Ленинград
«МЕДИЦИНА»
Ленинградское
отделение. 1987

В. М. Дильман

ЧЕТЫРЕ
МОДЕЛИ
МЕДИЦИНЫ
ББК 52.5

Д 46

УДК 616Л/.8-02.001.57

Рецензенты: С. Е. Попов — зав. кафедрой клинической физиологии
и методов исследования больных Ленинградского пнспь
тута усовершенствования врачей-экспертов, д-р мед.
наук, профессор; Е. А. Васюкова — д-р мед. наук, про-
фессор, засл, деятель пауки РСФСР.

For Summary see page 285.

Дильман В. М.

Д 46 Четыре модели медицины.— Л.: Медицина,
1987,- 288 с., ил.

Эта книга — о причинах возникновения 10 главных неинфск-
ционных болезней человека, о природе старения, о новых болез-
нях, о связи между акселерацией развития и болезнями, о воз-
растной норме и биологическом возрасте, о факторах, определя-
ющих величину средней и максимальной продолжительности
жизни, и о поисках новых путей для торможения скорости
развития главных болезней и расширения видового лимита жизни.

Книга рассчитана на врачей-клиницистов, физиологов, герон-
тологов.

и	4101000000-032 Q7

Д------039(61)^87----- 12~87

ББК 52.5

© Издательство «Медицина», Москва,

1987 г.
ПРЕДИСЛОВИЕ

Нередко можно слышать и читать, что научная и практиче-
ская медицина развивается медленно, если сопоставлять положе-
ние в пей с тем, что происходит в физике, химии и биологии,
в которых современный прогресс обозначается как научпо-техпи-
ческая революция (НТР). Хотя это утверждение во многом со-
ответствует положению дела, однако оно не учитывает, что во
всех пауках, относящихся к неживой природе, невозможно уста-
новить предел, который может быть в будущем достигнут, тогда
как в живой природе даже применительно к ее медицинским
аспектам каждому виден тот разрыв, который существует между
целью медицины и ее современными возможностями. Среди та-
ких целей наиболее очевидной и практически значимой явля-
ется задача увеличения средней и максимальной продолжитель-
ности жизни человека. И хотя успехи медицины несомненны, эта
цель с'юль же актуальна в настоящее время, как и до начала
современной ПТР, так как именно в медицине столь очевидна
Дистанция между дослан пузым и необходимым. Конечно, меди-
цина, если не рассматривать ее чисто врачебные особенности,
определяемые сочетанием опыта, интуиции и искусства, прежде
всего зависит от развития фундаментальных паук, практической
отраслью которых она, но существу, и является. Соответственно,
по мере изменений представлений в фундаментальных пауках и
связанного с этим возрастания технических возможностей в ме-
дицине происходило формирование взглядов о причинах, огра-
ничивающих пределы жизни каждого индивидуума. Многочис-
ленные современные варианты первоначальной «теории износа»,
возрастание энтропии, накопление генетических дефектов и по-
вреждений, запрограммированность лимита существования, раз-
личного для каждого вида, смерть как вероятностное событие
при взаимодействии с окружающей средой или как результат
естественного отбора признаков (генов), обладающих одновре-
менно полезными и повреждающими свойствами,— вот перечень
ключевых воззрений о причинах естественной смерти, воззрений,
возникших на основе фундаментальных положений фундамен-
тальных наук.

В своих предыдущих публикациях по этому вопросу я осно-
вывался на описанном мною законе отклонения гомеостаза, ис-
пользуя положения которого можно объяснить наличие предела
продолжительности индивидуальной жизи, т. е. можно описать
причину естественной смерти, не прибегая к какому бы то ни
было другому объяснению, включая все вышеперечисленные.
В этом новом объяснении непосредственной причиной естествен-
ной смерти является порождаемое нормальным развитием орга-
низма закономерное возникновение строго определенных болез-
ней, которые в современной классификации обозначаются как
главные неинфекционные болезни человека, а в соответствии
с законом отклонения гомеостаза определяются мною как нор-
мальные болезни. Из этого по крайней мере следовало, что ме-
дицина не только должна утилизировать законы фундаменталь-
ных наук, но нуждается, как часть биологии, в расшифровке
собственных закономерностей. В этом отношении необходимо от-
метить, что, хотя биология, наряду с физикой и химией, отно-
сится к фундаментальным наукам, в биологии обычно не при-
нято выделять фундаментальные законы. Несомненно, однако,
что одним из таких законов является закон постоянства гомео-
стаза как условия, необходимого для существования организма.
Подобно другим законам такого класса, закон постоянства гомео-
стаза самоочевиден, т. е. не нуждается в специальном обоснова-
нии и может быть выведен на основании чисто логических рас-
суждений, хотя то, каким образом сохраняется в организме
гомеостаз, выяснение механизмов этого явления, всегда будет
служить предметом научных исследований. Как будет видно из
содержания данной книги, сказанное выше, вероятно, в полной
мере относится и к закону отклонения гомеостаза.

Вместе с тем отличие этой книги от моих предыдущих работ
заключается в том, что здесь предпринята попытка объединить
уже существующие подходы к объяснению причин происхожде-
ния главных болезней и причин естественной смерти, подходов,
основанных на данных фундаментальных наук, с моделью, раз-
работанной мною на основании анализа аксиомных соображений,
сформулированных в законе отклонения гомеостаза. Если биоло-
гию как фундаментальную науку делить на четыре раздела —
экологию, генетику, молекулярную биологию (биохимию) и он-
тогенез, то в данной книге можно увидеть картину возникнове-
ния главных болезней человека, нарисованную с этой натуры
биологии.

Однако мне бы не хотелось, чтобы у читателя создалось впе-
чатление лишь об абстрактных аспектах данной книги. Напро-
тив, в ней можно найти современные сведения об этиологии и
патогенезе главных неинфекционных болезней и о том многом
другом, что необходимо для практической деятельности, направ-
ленной на предупреждение и лечение этих болезней. В книге
также рассмотрены причины, ограничивающие среднюю и мак-
симальную длительность жизни, и те направления воздействий,
которые могут привести к увеличению этих фундаментальных
для биомедицины параметров.

В заключение необходимо подчеркнуть, что истоки развивае-
мой в книге теории четырех моделей медицины находятся в вы-
дающихся научных трудах многих ученых и, прежде всего, про-
фессора Георгия Федоровича Ланга, хотя во многих случаях
в попытке воссоздавать общую картину, когда многих частей ее
еще недостает, автор исходит из убеждения, что в научном по-
иске следует относиться к интуиции как к орудию познания.
ВВЕДЕНИЕ

Эта книга — о причинах возникновения главных болезней со-
временного человека, о взаимоотношениях между старением и
болезнями, между нормой и патологией, между внешними и
внутренними причинами болезней и смерти, о факторах, опреде-
ляющих среднюю и максимальную продолжительность жизни, и,
наконец, о путях и средствах, которые необходимо использовать
или найти для того, чтобы добиться торможения развития глав-
ных болезней (или по крайней мере скорости их возникновения)
и соответственно расширения видового лимита жизни. Вместе
с тем эта книга должна показать, что современная медицина
больше не может ориентироваться лишь на два представления
или две модели возникновения болезней, так как такой подход,
очень плодотворный в прошлом и очень ценный в настоящем, не
приведет в будущем к существенному снижению частоты воз-
никновения главных болезней человека.

Истоки существующих медицинских представлений нахо-
дятся в том отдаленном и близком прошлом, когда главными
причинами смерти были инфекции. В то время средняя продол-
жительность жизни была относительно невелика, так как очень
часто острые инфекционные болезни быстро закапчивались
смертью больного. И хотя отдельные индивидуумы могли до-
жить до глубокой старости, но в целом тогда не могло быть мас-
сивного распространения хронических болезней, возникающих
преимущественно в среднем и пожилом возрасте. Соответственно
и в медицине, и в обыденной жизни возникло строгое разграни-
чение между старением и болезнями, сцепленными со старением.
Согласно такому подходу, болезни определяются случайными
Таблица 1

Пять главных болезней как основных причин смерти в начале и середине
XX столетия

(по Б. Стрелеру, 1964)

1900 г.	%	1959 г.	%
Пневмония, грипп	11,8*	Болезни сердца	38,6
Туберкулез	11,3	Рак	15,7
Энтериты	8,3	Кровоизлияние в мозг	11,5
Болезни сердца	8,0	Пневмония, грипп	3,5
Кровоизлияние в мозг	6,2	Общий артериосклероз	2,1
Вся доля пяти болезней	35,6	Вся доля пяти болезней	71 4**
от общего числа случаев		от общего числа случаев	
смерти		смерти	

*	Доля от общего числа случаев смерти.

*	* Для возрастной группы 40 лет и выше доля указанных пяти причин
смерти возрастает до 80—85 %.

факторами, т. е. могут быть или не быть, тогда как старение не-
избежно развивается как нормальный физиологический процесс.

В конечном итоге, модель медицины стала по преимуществу
экологической моделью, в соответствии с которой болезни вызы-
ваются главным образом внешними повреждающими факторами.
Поэтому меры профилактики были направлены на устранение
внешних патогенных факторов и предупреждение их попадания
в организм, а меры лечения — на нейтрализацию действия этих
факторов в организме.

Вторая модель возникновения болезней — генетическая, что
не требует здесь специального пояснения.

Но начиная примерно с 40-х годов нашего столетия сложи-
лось новое положение в медицине и в обществе: стали домини-
ровать хронические болезни, прежде всего атеросклероз и его
осложнения, рак, ожирение, сахарный диабет, гипертоническая
болезнь и т. д. (табл. 1). Эти болезни были известны давно, но
постепенно изменилось их значение в общей сумме всех причин
смерти, и теперь всего лишь 5 или 10 болезней определяют
в среднем и пожилом возрасте причины смерти каждых 80—
85 человек из 100. Это и послужило основанием для выделения
группы главных неипфекционных болезней человека!.

Все понимают, что картина изменилась благодаря социаль-
ному прогрессу и успехам медицины в области лечения инфекций,
что увеличило продолжительность жизни и вслед за этим изме-
нило основные причины смерти. Но доктрина, трактующая про-
исхождение «эпидемии главных болезней», осталась прежней —

1 Как будет видно из материалов книги, перечень и число главных
болезней определяются моделью их возникновения.
экологической. Доминирование главных болезней в среднем и
пожилом возрасте стали объяснять тем, что по мере увеличения
длительности жизни увеличивается вероятность возникновения
болезней, вызываемых внешними факторами, так как возрастает
время экспозиции к действию этих факторов. Поэтому, как и
раньше, продолжают считать, что, для того чтобы затормозить
или устранить главные болезни, надо установить природу внеш-
них патогенных факторов и «факторов риска», которые повы-
шают вероятность развития болезней, и ликвидировать или внеш-
ние патогенные причины, или условия их действия. В прошлом
подобного рода представления привели к победе над многими
инфекционными и частично над неинфекционными болезнями
(например, болезнями, вызываемыми недостатком витаминов),
и многим представляется, что нет оснований опасаться, что меры,
основанные на экологической модели, не смогут помочь в борьбе
с другими болезнями.

Данные о снижении частоты смерти от атеросклероза и его
осложнений в среднем и пожилом возрасте за счет главным об-
разом рационализации образа жизни еще более укрепили уве-
ренность в том, что на основе экологической и генетической мо-
дели происхождения главных болезней в принципе можно избе-
жать их возникновения. Предполагается, что в этом случае
смерть будет определяться в основном естественной причиной —
смертью от старости, обусловленной снижением жизнеспособно-
сти организма из-за истощения его резервов, или повышением
уязвимости организма к любым болезням и стрессорным факто-
рам, включая такие случайные события, как травматические по-
вреждения. В этом будущем периоде развития медицины и каж-
дый отдельно индивидуум, и общество в целом не будут нести
тяжкого бремени, налагаемого длительным течением хронических
болезней, так как за относительно короткий период будет завер-
шаться жизнь каждого индивидуума, доживающего до преклон-
ного возраста без болезней, и таких индивидуумов будет боль-
шинство.

Несмотря на всю привлекательность рисуемой картины и
правильность ряда ее деталей, она далеко не соответствует ис-
тинному состоянию проблемы, а поэтому и ожидание в будущем
старости без длительных, хронических болезней неоправданно,
если останутся неизменными существующие представления
о причинах происхождения главных болезней человека и о при-
чинах, или, точнее, механизмах, естественной смерти и, соответ-
ственно, не изменятся подходы к профилактике и лечению глав-
ных болезней.

Действительно, попытаемся задать себе вопрос: могут ли
главные болезни возникать при отсутствии внешней патогенной
причины и отсутствии генетических дефектов? Казалось бы, на
этот вопрос невозможно дать ответ, так как подобная идеализи-
рованная ситуация не может быть воспроизведена: всегда будет
8
существовать генетическое разнообразие индивидуумов, маски-
рующее скрытые генетические дефекты, и никогда существова-
ние организма как открытой термодинамической системы не мо-
жет быть отделено от внешних условий, прежде всего от поступ-
ления в организм пищи и кислорода. Но в тех случаях, когда
при изучении явлений природы нельзя экспериментально вос-
произвести необходимую ситуацию, ее можно рассмотреть в тео-
ретическом аспекте, как это всегда имеет место при достижении
тем или иным разделом науки уровня определенной компетент-
ности. Рассмотрим поэтому следующую ситуацию.

В биомедицине, как и в других естественных науках, име-
ются свои фундаментальные законы. Одним из них является за-
кон, устанавливающий, что условием существования организма
является сохранение постоянства внутренней среды (по Клоду
Бернару) или гомеостаза (по Уолтеру Кеннону).

Но для развития организма необходимо дополнительное ко-
личество энергии и строительных (пластических) веществ, кото-
рые не может приобрести полностью уравновешенная гомеоста-
тическая система. Иными словами, для реализации программы
развития организма необходимо нарушение стабильности, нару-
шение гомеостаза. Из этого следует, что наряду с законом со-
хранения гомеостаза в развивающейся системе должен выпол-
няться и противоположный закон, а именно — закон отклонения
гомеостаза.

Но легко показать, что после окончания развития нет ника-
ких оснований для того, чтобы прекращались явления, описы-
ваемые законом отклонения гомеостаза: ведь генетическая про-
грамма — это программа без конца. Она непосредственно на-
правлена на воспроизведение вида, но в процессе эволюции не
возникают (и не могут возникнуть) механизмы, которые выклю-
чают программу развития. Поэтому те внутренние факторы, ко-
торые обеспечивали нарушение гомеостаза для обеспечения по-
требностей развития организма, будут продолжать действовать и
после окончания развития. Из этого, в свою очередь, следует, что
в соответствии с законом отклонения гомеостаза постепенно по
мере течения времени, т. е. по мере старения, будет происходить
нарушение постоянства внутренней среды.

Но в той же мере, в какой постоянство гомеостаза является
условием существования организма, стойкое нарушение стабиль-
ности несовместимо с существованием организма. Поэтому, если
бы даже отсутствовали какие-либо другие причины естественной
смерти, то это явление все равно бы закономерно возникало из-за
развития болезней, обусловленных закономерным нарушением
гомеостаза. Из всего этого следует, что должна существовать
третья модель развития болезней, которая из-за связи этих бо-
лезней с механизмом развития организма может быть обозначена
как онтогенетическая модель. Так как развитие организма осу-
ществляется по генетической программе, то это означает, что
и онтогенетические механизмы формирования болезней развива-
ются с закономерностью, свойственной генетической программе.
Иными словами, закономерно происходит трансформация про-
граммы развития в механизм главных болезней, прекращающих
индивидуальное существование организма. Но эти болезни в дей-
ствительности не запрограммированы — они являются побочным
продуктом действия тех механизмов, которые необходимы для
выполнения генетической программы.

Для тех, кто придерживается фактологического подхода
к изучению явлений природы, эти абстракции могут показаться
неубедительными. Но, как уже давно установлено, любая наука
тем более является наукой, чем более она оперирует абстракт-
ными построениями, которые можно или логически доказать, или
отвергнуть1. Поэтому продолжим рассмотрение некоторых дру-
гих абстракций, которые, однако, возникли в исследованиях уче-
ных уже на основе большего фактического материала.

В природе всегда существуют вероятностные явления и, сле-
довательно, с той или иной скоростью всегда возникают повреж-
дения в любой структуре организма. Соответственно, чем дольше
существует организм, тем больше в процессе старения накапли-
вается различного рода повреждений в структурах клеток и тка-
ней, причем источником повреждений прежде всего являются
нормальные процессы метаболизма. В частности, в процессе ме-
таболизма происходит образование свободных радикалов, кото-
рые, повреждая клеточные структуры, могут индуцировать кан-
церогенез и атерогенез. Поэтому метаболический механизм бо-
лезней не может не существовать, как не может существовать

1 Но и в фактологическом отношении онтогенетическая модель посте-
пенно обогащается конкретными данными, о чем речь пойдет в книге
(гл. 5, 6, 9 и 10). В этом отношении следует подчеркнуть, что онтогене-
тическая модель позволяет по-новому рассматривать такие фундаменталь-
ные явления, как механизмы метаболического обеспечения периода бере-
менности и акселерации развития организма, механизмы постнатального
созревания организма и формирования возрастной патологии —- ожирения,
предиабета, атеросклероза и рака, некоторых форм гипертонической бо-
лезни и психической депрессии и некоторых форм аутоиммунных нару-
шений. Онтогенетическая модель позволила выделить и частично описать
три новые болезни — гиперадаптоз, метаболическую иммунодепрессию
и канкрофилию — и сделала необходимым отнести к болезням такие со-
стояния, которые традиционно к болезням не относятся, а именно — кли-
макс и нормальное старение. Наличие общего этиопатогенеза у всех
10 главных болезней позволяет представлять их во взаимопроникновении
друг в друга как одну болезнь с десятью различными синдромами. Этот
подход дает объяснение эпидемиологическим наблюдениям о частом со-
четании главных болезней, что отчетливо проявляется в полипатологии
старения и является научной (патофизиологической) основой как мета-
болической эпидемиологии главных болезней, так и выделения факторов
риска их развития, а это позволило разрабатывать новые методы профи-
лактических и лечебных воздействий. Наконец, в пределах онтогенетиче-
ской модели удается описать механизмы, которыми внешние условия
влияют не только на величину средней, по и максимальной продолжи-
тельности жизни (гл. 6 и 7).
жизнь вне обмена веществ. Эта группа явлений и создает чет-
вертый — аккумуляционный — механизм возникновения бо-
лезней.

Из изложенного следует, что не только онтогенетическая, но
и аккумуляционная модель формирования главных болезней опи-
сывает регулярные и закономерные явления. Поэтому незави-
симо от онтогенетических механизмов болезней и естественной
смерти причиной этих явлений одновременно являются аккуму-
ляционные механизмы, и при отсутствии программы развития
эти механизмы играли бы ключевую роль.

Таким образом, в данной книге будет показано, что сущест-
вует не две, а четыре модели возникновения главных болезней
человека, т. е. что одни и те же по клиническим проявлениям
болезни могут принадлежать к четырем различным категориям
явлений. Но если все это так, то устранение экологических
(и даже генетических) причин возникновения болезней в прин-
ципе не может предотвратить развитие главных болезней, так
как в реальной ситуации все четыре механизма формирования
болезней действуют одновременно и выбор профилактических и
лечебных воздействий должен учитывать четырехкомпонентность
этиопатогенеза главных болезней. В частности, внешние пато-
генные причины потому и вызывают определенные болезни,
в социально-эпидемиологическом смысле составившие группу
главных болезней, что существуют физиологические причины и
механизмы формирования этих болезней независимо от
внешних факторов, и внешние факторы могут ускорить или за-
медлить наступление главных болезней, но не могут их от-
менить.

В конечном итоге, представление о четырех моделях разви-
тия болезней ориентирует не столько на борьбу с внешними
причинами, что для всех самоочевидно, сколько на противодей-
ствие внутренним механизмам возникновения болезней. Этот
новый подход изменяет задачи профилактики и диспансеризации,
в доктрину которых должно быть заложено представление о ста-
бильной, идеальной (или оптимальной) норме, ибо принцип воз-
растозависимой нормы, существующей в настоящее время, явля-
ется путем, ведущим не к сохранению нормы и здоровья, а к со-
хранению «нормы болезней». В рамках онтогенетической модели
представление о здоровье — это миф, ибо недостаточно быть
здоровым, а надо быть нормальным, т. е. надо стремиться к со-
хранению стабильности гомеостаза.

Наконец, анализ механизмов онтогенетической модели опре-
деляет и новое направление поисков профилактических и лечеб-
ных воздействий. В этом отношении здесь достаточно сказать,
что одной из главных целей должны стать воздействия, направ-
ленные па улучшение утилизации глюкозы тканями и соответ-
ственно снижение использования жирных кислот как энергети-
ческих субстратов.

И
В то же время новый подход объясняет, почему нельзя будет
замедлить скорость возникновения главных болезней, если не
удастся добиться замедления скорости старения. Эти явления свя-
заны между собой онтогенетическими и аккумуляционными ме-
ханизмами, которые формируют и само явление старения. Иными
словами, старение — это болезнь или, точнее, сумма онтогенети-
ческих и аккумуляционных болезней. Следовательно, задача ге-
ронтологии заключается не столько в продлении жизни, сколько
в замедлении скорости старения ради замедления формирования
главных болезней. Более того, увеличение видовых лимитов
жизни не может быть достигнуто вне влияния на онтогенетиче-
ские механизмы развития и старения, так как если величина
средней продолжительности жизни определяется экологическими
и генетическими механизмами, то видовой продолжительности —
онтогенетическими и аккумуляционными (гл. 6, 7).

Но во многих отношениях каждая из представленных в книге
четырех моделей равноценна, так как в пределах, определяемых
этими моделями, они описывают формирование одних и тех же
болезней. Поэтому то новое, что заключают в себе новые модели
происхождения главных моделей, не делает необходимым отка-
зываться от тех точных фактов и знаний, которые используются
в других моделях развития болезней. В частности, главы 2—5
этой книги, вероятно, следует просматривать дважды: первый
раз в той последовательности, как они излагаются по принципу
характеристики отдельных моделей, а затем вместе весь мате-
риал по каждой болезни, рассредоточенный в каждой из четырех
моделей, для того чтобы составить более цельное представление
об этиологии и патогенезе главных болезней. Естественно, что
при том объеме проблем, который рассматривается в книге, не-
возможно было охватить полным цитированием все разнообразие
имеющихся данных, за что автор приносит извинения.

Вместе с тем в науке имеют значение не столько факты сами
по себе, сколько их взаимосвязь, устанавливающая причинно-
следственные отношения между фактами. По существу, с этого
начинается научное обобщение и интеграция разрозненных фак-
тов в систему фактов, т. е. начинается познание не просто ве-
щей, а природы вещей и их значения в общей картине природы.
Поэтому мне хочется закончить введение следующим образом:
на суд читателя представлены факты, идеи, гипотезы, модели, и
после ознакомления с ними каждый может составить свое соб-
ственное представление по существу излагаемых в этой книге
проблем.
Глава 1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ «БОЛЕЗНЬ»
И «МОДЕЛИ БОЛЕЗНЕЙ»

Как известно, в медицине фундаментальные понятия не под-
даются бесспорным определениям. Это отчетливо видно при рас-
смотрении любой попытки определения таких явлений, как
норма, здоровье и болезнь. В различных вариантах определения
понятия «болезнь» чаще всего исходят из положения, в соответ-
ствии с которым болезни возникают вследствие «разрушитель-
ного» воздействия внешней среды (Большая медицинская энци-
клопедия, 1976, т. 3, стр. 852).

Конечно, может показаться, что вообще нет необходимости
в определении понятия «болезнь» и что следует отказаться от
подобных попыток из-за их схоластичности и отсутствия практи-
ческой значимости. Но при таком подходе происходит отказ и от
определения понятия нормы как категории, противоположной
болезни, а на понятии «нормальности» или «ненормальности»
того или иного процесса основывается практическая деятельность
в медицине, включая профилактические ее аспекты.

Кроме того, при отсутствии определения понятия болезней
затрудняется понимание взаимоотношений их со старением, еще
одним фундаментальным явлением биомедицины, нуждающимся
в определении (гл. 6). Определение понятия «болезнь» необхо-
димо и для выяснения причин, ограничивающих величину мак-
симальной (или видовой) продолжительности жизни. От того,
играют ли в этом отношении основную роль болезни или отлич-
ный от болезней закономерный, т. е. физиологический, процесс
старения, будет зависеть выбор путей и способов, направленных
на увеличение средней и максимальной длительности жизни.
Если максимальная продолжительность жизни зависит от внут-
ренних процессов старения, а средняя продолжительность жизни
главным образом ограничивается болезнями, то по мере разви-
тия медицины и улучшения контроля над болезнями будет
уменьшаться дистанция между средней и максимальной продол-
жительностью жизни, но последняя не будет увеличиваться. На-
против, если максимальная продолжительность жизни каким-то
образом связана не только с процессом старения, но и с ассо-
циированными со старением болезнями, то тогда предотвраще-
ние развития этих болезней может привести к расширению
лимитов видовой длительности жизни. Таким образом, если по-
нятия «болезнь» и «норма» должны быть определены, то попы-
таемся это сделать, исходя из предположения о существовании
различных моделей происхождения болезней.

Прежде чем приступить к этой теме, необходимо отметить,
что в своей основе биологическая модель — это гипотеза о том,
как работает определенная живая система, в данном случае био-
логическая система высших организмов, включая человека. Как
правило, модель должна давать возможность, во-первых, свести
многообразие частных деталей к нескольким общим положениям
и, во-вторых, предсказать поведение системы в новых условиях,
до того как будут получены необходимые данные. Модель всегда
упрощает явления и вместе с тем расширяет понимание или ис-
пользование этих явлений. Иными словами, модель, если она
правдоподобна, всегда более широкое обобщение, чем каждый
описываемый в ее пределах отдельный процесс, событие или яв-
ление.

Исторически, по мере развития медицины углублялись пред-
ставления о причинах возникновения болезней, но если не рас-
сматривать детали, относящиеся к каждой отдельно болезни, то
оказывается, что в классической медицине существуют три
группы причин, или три модели развития болезней.

Как отмечает F, Ludwig (1980), модель современной меди-
цины — прежде всего экологическая. В соответствии с этими
представлениями о причинах болезней разрабатываются меры их
профилактики и лечения. Так, например, в отношении профи-
лактики атеросклероза такими мерами являются ограничение
в пищевом рационе жиров, глюкозы и холестерина, а при лече-
нии уже возникшей болезни воздействия могут быть направлены
на усиление выведения холестерина из организма («медицина
выведения» по Ю. П. Лисицыну, 1985).

Вторая категория болезней — это врожденные, или генетиче-
ские, болезни. В настоящее время уже известно более 2500 на-
рушений, локализованных на генетическом или хромосомном
уровне, которые вызывают определенные синдромы или болезни,
включая главные болезни.

Экологические и генетические болезни характеризуются той
особенностью, что они поражают не каждого индивидуума,
14
а лишь определенную часть индивидуумов в каждой популяции,
причем можно надеяться, что определенными профилактиче-
скими мерами можно будет добиваться все более существенного
уменьшения доли индивидуумов, поражаемых экологическими и
генетическими болезнями.

Поскольку причины генетических поломок связывают прежде
всего с действием повреждающих факторов, например с радиа-
ционным или химическим (биохимическим) мутагенезом, а при-
чины экологических болезней уже по определению связаны
с действием на организм внешних повреждающих факторов, то
в соответствии с содержанием этих двух моделей формулируется
и определение понятия «болезнь», основные дефиниции которого
исходят из положений, что болезнь — это реакция организма на
вредность или что болезнь — это нарушение отношений орга-
низма и среды его обитания.

Одно из важнейших следствий такого рода определений за-
ключается в том, что тем самым исключается явление старения
из категории болезни. Действительно, как писал И. В. Давыдов-
ский, «Старость, возраст не имеют причины...» 1 — иными сло-
вами: «Причина старости есть причина самой себя». Исходя из
данного положения, этот известный исследователь приходит к вы-
воду, что возрастные процессы, даже если они болезненны, все
же не являются болезнями именно потому, что за ними стоит
физиологическая и биологическая реконструкция, т. е. необхо-
димость, а не случайность, тогда как болезнь — это всегда яв-
ление, которое может у того или иного индивидуума быть или
не быть, т. е. болезнь относится к случайным, вероятностным
событиям.

Вполне очевидно, что такая трактовка непосредственно сле-
дует из принципа вероятностного (случайного) поражения орга-
низма внешними патогенными факторами как причинами .бо-
лезней.

Третья категория болезней, если основываться на представ-
лениях F. Ludwig и М. Smoke (1980), фундаментально отлича-
ется от двух предыдущих. Указанные авторы называют болезни
третьей категории болезнями регрессивными, инволюционными
или дегенеративными, подчеркивая, что они возникают с той
или иной скоростью у каждого индивидуума, но не вызываются
экологическими факторами, необратимо прогрессируют и даже
не могут быть ни предотвращены, ни вылечены. Кроме того, если
давление экологических повреждающих факторов снижается и
длительность жизни увеличивается, то относительная частота
инволюционных болезней возрастает. Иными словами, чем лучше
условия жизни и выше забота о здоровье, тем вероятнее в ко-
нечном итоге гибель от инволюционных болезней. Авторы под-

1 Давыдовский И. В. Артериосклероз как проблема возраста. — Кар-
диология, 1966, № 6, с. 79.
черкивают, что в отличие от экологических и генетических бо-
лезней инволюционные болезни всегда возникают во второй поло-
вине жизненного пути.

Однако, несмотря на столь драматическое описание законо-
мерностей возникновения третьей группы болезней, F. Ludwig и
М. Smoke (1980) не приводят нозологического описания болез-
ней, формируемых в соответствии с инволюционной моделью.
Указанные авторы отмечают, что наиболее заметные проявления
этих болезней выражаются в уменьшении числа клеток и сни-
жении иммунологической компетенции, потере эластичности
кожи, ломкости костей и в замене паренхиматозных структур
различных органов соединительной тканью. Далее они заме-
чают, что дегенеративные болезни редко являются сами по себе
причиной смерти, но они, очевидно, ответственны за повышаю-
щуюся уязвимость болезнями экологической группы.

Можно видеть, что приведенные примеры характеризуют ин-
волюционные, дегенеративные явления в клетках и тканях, при-
чем из группы этих явлений может быть выделена определенная
категория процессов, которые в своем возникновении связаны
с действием побочных продуктов нормального метаболизма. Од-
ним из наиболее интенсивных источников такого рода повреж-
дающих факторов является образование свободных радикалов,
генерируемых в реакциях, идущих с использованием кисло-
рода. И хотя в процессе эволюции возникли антиоксидантные
системы, определенная часть свободных радикалов прорывается
через многочисленные «ловушки» и вызывает повреждение кле-
точных и тканевых структур. Соответственно, инволюционную
модель развития болезней правильнее называть метаболической
или аккумуляционной моделью. Необходимость такого переиме-
нования происходит еще из следующих весьма существенных
соображений.

Накопление повреждений в живой системе является функцией вре-
мени. Но именно эта характеристика биологических процессов исполь-
зуется при определении явления, именуемого старением. Сами авторы
инволюционной модели болезней подчеркивают, что речь идет именно
о болезнях, а не о старении. Они пишут, что, начиная с четвертого десяти-
летия жизни, частота этих болезней возрастает геометрически. Это указы-
вает на существование зависимого от времени необратимого процесса,
предрасполагающего к болезням, но не идентичного им. Этот процесс
идентифицируется как старение [Ludwig F., Smoke М., 1980].

В своих утверждениях F. Ludwig и М. Smoke (1980), как и боль-
шинство исследователей, строго придерживаются положения, согласно
которому старение — это одно, а болезни, сцепленные со старением, — это
совсем другое явление. В дальнейшем мы еще рассмотрим, почему та-
кое разграничение принципиально неверно и почему в само физиологи-
ческое явление старения неразрывно включены элементы, которые следует
классифицировать как болезнь или, точнее, сумму определенных болез-
ней [Дпльман В. М., 1981а, 1983]. В частности, в явление старения вхо-
дят и элементы аккумуляционных болезней. Но так как повреждения,
обусловленные, например, метаболическими факторами, могут возникнуть
в любой период развития организма и эти повреждения в любом возрасте
16
могут вызвать болезнь, например злокачественную трансформацию
клетки (гл. 2), то следует разграничивать друг от друга аккумуляцион-
ные механизмы болезней и аккумуляционные механизмы старения.

Итак, можно выделить три модели возникновения болезней —
экологическую, генетическую и аккумуляционную. Для всех этих
типов или категорий болезней можно также считать достаточно
приемлемым утверждение, что болезни вызываются поврежде-
ниями, обусловленными действием внешних и внутренних фак-
торов. При таком подходе возможна демаркация между нормой
и патологией, между болезнью и старением, так как к катего-
рии болезни относятся вероятностные патологические процессы,
а к старению — процессы, относящиеся к закономерным явле-
ниям. Соответственно, ненорма от нормы четко разграничивается
по критерию наличия или отсутствия патологического процесса,
достаточного по интенсивности для клинического проявления.
Тем самым старение находится вне области, занимаемой как
нормой, так и болезнью, являясь ни нормой, ни болезнью, т. е.
болезни, с одной стороны, и эпифеномены старения — с другой,
рассматриваются в современной медицине как различные кате-
гории

Между тем, если пренебречь невольными искажениями, которые воз-
никают при привлечении для объяснения аналогий, то можно сказать,
что картина происхождения болезней в свете экологической, генетической
и аккумуляционной моделей напоминает состояние классической физики,
которое сложилось после описания законов механики и волновых урав-
нений Максвелла. Тогда многим казалось, что физическая картина при-
роды вчерне уже построена и необходимо лишь накопление сведений
для разрешения нескольких противоречий, которые не укладывались
в каноны классической физики. Но, как теперь хорошо известно, эти
противоречия принципиально не могли быть объяснены понятиями клас-
сической физики, и это в конечном счете привело к формированию пред-
ставлений новой, современной физики. В пересмотре представлений о бо-
лезнях и старении подобным камнем преткновения стала трактовка са-
мого, казалось бы, обыденного явления, а именно климакса [Диль-
ман В. М., 1958, 1968, 1974, 1983].

Климакс закономерно наступает у всех женщин, и, следова-
тельно, это чистое проявление процесса старения и, как само ста-
рение, всем представляется явлением физиологическим, не имею-
щим ничего общего ни с внешними патогенными факторами, ни
с генетическими поломками. Поэтому в рамках экологической и
генетической модели климакс — это не болезнь, а норма ста-
рения.

1 Термин «эпифеномены» применительно к описанию процесса старе-
ния используется с тем, чтобы подчеркнуть, что мы судим о старении
по его вторичным проявлениям, не имея возможности (по крайней мере
в настоящее время) судить об истинных механизмах этого явления. Но,
как это будет рассмотрено в дальнейшем, выделение четырех моделей
развития болезней позволяет рассматривать феномены старения, а не
только его эпифеномены.
Но климакс можно в равной степени рассматривать и как
болезнь, так как болезнью можно именовать любой патофизио-
логический процесс, характеризующийся стойкими нарушениями
гомеостаза [Дильман В. М., 1981]. Действительно, стойкое повы-
шение концентрации сахара в крови обозначают как сахарный
диабет, а стойкое повышение артериального давления — как ги-
пертоническую болезнь.

В механизме и проявлениях климакса также вполне оче-
видны нарушения гомеостаза, и, следовательно, по определению
климакс — это болезнь. Но климакс — болезнь не только по оп-
ределению, но и по существу (гл. 5). Так, например, снижение
в организме уровня классических эстрогенов способствует раз-
витию остеопороза, что, в свою очередь, нередко является при-
чиной костных переломов, часто заканчивающихся летально
в пожилом возрасте. Дефицит эстрогенов ускоряет течение ате-
росклероза. Повышение концентрации гонадотропинов, вероятно,
способствует возникновению рака яичников, так как противоза-
чаточные стероиды, обладающие антигонадотропным эффектом,
уменьшают частоту этой опухоли. Снижение содержания и ско-
рости обмена в гипоталамусе дофамина вызывает психическую
депрессию, достигающую иногда при климаксе остроты инволю-
ционного психоза, что различными механизмами, включая уве-
личение частоты суицидных действий, также увеличивает веро-
ятность смерти и т. д. Но если климакс — это болезнь, то это во
многих отношениях особая болезнь.

Во-первых, климакс возникает всегда, а следовательно, это
закономерная или нормальная болезнь [Дильман В. М., 1981,
1981а].

Во-вторых, климакс — это одно из закономерных проявлений
старения, и, следовательно, в самом старении имеются проявле-
ния болезни, если судить даже только по механизму климакса.
Если же учесть, что климакс не единственное и даже не главное
проявление болезни, свойственной старению, то более детальное
изучение этого вопроса постепенно позволило классифицировать
старение как самую универсальную болезнь [Дильман В. М.,
1981, 1981а].

Но если климакс как болезнь не относится ни к экологиче-
ской, ни к генетической категориям болезней, то что же порож-
дает климакс как болезнь? Конечно, теперь, когда выделена
третья модель происхождения болезней, а именно аккумуляци-
онная, прежде всего следует подумать о принадлежности кли-
макса к этой категории, тем более, что инволюционные измене-
ния в яичниках уже давно рассматриваются как причина пре-
кращения репродуктивной функции у высших животных. Однако
очень убедительные эксперименты противоречат этой трактовке.
При пересадке яичников от старых крыс молодым животным,
у которых предварительно удалялись собственные яичники, вос-
станавливается эстральная функция, тогда как яичники от мо-
18
лодых животных прекращали свое функционирование у старых
животных [Kushima К. et al., 1961; Aschheim Р., 1976]. Эти экс-
перименты показывают, что старение репродуктивной системы
обусловлено нарушением регуляции, а не прямыми инволюцион-
ными изменениями в яичниках. В свою очередь, нарушение ги-
поталамической регуляции в данном случае обусловлено не не-
посредственным накоплением повреждений в гипоталамусе,
а функциональными сдвигами в нем, так как фармакологиче-
скими воздействиями у старых животных можно восстановить
овариальную функцию (гл. 5). Следовательно, климакс — это ги-
поталамическая болезнь регуляции, «болезнь гомеостаза» [Диль-
ман В. М., 1981, 1958] Ч

К тому периоду времени, когда создавалась эта концепция,
уже были известны «болезни регуляции». К таким явлениям
Г. Ф. Ланг (1950) относил гипертоническую болезнь, а Г. Селье
(1960) — болезни адаптации. Но возникновение и гипертониче-
ской болезни, и тем более болезней адаптации связывается с дей-
ствием внешних повреждающих факторов —- задержанных отри-
цательных эмоций по Г. Ф. Лангу и стрессоров по Г. Селье,
тогда как нарушение регуляции, свойственное климаксу, не обу-
словлено внешними воздействиями.

Анализ возможных причин, ведущих к гомеостатическим на-
рушениям, формирующим механизм климакса, привел к выводу,
что те же факторы, которые обеспечивают постнатальное разви-
тие и созревание организма, продолжают действовать и после
завершения этих явлений, тем самым вызывая отклонения в го-
меостазе организма, причем климакс является одним из резуль-
татов этого процесса. Соответственно, было сформулировано
представление о четвертой — онтогенетической — модели разви-

1 Можно выделить три основные причины нарушения гомеостаза:
1) периферический тип гомеостатической недостаточности, обусловленный
снижением уровня гормонов периферических эндокринных желез; 2) дис-
функциональный тип гомеостатической недостаточности, обусловленный
качественными сдвигами в спектре секретируемых гормонов; 3) централь-
ный тип гомеостатической недостаточности, обусловленный повышением
порога чувствительности к регулирующим воздействиям [Дильман В. М.,
1983, с. 34]. При этом следует иметь в виду, что при оценке центрального
типа гомеостатической недостаточности существенное значение имеют два
показателя: порог чувствительности системы и ее чувствительность (ре-
активность) к регулирующему сигналу. Под порогом чувствительности
понимается та минимальная сила (величина) сигнала, например та ми-
нимальная концентрация гормона, на которую можно зарегистрировать
ответ системы. Под чувствительностью (или реактивностью) понимается
то максимальное изменение, на которое отклоняется измеряемый пара-
метр гомеостатической системы под влиянием соответствующего сигнала.
В физиологическом отношении восприятие сигнала (и ответ на него)
всегда начинается от точки отсчета, т. е. при достижении порога чув-
ствительности. Так, например, для выявления центрального типа гомео-
статической недостаточности в адаптационной системе используется ин-
гибирующий дексаметазоновый тест (гл. 2), а в репродуктивной си-
стеме — ингибирующий эстрогенный тест (гл. 5).
тия болезней [Дильман В. М., 1981, 1981а, 1983, 1984, 1986] (см.
гл. 5).

Выделение четырех моделей формирования болезней и прежде
всего документация онтогенетической модели позволяют дать но-
вое определение понятиям «болезнь» и «норма» и тем самым уст-
ранить существующую путаницу в этом отношении. В самом
деле, как уже отмечалось выше, общепринято определение, со-
гласно которому болезнь — это совокупный результат действия
причины и ответа организма на это действие или, что весьма
близко по значению, нарушение отношения организма и среды
[Адо А. Д., 1964]. Эти определения применимы прежде всего
к экологической модели развития болезней, причем подчеркива-
ется, что болезнь — это дисравновесие, а норма — равновесие со
средой обитания.

Такой подход (в пределах своей модели) дает возможность
отграничить норму от патологии по отсутствию или наличию по-
вреждения. Но все эти понятия утрачивают определенность,
когда они применяются к явлениям, описываемым онтогенетиче-
ской моделью развития болезней. В соответствии с данной
моделью состояние нормы в целом достигается к периоду заверше-
ния развития, т. е. в 20—25 лет, когда минимальна частота глав-
ных болезней человека. (У человека смертность является мини-
мальной в более раннем возрасте, между 12 и 15 годами жизни,
когда уже уменьшается смертность, обусловленная выражен-
ными генетическими дефектами. Но в этом возрастном периоде
развитие организма еще не закончено, что дает основание отно-
сить «линию нормы» к возрасту 20—25 лет, см. гл. 8).

Однако закономерное отклонение гомеостаза, продолжаю-
щееся и после завершения развития, постепенно начинает фор-
мировать сцепленную друг с другом и с нормальным процессом
старения группу главных болезней человека. По стандартным
критериям оценки в этом процессе начального формирования бо-
лезней сохраняется состояние здоровья, хотя процесс образова-
ния болезней уже начался, так как вероятность смерти тем
выше, чем выше в крови уровень сахара, холестерина и тригли-
церидов, чем выше артериальное давление, чем ниже показатели
иммунитета, а все эти характеристики постепенно по мере ста-
рения изменяются в данном направлении (гл. 5). Наличие оп-
ределенной, иногда весьма значительной возрастной дистанции
между этими регуляторными причинами болезни и ее клиниче-
скими проявлениями, т. е. то, что иногда классифицируется как
предболезнь, позволяет сохранять в медицине понятие «здо-
ровье», хотя, начиная с 30-летнего возраста, каждые 8 лет удваи-
вается вероятность (и реальность) смерти (гл. 7). Следовательно,
применительно к онтогенетической модели прежнее определение
болезни неприемлемо. Для онтогенетической модели возможно
следующее определение: любое стойкое нарушение гомеостаза
есть болезнь, ибо любое стойкое нарушение гомеостаза увеличи-
ть
вает вероятность смерти. Но коль скоро это так, то закономер-
ное возрастное отклонение гомеостаза — это путь, следуя по ко-
торому формируются закономерные, т. е. нормальные болезни
(гл. 5) [Дильман В. М., 1981, 1981а].

Иными словами, то, что оказывается пригодным для явле-
ний, описываемых экологической и генетической моделью, когда
возможно различать норму от ненормы, здоровье от болезни, не-
приемлемо для онтогенетической модели, в понятиях которой нет
и не может быть четкой грани между нормой и болезнью, а есть
лишь постепенный количественный переход от нормы к нор-
мальной болезни. Но наличие нормальной болезни — это уже ка-
чественный скачок на протяжении рассматриваемого перехода.

Проведенный в данной главе анализ понятий «болезнь» и
«норма» приводит к выводу, что эти понятия изменяются в зави-
симости от модели развития болезней. Конечно, необходимо
было бы найти единое определение понятия «болезнь», но сде-
лать это возможно в настоящее время лишь в самой общей
форме. Например, можно утверждать, что любое патофизиологи-
ческое состояние, увеличивающее вероятность смерти, есть бо-
лезнь. Под такое определение подпадают болезни, возникающие
по механизмам всех четырех моделей, но столь общее определе-
ние может показаться недостаточным, хотя оно в течение целого
столетия уже используется для описания явления старения
[Стрелер Б., 1964]. Более того, само старение содержит в ребе
элементы, принадлежащие к различным моделям формирования
болезней, причем онтогенетическая и аккумуляционная модели
определяют сущность и проявления старения, а генетическая и
экологическая модели — скорость процесса старения.

В дальнейших пяти главах будут изложены конкретные дан-
ные, относящиеся к каждой из моделей формирования болезней,
а затем и старения, которому присущи черты всех четырех мо-
делей болезней. После этого можно будет рассмотреть влияние
нового подхода на проблему предотвращения и лечения главных
болезней, на организацию системы профилактики, на зависи-
мость средней и максимальной продолжительности жизни от
внутренних и внешних факторов и оценить будущие тенденции
в изменении этих основных показателей эффективности меди-
цины.

Глава 2

ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ
ВОЗНИКНОВЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ

Как уже отмечалось выше, в современной медицине домини-
рует экологическая модель происхождения болезней, в соответ-
ствии с которой последние возникают вследствие действия на
организм разнообразных патогенных факторов внешней среды.
Это положение особенно четко выявляется в отношении двух ос-
новных пз главных болезней — атеросклероза и злокачественных
опухолей, по может быть прослежено применительно и к другим
болезням этой группы. Более того, при анализе имеющихся дан-
ных должно создаваться вполне определенное впечатление, что
именно факторы внешней среды в условиях увеличившейся
в XX столетии средней продолжительности жизни определяют,
какие именно должны возникать хронические болезни в среднем
и пожилом возрасте. Поэтому эти болезни нередко называют «бо-
лезнями цивилизации», хотя данный термин ио вполне точен [см.
Лисицын Ю. И., 1982]. Действительно, еще примерно 300 лет
тому назад, когда практически отсутствовали меры предупрежде-
ния болезней, человек подвергался действию естественного от-
бора, и большинство людей едва ли доживали до возраста вос-
произведения. В этих условиях, как отмечают, небольшая часть
болезней определялась генетическими дефектами, а большин-
ство болезней вызывалось внешними условиями. Однако после
устранения основных инфекций как основных причин смерти и
увеличения в связи с этим продолжительности жизни возникли
новые условия, характеризующиеся, в частности, избыточностью
пищевого рациона на протяжении длительного периода времени,
избыточным поступлением в организм токсических продуктов,
химических канцерогенов, алкоголя, новых пищевых рафиниро-
ванных продуктов и т. д., к чему гены не были адаптированы,
а действие естественного отбора оказалось ограниченным вслед-
ствие развития медицины. В этих весьма новых для человека ус-
ловиях и стали доминировать определенные хронические болезни
как ведущие причины смерти.

Рассмотрим основные данные о роли экологических факторов
в возникновении главных болезней человека.

Атеросклероз. Атеросклероз определяется как различная ком-
бинация определенных изменений в интиме артерий и частично
в их мышечном слое, ведущих в конечном итоге к сужению со-
судов и клиническим симптомам местной недостаточности крово-
обращения, причем основными морфологическими проявлениями
этих изменений являются отложение липидов, образование бля-
шек и комплекс нарушений в самих бляшках, характеризую-
щийся кровоизлияниями, кальцификацией, клеточным некрозом
и тромбозом.

Хотя клинические проявления атеросклероза в наибольшей
степени связаны с образованием атеросклеротических бляшек и
тромбозом, т. е. преимущественно с локальными изменениями
в стенке артерий, не следует при оценке патогенеза атероскле-
роза упускать из виду изменения в интиме артерий в целом. Эти
изменения прежде всего заключаются в накоплении эфиров холе-
стерина, причем интенсивность этого накопления пропорцио-
нальна концентрации в крови липопротеидов низкой плотности
(ЛИП). Из этого следует, что все факторы, ведущие к повышс-
пню уровня ЛНП в крови, должны способствовать отложению
холестерина в артериях.

Существует по крайней мере два способа проникновения
ЛПП в сосудистую стенку (или любые другие клетки), где хо-
лестерин из этого комплекса используется для построения
прежде всего плазматической мембраны. В одном из них — ос-
новном — ЛНП поступают в клетку с помощью рецепторов, лока-
лизованных па поверхности клетки. В результате взаимодейст-
вия с рецептором ЛНП попадают внутрь клетки, где происходит
освобождение свободного холестерина. Последний снижает син-
тез холестерина в клетке и число плазматических рецепторов
ЛНП, что поддерживает внутриклеточный холестериновый го-
меостаз. Этим механизмом удаляется из кровотока в норме при-
мерно 2/3 ЛНП, тогда как 7з элиминируется вторым альтерна-
тивным рецепторонезависимым механизмом. Поэтому для пони-
мания ряда особенностей в развитии атеросклероза необходимо
учитывать данные, относящиеся к образованию ЛНП [Gold-
stein J. et al., 1983].

Другим существенным компонентом внутриклеточного холе-
стерилового гомеостаза являются липопротеиды высокой плотно-
сти (ЛВП). Через собственную рецепторную систему ЛВП могут
«экстрагировать» холестерин из клеток, а затем с помощью фер-
мента крови лецитип-холестерин-ацилтрансферазы превращаться
в липопротеиды промежуточной плотности и затем в ЛНП, кото-
рые поглощаются рецепторным аппаратом печеночных клеток,
где происходит разрушение липопротеидного комплекса, т. е.
осуществляется «обратный холестериновый транспорт». Часть
ЛВП непосредственно поглощается печеночными рецепто-
рами.

Частота коронарной болезни сердца прямо коррелирует с со-
держанием общего холестерина в крови, причем в пределах так
называемого нормального уровня холестерина наблюдаются в за-
висимости от его концентрации в крови примерно 5-кратные из-
менения частоты возникновения осложнений атеросклероза
[Kannel W. et al., 1979]. Вместе с тем, при прочих равных усло-
виях, например одинаково повышенном уровне ЛНП, более вы-
сокий уровень ЛВП противодействует развитию атеросклероза.
Па этом основании предложено определение атерогенного ин-
декса [Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1984]. Поэтому, имея
в виду существование возрастной гиперхолестеринемии, которая
создает условия для развития атеросклероза (гл. 5), после 55 лет
особенно рекомендуется учитывать уровень ЛВП-холестерина
(пли а-холостерпна) и ЛПП-холестерипа.

Помимо общих распространенных изменений в артериях, ате-
росклероз прежде всего проявляется ограниченными (локаль-
ными) изменениями, формирующими так называемую атеро-
склеротическую бляшку. Поэтому естественно стремление найти
те факторы (или условия), которые вызывают образование
изолированных бляшек. В атом отношении существенное внима-
ние уделяется роли локальных повреждении сосудистой стенки,
что привело к концепции, в соответствии с которой образование
бляшки является «ответом на повреждение» (таким ответом яв-
ляется пролиферация ряда элементов сосудистой стенки)
[Schwartz S., Ross R., 1984]. Среди возможных повреждающих
факторов называются: повышение артериального давления, что,
создавая турбулентные потоки крови, приводит к повреждению
сосудистого эндотелия; некоторые вирусы, в частности вирус гер-
песа простого [Barrett Т. et al., 1983]; химические канцерогены
[Albert R. et al., 1977] и, что особенно существенно, гиперлипи-
демия, причем в этом последнем случае значение могут также
иметь иммунологические механизмы повреждения за счет обра-
зования комплекса липопротеид — антитело [Климов А. Н., 1974;
Beaumont J. et al., 1980].

В ответ на повреждение развивается пролиферативная реак-
ция, в патогенезе которой очень большую роль играет агрегация
тромбоцитов. Как известно, нормальный эндотелий препятствует
агрегации тромбоцитов, в частности, за счет образования проста-
циклина. В результате повреждения стенки сосуда обнажаются
коллагеновые волокна и освобождается аденозипдифосфат, что
активирует тромбоциты и индуцирует за несколько секунд кас-
кад агрегационных событий, причем этот процесс самоусилива-
ется за счет выделения уже самими тромбоцитами агрегирующих
факторов. В результате агрегации тромбоцитов из них в стенку
сосуда поступает ряд ростовых факторов, стимулирующих про-
лиферацию, что служит прежде всего репарации дефекта не
только за счет восстановления целостности эндотелия, по и уча-
стия в этом фибробластов и гладкомышечных клеток. Из проли-
ферационпых факторов наиболее изученным сейчас является
семейство выделяемых тромбоцитами факторов роста (ВТФР)
или, в английской аббревиатуре, PDGF. ВТФР обладают, помимо
митогенного влияния, также хемотаксическим действием, способ-
ствуя миграции к просвету сосуда гладкомышечных клеток, ко-
торые наряду с коллагеновыми волокнами и составляют затем
основу бляшки.

Несмотря на ряд возражений, многими исследователями при-
нимается моноклональная концепция, согласно которой фиброз-
но-мышечная бляшка аналогична лейомиоме, т. е. развивается из
одной мышечной клетки [Benditt Е., 1977], как это свойственно
опухолям, возможно и доброкачественным. При анализе этой
проблемы интерес представляет точка зрения, в соответствии
с которой доброкачественные опухоли возникают в тех случаях,
когда продукция ростовых факторов происходит не в самой опу-
холевой клетке (что характерно для аутокринной секреции зло-
качественных клеток) [Sporn М., Todaro G., 1980], а в клетке-
продуценте, выделяющей фактор роста, который действует на
другую клетку, обладающую рецептором к данному фактору
24
роста [Благосклонный М. В., 1985], что в рассматриваемом слу-
чае относится прежде всего к гладкомышечным клеткам, стиму-
лируемым 13ТФР.

Что касается роли Л1Ш в этом процессе, то обогащение хо-
лестерином плазматической мембраны тромбоцитов приводит
к значительному увеличению их способности к агрегации, и
этим создается избыточность реакции с повышением выделения
из тромбоцитов пролиферациопных факторов. Наконец, гипер-
липидемия ведет к образованию из макрофагов пенистых клеток,
которые пе только входят в структуру бляшки, по и утрачивают
функцию макрофагов как клеток-мусорщиков, удаляющих из-
быток липидов из стенки артерий.

Экологические факторы и атеросклероз, К атерогенным фак-
торам прежде всего относится избыточное поступление с пищей
холестерина и насыщенных жирных кислот. Результат такого
влияния во многом зависит от состава пищи, в которую входит
холестерин, причем особая роль принадлежит доле ненасыщен-
ных жирных кислот в рационе и виду пищевого белка. Включе-
ние в дневной рацион трех куриных яиц увеличивает уже через
4 пед содержание общего холестерина на 0,47 ±0,165 ммоль/л
(18,3 ±6,7 мг°/о) [Buzzard М. et al., 1982]. Некоторые исследова-
тели считают, что даже одно яйцо в день влияет на содержание
холестерина в крови [Katon М., Blynen А., 1984]. С другой сто-
роны, для снижения концентрации холестерина в крови с по-
мощью ограничения пищевого холестерина необходимо уменьше-
ние его потребления до 100 мг в день или даже ниже. (Обычный
рацион в экономически развитых странах включает не менее
250—300 мг холестерина в день).

Специально следует подчеркнуть, что рыбий жир за счет со-
держания соз-жирных кислот вызывает снижение уровня холесте-
рина и триглицеридов и уменьшает смертность от коронарной бо-
лезни [Kromhout D. et al., 1985]. Этим объясняют относительную
иевыраженность атеросклеротических изменений у эскимосов,
несмотря на высокое потребление животных жиров и мяса. Та-
ким образом, имеется связь между составом потребляемой пищи
и скоростью развития атеросклероза, а также общей смертностью
за определенный период времени [Kahn Н. et al., 1984].

Роль курения табака. Этот фактор существенно повышает
вероятность развития атеросклероза и смертность от его ослож-
нений, причем влияние курения связывают с нарушением мета-
болизма ЛОНП, нарушением перехода ЛВПз в ЛВГЬ и общим
снижением ЛВП, а также с повышением уровня холестерина
в крови (возможно, за счет стимуляции а-адрепергических ре-
цепторов) , активацией тромбоцитов, усилением гипертонии,
а также с токсическим повреждением эндотелия и, что вполне
вероятно, с мутагенным действием продуктов сгорания, что мо-
жет стимулировать образование бляшки. Следует отметить, что
выкуривание более 20 сигарет в день во всех возрастных группах
даже у жепщпп коррелирует с наибольшей смертностью от всех
причин, а в возрасте после 45 .чет такое влияние осущес гвляеч ся
н при 10 сигаре tax [Bush Т., Comstock G., 1983].

Роль углеводов и растительных волокон. Хотя переход на бо-
гатую углеводами диету после обогащенной жирами дне гы при-
водит к снижению уровня атерогенных липопротеидов, однако
в долгосрочном аспекте, если калорийность рациона превышает
необходимую, то развивается ожирение, что способствует возник-
новению атеросклероза, главным образом за счет гиперхолесте-
ринемии, гипертонии п снижения ЛВЩ-холесл ери на [Iki finer S.
et al., 1985]. Кроме того, гиперипсулипсмпя, гипертриглицериде-
мия, снижение ЛВП-холестерина свойственны ожирению, что
также играет роль в развитии атеросклероза, причем все эти от-
рицательные влияния усиливаются при снижении толерантности
к углеводам.

Защитную роль в отношении развития атеросклероза играют
растительные волокна, т. е. широкий класс веществ, которые не
перевариваются в организме человека (целлюлоза, гемицеллю-
лоза, пектин, лигнин и др.). Так, при 10-летнем наблюдении
смертность от ишемической болезни сердца у мужчин была
в 4 раза выше при рационе с низким содержанием волокон
[Kroinhout D. el al., 1982]. Яблочный пектин вызывает значи-
тельное снижение в крови холестерина. Растительные волокна
снижают также продукцию инсулина, что оказывает существен-
ное влияние на развитие атеросклероза (гл. 5).

Стресс, потребление кофе и чая. Хорошо известно, что хро-
нический стресс способствует развитию атеросклероза. Это, в част-
ности, обусловлено возникновением гиперхолестеринемии вслед-
ствие влияния катехоламинов и их активирующего действия па
тромбоциты, снижением ЛВП-холестерина, а также рядом дру-
гих факторов. Избыточное потребление чая или кофе способ-
ствует развитию атеросклероза за счет стимуляции липолиза и,
вследствие повышения уровня свободных жиштых кислот, изме-
нения липопротеидного спектра крови. Свободные жирные кис-
лоты могут повреждать клеточные мембраны эндотелия. Кроме
того, как в чае, так и в кофе содержится ряд мутагенов и канце-
рогенов [Ames В., 1983].

Снижение физической активности. Многочисленные исследо-
вания показывают, что высокая физическая активность повы-
шает содержание ЛВП-холестерина, улучшает толерантность
к углеводам, снижает уровень в крови инсулина, триглицеридов,
холестерина и артериальное давление, чему соответствуют данные
и по изменению липидного метаболизма в тканях [Parizkova J.,
1981]. Благоприятный эффект наблюдался даже у лиц в возра-
сте 70 - 79 лет, если упражнения сочетались с рациональной
диетой, причем эффект отмечался уже через 3 4 иед. В свете
этих данных попятно, почему снижение физической активности
способствует развитию атеросклероза.
1й1\ИМ vupa.HKM, ряд ipciuiupuD miUULUUM. щиды HbldblKUUl uiupu-
склероз. В связи с этим более правильное отношение к построе-
нию диеты в сочетании с лечением гипертонии и уменьшением
числа курящих лиц привело в некоторых странах в период
между 1968 и 1979 гг. к снижению частоты смертности от ише-
мической болезни сердца на 29 % и от мозговых инсультов — на
41 % [Stamler J., Stamler R., 1984]. Эти результаты, по существу,
прекратили споры, является ли повышение уровня в крови ЛИП
или холестерина фактором риска развития атеросклероза, и
утвердили за этими параметрами значение патогенетических
факторов [Kolata G., 1984]. Все это объясняет, почему многооб-
разие экологических (и генетических) влияний определяет гео-
графию распространения атеросклероза [Вихерт А. М., и др.,
1981].

Рак. В настоящее время многие исследователи считают, что
V человека в 60—90 % рак вызывается факторами внешней среды
[Higginson J., Muir С., 1979]. Этот вывод основывается как на эпи-
демиологических данных, показывающих связь, например, между
интенсивностью курения [Долл Р., Пито Р., 1984] или между
количеством жира в пищевом рационе, с одной стороны, и ча-
стотой возникновения таких распространенных локализаций зло-
качественных опухолей, как рак легких, толстой кишки, тела
матки, молочной железы, предстательной железы,— с другой.
Кроме того, эпидемиологический анализ выявляет значительные
различия в ряде стран в частоте многих типов (локализаций)
рака, и эти различия определяются не столько генетическими
факторами, сколько отличающимся укладом жизни и, прежде
всего, характером диеты и интенсивностью влияния токсических
веществ, в первую очередь химических канцерогенов. Поэтому
считают, что частота возникновения рака может быть снижена
за счет изменения образа жизни и что в такой оптимизирован-
ной популяции можно довести ее до уровня, определяемого в по-
пуляциях с минимальной частотой того или иного типа рака.
Предполагают, что суммация этого эффекта приведет к решаю-
щему уменьшению смерти от рака в тех случаях, возникновение
которых связано с экологическими факторами. На основании
всего этого делается теоретический вывод об основной роли
внешних факторов в возникновении опухолей.

Следует подчеркнуть, что частота заболеваемости раком
в любой современной популяции нс превышает 30 %. Обуслов-
лено ли это ограничение наличием конкуренции с другими бо-
лезнями, являющимися основными причинами смерти, прежде
всего с атеросклерозом и возрастным снижением активности им-
мунитета, или с наличием факторов все еще не выясненной ге-
нетической предрасположенности к раку, или, наконец, вероят-
ностным характером злокачественной трансформации клетки,
в настоящее время решить невозможно. Рассмотрение проблемы
рака в свете четырех моделей развития главных болезней пока-
зывает, что каждое из этих предположений реально. В частно-
сти, вероятностный характер развития рака, как теперь посте-
пенно выясняется, зависит от того, что в каждом нормальном
геноме уже имеется готовый механизм для перехода клетки
в трансформированное состояние и что активация этого меха-
низма может зависеть от случайного попадания в «цель» канце-
рогенных агентов. Естественно, что вероятность такого попада-
ния увеличивается с течением времени, т. е. по мере увеличения
экспозиции организма по отношению к канцерогенным факто-
рам и при повышении интенсивности канцерогенного воздей-
ствия.

Механизмы злокачественной трансформации. В течение мно-
гих лет известно, что внешние факторы, обладающие совершенно
различными признаками, а именно: химические канцерогены, ви-
русы, ионизирующая радиация, некоторые гормоны и даже
инертные пластины — могут привести к злокачественной транс-
формации клетки. Это означает, что канцерогенные факторы,
отличающиеся друг от друга по многим свойствам, должны за-
пускать какой-то общий механизм перехода нормальной клетки
в трансформированное состояние. Теперь становится все очевид-
нее, что общим местом приложения действия всех канцероген-
ных факторов является система онкогенов (точнее, онкогенов—
онкобелков — онкофакторов) [Sporn М., Roberts А., 1985]. Роль
этой системы в канцерогенезе определяется многими ее функ-
циями, но для упрощения можно рассмотреть здесь те из
них, которые создают способность трансформированных клеток
к относительной или абсолютной автономии механизма деления.

В сыворотке крови имеются многочисленные тканевые фак-
торы роста, которые продуцируются различными тканями и дей-
ствуют на специализированные клетки-реципиенты [Кусень С. И.,
Стойка Р. С., 1985]. В этой группе к числу наиболее известных
относятся эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста
фибробластов (ФРФ), фактор поста нервов (ФРН), выделяемый
тромбоцитами фактор роста (ВТФР), соматомедины (инсулино-
подобный фактор I и II) и многие другие, особенно подробно
изученные в гематологической и иммунной системах. Некоторой
ростостимулирующей активностью обладает инсулин. С другой
стороны, большинство факторов роста обладает инсулиноподоб-
пой активностью, что находит отражение в их способности акти-
вировать клеточные механизмы, ответственные за транспорт
в клетку глюкозы, аминокислот и ряда других энергетических,
пластических и регулирующих компонентов, например ионов
кальция. Все факторы роста, включая инсулин, действуют через
рецепторы, расположенные на клеточной мембране.

Каждый белковый рецептор для факторов роста состоит из
структуры, воспринимающей сигнал лиганда (в данном случае
фактора роста), промежуточного мембранного компонента и эн-
зиматической части, активация которой происходит в результате
28
1. Схема стимуляции деления нормальных (а) и опухолевых (бив)
клеток.

— деление клетки в норме под влиянием факторов роста (ФР), вырабатывающихся
в различных тканях и действующих на рецепторы плазматической мембраны (этим
определяется зависимость деления нормальных клеток от наличия в культуре кле-
ток сыворотки крови, содержащей ФР; б — вариант злокачественной трансформации
клетки, при котором онкобелок (ОБ), выполняя функцию рецептора, повышает чув-
ствительность к ФР (трансформированные клетки могут делиться в среде с понижен-
ным содержанием сыворотки), в ~ вариант злокачественной трансформации клетки,
при котором трансформирующий фактор роста (ТФР), секретируемый клеткой, дей-
ствует на эту же клетку (аутокринная секреция, при которой опухолевые клетки
не нуждаются в сывороточных ФР, что определяет автономность роста опухоли).

воздействия лиганда. Рецепторный энзим обычно обладает фосфо-
киназной активностью, т. е. фосфорилирует общие или специфи-
ческие для каждой клетки субстраты, которыми осуществляется
каскадная цепь событий, приводящая к включению ядерного
(генетического) механизма деления клетки. Подобным об-
разом под влиянием факторов роста, например ВТФР, происхо-
дит активация онкогенов c-fos [Kruijar W. et al., 1984] и c-myc
[Kelly K. et al., 1984] (см. ниже).

Если глюкоза является главным энергетическим элементом
обеспечения клеточного деления, то холестерин является одним
из ключевых пластических элементов такого обеспечения, что
естественно, если учитывать роль холестерина в построении
плазматической мембраны. Поэтому некоторые факторы роста,
включая инсулин, обладают способностью увеличивать рецептор-
ный транспорт ЛНП [Chait A. et al., 1979], а ингибирование син-
теза холестерина блокирует деление клеток — как нормальных,
так и трансформированных. Таким образом, факторы роста обес-
печивают стимул, вовлекающий клетку в цикл деления. Поэтому
для поддержания деления нормальных клеток в культуре необ-
ходимо наличие сыворотки крови, содержащей факторы роста,
или необходимо добавлять их в чистом виде в искусственную
питательную бессывороточную среду. Следовательно, сигнал
к делению клетки исходит всегда извне, и поэтому нормальная
клетка не может быть автономной (рис. 1,а).

Совершенно иная ситуация существует в трансформирован-
ной клетке, что определяет одно из основных ее свойств,
а пмоппо aniопомность деления. В трансформированной клетке
стимул к делению порождается в ней же самой. Это обеспечива-
ется тем, что трансформированная клетка может производить
факторы роста для самой себя, и эти факторы действуют на ре-
цепторы той же клетки, в которой они вырабатываются
(рис. 1,в). Речь идет в данном случае о специальном виде гор-
мональной системы, которая обозначается как аутокринная си-
стема [Sporn М., Todaro G., 1980; Sporn М., Roberts А., 1985]. Та-
кая система способна обеспечить автономность деления клетки,
даже если отсутствуют факторы роста или если их концентра-
ция ниже необходимого критического уровня (рис. 1,6).

Вследствие этого возникает вопрос: почему в нормальной
клетке не функционирует аутокринная система и что вызывает
ее включение в трансформированной клетке? Ответ на этот воп-
рос ищут в области, относящейся к так называемым раковым
генам (онкогенам) и онкогенным вирусам. В частности, вирус
саркомы Рауса (ВСР) в своем геноме имеет всего четыре гена,
из которых один ген—sre ответствен за эффект злокачественной
трансформации. Как известно, трансформированные клетки
в значительно больших количествах, чем нормальные клетки, по-
глощают глюкозу, что приводит к огромному (в 10—30 раз) уве-
личению содержания в опухолевой клетке молочной кислоты.
Так как это накопление не связано с ухудшением использования
продуктов метаболизма глюкозы в окислительном цикле, то из-
быток лактата в клетке может быть объяснен только усилением
транспорта глюкозы внутрь клетки, а для этого должна быть
причина усиления транспорта глюкозы, которую мы связали
с влиянием гена sre и любых других факторов подобного рода,
действующих не только в саркоматозных, но и раковых клет-
ках, так как и в последних происходит накопление лактата
[Дильман В. М., Благосклонный М. В., 1980].

Клеточные онкогены кодируют синтез соответствующих бел-
ков, обозначенных как трансформирующие белки (или онко-
белки). Механизм действия многих (но далеко не всех) онко-
белков определяется их энзиматической фосфокиназной актив-
ностью, вследствие чего происходит фосфорилирование (обычно
по тирозину) определенных цитоплазматических белков — суб-
стратов, что включает каскад изменений, во многом аналогич-
ных тем, которые происходят в норме при действии сывороточ-
ных факторов роста извне клетки. Поэтому стойкая активация
клеточных онкогенов и соответственно повышение продукции
онкобелков создают стабильный (генетический) механизм деле-
ния трансформированной клетки. Мы предположили, что онко-
белок рр()О, кодируемый онкогеном sre, может играть роль ре-
цептора для факторов роста, обусловливая тем самым эффект,
обозначенный ранее как «инсулинпзация клеточной мембраны»
[Дильман В. М., Благосклонный М. В., 1980]. В пользу этого ме-
ханизма свидетельствуют данные о том, что рецепторы инсулина
30
плгАгупопрецппптпруются антителами к опкобелку ррбО [Рег-
roti N. el al., 1985]. Имеются также данные в пользу того, что
онкобелок р21, кодируемый онкогенами чипа ras, вьшолпяег
функцию энзиматического компонента рецептора [Spandidos D.,
1983]. Кроме того, установлено, что онкоген erb-B кодирует онко-
белок, который может быть рецептором ЭФР [Downward J. et al.,
1984], причем структурные элементы эпидермального фактора и
его рецептора во многом совпадают [Weiss R., Marshall С., 1984].
Онкоген sis, ответственный за развитие саркомы у обезьян, ко-
дирует опкобелок, который структурно близок выделяемому
тромбоцитами фактору роста (ВТФР) [Robbins К. el al., 1983] К
Вместе с тем во многих других вариантах аутокринная сек-
реция и, соответственно, механизм автономии злокачественно
трансформированной клетки осуществляется иным образом,
а именно за счет продукции опухолевой клеткой факторов роста,
которые для их отличия от сывороточных факторов роста обо-
значаются как трансформирующие факторы роста (ТФР)
[Sporn М., Todaro G-., 1980; Roberts А., 1985] или, по нашей тер-
минологии, как онкофакторы [Голубев А. Г., Дильмап В. М.,
1983].

Ключевая роль ТФР в механизме канцерогенеза была продемонстри-
рована в эксперименте, в котором ТФР добавлялся к клеточной липни
фибробластов [Sporn М., Todaro G., 1980]. Этого одного события было до-
статочно для того, чтобы фибробласты приобрели фенотипические харак-
теристики трансформированных клеток, включая и особенности метабо-
лизма, характеризующиеся усиленным транспортом глюкозы (феномен
Варбурга). Следовательно, фактор, воздействующий на рецепторы плазма-
тической мембраны клетки, может вызвать такую перестройку се генома,
которая поддерживает клетку в трансформированном состоянии до тех
пор, пока ТФР находится в культуральной среде. После исчерпывания
ТФР, добавленного в эту среду, фибробласты вновь возвращались к нор-
мальному фенотипу. Конечно, в реальной ситуации, когда происходит зло-
качественная трансформация клетки, продукция ТФР постоянна, так как
она определяется стойкой активацией соответствующего онкогена. (В даль-
нейшем пришли к выводу, что в рассматриваемом эксперименте с добав-
лением ТФР воспроизводится действие не одного, а по крайней мере двух
онкогенов, один из которых в реальной ситуации ответствен за продук-
цию ТФР, а другой онкоген уже находится в активированном состоянии
в клетках линии фибробластов, приобретших благодаря действию этого
онкогена потенцию к неограниченному делению в клеточной культуре).

1 Б настоящее время известно более 20 онкогенов. Опи обнаружены
в геноме всех нормальных клеток всех видов от дрозофилы до млекопи-
тающих, включая человека, а онкогены ras — даже у дрожжей [Temeles G.
et al., 1985]. Клеточные онкогены обозначают часто как протоопкогены
вследствие того, что для их стойкой активации в клетках зрелого орга-
низма необходимы определенные изменения в генетическом аппарате,
а также потому, что вирусные онкогены по своему происхождению —
это клеточные онкогены, которые в эволюции были «захвачены» вирусами
[Bishop L, 1982]. Столь высококопсервативпая сохранность одних и тех же
генов па протяжении периода в 1—2,5 млрд, лет свидетельствует о ка-
кой-то очень важной их функции, и, по ряду данных, эта функция реа-
лизуется в периоде эмбрионального развития и связапа с процессами
деления клеток и их дифференцировки.
Описанный выше эксперимент способствовал созданию
весьма правдоподобной гипотезы об одной из основных функ-
ций онкогенов, опкобелков и онкофакторов в нормальном эмбрио-
генезе. Согласно этой гипотезе, в раннем эмбриональном периоде
в омывающей клетки внутренней среде еще отсутствуют необ-
ходимые для индукции деления специализированные факторы
роста. Между тем и эмбриональные клетки не являются исклю-
чением в том отношении, что и они нуждаются в факторах роста,
в частности для обеспечения транспорта глюкозы. Эта потреб-
ность и обеспечивается системой онкоген—опкобел ок—опкофак-
тор. В процессе эмбрионального развития, когда постепенно
метаболизм переходит под обычный контроль, осуществляемый
гормонами и факторами роста, происходит блокировка (репрес-
сирование) соответствующих онкогенов и прекращение (или
снижение) секреции ТФР. С этим обстоятельством может быть
связано обнаружение в больших количествах некоторых ТФР
в эмбриональных тканях. (У онкологических больных ТФР мо-
гут экскретироваться с мочой).

Имеются веские доводы в пользу того, что система онкоген—
онкобелок—онкофактор (или ее короткая цепь, когда онкобелок
выполняет функцию онкофактора, см. выше), помимо значения
в делении клетки и его энергетическом обеспечении, играет роль
пускового механизма в множественных событиях дифференци-
ровки. Хотя это влияние и воздействие на энергетику может
осуществляться различными путями, однако па примере гемо-
поэтической системы оба эти эффекта переплетены. Так, в част-
ности, малые количества гемопоэтического фактора роста необ-
ходимы для того, чтобы обеспечить поддержание жизни клеток
в культуре, при большем количестве — начинается деление кле-
ток, а еще при дальнейшем увеличении концентрации фактора
роста происходит фенотипическая злокачественная трансформа-
ция [Dexter Т. et al., 1984]. Исходя из описанной картины, можно
представить вероятную цепь основных событий при злокачест-
венной трансформации клетки, вызываемой внешними канцеро-
генными агентами.

В целом система онкогенов существует в нормальной клетке
в блокированном состоянии, хотя некоторые онкогены, в частно-
сти c-fos и с-шус, функционируют в течение определенного пе-
риода в процессе каждого деления клетки [Kelly К. et al., 1984].
Для того чтобы произошла злокачественная трансформация, кан-
церогенный агент должен путем повреждения ДНК или хромо-
сомы дерепресспровать пли активировать онкоген пли, точнее,
не менее двух онкогенов. Активация одного из них (во многих
экспериментальных условиях обычно онкогена тус) обеспечи-
вает возможность неограниченного деления клетки (ее иммор-
тализацию), но еще недостаточна для приобретения всех свойств,
присущих трансформированным клеткам [Land Н. et al., 1983].
Второй онкоген может быть любого класса; часто в опухолях
человека он принадлежит к классу c-ras и c-fos. Что касается
механизмов активации системы онкогенов, то они разнообразны
и могут определяться изменением структуры онкогена за счет,
например, точковой мутации, как это было описано в отношении
протоонкогена Ha-ras, что приводит к замене глицина на валин
в 12-м положении онкобелка р21 [Weiss R., Marshall С., 1984];
делецией хромосомы (обычно в области гена ras); транслокацией
онкогена тус из одной хромосомы в другую (например, из 8-й
в 14-ю хромосому), где этот онкоген попадает под влияние силь-
ного промотора цепей иммуноглобулина (при лимфоме Бер-
китта), или онкогена аЫ из хромосомы 9-й в 22-ю (при хрони-
ческой миелоидной лейкемии), причем, вероятно, такие трансло-
кации неслучайны, а отражают «эмбриональные механизмы»
регуляции роста и дифференцировки; амплификацией (умноже-
нием) протоонкогенов или усилением их активности за счет
вирусного промотора [Land Н. et al., 1983]. В ряде случаев акти-
вация онкогенов, вероятно, происходит при отсутствии некото-
рых генов, определяемых поэтому как антионкогены (например,
в случаях ретинобластомы [Knudson А., 1985]) и т. д. В тех ва-
риантах злокачественной трансформации, в которых участвуют
ТФР, должно произойти или повышение их продукции, если со-
ответствующие рецепторы ТФР уже имеются па плазматической
мембране, или появление как рецепторов ТФР, так и синтез этих
факторов, т. е. активация сразу двух или трех онкогенов.
Возможно, онкобелок может выполнять функцию внутрикле-
точных посредников, что означает возможность злокачествен-
ной трансформации без участия ТФР и его рецепторов
[Голубев А, Г., Дильман В. М., 1983; Благосклонный М. В.,
1985].

События активации онкогенов обозначают термином «индук-
ция», считая, что этот процесс необратим, но недостаточен для
проявления новых свойств трансформированной клетки. Второй
необходимый этап событий обозначается термином «промоция».
Некоторые химические канцерогены способны одновременно
обеспечивать как индукцию, так и промоцию. Но во многих слу-
чаях индукция вызывается одним повреждающим агентом,
а промоция осуществляется другим. Такой вариант подробно
изучен для опухолей кожи, когда в качестве промотора исполь-
зуется кротоновое масло или, точнее, эфиры форболов, чаще
всего ТФА (12-о-тетрадеканоил-форбол-ацетат). При этом было
выяснено, что ТФА и родственные соединения действуют через
специализированные рецепторы, что ведет к освобождению из
фосфолипидов мембраны диацилглицерина, который активирует
протеинкиназу С [Nishizuka Y., 1984]. Несомненно, наличие ре-
цепторов для диэфиров форболов свидетельствует, что в орга-
низме должны существовать естественные промоторы, т. е. фи-
зиологические вещества, способные активировать протеинки-
пазу С и тем самым реализовать вторую стадию канцерогенеза.

2 В. М. Дильман	33
Промоторы также обладают способностью взаимодействовать
с рецепторами некоторых факторов роста.

Следующим этапом в развитии опухолевого процесса явля-
ется прогрессия опухоли, в ходе которой происходит, в част-
ности, отбор клеток с большей злокачественностью и более
выраженной способностью к метастазированию. Вероятно, про-
грессия связана с дерепрессией дополнительных онкогенов и
дальнейшей перестройкой хромосомного аппарата. Таким образом,
в механизме канцерогенеза ключевую роль играет повреждение
генетического аппарата, и это повреждение может быть обу-
словлено различными химическими агентами, радиацией и даже
вирусами, не содержащими в своей структуре онкогенов. В то же
время ряд вирусов, особенно РНК-содержащих, имеют в своей
структуре онкогены, аналогичные клеточным онкогенам. (В этих
случаях злокачественная трансформация осуществляется путем
интеграции генома вируса - - после предварительной перестройки
при участии обратной транскриптазы в случаях РНК-содержа-
щих вирусов — с клеточным геномом). Кроме того, в структуре
вирусов имеются последовательности, в частности так называе-
мые «большие концевые повторы», которые могут играть роль
промоторов клеточных онкогенов.

Однако кроме причин, вызывающих злокачественную транс-
формацию клетки, существуют условия, способствующие (или
препятствующие) возникновению трансформации. Увеличение
пула делящихся клеток, например под влиянием гормональных
сигналов, увеличивает вероятность мутаций, обусловленных как
внешними, так и внутренними повреждающими факторами, на-
пример свободными радикалами (гл. 4). Ухудшение систем ре-
парации ДНК может способствовать «закреплению» трансформи-
рующего повреждения. Наконец, на поверхности опухолевых
клеток вследствие перестройки генетического аппарата могут
появляться несвойственные нормальной мембране белки или,
напротив, исчезать определенные белковые комплексы. В зави-
симости от этого системы иммунологического надзора и система
естественных киллеров могут включаться или не включаться
в противоопухолевую защиту. Поэтому воздействия, вызывающие
снижение активности этих систем, способствуют клиническому
развитию опухоли. В качестве иллюстрации роли различных
факторов в механизме канцерогенеза можно привести данные,
относящиеся к лимфоме Беркитта [Epstein М., 1984]. При возник-
новении этого вида злокачественной опухоли ключевую роль
играет вирус Эпштейна-Бар. Но при инфицировании вирусом
заболевание может возникнуть почти исключительно у лиц,
перенесших малярию. Как было выяснено, вирус лишь создает
пул постоянно пролиферирующих лимфоцитов, т. е. играет роль
онкогена бессмертия, тогда как малярия снижает активность
иммунных клеток, необходимых для элиминации трансформиро-
ванных клеток, а сама трансформация обусловлена транслока-
цией клеточного онкогена с-тус с 8-й хромосомы в строго опре-
деленный участок 14й хромосомы (причем, вероятно, повышен-
ная пролиферативная активность создает условия для такой пе-
рестройки) .

Суммируя имеющиеся данные, можно выделить три условия,
способствующие развитию рака. Во-первых, вероятность возник-
новения рака тем выше, чем выше пул пролиферирующих клеток.
Этим можно объяснить, почему гормоны, обладающие митоген-
ным действием, папример эстрогены, увеличивают частоту рака
в тропных для эстрогенов органах. Во-вторых, вероятность воз-
никновения рака тем выше, чем ниже активность иммунитета.
Эта связь подтверждается тем, что у иммунодефицитных боль-
ных риск заболеть раком повышен, по разным данным, от 100
[Filipovich A. et al., 1980] до 1000 раз [Good R., 1973]. В-третьих,
снижение способности к репарации ДНК является условием, уве-
личивающим частоту опухолей. Так, у больных с врожденным
дефектом в отношении репарации ультрафиолетового поврежде-
ния ДНК риск возникновения рака кожи повышен в 1000 раз
[Robbins К. et al., 1974]. (Повреждение ДНК может приводить
к геномным перестройкам в процессе репарации).

Заключая краткое рассмотрение данных о механизме канце-
рогенеза, следует отметить, что трансформированное состояние
клетки, как это неоднократно подчеркивалось ранее, во многом
соответствует эмбриональному состоянию клетки, т. е. в клеточ-
ном геноме зафиксированы состояния, которые при нарушениях,
индуцированных в геноме, могут вызвать перестройку фенотипа
клетки, характерную как для эмбриональной, так и злокачест-
венной клетки. Но в последнем случае такая перестройка обычно
необратима, так как при этом уже не действуют те факторы
эмбрионального периода, которые должны были бы обеспечить
каскад других последовательных перестроек, приводящих в ко-
нечном итоге к дифференцировке клетки. Существенным элемен-
том таких перестроек является система онкогены—опкобелки—
онкофакторы и, вероятно, как для каждого этапа эмбриогенеза
в каждой конкретно совокупности клеток пли ткани существует
свой набор действующих онкогенов, так и повреждение генети-
ческого аппарата заставляет клетку «вспомнить» различные по
своему характеру состояния, которые определялись различными
наборами онкогенов. Следовательно, элементы патогенеза злока-
чественной трансформации клетки могут быть различны, так как
они могут быть связаны с различными группами активирован-
ных онкогенов, причем уже сейчас известны 5 вариантов зло-
качественной трансформации [Благосклонный М. В., 1985].

Но следует учитывать, что выявление клеточных онкогенов
(протоонкогенов), основанное на том, что они имеют вирусную
«копию», пе может открыть все системы клеточных онкогенов.
Количество активных генов эмбрионального периода, способных
поддерживать автономное состояние клетки, должно быть пеиз-
2*	35
меримо больше, чем число онкогенов, отобранных по применяе-
мым ceil час критериям. С этой точки зрения злокачественная
трансформация клетки является полппатогепетпческим процес-
сом, в котором происходит активация различных групп онкоге-
нов. Вместе с тем то обстоятельство, что для всех естественных
и индуцированных опухолей характерно наличие повышенного
транспорта глюкозы (хотя глюкоза может и по являться единст-
венным источником энергии), свидетельствует о существовании
«общего конечного пути» в различных патогенетических вариан-
тах злокачественной трансформации клетки, и в этом смысле рак
является мопопатогенетическим процессом. Соответственно,
классическое представление Н. П. Петрова о полиэтиологичмо-
сти рака (что соответствует возможности вызвать развитие рака
различными по своей природе факторами) может быть допол-
нено таким образом: рак является нолиэтиологическим, по моно-
патогенетическим процессом [Дпльмап В. М., 1981а]. С этой
точки зрения, а также при учете общих условий, способствую-
щих возникновению рака, и может быть рассмотрена роль эко-
логических факторов в канцерогенезе и в развитии опухолевого
процесса.

Химический канцерогенез. Несомненно, индукция рака хими-
ческими канцерогенами является самым распространенным в на-
стоящее время механизмом возникновения опухолей [Долл Р.,
Пито Р., 1984; Ames В., 1983]. Способы действия химических
канцерогенов очень разнообразны, но наиболее частым вариан-
том является генотоксический эффект, обусловленный возникно-
вением ковалентных связей между канцерогеном и клеточными
макромолекулами, прежде всего ДНК. В этом свете понятна вы-
сокая корреляция между мутагенезом и канцерогенезом
[Trosko J., Chang С., 1980]. Большинство случаев профессиональ-
ного рака и рака, обусловленного действием некоторых диетиче-
ских факторов [Ames В., 1983], отчетливо связано с химическими
канцерогенами.

Канцерогены приводят к активации онкогенов [Sukumar S.
et al., 1983], причем индуцированные канцерогенами опухоли
вырабатывают факторы роста [Bowen-Pope D. et а]., 1984]. Мно-
гие химические канцерогены могут стимулировать пролифера-
цию, тормозить иммунные механизмы, вызывать сдвиги в нейро-
эндокринной системе, характерные для канцерогенного старения
[Дильмап В. М., 1980], проникать через плацентарный барьер
[Напалков Н. П., Александров В. А., 1978], изменять метаболизм
в клетке таким образом, что это способствует появлению хромо-
сомных аберраций и т. д. Частным случаем химического канце-
рогенеза является возникновение рака, связанное с курением
табака [Долл Р., Пито Р., 1984].

Вирусный канцерогенез. Хотя установлено подобие между
клеточными протоопкогенами и вирусными онкогенами, меха-
низм действия последних еще недостаточно выяснен. По-види-
мому, ретровирусы, помимо интеграции провирусной РНК в хро
мосомальлую ДПК хозяина, индуцируют опухоли через мутации,
в результате которых происходит экспрессия онкогенов хозяина.
Клетки человека, трансформированные ретровирусами, могут
продуцировать ТФР [Marquardt II. et al., 1983]. «Большие конце-
вые повторы» генов некоторых вирусов индуцируют экспрессию
онкогенов. В настоящее время показано, что Т-клеточный лей-
коз у человека вызывается вирусом, причем установлена струк-
тура этого вируса [Gelmann Е. et al., 1984]. О канцерогенной
роли вируса Эпштейна— Бар упоминалось выше [Epstein М.,
1984]. Вирус вакцины кодирует полипептид, гомологичный эпи-
дермальному фактору роста [Brown J. et al., 1985]. Вирус герпеса
простого 2-го типа содержит фрагменты ДНК, вызывающие эф-
фект иммортализации клетки [Jariwalla R. et al., 1983]. Таким
образом, не вызывает сомнения роль вирусов в возникновении
рака у человека.

Физический канцерогенез. Канцерогенез, индуцированный
инородными телами [Мойжесс Т. Г., 1981], вероятно, связан с на-
рушением межклеточных взаимодействий. В этом отношении
следует отметить, что нарушение контактов между клетками со-
провождается усилением транспорта глюкозы в клетки [Bursh J.,
Cunningham D., 1977]. Нельзя исключить, что данный эффект
обусловлен активацией некоторых клеточных онкогенов, а это,
в свою очередь, может привести к геномным перестройкам с воз-
вратом в некоторых случаях к эмбриональным аутокринным ме-
ханизмам. Эпидемиологические наблюдения показали, что у де-
тей, подвергавшихся лучевой терапии в связи с гипертрофией
тимуса, в дальнейшем обнаружено 83-кратное увеличение ча-
стоты, но сравнению с ожидаемой для нормальной популяции,
рака щитовидной железы [Hutchinson J., 1977]. Латентный пе-
риод при физическом канцерогенезе, например при индуцирова-
нии мезотелиомы асбестом, может достигать 30 лет.

Радиационный канцерогенез в значительной степени обуслов-
лен генерацией свободных радикалов [Harman D., 1981], причем
перекись водорода в этом случае может явиться канцерогенным
повреждающим аге hi ом.

Гормональный канцерогенез. Гормоны не изменяют первич-
ной структуры ДНК и вследствие этого непосредственно не мо-
гут быть инициаторами канцерогенеза, хотя глюкокортикоиды
влияют на процессы метилирования ДНК, что может приводить
к изменению экспрессии генов и, в частности, онкогенов. Пред-
ставляет существенный интерес, что онкоген erb-A кодирует про-
изводство онкобелка, подобного рецептору кортизола [Weinber-
ger С. et al., 1986]. Между тем все гормоны, увеличивающие пул
пролиферирующих клеток, увеличивают вероятность возникнове-
ния рака. Наиболее показательно в этом отношении действие
эстрогенов, которые при длительном применении вызывают рак
эндометрия, тогда как прогестины, обладающие аптимитотпче-
ским действием, могут предотвратить «канцерогенный» эффект
эстрогенов.

Глюкокортикоиды, особенно в сочетании с другими иммуно-
супрессивными средствами, также способствуют увеличению ча-
стоты рака, в частности у больных с трансплантированной
почкой.

Кроме того, гормоны могут играть роль модификаторов дей-
ствия истинных канцерогенных агентов — химических, радиаци-
онных и вирусных. Так, например, подвергается модификации
влияние лейкозогенного вируса в эксперименте [Pierpaoli W.,
Meshorer А., 1982]: андрогены влияют на экспрессию вируса рака
молочной железы [Darbre Р. et al., 1983]; при экспрессии эктопи-
ческих для данной ткани рецепторов к гормонам последние мо-
tvt играть роль факторов роста для опухолевых клеток [Israel L.,
Bond Р., 1984]. Тиреоидные гормоны и эстрогены [Турусов В. С.
и др., 1982] влияют на химический канцерогенез; рецепторы глю-
кокортикоидов могут связывать фрагменты онкогенного вируса
[Govindan М. et al., 1982], т. е. непосредственно воздействовать
на индукцию опухолей и т. д.

Вышеизложенные данные в значительной степени объясняют
влияние образа жизни на частоту возникновения злокачествен-
ных опухолей. Так, избыточная по калорийности диета, избыток
в ней холестерина и жира способствуют развитию рака тела
матки, молочной железы, толстой кишки, яичников, предстатель-
ной и поджелудочной железы; избыток в диете кофе может уве-
личивать частоту рака толстой кишки и, возможно, мочевого пу-
зыря и поджелудочной железы. Общеизвестна роль алкоголя
в канцерогенезе, особенно при сочетании его с курением (рак по-
лости рта и глотки, пищевода, желудка, печени, поджелудочной
железы и толстой кишки). Тяжелые психогенные факторы, в ча-
стности из-за снижения иммунитета [Bartrop R. et al., 1977],
создают условия для развития рака [Fox В., 1978; Baltrusch Н.,
Waltz G., 1985].

Напротив, антиканцерогенный эффект оказывает увеличение
в рационе неперевариваемых растительных волокон, употребле-
ние «желтых овощей и фруктов», а также, возможно, витамины
А, Е, С и содержание селена.

Таким образом, имеющиеся многочисленные данные, которые
лишь частично могли быть здесь представлены, с несомненно-
стью показывают, что определенные факторы внешней среды мо-
гут индуцировать рак и способствовать его развитию, тогда как
другие факторы внешней среды, например оптимизация диеты,
могут, напротив, уменьшить вероятность возникновения рака.
Соответственно, экологическая модель развития главных болез-
ней не только включает в себя онкологические заболевания, но
и рассматривается в настоящее время как доминирующая мо-
дель канцерогенеза. Поэтому противораковая пропаганда знаний
и профилактика, направленная па уменьшение поступления кан-
38
церогенных агентов в организм, имеют столь большое значение
[Блохин Н. Н. и др., 1980].

Сахарный диабет. Как известно, существуют два основных
типа сахарного диабета, один из которых характеризуется абсо-
лютной инсулиновой недостаточностью и поэтому по современной
номенклатуре обозначается как инсулинозависимый сахарный
диабет (или диабет I типа), а второй характеризуется отно-
сительной инсулиновой недостаточностью, т. е. большим содер-
жанием инсулина в крови, чем в норме, но недостаточным все
же для преодоления снижения чувствительности тканей к дей-
ствию инсулина (сахарный диабет II типа, или инсулинонеза-
висимый сахарный диабет). Указанные типы сахарного диабета,
несомненно, относятся к двум полностью различным заболева-
ниям, что следует не только из различий их этиопатогенеза, но
и различий в генетической картине предрасположенности и на-
следования (гл. 4).

Несмотря на существенную роль, которую играют генетиче-
ские факторы в развитии основных типов сахарного диабета, не-
посредственное влияние экологических факторов очень велико,
причем для диабета I типа это прежде всего относится к этио-
логической роли вирусных инфекций (вирусы свинки и крас-
нухи и многие другие, особенно вирус Коксаки В-4). В то же
время предрасположенность к вирусному поражению поджелу-
дочной железы определяется генетически (гл. 3), и поэтому са-
харный диабет I типа, если он возникает, то, как правило, в воз-
расте до 25 лет (в связи с чем он обозначался ранее как сахар-
ный диабет молодых).

Если вирусная инфекция имеет отношение к развитию са-
харного диабета I типа, то ожирение и стресс прежде всего яв-
ляются факторами, предрасполагающими к выявлению диабета
II типа. Взаимоотношения между ожирением и сахарным диа-
бетом здесь настолько переплетены, что обычно считается невоз-
можным выяснить, определяет ли повышение уровня инсулина
возникновение ожирения, или ожирение определяет повышение
уровня инсулина, т. е., иными словами, способствует ли ожире-
ние развитию диабета или диабет — возникновению ожирения.
Этот вопрос рассматривается в гл. 5, но в целом следует отме-
тить, что последовательность событий определяется тем, по какой
модели происходит развитие диабета или, точнее, зависит от раз-
личий в патогенезе заболевания. В тех случаях, где ожирение
носит алиментарный характер, вначале происходит накопление
Жира, затем снижение чувствительности жировых клеток
к действию инсулина, что приводит к компенсаторной гипер-
ннсулинемии и вызывает, в свою очередь, снижение числа ре-
цепторов инсулина в тканях. Это вторично снижает чувствитель-
ность к инсулину и способность тканей утилизировать глюкозу
Как за счет уменьшения связывания инсулина с рецепторами,
так и за счет сдвигов на пострецепторном уровне. Если при этом
имеется генетическая предрасположенность к развитию сахар-
ного диабета, то ожирение является провоцирующим диабето-
генным фактором. В целом в диабетической популяции со II ти-
пом диабета превышение массы тела на 15 % и более наблюда-
ется у 80—90 % больных. С другой стороны, в периоды
вынужденного ограничения рациона частота диабета тучных
снижается. В связи с этим в возрасте после 30 лет, когда обычно
начинает проявляться возрастное ожирение, выявляется и пред-
расположенность к сахарному диабету II типа (который, соот-
ветственно, ранее обозначали как диабет пожилых или тучных).
Если диабетической предрасположенности нет, то алиментарное
ожирение часто вызывает снижение толерантности к углеводам,
и степень этого снижения зависит от компенсаторных возмож-
ностей поджелудочной железы, т. е. от величины продукции ею
инсулина.

Что касается причин алиментарного ожирения, то основное
значение в его развитии имеет избыток калорий в пищевом ра-
ционе, а не то, какими ингредиентами пищи избыток обеспечи-
вается — жирами, белками или углеводами, хотя рафинирован-
ные углеводы более опасны.

Стресс также может способствовать развитию сахарного диа-
бета II типа, так как метаболическая реакция па стресс вклю-
чает гипергликемию, снижение секреции инсулина и повышение
липолиза (что, в свою очередь, способствует вторичной гипергли-
кемии), а также интенсификацию глюконеогенеза. Кроме того,
повышение в крови уровня липопротеидов низкой и очень низ-
кой плотности при стрессе также снижает чувствительность
к инсулину. Когда стресс проходит, гипергликемия обычно ис-
чезает, по при наличии генетической предрасположенности ве-
лика вероятность развития диабета II тина при длительном хро-
ническом стрессе.

Ожирение. Любая модель развития ожирения является эко-
логической, потому что ожирение развивается в тех случаях,
когда приход энергетических субстратов превышает их расход,
независимо от того, обусловлена ли эта разница привычкой не-
правильно питаться (экологическая модель в ее чистом виде),
врожденным нарушением регуляции аппетита (генетическая мо-
дель), нарушением аппетита, возникающим в процессе старения
(онтогенетическая модель) или снижением расхода энергии
вследствие уменьшения суммарного объема функционирующих
клеток при отсутствии снижения аппетита, т. е. при относи-
тельном, а не абсолютном избытке пищевых субстратов (аккуму-
ляционная модель). В этих примерах моделей ожирения приве-
дены лишь отдельные характеризующие их признаки, но во всех
случаях можно видеть один принцип — несоблюдение равенства
между поступлением в организм энергии и ее использованием.
При этом необходимо иметь в виду, что величина базального
метаболизма при ожирении увеличена, в частности, за счет уве-
личепия поверхности тела. Рассмотрим вкратце систему регуля-
ции аппетита.

В норме должно соблюдаться энергетическое равновесие за
счет функционирования ряда гомеостатических систем, регули-
рующих аппетит, теплопродукцию и теплоотдачу. В гипоталамусе
локализованы два взаимозависимых центра, контролирующих
аппетит: центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе
и пищевой центр — в латеральном гипоталамусе. Постпищевая
гипергликемия воспринимается «глюкорецепторами» центра
насыщения и вызывает его активацию, что, в свою оче-
редь, приводит к подавлению активности пищевого центра,
вследствие чего возникают сигналы, направленные на прекра-
щение приема пищи. В этом процессе регуляции аппетита при-
нимают участие различные нейромедиаторы — норадреналин
[Sailer С., Stricker Е., 1976], серотонин [Breisch S. et al., 1976],
опиоиды [Morley J., Levine A., 1983] и т. д.

Ожирение — это такое заболевание, которым фактически
каждый индивидуум заболевает. В процессе эволюции естествен-
ный отбор, вероятно, действовал в таком направлении, что пре-
имущество получили виды (и организмы), способные «заболеть»
ожирением, т. е. способные накапливать энергию в виде жира,
с тем чтобы иметь возможность ее расходовать при стрессе, при
голодании и для обеспечения повышенной потребности в энер-
гии в процессе воспроизведения потомства. Иными словами, ожи-
рение могло быть селективным признаком в репродуктивном пе-
риоде, так как отрицательные последствия ожирения сказыва-
ются лишь в пострепродуктивном периоде, который практически
не контролируется естественным отбором. С этой точки зрения
неверно, как это обычно имеет место, относить ожирение исклю-
чительно к болезням цивилизации.

Весьма условны и сами критерии ожирения как заболевания.
Обычно под ожирением понимается увеличение массы тела па
20—25 % от идеальной массы. Более правильно, однако, считать
ожирением и менее значительное отклонение от идеальной, или
оптимальной, массы тела (гл. 5). В норме у человека массой
в 70 кг в 25 лет содержание жира достигает около 14 % от общей
массы тела, а в 70 лет при той же массе тела — примерно 30 %
(у женщин показатели выше, чем у мужчин). Уже эти измене-
ния, по существу, являются признаком ожирения, хотя масса
тела не увеличилась, а возросло лишь содержание жира в орга-
низме. В обычных условиях жизни у большинства индивидуумов
в промышленно развитых странах масса тела увеличивается по
мере старения, тогда как в странах со все еще недостаточным по
калорийности и по составу питанием ожирение нередко не возни-
кает, так как изменения в регуляции могут не реализовываться
в условиях калорийной недостаточности.

При ожирении, вне зависимости от его происхождения, на-
блюдаются типичные изменения: усиливается образование три-
глицеридов, и гипертрофируются жировые клетки; увеличива-
ются липолиз в жировой ткани и поступление неэтерифициро-
ванных жирных кислот в печень, что приводит, в свою очередь,
к повышению синтеза триглицеридов и Л ОНП; увеличивается
общий синтез холестерина [Nestel Р. et al., 1973; Angel А., 1978]
(хотя некоторые исследователи считают, что на 1 кг массы тела
синтез холестерина не возрастает); снижаются толерантность
к углеводам и чувствительность жировых клеток к действию ин-
сулина за счет рецепторных и пострецепторных изменений; воз-
никает компенсаторная гиперинсулинемия (что вторично ведет
к снижению использования глюкозы из-за снижения числа ре-
цепторов инсулина); увеличивается утилизация жирных кислот
как энергетического субстрата [Golay A. et al., 1982]; снижается
уровень гормона роста в крови и увеличивается продукция глю-
кокортикоидов; снижается активность Т-клеточного иммунитета;
увеличивается наклонность к тромбообразованию; увеличива-
ются трансформация андрогенов в эстрогены в жировой ткани и
экскреция холестерина кишечником; снижается уровень тирео-
идных гормонов.

Все эти изменения вначале обратимы. Однако следует учи-
тывать, что при наличии ожирения снижается калоригенное
действие пищи [Segall Р. et al., 1984], что способствует стабили-
зации ожирения. В этом отношении велико влияние и повыше-
ния уровня инсулина при ожирении — жиросберегающего гор-
мона, проявляющего свое действие не только за счет накопления
жира, но и подавления его использования. В конечном итоге при
ожирении увеличивается вероятность смерти от сахарного диа-
бета, цирроза печени, желчных камней, гипертонии, коронарной
болезни сердца, кровоизлияний в мозг, многих форм рака [Simo-
poulos A., van Itallie Т., 1984]. Представляет интерес, что стресс
может вызывать повышение аппетита, причем это влияние чаще
возникает в среднем и пожилом возрасте (гл. 5). Внешними при-
чинами ожирения могут быть также травмы и воспаление в ги-
поталамической области.

Гипертония. Регуляция артериального давления относится
к кардинальным функциям жизнеобеспечения и, соответственно,
контролируется различными механизмами. Эти механизмы хотя
в целом и скоординированы между собой, но они функционируют
или активируются и отдельно друг от друга, в зависимости от
рода факторов, требующих изменения артериального давления
[Алмазов В. А. и др., 1983]. Система ренин—ангиотензин—альдо-
стерон организует взаимосвязанное регулирование в организме
баланса натрия, калия и объема жидкости. Например, если
вследствие кровотечения или алиментарного дефицита натрия
артериальное давление снижается, то снижается и почечный кро-
воток, что приводит к стимуляции секреции ренина. Последний,
действуя энзиматически, стимулирует появление в циркуляции
ангиотензина I, который быстро гидролизуется до ангиотензина
42
II. Последний, помимо своего непосредственного прессорного
действия, стимулирует секрецию альдостерона. В свою очередь,
этот гормон, действуя на почки, вызывает задержку натрия, что
ведет к накоплению воды и увеличению объема крови и в ре-
зультате - - к повышению артериального давления. Одновременно
система ренин—ангиотензин регулирует калиевый гомеостаз.
Кроме того, концентрация ионов натрия определяет интенсив-
ность прессорного сосудистого эффекта ангиотензина II. Разви-
тие гипертонии может быть преимущественно связано с наруше-
ниями в этой кибернетической системе, контролирующей одно-
временно сосудистое периферическое сопротивление (возможно,
путем усиления ответа на различные гуморальные факторы из-за
изменения состояния рецепторного аппарата при накоплении
натрия в клетках) [Insel Р., Motulsky Н., 1984] и объем циркули-
рующей жидкости.

Вторая система регуляции артериального давления осуще-
ствляется высшими отделами ЦНС, гипоталамусом с его комп-
лексными связями, включающими симпатическую и парасимпа-
тическую системы, баро- и хеморецепторы. Типичным примером
активации этой системы, когда происходит повышение артери-
ального давления, является стресс. В механизме нейрогенного
повышения артериального давления при стрессе прежде всего
играет роль увеличение сердечного выброса и затем увеличение
сосудистого периферического сопротивления, причем в этом из-
мененном эффекте существенна роль норадреналина, который
непосредственно действует через а-рецепторы мышечных клеток
сосудов (хотя нормальный ответ на увеличение сердечного вы-
броса состоит в снижении периферического сопротивления).
Кроме того, симпатическая нервная система стимулирует секре-
цию ренина. В этом отношении представляет интерес существо-
вание и мозговой ренин-ангиотензиновой системы, а также сер-
дечных и сосудистых натрийуретических гормонов, что может
создавать взаимодействие между нейрогенными и гемодинамиче-
скими (преимущественно почечными) механизмами регуляции
артериального давления.

Соответственно, в патогенезе гипертоний может преобладать
то нейрогенный фактор (первичное увеличение сердечного вы-
броса), то гемодинамический фактор (усиление периферического
сосудистого сопротивления и увеличение объема циркулирующей
крови), но разграничение между этими механизмами возникно-
вения гипертонии не бывает полным, хотя гемодинамический
паттерн может варьировать от «высокий сердечный выброс —
низкая резистентность сосудистого ложа» до «нормальный сер-
дечный выброс — высокая резистентность» [Lund-Johansen Р.,
1984]. Существенное значение в стабилизации гипертонии имеет
также угнетение барорефлексов [Алмазов В. А. и др., 1983].

Существует много различных по происхождению синдромов,
одним из проявлений которых является повышение артериаль-
кого давления [Шхвацабая И. К., 1985]. Во многих случаях пер-
вичный дефект, ведущий к гипертонии, в той или иной степени
выяснен, например гипернродукция катехоламинов при феохро-
моцитоме, альдостерона при альдостероме, ренина при ишемии
почек различного происхождения и т. д. Все остальные варианты
гипертонии, происхождение которых не выяснено, часто относят
к эссенциальной гипертонии. Но, несомненно, это заболевание не
является однородным. К группе эссенциальных гипертоний при-
надлежит и тот вариант болезни, который был обозначен
Г. Ф. Лангом (1950) как гипертоническая болезнь гипоталами-
ческого происхождения. Последняя идея имела много положи-
тельных аспектов. Прежде всего потому, что до этого патогенез
эссенциальной гипертонии обычно связывался с первично-почеч-
ными механизмами, тогда как Г. Ф. Ланг выдвинул положение
о роли гипоталамических механизмов и длительных задержан-
ных отрицательных эмоций в развитии гипертонической болезни.
Хотя синдром гипертонии входит в симптомокомплекс болезней
адаптации [Селье Г., 1960], патогенез этих болезней был разра-
ботан применительно к уровню гипофиза, а не гипоталамуса,
а это не позволяло объединить в синдроме гипертонической
болезни ряд ее проявлений. Г. Ф. Ланг обратил внимание
на частое сочетание артериальной гипертонии со снижением
толерантности к углеводам, ожирением и гиперхолестерине-
мией.

Однако до сих пор отсутствуют достаточно четкие разграни-
чительные критерии для выделения гипоталамической гиперто-
нической болезни. Возможно, одним из таких критериев мог бы
оказаться уровень пролактина в крови, так как он повышается
при снижении активности дофаминергических механизмов в ги-
поталамусе (Sowers J. et al., 1982], и, действительно, в некоторых
случаях при эссенциальной гипертонии обнаруживается гипер-
пролактинемия (гл. 5). Однако на этот показатель влияют мно-
гие факторы, например содержание в крови эстрогенов, что мо-
жет снижать патогенетическую ценность рассматриваемого кри-
терия.

Имея в виду четыре модели возникновения главных болезней
и в данном случае гипертонической болезни, следует подчерк-
нуть, что несомненна роль экологических факторов в ее разви-
тии. В частности, накоплено уже достаточно много данных о ги-
пертензивной роли отрицательных психических эмоций и
стресса, хотя надо учитывать, что между этими двумя ини-
циирующими факторами нет полного совпадения. Различие
между ними заключается прежде всего в том, что задержанные
отрицательные эмоции обычно оказывают свое патогенное влия-
ние в течение значительно более длительного периода времени,
чем продолжалось действие того непосредственного стрессора,
который является причиной возникновения данной психогенной
реакции.
Учитывая гормональные механизмы стресса [Axelrod J.,
Reisine Т., 1984], вполне могут быть объяснены некоторые меха-
низмы повышения артериального давления. Помимо глюкокор-
тикоидов, имеют значение и другие гормональные факторы и
нейрогенные механизмы [Reid J., 1984], причем следует отметить,
что стресс вызывает более существенные гормональные измене-
ния у пожилых, чем у молодых лиц (гл. 5), в частности более
значительное повышение в крови катехоламинов [Barnes R. et al.,
1982]. Психологический стресс вызывает задержку экскреции
натрия; этот эффект более выражен у молодых лиц с наследствен-
ной предрасположенностью к гипертонии [Light К. et al., 1983].
Следует упомянуть, что курение стимулирует нейрональную
секрецию норадреналина.

Важным экологическим фактором в индуцировании гиперто-
нии является избыточное потребление хлорида натрия, что мо-
жет вызывать следующую цепь событий: увеличение внутрисо-
судистого объема жидкости, повышение секреции натрийурети-
ческих гормонов, увеличение депо внутриклеточного натрия,
повышение уровня внутриклеточного кальция, повышение сосу-
дистого тонуса и сосудистого сопротивления кровотоку и, нако-
нец, гипертония [Kaplan N., 1984]. Следует отметить, что стресс
может вызывать снижение экскреции натрия [Light К. et al.,
1983]. После 50 лет гипертензивное влияние поваренной соли
увеличивается. (Однако не все индивидуумы реагируют на по-
вышение количества поваренной соли в пище увеличением арте-
риального давления). В конечном итоге имеется корреляция не
только между ожирением и гипертонией, но и массой тела
(жира) и уровнем артериального давления при нормальных его
значениях [Hinton Р. et al., 1983], причем возможно, что инсулин,
концентрация которого всегда повышена при ожирении, способ-
ствует реабсорбции натрия [Bjorntorp Р., 1982].

Алкоголь повышает частоту гипертонии [Larbi Е. et al., 1983],
но не ясно, связан ли этот эффект с влиянием на образ жизни
(курение, ожирение, стресс) или с непосредственным действием
алкоголя на гормональные механизмы.

Психическая депрессия. По происхождению психическую
депрессию подразделяют на реактивную и эндогенную, выделяя
при этом два главных варианта течения. Для униполярной де-
прессии характерна однонаправленность клинических проявле-
ний, тогда как биполярная депрессия, нередко достигающая про-
явлений маниакально-депрессивного психоза, характеризуется
наличием депрессивной и эйфорической (маниакальной) стадий.

Принципиальным открытием в области понимания этиопато-
генеза психической депрессии являются данные, устанавливаю-
щие связь между изменением (или нарушением) обмена биоген-
ных аминов: норадреналина, дофамина, серотонина и некоторых
других нейромедиаторов в мозге, с одной стороны, и развитием
психической депрессии — с другой. Поэтому все те экологиче-
ские, генетические и другие факторы, которые изменяют обмен
нейромедиаторов и их действие па рецепторный аппарат в опре-
деленных отделах мозга, могут быть или индуктором или при-
чиной психической депрессии.

Депрессия является распространенным заболеванием, и по
ряду статистических данных [Kolb L., 1977] в определяемой кли-
нически форме до 15 % взрослых между 18 и 74 годами страдает
этим заболеванием (см. гл. 5). Вместе с тем наиболее частой
причиной депрессии (или депрессивной реакции) является ост-
рый или хронический стресс, т. е. патогенный агент, исходящий
извне, из экологической среды. Типичным примером является
депрессия как реакция на смерть члена семьи или потерю люби-
мого человека.

Сейчас стали более ясными механизмы, которыми стрессор-
ная активация может вызвать депрессию. Под влиянием различ-
ных стрессоров возникает адаптационная реакция, одним из на-
чальных компонентов которой является повышенная секреция
АКТГ. В норме секреция этого гормона ингибируется норадре-
налином [Scapagnini U. et al., 1973], и вызванное стрессором по-
вышение метаболизма этого медиатора в гипоталамусе и некото-
рых других отделах мозга обусловливает снятие тонического
ингибирования секреции АКТГ. Но одновременно снижение кон-
центрации норадреналина вызывает психическую депрессию.
В пользу такой последовательности событий свидетельствует
оценка результатов специализированного дексаметазонового
теста при стрессе и при психической депрессии (как эндогенной,
так и экзогенной). Как известно, дексаметазон путем действия
на диэнцефально-гипофизарную систему вызывает снижение
секреции АКТГ, что обычно оценивают по снижению концентра-
ции в крови или в моче глюкокортикоидных гормонов. Обычно
для выявления психической депрессии назначается внутрь 1 мг
дексаметазона (ДМ) в 23 ч с определением кортизола в крови
в 8 или в 16 ч следующего дня. Снижение уровня кортизола
в крови ниже 138 нмоль/л (5 мкг %) оценивается как положи-
тельный дексаметазоновый тест, характеризующий достаточно
хорошую чувствительность гипоталамо-гипофизарного комплекса
к торможению глюкокортикоидами и отсутствие в большинстве
случаев психической депрессии [Feinberg М., Carroll В., 1984].

В своих исследованиях, первоначально основанных на по-
иске возрастных изменений в адаптационном гомеостате (гл. 5),
мы использовали меньшую дозу дексаметазона (0,5 мг в 23 ч
с оценкой уровня 11-оксикортикостероидов накануне в 8 ч утра
и в этот же час на следующий день). К ДМ-резистентным лицам
относились те индивидуумы, у которых уровень в крови 11-ОКС
снижался менее чем на 40 % или был выше 276 нмоль/л
(10 мкг %). При психической депрессии у 69 % больных обнару-
живалась ДМ-резистентность (в среднем снижение уровня
11-ОКС на 19%), а в стадии ремиссии ДМ-резистентность на-
46
блюдалась у 10 % пациентов (средний процент подавления —
64) [Дильман В. М., 1983; Нуллер Ю. Л., Остроумова М. Н.,
1978].

Применение L-триптофана или L-ДОФА (предшественников
серотонина и катехоламинов) вызывало у пациентов с ДМ-ре-
зистентным тестом улучшение этого показателя, что косвенно
характеризует роль снижения в мозге биогенных аминов в пато-
генезе психической депрессии (см. Дильман В. М., 1983).

При стрессе, вызванном у крыс иммобилизацией, также на-
блюдалась резистентность к действию дексаметазона. Вероятно,
ДМ-резистентпость и в этом случае выявляет обеднение мозго-
вых структур биогенными аминами. Эти результаты соответ-
ствуют данным о способности катехоламинов снижать индуциро-
ванную стрессом активацию гипоталамо-гипофизарной системы
[Scapagnini U. et al., 1973], причем этот ингибирующий эффект
реализуется, вероятно, через «-адренергические рецепторы или.
точнее, а2-норадрепергическую систему [Siever L. et al., 1984].
Таким образом, у пациентов с психической депрессией имеют
место увеличение числа эпизодов и амплитуды секреции корти-
зола, увеличение экскреции свободного кортизола и отсутствие
или неадекватное ингибирование кортизола дексаметазоном. То
обстоятельство, что дексаметазоновый тест не позволяет разли-
чить отдельные варианты депрессии (униполярную, биполярную,
психотическую) [Stokes Р. et al., 1984], свидетельствует об
общности ряда нарушений при этих болезнях, общности, распро-
страняющейся и на изменения у здоровых лиц в процессе старе-
ния (гл. 5). В этом отношении представляет интерес наличие
ДМ-резистентности при сахарном диабете [Cameron О. et al.,
1984] и ожирении [Старо L., 1979]. Наряду с нарушениями
в адаптационном гомеостате при психической депрессии нару-
шены и многие другие эндокринные функции, в частности регу-
ляция секреции гормона роста и пролактина, осуществляемая
системами, контролируемыми дофаминовыми, норадреналино-
выми, серотониновыми, опиоидными и холинергическими медиа-
торами.

Вероятно, нарушения в гормонально-метаболическом гомео-
стазе обусловливают увеличение показателей заболеваемости и
смертности у больных, страдающих депрессией [Malzberg В.,
1973; Shekelle В. et al., 1981], причем нельзя исключить, что из-
быток глюкокортикоидов ответствен за снижение иммунитета
[Schleifer S. et al., 1985].

Синдромы экзогенной (вторичной) иммунодепрессии. В со-
временной классификации болезней нет нозологической еди-
ницы, которая по своей сущности характеризовала бы возрастное
снижение иммунитета, хотя все согласны, что существуют зако-
номерные возрастные изменения в состоянии и функции иммун-
ной системы [Бутенко Г. М., 1983; Петров Р. В., 1984; Yunis Е.,
Greenberg С., 1974]. Отсутствие попыток определить эти измене-
ния как болезнь связаны с господствующими теоретическими по-
строениями, согласно которым возрастное снижение иммуни-
тета — это проявление старения (па клеточном или системном
уровне или на том и другом), а старение, как в этих случаях
подразумевается, не может и не должно отождествляться с ка-
кой-либо болезнью.

Между тем в группу главных болезней следует ввести, в со-
ответствии с онтогенетической моделью, дополнительные болезни
и, в частности, метаболическую иммунодепрессию [Диль-
ман В. М., 1976: Голубев А. Г., Дильман В. М., 1981], т. е.
симптомокомплекс, вызываемый определенными нарушениями
жиро-углеводпого обмена, причем именно теми нарушениями,
которые закономерно возникают в процессе нормального старе-
ния (см. гл. 5).

Учитывая представления о метаболической иммунодепрессии,
из всей многочисленной группы известных экзогенных (экологи-
ческих) факторов, обладающих угнетающим влиянием па им-
мунную систему, здесь будут рассмотрены главным образом
диетические факторы. Прежде всего необходимо отметить, что
избыточное содержание в диете полиненасыщенных жирных кис-
лот ингибирует иммунную систему. Этот эффект, однако, не од-
нозначен метаболической иммунодепрессии, так как он зависит
от усиления образования простагландинов с иммуносупрессив-
ными свойствами, что подтверждается предотвращением супрес-
сивного действия жирных кислот ингибиторами синтеза проста-
гландинов [Mead С., Mertin J., 1978]. Насыщенный жир (даже
при сохранении изокалорийности диеты) также снижает актив-
ность иммунной системы. В определенных условиях экспери-
мента при этом происходит подавление пролиферативной функ-
ции Т-лпмфоцитов, но одновременно наступает угнетение
аутоиммунных поражений. Выраженность изменений в иммун-
ной системе зависит от количества и вида жира в диете [Levy J.
et al., 1982].

Увеличение длительности жизни у животных с аутоиммун-
ными врожденными нарушениями достигается ограничением по-
требления нищи [Fernandes G. et al., 1978]; в механизме этого
эффекта надо учитывать также влияние на нейроэндокринную
систему [Pierpaoli W., 1977].

Достаточно полно синдрому естественной метаболической им-
мунодепрессии соответствует переедание, ведущее к снижению
толерантности к углеводам и к тучности, при которой наруша-
ется клеточный иммунитет [Chandra R., 1981]. Избыток холесте-
рина в диете также вызывает иммунодепрессию. Напротив, пи-
щевой рацион, обогащенный липидным концентратом, содержа-
щим эйкозапептаеповую кислоту, как полагают, за счет
ускорения удаления холестерина из клеток повышает иммуноло-
гическую защиту [Saynor R. et al., 1984]. Следует иметь в виду,
что значительный дефицит пищевого рациона, особенно по белку,
вызывает подавление иммунитета, но этот эффект по своим ме-
ханизмам, в частности связанным с дефицитом цинка, не имеет
отношения к метаболической иммунодепрессии. Следует также
напомнить о роли нервной системы в реализации реакций имму-
нитета [Васильев Н. В., 1973; Solomon G. et al., 1974] и о вирус-
ном поражении иммунной системы, прежде всего синдроме при-
обретенного иммунодефицита [Fauci A. et al., 1985].

Болезни адаптации. В организме в ответ на всякое изменение
условий, требующее повышения его работоспособности (или
мощности функционирования) возникает серия стереотипных
приспособительных реакций, направленных на обеспечение за-
щиты организма. Совокупность этих защитных реакций полу-
чила наименование — общий адаптационный синдром [Селье Г.,
1960] или, кратко,- - стресс, а факторы, его вызывающие, были
обозначены, соответственно, как стрессоры. Патологические про-
цессы, возникающие из-за действия стрессоров, Г. Селье обозна-
чил как болезни адаптации, к которым он, в частности, относил
развитие гипертонии, артериосклероза, миокардиального некроза,
а также стимулирующее влияние стресса на развитие рака и
старения. При эюм предполагалось, что общий адаптационный
синдром в процессе своей эволюции через три стадии (тревоги,
резистентности и истощения) формирует эти патологические
процессы.

В настоящее время имеется возможность представить более
полную патогенетическую связь между стрессом и болезнями
адаптации, само развитие которых можно рассматривать как
плату за использование физиологических механизмов для реали-
зации аптистрессорной защиты. В различные фазы стресса по-
вышается в крови уровень адреналина, АКТГ, кортизола [Axel-
rod J., Reisine Т., 1984], гормона роста, пролактина и глюкагона.
Под влиянием адреналина возникает гипергликемия и тормо-
зится секреция инсулина. Снижение концентрации инсулина бла-
годаря уменьшению антилиполитического эффекта обеспечивает
интенсификацию липолиза под влиянием липолитических (контр-
ипсулярных) гормонов, к которым относятся все перечисленные
выше «стрессорные» гормоны. В результате этих изменений глю-
коза используется преимущественно в мозговой ткани, а энерге-
тические потребности организма обеспечиваются главным обра-
зом за счет пеэтерифицировапных жирных кислот (НЭЖК).
Этот источник энергии имеет преимущества по сравнению с ис-
пользованием глюкозы, однако под влиянием избытка НЭЖК и
кортизола усиливается глюконеогенез, структурным субстратом
для которого являются прежде всего глюкогенные аминокислоты.
В целом кортизол обладает катаболическим действием. Это его
влияние в значительной степени распространяется на иммунную
систему, что, в частности, легко демонстрируется инволюцией
тимуса при экспериментальном стрессе у молодых животных,
а у человека может выражаться в длительном (до нескольких
природе не заложена целевая программа прекращения индиви-
дуального существования каждого организма, но природа, не
имея этой цели, достигает ее наиболее оптимальным образом.

Между тем в современной литературе существует представление о на-
личии явления запрограммированной смерти. Для иллюстрации этого
представления чаще всего приводится пример, относящийся к смерти
горбуши после нереста, т. е. после выполнения программы воспроизведе-
ния. Но именно данный пример при правильной его трактовке позволяет
отрицать наличие специальной программы смерти. Действительно, непо-
средственной причиной естественной гибели горбуши после нереста явля-
ются множественные инфаркты сердца, мозга, легких и почек. В свою
очередь, причиной этих поражений является значительное повышение
уровня холестерина, который в период нереста достигает 25,9 ммоль/л
(1000 мг%) [Wexler В., 1976J, т. е. увеличивается примерно в 10 раз.
Столь высокая продукция холестерина обеспечивает потребности размно-
жения за счет продукции очень большого количества половых клеток,
в которых холестерин используется для построения клеточных мембран.
В свою очередь, необходимый для этого повышенный синтез холестерина
обеспечивается за счет перевода энергетических процессов преимущест-
венно на жировой путь, что происходит в результате предварительного
накопления большой массы жира в так называемом горбе, и интенсивного
использования в период преднерестового голодания жирных кислот, из
продуктов метаболизма которых синтезируется холестерин. Само накоп-
ление жира является результатом активации гипоталамо-гипофизарно-над-
почечниковой системы, в результате которой уровень глюкокортикоидов
в крови достигает 2759 нмоль/л (100 мкг %), что резко снижает энергети-
ческую утилизацию глюкозы (стероидный диабет), по вызывает усиле-
ние синтеза жира. Наконец, активация глюкокортикоидной системы обу-
словливается импульсами, исходящими из репродуктивной системы, что
характеризует генетическую программу развития и размножения. По-
этому предварительная кастрация в 2—3 раза увеличивает длительность
жизни у лососевых рыб с так называемой запрограммированной смертью
[цит. по Wexler В., 1976]. В этом случае гибель преимущественно вызы-
вается аккумуляционными механизмами. Таким образом, по существу,
избыток холестерина в крови служит обеспечению процесса размноже-
ния, а смерть горбуши после нереста является лишь побочным след-
ствием выполнения программы воспроизведения, которая не может быть
осуществлена без нарушения постоянства внутренней среды организма.

Гибель горбуши является, вместе с тем, частным примером,
характеризующим возможность гибели вследствие нарушений
в системе саморегуляции. Частное значение этого примера за-
ключается в том, что изменение системы регуляции, вызываю-
щее в конечном итоге повышенную выработку холестерина, опре-
деляется сигналами, идущими от половых желез, т. е. механизм
смерти остро включается в соответствии с потребностями про-
граммы размножения. Но и в тех вариантах обеспечения раз-
множения, когда включение половой функции осуществляется
постепенно за счет усиления работы системы саморегуляции, как
это имеет место у млекопитающих, также, по существу, функцио-
нирует аналогичный механизм, который, с одной стороны, обес-
печивает потребности размножения, а с другой — становится
орудием, вызывающим гибель организма вследствие внутренних
причин нарушения гомеостаза, что соответствует онтогенетиче-
ской модели развития патологических процессов. Таким обра-
80
зом, в основе онтогенетической модели находятся следующие
положения: 1) выполнение программы развития организма тре-
бует запрограммированного нарушения гомеостаза; 2) у млеко-
питающих изменение порога чувствительности гипоталамуса
к регулирующим сигналам играет в постэмбриональном периоде
ключевую роль в механизме возникновения необходимого нару-
шения гомеостаза; 3) сохранение этого механизма после завер-
шения развития непосредственно ответственно за трансформа-
цию программы развития в механизм старения и сцепленных со
старением главных болезней; 4) проявления и спектр этих бо-
лезней предетермипированы структурой и функцией трех основ-
ных гомеостатических систем, а также способом, каким осуще-
ствляется то нарушение гомеостаза, которое необходимо для
выполнения программы развития организма. Теперь, имея в виду
все вышесказанное, можно рассмотреть онтогенетические меха-
низмы формирования главных болезней человека.

Нормальная болезнь репродуктивного гомеостата — климакс.
Прежде всего необходимо уточнить терминологию, применяю-
щуюся для описания процессов возрастного прекращения репро-
дуктивной функции. Под менопаузой принято понимать как сам
факт возрастного (стойкого) прекращения овариального цикла,
так и все те гормональные изменения, которые присущи этому
явлению. Однако представляется возможным согласиться с пер-
вой частью этого определения, тогда как механизмы, приводя-
щие к менопаузе, следует относить к понятию климакса. С этой
точки зрения климакс — это механизм возрастного прекращения
репродуктивной функции и, следовательно, механизм менопаузы
[Баранов В. Г., Дильман В. М., 1949; Дильман В. М., 1968]. Вме-
сте с тем, учитывая, что обычно под климаксом понимают пе-
риод, предшествующий менопаузе, или нейровегетативные явле-
ния (прежде всего приливы), часто сопровождающие возрастное
нарушение (и прекращение) репродуктивной функции, следует
сохранить термин «климактерический невроз» для обозначения
этих нейровегетативных (климактерических) явлений.

Как уже отмечалось в гл. 1, менопауза (или, точнее, кли-
макс) в современной литературе рассматривается как проявле-
ние физиологического старения, как стадия онтогенеза. С этим
можно согласиться, если, однако, добавить, что в равной степени
климакс одновременно является и болезнью, так как болезнью
следует считать любое стойкое нарушение гомеостаза, которое
непосредственно (и индуцируя другие изменения) увеличивает
вероятность смерти.

Как можно видеть, первая часть этого утверждения позво-
ляет относить климакс к разряду болезни по определению, а вто-
рая часть — и по существу вызываемых им патологических из-
менений в организме. Иными словами, климакс является одно-
временно и нормой, и болезнью: нормой — потому что климакс
в женском организме закономерен, а болезнью — потому что
климакс содержит в себе стойкое нарушение регуляции, приво-
дящее в конечном итоге к снижению жизнеспособности орга-
низма.

Характерная для климакса двойственность, примиряющая
в одном явлении свойства и нормы, и патологии,— это основной
типичный признак всех болезней, развивающихся по закономер-
ностям онтогенетической модели. Поэтому, приступая в данной
главе к изложению механизмов формирования подобного рода
болезней, необходимо рассмотреть, какие именно причины обу-
словливают эту необычную особенность. Если определить эту
причину в наиболее общей форме, то она сводится к следую-
щему. Механизм климакса является продолжением механизма,
которым осуществляется включение репродуктивной функции.
Иными словами, климакс — это побочный продукт механизмов,
которыми генетически осуществляется включение репродуктив-
ной функции. Следовательно, сам климакс не предопределен ге-
нетической программой организма, но он реализуется с точно-
стью, соответствующей такой программе, так как является ее
неизбежным следствием.

Рассмотрим, какие доводы и факты можно в настоящее
время привести в пользу этих положений онтогенетической мо-
дели. Развитие репродуктивной системы должно быть затормо-
жено до тех пор, пока не будет достигнута определенная степень
зрелости организма в целом и, в частности, пока не будет достиг-
нут необходимый рост тела в длину и необходимое накопление
жира для обеспечения потребностей беременности. Задержка
полового созревания, согласно существующей модели этого про-
цесса [Donovan В., Bosch J., 1959], достигается тем, что непо-
средственно после рождения гипоталамус у млекопитающих,
включая человека, обладает высокой чувствительностью к тор-
мозящему влиянию половых гормонов. Поэтому небольших ко-
личеств этих гормонов, которые уже вырабатываются неполо-
возрелым организмом, достаточно для того, чтобы подавить
активность полового центра гипоталамуса по механизму отрица-
тельной обратной связи. В условиях ингибирования гипоталамус
не стимулирует продукцию гипофизарных гормонов, контроли-
рующих деятельность половых желез, и вся репродуктивная си-
стема находится в состоянии, близком к покою. Такое равнове-
сие должно было бы сохраняться длительно, теоретически в те-
чение всей жизни, если бы чувствительность гипоталамуса
к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но в действи-
тельности чувствительность гипоталамуса к тормозящему влия-
нию половых гормонов снижается по мере увеличения возраста.
Это явление было продемонстрировано во многих эксперимен-
тальных исследованиях [Finch С., 1976, 1978; Finch С. et al.,
1984]. Но если постепенно порог чувствительности полового
центра к подавлению повышается, то это приведет к увеличению
активности гипоталамуса и в конечном итоге к стимуляции по-
82
ловых желез. Соответственно увеличивается продукция половых
гормонов, что вызывает развитие вторичных половых признаков
и т. д. Следовательно, механизм полового созревания основан на
явлении повышения деятельности гипоталамуса, или, точнее,
повышения гипоталамического порога чувствительности к тор-
мозящему действию половых гормонов.

Выше уже рассматривалась причина, почему механизм поло-
вого созревания пе может быть иным, т. е. почему он должен
обязательно быть первично гипоталамическим механизмом. На-
пример, противоположная ситуация наблюдается, если в поло-
вых железах развилась опухоль, продуцирующая половые гор-
моны. Это вызывает появление внешних признаков полового
созревания, по пе может обеспечить истинного полового созре-
вания, т. е. включения репродуктивной функции. Способность
к оплодотворению в таких случаях отсутствует из-за стойкого
угнетения гипоталамического полового центра высоким уровнем
половых гормонов. Следовательно, допущение, что в созревании
репродуктивной системы ведущим фактором может быть усиле-
ние активности периферического звена гомеостатической си-
стемы. неверно.

Таким образом, повышение порога чувствительности гипота-
ламуса к тормозящему действию половых гормонов — единст-
венно возможный способ достижения одновременно как увели-
чения мощности функционирования репродуктивной системы,
так и сохранения ею циклического регулирования. Иными сло-
вами, благодаря этой гипоталамической особенности кибернети-
ческая система репродуктивного гомеостата обладает способно-
стью к саморазвитию в процессе онтогенеза.

Такой примерно была первоначальная модель механизма по-
лового созревания. Но затем в нее пришлось внести некоторые
изменения, исходя из дополнительных сведений о функции поло-
вого центра [Дильман В. М., 1974]. В новой версии учитывалось,
что гипоталамический половой центр в женском организме со-
стоит из тонической и циклической областей. Именно к измене-
ниям, происходящим в процессе развития в тоническом центре,
применимо только что приведенное описание механизма, обеспе-
чивающего половое созревание в мужском и женском организ-
мах. Но чтобы в женском организме произошло включение ре-
продуктивного цикла, необходимо не только усиление мощности
репродуктивной системы, но также особая стимуляция цикличе-
ского центра. Эта стимуляция осуществляется следующим об-
разом. Сдвиги, происходящие в системе, контролируемой тони-
ческим центром, приводят к увеличению продукции эстрогенов.
Когда их концентрация достигает определенного уровня, поло-
вые гормоны, действуя по механизму положительной (т. е. сти-
мулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают
серию изменений в обмене гипоталамических катехоламинов,
что в конечном итоге благодаря волнообразному (предовуляци-
ческих нарушений, приводящих к развитию болезни и при отсут-
ствии неблагоприятных экологических факторов. Однако до на-
стоящего времени обнаружены только генетические дефекты
в системах синтеза, транспорта и метаболизма липопротеидов.
Существует не менее 7 типов фамильной (наследственной) ги-
перлипопротеидемии и 5 из них определенно ведут к преждевре-
менному развитию атеросклероза (табл. 2). Эта проблема рас-
сматривается во многих обзорных работах, и здесь следует оста-
новиться лишь на некоторых из известных типах нарушений, так
как необходимо проиллюстрировать возможность генетического
механизма возникновения атеросклероза и те особенности этого
механизма, которые помогают освещению и других патогенетиче-
ских моделей развития этой многопричинной болезни.

Из названных в табл. 2 нарушений наиболее изученной яв-
ляется фамильная гиперхолестеринемия. При ее гомозиготной
форме, которая наблюдается крайне редко, мутантны оба гена,
кодирующие рецепторы ЛНП [Goldstein J. et al., 1983]. Вследст-
вие отсутствия этих рецепторов на клеточных мембранах скорость
удаления ЛНП (нерецепторными механизмами) из крови сни-
жается на 2/з, что в сочетании с гиперпродукцией ЛНП ведет
к 6—8-кратному повышению их концентрации в крови (это по-
вышение может быть обнаружено у 20-недельных плодов). Выра-
женный коронарный атеросклероз развивается в возрасте до 20
лет, но описано возникновение острого инфаркта миокарда и
у 18-месячного ребенка (цит. по D. Fredrickson et al., 1978). При
гетерозиготной форме, при которой один из двух соответствую-
щих генов функционирует нормально, на плазматической мем-
бране имеется половинное количество ЛНП-рецепторов. В резуль-
тате скорость удаления ЛНП из крови снижена только на Уз, что
ведет к 2—3-кратному увеличению концентрации ЛНП. Выра-

Таблица 2

Типы гиперлипопротеидемий (ТЛП)
[Fredrickson D. et al., 1978]

Тил глп	Повышение липопротеидов	Преждевре- менное раз- витие атеро- склероза	Снижение толерант- ности к углеводам
I	Хиломикроны				
Па*	ЛНП	—	——
Пб	ЛНП + ЛОНП	—	- -
III	р-лонп	—	—
IV	ЛОНП	—	—
V	ЛОНП+ хиломикроны	+ (?)	—
VI**	Па, Пб или IV, редко V		—

♦ Фамильная гиперхолестеринемия.

** Фамильная комбинированная гиперлипидемия.
женный атеросклероз проявляется между 4-й и 5-й декадами
жизни, чаще к 45 годам. Частота гетерозиготной формы в нор-
мальной популяции составляет примерно 1 : 200—500.

Таким образом, раннее развитие инфаркта миокарда у лиц
с фамильной гиперхолестеринемией подтверждает значение по-
вышения уровня ЛНП (и холестерина) как патогенетического
фактора атеросклероза. Вместе с тем для фамильных гиперхоле-
стеринемий не типично наличие ожирения и сахарного диабета,
что отличает эту модель развития атеросклероза по онтогенети-
ческой модели (гл. 5).

При семейной комбинированной гиперлипидемии имеются
выраженные вариации профиля липидных нарушений у различ-
ных представителей одной фамилии, у которых могут наблю-
даться нарушения типа Па, Пб или IV. Частота этой формы
врожденной болезни достаточно высока при обследовании лиц,
у которых инфаркт миокарда развился в возрасте до 60 лет.
Предполагается, что основной дефект обусловлен гиперпродук-
цией Л ОНП. Активность ЛНП-рецепторов, по-видимому, не сни-
жена. Часто наблюдаются гиперинсулинемия, ожирение, сниже-
ние толерантности к углеводам, что сближает этот тип нарушений
с механизмом возрастной гиперхолестеринемии и гипертриглице-
ридемии, описываемой в онтогенетической модели (гл. 5), причем
гиперинсулинемия с высокой частотой определяется и у родст-
венников больных.

В последнее время интерес вызывают еще недостаточно под-
твержденные данные о наличии дополнительных 1600 пар осно-
ваний в гене инсулина (на 11-й хромосоме) у лиц, предраспо-
ложенных к атеросклерозу [Mandrup-Poulsen Т. et al., 1985],
причем эти изменения имеют отношение не к структурной,
а к промоторной части гена. Данное наблюдение, если оно под-
твердится, может объяснить наличие гиперинсулинемии как од-
ного из основных патогенетических факторов в онтогенетической
модели развития атеросклероза, ожирения и сахарного диабета
II типа (гл. 5). В редких случаях в гене инсулина может быть
обнаружена точечная мутация [Haneda М. et al., 1983], что пред-
располагает к развитию сахарного диабета II типа и, соответ-
ственно, атеросклероза. Но и при отсутствии выявляемых генети-
ческих дефектов предрасположенность к атеросклерозу по ряду
признаков может выявляться в детстве, что выражается, в част-
ности, более высоким, чем в среднем возрасте, уровнем холесте-
рина [Клиорин А. И., 1981] и глюкозы в крови. В целом частота
различного типа гиперлипопротеидемий составляет 9—10 % в по-
пуляции мужчин [Никульчева Н. Г., Перова Н. В., 1980].

Следует отметить, что при синдроме атаксии-телеангиэктазии
имеется резистентность к инсулину и увеличена частота ишеми-
ческой болезни сердца. С другой стороны, описан генетический
синдром долгожительства, при котором, наоборот, имеет место
гипобеталипопротеидемия, т. е. снижение ЛОНП и повышение
уровня ЛВП [Glueck G. et al., 1977]. Наконец, два типа психосо-
циального поведения, определяемого как тип А и В [Rosenman R.,
Friedman М., 1963], в значительной степени детерминированы ге-
нетически, причем при типе А, характеризующемся чрезмерным
психическим напряжением при выполнении намеченных целей
(нередко чисто личных достижений), чаще развивается ишеми-
ческая болезнь сердца.

Рак» Существует как семейная предрасположенность к воз-
никновению опухолей, так и определенные врожденные болезни
(или синдромы), при наличии которых многократно возрастает
частота рака. Такого рода взаимосвязи помогают формированию
более углубленных представлений об условиях, способствующих
развитию рака. Имеется много описаний семейной предрасполо-
женности к раку, равно как и отдельных больных со множест-
венными первичными опухолями. Для носителей гена, чувстви-
тельного к опухолевой трансформации, что может быть обу-
словлено наличием первой мутации в половой клетке, как это
предполагается весьма точно в отношении наследственной рети-
нобластомы, вторая мутация (уже соматического характера) мо-
жет быть связана с действием канцерогенных факторов внешней
среды. Во всех случаях фамильной предрасположенности предпо-
лагается наличие каких-то дефектов в организме. На основании
того, что сейчас известно, эти дефекты могут заключаться в им-
мунологической недостаточности [Filipovich A. et al., 1980], сни-
жении активности систем репарации ДНК, в увеличении митоти-
ческой активности, например при семейном полипозе толстой
кишки, в преждевременном (генетическом) старении, например
при болезни Дауна, в особом типе метаболизма, при котором про-
исходит усиленная активация канцерогенных веществ, в неясных
пока по механизму хромосомных нарушениях и т. д. Изучение
отдельных генетических синдромов, характеризующихся повы-
шенной вероятностью возникновения рака, в тех случаях, когда
уже установлен определенный генетический дефект, позволяет
оценивать проканцерогенную роль каждого из упомянутых де-
фектов и находить тем самым причины предрасположенности
к раку. Перечислим некоторые из такого рода синдромов.

Генетические дефекты систем репарации ДНК свойственны
пигментной ксеродерме (риск заболевания раком кожи при инсо-
ляции повышен в 100 -1000 раз); анемии Фанкони (типично
развитие аденом и карцином печени, плоскоклеточных раков,
миелоидных лейкозов и т. д); атаксии-телеангиэктазии (синдром
Луи-Бар), при которой у 10—12 % больных наблюдается разви-
тие лимфом, лимфолейкозов, лимфоретикулосарком и т. д.; син-
дрому Блюма, для которого характерно развитие лейкозов и кар-
цином кишечника; прогерии (преждевременное старение или
синдром Вернера), при которой повышена частота карцином и
сарком; синдрому Ротмунда—Томсона, при котором часто разви-
ваются плоскоклеточные карциномы кожи, и т. д. Эти примеры
показывают, что наличие различного рода дефектов в системах
репарации ДНК, действительно, создает увеличение частоты опу-
холевых процессов [Михельсон В. М., 1983; Kraemer К. et al.,
1984].

Врожденные болезни иммунитета, если они не приводят
к очень ранней гибели, также увеличивают частоту рака. В це-
лом для иммунодефицитных больных риск заболевания раком
повышен, по разным данным и для разных синдромов — от 100
[Filipovich A. et al., 1980] до 1000 раз [Good R., 1973]. Для син-
дрома Ди Джорджа (аплазия тимуса и паращитовидных желез)
характерно частое возникновение лимфом, плоскоклеточных кар-
цином кожи и т. д.; для синдрома Незелофа (аплазия тимуса) —
тот же спектр опухолей; для синдрома Брутона (сцепленная
с полом агаммаглобулинемия) — лимфолейкозы, плазмоцитомы
и т. д.: для синдрома Вискотта — Олдрича (нарушение гумораль-
ного иммунитета, связанное с гипофункцией тимуса) — у 10 %
больных наблюдаются злокачественные новообразования (лим-
фомы, миелолейкозы, карциномы кожи и слизистых и т. д.).

По ряду данных нарушения не менее чем в 15 хромосомах
часто сочетаются с теми или иными предраковыми и раковыми
заболеваниями. В этом отношении большой интерес представляет
ретинобластома, при которой развитие рака связывают с утратой
гена в области длинного плеча хромосомы 13, вследствие чего
такого рода гены обозначили как антионкогены [Knudson А.,
1985].

При болезни Дауна имеются нарушения обмена веществ, ко-
торые, в частности, могут вызвать метаболическую иммунодепрес-
сию из-за накопления холестерина в лимфоцитах [Шварц Е. И.
и др., 1978] (гл. 5). Частота лейкозов при этой болезни, обуслов-
ленной трисомией 21-й хромосомы, повышена по сравнению
с обычной, по разным данным, от 3 до 20 раз.

При синдроме Шерешевского — Тернера (моносомия Х-хромо-
сомы) имеется предрасположенность к острым лейкозам и раку
эндометрия; при синдроме Клайнфелтера (наличие лишней
Х-хромосомы) имеется предрасположенность к возникновению
рака молочной железы и лейкозов и т. д. Механизмы, с кото-
рыми может быть связана предрасположенность к развитию рака
при различных хромосомных аномалиях, чаще не выяснены, хотя,
например, при болезни Дауна, помимо уже хорошо известных
нарушений, обнаружены сдвиги в активности супероксиддисму-
тазы [Brooksbank В., Balazs R., 1983], что может приводить
к большей уязвимости тканей свободнорадикальными агентами.

Имеется, кроме того, довольно большая группа болезней, при-
чины предрасположенности к раку при которых полностью неиз-
вестны. К таким болезням относятся нейрофиброматоз Реклинг-
хаузена (предрасположенность обычно к глиомам, невриномам,
шванномам и т. д.); наследственная феохромоцитома, синдромы
множественных эндокринных неоплазий [Дильман В. М., 1983],
полипоз толстой кишки, синдром Гарднера (наследственный аде-
номатоз), опухоль Вильмса (пефробластома, эмбриональный рак
почки), составляющая около 20 % всех видов рака у детей и т. д.

Хотя причины повышенной частоты развития опухолей при
такого рода заболеваниях пока неизвестны, но в ряде случаев
можно предположить наличие уже упоминавшихся выше общих
условий, способствующих возникновению рака. Так, например,
при полипозе толстой кишки, синдроме Гарднера, фиброматозе
десен и при ряде других патологических процессов отчетливо
проявляется повышенная интенсивность клеточной пролифера-
ции, причем, например, при семейном полипозе кишечника это
нарушение сочетается с повышенным содержанием в кишечнике
холестерина [Broitman S., 1981] — одного из факторов, способ-
ствующих пролиферации клеток, о чем свидетельствует также по-
вышение активности орнитиндекарбоксилазы у больных, страдаю-
щих полипозом [Luk G., Baylin J., 1984]. С другой стороны, роль
низкого содержания холестерина в крови как возможного фак-
тора риска возникновения рака [Feinleib М., 1983] можно рас-
сматривать с точки зрения представлений о генетической неодно-
родности любой достаточно большой популяции (гл. 5).

Ожирение. Хотя имеется немало относительно редких генети-
ческих синдромов, одним из проявлений которых является ожи-
рение, однако генетические аспекты обычных форм ожирения
изучены недостаточно, возможно, именно из-за очень широкого
распространения этого нарушения. В тех случаях, когда ожире-
ние ассоциируется с сахарным диабетом и гипертриглицериде-
мией, имеются более четкие представления о характере много-
факторного их наследования. На развитие ожирения влияют, од-
нако, также многие психологические факторы, образ жизни,
выбор человека с близкими психосоматическими характеристи-
ками при вступлении в брак, акселерация развития и т. д. Со-
гласно одной из статистических сводок [Mayer J., 1965], менее
10 % детей страдают ожирением, если оба родителя не имеют
избытка массы тела, 50 % имеют ожирение, если один из роди-
телей тучный, и у обоих тучных родителей в 80 % дети имеют
избыточную массу тела. По-разному, вероятно, происходит влия-
ние указанных факторов на разные типы ожирения, прежде всего
на так называемое кушингоидное ожирение (или ожирение
взрослых), при котором жир распределяется преимущественно на
верхней части туловища, оставляя свободными конечности, и, на-
против, на тотальный тип ожирения, которое обычно начинается
с детских лет с более или менее равномерным распространением
жира на конечностях, животе и торсе. Если ожирение взрослого
типа, как правило, имеет в основе гипертрофию жировых клеток,
то детский тип ожирения часто характеризуется также и увели-
чением числа жировых клеток.

Сахарный диабет. Существуют различные формы сахарного
диабета, и в некоторых сводках приводятся сведения о более чем
58
30 различимых генетических синдромах, обусловленных мута-
циями и хромосомными нарушениями, которые сопровождаются
снижением толерантности к глюкозе. Однако для нас в данном
случае представляют интерес три главных варианта сахарного
диабета: инсулинозависимый сахарный диабет I типа (ювениль-
ный или кетогенный диабет), инсулинонезависимый сахарный
диабет II типа (диабет пожилых или некетогенный диабет туч-
ных) и некетогенный диабет пожилых у юных субъектов.

Уже давно существуют достаточно отчетливые клинические
представления о наличии наследственной предрасположенности
к сахарному диабету, но оценка этой проблемы обычно затруд-
нена, так как в большинстве такого рода наблюдений отсутствует
разделение по типам болезни. Что касается I типа, то даже у од-
нояйцевых близнецов частота ювенильного диабета у обоих сиб-
сов составляет около 50 %. Из этого заключают, что, помимо ге-
нетической предрасположенности, существенное значение имеют
экологические факторы, прежде всего различные инфекции, вы-
зывающие непосредственно или посредством аутоиммунных меха-
низмов поражение р-клеток поджелудочной железы. К подобным
инфекционным факторам прежде всего относят вирус Коксаки
В-4, а также пяд других вирусов. При сахарном диабете I типа
имеется в 2—5 раз больше индивидуумов с антигенами HLA-B8
и HLA-BW15, что свидетельствует об увеличении риска болезни
в зависимости от этих особенностей. Учитывая, что гены си-
стемы HLA у человека находятся в хромосоме 6, которая контро-
лирует иммунологические процессы, предполагают, что наслед-
ственная предрасположенность определяется чувствительностью
к определенным вирусам и что поэтому у однояйцевых близнецов
не наблюдается при наличии такой предрасположенности 100 %
заболеваемости сахарным диабетом, так как она зависит также от
ряда случайных экологических воздействий. Эту зависимость
иногда выражают следующим образом: нет вируса — нет пора-
жения, нет предрасположенности — нет поражения.

При сахарном диабете II типа у однояйцевых близнецов, если
возникает заболевание у одного из них, то практически со 100 %
частотой оно возникает и у другого. Это свидетельствует о роли
сильного генетического компонента в развитии данного типа диа-
бета. Вместе с тем отсутствует какое-либо предпочтение в отно-
тпении развития болезни в зависимости от системы тканевой ги-
стосовместимости (HLA). Этот факт может быть объяснен тем,
что, по существу, изменения в углеводном обмене, характерные
для диабета II типа, в той или иной степени выраженности воз-
никают у всех в процессе старения, особенно если при этом раз-
вивяртся и возрастное ожирение.

Иными словами, предрасположенность к данному сочетанию
патологических нарушений универсальна, но варьирует степень
выраженности нарушений. В этом отношении представляют ин-
терес данные, показавшие наличие дополнительных фрагментов
в гене инсулина при диабете II типа. Эти изменения не затраги-
вают структурной части гена, так как кроме редких специальных
случаев, где определяется «мутантный» инсулин, строение инсу-
лина не изменено. Обычно генетические изменения относятся
к регуляторной (промоторной) части системы, определяющей
скорость продукции и секреции инсулина, что ведет к развитию
гиперинсулинемии. Примечательно, что гинеринсулинемия при
диабете II типа может быть начальным признаком заболевания
[Gerich J., 1984] и что у большинства наследуемых вариантов са-
харного диабета у животных обязательным признаком является
гиперинсулипемия. С другой стороны, в процессе нормального
старения увеличивается количество в организме жира, что соче-
тается с увеличением объема адипоцитов и, вследствие главным
образом этого, ведет к снижению чувствительности к инсулину и
вторичной гиперинсулинемии (гл. 5). Соответственно, возникают
изменения, аналогичные, но не идентичные изменениям при диа-
бете II типа. Как уже отмечалось ранее [Neel J., 1962], сахарный
диабет сам по себе является неселективным признаком, и по-
этому в течение многих поколений, когда лечения этого заболева-
ния не было, оно должно было исчезнуть вследствие элиминации
носителей диабетической наследственности. То, что этого не про-
изошло, усматривают в наличии преимуществ, которые могла
давать диабетическая гипергликемия в условиях постоянной не-
хватки пищи до агрокультурной революции и при необходимости
высокой физической активности, причем оба этих фактора спо-
собствовали пролонгации жизни больных диабетом, нередко до
периода, когда обеспечивалось воспроизведение. Если распростра-
нить эти идеи применительно к ожирению и связанным с ним
диабетоподобным нарушениям обмена веществ, то можно в на-
личии этих нарушений также усмотреть ряд преимуществ, кото-
рые могут определяться резервным накоплением жира. Этот фак-
тор мог быть селективным признаком во времена эпизодического
поступления пищи и не играть какой-либо отрицательной биоло-
гической роли, так как средняя длительность жизни человека еще
400—500 лет тому назад не превышала 30 лет. В свете этих рас-
суждений, по существу, нельзя исключить, что у каждого совре-
менного человека (как и у млекопитающих вообще) имеется уни-
версальная генетическая предрасположенность к диабетическим
нарушениям II типа (подобным образом действуют и онтогенети-
ческие механизмы, гл. 5), т. е. можно предположить, что в про-
цессе эволюции произошел естественный отбор по признаку спо-
собности к накоплению жира. Что касается того, что в процессе
естественного отбора не элиминировались гены, предрасполагаю-
щие к диабету I типа, то необходимо учитывать, что данным ти-
пом диабета заболевает 40—50 % предрасположенных к нему
лиц, и таким образом незаболевшие носители генов предрасполо-
женности к сахарному диабету могли передавать эти гены после-
дующим поколениям.
Гипертония. Наличие семейной предрасположенности к ги-
пертонической болезни является хорошо установленным фактом.
У детей и юношей с повышенным артериальным давлением, так
же как и у некоторых детей, родители которых страдают артери-
альной гипертонией, отмечали повышение периферического сосу-
дистого сопротивления и увеличение массы левого желудочка
(цит. по Р. Lund-Johansen, 1984). Представляет существенный
интерес, что у детей со сниженным содержанием ЛВП-холесте-
рина (что предрасполагает к развитию атеросклероза) наблю-
дается более высокое артериальное давление [Siervogel R. et al.,
1981]. В целом считают, что популяционная вариабельность ве-
личин артериального давления у детей примерно на 50 % опре-
деляется генетическими и на 50 % — экологическими факторами
[Feinleib М. et al., 1980]. При изучении семейной предрасполо-
женности к гипертонии отмечена корреляция между уровнем
пролактина и артериальным давлением [Wessels F. et al., 1981].

У животных со спонтанной (генетической) гипертонией огра-
ничение пищевого рациона снижает артериальное давление и
увеличивает продолжительность их жизни до нормального уровня
и, напротив, стресс вызывает развитие ожирения, гиперфункцию
коры надпочечников, инволюцию тимуса и стойкое повышение
артериального давления [Wexler В., McMurtry J., 1983]. Таким
образом, не вызывает сомнения наличие факторов генетической
предрасположенности к развитию гипертонии у человека, при
этом некоторые механизмы такой предрасположенности выяв-
ляются при анализе гормонально-метаболических сдвигов у жи-
вотных с врожденной гипертонией.

Психическая депрессия. Частота маниакально-депрессивного
психоза намного выше среди детей, родители которых больны
этим заболеванием, чем в общей популяции [Weissman М. et al.,
1984а], причем, если заболевание возникает у одного монозигот-
ного близнеца, то в 50—92,6 % случаев оно проявляется и у дру-
гого. Отмечают также, что родственники больных с униполярной
депрессией чаще страдают этой формой болезни, чем биполярной,
я наоборот [Weissman М. et al., 1984]. Эта зависимость рассмат-
ривается как показатель генетической предрасположенности.
В пользу данного положения говорят и эпидемиологические на-
блюдения, показавшие, что средний возраст начала биполярной
депрессии составляет около 30 лет, тогда как униполярной —
около 45 лет. Повышение содержания в эритроцитах катехол-о-
метилтрансферазы — фермента, который инактивирует катехола-
мины, отмечают не только у больных, но и у их родственников
[Kolb L., 1977], что рассматривается как генетический маркер
предрасположенности к психической депрессии. Частота психи-
ческой депрессии значительно выше у женщин, чем у мужчин,
что связывают с Х-хромосомной зависимостью наследования.
Кроме того, у женщин заболевание развивается в более молодом
возрасте, чем у мужчин. Наконец, возможность развития психи-
ческой депрессии у детей [Weissman М. et al., 1984] может сви-
детельствовать о врожденной недостаточности нейромедиаторных
систем в определенных отделах мозга. Как уже рассматривалось
выше (гл. 2), основным «биохимическим маркером» для выявле-
ния психической депрессии является дексаметазоповый тест. Од-
нако трактовка его результатов именно при генетической (эндо-
генной) депрессии свидетельствует о нарушениях в деятельности
пе только гипоталамо-гипофизарного комплекса, но и других от-
делов мозга, прежде всего в лимбической системе. В то время
как дексаметазоповый тест преимущественно выявляет наруше-
ния в механизме отрицательной обратной связи в адаптационном
гомеостате, увеличение частоты и интенсивности пиков секреции
кортизола [Asnis J. et al., 1981] преимущественно характеризует
усиление лимбической активации гипоталамо-гипофизарного ком-
плекса. Вместе с тем несомненно, что экологические факторы
могут способствовать или препятствовать выявлению генетиче-
ской предрасположенности к психической депрессии.

Синдромы эндогенных (первичных) генетических иммуноде-
фицитов. В настоящее время описано уже большое число первич-
ных иммунодефицитов, вызванных различными генетическими
дефектами. Их сколько-нибудь подробное перечисление здесь не-
возможно и не имеет прямого отношения к рассматриваемой теме.
В этом разделе лишь важно подчеркнуть, что некоторые генети-
ческие иммунодефициты по ряду своих проявлений, во-первых,
могут напоминать иммунологическую недостаточность, развиваю-
щуюся в процессе старения, и, во-вторых, могут приводить к та-
ким же патологическим процессам, к каким ведут типичные воз-
растные изменения, как это видно из примеров значительного
увеличения частоты рака при некоторых врожденных наруше-
ниях деятельности иммунной системы. В этом отношении весьма
типичен пример, относящийся к болезни Дауна. При этом врож-
денном заболевании снижена концентрация в сыворотке тимус-
ного гормона [Fabris N. et al., 1984], увеличено в лимфоцитах
содержание холестерина [Шварц Е. И. и др., 1978] и снижен
клеточный иммунитет, что характерно для процесса старения и
метаболической иммунодепрессии (гл. 5).

Значительно более тяжелая форма иммунодефицита наблю-
дается при редко встречающемся синдроме Вискотта—Олдрича.
В частности, при ретроспективном анализе судьбы 301 ребенка
с этим врожденным синдромом оказалось, что 50 % мальчиков
погибли от инфекций, 27 % — от геморрагий и 5 % — от опухо-
лей (преимущественно лейкемии и лимфогранулематоз) [Perry G.
et al., 1980]. При данном синдроме отмечают снижение IgM, но
повышение IgA и IgE, а также отсутствие ответа при стимуля-
ции полисахаридными антигенами. Наряду с этим имеется сни-
жение числа Т-лимфоцитов и их функции. При синдроме атак-
сии-телеангиэктазии, помимо нарушений в системах репарации
ДНК и ряда других дефектов, наблюдается снижение в крови
62
IgG, IgA и IgE, а также снижение функции Т-хелперов. Частота
рака при этом заболевании повышена. При синдроме Ди Джорджа
в периферической крови наблюдаются значительное снижение
Т-клеток и дефицит Т-клеточного иммунитета и, вместе с тем,
увеличена частота рака.

Исследования на мышах, несущих мутации od и db, обнару-
живают резистентность к инсулину, снижение толерантности
к глюкозе, гиперлипидемию в сочетании со снижением клеточ-
ного иммунитета, что соответствует синдрому метаболической им-
мунодепрессии. О генетическом контроле аутоиммунных процес-
сов свидетельствует и та роль, которую играют гены иммунного
ответа, представленные у человека в 6-й хромосоме (система
главного комплекса гистосовместимости или, при тестировании ее
по лейкоцитным маркерам, система HLA). Одной из характери-
стик генов системы HLA является их полиморфизм, что создает
предиспозицию к одним болезням и, наоборот, резистентность —
к другим. Но рассмотрение этого большого вопроса, даже приме-
нительно к аутоиммунным болезням, выходит за пределы темы
данной книги.

Глава 4

АККУМУЛЯЦИОННАЯ МОДЕЛЬ
ВОЗНИКНОВЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ

На любой стадии онтогенеза любая клетка может быть по-
вреждена различными агентами, и вероятность повреждения уве-
личивается по мере прохождения времени. Поэтому существуют
различные теории старения, основанные на идеях, в которых на-
коплению повреждений придается ключевое значение. Одной из
первых таких разработок была гипотеза о космогенном проис-
хождении основного источника повреждений — ионизирующем
облучении [Szilard L., 1959, цит. по Б. Стрелер (1964)]. Различ-
ные варианты мутационных теорий старения также в явном или
в скрытом виде придают решающее значение повреждающим
агентам, вызывающим соматические мутации и тем самым нару-
шение функционирования или гибель клеток, прежде всего пост-
митотических, в которых процесс деления не обеспечивает «раз-
ведения» повреждений. Это приводит к аккумуляции поврежде-
ний, особенно в таких клетках, как нейроны и мышечные,
а также в макромолекулах, например в волокнах коллагена. На-
ряду с повреждениями различных структур клеток, в них проис-
ходит накопление инертных веществ. Примером такой аккумуля-
ции балласта является увеличение с возрастом количества ли-
пофусцина (пигмента старения), который является продуктом,
возникающим при определенном типе повреждения белков и ли-
пидов [Канунго М., 1982]. Накапливаются также холестерин и его
эфиры в клетках и их мембранах [Лопухин Ю. М. и др., 1983;
Papahadjopoulos D., 1974], что приводит, в частности, к наруше-
нию функционирования мембраносвязанных ферментов [Zs-
Nagy I., 1979] и другим сдвигам, характерным для атеросклероза
[Papahadjopoulos D., 1974] и для процесса старения [Лопу-
хин Ю. М. и др., 1983].

В гл. 6, в которой анализируется аккумуляционный механизм
старения, этот вопрос будет рассмотрен дополнительно, а здесь
следует подчеркнуть, что накопление повреждений имеет отно-
шение не только к процессу старения, но и к механизму возник-
новения главных болезней человека. Например, уже в гл. 2 рас-
сматривалась роль повреждений в патогенезе атеросклероза
(в частности, в механизмах образования атеросклеротической
бляшки) и в механизмах канцерогенеза. Но если в экологической
модели возникновения болезней играют роль внешние повреж-
дающие агенты, то самостоятельное значение аккумуляционной
модели определяется прежде всего тем, что повреждающие агенты
генерируются в процессе нормальной жизнедеятельности, т. е.
в данном случае они возникают не вследствие действия факторов,
исходящих из внешней среды, а зависят от внутренних, обяза-
тельных для жизнедеятельности организма процессов.

Как отмечают многие исследователи, ни один биохимический
процесс, происходящий в организме, не осуществляется с абсо-
лютной точностью, и всегда имеется накопление побочных про-
дуктов, не утилизируемых в ходе физиологического осуществле-
ния функции, так как ни одно из соединений, принимающих уча-
стие в метаболических процессах, не является монореактивным
[Bartosz G., 1981]. Однако в катализируемых ферментами реак-
циях, обеспечивающих потребности организма и регулируемых
в соответствии с ними, реализуются только те реакционные по-
тенции соединений, которые этим потребностям соответствуют.
При этом остается возможность множества неферментативных ре-
акций типа рацемизации, отщепления функциональных групп
и т. д., что, например, при вовлечении в эти реакции макромоле-
кул ДНК приводит к нарушению структуры и функций послед-
них [Gensler Н., Bernstein Н., 1981]. В ходе эволюции устанавли-
вается некий приемлемый уровень баланса между интенсивно-
стью повреждений и механизмами их предотвращения или
репарация повреждений. Более того, повреждения генетического
аппарата (мутации) являются необходимой предпосылкой при-
способления организмов к меняющимся условиям среды обита-
ния и, следовательно, выживания и эволюции видов. Поэтому
сохранение определенного уровня мутаций столь же необходимо,
как и сохранение антимутационной защиты, функционирующей
не со 100 % надежностью.

Проблема метаболических повреждений и защиты от них во
многих деталях разработана применительно к одному из основ-
ных генераторов повреждений, а именно повреждениям, связан-
ным с энергетическим использованием кислорода [Harman D.,
64
1981]. Автор цитируемой работы считает, что, хотя зарождение
жизни произошло в бескислородной среде, в тот период на био-
логические структуры действовали мощные источники поврежде-
ний и прежде всего ультрафиолетовое облучение и радиация.
Когда позднее кислород стал освобождаться водорослями в ат-
мосферу, то некоторые клетки приобрели способность его исполь-
зовать в энергетических процессах путем восстановления до воды.
Вместе с тем в процессе неферментативпого восстановления ки-
слорода происходит образование активных и токсических интер-
медиатов — супероксидного радикала 0^, перекиси водорода
Н2О2 и наиболее реакционного гидроксильного радикала ОН’
[Обухова Л. К., Эмануэль Н. М., 1984]. Считают, что если в про-
цессе дыхания у человека 98 % молекулярного кислорода пол-
ностью восстанавливается до воды, то оставшиеся 2 % идут на
образование потенциально токсичных свободнорадикальных мо-
лекул с усиленной химической реактивностью из-за наличия не-
спаренного электрона на внешней орбите. Вследствие этого реак-
ции неферментативного восстановления кислорода служат фоном,
на котором осуществляются все процессы жизнедеятельности, и
этот фон всегда является внутренней причиной возможности ин-
дуцирования мутаций.

Вместе с тем те самые системы, которые уже на заре возник-
новения жизни стали предохранять живую материю от внешних
повреждений, а также ряд новых систем, возникших в процессе
эволюции, защищают организм и от повреждений свободными
радикалами прежде всего путем восстановления (репарации)
ДНК и гашения различными способами свободнорадикальных ре-
акций.

Сейчас известно уже около 20 веществ и систем, обладающих
антиоксидантной активностью, среди которых особенно суще-
ственна роль специального фермента — супероксиддисмутазы.
Под его влиянием происходит перегруппировка двух молекул
супероксидного радикала с образованием молекулярного кисло-
рода и перекиси водорода, которые затем с помощью фермента
каталазы и в меньшей степени — пероксидаз различной специ-
фичности превращаются в две молекулы воды. В этом отношении
особый интерес представляют данные, показавшие, что отноше-
ние активности супероксиддисмутазы к интенсивности основного
обмена у 12 видов приматов и человека было тем выше, чем выше
максимальная продолжительность жизни у исследованных видов
[Tolmasoff J. et al., 1980].

Помимо двух изоэнзимов супероксиддисмутазы (CuZn- и Mg-
типов) и каталазы, существенное значение имеют такие антиок-
сиданты и «мусорщики» свободных радикалов, как глутатионпе-
роксидаза, глутатион, цистеин, метионин, аскорбиновая кислота,
а-токоферол (витамин Е), цитохромпероксидаза, церулоплазмин,
полиамины, мочевая кислота, каротиноиды, ретиноиды и некото-
рые другие [Cutler R., 1984].

3 В. М. Дильман	65
Что касается систем репарации ДНК в защите от поврежде-
ний, то их роль четко проявляется в наличии положительной кор-
реляции между активностью этих систем (при оценке по восста-
новлению ультрафиолетового повреждения фибробластов) и мак-
симальной продолжительностью жизни [Hart R., Setlow R., 1974].
Вместе с тем считается, что для полного устранения незаплани-
рованных продуктов обмена веществ и предотвращения повреж-
дений должно было бы возникнуть в процессе эволюции такое
большое число новых генов и контролируемых ими новых процес-
сов, что это энергетически было бы невыгодно, тем более, что
продолжительность жизни видов в течение всей эволюции лими-
тировалась внешними причинами гибели [Cutler R., 1984]. По-
этому, как полагают, усовершенствование систем защиты проис-
ходило лишь до того уровня, который обеспечивал потребности
репродуктивного периода жизни, хотя быстрое увеличение мак-
симальной продолжительности жизни у приматов в течение по-
следних нескольких миллионов лет скорее было обусловлено изме-
нениями регуляторных, чем структурных генов и, в частности,
генов системы защиты [Cutler R., 1978, 1984].

Таким образом, в процессе всей жизни каждого индивидуума
происходят повреждения различных структур организма, но
время и место таких повреждений имеют вероятностные (стоха-
стические) характеристики. Тем не менее реально это приводит
к появлению множественных повреждений, что отчетливо про-
слеживается на примере перекисного окисления липидов, прежде
всего ненасыщенных жирных кислот. Последние являются, в ча-
стности, структурными элементами мембран, что приводит к на-
рушению функции, особенно митохондриальных и плазматиче-
ских мембран [Обухова Л. К., Эмануэль Н. М., 1984].

Значение различного типа повреждений, вызываемых свобод-
ными радикалами, нередко оценивается по эффективности при-
менения антиоксидантов при тех или иных болезнях, хотя их
патогенез, как это можно видеть на примере главных болезней,
формируется и из других компонентов (экологических, генетиче-
ских и онтогенетических), на которые не распространяется влия-
ние антиоксидантов. Тем не менее этим способом была выявлена
роль свободных радикалов в механизмах старения [Гусев В. А.,
Панченко Л. Ф., 1982; Harman D., 1981], канцерогенеза, некото-
рых аутоиммунных процессов, атеросклероза и ряда других
патологических состояний. Вместе с тем необходимо еще раз
подчеркнуть, что внутренние факторы повреждений не ограничи-
ваются лишь свободнорадикальными элементами и что накопле-
ние повреждений лишь в той степени относится к вероятностным
событиям, в какой нельзя предвидеть, когда и где произойдет
повреждение, но то, что повреждения всегда будут накапливаться
в процессе жизнедеятельности, обусловливается закономерными
метаболическими и физиологическими процессами, а также поли-
функциональностью продуктов обмена веществ.
Атеросклероз. Хотя давно существовали предположения о воз-
можной роли свободных радикалов в патогенезе атеросклероза,
относительно недавно было обнаружено, что перекиси липидов
могут подавлять синтез простациклина — физиологического ин-
гибитора агрегации тромбоцитов. Частота ишемической болезни
сердца снижена в регионах, где содержание селена в диете повы-
шено, и наоборот (цит. по D. Harman, 1981). Свободные ради-
калы оказывают повреждающее действие на уровне тканей [Free-
man J., Ward Р., 1982], причем в атерогенезе может иметь зна-
чение цитотоксичность, связанная с накоплением перекисей
липидов в ЛНП [Van Hinsbergh V., 1984], участие свободных ра-
дикалов в механизме деструкции эндотелия, вызываемой нейтро-
филами [Weiss S. et al., 1981], и повреждения, вызываемые окис-
ленными продуктами холестерина [Shi-Kaung Peng et al., 1985] и
иммунными комплексами [Климов А. Н., 1974; Beaumont J. et al.,
1980], влияние свободнорадикальных повреждений на возрастные
изменения структуры коллагена, т. е. в целом накопление раз-
личных возрастных (инволюционных) изменений в сосудистой
стенке. Вероятное моноклональное происхождение атеросклеро-
тической бляшки и значение в этом процессе мутаций в геноме
гладкомышечной клетки во многом сближает патогенез атеро-
склероза и рака [Trosko J., Chang С., 1980]. Наконец, данные
о применении антиоксидантов для лечения атеросклероза и его
осложнений [Меерсон Ф. 3., 1984] характеризуют тем самым и
атерогенную роль свободнорадикальных процессов.

Вероятно, также ролью накопления повреждений в сосуди-
стой стенке следует объяснить многочисленные данные, показы-
вающие, что повышение уровня в крови ЛНП и холестерина
является наиболее существенным фактором риска (или, точнее,
патогенетическими факторами) в отношении развития атероскле-
роза в возрасте до 50—55 лет, но что в процессе дальнейшего
старения эти факторы утрачивают свое предсказательное значе-
ние, так как в патогенетических механизмах атеросклероза начи-
нает доминировать сосудистый фактор повреждения.

Злокачественные опухоли. Как это рассматривалось в гл. 2,
индукция злокачественной трансформации прежде всего связана
с повреждением генетического аппарата клетки. Однако повреж-
дающие агенты по своему происхождению могут исходить не
только из внешней, но и из внутренней среды организма. Более
того, так как связь между патогенным влиянием экологических
факторов и злокачественными опухолями отчетливо прослежи-
вается только до 65 лет [Долл Р., Пито Р., 1984], а частота смерт-
ности от рака продолжает интенсивно нарастать и после этого
возрастного периода [Напалков Н. П. и др., 1982], то можно
прийти к заключению, что внутренние канцерогенные факторы
играют основную роль не в раннем, а в среднем периоде жизни,
когда их действие происходит на метаболическом фоне, предрас-
полагающем к развитию рака (гл. 5). Одним из основных источ-
3*	67
пиков внутренних повреждающих факторов являются свободно-
радикальные процессы, что согласуется со снижением частоты
рака в эксперименте под влиянием антиоксидантов [Обухова Л. К.,
Эмануэль Н. М., 1984; Ames В., 1983]. В частности, промоция
опухолевого процесса ингибируется супероксиддисмутазой (СОД).
Этот же энзим играет роль в механизме умножения (амплифика-
ции) онкогенов при канцерогенезе [Oberley L., Oberley Т., 1984].
Однако в трансформированных клетках Mn-СОД может отсут-
ствовать [Loven D. et al., 1984], и поэтому свободнорадикальные
реакции в этих случаях усиливаются. Соответственно содержание
перекисей липидов в раковых клетках часто повышено. Это,
в свою очередь, увеличивает вероятность различного рода по-
вреждений, которые могут недостаточно компенсироваться из-за
снижения активности репарационных процессов. Промоторный
эффект жира и перекиси водорода, радиации, диэфиров форбола
частично обусловлен их способностью генерировать свободные
радикалы [Ames В., 1983].

Таким образом, в механизме инициации канцерогенеза играют
роль не только внешние канцерогенные агенты, но и внутренние
повреждающие факторы, и это накладывает ограничение на точку
зрения [Долл Р., Пито Р., 1984], согласно которой 70—90 % воз-
никающих у человека опухолей обусловлены экологическими
факторами.

Иммунологические нарушения. Не вызывает сомнения, что
накопление различного рода дефектов в иммунокомпетентных
клетках (и в клетках-предшественниках) может приводить к сни-
жению их функциональной активности, а при достаточной выра-
женности изменений — и к гибели клеток (или непосредственно,
или в процессе старения). В этом отношении необходимо прежде
всего назвать накопление мутаций [Burnet F., 1976], накопление
холестерина в плазматических мембранах и накопление повреж-
дений, вызываемых прежде всего свободнорадикальными реак-
циями. В частности, аутоиммунные процессы у мышей опреде-
ленных линий тормозятся применением антиоксидантов [Har-
man D., 1981].

Развитие ожирения из-за переедания, что сопровождается
ухудшением иммунологических функций, может зависеть не
только от механизмов метаболической иммунодепрессии, но и от
повышения интенсивности клеточных повреждений вследствие
усиления обмена веществ. В целом соотношение метаболических
и клеточных факторов в возрастном снижении иммунитета, не-
сомненно, должно изменяться в сторону последних в процессе
прогрессирования старения, чем, возможно, объясняются экспе-
риментальные данные, согласно которым доля внеклеточных
изменений в снижении иммунитета оценивалась у старых живот-
ных лишь в 10—25 % [Price G., Makinodan Т., 1972]. Вместе
с тем возможность при фармакологическом устранении метабо-
лической иммунодепрессии довести некоторые показатели имму-
68
питета до уровня, свойственного лицам в возрасте 20—25 лет
[Дильман В. М., 1983], иллюстрирует более существенно значе-
ние внеклеточных факторов в возрастном снижении тимусзави-
симого иммунитета.

Ожирение. О возможной роли в развитии ожирения аккумуля-
ционных факторов формирования болезней пока не удается со-
ставить достаточно определенных представлений. Это обусловлено
прежде всего тем, что частота выявления тучных лиц в популя-
ции по мере увеличения возраста снижается, что связано с более
высокой смертностью при наличии ожирения. Подобный же от-
бор происходит и по признаку гиперхолестеринемии, что может
создавать впечатление об отсутствии возрастного повышения
уровня холестерина в крови. По мере увеличения возраста умень-
шается базальное потребление кислорода (основной обмен) и
существенно увеличивается содержание жира, что снижает, со-
гласно имеющимся расчетам, ежедневную потребность в кало-
риях. Эта потребность снижается после 25 лет на 43 ккал/десяти-
летие/м2 (площади тела) у мужчин и, соответственно, на 27 этих
единиц у женщин. В конечном итоге уменьшение доли активно
функционирующих клеток, прежде всего мышечных, что происхо-
дит в процессе старения, характеризует роль накопления дефек-
тов и повреждений в развитии ожирения, хотя, несомненно, генез
этой болезни в большей степени зависит от генетических, эколо-
гических и онтогенетических механизмов, и к тому времени,
когда накапливаются дефекты, обусловленные аккумуляцион-
ными механизмами, ожирение уже обычно существует и оказы-
вает влияние па формирование главных болезней.

Сахарный диабет. Вполне можно представить себе ситуацию,
при которой сахарный диабет развивается в связи с постепенной
атрофией (или гибелью) 0-клеток или вследствие метаболиче-
ского повреждения (при достаточно высокой продолжительности
жизни) инсулярного аппарата или накоплением в нем балласт-
ных веществ. Так, в частности, при вторичном гемохроматозе на-
копление железа в тканях может приводить к снижению толе-
рантности к глюкозе. Существует также гипотеза, что мута-
ции, вызванные повреждениями половой клетки, могут лежать
в основе предрасположенности к развитию сахарного диабета
[Trosko J., Chang С., 1980]. Кроме того, различные аутоиммунные
феномены (частота которых увеличивается по мере старения,
в частности под влиянием накопления в организме измененных
антигенов) имеют отношение к механизму развития некоторых
форм сахарного диабета [Blumenthal Н., 1983], причем эти формы
сахарного диабета не идентичны диабету I и II типа. Так, напри-
мер, сахарный диабет может наблюдаться при хроническом ти-
реоидите, миастении, идиопатической болезни Аддисона и т. д.
или при наличии антител к рецепторам инсулина. Амилоидоз
островков Лангерганса наблюдается при многих патологических
состояниях, и вместе с тем частота и выраженность амилоидоза
увеличиваются с возрастом. Таким образом, существуют вполне
определенные возможности развития синдромов сахарного диа-
бета в рамках аккумуляционной модели.

Гипертония. Нарушения в кровообращении особенно выра-
жены у старых людей [Фролькис В. В. и др., 1984]. Если исклю-
чить возможную роль накопления повреждений на различных
уровнях регуляции артериального давления, что может иметь
значение в развитии гипертонии, то наибольшее внимание
в оценке аккумуляционного механизма гипертонии привлекает
гипотеза, согласно которой повреждение эндотелия имеет отно-
шение не только к развитию атеросклеротических бляшек, но и
к патогенезу гипертонии [Schwartz S., Ross R., 1984]. Согласно
этой гипотезе, повреждение приводит в конечном итоге к гипер-
трофии мышечных волокон и частично к их пролиферации и тем
самым к увеличению периферического сосудистого сопротивле-
ния, причем в механизме этого явления принимает участие выде-
ляемый тромбоцитами фактор роста (ВТФР). В свете данной ги-
потезы указанные авторы делают попытку объяснить частое со-
четание гипертонии и атеросклероза. Накопление амилоида
в почках и гиалиновая дегенерация в стенке артерий могут иным
механизмом вызывать повышение артериального давления. В этом
отношении представляет интерес предотвращение гипертонии
у крыс (с наследственным повышением артериального давления)
путем применения препарата, вызывающего снижение уровня пе-
рекисей липидов [Katsukura Y. et al., 1983]. Наконец, систоличе-
скую гипертонию у пожилых лиц, которая в ряде случаев свя-
зана с атеросклеротическими изменениями в аорте и ее крупных
ветвях, можно отнести к аккумуляционной модели, причем этот
вариант гипертонии, как и любой гипертонии вообще, также уве-
личивает риск смерти от мозговых инсультов и инфаркта мио-
карда [Franklin S., 1983]. У пожилых людей обнаруживается
повышение в крови базального и реактивного уровней норадрена-
лина [Franklin S., 1983], но механизм этого явления, наиболее
вероятно связанного с повышением активности вегетативной
нервной системы, и, соответственно, его влияние на развитие ги-
пертонии еще не изучены.

Психическая депрессия. Частота психической депрессии уве-
личивается по мере старения, и, в соответствии с положениями
онтогенетической модели развития болезней, в той или иной сте-
пени снижение настроения всегда наблюдается в пожилом или
даже в среднем возрасте, что можно классифицировать как уни-
полярную депрессию (подробности см. гл. 5). Но то обстоятель-
ство, что существует выраженный вариант инволюционной де-
прессии, проявления которой превышают возрастные, является
определенным аргументом в пользу существования психической
депрессии, развивающейся и по аккумуляционному механизму.
Существуют определенные специфические характеристики инво-
люционной психической депрессии [Kolb L., 1977], причем одной
70
из таких черт является склонность к психическим сдвигам, на-
пример проявлениям деперсонализации [Нуллер Ю. Л., 1981],
галлюцинациям, потере массы тела и т. д., что можно расцени-
вать как показатель большей (уже не функциональной, а орга-
нической) интенсивности (или природы) поражения. Частота ин-
волюционной депрессии в 2—3 раза больше у женщин, чем
у мужчин, что может быть связано с повреждающим действием
эстрогенов на некоторые гипоталамические образования (гл. 5).

Пресенильный психоз имеет некоторые общие черты с инво-
люционной депрессией. Вместе с тем этот вид психоза, вероятно,
сочетается с возрастной утратой нейронов. Поэтому тот факт, что
у больных пресенильным психозом с проявлениями психической
депрессии можно добиться определенных лечебных результатов
от применения малых доз антидепрессантов, также можно трак-
товать в пользу существования аккумуляционной модели разви-
тия синдрома психической депрессии.

Амилоидоз. Внеклеточное отложение амилоида (специфи-
чески организованного белкового комплекса) наблюдается при
различных болезнях и изменениях, ассоциированных со старе-
нием. В последнем случае нередко применяется термин «сениль-
ный амилоидоз». Амилоидные волокна в случае первичного ами-
лоидоза и миеломной болезни состоят из фрагментов легких це-
пей иммуноглобулинов, но структура сенильного амилоида четко
не определена, и в некоторых его скоплениях обнаруживается
преальбумин. Отложение амилоида может наблюдаться практи-
чески во всех тканях (или органах), включая костный мозг, селе-
зенку, капилляры, венулы, вены, артериолы, артерии, нервы, эн-
докринные железы и внутренние органы.

Описаны фамильные формы амилоидоза, при которых наибо-
лее частой областью поражения является нервная система. Се-
нильный амилоидоз также часто поражает мозг. Например, в се-
рии из 391 аутопсии в 36 % были обнаружены очаги амилоидных
микродепозитов у лиц, умерших в возрасте после 70 лет [Ra-
vid М., 1967]. Ряд исследователей находят связь между отложе-
нием амилоида в ЦНС, старением и болезнью Альцгеймера. Та-
ким образом, связанное с возрастом отложение амилоида может
иметь патогенное влияние на функцию различных органов, и это
влияние должно нарастать по мере увеличения средней продол-
жительности жизни.

Паркинсонизм. Болезнь Паркинсона характеризуется умень-
шением числа нейронов в черной субстанции головного мозга и
изменениями в них дофаминергических механизмов. Изменения
в дофаминергических нейронах при болезни Паркинсона могут
быть обусловлены токсическими поражениями нейронов черной
субстанции. В частности, описан нейротоксический агент, дей-
ствие которого обусловлено сЗободнорадикальными механизмами,
причем в организме, вероятно, могут синтезироваться вещества
с подобными же свойствами [Blair J. et al., 1984]. Кроме того,
обмен дофамина в нервных клётКаХ сопровождается гёнёрацией
свободных радикалов [Mann D., Vates Р., 1983]. При старении без
признаков специфического поражения черной субстанции также
наблюдаются изменения дофаминергических нейронов, но они
выражены в меньшей степени, что может, однако, приводить
к клинически стертой картине паркинсонизма. Для возникнове-
ния этого синдрома достаточно во многих случаях тех возрастных
изменений в дофаминовых системах, которые закономерно накап-
ливаются в процессе нормального старения [Finch С., 1978], при-
чем именно дофаминергические нейроны в головном мозге осо-
бенно легко повреждаются при старении. Вероятно, существует
и врожденная предрасположенность к развитию более выражен-
ной картины паркинсонизма, в частности вследствие региональ-
ного недостатка восстановленного глутатиона.

Болезнь Альцгеймера и другие дегенеративные поражения
центральной нервной системы. У некоторых индивидуумов между
50 и 60 годами начинает развиваться прогрессирующее сниже-
ние памяти в сочетании с апатией и инертностью, постепенно до-
ходящих до выраженности глубокой деменции, заканчивающееся
за несколько лет смертельным исходом. Этот симптомокомплекс
обозначается как болезнь Альцгеймера, но нередко характери-
зуется как пресенильная деменция, учитывая, что в глубокой
старости может возникать сенильная деменция. Последняя, как
считают, обусловлена дегенеративными изменениями в нейронах,
уменьшением числа кортикальных нейронов, отложением липо-
фусцина, нейрофибриллярной дегенерацией и образованием се-
нильных бляшек. Все эти признаки сенильной деменции в той
или иной степени выраженности являются частью «нормальной
патологии» старения [Burnet F., 1983].

Что касается патогенеза болезни Альцгеймера, то в развитии
болезни в настоящее время учитывают влияние таких факторов,
как снижение числа мускариновых холинергических рецепто-
ров, резкое уменьшение в мозге концентрации норадреналина,
а также снижение дофамина и серотонина (что в меньшей сте-
пени свойственно и нормальному старению, гл. 6), снижение
холинацетилтрансферазы, нарушение обмена цинка и алюминия
[Masters С., 1984]. Отмечено также увеличение концентрации
в крови кортизола, уменьшение реактивного подъема гормона
роста в ответ на введение апоморфина, снижение эндорфинопо-
добной иммунореактивности в ликворе [Kaiya Н. et al., 1983].
Имеется много общих черт между заболеваниями, вызывае-
мыми медленными вирусами (Куру, Скрепи, Крейтцфельдта—
Якоба) и болезнью Альцгеймера, однако считают, что последняя
скорее является ускоренным вариантом течения сенильной де-
менции, т. е. возрастозависимым процессом, чем инфекционной
патологией.

Вероятно, помимо инволюционного (аккумуляционного) ме-
ханизма развития болезни Альцгеймера и сенильной деменции,
72
существует экологический вариант этих болезней (в возникнове-
нии которого сейчас неожиданно подозревают накопление в мозге
алюминия с образованием поперечных сшивок макромолекул),
а также генетический вариант болезни с очень ранним сроком
начала деменции, что иногда наблюдается при болезни Дауна.

Глава 5

ОНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ

РАЗВИТИЯ ГЛАВНЫХ
(НЕИНФЕКЦИОННЫХ)
БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА

Материалы, представленные выше, характеризуют роль эко-
логических, генетических и аккумуляционных факторов в раз-
витии главных неинфекционных болезней человека. Можно ви-
деть, что спектр этих болезней несколько меняется в зависимо-
сти от способа развития патологического процесса, хотя в основ-
ном набор болезней в различных моделях совпадает, что и по-
зволяет рассматривать три различные модели возникновения
одних и тех же болезней. Естественно, возникает вопрос, какими
факторами определяется такое совпадение.

В данной главе будет показано, что основной причиной, оп-
ределяющей развитие одних и тех же болезней в трех различных
вариантах их формирования, является наличие еще одной модели
возникновения главных болезней, по которой они неизбежно
формируются независимо от состояния экологических, генетиче-
ских и аккумулятивных механизмов. В свою очередь, наличие
четвертой модели развития главных неинфекционных болезней
обусловлено теми фундаментальными биологическими потребно-
стями, без обеспечения которых невозможно развитие и воспро-
изведение высших организмов, включая человека.

Иными словами, механизм развития — это основная причина
возникновения определенных болезней. Соответственно модель
возникновения болезней, связанных с этим механизмом, была
обозначена как оптогенетическая модель [Дильман В. М., 1983].
Рассмотрим это положение вначале на основании чисто логиче-
ских и аксиомных соображений, а также исходя из некоторых
примеров.

В определенной степени в отношении всех трех моделей фор-
мирования главных болезней применимо положение Клода Бер-
нара [Бернар К., 1937] о происхождении патологических процес-
сов из процессов физиологических, о патологических процессах
как продолжении не в том месте, не в то время и не с той ин-
тенсивностью физиологических процессов. Соответственно Клод
Бернар утверждал, что мы не будем иметь научной медицины
до тех пор, пока будем разграничивать поиски объяснения
,	_	73
патологических процессов от объяснения нормальных жизнен-
ных феноменов.

На примере стресса и болезней адаптации уже можно было
увидеть, что главные болезни могут формироваться вследствие
нарушения гомеостаза, т. е. что их возникновение зависит от
функционально-структурных изменений в состоянии главных
физиологических систем. Соответственно повреждающим дейст-
вием обладают те факторы, влияние которых может стойко на-
рушить гомеостаз.

Это обусловлено тем, что стабильность внутренней среды, со-
гласно Клоду Бернару, является обязательным условием свобод-
ного существования организма. Между тем постоянная стабиль-
ность системы, т. е. сохранение гомеостаза, исключает возмож-
ность развития, и, наоборот, обязательным условием осуществле-
ния программы развития является запрограммированное нару-
шение стабильности гомеостаза. Поэтому естественно возникает
вопрос: как это требование может быть совмещено с требованием
стабильности гомеостаза ради поддержания жизни и каким об-
разом может быть осуществлено необходимое для развития от-
клонение гомеостаза? Эта задача во внутриутробном и пост-
эмбриопальном периоде выполняется разными механизмами.
Кратко их рассмотрим.

Во время беременности функционирует дополнительная эндо-
кринная железа: система плацента — плод. Секретируемые ею
гормоны не контролируются обычными системами обратной
связи, и поэтому продукция плацентарных гормонов увеличива-
ется параллельно увеличению массы плаценты, с течением вре-
мени. Хорионический соматомаммотропин, обладающий свойст-
вами гормона роста, совместно с кортизолом, а возможно, и дру-
гими стероидными гормонами снижает утилизацию глюкозы мы-
шечной тканью в материнском организме. Поэтому во вторую
половину беременности существенно возрастает постпищевой
уровень глюкозы. Избыток глюкозы используется плодом, но
у беременной женщины гипергликемия вызывает увеличение
концентрации инсулина в крови. Комбинированное влияние
этих двух факторов вызывает накопление жира во время бере-
менности, масса которого увеличивается в среднем на 5—6 кг.
Вследствие этого усиливается спонтанный липолиз и возрастает
концентрация в крови свободных жирных кислот. Этот сдвиг,
с одной стороны, дополнительно ингибирует использование глю-
козы в материнском организме, в результате чего глюкоза на-
правляется на обеспечение нужд плода. С другой стороны, в ус-
ловиях повышенного уровня жирных кислот, глюкозы и инсу-
лина в печени увеличивается синтез липопротеидов очень низкой
плотности (ЛОНП), что в конечном итоге приводит к увеличе-
нию концентрации в крови ЛОНП и липопротеидов низкой
плотности (ЛНП) и, соответственно, триглицеридов и холесте-
рина. Табл. 3 дает представление о количественной стороне не-
Таблица 3

Метаболические сдвиги во время нормальной беременности
(по S. Yen, 1978)

Показатель	До беременности	Во время беременности
Сахар крови натощак, ммоль/л  «Глюкозное поле» (после нагрузки глюкозой)	4,38+0,133	3,80+0,083
	81,8+ 17,65	210,6+28,69
Инсулин натощак, пмоль/л	70,3+7,89	116,2+14,35
Отношение «поля» инсулип/глюкоза	41,0+9,9	122,0+20,0
Уровень жирных кислот, мкмоль/л	625+42	725+21
Триглицериды, ммоль/л	0,87± 0,080	2,07+0,114
Холестерин, ммоль/л	4,19+0,155	6,46+0,207
ЛНП, усл. ед.	118+5	185+9

которых из свойственных беременности гормонально-метаболи-
ческих сдвигов.

ЛНП снабжают плод холестерином [Lin D. et al., 1977], кото-
рый используется как для синтеза стероидных гормонов, так и
для достраивания плазматических мембран интенсивно деля-
щихся клеток плода. В то же самое время указанные гормо-
нально-метаболические сдвиги вызывают метаболическую имму-
нодепрессию, т. е. подавление клеточного (трансплантационного)
иммунитета (см. ниже), что является существенным фактором
в механизмах предотвращения отторжения плода как транс-
плантата.

Из изложенного можно сделать вывод, что нарушение мета-
болизма в материнском организме (увеличение в крови концент-
рации глюкозы, инсулина, НЭЖК, ЛОНП, ЛНП и т. д.) в конеч-
ном итоге служит обеспечению программы развития плода. Но
вследствие этого нормальной беременности присущи такие же
нарушения гомеостаза, какие свойственны и типичным главным
болезням — ожирению, сахарному диабету тучных (II типа),
атеросклерозу и некоторым другим (см. ниже). Этот пример ил-
люстрирует, как должен быть нарушен гомеостаз для обеспече-
ния потребностей развития. Однако способ, которым осущест-
вляется в эмбриональном периоде нарушение или, точнее, откло-
нение гомеостаза, не может быть использован в постэмбриональ-
ном периоде. В этом периоде должен функционировать какой-то
иной механизм. Действительно, такой механизм существует и он
реализуется (главным образом, но не исключительно) за счет
изменений, происходящих на гипоталамическом уровне. Рас-
смотрим этот механизм.

В соответствии с тремя основными функциями любой живой
системы — энергетической, репродуктивной и адаптационной —
могут быть выделены три супергомеостата. Из общих соображе-
ний ясно, что стабильное функционирование этих трех систем
делало бы выполнение программы развития организма невозмож-
ным. Поэтому именно в этих гомеостатических системах должны
происходить изменения, которые, обеспечивая увеличение мощ-
ности (или производительности) данных систем, тем самым
обеспечивали бы и потребности роста организма. В процессе
развития функциональные возможности (или активность) в ука-
занных трех системах возрастают, например увеличивается ко-
личество продуцируемых половых гормонов. Подобный процесс
условно обозначается здесь как показатель увеличения мощности
гомеостатической системы.

Поскольку все три указанных гомеостата «замыкаются» на
уровне гипоталамуса и стабильность их функционирования обес-
печивается механизмом отрицательной обратной связи, то можно
представить существование только одного способа увеличения
мощности этих гомеостатических систем1. Таким способом явля-
ется постепенное во времени повышение порога чувствительно-
сти соответствующих центров гипоталамуса к действию регули-
рующих сигналов — гормонов и метаболитов. Действительно,
представим себе, что первично увеличивается активность перифе-
рического звена гомеостатической системы, например повыша-
ется продукция эстрогенов (схема 1). Последние в этом случае
затормозили бы по механизму отрицательной обратной связи
активность соответствующего гипоталамического центра, что
исключило бы возможность увеличения мощности гомеостатиче-
ской системы и ее функционирования как таковой. Напротив,
если первично по мере увеличения возраста будет происходить
повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарного
комплекса к действию эстрогенов, то это, в конечном итоге, обес-
печит увеличение мощности функционирования гомеостатиче-
ской системы (на примере, относящемся к механизму возраст-
ного включения репродуктивной функции, это условие, необхо-
димое для реализации программы развития, ниже будет рассмот-
рено подробнее).

Иными словами, развитие и рост организма были бы неосу-
ществимы, если бы одновременно не увеличивалась и мощность

1 Напомним кратко принцип поддержания стабильности по механизму
отрицательной обратной связи. При увеличении активности регулятора
(водителя ритма) увеличивается концентрация в крови регулирующего
гормона, который стимулирует функции тропной эндокринной железы.
В результате в крови повышается уровень гормона, продуцируемого этой
железой. Когда концентрация гормона достигает определенного порого-
вого уровня, то происходит торможение регулятора, что приводит
к уменьшению секреции гормона-регулятора и, соответственно, к сниже-
нию продукции гормона эндокринной железой. Равновесие восстанавли-
вается, но когда концентрация гормона снижается, вновь активируется
регулятор и т. д. Описанные взаимоотношения, в которых рабочий гор-
мон тормозит активность своего регулятора, тогда как снятие тормозя-
щего «отрицательного» влияния приводит к ~ стимуляции продукции ра-
бочего гормона, представляют собой типичный пример механизма отрица-
тельной обратной связи.
Схема 1. Схема регуляции в женском репродуктив-
ном гомеостате.

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ) стимулирует продук-
цию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирую-
щего (ЛГ) гормонов, которые, в свою очередь, стимулируют
секрецию эстрогенов. Последние могут оказывать ингиби-
рующее влияние на тоническую область (ТО) полового
центра гипоталамуса и (после полового созревания) стиму-
лирующее влияние па циклическую область (ЦО) этого
центра.

гомеостатических систем. В определенном отношении увеличе-
ние мощности гомеостатических систем и есть развитие. Таким
образом, если жизнь возможна только при соблюдении стабиль-
ности внутренней среды, то развитие и рост не могут осущест-
вляться без нарушения гомеостаза. Исходя из этих соображений,
было сформулировано положение о законе отклонения гомеостаза
[Дильман В. М., 1981, 1981а]: если стабильность внутренней
среды — обязательное условие свободной жизни организма, то
непременным условием развития организма является запрограм-
мированное нарушение стабильности. Соответственно, наряду
с законом постоянства внутренней среды, существует закон от-
клонения гомеостаза.

Для того чтобы оба противоположных закона могли сосуще-
ствовать, обеспечивая, с одной стороны, стабильность в каждый
момент, а с другой — развитие во времени, необходимо, чтобы
оба закона выполнялись взаимопроникающими механизмами. Это
условие может быть удовлетворено только на объединяющем,
интегральном уровне гипоталамуса, в котором сходятся пути
трех главных гомеостатических систем. Другого подобного места
в организме нет.

Однако, когда завершается выполнение программы развития
организма, закон отклонения гомеостаза не отменяется, а, на-
против, продолжает выполняться с той же последовательной за-
кономерностью, что и раньше. Поэтому если отклонения в го-
меостазе вначале служат потребностям развития, то затем они
неизбежно начинают формировать стойкое нарушение гомео-
стаза. Но любое стойкое нарушение гомеостаза по определению
(и по существу) следует обозначать и рассматривать как бо-
лезнь (гл. 1), а это означает, что программа развития посте-
пенно трансформируется в механизм формирования болезней.

Учитывая, что отклонение гомеостаза, необходимое для реа-
лизации программы развития, осуществляется в трех главных
супергомеостатах — репродуктивном, адаптационном и энергети-
ческом, можно понять, почему формируются именно такие, как
они сейчас наблюдаются, главные (неинфекционные) болезни,
а не какие-либо другие. Структура (клиническая картина) и
спектр этих болезней, т. е. как бы выбор их из громадного числа
возможных болезней, определяются структурой и принципами
функционирования трех главных супергомеостатов и, соответ-
ственно, вытекающим из этих принципов характером нарушений
гомеостаза, т. е. характером болезней. Именно поэтому причины,
лежащие в основе естественной гибели таких далеких друг от
друга видов, как горбуша, крыса и человек, практически сов-
падают (табл. 4).

Может возникнуть вопрос: почему действие механизмов, ко-
торые обеспечивают потребности развития, не прекращается
после окончания развития, т. е. почему не приостанавливается
выполнение закона отклонения гомеостаза? Можно думать, что
так происходит потому, что действие естественного отбора на-
правлено на оптимизацию (совершенствование) лишь периода
развития организма и периода воспроизведения. Более того, от-
бор всегда будет способствовать возникновению и эволюции тех
механизмов, которые обеспечивают большую жизненность и ре-
продуктивность в молодом возрасте, даже если платой за это
является накопление отрицательных эффектов в поздние пе-
риоды жизни. Эта логика событий отражена в представлении
о плейотропном действии генов (гл. 6 и 7). Иными словами, для
развития организма, для включения репродуктивной функции,
для повышения адаптационной мощности организма необходимы
соответствующие механизмы, описываемые здесь в пределах он-
тогенетической модели, но не существует никакой эволюционной
необходимости выключать действие этих механизмов после окон-
чания подготовки к репродуктивной функции. Напротив, ско-
рость достижения половой зрелости находится в обратной
зависимости с величиной максимальной для данного вида про-
Таблица 4

Сопоставление регуляторных причин смерти у горбуши, крысы и человека

Горбуша •	Крыса*	Человек
Повышение уровня са-	Повышение уровня	Повышение уровня сахара
хара в крови	сахара в крови	в крови
Повышение жирных	Повышение жир-	Повышение инсулина в
кислот в крови	ных кислот в крови	крови
Повышение деятельно-	Повышение уровня	Повышение уровня жира
сти коры надпочечников	жира и холестерина в крови	(триглицеридов) и холестери- на в крови
Атрофия тимуса	Повышение дея- тельности коры над- почечников	Повышение деятельности коры надпочечников (относи- тельный избыток кортизола)
Ожирение	Ожирение	Ожирение
Повышение холестери-	Атрофия тимуса со	Снижение клеточного им-
на Г в крови до 25,9 ммоль/л (1000 мг %) во время нереста	снижением иммуни- тета	мунитета
Смерть от инфаркта	Смерть от артерио-	Смерть от ожирения, сахар-
миокарда, мозга, почек,	склероза, опухолей	ного диабета тучных, гипера-
легких	гипофиза, инфекций и рака	даптоза, климакса, атеро- склероза, метаболической иммунодепрессии, аутоим- мунных болезней, гипертони- ческой болезни, психической депрессии и рака

♦ По В. Wexler (1976). Следует также учитывать, что не только меха-
низм нереста (см. ниже), но и беременность у млекопитающих (по крите-
рию нарушения гомеостаза) является запланированной болезнью [см. Дилъ-
ман В. М., 1981, 1983].

должительности жизни, т. е. чем раньте наступает половое со-
зревание, тем короче видовой предел жизни. Эта взаимосвязь
непосредственно проистекает из механизмов онтогенетической
модели развития. Поэтому после завершения программы разви-
тия она непосредственно трансформируется в механизм, ограни-
чивающий длительность жизни определенными пределами. Это
ограничение возникает как из-за неизбежного развития главных
болезней, так и вследствие возникновения явления, определяе-
мого как старение (гл. 6). Из всего этого можно заключить, что
хотя и не существует генетической программы для старения и
для главных болезней, однако эти явления развиваются с зако-
номерностью, присущей генетической программе развития орга-
низма, потому что они — непосредственный побочный продукт
ее реализации. Соответственно главные болезни в онтогенетиче-
ской модели их формирования были обозначены как нормальные
болезни [Дильман В. М., 1981, 1981а]. Образно говоря, в живой
природе не заложена целевая программа прекращения индиви-
дуального существования каждого организма, но природа, не
имея этой цели, достигает ее наиболее оптимальным образом.

Между тем в современной литературе существует представление о на-
личии явления запрограммированной смерти. Для иллюстрации этого
представления чаще всего приводится пример, относящийся к смерти
горбуши после нереста, т. е. после выполнения программы воспроизведе-
ния. Но именно данный пример при правильной его трактовке позволяет
отрицать наличие специальной программы смерти. Действительно, непо-
средственной причиной естественной гибели горбуши после нереста явля-
ются множественные инфаркты сердца, мозга, легких и почек. В свою
очередь, причиной этих поражений является значительное повышение
уровня холестерина, который в период нереста достигает 25,9 ммоль/л
(1000 мг%) [Wexler В., 1976J, т. е. увеличивается примерно в 10 раз.
Столь высокая продукция холестерина обеспечивает потребности размно-
жения за счет продукции очень большого количества половых клеток,
в которых холестерин используется для построения клеточных мембран.
В свою очередь, необходимый для этого повышенный синтез холестерина
обеспечивается за счет перевода энергетических процессов преимущест-
венно на жировой путь, что происходит в результате предварительного
накопления большой массы жира в так называемом горбе, и интенсивного
использования в период преднерестового голодания жирных кислот, из
продуктов метаболизма которых синтезируется холестерин. Само накоп-
ление жира является результатом активации гипоталамо-гипофизарно-над-
почечниковой системы, в результате которой уровень глюкокортикоидов
в крови достигает 2759 нмоль/л (100 мкг %), что резко снижает энергети-
ческую утилизацию глюкозы (стероидный диабет), по вызывает усиле-
ние синтеза жира. Наконец, активация глюкокортикоидной системы обу-
словливается импульсами, исходящими из репродуктивной системы, что
характеризует генетическую программу развития и размножения. По-
этому предварительная кастрация в 2—3 раза увеличивает длительность
жизни у лососевых рыб с так называемой запрограммированной смертью
[цит. по Wexler В., 1976]. В этом случае гибель преимущественно вызы-
вается аккумуляционными механизмами. Таким образом, по существу,
избыток холестерина в крови служит обеспечению процесса размноже-
ния, а смерть горбуши после нереста является лишь побочным след-
ствием выполнения программы воспроизведения, которая не может быть
осуществлена без нарушения постоянства внутренней среды организма.

Гибель горбуши является, вместе с тем, частным примером,
характеризующим возможность гибели вследствие нарушений
в системе саморегуляции. Частное значение этого примера за-
ключается в том, что изменение системы регуляции, вызываю-
щее в конечном итоге повышенную выработку холестерина, опре-
деляется сигналами, идущими от половых желез, т. е. механизм
смерти остро включается в соответствии с потребностями про-
граммы размножения. Но и в тех вариантах обеспечения раз-
множения, когда включение половой функции осуществляется
постепенно за счет усиления работы системы саморегуляции, как
это имеет место у млекопитающих, также, по существу, функцио-
нирует аналогичный механизм, который, с одной стороны, обес-
печивает потребности размножения, а с другой — становится
орудием, вызывающим гибель организма вследствие внутренних
причин нарушения гомеостаза, что соответствует онтогенетиче-
ской модели развития патологических процессов. Таким обра-
80
зом, в основе онтогенетической модели находятся следующие
положения: 1) выполнение программы развития организма тре-
бует запрограммированного нарушения гомеостаза; 2) у млеко-
питающих изменение порога чувствительности гипоталамуса
к регулирующим сигналам играет в постэмбриональном периоде
ключевую роль в механизме возникновения необходимого нару-
шения гомеостаза; 3) сохранение этого механизма после завер-
шения развития непосредственно ответственно за трансформа-
цию программы развития в механизм старения и сцепленных со
старением главных болезней; 4) проявления и спектр этих бо-
лезней предетермипированы структурой и функцией трех основ-
ных гомеостатических систем, а также способом, каким осуще-
ствляется то нарушение гомеостаза, которое необходимо для
выполнения программы развития организма. Теперь, имея в виду
все вышесказанное, можно рассмотреть онтогенетические меха-
низмы формирования главных болезней человека.

Нормальная болезнь репродуктивного гомеостата — климакс.
Прежде всего необходимо уточнить терминологию, применяю-
щуюся для описания процессов возрастного прекращения репро-
дуктивной функции. Под менопаузой принято понимать как сам
факт возрастного (стойкого) прекращения овариального цикла,
так и все те гормональные изменения, которые присущи этому
явлению. Однако представляется возможным согласиться с пер-
вой частью этого определения, тогда как механизмы, приводя-
щие к менопаузе, следует относить к понятию климакса. С этой
точки зрения климакс — это механизм возрастного прекращения
репродуктивной функции и, следовательно, механизм менопаузы
[Баранов В. Г., Дильман В. М., 1949; Дильман В. М., 1968]. Вме-
сте с тем, учитывая, что обычно под климаксом понимают пе-
риод, предшествующий менопаузе, или нейровегетативные явле-
ния (прежде всего приливы), часто сопровождающие возрастное
нарушение (и прекращение) репродуктивной функции, следует
сохранить термин «климактерический невроз» для обозначения
этих нейровегетативных (климактерических) явлений.

Как уже отмечалось в гл. 1, менопауза (или, точнее, кли-
макс) в современной литературе рассматривается как проявле-
ние физиологического старения, как стадия онтогенеза. С этим
можно согласиться, если, однако, добавить, что в равной степени
климакс одновременно является и болезнью, так как болезнью
следует считать любое стойкое нарушение гомеостаза, которое
непосредственно (и индуцируя другие изменения) увеличивает
вероятность смерти.

Как можно видеть, первая часть этого утверждения позво-
ляет относить климакс к разряду болезни по определению, а вто-
рая часть — и по существу вызываемых им патологических из-
менений в организме. Иными словами, климакс является одно-
временно и нормой, и болезнью: нормой — потому что климакс
в женском организме закономерен, а болезнью — потому что
климакс содержит в себе стойкое нарушение регуляции, приво-
дящее в конечном итоге к снижению жизнеспособности орга-
низма.

Характерная для климакса двойственность, примиряющая
в одном явлении свойства и нормы, и патологии,— это основной
типичный признак всех болезней, развивающихся по закономер-
ностям онтогенетической модели. Поэтому, приступая в данной
главе к изложению механизмов формирования подобного рода
болезней, необходимо рассмотреть, какие именно причины обу-
словливают эту необычную особенность. Если определить эту
причину в наиболее общей форме, то она сводится к следую-
щему. Механизм климакса является продолжением механизма,
которым осуществляется включение репродуктивной функции.
Иными словами, климакс — это побочный продукт механизмов,
которыми генетически осуществляется включение репродуктив-
ной функции. Следовательно, сам климакс не предопределен ге-
нетической программой организма, но он реализуется с точно-
стью, соответствующей такой программе, так как является ее
неизбежным следствием.

Рассмотрим, какие доводы и факты можно в настоящее
время привести в пользу этих положений онтогенетической мо-
дели. Развитие репродуктивной системы должно быть затормо-
жено до тех пор, пока не будет достигнута определенная степень
зрелости организма в целом и, в частности, пока не будет достиг-
нут необходимый рост тела в длину и необходимое накопление
жира для обеспечения потребностей беременности. Задержка
полового созревания, согласно существующей модели этого про-
цесса [Donovan В., Bosch J., 1959], достигается тем, что непо-
средственно после рождения гипоталамус у млекопитающих,
включая человека, обладает высокой чувствительностью к тор-
мозящему влиянию половых гормонов. Поэтому небольших ко-
личеств этих гормонов, которые уже вырабатываются неполо-
возрелым организмом, достаточно для того, чтобы подавить
активность полового центра гипоталамуса по механизму отрица-
тельной обратной связи. В условиях ингибирования гипоталамус
не стимулирует продукцию гипофизарных гормонов, контроли-
рующих деятельность половых желез, и вся репродуктивная си-
стема находится в состоянии, близком к покою. Такое равнове-
сие должно было бы сохраняться длительно, теоретически в те-
чение всей жизни, если бы чувствительность гипоталамуса
к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но в действи-
тельности чувствительность гипоталамуса к тормозящему влия-
нию половых гормонов снижается по мере увеличения возраста.
Это явление было продемонстрировано во многих эксперимен-
тальных исследованиях [Finch С., 1976, 1978; Finch С. et al.,
1984]. Но если постепенно порог чувствительности полового
центра к подавлению повышается, то это приведет к увеличению
активности гипоталамуса и в конечном итоге к стимуляции по-
82
ловых желез. Соответственно увеличивается продукция половых
гормонов, что вызывает развитие вторичных половых признаков
и т. д. Следовательно, механизм полового созревания основан на
явлении повышения деятельности гипоталамуса, или, точнее,
повышения гипоталамического порога чувствительности к тор-
мозящему действию половых гормонов.

Выше уже рассматривалась причина, почему механизм поло-
вого созревания пе может быть иным, т. е. почему он должен
обязательно быть первично гипоталамическим механизмом. На-
пример, противоположная ситуация наблюдается, если в поло-
вых железах развилась опухоль, продуцирующая половые гор-
моны. Это вызывает появление внешних признаков полового
созревания, по пе может обеспечить истинного полового созре-
вания, т. е. включения репродуктивной функции. Способность
к оплодотворению в таких случаях отсутствует из-за стойкого
угнетения гипоталамического полового центра высоким уровнем
половых гормонов. Следовательно, допущение, что в созревании
репродуктивной системы ведущим фактором может быть усиле-
ние активности периферического звена гомеостатической си-
стемы. неверно.

Таким образом, повышение порога чувствительности гипота-
ламуса к тормозящему действию половых гормонов — единст-
венно возможный способ достижения одновременно как увели-
чения мощности функционирования репродуктивной системы,
так и сохранения ею циклического регулирования. Иными сло-
вами, благодаря этой гипоталамической особенности кибернети-
ческая система репродуктивного гомеостата обладает способно-
стью к саморазвитию в процессе онтогенеза.

Такой примерно была первоначальная модель механизма по-
лового созревания. Но затем в нее пришлось внести некоторые
изменения, исходя из дополнительных сведений о функции поло-
вого центра [Дильман В. М., 1974]. В новой версии учитывалось,
что гипоталамический половой центр в женском организме со-
стоит из тонической и циклической областей. Именно к измене-
ниям, происходящим в процессе развития в тоническом центре,
применимо только что приведенное описание механизма, обеспе-
чивающего половое созревание в мужском и женском организ-
мах. Но чтобы в женском организме произошло включение ре-
продуктивного цикла, необходимо не только усиление мощности
репродуктивной системы, но также особая стимуляция цикличе-
ского центра. Эта стимуляция осуществляется следующим об-
разом. Сдвиги, происходящие в системе, контролируемой тони-
ческим центром, приводят к увеличению продукции эстрогенов.
Когда их концентрация достигает определенного уровня, поло-
вые гормоны, действуя по механизму положительной (т. е. сти-
мулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают
серию изменений в обмене гипоталамических катехоламинов,
что в конечном итоге благодаря волнообразному (предовуляци-
оппому) «выбросу» лютеинизирующего гормона приводит к ову-
ляции. В итоге создаются необходимые условия для оплодотво-
рения.

Однако процесс саморазвития в репродуктивной системе на
этом не заканчивается. Согласно моей гипотезе [Дильман В. М.,
1974], после наступления периода репродукции начинается повы-
шение гипоталамического порога чувствительности в цикличе-
ском центре. Соответственно по мере прогрессирования этого
изменения для индуцирования овуляции по механизму положи-
тельной обратной связи необходим все увеличивающийся уро-
вень эстрогенов. В противном случае их влияние постепенно
оказывается недостаточным для того, чтобы индуцировать ову-
ляцию [Wise Р., 1984]. Само компенсаторное повышение уровня
в крови эстрогенов в точение длительного периода времени обес-
печивается описанными выше изменениями в тонической си-
стеме гипоталамуса и, соответственно, усилением гонадотропной
стимуляции половых желез. Предположение о возникновении
в системе циклического центра возрастного повышения порога
чувствительности к действию эстрогенов было в дальнейшем под-
тверждено в эксперименте [Бабичев В. Н., 1981; Lu К. et al.,
1977; Gosden R., Bancroft L., 1976]. Но все эти гипоталамические
изменения, если они нарастают, должны привести в конечном
итоге к возрастному выключению репродуктивной функции.
Выключение происходит тогда, когда, несмотря на компенсатор-
ное повышение уровня эстрогенов, их становится все же недо-
статочно для индуцирования овуляции в условиях все повышаю-
щегося гипоталамического порога. Иными словами, механизм
возрастного выключения репродуктивной системы осуществля-
ется за счет того же процесса, что и включение этой системы,
а именно за счет повышения порога чувствительности гипотала-
муса к регуляторным сигналам [Дильман В. М., 1971; 1974;
1983]. В этой модели генетически запрограммированным явля-
ется механизм полового созревания, тогда как механизм выклю-
чения способности к воспроизведению — этот побочный резуль-
тат того механизма полового созревания, который продолжает
действовать и после его наступления, не прекращается вместе
с ним.

Наиболее приемлемым объяснением, почему именно так все
происходит, является представление о действии естественного
отбора только применительно к обеспечению потребностей вос-
произведения вида, тогда как все то, что лежит уже вне этой
потребности, не контролируется естественным отбором и, соот-
ветственно, не контролируется генетическими механизмами.
Применительно к рассматриваемой ситуации это означает, что
в эволюционном отношении нет никакой необходимости созда-
вать дополнительные системы для выключения тех механизмов,
которыми осуществляется половое созревание. Механизм прекра-
щения воспроизведения возникает автоматически и не будучи
84
запрограммированным. Он является следствием плейотропного
действия генов. Здесь понятием «плейотропность» выражается то
обстоятельство, что если действие тех или иных генов необхо-
димо на ранних этапах жизни для реализации генетической про-
граммы развития, то оно сохраняется естественным отбором,
даже если на поздних этапах онтогенеза проявляется отсрочен-
ное, «вредное» действие этих генов. Применительно к рассмат-
риваемой ситуации это соответствует механизму прекращения
репродуктивной функции (см. также гл. 6 и 10).

Поэтому необходимо рассмотреть некоторые факты, характе-
ризующие степень точности и адекватности данной гипотезы.
В этом отношении следует отметить, что в своем первоначаль-
ном виде опа была выдвинута в общей форме, которая могла
быть применена ко всем млекопитающим, включая описание ме-
ханизма климакса в женском организме. В дальнейшем в рабо-
тах ряда авторов описанный механизм возрастного выключения
репродуктивной функции был подтвержден в исследованиях на
грызунах — животных, наиболее часто используемых в подобных
исследованиях [Finch С. et al., 1984; Meites J. et al., 1984]. При
этом существенно дополнились и углубились представления
о механизмах изучаемых явлений. Прежде всего было показано,
что в гипоталамусе происходит возрастное снижение концент-
рации норадреналина и дофамина и что механизм выключения
репродуктивной функции может быть соотнесен с этим процес-
сом. В дальнейшем, в пашей лаборатории было показано, что
в обоих случаях речь идет об одном и том же процессе, но на
разных уровнях его выражения — физиологическом, когда опи-
сываются феномены изменения чувствительности гипоталамуса
к регуляторным сигналам, и биохимическом — в случае установ-
ления роли медиаторного механизма возрастных изменений
[Дильман В. М., 1981]. Эта общность подтверждается, в частно-
сти, тем, что L-ДОФА (предшественник дофамина и норадрена-
лина) повышает чувствительность гипоталамо-гипофизарного
комплекса к ингибирующему действию эстрогенов [см. Диль-
ман В. М., 1981].

Рядом исследователей было также показано, что гипотала-
мический механизм модифицируется влиянием половых гормо-
нов, особенно эстрогенов. В частности, последние ускоряют ги-
поталамические возрастные изменения путем повреждения
(у грызунов) структур полового центра (аркуатного ядра).
В самом механизме повреждения играют роль свободнорадикаль-
ные явления (см. гл. 4 и 6). В результате повреждений дофами-
нергических нейронов повышается секреция пролактина, а при
длительном действии эстрогенов возникают пролактиномы [Sar-
саг D. et al., 1984]. В конечном итоге исследователи, изучающие
данную проблему в эксперименте, пришли к выводам, соответ-
ствующим общим положениям гипоталамического механизма
возрастного выключения репродуктивного цикла у человека
[Дильман В. М., 1958, 1968, 1971, 1974, 1981], что вполне отра-
жено в нижеследующих высказываниях:

1.	Связанные с возрастом изменения чувствительности
к эстрадиолу согласуются с плейотропным взглядом на старение.
Снижение чувствительности к механизму обратной связи, необ-
ходимое для начала полового созревания, может продолжаться
после него и в конечном итоге ведет к утрате репродуктивной
функции [Finch С. et al., 1984].

2.	Утрата эстрального цикла обусловлена первичными изме-
нениями в гипоталамических нейромедиаторах [Meites J. et al.,
1978]. В конечном итоге механизмы положительной и отрица-
тельной обратной связи при действии половых гормонов на ги-
поталамус снижаются с возрастом [Meites J. et al., 1984].

Однако многие исследователи, включая и J. Meites и соавт.
(1978), подчеркивают, что гипоталамический механизм выклю-
чения репродукции функционирует у животных, тогда как по-
стулированный мною механизм относится только к человеку,
а в этом отношении убедительных подтверждающих данных
о его первично-гипоталамической природе нет. Более того,
J. Meites и соавт. (1978) пишут, что первичная причина прекра-
щения менструального цикла у женщин находится в яичниках,
в то время как у самок крыс причина прекращения эстрального
цикла лежит на уровне гипоталамо-гипофизарной системы.
В пользу этих разграничений приводятся два аргумента: сниже-
ние у человека с возрастом чувствительности яичников к дейст-
вию гонадотропинов и резкое уменьшение по мере старения ко-
личества фолликулов в яичниках.

С моей точки зрения, оба эти аргумента не являются решаю-
щими, так как они могут иметь вторичное по отношению к гипо-
таламическим сдвигам происхождение [Дильман В. М., 1981].
Прежде всего отметим, что у грызунов и у человека наблюда-
ются существенные различия в возрастной динамике продукции
гонадотропинов: у крыс уровень гонадотропинов к периоду вы-
ключения репродуктивной функции снижается [Meites J. et al.,
1978], тогда как у человека — повышается [Дильман В. М., 1968,
1974, 1981]. Это различие, возможно, обусловлено увеличением
в гипоталамусе крыс уровня серотонина [Finch С. et al., 1984],
который является ингибитором секреции гонадотропинов, что,
в свою очередь, может быть связано с ночным ритмом макси-
мальной активности у этих животных. Но именно избыточный
уровень гонадотропинов в крови может приводить к десенситиза-
ции рецепторов гонадотропинов в яичниках, т. е. к снижению
или утрате их чувствительности к гонадотропной стимуляции.
Более того, можно предполагать, что скорость возрастного
уменьшения числа ооцитов также в определенной степени конт-
ролируется уровнем гонадотропинов, так как в эксперименте
гипофизэктомия существенно задерживает этот процесс [Jones Е.,
Krohn Р., 1961]. Кроме того, как в яичниках крыс, так и в яич-
86
пиках человека, сохраняется достаточно большое количество
ооцитов к периоду менопаузы, и, следовательно, овариальное
истощение нельзя рассматривать как первичное по отношению
к гипоталамическим влияниям.

Но, что несомненно, еще существеннее для утверждения те-
зиса об отсутствии принципиальных различий в механизме воз-
растного выключения репродуктивной функции у грызунов и
у человека,— это то, что у них совпадают механизм возрастного
включения этой функции и факторы, влияющие на данный ме-
ханизм. Например, у девочек в процессе полового созревания
происходит одновременное увеличение содержания в крови как
гонадотропных, так и половых гормонов [Jenner М. et al., 1972],
а такого рода изменения, не соответствующие обычному дейст-
вию механизма отрицательной обратной связи, характеризуют,
как уже отмечалось выше, наличие возрастного повышения ги-
поталамического порога к ингибирующему влиянию половых
гормонов. Существование этого явления было показано в прямых
наблюдениях. Так, например, торможение секреции гонадотропи-
нов у девочек в препубертатном периоде достигалось дозой эти-
пилэстрадиола 2 мкг, а в пубертатном возрасте - - 10 мкг препа-
рата [Kelch R. et al., 1973].

Следует подчеркнуть, что у человека существует эндогенный
центральный механизм полового созревания [Chipman J., 1980],
что проявляется, в частности, появлением в препубертатном пе-
риоде ночных пиков эпизодической секреции гонадотропинов.
Это явление обнаруживается у девочек с агенезом яичников, что
свидетельствует об автономности данного центрального меха-
низма по отношению к влиянию половых гормонов [Ross J. et al.,
1983].

Но и периферическое звено гомеостата влияет на скорость
полового созревания. Так, у девочек с гонадальным дисгенезом
наблюдается значительное повышение в крови уровня гонадо-
тропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона [Ма-
тиса J. et al., 1983], из-за чрезвычайно низкого содержания эст-
рогенов в крови. Применение эстрогенов в этих случаях вначале
вызывает близкое к нормальному уровню снижение в крови го-
надотропных гормонов. Но при длительном применении эстро-
генов секреция гонадотропинов выходит из-под контроля, и тре-
буется существенное увеличение дозы эстрогенов для сохране-
ния их ингибирующего эффекта. Следовательно, у человека
эстрогены оказывают влияние на механизмы формирования по-
рога гипоталамической чувствительности, подобно тому как этот
фактор играет роль и у грызунов (см. выше), причем предпола-
гается, что эстрогены изменяют обмен катехоламинов, что.
в частности, ведет к образованию свободных радикалов и по-
вреждению нейронов (см. гл. 6). Вместе с тем у человека (в от-
личие от грызунов) дофамин снижает секрецию гонадотропинов
[Huseman С. et al., 1980], и поэтому повреждение дофаминергиче-
ской системы может быть одним из факторов, обусловливающих
повышение уровня гонадотропинов в крови в процессе старения,
а, возможно, и развития, учитывая, что нейроны, обладающие
рецепторами эстрадиола, также содержат катехоламиновые ме-
диаторы [Wuttke W. et al., 1980]. У человека, так же как и
у грызунов, величина массы жира влияет на сроки включения
репродуктивной функции, что частично может быть связано
с трансформацией андрогенов в эстрогены в жировых клетках.

Уже исходя из того, что механизмы полового созревания
в принципе аналогичны у человека [Chipman J., 1980] и у гры-
зунов [Finch С. et al., 1984], следует допускать однотипность ме-
ханизма возрастного выключения репродуктивной функции, так
как нет никаких оснований для прекращения действия тех фак-
торов, которыми реализуется генетическая программа включения
репродуктивной функции (см. выше). Действительно, по мере
увеличения возраста у женщины между 25 и 45 годами проис-
ходит почти пятикратное увеличение экскреции гонадотропинов
[Дильман В. М., 1968, 1974], причем в этот период еще не на-
блюдается возрастного снижения уровня эстрогенов в крови.
Следовательно, гонадотропные изменения не являются резуль-
татом «кастрационноподобного эффекта», т. е. не связаны с пер-
вичной (овариальной) гомеостатической недостаточностью,
а, напротив, характеризуют центральный тип гомеостатической
недостаточности, при котором одновременно происходит увели-
чение активности как центрального (гипоталамо-гипофизар-
ного), так и периферического звена гомеостатической системы.
Соответственно, согласно ряду наблюдений, в перименопаузаль-
ном периоде отмечается повышение содержания эстрогенов
в крови [Mills Т., Mahesh Е., 1978], что характеризует компенса-
торное увеличение деятельности яичников, вследствие которого
в течение ряда лет может сохраняться овариальный цикл в ус-
ловиях постепенно нарастающих гипоталамических изменений.
Поэтому длительность фолликулярной фазы овариального цикла
может то удлиняться, то укорачиваться в зависимости от сте-
пени адекватности компенсации. Увеличивается также частота
фолликулярной персистентности и, как следствие, частота ма-
точных кровотечений, обусловленных гиперплазией эндометрия
у женщин, находящихся в предменопаузальном периоде.

Следует подчеркнуть, что многие косвенные данные показы-
вают, что компенсаторное усиление деятельности яичников осу-
ществляется главным образом за счет качественных изменений
в гормонообразовании, а именно за счет увеличения продукции
неклассических фенолстероидов [Дильман В. М., 1968, 1974],
в сумму которых не входят эстрадиол и эстрон. Не прибегая
здесь к анализу этой обширной проблемы, надо упомянуть ис-
следование, показавшее увеличение экскреции неклассических
фенолстероидов у многих больных раком молочной железы
[Castagnetta L. et al., 1981].
Изменяется качественно и спектр секретируемых гонадотро-
пинов [Warner В. et al., 1985], что, как предсказывалось ранее,
может быть следствием гиперстимуляции гонадотропной системы
[Дильман В. М., 1968]. Наконец, имеются и прямые данные о по-
вышении порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной си-
стемы к эстрогенам у женщин [McPherson J. et ah, 1977;
Isaacs A., Harvard G., 1978; Mills T., Mahesh E., 1978]. Цитируе-
мые работы помогли объяснить, почему в ряде исследований не
было обнаружено различий в пороге чувствительности гипотала-
муса к эстрогенам у женщин в репродуктивном и менопау-
зальном периодах. В работах такого рода эстрогены вводились
кратковременно (в течение 1—5 дней). Между тем у менопау-
зальных женщин вследствие дефицита эстрогенов может увеличи-
ваться число рецепторов в нейронах полового центра, что должно
увеличивать их чувствительность к эстрогенам в условиях ко-
роткого периода наблюдения. Когда же с помощью имплантации
таблеток эстрадиола восстанавливается его концентрация в крови
до уровня, свойственного репродуктивному возрасту, то авторы
на основании отсутствия в этих условиях снижения гонадотро-
пинов у менопаузальных женщин заключают, что результаты их
исследования строго поддерживают мою концепцию о снижении
чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к гормо-
нальной стимуляции у стареющих женщин [McPherson J. et al.,
1977].

Аналогичные результаты имеются и в наблюдениях, относя-
щихся к подавлению гонадотропинов после кастрации у преме-
нопаузальных женщин [Utian W. et al., 1978]. Таким образом,
нет оснований считать, как это делают J. Meites и соавт. (1978),
что механизм возрастного выключения репродуктивной функции
различен у грызунов и у человека, причем не только потому,
что у них совпадают механизмы возрастного включения репро-
дуктивной функции, но и на основании уже имеющихся кли-
нико-экспериментальных данных (см. выше).

Модель возрастного включения и выключения репродуктив-
ной функции помогает понять, кроме того, как вообще процесс
нормального старения трансформируется в болезни старения,
определяя, в частности, то, что климакс одновременно является
и нормой, и болезнью. Прежде всего надо напомнить, что после
того, как гипоталамический механизм вызывает включение ре-
продуктивной функции, он продолжает функционировать, обес-
печивая в течение определенного периода жизни сохранение ре-
продуктивной функции.

Однако в самом способе выключения механизма репродукции
заключено нарушение закона постоянства внутренней среды ор-
ганизма. Ведь коль скоро количество гонадотропинов в крови
увеличивается почти в 10 раз к моменту менопаузы по сравне-
нию с возрастом 20—25 лет, то это означает, что яичники под-
вергаются усиленной стимуляции. В результате увеличивается
продукция половых гормонов. Такое увеличение, с одной стороны,
необходимо для сохранения механизма обратной связи в репро-
дуктивном гомеостате в условиях все повышающегося гипота-
ламического порога, но, с другой, половые гормоны Оказывают
стимулирующее действие на органы репродуктивной системы.
Избыточная стимуляция этих органов приводит к тому, что
в период климакса нередко развиваются дисфункциональные ма-
точные кровотечения. При этом получается весьма своеобразная
ситуация: чем больше будет вырабатываться половых гормонов,
т. е. чем выраженнее будет компенсация, тем длительнее будет
сохраняться репродуктивная функция, создавая впечатление
о благополучии и здоровье. Но тем выраженнее будут и побоч-
ные изменения, вызываемые избыточным действием половых
гормонов на органы репродуктивной системы. Иными словами,
чем дольше длится репродуктивный период у женщины, тем бо-
лее вероятно ожидать развития болезней, связанных с механиз-
мом компенсации. В этом смысле дисфункциональные маточные
кровотечения — это попытка организма противодействовать на-
ступлению климакса. Соответственно статистически отмечено,
что у женщин, заболевающих раком молочной железы после
менопаузы, часто имеет место более позднее, чем обычно, вы-
ключение репродуктивной функции. Действительно, возраст на-
ступления менопаузы будет тем выше, чем выраженнее процесс
компенсации, т. е. чем больше яичники производят половых гор-
монов, обеспечивая тем самым функционирование механизма
саморегуляции, необходимого для сохранения репродуктивной
функции в условиях повышения гипоталамического порога. Но
этот же избыток половых гормонов способствует и развитию
опухолей вследствие избыточного влияния половых гормонов на
органы репродуктивной системы (см. ниже, раздел «Канкрофи-
лия»). Таким образом, тот же самый процесс компенсации, ко-
торый является неотъемлемой частью механизма развития, одно-
временно вызывает патологические изменения, т. е. вызывает
болезнь. На основании способа своего возникновения болезни,
связанные с механизмом развития, были обозначены мною как
болезни компенсации [Дильман В. М., 1968]. С этой точки зрения
климакс, т. е. механизм возрастного прекращения репродуктив-
ной функции, будучи физиологическим процессом, так как он
возникает в определенном возрасте у всех женщин, является,
вместе с тем, и болезнью компенсации. Возрастное повышение
продукции гонадотропинов в этом случае отражает гипоталами-
ческие изменения, а соответствующее повышение продукции гор-
монов яичников характеризует компенсаторное повышение их
функции.

Учитывая это, весьма вероятно, что увеличение по мере ста-
рения частоты рака яичников связано с возрастным увеличением
продукции гонадотропинов, которые в течение многих лет ока-
зывают на яичники стимулирующее, пролиферационное дейст-
вне (см. ниже, раздел «Капкрофилия» — об условиях, способст-
вующих развитию рака). В пользу этого предположения служат
данные, показывающие, что противозачаточные стероиды, тормо-
зящие секрецию гонадотропинов, уменьшают частоту рака
яичников [Editorial, 1983а]. Опасность представляет и постмено-
паузальный остеопороз [Washich R. et al., 1983], и нарастание
частоты коронарной патологии [Mead Т. et al., 1983], обусловлен-
ные дефицитом классических эстрогенов, и свойственная нередко
периоду климакса психическая депрессия [Osborn М., 1984], т. е.
в самом механизме климакса заключены элементы развития воз-
растной патологии.

Между тем многие исследователи продолжают считать, что
возрастное выключение репродуктивной функции полезно, так
как оно может обеспечивать сразу несколько требований:
а) ограничение числа организмов, что способствует поддержанию
оптимального количества особей (т. е. оптимального объема по-
пуляции) в занимаемом жизненном пространстве; б) снижение
вероятности возникновения врожденных дефектов, частота ко-
торых увеличивается у потомства по мере старения материн-
ского организма; в) обеспечение естественной смены поколений
в условиях более широкого обмена наследственным материалом,
чем это бы имело место при отсутствии возрастных ограничений
воспроизведения себе подобных.

Механизм возрастного выключения репродуктивной функции
действительно обеспечивает выполнение всех этих требований.
Иными словами, наличие такого механизма биологически по-
лезно, так как способствует повышению жизнеспособности по-
томства. Но все эти категории полезности обеспечиваются на
самом деле не специально, т. е. ради благополучия вида, а просто
тем, что у высших организмов возрастное включение репродук-
тивной функции осуществляется вышеописанным гипоталамиче-
ским механизмом. Все остальное — лишь следствия, вытекающие
из принципа работы этого механизма, следствия, не связанные
с «биологической идеей» обеспечения потребностей вида и, вме-
сте с тем, обеспечивающие эти потребности наиболее оптималь-
ным способом, вследствие единства механизма возрастного
включения и выключения репродуктивной функции. Для ана-
лиза всех этих явлений заслуживают внимания давно известные
данные о том, что увеличение длительности светового дня у крыс
в раннем периоде жизни ускоряет половое созревание, а в позд-
нем — ускоряет прекращение репродуктивной функции.

Вместе с тем теоретически нельзя исключить, что, хотя по-
вышение гипоталамического порога к действию половых гормо-
нов может быть констатировано как в программе возрастного
включения репродуктивной функции, так и в механизме ее воз-
растного выключения, но в каждой из этих ситуаций происхож-
дение гипоталамических изменений может быть различным:
реализация программы развития в первом случае и накопление
повреждений — во втором. Однако выше уже отмечалось, что пет
эволюционных оснований для прекращения программы развития
после ее выполнения и, поскольку такая гипоталамическая
(центральная) программа существует, она неизбежно должна
трансформироваться в механизм возрастного выключения спо-
собности к воспроизведению. Это не исключает того, что стоха-
стические явления накопления повреждений, существующие
в организме изначально и независимо от какой-либо программы
развития, используются в механизмах реализации и самой про-
граммы. Так, в частности, для развертывания во времени гене-
тической программы развития используются повреждения, воз-
никающие в процессе нормального метаболизма, включая мета-
болизм нейромедиаторов (см. выше).

В заключение этого раздела главы необходимо кратко оста-
новиться на вопросе о так называемом мужском климаксе.
Репродуктивный гомеостат в мужском организме функционирует
в постоянном (нециклическом) режиме, что определяется воз-
действием тестостерона в раннем онтогенезе на бисексуальный
половой цептр гипоталамуса [Watts A., Fink G., 1984]. Половое
созревание в мужском организме подобно тому, как это имеет
место в женском организме, происходит за счет повышения по-
рога чувствительности полового центра к ингибирующему дей-
ствию тестостерона [Ramires V., McCann S., 1963]. Так, напри-
мер, для ингибирования гонадотропной функции у мальчиков
в препубертатном периоде требовалось 1 мг кломифен-цитрата,
5 мг — в период полового созревания и до 500 мг препарата —
у взрослых мужчин [Kulin М. et al., 1972]. Аналогичные резуль-
таты были получены в более обширном исследовании [Muta К.
et al., 1981]. Результаты другого рода исследований, в которых
было показано возрастное повышение уровня гонадотропинов,
несмотря на сохранение высокого уровня в крови тестостерона,
также трактуются с точки зрения наличия повышения гипота-
ламического порога в мужском организме и после окончания по-
лового созревания, что подтверждает мою идею о непрерывности
в онтогенезе данного процесса [Muta К. et al., 1981; Harman S.
et al., 1982]. Рис. 2, на котором представлены полученные в на-
шей лаборатории данные, вместе с тем, показывает, что в пожи-
лом возрасте секреция половых гормонов снижается, вероятно,
вследствие десенситизации рецепторов половых гормонов из-за
их длительной гиперстимуляции гонадотропными гормонами.
Однако, хотя указанные изменения в мужском и женском орга-
низме во многом совпадают, имеются существенные половые
различия в характере функциональных возрастных изменений
в репродуктивной системе. Сперматогенез в мужском организме
в процессе старения не прекращается, т. е. в мужском организме
отсутствует механизм возрастного выключения репродуктивной
функции. Поэтому-то и можно утверждать, что в мужском орга-
низме нет и явления, аналогичного климаксу, если подразуме-
92
2. Возрастная динамика секреции пролактина, фолликулостимулирующего
гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Э), тесто-
стерона (Т), прогестерона (П) у здоровых мужчин.

I — возраст обследованных 19—30 лет (средний возраст 21,4±0,65); II — 35—50 лет
(средний возраст 39,9+1,63); III —55—80 лет (средний возраст 61,0±1,24), число об-
следованных лиц 1 — 41 чел., II — 30 чел., III — 24 чел.

вать под этим понятием прекращение способности к воспроиз-
ведению. Биологические причины возникновения этих различии
рассмотрены мною в другом месте [Дильман В. М., 1981, 1981а].
Что к&сается гормонального звена репродуктивного гомеостата,
то продукция тестостерона из-за наличия рассмотренного выше
гипоталамического механизма и, соответственно, повышение се-
креции лютропина могут у отдельных мужчин, если они не об-
ременены хроническими болезнями, продолжаться до глубокой
старости. Однако высокая продукция лютропина, вероятно, мо-
жет вызывать снижение продукции тестостерона вследствие яв-
ления десепситизации, т. е. снижения чувствительности
(и числа) рецепторов этого гонадотропина в тестостероппродуци-
рующих клетках.

Вместе с тем как гипоталамические, так и метаболические
возрастные изменения в мужском организме происходят даже
более ускоренными темпами, чем в женском организме, что ча-
стично может быть объяснено как нециклическим типом функ-
ционирования репродуктивного гомеостата, так и отсутствием
фазы стабилизации в онтогенезе мужского организма [Диль-
ман В. М., 1981, 1981а и гл. 10]. Это способствует, несмотря на
отсутствие климакса, ускоренному формированию группы глав-
ных неинфекционных болезней, сцепленных с механизмом
развития и старения, и, соответственно, меньшей средней про-
должительности жизни у мужчин по сравнению с женщи-
нами.

Гиперадаптоз. Адаптация к различным повреждающим фак-
торам осуществляется на всех уровнях организма, но, главным
образом, механизм адаптации реализуется за счет изменений
в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе [Селье Г.,
1960]. Поэтому подобно тому, как может быть очерчен репродук-
тивный гомеостат, может быть отграничена и адаптационная си-
стема, или адаптационный гомеостат.

Как известно, регуляция секреции АКТГ осуществляется
различными механизмами, контролирующими: 1) базальную
продукцию гормона; 2) циркадный ритм его секреции; 3) стрес-
сорную секрецию АКТГ. Базальная секреция АКТГ регулиру-
ется иными механизмами, чем циркадный механизм секреции
АКТГ, который контролируется экстрагипоталамическими
структурами мозга [Ceresa F. et al., 1970]. В эксперименте было
показано, что по мере старения именно базальный механизм
претерпевает закономерные изменения. Аналогично тому, что
имеет место в репродуктивной системе, в адаптационном гомео-
стате происходит снижение чувствительности гипоталамо-гипо-
физарного комплекса к ингибирующему действию глюкокорти-
коидов, что достоверно обнаружено при исследовании у ряда
животных [Остроумова М. Н., Дильман В. М., 1972; Riegle G.,
1973, 1983].

Вместе с тем значительные трудности возникли при попытке
выявления этого феномена у человека. В большинстве таких ис-
следований использовался «короткий» дексаметазоповый тест
с дозой препарата 1 мг, назначаемый в 23 ч [Tourigny-Rivard М.,
et al., 1981], что преимущественно характеризует циркадный ме-
ханизм секреции АКТГ. При этом не обнаруживались какие-
либо возрастные различия в чувствительности регулирующей
системы. Однако при снижении дозы дексаметазона до 0,5 мг
было выявлено, что постдексаметазоновый уровень кортизола
в крови существенно выше у пожилых лиц, чем у молодых
(92,1 ±36,14 нмоль/л против 44,2± 19,59 нмоль/л, р<0,001)
[Oxenkrug G. et al., 1983]. Соответственно в этом исследовании
наблюдалась значимая положительная корреляция между воз-
растом и постдексаметазоновым уровнем кортизола (р = 0,71,
р<0,001). Кроме того, в обзорном исследовании, посвященном
использованию дексаметазонового теста для выявления психи-
ческой депрессии, специально отмечено, что в среднем и пожи-
лом возрасте нередко можно наблюдать ложноположительные
ответы — резистентность к дексаметазону [Feinberg М., Car-
roll В., 1984], т. е. что изменения, выявляемые при психической
депрессии и старении, могут совпадать.
Таблица 5

Влияние возраста на результаты «длинного» дексаметазонового (ДМ) теста
у здоровых женщин

\Цырлина Е, В. и др., 1983[

Средний возраст* годы	Число наблюдений	«Длинный» ДМ-тест		Подавление. %
		Уровень 17-ОКС, мкмоль/сут		
		исходный	после дексаметазона	
35,4±0,6	19	13,0 1,10	6,9±0,55	—47
50,5±0,6	18	13,5+2,21	9,1±0,55	-33
			(р < 0,05)	

Для оценки нарушений в базальном механизме обратной
связи нами был использован «длинный» дексаметазоновый тест
при дозе дексаметазона 0,125 мг 4 раза в день в течение двух
дней. Табл. 5 показывает возрастную разницу в ингибирующем
действии дексаметазона, определяемую в этом тесте по экскре-
ции глюкокортикоидов.

Теоретически отмеченное нарушение в механизме обратной

связи должно приводить к возрастному увеличению уровня глю-
кокортикоидов в крови. Такое увеличение обнаружено, в част-
ности, у крыс в исследовании J. Barnett и J. Phillips (1976).
Однако у здоровых людей не отмечается возрастного повышения
уровня кортизола в крови, хотя при наличии специфической
возрастной патологии подобное явление нередко наблюдается
(табл. 6), особенно если оценивать ситуацию по постдексамета-
зоновому уровню кортизола. Возможно, возрастные изменения
в самой ткани надпочечников или десенситизация рецепторов
к действию АКТГ [Schulster D. et al., 1984] препятствуют разви-
тию абсолютного гиперкортицизма. Однако относительный гипер-
кортицизм, несомненно, возникает в процессе старения, так как
уровень кортизола в крови не снижается (или несколько повы-
шается), а уровень ряда кортикостероидов, обладающих анаболи-
ческим (антагонистичным) эффектом, уменьшается. В резуль-
тате возникает относительный гиперкортицизм, выявляемый,
в частности, в преднизолон-глюкозном тесте (табл. 7).

Специальный интерес представляет следующее обстоятель-
ство. Короткий дексаметазоновый тест, оценивающий механизм
циркадной регуляции АКТГ, обнаруживает снижение чувстви-
тельности регуляторных систем у многих больных со специфи-
ческой возрастной патологией, например у больных атероскле-
розом (см. табл. 6). Но если согласиться с тем, что специфиче-
ские болезни старения обусловлены в значительной степени
действием самого механизма старения (см. ниже), то исключе-
ние индивидуумов с подобными болезнями при изучении возра-
Т а б Л-и ц а 6

Результаты «короткого» дексаметазонового теста у больных раком,
атеросклерозом, эндогенной психической депрессией и у здоровых лиц
разного возраста

Группы	Число наблюдений	Средний возраст* годы	Уровень 11-ОКС, нмоль/л		Подавлен не, %	Процевт/декса- метазонрези- стентных лиц
			исходный	после дексамета- зона		
Здоровые лица: 21—30 лет	25	25±0,4	372+22,3	124±11,0	67	0
31—40 »	28	37±0,4	392+24,8	135± 18,8	65	11
41—50 »	34	44+0,4	395+26,2	143±22,1	64	18*
51—60 »	13	54±0,8	381 + 41,4	168±46,9	56	23*
Атеросклероз	25	51 + 1,0	558+50,2**	384± 32,6**	31	64**
Эндогенная депрессия: в фазе депрессии	52	43+1,8	568+22,1**	455±24,8**	19**	69**
в фазе ремиссии	29	43+3,1	450±27,6	163±19,3	64	10
Рак тела матки	57	56+0,6	430+30,4	237±16,6**	37	67**
Рак желудка	36	52+2,0	433+19,3	262±22,1	39	61**
Рак прямой кишки	55	56+2,1	436+16,6	270±5,5**	38	60**
Рак предстательной же-	75	68+3,4	571+30,4**	375±35,9**	35	55**
лезы						

* Различие статистически достоверно по сравнению'с+онтрольной группой
в возрасте 21—30 лет.

** То же по сравнению с соответствующей по возрасту контрольной группой.

стных нарушений приводит к выделению искусственной субпо-
пуляции с замедленной динамикой возрастных процессов. В этом
отношении интересный пример представляет рассмотрение тече-
ния стрессорпой реакции при раке желудка в двух группах
больных одного и того же возраста, но с различной чувствитель-
ностью гипоталамо-гипофизарного комплекса к ингибированию
дексаметазоном (табл. 8). Можно видеть, что на всех этапах

Таблица 7

Зависимость между уровнем в крови глюкозы во время преднизолон-
глюкозного теста и возрастом у мужчин с ишемической болезнью
сердца

Возрастные группы, годы	Число наблюдений	Уровень глюкозы в крови, ммоль/л	
		1 ч	2 ч
До 50	25	10,9+0,40	8,0+0,39
50—59	31	12,2+0,45	9,4+0,35
Старше 60	17	13,5+0,42	11,3+0,32
предоперационного, операционного и постоперационного перио-
дов у резистентных больных наблюдался более высокий уровень
кортизола в крови, чем у дексаметазончувствительных больных.
Более длительное сохранение высокого уровня кортизола в дан-
ной ситуации можно рассматривать как прямое следствие повы-
шения порога чувствительности контролирующей системы к дей-
ствию кортизола. Эти наблюдения являются также контраргу-
ментом против выводов М. Blichert-Toft (1978—1979), который
считает, что более высокая реакция на стресс у лиц среднего и
пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста
обусловлена более быстрым выведением кортизола у последних.
В наших наблюдениях избыточная стрессорная реакция имела
место у лиц одного и того же возраста, но отличающихся раз-
личной чувствительностью гипоталамо-гипофизарного комплекса
к ингибированию дексаметазоном.

Таким образом, возрастные изменения в адаптационном го-
меостате формируют еще одну болезнь регуляции (гомеостаза),
которая может быть обозначена как гиперадаптоз. Специфиче-
ским признаком гиперадаптоза является избыточный ответ адап-
тационной системы на стресс. Поэтому гиперадаптоз, хотя он и
зависит от снижения чувствительности регуляторных систем
к ингибированию, надо выявлять не с помощью ингибирующих
тестов, а по чрезмерной интенсивности стрессорного ответа.
С этой точки зрения все повышающаяся по мере увеличения
хронологического возраста уязвимость организма к действию
внешних неблагоприятных факторов может быть объяснена, по-
мимо существующих воззрений [см. Upton А., 1977], также и тем,
что вследствие старения организм отвечает все более избыточной,

Таблица 8

Уровень 11-оксикортикостероидов (в нмоль/л) в зависимости от
чувствительности к дексаметазону у больных раком желудка
во время оперативного вмешательства

Период взятия крови	Дексаметазон- чувствительные (14; 51,9±3,8)	Дексаметазон- резистентные (8; 51,5 ±2,9)
До операции	395±36,7	450±35,6
После премедикации	408±51,9	502±77,8
Наиболее травматичный период	626±42,5	775±79,2
операции		
Конец операции	775±72,3	930±41,7
После операции:		
1 сут	428±45,5	508±64,3
3 сут	466±44,4	718± 119,5
9 сут	400±46,1	527±42,5

Примечание. В скобках указаны число наблюдений и
средний возраст больных.

4 В. М. Дильман	97
а следовательно, неадекватной и поэтому повреждающей стрес-
сорной реакцией. Ослабление способности к адаптации с возра-
стом обусловлено в немалой степени именно избыточностью ре-
акции адаптационной системы. Старея, человек и вне стресса
начинает жить, как бы находясь в состоянии хронического
стресса, и поэтому становится все более и более беззащитным,
когда реальный стресс предъявляет свои требования к организму.
Подобное явление наблюдается и в животном мире [Wexler В.,
1976].

Гиперадаптоз имеет и свою неярко выраженную клиническую
картину. В среднем возрасте обычно происходит перераспределе-
ние жировых отложений на теле: лицо становится более круг-
лым, торс и, особенно плечевой пояс, как бы более мощным,
а конечности, прежде всего нижние, худеют. Вся клиническая
картина, если вглядеться внимательно, напоминает субклиниче-
ский симптомокомплекс болезни Иценко — Кушинга. В этом
иногда легко убедиться, если просмотреть серию фотографий
одного и того же человека, сделанных в период между 20 и 60 го-
дами.

Однако циркадный (суточный) ритм секреции кортизола
в процессе старения не претерпевает изменений. Как уже отме-
чалось выше, эта функция контролируется преимущественно
внегипоталамическими механизмами, а то регуляторное наруше-
ние, которым формируется гиперадаптоз, зависит от нарушения
механизма обратной связи на гипоталамическом уровне. В этом
отношении представляет интерес, что циркадная регуляция мо-
жет сохраняться даже при болезни Иценко—Кушинга, несмотря
на высокий уровень кортизола в крови.

Следует специально отметить, что состояние гиперадаптоза
ухудшает прогноз клинического течения рака [Saez S., 1974].
В цитируемой работе было показано, что у больных с резистент-
ностью к дексаметазону в течение первых 6 мес после оператив-
ного лечения обнаруживаются рецидивы или метастазы злока-
чественного процесса. Следовательно, судьба опухолевого боль-
ного во многом зависит от способности восстанавливать равнове-
сие в адаптационном гомеостате, т. е. от степени выраженности
гиперадаптоза. Наличие этого синдрома значительно увеличивает
частоту послеоперационных осложнений [Остроумова М. Н., Си-
монов Н. Н., 1981] и, вероятно, может способствовать злокачест-
венной трансформации клетки.

Что касается механизмов гиперадаптоза, то здесь следует на-
помнить о возрастном снижении концентрации биогенных ами-
нов в гипоталамусе [Finch С., 1976], а также о снижении числа
рецепторов глюкокортикоидов [Kalimi М., 1984]. Сами по себе
эти изменения создают резистентность гипоталамо-гипофизар-
ного комплекса к ингибирующему действию глюкокортикоидов.
Когда на таком фоне возникает стрессорная реакция, для реали-
зации которой также необходимо снижение в гипоталамусе био-
98
генных аминов (см. гл. 2, болезни адаптации), то оба измене-
ния — возрастное и стрессорное — суммируются. Это и приводит
к тому, что состояние стресса длится дольше, чем необходимо
для защиты от стрессора. В таком случае неблагоприятные влия-
ния самой стрессорной реакции на организм возрастают (гл. 2).
Показательно, что когда сверх меры увеличивается объем попу-
ляции животных в замкнутом пространстве и возникает популя-
ционный стресс [Christian J., 1968], то в этих условиях увеличи-
вается гибель старых животных от инфекций и поражения по-
чек, а у молодых животных снижается воспроизведение, причем
все это вызывается активацией механизмов адаптационного го-
меостата.

В заключение следует отметить, что дексаметазоповый тест
не является патогномоничным для разграничения гиперадаптоза
от родственных ему процессов. Снижение в гипоталамусе
уровня биогенных аминов способствует развитию возрастной
психической депрессии (см. ниже). Именно поэтому дексамета-
зоновый тест, который выявляет этот дефицит, нередко не мо-
жет служить разграничению между психической депрессией и
возрастными изменениями. Резистентность к ингибиторному дей-
ствию дексаметазона наблюдается и при стрессе (гл. 2), при са-
харном диабете [Cameron Е. et al., 1984; Hudson J. et al., 1984] и
выраженном ожирении [Старо L., 1979]. И все же гиперадаптоз —
это самостоятельное заболевание, так как нарушение регуляции
в адаптационном гомеостате при гиперадаптозе связано с дей-
ствием факторов, обеспечивающих выполнение программы раз-
вития организма.

Гиперадаптоз — это болезнь не только по определению, но и,
как рассматривалось выше, по существу, ибо избыточность от-
вета, например при стрессе, приводит к уменьшению жизнеспо-
собности организма. Вместе с тем гиперадаптоз — нормальная
болезнь, так как возникает всегда в процессе старения орга-
низма, а не под влиянием случайных наследственных дефектов
(как это имеет место при эндогенной психической депрессии) и
не в результате длительного стресса. Гиперадаптоз развивается
и в самой благоприятной обстановке под влиянием фактора вре-
мени. Время — универсальный стрессор. Поэтому-то между ги-
перадаптозом и родственными ему состояниями нет строгого раз-
граничения, как это вообще присуще болезням, возникающим по
онтогенетической модели патологического процесса. Этим, пожа-
луй, и следует объяснить, что гиперадаптоз не мог быть выделен
как нозологическая единица ранее, так как по внешним клини-
ческим признакам он почти неотличим от возрастного ожирения,
а по своим эндокринным сдвигам — от психической депрессии.
И только описание адаптационного гомеостаза как саморазви-
вающейся в процессе онтогенеза системы и соответственно
этому иная, чем обычно, трактовка результатов ингибирующих
глюкокортикоидных тестов позволили выделить как отдельную
4е	99
нозологическую единицу новую болезнь — гиперадаптоз L Эту бо-
лезнь стало возможным отнести к группе главных болезней,
основываясь не только на закономерности гиперадаптоза, но и
на той большой роли, которую он играет в возникновении дру-
гих главных болезней (например, ожирения и сахарного диа-
бета тучных). Все увеличивающаяся вероятность смерти в про-
цессе старения под влиянием все меньших по выраженности
стрессорных воздействий любого происхождения (гл. 7) может
частично определяться гиперадаптозом. Кроме того, избыточ-
ность адаптационного ответа при гиперадаптозе не ограничива-
ется только системой адаптационного гомеостата, а гиперреак-
тивность в пожилом возрасте характерна и для симпатической
нервной системы, о чем можно судить по большему приросту
концентрации норадреналина в крови при психическом стрессе
в пожилом возрасте.

Наконец, следует учитывать, что гиперадаптоз является са-
моподдерживающимся процессом, так как чем выше уровень
кортизола в крови, тем может быть ниже (вследствие меха-
низма десенситизации [Schulster D. et al., 1984]) чувствитель-
ность системы к регуляции, что создает, по образному выраже-
нию С. Finch (1976), каскадный механизм усиления регулятор-
ных нарушений.

Ожирение, пре-предиабет и атеросклероз. Энергетический го-
меостат может быть разделен на две подсистемы: подсистему
регуляции аппетита и подсистему регуляции потока энергетиче-
ских субстратов. Рассмотрим последовательно, какие изменения
должны возникать в этих подсистемах, чтобы происходило то
закономерно наблюдающееся увеличение содержания жира в ор-
ганизме, которое происходит в процессе старения. В гипотала-
мусе локализованы два взаимозависимых центра, регулирующих
аппетит: центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и
пищевой центр — в латеральном гипоталамусе. В нейронах, об-
разующих центр насыщения, имеются глюкорецепторы. Пост-
пищевая гипергликемия, воспринимаемая глюкорецепторами,
вызывает активацию центра насыщения. В свою очередь, акти-
вация этого центра приводит к подавлению активности пище-
вого центра. Поэтому, когда концентрация глюкозы в крови
в процессе еды увеличивается до определенного уровня, возни-
кают сигналы, направленные на прекращение приема пищи.
Гипоталамическую систему, непосредственно контролирующую
поступление пищи в организм, можно условно обозначить как
«тактический центр аппетита». Этот центр непосредственно кон-
тролирует количество поступающих в организм энергетических

1 По ряду характеристик гиперадаптоз соответствует понятию «ги-
перактивной детерминантной структуры» [Крыжановский Г. Н., 1980],
но возникающей по механизму центрального типа гомеостатической не-
достаточности, а также понятию «устойчивых патологических состояний
при болезнях мозга» [Бехтерева Н. П. и др., 1978].
субстратов, но он не может на основе такого параметра, как
постпищевая гипергликемия, контролировать в длительном ин-
тервале времени постоянство массы тела.

Как было постулировано S. Woods и D. Porte (1978), регуля-
ция массы тела осуществляется гипоталамусом на основе инсу-
линового, а не глюкозного сигнала. Известно, что чем выше
масса тела или, точнее, чем выше содержание жира в теле, тем
выше базальная концентрация инсулина в крови и в спинно-
мозговой жидкости. При повышении уровня инсулина послед-
ний, воздействуя на вентромедиальный отдел гипоталамуса,
включает реакции, ведущие к снижению количества потребляе-
мой пищи. Напротив, когда в результате похудания уменьшается
базальный уровень инсулина в крови, это ведет к увеличению
аппетита и соответственно увеличению массы тела. Указанная
гипоталамическая система может быть обозначена как «страте-
гический центр аппетита», так как ее деятельность направлена
на сохранение постоянства содержания жира в организме. Од-
нако требует объяснения, почему, несмотря на наличие двойной
регуляции аппетита и массы тела, системы регуляции не пред-
отвращают развития возрастного ожирения.

В качестве объяснения было выдвинуто предположение о по-
вышении порога чувствительности гипоталамических центров,
контролирующих аппетит, к регулирующим сигналам [Диль-
ман В. М., 1958]. (Это предположение было сделано в тот период,
когда не было еще деления системы регуляции аппетита на
центр насыщения и пищевой центр). Действительно, уровень
постпищевой гипергликемии увеличивается по мере старения.
Это должно было бы приводить к прогрессивному снижению ап-
петита по мере увеличения возраста и, соответственно, к сни-
жению массы тела. Если, однако, этого в действительности не
происходит, то, вероятно, изменяется состояние центра насы-
щения, т. е. повышается порог его чувствительности к регули-
рующему влиянию глюкозы. В результате, несмотря на возра-
стание уровня постпищевой гипергликемии, сигналы к прекра-
щению еды возникают позже, чем в молодом возрасте, т. е. они
возникают тогда, когда пищи съедено больше, чем это необхо-
димо.

Иными словами, по мере увеличения возраста «взвешивающее
устройство» центра аппетита начинает работать неправильно, и
человек невольно впадает в заблуждение, если продолжает руко-
водствоваться аппетитом как мерой потребности в еде. Поэтому
в среднем возрасте аппетит не соответствует энергетическим за-
тратам, и возникает регуляторный тип ожирения. Необходимо
подчеркнуть, что увеличение массы тела на 4 кг по сравнению
с идеальной нормой следует рассматривать как возрастное ожи-
рение, так как этого достаточно для того, чтобы возникли сдвиги
в уровне липидов крови, способствующие развитию атероскле-
роза [Albrink М. et al., 1962].
Изложенный выше ход рассуждений позволяет предполо-
жить, что повышение порога к регулирующим сигналам распро-
страняется на чувствительность не только к глюкозе, но и к ин-
сулину. Поэтому «стратегический центр аппетита» не исправляет
нарушений, связанных с неправильной работой «тактического»
пищевого центра. Это следует из того, что увеличение базального
уровня инсулина, вызванное ожирением, не приводит к восста-
новлению исходной массы тела. Более того, вероятно, повышение
базального уровня инсулина может снижать чувствительность
гипоталамуса к его регулирующему действию из-за уменьшения
числа рецепторов к инсулину вследствие гиперинсулинемии.
Иными словами, в известном смысле человек начинает толстеть
не потому, что он ест больше чем надо, а он ест много, потому
что он толстый.

В целом, эти изменения могут быть суммированы в следую-
щей модели механизма ожирения: возрастное повышение порога
чувствительности в центре насыщения — избыточное потребление
пищи — увеличение жировых резервов — увеличение базального
уровня инсулина в крови — повышение точки отсчета в «стра-
тегическом центре аппетита» — стабилизация повышенного ап-
петита. Необходимо подчеркнуть, что на основании имеющихся
данных повышение порога чувствительности центра насыщения
к глюкозе можно связать со снижением уровня норадреналина
[Sailer С., Stricker Е., 1976] и серотонина [Breisch S. et al., 1976]
в гипоталамусе, хотя и другие нейромедиаторы, в частности оли-
гопептиды, участвуют в регуляции аппетита [Morley J., Levine А.,
1983]. В свете этих данных может быть объяснено повышение
аппетита под влиянием стресса, нередко наблюдаемое у лиц
среднего и пожилого возраста. В условиях стресса суммируется
возрастное снижение концентрации биогенных аминов со сни-
жением, индуцированным стрессом.

Таким образом, возрастное ожирение — это закономерная бо-
лезнь регуляции, или, точнее, болезнь, происхождение которой
может быть связано с обеспечением потребностей роста и разви-
тия организма. Увеличение массы жира является необходимым
элементом механизма как роста, так и развития организма.
В этом отношении показательно, что «взрывам» роста в длину
в детском возрасте предшествует накопление жира. Этот же про-
цесс играет роль и в механизме возрастного включения репро-
дуктивной функции (Frisch R., 1984], хотя неясно, стимулирует
ли накопление жира повышение порога чувствительности поло-
вого центра к действию эстрогенов или активирует процесс био-
трансформации андрогенов в эстрогены, так как достижение
определенного уровня обоих явлений необходимо для полового
созревания.

Учитывая наличие постоянной потребности в увеличении
массы тела в период развития, можно предположить, что воз-
растные изменения центра аппетита уже генетически настроены
102
на снижение его чувствительности к глюкозному тормозящему
сигналу, подобно тому как это имеет место в гипоталамическом
половом центре в отношении ингибирующего действия половых
гормонов, т. е. что в системе регуляции аппетита нет периода
стабилизации. Вероятно, именно естественный отбор должен был
действовать в направлении усиления способности накапливать
жир (гл. 2), так как такое накопление необходимо для развития
и роста организма. С этой точки зрения возрастное ожире-
ние — такая же нормальная болезнь, как и климакс, и гипер-
адаптоз , так как в основе возрастного ожирения лежит измене-
ние чувствительности центра насыщения или, иными словами,
изменение точки отсчета восприятия глюкозного (и инсулино-
вого) сигнала. Несомненно, для обозначения ожирения, раз-
вивающегося по данному (онтогенетическому) механизму, сле-
довало бы иметь другое наименование, тем более, что этот
патофизиологический процесс по ряду начальных параметров
отличается от ожирения экологического происхождения.

Вторая подсистема энергетического гомеостата, контроли-
рующими субстратами — глюкозой и жирными кислотами и
отграничена как четырехкомпонентный механизм, который регу-
лирует взаимоотношения между двумя главными энергопродуци-
рующими субстратами — глюкозой и жирными кислотами и
двумя главными гормонами, контролирующими утилизацию этих
субстратов,— инсулином и гормоном роста [Дильман В. М., 1981,
1983]. (При выделении четырехкомпонентного энергетического
гомеостата, несомненно, учитывается, что многие другие гор-
моны участвуют в регуляции энергетических процессов, но дей-
ствие этих гормонов или, подобно влиянию одного из компонен-
тов рассматриваемого энергетического гомеостата, например жи-
ромобилизиующее влияние норадреналина, пролактина, АКТГ,
сходно с действием гормона роста, или осуществляется путем
вовлечения этих компонентов — например, глюкагон влияет на
метаболизм путем гипергликемического действия).

Как глюкоза, так и жирные кислоты обладают способностью
тормозить, путем воздействия на соответствующие отделы гипо-
таламуса, секрецию гормона роста. Соответственно прием пищи,
особенно углеводов, приводит к торможению секреции гормона
роста, обладающего контринсулярным и липолитическим дейст-
вием [Rabinowitz D. et al., 1965], и одновременно стимулирует
секрецию инсулина, что обеспечивает утилизацию глюкозы тка-
нями. (Необходимо учитывать, что немедленная реакция инсу-
лярного аппарата на постпищевую гипергликемию с возрастом
снижается, тогда как поздний ответ увеличивается. Соответ-
ственно при определении уровня инсулина крови в первые 5—
10 мин после введения глюкозы констатируется возрастное сни-
жение концентрации в крови инсулина, тогда как общая пло-
щадь инсулинового поля после глюкозной нагрузки увеличива-
ется в среднем возрасте).
Напротив, в условиях голодания, в частности в ночное время,
усиливается секреция гормона роста. Это ведет к усилению липо-
лиза, вследствие чего основным энергетическим субстратом ста-
новятся жирные кислоты. Последние обеспечивают также сни-
жение утилизации глюкозы мышечной тканью в соответствии
с жироуглеводным циклом Рэндла [Randle Р. et al., 1963], что
сохраняет глюкозу для ее использования нервной тканью (Go-
mez F. et al., 1972].

Как известно, по мере старения происходит снижение скоро-
сти утилизации глюкозы тканями, что классифицируется как
снижение толерантности к глюкозе. Это явление сочетается с уве-
личением концентрации инсулина в крови. Поэтому большинство
исследователей пришло к выводу, что по мере старения проис-
ходит снижение чувствительности к действию инсулина [см. De
Fronzo R., 1979], что проявляется прежде всего в отношении мы-
шечной ткани [Rabinowitz D. et al., 1965]. Вместе с тем снижение
чувствительности мышечной ткани к инсулину создает условия,
при которых повышение уровня в крови глюкозы, жирных кис-
лот и инсулина обусловливает увеличение синтеза триглицеридов
в печени и соответственно повышение концентрации в крови ли-
попротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Благодаря дейст-
вию липопротеидлипазы эндотелия в конечном итоге это приво-
дит к увеличению содержания жира в жировой ткани, что, на-
ряду с увеличением синтеза жира в самой жировой ткани из-за
наличия гиперинсулинемии, обусловливает развитие возрастного
ожирения. При этом можно предположить, что по мере того, как
увеличивается объем жировых клеток, снижается их чувстви-
тельность к действию инсулина, что дополнительно стимулирует
секрецию инсулина и вторично снижает к нему чувствительность
из-за явления десенситизации.

Но если рассмотреть внимательно имеющиеся данные о вре-
мени начала возрастного снижения толерантности к углеводам,
то можно заметить, что оно начинается в раннем детстве
[Pickens J. et al., 1967]. Более того, параллельно происходит и
увеличение уровня в крови инсулина [Berenson et al., 1981], что
свидетельствует о снижении эффективности его действия. По-
этому невозможно решить, приводит ли возрастное снижение то-
лерантности к углеводам к увеличению массы тела, или, напро-
тив, увеличение массы тела приводит к снижению толерантности
к углеводам, или, что практически одно и то же, невозможно вы-
яснить, определяет ли повышение уровня инсулина возникнове-
ние ожирения или ожирение определяет повышение уровня ин-
сулина в условиях снижения толерантности к углеводам
[Woods S., Porte D., 1978].

Для того чтобы разделить происхождение этих явлений, не-
обходимо выйти за схему взаимоотношений между ожирением и
снижением толерантности к углеводам и рассмотреть, в какой
степени возможно объяснить это снижение изменениями не
в периферических, а в цен-

тральных механизмах энер-
гетического гомеостата.

В детском возрасте пост-
пищевая гипергликемия,
действуя через глюкорецеп-
торы гипоталамуса, вызы-
вает существенное снижение
уровня гормона роста в кро-
ви (табл. 9), что создает
оптимальные условия для
утилизации глюкозы (см.
выше). Вместе с тем можно
предполагать, что «жировой
тормоз» секреции гормона
роста, осуществляемый жир-

Таблица 9

Влияние возраста на уровень гормона роста
в крови до и после глюкозной нагрузки

Параметр	Возраст, годы	
	15 ± 1,0	48 ± 1,5
Гормон роста натощак, мкг/л	2,4±9,5	1,0±0,1
Через 1 ч после	1,2±0,2	0,9±0,1
нагрузки глюко- зой	(—50 %)	(—10 %)
Через 2 ч после	0,9±9,2	0,9±0,1
нагрузки глюко- зой	(-62 %)	(—10 %)

ными кислотами, в этот пе-

риод неэффективен, так как в базальных условиях у детей одно-
временно наблюдается высокая концентрация в крови как гор-
мона роста, так и жирных кислот [Дильман В. М., 1981].

Табл. 9 показывает, что уже в среднем возрасте происходит

снижение чувствительности системы гипоталамус — гормон роста
к ингибированию глюкозой. Поэтому концентрация гормона ро-
ста не уменьшается в ответ на глюкозную нагрузку. В соответ-
ствии с описываемой моделью [Дильман В. М., 1971, 1974, 1981]
именно это нарушение (в сочетании с относительным гиперкор-
тицизмом) снижает чувствительность мышечной ткани к инсу-
лину, что и включает описаную выше цепь метаболических сдви-
гов, приводящих к предиабету и ожирению. В этом отношении

интерес представляет парадоксальное увеличение уровня гор-
мона роста во время глюкозного теста у лиц со снижением толе-
рантности к углеводам [Green Е. et al., 1983].

Следует обратить внимание, что в среднем возрасте имеет
место также снижение базального уровня гормона роста. Этот
сдвиг обусловлен ингибирующим действием жирных кислот, так
как применение никотиновой кислоты, снижающей интенсив-
ность липолиза, вызывает увеличение в крови уровня гормона
роста [Quabbe Н. et al., 1977]. Таким образом, по мере увеличе-
ния возраста в энергетическом гомеостате происходят два про-
тивоположных явления: в то время как чувствительность гипо-
таламуса к ингибированию глюкозой снижается, чувствитель-
ность его к ингибированию жирными кислотами, напротив,
увеличивается.

Остается, однако, невыясненным, в каком возрасте уже
можно наблюдать достаточно выраженное изменение в регуля-
ции. Во всяком случае в возрасте 21—27 лет отчетливо обнару-
живается существование «жирового тормоза» секреции гормона
роста [Quabbe Н. et al.? 1977]. Но можно предположить, что это
3. Жировой шунт, обеспечивающий самовоспро-
изведение метаболических нарушений при ожи-
рении.

I цикл — роль нерегулируемости гормона роста в раз-
витии гормонально-метаболических сдвигов; II цикл —
формирование «липидного шунта» без участия гор-
мона роста.

явление хронологически должно совпадать с периодом заверше-
ния полового созревания или с окончанием линейного роста
тела.

Вместе с тем наличие жирового тормоза и связанное с этим
возрастное снижение уровня гормона роста, т. е. устранение фак-
тора, который, как предполагается [Дильман В. М., 1981],
играет лидирующую роль в возрастном снижении толерантности
к углеводам и, соответственно, в развитии ожирения, уже не при-
водит к устранению возрастных метаболических сдвигов. Это мо-
жет быть связано с тем, что после того, как возникло ожирение,
само его наличие формирует жировой шунт, который обеспечи-
вает механизм самовоспроизведения ожирения и сцепленных
с ним метаболических сдвигов (рис. 3) [Дильман В. М., 1981].

Действительно, ожирение сочетается с усилением липолиза
и повышением в крови уровня жирных кислот и триглицеридов.
Это в соответствии с жиро-углеводным циклом Рэндла [Gomez F.
et al., 1972; Thieboud D. et al., 1982] ведет к гипергликемии и
гиперинсулинемии, что индуцирует в постпищевом периоде уси-
ление продукции печенью триглицеридов и, в конечном итоге,
обеспечивает восстановление объема жировых депо, несмотря на
106
усиление липолиза. Кроме того, стимулируется и синтез тригли-
церидов из углеводов в жировой ткани (см. выше). (Несмотря
на важную роль, которую играют жирные кислоты в создании
гормонально-метаболических сдвигов в процессе старения, до
сих пор недостаточно выяснено, происходит ли при этом уси-
ление использования жирных кислот как энергетического суб-
страта. То, что это явление наблюдается при снижении толерант-
ности к глюкозе [Felber J. et al., 1981], делает вероятным нали-
чие подобного нарушения и в процессе старения).

Предположение о существовании жирового шунта, по суще-
ству, превращает четырехкомпонентную систему энергетического
гомеостата в трехкомпонентный механизм, практически лишен-
ный центрального (гипоталамического) элемента. Вместе с тем,
если с помощью такого препарата, как фенформин (который по-
вышает чувствительность мышечной ткани к действию инсу-
лина), расстроить функционирование жирового шунта, то на-
блюдается снижение массы тела, постпищевой гипергликемии и
гиперинсулинемии, уровня в крови жирных кислот, 0-липопро-
теидов (ЛНП), холестерина и т. д. (табл. 10).

Из изложенного следует, что не только возрастное ожирение,
но и снижение толерантности к углеводам является признаком
нормальной болезни, в данном случае обозначенной мною как
пре-предиабет. Следует отметить, что этот термин ранее был
предложен для описания изменений углеводного обмена в период
роста и развития [Дильман В. М., 1974]. Термин «пре-предиабет»
необходимо отличать от общепринятого термина «предиабет»,
который используется для выделения генетической предрасполо-
женности к развитию сахарного диабета и, соответственно, имеет
отношение не к закономерному снижению толерантности к угле-
водам (т. е. к пре-предиабету), а к предиспозиции в отношении
развития явного сахарного диабета (как диабета I типа, так и
II). Но если пре-предиабет — явление закономерное, то сахар-
ный диабет II типа выявляется всего лишь у 4—6 % взрослого
населения. Поэтому можно предположить, что для перехода пре-
предиабета в сахарный диабет II типа необходимы какие-то до-
полнительные условия — или экологического характера (напри-
мер, значительное переедание), или, что вероятнее, генетическая
предрасположенность, например изменение промоторной части
гена инсулина (гл. 2 и 3). Вместе с тем представляет очень
большой интерес наблюдение, показавшее, что снижение чувст-
вительности фибробластов к действию инсулина (рассматривав-
шееся как генетический признак) ликвидируется при культиви-
ровании этих клеток в нормальной среде [Berhanu Р. et al., 1982].
Следовательно, нарушения, свойственные диабету II типа,
также зависят от изменения состава внутренней среды, как это
постулируется мною в отношении пре-предиабета. Поэтому, если
в дальнейшем окажется, что пре-предиабет по своему этиопато-
генезу не отличается от сахарного диабета II типа, а различия
Таблица 10

Влияние фенформина на эндокринные, метаболические и иммунологические
показатели у больных раком молочной железы

Показатель	До лечения (М ± ш)	К концу лечения (М ± т)
Масса тела, кг  Содержание жира в теле, %	80,4±2,7	77,3±2,4*
	44,0+0,8	41,6+0,6
Толерантность к глюкозе, ммоль/л, 120 мин	8,2+0,54	6,4±0,48*
Инсулин, пмоль/л, 120 мин	565± 116,2	250±63,8
Гормон роста, мкг/л, 120 мин	0,7+0,4	0,5±0,2
11-Оксикортикостероиды, нмоль/л	425±13,8	309±13,8*
Холестерин крови, ммоль/л  Холестерин мочи, ммоль/моль креати- нина	7,3+0,24	6,3+0,05*
	0,152±0,0127	0,096+0,0204
Триглицериды, ммоль/л	2,3+0,26	2,1±0,31**
Суммарные липопротеиды, усл. ед.	677± 17	568+23*
НЭЖК, мкмоль/л	811+56	639+24*
Соматомединовая активность, ед/л  Реакция бласттрансформации лим- фоцитов, имп/мин	1800±420	800+240**
	14 541+3820	38 221+5130*
Т-лимфоциты, %	55,6+2,4	56,0+2,3
Лимфоциты, % Кожный тест:	31,8±2,7	37,6+3,2**
ДНХБ	3,5±2,0	8,5+1,2
PPD (1 : 1000)	3,2±3,3	15,1+5,0
кандидин	3,2±2,0	12,4+1,8

Примечание. Результаты кожных тестов выражены в мм и отражают
максимальный диаметр папулы.

* Различие статистически достоверно при оценке по t-критерию Стьюдента
(р < 0,05).

** Различие статистически достоверно при оценке непараметрическим ме-
тодом Вилкоксона.

определяются лишь количественными характеристиками, то
предложенный термин вполне обоснован, так как изменения,
ведущие к возрастному снижению толерантности к углеводам,
прослеживаются практически на всем протяжении онтогенеза.
Если же пре-предиабет не переходит в определенных условиях
(например, вследствие значительного переедания) в сахарный
диабет II типа, то, пожалуй, более приемлемым термином вме-
сто пре-предиабета будет термин «псевдодиабет».

При анализе этого вопроса следует учитывать, что сахар-
ному диабету II типа, так же как и пре-предиабету, свойствен
относительный избыток инсулина [Gerich J., 1984], резистент-
ность к торможению секреции кортизола дексаметазоном [Hud-
son J. et al., 1984] и секреции гормона роста глюкозой [Grecu Е.
et al., 1983], наличие гипертриглицеридемии и гиперхолестерине-
мии, что определяет при обоих патологических процессах пред-
расположенность к развитию атеросклероза [Jarret R. et al.,
1982], а возможно, и рака [Дильман В. М., 1971, см. ниже].

Таким образом, в трех супергомеостатах по мере увеличения
возраста происходят во многом аналогичные изменения. Эти из-
менения обеспечивают потребности роста, полового созревания и
усиления адаптации, т. е., по существу, служат реализации ге-
нетической программы развития организма. Вместе с тем и
после того, как программа развития уже выполнена, движущая
сила этих гомеостатических отклонений не исчезает. То, что
обеспечивало отклонение гомеостата в период развития, продол-
жает существовать и действовать и после его завершения, тем
самым создавая ситуацию, вызывающую непосредственную транс-
формацию программы развития организма в механизм формиро-
вания определенных патологических процессов, а именно нор-
мальных болезней.

В данном отношении чрезвычайно велика роль ожирения и
пре-предиабета, которые представляют собой переплетающуюся
сумму нарушений как бы единой болезни и, вместе с тем, яв-
ляются своеобразной болезнью болезней, так как и возрастное
ожирение, и пре-предиабет способствуют возникновению других
главных болезней. Рассмотрим механизм основных метаболиче-
ских сдвигов, связанных с возрастным ожирением и пре-предиа-
бетом, и их отношение к патогенезу атеросклероза. Как изве-
стно, главными метаболическими факторами риска атероскле-
роза являются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ги-
перинсулинемия (см. гл. 2).

Возрастное ожирение обычно сочетается с метаболическими
нарушениями, проявляющимися в гиперлипидемии, увеличении
концентрации в крови холестерина и триглицеридов (табл. И)
[см. Дильман В. М., 1983]. Механизмы этой взаимосвязи во мно-
гом остаются неясными. Если принимать во внимание, что при
сахарном диабете II типа и при ожирении повышен синтез ли-
попротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) [Angel А., 1978],
то можно предполагать, что и при возрастном ожирении имеет
место подобное же явление, выраженное, однако, в меньшей сте-
пени. С другой стороны, гипертриглицеридемия может быть обу-
словлена возрастным снижением активности липопротеиновой
липазы, т. е. определяться снижением чувствительности тканей-
мишеней к действию инсулина. Необходимо учитывать, что воз-
растание уровня жирных кислот в крови [Davidson М., 1979],
в свою очередь, может быть обусловлено как усилением поступ-
ления жирных кислот из жировой ткани вследствие увеличения
общей ее массы и недостаточного ингибирования липолиза, так
и снижением утилизации жирных кислот вследствие уменьше-
ния мышечной массы и двигательной активности. При этом уда-
ление избытка жирных кислот осуществляется их реэтерифика-
цией в печени и транспортом в жировую ткань в составе три-
глицеридов ЛОНП. Что касается механизмов возрастной гипер-
Таблица 11

Возрастные изменения метаболических показателей у здоровых мужчин

Параметры	Возрастные группы, годы		
	4—19	20-29	30—39
Сахар крови, ммоль/л:	4,2±0,14		
натощак		4,4+0,14	4,7+0,14
1 ч	4,6±0,18	5,5+0,24	6,5+0,55
2 ч  Инсулин крови, пмоль/л:	—	4,7±0,27	5,3+0,38
натощак	136± 17,2	165+26,5	136+20,8
1 ч	265±20,8	416+110,5	452+78,9
2 ч	—	308+92,5	459+121,9
Отклонение от идеальной массы тела, 0Z	3,4+6,3	—8,3+2,5	+ 1,2+3,01
70  Холестерин, ммоль/л  Триглицериды, ммоль/л	4,9+0,31	4,4±0,19	5,3+0,22
	1,06+0,103	1,14+0,074	1,36+0,097

Продолжение табл. 11

Параметры	Возрастные группы, годы	
	40—49	50-59
Сахар крови, ммоль/л: натощак	4,7+0,23	4,7+0,19
1 ч	7,3+0,51	7,8+0,44
2 ч	5,8+0,53	6,5+0,60
Инсулин крови, пмоль/л: натощак	179+43,0	265+93,3
1 ч	703+143,5	631+114,8
2 ч	847+57,4	631+81,4
Отклонение от идеальной массы тела, о/	+3,3±3,1	+ 2,3±2,4
/о  Холестерин, ммоль/л	5,6+0,20	5,9+0,32
Триглицериды, ммоль/л	1,51+0,098	1,71+0,104

холестеринемии, то все еще недостаточно выяснено соотношение
роли синтеза холестерина и его удаления из крови. Исследова-
ния на животных показали снижение синтеза холестерина в пе-
чени по мере старения [Takeuchi N. et al., 1976]. Вместе с тем
нельзя не учитывать, что у человека основная холестеринсодер-
жащая фракция липопротеидов крови (липопротеиды низкой
плотности) образуется из ЛОНП при гидролизе входящих в со-
став ЛОНП триглицеридов. Поэтому ответ на вопрос о проис-
хождении возрастной гиперхолестеринемии находится в непо-
средственной зависимости от решения вопроса о происхождении
возрастной гипертриглицеридемии. Между тем синтез триглице-
ридов в печени интенсифицируется при избытке в крови инсу-
лина и жирных кислот L

Таким образом, в конечном счете центральную роль в про-
исхождении возрастной гиперлипидемии играет скорее всего сни-
жение чувствительности тканей к инсулину, которое выражается
в снижении толерантности к глюкозе, постпищевой гиперглике-
мии и гиперйнсулинемии (см. табл. 11). В связи с этим вся
проблема переносится на выяснение причин возрастного сниже-
ния толерантности к глюкозе. Помимо возможности первичных
пострецепторных дефектов в механизме действия инсулина на
уровне клеток, заслуживает внимания роль торможения утили-
зации глюкозы в мышцах жирными кислотами [Davidson М.,
1979], так как уровень свободных жирных кислот в среднем воз-
расте увеличивается [Pickart L., 1983], причем в меньшей сте-
пени, чем в молодом возрасте, снижается их концентрация
в крови в ответ на постпищевую гипергликемию [Golay A. et al.,
1982]. Это создает условия для усиления жиро-углеводного цикла,
снижающего использование глюкозы как энергетического суб-
страта [Muntoni S. et al., 1978]. В целом, метаболические изме-
нения, происходящие при старении, во многом аналогичны имею-
щим место при диабете II типа. При этом повышение уровня
глюкозы и инсулина в крови, наряду со снижением толерантно-
сти к глюкозе, создает условия для сдвига путей использования
глюкозы с энергетического на липогенетический [Дильман В. М.,
1981]. (В последние годы было обнаружено, что в норме у че-
ловека относительно небольшое количество глюкозы может быть
использовано для образования жира в жировой ткани [Bjorn-
torp Р., Sjostrom L., 1978]. Однако в условиях гипергликемии и
гиперинсулинемии или переедания углеводов у тучных субъек-
тов значительно увеличивается включение глюкозы в триглице-
риды в виде глицерина [Bjorntorp Р., Sjostrom L., 1978]. Следует
при этом отметить, что при наличии тучности резко возрастает
синтез в печени жирных кислот [Angel A., Bray G., 1979], откуда
они в форме триглицеридов транспортируются в жировую ткань.
Возрастает и роль жировой ткани в синтезе предшественника
холестерина — сквалена).

Следует учитывать также патогенное действие гормонального
фона, прежде всего влияние гиперадаптоза, и утрату адекватной
реакции системы, контролирующей секрецию гормона роста, на
поступление пищи в организм [Дильман В. М., 1981, 1983]. Та-

1 При оценке происхождения возрастной гиперхолестеринемии нельзя
упускать из виду, что при ожирении увеличен синтез холестерина (Nes-
tel Р. et al, 1973], причем это увеличение наблюдается у лиц среднего
возраста (44—59 лет). В этом отношении показательно, что продукция
холестерина увеличивается параллельно увеличению массы тела [Nestel Р.
et al., 1969] или, соответственно, поверхности тела. Увеличение синтеза
холестерина наблюдается и при диабетических нарушениях [Abrams I.
et al., 1982], свойственных, хотя и в меньшей степени, также нормаль-
ному старению.
4, Возрастная динамика уровня холесте-
рина в крови. («Влияние липидов на здо-
ровье», Preventive Medicine, 1979, № 8,
с. 612—678).

А — в возрасте до 20 лет; Б — в возрасте после
20 лет.

ким образом, имея в виду
основные факторы риска
атеросклероза (см. вы-
ше) , следует отметить,
что возрастное увеличе-
ние холестерина в кро-
ви — главного метаболи-
ческого фактора риска
атеросклероза [Kolata G.,
1984] — начинается с ран-
него детского возраста
[Blackburn Н.,	1979]

(рис. 4); что независи-
мым и мощным фактором
риска атеросклероза яв-
ляется гиперинсулинемии
[Stout R., 1981; Tzagour-
nis М., et al., 1968]; что
начиная с детского возра-
ста постепенно снижается

скорость утилизации глюкозы, а это влечет за собою возра-
стание уровня инсулина, причем одновременно наблюдается уве-
личение числа атеросклеротических повреждений в аорте [Veli-
can С., Velican D., 1983]; что даже повышение базального уровня
сахара крови в пределах принятой нормы, т. е. в интервале
между 4,4 ммоль/л (80 мг°/о) и 6,6 ммоль/л (120 мг%), увели-
чивает частоту атеросклероза и его осложнений; что фактором
риска атеросклероза является избыток массы тела; что при ате-
росклерозе снижена эффективность ингибирующего влияния дек-
саметазона [Дильман В. М., 1983]. Все это иллюстрирует иден-
тичность гормонально-метаболических сдвигов при возрастном
ожирении, пре-предиабете и атеросклерозе. Если учитывать су-
ществующие сведения о патогенезе атеросклероза (гл. 2), в част-
ности роль дислипопротеидемий, то все эти данные показывают,

что в процессе нормального развития организма возникают не
просто факторы риска атеросклероза, а патогенетические фак-
торы этой болезни, которая поэтому с той или иной скоростью
возникает всегда даже при отсутствии явно неблагоприятной эко-
логической или генетической ситуаций. В этом смысле онтогене-
тическая модель возникновения атеросклероза позволяет относить
его к нормальным, а следовательно, и к главным болезням.

Метаболическая иммунодепрессия. В иммунной системе име-
ется несколько уровней регуляции. Первичный уровень опреде-
ляется медиаторными взаимоотношениями между собой иммун-
ных клеток. Одним из примеров такой регуляции является
секреция лимфокинов, прежде всего интерлейкина-2, который
в современной номенклатуре обозначается как Т-клеточпый фак-
тор роста,
С другой стороны, созревание и активность иммунокомпетент-
ных клеток контролируются гормонами эндокринных желез. Од-
ним из основных факторов такой регуляции являются гормоны
тимуса. Кроме того, осуществляется неспецифическая гормо-
нальная регуляция, например при участии кортизола, который,
как известно, обладает супрессивным действием на иммунную
систему. В свою очередь, в процессе формирования иммунного
ответа лимфоциты, вероятно, продуцируют гормон, аналогичный
или идентичный гипоталамическому кортикотропин-рилизинг-
гормону, который оказывает стимулирующее влияние на гипо-
таламо-гипофизарную систему, что, в частности, проявляется по-
вышением в крови уровня АКТГ и затем кортизола [Bese-
dovsky Н. et al., 1985]. Согласно имеющимся представлениям,
этот гормональный сдвиг ограничивает неспецифичность иммун-
ного ответа [Besedovsky Н., Sorkin Е., 1977]. Иммунные клетки
обладают способностью секретировать также и другие белковые
гормоны [Ревской С. Ю. и др., 1985; Blalock J. et al., 1985], но
их роль еще не выяснена. В свете приведенных данных более
понятны прежние наблюдения, показавшие, что разрушение оп-
ределенных отделов гипоталамуса снижает некоторые показа-
тели иммунитета [Корнева Е. А. и др., 1978; Першин С. Б. и др.,
1985; Spector N., 1980]. Кроме того, при разрушении гипотала-
муса может изменяться также активность симпатической нерв-
ной системы и, соответственно, уровень нейромедиаторов, дей-
ствующих на рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток.

Благодаря влиянию на гипоталамус осуществляется регуля-
ция и со стороны центральной нервной системы или, точнее,
психофункциональные сдвиги в деятельности ЦНС могут влиять
на состояние иммунной системы. Примером такого влияния яв-
ляется снижение иммунитета под влиянием тяжелых отрица-
тельных эмоций [Editorial, 1985].

Таким образом, отчетливо могут быть выделены несколько
уровней влияний на иммунную систему, а именно: центральный,
гипоталамический, вегетативный, гормональный и специфически-
иммунологический. Однако, как показали наши исследования, и
этот почти всеобъемлющий перечень регуляторных механизмов
оказался неполным. Наряду с перечисленными факторами регу-
ляции существует еще метаболическая регуляция иммунитета
[Дильман В. М., 1976, 1978, 1983]. Примерами, демонстрирую-
щими этот тип регуляции, являются угнетение реакции бласт-
трапсформации (РБТ) лимфоцитов при добавлении к среде ате-
рогенных липопротеидов [Голубев А. Г. и др., 1983] и наоборот,
улучшение РБТ лимфоцитов (см. табл. 10) и функции макрофа-
гов (моноцитов) в тех случаях, когда применением антидиабе-
тических или антилипидемических средств удается улучшить
параметры нарушенных в процессе старения метаболических
показателей (рис. 5). Подобным же образом могут быть улуч-
шены показатели так называемых кожных тестов, в которых
5. Изменение реакции бласттрансформации лимфоцитов (индуцируемой
различными дозами митогена — фитогемагглютинина) в процессе метаболи-
ческой реабилитации.

Для метаболической реабилитации использовали главным образом антидиабетические
бигу аниды (фенформин и т. д.). 1 — контроль (здоровые лица в возрасте до 30 лет):
2 — до лечения (больные раком молочной железы в состоянии клинической ремиссии);
3 — через 3 мес после начала лечения; 4 — через 6 мес после начала лечения.

используются такие агенты, как туберкулин, кандидин и динит-
рохлорбензол (ДНХБ) [Дильман В. М., 1983], что характеризует
одну из интегральных реакций клеточного иммунитета — реак-
цию гиперчувствительности замедленного типа. Улучшение ме-
таболических показателей в результате лечения антидиабетиче-
скими бигуанидными препаратами сочетается со снижением со-
держания свободного холестерина в лимфоцитах [Ковалева И. Г.,
Дильман В. М., 1981] (рис. 6). Все эти данные обосновывают
представление о синдроме метаболической иммунодепрессии,
т. е. феномена подавления активности клеточного иммунитета и
функции макрофагов, вызываемого определенными сдвигами ме-
таболизма. В этом отношении в настоящее время имеется уже
достаточно много данных [Голубев А. Г., Дильман В. М., 1981].

Как в экспериментальных условиях, так и у человека обнару-
жена прямая и высокая корреляция между уровнем холестерина
в крови и вязкостью плазматической мембраны лимфоцитов,
с одной стороны, и между увеличением вязкости мембраны и
снижением реакции РБТ лимфоцитов -- с другой [Rivnay В.
et al., 1980]. Обогащение плазматической мембраны лимфоцитов
6. Возрастные изменения содержания холестерина
в лимфоцитах и динамика содержания холесте-
рина в крови и в лимфоцитах, вызванная лече-
нием фенформином.

холестерином в результате модификации фосфолипидными липо-
сомами снижает РБТ лимфоцитов [Rivnay В. et at, 1983]. Эти
взаимоотношения трактуются таким образом, что увеличение хо-
лестерина в крови (точнее, уровня ЛОНП и ЛНП) приводит
к повышению содержания холестерина в плазматической мем-
бране лимфоцитов и тем самым к повышению ее вязкости. В ре-
зультате затрудняется перераспределение рецепторов в мем-
бране, прежде всего рецепторов интерлейкина-2, что необходимо
для осуществления митогенного эффекта При этом следует
учитывать, что по мере увеличения возраста (или увеличения
числа пассажей клеток в культуре) снижается чувствительность

1 Имеются два наблюдения, как бы противоречащие рассмотренным
механизмам. В одном из них показано, что значительное снижение со-
держания холестерина в лимфоцитах приводит к снижению их функцио-
нальной активности [см. Лопухин Ю. М. и др., 1983], но данное воздей-
ствие, искусственно изменяя состояние мембран, естественно, отражается
и на состоянии лимфоцитов. Кроме того, в реальных условиях старения
наблюдается повышение содержания холестерина в плазматических мем-
бранах. Во втором исследовании повышение вязкости мембран не наблю-
далось при индуцировании гиперхолестеринемии у кур [Traill К. et al.,
1984]. В этой связи следует учитывать, что у данного вида высокая ги-
перхолестеринемия закономерно наблюдается в процессе формирования
яйцеклеток, очень богатых холестерином, и поэтому могут существовать
механизмы, защищающие соматические клетки от модификации их функ-
ции в условиях почти постоянной гиперхолестеринемии.
клёток к ростовым факторам [Plisko A., Gilchrest В., 1983; Phil-
lips Р. et al., 1984]. Такое снижение может быть следствием воз-
растного накопления содержания холестерина в клетках
[Ethier М. et al., 1982], как это показано нами на примере, отно-
сящемся к лимфоцитам (см. рис. 6).

Таким образом, метаболическая иммунодепрессия как одно
из проявлений процесса нормального старения, по крайней мере
частично, определяется накоплением свободного холестерина
в плазматических мембранах и снижением вследствие этого от-
вета лимфоцитов па действие ростовых факторов, что вызывает
снижение пролиферативного потенциала.

Вторым механизмом метаболической иммунодепрессии, не-
сомненно, является повышение уровня в крови ЛОНП и ЛНП
[Waddell С. et al., 1976]. Добавление этих липопротеидов, осо-
бенно ЛОНП, в культуру подавляет реакцию бласттрансформа-
ции лимфоцитов (РБТ). В этом отношении показательно, что
возраст сам по себе, помимо возрастной гиперлипидемии, прак-
тически не вносит вклада в действие сыворотки крови на интен-
сивность РБТ [Голубев А. Г. и др., 1983]. Влияние ЛОНП осуще-
ствляется через собственные рецепторы, обнаруженные на лим-
фоцитах, тогда как влияние ЛНП, вероятнее всего, обусловлено
их ролью в транспорте холестерина внутрь клетки. Кроме того,
имеются данные об особом механизме ингибирования РБТ спе-
циальными иммунорегуляторными липопротеидами [Curtiss L.,
Edginton Т., 1976].

Можно предполагать, что третьим фактором, ответственным
за развитие возрастной метаболической иммунодепрессии, явля-
ется гиперинсулинемия, так как при стойком повышении уровня
инсулина в крови, например при ожирении, уменьшается количе-
ство рецепторов инсулина на иммунокомпетентных клетках, в ча-
стности на моноцитах-макрофагах [Ваг R. et al., 1976], а это дол-
жно приводить (вследствие отрицательного влияния на транс-
порт глюкозы) к ухудшению функционального состояния клеток.
Можно предполагать, кроме того, что замедление транспорта глю-
козы может вызывать усиление потока в клетку жирных кислот,
что, по некоторым данным, усиливает лизис лимфоцитов [Tur-
nell R. et al., 1973].

Наконец, повышение в крови уровня жирных кислот и в мень-
шей степени — глюкозы (что обычно коррелирует с увеличением
жировой массы) вызывает подавление секреции гормона роста,
а гиперлипидемия снижает функцию щитовидной железы. В ре-
зультате уменьшаются стимулирующие иммунную систему гор-
мональные влияния [Pierpaoli W., Sorkin Е., 1972]. Таковы из-
вестные уже механизмы метаболической иммунодепрессии, которая
закономерно возникает в тех случаях, когда происходит сниже-
ние толерантности к углеводам и, вследствие компенсаторной
гиперинсулинемии, происходит повышение уровня в крови липо-
протеидов и повышение использования жирных кислот как энер-
1Сопоставление интегральных оценок метаболического и им-
мунного статуса у здоровых женщин.

а — в возрасте 18—29 лет; б — 30—39 лет; в — 40—66 лет. ИПС — интег-
ральный показатель состояния; большему значению ИПС соответствует
более благоприятное состояние.

гетических субстратов. В качестве иллюстрации генеза метаболи-
ческой иммунодепрессии можно привести полученные нами дан-
ные о возрастной частоте проявления этого синдрома, оценивае-
мого методом статусметрии [Дильман В. М. и др., 1986]
(рис. 7, а, б, в). Можно видеть (рис. 7, а), что у молодых здоро-
вых женщин (возраст 18—29 лет) оценка метаболического и
иммунного статусов достаточно высока и большинство характери-
стик находится внутри эллипса, который располагается вблизи
максимальных значений иммунного и метаболического статусов.
Данные, представленные на рис. 7, б, обнаруживают отчетливую
тенденцию к перемещению точек по мере старения (возраст об-
следованных женщин — 30—39 лет) из нормальной зоны графика
(зона овала) по направлению к началу обеих осей, т. е. в сто-
рону снижения (ухудшения) статусов. Рис. 7, в, иллюстрирую-
щий соотношение метаболического и иммунного статусов у жен-
щин в возрасте 40—66 лет, показывает, что лишь одна женщина
находилась по результатам обследования в зоне хорошего мета-
болизма и иммунитета, тогда как показатели остальных женщин
группируются или в зоне плохого иммунитета, или плохого ме-
таболизма, либо плохих обоих статусов вместе.

Таким образом, на основании имеющихся данных представля-
ется обоснованным выделение новой болезни — метаболической
иммунодепрессии. В тех случаях, когда это состояние индуциру-
ется возрастными метаболическими сдвигами, метаболическая
иммунодепрессия является столь же закономерной, т. е. нормаль-
ной, болезнью, как и возрастное снижение толерантности к угле-
водам со всеми вытекающими из этого метаболическими след-
ствиями (см. выше). Но явление метаболической иммунодепрес-
сии может возникать и как синдром, существующий при других
патологических процессах. Так, например, при сахарном диабете
наблюдаются изменения в иммунной системе, характерные для
метаболической иммунодепрессии [Немировский В. G. и др., 1980;
Mario U. et al., 1983]. Признаки, свойственные иммунодепрессии,
обнаружены при ожирении [Залевская А. Г., Благосклонная Я. В.,
1981], у больных атеросклерозом и раком (в состоянии ремиссии)
[Дильман В. М., 1983], т. е. при всех тех патологических процес-
сах, при которых наблюдаются метаболические сдвиги, подобные
сдвигам, свойственным нормальному старению.

Можно строить различные предположения, почему метаболи-
ческие факторы оказывают столь выраженное влияние на иммун-
ную систему или, точнее, на состояние клеточного (транспланта-
ционного) иммунитета. Как мне представляется, это явление
биологически имеет отношение к необходимости подавления кле-
точного иммунитета во вторую половину беременности. В этом
периоде сдвиги в обмене веществ (см. табл. 3) во многом совпа-
дают с метаболическим профилем старения (см. табл. 11), что
индуцирует метаболическую иммунодепрессию, снижающую спо-
собность отторгать плод как чужеродный для материнского орга-
низма трансплантат. Соответственно в период беременности на-
блюдается снижение трансплантационного иммунитета при удов-
летворительном функционировании гуморального иммунитета
[Strelkauskas A. et al., 1978]. Но коль скоро в организме млекопи-
тающих существует физиологический механизм метаболической
иммунодепрессии, он воспроизводится и безо всякой биологиче-
ской необходимости (как в женском, так и в мужском орга-
низме), когда в силу уже совсем иных факторов, например воз-
растных, возникают соответствующие метаболические сдвиги.

В этом отношении весьма примечательно, что метаболическая
иммунодепрессия не распространяется на систему В-лимфоцитов,
т. е. не блокирует продукцию антител, что позволяет обычным
образом защищать материнский организм в период беременности
от инфекций, а в процессе старения создает весьма своеобразную
картину иммунологических изменений («дисбаланс иммунных
подсистем» [Петров Р. В., 1984]), в которой снижение показате-
лей клеточного иммунитета сочетается с повышением титра и
расширением спектра аутоантител, что следует рассматривать как
особую форму аутоиммунного синдрома (или болезни).

Аутометаболический вариант аутоиммунной патологии. Де-
тальный патогенез аутоиммунных заболеваний остается все еще
не выясненным. В соответствующем разделе главы 3 приводи-
лись примеры врожденной аутоиммунной патологии у некоторых
линий мышей, причем наиболее существенным аспектом этих
примеров в контексте рассматриваемых вопросов является воз-
можность снизить интенсивность аутоиммунных нарушений и
тем самым существенно увеличить продолжительность жизни жи-
вотных путем ограничения калорийности пищевого рациона и
снижения в нем содержания жира [Fernandes G. et al., 1972].

Такого рода данные в свете представлений о метаболической
иммунодепрессии дают возможность предположить существова-
ние особого синдрома — аутометаболического варианта аутоим-
мунной патологии. Определением этих нарушений как аутомета-
болических подчеркивается их связь с эндогенными метаболиче-
скими сдвигами, хотя наличие постулируемого явления позволяет
реализовываться и экзогенным (экологическим) метаболиче-
ским факторам. Что касается конкретного механизма описы-
ваемого феномена, то следует учитывать, что в нормальном орга-
низме всегда имеются аутореактивные лимфоциты, например
В-лимфоциты, сенсибилизированные тиреоглобулином, а также
циркулирующий в крови тиреоглобулин, т. е. имеются компо-
ненты, необходимые для возникновения аутоиммунного процесса.
Однако существуют регуляторные контрольные механизмы, пре-
пятствующие развитию аутоиммунной реакции [Roitt I., 1984].
Предполагается, что ингибирование аутоиммунного процесса за-
висит от функции как Т-хелперов, так и Т-супрессоров, причем
для эффективного ингибирования необходим достаточно высокий
уровень воспроизведения последних. Если это так, то подавление
вследствие метаболической иммунодепрессии функции Т-супрес-
соров должно способствовать реализации аутоиммунного про-
цесса.

В этом отношении интересно, что в метаболическую иммуно-
депрессию вовлекаются элементы не В-системы, а Т-системы лим-
фоцитов, а из последней, как видно, наиболее чувствительной
является субпопуляция Т-лимфоцитов с супрессорной активно-
стью [Петров Р. В., 1984]. Этот вывод соответствует наблюдениям,
показавшим, что ограничение калорийности пищевого рациона
(что улучшает функцию Т-системы) ингибирует развитие ауто-
иммунных поражений.

Развитие аутоиммунного процесса зависит также и от уровня
циркулирующих в крови аутоантигенов. Устранение их из цир-
куляции происходит при помощи клеток ретикулоэндотелиальной
системы и, возможно, аутореактивных Т-лимфоцитов и аутоанти-
тел. Снижение функции лимфоцитов и клеток РЭС под влиянием
факторов, формирующих метаболическую иммунодепрессию, со-
здает условия для накопления антигена до уровня, способного
вызвать клональную экспансию сенсибилизированных лимфоци-
тов и, соответственно, привести к накоплению аутоантител и
аутоагрессивных цитотоксических Т-лимфоцитов. Существование
такого механизма показано при сахарном диабете, сопровождаю-
щемся выраженным угнетением клеток РЭС.

Что касается других элементов рассматриваемого механизма,
то они, не воспроизводя еще полной картины, свидетельствуют
о взаимосвязи метаболических и аутоиммунных явлений. Напри-
мер, описана аутоиммунная гиперлипидемия [Beaumont J. et al.,
1980], которая обычно рассматривается как результат первичных
аутоиммунных нарушений, но нельзя исключить, что гиперлипи-
демия поддерживает само аутоиммунное состояние.

Иммунизация, т. е. процесс накопления специфических анти-
тел, сопровождается повышением в крови уровня холестерина
[Di Perri Т., 1975]. Если согласиться с точкой зрения, согласно
которой наблюдающееся при этом повышение уровня кортизола
[Besedovsky Н., Sorkin Е., 1977] ограничивает возможность неспе-
цифического вовлечения дополнительных клонов лимфоцитов, то,
напротив, гиперлипидемия должна повышать активность В-си-
стемы.

С этой точки зрения можно объяснить, почему у пожилых лиц
(у которых часто, если не всегда, имеется гиперлипидемия) не
снижена способность к образованию антител, что находит выра-
жение как в увеличении титра нормальных антител, так и в вы-
сокой частоте аутоиммунных нарушений. Весьма вероятно по-
этому, что одним из вариантов лечения данного типа аутоиммун-
ных процессов окажется диетическое и лекарственное улучшение
метаболизма. Более высокая, чем обычно, частота аутоиммунных
нарушений при ожирении и сахарном диабете также косвенно
свидетельствует о наличии подобных взаимоотношений. Но и
вне этих дополнительных метаболических факторов частота обна-
ружения и титр аутоантител по мере старения, как известно, уве-
личиваются. Так, у здоровых мужчин в возрасте до 50 лет про-
цент выявления аутоантител против тиреоглобулина 8,2±3,9 при
величине титра 1:10, а после 50 лет — 42,9 ± 10,8 [см. Диль-
ман В. М., 1983]. Как отмечает A. Allison (1977), антитела к ти-
реоидным антигенам могут быть получены такой простой про-
цедурой, как иммунизация солевым экстрактом щитовидной
железы, а это дает основание полагать, что индукция антител
обусловлена не изменением структуры тиреоглобулина, а искус-
ственными условиями иммунизации. В реальной ситуации орга-
низма таким условием может быть сумма изменений, создающих
синдром аутометаболических аутоиммунных нарушений.

Гипертоническая болезнь. По мере увеличения возраста не
только увеличивается частота гипертонии, причем даже в районах
с низким уровнем урбанизации [Crane М., 1978], но и у так назы-
ваемых нормотоников возрастает уровень артериального давле-
ния. Это указывает на изменение в гомеостатических системах
поддержания нормального артериального давления. Поэтому,
если иметь в виду ту роль, которую гипоталамус играет в регуля-
ции артериального давления, то можно предположить, что при
возрастном его повышении снижается чувствительность соответ-
ствующих гипоталамических структур к регулирующим факто-
рам. Такое нарушение могло бы приводить как к постепенному
возрастному увеличению артериального давления, так и к боль-
шей уязвимости систем регуляции при действии па них стрессор-
ных и психологических факторов (гл. 2). В свою очередь, можно
120
допустить, что повышение порога чувствительности сосудодвига-
тельных гипоталамических центров к регулирующим сигналам
частично обусловлено снижением в гипоталамусе концентрации
дофамина, так как у больных, страдающих гипертонической бо-
лезнью в молодом возрасте, иногда обнаруживается повышение
в крови уровня пролактина, а агонист дофамина — бромкрип-
тин — вызывал в определенных случаях снижение артериального
давления [Stump К. et al., 1977; Wessels F. et al., 1981]. Причем
следует подчеркнуть, что в группе больных среднего возраста
эта связь не наблюдалась [Holland О., Gomez-Sanchez С., 1977],
что может зависеть от метаболического подавления секреции про-
лактина. Наши данные, полученные в совместных исследованиях
с Ленинградским институтом кардиологии, показали, что у лиц
молодого возраста с пограничной формой гипертонии имеются на-
рушения в гипоталамической системе. Так, у больных женщин
при обследовании их в первой фазе менструального цикла уро-
вень пролактина в крови составлял 409,5±51,0 ед/л, а в кон-
трольной группе — 219,3+36,5 (р<0,05). Наблюдалась также
отрицательная корреляция между уровнем пролактина и содер-
жанием в крови калия у мужчин (R= —0,7, р<0,01) и у женщин
(R = —0,58, р<0,05), а также положительная корреляция между
содержанием пролактина в крови и отношением Na+/K+ (R=
= +0,6, р<0,05). Гиперпролактинемия может, вероятно, увели-
чивать реабсорбцию натрия, тем самым способствуя повышению
артериального давления (имеется предположение, что пролактин
играл на более ранних стадиях эволюции роль гормона, контро-
лирующего экскреторные функции).

Но даже если не принимать во внимание изложенную гипо-
тезу, то связь между гипоталамическими сдвигами и формирова-
нием гипертонической болезни гипоталамического типа может
быть прослежена на основе уже достаточно известных данных.
В частности, существует форма гипертонии, которая обычно раз-
вивается после 40 лет, чаще у женщин, и сочетается с увеличе-
нием массы тела, причем тучность способствует повышению ар-
териального давления [Young J., Landberg L., 1982]. Механизмы
этого влияния включают повышение уровня пролактина (при из-
менении положения тела или физической нагрузке), повышение
содержания норадреналина, коррелирующее с увеличением
в крови рениновой активности и уровня альдостерона. Наруше-
ния устраняются после снижения массы тела [Sowers J. et al.,
1982а], из чего следует, что ограничение пищевого рациона вызы-
вает снижение активности симпатической нервной системы. При-
чем следует отметить, что, напротив, обогащенная углеводами
диета обладает стимулирующим действием на эту систему
[Young J., Landberg L., 1982].

Более того, существует прямая зависимость между гипотала-
мической норадренергической активностью и повышением
уровня глюкозы в крови [Smythe G. et al., 1984], а тонус симпа-
тической нервной системы, как известно, контролируется на ги-
поталамическом уровне. Следует также подчеркнуть, что в про-
цессе старения концентрация норадреналина в крови повыша-
ется, и поэтому различия в содержании этого гормона-медиатора
существуют между нормотониками и гипертониками в молодом
возрасте, но они исчезают после 40 лет [Goldstein D. et al., 1983].
Таким образом, снижение дофаминергической активности в гипо-
таламусе может быть фактором, вызывающим повышение актив-
ности симпатической нервной системы и, соответственно, увеличе-
ние нейрональной секреции норадреналина, что путем увеличения
периферического сосудистого сопротивления повышает арте-
риальное давление [Sowers J. et al., 1982].

Кроме того, ожирению свойственна гиперинсулинемия, а ин-
сулин, как уже отмечалось, способствует реабсорбции натрия
в почках [Bjorntorp Р., 1982], причем гиперинсулинемия часто на-
блюдается при гипертонической болезни [Singer Р. et al., 1985].
В еще более выраженном виде проявляется взаимосвязь между
гипертонией и сахарным диабетом [Drury Р., 1983]. Хотя в этом
случае следует принимать во внимание наличие диабетических
изменений в почках, однако прямая корреляция прослеживается
также между уровнем артериального давления и изменениями
в еще нормальных пределах уровня сахара крови. Наконец,
в свете онтогенетической модели гипертонической болезни пред-
ставляют интерес данные об увеличении размеров тела и раннем
половом созревании у юношей и девушек с повышенным арте-
риальным давлением [Wilson S. et al., 1985].

Все эти взаимоотношения невозможно объяснить только эф-
фектом накопления жира, ибо ожирение индуцирует ряд гормо-
нальных сдвигов, способствующих повышению артериального
давления, но ведь необходимо еще найти объяснение, почему,
собственно, возникает возрастное ожирение, а эту проблему
нельзя решать только в свете экологической модели развития
этой болезни.

Помимо того, что в возрастном нарастании массы тела необ-
ходимо принимать во внимание онтогенетические механизмы,
анализ этих механизмов применим также для оценки гипертонии
как фактора риска рака [Dyer A. et al., 1975; Khaw К., Barrett-
Connor Е., 1984] и для оценки связи между риском развития рака
и частотой пульса [Persky V. et al., 1981], которая в свою очередь,
коррелирует с предрасположенностью к гипертонии. Известная
триада, часто наблюдаемая у больных раком тела матки,— гипер-
тония, ожирение, сахарный диабет — довольно убедительно трак-
туется в свете представлений о гипоталамических нарушениях
при этом виде рака [Дильман В. М., 1983]. Нельзя не учитывать
и роли гиперадаптоза в онтогенетическом механизме развития
гипертонической болезни. В частности, после дексаметазонового
(короткого) теста уровень кортизола в крови у женщин с погра-
ничной гипертонией составлял 204±41,4 нмоль/л (в контроле
122
130±22,1 нмоль/л) и у мужчин, соответственно, 251±49,7
нмоль/л и 132 ±38,6 нмоль/л. Наконец, гипоталамус продуцирует,
как видно, натрийуретический фактор [Wardener Н., de, Mac Gre-
gor G., 1983], который ингибирует Na+, К+-ЛТФазу, т. е. энзим,
обеспечивающий чрезмембранный транспорт натрия, и вся про-
блема связи между гипоталамусом и гипертонией, несомненно,
будет подвергаться все более глубокому анализу, учитывающему
влияние и других натрийуретических гормонов.

Психическая депрессия. В возрасте после 50 лет существенно
нарастает частота психической депрессии, нередко требующей
специального лечения. Естественно, что по срокам своего прояв-
ления такого рода депрессия не может быть отнесена к генети-
ческим формам. С другой стороны, для аккумуляционных меха-
низмов депрессии в этих случаях также нет оснований, особенно
если иметь в виду частое появление депрессии у женщин в пе-
риод, когда возникает менопауза. Следует отметить, что психиче-
ская депрессия является одной из наиболее частых причин го-
ловных болей у пожилых людей. По ряду данных образование,
социальное, материальное, жилищное положение и соматическое
состояние не коррелировали со степенью возрастного снижения
настроения, что позволяет не переоценивать патогенное значение
и экологических факторов.

Вместе с тем для возрастного снижения настроения, доходя-
щего в определенной части случаев до степени клинической де-
прессии, имеются вполне реальные патогенетические основания,
а именно возрастное снижение содержания и нарушение обмена
в гипоталамусе биогенных аминов, а возможно, и других нейро-
медиаторов. Соответствующие данные приведены в разделе о ги-
перадаптозе. По существу, между гиперадаптозом и возрастной
психической депрессией нет каких-либо патогенетических раз-
личий, но в первом случае оценка состояния производится
по гормональным критериям, а во втором — по психологиче-
ским. Соответственно чувствительность гипоталамо-гипофизарного
комплекса к ингибирующему действию дексаметазона служит для
оценки как гиперадаптоза, так и психической депрессии (гл. 2),
так как дексаметазоновая резистентность в этих случаях выяв-
ляет нарушения в обмене нейромедиаторов. Этот механизм опре-
деляет, в частности, и причину усиления психической депрессии
во время климакса, который также формируется аналогичными
сдвигами.

Следует подчеркнуть, что возрастной психической депрессии
свойственно много эндокринных сдвигов, выявляемых в нагру-
зочных тестах. Так, в частности, если у молодых лиц в резуль-
тате применения L-ДОФА уровень гормона роста возрастал до
19 мкг/л, а при явной психической депрессии —до 3,5 мкг/л, то
у пожилых лиц —до 9,5 мкг/л [Sachar Е. et al., 1972], что может
отражать наличие скрытой психической депрессии. В состоянии
депрессии у менопаузальных женщин снижается подъем гормона
роста в ответ на инсулиновую гипогликемию [Gruen Р. et al.,
1975] и т. д.

Существенным аргументом в пользу рассматриваемого онто-
генетического механизма возрастной психической депрессии слу-
жат и результаты лечения этого состояния, основанные на при-
менении антидепрессантов, в частности ингибиторов моноамин-
оксидазы, а не транквилизаторов. С другой стороны, применение
препаратов раувольфии или метилдофы в среднем и пожилом
возрасте может индуцировать пароксизм психической депрессии.

Таким образом, ухудшение настроения по мере старения —
это такой же побочный продукт реализации генетической про-
граммы развития, как климакс и гиперадаптоз, т. е. возрастная
психическая депрессия возникает закономерно как нормальная
болезнь, но степень ее выраженности варьирует в зависимости
прежде всего от генетических и социальных факторов.

Канкрофилия. Необходимо строго разграничивать причины,
вызывающие злокачественную трансформацию клетки, и фак-
торы, способствующие возникновению опухолевого процесса. На
примере экологической модели развития рака можно было ви-
деть, что причиной злокачественной трансформации клетки яв-
ляются различного рода нарушения в генетическом аппарате,
приводящие к активации онкогенов. Среди механизмов актива-
ции в настоящее время выявлены такие нарушения, как точеч-
ные мутации в определенных участках онкогенов, гипометилиро-
вание ДНК, амплификация (умножение) онкогенов, транслока-
ции и транспозиции на уровне хромосом, причем в основе всех
этих изменений часто лежит повреждение генетического аппа-
рата различными агентами — химическими канцерогенами, виру-
сами, ионизирующей радиацией и т. д.

Что касается факторов, способствующих возникновению опу-
холей, то, несмотря на внешнее их разнообразие (избыточное и
неоптимальное питание с высоким потреблением жира, холесте-
рина и рафинированных углеводов, хронический стресс, различ-
ные эндокринные нарушения и т. д.), можно выделить три ос-
новных условия, которые создаются факторами, способствующими
развитию опухолей.

Именно вероятность возникновения рака тем выше, чем выше
число делящихся клеток, чем ниже активность клеточного имму-
нитета и макрофагов и чем ниже активность систем репарации
ДНК. Так, например, увеличение пула делящихся клеток под
влиянием эстрогенов приводит к увеличению частоты рака тела
матки, тогда как прогестины, обладающие антиэстрогенным (ан-
типролиферационным) влиянием, могут предотвращать развитие
рака эндометрия. В свете этого первого проканцерогенного усло-
вия можно объяснить многие противоречия в отношении трак-
товки клинического понятия «предрак». Несомненно, существуют
патологические процессы, в частности кистозная мастопатия,
хронический гастрит или язва желудка и т. д., при наличии ко-
124
торых частота рака в соответствующих органах увеличивается.
Если сопоставить эти патологические процессы с аденоматозом
эндометрия, то можно видеть, что их объединяет усиление про-
лиферационных процессов. Однако деление клетки лишь увели-
чивает вероятность злокачественной трансформации, тогда как
последняя определяется другими событиями, связанными с ак-
тивацией онкогенов (гл. 2). Вероятность этих событий невелика,
и это должно порождать противоречивые выводы о роли упомя-
нутых заболеваний в возникновении рака, так как во многих
случаях наличие «клинического предрака» не приводит к воз-
никновению рака1.

Примером второго проканцерогенного условия является сни-
жение иммунитета, возникающее, например, при длительном
применении иммуносупрессивной терапии или при таком заболе-
вании, как синдром приобретенного иммунодефицита. В обоих
случаях наблюдается увеличение частоты злокачественных про-
цессов.

Наконец, пигментная ксеродерма и другие генетические де-
фекты в системах репарации ДНК характеризуют значение тре-
тьего условия в увеличении вероятности возникновения неопла-
зий. В связи с изложенной постановкой проблемы возникает во-
прос, могут ли перечисленные выше условия формироваться по
закономерностям онтогенетической модели, т. е. могут ли внут-
ренние причины развития (и старения) вызывать такие измене-
ния в организме, которые способствуют развитию рака.

В настоящее время можно с определенностью утверждать, что
одно из трех перечисленных условий существует в виде метабо-
лической иммунодепрессии, которая определяется внутренними
онтогенетическими факторами нарушения жиро-углеводного об-
мена и поэтому закономерно возникает в процессе нормального
старения (гл. 6). Что касается другого условия — увеличения
пула пролиферирующих клеток под влиянием действия эндоген-
ных онтогенетических причин, то ответ на этот вопрос более
сложен и требует дополнительного экспериментального подтверж-
дения, хотя имеются веские доводы в пользу наличия этого ме-
ханизма.

Прежде всего следует отметить, что в рамках онтогенетиче-
ской модели описываются многие нарушения гомеостаза в эндо-
кринных системах и что эти нарушения способствуют развитию

1 Следует отличать от понятия клинического предрака, которое
в строгом смысле не является предраком, так как увеличение пула де-
лящихся клеток не изменяет их гено- и фенотип, биологическое понятие
предрака. С моей точки зрения такое явление существует, проявляясь,
например, в иммортализации клетки, для трансформации которой необ-
ходимы, однако, дополнительные события. Наличие стадии инициации
можно трактовать как состояние биологического предрака, так как
в этот период клетка уже генетически отличается от нормальной, но
еще не является раковой.
опухолей. В качестве наиболее простого примера можно назвать
нарушения, присущие климаксу, когда гиперсекреция гонадотро-
пинов, вероятно, способствует развитию рака яичников, а гипер-
продукция неклассических фенолстероидов имеет отношение
к увеличению частоты рака эндометрия и, возможно, рака молоч-
ной железы [Дильман В. М., 1968, 1974]. Однако в контексте рас-
сматриваемой проблемы, особенно если иметь в виду метаболи-
ческую иммунодепрессию, предстоит выяснить, могут ли соб-
ственно метаболические сдвиги способствовать увеличению пула
пролиферирующих клеток в различных тканях и органах.

Применительно к некоторым системам тканей на этот вопрос,
несомненно, следует ответить утвердительно. В качестве примера
можно привести сведения об усилении деления клеток эндотелия
и внутреннего слоя артерий под влиянием гиперлипидемической
сыворотки [Bierman Е., Albers J., 1975; Fischer-Dzoga Н. et al.,
1983]. Конечно, эти данные характеризуют прежде всего спе-
циальный случай, относящийся к механизму репарации повреж-
дений в сосудистой стенке и к усилению этого механизма в усло-
виях гиперлипидемии (что способствует развитию атеросклероза,
гл. 2 и 3). Однако, вероятнее всего, частное значение данного
примера определяется его недостаточной изученностью примени-
тельно к проблеме рака. Во-первых, гиперлипидемическая сыво-
ротка, увеличивая склонность тромбоцитов к агрегации, способ-
ствует тем самым выделению тромбоцитами факторов роста.
В этом отношении интересно, что стимуляция пролиферации
фибробластов тромбоцитарным фактором роста увеличивает свя-
зывание клетками ЛНП [Kenagy R. et al., 1983], в составе кото-
рых холестерин транспортируется в клетку (см. ниже). Во-вто-
рых, у онкологических больных (особенно при наличии вторич-
ной гиперлипопротеидемии типа Пб) обнаружено повышение
соматомединовой активности крови (табл. 12). Соматомедины уча-
ствуют в механизме стимуляции деления клеток многих типов.
Возможно, этим можно объяснить наблюдение, показавшее, что
сыворотка крови больных сахарным диабетом увеличивает проли-
ферационный пул клеток кишечного эпителия [Miller D. et al.,
1977], так как у лиц, страдающих сахарным диабетом тучных,
атеросклерозом или ожирением, увеличен уровень соматомедино-
вой активности крови, причем он снижается под влиянием при-
менения фенформина [Васильева И. А. и др., 1982]. Повышена
также концентрация инсулина в крови [Бобров Ю. Ф. и др., 1982].

Соответственно, исходя из представлений о роли нарушений
жиро-углеводного обмена и, в частности, гиперхолестеринемии
в развитии опухолевого процесса, мною было предложено исполь-
зовать антидиабетические препараты для противодействия воз-
растному нарастанию частоты рака [Дильман В. М., 1971]. Как
было показано в дальнейшем, применение фенформипа снижает
частоту рака молочной железы, индуцируемого ДМБА [Диль-
ман В. М. и др., 1974], уменьшает существенно частоту спонтан-
Таблица 12

Уровень соматомединовой активности крови у больных раком при различных
уровнях триглицеридемии и массы тела

Локализация рака и стадия	Соматомединовая активность крови, ед/л			
	ТГ <1,14 ммоль/л	тг  >1,14 ммоль/л	Избыток массы тела < 20 %	Избыток массы тела > 20 %
Молочная железа, I—	730± 130	1590±480	740±120	1110±190
III	(19)	(26)	(28)	(15)
Тело матки, I—III	610+100	1200±290*	690±80	1040± 180
Легкие, I—IV	(21) 1460±600	(36) 2110±640	(20)	(39)
Предстательная желе-	(9) 950±370	(18) 1280±350	—	—
за, I—II	(19)	(19)	—	—

* р < 0,05.

Примечание. В скобках указано число наблюдений.

ного (вирусного) рака молочной железы у мышей [Диль-
ман В. М., Анисимов В. Н., 1979], уменьшает интенсивность
трансплацентарного канцерогенеза [Беспалов В. Г., Александ-
ров В. А., 1984].

В-третьих, увеличение содержания холестерина, например
в кишечнике, увеличивает частоту возникновения опухолей, ин-
ДУЦируемых различными канцерогенами [Broitman S., 1981],
а у лиц с семейным полипозом кишечника, что, как известно,
способствует развитию рака, в несколько раз увеличена кишеч-
ная экскреция холестерина [Reddy В. et al., 1977].

Напротив, гипохолестеринемия сочетается нередко со сниже-
нием пула делящихся клеток крови и, соответственно, с картиной
анемии [Rifkind В., Gall М., 1970].

Предположение, что избыток холестерина в крови способст-
вует делению как нормальных, так и опухолевых клеток [Диль-
ман В. М., 1971, 1974], находится в полном соответствии с рядом
современных представлений о значении холестерина как струк-
турного элемента плазматической мембраны, и этим может быть
объяснено его значение в механизме деления клетки. В частно-
сти, многие исследователи подчеркивают, что поскольку синтез
холестерина необходим для пролиферации клеток в культуре
[Chen Н. et al., 1978], то избыточный синтез холестерина может
«толкнуть» клеточную популяцию на путь аномальной пролифе-
ративной активности [Lavietes В., Coleman Р., 1980]. Отмечены,
кроме того, стимуляция деления асцитных опухолевых клеток
в культуре под влиянием холестерина [Haeffner Е. et al., 1984],
ингибирующее влияние гипохолестериновой диеты на рост
о

.0	30	40

50	60	70	80

।	% ядер с внепла-

90 новым синтезом

ДНК

8. Корреляция между интенсивностью репарации ДИК в лимфо-
цитах (после ультрафиолетового повреждения) и содержанием
холестерина в сыворотке крови.

1 — больные атеросклерозом; 2 — здоровые лица.

перевивных опухолей, роль холестерина в пролиферии клеток
рака поджелудочной железы [Rao К. et al., 1984]. Содержание хо-
лестерина вообще повышено в клетках солидных опухолей.

У онкологических больных часто наблюдаются гиперхолесте-
ринемия, гипертриглицеридемия и снижение ЛВП-холестерина
(табл. 13) [Остроумова М. Н. и др., 1986], и даже у родственни-
ков онкологических больных нередко обнаруживается низкий
уровень ЛВП-холестерипа [Barclay М., Skipski V., 1975]. Как из-
вестно, подобные метаболические сдвиги являются патогенетиче-
скими факторами развития атеросклероза (гл. 2), который по
многим своим характеристикам рассматривается как вариант доб-
рокачественного опухолевого процесса, выражающегося проли-
ферацией гладкомышечных клеток сосудов. Низкое содержание
холестерина отмечено в лейкозных клетках, хотя при этом суще-
ственно увеличены синтез холестерина [Chen Н. et al., 1978] и
поступление его из крови в опухолевые клетки, что, вероятно, спо-
собствует их делению.

Наконец, как показывает рис. 8, интенсивность внепланового
синтеза ДНК после повреждения лимфоцитов ультрафиолето-
выми лучами (что отражает интенсивность репарации ДНК)
снижается параллельно повышению содержания холестерина
в сыворотке, причем эта отрицательная корреляция наблюдается
как при атеросклерозе, так и в группе здоровых лиц [Диль-
ман В. М., Ревской С. IO., 1981]. Если обнаруженная корреля-
ционная зависимость будет подтверждена, в частности если уда-
Таблица 13

Концентрация различных классов липидов в крови мужчин — онкологический
больных

Группы	Число наблюдений	Средний возраст, годы	Общий ХС, ммоль/л
Здоровые лица в возрасте	21	23±1	5,51±0,13
20—29 лет			
Здоровые лица старше 50 лет	47	58± 1	6,50±0,131*
Рак прямой кишки	56	57± 1	6,00±0,143*
Рак ободочной кишки	17	57±2	6,36±0,28
Рак легкого	50	58±1	5,51±0,142*
Рак желудка	11	53±2	6,08±0,26
Рак предстательной железы	71	68± 1	6,18±0,14
		Продолжение табл. 13	
Г руппы	а-ХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	Р-ЛП, единицы
			
Здоровые лица в возрасте	1,37±0,09	0,87±0,05	462±20
20—29 лет			
Здоровые лица старше 50 лет	1,45±0,05	1,42±0,091*	633±221*
Рак прямой кишки	1,09±0,052*	1,44±0,06	588± 15
Рак ободочной кишки	1,22±0,053*	1,38±0,08	619±28
Рак легкого	1,06±0,032*	1,29±0,06	503±162*
Рак желудка	1,27±0,13	1,50±0,14	593±26
Рак предстательной железы	1,27± 0,04s*	1,35±0,06	572±124*

** Различие с группой лиц в возрасте 20—29 лет статистически достоверно
(р < 0,001); различие с контрольной группой лиц соответствующего возраста
статистически достоверно:

2* р < 0,001;

3* р < 0,01;

4* р < 0,05.

стся повысить активность репарационной системы путем улуч-
шения показателей метаболизма, то тогда метаболическое угне-
тение репарационных механизмов можно будет рассматривать
как третье условие, способствующее развитию рака.

Таким образом, если одни и те же метаболические сдвиги,
с одной стороны, могут угнетать систему клеточного (трансплан-
тационного) иммунитета и, возможно, систему репарации ДНК,
и, с другой, стимулировать деление клеток, т. е. одновременно мо-
гут индуцировать все три условия, способствующие развитию
опухолевого процесса, то на этом основании необходимо выдви-
нуть представление о синдроме канкрофилии [Дильман В. М.,
1976]. Применительно к онтогенетическим механизмам старения
капкрофилия является еще одной нормальной болезнью, если

5 В. М. Дильман

129
учитывать закономерное формирование и процессе старения
именно тех метаболических сдвигов, которые' определяют возник-
новение этого синдрома.

По каикрофилия возникает не только в результате метаболи-
ческих сдвигов, свойственных нормальному старению, по и в тех
случаях, где аналогичные метаболические нарушения обусловли-
ваются иными факторами, например хроническим стрессом, ги
пертонпческой болезнью, психической депрессией, ожирением,
диабетом тучных, перееданием, беременностью и т. д. Таким об-
разом, каикрофилия наблюдается в тех случаях, когда снижается
энергетическое использование глюкозы и альтернативно увели-
чивается утилизация жирных кислот как энергетического суб-
страта.

В свете представления о болезни (if синдромах) каикрофи-
лии можно объяснить, почему перечисленные выше столь раз-
личные по генезу процессы увеличивают риск возникновения
рака, ускоряют прогрессирование опухолей и отягощают их про-
гноз. В настоящее время эпидемиологические исследования уста-
навливают наличие корреляции, например, между ожирением,
перееданием, гипертонией и т. д., с одной стороны, и частотой
рака многих органов — с другой, но лишь представление о кан-
крофилии позволяет выяснить, чем определяются эти связи, что
необходимо для поисков новых факторов риска и профилактики
опухолей (гл. 10).

Вместе с тем, если гиперхолестеринемия (как один из элемен-
тов капкрофилии) способствует развитию рака, то нуждаются
в специальном объяснении статистические данные, показавшие
снижение частоты смерти от рака у лиц с высокой гиперхолесте-
ринемией и, напротив, увеличение смертности от рака у лиц
с низким уровнем холестерина в крови при обследованиях, про-
водившихся за 3—10 лет до клинического выявления рака. Для
объяснения этих противоречий можно высказать следующее
предположение: высокая гиперхолестеринемия (между 7,24 и
14,09 ммоль/л [Feinleib М., 1983]) не характерна для возрастных
процессов, индуцирующих синдром капкрофилии. Подобный уро-
вень холестеринемии свойствен, как правило, фамильным типам
гиперлипидемии. При этом, как известно, на плазматической
мембране фибробластов и лимфоцитов снижено число рецепторов
ЛНП, вследствие чего содержание холестерина в мембранах лим-
фоцитов не возрастает, несмотря на наличие гиперхолестерине-
мии [Но Y. el al., 1976]. Поэтому можно предполагать, что у по-
добных лиц медленнее, чем обычно, развивается метаболическая
иммунодепрессия, что и уменьшает частоту возникновения рака.

С другой стороны, низкий уровень холестерина, при котором
отмечалось повышение смертности от рака, лежит в пределах
между 3,25 и 4,88 ммоль/л [Feinleib М., 1983]. Эти величины су-
щественно ниже уровня, свойственного типичной возрастной ги-
перхолестеринемии. Можно предположить поэтому, что иттдиви-
130
дуумы с низким уровнем холестерина в возрасте между 35 и
64 годами составляют отдельную субнонуляцию с каким-то пе
выясненным генетическим дефектом, например с недостаточно-
стью иммунной системы, и гипохолестеричемия в этих случаях
является косвенным маркером данного явления. В подобных слу
чаях можно предполагать, что наличие генетического дефекта не
зависимо от метаболических факторов способствует возникнове-
нию рака. В этой связи следует отметить, что в большинстве
наблюдений низкий уровень холестерина в крови (кроме тех слу-
чаев, где уже, вероятно, имелся клинически необнаруженный
рак) описан у мужчин, у которых в дальнейшем возникал рак
толстой кишки. В таких случаях снижение концентрации холе-
стерина в крови может быть обусловлено повышенной экскре-
цией холестерина с фекалиями, что, в частное! и, и наблюдается
при семейном полипозе толстой кишки, увеличивающем вероят-
ность развития рака толстой кишки [Broilman S., 1981]. Повы-
шение концентрации холестерина в кишечнике увеличивает ча-
стоту возникновения рака [Reddy В. et а!., 1977].

Таким образом, индивидуумы как со сверхнизким, так и
сверхвысоким уровнем холестерина в крови отличаются от нор-
мальной субнопуляции, для которой характерно наличие возраст-
ной гиперхолестеринемии, обусловленной определенным типом
метаболических сдвигов, свой ел венных процессу нормального
старения. Именно для этой основной по размерам субпонуляцпи
и характерно возникновение метаболической иммунодепрессии и
канкрофилии. Однако при этом необходимо учитывать следую-
щее. Если смертность от атеросклероза увеличивается ио мере
увеличения степени возрастной гиперхолестеринемии в интер-
вале значений уровня холестерина от 5,69 ммоль/л (220 мг°/о)
до 6,98 ммоль/л (270 мг%), то именно в этих пределах значений
гиперхолестеринемии наблюдается одинаковая величина смертно-
сти от рака [Feinleib М., 1983]. В попытке объяснить противоре-
чие между этими данными и данными об ускоряющем действии
пищевого холестерина на развитие рака, можно допустить, что
влияние возрастной гиперхолестеринемии на возникновение рака
осуществляется непрямым образом, например посредством мета-
болической иммунодепрессии. В свою очередь, степень выражен-
ности метаболической иммунодепрессии, после того как она
возникла под влиянием метаболических сдвигов, в частности ги-
перхолестеринемии, не изменяется при нарастании величины по-
следней. С этой точки зрения можно объяснит!», почему к 50 го-
дам активность клеточного иммунитета снижается не более чем
на 50 % [Makinodan Т., 1978], что отражает максимально воз-
можное влияние метаболической иммунодепрессии. Однако чем
длительнее период времени существования метаболической им-
мунодепрессии, тем выше вероятность возникновения рака вслед-
ствие увеличения вероятности накопления повреждений па кле-
точном уровне по мере течения времени.
Таким образом, как ужо отмечалось выше, в свете представ-
лений о канкрофилии можно объяснить сочетание ряда нормаль-
ных болезней с повышенной частотой возникновения рака. В це-
лом, любая нормальная болезнь в определенной степени вклю-
чает в свой паттерн элементы канкрофилии, что отражает общий
этиопатогенез этих болезней, отсутствие четких границ между
ними и, наоборот, взаимопроникновение каждой нормальной бо-
лезни друг в друга и их органическую связь с механизмом ста-
рения. Поэтому иногда у одного индивидуума можно обнаружить
одновременно все десять главных болезней. Представление о та-
кой возрастной полипатологии дают данные о частоте главных
болезней у женщин, страдающих раком тела матки (табл. 14)
[Дильман В. М., 1981]. Но следует специально еще раз подчерк-
нуть, что канкрофилии лишь создает определенные условия, при
которых увеличивается вероятность развития рака, однако про-
изойдет это или нет, зависит от действия других факторов,
прежде всего связанных с системой онкоген онкобелок — онко-
фактор [Голубев Л. Г., Дильман В. М., 1983; Land Н. et al., 1983,
1983а] (гл. 2).

В этом контексте представляет интерес рассмотреть роль, ко-
торую может играть капкрофилия как в инициации, так и про-
моции опухолевого процесса. Сейчас считается, что в механизме
инициации ключевую роль играет активация протоопкогенов.

Таблица 14

Рак тела матки — пример интегральной болезни

Тип нарушения

Частота явления

Гипертоническая болезнь

Ожирение (отклонение массы
тела от идеальной)

Повышение уровня триглице-
ридов и холестерина в крови

Возраст наступления мено-
паузы (климакс)

Климактерические кровотече-
ния

Дексаметазоновый тест (ги-
перадаптоз, психическая депрес-
сия, кушингоидные черты)

Метаболическая иммуноде-
прессия

Аутоиммунные процессы

Роды крупным плодом — 4 кг
и более (акселерация развития)

Сахарный диабет (субклини-
ческий, латентный и явный)

Величина снижения уровня
гормона роста в крови после
нагрузки глюкозой

Около 40 %

21—72 %

64,1 %

51,9 года (49,5 года в кон-
троле)

27,7—59 % (в контроле —

14 %)

Снижение кортизола на
18,3 % (в контроле — на
45,3 %)

У большинства больных

25 % (в контроле — 6,8 %)

50 % (в контроле— 17,7 %)

63—73 % (в контроле —

20 %)

0 % (в контроле аналогичного
возраста — 11 % , в молодом воз-
расте — 50 %)
Роль капкрофилии в реализации этих феноменов пе может быть
еще достаточно точно определена. Если будут подтверждены
данные, что активность систем репарации ДПК снижается па-
раллельно метаболическим сдвигам, свойственным старению, гю
устранение синдрома капкрофилии должно способствовать умень-
шению частоты рака. Возможно также, что некоторые сдвиги
играют прямую роль в механизме инициации. Например, глюко-
кортикоиды могут вызывать активацию онкогенов [Govindan М.
et al., 1982], и, учитывая закономерность развития гиперадаптоза
в процессе нормального старения (см. выше), канцерогенное
влияние этого фактора может быть достаточно большим.

Что касается стадии промоции, то каикрофилия, создавая ус-
ловия для усиленного деления клеток, возможно, пополняет роль
промотора, хотя точный механизм таких взаимоотношений оста-
ется неясным.

Что касается прогрессии опухолей, что частично связано с де-
лением опухолевых клеток, то, например, увеличение с возрастом
в крови инсулина стимулирует секрецию соматомедитгов — мощ-
ных сывороточных факторов роста. Существуют и другие подоб-
ные зависимости. Например, гиперлипидемия увеличивает склон-
ность тромбоцитов к агрегации, в результате чего в циркуляцию
поступает пе только классический тромбоцитарный фактор роста
(что может повышать вероятность развития метастазов, учиты-
вая роль в этом явлении агрегации тромбоцитов), по и трансфор-
мирующий фактор роста тромбоцитарного происхождения
[Childs С. et al., 1982]. Таким образом, хотя развитие рака зави-
сит от действия инициирующих факторов на клетку, наличие
канкрофилии увеличивает вероятность возникновения злокаче-
ственного процесса. С этой точки зрения нельзя согласиться
с тем, что развитие рака определяется главным образом внеш-
ними канцерогенными агентами [Долл Р., Пито Р., 1984] и что
поэтому фактор возраста организма не играет в канцерогенезе
никакой роли [Peto R. et al., 1985].

Премикседема. По мере увеличения возраста функция щито-
видной железы снижается, что легко констатируется по сниже-
нию в крови концентрации тироксина (Т4) и трийодтиронипа
(Тз). Причины этого явления точно не установлены, и поэтому
представляются очень важными лонгитудинальные наблюдения,
показавшие, что возрастное снижение показателей основного об-
мена наблюдалось только у мужчин, у которых происходило на-
растание массы тела, т. е. увеличение содержания жира [Keys Л.
et al., 1973]. В этом свете представляют интерес полученные в на-
шей лаборатории экспериментальные данные о снижении погло-
щения щитовидной железой радиоактивного йода при введении
животным Р-липопротеидов [см. Дильман В. М., 1981].

Наряду с метаболическим угнетением функции щитовидной
Железы, нами выявлены у женщин возрастные изменения в чув-
ствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к ингиби-
9. Возрастная динамика секреции ти-
реотропного гормона (ТТГ) и три-
йодтиронина (Т$) у здоровых мужчин.

рутощему действию Тз, о чем
можно судить на основании
данных табл. 15. Возрастное
повышение порога чувстви-
тельности к ингибирующему
действию Тз может играть
роль в возрастном повыше-
нии базального уровня ТТГ
у здоровых женщин (у боль-
ных раком тела матки этот
сдвиг может нейтрализо-
ваться какими-либо допол-
нительными факторами).
В свою очередь, постоян-
ное повышение уровня ТТГ
может вести к снижению
чувствительности щитовид-
ной железы к специфиче-
ской стимуляции (эффект
десенситизации). Косвенно
в пользу этого объяснения
можно привести данные
о возрастной динамике из-
менений в гормонах ти-

реоидного гомеостата у муж-
чин (рис. 9). Можно видеть, что между возрастом 19—30 лет и
35 — 50 лет одновременно наблюдается повышение в крови кон-
центрации ТТГ и Тз (центральный тли гомеостатической недо-
статочности), а затем к возрасту 55—80 лет происходит крутое
снижение уровня Тз при более умеренных сдвигах в уровне ТТГ.

Таблица 15

Влияние возраста на степень подавления трийодтиронином (Т3) секреции
тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина (Т4) у здоровых женщин и у больных
раком тела матки

[Ввтушенко Т. П. и др , 1978]

Группа	Средний воз- раст в годах	к £ к **  К Л fct и о и Р-S L о s «	ТТГ, мед л	Подавление,	Т4, нмоль.'л	Подавление,
Здоровые женщины	32+1,0	64+1,0	3,9±0,36  2,6+0,43	—34	115,4+5,3  70,8+2,7	-38
	54+1,0	72±2,2	6,9+0,64  5,5+0,73	—20	91,5+4,8  81,6+6,8	-11
Больные раком тела матки	56+1,3	78+6,5	4,4+0,34  4,3+0,33	—3	88,9+4,7  72,9+4,0	— 17
Таким образом, нельзя исключить, что в процессе старении в ти-
ре оидием гомеостате (являющемся во м.ногих отношениях частью
энергетического гомеоетата) происходят специфические измене-
ния, которые формируют еще одну нормальную болезнь — пре-
микседему. С этой точки зрепия представляет интерес, что ла-
тентный (субклинический) гипотиреоз часто обнаруживается
у больных ожирением, атеросклерозом и раком, а это наряду
с возрастным гипотиреозом характеризует механизм взаимопро-
никновения главных болезней друг в друга.

Таким образом, в онтогенетической модели главных неинфек-
ционных болезней можно выделить два основных механизма —
гипоталамический и метаболический. Гипоталамический меха-
низм играет ключевую роль в возникновении климакса, гипер-
адаптоза, психической депрессии и, вероятно, гипоталамической
формы гипертонической болезни1. Метаболический механизм,
специфической чертой которого является снижение толерантно-
сти к углеводам и усиление вследствие этого энергетического
использования жирных кислот, доминирует при возникновении
пре-предиабета.

Вместе с тем в механизме возрастного ожирения можно ви-
деть наличие не только гипоталамического, но и метаболического
компонента, специфической характеристикой которого являются
снижение толерантности к углеводам, гиперинсулинемия, накоп-
ление жира и усиление энергетического использования жирных
кислот, что характеризует патогенез пре-предиабета и сахарного
диабета II типа. В свою очередь, гормонально-метаболические
сдвиги, присущие возрастному ожирению и пре-предиабету, со-
здают механизм метаболической иммунодепрессии, аутометаболи-
ческого варианта аутоиммунной патологии, атеросклероза и, на-
конец, канкрофилии.

Можно видеть, что разработка онтогенетической модели воз-
никновения главных неинфекционных болезней привела к выде-
лению трех новых болезней: гиперадаптоза, метаболической им-
мунодепрессии и канкрофилии. Использованный подход сделал
необходимым и возможным отнести к болезням такие состояния,
которые традиционно к болезням не относились, а именно —
климакс и, как будет показано в следующей главе, - нормальное
старение.

Отсутствие первых трех болезней в нозологическом списке
препятствовало установлению взаимодействия в механизме раз-
вития главных болезней человека, которым в соответствии с он-
тогенетической моделью их возникновения не присущи четкие
разграничительные пределы (см. гл. 10).

1 По существу речь идет об эндогенных механизмах утраты ритми-
ческой функции, которая играет кардинальную роль в жизнедеятельности
организма (см., в частности, Ашофф 10., 1984; Комаров Ф. И. и др.,
1966).
Как отметил L. Stoddardt (1980), значительный рост биотех-
нических сведенnii все более часто ведет к обнаружению пере-
крещивающихся подобий в различных классах болезней, что со-
здает необходимость в конструировании новых классов болез-
ней, которые больше должны учитывать взаимопроникновение
нарушений, чем различия между категориями болезней. В рам-
ках онтогенетической модели такая задача, и в частности кон-
струировании новых болезней, во многом решается.

По суть повой проблемы порождена, конечно, пе только уве-
личением объема знаний. Прежде всего то обстоятельство, что
в системах, подчиняющихся закону отклонения гомеостаза, от-
клонение от нормы нормально, приводит к формированию взаи-
мопроникающих болезней. Данное обстоятельство позволило
классифицировать болезни, развитие которых обусловлено вы-
полнением закона отклонения гомеостаза, т. е. онтогенезом, как
нормальные болезни [Дильман В. М., 1981, 1981а]. Если эти бо-
лезни не появляются в соответствующем периоде онтогенеза,
то в этом можно усматривать нарушение нормы старения (гл. 8).
Соответственно, наряду с экологической, генетической и аккуму-
ляционной моделями развития болезней, здесь была продокумеп-
тирована четвертая модель — онтогенетическая модель формиро-
вания болезней. Ряд дополнительных следствий, вытекающих из
новой модели, будет рассмотрен в гл. 10.

Глава 6

ИНТЕГРАЛЬНЫЙ ЧЕТЫРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ
МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ

Проявления старения у высших животных, включая человека,
столь многообразны, что обычно интуитивно отвергается идея
о наличии какой-то одной или даже ведущей причины возникно-
вения возрастных изменений. Действительно, старение поражает
каждую клетку, ткань, орган и систему, и основа этих процессов
остается неясной, равно как и вопрос, почему старение вообще
существует — определяется ли оно какой-либо генетической про-
граммой или, напротив, будучи эволюционно незапрограммиро-
ванным явлением, возникает по другим причинам, по с законо-
мерностью, свойственной генетической программе (см. гл. 5 и 7).
Отсутствие достаточно разработанного определения понятия «ста-
рение» по его сущности не явилось, однако, препятствием к вы-
движению различных гипотез о происхождении этого явления.
Прежде чем перейти к рассмотрению основных гипотез старе-
ния, целесообразно привести некоторые общие определения по-
нятия «старение», которые иллюстрируют пе только отсутствие
какого-либо согласия в этой области, по и противоречивую неоп-
ределенность существующих определений. Приведем типичные
примеры.
Старение — это постоянное неуклонное повышение восприим-
чивости к стрессу в целом, скорее чем склонность к какому-то
специфическому патологическому процессу [Brash D., Hart R.,
1978; цит. по Esposito J., 1983]. Старение, которое в действитель-
ности начинается с периода оплодотворения, может быть опреде-
лено как сумма всех изменений, которые в норме возникают в ор-
ганизме по мере течения времени. Старческое увядание (senes-
cence) — это лишь последняя стадия пожизненного процесса
старения [Rockstein М., Sussman М., 1979; цит. по Esposito J.,
1983]. Старение — это процесс, или группа процессов, которые
вызывают в конечном итоге нарушение гомеостаза [Comfort А.,
1972]. Старение — это определенного сорта изменения в живой
системе, обусловленные течением времени [Стрелер Б., 1964].

Вероятно, из-за сложности процесса старения из многих по-
пыток дать определение этому явлению в научной литературе
получило признание лишь одно, основанное на соотношении ста-
рения и смертности. В 1825 г. английский исследователь Б. Гом-
пертц нашел, что после 30—35 лет у человека показатель удель-
ной смертности увеличивается с возрастом экспоненциально
(в геометрической прогрессии), так что вероятность смерти при
мерно каждые 8 лет возрастает вдвое (см. гл. 7). Соответственно
старение организма определяют как естественный, прогрессирую-
щий процесс, который по мерс увеличения хронологического воз-
раста закономерно увеличивает вероятность смерти. Исходя
лишь из этого определения, многие биологи пытаются попять
причины старения и смерти, хотя в математических корреляциях
отражаются изменения, происходящие в совокупности живых
организмов, т. е. в популяции, а не те конкретные явления, ко-
торые лежат в основе самого механизма старения и его проявле-
ний. Поэтому не может быть получено какой-либо информации
о сущности самого старения из анализа статистических кривых
смертности (или выживания).

Как уже рассматривалось в гл. 1, определение понятия «бо-
лезнь» зависит от представления, к какой из четырех моделей
развития болезней относится это определение. В еще большей
степени данное обстоятельство имеет отношение к определению
понятия «старение», чем и можно объяснить пестроту попыток
при поиске соответствующего определения и их неудачу, свя-
занную, с моей точки зрения, с отсутствием разграничения от-
дельных элементов (или моделей) в комплексном явлении ста-
рения. Поэтому вначале следует привести основные гипотезы,
рассматривающие механизмы старения, а затем попытаться про-
анализировать (и объединять) их, исходя из представления
о четырех моделях развития болезней.

Все гипотезы (или, как их нередко называют, теории) старе-
ния могут быть подразделены па два класса: клеточные и си-
стемные теории старения. В свою очередь, каждый из этих двух
классов подразделяется на два подкласса — вероятностных и
запрограммированных теорий1. Считается, что клеточные теории
(и соответствующие им механизмы) являются основными, так
как они могут быть отнесены ко всем живым объектам незави-
симо от сложности их организации.

КЛЕТОЧНЫЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ)
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

Для явлений, описываемых многими теориями этого под-
класса, характерным признаком служит появление (и накопле-
ние) ошибок в жизнедеятельности клеток, или ослабление их
функции.

Теория соматических мутаций. Согласно этой тео-
рии, старение возникает вследствие накопления соматических му-
таций, возникающих под влиянием повреждающих агентов, в ча-
стности ионизирующей радиации, как это предполагалось в пер-
воначальном варианте этой теории. Накопление мутаций в генах
соматических клеток должно приводить к появлению изменен-
ных (нефункционирующих) белков, что в конечном итоге должно
вести к утрате функциональных возможностей организма. Сле-
дует отметить, что нередко теорию соматических мутаций оши-
бочно связывают исключительно с действием внешних причин
мутаций [см. Esposito J., 1983] и на этом основании отвергают
эту теорию. Кроме того, отмечают наличие существенных раз-
личий между проявлениями лучевого и естественного старения
[Sacher G., 1977]. Однако слабость рассматриваемой теории опре-
деляется не этими возражениями. Расчеты показывают, что ча-
стота мутаций, чем бы они ни вызывались - - внутренними или
внешними агентами, слишком низка для того, чтобы вызвать
многочисленные изменения, свойственные старению [Maynard-
Smith J., 1966, цит. по Meites J. et al., 1984]. Из всего этого, од-
нако, не следует, что накопление мутаций не вносит существен-
ного вклада в общую картину старения.

Генетическая мутационная теория является ва-
риантом теории соматических мутаций. Согласно этой теории,
с течением времени происходит нарушение генетической инфор-
мации из-за ухудшения функционирования в генетическом аппа-

1 В своем прямом значении запрограммированность явления озна-
чает его генетическое происхождение, как это, например, на клеточном
уровне предполагается в отношении ограничения числа возможных кле-
точных делений (так называемый лимит Хайфлика, см. ниже). Но часто
наблюдаются возрастные явления, которые хотя специально но запро-
граммированы, по возникают регулярно, закономерно, так как являются
побочными результатами запрограммированных процессов. Например, на-
копление побочных продуктов биохимических реакций может быть от-
несено к такого рода процессам. Поэтому данный процесс можно клас-
сифицировать как регулярное явление и, соответственно, теории старе-
ния, опирающиеся па подобные явления, как регулярные (по не запро-
граммированные) теории (см. ниже).
рате, прежде всего из-за нарушения систем репарации ДНК [Са
low Р., 1978]. В этом случае повреждения в ограниченном числе
генов могут вызвать универсальные ио распространенности на-
рушения. В качестве обоснования данной теории ссылаются на
то, что в норме частота повреждений не подвержена значитель-
ным колебаниям и поэтому накопление повреждений в процессе
старения скорее всего может быть обусловлено ухудшением
функционирования ремонтных, репарационных систем. В пользу
существенной роли репарационных систем приводятся данные,
показывающие наличие положительной корреляции между видо-
вой продолжительностью жизни и способностью рспарировать
повреждение ДНК в фибробластах [Hall К. et al., 1984]. Показа-
тельно также, что при наличии прогерии способность к репара-
ции ДНК резко снижена. Однако в конечном итоге нет различий
между теорией соматических мутаций и ДНК-репарационной
теорией или любыми другими типами мутационных клеточных
теорий, так как во всех подобных случаях речь идет о пораже-
нии различных клеточных элементов, а частота этих явлений
меньше, чем можно было бы ожидать для того, чтобы они могли
рассматриваться как единственный или главный механизм ста-
рения. По все эти факторы вносят свой вклад в аккумуляцион-
ные механизмы старения (см. ниже).

Теория накопления ошибок. Согласно данной тео-
рии, накопление ошибок происходит в течение процесса пере-
дачи информации (при транскрипции и трансляции генетической
информации), что ведет к образованию дефектных белков, и в тех
случаях, когда это нарушение касается ферментов (при наличии
нарушений в транскрипции), происходит катастрофическое на-
копление дефектных белков (теория катастрофы ошибок), что
ведет к многочисленным нарушениям, например, в системе регу-
ляции, если появляются аномальные гормоны. Вместе с тем вся
совокупность имеющихся данных показывает, что накопление
ошибок не достигает той степени, которая может существенно
повлиять на состояние организма [Канунго М., 1982; Layghrea М.,
1982].

Как уже отмечалось выше, многие вероятностные процессы,
происходящие в организме, лишь в том смысле являются вероят-
ностными, что нельзя предсказать, где и когда произойдет по-
вреждение, но само появление повреждений неизбежно, так как
оно обусловлено свойствами «материала живой природы», нали-
чием процессов жизнедеятельности, в результате которой, на-
пример вследствие тепловой денатурации, постепенно происходит
нарушение упорядоченности белковых структур. Ниже рассмат-
риваются основные клеточные теории регулярного типа, хотя
между ними и теориями накопления мутаций и ошибок пет прин-
ципиальных различий.
КЛЕТОЧНЫЕ (РЕГУЛЯРНЫЕ)
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

Теория свободных радикалов. Согласно этой тео-
рии, старение возникает вследствие повреждений, вызываемых
свободными радикалами, причем этот тип повреждений может
затрагивать любые клеточные структуры и компоненты (гл. 2
и 7i). Данное явленно имеет существенное значение в формпро
ванип картины старения (см. ниже), но часто его значение от-
вергается па том основании, что антиоксиданты, снижающие об-
разование свободных радикалов, увеличивают у животных сред-
нюю, ио не максимальною продолжительность жизни [М cites J.
et al., 1984]. Этот довод, однако, мог бы быть убедительным, если
бы свободнорадикальные процессы являлись, как это часто пред-
полагают, единственной причиной старения [Harman D., 1981].
Но при наличии других параллельных механизмов старения (см.
ниже) приведенные выше соображения не могут использоваться
для отрицания важной роли свободнорадикальных процессов
в формировании старения клетки и ее гибели. М. Рубпер (1908)
выдвинул «энергетическую» теорию старения, в которой, в част-
ности, устанавливалось, что произведение величины затраты
энергии (показателя метаболизма в ккал/г в день) па макси-
мальную продолжительность жизни (в годах) является для выс-
ших организмов постоянной величиной (этот жизненный энерге-
тический потенциал составляет для млекопитающих (по прима-
тов) около 220 ккал/г; для большинства приматов — около
458 ккал/г и для человека — около 815 ккал/г). В соответствии
с этим правилом дается объяснение, почему животные малых
размеров, у которых соответственно выше отношение поверхно-
сти к массе тела п поэтому более высоки тепловые потери и теп-
лопродукция, живут меньше [Зотип А. И., 1974]. Вместе с тем
правило М. Рубнера может быть связано и с интенсивностью
процессов окисления и тем самым с интенсивностью свободно-
радикальных процессов [Гусев В. А., Панченко JL Ф., 1982].

Теория сшивки макромолекул. Эта теория нередко
рассматривается как самостоятельная теория [Bjorksten J., 1968],
хотя она представляет собою один из механизмов, которым раз-
личные вещества, включая свободные радикалы, альдегиды и мо-
лекулы, обладающие ионизированной группой, могут образовы-
вать мостики между молекулами коллагена, ДНК и т. д., тем са-
мым вызывая нарушение структуры (как это, например, имеет
место при появлении морщин кожи в результате «сшивки» кол-
лагена) и нарушение функции при сшивке молекул ДНК.

Теория накопления липофусцина. Эта теория
иногда рассматривается как самостоятельная [Meiles J. et al.,
1984], хотя она относится к группе аккумуляционных теорий ста-
рения [Esposito L, 1983], которые связывают возникновение ста-
рший! с накоплением различных вредных (или балластных) ве-
Щеслв, образующихся как побочные продукты метаболизма.
13 лом случае организм рассматривается как «несовершенный
фильтр», что но мере течения времени приводит к его засорению.

Теория износа организма предполагает, что старе-
ние является результатом обычного явления износа, наступаю-
щего от длительного существования и функционирования орга-
низма, т. е. что организм стареет подобно любому физическому
предмету. Nora считается, что подобные воззрения были попу-
лярны в прошлые годы, они п сейчас, принимая различные
формы, зависящие от исходных научных позиций, например
в свети свободнорадикальной или термодинамической теорий,
продолжают использоваться для объяснения механизма старения
и, соответственно, для анализа его сущности. И хотя «атомы не
стареют», однако более сложные, особенно постмитотические,
структуры не обновляются со скоростью, которая сохраняла бы
их стабильность по всем параметрам Ч Так, в частности, темпе-
ратурная денатурация макромолекул, постепенная гибель нейро-
нов или их отростков характеризуют износ организма.

КЛЕТОЧНЫЕ ПРОГРАММНЫЕ
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

В соответствии с идеей о запрограммированности старения,
последнее может быть следствием исчерпывания потенциала воз-
можного для данного вида числа клеточных делений, что обо-
значается как лимит Хайфлика. Для постмитотических клеток
лимит Хайфлика иногда заменяют исчерпыванием функциональ-
ных резервов клетки. Данное положение мало чем отличается от
теорий износа и не имеет экспериментальных подтверждений,
хотя величина потенциала деления, прежде всего фибробластов,
количественно оценена и составляет in vitro для этих клеток че-
ловека около 50 удвоений.

Однако в последнее время идея о наличии «клеточных часов»
по разным соображениям подвергается критике и прежде всего
на том основании, что за весь период жизни реально не проис-
ходит исчерпывания потенциала возможного для того или иного
вида числа делений клеток в какой-либо ткани или органе [Espo-
sito J., 1983]. Кроме того, прекращение деления может объяс-
няться не генетическим лимитом, а иным образом, например
снижением чувствительности клеток к действию сывороточных
факторов роста [Phillips Р. et al., 1984; Plisko A., Gilchrest В.,
1983], что, в свою очередь, может зависеть от изменения среды,

1 Как отмечает В. И. Никитин (1982), теория «изнашивания» была
выдвину!а Е. Мопа в 1888 г. Теория 13. II. Никитина о самозатухании
синтетических процессов в геноме и в белоксшт тезирующем аппарате
клеток может быть отнесспа в принципе к этой же группе явлений, так
как в ней не устанавливаются причины этих возрастных изменений,
а констатируется явление, которое само должно иметь причину.
омывающей клетки. В частности, изменение вязкости плазмати-
ческой мембраны вследствие накопления холестерина по мере
увеличения числа делений фибробластов в культуре [Schroeder F.
et al., 1984] может явиться причиной снижения чувствительности
к ростовым факторам сыворотки крови, что в конечном итоге
может нарушить способность клеток к делению. В естественны к
условиях этот процесс должен протекать тем быстрее, чем выше
гиперхолестеринемия (гл. 2) h

Наконец, онтогенетические механизмы старения осуществля-
ются главным образом за счет изменений, происходящих в нейро-
нах зрелого мозга (гл. 5), которые вообще утрачивают способ-
ность к делению, и их существование, следовательно, не ограни-
чено лимитом Хайфлика. Одним из вариантов программных кле-
точных теорий является представление о запрограммированности
постепенной гибели клеток [Ванюшин Б. Ф., Бердышев Г. Д.,
1977] или запрограммированности конечной дифференцировки,
ведущей к старению, вслед за которой возможна или гибель
клетки, или ее иммортализация за счет злокачественной транс-
формации, причем часто допускается, что гибель клетки связана
с исчерпыванием генетической программы, которая на уровне
организма распространяет свое влияние лишь на репродуктив-
ный период жизпи. Однако в отношении клеточного уровня для
такого рода утверждений нет экспериментальных доказательств,
и здесь скорее имеется уже переход к системным теориям,
прежде всего эволюционного типа, в которых старение рассмат-
ривается как эффект, обусловленный плейотропностью генов
(гл. 7).

СИСТЕМНЫЕ ЗАПРОГРАММИРОВАННЫЕ
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

Чаще всего в качестве примера теорий данного подкласса
называют механизм гибели горбуши после нереста, хотя в дей-
ствительности в этом случае речь идет о проявлении побочного
эффекта реализации генетической программы размножения (раз-
вития) (гл. л). Более того, из общих соображений можно счи-

1 Несмотря па то, что положение о лимите числа деления клетки
подвергается критике па основании методических соображений [см. Espo-
sito J., 1983], в наличии феномена Хайфлика вряд ли следует сомне-
ваться. хотя причина этого явления не ясна. В злокачественно транс-
формированных клетках лет ограничения числа делений, и следовательно,
лимит Хайфлика может быть преодолен. В этом опюшенпп подчерки-
вают роль акнтващш онкогена гпус в трансформированных клетках и ги-
пометилировапия ДНК в процессе старения [Ванюшин Б. Ф., 1983J, но не
в пммортализовапных клеткач [Wilson V., Jones Р., 1983]. Более того, при-
менение форболовых промоторов (см. гл. 2) и эпидермального фактора
роста увеличивает пролиферативный потенциал клеток [Okeda Т. et aL,
1984], что противоречит представлению о генетической запрограммирован-
ности феномена Хайфлика.
тать, чю генетической программы старения и программы есте-
ственной гибели не существует (гл. 5 и 7) и что данные фено-
мены являются побочным продуктом реализации генетической
программы развития, а также некоторых процессов регулярного
типа, прежде всего метаболических, генерирующих повреждаю-
щие факторы (см. ниже).

Системные регулярные т с о р и и стар е и и я. При-
мером такого рода теорий являются иммунологические и аутоим-
мунологические теории, в соответствии с которыми старение свя-
зано с нарушением в механизмах различения организмом
«своего» и «чужого», что приводит к образованию антитканевых
антител, вызывающих в конечном итоге повреждение тканей.
К системным регулярным теориям могут быть отнесены пред-
ставления, в соответствии с которыми накопление повреждений
происходит и в аппарате управления, в частности в гипотала-
мусе [Genslcr Н., Bernstein Н., 1981], что вызывает необратимое
нарушение гомеостаза. При этом подчеркивается, что старение
является суммарным результатом нарушений, которые неиз-
бежно накапливаются в любом гомеостате, функционирующем
в конечном физическом мире.

В соответствии с другой точкой зрения, системные регуляр-
ные нарушения являются следствием принципа плейотропности
в действии генов, в соответствии с которым в процессе эволюции
естественный отбор накапливает даже такие гены, которые
в пострепродуктивном периоде обусловливают старение, если
в репродуктивном периоде эти гены создают преимущества для
процесса воспроизведения вида (гл. 7).

Таким образом, в настоящее время используется главным об-
разом два подхода для изучения старения — вероятностный и
программный, по в пределах этих подходов наблюдается «пере-
плетение» как различных, так и сходных процессов, что пе по-
зволяет выделить ни основных, ни наиболее достоверных меха-
низмов (и теорий) старения. Вследствие этого различные теории
«уживаются» друг с другом настолько, что утрачивается воз-
можность определить даже само понятие «старение» [см. Вой-
тенко В. П., 1982]. Как отметил С. Finch (1978), центральной
проблемой в познании старения является вопрос: что такое ста-
рение?

Все это делает необходимым отказаться от дальнейшего пере-
числения различных теорий старения и их обычной критики,
основанной на выявлении противоречий путем сопоставления
этих теорий друг с другом, и, напротив, попытаться рассмотреть
старение как интегральный процесс, создаваемый онтогенетиче-
скими и аккумуляционными механизмами, на которые, в свою
очередь, влияют генетические и экологические факторы. При та-
ком подходе, основанном на четырехмодельном механизме ста-
рения, многие стоящие в настоящее время перед геронтологией
трудности успешно преодолеваются.
ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ

В процессе нормального старения нарушается гомеостаз в си-
стемах репродуктивного, адаптационного и энергетического гомео-
статов: повышается секреция гонадотропинов и неклассических
фенол стероидов и снижается секреция классических эстрогенов;
снижается продукция андрогепоподобпых кортикостероидов
(этиохоланолона, дегидроэпиандростерона и других нейтральных
17-кетостероидов), что создает относительную избыточность дей-
ствия глюкокортикоидов, особенно в сочетании с нарушением
ритма их спонтанной и стимулированной секреции (гипсрадап-
тоз); снижается чувствительность к действию инсулина [De
Fronzo R. et al., 1979], толерантность к глюкозе, увеличивается
реактивная (постпищевая) гиперинсулинемия, увеличивается
масса жира, концентрация в крови ЛОНП, ЛНП, триглицеридов
и холестерина; повышается артериальное давление [Crane М.,
1978]; снижается концентрация в гипоталамусе биогенных ами-
нов [Sainorajski Т., 1977] и т. д. Все эти гормонально-метаболиче^
ские сдвиги, подробно рассмотренные в гл. 5, лежат в основе
формирования нормальных болезней, сцепленных со старением.
Вместе с тем сама закономерность этих сдвигов, присущих нор-
мальному старению, позволяет определить последнее как нор-
мальную болезнь. Иными словами, в определенном смысле,
а именно по признаку нарушения гомеостаза, старение является
болезнью пли, точнее, суммой болезней гомеостаза. Происхожде-
ние этого компонента старения описывается в онтогенетической
модели развития, старения п сцепленных с ним болезней (гл. 5)
[Дильман В. М., 1958, 1971, 1981, 1981а]. В соответствии с этой
моделью генетическая программа охватывает лишь период раз-
вития организма, но механизмы, участвующие в реализации этой
программы, продолжают действовать и после ее выполнения,
что, создавая обязательное (регулярное) нарушение гомеостаза,
формирует онтогенетический компонент явления, в целом обо-
значаемого как старение (см. также гл. 7).

В связи с этим представляется важным выяснить, какие ме-
ханизмы принимают участие в возрастном разрегулировании го-
меостаза. Конечно, цепь событий между тем, что закодировано
в генах, и тем, что реализуется как биохимическая программа
развития и старения, нс может быть еще описана достаточно
полно. Определены лишь отдельные компоненты этой цени. Но
и то, что известно, имеет существенное значение, так как может
использоваться при разработке мер, направленных на замедле-
ние скорости старения и сцепленных с ним болезней. В частно-
сти, изменение порога чувствительности гипоталамуса к регули-
рующим воздействиям, что лежит в основе возрастного наруше-
ния гомеостаза (гл. 5), может быть связано со следующими
процессами;
а)	возрастным снижением в гипоталамусе концентрации ка
тсхоламинов и серотонина, так же как и изменением баланса
между ними [Дильман В. М., 1981; Finch С., 1976]. Но, учитывая
роль, которую играют различные нейромедиаторы в регуляции
эндокринных функций [Ажипа Я. И., 1981], несомненно должно
быть выяснено значение и других медиаторов;

б)	увеличением активности моноаминоксттдазы в структурах
среднего мозга [Robinson D. et al., 1977];

в)	снижением числа рецепторов гормонов [Rolh G., Hess G.,
1982] и нейромедиаторов;

г)	снижением продукции гормонов эпифиза, в частности по-
липептидных гормонов [Остроумова М. Н., Дильман В. М., 1972;
Дильман В. М., 1981];

д)	метаболическими сдвигами, характерными для старения
[Дильман В. М., 1981]. Следует отметить, что взаимоотношения
между гипоталамической реактивностью и энергетическими про-
цессами отчетливо проявились в исследованиях, показавших, что
увеличение калорийности питания ускоряет возрастное включе-
ние репродуктивной функции [Frisch R., 1980]. Вообще анализ
изменений, относящихся к репродуктивной системе, более чем
в каких-либо других системах, помогает при рассмотрении взаи-
мосвязи между развитием, старением и болезнями, ассоциирован-
ными со старением, и тем самым при рассмотрении существую-
щих теоретических воззрений па механизм старения (см. ниже);

ж) вторичными гормональными сдвигами, которые вначале
возникают в результате гипоталамических изменений, а затем
оказывают воздействие на состояние гипоталамуса. В этом отно-
шении весьма удачен термин «каскадный механизм старения»,
введенный К. Финчем [Finch С., 1976]. Например, в соответствии
с этим механизмом, уменьшение числа стероидных рецепторов
вследствие повышения уровня кортизола в крови может вести
к снижению чувствительности гипоталамуса к регулирующим
сигналам и тем самым к каскадному усилению дисрегуляторных
изменений, первоначально возникших в гипоталамусе.

Как уже отмечалось мною неоднократно, вследствие такого рода
изменений в гомеостазе и в системах, контролирующих гомео-
стаз, в частности гипоталамических системах, невозможно прове-
сти разграничительную линию между старением и нормальными
болезнями, сцепленными со старением, так как программа
развития непосредственно без стабилизации трансформируется
в механизм старения, ведущий в конечном итоге к прекра-
щению существования индивида1. Кроме того, при действии

1 Имеется внешнее подобие между онтогенетической моделью разви-
тия и старения, с одной стороны, и точкой зрения [Bidder G., 1932], со-
гласно которой старение — это результат продолжающегося действия ре-
гулятора (т. е. механизма прекращения роста), когда достигаются свой-
ственные виду размеры тела индивида, — с другой. Однако именно
В онтогенетической модели само прекращение роста как раз и пе
гормонов па гипоталамические (или в целом на мозговые)
структуры происходит повреждение этих структур в результате
метаболических процессов (гл. 5, 6). Наконец, специально сле-
дует подчеркнуть, что гипоталамический механизм является ос-
новным, но пе единственным механизмом онтогенетической мо-
дели старения и сцепленных с ним болезней [Дильман В. М.,
1983, 1984, 1986], так как имеют значение все те системы, кото-
рые участвуют в возрастном отклонении гомеостаза.

После постулирования гипоталамического механизма старения [Диль-
ман В. М., 1958, 1971] появился ряд гипоталамических, нейрогумо-
ральных и регуляторных теорий старения, авторы которых склонны рас-
сматривать их как самостоятельные [Everitt А., 1980], и, соответственно,
этим теориям присваиваются специальные наименования. В частности,
всю эту группу теорий обозначают как нейроэндокринные теории [Timi-
ras Р., 1983; Meites J. et al., 1984], хотя известно, что центральным орга-
ном нейроэндокринной системы является гипоталамус \ Как самостоя-
тельные теории выделяют также дисрегуляторную гипоталамическую
теорию [Фролышс В. В., 1976; Everitt А., 1976, 1983], кибернетическую, ос-
цилляторную (pacemaker) теорию старения [Meier-Ruge W., 1975], медиатор-
ную теорию старения [Samorajsky Т., 1977; Finch С., 1973, 1976], рецептор-
ную (гипоталамическую) теорию старения [Roth G., 1979] и т. д. [см.
Spector N., 1980], а первоначальную гипоталамическую концепцию старе-
ния часто квалифицируют как специальный вариант, а именно как гипо-
таламическую элевационную теорию [Everitt А., 1976, 1983]. Но термином
«элевационпый» обозначается лишь один из способов реализации гипо-
таламических изменений [Дильман В. М., 1981], и хронологически различ-
ные гипоталамические и нейрогуморальные (регуляторные, системные)
теории старения возникли после опубликования мпою первоначальной
(элевационной) гипоталамической концепции. Более того, эти новые
теории часто описывают различные по проявлениям, по эквивалентные
механизмы реализации одного и того же процесса (см. гл. 5),

Так, например, если возрастное нарушение гипоталамического гомео-
стаза (даже если рассматривать лишь основную причину этого процесса,
а именно повышение — элевацию — гипоталамического порога чувстви-
тельности к регуляторным сигналам) описывать как явление в катего-
риях физиологии, то с нейрофизиологической точки зрения ключевым
элементом нарушения является снижение в гипоталамусе уровня (и ме-
таболизма) биогенных аминов (медиаторная теория старения), что можно
оценивать и как проявление дисрегуляцпи, так как нарушается согласо-
ванность и адекватность гипоталамических (или, говоря в общей форме)
нейроэндокринных ответов и т. д. Все это можно обозначить и как на-
рушение «гипоталамических часов», а в метафорной манере выражения ~
как «часов старения» (aging clock или aging center в соответствии с тер-
минологией A. Everitt (1976, 1980, 1983). Наконец, в наиболее общей форме
здесь применимо представление о нарушении точности потока информа-

является ключевым элементом, так как отклонение гомеостаза происходит
в течение всего онтогенеза, как до, так и после прекращения роста, что
только условно и в практических целях может быть использовано для
точки отсчета утраты нормы (гл. 8). Более того, связанные с возрастом
изменения гомеостаза происходят в трех главных гомеостатических си-
стемах организма (гл. 5), а не только в системе, контролирующей ли-
нейные размеры тела, и эти изменения гомеостаза не зависят от про-
цессов, связанных с прекращением роста.

1 Основным элементом пейро-гуморальной теории старения также яв-
ляется гипоталамический механизм [см. Дупленко Ю. К., 1985].
ции [Blumenthal Н., 1983а], сели при этом имеется в виду, что такой по-
ток организуется и на пню таламическом \ ровне.

Таким образом, хотя онтогенетический механизм старения не сле-
дует ограничивать лишь гипоталамическим уровнем его реализации, пер-
воначальные представления о роли гипоталамуса в механизме старения
получили подтверждения, основанные па различных подходах к изуче-
нию данного явления.

АККУМУЛЯЦИОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ

Старение — необычная болезнь гомеостаза: признаки, ее ха-
рактеризующие, зависят не только от онтогенетических меха-
низмов, но также от стохастически накапливающихся повреж-
дений, число и характер которых увеличиваются и изменяются
но мере увеличения возраста, т. е. с течением времени. Так, на-
пример, уже почти 100 лет известно, что по море старения про-
исходит накопление в клетках липофусцина (старческого пиг-
мента) •— продукта перекисного окисления белков и жира. Такое
накопление балласта пе может не сказываться па жизнедеятель-
ности клеток, особенно нервных и мышечных. В еще большей
степени это положение относится к накоплению в структурах
клеток различных повреждений. При этом в последнее время
все большее внимание привлекает роль в подобного рода про-
цессах реакций, протекающих с участием кислорода [Cutler R.,
1984].

Появление способности использовать кислород для энер-
гетического обеспечения жизнедеятельности было важнейшим
эволюционным приобретением, повышающим жизнеспособность
организмов (гл. 4). Однако оно же оказалось сопряженным с по-
явлением множества побочных реакций, так как высокая энерге-
тическая эффективность аэробных процессов обеспечивается вы-
сокой реакционной способностью кислорода, легко вступающего
пе только в катализируемые ферментами взаимодействия, но и во
многие другие, в частности с восстановленными компонентами
митохондриальной дыхательной цепи. Образующийся в ходе про-
исходящего при этом одноэлектропного восстановления кисло-
рода супероксидный радикал является одним из основных ини-
циаторов ценных свободнорадикальных процессов, рассматривае-
мых в качестве первичной причины старения в теориях
Н. М. Эмануэля (1974) и D. Harman (1981), появившихся еще
в середине 50-х годов. Если прямые продукты этих реакций во-
влекаются в дальнейшие метаболические превращения, то по-
бочные — накапливаются. Примером такого рода процесса может
быть накопление липофусцина в клетках наиболее аэробных
тканей — сердца и головного мозга [см. Стрел ер Б., 1904]. Одним
из следствий повреждений генетического аппарата являются со-
матические мутации, которые различным образом изменяют и
ухудшают функционирование клеток.
К аккумуляционным теориям старения относится гипотеза
L. Szilard, связывающая старение с облучением, исходящим из
космических источников (цит. по Б. Стрелер, 1964); стохастиче-
ская гипотеза Р. Bursh (1978); иммунологическая теория [Bur-
net F., 1976; Walford R., 1969], частично теория «катастрофы
накопления ошибок в синтезе белка» [Orgel L., 1963] и некоторые
другие, например гено-регуляторная концепция старения
В. В. Фролькпса (1976), так как первичные изменения в регу-
ляторных генах, постулируемые ею, вызываются, но мнению
автора, поломками в системе регуляторных гопов, хотя причины
этих поломок не определяются.

Таким образом, во всех клетках, но особенно в постмитоти-
ческих, происходит прогрессивное накопление повреждений и
дефектов, причем имеет место и повреждение генетического
аппарата, что, в частности, проявляется уменьшением количе-
ства рибосомальной РНК, накоплением неактивных форм фер-
ментов, дерепрессией синтеза некоторых белков, пе свойственных
в зрелом дифференцированном состоянии соответствующему
типу клеток, и т. д. [см. Cutler R., 1978, 1980, 1984].

Гипоталамус и другие структуры мозга, с которыми связано
выполнение программы развития, во многих отношениях не
должны отличаться от других тканей, в которых происходит
накопление возрастных повреждений. Соответственно «фактор
повреждения» должен вносить свой вклад в общую картину ста-
рения не только за счет изменений, происходящих на уровне
периферических тканей, но и на уровне структур мозга. В част-
ности, этот процесс может выражаться в возрастной утрате ней-
ронов, и у различных линий животных степень такой утраты
колеблется от значительной до неизмеряемой [Peng М.-Т., Hsii IL,
1982]. В этом отношении интерес представляет тот факт, что при
вызываемых эстрогенами изменениях скорости обмена катехол-
аминов [Hersey R. et al., 1982] генерируется образование свобод-
ных радикалов, которые повреждают нейроны аркуатного ядра
[Brawer J. et al., 1983; Finch C. et al., 1984], причем отмечено, что
у человека эстрогены повышают порог чувствительности гипота-
ламуса к эстрогенам [Maruca J. et al., 1983] (гл. 5). Необходимо
подчеркнуть, что имеется морфологическая и функциональная
возможность для такого влияния, так как нейроны, обладающие
рецепторами эстрогенов, также используют катехоламиновые
медиаторы [Sar М., Stumf W., 1981; Thompson М. et al., 1983].

Различные гормоны могут влиять на генерацию свободных
радикалов различными путями, увеличивая интенсивность окис-
лительных процессов (например, тиреоидные гормоны), гене-
рируя образование супероксидных анионов (глюкокортикосте-
роиды), влияя па реакции аутоокислепия (катехолэстрогепы
[Ball Р., Knuppen R., 1980]), причем этот процесс генерации воз-
растает по мере старения за счет как увеличения экспозиции
к соответствующим факторам, так и снижения эффективности
148
Защитных механизмов [Hannan 1)., 19811. В частности, глюкокор-
тикоиды путем воздействия па метаболические процессы могут
вызвать поражения нейронов гиппокампа [Landfield Р. et al.,
1978], на уровне которого осуществляется регуляция ряда функ-
ций адаптационного гомеостата.

Помимо накопления повреждений в различных структурах
клеток существует, вероятно, и чисто аккумуляционный меха-
низм ухудшения их функционального состояния за счет накоп-
ления холестерина в плазматической мембране. В общей форме
это явление относится к явлению холестериноза [Лопухин Ю. М.
и др., 1983], по различные варианты данного процесса и его след-
ствий имеют различное функциональное значение. Так, напри-
мер, накопление холестерина в плазматической мембране лим-
фоцитов обусловливает метаболическую иммунодепрессию
(гл. 5) [Дильман В. М., 1976, 1978; Rivnay В. et al., 1980].

Нельзя исключить, что накопление холестерина в клетках
[Ethier М. et al., 1982] имеет еще более общее значение для жиз-
недеятельности организма из-за возможной роли в возрастном
снижении способности клеток к делению. Как известно, инициа-
ция деления определяется действием на плазматическую
мембрану факторов роста, и в этом отношении данное явление
не отличается принципиально от деления лимфоцитов под влия-
нием митогенов (антигенов). Показано, что по мере старения
пролиферативный эффект факторов роста снижается [Plisko А.,
Gilchrest В., 1983; Phillips Р. et al., 1984], и нельзя исключить, что
возрастное уменьшение способности клеток многих тканей к де-
лению связано с такого рода изменениями, аналогично тому как
это происходит при метаболической иммунодепрессии.

Вообще активность систем, в частности тех систем, актива-
ция которых сопряжена с первичным воздействием па клеточ-
ную мембрану или па мембраносвязанные функципалытые еди-
ницы, как это, например, имеет место при активации системы
циклического А МФ, может ухудшаться в зависимости от накоп-
ления повреждений в плазматической мембране (особенно неде-
лящихся клеток) или в зависимости от накопления холестерина
(особенно в клетках, способных к делению).

Таким образом, роли стохастических повреждений в форми-
ровании старения может быть принципалъно другой, чем та, ко-
торая обусловлена простым наложением на картину детермини-
рованных закономерных изменений дополнительного пласта
повреждений. Рассматривая взаимоотношения между этими про-
цессами, необходимо иметь в виду, что существующие механизмы
старения, как нейроэндокринные, так и любые другие, являются
результатом эволюции, так что эволюционные аспекты проблемы
старения должны служить естественной основой для общей тео-
рии старения, учитывающей и объединяющей как стохастиче-
ские, так и упорядоченные стороны этого явления. При этом сле-
дует иметь в виду, что период времени, за который происходит
накопление повреждении, несовместимых с оптимальным тече-
нием физиологических процессов, должен быть существенно
большим, чем период времени, за который должно осущест-
вляться воспроизведение, достаточное для поддержания размера
популяции. В противном случае сохранение того или иного вида
становится невозможным. В свете этого положения можно по-
пять биологическую необходимость существующей зависимости
между длительностью периода полового созревания и максималь-
ной продолжительностью жизни (см. ниже). Поэтому по мере
того, как накопление повреждений в клетках, вызванных по-
бочными биохимическими процессами, приобретало все большую
роль в ограничении продолжительности жизни, тем в большей
степени давление отбора на увеличение продолжительности
жизни реализовалось через появление механизмов, препят-
ствующих эндогенным разрушительным процессам. Таким обра-
зом, эволюция продолжительности жизни является главным об-
разом эволюцией систем, защищающих клетки и ткани от эндо-
генных повреждений [Cutler R., 1976, 1980, 1984]. В частности,
показано, что видовая продолжительность жизни в пределах от-
ряда приматов строго коррелирует с уровнем в головном мозге
и в печени активности супероксиддисмутазы - фермента, осу-
ществуляющего защиту от накопления в клетках супероксидных
радикалов (гл. 2) С Известно около 20 систем и веществ, обладаю-
щих антиоксидантной активностью [Gutler R., 1984].

Вместе с тем по ряду причин, которые здесь невозможно под-
робно рассматривать, биохимические процессы не могут быть
полностью совершенными, так как, начиная с определенного
уровня такой совершенной организации, возникала бы необходи-
мость в значительном увеличении числа генов, деятельность
которых была бы направлена исключительно на устранение по-
бочных реакций. Это приводило бы к нерентабельному увеличе-
нию «энергетической стоимости» поддержания такой живой си-
стемы, учитывая, что она не имела бы реальных преимуществ
в отношении воспроизведения по сравнению с менее совершен-
ными системами из-за относительно короткой продолжительности
жизни в дикой природе. Кроме того, из ряда общих соображений
следует, что полностью стабилизированные и детермшшрован-

1 Наличие корреляции между системами защиты от повреждений и
максимальной длительностью жизни, что показано, кроме рассматривае-
мых взаимоотношений, также и в отношении систем репарации ДНК
[Hart R., Sellow R., 1974], может отражать не только то обстоятельство,
что видовая продолжительность жизни определяется уровнем функциони-
рования защитных систем, но и противоположную ситуацию, при кото-
рой максимальная длительность жизни зависит от других явлений, на-
пример явлений, описываемых онтогенетической моделью, и в этом слу-
чае нет селективной необходимости иметь более совершенные защитные
механизмы, чем те, которые надежно функционируют в пределах периода
времени, когда реализуются онтогенетические механизмы старения и
смерти.
пыс системы пе только несовместимы с онтогенетическими ме-
ханизмами развития (гл. 5), но и являются менее устойчивыми
по сравнению с системами, сохраняющими определенную степень
неопределенности при «выборе решений». Поэтому, наряду с соз-
данием необходимых защитных механизмов, в процессе эволю-
ции не был отвергнут принцип плейотропного действия генов.
В соответствии с этим принципом эволюционно закреплялись
в генетическом коде то гены и контролируемые ими реакции
(процессы), которые давали преимущества в периоде развития,
роста и воспроизведения (репродукции) организмов, несмотря
на возникновение в результате использования этих процессов
нежелательных, в частности повреждающих, эффектов и послед-
ствий в более позднем возрасте. Но в этом периоде различные
повреждения уже не сказывались на показателях воспроизведе-
ния (и поэтому пе устранялись естественным отбором), а лишь
вызывали явление, которое обозначается теперь словом «старе-
ние».

Таким образом, побочные повреждающие эффекты любых
биохимических процессов являются, по терминологии R. Cutler
(1978, 1980, 1984), источником метаболического типа старения,
и, соответственно, противодействующие защитные механизмы
были им обозначены как антибиостарческпе механизмы.

Вероятно, в порядке популяризации этого явления В. В. Фролькис
(1979, 1982) обозначил его словом «витаукт» (от вита—жизнь, аукт—уве-
личивать). В связи с этим необходимо учитывать следующее. Аптибио-
старепие как явление пе служит специально цели противодействия ста-
рению. Понятие «аптибиостарепие» объединяет сумму различных меха-
низмов, действие которых направлено па поддержание живой структуры
как таковой. Но если в формировании старения существенную роль иг-
рает накопление различного рода повреждений в «живых структурах»,
то чем более совершенны механизмы защиты от повреждений, тем
с меньшей скоростью будут накапливаться возрастные изменения. С этой
точки зрения В. Cutler (1978, 1984) рассматривает данные о механизмах
«поддержания жизни» (см., в частности, табл. 13, Cutler И., 1980),
а также известные данные о положительной корреляции между активно-
стью систем репарации ДНК или активностью в ткапях супероксиддисму-
тазы [Tolmasoff J. et al., 1980], с одной стороны, и максимальной (видо-
вой) продолжительностью жизни — с другой. Таким образом, аптибиоста-
репие проявляет себя прежде всего па уровне видовых различий в про-
должительности жизни, и, соответственно, выраженность этого явления
изменялась в процессе эволюции видов.

В. В. Фролькис (1982), вводя термин «витаукт», сохраняет это смыс-
ловое значение «антибиостарепие». Он пишет1: «С процессом витаукта
связаны изменяющиеся в эволюции первичные механизмы надежности
организма...» (интенсивность репарации ДПК пли действия антиоксидант-
ных систем, конем ио, важнейшие элементы систем обеспечения надеж-
ности.—7?. /(J. Но одновременно В. В. Фролькис (1979, 1982) включает
в понятие антибиостарения (или витаукта) своп прежние воззрения
о том, что при старении не только происходит ослабление адаптацион-
ных возможностей, но и мобилизуются важные приспособительные меха-

1 Фролькис В. В. В кн.: Физиологические механизмы старения/Под
ред. Д. Ф. Чеботарева. Л.: Паука, 1982, с. 188.
пизмы. «Приспособление выгодно организму: направлено на увеличение
продолжительности жизни, совершенствование и сохранение вида»1.
В. В. Фролькис в последующие годы пишет1 2: «Одни из проявлений про-
цесса витаукта прочно закреплены в эволюции... другие благодаря само-
регуляции мобилизуются в ходе самого процесса старения».

Но здесь следует еще раз отметить, что анализ подобных положений
с эволюционной точки зрения показал, что старение пе имеет адаптив-
ного значения, и поэтому в процессе естественного отбора пе возникает
специальных приспособительных реакций, направленных на противодей-
ствие старению. Напротив, приспособительные или компенсаторные ре-
акции всегда несут в себе «зародыш» последующего нарушения. Напри-
мер, в процессе старения снижается чувствительность к действию инсу-
лина. Это вызывает постпищевую гипергликемию, которая в силу непре-
ложных физиологических взаимоотношений влечет за собой усиление се-
креции инсулина, что до определенной степени компенсирует снижение
к нему чувствительности. Но одновременно гиперинсулинемия ведет
к накоплению жира, атеросклерозу, метаболической иммунодепрессии
(см. гл. 5), т. е. к сумме патологических процессов, которые в силу
этих особенностей своего развития были обозначены как болезни ком-
пенсации [Дильман В. М., 1968].

Следовательно, компенсаторные (и в этом отношении приспособитель-
ные) элементы могут включаться в ходе старения, по они не мобили-
зуются специально, не имеют адаптивного значения в эволюционном
смысле данного понятия и поэтому пе могут оцениваться как «выгодные»
или «невыгодные» для организма. Коль скоро это так, то нельзя отно-
сить к антистарепию те компенсаторные механизмы, которыми формиру-
ется картина старения и болезней, сцепленных со старением.

Конечно, в эмоциональном отношении может импонировать идея,
что в каждом индивидууме специально мобилизуются силы, защищающие
организм от старения по мере того, как он стареет. Такая «ситуационная
надежность» (по В. В. Фролькису2) во всяком случае намного прият-
нее, чем представление, согласно которому старение несет в себе черты
болезней (гл. 5). Быть может, поэтому В. В. Фролышс издавна настаи-
вает 3: «С позиций правильного понимания взаимоотношений между фи-
зиологическим и преждевременным старением следует остановиться на
неверном, однако, получившем широкое распространение, представлении
о старости как болезни» .. .«Представление о старости как о болезни от-
крывает двери неправильному пониманию сущности жизни как законо-
мерного вида движения материи» .. .«разграничение собственно возраст-
ных и чисто патологических изменений в принципиальном, общетеорети-
ческом плане имеет большое значение для правильного понимания био-
логической сущности старения.».4

Однако я должен сказать, что если допустить, что старение не песет
в себе черт болезней, то непонятно, как противодействовать и специфиче-
ской возрастной патологии (нормальным болезням), и поэтому неясно,
что должно быть положено в основу программы продления жизни. На-
против, из представлений о старости как о болезни как раз и следуют
многие практические выводы (гл. 9).

Таким образом, наряду с метаболическим процессом старения,
существуют и функционируют процессы (и механизмы) анти-
старения. Оба этих процесса, если можно так выразиться, орга-

1 Фролышс В. В. Природа старения. М.: Наука, 1969, с. 176.

2 Фролькис В. В. В кн.: Физиологические механизмы старения/Под
ред. Д. Д. Чеботарева. Л.: Наука, 1982, с. 188.

3 Фролькис В. В. Регулирование, приспособление и старение. Л.:
Паука, 1970, с. 19.

4 Там же, с. 20,
иизм «несет в себе самом». Следует отметить, что в ведение поня-
тия «аш истареиие» имеет еще одно очень важное значение.
Как ужо отмечалось выше, многообразие проявлений старения
служит психологической преградой па пути к поиску его клю-
чевых механизмов. Если же различные проявления старения, на-
пример сшивка молекул коллагена и повреждение ДНК (что вто-
рично может обусловливать самые разнообразные изменения),
зависят от эффективности функционирования главным образом
всего лишь двух элементов метаболического аптпстареппя (ней-
трализации свободных радикалов и ремонта ДПК), то тогда най-
дутся подходы к изучению механизмов старения не по вторич-
ным (внешним) его проявлениям, а по более общим и, со-
ответственно, более фундаментальным процессам. Круг поиска
причин старения благодаря этому сузится.

ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ

Принимая во внимание изложенное выше, сейчас неверно
было бы утверждать, как это делает ряд исследователей, что су-
ществует не менее 100 различных теорий старения, или, точнее,
100 различных представлений об этом явлении. Большинство
теорий, которые можно было бы найти в длинном историческом
списке, постепенно утратило свое значение. Сейчас, по суще-
ству, всерьез речь может идти лишь о нескольких принципиаль-
ных подходах к проблеме старения, в частности о вероятностном
и детерминированном подходах, по само содержание этих общих
подходов существенно изменилось за последние годы.

Что касается вероятностных событий, то по происхождению
они могут быть связаны с явлениями, исходящими из внешней
окружающей среды, и явлениями, обусловленными закономер-
ными процессами, происходящими в организме.

Но как это уже рассматривалось в предыдущем разделе,
внутренние причины повреждений лишь в той степени относятся
к вероятностным событиям, что в отношении них никогда нельзя
точно определить, «где и когда» они произойдут конкретно, на-
пример в какой клетке (или их совокупности) п в какое точно
время. Но само возникновение определенных внутренних причин
повреждений — закономерно, так как их возникновение неотде-
лимо и от свойств «материала», из которого построено «живое
вещество», и от биохимических процессов, которые совершаются
в организме.

IТо существу, только накопление повреждений, связанных
с действием внешних повреждающих агентов, относится в стро-
гом смысле к вероятностным событиям. Примером таких воздей-
ствий являются различные виды лучистой энергии, включая
ультрафиолетовое облучение, химические вещества, включая
канцерогены и т. д. Несмотря на значительный реальный вклад,
который могут такие факторы вносить в общую картину старе-
ния, они пе могут, однако, быть его основной причиной. Можно,
не вдаваясь в подробности, легко представить собе доводы, не
позволяющие относить внешние факторы к первичным причинам
старения. Действительно, предположим, что организм находится
в идеальных условиях внешней среды, которая не только не по-
вреждает, а даже защищает его от неблагоприятных влияний.
Но нет никаких оснований предполагать, что в такой идеальной
ситуации не будут происходить возрастные нарушения в дея-
тельности организма, например пе будет в определенном возра-
сте происходить выключение репродуктивной функции. Хотя
внешние факторы могут ускорить наступление климакса, но от-
сутствие стресса не может его отменить. Интерес к роли внеш-
них факторов, которые, несомненно, могут влиять на скорость
процесса старения, определяется также и тем, что способ дейст-
вия внешних повреждающих агентов во многом совпадает
с механизмом повреждений, наносимых внутренними повреждаю-
щими факторами. Рассмотрим некоторые примеры. Определен-
ные химические канцерогены вызывают повышение гипоталами-
ческого порога к регулирующим сигналам [Дильман В. М., 1983],
чем в значительной степени может определяться их системное
действие. Наиболее изученный в этом отношении пример — это
стимуляция секреции пролактина под влиянием диметилбенз(а)-
антрацена (ДМБА), осуществляемая за счет угнетения дофами-
новой системы гипоталамуса. В свою очередь, повышение гипо-
таламического порога к регулирующим сигналам создает цент-
ральный тип гомеостатической недостаточности [Дильман В. М.,
1974, 1983], что приводит к ряду вторичных эффектов, в частно-
сти к снижению толерантности к углеводам. Канцерогены также
могут вызывать подобные нарушения [Дильман В. М., 1974].
Снижение утилизации глюкозы в мышечной ткани, возникаю-
щее в процессе старения или под влиянием канцерогенов, соче-
тается с повышением уровня реактивной инсулинемии. Наличие
гиперинсулинемии вызывает серию метаболических сдвигов,
в результате которых возникает метаболическая иммунодепрес-
сия (гл. 5). Этому соответствует возможность с помощью фен-
формина (антидиабетического препарата, способного снижать
уровень инсулинемии) предотвращать развитие иммунодепрес-
сии, вызываемой канцерогеном [Дильман В. М. и др., 1977].

Таким образом, химические канцерогены снижают в гипота-
ламусе концентрацию биогенных аминов, повышают порог чув-
ствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к регули-
рующим сигналам, снижают толерантность к углеводам, повы-
шают в крови уровень инсулина, жирных кислот, триглицеридов
и холестерина, вызывают метаболическую иммунодепрессию.
Эти данные послужили основанием к обобщению всех этих изме-
нений в понятии «канцерогенное старение» [Дильман В. М., 1980,
1983]. В этом отношении представляет интерес, что канцерогены
154
способствуют раз витию атеросклероза (Bend ill В., 1977], что ку-
рение табака ускоряет наступление менопаузы [Daniele Н., 1978],
что в эксперименте малые дозы канцерогена могут вызвать ожи-
рение [Tomatis L. et al., 1972, цит. по В. М. Дильмапу, 1981],
т. е. канцерогенное старение, подобно старению вообще, ассоци-
ировано с определенными патологическими процессами.

То обстоятельство, что химические канцерогены интенсифи-
цируют процесс старения, открывает дополнительные возмож-
ности воздействия па канцерогенез, учитывая том более
общность в ряде отношений между состоянием организма в про-
цессе старения и при раке [Pitot Н., 1977]. Соответственно про-
филактические мероприятия могут быть направлены не только
на уменьшение содержания канцерогенов в окружающей среде,
но и на индивидуальную профилактику, основанную на норма-
лизации обмена веществ, что должно уменьшать скорость ста-
рения.

Если понятие «канцерогенное старение» является новым, то
уже давно существует близкое ему понятие «лучевое старение».
Еще в большей степени, чем канцерогены, ионизирующее облу-
чение вызывает повреждение клеток. Этот вопрос широко обсуж-
дается в многочисленных публикациях и не может здесь рас-
сматриваться. Фактор повреждения, несомненно, во многих от-
ношениях ответствен за аккумуляционный механизм лучевого
старения, при котором наблюдаются как тождественные, так и
отличные от физиологического старения признаки. Специально
следует отметить, что ионизирующая радиация уменьшает дли-
тельность жизни путем ускорения старения, тем самым увели-
чивая восприимчивость к болезням. В этом отношении следует
отметить, что радиация может вызывать повышение порога чув-
ствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам [Про-
кудина Е. А., 1978] и формировать нарушения метаболизма, кото-
рые в конечном итоге приводят к гиперхолестеринемии. Вместе
с тем по ряду признаков характеристики повреждений, возни-
кающих в процессе старения и в результате радиации, не иден-
тичны [Sacher G., 1977].

Во многих проявлениях близкими механизмами влияет па
старение свет, что подробно изучалось в экспериментах с ис-
пользованием постоянного освещения. В опытах па грызунах та-
кое воздействие ускоряет половое созревание у молодых живот-
ных и вызывает ускоренное выключение репродуктивной функ-
ции у зрелых животных. Если принять во внимание, что под
влиянием непрерывного освещения происходит повышение по-
рога чувствительности гипоталамуса к действию эстрогенов [Hof-
mann I., 1973], то результаты упомянутых экспериментальных
наблюдений становятся понятными (гл. 5). Более того, под
влиянием постоянного освещения увеличивается частота опухо-
лей в репродуктивных органах [Лазарев Н. И. и др., 1976], так
как при повышении порога чувствительности гипоталамо-гипо-
физарного комплекса к эстрогенному торможению возникает
центральный тип гомеостатической недостаточности, характери-
зующийся как повышением секреции гонадотропинов, так и из-
быточным влиянием эстрогенных гормонов на ткани-мишени.

Значительное влияние па скорость старения оказывает вели-
чина калорийности диеты, а также в определенной степени ее
качественный состав. Существует громадная литература о роли
ограничения калорийности пищевого рациона как фактора за-
медления старения и соответственно торможения возрастной па-
тологии, причем это влияние, наиболее полно изученное при воз-
действии па молодых животных [см. Никитин В. Н., 1982], про-
является и при ограничении потребления пищи у взрослых
животных [Weindruch R. et al., 1982].

Применительно к человеку подобный эффект, вероятно, со-
храняется. В клинических исследованиях установлено, что ра-
циональное ограничение калорийности диеты благоприятно
влияет на течение сахарного диабета II типа, тормозит развитие
атеросклероза, что находит выражение в уменьшении смертно-
сти от ишемической болезни сердца и мозговых инсультов
(Stainler L, Stamler R., 1984]. Напротив, избыточное потребление
пищи способствует развитию возрастной патологии, включая
возникновение рака [Wynder Е., 1976, 1978]. Весьма существенно,
что избыточная калорийность пищевого рациона является одним
из факторов акселерации развития организма, а следовательно,
и акселерации возникновения возрастной патологии [Диль-
ман В. М., 1981, 1981а]. Таким образом, ограничение калорийно-
сти диеты, вероятно, тормозит и скорость старения, и скорость
формирования главных болезней, что может быть объяснено бла-
гоприятным влиянием как на онтогенетические, так и аккумуля-
ционные механизмы старения и сцепленных с ними болезней.

Наконец, закапчивая краткое изложение основных данных
об экологических влияниях на процесс старения, необходимо на-
звать влияние стресса. В сводке по этому вопросу [Selye Н.,
Tuchweber В., 1976] подчеркивается, что стресс интенсифицирует
старение. Кроме того, в процессе старения адаптация к экологи-
ческим факторам снижается. Хотя влияние стрессоров принад-
лежит к экологической модели, однако стрессорная реакция по
механизму своего действия на организм может быть отнесена и
к онтогенетической модели. Этим определяется значительная сте-
пень подобия между болезнями адаптации, индуцируемых стрес-
сорами (гл. 2), и нормальными болезнями, возникающими на ос-
нове механизмов развития организма (гл. 10).

Соответственно имеется много общего между физиологическим
и «стрессорным» старением [Дильман В. М., 1983]. Поэтому все
те внешние воздействия, которые обладают способностью по-
вышать порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим
гомеостатическим сигналам (стресс, избыточное освещение, не-
которые химические канцерогены, ионизирующая радиация и
156
избыточное питание) или повышать использование жирных кис-
лот как энергетического материала (избыточное питание, стресс,
некоторые химические канцерогены), ускоряю г процесс старе -
ния. Напротив, факторы, которые улучшают чувствительность
гипоталамуса к регулирующим сигналам (L-ДОФА), или сни-
жают использование энергетических субстратов (ограничение
калорийности диеты), или, наконец, улучшают утилизацию глю-
козы (например, фенформип, гл. 9), замедляют скорость старе-
ния. Все это показывает, что факторы, интенсифицирующие
процесс старения, действуют главным образом через онтогенети-
ческие механизмы и, кроме того, в ряде случаев в зависимости
от специфических свойств повреждающих факторов влияют ус-
коряющим образом на формирование старения человека через
аккумуляционные механизмы.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
СТАРЕНИЯ

В настоящее время нет никаких оснований утверждать, что
существуют гены старения или гены смерти, подобно тому как
это еще недавно постулировалось в идее, относящейся к «гор-
мону смерти» [Denckla W., 1977]. Что касается генов старения,
то необходимость в их существовании отпадает не только из
общих эволюционных соображений (см. гл. 7), но в еще большей
степени потому, что в процессе старения изменяется состояние
столь большого числа различных функций и эти изменения вно-
сят столь значительный вклад в формирование картины старе-
ния, что все генетически контролируемые изменения функций,
например репродуктивной системы, могут быть отнесены к си-
стеме генов старения. Но в этом случае речь скорее может идти
о плейотропном действии генов (гл. 7), а пе об их специальном
свойстве индуцирования старения.

Изучение генетических синдромов, при которых наблюдается
ускоренное старение, показывает, что не менее 7000 гонов мо-
жет быть ответственно за это явление [Martin G., 1978]. Из этой
группы автор цитируемого расчета выделяет около 70 главных
генетических локусов старения, и, вероятно, 7 локусов имеют
особо важное значение. G. Martin (1978) классифицирует соот-
ветствующие синдромы как «сегментированные прогероидные
синдромы». Их изучение помогает выделять наиболее ответ-
ственные гены (или их комбинации), принимающие участие
в формировании общей картины старения. В группу главных «сег-
ментированных нрогероидпых синдромов» входят: синдром Вер-
нера, прогерия, синдром Кокэйна, атаксия-телеангиэктазия, бо-
лезнь Дауна, синдром Клайнфелтера, синдром Шерешевского—
Тернера, миотоническая дистрофия. Некоторые характеристики
этих и ряда других синдромов рассматривались в гл. 3, причем
можно было видеть, что свойственные им нарушения могут
индуцировать преждевременное старение различными путями, из
которых необходимо назвать следующие: нарушения липидного
обмена, аутоиммунные поражения, нарушения систем репарации
ДНК, диабетоподобные сдвиги, гипогонадизм, гипертонию, деге-
неративные сосудистые изменения, отложение амилоида и липо-
фусцина, остеопороз, региональный фиброз, снижение иммуни-
тета и т. д. Так, в частности, при болезни Дауна имеются нару-
шения в антиоксидантных системах, что ведет к усиленному
образованию перекисей липидов в мембранах клеток [Brooks
bank В., Balaizs R., 1983]. Это вызывает нарушения гомеостаза,
включая повышение содержания холестерина в лимфоцитах
[Шварц Е. И. и др., 1978], что может лежать в основе свойствен-
ного болезни Дауна снижения иммунитета и предрасположенно-
сти к развитию болезни Альцгеймера (пресепильного слабо-
умия) , злокачественных новообразований и преждевременного
старения [Editorial, 1985]. При прогерии наблюдается понижение
способности клеток к пролиферации [Прокофьева В. В. и др.,
1982], значительное снижение уровня ЛВП-холестерина в крови
[Szamosi Т. et al., 1984] со всеми вытекающими из этого патоген-
ными следствиями и т. д. При атаксии-телеангиэктазии, синд-
роме Кокэйна и некоторых других снижено число делений фиб-
робластов в культуре клеток [Thompson К., Holliday R., 1983],
что сочетается со сниженным уровнем репарации ДНК.

Таким образом, хотя ни один генетический синдром, харак-
теризующийся признаками ускоренного старения, не воспроиз-
водит картину этого явления полностью, и поэтому хотя ни один
генетический синдром не идентичен физиологическому старению,
изучение такого рода синдромов помогает понять механизмы
формирования специфической возрастной патологии и меха-
низмы, ускоряющие процесс старения.

Несомненно, скорость и нормального старения может контро-
лироваться генетически, что, с одной стороны, следует из совна
дения скорости процессов старения (и формирования возраст
ной патологии) у однояйцевых близнецов [Лэмб М., 1980],
а с другой — из данных о наличии так называемого синдрома
долгожительства и корреляции между продолжительностью
жизни родителей и их детей. В частности, в семьях долгожите-
лей наблюдаются повышение липопротеидов высокой плотности
и снижение липопротеидов очень низкой плотности [Glueck С.
et al., 1977], чему соответствует более низкий, чем в норме, уро-
вень холестерина в крови [Трюфапов В. Ф. и др., 1983]. Таким
образом, наследственность оказывает несомненное влияние на
продолжительность жизни [Войтенко В. П., 1983], но если ис-
ключить генетически явные дефекты, то это влияние, вероятнее
всего, реализуется путем изменения скорости старения, а не
определяется специальными гопами старения,
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИ ИНЫХ
МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ

Как можно было видеть из предыдущих разделов данной
главы, в основе старения лежат, с одной стороны, явления, отно-
сящиеся к классу вероятностных (стохастических) процессов,
реализующихся на клеточном и тканевом уровнях, а с другой -
регуляторные механизмы, относящиеся к классу закономерных
процессов, протекающих на уровне организма в целом. Обычно
оба этих класса явлений противопоставляются друг другу как
альтернативные л соответственно теории старения подразделя-
ются на вероятностные и детерминированные (см. выше). Если
воспользоваться предлагаемой мною терминологией, то в первом
случае происходящие явления преимущественно описываются
в пределах аккумуляционной, а во втором — онтогенетической
модели старения. Обе эти категории явлений, действительно, во
многом независимы друг от друга, но, несомненно, они и пере-
плетены друг с другом.

В этом отношении прежде всего следует иметь в виду, что
сами регуляторные или регулярные изменения, происходящие
в организме, могут осуществляться за счет использования эф-
фектов стохастических процессов. В относительно простом ва-
рианте такая ситуация реализуется в лейкоцитах, когда генери-
руемые в них в процессе метаболизма свободные радикалы яв-
ляются повреждающими агентами для бактерий или иных
биологических объектов.

Вполне возможно, что этот принцип использования стоха-
стических процессов реализуется во многих физиологических
системах, включая онтогенетические механизмы развития и ста-
рения. Ключевым элементом этих механизмов является из-
менение (повышение) порога чувствительности определенных
гипоталамических центров к регулирующим гомеостатическим
сигналам. Но коль скоро в нейронах и в глии протекают метабо-
лические и синтетические процессы, то накопление повреждений
в этих структурных элементах вследствие образования побоч-
ных продуктов метаболизма и может стать механизмом, опреде-
ляющим изменение гипоталамического порога на протяжении
онтогенеза. Подобная возможность уже достаточно отчетливо
прослежена в отношении изменений в системе репродуктивного
гомеостата (см. выше). Например, в ходе метаболизма катехол-
аминов генерируются свободные радикалы [Cutler R., 1984], кото-
рые могут повреждать нейроны полового центра.

По мере накопления знаний подобного рода примеры, не-
сомненно, будут все более выявляться, по и в настоящее время
можно утверждать, что альтернативное противопоставление
«случая» и «необходимости», т. е. так называемых вероятност-
ных и регулярных явлений, здесь неправомерно и что взаимо-
действие этих явлений будет положено в основу интегральной
ч серии развития, старения и болезнен, сцепленных со старением
[Дильман В. М., 19(84, 1986]. Более того, легко показать, что ско-
рость накопления «случайных» повреждений и скорость реали-
зации онтогенетических механизмов должны быть согласованы
друг с другом таким образом, чтобы обеспечивались возмож-
ность воспроизведения вида и изменение скорости реализации
аккумуляционных и онтогенетических механизмов в зависимо-
сти от влияния факторов внешней среды (см. следующий раз-
дел, а также гл. 7). 1То прежде чем перейти к анализу этих
фундаментальных вопросов, необходимо рассмотреть па приме-
рах канцерогенеза и атсрогенеза, как проявляется взаимодейст-
вие патогенетических механизмов, основанных на вероятностных
и закономерных событиях.

Как можно было видеть из материалов гл. 2—5, в которых
рассматривались различные механизмы формирования главных
болезней, в списке болезней, относящихся к онтогенетической
модели, отсутствует группа злокачественных процессов, а ей со-
ответствует синдром капкрофилии, описывающий совокупность
гормонально метаболических условий, наличие которых увели-
чивает вероятность возникновения злокачественных опухолей.
Напротив, в системах экологической, генетической и аккумуля-
ционной моделей формирования болезней злокачественные опу-
холи (или кратко — рак) принадлежат к группе главных болез-
ней. Указанные различия объясняются тем, что сама злока-
чественная трансформация клетки осуществляется вследствие
изменений в генетическом аппарате и эти изменения в боль-
шинстве случаев возникают из-за различного типа его по-
вреждений, причем повреждающие факторы и условия, спо-
собствующие развитию рака, не идентичны друг другу
(гл. 2 и 5).

Но мере старения увеличивается вероятность возникновения
канцерогенных повреждений. Кроме того, может увеличиваться
чувствительность к канцерогенам и могут повреждаться системы
репарации ДНК [Ebbesen Р., 1984]. В конечном итоге повышение
частоты возникновения опухолей по мере старения определяется
увеличением вероятности осуществления случайных событий,
какими являются события активации системы онкогенов (гл. 2).

Что касается онтогенетических механизмов канцерогенеза, то
в отношении определенных видов опухолей, например многих
гормонозависимых опухолей, их значение несомненно. В частно-
сти, нарушение гомеостаза создает условия для возникновения
доброкачественных и злокачественных новообразований [Дпль-
мап В. М., 1983]. Вместе с тем представляет существенный инте-
рес, в какой мере три наиболее общих условия, способствующих
развитию рака,— снижение активности клеточного иммунитета,
увеличение пула пролиферирующих клеток и снижение актив-
ности систем репарации Днк,— объединяемых в тех случаях,
когда эти условия формируются метаболическими сдвигами, но-
пятием «канкрофилии», влияют на нарастание частоты рака
в процессе старения.

Прежде всего метаболическая иммунодепрессия существует
как нормальная болезнь (гл. 5). По мере старения снижается
активность систем репарации ДНК [Дильман В. М., Рев-
ской С. Ю., 1981; Calow Р., 1978], хотя этот вопрос еще требует
изучения.

Что касается влияния возраста на пролиферациоппую актив-
ность, то предполагается, что старение может даже противодей-
ствовать возникновению опухолей за счет снижения эффектив-
ности пролиферативных стимулов и истощения пула незрелых
клеток, повреждение которых особенно опасно в онкологическом
отношении [Ebbesen Р., 1984]. Эти доводы представляются, од-
нако, недостаточно убедительными, так как инициация опухоле-
вого процесса, если иметь в виду длительность скрытого его те-
чения, в большинстве случаев должна приходиться на период
еще достаточно высокой пролиферативной активности. Кроме
того, в зрелом возрасте, несмотря на снижение в ряде тканей
пролиферативного потенциала, сохраняется склонность к обра-
зованию очаговых пролифератов [Martin G., 1978]. Таким обра-
зом, в процессе старения сохраняется влияние основных извест-
ных условий, способствующих канцерогенезу, и в конечном
итоге, нарастание частоты рака по мере увеличения возраста
может зависеть как от увеличения вероятности случайных по-
вреждений определенных участков генома, так и от закономер-
ного возникновения канкрофилии.

Вместе с тем при рассмотрении причин возрастного нараста-
ния частоты рака R. Peto и соавт. (1975) противопоставляют две
гипотезы, которые они считают взаимоисключающими. Одна из
них — гипотеза о ключевой роли канцерогенов, к адептам кото-
рой он относит себя, вторая это гипотеза о роли гормонально-
метаболических и иммунологических механизмов, разработанная
в своем современном виде, как считают R. Peto и соавт., главным
образом Ф. Бернетом и автором этой книги. Но на самом деле
никакой альтернативы и необходимости однозначного выбора не
существует, ибо в первом случае речь идет о причинах инициа-
ции злокачественного процесса, а во втором — об условиях, спо-
собствующих возникновению этого процесса. В первом случае
речь идет о случайном событии (хотя и с определенной вероят-
ностью возрастающего по мере течения времени), тогда как во
втором — о закономерных явлениях, развивающихся в процессе
старения или под влиянием других причин нарушения обмена
веществ. Поэтому неверно ни противопоставлять вклад каждого
из этих явлений в развитие рака [Peto R. et. al., 1975], пи объеди-
нять их (как это имеет место у В. Н. Анисимова (1985), который
пишет, что обе гипотезы могут хорошо работать как составные
части одной и той же гипотезы), так как причины рака и усло-
вия для его развития — явления различные. Но именно условия

6 В. М. Дильман	161
капкрофилии во многом способствуют возрастному нарастанию
частоты рака.

Этот вывод имеет значение и применительно к атерогенезу.
Если при развитии атеросклероза в молодом возрасте главным
этиопатогснетическим фактором являются генетические наруше-
ния, в среднем — экологические влияния, в пожилом - онтогене-
тические механизмы и в старческом — аккумуляция поврежде-
ний, то и в любом возрасте индивидуума все эти механизмы
играют определенную роль.

Следовательно, в болезнях, сцепленных со старением, а зна-
чит, и в формировании самого старения, действует четырехком-
понентный механизм. В пределах этого комплексного механизма
находят свое место различные «теории старения», перечислен-
ные выше. Так, например, теория соматических мутаций, гене-
тическая мутационная теория, теория накопления ошибок, тео-
рия свободных радикалов, теория сшивки макромолекул, теория
накопления липофусцина и теория износа относятся к аккуму-
ляционному механизму старения, который, в свою очередь,
имеет «выход» и па онтогенетический механизм старения, в ча-
стности из-за роли свободнорадикальных реакций в осуществле-
нии онтогенетических механизмов (см. выше). Но если влияние
генетических и экологических факторов вторично, так как про-
цесс старения возникает и развивается при любом генотипе и
при любой степени «экологического давления», то онтогенетиче-
ские и аккумуляционные механизмы старения первичны, ибо
они определяются самой жизнедеятельностью организма. В связи
с этим необходимо рассмотреть в следующем разделе относи-
тельное значение этих первичных механизмов старения.

ЭВОЛЮЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ
МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ

Анализ соответствующих данных и литературы показывает,
что имеется два основных механизма старения: один — метабо-
лический, второй — связанный с механизмом развития орга-
низма. Иными словами, старение является, по R. Cutler (1984),
побочным продуктом процессов обмена веществ, развития и диф-
ференцировки организма. Кроме того, этот исследователь вводит
также дополнительный компонент в данную систему, а именно —
антистарческие процессы. Но этим не ограничивается схема про-
цесса «старение — антистарсние». В рассматриваемую схему на
основании нижеследующих соображений вводится еще один
компонент, обоснованный главным образом следующими сообра-
жениями.

Показатели метаболизма и функции тканей и органов у всех
млекопитающих, включая человека, в значительной степени сов-
падают. Еще выше степень их однородности у приматов. Напри-
мер, 99 % белкового состава тела у человека и шимпанзе одина-
162
ковы. Вместе с тем максимальная продолжительность жизни
у шимпанзе в 2 раза ниже, чем у человека. Совпадают у высших
организмов и вторичные признаки старения, и первичные меха-
низмы этого явления. Сопоставив такого рода данные, R. Cutler
(1980, 1984) пришел к выводу, что существует четвертый ком-
понент в общей системе старения, а именно — компонент «дол-
говечности». Его рассуждения, основанные па многочисленных
данных, включая археологические, ведутся па примерах, отно-
сящихся к эволюции животного мира и особенно приматов,
прежде всего человека.

В процессе эволюции наблюдалось постепенное увеличение
максимальной продолжительности жизни, что определенным об-
разом удается проследить за период 60 млн. лет эволюции при-
матов. Весьма высокой была скорость изменения этого показа-
теля у предков современного человека на протяжении 1,5 млн.
лет и особенно высокой (примерно 14 лет прироста за
100 000 лет) — около 100 000 лет тому назад. Затем процесс уве-
личения максимальной продолжительности жизни прекратился.
Расчеты позволяют предполагать, что за 100 000 лет интенсив-
ного роста этого показателя число полезных (адаптивных) мута-
ций могло равняться примерно 160—250 (если считать, что у че-
ловека имеется около 40 000 генов). Если такой небольшой
процент мутации привел к столь значительному .увеличению
продолжительности жизни (долговечности), то вполне естествен
вывод, что эти мутации происходили в системе регуляторных
генов. Иными словами, изменялись эффективность и скорость
процессов, а не сама их структура за счет добавления новых
свойств.

Таблица 16

Предсказание максимальной продолжительности жизни вида
для некоторых приматов на основе данных о массе тела и мозга
(цат. по R. Cutler, 1980)

Вид	Объем черепа, CMJ	Масса тела, г	Максимальная продолжительность жизни	
			предска- зан ная	наблю- даемая
Тупайя	4,3	275	7,7	7
Игрунка	9,8	413	12	15
Беличья обезьяна	24,8	630	20	21
Резус	106	8 719	27	29
Бабуин	179	16 000	33	36
Орангутан	420	69 000	41	60
Гиббон	104	5 500	30	32
Горилла	550	140 000	42	40
Шимпанзе	410	49 000	43	45
Человек	1446	65 000	92	95

6*

163
A

Б

Схема 2. Четырехкомпонентный механизм старения и
антистарения.

В чем заключались происходившие процессы, остается не-
ясным, хотя уловлены некоторые внешние признаки этих изме-
нений. Прежде всего в ряду близких видов организма, в част-
ности, у приматов, величина максимальной продолжительности
жизни тем выше, чем больше размеры тела и размеры мозга,
причем оба этих признака влияют независимо друг от друга. Это
позволило установить простую математическую зависимость
между названными параметрами. В табл. 16 имеется хорошее
совпадение между данными, полученными формулой, и наблю-
даемой максимальной продолжительностью жизни.

Уже относительно давно G. Sacher отметил (1965, цит. по
R. Cutler, 1984), что зависимость показателя долгожительства от
массы мозга можно рассматривать как признак какого-то си-
стемного эффекта, вероятно, как признак совершенствования го-
меостаза. Обычно это предположение отвергается на том основа-
нии, что нет никаких свидетельств более плохой гомеостатиче-
ской регуляции, например у крысы по сравнению с обезьяной
или человеком. (Это возражение нуждается в более точной
оценке. Например, хотя известно, что крысы как вид отличаются
высокой приспособленностью, обеспечивающей их выживание
в самых, казалось бы, сложных (экстремальных) условиях, в экс-
перименте у этих животных легко возникают тяжелые наруше-
ния при действии таких стрессоров, как резкий звук).

Таким образом, в наиболее разработанной в отношении мле-
копитающих теории старения [Cutler Б., 1984] можно выделить
четыре компонента, образующих два блока — А и Б (схема 2).

Легко заметить, что компонент Б-3 по своему наименованию
соответствует оптогенетической модели старения, которая разра-
батывается мною на протяжении длительного времени L И, вме-

1 Автор считает необходимым отвести возможные подозрения в за-
имствовании. Хотя термин «онтогенетическая модель» старения и сцеп-
164
сте с тем, это совпадение во многом лишь кажущееся. Прежде
всего па основе онтогенетической модели рассматривается сам
механизм, который определяет трансформацию (переход) про-
граммы развития в механизм старения, тогда как в современных
геронтологических концепциях (не говоря уже о более старых
построениях) именно конкретные механизмы ускальзывают от
рассмотрения. Во-вторых, из онтогенетической модели старения
непосредственно следуют закономерности, определяющие воз-
никновение определенных болезней, которые вследствие своей
связи с механизмом развития и старения образуют группу глав-
ных (неинфекциоппых) болезней человека. В то же время из
механизмов, рассматриваемых в современных геронтологических
теориях, такая связь непосредственно не прослеживается для
ряда болезней этой группы, например возрастной психической
депрессии или климакса, или вообще отрицается идентичность
процесса старения и возникновения болезней. Наконец, в-тре-
тьих, онтогенетическая модель позволяет объединить оба компо-
нента блока Б в один компонент, т. е. в единый механизм регу-
ляторного старения и антистарения. Рассмотрим этот вопрос
вначале применительно к онтогенезу, а затем и филогенезу
[Дильман В. М., 1986].

Существуют значительные колебания длительности жизни
у различных индивидуумов и, вместе с тем, закономерное лога-
рифмическое возрастание показателя (удельной) смертности по
мере увеличения возраста. В свете онтогенетической модели эти
колебания обусловлены различной скоростью, с которой проте-
кают развитие, старение и болезни старения, но, в свою очередь,
все эти явления в значительной степени зависят от скорости ре-
гуляторных, главным образом гипоталамических, изменений.
Проанализируем в качестве иллюстрации этого положения неко-
торые примеры (табл. 17).

Представим себе следующую ситуацию: человек с раннего
детства получает с пищей избыточное количество калорий,
вследствие чего у него возникает ожирение (табл. 17, п. «а»). Как
известно, в результате этого может произойти акселерация раз-
вития. Одним из признаков акселерации является раннее вклю-
чение репродуктивной функции (аналогичным образом избыточ-
ное кормление животных ускоряет их половое созревание). Так
как механизм полового созревания связан с повышением гипо-
ленных с ним болезней стал употребляться в печати лишь с 1983 г.
в связи с предположением редактора моей книги «Закон отклонения го-
меостаза и болезни старения» (1981) о разработке в ней новой модели
медицины (что, естественно, потребовало дать наименование модели), сам
регуляторный принцип перехода программы развития организма в меха-
низм старения был опубликован мною в зарубежной печати в 1971 г.
[Lancet, 1971, № 1, р. 1211—1219], а в отечественной литературе — начи-
ная с 1958 г. 13 то же время R. Cutler впервые высказал рассматривае-
мые здесь идеи в 1972 г., а в онтогенетической терминологии — лишь
в 1976—1978 гг.
Таблица 17

Давление внешней среды, онтогенетические механизмы, болезни и видовая
продолжительность жизни

Фактор	Тип изменения	порога :ьности /са		1		  Длительность реп- родуктивного пе- риода	Развитие возраст- зависимых болезней	-	1  Средняя продолжи- | тельность жизни	Видовая продолжи- тельность жизни
		Изменение чувствител	s  <я  л  О S				
а. Потребление пищи f	онтогенетический	t		4	t	1	—
б. Потребление пищи (	онтогенетический	1		t		f	—
в. Освещение	f	онтогенетический	t			t	1	—
г. Эстрогены	1	онтогенетический	t		!	t		—
д. Гибель от внешних |	филогенетический	t			t	—	
причин							
е. Гибель от внешних |	филогенетический	1		t	1	—	t
причин							
Примечание, f	— повышение; | —	снижение.					

таламического порога (гл. 5), то можно сделать вывод, что в дан-
ной ситуации наблюдается увеличение скорости гипоталами-
ческих сдвигов. Вместе с тем из онтогенетической концепции
следует, что определенные характеристики старения (и болезней
старения) являются непосредственным продолжением механизма
развития. С этой точки зрения можно объяснить, почему при
большей скорости гипоталамических изменений в раннем онто-
генезе, т. е. при раннем половом созревании, должно наблю-
даться ускоренное возникновение возрастной патологии, а следо-
вательно, и более короткая продолжительность жизни. Таким
образом, признак долгожительства для отдельного организма на-
ходится в зависимости от состояния систем регуляции. Далее из
табл. 17 видно (п. «б»), что противоположные изменения про-
исходят при ограничении калорийности диеты в пререпродук-
тивпом периоде.

Рассмотрим еще одну ситуацию (табл. 17, п. «в»). Как из-
вестно из экспериментов, проведенных на грызунах, избыточное
освещение в пререпродуктивпом периоде ускоряет половое со-
зревание, причем экспериментально показано, что в этих усло-
виях действительно наблюдается ускоренное повышение гипота-
ламического порога [Hofmann L, 1973], т. е. происходит увеличе-
ние скорости гипоталамических изменений. Соответственно и
в более раннем возрасте возникают болезни, сцепленные со ста-
рением, в частности рак [Лазарев Н. И. и др., 1976]. В то же
166
время избыточное освещение, примененное в периоде половозре-
лое™, ускоряет наступление возрастного выключения репро-
дуктивной функции (и, естественно, ускоряет гипоталамические
изменения, т. о. повышает порог чувствительности гипоталамуса
к действию половых гормонов). Следовательно, одно и то же воз-
действие (избыток света) может приводить как к раннему вклю-
чению, так и раннему выключению репродуктивной функции,
ибо в обоих случаях увеличивается скорость реализации одного
и того же гипоталамического процесса.

Из приведенных примеров следует, что в онтогенезе у каж-
дого в отдельности индивидуума на отношение длительности
пререпродуктивного периода к общей длительности жизни
влияет один и тот же регуляторный процесс, а основным
элементом (компонентом) этого процесса является скорость реа-
лизации гипоталамических сдвигов — скорость выполнения за-
кона отклонения гомеостаза (гл. 5).

Теперь попытаемся оценить, применим ли этот же принцип
для объяснения сцепленности таких признаков, как длительность
пререпродуктивного периода (ПП) и максимальная продолжи-
тельность жизни (МПЖ), у различных видов, т. е. в филогенезе.
Например, для человека отношение ПП : МПЖ составляет 1: 5,
соответственно 20 и 100 лет. Хотя у других видов отношение
максимальной продолжительности жизни к длительности пе-
риода полового созревания не всегда равно 5, но специфичность
этого показателя для каждого вида характеризует наличие связи
между скоростью реализации этих двух периодов онтогенеза, что
делает необходимой оценку данного явления в свете требований
естественного отбора. Например, согласно конвертируемой
(disposable) соматической теории старения, обратная корреля-
ция между длительностью жизни и плодовитостью объясняется
необходимостью распределения общего количества энергии
между различными метаболическими потоками. Поэтому при
удовлетворении потребности в дополнительной энергии для ре-
парации повреждений, что замедляет старение, происходит сни-
жение потока (вклада) энергии в репродуктивный потенциал,
что увеличивает длительность периода созревания [см. Kirk-
wood Т., Cremer Т., 1981]. В результате сохраняется стабильным
отношение ПП : МПЖ. Однако эта гипотеза, хотя она получила
широкую известность, не основывается на каких-либо фактах и
уж никак пе трактует механизм гипотетических перераспреде-
лений потока энергии. Это придает всей гипотезе слишком об-
щие, абстрактные черты, что делает возможным вообще обойтись
без нее при рассмотрении причин взаимосвязи между длитель-
ностью полового созревания и длительностью жизни. Анализ
этого вопроса здесь необходимо сделать также для оценки зна-
чимости метаболического и регуляторного старения. Приступая
к этой задаче, следует учитывать различия в способах оценки
биологических показателей в онтогенетическом и филогенетиче-
ском аспектах. Для выявления степени значимости показателя
в онтогенетическом аспекте достаточно проследить его измене-
ния па протяжении жизни одного индивидуума, например уста-
новить связь между скоростью развития и скоростью старения
в экспериментах с ограничением пищевого рациона у грызунов.
Напротив, выявление роли рассматриваемого признака в фило-
генетическом аспекте может произойти только при оценке его
в процессе смены поколений, что требует применения критериев
естественного отбора. Теперь рассмотрим две ситуации, приме-
нив для каждой из них положения как метаболического, так и
регуляторного механизмов старения.

Вначале проанализируем ситуацию, при которой имеет место
увеличение гибели животных вследствие внешних причин и,
следовательно, уменьшение реальной продолжительности
жизни в рассматриваемой совокупности особей (популяции)
(табл. 17, п. «д»). Так как естественный отбор всегда направлен
на выживание вида, то в данной ситуации при отборе будут
иметь преимущество особи с признаком уменьшения длительно-
сти пререпродуктивного периода, что увеличивает вероятность
оставления потомства и при уменьшенной реальной продолжи-
тельности жизни. Одновременно будет наблюдаться и сокраще-
ние продолжительности жизни, если эта продолжительность оп-
ределяется метаболическим старением, так как метаболи-
ческое антпстарение перестает быть селективным фактором
(фактором, по которому происходит отбор, так как этот признак
не дает преимуществ в условиях сокращения реальной длитель-
ности жизни из-за внешних причин). В конечном итоге, в целом,
сохранится величина отношения ПП: МПЖ. Следовательно,
в рассмотренной ситуации представление о метаболическом ста-
рении соответствует реальному положению изменений в фило-
генезе.

Соответствует этому критерию и регуляторный (онтогенети-
ческий) механизм старения. В данном случае естественный от-
бор будет действовать в направлении «выбора» особей с большей
скоростью повышения гипоталамического порога (так как
раннее включение репродуктивной функции увеличивает вероят-
ность оставления потомства при реально укороченной продолжи-
тельности жизни), а при большей скрости гипоталамических
изменений происходит уменьшение общей продолжительности
жизни (за счет более быстрого развития нормальных болезней)
и в результате величина отношения ПП: МПЖ также сохра-
нится 1.

1 В этом отношении характерным является наблюдение, показавшее,
что в популяции мышей, живших в более плохих условиях внешней
среды, наблюдались более интенсивное накопление в тканях липофусцина,
более высокая смертность и большая репродуктивная активность, чем
у популяции, находившейся в более благоприятных условиях обитания
[Dapson R. ct al., 1980].
Однако во второй возможной ситуации, а именно в условиях,
благоприятствующих жизни вида, при котором увеличивается
реальная продолжительность жизни, анализ этой ситуации на
основе регуляторного старения позволяет сохранить величину
отношения ПП: МПЖ, тогда как принципы, на которых осно-
вано метаболическое старение, не соответствует данному требо-
ванию (см. табл. 17, п. «е»). Действительно, при благоприятных
условиях жизни, обеспечивающих более позднее наступление ги-
бели от внешних причин, т. е. в ситуации, когда увеличивается
реальная продолжительность жизни, метаболическое аптистаре-
ние становится селективным признаком, ибо чем позже разви-
вается старение, тем больше вероятность оставления большего
количества потомства. Но метаболический механизм не должен
приводить в этой ситуации к увеличению длительности пререпро-
дуктивпого периода, так как и при благоприятных условиях
жизни выгоднее иметь более раннее половое созревание, что
обеспечивает дополнительную возможность увеличения количе-
ства потомства. (Здесь не рассматриваются более сложные меха-
низмы, в которых допускается, что метаболическое старение и,
соответственно, антистарение влияют на скорость реализации ре-
гуляторного старения, см. выше).

В результате отношение ПП : МПЖ должно было бы изме-
ниться в сторону ого возрастания. Но так как это отношение
стабильно для каждого вида, то значит, во второй из рассматри-
ваемых ситуаций, основываясь па явлении метаболического ста-
рения и антистарения невозможно объяснить тенденции, конт-
ролируемые естественным отбором.

С другой стороны, этому критерию соответствуют механизмы
регуляторного, старения, которые позволяют сохранить и во вто-
рой ситуации стабильность отношения ПП: МПЖ. При бла-
гоприятных условиях, когда увеличивается реальная продол-
жительность жизни, преимущество получают особи с меньшей
скоростью повышения гипоталамического порога, так как эта
особенность обеспечивает большую естественную продолжитель-
ность жизни и вероятность оставления большего количества
потомков. Следовательно, этот гипоталамический признак стано-
вится селективным. Но он автоматически сочетается со сниже-
нием скорости повышения гипоталамического порога в прере-
продуктпвном периоде, так как обе эти особенности в целом
характеризуют собою одно и то же явление — скорость гипотала-
мических изменений. Поэтому, хотя замедление полового созре-
вания является отрицательным признаком, так как оно умень-
шает репродуктивный потенциал (т. е. является неселективным
признаком), оно в рассматриваемом случае неизбежно реально
вытекает из регуляторного механизма старения. В результате
величина отношения ПП : МПЖ сохраняется пли уменьшается.
Вместе с тем увеличение реальной продолжительности жизни
обеспечивает в этой ситуации увеличение количества потомства,
10. Схема соотношений между увеличением максимальной продол-
жительности жизни и величиной репродуктивного периода.

Можно видеть, что при увеличении реальной продолжительности жизни отре-
зок О~ад>О—бх, т. е. половое созревание наступает в более позднем возрасте,
но это отрицательное влияние уравновешивается большей длительностью пери-
ода готовности к воспроизведению (а{—а3>б^б3).

несмотря па замедление скорости полового созревания. (Эту за-
висимость можно заметить из соотношений, приведенных на
рис. 10).

Согласно R. Cutler (1980, 1984), по крайней мере на протя-
жении последних 60 млн. лет эволюции приматов наблюдалось
увеличение МПЖ, что, как уже отмечалось выше, в особенно
значительной степени относится к этому показателю у человека
на протяжении предыдущих 100 000 лет. В свете этого представ-
ляет очень большой интерес, что отношение МПЖ к ПП, рав-
ное 5, является минимальным для животного мира. Следова-
тельно, увеличение МПЖ сочеталось с торможением скорости
развития. (Отмечают, что человек, например, на всех стадиях
своего развития имеет больше черт «детскости», чем близкий
ему вид — шимпанзе, у которого МПЖ в 2 раза меньше, чем
у человека).

Это явление, названное термином «неотения», что обозначает
«продленное детство», когда оно сочетается с увеличением МПЖ,
соответствует селективному отбору по регуляторному, а пе мета-
болическому типу старения.

Подводя итоги, теперь можно на основе изложенного прийти
к оценке рассматриваемых теорий старения. Если вновь обра-
титься к графическому изображению наиболее современной ге-
ронтологической теории (или по крайней мере самой последней
из них, в которой учитывается предыдущий опыт других тео-
рий), то можно сделать следующие выводы.
в

Метаболическое
старение

Старение, свяданное
с развитием

’ Онтогенетический
механизм

Метаболическое
антистарение
2

Регуляторное
антистарение

Схема 3. Трехкомпонентный механизм старения и антистарения.

Во-первых, из сопоставления блока А (метаболического ста-
рения) и блока Б (регуляторного старения) следует, что хотя
существуют оба типа этих явлений, но регуляторное старение
соответствует реальности в большем числе ситуаций, чем мета-
болическое старение.

Во-вторых, при построении блока Б пет необходимости вво-
дить в него отдельную подсистему Б-4, т. е. механизмы долго-
жительства (или регуляторного антистарения), так как и в он-
тогенезе, и в филогенезе регуляторные механизмы как старения,
так и аптистарения осуществляются одним и тем же образом,
а именно за счет замедления или ускорения одного и того же
процесса (общего как для периода развития, так и старения),
которым реализуется выполнение закона отклонения гомеостаза.
Основным элементом этого процесса является изменение чувст-
вительности гипоталамуса к регулирующим гомеостатическим
сигналам в системах репродуктивного, энергетического и адапта-
ционного гомеостатов.

В эпиграфе к своей работе 1976 г., в которой R. Cutler впер-
вые подробно излагает свою обобщенную теорию, он приводит
высказывание Альберта Эйнштейна о том, что теория тем более
впечатляюща, чем больше простота ее предпосылок, чем более
различны виды предметов, к которым она относится, и более
широки пределы ее применимости. Но если следовать данному
критерию наибольшей общности при наибольшей простоте, то,
учитывая онтогенетический механизм, схема теории старения
Должна выглядеть следующим образом (схема 3).

Можно заметить, что в отличие от 4-компопентной схемы,
в которой отдельно сосуществуют метаболический и регулятор-
пый блоки, в Онтогенетическом механизме между блоками Л и
В имеется связь. Для того чтобы рассмотреть принцип такой
связи, обратимся еще раз к табл. 17 (и. «г»).

Известно, что однократное введение эстрогенов неполовозре-
лому животному в определенный период его жизни ускоряет по-
ловое созревание. Средн различных трактовок происхождения
этого эффекта вполне допустима и следующая. Эстрогены уси-
ливают синтез в гипоталамусе нейромедиаторов, прежде всего
дофамина. Теперь известно, что в процессе синтеза и обмена до-
фамина (т. е. в процессе метаболического оборота катехолами-
нов) возникают свободнорадикальные реакции [Brawer J. et al.,
1983]. Соответственно вполне допустимо предположение, что при
этом происходят повреждения клеток гипоталамического поло-
вого центра, что проявляется в повышении порога его чувстви-
тельности п тем самым в ускорении полового созревания (см.
гл. 5) [Felicio L. et al., 1983; Meites J. et al., 1984].

Когда под влиянием избыточного питания ускоряется поло-
вое созревание, то также в этом комплексном эффекте может
принимать участие аналогичный механизм, так как чем выше ге-
нерация энергии и интенсивнее обмен веществ, тем больше «вы-
ход» свободных радикалов. С этой точки зрения можно тракто-
вать и константу М. Рубнера (см. выше), а именно: величина
расхода калорий потому связана с величиной продолжительно-
сти жизни, что энергетические процессы влияют как на метабо-
лический, так и па регуляторный (онтогенетический) компо-
ненты старения.

Таким образом, в рамках онтогенетической модели удается
наметить существование связи между вероятностными и детер-
минированными механизмами развития и, соответственно, ста-
рения. Исходя из представления об онтогенетическом механизме
развития и старения, единой мерой, определяющей как скорость
регуляторного старения у отдельного индивидуума, так и разли-
чия в максимальной продолжительности жизни у отдельных ви-
дов с близкими физиологическими характеристиками (например,
у млекопитающих), является скорость выполнения закона от-
клонения гомеостаза или, что почти одно и то же, скорость
возрастных гипоталамических изменений.

С этой точки зрения может быть предложен решающий экс-
перимент для оценки степени правдоподобности филогенетиче-
ского аспекта онтогенетической модели. Этот эксперимент, если
модель верна, должен показать наличие обратной зависимости
между максимальной продолжительностью жизни вида и скоро-
стью изменения гипоталамического порога. Иными словами, чем
выше эта скорость, тем меньше должна быть максимальная про-
должительность жизни в ряду близких видов, например у кро-
лика и зайца.

Таким образом, раньше для многих исследователей казалось
несомненным, что причину старения необходимо искать на мо-
172
лекулярпо-клсточном уровне явлений, так как только в таком
случае можно найти универсальную основу старения вне зави-
симости от степени сложности изучаемого явления, действую-
щего как у простейших, так и у высокоорганизованных живых
существ. Если воспользоваться аналогией с другими пробле-
мами, то такой подход весьма близок уровню элементарных ча-
стиц, который, однако, не влиял на формирование законов меха-
ники. Подобным образом и в науке о старении клеточно-молеку-
лярные основы этого явления пе позволяют полностью воссоздать
процесс в целом, оставляя вне рассмотрения системы организма,
функционирующие по своим собственным закономерностям, ко-
торые лишь в скрытой (имплицитной) форме определяются мо-
лекулярными явлениями. Поэтому па основе положений конку-
рирующих теорий старения здесь была выполнена попытка вос-
создать интегральный механизм старения, причем следует
подчеркнуть, что такая попытка была бы безнадежной, если бы
отсутствовали и не учитывались эндогенный, онтогенетический и
системный механизмы старения. Вместе с тем как системные,
так и молекулярно-клеточные механизмы старения подверга-
ются естественному отбору, совершенствуясь в процессе эво-
люции.

Все эти соображения позволяют в следующей главе рассмот-
реть исторические тенденции в изменении средней продолжи-
тельности жизни человека и связь этого параметра с величиной
максимальной (видовой) продолжительности жизни и процес-
сами формирования возрастной патологии. В этом отношении не-
обходимо подчеркнуть, что процессы аптибиостаренпя не могли
в ходе их эволюции достигнуть такого уровня, при котором бы
предотвращалось накопление повреждений и тем самым устраня-
лись бы аккумуляционные причины старения, так как такое раз-
витие событий не давало бы преимуществ при естественном
отборе вследствие того, что предел максимальной (видовой) про-
должительности жизни устанавливается онтогенетическими ме-
ханизмами. Иными словами, защитные системы пе эволюциони-
руют больше, чем это необходимо для обеспечения условий вос-
произведения вида, чем во многом и определяется возрастное
накопление повреждений во всех тканях, особенно в постмито-
тических, а также возрастное нарастание частоты образования
атеросклеротических бляшек и злокачественной трансформации
клеток, не утративших способности к делению. В то же самое
время онтогенетическому механизму болезней вообще ничего не
противостоит и не может противостоять. Ведь этот механизм,
будучи побочным продуктом механизма развития, своеобразно
совершенствовался по мере того, как в процессе эволюции
у каждого вида совершенствовался механизм развития. Иными
словами, онтогенетические по происхождению болезни пе
только закономерны, по и являются своеобразным венцом эво-
люции.
Глава 7

СРЕДНЯЯ И ВИДОВАЯ
(МАКСИМАЛЬНАЯ)
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ:
ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ФАКТОРЫ
И ТЕНДЕНЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ

В познавательном, индивидуальном и социальном отношении
необходимо стремиться понять, какими факторами определяется
средняя и максимальная продолжительность жизни п каковы
тенденции изменения этих фундаментальных для каждого вида
характеристик. Прежде чем изложить суть этой проблемы, необ-
ходимо напомнить, как графически выражается отношение между
процентом выживших индивидуумов и возрастом в зависимости
от того, рассматривается ли это отношение применительно к по-
пуляции, которой старение не свойственно, и к популяции, кото-
рая подвержена процессу старения (рис. И). Сплошная линия
па рпс. И,а относится ко второй ситуации, характерной для со-
временного человека в промышленно развитых странах, а пунк-
тирная — к гипотетической популяции, которая не стареет и
представители которой погибают от внешних причин, действую-
щих пропорционально течению времени (возрасту). Соответст-
венно на нижней части рис. 11,6 пунктирной линией изобра-
жены взаимоотношения между темпом или «силой смертности»
и возрастом для этих двух рассматриваемых популяций. Можно
видеть, что в нестареющей популяции (пунктирная линия)
«темп смертности» постоянен во всех возрастах, так как смерть
в этом случае определяется случайными (стохастическими) со-
бытиями, тогда как в стареющей популяции (сплошная линия)
«сила смертности» с возрастом увеличивается.

Переходя теперь к рассмотрению исторических тенденций
в изменении средней и максимальной продолжительности жизни,
прежде всего можно обратить внимание на то обстоятельство,
что максимальная или потенциально максимальная (видовая)
продолжительность жизни остается стабильной в течение всего
исторически обозримого периода наблюдения. Максимальная за-
регистрированная величина последней у человека, например для
населения США, составила ИЗ лет 214 дней (цит. по J. Fries,
1983). Хотя в других регионах мира наблюдались, как это опи-
сывается в различных сообщениях, и более высокие показатели
видовой продолжительности жизни, определяемые, вероятнее
всего, генетическими особенностями, однако имеется некий пре-
дел максимальной продолжительности жизни у каждого вида,
причем различия видовых пределов жизни у различных видов
строго фиксированы.

Напротив, средняя продолжительность жизни меняется в за-
висимости от многих условий. Так, например, в самом начале
174
XX столетия величина средней
продолжительности жизни не до-
стигала 50 лет, тогда как начиная
со второй половины нашего века
этот показатель в промышленно
развитых странах превысил
70-летний рубеж. Контролирова-
ние эпидемий, прогресс в лечении
большинства инфекционных бо-
лезней и улучшение питания сы-
грали решающую роль в этих
сдвигах. Соответственно изменя-
лись и основные (по частоте
встречаемости) причины смерти
в среднем и пожилом возрасте,
причем на протяжении XX века
происходили очень существенные
изменения.

В самом начале века во мно-
гих странах главными причинами
смерти были инфекционные бо-
лезни, а среди них — туберкулез,
пневмония, дизентерия, оспа,
дифтерия, бронхиты. Произошед-
шее затем снижение смертности
от этих болезней почти на 99 %
(цит. по J. Fries, 1983) привело

11. Оу'ношение между выжива-
нием и возрастом, показателем
смертности и возрастом.

а — по оси ординат — число выжив-
ших (в %); по оси абсцисс — возраст
(в годах); 1 — для популяции, кото-
рой свойственно старение; 2 — для
гипотетической популяции, которая не
стареет, б — по оси ординат — пока-
затель (сила) смертности, по оси
абсцисс — возраст (в годах); 1 — из-
менение силы смертности в популя-
ции, подверженной старению; 2 — ве-
личина (сила) смертности в нестаре-
ющей популяции.

к тому, что в настоящее время основными причинами смерти
стали главные (пеипфекционные) болезни и список 10 основных
причин смерти для США теперь выглядит следующим образом:
болезни сердца, рак, мозговые инсульты, грипп и пневмония,
артериосклероз, сахарный диабет, несчастные случаи, эмфизема,
астма и бронхиты, цирроз печени, нефриты и нефрозы. (Патоло-

гоанатомпческпе данные дают некоторую другую картину, чем
группировка причин смерти по строго нозологическому прин-
ципу. Так, например, гипертоническая болезнь — и гипертонии —
могут влиять па показатель смертности от инсульта, болезней
сердца и почек).

Если смерть от инфекционных болезней в основе своей не
связана с показателями возраста и может быть классифициро-
вана в целом как смерть от внешних и, следовательно, случайных
причин (см. рис. И), то главные болезни современного периода
являются возрастозависимыми процессами. Эти различия имеют
весьма типичное выражение при графическом изображении, если
рассматривать данный показатель за определенный исторический
период, например для США — за период между 1900 п 1980 гг.
(рис. 12). Можно видеть постепенное изменение формы кривой
выживания (от рождения до всех последующих возрастов).
12, Изменения кривых выживания в США в
XX столетии (цит. по J. Fries, 1983).

В результате этих по-
степенных измене-
ний кривая выживания
стремится к прямо-
угольной форме.

Наличие явной тен-
денции к данной фор-
ме графика показыва-
ет, что в 1900 г. веро-
ятность смерти была
весьма близкой для
каждого сравниваемого
возрастного интервала,
как это типично для
смерти от внешних,
случайных причин. Но

по мере того, как основные внешние причины смерти устраня-
лись, процент выживших в течение все большего числа лет оста-
вался примерно на одном уровне, а затем более или менее круто
снижался. Это означает сдвиг основных причин смерти от внеш-
них к возрастозависимым причинам.

Если тенденции будут развиваться и дальше в таком же на-
правлении, то график выживаемости должен принять следую-
щий вид (рис. 13; цит. по J. Fries, 1983). В соответствии с кар-
тиной, представленной графиком, предполагается, что смертность
будет оставаться минимальной до 70—75 лет, а затем будет резко
возрастать. Согласно расчетам, сделанным па основе данной
предпосылки [Fries J., 1980], реальная средняя продолжительность
жизни достигнет 85 лет, при этом период жизни, занимаемый
болезнями, резко сократится. Новая ситуация, как это видно из
рис. 13, будет выглядеть таким образом: почти горизонтальная
линия (отражающая процент выживаемости) будет простираться
до возраста 85 лет, а затем будет происходить ее крутое паде-
ние к возрасту почти «единовременной» смерти. Такая картина
во многих отношениях представляется очень заманчивой. Так,
например, в США в настоящее время рубеж 65 лет преодоле-
вает около 24 млн. человек, более 2 млн.— рубеж 85 лет. Но из
этого следует, что миллионы людей в течение длительного вре-
мени страдают тяжелыми болезнями, если иметь в виду, что
ишемическая болезнь сердца, рак и гипертония — обычно дли-
тельные но продолжительности течения болезни — являются

в настоящее время основными причинами смерти в среднем и по-
жилом возрасте.

Между тем предполагается, что если средняя продолжитель-
ность жизни возрастет до 85 лет, т. е. существенно приблизится
к максимальной продолжительности жизни, то наступит совер-
шенно новый период, в котором будет преобладать естественная
смерть, т. е. смерть от старости [Fries J., 1983; Grundy Е., 1984].

17G
Таким образом, из
рассматриваемых пред-
ставлений следует, что
существуют раздельно
смерть от болезней и
смерть от старости. Спор-
ность такого разграниче-
ния ужо рассматривалась
в предыдущих разделах
книги, особенно в гл. 6.
Согласно развиваемой
мною концепции, само
старение — это болезнь,
но болезнь, в которой со-
четаются все четыре мо-
дели формирования глав-
ных болезней. Роль каж-
дой из этих моделей
в формировании основных
причин смерти на протя-
жении жизни определен-
ной когорты людей (т. е.

Возраст

15. Изменения кривых выживания в США
в XX столетии и прогнозирование «иде-
альной» кривой выживания (цит. по
J. Fries, 1983).

Предполагается, что «идеальная» кривая вы-
живания будет отражать ситуацию, при кото-
рой возникновение главных болезней будет ото-
двинуто к возрасту 60—90 лет, что ограничит
период влияния на смертность хронических бо-
лезней примерно 10 годами; одновременно уве-
личится доля случайных (экологических) при-
чин смерти, например травмы

совокупности индивидуу-

мов, родившихся в один и тот же год, и прослеженной до смерти
последнего индивидуума этой группы) неодинакова в каждом
возрастном периоде. Если вновь воспользоваться конструкцией
графика выживаемости, то картину можно представить следую-
щим образом (рис. 14). Определяющими причинами смерти пер-
вого периода жизни и юности являются болезни генетической
группы (и частично экологической), второй период преимуще-

ственно характеризуется смертью от экологических причин, тре-
тий - - от болезней, развивающихся по онтогенетической модели,
и, наконец, четвертый — по аккумуляционной модели (и в мень-
шей степени онтогенетической модели). Постепенное выпрямле-
ние графика в исторической перспективе означает не просто сни-
жение смертности от инфекций, но и от тех главных болезней,
скорость формирования которых определяется экологическими
факторами. Так, например, изменение стиля жизни (снижение
калорийности пищевого рациона, уменьшение содержания
в диете холестерина и хлорида натрия — поваренной соли, увели-
чение физической активности и, вероятно, более тщательное ле-
чение гипертонической болезни, начавшееся в ряде стран при-
мерно в 1950 г.) привело в интервале между 1968 и 1979 гг.
к снижению смертности от ишемической болезни сердца на 30—
35 % и от мозговых инсультов на 35—40 % [Stamler J., Stam-
ler R., 1984]. Но, как это рассматривалось в гл. 5 и 6, внешние
факторы могут ускорять или замедлять онтогенетические меха-
низмы формирования болезней, но не могут их отменить.
14, Возрастные зоны максимального влияния различных моделей
болезней на смертность.

Из этого следует, что идеализированная кривая выживания
с крутым уменьшением числа выживших к 85 годам отнюдь не
будет соответствовать смерти от старости, а будет характеризо-
вать смерть от главных болезней, не ускоряемых и не интенсифи-
цируемых экологическими факторами. Этот вывод, являющийся
следствием из онтогенетической модели, имеет принципиальное
значение во многих отношениях.

Прежде всего он означает, что надежда облегчить бремя, воз-
лагаемое как па каждого индивидуума, достигающего 85-лст-
пего возраста, так и па общество в целом по поддержанию
жизни, не отягощенной совокупностью болезней (полипатологией
старения), является эфемерной, ибо эта надежда основана лишь
на экологических концепциях о внешних причинах происхож-
дения болезней и о возможной смерти от старости, не обременён-
ной болезнями. Напротив, в соответствии с онтогенетической мо-
делью главные болезни в рассматриваемом периоде будут разви-
ваться медленно, так как они не будут существенно ускоряться
экологическими факторами, по все же обязательно будут разви-
ваться. Например, постепенно будут формироваться атеросклероз
и его разнообразные осложнения. Но в таком описании будущая
ситуация не соответствует предполагаемой картине старости без
болезней и быстрой гибели индивидуума при приближении к пре-
дельному возрасту.

Конечно, никак не следует сбрасывать со счета возможный
прогресс в лечении главных болезней, но в таком случае обще-
ство в будущем, так же как и теперь, будет отдавать значитель-
ную часть материальных ресурсов для обеспечения жизни
в условиях постоянного лечения, если будущую картину пред-
ставлять так, как это сделано выше на основании современных
экологических концепций.

Таким образом, рисуемая в современных исследованиях бла-
гополучная картина будущего [Fries J., 1983] недостоверна. Ло
выход из надвигающейся ситуации в принципе есть - и он прак-
тически может быть найден при использовании свойств онтоге-
нетической модели. Действительно, теория онтогенетической мо-
дели показывает, что чем более средняя продолжительность
жизни будет приближаться к видовой продолжительности жизни,
тем выраженнее будет бремя болезней у индивидуумов, достигаю-
щих 85-летнего возраста. Поэтому, если выдвигать задачу сохра-
нения удовлетворительного состояния здоровья у людей до возра-
ста 85 лет, необходимо увеличить предел видовой продолжитель-
ности жизни, тем самым увеличивая и разрыв между средней
п максимальной длительностью жизни. Такая своеобразная
«игра в отставание и преследование» может теоретически быть
продолжена и дальше, т. е. за барьер 85-летнего возраста, по для
этого, во-первых, надо глубже понимать, чем определяются видо-
вые лимиты жизни, и, во-вторых, какую роль в лимитировании
продолжительности жизни играет старение. Рассмотрим в той
степени, в которой это возможно, эти вопросы.

Вполне логично, казалось бы, предположить, как это сделал
V. Wynne-Edwards (1962, цит. по М. Лэмб, 1980), что старе-
ние — это результат прямого отбора в пользу ограниченной про-
должительности жизни. При этом предполагается, что в изменяю-
щихся внешних условиях могут потребоваться быстрые генети-
ческие изменения, для того чтобы группа могла выжить, и, сле-
довательно, короткая продолжительность жизни может оказаться
выгодной, так как в этом случае за определенный период вре-
мени может смениться больше поколений, что даст большую
вероятность приспособиться к меняющимся условиям.

Но для того чтобы такое предположение в действительности
реализовалось, должны были бы существовать факторы, которые
приводили бы к тому, чтобы отбор в отношении преимуществ
вида (или группы) действовал бы более эффективно, чем отбор
среди индивидуумов в пределах рассматриваемой группы, так
как индивидууму старение селективно невыгодно, ибо оно сни-
жает способность к воспроизведению (снижает репродуктивный
потенциал вида).

Более того, так как старение снижает плодовитость, то это
должно в результате естественного отбора приводить к «отодви-
ганию» времени проявления старения, т. е. на индивидуальном
уровне отбора должен доминировать фактор антистарения. По-
этому нельзя объяснить, как противоположная тенденция мо-
жет воспреобладать на групповом уровне отбора. Исходя из по-
добных рассуждений, можно считать, что старение вообще не
является селективным признаком [Esposito I., 1983], а это лишает
старение адаптивного значения.

Иными словами, естественный отбор всегда направлен на уве-
личение продолжительности жизни, так как чем дольше прожи-
вет данная особь, тем вероятнее, что опа оставит больше потом-
ства и, следовательно, вероятнее, что именно ее гены, в том
Т абл ица 18

Корреляция между темпом смертности в
естественных условиях и максимальной
продолжительностью жизни у птиц
(по R. Cutler, 1V80)

Вид	Пропорции погибающих птиц за год	Максималь- ная продол- жительн ость жизни, годы
Голубая синица	0,72	9
Малиновка европейская	0,62	12
Чибис	0,34	16
Ласточка обыкновенная	0,18	21
Буревестник серый	0,07	27
Пестрая чайка	0,04	36
Королевский альбатрос	0,03	45

вапо (устранено) в

процессе

числе и гены, определяющие
способность к большей про-
должительности жизни, бу-
дут накапливаться в попу-
ляции. Таким образом, есте-
ственный отбор не должен
благоприятствовать старе-
нию.

Между том старение
реально существует. При
рассмотрении этого противо-
речия между ожидаемым на-
правлением действия есте-
ственного отбора и его ре-
альным результатом прежде
всего требуется объяснить,
почему вообще явление ста-
рения не было элиминиро-

естественного отбора.

Согласно наиболее разработанной эволюционной гипотезе, ста-
рение есть неизбежное, хотя и косвенное, следствие именно есте-

ственного отбора. В частности, Р. Medawar (1952) теоретически
обосновал, что при значительной гибели живых организмов от
случайных причин (что наблюдается в реальных условиях и
в прошлом, и теперь) потенциальное бессмертие не давало бы
никаких преимуществ такой популяции по сравнению с популя-
цией особей с конечной продолжительностью жизни. Поэтому
давление естественного отбора направлено на оптимизацию (со-
вершенствование) лишь периодов развития организма и репро-
дукции — применительно к среде обитания того или иного вида.
В этом отношении представляет существенный интерес наличие
прямой корреляции между скоростью гибели птиц от внешних

причин и величиной максимальной продолжительности жизни
(табл. 18), т. е., чем больше погибает животных за определенный
период времени, тем меньше их видовой (максимальный) лимит

жизни.

Учитывая подобного рода соображения, предполагается, что
и роль естественного отбора в определении продолжительности
жизни обусловлена действием генов, эффект которых благоприя-
тен на ранних стадиях развития (онтогенеза) и в репродуктив-
ном периоде, несмотря на то, что действие этих же генов влечет
за собой нарушения в более позднем возрасте. Иными словами,
отбор всегда будет способствовать большей жизненности в моло-
дом возрасте — даже ценой отрицательных эффектов в поздние
периоды жизни. Результатом такого отсроченного (плейотроп-
ного) влияния генов и является феномен старения.

Идея об отсроченном, плейотропном проявлении повреждаю-
щего (патогенного) действия генов как причине старения счита-
ется весьма удачной, так как она описывает направление вл пи-
нии естественного отбора и одновременно позволяет объяснить
возникновение биологического процесса старения и естественной
смерти, пе связывая эти явления с представлением об их целесо-
образности для эволюции видов из-за постоянной смены поко-
лений.

Однако трудности, существующие и по настоящее время
в принятии рассматриваемой гипотезы, связаны с тем, что оста-
ется неясным, что определяет «переключение» действия генов
с полезного на повреждающий эффект. Вместе с тем именно
в рамках онтогенетической концепции необходимость в таком
«переключателе» отпадает. Например, согласно этой модели одни
и те же гены последовательно обеспечивают выполнение двух
противоположное явлений: вначале программу развития (напри-
мер, включение репродуктивного цикла), а затем, после ее за-
вершения, непосредственное превращение (трансформацию)
этой программы в механизм старения (например, выключение
репродуктивной функции) и сцепленных с ним болезней (гл. 5
и 6). Именно с этой точки зрения R. Cutler писал: «Если гипо-
теза Дильмана верна, то она является отличным (perfect) приме-
ром связанного с развитием механизма старения» \

Но онтогенетическая модель скорее не подтверждает право-
мерность представлений о плейотропности генов, а во многих слу-
чаях дает обоснование тому, как это явление возникает. Дей-
ствительно, в рамках представлений об онтогенетической модели
пе существует механизма старения как первично-запрограммиро-
ванного явления. Старение (и главные болезни, сцепленные со
старением) не запрограммировано, а является побочным продук-
том программы развития (продолжением развития, хотя и несу-
щим в себе разрушение организма), и поэтому старение возни-
кает с закономерностью, свойственной генетической программе.
Это реальное единство онтогенетического механизма развития и
старения может быть выражено в терминах представлений
о плейотропном действии генов, как это уже иллюстрировалось
выше на примере общего механизма возрастного включения и
выключения репродуктивной функции. Но коль скоро старение
возникает, то определяет ли оно видовые лимиты продолжитель-
ности жизни? Рассмотрим этот вопрос.

В 1825 г. английский исследователь Бенджамин Гомпертц, рас-
смотрев зависимость между возрастом и смертностью, устано-
вил, что по мере старения вероятность смерти возрастает по экс-
поненте (т. е. в геометрической прогрессии). Обработка совре-
менных статистических данных подтверждает такую зависи-
мость в интервале жизни между 30 и 80 годами, когда примерно
каждые 8 лет смертность удваивается. Приводимый график

1 Cutler R. Evolutionary biology of senescence.—In. Biology of Aging/Ed.
J. Behnke et al. N. Y.: Plenum Press, 1978, p. 343.
(рис. Io) воспроизводит ти-
пичную в этом отношении
картину, причем можно за-
метить, что одинаковому
темпу возрастания подчи-
нены все причины смерти,
а пе только причины смерти
от главных (неппфекцпон-
иых) болезней. Естественно,
что на протяжении многих
лет, включая и настоящий
период развития геронтоло-
гии, изыскиваются объясне-
ния для столь закономер-
ного и яркого факта. Не
входя здесь в разбор этого
сложного вопроса, обычно
изучаемого математическими
методами, отметим лишь,
что принято считать, что
кривая Гомпертца отражает
влияние на смертность того
фундаментального процесса,
который обозначается тер-
мином «старение», и что
старение увеличивает веро-
ятность смерти от любой бо-
лезни, пе будучи, однако,

15. Данные о смертности от различ-
ных причин (цит. по Б. Стрелеру,
1964).

1 — общая смертность; 2 — болезни сердца;
3 — другие причины; 4 — сосудистые заболе-
вания мозга, 5 — злокачественные опу-
холи.

идентичным какой-либо болезни или их сочетаниям.

Вместе с тем данные, представленные в гл. 6, позволяют ут-
верждать, что старение — это такого же рода явление, как и
главные болезни. На графике Гомпертца, по существу, необхо-
димо добавить еще одну линию, которая должна характеризовать
смерть от старости (как одной из главных болезней), но сде-
лать это практически невозможно, ибо онтогенетические и акку-
муляционные механизмы старения формируют прежде всего
именно главные болезни, которые в большинстве случаев и опре-
деляют «причину смерти». Приведенным рассуждениям, казалось
бы, противоречит тот факт, что старение повышает вероятность
смерти не только от главных болезней, но и от любых болезней
или стрессорных состояний вообще.

При рассмотрении этого кажущегося противоречия следует
учитывать, что в многокомпонентном явлении старения заклю-
чены элементы, которые могут оказывать именно такое влияние,
но эти элементы не выявляются современной классификацией
болезней, основанной на патоморфологических критериях. Речь
в данном случае идет о свойственных нормальному старению ме-
таболической иммунодепрессии и гпперадаптозе. Обе эти болезни,
пе фиксируемые в патоапатомичсских протоколах, могут увели-
чивать смертность от любой болезни, включая стрсссорпое воз-
действие.

Рассмотрим следующий пример, основанный на анализе ра-
бот J. Christian (1968).

Когда плотность популяции, например за счет увеличения
рождаемости, достигает определенной критической величины,
у животных происходит повышение секреции главных стрессор-
ных гормонов — кортикотропина и кортикостерона. С одной сто-
роны, эти гормоны снижают активность иммунитета и тем самым
увеличивают смертность от инфекций и паразитарных болезней,
а с другой — путем действия АКТГ па гипоталамический поло-
вой центр тормозится репродуктивная функция. Между тем надо
иметь в виду, что степень и длительность повышения уровня
этих стрессорных гормонов и степень чувствительности полового
центра к подавлению определяются возрастом особей, подвергаю-
щихся популяционному стрессу. У старых животных из-за рези-
стентности к подавлению, что лежит в основе гиперадаптоза
(гл. 5), дольше длится стрессорное состояние, а у молодых жи-
вотных из-за большей чувствительности к подавлению продолжи-
тельность стресса короче, чем у старых, но значительнее подав-
ляется способность к размножению. В конечном итоге старые
больше умирают, молодые — меньше размножаются.

Таким образом, свойственная старению уязвимость в отноше-
нии всех болезней может определяться постепенным по мере уве-
личения возраста нарушением гомеостаза, что формирует бо-
лезни, являющиеся причиной смерти, и снижает способность
адаптации к колебаниям внутренней и внешней среды h В этом
отношении важно учитывать, что адаптация к внешним неблаго-
приятным факторам, влияющим на показатель смертности в по-
пуляции, осуществляется за счет изменений чувствительности
гипоталамического порога к регулирующим сигналам, а это во
многом определяет различную уязвимость в отношении стресса и
болезней, наблюдаемую у молодых и старых индивидов.

Другой довод, который часто приводится для того, чтобы по-
казать различие между старением и возрастным увеличением
вероятности смерти, определяемой болезнями, заключается в сле-
дующем. Как показывают многочисленные данные, по мере уве-
личения возраста у человека начиная с 20—25 лет происходит

1 В свете выдвигаемого здесь положения, согласно которому кривая
Гомпертца отражает все увеличивающуюся по мере увеличения возраста
вероятность умереть от болезней, а не скрытую роль старения в опре-
делении величины вероятности смерти, следует отказаться и от общепри-
нятого определения старения как процесса, увеличивающего вероятность
смерти (гл. 1), сохранив формулу этого определения лишь для, понятия
«болезнь»: любой патофизиологический процесс, увеличивающий вероят-
ность смери!, есть болезнь. Одну из таких болезней являет собою ста-
рение.
16. Изменение в зависимости от воз-
раста различных функциональных ха-
рактеристик состояния организма че-
ловека (цит. по R. Cutler, 1978).

1 — скорость проведения импульса; 2 — ин-
тенсивность основного обмена; 3 — фильтра-
ционная способность почки; 4 — минутный
объем, 5 — жизненная емкость легких; 6 —
максимальная легочная вентиляция.

линейное снижение ак-
тивности (или функции)
многих, если не всех, фи-
зиологических систем — эпи-
феноменов старения (рис.
16). Константа интенсивно-
сти для такой линейной ут-
раты функциональных спо-
собностей составляет 0,8—
0,9 % за год от уровня
в возрасте 30 лет [Стре-
лер Б., 1964]. Поэтому счи-
тается необходимым согла-
совывать положение о линей-
ном характере возрастного
снижения жизнеспособно-
сти с кинетикой смертно-
сти, описываемой по Гом-
пертцу экспонентой. Согла-
сование этих событий
обеспечивается, если предпо-

ложить, как это делает
Б. Стрелер (1964), что причиной смерти являются колебания
различных факторов внешней и внутренней среды, причем по
силе воздействий на организм эти флуктуации распределяются
экспоненциально, так как во внешней и внутренней среде ча-
стота сильных воздействий (или колебаний) всегда меньше, чем
слабых. В результате частота повреждающих воздействий, кото-

рым подвергается организм, экспоненциально растет, тогда как
способность к восстановлению функции линейно падает. Соот-
ветственно считается, что смерть наступает тогда, когда системы
гомеостаза организма не могут восстановить равновесие, нару-
шаемое колебаниями внутренних и внешних факторов [Стре-
лер Б., 1964]. В рамках этой логики экспоненциальное возраста-
ние смертности or всех причин объясняется наличием процесса
старения, который увеличивает уязвимость и снижает жизне-
стойкость организма. На основе подобного рода рассуждений не-
которые исследователи приходят к выводу, что истинной причи-
ной смерти является старение, а не болезни, и что скорость
гибели организмов определяется скоростью их перехода в состоя-
ние песпецпфической уязвимости, когда организм быстро по-
гибает от первой серьезной причины [Гаврилов Л. А., 1985]. При
такой оценке событий допускается, однако, существенная неточ-
ность, ибо состояние неспецифической уязвимости, как это рас-
сматривалось выше, само может определяться свойственными
старению нарушениями гомеостаза и сцепленными с этими нару-
шениями болезнями, прежде всего метаболической иммунодепрес-
сией п гппсрадаптозом.
В соответствии с онтогенетической моделью отклонение го-
меостаза в процессе старения нарастает закономерно, и, следо-
вательно, случайные воздействия (или колебания) могут опреде-
лять лишь момент смерти, а не ее исходную причину. Таким
образом, как уже отмечалось выше, по мере возрастного откло-
нения гомеостаза и появления у все большего числа индиви-
дуумов состояния гиперадаптоза (см. гл. 5) все меньшее по
силе давление внешней среды будет приводить к неадекватному
(избыточному) отклонению гоместаза. Иными словами, зависи-
мость смертности от внешних воздействий будет определяться
не только экспоненциальным распределением частоты колебаний
внешних и внутренних возмущающих (повреждающих) факторов
от больших к меньшим по величине, но и изменением реакции
самого субъекта от меньшей к большей, т. е. от менее повреж-
дающей до несовместимой с жизнью неадекватной защитной
(адаптационной) реакции. Следовательно, повышенная уязви-
мость — это не абстрактное понятие, а проявление определенных
болезней, и в этом смысле кривая Гомпертца (или, точнее, ее
возрастзависимая компонента) — это суммарное повышение ве-
роятности смерти от болезней, а не от старости.

Следует привести еще одно предположение о факторах, опре-
деляющих распределение Гомпертца, хотя это предположение
еще недостаточно разработано. В любой нормальной популяции
каждый физиологический признак, в частности концентрация
в крови холестерина (или липопротеидов низкой плотности),
имеет нормальное (гауссово) распределение; например, у школь-
ников в возрасте от 8 до 16 лет концентрация в крови холесте-
рина находится в диапазоне от 2,84 ммоль/л (110 мг%) до
7,50 ммоль/л (290 мг°/о) [Ueshima Н. et al., 1982]. Когда в соот-
ветствии с законом отклонения гомеостаза происходит постепен-
ное увеличение этого показателя, то те индивидуумы, у которых
исходный уровень холестерина в крови был изначально высоким,
быстрее достигнут той области нарушения гомеостаза, при кото-
ром возникают патологические изменения, несовместимые с про-
должением жизни. Поэтому все ускоряющийся сдвиг, при кото-
ром все более увеличивается число индивидуумов, достигающих
предельного нарушения гомеостаза, и может определять нелиней-
ный характер нарастания смертности по мере увеличения возра-
ста. Хотя в приведенном примере рассмотрен возрастной «дрейф
холестерина», но данный пример применим и к остальным пока-
зателям возрастного отклонения гомеостаза, т. е. отклонениям,
формирующим главные болезни человека.

Таким образом, отвечая на сформулированный выше вопрос,
следует заключить, что в настоящем периоде эволюции человека
смерти в чистом виде от старости нет, а максимальная продол-
жительность жизни определяется скоростью старения, так как
с этой скоростью связана и интенсивность формирования глав-
ных болезней.
Вместе с тем следует иметь в виду, иго явление старения с,у-
ществует в сочетании с явлением ат по поста рения, которое
в процессе эволюции обеспечивает сохранение генеiи'н ской ин-
формации с такой степенью надежности, которая необходима
для передачи этой информации в процессе воспроизведения [Cut-
ler R., 1978, 1980, 1984]. Как уже отмечалось в гл. 6, в это поня-
тие включены прежде всего механизмы защиты от повреждений
и механизмы их ремонта. Соотношение скорости старения и ин-
тенсивность аптибиостарепия определяют видовую продолжитель-
ность жизни, контролируемую онтогенетическими п аккумуля-
ционными механизмами. Рассмотрим некоторые детали данной
проблемы.

Как подчеркивает R. Cutler (1978), картина старения мало
чем отличается у различных видов, существенно отличающихся
между тем друг от друга по максимальной продолжительности
жизни. Отсюда следует, что эти различия могут быть обуслов-
лены степенью эффективности механизмов антпетарения. В ча-
стности, в отряде приматов активность суперокспддпсмутазы
(одной из антиоксидантных систем) у шимпанзе с максималь-
ной продолжительностью жизни около 50 лет составляет около
25 ед/мг белка ткани, тогда как у человека — около 40 сд/мг [Cut-
ler R., 1984]. Соответствующее различие в активности наблюда-
ется и в отношении системы репарации ДНК у животных с раз-
личной видовой продолжительностью жизни [Hart R., Setlow R.,
1974; Hall К. et al., 1984]. Оба класса ферментных систем входят
в суперсистему антпетарения, и повышение общей активности
этой суперсистемы может привести к увеличению максимальной
продолжительности жизни, как это, вероятно, и наблюдалось
в процессе эволюции механизмов антпетарения, обеспечившей че-
ловеку большую продолжительность жизни, чем другим прима-
там [Cutler R., 1984].

Видовой предел продолжительности жизни может быть рас-
ширен путем замедления скорости развития организма, что
вполне следует из онтогенетической модели. Согласно R. Cutler
(1984), и в этом отношении у приматов и особенно у человека
в процессе эволюции произошло увеличение длительности пе-
риода созревания, что сочеталось с увеличением максимальной
продолжительности жизни (о механизмах данных взаимоотно-
шений см. гл. 6). Так, например, возраст полового созревания и
максимальной продолжительности жизни составляет соответ-
ственно для гиббона 6 и 30 лет, шимпанзе — 9 и 48 лет и для
человека — 20 и 100—115 лет.

Таким образом, если экстраполировать эти соотношения, то
при увеличении периода полового созревания па несколько лет
пропорционально должна увеличиваться максимальная продол-
жительность жизни. Многим исследователям на основании по-
добной пролонгации в экспериментах на грызунах, у которых
торможение скорости полового созревания достигалось ограпиче-
ином диеты [Никитин В. II., 1982], данный подход представляется
вполне перспективным. Хотя в отношении человека такого рода
прямых данных пет, но ограничение пищевого рациона, кото-
рый в силу ряда обстоятельств во многих случаях избыточен
(гл. 5), приводит к торможению скорости развития возрастной
патологии, что, несомненно, будет сказываться благоприятным
образом на показателе средней продолжительности жизни. Но
при данном типе воздействия влияние на среднюю продолжитель-
ность жизни пе может быть отграничено от возможного влияния
и па максимальную продолжительность жизни.

Несомненно, однако, что оптимальная диета не является са-
мым оптимальным путем для увеличения последнего показателя
и могут быть найдены другие способы воздействи на соотноше-
ние процессов созревания и старения организма. Примечательно,
что в условиях замедления старения (и болезней старения) ос-
новными причинами смерти вновь стали бы внешние поврежде-
ния, например травмы, что качественно, но пе количественно
приблизило бы ситуацию к той, которая наблюдалась в дикой
природе в прошедшие века, когда доминировала смерть от внеш-
них причин.

Учитывая изложенное, увеличения видовых пределов жизни
можно добиться за счет трех типов воздействия: 1) торможения
аккумуляционных механизмов старения или, что одно и то же,
усиления механизмов антибиостарения; 2) замедления скорости
реализации онтогенетических механизмов, что обычно связыва-
ется с замедлением скорости полового созревания, и 3) стабили-
зации гомеостаза и аккумуляционных процессов на уровне, до-
стигаемым организмом человека в 25 — 30 лет.

Однако часто считают, что видовой лимит жизни жестко фик-
сирован и это положение, как полагают, следует, в частности, из
наблюдающейся тенденции к формированию прямоугольного
графика выживания (формирование так называемого «прямо-
угольного общества») [Fries J., 1983]. Но такая трактовка в от-
ношении стабильности видового лимита пригодна лишь для того
случая, когда речь идет только об устранении экологических бо-
лезней как причины ограничения длительности жизни, а не
о влиянии на онтогенетические механизмы формирования старе-
ния и болезней старения. Расширение видовых пределов жизни
у человека, наблюдавшееся в ходе эволюции, и связь между дав-
лением внешней среды и максимальной продолжительностью
жизни (гл. 6) характеризуют динамичность этого явления, отсут-
ствие генетически жесткой фиксации его предельных лимитов.
Иными словами, если экологические и генетические компоненты
механизма старения формируют показатели средней продолжи-
тельности жизни, то онтогенетические и аккумуляционные — мак-
симальной (или видовой) продолжительности жизни. Из всего
этого следует обоснование важнейшего вывода: максимальная
продолжительность жизни не является постоянной величиной,
а следовательно, пределы видовой продолжительности жизни мо-
гут быть расширены за счет воздействия прежде всего на онто-
генетические, а затем и аккумуляционные механизмы L В этом
специальном случае увеличение средней продолжительности
жизни не будет сопровождаться накоплением возрастных болез-
ней, а только такой путь целесообразен как для отдельного че-
ловека, так и для общества в целом.

Таким образом, неоднократно высказывавшиеся в научной
литературе соображения, что расширение видовых пределов
жизни создаст значительные и во многом непредвиденные труд-
ности для общества, на самом деле лишены основания, если та-
кое расширение будет произведено на основе управления онто-
генетической и аккумуляционной моделями старения. Но жизнь
в новых своих возрастных границах потребует определенного
контролирования рождаемости и переоценки границ возрастных
категорий и представлений о работоспособности и обязанностях
членов общества. Снижение в этот период частоты выраженных
хронических болезней облегчит разрешение многих подобных за-
дач, рассмотрение которых, однако, выходит за пределы темы
данной книги.

В свете изложенных соображений видна беспочвенность мно-
гочисленных прогнозов футурологов, которые еще недавно пред-
сказывали на основании общего прогресса науки, но без кон-
кретного понимания стоящих перед геронтологией задач, не
только значительное расширение пределов жизни человека, но и
возможность достижения потенциального бессмертия. Такого рода
прогнозы, равно как и ювенологичсские обещания (т. е. обеща-
ния вечной молодости), по существу, только дискредитируют ге-
ронтологию, отношение к которой научной общественности необ-
ходимо улучшить путем разъяспения истинных задач и возмож-
ностей этой науки. В наиболее общей форме следует понять, что

1 По совершенно внешней аналогии может показаться, что рассуж-
дения, оспованные па статистических соображениях, приводят к такому
же выводу. Эти соображения обычно излагаются так: всегда существует
вероятность, что некий человек может преодолеть существующий рекорд
долголетия и т. д. и т. д. Из данной системы рассуждений следует за-
ключение об отсутствии абсолютного предела продолжительности жизни
[см. Гаврилов Л. А., 1985]. Но па самом деле в каждом периоде эволюции
животного мира такой предел существует, так как он реально опреде-
ляется онтогенетическими и аккумуляционными механизмами данного
периода эволюции. Кроме того, статистические соображения никак не
способствуют выявлению необходимых механизмов для профилактических
воздействий. В частности, статистические рассуждения еще недавно при-
водили к выводу об отсутствии лечебного влияния па возрастзависимые
патологические процессы [Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С., 1979], тогда
как оптимизация пищевого рациона увеличивает в эксперименте макси-
мальную продолжительность жизни и уменьшает интенсивность возник-
новения возрастной патологии (что наблюдается и у человека). Этот эф-
фект может быть объяснен прежде всего торможением онтогенетических
механизмов, о чем можно судить по замедлению скорости полового
созревания.
геронтология - - это паука пе просто о старении, которым можно
будет запяться тогда, когда будут разрешены более насущные
задачи здравоохранения и, в частности, устранены главные иепп-
фекциопные болезни человека. Эта распространенная точка зре-
ния не только неверна, но и очень опасна, так как невозможно
преодолеть бремя главных неинфекционных болезней человека,
если не будут найдены способы замедления скорости старения
(гл. 5). Как отметил F. Ludwig (1980), существующие подходы
но обеспечивают эффективного контроля главных болезней чело-
века. Преодоление этого ограничения является истинной целью
геронтологии. Начиная революционный марш от экологически
ориентированного лечения к лечению, направленному на (ис-
правление) самого человека,— это значит суметь заложить ис-
тинные основы научной медицины будущего.

Мне представляется, что именно такой подход в настоящее время во-
площается в онтогенетической модели. Этот подход, в частности, дает
возможность выдвигать реальные задачи и преследовать реальные цели,
так как до сих пор в отношении старения, причем пе только эволюцион-
ных аспектов данной проблемы (как это рассматривалось выше), но и
конкретных механизмов, существуют нереальные подходы, один из ко-
торых целесообразно рассмотреть в качестве примера.

В реальных условиях существования живого организма потенциал
продолжительности жизни всегда конечен, так как нет селективных осно-
ваний для того, чтобы антистарение элиминировало старение. Эти явле-
ния уравновешены таким образом, что достаточно надежно может осу-
ществляться воспроизводство вида, и для этого нет необходимости в уст-
ранении старения (гл. 6). Вместе с тем эта реальность, вероятно, не
обусловлена какими-либо запрещениями, налагаемыми фундаментальными
законами природы, так как неизвестны те фундаментальные законы, ко-
торые бы запрещали потенциальное бессмертие, реализуемое через эво-
люцию и совершенствование онтогенетического и метаболического анти-
старения (см. гл. 6). В течение длительного времени считалось, что за-
прещающим фактором является второй закон термодинамики. Но, как
затем было выяснено, возрастание энтропии в открытых термодинамических
системах, какими являются живые системы, может уравновешиваться в те-
чение определенного периода времени деятельностью организма, сохраня-
ющей равновесие или состояние, близкое к равновесию. Это должно
защитить от того рассеивания (dissipation) энергии, которое требует пере-
хода к другой организации системы, что, применительно к рассматривае-
мому вопросу, означает переход в неживое состояние. Потенциальное
бессмертие трансформированных (раковых) клеток хорошо иллюстри-
рует данное положение [Klimek R., 1985]. Более того, этот пример приме-
чателен еще и в том отношении, что он иллюстрирует сравнительно огра-
ниченное значение аккумуляционного механизма как причины старения
и смерти, так как механизм накопления дефектов и возможного сни-
жения точности потока генетической информации (гл. 6) не приводит
к утрате потенции к делению (и существованию) трансформированных
клеток. (Некоторые исследователи, однако, считают, что в процессе по-
стоянного деления происходит «разведение» накапливающихся с тече-
нием времени дефектов).

Как уже неоднократно подчеркивалось мною выше, реально
существующая максимальная продолжительность жизни опреде-
ляется, с одной стороны, функционированием живого объекта как
развивающейся системы (что вносит ограничение этой продолжи-
телытости за счет онтогенетических механизмов) и, с другой,
степенью возможности безотказного (безошибочного) функцио-
нирования каждой подсистемы этой системы, включая подси-
стему клеток, интегрированных в отличие от опухолевых в си-
стему организма (что ограничивает се существование дифферен-
цировкой клеток и неотделимой от нее аккумуляцией дефектов).
У человека значительное увеличение видовой продолжительности
жизни, вероятно, произошло в результате усовершенствований
в системах, контролирующих защиту от повреждений и скорость
созревания организма [Cutler R., 1980, 1984]. Однако эти анти-
биостарчсские процесссы, защищающие организм вообще, а не
специально при старении, не следует отождествлять с представ-
лениями об адаптационно-регуляторных механизмах, выгодных
организму и мобилизуемых в процессе старения ради сохранения
жизнедеятельности. Такая идея вновь наделяет старение приспо-
собительными (адаптивными) чертами, которых, как это рас-
сматривалось выше, не может быть в явлении старения. Пута-
ница в этом отношении возникла потому, что определенные ком-
пенсаторные механизмы на самом деле включаются в ходе
старения, по пе потому, что они мобилизуются ради борьбы со
старением, а в силу физиологического устройства организма, в ко-
тором каждое возрастное отклонение гомеостаза влечет за собою
ответную (компенсаторную) реакцию, саму являющуюся прояв-
лением отклонения гомеостаза и т. д. В конечном итоге компен-
сация и создает болезни компенсации (если оценивать механизм
формирования главных болезней [Дильман В. М., 1968] или, что
одно и то же, нормальные болезни (если исходить из обязатель-
ности их возникновения как побочного продукта программы раз-
вития), т. е. все это создает онтогенетический механизм индиви-
дуального прекращения существования организма !.

Человека лучше, чем другие высшие организмы, «защитила»
эволюция процессов антибиостарепия (что обеспечило человеку
в ряду приматов максимальный предел видовой продолжительно-
сти жизни), но в индивидуальном плане организм не использует
и не мобилизует специальной защиты для противодействия про-
цессу старения и сцепленных с ним болезням, так как старение
не контролируется естественным отбором, и необходимую защиту
поэтому надо искать и найти в области усовершенствования био-
медицины.

Здесь нельзя но упомянуть об облегчающем эту ситуацию обстоя-
тельстве, связанном с возможностями онтогенетической модели. Резуль-

1 С этой точки зрения не нуждается в объяснении неточность, со-
гласно которой онтогенетическая модель (или ее раппие варианты) от-
несена к адаптивным генетически запрограммированным теориям старе-
ния [Дупленко Ю. К., 1985, с. 163, рис. 5], тогда как старение и болезни,
сцепленные со старением, в рамках оптогенетической модели являются
выражением не генетической программы (и пе адаптивности, следова-
тельно), а являются лишь побочным результатом реализации этой про-
граммы.
Таты статистических исследований показывают (и это соответствует ло-
гике проблемы), что в тех случаях, когда причины смерти устраняют
изолированно, т. е. отдельно в отношении каждой болезни, то сумма при
обретаемых дополнительных лег жизни меньше, чем когда эти же са-
мые причины элиминируются совместно, как группа болезней [Tsai S. et
al., 1982].

Из этого делают вывод, что если удастся ликвидировать в дальней-
шем какую-либо из главных болезней, то это весьма незначительным об-
разом отразится на величине средней длительности жизни. Например,
если будет устранена смертность от опухолей, то, как показывают рас-
четы, длительность жизни увеличится на 2—3 года. Устранение смертно-
сти от атеросклероза и его осложнений увеличит длительность жизни
на 10—12 лет и т. д., так как ранговое место смерти от атеросклероза и
рака займет смерть или от инфекций (вследствие метаболической имму-
нодепрессии), или от стресса (вследствие гиперадаптоза), или от травм
(вследствие невнимательности) или самоубийств (связанных с психиче-
ской депрессией), от сахарного диабета, т. е. от любой из главных болез-
ней человека и даже от любой иной болезни, так как старение и само по
себе ухудшает сопротивляемость и увеличивает уязвимость организма.

Вместе с тем принципы воздействия па онтогенетические ме-
ханизмы как раз и предусматривают лечение не конечных пато-
генетических механизмов болезней, например гиперхолестерине-
мии, а ликвидацию тех нарушений, которые обеспечивают воз-
никновение как гиперхолестеринемии, так и условий формирова-
ния главных болезней.

Таким образом, в рамках представлений об онтогенетической
модели возникновения болезней не только объясняется, почему
успешное лечение какой-либо одной из главных болезней, если
оно будет достигнуто, не может значительно отразиться на пока-
зателе выживаемости и характере возрастной смертности, по и
каким образом необходимо действовать для того, чтобы найти
способы торможения главных болезней в целом как группы. Та-
кой подход открывает возможности воздействия нс только на
среднюю, но и максимальную продолжительность жизни. При
этом следует учитывать, что нельзя увеличить видовой лимит,
если необходимое воздействие будет затрагивать один механизм,
оставляя вне контроля другой. Так, например, применение в экс-
перименте антиоксидантов увеличивает лишь среднюю продол-
жительность жизни, но не влияет па максимальную. Как уже от-
мечалось, этот факт часто оценивают как показатель несущест-
венной зависимости процесса старения от свободнорадикальных
повреждающих механизмов. Но правильнее считать, что, во-пер-
вых, этими повреждающими механизмами не ограничивается
аккумуляционная модель старения и, во-вторых, что антиокси-
дантные воздействия не оказывают необходимого по силе влия-
ния на онтогенетическую модель. Кроме того, из материалов
гл. 6 можно было видеть, насколько многообразны аккумуляцион-
ные механизмы старения и соответственно насколько комплекс-
ным должно быть усиление многообразных процессов антистаре-
ния. Поэтому на основании изолированного подхода невозможно
будет добиться расширения видового лимита жизни.
Вместе с тем, утверждая, что смерть от старости в настоящее
время — это смерть от болезной, представим ситуацию, при кото-
рой с помощью различных воздействий надежно контролируются
онтогенетические механизмы болезней (и смерти). В этих усло-
виях останутся, однако, аккумуляционные механизмы данных
явлений. Быть может, именно в таком случае реальна смерть от
старости, например от несовместимого с жизнедеятельностью
клеток накопления в них липофусцина (см. гл. 4 и 6). По
в таком случае кривая выживаемости и показатель максималь-
ной продолжительности жизни будут совсем иными, чем те, ко-
торые представлены в идеализированном графике этих явлений
(см. рис. 13). Они будут отражать медленное угасание с иными,
чем в современном мире, болезнями, хотя такие болезни, как
рак (в развитии которого аккумуляционные механизмы имеют
столь большое значение, гл. 4), будут сохраняться, равно как
будут ограничены и видовые пределы жизни.

Что же касается реальной ситуации в настоящее время, то,
напротив, в течение последнего столетия происходит акселерация
развития, что неизбежно должно приводить в силу взаимоотно-
шений, описанных в гл. 6, к преждевременному развитию воз-
растной патологии и, тем самым, к извращению критериев фи-
зиологической нормы (гл. 8). Поэтому, заканчивая краткое из-
ложение вопросов, относящихся к механизмам формирования
средней и максимальной продолжительности жизни, надо еще
раз подчеркнуть, что только при успешной разработке всех че-
тырех моделей медицины можно найти разрешение проблемы
хронических, связанных со старением, главных болезней чело-
века. Этой последней цели во многом посвящены и усилия, свя-
занные с диспансеризацией населения. Поэтому следующую
главу необходимо посвятить пересмотру существующей научной
доктрины диспансеризации с тем, чтобы она отражала комплекс-
ный подход к проблеме возникновения главных болезней. Иными
словами, необходимо дать диспансеризации новую доктрину.

Глава 8

ПОНЯТИЯ О ВОЗРАСТНОЙ,

ИДЕАЛЬНОЙ И ОПТИМАЛЬНОЙ НОРМЕ

В ДОКТРИНЕ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ.

ХРОНОЛОГИЧЕСКИЙ

И БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ

Как следует из материалов гл. 1 — 6, критерии нормы меня-
ются в зависимости от модели формирования не-нормы. Это поло-
жение непосредственно следует из онтогенетической модели воз-
никновения болезней. Действительно, если, например, по мере
увеличения возраста происходит увеличение концентрации
192
в крови холестерина и триглицеридов, го эти изменения оцени-
ваются по-разному в зависимости прежде всего от того, счита-
ются ли возрастные сдвиги нормой старения или нормой фор-
мирования болезней старения.

В современной медицине доминирует первый подход. Соответ-
ственно разграничение нормы от не-нормы производится следую-
щим образом. Измеряется например, содержание холестерина
в крови у индивидуумов различного возраста и для каждого воз-
растного периода (интервала) вычисляются средний уровень хо-
лестерина и стандартное отклонение. Этот средний для каждой
возрастной группы показатель (с учетом доверительного интер-
вала) принимается за стандарт нормы. Иными словами, устанав-
ливается среднестатистическая возрастная норма, причем пред-
полагается, что само возрастное изменение измеряемого по-
казателя, в данном случае концентрации холестерина в крови,
нормально.

Соответственно как нарушения оцениваются только те пока-
затели холсстеринемии, которые существенно (за пределы дове-
рительного интервала) превышают усредненный уровень, свой-
ственный соответствующей возрастной группе. Такой способ
легко дает возможность выделить чрезмерные отклонения, являю-
щиеся результатом или генетических нарушений, или неблаго-
приятных экологических влияний.

Так, например, концентрация холестерина в пределах
10,34 ммоль/л (400 мг%) характеризует один из вариантов та-
ких нарушений, так как данный уровень холестерина в крови не
достигается па среднестатистической шкале возрастных измене-
ний в обычной популяции.

Но частота значительных отклонений относительно невелика,
и доля фамильных гиперлипопротеидемий, признаком которых
является сверхвысокая гиперлипопротоидемия, в популяции со-
ставляет около 5 % (гл. 3). Если определение холестерина в крови
производится для выявления факторов риска развития атероскле-
роза, то при принятом способе оценки именно эта меньшая часть
популяции будет отнесена в группу повышенного риска или ка-
тегорию «болезнь» и отобрана при диспансеризации для наблю-
дения и лечения.

Вместе с тем основная масса обследованных лиц при таком
подходе будет включена в группу нормы или, точнее, возраст-
ной нормы, потому что господствующая медицинская доктрина
считает нормальным само возрастное изменение физиологических
показателей, ибо это явление наблюдается у всех.

Но из онтогенетической модели развития болезней как раз
и следует, что, хотя возрастные изменения концентрации холе-
стерина в крови происходят практически у всех, это отнюдь
не доказывает, что данное явление нормально. Наоборот, в дан-
ном случае то, что происходит у всех, является и опасным для
всех.
Действительно, чем выше концентрация холестерина в крови,
тем выше смертность от атеросклероза и его осложнений и, бо
лее того, тем выше общая смертность. Подобного рода статисти-
ческие данные имеются и в отношении возрастного нарастания
массы тела [Lew Е., Garfinkel L., 1979], концентрации сахара
в крови [O’Sullivan J., Mahan С., 1982; Jarret R. et al., 1982],
артериального давления [Garland C. et al., 1983], т. с. в отношении
любого показателя, который закономерно изменяется в процессе
старения в соответствии с онтогенетическими механизмами
(гл. 5).

Следовательно, существующая доктрина диспансеризации
должна быть видоизменена, с тем чтобы па ее основе можно
было предотвращать развитие болезней. В отношении главных
болезней человека эта цель не может быть достигнута, если не
будет отменено представление о нормальности возрастного нара-
стания физиологических параметров, контролируемых онтогене-
тическими механизмами.

Поэтому уже в течение ряда лет мною отстаивается идея
о стабильной норме для всех возрастов. Основной тезис этой
идеи таков: норма едина, а любой компромисс в этой позиции - -
это «компромисс с болезнью». В качестве образца такого компро-
мисса можно упомянуть распространенные в американской науч-
ной литературе номограммы, указывающие нормальные пределы
сахара в крови для каждого возраста. Например, из одной такой
номограммы следует, что уровень гликемии через 2 ч после на-
грузки глюкозой, оцениваемый как норма для возраста 50 лет,
является с высокой вероятностью диабетическим для возраста
30 лет (после окончания развития) [см. Andres R., 1971]. Есте-
ственно, основанная на онтогенетической модели идея стабильной
нормы встречает возражения, порождаемые не только непонима-
нием сущности самой модели, но и из-за тех внешне веских,
а на самом деле небезупречных рассуждений о том, что призна-
ние стабильности нормы приводит к перемещению большинства
людей среднего возраста из категории здоровых в категорию
больных \

1 В качестве образца такого рода возражений можно привести сле-
дующие высказывания: «Нельзя согласиться с В. М. Дильманом (1968),
что норма не может быть различной для людей разного возраста, что
норма должна быть единой. Предположение о том, что нормой является
состояние организма в возрасте 20- 25 лет, мешает правильному биологи-
ческому пониманию направленности индивидуального развития... Нельзя
рассматривать все индивидуальное развитие (за исключением нескольких
лет) как бесконечную патологию... Это полное смешение «нормы» и «па-
тологии» лишает физиологию и практическую медицину конкретных
опорных точек» [Фролькис В. В. Старение и биологические возможности
организма. М.: Наука, 1975, с. 39]. В отношении всей этой критики сле-
дует сказать, что хотя она четко отражает распространенную в геронто-
логии (и в клинической медицине в целом) точку зрения, но именно эта
точка зрения о нормальности «возрастной нормы» (для взрослых) как раз
и «лишает практическую медицину», говоря словами В. В. Фролькиса,
Из материалов данной книги (как и более ранних моих пуб-
ликаций [Дильман В. М., 1974, 1981а)] следует, что когда речь
идет о доктрине идеальной (стабильной) нормы, то это служит не
тому, чтобы здоровых считать больными. Эта доктрина необхо-
дима для того, чтобы затормозить развитие болезней.

Итак, в 20- 25 лот заканчивается развитие организма. В эти
годы минимальна смертность от всех главных болезней. Как из-
вестно, минимальная смертность наблюдается в более раннем воз-
расте, обычно между 14 и 15 годами, но когда речь идет о ми-
нимальной смертности от главных болезней, то правильнее для
начальной оценки избрать возраст 20-25 лет. Вот почему пред-
ставляется наиболее разумным принять показатели, свойствен-
ные этому возрасту, за норму, конечно, если считать, что чело-
век в этот период не болен.

Условно норма, свойственная каждому в 20—25 лет, была
обозначена как идеальная норма — опа является той точкой от-
счета, от которой начинается путь к возрастной патологии, и тем
идеалом, к сохранению которого необходимо стремиться, тогда
как любое стойкое отклонение от индивидуальной нормы моло-
дого возраста есть движение по пути к возрастной патологии (см.
табл. 11). Но каждый человек, по существу, уникален. Поэтому
норма строго индивидуальна и усредненные данные могут уже
превышать нормальные.

Учитывая изложенное, мною была предложена система «Пас-
порт здоровья» [Известия, 1978, № 255]. Эта система основана на
требовании идеальной, стабильной нормы. Но при практическом
осуществлении этого требования следует учитывать, что боль-
шинство физиологических показателей охраняется законом по-
стоянства внутренней среды и поэтому не претерпевает суще-
ственных изменений, что ограничивает число параметров
сравнения в системе «Паспорт здоровья». Так, например, не пре-
терпевает закономерных возрастных изменений концентрация
электролитов крови, п поэтому нет соответствующих этому пара-
метру «возрастных болезней». (В организме, конечно, могут про-
исходить случайные поломки в гомеостатической системе элек-
тролитов крови, приводящие к различным болезням. Но не эти
болезни, а десять нормальных болезней характеризуют процесс
старения). Система «Паспорт здоровья» ориентирована на группу
главных болезней. Причем для большинства из этих десяти бо-
лезней существуют общие факторы риска развития или, точ-

стимула к своевременному действию. Между тем даже весьма умеренное
снижение концентрации холестерина в крови (в среднем па 0,259 ммоль/л,
или на 10 мг%) в сочетании с другими нормализующими воздействиями
привело к столь значителному снижению смертности от осложнений ате-
росклероза (ишемической болезни сердца и мозговых инсультов) [Ко-
lata G., 1984], что это явилось решающим фактором в подтверждении прин-
ципа «оптимальной нормы» [Blackburn Н., 1979], который весьма близок
принципу «идеальной нормы» (см. ниже).
нее, факторы патогенеза (такая замена эпидемиологического
термина — фактор риска — как раз и следует из онтогенетической
модели развития болезней). Соответственно при определении за-
кономерных отклонений от нормы набор необходимых показате-
лей пе столь уж велик, чтобы пе поддаваться учету. Таким об-
разом, система «Паспорт здоровья» ограничивает число необходи-
мых для исследования показателей.

Относительно небольшой набор показателей определяется еще
и тем, что единообразные нарушения в регуляции, обусловленные
действием закона отклонения гомеостаза, приводят, если старе-
ние протекает нормально, к однотипным конечным сдвигам. По-
этому, не зная многого о множестве промежуточных этапов,
можно на основании этих конечных, интегральных показателей
судить о деятельности всей системы в целом.

Так, например, энергетический гомеостат и процессы, в нем
происходящие, очень сложны. Но если масса тела, установив-
шаяся в 20—25 лет, остается стабильной, то можно предпола-
гать, что на всех уровнях энергетической системы нарушения не
столь уже велики.

Учитывая, что закон отклонения гомеостаза действует в трех
основных гомеостатических системах, в возрасте 20—25 лет дол-
жны быть определены параметры состояния прежде всего этих
систем. Минимальное число таких параметров пять:

1)	масса тела, или, точнее, содержание жира в теле, которое
косвенно может быть рассчитано по показателю роста, массы тела
и данных измерения толщины кожно-жировых складок [Бер-
штейн Л. М., 1981; Durnin L, Womersley J., 1974];

2)	уровень в крови пре-|3- и Р-липопротеидов и триглицеридов;

3)	уровень холестерина и «-холестерина (холестерина в со-
ставе липопротеидов высокой плотности);

4)	количество сахара в крови натощак и через 2 ч после
приема внутрь 100 г глюкозы. (Там, где возможно, с одновремен-
ным определением содержания в крови инсулина или С-пептида,
а также гликозилированного гемоглобина, отражающего колеба-
ния уровня глюкозы в крови за период нескольких недель);

5)	величина артериального давления.

На основании совокупности этих показателей и может быть
составлен «Паспорт здоровья».

Как уже отмечалось выше, статистическая вероятность преж-
девременного развития нормальных болезней весьма невелика,
если исходный уровень перечисленных пяти показателей оптима-
лен и если до определенной поры отсутствует их возрастная ди-
намика, ибо, несмотря на кажущуюся простоту этих показателей,
они суммарно отображают работу энергетического, адаптацион-
ного и часто репродуктивного гомеостатов. Стабильность этих
показателей при повторных определениях, например раз в год,
мотла бы свидетельствовать, что «Паспорт здоровья» не просро-
чен. Напротив, наличие изменений служило бы сигналом, что
необходимо включать соответствующие профилактические или
лечебные мероприятия.

Следует еще раз специально подчеркнуть, что излагаемая
здесь система «Паспорта здоровья»—это не просто дополнитель-
ная система регистрации определенных медицинских показателей,
а отражение нового подхода в понимании причин развития глав-
ных болезней человека, подхода, основанного, в частности, на
принципе «стабильной нормы». Но именно этот принцип, отсут-
ствующий во всех других схемах диспансеризации населения,
является решающим при оценке любой системы, так как им оп-
ределяются показания к врачебному вмешательству. Все это сле-
дует ясно понимать, особенно сейчас, при подготовке мероприя-
тий по всеобщей диспансеризации населения нашей страны, ко-
торое включает и обследование здоровых лиц. В этом начинании
принцип стабильности и индивидуальной нормы может сыграть
решающую роль. Конечно, индивидуальность нормы требует
стандартизации методов обследования. И чем выше требования
к индивидуализации, тем выше требования к стандартизации. Но
сделать все это необходимо, ибо от этого зависит слишком мно-
гое. В частности, необходимо создание государственной службы
стандартов для проверки методик, используемых в системе «Пас-
порт здоровья», а затем и в других медицинских обследованиях.

Необходимо иметь в виду, что чем на более поздний срок
откладывается введение обследования по системе «Паспорт здо-
ровья», тем менее надежными могут оказаться физиологические
параметры, закладываемые в систему даже у людей в возрасте
20—25 лет. Это связано с тем, что существует акселерация раз-
вития организма, которая неизбежно влечет за собой ускоренную
утрату идеальной нормы и, соответственно, акселерацию разви-
тия болезней. Более того, формирование оптимальной нормы
у следующего поколения находится в прямой зависимости от
сохранения нормы у потенциальных родителей, равно как сохра-
нение стандарта нормальности во всей популяции в конечном
итоге зависит от нормального течения беременности в каждом
отдельном случае. Рассмотрим поэтому цепь причин и следствий,
которые определяют характеристики идеальной нормы и у каж-
дого индивидуума, и во всей популяции в целом.

В гл. 5 уже рассматривались те основания, которые опреде-
ляют нарушение гомеостаза во время беременности. Возникнове-
ние обменных сдвигов в этот период служит обеспечению по-
требностей развития плода. Вместе с тем по многим причинам
может происходить превышение тех границ отклонений, которые
необходимы, и это превышение может вызвать акселерацию раз-
вития. В кратком описании акселерационная цепь событий вы-
глядит следующим образом Ч

1 Более подробно см. Дильман В. М. (1981, 1983), где также можно
найти и необходимые библиографические ссылки.
Чем выше концентрация глюкозы в крови у беременной жен-
щины, тем выше ее содержание в крови у плода; чем выше гли-
кемия, тем интенсивнее стимулируется секреция инсулина; чем
выше уровень инсулина в крови у плода, тем интенсивнее проис-
ходит деление (и образование) жировых клеток, а также тем
выше содержание в них жира и, соответственно, выше масса
тела плода; чем больше масса тела ребенка при рождении (что
является первым клинические признаком акселерации развития),
тем интенсивнее накапливается жир в детском возрасте и тем
интенсивнее происходит увеличение линейного роста тела (что
является вторым клиническим признаком акселерации развития).
Чем раньше масса тела достигает определенного (критического)
уровня, тем раньше происходит половое созревание и включение
репродуктивной функции (что является третьим клиническим
признаком акселерации развития); чем интенсивнее протекают
все эти явления и процессы, тем выше в крови акселерата кон-
центрация холестерина, сахара, триглицеридов, т. е. тем интен-
сивнее влияние на организм факторов, которые формируют глав-
ные болезни (что является четвертым признаком акселерации,
но уже не только развития, но и возрастной патологии); чем
выше масса тела в период полового созревания, тем больше ве-
роятность возникновения ожирения в зрелые годы, а это озна-
чает, что выше вероятность того, что у женщин с избыточной
массой тела (вследствие накопления жира) будет наблюдаться
превышение уровня необходимой во время беременности гипер-
гликемии, и цепь событий повторится, способствуя воспроизведе-
нию новых индивидуумов с признаками акселерации развития и
акселерации возрастной патологии.

Но и на этом не заканчивается патогенное влияние акселе-
рации.

В гл. 6 излагалось на основе эволюционных позиций, каким
образом неблагоприятное давление факторов внешней среды,
с одной стороны, укорачивает период полового созревания,
а с другой — максимальную продолжительность жизни. Меха-
низмы акселерации развития демонстрируют, «как это делается».
Кроме того, надо отметить, что и после появления признаков
акселерации, перечисленных выше, неблагоприятное влияние ак-
селерации продолжается. Женщины, у которых раньше вклю-
чается репродуктивная функция, в дальнейшем чаще заболевают
раком молочной железы и раком тела матки. В то же время
у больных этими видами рака возрастное выключение репродук-
тивной функции — менопаузы — наступает в среднем на 2—
2,5 года позже, чем обычно, причем менопаузе часто предшест-
вуют длительные периоды дисфункциональных маточных крово-
течений. Это имеет объяснение. Раннее включение репродуктив-
ной функции связано с более интенсивным повышением гипота-
ламического порога чувствительности, а позднее выключение
репродукции — с усилением компенсаторной продукции половых
гормонов (см. гл. 5). Все эю способствует более длительному
сохранению репродуктивной функции, но тем самым одновре-
менно оказывает избыточное стимулирующее влияние на ткани
репродуктивной системы, способствуя возникновению рака.
Кроме того, женщины, которые родили ребенка с избыточной
массой тела, имеют большую вероятность, что у них в последую-
щем может возникнуть ожирение или сахарный диабет (а у жен-
щин, страдающих скрытым сахарным диабетом или предиабетом,
чаще рождаются дети с избыточной массой тела). Все эти осо-
бенности акселератов распространяются, естественно, и на муж-
чин, у которых акселерация способствует прежде всего развитию
атеросклероза.

Таким образом, если вследствие различных факторов цивили-
зации возраст, в котором происходят первые роды, повышается,
если неблагоприятные экологические факторы (так называемые
факторы цивилизации) увеличивают тучность среди молодого
поколения, если стрессовые ситуации хуже контролируются,
если, короче, создаются условия для превышения «нормальной
болезни беременного организма», то частота акселерации разви-
тия должна увеличиваться. Из изложенного видно, как замыка-
ется круг механизма акселерационного воздействия, которое в ко-
нечном итоге приводит к накоплению акселератов, что в дей-
ствительности и происходит во многих популяциях1.

Именно в этом состоит угроза того, что «определение» индиви-
дуальных показателей в «идеальном возрасте» 20—25 лет уже не
будет соответствовать идеальной норме, т. е. состоянию наимень-
шей уязвимости болезнями. Поэтому откладывать введение дис-
пансеризации по системе «Паспорт здоровья» нельзя на неопре-
деленно долгий срок, ибо может произойти утрата критериев ис-
тинной нормы.

Эквивалентом идеальной нормы может стать так называемая
оптимальная норма. Исследователи, стоявшие на позициях воз-
растной динамической нормы, в конце концов не могли не заме-
тить, сколь эфемерна и неверна эта установка. Действительно,
у лиц в 55 лет частота смертности от коронарной болезни сердца
возрастает в 140 раз по сравнению с 20—25-летними людьми.
Но в возрасте 55—60 лет разница по холестерину крови между
теми индивидуумами, у которых клинически проявилась коронар-
ная патология, и теми, у которых эти проявления к моменту
обследования отсутствуют, статистически уже несущественна.
Следовательно, теоретические представления о нормальности
возрастного дрейфа гомеостаза (в данном примере холестерино-

1 Так, например, чехословацкие исследователи отметили, что у детей
в возрасте 3—6 лет при обследовании в '1959—1962 гг. средняя концентра-
ция холестерина в крови была 144 мг°/о (3,72 ммоль/л) у мальчиков
и 154 мг°/о (3,98 ммоль/л) — у девочек, а при обследовании нового поко-
ления в 1970—1972 гг. — соответственно 181,5 мг% (4,69 ммоль/л) и
192,3 мг% (4,97 ммоль/л) [Гейда С. и др., 1974].
вого гомеостаза) находятся в противоречии с фактической сторо-
ной вопроса.

К сожалению, вначале старались разрешить данное цротиво-
речие за счет отказа от критерия «уровня холестеринемии» как
фактора риска развития атеросклероза. По этому вопросу было
написапо много книг, научных работ и популяризаторских бро-
шюр и статей. По когда стало для всех несомненным, что чем
выше уровень холестерина крови, тем выше смертность от ослож-
нений атеросклероза (гл. 2), стало необходимым возвести гипер-
холестеринемию в ранг пе просто фактора риска, по фактора
патогенеза атеросклероза. Такому изменению представлений спо-
собствовали эпидемиологические сопоставления в регионах с низ-
кой и высокой смертностью от коронарной болезни сердца. Эти
сопоставления показали, что минимальная смертность наблюда-
ется при концентрации холестерина в крови ниже 200 мг°/о
(5,17 ммоль/л) и триглицеридов ниже 100 мг°/о (1,14 ммоль/л)
[Blackburn Н., 1979; Nash D., 1984]. Во всех промышленно раз-
витых странах фактический уровень холестеринемии в возрасте
40—60 лет, т. е. в возрасте возникновения «эпидемии атероскле-
роза», значительно превышает оптимальный уровень. Так, на-
пример, в Ленинграде у здоровых мужчин 40—59 лет средний
уровень холестерина крови составил 5,61 ммоль/л (217 мг°/о)
[Климов А. Н. и др., 1979; Липовецкий Б. М. и др., 1984]. И эта
столь, казалось бы, небольшая гиперхолестеринемия, но дей-
ствующая в течение 2—4 десятилетий, способствует существен-
ному возрастному приросту частоты атеросклероза и его клиниче-
ских осложнений.

Несомненно, критерий оптимальной нормы неизмеримо лучше
критерия «возрастной нормы». Критерий оптимальной нормы яв-
ляется особенно полезным в тех случаях, когда не может быть
использована система «Паспорт здоровья», при которой предпо-
лагается прослеживание индивидуальных изменений в течение
длительного периода наблюдений. Со шкалой «оптимальной
нормы» могут быть соотнесены показатели человека в любом воз-
расте, и это дает возможность принимать решения в тех слу-
чаях, когда измерения за прошедшие годы отсутствуют.

Конечно, не только признак гиперхолестеринемии, но и лю-
бой другой изменяющийся в процессе старения физиологический
показатель необходимо оценивать для определения его патоген-
ности не по шкале динамических возрастных изменений, а соот-
носить с показателями идеальной или оптимальной нормы'.

1 Представлепие об идеальной норме было выдвинуто в противовес
возрастной норме в том периоде, когда не использовалось еще понятие
оптимальной нормы. Хотя последняя построена па эпидемиологических
исследованиях, а идеальная норма — па патогенетических представлениях
онтогенетической модели, оба подхода основываются па одном критерии —
минимальности показателя смертности, определяемой наблюдаемыми па-
раметрами. Вместе с тем нельзя пе подчеркнуть, что, для того чтобы
200
Когда такая оценка производится по сумме признаков, то проис-
ходит, по существу, определепие соотношения хронологического
и биологического возрастов.

Давно и каждым замечено, что тот или иной индивидуум мо-
жет по тем или иным показателям соответствовать своему хроно-
логическому возрасту, т. е. быть «как все», или, напротив, отли-
чаться от всехВ первом случае речь, по существу, идет о соот-
ветствии критерию возрастной динамической нормы, тогда как во
втором — о степени приближения к идеальной норме. Чем больше
биологический возраст в процессе старения соответствует хроно-
логическому, тем старше индивидуум и тем вероятнее развитие
нормальных болезней. И, наоборот, чем более биологический воз-
раст отстает от хронологического возраста, тем моложе данный
индивидуум. В первом случае наблюдается ускоренное, а во вто-
ром — задержанное старение.

Оценка биологического возраста во многих отношениях пред-
ставляется желательной, позволяя, в частпости, прогнозировать
вероятную степень жизнеспособности индивидуума. Поэтому опи-
саны многочисленные «батареи тестов» для определения биоло-
гического возраста [Минц А. Я. и др., 1984; Comfort А., 1979].
Однако пи одна из существующих «батарей» не получила надле-
жащего распространения. С моей точки зрения это объясняется
не столько трудоемкостью предполагаемых тестов, сколько прин-
ципами, па основании которых происходит выбор тестов.

Как уже отмечалось, большинство, если пе все исследователи
исходят из положения, что старение и болезни, ассоциированные
со старением, принадлежат к различным категориям явлений
(гл. 1 и 7). Поэтому при разработке тестов для определения био-
логического возраста обычно стремятся отделить патологические
симптомы от физиологических признаков старения. (Лишь в по-
следнее время намечается тенденция включать в комплекс те-
стов для оценки биологического возраста и признаки возрастной
патологии [Ries W., 1982; Dean W., 1986]).

В табл. 19, с одной стороны, представлены основные принятые
в пастоящее время стандартные критерии, которым должны со-
ответствовать тесты, используемые для определения биологиче-
ского возраста, а с другой — критерии, которые должны учиты-
ваться при разработке необходимых тестов в свете онтогенети-
ческой модели. Можно видеть, что использование стандартных
критериев приводит к спижепию предсказательной ценности ба-
тареи тестов, так как смертность па современном этапе медицины

обосновать принцип оптимальной нормы, необходимы были многолетние
и огромные по охвату исследования эпидемиологов в отношении каждого
параметра и его влияния па показатель смертности (заболеваемости).

1 Вероятно, первая попытка определения биологического возраста
была сделана II. II. Соколовым (1935). Наиболее полный обзор этой про-
блемы дан W. Dean (1986).
определяется конкретными болезнями, а пе аккумуляционным
м е х а п и з м () м с т а р е п и я.

Что же касается последнего, равно как и всего старения в це-
лом, то большинство исследователей пе без основания считают,
что уровень науки не позволяет наблюдать истинных проявлений
старения, а что приходится оперировать так называемыми эпи-
феноменами старения [Наджарян Т. Л., Мамаев В. Б., 1984;
Ludwig F., Smoke М., 1980; Kent S., 1982], т. е. внешними про-
явлениями скрытых от анализа истинных феноменов старения.

Примером эпифеноменов старения является любой физиоло-
гический признак, который линейно уменьшается в своей интен-
сивности по мере увеличения возраста (см. рис. 16) [Стрелер Б.,
1964]. Но чаще динамика такого признака обусловлена как про-
цессом старения, так и патологическими процессами, присущими
старению. Например, такой признак, как снижение остроты
слуха, нередко используется в батарее тестов, но это снижение
может зависеть не только от старения, но и от развития атеро-
склероза. Поэтому в целом неверно так называемые дегенератив-
ные изменения, учитывающиеся в тестах по определению биоло-
гического возраста, однозначно относить к процессу старения,
так как патогенез этих состояний всегда отличается комплексно-
стью взаимодействующих элементов. Все это иллюстрирует еще
раз, что нет основания и возможности разграничивать старение
от тех патологических процессов, которые сцеплены с механиз-
мом старения. Поэтому все те тесты, которые выше рекомендова-
лись для определения степени отклонения от идеальной нормы,
могут служить п для определения биологического возраста. В этом
отношении показательно, что у долгожителей, т. е. у лиц с от-
ставанием биологического возраста от хронологического, увеличен

Таблица 19

Критерии выбора параметров для оценки биологическою возраста

Общепринятые критерии *

Онтогенетические критерии

Соответ ствие
истинного старения
Независимость

друг от друга

Отсутствие общей

Отсутствие связи
ними факторами

Отсутствие связи
ной патологией

Универсальность
Прогрессивность
[Измерясмость

феноменам
параметров
причины

с экзоген-

с возрасг-

параметра
изменений

Связь с механизмом разни пит

Зависимость параметров друг
от друга

Связь с общей причиной

Наличие связи с экзогенными
факторами

Наличие связи с возрастной
патологией

Универсальность параметра
Прогрессивность изменений
Измеряемость

* По Б, Стреле]))

(1964), F. I ndwig, AL Smoke (1980).
Возраст

Z7. Возрастная динамика показа гелей обобщенного
метаболического и иммунологического статуса у здо-
ровых женщин.

Большему значению И ПС cooi uerci вует более благоприятное
состояние (наблюдение	// — задержанное аарение,

Х° 102 — ускоренное старение/

уровень в крови ЛВП и снижен уровень ЛНП. Напротив, гипо-
альфахолестеринсмия имеет отрицательное влияние на продол-
жительность жизни [см. Герасимова Е. II., Перова И. В., 1985].

Следует отметить, что в настоящее время уже существуют
методы, которые позволяют производить интегральную оценку
множества параметров, характеризующих состояние индиви-
дуума, в частности метод статусметрии [Дильман В. М. и др.,
1986]. Так, рис. 17 воспроизводит возрастную динамику обобщен-
ного метаболического и иммунологического статуса у здоровых
женщин трех возрастных групп (18—29, 30—39 и 40—66 лет).
Можно видеть, что в популяции имеются женщины, у которых
биологическое старение происходит с большей скоростью, чем
хронологическое (соответствующие точки располагаются в левой
нижней части графика), и имеются женщины, которые, напро-
тив, биологически стареют медленнее, чем хронологически (соот-
ветствующие точки располагаются в правой верхней части гра-
фика), тогда как параметры тех, кто «стареет как все»,
заключены в пространство овала. Таким образом, для каждого
индивидуума может быть дана оценка расхождения между хроно-
логическим и биологическим возрастом, что имеет крайне суще-
ственное значение для профилактических мероприятий в свете
диспансеризации с целью противодействия преждевременному
развитию главных пеинфекционных болезней человека.

К сожалению, параметры, характеризующие состояние трех
главных гомеостатов, относительно быстро достигают плато своих
значений. Например, концентрация холестерина пли триглицери-
дов в крови примерно в 40 — 50 лет и даже ранее достигает своих
максимальных значении. Поэюму в интервале между 20 и 40--
50 годами можно пытаться определить биологический возраст
индивидуума количественно по степени отклонения от идеальной
(оптимальной) нормы. В этом случае критерии оцепкп биологи-
ческого возраста имеют количественную основу. Когда динамика
физиологических параметров достигает своего плато и затем пре-
кращается (или почти прекращается), могут приобретать значе-
ние вторичные изменения, например такие показатели, как сни-
жение слуха, зрения или мышечной силы. Но гак как природа
этих изменений вторична но отношению к изменению физиологи-
ческих параметров, то именно последние должны быть основой
тестов при определении биологически! о возраста, несмотря на то,
что первичные тесты с определенного периода отражают ситуа-
цию «все или ничею», т. е. сосюянпе сохранения или утраты
нормальности.

Тесты, специфически выявляющие эти нарушения в каждом
из гомеостатов, следует рассматривать как первичные тесты,
а изменения физиологических параметров — как вторичные и,
наконец, изменения функции органов и систем- как третичные
показатели биологического возраста. В настоящее время оценка
изменений в энергетическом гомеостагс может производиться по
чувствительное гп систем, контролирующих секрецию гормона
роста и пролактина, к ингибирующему влиянию глюкозы и жир-
ных кислот и, наоборот, к стимулирующему влиянию стрессоров,
например инсулиновой гипогликемии или физической нагрузки;
в тиреоидном гомеостате — по чувсгвительпостп к ингибирующему
действию трийодтиронпна; в адаптационном гомеостагс — ио ин-
гибирующему влиянию глюкокортикоидов (дексаметазона); в ре-
продуктивном гомеостате — по ингибирующему влиянию эстро-
генов и тестостерона (или ио соотношению в крови концен-
трации последних и гонадотропных гормонов). Утрата ритма
функционирования в гомеостатических системах не меньше, чем
последующее нарушение гомеостаза, характеризует утрату нормы
и нарушение закона постоянства вп\ iрепной среды организма,
приводящее к возникновению нормальных болезней. В конечном
итоге необходимо стремиться прежде всего к поддержанию
уровня функционирования первичных регуляторных механизмов.
Но, до тех пор пока восстановления ритмов нельзя добиваться
на практике (гл. 9), устранение вторичных и третичных oikho-
нений являет ся задачей профилактической медицины. Поэтому
рассмотрим в следующей главе основные пути и средства, кото-
рые могут быть использованы для замедления скорости старения
и противодействия развитию главных непнфекционпых болезней
человека.
Глава 9

ПРИНЦИПЫ ВОЗДЕЙСТВИЙ
ПА ГЛАВНЫЕ НЕИПФЕКЦИОННЫЕ
БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА.

ЧЕТЫРЕ МОДЕЛИ МЕДИЦИНЫ

Как следует из материалов дайной книги, одинаковые по ко-
нечным клиническим проявлениям главные пепнфекционные бо-
лезни человека могут быть следствием различных процессов, раз-
вивающихся по четыре этиопатогенетичсским моделям. В этом
отношении наиболее изученным примером является атеросклероз,
в возникновении которого самостоятельную роль играют экологи-
ческие, генетические, онтогенетические и аккумуляционные ме-
ханизмы, хотя в реальной ситуации между ними наблюдается
взаимопроникновение и взаимодействие. Поэтому тормозящее
воздействие па любой из данных механизмов может в принципе
отразиться па скорости формирования атеросклероза, но макси-
мальной эффективности следует ожидать там, где воздействия
распространяются на максимально возможное в насюящео время
число механизмов. Так, например, ограничение калорийности
диеты и устранение избыточности в ней определенных ингреди-
ентов (холестерина, насыщенного жира и т. д.), хотя непосред-
ственно относится к экологическому направлению профилактиче-
ского или лечебного воздействия, затрагивает и другие патогене-
тические механизмы, в частности способствуя уменьшению уровня
холестерина в крови при семейной гиперхолестеринемии, замед-
ляя скорость старения в ее онтогенетических пределах, уменьшая
интенсивность накопления повреждений эндотелия артерий, оп-
ределяемой, в частности, интенсивностью метаболизма и, соот-
ветственно, интенсивностью образования свободных радикалов
(т. е. воздействуя на аккумуляционный механизм атеросклероза).

Идентификация че гырех отдельных механизмов возникнове-
ния одного и того же патологического процесса (в рассматривае-
мом примере атеросклероза) допускает, или, вернее, делает необ-
ходимым осуществление влияния на каждый механизм раздельно,
особенно если выявлено доминирующее действие того или иного
пути формирования патологического процесса. Применительно
к торможению развития атеросклероза это может выразиться
в увеличении содержания ненасыщенных жирных кислот в пи-
щевом рационе (экологический механизм воздействия), в при-
менении эстрогенов для увеличения уровня липопротеидов вы-
сокой плотности (а-холестерина) при некоторых вариантах се-
мейных (гетерозиготных) гиперлипидемий или снижении уровня
кортизола и холестерина в крови с помощью психотропных
средств при профилактике атеросклероза у личности с типом А
психологической реакции (воздействие на генетические меха-
низмы). в улучшении толерантности к углеводам с помощью
антидиабетических средств, уменьшающих реактивную гиперипсу-
липсмию [Дильман В. М., 1971, 1974; Tzagournis М. et al., 1968,
1972J, что оказывает влияние через онтогенетические механизмы
формирования атеросклероза, и, наконец, в применении антиок-
сидантов или средств, тормозящих агрегацию тромбоцитов
с целью воздействия на аккумуляционные механизмы развития
атеросклероза.

Таким образом, излагаемая в данной книге концепция имеет
отношение пе только к четырем отдельным моделям возникнове-
ния главных (неинфекционных) болезней человека. Эта концеп-
ция выделяет четыре подхода к проблеме медицины, или четыре
модели медицины, так как областью применения этих моделей
являются основные компоненты предмета медицины: происхож-
дение болезни, ее патогенез, диагностика, профилактика, лечение
и организация практических мероприятий (табл. 20).

Ясно, что эти вопросы не являются столь простыми, как это
кажется с первого взгляда, несмотря на то, что в том или ином
виде они формулировались мною ранее. Это наглядно видно из
предисловия Д. Ф. Чеботарева к книге «Атеросклероз и возраст»,
где сказано: «В русле идей И. В. Давыдовского в известной мере
стоит и концепция В. М. Дильмана о так называемых «болезнях
компенсации», связанных с процессами старения, к числу кото-
рых относится, в соответствии с концепцией автора, и атероскле-
роз. Таким образом, по И. В. Давыдовскому, атеросклероз — это
неизбежное природно-видовое явление, связанное с возрастом;
по В. М. Дильмапу — атеросклероз — одна из болезней гомео-
стаза, являющихся компонентами старения... Однако большин-
ство ученых пе склонны отождествлять процессы старения и ате-
рогенеза, а рассматривают атеросклероз как патологический про-
цесс, чаще поражающий лиц пожилого и старческого возраста, но
встречающийся и у молодых... Поэтому едва ли допустимо отож-
дествлять возраст со свойственной ему патологией...».

И там же, имея в виду «возможные практические послед-
ствия», Д. Ф. Чеботарев отмечает «неизбежное при такой пози-
ции примирение с атеросклеротическими заболеваниями, свой-
ственными старости, ослабление борьбы с ними...»1.

Но все обстоит как раз наоборот: идеи И. В. Давыдовского
по своему существу относятся к аккумуляционной модели раз-
вития атеросклероза, идеи В. М. Дильмана — к онтогенетической
модели, а то, что атеросклероз встречается и у молодых,—
обычно к генетической модели. Наконец, нарастание частоты ате-
росклероза по мерс старения обусловлено всеми четырьмя моде-
лями его возникновения. Но из всего этого не следует, как ду-
мают Д. Ф. Чеботарев и многие другие исследователи, что пони-
мание механизма какого-либо патологического процесса будет

1 Атеросклероз и возраст (под ред. Д Ф. Чеботарева). Л.: Медицина,
1982, с. 13.
(на примере некоторых вариантов развития атеросклероза)

Признак	Экологическая	Г енетическая
Этиология	Факторы внешней среды	Генетические дефекты
Патогенез	Экзогенное наруше- ние гомеостаза и на- копление повреждений	Неправильное функ- ционирование физиоло- гических механизмов
Диа гн ости ка (кри- терий сравнения)	Возрастная ноома	Возрастная или опти- мальная норма
Профилактика	Устранение внешних патогенны^ факторов	Устранение или пре- дотвращение дефекта
Лечение	То же, что и при профилактике; репара- ция дефектов	Компенсация дефекта
Организационные меры	Пропаганда здоро- вого образа жизни; диспансеризация	Генетические кон- сультации, обследова- ние во время беремен- ности
Онтогенетическая	Аккумуляционная

Механизм развития организма  Эндогенное наруше- ние гомеостаза  Идеальная норма  Замедление скорости старения  Стабилизация гомео- стаза  Диспансеризация по системе «Паспорт здо- ровья»	Метаболические про- цессы  Накопление поврежде- ний  Норма/болезнь  Уменьшение интенсив- ности метаболических процессов  Усиление механизмов анти старения (системы репараций ДНК, анти- оксидантные	системы  и т. д.)  Пропаганда здорового образа жизни и профи- лактического лечения
затруднять борьбу с ним. Наоборот, для каждого механизма раз-
вития атеросклероза могут быть в конечном итоге подобраны
специфические воздействия. Такой именно подход, требующий
учета четырехкомпонентпого механизма формирования главных
болезней, и создает новые принципы их профилактики и лечения.

В данной главе нельзя описать все существующие (или ве-
роятные) пути и средства воздействия па главные болезни чело-
века применительно к каждой модели — такая задача по своему
объему и разнообразию материала может быть содержанием се-
рии отдельных книг. Но подобную цель не следует ставить еще
и по той причине, что соответствующие сведения, правда груп-
пируемые по иным принципам, могут быть найдены в текущей
научной литературе применительно к каждой из моделей, кроме
онтогенетической. Поэтому в данной главе будут рассмотрены
главным образом пути и средства влияния на онтогенетическую
модель формирования болезней.

В целом, как это уже отмечалось ранее, в патогенезе главных
болезней в тех случаях, когда они развиваются по онтогенетиче-
ской модели, имеется два основных компонента — перис^ериче-
с кий, или метаболический (выше охарактеризованный по при-
знаку гиперинсулинемии), и центральный, или гипоталамиче-
ский, который особенно очевиден в 3 из 10 главных болезней —
климаксе, гиперадаптозе и психической депрессии. Но централь-
ный компонент патогенеза действует па тех или иных этапах
любой из главных болезней (гл. 5) и в онтогенетическом меха-
низме старения (гл. 6). Соответственно профилактические и ле-
чебные меры воздействия па все эти процессы могут и должны
осуществляться по обеим основным ветвям эгиопатогепеза глав-
ных пеипфекциопных болезней, причем особое значение имеет
противодействие преимущественному использованию жирных
кислот (вместо глюкозы) как энергетического субстрата.

Если иметь это в виду, то тогда становится понятным, по-
чему мера, относящаяся к воздействиям экологического типа,
а именно рациональная диета и особенно устранение энергетиче-
ской (калорийной) избыточности пищевого рациона, оказывает
(как в условиях эксперимента, так и клиники) тормозящее (или
лечебное) действие на все те главные болезни, в патогенезе ко-
торых имеет значение метаболический компонент.

Применительно к патологии человека благоприятное влияние
оказывают вегетарианская диета и ограничение жира в пищевом
рационе. То обстоятельство, что рациональная диета входит
в комплекс мер, уменьшающих у человека смертность от атеро-
склероза и ого осложнений (гл. 2), характеризует роль метаболи-
ческого компонента в патогенезе этой патологии.

Для дальнейшей характеристики данного компонента в раз-
витии возрастной патологии имеют значение результаты, показы-
вающие', что определенные препараты, влияющие благоприятным
образом на углеводный обмен, обладают профилактическим или
208
18. Влияние применения фенформина на длите юность жизни
и частоту рака молочной железы у мышей линии C3H[Sn
[Дильман В. М.} Анисимов В. Н., 1979].

1 — длительность оюизни контрольных животных; 2 — длительность
жизни мышей, получавших фенформин; 3 — частота рака молочной же-
лезы у контрольных мышей; 4 — тот же показатель после лечения фен-
формином.

лечебным действием не только при сахарном диабете, но и при
других главных болезнях. Прежде всего следует отметить, что
антидиабетический бигуанид фенформин увеличивает продолжи-
тельность жизни экспериментальных животных, одновременно
уменьшая у них частоту рака (рис. 18). Вместе с тем известно,
что обычно чем выше продолжительность жизни, тем выше и ку-
мулятивная частота возникновения рака. Это наблюдение соот-
ветствует характеристикам экологической и аккумуляционной
моделей, в соответствии с которыми вероятность злокачествен-
ной трансформации увеличивается по мере течения времени
(гл. 2 и 4). Нарушение этого правила в результате применения
фенформина, что предсказывалось теоретическими соображе-
ниями [Дильман В. М., 1970, 1971], делает целесообразным
перечислить имеющиеся данные о влиянии фенформина и дру-
гих антидиабетических (бигуанидиновых) препаратов на пато-
генетические механизмы и болезни, ассоциированные со ста-
рением.

Из описанных эффектов фенформина заслуживают внимания
следующие (подробные библиографические ссылки см. Диль-
ман В. М., 1974, 1981, 1983): снижение в крови уровня инсу-
лина, особенно реактивной гиперипсулинемии, снижение кон-
центрации в крови триглицеридов, холестерина и соответственно
ЛОНП и ЛНП, снижение концентрации холестерина в лимфоци-
тах. В табл. 10 представлены соответствующие данные, получен-
ные при лечении больных раком молочной железы, находив-
шихся в состоянии клинической ремиссии. Все эти сдвиги дол-
жны уменьшать метаболическую иммунодепрессию (гл. 5). Дей-
ствительно, рис. 5 показывает улучшение реакции бласттранс-
формации лимфоцитов у больных раком молочной железы в ре-
зультате применения фенформина. Устранение иммунодепрессии,
т. е. одного из условий, способствующих возникновению рака,
может, вероятно, уменьшить частоту новообразований. В меха-
низме этого эффекта нельзя исключить и роль снижения проли-
ферационных влияний, так как фенформин уменьшает уровень
соматомединовой активности крови [Васильева И. А. и др., 1980],
тормозит радиационный [Анисимов В. Н. и др., 1982] и химиче-
ский [Дильман В. М. и др., 1974; Винницкий В. Б., Яки-
менко В. А., 1981] канцерогенез, причем антиканцерогенное влия-
ние распространяется и на трансплацентарный канцерогенез
[Беспалов В. Г., Александров В. А., 1984], что характеризует роль
нарушений метаболизма в канцерогенезе.

Учитывая влияние фенформина и другого антидиабетического
препарата - метформина — па жиро-углеводный обмен, естест-
венно предположить, что бигуаниды могут использоваться для
профилактики рака и лечения атеросклероза, особенно если иметь
в виду патогенетическую роль гиперинсулинемии в развитии этих
патологических процессов. Одним из следствий лечения бигуани-
дами, которое может способствовать их профилактическому дей-
ствию в отношении как рака, так и атеросклероза, является улуч-
шение под влиянием этих препаратов коагуляционных характе-
ристик крови, что требует краткого рассмотрения некоторых
данных о связи между липидным составом крови и функцией
тромбоцитов.

У пациентов с гиперхолестеринемией показана зависимость
функции тромбоцитов от уровня в крови холестерина, причем
при гиперхолестеринемии наблюдается увеличение чувствитель-
ности тромбоцитов к агрегирующему эффекту коллагена, а также
повышение содержания в тромбоцитах малонового диальдегида
[Kasjanovova D. et al., 1983]. Этому соответствует увеличение
в крови у пожилых лиц концентрации p-тромбоглобулина [Моп-
tagut J. et al., 1984], что, в свою очередь, характеризует увеличе-
ние внутрисосудистой агрегации тромбоцитов. В результате
в кровь из тромбоцитов поступают тромбоцитарный фактор роста
(гл. 2) и другие тромбоцитарные факторы, что, вероятно, может
способствовать росту колоний опухолевых клеток (метастазов) и
атерогепезу [Cohen R. et al., 1983]. В этом отношении представ-
ляет интерес, что добавление тромбоцитарного фактора роста
к фибробластам увеличивает число рецепторов ЛНП [Chait A. et
al., 1980] и что под влиянием эйкозапентаеновой кислоты, приво-
дящим к образованию тромбоксана Аз, происходит уменьшение
агрегации тромбоцитов [Fischer S., Weber Р., 1983]. Поэтому при
разработке метаболических подходов к воздействию па системы
свертываемости надо учитывать регуляцию агрегатного состояния
крови в целом [Гаврилов О. К., 1981].
Учитывая многочисленные функции мембран, влияние мета-
болизма на клетки может осуществляться путем изменения со-
стояния плазматических мембран, что требует некоторого рас-
смотрения. На примере лимфоцитов при изучении метаболиче-
ской иммунодепрессии было показано, что липидный состав плаз-
матической мембраны модифицируется в зависимости от состава
и уровня липопротеидов сыворотки, причем повышение концен-
трации в сыворотке холестерина увеличивает его содержание
в плазматической мембране, а это, в свою очередь, повышает мик-
ровязкость мембраны. В результате снижаются функциональная
активность лимфоцитов и их способность к делению [Диль-
ман В. М., Голубев А. Г., 1981; Rivnay В. et al., 1980]. В прин-
ципе такого рода взаимосвязи существуют и в нелимфоидных
клетках. Так, например, имеется зависимость между определяе-
мой липидами микровязкостью мембраны и способностью клеток
опухоли Эрлиха к агглютинации [Bales В. et al., 1977].

Особый интерес представляет возрастное изменение в содер-
жании мембранных липидов, что сочетается и изменением актив-
ности ферментов, связанных с мембраной [Grinna L., Barber А.,
1972]. Такого рода факты привели к формулировке «мембран-
ной гипотезы» старения [Zs-Nagy I., 1979]. Многочисленные дан-
ные свидетельствуют о важной роли подобного механизма в воз-
растном снижении функции клеток [Лопухин Ю. М. и др., 1983].
В частности, повышение содержания холестерина в мембране мо-
жет приводит к снижению транспорта в клетку глюкозы [Cress А.,
Gerner Е., 1980], что, в свою очередь, ведет к серии взаимосвя-
занных гормонально-метаболических сдвигов (гл. 5). В этом от-
ношении все большее значение приобретают принципы «меди-
цины выведения» [Лисицын 10. П., 1985]. Анализ рассматривае-
мой проблемы показывает, что в свете современных научных
сведений, помимо уже перечисленных выше, можно выделить
несколько основных направлений, по которым изменение микро-
вязкости мембран участвует в механизмах клеточного старения.

Снижение чувствительности клеток к ростовым факторам.
Это явление уже описано в отношении нескольких факторов ро-
ста [Plisko A., Gilchrest В., 1983; Tsuji Y. et al., 1984], причем
отмечено, в частности, что изменение соотношений фосфолипи-
дов мембраны изменяет взаимодействие эпидермального фактора
роста с его рецептором [Shoyab М., Todaro G., 1981]. В стацио-
нарной фазе роста культуры клеток в последних увеличивается
содержание холестерина, что согласуется с повышением вязко-
сти плазматических мембран [Kelley R., Vogel К., 1984]. Нельзя
исключить поэтому, что феномен Хайфлика (предельное для
каждого вида и зависимое от возраста число возможных делений
клеток in vitro) определяется накоплением в плазматической
мембране холестерина.

Снижение активности системы циклических нуклеотидов. Как
уже отмечалось выше, изменение физико-химических свойств кле-
точной мембраны может отражаться на активности связанных
с мембраной ферментов [Morisaki N. et al., 1984]. Подобная зави-
симость в еще большей степени вероятна в отношении цикличе-
ских нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) [Sinha A. et al., 1977], кото-
рые относятся к мембраносвязанным системам. В частности,
интерес представляет изучение циклических нуклеотидов в лимфо-
цитах [Olkowski Z. et al., 1979] как доступной клеточной системе,
в которой отмечается отчетливое возрастное увеличение содержа-
ния холестерина [Ковалева И. Г., Дильман В. М., 1981]. Вместе
с тем по мере увеличения возраста активность аденилатциклазы
снижается [Krall J. et al., 1983], что соответствует уменьшению
содержания цАМФ в лимфоцитах [Bombardier! Е. et al., 1980].
Все это может служить одним из механизмов, обусловливающих
резистентность тканей-мишеней к гормонам (и факторам роста),
действующим через аденилатциклазную систему Ч

Изменение рецепторов гормонов. В принципиальном отноше-
нии нет различий между изменением рецепторов факторов роста
в зависимости от состояния плазматической мембраны (см. выше)
и рецепторов других (классических) полипептидных гормонов.
В большинстве тканей по мере старения наблюдается снижение
концентрации большинства видов рецепторов [Roth G., Hess G.,
1982]. Прямые наблюдения показывают, что увеличение микро-
вязкости мембран ведет к уменьшению связывания полипептид-
ных гормонов [Dave — Sitendra R., Knazek R., 1983]. Напротив,
возрастание мембранной текучести может приводить к увеличе-
нию числа функционирующих рецепторов или к увеличению ско-
рости латеральной диффузии, претерпевающей изменения при
взаимодействии гормона с рецептором [Kolena J., Ondrias К.,
1984].

Липидозависимое повреждение клеточных мембран. При по-
вышении содержания холестерина и фосфолипидов в мем-
бранах может усиливаться перекисное окисление липидов, что
соответствует повышению в процессе старения количества супер-
оксидных радикалов. Это, в свою очередь, может вести к дегра-
дации мембранных липидов с последующим нарушением функции
клетки. В качестве иллюстрации подобного рода взаимоот-
ношений следует упомянуть о повышенном образовании супер-

1 При злокачественной трансформации клетки, вероятно, вторично
снижается аденилатциклазная активность (и, соответственно, уровень
цАМФ), что коррелирует с пролиферационной активностью опухоли
[Kvinnsland S. et al., 1982]. Свойства лейкозных клеток в значительной
мере зависят от изменения текучести плазматических мембран. Хотя
у здоровых лиц между возрастом и отношением цАМФ/креатинин в моче
выявлена отрицательная корреляция и положительная - между этим от-
ношением и площадью поверхности тела, у онкологических больных
указанные коррелятивные взаимоотношения пе обнаруживаются [Gen-
nari С. et al., 1978]. Отмечено влияние мембранной текучести опухолевых
клочок па их чувствительность к повреждающим факторам (гипертер-
мии) .
оксидного аниона (в лейкоцитах) в условиях гиперхолестерине-
мии [Ludwig Р. et al., 1982]. Действие антиоксидантов как геро-
протекторов и зависимость средней продолжительности жизни от
факторов диеты (см. ниже) частично отражают это явление.

Таким образом, закономерно наблюдающиеся в процессе ста-
рения изменения жиро-углсводного обмена на уровне изменений
среды, омывающей клетки (что соответствует первоначальному
понятию о предмете гомеостаза), нарушают клеточный гомеостаз,
что осуществляется в значительной степени за счет изменения
плазматических (и других) мембран клеток, по, естественно, не
ограничивается этим уровнем нарушений. В частности, метабо-
лические факторы влияют па гипоталамические (регуляторные)
процессы. В 31 ой связи уже упоминалось о том, что скорость по-
лового созревания в определенной степени зависит о г накопления
критической массы жира (чему соответствуют данные о влиянии
па скорость гипоталамических изменений метаболических сдви-
гов) [Pierpaoli W., 1977] (см. гл. 5). К данной категории явле-
ний относится и зависимость между длительностью периода по-
лового созревания и максимальной (видовой) продолжительно-
стью жизни (гл. 7).

Учитывая изложенное, можно выделить несколько актуальных
направлений для воздействия на механизмы старения и сцеп-
ленных с ним болезней: 1) лечение, направленное на нормализа-
цию метаболизма, главным образом жиро-углеводного обмена;
2) воздействия, направленные па восстановление ритмического
функционирования главных гомеостатических систем; 3) воздей-
ствия, направленные па замедление клеточного старения; 4) за-
местительная гормонально-метаболическая терапия, особенно
в период нарастания интенсивности аккумуляционных факторов
старения; 5) максимально возможное устранение экологических
факторов, интенсифицирующих онтогенетические и аккумуля-
ционные механизмы старения.

В настоящее время пи один из этих типов воздействия не мо-
жет быть осуществлен достаточно полно. Однако уже на уровне,
достигнутом с помощью некоторых экологических принципов,
можно видеть существенное влияние имеющихся средств на по-
казатель смертности, что, несомненно, в ближайшие годы отра-
зится на величине средней продолжительности жизни.

Лечение, направленное на нормализацию метаболизма, глав-
ным образом жиро-углеводного обмена. Как уже отмечалось
в гл. 2, в конце 50-х годов стали осознаваться идеи о вреде куре-
ния, обогащенной жирами и животными белками диеты, избы-
точного потребления с пищей поваренной соли и, наоборот, о не-
обходимости повышения физической активности, снижения арте-
риального давления и увеличения в рационе овощей и фруктов,
содержащих пеперевариваемую клетчатку. Изменение образа
жизни, учитывающего роль этих факторов, привело при сравне-
нии 1969 и 1979 гг. к уменьшению смертности у лиц в возрасте
35 — 74 лет от коронарной болезни сердца на 31 % и от кровоиз-
лияния в мозг - на 41,6 % [Stamler J., Stamler R., 1984]. Этим
результатам соответствуют также статистические данные о повы-
шенной тенденции к более ранней смертности у тучных лиц
[Simopoulos A., Itallie Т. van, 1984] о роли снижения уровня хо-
лестерина в снижении смертности [Kolata G., 1984], о повышен-
ной смертности при наличии сахарного диабета [Jarret R. et al.,
1982], о торможении прогрессирования атеросклероза путем лече-
ния гиперлипидемии [Olsson A. et al., 1982; Duffield R. et al.,
1983], о возможности регрессии атеросклеротических поражений
у человека [Malinow М., 1981] и т. д. Вегетарианская диета (с от-
ношением полиненасыщенпых и насыщенных жирных кислот
около 2 и с содержанием холестерина в дневном рационе менее
100 мг) всего лишь за два года способна у тех, у кого эта диета
улучшила метаболические показатели, привести к стабилизации
коронарного атеросклероза [Arnlzenius A. et al., 1985]. Заслужи-
вает внимания, что результаты профилактических мер оказались
более высокими у лиц с более высоким образованием, что связы-
вают с повышенной восприимчивостью к пропаганде медицин-
ских знаний [Stamler J., 1985] и у врачей, которые раньше, чем
другие, осознали необходимость изменения образа жизни [Wys-
nak G. et al., 1983].

Вместе с тем, как мною отмечено ранее, «простое лечение
диетой, которое по праву завоевывает все больше сторонников,
рассчитано на всю жизнь. Однако диета может ограничить де-
фекты, порожденные нарушением гомеостатической регуляции,
но не ликвидировать их до конца... Насколько же большего
можно достигнуть, если одновременно с диетой нормализовать и
работу гомеостатических систем организма!» 1

Психологически путь лекарственного систематического лечения бу-
дет встречать намного больше возражений и интуитивного сопротивле-
ния, чем лечение за счет диеты и изменения образа жизни 1 2. Но многое,
как это видно из вышеизложенного, будет зависеть от медицинского
просвещения и внутренней убежденности прежде всего самих врачей,
а затем и всего населения в целом. В этом отношении представляет ин-
терес, что ни врач, ни пациент почти никогда не сомневаются в необхо-
димости лечения, если речь идет о сахарном диабете, хотя точнее было
бы уже говорить не о сахарном, а о «холестериновом диабете» как ос-
новной причине смерти даже при сахарном диабете II типа.

Конечно, необходимо также иметь в распоряжении меди-
цины и соответствующие средства лечения. Рассмотрим некото-
рые существующие в этом отношении возможности. По существу,

1 Дильман В. М. Почему наступает смерть. Л.: Медицина, 1972,
с. 130-131.

2 Кстати, что касается условий, необходимых для рационализации
диеты, то ориентация в тенденциях развития сельского хозяйства пре-
имущественно па молочно-мясную продукцию в будущем, как это видно
из изложенного, потребует нового переориентирования в направлении
обеспечения преимущественно вегетарианского питания.
как и при лечении сахарного диабета II типа, лечение необхо-
димо начинать с диеты, а при достижении возможного оптимума
в ее действии — приступать к лекарственному лечению. (Несо-
мненно, наличие хороших средств для подавления аппетита, ко-
торый с определенного возраста уже совсем не отражает истин-
ных потребностей организма, будет очень полезным достиже-
нием. Кроме того, отметим, что в этом случае выиграл бы пе
только каждый отдельный человек, ибо действительно мы все
сгораем в пламени собственных жиров, но и общество в целом,
так как примерно на 7з снизилась бы потребность в пищевых
продуктах и упростилась бы структура их производства [Диль-
ман В. М., 1981]).

Одним из необъяснимых следствий улучшения метаболизма
с помощью диеты является возможность достижения положитель-
ных результатов при снижении массы тела всего ла несколько
килограммов, несмотря па то, что при этом остается избыточное
содержание жира в организме. Вместе с тем эффекты, вызывае-
мые снижением жировой массы и ограничением калорийности
пищевого рациона, не вполне совпадают [Harrison D. et al., 1984].
(Следует подчеркнуть, что в эксперименте на грызунах ограниче-
ние калорийности диеты на 30-40 % по сравнению со «свобод-
ной диетой» увеличивает продолжительность жизни. Но у чело-
века недокармливание в детстве может приводить к отставанию
в развитии и повышению смертности, так что во всех случаях
речь должна идти об оптимальном, а нс дефицитном питании}.
Это следует иметь в виду и при диетических ограничениях в стар-
ческом возрасте для того, чтобы избежать дефицита белка (не
менее 0,8 г/кг массы тела в день), цинка [Good R. et al., 1982],
кальция, железа, витамина Е, фолиевой кислоты, ненасыщенных
жирных кислот, тиамина, что ведет к развитию анемии, остео-
пороза, иммунодефицита и т. д.

Лечение диетой должно сочетаться с рациональной физиче-
ской нагрузкой. Следует отметить, что в процессе старения мы-
шечная масса уменьшается (на 30 % в возрастном диапазоне
30—80 лет).

Физическая нагрузка нужна в течение всей жизни, так как
гиподинамия ускоряет старение. Интенсивное курение табака
препятствует благоприятному влиянию физической нагрузки
[Stamford В. et al., 1984].

В тех случаях, когда диетой и увеличением физической на-
грузки пе удается добиться улучшения жиро-углеводпого об-
мена, необходимо применение лекарственных средств. Для сни-
жения массы жировой ткани следует более подробно изучить
комбинированное применение дифенина и антидиабетических би-
гуанидов [Дильман В. М., 1983], что в сочетании с продолжаю-
щейся диетой и оптимальной для каждого физической нагрузкой
может дать хороший эффект, если имеет место возрастное ожи-
рение. Особенностью этого типа ожирения является гииеринсули-
псмия, которая частично подавляется как дифенилом, так и анти-
диабетическими бигу анидами.

Механизм действия последних еще недостаточно изучен, но
в целом влияние бигуанидов на организм может быть определено
как липостатическое [Muntoni S., 1974], так как эти препараты
в конечном итоге приводят к уменьшению использования жир-
ных кислот в качестве энергетического субстрата (см. также
выше об эффектах фенформина).

Антидиабетические бигуаниды применяются нами и самостоятельно
с целью устранения возрастной гиперхолестеринемии и гипертриглицери-
демии у больных с атеросклерозом и раком, а также для устранения
метаболической иммунодепрессии и т. д. [см. Дильман В. М., 1974. 1983].

Следует специально отметить, что феиформип при использовании его
у больных сахарным диабетом, согласно литературным данным, несколько
увеличивал частоту гипертонии и сердечной недостаточности (коопериро-
ванное университетское исследование; [Diabetes, 1975]), что в сочетании
с опасностью развития лактатного ацидоза привело к изъятию из упо-
требления этого препарата. Используя фенформип с 1970 г., мы ни разу
пе наблюдали развития этих осложнений, что может быть обусловлено
не только строгим соблюдением всех противопоказаний к применению
бигуанидов (наличие почечной, сердечной, легочной и печеночной печо-
статочности), но и отказом от применения фенформина при явном
сахарном диабете, который дополнительно предрасполагает к возникнове-
нию молочнокислого ацидоза. Необходимо также подчеркнуть, что в упо-
мянутом кооперативном исследовании использовались постоянно-фикси-
рованные дозы лечебных препаратов, причем даже у больных с относи-
тельно высокой исходной гипергликемией, при которой эффективность
бигуанидов при самостоятельном применении невелика пли вообще от-
сутствует. В результате в целом по наблюдавшейся группе больных нр
было достигнуто нормализации гликемии (концентрация сахара в крови
натощак при лечении составляла 7,8 ммоль/л), что и могло способство-
вать различного рода осложнениям из-за отсутствия метаболической нор-
мализации в условиях длительного неиндивидуализпрованпого лечения.

Однако в силу изложенных обстоятельств в настоящее время, кроме
относительно малоэффективного буформина (адебит, глибутид), доступен
для использования лишь метформин (диформин), который, по нашим
данным, менее активен, чем фенформип, в отношении снижения холесте-
рина крови, хотя обладает хорошим триглицерид - снижающим эф-
фектом.

Для снижения липидов крови могут быть использованы и
другие лекарственные средства, в частности клофибрат (мискле-
рон), хотя при проведении такого лечения необходимо нормали-
зующее влияние но только на липидемию, по и на лежащее в ее
основе нарушение толерантности к углеводам. Мисклероп ча-
стично обладает подобным эффектом, хотя его липидоспижаю-
щее действие в большей степени обусловлено другими механиз-
мами. В отношении мисклеропа в литературе также имеются
отрицательные данные по влиянию на сердечно-сосудистую си-
стему [Oliver М. et al., 1980], по следует учитывать, что в этом
случае снижение холестерина в крови практически отсутство-
вало. Согласно нашим данным, мисклероп может устранять мета-
болическую иммунодепрессию [Ревской С. Ю. и др., 1986], по бо
лее целесообразно его совместное применение с антидиабетиче-
скими бигуапмдами. (Следует отметить, что в эксперименте мис-
клероп потенцировал противоопухолевое влияние гидразина суль-
фата [Gold J, 1978]).

Воздействия, направленные па восстановление ритмического
функционирования главных гомеостатических систем. Это на-
правление воздействий только начинает разрабатываться, исходя
главным образом из представлений об онтогенетическом меха-
низме возрастной патологии. Как это уже неоднократно отмеча-
лось выше, на патогенез главных болезней и специально кли-
макса, гиперадаптоза, гипертонической болезни и старения можно
повлиять, если повысить чувствительность соответствующих ре-
гулирующих систем к специфическим сигналам. Примером та-
кого влияния является восстановление эстрального цикла у ста-
реющих крыс с помощью или L-ДОФА, или эпиталамина (белко-
вого экстракта эпифиза), или прогестерона (см. гл. 5). Все эти
препараты повышают чувствительность гипоталамо-гипофизар-
ного комплекса к ингибирующему действию эстрогенов [Диль-
ман В. М., 1974, 1983]. Представляет особый интерес, что подоб-
ным же влиянием обладает фенформин [Дильман В. М., 1981].
Кроме того, L-ДОФА увеличивает длительность жизни мы-
шей [Cotzias G. et al., 1977]. Близкий эффект дают эпиталамин
[см. Дильман В. М., 1974] и фенформин [Дильман В. М., Аниси-
мов В. Н., 1979]. Что касается L-ДОФА, то его эффекты связаны
с повышением в гипоталамусе (и других структурах мозга) кон-
центрации дофамипа, уровень которого снижается в процессе ста-
рения [Samorajski Т., 1977]. Но нельзя исключить, что и многие
другие препараты, увеличивающие длительность жизни, влияют
на медиаторные системы мозга и что существует функциональ-
ная зависимость между балансом нейромедиаторов, состоянием
рецепторов и чувствительностью гипоталамо-гипофизарного ком-
плекса к гомеостатическим сигналам. (В этой связи следует от-
метить, что центральные норадренергические нейроны гипотала-
муса содержат рецепторы эстрогенов [Sar М., Stampf W., 1981]).
При анализе этих взаимоотношений необходимо иметь в виду,
что L-ДОФА дает лечебный эффект при болезни Паркинсона.
Если основываться на гипотезе, что возникновение психической
депрессии связано с дефицитом в мозге биогенных аминов (бо-
лее тщательный анализ этого положения см. у Вальдмана А. В.,
1984), то резистентность к дексаметазону, часто наблюдающаяся
при этой болезни, выявляет данный дефицит или связанное
с ним нарушение рецепторного аппарата. Что касается адапта-
ционного гомеостата, то заслуживает внимания применение
L-ДОФА, триптофана и производных бензодиазепина (в частно-
сти, феназепама), которые повышают чувствительность гипота-
ламо-гипофизарпого комплекса к ингибирующему действию дек-
саметазона (гл. 5). Однако предстоит выяснить, насколько умень-
шается при этом состояние гиперадаптоза.
Механизм климакса в принципе является тормозимым про-
цессом [Дильман В. М., 1974, 1981], что требует, однако, клини-
ческой проверки. Необходимо напомнить также уже относительно
давние наблюдения, показавшие, что циклическое применение
эстрогенов и прогестинов уменьшает частоту рака в репродуктив-
ной системе, а также уменьшает возрастной остеопороз.

Менее всего разработаны подходы к нормализации сомато-
тропной функции. Концентрация гормона роста в крови в про-
цессе старения снижается, хотя способность секретировать гор-
мон роста под влиянием стресса сохраняется. В соответствии
с онтогенетической моделью неадекватная секреция гормона
роста (вследствие снижения тормозящего влияния глюкозы) яв-
ляется начальным звеном в серии метаболических нарушений,
свойственных старению (гл. 5). Вместо с тем нельзя исключить,
что утрата ритма в секреции гормона роста и снижение его кон-
центрации оказывают неблагоприятное влияние на белковый ба-
ланс и состояние иммунитета [Talwar G., 1979] в более поздние
сроки развития нарушений.

При врожденном дефиците гормона роста, несмотря на наличие ги-
перлипидемии, не наблюдается преждевременного развития атероскле-
роза. Это может быть объяснено тем, что соматотропная недостаточность
ведет к дефициту инсулина и тем самым увеличивает липолиз, создавая
гиперлипидемию, по устраняя один из ключевых факторов атероскле-
роза — гиперинсулиномою.

Воздействия, направленные на замедление клеточного старе-
ния. Как это можно было видеть из материалов гл. 6, механизмы
клеточного старения разнообразны и еще недостаточно выяснены.
Вместе с тем некоторые элементы этих механизмов установ-
лены, и к ним прежде всего относятся: повреждающее действие
свободных радикалов, которому противодействуют антиоксидант-
ные системы; повреждения генов, которым противодействуют си-
стемы репарации ДНК; накопление балластных веществ типа
липофусцина, которое особенно опасно для постмитотических
(нервных и мышечных) клеток. Соответственно имеющимся
представлениям и могут в настоящее время разрабатываться
меры предупреждения старения.

Особое внимание привлекает применение антиоксидантов
[Эмануэль Н. М., 1974; Harman D., 1981; Cutler R., 1984], кото-
рые в эксперименте увеличивают активность гуморального и кле-
точного иммунитета, уменьшают интенсивность амилоидоза, ауто-
иммунных нарушений, тормозят развитие атеросклероза, а также
возникновение опухолевых процессов, уменьшают накопление
липофусцина, увеличивают среднюю продолжительность жизни.

Однако клинические результаты применения антиоксидантов
остаются во многом неопределенными, что связывают как с от-
сутствием необходимых препаратов и невозможностью создать
требуемую их концентрацию в необходимом месте, так и с не-
умением управлять одновременно всей системой эндогенных анти-
оксидантных систем. Например, отсутствуют средства, влияющие
на активность супероксиддисмутазы.

Как антиоксиданты в клинической практике нашли примене-
ние аскорбиновая кислота, каротиноиды (Р-каротин) и рети-
ноиды, включая витамин Л, холин, глюкоза, метионин и вита-
мин Е. В отношении каждого из указанных препаратов имеется
громадная литература, характеризующая их действие как в кли-
нических условиях, так и в эксперименте. Так, в частности,
в эксперименте ретиноиды оказывают защитное действие при хи-
мическом, вирусном и лучевом канцерогенезе, стимулируют им-
мунологическую реактивность. Напротив, низкий уровень вита-
мина А или его белка-г.осителя часто обнаруживается у лиц, за-
болевших раком легкого. Кроме того, ретиноиды применялись
при предраковых изменениях в мочевом пузыре, меланоме, раке
легких, болезни Крона и т. д. Показана положительная корреля-
ция между содержанием каротиноидов в мозге и в сыворотке и
потенциалом максимальной продолжительности жизни [Cutler R.,
1984а]. Показано также в эксперименте, что центрофеноксин
(Р-хлорфеноксиацетиловый эфир диметиламипоэтанола) и диме-
тиламиноэтанол уменьшают отложение липофусцина в нейронах
(цит. по М. Капунго, 1982). В то же время обращает внимание,
что отсутствуют препараты, способные увеличить активность си-
стем репарации ДНК.

Таким образом, в принципе скорость клеточного старения мо-
жет быть замедлена, но разработка средств воздействия только
началась.

Заместительная гормонально-метаболическая терапия. В есте-
ственных условиях старения функция многих органов и систем
снижается, и независимо от причин этого снижения (онтогенети-
ческих или аккумуляционных) может оказаться вполне уместной
физиологическая заместительная терапия. Так, например, аде-
кватное по интенсивности и уравновешенное прогестинами при-
менение эстрогенов в постменопаузальном периоде препятствует
развитию остеопороза. В процессе старения снижается продук-
ция ряда кортикостероидов, в частности этиохоланолона, андро-
стерона, дегидроэпиандростерона и многих других. Имея в виду,
что в ряде исследований установлена зависимость между отно-
шением глюкокортикоидов и этой группой гормонов с неясной
еще функцией, мною уже отмечалось ранее, что в профилактиче-
ском и лечебном отношении представляет интерес дальнейшее
изучение... прогормонов типа этиохоланолона тт андростерона
[Дильман В. М., 1972]. В последние годы в эксперименте было
показано, что дегидроэпиандростерон является эндогенным антио-
ксидантом, применение которого тормозит действие канцероге-
нов, подавляет аппетит, снижает массу тела, уменьшает антите-
лообразование и замедляет темп старения [Schwartz A. et al.,
1983].
В этой главе не ставилось задачи представить сколько-нибудь
развернутую картину современных возможностей в отношении
противодействия старению и сцепленным с ним болезням, по не-
обходимо было показать, что такое противодействие возможно \

Следует лишь отметить, что существует много препаратов, которые
требуют изучения в отношении возможности их использования для про-
филактики пли лечения главпых болезней. Частично список таких препа-
ратов дап в других работах [см. Дильман В. М., 1983, с. 363]. Особый ин-
терес представляют регуляторные нейтропептиды [Смагип В. Г. и др.,
1983], хотя кратковременность их действия и эффект «ускользания» при
увеличении дозы [Чазов Е. И. п др. 1984] оставляют многие терапевтиче-
ские возможности не реализованными. Существенное значение имеет и
роль витаминов в регуляции иммунитета.

При проведении любых профилактических и лечебных меро-
приятий необходимо всегда иметь в виду, что аналогичные по
клиническим проявлениям болезни, относящиеся к группе глав-
ных болезней, могут возникать по четырем моделям возникнове-
ния патологического процесса. Это требует дифференцированных
подходов при проведении профилактических и лечебных мер и
одновременного использования комплекса воздействий. Ком-
плексный подход тем более необходим, что в реальной ситуации
в механизм формирования главных болезней на разных этапах
развития патологического процесса вовлекаются механизмы всех
четырех моделей формирования главных болезней1 2. Таким обра-
зом, разграничение механизмов главных болезней на четыре мо-
дели служит одновременно и интегрированию представлений об
этих болезнях. В значительной степени данному вопросу посвя-
щены материалы следующей главы.

1 Учитывая патогенез нормальных болезней или, по прежней моей
терминологии, болезней компенсации [Дильмап В. М., 1968] во многих
случаях для нормализации гомеостаза необходимо снизить компенсатор-
ное усиление деятельности определенных эндокринных желез, в частно-
сти подавить избыточную секрецию инсулина и глюкокортикоидов. Для
решения этой задачи мною в свое время был разработан принцип полу-
чения анагормонов-антигенов, анагормопов-ингибиторов и анагормонов-
конкурентов [см. Дильмап В. М., 1968; Дильман В. М., и др., 1974]. Исто-
рический интерес представляет и идея использования антител к гипофизар-
ным и гипоталамическим гормонам с введенными в них радиоактивными
изотопами для диагностики и лечения [Дильмап В. М., 1961, с. 173], что,
как известно, нашло применение, в частности, для обнаружения гормоп-
продуцирующих опухолей.

2 В этой связи нельзя пе отметить, что и но сей день такой автори-
тетный исследователь, как А. Д. Адо (1985), рассматривает повреждение
как первичное и основное звено развития болезни, вызываемое различ-
ными болезнетворными агентами (с. 227). В результате не только не раз-
граничиваются внешние и внутренние причины повреждений, но и вы-
падает из рассмотрения фундаментальный раздел биомедицины, описы-
ваемый в пределах онтогенетической модели.
Глава 10
СЛЕДСТВИЯ.
(ВВЕДЕНИЕ В ИНТЕГРАЛЬНУЮ
МЕДИЦИНУ)

Сама мысль о том, что старение является продолжением раз-
вития, т. е. является частью онтогенеза, не может быть новой.
Она естественна и, естественно, приходила ко многим. По когда
стали подчеркивать, что для развития существует генетическая
программа, тогда как старение прежде всего характеризуется на-
коплением в клетках и ткапях повреждений, мутаций и балласта,
то первоначально столь простая мысль о неразрывности механиз-
мов развития и старения перестала быть самоочевидной. Напро-
тив, для развития (как программы) и старения (как накопления
повреждений) нельзя было найти объединяющего их элемента1.

Значение онтогенетической модели прежде всего заключается
в том, что она дает возможность объединить механизмы развития
и старения, несмотря на то, что онтогенетический механизм раз-
вития действительно генетически запрограммирован, тогда как
для старения не существует генетической программы. Впечатле-
ние о генетической запрограммированности старения, обусловлен-
ное закономерностью его проявлений, происходит потому, что
онтогенетический механизм старения является побочным продук-
том программы развития (см. гл. 6). Соответственно многие ха-
рактеристики старения связаны с развитием, не будучи запро-
граммированными. С этой точки зрения столь, казалось бы, есте-
ственная мысль о старении как о продолжении развития в своем
первоначальном виде неточна. Таким образом, генетическая про-
грамма организма не построена по принципу «от начала до
конца», а имеет «начало без конца», хотя этот путь «до конца
жизни» наделен чертами генетической программы. Но так как
для реализации генетической программы развития необходимы
определенные нарушения (отклонения) гомеостаза, то и старе-
нию - - как побочному продукту этой программы — свойственно
закономерное нарушение гомеостаза в системах, используемых
в программе развития (см. гл. 5).

1 Вот почему с таким энтузиазмом в научном мире были встречены
исследования по «лимиту Хайфлика», т. е. о генетически запрограммиро-
ванном числе делений клеток, изменяющихся как в зависимости от ве-
личины максимальной продолжительности жизни у различных видов,
так и в зависимости от биологического возраста у индивидуумов одного
вида [Goldstein S. et al., 1983]. Казалось, что тем самым можно вернуться
к представлению о генетической программе старения, хотя бы и на кле-
точном уровне, и поэтому, если не прямо, то косвенно (по принципу од-
ного класса явлений) объединить вновь программу развития в программу
старения. Однако, как оказалось в дальнейшем, лимит Хайфлика, воз-
можно, имеет вторичное происхождение (гл. 6).
Из этого положения, в свою очередь, следует, что должны
возникать болезни, порождаемые онтогенетическими механиз-
мами развития, которые неизбежно только в силу принципа уст-
ройства этих механизмов должны формировать после окончания
развития болезни гомеостаза. Но если связь между старением и
развитием в той или иной форме, как это рассматривалось выше,
могла по различным основаниям подразумеваться, то то обстоя-
тельство, что существуют болезни, своим происхождением обя-
занные механизмам развития, является неожиданным, но непре-
менным следствием исключительно онтогенетической модели.

Более того, так как старение генетически не запрограммиро-
вано, то оно не подвержено действию прямого естественного от-
бора, а контролируется им лишь косвенно за счет эволюции и
усовершенствования механизмов развития и антибиостарепия
(гл. 6) Из этого, в свою очередь, следует, что ничто не препят-
ствует формированию старения, и поэтому должны быть разрабо-
таны искусственные меры, направленные на противодействие
старению и сцепленным с ним болезням. Из этих ключевых поло-
жений онтогенетической модели проистекает много важных след-
ствий, и основные из них необходимо рассмотреть, суммируя тем
самым частично и основное содержание книги.

Следствие 1. Взаимопроникновение механизмов главных бо-
лезней. Всегда считалось, что болезни по своему происхождению
и механизму отграничены друг от друга, и этот принцип и теперь
применяется при нозологическом описании болезней. Между тем
практически все главные болезни могут быть объединены одним
общим механизмом. Рассмотрим эту взаимосвязь, начиная не
с начальных се этапов, а уже на уровне некоторых следствий —
прежде всего возрастного снижения толерантности к углеводам,
так как этот феномен возникает с неумолимой закономерностью,
и в настоящее время существование его никто не оспаривает
(гл. 5).

Учитывая, что возрастное снижение толерантности к углево-
дам сочетается со снижением чувствительности тканей к дей-
ствию инсулина, следует заключить, что в данном случае на-
блюдаются нарушения, свойственные предиабету или сахарному

1 Для того чтобы уяснить принципиальное различие между онтогене-
тическим и аккумуляционным механизмами старения, следует иметь
в виду, что аккумуляция повреждений может возникать (и возникает)
сразу же после оплодотворения и появления делящихся клеток и контро-
лируется в значительной степени механизмами аптистарепия (гл. 6).
В этом плане старение начинается одновременно с жизнью. Напротив,
онтогенетические механизмы старения начинают играть свою роль после
завершения развития, определяя плейотропность генетических эффектов
(гл. 6). В этом плане старение начинается, когда состояние организма
достигает своего расцвета — предпосылки оставления потомства. Но именно
поэтому онтогенетические механизмы старения по мерс увеличения воз-
раста подвергаются все убывающему по силе контролю со стороны ме-
ханизмов атттстарения и эволюционного отбора.
диабету II типа. В свою очередь, сочетание инсулинорезистент-
пости, гпперинсулинемии и гипергликемии ведет к развитию
ожирения (гл. 5). Взаимосвязь между ожирением и сахарным
диабетом И типа (или, точнее, возрастным снижением утили-
зации глюкозы или предиабетом) настолько велика, что многие
исследователи не могут решить — вызывает ли ожирение сахар-
ный диабет или латентный сахарный диабет приводит к возник-
новению ожирения. Так закономерно в процессе старения проис-
ходит формирование этих двух взаимопроникающих болезней.
И при ожирении, и при сахарном диабете усиливается исполь-
зование жирных кислот как топлива. Неэтерифицированные жир-
ные кислоты, поступая в избытке в печень, вызывают (особенно
при наличии гиперинсулинемии) повышение синтеза триглице-
ридов и холестерина, что, в свою очередь, приводит к повышению
продукции печенью липопротеидов очень низкой плотности. В ко-
нечном итоге увеличивается также концентрация в крови липо-
протеидов низкой плотности и, соответственно, триглицеридов и
холестерина. Указанные метаболические сдвиги создают патоге-
нетические механизмы метаболической иммунодепрессии и ате-
росклероза, т. е. третьей и четвертой в нашем перечислении
главных болезней, сцепленных со старением.

Одновременно возникает канкрофилия — пятая болезнь, а ме-
таболическая иммунодепрессия не вполне еще ясным образом
связана с формированием определенных аутоиммунных процес-
сов, а именно — с аутометаболическим вариантом аутоиммунных
процессов, которые могут быть отнесены к шестой по счету глав-
ной болезни.

Теперь необходимо вновь обратиться к первоначальному ме-
таболическому сдвигу — снижению толерантности к углеводам.
Косвенные данные, приведенные в гл. 5, позволили мне прийти
к выводу, что в развитии этого возрастного нарушения могут
принимать участие гипоталамические механизмы, а именно
нарушение ритма функционирования энергетического и адапта-
ционного гомеостатов. Что касается адаптационного гомеостата,
то нарушения в его работе создают состояние гиперадаптоза, ха-
рактеризуемого прежде всего избыточной гормональной (глюко-
кортикоидной) реакцией на действие любых стрессоров. Поэтому
лицам в среднем возрасте свойственны стертые кушингоидные
черты при оценке как по внешнему облику, так и по метабо-
лизму, в котором обнаруживаются, в частности, диабетоподобные
сдвиги. Гиперадаптоз — это седьмая главная болезнь.

В механизме гиперадаптоза существенное значение имеет
снижение в гипоталамусе концентрации биогенных аминов,
прежде всего норадреналина и серотонина, что характерно и для
психической депрессии. Поэтому дексаметазоновый тест может
обнаруживать резистентность гипоталамо-гипофизарного ком-
плекса как при гиперадаптоза, так и возрастной психической деп-
рессии — восьмой по счету главной болезни. Во многих отноше-
пиях патогенетические механизмы этих двух заболеваний столь
же тесно переплетены, как ожирел ня и сахарного диабета туч-
ных. Здесь следует отметить, что резистентность к централь-
ному действию дексаметазона обнаруживается и при сахарном
диабете, и при атеросклерозе, и, вероятно, в той или иной сте-
пени при любой другой главной болезни. Гиперадаптоз может
способствовать развитию гипертонической болезни, о чем кос-
венно можно судить по тому, что при типе А психологического
поведения человека имеет место повышение уровня кортизола
в крови и часто наблюдается возникновение гипертонии. При ги-
поталамическом типе гипертонической болезни, которая, таким
образом, является в нашей серии девятой главной болезнью, не-
редко обнаруживаются снижение толерантности к углеводам,
ожирение, гиперинсулинемии, увеличение частоты ряда локали-
заций рака.

Наконец, десятая болезнь — климакс — это типичная гипота-
ламическая патология.

Обсуждая проблему взаимопроникновения гипоталамической
патологии, я писал ранее: «Таким образом, можно проследить,
приняв как критерий нарушения углеводного обмена, наличие
коррелятивных взаимоотношений между диабетическими нару-
шениями, гиперхолестеринемией, действием соматотропина и ус-
ловиями, способствующими возникновению опухолей. Такого
рода взаимоотношения можно проследить на других примерах,
объединив их другим признаком, например наличием ожирения,
гипертонической болезни или климакса» \ Далее приводились
с соответствующими библиографическими ссылками различные
примеры переплетений болезней, которые в настоящее время по
эпидемиологическому критерию обозначаются как главные бо-
лезни человека, а ранее мною по патогенетическому признаку
они были охарактеризованы как болезни компенсации [Диль-
ман В. М., 1968] и, наконец, теперь на основе их онтогенетиче-
ского механизма как нормальные болезни [Дильман В. М., 1981,
1981а]. Все это объясняет, почему у этих болезней нет четких
разграничительных друг от друга свойств. Схема 4 графически
показывает связи между главными болезнями человека, что по-
зволяет образно представлять их и как десять отдельных болез-
ней, и как одну интегральную болезнь с десятью различными
симптомами.

Из этой схемы, в частности, видно, что без описания трех но-
вых синдромов — метаболической иммунодепрессии, гиперадап-
тоза и канкрофилии — некоторые связи между главными болез-
нями не могли бы быть прослежены. Например, эпидемиологиче-
ские наблюдения установили, что ожирение увеличивает риск
возникновения рака, но эта статистическая взаимосвязь нужда-
ется в рациональном объяснении. Учитывая, что рак — клеточ-

1 Дильман В. М. Старение, климакс и рак. Л.: Медицина, 1968, с. 158.
стресс
переедание
канцерогены
вирусы
радиация
свет

ожирение

i I ;

пре-предиабет

4

климакс гиперадаптоз

-----психическая

-----депрессия

гипертоническая
болезнь

метаболическая
иммунодепрессия

атеросклероз

канкрофилии

аутоиММунные
нарушения
ный феномен и что влияние ожирения не может быть ограничено
канцерогенным влиянием ингредиентов пищи, должен существо-
вать какой-то посредник между метаболическим влиянием ожи-
рения и клеточным феноменом злокачественной трансформации.
Таким посредником может быть метаболическая иммунодепрес-
сия, участвующая в формировании канкрофилии, что увеличи-
вает вероятность «выживавши раковой клетки и ее ускоренного
деления, причем в этом отношении существенным фактором мо-
жет быть и гиперхолестеринемия, если иметь в виду роль холе-
стерина в построении плазматическом мембраны.

Аналогичным образом может быть объяснена отмеченная эпи-
демиологами связь между раком и атеросклерозом.

Что касается связи между психической депрессией и возник-
новением рака, которая устанавливается в ряде эпидемиологиче-
ских исследований, то опа может реализовываться через синдром
гиперадаптоза. Последний но многим своим механизмам и прояв-
лениям является эквивалентом психической депрессии, вследствие
чего дексаметазоновый тест используется для выявления обоих
этих состояний (гл. 2 и 5). В свою очередь, гиперадаптоз из-за
избытка кортизола в циркуляции может оказывать многочислен-
ные неблагоприятные влияния, включая иммунодепрессивное.

Естественно, что наличие описанных патогенетических взаи-
моотношений постоянно проявляется в эпидемиологических на-
блюдениях, и это используется при разработке общих патогене-
тических методов профилактики главных пеипфекционных болез-
ней человека. Этим следствием онтогенетической модели также
определяется то необъяснимое вне данной модели обстоятель-
ство, когда любая нормальная болезнь является фактором риска
возникновения других нормальных болезней. Таким образом, он-
тогенетическая модель пе только описывает, но и находит (пли
объясняет) связи между главными болезнями, что является обя-
зательным условием разработки патогенетических мер преду-
преждения и лечения (см. ниже).

Следствие 2. Набор одних и тех же факторов риска для раз-
личных главных болезней определяется единым для этих бо-
лезней онтогенетическим механизмом. В современной медицине,
построенной главным образом на экологических принципах, кар-
динальное значение придается так называемым факторам риска,
иод которыми подразумеваю гея факторы, увеличивающие вероят-
ность возникновения главных болезней. С экологических позиций
такой подход оправдан, чак как избыточное питание пли избы-
точная масса юла увеличиваю!, например, частоту рака тела
матки. Однако в свете онтогенетической модели все эти оцени-
ваемые как факторы риска признаки являются, по существу, не
факторами риска, а патогенетическими факторами развития
главных болезней! (см. следствие 1). С этой точки зрения может
быть понято существование прямой корреляции, например между
повышением артериального давления и развитием рака [Dyer А.
et al., 1975; Khaw K.-T., Barrctt-Сошюг E., 1984], между сахар-
ным диабетом и атеросклерозом, между ожирением и главными
болезнями (и роль ожирения как болезни болезней) [Диль-
ман В. М., 1981; Kolata G., 1985], между развитием психической
депрессии и снижением иммунитета [Schleifer S. et al., 1985],
между сахарным диабетом и старением [Kent S., 1976; Monhier V.
et al., 1984] и т. д., и т. д. [см. Дильман В. М., 1968, 1983]. Все это
дает возможность прогнозировать развитие главных болезней
в отношении как отдельного индивидуума, так и популяции.

Следствие 3. Метаболическая эпидемиология главных болез-
ней отражает закономерности онтогенетической модели их воз-
никновения. Из предыдущего следует, что к факторам риска
рака, например рака тела матки, можно отнести и ожирение, и
гипертонию, и сахарный диабет, и признак «большой плод» (как
показатель скрытого сахарного диабета), и, по существу, все
остальные признаки, свойственные нормальным болезням, осо-
бенно если они возникают не изолированно, а в сочетании друг
с другом. Следовательно, изучая распространенность подобных
комплексов в различных регионах страны, можно получить пред-
ставление об ожидаемой частоте рака в том или ином регионе.
Эта зависимость привела к обоснованию мною представления
о метаболической эпидемиологии рака [Дильман В. М., 1973].

Однако нельзя не обратить внимание, что одни и те же
симптомы (или факторы риска) являются предметом интереса
также и метаболической эпидемиологии атеросклероза и сахар-
ного диабета. Метаболическая эпидемиология главных болезней
особенно отчетливо проявляет свои возможности при сопоставле-
нии регионов с высокой и низкой частотой этих болезней. И хотя
кардиологи, эндокринологи и онкологи обычно раздельно иссле-
дуют факторы риска этих трех болезней, на основе онтогенети-
ческой модели их развития можно установить некоторые общие
закономерности метаболической эпидемиологии главных болез-
ней [Дильман В. М., 1981а], ибо эпидемиологические наблюдения
отражают роль онтогенетических механизмов в развитии этих
болезней. Все это, помимо прогноза возможного преждевремен-
ного развития главных болезней в той пли иной популяции, дает
возможность проведения комплексных (т. е. направленных про-
тив ряда главных болезней) мер профилактики.

Следствие 4. Нормальное старение — это сумма и переплете-
ние всех десяти главных болезней, порождаемых онтогенетиче-
скими и аккумуляционными механизмами. В практическом
смысле разграничение десяти главных болезней, конечно, сейчас
и необходимо, и полезно. Но для понимания сущности явления
нельзя забывать об определенной условности такого размежева-
ния. Наиболее отчетливо это положение проявляется на примере
самой универсальной болезни — старения. Девять главных бо-
лезней в той или иной степени всегда присущи старению, и,
кроме того, старение повышает риск возникновения рака.

8е	227
J аким образом, в рамках онгогепетической модели старение
можно было бы назвать одиннадцатой главной болезнью. По
в практическом смысле в атом нет необходимости, ибо если ста-
рение протекает нормально, оно не влечет за собой каких-то
(пениальных заболеваний, а лишь выявляет главные болезни чс
ловека, формируемые онтогенетическими механизмами. Конечно,
аккумуляционные механизмы вносят в картину старения свой
особый вклад (гл. б), например, вызывая сшивку коллагена. Но
даже такое типичное для аккумуляционной модели явление, как
образование «поперечных мостиков» между волокнами колла-
гена, ускоряется избыточным питанием и замедляется в экспе-
рименте глпофизэктомпей. что характеризует связь между акку-
муляционными и онтогенетическими механизмами (гл. 6). В ко-
нечном итоге все это объясняет, почему для предупреждения
преждевременного развития главных болезней необходимо тор-
мозить скорость старения (см. ниже).

Следствие 5. Определенные внешние факторы потому уско-
ряют старение а (формирование главных болезней, что они ин-
тенсифицируют онтогенетические механизмы. Стресс и непре-
рывное освещение ускоряют процесс старения через повышение
гипоталамического порога, в частности, потому, что механизм
защиты (адаптации) к ст рессорным, повреждающим факторам
внешнеч’г среды может осуществляться, если обеспечиваются оп-
ределенные гормонально-обменные сдвиги (гл. 2). В свою оче-
редь, эти сдвиги могут поддерживаться в течение времени, не-
обходимой) для реализации механизма защиты, только в том слу-
чае, если происходят такие же изменения гипоталамического
механизма, которые свойственны и механизму старения,
а именно происходит повышение порога чувствительности гипо-
таламуса к регулирующим гормонально-метаболическим сигна-
лам. Поэтому платой за защиту является ускорение старения и
сцепленных е ним болезнен. Вследствие этого те факторы, кото-
рые обладают подобным влиянием на состояние гипоталамуса,
ускоряют нормальное течение процесса старения, if, напротив,
любые факторы, которые улучшают реактивность гипоталамуса,
тормозя! его ()л. 9).

Аналогично стрессорам, но главным образом через вторич-
ные метаболические компоненты онтогенетического механизма,
действует избыточное питание, хотя, вероятно, этот фактор вы-
зывает и гипоталамические сдвиги. В свете изложенного можно
объясни in, почему некоторые химические канцерогены, обладаю-
щие способностью повышать гипоталамический порог (гл. б),
вызывают канцерогенное старение, т. е. ускоряют нормальные
процессы старения.

Учитывая, что невозможно полностью оградить организм че-
ловека от многих патогенных внешних факторов, если, напри-
мер, иметь в виду, что даже избыточное освещение вызывает
повышение гипоталамического порога (свойственное и старе-
228
iimo), io особое значение в oi ношении ирофилам ики главных
болезней дол иены приобрести средства индивидуальное защиты
(например, индивидуального ан гиканцерогенеза в условиях из-
быточного освещения) за счет нормализации ohtoi енот ическп х
механизмов.

Следствие 6. Онгогенети чески it мелшичм он редсляет наличие
связи между акселерацией ри чей тип и акселерацией возрастной
патологии. Все те факторы, которые способствуют акселерации,
ускоряют и развитие главных болезней человека, так как эти
болезни являются побочных! продуктом механизма развития. Но
значение данной взаимосвязи этим не ограничивается. Если, на-
при мер, у женщины имела место акселерация развития, то у нее
в более раннем возрасте должны возникать метаболические
сдвиги, свойственные старению, а это, в свою очередь, увеличи-
вает вероятность рождения у такой женщины ребенка с избы-
точной массой тела, что соответственно может вызвать акселе-
рацию развития потомства и т. д., т. е. в результате может про-
изойти увеличение числа акселератов в популяции региона, и
соответственно, увеличение числа людей с преждевременным
развитием возрастной патологии.

То обстоятельство, что в XX столетии наблюдается акселе-
рация развития среди жителей многих промышленно развитых
стран (что, в частности, легко оценивается по более раннему
включению репродуктивной функции), показывает, что если это
явление будет продолжаться дальше, то оно должно привести
к уменьшению максимальной (видовой) продолжительности
жизни (если не будут использованы специальные .меры для
торможения онтогенетических механизмов).

Следствие 7. Онтогенетический механизм позволяет выделить
у мужчин три, а у женщин четыре метаболических периода
жизни. На всех уровнях эволюционного древа жизни женские
особи живут дольше, чем мужские. Способы обеспечения этих
различи!? могут варьировать на разных уровнях эволюции.
У млекопитающих существенный вклад в эти различия может
вносить взаимодействие главных гомеостатических систем,
прежде всего энергетической и репродуктивно!?, что позволяет
разграничивать несколько периодов онтогенеза. Период роста
и развития может быть обозначен как период пре-предиабета,
так как для пего характерен высокий уровень в крови и гормона
роста, и неэтерифицированнык жирных кислот, что служит обес-
печению потребностей роста (гл. (8). В женском организме вклю-
чение репродуктивно!? функции создает период стабилизации,
в течение которого достаточно долго (обычно между 20 и 40 го-
дами жизни) показатели метаболизма находятся на относительно
оптимальном уровне, что способствует функции воспроизведе-
ния. В период стабилизации, в частности, можно наблюдать со-
хранение показателей скорости утилизации глюкозы и величины
реактивной (иостиищевой) ппсулинемии [Welborn Т. et al..
1966], т. е. торможение патогенетических факторов атероскле-
роза. В обеспечении метаболической стабилизации играют роль
ритмический тин активности гипоталамического полового центра
it высокий уровень эстрогенов в крови, так как овариэктомия,
произведенная в возрасте до 40 лет, уравнивает женщин и муж-
чин в отношении скорости и выраженности развития атероскле-
роза, который в норме у мужчин клинически возникает при-
мерно на 10 лет раньше, чем у женщин. Учитывая удельный
вес атеросклероза и его осложнений в причинах смерти, это об-
стоятельство во многом определяет более короткую среднюю
продолжительность жизпи у мужчин, чем у женщин.

Вместе с тем, когда под влиянием онтогенетических меха-
низмов у женщин происходит возрастное выключение репродук-
тивной функции, то период стабилизации сменяется периодом
предиабета, в течение которого интенсивно формируются нор-
мальные болезни. Наконец, в возрасте после 70—75 лет, ве-
роятно, из-за накопления повреждений на различных уровнях
функциональных (прежде всего гипоталамических) систем (что
может изменить нормальный процесс образования болезней) ско-
рость формирования возрастной патологии несколько замедля-
ется, что характеризует начало периода инволюции. Если
к этому времени болезни, сцепленные с онтогенетическими ме-
ханизмами, пе столь уж выражены, то лица, дожившие до 70—
75 лет, приобретают более высокую, чем до этого периода, ве-
роятность прожить дополнительно 10 и более лет. (Возможно,
отражением этих изменений является отклонение от экспонен-
циального роста на кривой Гомпертца, отмеченное па ее конеч-
ном отрезке).

У мужчин пег стадии стабилизации и, соответственно, непо-
средственно после окончания развития происходят метаболиче-
ские сдвиги, постулируемые законом отклонения гомеостаза. Со-
ответственно, у мужчин отсутствует и возрастное выключение
репродуктивной функции, т. е. отсутствует явление, обозначае-
мое термином «климакс». Ок*утствие преимуществ, связанных
со стадией стабилизации,— это та цепа, которой платит мужской
организм за отсутствие мужского климакса (подробнее см.
Дильман В. М., 1974).

Следствие 8. Парамет ры нормы у взрослых индивидуумов
одинаковы для всех возрастов, что требует переориентации ме-
дицины с возрастной на идеальную (или оптимальную) норму,
В медицине принято считать, что каждому возрастному периоду
соответствует своя норма величин физиологических параметров.
Соответственно существуют возрастные границы нормы для ар-
териального давления, массы тела и холестерина крови. Это по-
ложение, однако, верно лишь до того периода, пока происходит
развитие организма, и пригодно для выявления лишь генетиче-
ских дефектов, при наличии которых параметры, характеризую-
щие эти дефекты, значительно отличаются от усредненных для
230
каждою возрастного периода показателей. Вместе с тем при
стандартных темпах старения нужен другой принцип оценки.
После завершения развития, т. е. в возрасте 20 — 25 лет, возраст-
ные изменения физиологических показателей характеризуют
уже нс норму, а степень отклонения от нормы (или, что одно и
то же, норму болезни), так как именно эти изменения форми-
руют патологические процессы — нормальные болезни (след-
ствие 1). Если в медицине пе будет использован критерий иде-
альной (стабильной) или оптимальной нормы (см. гл. 8), то не-
возможно будет добиться успеха в профилактике и лечении
главных болезней человека. Это следствие из онтогенетической
модели должно быть положено в основу доктрины диспансери-
зации 5

Следствие 9. Общность этнопатогенеза нормальных болезней
позволяет использовать общие средства лечения для различных
по клиническим проявлениям патологических процессов. Хотя
в настоящее время принято строго разграничивать этиологию и
патогенез и каждой отдельно болезни, и применительно к раз-
личным болезням, это требование непригодно для главных бо-
лезней, когда их формирование рассматривается в пределах
онтогенетической модели. В этом обязательном и закономерном
случае этиологией всех главных болезней является развитие ор-
ганизма, и этот этиологический (причинный) фактор непосред-
ственно запускает патогенетические механизмы болезней, обра-
зуя слитный этиопатогенетический процесс.

Патогенетические различия, существующие между некото-
рыми главными болезнями, определяются вовлечением различ-
ных гомеостатических систем и различиями в функции этих си-

1 В качестве примера существующих взглядов на данную проблему
и способа выражения этих взглядов можно привести цитату из «Руко-
водства по геронтологии»: «Так, В. М. Дильман (1968, 1972) считает, что
нормой является состояние организма в возрасте 20—25 лет и что нет
грани между старением и возрастной патологией. Мы полностью разде-
ляем точку зрения В. В. Фролькиса (1975) о том, что нет и не может
быть единой идеальной нормы для всех этапов возрастного развития.
Это лишает нас эволюционного подхода в анализе изучаемого процесса.
Сначала организм как бы «еще» не является нормальным, а после 20—
25 лет «уже» не является нормальным. Это полное смешение нормы
и патологии лишает физиологию и практическую медицину конкретных
опорных точек» (Руководство по геронтологии/Под ред. Д. Ф. Чебота-
рева, Н. В. Маньковского, В. В. Фролькиса. М.: Медицина, 1978, с. 365).

Следует заметить, что вопрос этот рассмотрен в гл. 5 и 8, и здесь
нет необходимости в дискуссии. Непонятно только, почему представлепие
об единой норме кого то «лишает эволюционного подхода», который к дан-
ной проблеме не имеет никакого отношения. Что касается самой про-
блемы нормы, то опа должна приближаться или к идеальной, или к оп-
тимальной, но нельзя соглашаться с допустимостью возрастпой нормы,
ибо известно, что чем больше изменяются после окончания развития ор-
ганизма физиологические параметры, т. е., например, чем выше содер-
жание холестерина или сахара в крови, чем выше уровень артериального
давления, тем выше и смертность [Bottiger L., Carlson L., 1982].
стем, но это но препятствует тому, что естественно происходит
взаимопроникновение патогенеза главных болезней друг в друга
(следствие 1). Все эти особенности онтогенетической модели
объясняют уже достаточно известное эмпирическое положение
о возможности повлиять одним средством на течение пе одной,
а сразу нескольких главных болезней. Во вне онтогенетической
модели это положение, оставаясь без достаточного объяснения,
не может в полной мере использоваться, особенно с целью разра-
ботки новых средств лечения.

Наиболее характерным примером интегрального воздействия
является применение ограниченной по калорийности диеты для
лечения ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, гипертони-
ческой болезни, метаболической иммунодепрессии и для мета-
болической реабилитации онкологических больных, а также
лечения некоторых аутоиммунных процессов. Применение анти-
диабетических бигуанидов, основанное на механизмах онтогене-
тической модели, как показали экспериментальные и клинические
данные, действует аналогичным образом (гл. 9). Поэтому, если
учитывать следствие 9, то, вероятно, могут быть найдены даже
уже среди существующих препаратов такие, которые могут дей-
ствовать благоприятным образом и на те патологические про-
цессы, которые первоначально не являлись объектом применения
этих препаратов.

Следствие 10. Онтогенетическая модель объясняет, почему
необходимо искать способы предупреждения (и лечения) не
каждой в отдельности главной болезни, а следует воздействовать
на них как на единую группу. Существующие наблюдения ука-
зывают па правильность такого подхода (гл. 8) [Tsai S. et al.,
1982]. Действительно, когда онтогенетические механизмы фор-
мируют патологические процессы, то устранение одного из них,
например рака, не только не уменьшает, а даже увеличивает
вероятность смерти от любой другой главной болезни, обычно
атеросклероза и связанных с ним осложнений, так как остаются
условия, формирующие главные болезни. В частности, после про-
ведения лечения рака молочной железы, тела матки или тол-
стой кишки в 20—30 раз увеличивается вероятность воз-
никновения второго рака из этой группы опухолевых процес-
сов [Бохмап Я. В. и др., 1983]. Напротив, при устранении усло-
вий, способствующих возникновению рака и атеросклероза, сум-
марный эффект будет выше, чем при изолированном лечении
каждой из этих болезней. В частности, для этого необходимо пе
только снизить уровень в крови холестерила, например, с по-
мощью средств, усиливающих его выведение из организма, но и
нормализовать жиро-углеводный обмен (что, в частности, должно
привести к устранению метаболической иммунодепрессии) и
устранить гиперадаптоз, который иными механизмами вызывает
снижение иммунитета, и т. д. В этом отношении следует отме-
тить, что уменьшение смертности от осложнений атеросклероза
в результате более рационального образа жизни (гл. 2) не со-
провождалось уменьшением смертности от рака, так как для
отмены канкрофилии необходима более высокая степень норма-
лизации гомеостаза, чем для замедления скорости развития ате-
росклероза. Вот почему вряд ли приведет к успеху программа
противораковой борьбы, основанная только на экологической мо-
дели, и вот почему необходимо лечить не конечные проявления
болезней, а устранять их патогенетические факторы, постоянно
действующие в рамках онтогенетической модели.

Следствие И. Для уменьшения скорости развития главных
болезней необходимо тормозить скорость старения. Это следствие
непосредственно вытекает из сущности онтогенетической модели
(гл. 5, 6, 7), но оно пе учитывается в клинической медицине,
в которой утвердилось убеждение в необходимости лечения
главных болезней, а не старения. Представление, что главные
болезни — это одна категория явлений, а старение — другая, яв-
ляется серьезным препятствием на пути улучшения качества
лечения и особенно профилактики главных болезней. Полипато-
логия старения -- это пе случайность, а закономерность, обу-
словленная наличием общих онтогенетических механизмов как
старения, так- и главных болезней. Причем даже в пределах эко-
логической модели внешние патогенные факторы часто вызы-
вают главные болезни путем ускорения механизмов старения.
Следовательно, лечение старения — это профилактика прежде-
временного возникновения главных болезней, так как для дости-
жения данной цели необходимо увеличить разрыв между хроно-
логическим и биологическим возрастом (гл. 7).

Следствие 12. Средняя продолжительность жизни зависит от
многих факторов, тогда как максимальная — от онтогенетиче-
ских и аккумуляционных механизмов. Если исходить из теории
вероятности, то можно прийти к заключению об отсутствии аб-
солютного предела видовой продолжительности жизни, так как
всегда существует определенная вероятность того, что любой ли-
мит жизни может быть случайно превзойден. Но нельзя, как это
делают некоторые исследователи [Гаврилов Л. Л., 1985], основы-
ваясь па математических посылках, понять, чем определяются
реально существующие пределы продолжительности жизни (см.
гл. 7), так как они определяются биологическими явлениями,
а не статистическими абстракциями.

Стабильность максимального потенциала продолжительности
жизни (видового лимита жизни) у человека в течение периода
времени не менее чем 100 000 лет [см. Cutler R., 1980, 1984], по-
казывает, что этот лимит непосредственно контролируется не
факторами внешней среды, а внутренними механизмами старе-
ния и болезней старения, т. е. онтогенетическими и аккумуля-
ционными механизмами (гл. 6), которые, в свою очередь, под-
вергались генетическим усовершенствованиям в процессе эво-
люции.
В настоящее время между средней продолжительностью
жизни в промышленно развитых странах, которая, например для
мужчин, составляет около 70—75 лет, и максимально наблюдае-
мой продолжительностью жизни человека, которая лежит между
ПО и 120 годами, имеется существенный разрыв. Этот разрыв
создается из-за болезней, возникающих по онтогенетической мо-
дели, так как у тех индивидуумов, у которых в основе болезней
лежали генетические дефекты и экологические факторы, дли-
тельность жизни обычно не достигает средпей для всей популя-
ции величины, а к 70--75 годам чисто аккумуляционные меха-
низмы формирования старения еще недостаточно выражены
(хотя в любом периоде жизни аккумуляционные механизмы
играют роль в развитии таких болезней, как рак, гл. 2—5). Сле-
довательно, если мы научимся противодействовать онтогенетиче-
ским механизмам старения и болезней, то это приведет к сбли-
жению современной средпей продолжительности жизни с видовой
продолжительностью жизпи. Но для того чтобы длительность
периода между смертью и хроническими болезнями максимально
сократилась, необходимо увеличение лимита максимальной про-
должительности жизни (гл. 7). Жизнь, в течение многих лет не
обремененная болезнями, является достаточно высокой целью,
по достижение этой цели зависит от возможности управления
онтогенетической моделью. С этой точки зрения должно быть
понятно, почему любые современные программы продления
жизни — это утопия, если пе учитывается эта модель1.

Следствие 13. Естественный отбор использует онтогенетиче-
ские механизмы. Лимит видовой продолжительности жизни не
является жестко фиксированной величиной, если рассматривать
его в исторической перспективе [Cutler R., 1980, 1984]. В част-
ности, при увеличении смертности от внешних причин естест-
венный отбор приводит к преобладанию потомков тех предста-
вителей вида, у которых было ускорено половое созревание, что
увеличивает вероятность оставления большего числа потомков.
Однако при ускоренном половом созревании максимальная про-
должительность жизпи снижается. Взаимосвязь между этими
явлениями описывается в рамках онтогенетической модели.

Противоположные тенденции реализуются оптогенетическим
механизмом при улучшении условий жизни и уменьшении
смертности от внешних причин, что приводит к замедлению ско-
рости полового созревания и тем самым к увеличению макси-
мальной продолжительности жизни ( гл. 6). В исторической пер-

1 В этом свете следует трактовать одно из замечаний, в котором ут-
верждается, что наиболее важным вкладом развиваемой мною концепции
является то, что она показывает и документирует новую медицинскую
модель. Эта новая модель рассматривает болезпи старения как внутрен-
ние ио своей сущности, и стратегия предотвращения или торможения
начала этих болезней имеет отношение к модификации биологического
возраста {Н. Т. Blumenthal, цит. по Дильман В. М., 1981, с. 328—329].
спективе из двух этих тенденций реализовывалась у человека
вторая, что обусловило максимальную для приматов величину
отношения длительности жизни к длительности полового созре-
вания (5:1). В свете изложенного связанное с акселерацией
ускорение полового созревания характеризует перерыв в этой ис-
торической тенденции, что может привести к уменьшению видо-
вой продолжительности жизни человека, если не будут исполь-
зованы меры нормализации чрезмерного нарушения гомеостаза
в течение беременности (гл. 8). По существу, необходимо созда-
ние замкнутого цикла контроля, включающего нормализацию его
у ребенка, если из-за процесса акселерации масса его при рож-
дении превышает оптимальную (гл. 8) [Дильман В. М., 1974,
1983].

Следствие 14. Онтогенетическая модель позволяет объеди-
нить закономерные и стохастические процессы механизмов раз-
вития и старения. В настоящее время существует два принципи-
ально различных подхода к объяснению процесса старения. В од-
ном из них старение рассматривается как результат регулярных
изменений, прежде всего как побочный результат реализации
генетической программы развития организма, тогда как во вто-
ром — как результат стохастических явлений, прежде всего как
побочный результат накопления повреждений вследствие осу-
ществления метаболических реакций. Причем в стохастических
процессах старения можно выделить две категории случайных
явлений. Одна из них действительно относится к вероятностным
явлениям, например к вероятностному накоплению мутаций. Но
другая — это по существу, регулярные стохастические процессы.
Например, к ним относится накопление таких повреждений, ко-
торые всегда должны возникать, так как они являются побоч-
ным продуктом закономерных метаболических процессов. По-
этому элемент вероятности в данном случае сводится к вероят-
ности того, когда произойдут повреждения и в какой последова-
тельности в отношении той или иной клетки или ее структуры,
но повреждения в целом будут накапливаться регулярно.

По существу, наличие детерминированной вероятности опре-
деленных случайных процессов в организме могло привести
к тому, что эти стохастические явления стали использоваться
для осуществления первично регулярных процессов, к которым
относятся и механизмы оптогенетической модели. Например, со-
гласно ряду данных, сдвиги в реактивности гипоталамуса, ко-
торые формируют онтогенетические механизмы развития и
старения, могут (по крайней мере в системе репродуктивного го-
меостата, гл. 5) реализовываться за счет повреждений свобод-
ными радикалами, возникающих в ходе обмена гипоталамиче-
ских катехоламинов, причем скорость этого обмена в определен-
ной мере контролируется половыми гормонами, т. е. системой
регуляторных взаимоотношений. Иными словами, всегда при-
сущие живой системе стохастические процессы могут использо-
ваться для воспроизведения регулярных регуляторных процес-
сов. Старение и болезни старения в рамках онтогенетической
модели, таким образом,— это явления, относящиеся одновре-
менно и к категориям детерминированным, и случайным, что
позволяет объединить два формально различных подхода в еди-
ную теорию развития и старения.

Следствие 15. Интеграция в медицине невозможна вне онто-
генетической модели. В клинической медицине процесс инте-
грации начался сравнительно недавно. В XIX столетии преобла-
дала тенденция выявлять отдельные болезни и их особенности,
и это было крайне необходимо: без понимания сущности каждой
отдельной болезни медицина не могла бы развиваться. За мно-
гие столетия к этому периоду из философии и медицины древних
и средних веков развились десятки медицинских дисциплин
с последующим разделением внутри каждой специальности.
В XX столетии процесс дифференциации еще более углубился.
Стали появляться специалисты, знающие подробно не всю
отрасль, а сравнительно ограниченные ее разделы, например
специалисты по одной болезни. Это нашло отражение в созда-
нии специализированных клиник. В многообразии деталей по-
степенно утрачивалось целое. В конечном итоге ничто так не
способствовало изучению природы, как специализация наук, и
ничто так не препятствовало пониманию природы, как разделе-
ние целостного представления о ней, основанное на принципах
специализации.

Но одновременно с дифференцированием все более выявля-
лась потребность в синтетических представлениях. Одним из
первых возникло представление о ведущей роли нарушений
нервной системы в развитии многих заболеваний. Классические
работы И. П. Павлова, В. М. Бехтерева, Л. Л. Орбели, Л. Д. Спе-
ранского, II. К. Анохина и их последователей помогли выяснить
участие нервной системы в большой группе заболеваний, выхо-
дящих за пределы непосредственно болезней нервной системы*.
Примерами могут служить гипертоническая [Ланг Г. Ф., 1950] и
язвенная болезни [Комаров Ф. И. и др., 1984].

Одновременно исследования А. А. Богомольца и его школы
внесли много нового в понимание значения в патологии другой
целостной системы организма — ретикулоэндотелиальной, а за-
тем иммунной системы. На основе такого рода фундаментальных
исследований, очертивших роль целостных систем в развитии
многообразной патологии, уже стали возможными поиски об-
щего, но пе по морфологическим признакам, а на основе меха-
низма развития различных по проявлениям заболеваний. Так,
например, в гипоталамусе соединены гибридные свойства нерв-

1 Нет возможности цитировать какую-либо отдельную работу этих
выдающихся ученых: направление и внутренний смысл их многочислен-
ных работ формировали новые представления в науке.
ной ткани и эндокринной железы. Поэтому для понимания гипо-
таламической патологии имеет значение не столько классифи-
кация ее как нервного или эндокринного заболевания, сколько
выяснение, с каким функциональным состоянием гипоталамуса
связано возникновение болезни. Это объединение по функцио-
нальному признаку явилось очень важным шагом в развитии ме-
дицинских знаний. В этом смысле представление Г. Ф. Ланга
о гипертонической болезни как гипоталамической патологии ока-
зало кардинальное влияние на развитие представлений о многих
болезнях, включая онкологические.

Другим важнейшим обобщением стало представление Г. Селье
о болезнях адаптации. Рассматривая реакцию организма на раз-
нообразные инфекции и повреждения, Г. Селье обратил внима-
ние пе на то, что составляет особенность каждого заболевания,
а на те общие симптомы, которые свойственны многим болезням.
Наличие общих признаков у различных по происхождению за-
болеваний привело к мысли искать единые механизмы проис-
хождения ряда болезней. В конечном итоге стало ясно, что сами
механизмы защиты (адаптации) могут приводить (или, точнее,
приводят) к возникновению болезней адаптации. Эта группа бо-
лезней включает в себя различные по проявлениям состояния,
объединенные единым механизмом работы и нарушений приспо-
собительных (адаптационных) систем организма.

Однако в настоящее время даже такое крупное функцио-
нальное деление представляется уже недостаточно полным. Оно,
кроме того, отводит доминирующую роль внешним факторам
в развитии основных болезней человека, что во многих отноше-
ниях неполно отражает суть проблемы. В дальнейшем оказалось
целесообразным рассматривать организм как систему, состоящую
из трех основных гомеостатов, трех сверхсистем — энергетиче-
ского, адаптационного и репродуктивного гомеостатов, которые
определяют основные функции живого, причем все эти три сверх-
системы функционируют во взаимодействии друг с другом, под-
держивая гомеостаз [Дильман В. М., 1974, 1981].

Само понятие о гомеостазе возникло благодаря основопола-
гающим работам К. Бернара и У. Кеннона. Эти работы помогли
определить условие, необходимое для существования организма,
а именно --постоянство внутренней среды, а также стимулиро-
вали развитие кибернетики, в рамках которой были объяснены
механизмы поддержания стабильности в организме.

Вместе с тем для реализации генетической программы раз-
вития необходимо нарушение стабильности. Анализ этого про-
тиворечия показал, что наряду с законом постоянства внутрен-
ней среды организма существует закон отклонения гомеостаза1.

1 Идеи К. Уодингтона (1970) о гомеорезисе имеют некоторое подобие
с идеей о законе отклонения гомеостаза. Системой гомеорезиса (в отли-
чие от гомеостаза) на постоянном уровне должен поддерживаться не ка-
Так как побочные (нежелательные) результаты отклонения го-
меостаза накапливаются очень постепенно после завершения
развития, то они наиболее заметны в стареющем организме. По-
этому новое объединение в виде онтогенетической модели вна-
чале возникло при описании старения и связанных со старением
болезней (см. кратко историю вопроса в гл. 6), а затем стало
приобретать черты того общего явления, вне которого не может
быть создана интегральная медицина, так как ни одна из суще-
ствующих теорий в клинической медицине пе объединяет такого
количества различных элементов, как это возможно сделать с по-
мощью онтогенетической модели, основанной к тому же на од-
ном лишь постулате (принципе): саморазвития гомеостатиче-
ских систем.

На основе этого принципа могут быть объяснены метаболи-
ческие сдвиги в процессе беременности и их роль в механизмах
акселерации развития организма, механизмы возрастного вклю-
чения и выключения репродуктивной функции, механизмы, оп-
ределяющие закономерность формирования в процессе старения
пе каких-либо случайных наборов болезней, а определенного их
комплекса -- ожирения, предиабета, климакса, гиперадаптоза,
психической депрессии, гипертонии, метаболической иммуноде-
прессии, некоторых аутоиммунных нарушений, атеросклероза,
рака (капкрофилии) и, в конечном итоге, регуляторного меха-
низма старения и смерти ', а также причины влияния многих

кой-то один параметр, а протяженный во времени процесс изменений,
т. е. траектория. Гомеорезис, по дальнейшему разъяснению автора, пред-
ставляет собой стабилизированный поток, а пе стабилизированное со-
стояние. Но если использовать приведенные сравпения, то явления, опи-
сываемые законом отклонения гомеостаза, представляют собою не «стаби-
лизированный поток» (как в гомеорезисе) — а взаимодействующий и
все же все более растекающийся по мере течения времени поток явлений.

Кроме того, идея о гомеорезисе не была расшифрована ее автором
в отношении механизмов реализации этого явления применительно
к уровню организма, хотя хронологически опа появилась позже, чем дан-
ные, которые послужили основой представлений о законе отклонения го-
меостаза и онтогенетической модели.

’ Если говорить в более общих терминах, то онтогенетическая модель
относится к категориям старения и смерти от внутренних причин. В раз-
витии такого рода представлений следовало бы особо отметить вовремя
не замеченную работу Н. А. Белова (1922), в которой излагался принцип
регуляции в живых системах, в дальнейшем ставший известным как ре-
гуляция по механизму обратной связи. В рассматриваемой работе автор
пришел к правильному выводу о том, что, если организм является само-
регулирующейся системой (в которой контроль осуществляется, по тер-
минологии Н. Л. Белова, параллсльно-нсрскрестпыми связями), то в та-
ких образованиях изменения должны наступать, как выразился автор,
безо всякой зависимости от их- внешних явлений па основании только
физиологического построения самих организмов. Но П. А. Белов парисо-
вал свою схему изменений в системах регуляции таким образом, что
причиной изменений являются необъяснимые перемены коэффициентов
силы импульсов торможения и возбуждения. Но так как в этом случае
остаются вне анализа сами первичные причины изменения указанных
коэффициентов, то в строгом понимании конструкция Н. А. Белова опи-
внешних факторов на развитие указанных болезней, включая
влияние стресса, канцерогенов, избыточного питания и усилен-
ного освещения. Онтогенетическая модель позволяет дополнить
закон сохранения гомеостаза законом отклонения гомеостаза и
с этой точки зрения рассмотреть механизмы поддержания раз-
мера популяции в замкнутом пространстве и механизмы, кото-
рыми реализуется влияние внешней среды на потенциал макси-
мальной продолжительности жизни в процессе естественного
отбора. Одновременно находит новое обоснование идея о роли
нлейотропности генов в мехапизме старения (гл. 7). Онтогенети-
ческая модель позволяет объединить стохастические и регуляр-
ные механизмы развития и старения. Более того, опа объясняет
почему эволюция механизмов, устраняющих повреждения, не
достигает той степени эффективности, при которой отсутствовала
бы аккумуляция повреждений и, соответственно, предотвраща-
лись бы патологические процессы, связанные с этим явлением.
Такой совершенный уровень репарационных механизмов про-
сто пе дает преимуществ при естествепном отборе, так как ве-
личина видовой продолжительности жизни определяется онтоге-
нетическими механизмами (гл. 6).

Если ранее мною утверждалось, что причины сходства об-
мена веществ при беременности, стрессе, нормальном старении
и болезнях старения — вот тот вопрос, па который должна да-
вать ответ любая теория старения [Дильмап В. М., 1981а]
(табл. 21), то теперь по мере разработки онтогенетической мо-
дели список требований к теории расширился, тогда как исход-
ный ее постулат остался прежним и единственным.

Наконец, на основе онтогенетической модели могут быть осу-
ществлены общие принципы профилактики и лечения главных
болезней человека, что является существенным этапом на пути
к созданию интегральной и эффективной медицины. В этом от-
ношении само вскрытие порядка в построении механизмов глав-
ных болезней сулит более рациональные пути поиска необхо-
димых средств, чем та ситуация, при которой болезни возникали
бы только под влиянием случайно действующих причин, порож-
давших хаос бесконечно разнообразных нарушений и болезней.

Следствие 16. Онтогенетическая модель обладает высокой
степенью предсказателъности. Онтогенетическая модель, в про-
цессе своего становления получавшая различные наименования
(см. гл. 6), основана на первичной гипотезе, пе имевшей вна-
чале подробного или глубокого обоснования [Дильман В. М.,
1958]. Например, хотя в гипотезе постулировались гипоталами-

сывает ие старение и гибель от внутренних причин, а способ выхода из
строя саморегулирующейся и, соответственно при определенных условиях
саморазрушающейся системы. В классической работе W. Cannon (1939)
и в исследованиях N. Shock (1952), где шла речь о старении гомеостати-
ческих механизмов, также еще не рассматривались внутренние (онтогене-
тические) причины нарушения гомеостаза.
Таблица 21

Сопоставление гормонально-метаболических изменений при беременности,
старении, стрессе и нормальных болезнях

Признак	Явление			
	Беремен- ность	Старение	Стресс	Нормаль- ные болезни
Снижение уровня биогенных аминов в гипоталамусе	>1*	4-	4-	-1-
Повышение порога чувствительности гипоталамуса к торможению		4	4-	1-
Гипсркортицизм (гиперадаптоз)	т	4“	-4	-1
Гиперсоматотропизм	| 2*	_J_ 3*	4-	.[ 4*
Снижение толерантности к глюкозе	+	4-	4-	. 1_
Гиперинсулинемия	+	4-	—	-1-
Ожирение	•Т	4-	—	-1
Усиление окисления жирных кислот	+	4-	—	4-
Повышение в крови холестерина и триглицеридов	4-	_L	±	4-
Подавление клеточного иммунитета		-!	4	
Тромбообразование	4	4-	_1_	-1
Стимуляция опухолевого процесса	Г	4-	1 •	4-
Благоприятное влияние фенформина на метаболизм	4-	-4	7)	4-

** При беременности нередко наблюдается снижение (или колебания) на-
строения вплоть до «депрессии беременных» [см. Editorial, 1984]; 2*—плацен-
тарный гормон роста; 3*—снижение по мере развития ожирения; 4* —выявля-
ется в нагрузочных тестах.

ческие механизмы старения, но в первоначальном периоде не
было каких-либо подходов для изучения функции гипоталамуса,
да и из гипофизарных гормонов у человека в тот период тести-
ровались только гонадотропины биологическими методами. Но
по мере развития концепции она совершенствовалась, хотя и
н настоящее время многие ее элементы не доказаны (или еще
не могут быть доказаны, см. гл. 5). Вместе с тем онтогенетиче-
ская модель обладает той степенью предсказателыюсти, которая
характеризует ее не как гипотезу, а как теорию. Формирование
этой теории происходило постепенно, и поэтому то, что сейчас
является самоочевидным благодаря независимому накоплению
исследований в различных- разделах медицины, могло быть ре-
зультатом и планомерной разработки онтогенетической модели,
так как можно проследить, что многие из полученных результа-
тов непосредственно из нее следуют и, таким образом, в явном
или неявном виде были присущи ей изначала.

Рассмотрим некоторые примеры. До формирования онтогене-
тической модели гипоталамус не рассматривался как система,
имеющая отношение к механизмам старения. Это было сделано
в работе «О возрастном повышении деятельности гипоталамиче-
240
ских центров» [Дильман В. М., 1958], а также частично в более
ранней публикации [Баранов В. Г., Дильмап В. М., 1949]. В на-
стоящее время существуют сотни работ [см. Finch С. et al., 1984]
и специальные монографии, посвященные данной проблеме (на-
пример, «Нейроэндокринология старения» под ред. J. Meites,
1983).

В цитируемой выше моей статье писалось: «Вместе с тем
факт, что изменения артериального давления, менструального
цикла, холестерина крови нередко развивались в корреляции
с изменениями веса тела, говорит о том, что при развитии воз-
растной перестройки должны происходить изменения в гипотала-
мической области, в которой объединена регуляция этих функ-
ций. .. Таким образом... обнаруживаются факты, показываю-
щие, что развитие этих явлений связано с повышением деятель-
ности гипоталамических центров» '.

Следует заметить, что до этого старение рассматривалось не
как активный физиологический процесс, а как процесс инволю-
ционный, идущий с постепенным снижением функциональной
активности систем. Такой взгляд вполне сохраняется и в настоя-
щее время [Ludwig F., Smoke М., 1980]. Но реальное снижение
функций многих органов и систем в процессе старения отражает
результат старения, а не характеризует механизм, которым этот
результат достигается. Между тем для целенаправленного воз-
действия па сам процесс старения необходимо прежде всего вы-
яснение его механизмов.

Там же (стр. 336): «Особенности возрастной динамики изу-
чавшихся показателей заставляют признать, что в известном
смысле нельзя провести границу между некоторыми возраст-
ными и патологическими процессами».

Это положение и в настоящее время пе только является крае-
угольным камнем в обосновании представлений о нормальных
болезнях, но и камнем преткновения для всех тех исследовате-
лей, которые все еще рекомендуют различать нормальное и па-
тологическое старение и отграничивают тем самым старение от
болезней, сцепленных со старением, механизмом своего разви-
тия. Вот типичный пример: «Различия болезней и старения ста-
новятся еще более очевидными, если не рассматривать их с уз-
колокалистических позиций..., а оценивать ход развития изме-
нений во всем организме в целом» 1 2.

И далее там же у этого автора: «Ведь биологический смысл
процесса старения и состоит в тех общеорганизованных, регуля-
торных, приспособительных изменениях, которые наступают
с возрастом».

1 Дильман В. М. О возрастном повышении некоторых гипоталамиче-
ских центров. — Труды Института физиологии им. И. П. Павлова, 1958,
т. 7, с. 334.

2 Фролькис В. В. Старение и биологические возможности организма.
М., Наука, 1975, с. 235.
По поводу последнего утверждения следует сказать, что
в процессе старения, действительно, развиваются болезни, кото-
рые по своему механизму были обозначены мною как болезни
компенсации» [Дильман В. М., 1968]. Но это компенсация не
с «биологическим смыслом», которого вообще нет и не может
быть в явлении старения, потому что оно не имеет своей специ-
альной программы (гл. 7), а потому, что таковы свойства инте-
грированного организма, в котором одно закономерное явление
(например, снижение скорости использования глюкозы после пи-
щевой нагрузки, создающее избыточную гипергликемию) влечет
за собою, в силу физиологического устройства самого организма,
возникновение компенсаторной гипоринсулипемии. Но этот ком-
пенсаторный сдвиг вопреки «биологическому смыслу» форми-
рует патологические процессы — болезни компенсации. Так,
в частности, гиперинсулинемия является патогенетическим фак-
тором атеросклероза (гл. 5). С этой точки зрения понятпо
утверждение, что «старение как болезнь представляет своеоб-
разный объект для фармакологических воздействий. Применение
эстрогенов, гипофизарных ингибиторов типа сигетина, антидиа-
бетических препаратов, снижающих уровень холестерина, про-
тивозачаточных, противоэпилептических и нейротропных
средств, прежде всего, должно быть использовано в этом направ-
лении» (В. М. Дильман) ’.

В год, когда была опубликована цитируемая выше статья,
еще не появилось исследование, озаглавленное «Избыток инсу-
лина как первичное поражение при сахарном диабете» [Jack-
son W. et al., 1972]; еще пе было публикации о преждевременной
коронарной болезни у мужчин, в которой отмечалось наличие
гиперипсулинемии [Tzagournis М. et al., 1968], еще вообще гипер-
инсулииемия не рассматривалась как фактор развития атеро-
склероза [Stout R., 1968]. Кроме того (продолжая рассмотрение
вышеприведенпой цитаты), еще не было известно, что противо-
зачаточные препараты могут снизить частоту рака яичников
[Editorial, 1983а], и даже оспаривался факт возрастного повыше-
ния секреции гонадотропинов [Барапов В. Г. и др., 1965, с. 19],
что, как теперь предполагается, может стимулировать развитие
опухолей в яичниках; еще пе применялись нейротропные сред-
ства, в частности L-ДОФА, для воздействия па продолжитель-
ность жизпи [Cotzias G. et al., 1977], т. е. на процесс старения;
еще но было предположения, что фепформин может быть исполь-
зован в целях предотвращения возрастного нарастания частоты
рака [Дильмап В. М., 1970, 1971], и, естественно, не были постав-
лены подобного рода эксперименты, которые удалось выполнить
позднее [Дильман В. М. и др., 1974; Дильмап В. М., Аниси-
мов В. Н„ 1979].

1 Дильман В. М. Нейроэндокринные механизмы старения и рак,—
Вопр. онкологии, 1967, № 10, с. 58.
Следует также остановиться па некоторых следствиях [Диль-
мап В. М., 1982], которые еще не проверены или проверены ча-
стично: гипоталамические тесты, характеризующие состояние
главных гомеостатических систем (гл. 5), могут быть использо-
ваны для отбора геронротекторов; канцерогены (определенных
классов) должны ускорять наступление менопаузы (или вызы-
вать прекращение эструса у животных); возможна нормализация
менструального цикла в премепопаузалыюм периоде за счет сни-
жения секреции гонадотропинов (эффект повышения чувстви-
тельности яичников к этим гормонам за счет уменьшения сте-
пени десепситизации рецепторов); устранение метаболической
иммунодепрессии должно тормозить прогрессирование атероскле-
роза; антидиабетические препараты должны уменьшать выра-
женность аутоиммунных процессов (метаболического типа); ле-
чение гипертонии препаратами раувольфии может ускорять про-
цессы старения (из-за снижения уровня биогенных аминов);
устранение гиперадаптоза центральнодействующими средствами
может повысить эффективность защиты в период стресса и уве-
личить резервы адаптации; гипоталамические изменения, повы-
шающие продукцию некоторых гормонов, например гонадотро-
пинов и пролактина, могут быть ответственны за изменения
спектра секреции изогормонов [см. Дильман В. М., 1968]; мета-
болическое контролирование периода беременности должно при-
вести к замедлению скорости развития главных болезней (через
замедление акселерации развития); применение антидиабетиче-
ских бигуапидов (не менее, чем рациональная диета) должно
отдалить возраст возникновения рака и замедлить развитие ате-
росклероза; по аналогии с устранением метаболической иммуно-
депрессии лимит Хайфлика может быть расширен за счет сни-
жения концентрации холестерина в клеточных мембрапах; гор-
монально-метаболический фон может создавать условия, повы-
шающие вероятность активации той или иной определенной
группы онкогепов, функционировавших па различных этапах
эмбриогенеза, что может определять возникновение различных
патогенетических форм рака одной и той же органной локализа-
ции; трансформирующие факторы роста могут перестраивать
структуру и функцию соматических нормальных клеток, а в опу-
холевом очаге формировать путем фенотипической трансформа-
ции псевдоопухолевые клетки из нормальных клеток. Наконец,
чем выше максимальная (видовая) продолжительность жизни
(например, у представителей родственных видов, кроликов и зай-
цев, высших обезьян и человека), тем ниже скорость возраст-
ных гипоталамических сдвигов в репродуктивном гомеостате;
напротив, чем медленнее происходят возрастные гипоталамиче-
ские сдвиги, тем выше у данного вида активность систем репа-
рации повреждений в соматических клетках.

Здесь невозможно перечислить все те перспективы, которые
связаны с оптогенетической моделью развития болезней как не-
посредствспо, так и косвенно, как с частью интегральной модели
медицины, но достаточно вновь напомнить, что такие состояния,
как гииерадаптоз и метаболическая иммунодепрессия, имеют от-
ношение к любому патологическому или патофизиологическому
процессу в среднем и пожилом возрасте, к любому экстремаль-
ному состоянию вообще, ибо они во многом определяют особен-
ности течения п прогноза главных болезней человека.

Следствие 17. Онтогенетическая модель выявляет и иллюст-
рирует диалектические взаимоотношения в организме. Принци-
пиально онтогенетическая модель может быть обоснована без
каких-либо доказательств, ибо самоочевидно, что условием су-
ществования организма является стабильность внутренней
среды, а условием развития организма является нарушение ста-
бильности. Из этого следует, что закон сохранения гомеостаза
является лишь частью более общего закона, который включает
в себя антитезис закону сохранения гомеостаза, а именно — за-
кон отклонения гомеостаза. Все остальные построения онтогене-
тической модели, как уже известные в настоящее время, так и
те, которые будут выявлены в будущем, в свою очередь, явля-
ются конкретизацией этих диалектических взаимоотношений.
Рассмотрим некоторые примеры.

Развитие неизбежно порождает старение, т. е. противополож-
ное себе явление, так как сдвиги гомеостаза, обеспечивающие
потребности развития, неизбежно достигают той степени отклоне-
ния, которая становится несовместимой с жизнью1. Этот процесс
проходит стадию, именуемую болезнью (или, точнее, суммой
болезней гомеостаза), и таким образом принципиально нельзя
разграничить норму от не-пормы (хотя в практическом отноше-
нии такое разграничение обязательно, см. гл. 8). В этом примере
превращения механизма развития в механизм болезни (или ста-
рения) легко увидеть диалектический принцип перехода количе-
ства в качество. В частности, уровень секреции гонадотропинов,
возрастая по мере увеличения возраста, вначале обеспечивает
включение репродуктивной функции, а затем вызывает противо-
положный эффект — ее выключение (гл. 5) 1 2. Так проявляется

1 Поэтому, но существу, основные причины главных болезней чело-
века могут быть уже прослежены в тех закономерностях, которые обе-
спечивают потребности развития плода во время беременности. Напри-
мер, как уже отмечалось в гл. 5, нарушение гомеостаза во время бере-
менности создается дополнительной эндокринной железой: плацента —
плод. Одним из элементов этого нарушения является снижение толерант-
ности к углеводам, что создает гиперхолестеринемию, которая служит
задаче обеспечения построения плазматических мембран клеток плода.
Когда же во взрослом состоянии (по совершенно ипым причинам) воз-
никает снижение толерантности к углеводам, то это уже проторенным
путем вызывает и гиперхолестеринемию, которая играет столь существен-
ную роль в возникновении метаболической иммунодепрессии, атероскле-
роза и рака, и, следовательно, определяет внутренние причины смерти.

2 Как уже подчеркивалось в гл. 6 и 7, для объяснения происхожде-
ния старения была выдвинута идея о плейотропном (двойственном) дей-
244
счце один пример .закона диалектики — единство противополож-
ностей, .заключенное но внутренней сущности явлении. Эти диа-
лектические взаимоотношения дают возможность обозначить
главные болезни в тех случаях, когда они формируются по онто-
генетической модели, как нормальные болезни •.

В данном случае та движущая сила программы развития, ко-
торая с помощью гонадотропинов обеспечивает два взаимосвя-
занных, по противоположных процесса — возрастное включение
и возрастное выключение репродуктивной функции, обнажает
скрытый принцип закона единства противоположностей, един-
ства, которое заключает в себе и механизм развития, и отрица-
ние развития через трансформацию его в многоликое явление
старения и болезней старения2.

Все это реализуется таким образом, что сохранение репро-
дуктивной функции в течение длительного периода жизпи (что
соответствует выполнению .закона сохранения гомеостаза) обес-
печивается компенсаторным повышением уровня половых гормо-
нов (эстрогенов) [Дильман В. М., 1968], т. е. достигается за счет
выполнения противоположного закона — закона отклонения го-
меостаза. Это столь тонко завуалированное единство противопо-
ложностей выглядит более чем благополучно, так как, чем дольше
длится способность к репродукции, тем благополучнее представ-
ляется состояние индивида (так как старение интуитивно ассо-
циируется с прекращением возможности размножения) и тем
выгоднее это для воспроизведения вида. Но в том то и дело, что,

ствии генов, которые в молодом возрасте дают полезный, а по мере ста-
рения — вредный эффект [Medawar Р., 1952; Williams G., 1957]. Онтогене-
тическая модель делает во многих случаях ненужным данное допущение,
как это видно из примера возрастного включения и выключения репро-
дуктивной функции, в котором оба эффекта (полезный и вредный) — есть
результат количественных изменений в одном и том же механизме.

1 Нельзя пе отметить, что термин «нормальные болезни» вначале
многими отвергался. Но постепенно положение менялось, о чем можно
судить, например, по заглавию следующей работы: «Старение и связан-
ные со старением болезни: нормальные процессы» [Kohn R., 1985].

2 Если рассматривать картину в целом, генетической программы ста-
рения и смерти нет, по эти явления возникают с постоянством, свойст-
венным генетическим программам, потому что они являются следствием,
продолжением, побочным продуктом программы развития, результатом
перехода количества в качество. Причем не требуется каких-либо допол-
нительных факторов или условий для того, чтобы произошла такая
трансформация программы развития в механизм смерти. Гибель горбуши
после нереста, что обычно рассматривается как пример запрограммиро-
ванной смерти, в свете онтогенетической модели следует трактовать
именно как гибель посредством реализации механизмов, направленных
па воспроизведение (в этом случае конкретным механизмом гибели яв-
ляется гиперхолестеринемия, которая, с одной стороны, служит обеспе-
чению задачи построения половых клеток, а с другой--вызывает ин-
фаркты во многих органах). Недавно описан подобный пример у самцов
сумчатых мышей [McDonald I. et al., 1986], у которых в брачный период
возникает картина гиперадаптоза и смерть наступает из-за острого раз-
вития инфекций вследствие подавления иммунитета избытком кортизола.
действуя в одной упряжке единства, противоположности не ут-
рачивают своей сути: увеличение длительности репродуктивного
(детородного) периода одновременно создает условия для бо-
лезней, прежде всего увеличивая риск возникновения опухолей
в органах репродуктивной системы из-за их более интенсивной
стимуляции половыми гормонами (гл. 5). В этом смысле связь
климакса с климактерическими кровотечениями и нарастанием
частоты некоторых опухолей в репродуктивной системе и ил-
люстрирует отсутствие грани между старением и болезнью,
между нормой и патологией, тем самым обнажая лик един-
ства противоположностей, заключенного в явлениях при-
роды.

Мне представляется, что ни одно из этих положений не мо-
жет устареть или быть опровергнуто, потому что связи, образую-
щие основу онтогенетической модели, построены на общих за-
конах, на простой логике и очевидных определениях, тогда как
доказательства и конструкции описываемых предметов будут
меняться, ибо изменение и усовершенствование знаний является
постоянной необходимостью и свойством биомедицины.

ЭПИЛОГ

В медицине утвердился принцип монокаузалытости, в соот-
ветствии с которым для каждой болезни существует своя отдель-
ная причина. Этот принцип особенно четко выражен в инфек-
ционной патологии, что оказало решающее влияние па формиро-
вание основных теоретических и практических концепций совре-
менной медицины.

Напротив, материалы и идеи, изложенные в этой книге, на-
рушают представления об универсальности принципа монокау-
залыюсти, показывая, что существуют одинаковые по клиниче-
ским проявлениям болезни, которые формируются по четырем
различным моделям: онтогенетической, экологической, генетиче-
ской и аккумуляционной.

В табл. 22 представлен перечень главных болезней, который
несколько меняется в зависимости от модели формирования па-
тологического процесса. В качестве сравнения здесь избраны два
критерия: 10 главных причин смерти для лиц в возрасте 65 лет
п выше в промышленно развитых странах на примере США
[Brody J., Brock D., 1985] и спектр главных болезней в онтоге-
нетической модели. Анализ болезней, возникающих по онтогене-
тической модели, показывает, что заключения, основанные па
оценке причин смерти по клинико-морфологическим критериям,
пе отражают роли патологических процессов, формируемых регу-
ляторными нарушениями (прежде всего гиперадаптозом, метабо-
лической иммунодепрессией, климаксом, премикседемой, психи-
ческой депрессией), и это обстоятельство искажает истинную
и пожилом возрасте

Основные причины смерти	Онтогенетическа я
1.	Болезни сердца  2.	Злокачественные опухоли  3.	Цереброваску- лярные болезни  4.	Грипп и пневмо- ния	Ожирение Канкрофилии  Гипертоническая бо- лезнь  Метаболическая им- мунодепрессия
5 Артериосклероз	Атеросклероз
6	Сахарный диабет  7	Несчастные слу- чаи  8	. Бронхит, эмфизе- ма легких, бронхиаль- ная астма  9	Цирроз печени	Пре-предиабет  Психическая депрес- сия  Метаболические ауто- иммунные болезни  Гиперадаптоз
10. Нефриты и не- фрозы	Климакс, премиксе- дема*
Модели возникновения болезней

Экологическая	Генетическая	|	Аккумуляционная
Ожирение  Рак (канкрофилии)  Гипертония  Метаболическая им- мунодепрессия,	по-  давление иммунитета  Атеросклероз  Сахарный диабет  Психическая депрес- сия  Аутоиммунные бо- лезни, бронхиальная астма  Цирроз печени  Нефриты и нефрозы	Атеросклероз  Рак (канкрофилия)  Гипертония  Первичные иммуно- дефициты  Ожирение  Сахарный диабет  Психическая депрес- сия  Аутоиммунные пора- жения  Пресенильная демен- ция, болезнь Паркин- сона, хорея Хантингто- на**  Нефриты и нефрозы	Атеросклероз  Рак  Амилоидоз  Холестериноз  Отложение липофусш на  Эмфизема легких  Психическая депре сия  Паркинсонизм,	б<  лезнь Альцгеймера, с пильная деменция  Аутоиммунные пр цессы  Повреждение клето ных структур, макром лекул и гибель клет<
картину спектра главных болезней и основных причин смерти
на современном этапе. В этой связи необходимо еще раз отме-
тить, что никто не умирает от старости и что люди в глубокой
старости умирают от болезней, причем от болезней, преимущест-
венно строго определенных, а именно тех, которые относятся
к группе главных болезней [Дильман В. М., 19(81].

Следовательно, в любых попытках увеличить пе только мак-
симальную, но и среднюю продолжительность жизни человека
нельзя не учитывать некоторых выводов, следующих из теории
четырех моделей возникновения главных болезней.

Во-первых, если иметь в виду онтогенетические и аккумуля-
ционные механизмы возникновения главных болезней, то нельзя
ожидать, что кратковременные лечебные или профилактические
меры окажутся достаточно эффективными, подобно тому как это
наблюдалось при борьбе с инфекциями после того, как необхо-
димые средства воздействия становились доступными. Это об-
стоятельство должно изменить психологические установки в на-
правлении обязательной необходимости комплекса лечебной
профилактики *. В качестве примера необходимой психологиче-
ской перестройки можно указать па целесообразность введения
в обиход понятия «холестериновый диабет», так как и населе-
ние, и врачи в этом случае лучше будут воспринимать необхо-
димость снижения концентрации холестерина в крови, анало-
гично тому как теперь стремятся к снижению содержания глю-
козы в крови при сахарном диабете II тина.

Во-вторых, на основании представлений о нормальных болез-
нях должен быть отвергнут принцип возрастной нормы и уста-
новлен принцип идеальной (или оптимальной) нормы (гл. 8).

В-третьих, необходимо дать всеобщей диспансеризации насе-
ления новую медицинскую доктрину. Необходимо, чтобы диспан-
серизация была направлена па предотвращение главных болез-
ней, исходя из четырехкомпопентной модели их этиопатогепеза.
Это требует обследования населения ио системе «Паспорт здо-
ровья» (гл. 8) и соответствующих лечебно-профилактических
мероприятий. В частности, необходимо проведение лечебных мер
для устранения метаболической иммунодепрессии (гл. 5, Диль-
ман В. М., 1983), что приведет к усилению противоопухолевого
иммунитета1 2, и для устранения гиперадаптоза, что уменьшит
повреждающее влияние стрессорпых реакций (гл. 5 и 2) и соот-

1 ТО, Л. Лисицын (1984) в настоящее время обосновывает такое по-
нятие, как медицинская активность, что подразумевает пе только из-
менение образа жизни, по, естественно, и отношение к профилактиче-
скому лечению.

2 В гл. 5 было показано, что устранение метаболической иммуноде-
прессии оценивается, в частности, по усилению реакции лимфоцитов па
митоген фитогемагглютинин, действие которого, как известно, реализу-
ется через интерлейкин-2, активирующий клетки-киллеры, лизирующие
опухолевые клетки.
ветствепно повысит устойчивость организма к неблагоприятным
факторахм (гл. 5). Принцип метаболической реабилитации может
быть использован и для профилактики рецидивов опухолей после
окончания их лечения но радикальной программе [Дильман В. М.,
1983], а также для первичной и вторичной профилактики разви-
тия осложнений атеросклероза и т. д.

В-четвертых, необходимо понимать, что используемые в на-
стоящее время меры лечения и профилактики направлены на
увеличение пе максимальной, а средней продолжительности
жизни. Исключение составляет оптимизация калорийности пи-
щевого рациона, которая замедляет течение онтогенетических и,
возможно, аккумуляционных механизмов (гл. б). Но в рамках
онтогенетической модели могут быть разработаны и иные спо-
собы нормализации жиро-углеводпого обмена, как показано нами
па примере использования антидиабетических бигуанпдных ире
паратов (гл. 5 и 9) ].

Из он югенстпческой модели возникновения болезней сле-
дует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать
состояние гомеостаза па уровне, достигаемом к окончанию раз-
вития организма. Такая стабилизация одновременно должна
привести к снижению уязвимости организма в отношении лю-
бых повреждающих (и болезнетворных) факторов. Во всяком
случае, согласно имеющимся расчетам, если удалось бы стаби-
лизировать смертность па уровне, соответствующем в настоящее
время в развитых странах 30-летним индивидуумам, то ото при-
вело бы к увеличению максимальной продолжительности жизни
человека до 1246 лет, причем 50 % индивидуумов в такой по-
пуляции жили бы более 374 лет [(hitler В., 1980]. Рассмотрим
некоторые предпосылки, указывающие на возможность стабили-
зации гомеостаза, пренебрегая расчетами о степей и возможной
с/1 абилизации.

Возможно, что внутренняя среда, омывающая клетки, во
многом определяет те изменения па клеточном уровне, которые
лежат в основе представления о «клеточных часах», ограничи-
вающих длительность существования организма. В процессе кле-
точного старения (in vitro, где максимальное число возможных
делений составляет для человека 50 ±10 умножений [Hayf-
lick L., 1982] происходит, как теперь выяснилось, снижение
чувствительности к факторам роста (гл. 9). Это снижение свя-
зывают с изменением рецепторного поля [Goldstein S. el al.,
1983], по известно, что состояние гормональных рецепторов,
в свою очередь, во многом зависит от состояния клеточной (плаз-
матической) мембраны. В частности, накопление в пей холесте-

1 Как отметил R. Cutler: «Если гипотеза Дпльмана верпа, то многие
проявления старения могут быть объектом для лечения и многие даже
могут быть обратимыми» [Culler Н Arch. Gerontol. Geriatrics, 1985,
№ 4, р. 187J.
Фундаментальные
подразделения

Энтомология

и т. д.

Таксономические
подразделения

рипа по мере старения
(а это!' процесс происхо-
дит как in vivo, так и in
vitro) приводит к сниже-
нию пролиферационной
способности лимфоцитов,
как это показано на при-
мере метаболической им-
мунодепрессии (гл. 5).
Если эта связь присуща
клеткам всех тканей [см.
Лопухин Ю. М. и др.,
1983], то снижение уровня
холестерина в крови мо-
жет увеличить пролифе-
рационный потенциал
клеток и замедлить ско-

рость хода «клеточных

19, ((Слоеный пирог» биологии (по
Е. Одуму, 1975).

Фундаментальные (горизонтальные) и «таксоно-
мические» (вертикальные) подразделения.

часов».

Таким образом, хотя
у живой природы нет не-
обходимости в значитель-

жизни

за пределы, определяемые

ном продлении периода
потребностями размножения,

однако эта задача возникла как чисто человеческая, так как
именно Человек Разумный как социальный вид приобрел допол-
нительные цели, лежащие за пределами потребности в самовос-
произведении. Новые цели требуют и новых подходов для их до-

стижения, и искомые подходы не могут лежать вне рассматри-
ваемых в данной главе моделей. Причем следует учитывать, что
в соответствии с этими моделями максимальная продолжитель-
ность жизни не является постоянной величиной, а следовательно,
пределы видовой продолжительности жизни могут быть расши-
рены за счет воздействия па онтогенетические и аккумуляцион-
ные механизмы. В этом специальном случае увеличение средней
продолжительности жизни не будет сопровождаться накоплением
возрастных болезней, а только такой путь целесообразен и для
отдельного человека, и для общества в целом (гл. 7).

Заканчивая изложение представлений о четырех моделях
возникновения главных болезней человека и, соответственно,
о различных подходах к их профилактике и лечению, т. е. о че-
тырех моделях медицины, естественно возникает вопрос, описы-
ваются ли этими моделями все возможные типы развития пато-

логических процессов.

В этом отношении интересно сопоставить четыре модели ме-
дицины с топ классификацией науки о живом, которая дана
Е. Одумом (1975) с экологических позиций (рис. 19). Из ри-
сунка видно, что при разделении биологии на фундаментальные
(па рисунке горизонтальное деление) и «таксономические» (вер-
тикальное деление) разделы можно насчитать четыре фундамен-
тальных блока и, хотя в этом не было никакого подражания,
каждому из пих соответствует своя модель медицины: молеку-
лярной биологии — аккумуляционная модель, биологии разви-
тия — онтогенетическая, генетике — генетическая модель и эко-
логии — экологическая модель. В данном совпадении обнаружи-
вается принцип синергетики, подразумевающей сводимость друг
с другом фундаментальных явлений природы и, соответственно,
представлений о ней.

Но продолжим рассмотрение рисунка. Можно видеть, что са-
мый нижний блок или, если бы рисунок был повернут на 180°,
самый верхний блок еще ничем пе занят. Однако во всех четы-
рех моделях медицины отсутствует то, что принципиально отли-
чает патологию человека от всех других представителей живот-
ного мира, а такое различие существует, и оно в своих медицин-
ских аспектах нередко обозначается как психосоматика [Тешо-
shok L., 1983]. (Об анализе этого противоречивого понятия см.
Лисицын Ю. П., 1982).

В своем первоначальном смысле психосоматическая меди-
цина — это нечто другое, чем учение о стрессе как причине телес-
ных болезней. То, что составляет основу психосоматической ме-
дицины, имеет своим началом представление (мысль) человека
о себе самом и своей экологии, и это представление есть лишь
представление: оно может не отражать истинной картины взаи-
моотношений, а быть следствием как самого устройства нашего
мозга, вобравшего в себя многие особенности из эволюционного
развития жизпи, так и искажений в этой картине, порождаемых
процессами, происходящими в подсознании. У человека все это
может проявиться в психосоматических болезнях и, соответ-
ственно, в специфических способах их профилактики и лечения,
что в своем единстве может составить еще одну модель меди-
цины.

Таким образом, практически решение как ближайших, так и
отдаленных задач медицины в значительной степени связано
с пропагандой новых знаний как среди населения в целом, так
и врачей и исследователей, находящихся еще в рамках привыч-
ных представлений. К таким представлениям прежде всего от-
носится догма об исключительном значении в происхождении
болезней внешних патогенных факторов \

Но пе меньшее значение пропаганда научных знаний имеет
и для освобождения от ряда иллюзий, с которыми связаны раз-

1 Этот вопрос, в частности, был ранее мною рассмотрен на примере
взаимоотношений между болезнями адаптации и болезнями компенсации
(или нормальными болезнями), в отношении которых болезни адаптации
являются частным случаем более общих связей между пар у шеи им го-
меостаза и патологическим процессом (Дильман В. М., 1974, 1983].
лич hi,Hi проекты продления жизни. Здесь прогресс невозможен
не только без новых научных данных (что понимают все), но и
без модернизации научных теорий о причинах, определяющих
величину сроднен и максимал иной продолжительности жизни
человека. Суммируя новое содержание этой проблемы, можно
заключить следующим образом.

Живая природа, не наделенная программой, требующей пре-
кращения индивидуального существования организма, достигает,
однако, этого результата самым оптимальным образом, так Kai;
онтогенетические и аккумуляционные механизмы неизбежно
формируют болезни, которыми естественно обрывается жизнь.
Поэтому невозможно затормозить возникновение главных неин-
фекционных болезней человека и, следовательно, невозможно до-
биться значительного увеличения средней и максимальной про-
должительности жизни вне нового подхода к проблеме, основан-
ного на теории четырех моделей медицины.

* *
*

Поэтому рассмотрим изменения, которые должны произойти
в области профилактики главных болезней, и прежде всего пер-
вичной профилактики рака, исходя из требований, предъявляе-
мых теорией четырех моделей медицины. Естественно, что выбор
необходимых мер профилактики основывается па представлениях
о причинах возникновения злокачественных' опухолей. В этом
явлении необходимо строго разграпичивагь, с одной (‘тороны,
причинные факторы, вызывающие появление злокачественной
клетки, а с другой - условия, способствующие развитию рака.

Современные меры профилактики направлены на противодей-
ствие причинным факторам, прежде всего экологическим, так как
принято считать, что до 80 % случаев возникновения злокачест-
венных новообразований обусловлено внешними канцерогенными
воздействиями [Долл Р., Пито Р., 1984].

Конечно, меры экологической защиты еще явно недостаточны,
и этим принято объяснять наблюдающиеся неудачи. Так, напри-
мер, в США за период с 1962 по 1982 г. общая смертность от
рака возросла на 54,7 %, смертность па 100 тысяч человек- на
25 % и смертность, отнесенная к возрастному составу населе-
ния,- на 8,7 %

По следует иметь в виду, что в принципе невозможно полно-
стью устранить экологические канцерогенные воздействия па ор-
ганизм. Кроме того, причиной канцерогенных повреждений кле-
ток являю гея внутренние эндогенные повреждающие факторы,
например свободные радикалы, как это рассматривалось выше,
при описании аккумуляционной модели. И хотя в организме су-
ществуют системы защиты от внутренних источников поврежде-

1 Bailar J. С., Smith Е. М. Progress against cancer? — New Engl. J.
Med , 1986, vol. 314, p. 1226—1233.
ниii, гни системы также в принципе пе могут быть столь совер-
шенны, чтобы предотвратить полностью те повреждения, которые
вызывают превращение нормальной клетки в злокачественную
(гл. 4). ('ледова юльно, xoih внешние и внутренние причины
канцерогенеза вызывают этот процесс случайно, т. е. стохасти-
ческим образом и ре вращают нормальную клетку в опухолевую,
эти случайные события не могут быть предотвращены. Этим во
многом можно объяснить возрастное нарастание частоты рака.
Ло по мере течения времени формируются также тг условия, спо-
собствующие возникновению опухолей, причем вероятность воз-
никновения их тем выше, чем ниже активность иммунных систем
и систем репарации генетического аппарата и чем выше число
делящихся клеток. В рамках онтогенетической моделтг. в которой
обосновываются причины возрастного нарушения гомеостаза
(гл. 5), возникают гормонально-метаболические сдвиги, которые
создают состояние капкрофилии, т. е. сочетание двух или трех
названных условий. Закономерность возрастного развития кан-
крофилии и наличие строгих причинно-следственных взаимоот-
ношений при се формировании, равно как и вторичное возникно-
вение капкрофилии, например вследствие ожирения, позволяют
строить первичную профилактику рака пе только на экологиче-
ской, генетической и аккумуляционной моделях, но также па
онтогенетической модели формирования главных болезней. В ча-
стности, в онтогенетической модели выявлено несколько ключе-
вых нейроэндокринных механизмов нарушений, па которые мо-
гут быть направлены нормализующие агенты, например L-ДОФА,
дифенин и элиталамип [Дильман В. М., 1970, 1971, 1972].

Однако по ряду соображений более целесообразным в настоя-
щее время является применение препаратов и любых других
воздействий, обладающих способностью улучшать утилизацию
глюкозы, и тем самым прерывать патогенетический цикл нару-
шений, который закономерно наступает вслед за возрастным
снижением толерантности к углеводам (гл. 5 и 10). В качестве
примера такого рода препарата мною был предложен антидиабе-
тический бигуатшд - фенформип [Дильман В. М., 1970, 1971].
Как показали клинические наблюдения, этот препарат снижает
содержание в крови холестерина, триглицеридов, инсулина и т.д.
в чех случаях, когда повышение этих показателей обусловлено
возрастными онтогенетическими механизмами. Одновременно
происходит повышение активности клеточного иммунитета и
фагоцитарной функции макрофагов, т. е. устраняется метаболи-
ческая иммунодепрессия (гл. 5 и 9). Понимание механизма мета-
болической иммунодепрессии помогает объяснить, почему эколо-
гические меры, снизившие смертность от осложненшй атероскле-
роза, не привели к уменьшению смертности от злокачественных
заболеваний, так как та величина снижения уровня в крови са-
хара, инсулина и холестерина, которая достаточна для того,
чтобы замедлить прогрессирование атеросклероза, еще недоела-
точна для устранения метаболической иммунодепрессии. Поэтому
программа «Диета и рак», па которую в некоторых странах воз-
лагается задача снизить частоту рака к 2000 г. примерно на
50 %, окажется нереальной, если не будут выполнены требова-
ния, определяемые онтогенетической моделью развития главных
болезней.

Соответственно этим клиническим эффектам в дальнейшем
в эксперименте было показано, что фенформин снижает частоту
спонтанного, вирусного и канцерогепиндуцировапного рака и
одновременно увеличивает максимальную продолжительность
жизни животных (см. гл. 9). Таким образом, с помощью фенфор-
мина был продемонстрирован принцип противодействия возраст-
ному нарастанию частоты рака путем влияния не па причины
его возникновения, а па условия, увеличивающие вероятность
развития опухоли. Нет оснований считать, что этот принцип ока-
жется неэффективным при использовании его в отношении че-
ловека. Но в данном случае значение имеет не тот или иной
конкретный препарат, выбор которого определяется фактическим
наличием средств с необходимым механизмом действия, а сам
новый принцип профилактики.

Значение первичной профилактики посредством нормализа-
ции внутренней среды организма (гомеостатическая профилак-
тика), конечно, не будет ограничиваться рассмотренным приме-
ром. Антиканцерогенным эффектом должно обладать любое воз-
действие, улучшающее толерантность к углеводам, или в более
широком смысле - любое воздействие, нормализующее состав
внутренней среды в системах энергетического, адаптационного
и репродуктивного гомеостаза. Такая стратегия применима и
к метаболической реабилитации онкологических больных после
завершения лечения по радикальной программе [см. Диль-
ман В. М., 1983].

Но для того, чтобы все это свершилось, должны произойти
изменения в положениях, на которых основана доктрина совре-
менной диспансеризации. Как мною уже неоднократно подчерки-
валось, прежде всего необходимо отказаться от представлений об
универсальности критерия возрастной нормы. Этот критерий при-
годен лишь для того возрастного периода, пока происходит рост
организма. Но когда рост закапчивается, продолжающиеся изме-
нения в физиологических параметрах, характеризующих состоя-
ние энергетической, адаптационной и репродуктивной систем, от-
ражают уже не динамику возрастной нормы, а степень отклоне-
ния от нее, так как смертность от всех главных болезней тем
ниже, чем ближе эти физиологические параметры соответствуют
уровню, свойственному возрасту 20—25 лет.

Из этого как бы простого требования использования критерия
идеальной (или оптимальной) нормы следует, однако, кардиналь-
ной важности вывод, требующий проведения профилактического
лечения во всех тех случаях, когда отклонения от идеальной или
оптимальной нормы становятся очевидными. Но так как такое
отклонение всегда с той или иной скоростью происходит, то по
существу профилактическое лечение должно стать правилом, а не
исключением. Практическая сторона этого вопроса сейчас сво-
дится к следующему: во-первых, необходимо прийти к согласию
в отношении выбора того наименьшего количества показателей,
которые достаточны для характеристики состояния трех главных
гомеостатических систем организма (гл. 8); во-вторых, необхо-
димо стандартизировать методы обследования и обеспечить точ-
ность их воспроизведения в длительных (лонгитудинальных)
наблюдениях с помощью таких же мер проверок методов, как
это принято в метрологии. В-третьих, необходимо установить ту
практически допустимую степень отклонения от оптимальной
(или идеальной) нормы, начиная от которой целесообразно про-
ведение профилактического лечения, имея при этом в виду, что
интенсивность смерти от главных болезней пропорциональна сте-
пени этого отклонения. В-четвертых, необходимо создание мето-
дических центров по апробации методов нормализации гомео-
стаза. В этом отношении следует отказаться от предубеждения,
что вмешательство опасно, так как увеличение средней продол-
жительности жизни неизбежно приводит к накоплению болезней
в среднем и пожилом возрасте, т. е. приводит к полипатологии
старения и пандемии болезней, сцепленных со старением. Здесь
следует подчеркнуть, что профилактическое лечение может начи-
наться в любом возрасте. Во многих случаях это будет уже не
профилактика, а лечение той или иной болезни, по примени-
тельно к онтогенетическим механизмам пет принципиальных
различий между методами профилактики и методом лечения уже
сформированной болезни. Так, например, снижение реактивной
(постпищевой) гпперинсулинемип необходимо в обоих случаях.

Конечно, новый подход к профилактике лечением требует от-
каза от многих привычных представлений. Рассмотрим это на
примере выделения так называемых факторов риска, выявляе-
мых обычно в эпидемиологических наблюдениях. В этих случаях
стратегия выявления строится на принципе «случай — контроль».
При этом предполагается, что тот фактор, который имеет пато-
генное значение, должен накапливаться в группе «случай» су-
щественно чаще, чем в группе «контроль». Этот подход, однако,
вполне пригоден при оценке экологической или генетической
модели возникновения болезней, но пе применим для онтогене-
тической модели. Так, например, и в группе «случай», и в группе
«контроль» можно наблюдать, если исследовать возрастные ас-
пекты канцерогенеза, увеличение массы тела, гиперхолестерине-
мию и т. д. (гл. 5 и 6). Из этого при традиционной оценке сле-
довало бы сделать вывод, что данные параметры пе являются
факторами, способствующими развитию рака, так как их частота
нс различается в обеих группах. Однако этот вывод неверен, так
как указанные факторы создают условия, способствующие воз-
ипкповепшо рака, что проявляется в возрастном нарастании его
частоты в популяции в целом, а произойдет ли возникновение
болезни у того пли иного индивидуума, зависит от того случай-
ного повреждения генетического аппарата клетки, которое опре-
деляется другими событиями (гл. 2). Если этого пе понимать, то
пе удастся использовать те преимущества, которые дает онтоге-
нетическая модель для первичной профилактики рака.

Зти ла1 положения относятся и к первичной профилактике
атеросклероза. Закономерные возрастные отклонения гомеостаза
формируют в :иом случае, по существу, не факторы риска разви-
тия атеросклероза (подобные факторам риска развития рака),
а патогенетические факторы атеросклероза. Здесь специально
следует подчеркнуть, что снижение концентрации в крови липо-
протеидов низкой плотности, т. е. атерогенных носителей холе-
стерина, не является самым идеальным способом профилактики
атеросклероза, хотя этот способ и весьма эффективен [Stamler J.,
Stamler В., 1984; Kolata G., 1984]. Ведь, помимо снижения уровня
возрастной гиперхолестеринемии, представляется необходимым
использовать и ie пути и средства, при которых пе только сни-
жается уровень холестерина в крови, но и те показатели, которые
определяют возрастное повышение этого параметра, в частности
возрастная гипергликемия и, соответственно, гиперинсулинемия,
вызывающие увеличение синтеза холестерина непосредственно
в стенках артерий. Когда используются такие меры профилак-
тики, как ограничение калорийности диеты и увеличение физи-
ческой активности, то этим нейтрализуются прежде всего два по-
следних нарушения. Аналогичным терапевтическим действием
обладают и препараты тина фепформппа, а также ряд других
средств (гл. 9), п поэтому первичная профилактика рака в рам-
ках онтогенетической модели одновременно является и первичной
профилактикой атеросклероза. Все это служит дополнительным
доводом в пользу использования онтогенетических методов про-
филактики!, которые, в отличие от экологических методов, более
универсальны, т. с. могут воздействовать па формирование глав-
ных болезней как единой группы (гл. 10).

Можно заметить, что фактор возраста накладывает свою пе-
чать па развитие любого патологического процесса, возникаю-
щего по другим моделям формирования, прежде всего экологи-
ческой. В значительной части случаев непосредственной причи-
ной смерти индивидуума являются экологические факторы. По-
этому нормализация состава внутренней среды может уменьшить
повреждающее действие патогенных экологических факторов па
организлг. В этол! отношении особенно отчетливо прослеживается
влияние гиперадаптоза (гл. 5), т. е. неадекватно усиленного,
вследствие возрастных процессов, ответа адаптационной системы
на действие различных стрессоров. В рамках онтогенетической
модели могут быть разработаны способы коррекции, противо-
действую! цпе развитию гиперадаптоза и тем самых! оптимизм-
руютцие стрессорпую реакцию (гл. 5). Сказанное относится и
к возможности устранения метабол и чес кой иммунодепрессии, что
может сыграть сущее тьенпую роль в повышении сопротивляемо-
сти к инфекциям.

Нельзя оставлять без внимания и изменения, происходящие
в репродуктивной системе в процессе старения, так как нельзя
соглашаться с традиционной идеей, что все то, что происходит
у всех,— нормально. Напротив, в данном случае то. что происхо-
дит у всех, является и опасным для всех. Если нельзя опроверг-
нуть мое положение, согласно которому любое стойкое отклоне-
ние гомеостаза есть болезнь, ибо болезнью следует называть
любое патофизиологическое состояние, увеличивающее вероят-
ность смерти (гл. 1), то климакс должен стать таким же обяза-
тельным объектом лечения, как и любая другая главная болезнь.
Это положение относится и к возрастному снижению уровня по-
ловых гормонов у мужчин.

В связи с изложенным, а именно в связи с необходимостью
контролирования всей популяции в целом, возникает один прин-
ципиальный вопрос: как долго может еще откладываться введе-
ние повой доктрины диспансеризации, с тем чтобы можно было
избежать накопления в популяции индивидуумов с преждевре-
менным возникновением главных болезней. В этом отношении
следует отметить, что уже в возрасте 20—25 лет может наблю-
даться существенное отклонение от оптимальной нормы вслед-
ствие процесса акселерации развития организма, причем можно
выделить два тина акселерации. При одном из них она вызыва-
ется благоприятными внешними условиями, например избыточ-
ным питанием. Это приводит к раннему половому созреванию и
ускоренному прохождению других фаз онтогенеза, по в резуль-
тате и к ускоренному формированию возрастной патологии, что
в конечном итоге должно приводить к уменьшению средней про-
должительности жизпи. То, что такое уменьшение не всегда на-
блюдается в реальности, обусловлено противодействием медицин-
ских мероприятий, которые позволяют поддерживать жизнь
больного человека, но одновременно все это оказывается доста-
точно тяжелым бременем п для отдельного индивида, и для об-
щества в целом.

При другом типе акселерации это явление, напротив, связано
с ухудшением внешних условий и увеличением вследствие этого
смертности от экологических причин. В этом случае в результате
естественного отбора преимущества получат те индивидуумы,
у которых раньше произойдет половое созревание, что увеличи-
вает вероятность оставления большего числа потомков в усло-
виях повышенной гибели от внешних причин. В результате в по-
пуляции постепенно будут накапливаться индивиды с генетиче-
ски закрепленной высокой акселерационпой способностью и
соответственно с более ранним развитием главных болезней
(гл. б). Следовательно, для того, чтобы обеспечить в последую-

9 В М Дильман	257
щих поколениях удовлетворительный уровень здоровья, необхо
димо создание замкнутого цикла диспансеризации, который, в ча-
стное ।л, обеспечивал бы оптимальное состояние женского орга
низма перед беременностью и проведение периода беременности
на оптимальном уровне метаболических показателей.

Здесь следует подчеркнуть, что все гормонально-метаболиче-
ские процессы, происходящие при нормальной беременности, яв-
ляются прототипом главных болезнен. Если любое стойкое нару-
шенье гомеостаза--это болезнь, то и беременность, для которой
всегда, характерны строго определенные нарушения гомеостаза.—
это типичная заирограммпроваиная болезнь |Дильмап В. М.,
1983]. Так, во время беременности снижается толерантность
к углеводам, возникает постипщевая гипергликемия, что в не-
которых случаях доходит до выраженности клиники так назы-
ваемого диабета беременных, возникает постпищевая гиперинсу-
лпнемпя, что приводит к накоплению жира, а это в конечном
итоге ведет к развитию гиперхолестеринемии и снижению транс-
плантационного (клеточного) иммунитета как проявлению мета-
болической иммунодепрессии. Именно поэтому беременность
ухудшает клиническое течение опухолевых процессов. Но в це-
лом эта «запрограммированная болезнь беременного организма»
служит обеспечению процесса размножения. Tai;, в частности,
метабол и веская иммунодепрессия препятствует отторжению
плода, а гиперхолестеринемия обеспечивает плод холестерином,
который расходуется для построения клеточных мембран. Эта
новая 1 рак’1 овка изменений, происходящих при беременности,
показывает, что стойкое нарушение гомеостаза, т. е. болезнь, мо-
жет в действительности служить осуществлению эволюционных
потребностей в живой природе.

В равной степени закономерное нарушение гомеостаза, описан-
ное в рамках закона отклонения гомеостаза, служит обеспечению
потребностей роста и развития организма в постэмбрпопальном
периоде (гл. 5; Дильмап В. М., 1981а). Но после завершения
роста движущие механизмы развития продолжают функциониро-
вать, так как пет никаких эволюционных причин для их выклю-
чения после осуществления готовности к самовоспроизведению
(гл. б). Поэтому постепенно, по мере течения времени, отклоне-
ния гомеостаза в трех гомеостатических системах - энергетиче-
ской, адаптационной и репродуктивной — нарастают, равно как
постепенно нарастают патологические следствия этих отклоне-
ний, и это непосредственно приводит к формированию главных
болезней. Именно в таком смысле данные болезни, когда они
развиваются по онтогенетическому механизму, были обозначены
мною как нормальные болезни. Поэтому главные болезни возни-
кают всегда, независимо от генетических, экологических и даже
аккумуляционных факторов, которые влияют на скорость фор-
мирования этих болезней, сами могут их обусловливать, по и
в самой благоприятной идеализированной ситуации не могут их
OTMOiiii’ib. Таким образом, все болезни можно разделить на две
группы: группу случайных н закономерных: болезнен. Новая си-
стема д1И'напсерпзацпи не может охватить обе эти группы, так
юж для случайных болезнен не существует единых методов про-
фили к тики, по такие методы вполне реальны в отношении зако-
номерных главных болезнен. В связи с этим профилактика
стуча! оных болезнен, вероятно, должна быт г, организационно за-
креп лена за системой здравоохранения в целом, тогда как законо-
мерные болезни должны стать объектом заботы новой системы
всеобщей диспансерпзацпн. Соответственно должны быть най-
дены и организационные формы проведения в жизнь этой си-
стемы, включая специальные подразделения, в которых бы осу-
ществлялось обследование по единой системе с использованием
для этого стационаров типа «одного дня» и машинного учета и
обработки данных с перенесением их в «Паспорт здоровья» каж-
дого индивидуума. Именно программа диспансеризации должна
преодолевать «безразличие природы» к тому, что происходит
в процессе старения, т. е. в период, который уже пе контролиру-
ется естественным отбором. Без этого, без необходимого и оправ-
данного вмешательства, и при построении медицины только на
генетических и экологических основах, все в большей степени по
мере увеличения средней продолжительности жизни, будет про-
исходить накопление болезней, которые в принципе могли бы
быть предотвращены.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что в реальной
ситуации формирование главных болезней происходит одновре-
менно, хотя и с различной пптепсттвпос^ыо по всем четырем мо-
делям. Поэтому профилактика главных болезней, а также их ле-
чение должны основываться па учете четырохкомпопептпого их
патогенеза. Это означает, что в каждом случае лечения и профи-
лактики должно проводиться противодействие патогенным эколо-
гическим факторам, учитываться генетические особенности орга-
низма, применяться средства, стимулирующие системы репара-
ции и защищающие от повреждений, и. наконец, средства,
тормозящие скорость старения п тем самым скорость формиро-
вания главных болезней по онтогенетической модели. Подобно
тому, как главные болезни — это не мопокаузальные, а поликау-
зальмые процессы, профилактика и лечение их должны быть
многокомпонентными тт вместе с тем должны применяться не
временно, а постоянно. Эта необходимость в постоянных воздей-
ствиях диктуется особым свойством главных болезней, происхож-
дение которых обусловлено пе только взаимодействием человека
со средой своего обитания, по и общими закономерностями био-
медицины, которые действуют на всем протяжении онтогенеза и
одновременно заложены в филогенезе высших организмов, вклю-
чая человека.

В период, когда в таких ключевых отраслях медицины, как
онкология, отмечается рост смертности от злокачественных ново-
9*	259
образовании, когда за последнее десятилетие суммарная эффек-
тивность лечения онкологических заболеваний па примере про-
мышленно развитых стран практически пе увеличилась, несмотря
на значительное привлечение материальных ресурсов в область
онкологии, нельзя, как мне представляется, отказываться от рас-
смотрения новых подходов к проблеме, так как в явном или не-
явном виде практическая деятельность определяется не только
материальными вложениями, но и теми теоретическими пред-
ставлениями, которые уже не способны решить стоящие перед
клинической медициной насущные задачи.

Вот почему я посчитал обязательным закончить эту книгу
соображениями, которые, вероятно, станут предметом дискуссии,
а это, можно надеяться, приведет к ускорению перестройки прак-
тической деятельности в клинической медицине.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Адо А. Д. К вопросу о сущности болезни. - Пат. физиол. экспер. тер.,
1964, № 4, с. 81-83.’

Адо А. Д. Вопросы общей нозологии. — М.: Медицина, 1985. - -240 с.

Ажипа Я. И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуля-
ции эндокринных функций.— М.: Наука, 1981. —503 с.

Алмазов В. А., Цырлин В. А., Маслова II. П. и др. Регуляция артериаль-
ного давления в норме и при патологии. — Л.: Наука, 1983. — 160 с.

Анисимов В. И., Белоус II. М., Прокудина Е. А. Торможение фенформи-
ном радиационного канцерогенеза у самок крыс. — Экспер. опкол., 1982,
т. 4, № 6, с. 26—29.

(Анисимов В. Н.). Anisimov V. N. Cancer and aging.—Arch. Geschwulst-
forsch., 1985, Bd. 55, N 6, S. 421—428.

Бабичев В. II. Нейроэпдокрипологпя пола.—М.: Наука, 1981. —222 с.

Баранов В. Г., Дильман В. М. К вопросу о так называемой климактери-
ческой гипертонии. — Клин, мед., 1949, № 12, с. 38—45.

Баранов В. Г., Арсеньева М. Г., Раскин А. М. и др. Физиология и пато-
логия климактерия женщины.— Л.: Медицина, 1965. — 270 с.

Белов Н. А. Возрастная изменчивость, как следствие закона взаимодей-
ствия частей организма. — В кн.: Вопросы изучения и воспитания лич-
ности. Пг., 1922, выи. 4—5, с. 600—624.

Берштейн Л. М. Влияние возраста на соотношение содержания жира
в теле с площадью поверхности тела. — Физиология человека, 1981, № 2,
с. 360-362.

Беспалов В. Г., Александров В. А. Влияние фенформина и янтарной
кислоты на трапсплацентарный канцерогенный эффект N-нитрозо-
N-этилмочевины у крыс. — Вопр. опкол., 1984, № 10, с. 55—59.

Бехтерева Н. П., Камбарова Д. К., Поздеев В. К. Устойчивое патологиче-
ское состояние при болезнях мозга.— Л.: Медицина, 1978.—240 с.

Благосклонный М. В. Факторы роста и активация ими протеинкиназ
в доброкачественных и злокачественных опухолях. — Вопр. онкол.,
1985, № 7, с. 8-16.

Блохин Н. Н., Орловский Л. В., Серебров А. И. Противораковая пропа-
ганда. — М.: Медицина, 1980. — 183 с.
Бобров 10. Ф, Васильева 11 А, Гамаюнова В Б it др Уровень ппсхлшга
крови у больших злокачес’1 веп ны ми on v холя м и. Вопр. ошсол, '1982,
№ 9, с.’1^ 16

Ботмап Я 77, Гыбин П, Попкова Л. Т. Первично-множественные ИО-
лиоргаппые гормопозавпсп мыс п радиоппдуцироваппые опухоли. —
В кп.: Па гогенегпческие подходы к профилактике и лечению гормоно-
зависимых опухолей'Под род. П. П. Напалкова. Л., 1983. с. 164—171.

Бутенко Г. 17 Иммунитет и старение,- Итоги пауки и техники ВИНИТИ.
Иммунология, 1983, № 12, с. 86--102.

Вальдман А В А-Шуальные проблемы фармакологического изучения ан-
тидепрессантов. -В ктг : Нейрофармакология анчидепрессаптов/По I
ред. А. В Вальчмапа - М . 1984, с. 9 -49.

Ванюшин, Б. Ф Метилирование ДПК у эукариот - новый механизм регу-
лирования экспрессии генов и клеточной д шбферепцпровки.— В кпд
Успехи биологической химии. М, 1983. т. 24, с. 170--193.

Ванюшин Б (Б, Бердышев Г. Д. Молекулярно-генетические механизмы
старения. - - М.: Медицина, 1977. — 296 с

Васильев II В Воль нервной системы в процессах инфекции и имму-
нитета. — Томск: Изд-во Томск, ун-та. 1963.	141 с.

Васильева И Л и др. Влияние фепформина и мисклеропа па хровепь
соматомедпповой активности крови у больных раком молочной железы. —
Вопи, пикол. 1980, № 9. с. 34—36

(Васильева И А Остроумова М Н. Лип.мап В. Ml. Vasileva J. А , Ostrou-
mova М Я, Oilman V. М Interrelation between lipidernia and somatome-
din activity in cancer and ago-associated pathology — Ncoplasma, 1982,
v 29, p 469—475

Винницкий В Б, Якименко В А. Влияние фенформипа. L-ДОФА и па-
рахлорфепилалапипа па иммунологическую реактивность и развитие
химического канцерогенеза v мышеи BALB/c —Вопр. онкол. 1981, № 6,
с. 45—50.

Витерт А М, Жданов В С, Матова Е Е., Аптекарь С. Г. Географиче-
ская патология атеросклероза —М.: Медицина. 1981, —216 с

Властовский В Г. Акцелераттпя роста и развития детей,—М.: МГУ, 1976 —
280 с.

Войтенко В 77 Проблема с гаренття и смерти в современной биологии —
Вопр. философии. 1982, № 6, с 93—101.

Войтенко В 77 Нас ле Н’твеппос ы,, старение и продолжи те лыюс ы, жизпи
человека —Цптол. п геттет., 1983,	2, с 65—73.

Гавпилов Л А Может' ли человек жить дольше? — М.: Мысль, 1985.—
134 с.

Гаврилов Л А.. Гаврилова В. С Исследование кинетических закономер-
ностей смертности лтопей в историческом аспекте. — Докл. АН СССР.
1979, № 245. с 1017 1020

Гаврилов О К Физиологическая система регуляции агрегатного состоя-
ния крови. — В шт- Проблемы и гипотезы, в учегтпп о свертывании
кровп/Под ред. О К Гаврилова М' Медицина, 1981, с. 11---24

Гейда С, Петар И. Кржикова Л Изменения холестерттпемии v чешской
понучяпни по прошествии 12 лет. — Чехосл, мед. обзор, 1974. т. 20,
с. 242—246

Герасимова Е. II, Перова II В. Саморегуляция функционального состоя-
ния липопротеидов высокой плотности и нарушении ее при гппоальфа-
холестерпнемии. — Вести. АМН СССР, 1985, № 1, с. 32—40.

Голубев А. Г, Дильмап В. М. Механизмы метаболической иммунодепрес-
сии — Физиология человека, 1981, № 7, с. 559—571

Голубев А. Г, Дильман В М. Опкофакторы (трансформирующие факторы
роста). — Вопр. опкол.. 1983, № 5. с 86 88.

Голубев А. Г., Венской С 10, Цырлина Е В. Дильман В М. Голт, воз-
растной гиперлипидемии в обусловленных внутренней средой организма
нарушениях функций лимфоцитов при старении у людоп - Иммуно-
логия, 1983, .У 4, с. 76 -81.
Гусев В. А , Панченко JI. Ф. Супероксидным радикал и сунероксиддисму~
таза в свободнорадикальной теории старения. — Вопр. мод. химии, 1982,
№ 1, с 8 25.

Дильман В. Л/. О возрастем повышении деятельности некоторых гипо-
таламических центров. — Труды Ин-та физиологии им. акад. И. П. Пав-
лова АП СССР, 1958, г. 7, с. 326—336.

Дильман В. М. Клиническое применение половых гормонов и их анало-
гов. — Вильнюс: Госполитнаучиздат, 1961. — 199 с.

Дильман В. М. Старение, климакс и рак. — Л.: Медицина, 1968.— 378 с.
Дильман В. М. Элевацпонвый механизм старения и рак. — Вопр. онкол.,
1970, «№ 6, с. 45—55.

(Дильман В. М ). Dilman V. М. Age-associated elevation of hypothalamic
threshold to feedback control and its role in development, aging and di-
sease.— Lancet, 1971, v. 1, p. 1211—1219.

Дильман В. M Почему наступает смерть.— Л.: Медицина, 1972. — 159 с.
Дильман В. М. Элевационный механизм старения как важнейший фактор
риска развития опухолей. — Вопр. опкол., 1973, № 5, с. 101—111.

Дильман В. М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина, 1974.
Дильман В. М. Мутационно-метаболическая модель развития рака и про-
грссспн опухолевого процесса. — Вопр. онкол., 1976, № 8, с. 3—16.

(Дильман В. М.). Dilman V. М. Ageing, metabolic immunodepression and
carcinogenesis.— Meeh. Aging a. Developm., 1978, N 8, p. 153—173.

Дильман В. M. Канцерогенное старение. — Вести. АМН СССР, 1980, № 7,
с. 86—88.

(Дильман В. М.). Dilman К М. The law of deviation of homeostasis and
diseases of aging —Boston: J. Wright PSG Inc., 1981.—380 p.

Дильман В. M. Большие биологические часы. — М.: Знание, 1981а.—
207 с.

Дильман В. М. Большие биологические часы. Изд. 2-е. — М: Знание,
1986. — 256 с.

(Дильман В. М.). Dilman V. М. Endocrinology and diseases of aging — In:
Regulatory processes in clinical endocrinology/Ed. Essman W. B. New York,
1982, p. 123—161.

Дильман В. M Эндокринологическая онкология. Изд. 2-е — Л.: Медицина,
1983.

(Дильмап В. М ). Dilman V. М. Three models of medicine.— Med. Hypothe-
sis, 1984, v. 15, p. 185—208.

(Дильман В M.). Dilman V. M, Ontogenetic model of ageing and disease
formation and mechanisms of natural selection —J. Theor. Biol., 1986,
v. 118, p. 73—81.

(Дильмап В. M., Остроумова М. И., Крылова Н. В. и др). Dilman V. М,,
Ostroumova М. И., Krilova К. V. et al. New data on three types ol ana-
hormones.— Endocrinol. Exper , 1974, v. 8, p. 245—260.

Дильмап В Берштейн Л. АГ, Забежинский Л/. А , Александров В А.
О влиянии фенформина на индукцию опухолей молочных желез
у крыс. — Вопр. онкол., 1974, № 9, с. 94—98.

Дильман В. АГ п др. Устранение фепформпном иммунодепрессии, вызван-
ной 1,2-длметилгпдразипом у крыс. — Вопр. онкол., 1977, JV° 8, с. 50.

Дильман В. II, Анисимов В. Н. Увеличение продолжительности жизни
п снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Sn под влиянием фепфор-
мина и дифенина. — Докл. АН СССР, 1979, т 245, с. 753—757.

Дильман В. AI., Благосклонный AI. В. Генно-метаболическая модель пове-
дения раковой клетки — Вопр. опкол., 1980, № 6, с. 34—41.

Дильман В АГ, Ревской С. IO, Изучение корреляции между репарацией
ДНК и содержанием холестерина в сыворотке крови и в лимфоцитах. —
Физиоло! ия человека, 1981, № 1, с. 125—129.

(Дильман 13. М, Остроумова М. Н.). Dilman V. М., Ostroumova М. АГ
Hypothalamic, metabolic and immune mechanisms of the influence of stress
on the tumor process — In: Impact of psychoendocrine system in cancer and
inimunity/Ed. B. Fox, B. Newberry. Lewinston, 1984, p. 58—87.
Дильман 7Л Л/, Разорение, Г В., 11 о<)<) if Gr ни и Г /1. и др. Исследование
возрасиюй динамики ме i аболического и иммунного статуса методом
статусмсгрии. Физиология человека, 198(>, № 5, с. 8,57-861.

Дупл емко 10. К. Старение: Очерки развития проблемы. Л.: Наука, 1985.—
187 с.

Евтушенко Т. В., Бобров Ю. Ф, Дильман В. М. Влияние возраста на
чувствительность гипоталамо-гипофизарного комплекса к ингибирую-
щему действию трийодтиронина. — Физиология человека, 1978, № 4,
с. 650—653.

Залевская А. Г, Благосклонная Я. В. Некоторые показатели клеточного
иммунитета у больных ожирением. Влияние низкокалорийной диеты.—
Пробл. эндокрпнол, 1981, № 5, с. 33—38.

Зотин А. Й. Термодинамический подход к проблеме развития, роста п
старения. - М : Наука, 1974 -183 с.

Климов /1. 7/. Иммувобвохомические механизмы развития атеросклероза. -
Вести. АМН СССР, 1974, А- 2, с. 29-36.

Климов А. И., Герасимова Е. В., Шестов Д. В. и др. Уровень общего
холестерина, триглицеридов и а-липопротеидпого холестерина в крови
мужчин 40—59 лет в Москве и Ленинграде. — Кардиология, 1979, № 4,
с. 61—67.

Климов А. В., Никульчева В. Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и
атеросклероз. — Л.: Медицина, 1984.— 168 с.

Клиорин А И. Атеросклероз в детском возрасте. — Л.: Медицина, 1981.—
192 с.

Ковалева И. Г., Дильман В. М. Возрастное повышение содержания холе-
стерина в лимфоцитах периферической крови. — Физиология человека,
1981, До 1, с. 120—124.

Комаров Ф. И., Захаров В .В., Лисовский В. А. Суточный ритм физиоло-
гических функций у здорового и больного человека. — Л.: Медицина,
1966. - 200 с.

Комаров Ф. И., Заводская И. С., Морева Е. В. и др. Нейрогенные меха-
низмы гастродуоденальной патологии.М.: Медицина, 1984. — 240 с.

Корнева Е. А., Клименко В М , Шхинек Э. К. Нейрогуморальное обеспе-
чение иммунного гомеосj аза. — Л.: Наука, 1978. — 176 с.

Крыжаноеский Г. В. Детермипантпые структуры в патологии нервной
системы. — М.: Медицина, 1980. — 358 с.

Крыжаноеский Г. II. Стресс и иммунитет. Вести. АМН СССР, 1985, №8,
с. 3-11.

Кусень С. И., Стоика Р. С Молекулярные механизмы в действии поли
пептидных факюров роста. — М.: Наука, 1985. — 240 с.

Лазарев В И., Ярд Е. А., Смирнова Й. О. Экспериментальные модели эн-
докринных гинекологических заболеваний. — М.: Медицина, 1976.— 175 с.

Ланг Г. Ф. Гипертоническая (болезнь. — Л.: Медицина, 1950. -496 с.

Липовецкий Б. М, Шестов Д. Б., Яловинская С И. и др. Эпидемиологи-
ческие аспекты ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии
и атерогенных изменений липидного состава крови у мужчин и жен-
щин Ленинграда 20--69 лет. — Тер. арх., 1984, № 4, с. 44—48.

Лисицын Ю П. Здоровье населения и современные теории медицины:
критический анализ. Изд. 2 е. — М.: Медицина, 1982.- 326 с.

Лисицын 10. II. Здоровье как функция образа жизни.-- Тер. арх., 1984.
№ 9, с. 4-14.

Лисицын IO. //. Элементы построения универсальной теории медицины. - -
Вести. АМН СССР, 1985, № 5, с. 14--28.

Лопухин 10 М., Арчаков А. И., Владимиров Ю А., Коган Э. М. Холесте-
риноз. — М.: Медицина, 1983. — 352 с.

Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических
повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. — 268 с.

Минц А. Я, Дубина 7'. Л , Лысенюк В. II, Жук Е. В. Определение инди-
видуального биологического возраста н оценка степени старения. -
Фпзиол. жури. СССР, 1984, № 1, с. 39- 45.
Ми тельсон /< M.	репарации ДПК и их связь с канцерогенезом и

старением. - М.: ВШ1ИМИ, 1983. - 73 с.

Моажесс Т. Г Канцерогенез, индуцируемый инородными телами. — В кн.:
Явления индукции и дифференцировки при опухолевом росте/Под ред.
Я. Г. Хрущева. М, 1981, с. 70 138.

Наджарян Т. Л, Мамаев В. В. Проблема определения биологического воз-
раста — Итоги пауки и техники ВИНИТИ. Общ. пробл. биол., 1984,
№ 1, с. 81 -134.

Напалков Я. 77., Александров В. Л. Значение изучения антенатального
и посташыальлого канцерогенеза в профилактике рака —В кн : Саии-
।арно гшионические аспекты профилактики рака в системе организа-
ции противораковой борьбы. Труды Всесоюзн. симпозиума. Л., 1978,
с. 44 “50.

Напалков 11. 77., Мерабишвили В. М., Церковный Г. Ф., Преображен-
ская М. II Заболеваемос гь населения СССР злокачественными ново-
образованиями за период с 1970 но 1980 г — Вопр. опкол., 1982, № 10,
с. 26—71.

Немировский В. С., Ос гроумова М. Н., Дильман В. М. Изучение взаимо-
действия функции лимфоцитов н моноцитов крови с уровнем некото-
рых липидов и 11-оксикортикостеропдов крови у больных сахарным
диабетом.  Пробл эпдокринол. 1980, № 2, с. 8--12.

Никитин В. 11 Экспериментальные подходы к продлению жизни. — В кн.:
Биология ci арения/11од ред В. В. Фролькиса п др. Л., 1982, с. 548—568.

Нику и.чева Н Г, Перова И В. Типы дислипопроiепдемий в популяциях
мужчин 10—59 лет Москвы и Ленинграда. — В кн.: Дпслпноиротеиде-
мш1 и ишемическая болезнь сердца/Под ред. Е. И. Чазова, А. Н. Кли-
мова. М., 1980. с. 179--192.

Нулгер Ю. Л. Депрессия л деперсонализация. — Л.: Медицина, 1981.

Пуллер К). Л, Остроумова М. Н. Нарушение гомеостаз пческой регуляции
функции надпочечников уг больных зпдогенпой депрессией. —/Кури,
невропатол. н психиатр, 1978, вын. 3, с. 381--385.

Обухова Л К , Эмануель II М. Молекулярные механизмы замедления
парения ашиоксидантами — Ilioni науки и техники, ВИНИТИ. Общ.
пробл. б пол., 1984, с. 44—80.

Остроумова М Н., Дильман В М Влияние оке тракта эпифиза на порог
чу ест ви гельност и гипо таламуса к ингибирующему' эффекту преднизо-
лона. -- Вопр. онкол., 1972, № 11, с. 53—57.

Остроумова М. II., Симонов П. II. Резистентность к ингибирующему' дей-
ствию дексаметазона и риск послеоперационных осложнений у боль-
ных раком ободочной и прямой кишки. — Вопр. онкол., 1981, № 4,
с. 48-52.

Остроумова М. И., Коваленко И. Г., Берштейн Л. М. и др. Особенное ыт
дислипидемии у онкологических больных. — Вопр. онкол., 1986, № 1,
с. 34--43.

Першин С. Б, Френкель И. Д, Сидоров В. Д. Нейроэндокринная (гипо-
таламо гипофизарная) регуляция иммуногенеза. — Иммунология, 1985,
№ 4. е. 7—10.

Негров Р В Старение н аутоиммунные болезни.--Иммунология, 1984,
№ 4,	8(8—92.

Прокофьево В В., Плескай П. М, Божков В. М. и др. Репарация ДНК,
пролиферативная активность п биохимические особенности клеток при
синдроме преждевременного старения человека (прогерия). — Цитоло-
гия, 1982, № 5, с. 592-603.

Прокудина Е. А. Изменение чувствительности гипоталамуса к кортико-
стероидам в отдаленный период после облучения. — Радиобиология,
1978, № 4, с. 624—627.

Ревской С. 10., Бобров IO. Ф., Дильман В. М., Гамаюнова В. Б. Эктопи-
ческая продукция гормонов и эмбриональных белков стимулирован-
ными лимфоцитами человека. - - Докл. АН СССР, 1985, т. 281, № 6,
с. 1503-1505,
(PeiH h'iiif С. IO. Порошина T. Е., Ковачева И. Г. п др). Revskoy S. Yu.,
Poroshina T. E, Kovaleva / G cl al Age-depe11dent metabolic immunode-
pression and cancer.— In: Age-related factors in carcinogenesis/Ed. A. Li-
khatchev, V. Anisimov, R. Montesano. Lyon: IARC Sci. Pnbl. N 55, 1986,
p. 253—259.

Смагин В. Г., Виноградов В. /1., Булгаков С. А. Лиганды опиатных рецеп-
торов. — М.: Наука, 1983,— 271 с.

Соколов П. II. Старческие изменении морфологических признаков у жен-
щин.— Арх. бпол. паук., 1935, т. 39, вын. 2, с. 437—450.

Судаков К. В. Олигопош!иды в механизмах пмопиоиальньтх реакции. - -
Вопр. мед. химии, 1984, № 3. с. 15 23.

Трюфанов В. Ф., Денисенко А. Д, Олейник II. А., Лозовский В. Т. Липо-
протеиды. аполипопротеины и липиды плазмы крови у лиц старческого
возраста и долгожителем Грузни и Киргизии. — Вопр. мед. химии. 1983,
№ 1, с. 37—42.

Турусов В. С., Мурованный А. II., Морозова О. В. Влияние эстрадиол-про-
ппоната и беременности па канцерогенез, индуцируемый 1,2-диметил-
гидразипом у мышей линии СЗПА. — Экспериментальная оикол., 1982,
№ 2, с. 20—23.

Фролъкис В. В. Старение и биологические возможности организма. — М.:
Наука, 1975. — 272 с.

(Фротькпс В. В.'). Frolkis V. V. The hypothalamic mechanisms of aging--
In: Hypothalamus, pituitary and aging/Ed. A. V. Everitt, J. A Burgess.
Springfield, 1976, p. 614—633.

Фролъкис В. В. Физиологические механизмы старения. — В кн : Физиоло-
гические механизмы старенпя/Под ред. Д. Ф. Чеботарева. Л., 1982,
с. 187—197.

Фролъкис В. В. Еще раз об адаптационно-регуляторных механизмах ста-
рения. — В кн.: Продление жизни: прогнозы, механизмы, контроль/Под
ред. Д. Ф. Чеботарева. Киев, 1979. с. 55—68.

Фролъкис В. В., Безруков В. В., Шевчук В. Г. Кровообращение и ciape-
пие. — Л.: Наука, 1984.— 216 с.

Цырлина Е. В., Бобров 10. Ф, Остроумова М. II, Моисеенко В М. Гор-
монально-метаболические критерии прогноза рака молочной железы. —
В кп.: Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормо-
палыто-зависимых опухолей/Под ред. Н. П. Напалкова, Н. В. Бохмаиа,
В. Ф. Семиглазова, Г. И. Вагнера. Л.. 1983, с. 61—65.

Чазов Е. И., Титов М. II., Виноградов В. А. и др. Клинико-эксперимен-
тальное изучение нейропептидов. — Вопр. мед. химии, 1984, № 3,
с. 47—51.

Шварц Е. И., Ковалева И. Г., Розенберг О. А. Содержание холестерина
в лимфоцитах больных болезнью Дауна. — В кп.: Структура, биосинтез
и превращение липидов в организме животного и человека: Труды
3-го Всесоюзн. симпозиума. Л., 1978, с. 146.

Щхвацабая И. К. Патогенез и варианты течения гипертонической бо-
лезни. — Кардиология, 1985, № 6, с. 5—12.

Эмануэль II. М. Общая закономерность изменения содержания свободных
радикалов при злокачественном росте. — Докл. АН СССР, 1974, т. 217,
с. 245—248.

Abrams J. I., Ginsberg IE, Grundy S. M. Metabolism of cholesterol and plasma
triglycerides in nonketotic diabetes inellitus. -Diabetes, 1982, vol. 31,
p. 903—910.

Albert R. E., Vanderlaan M., Burns F. J. el al. Effect of carcinogens on chi-
cken atherosclerosis.— Cancer Res., 1977, vol. 37, p. 2232—2235.

Albrink M. J., Meigs J. W, Granoff M. A. Weight gain and serum triglyceri-
des in normal men.— New Engl. J. Med, 1962, vol. 266, p. 484—489.

Allison A. C. Present concept on mechanism of autoimmunity.— Excerpla
Med , 1977, Ser. N 414, p. 49—53.

Ames B. N. Dietary carcinogenesis and anticarcinogenesis — Science, 1983,
vol. 221, p. 1256—1264.
Andres R Agmg and diabetes Med Clin N Am, 1971, vol. 55, p. 835--846
Anpel 1 Palhoph\siologic changes in obcsiiv. --Canad Med Ass. J., 1978,
\ol. I 19, p 1401 1406.

Angel A , Bray G. L. Synthesis oi fatty acids and cholesterol by liver, adipose1
tissue and intestinal mucosa from obese and control patients.-— Europ. J.
Clin. Invest., 1979, vol. 9, p 355—362.

Arntzenius A. C., Kjomhout D, Barth J. D. et al. Diet, lipoproteins, and pro-
gression of coronary atherosclerosis. -New Engl. J. Med., 1985, vol. 312,
p. 805--811.

Aschheim P. Aging in the hypotlialamic-hypoph^seal-ovarian axis in the rat -
In: Hypothalamus, Pituitary and Aging/Ed. A. Everitt, J. A. Burges. Spring-
field, 1976, p. 376—418.

(Aschoff Yu.). Ашофф IO. Свободпотекущпе и захваченные циркадианные
ритмы.- Р> кн.: Биологические ритмы: Пер. с англ. Под ред. 10. Ашоффа.
М., 1984, с. 54-69.

Asnis J М , Sachar Е. J., Hallreich U. Н. et al. Cortisol secretion and dexa-
methasone' response in depression.- Am J. Psvchiat, 1981, vol. 38, p. 1218 -
1221.

Axelrod J, Reisine T. 1) Stress hormones: their interaction and regulation -
Science, 1984, vol. 224, N 4648, p. 452—459.

Bales В. L., Lesin E. S., Oppenheimer S. B. On cell membrane lipid fluidity
and plant lectin agglutinability. A spin label study of mouse ascites tumor
cells.—Bioch. Biophys. Acta, 1977, vol. 465, p. 400—407.

Ball P_, Rnuppen R. Catecholestrogens: chemistry, biogenesis, metabolism, occu-
rence and physiological significance.— Acta Endocrinol., 1980, vol. 93,
Suppl. N 232, p. 1—27.

Baltrusch H. J. F., Waltz Al. Cancer from a biobehavioural and social epide-
miological perspective — Soc. Sci. Med, 1985, vol. 20, p. 789—794.

Bar R. S., Koren H., Roth J. Insulin and macrophage function.— Diabetes, 1976,
vol. 25, p. 348.

Barclay M., Skipski V. P. Lipoproteins in relation to cancer — In: Progress
in biochemical pharmacology. Lipids and tumours/Ed. К. K. Carroll. Basel,
1975, p 76—111.

Barnes R. F., Raskind AL, Gumbrecht G., Halter J. B. The effect of age on
the plasna catecholamine response to mental stress in man.— J. Clin Endo-
crinol. Metabol., 1982, vol. 54, p. 64—68

Barnett J. L., Phillips J. G. Age-dependent changes in body weight, hemato-
crit and corticosteroids following sequential castration in rats with a high
incidence of spontaneous tumors.—Exp. Gerontol, 1976, vol. 11, p. 217-
230.

Barret T. B., McDougall J. K., Benditt E. P. Herpes virus and atherosclerotic
lesions in humans.— Fed. Proc, 1983, vol. 45, p. 501 A.

Bartosz G. Non-specific reactions: molecular basis for ageing-- J Theor.
Biol., 1981, vol. 91, p. 230—235.

Bartrop R. W., Luckhurst E., Lazarus L. et al. Depressed lymphocyte function
after Bereavement — Lancet, 1977, vol. 1, p 834—836.

Beaumont J. L., Buxtorf J. C., Lorenzelli-Edouard L Hypolipoproteinemias,
xanthomatosis, immunoglobulins and autoimmune hyperlipidemia.— Athe-
rosclerosis, 1980, vol. 36, p. 315—321.

Benditt E. P. Implications of the monoclonal character of human atherosclero-
tic plagues.—Am. J. Path., 1977, vol. 86, p. 693—702.

Berenson G. S., Radhakrishnamurthy B., Srinivasan S. R. et al. Plasma glucose
and insulin levels in relation to cardiovascular risk factors in children from
a biracial population.— J. Chron. Dis., 1981, vol. 34, p. 379—391.

Berhanu P., Tsai P., Olefsky J. M. Insulin-stimulated glucose transport in
cultured fibroblasts from normal and noninsulin-dependent (Type II) diabetic
human subjects.—J Clin. Endocrinol. Metabol, 1982, vol. 55, p. 1226 -
1230.

(Bernard С.). Бернар К, Лекции но экперимон гальпой патологии: Пер.
с франц. NL; Л.: Бпомедгнз, 1937.	512 с.
Besedovsky //, Sot kin E. Network of i1111n11n<1 ~11 (*111 <>('11(I<к 1111< inti j ad imi
Clin exp Immunol., 1977, vol 27, p. 1- -12

Besedovsky // О , Rey /1 E , del, Sorkin E Immime-non oemlocrme mlera-
dions. — J Immunol , 1985, vol j35, p 750 751

Bidder G P Senescence. Brit Med. J, 1932, p 583 .385

Bierman E. L., Albers J. J. Lipoprotein uptake by cultured human arterial
smooth muscle cells —Biochim. biophys. Acta, 1975, vol. 388, p. 198—202.

Bishop J Al. Oncogenes - - Sci.	Am., 1982,	vol. 247, p.	80—92.

Bjorksten J. The crosslinkage	theory of	aging.- J.	Am. Geriat. Soc,	1968,

vol. 16, p. 408—427.

Bjdrntorp P. Hypertension in	obesity-	Acta Med Scand, 1982, vol	211,

p. 241—242.

Bjortilorp P., Sjostrom /,. Carbohydrate' storage in man: speculations and some
quantitative considerations. Metabolism, 1978, vol 27, Suppl 2 p 1853
1865.

Blackburn //. Workship report: Epidemiological Section. Prev. Med , 1979,
vol. 8, p. 612—678.

Blair J. A., Parveen EL, Burford P. A., Leeming R. Aetiology of Parkinson’s
disease.— Lancet, 1984, vol. 1, p. 167.

Blicher-Toft At The adrenal gland in old age.— In. Geriatric Endocrinology/
Ed. R. B. Greenblatt. New York, 1978, vol. 5, p. 81 —102.

Blicher-Toft M., Christensen V., Engquist A. et al. Influence of age on endo-
crine-metabolic response to surgery.— Ann. Surg., 1979, vol. 190, p. 761 770

Blalock J. E., Harbour-McMenamin D., Smith E. At Peptide hormones shared
by the neuroendocrine and immunologic systems J Immunol, 1985, \ol
135, p. 858—861.

Bombardieri E, Villa Al L., Lodola Al. A et al Contcmito m AMP ciclico
nei limfociti periferic di soggetti normali c di pazienli porta tori di neupla
sie maligne.— Boll. 1st. sieroter. milan., 1980, vol. 59, p. 220 -225

Blumenthal H. T. Diabetes mellitus as a disorder of information flow In
Handbook of diseases of aging/Ed. H. T. Blumenthal. N Y, 1983, p 181
220.

Blumenthal IL T. The aging-disease connection in retrospect and prospect.--
In: Handbook of diseases of aging/Ed II. T Blumenthal. N. Y, 1983a,
p. 3- 44.

Boitiger L. E., Carlson L. A. Risk factors for death fot males and females --
Acta Med Scand., 1982, vol. 211, p. 437—442.

Bowen-Pope I). F., Vogel A., Ross R. Production of PDGF-likc molecules and
reduced expression of PDGE receptors accompany transformation by a wide
spectrum of agents.— Proc. Natl. Acad. Sci., 1984, vol. 81, p. 2396 2140.

Brawer J. B., Schipper H., Roeire B. Effect of long term androgen and estra-
diol exposure on the hypothalamus.— Endocrinology. 1983, vol. 112, p. 194—
199.

Breisch S. T„ Zendan F., Holbel B. Hyperphagia and obesity following sero-
tonin depletion by intraventricular p-chlorphenvlalanine.- Science, 1976,
vol. 192, p. 382- -385.

Brody J. A , Brock D. В Epidemiologic and statistical characteristics of the
Unites States elderly population. In: Handbook ol the biology of aging/
Ed С. E Einch. E. L Schneider New York, 1985, p. 2 26.

Broitman S. A. Cholesterol excretion and colon cancer.—Cancer Res., 1981,
vol. 41, p. 3738—3740.

Brooksbank В W. L, Balazs R Superoxide dismutase and lipoperoxidation
in Down’s Syndrome fetal brain.— Lancet, 1983, vol. 1, p. 881--882.

Brown J. P., Twardzik D. R., Marquardt IL, Todaro G. Y. Vaccinia virus
encodes a polypeptide homologous to epidermal growth factor and trans-
forming growth factor.— Nature, 1985, vol. 313, p. 491—492.

Burch P. R J Coronary heart disease: risk factors and aging. - Gerontology,
1978, vol. 24, p. 123—155.

Burnet F. M. Immunology, aging and cancer.— In: Medical aspects of muta-
tion and sdedion/Ed. F. M. Burnet. San Eransisko, 1976, p. 162 -193.
Burnet Г. Л4 Age-associated heredo-degencrative conditions of the central
nervous system- -In: Handbook ol diseases of aging/I'd H T Blumenthal
New Yoik, 1983, p. 296 313.

Bursh G. S, Си lining han i D. I). Nutiient uptake and control ol annual proli-
feration .1 Supraniolec Struct , 1977, vol. 7, p. 61 77.

Bush T. L, Comstock G. U7 Smoking ami cardiovascular moitality in wo-
men- -Am. J. Epidemiol, 1983, vol 118, p. 480 488

Buzzard M., McRoberts M. R., Driscoll D. L., Bowering J. Effect of dietary
eggs and ascorbic acid on plasma lipid and lipoprotein cholesterol levels
in healthy young men— Amer. J. Clin. Nufr., 1982, vol. 36, p. 94 105.

Culow P. Bidder’s hypothesis revisited Solution to some key pioblems asso-
ciated with general theoiy of ageing. Gei oiitologv, 1978, vol. 21, p 448
458.

Cannon \V. B. Homeostasis in senescensc —.1. Mt. Sinai Hosp., N Y, 1939,
vol. 5, p 598—606.

Cameron 0., Rronfol Z., Greden J., Carrol В Hypothalamic-pitiiitary-adicno-
cortical activity in patients with diabetes mellitiis — Arch Gen Psychiat
1984, vol. 41, p. 1090—1095.

Castagnetta L., D’Agaslino C. D., LoCasto M. et al. Breast cancer: a compari-
son of response to endocrine therapy and oestrogen excretion patterns in-
cluding inniseal metabolities - - Brit J Cancer, 1981, vol 44, p 670 674

Ceresa 1\, Angeli A., Boccuzzi G. et al. Impulsive and basal ACTH secretion
phases in normal subjects, in obese subjects with signs of adrenocortical
hyperfunction and in hyperthyroid patients.--J. Clin. Endocrinol Metabol,
1970, vol. 31, p. 491—501.

Chait A., Ross R., Albers J. et al. Platelet-derived growth factors-stimulated
low density lipoprotein receptor — Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, vol. 77,
p. 4084—4088.

Chandra R. R. Immune response in overnulrition. - Cancer Kes, 1981, vol H,
p. 3795—3796.

(Jien It IE, Kundiilsch .4 A, lleiniger II J I he role of cholesterol in malig-
nancy.— Progr. Exp. Tumour Res, 1978, vol 22, p 275 -293

Childs С. B., Proper J. A., Tucker R. Г., Moses L. Serum contains a platelet-
derived transforming growth factor.— Proc. Natl. Acad Sci, 1982, vol 79,
p. 5312—5316.

Chipman J. J. Pubertal control mechanisms as revealed from human studies - -
Ecd. Proc., 1980, vol. 39, p. 2391—2394.

Christian J. J. Endocrine behavioral negative feedback response to the increa-
sed population density. Colloq. Intern. Centr Nation Recherche Scientif
(Paris), 1968, t. 173, pi 289.

Cohen R. A., Shepherd J. T., Vanhoutte P. M. Inhibitory role of the endothelium
in the response of isolated coronary arteries to platelets.— Science, 1983,
vol. 221, p. 272—274.

Comfort A. Measurement of the human aging rate.— Meeh. Ageing Developm ,
1972, vol. 1, p. 101—110.

Comfort A. The biology of senescence.— Edinburgh: Churchill Livingstone,
1979.—414 p.

Cotzias G. C., Miller S. T., Tang L. C. et al. Levodopa, fertility, ami longe-
vity—Science, 1977, vol. 196, p. 541—549.

Crane M. G. Hypertension in the aged.— In: Geriatric Endocrinology/Ed.
R. B. Greenblatt. New York, 1978, vol. 5: Aging, p. 115—132.

Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests.— Metabolism, 1979,
vol. 28, p. 955—977.

Cress A. E., Gerner E. W. Cholesterol levels inversely reflect the thermal sen-
sitivity of mammalian cells in culture.-- Nature, 1980, vol. 283, p 677- 679.

Curtiss В R., Edgington T. C. Differential sensitivity of lymphocyte subpopu-
lations to suppression by LDL-inhibitor, an immunorcgulatory human scrum
low density lipoprotein —J. Clin. Invest., 1979, vol. 63, p. 193—201

Cutler R. G. Nature of aging and life maintenance processes— Interdiscip 1.
Topics Geront, 1976, vol. 9, p. 83—133.
Cutler R. Evolutionary biology of senescence - - hr Biologv of Agmg/bd
J. Behnke, C Pinch, G Moment. Now York, 1973. p 311 350

Cutler R. G. Evolution of Human longcwt}. - hi: Ageing, c.iihci, and oil
nu mbranes/Ed. C. Borek, C M. Eenoglio, I). W Klim Simtgrnt 1980
p 43—79.

Cutler R. G. Carotenoids and retinol: their possible importance in dclermmg
longevity of primate species — Proc, Natl. Acad. Sci.. 1984a, vol 81
p. 7627—7631.

Cutler R. G. Evolutionary biology of aging and longevity in mammalian spe-
cies.—In: Aging and Cell Funetion/Ed J E Johnson New Yoik; I ondon
, 1984, p. 1 — 147.

Cutler R. G. The law of deviation of homeostasis and diseases of aging (book
ieview).- Arch. Gerontol. Geriat., 1985, vol. 4, p. 187 -188.

Daniele H. W. Smoking, obesity and the menopause—Lancet, 1978, vol 2,
p. 372.

Dapson R. W., leldman A. T.f Pane G. Differential rates of aging in naiural
populations of old-field mice (Peromyscns polionotus) J. Gerontol.. 1980,
vol 35, p. 39--45.

Darbre P., Dickson C., Peters G. et al. Androgen icgulation of cell prolifeia-
tion and expression of viral sequences in mouse mammary tumour cells —
Nature, 1983, vol. 303, p. 431—433.

Dave-Sitendra R., Knazek R. A. Changes in the prolactine-binding capacity
of mouse hepatic membranes with development and aging.— Meeh Ageing
Developm., 1983, vol. 23, p. 235—243.

Davidson M. B. The effect of aging on carbohydrate metabolism.-- Metabolism,
1979, vol. 28, p. 688—705.

De Fronzo R. A. Glucose intolerance and aging.— Diabetes, 1979, vol. 28,
p. 1095—1101.

Dean W. Biological aging measurement — clinical applications — Angeles
The Center for Bio-Gerontology, 1986.— 400 p.

Denckla W. D. Systems analysis of possible mechanisms of mammalian
aging — Meeh. Aging Developm, 1977, vol. 6, p. 143--152

Dexter T. M., Whetton A. D., Bazill G. W. IlaemopoctE cell growth farml-
and glucose transport.— Differentiation, 1984, vol. 27, p 163—167.

Di Perri T. loerlipoproteinemia et immmiiTa.— Minerva Med., 1975. vol 66,
p. 3397—3405

(Doll R., Peto R.). Дс>1л P., Пито P. Причины рака: Количественная
оценка устранимых факторов риска онкологических заболевании в США:
Пе}). с апгл.Шод ред. А. И. Еыкореза. — Киев: Наукова думка, 1984.—
254 с.

Donovan В. Т , Bosch J. L, Van der Werff fen The hypothalamus and sexual
maturation in the rats.— J. Physiol., 1959, vol. 147, p. 79—92.

Downward J., Yarden Y., Mayes E. et al. Close similarity of epidermal growth
factor receptor and V-erb-B oncogene protein sequences.—Nature, 1981,
vol. 307, p. 521- 527.

Drury P. A. Diabetes and arterial hypertension. - Diabetologia, 1983, vol. 24,
p. 1—9.

Duffield R. G. M., Lewis B., Miller N. E. et al. Treatment of hypeilipidacmia
retards progression of symptomatic femoral atherosclerosis - Lancet, 1983,
vol. 2, p. 639—642.

Duer A. R., Stamler J., Berkson D. M et al High blood-pressure: A. risk
factor for cancer mortality? — Lancet, 1975, vol. 1, p. 1051—1056.

Ebbesen P. Cancer and normal ageing.— Meeh. Ageing Developm., 1984, vol.
25, p. 269—284.

Editorial. Oral contraceptive use and ihe гЕШ of ovarian cancer. - JAMA, 1983,
vol. 249, p. 1596--1599.

Editorial. Pregnancy depression.- - Lancet, 1984, vol. 2, p 206.

Editorial. Emotion and immunity. -- Lancet, 1985, vol. 2, p. 133

Epstein M. A. Clues to the role of malaria virus.--- Natme, 1981, vol 312,
p. 398.
F^poalo J F Coik cp tun I pioblcins in t be< не I iea I gci ontology. Perm Biol
a. Med., 1983, vol. 26, p. 522—546.

Ethier M. F., Ilickler R. B., Saunders R. II. Cholesterol and cholesteiyl estm
concentration in different size classes of cultured human fibroblasts": effect
of in vitro aging.— Meeh. Ageing Developm., 1982, vol 20, p. 165—174.

Everitt A. V. The nature and measurement of aging.— In: Hypothalamus, pitui-
tary and aging/Ed. A. V. Everitt, J. A. Burgess. Springfield, 1976, p 5 -42.

Everitt A. V. The neuroendocrine system and aging — Gerontology, 1980
vol. 26, p. 108—119.

Everitt A. V. Pacemaker mechanism in aging and the diseases of senescence.—
In: Handbook of the Diseases of Aging/Ed. H. T. Blumenthal. New York'
1983, p. 93—132.

Fabris N., Mocchegiani E., Amadio E. ct al. Thymic hormone deficiency in nor-
mal ageing and Down’s syndrome: is there a primary failure of the thy-
mus?—Lancet, 1984, N 8384, p. 983—986.

I auci A. S., Masur II, Gelmann E. P et al. The acquired immunodcficiently
syndrome: on update.— Ann. Inter. Med.. 1985, vol 102, p. 800 813

Feinberg M., Carroll В. J. Biological «markers» for endogenous depression.—
Arch. Gen. Psychiat., 1984, vol. 41, p. 1080—1085.

Feinleib M. Review of the epidemiological evidence for a possible relationship
between hypocholesterolemia and cancer.' - Cancer Res, 1983, vol. 43
Suppl., p. 2503—2507.

Feinleib M., Garrison R. J., Havlik R. J. Environmental and genetic factors
affecting the distribution of blood pressure in children.— Im Childhood pre-
vention of atherosclerosis and hvpcrtension/Ed. R. M. Lauer, R. В Shekelle.
New York, 1980, p. 271—279.

Felber J.-P., Meyer H. U., Curchod В et al. Glucose storage and ovdation
in different degrees of human obesity measured by continuous indirect calo-
rimetry.— Diabetologia, 1981, vol. 20, p. 39--44.

Felicio L. S., Nelson J. F., Gosden R. G., Finch С. E. Re.boration of o\ulator\
cycles by young ovarian grafts in aging mice: Potentiation by long (erm
ovariectomy decreases with age.— Proc Natl. Acad Sci., 1983, vol 80,
p. 6076—6080.

Fernandes G , Yunis E. J., Smith J. et al Dietary influence on breeding, be-
havior, licniolvtic anemia and longecih in N2B ninv - Pro'* Soc E\Y
Biol. Med., 1972, vol. 139, p. 1189—1196.'

Fernandes G., Alonso D. R., Tanaka T. el al Influence of diet on vascular
lesions in autoimmune-prone BW mice.— Proc. Natl. Acad Sci, 1983,
vol. 80, p. 874—877.

Filipovich A. II, Spector B. D, Kersey J. Immunodcliciencv in human as tmk
factor in the development of malignancy.— Prevent. Med, 1980, vol 9,
p. 252—259.

Finch С E. Catecholamine metabolism in the brains of aging male mice.—
Brain Res., 1973, vol. 52, p. 261—276.

Finch С. E. The regulation of physiological changes during mamalian aging - -
Quart. Rev. Biol., 1976, vol. 51, p. 49—83

Finch С. E. The brain and aging.—In: The Biology of Aging/Ed J. A. Behnke
et al. New York, 1978, p. 30—67.

I nah С E. The relationships ol aging changes in the basal ganglia to ma
infestations of Huntington’s chorea - Ann. Ncuiol, 1980, vol. 7, p 40G
411.

I inch С. E, Felicia I.. S, Mobbs С. V, Nelson J F Ovaiian and  toroidal
influences on neuroendocrine aging piocessea in female rodents -Endo-
crine Rev., 1984, vol. 5, p. 467—497.

Fischer S., Weber P C Thromboxane A3 is formed in human platelets after
dietary eicosapentaenoic acid.— Biochem. Biophys. Res. Cornmun , 1983,
vol. 116, p. 1091—1099.

I incher Neoga 11 , Kuo Y. F., Wisscr P W d'he pi olift i alive effect of platelet^
and hyperlipidemic sciuin on stationary ptimary cultures. Atheiosclerosis,
1983, vol 47, p. 35-45
Fox В II. Premorbid psychological factors as related lo cancer incidence. J.
Behav. Med , 1978, vol. 1, p. 45 133.

Franklin S. S. Geriatric hypertension.—Med. Clin. N. Am., 1983, vol. 67,
p. 395—417.

Fredrickson D. S., Goldsrein J. L., Brown M. S. The familial hyperlipoprotei-
nemias.— In: The metabolic basis of inherited discase/Ed. J. B. Stanbury,
J B. Wyngaarden, M. C. Fredricson. New York, 1978, p. 604—655.

Freeman J. C., Ward P. A. Biology of disease: Free radicals and tissue
injury.— Lab. Invest., 1982, vol. 47, p. 412—426.

Fries J. F. Aging, natural death and the compression of morbidity.— New Luigi.
J. Med., 1980, vol. 303, p. 130—135.

Fries J. F. The compression of morbidity.— In: Health and Society: Milbank
memorial found quarterly, 1983, vol. 61, p. 397- -419.

Frisch R. E Body fat, puberty and fertility.-- Biol Rev, 1981, vol. 59,
p. 161 - 187.

Garland C., Barrett-Connor E.} Suarez L.. Criqiii M. IL Isolated systolic h\per-
tension and mortality after age 60 years A prospective population-based
study.— Am J. Epidemiol, 1983, vol. 118, p. 365—376.

Gelmann E. P., Franchini G, Manzari I', et al. Molecular cloning of a unique
human T-cell leukemia virus (HTLV-Ilmo). Proc Natl Acad Sci USA,
1984, vol. 81, p. 993- -997.

Gennari C., Francini G., Galli M , Fore F. Urinary excretion of cyclic adenosine
3,5-nionophosphate and cvclic guanosine 3,5-monophosphate in malignancv -
J. Clin. Path., 1978, vol. 31, p. 735—741.

Gensler H. L., Bernstein H. DNA damage as the primarv cause of aging -
Quart. Rev. Biol., 1981, vol. 56, p. 279—303.

Gerich J. E. Assessment of insulin resistance and its role in non-insulin-dc-
pendent diabetes mellitus J. Lab. Clin. Med , 1984, vol 103, p. 497 505

Glueck C. J., Gastide P. S, Steiner P. M. et al. Hyperalpha- and hypobeta-
lipoproteinemia in octogenarian kindreds — Atherosclerosis, 1977, vol. 27,
p. 387—406.

Golay A., Schutz Y., Mei/er IL U. et al. Glucose-induced tliermogenesis in
nondiabetic and diabetic obese subjects - Diabetes, 1982, vol. 31, p 1023 -
1028

Gold J. Potentiation by clofibrate in vivo tumor inhibition by h\ dra/ine mi!
late and cytotoxic agents, in Walker 256 carcinosarcoma — Cancer Biocliem
Biophys., 1978, vol. 3, p. 41—46

Goldstein S, Harley C., Moerman E Some aspects of cellular aging J
Chron. Dis., 1983, vol. 36, p. 103—116

Goldstein J. L., Kita T., Brown M S. Defective lipoprotein receptors and
atherosclerosis.— New Engl. J. Med, 1983, vol. 309, p. 288—296

Goldstein D. S , Lake C R , Chernow В et al Age-dependence of hyperten-
sive-normotensive differences in plasma norepinephrine.— Hvpertension, 1983,
vol. 5, p. 100—104

Gomez F., Jequier E., Chabot V et al Carbohydrate’ and lipid oxidation in
normal human subjects its influence on glucose tolerance and insulin
response to glucose.-— Metabolism, 1972, vol. 21, p. 381 391

Good R. А 1 nmiimodeficieiicv in developmental perspex live I larvev Leclmes,
1973, scr 67, p. I -28

Good R /1, West A, Dau К l\ el al Ellecis o| undei null it ion on host eell
and organ function Cancer Res, 1982, vol, 12, p. 737 712.

Gosden R G., Bancroft L. Pituitary function in reproductively senescent female
rats.- -Exp. Gerontol., 1976, vol. 11, p. 157—160.

Govindan M. V., Spiess E., Majors J. Purified glucocorticoid receptor-hormonal
complex from rat liver cytosol binds specifically to cloneel mouse mammarv
tumor virus long terminal repeats in vitro. Proc Natl. Acad. Sci , 1982,
vol. 79, p. 5157- 5161.

Green E. ()., Walter R M. Gold E M. Paradoxical release of growth hormone
during oral glucose* tolerance test in patients with abnormal ghiMee tole-
rance.— Metabolism, 1983, vol. 32, p. 134—137
Grinna /,. 5, Harber A. A Age-ielated changes in membrane lipid content
and enzyme activities Biochim. Bioph. Acta, 1973, vol 288, p. 347
353.

Gruen P. II., Sachar E. J., Altman N. Growth hormone responses to hypoglyce-
mia in postmenopausal depressed women.— Arch. Gen. Psychiat, 1975,
vol. 32, p. 31—33.

Grundy E. Mortality and morbidity among the old Brit. Med J , 1984,
vol. 288, p 663—664.

Haeffner E. IF., Hoffmann C. J. K., Stoehr M., Scherf II. Cholesterol-induced
growth stimulation, cell aggregation, and membrane properties of ascites
tumor cells in culture. Cancer Res, 1984, vol. 44, p. 2668- 2676

llafiner S. M, Applebaum-Bowden D., Wahl P. IF. et al. Epidemiological coi-
relates of IIDL subfractions, apolipoproteins A-I, A-Il, and D and LCAT
(effects of smoking, alcohol and adiposity) -Arteriosclerosis. 1985, vol. 5,
j). 169 -177.

//al! I\ Y, Hart R IV’. Benischke A K-, Walford R. I. Correlation between
ultiaviolet induced DNA Hipair in primate lymphocytes and fibroblasts and
species maximum achievable life span.— Alecli Ageing Developm, 1984,
vol. 24, p. 163- 173.

Haneda 31, Chan S J , Ewok S С. M el al Studies on mutant human insulin
genes: identification and sequence analysis of a gene encoding LSerB 4/ insu-
lin. Proc. Natl. Acad Sci, 1983, vol. 80. p 6366—6370

Hannan I) The aging process Pioc Natl Acad Sci., 1981, vol 78. p 7121
7128.

Harman S. AY, Tsilouras P. I), Costa P T., Blackman 31 R Reproductive
hormones in aging men -- J. Clin Endocrinol Metabol, 1982, vol 54,
p. 547--551.

Harrison I). E., Archer J. R, Astle C. 31. Effects of food restriction on aging
separation of food intake' and adipositv--Proc Natl Acad Su, 1984, vol
81, p. 1835--1838.

Hart R W., Seilow R. В Correiation between deoxyribonucleic acid exision
repair and lifespan in a number of mammalian species Proc. Natl Acad
Sci., 1974, vol. 71, p. 2169—2173.

Hayflick L. Biological aspects of aging- In: Proc. Semin. Biol and Soc As-
pects Moi tai and Lenght Life. Liege, 1982, p. 223 258

Hersey R. M,, Lloid T., Maclusky N J., IVT/ss J. The catechol cstrogen-2-hv dro-
xyestradiol-17-alpha, is formed from estradiol-l 7-alpha by hypothalamic
tissue in vitro and inhibits tvrosine hydroxv lase. - Endocrinologv, 1982,
vol 111, p. 1734—1736.

Higginson J., Muir C. S. Environmental carcinogenesis: Misconceptions and
limitations to cancer control.— J. Natl. Cancer Inst., 1979, vol. 63, p. 1291—•
1298.

Hinton P., Higgins M., Keller J. Fatness and blood pressure in Tecumseh, Mi-
chigan.— J. Am. Epidemiol., 1983, vol. 118, p. 444.

Ho Y. K., Brown M. S., Kayden H. P., Goldstein J. L Binding, internalization,
and hydrolysis of LDL in long-term lymphoid cell lines iroin a normal
subject and a patient with homozygous familial livporcholcsterolcmia ♦
J Exp. Med , 1976, vol 14 1, p 444 119.

Hofmann J. C. Light and feedback control ol gonadotiopin secietк>n - Im
cerpla med, 1973, N 273, p. 886 -890.

Holland О. B., Gomes-Sanchez С E. Prolactin in hypertension. Lancet, 1977,
vol. 2, p. 1033.

Hudson J. I., Hudson M. S., Rothschild A. J. et al Abnormal results of de-
xamethasone test in nondepressed patients with diabetes mellitus— Arch
Gen. Psychiat., 1984, vol. 41, p. 1086—1089.

Huseman C. A., Kugler J. A., Schneider I. G Mechanism of dopaminergic
suppression of gonadotropin secretion in men.— J. Clin. Endocrinol. Metabol.,
1980, vol. 51, p. 209--214.

Hutchison G. B. Carcinogenic effects of medical irradiation - In Origins
Hum. Cancer. Book A. Cold Spring Harbor, 1977, p. 501—509.
Inset P Л , Motulsky II J A hypothesis linking in I rarel hila r sodium, mem-
brane receptors, and hypertension.— Lite Sci, 1984, vol 34, p 1009-1013

Isaacs A J , Havard C. W II. Effect of pipci azine oestrone snlplude on serum
oestrogen and gonadotrophin levels in postmenopausal women Clin Endo-
crinol, 1978, vol. 9, p. 297—302.

Israel L., Bond P. Hormones as cancer growth factors — Lancet, 198 1 vol 2.
p. 843—844.

Jackson W. P., Mieghen IF., Keller P. Insulin excess as the initial ksion on
diabetes.— Lancet, 1972, vol. 1, p. 1040--1041.

Jariwalla R. J , Aurelian L, Tso P. О. P. Immortalization and neoplastic irair-
formation of normal diploid cells by defined cloned DNA fragments e:
herpes simplex virus tvpe 2.—-Proc. Natl. Acad. Sci, 1983, vol. 80 p 5902
5906.

Jarret R, J,f McCartney P., Keen H. The bedford survey: ten year mortality
rates in newly diagnosed diabetics, borderline diabetics and norniogEumic
controls and risk induces for coronary heart disease in borderline diabetim.
Diabetologia, 1982, vol. 22, p. 77—84.

Jenner M. R., Kelch R. P., Kaplan S. L. et al. Hoi monal changes in ptibuly
IV. Plasma estradiol LII and FSI1 in prepubertal children, pubertal fema-
les and in precocious puberty, prematme Ihelarehe, hvpogonadAm and m
a child with a feminizing ovarian tumor — J Clin Endocrinol Meiabol ,
1972, vol. 344, p. 521—530.

Ji. k II, Porter J, Morrison A S. Relation between smoking ami age natural
menopause — Lancet, 1977, vol. 2, p. 1354—1355

Jones E C., Krohn P. L. The effect of hypophyscctomy on age changes in Hi -
ovaries of mice.— J. Endocrinol., 1961, vol. 21, p 497—509

Kahn II. A, Phillips R. L, Snowdon D A., Choi IE. Association bHveen re-
ported diet and all-cause mortality Twenty-one-year follow-un mi 27,5.30
adult Seventh-Day Adventists.— Am. J. Edidemiol , 1984, vol 119, p 775 -
787.

Kaiya II. Tanaka T, Takeuchi К et al Decreased level of |)-endornhin-lik'
immimoreactivity in cerebrospinal fluid of patieids with senile dementia of
Alzheimer type.— Life Sci, 1983, vol. 33, p. 1039—1043

Kalimi M. Glucocorticoid receptors: from development to aging--blech
Ageing, Developm., 1984, vol. 24, p. 129—138.

Kannel IF. B., Castelli IF. P., Gordon T. Cholesterol in the prediction of
atherosclerotic disease.— Ann. Inter Med, 1979, vol 90, p 85- 91

(Kanungo M.). Канунго M. Биохимия старения: Пер. с аигл —М.: Мир,
1982.— 293 с.

Kaplan N. М. Editorial — Triangle, 1984, vol. 23, р 1—6

Kaplan Р. L., Anderson M., Ozunne В Transforming growth factor(s) pro
duction enables cells to grow in the absence of scrum. An autocrine sy-
stem.— Proc. Natl. Acad. Sci, 1982, vol. 79, p. 485—489.

Kasjanovova D.. Kubisz P., Baldz V. Platelets and prostaglandins in old age
hypercholesterolemia.— In: 10th Eur. Congr. Clin. Gerontol, 1st. Joint Mem
Eur. Biol, and Clin. Sec. Int. Ass. Gerontol Budapest, 1983, Abstr. p 81
Katon M. B., Blynen A. C. IIDL cholesterol, LDL receptor activity and res
ponse to dietary cholesterol--Atherosclerosis, 1984, vol. 52, p 357 358

Katsukura Y., Tsuchiya T. Abe К et al Streptococcus faecalis. Inhibition of
aging changes by lyophilized Sticptococcus faecalis in diet -L\p Mob c
Path, 1983, vol 38, p 297—309

Kelch R P, Kaplan S L , Giunibach M .11 Suppl esion of urniaiy and phisnui
follicle-stimulation hormone by exogenous estiogens in prepubei lai and pn
bertal children — J. Clin. Invest., 1973, vol. 52, p. 1122—1128.

Kelley R. О, Vogel K. G. The aging cell surface, structural and biochemical
alterations associated with progressive subcultivation of human dipBHd
fibroblasts.— In: Aging and Oil Structures N Y; London, 1084. vol 2
p 1 -36

Kelly K, Cochran B, Stiles С, I edet P. 'Die regulation of ciu\c by glow lb
signals--Curr. Top. Microbiol Immunol., 1984, vol 113, p 117- -126.
Копиру R, Hinman /;’ I,, Schwartz S. Regulation ol low-density lipoprotein
11 ie 1 .'i I )<) I i sin by ci'll di nsilv and proli )< native stale -J ('ell Physiol, 1 983,
vol. 1 lb, p JOI 108

Kent S Dctcrm i nd lion biologic age — Geriatiics, 1982, vol. 37, p 27--31

Keys A., Taylor H. L., Crande F. Basal metabolism and age of adult man -
Metabolism, 1973, vol. 22, p. 579—587.

Khaw К-T , Bairoil Connor E. Systolic blood pressure and cancer mortality in
an elderly population.— Am J. Epidemiol., 1981, vol. 120, p. 550 558.

Kukwood T. В L, Ciemer T. Cytogerontology since 1881: A reappraisal of
Augiisi W<’Nii;iiiii ami a review' of model n progress Hum Genet , 1982,
vol. 60, p. 101 -121.

Klimek IK Kak. Prz\ezy na, ux\ m mikow auia, samoobiona Wamzawa: Pan
stwovve Wydawnictwo Naukowe, 1985	317 p.

Knudson Д G Hereditarv cancer, oniogcms and antioncogem s - (Lancer Res.
1985, vol. 45, p. 1437—1443.

Kohn R Aging and age-related diseases: Normal prir'ess^'s In: Relations
between normal aging and disease/Ed. H A. Johnson New' York, 1985,
p. 28—42.

Kolata G. Lowered cholesterol decreases heart disease - - Science, 1981, vol 223,
p. 381—382.

Kolb A. C. Modern clinical psvehiatry.— Pili 1 adelphia: W. V. Saunders Comp.
1977 —910 p.

Kolcna J, Oudrias К Age-dependent changes in rat testa niai LH/hCG re-
ceptms in relation to the membrane lluiditv -Gen Physiol. Biophvs
(CSSR), 1984, vol. 3, p. 89- 92.

Krall J F., Conclly-Fitlmgoj'f M., Tuck M. L. Lymphocyte adelnylate cyclase
and human aging — Proc. Soc. Exp. Biol. a. Aled., 1983, vol. 173, p -173 -
480.

Kromhoul D , Bosschieter E. B., Coulander С. L_, de. Dietary fibre and 10-years
mortality from coronary heart disease, cancer, and all causes—Lancet, 1982,
vol. 2, p. 518-522.

Kromhout D, Bosschieter E. B, Coulander С. L., de. The inverse relation
between fish consumption and 20-year mortalilv from heart disease.— New
Engl. J. Med., 1985, vol 312, p. 1205-1209

Kruijer W., Cooper J. A., Hunter T., Verma J. M. PDGE induces rapid but
transient expression of the c-fos gene and protein. — Nature, 1984, vol. 312,
p. 711-716.

Kidin И E, Grumbach IL M., Kaplan S. L. Gonadal-hypothalamic interaction
in prepubertal and pubertal man: effect of clomiphene citrate- on urinaiy fol-
licle-stimulating hormone and luteinizing hormone in plasma — Pediat Res,
1972, vol. 6, p. 162—171.

Kushima K., Kamio K., Okuda V. Climacterium, climacteiic disturbances on
rejuvenation of sex center.— Tohoku J. Exp. Med., 1961, vol. 74, p. 113—-129

Kninnsland St., Lanning P., Forsberg J.-G. The relation between cell prolifera-
tion and adenylate cyclase activity in grafts of 3-niethylcholaiithrene induced
mouse uterine cervical tumors.— Experientia, 1982, vol. 38, N 3, p. 387—388

(Lamb M.). Лэмб M. Биология старения: Пер. с англ. — М.: Мир, 1980.—
206 с.

Land ТЕ, Parada L., Weinberg R. Tumorigenic conversion of primary embryo
fibroblasts requires at least two cooperating oncogenes.-- Nature, 1983,
vol. 304, p. 596—602.

Land H., Parada L., Weinberg R. Cellular oncogenes and multistcp carcinoge-
nesis.— Science, 1983a, vol. 222, p. 771—778.

Landfield P. W., Waymire J. C., Lynch G. Hippocampal aging and adreno-
corticoids. Quantitative correlations.— Science, 1978, vol. 202, p. 1098 -
1102.

Lurbi /• B., Cooper R. S., Stamler J. Alcohol and hypertension -Arch Intern
Med, 1983, vol. 143, p. 28—29.

Luoieles В. В , Coleman P. S. The role of lipid metabolism in neoplastic
differentiation. - J. Theor. Biol, 1980, vol. 85, p. 523 542.
Layghrea M. On Ilie eiim Iheoues of aging A icview ol Ilie expmmeiital
dafa Exp. Gerontol., 1982, vol. 17, p. 305 317

feu// /. A., Ibrahim А В , Shum Г. el al. Dietary fat afleels nnninne lespmci',
production of antiviral factors, and immune complex disease* in N/B/NZW
mice. - Proc Natl. Acad. Sci, 1982, vol 79, p. 1974 1978.

Lew E. A., Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750000 men
and women.- J Chron. Dis., 1979, vol. 32, p 503 574

Light K. C„ Klopke J. P„ Obrist P. A., Willis P. W. Psychological stres.
induces sodium and fluid retention in men at high risk of hypertension
Science, 1983, vol. 220, p. 429—431.

I in D S, Pitkin R. Al, Connor IP. E Placental transfer of cholesterol info
the human fetus- Am J Ohslet. Gynee , 1977, vol. 128, p 735 739

I oven D. P., Guernsey I). /, , Oberlei/ L IP. 4 raiisformation affects snpei
oxide* elismutase activity Int J. Cancer, 1981, vol 33, p 783 780

Lu K. II, Huang II II, Chen T. el al Positive feedback by e^tiogen and
progesterone on LI I release in old and young rats--Proc Soc Exp Biol,
1977, vol 154, p. 82—85.

Ludwig F. C. Editorial: What to expect from gerontological research.— Science,
1980, vol. 209, p. 1071.

Ludwig F. C., Smoke M. E. The measurement of biological ago - Exper Aging
Res., 1980, vol 6, p. 497—522.

Ludwig p, W., Hunninghake D. B,, Iloidal J R. Increased leucocyte o.xidatixe
metabolism in hyperlipoprotaemia.-—Lancet, 1982, vol. 2, p. 348 -350.

Luk G D, Bai/lin J В Ornithine decarboxylase as a biological marker in fa-
milial colonic polyposis.—New Engl. J. Aled, 1984, vol. 311, p. 80 -83

Lund-Johansen P. Hemodynamic concepts in essential hypertension Triangle,
1984, vol. 23, N 1, p. 13—23.

Makinodan T. Mechanism of senescence of immune response Ic'd Pioc,
1978, vol. 37, p. 1239—1241

Malinow AL R Regression of atheioscleiosjs in Immaiis lact oi m\lhJ
Circulation, 1981, vol 64, p 1 3

Malzberg B. Mortality among patients with involutional 111 с I a nc 1 ю 1 i a	Am J

Psychiat, 1937, vol. 93, p. 1231- -1236

Mandrup-Poulsen T., Owerbach D, Nerup J el al Insiilin-gcne flanking se-
quences, diabetes mellitus and atherosclerosis, a review. Diabetologia, 1985,
vol. 28, p. 556—561.

Mann I). AL A., Vales P. 0. Possible role of neuromelanin in the pathogenesis
of Parkinson’s disease — Meeh. Ageing a. Developm, vol. 21, p 193—203.

Mario U, Di, Irvine IF. J, Borsei/ I) Q el al. Immune abnoi malitics in
diabetic patients not requiring insulin at diagnosis.--Diabetologia, 1983,
vol. 25, p. 392—395.

Marlin G. M. Genetic syndromes in man with potential lelevance to the palho-
biology of aging.— Birth Defects, 1978, vol 14, p. 5—39

Marghardt II , Hunkapiller Al W7., Hoed L E. el al. TGF(s) produced by ret-
rovirus-transformed rodent fibroblasts and human melanoma cells- Amino
acid sequence homology with EGE Proc Natl Acad Aei., 1983, vol. 80,
p. 4684—4688.

Maruca J., Kalin IL E., Sanlncr S. J. Perturbations of negative feedback
sensitivity in agonadal patients undergoing estrogen replacement therapy. -
J. Clin. Endocrinol, metabol., 1983, vol. 56, p. 53—59.

Masters C. L. Etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease. -- Pathologv,
1984, vol. 16, p. 233—234.

Mai/er J. Genetic factors in human obesity.—Postgrad. Med., 1965, vol. 37,
p. 103—108.

McDonald I. R., Lee A. K-> Than K. A., Martin R. W. Failure of glucocorticoid
feedback in males of a population of small marsupials (Antechinus swain-
sonii )during the period of mating.— J. Endocrinol, 1986, vol. 108, p. 63- -68.

McPherson J. C., Cosloff A., Mahesh I7. В Effect of aging on the hypothala-
mic-hypophyseal-gonadal axis in female rats - - Fcrtil Steril , 1977, xol 28,
p. 1365—1370.
Meade C J., Merlin J. batty acids and immunitv Adv. Lipid Res, 1978, vol
16, p 127-166.

Meade I. II”, Haines A P, I meson J. I) et al Menopausal slat us and haemo-
static variables.-- Lancet, 1983, vol. 1, p. 22 -24.

Medciwar P. B. An unsolved problem of biology.— London: 11. K. Lewis,
1952.— 24 p.

Aleier-Ruye IL. Experimental pathology and pharmacology in brain research
and aging. - Life Sci., 1975, vol 17, p. 1617- 1636.

Aleites J. Neuroendocrinology of aging.— N. Y., London: Plenum Press, 1983. -
383 p.

Meites J" Huang //. // , Simkins Г 1Г. Recent studies on neuroendocrine' con-
trol of reproductive senescence in rats lir The Aging Repo nhirtivc Sv
stem/Ed. E. L SchIicidei New York, 1978, p 213 235.

Aleites J., Hylka V. IV'.. Sontag IV’. Cellnlai-mob cular versus neuroendocrine
concepts of aging: a need for integration In: Molecular basis of aging/
Ed. J. Meites. New York, 1984, p. 187--207.

Miller D. L., Hanson W., Schedl //. P., Osborne J. IE. Proliferation rate and
transit time of mucosal cells in small intestine of the diabetic rat Ga-
stroenterology, 1977, vol. 73, p. 1226 1232.

Mills T. M., Mahesh V. B. Pituitary function in aging men and women.— Im
Geriatric Endocrinology/Ed. R. B. Greenblatt. New York, 1978, vol. 5,
p. 1 — 12.

Miquel J , Fleming J E \ two step hypothesis on the mechanisms of in
vitro cell aging' cell di f fcrentiation followed by intrinsic mitochondrial
mutogenesis Exp Gerontol., 1981, \ol 19, p 31 36.

Monnier V. AL, Kohn R. R., Gerami A. Accelerated age-related browning of
human collagen in diabetes mellitus,- Proc Natl. Acad Sci, 1984, vol 81,
p. 583- 587.

Monlagat J., Sie P , Garanobe G. et al Evaluation of some platelet parameters
in a group of elderly people. - In. NewT Dev. Proc 12th World Congr New
York, London, 1984, p. 233—238

Morisaki A , 1 iqii/ania Y, Matsuoka N el al. Role of aging in lipid metabo-
lism in the aorta of rats.— Gerontology, 1984, vol. 30, p. 13 -21

Alorlei/ J E, Levine A. S. The central control of appetite -Lancet, 1983,
vol ‘1, p. 398 401.

Minister A. Al. Post-traumatic immunosuppression is dtie to activation of supp-
ressor T-cells Lancet, 1976, vol. 1, p. 1329 1330.

Miintonl S. Inhibition of fatty acid oxidation by biguanides- implication for
metabolic phvsiopathologv Advances of Lipid Research, 1974, vol. 12,
p. 311 377.

Aluntoni S., Tagliumonle P., Pinlus E. Metformin and plasma FEA turnover
in man.- - In: Intern conf, on atherosclerosis/Ed. L. A. Carlson. New York,
1978, p. 333--338.

Alula K., Kato I\., Akamine Y., Ibayashy //. Age-related changes in the feed-
back regulation of gonadotrophin secretion by sex steroid in men.— Acta
endocrinol., 1981, vol. 96, p. 154--162.

Kash D. Hyperlipidemia: reducing the chances of cardiovascular disease. — Ge-
riatrics, 1984, vol. 39, p. 99—100; 103- -104; 108 -109; 113

Neel J. V. Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by
«progress».— Am. J. Hum. Genet, 1962, vol 14, p 353—362

A'eslel P. J., Whyte IL AL, Goodman S, Witt R., de Distribution and turnover
of cholesterol in humans.— J. Clin. Invest., 1969, vol 48, p. 982 991

Nestel P. J., Schreibman P. H., Ahrens E. H. Cholesterol metabolism in human
obesity.— J. Clin, Invest., 1973, vol. 52, p. 2389—2397.

Nishizuka Y. The role of protein kinase C in cell surface signal transduction
and tumour promotion — Nature, 1984, vol. 308, p. 693—698.

Oberley L. W., Oberley T. D. The role of superoxide dismutase and gene
amplification in carcinogenesis.-- J. Theor. Biol., 1984, vol. 106, p. 403- 422.

(Odum E.). DO//v E Ocuoiu.r экологии- Пер. с англ. М : Мир, 1975.---
710 с
Okeda T., Ueo IL, Bruce 8. A. et al. 'liimor promoters and epidermal growth
factor (EGh) increase the fietpiciiey o) conveisiou ol Sxiian hamster einbii*»
uic cell culture to permanent cell lines--J. Cell Biol., 1984, vol 99,
p. 337.

Oliver M. F.t Heady J. A., Morris J. N., Cooper J. WHO cooperative trial of
primary prevention of ishaernic heart disease using clofibratc to lower se-
rum cholecsterol: mortality follow-up.— Lancet, 1980, vol. 2, p. 379 -385

Olkowski Z. L., McLaren J. R., Skeen M. J. et al. Potential value of cyclic
3-5 nucleotide levels in circulating mononuclear cells of cancer patients
in evaluation of immunocompetence - Tell. Molec. Biol , 1979, vol 25,
p. 31—34.

Olsson A. G., Carlson L A., Erikson U. ct al. Regression of computer estima-
ted femoral atherosclerosis after pronounced scrum lipid lowering in pa-
tients with asymptomatic hyperlipidemia —Lancet, 1982, vol. 1, p. 1311

Orgel L. E. The maintenance of the accuracy of protein synthesis and its
relevance to aging. - Proc. Natl. Acad Sci., 1963, vol 49, p. 517—521

Osborn M. Depression at the menopause.— Brit. J. Hosp. Med, 1984, vol 32
p. 126, 128-129.

Oxenkrug G. F., Pomark N., Bracounier J. G et al. Aging and cortisol resi-
stance to suppression by dexamethasone: A positive correlation — Psvch
Res., 1983, vol. 10, p. 125—130.

Papahadjopoulos I). Cholesterol and cell membrane function A hypothesis
concerning the etiology of atherosclerosis.— J. Theor. Biol, 1974/vol. 43,
p. 329—337.

Partzkova J. Physical activity related to nutrition as a factor of variability of
body composition.— In: Food, nutrition and evolution/Ed. D. Walcher,
N. Kretschmer. New York, 1981, p 133—141.

Peng M.-T., Hsu IL K. No neuron loss from hypothalamic nuclei of male rats
in old age — Gerontology, 1982, vol 28, p. 19—22.

Perrotti N., Taylor S. I., Richert N. D. et al. Immunoprecipitation of insulin
receptors from cultured human lymphocytes (IM-9 cells) by antibodies to
pp 60src.— Science, 1985, vol. 227, p. 761—763.

Perry G. S., Spector B. D., Schuman L. M. et al. The Wiskott-Aldrich synd-
rome in the United States and Canada.— J. Pediatrics, 1980, vol. 97, p. 72—
78

Persky V., Dyer A. R., Leonas J. et al. Heart rate: a risk factor for cancer^ —
Am. J. Epidemiol., 1981, vol. 114, p. 477—487.

Peto R., Roe F. L C., Lee P. N. et al. Cancer and ageing in mice and men ---
Brit. J. Cancer, 1975, vol. 32, p. 418—426.

Peto R., Parish S. E., Gray R. G. There is no such thing as ageing, and can-
cer is not related to it.— In: Age-related factors in carcinogenesis/Ed
A. Likhachev, V. Anisimov, R. Montesano. Lyon, 1985, N 58, p. 43—53.

Phillips P. D., Kaji Cristofalo V. J. Progressive loss of the proliferative
response of scnescing WI-38 cells to platelet derived growth factor, epider-
mal growth factor, insulin, transferrin, and dexamethasone.— J. Gerontol,
1984, vol. 39, p. 11—17.

Pickart L. Increased ratio of plasma free fatty acids to albumin during nor-
mal aging and in patients with coronary heart disease.— Atherosclerosis,
1983, vol. 46, p. 21—28.

Pickens I. M., Burkeholder J. N., Womack W. N. Oral glucose tolerance test
in normal children.— Diabetes, 1967, vol. 16, p. II.

Pierpaoli IF. Changes of hormonal status in young mice by restricted calorie
diet. Relation to lifespan extension.—Experientia, 1977, vol. 33, p 1612—
1613.

Pierpaoli W. S., Sorkin E. Immunological blockade of adenohypophysis and
its possible application in prophylaxis and therapy of neoplasma.— Expe-
rientia, 1972, vol. 28, p. 336—339.

Pierpaoli W., Meshorer A. Host endocrine status mediates oncogenesis; leuke-
mia, virus-induced carcinomas and reticulum cell sarcomas in acyclic or
normal mice.— Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1982, vol 18, p. 1181-1185.
Pitot H. C. Carcinogenesis and aging — two related phenomena? A review--
Am. J. Path., 1977, vol. 87, p. 444—472.

Plisko A., Gilchrest B. Growth factor responsiveness of cultured human Fibro-
blasts declines with age.— J. Gerontol, 1983, vol 38, p. 513—518.

Price Ci. В , Makinodan T Immunological deFicienccs in senescence II Chara-
cterization of extrinsic deficiences.— J Immunol, 1972, vol. 108, p. 413—417.

Quabbe H. J., Ramek W., Luyckx A. S Growth hormone, glucagon, and insulin
response to depression of plasma free fatty acid and the effect of glucose
infusion -J. CUn. Endocrinol. Metabol, 1977, vol. 44, p. 383—391.

Rabinowitz Г), Klassen G. A, Zierler K. L. Effect of human growth hormone
on muscle and adipose tissue metabolism in the forearm of man — J Clin.
Invest., 1965, vol. 44, p. 51—61.

Ramirez V. D , McCann S. M. Comparison of the regulation of luteinizing
hormone secretion in immature and adult rats — Endocrinology, 1963, vol. 72,
p. 452—464

Randle P., Garland P. B., Hales C. N., Newsholme E. A The glucose fatty-
acid cycle.— Lancet, 1963, vol. 1, p. 785—789.

Ravid M. Incidence and origin of non-systemic miciodeposits of amyloid —
J. Clin. Path., 1967, vol. 20, p 15—20

Reddy B. S, Mastromarina A, Wynder E Die and metabolism- large bowel
cancer —Cancer, 1977, vol. 39, p.‘1815-1819.

Reid J. L. Neurogenic factors in hypertension.— Triangle, 1984, vol. 23, p. 7—
12.

Riegle G D. Chronic stress effects on adrenocortical responsiveness in young
and aged rats — Neuroendocrinology, 1973, vol. 11. p 1- -10

Riegle G. D. Changes in hypothalamic control of ACTH and adrenal cortical
functions during aging — In- Neuroendocrinology of Aging/Ed. J. Meitcs.
New York; London, 1983, p. 309—332.

Ries W. Studien zum biologischen Alter.— Sitzungsbcr. Sachs Akad WLs
Leipzig Math-naturwiss. KI., 1982, Bd. 116 — 27 S.

Riley V. Cancer and stress- Overview and critique.— Cancer Detect. Prev,
1979, vol 2, p 163—195.

Rtfkind В. M., Gale M. Hypolipidemia in anaemia — Lancet, 1970, vol. 1,
p. 589—590.

Rivnay B., Bergman S., Shinitzky M., Globerson Л Correlation between mem-
brane viscosity, serum cholesterol, lymphocyte activation and aging in
man.— Meeh. Ageing Developm, 1980, vol 12, p. 119—126

Rivnay B., Orbital-Harel T., Shinitzky M. et al. Enhancement of the response
of aging mouse lymphocytes by in vitro treatment with lectin — Meeh
Ageing Developm., 1983, vol 23, p. 329—336.

Robbins J. H, Kraemer K. IE, Lutzner M. A et al Xeroderma pigmentosum
an inherited disease with sun sensitivity, multiple cutaneous neoplasms, and
abnormal DNA repair.— Ann. Intern. Med, 1974, vol. 80, p. 221 —
248.

Robbins К. C., Antoniades H. N., Devare S. G. et al. Structural and immuno-
logical similarities between simian sarcoma virus gene product (s) and hu-
man PDGF.— Nature, 1983, vol. 305, p. 605—608.

Robinson D. S., Sotirkes T. L., Nies A. et al. Monoamine metabolism in hii
man brain -Arch gen. PsyehiaL, 1977, vol 31, p 89 92

Roitt I M. Pievailing theories in autoimmune disorders---Ti jangle, 1981,
vol. 23, p. 67--76

Rosenman R. IL, Eiiedman M. Behavior pattern, blood lipids, and coimiary
heart disease — JAMA, 1963, vol 184, p. 934—938.

Ross J L, Lorianf D. L, Cutler G В Development changes in neuroendocrine
regulation of gonadotropin secretion in gonadal dysgenesis - - J Clin. Endo-
crinol. Metabol, 1983, vol. 57, p. 288—293

Roth G S Hormone action during aging- alterations ami mechanism .Meeh
Ageing Developm, 1979, vol. 9, p 497- 514

Roth G. S, Hess G I). Changes in the mechanisms of hoimmic ami nemo
tiansmitter action during aging: current status of the role of receptor and
post-receptor alterations A review /Meeh /Ageing. Developm., 1982, vol.
20, p. 175 -194.

Rowe J. W. Health cine of the elderly. New Engl J Med, 1985, vol 312,
p. 827 -835.

Sachar E. J., Alushriish G., Peilow Al. et al Orow th hormone responses to
L-dopa on depressed patients.— Science, 1972, vol 178, p. 1304—-1305

Sacher G. A. Life table modification and life prolongation - - In. Handbook
of the Biology of Aging/Ed. С. E Finch, L Hayflick New York, 1977,
p. 582—638.

Sacher G. A. Longewty. aging and death An e\olutionai у pcrspeclixc Ge-
rontologist, 1978, vol. 18, p 112 119

Saez S. Corticotropin secretion in relation to bicast cancel - In. Mammaty
Cancer and Neuroendocrine Therapy/Ed В A Stoll London, 1974, p 101
122.

Sailer С. F., Stricker E. M. Hyperphagia and iuci eased growth in rats at lei
intraventricular injection of 5,7-dihvdroxvtr\ptammc - Science, 1976, vol.
192, p. 385- 387.

Samorajski T. Cential neurotiansmilter substances and aging1 a rexiew

J. Am. Geriat, Soc., 1977, vol 25. p. 337 -318

Sar Al, Stumpf IF. E. Cential noradi cnergic uemoiie^ concimti ate 41 oestra-
diol.- - Nature, 1981, vol 281, p, 500

Sarkar I). К, Gottsihall P. E, Mcites J Dechm ol tubcrom 1 imdibulai do-
paminergic function resulting fioni chiouic by pci prolactim mia in tarn -
Endocrinology, 1984, vol. 115, p. 1264 -1274.

Saynor R., Verel D, Gillolt T. The long-term effect of dietary supplementation
with fish lipid concentrate on serum lipids bleeding tume, platelets ami
angina.— Atherosclerosis, 1984, vol 50, p 3 10

Scapagnini U, Annuziato E.} Preziozi P Role ol brain norepmephi me 111
stress regulation.-- In: Hormones, metabolism and stress/Ld S Nemeth
Bratislava, 1973, p 25—41.

Schleifer S J, Keller St E, Siris S G el al Dcpre<>iou and imimmity
Arch. Gen Psychiat, 1985, \ol 42, p 129 133

Schroeder F., Goetz G. E, Roberts E. Age-related alterations in cultured human
fibroblast membrane structure and function -Meeh Ageing Developm, 1981.
vol 25, p 365 -389

Schulsler /)., Rafferty E, Williams E. C01 Licoiropiii-indiiccd dcsensili/.ation
steroidogenic and cyclic AMP responses in superfused adrenocottical cells
Molec. Cell. Endocrinol., 1984, vol. 36, p. 45--51.

Schwartz A. G., Pashko L., Tannen R. IE Dehydroepiandrosterone. An anti-can-
cer and possibly anti-aging sub-stance.— In: Intervention in the aging pro-
cess. Part А/Ed. A. R. Liss. New York, 1983, p. 267—278.

Schwartz S. M., Ross R. Cellular proliferation in atherosclerosis and hyperten-
sion.— Progr. Cardiovasc. Dis., 1984, vol 26, p. 355—372.

Segal K. R , Presta E., Gatin E. Thermic effect of food during graded exercise
in normal weight and obese men.— Am J Clin. Nutr, 1981, vol 40, p 995- -
1000.

(bclxc 11)	((,im t O'H'pmi 00 нд<т 1 ацтннтм i ипдрохн . Hep. с англ.

M.- Медгпз, 1960	254 c.

Selyc IE, Tmhwchci E. Sliess 111 irlaliou io aging and disease In Hy potha
lanius, pituitary and agmg/Ed A V. Event!, J A, Burgess. Spnngleld, 1976,
p. 191 -197.

Shekelle R. E., Raynor 17. J., Ostfeld A. M. et al. Psychological depression
and 17 year risk of death from cancer Psvchosom 2Med , 1981, vol. 43,
p. 117—125.

Shi-Raung Peng, Taylor С. E., Hill J C., Morin R. J. Cholesterol oxidation
derivatives and arterial endothelial damage Atherosclerosis, 1985, vol. 54,
p. 121 — 133.

Shock Лг IF Ageing of homeostatic mechanisms	In- Cowdry’s Problems of

Ageing 3rd ed./Ed Л. I. Lansing. Baltimore, 1952, p 415 --446.

Shoi/ab Al, Todaro G. J. Perturbation of membrane phospholipids ahem the
inlei action l>< tween cpidriinal gjowth la< 0>i ,»n<l iH membrane leceptors
Arch Biocheni. Biophys , 1981, vol. 206, p 222 226.

Siervogel R. Al , Roche /1. /; , Alorm // (i , (Hucek (Hi. I Blood piessnie and
its relationship to plasma lipids and lipoproteins in children -Prev. Med,
1981, vol. 10, p. 555—564.

Sieeer /.. J, Uhde T W., Simeison /). C с/ al. Plasma cortisol i espouses
to clonidine in depressed patients and controls.— Arch. Gen. Psychiat, 1984,
vol. 41, p. 63—68.

Simopoulos A. P., Van Itallie Th. B. Body weight, health and longevity- Ann
Intern. Med, 1984, vol Ю0, p. 285—295.

Singer P., Godicke W., Voigh S. et al. Postprandial hyperinsnlinemia in pa-
tients with mild r^ential h\pel tension Hypertension, 1985, vol 7, p 182 -
186.

Sinha /1. A., Shallil S J . Colman В IV. Cyclic AMP metabolism in eholrsleiol
rich patients J. Biol. (Shein , 1977, vol 252, p 3310 3314.

Smythe G. A., Grunstein H. S.f Bradshaw J. E. et al. Relationships between
brain noradrenergic activity and blood glucose.- - Nature, 1981, \ol 308,
p. 65—67.

Snowdon D. A., Philips R. L., Fraser G. E. Meat consumption and fetal ische-
mic heart disease.— Prev. Med., 1984, vol. 13, p. 490—500.

Solomon G. F., Amkraut A. A., Rasper P. Immunity, emotions and stress.
With special reference to the mechanisms of stress on the immune sxstem —
Psychother. Psychosom., 1974, vol 23, p. 209—228

Sowers /. R., Nyby M., Jasberg J. K. Dopaminergic control of Prolactin and
blood pressure- altered control in essential hypertension---Hypertension,
1982, vol. 4, p. 431-438.

Sowers J. R., Nyby Л1 , Stern N. et al Blood pressure and hormone changes
associated with weight reduction in the obese --Hypertension, I982a, vol. 4
p. 686- 691

Spandidos 1). /1 Mecha111sin oi carcinogenesis the tole of oncogenes, transcrip
tional enhancers and growth factors -- Anticancer Res, 1985, vol 5, p 485-
498.

Spector N. /1. Hie central state of the hypothalamus in health and disease —
In: Handbook of the hypothalamus/Ed. P. J. Morgane, J. Panksepp. New
York, 1980, vol. 2, p. 453—518.

Sporn M. B., Roberts A. B. Autocrine growth factors and cancer —Nature,
1985, vol. 313, p 745- 747.

Sporn Л4 B, Todaro G. J. Autocrim* secietion and malignant naiisiormation
ol cells--New Engi J Med., 1980, vol. 303, p. 878 -880.

Stamford В A., Matter S., bell R I), Sady S., Papanek IV Cre^anta Л1 Ci
garcite smoking, exeicme and HDL-choleslerol Atherosclei osis, 1981,
vol. 52, p. 73 83

Stander J Coronary heart disease: doing the* «Right Ihings» New Engl.
J. Med., 1985, vol. 312, p. 1053-1055

Stander J., Stamler R. Intervention for the prevention and control of hyper-
tension and atherosclerosis disease.-- Am. J. Medicine, 1984, vol. 76, p. 13-
36.

Stoddardt I I). I'owaaid a new human pathology. 1. Biopathological popula
Lions, or sols: a substitute for the old pathology's disease Human Path,
1980, vol 11, p. 228—239.

Stokes P. E., Stoll P. M., Roslow S. IL et al. Pretreatment dexamethasone
test and hypothalami^-pituitary-adrenocortical function in depressed pa-
tients and comparison groups.-—Arch Gen. Psychiat., 1984, vol. 41, p 257 -
267.

Stout R IV' Insulin-stimulated lipogenesis in arterial tissues in relation to
diabetes and atheroma.- - Lancet, 1968, vol. 2, p. 702- -703

Stout R. W. The role of insulin in atherosclerosis, in diabetics and non diabe
lies- Diabetes, 1981, vol 30, Snppl 2, p. 54 -57

(Sirehicr В.). Crpe.mp /i Время, клеит, старение: Пер. с, англ. - M.:
Mil]», 1964. -251 c.
Strelkauskas A. J, Davies /. J, Drag 8. Longitudinal studies showing alteia
lions in the levels and functional response of T and B-lymphocytex in hu
man pregnancy.--- C'iiu. Exp. Immunol , 1978, vol 32, p. 531 539.

Slumps K. D., Kollot ii 18, liiguch M. et al. Ilypri piolai tinaeuiia and anlihxpoi
tensive effect of bromcriptine in essential hypertension. Idenii 1 ieatiou of
abnormal central dopamine control.-—Lancet, 1977, vol. 2, p. 211—214.

Sukumar S., Notario V., Martln-Zanka D., Barbacid M. Induction of mammary
carcinoma in rats by nitroso methylurea involves malignant activation of
ILras-1 locus by single point mutations - -Nature, 1983, vol 306, p. 658 -
66 L

Szamosi T., Szollar J., Meggyesi 1Л et al. Serum cholesterol and triglyceride
levels in progeria a> a model of ageing.- -Meth. Ageing Developm., 1984,
vol. 28, p. 243—248.

Takcmhi N., Yamamura Y., Katsyana Y. et al. Impairement of feed back con-
trol and induction of cholesterol synthesis in rats by ageing.— Exp. Ge-
rontol., 1976, vol. 11, p. 121 —126.

Talwar G. P. Growth hormone and immune responses.— Proc. Indian Nat. Sci.
Acad., 1979, vol. В 45, p. 97—114.

Temeles G. L., Gibbs J. B., D'Alonzo J. S. et al. Yeast and mammalian ras
proteins have concerved biochemical properties.— Nature, 1985, vol. 313,
p. 700—703.

Temoshok L. Emotion, adaptation and disease: A multidimensional theory.— In:
Emotions in Health and Illness/Ed. L. Temoshok, Van C. Dyke, L S Zc-
gans. New York, 1983, p. 207—233.

Temoshok L., Pox B. 11. Coping styles and other psychosocial lacturs related
to medical status and to prognosis in patients with cutaneous malignant me-
lanoma.— In: Impact of psvchoendocrinc systems in cancer and immunity/
Ed. В. H. Fox, В. H. Newberry. Lewinston; New York, 1984, p. 258—287.

Thompson К. V. I., Holliday R. Genetic effects on the longevity of cultured
human fibroblasts. II. DNA icpair deficient syndromes — Gerontology, 1983,
vol 29, p. 83—88.

Thompson M. A , Wooley D. E., Cietzen D. W., Conway S Catecholamine
synthesis inhibitors acutely modulate 3H-estradiol binding by specific brain
areas and pituitary in ovariectomized rats.— Endocrinology, 1983, vol. 113,
p. 855—865.

Timiras P. S. Neuroendocrinology of aging: Retrospective, current, and pro-
spective views.— In: Ncuroendocrinology of Aging/Ed. J. Meites New \ork,
1983, p. 5—30.

Tolmasofj J. M.t Ono T., Cutler R. G. Superoxide dismutase, correlation with
life span and specific metabolic late in primate species.--Proc Natl. Acad
Sci., 1980, vol. 77, p. 2777—2780.

Tourigny-Rivard AL F., Raskinal AL, Rivard D. The dexamethasone suppression
test in an olderly population.— Biol. Psychiat., 1981, vol. 16, p. 1177—1184

Traill /<. V., Raiheiser K., Dietrich II. et al. Lack of correlation between se-
rum cholesterol levels, lymphocyte plasma membrane fluidity and mitogen
responsiveness in young and aged chickens.— Meeh. Ageing Developm.,1984,
vol. 28, p. 123—138.

Trlchopoulos D., Zavitsanos X., Katsonyanui K. et al. Psychological stress and
fatal heart attack — Lancet, 1983, vol. 1, p. 441—444.

Tiosko J. E, Chang C.-C. An integrative hypothesis linking cancer, diabetes
and atherosclerosis: the role of mutations and epigenetic changes —Aled.
Hypotheses, 1980, vol. 6, p. 455—468.

Tsai 8. P., Lee E S., Kautz J. A. Changes in life expectancy in the United
States due to declines in mortality, 1968—1975.— Am. J. Epidemiol., 1982,
vol. 116, p. 376—384

Tsuji Y., Ide T., Ishibashi S., Nishikawa K. Loss of responsiveness in senescent
human TIG-1 cells to the DNA synthesis-inducing effect of various growth
factors.-- Meeh. Ageing Developm., 1984, vol. 27, p 219—232

Turnell R. W., Clarke L. II., Burton A. F. Studies on the mechanism oi corti-
costeroid-induced lymphocytolysis.— Cancer Res., 1973, vol. 33, p. 203.
IFugournis M., Scidenstickei J. Г., IhimuDi G. J. Ale I a lx > 11 < abuni m.ihties in
piematurc coronary disease eikct of theiapy. -Ann. N Y Acad Su, 1968,
vol. 148, p. 915 957.

Tzagournis M, Chiles It, Ileriold Y. el al 4 he iol< of endogenous insulin in
different byperlipemic states- Diabetologia, 1972, vol. 8, j) 215 220

Ueshima IL, Kitada M.t Iida M. et al. Serum total cliolestm J, triplycci ide le
vol and dietary iut<ikc in Japaiusc students aged 15 years. - Ain. .1 Epide-
miol., 1982, vol. 116, p. 343—352.

University Group Diabetic Progiam. A study of the el feck, of h\ pogk ccmir
agents on vascular complications in patients with adnlt-uibct diabetes V
Evaluation of phenformin therapy. - Diabetes, 1975, vol. 24 (Siippl 1),
p. 65—184.

Upton /I C. Pathobiology—In: Handbook of the biology of agmg/Ed
С. E. Finch, L. Hayflick. New York, 1977, p. 513—535.

Utian Ц7 Ц., Katz M., Davey D A., Carr P. J. Effect of premenopausal ca-
stration and incremental dosages on conjugated emiinocstrogens on plasma
FSH, LH and estradiol.— Am. J. Obstet Gvnec , 1978, vol. 132, p 297—302

Van Hinsbergh V W M DDL cytotoxicity The state of the art Atheros'-k-
rosis, 1984, vol. 53, p. 113—118

Velican C., Vatican D. The neglected coronarv atherco'dei osjs - - Акн romlero
sis, 1983. vol 47, p 215—229.

Waddell С. C , Taunton О D., Twotnlu I. J Inhibition of 1 viиpboproli’eraIimi
by hyperlipoproteinemic plasma—J (din Invest. 1976, vol 58, p. 950 954
(Waddington К.). Уоддингтон К. X Основные биологические концепции.

В кн: На пути к троретпческоп биологии: Пер. с апгл./Под ред.
К. X. Уодчппгтопа. М.. 1970. с. 11—16.

Walford R L The immunological theory of aging — Copenhagen- Munksgaard,
1969 —248 p.

Wardener II E , de, MacGregor G. A. The relation of the natriuretic hormone
to essential hypertension.— Postgrad. Med J, 1983, vol. 59, Simpl 2,
p. 74—77

Warner B. A., Dufan M. L., Santen R J. Effect of aging and illness on the
pituitary testicular axis in men: qualitative as well as mianlitative changes
in LH — J. Clin Endocrinol. Metabol, 1985. vol 60, p 263—268

Washlch R., Yano K., Vogel I. Postmenopausal bone loss at multiple skeletal
sites: relationship to estrogen use — J Chron Dis, 1983, volume 36. p 781 -
790

Watts A. G, Fink G. Pulsatile LH release, and the inhibitory effect of estra-
diol-17p in gonadocctomized male and female rats- effect of neonahal andro-
gen or exposure to constant light.— Endocrinology, 1984, vol 115, p 2251 -
2259

Weinberg C, Hollenberg S. M . Rosenfeld M C, Evans R M Domain stru-
cture of human glucocorticoid receptor and its relationship to tlm v orb A
oncogene product.— Nature, 1986. vol 318, p 670—672

Weindrtich R, Gottesman S. R S, Watford R. L. Modification of age-related
immune decline in mice dietary restricted from or after mkbdulthood - Proc.
Natl Acad. Sci. 1982, vol. 79, p. 898—902

Weiss R. A., Marshall С. I. Oncogenes — Lancet. 1984. vol 2 p 1138—1142

Weiss S. J., Young J., LoBuglio A. F. et al. Pole of hydrogen peroxide in
neutrophil-mediated destruction of cultured endothelial cells.---J Clin. Invest,
1981, vol. 68, p. 714—721.

Weissman M. M., Gershon E. S., Kidd К. K. et al. Psychiatric disorders in
the relatives of nrobands with affective disordes — Arch. Gen Psvchi^t,
1984, vol. 41. p 13—24

Weismann M. M, Wickramarathe P MeriEinpas K. R Onset of maior de-
pression in early adulthood.— Arch. Gen Psychiat., 1981a, vol 41. p 1136 -
1113.

Welborn T. A., Brockenkidge A., Rubinstein A IL et al Serum im-ulm m
essential hypertension and in peripheral vascular disease Lanci I. 1966
vol 1, P 1336--1337.
Монография

Владимир Михайлович Дильман

ЧЕТЫРЕ

МОДЕЛИ
МЕДИЦИНЫ

Зав. редакцией Р. С. Горяйнова
Редактор И. Г. Ковалева
Художественный редактор II. Д. Наум
Переплет художника Б. II. Осенчакова
Технический редактор Т. И. Бугрова
Корректор А. Ф. Лукичева

И Б № 4927

Сдано в набор 1.10.86. Подписано в псча
бумаги бОХЭО’/ю. Бумага типографская №
новая. Печать высокая. Усл. псч. л. 18,0.

л. 20,94. Тираж 19000 экз. Заказ 2572. Цепа 1 ]

Ленинград ордена Трудового Красного Зн
цина», Ленинградское отделение. 191104, Л

Ленинградская типография № 4 ордена Т
Ленинградского объединения «Техническая
вой Союзполиграфпрома при Государственно
издательств, полиграфии и книжной торго
циалистическая ул., 14.