н2-блокаторов, уменьшая их биодоступность (см. ниже).
Лекарственные взаимодействия свойственны главным
образом циметидину, поэтому предпочтение часто отдают его
аналогам. Циметидин сильнее других Н2-блокаторов ингибирует
цитохром Р450 (табл. 37.1), из-за чего может нарушать метабо-
600-
500-
400-
Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни
781
i
300-
1
о 200-
I
5 100-
20 40 60 80
СКФ, мл/мин
,-0
100
Рисунок 37.4. Влияние СКФ на клиренс циметидина и
коррекция его дозы при почечной недостаточности. Atkinson and Craig,
1990.
Таблица 37.2. В/в введение Н2-блокаторов
Циметидин Ранитидин Фамотидин
Струйное 300 мг 50 мг 20 мг
введение каждые 6—8 ч каждые 6—8 ч каждые 12 ч
Длительная 37,5-100 6,25-12,5 1,7-2,1
инфузия мг/ч мг/ч мг/ч
лизм и повышать сывороточные концентрации препаратов,
выступающих субстратами цитохрома Р450, включая варфарин,
фенитоин, некоторые р-адреноблокаторы, хинидин, кофеин,
трициклические антидепрессанты, теофиллин, хлордиазепок-
сид, карбамазепин, метронидазол, антагонисты кальция и
производные сульфанилмочевины. Циметидин ингибирует кана-
льцевую секрецию прокаинамида, повышая сывороточную
концентрацию этого препарата и его активного метаболита N-аце-
тилпрокаинамида. Особая осторожность нужна при сочетании
циметидина с другими препаратами, метаболизм которых он
может нарушать, а также при его назначении пожилым со
сниженной СКФ.
Применение (подробнее см. ниже). Основные показания
к Н2-блокаторам — язвенная болезнь, неосложненный
рефлюкс-эзофагит и профилактика стрессовых язв
Препараты простагландинов
Строение и фармакодинамика. Основные простагланди-
ны, синтезируемые слизистой желудка, — это Е2 и 12
(простациклин). Связываясь с ЕР3-рецепторами обкла-
дочных клеток, они снижают активность аденилатцик-
лазы и концентрацию цАМФ, благодаря чему подавляют
секрецию соляной кислоты (гл. 26). Простагландин Е2
защищает слизистую желудка также за счет повышения
секреции слизи и бикарбоната и усиления кровотока,
но основное значение придают снижению кислотности
(Wolfe et al., 1999). Хотя у животных простагландин Е2
может оказывать защитное действие в дозах,
недостаточных для подавления секреции, у человека подобный
эффект не подтвержден. Поскольку НПВС ингибируют
синтез простагландинов, синтетические аналоги
последних — логичный способ уменьшить повреждающее
действие НПВС на слизистую желудка. Мызопростол A5-де-
зокси-16-гидрокси-16-метилпростагландин Е,) —
синтетический аналог простагландина Е, с метоксигруппой
у С-1 (она повышает активность и длительность
действия), гидроксигруппой у С-16 вместо С-15 и
добавлением метильной группы (что повышает активность
препарата при приеме внутрь и длительность действия, а также
ослабляет побочные эффекты). Мизопростол вызывает
дозозависимое подавление желудочной секреции; 100—
200 мкг снижают базальную секрецию соляной кислоты
на 85—95%, а секрецию во время еды — на 75—85%.
Фармакокинетика. Мизопростол быстро всасывается, при
первом прохождении через печень большая его часть гидролизуется
до мизопростоловой кислоты, основного активного метаболита.
Отчасти этот процесс может протекать в обкладочных клетках.
Угнетение желудочной секреции начинается через 30 мин после
однократного приема препарата, достигает пика через 1—1,5 ч и
длится до 3 ч. Пища и антациды замедляют всасывание мизо-
простола; при этом максимальная сывороточная концентрация
мизопростоловой кислоты становится меньше и достигается
позже. Эта кислота выводится в основном с мочой, Т1/2
составляет 20—40 мин.
Побочные эффекты. Это в первую очередь понос, возникающий
примерно у 30% больных и иногда сопровождаемый
спастической болью в животе. Риск поноса зависит от дозы; этот
побочный эффект возникает примерно через 2 нед от начала лечения
и нередко самостоятельно проходит в течение 1 нед. Иногда
понос бывает достаточно тяжелым и требует отмены лечения.
Возможны обострения хронических воспалительных заболеваний
кишечника (гл. 39), поэтому таким больным препарат
противопоказан. Мизопростол противопоказан при беременности, так как
повышает сократимость матки и может вызвать
самопроизвольный аборт.

782
Глава 37
Применение. Мизопростол одобрен ФДА для
предотвращения повреждающего действия НПВС на слизистую
желудка.
Сукральфат
Строение и фармакодинамика. Повреждающее действие
соляной кислоты усугубляется пепсином, который гид-
ролизует белки слизистой, способствуя появлению
эрозий и язв. Действие пепсина блокируют сульфаты
полисахаридов. Сукральфат (октасульфат сахарозы с
включением гидроксида алюминия) в кислой среде (рН < 4) по-
лимеризуется, образуя вязкий липкий гель,
обволакивающий эпителий и, в особенности, участки изъязвления
слизистой. При однократном приеме препарат действует
6 ч. Кроме защиты слизистой от пепсина, он может
оказывать дополнительные эффекты, включая стимуляцию
синтеза простагландинов и эпидермального фактора
роста. Сукральфат связывает желчные кислоты, и
некоторые назначают его при эзофагите и гастрите, патогенез
которых связывают с рефлюксом желчи (впрочем, само
существование таких болезней остается спорным). В
последние годы значение сукральфата заметно снизилось.
Его по-прежнему можно использовать для
профилактики стрессовых язв (см. ниже): возможно, это сопряжено с
меньшим риском больничной пневмонии, чем
подавление секреции соляной кислоты, способствующее росту
бактерий в желудке.
Так как сукральфат активируется в кислой среде, его
назначают натощак, за 1 ч до еды; в течение 30 мин до и после
приема сукральфата не следует принимать антациды.
Побочные эффекты. Чаще всего возникает запор (у 2%
больных). Небольшое количество алюминия может всасываться,
поэтому при ХПН, когда повышен риск отравления алюминием,
сукральфат назначают с осторожностью. У таких больных
сукральфат нельзя сочетать с антацидами, содержащими
алюминий. Обволакивая слизистую желудка, сукральфат может
нарушать всасывание и снижать биодоступность других препаратов,
включая фенитоин, дигоксин, циметидин, кетоконазол и фтор-
хинолоны, поэтому его назначают хотя бы через 2 ч после
приема перечисленных препаратов.
Антациды
Эти традиционные средства редко входят в современные схемы
лечения, так как существуют более эффективные и удобные
препараты. Однако больные в ряде случаев продолжают
прибегать к антацидам, поэтому врач должен быть знаком с их
фармакологией. Эффективность антацида зависит от скорости его
растворения, гидрофильности, концентрации оснований,
физиологических свойств катиона и присутствия пищи в желудке
(табл. 37.3). Бикарбонат натрия NaHCO3 весьма гидрофилен и
быстро всасывается, создавая лишь алкалоз и гипернатриемию.
Карбонат кальция СаСО3 способен быстро (в зависимости от
размера и структуры частиц) нейтрализовать соляную кислоту,
но вместе с тем вызывает метеоризм, отрыжку и изжогу.
Сочетание гидроксидов магния и алюминия обеспечивает достаточно
быструю и стойкую нейтрализацию кислоты. Магалдрат
(основный сульфат магния—алюминия) в кислой среде желудка быстро
разлагается на Mg(OHJ и А1(ОНK, которые благодаря плохому
всасыванию дают стойкий буферный эффект при
сбалансированном влиянии на моторику кишечника. Во многие антациды
добавляют поверхностно-активное вещество симетикон — пено-
гаситель, уменьшающий желудочно-пищеводный рефлюкс.
Пища сама по себе приблизительно на 1 ч повышает рН
примерно до 5 и продлевает действие антацидов на 2 ч.
Ощелачивание желудочного содержимого усиливает моторику желудка за
счет выброса гастрина. Ионы А13+ расслабляют гладкие мышцы
желудка, замедляя его опорожнение и вызывая запор, тогда как
ионы Mg2+ оказывают обратное действие. Сочетание Mg(OHJ
и А1(ОНK почти не влияет на опорожнение желудка и моторику
кишечника. СаСО3 способен усиливать секрецию и выпадать в
осадок, поэтому его влияние на моторику ЖКТ
непредсказуемо. Выделение СО2 при распаде карбоната и бикарбоната
вызывает отрыжку, возможны тошнота, метеоризм и повышенное
Таблица 37.3.
Препарат
Сравнительная характеристика антацидов
Состав 1 таблетки
А1(ОНK Mg(OHJ
или 5 мл суспензии,
СаСО3
мг
Симетикон
Количество

нейтрализуемой кислоты,
ммоль
Таблетки
Алюминия гидроксид/магния гидро-
ксид/симетикон
400
400
30
21
Кальция карбонат
Магния гидроксид/кальция карбонат
Магалдрат/симетикон
Магния гидроксид/кальция карбонат
Кальция карбонат
Суспензии
Алюминия гидроксид/магния гидро-
ксид/симетикон
Алюминия гидроксид/магния гидро-
ксид/симетикон
Алюминия гидроксид/магния гидро-
ксид
Магния гидроксид
Алюминия гидроксид/магния гидро-
ксид/симетикон
Магалдрат/симетикон
—
—
Магалдрат, 1080
—
—
400
500
600
0
400
—
150
—
ПО
— •
400
450
300
400
400
Магалдрат, 1080
600
350
20
550
750
0
0
0
0
0
—
—
30
—
—
30
40
0
0
40
40
И
12
14
15
24
28
28
14
25
30

отхождение газов. Отрыжка может усугубить желудочно-пище-
водный рефлюкс.
Антациды покидают пустой желудок примерно за 30 мин,
степень их всасывания различна: у препаратов алюминия,
кальция и магния она ниже, у NaHCO3 — выше. При нормальной
функции почек небольшое накопление А13+ и Mg2+ не опасно,
но в условиях почечной недостаточности алюминий усугубляет
остеопороз, энцефалопатию и проксимальную миопатию.
Ионы Са2+ всасываются примерно на 15%; в норме это вызывает
лишь преходящую гиперкальциемию, но при ХПН прием даже
3—4 г СаСО3 в сутки небезопасен. Всасывание NaHCO3
сопровождается алкалозом. Другие антациды также могут вызывать
алкалоз, так как из-за нейтрализации ими соляной кислоты
собственный бикарбонат не расходуется и всасывается. При
нормальной функции почек все эти нарушения
кислотно-щелочного равновесия обычно преходящи и не имеют
клинического значения. В прошлом при язвенной болезни
использовали высокие дозы NaHCO3 и СаСО3 в сочетании с молоком или
сливками, и часто развивался синдром Бернетта,
обусловленный всасыванием ионов Са2+ и НСОз. Он включал
гиперкальциемию, снижение секреции ПТГ, задержку фосфата,
отложение солей кальция в почках и почечную недостаточность. В
современной практике молочные продукты для лечения язвенной
болезни почти не используются.
Повышая рН желудочного содержимого и мочи, антациды
влияют на растворение, всасывание, биодоступность и
почечную экскрецию многих препаратов. Mg(OHJ и А1(ОНK
способны адсорбировать другие препараты, образуя
нерастворимые невсасывающиеся комплексы. Если биодоступность не
меняется, замедление всасывания препарата при его регулярном
приеме не играет важной роли. Все же одновременного приема
лучше избегать; предотвратить большинство лекарственных
взаимодействий позволяет назначение антацидов за 2 ч до или
через 2 ч после других препаратов.
Прочие препараты
Средства, снижающие секрецию соляной кислоты. М-холино-
блокаторы пирензепин и телензепин (гл. 7) снижают базальную
секрецию соляной кислоты на 40—50%; несколько десятилетий
их применяли при язвенной болезни в ряде стран за пределами
США. Считается, что они блокируют Мгхолинорецепторы,
нарушая вегетативную стимуляцию желудочной секреции (сами
обкладочные клетки содержат М3-холинорецепторы). Из-за
невысокой эффективности и выраженного побочного М-холи-
ноблокирующего действия эти препараты уже почти не
используются. Сейчас идут испытания блокаторов ССКв-рецепторов.
Цитопротекторы. Ребамипид B-D-хлорбензоиламино)-3- [2( 1Н) -
хинолинон-4-ил]-пропионовую кислоту) используют при
язвенной болезни в некоторых странах Азии. Его действие
обусловлено усилением синтеза простагландинов в слизистой и
связыванием активных форм кислорода. Экабет A2-сульфоде-
гидроабиетат натрия) способствует выработке простагланди-
на Е2 и простациклина, препарат применяют в основном в
Японии. Карбеноксолон (препарат корня солодки, производное гли-
циризиновой кислоты) обладает умеренной эффективностью и
долгое время использовался в Европе. Механизм его действия
до конца не ясен, возможно, препарат влияет на состав и коли1
чество слизи. К сожалению, это стероид со значительной мине-
ралокортикоидной активностью, что ограничивает его
применение. Препараты висмута (гл. 39) по эффективности при
язвенной болезни соответствуют циметидину. Их действие
включает связывание с дном язвы, стимуляцию выработки слизи и
бикарбоната, а также антибактериальный эффект, из-за чего
они входят во многие схемы для уничтожения Helicobacter
pylori (см. ниже). Впрочем, есть более эффективные препараты, и
препараты висмута редко назначают в виде монотерапии.
Лечение отдельных заболеваний
Средства, снижающие кислотность желудочного
содержимого, показали эффективность при раде болезней, обу-
Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни 783
словленных повреждающим действием соляной
кислоты. Кроме того, в сочетании с антибиотиками эти
средства используются для уничтожения Helicobacter pylori (см.
ниже). Для успешного лечения необходимо
поддерживать рН желудочного содержимого выше определенного
уровня, причем уровень этот при разных заболеваниях
различен (рис. 37.5) (подробнее см. ниже; см. также De-
Vault, 1999; Richardson etal, 1998; Sachs, 1997; Lew, 1999;
Welage and Berardi, 2000; Wolfe and Sachs, 2000).
Рефлюкс-эзофагит
Рефлюкс-эзофагит весьма распространен в США: у каждого
пятого взрослого хотя бы 1 раз в неделю возникает изжога или
регургитация желудочного содержимого. В большинстве
случаев это не сопровождается значительным повреждением
слизистой пищевода, но иногда возникает тяжелый эзофагит,
ведущий к стриктурам и цилиндроклеточной метаплазии
(замещение плоского эпителия более или менее дифференцированным
железистым), которая в отдельных случаях переходит в адено-
карциному. Заболеваемость рефлюкс-эзофагитом и аденокар-
циномой пищевода в последние десятилетия росла, особенно
среди белых мужчин; очевидно, существует связь между этими
болезнями (Lagergren et al., 1999). Накапливаются данные о
сочетании рефлюкс-эзофагита и болезней дыхательной системы,
таких, как хронический ларингит и бронхиальная астма, однако
причинно-следственная связь остается спорной. Наконец,
надо помнить, что рефлюкс-эзофагит — хроническое
заболевание, требующее длительного лечения (DeVault, 1999).
Причина рефлюкс-эзофагита заключается прежде всего в
нарушении моторики ЖКТ (гл. 38), но симптомы связаны с
повреждающим действием кислоты и пепсина на слизистую
пищевода. Соответственно, лечение основано на подавлении
желудочной секреции. Традиционные прокинетические средства
помогают мало. Большие надежды связывают с разработкой
новых, более специфичных препаратов (гл. 38).
Лечение обострений. Лечение рефлюкс-эзофагита направлено
на устранение симптомов и заживление слизистой. В обоих от-
Время поддержания
требуемого рН, ч/сут
Без лечения
Н2-6локаторы
Ц Ингибиторы Н+,К+-АХФазы
16-
Язва

двенадцатиперстной
кишки
Рефлюкс-эзофагит
Уничтожение
Helicobacter pylori
рН > 3 рН > 4 рН > 5
рН желудочного содержимого
Рисунок 37.5. Эффективность Н2-блокаторов и ингибиторов
Н+,К+-АТФазы в поддержании требуемого уровня рН
желудочного содержимого при язве двенадцатиперстной кишки (рН > 3),
рефлюкс-эзофагите (рН > 4) и антибиотикотерапии инфекции
Helicobacter pylori (pH > 5). Для достижения терапевтического
эффекта достаточно поддерживать рН выше указанного уровня
в течение 18 ч в сутки (на рисунке — пунктир). Н2-блокаторы
назначали 2 раза в сутки, а ингибиторы Н+,К+-АТФазы — 1 раз в
сутки; двукратный прием последних более эффективен. Wolfe
and Sachs, 2000.

784
Глава 37
ношениях ингибиторы Н+,К+-АТФазы имеют явное
преимущество перед Н2-блокаторами. Вероятность заживления через 4
и 8 нед на фоне первых составляет соответственно 80 и 90%, на
фоне вторых — 50 и 75%. Более того, высокая эффективность
ингибиторов Н+,К+-АТФазы позволяет назначать их в качестве
пробного лечения при подозрении на рефлюкс-эзофагит. Так,
при боли в груди после исключения ИБС на 12 нед назначают
омепразол и лишь при его неэффективности проводят
дорогостоящее обследование (Fass et al., 1998). Ввиду разнообразия
проявлений рефлюкс-эзофагита необходим индивидуальный
выбор лечения в зависимости от тяжести болезни (рис. 37.6).
Вообще, дозу в каждом случае определяют, ориентируясь на
эффект лечения. Полное подавление секреции соляной
кислоты с суточной пищеводной рН-метрией показано лишь при
осложнениях, в том числе при цилиндроклеточной метаплазии.
Схемы лечения рефлюкс-эзофагита представлены в табл. 37.4.
В легких случаях бывает достаточно приема Н2-блокаторов на
ночь, но обычно их назначают 2—4 раза в сутки. При тяжелой
изжоге и внепищеводных проявлениях болезни назначают
ингибиторы Н+,К+-АТФазы 2 раза в сутки. Впрочем, у здоровых
людей при этом может сохраняться ночная секреция соляной
кислоты, подавить которую позволяет добавление Н2-блокато-
ра на ночь (Peghini et al., 1998). Клиническое значение этого
феномена у больных рефлюкс-эзофагитом, которым плохо
помогают стандартные дозы ингибиторов Н+,К+-АТФазы, требует
дальнейшего изучения.
Распространенный подход к лечению рефлюкс-эзофагита,
поощряемый страховыми компаниями, состоит в поэтапной
терапии: начинают с Н2-блокаторов и переходят на ингибиторы
Н+,К+-АТФазы лишь при их неэффективности. Такая тактика
выглядит логичной, но может вести к затягиванию лечения и в
итоге к обратному результату из-за дополнительных затрат.
Антациды сейчас рекомендуются лишь при нечастой слабо
выраженной изжоге. Однако их использование укоренилось в
массовом сознании, и редкий больной рефлюкс-эзофагитом
обращается к врачу, не перепробовав несколько антацидов.
Лечение рефлюкс-эзофагита редко сводится к применению про-
кинетических средств, особенно после появления данных о
небезопасности цизаприда (гл. 38). Их добавление к препаратам,
подавляющим желудочную секрецию, также едва ли оправдано
(Vignerietal., 1995).
Поддерживающее лечение. Рефлюкс-эзофагит — хроническое
заболевание с частыми рецидивами при отмене лечения,
поэтому применяется поддерживающая терапия, основанная на
подавлении желудочной секреции. Здесь также иногда
рекомендуют поэтапный подход со снижением доз ингибиторов
Н+,К+-АТФазы или переходом на Н2-блокаторы. Впрочем,
нередко отменить ингибиторы Н+,К+-АТФазы не удается.
Несколько исследований показали, что эти препараты лучше Н2-бло-
каторов поддерживают ремиссию рефлюкс-эзофагита (Hal-
lerbacketal., 1994; Vignerietal., 1995).
Лечение осложнений. При стриктуре пищевода лучше помогают
ингибиторы Н+,К+-АТФазы; более того, есть данные, что на их
фоне реже приходится прибегать к дилатации пищевода (Marks
et al., 1994). Цилиндроклеточная метаплазия — более стойкое
явление, подавление желудочной секреции и фундопликация едва
ли вызывают ее обратное развитие. Изучается целесообразность
Таблица 37.4. Медикаментозное лечение рефлюкс-
эзофагита
Н2-блокаторы
В отсутствие эрозий пищевода
Циметидин, 400 мг 2 раза в сутки
Ранитидин или низатидин, 150 мг 2 раза в сутки
Фамотидин, 20 мг 2 раза в сутки
Лечение подбирают индивидуально, целесообразен
прием препарата между завтраком и обедом и после ужина
При эрозиях пищевода
Циметидин, 400 мг 4 раза в сутки
Ранитидин или низатидин, 150 мг 4 раза в сутки
Фамотидин, 40 мг 2 раза в сутки
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы
Независимо от наличия эрозий
Омепразол, 20 мг 1—2 раза в сутки
Лансопразол, 30 мг 1—2 раза в сутки
Рабепразол, 20 мг 1—2 раза в сутки
Пантопразол, 40 мг 1—2 раза в сутки
Принимают перед завтраком, при необходимости
добавляют второй прием перед ужином
Wolfe and Sachs, 2000.
Тяжесть рефлюкс-эзофагита
Стадия I
Периодическая изжога (не более 3 раз в неделю),
часто бывает провоцирующий фактор, нередко
это не основная жалоба; других симптомов нет
Медикаментозное лечение*
Изменение образа жизни (диета, смена положения
в кровати, похудание), при необходимости —
антациды или Н2-блокаторы
Стадия II
Частая изжога (более 3 раз в неделю),
возможен эзофагит
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы более эффективны,
чем Н2-блокаторы
Стадия III
Постоянная изжога, немедленный рецидив после
отмены лечения, осложнения (стриктура,
цилиндроклеточная метаплазия)
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы 1—2 раза в сутки
Рисунок 37.6. Рекомендации по лечению рефлюкс-эзофагита. Wolfe and Sachs, 2000.
* Включены только препараты, снижающие секрецию соляной кислоты, и антациды.

назначения ингибиторов Н+,К+-АТФазы после деструкции
участков метаплазии. По-видимому, эти препараты иногда
эффективны и при внепищеводных проявлениях болезни (таких, как
бронхиальная астма и ларингит), но обычно их нужно назначать
чаще и в более высоких дозах, чем для устранения изжоги.
Язвенная болезнь
Патогенез язвенной болезни удобно рассматривать в свете
дисбаланса между защитными (бикарбонат, слизь, простаг-
ландины, окись азота, факторы роста и другие пептиды) и
повреждающими факторами (соляная кислота и пепсин). При
язве двенадцатиперстной кишки секреция кислоты (особенно
ночная) выше, чем в норме. Хотя при язве желудка секреция в
норме или даже снижена, в отсутствие кислоты язв почти не
бывает («нет кислоты — нет язвы»). У этих больных даже
небольшое количество кислоты повреждает слизистую, очевидно,
за счет ослабления защитных механизмов и сниженного
синтеза бикарбоната. Helicobacter pylori, НПВС и глюкокортико-
иды влияют на соотношение защитных и повреждающих
факторов, создавая предрасположенность к язве. До 80—90% язв
возникает на фоне колонизации желудка Helicobacter pylori.
Инфекция нарушает синтез соматостатина в 8-клетках, что
ослабляет их тормозное влияние на выработку гастрина,
повышая секрецию соляной кислоты в желудке и снижая секрецию
бикарбоната в двенадцатиперстной кишке. Другой фактор
риска — прием НПВС: до 60% язв, особенно осложненных
кровотечением, развивается на фоне этих препаратов. Прямое
повреждающее действие НПВС, находящихся в просвете
желудка, не имеет здесь большого значения: язву способны вызвать
даже очень низкие дозы аспирина A0 мг) и парентеральное
введение НПВС. Они действуют системно, причем
решающую роль играет ингибирование в слизистой желудка цикло-
оксигеназы-1 (конститутивной формы фермента) с
подавлением синтеза простагландина Е2 и простациклина,
обладающих защитным эффектом.
Антациды издавна используются при язвенной болезни и
приносят определенный успех, но лечение неудобно из-за
необходимости их частого приема, а также сопряжено с рядом
побочных эффектов (см. выше). Основу лечения язвенной
болезни сейчас составляют препараты, подавляющие секрецию
соляной кислоты (табл. 37.5).
Лечение неосложненной язвенной болезни. Очень хорошо
помогают ингибиторы Н+,К+-АТФазы и Н2-блокаторы, хотя первые
несколько раньше устраняют симптомы язвы двенадцатиперст-
Таблица 37.5. Современные рекомендации по лечению
язвенной болезни
Лечение обострений
Н2-блокаторы A раз в сутки на ночь)
Циметидин, 800 мг
Ранитидин или низатидин, 300 мг
Фамотидин, 40 мг
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы A раз в сутки перед завтраком)
Омепразол, 20 мг
Лансопразол, 30 мг
Рабепразол, 20 мг
Поддерживающее лечение (см. также табл. 37.6)
Н2-блокаторы A раз в сутки на ночь)
Циметидин, 400 мг
Ранитидин или низатидин, 150 мг
Фамотидин, 20 мг
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы — см. выше
Профилактика лекарственных язв (у принимающих НПВС)
Мизопростол
Не менее 200 мкг 3 раза в сутки
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы — см. выше
Wolfe and Sachs, 2000.
Лечение рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни
785
ной кишки и быстрее вызывают ее заживление (McFarland et al.,
1990).
Желудочно-кишечное кровотечение. Подавление секреции
соляной кислоты уже много лет используется при кровотечениях из
верхних отделов ЖКТ и сейчас применяется почти всегда.
Лечение призвано ускорить заживление язвы, вызвавшей
кровотечение; кроме того, высокий рН способствует образованию тромба
и замедляет его растворение (Peterson and Cook, 1998). По
данным отдельных работ, омепразол улучшает результаты лечения в
некоторых группах больных с язвенным кровотечением (Khuroo
et al., 1997). Несмотря на эти данные и результаты метаанализа,
целесообразность эмпирического назначения препаратов,
снижающих секрецию соляной кислоты, не доказана. Хотя
ингибиторы Н+,К+-АТФазы, по-видимому, эффективнее Н2-блокато-
ров, благодаря возможности в/в введения последние применяют
шире. Недавнее появление ингибиторов Н+,К+-АТФазы для в/в
введения должно изменить это положение.
Профилактика рецидивов. С установлением важной роли
Helicobacter pylori в патогенезе большинства случаев язвенной
болезни (см. ниже) усилия по профилактике рецидивов
сосредоточились на уничтожении этого микроба. Популярную в
прошлом профилактику препаратами, снижающими секрецию
соляной кислоты, сейчас используют лишь в отсутствие
Helicobacter pylori и иногда при угрожающих жизни осложнениях
язвенной болезни.
Уничтожение Helicobacter pylori. С этой грамотрицательной
палочкой связывают развитие гастрита и, в последующем,
язвенной болезни, рака и В-клеточной лимфомы желудка (Veldhuy-
zen and Lee, 1999). Ввиду решающей роли Helicobacter pylori в
большинстве случаев язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки уничтожение микроба стало стандартным методом лечения
(Graham, 1997; Chiba et al., 2000). Такая тактика почти всегда
предотвращает рецидив (если больной не получает НПВС).
Уничтожение Helicobacter pylori показано и при MALT-лимфо-
ме желудка, поскольку это часто приводит к ремиссии.
Однако уничтожить микроб не так просто, и при выборе
лечения надо учитывать ряд обстоятельств (табл. 37.6; Graham,
2000). Во-первых, монотерапия любым антибиотиком
неэффективна и ведет к лекарственной устойчивости. Во-вторых,
ингибиторы Н+,К+-АТФазы и Н2-блокаторы усиливают
действие антибиотиков, активность которых зависит от рН (амокси-
циллина и кларитромицина). В-третьих, 10—14 сут лечения
эффективнее более коротких курсов; в США обычно отдают
предпочтение 14-дневным схемам. Все большее внимание уделяется
лекарственной устойчивости, препятствующей уничтожению
Helicobacter pylori. Ее механизмы многообразны и имеют
разное клиническое значение. Устойчивость к кларитромицину
вызвана мутациями генов рибосомных белков, в результате чего
антибиотик утрачивает способность связываться с рибосомами.
Таблица 37.6. Оптимальные схемы для уничтожения
Helicobacter pylori
Трехкомпонентные схемы
Ингибитор Н+,К+-АТФазы или ранитидина висмута
цитрат, 400 мг (принимаются 2 раза в суткиK плюс 2 из
следующих антибактериальных препаратов:
Амоксициллин, 1 г; или кларитромицин, 500 мг; или мет-
ронидазол, 500 мг (принимаются 2 раза в сутки)
Четырехкомпонентная схема
Ингибитор Н+,К+-АТФазы, 2 раза в сутки
Тетрациклин, 500 мг 4 раза в сутки
Висмута субсалицилат или субцитрат, 4 раза в сутки
Метронидазол, 500 мг 3 раза в сутки
а В отсутствие лекарственной устойчивости эффективность схем с этими
препаратами одинакова, в противном случае некоторым преимуществом
могут обладать схемы с ранитидина висмута цитратом.
Graham, 2000.

786
Глава 37
Эта устойчивость возникает по принципу «все или ничего». С
другой стороны, устойчивость к метронидазолу бывает
выражена в большей или меньшей степени; она связана с несколькими
различными мутациями. Впрочем, несмотря на устойчивость in
vitro, 14-дневная четырехкомпонентная терапия обычно
достигает цели (Huang and Hunt, 1999).
Необходимость уничтожения Helicobacter pylori при реф-
люкс-эзофагите не доказана. Предлагалось проводить такое
лечение во всех случаях из-за опасения, что подавление
желудочной секреции на фоне колонизации желудка этим микробом
приведет к атрофическому гастриту. Впрочем, степень риска
атрофического гастрита не известна, а уничтожение микроба
при язвенной болезни иногда усугубляет рефлюкс-эзофагит —
по-видимому, за счет усиления секреции соляной кислоты
после стихания воспаления, вызванного Helicobacter pylori
(O'Connor, 1999).
Helicobacter pylori едва ли играет существенную роль в
развитии лекарственных язв, хотя в таких случаях обычно проводят
антибактериальную терапию (Hawkey et al., 1998b). Подобным
же образом антибактериальные средства не приносят
облегчения при неязвенной диспепсии, хотя и часто назначаются
таким больным (Talley et al., 1999).
Лекарственные язвы
При длительном приеме НПВС риск язвы (в том числе
прободной) и желудочно-кишечного кровотечения составляет 2—4%
(La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999). В идеале обычные НПВС
следует по возможности отменить или заменить ингибиторами
циклооксигеназы-2 (гл. 27). Впрочем, даже без отмены НПВС
язву можно заживить путем подавления секреции соляной
кислоты, хотя требуются более высокие дозы и длительное лечение
(8 нед и более). Ингибиторы Н+,К+-АТФазы превосходят Н2-бло-
каторы и мизопростол по частоте заживления язвы
(соответственно 80—90 и 60—75% случаев) и по способности
предотвратить рецидив на фоне НПВС (язва желудка возникает
соответственно у 5 и 13% больных, язва двенадцатиперстной кишки — у
0,5-3 и 4-10% больных; Hawkey et al., 1998a; Lanza, 1998;
Yeomansetal., 1998).
Стрессовые язвы
Стрессовые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки
обычно возникают на фоне тяжелых заболеваний (в том числе ЦНС)
и травм (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis,
1999). В отличие от язвенной болезни, патогенез стрессовых язв
наряду с действием кислоты включает ишемию слизистой.
Предотвратить активацию пепсина и повреждение слизистой
позволяет повышение рН в желудке до 5 и выше, для чего подходят
любые препараты, подавляющие желудочную секрецию, а
также антациды (Cook et al., 1998). Многие больные со
стрессовыми язвами не могут принимать препараты внутрь, и сейчас
предпочтение отдают в/в введению Н2-блокаторов: показано,
что эти препараты снижают риск желудочно-кишечного
кровотечения при стрессовых язвах. Вероятно, в/в введение
ингибиторов Н+,К+-АТФазы окажется не менее эффективным.
Повышение рН способствует росту бактерий в желудке, что может
увеличивать риск пневмонии; эти опасения привели к
использованию сукральфата (его вводят по назогастральному зонду).
Препарат позволяет предотвратить кровотечение, но
применять его неудобно. В посвященном этому вопросу метаанализе
было показано, что Н2-блокаторы и сукральфат снижают риск
клинически значимого кровотечения по сравнению с плацебо
или отсутствием лечения; на фоне сукральфата несколько реже
возникала больничная пневмония, но дальнейшие
исследования не подтвердили этого (Cook et al., 1996).
Синдром Золлингера—Эллисона
Этот синдром обусловлен гастриномой: выделяемый ею гаст-
рин усиливает секрецию соляной кислоты. Нерегулируемая
желудочная секреция ведет к тяжелым язвам и другим
осложнениям. Препаратами выбора служат ингибиторы Н+,К+-АТФазы;
их назначают в двойных дозах, цель лечения — снизить
секрецию соляной кислоты до 1—10 ммоль/ч.
Неязвенная диспепсия
Этот диагноз ставят при симптомах язвенной болезни в
отсутствие явного поражения слизистой (American Gastroenterological
Association position statement, 1998). Патогенез неязвенной
диспепсии не ясен, она может возникать при гастрите (на фоне
Helicobacter pylori или в отсутствие инфекции) и использовании
НПВС. Обычно назначают препараты, снижающие секрецию
соляной кислоты, хотя их эффективность не доказана.
Неязвенную диспепсию лучше рассматривать как местное
проявление висцеральной гипералгезии, свойственной синдрому
раздраженной кишки (гл. 38).
Перспективы
В медикаментозном лечении язвенной болезни
достигнуты впечатляющие успехи, в первую очередь благодаря
разработке ингибиторов Н+,К+-АТФазы и открытию
Helicobacter pylori. Косвенное значение имело также
появление ингибиторов циклооксигеназы-2 — препаратов,
применение которых вместо обычных НПВС может
существенно снизить частоту лекарственных язв. Поиск
новых препаратов будет посвящен отдельным
клиническим ситуациям — таким, как язвенное кровотечение.
Многого следует ожидать от изучения патогенеза реф-
люкс-эзофагита: в итоге могут быть найдены методы
медикаментозной коррекции недостаточности нижнего
пищеводного сфинктера, что позволит отказаться от
длительного лечения средствами, подавляющими секрецию
соляной кислоты.
Подробнее о рефлюкс-эзофагите и язвенной болезни см.
гл. 283 и 284 руководства Harrison's Principles of Internal
Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер.
«Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
Литература
American Gastroenterological Association medical position statement:
evaluation of dyspepsia. Gastroenterology, 1998,114:579—581.
ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP
Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of
Directors on November 14,1998. Am. J. Health Syst. Pharm., 1999,56:347-379.
Black, J. Reflections on the analytical pharmacology of histamine H2-re-
ceptor antagonists. Gastroenterology, 1993,105:963-968.
Cook, D., Guyatt, G., Marshall, J., Leasa, D., Fuller, H., Hall, R.,
Peters, S., Rutledge, E, Griffith, L., McLellan, A., Wood, G., and Kirby, A. A.
comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper
gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian
Critical Care Trials Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338:791-797.
Cook, D.J., Reeve, B.K., Guyatt, G.H., Heyland, D.K., Griffith, L.E.,
Buckingham, L., and Tryba, M. Stress ulcer prophylaxis in critically ill
patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA, 1996,275:308-314.
Fass, R., Fennerty, M.B., Ofman, J.J., Gralnek, I.M., Johnson, C, Ca-
margo, E., and Sampliner, R.E. The clinical and economic value of a short
course of omeprazole in patients with noncardiac chest pain.
Gastroenterology, 1998,115:42-49.
Hallerback, В., Unge, P., Carling, L., Edwin, В., Glise, H., Havu, N.,
Lyrenas, E., and Lundberg, K. Omeprazole or ranitidine in long-term
treatment of reflux esophagitis. The Scandinavian Clinics for United
Research Group. Gastroenterology, 1994,107:1305-1311.
Hawkey, C.J., Karrasch, J.A., Szczepanski, L., Walker, D.G., Bar-
kun, A., Swannell, A.J., and Yeomans, N. Omeprazole compared with mi-
soprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs.

Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management
(OMNIUM) Study Group. N. Engl. J. Med., 1998a, 338:727-734.
Hawkey, C.J., Tulassay, Z., Szczepanski, L., van Rensburg, C.J., Filipo-
wicz-Sosnowska, A., Lanas, A., Wason, C.M., Peacock, R.A., and Gil-
Ion, K.R. Randomised controlled trial of Helicobacterpylori eradication in
patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study.
Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet, 1998b, 352:1016—
1021.
Huang, J., and Hunt, R.H. The importance of clarithromycin dose in
the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple
therapies with proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxicillin or
metronidazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999,13:719-729.
Khuroo, M.S., Yattoo, G.N., Javid, G., Khan, B.A., Shah, A.A., Gul-
zar, G.M., and Sodi, J.S. A comparison of omeprazole and placebo for
bleeding peptic ulcer. N Engl. J. Med., 1997, 336:1054-1058.
Klinkenberg-Knol, E.C., Festen, H.P., Jansen, J.B., Lamers, СВ.,
Nelis, F., Snel, P., Luckers, A., Dekkers C.P, Havu, N., and Meeuwis-
sen, S.G. Long-term treatment with omeprazole for refractory esophagi-
tis: efficacy and safety. Ann. Intern. Med., 1994,121:161-167.
Kuipers, E.J., and Meuwissen, S.G. The efficacy and safety of long-term
omeprazole treatment forgastroesophageal reflux disease. Gastroenterolo-
gy, 2000,118:795-798.
Lagergren, J., Bergstrom, R., Lindgren, A., and Nyren, O.
Symptomatic gastroesophageal reflux disease as a risk factor for esophageal adeno-
carcinoma. N. Engl. J. Med., 1999, 340:825-831.
Lanza, F.L. A guideline for the treatment and prevention of
NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters
of the American College of Gastroenterology. Am. J. Gastroenterol, 1998,
93:2037-2046.
McFarland, R.J., Bateson, M.C., Green J.R., O'Donoghue, D.P., Dron-
field, M.W., Keeling, P.W., Burke, G.J., Dickinson, R.J., Shreeve, D.R.,
and Peers, E.M. Omeprazole provides quicker symptom relief and
duodenal ulcer healing than ranitidine. Gastroenterology, 1990, 98:278-283.
Marks, R.D., Richter, J.E., Rizzo, J., Koehler, R.E., Spinney, J.G.,
Mills, T.P., and Champion, G. Omeprazole versus H2-receptor
antagonists in treating patients with peptic stricture and esophagitis.
Gastroenterology, 1994,106:907-915.
Peghini, PL., Katz, P.O., and Castell, D.O. Ranitidine controls
nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal
subjects. Gastroenterology, 1998,115:1335-1339.
Peterson, W.L., and Cook, D.J. Antisecretory therapy for bleeding
peptic ulcer. JAMA, 1998, 280:877-878.
Talley, N.J., Vakil, N., Ballard, E.D. II, and Fennerty, M.B. Absence of
benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer
dyspepsia. N. Engl. J. Med., 1999, 341:1106-1111.
Vigneri, S., Termini, R., Leandro, G., Badalamenti, S., Pantalena, M.,
Savarino, V., Di Mario, E, Battaglia, G., Mela, G.S., Pilotto, A., Pleba-
ni, M., and Davi, G. A comparison of five maintenance therapies for
reflux esophagitis. N. Engl. J. Med., 1995, 333:1106-1110.
Yeomans N., Tulassay, Z., Juhdsz, L., Racz, I., Howard, J.M., van
Rensburg, C.J., Swannenell, A.J., and Hawkey, C.J. A comparison of
omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antinflamma-
tory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for
NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N.
Engl. J. Med., 1998, 338:719-726.
Книги и обзорные статьи
Atkinson, A.J. Jr., and Craig, R.M. Therapy of peptic ulcer disease. In,
Peptic Ulcer Disease. Mechanisms of Management. (Molinoff, P.B.,
ed.)Rutherford, NJ, Healthpress Publishing Group, 1990, pp. 83-112.
Chiba, N., Thomson, А.В., and Sinclair, P. From bench to bedside to
bug: an update of clinically relevant advances in the care of persons with
Helicobacter pylori-associated diseases. Can. J. Gastroenterol., 2000, 14:
188-198.
De Vault, K.R. Overview of medical therapy forgastroesophageal reflux
disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 1999, 28:831-845.
Feldman, M., and Burton, M.E. Histamine2-receptor antagonists.
Standard therapy for acid-peptic disease. First part. N. Engl. J. Med., 1990a,
323:1672-1680.
Feldman, M., and Burton, M.E. Histamine2-receptor antagonists.
Standard therapy for acid-peptic disease. Second part. N. Engl. J. Med., 1990b,
323:1749-1755.
Graham, D.Y. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications
for therapy. Gastroenterology, 1998,115:1272-1277.
Прокинетические и противорвотные средства
787
Graham, D.Y. Helicobacter pylori infection in the pathogenesis of
duodenal ulcer and gastric cancer: a model. Gastroenterology, 1997, 113:
1983-1991.
Graham, D.Y. Therapy of Helicobacter pylori: current status and issues.
Gastroenterology, 2000, 118:S2-S8.
La Corte, R., Caselli, M., Castellino, G., Bajocchi, G., and Trotta, F.
Prophylaxis and treatment of NSAID-induced gastroduodenal disorders.
DrugSaf., 1999, 20:527-543.
Lew, E.A. Review article: pharmacokinetic concerns in the selection of
anti-ulcer therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999,13(suppl 5): 11-16.
O'Connor, H.J. Review article: Helicobacter pylori and gasXxo-OQSo^ha-
geal reflux disease—clinical implications and management. Aliment.
Pharmacol. Ther., 1999,13:117-127.
Richardson, P., Hawkey, C.J., and Stack, W.A. Proton pump inhibitors.
Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs,
1998, 56:307-335.
Sachs, G. Molecular targets in therapy of acid-related disorders. In,
Therapy of Digestive Disorders: A Companion to Sleisenger and Fordt-
ran's Gastrointestinal and Liver Disease. (Wolfe, M.M., ed.)Philadelphia,
Saunders, 2000, p. 72.
Sachs, G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases. Pharma-
cotherapy, 1997, 17:22-37.
Smith, L.A., and Rivers, A.B. History. In, Peptic Ulcer: Pain Patterns,
Diagnosis and Medical Treatment. New York, Appleton-Century-Crofts,
1953, pp. 1-10.
Veldhuyzen van zanten, S.J., and Lee, A. The role of Helicobacter pylori
infection in duodenal and gastric ulcer. Curr. Top. Microbiol. Immunol.,
1999,241:47-56.
Welage, L.S., and Berardi, R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazo-
le, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related
diseases. /. Am. Pharm. Assoc. (Wash.), 2000,40:52-62.
Wolfe, M.M., Lichtenstein, D.R., and Singh, G. Gastrointestinal toxi-
city of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1999, 340:
1888-1899.
Wolfe, M.M., and Sachs, G. Acid suppression: optimizing therapy for
gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-
related erosive syndrome. Gastroenterology, 2000,118:S9-S31.
38 П. Пашрича
ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ И
ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ СИНДРОМЕ
РАЗДРАЖЕННОЙ КИШКИ
С годами я все больше убеждаюсь, что... половину наших
несчастий вызывают небольшие заминки в пищеварении —
засорение какого-нибудь протока, давление пищи в неподходящем
месте, раздражение двенадцатиперстной кишки или
привратника.
Сидней Смит, 1771-1845
Глава посвящена неоднородной группе расстройств, иногда
(и порою неоправданно) называемых нарушениями
моторики ЖКТ и включающих как собственно болезни (ахалазия
кардии), так и синдромы (атония желудка, диспепсия,
синдром раздраженной кишки). Часто обследование не
выявляет явных структурных отклонений, и тогда говорят о
функциональном расстройстве кишечника (термин, часто
применяемый для многих из этих нарушений). Однако
такое определение может носить лишь временный характер:
по мере совершенствования диагностических возможно-

788
Глава 38
сшей могут быть обнаружены едва уловимые структурные
дефекты, лежащие в основе таких расстройств. Более
того, хотя эти расстройства традиционно объясняли
нарушением (усилением или ослаблением) моторики ЖКТ,
становится понятно, что многие из них в действительности
вызваны нарушениями афферентации от органов ЖКТ. В
целом эта группа болезней изучена плохо, и их лечение
остается одним из нерешенных вопросов фармакологии ЖКТ.
Кроме того, в главе описаны противорвотные средства.
В области их применения достигнуты значительно большие
успехи благодаря новым достижениям в изучении
нейрофизиологии тошноты и рвоты.
Моторика ЖКТ
Моторика и секреция ЖКТ — непрерывные процессы,
подверженные сложной регуляции, в которой участвуют сами гладкие
мышцы, местные нейроны (энтеральная нервная система) и
ЦНС (посредством вегетативных нервов и гуморальных
механизмов; Kunze and Furness, 1999). Впрочем, большинство
функций ЖКТ автономны и почти полностью контролируются энте-
ральной нервной системой. Различают два основных типа
автономной моторной активности ЖКТ, лучше всего
представленных в кишечнике. Во-первых, это мигрирующий моторный
комплекс (этот термин применяют, когда речь идет о сокращениях
кишечника; соответствующую форму биоэлектрической
активности называют мигрирующим миоэлектрическим комплексом) —
постоянные сокращения, которые выполняют функцию
опорожнения кишечника между приемами пищи. Комплекс
включает 4 последовательные фазы. Наиболее характерна III фаза:
группа ритмичных сокращений, охватывающих короткий
отрезок кишки на 6—10 мин и далее распространяющихся в диста-
льном направлении. Все 4 фазы длятся 80—110 мин, после чего
комплекс повторяется. При непрерывном кормлении
животных идет постоянное чередование таких комплексов, но при
периодическом приеме пищи, в том числе у людей, их сменяет
другой тип моторной активности. Он включает частые A2—
15 мин) сокращения, которые распространяются вдоль
короткого отрезка кишки (пропульсивные сокращения, или
перистальтика, см. ниже) или происходят неравномерно, не
распространяются и способствуют перемешиванию кишечного
содержимого (непропульсивные сокращения). Энтеральная нервная
система не только формирует оба этих типа моторной
активности, но и модулирует их в соответствии с сигналами от органов
ЖКТ и от ЦНС. Нейроны этой системы образуют два
сплетения — межмышечное (Ауэрбаха) между слоями циркулярных и
продольных мышц и подслизистое (Мейсснера).
Межмышечное сплетение регулирует моторику, подслизистое — секрецию,
транспорт жидкости и микроциркуляцию.
Рассмотрим на примере перистальтики упрощенную модель
работы межмышечного сплетения. Перистальтику можно
считать рефлексом, возникающим в ответ на попадание пищевого
комка в данный отрезок кишки. Этот рефлекс состоит из двух
компонентов: возбуждающего (вызывающего сокращение
циркулярных мышц проксимальнее комка) и тормозного
(вызывающего расслабление мышц дистальнее комка). Возникает
градиент давления, под действием которого пищевой комок
продвигается вперед. Рефлекторная дуга включает чувствительный
нейрон, вставочные и двигательные нейроны (рис. 38.1).
Пищевой комок активирует чувствительные волокна в слизистой,
затем импульс распространяется на вставочные нейроны и далее
на двигательные нейроны, обеспечивающие согласованное
сокращение и расслабление гладких мышц. Двигательные
нейроны получают сигналы от вставочных нейронов выше- и
нижележащих отрезков кишки. Основным медиатором
возбуждающих двигательных нейронов служит ацетилхолин (могут иметь
значение и выделяемые одновременно с ним тахикинины),
тормозных — окись азота N0; важную роль могут играть также
АТФ, ВИП и полипептид ADCYAP1 (Adenylate cyclase-activa-
ting polypeptide 1).
Последние работы говорят о более сложных
взаимодействиях нервной системы и гладких мышц ЖКТ. Накапливаются
данные о важной роли так называемых интерстициальных
клеток Кахаля. Эти клетки находятся в мышечной оболочке и
реагируют на различные медиаторы, включая N0, ацетилхолин и
Проксимальное направление
Дистальное направление
Mil
Продольные
мышцы
Межмышечное
сплетение
Циркулярные
- МЫШЦЫ
Й Подслизистый
V---- СЛОЙ
^ Слизистая
Рисунок 38.1. Интрамуральные нейронные контуры, отвечающие за перистальтику. Раздражение слизистой вызывает выброс се-
ротонина из энтерохромаффинных клеток (8). Он возбуждает чувствительный нейрон A), который образует синапсы с
проксимальными B) и дистальными C) вставочными нейронами. Вставочные нейроны активируют возбуждающие F) и тормозные E)
двигательные нейроны, под действием которых проксимальный отрезок кишки сокращается, а дистальный — расслабляется.
Распространение мигрирующего моторного комплекса обеспечивает дополнительная цепь вставочных нейронов D). Показан также
чувствительный нейрон подслизистого сплетения G). Kunze and Furness, 1999.

вещество Р. Не исключено, что клетки Кахаля передают или
модулируют идущие к гладким мышцам нервные сигналы,
однако механизм этого пока не известен.
Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ
Тонус гладких мышц зависит от внутриклеточной
концентрации Са2+. Существуют 2 способа регуляции этой концентрации.
Первый представляет собой типичное электромеханическое
сопряжение: при деполяризации мембраны (во время
потенциала действия или медленных волн) открываются потенциалза-
висимые кальциевые каналы, и Са + входит в клетку. Напротив,
гиперполяризация мембраны ведет к расслаблению гладких
мышц из-за торможения (снижения частоты или полного
подавления потенциалов действия) и закрывания этих каналов.
Второй способ, характерный для гладких мышц, связан с
действием гуморальных факторов (в частности, медиаторов) на
соответствующие рецепторы гладкомышечных клеток. При этом
внутриклеточная концентрация кальция и тонус этих клеток
могут меняться без соответствующих изменений мембранного
потенциала. Действие гуморальных факторов бывает как
активирующим, так и тормозным. В первом случае обычно
стимулируются рецепторы, сопряженные с G-белками; при этом
активируется фосфолипаза С, что ведет к образованию ДАГ и ИФ3.
Последний действует на рецепторы саркоплазматического ре-
тикулума, вызывая выброс Са2+. В свою очередь, ДАГ
активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд ключевых
белков, регулирующих мышечный тонус, включая ионные каналы.
Тормозное действие обычно опосредовано протеинкиназами А
и G (их активируют соответственно цАМФ и цГМФ), которые
фосфорилируют соответствующие конечные эффекторные
белки (в том числе ионные каналы); в результате внутриклеточная
концентрация Са2+ снижается. Так, N0 вызывает расслабление
гладких мышц путем активации гуанилатциклазы, образования
цГМФ и открывания нескольких типов калиевых каналов.
Прокинетические средства
Это группа неоднородных по строению и активности
препаратов, которые усиливают координированную
моторику ЖКТ и ускоряют тем самым пассаж кишечного
содержимого (Reynolds and Putnam, 1992; Tonini, 1996;
табл. 38.1). Основным активирующим медиатором для
гладких мышц служит ацетилхолин, выделяемый
двигательными нейронами межмышечного сплетения, но
большинство прокинетических средств действуют на
другие участки рефлекторной дуги: рецепторы
двигательных нейронов, чувствительные и вставочные нейроны
(рис. 38.2). Прямая активация М-холинорецепторов
гладких мышц (гл. 7) оказалась не лучшим подходом к норма-
Прокинетические и противорвотные средства
789
лизации моторики, так как вызывала
некоординированное усиление сократимости всех участков кишечника,
мало способствуя пассажу по ЖКТ. Современные
прокинетические средства усиливают выброс ацетилхолина
в нервно-мышечных синапсах, сохраняя нормальный
ритм и согласованность сокращений различных
участков ЖКТ, необходимые для продвижения кишечного
содержимого.
Холинергические средства
М-холиностимуляторы. Действие ацетилхолина на гладкие
мышцы опосредуют главным образом два типа
М-холинорецепторов — М2 и М3 (гл. 7); соотношение между плотностями этих
рецепторов равно 4:1. Их активация ведет к образованию ИФ3,
который вызывает высвобождение Са2+ из
саркоплазматического ретикулума. Сам ацетилхолин не используют, так как он
активирует все холинорецепторы (М- и N-) и быстро гидроли-
зуется холинэстеразами. Изменение его структуры позволило
получить карбахол и бетанехол — М-холиностимуляторы,
устойчивые к холинэстеразам. Бетанехол, широко
применявшийся в прошлом, сейчас имеет в гастроэнтерологии лишь
историческое значение. При сомнительной эффективности (см.
выше) он обладал выраженным побочным действием за счет
стимуляции М-холинорецепторов ЖКТ и других органов,
усиливая моторику и секрецию ЖКТ и вызывая понос, боль в животе,
слюнотечение, а также брадикардию, приливы и нарушение
зрения.
Ингибиторы АХЭ. Эти средства блокируют гидролиз
ацетилхолина (гл. 8), вызывая его накопление в синапсах. Неостигмин
показал эффективность при некоторых болезнях ЖКТ,
особенно при псевдообструкции толстой кишки и паралитической
кишечной непроходимости (Ponec et al., 1999).
Блокаторы дофаминовых рецепторов
ЖКТ содержит значительное количество дофамина,
который угнетает моторику, в частности снижает тонус
нижнего пищеводного сфинктера и давление в желудке.
Это связывают с активацией О2-рецепторов и
подавлением выброса ацетилхолина из двигательных нейронов
межмышечного сплетения (рис. 38.2). Большие надежды
возлагали на применение в качестве прокинетических
средств блокаторов дофаминовых рецепторов,
препятствующих действию дофамина на интрамуральные
двигательные нейроны. Ожидалось также, что за счет блокады
О2-рецепторов хеморецепторной триггерной зоны эти
препараты будут подавлять тошноту. Традиционно к бло-
Таблица 38.1. Прокинетические средства
Группа
Подгруппа
Некоторые препараты Механизм действия
Холинергические средства
Блокаторы дофаминовых
рецепторов
Средства, действующие на
серотониновые рецепторы
Аналоги мотилина
Производные холина
Ингибиторы АХЭ
Производные бензимидазола
Замещенные бензамиды
Макролиды
Бетанехол
Неостигмин
Домперидон
Стимуляция
М-холинорецепторов
Увеличение количества
ацетилхолина
Блокада О2-рецепторов
Цизаприда, рензаприд, Стимуляция 5-НТ4-рецепторов,
закоприд, экабапид блокада 5-НТ3-рецепторова
Метоклопрамид
Эритромицин
Стимуляция 5-НТ4-рецепторов,
блокада О2-рецепторовб
Стимуляция мотилиновых
рецепторов
а Больше не применяется.
6 Незначительный эффект.

790
Глава 38
каторам дофаминовых рецепторов относили метокло-
прамид и домперидон. Однако оказалось, что действие ме-
токлопрамида связано в первую очередь со стимуляцией
5-НТ3-рецепторов, а блокада 02-рецепторов играет
незначительную роль (см. ниже). В то же время
домперидон, по-видимому, действует в основном как блокатор
дофаминовых рецепторов. В США препарат не
разрешен, но с умеренным успехом используется в других
странах (Вагопе, 1999). Хотя домперидон плохо
проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает
экстрапирамидных расстройств, он способен влиять на
отделы ЦНС, лишенные этого барьера: рвотный центр,
центр терморегуляции и аденогипофиз (где дофамин
подавляет секрецию пролактина). В качестве прокинетиче-
ских средств испытываются и другие блокаторы D2-pe-
цепторов; неплохие результаты показал левосулъпирид,
/-изомер нейролептика сульпирида.
Препараты, действующие на серотониновые
рецепторы
Серотонин — крайне важное для ЖКТ вещество. Он
содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой и
нейронах межмышечного сплетения и регулирует
секрецию и моторику (гл. 11). В слизистой серотонин
действует как паракринный фактор: раздражая нервные
окончания, он запускает перистальтику в ответ на местное
раздражение (рис. 38.1). В межмышечном сплетении
серотонин выступает как медиатор, его эффекты сложны и
опосредованы различными рецепторами и
механизмами внутриклеточной передачи. Основную роль играют
5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, которые находятся
соответственно на тормозных и возбуждающих вставочных
нейронах, образующих синапсы на холинергических
двигательных нейронах (рис. 38.2). Таким образом, блокада
5-НТ3-рецепторов и стимуляция 5-НТ4-рецепторов
должна повышать активность двигательных нейронов.
Считается, что большинство современных прокинетических
средств, включая цизаприд и метоклопрамид, действуют
в первую очередь как стимуляторы 5-НТ4-рецепторов (Bri-
ejeretal., 1995).
Цизаприд. Это замещенный пиперидилбензамид. Он
стимулирует 5-НТ4-рецепторы и повышает активность аденилатцикла-
зы в нейронах. До недавних пор цизаприд был одним из
наиболее популярных прокинетических средств и назначался при
целом ряде болезней, прежде всего рефлюкс-эзофагите и атонии
желудка. Его эффективность объясняли повышением тонуса
нижнего пищеводного сфинктера, ускорением опорожнения
желудка (со снижением давления в нем) и, возможно,
улучшением перистальтики пищевода. В нескольких испытаниях
цизаприд по эффективности при рефлюкс-эзофагите
соответствовал Н2-блокаторам ранитидину и циметидину, но в целом
монотерапию прокинетическими средствами лишь изредка
считают достаточной при этой болезни (гл. 37). В тяжелых случаях
прокинетические средства можно добавлять к Н2-блокаторам,
но появление ингибиторов Н+,К+-АТФазы сделало такую
комбинацию ненужной. Одно из основных показаний к прокине-
тическим средствам — задержка опорожнения желудка.
Усиливая согласованные сокращения антрального отдела желудка и
двенадцатиперстной кишки, цизаприд ускоряет продвижение
жидкой и твердой пищи и уменьшает симптомы атонии
желудка, обусловленной самыми разными причинами. Впрочем, как
и метоклопрамид (см. ниже), цизаприд редко нормализует
опорожнение желудка и обычно лишь отчасти облегчает состояние
больного. Эффективность цизаприда при других
функциональных расстройствах ЖКТ (например, неязвенной диспепсии) не
доказана, хотя он часто назначался в таких случаях. Не известна
и целесообразность применения цизаприда при
паралитической кишечной непроходимости, псевдообструкции
кишечника и хронических запорах, хотя в эксперименте препарат и
действует на тонкую и толстую кишку.
В США цизаприд уже почти не применяется — лишь в
исследовательских целях при неэффективности других
препаратов и после тщательного обследования, включая ЭКГ.
Основной причиной изъятия цизаприда из свободной продажи стали
опасные побочные реакции со стороны сердца (Tonini et al.,
1999). Показано, что препарат избирательно блокирует
быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления,
удлиняя потенциал действия. На фоне цизаприда отмечены
случаи удлинения интервала QT, угрожающих жизни
аритмий и смерти от желудочковой тахикардии (в том числе пиру-
этной) и фибрилляции желудочков, особенно при сочетании
с ингибиторами изофермента ША4 цитохрома Р450 —
антибиотиками (эритромицином, кларитромицином, тролеандоми-
цином), антидепрессантами (нефазодоном),
противогрибковыми средствами (флуконазолом, итраконазолом и кетокона-
золом) и ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавиром и рито-
навиром).
Метоклопрамид. Строение и фармакодинамика.
Метоклопрамид и другие замещенные бензамиды —
производные парааминобензойной кислоты, по строению близ-
Домперидон,
метоклопрамид
Рисунок 38.2. Точки приложения
прокинетических средств. В центре изображен холинергиче-
ский двигательный нейрон, стимулирующий
сокращение гладких мышц. Его активность
регулируют другие нейроны: нитрергические и дофами-
нергические ее подавляют, холинергические —
усиливают. На них, в свою очередь, также
действуют различные медиаторы, например серотонин.
Бетанехол имитирует действие ацетилхолина на
М-холинорецепторы гладких мышц. Другие
препараты действуют опосредованно, модулируя ак-
5-НТ4-рецепторы тивность двигательных нейронов и связанных с
ними нейронов. Так, основные эффекты
цизаприда и метоклопрамида связывают со
стимуляцией 5-НТ4-рецепторов вставочных
холинергических нейронов. Домперидон (а также
метоклопрамид) блокирует О2-рецепторы, устраняя
тормозное действие дофамина на двигательные нейроны
и таким образом активируя их. Аналогичное
следствие должна иметь блокада 5-НТ3-рецепторов, но
этот механизм едва ли играет существенную роль в
действии прокинетических средств.

кие к прокаинамиду. Структурная формула метоклопра-
мида следующая:
Cl
Метоклопрамид
Метоклопрамид — одно из первых прокинетических
средств. Он усиливает координированные сокращения
гладких мышц, ускоряя пассаж кишечного содержимого.
Препарат действует прежде всего на верхние отделы
ЖКТ: повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера
и стимулирует моторику антрального отдела желудка и
тонкой кишки. In vitro он влияет и на толстую кишку, но
этот эффект не имеет клинического значения.
Механизм действия метоклопрамида сложен (рис. 38.2).
Вообще, прокинетические средства усиливают выброс ацетилхоли-
на из нейронов межмышечного сплетения за счет различных
механизмов, включая подавление тормозных вставочных
нейронов путем блокады 5-НТ3-рецепторов и активацию
возбуждающих нейронов путем стимуляции 5-НТ4-рецепторов. Кроме
того, метоклопрамид, в отличие от цизаприда, блокирует
центральные и периферические дофаминовые рецепторы.
Действие на первые отвечает за противорвотный эффект, а действие
на вторые дополнительно стимулирует моторику за счет
устранения опосредованного D2-penenropaMH ингибирующего
действия дофамина на холинергические двигательные нейроны
(рис. 38.2).
Фармакокинетика. Метоклопрамид быстро всасывается после
приема внутрь. В печени образуются его сульфаты и глюкуро-
ниды, выводимые в основном почками; Т1/2 составляет 4—6 ч.
Максимальная сывороточная концентрация достигается
примерно через 1 ч после однократного приема, действие препарата
длится 1—2 ч.
Применение. Раньше метоклопрамид применялся при
рефлюкс-эзофагите: принося симптоматический эффект,
он не всегда ускорял заживление и существенно уступал
современным средствам для подавления желудочной
секреции (ингибиторам Н+,К+-АТФазы и даже Н2-блокато-
рам). Более частое показание к метоклопрамиду —
атония желудка, в этом случае препарат умеренно
стимулирует его опорожнение. Премедикацию метоклопрами-
дом в/м используют при некоторых лечебных и
диагностических мероприятиях — установке длинного
кишечного зонда и рентгеноконтрастном исследовании ЖКТ.
Хотя препарат использовался при атонии кишечника в
послеоперационном периоде, его эффективность при
нарушениях моторики тонкой кишки ограничена. В целом
метоклопрамид помогает главным образом при тошноте
и рвоте, часто сопровождающих расстройства моторики
ЖКТ. Это действие связано с блокадой Б2-рецепторов
хеморецепторной триггерной зоны (см. ниже).
Метоклопрамид назначают и при упорной икоте, хотя его
эффективность сомнительна.
Метоклопрамид выпускается в таблетках и в виде
растворов для приема внутрь, в/м и в/в введения. Внутрь
метоклопрамид обычно назначают по 10—20 мг 3 раза в
сутки за 30 мин до еды. Действие препарата начинается
через 30—60 мин. При сильной тошноте первые 10 мг
вводят в/м или в/в (действие начинается соответственно
через 10—15 и 1—3 мин). В сочетании с химиотерапией
метоклопрамид вводят в/в в дозе 1—2 мг/кг в течение хотя
Прокинетические и противорвотные средства
791
бы 15 мин за 30 мин до цитостатиков и далее каждые 2—
3 ч по мере надобности, возможна также длительная в/в
инфузия C мг/кг до цитостатиков и далее со скоростью
0,5 мг/кг/ч в течение 8 ч). При атонии желудка у детей
метоклопрамид назначают по 0,1—0,2 мг/кг за 30 мин до
еды и на ночь.
Побочные эффекты. Изредка метоклопрамид вызывает
экстрапирамидные нарушения, подобно фенотиазинам
(гл. 20). Дистония (обычно возникает внезапно после в/в
введения) и паркинсонизм (развивается после
нескольких недель лечения), как правило, поддаются лечению
Н,-блокаторами и М-холиноблокаторами и проходят
после отмены препарата. Длительный (в течение месяцев
или лет) прием метоклопрамида может вести к поздним
нейролептическим гиперкинезам, иногда необратимым.
Экстрапирамидные нарушения чаще возникают у детей
и молодых, особенно на фоне высоких доз. Подобно дом-
перидону и другим блокаторам О2-рецепторов,
метоклопрамид изредка вызывает галакторею. Описаны
случаи метгемоглобинемии при лечении метоклопрамидом
новорожденных, в том числе недоношенных.
Другие препараты. Блокатор 5-НТ3-рецепторов ондансетрон,
широко применяемое противорвотное средство (см. ниже),
немного стимулирует моторику желудка и может замедлять
пассаж по толстой кишке, очевидно, за счет повышения ее
тонуса (Wilde and Markham, 1996). Впрочем, клиническое
значение этих эффектов невелико, и как прокинетическое средство
ондансетрон почти не применяется. Большие надежды
связывают с новыми мощными стимуляторами 5-НТ4-рецепторов —
тегасеродом и прукалопридом, относительно избирательно
действующими на толстую кишку. Прукалоприд — производное
бензофурана, избирательный стимулятор 5-НТ4-рецепторов,
облегчающий холинергическую передачу. Он усиливает
моторику толстой кишки у животных и, по предварительным
данным, ускоряет пассаж по толстой кишке у людей (Bouras et al.,
1999). Тегасерод — производное аминогуанидининдола,
избирательный частичный агонист 5-НТ4-рецепторов (Scot and
Perry, 1999). Кроме действия на толстую кишку он снижает
висцеральную чувствительность (см. ниже), благодаря чему может
помогать при синдроме раздраженной кишки с
преобладанием запоров.
Мотилин и макролиды
Строение и фармакодинамика. Мотилин — гормон из 22
аминокислот, его выделяют М-клетки ЖКТ и некоторые энтерохром-
аффинные клетки проксимального отдела тонкой кишки.
Концентрация мотилина колеблется при прохождении
мигрирующего моторного комплекса; он отвечает за усиление и,
возможно, даже запуск III фазы комплекса (см. выше). Мотилин
существенно усиливает моторику верхних отделов ЖКТ, и гладко-
мышечные клетки содержат его рецепторы. Интерес к мотили-
ну возрос, когда выяснилось, что его действие имитируется
эритромицином, часто вызывающим побочные реакции со
стороны ЖКТ (Otterson and Sarna, 1990; Reynolds and Putnam, 1992;
Faure et al., 2000). Последующие работы показали, что
эритромицин способен запускать у собак III фазу мигрирующего
моторного комплекса и усиливать сократимость гладких мышц.
В той или иной степени эти свойства присущи и другим макро-
лидам (гл. 47) — олеандомицину, азитромицину и кларитромици-
ну. Эритромицин может усиливать моторику и за счет
неизвестных механизмов, возможно, связанных с облегчением холинер-
гической передачи (Coulie et al., 1998).
Эритромицин влияет на моторику верхних отделов ЖКТ,
повышая тонус нижнего пищеводного сфинктера и усиливая
моторику желудка и тонкой кишки; в то же время его действие на
моторику толстой кишки минимально или отсутствует.

792
Глава 38
Применение. Лучше всего описано использование
эритромицина при атонии желудка на фоне сахарного диабета: у таких
больных препарат на время улучшает опорожнение желудка.
Сокращения желудка при этом бывают слишком сильными и ведут к
поступлению в тонкую кишку плохо переваренной пищи, но
этот эффект можно использовать для очистки желудка от непе-
ревариваемых остатков, например безоаров. Описаны случаи
успешного применения эритромицина для улучшения
моторики тонкой кишки при склеродермии, кишечной
непроходимости и псевдообструкции. Однако его применение ограничивают
быстрое развитие толерантности (очевидно, из-за уменьшения
числа рецепторов) и нежелательное в данном случае
антибактериальное действие. Изучаются синтетические аналоги
эритромицина, лишенные последнего свойства, а также пептидные
аналоги мотилина; возможно, это направление окажется
перспективным.
Для стимуляции моторики желудка эритромицин назначают
в/в в дозе 3 мг/кг или внутрь по 200—250 мг каждые 8 ч. Для
стимуляции тонкой кишки лучше помогают меньшие дозы D0 мг
в/в), а обычные дозы могут даже угнетать моторику (Medhus et
al., 2000; DiBaise and Quigley, 1999).
Прочие препараты, влияющие на моторику
ЖКТ
Октреотид (гл. 39 и 56) — длительно действующий аналог со-
матостатина. Его влияние на моторику ЖКТ неоднозначно и
включает угнетение моторики антрального отдела желудка и
снижение тонуса толстой кишки (Camilleri, 1996). В то же
время в тонкой кишке октреотид способен вызвать III фазу
мигрирующего моторного комплекса, которая длится дольше и
состоит из более быстрых сокращений, чем в норме.
Октреотид ускоряет выведение из желудка смешанной пищи, но
замедляет пассаж по тонкой кишке и увеличивает время, за
которое пища достигает слепой кишки. Все это ограничивает
применение октреотида как прокинетического средства, хотя
он помогает некоторым больным с дисфункцией тонкой
кишки при склеродермии. Пожалуй, лучше всего октреотид
действует при демпинг-синдроме, который иногда осложняет пило-
ропластику и другие операции на желудке: препарат тормозит
стимулируемый быстрым опорожнением желудка выброс
гормонов, вызывающих местные и системные проявления этого
синдрома.
Холецистокинин выделяется в кишечнике под действием
пищи и замедляет опорожнение желудка. Локсиглумид — блока-
тор холецистокининовых ССКА-рецепторов; препарат
ускоряет опорожнение желудка и проходит испытания при атонии
желудка.
Лечение отдельных заболеваний
Нарушения моторики ЖКТ — неоднородная группа синдромов
со сложным и слабо изученным патогенезом (McCallum, 1999;
Pandolfino et al., 2000). В эту группу по традиции включали
синдром раздраженной кишки (см. ниже) и эзофагоспазм, в
развитии которых основную роль играет расстройство не моторики, а
висцеральной чувствительности. Хотя эти болезни приносят
много страданий, в их лечении достигнуты лишь отдельные
успехи и препаратов, приносящих существенное облегчение,
почти нет. Лечение, как правило, остается симптоматическим и
подбирается эмпирически. Прокинетические средства — ме-
токлопрамид и цизаприд — едва ли существенно влияют на
опорожнение желудка при его атонии и лишь незначительно
уменьшают симптомы (Koch, 1999; Sturm et al., 1999).
Хронические запоры (гл. 39) — другой пример нарушения моторики
ЖКТ, и их лечение также в основном симптоматическое.
Несомненно, прогресс в изучении физиологии и патофизиологии
ЖКТ приведет к разработке более специфичных и
эффективных препаратов. Некоторые из них (например, новые блокато-
ры серотониновых рецепторов) уже проходят испытания; на
эти средства возлагают большие надежды.
Лечение не всегда направлено на нервную регуляцию
моторики ЖКТ, например при рефлюкс-эзофагите. Патогенез этого
заболевания изучен плохо: очевидно, имеют значение
нарушения в структурах, препятствующих рефлюксу желудочного
содержимого, — нижнем пищеводном сфинктере и, возможно,
ножках диафрагмы. Вне глотания наблюдаются эпизоды
длительного расслабления сфинктера, по-видимому, они и играют
решающую роль в развитии рефлюкса у большинства больных.
В то же время низкое давление сфинктера само по себе не имеет
значения, если оно не падает ниже 10 мм рт. ст. Появлению
рефлюкса способствуют и анатомические дефекты, в частности
грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, а также
замедленное опорожнение и растяжение желудка и застой в пищеводе
из-за нарушения перистальтики. Таким образом, основная
причина рефлюкс-эзофагита — нарушение моторики ЖКТ, а не
гиперсекреция соляной кислоты. Однако повреждение пищевода
в итоге вызывает кислота, и наилучшим лечением остается
подавление желудочной секреции (гл. 37). Метоклопрамид и
цизаприд мало помогают при рефлюкс-эзофагите. Изучаются
новые препараты, которые предотвращают эпизоды расслабления
нижнего пищеводного сфинктера: блокаторы
холецистокининовых ССКА-рецепторов (локсиглумид), агонисты ГАМ К (бак-
лофен) и ингибиторы NO-синтазы.
В то же время в некоторых случаях прибегают к препаратам,
угнетающим моторику ЖКТ. Так, ахалазия кардии обусловлена
нарушением расслабления нижнего пищеводного сфинктера,
что резко нарушает глотание и затрудняет пассаж пищи.
Временное облегчение таким больным часто приносят
спазмолитики — нитраты и антагонисты кальция (гл. 32). В последнее
время начали применять ботулотоксин А (гл. 9), его вводят в
сфинктер через эндоскоп в дозе 80—200 ед. Блокируя выброс
ацетилхолина из нервных окончаний, препарат вызывает парез
сфинктера и существенно улучшает опорожнение пищевода и
состояние больного (Pasricha et al., 1995). Впрочем, через
несколько месяцев действие препарата ослабевает, и требуются
повторные инъекции. Ботулотоксин А находит применение и при
других болезнях ЖКТ, например при трещине заднего прохода
(Hoogerwerf and Pasricha, 1999).
Кроме нитратов и антагонистов кальция сократимость
гладких мышц снижают и другие спазмолитики, в том числе М-хо-
линоблокаторы, часто применяемые при синдроме
раздраженной кишки (см. ниже).
Подходы к медикаментозному лечению расстройств
моторики ЖКТ обобщены в табл. 38.2.
Противорвотные средства
Тошнота и рвота
Рвоту и обычно сопутствующую ей тошноту
рассматривают как защитный рефлекс, призванный очистить
желудок и кишечник от токсичных веществ и прекратить
их всасывание. Рвота — сложный процесс,
включающий подготовительный этап (расслабление желудка и
антиперистальтику), натуживание (ритмичные
сокращения диафрагмы, межреберных мышц и мышц живота
при замкнутой голосовой щели) и собственно рвоту
(мощные сокращения мышц живота и расслабление
верхнего пищеводного сфинктера). Все это
сопровождается вегетативными реакциями, включая
слюнотечение, дрожь и вазомоторные изменения. При
длительной рвоте могут развиваться психические нарушения —
сонливость, депрессия, аутизм. Рвоту регулирует
рвотный центр в латеральной ретикулярной формации
ствола мозга рядом с хеморецепторной триггерной зоной в
самом заднем поле (area postrema) на дне IV желудочка,
а также ядро одиночного пути блуждающего нерва. От-

Таблица 38.2. Подходы к медикаментозному лечению расстройств моторики ЖКТ
Заболевание
Механизмы действия препаратов
Применяемые
препараты
Исследуемые препараты
Ахалазия кардии Снижение амплитуды сокращений и
Эзофагоспазм (или) тонуса нижнего пищеводного
Щелкающий пищевод (высо- сФинктеРа
коамплитудные
перистальтические сокращения пищевода)
Рефлюкс-эзофагит
Атония желудка
Неспецифический: повышение
амплитуды сокращений и (или) тонуса
нижнего пищеводного сфинктера
Специфический: урежение эпизодов
расслабления нижнего пищеводного
сфинктера
Неспецифический: стимуляция
опорожнения желудка
Антагонисты кальция
Нитраты
Ботулотоксин А
Метоклопрамид
Цизаприд
Метоклопрамид
Цизаприд
Эритромицин
Специфический: стимуляция фазы III Эритромицин
мигрирующего моторного комплекса
Синдром раздраженной киш- Ослабление перистальтики толстой
ки кишки
Аргинин
Домперидон
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
Стимуляторы 5-НТ4-рецепто-
ров
Блокаторы холецистокинино-
вых ССКд-рецепторов
Ингибиторы NO-синтазы
Стимуляторы ГАМКв-рецеп-
торов
Блокаторы холецистокинино-
вых ССКА-рецепторов
Стимуляторы опиатных
рецепторов
Аналоги мотилина
Запор
Псевдообструкция
кишечника
Усиление перистальтики толстой
кишки
М-холиноблокаторы
Прямые спазмолитики
Цизаприд
Эритромицин
Неостигмин
Мизопростол
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
Стимуляторы 5-НТ4-рецепто-
ров (прукалоприд, тегасерод)
Pandolfinoetal.,2000.
сутствие гематоэнцефалического барьера позволяет триг-
герной зоне улавливать появление в крови или СМЖ
токсичных веществ, после чего эта зона посылает
импульсы в рвотный центр, куда поступают также импульсы
из ЖКТ (по блуждающему нерву через ядро одиночного
пути и, в меньшей степени, по чревным нервам). Кроме
того, связи со рвотным центром образуют кора больших
полушарий и вестибулярный аппарат, что имеет
значение в патогенезе соответственно рефлекторной рвоты и
рвоты при укачивании. Из рвотного центра импульсы
идут к сосудодвигательному и дыхательному центрам,
слюноотделительным ядрам и, через соответствующие
пути, к скелетным и гладким мышцам, участвующим в
рвотном рефлексе. Триггерная зона содержит много
5-НТ3-рецепторов, О2-рецепторов и опиатных
рецепторов, ядро одиночного пути — опиатные и Н,-рецепто-
ры, М-холинорецепторы, а также 5-НТ3-рецепторы. В
рвотном рефлексе участвует множество медиаторов
(Andrews etal., 1998; Rizk and Hesketh, 1999); их
исследование легло в основу рационального подхода к лечению
тошноты и рвоты (рис. 38.3, табл. 38.3 и 38.4; ASHP
Therapeutic Guidelines, 1999; Mazzottaetal., 1998).
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
Строение и фармакодинамика. Первым препаратом этой группы
стал ондансетрон, появившийся в начале 1990-х гг. С тех пор
блокаторы 5-НТ3-рецепторов заняли ведущее место среди средств,
применяемых при рвоте на фоне химиотерапии (Gregory and Et-
tinger, 1998; Hesketh, 2000). Аналоги ондансетрона — гранисет-
рон, доласетрон и применяемый в некоторых странах за
пределами США трописетрон — отличаются главным образом по
строению, сродству к 5-НТ3-рецепторам и фармакокинетике
(табл. 38.5). Структурные формулы этих препаратов
следующие:
Н
Доласетрон
NH-
.N— СН3
СН3
Гранисетрон
793

794
Глава 38
Пока не ясно, служат ли основной точкой приложения этих
препаратов центральные или периферические структуры.
5-НТ3-рецепторы можно найти на разных уровнях дуги
рвотного рефлекса, включая хеморецепторную триггерную зону, ядро
одиночного пути и идущие к нему волокна блуждающего нерва.
Под действием цитостатиков энтерохромаффинные клетки
тонкой кишки выделяют серотонин, который активирует 5-НТ3-ре-
цепторы чувствительных волокон блуждающего нерва,
провоцируя рвоту. В эксперименте ваготомия предотвращает рвоту,
вызываемую цисплатином. Однако противорвотный эффект
может обеспечивать и действие на ядро одиночного пути и
триггерную зону: в этих структурах плотность 5-НТ3-рецепторов
выше, чем в каких-либо других отделах ЦНС.
Фармакокинетика. Различия в Т1/2 блокаторов 5-НТ3-рецепто-
ров (табл. 38.5) не имеют большого практического значения:
противорвотное действие сохраняется и после исчезновения
препарата из крови, что говорит о длительном взаимодействии с
рецепторами. Все эти препараты можно назначать 1 раз в сутки.
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов хорошо всасываются из ЖКТ.
Большая часть ондансетрона окисляется цитохромом Р450 в
печени, затем образуются глюкурониды и сульфаты продуктов
окисления. При печеночной недостаточности клиренс
ондансетрона падает, и дозу несколько снижают. Небольшое
уменьшение клиренса ондансетрона бывает и у пожилых, но снижать
дозу у них не следует. Гранисетрон также преимущественно ме-
таболизируется в печени (под действием изоферментов
подсемейства IIIA цитохрома Р450); его метаболизм ингибируется
кетоконазолом. Из доласетрона в плазме под действием карбо-
нилредуктазы образуется активный метаболит гидроксидоласе-
трон, часть которого затем окисляется в печени под действием
изоферментов IID6 и IIIA4 цитохрома Р450, а примерно 1/3
выводится с мочой в неизмененном виде.
Применение. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов лучше всего
помогают при рвоте на фоне химиотерапии или
облучения органов верхней части брюшной полости; все
препараты одинаково эффективны. Они действуют также при
рвоте беременных, хуже — при рвоте в
послеоперационном периоде и не помогают при укачивании.
Эти препараты выпускаются в таблетках и растворе
для в/в введения, ондансетрон — также в виде раствора
для приема внутрь. При химиотерапии их вводят в/в
однократно (табл. 38.5) в течение 15 мин (инфузию
начинают за 30 мин до цитостатиков) или 2—3 раза (также за
Таблица 38.3. Противорвотные средства
Группа
Примеры
Основные
показания
Блокаторы Ондансетрон
5 - НТ3 -рецепторов3
Блокаторы
О2-рецепторов
Н,-блокаторы
Метоклопрамида'б
Прометазинв
Циклизин
М-холиноблокато- Скополамин
ры
Блокаторы Исследуются
NK, -рецепторов
Стимуляторы Дронабинол
каннабиноидных
рецепторов
Рвота на фоне
химиотерапии
Рвота на фоне
химиотерапии
Рвота при
укачивании
Рвота при
укачивании
Рвота на фоне
химиотерапии
(отсроченная)
Рвота на фоне
химиотерапии
1 Наиболее эффективные препараты при тошноте и рвоте на фоне
химиотерапии — блокаторы 5-НТ3-рецепторов и метоклопрамид. Их часто
сочетают с другими препаратами, чтобы усилить действие и уменьшить
побочные эффекты.
э В меньшей степени действует на периферические 5-НТ3-рецепторы.
в В меньшей степени действует на Н,-рецепторы и М-холинорецепторы.
ЦНС
Гематоэнцефа-
лический барьер
Периферические
органы
Высшие отделы
ЦНС
Воспоминания,
страх, ожидание
Мозжечок
л
Рвотный центр
(продолговатый мозг)
Ядро одиночного
пути
E-НТэ, Р2, М, Н,)
(Hi, М)
Вестибулярный
аппарат (укачивание)
Аминогликозиды
Хеморецепторная
триггерная зона
(самое заднее поле)
E-НТ3, D2, МЛ
Л
Ощущения
(боль, запах, вид)
Лекарственные
средства в крови
Цитостатики, наркотические
анальгетики,
М-холиностимуляторы,
сердечные гликозиды,
леводофа,
бромокриптин,
апоморфин, ипекакуана
Блуждающий
нерв, чревные
нервы
Желудок,
тонкая кишка
E-НТз)
Языкоглоточный и
тройничный нервы
Местные
раздражители
Цитостатики,
медный купорос,
ионизирующее излучение
бактерии, вирусы
Рисунок 38.3. Патофизиология тошноты и рвоты и точки приложения противорвотных средств. Рвотный центр получает
множество импульсов с периферии, вызывающие их вещества обозначены курсивом. Рецепторы, участвующие в передаче этих импульсов,
набраны жирным шрифтом. Некоторые из них могут опосредовать передачу сигнала в рвотном центре.

30 мин до цитостатиков и далее с различными
интервалами). Кроме того, препараты можно вводить в/м и
принимать внутрь.
Побочные эффекты. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов в целом
переносятся очень хорошо; возможны запор или понос, головная
боль, дурнота. В эксперименте эти препараты вызывали
небольшие изменения ЭКГ, в большинстве случаев, по-видимому,
не имеющие клинического значения.
Блокаторы О2-рецепторов
Фенотиазины (прохлорперазин, тиэтилперазиннхлорпро-
мазин; гл. 20) — одни из наиболее распространенных
противорвотных средств. Их действие сложно, но в первую
очередь оно включает блокаду 02-рецепторов в хеморе-
цепторной триггерной зоне. При рвоте на фоне химиоте-
Прокинетические и противорвотные средства
795
рапии фенотиазины уступают метоклопрамиду и ондан-
сетрону, однако их действие на Н,-рецепторы и М-холи-
норецепторы имеет значение при других видах тошноты
и рвоты, например при укачивании.
Долгие годы стандартным препаратом при рвоте на
фоне химиотерапии оставался метоклопрамид. Его
действие связывали с блокадой О2-рецепторов в хеморецеп-
торной триггерной зоне, позже был найден
дополнительный механизм — блокада 5-НТ3-рецепторов (см.
выше). Вклад в действие препарата может вносить и
стимуляция моторики ЖКТ. Домперидон — еще один блокатор
О2-рецепторов с противорвотным действием и прокине-
тическое средство. Его основное преимущество перед
Таблица 38.4. Средства, применяемые при рвоте на фоне химиотерапии
Препараты
Препарат
Начальная доза
Выраженные тошнота и рвота (показано сочетание противорвотных средств)
Дексаметазон 20 мг в/в
Метоклопрамид 3 мг/кг в/в, 2 раза с интервалом 2 ч
Дифенгидрамин 25—50 мг в/в, 2 раза с интервалом 2 ч
Лоразепам 1 —2 мг в/в
Г Дексаметазон 20 мг в/в
1 Ондансетрон 32 мг/сут в/в в несколько приемов
Умеренные тошнота и рвота (монотерапия противорвотными средствами)
Прохлорперазин 5—10 мг внутрь или в/в, 25 мг ректально
Тиэтилперазин 10 мг внутрь, в/м или ректально
Дексаметазон 10—20 мг в/в
Ондансетрон 8 мг внутрь или в/в
Дронабинол 10 мг внутрь
Комбинации препаратов для повышения эффективности
Основные препараты
Дополнительные препараты
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
Метоклопрамид
Фенотиазины или бутирофеноны
Глюкокортикоиды
Дронабинол
Глюкокортикоиды, фенотиазины, бутирофеноны
Глюкокортикоиды ± М-холиноблокаторы
Глюкокортикоиды
Бензодиазепины
Глюкокортикоиды
Комбинации препаратов для уменьшения побочных эффектов
Основные препараты
Метоклопрамид
Фенотиазины или бутирофеноны
Дронабинол
Grunberg and Hasbeth, 1993.
Таблица 38.5. Свойства 5-НТ3-блокаторов
Препарат Строение
Дополнительные препараты
Н, -блокаторы,
Н,-блокаторы
Фенотиазины
Механизм действия
глюкокортикоиды, бензодиазепины
Т|/2, ч Дозы для в/в
введения, мг/кг
Ондансетрон
Гранисетрон
Производное карбазола
Производное индазола
Блокада 5-НТ3-рецепторов и, в мень- 3—4
шей степени, 5-НТ4-рецепторов
Доласетрон (активный метабо- Производное индола
лит — гидроксидоласетрон)
Блокада 5-НТ3-рецепторов
Блокада 5-НТ3-рецепторов
5-9
7-9
0,15
0,01
0,6-3

796
Глава 38
метоклопрамидом — плохое проникновение в головной
мозг и отсутствие побочного действия на ЦНС. Впрочем,
домперидон не получил одобрения ФДА.
Hj-блокаторы
Н,-блокаторы {циклизин, гидроксизин, прометазин и дифенгид-
рамин; гл. 25) применяются главным образом при рвоте в
послеоперационном периоде и при укачивании (Kovac, 2000). Они
действуют на вестибулярные волокна и ствол мозга, циклизин
оказывает также М-холиноблокирующий эффект, который
бывает полезен при опухолях органов брюшной полости.
М-холиноблокаторы
Чаще всего используют скополамин (гл. 7): в пластыре он
содержится в виде основания, реже применяется раствор скополами-
на гидробромида. Основное показание к скополамину —
профилактика и устранение рвоты при укачивании; кроме того,
препарат проявляет определенную активность при тошноте и
рвоте в послеоперационном периоде. Рвота при химиотерапии
обычно не поддается лечению М-холиноблокаторами.
Дронабинол
Дронабинол E-9-тетрагидроканнабинол, см*, формулу) —
природный каннабинол, его синтезируют или выделяют из
конопли посевной, Cannabis sativa. Механизм действия дронабинола
не ясен, предполагается стимуляция каннабиноидных
СВ,-рецепторов в нейронах рвотного центра и прилежащих отделов
ЦНС. Структурная формула дронабинола следующая:
н,с
Дронабинол
Фармакокинетика. Дронабинол очень липофилен и быстро
всасывается при приеме внутрь. Его действие начинается через 1 ч,
максимальная сывороточная концентрация достигается через
2—4 ч. Из-за разрушения при первом прохождении через
печень биодоступность дронабинола составляет лишь 10—20%.
В печени образуются как неактивные метаболиты, так и
активные — прежде всего 11-гидрокси-5-9-тетрагидроканнабинол.
В основном они выводятся с желчью и калом, и лишь 10—
15% — с мочой. Дронабинол и его метаболиты более чем на 95%
связываются с белками плазмы. За счет большого объема
распределения дронабинола его метаболиты можно обнаружить
даже через несколько недель после однократного приема.
Применение. Дронабинол помогает предотвратить рвоту
на фоне химиотерапии при неэффективности других
средств. Кроме того, он улучшает аппетит и используется
при снижении аппетита у больных СПИДом. В качестве
противорвотного средства дронабинол назначают в дозе
5 мг/м2 за 1—3 ч до химиотерапии и далее 3—5 раз каждые
2—4 ч. При необходимости дозу можно постепенно
повышать до 15 мг/м2. При нарушении аппетита обычно
помогает прием дронабинола, 2,5 мг перед завтраком и
обедом, переносится доза до 10 мг 2 раза в сутки.
Побочные эффекты. Действие дронабинола на ЦНС
многогранно и включает выраженный симпатомиметический
эффект с гиперемией конъюнктив и тахикардией.
Возможны свойственное марихуане наркотическое
опьянение (приподнятое настроение, веселость), а также
параноидное состояние и нарушения мышления. Резкая
отмена может вести к абстинентному синдрому с
раздражительностью, беспокойством и бессонницей. Из-за
высокого сродства к белкам крови дронабинол способен
вытеснять другие связывающиеся с ними препараты, и
их дозы следует снижать. При алкоголизме или
наркомании в анамнезе дронабинол назначают с крайней
осторожностью, так как велик риск злоупотребления.
Глюкокортикоиды и НПВС
Глюкокортикоиды (например, дексаметазон; табл. 38.4)
бывают полезным дополнением к противорвотным
средствам у онкологических больных; действие этих
препаратов связывают с уменьшением воспаления вокруг
опухоли и подавлением синтеза простагландинов.
Подобным же образом объясняется противорвотный эффект
НПВС при лучевой терапии (подробнее см. гл. 27 и 60).
Бензодиазепины
Бензодиазепины (например, лоразепам и алпразолам;
гл. 17) обладают лишь слабым противорвотным
эффектом, но благодаря седативному, анксиолитическому и
амнестическому действию они помогают при
рефлекторной тошноте и рвоте.
Блокаторы NKj-рецепторов
Тошнота и рвота на фоне цисплатина (гл. 52) бывают двух
видов: ранние, возникающие в течение 24 ч почти у всех больных,
и отсроченные, наблюдаемые на 2—5-е сутки лечения лишь в
некоторых случаях. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
недостаточно помогают при отсроченной рвоте, и их сочетают с
дексаметазоном или используют метоклопрамид с дексаметазоном (Kris
et al., 1998). Противорвотным действием обладают и блокаторы
N К,-рецепторов (рецепторов вещества Р; Rupniak and Kramer,
1999). Недавнее исследование показало, что небелковый блока-
тор NK,-рецепторов позволяет предотвратить отсроченную
тошноту на фоне цисплатина (Navari et al., 1999). Вещество Р
относится к тахикининам (нейрокининам) и содержится в
чувствительных волокнах блуждающего нерва, идущих к ядру
одиночного пути и хеморецепторной триггерной зоне. Таким
образом, нейрокининовые рецепторы — перспективная точка
приложения новых противорвотных средств.
Синдром раздраженной кишки
Синдромом раздраженной кишки страдают до 15%
населения США. Хотя эта болезнь и не смертельна, лечить ее
крайне сложно. Больные предъявляют разнообразные
жалобы, наиболее характерны периодическая боль в животе
в сочетании с нарушением стула (Drossman et al., 1997).
Патогенез этой болезни не ясен, по-видимому, она
обусловлена сочетанием различных нарушений моторики ЖКТ и
висцеральной чувствительности, часто на фоне аффективных
расстройств. Так как при синдроме раздраженной кишки
нарушена функция кишечника (возможны понос, запор и их
чередование), этот синдром было принято рассматривать как
расстройство моторики ЖКТ. Однако нарушения моторики зачастую
лишь незначительны и не позволяют объяснить все проявления
болезни. В последние годы большое значение уделялось
патогенезу боли при этом синдроме, и обнаружено изолированное
усиление висцеральной чувствительности (при нормальной
соматической) как к патологическим, так и к физиологическим
раздражителям. Причины этого, по-видимому, многообразны;
согласно распространенной гипотезе, преходящее
повреждение внутренних органов на фоне наследственной
предрасположенности ведет к стойкой сенситизации ноцицептивных путей.

Сейчас эту гипотезу распространяют на другие
функциональные расстройства ЖКТ, проявляющиеся необъяснимой болью,
такие, как эзофагоспазм и неязвенная диспепсия. Все эти
болезни, ранее объяснявшиеся нарушением моторики, могут быть
проявлениями недавно описанного синдрома висцеральной
гипералгезии (Mayer and Gebhart, 1994).
Многим больным помогают просто доверительные
отношения с врачом и его советы, а также щадящая диета и увеличение
приема клетчатки. Явные психические расстройства требуют
соответствующего лечения. Все же у значительной части
больных сохраняются выраженные симптомы, и обычно делается
попытка медикаментозного лечения. Однако его эффективность
весьма ограничена, что отчасти обусловлено недостаточностью
знаний о патогенезе этой болезни.
Подходы к медикаментозному лечению синдрома
раздраженной кишки отражают многогранность этой
болезни. Лечение кишечных расстройств (запора или поноса)
симптоматическое и неспецифичное. В легких случаях
обычно начинают с увеличения количества клетчатки в
рационе: она связывает воду и может помочь и при
запоре, и при поносе (гл. 39). Для уменьшения приступов
боли используют спазмолитики, уменьшающие
сократимость гладких мышц ЖКТ, — М-холиноблокаторы,
антагонисты кальция и стимуляторы периферических
опиатных рецепторов. Применение большинства из них
основано на многолетней практике, но клинические
испытания проводились лишь изредка и часто не выявляли
преимуществ препарата перед плацебо. Впрочем, мета-
анализ 26 испытаний подтвердил определенную
эффективность ряда препаратов (Poynard et al., 1994).
В последние годы возросло внимание к воздействию
на повышенную висцеральную чувствительность (Mayer
et al., 1999). Причина висцеральной гипералгезии при
синдроме раздраженной кишки не ясна, возможно,
определенную роль играет серотонин (как известно, он
участвует в сенситизации ноцицептивных нейронов при
воспалении). Данные о роли серотониновых рецепторов
в регуляции моторики ЖКТ (см. выше) послужили
толчком к использованию их блокаторов при синдроме
раздраженной кишки (Maxton et al., 1996; Scarpignato and
Pelosini, 1999). В этом отношении оказались полезны и
антидепрессанты (гл. 19), которые независимо от
основного эффекта действуют также как нейромодуляторы и
анальгетики. Наиболее изучены трициклические
антидепрессанты. Все шире применяются ингибиторы
обратного захвата серотонина, хотя контролируемых
испытаний этих препаратов при синдроме раздраженной кишки
и не проводилось. По-видимому, они все же уступают
трициклическим антидепрессантам при нейропатиче-
ской боли и хронической боли неясной этиологии
(Jackson et al-, 2000).
Алосетрон — мощный высокоизбирательный блокатор 5-НТ3-
рецепторов, он действует на рецепторы чувствительных
волокон блуждающего нерва у животных и блокирует вазомоторную
реакцию при растяжении толстой кишки. При синдроме
раздраженной кишки (но не у здоровых добровольцев) он
повышает растяжимость прямой кишки и болевой порог, а также
замедляет пассаж по толстой кишке. Известно, что серотонин
стимулирует моторику и секрецию ЖКТ и, возможно, участвует в
передаче болевых импульсов, однако механизм действия и точка
приложения алосетрона до конца не ясны; более того, действие
других высокоизбирательных блокаторов 5- НТ3-рецепторов на
висцеральную чувствительность неоднозначно. Так, гранисет-
рон снижает болевой порог при растяжении органов ЖКТ у
животных и человека, но ондансетрон лишен этого эффекта.
Алосетрон показал умеренную эффективность в отношении общих
симптомов и поноса при синдроме раздраженной кишки с пре-
Прокинетические и противорвотные средства
797
обладанием поносов у женщин (но не у мужчин) и в феврале
2000 г. получил одобрение ФДА. Однако в ноябре 2000 г.
производитель прекратил поставки препарата из-за случаев тяжелого
запора и ишемического колита, приведших к нескольким смертям.
Буспирон и суматриптан — стимуляторы 5-НТ]-рецепторов
(гл. 11), снижающие чувствительность желудка и толстой
кишки к растяжению; они проходят клинические испытания. Кло-
нидин и другие а2-адреностимуляторы (гл. 10) также способны
увеличить растяжимость желудка и кишечника, уменьшая боль
при их растяжении. Миансерин (гл. 19) — антидепрессант,
блокирующий 5-НТ3- и а2-адренорецепторы; он тоже может
помогать при синдроме раздраженной кишки. Аналог соматостатина
октреотид (см. выше) у здоровых добровольцев избирательно
блокирует импульсы, идущие к спинному мозгу от ЖКТ;
показано, что октреотид ослабляет боль при растяжении прямой
кишки у больных синдромом раздраженной кишки (Hasler et
al., 1994). Федотозин — новый избирательный стимулятор
периферических опиатных к-рецепторов с некоторой активностью
при синдроме раздраженной кишки и неязвенной диспепсии
(Read et al., 1997). Поскольку таким больным требуется
длительное лечение, отсутствие центрального действия весьма
важно. Исследуются также блокатор холецистокининовых ССКА-ре-
цепторов локсиглумид и стимуляторы 5-НТ4-рецепторов прука-
лоприд и тегасерод (см. выше). Эффективность аналога гонадо-
либерина лейпрорелина (гл. 56) не доказана.
Перспективы
Разработка блокаторов 5-НТ3-рецепторов резко
повысила эффективность лечения тошноты и рвоты, особенно
на фоне химиотерапии. В то же время лечение
функциональных расстройств ЖКТ остается наиболее сложной
проблемой гастроэнтерологии. Эти нарушения
удивительно распространены и зачастую плохо поддаются
лечению. Понимание ключевой роли серотонина и других
медиаторов привело к созданию достаточно
эффективных прокинетических средств и обезболивающих, но это
лишь небольшая часть задачи. Энтеральная нервная
система и системы висцеральной чувствительности очень
сложны и плохо изучены, и для рационального подхода к
разработке новых препаратов нужны значительно более
глубокие исследования. К счастью, научные учреждения
и фармацевтические компании уделяют все большее
внимание этому вопросу. Быстро накапливаются данные о
путях соматической и висцеральной болевой
чувствительности, и в будущем лечение синдрома раздраженной
кишки и неязвенной диспепсии обязательно будет
включать анальгетики, действующие на эти пути. Поиск
по-настоящему эффективных прокинетических средств более
сложен, так как патогенез нарушений моторики в
настоящее время почти не изучен.
Подробнее об обсуждаемых здесь болезнях ЖКТ см. гл. 41,
283 и 284 руководства Harrison's Principles of Internal Medicine,
14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние
болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
Литература
Bouras, E.P., Camilleri, M., Burton, D.D., and McKinzie, S. Selective
stimulation of colonic transit by the benzofuran 5HT4 agonist, prucalopri-
de, in healthy humans. Gut, 1999,44:682-686.
Coulie, В., Tack, J., Peeters, Т., and Janssens, J. Involvement of two
different pathways in the motor effects of erythromycin on the gastric antrum
in humans. Gut, 1998,43:395-400.

798
Глава 39
DiBaise, J.K., and Quigley, E.M. Efficacy of prolonged administration
of intravenous erythromycin in an ambulatory setting as treatment of
severe gastroparesis: one center's experience. /. Clin. GastroenteroL, 1999,28:
13-134.
Faure, C, Wolff, V.P., and Navarro, J. Effect of meal and intravenous
erythromycin on manometric and electrogastrographic measurements of
gastric motor and electrical activity. Dig. Dis. Sci., 2000,45:525-528.
Grunberg, S.J., and Hesketh, P.M. Control of chemotherapy-induced
emesis. N. Engl. J. Med., 1993, 329:1790-1796.
Hasler, W.L., Soudah, H.C., and Owyang, C. Somatostatin analog
inhibits afferent response to rectal distention in diarrhea-predominant
irritable bowel patients. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1206-1211.
Hoogerwerf, W.A., and Pasricha, PJ. Botulinum toxin for spastic
gastrointestinal disorders. BaillieresBestPract. Res. Clin. GastroenteroL, 1999,
13:131-143.
Jackson, J.L., O'Malley, P.G., Tomkins, G., Balden, E., Santoro, J.,
and Kroenke, K. Treatment of functional gastrointestinal disorders with an-
tidepressant medications: a meta-analysis. Am. J. Med., 2000,108:65—72.
Medhus, A.W., Bondi, J., Gaustad, P., and Husebye, E. Low-dose
intravenous erythromycin: effects on postprandial and fasting motility of the
small bowel. Aliment. Pharmacol. Then, 2000,14:233-240.
Navari, R.M., Reinhardt, R.R., Gralla, R.J., Kris, M.G., Hesketh, P.J.,
Khojasteh, A., Kindler, H., Grote, Т.Н., Penergrass, K., Grunberg, S.M.,
Carides, A.D., and Gertz, B.J. Reduction of cisplatin-induced emesis by a
selective neurokinin-1-receptor antagonist. L-754,030 Antiemetic Trials
Group. N Engl. J. Med., 1999, 340:190-195.
Pasricha, P.J., Ravich, W.J., Hendrix, T.R., Sostre, S., Jones, В., and
Kalloo, A.N. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of acha-
lasia. TV. Engl. J. Med, 1995, 332:774-778.
Ponec, R.J., Saunders, M.D., and Kimmey, M.B. Neostigmine for the
treatment of acute colonic pseudo-obstruction. N. Engl. J. Med., 1999,
341:137-141.
Poynard, T, Naveau, S., Могу, В., and Chaput, J.C. Meta-analysis of
smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome.
Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8:499-510.
Read, N.W., Abitbol, J.L., Bardhan, K.D., Whorwell, P.J., and Fraitag, B.
Efficacy and safety of the peripheral kappa agonist fedotozine versus
placebo in the treatment of functional dyspepsia. Gut, 1997,41:664—668.
Книги и обзорные статьи
Andrews, PL., Naylor, R.J., and Joss, R.A. Neuropharmacology of
emesis and its relevance to anti-emetic therapy. Consensus and
controversies. Support Care Cancer, 1998, 6:197-203.
ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of
Nausea and Vomiting in Adult and Pediatric Patients Receiving
Chemotherapy or Radiation Therapy or Undergoing Surgery. Am. J. Health Syst.
Pharm., 1999, 56:729-764.
Barone, J.A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor
antagonist. Ann. Pharmacother., 1999, 33:429-440.
Briejer, M.R., Akkermans, L.M., and Schuurkes, J.A. Gastrointestinal
prokinetic benzamides: the pharmacology underlying stimulation of
motility. Pharmacol. Rev., 1995,47:631-651.
Camilleri, M. Effects of somatostatin analogues on human
gastrointestinal motility. Digestion, 1996, 57(suppl l):90-92.
Drossman, D.A., Whitehead, W.E., and Camilleri, M. Irritable bowel
syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastro-
enterology, 1997,112:2120-2137.
Gregory, R.E., and Ettinger, D.S. 5-HT3 receptor antagonists for the
prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison
of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs, 1998, 55:173—189.
Hesketh, PJ. Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the
treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer
Invest, 2000,18:163-173.
Koch, K.L. Diabetic gastropathy: gastric neuromuscular dysfunction in
diabetes mellitus: a review of symptoms, pathophysiology, and treatment.
Dig. Dis. Sci., 1999,44:1061-1075.
Kovac, A.L. Prevention and treatment of postoperative nausea and
vomiting. Drugs, 2000, 59:213-243.
Kris, M.G., Roila, E, De Mulder, PH., and Marty, M. Delayed emesis
following anticancer chemotherapy. Support Care Cancer, 1998,6:228—232.
Kunze, W.A., and Furness, J.B. The enteric nervous system and
regulation of intestinal motility. Annu. Rev. Physiol, 1999,61:117-142.
Maxton, D.G., Morris, J., and Whorwell, PJ. Selective 5-hydroxytryp-
tamine antagonism: a role in irritable bowel syndrome and funtional
dyspepsia? Aliment. Pharmacol. Ther., 1996, 10:595-599.
Mayer, E.A., and Gebhart, G.F. Basic and clinical aspects of visceral
hyperalgesia. Gastroenterology, 1994,107:271-293.
Mayer, E.A., Lembo, T, and Chang, L. Approaches to the modulation
of abdominal pain. Can.J. GastroenteroL, 1999, 13(supplA):65A-70A.
Mazzotta, P., Gupta, A., Maltepe, C, Koren, G., Magee, L.
Pharmacologic treatment of nausea and vomiting during pregnancy. Can. Earn.
Physician, 1998, 44:1455-1457.
McCallum, R.W., Pharmacologic modulation of motility. YaleJ. Biol.
Med, 1999,72:173-180.
Otterson, M.F., and Sarna, S.K. Gastrointestinal motor effects of
erythromycin. Am. J. Physiol., 1990, 259:G355-G363.
Pandolfino, J.E., Howden, C.W., and Kahrilas, PJ. Motility-modifying
agents and management of disorders of gastrointestinal motility.
Gastroenterology, 2000,118:S32-S47.
Reynolds, J.C, and Putnam, P.E. Prokinetic agents. GastroenteroL
Clin. North Am., 1992,21:567-596.
Rizk, A.N., and Hesketh, PJ. Antiemetics for cancer
chemotherapy-induced nausea and vomiting. A review of agents in development.
Drugs R.D.\ 1999, 2:229-235.
Rupniak, N.M., and Kramer, M.S. Discovery of the antidepressant and
anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. Trends
Pharmacol. Sci., 1999, 20:485-490.
Scarpignato, C, and Pelosini, I. Management of irritable bowel
syndrome: novel approaches to the pharmacology of gut motility. Can. J.
GastroenteroL, 1999,13(suppl A):50A-65A.
Scott, L.J., and Perry, CM. Tegaserod. Drugs, 1999, 58:491-496.
Sturm, A., Holtmann, G., Goebell, H., and Gerken, G. Prokinetics in
patients with gastroparesis: a systematic analysis. Digestion, 1999,60:422—
427.
Tonini, M. Recent advances in the pharmacology of gastrointestinal
prokinetics. Pharmacol. Res., 1996, 33:217-226.
Tonini, M., De Ponti, F, Di Nucci, A., and Crema, F Review article:
cardiac adverse effects of gastrointestinal prokinetics. Aliment. Pharmacol.
TTzer., 1999,13:1585-1591.
Wilde, M.I., and Markham, A. Ondansetron. A review of its
pharmacology and preliminary clinical findings in novel applications. Drugs, 1996,
52:773-794.
39 С. Яфри, П. Пашрича
АНТИДИАРЕЙНЫЕ И
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ
ХРОНИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
КИШЕЧНИКА. ФЕРМЕНТЫ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
Понос и запор —распространенные нарушения, от которых
люди страдали издревле. Не удивительно, что средства от
этих расстройств занимают особое место в древней
литературе. Есть свидетельства, что уже около 3000 г. до н. э.
шумерские врачи использовали при поносе опий, тогда же в
Индии и Китае начали применять алкалоид берберин,
получаемый из барбариса. Семена клещевины, источник
касторового масла, были известны в Древнем Египте как
средство от запора. И все же, несмотря на тысячелетнюю
историю, медикаментозное лечение этих расстройств
остается эмпирическим, особенно в случае запора, так как
настоящие прокинетические средства до сих пор не найдены.

Определенные успехи достигнуты в лечении болезней,
сопровождаемых поносом, в частности неспецифического
язвенного колита и болезни Крона, изучение патогенеза
которых позволило разработать рациональный подход к
лечению. Глава посвящена прежде всего препаратам для
лечения поноса, запора и хронических воспалительных
заболеваний кишечника. Речь пойдет также о препаратах,
применяемых при болезнях печени и желчных путей (желчные
кислоты) и болезнях поджелудочной железы (ферменты).
Водно-электролитный баланс в ЖКТ
Объем и консистенция кала зависят прежде всего от
содержания в нем воды (в норме 70—85% массы). Этот показатель
отражает соотношение между притоком жидкости в просвет ЖКТ
(с пищей и пищеварительными соками) и ее всасыванием.
Функция ЖКТ заключается во всасывании воды, электролитов
и питательных веществ, при этом небольшое количество
жидкости должно оставаться для выведения непереваренных
остатков путем дефекации. В норме в тонкую кишку ежедневно
поступает 8—9 л жидкости (рис. 39.1). Всасывание электролитов и
питательных веществ (в первую очередь углеводов и
аминокислот) создает осмотический градиент, благодаря которому в
тонкой кишке всасывание воды преобладает над секрецией, и
через илеоцекальный клапан проходит лишь 1—1,5 л воды.
Большая ее часть всасывается в толстой кишке, и с калом выводится
лишь около 100 мл/сут.
В норме тонкая и толстая кишка способны всосать даже
большее количество жидкости — соответственно около 16 и 4—
5 л. Под влиянием нейрогуморальных факторов, микробов и
лекарственных средств всасывание и секреция жидкости
кишечным эпителием могут меняться. Имеют значение и нарушения
моторики, так как степень всасывания зависит от времени
прохождения пищи по ЖКТ. Когда способность толстой кишки к
всасыванию жидкости оказывается недостаточной, возникает
понос. С другой стороны, избыточное всасывание ведет к
запору из-за уменьшения объема кала. Запор бывает и при
нормальном объеме кала — при нарушении дефекации за счет
структурных или функциональных изменений прямой кишки.
Понос
Под поносом, или диареей (от греческого diarrhoia —
протекание), в обиходе понимают частый жидкий стул. Более строгое
определение поноса — это избыточное, более 200 мл/сут для
здорового взрослого, выделение жидкости с калом. Поскольку
количество кала зависит прежде всего от содержания в нем
воды, понос, как правило, возникает при нарушении
водно-электролитного баланса в кишечнике. Возможные механизмы
развития поноса — повышение осмотического давления в просвете
кишки (что вызывает задержку воды), усиление секреции воды
и электролитов, экссудация из слизистой белка и жидкости и
Рисунок 39.1.
Водно-электролитный баланс в кишечнике. Из 9 л
воды, попадающей ежедневно в
тонкую кишку, 2 л поступают с пищей,
а 7 л составляют слюна,
желудочный сок, панкреатический сок и
желчь. Всасывающая способность
толстой кишки составляет 4—
5 л/сут. Подробнее см. Sellin, 1993.
Антидиарейные и слабительные средства
799
усиление моторики ЖКТ с ускорением прохождения пищи по
кишечнику. В большинстве случаев одновременно нарушается
несколько процессов, что ведет к увеличению объема и массы
кала, а также содержания в нем воды.
Знание причин поноса позволяет выработать оптимальную
лечебную тактику. В большинстве случаев внезапно
начавшийся понос прекращается самопроизвольно и не требует
обследования и лечения. В тяжелых случаях опасность могут
представлять обезвоживание и электролитные нарушения, особенно у
детей и пожилых; основу лечения таких больных составляет
питье для восполнения потерь воды и электролитов. Эти
мероприятия особенно важны в развивающихся странах, где таким
образом ежегодно предотвращается гибель тысяч людей. Дело в
том, что при остром поносе в тонкой кишке, как правило, не
нарушается котранспорт электролитов, питательных веществ и
воды. Всасывание ионов Na+ и СГ сопряжено со всасыванием
глюкозы, затем в том же направлении перемещается вода.
Таким образом, сбалансированная смесь глюкозы и электролитов
в объеме, соответствующем потерям жидкости, позволяет
предотвратить обезвоживание. Лучше всего подходят
рекомендованные ВОЗ растворы для пероральной регидратации; другие
смеси и домашние средства могут быть плохо сбалансированы
(табл. 39.1).
Медикаментозное лечение показано лишь при тяжелом и
хроническом поносе (Schiller, 1995). Неспецифические
антидиарейные средства обычно не влияют на причину болезни и
предназначены лишь для симптоматического лечения при не-
Таблица 39.1. Средства для пероральной регидратации при
поносеа
Напиток
Раствор
ВОЗ
Педиалит
Резол
Инфалит
Геторейд
Кока-кола
Яблочный
сок
Чай
Куриный
бульон
Na+
90
45
50
50
23,5
1,6
<1
0
250
К+
20
20
20
25
< 1
< 1
25
0
8
С1-
80
35
50
45
17
30
0
250
Цитрат
30
10
0
0
НСО"
30
13
0
0
Глюкоза
111
140
111
111
D0)
A00)
A20)
0
0
а Все концентрации в ммоль/л (в скобках — в г/л).
Korman, 1994.
Объем, л/сут Концентрации ионов, ммоль/л Осмоляльность
Всасывание Na+ К+ СГ НСО "
60 15 60 15
1,5
1.4
140 6 100 30
140 8 60 70
Различная
Изотоничная
Изотоничная
40 90 15 30 Изотоничная

800
Глава 39
тяжелом остром поносе. Многие из них угнетают моторику, и
их следует избегать при остром поносе, вызванном энтероинва-
зивными микробами. В подобных случаях лечение смазывает
клиническую картину и замедляет выведение микробов,
повышая риск бактериемии и местных осложнений, таких, как
токсический мегаколон.
Средства, действующие в просвете кишечника
Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого. Это
адсорбирующие воду гидрофильные коллоидные вещества: семя
подорожника, поликарбофил и кармеллоза. Обычно их
используют при запоре (см. ниже), но иногда они помогают при легком
хроническом поносе на фоне синдрома раздраженной кишки.
Причина этого эффекта не ясна; возможно, играет роль
повышение вязкости кишечного содержимого и ощущение менее
жидкого стула. Некоторые препараты могут также связывать
бактериальные токсины и желчные кислоты. Каолин (белая
глина, водный алюмосиликат) и аттапулгит (алюмосиликат маг- *
ния) связывают большое количество воды, а также токсины.
Смесь каолина и пектина (растительного полисахарида) —
широко применяемое безрецептурное средство, хорошо
помогающее при легком поносе.
Холестирамин. Это анионообменная смола, связывающая
желчные кислоты и некоторые бактериальные токсины.
Холестирамин помогает при хологенном поносе
(например, после резекции дистального отдела подвздошной
кишки, когда нарушается кишечно-печеночный
кругооборот желчных кислот, и их избыток поступает в
толстую кишку, стимулируя секрецию воды и
электролитов). Обширная резекция (более 100 см) вызывает
истощение запасов желчных кислот и стеаторею, поскольку
нарушается образование мицелл, необходимых для
всасывания жиров. У таких больных холестирамин только
усиливает понос. Раньше его назначали при легком
поносе на фоне лечения антибиотиками и легком псевдо-
мембранозном колите, однако применять холестирамин
при инфекционном поносе не следует из-за
замедленного выведения микробов из кишечника. Холестирамин
связывает витамины и другие препараты (гл. 36), и
интервал между их приемом и приемом холестирамина
должен составлять несколько часов. При подозрении на хо-
логенный понос возможно пробное лечение холестира-
мином (9 г 4 раза в сутки, затем дозу снижают для
достижения желаемой частоты стула).
Препараты висмута. Эти средства применяют при
различных болезнях ЖКТ уже несколько столетий, хотя
механизм их действия остается неясным. Висмута субсали-
цилат — безрецептурное средство, используемое в 60%
американских семей, обычно в виде препарата Пеп-
то-бисмол (смесь кристаллов субсалицилата
трехвалентного висмута с алюмосиликатом магния). В кислой среде
желудка он разлагается соляной кислотой до оксихлори-
да висмута и салициловой кислоты. Последняя
всасывается в желудке и тонкой кишке, тогда как 99% висмута
выводится с калом.
Препараты висмута угнетают секрецию, оказывают
противовоспалительное и антимикробное действие,
могут уменьшать тошноту и боль в животе. Возможно,
дополнительное действие оказывает добавляемый к субса-
лицилату висмута алюмосиликат магния. Наилучшие
результаты препарат показал при лечении и профилактике
диареи путешественников, но может помогать и при
других видах острого поноса. Рекомендуемая доза суспензии
висмута субсалицилата содержит примерно равное
количество висмута и салицилата B50—300 мг), ее
принимают до 8 раз в сутки. Препарат очень хорошо переносится,
но может вызывать каловый завал у грудных детей и
тяжелых больных. Кроме того, в кишечнике образуется
черный сульфид висмута, вызывающий потемнение
кала, иногда принимаемое за мелену. Из-за
взаимодействия препарата с сульфидами, выделяемыми
микрофлорой рта, темнеет язык. Антибактериальные свойства
препаратов висмута используются для уничтожения Helico-
bacter pylori (гл. 37).
Средства, угнетающие моторику и секрецию
ЖКТ
Опиоиды. Эти средства по-прежнему широко
применяют при поносе. Их действие связано главным образом со
стимуляцией \х- и 5-рецепторов нервов, энтероцитов и
гладких мышц ЖКТ (гл. 23) и включает регуляцию
моторики (через ц-рецепторы), секреции (через б-рецепторы)
и всасывания (через оба типа рецепторов). Обычно
назначают дифеноксилат, дифеноксин или лоперамид,
которые действуют в основном на периферические ц-рецеп-
торы, слабо проникая в ЦНС, и поэтому
предпочтительнее других опиоидов.
Лоперамид. Это производное пиперидина, назначаемое
внутрь в качестве антидиарейного средства (Daugherty,
1990). По активности лоперамид превосходит морфин в
40—50 раз и при этом слабо проникает в ЦНС.
Лоперамид замедляет прохождение пищи по тонкой кишке и в
целом по ЖКТ и повышает тонус сфинктеров заднего
прохода, что помогает некоторым больным, страдающим
недержанием кала. Кроме того, препарат уменьшает
секрецию, вызванную холерным токсином и некоторыми
токсинами Escherichia coli.
Благодаря высоким эффективности и безопасности
лоперамид отнесен к безрецептурным препаратам. Его
выпускают в капсулах, растворе для приема внутрь и
таблетках для разжевывания. Действие начинается вскоре
после приема препарата внутрь, максимальная
сывороточная концентрация достигается через 3—5 ч. Большая
часть препарата метаболизируется в печени, Т,/2
составляет около 11 ч. Обычно начальная доза для взрослых —
4 мг; далее дают 2 мг после каждого неоформленного
стула до максимальной дозы 16 мг/сут. Максимальная
суточная доза для детей 2—5 лет — 3 мг, для детей 6—8 лет —
4 мг, для детей 9— 12 лет — 6 мг. Детям до 2 лет лоперамид
противопоказан.
Лоперамид помогает при диарее путешественников
(один или в сочетании с антимикробными препаратами,
включая фторхинолоны, триметоприм и триметоприм/суль-
фаметоксазол). Если после 48 ч лечения острый понос не
уменьшился, лоперамид отменяют. Препарат
применяют также как дополнительное средство почти при всех
формах хронического поноса. По эффективности
лоперамид превосходит дифеноксилат (см. ниже). Побочные
эффекты очень редки. Вероятность злоупотребления
невелика, однако передозировка чревата угнетением ЦНС
и паралитической кишечной непроходимостью. Дети,
по-видимому, более чувствительны к угнетающему
действию лоперамида на ЦНС. При тяжелом колите его
назначают с большой осторожностью или отменяют, чтобы
не вызвать токсический мегаколон.
Лоперамида N-оксид — экспериментальный препарат;
восстанавливаясь в просвете кишечника, он образует ло-

перамид, лишь в небольшой степени попадающий в
системный кровоток.
Дифеноксилат и дифеноксин (дифеноксиловая кислота).
Это производные пиперидина, по строению близкие к
петидину. Дифеноксин — активный метаболит дифен-
оксилата. Оба препарата несколько активнее морфина.
Они хорошо всасываются при приеме внутрь,
максимальная сывороточная концентрация достигается через
1—2 ч. Дифеноксилат быстро деэтерифицируется,
превращаясь в дифеноксин, Т1/2 которого составляет около
12 ч. В высоких дозах D0—60 мг/сут) оба вещества
действуют на ЦНС, поэтому существует риск
злоупотребления и возникновения зависимости. Чтобы
воспрепятствовать злоупотреблению и снизить риск
передозировки, эти препараты комбинируют с низкими (ниже
терапевтических) дозами атропина. Таблетки содержат
25мкгатропинаи2,5мгдифеноксилатаили 1 мгдифен-
оксина. Обычно начальная доза составляет 2 таблетки и
затем по таблетке каждые 3—4 ч. Злоупотребление и
передозировка могут вести к запору и, на фоне колита, к
токсическому мегаколону. Высокие дозы оказывают
действие на ЦНС, проявляется также М-холиноблокирую-
щий эффект атропина (сухость во рту, нечеткость
зрения; гл. 7).
Для лечения поноса раньше применяли также кодеин и
препараты опия — парегорик (камфорная настойка опия,
содержащая 0,4 мг/мл морфина) и дезодорированную настойку опия
A0 мг/мл морфина). При назначении и выдаче в аптеке эти
настойки иногда путали, из-за чего бывали случаи опасной
передозировки. Эти препараты вышли из употребления из-за риска
зависимости и действия на ЦНС.
Рацекадотрил — представитель новой группы препаратов
(Matheson and Noble, 2000). Он ингибирует энкефалиназу,
повышая концентрацию энкефалинов, что ведет к стимуляции \\,-
и 5-рецепторов и антидиарейному эффекту. В отличие от лопе-
рамида, он не замедляет прохождение пищи по тонкой и
толстой кишке и может относительно специфично подавлять
секрецию в ЖКТ.
Альфа2-адреностимуляторы. Эти средства усиливают
всасывание, подавляют секрецию воды и электролитов и
замедляют прохождение пищи по кишечнику, действуя на
различных уровнях, включая нейроны ЖКТ и энтероци-
ты (DiJoseph et al., 1984). Особым показанием к этим
препаратам может быть хронический понос на фоне
сахарного диабета, так как при диабетической нейропатии
поражаются адренергические окончания. Назначают кло-
нидин, начиная с 0,1 мг 2 раза в сутки внутрь. Более
постоянную сывороточную концентрацию препарата
создает пластырь (его меняют 2 раза в неделю). Препарат
бывает полезен и при поносе после отмены
наркотических анальгетиков. Побочные эффекты, такие, как
артериальная гипотония, депрессия и ощущение слабости,
ограничивают применение препарата.
Октреотид. Это аналог соматостатина, представляющий
собой октапептид (гл. 38 и 56). Октреотид помогает при
тяжелом секреторном поносе на фоне
гормонально-активных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы (Beglin-
ger and Drewe, 1999). Действие препарата связывают с
угнетением секреции гормонов, а не со стимуляцией
всасывания. Октреотид помогает также при
демпинг-синдроме, обычно возникающем после операций на желудке
и обусловленном быстрым опорожнением желудка. С
некоторым успехом препарат применяли и при других
видах секреторного поноса — на фоне химиотерапии,
ВИЧ-инфекции и сахарного диабета (Fried, 1999).
Антидиарейные и слабительные средства
801
Т,/2 октреотида больше, чем у соматостатина
(соответственно 1—2 ч и 1—2 мин), и октреотид можно вводить
п/к или в/в струйно. Обычно начинают с 50—100 мкг п/к
2—3 раза в сутки, в зависимости от эффекта и
биохимических показателей дозу можно повысить до 500 мкг 3
раза в сутки. Для лечения поноса при карциноидном
синдроме и ВИПоме разработан препарат октреотида
длительного действия (октреотида ацетат в рассасывающихся
микросферах), применяемый также при акромегалии.
Его вводят в/м по 20 мг 1 раз в месяц. Побочное действие
зависит от продолжительности лечения. В начале
лечения иногда наблюдаются преходящая тошнота,
метеоризм, боль в месте инъекции. В дальнейшем возможно
образование камней в желчном пузыре, гипо- или
гипергликемия. В Европе применяется другой аналог
соматостатина длительного действия, ланреотыд (не разрешен
ФДА). Проходит испытания еще один препарат этой
группы — вапреотид.
Кровотечение из варикозных вен. С 1960-х гг. для
остановки такого кровотечения применяли сосудосуживающие
препараты. Обычно назначали вазопрессин, но из-за
выраженного побочного действия (включая спазм
коронарных и периферических артерий, выброс фактора VIII и
тканевого активатора плазминогена) его применяют все
реже. Соматостатин и октреотид снижают кровоток в
печени и непарной вене, а также давление заклинивания
печеночной вены. Эти препараты сужают артериолы
внутренних органов за счет прямого действия на гладкие
мышцы сосудов и подавления выброса пептидов,
поддерживающих усиленный кровоток в воротной системе
печени. Действие октреотида может быть опосредовано
и вегетативной нервной системой. Октреотид и
соматостатин способны остановить кровотечение и снижают
смертность от кровотечений; по эффективности они
сопоставимы с эндоскопическими методами лечения и
баллонной тампонадой. Их основное преимущество перед
вазопрессином — высокая безопасность. Из-за
небольшого Т1/2 соматостатин вводят только путем в/в инфузии
B50 мкг струйно и далее 250 мкг/ч). Лечение октреоти-
дом обычно начинают, пока больной с кровотечением из
варикозных вен ожидает эндоскопии: вводят 100 мкг в/в
струйно и назначают инфузию 25—50 мкг/ч в течение
48 ч. Некоторые врачи вводят октреотид еще в течение
72 ч, 100 мкг п/к каждые 6—8 ч, до повторного
эндоскопического вмешательства.
Другие препараты. Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин;
гл. 32) ослабляют моторику ЖКТ и могут способствовать
всасыванию воды и электролитов; известно, что частый побочный
эффект этих препаратов — запор. Впрочем, из-за влияния на
АД и наличия других препаратов антагонисты кальция почти не
используют при поносе.
Берберин — растительный алкалоид (по химической
структуре — производное изохинолина), антидиарейная активность
которого обусловлена антимикробным действием, а также
угнетением секреции и моторики ЖКТ. Впрочем, его
эффективность изучена недостаточно. Алосетрон, блокатор 5-НТ3-ре-
цепторов, применяют у женщин при синдроме раздраженной
кишки с выраженным поносом (гл. 38). Блокаторы хлорных
каналов подавляют секрецию in vitro, но не показали антидиа-
рейной активности in vivo и слишком токсичны для
клинического применения. Секрецию подавляют также ингибиторы
кальмодулина, включая хлорпромазин. Новый препарат из этой
группы, залдарид, может быть полезен при диарее
путешественников.

802
Глава 39
Запор
Основные функции толстой кишки — уплотнение, удержание и
своевременное выведение кала. Их выполнение зависит от
характера кишечного содержимого и сохранности всасывающей
и сократительной способностей кишки. Дать определение
запору (лат. constipatio — набивание) непросто: обычно говорят
об урежении стула (менее 3 раз в неделю при обычном
рационе), но при этом не учитываются затруднение дефекации и
изменение консистенции кала при нормальной частоте стула.
Больные понимают под запором как урежение стула, так и
затрудненную и замедленную дефекацию, уплотнение и уменьшение
объема кала и чувство неполного опорожнения прямой кишки.
По данным опроса, 25% населения США страдают запорами,
чаще женщины и пожилые. Запор не считают тяжелой
болезнью, но изредка он приводит к таким серьезным осложнениям,
как инфекции мочевых путей и выпадение прямой кишки.
Каловые завалы у пожилых, особенно в домах престарелых, могут
сопровождаться загрязнением кожи и белья и пролежнем
стенки кишки.
Существует множество устранимых причин запора, включая
недостаток клетчатки в пище, лекарственные средства,
эндокринные и неврологические нарушения, системные
заболевания. Но у большинства больных причину хронического запора
установить не удается, и его обычно пытаются связать с
замедлением прохождения содержимого по толстой кишке из-за
нарушения ее моторики или, реже, с изолированным нарушением
дефекации из-за нервно-мышечных нарушений в прямой
кишке. Впрочем, ввиду недостатка данных по патофизиологии
хронического запора эта классификация оставляет желать лучшего
и, как правило, не помогает в выборе лечения. Моторика
толстой кишки включает непропульсивные сокращения, которые
перемешивают кишечное содержимое, способствуя
всасыванию воды, и перистальтику, которая перемещает кишечное
содержимое в дистальном направлении. Перемешивание
происходит примерно так же, как и в тонкой кишке: за счет быстрых и
медленных сокращений без продвижения кишечного
содержимого, которым соответствуют короткие и длинные разряды на
электромиограмме. В толстой кишке различают два типа
перистальтики: 1) перистальтические волны, которые сопряжены с
длинными разрядами на электромиограмме и перемещают
кишечное содержимое в соседний отрезок кишки, и 2)
перистальтические броски, которые распространяются в дистальном
направлении на большие расстояния, продвигая кишечное
содержимое из правых отделов кишки в левые; они возникают 1—
2 раза в сутки. При запоре иногда наблюдается увеличение
числа коротких разрядов, сопровождающееся замедлением
прохождения пищи по кишечнику. Таким образом, запор может быть
следствием различных нарушений моторики: как ослабления
перистальтических бросков, так и усиления непропульсивных
сокращений. Зачастую не известно, какое нарушение
преобладает в каждом конкретном случае, поэтому лечение остается
эмпирическим и обычно неспецифичным.
Многим людям свойственно предвзятое мнение о
работе кишечника. Если их не устраивает частота,
количество или консистенция своего стула, они начинают
принимать слабительные. Кроме того, слабительными
злоупотребляют для снижения веса, часто их используют
больные нервной анорексией. В США 18% взрослых
принимают слабительные по крайней мере 1 раз в месяц, при
этом почти у трети из них запора в действительности нет.
Ежегодно в США запор становится причиной 2,5 млн
визитов к врачу, а на слабительные тратится около 1 млрд
долларов.
Зачастую справиться с запором позволяют диета,
богатая клетчаткой B0—30 г/сут), обильное питье и
формирование режима дефекации. Помогают также
увеличение физической нагрузки и устранение
неблагоприятных эмоциональных и социальных факторов.
Препараты, вызывающие запор, по возможности заменяют
другими или снижают дозы. Если все эти мероприятия не
действуют или затруднены из-за пожилого возраста и
ослабленного состояния больного, используют
слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого.
Раздражающие слабительные назначают в минимальных
дозах и на возможно меньший срок, чтобы избежать
злоупотребления. Кроме зависимости, они могут вызвать
потерю воды и электролитов, при выраженном падении
ОЦК может возникнуть вторичный гиперальдостеронизм.
Описаны случаи стеатореи и экссудативной энтеропатии
с гипоальбуминемией, а также избыточная потеря
кальция с калом, ведущая к остеомаляции позвоночника.
Кроме лечения запора слабительные назначают перед
операциями, рентгенологическими и
эндоскопическими исследованиями, для которых толстая кишка должна
быть пустой. Наконец, слабительные помогают
размягчать стул при геморрое, синдроме раздраженной кишки
и дивертикулезе.
Слабительные
Слабительные (лат. laxantia, cathartica) можно
разделить на средства, способствующие опорожнению
прямой кишки (laxantia), и средства, выводящие
неоформленное кишечное содержимое из всей толстой кишки
(cathartica). Большинство слабительных оказывают
первое действие, и лишь некоторые — второе (но в низких
дозах они также используются для опорожнения прямой
кишки).
Механизм действия. Принято выделять 3 механизма
действия слабительных: 1) задержку жидкости в просвете
кишки за счет гидрофильности или осмотического
действия, 2) уменьшение всасывания жидкости путем
подавления транспорта воды и электролитов в толстой и
тонкой кишке, 3) влияние на моторику — подавление
непропульсивных сокращений или стимуляция
перистальтики. На этом основана классификация слабительных
(табл. 39.2). Их действие на моторику и секрецию
приведено в табл. 39.3. Большее практическое значение,
однако, имеет классификация слабительных по их эффекту в
стандартных дозах (табл. 39.4).
Классификация, приведенная в табл. 39.2, может быть
пересмотрена, так как последние работы говорят о значительном
Таблица 39.2. Классификация слабительных
1. Слабительные, действующие в просвете кишечника
A. Гидрофильные коллоидные вещества, увеличивающие
объем кишечного содержимого (отруби, семя
подорожника)
Б. Осмотические слабительные (невсасывающиеся
неорганические соли, моно- и дисахариды)
B. Увлажняющие (поверхностно-активные вещества) и
размягчающие слабительные (докузаты, вазелиновое масло)
2. Раздражающие слабительные (стимулируют секрецию и
моторику ЖКТ)
Дифенилметаны (бисакодил)
Антрагликозиды (сенна и кора крушины)
Касторовое масло
3. Прокинетические средства (действуют в основном на
моторику ЖКТ)
Стимуляторы 5-НТ4-рецепторов
Блокаторы опиатных рецепторов

перекрывании в механизмах действия между указанными
группами слабительных. Изучение биологически активных веществ
(в частности, фактора активации тромбоцитов и окиси азота
N0) указывает на более сложные механизмы действия
слабительных, чем представлялось ранее (Izzo et al., 1998). Фактор
активации тромбоцитов — фосфолипидный медиатор
воспаления, стимулирующий моторику ЖКТ и секрецию в толстой
кишке. N0 может усиливать секрецию за счет выработки про-
стагландинов и цГМФ. Кроме того, NO способна угнетать не-
пропульсивные сокращения толстой кишки, вызывая
послабляющее действие. Вещества, нарушающие образование или
активность NO-синтазы, препятствуют действию касторового
масла, коры крушины, бисакодила (но не сенны) и сульфата
магния. Многие слабительные, как осмотические, так и
раздражающие, усиливают активность NO-синтазы и образование
фактора активации тромбоцитов в ЖКТ (Izzo et al., 1998).
Клетчатка
Объем и консистенция кала и содержание в нем воды во
многом зависят от количества клетчатки в рационе.
Клетчатка устойчива к действию пищеварительных
ферментов и поступает в толстую кишку почти в неизмененном
виде. В зависимости от состава и растворимости она в
той или иной степени подвергается ферментации
микрофлорой толстой кишки, что имеет два важных
последствия: 1) образование короткоцепочечных жирных кислот,
Таблица 39.3. Влияние некоторых слабительных на
функции кишечника
Антидиарейные и слабительные средства
803
Препарат
Клетчатка
Соли магния
Лактулоза
Метоклопрамид
Цизаприд
Эритромицин
Налоксон
Антрагликозиды
Дифенилметаны
Докузаты
Тонкая кишка
Время

прохождения
пищи
1
1
1
1
1
1
1
1
1
—
Непро-
пульсив-
ные
сокращения
?
—
?
?
?
9
1
1
1
Толстая кишка
Пери-
сталь-
тиче-
ские
волны
t
t
9
t
t
—
t
t
9
Пери-
сталь-
тиче-
ские
броски
?
f
?
9
9
?
—
t
t
9

Содержание
воды в
кале
t
tt
tt
—
t
?
t
tt
tt
—
t — усиление эффекта, I — ослабление эффекта. Kreek, 1994.
участвующих в трофике эпителия, 2) увеличение
количества бактерий. Ферментация клетчатки обычно
уменьшает количество воды в кишечном содержимом, но рост
бактерий увеличивает его объем, тогда как жирные
кислоты могут усиливать моторику толстой кишки. С другой
стороны, сохранившаяся клетчатка вбирает воду,
увеличивая объем кишечного содержимого. Суммарный
эффект зависит от состава клетчатки (табл. 39.5); в целом
при запоре лучше помогает нерастворимая, устойчивая к
ферментации клетчатка (например, лигнин).
Отруби остаются при получении муки из зерна, они
содержат более 40% клетчатки. Пшеничные отруби
богаты лигнином и больше всего увеличивают объем
кишечного содержимого. В овощах и во фруктах много
пектинов и гемицеллюлозы, которые лучше подвергаются
ферментации и слабее влияют на скорость прохождения
пищи по ЖКТ. Семя подорожника входит в состав многих
средств от запора, в частности выпускаемых в виде
вафель. Оно содержит гидрофильную слизь, которая
разрушается бактериями толстой кишки, способствуя их
пролиферации. Обычная доза составляет 2,5—4 г A—3
чайные ложки в 250 мл фруктового сока). Выпускается
также полусинтетическая клетчатка, например метилцеллю-
лоза и поликарбофил. Она устойчива к ферментации и
увеличивает объем кишечного содержимого за счет
абсорбции воды.
Противопоказания для клетчатки — кишечная
непроходимость, мегаколон и мегаректум. Каловые завалы
следует устранять до назначения клетчатки. Основное
побочное действие клетчатки — метеоризм и боль в животе,
со временем они обычно уменьшаются. Из поликарбо-
фила выделяются ионы Са2+, поэтому он
противопоказан при диете с ограничением кальция и при приеме
тетрациклина. Вместо сахара в слабительные может входить
Таблица 39.5. Свойства разных видов клетчатки
Вид клетчатки
Лигнин
(неуглеводное строение)
Целлюлоза
Гемицеллюлоза
Слизи и камеди
Пектины
Растворимость
вводе
Низкая
Низкая
Высокая
Высокая
Высокая
Степень
ферментации,
0
15
56-87
85-95
90-95
Таблица 39.4. Сравнительная характеристика основных слабительных
Действие и его начало при использовании стандартных доз
Нормальный стул, 1—3 сут
Мягкий или полужидкий стул, 6—8 ч Водянистый стул, 1—3 ч
Слабительные, увеличивающие объем
кишечного содержимого
Отруби
Семя подорожника
Метилцеллюлоза
Поликарбофил
Поверхностно-активные вещества
Докузаты
Полоксамеры
Лактулоза
Раздражающие слабительные
Дифенилметаны
Бисакодил
Антрагликозиды
Сенна
Кора крушины
Осмотические слабительные*
Фосфат натрия
Сульфат магния
Гидроксид магния
Цитрат магния
Касторовое масло
а Выраженность и скорость послабляющего действия увеличиваются с повышением дозы.

804
Глава 39
аспартам, и такие препараты противопоказаны при фе-
нилкетонурии. Описана аллергия к семени подорожника.
Осмотические слабительные
Солевые слабительные. Эти средства содержат катионы
магния или фосфатные анионы (сульфат, гидроксид и
цитрат магния и фосфат натрия). Их послабляющее
действие связывают с осмотическим эффектом — задержкой
воды, которая стимулирует перистальтику. Впрочем,
могут иметь значение и другие механизмы, в том числе
выработка медиаторов воспаления (см. выше).
Предполагается, что препараты магния стимулируют выброс холе-
цистокинина, который вызывает накопление воды и
электролитов в просвете кишки, а также стимулирует
моторику. Каждые 0,5 ммоль Mg2+ повышают массу кала
примерно на 7 г. Обычная доза этих слабительных
содержит 20—60 ммоль Mg2+ и в течение 6 ч вызывает стул
объемом 300—600 мл. Сильный горький вкус некоторых
препаратов магния может вызвать рвоту, для смягчения
вкуса используют соки цитрусовых.
Фосфаты всасываются в большей степени, чем ионы
магния, и для послабляющего действия необходимо их
принимать в больших дозах. Обычно назначают внутрь
раствор фосфата натрия, содержащий 1,8 г
гидрофосфата и 4,8 г дигидрофосфата натрия на 10 мл. Средняя доза
для взрослых — 20—30 мл с большим количеством воды.
В большинстве случаев солевые слабительные
переносятся хорошо, однако их следует избегать или назначать с
осторожностью при почечной недостаточности,
болезнях сердца, электролитных нарушениях и в сочетании с
диуретиками. У таких больных надо исключать развитие
гипермагниемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, ги-
пернатриемии и гипокальциемии. Фосфат натрия
можно вводить и в клизме (при этом меняется вид слизистой
прямой кишки).
Неперевариваемые моно- и дисахариды и спирты. К этим
средствам относятся глицерин, лактулоза, сорбитол, ман-
нитол; их формулы приведены ниже. Глицерин —
трехатомный спирт, при приеме внутрь он всасывается, но
при введении в прямую кишку вбирает воду и смазывает
слизистую. Задержка воды стимулирует перистальтику,
и обычно менее чем через 1 ч возникает стул. Препарат
назначают только ректально — в свечах по 2—3 г и в виде
клизмы с 5—15 мл 80% раствора. Возможны неприятные
ощущения в заднем проходе, жжение, местная гиперемия
с небольшим кровотечением. Некоторые свечи содержат
стеарат натрия, вызывающий местное раздражение.
сн.он
сн.он
)Н Н
Лактулоза
Н2ОН
онн онон
НОСН2-С-С-С-С-СН2ОН
I I I I
н онн н
Сорбитол
н н онон
НОСН2-С-С-С-С-СН2ОН
ононн н
Маннитол
Н2С-ОН
нс-он
н2с-он
Глицерин
Лактулоза, сорбитол и маннитол — невсасываемые
моно- и дисахариды. В кишечнике они гидролизуются до
органических кислот, которые закисляют кишечное
содержимое и создают осмотический градиент. По этому
градиенту поступает вода, стимулируя перистальтику.
Сорбитол и лактулоза одинаковы по эффективности при
запоре, вызванном опиоидами и винкристином, при
запоре у пожилых и при идиопатическом хроническом
запоре. Эти препараты выпускают в виде 70% раствора,
который назначают по 15—30 мл на ночь, при
необходимости дозу увеличивают до 60 мл/сут в несколько приемов.
Стул может появиться лишь через 24—48 ч. В первые дни
лечения часто наблюдаются метеоризм и усиленное от-
хождение газов, в дальнейшем эти явления
уменьшаются. Некоторым больным не нравится сладкий вкус
растворов, в таких случаях их разводят водой или
фруктовым соком.
Кроме лечения запора, лактулозу используют при
печеночной энцефалопатии. У больных с тяжелой
печеночной недостаточностью нарушается инактивация
аммиака, который образуется в толстой кишке при
разложении мочевины бактериями. Вызываемое лактулозой
снижение рН нарушает всасывание аммиака, переводя
его в полярные ионы аммония. Вместе с ускорением
прохождения пищи по толстой кишке это существенно
снижает концентрацию аммиака в крови. Дозу лактулозы
(обычно 20—30 г 3—4 раза в сутки) подбирают таким
образом, чтобы вызвать в течение дня 2—3-кратный стул
мягкой консистенции с рН 5—5,5.
Полиэтиленгликоль/электролиты. Длинноцепочечный по-
лиэтиленгликоль плохо всасывается и благодаря большой
осмотической активности задерживает воду. Чтобы
избежать потери ионов через стенку кишечника, к нему
добавляют изотонический раствор сульфата натрия,
бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. В высокой
дозе D л раствора за 3—4 ч) препарат широко используют
для опорожнения толстой кишки перед
диагностическими процедурами, меньшие дозы B50—500 мл/сут)
находят все большее применение при запорах, устойчивых к
другим средствам. Начат выпуск полиэтиленгликоля-3350
в порошке, его обычная доза при запоре — 17 г/сут в
225 мл воды.
Увлажняющие и размягчающие слабительные
Докузаты (диоктилсульфосукцинаты) — поверхностно-
активные анионы; снижая поверхностное натяжение,
они облегчают смешивание каловых масс с водой и
жирами. Это размягчает кал и способствует дефекации.
Вместе с тем докузаты стимулируют секрецию воды и
электролитов (очевидно, повышая концентрацию цАМФ) и
увеличивают проницаемость слизистой ЖКТ.
Выпускаются докузаты натрия, калия и кальция в различных ле-

карственных формах. Несмотря на широкое
применение, их эффективность в большинстве случаев
сомнительна.
Вазелиновое масло — смесь алифатических углеводородов,
получаемых из вазелина. Оно не переваривается и плохо
всасывается. Его прием в течение 2—3 дней размягчает каловые
массы и может препятствовать всасыванию из них воды. Побочные
эффекты вазелинового масла не позволяют применять его
регулярно. К ним относятся нарушение всасывания липофильных
веществ, возникновение реакции на инородное тело в
слизистой кишечника и других тканях, вытекание масла из заднего
прохода. Изредка вазелиновое масло вызывает аспирационную
пневмонию, поэтому его нельзя принимать на ночь.
Раздражающие слабительные
Непосредственное воздействие этих препаратов на энте-
роциты, нейроны ЖКТ и гладкие мышцы только
начинают изучать (см. выше). Очевидно, они вызывают
небольшое воспаление в тонкой и толстой кишке,
способствуя накоплению воды и электролитов и усиливая
моторику. Эти эффекты опосредованы, в частности, простаг-
ландинами и N0, вызывающими образование
соответственно цАМФ и цГМФ и, возможно, ингибированием
Ыа+,К+-АТФазы. К раздражающим слабительным
относят дифенилметаны, антрагликозиды и касторовое масло.
Дифенилметаны. К этой группе относятся схожие по
фармакологическим свойствам бисакодил и фенолфталеин.
Фенолфталеин, когда-то один из самых частых
компонентов слабительных, запрещен ФДА из-за возможного
канцерогенного действия. Оксифенизатин, также
применявшийся в прошлом, снят с производства ввиду гепа-
тотоксичности. Дозы дифенилметанов, помогающие
разным больным, могут отличаться в 4—8 раз, поэтому
стандартная доза иногда оказывается недостаточной, а
иногда вызывает боль в животе и секреторный понос.
Бисакодил выпускается в кислотоустойчивой оболочке. Его
назначают 1 раз в сутки — взрослым по 10—15 мг, детям
от 6 до 12 лет по 5—10 мг. Препарат активируется путем
гидролиза в кишечнике, и его действие обычно
начинается спустя не менее 6 ч. Поэтому бисакодил часто
принимают на ночь, чтобы утром вызвать стул. Однако свечи
действуют намного быстрее — через 30—60 мин. Из-за
побочного действия бисакодил нельзя принимать более
10 сут подряд.
Большая часть бисакодила выделяется с калом, около
5% всасывается и выводится с мочой в виде глюкурони-
да. Передозировка ведет к поносу с потерей воды и
электролитов. Дифенилметаны способны повреждать
слизистую, вызывая энтероколит. Чтобы избежать активации
препарата в желудке, что сопровождается раздражением
слизистой и болью в животе, не следует разламывать или
разжевывать таблетки, в течение часа до и после их
приема нельзя пить молоко и принимать антациды.
Антрагликозиды. К ним относятся издавна применяемые
слабительные растительного происхождения (из алоэ,
крушины и сенны). После отщепления сахара эти
препараты превращаются в активные агликоны (в частности,
реин и франгулин), состоящие из трициклического
антраценового ядра с гидроксильными, карбоксильными и
метальными группами. Агликоны раздражают
слизистую рта, но при хранении и высушивании они
превращаются в менее активные димеры (диантроны) и
антрагликозиды. Микрофлора толстой кишки вновь
активирует антрагликозиды. Сенну получают из сушеных
листьев и стручков кассии остролистной (Cassia acutifolia) и уз-
Антидиарейные и слабительные средства
805
колистной (Cassia angustifolia), она содержит гликозиды
диреинантрона — сеннозиды А и В. Кора крушины
содержит гликозиды барбалоин и хризалоин, первый имеется
также в алоэ. Ревень — еще одно растение, образующее
антрагликозиды и применяемое в качестве
слабительного. Антрагликозиды можно получать и искусственно,
однако синтетический агликон дантрон был снят с
производства из-за канцерогенного действия.
Антрагликозиды стимулируют перистальтические
броски и секрецию воды и электролитов. Эти препараты
плохо всасываются в тонкой кишке и активируются в
толстой, поэтому их действие начинается лишь через 6—
12 ч после приема. Активные вещества частично
всасываются в толстой кишке и выделяются с желчью, со
слюной, с мочой и молоком.
Последствия длительного приема антрагликозидов до конца
не ясны (Muller-Lissner, 1993). После 4—9 мес лечения иногда
возникает меланоз толстой кишки. При гистологическом
исследовании у таких больных в собственной пластинке
слизистой находят макрофаги с пигментом. Его происхождение не
известно. Это может быть продукт распада клеток или остаток
самих препаратов. В любом случае, гиперпигментация
безвредна и после отмены лечения исчезает. У людей (обычно
женщин), годами злоупотребляющих слабительными, описано
более тяжелое осложнение — атония толстой кишки. В типичных
случаях наблюдаются ее дилатация, отсутствие гаустр,
исчезновение нейронов межмышечного сплетения и атрофия
мышечной оболочки. Четкая связь между этим осложнением и антраг-
ликозидами не установлена, но после их отмены толстая кишка
отчасти восстанавливается. Так или иначе, длительное
применение антрагликозидов противопоказано.
Касторовое масло. Это старинное домашнее средство получают
из семян клещевины (Ricinus communis). Оно содержит два
известных токсических вещества — крайне ядовитый белок рицин
и триглицерид рициноловой кислоты (основная часть). В тонкой
кишке липазы расщепляют последний на глицерин и рицино-
ловую кислоту, активное вещество. Последняя действует в
основном на тонкую кишку, стимулируя секрецию воды и
электролитов и ускоряя прохождение пищи по кишечнику. Уже 4 мл
касторового масла, принятого натощак, через 1—3 ч оказывают
послабляющее действие. Для опорожнения кишечника у
взрослых используют более высокую дозу — 15—60 мл. Из-за
неприятного вкуса и токсического действия на слизистую и нейроны
ЖКТ касторовое масло сейчас назначают редко.
Прокинетические и другие средства
Многие из описанных выше препаратов стимулируют моторику
ЖКТ, но их действие неспецифичное или непрямое. В то же
время прокинетические средства действуют на особые
рецепторы, вовлеченные в регуляцию моторики. Впрочем,
современные средства из этой группы мало подходят для лечения
запоров. Большие надежды возлагают на новые препараты,
особенно на более активные стимуляторы 5-НТ4-рецепторов (гл. 38).
Слабительным действием обладает и мизопростол —
синтетический аналог простагландинов, применяемый для
профилактики изъязвления ЖКТ на фоне приема НПВС (гл. 37). Простаг-
ландины стимулируют моторику толстой кишки, особенно ее
левой половины, поэтому высокие дозы мизопростола
вызывают понос. Этот эффект может быть использован для лечения
запоров, устойчивых к другим средствам.
Клизмы
Клизмы широко используются в немедицинских целях. Их
применяют также для опорожнения сигмовидной и прямой кишки
перед диагностическими процедурами, обычно вместе со
слабительными. Растяжение толстой кишки независимо от причи-

806
Глава 39
ны в большинстве случаев вызывает позыв к дефекации.
Подходят почти любые клизмы, в том числе с физиологическим
раствором. Иногда к клизме добавляют вещества с осмотическим
или раздражающим действием, однако их эффективность и
безопасность как следует не изучены. Частые клизмы с простой
водой или гипотоническими растворами могут вызвать гипо-
натриемию, а клизмы с фосфатом натрия — гипокальциемию.
Средства для лечения хронических
воспалительных заболеваний кишечника
Хронические воспалительные заболевания кишечника — группа
болезней неизвестной этиологии, поражающих
преимущественно тонкую и толстую кишку. Основные и достаточно
хорошо изученные формы — неспецифический язвенный колит и
болезнь Крона, более редки и менее исследованы лимфоцитарный и
коллагеновый колиты. Хотя проявления болезни Крона и
неспецифического язвенного колита во многом перекрываются, эти
болезни все же различают по ряду клинических и
морфологических признаков. Неспецифический язвенный колит ограничен
толстой кишкой и включает хроническое поверхностное
воспаление, всегда поражающее дистальные отделы кишки и
распространяющееся проксимально на то или иное расстояние.
Болезнь Крона может затрагивать толстую и тонкую кишку и,
реже, другие отделы ЖКТ; воспаление местное, однако оно
вовлекает все слои кишечной стенки, что чревато тяжелыми
осложнениями, включая абсцессы и свищи.
Понимание патогенеза хронических воспалительных
заболеваний кишечника очень важно для рационального лечения.
Хотя патогенез до конца и не изучен, считается, что воспаление и
повреждение кишечника связаны с каскадом реакций,
запускаемых неким антигеном или антигенами на фоне генетической
предрасположенности. Реакция на антиген может быть
защитной, направленной против неизвестного микроба, или же
неуместной, если антиген безвреден. В итоге развиваются
секреторный понос, изъязвление, экссудативная энтеропатия,
кровотечение и синдром нарушенного всасывания. Иммунный
ответ вызывает воспалительную реакцию, в которой участвуют,
усиливая ее, ряд биологически активных веществ, прежде всего
цитокины, свободные радикалы и эйкозаноиды, например
продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой
кислоты лейкотриен В4.
Медикаментозное лечение хронических
воспалительных заболеваний кишечника затруднено из-за
неизвестной природы провоцирующего фактора, длительного
течения с чередованием обострений и ремиссий, а также
необходимости учитывать влияние на фармакокинетику
препаратов генетических особенностей больного, его
возраста и тяжести болезни (Sands, 2000). Важно заметить,
что лечение может преследовать различные цели —
уменьшение симптомов, достижение ремиссии (при
обострении), профилактику рецидива (путем
поддерживающей терапии), заживление свищей и предотвращение
необходимости в экстренной операции (табл. 39.6).
Достигнуть всех этих целей с помощью монотерапии
невозможно.
5-аминосалицилаты
Прототип этих препаратов, сульфасалазин, — одно из
первых средств для лечения хронических
воспалительных заболеваний кишечника (Allgayer, 1992). По
химической структуре он представляет собой месалазин E-ами-
носалициловая кислота) и сулъфапиридж, соединенные
N=N связью. В толстой кишке бактериальные азоредук-
тазы расщепляют сульфасалазин (рис. 39.2). Лечебный
эффект связывают прежде всего с месалазином, сульфа-
Таблица 39.6. Средства для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника
Препараты
Болезнь Крона
Неспецифический язвенный колит
Обострение
Ремиссия
Обострение
Ремиссия
Легкое Умерен- Свищ После меди- После хирур- Дисталь- Легкое Умерен-
или уме- ное или каментозно- гического ная фор- или уме- ное или
ренное тяжелое го лечения лечения ма ренное тяжелое
Месалазин
Клизмы +а - - - - + +б _
Внутрь + — - +/—
Антибактериальные
средства (метронидазол,
ципрофлоксацин и др.)
Клизмы, ректальная
пена, свечи
Внутрь
В/в
Иммунодепрессанты
Меркаптопурин,
азатиоприн
Метотрексат
Циклоспорин
Иммуномодуляторы
Инфликсимаб
+в
+в
+в
+г
+а +г
+г
+г
а Только при поражении дистальных отделов толстой кишки.
6 В качестве дополнительных средств.
в Несмотря на отдельные данные, вопрос об эффективности остается спорным.
г У отдельных больных.
(+) — используется, (—) — не используется. Sands, 1999.

пиридин едва ли приносит какую-либо пользу, но
вызывает большинство побочных эффектов.
Месалазин ингибирует циклооксигеназу и 5-липокси-
геназу (при хронических воспалительных заболеваниях
кишечника последняя имеет большее значение), снижая
концентрацию лейкотриена В4 и 5-гидроксиэйкозатет-
раеновой кислоты. Кроме того, он может связывать
свободные радикалы, угнетать хемотаксис нейтрофилов и
макрофагов, подавляя фагоцитоз, а также снижать
выработку цитокинов и антител лимфоцитами крови и
макрофагами ЖКТ (табл. 39.7).
При легком и умеренном неспецифическом язвенном
колите прием внутрь сульфасалазина позволяет достичь
ремиссии у 60—80% больных. Во избежание побочного
действия обычно начинают с дозы 500 мг 2 раза в сутки,
затем ее увеличивают до 4 г/сут в 4 приема во время еды.
Максимальная доза составляет 6 г/сут, но она
увеличивает риск побочных эффектов. Эффективность
сульфасалазина в тяжелых случаях изучена хуже, хотя его часто
назначают вместе с глюкокортикоидами для системного
применения. Независимо от исходной тяжести болезни,
после достижения ремиссии сульфасалазин
предотвращает возникновение рецидивов.
При болезни Крона сульфасалазин гораздо менее
эффективен и сейчас применяется редко, уступив место
новым 5-аминосалицилатам (см. ниже).
Приблизительно 20—30% сульфасалазина всасывается в
тонкой кишке, большая часть этого количества захватывается
печенью и выводится с желчью в неизмененном виде, остальное
(около 10%) выделяется с мочой, также в неизмененном виде.
Около 70% препарата достигает толстой кишки, где при полном
расщеплении бактериальными ферментами из 1 г
сульфасалазина образуется 400 мг месалазина. Далее липофильный суль-
фапиридин быстро всасывается и метаболизируется в печени,
включая гидроксилирование и ацетилирование; метаболиты
конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой.
Сывороточная концентрация сульфапиридина и риск побочно-
Сульфасалазин
Антидиарейные и слабительные средства
807
Месалазин
Сульфапиридин
Олсалазин
NaOOC COONa
Балсалазид
COONa
NaOOCCH2CH2NH ~c^^^n=H
Рисунок 39.2. Строение сульфасалазина и его аналогов.
го действия зависят от активности ацетилирующих ферментов:
чем ацетилирование быстрее, тем ниже этот риск. В то же время
месалазин всасывается лишь на 25% (всосавшийся препарат аце-
тилируется в слизистой кишки и в печени и выводится с мочой),
а основная часть выводится с калом. Из-за этого концентрация
месалазина в просвете кишки очень высока (около 1,5 мг/мл
при суточной дозе 3 г).
Сульфасалазин вызывает побочные эффекты у 10—45%
больных неспецифическим язвенным колитом. Многие
из этих эффектов определяются сывороточной
концентрацией сульфапиридина и поэтому зависят как от дозы
сульфасалазина, так и от активности ацетилирующих
ферментов. Иногда наблюдаются головная боль,
недомогание, лихорадка, тошнота, рвота, тяжесть в эпигаст-
рии, понос; появление побочных эффектов можно
частично предотвратить путем постепенного повышения
дозы. Встречаются мегалобластная анемия и олигозоос-
пермия — очевидно, из-за нарушения всасывания фоли-
евой кислоты, поэтому некоторые врачи одновременно с
сульфасалазином назначают фолиевую кислоту. К
аллергическим реакциям, не зависящим от сывороточной
концентрации сульфапиридина, относятся артралгия,
гемолиз, аплазия эритроидного ростка, агранулоцитоз,
тромбоцитопения и различные поражения кожи — сыпь,
крапивница, синюшная окраска. Наиболее тяжелые, но
редкие осложнения включают синдромы Лайелла и Сти-
венса—Джонсона, волчаночный синдром, панкреатит, эо-
зинофильную пневмонию, бронхоспазм, фиброзирую-
щий альвеолит и поражение нервной системы.
Связь большинства побочных эффектов
сульфасалазина с почти бесполезным сульфапиридином побудила к
разработке новых 5-аминосалицилатов. В их структуре
была сохранена N=N связь, играющая важную роль,
поскольку она предотвращает всасывание препарата в на-
Таблица 39.7. Влияние месалазина in vitro на эпителий
толстой кишки человека и изолированные лимфоциты
кровиа
Эйкозаноиды
-I синтеза лейкотриена В4
>!</<-» синтеза простагландина Е2
Цитокины
I стимулируемой интерфероном у экспрессии HLA-DR и Т
проницаемости клеточных мембран
I связывания интерферона у с эпителием толстой кишки
I синтеза и секреции ИЛ-10
4 синтеза ИЛ-2, а-цепи его рецепторов и концентрации
мРНКИЛ-2
Синтез ИЛ-6 не меняется
i/<r+ синтеза ФНОа
Свободные радикалы
i синтеза супероксидных анионов (О^)
4- перекисного окисления мембранных липидов
I синтеза анионов гипохлорита
I апоптоза под действием пероксинитрита
а Данные получены на биоптатах толстой кишки у больных с обострением
хронических воспалительных заболеваний кишечника и у здоровых
людей, а также на культурах клеток эпителия толстой кишки (линий НТ29,
НТ29:19АиТ84).
Т — повышение, -I — значительное снижение, <-> — отсутствие эффекта по
сравнению с контролем.
Prakash and Markham, 1999.

808
Глава 39
чальных отделах тонкой кишки, обеспечивая его
высокую концентрацию в просвете толстой кишки. Достичь
этого удалось и без включения сульфаниламидного
фрагмента (табл. 39.8). При лечении неспецифического
язвенного колита в фазах обострения и ремиссии новые
препараты месалазина для приема внутрь по
эффективности сопоставимы с сульфасалазином. Обычная доза
при обострении составляет 800 мг 3 раза в сутки для
таблеток, покрытых оболочкой, и 1 г 4 раза в сутки для
капсул длительного действия. Для поддерживающей
терапии при ремиссии дозы ниже, например 800 мг 2 раза в
сутки для таблеток, покрытых оболочкой. Эти препараты
несколько превосходят сульфасалазин по
эффективности при обострениях болезни Крона и позволяют
добиться ремиссии у 45% больных, но при болезни Крона
используются более высокие дозы, чем при
неспецифическом язвенном колите (Camma et al., 1997). Новые 5-ами-
носалицилаты могут быть полезны и для профилактики
обострений болезни Крона, особенно после операции.
Препараты месалазина обычно хорошо переносятся,
побочные эффекты относительно редки и не опасны.
Чаще всего наблюдаются головная боль, диспепсия и сыпь.
Понос чаще (в 10—20% случаев) возникает при приеме
олсалазина, очевидно, из-за стимуляции секреции
хлоридов и воды в тонкой кишке. Более опасно поражение
почек; это осложнение возникает редко, и роль препарата в
его патогенезе не доказана, однако больные с
заболеваниями почек требуют тщательного наблюдения.
Сульфасалазин и его метаболиты проникают через плаценту, но,
очевидно, не оказывают вредного влияния на плод.
По-видимому, новые препараты безопасны при беременности,
хотя их исследовали не так подробно. В любом случае
побочное действие препаратов для плода менее опасно, чем
нелеченное обострение хронического воспалительного
заболевания кишечника у матери.
Препараты 5-аминосалицилатов для местного применения —
свечи и суспензии для клизм — помогают при обострении
соответственно проктита и дистальной формы неспецифического
язвенного колита, вызывая ремиссию у 75—90% больных
(чаще, чем при местном применении гидрокортизона). Клизмы с
месалазином D г в 60 мл) делают на ночь минимум на 8 ч; свечи
(по 500 мг) ставят 2—3 раза в сутки; желательно, чтобы свеча
оставалась в прямой кишке не менее 3 ч. Эффект наступает через
3—21 сут, но обычный курс длится 3—6 нед. По достижении
ремиссии переходят на поддерживающее лечение в меньших дозах.
Эффективность препаратов 4-аминосалициловой (параами-
носалициловой) кислоты для местного применения
испытывали при дистальной форме неспецифического язвенного колита,
но они не вошли в широкое употребление. По-видимому, эти
средства действуют иначе, чем 5-аминосалицилаты, прежде
всего связывая свободные радикалы.
Глюкокортикоиды
Многогранное противовоспалительное действие
глюкокортикоидов хорошо изучено (гл. 60). Начиная с 1955 г.,
когда Трулав и Витт впервые доказали их эффективность
при неспецифическом язвенном колите, эти препараты
служат основой лечения тяжелых обострений
хронических воспалительных заболеваний кишечника.
Глюкокортикоиды вызывают ремиссию у 90% больных
неспецифическим язвенным колитом. Обычно назначают пред-
низон внутрь. Стандартная доза — 40 мг 1 раз в сутки;
повышение дозы не увеличивает эффективность лечения. У
большинства больных в течение 5 сут наступает заметное
улучшение, но иногда ремиссия достигается в течение
6 нед. В более тяжелых случаях прибегают к в/в введению
глюкокортикоидов. При болезни Крона
глюкокортикоиды помогают в 60—90% случаев, но назначать их надо с
большей осторожностью, так как причиной симптомов
могут быть фиброз или стриктура (и одной лишь
противовоспалительной терапии окажется недостаточно), или
же местные осложнения (например, абсцесс, при
котором назначение глюкокортикоидов чревато сепсисом).
Если воспаление ограничено прямой кишкой
(проктит) и левой половиной ободочной кишки, то помогают
клизмы с глюкокортикоидами. Используют
гидрокортизон в виде клизм A00 мг в 60 мл), обычно назначают по
1 клизме F0 мл) на ночь в течение 2—3 нед. При
правильном введении препарат достигает нисходящей и даже по-
Таблица 39.8. Препараты месалазина, не содержащие сульфаниламидов
Международное
название
Форма выпуска
Растворимость
Место высвобождения
Выделение
с мочой, %
Месалазин
Олсалазин
Балсалазид
Эудражит Sa,
кислотоустойчивая оболочка
рН>7
Медленное высвобождение: 20—35
дистальный отдел
подвздошной кишки и толстая кишка
Эудражит 1Д кислотоустойчи- рН > 6
вая оболочка
Мелкие гранулы, покрытые по- Медленное выделение пре-
лупроницаемой мембраной из парата через полупроницае-
этилцеллюлозы и заключенные мую мембрану
в капсулу
Месалазин в парафине (свечи)
или суспензии для клизм
Две молекулы месалазина, Восстановление N=N связи
соединенные N=N связью бактериями в толстой кишке
Желатиновая капсула независимо от рН
Месалазин с инертным носите- То же
лем D-аминобензоил-р-алани-
ном)
Медленное высвобождение: 25—45
тощая, подвздошная и
толстая кишка
Медленное высвобождение: 30—55
вся тонкая и толстая кишка
Местное высвобождение в 10—30
прямой кишке
Толстая кишка 13—27
Толстая кишка Нет данных
а Препараты на основе акриловой смолы: эудражит S — метакриловая и метилметакриловая кислоты в соотношении 1:2, эудражит L -
Prakash and Markham, 1999.
- в соотношении 1:1.

перечной ободочной кишки. Облегчение обычно
наступает через 3—7 сут. Препарат всасывается хуже, чем при
приеме внутрь, но все же в значительной степени — на
50—75%. Гидрокортизон выпускается также в виде 10%
ректальной пены A доза содержит 80 мг препарата), ее
наносят 1—2 раза в сутки при поражении самых дисталь-
ных отделов прямой кишки, когда больному сложно
удерживать жидкость.
Разработаны новые синтетические глкжокортикоиды,
действие которых ограничено просветом кишки (Lofberg, 1995).
Так, преднизолона метасульфобензоат, тиксокортола пивалат,
флутыказон и беклометазон при местном применении плохо
всасываются или разрушаются при первом прохождении через
печень. За пределами США применяют также будесонид: при
дистальном колите — в клизмах, а при болезни Крона — в виде
капсул, медленно рассасывающихся в подвздошной кишке (Gre-
enberg et al., 1994). По действию на пораженные участки он в
200 раз превосходит гидрокортизон, но биодоступность будесо-
нида при приеме внутрь составляет лишь 10—20%. В печени
всосавшийся будесонид быстро превращается в малоактивные
метаболиты. Можно надеяться, что новые препараты позволят
избежать свойственных глюкокортикоидам побочных
эффектов (гл. 60), но улучшить ближайшие и отдаленные результаты
лечения с их помощью не удастся.
Иммунодепрессанты
Производные тиогуанина. Меркаптопурин и азатиоприн
(гл. 52 и 53) применяют как препараты второго ряда в
тяжелых случаях хронических воспалительных
заболеваний кишечника, а также при устойчивости к
глюкокортикоидам или при стероидной зависимости (Pearson et
al., 1995). Сам азатиоприн не активен, но в организме он
превращается в меркаптопурин, поэтому эти препараты
взаимозаменяемы. Меркаптопурин, азатиоприн и их
активный метаболит тиогуанин подавляют пролиферацию
лимфоцитов, но могут оказывать и дополнительное
противовоспалительное действие, например угнетая
активность NK-лимфоцитов.
Применение иммунодепрессантов при хронических
воспалительных заболеваниях кишечника ограничено
медленным началом лечебного эффекта — иногда он
развивается лишь через 3—6 мес. Ранние работы с коротким
периодом наблюдения не подтвердили эффективность
иммунодепрессантов, но более поздние исследования и
метаанализы свидетельствуют о долгосрочном эффекте,
включая уменьшение потребности в глюкокортикоидах
и поддержание ремиссии как при неспецифическом
язвенном колите, так и при болезни Крона. Стандартная
суточная доза азатиоприна составляет 2—2,5 мг/кг, мер-
каптопурина — 1,5 мг/кг. Попытки ускорить действие
этих препаратов путем в/в введения нагрузочных доз
оказались безуспешными.
Основное побочное действие меркаптопурина и
азатиоприна — угнетение кроветворения, поэтому необходимо следить за
картиной крови, особенно в начале лечения. Эффективность и
безопасность лечения четко связаны с сывороточной
концентрацией тиогуанина, зависящей от дозы меркаптопурина или
азатиоприна и генетически детерминированной активности ти-
опурин-8-метилтрансферазы. Впрочем, целесообразность ге-
нотипирования и измерения концентрации тиогуанина пока не
доказана. Риск долгосрочных осложнений —
оппортунистических инфекций и лимфомы — не установлен. Ввиду
тератогенного действия у лабораторных животных эти препараты лучше
не назначать женщинам (и, по-видимому, мужчинам),
планирующим иметь детей.
Метотрексат. Это ингибитор дигидрофолатредуктазы,
цитостатик с выраженной иммуносупрессивной и про-
Антидиарейные и слабительные средства
809
тивовоспалительной активностью (гл. 52). Он начинает
действовать быстрее, чем меркаптопурин и азатиоприн.
Метотрексат помогает при болезни Крона со стероидной
зависимостью (когда состояние больного не позволяет
отменить стероиды), но не при неспецифическом
язвенном колите (Feagan et al., 1995). Обычно доза,
применяемая в клинических испытаниях, составляет 15—25 мг в/м
1 раз в неделю.
Циклоспорин. Это ингибитор кальциневрина, резко
снижающий активность факторов транскрипции, которые
регулируют синтез медиаторов воспаления (гл. 53).
Лучше всего он помогает при тяжелых обострениях
неспецифического язвенного колита, плохо поддающихся
лечению глюкокортикоидами (Kornbluth et al., 1997).
Препарат вводят путем длительной в/в инфузии D мг/кг/сут).
Он вызывает ремиссию в 80% случаев, позволяя
избежать экстренной резекции толстой кишки, но не влияет
на риск рецидива и не подходит для поддерживающего
лечения. Таким образом, циклоспорин рассматривают
как временное средство, позволяющее выполнить
операцию в плановом порядке или перейти к длительному
лечению азатиоприном или меркаптопурином.
Необходимо регулярно определять концентрацию препарата в
крови с помощью РИА и поддерживать ее в терапевтическом
диапазоне — 300—400 нг в 1 мл цельной крови.
Клинические испытания проходят и другие
иммунодепрессанты, включая такролимус и микофеноловую
кислоту (гл. 53).
Антибактериальные средства
Хотя бактериям отводится значительное место в патогенезе
хронических воспалительных заболеваний кишечника, особенно
болезни Крона, результаты антибактериальной терапии
изучены недостаточно. По-видимому, при неспецифическом
язвенном колите она помогает мало и оправдана лишь как
дополнительное средство в тяжелых случаях, устойчивых к лечению.
В то же время при легком и умеренном течении болезни Крона,
особенно с поражением толстой кишки, показана
эффективность ципрофлоксацина (гл. 44) и метронидазола (гл. 41).
Возможно, эти препараты оказывают и иммуносупрессивное
действие. Другие показания к антибактериальной терапии при
болезни Крона — парапроктит, избыточный рост бактерий, а
также хирургическое лечение абсцессов и свищей.
Иммуномодуляторы
Решающую роль в патогенезе воспаления придают
ФНОа — цитокину, который выделяют моноциты,
макрофаги и Т-лимфоциты. Соответственно, большое
внимание уделяется разработке препаратов, нарушающих
действие ФНОа. Инфликсимаб — гуманизированные
антитела (на 25% мышиные, на 75% человеческие),
которые связывают и инактивируют ФНОа. Препарат
одобрен ФДА при умеренной и тяжелой болезни Крона.
Примерно в 70% случаев помогает однократное введение.
Многократное введение может быть использовано в
качестве поддерживающей терапии (Rutgeerts et al., 1999),
хотя эффективность и безопасность этого подхода еще
требуют подтверждения. Возможно, основная ценность
инфликсимаба — это ускорение заживления свищей при
болезни Крона, когда выбор средств лечения весьма
ограничен (Present et al., 1999).
Инфликсимаб вводят в/в, в отсутствие свищей —
однократно в дозе 5 мг/кг, при наличии свища введение по-

810
Глава 39
вторяют через 2 и 6 нед. Ранних побочных эффектов
немного. Несколько повышается риск острых
респираторных заболеваний; отмечены аллергические реакции
замедленного типа. Иногда при лечении инфликсимабом
образуются антинуклеарные антитела, но риск
клинически явных осложнений, например волчаночного
синдрома, не известен. Высказывались опасения, что инфлик-
симаб способствует развитию лимфом, но, как и в случае
меркаптопурина и азатиоприна, риск этого осложнения
при длительном лечении не установлен.
Многие аспекты применения инфликсимаба при
хронических воспалительных заболеваниях кишечника
требуют дальнейшего изучения. В любом случае инфликси-
маб — первый многообещающий препарат нового
поколения, разработанный для лечения этих болезней.
CDP-571 — гуманизированные антитела к ФНОа,
показавшие краткосрочную эффективность при
обострениях болезни Крона. Теоретическое преимущество
гуманизированных антител — снижение риска аллергических
реакций.
Экспериментальные препараты
В последнее время идет разработка более эффективных и
безопасных методов лечения хронических воспалительных
заболеваний кишечника (Sands, 1999b). Некоторые из этих методов
основаны на понимании патогенеза воспаления, другие же
носят эмпирический характер, но тем не менее подают надежды.
Большое внимание уделяется иммуномодуляторам (табл. 39.9),
показавшим многообещающие результаты в ранних
клинических испытаниях (Ehrenpreisetal., 1999; Pullanetal., 1994; Sands
et al., 1999; Sands, 1999; Targan et al, 1997; van Deventer et al.,
1997; van Dullemen et al., 1995).
Симптоматическое лечение
Кроме противовоспалительной терапии облегчить состояние
больного помогают анальгетики, М-холиноблокаторы и антиди-
арейные средства. Их назначают индивидуально, в зависимости
от жалоб, в дополнение к противовоспалительным средствам.
При необходимости используют препараты железа, фолиевую
кислоту, цианокобаламин. В легких случаях назначают лопера-
мид или дифеноксилат (см. выше), чтобы уменьшить частоту
стула и императивные позывы к дефекации. В тяжелых случаях
эти препараты противопоказаны из-за риска токсического ме-
гаколона. Холестирамин (см. выше) помогает при хологенном
поносе после резекции дистальных отделов подвздошной
кишки. М-холиноблокаторы (клидиний, дицикловерин, настойка
белладонны и др.; гл. 7) уменьшают боль и спазмы в животе и
императивные позывы к дефекации. Как и антидиарейные средства,
они противопоказаны в тяжелых случаях и при подозрении на
кишечную непроходимость. Наконец, важно отличать
симптомы обострения хронических воспалительных заболеваний
кишечника от возможных проявлений сопутствующих
функциональных расстройств.
Прочие средства
Желчные кислоты
Желчные кислоты и их конъюгаты — неотъемлемая составная
часть желчи. Это стероиды, синтезируемые в печени из
холестерина. Желчные кислоты обеспечивают ток желчи, облегчают
эмульгирование и всасывание жиров и жирорастворимых
витаминов, ингибируют синтез холестерина по механизму обратной
связи и, будучи водорастворимыми производными
холестерина, способствуют его выведению через кишечник. Желчные
кислоты вступают в кишечно-печеночный кругооборот: на 95%
они подвергаются реабсорбции, главным образом в дистальной
части подвздошной кишки, попадают в печень и вновь
выводятся с желчью. Желчные кислоты на 95% состоят из холевой, дезок-
сихолевой и хенодезоксихолевой кислот (рис. 39.3); имеется также
примесь урсодезоксихолевой и литохолевой кислот. Большая
часть желчных кислот конъюгированы с глицином и таурином.
Микрофлора толстой кишки деконъюгирует первичные
желчные кислоты (холевую и хенодезоксихолевую) и дегидроксили-
рует их до вторичных желчных кислот (в основном дезоксихо-
левой и литохолевой), которые всасываются и циркулируют
вместе с первичными.
Высушенную желчь гималайского медведя издавна
применяли в Китае при болезнях печени. В состав этого
средства входит урсодезоксихолевая кислота —
гидрофильная дегидроксилированная желчная кислота
(вторичная), составляющая 1—3% всех желчных кислот
человека; это эпимер хенодезоксихолевой кислоты (первичной),
возникающий под действием бактерий. Как
урсодезоксихолевая, так и хенодезоксихолевая кислоты влияют на
соотношение желчных кислот, уменьшают секрецию ли-
пидов в желчь и содержание в ней холестерина, тем
самым снижая литогенность желчи (Broughton, 1994). Ур-
Таблица 39.9. Новые и экспериментальные препараты для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника
Препарат
Описание
Механизм действия
Болезни
Аликафорсен
(ISIS-2302)
ИЛ-10
ИЛ-11
Антитела
к а4-интегрину
Никотин
Гепарин
Талидомид
Рыбий жир и оо-З-
жирные кислоты
Антисмысловой олиго- Блокирует синтез ICAM-1, предотвращая мигра- Болезнь Крона
нуклеотид к ICAM-1 цию лейкоцитов
Цитокин Т-хелперов
типа 2
Подавление выброса ИЛ-2 и интерферона у, нару- Болезнь Крона
шение функции макрофагов
Болезнь Крона
Болезнь Крона и
неспецифический язвенный колит
Может нарушать выброс ИЛ-2 и ФНОа; прекра- Умеренный и тяжелый не-
щение курения повышает риск неспецифического специфический язвенный
язвенного колита колит
Цитокин мезенхимных Укрепляет слизистую кишечника
клеток
Гуманизированные ан- Блокада а4-интегрина нарушает адгезию лимфо-
титела цитов в зоне воспаления
Антикоагулянт
Иммуномодулятор
Не известен (на фоне гепарина наблюдаются
ремиссии неспецифического язвенного колита)
Неспецифический язвенный
колит
Антагонист ФНОа, нарушает функции нейтрофи- Болезнь Крона
лов
Нарушение синтеза лейкотриена В4
Болезнь Крона и
неспецифический язвенный колит

Антидиарейные и слабительные средства
811
Желчная кислота
R12 R24
Холевая
Хенодезоксихолевая
Дезоксихолевая
-ОН
-ОН
-ОН
Литохолевая -SO;/-OH
Урсодезоксихолевая
-ОН
-ОН
-ОН
-Н
-Н
-ОН
-ОН "
-н
-он
-н
-н _
Глицин G5%)
Таурин B4%)
-ОН(<1%)
Рисунок 39.3. Основные желчные кислоты.
содезоксихолевая кислота препятствует также гибели ге-
патоцитов и модулирует иммунные реакции, что отчасти
объясняет ее эффективность при болезнях печени,
сопровождаемых холестазом.
Вначале желчные кислоты были использованы для
растворения желчных камней — при этом должен
функционировать желчный пузырь, чтобы в него могла попасть
желчь измененного состава, а камни должны состоять из
кристаллов моногидрата холестерина. Камни крупнее
15 мм в диаметре обычно не поддаются такому лечению,
так как у них слишком мало отношение площади
поверхности к объему. В связи с этим общая эффективность
желчных кислот оказалась низкой: полный курс лечения
помогает лишь в 40—60% случаев, а полное растворение камней
достигается еще в 2—3 раза реже. По-видимому, сочетание
хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот
помогает лучше, чем каждая из них в отдельности. Для
монотерапии ввиду более высокой эффективности и
безопасности предпочтительнее урсодезоксихолевая кислота.
Урсодезоксихолевая кислота улучшает некоторые
биохимические и иммунологические показатели при
первичном билиарном циррозе печени — это хроническая
прогрессирующая болезнь, сопровождаемая холестазом,
наиболее распространенная среди женщин среднего и
пожилого возраста. Длительное лечение A3—15 мг/кг/сут
в 2 приема) меняет состав и концентрацию желчных
кислот в крови: достигается оптимальная доля
урсодезоксихолевой кислоты среди желчных кислот крови (около
60%), атакже снижается концентрация первичных
желчных кислот в желчи. Препарат испытывался и при холе-
стазе другой этиологии, включая первичный склерози-
рующий холангит и муковисцидоз, но в целом показал
меньшую эффективность.
Ферменты поджелудочной железы
Хронический панкреатит — тяжелая болезнь,
проявляющаяся недостаточностью экзокринной и эндокринной
функции поджелудочной железы и болью, вызванной
воспалением. Болезнь неизлечима, и лечение направлено на
нормализацию пищеварения и уменьшение боли. В
обоих случаях основными препаратами служат ферменты
поджелудочной железы (Forsmark and Toskes, 2000).
Другое важное показание к этим препаратам —
профилактика истощения при муковисцидозе, который вызывает
недостаточность экзокринной функции железы.
Препараты. Основные ферменты, входящие в эти
препараты, — панкрелипаза и панкреатин (протеаза).
Существуют две формы выпуска ферментов: без оболочки и в
кислотоустойчивой оболочке (она защищает панкрели-
пазу от инактивирующего действия соляной кислоты
желудка), и врачу важно знать различия между этими
препаратами (табл. 39.10).
Заместительная терапия. Нарушение всасывания жиров
(стеаторея) и расщепления белков наблюдается при
снижении синтеза пищеварительных ферментов
поджелудочной железы более чем на 90%. Прием 30 000 ед панк-
релипазы (около 10% нормального количества)
позволяет устранить возникающие при этом понос и нарушение
всасывания, для чего ферменты должны поступать в
двенадцатиперстную кишку вместе с едой и еще в течение
4 ч. Современные препараты содержат до 20 000 ед пан-
крелипазы и 75 000 ед панкреатина (табл. 39.11). Отсут-
Таблица 39.10. Сравнение двух форм выпуска ферментов
поджелудочной железыа
Без оболочки
В
кислотоустойчивой оболочке
Число таблеток или
капсул на 1 прием
Необходимость
подавления желудочной
секреции
Место
высвобождения
Показания
2-8
Да
2-3
Нет
Двенадцатиперст- Более дистальные
ная кишка отделы ЖКТ
Боль и нарушение Нарушение вса-
всасывания сывания
а Основные компоненты этих препаратов — панкрелипаза и панкреатин
(табл. 39.11).
Таблица 39.11. Препараты ферментов поджелудочной
железы
Торговое название
Без оболочки
Виоказа
Котазим
Кузим HP
Панкрелипаза,
ед
8000
8000
8000
В кислотоустойчивой оболочке
Котазим-S
Панкреаза МТ4
Панкреаза МТ10
Панкреаза МТ16
Креон 5
Креон 10
Креон 20
УльтразаМТ12
УльтразаМТ18
Ультраза МТ 20
5000
4000
10 000
16 000
5000
10 000
20 000
12 000
18 000
20 000
Панкреатин,
ед
30 000
30 000
30 000
20 000
12 000
30 000
48 000
18 750
37 500
75 000
39 000
58 500
65 000
Forsmark and Toskes, 2000.

812
Глава 39
ствие панкреатической амилазы не имеет значения,
так как этот фермент образуется и в других органах
(например, в слюнных железах). При лечении
препаратами без оболочки одновременно назначают ингибиторы
Н+,К+-АТФазы для подавления желудочной секреции.
Лечение боли. Боль — характерный симптом
хронического панкреатита. Обезболивающий эффект ферментов
основан на отрицательной обратной связи: их поступление
в двенадцатиперстную кишку тормозит секреторную
активность поджелудочной железы. Основной стимулятор
секреции — холецистокинин. Выброс холецистокинина
в двенадцатиперстной кишке запускается холецистоки-
нин-высвобождающим пептидом, который в норме
разрушается трипсином, поступающим из поджелудочной
железы. При хроническом панкреатите недостаточность
трипсина ведет к сохранению этого пептида и
усиленному выбросу холецистокинина. Считается, что боль
связана с постоянной стимуляцией секреции и повышением
давления в протоках железы. Устранить это явление
позволяет доставка панкреатина в двенадцатиперстную
кишку, для чего лучше подходят препараты без
оболочки. Результаты клинических испытаний согласуются с
приведенной гипотезой: панкреатин без оболочки (но не
препараты в кислотоустойчивой оболочке) показал
умеренную эффективность при боли.
Ферменты поджелудочной железы обычно очень
хорошо переносятся. Если возникает аллергия к свиному
белку, то переходят на бычьи ферменты. При муковисцидозе
может развиться гиперурикозурия, описано нарушение
всасывания фолиевой кислоты и железа. Выпускавшиеся
раньше препараты с более высоким содержанием панкре-
липазы были сняты с производства, когда появились
сообщения, что их применение повышает риск стриктур
толстой кишки у больных муковисцидозом.
Октреотид (см. выше и гл. 38) способен уменьшить
стойкую боль при хроническом панкреатите —
очевидно, за счет подавления секреции поджелудочной железы
и независимого действия на висцеральную
чувствительность (Jenkins and Berein, 1995; Uhl et al., 1999).
Возможно, в будущем будут использовать блокаторы холецисто-
кининовых рецепторов.
Перспективы
Накапливаются новые данные по патогенезу поноса,
особенно при хронических воспалительных
заболеваниях толстой кишки. Эти данные и основанный на них
рациональный подход к поиску новых препаратов
позволили разработать новые методы лечения. В будущем
медикаментозное лечение сможет устранить большинство
симптомов этих болезней, хотя остаются нерешенными
такие важные вопросы, как долгосрочная безопасность
иммуномодуляторов и профилактика фиброза и
злокачественных новообразований на фоне хронического
воспаления. Успехи в лечении запора не столь велики: это
отражает недостаточную изученность моторики толстой
кишки в норме и при патологии, и, несмотря на
разработку более эффективных слабительных^ специфической
терапии для большинства сложных случаев пока нет.
Лечение других болезней, описанных в настоящей главе,
также оставляет желать лучшего. Лапароскопическая хо-
лецистэктомия снизила интерес к средствам для
растворения желчных камней, но улучшение оттока желчи под
действием некоторых препаратов может быть полезным
при холестазе. Наконец, ферменты поджелудочной
железы лишь отчасти уменьшают боль при хроническом
панкреатите; для разработки более эффективных
методов, очевидно, необходимо подробное изучение
происхождения боли при этом заболевании.
Подробнее о поносе, запоре, хронических воспалительных
заболеваниях кишечника, болезнях желчных путей и
поджелудочной железы см. гл. 42, 286, 302 и 304 руководства Harrison's
Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York,
1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисо-
ну», М., «Практика», 2002).
При написании этой главы были использованы фрагменты
соответствующей главы из предыдущего издания. Мы
выражаем благодарность ее автору, Л. Брунтону.
Литература
Ehrenpreis, E.D., Kane, S.V., Cohen, L.B., Cohen, R.D., and Hanau-
er, S.B. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's disease:
an open-label trial. Gastroenterology, 1999,117:1271-1277.
Feagan, B.G., Rochon, J., Fedorak, R.N., Irvine, E.J., Wild, G.,
Sutherland, L., Steinhart, A.H., Greenberg, G.R., Gillies, R., Hopkins, M.,
Hanauer, S.B., and McDonald, J.W.D., Methotrexate for the treatment of
Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group
Investigators. N. Engl. J. Med., 1995, 332:292-297.
Greenberg, G.R., Feagan, B.G., Martin, E, Sutherland, L.R.,
Thomson, A.B., Williams, C.N., Nilsson, L.G., and Persson, T. Oral budesoni-
de for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease
Study Group. N. Engl. J. Med., 1994, 331:836-841.
Pearson, D.C., May, G.R., Fick, G.H., and Sutherland, L.R. Azathi-
oprine and 6-mercaptopurine in Crohn's disease. A meta-analysis. Ann.
Intern. Med., 1995,123:132-142.
Present, D.H., Rutgeerts, P., Targan, S., Hanauer, S.B., Mayer, L., van
Hogezand, R.A., Podolsky, D.K., Sands, B.E., Braakman, Т., DeWoo-
dy, K.L., Schaible, ТЕ, and van Deventer, S.J. Infliximab for the
treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N. Engl. J. Med., 1999,
340:1398-1405.
Pullan, R.D., Rhodes, J., Ganesh, S., Mani, V., Morris, J.S.,
Williams, G.T., Newcombe, R.G., Russell, M.A.H., Feyerabend, C,
Thomas, G.A.O., and Sawe, U. Transdermal nicotine for active ulcerative
colitis. N. Engl. J. Med., 1994, 330:811-815.
Rutgeerts, P., D'Haens, G., Targan, S., Vasiliauskas, E., Hanauer, S.B.,
Present, D.H., Mayer, L., Van Hogezand, R.A., Braakman, T, DeWoo-
dy, K.L., Schaible, ТЕ, and van Deventer, S.J. Efficacy and safety of ret-
reatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to
maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology, 1999,117:761—769.
Sands, B.E., Bank, S., Sninsky, C.A., Robinson, M., Katz, S.,
Singleton, J.W., Miner, P.B., Safdi, M.A., Galandiuk, S., Hanauer, S.B., Vari-
lek, G.W., Buchman, A.L., Rodgers, V.D., Salzberg, В., Cai, В., Loewy, J.,
DeBruin, M.E, Rogge, H., Shapiro, M., and Schwertschlag, U.S.
Preliminary evaluation of safety and activity of recombinant human interleukin
11 in patients with active Crohn's disease. Gastroenterology, 1999a, 117:
58-64.
Targan, S.R., Hanauer, S.B., van Deventer, S.J., Mayer, L., Present, D.H.,
Braakman, T, DeWoody, K.L., Schaible, ТЕ, and Rutgeerts, P.J. A short-
term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor
a for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N. Engl. J.
Med., 1997,337:1029-1035.
van Deventer, S.J., Elson, CO., and Fedorak, R.N. Multiple doses of
intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn's disease. Crohn's
Disease Study Group. Gastroenterology, 1997, 113:383-389.
van Dullemen, H.M., van Deventer, S.J., Hommes, D.W., Bijl, H.A.,
Jansen, J., Tytgat, G.N., and Woody, J. Treatment of Crohn's disease with
anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2).
Gastroenterology, 1995, 109:129-135.
Книги и обзорные статьи
Allgayer, H. Sulfasalazine and 5-ASA compounds. Gastroenterol Clin.
North Am., 1992, 21:643-658.
Beglinger, C, and Drewe, J. Somatostatin and octreotide: physiological

background and pharmacological application. Digestion, 1999, 60(suppl
2):2-8.
Broughton, G. II. Chenodeoxycholate: the bile acid. The drug. A
review. Am. J. Med. ScL, 1994, 307:54-63.
Camma, C, Giuta, M., Rosselli, M., and Cottone, M. Mesalamine in
the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted
for confounding variables. Gastroenterology, 1997, 113:1465—1473.
Daugherty, L.M. Loperamide hydrochloride. Am. Pharm., 1990, NS30:
45-48.
DiJoseph, J.F., Taylor, J.A., and Mir, G.N. Alpha-2 receptors in the
gastrointestinal system: a new therapeutic approach. Life ScL, 1984, 35:
1031-1042.
Forsmark, C.E., and Toskes, P.P. Treatment of chronic pancreatitis. In,
Therapy of Digestive Disorders: A Companion to Sleisenger and Fordt-
ran's Gastrointestinal and Liver Disease. (Wolfe, M.M., and Cohen, S.,
eds.) Philadelphia, Saunders, 2000, pp. 235-245.
Fried, M. Octreotide in the treatment of refractory diarrhea. Digestion,
1999,60(suppl 2):42-46.
Izzo, A.A., Gaginella, T.S., Mascolo, N., and Capasso, F. Recent
findings on the mode of action of laxatives: the role of platelet activating
factor and nitric oxide. Trends Pharmacol. ScL, 1998, 19:403-405.
Jenkins, S.A., and Berein, A. Review article: the relative effectiveness of
somatostatin and octreotide therapy in pancreatic disease. Aliment.
Pharmacol. Ther., 1995,9:349-361.
Korman, L.Y. Secretory and miscellaneous noninfectious diarrhea. In,
A Pharmacologic Approach to Gastrointestinal Disorders. (Lewis, J.H.,
ed.) Baltimore, Williams & Wilkins, 1994, pp. 281-291.
Kornbluth, A., Present, D.H., Lichtiger, S., and Hanauer, S. Cyclospo-
Антидиарейные и слабительные средства
813
rin for severe ulcerative colitis: a user's guide. Am. J. GastroenteroL, 1997.
92:1424-1428.
Kreek, M.J. Constipation syndromes. In, A Pharmacologic Approach
to Gastrointestinal Disorders. (Lewis, J.H., ed.) Baltimore, Williams &
Wilkins, 1994, pp. 179-208.
Lofberg, R. New steroids for inflammatory bowel disease. Inflamm.
Bowel. Dis., 1995,1:135-141.
Matheson, A.J., and Noble, S. Racecadotril. Drugs, 2000,59:829-835.
Muller-Lissner, S.A. Adverse effects of laxatives: fact and fiction.
Pharmacology, 1993,47(suppl 1):138—145.
Prakash, A., and Markham, A. Oral delayed release mesalazine: a
review of its use in ulcerative colitis and Crohn's disease. Drugs, 1999, 57:
383-408.
Sands, B.E. Novel therapies for inflammatory bowel disease.
GastroenteroL Clin. North Am., 1999b, 28:323-351.
Sands, B.E. Therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology.
2000,118:S68-S82.
Schiller, L.R. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and
therapeutics. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9:87-106.
Sellin, J.H. Intestinal elecrocyte absorption and secretion. In,
Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management,5thed.
(Sleisenger, M.H., and Fordtran, J.S., eds.) Philadelphia, Saunders, 1993, pp.
954-976.
Uhl, W, Anghelacopoulos, S.E., Friess, H., and Buchler, M.W. The
role of octreotide and somatostatin in acute and chronic pancreatitis.
Digestion, 1999,60(suppl 2):23—31.

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Абеталипопротеидемия 753, 758
Абциксимаб 666
АДГ
ВЦНС616
действие лекарственных средств 612,
616
действие на ЖКТ, матку, агрегацию
тромбоцитов и гликогенолиз 616
действие на почки 615—616
действие на свертывание крови 616
действие на сердечно-сосудистую
систему 616
препараты 618—620
регуляция синтеза и секреции 611—
612
рецепторы 613-616, 618-619
блокаторы 608—610
стимуляторы 607—608
синдром гиперсекреции 618
синтез 610
структура 607
хранение и секреция 610
эволюция 607
Аденозин 734—737
дозы 735
фармакокинетика 735
Азапропазон 554—555
Азатиоприн
лекарственные взаимодействия 559
при ревматоидном артрите 557
при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника 806, 809
Азеластин 509, 510
Азосемид 592, 593
Аквапорины 604—605, 612, 614, 617
Акривастин 509
Акромегалия 801
АКТГ, секреция
влияние АДГ 608, 610
влияние простагландинов 525
Активаторы калиевых каналов 666
Алацеприл 632
Аликафорсен 810
Аллергические реакции немедленного
типа 504
Аллергический ринит 578
Аллопуринол 558—560
лекарственные взаимодействия 639
Алопеция 685
Алосетрон 797, 801
Алпростадил 528
Альдостерон
в патогенезе сердечной
недостаточности 698
механизм действия 600—602
регуляция секреции 630
Альфа-адреноблокаторы, при
артериальной гипертонии 682
Альфа, -антитрипсина недостаточность
578
Амилнитрит 651, 652
Амилорид 598—600
при артериальной гипертонии 674
при нефрогенном несахарном диабете
617
при сердечной недостаточности 697
миногликозиды, лекарственные
взаимодействия 595
Аминофеназон 553
Аминофиллин 574, 575, 577
Амиодарон 737—738
дозы 735
лекарственные взаимодействия 708,744
механизм действия 730
побочные эффекты 723
применение
при нарушениях ритма сердца 726,
734
при сердечной недостаточности
710-711
фармакокинетика 735
Амлодипин 660, 662, 663, 664, 665, 688,
699, 703
структура 658
эффекты 658
Амоксициллин, для уничтожения
Helicobacter pylori 785
Ампироксикам 553
Ампициллин, лекарственные
взаимодействия 559
Амринон699, 710, 714
Амфотерицин В, лекарственные
взаимодействия 595,598, 744
Анандамид 523
Анафилактический шок 531, 620
Анафилатоксины 505
Ангиотензиназы 627
Ангиотензиновые рецепторы 627—629
АТ,-рецепторы 627—628
передача сигнала 628—629
АТ2-рецепторы 628
передача сигнала 629
блокаторы 639—643, 689—690
история изучения 623, 639—640
побочные эффекты 643
применение 642—643, 701—702
эффекты 640—642
локализация 627—628
передача сигнала 628—629
Ангиотензиноген 626
история изучения 623
концентрация в плазме 626
синтез и секреция 626, 627
структура 626
Ангиотензины 627
история изучения 623
механизм действия 623
регуляция секреции АДГ 612
синтез 623, 627
структура 623
эффекты 627, 629-632
Аннексины 523
Антагонисты кальция 657—663
группы 657
история изучения 657
лекарственные взаимодействия 781
механизм действия 661—662
побочные эффекты 662, 688
применение
при болезни Рейно 663
при гипертонической болезни 687—
689
при гипертрофической кардиомио-
патии 663
при инфаркте миокарда 663
при мигрени 663
при нарушениях мозгового
кровообращения 663
при нарушениях ритма сердца 731 —
732
при почечной недостаточности 663
при преждевременных родах 663
при сердечной недостаточности
687-688, 703
при стенокардии 662—663, 664—666
фармакокинетика 662
химические свойства 657
эффекты 657—661
Антациды 782—783
лекарственные взаимодействия 639,708
Антиаритмические средства
антагонисты кальция 731—732
р-адреноблокаторы 732—733
блокаторы быстрых натриевых
каналов 729-731
блокаторы калиевых каналов 731
классификация 729—733
конформационная избирательность
728-729
механизмы действия 726—733
побочные эффекты 731
Антидигоксин 710, 723, 743
Антикоагулянты непрямые,
лекарственные взаимодействия 766
Апротинин 516
АПФ 626-627
ген 626-627
механизм действия 626
синтез и секреция 626
структура 626
Аргинин-конопрессин 608
Артериальная гипертония
генотерапия 644
злокачественная 672
лечение
а-адреноблокаторы 682
антагонисты кальция 687—689
Р-адреноблокаторы 681—682
блокаторы а,- и C-адренорецепто-
ров 682—683
блокаторы ангиотензиновых
рецепторов 689—690
вазодилататоры 683—687
диуретики 673—676
ингибиторы АПФ 635—636, 689
немедикаментозное 690—691
принципы 672—673
средства, блокирующие симпатоад-
реналовую систему 676—681
определение 672
прогноз 672
распространенность 672
Аспирин
лекарственные взаимодействия 544
механизм действия 536
непереносимость 539, 545
побочные эффекты
на ЖКТ 541
У-1

Предметный указатель
У-2
урикозурический 541
применение
в качестве антиагреганта 544
при ревматоидном артрите 543
при сердечной недостаточности 710
при стенокардии 666
у беременных 542
Аспирин/фенацетин/кофеин 539
Астемизол 510
Атенолол, при ИБС 663, 664
Атеросклероз
патогенез 757
распространенность 754
Атония желудка 793
Аттапулгит 800
Аутакоиды 502
Ахалазия кардии 793
Ацебутолол 732
Ацетазоламид
лекарственные взаимодействия 590
механизм действия 587—589
побочные эффекты 590
применение
в офтальмологии 590
при горной болезни 590
при метаболическом алкалозе 590
при отеках 590
при семейном периодическом
параличе 590
структура 587, 589
фармакокинетика 589, 590
химические свойства 587
эффекты 589—590
Ацетанилид 545
Ацетилцистеин 546, 556, 702
Баклофен 792
Балсалазид 808
Барорецепторы 612
Бартера синдром 527, 537—538, 594
Безафибрат 768, 769, 770
Беклометазон 570, 571, 577, 578, 809
Белки SREBP 753, 761-762, 769
Белок—переносчик триглицеридов мик-
росомальный 750, 752—753
ингибиторы 770
Белок—переносчик эфиров холестерина
754
Беназеприл 634, 689
структура 633
Бендрофлуметиазид 597
Бензбромарон 562
Бепридил 658, 660, 661, 662, 708, 731, 732
Берберин801
Беременность, прерывание, простаглан-
дины 528
Бернетта синдром 783
Бета-адреноблокаторы
лекарственные взаимодействия 682,
708
механизм действия 681
побочные эффекты 682
применение
при артериальной гипертонии 681 —
682
при нарушениях ритма сердца 732—
733
при сердечной недостаточности
703-705
при стенокардии 663—666
эффекты 681
Бета-адреностимуляторы, при
бронхиальной астме 568—570
Бетанехол 789
Бецольда—Яриша рефлекс 653
Бисакодил 803, 805
Бисопролол 704, 705
Битолтерол 569
Боль 535
калликреин-кининовая система 515
эйкозаноиды 525
Бородавки 542
Брадикинин
роль в действии блокаторов
AT,-рецепторов 516
роль в действии ингибиторов АПФ
516,632,700
Бретилия тозилат 726, 730, 734, 735,
738-739
Бромфенирамин 509
Бронхиальная астма 566—579
лечение 568—577
антагонисты лейкотриенов 571—572
р2-адреностимуляторы 568—570
глюкокортикоиды 570—571
ингаляции 568
кромолин и недокромил 572—573
стационарное 577
теофиллин 573—576
М-холиноблокаторы 576
неотложная помощь 577
патогенез 567—568
у беременных и кормящих 577
у детей 576-577
Будесонид 570, 571, 578, 809
Буметанид 592, 593, 594, 595, 696-697
Буримамид 512
Буспирон, при синдроме раздраженной
кишки 797
Буторфанол 612
Вазелиновое масло 805
Вазопрессин 618—620
Вазотоцины 608
Валсартан 640—641, 642, 689
Ванкомицин, побочные эффекты 505
Вапипрост 526
Вапреотид 801
Варфарин, лекарственные
взаимодействия 544, 551, 781
Вегетативная нервная система 788—789
Верапамил
дозы и пути введения 735
история изучения 657
лекарственные взаимодействия 663,
666, 688, 708, 744, 747, 766
механизм действия 660, 730
побочные эффекты 660, 662, 732, 801
применение
при гипертрофической кардиомио-
патии 663
при инфаркте миокарда 663
при мигрени 663
при нарушениях ритма сердца 665,
723, 726, 732, 733,734,735
при сердечной недостаточности 665
при стенокардии 665
структура 658
фармакокинетика 662, 735
эффекты 658, 661
Веснаринон710
Вещество Р 535
Винкристин612
Висмут 783, 785, 800
Витамин D, лекарственные
взаимодействия 598,745
ВОЗ раствор 799
Волчанка дискоидная красная 556
Волчаночный синдром
гидралазин 684
инфликсимаб810
метилдофа 678
прокаинамид 742
сульфасалазин 807
хинидин 746
Волюморецепторы 612
Воспаление 534—535
калликреин-кининовая система 515
Галлопамил 657, 666
Галоперидол, побочные эффекты 612
Гастрин 777
Гастринома 786
Гастрит
атрофический 786
геморрагический 618
лечение 782
патогенез 785
эрозивный 541
Гемофилии 619
Гемфиброзил 768—770
лекарственные взаимодействия 764
Гепарин
при стенокардии 666
при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника 810
Геторейд 799
Гидралазин
механизм действия 683
побочные эффекты 683—684, 703
применение
при артериальной гипертонии 684
при привыкании к нитратам 654
при сердечной недостаточности
637, 698, 702-703
у беременных 684
структура 683
фармакокинетика 683
эффекты 683
Гидрокортизон, при хронических
воспалительных заболеваниях
кишечника 808—809
Гидроксизин 509, 511, 512, 796
Гидроксихлорохин 544, 557
Гидрофлуметиазид 597
Гидрохлортиазид
побочные эффекты 675
при артериальной гипертонии 673—
674, 676, 690
при ИБС 654
структура 597
фармакокинетика 597
Гиперальдостеронизм 537, 602, 635,676,
802
Гиперлипопротеидемия
определение 750
принципы лечения 755—760
причины 750
Гиперпролактинемия лекарственная 678
Гипертриглицеридемия 750, 759, 762,
763, 766, 768,769,770
Гиперхиломикронемия 769
Гиперхолестеринемия семейная 753, 762
Гипобеталипопротеидемия семейная 758
Гиполипидемические средства
ингибиторы ацил-КоА-холесте-
рин-ацилтрансферазы 771
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
760-765

У-3
Предметный указатель
история изучения 760—761
клинические испытания 755
лекарственные взаимодействия 766
механизм действия 761 —762
побочные эффекты 764
применение 763, 764—765
у беременных 764
фармакокинетика 763—764
химические свойства 761
экспериментальные 770
эффекты 762—763
ингибиторы микросомального белка —
переносчика триглицеридов 770
интенсивная гиполипидемическая
терапия 758
клинические испытания 755
показания 750, 755—757
при сахарном диабете 759
Гипоосмолярный диализный синдром
592
Гипоталамус, секреция АДГ и окситоци-
на 610-612
Гипотиреоз
вызванный амиодароном 738
вызванный нитропруссидом натрия
686
дислипопротеидемия 757
дозы дигоксина 744
Гирсутизм 602
Гирудин 619
при стенокардии 666
Гистамин 502—507
в ЦНС 505
высвобождение 504—505
история изучения 502—503
катаболизм 504
отравление 506
при бронхиальной астме 567—568
применение
в диагностике бронхиальной астмы
507
при кожных аллергических пробах
507
рецепторы
Н,-рецепторы 507
Н2-рецепторы 507
Н3-рецепторы 512
синтез и накопление 503—504
содержание в тканях 503
химические свойства 503
шок 506
эффекты 567
воспаление и аллергия 504—505
гладкие мышцы внутренних
органов 506—507
желудочная секреция 505, 777
нервные окончания 507
сердечно-сосудистая система 506
Гладкие мышцы, физиология 657—660
Глицерин
в качестве осмотического диуретика
590-592
в качестве слабительного 804
Гломерулонефрит 598, 684
Глюкокортикоиды
лекарственные взаимодействия 598
побочные эффекты 571
применение
при бронхиальной астме 570—571
при неспецифическом язвенном
колите и болезни Крона 808—
809
Гранисетрон 793—795, 797
Гризеофульвин 558
Гуанабенз 672, 678—679
Гуанадрел 679—680
Гуанфацин 672, 678—679
Дексаметазон, при тошноте и рвоте 795,
796
Демеклоциклин
побочные эффекты 616, 617
при синдроме гиперсекреции АДГ 618
Десланозид 707
Десмопрессин 618—620
действие на свертывание крови 616
структура 608
Дефибрилляция электрическая 725
Диабет несахарный 616—618
вызванный литием 600
нефрогенный 617—618
лечение 598
центральный 610, 612, 617
лечение 608
Диазоксид 598, 686—687
Диарея путешественников 800, 801
Дигитоксин 705, 710, 735, 743, 744, 745,
747
Дигоксин
дозы 735
лекарственные взаимодействия 639,
708,744,747
при сердечной недостаточности 708—
709
структура 744
фармакокинетика 707, 735, 743—744
Дизопирамид 708, 723, 730, 734, 735, 739
Диклофенак 549, 550
Диклофенамид 587, 589
Дилтиазем
лекарственные взаимодействия 663,
666, 708,744
механизм действия 660, 730
побочные эффекты 662, 688, 732
применение
при болезни Рейно 663
при инфаркте миокарда 663
при нарушениях ритма сердца 662,
665, 723, 732, 733,734,735
при стенокардии 665
структура 658
эффекты 658, 661, 662
Дименгидринат
дозы и пути введения 509
фармакокинетика 509
Димеркапрол 556
Динопростон 528
Дипиридамол 653, 737
Дисбеталипопротеидемия семейная 752,
753
Дислипопротеидемия вторичная 757
диабетическая 759
Диспепсия неязвенная 786
Дисульфирам, лекарственные
взаимодействия 780
Диуретики
ингибиторы карбоангидразы 587—
590
калийсберегающие 598—602
при сердечной недостаточности 697
классификация 587
лекарственные взаимодействия 676
осмотические средства 590—592
петлевые 592—596
лекарственные взаимодействия 598
при сердечной недостаточности
696-697
побочные эффекты 698
применение
при отеках 603—604
при сердечной недостаточности
711-712
рефрактерность 697—698
тиазидные 596—598
лекарственные взаимодействия 595,
766
побочные эффекты 618, 674—675
при артериальной гипертонии 673—
676
при несахарном диабете 617
при сердечной недостаточности 697
у беременных и кормящих 675
дозы и пути введения 509
побочные эффекты 508, 511
применение
при бессоннице 512
при лекарственных
экстрапирамидных нарушениях 512
при паркинсонизме 512
при рвоте 795, 796
при укачивании 508
фармакокинетика 509, 510
Дифеноксилат/атропин 801
Дифлунизал 540, 543, 545
Добутамин, при сердечной
недостаточности 712—714
Доксазозин 682, 699
Доксепин
дозы и пути введения 509
механизм действия 510
побочные эффекты 510
при хронической крапивнице 510, 511
фармакокинетика 509
Докузаты 803, 804
Доласетрон 793—795
Домперидон 789—790, 793, 795
Дорназа а 578
Дофамин, при сердечной
недостаточности 714
Дофетилид 730, 735
Дроксикам 553
Дронабинол 794, 795, 796
Желчные кислоты 810—811
жкт
всасывание 799
желудочная секреция 777—778, 781
моторика 788—789
лечение нарушений 792
Запор 802
клизмы 805—806
Зафирлукаст
механизм действия 526, 572
побочные эффекты 572
при бронхиальной астме 572
структура 571
фармакокинетика 571
Зилеутон 522, 539, 572
побочные эффекты 572
при бронхиальной астме 572
структура 571
фармакокинетика 571
Золлингера—Эллисона синдром 786
Золота препараты 555—557
Зофеноприл 632, 637
Ибопамин 710
ИБС 757
лечение 664—666

Предметный указатель
У-4
генотерапия 667
факторы риска 754—755, 756
формы 649
эквивалент 756
Ибупрофен 550, 551
Ибутилид 723, 730, 734, 735, 739-740
Изопреналин
побочные эффекты 723
применение
при аритмиях 726
при бронхиальной астме 577
при сердечной недостаточности 699
Изопростаны 522
Изосорбид 590—592
Изосорбидадинитрат651, 652, 654, 655,
656, 698, 699, 702
Изосорбида мононитрат 652, 654, 655
Иммунодепрессанты, при хронических
воспалительных заболеваниях
кишечника 809
Импромидин 512
Ингаляционная терапия
ингалятор-дозатор 568
при бронхиальной астме 568
распылитель ингаляционных
растворов 568
Ингибиторы АПФ
группы 632—633
история изучения 632
лекарственные взаимодействия 639
механизм действия 632
побочные эффекты 638—639
применение 635—638
при артериальной гипертонии 635—
636
при И БС 666-667
при инфаркте миокарда 636—638,
701
при почечном склеродермическом
кризе 638
при сердечной недостаточности
636,701
приХПН638
профилактика острых нарушений
кровообращения 638
у беременных 639
эффекты 632
Ингибиторы вазопептидаз 643
Ингибиторы протеазы ВИЧ,
лекарственные взаимодействия 790
Индапамид 597, 598
Индинавир, лекарственные
взаимодействия 790
Индобуфен 551
Индометацин 546—547
лекарственные взаимодействия 544,
561,682
применение
для ускорения закрытия
артериального протока 537
при нефрогенном несахарном
диабете 618
усиление действия АДГ 616
Инсулин, лекарственные
взаимодействия 598
Интегрины 534, 810
Интерлейкины
при боли 535
при воспалении 534—535
при лихорадке 535—536
Инфалит 799
Инфаркт миокарда
амиодарон 737
антагонисты кальция 663, 688
аспирин 666
Р-адреноблокаторы 664, 732
гепарин 666
гирудин 666
ингибиторы АПФ 636—638, 701
лидокаин 740
нитраты 657
нитропруссид натрия 686
гиполипидемические средства 755,
758, 768
Инфликсимаб 806, 809—810
Ионные каналы
быстрые натриевые 719
калиевые 721
аномального выпрямления 718—719
кратковременного выходящего тока
719
медленные кальциевые 661—662,
719-720,721
натриевые, чувствительные к амило-
риду 599-600
Ипратропия бромид, при бронхиальной
астме 576
Ипратропия бромид/сальбутамол 576
Ипратропия бромид/фенотерол 576
Ирбесартан 640-641, 642, 689
Исрадипин 658, 660-661, 662, 663, 688
Итраконазол, лекарственные
взаимодействия 744, 764, 790
Ишемия миокарда безболевая 650
Калликреин-кининовая система 512—517
аллергический ринит 515
боль 515
бронхиальная астма 515
воспаление 515
гематоэнцефалический барьер 516
история изучения 512—513
калликреины 513—514
кининовые рецепторы 514—515
кининогены 514
кишечник 516
половая система 516
почки 516
сердечно-сосудистая система 515—516
синтез и метаболизм кининов 513, 514
В2-блокаторы 517
В2-стимуляторы 517
Кальций, экскреция 587
Кальцитониноподобный пептид 535
Кандесартан 640-641, 642, 643, 689, 702
Кандидоз
лекарственный 571, 578
ротоглотки 570
Канреноат калия 601, 602
Канренон601,602, 697
Каолин/пектин 708, 800
Капсаицин, лекарственные
взаимодействия 639
Каптоприл 632, 633-634, 637
история изучения 632
лекарственные взаимодействия 708
побочные эффекты 639
при диабетической нефропатии 638
при почечном склеродермическом
кризе 638
при сердечной недостаточности 701
структура 633
Карбамазепин
лекарственные взаимодействия 781
побочные эффекты 618
при несахарном диабете 617
Карбахол 789
Карбеноксолон 783
Карбиноксамин 509
Карведилол 699
побочные эффекты 683
применение
при привыкании к нитроглицерину
654
при сердечной недостаточности
683, 704-705
фармакокинетика 683
Кардиоверсия электрическая 725
Кардиомиопатия
гипертрофическая 694
антагонисты кальция 663, 665,687—
688
бретилия тозилат 734
нитраты 665
дилатационная, р-адреноблокаторы
703-705
ишемическая 694
антагонисты кальция 703
р-адреноблокаторы 703—705
Кармеллоза 800
Карпрофен 551
Карциноид 505, 801
Касла фактор 505
Касторовое масло 805
Кахаля интерстициальные клетки 788
Квинке отек
аспирин 539
блокаторы ангиотензиновых
рецепторов 643
ингибиторы АПФ 516, 639, 689, 701
кромолин и недокромил 573
лечение 511
напроксен 552
наследственный 514, 515
Келлин 572
Кетансерин 682
Кетоконазол, лекарственные
взаимодействия 782, 790, 794
Кетопрофен 550, 552
лекарственные взаимодействия 544, 561
Кеторолак 549—550
Кинины, определение 512—513
Кларитромицин
лекарственные взаимодействия 790
применение, для стимуляции
моторики ЖКТ 791
Клемастин 509
Клетчатка 803
при запоре 803—804
Клобенпропит512
Клонидин
пластыри 679
побочные эффекты 679
применение
при артериальной гипертонии 678—
679
при поносе на фоне диабетической
вегетативной нейропатии 801
супрессивная проба 679
Клопидогрель 656, 710
Клофибрат 768—770
лекарственные взаимодействия 561
побочные эффекты 618
при несахарном диабете 617
Кодеин, лекарственные взаимодействия
747
Колесевелам 763, 765—767

У-5
Предметный указатель
Колестипол 765—767
дозы 766—767
лекарственные взаимодействия 766
механизм действия 765—766
побочные эффекты 766
препараты 766—767
при гиперлипопротеидемии 763, 765—
767
химические свойства 765
Колит
коллагеновый 806
лимфоцитарный 806
Колтерол 569
Колхицин 557—558
Компактин 761
Контрацептивы
пероральные
лекарственные взаимодействия 575
побочные эффекты 626, 757
постимплантационные 528
Кора крушины 803, 805
Кортиколиберин 610
Кофеин
источники 573—574
лекарственные взаимодействия 781
побочные эффекты 575—576
при апноэ недоношенных 576
структура 574
фармакокинетика 575
химические свойства 574
Крапивница
пигментная 505
солнечная 505
холинергическая 505
холодовая 505
хроническая 510, 511
Кривая давления—натрийуреза 631
Кромакалим 666
Кромолин 572-573, 577, 578
Лабеталол, при артериальной
гипертонии 682—683
Лайелла синдром 807
Лактулоза 803, 804
Ланреотид 801
Лансопразол 778—780, 784, 785
Левалбутерол 569
Левокабастин 509, 511
Левосульпирид 790
Левотироксин, лекарственные
взаимодействия 708,766
Лейкоз
аллопуринол 559
гистамин 505
Лейкотриены
антагонисты 571—572
группы 522
история изучения 571
рецепторы 526
блокаторы 526
синтез 522
эффекты 567
боль 525
воспаление и аллергия 527—528
дыхательные пути 524, 527
ЖКТ 525
кровь 524
сердечно-сосудистая система 524
Лейпрорелин 797
Лефлуномид 557
Лиддла синдром 600
Лидокаин 740—741
дозы 735
механизм действия 729, 730, 740
побочные эффекты 740
применение
при гликозидной интоксикации 709
при инфаркте миокарда 740
при нарушениях ритма сердца 726,
740-741
структура 740
фармакокинетика 735, 740—741
Лидофлазин 657
Лизин-конопрессин 608
Лизиноприл 634, 637, 666, 689, 701
структура 633
Лимфома
аллопуринол 559
В-клеточная желудка 785
MALT-лимфома желудка 785
Липопротеидлипаза 751, 752, 753, 769
дефект 752
Липопротеиды плазмы
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
761-762
липидный профиль 756
липопротеид(а) 754
ЛПВП 753-754
ЛПНП 753
ЛПОНП 752-753
ЛППП 751, 752, 753, 762
метаболизм 750—754
тиазидные диуретики 675
хиломикроны 750—752
остаточные компоненты 752
Липрессин 608, 618—620
Литий
лекарственные взаимодействия 595,
598,639
побочные эффекты 616
Лихорадка 535—536
Локсиглумид 792, 797
Лоперамид 800—801
Лоратадин 508, 509, 510, 511
Лорноксикам 553
Лосартан 627, 640-641,642, 643, 689, 702
Лузитропный эффект 653, 661
Магалдрат 782
Магния соли 803
при нарушениях ритма сердца 741
Маннитол 590—592, 804
Мастопаран 505
Мастоцитоз 504, 505, 537, 539, 573
Мевинолин761
Меклозин509,511,512
Мексилетин 730, 731, 734, 735, 741, 745
Мелоксикам 553
Мепирамин
дозы и пути введения 509
фармакокинетика 509
Меркаптопурин
лекарственные взаимодействия 558,
559
при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника 806, 809
Месалазин 544, 806—807, 808
Метазоламид 587, 589
Метамизол 553-554, 557
Метенамин 590, 598
Метиклотиазид 597
Метилдофа 676—678
Метилпреднизолон, при бронхиальной
астме 577
Метилсалицилат 542, 544
Метилцеллюлоза 803
Метилэргометрин, проба 628
Метирозин681
Метоклопрамид 790—791
механизм действия 789—790, 791, 803
побочные эффекты 791
применение 791, 792, 793, 794, 795-
796
структура 790—791
фармакокинетика 791
Метолазон 597, 598, 674, 698
Метопролол, при стенокардии 663
Метотрексат
лекарственные взаимодействия 540,
544, 554, 561
применение
для прерывания беременности 528
при болезни Крона 806, 809
при ревматоидном артрите 557
Метронидазол
лекарственные взаимодействия 781
применение
при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника 806,
809
уничтожение Helicobacter pylori 785
Миансерин 797
Мибефрадил 662, 666, 703, 721
Мигрень 663, 665
Мигрирующий миоэлектрический
комплекс 788
Мигрирующий моторный комплекс 788
Мизопростол 528, 538, 550, 781-782,
785, 786, 793, 805
Микофеноловая кислота 809
Милринон 699, 703, 710, 712, 714
Миноксидил 684—685
Мифепристон 528
Множественных метаболических
нарушений синдром 759
Молекулы адгезии 534
Молсидомин 666
Мометазон 570, 578
Монтелукаст
механизм действия 526, 572
побочные эффекты 572
при бронхиальной астме 572
структура 571
фармакокинетика 571
Морацизин 730, 735, 741
Мотилин 791—792
Мочевина
в качестве осмотического диуретика
590-592
переносчик 614
Моэксиприл 633, 635, 689
Музолимин 592, 593
Муковисцидоз 812
лечение 578, 600
профилактика истощения 811
Набуметон 553
Налоксон, как слабительное 803
Напроксен 550, 552
лекарственные взаимодействия 544,
561
Наркотические анальгетики, побочные
эффекты 618
Нарушения ритма сердца 722—726
АВ-узловые экстрасистолы 725
диагностика 724—726
желудочковая тахикардия 723, 726
желудочковые экстрасистолы 725
лекарственные 723

Предметный указатель
У-6
мерцательная аритмия 723, 724, 725,
726
наджелудочковая тахикардия 725
пароксизмальная 724
патогенез 722—724
предсердная тахикардия 723, 725
предсердные экстрасистолы 725
принципы лечения 724—726, 733—734
синусовая брадикардия 723
синусовая тахикардия 723
трепетание предсердий 723, 725
фибрилляция желудочков 723, 724,
726
Натрийуретические гормоны 715
Недержание кала 800
Недержание мочи, лечение, десмопрес-
син619
Недокромил 572—573, 577
Нейрогипофиз 610—612
Нейролептики
бутирофеноны 795
фенотиазины
побочные эффекты 618
при рвоте 795
Нейрофизин 610, 611,617
Неомицин 708, 767
Нервная анорексия 802
Нернста уравнение 718
Несиритид715
Нефазодон
лекарственные взаимодействия 764,
790
побочные эффекты 764
Нефрит интерстициальный 539, 541,
590, 600, 696,697
Нефропатия анальгетическая 539
Низатидин 780—781
структура 780
Никардипин 660, 661, 688
структура 659
эффекты 659
Никорандил 666
Никотин, при хронических
воспалительных заболеваниях кишечника
810
Никотиновая кислота 767—768
влияние на содержание липопротеи-
дов 767
механизм действия 767
побочные эффекты 767—768
при гиперлипопротеидемии 763, 767—
768
у беременных 768
фармакокинетика 767
Нимесулид 555
Нимодипин 659, 660—661, 662, 663
Нисолдипин 659, 660—661, 662
Нитраты 651—657
история изучения 651
лекарственные взаимодействия 655—
656
механизм действия 653—654
побочные эффекты 655—656
привыкание 654—655
применение
при инфаркте миокарда 657
при сердечной недостаточности 702
при стенокардии 656, 664—666
фармакокинетика 654
химические свойства 651
эффекты 651—653
Нитрендипин 666, 708
Нитроглицерин
история изучения 651
лекарственные взаимодействия 655
механизм действия 651—653
привыкание 654—655
применение
при инфаркте миокарда 657
при сердечной недостаточности
702, 712
при стенокардии 656
пути введения
аэрозоль под язык 652
в/в 652,657
защечные таблетки 652, 656
капсулы длительного действия 652
пластыри и мази 652, 656
таблетки для приема под язык 656
структура 651
фармакокинетика 654
химические свойства 651
Нитропруссид натрия
история изучения 685
механизм действия 686, 702
побочные эффекты 686, 712
применение
при гипертонической болезни 686,
688
при отмене клонидина 679
при сердечной недостаточности 712
структура 685
фармакокинетика 686
эффекты 686
Нифедипин 660
лекарственные взаимодействия 708
механизм действия 660
побочные эффекты 662, 663, 688, 801
применение
при болезни Рейно 663
при гипертонической болезни 688
при преждевременных родах 663
при сердечной недостаточности 699
при стенокардии 663, 664—665
структура 659
эффекты 659, 661
НПВС
история изучения 534
лекарственные взаимодействия 595
механизм действия 534, 536—537
непереносимость 539
побочные эффекты 538—539
применение 537—538
выбор препарата 539—540
для профилактики рака толстой
кишки 538
для ускорения закрытия
артериального протока 537
при альгоменорее 537
при боли 537
при воспалительных заболеваниях
опорно-двигательного
аппарата 537
при лихорадке 537
при паранеопластической гипер-
кальциемии 537
при синдроме Бартера 537—538
при системном мастоцитозе 537
у беременных 540
у детей 539
Оксапрозин 550, 552
Окситоцин
побочные эффекты 619
рецепторы 608
секреция 610
структура 607
Оксифенбутазон 553
Октреотид
ацетат в рассасывающихся
микросферах 801
при демпинг-синдроме 801
при карциноидном синдроме 801
при кровотечении из варикозных вен
801
при нарушениях моторики ЖКТ 792
при поносе на фоне
гормонально-активных опухолей 801
при синдроме раздраженной кишки
797
при хроническом панкреатите 812
Олеандомицин 791
Олсалазин 544, 808
Омапатрилат 715
Омепразол 708, 778-780, 784, 785
Ондансетрон 791, 793—795
Опий 801
ОПН, определение и типы 591
Орципреналин 569, 570
Осмоляльность плазмы, регуляция 611—
612
Осморецепторный комплекс 612
Остеокальцин 571
Остеопороз, вызванный глюкокорти-
коидами 571
Отеки 602—603
лечение 603—604
Отек легких 595
Отруби 708, 803
Панкреатин 811—812
Панкреатит хронический 811—812
Панкрелипаза 811—812
Пантопразол 778—780, 784
Парацетамол 545—546
механизм действия 537
Парегорик801
Педиалит 799
Пеницилламин, при ревматоидном
артрите 557
Пенициллины, лекарственные
взаимодействия 544
Пентаэритритила тетранитрат 651, 654
Пентоприл 632
Пептид подглоточного ганглия саранчи
608
Перестройка желудочка 695, 700
(З-адреноблокаторы 705
ингибиторы АПФ 636, 695, 702
нитраты 657
Периндоприл 635, 689
структура 633
Пивалоприл 632
Пивоксикам 553
Пимобендан710
Пинацидил 666, 685
Пирбутерол 569
Пирензепин 783
Пиретанид 592, 593, 594
Пириламин511
Пироксикам 552—553
Пироксикама циннамат 553
Пирпрофен551
Пируэтная тахикардия 726
патогенез 724
причины
амиодарон 723
астемизол 510

У-7
Предметный указатель
бепридил 660
блокаторы калиевых каналов 731
дизопирамид 723, 739
дофетилид 723, 739
ибутилид 723, 739
нейролептики 733
пентамидин 733
прокаинамид 723, 742
соталол 723, 744
терфенадин 510
тиазидные диуретики 598, 675
тиоридазин 733
трициклические антидепрессанты
733
хинидин 598, 675, 723, 746
цизаприд 790
эритромицин 733
профилактика
Р-адреноблокаторы 728
мексилетин 741
сульфат магния 741
электрокардиостимуляция 728
Пневмонит лекарственный, препараты
золота 556
Пневмония эозинофильная 807
Подагра 557—563
Поджелудочной железы рак 801
Подорожника семя 800, 803
Подофиллотоксин 558
Поликарбофил 800, 803
Полимиксин В 505
Политиазид 597
Понос 799—801
лечение 800—801
определение 799
Посленагрузка сердца 653, 699—700
Почки
анатомия 582—587
отделы нефрона 582—584
канальцево-клубочковая обратная
связь 584
канальцевый транспорт 584—587
калий 587
кальций 587
котранспорт Na+-Cl" 596
котранспорт Na+-K+-2Cr 592-594
магний 587
основные механизмы 584—586
секреция органических анионов и
катионов 586
фосфат 587
хлор 586, 592-594
клубочковая фильтрация 582
петля Генле 582—584
плотное пятно 584
Празозин 699
Пранлукаст 572
Преднагрузка сердца 653, 699
Преднизолона метасульфобензоат 809
Преднизон
при бронхиальной астме 570, 577
при неспецифическом язвенном
колите и болезни Крона 808
Пробенецид 560—561
лекарственные взаимодействия 541,
547,559,561,595,597
Прокаинамид 741—742
лекарственные взаимодействия 738,
781
механизм действия 730, 741—742
побочные эффекты 731, 742
структура 741
фармакокинетика 736, 742
Прокинетические средства 789—792,
802, 805
Прометазин
дозы и пути введения 509
побочные эффекты 612
применение
в качестве противорвотного
средства 511, 512, 794, 796
при укачивании 508, 511—512
фармакокинетика 509
Пропафенон 730, 736
лекарственные взаимодействия 708,
744
механизм действия 731, 742
побочные эффекты 731, 742
структура 742
фармакокинетика 742
Пропранолол
лекарственные взаимодействия 595,
766
при стенокардии 663
фармакокинетика 736
Простагландины
группы 520
история изучения 520
механизм действия 525—526
применение 528—529
при злокачественных
новообразованиях 528
рецепторы 525—526
блокаторы 526
синтез 520-521, 536-537
влияние НПВС 536—537
химические свойства 520
эффекты 567
боль 525, 535
воспаление и аллергия 527—528
дыхательные пути 524, 527
ЖКТ 525
кровь 524, 527
лихорадка 535—536
обмен веществ 525
половая система 524—525, 527
почки 525, 527
сердечно-сосудистая система 523—
524,527
ЦНС 525
эндокринная система 525
Простатизм 734, 739
Простатический специфический
антиген 514
Противоопухолевые средства
алкалоиды розового барвинка 618
рвота 795
Противорвотные средства 792—796
Протриптилин, профилактика
артериальной гипотонии, вызванной бре-
тилия тозилатом 739
Прохлорперазин 795
Прукалоприд 791, 793
Псевдомембранозный колит, холестира-
мин 800
Псевдообструкция кишечника 793
Псевдоэфедрин 578
ПТГ, влияние лития 616
Пузырчатка 556
Рабепразол 778-780, 784, 785
Раздраженной кишки синдром 793,
796-797
Рамиприл 635, 637, 667, 689, 701
структура 633
Ранитидин 780—781
структура 780
Ранолазин 666
Рацекадотрил 801
Рвотный центр 792—793
Ребамипид 783
Ревень 805
Ревматическая атака 541—542
Ревматоидный артрит 535, 543—544
лечение 556, 557
Резерпин 680—681
история изучения 680
механизм действия 672, 680
побочные эффекты 681
применение 681
структура 680
фармакокинетика 681
Резол 799
Рейе синдром 539
Ренин 623-626
ингибиторы 643—644
история изучения 622
механизм действия 623
регуляция секреции 623—626
синтез и секреция 623
Ренин-ангиотензиновая система 622—
632
история изучения 622—623
при сердечной недостаточности 700—
701
тканевая 627
функции 629—632
Рефлюкс-эзофагит 783—785
Рецепторы
каннабиноидные 523
нейрокининовые 796
PPAR 526, 769
Ритонавир, лекарственные
взаимодействия 790
Рофекоксиб 537, 538, 554
Рыбий жир 520, 810
Салицилат магния 543
Салицилат натрия 536, 543
Салицилат холина 543
Салицилаты 540—545
лекарственные взаимодействия 541,
602
отравление 540—541, 544—545
побочные эффекты 540—541
гематологические 541
дыхательные 540
звон в ушах 544
кислотно-щелочные и
электролитные нарушения 540—541
метаболические 542
на ЖКТ 541
на печень и почки 541
на сердечно-сосудистую систему
541
тошнота и рвота 540
урикозурический 541
центральные 540
эндокринные 542
применение 543—544
при альгоменорее 543
при боли 540, 543
при воспалительных заболеваниях
541-542
при лихорадке 540, 543
при ревматоидном артрите 543—544
у беременных 542
фармакокинетика 542—543, 544

Предметный указатель
У-8
химические свойства 540
эффекты 540—542
Салициловая кислота 542, 767
Салицин 534
Салсалат 536, 543
Сальбутамол
лекарственные взаимодействия 708
при бронхиальной астме 569—570
Сальметерол 569
Сальметерол/флутиказон 569
Селектины 506, 534, 572
Сенна 803, 805
Сепсис 517
Сердечная недостаточность, лечение
амринон и милринон 714
антиаритмические препараты 710—
711
антикоагулянты и антиагреганты 710
блокаторы ангиотензиновых
рецепторов 701-702
вазодилататоры 698—703, 712
диуретики 696—698, 711—712
дофамин и добутамин 712—714
ингибиторы АПФ 636, 701
инотропные средства 710
низкосолевая диета 696
нитраты 702
принципы 694-696, 711, 714-715
Сердечные гликозиды 705—710
интоксикация 709—710, 743
лекарственные взаимодействия 595,
598,766
механизм действия 706—707, 742—743
побочные эффекты 743
применение
при нарушениях ритма сердца 742—
744
при сердечной недостаточности
708-709
структура 705—706
фармакокинетика 707, 743—744
Сердце
повторный вход возбуждения 724, 728
последеполяризация 722—724, 727—
728
псевдоавтоматизм 722—724
рефрактерность 721—722
абсолютная 721
времязависимая 722
относительная 721
потенциалзависимая 721
эффективный рефрактерный
период 721-722
электрофизиология 660, 706—707,
718-722
Серотонин в ЖКТ 790
Серотониновые рецепторы, 5-НТ3-бло-
каторы 793—795
Силденафил, лекарственные
взаимодействия 655—656
Симетикон 782
Синдром WPW 723, 724, 726, 728, 733,
734
Скэвенджер-рецепторы 753, 754
Слабительные 802—805
классификация 802—803
механизмы действия 802—803
осмотические 804
раздражающие 805
солевые 804
увлажняющие и размягчающие 804
Соматостатин
в ЖКТ 777
при кровотечении из варикозных вен
801
Сорбитол 575, 804
Соталол
механизм действия 744
побочные эффекты 723, 734, 744
при нарушениях ритма сердца 744
структура 744
фармакокинетика 736
Спираприл 632, 633
Спиронолактон 600—602
лекарственные взаимодействия 544,
744
при артериальной гипертонии 674,676
при сердечной недостаточности 697,
698
Старлинга кривая 696, 699
Стенокардия
вазоспастическая 650, 657, 662, 664
лечение 656-657, 662-663, 664-666
напряжения 662—663
нестабильная 650,656—657, 663
патогенез 650
при вегетативных расстройствах 650
распространенность 650
стабильная 650
Стивенса—Джонсона синдром
аллопуринол 560
миноксидил 685
сульфасалазин 807
Сублейкемический миелоз 559
Субфорникальный орган 612
Судоксикам 553
Сукральфат 782, 786
Сулиндак 547—548
Сульпирид 790
Сультробан 526
Сульфанилмочевины производные,
лекарственные взаимодействия 595,
598
Сульфасалазин 544, 708, 806—808
Сульфинпиразон 561—562
Суматриптан 797
Такролимус, при хронических
воспалительных заболеваниях кишечника
809
Талидомид 810
Танджирская болезнь 754
Тегасерод791,793
Телензепин 783
Телмисартан 640—641, 642, 689
Теноксикам 553
Теобромин 573, 574
Теофиллин
история изучения 573—574
лекарственные взаимодействия 559,
737,745,781
механизм действия 574
побочные эффекты 575—576, 723, 733
применение
при апноэ недоношенных 576
при бронхиальной астме 576, 577
приХОЗЛ578
у беременных и кормящих 577
структура 574
фармакокинетика 575
химические свойства 574
эффекты 574—575
Тепротид 632
Теразозин 682
Тератогенное действие
азатиоприн 809
р2-адреностимуляторы 577
меркаптопурин 809
салицилаты 540
Тербуталин 569, 570, 577
Терлипрессин618
Терфенадин 510, 511
Тетрациклин
лекарственные взаимодействия 708
применение 785
Тиапрофеновая кислота 551
Тиклопидин 656, 710
Тиксокортола пивалат 809
Тимолол, при стенокардии 663
Тиоперамид 512
Тиоридазин, побочные эффекты 733
Тиосалицилат натрия 543
Тиоцианат 686
Тиреотоксикоз
вызванный амиодароном 738
сердечные гликозиды 743
Тирофибан 666
Тиэтилперазин 795
Токаинид 730, 731, 734, 736, 741
Толметин 549
Торасемид 592, 593, 595, 696-697
Трандолаприл 634, 637, 689
структура 633
Транспорт через биологические барьеры
584-585
активный
вторичный 585
первичный 585
конвекционный 585
контртранспорт 585
котранспорт 585
облегченная диффузия 585
простая диффузия 585
Триада Льюиса 506
Триамтерен 598—600
при артериальной гипертонии 674
при сердечной недостаточности 697
Триамцинолон
при аллергическом рините 578
при бронхиальной астме 570
Триацилглицероллипаза 751,752,753,754
Триметазидин 666
Трипамид 592, 593
Трипеленамин 509
Трисалицилат холина 543
Трихлорметиазид 597
Трициклические антидепрессанты
лекарственные взаимодействия 781
побочные эффекты 618
Тролеандомицин 790
Тромбоксаны
механизм действия 525—526
рецепторы 525—526
блокаторы 526
синтез 521
химические свойства 520
эффекты
дыхательные пути 527
ЖКТ 525
кровь 527
сердечно-сосудистая система 524
Трописетрон 793
Урикозурические средства 560
Урсодезоксихолевая кислота 810—811
Фактор активации тромбоцитов 529—
531,803
эффекты 567

У-9
Предметный указатель
Фактор роста эндотелия 667
Фамотидин 780—781
фармакокинетика 780—781
Фексофенадин 508, 509, 510, 511
Фелодипин 660, 662, 663, 665, 703
структура 659
эффекты 659
Феназон 553
Фенаматы 548—549
Фенбуфен551
Фенилбутазон 553
Фенилпропаноламин 680
Фенилэфрин 578, 654, 725
Фенипрессин 608
Фенирамин 508
Фенитоин
лекарственные взаимодействия 745,
747,781
побочные эффекты 745
при нарушениях ритма сердца 744—
745
фармакокинетика 736, 745
Фенобарбитал, лекарственные
взаимодействия 747
Феноксибензамин 681
Фенолфталеин 805
Фенопрофен 550, 552
лекарственные взаимодействия 544
Фенофибрат 768—770
при инсулинонезависимом сахарном
диабете 759
Фентиаприл 632
Феохромоцитома 630, 679, 680, 681
Фитоменадион 545
Флекаинид 730, 734, 736
лекарственные взаимодействия 708,
738, 744
механизм действия 729, 745
побочные эффекты 731, 745
структура 745
фармакокинетика 745
Флозеквинан 698, 703
Флудрокортизон 651
Флуконазол, лекарственные
взаимодействия 554, 790
Флунаризин 666
Флунизолид 570, 578
Флуоксетин, лекарственные
взаимодействия 742,745
Флурбипрофен 550, 552
Флутиказон 569, 570, 578, 809
ФНО
при боли 535
при воспалении 534—535
при лихорадке 535—536
Фозиноприл 633, 634, 638, 689, 701
Фон Виллебранда болезнь 619
Фосфат 587
Фотосенсибилизация 510, 595, 598, 600,
738
Фреймингемское исследование 757
Фторфеназин, побочные эффекты 612
Фуросемид 592—596
лекарственные взаимодействия 547
при сердечной недостаточности 696—
697,711
структура 593
фармакокинетика 593
Хеморецепторная триггерная зона 792—
793
Хинаприл 634, 637, 638, 689, 701
структура 633
Хинетазон 597
Хинидин 745—747
история изучения 745—746
лекарственные взаимодействия 598,
688, 708, 738, 742, 744, 745, 746-
747,781
механизм действия 727, 730, 731, 746
побочные эффекты 675, 731, 732, 746
структура 746
фармакокинетика 736, 746
Хинин, лекарственные взаимодействия
708
Хлордиазепоксид 781
Хлорпропамид
лекарственные взаимодействия 620
побочные эффекты 616, 618
при несахарном диабете 617
Хлорталидон 597,673, 674
Хлортиазид 596, 597
Хлорфенамин 509, 511
Хлорциклизин 511
ХОЗЛ, лечение 578
Холестирамин 765—767
дозы 766—767
лекарственные взаимодействия 708,766
механизм действия 765—766
побочные эффекты 766
препараты 766—767
при гиперлипопротеидемии 763, 765—
767
при поносе 800
химические свойства 765
Холецистокинин
в ЖКТ 777, 792, 804, 812
влияние на секрецию АДГ 612
рецепторы 777
блокаторы 792, 793, 797
Холина салицилат 536
ХПН, ингибиторы АПФ 638
Хронические воспалительные
заболевания кишечника 806—810
Целекоксиб 537, 538, 554
Цетиризин 508, 509, 510, 511
Цизаприд 789, 790, 792, 803
Циклизин 508, 509, 511, 794, 796
Циклооксигеназа 520—521, 523, 536
Циклоспорин
лекарственные взаимодействия 708,
744, 764, 765
применение
при ревматоидном артрите 557
при хронических воспалительных
заболеваниях кишечника 806,
809
Циклофосфамид
лекарственные взаимодействия 559
побочные эффекты 612, 618
Циметидин
лекарственные взаимодействия 575,
740, 747, 781
побочные эффекты 781
структура 780
эффекты 780
Циннаризин 657
Ципрогептадин 509, 511
Ципрофибрат 768, 769
Ципрофлоксацин, при хронических
воспалительных заболеваниях
кишечника 809
Цисплатин
лекарственные взаимодействия 595
побочные эффекты 618, 796
Щелкающий пищевод 793
Эзетимиб 770—771
Эзофагоспазм 793
Эйкозаноиды
история изучения 520
катаболизм 523
механизм действия 525—526
определение 519, 520
при злокачественных
новообразованиях 528
применение 528—529
синтез 520—523
липоксигеназный путь 522
циклооксигеназный путь 520—521
эффекты
боль 525
воспаление и аллергия 527—528
дыхательные пути 524, 527
ЖКТ 525
кровь 524, 527
обмен веществ 525
половая система 524—525, 527
почки 525, 527
сердечно-сосудистая система 523—
524,527
ЦНС 525
эндокринная система 525
ЭКГ 721
Эналаприл 634, 637
при сердечной недостаточности 701
Эналаприлат 634, 637
структура 633
Эндотелины 629,654
блокаторы эндотелиновых рецепторов
715
Энкаинид 674, 733, 745
Энцефалит лекарственный 556
Эозинофильный нейротоксин 567
Эпопростенол 528, 698, 703
Эпросартан 641, 642, 689
Эптифибатид 666
Эргометрин, проба 626
Эритема 505, 546, 556
Эритремия 559
Эритритила тетранитрат 651, 652, 654
Эритродермия, препараты золота 556
Эритромицин
лекарственные взаимодействия 575,
708, 790
применение, для стимуляции
моторики ЖКТ 791-792
Эсмолол 733, 736
Этакриновая кислота 592, 593, 595, 696
Этодолак 548
Язвенная болезнь
желудочно-кишечное кровотечение
785
история изучения 777
лечение 778-783, 785-786
антациды 782—783
ингибиторы Н+,К+-АТФазы 778—
780
препараты простагландинов 781—
782
сукральфат 782
уничтожение Helicobacter pylori
785-786
цитопротекторы 783
Н2-блокаторы 780—781
М-холиноблокаторы 783
патогенез 785
профилактика рецидивов 785

Предметный \-казатель
У-10
Язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки
лекарственные 786
стрессовые 786
АВС-переносчики 754
Н,-блокаторы 507—512
второго поколения 508
группы 510—511
история изучения 507
побочные эффекты 510
применение 511—512
при аллергических заболеваниях
511
при бессоннице 512
при острых респираторных
заболеваниях 511
при рвоте 512
при укачивании 511—512
фармакокинетика 509—510
химические свойства 507
эффекты
аллергические реакции 508
гладкие мышцы внутренних
органов 507—508
местноанестезирующий 509
проницаемость капилляров 508
ЦНС 508
экзокринные железы 508
М-холиноблокирующий 509
Н2-блокаторы 780—781
Н3-блокаторы 512
Н3-стимуляторы 512
Helicobacter pylori 785—786
ICAM-1 534
М-холиноблокаторы, при бронхиальной
астме 576
М-холиностимуляторы, при
нарушениях моторики ЖКТ 789
VCAM-1534