/
Author: Кроненберг Г.М. Мелмед Ш. Полонски К.С. Ларсен П.Р.
Tags: заболевания пищеварительной системы болезнь пищеварительного тракта антропология болезни эндокринной системы и обмена веществ медицина патофизиология эндокринология физиология человека заболевания
ISBN: 978-5-91713-030-9
Year: 2010
Text
ELSEVIER
Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед,
Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Перевод с английского под редакцией
акад. РАН и РАМН И.И. Дедова,
чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко
«?ЭОТАР-Медиа>>
EDITION
11
Williams Textbook of
ENDOCRINOLOGY
Henry M. Kronenberg, MD
Professor of Medicine
Harvard Medical School
Chief, Endocrine Unit
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
Shlomo Melmed, MD, FRCP
Helene and Philip Hixon Chair
in Investigative Medicine
Senior Vice President for Academic Affairs
Cedars Sinai Medical Center
Los Angeles, California
Kenneth S. Polonsky, MD
Adolphus Busch Professor and Chairman
Department of Medicine
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri
P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP
Professor of Medicine
Harvard Medical School
Chief, Division of Endocrinology, Diabe
tes, and Hypertension
Brigham and Women's Hospital
Boston, Massachusetts
Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед,
Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ПО ВИЛЬЯМСУ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
И НАРУШЕНИЯ
УГАЕВОДНОГО ОБМЕНА
Перевод с английского под редакцией
акад. РАН и РАМН И.И. Дедова,
чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко
УДК [612.015.32+616.37-08](035.3)
ББК 28.707.3я81+54.15я81
С22
Издание представляет собой перевод с английского книги
«Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition»
авторов Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky и P. Reed Larsen.
Перевод опубликован по контракту с издательством «Elsevier Ltd.».
Научное редактирование перевода
Дедов Иван Ивановиг,
акад. РАН и РАМН, д-р мед. наук, проф., директор Эндокринологического научного центра
Росмедтехнологий, зав. кафедрой эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова
Мелънигенко Галина Афанасьевна,
чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук,
проф. кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова,
директор Института клинической эндокринологии Эндокринологического
научного центра Росмедтехнологий
Перевод с английского осуществлен
ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
_^LI «ГЭОТАР-Медиа»
С22 Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Генри М. Кроненберг, Шломо Мел мед,
Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен ; пер. с англ, под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.:
ООО «Рид Элсивер», 2010. - 448 с. - (Серия «Эндокринология по Вильямсу»). - Перевод изд.
Williams Textbook of Endocrinology. ll,h edition / Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed. Kenneth S.
Polonsky и P. Reed Larsen.
ISBN 978-5-91713-030-9 (pyc.)
В книге представлены четыре главы из фундаментального руководства «Эндокринология по Ви-
льямсу», посвященные сахарному диабету и нарушению углеводного обмена. Вниманию читателей
предлагаются обзорные статьи, в которых полностью освещены проблемы сахарного диабета 1-го
и 2-го типа, диабетические осложнения и состояние гипо- и гипергликемии. Приведены также по-
следние методы лечения сахарного диабета и его осложнений.
Руководство предназначено для врачей-эндокринологов, студентов медицинских вузов, ор-
динаторов. интернов и аспирантов, специализирующихся на лечении эндокринологических рас-
стройств, и сахарного диабета в частности.
УДК |612.015.32+616.37-08](035.3)
ББК 28.707.3я81+54.15я81
Предупреждение.Знания и практический опыте области эндокринологии постоянно развиваются. Новые исследования и клини-
ческий опыт расширяют наши знания, поэтому может возникнуть необходимость в изменении методов диагностики, способов ле-
чения и лекарственной терапии. В любом случае советуем читателям, помимо этой книги, обращаться к другим источникам инфор-
мации. При назначении больным лекарственных средств необходимо ознакомиться с сопроводительной инструкцией, вложенной в
упаковку, чтобы уточнить рекомендуемую дозу, способ и продолжительность применения, а также определить противопоказания.
Только профессионал, полагаясь на собственный опыт и знания о больном, отвечает за постановку диагноза, выбор дозировки и
оптимальной схемы лечения для каждого пациента. По закону ни издатель, ни автор не несут какой-либо ответственности за любой
вред и/или ущерб, нанесенный людям или собственности в результате любого использования материала, содержащегося в этой
книге, или в связи с ним.
Все права защищены. Не допускается воспроизведение или распространение в любой форме или любым способом (электронным
или механическим, включая фотокопирование, видеозапись или любую систему хранения и поиска информации) без письменного
разрешения издателя. Разрешение можно запросить непосредственно у Elsevier's Health Sciences Rights Department в Филадельфии.
Пенсильвания, США. Телефон: +1 (215) 239-38-04; факс: +1 (215) 239-38-05: e-mail: healthpennissions^’elsevier.com или on-line на
http://mw.elsevier.com.
© Elsevier Ltd., 2008. 2003. 1998, 1992, 1985, 1981,
1974, 1968,1962.1955. Все права защищены
ISBN 978-5-91713-030-9 (рус.) ООО «Рид Элсивер». ООО Издательская группа
ISBN 978-1-4160-2911-3 (англ.) «ГЭОТЛР-Медиа . перевод на русский язык, 2010
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие к русскому изданию........................................6
Предисловие к иностранному изданию....................................7
Авторы................................................................8
Список сокращений....................................................17
Глава 1. Сахарный диабет 1-го типа...................................23
Дифференциальная диагностика сахарного диабета 1-го типа...........23
Моделирование сахарного диабета типа 1А на животных................24
Гистопатология сахарного диабета типа 1А...........................27
Генетика сахарного диабета типа 1А.................................28
Факторы внешней среды..............................................35
Естественное развитие сахарного диабета типа 1А....................37
Иммунотерапия сахарного диабета типа 1А............................41
Иммунология трансплантации островкового аппарата поджелудочной железы.42
Аутоиммунный инсулиновый синдром...................................43
Аллергия на инсулин................................................43
Аутоантитела к рецепторам инсулина.................................44
Клиническая картина................................................44
Результаты лабораторного исследования..............................44
Лечение сахарного диабета 1-го типа................................44
Острые состояния при сахарном диабете: диабетический кетоацидоз....55
Глава 2. Сахарный диабет 2-го типа...................................75
Эпидемиология и диагностические критерии...........................75
Патогенез..........................................................79
Способы повышения чувствительности к инсулину.....................101
Механизмы, связывающие сердечно-сосудистые заболевания
и инсулинорезистентность..........................................105
Секреция инсулина и сахарный диабет 2-го типа.....................111
Моделирование сахарного диабета 2-го типа на грызунах.............129
Лечение сахарного диабета 2-го типа...............................134
Глава 3. Осложнения сахарного диабета...............................201
Биохимия и молекулярно-клеточная биология........................ 201
Ретинопатия, отек макулы и другие офтальмологические осложнения 230
Диабетическая нефропатия........................................ 251
Диабетические нейропатии........................................ 267
Ишемическая болезнь сердца...................................... 305
Диабетическая стопа.............................................. 322
Глава 4. Гомеостаз глюкозы и гипогликемия................................
Физиология системной регуляции глюкозы........................ ...371
Патофизиология гипогликемии...................................... 3g2
Гипогликемия при сахарном диабете......................................
Гипогликемические расстройства..........................'""Z'Z"" 400
Лечение постабсорбционной гипогликемии................................419
Подход к пациенту с гипогликемией.....................................420
Предметный указатель.....................................................
ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ИЗДАНИЮ
Уважаемые коллеги!
Для нас большая честь представить вашему вниманию первый русский перевод
11-го издания «Эндокринологии по Вильямсу» — настольной книги каждого эндо-
кринолога мира.
Многие поколения врачей всех специальностей обращаются ежедневно к этому'
уникальному изданию как к основной справочной литературе по всем вопросам, свя-
занным не только с физиологией и патофизиологией, клиническими проявлениями и
методами диагностики первичных эндокринопатии. но и с эндокринными проявле-
ниями соматических заболеваний, психических нарушений, болезней репродуктив-
ной системы, с физиологическими и патологическими изменениями в эндокринной
сфере при беременности, родах, старении, тяжелых неэндокринных заболеваниях,
последствиях лечения и со многими другими проблемами, возникающими во врачеб-
ной практике.
Всеобъемлющий и универсальный характер этого поистине грандиозного учебно-
го пособия таков, что путеводную нить для решения любой клинической проблемы,
даже в минимальной степени ассоциированной с гормональной регуляцией деятель-
ности организма человека, и нужное направление поиска всегда можно найти на его
страницах.
Этот уникальный справочный и обучающий материал непрерывно пополняется и
интегрируется с уже имеющимися сведениями, и каждое новое издание обновляется в
соответствии с полученными новыми данными, при этом сохраняются удивительная
четкость изложения и стремление сделать даже самую сложную информацию доступ-
ной для практического врача.
Неизбежное при переводе на русский язык расширение объема издания стало
одной из основных причин решения выпустить его в ином, отличном от оригинала
формате (в виде серии книг), что, по нашему мнению, сделает чтение более удобным.
При переводе столь масштабного и концептуального фактического материала мы
в осторожной, корректной форме старались включать результаты международных
консенсусов, определивших современные международные и отечественные стандар-
ты и алгоритмы (протоколы) в области диагностики, лечения и профилактики всех
болезней эндокринной системы.
Разумеется, первый перевод такого фундаментального труда не может не иметь
технических погрешностей и неточностей, и участники проекта будут благодарны за
полученные замечания и уточнения. Мы надеемся, что и студент-медик, и врач любой
специальности найдут на страницах книги важную информацию.
Акад. РАН и РАМН, д-р мед. наук, проф. Г\ J И.И. Дедов
Чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф. Г.А. Мелънигенко
ПРЕДИСЛОВИЕ К ИНОСТРАННОМУ ИЗДАНИЮ
Приглашаем вас ознакомиться с 11-м изданием «Эндокринологии по Вильямсу».
Хотя Роберт Вильямс написал эту книгу более 50 лет назад, ее суть не изменилась.
Вильямс считал своей целью «собрать и обсудить опыт эндокринологов-практиков
и данные лабораторных исследований и обследований пациентов». Естественно, в
данную работу мы должны были включить «генетические и эпидемиологические
исследования и результаты анализа медицинских баз данных» как основные факты
для постановки диагноза в современной медицине. В действительности синтетические
науки - это самый обширный и непрерывный источник новой информации, поэтому
данная книга лучше других поможет врачу-эндокринологу лечить своих пациентов.
Чтобы поддержать идею объединить несколько наук, мы продолжаем привлекать к
работе над книгой наиболее выдающихся врачей и ученых и стараемся представить
читателям наиболее полную картину современной эндокринологии. Задача книги —
представить информацию в сжатом виде и обеспечить быстрый и удобный поиск нуж-
ной информации, что очень важно для врача.
Текст обновлен цветными иллюстрациями, что способствует лучшему усвоению
информации. Чтобы выгоднее представить и применить алгоритмы диагностики и
лечения, выбран единый стиль подачи информации в книге.
Мы выражаем глубокую признательность нашим сотрудникам: Ирме Саббаг, Линн
Моултон. Грэйс Лабрадо, Лыоис Ишибаши и Шерри Тюнер, стараниями которых эта
книга издана. Благодарим также наших коллег из издательства «Эльзевир» — Долорес
Мелони и Энн Снидер. которые следили за всеми переизданиями книги в других
странах, стараясь сохранить наши основные идеи и не задерживать выход книги. Их
усилия гарантировали успех издания и сохранение высокого качества нашей книги.
Генри М. Кроненберг.
Шломо Мелмед,
Кеннет С. Полонски,
П. Рид Ларсен
АВТОРЫ
Джон Ц. Ачерманн Qohn С. Achermann, MD)
Wellcome Trust Senior Research Fellow in Clinical Science. Developmental Endocrinology
Research Group, UCL Institute of Child Health; Honorary Consultant in Paediatric
Endocrinology, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust. London, United
Kingdom
Disorders of Sex Development
Эли Ю. Адаши (Eli Y. Adashi, MD)
Dean of Medicine and Biological Sciences, Division of Biology and Medicine, Brown
University Medical School, Providence. Rhode Island
The Physiology' and Pathology' of the Female Reproductive Axis
Ллойд П. Аело (Lloyd P. Aiello, MD, PhD)
Head, Section of Eye Research, Director, Beetham Eye Institute. Joslin Diabetes Center;
Associate Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School. Boston. Massachusetts
Complications of Diabetes Mellitus
Эндрю Арнольд (Andrew Arnold, MD)
Murray-Heilig Chair in Molecular Medicine and Professor of Medicine and Genetics.
University of Connecticut School of Medicine: Chief, Division of Endocrinology and
Metabolism, and Director, Center for Molecular Medicine. University of Connecticut Health
Center, Farmington, Connecticut
Pathogenesis of Endocrine Tumors
Дженифер M. Баркер (Jennifer M. Barker, MD)
Assistant Professor of Pediatrics. University of Colorado School of Medicine; Endocrinologist.
Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora, Colorado
The Immunoendocrinopathy Syndromes
Розмари Бессон [Rosemary Basson, MD, FRCP(UK)]
Clinical Professor, University of British Colombia Faculty of Medicine; Director, UBC Sexual
Medicine Program, University of British Columbia; Director, Sexual Medicine Program,
Vancouver Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada
Sexual Dysfunction in Men and Women
Томас П. Берсот (Thomas P. Bersot, MD, PhD)
Associate Investigator, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, Professor of Medicine,
University of California, San Francisco
Disorders of Lipid Metabolism
Шалендер Басин (Shalender Bhasin, MD)
Professor of Medicine, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston University
School of Medicine; Chief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston
Medical Center, Boston, Massachusetts
Testicular Disorders
Sexual Dysfunction in Men and Women
8
Эндрю Дж. М. Боултон (Andrew J. М. Boulton, MD, FRCP)
Professor of Medicine. University of Manchester, Consultant Physician. Manchester Royal
Infirmary, Manchester, United Kingdom; Division of Endocrinology, Metabolism, and
Diabetes, University of Miami School of Medicine, Miami, Florida
Complications of Diabetes Mellitus
Глен Д. Браунштейн (Glenn D. Braunstein, MD)
Professor of Medicine. David Geffen School of Medicine at UCLA; Chairman. Department
of Medicine, and James R. Klinenberg Chair in Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los
Angeles, California
Endocrine Changes in Pregnancy
Грегори А. Брент (Gregory A. Brent, MD)
Professor of Medicine and Physiology, David Geffen School of Medicine at UCLA; Chief.
Endocrinology and Diabetes Division, VA Greater Los Angeles Healthcare System. Los
Angeles, California
Hypothyroidism and Thyroiditis
Ф. Ричард Брингхарст (F. Richard Bringhurst, MD)
Associate Professor of Medicine Harvard Medical School, Physician, Endocrine Division,
Massachusetts General Hospital. Boston, Massachusetts
Hormones and Disorders of Mineral Metabolism
Мишель Браунли (Michael Brownlee, MD)
Anita and Jack Saltz Professor of Diabetes Research, Director, JDRF International Center for
Diabetic Complications Research, Department of Medicine and Pathology, Albert Einstein
College of Medicine, Bronx, New York
Complications of Diabetes Mellitus
Сердар И. Булун (Serdar E. Bulun, MD)
George H. Gardner Professor of Clinical Gynecology and Chief, Division of Reproductive
Biology Research, Department of Obstetrics and Gynecology, Northwestern University
Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois
The Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis
Чарльз Ф. Бурант (Charles F. Burant, MD, PhD)
Professor of Internal Medicine University of Michigan Health System
Ann Arbor, Michigan
Type 2 Diabetes Mellitus
Джон Б. Буз (John В. Buse, MD, PhD)
Professor of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine,
Chapel Hill, North Carolina
Type 2 Diabetes Mellitus
Type 1 Diabetes Mellitus
Дэвид А. Бушнинский (David A. Bushinsky, MD)
Professor of Medicine, Pharmacology and Physiology, University of Rochester School of
Medicine and Dentistry; Chief, Division of Nephrology, University of Rochester Medical
Center, Rochester, New York
Kidney Stones
9
Стивен К. Гринспун (Steven К. Grinspoon, MD)
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, MGH Program
in Nutritional Metabolism, and Clinical Director, Neuroendocrine Clinical Center.
Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
Endocrinology of HIV/AIDS
Мелвин M. Грумбач (Melvin M. Grumbach, MD)
Edward B. Shaw Emeritus Professor of Pediatrics and Emeritus Chairman. Department of
Pediatrics, University of California. San Francisco, California
Puberty: Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology, and Disorders
Джоэл Ф. Хабенер (Joel F. Habener, MD)
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician. Massachusetts General
Hospital, Boston, Massachusetts
Genetic Control of Peptide Hormone Formation
Ян Д. Хей [Ian D. Hay, BSc, MBChB, phD, MRCP(UK), FACE, FACP, FRCP (Edin
Lond), FRCPI (Hon), FRCPS (Glasg)]
Richard F. Emslander Professor in Endocrinology and Nutrition Research and Professor of
Medicine, Mayo Clinic College of Medicine
Consultant, Division of Endocrinology, Metabolism, Nutrition & Internal Medicine, Mayo
Clinic, Rochester, Minnesota
Thyroid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients with Thyroid Disorders
Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid Neoplasia
Иеуан A. Xarxec (leuan A. Hughes, MD, FRCP, FRCPCh, FMedSci)
Professor of Paediatrics and Head, Department of Paediatrics, University of Cambridge;
Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United Kingdom
Disorders of Sex Development
Джорж Дж. Клии (George G. Klee, MD, PhD)
Professor of Laboratory Medicine, Mayo Medical School; Consultant, Mayo Clinic.
Rochester, Minnesota
Laboratory Techniques for Recognition of Endocrine Disorders
Сэмюэль Клейн (Samuel Klein, MD)
William H. Danforth Professor of Medicine and Nutritional Science, Washington University
in St. Louis, School of Medicine: Attending Physician, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis,
Missouri
Obesity
Дэвид Клейнберг (David Kleinberg, MD)
Professor of Medicine, Director, Neuroendocrine Unit, New York University School of
Medicine; Chief of Endocrinology, Veterans Administration Medical Center. New York, New
York
Anterior Pituitary
Генри M. Кроненберг (Henry M. Kronenberg, MD)
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Endocrine Unit, Massachusetts
General Hospital, Boston, Massachusetts
Principles of Endocrinology
Hormones and Disorders of Mineral Metabolism
12
Стивен В. Дж. Ламберте (Steven WJ. Lamberts, MD, PhD)
Professor of Medicine. Erasmus University Faculty of Medicine; Endocrinologist, Erasmus
Medical Center, Rotterdam. The Netherlands
Endocrinology and Aging
Фабио Ланфранко (Fabio Lanfranco, MD)
Assistant Professor of Endocrinology. Department of Internal Medicine, University of Turin
Faculty of Medicine; Clinical Practice in Endocrinology. University Hospital, Turin, Italy
Hormones and Athletic Performance
П. Рид Ларсен (P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP)
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Endocrinology, Diabetes,
and Hypertension. Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
Principles of Endocrinology
Thyroid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients With Thyroid Disorders
Thyrotoxicosis
Hypothyroidism and Thyroiditis
Митчелл А. Лазар (Mitchell A. Lazar, MD, PhD)
Sylvan H. Eisman Professor of Medicine and Professor of Genetics; Chief, Division of
Endocrinology, Diabetes, and Metabolism; and Director, Institute for Diabetes, Obesity, and
Metabolism, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia. Pennsylvania
Mechanism of Action of Hormones That Act on Nuclear Receptors
Джозеф А. Лоренсо Qoseph A. Lorenzo, MD)
Professor of Medicine. University of Connecticut School of Medicine; Director, Bone Biology
Research, University of Connecticut Health Center; Attending Physician, John Dempsey
Hospital, Farmington, Connecticut
Metabolic Bone Disease
Малколм Дж. Лоу (Malcolm J. Low, MD, PhD)
Senior Scientist and Associate Director, Center for the Study of Weight Regulation; Professor
of Behavioral Neuroscience, School of Medicine; Affiliate Scientist, Vollum Institute, Oregon
Health & Science University, Portland, Oregon
Neuroendocrinology
Роберт В. Махлей (Robert W. Mahley, MD, PhD)
President, The J. David Gladstone Institutes, Senior Investigator, Gladstone Institute of
Cardiovascular Disease; Professor of Pathology and Medicine, University of California, San
Francisco, California
Disorders of Lipid Metabolism
Стефен Дж. Маркс (Stephen J. Marx, MD)
Chief, Metabolic Diseases Branch, Genetics and Endocrinology Section, National Institute
of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda,
Maryland
Multiple Endocrine Neoplasia
Шломо Мелмед (Shlomo Melmed, MD, FRCP)
Helene and Philip Hixon Chair in Investigative Medicine, Senior Vice President for Academic
Affairs, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, California
Principles of Endocrinology
Anterior Pituitary
13
Ребека Д. Монк (Rebeca D. Monk, MD)
Associate Professor of Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry,
Rochester, New York
Kidney Stones
Ричард В. Несто (Richard W. Nesto, MD)
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School. Boston; Chair, Department of
Cardiovascular Medicine, Lahey Clinic Medical Center. Burlington. Massachusetts
Complications of Diabetes Mellitus
Кджел И. Йоберг (Kjell E. Oberg, MD, PhD)
Professor, Department of Medical Sciences, and Dean, Medical Faculty. Uppsala University.
Attending, Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Uppsala, Sweden
Carcinoid Tumors, Carcinoid Syndrome, and Related Disorders
Кеннет С. Полонски (Kenneth S. Polonsky, MD)
Adolphus Busch Professor and Chairman, Department of Medicine. Washington University
in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, Missouri
Principles of Endocrinology
Type 2 Diabetes Mellitus
Type 1 Diabetes Mellitus
Лоуренс Г. Райз (Lawrence G. Raisz, MD)
Board of Trustees Distinguished Professor of Medicine, University of Connecticut School of
Medicine; Physician, John Dempsey Hospital, Farmington. Connecticut
Metabolic Bone Disease
Эдвард О. Рейтер (Edward О. Reiter, MD)
Professor of Pediatrics, Tufts University School of Medicine. Boston; Chair. Department of
Pediatrics, Baystate Children’s Hospital, Springfield, Massachusetts
Normal and Aberrant Growth
Алан Г. Робинсон (Alan G. Robinson, MD)
Professor of Medicine and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at
UCLA; Associate Vice Chancellor. Medical Sciences, University of California at Los Angeles,
Los Angeles, California
Posterior Pituitary
Джоанес А. Ромиджн (Johannes A. Romijn, MD, PhD)
Professor, Department of Endocrinology, Leiden University Medical School; Physician,
Department of Endocrinology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
Obesity
Рон Г. Посенфилд (Ron G. Rosenfeld, MD)
Professor of Pediatrics, Oregon Health & Science University Schoo) of Medicine, Portland,
Oregon, and Stanford University School of Medicine, Stanford, California; Senior Vice-
President for Medical Affairs, Lucile Packard Foundation for Children’s Health, Palo Alto,
California
Normal and Aberrant Growth
14
Ричард Сантен (Richard Santen, MD)
Professor of Medicine. University of Virginia School of Medicine; Associate Director,
Clinical Research. Division of Endocrinology and Metabolism. University of Virginia Health
System, Charlottesville, Virginia
Endocrine-Responsive Cancer
Мартин-Джин Шлумбергер (Martin-Jean Schlumberger, MD)
Professor of Oncology, University of Paris, Paris SWD; Chairman, Department of Nuclear
Medicine and Endocrine Oncology. Institute Gustave Roussy, Villejuif, France
Thyroid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients with Thyroid Disorders
Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid Neoplasia
Алан Спигел (Allen Spiegel, MD)
Marilyn and Stanley M. Katz Dean. Albert Einstein College of Medicine. Bronx, New York
Mechanism of Action of Hormones That Act at the Cell Surface
Пол M. Стыоард (Paul M. Stewart, MD, FRCP, FMedSci)
Professor of Medicine. The University of Birmingham Institute of Biomedical Research;
Honorary Consultant Physician. Department of Medicine. University Hospital Birmingham
Foundation, NHS Trust, Birmingham. United Kingdom
The Adrenal Cortex
Кристиан Дж. Страсбургер (Christian J. Strasburger, MD)
Professor of Clinical Endocrinology and Division Chief, Department of Medicine, Charitd
Universitatsmedizin Berlin. Berlin. Germany
Hormones and Athletic Performance
Гордон Дж. Стревлер (Gordon J. Strewler, MD)
Vice-Chairman, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center; Professor
of Medicine; Master, Walter Bradford Cannon Society, Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts
Humoral Manifestations of Malignancy
Дэннис M. Стайн (Dennis M. Styne, MD)
Rumsey Chair of Pediatric Endocrinology, Professor of Pediatrics, University of California,
Davis School of Medicine, Sacramento, California
Puberty. Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology, and Disorders
Симеон И. Тейлор (Simeon I. Taylor, Md, PhD)
Vice President, Discovery Biology, Pharmaceutical Research Institute, Bristol-Myers Squibb,
Hopewell, New Jersey
Mechanism of Action of Hormones That Act at the Cell Surface
Джозеф Г. Вербалис (Joseph G. Verbalis, MD)
Professor of Medicine and Physiology and Interim Chair, Department of Medicine,
Georgetown University School of Medicine; Physician-in-Chief of Medicine, Georgetown
University Hospital, Washington, DC
Posterior Pituitary
Аарон И. Виник (Aaron I. Vinik, MD, PhD)
Professor, Internal Medicine, Pathology, Neurobiology, Eastern Virginia Medical School:
Director, Strelitz Diabetes Research Institutes, Norfolk, Virginia
Complications of Diabetes Mellitus
15
Карл X. Вейсграбер (Karl Н. Weisgraber, PhD)
Professor of Pathology, University of California, San Francisco. School of Medicine: Senior
Investigator, Gladstone Institute of Neurological Disease, San Francisco. California
Disorders of Lipid Metabolism
Вильям Ф. Йонг (William F. Young, Jr., MD, MSc)
Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine; Consultant. Division of
Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Mayo Clinic. Rochester, Minnesota
Endocrine Hypertension
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
* — обозначение торгового наименования лекарственного средства
— обозначение не зарегистрированного в России лекарственного средства
— обозначение препарата, аннулированного из Государственного реестра ЛС
H[iHSDl - 11 [3-гидроксистероиддегидрогеназа 1-готипа
2hPG - глюкоза через 2 ч после приема пищи
А-КоА - ацетилкоэнзим А
А-КоА-К - ацетил-КоА-карбоксилаза
АД — артериальное давление
АДА — Американская диабетическая ассоциация
АДФ - аденозиндифосфат
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АКЭ — Американский колледж эндокринологии
АЛТ — аланинаминотрансфераза
АМК — азот мочевины крови
АМФ — аденозинмонофосфат
АМФПК - АМФ-зависимая протеинкиназа
АпоА — аполипопротеин А
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТ — антитела
АТФ — аденозинтрифосфат
АФК — активная форма кислорода
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВМТ — внутримышечные триглицериды
ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография
ГАФД — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа
ГГНК — гиперосмолярная гипергликемическая некетотическая (диабетическая) кома
ГКГ — главный комплекс гистосовместимости
ГТТ — глюкозотолерантный тест
ДКА — диабетический кетоацидоз
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДОМ — диабетический отек макулы
ДР - диабетическая ретинопатия
ДСПН — дистальная симметричная полинейропатия
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ИЗСД — инсулинзависимый сахарный диабет
ИЛ - интерлейкин
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
КЛТФ " АТФ-чувствительные калиевые каналы
КДАН — классическая диабетическая автономная нейропатия
КЖ — качество жизни
КЗОМ клинически значимый отек макулы
КоА - коэнзим А
КСП - количественные сенсорные пробы
КТ — компьютерная томография
КТАФ - количественный тест автономной функции
ЛП — лечебное питание г •
ЛПВП — липопротеины высокой плотности *1
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности,........... .
-------------------------------------------—---------3^7'75' -
Ma — микроаневризмы
МГНП — моноклональная гаммапатия неизвестного происхождения
МП ЛПНП - маленькие плотные частицы ЛПНП
МПС — мочеполовая система
МРТ - магнитно-резонансная томография
НАД - никотинамидадениндинуклеотид
НАДН - восстановленный никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НАДФН - трифосфопиридиннуклеотид, редуцированная форма НАДФ
НАД(Ф)Н - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НПВП — нестероидный противовоспалительный препарат
НПДР - непролиферативная диабетическая ретинопатия
НЭЖК - неэтерифицированные жирные кислоты
ОМ - отек макулы
ОЦК - объем циркулирующей крови
ПА — повседневная активность
ПГ — простагландин
ПД — перитонеальный диализ
ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия
ППДРП - препролиферативная диабетическая ретинопатия
ПФК — рассеянная (панретинальная) фотокоагуляция
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РНК — рибонуклеиновая кислота
РФН — ростовой фактор нервов
СД - сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СЛ — сфинголипид
СМЖ — спинномозговая жидкость
СНП - скорость нервной проводимости
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
Сед — скорость секреции альбумина
ССП _ сердечно-сосудистая патология
СЭРФ — сосудистый эндотелиальный ростовой фактор
ТГ - триглицерид
ТКК — трикарбоновая кислота
ТПЭХ — транспортный протеин эфиров холестерина
ТСПН - терминальная стадия почечной недостаточности
УДФ — уридиндифосфат
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФАДН - флавинадениндинуклеотид
ФДР - фоновая диабетическая ретинопатия
ФЛ - фосфолипиды
ФНО — фактор некроза опухоли
ХВДП — хроническая воспали ельная демиелинизирующая полирадикулонейропатия
пАМФ - циклический аденозинмонофосфат н J г
ПНС - центральная нервная система
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭР - эндоплазматический ретикулум
Е;ЕВ==8усилениогогликмили-”т”
18
AGPAT-2 - 1-ацетил-5п-глицерол-3-фосфатацетилтрансфераза-2
AICAR - 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеозид
AIR — острая реакция инсулина
AIRE — аутоиммунный регулятор
АМРК - АМФ-активированная протеинкиназа
Ang — ангиопоэтин
АР-1 — активированный протеин-1
аРКС — атипичная протеинкиназа С
APS - аутоиммунный полиэндокринный синдром
ARB — блокатор рецептора к ангиотензину II
ARE — антиоксидантный реагирующий элемент
AZA - азасерин
ВВ — биобридинговые крысы
BB-DR — диабеторезистентные ВВ
BDR — фоновая диабетическая ретинопатия
ВМСР1 — белок-переносчик митохондрий головного мозга 1
В-ZIP — зиппер-фактор
С/ЕВР — ССААТ/усилитель строительного белка
CaMKIV — кальций-кальмодулинзависимая киназа IV
СССР — карбонилцианид-т-хлорфенилгидразон
CCL2 — основной хемокиновый лиганд-2
СЕТР — белок-переносчик эфиров холестерина
CHI — врожденный гиперинсулинизм
CIDP — хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия
сМ — центиморган
CON — контрольная группа
СОХ — циклооксигеназа
СРТ — карнитинпальмитоилтрансфераза
CREB — чувствительный элемент, связывающий белок
CS — продолжительная подкожная инфузия инсулина
DAG — диацилглицерол
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) — клиническое исследование сахарного
диабета и его осложнений
DETAIL — применение телмисартана и эналаприла у больных сахарным диабетом
DPP-IV — дипептидилпептидаза IV
DRG — ганглий дорсального корешка
DRVS (Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study) — исследование витрэктомии при диабе-
тической ретинопатии
DSPN — дистальная симметричная полинейропатия
EDIC — эпидемиология вмешательств и осложнений при сахарном диабете
ENDIT — Европейское клиническое исследование никотинамида
ЕТ — эндотелии
ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) — исследование раннего лечения
диабетической ретинопатии
EU - эугликемический тест
FA — флюоресцеиновая ангиография
FABP — белок, связывающий жирные кислоты
FPG — глюкоза натощак
GAD — декарбоксилаза глутаминовой кислоты
GADPH — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа
GBM - базальная мембрана клубочков
GFAT — амидотрансфераза (фрукозо-6-фосфатамидотрансфераза)
19
GIP - глюкозозависимый инсулинотропный пептид
GK — крысы Goto-Kakizaki
GIcNAc — N-ацетилглюкозамин
GLP - инкретиновый глюкагоноподобный пептид
GM-CSF — макрофагальный колониестимулирующий фактор
GSH - глутатион
GSK3 - киназа-3-гликогенсинтаза
GSSG — окисленный глутатион
HAAF — вегетативная недостаточность, связанная с гипогликемией
НЬ — гемоглобин
HbAlc — гемоглобин А1с
HGF — фактор роста фибробластов
HGO - выработка глюкозы печенью
HIF — индуцируемый гипоксией фактор
HLA - человеческий лейкоцитарный антиген
HMG — гидроксиметилглутарил
HNF — ядерный фактор гепатоцитов
HONDA — атеросклеротическое сосудистое заболевание
HRC-PDR — типичная пролиферативная диабетическая ретинопатия высокого риска
IAA — аутоантитела к инсулину
ICA — антитела к островковым клеткам
ICAM — молекула межклеточной адгезии
IDNT — исследование ирбесартана при диабетической нефропатии
IFN - интерферон
IGF - инсулиноподобный фактор роста
IGT — нарушенная толерантность к глюкозе
IL - интерлейкин
IPF — фактор-промоутер инсулина
IRMA — внутрисетчаточное микроваскулярное нарушение
IRS — субстрат инсулиновых рецепторов
ISR - скорость секреции инсулина
LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых
MAP (mitogen-activatedprotein) — митогенактивированный протеин
МАРКК (МАРК kinase) — киназа митогенактивированной протеинкиназы
МСР - хемоаттрактантный белок моноцитов
MDI — множественные ежедневные инъекции
MEF2 — фактор 2, активирующий миоциты
MEN — множественная эндокринная неоплазия
MGUS — моноклональная гаммапатия неизвестного происхождения
МНС — главный комплекс гистосовместимости
ММР — матриксная металлопротеиназа
MnSOD — марганецсупероксиддисмутаза
MODY — поздний диабет молодых
MRFIT — вмешательства множественных факторов риска
N - натеглинид
NCEP — национальная образовательная программа по холестерину
NCV - скорость нервной проводимости
NDX - недиагностический глюкозотолерантный тест
NEAT — нефизическая активация термогенеза
NeuroD - нейрогенная дифференцировка
NeuroDl/p2 —нейрогенная дифференцировка 1/трансактиватор 2 Е-бокса Q-клеток
NFkB - нейротропный фактор кВ
20
NHANES — Национальное исследование здоровья и питания
NIDDM — инсулиннезависимый сахарный диабет
NIPHS — синдром панкреатогенной гипогликемии неинсулиномного генеза
NLP — отсутствие световосприятия
NO — оксид азота
NOD — сахарный диабет без ожирения
NOS — синтетаза оксида азота
NPDR — непролиферативная диабетическая ретинопатия
NPH — нейтральный протамин Хагедорна
NVD — неоваскуляризация оптического диска
NVE - неоваскуляризация в другом месте
NVG — неоваскулярная глаукома
NVI — неоваскуляризация радужки
OLETF — крысы Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty
P — пиоглитазон
PAI — ингибитор активатора плазминогена
PDGF — ростовой фактор тромбоцита
PDGFR — рецептор ростового фактора тромбоцита
PDR — пролиферативная диабетическая ретинопатия
PGE2 — простагландин Е,
PGP — панаксональный маркерный белок
PI — фосфатидилинозитол
PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа
PIP3 - фосфатидилинозитол-3-фосфат
РКС — протеинкиназа С
PLI — проинсулиноподобный иммунодефицит
poly-IC — полицитидиловая кислота
РР-1 — протеинфосфатаза-1
PPARy — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом у
PPDR — препролиферативная диабетическая ретинопатия
PPV — витрэктомия pars plana
РТВ — фосфотирозинсвязывающий
PTEN — фосфатаза и гомолог тензина, выделенные из хромосомы 10
QAFT — количественный тест автономной функции
QST — количественная сенсорная проба
RAGE — рецептор к конечным продуктам усиленного гликозилирования
Re — репаглинид
RENAAL — уменьшение исходов у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диа
бетом при применении антагониста ангиотензина II лозартана
Ro — розиглитазон
SCAD — короткоцепочечная ацетил-КоА-дегидрогеназа
SCHAD — короткоцепочечная 3-гидроксилацил-КоА-дегидрогеназа
SDH — сорбитолдегидрогеназа
SHIP2 — 5Н2-доменсодержащая инозитол-5-фосфатаза
SI — индекс чувствительности
SIRP — сигнальный регуляторный белок
SNP — единичный полиморфизм нуклеотида
SREBP — протеин, связывающий стеролрегулирующий элемент
STRP — полиморфизм простого тандемного повтора
ТВМ — базальная мембрана канальцев
TGF — трансформирующий фактор роста
TRIPOD — исследование троглитазона'7 в профилактике сахарного диабета
21
TTFA — теноил-трифторацетон
TZD — тиазолидиндион или глитазон
UCP — разобщающий белок
UDP-GlcNAc - уридиндифосфат-Ы-ацетилглюкозамин
UKPDS (UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) — Британское проспективное иссле-
дование сахарного диабета
VB — нитки бус
УСАМ — молекула адгезии сосудистой стенки
VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста
VH — стекловидные кровоизлияния
VIP — вазоактивный интестинальный полипептид
VLCAD - ацетил-КоА-дегидрогеназа с очень длинной цепью
VSMC - гладкомышечные клетки сосудов
XPID — Х-сцепленная полиэндокринопатия, дисфункции иммунной системы и диарея
ZMP - 5-амино-4-имидазолкарбоксамида риботид
Глава 1
Сахарный диабет 1-го типа
В 1984 г. Сазерлэнд и соавт. [1| пересадили хвост поджелудочной железы одного
однояйцевого здорового близнеца на поджелудочную железу другого близнеца с
сахарным диабетом 1-го типа (СД 1). В отличие от пересадки таких органов, как,
например, почки, когда пораженный орган хорошо приживается у однояйцево-
го близнеца, трансплантированный островковый аппарат поджелудочной железы
быстро разрушается, а ее ацинарная часть остается нормальной. С помощью транс-
плантации у близнеца была достигнута ремиссия сахарного диабета всего за несколь-
ко недель. Ретроспективно, учитывая аутоиммунную природу сахарного диабета
типа 1А и похожие данные, полученные при моделировании ситуации на животных
[2|, такие результаты были предсказуемы. После этого клинического исследования
СД 1 стал одним из наиболее интенсивно изучаемых аутоиммунных заболеваний,
а национальные институты здравоохранения объявили разработку профилактиче-
ской иммунологической вакцины сахарного диабета типа 1А приоритетной целью.
Развитие знаний об иммуногенетике и иммунопатогенезе сахарного диабета типа 1А
влияет на проведение текущих клинических исследований, на программу лечения [3]
и, возможно, на профилактику заболевания 14].
Дифференциальная диагностика
сахарного диабета 1-го типа
Согласно имеющимся диагностическим критериям экспертный комитет
Американской диабетической ассоциации (табл. 1-1) рекомендовал разделить СД 1
на типы 1А (иммунологически опосредованный) и 1Б (другие формы сахарного
диабета с тяжелым дефицитом инсулина) [5]. В дебюте заболевания не всегда легко
отличить сахарный диабет 1А от сахарного диабета 2-го типа, не говоря уже о типе 1Б.
Лучший современный критерий диагностики сахарного диабета типа 1А — наличие
аутоантител к островковому аппарату, измеренное с помощью высокоспецифичных (с
достаточной чувствительностью) радиоиммунологических методов анализа [6].
Поскольку антитела с помощью современных методов у здоровых людей определя-
ются реже, чем у одного из сотни (специфичность >99%), для подтверждения того, что
диабет относится к типу 1А, достаточно обнаружения антител. У белых детей нелати-
ноамериканского происхождения чаще диагностируют сахарный диабет типа 1А, тогда
как для взрослых старше 40 лет обычно характерен сахарный диабет 2-го типа [7].
Более чем у 90% детей, поступающих с сахарным диабетом, выявляется одно из
трех наиболее часто встречаемых аутоантител (см. ниже). Напротив, практически у
половины черных или латиноамериканских детей аутоантитела отсутствуют [8-10].
У большинства из них возможно начало сахарного диабета 2-го типа в раннем воз-
23
Таблица 1-1. Дифференциальная диагностика сахарного диабета типа 1А
Тип диабета Аутоантитела к островковым клеткам Генетика Комментарии
1А Положительны >90% 30-50% DR3 и DR4 90% белых детей нелатиноамериканско- го происхождения
90% DR3 или DR4 50% черных детей
<3% DOB 1’0602 50% латиноамериканских детей
1Б Отрицательны Нет данных У белых редко
2 Отрицательны Нет данных Если АТ + возможно LADA, a HLA в этом случае, как при типе 1А
Другие Отрицательны MODY-мутации, другие син- дромы
Примечания. АТ - антитела; HbAk - гемоглобин Ab; HL/X - человеческий лейкоцитарный антиген:
LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых; MODY — диабет зрелого тина у молодых.
расте, у многих присутствуют дополнительные факторы риска, такие как ожирение и
отсутствие аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). ассоциированных
с сахарным диабетом типа 1А (см. ниже).
А. Имагава и соавт. [11] описали редкую форму сахарного диабета. Несмотря на
тяжелую гипергликемию, у пациентов был нормальный гемоглобин А1( (HbAlc), что
предполагает недавнее развитие сахарного диабета. Гистологическое исследование
срезов поджелудочной железы демонстрировало панкреатит, а инсулинита и аутоан-
тител к островковому аппарату не было. Неясно, являются ли эти проявления первы-
ми симптомами развития сахарного диабета типа 1Б. Возможен молниеносный тип
сахарного диабета 1А: в исследованиях показано, что большая часть этих пациентов
имеет HLA-аллели, связанные с сахарным диабетом типа 1 А.
Ожирению обычно сопутствуют инсулинорезистентные формы сахарного диабета,
хотя может развиться и сахарный диабет типа 1 А. Важно понимать, что могут сосуще-
ствовать инсулинорезистентность и сахарный диабет типа 1А. У пациентов с наличием
аутоантител может быть сахарный диабет с высокими концентрациями инсулина или
С-пептида натощак, но не будет стимулированной секреции инсулина. При исследо-
ваниях на наличие аутоантител к островковым клеткам обнаружена подгруппа детей с
СД 1А без аутоантител. Относительно редко при прогрессировании сахарного диабета
к моменту постановки диагноза отсутствует экспрессия всех аутоантител [12|. У таких
детей с СД 1 и отсутствием аутоантител обычно определяют HLA-аллели, связанные с
СД 1А. Инсулинорезистентности у них нет, они могут поступать с кетоацидозом и со
временем утрачивать секрецию С-пептида. Однако, если в начале развития сахарного
диабета диагноз неясен, при современном уровне лабораторных исследований воз-
можно уточнение путем определения аутоантител к островковым клеткам.
Моделирование сахарного диабета типа 1А на животных
По сравнению с другими аутоиммунными заболеваниями существует мало живот-
ных моделей спонтанного развития сахарного диабета типа 1А [13-16]. Животные
модели позволяют понять потенциальные механизмы патогенеза и исследовать мето-
ды профилактики заболевания. Что касается большинства животных моделей, то на
людей можно экстраполировать эффективность только некоторых терапевтических
результатов [14]. Необходимо также признать, что большинство спонтанных живот-
24
ных моделей являются врожденными и. таким образом, не являются двухаллельными
по любому локусу, тогда как люди имеют различные аллели в десятках тысяч локусов.
Таким образом, каждая животная модель и может, и не может помочь в понимании
одной из форм сахарного диабета у людей.
Несмотря на предыдущие замечания, животные модели по многим иммуноло-
гическим параметрам очень похожи на человеческие. Так, сходство заключается в
значении главного комплекса гистосовместимости (МНС) в развитии заболевания
и наличии лимфоцитарной инфильтрации островков, приводящей к специфической
деструкции р-клеток. По причинам, которые в настоящее время неясны, люди, крысы
и мыши со специфическими HLA-молекулами обладают выраженной предрасполо-
женностью к аутоиммунным реакциям, направленным против р-клеток. Эта предрас-
положенность может быть связана со специфическим отсутствием толерантности к
отдельным островковым молекулам, таким как инсулин, специфической чувствитель-
ности островков р-клеток к иммунологической деструкции или факторами, которые
в настоящее время еще не оценены. Вероятно, понимание этой предрасположенности
может повысить эффективность методов лечения.
ПОЛИГЕННЫЕ СПОНТАННЫЕ ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ:
МЫШИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ БЕЗ ОЖИРЕНИЯ
Мыши — наиболее интенсивно изученная животная модель [17]. Как и при типе 1А
сахарного диабета у людей, центральную роль в патогенезе NOD играют молекулы
HLA I (см. ниже) и И классов |18, 19]. У NOD-мышей есть мутации, вызывающие
отсутствие молекулы 1-Е (гистосовместимости), подобной человеческой DR, и редкой
I-A, подобной человеческой DQ [20]. У NOD-мышей молекула I-A, определяющая
специфическую последовательность аминокислот, названа I-Ag [7]. Назначение
II класса HLA-молекул (у человека их три — DP, DQ и DR) состоит в связывании и
представлении пептидов Т-клеточному рецептору CD4’ Т-лимфоцитов (хелперам).
Эти гены были названы генами иммунного ответа, поскольку различные вариации
их последовательности (аллельные вариации) определяют пептиды, на которые у
отдельных мышей или людей может развиваться Т-клеточная реакция. Ожидают,
таким образом, что в функционировании иммунной системы и аутоиммунных реак-
ций эти молекулы играют центральную роль. При коррекции введением 1-Е трансге-
на NOD-мышам с отсутствием экспрессии 1-Е сахарный диабет не развивается [21].
В дополнение ко II классу молекул, определяющих чувствительность к сахарному
диабету, есть более 15 генетических локусов, которые способствуют развитию забо-
левания. каждый из них вносит относительно малый вклад, не являясь необходи-
мым и достаточным [23-26]. Таким образом, у NOD-мышей наблюдают полигенное
наследование сахарного диабета.
Перед развитием сахарного диабета у NOD-мышей, как и у людей, синтезиру-
ются антиинсулиновые антитела [27]. Обычно аутоантитела появляются в возрасте
6-8 нед, а сахарный диабет развивается после 16 нед. Исследования массы островков
Р-клеток указывают на их деструкцию и регенерацию за месяцы до развития сахарно-
го диабета [28], но в начале заболевания существует убедительный признак ускорения
деструкции р-клеток [29-31]. Деструкция р-клеток опосредована Т-клетками, а не
аутоантителами; клоны Т-клеток, реагирующие с некоторыми антигенами, способны
переносить болезнь [3-35]. Было описано большое количество клонов Т-клеток, реа-
гирующих с инсулином [36] и неизвестными антигенами. Существуют споры о том,
является ли какой-либо из представленных аутоантигенов первичным, хотя совре-
менные исследования указывают на центральную роль Т-клеточных аутоиммунных
реакций, направленных против инсулина. Кроме того, лимфоциты и аутоантитела
вовлечены в патогенез заболевания.
25
У NOD-мышей диабет можно предотвратить более чем сотней различных методов
[14].Большинство, но не все из них, направленно воздействуют на иммунную систему.
Многие из этих методов в настоящее время находятся в стадии клинических испыта-
ний на людях. При сахарном диабете, опосредованном Т-лимфоцитами, иммуносу-
прессия или воздействие на гены, блокирующие функцию Т-клеток, предотвращают
развитие заболевания. Назначение больших доз никотинамида задерживает развитие
сахарного диабета у NOD-мышей.
В некоторых из самых интересных методов лечения в качестве вакцин исследо-
ватели использовали введение аутоантигенов, в частности декарбоксилазы глутами-
новой кислоты и инсулина, что предотвращало развитие сахарного диабета [37-401
Молекула инсулина не должна быть метаболически активной, а доминантный
пептид инсулина (пептид инсулина В:9-23) в виде отдельных подкожных инъекций
предотвращает развитие сахарного диабета у 90% чувствительных NOD-мышей 1321.
Считают, что вакцинация предотвращает развитие сахарного диабета путем синтеза
Т-лимфоцитов (например, типа ТН2, продуцирующих ростовой фактов В JTCFBD
направленных на островковые молекулы (например, инсулин). Они синтечипУют
защитные цитокины [интерлейкин (IL)-4, IL-10, TGFp] при поступлении в огтппХп-
вые клетки. р
ОЛИГОГЕННЫЕ ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ
Биобридинговые крысы
Биобридинговые (ВВ) крысы были первой интенсивно изученной жипатипй
моделью сахарного диабета типа 1А. Сахарный диабет в этой модели отпии₽1 пт
человеческого тем, что склонные к развитию сахарного диабета ВВ-кпыгьт .««илт
аутосомно-рецессивную мутацию, которая вызывает тяжелую Т-клеточи™
цитопению [41]. Сахарный диабет у родственной линии крыс, названных лияйетХ.
зистентными ВВ (ВВ-DR), можно вызвать путем введения моноклональныт
снижающих количество Т-лимфоцитов. И у людей, и у NOD-мышей болезни3 '
от специфического II класса аллелей (подобных человеческим HLA-DR и ит3дВ плч
комплекса гистосовместимости, особенно RT1-U. Развитие сахарного
индуцировать у ряда линий крыс с RT1-U (см. ниже). Существуют допол^ М°ЖН°
гены, которые изолированно вызывают чувствительность к сахарному SИтельные
гораздо меньше, чем у NOD-мышей [41-43]. У Диабету, но их
Профилактика сахарного диабета у ВВ-крыс более трудна, чем у мпп
что может быть связано с тяжелой Т-клеточной лимфопенией, возникла ‘^ь,шеи’
мутации /««-гена, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу [441 Л*еи из'за
назначение инсулина ВВ-крысам может предотвратить развитие двух типпо апРимеР’
диабета и инсулита, но в противоположность NOD-мышам для профиля^ сахаР”ого
но необходим метаболически активный инсулин и инсулин в дозировке ни ИКИ °°ЫЧ-
гипогликемию [45,46]. F е« вызывающей
Крысы Long-Evans Tokushima Lean
Как и ВВ-крысы, линия крыс Long-Evans Tokushima Lean (LETL)
(RT1-U) и олигогенныи тип наследования сахарного диабета с мСтт I аллели
(CW-fe), которые изменяют сигнальную систему Т-лимфоцитов [47-49J в гене
ИНДУЦИРОВАННЫЕ МОДЕЛИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1А
У некоторых линий животных при применении препаратов, вызывают,,
цию островков и широко активирующих иммунные реакции или спт?ХдДеструк’
островковые антигены, можно вызвать развитие сахарного диабета и^иФические
Препарат стрептозотоцин обладает прямым токсическим влиянием инсулита.
Р-клеток. В высоких дозах он вызывает быстрое развитие сахарного ди^Р°ВКв
26
низких дозах сахарный диабет развивается медленнее, что, вероятно, имеет неко-
торую иммунологическую природу [50, 51]. Удивительно, что введение сополимера
полиинозиновой и полицитидиловой кислот (poly-IC), простых полинуклеотидов,
активирующих продукцию интерферона a (IFN-a) при назначении многим линиям
крыс с диабет-чувствительными RTl-U-аллелями, вызывает у них развитие инсули-
нита и сахарного диабета [52]. Предполагают, что многие животные, чувствительные
к сахарному диабету или инсулиниту, получают сильные иммунологические стимулы.
В одном исследовании мышам вводили повсеместно встречающийся белок теплового
шока, чтобы вызвать переходную форму диабета |53]. При проведении клинических
исследований в качестве вакцин против сахарного диабета используют пептиды белка
теплового шока [54].
Гистопатология сахарного диабета типа 1А
Как и у животных моделей, для СД 1А у людей характерна избирательная деструк-
ция [3-клеток в пределах островков [55-581.
У пациентов с длительно существующим СД 1 в основном остаются клетки, не
способные к синтезу инсулина, и эти оставшиеся островки без инсулинита и р-клеток
называют псевдоатрофическими. Отличительная особенность поджелудочной железы
пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом заключается в гетерогенности
поражений островков. В одном срезе поджелудочной железы нормальный островок
без инфильтрации может сосуществовать с островком, содержащим интенсивно
инфильтрированные [3-клетки, и с псевдоатрофическим островком без инфильтра-
ции. Эта неоднородность патологического процесса напоминает площади деструкции
кожи у пациентов с витилиго, у которых в очагах изменения разрушены меланоциты.
Такая гетерогенность может лежать в основе хронического развития СД 1А.
Островки пациентов с СД 1А гиперэкспрессируют антигены HLA I класса, в
(3-клетках молекулы HLA II класса экспрессируются относительно редко, экспрессия
IFN-a и повышающая регуляция Fas-молекул присутствует во всех островковых клет-
ках [56, 59-61]. Гипотеза, что экспрессия HLA II класса напрямую способствует ауто-
иммунным реакциям в [3-клетках, противоречива. Полагают, что такая экспрессия в
животных моделях не активирует аутоиммунные реакции, некоторые исследователи
полагают, что инсулинположительные и имеющие II класс HLA клетки островков —
это макрофаги, фагоцитировавшие мертвые [3-клетки. Презентация антигена в допол-
нение к молекулам II класса требует присутствия костимуляторных молекул [62], а
(3-клетки не экспрессируют эти молекулы. Специфический путь деструкции р-клеток
иммунной системой неизвестен. Молекулы, такие как Fas, могут быть важны,
поскольку Т-клетки, экспрессирующие Fas-лиганд, могут индуцировать апоптоз
р-клеток [63-65]. Также деструкции р-клеток, вероятно, способствуют цитокины и
CD8 цитотоксические лимфоциты [66-71].
Поиски вирусных частиц и вирусной РНК в островках пациентов с впервые выяв-
ленным сахарным диабетом не увенчались успехом, но новые технологии и концеп-
ции должны облегчить дополнительные исследования, и, вероятно, группы пациентов
неоднородны [72, 73]. В противоположность островкам лиц с впервые выявленным
сахарным диабетом поджелудочная железа доноров однояйцевых близнецов была
описана как нормальная, а поджелудочная железа пациентов (по данным небольшого
количества исследований) с длительно существующим сахарным диабетом состояла
из псевдоатрофических островков без маркёров иммунной активации. Однако у паци-
ентов с диабетом, существующим в течение нескольких лет, все еще имеются р-клетки
и инсулит [55].
27
Генетика сахарного диабета типа 1А
Давно признано, что сахарный диабет — это гетерогенная группа заболеваний, и
сейчас становится очевидным, что и СД 1А гетерогенен. Вероятно, существует много
генетических форм сахарного диабета типа 1А, и развитие большей части форм опо-
средовано влиянием молекул HLA II класса [74]. Эта группа нарушений, скорее всего,
будет связана с наличием иммунологических расстройств, стимулирующих утрату
толерантности к собственным антигенам. У пациентов со специфическими молекула-
ми HLA I и II классов и дисфункцией иммунной системы аутоантигенами выступают
островки поджелудочной железы.
Многие гены, лежащие в основе предрасположенности к сахарному диабету, в
разных странах сходны, хотя частоiа обнаружения специфических аллелей различна
[75]. Сейчас можно идентифицировать несколько моногенных форм сахарного дна-
бета типа 1А. Неясно, следует ли включать эти генетические формы сахарного диа-
бета в группу других определенных причин сахарного диабета |5]. Для большинства
пациентов с сахарным диабетом типа 1А большинство генов, вызывающих предрас-
положенность к сахарному диабет}', еще предстоит идентифицировать.
МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1А
Аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа (AIRE-ген)
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа (APS-I) является редким заболе-
ванием, чаще всего он встречается в Финляндии и Сяппмо./. _
но может быть диагностирован в любой стране миоа‘ ВхоляпА Р ДИ иранскиХ евреев’
такие как СД 1, кожно-слизистый кандидоз
гепатит, идентифицируют как один синдром, и у П1111РНТ ’ аддисонова болезнь и
ваний практически всегда имеются мутации AIRE-гена (Я„В С ЭТ°И группои заболе’
хромосомы 21. Этот ген. очевидно, кодирует ДНК-свя-п ' тоиммунного регулятора)
AIRE-гена с экспрессией в тимусе указывает на то чтпп 3 вающии пРотеин- Изучение
поддержании толерантности к собственным тканям J* может игРать важную роль в
рических антигенов, таких как инсулин, в тимусе Ппо лиять |,а Э|<спрессию перифе-
прессия инсулина и других тканеспецифических анп г дполагается- что большая экс-
и подавлению болезни. антигенов приводит к толерантности
Существует значительная разница в проявлениях Ап
и той же мутацией. Часть этой вариабельности веп ЛеЗНИ дажеУ сиблингов с одной
генетических локусов, отличных от AIRE-гена Это °ЯТН°’ находится под влиянием
18% пациентов с APS-I развивается СД 1 а у лиц с ?одтвеРждает наблюдение, что у
ного диабета HLA-аллелями DQB40602, кажется Щими пРотективными от сахар-
развития сахарного диабета, но не от аддисоновой болез^8^ некотоРая защита от
Х-сцепленная полиэндокринопатия, дисфункииа ....
(Scurfy-ген) пункция иммунной системы и диарея
Синдром Х-сцепленной полиэндокринопатии л а
диареи (XPID) связан с фатальной аутоиммунной - УНКЦИИ ИММУННОЙ системы и
сти: большинство детей умирают в первые нескол! Реакци511 в период новорожденно-
[77-80]. При этом синдроме происходит инфиль->К° ЛНе1’ жизни или в младенчестве
нов. Возникают инсулинит, деструкция р-клеток рация лимфоцитами многих орга-
кишечника с уплощением ворсинок и тяжелой ’ а,Также лимфоцитарное воспаление
рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, болею'1Л1'а(",С°Р^ЦИе^’ Тип наследования
ном анамнезе отмечено отсутствие рождения малы* 1ОЛЬКО мальчики, часто в семей-
Болезнь, очевидно, возникает вследствие мутап ИКОВ’
нирует как фактор транскрипции [77. 81, 821 и сл ИИ 'еНа который функцио-
торных (супрессорных) CD4 /CD25 Т-лимфО1и1| УЖ”Т главным коммутатом регуля-
ов. Отсутствие таких регуляторных
28
Т-клеток приводит к тяжелой аутоиммунной реакции у людей и мышей. Важно рас-
познать этот синдром, поскольку его возможно лечить трансплантацией костного
мозга с восстановлением Т-регуляторных клеток (даже при частичном химеризме).
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ТИП САХАРНОГО ДИАБЕТА 1А
Описательная генетика
В США риск развития диабета в детском возрасте составляет приблизительно
1 случай на 300 детей |83]. Это в 15 раз меньше, чем риск развития сахарного диа-
бета у родственников первой степени родства, больных СД 1 (табл. 1-2). а также в
150 раз меньше, чем риск развития у монозиготного близнеца пациента с СД 1 [84,
85]. Популяционный риск СД 1 в Японии в 15 раз меньше, чем в США. ио риски для
однояйцевых близнецов в Японии и США одинаковы 186. 87]. Это означает, что при
наличии генетической чувствительности в Японии и США риск развития сахарного
диабета очень высок.
Хотя риск диабета типа 1А и выше у родственников пациентов с диабетом этого
типа, важно понимать, что у большинства людей (85%), у которых развился диабет
1-го типа, нет родственников первой степени родства. Частота спорадических случаев
зависит и от наличия у 40% лиц в общей популяции высокого риска HLA-аллелей
сахарного диабета типа 1А (см. ниже «Главный комплекс гистосовместимости»).
Самая высокая частота сахарного диабета типа 1А обнаружена в Финляндии и
Сардинии. В настоящее время в Финляндии ежегодная заболеваемость составляет 50
на 100 000 детей. Начиная с 1960 г. она выросла практически в 3 раза, что предпола-
гает драматическое изменение факторов внешней среды (или увеличение причинных,
или снижение защитных факторов).
Таблица 1-2. Риск развития сахарного диабета типа 1А
Пробанд с СД СД в детском возрасте, % (заболеваемость/год) Аутоантитела к островкам Комментарий
Общая популяция США 0,3% (15-25:100 000) 3% (единичные АТ) 0,3% (множествен- ные АТ) Заболеваемость в Японии 1 ;100 ООО Заболеваемость растет в США и многих европейских странах В Колорадо в настоящее время 25:100 000
Потомки 1% 4,1% —
Брат или сестра 3,2; 6% в течение жизни соот- ветственно 7,4% —
Дизиготные близ- нецы 6% 10% —
Мать 2% 5% Риск ниже, чем у потомков отца с СД
Отец 4,6% 6,5% —
Оба родителя 10%? 9 —
Монозиготные близ- нецы 50%, но заболеваемость варьи- рует в зависимости от массы тела и возраста указанных близнецов 50% Монозиготные близнецы в Японии, 40% риск СД
Примечания. АТ — антитела; СД - сахарный диабет.
29
Исследования близнецов
Исследования сахарного диабета на близнецах значительны. Исследование моно-
зиготных близнецов - пациентов с сахарным диабетом, выполненное Д.А. Пайком
и соавт. [88], было посвящено установлению различий между 1-ми 2-м типами
сахарного диабета, которые первоначально называли сахарным диабетом с началом
в зрелом возрасте и с ювенильным началом, а в последующем — инсулинозависи-
мым и инсулинонезависимым соответственно [5]. Коэффициент конкордантности
для моно- и дизиготных близнецов дает важную информацию относительно вклада
генетических факторов в развитие заболевания, поскольку у монозиготных близне-
цов реализуются все эмбрионально унаследованные полиморфизмы или мутации,
тогда как дизиготные близнецы, подобно сиблингам пациентов с сахарным диабетом
имеют только половину общих генов. Для рецессивного локуса, предрасполагающего
к заболеванию, только одна четверть дизиготных близнецов будет гомозиготной по
отношению к сиблингу с сахарным диабетом по этому локусу, но все монозиготные
близнецы будут таковыми по всем рецессивным локусам их близнецов с сахарным
диабетом. Хотя можно рассчитать общий коэффициент конкордантности монози-
готных близнецов с СД 1. вероятно, что СД 1 гетерогенен и группы монозиготных
близнецов имеют разные генетические этиологии сахарного диабета С такой гене-
тической гетерогенностью можно ожидать получения различных коэффициентов
конкордантности для разных генетических заболеваний
М.Дж. Редондо и соавт. [89] анализировали данные длительного проспективного
исследования большой группы первоначально дискордаитных монозиготных близне-
цовВеликобритании, объединенной с группой из США. Прогрессирование сахарного
диабета в обеих группах близнецов было одинаковым. Отсутствовал отрезок времени
дискордантности. вне которого у монозиготных близнецов не было риска СД 1. Тем
не менее при увеличении периода дискордантности коэффициент развития сахарного
диабета снизился. Была также отмечена вариация риска развития сахарного диабета
в зависимости от возраста, в котором заболевал другой близнец. Общий коэффи-
циент конкордантности для монозиготных близнецов - 50%. При развитии СД 1 у
исследуемых близнецов до 25 лет коэффициент конкордантности пои анализе таблиц
продолжительности жизни составлял менее 10% Гпиг 1 i\ п и ПРИ анал,1зе таолиц
заболевал сахарным диабетом до 5 лет, то на 40 лет п' *' ™ °?ИН И3 близн^ов
циент конкордантности был равен 70%. На основании ледУющеи жизни коэффи-
близнецов предполагается генетическая гетерогенности о°Г° анализа монозиготных
у значительной подгруппы монозиготных близнецов cavor.° Та.кже подтверждено, что
Это позволяет предположить, что риску развития ravo Рныи диабет не развивается,
факторы внешней среды, случайные, а также нр^.с; Рного диабета способствуют
факторы (например, импринтинг, полиморфизм пршж Риональные наследственные
мутации). Ф Рецепторов Т-клеток, соматические
Важный вопрос, остающийся без ответа ('пплпрпо,,
исследований небольшого масштаба): повышен ли п ° огРаниченное количество
дизиготных близнецов по сравнению с обычными бпаСК Развития СД типа 1А у
идентичен, то факторы внешней среды, наличие котоп ТЬЯМИ и сестрами? Если риск
мер, редкие инфекции), имеют небольшое влияние н * зависит от времени (напри-
Дизиготные близнецы отличаются от обычных бпать Э Развитие сахарного диабета,
среды на протяжении длительного времени (наппи И сестеР большей общностью
основании исследования дизиготных близнецов ппе Ме^’ °^щая беременность). На
них сахарного диабета может не отличаться от таковпДП°ЛаГаЮТ’ Что Риск Развития У
или быть увеличенным лишь в 2 раза по сравнению /1пДЛЯ °®Ь|ЧНЬ|Х братьев и сестер
у монозиготных близнецов. 0-кратным увеличением риска
Генетические факторы влияют не только на разни
на экспрессию аутоантител к островкам поджеукст.м тие.сахаРн°го диабета, но также
д° ”’°и железы. Для монозиготных
30
Рис. 1-1. Прогрессирование
к развитию сахарного диабета
первоначально дискордантных
монозиготных близнецов — паци-
ентов СД 1, разделенное по воз-
расту начала сахарного диабета
у первого близнеца (пробанда).
Позднее прогрессирование: оче-
видно, у некоторых близнецов
сахарный диабет развивается
более чем через 20 лет после
начала диабета у другого близ-
неца. При развитии сахарного
диабета у одного из близнецов
в возрасте старше 25 лет риск
развития сахарного диабета у
его дизиготного близнеца менее
10% [89].
близнецов экспрессия аутоантител к островкам в значительной степени связана с воз-
можным прогрессированием в клинически выраженный сахарный диабет. У однояй-
цевых близнецов наблюдают высокую распространенность экспрессии аутоантител.
У дизиготных близнецов экспрессия аутоантител к островкам поджелудочной железы
бывает гораздо реже, а распространенность подобна таковой у сибсов [90].
Сопутствующие аутоиммунные заболевания
Сахарный диабет 1А типа — это иммунологически опосредованное заболева-
ние, развивающееся у генетически предрасположенных лиц. Неудивительно, что
у большинства пациентов с данным заболеванием диагностируют одно или более
дополнительных аутоиммунных заболеваний. Самые частые сопутствующие забо-
левания — аутоиммунные поражения щитовидной железы [болезнь Грейвса (диф-
фузный токсический зоб) или тиреоидит Хасимото] и целиакия (табл. 1-3).
Таблица 1-3. Сопутствующие аутоиммунные заболевания
Заболевание Аутоантитело Распространенность, %
Тип %
Аддисонова болезнь [92] 21-гидроксилаза 1,5 0,5
Целиакия [91] Трансглютаминаза 12 6
Пернициозная анемия [93] Париетальные клетки 21 2,6
Тиреоидит или болезнь Грейвса Пероксидаза или тиреоглобулин 25 4
31
Главный комплекс гистосовместимости
Наиболее важный локус, определяющий риск развития СД 1, расположен в главном
комплексе гистосовместимости (ГКГ) в хромосоме 6р21 (рис. 1-2), в специфических
молекулах HLA II класса (DR, DQn DP) [19, 94-96|. Кроме того, на развитие болезни
влияют стандартные локусы I класса (HLA А, В и С), а также дополнительные локусы
в пределах ГКГ или связанные с ним, влияющие на функционирование иммунной
системы [97|. На рис. 1-2 проиллюстрирован главный комплекс гистосовместимости.
Номенклатура аллелей данной области немного упрощена, но благодаря определению
терминов и описанию основ классификации все достаточно понятно.
Функция молекул HLA - участие в презентации пептидов Т-лимофоцитам. Каждая
молекула состоит из двух цепей, каждая цепь кодируется отдельным геном. Эти моле-
кулы имеют чрезвычайный полиморфизм последовательности аминокислот. Каждый
полиморфный вариант каждой цепи назван по локусу гена (например, DRB1) со звез-
дочкой (*) и двумя цифрами, указывающими на серологическую специфичность (с
момента типирования с помощью антител), двумя цифрами, обозначающими специ-
фический аллель (в настоящее время определяют с помощью ДНК-типирования),
одной цифрой, обозначающей скрытый полиморфизм нуклеотидов (разность нуклео-
тидов, не изменяющая последовательность аминокислот). Например, определяемый
аллель DRBP0405 имеет DR4 серологическую специфичность и связан с высоким
риском развития сахарного диабета. Для аллелей DR специфичность определяется
только DRB-цепыо, поскольку DRA-цепь не обладает полиморфизмом. Для молекул
I класса (А, В и С) полиморфизм также определен одной цепью, поскольку другая
цепь (р2-микроглобулин) обладает минимальным полиморфизмом. Известно более
240 различных аллелей DRB1. Каждый человек наследует два аллеля DRB1 - по
одному от каждого родителя.
Каждый человек обычно наследует группу аллелей, называемую гаплотипом,
поскольку локусы HLA-гена расположены в непосредственной близости друг от
друга на хромосоме 6. Например, аллели А*0101, В*0801, DRBl*0301 и DQA 1*0501,
DQBP0201 составляют общий гаплотип, связанный с риском развития сахарного
диабета. При нерандомизированном связывании друг с другом в гаплотип специфиче-
ских аллелей различных генов (например, аллели Al, В8 и DR3) говорят, что аллели
находятся в неустойчивой связи, при которой гены должны быть связаны, однако это
не является связью как таковой. Гены связываются друг с другом при близком место-
нахождении на одной хромосоме, таким образом, переходя от родителей к детям в
виде группы гаплотипа. Аллели связанных генов при нерандомизированной ассоциа-
ции друг с другом в популяции находятся в неустойчивой связи.
Генотип главного комплекса гистосовместимости составляют два гаплотипа, уна-
следованных от каждого родителя. Этот генотип в конечном счете определяет ГКГ-
HLA-область (хромосома 6р21.31)
Рис. 1-2. Гены в пределах области
(главный комплекс гистосовместимости)
человеческого лейкоцитарного антигена
(HLA) проиллюстрированы HLA I, II и
III классов. Каждая молекула II клас-
са составлена из двух цепей. DRB-
аллели полиморфны, DRA не изменны.
DOA и DQB также полиморфны. Область
III класса содержит важные гены, такие
как компоненты комплемента, а также
ген фактора некроза опухоли-cz. Область
I класса включает гены MIC-A и MIC-B, а
также классические гены HLA гистосов-
местимости А, В и С.
32
кодируемый риск развития сахарного диабета типа 1А. В молекуле DQo6e цепи (DQA
и DQB) являются полиморфными, в результате совокупных различий белковые цепи,
кодируемые аллелями одного гаплотипа, могут комбинироваться с цепями, коди-
руемыми другим гаплотипом. Например, у лиц с генотипами самого высокого риска
DRBl*0301, DQAl*0501, DQBl*0201 и DRBl*0405, DQAP0301, DQBP0302 может
образоваться четыре разные молекулы DQ: DQAP0501, DQBF0201 и, как ожидается,
DQAP0301, DQBP0302, а также DQAP0501, DQBP0302 и DQAP0301, DQBP0201.
Молекулу DQ. DQAP0501. DQBP020, также называемую DQ2 и DQAP0301,
DQBl*0302, называют DQ8. Общая DQмолекула (DQAl*0102, DQB 1*0602) обладает
доминирующим защитным свойством против СД 1 и ее называют DQ6.
Главные факторы, определяющие чувствительность к сахарному диабету, — это
молекулы DR и DQ и специфические аллели DR и DQ, которые могут увеличить или
уменьшить риск развития сахарного диабета. В табл. 1-4 суммирован риск развития
сахарного диабета, связанный со многими гаплотипами DR и DQ.
Таблица 1-4. Риск развития сахарного диабета при наличии типичных гаплотипов DR и DQ
DRB1 DQA1 DQB1
Высокий риск
0401 или 0403, или 0405 0301 0302 (DQ8)
0301 0501 0201 (DQ2)
Умеренный риск
0801 0401 0402
0404 0301 0302
0101 0101 0501
0901 0301 0303
Умеренная защита
0403 0301 0302
0701 0201 0201
1101 0501 0301
Сильная защита
1501 0102 0602 (DQ6)
1401 0101 0503
0701 0201 0303
Во многих исследованиях детям после рождения, как в общей популяции, так
и родственникам пациентов с СД 1, проводили типирование HLA [27, 98, 99].
Типирование — относительно простое исследование, основано на прямом отщепле-
нии ДНК в полимеразной цепной реакции (ПЦР), усиленной фрагментами ДНК или
использованием ДНК-зондов, которые специфически гибридизируют различные
аллельные последовательности. В Денвере, Колорадо 2,4% новорожденных имеют
генотип DR-DQсамого высокого риска развития сахарного диабета типа 1А, а имен-
но DR3-DQ2 с DR4-DQ8 (DR3/4-DQ8/2-reTepo3nroTbi). 50% детей моложе 10 лет
и приблизительно 30% старших детей с сахарным диабетом имеют генотип само-
го высокого риска. Согласно оценкам в общей популяции приблизительно у 1 из
16 детей с HLA-генотипом высочайшего риска развивается сахарный диабет (популя-
ционного риска 1 на 300 людей). В противоположность этому у 15 из 16 детей общей
популяции, являющихся DQ8/DQ2-reTepo3nroTaMH, сахарный диабет не развивается.
33
Современные исследования показывают, что новорожденные сиблинги пациентов,
больных СД 1 с DQ2 и DQ8, имеют риск экспрессирования аутоантител к островкам
поджелудочной железы до 6 лет более 40%, а в 50% случаев развивается сахарный
диабет до 10 лет. Предполагают, что генетический риск, особенно кодируемый ГКГ.
экстремально высок.
95% лиц с сахарным диабетом имеют DR3-DQ2 или DR4-DQ8, так же как и при-
близительно 40% общей популяции. Защитный гаплотип DRB1*15O1. DQAl*0102.
DQBl*0602 представлен у 20% лиц общей популяции и менее чем у 3% пациентов с
сахарным диабетом типа 1А. DR-аллель DRB1*14O1 также обладает доминантными
защитными свойствами [100]. Существуют менее распространенные дополнительные
гаплотипы высокого риска, такие как DQAl*0401, DQBl*0402 [ 101]. Было предложе-
но простое правило, что наличие аспарагиновой кислоты в положении 57 DQp-цепи
и аргинина в положении 52 DQa связано с риском развития сахарного диабета [102|.
Как проиллюстрировано ранее, из этого правила есть множество исключений, поэто-
му знание завершенных последовательностей (аллелей) имеет большее значение,
нежели зависимость от этого правила.
Локус инсулина
В1984 г. Белл и соавт. [103] опубликовали открытие, согласно которому изменения
в количестве нуклеотидов повторяющихся элементов 5'-конца гена инсулина были
связаны с развитием сахарного диабета типа 1А. Самая длинная группа повторений
связана со сниженным риском развития сахарного диабета. Эти исследования были
повторены, после чего был четко ограничен важный локус геном инсулина [104|.
Защитный полиморфизм гена инсулина связан с большей экспрессией инсулинового
мессенджера РНК (мРНК) в тимусе [105,106]. Д. Ханнахан [107] выдвигал гипотезу
о том. что в лимфоидных органах есть «клетки, экспрессирующие периферический
антиген», которые, например, синтезируют инсулин, и такая экспрессия приводит к
толерантности, снижая риск развития сахарного диабета
Ген PTPN22
PTPN22 - ген. кодирующий специфическую фосфатазу лимфоидной ткани, которая
влияет на сигнальную функцию рецепторов Т-клеток. Ген PTPN22 является третьим
подтвержденным геном, влияющим на риск развития СД 1 [108]. Этот ген влияет на
сигнальную функцию рецепторов Т-лимфоцитов и полимообизм связанный с сахао-
ным диабетом (TRP для ARG), блокирует связывание с сигнальной молекулой CSK.
Однако относительный риск, связанный с этим пппи«ппл„. ^тт /
аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный а пт™-г М°М ДЛЯ kJJFi 7 Х
1 ’ г “видный артрит, составляет только 1,7.
Другие локусы
Во всем мире прилагают усилия для определения дополнительных генов способ-
ствующих развитию сахарного диабета типа 1А. лп иагт- тельных генов,
ными точно идентифицированными являются гены связя/146™ вРемени единствен'
формами полиэндокринопатий (AlRE-ген и FOXni- J™"/С ДВуМЯ МОНОГеННЬ,МИ
Большая часть усилий по исследованию PTPN22 и СТТ а’л LA’reHbI и ген инсУлина-
генов была направлена на анализ общей наследственипг/ В поиске соответствующих
сибсов с сахарным диабетом. При проведении этот ям / ге“етических областей пар
список генов СД 1, названных iddm-локусами каж™.!- иза ®ыл пРедложен длинныи
(например, iddml — главный комплекс гистосовмег-м/ С° сп^1{4Фическим номеР°м
iddml5 - локус хромосомы 6q) [109,110]. При таких ж 0СТИ’ lclc*m2 - ген инсУлина-
появляться столько же ложноположительных лою/гоп следованиях- вероятно, будет
изведение результатов будет проблематичным. ’ колько настоящих, и воспро-
Полиморфизм гена CTLA4 (iddml2) предпасппт..^
Грейвса и, очевидно, к сахарному диабету в -'отопи ₽Т К возникновению болезни
,Н)Рых. но не во всех, популяциях с
34
относительным риском менее 1.3 1112]. Локус, связанный с рецептором ИЛ-2, имеет
статистическую зависимость при анализе тысяч людей [113]. Отчеты по гену SUM04
противоречивы. Один локус. iddinl7, был идентифицирован не через анализ пар
сиблингов, а при интенсивном изучении одной семьи, в которой 21 человек болел
сахарным диабетом типа 1А [115]. Возможно, этот локус в комбинации с HLA-
аллелями высокого риска в пределах изученной семьи создает риск возникновения
сахарного диабета, приближающийся к 40%.
В целом вне области HLA было идентифицировано много предполагаемых локусов
сахарного диабета, но в настоящее время только ген инсулина может существенно вли-
ять на прогноз генетического риска в популяциях: следующая самая сильная зависи-
мость — полиморфизм PTPN22. До настоящего времени другие гены и локусы имеют
незначительные или неопубликованные эффекты. Напротив, для определения риска
возникновения сахарного диабета при рождении используют HLA-типирование.
Определенный риск может быть чрезвычайно высоким в зависимости от степени род-
ства к пробанду с сахарным диабетом и специфическим HLA-геиотипом. Например,
сиблинги пациентов с сахарным диабетом типа 1А с генотипом R3-DQ2/DR4-DQ8
имеют риск развития сахарного диабета, превышающий 50% 1116]. Напротив, у детей
в общей популяции с тем же самым HLA DR- и DQ-генотипом относительный риск
менее 6%. Есть доказательства того, что этот предельный относительный риск возни-
кает из-за наличия генов, связанных с аллелями DR и DQ. Таким образом, сиблинги,
имеющие оба HLA-гаплотипа, в сочетании с пробандом с аллелями DQ8-DQ2 имеют
значительно более высокий риск развития сахарного диабета, чем потомки больных
СД 1 и лица в общей популяции. Кроме влияния на риск развития сахарного диа-
бета наличие специфических HLA-генотипов предрасполагает к повышению риска
развития сопутствующих аутоиммунных нарушений. Замечено, что у !/3 DR3-DQ2-
гомозиготных пациентов с СД 1 вырабатываются аутоантитела к трансглутаминазе, у
половины из них при биопсии выявляют целиакию [117].
Факторы внешней среды
Несмотря на более чем три десятилетня исследований, есть только один фактор
внешней среды, четко связанный с СД 1, — врожденная краснуха (см. далее) [118].
Связь только с одним фактором, вероятно, вызвана длительным продромальным
периодом, предшествующим развитию сахарного диабета типа 1А, что затрудняет
поиск соответствующих факторов внешней среды.
В животных моделях индуцировать развитие сахарного диабета типа 1А могут
многие факторы, один из наиболее интересных — это вирусная инфекция Килхэма,
которой болеют крысы BB-DR [119]. В модели с отсутствием лимфопении, свойствен-
ной линии ВВ. до заражения вирусом Килхэма (парвовирус) или инъекции poly-IC
[52], сахарный диабет не развивается. Poly-IC имитирует двухспиральную РНК и
индуцирует выработку высокого уровня ФНО-а. Вирус Килхэма, очевидно, не обла-
дает прямым поражающим действием на островки, являясь иммунным активатором,
подобным poly-IC. Индукция сахарного диабета зависит от специфических аллелей
II класса, называемых RT1-U. Многие линии животных с RT1-U чувствительны к
сахарному диабету [52]. Возможно, при переносе этих моделей на людей многие
стимулы внешней среды у генетически чувствительного организма активируют ауто-
иммунные реакции.
Заболеваемость сахарным диабетом типа 1А во всем мире растет, особенно у
детей до 5 лет [120-122]. Это убедительное доказательство того, что факторы внеш-
ней среды, связанные с риском развития сахарного диабета, с 1960 г. изменились.
Факторы, повышающие риск развития сахарного диабета, могут усиливаться, а также,
возможно, что факторы, подавляющие развитие сахарного диабета, могут ослабевать.
35
Например, в животных моделях сахарного диабета типа 1А (NOD-мышь и ВВ-крыстП
заражение часто встречающимися вирусными инфекциями обычно снижает вероят-
ность развития сахарного диабета. снижает вероят
ИНФЕКЦИИ
Врожденная краснуха, но не приобретенная инЛекния
развития сахарного диабета типа 1А [123]. У детей с сахарным лиТ° повв,шает Риск
сутствуют HLA-аллели высокого риска [124] и у них часто пиар6 °М обь,чно при‘
мунные заболевания щитовидной железы [125] Путь которым„IНостируют аутоим-
увеличивает риск развития сахарного диабета в настоящее впеХ ®рожденная краснуха
гипотез широк: от потенциальной молекулярной мимикрии И 261 "*ИЗВестен- Диапазон
шения функции Т-клеток вследствие врожденного повреждений* f° f ительного нару-
Энтеровирусы - маленькие РНК-вирусы, часто пооажаюши! п
раста. Существуют отдельные сообщения, что вирус Кокса™1_Детеи младшего воз-
диабета у детей с тяжелыми инфекциями, а также причина гМр^РИЧИНа сахаРного
развития сахарного диабета [128, 129]. Эти исследования пгчсмеРти Детей в начале
нию того, что сахарный диабет типа 1А не остпое чябпп₽па Предшеств°вали понима-
в начале СД 1 чаще всего является случайной Во время госпйтапИРУСНаЯ инФекция
сахарного диабета практически у всех детей было зареги<^ипп»ИЗаЦИИ п0 ПОВОДу
содержание НЬА1С, вероятно, отражая существование rJZS НО повышенное
нескольких месяцев до постановки диагноза В Японии б мии на протяжении
проявления сахарного диабета типа 1Б - острое начало И Описаны характерные
НЬА,С, повышение амилазы и наличие инфильтратовсодержание
ной железы без поражения эндокринной 711] лпликРиннои части поджелудоч-
Потенциальная значимость энтеповипиги/я „..а
ваниями в Скандинавии, в которых данную инфеквдКю7ц!нХлиДЧерКНута исследо'
ности и в младенческом возрасте. Инфекцию обычно обнаружив В° Время беРемен'
уровня противовирусных антител или при определении^ Ют ПРИ изменении
помощью молекулярных методик [118]. Однако в лпугих еровирУсной РНК с
матерей, чьи дети в дальнейшем заболели сахарным диабетом вТЭНИЯХ у некоторых
было выявлено инфицирование энтеровирусной инЛекпиЛ Л° время беременности
ных - нет [130, 131]. Проспективный анади “эксадесХ в’ипУ НекотоРь!х беремен-
поскольку младенцы с генетическим риском развитий? сахап Р^°? РНК возможен,
под наблюдением специалистов с рождения. Энтеровирусная и°а Иабета находятся
вана с появлением аутоантител к островкам поджелулочнпй Д фекция ассоцииро-
исследования . Денвере, Колорадо оиисанной cS „ё »ЬХ ЗЫ |,3°1- Подобные
различия между этими двумя исследованиями состоят в боё«йёё" 1131>- 0™отные
ровируснои инфекции в финской контрольной группе по cnLJ °М процентеэнте-
группой из Колорадо. Равнению с контрольной
островкам поджелудочной железы. Исследования в Деи^рё “ёёё™ аУтоантител к
ротавирусной инфекции у детей с аутоантителами. Р 0|<азали увеличения
ВАКЦИНАЦИЯ
Было высказано предположение, что выбор времени с™»™
возрасте влияет на развитие сахарного диабета типа IaTiS]^ Прививок в детском
относительно здоровья для родителей, которые изменяют врЛ а>Кная информация
дегей. боясь развития сахарного диабета. Однако при рё« ёссёёё" Ва|<«инации св“«
было обнаружено влияния вакцинации детей на развитие сахарвдт аВИЙ 1134-136J не
___________________________ ° Диабета.
36
ДИЕТА
Заболевание целиакией сильно зависит от употребления специфической пищи, а
именно глиадина, белка пшеницы 1137]. Кроме того, множество модификаций диет
изменяют развитие сахарного диабета у NOD-мышей и ВВ-крыс 1138]. Исследователи
придерживались гипотезы, что раннее введение коровьего молока увеличивает риск
развития сахарного диабета. Эта гипотеза основана прежде всего на ретроспектив-
ных исследованиях, связанных с ранним или увеличенным потреблением коровьего
молока (или меньшего кормления грудью) [139]. По данным нескольких проспек-
тивных исследований, у младенцев, наблюдавшихся до появления у них аутоантител
к островкам, не было найдено или была обнаружена слабая связь с кормлением
грудью или потреблением коровьего молока [140-143]. В Финляндии были начаты
экспериментальные исследования молочной смеси без добавления коровьего молока.
По данным предварительных исследований, такая ограниченная диета может спо-
собствовать небольшому снижению количества цитоплазматических аутоантител к
островковым клеткам, но не аутоантител GAD65 [144]. Современные исследования в
Германии и Денвере указывают на то, что раннее (<3 мес) введение в рацион злаков
может увеличить аутоиммунные реакции против островковых клеток [145, 146].
Естественное развитие сахарного диабета типа 1А
Обычно развитие сахарного диабета типа 1А разделяют на ряд стадий, начинаю-
щихся с генетической предрасположенности и заканчивающихся практически полной
деструкцией (3-клеток (рис. 1-3). Вероятно, в течение всего преддиабетического пери-
ода на развитие сахарного диабета влияют гены и факторы внешней среды. Например,
инъекция иммуностимуляторов, таких как адъювант Фрейнда, может предотвратить
Рис. 1-3. Гипотетические стадии развития сахарного диабета типа 1 А, начинающиеся с генетической
предрасположенности и заканчивающиеся полной деструкцией р-клеток. [Адаптировано из: Eisen-
barth G.S. Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease // N. Engl. J. Med. — 1986. — N 314. —
P. 360-368; modifications by Jay Skyler, University of Miami.]
37
у животных прогрессирование инсулита в сахарный диабет. К.Е. Матис и соавт. (24)
предположили существование контрольных точек в развитии сахарного диабета,
которые должны иметь сильный генетический компонент. Как обсуждается далее,
сахарный диабет типа 1А имеет весьма предсказуемые специфические иммунологиче-
ские. генетические и метаболические характеристики, которые позволяют проводить
профилактические исследования.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ВОЗРАСТА ВРЕМЕНИ
ДЕБЮТА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Сахарный диабет типа 1А может развиться в любом возрасте от новорожденност
до шестой декады жизни. Монозиготные близнецы могут стать конкордантными
спустя 30 лет после развития заболевания у одного из них. не любую возрастную
гетерогенность можно объяснить различными генетическими синдромами |9 |. см
не менее в целом существует абсолютная корреляция между возрастом развития
сахарного диабета у одного из близнецов или сиблингов и таковым у родственника.
Дети с ранним развитием сахарного диабета чаще DR3/4-, DQS/2-гетерозиготы.
В дополнение к этому существуют данные, что I класс HLA-аллелей (или дру1 не гены
в HLA-области, не относящиеся ко II классу) влияет на возраст развития сахарного
диабета (например, аллель А24) [148). На другом конце возрастного спектра с\гце
ствуют данные, что защитный HLA-аллель DQA*10102, DQBl*0602 в молодом воз
расте не защищает в той же степени, как в детские годы [ 149).
Характерные отличия, связанные с возрастом начала сахарного диабета, проявля
ются более высоким содержанием аутоантител к инсулину у детей и развитием за 5о
левания в разном возрасте (например, моложе 5 лет) [150, 151). У маленьких детей
высокое содержание и частое наличие аутоантител к инсулину делает определенно
IAA (аутоантител к инсулину) лучшим унифицированным маркёром развития сахар
ного диабета. У детей до 3 лет часто первыми из аутоантител возникают аутоантитела
к инсулину. Напротив, аутоантитела GAD65 чаще положительны у взрослых с сахар
ным диабетом типа 1А. Корреляция содержания аутоантител к инсулину с возрастом
начала сахарного диабета может возникать у детей с более высокими уровнями ау го
антител и быстрым прогрессированием заболевания [152J, которое возникает только
при наличии помимо аутоантител к инсулину и других антител к островкам (см. ниже
«Прогноз по комбинации аутоантител») (рис. 1-4).
Прогрессирование к развитию сахарного диабета в зависимости
3 АЬ п=41 17 8 1
2 Abs п=44 27 15 4 2
1 Abs п=93 23 14 10 6
Рис. 1-4. Развитие сахарного
диабета 1-го типа у родствен-
ников первой степени родства
пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты подразделены по коли-
честву антиостровковых аутоанти-
тел к инсулину, экспрессии GAD65
(декарбоксилазы глутаминовой
кислоты) и ICA512 (IA-2) [156].
38
ПРОГНОЗ ПО КОМБИНАЦИИ АУТОАНТИТЕЛ
Наиболее специфичные методы определения антиостровковых аутоантител исполь-
зуют как значимые для клиники показатели (cut-off) выше 99-го процентиля кон-
трольной популяции. Таким образом, три основных анализа на аутоантитела [GAD65,
ICA512 (антитела к островковым клеткам) и к инсулину] выявят приблизительно у 3
из 100 здоровых лиц одно или более из этих аутоантител. Поскольку сахарный диа-
бет типа 1А развивается приблизительно у 3 из 1000 детей, предполагают, что у абсо-
лютного большинства лиц с аутоантителами сахарный диабет может развиться позже
в течение жизни или не разовьется вовсе.
Относительно низкое положительное прогностическое значение отдельных ауто-
антител объясняется методологическими ограничениями или наличием аутоанти-
тел, идентичных обнаруженным у больных преддиабетом и без прогрессирования
в сахарный диабет. Вероятно, возможны оба варианта. Например, низкий положи-
тельный (но >99-го процентиля) результат на наличие аутоантител в контрольной
группе часто не подтвержден при повторном исследовании. Аутоантитела у лиц с
преддиабетом обычно реагируют с множественными эпитопами молекулы ICA512,
тогда как ложноположительные аутоантитела часто реагируют только с одним или
с ясно не определенным эпитопом молекулы. Предполагают, что ложноположитель-
ные и связанные с сахарным диабетом анти-1СА512 аутоантитела отличны друг от
друга. Однако у некоторых людей, обычно это взрослые родственники пациентов с
сахарным диабетом типа 1А (часто с DQBl*0602). определяют чрезвычайно высокие
концентрации GAD65 аутоантител, которые реагируют с множеством GAD-эпитопов,
без признаков прогрессирования к сахарному диабету [153].
В Германии при проведении BabyDiab-исследования Е. Бонифацио и соавт. [12]
проанализировали аффинность аутоантител к инсулину. Определение высокоаффин-
ных аутоантител к инсулину у потомков пациентов с СД 1 было связано с прогресси-
рованием в сахарный диабет [154].
Оценка значимости результата исследования аутоантител (как и любого диагно-
стического теста) повышается при предварительной вероятности заболевания. У
пациента с клинически выраженным сахарным диабетом и экспрессией одного типа
аутоантител к островковым клеткам повышена вероятность развития сахарного диа-
бета именно типа 1А. У субъекта из общей популяции и даже у родственника с экс-
прессией аутоантител одного типа (и отсутствием экспрессии других аутоантител)
риск прогрессирования в сахарный диабет типа 1А намного ниже [155].
Обычно для улучшения специфичности теста исследователи вынуждены жертвовать
его чувствительностью. Для прогнозирования развития сахарного диабета типа 1А
определяют наличие трех аутоантител. Поскольку появление двух или более типов
аутоантител связано с очень высоким риском развития сахарного диабета, можно
использовать комбинацию тестов с наблюдением [156.157]. Приблизительно у 1 из
350 человек в общей популяции экспрессируется два или более GAD65, ICA512 или
аутоантител к инсулину, которые позволяют оценивать сахарный диабет типа 1А в
популяции. У родственников первой степени родства с сахарным диабетом типа 1А
наличие двух или более аутоантител указывает на более чем 90% риск болезни в
течение 10 лет, тогда как один тип аутоантител связан с риском развития заболевания
менее 20% в течение 10 лет [156].
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ДО ГИПЕРГЛИКЕМИИ
Внутривенный глюкозотолерантный тест (ГТТ) предназначен для оценки времени
начала развития сахарного диабета среди лиц с экспрессией аутоантител к островко-
вым клеткам [158]. Обычно глюкозу вводят в дозе 0,5 г/кг в течение 5 мин (максимум
35 г, 25 г/дл), измеряют концентрацию инсулина до, через 1 и 3 мин после инфузии
глюкозы [159, 160]. У большинства людей в течение года после начала клинически
39
выраженного диабета отсутствует первая фаза секпепии нис/п,,,,,
венное введение глюкозы. Р ф а секРеции инсулина в ответ на внутри-
Диагноз сахарного диабета типа IA обычно п™поо„
натощак, но по проспективной оценке у многих лип с „ выявлении гипергликемии
минутными критериями nepopaJX> “люкозотол₽пДаИабеТ°М 8 соотве™” 120-
натощак нормален. Гипергликемия натощак или ня™. Н™°Г° ТеСТа уровень глюкозы
(при измерении глюкозы через 120 мин пои пмо р^Шение толерантности к глюкозе
рантного теста) выявляются за 6 мес до начал^ В Дении перорального глюкозотоле-
диабета. Начала цинически выраженного сахарного
СНИЖЕНИЕ С-ПЕПТИДА ПОСЛЕ ГИПЕРГЛИКЕМИИ
После установления диагноза сахарного диаб₽тя п „„
ся р-клеток можно использовать определение Э ДЛЯ оценки Функции оставших-
С-пептида обычно измеряют натощак, после в КонцентРации С-пептида. Уровни
или стандартного приема жидкой пищи Так Нутривенного введения глюкагона
для оценки методов лечения, компенсируюши Измерения пР₽жде всего важны
постановки диагноза. Определение С-пептида - уТратУ секРеЧии инсулина после
ки воздействия новых методов лечения В пр лУчший современный метод оцен-
сахарного диабета и его осложнений (DCCT) 3^льтате исследования по контролю
шого количества С-пептида связано со знач J ^становлен°. что сохранение неболь-
[161,162]. явными метаболическими выгодами
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ТИПА 1А И БЕРЕМЕННОСТЬ
Приблизительно 5% женщин с гестационны
ванным во время беременности) имеют сахаон - сахарным диабетом (диагностиро-
ности [163]. У этих женщин экспрессия антиост*1 диабет типа 1А во время беремен-
вание сахарного диабета после окончания бере Р°Вковь,х аутоантител и прогрессиро-
ЛАТЕНТНЫЙ АУТОИММУННЫЙ САХАРНЫЙ ДИЙЕ7т''ВзР7с"₽ь““ОЛ’'Тб‘’'ПР“''
Сахарный диабет типа 1А может возникать °ЬЛЬ,А
популяции у 5-15% процентов лиц с СД 2 экспВ Любом возрасте. В зависимости от
антитела [164, 165]. Многие исследования по рессиРУются антиостровковые ауто-
происходит относительно быстрое прогрессивов емонсгрировали, что у таких лиц
сахарный диабет, требующий введения инсулина ыИе состояния (в течение 3 лет) в
отражает подобную закономерность при 1Атипе Наличие HLA-аллелей у таких лиц
ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ «парного диабета [166].
Значительному количеству детей эндокрин
гипергликемия». Обычно в анамнезе имеется тяиг°ГИ ставят диагноз «транзиторная
мией. У таких детей возможны начало первой 1Желый стресс с сильной гиперглике-
действительно транзиторная гипергликемия в ЗЫ сахаРн°го диабета типа 1А или
бочная диагностика сахарного диабета (напримя редких случаях может быть оши-
наблюдали ребенка с нормальными значениями ^\?Вторы в течение нескольких лет
введение инсулина а впоследствии у него была 2?А>С’ которому было прекращено
а не сахарный диабет). Дети без тяжелого стпрт НарУ>кена почечная глюкозурия
или с родственниками с сахарным диабетом тип^Л транзитоРной гипергликемией
сахарного диабета типа . Отсутствие антиогтг. А ВеРоятнее всего имеют дебют
ный результат внутривенного глюкозотолерантнг?°ВКОвь,х аутоантител и нормаль-
кратковременную гипергликемию, а не на сахап2Г%Теста однозначно указывают на
относить ли детей с транзиторнои гипергликемияДИабет типа 1А [167]. Неясно
развитию СД 2 в дальнейшем или нет. еМиеи к группе повышенного риска по’
40
Иммунотерапия сахарного диабета типа 1А
Основная цель клинического исследования в начале сахарного диабета типа 1А —
предотвращение дальнейшей деструкции р-клеток. В настоящее время отсутству-
ет доказанно безопасная и эффективная терапия для предотвращения дальней-
шей деструкции р-клеток или развития сахарного диабета типа 1А в группе риска
(например, лица группы генетического риска с антиостровковыми аутоантителами).
Завершено множество клинических исследований, многие находятся на стадии про-
ведения или планирования.
ИММУНОСУПРЕССИЯ
При проведении ранних исследований для предотвращения деструкции р-клеток
использовали иммуносупрессивные препараты. Большие исследования циклоспо-
рина показали, что его применение предотвращало дальнейшее снижение секреции
С-пептида и улучшало метаболические функции, но поддержания недиабетического
состояния не удавалось добиться. Начало терапии после развития сахарного диабета
приводило к быстрой утрате резерва С-пептида после прекращения приема препарата.
Невозможность вылечить сахарный диабет и токсичность циклоспорина (в особен-
ности нефротоксичность и риск повышенной! малигнизации) делает невозможным
его использование. Другие иммуносупрессивные препараты, такие как преднизолон
или азатиоприн, обладают относительно небольшим эффектом [172-174]. Поданным
небольшого исследования, применение часто используемого химиотерапевтического
препарата метотрексата неэффективно [ 175]. Таким образом, в настоящее время, хотя
развитие сахарного диабета типа 1А опосредовано расстройством иммунитета, его не
лечат распространенными иммунотерапевтическими препаратами.
Были сообщения о двух исследованиях модифицированных антител к CD3, веро-
ятно, будут проведены дополнительные исследования [ 176]. Однократное применение
курса анти-СОЗ-терапии больным с впервые выявленным диабетом предотвращает
уменьшение секреции С-пептида. в течение года потеря секреции восполняется [ 1771.
В связи с возможностью активации вируса Эпштейна-Барр и отсутствием информа-
ции относительно длительности сохранения секреции С-пептида в настоящее время
эту терапию применять не следует.
Тгш/Nef-rpynna начала рандомизированное мультицентровое исследование эффек-
тивности антител против рецепторов к ИЛ-2 на фоне терапии микофенолата мофе-
тилом, двумя препаратами, широко используемыми у людей. Лица, у которых СД 1
недавно начался, желающие принять участие в исследовании, должны обратиться в
TrialNetl-800-HALT-DMl или по Интернет-адресу: http://mvw.diabetestrialnet.org.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ВАКЦИНАЦИЯ
В моделях на животных (особенно на NOD-мышах) предотвратить СД 1 относи-
тельно легко [14]. Потенциально наиболее интересны методики иммунологической
вакцинации. Наибольшее внимание вызывают специфичность терапии и относи-
тельно низкий риск по сравнению с иммуносупрессией, а не продемонстрированная
на людях эффективность. Основная концепция этих методов лечения состоит в
индукции лимфоцитов, презентирующих антигены островков, и после встречи с их
антигеном-мишенью (например, с инсулином), продуцирующим цитокины, которые
угнетают аутоиммунные реакции и деструкцию тканей [38,178].
Общий класс Т-лимфоцитов, названный ТН2 Т-клетки, синтезирует цитокин ИЛ-4
больше, чем ФНО-у и ИЛ-2 (ТН1 Т-клетки), снижает клеточно-опосредованную
иммунную деструкцию. Индукция защитных иммунных реакций может зависеть от
пути введения антигена (например, пероральной толерантности) или от использования
измененного антигена (например, измененных пептидных лигандов). Например, инсу-
41
лин, введенный перорально или в виде подкожной инъекции, предотвращает развитие
сахарного диабета у NOD-мышеи [179,180]. В интактном инсулине необходимости нет
°™ольку В?еПЬ инсулина ” нммунодоминантный В:9-23 пептид инсулина стол! жр
эфф«™»«ь. [40]. Последние молекулы не обладают инсулпноподобнь „ м -2™ ',чё-
ским эффектом, но могут активировать Т-лимфоииты. атакующие инсулин
В клиническом исследовании по профилактике СД 1 изгч™,. '
оральном приеме и парентеральных „Лекций « д "P" "еР’
введение не продемонстрировало снижения риска развит,,,, спорного SZaTglT
Пероральное введение не задокументировало общую пользу иисудана но в пм™уп„р
лиц с первоначально высокими концентрациями инсулина набшАп* ’ 1'
значимая задержка прогрессирования в сахарный диабет 11821 п статистически
был подгрупповым, обязательно повторное исслелонп *<» р Поскольку этот анализ
Родственники пациентов с СД 1 могут пройти тестипованир > полученного результата,
вых аутоантител в TrialNet (1-800-HALT-DM1 ип>< 1,н Л , наличие антиостровко-
или nnP://mvw.diabetestrialnet.ore).
ДРУГИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
В обзоре М. Аткинсон и Лейтер f 14] подчерк!
диабета у NOD-мышей можно предотвратить болеем™ S развитие сахарного
бами. Относительная легкость подобной профи- ™ Различными спосо-
бета у животных стала основой многих иссле^аКТ,1Ки. Развития сахарного диа-
проведении самого большого исследования такого1-'''''^Иачатых У людей. При
исследование (ENDIT - Европейское клиническо КЭК Европейское клиническое
использовали никотинамид в граммовых дозах Ник ИССЛедоваН|1е никотинамида),
стрептозотоцин«'-индуцированный диабет, и вероя'0™^"’4 может предотвращать
уровня никотинамидадениндинуклеотида в octpobi'o °’ Де,,ствУет путем сохранения
вания деструкции, вызванной цитокинами. Никотинам Х КЛетках Или путем блокиро-
вание сахарного диабета у человека. ‘1ид не Одерживал прогрессиро-
Иммунология трансплантации островкового аппаоата
поджелудочной железы араТа
Трансплантация поджелудочной железы пациентам
дима трансплантации почек, стала обычной операцией и яз । еТ0М’ которым необхо-
тированной почкой получают иммуносупрессивные ппм Пациенты с трансплан-
плантации поджелудочной железы в этих условиях пппг3РаТЬ1’ и Результаты транс-
успешной трансплантации поджелудочной железы нппм Рессивно улучшились. При
данные об улучшении отдаленных результатов 1183 . 'аЛ1,3Уется гликемия, и есть
ные разногласия относительно трансплантации полжеп,1’ Х°Тя Чествуют серьез-
плантации почек [185|. Поскольку трансплантация - ЯНой железы без транс-
вмешательство, существует опасность возникновения мнпжо°бШИрн°е хирургическое
осложнений. Рецидивирование диабета может быть связЯиСТВеННь,х потенциальных
мунных реакции или, чаще, отторжением трансплантата Knu С обостРением аутоим-
скую деструкцию островковых клеток трудно, и при развит ТролиР°вать специфиче-
не удается восстановить эугликемию. р витин гипергликемии обычно
Вплоть до исследовании в Эдмонтоне результаты
аппарата бь'7и ^Сг\“а7^К^°ап”^и^еНее Чем у 10% иациенто?3^4^ островкового
инсулин на 1 год f 187 Напротив, аутотрансплантация v п М°Жно было отменить
водит к инсулиннезависимости. и эффект длительно г» Ц с панкреатитом при-
группа использовала тщательные методики изоляции ,СОхРаняется. Эдмонтонская
плантацию островков из двух поджелудочных желез и имГм°ВК0В0Г0 аппарата транс-
использованием препарата рапамицина*’ 11871 ' уносУпрессивный режим с
42
Эдмонтонский протокол был протестирован в ряде специализированных центров в
Северной Америке и Европе. Ясно, что успешную трансплантацию островковых кле-
ток можно производить во многих центрах, и для пациентов с тяжелой гипогликеми-
ей это является длительной профилактикой тяжелых гипогликемических эпизодов.
Для большинства пациентов, достигающих независимости от инсулина, в течение
2 лет возникает необходимость в возобновлении введения низких доз инсулина [188].
Даже при воспроизведении эдмонтовских результатов во многих центрах количество
островковых клеток, доступных для трансплантации от трупных доноров, ограни-
чено. Крайне необходимы дальнейшие исследования по возможности ксеногенной
трансплантации и выращиванию островков из стволовых клеток.
Аутоиммунный инсулиновый синдром
Аутоиммунный инсулиновый синдром, также называемый синдромом Хирата.
встречается редко и обычно связан с гипогликемией [ 189]. У пациентов с этим син-
дромом регистрируют исключительно высокие концентрации аутоантител, реаги-
рующих с человеческим инсулином. Считают, что несоответствующее (неурегулиро-
ванное) выделение инсулина, связанное с аутоантителами, вызывает гипогликемию.
Заболевание обычно наблюдают у населения стран Азии. Среди 50 японцев с этим
синдромом и типичными поликлональными антиинсулиновыми аутоантителами
96% имели аллели DRB1, DR4 и 84% (42 из 50) - DRB 1*0406. Напротив, у пациен-
тов с моноклональными антиинсулиновыми аутоантителами нет такой выраженной
связи с HLA. У большинства пациентов заболевание развивается на фоне лечения
препаратами, содержащими сульфгидрильные группы, в особенности при лечении
метимазолом1’. Лечение обычно заключено в прекращении приема этих препаратов,
в результате более чем в 75% случаев болезнь проходит [190].
Аллергия на инсулин
Часто встречаются мягкие формы иммунореактивности к инсулину. По существу
у всех пациентов, принимающих человеческий инсулин, синтезируются антиинсу-
линовые аутоантитела, концентрацию которых можно измерить при проведении
чувствительного жидкофазного радиоанализа. Уровень этих аутоантител относи-
тельно низок, он не изменяется при проведении инсулинотерапии, хотя есть сообще-
ния о связи инсулиновых антител с макросомией [191]. С введением человеческих
рекомбинантных видов инсулина, заменивших животные, число симптоматических
иммунных реакций на инсулин, таких как гиперчувствительность немедленного и
замедленного типа, липоатрофия и липогипертрофия, снизилось [192]. Возможно
развитие аллергических реакций на аналоги инсулина, хотя это редкость. Чаще встре-
чают аллергию к протамину, используемому для образования комплекса инсулина в
составе нейтрального протамина Хагедорна (NPH), а также любрикантов. консерван-
тов, пластиковых бутылок, пробок, шприцев и игл.
Обычно лечение заключено в переходе на другой тип или состав инсулина в
сочетании с пероральными препаратами для лечения локальных реакций иммуно-
глобулина Е, десенсибилизацией к инсулину или добавлением небольших количеств
глюкокортикоидов для преодоления местных реакций замедленного типа. Будет ли
ингаляционный инсулин* безопасной альтернативой для пациентов с аллергией на
инсулин — совершенно неизвестно.
* Изучение ингаляционных инсулинов в 2008 г. приостановлено. (Примет, ред.)
43
Аутоантитела к рецепторам инсулина
Образованию аутоантител к рецепторам инсулина (инсулинорезистентность
типа В) сопутствует как гипогликемия, так и инсулинорезистентность. что возникает
из-за способности аутоантител к рецепторам инсулина выступать и в роли агонистов
и в роли антагонистов. Это редкий синдром, часто связанный с органонеспецифиче-
скими аутоиммунными реакциями 1194|.
Клиническая картина
Пик клинических проявлений СД 1 приходится на возраст г
половой зрелости. Симптомы связаны с гипергликемией и vf близки” '< периоду
баланс жидкости и электролитов. В целом они включая онечнь,м действием на
полифагию, похудание и неясность зрения Поскольку н . ПолиуР‘"о, полидипсию,
но, вызвано инфекцией, также могут присутствовать сим Л° заб°левания. возмож-
лихорадка, ангина, кашель или дизурия В частности ‘. °МЬ.' ИнФекции. такие как
можно наблюдать за короткий промежуток времени и ДеТеи разв,,тис симптомов
точное время начала заболевания. Появление симптпмпп?ЛеНЫ семь" могут назвать
особенно у пожилых людей с СД 1, может проявляв М°Жет быть скрытым.
Если СД 1 дебютирует с кетоацидозом, нГредко^ Недель и месяцев,
связанные с этим острым метаболическим осложнениеJ \ присУтству1От симптомы,
быть боль в животе, тошнота и рвота. Можно отметит^,” Атомами могут
хический статус - от небольшой сонливости до глубокой ЛИЧные эффекты на пси-
длительное время отсутствует лечение 3 летаргии и даже комы если
Результаты лабораторного
При выявлении сахарного диабета я «и°аНИЯ
обычно в пределах 300-500 мг/дл. Если ЦеНТрация глюкозы в п
электролитов могут быть в пределах но НвТ осл°жнений, содер;, Лазме повышена
ческого кетоацидоза результаты исследРМЫ ’С другой ст°роны, rinj.<d,,Me жидкостей и
также более тяжелой дегидратации уД0Вания будут отражать при * Наличии диабети-
уровень натрия сыворотки часто на н°*М °бразом’ ПРИ Диабетик *Сгвие анидоза. а
что отражает осмотический эффект ги ЖНея гРанице нормы иг еСКом кетоацидозе
рывным приемом воды. Уровень натрцПе^ГЛИКемии’ а так>ке эпизг Немного снижен,
гипертриглицеридемией, которая приво МеНее 120 ммоль/л обычн Ь* рвогь’ с непре-
Несмотря на значительные потери ДИГ К ложной гипонатриеь ° СВязан с тяжелой
низме, в момент выявления заболеванияЛИЯ С мочой и его тоталып'И-И’
шено. Концентрация бикарбонатов сыв СОДержанне калия в сывор*И ДеФицит в орга-
сывороточные концентрации триглицер°Р°ТКИ °^ычно меньше ]д°Тке обычно повы-
тел. Постоянная дегидратация приводит 1ДОВ’ св°бодных жирных к МГ//дл> повышены
срови и креатинина. Увеличение концентраи™4™”'0 КОНЦентРацииЛОТ и кетоновых
•смоляльности, часто более 300 ммоль/к₽аЦИИ гл,°козы в сыВОр а3ота мочевины
г‘ 0Тке ведет к росту
ЗНАЧЕНИЕ ТЩАТЕЛЬНОГО КОНТРОЛЯ УРпои„
п л ^овня ГЛЮКП7К1
Важнейшим принцип лечения больщ
работа пациента с бригадой специал,/г УНС1ва ла1<иентов с СД i
__________________________ В’ Вкл,°чая диабетолога. Мрл °Местиая тесная
------ Сестру по обуче-
44
нию управлением диабетом*, диетолога и других специалистов, для достижения наи-
более близкой к норме концентрации глюкозы как залога снижения риска_Pa3B^™я
диабетических осложнений. По данным изучения на животных моделях [195-197] и
эпидемиологических исследований [198-200] показано, что для пациентов с сахар
ным диабетом тщательный контроль концентрации глюкозы связан с лучшими отда-
ленными результатами, однако наиболее точно доказано снижение риска осложнении
в клиническом исследовании контроля сахарного диабета и его осложнении (UCC ь
завершенном в 1993 г. [201]. В этом грандиозном исследовании участвовали в общей
сложности 1441 пациент с СД 1: 726 человек без ретинопатии (когорта первичной
профилактики) и 715 человек с начальной ретинопатией (когорта вторичного вмеша-
тельства). рандомизированно получавших интенсифицированную или стандартную
Интенсифицированная терапия состояла из введения инсулина с помощью внеш-
ней помпы или 3-4 инъекций в день. Дозировку определяли по результатам самокон-
троля глюкозы, выполненных по крайней мере 4 раза в сутки с учетом приема пищи
и ожидаемой физической нагрузки. Цели интенсивной терапии состояли в дости-
жении концентраций глюкозы крови перед едой в 70 120 мг/дл, менее мг/дл
после еды, еженедельных измерений глюкозы в 3.00 утра более 65 мг/дл и значен и
НЬА. в пределах нормального диапазона (6.05% или менее). Пациенты интенсив-
ной группы лечения посещали лечебные центры каждый месяц и консультировались
с бригадой лечащих врачей в целом еженедельно для оценки и коррекции режима
“традиционнаятерапия состояла из 1-2 инъекций инсулина, включая смесь инсули-
нов быстрого и промежуточного действия, ежедневного самоконтроля концентрации
глюкозы» крови и моче и информирования о диете и физических упражнениях. Цели
стандартной терапии включали отсутствие симптомов гипергликемии, кетонурии.
поддержание нормального роста, развития и идеальной массы тела, а также ут
ствие частых эпизодов тяжелой гипергликемии. „„„„„„„
Весь контингент пациентов наблюдали в среднем 6,5 лет, 99 пациентов
ли исследование. Хотя только у 5% пациентов группы интенсивного лечения смог-
ли постоянно поддерживать нормальное содержание HbAlf в течение длительного
периода времени, но тем не менее в целом в группе были существенно олее низкие
средние значения (~ 7%). чем в группе лиц. получавших стандартное лечение (~ 9 /о).
Средний уровень глюкозы капиллярной крови в группе интенсивного лечения был
155±30 мг/дл по сравнению с 231+55 мг/дл в группе стандартной терапии (Р <0 0001).
Эти различия в контроле глюкозы сформировали основу для анализа по у
нию эффектов более низкой гликемии на развитие осложнении.
При рассмотрении когорты первичного и вторичного вмешательства интенсифици-
рованная терапия снижала риск пролиферативной и непролиферативюи ретинопатии
на 47% и необходимость в лечении с помощью фотокоагуляции на 56 /о. Интенсивная
терапия уменьшила средний расчетный риск микроальбуминурии (рассчитанный как
выведение альбумина с мочой более 40 мг/сут) в когорте первичной профилактики на
34% и в когорте вторичного вмешательства на 43%. В когорте вторичного вмешатель-
ства риск альбуминурии был снижен на 56%. Интенсивная терапия снизила прояв-
ления нейропатии в когорте первичной профилактики на 69 /о, в когорте вторичного
вмешательства — на 57%. , , ,
Некоторые исследователи предполагают, что потенциальные побочные эффекты
агрессивной инсулинотерапии при сахарном диабете усиливают предрасположен-
ность к макроваскулярным заболеваниям. При DCCT-исследовании установлено, что
интенсивная инсулинотерапия снижает развитие макрососудистых осложнений на
* В России только формируются медсестры-специалисты по обучению; основная роль в обучении воз-
лагается на врача. (Примет, ред.)
45
41%, хотя различие не было статистически значимым (202]. 93% участников DCCT
наблюдались после рандомизированной части исследования в клиническом исследо-
вании «Эпидемиология вмешательств и осложнений при сахарном диабете» (EDIC).
Гликемический контроль в обеих группах был направлен на поддержание концентра-
ции Ак в 8% в течение первого года или также после завершения рандомизированого
исследования. При наблюдении в течение 17 лет после рандомизации, несмотря на
одинаковый гликемический контроль в двух группах на протяжении 10 лет. развитие
сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда без смертельного исхода,
инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, подтвержденной стенокар-
дии или необходимости в реваскуляризации коронарных артерий) было снижено на
42%, а частота инфаркта миокарда без смертельного исхода, инсульта и смерти от
сердечно-сосудистого заболевания была снижена на 57%. Авторы сделали вывод, что
«снижение уровня гликозилированного гемоглобина во время DCCT в значительной
степени связано с положительными эффектами интенсифицированного лечения
на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний... Интенсифицированное лече-
ние сахарного диабета имеет отдаленное положительное влияние на риск развития
сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 1» [203 J.
Были ли какие-либо неблагоприятные явления, связанные с интенсивным режимом
лечения при DCCT? Общая летальность в двух группах лечения не отличалась и была
фактически меньше ожидаемой на основе популяционного исследования смертности.
Однако распространенность тяжелой гипогликемия в группе с интенсифицированной
терапией была в 3 раза выше, чем в группе с проведением традиционной терапии
(Р <0,001). Некоторые из эпизодов гипогликемии были весьма тяжелыми, что приво-
дило к автотравмам или потребности в госпитализации. Тяжелая гипогликемия чаще
возникает во время сна [204]. Значительная часть эпизодов (приблизительно ’Д),
возникающих при бодрствовании, не сопровождалась предвестниками. В группе лиц,
получавших интенсифицированное лечение, риск гипогликемии увеличивали нали-
чие тяжелой гипогликемии в анамнезе, длительность сахарного диабета, высокий
начальный уровень НЬА1с и низкий текущий уровень HbAlt.
Увеличение массы тела чаще регистрировали в группе с проведением интенсифи-
цированной терапии, которая вела к 33% увеличению риска избыточной массы тела
(на 120% больше идеального). В течение 5 лет клинического исследования в группе
пациентов, получавших интенсифицированную терапию, прибавка массы тела была
в среднем на 4,6 кг больше, чем у получавших стандартную терапию. У лиц, находя-
щихся на вершине квартиля увеличения массы тела, наблюдали изменение содержа-
ния липидов плазмы, АД и распределения жира на туловище, подобные таковым при
инсулинорезистентности [205].
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
На основе полученных результатов авторы исследования DCCT рекомендовали
лечить большинство пациентов с СД 1 в режиме интенсивной терапии под тщатель-
ным наблюдением бригады, состоящей из врача, медицинских сестер, диетолога и при
необходимости специалистов по физической культуре и поведенческим методам лече-
ния. Однако для определенных групп пациентов, возможно, следует модифицировать
рекомендацию, поскольку соотношение риск/польза может у них отличаться от
такового в когорте с минимальными диабетическими осложнениями или отсутствием
осложнений, включенными в DCCT.
К пациентам, которым необходимо осторожно назначать интенсивные режи-
мы лечения, относят детей младше 13 лет, пожилых и пациентов с выраженными
осложнениями, такими как терминальная стадия почечной недостаточности или
выраженная кардиоваскулярная или цереброваскулярная патология. Есть сообщения
[206-208], что начало агрессивной инсулинотерапии у лиц с пролиферативной или
46
тяжелой непролиферативной ретинопатией может ускорить ее прогрессирование. До
начала агрессивной инсулинотерапии требуется рассмотреть необходимость лечения
заболеваний глаз. Пациенты, не испытывающие настораживающих адренергических
симптомов гипогликемии (иераспознавание гипогликемии), имеют значительно
больший риск развития тяжелой рецидивирующей гипогликемии, предотвратить
которую можно только при тщательном контроле гликемии [209].
В табл. 1-5 представлены рекомендации Американской диабетической ассоциации
(АДА) и Американского колледжа эндокринологии (АКЭ). По рекомендациям АДА в
целом цель лечения сахарного диабета состоит в достижении значения Ак менее 7%,
но для каждого пациента оно должно быть как можно ближе к нормальному (<6%)
без значительной гипогликемии [210. 211]. АКЭ рекомендует, чтобы содержание
НЬА1с было менее 6,5% [212]. Поскольку среднее значение HbAk в США по приблизи-
тельным оценкам составляет 7,5-9,5%, аргументы о целевом значении НЬА1с порядка
6.0-6,5 или 7%, имеют ограниченное практическое значение.
Таблица 1-5. Целевые уровни гликемии
Параметр Норма АДА АКЭ
Уровень глюкозы плазмы до еды (мг/дл) <100 (среднее “90) 90-130 <110
Постпрандиальная концентрация глюкозы плазмы (мг/дл) <140 <180 <140
НЬА,с 4-6% <7% <6.5%
По American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2006 // Diabetes Care. - 2006. —
N 29. P. 4-42; American College of Endocrinologists. American College of Endocrinology consensus
statement on guidelines for glycemic control // Endocr. Pract. - 2002. - N 8 (suppl. 1). - P. 5-11.
Примечание. АКЭ — Американский колледж эндокринологии; АДА - Американская диабетическая
ассоциация; НЬА1г — гемоглобин Alf
Признано, что для удержания глюкозы должной концентрации пациентам следует
часто контролировать ее уровень, консультироваться со специалистами относительно
питания, обучаться самоконтролю доз инсулина и решению ежедневных задач управ-
ления диабетом.
КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ
Исследование DCCT подтвердило эффективность использования продолжительной
подкожной инфузии инсулина (CSII; инсулиновая помпа) и множественных ежеднев-
ных инъекций (MDI), титрованных на основе частого мониторинга концентрации
глюкозы. Некоторые компании разрабатывают приборы непрерывного мониториро-
вания глюкозы и аналоги прамлинтида'’ и амил ина — первое фундаментальное новое
лечение пациентов с СД 1 с 1922 г. Из-за сложной структуры современных интенсив-
ных режимов лечения сахарного диабета и потребности в регулярной обратной связи
и модификации параметров лечения в настоящее время используют интенсифициро-
ванные режимы лечения инсулином, назначенные командой, а не одним врачом. В
команду могут входить медицинские сестры, обучающие сахарному диабету, диетоло-
ги, психологи, медицинские социальные работники, инструкторы ЛФК и другие спе-
циалисты в зависимости от потребностей конкретного пациента. Критический аспект
интенсифицированного лечения сахарного диабета - необходимость в непрерывном
мониторинге эффективности специфических компонентов режима и внесении изме-
нений в ответ на изменяющиеся обстоятельства жизни пациента.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ДОСТУПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА
Ранее инсулин для лечения человека получали от животных источников — коров
и свиней. В настоящее время благодаря успехам рекомбинантной ДНК-технологии
можно производить большие количества инсулина с аминокислотной последователь-
47
ностыо, аналогичной человеческому, или модифицировать человеческую последо-
вательность аминокислот для получения желаемых фармакодинамических свойств.
Различные препараты инсулина отличаются друг от друга по быстроте наступления
действия, по времени пика действия и по длительности действия. Эти данные сумми-
рованы в табл. 1-6. Доступные инсулины по фармакокинетике можно разделить на
быстродействующие, промежуточного типа действия и длительно действующие.
Таблица 1-6. Фармакокинетические свойства препаратов инсулина
Препарат Начало, ч Пик, ч Длительность, ч
Быстродействующие
Регуляр* 0,5-1 2-4 6-8
Лизпро 0,25 1 3-4
Аспарт 0,25 1 3-4
Глулизин 0,25 1 3-4
Промежуточного действия
NPHP 1-3 6-8 12-16
Длительного действия
Гларгин 1 NA 11-24
Детемир 1 3-9 6-23
NPH - нейтральный протамин Хагедорна.
Быстродействующие инсулины
Эти инсулины начинают действие в пределах часа и менее после введения. Их
используют для снижения пика гликемии, возникающего после приема пищи.
Инсулин регуляр*
Инсулин регуляр* состоит из кристаллов цинк-инсулина, растворенных в чистой
жидкости. После подкожного введения инсулин регуляр* диссоциирует из нор-
мальной гексамерной формы в димеры, а затем в мономеры. Только мономерные
и димерные формы могут проходить через эндотелий в систему кровообращения
[213]. Эта особенность определяет фармакокинетический профиль инсулина регу-
ляр*. Сравнительно позднее начало и длительность действия инсулина регуляр*
ограничивает его эффективность в контроле постпрандиальной концентрации глю-
козы и приводит вследствие дозозависимой фармакокинетики к пролонгированию
начала действия, пика и длительности действия при применении более высоких доз
(т.е. большие дозы действуют с другими временными интервалами, чем меньшие. -
Примет. ред.).
Аналоги инсулина
Инсулин лизпро
Инсулин лизпро1' — это инсулин рекомбинантного ДНК-происхождения, являю-
щийся аналогом человеческого. Синтез осуществляют путем изменения положе-
ний 28 и 29 аминокислот в В-цепи человеческого инсулина. Инсулин лизпро был
первым аналогом инсулина, получившим одобрение Управления по санитарному
надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Химически
[Lys (В28), Pro (В29) ] инсулин синтезируется специальными непатогенными лабора-
торными штаммами Escherichia coli, генетически измененными, путем добавления гена
для инсулина лизпро.
Эффект такой перестановки заключен в снижении способности образовывать
агрегаты под кожей, это свойство делает его схожим с мономерным инсулином.
48
В результате после подкожной инъекции инсулин быстрее всасывается и обладает более
коротким действием по сравнению с регуляром*. Однако лизпро не обладает более
выраженной внутренней активностью, молярное основание его аналогично раство-
римому инсулину. При внутривенном введении фармакокинетические профили инсу-
линов лизпро и регуляра* схожи. Из-за быстрого наступления активности (в пределах
5-15 мин) после введения и пика действия (в течение 1-2 ч) инсулин лиспрор был
первым инсулином, имеющим такой профиль активности, который сопоставим с
динамикой увеличения глюкозы плазмы после приема богатой углеводами пищи.
Инсулин аспарт
Аспарт отличается от растворимого инсулина заменой аспарагиновой кислоты на
пролин в положении В28.
Инсулин глулизин
В инсулине глулизин аспарагин в положении ВЗ заменен на лизин и лизин в поло-
жении В29 — на глутаминовую кислоту.
Преимущества аналогов
При СД 1 инсулины лиспро. аспарт и глулизин обладают похожей фармакоки-
нетикой и клиническими эффектами. Небольшие различия эффектов наблюдают и
пациенты, и врачи, естественно, прием каждого из них должен быть направлен на
соответствующую подгруппу пациентов для улучшения гликемического контроля.
В целом лечению аналогами мономера инсулина (лиспро, аспартом и глулизином)
сопутствует более низкий риск гипогликемии, особенно во время сна, чем при лече-
нии инсулином регуляр*. Достаточно легко подтвердить улучшение постпрандиаль-
ного гликемического контроля. Наконец, пациенты могут вводить аналоги инсулина
непосредственно перед или даже после приема пищи, а не за 30-60 мин до еды, как
классически рекомендуют при введении регуляра*. Улучшение общего контроля гли-
кемии при применении аналогов инсулина по сравнению с инсулином — перечислен-
ные достоинства, как было показано в клинических испытаниях.
Инсулины промежуточного и длительного действия
Инсулины промежуточного и длительного действия обладают значительно более
Длинной задержкой начала действия и более длительным действием. При СД 1 такие
препараты всегда необходимо использовать в комбинации с быстродействующей
формой инсулина. Вообще их применяют перед сном и титруют для получения нор-
мальных концентраций глюкозы ночью и натощак.
Инсулин NPH'J
Инсулин NPHP — кристаллическая суспензия инсулина с протамином и цинком,
промежуточного действия, с началом действия через 1-3 ч после введения, длитель-
ностью до 24 ч и пиком активности в пределах 6-8 ч. При СД 1 инсулин NPHP обычно
невозможно применять 1 раз в сутки по крайнее мере в комбинации с быстродей-
ствующими аналогами инсулина мономера. В преданалоговый период инсулин NPHP
с успехом использовали в комбинации с инсулином регуляр*. Этому режиму в настоя-
щее время предпочитают использование аналогов инсулина с более низким риском
гипогликемии [214].
Инсулин гларгин
Инсулин гларгин — рекомбинантный человеческий инсулин с активностью 24 ч
у большинства пациентов с СД 1. В отличие от растворимого инсулина в инсулине
гларгин аминокислота аспаргина в положении А21 замещена глицином, добавлено
две молекулы аргинина к С-концу В-цепи. В растворе для инъекций при pH 4 инсулин
гларгин полностью растворим (в нейтральном pH растворимость его низкая).
После подкожной инъекции кислый раствор нейтрализуется с образованием
микропреципитатов, из которых медленно высвобождается небольшое количество
гларгина. Всасывание происходит в течение 24 ч без выраженного пика, таким обра-
49
зом, имитируя базальную продукцию инсулина. В других отношениях механизм
действия гларгина похож на таковой у человеческого инсулина, основной компонент
его гипогликемизирующего эффекта подобен эффеуту растворимого инсулина при
внутривенном введении.
Инсулин гларгин не смешивают с другими видами инсулинов и не вводят внутри-
венно из-за возникновения у пациентов сильного дискомфорта в течение некоторого
времени. По сравнению с инсулином NPH1' гларгин имеет менее вариабельную вса-
сываемость. При приеме последнего в клинических исследованиях у пациентов с СД 1
риск гипогликемии был снижен, особенно в ночное время суток.
Приблизительно 10% пациентов для обеспечения суточной потребности в базаль-
ном инсулине гларгин необходимо вводить 2 раза в сутки. У некоторых приблизи-
тельно через 2-6 ч после инъекции может быть умеренный пик эффекта, что может
вызвать ночную гипогликемию.
Инсулин детемир
Инсулин детемир отличен от человеческого инсулина отщеплением треонина в
положении ВЗО и присоединением цепи жирной кислоты С14 к аминокислоте в поло-
жении В29. Это единственный инсулин продолжительного действия, растворимый
как во флаконе, так и под кожей, что может быть причиной его более значительного
всасывания после подкожного введения [215]. При СД 1 применение детермира по
сравнению с инсулином NPHP связано с меньшим увеличением массы тела (при неко-
торых исследованиях пациенты худели) и со снижением риска гипогликемии [214]-
Альтернативные пути введения инсулина
В процессе исследования находятся множество альтернативных путей назначения
инсулина [216,217]. Часть пациентов проявляет огромный интерес к ингаляционному
введению инсулина. По данным некоторых исследований, по крайней мере, большин-
ство добровольцев предпочитают легочный путь введения подкожному.
Доступная в настоящее время система введения препарата инсулина (Exubera) в
масштабах СД 1 имеет некоторые недостатки. Инсулин для ингаляций будет досту-
пен только в пакетах по 1 и 3 мг, которые приблизительно соответствуют 3 и 8 ЕД
активности инсулина. Размер пакета ограничивает клинически важное точное титро-
вание инсулина, возможное при применении шприцев, ручек и особенно помпы.
Предполагают, что при большей вариабельности всасывания инсулина при внутриле-
гочном пути введения гликемическая нестабильность может повыситься, особенно в
условиях интеркуррентного легочного заболевания или токсинов, табачного дыма.
Как сказано выше, проведено лишь небольшое количество клинических исследо-
ваний, доказывающих адекватность легочного пути введения инсулина, по крайней
мере, для приемлемого контроля СД 1. После вдыхания здоровыми добровольцами
снижение концентрации глюкозы возникало через 10-20 мин, пик эффекта реги-
стрировали приблизительно через 2 ч, а длительность действия составляла около 6 ч.
Таким образом, начало действия ингаляционного инсулина схоже с быстродействую-
щими аналогами, а длительность действия больше, чем у инсулина регуляр*. на основе
которого и создан был ингаляционный препарат.
Отдаленная безопасность легочного пути введения инсулина в течение 50 лет или
более неизвестна, особенно при потенциальном применении инсулина 3 раза в сутки
или более*.
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СД 1
У большинства пациентов невозможно поддерживать концентрацию глюкозы,
эквивалентную таковой в группе интенсивного лечения при проведении DCCT, если
* В настоящее время клинические исследования ингаляционного инсулина прекращены. (Примет,
ред.)
50
многократно не вводить дневные инъекции инсулина и использовать комбинации
инсулина быстрого и длительного действия или вводить непрерывно подкожно инсу-
лин с помощью помпы, настраиваемой пациентами в зависимости от результатов
самоконтроля концентрации глюкозы, а также приема пищи и физической активно-
сти. Причина этого относительно проста. Для достижения близкой к норме гликемии
пациентам с небольшой продукцией эндогенного инсулина или ее отсутствием режим
введения экзогенного инсулина должен имитировать мультифазный профиль секре-
торных реакций инсулина на прием пищи.
Для достижения этих целей использовали многие режимы. Описано три основных
подхода, хотя ясно, что у отдельных пациентов будут эффективны и другие возмож-
ные варианты. Достижение гликемических целей лечения гораздо важнее деталей
режима назначения инсулина. Однако к желательному результату, вероятнее всего,
приведут три следующих подхода к лечению.
Комбинация быстродействующего инсулина и инсулина промежуточного типа
действия на завтрак и ужин и инсулина промежуточного типа действия на ночь
Объяснение этих режимов следующее: быстродействующий инсулин контроли-
рует постпрандиальное повышение концентрации глюкозы после завтрака и обеда.
Назначение инсулина средней продолжительности действия перед завтраком огра-
ничивает гликемию днем, а назначение его перед ужином ограничивает гликемию,
возникающую рано утром. Некоторым пациентам для достижения целевой гликемии
такого режима достаточно. У многих пациентов введение инсулина средней про-
должительности действия перед ужином недостаточно для контроля повышения
концентрации глюкозы, часто наблюдаемого ранним утром (феномен утренней зари).
Попытки увеличить дозу инсулина промежуточного типа действия перед ужином под-
вергают пациента большему риску развития гипогликемии в середине ночи, следова-
тельно, необходима небольшая доза на ночь, достаточная для сдерживания феномена
утренней зари при сниженном риске ночной гипогликемии. Такой 3-инъекционный
режим был основой терапии при DCCT, но использование аналогов инсулина с боль-
шим преимуществом быстро вытеснил данный режим.
Комбинация быстродействующего инсулина при приеме пищи и длительно
действующего инсулина на ночь
Эта комбинация также может имитировать нормальный паттерн продукции инсу-
лина. Использование быстродействующих аналогов инсулина мономера обеспечи-
вает прекрасное «покрытие» приема пищи. Использование длительно действующего
инсулина на ночь позволяет достигнуть отличного контроля гликемии натощак.
Эта комбинация быстродействующих аналогов инсулина мономера в значительной
степени вытеснила режимы, основанные на использовании человеческого инсулина,
поскольку имеется меньшая вариабельность гликемического контроля и связанный
с ней меньший риск гипогликемии. При применении длительно действующего инсу-
лина 1 раз в сутки вечером можно наблюдать необъяснимое стойкое повышение кон-
центрации глюкозы перед инъекцией из-за действия аналогов инсулина менее 24 ч.
Это чаще бывает у пациентов, которым необходимы низкие дозы (<20 ЕД) длительно
действующих аналогов инсулина, и, возможно, более распространено при введении
детемира, чем при введении гларгина.
Введение инсулина с помощью наружной инсулиновой помпы
Альтернативный метод введения инсулина — с помощью наружного механического
насоса. Этот подход включает назначение препарата инсулина быстрого действия с
помощью непрерывного подкожного введения через катетер, обычно расположенный
в подкожном слое на передней брюшной стенке. Помпа обеспечивает доставку инсу-
лина как в предварительно запрограммированном базальном режиме, так и в виде
51
установленных пациентом болюсов пепел ппирмпм п.,,,,,. „„„
повышение концентрации глюкозы внежРпЛмпг0*1 ПИЩИ1 пеРекУсом или в ответ на
шее время помп бальную скХ„ ^е ж®^5^ого диапазона. У доступных в настоя-
1 ЕД/ч) можно запрограммировать в виде нрппр Инсулина (обычно приблизительно
ростью в течение 24 ч или чаще в виде vn₽nM Рывного введения с постоянной ско-
время суток для предотвращения ожидаемых6ИЛИ ум„еньшения в определенное
крови, например, повышения его в утренние чаем Л'шении конпентрации глюкозы
зовать множество профилей на разные rnvuaM ЭСЬ' Н°вые помпы позволяют исполь-
ные дни, активная деятельность). В протокол₽ЖвИЗНИ ^например> менсгРУация. выход-
обычно около половины дозы вводят в Rune л ведения инсулина с помощью помпы
болюсов перед приемом пищи. Д Назальной инфузии, а остаток — в виде
Назначение инсулина с помощью наружной
ства перед режимами, использующими мип«о/°МПЬ' имеет некоторые преимуще-
зуют только быстродействующий инсулин *ественные инъекции. В помпе исполь-
базальной инфузии инсулина или изменения ледовательН01 регулирование скорости
приводит к более быстрым изменениям кпн В раз,мере и вРемени введения болюсов
лировании дозы инсулина промежуточного Центрации глюкозы крови, чем при регу-
удобно для пациента. Предполагают, что ИЛИ Длительного типа действия. Это более
снизить риск развития гипогликемии [218 2]о?ЛЬ30Вание аналогов инсулина может
В терапии с использованием инсулинов»
Во-первых, насос дорого стоит. Кроме т °°И помпы есть также и недостатки,
менять каждые 24-72 ч, и другие расход °Г°’ ДОроги тРУбки, которые необходимо
риск развития инфекции в месте введения материалы- Существует значительный
в среднем инфекции возникают с частот “ НСулина‘ Даже в самых лучших условиях
хотя обычно при лечении места инфузии °И °ДИН случай на одного пациента в год,
препараты назначают коротким курсом ?зменяют’ пероральные антибактериальные
гическое дренирование). Кроме того, из- И развитии абсцесса необходимо хирур-
щего инсулина (при проблемах с насосо"33 Использования только быстродействую-
при проблемах с катетером) могут быстпо В результате механической поломки или
кетоацидоз. Пациенты, использующие ин развиться тяжелая гипергликемия и даже
концентрацию глюкозы, всегда быть готов ЛИновУю помпу, должны часто измерять
мы инфузии. Ыми к возможному выходу из строя систе-
Контролируемые клинические исследов
режимы лечения инсулином с использован НИЯ Показали- что в среднем интенсивные
достижению гликемии, подобной таковой ИвМ множественных инъекций приводят к
С другой стороны, у некоторых пациентов П₽И использовании инсулинового насоса,
при множественных ежедневных инъеки Невозможно Достичь адекватного контроля
насоса наступает резкое улучшение. Согл*’ Н° При ^пользовании инсулинового
дациям Американской диабетической асЗСН° практическим клиническим рекомен-
использовать кандидаты, сильно мотивипС°ЧИаЦИИ f220l инсУлиновый насос могут
козы. Они должны быть согласны работат°ВаННЫе на УлУчшение концентрации глю-
реальной ответственности за свое ежеднев С медицинским персоналом для принятия
принцип работы помпы и уметь ее испол”06 лечение- Они Должны также понимать
центрации глюкозы крови и быть способ Ь30вать> осуществлять самоконтроль кон-
соответствующих условиях. ними использовать данные, полученные в
АЛГОРИТМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ИНСУЛИНА
Существенный компонент интенсивнь
пии — необходимость проведения регул ** режимов заместительной инсулинотера-
мости от преобладающей концентрации рРНой коррекции дозы инсулина в зависи-
приема пищи. Для проведения коррекци *°козы крови, планируемой активности и
нормальной обратной связи контроля секи’ челью которой является имитирование
Реции инсулина, когда гипергликемия сти-
52
мулирует. а гипогликемия ингибирует секрецию инсулина, были разработаны алго-
ритмы. Все они включают частое мониторирование концентрации глюкозы крови,
обычно 4 раза в сутки или более, увеличение дозы инсулина при превышении целево-
го уровня концентрации глюкозы, снижение дозы инсулина при содержании глюкозы
меньше нижней границы нормы и методики дозировки уровня инсулина при измене-
ниях в диете. Приводим для удобства несколько ссылок (221-223].
ПРАМЛИНТИД ”
Амилин — нейроэндокринный гормон, секретируемый р-клетками поджелудоч-
ной железы совместно с инсулином. Первоначально он был идентифицирован как
основной компонент отложений амилоида в поджелудочной железе. Его биологиче-
ски активная форма представляет собой пептид из 37 аминокислот, подвергающийся
значительному посттрансляционному преобразованию, включая амидирование кар-
боксильного конца и гликозилирование. Как полагают, при СД 1 дефицит инсулина
и амилина развивается параллельно. Амилин и инсулин обладают комплементарным
действием на регуляцию концентрации глюкозы плазмы. Считают, что инсулин
регулирует скорость утилизации глюкозы из кровотока. Полагают, что амилин
осуществляет свое основное антигипергликемическое действие через центральные
механизмы после связывания с ядрами головного мозга, такими как nucleus accumbens
(прилежащее ядро), dorsal raphe (ядро шва) и area postrema (самая задняя область),
что вызывает насыщение и уменьшение аппетита. Также считают, что он воздей-
ствует через вагусные эфферентные пути, опосредуя снижение скорости опорожне-
ния желудка и подавление скорости секреции глюкагона глюкозозависимым путем.
Фактически амилин имеет значение в регуляции скорости представления глюкозы из
ЖКТ и печени [224, 225|.
Однако амилин относительно нерастворим в воде, образует агрегаты на пластике
и стекле. Прамлинтид” был разработан как растворимый, не образующий агрега-
тов, равносильный аналог амилина. В 2005 г. в США прамлинтид” был одобрен для
использования у человека. Как полагают, при инъекции перед едой препарат замед-
ляет опорожнение желудка, угнетает активность глюкагона и вызывает насыщение
с последующим уменьшением постпрандиальной концентрации глюкозы. При СД 1
лечение прамлинтидом” обычно начинают с дозы 15 мкг перед едой (0,025 мл или
2,5 ЕД в инсулиновом шприце U-100, коммерческого препарата прамлинтида ацета-
та” 0,6 мг/дл). Для минимизации тошноты* и гипогликемии, вызванной инсулином
у пациентов с СД 1, рекомендуют медленное титрование к обычной дозе 60 мкг перед
едой. Максимальная отмеченная доза при СД 2 составляет 120 мг перед едой.
Ожидают, что при СД 1, по сравнению с плацебо в контролируемых исследовани-
ях, добавление прамлинтида” в назначенную схему лечения будет способствовать
умеренному снижению А|с и массы тела на 0,3% и 1,5 кг соответственно. Похудание
чаще встречают у пациентов с избыточной массой тела, чем у пациентов с нормальной
массой тела, и в целом не зависит от наличия тошноты. Может развиться тяжелая
инсулиновая гипогликемия как осложнение, особенно после начала лечения, посколь-
ку прамлинтид” может сильно влиять на насыщение, что нарушает питание между
приемами пищи. Для минимизации этого риска в начале лечения прамлинтидом”
необходимо снизить дозу быстродействующего инсулина на 50%, что сопровожда-
ется снижением соотношения инсулин/углеводы, или назначать прамлинтид” перед
едой и инсулин после еды (для того, чтобы снижение дозы инсулина можно было бы
завершить, если прием пищи не закончен). Прамлинтид” не препятствует эффекту
глюкагона в лечении гипогликемии, вызванной инсулином.
Роль прамлинтида” при стандартном лечении СД 1 возрастает. Конечно, допол-
нительные инъекции и расходы являются нагрузкой для пациентов и системы здра-
• Побочное явление приема прамлинтида*’. (Примет. ред.)
53
™ ~т выраженное улучшя,т ™ст-
полезным, даже при( оК^ии ₽ НаХ0ДЯТ угнетение аппетита весьма
сообщения о^ул^шен^гамочувсгвия^чнрп Увеличения ма^ тела. Существуют
начало лечения и титрование прамлинтилар Р™чности- Абсолютно бесспорно, что
альными ошибками. Возможно, эта ситуация v сложная задача’ чреватая потенци-
тщательного сотрудничества пациентов^ лш/пТ никакая дРУгая- требует особенно
Bd пациентов и лиц, обучающих пациентов с диабетом
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНТЕНСИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 -ГО ТИПА
Гипогликемия
Самое серьезное осложнение интенсикш.^
лином — это гипогликемия, которая меша₽т "Р жимов заместительной терапии инсу-
козы. При проведении DCCT в группе к...т« ациентам достигать нормализации глю-
3 раза больший риск гипогликемии чем вта^НСИ“Н°Г0 ЛечеНИЯ ®ыл пРиблизительно в
может быть опасной для жизни причиной овоистандаРтного лечения. Гипогликемия
лептических припадков. Основная поичии автотРавм- падений с переломами и эпи-
пациентов с СД 1 — серьезные дефекты в лЛ пРедРасположенности к гипогликемии у
уровня глюкозы. В деталях регуляция vnnDeXaHH3MaX’ ответственных за поддержание
Риск гипогликемии можно уменьшить НЯ ГЛЮкозы описана в главе 3.
терапию инсулином в интенсивном лежим все люди> получающие заместительную
лениях гипогликемии и мерах профилакт 6 °УДут детально информированы о прояв-
Некоторые пациенты, особенно с длите ИКИ развития более тяжелой гипогликемии,
автономной нейропатией, не могут субъЛЬН° сУществУющим сахарным диабетом и
даже при наличии низких концентраций еКТИВН0 01дУЩать симптомы гипогликемии
пе особо высокого риска по развитию г ГЛЮкозы- Такие пациенты находятся в груп-
уровень их целевой гликемии. Пациент Погликемии- поэтому необходимо повысить
микро- и макроваскулярных осложнений выраженными терминальными стадиями
минимальная польза от интенсивного к И сахарного Диабета, у которых ожидается
быть подвержены повышенному риску °Нтроля концентрации глюкозы, не должны
тремально интенсивных режимов лечениВИТИЯ гипогликемии при проведении экс-
В дополнение к таблетированным ФоПмИНСуЛИНОМ‘
никам быстровсасывающихся углеводе^3** ГЛЮКОЗЬ|> леденцам или другим источ-
иметь наборы для введения глюкагона л практически все пациенты с СД 1 должны
работе (предполагается, что будут прису оказания неотложной помощи дома и на
Назначение 0,5-1 мг глюкагона внутоИм1СТВ°Вать лица’ Умею1Дие их использовать),
мии быстро увеличивает концентрацию 1Шечно ПРИ симптомах тяжелой гипоглике-
вращает развитие осложнений и опасностГЛ“°КОЗЫ В плазме до приемлемой и предот-
внутрь в ступорозном или ДезориентипоеИ’связанных с попытками приема глюкозы
неудачных попыток в использовании глю ЭНном состоянии. Однако из-за отдельных
кемии всегда необходимо объяснять зна Кагона для устранения симптомов гипогли-
ва бригады скорой помощи сразу после 1?°МЬ1М и членам семьи необходимость вызо-
Современная доступность непрерывна Ъекции-
ничить время нахождения пациента в ** Датчиков с сигналом тревоги может огра-
обретенный опыт показывает, что это оГИЯОгликемическом состоянии. Ранее при-
гипогликемии [226]. собенно ценно в условиях нераспознавания
Увеличение массы тела
Улучшение контроля уровня глюкоз
ведет к увеличению массы тела, поскольку С Уменьшением глюкозурии неизменно
потери калорий с мочой. Увеличению мае Происходит уменьшение или прекращение
шенный прием пищи для лечения или пп Тела может способствовать также повы-
себе может стимулировать аппетит. Комб Илактики гипогликемии. Инсулин сам по
------------------------- нпация этих эффектов объясняет, почему
54
увеличение массы тела — частая проблема, особенно актуальная при проведении
интенсивных режимов заместительное! терапии инсулином, что можно минимизиро-
вать с помощью добавления к лечению прамлинтида*’.
Прогрессирование ретинопатии
По некоторым сообщениям, режимы тщательного контроля глюкозы ухудшают
течение ретинопатии. Таким образом, при плохом контроле концентрации глюкозы
у пациентов с серьезной фоновой пролиферативной ретинопатией необходимо рас-
сматривать возможность проведения офтальмологического лечения перед введением
режима тщательного контроля концентрации глюкозы.
Аллергия на инсулин
С началом использования человеческого инсулина распространенность аллергии
на инсулин значительно снизилась. Большинство проявлений аллергических реакций
представляет собой сочетание образования волдыря и покраснения в месте инъекции.
Аллергическая реакция может возникать как непосредственно на инсулин, так и на
другие компоненты препарата, такие как протамин инсулина NPH'\ В редких случаях
встречаются генерализованные аллергические реакции и еще реже анафилактические
реакции. В целом небольшие локальные аллергические реакции на инсулин можно
лечить с помощью антигистаминных препаратов. Более тяжелые реакции требуют
проведения десенсибилизации или сопутствующего назначения глюкокортикоидов.
Необходима госпитализация с тщательным наблюдением врача и наличием доступа к
реанимационной аппаратуре. По протоколу лечения пациенту по расписанию вводят
постепенно возрастающие дозы инсулина [227].
Острые состояния при сахарном диабете:
диабетический кетоацидоз
Диабетический кетоацидоз (ДКА) — угрожающее жизни состояние, при котором
тяжелый дефицит инсулина приводит к гипергликемии, избыточному липолизу и
безудержному окислению жирных кислот с образованием ацетона кетоновых тел.
[З-гидроксибутирата и ацетоацетата. Это приводит к метаболическому ацидозу, деги-
дратации и дефициту жидкости и электролитов. Избыточная секреция глюкагона, а
также катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина в комбинации с дефици-
том инсулина вызывает гипергликемию путем стимуляции гликогенолиза и глюко-
неогенеза и с нарушением депонирования глюкозы. Развитие ДКА более типично для
пациентов с СД 1, но может наблюдаться и при СД 2 в состоянии стресса, сопрово-
ждающего тяжелые инфекции, травмы и сердечно-сосудистые и другие неотложные
состояния.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом предъявляют неспецифиче-
ские жалобы. Если болезнь скрыто протекает в течение нескольких месяцев или лет,
пациенты могут поступать в клинику с явлениями глубокого истощения, кахексии
и изнеможения, подобных таковым при длительно протекающих злокачественных
новообразованиях или хронических инфекциях. При значительном физическом или
эмоциональном стрессе может возникать внезапная метаболическая декомпенсация.
Случаи ошибочной диагностики ДКА обычно бывают при впервые выявленном
сахарным диабете. Обычно всегда присутствуют полиурия (или по крайней мере ник-
турия) и потеря массы тела, хотя пациенты часто о них не сообщают. У любого паци-
55
ента с тяжелым заболеванием Спстми МТ11,
изменениями необходимо определять конпач-гп? ническим) или с неврологическими
При ДКА метаболическая деко^пенсанияНп^к1иИЮ ГЛЮК°ЗЬ’ " электРол”™в.
до нескольких дней. Больные с классический Н° Р^3®”вается за период от часов
летаргии и с характерной гипервентиляцией- глХ>™°Н ДКА поступают в состоянии
нием Куссмауля) с сопутствующим фруктовым 5°КИМ медленным Дыханием (дыха-
тошноту и рвоту, реже - на боль в живпТ к ЭХ°М аЦетона’ Частые жалобь' на
может быть связана с растяжением непппуп °ЛЬ В животе иногда весьма сильная,
диирует и, если в ее основе нет абдоминалкипЛИМОСТЫ° кишечника- никуда не ирра-
относительно быстро проходит. У больший™?* Ла™логии' ПРИ лечении ДКА обычно
тахипноэ и симптомы мягкого или умелей^/ АД В норме- определяют тахикардию,
гипотермия, и даже при первичной иХии п%СНИЖеНИЯ °ЦК’ ДлЯ ДКА хаРа«терна
возникает в основном во время лечения Мп **лихорадки может и не быть. Отек мозга
ция. а также симптомы локального невпплп*^ развитьсяУ’Упор. глубокая дегидрата-
Бабинского. асимметрия рефлексов. симптп°ГИЧеСК0Г° деФицита- такие как рефлексы
парезы, фасцикуляции и афазия. мы П0Ражения черепно-мозговых нервов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Лабораторные исследования
Стандартное лабораторное исследовани
жания гемоглобина, количества лейкоцит Ие Пр” ДКА включает определение содер-
глюкозы, электролитов, азота мочевины к лейкоцитаРной формулы, концентрации
мониторинг изменений Na, К, Cl, р амкИ <АМК) и креатинина. Также проводят
Обязательным условием при ДКА яв ** кРеатинина-
НСО3 сыворотки менее 10 мЭкв/л опРеделение ацидоза и концентрации
кетоновых тел в сыворотке. При ДК& Д°3 “ Результат продукции и накопления
(Р-гидроксибутират и ацетоацетат) и нейтИНТеЗИр~еТСЯ три кетона: Две кетокислоты
и моче можно обнаружить с помощью ни ральный кетон ацетон. Кетоны в сыворотке
полосках, используемых у постели боль ТропРУССИдной реакции на диагностических
эффективнее определяет ацетоацетат чеН°Г° ИЛИ В клинической лаборатории. Тест
центрации p-гидроксибутирата. Последний ацетон’ и не определяет увеличение кон-
течении ДКА. При тяжелом кетоацидозе КСТ°Н пРеобладает. особенно при тяжелом
отрицательная, хотя такие состояния dp СЫВоРоточная нитропруссидная реакция
сывороточная концентрация НСО все елДКИ‘ ®днако в подобных обстоятельствах
увеличен, что и указывает на метаболичес Заметно снижена, анионный промежуток
в моче можно определить во многих мед СКИИ ацид03- Содержание р-гидросибутирата
щихся в продаже, но это не всегда доступ Инских ЧентРах и с помощью тестов, имею-
Дефицит оснований - действительно0’
анионов крови (в норме <14 мЭкв/Л). достУпный показатель для неизмеряемых
Анионная разница = н
Большинство пациентов с ДКА поступТРИЙ ~ ^хлорид + бикарбонат).
некоторые - с дефицитом более 40 мЭкв3/*0^ Дефицитом оснований более 20 мЭкв/л.
руют гиперхлоремический метаболически- Однако У отдельных пациентов регистри-
ницы [228]. и ацидоз без значительной анионной раз-
У пациентов с ДКА практически всегл
ДКА глюкоза сыворотки обычно около чпп 0Че большое количество кетонов. При
известный как эугликемический ДКА, па Мг/дл. Однако был описан синдром,
нимаемой пищи или при беременности Звива,о1чийся при уменьшении объема при-
норме или почти в норме, но для лечения °ГДа К0НЦентРация глюкозы в сыворотке в
ние инсулина [229]. Уровень pH артериа кет2ациД°за пациентам необходимо введе-
можно его снижение до 6,5. ГипокарбияЛЬН°Й КРОВИ обычно меньше 7,3, также воз-
частично компенсируется за счет дыхания.
56
У пациентов часто имеется небольшая гиперосмолярность (при осмолярности более
330 мОсм/кг характерно изменение психического статуса).
Дифференциальная диагностика
Не у всех пациентов с гипергликемией и метаболическим ацидозом с дефицитом
оснований диагностируют ДКА. Необходимо иметь в виду другие причины метабо-
лического ацидоза, особенно при отсутствии увеличения концентрации кетонов в
сыворотке крови или моче. При дифференциальной диагностике ДКА необходимо
рассмотреть следующие возможные причины.
Лактат-ацидоз — самая частая причина метаболического ацидоза у госпитали-
зированных пациентов, его можно наблюдать как при ДКА, так и без него. Лактат-
ацидоз обычно возникает при снижении доставки кислорода к тканям, что приводит к
неокислительному метаболизму глюкозы в молочную кислоту. Лактат-ацидоз ослож-
няет другие первичные метаболические ацидозы из-за дегидратации или шока, но
оценка его относительного вклада затруднена. Проявления данного состояния иден-
тичны таковым при ДКА. При чистом лактат-ацидозе сывороточная концентрация
глюкозы и кетонов должна быть в норме, а содержание лактата — больше 5 ммоль.
Лечение направлено на устранение основной причины и оптимизацию перфузии тка-
ней [230].
Голодный кетоз возникает при неадекватном поступлении углеводов, что приводит
к физиологически адекватному липолизу и синтезу кетонов для обеспечения мышц
топливного субстрата. Уровень глюкозы в крови обычно в норме. В крови редко обна-
руживают большое количество кетонов в отличие от мочи. Анионный промежуток
нерезко увеличен, pH артериальной крови в норме.
Алкогольный кетоацидоз — наиболее тяжелая форма голодного кетоацидоза, для
которой характерна адекватная кетогенная реакция в ответ на недостаточное потре-
бление углеводов. Кетогенную реакцию усиливает воздействие алкоголя на печень.
Как правило, пациенты с кетоацидозом — давние алкоголики, для которых этанол
был основным источником энергии в течение дней и месяцев. Кетоацидоз возникает
при уменьшении потребления алкоголя и калорий. При изолированном алкоголь-
ном кетоацидозе метаболический ацидоз обычно мягкий, умеренный, анионный
промежуток увеличен, в сыворотке и моче обычно обнаруживают кетоновые тела.
Соотношение p-гидроксибутирата к ацетоацетату выше, чем при ДКА, а нитропрус-
сидная реакция часто отрицательная или слабоположительная. Респираторный алка-
лоз, сопутствующий белой горячке, возбуждению или процессам в легких, часто нор-
мализует pH, поэтому необходим тщательный анализ кислотно-основного состояния.
Обычно у пациента присутствует нормо- или гипогликемия, хотя возможна и мягкая
гипергликемия. Пациентов со значительной гипергликемией необходимо лечить так
же, как и ДКА. Лечение алкогольного кетоацидоза включает прием тиамина, углево-
дов, жидкости и электролитов с особым вниманием к более тяжелым последствиям
токсического действия алкоголя, отмены алкоголя и хронического недоедания. При
более тяжелых состояниях развитие алкогольного кетоацидоза обусловлено пан-
креатитом, кровотечением из ЖКТ, печеночной энцефалопатией, белой горячкой или
инфекцией, осложненной сопутствующим лактат-ацидозом [231,232].
Для уремигеского ацидоза характерно чрезвычайно большое повышение АМК
(часто >200 мг/дл) и креатинина (>10 мг/дл) в условиях нормогликемии. Значения
анионного промежутка и pH обычно немного отклонены от нормы. Лечение симп-
томатическое с тщательным контролем параметров жидкости и электролитов до
появления возможности проведения диализа. Рабдомиолиз — причина почечной
недостаточности, при которой значительно увеличен анионный промежуток и ярко
выражен ацидоз. Уровни креатинфосфокиназы и миоглобина значительно повыше-
57
ны. Несильный рабдомиолиз при ДКА не редкость, но гипергликемия и кетонемия не
оставляют сомнений о первичной этиологии ацидоза [223|.
Токсические отравления можно дифференцировать от ДКА по анамнезу и данным
лабораторных исследований. Отравление салицилатами вызывает метаболический
ацидоз с дефицитом оснований обычно с респираторным алкалозом. Уровень глю-
козы в плазме, как правило, в норме или низкий, осмоляльность в норме, в моче и
крови кетоновых тел нет, можно определить салицилаты, которые могут приводить
к ложноположительному определению глюкозы в реакции с сульфатом меди и при
реакции окисления глюкозы. Метанол и этиленгликоль также вызьшают метаболиче-
Xn ZT аНИ0НН0Г0 без гипергликемии или кетоновых тел. но прежде
ЧТ0 0НИ вызыва|от увеличение осмоляльности ?ыво-
которых также необхмимГ^04”0” осмоляльности - осмолярной разницы, уровни
лического апилоза но спРл™?ЗМерИТЬ’ ИзопР°пиловый спирт не вызывает метабо-
до образования ацетона пД/иХ^°МНИТЬ’ ЧТ° В °Рганизме происходит его метаболизм
нитропруссидной реакции.Роби^оИисп°о?ьР3ОГО К °браз0ванию положительной
подобных отравлениях необходимо проТл^0” ДЛЯ ВЫЯВЛеНИЯ КеТОац^°за^РГ
Описаны редкие причины возникновенияц^соответствуюихее лечение 1234-236].
отравлениях, включая толуол, железоеррппЭЦИД03а анионнои разницы при других
рин, паральдегид, стрихнин. изониазид и пп^ДОРОД’ налидиксовую кислоту- папаве‘
При подозрении на ДКА диагно можНпРА Р тетрациклин.
стандартных лабораторных тестов Гл™ ° бЫСТр° поставить с ПОМ°ЩЬЮ проведения
определить в течение нескольких миХ ° У Кр°ВИ И М0ЧИ И кетоновые тела можно
оксидазой и при проведении нитропп^ип°МОЩЬЮ полосок, пропитанных глюкозо-
нмпруссиднои реакции соответственно.
Осмолярность
Повышение осмолярности (мОсм/п\ „„ „„ .
ренцировать от такового при гипепосмАп -КаЮЩее ПрИ ДК ’ нео„бходимо диФФе‘
(диабетической) коме (ГГНК). ОслХД РН0И гипергликемическои некетотической
ратуры замерзания или при использоваГ^^"^^0 С™еНИ'°
осмолярность = (2хнатрий) , (глюкоза/18) . (АМК/2.8) . (этанол/4,6).
Пациенты с ДКА часто поступают к
комы. При ГГНК осмолярность в иел '< Ку в состоянии гиперосмолярности и
400 мОсм/л. Сывороточное содержав больше 350 мОсм/л " может превысить
мальным или низким, отражая равноХ^™ И КаЛИЯ М0ЖеТ быть вь,соким- Н0Р‘
зы обычно выше 600 мг/дл, нередадi вышр ?ппп°Ще/НИеЛ Ур°ВеНЬ ГЛЮК°‘
метаболического ацидоза или анионной мг/дл’ РИ НеТ значительного
Часто пациенты поступают в клинику ромежутка-
татов При ГГНК определяют ацидо, „У комбинациями предшествующих резуль-
Алкогольный кетоацидоз может Д3 ” »евыРаженную или умеренную кетонемию.
тяжелом ДКА или ГГНК часто выявля^бСТВ0Вать РазвитТ ДКА или ггнк- ПРИ
кемией выше 250 мг/дл и метаболиче“киЛмаКТаТ’аЦИД°3- Люб°Г° пациента с ™пергли-
димо лечить по общим принципам выл» ациДозом анионного промежутка необхо-
внимание другим возможным факторам В следующем разделе-уделяя особое
ацидоза Е м’ сп°собствующим развитию метаболического
ЛЕЧЕНИЕ
Выбор оптимального лечения ДКа г„,„
няиинаяс 50-х гг. XX в. Только недаЛ У^Ил источником значительных противоречий
имя пазличиых терапевтических подхп? бЫли выполнены Проспективные исследова-
”ЯР „тельной степени основаны Ня п ‘ Приложенные указания данного издания
в значи а результатах проспективных исследований ДКА,
58
выполненных А.Е. Китабчи и соавт. |237. 238]. Общий подход состоит в введении
необходимых жидкостей для нормализации циркуляции, лечении недостатка инсули-
на непрерывным его введением, коррекции электролитных расстройств, тщательном
наблюдении за пациентом и поиске основных причин метаболической декомпенсации.
Жидкости
Один из признаков ДКА — дегидратация, что также способствует ацидозу посред-
ством синтеза молочной кислоты и снижения почечного клиренса органических и
неорганических кислот. Снижение клиренса глюкозы способствует развитию гипер-
гликемии. При значительном уменьшении перфузии тканей снижается поступление
инсулина в места инсулин-опосредованного депонирования глюкозы (в мышцы и
жировую ткань), а при стимуляции секреции катехоламинов и глюкокортикоидов
возникает инсулинорезистентность. При ДКА часто наблюдают дефицит жидкости
порядка 5-10 л. Уровень натрия в моче, выделенной во время осмотического диуреза
при гипергликемии, составляет приблизительно половины от нормы. Таким образом,
дефицит воды возникает из-за выраженного недостатка натрия. Уже давно пациентам
с ДКА быстро начинали вводить внутривенно большие количества изотонических
растворов натрия хлорида. При наличии в анамнезе застойной сердечной недостаточ-
ности. острой или хронической почечной недостаточности, тяжелой гипотензии или
распространенного заболевания легких необходимо рассмотреть раннее применение
инвазивного гемодинамического мониторинга.
При наличии явных признаков дегидратации — гипотензии, снижения тургора
кожи или сухости слизистых — назначают введение 1 л физиологического раствора
в первый час и 200-500 мл/ч в последующие часы до устранения гипотензии и под-
держания адекватного уровня кровообращения. При тяжелой гипотензии, наличии
клинических признаков гипоперфузии и гипотензии, не отвечающей на лечение
кристаллоидами, показана терапия коллоидами часто в комбинации с инвазивным
гемодинамическим мониторингом. При отсутствии гипотензии и почечной недоста-
точности в течение первого часа назначают 1 л (0,45%) физиологического раствора.
Для планирования дальнейшего лечения данные лабораторных исследований
необходимо получить в течение первого часа. Несмотря на большую потерю воды по
сравнению с натрием из-за осмотического действия глюкозы, содержание натрия в
крови обычно снижено. Эти осмотические эффекты можно скорректировать, исполь-
зуя простую формулу:
Корректированная концентрация натрия = измеренная концентрация натрия + 0,016
х (глюкоза -100).
Тяжелая гипертриглицеридемия, нередкая при сахарном диабете, может вызвать
ложное снижение концентрации натрия в сыворотке — приблизительно 1 мЭкв/л при
концентрации липидов в сыворотке 460 мг/дл [227]. Используя корректированное
значение натрия, можно вычислить оцененный водный дефицит:
Водный дефицит (в литрах) = 0,6 х вес (в кг) х [(натрий/140) - 1].
При использовании этой формулы у пациента весом 70 кг с измеренным содержа-
нием натрия в 140 мЭкв/л и концентрацией глюкозы в 1000 мг/дл расчетный водный
дефицит равен 4,3 л. При нормотензии после введения первого литра жидкости
обосновано стремление замещать мочевые потери 0,45% раствором NaCl, а также
восполнять примерно половину водного дефицита 5% раствором декстрозы в тече-
ние первых 12-24 ч (используя предыдущий пример — 2 л) и оставшуюся половину
водного дефицита в течение последующих 24 ч. Схемы лечения жидкостью необходи-
мо постоянно переоценивать в зависимости от клинической и лабораторной реакции
пациента. При концентрации глюкозы в сыворотке 250-300 мг/дл следует вводить
59
жидкости с 5% содержанием декстрозы, а терапия должна быть направлена на под-
держание концентрации глюкозы в сыворотке в пределах этого диапазона в течение
24 ч для медленного достижения равновесия осмотически активных веществ между
клеточными мембранами.
Основная цель лечения жидкостями — поддержание адекватного кровообращения,
вторичная цель - поддержание активного диуреза. Кроме того, необходимо предот-
вратить развитие отека легких, гиперхлоремического метаболического ацидоза и
быстрого падения осмотического давления сыворотки путем частого мониторинга
концентрации глюкозы и электролитов. Продемонстрировано, что большая часть
первоначального снижения концентрации глюкозы во время лечения является
результатом назначения жидкости и последующего непрерывного осмотического
диуреза.
Инсулин
Инсулинотерапия — основа лечения пациентов с ДКА. поскольку по существу
это инсулиндефицитное состояние. Ранее инсулин вводили большими дозами (до
50 ЕД/ч). Более поздние исследования показали, что для снижения концентрации
глюкозы и выведения кетоновых тел терапия низкими дозами инсулина (0,1 ЕД/кг в
час) столь же эффективна, как высокими. Кроме того, терапия низкими дозами сни-
жает основные осложнения интенсивной инсулинотерапии, а именно гипогликемии и
гипокалиемии.
Доказано, что для снижения содержания кетоновых тел в организме в первые 2 ч
лечения значительно более эффективно внутривенное введение инсулина, чем под-
кожное или внутримышечное. Подкожное введение не подходит пациентам в кри-
тическом состоянии из-за возможной недостаточной перфузии тканей и медленной
кинетики всасывания. Однако исследования показали, что при лечении пациентов с
неосложненным ДКА [239] подкожное введение быстродействующих аналогов инсу-
лина каждые 1-2 ч было столь же эффективно и безопасно, как и внутривенное введе-
ние инсулина регуляра*. Многочисленные исследования подтвердили эффективность
внутримышечного введения инсулина при тяжелом течении ДКА. При отсутствии
достаточного сестринского ухода или венозного доступа для безопасного внутривен-
ного введения внутримышечные инъекции являются терапией выбора.
Наконец, было показано, что введение нагрузочной дозы инсулина в 10 ЕД в нача-
ле инсулинотерапии значительно улучшает гликемическую реакцию в первый час
терапии. Это можно объяснить полным насыщением инсулиновых рецепторов перед
началом непрерывной терапии и снижением периода времени, необходимого для
достижения устойчивого состояния инсулиновых рецепторов. При смешивании инсу-
лина с 0,9 физиологическим раствором нет необходимости в добавлении альбумина
для предотвращения оседания инсулина в системе. Тем не менее перед использовани-
ем внутривенную канюлю необходимо промыть раствором с инсулином.
В редких случаях при отсутствии снижения концентрации глюкозы по крайней мере на
10% или 50 мг/дл в час скорость введения инсулина необходимо увеличить на 50—100%
и ввести второй болюс инсулина. При снижении концентрации глюкозы необходимо
снизить скорость инфузии. После достижения уровня глюкозы в 250 мг/дл следует сни-
зить скорость инфузии инсулина и назначить декстрозу. Обычно после достижения
контроля гликемии дополнительно проходит еще 12-24 ч до удаления кетоновых тел
из кровообращения. При разрешении кетоза скорость инфузии приближают к физио-
логической в 0.3-0.5 ЕД/кг в сутки.
После начала приема пищи пациенты переходят от внутривенных или внутри-
мышечных инъекций к подкожному введению инсулина. Подкожно вводят инсулин
перед едой, а капельное введение инсулина прекращают приблизительно на 30 мин
позже. Вначале уровень глюкозы следует измерять каждые 2 ч, а затем по крайней
60
мере каждые 4 ч до установления относительно стабильного режима введения инсу-
лина. Ранний переход к приему пищи и подкожной инсулинотерапии сокращает
время нахождения в стационаре.
Калий
Потери калия при ДКА обычно весьма высоки (3-10 мЭкв/кг), опосредованы
сдвигами во внутриклеточном пространстве вследствие ацидоза и катаболизма белков
в сочетании с гиперальдостеронизмом и осмотическим диурезом. Хотя у большинства
пациентов с ДКА или ГГНК при поступлении в клинику определяется нормальное или
даже высокое содержание калия в сыворотке, начало лечения жидкостями и инсули-
ном приводит к его падению.
В настоящее время подход состоит в первоначальном мониторинге ЭКГ для выяв-
ления признаков гиперкалиемии (пиковая Т-волна. расширение комплекса QRS) и
назначении калия при отсутствии таковых признаков и при уровне калия в сыворот-
ке менее 5.5 мЭкв/л. При олигурии калий не применяют, исключение составляют
состояния, при которых его концентрации в сыворотке менее 4 мЭкв/л или есть
ЭКГ-признаки гипокалиемии (U-волна). но даже в этих условиях калий применя-
ют крайне осторожно. При лечении ДКА содержание калия всегда падает, обычно
достигая самого низкого значения через несколько часов. Обычно калий замещают
по 10-20 мЭкв/ч (половину калия хлоридом, половину калия фосфатом), первона-
чально контролируют содержание калия по крайней мере каждые 2 ч, ориентируясь
на ЭКГ-данные. В редких случаях, когда у пациентов с ДКА длительно сохранялась
рвота, гипокалиемию и ацидоз, для предотвращения дальнейшего снижения концен-
трации калия в сыворотке требовалось введение 40-60 мЭкв/ч через центральный
катетер.
Фосфат
У пациентов с ДКА определяют истощение как фосфатов, так и калия. При лечении
пациентов в клинике происходит снижение изначально повышенных уровней фосфа-
тов в сыворотке. Клинических задокументированных исследований по установлению
значимости этих находок и пользы от назначения фосфатов нет, однако большинство
авторов, как и прежде, рекомендуют лечение с использованием фосфатов и монито-
ринг возможных осложнений, таких как гипокальциемия и гипомагниемия.
Бикарбонаты
При ДКА содержание бикарбонатов в сыворотке всегда низкое, но истинный дефи-
цит отсутствует, поскольку кетокислоты и анионы лактата в процессе лечения мета-
болизируются в бикарбонаты. Использование бикарбонатов при лечении ДКА крайне
спорно. В клинических исследованиях не было продемонстрировано никакой пользы
от такого лечения. В двух исследованиях гипокалиемию чаще регистрировали у паци-
ентов с терапией бикарбонатами. В настоящее время обсуждают противопоказания к
использованию бикарбонатов. При ДКА клеточный уровень 2,3-дифосфоглицерата
снижен, что вызывает сдвиг диссоциации кривой оксигемоглобина влево, нарушая
доставку кислорода в ткани. Ацидемия имеет противоположный эффект, и, таким
образом, острое устранение ацидоза может снизить доставку кислорода в ткани.
Кроме того, по данным лабораторных исследований in vitro, предполагают, что pH —
регулятор клеточного метаболизма лактата, а коррекция ацидоза может увеличить
продукцию лактата. Однако эти наблюдения имеют сомнительное клиническое зна-
чение.
Терапию бикарбонатами преимущественно используют для пациентов с тяжелым
ацидозом (pH <6,9), нестабильностью гемодинамических показателей при значе-
нии pH ниже 7,1 или при гиперкалиемии с изменениями на ЭКГ. Бикарбонаты при
лечении инсулином и жидкостями необходимо вводить умеренно и ограниченно.
61
Приблизительно 1 мЭкв/кг бикарбоната назначают в виде быстрой инфузии в тече-
ние 10-15 мин, дальнейшая терапия основана на повторных определениях газового
состава артериальной крови каждые 30-120 мин. До начала терапии необходимо рас-
смотреть возможность лечения калием, поскольку назначение щелочей часто ослож-
нено развитием транзиторной гипокалиемии.
Мониторинг
В зависимости от доступности персонала многие случаи мягкого ДКА с pH ниже 7,3
можно лечить без госпитализации больного в отделение интенсивной терапии. При
нарушении психического состояния рассматривают возможность проведения про-
филактической интубации. Из-за частого возникновения непроходимости кишечника
и опасности аспирации всегда устанавливают назогастральный зонд для осуществле-
ния эвакуации содержимого. Для адекватного мониторинга диуреза, если пациент
самостоятельно не мочится, необходима катетеризация мочевого пузыря. Проводят
также непрерывный мониторинг ЭКГ с почасовой фиксацией комплекса QRS и мор-
фологии Т-волны. Первоначально определяют концентрацию глюкозы в сыворотке,
электролитов, АМК, креатинина, кальция, магния, фосфатов, кетоновых тел, лактата,
креатинфосфокиназы и функциональных проб печени, также проводят общий ана-
лиз мочи, ЭКГ, рентгенограмму грудной клетки в вертикальном положении, общий
анализ крови и определение газового состава крови. При подозрении на возможное
отравление также необходим токсикологический анализ. Впоследствии определение
глюкозы и электролитов проводят каждый час, кальция, магния и фосфатов — каж-
дые 2 ч, АМК, креатинина и кетоновых тел - каждые 6-24 ч.
Бикарбонаты и анионный интервал — относительно хорошие показатели реак-
ции на терапию, поэтому обычно нет необходимости в частом контроле газового
состава крови. Мониторинг pH венозной крови также адекватно отражает ацидемию
и реакцию на терапию. Обычно частый забор крови необходим в первые 12 ч. У
тяжелобольных пациентов с известным заболеванием кровь берут и в больший про-
межуток времени, особенно при затрудненном венозном доступе, когда необходимо
рассмотрение ранней постановки артериального катетера. Лист интенсивной терапии,
отражающий эти изменения, а также психический статус, витальные функции, дозу
инсулина, назначение жидкостей и электролитов и диурез, позволяет легко анали-
зировать реакцию организма на проводимую терапию. При разрешении ацидоза
реакция на терапию становится предсказуемой и уменьшение лабораторных анализов
будет обоснованным. При неясном или угрожающем состоянии сердечно-сосудистой
системы соответствующим руководством к проведению терапии жидкостями будет
инвазивный мониторинг гемодинамических функций, целью которого являются
быстрое достижение гемодинамической стабильности и полная коррекция ДКА в
течение 12-36 ч.
ПОИСК ОСНОВНЫХ ПРИЧИН
После стабилизации состояния пациента необходимо провести тщательный сбор
анамнеза и физикальное обследование, диагностическая стратегия должна быть
направлена на установление предрасполагающего состояния. В бедных районах в
большинстве госпиталей самая частая причина ДКА — отсутствие мотивации для
проведения инсулинотерапии, что обычно легко устранить. Вторая самая частая
причина — инфекция, вирусные синдромы, поражение мочевыводящих путей и пре-
имущественно пневмонии. Часто первоначально затруднительно определить наличие
инфекции у пациента. Число лейкоцитов часто повышено до 20 000 и выше, даже при
отсутствии инфекции [240], поэтому большинству больных необходимо выполнить
посев. При значительных подозрениях на инфекцию в ожидании результатов бакте-
62
риологического исследования следует рассмотреть возможность проведения эмпири-
ческой терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия.
У лиц с нарушением психического состояния необходимо исключить менингит.
Большинство врачей предпочитают всем больным с изменениями психического ста-
туса выполнять люмбальную пункцию. Если вероятность менингита низкая, можно
начинать антибиотикотерапию без люмбальной пункции для покрытия бактериаль-
ного менингита. При отсутствии быстрого улучшения в ответ на лечение выполняют
люмбальную пункцию. Для определения инфицирования спинномозговой жидкости
концентрация глюкозы в ней не является определяющим признаком, а при концентра-
ции глюкозы в сыворотке выше 250 мг/дл ее концентрация в СМЖ менее 100 мг/дл
бывает редко [241]. Также необходимо иметь в виду возможность относительно
частых инфекций пазух (особенно вызванных Мисог), инфекций стоп, бактериально-
го артрита, холецистита, флегмоны и некротизирующего фасциита.
При дегидратации может быть затруднено распознавание пневмонии. Альвеолярный
транссудат в легких формируется наряду с прогрессирующей гипоксией во время
гидратации, при рентгенографии грудной клетки он определяется как инфильтрат,
однако часто клиническая картина отсутствует. У пациентов с подозрением на пнев-
монию следует с осторожностью применять внутривенное введение жидкости. При
боли в животе необходимо исключить панкреатит и беременность, которые часто
являются провоцирующими факторами. Может быть мышечная защита и болезнен-
ность живота, иногда с иррадиацией, связанные сопутствующей тошнотой и рвотой.
При отсутствии внутрибрюшной патологии эти симптомы обычно быстро исчезают
после начала терапии. Часто выявленное повышение уровня сывороточной амилазы
является неспецифическим показателем, а уровень липазы более специфичен. Острый
инфаркт миокарда, инсульт, а также тромбоэмболическая пневмония являются
частыми провокаторами и осложнениями ДКА.
Чем больше инсулинорезистентность, тем вероятнее провоцирующая причина
обнаружения. Если провоцирующий фактор найден, его лечение необходимо для
достижения адекватного метаболического контроля.
ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГНОЗ
В настоящее время возможно успешное лечение практически всех случаев ДКА.
Наиболее опасное осложнение — отек головного мозга, чаще встречающийся у детей,
с возможным фатальным исходом. В большинстве случаев установить его специфиче-
ские причины не удается, но фатальному исходу способствует агрессивная гидратация,
особенно гипотоническими жидкостями [243]. В 50% случаев у пациентов с останов-
кой дыхания были продромальные симптомы, и, несмотря на раннее вмешательство,
только половине из них удалось избежать тяжелого или смертельного повреждения
головного мозга.
Существуют сообщения о других опасных для жизни осложнениях, например
остром респираторном дистресс-синдроме и закупорке бронхов слизью [244-246].
Весьма часты артериальные и венозные тромбоэмболии. У больных с ДКА обосно-
ванно применение стандартной профилактической терапии низкими дозами гепарина
натрия, но в настоящее время показаний для полной антикоагуляции не существует.
Два исследования показали, что наиболее выгодно с позиции стоимости/эффек-
тивности в сравнении с неэндокринологами лечение проводят специалисты (эндокри-
нологи). При этом короче срок госпитализации, меньше медицинских процедур и на
лечение затрачивают меньше [247, 248].
63
Список литературы
1. Sutherland D.E., Sibley R., Xu X.A. et al. Twin-to-twin pancreas transplantation: reversal and
reenactment of the pathogenesis of type I diabetes // Trans. Assoc. Am. Physicians. — 1984. - N 97. —
P. 80-87.
2. Wang Y.O., Ponteselli R.G., Gill R.G. et al. The role of CD4 and CD8 T cells in the destruction of
islet grafts by diabetic NOD mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - N 88. - P. 527-531.
3. Devendra D., Liu E., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: recent developments // Br. Med. J. -
2004. - N 328 (7442). - P. 750-754.
4. Glandt M., Herold K.C. Treatment of type 1 diabetes with anti-T-cell agents: from T-cell depletion
to T-cell regulation // Curr. Diab. Rep. - 2004. - N 4 (4). - P. 291-297.
5. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2002 // Diabetes Care. —
2002. - N 25 (suppl. 1). - P. 1-147.
6. Leslie R.D., Atkinson M.A., Notkins A.L. Autoantigens IA-2 and GAD in type I (insulin-
dependent) diabetes // Diabetologia. - 1999. - N 42. - P. 314.
7. Rewers M., Norris J.M., Dabela D. Epidemiology of type I diabetes / Eisenbarth G.S.. Lafferty K.J.
(eds). Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunolog}: — 2nd ed. — New York: Kluwer
Academic, 2005. - P. 219-246.
8. Pinhas-Hamiel O., Dolan L.M., Daniels S.R. et al: Increased incidence of non-insulin dependent
diabetes mellitus among adolescents //J. Pediatr. — 1996. — N 128. — P. 608-615.
9. Pinhas-Haniel O., Dolan L.M., Zeitlers P.S. Diabetic ketoacidosis among obese African-American
adolescents with NIDDM // Diabetes Care. — 1997. — N 20. - P. 484-486.
10. Rosenbloom A.L., House D.V., Winter W.E. Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
in minority youth: research priorities and needs // Clin. Pediatr. (Phila). — 1998. — N 37. —
P. 143-152.
11. Imagawa A., Hanafusa T., Miyagawa J. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized
by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies // N. Engl. J. Med. - 2000. - N 342. -
P. 301-307.
12. Ziegler A.-G., Hummel M., Schenker M., Bonifacio E. Autoantibody appearance and risk for
development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the 2-year analysis of
the German BABYDIAB study // Diabetes. - 1999. - N 48. - P. 460-468.
13. Mordes J.P., Bortell R., Doukas J. et al. The BB/Wor rat and the balance hypothesis of
autoimmunity // Diabetes Metab. Rev. — 1996. - N 12. - P. 103-109.
14. Roep B.O., Atkinson M.. von Herrath M. Satisfaction (not) guaranteed: re-evaluating the use of
animal models of type 1 diabetes // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — N 4 (12). — P. 989-997.
15. Thomas H.E., Kay T.W. Beta cell destruction in the development of autoimmune diabetes in the
non-obese diabetic (NOD) mouse // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2000. - N 16. - P. 251-261.
16. Wong F.S., Janeway C.A.J. Insulin-dependent diabetes mellitus and its animal models // Curr.
Opin. Immunol. — 1999. — N 11. - P. 643-647.
17. Eisenbarth G.S. Animal models of type 1 diabetes: genetics and immunological function / Eisen-
barth G.S., Lafferty K.J. (eds). Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology. — 2nd
cd. — New York: Kluwer Academic, 2005. — P. 91-116.
18. Hattori M., Buse J.B., Jackson R.A. et al. The NOD mouse: recessive diabetogenic gene within
the major histocompatibility complex // Science. — 1986. - N 231. — P. 733-735.
19. Noble J.A., Valdes A.M., Cook M. et al. The role of HLA class II genes in insulin-dependent
diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families // Am. J. Hum. Genet. —
1996. - N59. - P. 1134-1148.
20. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. HLA-DQB gene contributes to susceptibility and resistance to
insulin-dependent diabetes mellitus // Nature. - 1987. - N 329. P. 599-604.
21. Nishimoto H., Kikutani H., Yamamura K., Kishimoto T. Prevention of autoimmune insulitis by
expression of I-E molecules in NOD mice // Nature. 1987. - N 328. - P. 432-434.
22. Singer S.M., Tisch R., Yang X.D. et al. Prevention of diabetes in NOD mice by a mutated I-Ab
transgene // Diabetes. - 1998. - N 47. P. 1570 1577.
23. Lyons P.A., Hancock W.W.. Denny P. et al. The NOD Idd9 genetic interval influences the
pathogenicity of insulitis and contains molecular variants of Cd30, Tnfr2, and Cd 137 // Immunity. -
2000. - N 13. - P. 107-115.
64
24. Mathews C.E., Graser R.T., Serreze D.V., Leiter E.H. Reevaluation of the major histocompatibility
complex genes of the NOD-progenitor CTS/Shi strain // Diabetes. — 2000. — N 49. — P. 131-134.
25. Yui M.A.. Muralidharan K., Moreno-Altamirano B. et al. Production of congenic mouse strains
carrying NOD-derived diabetogenic genetic intervals: an approach for the genetic dissection of complex
traits // Mamm. Genome. - 1996. - N 7. - P. 331-334.
26. Wicker L.S., Miller BJ., Coker L.Z. et al. Genetic control of diabetes and insulitis in the nonobese
diabetic (NOD) mouse //J. Exp. Med. - 1987. - N 165. - P. 1639-1654.
27. Yu L., Robles D.T., Abiru N. et al. Early expression of anti-insulin autoantibodies of man and the
NOD mouse: evidence for early determination of subsequent diabetes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. —
2000. - N 97. - P. 1701-1706.
28. Sreenan S., Pick A.J.. Levisetti M. et al. Increased p-cell proliferation and reduced mass before
diabetes onset in the nonobese diabetic mouse // Diabetes. — 1999. — N 48. — P. 989-996.
29. Dilts S.M., Lafferty KJ. Autoimmune diabetes: the involvement of benign and malignant
autoimmunity //J. Autoimmun. - 1999. — N 12. — P. 229-232.
30. Shimada A.. Charlton B.. Taylor-Edwards C.. Fathman C.G. p-Cell destruction may be a late
consequence of the autoimmune process in nonobese diabetic mice // Diabetes. — 1996. - N 45. —
P. 1063-1067.
31. Chatenoud L.. Primo J.. Bach J.F. CD3 antibody-induced dominant self tolerance in overtly
diabetic NOD mice //J. Immunol. — 1997. — N 158. — P. 2947-2954.
32. Wegmann D.R., Eisenbarth G.S. It's Insulin //J. Autoimmun. — 2000. — N 15. — P. 286-291.
33. Nagata M., Santamaria P.. Kawamura T. et al. Evidence for the role of CD8+ cytotoxic T-cells
in the destruction of pancreatic p-cells in nonobese diabetic mice //J. Immunol. - 1994. - N 152. —
P. 2042-2050.
34. Schmidt D.. Amrani A.. Verdaguer J. et al. Autoantigen-independent deletion of diabetogenic
CD4+ thymocytes by protective MHC class II molecules // J. Immunol. — 1999. — N 162. —
P. 4627-4636.
35. Haskins К. T cell receptor gene usage in autoimmune diabetes // Int. Rev. Immunol. - 1999. -
N 18. - P. 61-81.
36. Nakayama M.. Abiru N.. Moriyama H. et al. Prime role for an insulin epitope in the development
of type 1 diabetes in NOD mice // Nature. — 2005. — N 435 (7039). — P. 220-223.
37. Tian J„ Atkinson M.. Clare-Salzer M. et al. Nasal administration of glutamate decarboxylase
(GAD65) peptides induces Th2 responses and prevents murine insulin dependent diabetes //J. Exp.
Med. - 1996. - N 183. - P. 1561-1567.
38. Muir A.. Peck A.. Clare-Salzler M. et al. Insulin immunization of nonobese diabetic mice induces
a protective insulitis characterized by diminished intraislet interferon-gamma transcription //J. Clin.
Invest. - 1995. - N 95. - P. 628-634.
39. Cetkovic-Cvrlje M., Gerling I.C., Muir A. et al. Retardation or acceleration of diabetes in NOD/
Lt mice mediated by intrathymic administration of candidate p-cell antigens // Diabetes. — 1997. —
N 46. - P. 1975-1982.
40. Daniel D., Wegmann D.R. Protection of nonobese diabetic mice from diabetes by intranasal or
subcutaneous administration of insulin peptide B-(9-23) // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1996. -
N 93. - P. 956-960.
41. Awata T., Guberski D.L., Like A.A. Genetics of the BB rat: association of autoimmune disorders
(diabetes, insulitis, and thyroiditis) with lymphopenia and major histocompatibility complex class II //
Endocrinology. - 1995. - N 136. - P. 5731-5735.
42. Achenbach P., Koczwara K., Knopff A. et al. Mature high-affinity immune responses to (pro)
insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes //J. Clin. Invest. - 2004. —
N 114(4). - P. 589-597.
43. Jacob H.J., Pettersson A., Wilson D. et al. Genetic dissection of autoimmune type I diabetes in
the BB rat // Nat. Genet. - 1992. - N 2. - P. 56-60.
44. Hornum L., Romer J., Markhoist H. The diabetes-prone BB rat carries a frameshift mutation in
Ian4, a positional candidate of Iddml // Diabetes. - 2002. - N 51 (6). - P. 1972-1979.
45. Gottlieb P.A., Handler E.S., Appel M.C. et al. Insulin treatment prevents diabetes mellitus but
not thyroiditis in RT 6-depleted diabetes resistant BB/Wor rats // Diabetologia. - 1991. — N 34. —
P. 296-300.
46. Song H.Y., Abad M.M., Mahoney C.P., McEvoy R.C. Human insulin В chain but not A chain
decreases the rate of diabetes in BB rats // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1999. - N 46. — P. 109-114.
65
47. Yokoi N., Komeda K., Wang H.Y. et al. Cblb is a major susceptibility gene for rat type 1 diabetes
mellitus//Nat. Genet. - 2002. - N 31 (4). - P. 391-394.
48. Kawano K., Hiroshima T., Mori S. et al. New inbred strain of Long-Evans Tokushima lean rats
with IDDM without lymphopenia //Diabetes. - 1991. - N 40. - P. 1375-1381.
49. Yokoi N., Kanazawa M., Kitada K. et al. A non-МНС locus essential for autoimmune type I
diabetes in the Komeda diabetes-prone rat //J. Clin. Invest. - 1997. - N 100. - P. 2015-2021.
50. Uchigata Y., Yamamoto H.. Nagai H., Okamoto H. Effect of poly(ADP-ribose) synthetase
inhibitor administration to rats before and after injection of alloxan and streptozotocin on islet
proinsulin synthesis//Diabetes. — 1983. — N 32. - P. 316-318.
51. Tanaka S.I., Nakajima A.S., Inoue S. et al. Genetic control by I-A subregion in H-2 complex of
incidence of streptozotocin-induced autoimmune diabetes in mice // Diabetes. - 1990. - N 39. —
P. 1298-1304.
52. Ellerman K.E., Like A.A. Susceptibility to diabetes is widely distributed in normal class IIu
haplotype rats // Diabetologia. - 2000. - N 43. - P. 890-898.
53. Birk O.S., Elias D., Weiss A.S. et al. NOD mouse diabetes: the ubiquitous mouse hsp60 is a beta-
cell target antigen of autoimmune T-cells//J. Autoimmun. - 1996. - N 9. - P. 159-166.
54. Ablamunits V., Elias D., Reshef T.. Cohen I.R. Islet T-cells secreting IFN-g in NOD mouse
diabetes: arrest by p277 peptide treatment //J. Autoimmun. - 1998. - N 11. - P. 73-81.
55. Pipeleers D., Ling Z. Pancreatic beta-cells in insulin-dependent diabetes // Diabetes Metab.
Rev. - 1992. - N 8. - P. 209-227.
56. Foulis A.K., Clark A. Pathology of the pancreas in diabetes mellitus / Kahn C.R.. Weir G.C. Joslin’s
Diabetes Mellitus. - 13th ed. - Philadelphia: Lea and Febiger; 1994. — P. 265-281.
57. Doniach D.. Morgan A.G. Islets of Langerhans in juvenile diabetes mellitus // Clin. Endocrinol.
(Oxf.). - 1973. - N 2. - P. 233-248.
58. Gepts W., LeCompte P.M. The pancreatic islets in diabetes // Am. J. Med. — 1981. — N 70. —
P. 105-115.
59. Foulis A.K., Liddle C.N., Farquharson M.A. et al. The histopathology of the pancreas in type I
diabetes (insulin dependent) mellitus: a 25-year review of deaths in patients under 20 years of age in
the United Kingdom // Diabetologia. - 1986. - N 29. - P. 267-274.
60. Foulis A.K., Farquharson M.A., Hardman R. Aberrant expression of class II major
histocompatibility complex molecules by p-cells and hyperexpression of class 1 major histocompatibility
complex molecules by insulin containing islets in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus //
Diabetologia. - 1987. - N 30. - P. 333-343.
61. Huang X., Yuan J., Goddard A. et al. Interferon expression in the pancreases of patients with
type I diabetes // Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 658-664.
62. Milton MJ., Poulin M., Mathews C., Piganelli J.D. Generation, maintenance, and adoptive
transfer of diabetogenic T-cell lines/clones from the non-obese diabetic mouse // Methods Mol.
Med. - 2004. - N 102. - P. 213-225.
63. Amrani A., Verdaguer J., Thiessen S. et al. IL-la, IL-lb, and IFN-g mark beta-cells for fas-
dependent destruction by diabetogenic CD4+ T-lymphocytes //J. Clin. Invest. - 2000. — N 105. —
P. 459-468.
64. Itoh N., Imagawa A., Hanafusa T. et al. Requirement of Fas for the development of autoimmune
diabetes in non-obese diabetic mice //J. Exp. Med. - 1997. - N 186. - P. 613-618.
65. Chervonsky A.V., Wang Y., Wong F.S. et aL The role of Fas in autoimmune diabetes // Cell. —
1997. - N 89. - P. 17-24.
66. Thomas H.E., Kay T.W. How beta-cells die in type 1 diabetes // Curr. Dir. Autoimmun. —
2001. - N 4. - P. 144-170.
67. Marleau A.M., Sarvetnick N. T-cell homeostasis in tolerance and immunity //J. Leukoc. Biol. —
2005. - N 78 (3). - P. 575-584.
68. Lo D. Immune regulation: susceptibility and resistance to autoimmunity // Immunol. Res. —
2000. - N 21. - P. 239-246.
69. Wong F.S., Janeway C.AJ. The role of CD4 vs. CD8 T-cells in IDDM // J. Autoimmun. —
1999. - N 13. - P. 290-295.
70. Lieberman S.M., Takaki T., Han B. et al. Individual nonobese diabetic mice exhibit unique
patterns of CD8+ T-cell reactivity to three islet antigens, including the newly identified widely
expressed dystrophia myotonica kinase //J. Immunol. - 2004. — N 173 (11). — P. 6727-6734.
66
71. Wong F.S., Dittel B.N., Janeway C.AJ. Transgenes and knockout mutations in animal models of
type 1 diabetes and multiple sclerosis // Immunol. Rev. — 1999. — N 169. — P. 93-104.
72. Ylipaasto P., Klingel K., Lindberg A.M. et al. Enterovirus infection in human pancreatic islet-
cells» islet tropism in vivo and receptor involvement in cultured islet beta cells // Diabetologia. —
2004. - N 47 (2). - P. 225-239.
73. Foulis A.K., McGill M., Farquharson M.A., Hilton D.A. A search for evidence of viral infection in
pancreases of newly diagnosed patients with IDDM // Diabetologia. - 1997. - N 40. — P. 53-61.
74. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases // Hum. Immunol. - 1997. -
N53. - P. 1-11.
75. Yu J.. Shin C.H., Yang S.W. et al. Analysis of children with type 1 diabetes in Korea: high
prevalence of specific anti-islet autoantibodies, immunogenetic similarities to Western populations
with “unique" haplotypes, and lack of discrimination by aspartic acid at position 57 of DQB // Clin.
Immunol. - 2004. - N 113 (3). - P. 318-325.
76. Anderson M.S., Venanzi E.S.. Klein L. et al. Projection of an immunological self shadow within
the thymus by the aire protein // Science. - 2002. - N 298 (5597). - P. 1395-1401.
77. Clark L.B., Appleby M.W.. Brunkow M.E. et al. Cellular and molecular characterization of the
scurfy mouse mutant //J. Immunol. - 1999. - N 162. - P. 2546-2554.
78. Powell B.R., Buist N.R.. Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy. and
fatal infection in infancy //J. Pediatr. - 1982. — N 100. — P. 731-737.
79. Roberts J., Searle J. Neonatal diabetes mellitus associated with severe diarrhea,
hyperimmunoglobulin E syndrome, and absence of islets of Langerhans // Pediatr. Pathol. Lab.
Med. - 1995. - N 15. - P. 477-483.
80. Cilio C.M., Bosco A.. Moretti C. et al. Congenital autoimmune diabetes mellitus (letter) // N.
Engl. J. Med. - 2000. - N 342. - P. 1529-1531.
81. Kanangat S., Blair P., Reddy R. et al. Disease in the scurfy (sf) mouse is associated with
overexpression of cytokine genes // Eur. J. Immunol. — 1996. — N 26. — P. 161-165.
82. Fontenot J.D.. Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of
CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat. Immunol. - 2003. - N 4 (4). - P. 330-336.
83. Rewers М.» Norris J., Dabelea D. Epidemiology of туре 1 Diabetes Mellitus // Adv. Exp. Med.
Biol. - 2004. - N 552. - P. 219-246.
84. Redondo M.J., Yu L.. Hawa M. et al. Late progression to type 1 diabetes of discordant twins of
patients with type 1 diabetes: combined analysis of two twin series (United States and United Kingdom)
(abstract) // Diabetes. — 1999. — N 48. — P. 780.
85. Kyvik K.O.. Green A., Beck-Nielsen H. Concordance rates of insulin dependent diabetes mellitus:
a population based study of young Danish twins // BMJ. - 1995. - N 311. - P. 913-917.
86. Committee on Diabetic Twins. Japan Diabetes Society: Diabetes mellitus in twins: a cooperative
study in Japan // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1988. - N 5. - P. 271-280.
87. Ikegami H., Ogihara T. Genetics of insulin-dependent diabetes mellitus // Endocr. J. — 1996. —
N 43. - P. 605-613.
88. Barnett A.H., Eff C., Leslie R.D., Pyke D.A. Diabetes in identical twins: a study of 200 pairs //
Diabetologia. - 1981. - N 20. - P. 87-93.
89. Redondo MJ., Yu L., Hawa M. et al. Heterogeneity of type 1 diabetes: analysis of monozygotic
twins in Great Britain and the United States // Diabetologia. - 2001. - N 44. — P. 354-362.
90. Bowden D.W., Akots G., Rothschild C.B. et al. Linkage analysis of maturity-onset diabetes of the
young (MODY): genetic heterogeneity and non-penetrance // Am. J. Hum. Genet. — 1992. — N 50. —
P. 607-618.
91. Bao F., Yu L., Babu S. et al. One third of HLA DQ2 homozygous patients with type 1 diabetes
express celiac disease associated transglutaminase autoantibodies // J. Autoimmun. — 1999, —
N 13. - P. 143-148.
92. Yu L., Brewer K.W., Gates S. et al. DRB104 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase
autoantibodies and risk of progression to Addison’s disease //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. —
N 84. - P. 328-335.
93. De Block C.E., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. High prevalence of manifestations of gastric
autoimmunity in parietal cell antibody-positive type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. The
Belgian Diabetes Registry //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - N 84. — P. 4062-4067.
94. Nepom G.T., Kwok W.W. Perspectives in diabetes: molecular basis for HLA-DQ associations
with IDDM // Diabetes. - 1998. - N 47. - P. 1177-1184.
67
95. McDevitt H.O. The role of MHC class II molecules in susceptibility and resistance to
autoimmunity //Curr. Opin. Immunol. - 1998. - N 10. - P. 677-681.
96. Eisenbarth G.S. Genetic counseling for type 1 diabetes / Lebovitz H. (ed.). Therapy for Diabetes
Mellitus and Related Disorders. - Alexandria. VA: American Diabetes Association. 2004.
97. Nakanishi K.. Kobayashi T.. MuraseT. et al. Human leukocyte antigen-A24 and -DQA* 10301 in
Japanese insulin-dependent diabetes mellitus: independent contributions to susceptibility to the disease
and additive contributions to acceleration of beta-cell destruction //J. Clin. Endocrinol. Metab. -
1999. - N 84. - P. 3721-3725.
98. Rewers M., Bugawan T.L., Norris J.M. et al. Newborn screening for HL/\ markers associated
with IDDM: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY)//Diabetologia. - 1996. N 39. -
P. 807-812.
99. Kulmala P., Savoia K., Reijonen H. et al. Genetic markers, humoral autoimmunity, and prediction
of type 1 diabetes in siblings of affected children. Childhood Diabetes in Finland Study Group //
Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 48-58.
100. Redondo MJ., Kawasaki E.. Mulgrew C.L. et al. DR and DQ associated protection from type 1
diabetes: comparison of DRB*11401 and DQA*10102-DQB* 10602 //J. Clin. Endocrinol. Metab. -
2000. - N 85. - P. 3793-3797.
101. Kawasaki E., Noble J.. Erlich H. et al. Transmission of DQ haplotypes to patients with type 1
diabetes//Diabetes. - 1998. - N 47. - P. 1971-1973.
102. Morel P.A., Dorman J.S.. Todd J.A. et al. Aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta-
chain protects against type I diabetes: a family study // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1988. - N 85. -
P. 8111-8115.
103. Bell G.I., Horita S.. Karam J.H. A polymorphic locus near the human insulin gene is associated
with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes. - 1984. - N 33. - P. 176-183.
104. Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C.L. et al. Susceptibility to human type I diabetes
at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus // Nat.
Genet. - 1995. - N 9. - P. 284-292.
105. Pugliese A., Zeller M.. Fernandez A. et al. The insulin gene is transcribed in the human thymus
and transcription levels correlate with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for
type I diabetes // Nat. Genet. - 1997. - N 15. - P. 293-297.
106. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A. et al. Insulin expression in human thymus is modulated by
INS VNTR alleles at the IDDM2 locus // Nat. Genet. - 1997. - N 15. - P. 289-292.
107. Hanahan D. Peripheral-antigen-expressing cells in thymic medulla: factors in self-tolerance
and autoimmunity// Curr. Opin. Immunol. - 1998. - N 10. - P. 656-662.
108. Bottini N., Musumeci L., Alonso A. et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase
is associated with type I diabetes // Nat. Genet. - 2004. - N 36 (4). - P. 337-338.
109. Todd J.A., Farrall M. Panning for gold: genome-wide scanning for linkage in type I diabetes //
Hum. Mol. Genet. - 1996. - N 5. - P. 1443-1448.
110. Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A. et al. A second-generation screen of the human
genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // Nat. Genet. 1998. — N 19. —
P. 292-296.
111. Pugliese A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus of man: genetic susceptibility and resistance /
Eisenbarth G.S., Lafferty KJ. Type 1 Diabetes: Molecular. Cellular, and Clinical Immunology. — 2nd
ed. - New York: Kluwer Academic, 2005. - P. 170-203.
112. Larsen Z.M., Kristiansen O.P., Mato E. et al. IDDM 12 (CTLA4) on 2q33 and IDDM 13 on 2q34
in genetic susceptibility to type 1 diabetes (insulin-dependent) //Autoimmunity. — 1999. — N 31. —
P. 35-42.
113. Vella A., Cooper J.D., Lowe C.E. et al. Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/
CD25 region by use of tag single-nucleotide polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — N 76
(5). - P. 773-779.
114. Smyth D.J., Howson J.M., Lowe C.E. et al. Assessing the validity of the association between the
SUMO4 M55V variant and risk of type 1 diabetes // Nat. Genet. - 2005. - N 37 (2). - P. 110-111:
author reply P. 112-113.
115. Verge C.F., Vardi P.. Babu S. et al. Evidence for oligogenic inheritance of type 1A diabetes in a
large Bedouin Arab family //J. Clin. Invest. - 1998. - N 102. - P. 1569-1575.
116. Eisenbarth G.S., Elsey C.. Yu L.. Rewers M. Infantile anti-islet autoimmunity: DAISY study
(abstract) //Diabetes. - 1998. - N 47. P. 210.
117. Schenker M., Hummel M., Ferber К. et al. Early expression and high prevalence of islet
autoantibodies for DR3/4 heterozygous and DR4/4 homozygous offspring of parents with type I
diabetes: the German BABYDIAB study // Diabetologia. — 1999. — N 42. — P. 671-677.
118. Robles D.T., Eisenbarth G.S. Type 1A diabetes induced by infection and immunization //
J. Autoimmun. - 2001. - N 16. - P. 355-362.
119. Ellerman K.E., Richards C.A.. Guberski D.L. et al. Kilham rat virus triggers T-cell-dependent
autoimmune diabetes in multiple strains of rat // Diabetes. — 1996. — N 45. — P. 557-562.
120. Gardner S.G.. Bingley P.J.. Sawtell P.A. et al. Rising incidence of insulin dependent diabetes
in children aged under 5 years in the Oxford region: time trend analysis // BMJ. — 1997. — N 315. —
P. 713-717.
121. Tuomilehto J.. Karvonen M.. Pitkaniemi J. et al. Record-high incidence of type I (insulin-
dependent) diabetes mellitus in Finnish children. The Finnish Childhood Type I Diabetes Registry
Group // Diabetologia. — 1999. — N 42. - P. 655-660.
122. Feltbower R.G.. McKinney P.A.. Bodansky HJ. Rising incidence of childhood diabetes is seen
at all ages and in urban and rural settings in Yorkshire. United Kingdom (letter) // Diabetologia. —
2000. - N 43. - P. 682-684.
123. Shaver K.A.. Boughman J.A.. Nance W.E. Congenital rubella syndrome and diabetes: a
review of epidemiologic, genetic, and immunologic factors // Am. Ann. Deaf. — 1985. — N 130. —
P. 526-532.
124. Rubenstein P. The HLA system in congenital rubella patients with and without diabetes //
Diabetes. - 1982. - N 31. - P. 1088-1091.
125. Clarke W.L.. Shaver K.A.. Bright G.M. et al. Autoimmunity in congenital rubella syndrome //
J. Pediatr. - 1984. - N 104. - P. 370-373.
126. Ou D., Jonsen L.A.. Metzger D.L., Tingle AJ. CD4+ and CD8+ T-cell clones from congenital
rubella syndrome patients with IDDM recognize overlapping GAD65 protein epitopes: implications
for HLA class I and II allelic linkage to disease susceptibility // Hum. Immunol. — 1999. — N 60. —
P. 652-664.
127. Rabinowe S.L.. George K.L., Loughlin R. et al. Congenital rubella: monoclonal antibody-
defined T-cell abnormalities in young adults // Am. J. Med. — 1986. — N 81. — P. 779-782.
128. Yoon J.W., Austin M., Onodera T.. Notkins A. Isolation of a virus from the pancreas of a child
with diabetic ketoacidosis // N. Engl. J. Med. — 1979. — N 300. — P. 1173-1179.
129. Nigro G.. Pacella M.E.. Patane E.. Midulla M. Multi-system Coxsackie virus B-6 infection with
findings suggestive of diabetes mellitus // Eur. J. Pediatr. — 1986. — N 145. — P. 557-559.
130. Lonnrot M., Korpela K.. Knip M. et al. Enterovirus infection as a risk factor for beta-cell
autoimmunity in a prospectively observed birth cohort: the Finnish Diabetes Prediction and Prevention
Study // Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 1314-1318.
131. Graves P.M., Rewers M. The role of enteroviral infections in the development of IDDM:
limitations of current approaches // Diabetes. — 1997. — N 46. — P. 161-168.
132. Honeyman M.C.. Coulson B.S.. Stone N.L. et al. Association between rotavirus infection and
pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes // Diabetes. — 2000. —
N49. - P. 1319-1324.
133. Classen D.C., Classen J.B. The timing of pediatric immunization and the risk of insulin-
dependent diabetes mellitus // Infect. Dis. Clin. Pract. — 1997. — N 6. — P. 449-454.
134. Karvonen M., Cepaitis Z„ Tuomilehto J. Association between type 1 diabetes and Haemophilus
influenzae type p-vaccination: birth cohort study // BMJ. — 1999. — N 318. — P. 1169-1172.
135. Lindberg B., Ahlfors K., Carlsson A. et al. Previous exposure to measles, mumps, and rubella —
but not vaccination during adolescence - correlates to the prevalence of pancreatic and thyroid
autoantibodies // Pediatrics. — 1999. - N 104. - P. 12.
136. Graves P.M., Barriga K.J., Norris J.M. et al. Lack of association between early childhood
immunizations and beta-cell autoimmunity // Diabetes Care. — 1999. — N 22. — P. 1694-1697.
137. Bao F., Rewers M.. Scott F„ Eisenbarth G.S. Celiac disease / Eisenbarth G.S. Endocrine and
Organ Specific Autoimmunity. - Austin, TX: RG Landes, 1999. - P. 85-96.
138. Scott F.W., Cloutier H.E., Kleemann R. et al. Potential mechanisms by which certain foods
promote or inhibit the development of spontaneous diabetes in BB rats // Diabetes. — 1997. — N 46. —
P. 589-598.
69
139. Akerblom H.K., Savilahti E., Saukkonen T.T. et al. The case for elimination of cow’s milk in
early infancy in the prevention of type 1 diabetes: the Finnish experience // Diabetes Metab. Rev. —
1993. - N 9. - P. 269-278.
140. Virtanen S.M., Laara E., Hypponen E. et al. Cow’s milk consumption. HLA-DQB1 genotype,
and type 1 diabetes: a nested case-control study of siblings of children with diabetes. Childhood
Diabetes in Finland Study Group // Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 912-917.
141. Virtanen S.M., Rasanen L., Aro A. et al. Infant feeding in Finnish children less than 7 year of
age with newly diagnosed IDDM. Childhood Diabetes in Finland Study Group // Diabetes Care. -
1991. - N 14. - P. 415-417.
142. Couper J.J., Steele C., Beresford S. et al. Lack of association between duration of breast-feeding
or introduction of cow's milk and development of islet autoimmunity // Diabetes. — 1999. — N 48. —
P. 2145-2149.
143. Norris J.M., Beaty B., Klingensmith G. et al. Lack of association between early exposure to
cow's milk protein and p-cell autoimmunity: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) //
JAMA. - 1996. - N 276. - P. 609-614.
144. Akerblom H.K., Virtanen S.M., Ilonen J. et al. Dietary manipulation of beta cell autoimmunity
in infants at increased risk of type 1 diabetes: a pilot study // Diabetologia. - 2005. — N 48 (5). —
P. 829-837.
145. Norris J.M., Barriga K., Klingensmith G. et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and
risk of islet autoimmunity //JAMA. - 2003. — N 290 (13). - P. 1713-1720.
146. Ziegler A.G., Schmid S., Huber D. et al. Early infant feeding and risk of developing type 1
diabetes-associated autoantibodies//JAMA. - 2003. — N 290 (13). - P. 1721-1728.
147. Andre L, Gonzalez A., Wong B. et al. Checkpoints in the progression of autoimmune disease:
lessons from diabetes models // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1996. - N 93. - P. 2260-2263.
148. Fennessy M., Metcalfe K., Hitman G.A. et al. A gene in the HLA class I region contributes
to susceptibility to IDDM in the Finnish population. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study
Group//Diabetologia. - 1994. - N 37. - P. 937-944.
149. Kockum L, Sanjeevi C.B., Eastman S. et al. Population analysis of protection by HLA-DR
and DQ genes from insulin-dependent diabetes mellitus in Swedish children with insulin-dependent
diabetes and controls // Eur. J. Immunogenet. — 1995. — N 22. — P. 443-465.
150. Vardi P., Ziegler A.G., Matthews J.H. et al. Concentration of insulin autoantibodies at onset
of type I diabetes: inverse log-linear correlation with age // Diabetes Care. — 1988. — N 11. —
P. 736-739.
151. Arslanian S.L., Becker DJ., Rabin B. et al. Correlates of insulin antibodies in newly diagnosed
children with insulin-dependent diabetes before insulin therapy // Diabetes. — 1985. — N 34. —
P. 926-930.
152. Eisenbarth G.S., Gianani R., Yu L. et al. Dual-parameter model for prediction of type 1 diabetes
mellitus // Proc. Assoc. Am. Physicians. — 1998. — N 110. — P. 126-135.
153. Pugliese A., Kawasaki E., Zeller M. et al. Sequence analysis of the diabetes-protective human
leukocyte antigen-DQB*10602 allele in unaffected, islet-cell antibody-positive first degree relatives and
in rare patients with type 1 diabetes //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. — N 84. — P. 1722-1728.
154. Achenbach P., Koczwara K., Knopff A. et al. Mature high-affinity immune responses to (pro)
insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes //J. Clin. Invest. — 2004. —
N 114 (4). - P. 589-597.
155. Barker J.M., Barriga K.L., Yu L. et al. Prediction of autoantibody positivity and progression to
type 1 diabetes: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) //J. Clin. Endocrinol. Metab. —
2004. - N 89 (8). - P. 3896-3902.
156. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E. et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives
using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies // Diabetes. — 1996. —
N 45. - P. 926-933.
157. Bingley P.J., Bonifacio E., Williams AJ.K. et al. Prediction of IDDM in the general population:
strategies based on combinations of autoantibody markers // Diabetes. — 1997. — N 46. — P. 1701-
1710.
158. Chase H.P., Cuthbertson D.D., Dolan L.M. et al. First phase insulin release during the
intravenous glucose tolerance test as a risk factor for type 1 diabetes //J. Pediatr. — 2001. - N 138. —
P. 244-249.
70
159. Bingley PJ.. Colman P.. Eisenbarth G.S. et al. Standardization of IVGTT to predict IDDM //
Diabetes Care. - 1992. - N 15. - P. 1313-1316.
160. Bingley P.J. Interactions of age. islet-cell antibodies, insulin autoantibodies, and first-phase
insulin response in predicting risk of progression to IDDM in ICA+ relatives: the ICARUS data set //
Diabetes. - 1996. - N 45. - P. 1720-1728.
161. The DCCT Research Group. Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and
complications trial // Am. J. Med. — 1991. - N 90. - P. 450-459.
162. Palmer J.P.. Fleming G.A.. Greenbaum C.J. et al. C-peptide is the appropriate outcome measure
for type 1 diabetes clinical trials to preserve beta-cell function: report of an ADA workshop. 21-22
October 2001 // Diabetes. - 2004. - N 53 (1). - P. 250-264.
163. F chtenbusch M.. Ferber K.. Standi E. et al. Prediction of type I diabetes postpartum in
patients with gestational diabetes mellitus by combined islet cell autoantibody screening: a prospective
multicenter study // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 1459-1467.
164. Zimmet P.Z., Tuomi T.. Mackay I.R. et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults
(LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin-
dependency // Diabet. Med. - 1994. - N 11. - P. 299-303.
165. Turner R.. Stratton I.. Horton V. et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and
glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective
Diabetes Study Group // Lancet. - 1997. - N 350. - P. 1288-1293.
166. Horton V.. Stratton I.. Bottazzo G.F. et al. Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of
presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group // Diabetologia. - 1999. - N 42. - P. 608-616.
167. Ricker A.T., Herskowitz R.. Wolfsdorf J.I. et al. Prognostic factors in children and young adults
presenting with transient hyperglycemia or impaired glucose tolerance (abstract) // Diabetes. —
1986. - N 35 (suppl. 1). - P. 93.
168. Assan R., Feutren G., Debray-Sachs M. et al. Metabolic and immunological effects of
cyclosporine in recently diagnosed type I diabetes mellitus // Lancet. - 1985. — N 1. — P. 67-71.
169. Chase H.P.. Butler-Simon N., Garg S.K. et al. Cyclosporine A for the treatment of new-onset
insulin-dependent diabetes mellitus // Pediatrics. - 1990. - N 85. - P. 241-245.
170. Stiller C.R., Dupre J.. Gent M. et al. Effects of cyclosporine immunosuppression in insulin-
dependent diabetes mellitus of recent onset // Science. — 1984. — N 223. — P. 1362-1367.
171. Carel J-C., Boitard C.. Eisenbarth G. et al. Cyclosporine delays but does not prevent clinical
onset in glucose intolerant pre-type 1 diabetic children // J. Autoimmun. — 1996. — N 9. —
P. 739-745.
172. Cook J.J., Hudson I., Harrison L.C. et al. Double-blind controlled trial of azathioprine in
children with newly diagnosed type I diabetes // Diabetes. - 1989. - N 38. - P. 779-783.
173. Silverstein J., Maclaren N., Riley W. et al. Immunosuppression with azathioprine and
prednisone in recent-onset insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1988. —
N 319. - P. 599-604.
174. Eisenbarth G.S.. Srikanta S., Jackson R. et al. Anti-thymocyte globulin and prednisone
immunotherapy of recent onset type I diabetes mellitus // Diabetes Res. — 1985. — N 2. — P. 271-
276.
175. Buckingham B.A., Sandborg C.I. A randomized trial of methotrexate in newly diagnosed
patients with type 1 diabetes mellitus // Clin. Immunol. - 2000. — N 96. — P. 86-90.
76. Herold K.C., Hagopian W.. Auger J. A. et al. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type
1 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 2002. — N 346. — P. 1692-1698.
177. Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al. A single course of anti-CD3 monoclonal
antibody hOKT3gl (Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for
at least 2 years after onset of type 1 diabetes // Diabetes. - 2005. - N 54 (6). — P. 1763-1769.
178. Weiner H.L., Miller A., Khoury SJ. et al. Suppression of organ-specific autoimmune
diseases by oral administration of autoantigens // Proceedings of the 8th International Congress on
Immunology, — Heidelberg: Springer-Verlag. 1992. — P. 627-634.
179. Zhang Z.J., Davidson L., Eisenbarth G., Weiner H.L. Suppression of diabetes in non-obese
diabetic mice by oral administration of porcine insulin // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1991. -
N 88. - P. 10252-10256.
180. Atkinson M.A., Maclaren N.K., Luchetta R. Insulitis and diabetes in NOD mice reduced by
prophylactic insulin therapy // Diabetes. - 1990. — N 39. — P. 933-937.
71
181. Diabetes Prevention Trial - Type 1 Diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of
patients with type 1 diabetes mellitus//N. Engl. J. Med. - 2002. - N 346 (22) - p 1685-1691
!82. Skyle, J.S.. Knscher J,P.. Wolhdorfi. №ms o( oral
Xs “oe76S: ",1°Л Tn"1 - 1 // Care. - 2005 - ?? 28 (5> -
183. Robertson R.P., Sutherland D.E.R. Kendall n M ntoi l * .
successful pancreas transplants in type I diabetes //I Invest^ м₽н ° ,ong'term
184. Robertson R.P.. Kendall D, Teuscher A SutheE n f p i " ? ~ N Г R 549’553'
pancreatic transplantation // Transplant. Proc - 1994 - n 26 - p ™ Je™7mC,ab° IC contro1 w,th
(3)185pN5a8ftaneI M A" НаГ,аП D‘M- РаПСГеаГк iS,et ‘^Plantadon J/^Med. - 2004. - N 1
186. Nakhleh R.E.. Gruessner R.W.G. Swancnn pp „i D
morphologic, immunohistochemical, and electron mirrnJ • Э ' Panc.reas transplant pathology: a
rejection, syngeneic grafts, and chronic pancreatitis // AnTi с°траГрО1? °f al|ogeneic grafts with
P. 246-256. pancreatitis // Am. J. Surg. Pathol. - 1991. - N 15. -
187. Shapiro A.M.. Lakey J.R., Ryan e A et я) ku > i
1 diabetes mellitus using a glucocorticoids™ 1 transPlantation in seven patients with type
2000. - N 343. - P. 230-238. immunosuppressive regimen // N. Engl. J. Med. -
188. Nanji S.A., Shapiro A.M. Advances in nanm,.- ,
Obes. Metab. - 2006. — N 8 (1). - p. is_25 pancreatIC 'slet transplantation in humans // Diabetes
189. Uchigata Y., Kuwata S.. Tsushima T. et al Par f . .
autoimmune syndrome (Hirata disease) doscpcc им n " Graves' disease who developed insulin
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - N 77 _p_ "QL^‘Bw62/Cw4/DR4 carrying DRB* 10406 //
190. Uchigata Y.. Hirata Y. Insulin antnim« 254‘ .
barth G. Molecular Mechanisms of Endocrine syndrome (IAS. Hirata disease) / Eisen-
RG Landes, 1999. - P. 133-148. and Organ Specific Autoimmunity. - Austin. Tex:
191. Menon R.K.. Cohen R.M.. Sperling M А м I t
women with insulin-dependent diabetes mellitiic 3 ‘ rransplacental passage of insulin in pregnant
1990. - N 323. - P. 309-315. lts role in fetal macrosomia // N. Engl. J. Med. -
192. Schemthaner G.: Immunogenicity and all
Diabetes Care. — 1993. — N 16. — p. 155-1^5 ergerdc potential of animal and human insulins //
193. Taylor S.I., Grunberger G.. Marcus-Sani I
to the insulin receptor // N. Engl. J. Med - 1 чяэ B’ et al- Hypoglycemia associated with antibodies
194. Dons R.F.. Havlik R„ Taylor S.I. et al СГ “Л-3°7’ “ R 1422"1426-
insulin receptor: simulation by passive transfer nf -niCa disorders associated with autoantibodies to the
N 72. - P. 1072-1080. 'mmunoglobulins to rats //J. Clin. Invest. - 1983. -
195. Engerman R., Bloodworth Jr. J.M.. Nelso
to metabolic control // Diabetes. - 1977. _ м эР Re*ationship of microvascular disease in diabetes
196. Engerman R.L., Kern T.S. Progression of • ~ R 760“769-
control // Diabetes. - 1987. - N 36 - p ons ’”c*P'ent diabetic retin-opathy during good glycemic
197. Cohen A.J.. McGill P.D.. Rossetti’ R G er i’ r-.
impact of glycemic control //Diabetes - 1907 a' Gl°merulopathy in spontaneously diabetic rat:
198. Klein R.. Klein B.E.. MossS.E. et al The vir N 36‘ ~ R 944-95L
II. Prevalence and risk of diabetic retinopathv цС0П5'п epidemiologic study of diabetic retinopathy.
Ophthalmol. - 1984. - N 102. - р. 520-52бУ Wtlen age at dia8nosis is ,ess than 30 years // Arch.
199. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al ri
progression of diabetic retinopathy//jaMa i^°sylated hemoglobin predicts the incidence and
200. Chase H.P.. Jackson W.E.. Hoops s 1 988‘ ~ N 260' ~ R 2864"2871-
complications of insulin-dependent diabetes/Адм a1’ Glucose control and the renal and retinal
201. The Diabetes Control and Complicat' A’ ~ 1989' ~ N 261. - P. 1155-1160.
treatment of diabetes on the development anrl°nS Tr’a' Researc*1 Group. The effect of intensive
dependent diabetes mellitus//N. Engl. j. Med Progression of long-term complications in insulin-
202. Effect of intensive diabetes managem ~ N 329, ~ P‘ 977-986-
Diabetes Control and Complications Trial//дЛП! 011 ,nacrova.scular events and risk factors in the
203. Nathan D.M.. Cleary P.A., Backlund | v Г <7arfl'<)l- " 1995' - N 75. - P. 894-903.
disease in patients with type 1 diabetes // n pn’ al- lnt₽nsive diabetes treatment and cardiovascular
• cr>gl. J. Med. - 2005. - N 353 (25). - P. 2643-2653.
72
204. Sherwin R.. Felig P. Hypoglycemia. / Felig P. Endocrinology and Metabolism. — 2nd ed. —
New York: McGraw-Hill. 1987. - P. 1043-1178.
205. Purnell J.Q., Hokanson J.E.. Marcovina S.M. et al. Effect of excessive weight gain with intensive
therapy of type 1 diabetes on lipid levels and blood pressure: results from the DCCT. Diabetes Control
and Complications Trial //JAMA. - 1998. - N 280. - P. 140-146.
206. The Kroc Collaborative Study Group. Blood glucose control and the evolution of diabetic
retinopathy and albuminuria, a preliminary multicenter trial // N. Engl. J. Med. — 1984. — N 311. —
P. 365-372.
207. Lauritzen T., Frost-Larsen K.. Larsen H.W., Deckert T. Effect of 1 year of near-normal
blood glucose levels on retinopathy in insulin-dependent diabetics // Lancet. — 1983. — N 1. -
P. 200-204.
208. Dahl-Jorgensen K., Brinchmann-Hansen O.. Hansen K.E et al. Rapid tightening of blood
glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus:
the Oslo study // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1985. - N 290. - P. 811-815.
209. Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes // Am. J. Physiol. —
2001. - N 281. - P. 1115-1121.
210. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus //
Diabetes Care. - 2002. - N 25 (suppl. 1). - P. 33-49.
211. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2006 // Diabetes
Care. - 2006. - N 29. - P. 4-42.
212. American College of Endocrinologists. American College of Endocrinology consensus
statement on guidelines for glycemic control // Endocr. Pract. — 2002. — N 8 (suppl. 1). — P. 5-11.
213. Hirsch LB. Intensive treatment of type 1 diabetes // Med. Clin. North Am. - 1998. - N 82. -
P. 689-719.
214. Home P., Kurtzhals P. Insulin detemir: from concept to clinical experience // Expert Opin.
Pharmacother. - 2006. - N 7 (3). - P. 325-343.
215. Heise T., Nosek L., Ronn B.B. et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in com-
parison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes // Diabetes. — 2004. — N 53
(6). - P. 1614-1620.
216. Cefalu W.T. Evolving strategies for insulin delivery and therapy // Drugs. — 2004. — N 64
(11). - 1149-1161.
217. Pfizer Labs: Exubera prescribing information. - New York: Pfizer, 2007. (accessed January 29,
2007). Available at http://www.pfizer.com/pfizer/download/uspi_exubera.pdf.
218. Lougheed W.D., Zinman B., Strack T.R. et al. Stability of insulin lispro in insulin infusion
systems // Diabetes Care. — 1997. — N 20. — P. 1061-1065.
219. Bode B.W., Steed R.D., Davidson P.C. Reduction in severe hypoglycemia with long-term
continuous subcutaneous insulin infusion in type I diabetes // Diabetes Care. — 1996. — N 19. —
P. 324-327.
220. American Diabetes Association. Continuous subcutaneous insulin infusion // Diabetes
Care. - 2002. - N 25 (suppl. 1). - P. 116.
221. Hirsch I.B., Edelman S.V. Practical Management of Type 1 Diabetes. — Caddo: OK, Professional
Communications, 2005.
222. American Diabetes Association. Medical Management of Type 1 Diabetes. — 4th ed. —
Alexandria: VA, American Diabetes Association. 2003.
223. American Diabetes Association. Intensive Diabetes Management. — 3rd ed. — Alexandria:
VA. American Diabetes Association, 2003.
224. Dungan K., Buse J. Amylin and GLP-l-based therapies for the treatment of diabetes. —
UpToDate. 2006 (subscription required).
225. Young A. Clinical studies // Adv. Pharmacol. - 2005. - N 52. - P. 289-320.
226. Garg S., Zisser H., Schwarz S. et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous,
real-time continuous glucose sensor: a randomized controlled trial // Diabetes Care. - 2006. — N 29
(1). - P. 44-50.
227. Weisberg L.S. Pseudohyponatremia: A reappraisal // Am. J. Med. — 1989. — N 86. —
P. 315-318.
228. Adrogue H.J., Wilson H., Boyd 3rd A.E. et al. Plasma acid-base patterns in diabetic
ketoacidosis // N. Engl. J. Med. - 1982. - N 307. - P. 1603-1610.
73
229. Munro J.F., Campbell I.W., McCuish A.C., Duncan LJ. Euglycaemic diabetic ketoacidosis //
BMJ. - 1973. - N 2. - P. 578-580.
230. Madias N.E. Lactic acidosis // Kidney Int. - 1986. — N 29. - P. 752-774.
231. Fulop M. Alcoholism, ketoacidosis, and lactic acidosis // Diabetes Metab. Rev. - 1989. —
N 5. - P. 365-378.
232. Duffens K.. MarxJ.A. Alcoholic ketoacidosis: a review //J. Emerg. Med. - 1987. - N 5. —
P. 399-406.
233. Moller-Petersen J.. Andersen P.T.. Hjorne N.. Ditzel J. Nontraumatic rhabdomyolysis during
diabetic ketoacidosis // Diabetologia. — 1986. - N 29. — P. 229-234.
234. Brenner B.E., Simon R.R. Management of salicylate intoxication // Drugs. - 1982. - N 24. —
P. 335-340.
235. Turk J.. Morrell L. Ethylene glycol intoxication // Arch. Intern. Med. - 1986. — N 146. —
P. 1601-1603.
236. Rich J.t Scheife R.T., Katz N., Caplan L.R. Isopropyl alcohol intoxication // Arch. Neurol. —
1990. - N 47. - P. 322-324.
237. Kitabchi A.E. Low-dose insulin therapy in diabetic ketoacidosis: fact or fiction? // Diabetes
Metab. Rev. - 1989. - N 5. - P. 337-363.
238. Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy M.B. et al. Hyperglycemic crises in diabetes // Diabetes
Care. - 2004. - N 27 (suppl. 1). - P. 94-102.
239. Umpierrez G.E., Guervo R., Karabell A. et al. Treatment of diabetic ketoacidosis with
subcutaneous insulin aspart // Diabetes Care. — 2004. - N 27 (8). - P. 1873-1878.
240. Burris A.S. Leukemoid reaction associated with severe diabetic ketoacidosis // South. Med.
J. - 1986. - N 79. - P. 647-648.
241. Powers W.J. Cerebrospinal fluid to serum glucose ratios in diabetes mellitus and bacterial
meningitis//Am.J. Med. - 1981. - N 71. - P. 217-220.
242. Campbell I.W., Duncan LJ., Innes J.A. et al. Abdominal pain in diabetic metabolic
decompensation: clinical significance //JAMA. - 1975. - N 233. - P. 166-168.
243. Rosenbloom A.L. Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis // Diabetes
Care. - 1990. - N 13. - P. 22-33.
244. Brun-Buisson C.J., Bonnet F., Bergeret S. et al. Recurrent high-permeability pulmonary edema
associated with diabetic ketoacidosis // Crit. Care Med. - 1985. - N 13. - P. 55-56.
245. Brandstetter R.D., Tamarin F.M., Washington D. et al. Occult mucous airway obstruction in
diabetic ketoacidosis // Chest. - 1987. - N 91. - P. 575-578.
246. Hansen L.A., Prakash U.B., Colby T.V. Pulmonary complications in diabetes mellitus // Mayo
Clin. Proc. - 1989. - N 64. - P. 791-799.
247. Levetan C.S., Salas J.R., Wilets J.F., Zumoff B. Impact of endocrine and diabetes team
consultation on hospital length of stay for patients with diabetes // Am. J. Med. — 1995. — N 99
(1). - P. 22-28.
248. Levetan C.S., Passaro M.D., Jablonski K.A., Ratner R.E. Effect of physician specialty on
outcomes in diabetic ketoacidosis // Diabetes Care. — 1999. — N 22 (11). — P. 1790-1795.
Глава 2
Сахарный диабет 2-го типа
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Эпидемиология
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) — преобладающая форма диабета во всем мире,
составляет 90% всех случаев [1, 2]. Высокую заболеваемость сахарным диабетом
наблюдают в развитых и развивающихся странах, хотя, по данным исследований в
Латинской Америке, среди коренных жителей Америки и Канады, на островах Тихого
и Индийского океанов, в Индии и среди австралийских аборигенов Австралии в неев-
ропейских популяциях эта патология распределена неравномерно [3, 5]. На острове
Науру в Тихом оксане 50 лет назад сахарный диабет был фактически неизвестен, а
теперь им страдают 40% взрослых. В целом, по оценкам некоторых исследователей,
число больных диабетом во всем мире возрастет от имеющихся 150 до 220 млн к
2010 г. и до 300 млн к 2025 г. Тревожное увеличение распространенности диабета есть
и в различных популяциях китайцев. Сахарный диабет 2-го типа стал одной из самых
важных проблем здравоохранения в мире.
Эпидемиологические детерминанты и факторы риска сахарного диабета 2-го типа
приведены в табл. 2-1.
В настоящее время считают, что сахарный диабет 2-го типа возникает у генетиче-
ски предрасположенных лиц при воздействии ряда факторов внешней среды, про-
воцирующих клиническое начало заболевания. Моногенные и полигенные формы
заболевания можно дифференцировать как на основе клинических данных, так и по
названиям генов, участвующих в патогенезе этих расстройств.
Важные факторы, определяющие риск развития СД 2, — возраст, пол и этническая
принадлежность [6-8]. В прошлом сахарный диабет 2-го типа рассматривали как
заболевание возрастного характера. И в настоящее время это мнение верно. Однако
появилась тревожная тенденция резкого увеличения распространенности ожирения
и СД 2 у детей. Ранее полагали, что у большей части детей с диабетом имеется сахар-
ный диабет 1-го типа (СД 1) и только у 1-2% детей - сахарный диабет 2-го типа или
другие редкие формы сахарного диабета [9]. По более поздним сообщениям, у 8-45%
детей с недавно диагностированным сахарным диабетом заболевание не рассматрива-
ют как иммуноопосредованное. У большей части детей СД 2, но растет число случаев
сахарного диабета других типов.
Недавно появился обзор данных относительно увеличения распространенности
СД 2 у детей и подростков [10]. По данным Национального исследования здоровья и
питания (NHANES), в 1999-2000 гг. 15,5% детей в возрасте 12-19 лет, 15,3% детей в
возрасте 6-11 лет и 10, 4 % детей в возрасте 2-5 лет имеют индекс массы тела (ИМТ)
выше 95-го процентиля для данного пола и возраста. Это приблизительно 30% увели-
75
чение заболеваемости, рассчитанной на 1988-1994 гг. Увеличение особенно заметно
у испанских и афроамериканских детей. Исключительное беспокойство вызывают
такие критические для здоровья события, как нарушение толерантности к глюкозе и
СД 2 у детей с избыточной массой тела, особенно у афроамериканских, латиноамери-
канских подростков и коренных американцев. По данным клинических исследований,
у 25% из 55 детей с ожирением и у 21% из 112 подростков с ожирением диагностиро-
вано нарушение толерантности к глюкозе, и в 45 случаях был недиагностированный
СД 2. Опубликованы также сообщения об идиопатической неиммунной форме сахар-
ного диабета, особенно у афроамериканцев.
Таблица 2-1. Эпидемиологические детерминанты и факторы риска сахарного диабета 2-го типа
Генетические факторы
Генетические маркёры
Семейный анамнез
Ген(ы) «бережливости»
Демографические характеристики
Пол
Возраст
Этническая принадлежность
Поведенческие и связанные с образом жизни факторы риска
Ожирение (включая его распределение и длительность)
Отсутствие физической активности
Диета
Стресс
Вестернизация (приверженность западному образу жизни), урбанизация, модернизация
Метаболические детерминанты и промежуточные факторы риска СД 2
Нарушение толерантности к глюкозе
Инсулинорезистентность
Факторы, связанные с беременностью:
- количество родов;
- гестационный диабет;
- диабет у детей женщин, имевших гестационный сахарный диабет;
- внутриутробное недоедание или избыточное питание
Из Zimmer Р., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. —
2001. - N 414. - P. 782-787.
Диагностические критерии сахарного диабета
Диагноз сахарного диабета основан на измерении концентрации глюкозы в плазме.
В 1997 г. диагностические критерии диабета изменились 112|. Основной диагностиче-
ский критерий — концентрация глюкозы натощак - был снижен со 140 до 126 мг/дл,
и введена категория «нарушение гликемии натощак». Современные критерии диагно-
стики сахарного диабета, нарушенной гликемии натощак и нарушения толерантности
к глюкозе представлены в табл. 2-2.
76
Таблица 2-2. Критерии диагностики сахарного диабета
Тест Нормогликемия, мг/дл Нарушение гликемии натощак, мг/дл Нарушение толе- рантности к глю- козе, мг/дл Диабет*
Гликемия натощак <100 100-125 - >126 мг/100 мл
Глюкоза крови через 2 ч <140 - 140-199 >200 мг/100 мл
Случайное определение кон- центрации глюкозы в плазме - - — >200 мг/100 мл + симптомы диабета
* Диагноз диабета должен быть подтвержден на следующий день путем измерения гликемии натощак,
концентрации глюкозы через 2 ч или случайным определением глюкозы плазмы (при наличии симп-
томов). Предпочтительнее выполнять измерение гликемии натощак, поскольку это легкий, удобный,
приемлемый для пациентов и дешевый тест. Натощак — отсутствие приема пищи в последние 8 ч.
Поскольку диапазон концентрации глюкозы в плазме — это континуум, то крите-
рии основаны на пороговой величине осложнений диабета. Основным критерием,
используемым для установления взаимоотношений между концентрацией глюкозы
и осложнениями, в конечном результате является ретинопатия. Распространенность
ретинопатии в сравнении с гликемией натощак и концентрацией глюкозы в плазме
через 2 ч была оценена в двух больших исследованиях 113, 14]. Оба диагности-
ческих критерия могут быть использованы для прогнозирования ретинопатии
и концентрации глюкозы (рис. 2-1). Существует также взаимосвязь между гли-
кемией натощак, концентрацией глюкозы в плазме через 2 ч и риском развития
макрососудистых и сердечно-сосудистых заболеваний [15—17]. Например, по дан-
ным Парижского проспективного исследования, распространенность смертельной
ишемической болезни сердца была связана с гликемией натощак и концентрацией
глюкозы в плазме через 2 ч, установленными на начальном этапе исследований
[18]. При концентрации глюкозы в плазме натощак более 125 мг/дл (6,9 ммоль/л)
или ее концентрации через 2 ч более 140 мг/100 мл (7.8 ммоль/л) заболеваемость
была значительно выше.
Важная проблема интерпретации результатов диагностических тестов при сахар-
ном диабете — воспроизводимость концентрации глюкозы в плазме. У взрослых через
2-6 нед наблюдают значительные вариации результатов повторных диагностических
тестов. В одном исследовании внутрииндивидуальный коэффициент вариации для
гликемии натощак составлял 6,4% и для концентрации глюкозы в плазме через 2ч —
16,7%. Таким образом, существенное значение имеет подтверждение патологических
результатов при повторном проведении теста. Хотя пероральный глюкозотолерант-
ный тест — неоценимый инструмент для проведения исследований, для рутинной
диагностики сахарного диабета его не рекомендуют использовать. Он неудобен для
пациентов, и в большинстве случаев диагноз устанавливают на основе высокой гли-
кемии натощак или повышения концентрации глюкозы при случайном определении
при наличии гипергликемических симптомов.
В настоящее время для диагностики сахарного диабета не рекомендуют исполь-
зовать определение содержания гемоглобина А1с (НЬА1с). Основные причины: отсут-
ствие стандартизированных методов определения НЬА1с, ложноположительные и
ложноотрицательные результаты, связанные с гемоглобинопатиями, изменением
срока жизни эритроцитов и неполной корреляции между концентрацией НЬА1с,
гликемией натощак и концентрацией глюкозы через 2 ч. Однако определение НЬА1с
остается предпочтительным методом контроля эффективности лечения сахарного
диабета.
77
70- 89- 93- 97- 100- 105- 109- 115- 136- 226-
38- 94- 106- 116- 128- 138- 154- 185- 244- 346-
3.4- 4.8- 5.0- 5.2- 5.3- 5.5- 5.7- 6.0- 6.7- 7.5-
Содержание глюкозы в плазме натощак, мг/дл
Уровень глюкозы в плазме через 2 ч, мг/дл
Гемоглобин А1с, %
258-
385-
10.3
108-
155-
6.0
130-
218-
6.3
176-
304-
8.5
99-
125-
5.6
93-
110-
5.4
57-
39-
2.2
89-
99
5.1
79-
8-
4,7
84-
90-
4.9
Содержание глюкозы в плазме натощак, мг/дл
Уровень глюкозы в плазме через 2 ч, мг/дл
Гемоглобин Аи, %
Содержание глюкозы в плазме натощак, мг/дл 42- 87- 90- 93- 94- 96- 101- 104- 109- 120-
Уровень глюкозы в плазме через 2 ч, мг/дл 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195-
Гемоглобин А1с, % 3.3 4.9 5,1 5.2 5.4 5.5 5.4
5.7 5.9 6.2
Консенсус Американской диабетической ассоциации
В
Рис. 2-1. Консенсус Американской диабетической ассоциации. FPG — глюкоза натощак, 2hPG — глюкоза
через 2 ч после приема пищи, НЬА)с — гемоглобин А.
Скрининг сахарного диабета 2-го типа
Недиагностированный сахарный диабет встречается часто, задержку в диагностике
между началом сахарного диабета и его диагностикой оценивают в 5-7 лет [19-21].
По оценкам некоторых исследователей, у 30% больных диабетом он не диагностиро-
ван [22]. У лиц с нарушением толерантности к глюкозе и недиагностированным СД 2
значительно увеличен риск возникновения ишемической болезни сердца, инсульта и
78
заболеваний периферических сосудов. Таким образом, задержка в диагностике СД 2
вызывает увеличение количества макро- и микрососудистых заболеваний. Кроме того,
у пораженных лиц существует большая вероятность развития дислипидемии, гипер-
тензии и ожирения. Для клинициста важно провести рентабельный скрининг сахар-
ного диабета лицам, имеющим основные факторы риска развития диабета, согласно
табл. 2-3. Рекомендации по проведению скрининга представлены в табл. 2-4.
Таблица 2-3. Основные факторы риска развития диабета 2-го типа
Избыточный вес (ИМТ >25 кг/м2)
Обычное отсутствие физической активности
Раса/этническая принадлежность (например, афроамериканцы, латиноамериканцы, коренные и американцы ази-
атского происхождения, жители островов Тихого океана)
Ранее выявленное нарушение концентрации глюкозы натощак или нарушение толерантности к глюкозе
Гипертензия (>140/90 мм рт.ст. у взрослых)
Холестерин ЛПВП <35 мг/дл (0,90 ммоль/л) и/или триглицериды >250 мг/100 мл (2,82 ммоль/л)
Гестационный диабет в анамнезе или рождение ребенка с массой тела более >9 фунтов (4,1 кг)
Синдром поликистозных яичников
Примечание. ИМТ — индекс массы тела: ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
По American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2006 // Diabetes Care. —
2006. - N 29. - P. 4-42.
Таблица 2-4. Резюме основных скрининговых рекомендаций
Диагностику сахарного диабета 2-го типа необходимо проводить в учреждениях здравоохранения. Начиная с
45 лет исследование проводят с интервалом 3 года; при наличии факторов риска скрининг следует начинать как
можно раньше или проводить чаще (см. табл. 2-3)
Рекомендуемый скрининговый тест — определение гликемии натощак. При нормальной гликемии натощак для
диагностики сахарного диабета может быть необходимо выполнение орального глюкозотолерантного теста. Для
скрининга предпочтительнее определять гликемию натощак, поскольку это быстрее, проще, удобнее, приемлемее
для пациента и дешевле
Диагностическое тестирование можно проводить в любом клиническом учреждении, где выполняют такой тест
Скрининг вне организаций здравоохранения (общественный скрининг) бесполезен и может нанести определенный
вред; этот тип скрининга не рекомендуется
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез СД 2 сложен, включает взаимодействие генетических и факторов внеш-
ней среды. В развитии болезни критическую роль играют многие факторы внешней
среды, особенно избыточное потребление калорий, приводящее к ожирению, и мало-
подвижный образ жизни. Клинические проявления также гетерогенны, с широким
диапазоном возраста начала заболевания, тяжести сопутствующей гипергликемии и
степени ожирения. С патофизиологической точки зрения у людей с СД 2 последова-
тельно происходят три основных события: резистентность периферических тканей
к действию инсулина, особенно мышц и жировой ткани, а также печени; дефектная
секреция инсулина, особенно в ответ на стимуляцию глюкозой; увеличение продук-
ции глюкозы печенью.
Хотя точный способ взаимодействия генетических, патофизиологических и фак-
торов внешней среды, приводящих к клиническому началу СД 2, неизвестен, но
наше понимание этого процесса в значительной степени возросло, за исключением
специфических моногенных форм заболевания, которые развиваются при наличии
79
дефектов регуляции активности инсулина в мышцах, печени и жировой ткани, а также
при дефектах секреции инсулина 0-клетками поджелудочной! железы, в настоящее
время исследователи все больше склонны полагать, что распространенные формы
СД 2 имеют полигенную природу и возникают в результате комбинации инсулиноре-
зистентности и аномальной секреции инсулина. С патофизиологической! точки зре-
ния это неспособность [3-клеток поджелудочной железы адаптироваться к снижению
чувствительности к инсулину, которое возникает в течение жизни у предрасположен-
ного к сахарному диабету 2-го типа человека. К факторам, чаще всего приводящим к
увеличению секреторной нагрузки на 0-клетки, относят пубертатный период, бере-
менность, малоподвижный образ жизни и переедание, ведущее к увеличению массы
тела. Критический фактор, определяющий частоту возникновения недостаточности
р-клеток, - генетическая предрасположенность.
Роль генетических факторов в развитии
сахарного диабета 2-го типа
Генетически СД 2 представлен моногенными (относительно редко) и полигонными
формами [23, 24]. В развитии СД 2 важную роль имеют многие гены. Гены, ответ-
ственные за развитие распространенных полигонных форм СД 2, было гораздо труд-
нее идентифицировать и охарактеризовать.
МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА
При моногенных формах заболевания поражение гена — необходимое и достаточ-
ное условие для возникновения этой патологии. Другими словами, факторы внеш-
ней среды играют незначительную или никакую роль в развитии этой клинической
формы диабета у генетически предрасположенного человека. Моногеннные формы
диабета возникают в основном у молодых пациентов, часто в период 10-30 лет жизни,
хотя при небольшом бессимптомном повышении глюкозы крови постановка диагноза
может быть отсрочена.
Моногенные формы диабета представлены в табл. 2-5, их можно разделить на забо-
левания с дефектом секреции инсулина и формы с дефектом реакции на инсулин или
инсулинорезистентностыо.
Таблица 2-5. Моногеннные формы диабета
Связанные с инсулинорезистентностыо
Мутации в гене инсулинового рецептора
Инсулинорезистентность типа А
Лепречаунизм
Синдром Рабсона-Менденхолла
Липоатрофический диабет
Мутации в гене PPAR-y
Связанные с дефектной секрецией инсулина
Мутации в генах инсулина или проинсулина
Мутации митохондриальных генов
Диабет молодых (MODY) зрелого типа:
- HNF-4a (MODY 1);
- глюкокиназа (MODY 2);
80
Окончание табл. 2-5
- HNF-1CZ (MODY 3);
- IPF-1 (MODY 4);
- HNF-ip (MODY 5);
- NeuroD1/p2 (MODY 6)
Примечание. HNF — ядерный фактор гепатоцитов: IPF — фактор-промоутер инсулина; NeuroDl/
(32 — факторы транскрипции нейрогенной дифференцировки 1/трансактиватор 2 Е-бокса |3-клеток:
PPAR — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом.
Моногенные формы сахарного диабета, связанные
с инсулинорезистентностью
Мутации инсулинового рецептора
У разных пациентов с инсулинорезистентностью было идентифицировано более
70 мутаций гена инсулинового рецептора [25]. Существует по крайней мере три
клинических синдрома, вызванных мутациями в гене инсулинового рецептора.
Инсулинорезистентность типа А включает в себя собственно резистентность к дей-
ствию инсулина, акаитокератодермию и гиперандрогению [ 26]. У пациентов с лепре-
чаунизмом возможны множественные аномалии, включая внутриутробную задержку
роста, гипогликемию натощак и смерть в первые 1-2 года жизни [27-29]. Проявления
синдрома Рабсона-Менденхолла: низкий рост, выступающий живот, аномалии строе-
ния зубов и ногтей, в оригинальном описании присутствует еще гиперплазия шишко-
видного тела [30].
При этих мутациях нарушение функции рецепторов происходит по различным
механизмам, включая сокращение количества рецепторов, экспрессия которых про-
исходит на поверхности клеток, например, при снижении скорости биосинтеза
рецепторов (класс 1), увеличении скорости деградации рецепторов (класс 5) или
ингибирования транспорта рецепторов к плазматической мембране (класс 2). При
снижении афинности инсулина (класс 3) или при инактивации рецепторов тирозин-
киназы (класс 4) свойственная рецепторам функция может стать патологической.
Инсулинорезистентность, связанная с мутациями инсулиновых рецепторов, может
быть тяжелой, иметь клиническую картину в неонатальном периоде, как при лепре-
чаунизме и синдроме Рабсона-Менденхолла, или может иметь более мягкую форму у
взрослых, что приводит к инсулинорезистентному сахарному диабету с выраженной
гиперинсулинемией, акантокератодермией и гиперандрогенией.
Липоатрофический сахарный диабет
Для другой моногенной формы сахарного диабета — липоатрофического сахарного
диабета — характерна тяжелая инсулинорезистентность в сочетании с липоатрофией
и липодистрофией. При этой форме сахарного диабета наблюдают недостаточность
жировой ткани, инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию [31]. Заболевание
имеет несколько генетических форм, включая частичную липоатрофию без пораже-
ния лица (синдром Данниган или Коберлинга-Даннигана), аутосомно-доминантную
форму, вызванную мутациями в гене ламин А/С [32], и врожденную генерализован-
ную липоатрофию (синдром Сейпа-Берардинелли), аутосомно-рецессивную форму,
связанную с мутациями в 1-ацетил-$п-глицерол-3-фосфатацетилтрансферазы-2
(AGPAT-2) или продукта гена Сейпина [33, 34].
Мутации рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-у
Было продемонстрировано, что мутации фактора транскрипции рецептора, активи-
рующего пролиферацию пероксисом-у (PPAR-y), могут вызывать СД 2 с ранним нача-
лом (семейная липодистрофия 3-го типа) [35]. У трех человек с тяжелой инсулиноре-
зистентностью в лиганд-связывающем домене PPAR-y были идентифицированы две
81
различные гетерозиготные мутации. В кристаллической структуре PPAR-y мутации
дестабилизируют завиток 12, что опосредует трансактивацию. При мутации рецепто-
ров наблюдали выраженное снижение транскрипционной активации и доминантно-
отрицательное ингибирование активности коэкспрессирующегося PPAR-y дикого
типа. Был описан родственник голландского происхождения с мутацией а-14А—>G
промоутера изоформы PPAR-y4, приводящей к снижению экспрессии без качествен-
ных аномалий белков [36].
Общий полиморфизм аминокислоты (Рго12А1а) в PPAR-y сопровождался СД 2.
Люди, гомозиготные по аллелю Рго12, более инсулинорезистентны, чем имеющие
один аллель А1а12, и имеют в 1,25 раза больший риск развития сахарного диабета.
Существует также признак взаимодействия между этим полиморфизмом и содер-
жанием жирных кислот, связывая этот локус с диетой. Второй вид полиморфизма,
С161->Т, был связан с инсулинорезистентностью у белых женщин латиноамерикан-
ского и другого происхождения [37].
Моногеиные формы сахарного диабета, связанного
с дефектами секреции инсулина
Синдромы мутантного инсулина
Первый синдром, сопутствующий диабету, который был описан в клинической
картине, генетических механизмах и клинической патофизиологии, связан с мутант-
ным инсулином или проинсулином [38]. Для этой патологии клинически характерна
мягкая инсулиннезависимая форма диабета. У пораженных лиц отмечена выраженная
гиперинсулинемия при стандартном определения инсулина. Повышение концентра-
ции инсулина, сопутствующее диабету, обычно указывает на инсулинорезистентность,
но при этом синдроме инсулинорезистентность можно легко исключить, поскольку
пациенты нормально реагируют на введение экзогенного инсулина. Исследование
инсулина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) пока-
зало, что гиперинсулинемия возникает при наличии аномального инсулина или про-
инсулина и сопутствующих продуктов распада. Считают, что увеличение концентра-
ции инсулина связано с мутацией в важных для связывания с рецепторами областях
молекулы инсулина, особенно СООН конца цепи инсулина В.
Захват печеночного инсулина и его распад опосредованы инсулиновыми рецепто-
рами печени. Мутантные формы со сниженной связывающей способностью подвер-
жены более медленному клиренсу из кровотока, что приводит к гиперинсулинемии.
Печень является основным местом клиренса инсулина, а мутации проинсулина могут
снизить конверсию проинсулина в инсулин, что приводит к накоплению проинсулина
[39, 40]. Поскольку клиренс проинсулина из кровотока происходит медленнее, чем
клиренс инсулина, концентрация проинсулина возрастает. Концентрацию проинсу-
лина легко определить, используя большинство коммерчески доступных анализов.
Инсулиноподобную иммунореактивность, связанную с наличием проинсулина, а не
инсулина, можно различить только с помощью ВЭЖХ или при использовании мето-
дов анализа, специфичных к инсулину и проинсулину.
Существует описание пациента с мутацией прогормона конвертазы — одного из
ферментов, ответственных за превращение проинсулина в инсулин [41].
Митохондриальный сахарный диабет
Показано, что замена аденина на гуанин в гене митохондриальной тРНК Leu (UUR)
в паре азотистых оснований 3243 связана с сахарным диабетом, передающимся по
материнской линии, и сенсоневральной тугоухостью [42]. У других лиц при наличии
этой мутации имеются сахарный диабет и синдром, состоящий из митохондриальной
миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов (MELAS-
синдром). Митохондрион играет ключевую роль в регуляции секреции инсулина, осо-
бенно в реакции на глюкозу. У лиц с митохондриальной мутацией зарегистрирована
82
аномальная секреция инсулина (на основании по крайней мере одного набора тестов),
даже у субъектов с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе с отсут-
ствием признаков явного сахарного диабета [43].
Диабет молодых зрелого типа
Диабет молодых зрелого типа (MODY) — генетически и клинически гетероген-
ная группа заболеваний, для которой характерны некетотический сахарный диабет,
аутосомно-доминатный тип наследования, начало заболевания до 25 лет, часто в дет-
стве и подростковом возрасте, и первичный дефект функции р-клеток поджелудочной
железы. В этом разделе представлен детальный обзор и суммированная информация
о MODY [44].
MODY может быть результатом мутаций в любом из шести различных генов.
Один из этих генов кодирует гликолитический фермент глюкокиназу (M0DY2)
[45|, другие пять кодируют факторы транскрипции, ядерный фактор гепатоцитов
(HNF)-4a (M0DY1) [46], HNF-la (M0DY3) [47], фактор-промоутер инсулина-1
(IPF-1) (M0DY4) [48], HNF-lp (M0DY5) [49] и нейрогенной дифференциации 1/
трансактиватор 2 Е-бокса р-клеток (NeuroDl/p2) (MODY6) [50]. Экспрессия этих
генов происходит на р-клетках поджелудочной железы, продуцирующих инсулин, и
гетерозиготные мутации вызывают диабет, связанный с дисфункцией р-клеток. При
некоторых формах MODY возникают аномалии функций печени и почек, что явля-
ется отражением экспрессии факторов транскрипции в этих тканях. Негенетические
факторы, влияющие на чувствительность к инсулину (инфекция, половое созревание,
беременность и редко ожирение), могут вызвать начало сахарного диабета и влиять
на тяжесть гипергликемии при MODY, однако они не играют значительную роль в
развитии MODY.
Самое частое клиническое проявление MODY — мягкое бессимптомное повышение
концентрации глюкозы у детей, подростков или молодых людей с семейным анам-
незом диабета, часто в последовательных поколениях, что подтверждает аутосомно-
доминантный тип наследования. У некоторых пациентов мягкая гипергликемия
сохраняется многие годы, а у других перед началом стойкой гипергликемии [44] в
течение нескольких лет имеются различные степени нарушения толерантности к глю-
козе. Нередко диагностируют этот синдром только во взрослом возрасте, несмотря
на повышение глюкозы в плазме в течение многих лет. Проспективное исследование
показывает, что у большинства пациентов заболевание возникает в детстве или под-
ростковом возрасте. У некоторых пациентов заболевание может быстро прогресси-
ровать до выраженной бессимптомной или симптоматической гипергликемии, при
которой необходимо лечение пероральными гипогликемическими препаратами или
инсулином. Наличие стойкой нормальной концентрации глюкозы в плазме у лиц
с мутацией в любом из известных MODY-генов бывает редко, в конечном счете у
большинства развивается сахарный диабет (за исключением пациентов с мутациями
глюкокиназы — см. ниже).
Точная распространенность MODY неизвестна. По современным оценкам, MODY
составляет 1-5% всех случаев сахарного диабета в США и других развитых странах
[44]. Пациенты с MODY отличаются от больных с СД 2 по некоторым клиническим
характеристикам, включая доказанный семейный анамнез сахарного диабета в трех
или более поколениях, молодой возраст появления и отсутствие ожирения.
Функциональные эффекты MODY-генов
Идентификация нескольких генов, связанных с сахарным диабетом, — единствен-
ная возможность охарактеризовать патофизиологические механизмы, которые при-
вели к повышению концентрации глюкозы в плазме. Все выявленные чувствительные
гены отвечают за нарушение секреторных реакций инсулина на глюкозу, хотя меха-
низмы различны.
83
Глюкоза
Рис. 2-2. Модель 0-клетки поджелудочной железы и протеинов при позднем диабете молодых. АТФ —
аденозинтрифосфат; HNF —ядерный фактор гепатоцитов; IPF —фактор-промоутер инсулина. [Из Fajans S.S.,
Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the
young // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. — P. 973.]
Глюкокиназа. Наиболее высокая концентрация глюкокиназы наблюдается в
р-клетках поджелудочной железы и в печени. Она катализирует перенос фосфата от
аденозинтрифосфата (АТФ) к глюкозе для синтеза глюкозо-6-фосфата (рис. 2-2).
Эта реакция — первая стадия, лимитирующая скорость метаболизма глюкозы.
В р-клетках глюкокиназа действует как датчик глюкозы, контролирующий скорость
поступления глюкозы в гликолитический путь (фосфорилирование глюкозы) и после-
дующий метаболизм. В печени глюкокиназа играет ключевую роль в создании запа-
сов глюкозы в виде гликогена, особенно в постпрандиальную стадию. Гетерозиготные
мутации приводят к частичному дефициту глюкокиназы, который сопутствует раз-
витию MODY, гомозиготные мутации приводят к полному дефициту фермента, что
выражается в стойком сахарном диабете новорожденных [511. Как следует из физио-
логических функций глюкокиназы, повышение концентрации глюкозы в плазме у
пациентов с этой формой сахарного диабета является результатом снижения секреции
инсулина р-клетками поджелудочной железы в ответ на стимуляцию глюкозой и
уменьшения запасов гликогена после приема глюкозы.
Печеночные факторы транскрипции. Факторы транскрипции HNF-loc, HNF-
1р и HNF-4a играют ключевую роль в тканеспецифической регуляции экспрессии
генов в печени [52], а также представлены в других тканях, включая панкреатические
островки, почки и ткани половых органов. HNF-lo. и HNF-ip — члены гомеодоме-
носодержащего семейства факторов транскрипции, HNF-4cx — «сиротский» ядерный
рецептор (лиганд неизвестен) [52, 531.
HNF-la, HNF-ip и HNF-4a составляют часть взаимодействующей сети факторов
транкрипции, которые совместно ф илуют для контроля экспрессии генов
84
во время эмбрионального развития и во взрослых тканях, где происходит их коэкс-
прессия. В р-клетках поджелудочной железы эти факторы транскрипции регулируют
экспрессию генов инсулина, а также белков, участвующих в транспорте и метаболиз-
ме глюкозы, митохондриальном метаболизме (все связано с секрецией инсулина) и
метаболизме липопротеинов [54]. Экспрессия HNF-la регулируется по крайней мере
частично HNF-4a.
У людей с диабетом, возникшим в результате мутаций в этих генах, есть дефект
секреторных реакций инсулина в ответ на различные стимуляторы секреции, при-
сутствующие перед началом гипергликемии, особенно глюкозу, что означает наличие
первичного функционального дефекта в синдроме. Также было отмечено снижение
реакций глюкагона на аргинин, что также подтверждает вовлечение a-клеток подже-
лудочной железы в широкий спектр аномалий развития поджелудочной железы.
Фактор-промоутер инсулина-1. IPF-1 — гомеодоменсодержащий фактор, кото-
рый был первоначально выделен как регулятор транскрипции генов инсулина и сома-
тостатина. Он играет центральную роль в развитии поджелудочной железы, а также в
регуляции экспрессии множества генов панкреатических островков, включая, помимо
инсулина, еще и глюкокиназу, островковый амилоидный полипептид и гены пере-
носчика глюкозы-2. IPF-1 также участвует в опосредованной глюкозой стимуляции
транскрипции гена инсулина [55].
У детей, рожденных с агенезией поджелудочной железы, была обнаружена мутация
IPF-1. приводящая к отсутствию гомеодомена, который необходим для связывания
ДНК и локализации ядра. У гетерозигот, несущих сходную IPF-1 мутацию от своих
родственников, наблюдают развитие аутосомно-доминантной формы диабета с
поздним началом (MODY) вследствие доминантного отрицательного ингибирования
транскрипции гена инсулина и других генов, специфичных для р-клеток, регули-
руемых мутантным IPF-1 [56]. Дополнительно мутации IPF-1 были обнаружены в
родословных у лиц с поздним началом СД 2 [57]. Таким образом, мутации IPF-1 могут
вызвать различные фенотипические проявления в зависимости от гомо- или гетеро-
зиготных мутаций и тяжести функциональных эффектов.
Фактор транскрипции нейрогенной дифференцировки 1. Основной фактор
транскрипции «завиток-петля-завиток» нейрогенной дифференцировки 1 (NeuroDl/
02) был выделен на основе его способности активировать транкрипцию гена инсули-
на. Он необходим для нормального развития островковых клеток поджелудочной
железы. Было описано два пациента с гетерозиготными мутациями NeuroDl и сахар-
ным диабетом [50]. а третий пациент был выявлен среди жителей Исландии [58]. При
изучении других популяций мутаций NeuroDl выявлено не было, даже у лиц с MODY-
фенотипом, поэтому, видимо, мутации NeuroDl — редкая причина развития MODY.
ГЕНЕТИКА ПОЛИГЕННЫХ ФОРМ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
Как сообщалось ранее, распространенная полигенная форма СД 2 имеет сложную
патофизиологию, основную роль играют генетические факторы и факторы внешней
среды. Фенотипические проявления заболевания также многогранны и включают
резистентность к действию инсулина в мышцах, печени и жировой ткани, дефекты
в секреторных реакциях инсулина, вырабатываемого р-клетками, и увеличение про-
дукции глюкозы печенью. Однако первичный дефект или дефекты, ответственные
за развитие синдрома, остаются невыявленными и, вероятно, не будут определены,
пока не появится больше информации о генах, ответственных за развитие диабета, и
о природе взаимодействия между геном и окружающей средой, что в конечном счете
определяет развитие заболевания у предрасположенных лиц.
До развития гипергликемии у лиц, предрасположенных к СД 2, можно диагности-
ровать инсулинорезистентность, некоторые интерпретируют эту находку как пока-
затель того, что инсулинорезистентность — это первичная аномалия, ответственная
85
за развитие СД 2. Однако перед началом СД 2. когда есть нарушение толерантности
к глюкозе, также присутствует дефект функции р-клеток. а у родственников первой
степени родства абсолютно нормальные концентрации глюкозы в плазме. Таким
образом, хотя все еще существует противоречие относительно того, что есть первич-
ный дефект при СД 2 — инсулинорезистентность или аномальная секреция инсулина,
общее согласие относительно того, что по существу у всех лиц с этим заболеванием
имеются оба дефекта, часто начиная с ранней, доклинической стадии.
Идентификация и исследование генов, ответственных за развитие СД 2, позволят
существенно увеличить наш уровень понимания патофизиологии этого заболевания.
Поскольку для идентификации генов при распространенных формах СД 2 поиск воз-
можного гена непродуктивен, применяют анализ сцепления между генными локусами
[59]. Этот подход включает определение областей хромосомной ДНК. общих для всех
пораженных членов семьи. Родители были генотипированы в качестве специфиче-
ских маркеров, а у потомства определяют ноль, один или два аллеля, унаследован-
ных от родителей. Маркерные гены, генотипированные у членов семьи в участках
полиморфных повторений, называют микросаттелитами или простыми тандемными
удвоениями. Поскольку в случае СД 2 (так же как и при других распространенных
полигонных заболеваниях человека) нет предшествующих знаний о генных дефектах,
микросаттелиты определяют как участки хромосом, выявленные у членов семьи или
у пораженных пар сиблингов. Для выполнения скрининга всего генома у исследуемых
объектов выполняют генотипирование 300-400 микросателлитов с интервалом при-
близительно 10 центиморганов (сМ). Признак сцепления обычно растянут на широ-
кую область, которая может составить 10-20 сМ, тогда для обнаружения гена в этой
широкой области используют стратегии позиционного клонирования.
Благодаря достижениям современного прогресса для определения риска развития
СД 2 было выявлено множество генов. Наиболее широко изучены calpain-10. PPAR-y2.
и Kir6.2. Их роль в качестве генов диабета была подтверждена во многих исследова-
ниях, и их присутствие у предрасположенных субъектов увеличивает риск возникно-
вения диабета примерно на 20%. Относительно всех трех генов метаанализ и большие
исследования «случай-контроль» подтвердили, что они являются генами диабета.
Однако индивидуального вклада генетических изменений только в этих генах недо-
статочно для объяснения развития диабета.
Ген калпаин-10 (calpain-10)
Первоначальное описание связи между calpain-10 и СД 2 было осуществлено груп-
пой исследователей во главе с Г. Беллом [60]. Это описание было полной неожидан-
ностью и базировалось исключительно на применении сложных методов анализа в
генетических исследованиях, а не на новых открытиях в физиологии. Многие иссле-
дования подтвердили первоначальное наблюдение, что генетические вариации гена
calpain-10 увеличивают риск развития СД 2, но были и другие данные. Два современ-
ных метаанализа всех опубликованных данных поддерживают роль этого гена в воз-
никновении сахарного диабета. Группа И. Сонга [611 после анализа 11 исследований
показала, что при сравнении лиц с G/G-генотипом UCSNP43 в калпаин-10 со всеми
носителями А-аллелей вероятность развития СД 2 составляет 1,19. По данным группы
М.Н. Видона [62], вероятность развития для UCSNP-44 составила 1,17.
Калпаины — Са2'-зависимые цистеиновые протеазы. Впервые калпаин был выде-
лен в 1976 г. Хотя понимание его биологии возросло, регуляция активности калпаи-
на и роль в нормальной физиологии и развитии заболеваний еще плохо ясна [63].
Калпаинам приписывают участие в развитии многих состояний, особенно ясна их
роль в развитии мышечной дистрофии типа 2А, которая возникает в результате раз-
рушения гена калпаин-3. Есть предположения, что калпаины способствуют ишеми-
ческому повреждению тканей после инсульта, инфаркта миокарда, травматических
86
поражений головного и спинного мозга, а также многих других заболеваний, включая
катаракту и болезнь Альцгеймера.
Точные физиологические механизмы, путем которых генетические вариации гена
calpain-Ю приводят к измененной чувствительности при диабете, все еще в процессе
установления. Фармакологическое ингибирование активности калпаина приводит
к инсулинорезистентности и нарушению секреции инсулина [64, 65]. Секреторная
реакция инсулина островковых клеток поджелудочной железы мышей в ответ на 4 ч
воздействие глюкозой при проникновении в клетки ингибиторов калпаина ALLM и
Е-64-d была увеличена. В волокнах мышц и адипоцитах ингибиторы калпаина II и
Е-64-d снижали инсулин-опосредованный транспорт глюкозы. Также в мышце было
снижено отложение глюкозы в виде гликогена. Воздействие ингибиторов калпаина
различной структуры на островковые клетки мышей и механизм действия в тече-
ние 48 ч обратимо подавляют индуцированную глюкозой секрецию инсулина на
40-80% [65].
У трансгенных мышей при избыточной экспрессии калпастатина (эндогенного
ингибитора активности калпаина) в мышце (CsTg) наблюдают более чем тройное
увеличение концентрации переносчика глюкозы GLUT4 в камбаловидной, трехглавой
и передней большеберцовой мышцах [66]. В норме величина стимулированного инсу-
лином или сокращением мышцы транспорта глюкозы прямо пропорциональна содер-
жанию в мышце GLUT4. Удивительно, но отмеченное увеличение значения GLUT4 не
было связано с увеличением инсулин-опосредованного транспорта глюкозы в мышцу
или транспорта глюкозы, стимулированного электрически вызванным сокращением
мышцы. Увеличение количества GLUT4 в мышце из-за снижения метаболизма кал-
паинов связано с состоянием относительной инсулинорезистентности в результате
дисфункции GLUT4. Вероятно, calpain-10 играет роль в регуляции апоптоза р-клеток
поджелудочной железы [67]. Таким образом, калпаины участвуют в регуляции секре-
ции и действия инсулина.
Ген Kir6.2
АТФ-чувствительные К -каналы р-клеток (Клтф) состоят из двух субъединиц:
высокоаффинного рецептора сульфонилмочевины (SUR1) и внутреннего детектора
(Кгг6.2) [68]. По результатам некоторых исследований [62, 69-71], миссенс-мутация
Glu23Lys (Е23К) в гене Kir6.2 была связана с увеличением риска развития СД 2 подоб-
но тому, как это описано для гена calpain-10. Метаанализ показал, что вариант Е23К
влияет на риск развития диабета [62,72]. В исследованиях группы Л. Лав-Грегори [72]
было предположено, что К-аллель Е23К полиморфизма увеличивает риск развития
СД 2 в среднем на 13%. а самый большой риск — у КК-гомозигот (относительный
риск 1,28). Харт Л.М. и соавт. исследовали влияние варианта Е23К гена Kir6.2 на
секреторную реакцию инсулина в ответ на введение глюкозы и не обнаружили ника-
кого эффекта. Однако они не оценивали вмешивающийся эффект инсулинорезистент-
ности [73].
Рецептор у, активируемый пролифератором пероксисом
PPAR-y — член PPAR подсемейства ядерных рецепторов. Это важный регулятор
гомеостаза липидов, глюкозы и дифференцировки клеток. Хотя наиболее сильно
PPAR-y выражен в жировой ткани, он экспрессируется и р-клетками поджелудочной
железы, а целенаправленная элиминация рецептора из р-клеток приводит к остановке
нормального увеличения массы р-клеток, что можно наблюдать при диете с высоким
содержанием жира [74]. Метаанализ всех опубликованных исследований, выполнен-
ный Д. Альтшулером и соавт. [75], показал, что миссенс-мутация Prol2Ala (Р12А) в
PPAR-y2 связана со сниженным риском развития СД 2 (для аллеля аланина оцененный
коэффициент риска 0,79).
87
Ген нуклеарного фактора гепатоцитов-4о.
Роль HNF-4u. в развитии MODY уже ясно установлена. Мутации в этом гене при-
водят к аномалиям секреции инсулина. Современные исследования различных попу-
ляций [76-78] продемонстрировали, что генетические вариации в области альтер-
нативного промоутера гена HNF-4o. связаны с увеличенным риском развития СД 2.
Вероятно, этот повышающий риск полиморфизм нарушает экспрессию гена HNF-4a,
тем самым вызывая предрасположенность к СД 2.
Ген фактора транскрипции 2, подобный 7-му
С.Ф. Грант с соавт. [79] генотипировал 228 микросаттелитных маркёров у исланд-
ских пациентов с СД 2 и в контрольной группе. Микросаттелит DG10S478 в интроне 3
гена фактора транскрипции 2, подобный 7-му гену (TCF7L2; ранее TCF4), был связан
с СД 2. Это подтверждают и на датской, и на американской! популяции. По сравнению
с контрольной группой у гетеро- и гомозиготных носителей аллелей группы риска (38
и 7% в популяции соответственно) относительный риск составляет 1,45 и 2,41. Это
соответствует популяционному атрибутивному риску в 21%. Продукт гена TCF7L2 —
высокомобильная группа, содержащая факторы транскрипции, ранее включенные в
поддержание гомеостаза глюкозы крови. Это действие, как полагают, реализовано
через регуляцию экспрессии гена проглюкагона в эндокринных клетках кишечника
благодаря Wnt сигнальному пути.
При длительном исследовании данного факта Дж.С. Флорез с соавт. [80] наблюда-
ли, что специфический полиморфизм в гене TCF7L2 увеличивает риск прогрессирова-
ния нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 и этот эффект реализован снижением
индуцированного глюкозой секреции инсулина.
Инсулинорезистентность и риск развития диабета 2-го типа
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Есть много данных, подтверждающих роль инсулинорезистентности в развитии
нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Инсулинорезистентность —
постоянная составляющая СД 2, ее обнаружение возможно за годы до начала диабета
[81-86]. Проспективные исследования показали, что инсулинорезистентность — пред-
шественник диабета [82-83].
Термин «инсулинорезистентность» указывает на нарушение биологической реак-
ции в ответ на экзогенное назначение или эндогенную секрецию инсулина. Для
инсулинорезистентности характерно снижение стимулированного инсулином транс-
порта глюкозы и метаболизма в адипоцитах и скелетных мышцах, а также нарушение
супрессии выброса глюкозы из печени.
На чувствительность к инсулину влияет множество факторов, включая возраст
[87], массу тела, этническую принадлежность, количество жировой ткани в организме
(особенно абдоминальной), физическую активность и прием лекарственных препара-
тов. Инсулинорезистентность связана с прогрессированием до нарушения толерант-
ности к глюкозе и СД 2 [88], хотя диабет редко отмечен у инсулинорезистентных лиц
без некоторой степени дисфункции [3-клеток |86|. У родственников больных первой
степени родства наблюдают инсулинорезистентность даже при отсутствии ожирения,
что подразумевает наличие сильного генетического компонента в развитии инсулино-
резистентности [82, 88, 89]. Сильное влияние на генетическую предрасположенность
к инсулинорезистентности и тем самым к диабету также оказывают факторы внешней
среды [90, 91].
88
ОЖИРЕНИЕ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА
Связь ожирения и СД 2 была установлена десятки лет назад. Близкую зависимость
между ожирением и инсулинорезистентностью наблюдают во всех этнических груп-
пах. при любой массе тела пациента, во всех возрастах, у лиц обоего пола (рис. 2-3)
(92-94]. Множество крупных эпидемиологических исследований показали, что риск
диабета и, по-видимому, инсулинорезистентности повышен при увеличении содер-
жания жира как у очень худых, так и у очень толстых, подразумевая, что абсолютное
количество жира в организме влияет на чувствительность к инсулину в широком диа-
пазоне (рис. 2-4, А) [95-97]. Однако центральное (интраабдоминальное) ожирение
больше связано с инсулинорезистентностью (рис. 2-4, Б) и множеством важных мета-
болических переменных, включая концентрации глюкозы плазмы, инсулина, обще-
го холестерина плазмы, триглицеридов и снижением концентрации липопротеинов
высокой плотности (ЛПВП) и холестерина плазмы, чем общее ожирение [98—104].
Кроме того, эффект накопления абдоминального жира при толерантности к глюкозе
не зависит от общего ожирения |105-106].
Причина зависимости между интраабдоминальным ожирением и аномальным
метаболизмом неясна, но было предложено множество взаимодополняющих друг
друга гипотез. Во-первых, из-за большего содержания адренергических рецепторов
(107, 108] абдоминальный жир обладает большей липолитической активностью, чем
подкожный. Кроме того, брюшной запас жировой ткани устойчив к антилиполити-
ческому эффекту инсулина [109], включая нарушение активности липопротеинли-
пазы, что приводит к увеличению активности липазы и увеличенному поступлению
Возраст, годы
Рис. 2-3. Распространенность
диабета по возрастам (ось орди-
нат) и этнической принадлежно-
сти (ось абсцисс). [По Harris M.I.,
Flegal К.М., Cowie С.С. et al.
Prevalence of diabetes, impaired
fasting glucose, and impaired
glucose tolerance in U.S. adults.
The Third National Health and
Nutrition Examination Survey,
1988-1994 // Diabetes Care. —
1998.-N 21.-P. 518-524.]
89
О Мужчины
Рис. 2-4. Связь между индексом
массы тела (А) или интраабдо-
минальной жировой тканью (Б)
и чувствительностью к инсулину.
[A no Fujimoto W.Y., Bergstrom
R.W., Boyko E.J. et al. Susceptibility
to development of central adiposity
among populations // Obes.
Res. — 1995. — N 3 (suppl. 2). —
P. 179-186; Б no Kahn S.E.,
Prigeon R.L., McCulloch D.K. et al.
Quantification of the relationship
between insulin sensitivity and
p-cell function in human subjects:
evidence for a hyperbolic func-
tion // Diabetes. — 1993. —
N42.-P. 1663-1672.]
жирных кислот в кровоток, при котором портальное кровообращение получает
самую большую нагрузку жирными кислотами. Наконец, высокие концентрации lip-
гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (llpHSDl) в мезентериальной жировой
клетчатке могут привести к усилению конверсии неактивного кортизона в активный
кортизол с последующим увеличением локальной продукции кортизола. Это может
способствовать изменению адипоцитов в сторону увеличения липолиза и изменения
продукции адипокинов, напрямую модулируя метаболизм глюкозы. Роль печени в
инсулинорезистентности и гипергликемии будет обсуждена ниже.
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ
После приема пищи глюкоза поступает в основном в скелетные мышцы, а основной
механизм накопления глюкозы — превращение в гликоген. Исследования с исполь-
зованием гиперинсулинемического-эугликемического клэмпа продемонстрировали,
что у лиц с инсулинорезистентностью при наличии или отсутствии СД 2 есть дефицит
неокислительного запаса глюкозы, связанный прежде всего с первичным дефектом
синтеза гликогена (рис. 2-5) [110,111].
ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Свободные жирные кислоты
Повышенное содержание свободных жирных кислот (СЖК) — предвестник про-
грессирования нарушения толерантности к глюкозе в сахарный диабет [112, 113]. На
периферии из-за эффективного захвата печенью и скелетными мышцами увеличение
90
7
Контрольная группа
Больные сахарным
диабетом 2-го типа
Рис. 2-5. Захват глюкозы тканями во время проведения пробы с использованием гиперинсулинемической
эугликемического клэмпа у лиц без сахарного диабета и при инсулинорезистентном сахарном диабете.
[По DeFronzo R.A. Lilly lecture 1987. The triumvirate: p-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM //
Diabetes. - 1988. - N 37. - P. 667-687.]
количества СЖК может быть не столь значительно. Таким образом, нормальное или
чуть повышенное содержание СЖК может не отражать истинную продолжительность
действия жирных кислот в периферических тканях. Увеличение притока жирных кис-
лот к скелетным мышцам, связанное с увеличением висцерального липолиза, включа-
ется в ингибирование захвата глюкозы мышцами.
Гипотеза Рэндла — цикл «глюкоза-жирные кислоты» — первоначально была
предложена для объяснения способности СЖК ингибировать утилизацию глю-
козы в мышцах. Рэндл и соавт. [114] продемонстрировали, что в изолирован-
ной мышце жирные кислоты конкурируют с глюкозой за окисление субстрата.
Увеличение метаболизма жирных кислот приводит к увеличению отношения содер-
жания интрамитохондриального ацетилкоэнзима А (КоА)/КоА и снижению соотно-
шения никотинамидадениндинуклеотид (НАДН)/НАД‘ отношение с последующим
ингибированием пируватдегидрогеназы. Полученное внутриклеточное увеличение
концентрации цитрата в митохондриях (и цитозоле) приводит к аллостерическому
ингибированию фосфофруктокиназы — ключевого фермента, контролирующего
гликолиз. Последующее накопление глюкозо-6-фосфата будет ингибировать актив-
ность гексокиназы II, что приведет к увеличению содержания глюкозы в клетке и
снижению поглощения глюкозы.
По данным более современных исследований, основной эффект жирных кислот, по
крайней мере при повышении количества инсулина, состоит в снижении транспорта
глюкозы, что измерялось по уменьшению скорости накопления внутриклеточной
глюкозы и гликогена с помощью 13С и 31Р ядерно-магнитно-резонансной спектроско-
пии. У здоровых лиц увеличение свободных жирных кислот, достигнутое с помощью
инфузии эмульсии триглицеридов и гепарина натрия (для активации липопротеин-
липазы), приводит к падению внутриклеточных концентраций глюкозы и глюкозо-
6-фосфата, предшествующих падению накопления гликогена [115, 116]. Эти резуль-
таты оспаривают гипотезу Рэндла, которая предсказывает увеличение концентраций
внутриклеточного глюкозо-6-фосфата как основу снижения чувствительности к
инсулину, что наблюдают при увеличении жирных кислот. Подобное снижение транс-
порта глюкозы наблюдают у пациентов с СД 2 и у части потомков больных сахарным
диабетом 2-го типа с нормогликемией и инсулинорезистентностью. При проведении
этих исследований также обнаружили снижение активности фосфатидилинозитол-
91
3-фосфаткиназы (PI З-kinase) и увеличение активности протеинкиназы С-9 (РКС9),
которое частично может опосредовать эффект повышения СЖК [120, 121 ].
На основании данных современных исследований было сделано предположение,
что у млекопитающих мишень рапамицинар (mTOR) может быть частью интегра-
ции избытка накопления питательных веществ и инсулинорезистентности. Мышей с
отсутствием S6 киназы-1 (эффектора mTOR сигнального пути питательных веществ)
от развития ожирения и инсулинорезистентности защищает диета с высоким содержа-
нием жира [122]. S6 киназа, как и РКС, может фосфорилировать субстрат инсулино-
вого рецептора-1 (IRS-1), что выражено в снижении регуляции сигнального действия
инсулина. Исследования также подтвердили, что РКС-опосредованное фосфорилиро-
вание р-субъединицы серина (IKKp) кВ-киназы (IKK) приводит к ее распаду и нере-
гулируемому перемещению нуклеарного фактора кВ (NFkB) в ядро, что также может
быть важно в развитии инсулинорезистентности, вызванной жирными кислотами
[123]. Это механизм, с помощью которого лечение большими дозами улучшает мета-
болизм глюкозы при СД 2 [123]. Разрушение IKKp воспалительного пути с помощью
приема высоких доз ацетилсалициловой кислоты людьми в небольшом исследовании
подтверждено повышение чувствительности к инсулину.
Внутримышечные триглицериды
Стимулированное инсулином поглощение глюкозы обратно пропорционально
количеству внутримышечных триглицеридов. Выраженная корреляция между кон-
центрацией внутримышечных триглицеридов и инсулинорезистентностью была про-
демонстрирована при оценке содержания триглицеридов с помощью биопсии [124],
компьютерной томографии (КТ) [125] и МРТ [126]. МРТ была ценным добавлением,
поскольку с помощью сигнала МРТ (магнитно-резонансной томографии) можно раз-
личить жир внутри и вне миоцитов и продемонстрировать увеличение накопления
триглицеридов непосредственно в мышечных волокнах [127]. У родственников пер-
вой степени родства больных СД 2 наблюдают увеличение количества жира в миоци-
тах, что коррелирует с инсулинорезистентностью [126].
Механизм накопления триглицеридов в скелетных мышцах лиц с ожирением и
инсулинорезистентностью, вероятно, связан с несоответствием поглощения и окис-
ления СЖК. В период покоя в постабсорбционных условиях происходит выделение
приблизительно 30% жирных кислот плазменного пула, что можно объяснить окис-
лением. Оставшиеся 70% жирных кислот повторно превращаются в триглицериды,
указывая на наличие физиологического резерва, который превышает непосредствен-
ные потребности тканей в окислительных субстратах. Равновесие между окислением
и реэтерификацией в мышце — основное условие, определяющее накопление жирных
кислот в тканях. Поглощение, транспорт и метаболизм жирных кислот — хорошо
регулируемые процессы (рис. 2-6). Изменение баланса между поглощением и окис-
лением в скелетной мышце приводит к повышению содержания триглицеридов в
миоците. Увеличение липолиза, сопутствующее ожирению, приводит к повышению
количества СЖК, поступающих в мышцы.
I Увеличение содержания триглицеридов в мышце не всегда связано с инсулино-
резистентностью, поскольку может также возникать при физических упражнениях,
а постоянное выполнение физических упражнений увеличивает чувствительность к
инсулину и способность к окислению жирных кислот.
Метаболизм жирных кислот в скелетных мышцах
Захват жирных кислот из сыворотки, где они соединены главным образом с аль-
бумином, опосредован по крайней мере тремя семействами белков: транслоказой
жирных кислот, белком плазматической мембраны, связывающим жирные кислоты
(FABP-pm), и белком-переносчиком жирных кислот [ 134-136). Уровни предполагае-
мых транспортных белков регулируются физическими упражнениями [ 137], коррели-
92
Рис. 2-6. Упрощенная схема
захвата, активации (образование
комплекса «ацетил-КоА—ЖК»)
и внутриклеточного транспорта
жирных кислот (ЖК) в различ-
ные органеллы мышечной клетки.
КоА — коэнзим А; ЭР — эндоплаз-
матический ретикулум; ВМТ —
внутримышечные триглицериды;
ПГ — простагландин; ФЛ — фос-
фолипиды; СЛ — сфинголипид.
Миоцит
(Т) Захват
(?) Активация
(5) Внутриклеточное поступление и распределение
(4) Митохондриальный транспорт и окисление
руют с массой тела пациента (по крайней мере у женщин) и могут быть модулированы
введением инсулина 1138].
FABP могут связывать множество гидрофобных лигандов, включая жирные кисло-
ты, эйкозаноиды и ретиноиды с высокой степенью аффинности [139]. Считают, что
FABP облегчают захват жирных кислот и способствует последующему внутриклеточ-
ному транспорту в субклеточные органеллы [ 140]. Существует прямая корреляция
между содержанием сердечного типа FABP и окислительной способностью во время
развития и среди различных типов мышц [141, 142]. У мышеи с разрушением сер-
дечной [143] или адипоцитной |144] изоформы FABP была значительно увеличена
концентрация жирных кислот в плазме, концентрация глюкозы в плазме снижена,
что подтверждает ключевую роль в нормальной регуляции окисления жирных кислот.
Некоторые 1145], но не все [146] исследования показали снижение содержания FABP
сердечного типа у инсулинорезистентных лиц.
Фермент карнитинпальмитоилтрансфераза I (CPT-I) из-за центральной роли в
балансе между метаболизмом митохондриальной глюкозы и жирных кислот много
лет был объектом интенсивных исследований, прежде всего из-за ингибирова-
ния митохондриального захвата жирных кислот малонилкоэнзимом А [147, 148].
Специфическая изоформа составляет 97% CPT-I, в мышцах имеет в 100 раз меньшую
чувствительность к ингибированию малонилкоэнзимом А [149]. Более низкая чув-
ствительность к ингибированию малонилкоэнзимом А подтверждает, что в поддер-
жании баланса поступления и окисления жирных кислот концентрация CPT-I может
быть важна сама по себе. Признаком этого является обнаружение в скелетных мыш-
цах того, что, как и другие ферменты, окисляющие жирные кислоты, мышечная CPT-I
мРНК у грызунов регулируема PPAR-ос-активаторами, приемом пищи и физической
активностью и существует обратная корреляция с ожирением у людей [150-153].
Длинноцепочечные жирные кислоты после прохождения через внутреннюю мем-
брану митохондрий, как и ацетилкарнитины, метаболизируются на внутренней
поверхности мембраны митохондрий с помощью СРТ-П и специфической системы
окисления длинных цепей, состоящей из ацетил-КоА-дегидрогеназы с очень длин-
ной цепью (VLCAD) и окислительного комплекса трифункционального протеина
(рис. 2-7). Катализируемый СРТ-П перенос ацильной цепи от карнитина к ацетилко-
энзиму А сопровождается одним циклом окисления, катализируемым VLCAD и TFP
до получения ацетилкоэнзима А с укороченной цепью, который затем может пройти
93
Глюкоза
Рис. 2-7. Действие глюкозы на метаболизм триглицеридов. Повышенное поглощения глюкозы приво-
дит к увеличению выработки такого продукта гликолиза, как ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА). Увеличение
активности цикла трикарбоновых кислот, связанное с окислением триглицеридов и глюкозы, увеличивает
продукцию цитрата, который перемещается в цитоплазму, по аллостерическому механизму активирует
фермент ацетил-КоА-карбоксилазу (АКК) и увеличивает ее чувствительность к фосфатазам. Это при-
водит к увеличению активности АКК, превращению ацетил-КоА в малонил-КоА — мощного ингибитора
карнитинпальмитоилтрасферазы-1 (СРТ-1), находящегося на наружной мембране митохондрий, и приво-
дящего к накоплению жирового ацил-КоА в цитоплазме. Это может привести к продукции сигнальных
молекул, что увеличивает активность киназ и других ферментов и вызывает к возникновению инсулино-
резистентности.
повторный цикл окисления в этой же системе |154|. В действительности началь-
ную стадию дегидрогенизации неразветвленных жирных кислот в митохондриях
катализируют четыре различных фермента ацетил-КоА-дегидрогеназы. Три из них:
короткоцепочечная (SCAD), среднецепочечная (MCAD) и длинноцепочечная ацетил-
КоА-дегидрогеназа (LCAD) — растворимые ферменты. Четвертый фермент — VLCAD
присоединен к внутренней мембране как гомодимер. Их названия происходят от
длины жирных кислот, на которые они влияют. VLCAD и LCAD укорачивают длин-
ноцепочечные до среднецепочечных, которые могут быть обработаны MCAD и SCAD.
Мономеры SCAD, MCAD и LCAD высокогомологичны друг с другом, но не имеют
гомологичности с VLCAD. У людей по крайней мере некоторые из этих ферментов
южно регулировать с помощью физических упражнений 1156].
Разобщающий протеин 1 (UCP1) вызывает разобщение окислительного фосфори-
лирования в бурой жировой ткани [117]. UCP2 и UCP3 имеют структурное сходство
с UCP1, но неясно, являются ли они фактическими разобщителями окислительного
фосфорилирования [157]. У вновь открытых членов семейства белка-переносчика
митохондрий головного мозга 1 (ВМСР1) и UCP4 существует даже более отдаленная
последовательная зависимость [158]. Экспрессия ВМСР1 и UCP4 происходит преиму-
щественно в нервных тканях, а именно в головном мозге. UCP3 мРНК находятся пре-
жде всего в скелетных мышцах и бурой жировой ткани. UCP2 имеет повсеместное рас-
пределение по всем тканям. Уровни UCP2 и UCP3 мРНК коррелировали с различными
физиологическими состояниями и, по данным многих исследований, экспрессию
UCP2 и UCP3 стимулируют тиреоидные гормоны и высокие концентрации жирных
кислот [159]. У людей повышающая регуляция UCP2 и UCP3 мРНК присутствовала
при диете с высоким содержанием жира. Эта повышающая регуляция была более
94
явной у людей с большим содержанием волокон типа ПА [160]. По данным неболь-
шого исследования, у людей физические упражнения увеличивают окислительную
способность митохондрий, но не изменяют содержание UCP2 или UCP3 [161]. Само
по себе ожирение положительно коррелирует со сплайсинговой изоформой UCP3
[162]. Редкий полиморфизм в премоторной области UCP3 коррелирует с экспрессией
UCP3 в скелетных мышцах [163].
Аномалии митохондрий и инсулинорезистентность
У людей и животных с инсулинорезистентностью, ожирением и СД 2 наблюдают
снижение окислительной способности [164, 165]. В настоящее время предполагают,
что повышение содержания жира в миоцитах скелетных мышц, связанное с инсули-
норезистентностью (см. выше), может быть результатом нарушений в массе мито-
хондрий. В одном из исследований у юных инсулинорезистентных потомков лиц с
СД 2 по сравнению с контрольной группой было продемонстрировано 60% снижение
стимулированного инсулином поступления глюкозы в скелетные мышцы, что корре-
лировало приблизительно с 80% повышением содержания жира в миоцитах [166].
Увеличение содержания жира в миоцитах способствовало 30% снижению окисли-
тельной способности митохондрий. Интересно, что у лиц с инсулинорезистентностью
наблюдают снижение соотношения мышечных волокон 1-го и 2-го типов. Волокна
1-го типа, главным образом окислительные, содержат больше митохондрий, чем
мышечные волокна 2-го типа, которые являются более гликолитическими.
Снижение экспрессии кодируемых в ядре генов, которые регулируют биогенез
митохондрий, таких как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-у
(PPAR-y), - коактиватор-1а и -ip (PGC-la и PGC-10), необходимо для биогенеза
митохондрий и селекции мышечных волокон во время развития. PGC-a транскрип-
ционно активирует нуклеарные респираторные факторы (NRF)-l и -2, которые, как
известно, важны для биогенеза митохондрий [168]. PGC-la-чувствительные гены
обладают понижающей регуляцией при ожирении у пациентов европеоидной расы с
нарушением толерантности к глюкозе или СД 2 (169,170]. При ожирении у мексикан-
цев американского происхождения при наличии или отсутствии сахарного диабета
по сравнению с лицами без ожирения уровни экспрессии PGC-la и PGC-10 снижены
1171]. При СД 2 активность цепи транспорта электронов снижена, размер интрамио-
фибриллярных митохондрий уменьшен, причем как размер интрамиофибриллярных
митохондрий, так и активность транспортной цепи электронов в гомогенатах мышц
коррелирует с тяжестью инсулинорезистентности [172].
Остается вопрос: корреляции между изменениями митохондриальных масс, типом
мышечных волокон и нарушениями окислительного метаболизма являются наслед-
ственными или приобретенными? Одно из исследований показало, что для молодых
людей с инсулинорезистентностью без диабета также характерно уменьшение площа-
ди митохондрий, но отсутствует снижение концентраций PGC-la или -10 в скелетных
мышцах [173]. По существующей концепции нефизическая активация термогенеза
(NEAT), при которой энергия расходуется на все, что не является сном, едой или
похожими на спорт упражнениями, обеспечивает тонкие различия в ежедневной
активности, которые могут привести к разнице в расходах калорий до 350 в день
[ 174]. Известно, что физические упражнения могут изменить тип мышечных волокон
и плотность митохондрий, обычно имеющих высокую плотность, и это может быть
результатом повышенной регуляции PGC-la [175]. Таким образом, долговременные
различия в NEAT могут потенциально привести к изменениям скелетных мышц.
Кроме того, поскольку сам инсулин может вызывать повышенную регуляцию
биогенеза митохондрий, инсулинорезистентность мышц может быть механизмом
уменьшения митохондрий. У людей причинно-следственная связь между биогенезом
митохондрий, окислительной способностью и инсулинорезистентностью остается
неясной. В одном из исследований были описаны крысы разных пород, которые раз-
95
личались по их окислительной способности, что определили по их бегу. В скелетных
мышцах животных с низкой способностью к выполнению аэробных физических
упражнений наблюдали уменьшение экспрессии генов митохондрий и PGC-la подоб-
но тому, что наблюдают у людей. При оценке множества метаболических параметров
было установлено, что в группе с плохой аэробной способностью есть несколько
выраженных расстройств, включая ожирение, инсулинорезистентность, гипертензию
и дислипидемию, что подтверждает: дефекты, найденные у людей, могут иметь гене-
тическую основу.
Влияние глюкозы на метаболизм жирных кислот
Существующая концепция, которая может соединить увеличение притока жирных
кислот к скелетным мышцам с нарушением активности инсулина. — это центральная
роль малонил-КоА в регуляции оксиления глюкозы и жирных кислот (см. рис. 2-7)
[176].Малонил-КоА — аллостерический ингибитор CPT-I — фермента, контролирую-
щего перенос длинноцепочечных ацил-КоА жирных кислот в митохондрии [ 147.177,
178]. Даже в инсулинорезистентных скелетных мышцах поступление глюкозы велико,
особенно при повышении концентрации глюкозы при СД 2 [179. 180|. Глюкоза шун-
тируется по гликолитическому пути с образованием ацетил-КоА. который в цитоплаз-
ме под действием высокорегулируемого фермента ацетил-КоА-карбоксилазы (АКК)
может превращаться в малонил-КоА.
У людей инфузия инсулина и глюкозы с высокой скоростью приводит к увели-
чению концентрации малонил-КоА в скелетных мышцах и снижению его во всем
остальном организме и, по-видимому, к окислению жирных кислот мышц |181].
При повышенной концентрации глюкозы и инсулина происходит активация цикла
трикарбоновых кислот, что приводит к увеличению концентрации цитрата в цито-
плазме путем увеличения циркуляции малата в митохондриях. Увеличенное коли-
чество цитрата с помощью цитратлиазы превращается в ацетил-КоА, и, таким обра-
зом, происходит непрямое образование субстрата для ацетил-КоА-карбоксилазы.
Цитрат также аллостерически активирует АКК и делает его лучшим субстратом для
фосфатаз, активирующих этот фермент [182, 183]. АКК также регулируемо циклом
фосфорилирования-дефосфорилирования с аденозинмонофосфат(АМФ) -зависимой
протеинкиназой — важной киназой, ингибирующей базальную активность и акти-
вацию цитратом АКК [184]. Затем АКК генерирует малонил-КоА, который, в свою
очередь, аллостерически ингибирует CPT-I на внешней мембране митохондрий,
препятствуя поступлению ацил-КоА. Наращивание длинноцепочечных ацил-КоА
и диацилглицеролов предполагает активацию одной или более изоформ РКС или
других липидактивируемых белков, что приводит к инсулинорезистентности [176].
Основание для этой гипотезы — обнаружение того факта, что физическая актив-
ность активирует АМФ-зависимую киназу, инактивирует АКК. снижает содержание
внутриклеточного длинноцепочечного ацил-КоА и имеет сильный инсулин-сенси-
билизирующий эффект [185].
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
По существу гиперинсулинемия и вызывает инсулинорезистентность. Повышенные
концентрации инсулина могут вызвать инсулинорезистентность путем понижающей
регуляции инсулиновых рецепторов и десенсибилизации пострецепторных прово-
дящих путей [186]. С. Дел Прато и соавт. показали, что 24 и 72 ч длительной физио-
логической гиперинсулинемии у здоровых людей специфически ингибирует способ-
ность инсулина к неокислительному запасанию глюкозы в сочетании с нарушением
способности инсулина к стимуляции активности гликогенсинтазы 1187). Подавление
секреции инсулина у тучных инсулинорезистентных людей приводит к повышенной
чувствительности к инсулину [188,189).
96
АНОМАЛИИ СИГНАЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ ИНСУЛИНА ПРИ ИНСУЛИН0РЕЗИСТЕНТН0СТИ
Критические пути для регуляции метаболизма глюкозы и липидов выясняют-
ся. Однако следует установить полный каскад событий. Помимо промежуточного
метаболизма глюкозы и липидов, опосредованного эффектами инсулина на другие
клеточные процессы, выделяют транспорт и метаболизм аминокислот, синтез белка,
клеточный рост, дифференцировку и апоптоз.
Сигнальное действие инсулина
Передача сигналов инсулина начинается связыванием, последующей активацией
его рецепторов на поверхности клеток, инициацией каскада фосфорилирования и
дефосфорилирования генерации второго посредника и взаимодействием белков,
что приводит к многообразным метаболическим явлениям почти во всех тканях
(рис. 2-8). Рецептор инсулина состоит из двух связывающих инсулин ос-субъединиц и
двух каталитически активных р-субъединиц. которые связаны дисульфидной связью
Синтез гликогена/липида/белка
Экспрессия специфических клеток
Рис. 2-8. Сигнальное действие инсулина. Инсулиновый рецептор аутофосфорилируется на множествен-
ных остатках тирозина, что способствует стыковке и активации множеству сигнальных молекул, которые
опосредуют увеличение поступления и метаболизма глюкозы, а также изменение метаболизма белков и
липидов. аРКС — атипичная протеинкиназа С; GSK3 — киназа-3-гликогенсинтаза; IGF — инсулиноподоб-
ный фактор роста; MAP (mitogen-activated protein) — митоген-активированный протеин: PI(3)K (Ptdlns-
3-kinase) — фосфатидилинозитол-3-киназа; РР1 (protein phosphatase 1) — протеинфосфатаза-1; PTEN
(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) — фосфатаза и гомолог тензина, выде-
ленные из хромосомы 10; SHIP2 (SH2-domain-containing inositol 5-phosphatase) — 2Н2-доменсодержащая
инозитол-5-фосфатаза. [По Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid
metabolism // Nature. — 2001. — N 414. — P. 799-806.]
97
с а2Р,-гетеротетраметрическим комплексом. Инсулин присоединяется к внеклеточной
а-субъединице, активируя внутриклеточный домен р-субъединицы тирозинкина-
зы [190]. Один рецептор р-субъединицы фосфорилирует другой на специфических
остатках тирозина, у которых могут быть различные функции, такие как стимуляция
межмолекулярной связи сигнальных молекул, например. She и Grb, членов семейства
субстрата инсулиновых рецепторов (IRS1, 2, 3. 4), изоформы She адаптерного белка,
члены семейства SIRP (сигнального регуляторного белка). Gab-1, СЫ, САР и APS
[192,193]. Специфические остатки тирозина также стимулируют митогенез и интер-
нализацию рецептора[194].
р-Субъединица инсулинового рецептора также проходит через фософрилирование
серин-треонин, что может снизить способность рецептора к аутофосфорилированию.
Активность многих изоформ РКС, катализирующих фосфорилирование серина или
треонина инсулинового рецептора, повышена у животных с моделирированной инсу-
линорезистентностью и у инсулинорезистентных людей [195, 196]. Вмешательства,
снижающие фосфорилирование серина инсулинового рецептора, приводят к увеличе-
нию сигнального действия инсулина [197].Завершение сигнального действия инсули-
на возникает во время интернализации и дефосфорилирования рецептора белковыми
тирозинфосфатазами. Увеличение активности белковой тирозинфосфатазы может
ослабить сигнальное действие инсулина. У инсулинорезистентных пациентов описано
повышение двух белковых тирозинфосфатаз, РТР1В и LAR (родственные антигенам
лейкоцитов), вызывающих отрицательную регуляцию сигнального действия инсу-
лина [198, 199]. Наоборот, разрушение РТР1В у мышей приводит к выраженному
увеличению чувствительности к инсулину и резистентности к ожирению, вызванному
диетой [200].
Мутации в инсулиновом рецепторе сопровождаются редкими формами инсули-
норезистентности. Эти мутации влияют на количество, сплайсинг, перемещение,
связывание и фосфорилирование инсулиновых рецепторов. У пораженных пациентов
наблюдают тяжелую инсулинорезистентность, манифестирующую в виде различных
клинических синдромов, включая синдром типа А, лепречаунизм, синдром Рабсона-
Менденхолла и липоатрофический сахарный диабет (201, 202].
Понижающая регуляция, возникающая после фосфорилирования
инсулинового рецептора
Субстраты инсулинового рецептора (IRSs) действуют как мультифункциональные
стыковочные белки, активируемые фосфорилированием тирозина [203]. IRS-протеины
имеют множественные функциональные домены, включая гомологи Плекстрина
[Pleckstrin homology (PH)], фосфотирозин-связывающие (РТВ) и SH-домены, кото-
рые взаимодействуют с другими белками для опосредования сигнального действия
инсулина. У мышей разрушение IRS-1 приводит к мягкой инсулинорезистентности
и задержке роста, тогда как разрушение IRS-2 приводит к недостаточности р-клеток
и вторичной инсулинорезистентности [204]. Во многих инсулинорезистентных тка-
нях обнаруживают изменения фосфорилирования и концентраций IRS-1 и IRS-2.
Фосфорилирование серина IRS-белков опосредовано различными киназами, включая
изоформы РКС и mTOR/56-киназу. Фосфорилирование серина на соответствующих
остатках может увеличить убихинизацию и понижающую регуляцию белка, что при-
ведет к снижению передачи сигналов [205].
PI 3-киназа, регулируемая взаимодействием IRS-белков, необходима, но недоста-
точна для стимуляции опосредованного GLUT4 увеличения транспорта глюкозы в чув-
ствительные к инсулину ткани [206]. Кроме того, снижение активности PI 3-киназы
грибковым ингибитором вортманином ингибировало стимулированное инсулином
поступление глюкозы, синтез гликогена, накопление триглицеридов, синтез белка
и модуляцию экспрессии генов [207]. PI 3-киназа генерирует 3,4,5-фосфоинозитол,
98
активирующий несколько Р1РЗ-зависимых (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат)
серинтреонинкиназ, таких как PI-зависимые протеинкиназы 1 и 2. которые, в свою
очередь, активируют Akt. соль- и глюкокортикоид-индуцированные киназы [137],
РКС. вортманин-чувствительные и инсулин-стимулированные серинкиназы и др.
Akt-киназа (также известная как протеинкиназа В) существует в трех различных
изоформах, активируемых фосфорилированием специфических остатков серина и
треонина [208. 209]. Активированный Akt способен фосфорилировать белки, регули-
рующие синтез липидов, гликогена, белков и апоптоз. Разрушение Akt2 у мышей при-
водит к инсулинорезистентности и сахарному диабету [210]. При исследовании роли
PI 3-киназы [211J и Akt [212] у лиц с инсулинорезистентностью было определено
снижение активности PI 3-киназы. связанной с IRS и Akt в инсулинорезистентной ске-
летной мышце, однако у некоторых пациентов при снижении активности PI 3-киназы
наблюдали нормальную активацию Akt [213].
Основной эффект инсулина — стимуляция транслокации переносчика глюкозы
GLUT4 от внутриклеточного пула до поверхности клеток прежде всего в скелетных
мышцах, жировой ткани и сердце [214|. Неясен механизм, при котором сигнальные
проводящие пути замыкаются на внутриклеточных пузырьках с GLUT4, что в резуль-
тате приводит к его транслокации. Считают, что количество переносчиков глюкозы в
скелетных мышцах инсулинорезистентных лиц не изменяется, но способность инсу-
лина влиять на эту транслокацию нарушена [215-217].
Глюкокортикоид-индуцированная инсулинорезистентность
Давно известно, что синдром Кушинга и экзогенное лечение глюкокортикоидами
индуцируют значительную инсулинорезистентность. Точный механизм неизвестен,
но предполагают, что это связано с перераспределением жира от периферии в цен-
тральные отделы. Также возникает увеличение содержания триглицеридов и свобод-
ных жирных кислот. На молекулярном уровне дексаметазон различно воздействует
на белки, включенные в ранние этапы действия инсулина в печени и мышцах. В этих
тканях при лечении дексаметазоном происходит уменьшение содержания инсулин-
стимулированной IRSl-связанной PI 3-киназы, которая может иметь значение в
патогенезе инсулинорезистентности на клеточном уровне у животных. На основе
исследований, выполненных на мышах, было подтверждено, что эффекты глюкокор-
тикоидов по повышению концентраций глюкозы и развитию гипертензии опосредо-
ваны активацией рецепторов PPAR-a в печени [218]. Это интересная гипотеза, хотя
наблюдения на людях до настоящего времени неизвестны.
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а
В исследованиях ожирения на людях и на животных моделях идентифицированы
изменения в экспрессии и активности ключевых молекул, включенных в сигнальный
путь инсулина. Описаны снижение количества и активности киназы инсулиновых
рецепторов [219] и нарушение активации IRS1, PI 3-киназы [221, 222] и протеинки-
назы В [223]. Хотя основа этих изменений в целом неизвестна, было предположено,
что фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) опосредует механизм снижения активности
на начальных этапах сигнального каскада инсулина. ФНО-a секретируется и синтези-
руется адипоцитами, число которых в различных экспериментальных моделях ожи-
рения увеличено [224]. Активность киназы инсулиновых рецепторов у крыс [225] или
в 3T3-L1 адипоцитах [224] уменьшается при добавлении ФНО-a, возможно, путем
увеличения фосфорилирования серина [226]. Мыши, выращенные на диете с высо-
ким содержанием жира с генетическим удалением продукции ФНО-a, по сравнению
с мышами контрольной группы имеют увеличенную активность киназы инсулиновых
рецепторов и демонстрируют повышенную чувствительность к инсулину [227]. Кроме
того, у крыс, леченных с помощью нейтрализующей антисыворотки или растворимых
99
рецепторов к ФНО, наблюдали улучшение чувствительности к инсулину. Как описано
позднее, другие вмешательства, снижающие активность ФНО-ос. улучшают чувстви-
тельность к инсулину.
ГЛЮКОТОКСИЧНОСТЬ, ГЛЮКОЗАМИН
Основной фактор развития осложнений диабета — это гипергликемия. Снижение
гипергликемии позволит осуществить на профилактику осложнений СД 1 [228] и
СД 2 [229]. Гйпергликемия сама по себе может вызвать инсулинорезистентность.
У индейцев племени пима определяющий фактор инсулинорезистентности — это
гипергликемия натощак [230]. В основном дефект расположен в скелетных мышцах
[231],связан со степенью гипергликемии.
Поступление глюкозы в клетку приводит к ее фосфорилированию в глюкозо-6-
фосфат, который имеет множество метаболических предназначений. Гексозаминный
путь — относительно небольшая ветвь гликолитического пути, потребляет 3% общего
количества глюкозы. Первый и лимитирующий скорость реакции глутамина фермент —
это фруктозо-6-фосфат (F-6-P) амидотрансфераза (GFAT), превращающая F-6-P
и глутамин в глюкозамин-6-фосфат (GlcN-6-Р) и глутамат. Последующие ступени
метаболизма — превращение GlcN-6-Р в UDP-N-ацетилглюкозамин (UDP-GIcNAc),
UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) и CMP-сиаловую кислоту — важнейшие
элементы, из которых построены гликозильные боковые цепи гликопротеинов, гли-
колипидов, протеогликанов и ганглиозидов [232]. Существуют признаки того, что
в основе дефекта утилизации глюкозы, связанного с гипергликемией, лежит гексо-
заминный путь. Возможно, для некоторых метаболических эффектов, требующих
постоянно повышенного поступления глюкозы, необходим ее высокий приток через
гексозаминный путь. Повышенное поступление глюкозы вызывает различные ослож-
нения диабета, включая уменьшение экспрессии Са2*-АТФазы в саркоплазматиче-
ском ретикулуме кардиомиоцитов, индукции TGF-р и плазминогенного активатора
ингибитора-1 в гладкомышечных клетках сосудов, мезангиальных клетках, а также
клетках эндотелия аорты [223].
Гексозамины, как глюкозамины при инкубации с жировой тканью, вызывают
инсулинорезистентность в жировых клетках [234] и скелетных мышцах [235].
Инфузия глюкозамина крысам приводит к дозозависимому увеличению инсули-
норезистентности скелетных мышц. Наконец, у трансгенных мышей с гиперэкс-
прессией GFAT в скелетных мышцах присутствует специфически тяжелая приоб-
ретенная инсулинорезистентность [236]. Гиперпродукция глюкозамина приводит
к нарушению способности инсулина вызывать транслокацию GLUT4 на поверх-
ность клетки [237], механизм этого неясен. Из-за его антиинсулиновой активно-
сти можно предположить, что гексозаминный путь является сенсором глюкозы,
который позволяет клеткам чувствовать и приспосабливаться к преобладающей
концентрации глюкозы [231].
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ЛИПОДИСТРОФИЯ, СВЯЗАННАЯ
С ИНФИЦИРОВАНИЕМ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА
I У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), все
<аще регистрируют наличие особого синдрома с множеством клинических и метабо-
лических проявлений инсулинорезистентности [238]. У этих лиц наблюдают редкую
форму липодистрофии, при которой выражено перераспределение жировой клетчат-
ки с конечностей и лица на туловище с накоплением ее в области живота и лопаток.
Эта форма липодистрофии связана с выраженной инсулинорезистентностью, СД 2,
дислипидемией с повышением общего уровня липопротеинов, холестерина липопро-
теинов низкой плотности (ЛПНП) и со снижением концентрации холестерина ЛПВП
и предрасположенностью к молочнокислому ацидозу [239].
100
Эпидемиологические исследования связывают этот синдром с бывшим или
настоящим лечением антиретровирусными ингибиторами протеаз или нуклеозид-
ными ингибиторами обратной транскриптазы. Это также связано с возрастом [238].
Другие возможные способствующие факторы — мужской пол, развитие синдрома
приобретенного иммунодефицита (СПИД), чувствительность к антиретровирусно-
му лечению и увеличение числа CD4' Т-лимфоцитов. В патогенезе этого синдрома
повышенное значение придают ингибиторам протеаз. Назначение таких препаратов
или ритонавира здоровым людям приводило к увеличению содержания триглице-
ридов и холестерина ЛПОНП и к снижению холестерина ЛПВП в плазме [240]. По
оценкам, проведенным при выполнении гиперинсулинемической эугликемической
пробы, назначение индинавира в течение 4 нед привело к небольшому увеличению
концентрации глюкозы и инсулина в сыворотке и снижению инсулин-опосредо-
ванных запасов глюкозы. При проведении этого исследования никаких изменений
концентраций липопротеинов, триглицеридов или свободных жирных кислот отме-
чено не было [2411.
Молекулярная основа метаболического синдрома неясна. Многие ингибиторы
протеаз могут ингибировать транспорт глюкозы in vitro и in vivo. Существует признак
прямого взаимодействия с переносчиком глюкозы GLUT4 [242], который может специ-
фически ингибировать захват глюкозы в инсулиночувствительных тканях. У ВИЧ-
инфицированных лиц с липодистрофией по сравнению с ВИЧ-инфицированными без
этого синдрома описаны аномалии митохондрий по результатам биопсии подкожной
жировой ткани 1243]. Описано также прямое влияние ингибиторов протеаз на диф-
ференцировку адипоцитов 1244-2461. В настоящее время точный механизм развития
липодистрофии, связанной с ВИЧ, неизвестен.
Лечение связанной с ВИЧ липодистрофии в настоящее время недостаточное.
Использование альтернативных ингибиторов протеаз могло бы улучшить тече-
ние метаболических расстройств, особенно вызванных или усиленных терапией
другими препаратами данной группы. Однако замена ингибиторов протеаз ока-
зывает небольшое влияние на жировую ткань организма. В различных незави-
симых исследованиях установлено, что единственным эффективным вмешатель-
ством при липоатрофии был только переход на прием аналогов тимидина [247].
Использование инсулинсенсибилизирующих тиазолидиндионов дало смешанные
результаты: улучшение чувствительности к инсулину, но слабое действие на рас-
пределение жира 1248]. Более 75% пациентов с ВИЧ и острым инфарктом миокарда
были старше 55 лет. Из-за увеличенного риска сердечно-сосудистых заболеваний
у таких пациентов обязательно лечение гиперлипидемии с помощью ингибиторов
HMG-KoA-редуктазы и фибратов изолированно или в комбинациях, используя их
как препараты первой линии [249, 250].
СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНСУЛИНУ
Механизмы снижения инсулинорезистентности
Самые эффективные механизмы улучшения чувствительности к инсулину — сни-
жение массы тела и физические упражнения. Оба этих метода эффективны и могут
дополнять друг друга для усиления действия инсулина. Позже будет обсуждена роль
этих вмешательств в лечении пациентов с СД 2. В настоящее время суммирована
информация о научной основе и молекулярных механизмах, ответственных за улуч-
шение чувствительности к инсулину при этих вмешательствах.
101
Механизмы улучшения чувствительности
к инсулину при похудании
У пациентов с избыточной массой тела. СД 2 и другими сердечно-сосудистыми
факторами риска снижение массы тела может быть высокоэффективным методом
лечения в качестве терапии первой линии, а также важным фактором в профилактике
СД 2 [95, 251]. У этих лиц с избыточной массой тела и СД 2 похудание может снизить
продукцию глюкозы печенью, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию нато-
щак и может улучшить контроль гликемии. Похудание при СД 2 также сопутствует
уменьшению АД и улучшению липидного профиля. Эта польза может возникать при
небольшом снижении массы всего на 5-10% [252-254]. Кроме того, профилактика
ожирения у приматов с помощью длительного ограничения приема калорий приво-
дит к ослаблению инсулинорезистентности.
При похудании один из возможных механизмов улучшения чувствительности
к инсулину — воздействие на метаболизм жирных кислот в мышцах и накопление
липидов в мышцах. В таком контексте было бы важно знать, представляют ли собой
изменения путей утилизации жирных кислот в скелетных мышцах у лиц с ожирением
первичные дефекты или они возникают вторично при развитии ожирения? На этот
вопрос нельзя ответить при перекрестном сравнении людей с малой массой тела и
страдающих ожирением. Одно проспективное клиническое исследование показало,
что низкий коэффициент окисления липидов — предрасполагающий фактор увели-
чения массы тела (163], параллельные исследования показали изменение активности
ферментов скелетных мышц при нарушении окисления липидов 1176, 177]. Снижение
возможности окисления липидов также идентифицировано в качестве риска набора
веса после похудания [178]. Эти данные увеличивают возможность того, что первич-
ным дефектом при ожирении может быть потенциальное нарушение способности к
окислению липидов.
Похудание может значительно улучшить инсулинорезистентный метаболизм глюко-
зы в скелетных мышцах. Если при ожирении реакция пациента указывает на значитель-
ный приобретенный или вторичный компонент инсулинорезистентного метаболизма
глюкозы, то важно установить, сможет ли снижение массы тела модулировать структуру
метаболизма жирных кислот в скелетных мышцах, включая содержание жира.
Механизмы улучшения чувствительности
к инсулину при выполнении физических упражнений
У людей и животных при физической активности происходит явное повышение чув-
ствительности к инсулину. Это возникает в результате двух отдельных, но связанных
друг с другом эффектов физической активности на действие инсулина. Однократный
эпизод физической активности может привести к острому увеличению инсулинозави-
симого транспорта глюкозы, измеренного во время и в относительно короткий период
после физических упражнений [255-259]. Как и инсулин, физические упражнения и
мышечные сокращения увеличивают транспорт глюкозы путем транслокации внутри-
клеточного переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки 1260-262].
УВЕЛИЧЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Сигнальный путь, приводящий к индуцированному физической активностью увели-
чению транслокации переносчика глюкозы и транспорта глюкозы, неизвестен. Однако
существует достаточно данных, что он не зависит от инсулин-стимулированного опо-
средованного рецепторами пути. Эффект физических упражнений и сокращений
102
на транслокацию и транспорт является аддитивным к максимальному действию
инсулина [255, 262-265]. Инсулин-стимулированный транспорт глюкозы в мышцах
ингибируется специфическими ингибиторами PI 3-киназы, такими как вортманин,
тогда как транспорт или транслокация, стимулированная мышечными сокращениями,
нечувствительны к этим ингибиторам [262-266, 267]. Стимуляция мышечных сокра-
щений in situ и физические упражнения не приводят к увеличению фосфорилирования
инсулинового рецептора, активности тирозинкиназы, фосфорилирования IRS или
активности PI 3-киназы [261-268]. Кроме того, при многих инсулинорезистентных
состояниях острая стимуляция транспорта глюкозы и транслокации GLUT4 физи-
ческой активностью (но не инсулином) является нормальной. Это было продемон-
стрировано на страдающих ожирением инсулинорезистентных крысах Зукера [269]
и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [217]. Наконец, гипоксия — стимул
для транспорта глюкозы, который также независим от пути, опосредованного инсу-
линовыми рецепторами. Гипоксия эффективна для улучшения транспорта глюкозы в
мышечных волокнах у пациентов с инсулинорезистентностью и ожирением и у паци-
ентов с СД 2 [270].
Острый эффект при физических упражнениях и гипоксии может быть опосредован
АМФ-зависимой протеинкиназой (АМФПК). АМФПК считают датчиком внутрикле-
точных запасов энергии, который активируется при увеличении количества внутрикле-
точного АМФ. Стабильный аналог АМФ — 5-амино-4-имидазолкарбоксамида риботид
(ZMP), образование которого происходит внутриклеточно из 5-аминоимидазола-4-
карбоксамида-рибонуклеозида (AICAR). ZMP может активировать АМФПК в клетках,
что приводит к увеличению фосфорилирования известных субстратов АМФПК, вклю-
чая З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазу и креатинкиназу [271]. Лечение куль-
тивированных скелетных мышц с помощью AICAR приводило к увеличению поглоще-
ния глюкозы и транслокации переносчика глюкозы [272]. Аналогично помещение 2 мм
AICAR в перфузат задней лапы крыс приводило к инактивации сокращения мышцы
при анодном замыкании (ACC — anodal closing contraction), снижению содержания
малонил-КоА и двукратному увеличению поглощения глюкозы [273, 274].
У здоровых крыс при использовании эугликемического клемпа было продемон-
стрировано, что инфузия AICAR приводит к более чем двукратному увеличению
утилизации глюкозы. Поглощение аналога глюкозы, 2-деоксиглюкозы, in vivo в кам-
баловидной и икроножной мышцах также привело к повышению утилизации глюко-
зы в 2 раза. Как и в предыдущих исследованиях, такое поглощение не было связано с
активацией PI 3-киназы, вновь образуя отдельный путь, не связанный с инсулином.
Второй, ставший очевидным, эффект физических упражнений, заключается в силь-
ном воздействии на изменение транспорта глюкозы, что значительно увеличивает чув-
ствительность транспорта глюкозы к стимуляции инсулином [275-278]. Этот эффект
возникает в результате транслокации большого количества СЬиТ4-переносчиков
глюкозы к поверхности клетки в ответ на введение любой дозы инсулина [279, 280].
Как и при острой стимуляции транспорта физическими упражнениями, клеточные
механизмы, приводящие к усилению транслокации в ответ на субмаксимально эффек-
тивные стимулы, неизвестны. Однако некоторые исследования показали, что этапы
сигнального каскада инсулина, приводящие к активации PI 3-киназы, с помощью
физических упражнений не усиливаются. Отсутствуют изменения в связывании инсу-
лина с рецепторами [268, 281], стимуляции инсулином рецепторов тирозинкиназы
[268, 282], повышении стимулированного инсулином тирозинового фосфорилирова-
ния IRS1 [279] или активности PI 3-киназы, связанной с IRS1 [261, 282].
ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ
Занятия спортом также приводят к увеличению чувствительности к инсулину [283,
284], что может отсрочить или предотвратить развитие СД 2 у лиц с высоким риском
103
[285]. Дж. Персегин и соавт. [286] использовали гиперинсулинемический-эугли-
кемический клэмп для сравнения эффекта занятий спортом в течение 45 мин при
ходьбе вверх по лестнице 4 дня в неделю в течение 6 нед у лиц с нормальной чувстви-
тельностью к инсулину и в группе высокого риска у инсулинорезистентных родствен-
ников больных сахарным диабетом 2-го типа. В двух группах было отмечено 100%
увеличение чувствительности к инсулину без значительного изменения массы тела.
Интересно, что после занятий спортом более высокий базальный и стимулированный
глюкозой уровень высвобождения инсулина у инсулинорезистентных лиц был неиз-
мененным. Появилось предположение, что влияние занятий спортом на чувствитель-
ность к инсулину связано с повышающей регуляцией.
Основные эффекты занятий спортом — увеличение количества переносчиков глю-
козы, изменение плотности капилляров и увеличение количества красных, гликоли-
тических (типа Па) волокон, а также плотности митохондрий (287, 288). Снижение
окислительной способности митохондрий может лежать в основе дисрегуляции
метаболизма липидов, что приводит к снижению метаболизма глюкозы в скелетных
мышцах. Для биогенеза митохондрий и селекции типа мышечных волокон во время
развития показана важность экспрессии контролируемых ядром генов, таких как
ядерные респираторные факторы (NRFs) и PPAR-y-коактиватор la (PGC-la и -1Р),
регулирующие биогенез митохондрий [167, 289]. У трансгенных мышей со специфи-
ческими свойствами мышц PGC-la вызывает изменение типа мышечных волокон
с быстрых (гликолитических, Па и Пб типы) на медленные (окислительные, I тип),
увеличение плотности митохондрий и улучшает окислительную способность |290].
Эти изменения также можно наблюдать после занятий спортом.
Действительно, многие изменения, наблюдаемые после физических упражнений,
вероятно, частично опосредованы концентрацией и активностью PGC-la. Считают,
что вызванная физическими упражнениями экспрессия PGC-la в скелетных мыш-
цах опосредована через фактор 2, активирующий миоциты (MEF2) [291], возможно,
через его взаимодействие с MEF2 [292] и элементом, чувствительным к циклической
АМФ (цАМФ) — связывающим белком (CREB) [291]. PGC-la регулирует собствен-
ную промоторную активность путем положительной ауторегуляции. Активация
родственных эстрогенам a-рецепторов (Егга) и белка, связанного с GA-повторами
(Gabpa), с помощью PGC-la приводит к увеличению окислительного фосфорили-
рования экспрессии генов в мышцах [169]. Оксид азота, синтезированный эндоте-
лиальной синтазой, контролирует биогенез митохондрий [293|, возможно, через
экспрессию PGC-la, а также других факторов транскрипции. Этот процесс опосре-
дован циклическим гуанозин-3 ,5 -фосфатом, образованном при активации «раство-
римой» гуанилатциклазы.
Путь, через который физические упражнения активируют PGC-la, частично объ-
яснен. Увеличение кальция активирует кальций-/кальмодулинзависимую киназу IV
(CaMKIV) и кальциневрин. Активированная CaMKIV фосфорилирует CREB, что
увеличивает транскрипцию CREB-чувствительных элементов промотора PGC-la
294]. Физические упражнения также увеличивают активность PGC-la путем фосфо-
жлирования через р38 митогенактивированной протеинкиназы (МАРК) [295, 296[.
(МФ-активированная протеинкиназа (АМРК) (активация происходит при измене-
нии концентрации АМФ, что вызвано физическими упражнениями) также увеличи-
вает биогенез митохондрий и активность PGC-la в скелетных мышцах 1287—299]. В
настоящее время нет доказательств, что PGC-la — субстрат АМРК. Другие состояния,
индуцирующие биогенез митохондрий, также увеличивают активность промотора
PGC-la.
104
МЕХАНИЗМЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Метаболический синдром, или синдром X
Причина смерти 80% пациентов с СД 2 - инфаркт миокарда, инсульт и неише-
мические сердечно-сосудистые заболевания. СД 2, независимо от других факторов
риска, увеличивает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых болезней,
а также проявляет синергическое действие с другими факторами риска, такими как
курение, гипертензия и дислипидемия [300]. В финской популяции сахарный диабет
увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 5 раз [301 ] и инсулинорезистент-
ности при увеличении содержания инсулина натощак, увеличивает риск смерти
от сердечно-сосудистого заболевания [302]. Женщины особенно чувствительны к
сердечно-сосудистым эффектам СД 2. поскольку в период пременопаузы утрачивают-
ся защитные эффекты эстрогенов [303, 304].
Совокупность метаболических нарушений, часто наблюдаемых у пациентов с инсу-
линорезистентностыо и СД 2. индивидуально связана с увеличением риска сердечно-
сосудистых заболеваний. Эти метаболические нарушения называют по-разному:
синдром X; дисметаболический синдром: гипертензия, ожирение, инсулиннезависи-
мый сахарный диабет (NIDDM). дислипидемия и атеросклеротическое сосудистое
заболевание (HONDA): «смертельный квартет» [305, 306]. Этот синдром также свя-
зывали с наличием легко окисляемых маленьких частиц ЛПНП, увеличением свер-
тываемости крови (например, увеличением концентрации ингибитора активатора
плазминогена-1) и с повышенным содержанием мочевой кислоты в сыворотке крови.
Возможно, главная аномалия, сопутствующая синдрому X, связана с инсулинорези-
стентностью. Некоторые из аномалий также могут способствовать развитию инсули-
норезистентности.
В результате дискуссии вокруг метаболического синдрома было признано, что
центральное ожирение, дислипидемия и гипертензия — факторы риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. В настоящее время обсуждение в зна-
чительной степени сосредоточено вокруг этологии этого синдрома, наиболее точного
его определения, изменения клинических решений на основе этой ситуации и нали-
чия более эффективных способов скрининга диабета и риска сердечно-сосудистых
заболеваний [307].
Возможно, самый важный фактор риска заболевания коронарных артерий при
инсулинорезистентности и СД 2 — это сопутствующая дислипидемия. Профиль
включает гипертриглицеридемию, низкий уровень ЛПВП и концентраций маленьких
плотных частиц ЛПНП. Процент мужчин с СД 2, которые имеют аномальные уровни
холестерина, не отличается от таковых без диабета, но с патологическим уровнем
холестерина. У женщин с диабетом наблюдают двукратное увеличение коэффи-
циента гиперхолестеринемии [308] и значительное изменение других параметров,
которые увеличивают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 2-9).
Физиологическая основа такого аномального липидного профиля заключена в гипер-
продукции аполипопротеин В-содержащих частиц ЛПОНП. Продукция аполипопро-
теина В печенью является, прежде всего, посттрансляционной [309], ее повышение
возможно при воздействии инсулина и увеличении биодоступности СЖК в порталь-
ном кровотоке [310-314], также возможно при усилении липолиза в висцеральной
жировой ткани [315-317]. Частично посттрансляционная регуляция может быть
результатом увеличения количества транспортных белков микросомальных тригли-
церидов, опосредованного инсулином и жирными кислотами, которые катализируют
перенос липидов к аполипопротеину В и снижение убихинонзависимого распада апо-
липопротеина В [318-320].
105
Распад в почках
АпоА1
t АпоВ
t триглицерида
липаза
Липопротеин
или печеночная
Эфиры
липаза
ЛПНП
Триглицериды
Эфиры
холестерина Триглицериды
лпонп Z >
холестерина
Рис. 2-9. Инсулинорезистентность и дислипидемия. При инсулинорезистентности существует дефект
угнетения липопротеинлипазы и продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что при-
водит к увеличению притока свободных жирных кислот в печень и увеличению продукции ЛПОНП с
последующим увеличением концентраций циркулирующих триглицеридов. Триглицериды переносятся к
липопротеинам очень низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), из-за действия белка-переносчика
эфиров холестерина (СЕТР) в частицах липопротеинов очень низкой плотности происходит увеличение
содержания холестерина. Это приводит к увеличению катаболизма частиц ЛПВП в печени и потере апо-
липопротеина А (АпоА), снижая концентрацию ЛПВП. Богатые триглицеридами частицы ЛПНП освобож-
даются от триглицеридов, что приводит к накоплению маленьких плотных атерогенных частиц ЛПНП.
С помощью белка-переносчика эфиров холестерина гиперпродукция триглице-
ридов ЛПОНП приводит к увеличению их переноса к частицам ЛПВП в обмен на их
эфиры холестерина [321]. Печеночная липаза гидролизует богатые триглицеридами
ЛПВП, превращая их в маленькие, которые быстрее распадаются в почках, что ведет
к снижению количества ЛПВП в сыворотке крови. Обмен триглицеридов ЛПОНП
на эфиры холестерина ЛПНП, опосредованный белком-переносчиком эфиров холе-
стерина, и последующий гидролиз триглицеридов печеночной липазой, возможно,
приводит к генерации маленьких плотных частиц ЛПНП, обнаруживаемых у лиц с
инсулинорезистентностыо [322-325].
Увеличенный риск заболеваний сердца у пациентов с диабетом способствовал
созданию рекомендаций по экстренному лечению дислипидемии, как и в группе
пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Кроме того, считают, что пациенты с
метаболическим синдромом, инсулинорезистентностыо и ожирением входят в группу
более высоким риском и должны получать активное лечение для снижения количе-
гва липидов [326].
Гипертензия и сахарный диабет удваивают риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний. Возможно, гипертензия у инсулинорезистентных лиц связана с дефекта-
ми вазодилатации и нарушениями кровотока. У людей, страдающих ожирением, инсу-
линорезистентностыо или сахарным диабетом |327|, нормальная вазодилатационная
реакция на инсулин нарушена, возможно, из-за неспособности инсулина повышать
продукцию мощного вазодилататора оксида азота клетками эндотелия 1328, 329]. При
увеличении содержания в плазме свободных жирных кислот этот дефект может про-
грессировать [330]. Другие возможные механизмы инсулинорезистентности, приво-
дящие к развитию гипертензии, — активация симпатической нервной системы инсу-
106
лином 1331-333] и внутренняя способность инсулина вызывать реабсорбцию солей и
воды в почках, что приводит к увеличению объема плазмы 1334-336].
Гипертензия, независимо от других факторов риска, является фактором риска в
развитии диабета 1337 ]. Проспективное когортное исследование показало, что улиц с
артериальной гипертензией развитие СД 2 было почти в 2.5 раза более вероятно, чем
у людей с нормальным артериальным давлением [338]. Возможный механизм разви-
тия — внутренний дефект вазодилатации, который способствует развитию инсулино-
резистентности. снижая площадь поверхности сосудистой перфузии скелетных мышц
и уменьшая поступление глюкозы |330]. Наоборот, сосудорасширяющие препараты
могли бы улучшить поглощение глюкозы и даже предотвратить начало сахарного
диабета, как это наблюдают при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ) [339].
У лиц с инсулинорезистентностью было выявлено повышение некоторых факторов
свертывания и фибринолиза, таких как фибриноген, фактор VII и ингибитор акти-
ватора плазминогена-1 (PAI-1) [340-345], который был широко изучен. Выявлена
четкая зависимость между повышением содержания PAI-1 и риском заболевания
коронарных артерий [346]. Инсулин повышает экспрессию РАМ в гепатоцитах, клет-
ках эндотелия и абдоминальной жировой ткани [347-349], а сенсибилизирующие
инсулин тиазолидиндионы снижают активность PAI-1 [350].
Ожирение верхней половины туловища (форма яблока), а не нижней (форма
груши) высоко коррелирует с инсулинорезистентностью и риском развития СД 2.
Таким образом, анатомическое распределение жира, а не степень общего ожирения
определяет риск развития метаболического синдрома. Связь между увеличением
количества абдоминального (в верхней половине тела) жира и повышением риска
заболевания коронарных артерий связана с висцеральным жиром, для его оценки
существует удобный индекс соотношения окружности талии и бедер. Величина его
более 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин указывает на абдоминальное ожирение |351]. По
предположению Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP),
окружность талии более 40 дюймов (101,5 см) у мужчин и более 35 дюймов (89 см) у
женщин следует рассматривать как маркёр метаболического синдрома [352].
Роль увеличения продукции глюкозы печенью
Распределение глюкозы после приема пищи зависит от способности инсулина
одновременно повышать периферическое поглощение глюкозы и снижать продукцию
эндогенной глюкозы. Выдвинуто предположение, что почки могут продуцировать до
25% эндогенной глюкозы [353, 354], но при СД 2 прежде всего нарушена регуляция
продукции глюкозы печенью [выработка глюкозы печенью (HGO)]. В печени суще-
ствует два пути продукции глюкозы: гликогенолиз запасов гликогена и глюконеоге-
нез из 2 и 3 карбоновых субстратов, полученных прежде всего из скелетных мышц
[355, 356]. После приема пищи в разных условиях и в разное время вклад каждого
из этих путей в поддержании концентрации глюкозы может измениться. Проведение
у здоровых лиц через различные промежутки времени после голодания ,3С NMR-
спектроскопии в сочетании с определением глюкозы во всем организме было обнару-
жено, что на глюконеогенез приходится 50-96% продукции глюкозы, а при увеличе-
нии времени голодания этот процент возрастает [357, 358].
Вероятно, нервная система [359] и ауторегуляция печени играют меньшую роль в
продукции глюкозы печенью, поскольку в первую очередь регуляция осуществляется
относительным действием на активацию или подавление продукции глюкагоном и
инсулином [360]. Способность инсулина снижать выработку глюкозы печенью -
важный механизм поддержания нормальной толерантности к глюкозе [361, 362].
107
В нормальных условиях у здоровых лиц инсулин, особенно при его низких концен-
трациях. путем прямого ингибирования гликогенолиза подавляет до 85% продукции
глюкозы [363]. В условиях усиления гликогенолиза глюкагоном это действие инсу-
лина может стать сильнее [364]. Глюкагон усиливает гликогенолиз путем активации
классического каскада протеинкиназ, включая цАМФ-зависимую протеинкиназу и
фосфорилазу, а также частично увеличивает глюконеогенез путем повышения транс-
крипции фосфоенолпируваткарбоксикиназы через цАМФ-чувствительный элемент,
связывающий белок (CREB) [362, 365, 3661.
По некоторым данным можно предположить, что регуляторные механизмы, запу-
щенные цАМФ, гораздо более сложны, а важную роль в них играет коактиватор транс-
крипции CREB Тоге 2. В ответ на действие цАМФ происходит специфическая дефос-
форилизация Тоге 2, что приводит к транслокации белка Тоге 2 к ядру, способствуя
активации CREB-зависимой транскрипции ферментов глюконеогенеза [367|. Кроме
того, CREB может увеличивать транскрипцию PGC-la, который служит критическим
коактиватором фактора транскрипции Foxol. Данный фактор имеет значение в транс-
крипционной активации различных генов, связанных с глюконеогенезом 13651.
Инсулин прямо и косвенно снижает эндогенную продукцию глюкозы (рис. 2-10)
[368]. При прямом воздействии портальный инсулин подавляет продукцию путем
ингибирования гликогенолиза через повышение активности фосфодиэстеразы (369.
370] или изменения сочетания комплексов протеинфосфатазы [371, 3721. Инсулин
также может прямо угнетать глюконеогенез, ингибируя активацию транскрипции
фосфоенолпируваткарбоксикиназы через инсулинозависимое фосфорилирование
forkhead фактора транскрипции (Foxol и, возможно, FoxoA2), изолированного в
цитоплазме [373-376].
Непрямой или периферический эффект инсулина по контролированию продукции
глюкозы печенью является двояким. Во-первых, инсулин значительно снижает секре-
цию глюкагона а-клетками поджелудочной железы через системные и паракриннные
эффекты [377, 378]. Уменьшение секреции глюкагона снижает активацию гликоге-
нолиза и глюконеогенеза. Второе важное периферическое действие инсулина заклю-
чено в снижении количества свободных жирных кислот путем подавления липолиза.
Свободные жирные кислоты увеличивают продукцию глюкозы печенью путем стиму-
ляции глюконеогенеза [379]. Во время гиперинсулинемической пробы вводят эмуль-
сию триглицеридов с гепарином (это приводит к увеличению содержания СЖК путем
активации липопротеинлипазы), при этом регистрируют снижение опосредованной
инсулином выработки глюкозы печенью [355, 380]. Угнетение секреции глюкагона и
Прямые эффекты инсулина
{гликогенолиза
{глюконеогенеза
Непрямые эффекты инсулина
{поступления свободных
жирных кислот в печень
{секреции глюкагона
Рис. 2-10. Подавление инсули-
ном продукции глюкозы в пече-
ни по прямому и непрямому
механизму. При инсулинорези-
стентности способность инсу-
лина к подавлению липолиза
в жировой ткани и секреции
глюкагона а-клетками приводит
к увеличению глюконеогенеза.
Кроме того, ингибирование гли-
когенолиза инсулином наруше-
но. Таким образом, печеночная
и периферическая инсулиноре-
зистентность приводит к пато-
логической продукции глюкозы
печенью.
108
Рис. 2-11. Взаимоотношение между продукци-
ей глюкозы печенью натощак и концентрацией
глюкозы в плазме натощак. Пустые квадраты —
контрольная группа людей, не страдающая
сахарным диабетом, закрашенные — боль-
ные сахарным диабетом. [По Maggs D.G.,
Buchanan Т.А., Burant C.R et al. Metabolic effects
of troglitazone monotherapy in type 2 diabetes
mellitus: a randomized, double-blind, placebo-
controlled trial I/ Ann. Intern. Med. - 1998. -
N 128.-P. 176-185.]
Концентрация глюкозы плазмы натощак, мг/дл
снижение поступления СЖК в печень - дополнительные механизмы снижения про-
дукции глюкозы печенью [381].
Печеночная инсулинорезистентность играет важную роль при гипергликемии
СД 2 [382-385] и нарушении супрессии продукции глюкозы печенью, возможно, так
же или даже больше, чем дефект в стимуляции периферического запасания глюкозы
[383-386]. Существует прямая связь между увеличением продукции глюкозы пече-
нью и гипергликемией натощак (рис. 2-11) [86]. При сахарном диабете 2-го типа
[386, 387-389] опосредованная инсулином продукция глюкозы печенью нарушена
как при высоком, так и при низком уровне инсулина в плазме. Продукция глюкозы
печенью увеличена с ранних стадий заболевания [390], но может быть нормальной
у худых, относительно инсулиночувствительных больных сахарным диабетом 2-го
типа. Лечение метформином, подавляющим продукцию глюкозы печенью, приводит
к повышению толерантности к глюкозе [391].
Возможно, в увеличении продукции глюкозы печенью при сахарном диабете 2-го
типа играют роль нарушения прямого и непрямого действия инсулина. Дефекты пря-
мого действия инсулина по подавлению продукции глюкозы печенью, продемонстри-
рованные у людей [392], вероятно, возникают вследствие большого сдвига вправо
этапа дозозависимой кривой ингибирования гликогенолиза инсулином [393]. При
сахарном диабете 2-го типа в повышении продукции глюкозы печенью роль может
играть периферическая инсулинорезистентность. К усилению глюконеогенеза ведет
неспособность инсулина непрямым путем угнетать продукцию глюкозы печенью.
Частично за это ответственна резистентность жировой ткани (особенно висцераль-
ной) к угнетению липолиза инсулином [394, 395]. Кроме того, супрессия концентра-
ции глюкагона у людей с инсулинорезистентностью может быть нарушена, что вновь
приводит к увеличению эндогенной продукции глюкозы [396].
ЦЕНТРАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ
Гипоталамус и, возможно, другие области мозга могут воспринимать метаболиче-
ские потребности и изменять периферический метаболизм. В исследованиях Розетти
и соавт. сделаны предположения, что захват жирных кислот медиобазальным гипота-
ламусом угнетает пищевое поведение и уменьшает продукцию глюкозы печенью через
эфферентные связи ЦНС [397]. Ингибирование окисления жирных кислот приводит к
уменьшению количества потребляемой пищи и снижению продукции глюкозы, пред-
полагается, что накопление длинноцепочечных жирных кислот или их производных
изменяет прием пищи и продукцию глюкозы печенью.
АМРК имеет также значение в интеграции питательными веществами ЦНС. На
клеточном уровне АМФ активирует АМРК, который является датчиком поступле-
109
ния энергии [398]. Увеличение энергии в клетке из-за избытка глюкозы или жир-
ных кислот может привести к снижению активации АМРК, а далее и ацетил-КоА-
карбоксилазы (АКК). АКК синтезирует малонил-КоА (аллостерический ингибитор
СРТ-1), который может уменьшать поступление длинноцепочечных жирных кислот в
митохондрии, что приводит к их накоплению в цитоплазме.
ЦИТОКИНЫ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ
Жировую ткань традиционно считают естественным местом накопления избытка
энергии в форме триглицеридов. В настоящее время стало ясно, что жировая ткань
секретирует множество эндо- и паракринных факторов, значительно влияющих на
метаболизм [399]. Эти адипокины регулируют множество действий, включая пище-
вое поведение, изменения инсулиночувствительности в печени, мышцах и жировой
ткани, реактивность сосудов и прогрессирование атеросклероза.
Лептин
Лептин — 16-kd-npoTeHH, синтезируемый главным образом в жировой ткани и
видоизмененный у ob/ob-линии мышей. Лептин подавляет пищевое поведение, люди
с мутацией лептина страдают ожирением и инсулинорезистентностью. Исследования
множества лабораторий на моделях in vitro и in vivo указывают на прямую роль леп-
тина в метаболизме липидов, включая увеличение скорости метаболизма, стимуля-
цию окисления жирных кислот, ингибирование липогенеза и увеличение активности
АМРК.
Адипонектин
Адипонектин (ACRP30, адипоО, apMl или GBP28) - 2-кс1-протеин, синтезируе-
мый и секретируемый адипоцитами, циркулирует в виде триммера и мультимерных
комплексов (HMW-форма). HMW-форма способна далее к распаду на формы, кото-
рые могут быть активными передатчиками сигналов. Существование рецепторов
к адипонектину спорно, поэтому сигнальный механизм остается неуточненным. У
мышей адипонектин может усиливать окисление жирных кислот, возможно, через
активацию АМРК [400, 401]. Разрушение адипонектина у мышей предрасполагает к
развитию инсулинорезистентности, вызванной диетой с высоким содержанием жира,
хотя у мышей на нормальной диете возникают небольшие изменения [402]. У людей
с ожирением и инсулинорезистентностью содержание адипонектина низкое и повы-
шается при использовании агонистов PPAR-y, чувствительных к действию инсулина.
Резистин
Резистин — 12-кс1-протеин, синтезируемый и секретируемый жировой тканью, при-
надлежит к семейству FIZZ-протеинов, которые представляют собой С-терминальные,
богатые цистеином белки [403, 404]. Как и адипонектин, резистин циркулирует в
триммерной и гексамерной формах, меньшая форма обладает большей активностью
[142].Уровни резистина увеличиваются при ожирении, вызванном питанием, а также
у генетических моделей ожирения и сахарного диабета у мышей. Лептин вызывает
печеночную инсулинорезистентность, а разрушение резистина приводит к снижению
окружающей концентрации глюкозы. Роль резистина в физиологии человека неясна
[405].
Фактор некроза опухоли-а
Фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) — 26-kd трансмембранный протеин, который
расщепляется и циркулирует в 17-kd растворимой форме. ФНО-а вырабатывается
многими тканями, включая адипоциты: его роль в развитии инсулинорезистентности
неясна. Возможно, при индуцировании инсулинорезистентности тканей он может
функционировать как паракринный эффектор [406]. Предполагают, что большая
110
часть ФНО-а. наряду с другими воспалительными цитокинами вырабатывается
оседлыми макрофагами, так же как и адипоцитами [407, 408|. У ФНО-а есть два
основных рецептора — 1-го и 2-го типов, которые передают сигналы через р44/42 и
JNK-проводящие пути. Системные эффекты ФНО-а включают индукцию липогенеза
печенью и инсулинорезистентности в скелетных мышцах.
Хемотактический протеин моноцитов-1
Хемотактический протеин моноцитов-1 (МСР-1) С-С — основной хемокиновый
лиганд-2 (CCL2) — увеличивается пропорционально жировой ткани и коррелирует с
инсулинорезистентностью |409|. CCL2 ингибирует действие инсулина и дифференци-
ровку адипоцитов [4101. Рецептор МСР-1 С-С основного хемокинового рецептора-2
(CCL2) регулирует привлечение моноцитов и макрофагов, он необходим для макро-
фаг-зависимых воспалительных реакций. Разрушение CCR2 у мышей снижает потре-
бление пищи, облегчает развитие ожирения при диете с высоким содержанием
жиров и инфильтрацию жировой ткани макрофагами, в дальнейшем поддерживая
концепцию, что оседлые макрофаги жировой ткани играют важную роль в системных
эффектах адипоцитов |411|.
Интерлейкин-6
ИЛ-6 — гликопротеин 22-27 nd. циркулирующий в относительно высоких концен-
трациях. Циркулирующие концентрации коррелируют со степенью ожирения [412].
У людей, получающих инфузии ИЛ-6, наблюдают увеличение инсулинорезистент-
ности, продукции глюкозы печенью, липолиза и окисления жирных кислот [413].
Приблизительно циркулирующего ИЛ-6 секретируется адипоцитами, но значи-
тельное количество вырабатывается в скелетных мышцах, а при физических упражне-
ниях выработка возрастает. Липолитический эффект ИЛ-6 можно связать с влиянием
физических упражнений на мобилизацию жирных кислот [ 1661.
СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА
Для нормальной толерантности к глюкозе необходима нормальная секреция инсу-
лина, а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа неизменно присутствует пато-
логическая секреция инсулина. В этой части книги осуществлен обзор физиологии
нормального инсулина и нарушений, присутствующих у больных сахарным диабетом
2-го типа.
Количественная оценка функций р-клеток
Наиболее распространенным методом количественного определения функций
р-клеток in vivo все еще остается измерение периферических концентраций инсулина
с помощью радиоиммунологического анализа [414]. Хотя этот подход дает ценную
информацию, возможности его ограничены, поскольку 50-60% инсулина, вырабо-
танного поджелудочной железой, утилизируется печенью, даже не достигая большого
круга кровообращения [415, 416]. С помощью стандартного радиоиммунологического
анализа также невозможно различить эндогенный и экзогенный инсулин, что делает
этот метод неэффективным для определения эндогенного резерва р-клеток у больных
сахарным диабетом, которые принимают инсулин. Антиинсулиновые антитела, кото-
рые могут быть у пациентов, принимающих инсулин, вносят изменения в радиоим-
мунологический анализ, что делает измерение инсулина неточным. С помощью стан-
дартных радиоиммунологических методов определения инсулина также невозможно
различить концентрацию циркулирующего проинсулина и истинную концентрацию
п ходящегося в кровотоке инсулина.
111
Инсулин является производным одноцепочечного предшественника — проинсули-
на [417]. В аппарате Гольджи [3-клеток поджелудочной железы конвертазы расщепля-
ют проинсулин с образованием инсулина, С-пептида [418, 4191 и двух пар основных
аминокислот. Затем инсулин и С-пептид в эквимолярных концентрациях поступают
в кровоток. Кроме того, в кровоток попадают небольшие количества интактного про-
инсулина и промежуточных продуктов превращения инсулина. Проинсулин и род-
ственные ему промежуточные продукты превращения можно определить в кровотоке,
где они составляют 20% общего количества инсулиноподобной иммунореактивности
[420]. In vivo биологическая сила проинсулина составляет только 10% силы инсулина
[421, 422], а активность промежуточных продуктов распада проинсулина находится
между проинсулином и инсулином [423, 424]. С-пептид не обладает известными
выраженными эффектами на метаболизм углеводов [425, 426], хотя определенные
биологические эффекты С-пептида все же есть [427]. В отличие от инсулина С-пептид
не экстрагируется печенью [418, 428, 429] и экскретируется практически исключи-
тельно почками. Период полураспада в плазме приблизительно 30 мин |430|, что
резко контрастирует с инсулином, период полураспада которого составляет прибли-
зительно 4 мин.
Поскольку С-пептид секретируется в эквимолярных концентрациях с инсули-
ном и не экстрагируется печенью, многие исследователи используют концентрации
С-пептида в качестве маркёра определения функции [3-клеток. Использование концен-
траций С-пептида плазмы в качестве показателей функции [3-клеток зависит от кри-
тического предположения, что в диапазоне концентраций С-пептида, наблюдаемых
при нормальных физиологических состояниях, средняя скорость клиренса С-пептида
постоянная. Это предположение было верным в исследованиях на собаках и у людей
[416, 431]. Этот подход можно использовать для определения скорости секреции
инсулина по концентрации С-пептида в плазме в стационарных условиях [431 ]. Из-за
длительного периода полураспада С-пептида в плазме в неустойчивых условиях
(например, при инфузии глюкозы) периферические концентрации С-пептида в плаз-
ме не изменяются в той пропорции, в какой изменяется скорость секреции инсулина
[431, 432]. Таким образом, в этих условиях скорость секреции инсулина лучше всего
рассчитывать с использованием двухкамерной модели, первоначально предложенной
Р. Итоном и соавт. [433].
Были представлены модификации С-пептидной модели секреции инсулина. Этот
подход комбинирует минимальную модель действия инсулина с двухкамерной моде-
лью кинетики С-пептида, позволяет оценить секрецию и чувствительность к инсулину
после внутривенного или перорального назначения глюкозы 1434-4371.
Сигнальные пути в [3-клетках и секреция инсулина
Сигнальные пути в р-клетках поджелудочной железы вовлечены в стимуляцию
секреции и высвобождения инсулина. Эти пути составляют механизм, путем которого
скорость секреции инсулина отвечает на изменения концентрации глюкозы крови
(рис. 2-12). Глюкоза поступает в р-клетки поджелудочной железы путем облегченной
диффузии, опосредованной переносчиком глюкозы GLUT2. В настоящее время не
считают снижение содержания GLUT2 на мембранах р-клеток при диабетических
состояниях лимитирующей стадией в регуляции секреции инсулина.
Первая стадия ограничивающей скорость реакции в этом процессе — фосфори-
лирование глюкозы глюкозо-6-фосфатом. Эта реакция опосредована ферментом
глюкокиназой [438, 439]. Существует явный признак того, что глюкокиназа при
установлении скорости гликолиза действует как датчик глюкозы для р-клеток — это и
есть основной механизм, путем которого скорость секреции инсулина адаптируется к
112
Время, ч
Рис. 2-12. Средние суточные профили плазменных концентраций глюкозы (А), С-пептида (Б) и инсулина
(В) у здоровых людей и у лиц с ожирением. [По Polonsky K.S., Given B.D., van Cauter E. Twenty-four-hour
profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects // J. Clin. Invest. — 1988. —
N 81.-P. 442-448.]
изменениям концентраций глюкозы крови. Согласно этому мнению при увеличении
концентрации больше глюкозы поступает в р-клетку, скорость гликолиза и секреции
инсулина увеличивается. Падение концентрации глюкозы крови приводит к сниже-
нию скорости гликолиза и секреции инсулина.
113
Метаболизм глюкозы приводит к увеличению количества АТФ в цитозоле, что
является ключевььм сигналом, инициирующим секрецию инсулина путем блокады
АТФ-зависимых К’-каналов (КАТф) в мембране 0-клеток. Блокада этих каналов вызы-
вает деполяризацию мембраны, приводя к увеличению содержания Са2’ в цитозоле
и усилению секреции инсулина. Биохимические явления, связывающие усиление
гликолиза и увеличение АТФ, сложны. И.Д. Дьюкс и соавт. [4401 предположили, что
гликолитическая продукция НАДН во время окисления глицеральдегид-3-фосфата
является ключевым процессом, поскольку НАДН впоследствии в митохондриях с
помощью специфических систем перемещения превращается в АТФ.
Скорость синтеза пирувата рассматривают в качестве объяснения связи между
метаболизмом глюкозы и увеличением секреции инсулина [441J. Согласно этому мне-
нию пируват, синтезированный в гликолитическом пути, поступает в митохондрию
и далее метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот. Перенос электронов от
цикла трикарбоновых кислот к дыхательной цепи с помощью НАДН и снижение фла-
винадениндинуклеотида (ФАДН2) вызывает синтез АТФ, поступающую в цитозоль.
Увеличение количества АТФ закрывает АТФ-чувствительные К -каналы, что увели-
чивает содержание внутриклеточного Са2’. Повышение содержания цитозольного
Са2’ — основной триггер экзоцитоза — процесса, при котором секреторные гранулы
соединяются с плазматической мембраной, приводя к высвобождению инсулина в
кровоток. Увеличение количества АТФ не только закрывает К. 1ф-каналы, но также
является основным пермиссивным факторОхМ перемещения гранул инсулина и под-
готовки экзоцитоза.
цАМФ-зависимые проводящие пути особенно важны для экзоцитоза. Циклическая
АМФ играет важную роль в трансдукции сигнала в 0-клетках. Это второй мессенджер,
синтезируемый в плазматической мембране из АТФ, усиливает стимулированную
глюкозой секрецию инсулина, особенно в ответ на глюкагон, глюкагоноподобный
пептид 1 (GLP-1) и желудочный ингибирующий полипептид.
КАТФ-каналы играют существенную роль в объединении стимулов и секреции в
0-клетках. Для более полной информации читателю следует обратиться к следующей
ссылке [442]. КАТФ-каналы включают рецепторы сульфонилмочевины (SUR) и вну-
тренние калиевые рецепторы Kir6.1 и Kir6.2, которые при объединении формируют
большой октамерический канал со (SUR/Kir6.x) стехиометрией. В 0-клетках подже-
лудочной железы пара SUR1/Kir6.2 соединяется с КАТф-каналами, которые контроли-
руют приток ионов калия, запускаемый электрохимическим потенциалом. Открытие
этих каналов при низкой концентрации глюкозы может установить потенциал покоя
0-клеток ниже порога активации потенциал-зависимых Са2’-каналов, таким образом
уменьшая секрецию инсулина. Изменение концентраций АТФ и аденозиндифосфата
(АДФ) в цитозоле, как резюмировано ранее, приводит к закрытию каналов и депо-
ляризации мембраны 0-клеток. При мутациях в обоих компонентах 0-клеток КАТФ,
511К1и Kir6.2 происходит гиперсекреция инсулина, что клинически выглядит как
рецессивная форма семейной гиперинсулинемии или стойкая гиперинсулинемическая
гипогликемия младенцев.
Физиологические факторы, регулирующие секрецию инсулина
УГЛЕВОДЫ
Самое главное физиологическое вещество, участвующее в регуляции высвобож-
дения инсулина, — это глюкоза [443-4451. Влияние глюкозы на 0-клетки зависит
от дозы. Дозозависимое повышение наблюдали после пероральной и внутривенной
нагрузки глюкозой. В среднем 1,4 ЕД инсулина секретировалось в ответ на перораль-
ный прием 12 г глюкозы [446 449|. Секреторная реакция инсулина после перораль-
114
ного приема глюкозы больше, чем после внутривенного введения [450-452]. Это
явление известно как инкретиновый эффект [448, 453], смысл которого заключен в
том, что всасывание глюкозы через ЖКТ стимулирует высвобождение гормонов и
другие механизмы, которые в конечном счете повышают чувствительность р-клеток
к глюкозе (см. дальнейшее обсуждение гормональных факторов). При исследова-
нии девяти здоровым добровольцам была внутривенно введена глюкоза с той же
скоростью и до того же уровня, который был отмечен после пероральной нагрузки.
В результате было установлено, что в ответ на внутривенную нагрузку количество
инсулина меньше на 26%, чем на пероральную [452].
Секреция инсулина не является линейной функцией концентрации глюкозы.
Зависимость концентрации глюкозы и скорости высвобождения инсулина пред-
ставляет собой сигмовидную кривую с порогом, соответствующим концентрациям
глюкозы, наблюдаемым натощак в норме, и с крутой частью кривой «доза-эффект»,
соответствующей диапазону концентраций глюкозы, наблюдаемых в норме пост-
прандиально [454-456|. Сигмовидное происхождение кривой «доза-эффект» было
приписано гауссовскому распределению порогов стимуляции отдельных р-клеток
[456-458|.
При внутривенном введении с постоянной скоростью глюкозы наблюдают началь-
ную двухфазную секреторную реакцию, состоящую из быстрого раннего пика инсу-
лина и последующего более медленного пика |443, 459, 460]. Значение первой фазы
высвобождения инсулина неясно, но оно может отражать или существование в
Р-клетке компартмента, быстро высвобождающего инсулин, или кратковременное
повышение или падение метаболического сигнала секреции инсулина [461]. Несмотря
на ранние возражения [462, 463], последующее исследование продемонстрировало,
что первая фаза высоковоспроизводима у людей [464]. После острой реакции возни-
кает вторая фаза высвобождения инсулина, которая напрямую связана с повышением
концентрации глюкозы. В исследования in vitro на изолированных островковых клет-
ках и кровоснабжаемой поджелудочной железе выявили третью фазу секреции инсу-
лина, начинающуюся через 1,5-3 ч после введения глюкозы, для которой характерно
спонтанное снижение секреции на 15-25% количества, высвобожденного при пике
секреции. Такой уровень секреции сохранен более 48 ч [465-468].
В дополнение к этим острым эффектам, усиливающим секрецию, глюкоза обладает
промежуточным и длительным физиологически и клинически значимым эффектом.
В среднесрочном промежутке воздействие на р-клетки высоких концентраций глю-
козы определяет их реакцию на последующее стимулирование глюкозой. Это приво-
дит к отклонению влево кривой «доза-эффект», связывающей глюкозу и секрецию
инсулина [469, 470]. При воздействии на островковые клетки высоких концентраций
глюкозы в течение длительного времени наблюдают снижение секреции инсулина.
Все точные механизмы, ответственные за эти неблагоприятные эффекты, которые
были названы глюкотоксигностъю, неизвестны. Однако существует признак того, что
длительное воздействие высоких концентраций глюкозы снижает экспрессию мно-
жества генов, имеющих критическое значение для нормального функционирования
р-клеток, включая ген инсулина [471,472].
НЕУГЛЕВОДНЫЕ НУТРИЕНТЫ
При отсутствии глюкозы аминокислоты стимулируют высвобождение инсулина.
Наиболее сильным секреторным эффектом обладают незаменимые аминокислоты —
лейцин, аргинин и лизин [473,474]. Действие аргинина и лизина на р-клетки сильнее
действия лейцина. Глюкоза усиливает действие аминокислот на секрецию инсулина
[475, 476].
В противоположность аминокислотам различные липиды и их метаболиты облада-
ют только небольшим влиянием на высвобождение инсулина in vivo. Несмотря на то
115
что богатая углеводами пища стимулирует секрецию инсулина, безуглеводная также
обладает минимальным эффектом на функции р-клеток [-477]. Было выявлено, что
у человека кетоновые тела, коротко- и длинноцепочечные жирные кислоты сильно
стимулируют секрецию инсулина в островковых клетках [478-4821. Действие высо-
кой концентрации СЖК на секреторные реакции инсулина на глюкозу зависит от
длительности такого состояния. И.П. Жоу и В. Грилл [483] первыми предположили,
что длительное воздействие СЖК на островковые клетки ингибирует индуцирован-
ные глюкозой секрецию и биосинтез инсулина. Это наблюдение было подтверждено
в исследованиях на крысах [484]. У людей было продемонстрировано, что инсулино-
резистентность, вызванная острым (90 мин) подъемом уровня СЖК, была компен-
сирована адекватным повышением секреции инсулина [485]. При хроническом уве-
личении СЖК (48 ч) компенсаторная реакция р-клеток на инсулинорезистентность
была неадекватной. Дополнительные исследования продемонстрировали, что у лиц
с СД 2 отсутствовали неблагоприятные эффекты при длительном воздействии СЖК
на индуцированную глюкозой секрецию инсулина. На основании данных результатов
можно сказать, что повышение СЖК может способствовать недостаточной компенса-
ции инсулинорезистентности р-клетками.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ
Высвобождению инсулина р-клетками после приема пищи способствуют многие
пептидные гормоны ЖКТ, включая глюкозозависимый инсулинотропный пептид
(GIP), холецистокинин и GLP-1 [453, 486-493]. Эти гормоны постпрандиально
выделяются из маленьких кишечных эндокринных желез, через кровоток достига-
ют р-клеток, где действуют как вторичные мессенджеры, увеличивающие чувстви-
тельность островковых клеток к глюкозе. В целом эти гормоны самостоятельно не
усиливают секрецию, их эффекты проявляются только при наличии гипергликемии
[486-488]. Присутствием этих пептидов можно объяснить выраженный эффект на
продукцию инсулина in vivo незначительной постпрандиальной концентрации глюко-
зы у здоровых лиц, тогда как подобные концентрации in vitro вызывают значительно
меньшую реакцию [493]. Точно так же с помощью инкретинового эффекта можно
объяснить более значительную реакцию р-клеток на пероральный прием глюкозы в
противоположность внутривенному введению.
Спорно предположение о том, что при нарушенной толерантности к глюкозе и
при сахарном диабете нарушение постпрандиальной секреции инкретинов вызывает
неадекватную секреторную реакцию инсулина в ответ на пероральный прием глю-
козы и пищи [494-501]. Возможно, в будущем фармакологические дозы инкрети-
нов смогут использовать в терапевтических дозах*. Подкожное назначение GLP-1,
самого мощного из инкретинов, путем стимуляции эндогенной секреции инсулина,
возможно, ингибирования секреции глюкагона и уменьшения опорожнения желуд-
ка снижает концентрацию глюкозы у лиц с сахарным диабетом 2-го типа [502, 503].
Поскольку GLP-1 имеет короткий период полураспада, у его длительно действую-
щего аналога — эксендина-4 — существует большое терапевтическое будущее [504].
Лечение сверхфизиологическими дозами GIP во время гипергликемии показало
увеличение секреции инсулина у здоровых лиц |505, 506], а не у больных сахарным
диабетом [497, 506]. Холецистокинин увеличивает секрецию инсулина у людей, но
не установлено, является ли он инкретином на физиологическом уровне [507-510].
Его эффекты в значительной степени замечают при введении физиологических
доз [511].
Другие кишечные пептидные гормоны, такие как вазоактивный интестинальный
полипептид [512], секретин [513-516] и гастрин |513, 517], также влияют на секре-
* На момент выхода в печать русского издания это предположение стало реальностью. (Примет, ред.)
116
торную реакцию инсулина после приема пищи» однако точная роль этих гормонов
пока не определена.
Экскрецию инсулина модулируют гормоны» вырабатываемые а- и р-клетками под-
желудочной железы |518]. Глюкагон стимулирует р-клетку, соматостатин угнетает
выделение инсулина |519]. В настоящее время неясно» как эти гормоны достигают
р-клеток, происходит ли это при их проникновении через интерстиций островковых
клеток (паракринный эффект) или через их капилляры. В действительности зна-
чимость этих двух гормонов в регуляции базального и постпрандиального уровня
инсулина в нормальных физиологических условиях вызывает сомнение. Как ни пара-
доксально, низкие концентрации инсулина, наблюдаемые при длительном голодании»
опосредованы повышением содержания глюкагона, наблюдаемым в этих условиях
[477, 520-523]. Другие гормоны, которые обладают стимулирующим эффектом на
секрецию инсулина, — соматотропин [524], глюкокортикоиды [525], пролактин
[526-528], плацентарный лактоген [529] и половые стероиды [530].
Хотя все перечисленные гормоны могут косвенно стимулировать секрецию
инсулина, некоторые из них могут также прямо воздействовать на р-клетки, воз-
можно, увеличивая их чувствительность к глюкозе. Таким образом, гиперинсу-
линемия сопутствует состояниям, при которых эти гормоны имеются в избытке,
например при акромегалии, синдроме Кушинга и второй половине беременности.
Более того, после гипофизэктомии при лечении плацентарным лактогеном [531],
гидрокортизоном [532] и соматотропином [532, 533] in vitro наблюдали восста-
новление реакции инсулина на глюкозу. Хотя у больных гипертиреозом [534, 535]
после пероральной нагрузки глюкозой наблюдают гиперинсулинемию, увеличение
концентрации иммунореактивного инсулина в этих условиях может отражать повы-
шение количества проинсулина в сыворотке, а не истинное увеличение количества
инсулина [536].
РОЛЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Иннервация островковых клеток осуществлена холинергическими и адренерги-
ческими волокнами вегетативной нервной системы. И симпатическая, и парасимпа-
тическая стимуляции усиливают секрецию глюкагона [537, 538], секрецию инсулина
стимулируют волокна блуждающего нерва, а ингибируют парасимпатические нерв-
ные волокна [537-542]. Адренергическое ингибирование р-клеток опосредовано
а-адренорецепторами, поскольку этот эффект снижен при приеме а-антагониста
фентоламина [538] и воспроизведен а2-адреноагонистом клонидином [543]. Имеется
также значительное свидетельство того, что многие непрямые эффекты симпатиче-
ской стимуляции играют роль в регуляции функции р-клеток через стимуляцию или
ингибирование соматостатина, р2-адренорецепторов и нейропептидов галанина и
Y-пептида [544].
Парасимпатическое воздействие через нейропептиды, такие как вазоактивный инте-
стинальный полипептид (VIP), гастрин-рилизинг и гипофизарный аденилатциклазо-
активирующий полипептид, на островковые клетки приводит к прямой стимуляции
выработки инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида. Чувствительная
иннервация островковых клеток может играть роль в тоническом ингибировании
секреции инсулина через нейропептиды, например через пептид, регулирующий ген
кальцитонина [545-547], и менее очевидно через субстанцию Р [548, 549].
Значимость вегетативной нервной системы в регуляции секреции инсулина in vivo
неясна. Нейральные эффекты на функцию р-клеток нельзя полностью отделить от
гормональных, поскольку некоторые из нейромедиаторов вегетативной нервной
системы фактически являются гормонами. Более того, установлено, что секреция
инсулинотропных гормонов (GIP и GLP-1) после принятия пищи находится под
вагусным [550, 551] и адренергическим [552, 553] контролем.
117
Временная модель секреции инсулина
Установлено, что в промежуток времени в 24 ч 50% секреции общего количества
инсулина, секретируемого поджелудочной железой, происходит в базальных услови-
ях, а остаток секретируется в ответ на прием пищи |545. 555|. Оцененная базальная
скорость секреции инсулина расположена в промежутке от 18 до 32 ЕД/сут (0.7-
1,3 мг) [431. 433, 446, 554J. После приема пищи быстро возникает секреторная инсу-
линовая реакция, секреция инсулина возрастает приблизительно в 5 раз относительно
базальной, достигая пика через 60 мин (рис. 2-13. см. рис. 2-12). В этих исследованиях
субъекты потребляли 20% калорий на завтрак и по 40% на обед и ужин соответствен-
но. Количество инсулина, секретированное после каждого приема пищи, значительно
не различалось. После завтрака 71,6±1,6% инсулина, секретированного за 4 ч, было
выделено в первые 2 ч. что подчеркивает скорость секреторной реакции инсулина.
После обеда и ужина секреция инсулина так резко не падает, и после приема пищи за
первые 2 ч было секретировано 62,8+1,6% и 59,6±1.4% соответственно.
Для нормального профиля секреции инсулина характерна серия секреторных
импульсов инсулина. После завтрака у здоровых добровольцев было идентифициро-
вано 1.8±0,2 секреторных импульса, пики возникали через 42.8±3,4 мин после приема
пищи. После обеда и ужина также было обнаружено множество секреторных импуль-
сов инсулина. В двух группах лиц после приема пищи было идентифицировано до
4 импульсов секреции инсулина. Таким образом, в интервале между обедом и ужином
5 ч было зарегистрировано 2,5±0,3 секреторных импульса, за тот же самый период
после ужина было выявлено 2,6±0.2.
Была выявлена также пульсирующая секреция инсулина, не связанная с приемом
пищи. У здоровых лиц в промежутке времени между 23:00 и 6:00 и за 3 ч до завтрака
регистрируют в среднем 3,9±0,3 секреторных импульса. Таким образом, у здоровых
лиц за сутки в общей сложности было выявлено 11,1±0.5 импульсов. Около 90%
(87+3) импульсов секреции инсулина было зарегистрировано после приема пищи, но
только 47±8 /о не связанных с приемом пищи импульсов сопутствовали пульсирующе-
му выделению глюкозы.
Исследования in vivo секреторной функции [3-клеток продемонстрировали, что
экскреция инсулина имеет пульсирующий характер. Для этого режима характерна
быстрая осцилляция, возникающая каждые 8-15 мин. Быстрые осцилляции накла-
дываются на медленные (ультрадианные), которые возникают с периодичностью
80-150 мин рэ ). Быстрые осцилляции сохраняются in vitro и. по-видимому, явля-
ются результатом метаболических путей в панкреатических [3-клетках, включающих
отрицательную обратную связь с временной задержкой.
БЫСТРЫЕ ОСЦИЛЛЯЦИИ
Поданным нескольких опубликованных исследований, быстрые осцилляции инсу-
лина в большом круге кровообращения у людей имеют малую амплитуду — в среднем
0,4- , м д/мл | э -559). Поскольку эти величины близки к пределам чувстви-
тельности стандартных радиоиммунологических методов определения инсулина, в
описании этих осцилляций существуют значительные неточности |560). больше, чем
необходимо я дифференцировки между истинными осцилляциями малой ампли-
туды и случайными помехами метода. Последняя проблс *ма преодолена с помощью
разработки чрезвы тайно чувствительных методов обнаружения специфических анти-
тел или антигенов с использованием иммобилизованного на антигене или антителе
фермента, что позволяет обнаружить самые незначительные изменения перифери-
ческих концентрации инсулина. Применение этих методов в исследованиях с частым
отбором проб периферической крови привело к выявлению роли этих колебаний в
общей регуляции секреции инсулина |561 5651.
118
Время, ч
Рис. 2-13. Средние 24-часовые профили скорости секреции инсулина у здоровых лиц и лиц с ожи-
рением (А). Заштрихованные области представляют собой ±1 стандартную ошибку среднего значения.
Кривые на рис. Б были получены путем деления скорости секреции инсулина у каждого субъекта на
базальную секрецию инсулина того же самого субъекта. Представлены средние данные здоровых лиц
и лиц с ожирением. [По Polonsky K.S., Given B.D., van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile
patterns of insulin secretion in normal and obese subjects Ц J. Clin. Invest. — 1988. — N 81. — P. 442-448.]
По данным этих исследований можно предположить, что повышение общей
секреции инсулина, наблюдаемое в ответ на стимулы, которые вызывают секрецию
в различных физиологических и патологических состояниях, является результатом
величения амплитуды вспышек импульсов секреции инсулина. Существуют предпо-
ложения, что 75% секреции инсулина можно объяснить секреторными вспышками, а
119
реакции на применение GLP-1, препаратов сульфонилмочевины и пероральный прием
глюкозы опосредованы увеличением секреторных импульсов инсулина. Более того, в
соответствии с наблюдениями С. О’Рэйли и соавт. [5661 у родственников пациентов с
СД 2 наблюдают беспорядочный профиль секреторных осцилляций инсулина. Было
разработано множество математических программ, позволяющих оценить и изучить
колебания секреции инсулина [567). Последние добавления в перечень — АрЕп и
перекрестный АрЕп — статистические методы, с помощью которых можно измерить
временную регулярность осцилляций инсулина в секреторного профиле |568|.
Низкая амплитуда быстрых осцилляций в большом круге кровообращения резко
контрастирует с наблюдениями в портальной вене, где у собак были зарегистрированы
амплитуды импульса в 20-40 мЕД/мл |569|. Хотя физиологическая активность этих
низкоамплитудных быстрых импульсов на периферии неясна, в портальной вене они,
вероятно, будут иметь физиологическое значение. Возможно, печень лучше отвечает
на инсулин, выделяющийся в пульсирующем, чем в постоянном режиме 1570-572).
МЕДЛЕННЫЕ КОЛЕБАНИЯ
В периферическом кровообращении медленные (ультрадианные) осцилляции
имеют намного большую амплитуду, чем быстрые. Они присутствуют в базальных
состояниях, но усиливаются после приема пищи (рис. 2-14). Медленные колебания
наблюдают у лиц, которым внутривенно вводят глюкозу, и они не возникают при
прерывистом всасывании питательных веществ из кишечника. Более того, их возник-
новение не связано с изменениями содержания глюкагона или кортизола (4651 и не
регулируемо нейрональными факторами, поскольку такие колебания присутствуют
у пациентов после успешной пересадки поджелудочной железы |573, 574]. Многие
из медленных импульсов инсулина и С-пептида возникают синхронно с импульсами
Рис. 2-14. Структура секреции
инсулина у здоровых и стра-
дающих ожирением лиц. Четыре
репрезентативных 24-часовых
профиля двух людей с нормаль-
ной массой тела (слева) и двух
людей с ожирением (справа).
Прием пищи был в 09:00, 13:00
и 18:00 часов. Статистически
значимые секреторные импуль-
сы показаны стрелкой. [По
Polonsky K.S., Given B.D., van
Cauter E. Twenty-four-hour
profiles and pulsatile patterns of
insulin secretion in normal and
obese subjects // J. Clin. Invest. —
1988. - N 81. - P. 442-448.]
120
подобного колебательного периода у глюкозы, повышая вероятность того, что эти
колебания являются продуктом механизма обратной связи «инсулин-глюкоза». Во
время постоянного внутривенного введения глюкозы с различной скоростью мед-
ленные колебания самоподдерживаются. После стимуляции секреции инсулина их
амплитуда возрастает без изменения частоты, также регистрируют небольшое вре-
менное улучшение колебаний глюкозы в сравнении с колебаниями инсулина.
По данным этих исследований можно предположить, что ультрадианные колеба-
ния полностью объясняются главными динамическими характеристиками системы
обратной связи «инсулин-глюкоза» без необходимости в установлении наличия
интрапанкреатического водителя ритма (575]. В поддержку этой гипотезы Дж. Стернс
и соавт. |576| продемонстрировали, что при назначении глюкозы в колебательном
ритме медленные колебания глюкозы плазмы и секреции инсулина генерируются со
100% конкордантностыо с колебательным периодом экзогенного внутривенного вве-
дения глюкозы. Эта тесная связь между ультрадианными колебаниями секреции инсу-
лина и подобными колебаниями глюкозы плазмы далее была продемонстрирована в
серии дозозависимых исследований. В этих исследованиях наибольшие амплитудные
колебания секреции инсулина наблюдали у лиц с наибольшими амплитудными коле-
баниями глюкозы, которые, в свою очередь, были прямо связаны с введенной дозой
глюкозы. Показано, что у здоровых людей для снижения концентрации глюкозы в
плазме инсулин более эффективен при постоянном внутривенном назначении в виде
120-минутных колебаний. Эти результаты указывают на функциональное значение
медленных колебаний.
ЦИРКАДНЫЕ КОЛЕБАНИЯ
Существуют сообщения о циркадных изменениях секреции инсулина. При изме-
рении секреторных реакций инсулина в течение 24 ч при трех стандартных приемах
пищи максимальные постпрандиальные реакции наблюдают после завтрака [555,
5571. Эти находки отражают результаты исследований, в которых испытуемым про-
водили пероральный глюкозотолерантный тест в разное время суток. Было обнару-
жено, что максимальные секреторные реакции инсулина регистрируют утром, более
низкие — в полдень и вечером [578-580]. Эти суточные различия также отмечены в
тестах внутривенной толерантности к глюкозе. Более того, хотя ультрадианные коле-
бания глюкозы и инсулина тесно коррелируют во время постоянного 24-часового
внутривенного введения глюкозы, ночное повышение средней концентрации глю-
козы не сопровождается подобным увеличением скорости секреции инсулина [581].
Установлено, что эти суточные различия могут отражать сниженную реактивность
р-клеток в ответ на воздействие глюкозы днем и вечером [580].
Секреция инсулина при ожирении и инсулинорезистентность
Ожирение и другие инс^'линорезистентные состояния связаны со значительным
риском развития СД 2. Нормальная концентрация глюкозы крови при инсулинорези-
сгентности или развитие нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета
определено способностью р-клеток поджелудочной железы к компенсации инсулино-
резистентности.
Природа компенсации инсулинорезистентности Р-клетками включает гиперсекре-
цию инсулина даже при нормальных концентрациях глюкозы. Это может возникать
только при увеличении чувствительности р-клеток к глюкозе, возникающем при ожи-
рении. что опосредовано двумя факторами: во-первых, увеличением массы р-клеток,
наблюдаемым при ожирении и других инсулинорезистентных состояниях |582].
ьо-вторых, увеличением экспрессии р-клетками гексокиназы относительно глюкоки-
121
назы [583]. Поскольку у гексокиназы значительно более низкая константа Михаэлиса
(Кт) к глюкозе, чем у глюкокиназы, функциональный эффект увеличения экспрессии
гексокиназы смещает дозозависимую кривую секреции глюкозы-инсулина влево,
что приводит к повышению секреции инсулина в широком диапазоне концентраций
глюкозы.
Важно провести исследование адекватности компенсации инсулинорезистентности
р-клетками, поскольку это главный фактор, определяющий развитие сахарного диа-
бета. При инсулинорезистентных состояниях важно оценить функцию р-клеток отно-
сительно степени инсулинорезистентности. С.Е. Кан и соавт. [584] изучали взаимо-
связь между чувствительностью к инсулину и функциями р-клеток у 93 относительно
молодых и здоровых лиц с различной степенью ожирения. В качестве меры инсули-
ночувствительности был рассчитан с использованием минимальной модели Бергмана
индекс чувствительности (SI). Затем результат сравнили с различными измерениями
секреции инсулина [436, 585]. Зависимость между SI и измерениями р-клеток пред-
ставляет собой кривую, реципрокную для инсулина натощак (Р <0,0001), с первой
фазой реакции инсулина [острая реакция инсулина (AIR) на глюкозу: Р <0,0001].
потенциированным наклоном глюкозы (n=56: Р <0.005) и секреторной способностью
р-клеток (AIRmax; n=43; Р <0,0001). Кривую зависимости между SI и измерениями
р-клеток нельзя было отличить от гиперболы, то есть:
SI х функцию р-клеток = константа.
Происхождение этой зависимости совместимо с регуляторной контролирующей
системой обратной связи таким образом, что при любой разнице в S1 пропорциональ-
ное реципрокное различие в уровнях инсулина и реакциях возникает у лиц с похожей
толерантностью к углеводам. Таким образом, у людей с нормальной толерантностью
к глюкозе и различной степенью ожирения функция р-клеток количественно изме-
нена в зависимости от различий в инсулиночувствительности. Увеличение секреции
инсулина, наблюдаемое при падении SI. следует объяснять компенсаторной реакцией
р-клеток, что позволяет поддерживать нормальную толерантность к глюкозе при
наличии инсулинорезистентности.
Для инсулинорезистентности при ожирении характерна гиперинсулинемия, кото-
рая в этих условиях отражает комбинацию повышения продукции инсулина и сниже-
ние его клиренса. Однако большинство признаков свидетельствует о преобладающем
факторе увеличения секреции инсулина [586, 587]. У лиц с ожирением базальная и
24-часовая скорость секреции инсулина в 3-4 раза выше, они сильно коррелируют с
индексом массы тела. Были изучены секреторные реакции инсулина на внутривенное
введение глюкозы у практически здоровых лиц с инсулинорезистентностью по срав-
нению с инсулиночувствительным методом ступенчатого введения глюкозы.
На рис. 2-15 изображены концентрация и скорость секреции инсулина при различ-
ном содержании глюкозы в плазме, что создает дозозависимую связь концентрации
или секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы. У инсулинорези-
стентных лиц увеличены как концентрации инсулина, так и скорость его секреции, что
приводит к комбинации увеличения секреции инсулина и снижения его клиренса. При
инсулинорезистентности скорость секреции инсулина для каждой концентрации глю-
козы выше, что отражает адаптивную реакцию р-клеток к периферической инсули-
норезистентности. При ожирении и других инсулинорезистентных состояниях, таких
как вторая половина беременности, подобная компенсаторная гиперинсулинемия
была продемонстрирована с использованием других методов — глюкозотолерантного
теста с частым забором образцов крови [584, 588].
У лиц, страдающих ожирением, по сравнению со здоровыми людьми картина
секреции инсулина в зависимости от времени остается постоянной. У лиц с ожире-
нием базальная секреция инсулина составляет 50% общей суточной продукции инсу-
122
Инсулин, пмоль/мл
Рис. 2-15. Концентрации инсулина (А) и скорости секреции инсулина (Б) в ответ на молярное повы-
шение концентрации глюкозы в плазме во время ступенчатой инфузии глюкозы в инсулинорезистент-
ной группе (пунктирная линия) и инсулиночувствительной группе (сплошная линия). [По Jones C.N.O.,
Pei D., Staris P. et al. Alterations in the glucose-stimulated insulin secretory dose-response curve and in
insulin clearance in nondiabetic insulin-resistant individuals // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — N 82. —
P. 1834-1838.]
дина, а секреторные импульсы инсулина возникают каждые 1.5-2 ч 1557, 586]. у лиц
с ожирением постпрандиальная амплитуда этих импульсов выше. Тем не менее при
выражении этих постпраидиальных секреторных импульсов в процентах от базаль-
ной скорости секреции постпрандиальные реакции здоровых людей и лиц с ожире-
нием идентичны.
Секреция инсулина у лиц с нарушением
толерантности к глюкозе
Предполагают, что секреция инсулина у лиц с нарушением толерантности к глю-
козе может быть в норме. Однако стойкие дефекты секреции инсулина были проде-
монстрированы у лиц с нормальными концентрациями гликированного гемоглобина
и глюкозы натощак, у которых уровень гликемии после перорального приема 75 г
глюкозы более 140 мг/100 мл, или 7,8 ммоль/л. Таким образом, перед началом явной
гипергликемии можно обнаружить дефекты секреции инсулина.
При детальном исследовании секреции инсулина у пациентов с нарушением толе-
рантности к глюкозе отмечены стойкие количественные и качественные деффекты. Во
время проведения перорального глюкозотолерантного теста регистрируют задержку
пиковой реакции инсулина [85, 589, 590]. Кривая взаимосвязи дозозависимой секре-
торной реакции «глюкоза-инсулин» уплощена и смещена вправо (рис. 2-16). Первая
фаза реакции инсулина на внутривенное болюсное введение глюкозы по сравне-
нию с соответствующей чувствительностью к инсулину стойко снижена [591, 592].
Нарушение первой фазы секреции инсулина наблюдают у родственников первой сте-
пени родства больных СД 2 с минимальными нарушениями толерантности к глюкозе
1593]. У близнецов-пациентов с нормогликемией при СД 2 [594] наблюдают ослабле-
ние реакции инсулина на пероральный прием глюкозы. Такую структуру секреции
инсулина во время преддиабетической фазы наблюдают у лиц с нарушением толе-
123
30
Рис. 2-16. Зависимость «доза-эффект» между глюкозой и скоростью секреции инсулина (ISR) после
ночного голодания в контрольной группе (CON), у нормогликемических лиц с наличием в семейном
анамнезе инсулинонезависимого сахарного диабета (FDR), лиц с недиагностическим глюкозотолерант-
ным тестом (NDX) и лиц с инсулинонезависимым сахарным диабетом (NIDDM). ИМТ — индекс массы
тела. [По Byrne М.М., Sturis J., Sobel R.J., Polonsky K.S. Elevated plasma glucose 2 h postchallenge predicts
defects in p-cell function // Am. J. Physiol. — 1996. — N 270. — P. 572-579. Copyright 1996, the American
Physiological Society.]
рантности к глюкозе, у которых в дальнейшем развился сахарный диабет [478, 595.
596], а также у нормогликемических пациентов с гестационным диабетом в анамнезе
[597], которые составляют другую группу высокого риска развития СД 2 [598]. Таким
образом, аномалии [3-клеток в течение многих лет могут предшествовать развитию
клинически выраженного СД 2.
Временная структура секреции инсулина при нарушении толерантности к глюкозе
нарушена и напоминает таковую при сахарном диабете (см. ниже), но степень нару-
шений не настолько резко выражена. Согласованность секреторных реакций инсули-
на во время колебательной инфузии глюкозы утрачена, что указывает на нарушение
способности [3-клеток реагировать и давать адекватную реакцию на параллельные
изменения концентрации глюкозы в плазме (рис. 2-17). Также у родственников
первой степени родства больных СД 2 с минимальными нарушениями толерантно-
сти к глюкозе [566] наблюдают нарушение быстрых колебаний секреции инсулина.
Предполагают, что аномалии временной структуры функционирования [3-клеток
могут быть ранним проявлением их дисфункции, предшествующей развитию СД 2.
Поскольку у лиц с сахарным диабетом наблюдают повышение содержания проинсу-
лина в сыворотке, вклад проинсулина в развитие гиперинсулинемии при нарушении
толерантности к глюкозе был подвергнут сомнению. Гиперинсулинемия при нару-
шении толерантности к глюкозе не связана с повышением содержания проинсулина,
отя многими, но не всеми исследователями [599-6041 было обнаружено повышение
удержания проинсулина натощак и стимулированного проинсулина или отношения
•оинсулин/инсулин. Также наблюдали корреляцию между повышенной концентра-
цией инсулина при нарушении толерантности к глюкозе и последующим переходом ее
в сахарный диабет [605-607].
Секреция инсулина при сахарном диабете 2-го типа
У пациентов с СД 2 из-за сопутствующей инсулинорезистентности часто регистри-
руют гиперинсулинемию, но ее степень слишком низка по сравнению с концентрацией
глюкозы. У многих пациентов наблюдают достаточный резерв [3-клеток для поддер-
124
Б
в
1600
Контроль
1400“
1200-
1000-
800-
600-
400-
1300
neo Ч
Нарушение толерантности к глюкозе
900 Ч
700 4
500 4
Инсулинонезависимый сахапный диабет
О 240 480 720 960 1200 1440
Время, мин
Рис. 2-17. Инфузии глюкозы (А) с периодичностью 144 мин, в репрезентативной группе лиц с нор-
мальной (контроль, Б), нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT, В) и сахарным диабетом 2-го типа
(NIDDM, Г). В контрольной группе скорость секреции инсулина (ISR) подстраивается и реагирует на
144-минутные колебания глюкозы, что выражено в наличии острого спектрального пика. У лиц с нару-
шением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа ISR не реагирует на колебательные
стимулы глюкозы, и, хотя колебания секреции инсулина очевидны, они неправильные, заканчиваются
значительным снижением спектральных пиков на 144-й мин и низкоамплитудными высокочастотными
спектральными пиками. [Адаптировано из O’Meara N.M., Sturis J., Van Cauter E., Polonsky K.S. Lack of
control by glucose of ultradian insulin secretory oscillations in impaired glucose tolerance and in non-insulin-
dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1993. — N 92. — P. 262-271.]
Период, мин
125
жания эугликемического состояния при ограниченной диете с или без перорального
приема препаратов. Дефект р-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
характеризуется первой фазой реакции инсулина и С-пептида в ответ на внутривенное
введение глюкозы и снижение второй фазы реакции [608].
Хотя гипергликемия и может опосредовать эти изменения, патологическая первая
фаза реакции на внутривенную нагрузку глюкозой сохраняется у больных со значи-
тельным улучшением [609, 610] контроля диабета. Это соответствует гипотезе о вну-
треннем дефекте р-клеток у пациентов с СД 2. Кроме того, нарушения первой фазы
секреции инсулина и ослабление реакции инсулина на пероральный прием глюкозы
наблюдают у родственников первой степени родства больных СД 2. имеющих мини-
мальное нарушение толерантности к глюкозе, у близнецов-пациентов с СД 2 и у лиц,
которых можно отнести к группе преддиабета [611|. Эту структуру секреции инсулина
во время преддиабетической фазы также отмечают у лиц с нарушением толерантности
к глюкозе, у которых затем развивается сахарный диабет, у лиц с нормогликемией,
страдающих ожирением с наличием в анамнезе гестационного диабета, находящихся
в группе высокого риска по развитию СД 2. Нарушения в р-клетках могут возникать
за много лет до развития СД 2.
Сахарный диабет 2-го типа может влиять на уровни проинсулина в сыворотке.
Повышение содержания проинсулина наблюдают при увеличении молярного соот-
ношения проинсулин/инсулин [608]. Количество проинсулина, синтезированного в
этих условиях, связано со степенью гликемического контроля, а не длительностью
диабета. У лиц с СД 2 и выраженной гипергликемией один только проинсулин
составляет почти 50% общего иммунореактивного инсулина. В дополнение к интакт-
ному проинсулину р-клетки секретируют в кровоток один или более четырех основ-
ных продуктов конверсии проинсулина (split 32, 4-; split 65, 66-; des-31, 3- и des-64,
65-проинсулин). Эти продукты превращения синтезируются в секреторных гранулах
островковых клеток в результате активности специфических превращающих фер-
ментов, которые действуют на два локуса расщепления, где проинсулин связан с
С-пептидом А- и Б цепью.
Состав увеличенного проинсулиноподобного компонента (PLI) у пациентов с
СД 2 по сравнению с контрольной группой не полностью охарактеризован. Хейлс и
соавт. [612] для этой цели разработали иммунорадиометрические методы анализа.
При использовании этих методов выяснилось, что split 32, 4-проинсулин — преоб-
ладающий продукт превращения проинсулина в кровотоке, хотя также могут быть
повышены и уровни des-31,3-проинсулина. При проведении этих методов были изме-
рены концентрации инсулина, проинсулина и продуктов их превращения, измерения
проводили у пациентов с СД 2 через 30 мин после перорального приема глюкозы.
Уровень инсулина был снижен у всех пациентов, совпадения с контрольной группой
отсутствовали. У пациентов с диабетом были повышены концентрации проинсулина
и продуктов превращения. Эти данные подчеркивают важность потенциально сме-
шиваемых эффектов проинсулина и продуктов его превращения в связи с наличием
иммунореактивного инсулина в кровотоке у пациентов с СД 2 и придают особое зна-
чение необходимости измерения концентрации отдельных пептидов.
У пациентов с СД 2 продемонстрированы нарушения временной модели секреции
нсулина. В отличие от здоровых лиц, у которых за 24 ч базально и постпрандиально
v третируется одинаковое количество инсулина, у пациентов с СД 2 за сутки большая
часть инсулина секретируется в базальном режиме (рис. 2-18) (613]. Это снижение
постпрандиальной секреции инсулина, возможно, частично связано со снижением
амплитуды секреторных импульсов инсулина, которое возникает после приема пищи,
но не связано с уменьшением количества этих импульсов. В отличие от здоровых лиц у
пациентов с СД 2 есть медленные колебания секреции инсулина, которые слабо связа-
ны с колебаниями концентрации глюкозы в плазме (рис. 2-19). Подобные результаты
126
800
1 700
з-
S 600
ё 5
ч с 500
О
g I 400
II 300
= X
| 200
аз
i wo
о
о
0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600
)
Рис. 2-18. Среднее значение [± • • (стандартная ошибка среднего значения)] скорости секреции инсу-
лина у лиц с СД 2 по сравнению с контрольной группой. Заштрихованная площадь соответствует 1 SEM
выше и ниже среднего значения в контрольной группе. Кривые на нижнем графике были получены при
делении скорости секреции инсулина у каждого субъекта в каждое время выборки на среднюю скорость
секреции инсулина натощак того же самого человека, измеренную между 6:00 и 9:00.
наблюдают у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, которых исследовали
в тех же самых экспериментальных условиях, и в группе лиц с сахарным диабетом
2-го типа в условиях голодания. У пациентов с СД 2 быстрые импульсы инсулина
также нарушены, поскольку стойкие регулярные быстрые колебания, имеющиеся у
здоровых лиц, не описаны. Вместо этого наблюдают короткие и нерегулярные циклы,
такие же циклы наблюдают у родственников первой степени родства больных СД 2
с небольшим нарушением толерантности к глюкозе. Исходя из этого можно предпо-
ложить, что аномалии осцилляторной активности могут быть ранним проявлением
дисфункции р-клеток [591].
У пациентов с СД 2 было исследовано влияние лечения на функцию р-клеток, кото-
рую не всегда изучали на сопоставимых концентрациях глюкозы до и во время лече-
ния, поэтому интерпретация результатов во многих случаях ограничена. Основная
часть исследований показала, что повышение секреторной активности р-клеток
сопутствует улучшению контроля диабета. Увеличение продукции эндогенного инсу-
лина не зависит от способа лечения и в основном связано с повышением количества
постпрандиального инсулина [610, 614].
Увеличение секреторной активности р-клеток после еды отражает увеличение
амплитуды имеющихся секреторных импульсов, а не увеличение их числа. Несмотря
127
Реакция после завтрака
А
В
300
200
100
О
300
200
100
О
Время
300
200
100
о
300
200
100
о
Время
Рис. 2-19. Вариации ритма секреции инсулина после завтрака (А), обеда (Б) и ужина (В) в контрольной
группе и в группе больных СД 2. У каждого из испытуемых скорость секреции за 30 мин до приема
пищи спустя 4 ч после завтрака и через 5 ч после обеда или ужина была выражена в процентах от
среднего значения секреции инсулина за этот интервал. Графики были получены путем суммирования
индивидуальных показателей после приема пищи восемью людьми. Время приема пищи испытуемыми
указано стрелками. [По Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L.J. et al. Abnormal patterns of insulin secretion in
non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1988. - N 318. — P. 1231-1239.]
на улучшение контроля гликемии, отсутствует нормализация функций р-клеток после
лечения, что подразумевает наличие их стойкого внутреннего дефекта.
Лечение производным сульфонил мочевины глибуридом4' увеличивает количество
инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, но не корректирует основные ано-
малии структуры секреции инсулина. В частности, при лечении глибуридом”, несмо-
128
тря на увеличение количества секретированного инсулина, сохранено нарушение
структуры пульсации медленных колебаний секреции инсулина.
Проводили также исследование влияния уменьшения инсулинорезистентности на
секрецию инсулина у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе при приеме инсу-
лин-сенсибилизирующего препарата троглитазонар. Лечение троглитазоном’’ повы-
шает чувствительность к инсулину*. Это связано с увеличением способности р-клеток
поджелудочной железы реагировать на стимулирование глюкозой, что оценивают по
улучшению зависимости «доза-реакция» между глюкозой и секрецией инсулина, а
также по увеличению способности р-клеток поджелудочной железы распознавать и
реагировать на небольшие колебания концентрации глюкозы в плазме 1615].
МОДЕЛИРОВАНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
2-ГО ТИПА НА ГРЫЗУНАХ
Существует множество спонтанных и генетически отобранных животных моделей
СД 2. Большинство моделей объединяют два основных проявления СД . инсулино
резистентность, связанную с ожирением, и дисфункцию р-клеток с уменьшением их
массы или без. Как и при диабете у людей, у различных моделей СД 2 на грызунах есть
общие черты, но многие явные и едва уловимые различия делают те или иные модели
более предпочтительными для интенсивного изучения синдромов, связанных с д
Интересное наблюдение представляет собой выраженный половой диморфизм
в большинстве моделей СД 2 на грызунах, где самцы практически всегда пораж
чаще самок, при этом болезнь возникает раньше, в большинстве случаев она ™
лее, что отличает их от ситуации у людей. С появлением методов генной ин р
и выведении трансгенных мышей и мышей с «выключенными» генами (техно
«нокаута») появилась возможность получать широкий спектр моделей инс\ линоре ~
стентности и дисфункции р-клеток, приводящих к гипергликемии, писание каждой
из этих технологий не является целью данной главы, для получения информации п
этому вопросу читатель может обратиться к обзору основной литературы относитель
но этих животных. Представленная здесь дискуссия ограничена хорошо известными
спонтанными или выведенными моделями заболевания у грызунов.
Мышиные модели сахарного диабета 2-го типа
ЛЕПТИН (Lep°b) И ЛЕПТИНОВЫЙ РЕЦЕПТОР (db)
Мутация ob, теперь называемая Lep"1'. впервые была описана в 1950 г. [616], но
генная мутация, ответственная за синдром, до обнаружения ofc-мутации в гене леп
тина не была описана [617]. У гомозиготных мышей с ofc-мутациеи не синтезируется
фактор насыщения лептин. У них отмечены выраженная гиперфагия, ожирение,
инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. У этих мышей есть множество других
гипоталамических дисфункций, приводящих к снижению метаболизма, что ускоряет
возникновение ожирения, а также приводит к бесплодию [618, 619]. ечение таких
мышей лептином вызывает уменьшение потребления пищи и нарушения многих
других метаболических реакций [620-624]. У ofc-мышей ожирение развивается при
прекращении вскармливания молоком матери и прогрессирует из-за гиперфагии.
Отмечена инсулинорезистентность в мышцах, жировой ткани и печени с множеством
сигнальных эффектов, которые при назначении инсулина также обратимы [625].
У ofc-мышей развиваются гипергликемия и выраженная гиперинсулинемия, связан-
‘ В настоящее время троглитазон*' снят с производства. (Примет, ред.)
129
ная с гиперплазией р-клеток и увеличением массы островковых клеток до 10 раз
[626, 627].
Поданным парабиотических экспериментов, среди ob- и JA-мышей ДЛ-мутация воз-
никает в рецепторе ob. Это было подтверждено при идентификации множественных
мутаций в ^-лептиновом рецепторе [628. 629]. И у ob-. и у ^-мышей регистрируют
гиперфагию, они начинают превосходить по массе тела однопометных животных при
отнятии от груди, прогрессирует гиперинсулинемия. в течение 6-8 нед у них возни-
кает гипергликемия, из-за снижения функции р-клеток |630-633] через 4-6 мес раз-
вивается выраженная гипергликемия. Причина более тяжелого диабета у <//>-мышей
неясна. Возможно, это результат различного происхождения разных линий мышей,
поскольку в этой животной модели отмечены подобные дефекты сигнальной системы
инсулина [634-636]. Лечение ob- и <й>-мышей инсулиносенсибилизирующими пре-
паратами, например тиазолидиндионами, полностью ликвидировало инсулинорези-
стентность, улучшало течение диабета или предотвращало его развитие |637. 6381.
МЫШИ AGOUTI
Доминантные «желтые» мутации гена agouti вызывают ожирение и гиперглике-
мию. В зависимости от основной линии мутация agouti имеет различный фенотип.
У чувствительной линии мышей гиперинсулинемия начинается в возрасте 6 нед, а с
возрастом в результате гиперплазии и гипертрофии р-клеток концентрации инсулина
продолжают повышаться (639, 640]. Чаще всего из-за ретротранспозонной вставки в
промоторную область гена мутация agouti приводит к системной продукции белка,
в норме экспрессируемого в коже [641]. Интересно, что многие гены, включая ген
синтазы жирных кислот, имеют реагирующие элементы агути и инсулина, что приво-
дит к значительному увеличению экспрессии с повышением синтеза жирных кислот в
печени и увеличением отложения жира в гепатоцитах |629, 642, 6431. Гипергликемия
является постпрандиальной, концентрация глюкозы натощак обычно в норме. Точная
функция гена agouti неизвестна, но у животных наблюдают гиперфагию и усиленный
КК-МЫШИ
ще^степени^жирения^лб11 разводили из’за их большого размера, но не достигаю-
линии привело к появлению „ы™» Г г)'Ражд™|,е КК-мышей в различные
гиперин^линемнн „ гип™ инсУ™норезисгентносги.
мышей, выведенная в ЯгонииЕу Наи6м“ ™яется ККА>-линия
жива было значительноТ |644,‘ У ЭТИХ мышеи На диете с ВЬ1С°ким содержанием
С возрастом у самцов конценХия00^3™6 ”НСУЛИНа (>1°°° МЕД/мЛ) |645’ 646)’
ная за КК-фенотип, неизвестна ЗЫ ПЗДЗЛЗ Д° Н°РМЫ’ Мутация’ ответствен-
МЫШИ NZO
Линия новозеландских ми.,,»,-
имбридинга беспородных мыХй СТрада,ОЩИХ ожиРени™, была получена путем
Новорожденные самцы и самки Тун абдоминальнь'м 0ЖИРением [627, 647-649].
нии, к моменту окончания мЛ NZ°-Mb,UJCM имеют большую массу тела при рожде-
жиоа увеличено 16471 Пп\матеРинского вскармливания в их организме количество
„Ж„и в кл”на шед!а„П„₽„ТлИи3еИТеЛЬН° У 4°~5°% ^°.мышей при содержа-
развивается сахарный диабетспколичеством ЖИ^Д В возРасте 12-20 Нед
страненное подкожное а та™ 650|‘ ДлЯ ожиреиия У NZO-мышей характерно распро-
ние сопровождается отсутХи ВИСЦСРальное накопление жира. У этих самцов ожире-
печеночной и периферичег 1 толеРан™ос™ к глюкозе связанным с повышением
^-мышей гены, кодируюшир ж инсУл,,норезистентности. В отличие от этого у ob- и
1 7 щис ферменты гликолиза и глюконеогенеза в печени, сохра-
130
няют нормальную чувствительность к инсулину, хотя существуют проявления несоот-
ветствующей активности фруктозо-1,6-бифосфатазы [651-653]. Описана дефектная
секреция инсулина В-клетками NZO-мышей in vitro и in vivo [647],что возникает из-за
дефекта гликолитического пути в р-клетках, приводящего к выделению инсулина,
стимулированного глюкозой [654].
Генетические исследования NZO-мышей показали наличие полигенного расстрой
ства, ни одного аллельного варианта не было обнаружено. Осложнением анализа
модели является чувствительность мышей к аутоиммунным заболеваниям, включая
волчаночноподобный синдром [655. 656] и аутоантитела к инсулиновым рецепторам
[657]. Существует также материнское влияние на развитие заболевания в послерод
период, что может повлиять на наличие субстанций в материнском молоке [ J-
ДИАБЕТ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ЗОЛОТОТИОГЛЮКОЗОЙ
Золототиоглюкоза индуцирует поражения вентромедиального гипоталамусаi и
начало хронической гиперинсулинемии. приводящей к гипогликемии, ги рф' •
ожирению и развитию инсулинорезистентности и гипергликемии [6 ]. ~ У
использовали как пример панкреатической дисфункции, предшествующей Р
инсулинорезистентности, в противоположность компенсации инсулинорези
сти поджелудочной железой.
ДИАБЕТ, ВЫЗВАННЫЙ УДАЛЕНИЕМ ЖИРА
Созданы три модели инсулинорезистентного сахарного диабета, при которых
жировая ткань генетически удалена путем гиперпродукции инород
использованием жироспецифического промоутера аР2. Экспрессия о
дифтерийного токсина в жировой ткани приводит к возрастной пот р ₽
ткани, прогрессирующей инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и Р
ному сахарному диабету [660, 661]. Специфическая экспрессия в жир
постоянно активной формы протеина, связывающего стерол-регулирующии
SREBP-lc. также приводит к исчезновению жировой ткани [662]. Липоатроф У
цирована жироспецифической гиперэкспрессией доминант-отрицательнои ф р
фактора транскрипции A-ZIP/F [663, 664]. A-ZIP/F-протеин вызывает гетеродиме
ризацию и инактивацию основных зиппер-факторов (В-ZIP) транскрипции, вкл
активированный протеин-1 (АР-1) и изоформы ССААТ/усилителя строител н г
белка (С/ЕВР), что, вероятно, нарушает нормальное развитие жировой ткани.
Отсутствие жира в различных моделях приводит к гепатомегалии, инсулиноре
зистентности с гиперинсулинемией, гиполептинемии и значительному нарушению
толерантности к глюкозе, а также сахарному диабету. Эти мыши представляют со ои
модель человеческого липодистрофического сахарного диабета и демонстрируют
важность жира в нормальном гомеостазе глюкозы. Предполагают, что отсутствие
отложений жира приводит к повышенному поступлению жирных кислот в печень
и мышцы и развитию инсулинорезистентности. Сахарный диабет у этих животных
можно лечить по-разному: назначением тиазолидиндионов [660], лептина [665] и
трансплантацией жира [664]. Интересно, что липодистрофия у человека также реаги-
рует на назначение тиазолидиндионов [666]. Предполагают, что некоторые эффекты
этих препаратов не целиком зависят от жировой ткани.
С57М/А/-МЫШИ, СОДЕРЖАЩИЕСЯ НА ДИЕТЕ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЖИРОВ
У самцов мышей C57BL/6J (известных как В6), содержащихся на диете с высоким
содержанием жиров и углеводов («западная» диета, 58% килокалорий приходится на
жир), регистрируют гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию и ожире-
ние [667, 668]. Стимулированная глюкозой секреция инсулина снижена, наблюдают
значительную инсулинорезистентность [669, 670]. Несмотря на ожирение, по срав-
131
нению с контрольной группой мышей без гиперфагии у мышей В6, находящихся на
«западной» диете, уровни лептина в плазме были значительно снижены [667, 671].
Увеличение массы тела происходило в основном за счет увеличения количества жира
в брыжейке, что представляет собой хорошую модель СД 2 с началом во взрослом
возрасте.
МЫШИ NAGOYA-SHIBATA-YASUDА
У мышей Nagoya-Shibata-Yasuda (NSY) отмечены специфическое для самцов
небольшое нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, который наблю-
дают только у небольшой части самок [672]. Имеются нарушение функции (3-клеток и
ожирение. У этих мышей нет типичной гиперплазии островковых клеток, связанной
с инсулинорезистентностью.
МЫШИ TALLYHO
У мышей TallyHo сахарный диабет, связанный с гиперплазией [3-клеток, также
наблюдают только у самцов. У особей обоего пола регистрируют ожирение, гипер-
инсулинемию и гиперлипидемию. Самцы имеют концентрацию глюкозы более
500 мг/100 мл.
Крысиные модели сахарного диабета 2-го типа
КРЫСЫ ZUCKER С ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Крысы Zucker с ожирением (fa/fa), по аналогии с <й-мышами, имеют мутацию
рецептора лептина, что приводит к выраженной гиперфагии [674]. Fa-мутация
отлична от Ji-мутации тем, что при ней не происходит нарушения экспрессии
гена-рецептора лептина и не затрагивается связывание с лигандом [674, 675). Эта
мутация завершается образованием конституитивного внутриклеточного сигналь-
ного домена, который может индуцировать десенсибилизацию сигнальных путей
лептина [676].
Для селекции врожденных линий крысы Zucker с ожирением и сахарным диабетом
(ZDF) использовали крыс Zucker (fa/fd), у которых развивалось прогрессирование
к диабетическому фенотипу. Близкородственное скрещивание привело практически
к 100% диабету у самцов крыс, получавших диету с 5% содержанием жира [677].
Гипергликемия развивается у самцов в возрасте 7 нед, при этом концентрация глю-
козы в сыворотке возрастает до 500 мг/дл к 12 нед. Гипергликемии со значительной
гиперплазией островкового аппарата и дисморфогенезией [678] предшествует гипер-
инсулинемия. В возрасте 19 нед из-за атрофии островкового аппарата уровень инсу-
лина падает частично из-за дисбаланса гиперплазии и апоптоза [582]. Островковый
аппарат крыс ZDF с преддиабетом в ответ на введение глюкозы секретирует значи-
тельно больше инсулина с увеличением базальной секреции инсулина и отклонением
влево, но с уплощенной кривой глюкозы «доза-эффект» [583, 679|. Островковый
аппарат самцов крыс ZDF также имеет дефекты нормальной колебательной структу-
ры секреции инсулина [684].
В отличие от самцов крыс ZDF у самок регистрируют значительную инсулиноре-
зистентность без диеты с высоким содержанием жира (GMI 13004) [680], диабет у
них не развивается. Диета с высоким содержанием жира обладает прямым действием
на р-клетки, поскольку отсутствуют изменения периферической чувствительности к
инсулину (П. Хансен и С.Ф. Бурант, неопубликованные исследования). Интересно,
что после введения диеты с высоким содержанием жира у самок отмечают снижение
периферических триглицеридов и свободных жирных кислот.
132
7ПрСН0ВН0И генетический дефект, приводящий к недостаточности р-клеток у крыс
DF, неизвестен. Количество р-клеток и содержание инсулина не отличаются от тако-
вых у нормальных гомозиготных животных, но у крыс ZDF активность промотора
инсулина в 2 раза выше [681]. Исследования по картированию промотора инсулина
предполагают наличие повреждений критической области промотора гена инсулина.
В островковом аппарате крыс ZDF описано множество других разновидностей экс-
прессии генов, включая снижение экспрессии GLUT2 [682, 683], увеличение актив-
ности глюкокиназы и гексокиназы [679], снижение метаболизма митохондрий [679],
накопление внутри островков липидов и длинноцепочечного жирного ацил-КоА, что
связано с аномальной секрецией р-клеток [684-686] и увеличением накопления окси-
да азота и церамида [687,688], которое сопутствует апоптозу. В островковом аппарате
крыс [689] с преддиабетом обнаруживают и другие изменения экспрессии генов. Какие
из этих дефектов важны для развития диабета, неясно. Несмотря на фиксированный
генетический дефект у самцов, приводящий к диабету, этот дефект взаимодействует с
инсулинорезистентностью, поскольку лечение препаратами, чувствительными к инсу-
лину, может предотвратить начало диабета у самцов и самок [686, 690]. После уста-
новления диагноза диабета у самцов эти препараты неэффективны, но самки могут
реагировать на тиазолидиндионы даже после значительной гипергликемии.
КРЫСЫ GOTO-KAKIZAKI
Врожденная линия крыс Goto-Kakizaki (GK) была получена из беспородных крыс
Wistar путем селекции на нарушение толерантности к глюкозе [691]. У крыс GK наблю-
дают раннее развитие сахарного диабета, мягкое повышение концентраций глюкозы
и инсулина, с возрастом становится очевидным снижение массы р-клеток с заметным
уменьшением запасов инсулина и патологическими секреторными реакциями на глю-
козу [692, 693]. В островковом аппарате этих животных было описано множество био-
химических дефектов, включая уменьшение продукции энергии [694-696], экспрессии
белков, участвующих в движении гранул инсулина [697], и снижение активности адени-
латциклазы [698]. Наблюдают дефекты в периферической сигнальной системе, вклю-
чая снижение максимального и субмаксимального стимулированного инсулином IRS1
фосфрилирования тирозина, активности lRSl-связанной Р13-киназы и активации Akt в
мышцах [699], дефектную регуляцию протеинфосфатазы-1 (РР-1). РР-2А, активацию
митоген-активированной протеинкиназы путем повышающей регуляции компонентов
сигнальной системы инсулина в адипоцитах [700]. Некоторые из этих дефектов могут
быть следствием гипергликемии, поскольку их можно полностью устранить индуциро-
ванной флоризином*' нормализацией концентрации глюкозы в сыворотке [699].
КРЫСЫ BUREAU OF HOME ECONOMICS
Крысы Bureau of Home Economics (BHE/Cdb) являются подлинней родителей ВНЕ,
полученной путем селекции на наличие гипергликемии и дислипидемии без ожире-
ния [701]. У этих крыс заметно снижена стимулированная глюкозой секреция инсули-
на. Этот признак наследуется по материнской линии [702]. Возможно, значительный
дефект расположен в печени, где гипергликемии предшествуют увеличение глюконео-
генеза и липогенеза, которое может быть результатом дефекта митохондриального
дыхания, связанного с мутациями митохондриальной ДНК [703,704].
PSAMMOMYS OBESUS (ПЕСЧАНАЯ КРЫСА)
Это модель ожирения при СД 2, вызванная своеобразным питанием. Генетически
песчаная крыса является песчанкой. Это животное обычно живет на низкокалорий-
ной растительной диете [705]. При содержании на диете с большим количеством угле-
водов у песчаных крыс из-за набора массы тела быстро развивается гипергликемия,
связанная со значительной инсулинорезистентностью [706] и усилением продукции
133
глюкозы печенью [707]. При восстановлении гипокалорийной диеты метаболический
синдром реверсирует к нормогликемии. У субпопуляции песчаных крыс развивается
явная недостаточность р-клеток. появляется кетоз.
КРЫСЫ OTSUKA LONG-EVANS TOKUSHIMA FATTY (OLETF)
Линия крыс Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) была получена от крыс
Long-Evans с полиурией, полидипсией и небольшим ожирением [708]. К возрасту
1 года приблизительно у 90% самцов крыс развивается сахарный диабет. По статисти-
ческим данным установлено, что у крыс OLETF локус, содержащий рецептор холеци-
стокинина А, ответственен за развитие 50% случаев СД 2 [709|. У крыс OLETF из-за
165-Ьр делеции в экзоне 1 этот рецептор разрушен [710, 7111. Генетический изолиро-
ванный анализ также показал взаимодействие со вторым локусом 0Ьс12, синергетиче-
ское взаимодействие приводит к NIDDM. Для увеличения концентрации глюкозы в
плазме гомозиготных OLETF-крыс необходимо вовлечение двух этих локусов |712|.
В этой линии отчетливую роль играют половые гормоны. Орхиэктомия значитель-
но снижает заболеваемость диабетом, оофорэктомия увеличивает гипергликемию у
30% самок. Дальнейшее лечение кастрированных самцов тестостероном восстанавли-
вает заболеваемость до 89%. В островковом аппарате прогрессирует воспалительная
реакция с нарастающим фиброзом. С этой реакцией связано нарушение функции
[3-клеток [713]. Развитию недостаточности р-клеток, возможно, предшествуют ожи-
рение и инсулинорезистентность. Исследования показали, что для развития СД 2 у
самцов OLETF необходимы ожирение и инсулинорезистентность, что может быть
тесно связано с накоплением жира в брюшной полости [715]. Для лечения сахарного
диабета у OLETF-крыс с успехом используют троглитазон”, комбинацию метформина
с троглитазономр, которые полностью предотвращают морфологическую и функцио-
нальную деградацию р-клеток [7161.
НЕОНАТАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СТРЕПТ030Т0ЦИНА
Описаны две модели, при которых однократную дозу стрептозотоцина'' — веще-
ства, токсического для р-клеток, - дают 2-дневным самкам крыс Wistar [717, 7181 или
самцам крыс Sprague-Dawley [719, 720]. У этих животных имеется кратковременная
гипергликемия, и к 4-6 нед формируется нарушенная толерантность к глюкозе. Таким
образом, наблюдается первоначальная редукция р-клеток. но последующая регенера-
ция приводит к восстановлению массы р-клеток на уровень, приблизительно на 50%
ниже нормального для взрослых.
ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-Г0 ТИПА
За последние 10 лет концептуально трансформировались принципы лечения СД 2.
Фундаментальные изменения произошли на уровне знании о сахарном диабете как
проблеме системы здравоохранения, а также способах его лечения. Существенное
Расширение спектра фармакологических препаратов и технологий контроля лечения
парного диабета позволили у большей части пациентов снизить концентрацию
юкозы до практически безопасного уровня. Огромные успехи были достигнуты
1 о созданию доказательной базы для рекомендаций по гликемическому контролю и
мер по снижению риска осложнений. Корпоративные и государственные страховые
поставщики значительно расширили перечень оборудования и принадлежностей,
необходимых при сахарном диабете.
Эта глава не претендует на всесторонний обзор всех тонкостей лечения сахарного
диабета в XXI в. Прежде чем обратиться к краткому обсуждению профилактики и
осложнений СД 2, на следующих страницах мы обсудим выдающиеся изменения эпи-
134
демиологии СД 2. диагностических стратегий, рекомендаций по лечению, изменению
образа жизни и фармакотерапии. Отличный источник информации по этому вопросу —
ежегодно обновляемые Клинические практические рекомендации Американской диа-
бетической ассоциации, издающиеся как первое приложение к январскому выпуску
журнала «Лечение сахарного диабета» и доступные по адресу: http://wTW.diabetes.org.
Масштаб проблемы
В 2005 г. в США распространенность СД 2 составляла 20,8 млн, или 7% населе-
ния, включая 14,6 млн диагностированных и 6,2 млн недиагностированных случаев.
В национальном масштабе зарегистрирована эпидемия сахарного диабета с более чем
1,5 млн случаев, диагностированных у лиц старше 20 лет только в 2005 г. Во всем мире
заболеваемость сахарным диабетом увеличивается даже быстрее, что опосредовано
старением популяции, особенно среди этнических групп с большей чувствительно-
стью к болезни и с драматическим увеличением прироста ожирения вследствие мало-
подвижного образа жизни и большего потребления простых сахаров и калорийной
пищи. По крайней мере в США рекомендованный профессиональными сообществами
и страховщиками периодический скрининг сахарного диабета в группах высокого
риска привел к увеличению количества диагностированных заболевших приблизи-
тельно от половины в 1990 г. до 2/3 в первом десятилетии XXI в. [7, 8, 721-723].
Заболеваемость, смертность и расходы, связанные с сахарным диабетом, огромны.
На Западе вероятность госпитализации больных с сахарным диабетом в 3 раза выше,
чем при его отсутствии. В США сахарный диабет — ведущая причина слепоты и более
чем 40% новых случаев терминальной! стадии почечной недостаточности. У людей с
сахарным диабетом в 2-4 раза выше риск развития заболеваний сердца, в 20 раз —
риск ампутации нижней конечности. Продолжительность жизни таких пациентов на
10 лет меньше, и, хотя сахарный диабет — шестая ведущая причина смерти в США,
ясно, что эта цифра занижена. Приблизительно у 35-40% лиц, умерших ог сахарного
диабета, эта болезнь упомянута в свидетельстве о смерти, и только у 10-15% это забо-
левание названо основной причиной смерти [7231.
Печально, но огромные расходы, выделенные для здравоохранения, не привели к
сокращению огромной смертности и инвалидности. Фактически эпидемия сахарного
диабета — один из двигателей увеличения стоимости здравоохранения, ежегодные
расходы на больных сахарным диабетом приблизительно в 3-5 раз выше, чем на лиц
без него. В США по крайней мере 15% расходов здравоохранения связаны с лечением
больных сахарным диабетом. Несмотря на общее снижение количества заболева-
ний коронарных артерий в США, это не относится к больным сахарным диабетом.
Вероятно, улучшение контроля сахарного диабета и сопутствующей патологии могут
снизить расходы, связанные с сахарным диабетом; более тщательное решение про-
блемы сахарного диабета со стороны здравоохранения может уменьшить количество
его осложнений [1, 724-729].
Скрининг и диагностика
Роль скрининга для постановки диагноза сахарного диабета у лиц без клинических
симптомов имеет существенные противоречия. Данные проспективных рандомизи-
рованных исследований по оценке пользы скрининговой программы отсутствуют.
С другой стороны, ранняя диагностика и вмешательство по крайней мере имеют
потенциал для уменьшения осложнений заболевания, когда 20-50% пациентов
имеют их к моменту постановки диагноза. Рентабельность универсальных подходов
к скринингу сахарного диабета была подвергнута сомнению. Рекомендации по скри-
135
нингу Американской диабетической ассоциации [730] основаны на обзоре, в резуль-
тате которого было сделано следующее заключение: «Периодический, направленный
и гибкий скрининг в пределах существующей системы здравоохранения приносит
наибольшую пользу и вероятность соответствующего наблюдения и лечения» 1731 ].
Согласно предложениям Американской диабетической ассоциации после 45 лет
скрининг необходимо проводить (только в контексте стандартного обследования) с
интервалом 3 года, при наличии факторов риска его следует начинать раньше или
проводить чаще. Факторы риска перечислены в табл. 2-3.
В качестве наиболее подходящего скринингового теста большинству людей рекомен-
дуют определять гликемию натощак, хотя чувствительность этого теста значительно
ниже, чем перорального глюкозотолерантного теста. Современные исследования предпо-
лагают, что у альтернативных стратегий может быть преимущество. В исследованиях по
определению случайных концентраций глюкозы капиллярной крови с использованием
глюкометров было установлено, что для обнаружения диабета значения в 120 мг/дл и
выше, полученные без соотношения с приемом пищи, были чувствительными в 75-84%
случаев и специфичными в 86-90% случаев, как и при определении гликемии натощак
или при проведении перорального глюкозотолерантного теста [732]. Возможно, в буду-
щем стандартизированные модели позволят предсказывать риск развития сахарного
диабета стандартными биологическими методами, такими как индекс массы тела, АД и
уровень липидов, с большей точностью, чем в настоящее время [733].
Классические критерии диагностики диабета были созданы на основе проспектив-
ных эпидемиологических исследований, которые связывают концентрации глюкозы
крови с будущим развитием диабетической ретинопатии. В 1997 г. экспертный комитет
создал рекомендации по изменению диагностических критериев сахарного диабета для
улучшения чувствительности теста по определению гликемии натощак |734]. Данные
обзора нескольких больших исследований показали, что гликемия натощак в 126 мг/дл
(7 ммоль/л) или выше указывает на риск развития ретинопатии, как и уровень глю-
козы в 200 мг/дл или выше при проведении перорального глюкозотолерантного теста
определяют двухчасовую величину. Кроме того, пациенты с классическими симпто-
мами диабета в сочетании с концентрацией глюкозы в 200 мг/дл в случайно взятой
пробе и выше также отвечают диагностическим критериями диабета. Во избежание
ошибочной классификации предполагают, что до установления диагноза сахарного
диабета у пациента должен быть одним из диагностических критериев по крайней
мере в течение 2 дней обследования.
Большая часть осложнений и почти вся летальность при сахарном диабете связаны
с макроваскулярными поражениями. При диагностике сахарного диабета предлагают
более строгие инструкции по лечению сопутствующих заболеваний, например дисли-
пидемии и гипертензии. Вероятнее всего, для увеличения чувствительности теста гли-
кемии натощак диагностические критерии диабета будут вновь снижены. Возможно,
это разумно, поскольку стало ясно, что концентрация глюкозы выше нормы, но ниже
текущих критериев диагностики сахарного диабета связана с увеличением риска
зрдечно-сосудистых заболеваний. Спорно, допустимо ли в качестве критерия иару-
?нии толерантности к глюкозе измерять только гликемию натощак или рентабельно
использовать пероральный глюкозотолерантный тест для всесторонней оценки
дисков, связанных с глюкозой 1735-7381.
Рекомендации по коррекции уровня гликемии
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕКОМЕНДАЦИИ
По результатам проспективных рандомизированных клинических исследований
у пациентов с СД 2, получавших адекватное лечение для снижения гликемии, было
136
зарегистрировано уменьшение количества микрососудистых осложнений. По данным
Британского проспективного исследования диабета (UKPDS) [739], пациентов с впер-
вые выявленным сахарным диабетом лечили диетой и физическими упражнениями в
течение 3 мес, при этом среднее снижение гликозилированного гемоглобина (НЬА1с)
приблизительно составило с 9 до 7% (верхняя граница нормы — 6%). Лицам с гли-
кемией натощак более 108 мг/дл (6 ммоль/л) рандомизировано были назначены две
лечебные тактики. При стандартной тактике продолжалось изменение образа жизни.
Фармакотерапию начинали только при достижении гликемии натощак 15 ммоль/л
(270 мг/дл) или при появлении клинических симптомов.
В программе интенсивного лечения всех пациентов рандомизировали на группы,
получавшие препараты сульфонилмочевины, метформин или инсулин, дозы увели-
чивали до достижения гликемии натощак ниже 108 мг/дл (6 ммоль/л). Комбинации
этих препаратов использовали только при появлении клинических симптомов или
при увеличении гликемии натощак выше 270 мг/дл (15 ммоль/л). При таком лечении
первоначально содержание НЬАк падало приблизительно до 6%, но в среднем через
10 лет наблюдения содержание НЬАк повышалось приблизительно до 8%. Среднее
значение HbAk в группе стандартного лечения было приблизительно на 1% выше.
Риск тяжелой гипогликемии был мал: в группе лиц, получавших инсулин, он состав-
лял порядка 1-5% в год, увеличение массы тела было умеренным. Увеличение массы
тела было сильнее выражено в рандомизированной группе лиц, получавших инсулин,
и ниже у лиц, получавших метформин. В группе интенсивного лечения улучшению
гликемического контроля сопутствовало снижение риска развития микрососудистых
осложнений (ретинопатии, нефропатии и нейропатии). Хотя в группе более интенсив-
ного лечения имелась тенденция к снижению частоты макрососудистых явлений, она
не достигала статистически значимых величин [739].
Подобное снижение частоты микрососудистых осложнений наблюдали при про-
ведении другого клинического исследования гораздо меньшего объема, полностью
отличного по своей структуре. При исследовании Кумамото японских пациентов
с СД 2 и нормальной массой тела для лечения и достижения нормогликемии по
случайному признаку разделили на группы стандартного и интенсивного лечения с
помощью инсулинотерапии. В контрольной группе поддерживаемые величины HbAk
составляли приблизительно 9%, тогда как величины в группе интенсивного лечения
были снижены приблизительно до 7%; такое лечение поддерживали в течение 6 лет.
Наблюдали небольшое увеличение риска гипогликемии и набора массы тела, сни-
жение микрососудистых осложнений и статистически незначительную тенденцию к
снижению сосудистых исходов [741].
При СД 2 не было задокументировано никакого снижения риска сосудистых исхо-
дов, связанного с улучшением гликемического контроля и с помощью инвазивных
исследований. Однако, по данным множества эпидемиологических исследований,
предполагают, что существует связь между риском развития сердечно-сосудистых
осложнений и HbAk, гликемией натощак и 2-часовой концентрацией глюкозы при
проведении глюкозотолерантного теста [738, 742, 743]. При эпидемиологическом
анализе UKPDS было установлено 16% снижение частоты сердечно-сосудистых забо-
леваний на каждый процент снижения уровня HbAk без признаков порогового или
сниженного ограничения пользы во всем нормальном диапазоне [743].
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПО ДОСТИЖЕНИЮ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ
В табл. 2-6 представлены рекомендации АДА и АКЭ. По мнению АДА, целью лече-
ния диабета должно быть общее снижение значения HbAk менее 7%, но для каждого
пациента в отдельности HbAk должен быть как можно ближе к норме (6%) без зна-
чительной гипогликемии [744, 745]. По рекомендациям АКЭ величина HbAk должна
быть менее 6,5% [746]. Поскольку среднюю величину АКЭ в США оценивают в диа-
137
пазоне от 7,5 до 9,5%, то аргумент о том, должно ли значение НЬА1с составлять 6,0, 6,5
или 7%, имеет ограниченную практическую значимость.
Таблица 2-6. Параметры контроля гликемии
Параметр Норма АДА АКЭ
Уровень глюкозы в плазме до еды, мг/дл <100 (среднее -90) 70-130 <110
Постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме, мг/дл <140 <180 <140
НЬА1с, % 4-6 <7 <6,5
По American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetees 2006 // Diabetes Care. —
2006. - N 29. - P. 4-42; American College of Endocrinology. American College of Endocrinology consensus
statement onf guidelines for glycemic control // Endocr. Pract. - 2002. - N 8 (suppl. 1). — P. 5-11: Nathan D.M..
Buse J.B., Davidson M.G. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus
algorithy for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. - 2006. N 29. P. 1963-1972;
Diabetologia. - 2006. - N 49. - P. 1711-1721 (издано одновременно).
АКЭ — Американский колледж эндокринологии; АДА — Американская диабетическая ассоциация.
Однако необходимо признать, что при достижении более агрессивных целей суще-
ствуют потенциально побочные эффекты: гипогликемия, длительное использование
плохо изученных комбинаций лекарств, расходы, нарушение привычного уклада
жизни, вызванное большим вниманием и усилиями по достижению более низких
гликемических уровней. Приложение потенциально больших усилий для достижения
чрезвычайно точных параметров гликемии ведет к снижению внимания к другим
факторам риска для здоровья со стороны пациента или организации, предоставляю-
щей медицинские услуги. Отсутствуют сообщения о значительной группе пациентов,
в которой средняя концентрация HbAk менее 7% держалась бы более нескольких
месяцев. Для изучения эффектов более интенсивного контроля гликемии (HbAk.
<6%) [74/1 проводят и планируют несколько в полной мере обеспеченных рандоми-
зированных контролируемых клинических исследований*. При наличии доступных
современных лекарственных препаратов и изменении образа жизни многие пациенты
могут достигнуть более низких концентраций глюкозы, но остается теоретическая
возможность превышения риска над пользой при снижении концентрации гликемии
менее 7%.
Поскольку крупномасштабные исследования в определенные временные про-
межутки (натощак, до еды или после еды) оптимальных целевых значений глю-
козы при домашнем мониторировании отсутствуют, в отношении этих параметров
уровень доказательности невелик. Первоначально параметры гликемии натощак и
концентрации глюкозы плазмы крови до еды в 70-130 мг/дл были разработаны на
основе диапазона средних значений глюкозы, связанных с низким риском гипогли-
кемии и НЬА)с менее 7%. Эти критерии были изменены на основании утверждения
о том, что при стандартном достижении уровня HbAh менее 7% у многих пациентов
будут умеренные явления гипогликемии с концентрацией глюкозы в 70-90 мг/дл
[744, 745]. Параметр контроля гликемии АКЭ менее 110 мг/дл - это попытка
достижения нормальной гликемии [746|. Однако стойкая гликемия натощак и до
еды менее ПО мг/дл, как ожидают, будет связана с уровнем НЬА приблизительно
в 5,5% [748J. “
Предложенная АДА цель лечения - достижение постпрандиального пика концен-
трации глюкозы менее 180 мг/дл — частично объясняется тем, что эти концентрации
были бы связаны с уровнем HbAk <7% и тем, что у обильно ужинающих людей без
диабета обнаруживают кратковременное повышение глюкозы до этой концентра-
* Анализ данных, завершенных в 2008 2009 гг. ис следований (ADVANCE, ACCORD) и более раннего
VADT, не дает оснований для ужесточения требований снижения гликированного гемоглобина НЬА1с
ниже 7% у большинства лип с диабетом 2-ю типа. (Примет ред.)
138
ции [749]. Отсутствуют опубликованные исследования, в которых при одинаковой
безопасности зарегистрирован лучший клинический исход при достижении конкрет-
ного уровня постпрандиальной концентрации глюкозы. Однако ясно, что существуют
эффективные препараты, снижающие содержание НЬА1с, прежде всего действующие
на постпрандиальные концентрации глюкозы, и что для оптимизации дозировки этих
препаратов может быть необходим мониторинг постпрандиальной концентрации
глюкозы. Кроме того, есть пациенты с сахарным диабетом, у которых средние зна-
чения гликемии натощак находятся в пределах нормы, но содержание НЬА1с повы-
шенно. У таких пациентов контроль и направленная коррекция постпрандиальных
повышений могут привести к снижению уровня НЬА1с. возможно, с уменьшением
риска гипогликемии и набора массы тела, с лучшим результатом, чем дальнейшее
снижение гликемии натощак и постпрандиально [744, 750]. Для достижения прак-
тически нормальной гликемии [746] АКЭ рекомендует достижение 2-часовой пост-
прандиальной концентрации глюкозы менее 140 мг/дл (7.8 ммоль/л). При стойких
постпрандиальных концентрациях глюкозы менее 140 мг/дл средний уровень НЬА1с
будет составлять приблизительно 5% [748].
Изменение образа жизни
Компоненты изменения образа жизни включают медицинские рекомендации о
питании, физической активности и всестороннее образование в области сахарного
диабета с целью изменения парадигмы лечения сахарного диабета с концентрацией
внимания не на медицинском персонале, а на пациенте. Возможно, с начала XXI в.
ничто не изменилось настолько сильно, как акцент на изменении образа жизни.
Десятилетиями врачи и пациенты признавали на словах важность изменения образа
жизни. В настоящее время существуют значительные клинические данные о том, что
правильное изменение каждого компонента образа жизни может способствовать
улучшению результата лечения. Более того, после принятия закона о сбалансирован-
ном бюджете в 1997 г. и законов в большинстве штатов изменение образа жизни стало
выгодно для большинства людей. Полная реализация этих правил еще впереди, но это
значительно увеличило страховое покрытие лиц с сахарным диабетом по основным
видам обслуживания.
ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
Сахарный диабет — пожизненное заболевание, и представители здравоохранения
практически никак не могут контролировать ежедневное выполнение режима лече-
ния пациентом. В этом случае адекватная роль учреждений здравоохранения — роль
наставника, в то время как основную ответственность за ежедневное лечение несет
сам пациент.
Учреждения здравоохранения должны осторожно вовлекать пациентов в этот
терапевтический процесс в качестве партнеров. Для представителей системы здраво-
охранения важно понять контекст, в котором пациенты заботятся о своем здоровье.
В некоторых случаях может работать предписываемая схема, при которой пациентам
говорят, что нужно сделать, но чаще этот вариант не работает из-за существования
неосознаваемых барьеров в выполнении схем лечения. Для достижения длительного
успеха критически важным является обучение самостоятельному контролю и компен-
сация сахарного диабета.
По определению АДА [7511 обучение в области самоуправления сахарного диабета
представляет собой процесс получения больным диабетом знаний и навыков, необ-
ходимых для самопомощи, лечения кризов и изменения образа жизни. В результате
этого процесса пациент должен быть хорошо осведомленным, активным участником
139
лечения собственной болезни. Для достижения этой цели необходимо длительное,
продолжительное сотрудничество пациентов и медперсонала. Необходимо ввести
всеобщее минимальное образование в области сахарного диабета с индивидуальным
акцентом на проблемах, представленных в табл. 2-7. Существует еще много специаль-
ных тем, относящихся практически ко всем больным сахарным диабетом, например,
как приспособить лечение к питанию вне дома или во время путешествия, а также
о доступных ресурсах местного здравоохранения (группы поддержки и страховые
компании). Хотя это ограничено лишь изучением, существует мнение, что обучение в
области сахарного диабета может быть рентабельным и может улучшить клинически
значимые результаты лечения [752-754].
Таблица 2-7. Возможная программа обучения самоконтролю в области сахарного диабета
Патофизиология сахарного диабета у пациента и ее связь с выбором лечения
Адекватная диетотерапия
Введение физической активности в образ жизни
Использование (при их назначении) терапевтически эффективных лекарственных препаратов
Мониторинг концентрации глюкозы и кетоновых тел мочи (по возможности) и применение результатов для улуч-
шения контроля
Профилактика, выявление и лечение острых осложнений, включая развивающиеся при несоблюдении правил кон-
троля диабета во время болезни и гипогликемию
Профилактика (через определение риска), выявление и лечение хронических осложнений
Постановка цели по достижению здоровья и решение ежедневных проблем
Интегрирование психосоциального регулирования ежедневной жизни
Активное лечение до зачатия, во время беременности и лечение гестационного сахарного диабета
(по показаниям)
Адаптировано из Mensing С., Boucher J.. Cypress М. et al. National standards for diabetes self-management
education // Diabetes Care. - 2006. - N 29. - P. 78-85.
Команда учреждения здравоохранения должна полностью быть включена в про-
цесс обучения самоконтролю в области диабета, поскольку объем информации боль-
шой и диапазон ее оценки широкий. При нескольких, даже многократных, встречах
с врачом в служебной обстановке невозможно охватить весь объем информации.
Потенциальная команда по лечению сахарного диабета может включать медсестер,
диетологов, специалистов по физкультуре, специалистов по поведенческой терапии,
фармацевтов и других специалистов, включая диабетологов или эндокринологов,
педиатров, представителей других субспециальностей, акушеров-гинекологов, пси-
хиатров и хирургов. При сахарном диабете потенциальная роль сообщества, в кото-
ром живет и работает пациент, для самоконтроля сахарного диабета огромна. В это
сообщество входят члены семьи, друзья, работодатели и страховые медицинские
организации. Каждый потенциальный член команды важен в этом процессе, которо-
му необходимо часто давать оценку и заключение (табл. 2-8). Потенциальная роль
органов здравоохранения в этом процессе состоит в составлении рекомендаций по
установке целей для минимизации риска развития осложнений, предложения стра-
тегий по достижению этих целей и преодолению барьеров, мешающих достижению
навыков, и помощи в скрининге осложнений. Для успеха этого процесса пациент
должен усвоить принципы самопомощи, полностью участвовать в разработке плана
лечения, изо дня в день принимать решения относительно самоконтроля, честно и
достаточно часто общаться с членами команды.
140
Таблица 2-8. Роль участников бригады лечения
Первичное звено здравоохранения
Быть источником точной информации, при необходимости обращаться за информацией к другим источникам
Быть источником рекомендаций по развивающимся целям лечения
Производить скрининг осложнений и оценку прогресса в достижении целей лечения
Помогать в разработке принципов для достижения целей лечения и профилактики осложнений
Другие органы здравоохранения
Быть источником точной информации, взаимодействовать с первичным звеном здравоохранения, при необходи-
мости сотрудничать с другими источниками информации
Давать рекомендации по разработке стратегий по достижению целей лечения, помогать первичному звену во
избежание осложнений
Пациент
Перейти к самоуправлению сахарным диабетом, как указано выше
Быть активным участником процесса лечения
При отсутствии достижения целей, наличии барьеров или проблем взаимодействовать с другими бригадами лечения
Общество
Оказывать поддержку в продолжении самоконтроля сахарного диабета
К счастью, барьеры по взаимодействию с лечебной бригадой становятся менее
пугающими. Были быстро приняты образовательные программы по сахарному диа-
бету. Американская ассоциация педагогов по диабету (800-TEAM-UP4) и АДА (800-
DIABETES) могут предоставить информацию относительно педагогов по сахарному
диабету и образовательных программ в вашем регионе.
Для наиболее эффективной работы команды необходимы общение, доверие и вза-
имоуважение. К сожалению, во многих сообществах из-за чрезмерно иерархического
подхода к лечению нет полноценной пользы от консультаций и непрерывной заботы
педагогов по сахарному диабету, медицинских сестер, диетологов и фармацевтов и
других членов команды. Люди, не относящиеся к врачам, включая пациентов, долж-
ны представить предложения относительно лечения и регулирования образа жизни
и помочь процессу выявления барьеров эффективного лечения, таких как нехватка
знаний, времени и ресурсов, и стратегий для преодоления этих барьеров.
Возможно, одни из наиболее невыявленных компонентов неэффективного лечения —
это установки пациентов с СД 2. Относительно часто встречаются барьеры, созданные
психиатрическими, нейрокогнитивными функциями и корректируемыми расстройства-
ми, в значительной степени чувствительными к психосоциальной терапии [755].
ПИТАНИЕ
Для обучения пациентов в области самоконтроля был проведен специальный обзор
литературы об эффективности лечения питанием и специальных рекомендаций о
состояниях, связанных с диабетом, таких как уровень НЬА1с, масса тела и протеину-
рия 1756]. Данные сведения суммированы в табл. 2-9. Вероятнее всего, оптимальные
результаты будут получены при использовании всесторонней, индивидуально раз-
работанной программы питания, а также программы лечения с учетом обстоятельств,
(предпочтений и культурных ценностей каждого пациента. Из-за сложности медицин-
ских и пищевых проблем большинства пациентов для проведения лечебного питания
рекомендуют совместную работу пациента и других членов бригады под руководством
диетолога с соответствующими навыками и опытом в проведении лечебного питания
при сахарном диабете.
141
Таблица 2-9. Основные диетические рекомендации при сахарном диабете
Для достижения целей лечения лица с сахарным диабетом должны получать индивидуальное лечебное питание
(ЛП), предпочтительно по назначению диетолога, знакомого с принципами его применения
На концентрацию глюкозы крови влияют как количество (в граммах), так и тип углеводов пищи
Ключевой стратегией достижения гликемического контроля остается мониторинг общего количества углеводов,
рассчитанный по таблицам замены или по содержанию углеводов
При подсчете только углеводов дополнительную пользу может принести использование понятия «гликемический
индекс», или «гликемическая нагрузка»
При лечении сахарного диабета не рекомендуют применение диеты с низким содержанием углеводов (общее
количество углеводов <130 г/сут)
У лиц с любой степенью заболевания почек для снижения риска развития нефропатии рекомендованное потре-
бление белка должно быть ограничено физиологическими потребностями (0,8 г/кг)
На потребление насыщенных жиров должно приходится менее 7% общей калорийности. Употребление трансжи-
ров должно быть сведено к минимуму
Похудание рекомендуют всем взрослым с избыточной массой тела (индекс массы тела 25-29,9 кг/м2) или с ожи-
рением (индекс массы тела >30 кг/м2), уже имеющим сахарный диабет 2-го типа или риск его развития
Основной подход к похуданию — терапевтическое изменение образа жизни, включающее снижение поступления
энергии и увеличение физической активности. Умеренное снижение баланса калорий (500-1000 кКал/день) при-
ведет к медленному, но прогрессирующему снижению массы тела (0,5-1 кг в неделю). У большинства пациентов
при похудании ежедневное потребление калорий должно составлять по крайней мере 1000-1200 кКал/день для
женщин и 1200-1600 кКал для мужчин
Первоначальные рекомендации по физической активности должны быть скромными и основываться на готовно-
сти и способности пациента. Длительность и частота нагрузок должны постепенно повышаться от 30 до 45 мин
умеренной аэробной активности 3-5 дней/нед (цель — по крайней мере 150 мин/нед). Для достижения успешной
отдаленной потери массы тела могут быть необходимы большие уровни физической активности, по крайней мере
1 ч/сут умеренной (ходьба) или 30 мин/сут энергичной (бег трусцой) физической нагрузки
У отдельных пациентов в целях лечения ожирения адекватными могут быть медикаментозная терапия и хирурги-
ческое вмешательство
Потребление подсластителей, не имеющих энергетической ценности, в пределах уровня допустимого суточного
поступления, установленного Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами
(FDA), безопасно
Если взрослые с сахарным диабетом хотят использовать алкоголь, ежедневное потребление должно быть ограни-
чено умеренными количествами (один напиток или менее для женщин и два или менее напитка у мужчин); один
напиток — это 350 мл пива, 150 мл вина или 30 мл чистого спирта
Ежедневно потреблять пищевые добавки с антиоксидантами, такими как витамины Е, С и p-каротин, не рекомен-
дуют, поскольку отсутствуют сведения об их эффективности и безопасности в отдаленном периоде
Польза от применения пищевых добавок с хромом при сахарном диабете или ожирении окончательно не установ-
лена, поэтому они не могут быть рекомендованы
Адаптировано из American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2006 // Diabetes
Care. - 2006. - N 29. - P. 4-42.
Систематизированные программы, подчеркивающие роль изменения образа
жизни, включая образование, регулярную физическую активность и регулярный
контакт с членами команды помощи лицам с диабетом, могут привести к отдаленной
потере массы тела на 5-7% начального и снизить риск развития сахарного диабета.
Для снижения риска развития СД 2 необходимо поощрять ежедневную физическую
активность у всех людей, особенно членов семей лиц с СД 2.
Аналогично врачи и другие участники лечебного процесса должны понять основ-
ные проблемы сахарного диабета и питания и поддерживать совместно разработан-
ный план питания. Индивидуальный совет по питанию может быть дан врачом после
короткой беседы о питании, включающей следующие вопросы: «Что вы едите на
142
завтрак? на обед? на ужин? Вы перекусываете между завтраком и обедом? между обе-
дом и ужином? между ужином и сном? Что вы пьете в течение дня?» В идеале такую
информацию необходимо получать при каждом визите с отдельными заменами, на
которые согласны врач и пациент и которые легкодостижимы.
Калорийные напитки, имеющие тенденцию резко увеличивать концентрацию
глюкозы в крови, с легкостью можно заменить напитками на подсластителях. Соки
воспринимают как оздоравливающие напитки, но они могут значительно изменить
гликемический контроль и общее потребление калорий. Часто предлагают заменить
продукты с высоким содержанием жира обезжиренными, но при этом необходимо
учитывать, что в них может быть больше углеводов. Обезжиренные и не содержащие
сахара продукты нельзя считать некалорийными. Прекрасные методики — контроль
размера порций и изменение рецептов, особенно для мясных и жареных продуктов.
Разумным советом для пациентов с СД 2 является соблюдение адекватных интер-
валов между приемами пищи, поскольку постпрандиальная концентрация глюкозы
обычно достигает максимума через 2 ч после приема пищи, когда обычно проис-
ходит перекусывание. Прием пищи каждые 4 ч после пробуждения — самая частая
практическая диетическая схема для большинства лиц с ожирением. Частый прием
пищи малыми порциями может принести пользу в стационарных условиях, но обыч-
но, когда пациентов с ожирением поощряют есть чаще, они в основном переедают.
Для большинства пациентов с сахарным диабетом обоснованным является отказ как
минимум от высококалорийных перекусов. Повторный сбор диетического анамнеза
и дополнительные небольшие изменения, выявляемые каждые несколько недель или
месяцев всеми представителями медицинского персонала (доктором, медицинской
сестрой или диетологом), позволяют достичь соблюдения ранее предписанных огра-
ничений, упрочить значимость диетических усилий и способствовать медленному
переходу пациентов к более оздоровливающим режимам питания.
В целом для возникновения гликемии критический питательный субстрат — это угле-
воды. Каждая молекула потребляемых углеводов в кишечнике преобразуется в глюкозу
и требует действия инсулина, выделяющегося в кровоток. Для облегчения потребле-
ния плотных углеводов или дозирования инсулина в ответ на изменение потребления
углеводов у пациентов с СД 2 можно использовать методику подсчета углеводов [757].
Принимая во внимание, что при СД 2 р-клетки в целом утрачивают свою реактивность
к глюкозе, вторая фаза секреции инсулина у таких больных в значительной степени
сокращена и частично запускается аминокислотами и жирными кислотами. Поэтому в
каждый прием пищи и перекус целесообразно включать немного белков и жиров.
По данным эпидемиологических исследований, жир пищи — питательное веще-
ство, наиболее тесно связанное с риском развития СД 2. Хотя жиры пищи обладают
выраженным влиянием на общее потребление калорий, что связано с их калорий-
ностью и циркуляцией, они обладают минимально острым влиянием на гликемию.
Потребление жиров — предрасполагающий фактор развития ожирения и критиче-
ский фактор при ведении больных с риском развития сердечно-сосудистых заболе-
ваний. Людям с диабетом (и вообще всем людям) рекомендуются диеты с умеренной
калорийностью (при избыточной массе тела), в которой на насыщенные, а также
полиненасыщенные жиры приходится менее 10% общей калорийности. Некоторую
пользу может принести замена углеводов продуктами с большим количеством моно-
ненасыщенных жирных кислот, такими как семечки, орехи, авокадо, оливки, оливко-
вое масло и масло канола, но большинство пациентов не могут адекватно заменять
категорию мононенасыщенных жирных кислот, переедая эти высококалорийные
продукты. Диета с повышенным содержанием углеводов может увеличить постпран-
диальную концентрацию глюкозы и триглицеридов, но их удельная калорийность
намного меньше, и они обладают более высоким термическим эффектом, а все это в
совокупности ведет к снижению массы тела.
143
Аналогично белок минимально изменяет концентрацию глюкозы, хотя амино-
кислоты действительно вызывают секрецию инсулина, что можно использовать
при лечении пациентов с СД 2. Метаболизм белков образует кислотные и азотные
остатки, что приводит к деминерализации костей и клубочковой гиперфильтрации.
Рекомендуют потреблять 0,8 г высококачественного пищевого белка на килограмм
массы тела; ограничение потребления белка до 10-20% общей калорийности мини-
мизирует возникновение потенциальных побочных эффектов потребления больших
количеств белка.
Роль витаминов, микроэлементов и пищевых добавок при лечении сахарного
диабета неясна. Некоторые абсолютно убеждены в необходимости потребления
растворимой клетчатки, магния, хрома, цинка, фолиевой кислоты, пиридоксина,
цианокобаламина, витаминов А, Е, С, ванадия, селена, чеснока и др. Данные клини-
ческих исследований по поддержанию их эффективности и безопасности в лучшем
случае неубедительные. Многие пациенты убеждены в пользе пищевых добавок, но
часто академическое обсуждение доказательной базы решения этого вопроса при-
водит к обратным результатам. Обсуждение должно включать как минимум задо-
кументированную эффективность классического образа жизни, фармакологических
вмешательств и идею, что при ограничении материальных средств следует включать
потенциально более эффективные мероприятия [758, 759J. Небольшое рандомизи-
рованное контролируемое клиническое исследование показало, что мультивитамин-
ные и минеральные пищевые добавки снижают частоту сообщений об инфекциях и
сопутствующем снижении активности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа,
что, возможно, связано с высокой распространенностью субклинического дефицита
микроэлементов [760].
У каждой из диет есть свои сторонники, но существует мало данных по изучению
отдаленных результатов этих диет и рекомендаций по их использованию. Наиболее
обоснованно смешанное питание, в котором 10-20% калорийности приходится на
белки, не более 10% — насыщенные жиры, а остальное — мононенасыщенные жир-
ные кислоты (семечки, орехи, авокадо, оливки, оливковое масло, масло канола) и
углеводы, особенно цельные зерна, овощи, фрукты и молоко с пониженным содержа-
нием жира. Есть признаки того, что богатая сложными углеводами с низким содержа-
нием жира и животного белка диета является полезным компонентом всестороннего
управления образом жизни при сердечно-сосудистых заболеваниях [761]. С другой
стороны, по данным многих исследований, при питании со сниженным количеством
углеводов и повышенным количеством белков и жиров снижается потребление кало-
рий и нормализуются чувствительность к инсулину, гликемия и маркёры риска раз-
вития сердечно-сосудистых заболеваний.
Похудание — цель многих пациентов с сахарным диабетом и без него. Естественно,
это связано с улучшением гликемического контроля, инсулинорезистентности, цир-
кулирующих липидов и АД. По данным множества клинических исследований, уста-
новлено, что такие изменения могут быть следствием умеренной потери массы тела,
которая в значительной степени достигается длительными усилиями. Эти изменения
включают интенсивные программы образа жизни с частым контактом с пациентами,
индивидуальные рекомендации и образовательные программы, направленные на
снижение потребления калорий. Дополнительные изменения со стороны пациента
включают регулярную физическую активность и стремления к осознанию и управле-
нию поведением, приводящим к перееданию (96, 762-765|.
ФИЗИЧЕСКИЕ УПРАЖНЕНИЯ
Существует значительное количество литературы об использовании физических
упражнений для лечения СД 2 [96. 762-767). Физическая активность, возможно,
единственный, наиболее важный фактор изменения образа жизни при сахарном
144
диабете, поскольку связана с улучшением гликемического контроля, чувствитель-
ности к инсулину, тренировкой сердечно-сосудистой системы и ее изменением.
Положительное влияние на контроль концентрации глюкозы оказывают аэробные
и силовые упражнения. Улучшение гликемического контроля возникает сразу же и
становится максимальным после нескольких недель регулярного выполнения упраж-
нений. Однако оно может сохраняться только на протяжении 3-6 дней после прекра-
щения тренировок, следовательно, для поддержания пользы от этого вмешательства
необходимы минимум три тренировки в неделю.
Ключевая концепция заключается в стимуляции увеличения физической актив-
ности подобно тому, как это обсуждалось для диеты. Цели, методики, интенсив-
ность и частоту необходимо обговаривать с пациентами, при этом нужно обладать
хорошей интуицией в обнаружении препятствий и оказывать помощь пациентам в
поиске решений. Критическую роль в этом процессе играют педагоги, инструкторы
по лечебной физкультуре, физиотерапевты и социальные работники. Основная роль
врача заключена в скрининге осложнений (нейропатии, нефропатии, ретинопатии,
сосудистых поражений) и поиске путей для безопасного занятия физическими
упражнениями. Занятия физической культурой при неконтролируемом сахарном
диабете, гипертензии, ретинопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболева-
ниях могут привести к губительным последствиям. К этому необходимо отнестись
творчески, никогда не воздвигать непреодолимых барьеров к увеличению физиче-
ской активности.
Некоторые известные врачи рекомендуют всем пациентам старше 35 лет пройти
стрессовый тест перед началом физических упражнений. Потенциал использования
стрессовых тестов ограничен их малой чувствительностью и специфичностью [724,
768]. Если новая программа упражнений не включает более энергичной (интенсив-
ной и длительной) активности, чем та, которая была раньше, а является более частой
активностью, в проведении скрининга сердечно-сосудистой системы с нагрузкой нет
необходимости. Однако, если пациенты, ведущие малоподвижный образ жизни, пла-
нируют начать интенсивные физические нагрузки, необходимо провести стрессовый
тест для исключения субклинического поражения коронарных артерий. При риске
развития сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет более 10% следует
серьезно задуматься о проведении стрессового теста. Даже если стрессовый тест дал
отрицательные результаты, рационально будет призвать пациентов не перенапря-
гаться и расценивать любые проявления дискомфорта при нагрузке в грудной клет-
ке, челюсти или руках, а также сердцебиение и одышку как симптомы дисфункции
сердца.
В течение долгого времени в качестве меры улучшения функции сердечно-
сосудистой системы используют увеличение толерантности к физической нагрузке.
При аэробных упражнениях для улучшения чувствительности к инсулину, глике-
мического контроля и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний пациент
должен по крайней мере 150 мин/нед посвящать аэробной физической активности
средней интенсивности (50-70% максимальной ЧСС) [649] или 90 мин/нед активным
аэробным упражнениям (>70% максимальной ЧСС). Физическая нагрузка должна
быть регулярной по крайней мере каждые 48 ч. Необходимо поощрять пациентов с
сахарным диабетом 3 раза в неделю выполнять силовые упражнений с вовлечением
всех групп мышц [649].
Для стандартного пациента с СД 2 начало физических упражнений приравни-
вают к активности довольно низкого уровня, например ходьбе в темпе 3 км/ч.
Первоначально может быть даже выгодно обговорить проведение еженедельных про-
гулок, или коротких сеансов физической активности, или того и другого. Во избежа-
ние возникновения заболеваний от перенапряжения в течение длительного времени
пациентам рекомендуют медленно увеличивать переносимый темп, а также частоту и
145
длительность физических нагрузок. Весьма обоснованно объяснить пациентам, что
при включении физических упражнений в программу лечения сахарного диабета они
должны думать о них как о лечении, заменяющем прием таблеток, и для получения
пользы. Следует строго соблюдать эти правила.
САМОКОНТРОЛЬ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ
При изолированной оценке самоконтроля концентрации глюкозы в крови во время
проведения клинических исследований не было продемонстрировано его влияния
на изменение результатов СД 2 [769J. Однако было продемонстрировано много про-
грамм самоконтроля диабета, которые помогают уменьшить число осложнений. Во
всех этих программах самоконтроль — неотъемлемая часть процесса, которая состав-
ляет по крайней мере часть эффективного лечения. Частоту и тип контроля лечения
диабета нужно определять вместе с пациентом, принимая во внимание происхождение
сахарного диабета, общий план, цели лечения и способности пациента. Самоконтроль
особенно рекомендован всем пациентам с СД 2, принимающим инсулин или препара-
ты сульфонилмочевины, поскольку это позволяет пациентам выявлять минимальные
или бессимптомные эпизоды гипогликемии.
Хотя тяжелая гипогликемия при СД 2 бывает относительно редко, она может
иметь разрушительные последствия, такие как травма, самоповреждение или измене-
ние способности пациента к отдельному проживанию из-за спутанности или потери
сознания. Кроме того, пациентам важно уметь критически оценивать любые возни-
кающие симптомы гипогликемии. Многие пациенты боятся гипогликемии или про-
являют сверхозабоченность ее возникновением, потребляя дополнительные калории
в ответ на множество жизненных обстоятельств, таких как голод, потливость, нервоз-
ность или недомогание. По данным контролируемых исследований, большинство
симптомов у пациентов с СД 2 не связаны с гипогликемией, их не следует лечить
повышенным потреблением калорий.
Выбор времени самоконтроля зависит от лечения сахарного диабета. Необходимо
объяснить пациентам важность регистрации времени определения концентрации
глюкозы в течение дня. У одних пациентов самая высокая концентрация глюкозы
отмечена в утренние часы, у других — перед сном. Для оценки влияния образа жизни
и фармакологических мер контроля постпрандиальных концентраций глюкозы,
которые обычно являются единственными показателями гликемических наруше-
ний, мониторинг концентрации глюкозы через 1-2 ч после приема пищи особенно
необходим на ранних стадиях сахарного диабета, при гестационном и хорошо ком-
пенсированном сахарном диабете. Измерение уровня гликемии лишь 1 раз в день и
следующая затем целевая терапия могут привести к снижению суммарного ответа
на лечение.
При редком контроле концентрации глюкозы обычно достаточно измерения
уровня гликемии перед приемом пищи. Как только концентрация глюкозы до еды
снижается менее 100 мг/дл, многие врачи советуют пациентам определять пост-
прандиальную глюкозу через 1-2 ч, поскольку в этих условиях облегчается оценка
действия диеты на уровень гликемии, что позволяет пациентам определить, что
данные умеренные изменения рациона питания, активности и приема лекарствен-
ных препаратов обладают существенным влиянием на контроль гликемии. Даже
после значительных неадекватных изменений в приеме пищи, активности, времени
приема или дозировки препаратов показатели глюкозы крови часто возвращаются
к практически нормальным уровням в течение ночи или ко времени следующего
приема пищи.
Частоту мониторинга глюкозы необходимо согласовать с индивидуальными
потребностями пациента и лечением. Многие клиницисты просят пациентов прово-
дить мониторинг по крайней мере 1 раз в день попеременно перед завтраком, обедом.
146
ужином, перед сном и в середине ночи, а также при наличии симптомов гипоглике-
мии. Другие просят пациентов, получающих интенсивное лечение инсулином, прово-
дить мониторинг аналогично тому, как это описано для пациентов с СД 1 (четыре раза
в день перед едой с еженедельной проверкой после завтрака, обеда, ужина, в середине
ночи, а также при наличии симптомов гипогликемии). Некоторые просят пациентов
проводить контроль гликемии реже (например, натощак и через час после само-
го большого приема пищи). В подгруппе с достижением стабильной концентрации
глюкозы без значительной гипогликемии возможно снизить частоту самоконтроля
до нескольких раз в неделю. Важно, чтобы самоконтроль был достаточно частым, а
пациент и медицинские работники хорошо понимали адекватность режима лечения и
гликемического контроля.
Предполагают, что при самоконтроле пациенты находятся в условиях, когда они
самостоятельно могут контролировать собственное лечение, в чем, собственно, и
заключена польза данного метода. Когда пациенты знают о гликемических целях,
связанных с ними результатах и о том, как их достигнуть, самоконтроль дает возмож-
ность критически оценить реакцию на лечение и гарантировать достижение целей.
Полезно ежедневно записывать результаты самоконтроля не только для самостоя-
тельной периодической их оценки, но также для того, чтобы с ним могла ознакомить-
ся бригада лечащих врачей. К сожалению, многие больные проводят ежедневный
или даже более частый самоконтроль, записывают результаты согласно полученным
инструкциям, но обсуждают их с бригадой лечащих врачей только при ежекварталь-
ных или полугодовых визитах, даже если их контроль недостаточен. Если результаты
самоконтроля не отвечают полностью поставленным целям и есть необходимость
изменения лечения, их следует по крайней мере ежемесячно сообщать и обсуждать с
членом бригады врачей по телефону, факсу, почте, электронной почте или при про-
межуточном посещении. К сожалению, такая работа не оплачивается, она может стать
неподъемным грузом для бригад лечащих врачей.
В настоящее время самая важная проблема заключена в доступности оборудова-
ния и расходных материалов, особенно для мониторинга концентрации глюкозы.
В этом отношении полезным ресурсом является ежегодный Путеводитель по
Ресурсам (Resourse Guide'), являющийся изданием Diabetes Forecast, журнала для
больных сахарным диабетом и их семей. Самый новый выпуск доступен на сайте
АДА (www.diabetes.org) по ссылкам «Community and Resources»-:>«Diabetes Forecast»—»
«Back Issues».
Фармакотерапия сахарного диабета 2-го типа
С появлением нескольких новых классов препаратов, независимо влияющих на
различные патофизиологические механизмы развития сахарного диабета, с 1995 г.
в США произошла революция в лечении СД 2. Доступные пероральные противо-
диабетические препараты по механизму действия можно разделить на сенситайзеры
к инсулину с основным действием на печень, сенситайзеры к инсулину с основным
действием на периферические ткани, препараты, усиливающие действие инсулина и
препараты, замедляющие всасывание углеводов. При СД 2 инсулинотерапия является
эффективным дополнением к эндогенной секреции инсулина. Относительная польза
от изменения образа жизни и применения 9 классов препаратов, доступных для лече-
ния СД 2, представлена в табл. 2-10. Этот вопрос был объектом обширных обзоров
j 770-773]. В последующей дискуссии выделенные принципы этих обзоров были сум-
мированы, подготовлено определенное количество ссылок.
147
148
Таблица 2-10. Сравнение методов лечения сахарного диабета 2-го типа
Характеристика Образ жизни Инсулины Препараты сульфонилмоче- вины Метформин Ингибиторы а-глюко- зидазы Глитазоны Глиниды Экзенатид Прамлинтид
Ткань-мишень Мышцы или жировая ткань Дополнение J-клеток J-клетки Печень Кишечник Мышцы J-клетки Различные Головной мозг
, А НЬА1с (моноте- 1 палия) Различный 1->2% 1-2% 1-2% 0,5-1% 0,5-2% Re: 1-2% N: 0,5-1% -1% -0,5%
Действие на гли- кемию натощак Хорошее Отличное Хорошее Хорошее Плохое Хорошее Re: Умеренное N: Плохое Плохое Плохое
Постпрандиальный эффект Хороший Отличный Хороший Хороший Отличный Хороший Re: Хороший N: Отличный Отличный Отличный
Тяжелая гипогли- кемия Нет Да Да Нет Нет Нет Re: Да N: Нет Нет Нет
Интервал дозиро- вания Постоянно От ежедневно- го до постоян- ного 1-3 раза в сутки 2-3 раза в сутки 2-4 раза в сутки Р: 1 раз в сутки Ro: 1 или 2 раза в сутки 3-4 раза в сутки с едой 2 раза в сутки 3 раза в сутки
А Массы тела (кг/год) 0,5 кг 1,5 кг +0.5-1.5 кг 0-3 кг От 0 до -5 кг +0.5-6.5 кг 0,5-1,5 кг От -3 до -6 кг От -1,5 до -3 кг
д Инсулина Различный Увеличение Увеличение Умеренное сни- жение Умеренное снижение Снижение Увеличение Увеличение Нет
А ЛПНП Минимальное снижение Минимальное снижение Нет Снижение Минимальное снижение Увеличение Нет Нет Нет
АЛПВП Минимальное повышение Нет Нет Увеличение Нет Увеличение Нет Снижение Нет
А Триглицеридов Минимальное снижение Снижение Нет Снижение Минимальное снижение Р: Снижение Ro: Нет Нет Снижение Нет
Частая проблема Рецидивы, повреждения Гипогликемия, увеличение массы тела Гипогликемия, уве- личение массы тела Кратковременная гиперинсулинемия Скопление газов Увеличение массы тела, отеки, анемия Гипогликемия Гиперин- сулинемия Гиперин- сулинемия
Окончание табл. 2-10
Характеристика Образ жизни Инсулины Препараты сульфонилмоче- вины Метформин Ингибиторы «-глюко- зидазы Глитазоны Глиниды Экзенатид Прамлинтид
Редкая проблема Лактат-ацидоз Гепатотоксичность? -
Противопоказания Нет Нет Аллергия Почечная недоста- точность Болезни кишечника Гепатоцеллюлярные заболевания Нет Нет
Печеночная недо- статочность Возраст старше 80 лет
Стоимость ($/месяц) 0-200 30-450 10-15 30-60 40-80 75-180 70-110 170-200 200-400
Максимальная эффективная доза 1-2 ЕД/кг в сутки max или удвоенная первоначальная 1000 мг 2 раза в сутки 50 мг 3 раза в сутки Р: 45 мг 1 раз в сутки Re: 2 мг 3 раза в сутки 10 мкг 2 раза в сутки 120 мкг перед едой
Ro: 4 мг 2 раза в сутки N: 120 мг 3 раза в сутки
N — натеглинид; Р — пиоглитазон; Re — репаглинид; Ro — розиглитазон.
149
СЕНСИТАЙЗЕРЫ К ИНСУЛИНУ С ПРЕОБЛАДАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ПЕЧЕНЬ
Метформин — единственный бигуанид, доступный в США. Из-за смертельных слу-
чаев, связанных с лактат-ацидозом, фенформин® в 1970 г. был изъят с рынка США.
В некоторых странах фенформин® и буформинм доступны. Хотя метформин был
доступен в европейских странах в течение 40 лет, в США он был одобрен только с
1995 г. Точный механизм действия метформина неизвестен. На основании современ-
ных исследований предполагают, что он активирует АМФ-активируемую протеинки-
назу, и внутриклеточный сигнал об истощении клеточных запасов энергии включает
стимуляцию захвата глюкозы скелетными мышцами и ингибирование глюконеогене-
за в печени. Основная клиническая активность метформина заключена в снижении
печеночной инсулинорезистентности с последующим снижением глюконеогенеза
[774] и продукции глюкозы. Улучшение чувствительности к инсулину перифериче-
ских тканей неустойчиво. Из-за ограниченной длительности действия его необходимо
принимать по крайней мере 2 раза в сутки, хотя в настоящее время доступны формы
с замедленным высвобождением.
Поскольку бигуаниды не увеличивают содержание инсулина, их прием не связан
со значительным риском развития гипогликемии. Самые частые побочные эффекты
отмечены со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, спастические боли в животе и извраще-
ние вкуса. Определенные побочные эффекты со стороны ЖКТ отмечены у '/3 пациен-
тов, особенно в начале лечения. Их можно свести к минимуму, если начинать лечение
с назначения низкой дозы 1 раз в сутки и медленно ее титровать (в течение недель)
до достижения эффективной. При приеме формы метформина с замедленным высво-
бождением отмечено снижение частоты и тяжести симптомов со стороны верхних
отделов ЖКТ, которые являются самыми частыми побочными эффектами метфор-
мина. Однако при этом может увеличиваться частота диареи, которая встречается
намного реже. Большинство пациентов не отмечают побочных эффектов при лечении
метформином и по крайней мере 90% пациентов нормально переносят длительное
лечение этим препаратом. Возможно, из-за клинических или субклинических влия-
ний на ЖКТ при приеме метформина реже увеличивается масса тела, чем при приеме
других противодиабетических препаратов, а по данным некоторых исследований
даже отмечено умеренное снижение массы тела.
Другой встречаемый весьма редко побочный эффект метформина - лактат-ацидоз,
возникающий исключительно у пациентов высокой группы риска по развитию
лактат-ацидоза вне зависимости от лечения метформином. Пациентам из группы
высокого риска использовать метформин не рекомендуют [775]. В листке-вкладыше
указано, что препарат абсолютно противопоказан лицам с почечной недостаточно-
стью, поскольку его выведение осуществляют почки. Препарат не следует применять
мужчинам с содержанием сывороточного креатинина 1.5 мг/дл или выше и женщи-
нам — 1,4 мг/дл или выше.
Очевидно, существует сложная зависимость между содержанием креатинина
сыворотки и функцией почек. Таким образом, согласно обоснованной общеприня-
той практике не рекомендовано использовать метформин пациентам со скоростью
клубочковой фильтрации (СКФ) менее 40 мл/мин на основе уравнения MDRD (оце-
ненная СКФ для белой женщины 79 лет с креатинином 1,3 мг/дл). Также следует
избегать назначения более половины максимальной дозы метформина пациентам
с оцененной СКФ в 40-60 мл/мин. Калькулятор MDRD СКФ доступен на сайте:
nefron.com. Метформин также противопоказан пациентам с застойной сердечной
недостаточностью, требующей фармакотерапии, при печеночной недостаточности и
злоупотреблении алкоголем. С осторожностью его назначают пожилым, пациентам
с острыми или плохо контролируемыми хроническими заболеваниями и при одно-
временном использовании нефротоксичных препаратов (например, рентгенокон-
трастных веществ).
150
При дозировке в диапазоне от 500 до 2000 мг/сут эффективность снижения кон-
центрации глюкозы и распространенность побочных эффектов возрастает пропор-
ционально увеличению дозы. Прием максимальной дозы в 2550 мг не сопровождается
дополнительной пользой по сравнению с приемом 2000 мг/сут. Для максимально
эффективного снижения концентрации глюкозы при однократном приеме за счет
синергического использования двух разных препаратов различного типа действия
были разработаны более современные препараты метформина в комбинации с гли-
пизидом®. глибуридомр. пиоглитазоном и розиглитазономр.
По результатам исследований применения пероральных противодиабетических
препаратов метформин, возможно, лучший представитель данной группы препаратов.
По данным UKPDS-исследования. среди лиц с избыточной массой тела, рандомизи-
рованых на лечение метформином, препарат не только уменьшал частоту микрососу-
дистых осложнений, подобно таковому у лиц, рандомизировано получавших инсулин
и сульфонилмочевину. но также и снижал количество инфарктов миокарда и смертей
[740]. связанных с сахарным диабетом. Из-за важности этого неожиданного результа-
та при последующей субрандомизации встал вопрос о валидности этого наблюдения.
Несомненно, существует благотворное влияние метформина на макрососудистые
осложнения через механизмы, независимые от гликемического контроля, что под-
тверждено умеренным снижением ЛПНП, триглицеридов, АД и прокоагулянтных
факторов. АДА недавно опубликовала совместное заявление относительно фарма-
кологического лечения, в котором предложено при отсутствии противопоказаний
во время установления или до установления диагноза сахарного диабета назначать
метформин всем пациентам с СД 2 [745].
СЕНСИТАЙЗЕРЫ К ИНСУЛИНУ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ИНСУЛИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ТКАНИ
С момента одобрения первого препарата троглитазонар в 1997 г. [777] тиазоли-
диндионы (группа препаратов — TZD или глитазоны) вызвали большой энтузиазм
и противоречия. С троглитазономр было связано редкое смертельное гепатотокси-
ческое действие, что послужило причиной изъятия именно этого препарата из про-
дажи в США в 2000 г., поскольку полагали, что другие препараты этой группы более
безопасны (пиоглитазон и розиглитазонр). Считают, что действие этих препаратов
заключается в связывании и модулировании активности ядерных факторов транс-
крипции, называемых рецепторами к активатору пролиферации пероксисом (PPARs).
При приеме этих препаратов наблюдают медленное улучшение гликемического кон-
троля в срок от нескольких недель до месяцев, параллельное улучшение чувствитель-
ности к инсулину и снижение содержания свободных жирных кислот (СЖК).
Эти препараты отличны друг от друга по силе действия, фармакокинетике,
метаболизму, связывающим характеристикам и доказанному влиянию на липиды.
Одновременно все эти препараты эффективно снижают глюкозу и имеют очень
хорошую переносимость. Единственный значительный побочный эффект — уве-
личение массы тела и задержка жидкости (с сопутствующим развитием отеков и
гемодилюцией). Реальных данных по гепатотоксичности этих новых препаратов нет,
а безопасность установлена при обследовании соответствующих пациентов. Перед
началом приема этой группы препаратов необходимо проведение печеночных проб.
Тиазолидиндионы противопоказаны больным с острыми гепатоцеллюлярными забо-
леваниями и пациентам с необъяснимым повышением сывороточной аланинамино-
грансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза.
Пиоглитазон и розиглитазонр обладают одинаковой эффективностью по сниже-
1ию концентрации глюкозы, одинаково увеличивают массу тела и вызывают отеки.
)ни также вызывают равное улучшение показателей маркёров инсулинорезистентно-
ти и воспаления. При непосредственном исследовании пациентов с дислипидемией
151
пиоглитазон снижает содержание триглицеридов приблизительно на 20%, тогда как
розиглитазонр увеличивает в среднем на 5%. Прием пиоглитазона был связан с уве-
личением количества и размера частиц ЛПВП, в то время как количество и размер
ЛПНП снизились. Прием розиглитазонар связан с увеличением количества и умень-
шением размера частиц ЛПНП [778].
Перспектива применения препаратов класса глитазона для изменения или профи-
лактики сердечно-сосудистых последствий инсулинорезистентности одновременно
с продемонстрированной чувствительностью к инсулину была предсказана на осно-
вании ряда параметров: снижения толщины срединной оболочки сонной артерии,
нормализации функции эндотелия сосудов, улучшения дислипидемии, снижения АД
и улучшения фибринолитических и коагуляционных параметров. PROactive Study —
рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в кото-
ром участвовало 5238 пациентов с СД 2 и макрососудистыми заболеваниями.
Пациенты были рандомизированы на прием плацебо или 45 мг пиоглитазона в день,
дополнительно проводили лечение гипергликемии и основных факторов сердечно-
сосудистого риска согласно имеющимся инструкциям. Основное время отсчитыва-
ется от начала рандомизации до широкого представления макрососудистых исходов.
Прием пиоглитазона был связан с статистически недостоверным 10% снижением
основных исходов. При лечении пиоглитазоном основные вторичные исходы за время
от рандомизации до возникновения летальности по любой причине, несмертельного
ИМ (исключая бессимптомный ИМ) и инсульта были на 16% снижены, что имеет
небольшую статистическую значимость. При дальнейшем анализе и обсуждении
этого формально отрицательного и несколько некорректного клинического исследо-
вания было поддержано мнение, что при лечении проглитазоном” происходит сни-
жение количества сердечно-сосудистых осложнений в основном за счет улучшения
гликемии, липидного профиля и АД. Польза частично нивелировалась увеличением
частоты сердечной недостаточности, увеличением массы тела и отеками [779]. К этой
проблеме обращены многие проводимые в настоящее время исследования [747].
Второе свойство глитазонов, вызвавшее большой энтузиазм, — улучшение динамики
секреции инсулина у лиц с сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе.
Эти наблюдения дают надежду, что лечение глитазонами может быть полезным для про-
филактики сахарного диабета или предотвращения его прогрессирования, тем самым
уменьшая потребность в дополнительном лечении. Важно признать, что до настоящего
времени доказанные эффекты пиоглитазона и роз и глитазона” ограничены улучшением
гликемического контроля и изменениями липидных параметров. К этой проблеме обра-
щены многие исследования, описанные в 2006 г. и последующих годах [780,781].
Побочные эффекты этой группы препаратов, вызвавшие наибольшее беспокой-
ство, — увеличение массы тела и задержка жидкости, которая может расцениваться
как сердечная недостаточность. Тщательное исследование показывает, что увеличе-
ние массы тела происходит за счет подкожного, а не висцерального накопления жира,
фактически происходит снижение количества висцерального, печеночного и внутри-
мышечного жира. Таким образом, увеличение массы тела, наблюдаемое при приеме
глитазонов, при наличии очевидных неблагоприятных последствий с косметической
точки зрения менее вероятно отражает значительные сердечно-сосудистые побочные
эффекты. Увеличение массы тела и задержка жидкости чаще и тяжелее у пациентов
более выраженным гликемическим ответом, что делает лечение этих предполагаемых
побочных эффектов обязательным. Всем пациентам, которым назначены глитазоны,
для снижения массы тела рекомендуют удвоить усилия по изменению образа жизни.
Практически ни в одном из случаев развития отеков не отменяли лечение.
Возникновение отеков более вероятно при совместном лечении инсулином и при
отеках, существующих ранее. В группу наибольшего риска входят женщины, пациен-
ты с избыточной массой тела, диастолической дисфункцией и почечной недостаточ-
152
ностью. Необходимо обучить пациентов с уже существующими отеками оценивать их
в домашней обстановке нажатием на переднюю поверхность нижней части голени.
Эту процедуру следует проводить на ночь. При увеличении отеков дома пациентам
следует ограничивать потребление натрия, начать прием диуретических препаратов,
при необходимости самостоятельно немного повышать их стандартную дозу.
У пациентов с отеками, уже получающих инсулин, необходимо начинать лечение
с самой низкой возможной дозы пиоглитазона. Через 1-3 мес, если гликемическая
реакция была неадекватной и не развился значительный отек, можно рассмотреть
дальнейшее увеличение дозы с непрерывной оценкой развития отеков в домаш-
них условиях. У большинства пациентов с небольшими отеками отмечена ответная
реакция на низкие дозы тиазидных диуретических препаратов (например, 25 мг
гидрохлоротиазида). При более значительных отеках иногда необходимо применение
комбинации низкой дозы тиазидных диуретиков с умеренной дозой петлевых диу-
ретических средств. По данным отдельных исследований предполагают, что отмена
нестероидных противовоспалительных препаратов и дигидропиридиновых блока-
торов медленных кальциевых каналов может снизить частоту возникновения отеков
как побочных эффектов лечения. Есть сообщения о задержке жидкости до степени
застойной сердечной недостаточности и анасарки, при PROactive-исследовании было
приблизительно на 2% больше пациентов, принимавших высокие дозы пиоглитазона,
по сравнению с плацебо, которые нуждались в госпитализации по поводу застойной
сердечной недостаточности. У некоторых из этих пациентов отеки были рефрактерны
к диуретической терапии. Иногда отеки исчезали при снижении дозы пиоглитазона,
или же потребовалась отмена препарата. По данным доклинических исследований
предполагают, что для уменьшения отеков может быть эффективен амилорид®, хотя
об исследованиях с людьми не сообщалось [782].
Во всем мире разрабатывали ряд нетиазолидиндионовых препаратов, действую-
щих на PPAR-систему. В значительной степени их разработка была остановлена
из-за опасности митогенности. увеличения сердечно-сосудистых явлений и отеков.
Необходимо еще многое узнать относительно активности и регуляции PPAR-системы,
риска и пользы ее модуляции.
ПРЕПАРАТЫ, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА
Все доступные в настоящее время препараты, усиливающие секрецию инсулина,
связываются с рецептором к сульфонилмочевине (SUR1), являющимся субъединицей
АТФ-чувствительных калиевых каналов (КАТР) плазматической мембраны р-клеток под-
желудочной железы. Субъединица (КАТР) регулирует активность каналов, а также связы-
вается с АТФ и АДФ, фактически функционируя как датчик глюкозы и триггер секреции
инсулина. Связывание сульфонилмочевины приводит к закрытию каналов, увеличению
количества внутриклеточного АТФ и снижению АДФ в результате топливного метабо-
лизма. что также приводит к закрытию канала. Причина открытия потенциал-зависимых
кальциевых каналов L-типа — деполяризация мембраны. Последующий приток кальция
приводит к увеличению количества внутриклеточного кальция, что вызывает секрецию
инсулина. Различия в фармококинетике и связывающей способности различных препа-
ратов, вызывающих секрецию инсулина, приводят к специфическим реакциям на каждый
препарат. Основное отличие между ними связано с длительностью действия и довольно
топкими изменениями их гликемического потенциала.
Пр' параты сульфонилмочевины
• 1репараты сульфонилмочевины появились в 1950 г. У них относительно медленное
н. 1ало действия и различная его продолжительность. Доступно множество препаратов
( >л. 2-11), которые можно разделить на препараты I и II поколений. В целом препа-
р ы II поколения более мощные, обладают меньшими побочными эффектами и лекар-
153
ственными взаимодействиями. Глипизид® медленного высвобождения (глюкотрол
ХЛ®)и глимепирид с замедленным высвобождением являются предпочтительными
препаратами, поскольку у огромного большинства пациентов их можно назначать 1 раз
в день и их прием имеет относительно низкий риск гипогликемии и увеличения массы
тела. Практически все пероральные препараты, усиливающие секрецию инсулина,
имеют значительно более низкий гипогликемический потенциал, чем глибурид'\ Тем
не менее глибуридр — один из наиболее часто назначаемых препаратов из этой группы
даже при учете его потенциальной сердечно-сосудистой токсичности [7831.
Таблица 2-11. Характеристика препаратов сульфонилмочевины
Препарат Перво- начальная дневная доза Макси- мальная дневная доза Эквива- лентные дозы, мг Длитель- ность дей- ствия Комментарии
Ацетогек- самид*' 250 мг 1500 мг в 2 приема 500 Промежу- точная: 12-18 ч Метаболизируется в печени с обра- зованием метаболитов в 2 раза более активных, чем основное веще- ство. Обладает диуретической, ури- козурической активностью
Хлорпро- памид 100 мг 750 мг (500 мг пожи- лым) 250 Очень дли- тельная: 60 ч 70% метаболизируется в печени с образованием менее активных мета- болитов: 30% секретируется почками в неизмененном виде. Может усили- вать действие антидиуретического гормона. Приблизительно у '/3 паци- ентов возникает дисульфирамопо- добный эффект
Тол азамид3 100 мг 1000 мг в 2 приема 250 Промежу- точная: 12-24 ч Метаболизируется в печени до менее активных и неактивных про- дуктов. Обладает диуретической активностью.
Толбутамид 250-500 мг 3000 мг в 2 или 3 приема 1000 Короткая: 6-12 ч Метаболизируется в печени до неак- тивных продуктов
Глипизид3 5 мг 40 мг в 2 приема 5 Промежу- точная: 12-24 ч Метаболизируется в печени до неак- тивных продуктов, которые выводят- ся с мочой, меньшая часть выводит- ся с желчью. Слабая диуретическая активность
Глипизид ERP 5 мг 20 мг 4 раза в сутки 5 Длительная: >24 ч Метаболизируется в печени до неак- тивных продуктов, которые выводят- ся с мочой, меньшая часть выводит- ся с желчью. Слабая диуретическая активность
Г либурид*' 2,5 мг 20 мг в 2 приема 5 Промежу- точная: 16-24 ч Метаболизируется в печени до слабоактивных и неактивных про- дуктов, выводится с мочой и желчью. Слабая диуретическая активность. Наибольший риск гипогликемии
Микронизи- рованный глибурид1' 3 мг 6 мг 2 раза в сутки 3 Короткая । 1 Метаболизируется в печени до слабоактивных и неактивных про- дуктов, выводится с мочой и желчью. Слабая диуретическая активность. Наибольший риск гипогликемии
Глимепирид 1 мг 8 мг 4 раза в сутки 2 Длительная: 1 >24 ч 1 Метаболизируется в печени до неак- гивных метаболитов, выводится с келчью и мочой
154
Поразительно, но для препаратов сульфонилмочевины максимальная продаваемая
доза в 2-4 раза выше, чем максимально эффективная. Предполагают, что препараты
сульфонилмочевины могут увеличить частоту аритмий у больных СД 2 в результате
активации сердечных и сосудистых 5иИ2-рецепторов со сглаживанием уже имею-
щихся ишемических явлений, защитного ауторегуляторного механизма сердца. Есть
некоторые данные, что при приеме глимепирида это менее вероятно, чем при приеме
глибурида'Л Это достаточная причина, чтобы избегать назначения высоких доз пре-
паратов сульфонилмочевины [784].
Препараты сульфонилмочевины, возможно, являются самыми рентабельными
средствами, снижающими концентрацию глюкозы, поэтому достойны широкого при-
менения. В целом при ограничении дозы до в/4 максимальной продаваемой, кроме
случаев, когда более высокие дозы приносят значительное улучшение гликемического
контроля, минимизируются расходы и побочные эффекты. Малые дозы препаратов
сульфонилмочевины (например, 0,5-1,0 мг глимепирида или 2,5 мг глипизида® с
замедленным высвобождением) исключительно эффективны, особенно у пациентов
с сопутствующим лечением инсулин-сенсибилизирующими препаратами, и практиче-
ски всегда хорошо переносятся.
Репаглинид
Репаглинид — член семейства препаратов меглитинидар, усиливающих секрецию
инсулина, отличных от лекарственных средств ряда сульфонилмочевины. Он имеет
короткий период полураспада, отличается местом связывания с SUR1. В результате
он быстрее всасывается и продуцирует быстрые и более короткие стимулы секреции
инсулина, поэтому его необходимо принимать с каждым приемом пищи. Он обеспе-
чивает лучший постпрандиальный контроль, меньшую гипогликемию и увеличение
массы тела, чем при приеме глибуридам. Репаглинид дольше остается связанным
с рецептором сульфонилмочевины, обладает длительным влиянием на гликемию
натощак, хотя его фармакологический период полураспада довольно короткий.
Репаглинид доступен в таблетках по 0,5; 1 и 2 мг. Максимальная доза на каждый
прием пищи составляет 4 мг. Как и при приеме препаратов сульфонилмочевины для
снижения концентрации глюкозы, использование высоких доз репаглинида не имеет
большого преимущества перед умеренными.
Натеглинид
Натеглинид — производное фенилаланина, структурно отличное от препаратов суль-
фонилмочевины и меглитинидов. Действие его наступает быстрее, а эффект короче,
чем у репаглинида. Взаимодействие с SUR1 кратковременное. В результате этого его
эффект на снижение постпрандиальной концентрации глюкозы весьма специфичен, он
обладает небольшим действием на снижение гликемии натощак. У этого эффекта есть
преимущества (меньше гипогликемия) и недостатки (меньшая общая эффективность
по снижению концентрации глюкозы). Поэтому натеглинид лучше всего использовать
при небольшом увеличении гликемии натощак при ранних стадиях сахарного диабета
или в комбинации с препаратами, сенсибилизирующими к инсулину или с длительно
действующим вечерним инсулином. Натеглинид доступен в виде таблеток по 120 мг,
принимают при каждом приеме пищи. Доступны таблетки по 60 мг, но их практически
не используют, кроме пациентов с минимальной гипергликемией.
Рациональное объяснение стимуляции секреции инсулина путем минимизации
гиперинсулинемии натощак и максимального постпрандиального контроля отсут-
с I вует. Новые препараты демонстрируют небольшое связывание с 51Ж2-рецепторами
г. адких мышц сосудов и сердца. Однако в США мало используют эти новые препа-
р гы, частично из-за необходимости многократного приема в течение дня, большей
f пимости по сравнению с препаратами сульфонилмочевины и отсутствия непо-
< едственных сравнительных исследований, демонстрирующих преимущество перед
155
новыми препаратами сульфонилмочевины, которые уже воспринимают как имеющие
низкий потенциал развития гипогликемии и увеличения массы тела.
ИНГИБИТОРЫ ВСАСЫВАНИЯ УГЛЕВОДОВ: ИНГИБИТОРЫ (/.-ГЛЮКОЗИДАЗЫ
Ингибиторы а-глюкозидазы (AGI) ингибируют последнюю стадию усвоения угле-
водов в щеточной каемке кишечного эпителия, в результате всасывание углеводов
перемещается в дистальный отдел кишечника, где задерживается, что позволяет мед-
ленным динамическим характеристикам секреции инсулина при СД 2 соответствовать
скорости всасывания углеводов.
В настоящее время доступно два препарата - акарбоза1’ и миглитол . Их использо-
вание в США ограничено множеством факторов, включая необходимость принимать
препарат перед каждым приемом пищи, метеоризмом как самым частым побочным
эффектом и умеренным снижением концентрации глюкозы крови. Этим факторам
противопоставляют способность AGI снижать постпрандиальную концентрацию глю-
козы, улучшая гликемию без увеличения риска набора массы тела или гипогликемии,
AGI умеренно снижают глюкозу у любого пациента, поэтому даже при значительной
стоимости и наличии побочных эффектов можно обсуждать их пригодность к исполь-
зованию.
Для использования максимального потенциала этих препаратов при хорошей пере-
носимости необходимо начинать с низкой дозы, такой как максимальной дозы
1 раз в сутки, и увеличивать максимальную дозу при каждом приеме пищи в течение
недель и месяцев от */4 до */2 максимальной дозы.
ИНСУЛИНЫ
Инсулин коммерчески доступен с начала 20-х гг. XX в., и все еще является основой
лечения СД 2 у большинства людей во всем мире. Подкожные инъекции инсулина
при СД 2 поддерживают эндогенную продукцию инсулина в базальном состоянии для
модулирования продукции глюкозы печенью и в постпрандиальном состоянии, при
котором выброс инсулина облегчает клиренс глюкозы в мышцы и жировую ткань для
накопления и осуществления постпрандиального метаболизма. В настоящее время
практически весь используемый в мире инсулин — рекомбинантный человеческий
инсулин или его аналоги. Доступные препараты значительно различны по фармако-
кинетике, что представлено в табл. 2-12.
Таблица 2-12. Фармакология инсулина
Продолжительность действия I Инсулин Пик, ч Продолжительность действия, ч Формы и моди- фикации Разница во всасывании
Быстрая Лизпро, аспарт, глу- лизин -1 3-4 Аналог, мономер Минимальная
Короткая Регуляр* 2-4 6-8 Нет Умеренная
Промежуточная NPH" 4-8 12-16 Протамин Высокая
Длительная Гларгин Отчетливый пик отсут- ствует -24 Аналог, выпадает в осадок при нейтральном pH Умеренная
Детемир Отчетливый пик отсут- ствует -24 (меньше в дози- ровке <20-30 ЕД) Аналог с боковой цепью жирных кислот Минимальная
котопь^ЛИНЫ ЛИЗПР°- аспарт и глули.зин быстродействующие аналоги, действие
х наступает через 5-15 мин после введения, пик активности наступает пример-
156
но через час, действие длится около 4 ч. Инсулин регуляр* обладает примерно поло-
виной активности быстродействующих аналогов, начало действия через 30 мин, пик
через 2-4 ч, длительность действия 6-8 ч или дольше. При внутривенном введении
человеческий инсулин регуляр* начинает действовать немедленно с периодом полу-
распада порядка 10 мин, при внутримышечном — имеет период полураспада прибли-
зительно 20 мин. У препаратов инсулина быстрого действия отсутствует выраженная
разница при внутривенном и внутримышечном введении.
Нейтральный протамин Хагедорна* (NPH) является единственным препаратом
инсулина промежуточного действия с момента изъятия с рынка инсулина ленте*. Его
действие приблизительно в 2 раза медленнее, чем у инсулина регуляра*, с началом
действия через 1-2 ч. пиком через 4-8 ч и длительностью 12-16 ч.
Инсулин ультраленте в настоящее время не производится и недоступен как челове-
ческий инсулин длительного действия. Инсулин гларгин - аналог инсулина длитель-
ного действия, растворимый в кислотах, но во время инъекции выпадает в осадок в
тканях, у большинства пациентов не вызывает выраженного пика действия, длитель-
ность действия более 24 ч. Инсулин детемир - длительно действующий аналог инсу-
лина с боковой цепью жирных кислот, ковалентно связанной с молекулой инсулина,
остается растворимым и во флаконе, и в тканях, длительность действия его составляет
приблизительно 24 ч. кроме низких доз (<20-30 ЕД).
Заранее смешанные при производстве препараты инсулина более удобны, облада-
ют большей точностью дозировки, чем приготовленные пациентами, однако возмож-
ность гибкого назначения этих препаратов снижена. Заранее смешанные препараты,
доступные в США. представляют собой смеси 70/30 и 50/50 NPH и инсулина регу-
ляра*, 75/25 и 50/50 смесь инсулина лизпро и его NPH-подобной формы и 70/30
смесь инсулина аспарта с его NPH-подобным аналогом. Профиль активности заранее
смешанных инсулинов возникает при сочетании параметров препаратов его состав-
ляющих.
Тактика назначения инсулина при СД 2 является предметом серьезных споров и
твердых убеждений. Кроме того, спорным является вопрос обоснованности преиму-
ществ аналогов инсулина при их троекратно большей стоимости. Спорно также раз-
решение упрощенных режимов из-за большего риска, связанного с менее гибким
дозированием |785-787|.
Побочные эффекты инсулина хорошо известны, включают увеличение массы тела
и гипогликемию. Быстро- и медленно действующие аналоги инсулина реже вызывают
гипогликемию. Аллергические реакции на инсулин, равно как и хронические кожные
изменения, включая липодистрофию и липогипертрофию, редки. Абсолютный риск
возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов с СД 2 относительно мал, состав-
ляет приблизительно от '/ до '/10 такового у пациентов с СД 1. Этот риск можно
минимизировать с помощью соответствующего обучения пациентов и опережающего
домашнего мониторинга глюкозы в период наиболее вероятного возникновения
гипогликемии, например, в середине ночи или во время незапланированной или
интенсивной активности.
Новые иглы для введения инсулина вызывают меньший дискомфорт, чем суще-
ствовавшие ранее, поскольку они тоньше, короче, острее и имеют более гладкую
поверхность. Введение инсулина с помощью шприц-ручек легче, удобнее и позво-
ляет дозировать его более точно. Введение инсулина с помощью помпы пациентам с
(-Д 2 не получило широкого распространения из-за нерентабельности при обычном
использовании.
Недавно был одобрен ингаляционный инсулин для пациентов с СД 1 и СД 2.
(есомненно, это достижение устраняет барьер инъекции, но оно связано с исполь-
•ванием объемного и громоздкого устройства. Активность человеческого инсу-
ина при ингаляции варьирует в зависимости от препарата. Препараты, доступные
157
в настоящее время, имеют начало и пик действия, подобные быстродействующим
аналогам, с немного более длительным действием или остаточной активностью. Их
можно назначать пациентам с СД 2 в комбинации с пероральными препаратами и с
препаратами инсулина длительного действия или без них. Они также эффективны,
как инъекционные препараты инсулина, хотя существуют значительные барьеры в
проведении высокодозной ингаляционной терапии инсулином. Остается под вопро-
сом, увеличит ли ингаляционный инсулин использование самого эффективного на
сегодняшний день гипогликемического препарата [788]’.
ИНКРЕТИН И ИНКРЕТИНОМИМЕТИКИ
Инкретиновый эффект представляет собой процесс, при котором пероральный
прием глюкозы больше стимулирует секрецию инсулина, чем внутривенный. У людей
этот эффект прежде всего опосредован GLP-1 и GIP. GLP-1 синтезируют L-клетки
кишечника в результате действия гена проглюкагона в ответ на поступление питатель-
ных веществ. GLP-1 стимулирует секрецию инсулина глюкозозависимым способом,
ингибирует неадекватную гиперглюкагонемию, замедляет опорожнение желудка, сни-
жает аппетит, улучшает насыщение и обладает пролиферативным, антиапоптотическим
и дифференцирующим влиянием на (J-клетки. Из-за N-концевого расщепления фер-
ментом дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) GLP-1 имеет очень короткий период полу-
распада в плазме — 1-2 мин. Для использования сигнального потенциала GLP-1 при
лечении сахарного диабета разработано множество фармакологических методик. Они
включают инкретиномиметики, аналоги GLP-1 и ингибирование DPP-IV |789, 790].
Эксендин-41' - натуральный компонент слюны ядозуба (Heloderma suspectum).
обладающий 53% идентичностью с GLP-1 и устойчивостью к разрушению DPP-IV.
Экзенатидр — синтетический эксендин-4р, первый представитель препаратов для
терапии GLP-1, одобренный для использования в США. После его подкожного вве-
дения развиваются эффекты, описанные выше, с пиком действия и периодом полу-
распада приблизительно 2 ч. Препарат предназначен для лечения пациентов с СД 2,
которым недостаточно помогают метформин, препараты сульфонилмочевины, TZD
или комбинации двух препаратов.
При проведении регистрационных исследований было изучено действие доз в 5 и
10 мгк, введенных подкожно 2 раза в сутки. При таком лечении наблюдали снижение
уровня НЬА]С на 1%, преобладающее снижение постпрандиальной концентрации
глюкозы и снижение массы тела приблизительно на 0.25-0,5 кг/мес по сравнению
с плацебо. Расширенные открытые исследования продемонстрировали непрерывное
снижение уровня НЬА]С и непрерывное снижение массы тела в среднем на 6 кг за
2 года. При длительном использовании большая потеря массы тела сочеталась с ожи-
даемыми улучшениями уровня АД и липидного профиля.
Самый частый побочный эффект — тошнота, которую в начале лечения отмечают
у 40-50% пациентов. Интенсивность ее колеблется от слабой до умеренной, а со вре-
менем она проходит. Приблизительно у 5% тошнота приводит к отказу от лечения.
Частота и интенсивность тошноты уменьшается при титровании дозы, начиная с
5 мкг 2 раза в сутки в первый месяц лечения. Хотя распространенность гипогликемии
при назначении экзенатидар в комбинации с метформином не превышает таковую
при использовании плацебо, при комбинации экзенатида1' с препаратами сульфонил-
мочевины описана гликемия от небольшой до умеренной. Снижение дозы препаратов
сульфонилмочевины до минимально доступной уменьшает гипогликемию без значи-
тельного воздействия на эффективность.
Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикамента-
ми (FDA) рассмотрены два ингибитора DPP-IV: вилдаглипин1' и ситаглипинр. При
* На момент создания русского перевода клинические исследования ингаляционного инсулина при-
остановлены. (Примет, ред.)
158
пероральном приеме они вызывают стойкое ингибирование DPP-IV, умеренное
увеличение GLP-1 и GIP с последующим снижением HbAk приблизительно на 0.7 /о.
Уменьшения массы тела или тошноты не наблюдают. Резистентный к воздействию
DPP-IV аналог GLP-1. лираглутид'Л в настоящее время находится в IDI фазе клини-
ческих исследований. При его подкожном применении 1 раз в сути эффективность
сходна с экзенатидом1’ в отношении НЬАк и массы тела, хотя гликемия натощак
больше снижается и тошнота меньше. Изучаются многие другие ингибиторы
и аналоги GLP-1.
АМИЛИНОМИМЕТИКИ
Амилин — нейроэндокринный гормон, секретируемый совместно с
[3-клетками поджелудочной железы. Как и предполагалось, параллельно с деф
том инсулина при СД 1 и СД 2 регистрируют очевидный дефицит амилина Амил
и инсулин обладают комплементарной активностью в регулировании кон р,,..»
глюкозы. Амилин присоединяется к ядрам головного мозга, что вызывает
и снижает аппетит, а через вагусные влияния опосредует снижение ско]
рожнения желудка. Он также регулирует супрессию глюкагона глюк^.3°за прчени
путем, таким образом, изменяя скорость высвобождения глюкозы из vnnnnTnKq
С другой) стороны, инсулин регулирует скорость исчезновения глюкозы из кр
стимулируя захват глюкозы мышцами и жировой тканью |790-7 |. „„огтмк-р
Амилин относительно нерастворим в водных растворах и осаждается с „
и стекле. Прамлинтид1’ был разработан как растворимый, неосаждае^ > . р«
по оказываемому эффекту аналог амилина. Он показан при СД и д , 11Hrv_
кожных инъекций во время еды. У лиц с СД 2 при добавлении прамлш метжОп-
линотерапии с или без использования препаратов сульфонилмочеви
мина наблюдают снижение НЬАк на 0.5-0,7%. пациенты худеют при
Самый частый побочный эффект — небольшая тошнота, уменьшающаяся "P11 про
должении лечения. Тошнота минимальна при титровании дозы от л
обычной дозы в 120 мкг в течение 3-7 дней по переносимости, паци ннп_
гипогликемия возникает реже, чем у пациентов с СД 1. у которых деистви г.,т.,Япиях
гда бывает тяжелая гипогликемия. При начале лечения в этих клини ie
необходимо сократить количество инсулина после приема пищи на о- „
Пероральные препараты, требующие быстрого всасывания, для ЭФФ
ствия необходимо применять за час до или через 2 ч после инъекции р
Практические аспекты начала и дальнейшего лечения
сахарного диабета 2-го типа
В клинической ситуации диабета доступность терапевтических выборов возни кает
раньше получения адекватных результатов проспективных исследовании, о'д
доступных современных исследований не выявлено предпочтительных Р Р
как для начала, так и для продолжения лечения СД 2. Каждый класс пре р
даже препараты в переделах одного класса имеют преимущества и недост
выбор терапии отдельных пациентов могут существенно влиять индивиду
предпочтения. В табл. 2-10 представлены некоторые относительные преимуществ
гедостатки различных препаратов и их классов.
Общий подход при отсутствии любых пациент-специфичных факторов представ-
н в алгоритме на рис. 2-20. Растущий опыт указывает на то. что использование
етформина в начале лечения в комбинации с диетой и физическими упражнениями
ожет привести к значительному снижению концентрации глюкозы практически ез
159
Диагноз по скринингу
или клиническим
симптомам
Цели достигнуты?
Да
Нет*
Гликемия натощак >200 мг/дл
Если гликемия
натощак <130 мг/дл
Цель — инсули-
норезистентность
Цель — уровень
глюкозы в плазме
Цель — дефицит
инсулина
'Добавьте препараты для достижения цели
Рис. 2-20. Алгоритм лечения сахарного диабета 2-го типа.
риска гипогликемии [745]. Поскольку эти препараты доступны в качестве дженери-
ков, их относительная стоимость низкая. Если реакция оценена как неадекватная, то
можно добавить любой другой препарат. Предполагалось, что монотерапия метфор-
мином отдельно или в комбинации стиазолидиндионами может привести к большему
снижению риска развития сердечно-осудистых заболеваний, чем столь же эффектив-
ные (относительно гликемии) подходы с увеличением уровня инсулина. В настоящее
время нет точных данных по этому вопросу.
Пациентам с высокими концентрациями глюкозы (при гликемии натощак >200 мг/дл)
практически всегда необходимо принимать препараты, повышающие уровень инсу-
лина. Поскольку инсулин, препараты сульфонилмочевины и глинидов быстрее улуч-
шают контроль гликемии, чем метформин, глитазоны или AGIs, их предпочтительнее
назначать пациентам с высокими концентрациями глюкозы в качестве монотерапии
или как часть первоначальной комбинированной терапии. При плохо контроли-
руемых состояниях обоснованно начинать лечение с низкой дозы глимепирида,
глипизида-С1Т8р или инсулина в комбинации с метформином или пиоглитазоном.
У пациентов, имеющих нормальную концентрацию глюкозы натощак и перед
приемом пищи (>50% значений <130 мг/дл), но уровень HbAh все еще выше желае-
мого, мониторинг может быть неточным или неэффективным или постпрандиальная
концентрация глюкозы может быть повышена. Поскольку может быть трудно кон-
тролировать постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме, важно помнить,
что без специфической терапии практически у всех лиц с СД 2 повышена постпран-
диальная концентрация глюкозы в плазме. Таким образом, пациенты, у которых
повышена постпрандиальная концентрация глюкозы плазмы, могут принимать AGI,
глиниды, экзенатидр или быстродействующие аналоги инсулина. Теоретически у них
может быть более низкая средняя концентрация глюкозы с низким риском увеличе-
ния массы тела и гипогликемии, чем при приеме препаратов сульфонилмочевины или
длительно действующего инсулина.
160
Самая критическая проблема длительного лечения гликемии — постоянная пере-
оценка совместно с пациентом адекватности их контроля, оценка записей мониторинга
глюкозы и значения HbAk и усовершенствование режима лечения для достижения опти-
мального контроля при использовании наиболее низких доз наименьшего количества
лекарств. Для достижения рекомендуемых целей большинству необходим прием двух
и более препаратов. Многим необходимо принимать три или более препарата (если в
качестве двух препаратов были выбраны инсулин длительного и короткого действия).
счастью, практически все возможные комбинации из двух и многие комбинации из
трех препаратов были изучены при проведении небольших исследований, при которых
доказана их эффективность и безопасность. В целом предпочтительнее суммировать
препараты, когда при приеме уже первого выбранного препарата наступило некоторое
улучшение, в дальнейшем необходимо продолжать добавлять препараты для достиже-
ния имеющихся целей. По достижении гликемических целей для оптимизации лечения
возможно последующее обратное титрование. Выбор первоначальной терапии должен
ыть основан на обоюдных приоритетах (пациента и врача). Все больше клиницисты
используют комбинированную терапию в субмаксимальных дозах для увеличения
отношения эффективность/безопасность с учетом потенциального синергизма сенси-
билизирующих и усиливающих секрецию препаратов, а также величины постпранди-
альнои гликемии и гликемии натощак, возникающей при комбинации препаратов.
При добавлении инсулина для лечения неадекватно контролируемого СД 2 некото-
рые клиницисты предпочитают прекратить прием пероральных противодиабетических
средств и перейти на прием исключительно инсулина. Большинство врачей рекоменду-
ют продолжать прием пероральных препаратов, добавляя инсулин вечером. Для начала
инсулинотерапии предпочтительнее использовать NPH-инсулин на ночь, а в последнее
время применяют и длительно действующие аналоги инсулина. У большинства пациен-
тов с избыточной массой тела (>120% идеальной) использование смешанного инсулина
(или предварительно смешанного инсулина) во время ужина (вечернего приема пищи)
может помочь избежать повышения концентрации глюкозы после вечернего приема
пищи, обычно самого объемного. Этот метод работает у большинства пациентов, хотя
у некоторых бывает ночная гипогликемия, реже регистрируемая при использовании
быстродействующих аналогов инсулина. Предполагается, что гларгинр на ночь может
привести к более низким утренним значениям глюкозы с меньшей ночной гипогли-
кемией, чем при использовании NPH-инсулина, особенно у больных с ожирением.
Многим людям в конечном счете необходимы более сложные режимы, такие как инъ-
екции 2 раза в сутки или чаще, в редких случаях необходима терапия с помощью инсу-
линовой помпы. У меньшей части лиц с СД 2 наблюдают лучшую реакцию на инсулин,
назначенный вечером, чем на ночь. Предполагают, что для достижения уровня НЬАк
менее 7% многим пациентам, если не большинству, необходимы дозы инсулина поряд-
ка 1-2 ЕД/кг в сочетании с сенсибилизирующими к нему препаратами.
Важно, чтобы пациент и медицинский персонал договаривались о том, как достичь
целей терапии. Поэтому при попытке подбора препарата необходимо учитывать
предубеждения и беспокойства пациента. Эти предубеждения необходимо разъяснять
пациентам во время обсуждения различных стратегий.
СТРАТЕГИИ
Стратегия минимальной стоимости
Для большого количества пациентов, особенно для пенсионеров, стоимость
лекарств является непреодолимой проблемой. Диета и физические упражнения могут
бг.»гь чрезвычайно эффективными и практически бесплатными мерами.
Самые дешевые лекарства для лечения сахарного диабета — это препараты суль-
<| чилмочевины. Относительно недороги метформин и человеческий инсулин. Таким
( ’азом, стратегию минимальной стоимости можно начать с препаратов сульфонил-
161
мочевины с последующим добавлением дженериков метформина или инсулина на
ночь или перед обедом и, наконец, при необходимости две или более инъекции инсу-
лина в день. При проведении совместного исследования с Администрацией по делам
ветеранов отличный контроль был достигнут при применении программы всесторон-
него обучения по вопросам сахарного диабета, использования комбинации приема
препаратов сульфонилмочевины в дневное и инсулина в вечернее время.
Хотя инсулин относительно дешев, в больших дозах (1 ЕД/кг и более) его стои-
мость начинает увеличиваться, что заставляет добавлять к схеме лечения метформин
или тиазолидиндионы. У большинства фармацевтических компаний есть программы
обеспечения бедных слоев населения очень дешевыми или бесплатными лекарства-
ми. Многие из них перечислены на сайте: http://www.needymeds.com. Кроме того, при
увеличении количества пациентов основной движущей силой расходов на лекарства
является количество рецептов, поскольку каждому из них сопутствует «софинансиро-
вание», делая рациональным использование комбинированных препаратов.
Стратегия минимального увеличения массы тела
Увеличение массы тела, связанное с лечением сахарного диабета, волнует боль-
шинство клиницистов и часто является наиважнейшей проблемой для пациентов.
Стратегия минимального увеличения массы тела подчеркивает значение диеты и
физических упражнений, практически всегда метформин используют на начальных
этапах терапии. У большинства пациентов длительный прием экзенатида1’ связан с
реальным уменьшением массы тела, препарат практически всегда используют в каче-
стве единственного препарата второй линии при действительном увеличении массы
тела. Препараты сульфонилмочевины и репаглинид при проведении комбинирован-
ной терапии с инсулином обладают умеренным снижающим массу тела действием.
Как обсуждалось ранее, увеличение массы тела, связанное с приемом тиазолидин-
дионов, хотя и является косметической проблемой, не увеличивает риск развития
сердечно-сосудистых заболеваний.
Стратегия минимальных инъекций
Очень многие пациенты стремятся избежать инъекционного способа введения
инсулина за любую стоимость. Стратегия минимальных инъекций включает пре-
параты сульфонилмочевины, метформин, AGI, тиазолидиндионы и ингаляционный
инсулин, который можно добавить к любому препарату. Только при абсолютной
необходимости для уменьшения неудобства инъекционный инсулин можно назначать
на ночь или перед обедом*. Стратегия раннего использования тиазолидиндионов при
сахарном диабете основана на недоказанном предположении, что это сможет умень-
шить скорость прогрессирования дисфункции р-клеток.
Важно разобраться, что инсулинотерапия не является трудной, зловещей или
чреватой опасностью, следует вывести на первый план ее эффективность и боль-
шие успехи, достигнутые в разработке препаратов инсулина и устройств введения.
Большинству пациентов с диабетом в определенный период жизни станет необходи-
мым введение инсулина.
Довольно много пациентов, не желающих использовать инсулин, не возражают
против лечения экзенатидом1'. Это предполагает, что хотя пациенты и указывали на
иглу как основной барьер для проведения инсулинотерапии, в действительности у них
имелись другие предубеждения, вызывающие страх.
Стратегия минимальной инсулинорезистентности
Возможные атерогенные эффекты инсулина были широко разрекламированы
непрофессионалами и маркетинговыми программами фармацевтической инду-
* Как уже упоминалось ранее, клинические испьпания ишаляционных инсулинов приостановлены.
(Примет. ред.)
162
стрии. Взаимосвязь между уровнями циркулирующего инсулина и риском развития
сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов без диабета неопровержима, но по
существу более связана с инсулинорезистетностью, чем с концентрациями инсулина.
Кроме того, по данным практически всех исследований, интенсивное лечение инсу-
лином приводит к улучшению результатов. Отсутствуют клинические данные отно-
сительно того, что кроме гипогликемического эффекта и сопутствующего увеличения
массы тела, экзогенный инсулин вызывает неблагоприятные побочные эффекты или
отдаленные осложнения.
В любом случае эта тактика аналогична минимальной инъекционной, кроме зна-
чимости порядка введения препаратов. Наибольшей эффективностью в отношении
снижения инсулинорезистентности обладают тиазолидиндионы. затем метформин и
AGI. При исследованиях на животных моделях была продемонстрирована умеренная
эффективность экзенатидар в улучшении чувствительности к инсулину и предпо-
ложительно снижение инсулинорезистентности параллельно снижению массы тела.
Однако экзенатидр увеличивает постпрандиальные уровни инсулина. При приеме
натеглинида после еды происходит более специфическая стимуляция уровней инсули-
на. чем после приема других средств, усиливающих его секрецию, которые увеличива-
ют периферические уровни инсулина слабее, чем инъекционный инсулин.
Стратегия минимальных усилий
Многие пациенты при сахарном диабете способны предпринимать только мини-
мальные усилия. Важно спрашивать пациентов о хронологии приема лекарств и их
реальной способности придерживаться заданной частоты терапии. Наименьших
усилий от больного требует прием препаратов сульфонилмочевины или тиазолидин-
дионов. Доступна по крайней мере одна комбинация препаратов, отвечающая этой
концепции: 4 мг розиглитазонар в комбинации с 1-2 мг глимепирида. Ведение инсу-
лина на ночь относительно хорошо воспринимается пациентами, для которых это
важно. В этой группе пациентов отдаленной целью является улучшение соблюдений
назначения и увеличение мотивации.
Стратегия предотвращения гипогликемии
Для многих пациентов это важно. По сообщениям, сделанным на основе небольших
исследований, AGI и глитазоны уменьшают реактивную гипогликемию. Теоретически
прием экзенатидар и метформина не должен быть связан с гипогликемией. Другие
препараты для перорального приема можно добавлять в любом порядке, за исключе-
нием препаратов, усиливающих секрецию инсулина, которые необходимо добавлять
последними, их дозы максимально снижают и избегают назначения глибуридар.
Натеглинид среди средств, усиливающих секрецию инсулина, обладает исключи-
тельно низким риском развития значительной гипогликемии. У быстродействующих
аналогов инсулина имеется более низкий риск гипогликемии, чем у человеческого
инсулина. У длительно действующего инсулина детемира значительно более низкий
риск гипогликемии, чем у NPHp, и, возможно, умеренно больший гипогликемический
риск, чем у гларгинар.
Стратегия достижения нормальной постпрандиальной концентрации глюкозы
Достижение нормальных постпрандиальных концентраций глюкозы связано с луч-
шим контролем, нежели достижение нормальной концентрации только перед приемом
и ищи. На основе эпидемиологических исследований предполагают, что постпрандиаль-
ная концентрация глюкозы плазмы сильнее коррелирует с риском развития сердечно-
сосудистых заболеваний, чем гликемия натощак. Однако в этих исследованиях кор-
рекция различных помех, таких как множественные компоненты метаболического
синдрома, не была выполнена. Кроме того, отсутствуют какие-либо результаты иссле-
дований. демонстрирующие превосходство этих подходов у пациентов с СД 2.
163
Контроль постпрандиальной гликемии может быть достигнут только с помощью
специфических усилий по изменению образа жизни и фармакологических препаратов,
влияющих на постпрандиальную концентрацию глюкозы. В этом отношении полезен
мониторинг постпрандиальной концентрации глюкозы, поскольку она укрепляет
решимость достижения цели и является самой эффективной мерой оценки качества
лечения. Нефармакологические методы, способные улучшить постпрандиальный
контроль, включают снижение количества углеводов в пище, добавление пищевых
волокон, замену мононасыщенных жиров углеводами и поощрение физической
активности после приема пищи. Фармакологический подход включает AGI, экзена-
тидр и быстродействующие аналоги инсулина. В этой ситуации натеглинид и репа-
глинид обладают теоретическим преимуществом по сравнению с другими средствами,
усиливающими секрецию, хотя официальные непосредственные исследования по
сравнению глинидов с глимепиридом и глипизидом-С1Т5р не закончены.
Профилактика сахарного диабета 2-го типа
Возможность профилактики СД 2 в группах высокого риска была официально про-
верена при проведении ряда крупных клинических исследований. Исследование Да
Цин рандомизировало определенные клиники в индустриальном городе Китая по вве-
дению диеты, физических упражнений, комбинации диеты и физических упражнений
или отсутствию какого-либо вмешательства. В клиниках было осмотрено 577 человек
с нарушением толерантности к глюкозе. В этой группе вмешательства были весьма
ограниченными и в основном групповыми. Все три вида вмешательств привели к
снижению перехода в сахарный диабет на 31-46% по сравнению с контрольной груп-
пой [765]. При финском исследовании подобное количество лиц среднего возраста с
ожирением и нарушением толерантности к глюкозе было рандомизировано отобра-
но в контрольную группу, которая получила минимальные рекомендации и группу
по интенсивному изменению образа жизни, получавшую индивидуализированные
инструкции по приему пищи, увеличению физической активности и снижению массы
тела. В группе лиц с интенсивным изменением образа жизни продемонстрировано
58% снижение относительного риска заболевания диабетом по сравнению с кон-
трольной группой [96].
В США Программа профилактики сахарного диабета охватывала более 3000 лиц
среднего возраста с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе, включая зна-
чительную представленность групп этнических меньшинств высокого риска. В этом
исследовании в группе с интенсивным изменением образа жизни также продемон-
стрировано 58% снижение относительного риска прогрессирования в сахарный диабет
[251]. В Программе профилактики сахарного диабета была другая цель, которая оце-
нивала способность метформина при приеме его в дозе 500 мг 2 раза в сутки предот-
вращать развитие сахарного диабета. Был отмечен умеренный успех с 31% снижением
относительного риска прогрессирования сахарного диабета, хотя большую пользу
отмечали в группе более молодых лиц с большей выраженностью ожирения и гипер-
чикемии. При проведении других исследований противодиабетического препарата
| )оглитазонар (исследование троглитазона” в профилактике сахарного диабета —
TRIPOD) [763] и акарбозыи (STOP-NIDDM) [764| сообщали о снижении риска раз-
вития сахарного диабета. Дополнительные исследования глитазонов1' и натеглинида,
доступных в настоящее время, находятся в стадии реализации. Пациенты и их семьи, а
также медицинские работники проявляют беспокойство относительно возможностей
профилактики сахарного диабета.
* Хотя сам троглитазои1' и снят с производства. исследования с его использованием широко цитиру-
ются. (Примет, ред.)
164
Успех изменения образа жизни внушителен, окончательно демонстрируя, что при
применении множества методик пациенты могут достигнуть физиологически соот
ветствующих изменений массы тела. Лекарственные препараты в целом оказывают
худшее влияние, чем изменение образа жизни, хотя троглитазон' произвел значи
тельное улучшение профилактики сахарного диабета. Вопросы, возникающие из этих
результатов, касаются проведения скрининга лиц группы риска и выоора вмешатель
ства при проведении профилактики.
Проведение скрининга на основе выделенных ранее рекомендации для ^становл
ния причин заболевания обоснованно. Однако пациенты с патологическими кон цен
трациями глюкозы (натощак >100 мг/дл, при нарушении толерантности к ГЛ10^
или при проведении перорального глюкозотолерантного теста) также мог>т
идеальными кандидатами для разработки стратегий профилактики, оне
группы высокого риска необходимо рекомендовать способы снижения м ’
давать инструкции по увеличению физической активности и проводитьР
тивное наблюдение для определения начала прогрессирования гиперглик *
наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболевании нео х ‘
рассмотреть их лечение. При отсутствии результатов исследовании трудноР
довать лекарственную терапию для профилактики сахарного дна ета, ' 3 -
сомнительно развитие значительных осложнений в период, К01да коп J
глюкозы натощак увеличивается со 100 до 126 мг/дл. Расширенная фаза j р
профилактики сахарного диабета, которую проводят в настоящее вРе*15^’ о
предоставить информацию, будет ли профилактика или задержка разви
диабета предотвращать смерть или инвалидность.
Будущие направления
Современное лечение СД 2 значительно более эффективно и просто
чем даже лечение в сравнительно недалеких 90-х гг. XX в. Большую п } р
лучшее понимание барьеров для эффективного лечения сахарного дна й
их преодоления. Эпидемия сахарного диабета и ожирения вместе с сои}
ранней смертностью и инвалидностью, наблюдаемые в настоящее врем ,J
падением системы здравоохранения. Для остановки этого наводнения
практические, рентабельные подходы к системе здравоохранения [ / А п
Канал новых фармацевтических препаратов для лечения сахарногI е
осложнений наполнен. Ранее было затронуто развитие подхода к ппгтлйипр
связанных с инкретином методов лечения. Недавно римонабант получи
одобрение Управления по санитарному надзору за пищевыми пр°ДУктамР
каментами (FDA) как препарат для снижения массы тела с эффектами
концентрации глюкозы и липидов, многие другие препараты находятся в пр
исследования 17941*.
Сохранен интерес к антагонистам рецепторов глюкагона, активаторам глю
назы, ингибиторам глюконеогенеза и гликогенолиза, активаторам сигнального У
инсулина, ингибиторам молекул активного транспорта глюкозы, модифи I?
метаболизма липидов и многим другим областям ранних разра оток фарм
ческих компаний [795. 796]. До 2010 г. ожидают появление значительных успеховв
разработке устройств по введению инсулина и мониторинга концентрации глюк
I 97]. Наконец, существует большое количество результатов проводимых в настоя
шее время исследований по сахарному диабету, которые в ближайшее время изменят
। фадигмы и алгоритмы лечения [747].
' вы. и римонабант из-за высокой частоты депрессий как осложнения лечения также недоступен для
(инических целей. (Примет, ред.)
165
Список литературы
1. Zimmet Р., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic //
Nature. - 2001. - N 414. - P. 782-787.
2. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes. 1995 2025: prevalence, numeri-
cal estimates, and projections//Diabetes Care. — 1998. - N 21. — P. 1414-1431.
3. Boyko EJ., de Cowten M.. Zimmer P.Z. et al. Features of the metabolic syndrome predict higher
risk of diabetes and impaired glucose tolerance: a prospective study in Mauritius // Diabetes Care. -
2000. - N 23. - P. 1242-1248.
4. Ramachandran A., Snehalatha C., Latha E. et al. Rising prevalence of NIDDM in an urban popula-
tion in India // Diabetologia. — 1997. — N 40. —P. 23-237.
5. O’Dea K. Westernisation, insulin resistance and diabetes in Australian aborigines // Med. J.
Aust. - 1991. - N 155. - P.258-264.
6. Harris M.I., Flegal K.M.. Cowie C.C. et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and
impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination
Survey, 1988-1994 // Diabetes Care. — 1998. — N 21. — P. 518-524.
7. Harris M.I., Eastman R.C., Cowie C.C. et al. Comparison of diabetes diagnostic categories in the
U.S. population according to the 1997 American Diabetes Association and 1980-1985 World Health
Organization diagnostic criteria//Diabetes Care. - 1997. — N 20. — P. 1859-1862.
8. Mokdad A.H., Bowman B.A., Ford E.S. et al. The continuing epidemics of obesity and diabetes in
the United States //JAMA. — 2001. — N 286. — P. 1195-1200.
9. American Diabetes Association: Type 2 diabetes in children and adolescents // Diabetes
Care. - 2000. - N 23. - P. 381 -389.
10. Goran M.I., Ball G.D., Cruz M.L. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease
in children and adolescents //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. — N 88 (4). — P. 1417-1427.
11. Sinha R., Fisch G., Teague B. et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and
adolescents with marked obesity // N. Engl. J. Med. - 2002. - N 346 (11). - P. 802-810.
12. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus //
Diabetes Care. — 1997. — N 20. — P. 1183-1197.
13. McCance D.R., Hanson R.L., Charles M.A. et al. Comparison of tests for glycated haemoglo-
bin and fasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes //
BMJ. - 1994. - N 308. - P. 1323-1328.
14. Engelgau M.M.. Thompson T.J., Herman W.H. et al. Comparison of fasting and 2-hour glucose
and HbAk levels for diagnosing diabetes: diagnostic criteria and performance revisited // Diabetes
Care. - 1997. - N 20. - P. 785-791.
15. Jackson C.A., Yudkin J.S., Forrest R.D. A comparison of the relationships of the glucose toler-
ance test and the glycated haemoglobin assay with diabetic vascular disease in the community. The
Islington Diabetes Survey // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1992. — N 17. — P. 111 -123.
16. Beks P.H., Mackaay A.J., de Vries H. et al. Carotid artery stenosis is related to blood glucose
level in an elderly Caucasian population: the Hoorn Study // Diabetologia. - 1997. - N 40. -
P. 290-298.
17. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Coronary-heart-disease risk and impaired glucose toler-
ance: the Whitehall study//Lancet. — 1980. -Nl.-P. 1373-1376.
18. Charles M.A., Shipley M.J., Rose G. et al. Risk factors for NIDDM in white population: Paris
respective study // Diabetes. - 1991. — N 40. - P. 796 799.
19. Harris M.I., Klein R., Welborn J.A.. Knuiman M.W. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 year
efore clinical diagnosis//Diabetes Care. - 1992. - N 15. P. 815-819.
20. Harris M.I. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues // Diabetes Care. - 1993. -
N 16. - P. 642-652.
21. Harris M.L, Eastman R.C. Early detection of undiagnosed diabetes mellitus: a US perspective //
Diabetes Metab. Res. Rev. — 2000. - N 16. - P. 230-236.
22. Harris M.L, Hadden W.C., Knowler W.C.. Bennett P.H. Prevalence of diabetes and impaired glu-
cose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20 74 year // Diabetes. 1987. -
N 36. - P. 523-534.
23. Almind K., Doria A., Kahn C.R. Putting the genes lot type II diabetes on the map // Nat.
Med. - 2001. - N 7. - P. 277-279.
1Й6
24. Bell G.I.. Polonskv K.S. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in p-cell func-
tion//Nature. — 2001. — N 414. — P. 788-791.
25. Taylor S.I.. Arioglu E. Genetically defined forms of diabetes in children //J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1999. - N 84. - P. 4390-4396.
26. Kahn C.R., Flier J.S.. Bar R.S. et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans:
insulin-receptor disorders in man // N. Engl. J. Med. — 1976. — N 294. — P. 739-745.
27. Donohue W. Leprechaunism: a euphemism for a rare familial disorder //J. Pediatr. — 1954. —
N 45. - P. 505-519.
28. Elders M.J.. Schedewie H.K.. Olefsky J. et al. Endocrine-metabolic relationships in patients with
leprechaunism //J. Natl Med. Assoc. - 1982. - N 74. - P. 1195-1210.
29. Rosenberg A.M.. Haworth J.C.. Degroot G.W. et al. A case of leprechaunism with severe hyper-
insulinemia // Am. J. Dis. Child. - 1980. - N 134. - P. 170-175.
30. Rabson S., Mendenhall E. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and
diabetes mellitus // Am. J. Clin. Pathol. - 1956. - N 26. - P. 283-290.
31. Garg A. Lipodystrophies // Am. J. Med. — 2000. — N 108. — P. 143-152.
32. Vigouroux C.. Magre J.. Vantyghem M.C. et al. Lamin A/C gene: sex-determined expression of
mutations in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy and absence of coding mutations in congeni-
tal and acquired generalized lipoatrophy // Diabetes. — 2000. — N 49. — P. 1958-1962.
33. Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies // N. Engl. J. Med. - 2004. — N 350 (12). —
P. 1220-1234.
34. Magre J.. Delepine M., Khallouf E. et al. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip
congenital lipodystrophy on chromosome llql3 // Nat. Genet. — 2001. — N 28. — P. 365-370.
35. Barroso L. Gurnell M., Crowley V.E. et al. Dominant negative mutations in human PPARy
associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension // Nature. — 1999. —
N 402. - P. 880-883.
36. Hegele R.A., Pollex R.L. Genetic and physiological insights into the metabolic syndrome // Am.
J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - N 289 (3). — P. 663-669.
37. Moffett S.P., Feingold E., Barmada M.M. et al. The C161 -> T polymorphism in peroxisome
proliferator-activated receptor gamma, but not P12A. is associated with insulin resistance in Hispanic
and non-Hispanic white women: evidence for another functional variant in peroxisome proliferator-
activated receptor gamma // Metabolism. — 2005. — N 54 (11). — P. 1552-1556.
38. Haneda M.. Polonsky K.S., Bergenstal R.M. et al. Familial hyperinsulinemia due to a structur-
ally abnormal insulin: definition of an emerging new clinical syndrome // N. Engl. J. Med. — 1984. —
N 310. - P. 1288-1294.
39. Gruppuso P.A., Gorden P.. Kahn C.R. et al. Familial hyperproinsulinemia due to a proposed
defect in conversion of proinsulin to insulin // N. Engl. J. Med. — 1984. — N 311. — P. 629-634.
40. Shibasaki Y„ Kawakami T., Kanazawa Y. et al. Posttranslational cleavage of proinsuhn
blocked by a point mutation in familial hyperproinsulinemia //J. Clin. Invest. — 1985. — N 76. —
P. 378-380.
41. O'Rahilly S.. Gray H.. Humphreys PJ. et al. Brief report: impaired processing of prohor-
mones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function // N. Engl. J.
Med. - 1995. - N 333. - P. 1386-1390.
42. Ballinger S.W., Shoffner J.M., Hedaya E.V. et al. Maternally transmitted diabetes and deafness
associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion // Nat. Genet. — 1992. — N 1. — P. 11-15.
43. Velho G.. Byrne M.M., Clement K. et al. Clinical phenotypes, insulin secretion, and insulin
sensitivity in kindreds with maternally inherited diabetes and deafness due to mitochondrial tRNALeu
(UUR) gene mutation // Diabetes. — 1996. — N 45. — P. 478-487.
44. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology ot
maiurity-onset diabetes of the young // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. — P. 971-980.
45. Froguel P., Zouali H., Vionnet N. et al. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase:
definition of a subtype of diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1993. — N 328. — P. 697-702.
46. Yamagata K.. Furuta H., Oda N. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4a gene in
in aurity-onset diabetes of the young (MODY1) // Nature. — 1996. — N 384. — P. 458-460.
47. Yamagata K., Oda N., Kaisaki PJ. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-la gene in
»• lurity-onset diabetes of the young (M0DY3) // Nature. — 1996. — N 384. — P. 455-458.
48. Stoffers D.A., Ferrer J., Clarke W.L., Habener N. Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4)
ked to IPF1 // Nat. Genet. - 1997. - N 17. - P. 138-139.
167
49. Horikawa Y., Iwasaki N., Hara N. et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-lb gene (TCF2)
associated with MODY // Nat. Genet. - 1997. - N 17. - P. 384-385.
50. Malecki M.T., Jhala U.S., Antonellis A. et al. Mutations in NEURODI are associated with the
development of type 2 diabetes mellitus // Nat. Genet. - 1999. - N 23. - P. 323-328.
51. Njolstad P.R., Sovik O., Cuesta-Munoz A. et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete
glucokinase deficiency// N. Engl.J. Med. - 2001. - N 344. - P. 1588-1592.
52. Cereghini S. Liver-enriched transcription factors and hepatocyte differentiation // FASEB J. —
1996. - N 10. - P. 267-282.
53. Duncan S.A., Navas M.A., Dufort D. et al. Regulation of a transcription factor network required
for differentiation and metabolism // Science. - 1998. - N 281. - P. 692-695.
54. Stoffel M., Duncan S.A. The maturity-onset diabetes of the young (MODY1) transcription fac-
tor HNF-4a regulates expression of genes required for glucose transport and metabolism // Proc. Natl
Acad. Sci. USA. - 1997. - N 94. - P. 13209-13214.
55. Edlund H. Factors controlling pancreatic cell differentiation and function // Diabe-
tologia. - 2001. - N 44. - P. 1071-1079.
56. Staffers D.A., Stanojevic V., Habener J.F. Insulin promoter factor-1 gene mutation linked to
early-onset type 2 diabetes mellitus directs expression of a dominant negative isoprotein // J. Clin.
Invest. - 1998. - N. 102. - P. 232-241.
57. Hani E.H., Staffers D.A., Chevre J.C. et al. Defective mutations in the insulin promoter factor-1
(IPF-1) gene in late-onset type 2 diabetes mellitus //J. Clin. Invest. - 1999. - N 104. - P. 41-48.
58. Kristinsson S.Y., Thorolfsdottir E.T., Talseth B. et al. MODY in Iceland is associated with
mutations in HNF-la and a novel mutation in NeuroDl // Diabetologia. — 2001. — N 44. —
P. 2098-2103.
59. Permutt M.A., Hattersley A.T. Searching for type 2 diabetes genes in the post-genome era // Trends
Endocrinol. Metab. - 2000. - N 11. - P. 383-393.
60. Horikawa Y., Oda N., Cox N.J. et al. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associ-
ated with type 2 diabetes mellitus // Nat. Genet. - 2000. - N 26 (2). - P. 163-175.
61. Song Y., Niu T., Manson J.E. et al. Are variants in the CAPN10 gene related to risk of type 2
diabetes? A quantitative assessment of population and family-based association studies // Am. J. Hum.
Genet. - 2004. — N 74 (2). - P. 208-222.
62. Gloyn A.L., Weedon M.N., Owen K.R. et al. Large-scale association studies of variants in genes
encoding the pancreatic p-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SURI (ABCC8) confirm
that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes // Diabetes. — 2003. — N 52 (2). —
P. 568-572.
63. Goll D.E., Thompson V.F., Li H. et al. The calpain system // Physiol. Rev. — 2003. — N 83 (3). —
P. 731-801.
64. Sreenan S.K., Zhou Y.P., Otani K. et al. Calpains play a role in insulin secretion and action //
Diabetes. - 2001. - N 50 (9). - P. 2013-2020.
65. Zhou Y.P., Sreenan S., Pan C.Y. et al. A 48-hour exposure of pancreatic islets to calpain inhibi-
tors impairs mitochondrial fuel metabolism and the exocytosis of insulin // Metabolism. — 2003. —
N 52 (5). - P. 528-534.
66. Otani K., Han D.H., Ford E.L. et al. Calpain system regulates muscle mass and glucose trans-
porter GLUT4 turnover//J. Biol. Chem. - 2004. - N 279 (20). - P. 20915-20920.
67. Johnson J.D.. Han Z., Otani K. et al. RyR2 and calpain-10 delineate a novel apoptosis pathway
in pancreatic islets //J. Biol. Chem. - 2004. - N 279 (23). - P. 24794-24802.
68. Aguilar-Bryan L., Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium
channels// Endocr. Rev. - 1999. - N 20 (2). - P. 101-135.
69. Nielsen E.M., Hansen L., Carstensen B. et al. The E23K variant of Kir6.2 associates with impaired
post-OGTT serum insulin response and increased risk of type 2 diabetes // Diabetes. — 2003. —
N 52 (2). - P. 573-577.
70. Gloyn A.L., Hashim Y., Ashcroft S.J. et al. Association studies of variants in promoter and cod-
ing regions of p-cell ATP-sensitive К-channel genes SURI and Kir6.2 with type 2 diabetes mellitus
(UKPDS 53) //Diabet. Med. - 2001. - N 18 (3). - P. 206-212.
71. Hani E.H., Boutin P., Durand E. et al. Missense mutations in the pancreatic islet p-cell inwardly
rectifying K+ channel gene (KIR6.2/BIR): a meta-analysis suggests a role in the polygenic basis of Type
II diabetes mellitus in Caucasians // Diabetologia. - 1998. - N 41 (12). - P. 1511-1515.
168
72. Love-Gregory L.. Wasson J.. Lin J. et al. E23K single nucleotide polymorphism in the islet
ATP-sensitive potassium channel gene (Kir6.2) contributes as much to the risk of iype II diabetes in
Caucasians as the PPARy Prol2Ala variant // Diabetologia. - 2003. - N 46 (1). — P. 136-137.
73. ‘t Hart L.M., van Haeften T.W., Dekker J.M. et al. Variations in insulin secretion in carri-
ers of the E23K variant in the Kir6.2 subunit of the ATP-sensitive K(+) channel in the p-cell //
Diabetes. - 2002. - N 51 (10). - P. 3135-3138.
74. Rosen E.D.. Kulkarni R.N., Sarraf P. et al. Targeted elimination of peroxisome proliferator-
activated receptor gamma in p-cells leads to abnormalities in islet mass without compromising glucose
homeostasis // Mol. Cell. Biol. - 2003. - N 23 (20). - P. 7222-7229.
75. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et al. The common PPARy Prol2Ala polymor-
phism is associated with decreased risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. — 2000. — N 26 (1). —
P. 76-80.
76. Love-Gregory L.D., Wasson J., Ma J. et al. A common polymorphism in the upstream pro-
moter region of the hepatocyte nuclear factor-4a gene on chromosome 20q is associated with type 2
diabetes and appears to contribute to the evidence for linkage in an Ashkenazi Jewish population //
Diabetes. - 2004. - N 53 (4). - P. 1134-1140.
77. Silander K.. Mohlke K.L., Scott L.J. et al. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4a
gene predicts susceptibility to type 2 diabetes // Diabetes. — 2004. — N 53 (4). — P. 1141-1149.
78. Weedon M.N.. Owen K.R., Shields B. et al. Common variants of the hepatocyte nuclear factor-
4a P2 promoter are associated with type 2 diabetes in the U.K. population // Diabetes. — 2004. —
N53(ll). - P. 3002-3006.
79. Grant S.F.. Thorleifsson G.. Reynisdottir I. et al. Variant of transcription factor 7-like 2
(TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. — 2006. — N 38 (3). — P. 320-323.
80. Florez J.C.. Jablonski K.A.. Bayley N. et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes
in the Diabetes Prevention Program // N. Engl. J. Med. — 2006. — N 355 (3). — P. 241-250.
81. Himsworth H., Kerr R.B. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus //
Clin. Sci. - 1939. - N 4. - P. 119-152.
82. Warram J.H., Martin B.C., Krowelski A.S. et al. Slow glucose removal rate and hyperinsuline-
mia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents // Ann. Intern.
Med. - 1990. - N 113. - P. 909-915.
83. Lillioija S„ Mott D.M.. Howard B.V. et al. Impaired glucose tolerance as a disorder of insulin
action: longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians // N. Engl. J. Med. — 1988. -
N 318. - P. 1217-1225.
84. Haffner S.M., Stern M.P., Dunn J. et al. Diminished insulin sensitivity and increased insu-
lin response in nonobese. nondiabetic Mexican Americans // Metabolism. — 1990. — N 39. —
P. 842-847.
85. Reaven G.M., Bernstein R„ Davis B., Olefsky J.M. Nonketotic diabetes mellitus: insulin defi-
ciency or insulin resistance? // Am. J. Med. — 1976. — N 60. - P. 80-88.
86. DeFronzo R.A.. Lilly lecture 1987. The triumvirate: p-cell, muscle, liver. A collusion responsible
for NIDDM // Diabetes. - 1988. - N 37. - P. 667-687.
87. Paolisso G., Tagliamonte M.R., Rizzo M.R., Giugliano D. Advancing age and insulin resistance:
new facts about an ancient history // Eur. J. Clin. Invest. - 1999. - N 29. — P. 758-769.
88. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. — 2000. — N 83 (suppl. 1). —
P. 39-48.
89. Lehtovirta M., Kaprio J., Forsblom C. et al. Insulin sensitivity and insulin secretion in monozy-
gotic and dizygotic twins // Diabetologia. — 2000. — N 43. — P. 285-293.
90. Mayer E.J. Newman B., Austin M.A. et al. Genetic and environmental influences on insulin
levels and the insulin resistance syndrome: an analysis of women twins // Am. J. Epidemiol. — 1996. —
N 143. - P. 323-332.
91. Hong Y., Pedersen N.L., Brismar K.. de Faire U. Genetic and environmental architecture of the
features of the insulin-resistance syndrome // Am. J. Hum. Genet. — 1997. — N 60. — P. 143-152.
u2. Fujioka S., Matsuzawa Y., Tokunaga K., Tarui S. Contribution of intra-abdominal fat accumula-
tio to the impairment of glucose and lipid metabolism in human obesity // Metabolism. — 1987. —
N 6. - P. 54-59.
'3. Brambilla P., Manzoni P., Sironi S. et al. Peripheral and abdominal adiposity in childhood obe-
si 7 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1994. - N 18. - P. 795-800.
169
94. Berman D.M., Rodriguez L.M., Nicklas BJ. et al. Racial disparities in metabolism, central
obesity, and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2001. - N 86. - P. 97-103.
95. Hu F.B., Manson J.E., Stampfer MJ. et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus
in women // N. Engl. J. Med. - 2001. - N 345. - P. 790-797.
96. Tuomilehto J., Lindstrom J.. Eriksson G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 344. -
P. 1343-1350.
97. Must A.. Spadano J.. Coakley E.H. et al. The disease burden associated with overweight and
obesity //JAMA. - 1999. - N 282. - P. 1523-1529.
98. Cefahi W.T., Werbel S.. Bell-Farrow A.D. et al. Insulin resistance and fat patterning with aging:
relationship to metabolic risk factors for cardiovascular disease // Metabolism. — 1998. — N 47. —
P. 401-408.
99. Larsson B., Svardsudd K., Welin L. et al. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and
risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born
in 1913//Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1984. - N 288. - P. 1401-1404.
100. Despres J.P., Tremblay A.. Perusse L. et al. Abdominal adipose tissue and serum HDL-
cholesterol: association independent from obesity and serum triglyceride concentration // Int. J.
Obes. - 1988. - N 12. - P. 1-13.
101. Landin K., Krotkiewski M.. Smith U. Importance of obesity for the metabolic abnormalities
associated with an abdominal fat distribution // Metabolism. — 1989. — N 38. — P. 572-576.
102. Heitmann B.L. The variation in blood lipid levels described by various measures of overall
and abdominal obesity in Danish men and women aged 35-65 years // Eur. J. Clin. Nutr. — 1992. —
N 46. - P. 597-605.
103. Reeder B.A., Senthilselvan A., Despres J.P. et al. The association of cardiovascular disease risk
factors with abdominal obesity in Canada. Canadian Heart Health Surveys Research Group // Can.
Med. Assoc. J. - 1997. - N 157 (suppl. 1). - P. 39-45.
104. Lamarche B. Abdominal obesity and its metabolic complications: implications for the risk of
ischaemic heart disease // Coron. Artery Dis. — 1998. — N 9. — P. 473-481.
105. Evans D.J., Hoffmann R.G., Kalkhoff R.K., Kissebah A.H. Relationship of body fat topography
to insulin sensitivity and metabolic profiles in premenopausal women // Metabolism. — 1984. —
N 33. - P. 68-75.
106. Peiris A.N., Mueller R.A., Smith G.A. et al. Splanchnic insulin metabolism in obesity. Influence
of body fat distribution //J. Clin. Invest. — 1986. — N 78. - P. 1648-1657.
107. Arner P., Hellstrom L.. Wahrenberg H., Bronnegard M. р-Adrenoceptor expression in human
fat cells from different regions //J. Clin. Invest. — 1990. - N 86. - P. 1595-1600.
108. Nicklas B.J., Rogus E.M., Colman E.G., Goldberg A.P. Visceral adiposity, increased adipocyte
lipolysis, and metabolic dysfunction in obese postmenopausal women // Am. J. Physiol. — 1996. —
N 270. - P. 72-78.
109. Mittelman S.D., Van Citters G.W., Kim S.P. et al. Longitudinal compensation for fat-induced insu-
lin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced 0-cell response // Diabetes. — 2000. —
N 49. -P. 2116-2125.
110. Del Prato S., Bonadonna R.C., Bonora E. et al. Characterization of cellular defects of insulin action
in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus //J. Clin. Invest. — 1993. — N 91. — P. 484-494.
111. Freymond D,, Bogardus C., Okubo M. et al. Impaired insulin-stimulated muscle glycogen syn-
thase activation in vivo in man is related to low fasting glycogen synthase phosphatase activity // J. Clin.
Invest. - 1988. — N 82. — P. 1503-1509.
112. Charles M.A., Eschwege E., Thibult N. et al. The role of non-esterified fatty acids in the
deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective Study //
Diabetologia. - 1997. — N 40. — P. 1101-1106.
113. Paolisso G., Tataranni P.A.. Foley J.E. et al. A high concentration of fasting plasma non-ester-
ified fatty acids is a risk factor for the development of NIDDM // Diabetologia. — 1995. — N 38. —
P. 1213-1217.
114. Garland P.B., Newsholme E.A., Randle P.J. Regulation of glucose uptake by muscle. 9. Effects
of fatty acids and ketone bodies, and of alloxan-diabetes and starvation, on pyruvate metabolism and
on lactate-pyruvate and 1-glycerol 3-phosphate-dihydroxyacetone phosphate concentration ratios in rat
heart and rat diaphragm muscles // Biochem. J. 1964. N 93. - P. 665 678.
170
?°^еп м-> Price Т.В.. Perseghin G. et al. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resis-
tance m humans //J. Clin. Invest. - 1996. — N 97. — P. 2859-2865.
116. Jucker B.M.. Rennings AJ., Cline G.W.. Shulman G.1.13C and 31P NMR studies on the effects
о increased plasma free fatty acids on intramuscular glucose metabolism in the awake rat //J. Biol.
Chem. - 1997. - N 272. - P. 10464-10473.
J Nutr ^2000 $ и”соиР1*п8 Prote*n homologs: emerging views of physiological function //
118. Rothman D.L.. Magnusson I.. Cline G. et al. Decreased muscle glucose transport/phosphory-
a ion is an early detect in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Proc. Natl
Acad. Sci. USA. - 1995. — N 92. — P. 983-987.
119. Price T.B.. Parseghin G.. Duleba A. et al. NMR studies of muscle glycogen synthesis in
insu m-resistant offspring of parents with non-insulin-dependent diabetes mellitus immediately after
Hiycogen-depleting exercise // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1996. - N 93. - P. 5329-5334.
20. Itani s.I.. Pories W.J.. Macdonald K.G.. Dohm G.L. Increased protein kinase C theta in skeletal
muscle of diabetic patients // Metabolism. - 2001. - N 50. - P. 553-557.
121. Griffin M.E.. Marcucci MJ.. Cline G.W. el al. Free fatty acid-induced insulin resistance is
associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signaling cascade //
Diabetes. - 1999. - N 48. P. 1270-1274.
122. Um S.H.. Frigerio F.. Watanabe M. et al. Absence of S6K1 protects against age- and diet-in-
uuced obesny while enhancing insulin sensitivity // Nature. - 2004. - N 431 (7005). - P.200-205.
123. Hundal R.S.. Petersen K.F.. Maverson A.B. et al. Mechanism by which high-dose aspi-
^l^P^s^glucose metabolism in type'2 diabetes //J. Clin. Invest. - 2002. - N 109 (10). -
124 Pan D.A., Lillioja S.. Kriketos A.D. et al. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related
to insulin action // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 983-988.
125. Goodpaster B.H.. Thaete F.L.. Simoneau J.A.. Kelley D.E. Subcutaneous abdominal fat and thigh
e comPoshion predict insulin sensitivity independently of visceral fat // Diabetes. — 1997. —
N 46. - P. 1579-1585.
126. Perseghin G.. Scifo P., De Cobelli F. et al. Intramyocellular triglyceride content is a determinant
о in vivo insulin resistance in humans: a 1H-13C nuclear magnetic resonance spectroscopy assessment
m offspring of type 2 diabetic parents // Diabetes. - 1999. - N 48. - P. 1600-1606.
.. я ^°eSch C" Slotboom J.. Hoppeler H.. Kreis R. In vivo determination of intra-myocellular
’P’ds in human muscle by means of localized IH-MR-spectroscopy // Magn. Reson. Med. — 1997. —
N 37. - p, 484-493.
128. Carlson L.A., Ekelund L.G.. Froberg S.O. Concentration of triglycerides, phospholipids and
glycogen in skeletal muscle and of free fatty acids and p-hydroxybutyric acid in blood in man in
response to exercise // Eur. J. Clin. Invest. - 1971. - N 1. - P. 248-254.
129. Laws A., Reaven G.M. Effect of physical activity on age-related glucose intolerance // Clin.
Geriatr. Med. - 1990. - N 6. - P. 849-863.
130. Gollnick P.D., Saltin B. Significance of skeletal muscle oxidative enzyme enhancement with
endurance training // Clin. Physiol. - 1982. - N 2. - P. 1-12.
131. Turcotte L.P.. Richter E.A.. Kiens B. Increased plasma FFA uptake and oxidation during pro-
longed exercise in trained vs. untrained humans // Am. J. Physiol. - 1992. - N 262. - P. 791-799.
132. Romijn J.A., Klein S.. Coyle E.F. et al. Strenuous endurance training increases lipolysis and
triglyceride-fatty acid cycling at rest //J. Appl. Physiol. - 1993. - N 75. - P. 108-113.
13 L Phillips S.M.. Green HJ.. Tamopolsky M.A. et al. Effects of training duration on substrate turn-
over and oxidation during exercise//J. Appl. Physiol. - 1996. - N 81. - P. 2182-2191.
134. Stremmel W., Strohmeyer G., Borchard F. et al.: Isolation and partial characterization of a fatty
pC*4 Prote^n in rat liver plasma membranes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1985. — N 82. —
1 3. Abumrad N.A.. el-Maghrabi M.R., Amri E.Z. et al. Cloning of a rat adipocyte membrane protein
imp^ ated in binding or transport of long-chain fatty acids that is induced during preadipocyte differ-
ent- - ion: homology with human CD36 //J. Biol. Chem. - 1993. - N 268. - P. 17665-17668.
6. Stahl A.. Gimeno R.E.. Tartaglia L.A., Lodish H.F. Fatty acid transport proteins: a current view
ot rowing family // Trends Endocrinol. Metab. - 2001. - N 12. - P. 266-273.
»7. Luiken J J., Glatz J.F., Bonen A. Fatty acid transport proteins facilitate fatty acid uptake in
si al muscle // Can. J. Appl. Physiol. - 2000. — N 25. — P. 333-352.
171
138. Binnert C., Koistinen H.A., Martin G. et al. Fatty acid transport protein-1 mRNA expres-
sion in skeletal muscle and in adipose tissue in humans // Am. J. Physiol. — 2000. — N 279. —
P. 1072-1079.
139. VeerkampJ.H. Fatty acid transport and fatty acid-binding proteins// Proc. Nutr.Soc. — 1995.-
N 54. - P. 23-37.
140. Schaap F.G., van der Vusse GJ.. GlatzJ.F. Fatty acid-binding proteins in the heart // Mol. Cell.
Biochem. - 1998. - N 180. - P. 43-51.
141. Van Nieuwenhoven F.A.. Verstijnen C.P.. Abumrad N.A. et al. Putative membrane fatty acid
translocase and cytoplasmic fatty acid-binding protein are со-expressed in rat heart and skeletal
muscles // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — N 207. — P. 747-752.
142. Linssen M.C.. Vork M.M., de Jong Y.F. et al. Fatty acid oxidation capacity and fatty acid-
binding protein content of different cell types isolated from rat heart // Mol. Cell. Biochem. — 1990. -
N 98. - P. 19-25.
143. Binas B., Danneberg H.. McWhir J. et al. Requirement for the heart-type fatty acid binding
protein in cardiac fatty acid utilization // FASEB J. - 1999. - N 13. - P. 805-812.
144. Hotamisligil G.S., Johnson R.S., Distel RJ. et al. Uncoupling of obesity from insulin resistance
through a targeted mutation in aP2, the adipocyte fatty acid binding protein // Science. - 1996. -
N 274. - P. 1377-1379.
145. Blaak E.E., Wagenmakers A J.. Glatz J.F. et al. Plasma FFA utilization and fatty acid-binding
protein content are diminished in type 2 diabetic muscle // Am. J. Physiol. — 2000. — N 279. -
P. 146-154.
146. Simoneau J.A., VeerkampJ.H.. Turcotte L.P., Kelley D.E. Markers of capacity to utilize fatty
acids in human skeletal muscle: relation to insulin resistance and obesity and effects of weight loss //
FASEB J. - 1999. - N 13. - P. 2051-2060.
147. McGarry J.D. Glucose-fatty acid interactions in health and disease // Am. J. Clin.
Nutr. - 1998. - N 67 (3 suppl.). - P. 500-504.
148. McGarry J.D. Malonyl-CoA and satiety? Food for thought // Trends Endocrinol.
Metab. - 2000. - N 11. - P. 399-400.
149. Zammit V.A.. Price N.T., Fraser F.. Jackson V.N. Structure-function relationships of the liver
and muscle isoforms of carnitine palmitoyltransferase I // Biochem. Soc. Trans. - 2001. - N 29. -
P. 287-292.
150. Minnich A.. Tian N.. Byan L., Bilder G. A potent PPARa agonist stimulates mitochondrial fatty
acid p-oxidation in liver and skeletal muscle // Am. J. Physiol. — 2001. — N 280. — P. 270-279.
151. Power G.W.. Newsholme E.A. Dietary fatty acids influence the activity and metabolic control
of mitochondrial carnitine palmitoyltransferase I in rat heart and skeletal muscle //J Nutr. — 1997. -
N 127. - P. 2142-2150.
152. Hildebrandt A.L., Neufer P.D. Exercise attenuates the fasting-induced transcriptional activa-
tion of metabolic genes in skeletal muscle //Am. J. Physiol. - 2000. - N 278. - P. 1078-1086.
153. Kim J.Y., Hickner R.C.. Cartright R.L. et al. Lipid oxidation is reduced in obese human skeletal
muscle // Am. J. Physiol. - 2000. - N 279. - P. 1039-1044.
154. Eaton S., Bartlett K.. Pourfarzam M. Mammalian mitochondrial p-oxidation // Biochem J. —
1996. - N 320. - P. 345-357.
155. Nada M.A., Rhead W.J., Sprecher H. et al. Evidence for intermediate channeling in mitochon-
drial p-oxidation //J. Biol. Chem. - 1995. - N 270. - P. 530-535.
156. Horowitz J.F., Leone T.C., Feng W. et al. Effect of endurance training on lipid metabolism in
women: a potential role for PPARa in the metabolic response to training // Am. J. Physiol. — 2000. -
N 279. - P. 348-355.
157. Porter R.K. Mitochondrial proton leak: a role for uncoupling proteins 2 and 3? // Biochim.
Biophys. Acta. - 2001. - N 1504. - P. 120-127.
158. Bouillaud F.. Couplan E.. Pecqueur C.. Rigquier D. Homologues of the uncoupling protein from
brown adipose tissue (UCP1): UCP2, UCP3. BMCP1 and UCP4 // Biochim. Biophys. Acta. - 2001. -
N1504.-P. 107-119.
159. Boss O.. Muzzin P., Giacobino J.P. The uncoupling proteins, a review // Eur. J.
Endocrinol. - 1998. - N 139. - P. 1-9.
160. Schrauwen P.. Hoppeler H., Billeter R. et al. Fiber type dependent upregulation of human
skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA expression by high-fat diet // Int. J. Obes. Relat. Metab.
Disord. - 2001. - N 25. - P. 449-456.
172
161. Tonkonogi M.. Krook A.. Walsh B.. Sahlin K. Endurance training increases stimulation of
uncoupling of skeletal muscle mitochondria in humans by non-esterified fatty acids: an uncoupling-
protein-mediated effect? // Biochem. J. — 2000. — N 351. — P. 805-810.
162. Bao S.. Kennedy A.. Wojciechowski B. et al. Expression of mRNAs encoding uncoupling proteins in
human skeletal muscle: effects of obesity and diabetes // Diabetes. — 1998. — N 47. — P. 1935-1940.
163. Schrauwen P.. Xia J.. Wakler K. et al. A novel polymorphism in the proximal UCP3 promoter
region: effect on skeletal muscle UCP3 mRNA expression and obesity in male non-diabetic Pima
Indians // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1999. - N 23. - P. 1242-1245.
164. Schrauwen P„ Hesselink M.K. Oxidative capacity, lipotoxicity. and mitochondrial damage in
type 2 diabetes//Diabetes. - 2004. - N 53 (6). - P. 1412-1417.
165. Boirie Y. Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phosphorylation in human
muscle // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - N 14 (9). - P. 393-394.
166. Pedersen B.K., Steensberg A., Fischer C. et al. The metabolic role of IL-6 produced during
exercise: is IL-6 an exercise factor? // Proc. Nutr. Soc. — 2004. — N 63 (2). — P. 263-267.
167. Puigserver P., Spiegelman B.M. Peroxisome proliferator-activated receptor-g coactivator la
(PGC-la): transcriptional coactivator and metabolic regulator // Endocr. Rev. — 2003. — N 24 (1). —
P. 78-90.
168. Puigserver P.. Wu Z.. Park C.W. et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked
to adaptive thermogenesis // Cell. - 1998. - N 92 (6). - P. 829-839.
169. Mootha V.K., Handschin C.. Arow D. et al. Erralpha and Gabpa/b specify PGC-la-dependent
oxidative phosphorylation gene expression that is altered in diabetic muscle // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 2004. - N 101 (17). - P. 6570-6575.
170. Mootha V.K.. Lindgren C.M.. Eriksson K.F. et al. PGC-la-responsive genes involved in oxida-
tive phosphorylation are coordin-ately downregulated in human diabetes // Nat. Genet. — 2003. —
N 34 (3). - P. 267-273.
171. Patti M.E.. Butte AJ.. Crunkhorn S. et al. Coordinated reduction of genes of oxidative metabo-
lism in humans with insulin resistance and diabetes: potential role of PGC1 and NRF1 /1 Proc. Natl
Acad. Sci. USA. - 2003. - N 100 (14). - P. 8466-8471.
172. Kelley D.E.. He J„ Menshikova E.V.. Ritov V.B. Dysfunction of mitochondria in human skeletal
muscle in type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. - N 51 (10). - P. 2944-2950.
173. Morino K„ Petersen K.F.. Dufour S. et al. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1
serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents // J. Clin.
Invest. - 2005. - N 115 (12). - P. 3587-3593.
174. Levine J. A.. Lanningham-Foster L.M.. McCrady S.K. et al. Interindividual variation in posture
allocation: possible role in human obesity // Science. — 2005. — N 307 (5709). — P. 584-586.
175. Baar K. Involvement of PPARyco-activator-1. nuclear respiratory factors 1 and 2, and PPARa in
the adaptive response to endurance exercise // Proc. Nutr. Soc. — 2004. — N 63 (2). — P. 269-273.
176. Ruderman N.B.. Saha A.K., Vawas D„ Witters L.A. Malonyl-CoA, fuel sensing, and insulin
resistance // Am. J. Physiol. - 1999. — N 276. - P. 1-18.
177. McGarry J.D. Malonyl-CoA and carnitine palmitoyltransferase I: an expanding partnership //
Biochem. Soc. Trans. - 1995. - N 23. - P. 481-485.
178. Swanson S.T., Foster D.W., McGarry J.D., Brown N.F. Roles of the N- and C-terminal domains
of carnitine palmitoyltransferase I isoforms in malonyl-CoA sensitivity of the enzymes: insights from
expression of chimaeric proteins and mutation of conserved histidine residues // Biochem. J. —
1998. - N 335. - P. 513-519.
179. Kelley D.E.. Simoneau J.A. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non-insu-
lin-dependent diabetes mellitus //J. Clin. Invest. — 1994. — N 94. — P. 2349-2356.
180. Kelley D.E., Mandarino LJ. Hyperglycemia normalizes insulin-stimulated skeletal muscle
glucose oxidation and storage in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1990. —
N 8f — P. 1999-2007.
181. Bavenholm P.N., Pigon J.. Saha A.K. et al. Fatty acid oxidation and the regulation of malonyl-
Co? in human muscle // Diabetes. — 2000. — N 49. — P. 1078-1083.
82. Jamil H„ Madsen N.B. Phosphorylation state of acetyl-coenzyme A carboxylase. I. Linear
inv. relationship to activity ratios at different citrate concentrations //J. Biol. Chem. — 1987. —
N 2. - P. 630-637.
.3. Jamil H.. Madsen N.B. Phosphorylation state of acetyl-coenzyme A carboxylase. II. Variation
w. nutritional condition //J. Biol. Chem. — 1987. — N 262. — P. 638-642.
173
184. Winder W.W., Wilson H.A., Hardie D.G. et al. Phosphorylation of rat muscle acetyl-CoA
carboxylase by AMP-activated protein kinase and protein kinase A // J. Appl. Physiol. - 1997. -
N 82. — P. 219-225.
185. Dean D., Daugaard J.R., Young M.E. et al. Exercise diminishes the activity of acetyl-CoA car-
boxylase in human muscle // Diabetes. — 2000. - N 49. — P. 1295-1300.
186. Olefsky J.M., Revers R.R., Prince M. et al. Insulin resistance in non-insulin-dependent (type II)
and insulin dependent (type I) diabetes mellitus // Adv. Exp. Med. Biol. - 1985. - N 189. -
P. 176-205.
187. Del Prato S., Leonetti F., Simonson D.C. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinae-
mia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man // Diabetologia. — 1994. -
N 37. - P. 1025-1035.
188. Ratzmann K.P., Ruhnke R., Kohnert K.D. Effect of pharmacological suppression of insulin
secretion on tissue sensitivity to insulin in subjects with moderate obesity // Int. J. Obes. - 1983. -
N 7. - P. 453-458.
189. Alemzadeh R., Langley G., Upchurch L. et al. Beneficial effect of diazoxide in obese hyperinsu-
linemic adults //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - N 83. - P. 1911-1915.
190. White М.Е, Kahn C.R. The insulin signaling system //J. Biol. Chem. - 1994. - N 269. - P. 1-4.
191. Ward C.W.. Gough K.H., Rashke M. et al. Systematic mapping of potential binding sites for
She and Grb2 SH2 domains on insulin receptor substrate-1 and the receptors for insulin, epidermal
growth factor, platelet-derived growth factor, and fibroblast growth factor //J. Biol. Chem. — 1996. -
N 271. - P. 5603-5609.
192. Pessin J.E.. Saltiel A.R. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resis-
tance //J. Clin. Invest. — 2000. — N 106. — P. 165-169.
193. McClain D.A.. Maegawa H., Thies R.S., OlefskyJ.M. Dissection of the growth versus metabolic
effects of insulin and insulin-like growth factor-I in transfected cells expressing kinase-defective human
insulin receptors//}. Biol. Chem. - 1990. - N 265. - P. 1678-1682.
194. McClain D.A. Mechanism and role of insulin-receptor endocytosis //Am. J. Med. Sci. — 1992. —
N304. - P. 192-201.
195. Formisano P.. Beguinot F. The role of protein kinase C isoforms in insulin-action //
J. Endocrinol. Invest. - 2001. — N 24. — P. 460-467.
196. Itani S.L, Zhou Q., Pories WJ. et al. Involvement of protein kinase C in human skeletal muscle
insulin-resistance and obesity // Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 1353-1358.
197. Peraldi P., Xu M., Spiegelman B.M. Thiazolidinediones block tumor necrosis factor-a-induced
inhibition of insulin signaling//J. Clin. Invest. — 1997. — N 100. — P. 1863-1869.
198. Goldstein BJ., Ahmad F., Ding W. et al. Regulation of the insulin signalling pathway by cellular
protein-tyrosine phosphatases // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - N 182. - P. 91-99.
199. Drake P.G., Bevan A.P., Burgess J.W. et al. A role for tyrosine phosphorylation in both
activation and inhibition of the insulin receptor tyrosine kinase in vivo // Endocrinology. — 1996. —
N 137. - P. 4960-4968.
200. Elchebly M., Payette P., Michaliszyn E. et al. Increased insulin sensitivity and obesity resis-
tance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-IB gene // Science. — 1999. — N 283. —
P. 1544-1548.
201. Krook A., O’Rahilly S. Mutant insulin receptors in syndromes of insulin resistance // Baillieres
Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - N 10. - P. 97-122.
202. Taylor S.L, Arioglu E. Syndromes associated with insulin-resistance and acanthosis nigri-
cans //J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 1998. - N 9. — P. 419-439.
203. White M.F. The IRS-signaling system: a network of docking proteins that mediate insulin and
cytokine action // Recent Prog. Horm. Res. - 1998. - N 53. - P. 119-138.
204. Previs S.F., Withers D.J., Ren J.M. et al. Contrasting effects of IRS-1 versus IRS-2 gene
disruption on carbohydrate and lipid metabolism in vivo // J. Biol. Chem. - 2000. - N 275. -
P. 38990-38994.
205. White M.F. IRS proteins and the common path to diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. - 2002. - N 283 (3). - P. 413 422.
206. Czech M.P., Corvera S. Signaling mechanisms that regulate glucose transport // J. Biol.
Chem. - 1999. - N 274. - P. 1865 1868.
207. Kido Y., NakaeJ., Accili D. Clinical review 125: the insulin-receptor and its cellular targets //
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. N 86. P. 972 979.
174
208. Kohn A.D.. Barthel A.. Kovacina K.S. et al. Construction and characterization of a condi-
tionally active version of the serine/threonine kinase Akt // J. Biol. Chem. — 1998. — N 273. —
P. 11937-11943.
209. Sarbassov D.D.. Guertin D.A.. Ali S.M.. Sabatini D.M. Phosphorylation and regulation of Akt/
PKB by the rictor-mTOR complex // Science. - 2005. - N 307 (5712). - P. 1098-1101.
210. Cho H., Mu J.. Kim J.K. et al. Insulin-resistance and a diabetes mellitus-like syndrome in mice
lacking the protein kinase Akt2 (PKB (3) // Science. - 2001. - N 292. - P. 1728-1731.
211. Zierath J.R., Krook A.. Wallberg-Henriksson H. Insulin action in skeletal muscle from patients
with NIDDM // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - N 182. - P. 153-160.
212. Krook A., Roth R.A.. Jiang XJ. et al. Insulin-stimulated Akt kinase activity is reduced in skel-
etal muscle from NIDDM subjects // Diabetes. - 1998. - N 47. - P. 1281-1286.
213. Kim Y.B., Nikoulina S.E.. Ciaraldi T.P. et al. Normal insulin-dependent activation of Akt/
protein kinase B. with diminished activation of phosphoinositide 3-kinase, in muscle in type 2 diabe-
tes //J. Clin. Invest. - 1999. - N 104. - P. 733-741.
214. Zorzano A.. Sevilla L.. Tomas E. et al. Trafficking pathway of GLUT4 glucose transporters in
muscle // Int. J. Mol. Med. - 1998. - N 2. - P. 263-271.
215. Davidson M.B. Role of glucose transport and GLUT4 transporter protein in type 2 diabetes
mellitus //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - N 77. - P. 25-26.
216. Garvey W.T., Maianu L., Zhu J.H. et al. Multiple defects in the adipocyte glucose transport
system cause cellular insulin resistance in gestational diabetes: heterogeneity in the number and a novel
abnormality in subcellular localization of GLUT4 glucose transporters // Diabetes. — 1993. — N 42. —
P. 1773-1785.
217. Kennedy J.W.. Hirshman M.F., Gervino E.V. et al. Acute exercise induces GLUT4 translocation
in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes // Diabetes. — 1999. —
N 48. - P. 1192-1197.
218. Bernal-Mizrachi C.. Weng S.. Feng C. et al. Dexamethasone induction of hypertension and diabe-
tes is PPARa-dependent in LDL receptor-null mice // Nat. Med. — 2003. — N 9 (8). — P. 1069-1075.
219. Gumbiner B., Mucha J.F.. Lindstrom J.E. et al. Differential effects of acute hypertriglyceridemia
on insulin action and insulin-receptor autophosphorylation // Am. J. Physiol. — 1996. — N 270. —
P. 424-429.
220. Saad MJ.. Araki E.. Miralpeix M. et al. Regulation of insulin-receptor substrate-1 in liver and
muscle of animal models of insulin-resistance //J. Clin. Invest. — 1992. — N 90. — P. 1839-1849.
221. Zierath J.R., Houseknecht K.L.. Gnudi L., Kahn B.B. High-fat feeding impairs insulin-stimulated
GLUT4 recruitment via an early insulin-signaling defect // Diabetes. — 1997. — N 46. — P. 215-223.
222. Anai M„ Funaki M., Ogihara T. et al. Altered expression levels and impaired steps in the path-
way to phosphatidylinositol 3-kinase activation via insulin-receptor substrates 1 and 2 in Zucker fatty
rats // Diabetes. - 1998. - N 47. - P. 13-23.
223. Krook A.. Kawano Y.. Song X.M. et al. Improved glucose tolerance restores insulin-stimulated
Akt kinase activity and glucose transport in skeletal muscle from diabetic Goto-Kakizaki rats //
Diabetes. - 1997. — N 46. — P. 2110-2114.
224. Hotamisligil G.S.. Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha: a key component of the
obesity-diabetes link // Diabetes. - 1994. - N 43. - P. 1271-1278.
225. Miles P.D., Romeo O.M.. Higo K. et al. TNF-a-induced insulin resistance in vivo and its preven-
tion by troglitazone // Diabetes . — 1997. - N 46. — P. 1678-1683.
226. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A. et al. IRS-l-mediated inhibition of insulin-receptor
tyrosine kinase activity in TNF-a- and obesity-induced insulin resistance // Science. — 1996. —
N 271. - P. 665-668.
227. Uysal K.T., Wiesbrock S.M.. Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced
insulin resistance in mice lacking TNF-a function // Nature. — 1997. - N 389. — P. 610-614.
228. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group : The effect of intensive treat-
meiv of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent
diab es mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - N 329. - P. 977-986.
2 9. Turner R.C. The U.K. Prospective Diabetes Study. A review // Diabetes Care. — 1998. — N 21
(sir I. 3). - P. 35-38.
>0. Sakul H., Pratley R., Cardon L. et al. Familiality of physical and metabolic characteristics that
pn t the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in Pima Indians // Am. J. Hum.
Ge t. 1997. - N 60. - P. 651-656.
175
231. Yki-Jarvinen H., Sahlin К., Ren J.M., Koivisto V.A. Localization of rate-limiting defect for
glucose disposal in skeletal muscle of insulin-resistant type I diabetic patients // Diabetes. — 1990. —
N 39. - P. 157-167.
232. Kornfeld R. Studies on 1-glutamine d-fructose 6-phosphate amidotransferase. I. Feedback
inhibition by uridine diphosphate-N-acetylglucosamine // J. Biol. Chem. — 1967. — N 242. -
P. 3135-3141.
233. Buse M.G. Hexosamines, insulin-resistance, and the complications of diabetes: current
status //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - N 290 (1). - P. 1-8.
234. Marshall S., Bacote V.. Traxinger R.R. Discovery of a metabolic pathway mediating glucose-
induced desensitization of the glucose transport system: role of hexosamine biosynthesis in the induc-
tion of insulin-resistance//J. Biol. Chem. — 1991. — N 266. — P. 4706-4712.
235. Robinson K.A., Weinstein M.L., Lindenmayer G.E., Buse M.G. Effects of diabetes and hyperg-
lycemia on the hexosamine synthesis pathway in rat muscle and liver // Diabetes. — 1995. — N 44. —
P. 1438-1446.
236. Hebert Jr. L.F., Daniels M.C., Zhou J. et al. Overexpression of glutamine: fructose-6-phosphate
amidotransferase in transgenic mice leads to insulin resistance //J. Clin. Invest. — 1996. - N 98. -
P. 930-936.
237. Baron A.D., Zhu J.S., Zhu J.H. et al. Glucosamine induces insulin-resistance in vivo by affecting
GLUT4 translocation in skeletal muscle: implications for glucose toxicity //J. Clin. Invest. — 1995. —
N 96. - P. 2792-2801.
238. Mallon P.W., Cooper D.A., Carr A. HIV-associated lipodystrophy // HIV Med. - 2001. -
N 2. - P. 166-173.
239. Shevitz A., Wanke C.A., Falutz J., Kotler D.P. Clinical perspectives on HIV-associated lip-
odystrophy syndrome: an update // AIDS. - 2001. - N 15. - P. 1917-1930.
240. Purnell J.Q., Zambon A., Knopp R.H. et al. Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase
activities in normal subjects // AIDS. - 2000. - N 14. - P. 51-57.
241. Noor M.A., Lo J.C., Mulligan K. et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative
men // AIDS. - 2001. - N 15. - P. 11-18.
242. Murata H., Hruz P.W., Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV pro-
tease inhibitor therapy//J. Biol. Chem. - 2000. - N 275. - P. 20251-20254.
243. Shikuma C.M., Hu N., Milne C. et al. Mitochondrial DNA decrease in subcutaneous adi-
pose tissue of HIV-infected individuals with peripheral lipoatrophy // AIDS. — 2001. - N 15. -
P. 1801-1809.
244. Caron M., Auclair M., Vigouroux C. et al. The HIV protease inhibitor indinavir impairs sterol
regulatory element-binding protein-1 intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation,
and induces insulin resistance // Diabetes. — 2001. — N 50. - P. 1378-1388.
245. Dowell P., Flexner C., Kwiterovich P.O., Lane M.D. Suppression of preadipocyte differentiation
and promotion of adipocyte death by HIV protease inhibitors //J. Biol Chem - 2000. - N 275. -
P. 41325-41332.
246. Carr A., Samaras K., Chisholm D.J., Cooper D.A. Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitor-
associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance // Lancet. - 1998. -
N351. - P. 1881-1883.
247. Milinkovic A., Martinez E. Current perspectives on HIV-associated lipodystrophy syn-
drome //J. Antimicrob. Chemother. - 2005. — N 56 (1). — P. 6-9.
248. Grinspoon S.K. Metabolic syndrome and cardiovascular disease in patients with human immu-
nodeficiency virus // Am. J. Med. — 2005. — N 118 (suppl. 2). - P. 23-28.
249. Mauss S. HIV-associated and antiretroviral-induced hyperlipidaemia: an update //J. HIV
Ther. - 2003. - N 8 (2). - P. 29-31.
250. Chuck S.K., Penzak S.R. Risk-benefit of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of HIV
protease inhibitor-related hyperlipidaemia // Expert Opin. Drug Saf. - 2002. - N 1 (1). - P. 5-17.
251. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabe-
tes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. - 2002. - N 346. - P. 393-403.
252. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a
reexamination //Diabetes. — 2000. — N 49. — P. 677-683.
253. Long S.D., O’Brien K., MacDonald Jr. K.G. et al. Weight loss in severely obese subjects prevents
the progression of impaired glucose tolerance to type II diabetes: a longitudinal interventional study //
Diabetes Care. - 1994. - N 17. - P. 372-375.
176
254. Wing R.R., Venditti E.. Jakicic J.M. et al. Lifestyle intervention in overweight individuals with a
family history of diabetes // Diabetes Care. — 1998. — N 21. — P. 350-359.
255. Nesher R., Karl I.E.. Kipnis D.M. Dissociation of effects of insulin and contraction on glucose
transport in rat epitrochlearis muscle // Am. J. Physiol. — 1985. — N 249. — P. 226-232.
256. Wallberg-Henriksson H.. Holloszy J.O. Activation of glucose transport in diabetic muscle:
responses to contraction and insulin // Am. J. Physiol. — 1985. — N 249. — P. C233-C237.
257. Wallberg-Henriksson H.. Constable S.H., Young D.A.. Holloszy J.O. Glucose transport into
rat skeletal muscle: interaction between exercise and insulin // J. Appl. Physiol. — 1988. — N 65. —
P. 909-913.
258. Young D.A.. Wallberg-Henriksson H.. Sleeper M.D.. Holloszy J.O. Reversal of the exercise-in-
duced increase in muscle permeability to glucose // Am. J. Physiol. — 1987. — N 253. — P. 331-335.
259. Douen A.G., Ramlal T.. Rastogi S. et al. Exercise induces recruitment of the “insulin-responsive
glucose transporter." Evidence for distinct intracellular insulin- and exercise-recruitable transporter
pools in skeletal muscle //J. Biol. Chem. — 1990. — N 265. — P. 13427-13430.
260. Goodyear LJ.. Hirshman M.F.. King P.A. et al. Skeletal muscle plasma membrane glucose
transport and glucose transporters after exercise //J. Appl. Physiol. — 1990. — N 68. — P. 193-198.
261. Goodyear L.J., Giorgino F.. Balon T.W. et al. Effects of contractile activity on tyrosine phos-
phoproteins and PI3-kinase activity in rat skeletal muscle // Am. J. Physiol. — 1995. — N 268. —
P. 987-995.
262. Lund S.. Holman G.D., Schmitz O.. Pedersen O. Contraction stimulates translocation of glucose
transporter GLUT4 in skeletal muscle through a mechanism distinct from that of insulin //Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. - 1995. - N 92. - P. 5817-5821.
263. Zorzano A., Balon T.W.. Goodman M.N.. Ruderman N.B. Additive effects of prior exercise and
insulin on glucose and AIB uptake by rat muscle // Am. J. Physiol. — 1986. — N 251. — P. 21-26.
264. Henriksen EJ.. Bourey R.E., Rodnick K.J. et al. Glucose transporter protein content and glu-
cose transport capacity in rat skeletal muscles // Am. J. Physiol. — 1990. — N 259. — P. 593-598.
265. Gao J.. RenJ.. Gulve E.A.. Holloszy J.O. Additive effect of contractions and insulin on GLUT4
translocation into the sarcolemma //J. Appl. Physiol. — 1994. — N 77. — P. 1597-1601.
266. Lee A.D.. Hansen P.A.. Holloszy J.O. Wortmannin inhibits insulin-stimulated but not contraction-
stimulated glucose transport activity in skeletal muscle // FEBS Lett. — 1995. — N 361. — P. 51-54.
267. Yeh J.I., Gulve E.A.. Rameh L.. Birnbaum MJ. The effects of wortmannin on rat skeletal muscle:
dissociation of signaling pathways for insulin- and contraction-activated hexose transport //J- Biol.
Chem. - 1995. - N 270. - P. 2107-2111.
268. Treadway J.L„ James D.E.. Burcel E.. Ruderman B. Effect of exercise on insulin receptor bind-
ing and kinase activity in skeletal muscle // Am. J. Physiol. — 1989. — N 256. — P. 138-144.
269. Brozinick Jr. J.T., Etgen Jr. G.J.. Yaspelkis 3rd B.B., Ivy J.L. Contraction-activated glucose
uptake is normal in insulin-resistant muscle of the obese Zucker rat //J. Appl. Physiol. — 1992. —
N 73. - P. 382-387.
270. Azevedo Jr. J.L.. Carey J.O.. Pories WJ. et al. Hypoxia stimulates glucose transport in insuhn-
resistant human skeletal muscle // Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 695-698.
271. Winder W.W., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible
roles in type 2 diabetes // Am. J. Physiol. — 1999. — N 277. — P. 1-10.
272. Hayashi T., Hirshman M.F., Kurth EJ. et al. Evidence for 5 AMP-activated protein kinase
mediation of the effect of muscle contraction on glucose transport // Diabetes. — 1998. — N 47. —
P. 1369-1373.
273. Merrill G.F., Kurth EJ.. Hardie D.G., Winder W.W. AICA riboside increases AMP-activated
protein kinase, fatty acid oxidation, and glucose uptake in rat muscle // Am. J. Physiol. — 1997. —
N 273. - P. 1107-1112.
274. Bergeron R., Russell 3rd R.R.. Young L.H. et al. Effect of AMPK activation on muscle glucose
metabolism in conscious rats // Am. J. Physiol. — 1999. — N 276. — P. 938-944.
?75. Richter E.A., Garetto L.P., Goodman M.N.. Ruderman N.B. Muscle glucose metabolism
foi'-iwing exercise in the rat: increased sensitivity to insulin //J. Clin. Invest. — 1982. — N 69. —
P 85-793.
t76. Garetto L.P.. Richter E.A., Goodman M.N.. Ruderman N.B. Enhanced muscle glucose metabo-
li . after exercise in the rat: the two phases // Am. J. Physiol. — 1984. — N 246. — P. 471-475.
>77. Cartee G.D., Young D.A., Sleeper M.D. et al. Prolonged increase in insulin-stimulated glucose
1 sport in muscle after exercise // Am. J. Physiol. — 1989. — N 256. — P. 494-499.
177
278. Richter E.A., Young D.A., Sleeper M.D. et al. Effect of exercise on insulin-action in human
skeletal muscle //J. Appl. Physiol. — 1989. — N 66. — P. 876-885.
279. Hansen P.A., Nolte L.A., Chen M.M., Holloszy J.O. Increased GLUT4 translocation mediates
enhanced insulin sensitivity of muscle glucose transport after exercise //J. Appl. Physiol. — 1998. —
N 85. — P. 1218-1222.
280. Thorell A., Hirshman M.F., Nygren J. et al. Exercise and insulin cause GLUT4 translocation in
human skeletal muscle // Am. J. Physiol. — 1999. — N 277. — P. 733-741.
281. Zorzano A.. Baton T.W., Garetto L.P. et al. Muscle a-aminoisobutyric acid transport after exer-
cise: enhanced stimulation by insulin // Am. J. Physiol. — 1985. - N 248. — P. 546-552.
282. Wojtaszewski J.F., Hansen B.F., Kiens B.. Richter E.A. Insulin signaling in human skeletal
muscle: time course and effect of exercise // Diabetes. — 1997. - N 46. — P. 1775-1781.
283. Oshida Y., Yamanouchi K., Hayamizu S., Sato Y. Long-term mild jogging increases insulin-
action despite no influence on body mass index or VO2 max //J. Appl. Physiol. — 1989. — N 66. -
P. 2206-2210.
284. DeFronzo R.A., Sherwin R.S., Kraemer N. Effect of physical training on insulin-action in obe-
sity// Diabetes. - 1987. - N 36. - P. 1379-1385.
285. Helmrich S.P., Rayland D.R., Leung R.W., PaffenbargerJr. R.S. Physical activity and reduced occur-
rence of non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1991. — N 325. — P. 147-152.
286. Perseghin G., Price T.B., Petersen K.F. et al. Increased glucose transport-phosphorylation
and muscle glycogen synthesis after exercise training in insulin-resistant subjects // N. Engl. J.
Med. - 1996. - N 335. - P. 1357-1362.
287. Ebeling P., Bourey R., Koranyi L. et al. Mechanism of enhanced insulin-sensitivity in athletes.
Increased blood flow, muscle glucose transport protein (GLUT4) concentration, and glycogen synthase
activity //J. Clin. Invest. - 1993. - N 92. - P. 1623-1631.
288. Houmard J.A., Egan P.C., Neufer P.D. et al. Elevated skeletal muscle glucose transporter levels
in exercise-trained middle-aged men // Am. J. Physiol. - 1991. — N 261. — P. 437-443.
289. Hood D.A. Invited review: contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal
muscle// J. Appl. Physiol. - 2001. - N 90 (3). - P. 1137-1157.
290. Lin J., Wu H., Tarr P.T. et al. Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of
slow-twitch muscle fibres // Nature. — 2002. — N 418 (6899). — P. 797-801.
291. Handschin C., Rhee J., Lin J. et al. An autoregulatory loop controls peroxisome proliferators-
activated receptor у coactivator la expression in muscle // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2003. — N 100
(12). — P. 7111-7116.
292. Michael L.F., Wu Z., Cheatham R.B. et al. Restoration of insulin-sensitive glucose transporter
(GLUT4) gene expression in muscle cells by the transcriptional coactivator PGC-1 // Proc. Natl Acad.
Sci. USA. - 2001. - N 98 (7). - P. 3820-3825.
293. Nisoli E., Tonello C., Cardile A. et al. Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by
inducing the expression of eNOS // Science. — 2005. — N 310 (5746). — P. 314-317.
294. Wu H., Kanatous S.B., Thurmond et al. Regulation of mitochondrial biogenesis in skeletal
muscle by CaMK // Science. - 2002. - N 296 (5566). - P. 349-352.
295. Puigserver P., Rhee J., Lin J. et al. Cytokine stimulation of energy expenditure through p38
MAP kinase activation of PPARy coactivator-1 // Mol. Cell. - 2001. - N 8 (5). - P. 971-982.
296. Cao W., Medvedev A.V., Daniel K.W., Collins S. p-Adrenergic activation of p38 MAP kinase
in adipocytes: cAMP induction of the uncoupling protein 1 (UCP1) gene requires p38 MAP kinase //
|. Biol. Chem. - 2001. - N 276 (29). - P. 27077-27082.
I 297. Terada S., Tabata I. Effects of acute bouts of running and swimming exercise on PGC-la pro-
I *in expression in rat epitrochlearis and soleus muscle // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. —
N 286 (2). - P. 208-216.
298. Terada S., Goto M., Kato M. et al. Effects of low-intensity prolonged exercise on PGC-1 mRNA
expression in rat epitrochlearis muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — N 296 (2). —
P. 350-354.
299. Zong H„ Ren J.M., Young L.H. et al. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in
skeletal muscle in response to chronic energy deprivation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2002. — N 99
(25). - P. 15983-15987.
300. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-year
cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes
Care. - 1993. - N 16. - P. 434-444.
178
301. Haffner S.M., Lehto S.. Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects
with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction //
N. Engl. J. Med. - 1998. - N 339. - P. 229-234.
302. Fontbonne A.M.. Eschwege E.M. Insulin and cardiovascular disease. Paris Prospective
Study // Diabetes Care. - 1991. — N 14. — P. 461-469.
303. Willeit J.. Kiechl S.. Egger G. et al. The role of insulin in age-related sex differences of cardio-
vascular risk profile and morbidity // Atherosclerosis. — 1997. — N 130. — P. 183-189.
304. Hu F.B.. Stampfer M.J.. Soloman C.G. et al. The impact of diabetes mellitus on mortality from
all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up // Arch. Intern. Med. — 2001. —
N 161. - P. 1717-1723.
305. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease //
Nutrition. - 1997. - N 13. - P. 65. Discussion 64, 66.
306. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded defini-
tion // Annu. Rev. Med. - 1993. - N 44. - P. 121-131.
307. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal:
joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes // Diabetes Care. - 2005. — N 28 (9). — P. 2289-2304.
308. Siegel R.D., Cuppies A., Schaefer EJ.. Wilson P.W. Lipoproteins, apolipoproteins, and low-
density lipoprotein size among diabetics in the Framingham offspring study// Metabolism. — 1996. —
N45. - P. 1267-1272.
309. Davidson N.O., Shelness G.S. Apolipoprotein B: mRNA editing, lipoprotein assembly, and
presecretory degradation // Annu. Rev. Nutr. - 2000. — N 20. — P. 169-193.
310. Lewis G.F., Steiner G. Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans:
implications for the insulin-resistant state // Diabetes Care. — 1996. — N 19. — P. 390-393.
311. Riches F.M., Watts G.F., Naoumova R.P. et al. Hepatic secretion ofvery-low-density lipoprotein
apolipoprotein B-100 studied with a stable isotope technique in men with visceral obesity // Int. J.
Obes. Relat. Metab. Disord. - 1998. - N 22. - P. 414-423.
312. Wang S.L., Du E.Z., Martin T.D., Davis R.A. Coordinate regulation of lipogenesis, the assem-
bly and secretion of apolipoprotein В-containing lipoproteins by sterol response element binding
protein 1 //J. Biol. Chem. - 1997. - N 272. - P. 19351-19358.
313. Moberly J.B.. Cole T.G., Alpers D.H., Schonfeld G. Oleic acid stimulation of apolipopro-
tein В secretion from HepG2 and Caco-2 cells occurs post-transcriptionally // Biochim. Biophys.
Acta. - 1990. - N 1042. - P. 70-80.
314. Ellsworth J.L., Erickson S.K., Cooper A.D. Very low and low density lipoprotein synthesis and
secretion by the human hepatoma cell-line Hep-G2: effects of free fatty acid //J. Lipid. Res. — 1986. —
N 27. - P. 858-874.
315. Kobatake T., Matsuzawa Y., Tokunaga K. et al. Metabolic improvements associated with a
reduction of abdominal visceral fat caused by a new a-glucosidase inhibitor, AO-128, in Zucker fatty
rats // Int. J. Obes. - 1989. - N 13. - P. 147-154.
316. Matsuzawa Y., Shimomura I., Nakamura T. et al. Pathophysiology and pathogenesis of visceral
fat obesity // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1994. - N 24 (suppl.). - P. 111-116.
317. Nguyen T.T., Mijares A.H., Johnson C.M., Jensen M.D. Postprandial leg and splanchnic fatty
acid metabolism in nonobese men and women // Am. J. Physiol. — 1996. — N 271. — P. 965-972.
318. Gordon D.A., Jamil H., Sharp D. et al. Secretion of apolipoprotein В-containing lipoproteins
from HeLa cells is dependent on expression of the microsomal triglyceride transfer protein and is regu-
lated by lipid availability // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1994. - N 91. - P. 7628-7632.
319. Gordon D.A., Jamil H. Progress towards understanding the role of microsomal triglyceride
transfer protein in apolipoprotein В lipoprotein assembly // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. —
N 1486. - P. 72-83.
320. Liao W., Kobayashi K., Chan L. Adenovirus-mediated overexpression of microsomal triglycer-
ide transfer protein (MTP): mechanistic studies on the role of MTP in apolipoprotein B-100 biogen-
esis / Biochemistry. - 1999. - N 38. - P. 7532-7544.
32! Horowitz B.S., Goldberg IJ., Merab J. et al. Increased plasma and renal clearance of an
exchc' ^eable pool of apolipoprotein A-I in subjects with low levels of high density lipoprotein choles-
terol J. Clin. Invest. - 1993. — N 91. — P. 1743-1752.
3. Lemieux L, Couillard C., Pascot A. et al. The small, dense LDL phenotype as a correlate of
post j ndial hpemia in men // Atherosclerosis. — 2000. — N 153. — P. 423-432.
179
323. Tan K.C., Cooper M.B., Ling K.L. et al. Fasting and postprandial determinants for the occur-
rence of small dense LDL species in non-insulin-dependent diabetic patients with and without
hypertriglyceridaemia: the involvement of insulin, insulin precursor species and insulin resistance //
Atherosclerosis. - 1995. - N 113. - P. 273-287.
324. Austin M.A., Selby J.V. LDL subclass phenotypes and the risk factors of the insulin resistance
syndrome // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1995. - N 19 (suppl. 1). — P. 22-26.
325. Stewart M.W.. Laker M.F., Dyer R.G. et al. Lipoprotein compositional abnormalities and insu-
lin-resistance in type II diabetic patients with mild hyperlipidemia // Arterioscler. Thromb. — 1993. —
N 13. - P. 1046-1052.
326. Alexander J.K. Obesity and coronary heart disease // Am. J. Med. Sci. — 2001. — N 321. -
P. 215-224.
327. Laakso M.. Edelman S.V.. Brechtel G.. Baron A.D. Impaired insulin-mediated skeletal muscle
blood flow in patients with NIDDM // Diabetes. — 1992. - N 41. — P. 1076-1083.
328. Steinberg H.O., Brechtel G., Johnson A. et al. Insulin-mediated skeletal muscle vasodila-
tion is nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release // J. Clin.
Invest. - 1994. - N 94. - P. 1172-1179.
329. Baron A.D., Zhu J.S., Marshall S. et al. Insulin resistance after hypertension induced by the
nitric oxide synthesis inhibitor L-NMMA in rats // Am. J. Physiol. - 1995. — N 269. - P. 709-715.
330. Steinberg H.O., Paradisi G., Hook G. et al. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated
vasodilation and nitric oxide production // Diabetes. - 2000. - N 49. — P. 1231-1238.
331. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity //
Clin. Exp. Hypertens A. — 1990. — N 12. - P. 817-830.
332. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperten-
sion //J. Hypertens Suppl. - 1993. - Nil (suppl. 5). - P. 27-38.
333. Masuo K., Mikami H., Itoh M. et al. Sympathetic activity and body mass index contribute to
blood pressure levels // Hypertens Res. — 2000. — N 23. — P. 303-310.
334. DeFronzo R.A. Insulin and renal sodium handling: clinical implications // Int. J. Obes. - 1981. -
N 5 (suppl. 1). - P. 93-104.
335. DeFronzo R.A., Goldberg M., Agus Z.S. The effects of glucose and insulin on renal electrolyte
transport //J. Clin. Invest. — 1976. — N 58. — P. 83-90.
336. DeFronzo R.A., Cooke C.R., Andres R. et al. The effect of insulin on renal handling of sodium,
potassium, calcium, and phosphate in man //J. Clin. Invest. - 1975. - N 55. - P. 845-855.
337. Welborn T.A., Breckenridge A., Rubinstein A.H. et al. Serum-insulin in essential hypertension
and in peripheral vascular disease // Lancet. — 1966. - N 1. - P. 1336-1337.
338. Gress T.W., Nieto FJ., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors
for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // N Enel J Med - 2000. -
N 342. - P. 905-912.
339. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor,
ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 2000. — N 342. — P. 145-153.
340. Sebestjen M., Zegura B., Guzic-Salobir B., Keber I. Fibrinolytic parameters and insulin
resistance in young survivors of myocardial infarction with heterozygous familial hypercholester-
olemia //Wien. Klin. Wochenschr. — 2001. — N 113. - P. 113-118.
341. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Morange P.E. Hypofibrinolysis and increased PAI-1 are linked to
atherothrombosis via insulin resistance and obesity // Ann. Med. - 2000. - N 32 (suppl. 1). - P. 78-84.
342. Fujii S., Goto D., Zaman T. et al. Diminished fibrinolysis and thrombosis: clinical implications
for accelerated atherosclerosis //J. Atheroscler. Thromb. - 1998. - N 5. - P. 76-81.
343. Sobel B.E. The potential influence of insulin and plasminogen activator inhibitor type 1 on the
formation of vulnerable atherosclerotic plaques associated with type 2 diabetes // Proc. Assoc. Am.
Physicians. - 1999. - N 111. - P. 313-318.
344. Festa A., D'Agostino Jr. R., Mykkanan L. et al. Relative contribution of insulin and its precur-
sors to fibrinogen and PAI-1 in a large population with different states of glucose tolerance. The Insulin
Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — N 19. —
P. 562-568.
345. Lormeau B., Aurousseau M.H., Valensi P. et al. Hyperinsulinemia and hypofibrinolysis: effects
of short-term optimized glycemic control with continuous insulin infusion in type II diabetic patients //
Metabolism. - 1997. - N 46. P. 1074 1079.
180
346. Hamsten A.. Eriksson P.. Karpe F.. Silveira A. Relationships of thrombosis and fibrinolysis to
atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. — 1994. — N 5. — P. 382-389.
347. Grenett H.E., Benza R.L.. Li X.N. et al. Expression of plasminogen activator inhibitor type
I in genotyped human endothelial cell cultures: genotype-specific regulation by insulin // Thromb.
Haemost. - 1999. - N 82. - P. 1504-1509.
348. Chomiki N.. Henry M.. Alessi M.C. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 expression in
human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls // Thromb. Haemost. — 1994. — N 72. —
P. 44-53.
349. Koistinen H. A.. Dusserre E.. Ebeling P. et al. Subcutaneous adipose tissue expression of plas-
minogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in nondiabetic and type 2 diabetic subjects // Diabetes Metab.
Res. Rev. - 2000. - N 16. - P. 364-369.
350. Kruszynska Y.T.. Yu J.G.. Olefsky J.M.. Sobel B.E. Effects of troglitazone on blood concentra-
tions of plasminogen activator inhibitor 1 in patients with type 2 diabetes and in lean and obese normal
subjects // Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 633-639.
351. Stunkard A.J. Current views on obesity // Am. J. Med. — 1996. — N 100. — P• 230-236.
352. Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III) //JAMA. - 2001. - N 285. - P. 2486-2497.
353. Gerich J.E.. Meyer C.. Woerle H.J.. Stumvoll M. Renal gluconeogenesis: its importance in
human glucose homeostasis // Diabetes Care. — 2001. - N 24. — P. 382-391.
354. Meyer C„ Stumvoll M.. Nadkami V. et al. Abnormal renal and hepatic glucose metabolism in
type 2 diabetes mellitus //J. Clin. Invest. — 1998. — N 102. — P. 619-624.
355. Rebrin K.. Steil G.M.. Mittelman S.D.. Bergman R.N. Causal linkage between insulin-suppres-
sion of lipolysis and suppression of liver glucose output in dogs // J. Clin. Invest. — 1996. — N 98. —
P. 741-749.
356. Mittelman S.D.. Fu Y.Y.. Rebrin K. et al. Indirect effect of insulin to suppress endogenous
glucose production is dominant, even with hyperglucagonemia //J. Clin. Invest. — 1997. — N 100. —
P. 3121-3130.
357. Rothman D.L.. Magnusson I.. Katz L.D. et al. Quantitation of hepatic glycogenolysis and glu-
coneogenesis in fasting humans with 13C NMR // Science. - 1991. - N 254. - P. 573-576.
358. Petersen K.F.. Price T.. Cline G.W. et al. Contribution of net hepatic glycogenolysis to glucose
production during the early postprandial period // Am. J. Physiol. — 1996. — N 270. — P. 186-191.
359. Nonogaki K. New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism //
Diabetologia. - 2000. - N 43. - P. 533-549.
360. Moore M.C.. Connolly C.C.. Cherrington A.D. Autoregulation of hepatic glucose produc-
tion // Eur. J. Endocrinol. - 1998. - N 138. - P. 240-248.
361. Bavenholm P.N., Pigon J.. Ostenson C.G.. Efendic S. Insulin sensitivity of suppression of
endogenous glucose production is the single most important determinant of glucose tolerance //
Diabetes. - 2001. - N 50. - P. 1449-1454.
362. Mitrakou A., Kelley D., Mokan M. et al. Role of reduced suppression of glucose production and
diminished early insulin release in impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. — 1992. — N 326. —
P. 22-29.
363. McCall R.H.. Wiesenthal S.R., Shi Z.Q. et al. Insulin acutely suppresses glucose production by
both peripheral and hepatic effects in normal dogs // Am. J. Physiol. — 1998. — N 274. — P. 346-356.
364. Lewis G.F.. Vranic M.. Giacca A. Glucagon enhances the direct suppressive effect of insulin on
hepatic glucose production in humans // Am. J. Physiol. — 1997. — N 272. — P. 371-378.
365. Herzig S., Long F., Jhala U.S. et al. CREB regulates hepatic gluconeogenesis through the coacti-
vator PGC-1 // Nature. - 2001. - N 413. - P. 179-183.
366. Yoon J.C.. Puigserver P.. Chen G. et al. Control of hepatic gluconeogenesis through the tran-
scriptional coactivator PGC-1 // Nature. — 2001. — N 413. — P. 131-138.
<67. Koo S.H., Flechner L„ Qi L. et al. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting
ghi' >se metabolism // Nature. — 2005. — N 437 (7062). — P. 1109-1111.
68. Cherrington A.D., Edgerton D.. Sindelar D.K. The direct and indirect effects of insulin on
he; :tic glucose production in vivo // Diabetologia. — 1998. — N 41. — P. 987-996.
69. Chiasson J.L., Liljenquist J.E., Finger F.E.. Lacy W.W. Differential sensitivity of glycogenolysis
ai 'luconeogenesis to insulin infusions in dogs // Diabetes. — 1976. — N 25. — P. 283-291.
181
370. Rossetti L., Giaccari A., Barzilai N. et al. Mechanism by which hyperglycemia inhibits hepatic
glucose production in conscious rats: implications for the pathophysiology of fasting hyperglycemia in
diabetes//J. Clin. Invest. - 1993. - N 92. - P. 1126-1134.
371. Gasa R., Jansen P.B., Berman H.K. et al. Distinctive regulatory and metabolic properties of
glycogen-targeting subunits of protein phosphatase-1 (PTG, GL, GM/RG1) expressed in hepato-
cytes //J. Biol. Chem. - 2000. - N 275. - P. 26396-26403.
372. Newgard C.B., Brady MJ., O’Doherty R.M., Saltiel A.R. Organizing glucose disposal: emerging
roles of the glycogen targeting subunits of protein phosphatase-1 // Diabetes. — 2000. — N 49. -
P. 1967-1977.
373. Yeagley D., Guo S., Unterman T.. Quinn P.G. Gene- and activation-specific mechanisms for
insulin inhibition of basal and glucocorticoid-induced insulin-like growth factor binding protein-1
and phosphoenolpyruvate carboxykinase transcription: roles of forkhead and insulin response
sequences //J. Biol. Chem. - 2001. — N 276. - P. 33705-33710.
374. Jackson J.G., Kreisberg J.I., Koterba A.P. et al. Phosphorylation and nuclear exclusion of the
forkhead transcription factor FKHR after epidermal growth factor treatment in human breast cancer
cells // Oncogene. — 2000. — N 19. — P. 4574-4581.
375. Hall R.K., Yamasaki T., Kucera T. et al. Regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase
and insulin-like growth factor-binding protein-1 gene expression by insulin: the role of winged helix/
forkhead proteins //J. Biol. Chem. - 2000. - N 275. - P. 30169-30175.
376. Wolfrum C., Asilmaz E., Luca E. et al. Foxa2 regulates lipid metabolism and ketogenesis in the
liver during fasting and in diabetes // Nature. - 2004. — N 432 (7020). — P. 1027-1032.
377. Asplin C.M., Paquette T.L., Palmer J.P. In vivo inhibition of glucagon secretion by paracrine
P-cell activity in man //J. Clin. Invest. - 1981. - N 68. - P. 314-318.
378. Shi Z.Q., Wasserman D., Vranic M. Metabolic implications of exercise and physical fitness in
physiology and diabetes / Porte D., Sherwin R., ed. Ellenberg and Rifkin Diabetes Mellitus. - Norwalk,
Conn: Appleton and Lange, 1997. - P. 653-687.
379. Chen X., Iqbal N., Boden G. The effects of free fatty acids on gluconeogenesis and glycogenoly-
sis in normal subjects //J. Clin. Invest. - 1999. —N 103. - P. 365-372.
380. Boden G. Fatty acids and insulin resistance // Diabetes Care. - 1996. — N 19. — P. 394-395.
381. Lewis G.F., Vranic M., Giacca A. Role of free fatty acids and glucagon in the peripheral effect of
insulin on glucose production in humans // Am. J. Physiol. — 1998. — N 275. — P. 177-186.
382. Perriello G., Pampanelli S., Del Sindaco P. et al. Evidence of increased systemic glucose
production and gluconeogenesis in an early stage of NIDDM // Diabetes. — 1997. — N 46. —
P. 1010-1016.
383. DeFronzo R.A., Bonadonna R.C., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced over-
view // Diabetes Care. — 1992. — N 15. — P. 318-368.
384. DeFronzo R.A., Simonson D., Ferrannini E. Hepatic and peripheral insulin resistance: a com-
mon feature of type 2 (non-insulin-dependent) and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus //
Diabetologia. - 1982. - N 23. - P. 313-319.
385. Bogardus C., Lillioja S., Howard B.V. et al. Relationships between insulin secretion, insulin
action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetic
subjects //J. Clin. Invest. - 1984. - N 74. - P. 1238-1246.
386. Hother-Nielsen O., Beck-Nielsen H. Insulin resistance, but normal basal rates of glu-
cose production in patients with newly diagnosed mild diabetes mellitus // Acta Endocrinol.
(Copenh.). - 1991. - N 124. - P. 637-645.
387. Hother-Nielsen O., Beck-Nielsen H. On the determination of basal glucose production rate in
patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus using primed-continuous 3-3H-glucose
infusion // Diabetologia. - 1990. - N 33. - P. 603-610.
388. Firth R., Bell P., Rizza R. Insulin-action in non-insulin-dependent diabetes mellitus: the rela-
tionship between hepatic and extrahepatic insulin resistance and obesity // Metabolism. — 1987. —
N36. - P. 1091-1095.
389. Groop L.C., Bonadonna R.C., Shank M. et al. Role of free fatty acids and insulin in determining
free fatty acid and lipid oxidation in man //J. Clin. Invest. - 1991. - N 87. — P. 83-89.
390. Pigon J.. Giacca A., Ostenson C.G. et al. Normal hepatic insulin sensitivity in lean, mild non-
insulin-dependent diabetic patients //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — N 81. — P. 3702-3708.
391. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-
dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1995. — N 333. — P. 550-554.
182
392. Lewis G.F., Carpentier A.. Vranic N.. Giacca A. Resistance to insulin’s acute direct hepatic effect in
suppressing steady-state glucose production in individuals with type 2 diabetes // Diabetes.
N 48. — P. 570-576.
393. Staehr P., Hother-Nielsen O., Levin K. et al. Assessment of hepatic insulin action m obese type
2 diabetic patients // Diabetes. — 2001. - N 50. - P. 1363-1370.
394. Magnusson I.. Rothman D.L.. Gerard D.P. et al. Contribution of hepatic glycogenolysis to glu
cose production in humans in response to a physiological increase in plasma g ucag
tion // Diabetes. — 1995. — N 44. - P. 185-189. TT
395. Magnusson I.. Rothman D.L.. Katz L.D. et al. Increased rate of gluconeogenesism type _
diabetes mellitus: a 13C nuclear magnetic resonance study //J. Clin. Invest.
P 1323-1327
’ 396. Baron A.D.. Schaeffer L.. Shragg P.. Kolterman O.G. Role of hjrerglucagonemia in mamte-
nance of increased rates of hepatic glucose output in type II diabetics /1 Diabetes.
P 274—283 -ri *
397. Lam T.K., Pocai A.. Gutierrez-Juarez R. et al. Hypothalamic sensing of circulatmg fatty act s is
required for glucose homeostasis // Nat. Med. - 2005. - Nil (3). — P. 3 • resnond-
398. Minokoshi Y, Alquier T.. Furukawa N. et al. АМР-kinase regulate!> foodmtaki by«spond_
ing to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus // Nature. 20 .
399. Yu Y.H.. Ginsberg H.N. Adipocyte signaling and lipid homeostasis: sequelae of insulin-resistant
adipose tissue // Circ. Res. — 2005. - N 96 (10). - P. 1042-1052. and
400. Yamauchi T.. Kamon J.. Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates g _ __
fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat. Med.
401. Tomas E., Tsao T.S.. Saha A.K. et al. Enhanced muscle fat oxidation andB^owt
ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and ₽
tion // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2002. — N 99 (25). - P. 16309-16315.
402. Maeda N.. Shimomura I.. Kishida K. et al. Diet-induced insulin resis
ponectin/ACRP30 // Nat. Med. - 2002. - N 8 (7). - P. 731-737. rOcictin-like mol-
403. Steppan C.M.. Brown E.J.. Wright C.M. et al. A family of tissue-specific res
ecules // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2001. - N 98 (2). - P. 502 506. diabetes //
404. Steppan C.M.. Bailey S.T.. Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity /
Nature. - 2001. - N 409 (6818). - P. 307-312. . . d
405. Kusmlnski C.M.. McTernan P.G.. Kumar S. Role of resistin m obesity. msuhn-resistance and
type II diabetes // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - N 109 (3). P. 243 25 . affects of tumor
406. Ruan H.. Lodish H.F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and
necrosis factor-a // Cytokine Growth Factor Rev. — 2003. — N 14 (5). • . ‘ accumulation
407. Weisberg S.P.. McCann D.. Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation
in adipose tissue//J. Clin. Invest. — 2003. — N 112 (12). P. 1796 • bv adinose
408. Fain J.N., Madan A.K.. Hiler M.L. et al. Comparison of the release of.adipok У
tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous a
of obese humans // Endocrinology. - 2004. — N 145 (5). — P. 2273-22 . i-wk leading
409. Takahashi K.. Mizuarai S.. Araki H. et al. Adiposity elevates P^^CP-llewk leading
to the increased CDllb-positive monocytes in mice //J. Biol. Chem.
P. 46654-46660. . , . , .. i 5rteili:n rpcis-
410. Sartipy P., Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and ms
tance // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - N 100 (12). - P< 7265-72 . mPtohnlic effects
411. Weisberg S.P., Hunter D., Huber R. et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects
of high-fat feeding //J. Clin. Invest. - 2006. - N 116 (1). - P. 115-124. intPrlpnkin-6
412. Kern P.A.. Ranganathan S.. Li C. et al. Adipose tissue tumor necrosis factor and ’п^г,е““п °
expression in human obesity and insulin resistance // Am. J. Physiol. Endocnno .
N ИХ van Hall G.^ Steensberg A., Sacchetti M. et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxida-
tion humans//J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — N 88 (2003). - P. 3005 3010.
414. Yalow R.. Berson S. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man //J- win.
Ii cst. - 1960. - N 39. - P. 1157-1175.
183
415. Polonsky К., Jaspan J., Emmanouel D. et al. Differences in the hepatic and renal extraction of
insulin and glucagon in the dog: evidence for saturability of insulin metabolism // Acta Endocrinol.
(Copenh.). - 1983. - N 102. - P. 420-427.
416. Polonsky K., Jaspan J., Pugh W. et al. Metabolism of C-peptide in the dog: in vivo demonstra-
tion of the absence of hepatic extraction //J. Clin. Invest. — 1983. - N 72. — P. 1114-1123.
417. Steiner D.F., James D.E. Cellular and molecular biology of the p-cell//Diabetologia. — 1992. -
N 35 (suppl. 2). - P. 41-48.
418. Melani E, Ryan W.G.. Rubenstein A.H.. Steirer D.E Proinsulin secretion by a pancreatic p-cell
adenoma. Proinsulin and C-peptide secretion // N. Engl. J. Med. - 1970. - N 283. - P. 713-719.
419. Horwitz D., Starr J.I., Mako M.E. et al. Proinsulin. insulin, and C-peptide concentrations in
human portal and peripheral blood //J. Clin. Invest. - 1975. - N 55. - P. 1278-1283.
420. Melani F., Rubenstein A., Steiner D. Human serum proinsulin // J. Clin. Invest. — 1970. —
N 49. - P. 497-507.
421. Bergenstal R., Cohen R.M., Lever E. et al. The metabolic effects of biosynthetic human proinsu-
lin in individuals with type I diabetes //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - N 58. - P. 973-979.
422. Revers R., Henry R., Schmeiser L. et al. The effects of biosynthetic human proinsulin on carbo-
hydrate metabolism // Diabetes. - 1984. - N 33. - P. 762-770.
423. Peavy D., Brunner M.R., Duckworth W. et al. Receptor binding and biological potency of sev-
eral split forms (conversion intermediates) of human proinsulin: studies in cultured IM-9 lymphocytes
and in vivo and in vitro in rats //J. Biol. Chem. - 1985. - N 260. - P. 13989-13994.
424. Gruppuso P., Frank B., Schwartz R. Binding of proinsulin and proinsulin conversion intermedi-
ates to human placental insulin-like growth factor 1 receptors //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. -
N 67. - P. 197.
425. Polonsky K., Rubenstein A. C-peptide as a measure of the secretion and hepatic extraction of
insulin: pitfalls and limitations // Diabetes. - 1984. - N 33. - p. 486-494.
426. Wojcikowski C.. Blackman J., Ostrega D. et al. Lack of effect of high-dose biosynthetic human
C-peptide on pancreatic hormone release in normal subjects // Metabolism - 1990. - N 39. -
P. 827-832.
427. Wahren J., Ekberg K., Johansson J. et al. Role of C-peptide in human physiology // Am. J.
Physiol. - 2000. - N 278. - P. 759-768.
428. Polonsky K„ Pugh W., Jaspan J.B. et al. C-peptide and insulin secretion: relationship between
peripheral concentrations of C-peptide and insulin and their secretion rates in the dog // J. Clin.
Invest. - 1984. - N 74. - P. 1821-1829.
429. Bratusch-Marrain P., Waidhaus! W.K.,Gasic S.. Hofer A. Hepatic disposal of biosynthetic
human insulin and porcine C-peptide in humans // Metabolism. - 1984. - N 33. - P. 151-157.
430. Faber O., Hagen C., Binder C. et al. Kinetics of human connecting peptide in normal and dia-
betic subjects //J. Clin. Invest. - 1978. - N 62. - P. 197-203.
431. Polonsky K„ Licinio-Paixas J., Given B.D. et al. Use of biosynthetic human C-peptide in the
measurement of insulin secretion rates in normal volunteers and type I diabetic patients // J. Clin.
Invest. - 1986. - N 77. - P. 98-105.
432. Shapiro E., Tillil H., Rubenstein H., Polonsky K.S. Peripheral insulin parallels changes in
insulin secretion more closely than C-peptide after bolus intravenous glucose administration //J. Clin.
Endocrinol. Metab. — 1988. — N 67. — P. 1094-1099.
433. Eaton R.. Allen R.C., Schade D.S. et al. Prehepatic insulin production in man: kinetic analysis using
peripheral connecting peptide behavior //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980. - N 51. - P. 520-528.
434. Welch S., Gebhart S.S., Bergman R.N., Phillips L.S. Minimal model analysis of intrave-
nous glucose tolerance test-derived insulin sensitivity in diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1990. - N 71. - P. 1508-1518.
435. Breda E., Cavaghan M.K., Toffolo G. et al. Oral glucose tolerance test minimal model indexes of
P-cell function and insulin sensitivity // Diabetes. - 2001. - N 50. - P. 150-158.
436. Bergman R., Phillips L„ Cobelli C. Physiologic evaluation of factors controlling glucose toler-
ance in man: measurement of insulin sensitivity and p-cell glucose sensitivity from the response to
intravenous glucose//J. Clin. Invest. — 1981. — N 68. - P. 1456-1467.
437. Caumo A., Bergman R.. Cobelli C. Insulin-sensitivity from meal tolerance tests in normal sub-
jects: a minimal model index //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — N 85. — P. 4396-4402.
438. Davis E.A., Cuesta-Munoz A.. Raoul M. et al. Mutants of glucokinase cause hypoglycaemia and
hyperglycaemia syndromes and their analysis illuminates fundamental quantitative concepts of glucose
homeostasis // Diabetologia. — 1999. — N 42. - P. 1175-1186.
184
439. Matschinsky F.M.. Glaser В.. Magnuson M.A. Pancreatic p-cell glucokinase: closing the gap
between theoretical concepts and experimental realities // Diabetes. — 1998. — N 47. — P. 307-315.
440. Dukes I.D., McIntyre M.S.. Mertz R.J. et al. Dependence on NADH produced during glycolysis
for p-cell glucose signaling //J. Biol. Chem. — 1994. — N 269. — P. 10979-10982.
441. Maechler P.. Wollheim C.B. Mitochondrial function in normal and diabetic p-cells //
Nature. - 2001. - N 414. - P. 807-812.
442. Aguilar-Bryan L., Bryan J.. Nakazaki M. Of mice and men: KATP channelsand insulin secre-
tion // Recent Prog Horm Res. — 2001. — N 56. — P. 47-68.
443. Porte D.J.. Pupo A. Insulin-responses to glucose: evidence for a two-pooled system in man //
J. Clin. Invest. - 1969. - N 48. - P. 2309-2319.
444. Chen M„ Porte DJ. The effect of rate and dose of glucose infusion on the acute insulin-
response in man //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1976. — N 42. — P. 1168-1175.
445. Ward W„ Beard J.C.. Halter J.B. et al. Pathophysiology of insulin-secretion in non-insulin-
dependent diabetes mellitus // Diabetes Care. — 1984. — N 7. — P. 491-502.
446. Waidhaus W.. Bratusch-Marrain P.. Gasic S. et al. Insulin-production rate following glucose
ingestion estimated by splanchnic C-peptide output in normal man // Diabetologia. - 1979. —
N 17. - P. 221-227.
447. Eaton R.. Allen R.. Schade D. Hepatic removal of insulin in normal man: dose response to
endogenous insulin secretion //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1983. — N 56. — P. 1294-1300.
448. Nauck M.. Hornberger E„ Siegel E.G. et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man
calculated from venous insulin and C-peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. —
N 63. - P. 492-498.
449. Tillil H„ Shapiro E.T.. Miller M.A. et al. Dose-dependent effects of oral and intravenous
glucose on insulin secretion and clearance in normal humans // Am. J. Physiol. — 1988. — N 254. —
P. 349-357.
450. Faber O.. Madsbad S.. Kehlet H.. Binder C. Pancreatic p-cell secretion during oral and intrave-
nous glucose administration // Acta Med. Scand. Suppl. — 1979. — N 624. — P. 61-64.
451. Madsbad S.. Kehlet H.. Hilsted J.. Tronier B. Discrepancy between plasma C-peptide and
insulin-response to oral and intravenous glucose // Diabetes. — 1983. — N 32. — P. 436-438.
452. Shapiro E., Tillil H.. Miller M.A. et al. Insulin secretion and clearance: comparison after oral
and intravenous glucose // Diabetes. — 1987. — N 93. — P. 1120-1130.
453. Creutzfeldt W„ Ebert R. New developments in the incretin concept // Diabetologia. - 1985. -
N 28. - P. 565-576.
454. Pagliara A.. Stillings S.N.. Hover B. et al. Glucose modulation of amino acid-induced gluca-
gon and insulin release in the isolated perfused rat pancreas //J. Clin. Invest. — 1974. — N 54. —
P. 819-832.
455. Gerich J.. Charles M., Grodsky G. Characterization of the effects of arginine and glucose on
glucagon and insulin release from the perfused rat pancreas // J. Clin. Invest. — 1974. — N 54. —
P. 833-847.
456. Grodsky G. The kinetics of insulin release / Hasselblatt A., Bruchhausen F.. ed. Handbook о
Experimental Pharmacology. — Berlin: Springer-Verlag. 1975. — P. 1-19.
457. Salomon D., Meda P. Heterogeneity and contact-dependent regulation of hormone secretion
by individual p-cells // Exp. Cell. Res. — 1986. — N 162. — P. 507-520.
458. Schmitz O.. Porksen N„ Nyholm B. et al. Disorderly and nonstationary insulin secretion in
relatives of patients with NIDDM // Am. J. Physiol. — 1997. — N 272. — P. 218-226.
459. Cerasi E„ Luft R. The plasma insulin response to glucose infusion in healthy subjects and in
diabetes mellitus // Acta Endocrinol. (Copenh.). — 1967. — N 55. — P. 278-304.
460. Bennett L., Grodsky G. Multiphasic aspects of insulin release after glucose and glucagon.
Diabetes. Proceedings of the Sixth Congress of the International Diabetes Federation. — Amsterdam.
Excel pta Medica. 1967.
4l. Grodsky G. A threshold distribution hypothesis for packet storage of insulin and its mathemati-
cal : ideling //J. Clin. Invest. — 1972. — N 51. — P. 2047-2059.
2. Smith C.. Tam A.C.. Thomas J.M. et al. Between and within subject variation of the first phase
insi n response to intravenous glucose // Diabetologia. — 1988. — N 31. — P. 123-125.
>3. Bardet S.. Pasqual C.. Maugendre D. et al. Inter and intra individual variability of acute
ins in response during intravenous glucose tolerance tests // Diabetes Metab. — 1989. — N 15. —
P. 1 232.
185
464. Rayman G., Clark P., Schneider A.E., Hales C.N. The first phase insulin response to intravenous
glucose is highly reproducible // Diabetologia. — 1990. — N 33. — P. 631-634.
465. Bolaffi J.. Haldt A.. Lewis L.D., Grodsky G.M. The third phase of in vitro insulin secretion:
evidence for glucose insensitivity // Diabetes. — 1986. — N 35. - P. 370-373.
466. Curry D. Insulin content and insulinogenesis by the perfused rat pancreas: effects of long term
glucose stimulation // Endocrinology. — 1986. — N 118. — P. 170-175.
467. Hoenig M., MacGregor L., Matschinsky F. In vitro exhaustion of pancreatic p-cells // Am. J.
Physiol. - 1986. - N 250. - P. 502-511.
468. Grodsky G. A new phase of insulin secretion: how will it contri-bute to our understanding of
p-cell function? // Diabetes. - 1989. - N 38. - P. 673-678.
469. Cerasi E. Potentiation of insulin release by glucose in man // Acta Endocrinol.
(Copenh.). - 1975. - N 79. - P. 511-534.
470. Grill V. Time and dose dependencies for priming effect of glucose on insulin secretion // Am.
J. Physiol. - 1981. - N 240. - P. 24-31.
471. Poitout V., Robertson R.P. Minireview: secondary p-cell failure in type 2 diabetes — a conver-
gence of glucotoxicity and lipotoxicity//Endocrinology. - 2002. - N 143. - P. 339-342.
472. Leahy J.L. Natural history of p-cell dysfunction in NIDDM // Diabetes Care. - 1990. -
N 13. - P. 992-1010.
473. Levin S., Karam J.H., Hane S. et al. Enhancement of arginine-induced insulin secretion in man
by prior administration of glucose//Diabetes. - 1971. - N 20. - P. 171-176.
474. Fajans S., Floyd J. Stimulation of islet cell secretion by nutrients and by gastrointestinal hor-
mones released during digestion / Steiner D.. Freinkel N., ed. Handbook of Physiology. Section 7 //
Endocrinology. - Washington, DC: American Physiological Society. - 1972. — P. 473-493.
475. Ward W., Bolgiano D.C., McKnight B. et al. Diminished p-cell secretory capacity in patients
with non-insulin dependent diabetes mellitus //J. Clin. Invest. - 1984. - N 74. — P. 1318-1328.
476. Kadowaki T., Miyake Y., Hagura R. et al. Risk factors for worsening to diabetes in subjects with
impaired glucose tolerance // Diabetologia. - 1984. - N 26. - P. 44-49.
477. Muller W., Faloona G., Unger R. The influence of the antecedent diet upon glucagon and insu-
lin secretion // N. Engl. J. Med. - 1971. - N 285. - P. 1450-1454.
478. Goberna R., Tamarit Jr. J., Osorio J. et al. Action of -hydroxybutyrate, acetoacetate and palmi-
tate on the insulin release from the perfused isolated rat pancreas // Horm. Metab. Res. - 1974. -
N 6. - P. 256-260.
479. Crespin S., Greenough D., Steinberg D. Stimulation of insulin secretion by long-chain free fatty
acids //J. Clin. Invest. - 1973. - N 52. - P. 1979-1984.
480. Crespin S., Greenough W., Steinberg D. Stimulation of insulin secretion by infusion of fatty
acids //J. Clin. Invest. - 1969. - N 48. - P. 1934-1943.
481. Paolisso G., Gambardella M., Amato L. et al. Opposite effects of short- and long-term fatty acid
infusion on insulin secretion in healthy subjects // Diabetologia. - 1995. — N 38. - P. 1295-1299.
482. Boden G., Chen X. Effects of fatty acids and ketone bodies on basal insulin secretion in type 2
diabetes // Diabetes. - 1999. - N 48. - P. 577-583.
483. Zhou Y-Р., Grill V. Long term exposure of rat pancreatic islets to fatty acids inhibits glucose-in-
duced insulin secretion and biosynthesis through a glucose fatty acid cycle // J Clin. Invest. - 1994. -
N 93. - P. 870-876.
484. Mason T.. Goh T„ Tchipashvili V. et al. Prolonged elevation of plasma free fatty acids desensitizes
the insulin secretory response to glucose in vivo in rats // Diabetes. - 1999. - N 48. — P. 524-530.
485. Carpentier A., Mittelman S.D., Lamarche B. et al. Acute enhancement of insulin secretion
by FFA in humans is lost with prolonged FFA elevation // Am J Physiol - 1999 - N 276. -
P. 1055-1066.
486. Dupre J., Ross S.A., Watson D., Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory
polypeptide in man //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - N 37. - P. 826-828.
487. Andersen D., Elahi D., Brown J.C. et al. Oral glucose augmentation of insulin secretion:
interactions of gastric inhibitory polypeptide with ambient glucose and insulin levels // J. Clin.
Invest. - 1978. - N 62. - P. 152-161.
488. Schmidt W., Siegel E., Creutzfeldt W. Glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from
isolated rate pancreatic islets // Diabetologia. - 1985. — N 28. — P. 704-707.
489. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A., Bloom S.R. Glucagon-like peptide-1 (7-36): a physi-
ological incretin in man // Lancet. - 1987. - N2. - P. 1300-1304.
186
490. Zawalich W.. Diaz V. Prior cholecystokinin exposure sensitizes islets of Langerhans to glucose
stimulation // Diabetes. — 1987. — N 36. — P. 118-227.
491. Zawalich W. Synergistic impact of cholecystokinin and gastric inhibitory polypeptide on the
regulation of insulin secretion // Metabolism. - 1988. - N 37. - P. 778-781.
492. Weir G„ Mojsovs S., Hendrick G.K.. Habener J.F. Glucagon-like peptide-l(7-37) actions on
endocrine pancreas // Diabetes. - 1989. - N 38. - P. 338-342.
493. Rasmussen H.. Zawalich K.C.. Ganesan S. et al. Physiology and pathophysiology of insulin
secretion // Diabetes Care. - 1990. - N 13. - P. 655-666.
494. Fukase N.. Manaka H., Sugiyama K. et al. Response of truncated glucagon-like peptide-1 and
gastric inhibitory polypeptide to glucose ingestion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Effect
ot sulfonylurea therapy // Acta Diabetol. - 1995. - N 32. - P. 165-169.
ptd GrooP The influence of body weight, age and glucose tolerance on the relationship between
UP secretion and p-cell function in man // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1989. - N 49. - P. 367-
496, Creutzfeldt W.. Ebert R.. Nauck M.. Stockmann F. Disturbances of the entero-insulin axis //
bcand.J. Gastroenterol. - 1983. - N 83 (suppl.). - P. 111-119.
497. Nauck M.. Heimesaat M.M.. Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like
РеРп^е*! (7-36 amide) but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type
2 diabetes mellitus //J. Clin. Invest. - 1993. - N 91. - P. 301-307.
498. Ahrdn B„ Larsson H.. Holst J. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagon-like
peptide 1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance // Eur. J.
Endocrinol. — 1997. — N 137. — P. 127-131.
499. Rushakoff R.. Goldfme I.D.. Beccaria L.J. et al. Reduced postprandial cholecystokinin (CCK)
secretion in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for a role for CCK in regu-
lating postprandial hyperglycemia //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - N 76. - P. 489-493.
500. Meguro T., Shimosegawa T.. Satoh A. et al. Gallbladder emptying and cholecystoki-
nin and pancreatic polypeptide responses to a liquid meal in patients with diabetes mellitus //
J. Gastroenterol. - 1997. - N 32. - P. 628-634.
501. Hasegawa H.. Shirohara H.. Okabayashi Y. et al. Oral glucose ingestion stimulates chole-
cystokinin release in normal subjects and patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus //
Metabolism. - 1996. - N 45. - p. 196-202.
Nauc ^ Wollschlager D„ Werner J. et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide-1
[GLP-1 (7-36 amide)] in patients with NIDDM // Diabetologia. - 1996. - N 39. - P. 1546-1553.
503. Creutzfeldt W., Kleine N.. Willms B. et al. Glucagonostatic actions and reduction of fast-
ing hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in type I diabetic patients //
Diabetes Care. - 1996. — N 19. — P. 580-586.
504. Young A., Gedulin B.R., Bhavsar S. et al. Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of
exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus
monkeys (Macaca mulatta) // Diabetes. - 1999. - N 48. - P. 1026-1034.
505. Nauck M., Bartels E.. Orskov C. et al. Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic
human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1 (7-36) amide infused at near-phys-
lological insulinotropic hormone and glucose concentrations //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. —
N 76. - P. 912-917.
506. Elahi D., McAloon-Dyke M., Fukagawa N.K. et al. The insulinotropic actions of glucose-
dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (7-37) in normal and diabetic
subjects // Regul. Pept. - 1994. - N 51. - P. 63-74.
507. Niederau C.. Schwarzendrube J.. Luthen R. et al. Effects of cholecystokinin receptor blockade
in circulating concentrations of glucose, insulin. C-peptide, and pancreatic polypeptide after various
meals in healthy human volunteers // Pancreas. - 1992. - N 7. - P. 1-10.
4)8. Fieseler P., Bridenbaugh S., Nustede R. et al. Physiological augmentation of amino acid-
p < 49d955Ulin SeCFetiOn by GIP and GLP4 but not by CCK’8 // Am-J- Physiol. - 1995. - N 268. -
•)9. Reimers J.. Nauck M.. Creutzfeldt W. et al. Lack of insulinotropic effect of endogenous and
ex enous cholecystokinin in man // Diabetologia. — 1988. — N 31. — P. 271-280.
10. Rushakoff R Goldfine I.D., Carter J.D,, Liddle R.A. Physiological concentrations of
cl* ecystokinin stimulate amino acid-induced insulin release in humans // T. Clin. Endocrinol
M ab. - 1987. - N 65. - P. 395-401.
187
511. Ahrdn В., Holst J., Efendic S. Antidiabetogenic action of cholecystokinin-8 in type 2 dia-
betes //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - N 85. - P. 1043-1048.
512. Schebalin M., Said S., Makhlouf G. Stimulation of insulin and glucagon secretion by vasoactive
intestinal peptide//Am.J. Physiol. — 1977. — N 232. — P. 197-200.
513. Dupre J., Curtis J.D., Unger R.H. et al. Effects of secretin, pancreozymin, or gastrin on
the response of the endocrine pancreas to administration of glucose or arginine in man //J. Clin.
Invest. - 1969. - N 48. - P. 745-757.
514. Halter J., Porte DJ. Mechanisms of impaired acute insulin release in adult onset diabetes: stud-
ies with isoproterenol and secretin //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — N 46. — P. 952-960.
515. Glaser B., Shapiro B., Glowniak J. et al. Effects of secretin on the normal and pathological
p-cell //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. - N 66. - P. 1138-1143.
516. Bertrand G., Puech R.. Maisonnasse Y. et al. Comparative effects of PACAP and VIP on pan-
creatic endocrine secretions and vascular resistance in rat // Br. J. Pharmacol. — 1996. — N 117. —
P. 764-770.
517. Rehfeld J., Stadil F. The effect of gastrin on basal- and glucose-stimulated insulin secretion in
man //J. Clin. Invest. - 1973. - N 52. - P. 1415-1426.
518. Samols E„ Marri G., Marks V. Promotion of insulin secretion by glucagon // Lancet. - 1965. -
N 2. - P. 15-16.
519. Alberti K., Christensen NJ., Christensen S.E. et al. Inhibition of insulin secretion by somatosta-
tin // Lancet. - 1973. - N 2. - P. 1299-1301.
520. Aguilar-Parada E., Eisentraut A., Unger R. Effects of starvation on plasma pancreatic glucagon
in normal man // Diabetes. - 1969. - N 18. - P. 717-723.
521. Marliss E., Aoki T.T., Unger R.H. et al. Glucagon levels and metabolic effects in fasting
man //J. Clin. Invest. - 1970. — N 49. — P. 2256-2270.
522. Malaisse W., Malaisse L., Wright P. Effect of fasting upon insulin secretion in the rat // Am. J.
Physiol. - 1967. - N 213. - P. 843-848.
523. Zawalich W., Dye E.S., Pagliara A.S. et al. Starvation diabetes in the rat: onset, recovery and
specificity of reduced responsiveness of pancreatic p-cells // Endocrinology. - 1979. — N 104. —
P. 1344-1351.
524. Felig P., Marliss E., Cahill J.G. Metabolic response to human growth hormone during pro-
longed starvation //J Clin Invest. — 1971. - N 50. - P. 411-421.
525. Kalhan S., Adam P. Inhibitory effect of prednisone on insulin secretion in man: model for dupli-
cation of blood glucose concentration //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1975. - N 41. - P. 600-610.
526. Landgraf R., Landgraf-Luers M.M., Weissmann A. et al. Prolactin: a diabetogenic hormone //
Diabetologia. - 1977. - N 13. - P. 99-104.
527. Gustafson A., Banasiak M.F., Kalkhoff R.K. et al. Correlation of hyperprolactinemia with
altered plasma insulin and glucagon: similarity to effects of late human pregnancy //J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1980. - N 51. - P. 242-246.
528. Brelje T., Sorenson R. Nutrient and hormonal regulation of the threshold of glucose-stimulated
insulin secretion in isolated rat pancreases // Endocrinology. - 1988. - N 123. — P. 1582-1590.
529. Beck P., Daughaday W. Human placental lactogen: studies of its acute metabolic effects and
disposition in normal man //J. Clin. Invest. - 1967. - N 46. - P. 103-110.
530. Ensinck J., Williams R. Hormonal and nonhormonal factors modifying man's response to insu-
lin / Steiner D., Freinkel N., ed. Handbook of Physiology. Section 7 // Endocrinology. — Washington,
DC: American Physiological Society, 1972. - P. 665-669.
531. Martin J., Friesen H. Effect of human placental lactogen on the isolated islets of Langerhans in
vitro // Endocrinology. - 1969. - N 84. - P. 619-621.
532. Curry D., Bennett L. Dynamics of insulin release by perfused rat pancreases: effects of
hypophysectomy, growth hormone, adrenocorticotropic hormone and hydrocortisone // Endo-
crinology. - 1973. - N 93. - P. 602-609.
533. Malaisse W„ Malaisse-Lagae F., King S., Wright P.H. Effect of growth hormone on insulin
secretion //Am. J. Physiol. - 1968. - N 215. P. 423-428.
534. Randin J., Scazziga B., Jequier E., Felber J.P. Study of glucose and lipid metabolism by con-
tinuous indirect calorimetry in Graves’ disease: effect of an oral glucose load // J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1985. - N61. - P. 1165-1171.
535. Foss M., Paccola G.M., Saad M.J. et al. Peripheral glucose metabolism in human hyperthyroid-
ism //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. N 70. P. 1167-1172.
188
536. Sestoft L.. Heding L. Hypersecretion of proinsulin in thyrotoxicosis // Diabetologia. 1981.
N 21. — P. 103-107.
537. Nishi S„ Seino Y.. Ishida H. et al. Vagal regulation of insulin, glucagon, and somatostatin secre-
tion in vitro in the rat //J. Clin. Invest. — 1987. — N 79. — P. 1191-11 . . .j
538. Kurose T.. Seino Y.. Nishi S. et al. Mechanism of sympathetic neural «gul^*°n of msul ’
somatostatin, and glucagon secretion // Am. J. Physiol. — 1990. N 25 . . ' _ 1074 _
539. Woods S.. Porte D.J. Neural control of the endocrine pancreas // Physiol. Rev. 1
540. Bloom S.R.. Edwards A. Certain pharmacological characteristics of the release of Pa”cr^
atic glucagon in response to stimulation of the splanchnic nerves //J. Physio • ( 0
541. Porte Jr. D.. Girardier L.. Seydoux J. et al. Neural regulation of insulin secretion in the dog //
C542.ReyM.. Lee^GC.. Jones М.Г. Miller R.E. Neural control of pancreatic insulin and somatostatin
on 45Ca2‘ efflux and insulin secretion from isolated rat islets /1 Acta у
N 132 —• p 289 296
544. Ahr6n B. Autonomic regulation of islet hormone secretion: implications for health and d‘
ease // Diabetologia. - 2000. - N 43. — P. 393-410. ...... eorroHnn- chidmcnn ion
545. Pettersson M.. Ahrdn B. Calcitonin gene-related peptide inhibits insu. i _ p
fluxes and cyclic AMP in isolated rat islets // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1 • прпННр- nrrur-
546. Pettersson M„ Ahrdn B.. Bottcher G.. Sundler F. Calcitonin gene-related P^°^
rence in pancreatic islets in the mouse and the rat and inhibition of insu i
Diabetologia. - 1986. - N 119. - P. 865-869. , /cgrpa on islet
547. Ahrdn B.. Martensson H., Nobin A. Effects of calcitonin в6?6*1? a P P
hormone secretion in the pig // Diabetologia. - 1987. - N 30. “ ’ L ojypeptide, substance P.
548. Lundquist I.. Sundler F., Ahrdn B. et al. Somatostatin, pancrea p УР P mouse //
and neurotensin: cellular distribution and effects on stimulated insulin
Endocrinology. - 1979. — N 104. — P. 832-838. . - enmatnctatin insulin
549. Hermansen K. Effects of substance P and other peptides °n th* J*
and glucagon in vitro // Endocrinology. - 1980. - N_107. -• P. 256-26^ on glucose-stimu-
550. Larrimer J.. Mazzaferri E.L., Cataland S.. Mekhjian H.S. EttKt P
lated gastric inhibitory polypeptide // Diabetes. - 1978. - N 27. — P. „„iwpnt-indiiced eluca-
551. Rocca A., Brubaker P Role of the vagus nerve in mediaring ,ndUCed glUCa
gon-like peptide-1 secretion // Endocrinology. — 1999. N 140. • , ’ of 2astriC
552. Flaten O.. Sand T.. Myren J. p-Adrenergic stimulation and blockade of the release ot gastnc
inhibitory polypeptide and insulin in man // Scand. J. Gastroentero . • aeonjsts on ileal
553. Claustre J., Brechet S.. Plaisancie P. et al. Stimulatory effect of p-adrenergtc agon.sts on n _
L cell-secretion and modulation by a-adrenergic activation //J. Endo
P И1; Kruszynsk. Y. Hon,. P.O.. Hanning 1.. Alberti K.G. Basal antI 24-h С-рЧ»Ие and insulin
secretion rate in normal man // Diabetologia. — 1987. N 30. • ♦ ftllkariu natterns of
555. Polonsky K.S., Given B.D., Van Cauter E. Wenty-four-hourprofiles and W
insulin secretion in normal and obese subjects // J. Clin. Invest. ‘ H t clinical
556. Polonsky K.S. Lilly Lecture 1994. The p-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical
research//Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 705-717. alucose and
557. Lang D.A., Matthews D.R.. PetoJ.. Turner R.C. Cyclic
insulin concentrations in human beings // N. Engl. J. Med. ’ insulin glucagon,
5 58. Hansen B.C., Jen K.C., Belbez Рек S.. Wolfe R.A. Rapid oscillations m plasma
and glucose in obese and normal weight humans //J. Clin. Endocnno . e .
P‘ 59~Matthews D.R., Lang D.A.. Burnett M.A., Turner R.C. Control of pulsatile insulin secretion in
m;< // Diabetologia. — 1983. — N 24. — P. 231-237. f nitradian
60. O'Meara N.M., Sturis J.. Van Cauter E„ Polonsky K.S. Lack of control by glucos; о,« ^an
in in secretory oscillations in impaired glucose tolerance and in non-insuhn-depen
li’ //J. Clin. Invest. — 1993. — N 92. — P. 262-271.
189
561. Porksen N., Grafte B„ Nyholm B. et al. Glucagon-like peptide 1 increases mass but not fre-
quency or orderliness of pulsatile insulin secretion // Diabetes. — 1998. — N 47. — P. 45-49.
562. Porksen N., Nyholm B., Veldhuis J.D. et al. In humans at least 75% of insulin secretion arises
from punctuated insulin secretory bursts // Am. J. Physiol. - 1997. - N 273. — P. 908-914.
563. Porksen N., Hussain M.A., Bianda T.L. et al. IGF-I inhibits burst mass of pulsatile insulin
secretion at supraphysiological and low IGF-I infusion rates // Am. J. Physiol. — 1997. — N 272. —
P. 352-358.
564. Porksen N.K., Munn S.R., Steers J.L. et al. Mechanisms of sulfonylurea's stimulation of insulin
secretion in vivo: selective amplification of insulin secretory burst mass // Diabetes. — 1996. — N 45. —
P. 1792-1797.
565. Porksen N., Munn S., Steers J. et al. Effects of glucose ingestion versus infusion on pulsatile
insulin secretion. The incretin effect is achieved by amplification of insulin secretory burst mass //
Diabetes. - 1996. - N 45. - P. 1317-1323.
566. O’Rahilly S.. Turner R.C., Matthews D.R. Impaired pulsatile secretion of insulin in relatives
of patients with non-insulin-dependent diabetes // N. Engl. J. Med. - 1988. — N 318. — P. 1225-
1230.
567. Van Cauter E. Estimating false-positive and false-negative errors in analyses of hormonal pul-
satility // Am. J. Physiol. - 1988. - N 254. - P. 786-794.
568. Pincus S.M. Quantification of evolution from order to randomness in practical time series
analysis // Methods Enzymol. — 1994. — N 240. — P. 68-89.
569. Jaspan J.B., Lever E., Polonsky K.S., Van Cauter E. In vivo pulsatility of pancreatic islet pep-
tides // Am. J. Physiol. - 1986. - N 251. - P. 215-226.
570. Matthews D.R., Naylor B.A..Jones R.G. et al. Pulsatile insulin has greater hypoglycemic effect
than continuous delivery// Diabetes. — 1983. — N 32. — P. 617-621.
571. Bratusch-Marrain P.R.. Komjati M.. Waldhausl W.K. Efficacy of pulsatile versus continuous
insulin administration on hepatic glucose production and glucose utilization in type I diabetic humans //
Diabetes. - 1986. - N 35. - P. 922-926.
572. Ward G.M., Walters J.M., Aitken P.M. et al. Effects of prolonged pulsatile hyperinsulinemia in
humans. Enhancement of insulin sensitivity// Diabetes. - 1990. - N 39. — P. 501-507.
573. Sonnenberg G.E.. Hoffmann R.G.. Johnson C.P., Kissebah A.H. Low- and high-frequency
insulin secretion pulses in normal subjects and pancreas transplant recipients: role of extrinsic inner-
vation //J. Clin. Invest. — 1992. — N 90. — P. 545-553.
574. Blackman J.D.. Polonsky K.S., Jaspan J.B. et al. Insulin secretory profiles and C-peptide clear-
ance kinetics at 6 months and 2 years after kidney-pancreas transplantation // Diabetes. — 1992. —
N 41. - P. 1346-1354.
575. Sturis J., Polonsky K.S., Mosekilde E., Van Cauter E. Computer model for mechanisms underly-
ing ultradian oscillations of insulin and glucose // Am. J. Physiol. - 1991. - N 260. - P. 801-809.
576. Sturis J., Van Cauter E., Blackman J.D., Polonsky K.S. Entrainment of pulsatile insulin secretion
by oscillatory glucose infusion //J. Clin. Invest. — 1991. - N 87. - P. 439-445.
577. Malherbe C., De Gasparo M., De Hertogh R., Hoet J.J. Circadian variations of blood sugar and
plasma insulin levels in man // Diabetologia. — 1969. — N 5. — P. 397-404.
578. Jarrett R.J., Baker I.A., Keen H., Oakley N.W. Diurnal variation in oral glucose tolerance: blood
sugar and plasma insulin levels morning, afternoon, and evening // Br Med I - 1972 - N 1. -
P. 199-201.
579. Carroll K.F., Nestel P.J. Diurnal variation in glucose tolerance and in insulin secretion in
man // Diabetes. - 1973. - N 22. - P. 333-348.
580. Aparicio N.J., Puchulu F.E., Gagliardino J.J. et al. Circadian variation of the blood glucose,
plasma insulin and human growth hormone levels in response to an oral glucose load in normal sub-
jects // Diabetes. - 1974. - N 23. - P. 132-137.
581. Van Cauter E., Desir D., Decoster C. et al. Nocturnal decrease in glucose tolerance during con-
stant glucose infusion //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1989. - N 69. - P. 604-611.
582. Pick A., Clark J., Kubstrup P. et al. Role of apoptosis in failure of p-cell mass compensation
for insulin resistance and p-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat // Diabetes. — 1998. —
N 47. - P. 358-364.
583. Cockburn B.N., Ostrega D.M., Sturis J. et al. Changes in pancreatic islet glucokinase and
hexokinase activities with increasing age, obesity, and the onset of diabetes // Diabetes. — 1997. —
N46. - P. 1434-1439.
190
584. Kahn S.E.. Prigeon R.L.. McCulloch D.K. et al. Quantification of the relationship between
insulin sensitivity and p-cell function in human subjects: evidence for a hyperbolic function //
Diabetes. - 1993. - N 42. - P. 1663-1672.
585. Toffolo G., Bergman R.N., Finegood D.T. et al. Quantitative estimation of p-cell sensitivity to
glucose in the intact organism: a minimal model of insulin kinetics in the dog // Diabetes. — 1980. —
N 29. - P. 979-990.
586. Polonsky K.S.. Given B.D.. Hirsch L. et al. Quantitative study of insulin secretion and clearance
in normal and obese subjects //J. Clin. Invest. — 1988. — N 81. — P. 435-441.
587. Jones C.N.. Pei D.. Staris P. et al. Alterations in the glucose-stimulated insulin secretory
dose-response curve and in insulin clearance in non-diabetic insulin-resistant individuals //J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 1997. — N 82. — P. 1834-1838.
588. Buchanan T.A.. Metzger B.E.. Freinkel N.. Bergman R.N. Insulin sensitivity and p-cell respon-
siveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose
tolerance or mild gestational diabetes // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1990. — N 162. — P. 1008-1014.
589. Bergstrom R.W., Wahl P.W.. Leonetti D.L., Fujimoto W.Y. Association of fasting glucose levels
with a delayed secretion of insulin after oral glucose in subjects with glucose intolerance //J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 1990. - N 71. - P. 1447-1453.
590. Phillips D.I.. Clark P.M.. Hales C.N., Osmond C. Understanding oral glucose tolerance: com-
parison of glucose or insulin measurements during the oral glucose tolerance test with specific mea-
surements of insulin resistance and insulin secretion // Diabet. Med. — 1994. — N 11. — P. 286-292.
591. Byrne M.M.. Sturis J.. Sobel R.J., Polonsky K.S. Elevated plasma glucose 2 h postchallenge
predicts defects in p-cell function // Am. J. Physiol. — 1996. — N 270. — P. 572-579.
592. Ahrdn B., Pacini G. Impaired adaptation of first-phase insulin secretion in postmenopausal
women with glucose intolerance // Am. J. Physiol. — 1997. — N 273. — P. 701-707.
593. O’Rahilly S.P., Nugent Z.. Rudenski A.S. et al. p-cell dysfunction, rather than insulin insensitiv-
ity, is the primary defect in familial type 2 diabetes // Lancet. — 1986. — N 2. — P. 360-364.
594. Barnett A.H., Spiliopoulos A.J., Pyke D.A. et al. Metabolic studies in unaffected со-twins of
non-insulin-dependent diabetics // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). — 1981. — N 282. — P. 1656-1658.
595. Kosaka K., Hagura R., Kuzuya T. Insulin responses in equivocal and definite diabetes, with
special reference to subjects who had mild glucose intolerance but later developed definite diabetes //
Diabetes. - 1977. - N 26. - P. 944-952.
596. Efendic S.. Luft R., Wajngot A. Aspects of the pathogenesis of type 2 diabetes // Endocr.
Rev. - 1984. - N 5. - P. 395-410.
597. Ward W.K., Johnston C.L., Beard J.C. et al. Insulin resistance and impaired insulin secretion in
subjects with histories of gestational diabetes mellitus // Diabetes. — 1985. — N 34. — P. 861-869.
598. O'Sullivan J.B. Body weight and subsequent diabetes mellitus// JAMA. — 1982. — N 248. —
P. 949-952.
599. Yoshioka N., Kuzuya T., Matsuda A. et al. Serum proinsulin levels at fasting and after oral glu-
cose load in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus//Diabetologia. — 1988. —
N 31. - P. 355-360.
600. Saad M.F., Kahn S.E., Nelson R.G. et al. Disproportionately elevated proinsulin in Pima Indians with
noninsulin-dependent diabetes mellitus //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. — N 70. — P. 1247-1253.
601. Reaven G.M., Chen Y.D., Hollenbeck C.B. et al. Plasma insulin, C-peptide, and proinsulin
concentrations in obese and nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance //J. Clin.
Endocrinol. Metab. — 1993. — N 76. — P. 44-48.
602. Larsson H„ Ahren B. Relative hyperproinsulinemia as a sign of islet dysfunction in women with
impaired glucose tolerance //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — N 84. — P. 2068-2074.
603. Snehalatha C., Ramachandran A., Satyavani K. et al. Specific insulin and proinsulin concentra-
tions in nondiabetic South Indians // Metabolism. - 1998. - N 47. — P. 230-233.
604. Birkeland K.I., Torjesen P.A., Eriksson J. et al. Hyperproinsulinemia of type II diabetes is not pres-
ent before the development of hyperglycemia // Diabetes Care. — 1994. — N 17. — P. 1307-1310.
6( J. Inoue L, Takahashi K., Katayama S. et al. A higher proinsulin response to glucose loading pre-
dicts eteriorating fasting plasma glucose and worsening to diabetes in subjects with impaired glucose
toler ice // Diabet. Med. — 1996. — N 13. — P. 330-336.
6 i. Kahn S.E., Leonetti D.L., Prigeon R.L. et al. Proinsulin levels predict the development of non-
insu .-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in Japanese-American men // Diabet. Med. — 1996. —
N 1 9 suppl. 6). - P. 63-66.
191
607. Heine RJ., Nijpels G., Mooy J.M. New data on the rate of progression of impaired glucose toler-
ance to NIDDM and predicting factors // Diabet. Med. — 1996. — N 13 (3 suppl. 2). — P. 12-14.
608. Porte Jr. D. Clinical importance of insulin secretion and its interaction with insulin resistance in
the treatment of type 2 diabetes mellitus and its complications // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. —
N 17. - P. 181-188.
609. Ferner R.E., Ashworth L., Tronier B., Alberti K.G. Effects of short-term hyperglycemia on insu-
lin secretion in normal humans // Am. J. Physiol. - 1986. - N 250. - P. 655-661.
610. O'Meara N.M., Shapiro E.T., Van Cauter E., Polonsky K.S. Effect of glyburide on p-cell respon-
siveness to glucose in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Am. J. Med. — 1990. — N 89. —
P. 11-16. discussion P. 51-53.
611. Gerich J.E. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus
impaired insulin sensitivity // Endocr. Rev. — 1998. - N 19. - P. 491-503.
612. Clark P.M., Levy J.L., Cox L. et al. Immunoradiometric assay of insulin, intact proinsulin and
3-33 split proinsulin and radioimmunoassay of insulin in diet-treated type 2 (non-insulin-dependent)
diabetic subjects // Diabetologia. — 1992. — N 35. - P. 469-474.
613. Polonsky K.S.. Given B.D., Hirsch L.J. et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-
insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1988. - N 318. - P. 1231-1239.
614. Block M.B., Rosenfield R.L., Mako M.E. et al. Sequential changes in p-cell function in insulin-
treated diabetic patients assessed by C-peptide immunoreactivity // N. Engl. J. Med. — 1973. —
N 288. - P. 1144-1148.
615. Cavaghan M.K., Ehrmann D.A.. Byrne M.M., Polonsky K.S. Treatment with the oral antidi-
abetic agent troglitazone improves p-cell responses to glucose in subjects with impaired glucose toler-
ance //J. Clin. Invest. - 1997. - N 100. - P. 530-537.
616. Ingalls A.M., Dickie M.M., Snell G.D. Obese, a new mutation in the house mouse // Obes.
Res. - 1996. - N 4. - P. 101.
617. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its
human homologue // Nature. - 1994. - N 372. - P. 425-432.
618. Pelleymounter M.A., Cullen MJ., Baker M.B. et al. Effects of the obese gene product on body
weight regulation in ob/ob mice // Science. - 1995. - N 269. - P. 540-543.
619. Halaas J.L., Gajiwala K.S., Maffei M. et al. Weight-reducing effects of the plasma protein
encoded by the obese gene // Science. - 1995. - N 269. - P. 543-546.
620. Friedman J.M., Halaas J.L. Leptin and the regulation of body weight in mammals //
Nature. - 1998. - N 395. - P. 763-770.
621. Friedman J.M. Leptin and the regulation of body weight // Harvey Leet. - 1999. - N 95. -
P. 107-136.
622. Halaas J.L., Boozer C.t Blair-West J. et al. Physiological response to long-term peripheral
and central leptin infusion in lean and obese mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1997. - N 94. -
P. 8878-8883.
623. Friedman J.M. The alphabet of weight control // Nature. - 1997. - N 385. - P. 119-120.
624. Friedman J.M. Leptin, leptin receptors and the control of body weight // Eur. J. Med.
Res. - 1997. - N 2. - P. 7-13.
625. Kerouz NJ., Horsch D., Pons S., Kahn C.R. Differential regulation of insulin receptor sub-
strates-1 and -2 (IRS-1 and IRS-2) and phosphatidylinositol 3-kinase isoforms in liver and muscle of
the obese diabetic (ob/ob) mouse //J. Clin. Invest. - 1997. - N 100. - P. 3164-3172.
626. Genuth S.M., Przybylski RJ., Rosenberg D.M. Insulin resistance in genetically obese, hyperg-
lycemic mice//Endocrinology. — 1971. — N 88. - P. 1230-1238.
627. Herberg L.. Coleman D.L. Laboratory animals exhibiting obesity and diabetes syndromes //
Metabolism. - 1977. - N 26. - P. 59-99.
628. Lee G.H., Proenca R., Montez J.M. et al. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic
mice // Nature. - 1996. - N 379. - P. 632-635.
629. Chen H., Charlat O., Tartaglia L.A. et al. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin
receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice // Cell. - 1996. -
N 84. - P. 491-495.
630. Coleman D.L., Hummel K.P. Hyperinsulinernia in pre-weaning diabetes (db) mice //
Diabetologia. - 1974. - N 10 (suppl.). - P. 607 610.
631. Like A.A., Chick W.L. Studies in the diabetic mutant mouse. I. Light microscopy and radioau-
tography of pancreatic islets // Diabetologia. 1970. N 6. P. 207-215.
192
632. Lavine R.L.. Chick W.L.. Like A.A.. Makdisi T.W. Glucose tolerance and insulin secretion in
neonatal and adult mice // Diabetes. - 1971. - N 20. - P. 134 139. „s^cmnvnfnanere-
633. Like A.A.. Chick W.L. Studies in the diabetic mutant mouse. II. Electron microsc py P
aticislets//Diabetologia. - 1970. - N 6. - P. 216-242. клсг>Ьл™1яНппinskel-
634. Shargill N.S.. Tatoyan A.. el-Rafai M.F. et al Impaired msuhn receptor P^P1^
etal muscle membranes of db/db mice: the use of a novel skeletal muscle plasm a Bioohvs. Res.
to compare insulin binding and stimulation of receptor phosphorylation // i
Commun. - 1986. — N 137. - P. 286-294. . nn pxnression
635. Hummel K.P., Coleman D.L.. Lane P.W. The influence of . ,, Bjochem.
of mutations at the diabetes locus in the mouse. I. C57BL-KsJ and C5 J
Genet. — 1972. — N 7. — P. 1-13. » PYnrpssion of the
636. Coleman D.L.. Hummel K.P. The influence of genetic background on the exp
obese (Ob) gene in the mouse // Diabetologia. - 1973. — N 9. - P. 28 inn\alkoxv^benzyl)-
637. Cantello B.C.. Cawthorne M.A.. Cottam G.P. et al. (('HHeterocyc^ L
2.4-th iazohdinediones as potent antihyperglycemic agents //J. Meo. e
638. Lohray B.B.. Bhushan V.. Rao B.P. et al. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 1 //
J. Med. Chem. — 1998. — N 41. — P. 1619-1630. . vpnow (Aw/A)
639. Frigeri L.G.. Wolff G.L.. Robel G. Impairment of glucose t0 oituitary glands
(BALB/c X VY) F-l hybrid mice by hyperglycemic peptide(s) from hu P
//Endocrinology. - 1983. - N 113. - P. 2097-2105. „««obese vellow Avy/-mice:
640. Warbritton A.. Gill A.M.. Yen T.T. et al. Pancreatic islet cells in preobes у _ _
relation to adult hyperinsulinemia and obesity // Proc. Soc. Exp. Bio .
641. Michaud E.J.. Bultman S.J.. Klebig M.L. et al. A molecular model -
typic characteristics of the mouse lethal yellow (Ay) mutation // Proc.
N 91. ~ P. 2562-2566. . . . nf the adipocyte fatty
642. Claycombe K.J.. Wang Y.. Jones B.H. et al. Transcriptional r gu ~ 2000. — N 3. —
acid synthase gene by agouti: interaction with insulin // Physiol. Ge
643. Claycombe K.J., Wang Y.. Jones B.H. et al. Regulation of leptin by agouti // Physi
Genomics. - 2000. - N 2. - P. 101-105. , . ... _ frnrrl Tananese mice //
644. Kondo Z.K.. Nozawa K., Tomito T„ Ezaki K. Inbred strains resulting J P
Bull. Exp. Anim. - 1957. - N 5. - P. 107-116. Hiahetic features of yellow KK mice //
645. iwatsuka H.. Shino A.. Suzuoki Z. General survey of diabetic teatu у
Endocrinol. Jpn. - 1970. - N 17. - P. 23-35. Hiahetes in KK mice by dietary
646. Matsuo T., Shino A., Iwatsuka H., Suzuoki Z. Induction of
means // Endocrinol. Jpn. - 1970. - N 17. - P. 477-488. „,cictanrP in New Zealand obese
647. Veroni M.C.. Proietto J.. Larkins R.G. Evolution of insulin resistance in New
mice // Diabetes. — 1991. — N 40. - P. 1480-1487. ™-rPtinn in NZO mice in
648. Cameron D.P.. Opat F.. Insch S. Studies of immunoreactive msuhn se
vivo // Diabetologia. - 1974. - N 10 (suppl.). - P- 649-654. ereditarv obesity // Proc. Univ.
649. Bielschowsky M.. Bielschowsky F. A new strain of mice wit У
Otago Med. Sch. — 1953. — N 31. — P. 29-31. . jpipteriOUS synergism
650. Leiter E.H., Reifsnyder P.C.. Flurkey K. et al. NIDDM genes m mice. _ _ N 47. -
by both parental genomes contributes to diabetogenic thresholds // ia
““ ™ Th’rLn A. Andrikopoulos S.. Proie®J. Defects in live-Andmuscle glycogenma» in
neonatal and adult New Zealand obese mice // Metabolism. 1 • ' . „iucose production
>2. Andrikopoulos S„ Proietto J. The biochemical basis of in"eased -
in a niouse model of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes melh us //
N ? >3? Andrikopoutos S- Rosella G.. Kacmarczyk SJ. et al. ImP ,ai^d «gulation £ati5
1,( qphosphatase in the New Zealand obese mouse: an acquired defect //
N 54. Larkfns R2G.‘, Simeonova L„ Veroni M.C. Glucose utilization in elation to insulin secretion in
N/ ‘ and C57BI mouse islets // Endocrinology. - 1980. - N 107. - P. 1634 1638.
193
655. Melez К.A., Harrison L.C., Gilliam J.N., Steinberg A.D. Diabetes is associated with autoimmu-
nity in the New Zealand obese (NZO) mouse // Diabetes. — 1980. — N 29. — P. 835-840.
656. Melez K.A., Reeves J.P., Steinberg A.D. Regulation of the expression of autoimmunity in
NZBxNZW Fl mice by sex hormones //J. Immunopharmacol. — 1978. — N 1. — P. 27-42.
657. Harrison L.C., Itin A. A possible mechanism for insulin resistance and hyperglycaemia in NZO
mice // Nature. - 1979. - N 279. - P. 334-336.
658. Reifsnyder P.C., Churchill G., Leiter E.H. Matemal environment and genotype interact to
establish diabesity in mice // Genome Res. - 2000. - N 10. - P. 1568-1578.
659. Blair S.C., Caterson I.D., Cooney G.J. Glucose and lipid metabolism in the gold-thiog-
lucose injected mouse model of diabesity / Shafir E.. ed. Lessons from Animal Diabetes VI. —
Boston: Birkhauser, 1996. — P. 239-267.
660. Burant C.F., Sreenan S., Hirano K. et al. Troglitazone action is independent of adipose tis-
sue //J. Clin. Invest. - 1997. - N 100. - P. 2900-2908.
661. Ross S.R., Graves R.A., Choy L. et al. Transgenic mouse models of disease: altering adipose tis-
sue function in vivo // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1995. - N 758. - P. 297-313.
662. Shimomura L, Hammer R.E., Richardson J.A. et al. Insulin resistance and diabetes mellitus
in transgenic mice expressing nuclear SREBP-lc in adipose tissue: model for congenital generalized
lipodystrophy// Genes Dev. - 1998. — N 12. - P. 3182-3194.
663. Reitman M.L., Gavrilova O. A-ZIP/F-1 mice lacking white fat: a model for understanding
lipoatrophic diabetes // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - N 24 (suppl. 4). - P. 11-14.
664. Gavrilova O., Marcus-Samuels B.t Graham D. et al. Surgical implantation of adipose tissue
reverses diabetes in lipoatrophic mice //J. Clin. Invest. - 2000. - N 105. — P. 271-278.
665. Shimomura I.. Hammer R.E.. Ikemoto S. et al. Leptin reverses insulin resistance and diabetes
mellitus in mice with congenital lipodystrophy // Nature. - 1999. - N 401. - P. 73-76.
666. Arioglu E., Duncan-Marin J., Sebring N. et al. Efficacy and safety of troglitazone in the treat-
ment of lipodystrophy syndromes//Ann. Intern. Med. - 2000. - N 133. - P. 263-274.
667. Surwit R.S., Feinglos M.N., Rodin J. et al. Differential effects of fat and sucrose on the
development of obesity and diabetes in C57BL/6J and A/J mice // Metabolism. - 1995. - N 44. -
P. 645-651.
668. Rebuffe-Scrive M., Surwit R., Feinglos M. et al. Regional fat distribution and metabolism in a
new mouse model (C57BL/6J) of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Metabolism. — 1993. —
N 42. - P. 1405-1409.
669. Wencel H.E., Smothers C.. Opara E.D. et al. Impaired second phase insulin response of diabe-
tes-prone C57BL/6J mouse islets // Physiol. Behav. - 1995. - N 57. - P. 1215-1220.
670. Lee S.K., Opara E.C., Surwit R.S. et al. Defective glucose-stimulated insulin release from peri-
fused islets of C57BL/6J mice // Pancreas. - 1995. - N 11. — P. 206-211.
671. Parekh P.L, Petro A.E., Tiller J.M. et al. Reversal of diet-induced obesity and diabetes in
C57BL/6J mice// Metabolism. - 1998. — N 47. — P. 1089-1096.
672. Shibata M., Yasuda B. Spontaneously occurring diabetes in NSY mice // Jikken
Dobutsu. - 1979. - N 28. - P. 584-590.
673. Kim J.H., Sen S., Avery C.S. et al. Genetic analysis of a new mouse model for non-insulin-
dependent diabetes // Genomics. - 2001. — N 74. — P. 273-286.
674. Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty
Zucker rat // Nat. Genet. - 1996. - N 13. - P. 18-19.
675. Chua Jr. S.C., White D.W., Wu-Peng X.S. et al. Phenotype of fatty due to Gln269Pro mutation
in the leptin receptor (Lepr)//Diabetes. - 1996. - N 45. - P. 1141-1143.
676. White D.W., Wang D.W., Chua Jr. S.C. et al. Constitutive and impaired signaling of lep-
tin receptors containing the Gin Pro extracellular domain fatty mutation // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 1997. - N 94. - P. 10657-10662.
677. Peterson R.G. et al. Zucker diabetic fatty rat as a model for non-insulin-dependent diabetes
mellitus//ILAR News. - 1990. — N 32. — P. 16-19.
678. Janssen S.W., Hermus A.R., Lange W.P. et al. Progressive histopathological changes in pan-
creatic islets of Zucker diabetic fatty rats // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2001. — N 109. —
P. 273-282.
679. Zhou Y.P., Cockburn B.N., Pugh W., Polonsky K.S. Basal insulin hypersecretion in insulin-resis-
tant Zucker diabetic and Zucker fatty rats: role of enhanced fuel metabolism // Metabolism. — 1999. —
N 48. - P. 857-864.
194
680. Corsetti J.P.. Sparks J.D.. Peterson R.G. et al. Effect of dietary fat on the development of
non-insulin dependent diabetes mellitus in obese Zucker diabetic fatty male and ema //
Atherosclerosis. — 2000. - N 148. - P. 231-241. , ;na₽-
681. Griffen S.C.. Wang J.. German M.S. A genetic defect in p-ceil gene expression segregat
pendently from the fa locus in the ZDF rat // Diabetes. - 2001. — N 50. -P. 6 ,lnco traricnnrters
682. Johnson J.H., Ogawa A.. Chen L. et al. Underexpression of ₽<ell high Km glucose transporte
in noninsulin-dependent diabetes // Science. - 1990. - N 250. P. 546-5 . trans-
683. Orci L.. Ravazzola M.. Baetens D. et al. Evidence that down-regulation of>ce I gl
porters in non-insulin-dependent diabetes may be the cause of diabetic hyperg у //
Acad. Sci. USA. - 1990. - N 87. - P. 9953-9957. . .. . ,
684. Unger R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM. g
implications // Diabetes. - 1995. - N 44. - P. 863-870. „rnhpcp rats- a role
685. Lee Y.. Hirose H„ Zhou Y.T. et al. Increased lipogemc capacity of the islets of о
in the pathogenesis of NIDDM // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 408- . crnraap anfi utilization
686. Sreenan S.. Keck S.. Fuller T. et al. Effects of troglitazone on s“bsirate stor g
in insulin-resistant rats // Am. J. Physiol. — 1999. — N 276. — P. Ill • „-induced B-cell
687. Shimabukuro M„ Ohneda M.. Lee Y.. Unger R.H. Role of mtnc oxide m obe у
disease //J. Clin. Invest. — 1997. — N 100. — P. 290-295. . p nrediabetic fa/
688. Shimabukuro M., Higa M.. Zhou Y.T. et al. Lipoapoptosis in p-ce _ 273. _
fa rats: role of serine palmitoyltransferase overexpression //J. Biol. C em.
689. Tokuyama Y.. Sturis J.. DePaoli A.M. et al. Evolution of p-cell dysfunction in the male Zucker
diabetic fatty rat//Diabetes. - 1995. - N 44. - P. 1447-1457. и,-тш-кег diabetic fatty rat
690. Sreenan S.. Sturis J„ Pugh W. et al. Prevention of hyperglycemia m Ле Zuc _ y
by treatment with metformin or troglitazone // Am. J. Physiol. 1 ' . selecjive breeding of nor-
691. Goto Y„ Kakizaki M.. Masaki N. Spontaneous diabetes produced by seie
mal Wistar rats // Proc. Jpn. Acad. - 1975. - N 51. - P. 80-85. nanrreatic В-cell mass
692. Movassat J.. Saulnier C.. Serradas P.. Portha B. Impaired developmen of pancre;itic _
is a primary event during the progression to diabetes in the GK rat // Dia e gi
693. Movassat J.. Saulnier C.. Portha B. p-Cell mass depletion P"“dest*’®°J“tyfe^e?iS5m-
in the GK rat. a genetic model of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabet. Metao.
N 26947 Ostensor^C.G.. Khan A.. Abdel-Halim S.M. et al. Abnormal insulin
metabolism in pancreatic islets from the spontaneously diabetic GK ra //
695. Ostenson C.G.. Abdel-Halim S.M.. Rasschaert J. et al. Deficient activity'1уСвГ°
phosphate dehydrogenase in islets of GK rats// Diabetologia. 1 • • • d insulin
696. Abdel-Halim S.M.. Guenifi A.. Efendic S.. Ostenson C.G. Both somatostatin
responses to glucose are impaired in the perfused pancreas of the spon an У 219-226
dent diabetic GK (Goto-Kakizaki) rats // Acta Physiol Scand. - 1993. - _N 148 -219
697. Nagamatsu S„ Nakamichi Y., Yamamura C. et al. Decreased expres j:ahet;c nv rat islets:
and SNAP-25 in pancreatic p-cells is involved in impaired insuhn secre l0I\ Diabetes. — 1999. —
restoration of decreased t-SNARE proteins improves impaired insuhn secre //
N MS?GuenllLA^Portela-Gomes G.M.. Gnmeta L. et al. Adcnylyl cyclase IsoforrrW
diabetic and diabetic Goto-Kakizaki (GK) rat pancreas: evidence for dis inc_ P_ p oj-gQ.
adenvlyl cyclase in diabetic GK rat islets // Histochem. Cell. Biol. 0 • . ’ siHnal trans-
699 Song X.M., Kawano Y.. Krook A. et al. Muscle fiber type-^ecific
dw * ion to glucose transport in diabetic GK rats // Diabetes. 1999. • • afj;D0CVtes of
00. Begum N.. Ragolia L. Altered regulation of insuhn signaling components in adipocges
i in-resistant type II diabetic Goto-Kakizaki rats // Metabolism. 1998. • determining
01. Berdanier C.D. The ВНЕ strain to rat: an example of the role of inheritance m determin g
ibolic controls // Fed. Proc. — 1976. - N 35. - P. 2295-2299. i.,,arate nn the
02. Berdanier C.D.. Tobin R.B.. DeVore V. Effects of age, strain, and dietary carbohydrate on the
die metabolism of male rats // J. Nutr. — 1979. — N 109. — P. 261-271.
ini
m
Iv
195
703. Mathews C.E., McGraw R.A., Dean R.. Berdanier C.D. Inheritance of a mitochondrial
DNA defect and impaired glucose tolerance in BHE/Cdb rats // Diabetologia. — 1999. — N 42. —
P. 35-40.
704. McCusker R.H., Deaver Jr. O.E., Berdanier C.D. Effect of sucrose or starch feeding on the
hepatic mitochondrial activity of ВНЕ and Wistar rats//J. Nutr. - 1983. — N 113. — P. 1327-1334.
705. Borenshtein D., Ofri R., Werman M. et al. Cataract development in diabetic sand rats treated
with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. —
N 17. - P. 44-50.
706. Ikeda Y., Olsen G.S., Ziv E. et al. Cellular mechanism of nutritionally induced insulin resistance
in Psammomys obesus: overexpression of protein kinase Cepsilon in skeletal muscle precedes the onset
of hyperinsulinemia and hyperglycemia // Diabetes. — 2001. — N 50. — P. 584-592.
707. Kanety H., Moshe S., Shafrir E. et al. Hyperinsulinemia induces a reversible impairment in
insulin receptor function leading to diabetes in the sand rat model of non-insulin-dependent diabetes
mellitus // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1994. - N 91. - P. 1853-1857.
708. Kawano K., Hirashima T„ Mori S. et al. Spontaneous long-term hyperglycemic rat with diabetic
complications: Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) strain // Diabetes. - 1992. - N 41. -
P. 1422-1428.
709. Moralejo D.H., Ogino T„ Zhu M. et al. A major quantitative trait locus co-localizing with
cholecystokinin type A receptor gene influences poor pancreatic proliferation in a spontaneously dia-
betogenic rat // Mamm. Genome. — 1998. - N 9. - P. 794-798.
710. Takiguchi S., Takata Y., Takahashi N. et al. A disrupted cholecystokinin A receptor gene
induces diabetes in obese rats synergistically with ODB1 gene // Am. J. Physiol. - 1998. - N 274. -
P. 265-270.
711. Takiguchi S., Takata Y., Funakoshi A. et al. Disrupted cholecystokinin type-A receptor
(CCKAR) gene in OLETF rats // Gene. - 1997. - N 197. - P. 169-175.
712. Hirashima T., Kawano K., Mori S., Natori T. A diabetogenic gene, ODB2, identified on
chromosome 14 of the OLETF rat and its synergistic action with ODB1 // Biochem. Biophys. Res.
Commun. - 1996. - N 224. - P. 420-425.
713. Shi K., Mizuno A., Sano T. et al. Sexual difference in the incidence of diabetes mellitus in
Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty rats: effects of castration and sex hormone replacement on its
incidence // Metabolism. - 1994. - N 43. - P. 1214-1220.
714. Ishida K., Mizuno A., Murakami T., Shima K. Obesity is necessary but not sufficient for the
development of diabetes mellitus // Metabolism. — 1996. — N 45. - P. 1288-1295.
715. Okauchi N., Mizuno A., Zhu M. et al. Effects of obesity and inheritance on the development of
non-insulin-dependent diabetes mellitus in Otsuka-Long-Evans-Tokushima fatty rats // Diabetes Res.
Clin. Pract. - 1995. - N 29. - P. 1-10.
716. Kosegawa I., Chen S., Awata T. et al. Troglitazone and metformin, but not glibenclamide,
decrease blood pressure in Otsuka Long Evans Tokushima fatty rats // Clin. Exp. Hypertens. - 1999. -
N21.-P. 199-211.
717. Triadou N., Portha B., Picon L.. Rosselin G. Experimental chemical diabetes and pregnancy
in the rat: evolution of glucose tolerance and insulin response // Diabetes. - 1982. - N 31. -
P. 75-79.
718. Portha B., Picon L., Rosselin G. Chemical diabetes in the adult rat as the spontaneous evolution
of neonatal diabetes // Diabetologia. — 1979. — N 17. — P. 371-377.
719. Kodama T., Iwase M., Nunoi K. et al. A new diabetes model induced by neonatal alloxan treat-
ment in rats // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1993. - N 20. P. 183-189.
720. Iwase M., Nunoi K., Wakisaka M. et al. Spontaneous recovery from non-insulin-dependent
diabetes mellitus induced by neonatal streptozotocin treatment in spontaneously hypertensive rats
// Metabolism. - 1991. - N 40. - P. 10-14.
721. Bjork S. The cost of diabetes and diabetes care // Diabetes Res Clin. Pract. - 2001. — N 54
(suppl. 1). - P. 13-18.
722. Boyle J.P., Honeycutt A.A., Narayan K.M. et al. Projection of diabetes burden through 2050:
impact of changing demography and disease prevalence in the U.S // Diabetes Care. — 2001. —
N24. - P. 1936-1940.
723. Centers for Disease Control and Prevention: National diabetes fact sheet: general information
and national estimates on diabetes in the United States. 2005. - Atlanta. U.S. Department of Health
and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention. 2005.
196
724. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of
coronary heart disease in people with diabetes: 10-11 February 1998. — Miami. Florida // Diabetes
Care. - 1998. - N 21. - P. 1551-1559.
725. Bojestig M.. Arnqvist H.J.. Hermansson G. et al. Declining incidence of nephropathy in insulin-
dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1994. - N 330. - P. 15-18.
726. Gu K.. Cowie C.C.. Harris M.l. Mortality in adults with and without diabetes in a national
cohort of the U.S. population. 1971-1993 // Diabetes Care. - 1998. - N 21. - P. 1138-1145.
727. Gu K.. Cowie C.C.. Harris M.l. Diabetes and decline in heart disease mortality in US
adults //JAMA. - 1999. - N 281. - P. 1291-1297.
728. Rubin R.J.. Altman W.M.. Mendelson D.N. Health care expenditures for people with diabetes
mellitus. 1992 //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - N 78. - P. 809A-809F.
729. Wagner E.H.. Sandhu N.. Newton K.M. et al. Effect of improved glycemic control on health care
costs and utilization //JAMA. - 2001. - N 285. - P. 182-189.
730. American Diabetes Association: Screening for diabetes // Diabetes Care. — 2002. — N 25
(suppl. 1). - p. 21-4.
731. Engelgau M.M.. Narayan K.M.. Herman W.H. Screening for type 2 diabetes // Diabetes
Care. - 2000. - N 23. — P. 1563-1580.
732. Rolka D.B.. Narayan K.M., Thompson TJ. et al. Performance of recommended screening tests
for undiagnosed diabetes and dysglycemia // Diabetes Care. — 2001. — N 24. — P. 1899-1903.
733. Stern M.. Williams K.. Haffner S. Identification of individuals at high risk of type 2 diabetes: do
we need the oral glucose tolerance test? // Ann. Intern. Med. — 2002. — N 136. — P. 575-581.
734. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus : Report on
the diagnosis and classification of diabetes mellitus. American Diabetes Association // Diabetes
Care. - 2002. - N 25 (suppl. 1). - P. 5-20.
735. Bjornholt J.V.. Erikssen G.. Aaser E. et al. Fasting blood glucose: an underestimated risk fac-
tor for cardiovascular death. Results from a 22-year follow-up of healthy nondiabetic men //Diabetes
Care. - 1999. - N 22. - P. 45-49.
736. Khaw K.T.. Wareham N.. Luben R. et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men
in Norfolk cohort of European prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk) //
BMJ. - 2001. - N 322. - P. 15-18.
737. Saydah S.H., Miret M„ Sung J. et al. Postchallenge hyperglycemia and mortality in a national
sample of U.S. adults//Diabetes Care. - 2001. - N 24. - P. 1397-1402.
738. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic
criteria // Arch. Intern. Med. - 2001. - N 161. - P. 397-405.
739. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulpho-
nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - N 352. - P. 837-853.
740. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose con-
trol with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) //
Lancet. - 1998. - N 352. - P. 854-865.
741. Ohkubo Y., Kishikawa H.. Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression
of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes
mellitus: a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1995. — N 28. —
P. 103-117.
742. Smith N.L., Barzilay J.I.. Shaffer D. et al. Fasting and 2-hour postchallenge serum glucose mea-
sures and risk of incident cardiovascular events in the elderly: the Cardiovascular Health Study // Arch.
Intern. Med. - 2002. - N 162. - P. 209-216.
"43. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and
mil rovascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study //
BM' . - 2000. - N 321. - P. 405-412.
44. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes — 2006 // Diabetes
Ci •. - 2006. - N 29 (suppl. 1). - P. 4-42.
45. Nathan D.M.. Buse J.B.. Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2
d >etes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes
( !. - 2006. - N 29. - P. 1963-1972.
46. American College of Endocrinologists: American College of Endocrinologists consensus state-
i: it on guidelines for glycemic control // Endocr. Pract. — 2002. — N 8 (suppl. 1). — P. 5-11.
197
747. Buse J.B., Rosenstock J. Prevention of cardiovascular outcomes in type 2 diabetes mellitus: tri-
als on the horizon // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 2005. — N 34 (1). — P. 221-235.
748. Rohlfing C.L., Wiedmeyer H.M., Little R.R. et al. Defining the relationship between plasma
glucose and HbAlc: analysis of glucose profiles and HbAk in the Diabetes Control and Complications
Trial // Diabetes Care. - 2002. - N 25. - P. 275-278.
749. Service F.J., Hall L.D., Westland R.E. et al. Effects of size, time of day and sequence of meal
ingestion on carbohydrate tolerance in normal subjects // Diabetologia. — 1983. — N 25 (4). —
P. 316-321.
750. American Diabetes Association: Postprandial blood glucose // Diabetes Care. — 2001. —
N 24. - P. 775-778.
751. Mensing C., Boucher J., Cypress M. et al. National Standards for Diabetes Self-Management
Education // Diabetes Care. - 2006. - N 29. - P. 78-85.
752. Klonoff D.C., Schwartz D.M. An economic analysis of interventions for diabetes // Diabetes
Care. - 2000. - N 23. - P. 390-404.
753. Norris S.L., Engelgau M.M., Narayan K.M. Effectiveness of self-management training in type
2 diabetes: a systematic review of randomized controlled trials // Diabetes Care. - 2001. - N 24. -
P. 561-587.
754. Norris S.L., Nichols PJ., Caspersen CJ. et al. Increasing diabetes self-management education in
community settings. A systematic review // Am. J. Prev. Med. - 2002. - N 22 (4 Suppl.). - P. 39-66.
755. Delamater A.M., Jacobson A.M., Anderson B. et al. Psychosocial therapies in diabetes: report of
the Psychosocial Therapies Working Group // Diabetes Care. - 2001. - N 24. - P. 1286-1292.
756. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of
diabetes and related complications // Diabetes Care. - 2002. - N 25. - P. 202-212.
757. Gillespie SJ., Kulkarni K.D., Daly A.E. Using carbohydrate counting in diabetes clinical prac-
tice //J. Am. Diet. Assoc. - 1998. - N 98. - P. 897-905.
758. Egede L.E., Ye K., Zhang D., Silverstein M.D. The prevalence and pattern of complemen-
tary and alternative medicine use in individuals with diabetes // Diabetes Care - 2002. - N 25. -
P. 324-329.
759. Ernst E. Complementary medicine: its hidden risks // Diabetes Care. - 2001. - N 24. -
P. 1486-1488.
760. Barringer T.A., Kirk J.K., Santaniello A.C. et aL Effect of a multivitamin and mineral supple-
ment on infection and quality of life. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann.
Intern. Med. - 2003. - N 138 (5). - P. 365-371.
761. Connor W.E., Connor S.L. Should a low-fat, high-carbohydrate diet be recommended for
everyone? The case for a low-fat, high-carbohydrate diet // N. Engl. J. Med. - 1997. — N 337. -
P. 562-563. discussion, P. 566-567.
762. Kanaley J., Weinstock R. Nonpharmacologic therapy in the treatment of insulin resistance //
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. - 2001. - N8. - P. 219-225.
763. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic p-cell function and
prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic
women // Diabetes. — 2002. — N 51. - P. 2796-2803.
764. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R., STOP-NIDDM Trial Research Group et al. Acarbose for
the prevention of type 2 diabetes, hypertension and cardiovascular disease in subjects with impaired
glucose tolerance: facts and interpretations concerning the critical analysis of the STOP-NIDDM Trial
data // Diabetologia. — 2004. — N 47. - P. 969-977.
765. Pan X.R., Li G.W., Hu Y.H. et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people
with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study // Diabetes Care. - 1997. -
N 20. - P. 537-544.
766. American Diabetes Association: Diabetes mellitus and exercise // Diabetes Care. - 2002. -
N 25 (suppl. 1). - P. 64-68.
767. Boule N.G., Haddad E., Kenny G.P. et al. Effects of exercise on glycemic control and body mass
in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials //JAMA. - 2001. — N 286. —
P.1218-1227.
768. Inzucchi S.E. Noninvasive assessment of the diabetic patient for coronary artery disease //
Diabetes Care. - 2001. - N 24. - P. 1519-1521.
769. Faas A., Schellevis F.G., Van Eijk J.T. The efficacy of self-monitoring of blood glucose in NIDDM
subjects: a criteria-based literature review // Diabetes Care. - 1997. — N 20. — P. 1482-1486.
198
770. Buse J.В. Overview of current therapeutic options in type 2 diabetes: rationale for combining
oral agents with insulin therapy // Diabetes Care. - 1999. - N 22 (suppl. 3). - P. 65-70.
771. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern.
Med. - 2000. - N 133. - P. 73-74.
772. Inzucchi S.E. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review //
JAMA. - 2002. - N 287. - P. 360-372.
773. Lebovitz H.E. Oral therapies for diabetic hyperglycemia // Endocrinol. Metab. Clin. North
Am. - 2001. - N 30. - P. 909-933.
Л74‘ Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation //
J. Clin. Invest. - 2006. - N 116 (7). - P. 1776-1783.
775. Chan N.N.. Brain H.P.. Feher M.D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare
clinical entity? // Diabet. Med. - 1999. - N 16. - P. 273-281.
776. Levey A.S., Bosch J.P.. Lewis J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtra-
tion rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group // Ann. Intern. Med. - 1999. - N 130 (6). - P. 461-470.
777. Parulkar A.A.. Pendergrass M.L.. Granda-Ayala R. et al. Nonhypoglycemic effects of thiazoli-
dinediones // Ann. Intern. Med. - 2001. - N 134. - P. 61-71.
778. Goldberg R.B., Kendall D.M.. Deeg M.A.. GLAI Study Investigators et al. A comparison of
lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dys-
lipidemia // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 1547-1554.
779. Dormandy J.A.. Charbonnel B.. Eckland DJ. et al. Secondary prevention of macrovascular
events in patients with type 2 diabetes in the PROACTIVE Study (PROspective pioglitAzone Clinical
Trial In macro Vascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. — 2005. — N 366 (9493). —
R1279-1289.
780. Viberti G.. Kahn S.E.. Greene D.A. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an
international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin
in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - N 25 (10). - P. 1737-1743.
781. Gerstein H.C., Yusuf S.. Holman R. et al. Rationale, design and recruitment characteristics of
a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial // Diabetologia. — 2004. —
N 47 (9). - P. 1519-1527.
782. Guan Y., Hao C.. Cha D.R. et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through
PPARy stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption // Nat. Med. - 2005. - Nil (8). -
P. 861-866.
783. Riddle M.C. Editorial: sulfonylureas differ in effects on ischemic preconditioning — is it time to
retire glyburide? //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - N 88 (2). - R 528-530.
784. Klepzig H.. Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double-
blind. placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur. Heart J. — 1999. —
N 20. - P. 439-446.
785. Hirsch I.B.. Bergenstal R.M., Parkin C.G. et al. A real-world approach to insulin therapy in
primary care practice // Clin. Diabetes. - 2005. - N 23. - R 78-86.
786. Bergenstal R.M. Treatment models from the International Diabetes Center: advancing from
tO inSU*in ther^ in tyPe 2 diabetes // Endocr. Pract. - 2006. - N 12 (suppl. 1). —
787. Heise T.. Nosek L., Ronn B.B. et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in com-
parison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes // Diabetes. — 2004. — N 53
(6). P. 1614-1620.
788. Freemantle N.. Strack T. Will availability of inhaled human insulin (Exubera) improve manage-
ment of type 2 diabetes? The design of the Real World trial // Trials. - 2006. - N 7 (1). - P. 25.
789. Dungan K., Buse J.B. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: a focus on
exen aide // Clin. Diabetes. - 2005. - N 23. - P. 56-62.
0. Dungan K., Buse J. Amylin and GLP-l-based therapies for the treatment of diabetes. 2006.
Up' Date. Subscription required, (accessed May 23,2007). Available at http://www.uptodateonline.com.
I. Young A. Clinical studies // Adv. Pharmacol. — 2005. — N 52. — P. 289-320.
>2. Buse J.B., Hroscikoski M. The case for a role for postprandial glucose monitoring in diabetes
m. gement //J. Fam. Pract. - 1998. - N 47 (5 suppl.). - P. 29-36.
*3. Narayan K.M., Gregg E.W.. Engelgau M.M. et al. Translation research for chronic disease: the
си >t diabetes // Diabetes Care. - 2000. - N 23. - P. 1794-1798.
199
794. Halford J.C. Obesity drugs in clinical development // Curr. Opin. Investig. Drugs. — 2006. —
N 7 (4). - P. 312-318.
795. Moller D.E. New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome //
Nature. - 2001. - N 414. - P. 821-827.
796. Lebovitz H. Diabetes: assessing the pipeline // Atheroscler. Suppl. — 2006. — N 7 (1). —
P. 43-49.
797. Garg S., Zisser H., Schwartz S. et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutane-
ous, real-time continuous glucose sensor, a randomized controlled trial // Diabetes Care. — 2006. —
N 29 (1). - P. 44-50.
Глава 3
Осложнения сахарного диабета
БИОХИМИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНАЯ БИОЛОГИЯ
Для всех форм сахарного диабета характерны гипергликемия, абсолютная или
относительная недостаточность инсулина и развитие специфических для сахарного
диабета микрососудистых поражений сетчатки, почечных клубочков и перифериче-
ских нервов. Сахарному диабету также сопутствует ускоренное развитие атероскле-
ротической макроваскулярной патологии с поражением артерии, которые снабжают
сердце, головной мозг и нижние конечности. От макрососудистых поражении у
пациентов без сахарного диабета это состояние отличается более распространенным
и прогрессирующим характером. В настоящее время сахарный диабет из-за характер
ных микроангиопатий — ведущая причина новых случаев слепоты у людей в возрасте
20-74 лет, а также развития терминальных стадий почечной недостаточности.
Среди лиц, нуждающихся в гемодиализе и трансплантации почки, больные с
сахарным диабетом — наиболее быстрорастущая группа. Продолжительность жизни
лиц с диабетом и конечными стадиями почечной недостаточности составляет всего
3 или 4 года. Более чем у 60% пациентов с сахарным диабетом развиваются нейро
патия с дистальной симметричной полинейропатией, мононеиропатии и различные
автономные нейропатии, вызывающие эректильную дисфункцию, недержание мочи,
гастропарез и ночную диарею. В США 50% случаев всех нетравматических амщта
ций вызвано ускоренным развитием при сахарном диабете артериальных поражении
нижних конечностей в сочетании с нейропатией. У лиц с сахарным диабетом риск
развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-6 раз выше. В целом продолжитель
ность жизни лиц с сахарным диабетом приблизительно на 7-10 лет меньше из за
смертности от осложнений [1].
Большие проспективные клинические исследования подтверждают выраженною
связь между гликемией и микрососудистыми осложнениями при сахарном дна е
те 1-го (СД 1) и 2-го (СД 2) типов [2, 3]. Существует нелинейная непрерывная зависи-
мость между уровнем гликемии и риском развития и прогрессирования этих осложне
ний (рис. 3-1) [4, 5]. В патогенезе макрососудистых осложнений важную роль играют
гипергликемия и последствия инсулинорезистентности [6-10].
Общие патофизиологические проявления
микрососудистых осложнений
1я диабета характерны сходные специфические микрососудистые поражения сет
ча и, клубочков и сосудов, кровоснабжающих периферические нервы.
201
РОЛЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ
Данные, полученные на клинических и животных моделях, показывают, что
хроническая гипергликемия — центральный фактор начала всех типов диабетиче-
ской микрососудистой патологии. Длительность и величина гипергликемии сильно
коррелируют с размером и скоростью прогрессирования диабетической микросо-
судистой патологии. Например, в клиническом исследовании контроля сахарного
диабета и его осложнений при интенсивной инсулинотерапии пациентов с СД 1,
приводящей к снижению содержания гемоглобина A, (HbAlt) на 2% ниже, чем при
стандартной инсулинотерапии, отмечалось снижение частоты возникновения рети-
нопатии на 76%, частоты возникновения нефропатии — на 54% и нейропатии — на
60% [2, 3].
При сахарном диабете все клетки подвержены воздействию повышенных кон-
центраций глюкозы, но гипергликемическое повреждение обнаруживают только в
тех клетках, где развивается внутриклеточная гипергликемия, например в клетках
эндотелия. Причина развития в них внутриклеточной гипергликемии объясняется
невозможностью осуществить понижающую регуляцию транспорта глюкозы при
воздействии внеклеточной гипергликемии. На рис. 3-2 показано, что у гладкомы-
шечных клеток сосудов, не пораженных при гипергликемии, существует обратная
связь между внеклеточной концентрацией глюкозы и последующей скоростью
транспорта глюкозы, измеренного по захвату 2-деоксиглюкозы (см. рис. 3-2. А).
Напротив, в клетках эндотелия сосудов после воздействия повышенных концентра-
ций глюкозы не выявляют значительных изменений в последующем ее транспорте
(см. рис. 3-2, Б) [11]. Внутриклеточная гипергликемия необходима и достаточна для
развития диабетических поражений. Это подтверждается при культивировании в
среде с нормальной концентрацией глюкозы мезангиальных клеток с гиперэкспрес-
сией переносчика глюкозы GLUT1 (что создает видимость диабетического фено-
типа). Кроме того, происходили и другие изменения: увеличение экспрессии генов
коллагена IV типа, I типа и фибронектина (как при диабетической гипергликемии)
(рис. 3-3) [12].
НЬА
Рис. 3-1. Относительный риск развития диабетически*
чений гемоглобина А1с, полученный при проведении 1
диабета и его осложнений. [Адаптировано из Skyiei
control // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1996
- ий при различных уровнях средних зна-
о исследования по контролю сахарного
complications: the importance of glucose
243-254.]
202
Гладкомышечные клетки
Рис. 3-2. Отсутствие понижающей регуляции транспорта глюкозы в клетках, поврежденных диабети-
ческими осложнениями. Верхняя часть, 2-деоксиглюкоза (2DG), поступает в гладкомышечные клетки
сосудов, предварительно подвергнутые воздействию 1,2; 5,5 или 22 ммоль глюкозы. Нижняя часть, 2DG,
поступает в клетки эндотелия коровы, предварительно подвергнутые воздействию 1,2; 5,5 или 22 ммоль
глюкозы. [По Kaiser N., Feener Е.Р., Boukobza-Vardi N. et al. Differential regulation of glucose transport
and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells // Diabetes. — 1993. — N 42. —
P. 80-89.]
Рис 3-3. Гиперэкспрессия GLUT1 в мезангиальных клетках, культивируемых в нормальной глюкозе,
ими рует диабетический фенотип. Мезангиальные клетки, трансформированные либо с LacZ (MCLacZ)
ил1 GLUT1 (MCGT1) экспрессирующими структурами, были культивированы в 5 ммоль глюкозе.
Ко ественно определялась секреция указанных матричных компонентов. [По Heilig C.W., Concepcion L.А.,
Ris 3.L. et al. Overexpression of glucose transporters in rat mesangial cells cultured in a normal glucose
mi mimics the diabetic phenotype Ц J. Clin. Invest. — 1995. — N 96. — P. 1802-1814.]
203
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ
На ранних стадиях развития сахарного диабета, до появления очевидных струк-
турных изменений, гипергликемия вызывает расстройства кровотока и сосудистой
проницаемости в сетчатке, клубочках и vasa nervorum периферических нервов (13,14J.
Считают, что увеличение кровотока и интракапиллярного давления отражает индуци-
рованное гипергликемией снижение продукции оксида азота (NO) в выносящей части
капиллярного русла и, возможно, увеличение чувствительности к ангиотензину II.
Как следствие увеличения интракапиллярного давления и дисфункции эндотелиаль-
ных клеток, в капиллярах сетчатки наблюдают увеличение утечки флуоресцеина, а в
капиллярах почечных клубочков увеличение скорости секреции альбумина (ССА).
Аналогичные изменения есть и в vasa vasorum периферических нервов. На ранних ста-
диях сахарного диабета увеличенная проницаемость обратима, но становится необ-
ратимой с течением времени.
ПОВЫШЕННОЕ НАКОПЛЕНИЕ БЕЛКА В СОСУДИСТОЙ СТЕНКЕ
Общее патофизиологическое проявление диабетического микрососудистого пора-
жения — прогрессирующее сужение с возможной конечной окклюзией просвета
сосудов, что ведет к неадекватной перфузии и снижению функции пораженных
тканей. Ранняя микроваскулярная гипертензия, индуцированная гипергликемией, и
увеличенная сосудистая проницаемость способствуют развитию необратимой микро-
сосудистой окклюзии тремя путями.
Первый процесс — патологическая утечка периодически шифф-положительных
(PAS) белков плазмы, содержащих углеводы. Белки плазмы осаждаются в стенке
капилляров, способны стимулировать выработку ростовых факторов и внеклеточ-
ного матрикса периваскулярными клетками, такими как перициты и мезангиальные
клетки.
Второй процесс — экстравазация ростовых факторов, таких как трансформирую-
щий фактор роста-Р, (TGF-pt), прямо стимулирующий гиперпродукцию компонен-
тов внеклеточного матрикса [15| и способный индуцировать апоптоз в пораженных
осложнениями клетках.
Третий процесс — индуцированная гипертензией стимуляция экспрессии патоло-
гических генов эндотелиальными и поддерживающими клетками, включая GLUT1-
переносчики глюкозы, ростовые факторы, их рецепторы, компоненты внеклеточного
матрикса и молекулы адгезии, которые могут активировать лейкоциты в кровотоке
[16]. Наблюдение, что на стороне стеноза глазной или почечной артерии возникает
снижение тяжести диабетической микрососудистой патологии, подтверждает данную
концепцию [17,18].
ПОТЕРЯ КЛЕТОК МИКРОСОСУДИСТОГО РУСЛА И СОСУДИСТАЯ окклюзия
Прогрессирующее сужение и окклюзия микрососудистого русла при сахарном диа-
бете сопровождаются потерей микрососудистых клеток. В сетчатке сахарный диабет
индуцирует программируемую смерть мюллеровых и ганглионарных клеток [19],
перицитов и клеток эндотелия [20]. В клубочках снижение функции почек связано с
обширной капиллярной окклюзией и потерей подоцитов, но механизмы, лежащие в
основе утраты гломерулярных клеток, до настоящего времени неясны. В vasa nervorum
возникает дегенерация клеток эндотелия и перицитов |21), и эти микрососуди-
стые изменения, возможно, предшествуют рази-!into диабетической периферической
нейропатии [22]. Мультифокальное распре г не аксональной дегенерации при
сахарном диабете подтверждает экологи1'! ;>оль микрососудистой окклюзии,
но индуцированное гипергликемией сниж.....ютрофики может способствовать
предотвращению нормального аксональ з ювления и регенерации [23].
204
РАЗВИТИЕ МИКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПОСТГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОИ
ЗУГЛИКЕМИИ
Другое частое проявление микрососудистого поражения — гиперглпкемп теская
память, или стойкие или прогрессирующие микрососудистые поражения, индицирован
ные гипергликемией в течение последующих периодов нормальною юмеостаза глюко
зы. Самый яркий пример этого феномена — развитие тяжелой ретинопатии после ,> лет
гипергликемии в гистологически нормальных глазах собак с сахарным дна етом
нормальной концентрации глюкозы на протяжении 2,5 лет (рис. 3-4) ]2 |. оказат
нормальных собак сравнивали с показателями собак с сахарным диабетом с пл0^
контролем в течение 5 лет, с хорошим контролем в течении 5 лет или плохим К0^Р
в течение 2,5 лет (Р—»G ) с последующим хорошим контролем в течение 2/ лет ( ~ э t .
Значения НЬА в группе хорошего контроля и Р—>Сьбылп идентичны нормальной гр\
пе. Индуцированное гипергликемией увеличение транскрипции отдельных матриi -
генов in vivo сохранялось в течение многих недель после восстановления нормоглпк, *
и менее явно, но в культивируемых клетках эндотелия возникает не так сильно вьц ‘
ное, но протекающее сходным образом удлинение индуцированного гиперг \
повышения транскрипции отдельных матричных генов [25]. ____ЛТ1Г1~
На основании данных, полученных при исследовании DCCT, высказано Р
ложение о наличии гипергликемической памяти у пациентов с сахарным ди .
В когорте вторичного лечения отсутствовали различия в частоте вознпкно
непрерывного прогрессирования ретинопатии в течение первых 3 лет, клин
альбуминурии в течение 4 лет и скорости развития изменений клиренса кРСс
во время всего исследования. При нейропатии икроножного нерва сенсорная
проведения не отличалась в группе с 4-летним течением и в группе с интенсив
пней и не замедляла скорость снижения автономной функции в целом I ’ _ ’
Данные длительного исследования отдаленных результатов после
дования эпидемиологии вмешательств и осложнений при сахарном диа ете '
показали, что эффекты интенсивной и стандартной терапии сохраняются в те
12 лет. В группе со стандартной терапией при постанализе частоты ретинопа <
нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний негативные эффекты высокого 1С
Рис. 3-4. Развитие ретинопатии во время постгипергликемической нормогликемии (гипергликемическая
пам >). Количественная оценка микроаневризм сетчатки и бесклеточных капилляров у нормальных
соб собак с плохим гликемическим контролем в течение 5 лет, с хорошим гликемическим контро-
лем течение 5 лет, плохим гликемическим контролем в течение 2,5 лет (P-»Ga) и тех же самых собак
по^ 2,5 лет хорошего гликемического контроля (Р—>Gb). [Адаптировано из Engerman R.L., Kern T.S.
Pro ssion of incipient diabetic retinopathy during good glycemic control // Diabetes. — 1987. — N 36. —
P -812.]
205
сохранялись, несмотря на его нормализацию. Даже атеросклеротические изменения,
отсутствовавшие по окончании DCCT. впоследствии появились в группе с исходно
высоким содержанием HbAJc. При этом в 2 раза увеличилось количество сердечных
приступов, инсультов и внезапной сердечной смерти, хотя в конце DCCT содержание
HbAIc было идентично таковому в группе с интенсивным контролем в течение всего
времени развития артериальных изменений (рис. 3-5) [29, 301. С другой стороны,
благотворный эффект предшествующего снижения HbAh наблюдали в группе с
интенсивной терапией и после подъема концентрации HbAIc, несмотря на ухудшения
показателей гликированного гемоглобина.
Таким образом, феномен гипергликемической памяти представляет собой пара-
докс. Пациенты из исследования DCCT с длительным воздействием высокого уровня
гипергликемии оказались более подвержены повреждению при последующем сниже-
нии гипергликемии, чем при исходных уровнях, с которых начиналось исследование.
Напротив, низкие уровни гипергликемии способствуют большей устойчивости к
повреждению при повышении гипергликемии.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К МИКРОСОСУДИСТЫМ
ОСЛОЖНЕНИЯМ
Клиницисты давно знали, что у пациентов с одинаковой длительностью и степе-
нью гипергликемии чувствительность к микрососудистым осложнениям значитель-
но различается. Поэтому предположили, что существуют генетические предикторы
микрососудистых поражений. Риск явной протеинурии при длительности течения
СД 1 30 лет в 27% — признак того, что лишь часть больных склонна к развитию диа-
бетической нефропатии [31].
Роль генетической детерминанты чувствительности к диабетической нефропатии
наиболее сильно выражена в семейных группах с оцененной наследуемостью по
крайней мере в 40% [32]. Обследование двух семей, имеющих двух и более сиблин-
гов с СД 1, показало, что если у одного из них выражена диабетическая нефропатия,
то у другого сиблинга риск развития нефропатии составлял 83 или 72%. Напротив,
если отсутствовала диабетическая нефропатия (рис. 3-6) |33, 341 или ретинопатия,
Рис. 3-5. Кумулятивная частота дальнейшего прогрессии-
чания клинического исследования по контролю сахар; <
значение гликозилированного гемоглобина — 8,2% •
группы с интенсивной терапией. EDIC — эпидемии’
бете (исследовательская группа). [По Retinopa1
years after a trial of intensive therapy. The Diabm
Interventions and Complications Research Group
амия ретинопатии спустя 4 года после окон-
абета и его осложнений (DCCT). Среднее
ы со стандартной терапией и 7,9% — для
гельств и осложнений при сахарном диа-
. athy in patients with type 1 diabetes four
/implications Trial/Epidemiology of Diabetes
•d - 2000. - N 342. - P. 381-389.]
206
нефропатией нефропатии
Рис. 3-6. Семейное накопление диабетической нефропатии. Распространенность диабетической нефро-
патии в двух исследованиях сиблингов с диабетом от пробандов с диабетической нефропатией или
без. [Адаптировано из Seaquist E.R., Goetz F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney
disease: evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med. — 1989. — N 320. —
P. 1161-1165; Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H., Krolewski A.S. Familial factors determine the development
of diabetic nephropathy in patients with IDDM // Diabetologia. — 1996. — N 39. — P. 940-945.]
риск был только 17 или 22% соответственно. По данным DCCT, развитие тяжелой
ретинопатии у родственников пациентов с сахарным диабетом выше в 5,4 раза по
сравнению с лицами из группы стандартной терапии [35]. Кальциноз коронарных
артерий — показатель субклинического атеросклероза — также имеет семейственное
накопление.
Были выявлены множественные связи между генетическими полиморфизмами и
риском развития различных осложнений сахарного диабета. Например, полиморфизм
5'-гена инсулина [36], аллотипа иммуноглобулина [37] G2m23+, ангиотензинпревра-
щающего фермента (АПФ) в виде вставки/делеции [38, 39], HLA-DQB10201/0302-
аллелей [40], гена альдозредуктазы [41] и ССТТТ(п)-повторений синтетазы оксида
азота (NOS) 2А [ 42 ]. Во всех этих исследованиях нет доказательств, что полиморфный
ген действительно играет функциональную роль, а не просто состоит в неустойчивой
связи с локусом, кодирующим неидентифицированные соответствующие гены.
При полном анализе геномных связей у семей индейцев пима было показано, что
чувствительные локусы диабетической нефропатии расположены в хромосомах 3, 7
и 20. Другой анализ связи с использованием дискордантных сиб-пар белых семей с
СД 1 выявил критические области в хромосоме 3q. Был также обнаружен признак
связи заболевания почек и репликации на нескольких локусах хромосом 3q (1-й и
2-й типы диабетической нефропатии), 10q (диабетическое и недиабетическое пора-
жение почек) и 18q (диабетическая нефропатия 2-го типа) [43].
Было проведено исследование, основанное на семейном родстве, с анализом
полиморфизма простых тандемных повторов (STRPs) и единичных полиморфизмов
нуг юотидов (SNPs) в 115 кандидатных генах для установления связи и зависимости
с ; абетической нефропатией в семьях европейцев, больных сахарным диабетом
1-1 типа. Результаты установили положительную зависимость с полиморфизмом
в генах, включая неизученные ранее 12 генов. Три гена кодируют компоненты
вн ^неточного матрикса (COL4A1, LAMA4 и ЬАМСГ), два включены в его метабо-
Л1 м (ММР9 и TIMP3). Пять генов кодируют факторы транскрипции или сигналь-
Hi молекулы (HNF1B1/TCF2, NRPL PRKCB1, SMAD3, и USF1). Три гена кодируют
р- овые факторы или их рецепторы (IGF1, TGFBR2 и TGFBR3). Другие гены (AGTR1,
207
AQP1, BCL2, CAT, GPX1, LPL и p22phox) кодируют различные продукты, вероятно,
относящиеся к функции почек [44].
Поскольку гены идентифицированы как факторы, влияющие на восприимчивость
к диабетическим осложнениям, появилась новая область исследований, позволяющая
идентифицировать генетические модификаторы клинической манифестации ослож-
нений. С завершением генетической карты, известной как международный проект
НарМар, и новых мощных технологий генотипирования эта перспективная область
исследования обладает огромным потенциалом для изучения генетических детерми-
нант изменения клинической тяжести диабетических осложнений. Модифицирующие
гены — генетические варианты, отличные от чувствительных к болезни генов — изме-
няют фенотипическую и клиническую экспрессию генов болезни [45]. Поскольку
осложнения, вероятно, являются не только результатом гипергликемии, но также и
чувствительности к последующим физиологическим этапам, таким как воспаление
или аберрантный ангиогенез, многие гены могут иметь отношение к осложнениям
сахарного диабета.
Патофизиологические проявления
макрососудистых осложнений
Макрососудистое поражение напоминает таковое у лиц без сахарного диабета, в
отличие от микрососудистой патологии, возникающей только при сахарном диабете.
Однако при сахарном диабете сердечно-сосудистая патология (ССП) более обширна,
быстрее прогрессирует, с большей частотой возникновения мультисосуд истых пора-
жений и большим количеством патологически измененных сосудов 1461. В популяции
лиц с СД 2 дислипидемия и гипертензия возникают чаще, и даже после устранения
других факторов риска избыточный риск все еще остается [47, 481. Сам по себе
сахарный диабет может увеличивать риск развития ишемической болезни сердца на
75-90% и усиливает отрицательные воздействия других основных факторов риска
сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3-7) [49, 50). Значимость гипергликемии
в патогенезе диабетической макрососудистой патологии доказана тем, что НЬА1с
является независимым фактором риска ССП [511 при СД 1. Многие корреляционные
исследования показывают, что гипергликемия — постоянный фактор риска макросо-
судистой патологии [52-56].
В то же время, по данным Британского проспективного исследования сахарного
диабета (UKPDS), гипергликемия при сахарном диабете не является столь опреде-
ляющим фактором для макрососудистой патологии как для микрососудистого пора-
жения. При микрососудистых исходах наблюдается практически десятикратное
увеличение риска, при повышении содержания HbAh с 5,5 до 9,5%, тогда как при том
же самом диапазоне HbAlt риск развития макроваскулярной патологии увеличивается
только в 2 раза [3].
У большинства пациентов с СД 2 и у 2/3 лиц с нарушением толерантности к глюко-
зе диагностируют инсулинорезистентность [57]. В этих двух группах риск развития
сердечно-сосудистой патологии существенно повышен [58-611. Чтобы разделить
эффекты инсулинорезистентности и гипергликемии при сахарном диабете несколько
исследований провели у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. При СД 1 прак-
тически у всех пациентов гипергликемия сама по себе вызывает вторичную инсули-
норезистентность. У лиц без ожирения и сахарн/ •<> диабета инсулинорезистентность
является предиктором развития ССП незавш других известных факторов риска
[62]. В другой группе лиц без сахарного дн пли с нарушением толерантности к
глюкозе при самой высокой квинтили и >• • шстентности риск развития ССП
был увеличен в 2.5 раза по сравнению < ой |63|. Эти данные указывают на
атерогенноеть ннсулинорезистентшд ь й.
208
140
Рис. 3-7. Показатели смертности в зависимости от количества факторов риска серА^чн МгГПапп-
патологии (ССП) у лиц с сахарным диабетом и без него. Субъекты — участники клиниче: к_
вания вмешательства множественных факторов риска (MRFIT); факторы риска, гиперх h D’
артериальная гипертензия и курение сигарет. [По Stamler J., Vaccaro О., еа ап м . Rjsk pactor
Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screene in
Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993. — N 2. — P. 434-444.]
Инсулинорезистентность. как правило, связана с проатерогенной дислипидемией.
Данные Брауна. Голдштейна и соавт. подтверждают результаты индуцированной гипе-
ринсулинемией активации транскрипции SREBP-lc в печени по механизму, который
не повреждается при дефектах в печеночной фосфатидилинозитол-3-киназе (PI3K).
опосредующей сигнальное действие инсулина |64, 65]. Для инсулинорезистентности
характерен липопротеиновый профиль, включающий высокое содержание липопро-
теинов очень низкой плотности (ЛПОНП). низкое содержание липопротеинов высо-
кой плотности (ЛПВП) и маленьких плотных ЛПНП. Низкие концентрации ЛПВП и
маленьких плотных ЛПНП — независимые факторы риска макроваскулярнои пато-
логии. Такой профиль возникает как прямой результат увеличенного высвобождения
свободных жирных кислот (СЖК) инсулинорезистентными адипоцитами (рис. 3-8)
[10]. Увеличение притока СЖК в гепатоциты стимулирует секрецию ЛПОНП. При
наличии транспортного белка эфиров холестерина избыток ЛПОНП переносит зна-
чительное количество триглицеридов к ЛПВП и ЛПНП при истощении в них эфира
холестерина. Образованные ЛПВП. богатые триглицеридами, для обратного транс-
порта холестерина к печени переносят меньше холестерина, а потеря Апо1А-1 этими
частицами уменьшает общую концентрацию ЛПВП, доступную для обратного транс-
порта холестерина. Богатые триглицеридами и бедные холестерином ЛПНП меньше
и плотнее обычных, что позволяет им проникать через сосудистую стенку и легче
окг. ляться.
I эи исследованиях in vitro инсулин оказывает на уровне сосудистой стенки как
ан атерогенные, так и проатерогенные эффекты (рис. 3-9) [66, 67]. Один из глав-
нь антиатерогенных эффектов — стимуляция эндотелиальной продукции NO.
Вь елейный из клеток эндотелия NO — мощный ингибитор агрегации и адгезии
тр 1боцитов к сосудистой стенке. Эндотелиальный NO также контролирует экспрес-
сг генов, участвующих в атерогенезе. Он снижает экспрессию хемоаттрактантного
б< а моноцитов (МСР)-1 и поверхностных молекул адгезии, таких, как CD11/CD18,
209
Жировые клетки
Печень
ЭХ
печеночная липаза)
Рис. 3-8. Схематическое резюме связи инсулинорезистентности (ИР) и характерной дислипидемии при
сахарном диабете 2-го типа. ИР в адипоцитах приводит к увеличению высвобождения свободных жирных
кислот (СЖК). Увеличенный приток СЖК стимулирует секрецию липопротеинов очень низкой плотности
(ЛПОНП), вызывая гипертриглицеридемию. ЛПОНП стимулируют реципрокный обмен триглицеридов (ТГ)
на эфиры холестерина (ЭХ) от липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), катализируе-
мый транспортным протеином эфиров холестерина (ТПЭХ). Богатые ТГ ЛПВП отделяются от АпоА-1, остав-
ляя меньше ЛПВП для обратного транспорта холестерина. Богатые ТГ ЛПНП служат субстратом для липаз,
которые преобразовывают их в атерогенные маленькие плотные частицы ЛПНП (МП ЛПНП). [По Gins-
berg H.N. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Invest. — 2000. — N 106. — P. 453-458.]
плазминогена-1 межклеточной адгезии
| Атерогенный / \ Антиатерогенный /
Увеличивается
Уменьшается
При инсулинорезистентности
Рис. 3-9. Схематическое резюме проатерогенных и антиат орогенных воздействий инсулина на клетки
сосудов. I RS (insulin receptor substrate) — субстрат инсулин
kinase) — митогенактивированная протеинкиназа; МАГ’
ванной протеинкиназы; PI (phosphatidylinositol) — фос
[Адаптировано из King G.. Brownlee М. The cellular
Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1996. — N 2
continuum: implications of insulin resistance and d !
чепторов; MAP-K (mitogen-activated protein
,'APK-kinase) — киназа митогенактивиро-
.1НОЗИТОЛ; ИР — инсулинорезистентность.
mechanisms of diabetic complications //
Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk
Med. - 1998. - N 105. - P. 4-14.]
210
Р-селектин, молекулы адгезии сосудистой стенки-1 (VCAM-1) и молекул межклеточ-
ной адгезии-1 (ICAM-1). Эндотелиальный NO также уменьшает сосудистую прони-
цаемость и снижает скорость окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
в проатерогенную форму. Наконец эндотелиальный NO ингибирует пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов |68].
Два основных проатерогенных эффекта инсулина — усиление действия получен-
ного из тромбоцитов ростового фактора (PDGF), индуцирующего пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). и стимуляция продукции этими клетками
ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) 169, 70]. Индуцированная инсулином
продукция NO опосредована передачей сигнала субстрата инсулинового рецептора
PI3K, а действие на гладкомышечные клетки опосредовано Ras/Raf/MEKK/MAP
(митогенактивированная протеинкиназа (МАРК); митогенактивированная протеин
киназа/внеклеточная сигнал-регулирующая киназа (ERK), киназа (МЕК) киназы|
[66, 67]. Предполагают, что в клетках артерий избирательная инсулинорезистент
ность может способствовать развитию диабетического атеросклероза. Селективная
сосудистая резистентность к инсулину была продемонстрирована у крыс Закера с
ожирением [71 ].
Гипергликемия также ингибирует продукцию эндотелиального NO в аРтеР”лх
как in vivo, так и in vitro [72-75]. Точно также гипергликемия потенцирует Р
индуцированную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует
продукцию PAI-1 клетками эндотелия [74, 76]. Кроме того, гипергликемия о лада
ет множеством других проатерогенных эффектов в отношении клеток эндотелия,
тромбоцитов и моноцитов/макрофагов, включая увеличение экспрессш1М J
повышающую регуляцию молекул адгезии, таких как ICAM-1 и VCAM- [ Ь
усиление коллагениндуцированной активации тромбоцитов и увеличение секреции
коллагена IV типа и фибронектина [81, 82].
Удивительно, у большинства лиц без сахарного диабета или без нарушения толе
рантности к глюкозе после корректировки 11 известных факторов риска сердечно
сосудистых заболеваний, включая ЛПНП, триглицериды, ЛПВП, систолическое Д
и курение, повышенный риск сохраняется [63]. Предполагается, что значительная
часть повышенного риска развития ССП отражает последствия инсулинорезистентно
сти, до настоящего времени не идентифицированные как проатерогенные. огласно
современным данным, повышенное окисление СЖК инсулинорезистентными клет
ками эндотелия аорты инактивирует два важных антиатерогенных фермента, про
стациклинсинтазу и эндотелиальную NOS (eNOS). Эта инактивация полностью
реверсируется ферментом, лимитирующим стадию окисления жирных кислот, карни
тинпальмитоилтрансферазой I и ингибированием высвобождения СЖК из инсулино
резистентной жировой ткани [83].
Нарушение формирования коллатеральных кровеносных
сосудов из клеток-предшественников костного мозга
Допускают, что осложнения диабета происходят не только из-за повреждения
клет< »к кровеносных сосудов, но также из-за дефекта в процессе репарации. В норме в
отвс•• на острую ишемию в пораженных областях сердца или ЦНС прорастают новые
крш носные сосуды, снижая, таким образом, заболеваемость и смертность. Развитие
кол геральных сосудов в ответ на хроническую ишемию снижает площадь и тяжесть
инс] ,жта. В ответ на ишемию циркулирующие клетки-предшественники эндотели-
аль lx клеток костного мозга стимулируют регенерацию кровеносных сосудов, дей-
ств совместно с клетками и внеклеточным матриксом в месте повреждения. Однако
при кспериментальном сахарном диабете циркулирующие клетки-предшественники
211
эндотелиальных клеток истощены, дисфункциональны. В результате у животных с
сахарным диабетом вследствие снижения сосудистой плотности возникает ишемия
задней конечности. При сахарном диабете у людей клетки-предшественники клеток
эндотелия также истощены и дисфункциональны 1841.
У многих пациентов с сахарным диабетом после ишемии нарушен рост кровенос-
ных сосудов, но усилена неоваскуляризация сетчатки (диабетическая ретинопатия).
Этот диабетический парадокс в настоящее время неясен [85, 861. Учитывая данные
М.Б. Гранта {Grant) и соавт. [87] о том, что полученные из костного мозга клетки-
предшественники эндотелия участвуют в моделировании реваскуляризации сетчатки
у взрослых, вопрос о роли дисфункция этих клеток-предшественников в развитии
диабетической ретинопатии, является особенно сложным. Вероятно, сетчатка иначе
отвечает на ишемические явления по сравнению с тканями за пределами ЦНС. Как
известно, в жидкости глаза у пациентов с сахарным диабетом уровень сосудистого
эндотелиального ростового фактора (СЭРФ) значительно увеличен, а в других тка-
нях его уровень снижен [88]. Поскольку СЭРФ стимулирует пролиферацию предше-
ственников эндотелиальных клеток и является мощным стимулятором васкулогенеза
[89], упикальные пути регуляции СЭРФ в сетчатке могут быть достаточными для
преодоления дисфункции клеток-предшественников, приводящей к диабетической
ретинопатии.
Механизм вызванного гипергликемией повреждения
На основании большого количества исследований, а также клинического изучения
специфических ингибиторов механизмов гипергликемических повреждений выдви-
нуто четыре основные гипотезы о механизмах, вызванных гипергликемией ослож-
нений сахарного диабета. До недавнего времени не было объединяющей их универ-
сальной гипотезы, и при этом отсутствовала очевидная связь между любым из этих
механизмов, каждый из которых быстро отвечает на нормализацию концентрации
глюкозы и феномен гипергликемической памяти (см. выше).
УВЕЛИЧЕНИЕ ПУТИ МНОГОАТОМНЫХ СПИРТОВ
Альдозредуктаза [альдитол: НАД(Р)’ 1-оксидоредуктаза, ЕС 1.1.1.21] — цитозоль-
ная мономерная оксидоредуктаза, которая катализирует никотинамидадениндину-
клеотидфосфатзависимое (НАДФ) восстановление широкого спектра карбонильных
соединений, включая глюкозу. Трифосфопиридиннуклеотид, редуцированная форма
НАДФ (НАДФН), — кофактор двух этих реакций и синтеза глутатиона глутатионре-
дуктазой. Альдозредуктаза имеет низкий аффинитет (высокая константа Михаэлиса
[KJ) к глюкозе. При нормальном уровне гликемии у здоровых лиц метаболизм
глюкозы этим путем составляет небольшой процент от общей утилизации глюкозы.
В гипергликемической среде увеличение внутриклеточной глюкозы приводит к уве-
личению ферментативного превращения в многоатомный спирт сорбитол с сопут-
ствующим уменьшением НАДФ. В полиольном пути сорбитол окисляется во фруктозу
сорбитолдегидрогеназой с редукцией никотинамидадениндинуклеотида (НАД4) в
НАДФ (рис. 3-10.). Приток через этот путь во время гипергликемии варьирует от 33%
полной утилизации глюкозы в хрусталике кролика до 11% в эритроцитах человека.
Таким образом, вклад этого пути в осложнения диабета может быть разным в зависи-
мости от вида, места и тканевой специфичности.
Предложено много возможных механизмов-я объяснения потенциально вредных
воздействий индуцированного гипергликемии; личения многоатомных спиртов.
Например, осмотический стресс, индуцирога сорбитолом, снижение активно-
сти №4,К4-АТФазы, увеличения количества ъного НАДН/НАД4 и снижение
212
АФК
Токсические
альдегиды
Альдоз*
редуктаза
Инертные спирты
Повышение ____
содержания глюкозы
SDH
Сорбитол ч» Фруктоза
НАД*
НАДН
НАДФН
НАДФ*
Глютатионредуктаза
Окисленный глютатион Восстановленный глютатион
Рис. 3-10. Альдозредуктазный и полиольный пути. Альдозредуктаза восстанавливает токсические аль-
дегиды, генерированные с помощью активных форм кислорода (АФК) в неактивные спирты и глюкозу в
сорбитол, используя как кофактор трифосфопиридиннуклеотид (НАДФН), восстановленную форму нико-
тинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В клетках, где активность альдозредуктазы достаточна для
истощения восстановленного глутатиона, сорбитолдегидрогеназа (SDH) окисляет сорбитол во фруктозу,
используя в качестве кофактора никотинамидадениндинуклеотид (НАД*).
количества цитозольного НАДФН. Первоначально предполагали, что вследствие
затруднительного проникновения сорбитола через клеточные мембраны осмотически
повреждаются капилляры. Однако концентрации сорбитола, измеренные у больных
сахарным диабетом в сосудах и нервах, не достигают уровня, необходимого для осмо-
тического повреждения.
Другое, более раннее предложение состояло в том, что увеличенный ток через •
полиольный путь снижает активность NaMC-АТФазы. Полагали, что это опосредова-
но связанным с полиольным путем снижением синтеза фосфатидилинозитола. Позже
было доказано, что это вызвано активацией протеинкиназы С (РКС) (см. ниже).
Индуцированная гипергликемией активация РКС увеличивает активность цитозоль-
ной фосфолипазы А2, увеличивающей продукцию двух ингибиторов На*,К*-АТФазы
арахидоната и простагландина Е2 (PGE2) [90].
Недавно было предложено, что окисление сорбитола НАД* увеличивает цито-
зольное соотношение НАДН/НАД*. ингибируя активность фермента глицеральде-
гид-3-фосфатдегидрогеназу (GADPH) и увеличивая концентрацию триозофосфата
[91]. Увеличение концентраций триозофосфата может повысить синтез метилгли-
оксаля - предшественника продуктов усиленного гликозилирования (AGEs) и диа-
цилглицерола (DAG) (через а-глицерол-3-фосфат), таким образом, активируя РКС
(см. ниже). Гипергликемия увеличивает концентрацию лактата и соотношение лак-
тат/пируват, но прямые признаки того, что концентрации НАДН и НАД* изменяются
в про i ивоположность их току, отсутствуют. В клетках эндотелия, где активность аль-
дозре, уктазы низкая, увеличение продукции НАДН может отражать индуцированное
гипер 1икемией увеличение потока через гликолиз [92] и через путь глюкуроновой
кисл< ы [93].
П< яерживает эту гипотезу и то, что назначение пирувата может предотвратить
связ; ную с сахарным диабетом дисфункцию эндотелия в некоторых системах.
Одна > действие пирувата на функцию капилляров может отражать его мощные
213
антиоксидантные свойства, а не влияние на соотношение НАДН/НАД’, поскольку
активные формы кислорода (АФК) также частично ингибируют GADPH и увеличива-
ют концентрацию глицеральдегид-3-фосфата [94.95). Об источнике индуцированных
гипергликемией активных форм кислорода см. ниже. |
Предполагалось, что при восстановлении глюкозы в сорбитол с помощью НАДФН
затрачивается его кофактор. Поскольку НАДФН необходим для синтеза восстанов-
ленного глутатиона (GSH), это может стимулировать или усиливать внутриклеточный
окислительный стресс. Действительно, менее восстановленный глутатион был найден ц
в хрусталике трансгенных мышей с гиперэкспрессией альдозредуктазы. Это наиболее
вероятный механизм повышения притока через полиольный путь с отрицательными ।
последствиями [96]. Современные эксперименты с альдозоредуктазодефицитными I
гомозиготными нокаутными мышами показывают, что сахарный диабет не снижает
содержание восстановленного глутатиона в седалищном нерве и не уменьшает ско-
рость проведения по двигательному нерву в отличие от мышей дикого типа. (Личное 1
сообщение С.К. Чанга.) j
По данным современных исследований. NO поддерживает альдозоредуктазу в
неактивном состоянии, а в тканях, пораженных сахарным диабетом, это подавление 1
снижено [97]. Альдозоредуктаза ингибируется полученным из NO продуктом присое- I'
динения к активной зоне Cys-298 [98. 99]. Предполагают, что индуцированное сахар-
ным диабетом снижение NO может в дальнейшем активировать полиольный путь. ।
В исследованиях ингибирования полиольного пути in vivo были получены противо- |
речивые результаты. В 5-летнем исследовании на собаках ингибирование альдоз-
редуктазы предотвращало развитие диабетической нейропатии, но не ретинопатию ।
или утолщение базальной мембраны капилляров в сетчатке, почках или мышцах
[100]. В нескольких клинических исследованиях было подвергнуто сомнению отно-
шение этого механизма к людям [101]. Однако у людей в тщательном мультидозовом
плацебо-контролируемом клиническом исследовании был подтвержден положитель-
ный эффект ингибирования альдозоредуктазы на диабетическую нейропатию зена-
рестатомр [102].
УВЕЛИЧЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ФОРМИРОВАНИЯ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ
УСИЛЕННОГО ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ
Конечные продукты усиленного гликозилирования, сформированные
из внутриклеточных дикарбонильных предшественников
При сахарном диабете конечные продукты усиленного гликозилирования в повы-
шенных количествах обнаружены в сосудах сетчатки [ 103-105] и в почечных клубоч-
ках [106-108], где они могут вызывать повреждение по механизмам, описанным ниже.
Первоначально полагали, что эти конечные продукты являются результатом нефер- I
ментативных реакций между глюкозой и внутриклеточными белками. Однако ско- ;
рость этих реакций на порядки ниже, чем образования полученных дикарбониловых
предшественников, синтезированных внутриклеточно из глюкозы. В настоящее время
считают, что внутриклеточная гипергликемия — основное инициализирующее явле-
ние в формировании как внутри-, так и внеклеточных конечных продуктов усиленно-
го гликозилирования [109]. Они могут возникать из внутриклеточного аутоокисления
глюкозы в глиоксаль [110], разложения продукта Амадори в 3-деоксиглюкозону
(возможно, усиленного амадориазой) и фрагмс . шии глицеральдегид-3-фосфата в
метилглиоксаль [111] (рис. 3-11). Для формир< шя конечных продуктов усиленно-
го гликозилирования эти активные внутрик.н >ie дикарбонилы реагируют с ами-
ногруппой внутри- и внеклеточных белков. V шоксаль и глиоксаль обезврежи-
ваются системой глиоксалаз [111]. Все три в; гвенника образования конечных
продуктов усиленного гликозилирования г i ляются субстратами для других
214
[0]
HC = O
I
HC = O
Глиоксаль
Рис. 3-11. Возможный путь образования
конечных продуктов усиленного гликозили-
рования (AGE) из внутриклеточных дикар-
бонильных предшественников. Глиоксаль
возникает в результате аутоокисления
глюкозы, 3-деоксиглюкозон возникает
при распаде продукта Амадори и метил-
глиоксаль возникает при фрагментации
глицеральдегид-3-фосфата. Эти активные
дикарбонилы реагируют с аминогруппами
белков с образованием конечных про-
дуктов усиленного гликозилирования.
Метилглиоксаль и глиоксаль обезврежива-
ются системой глиоксалаз. [Адаптировано
из Shinohara М., Thornalley P.J., Giardi-
no I. et al. Overexpression of glyoxalase-l in
bovine endothelial cells inhibits intracellular
advanced glycation end-product formation
and prevents hyperglycemia-induced
increases in macromolecular endocytosis Ц
J. Clin. Invest. - 1998. - N 101. -
P. 1142-1147.]
нс=о
I
неон
I
HOCH
I
неон
I
неон
I
CH2OH
Гликолиз
Глюкоза -
H2C-NHR
I
c=o
I
HOCH
I
неон
I
неон
I
CH2OH
Продукт Амадори
I
CH2
HCOH
I
HCOH
I
CH2OH
3-Деоксигликозон
З-Деоксифруктоза
2-Оксоальдегид-
редуктаза
AGEs
HC = O
I
c=o
I
CH3
Метилглиоксаль
Глиоксалаза
D-лактат
редуктаз [112, 113]. В клетках эндотелия сосудов метилглиоксаль составляет практи-
чески все индуцированное гипергликемией повышение активных предшественников
конечных продуктов усиленного гликозилирования.
ГЪ генциальная значимость конечных продуктов усиленного гликозилирования в
пате 'незе диабетических осложнений подтверждена наблюдениями на животных
мол ;ях. Два структурно не связанных ингибитора AGE частично предотвращают
раз. чные функциональные и структурные проявления поражения капилляров сет-
чат . почек и нервов [114, 115]. В сетчатке больных сахарным диабетом AGEs могут
спо бствовать развитию отека макулы и неоваскуляризации сетчатки путем уве-
ли*' 1ия экспрессии VEGF, через активацию MAP-киназы ERK1/2 и сопутствующей
215
активации транскрипционного фактора, индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1)
[116]. В ранней фазе диабетической нефропатии AGEs индуцируют гиперфильтрацию
и микроальбуминурию путем стимуляции секреции VEGF и МСР-1 [117]. Индуцируя
апоптоз в мезангиальных клетках клубочков и эпителиально-миофибробластическую
трансдифференцировку через лигирование AGE рецептора RAGE (рецептор к конеч-
ным продуктам усиленного гликозилирования — см. ниже), AGEs способствуют более
выраженным повреждениям при диабетической нефропатии, в конечном счете приво-
дя к тубулоинтерстициальному фиброзу [118].
Внутриклеточная продукция предшественников AGE повреждает клетки-мишени
тремя общими механизмами (рис. 3-12): нарушает функции внутриклеточных белков,
модифицированных AGE, внеклеточные компоненты матрикса, модифицированные
предшественниками AGE, неправильно взаимодействуют с другими его компонента-
ми и матриксными рецепторами (интегринами) клеток. Плазменные белки, модифи-
цированные предшественниками AGE, связываются с рецепторами AGE на клетках,
такими как макрофаги, индуцируя продукцию активных форм кислорода, опосредо-
ванную рецепторами [119].
Глюкоза
Внутриклеточное гликозилирование белка
Предшественники
AGE
Глюкоза
AGEs
Внутриклеточные датчики
мРНК
л^л
д д
AGE-
рецептор
Макрофаг
Клетки эндотелия
Рис. 3-12. Возможные механизмы повреждения клеток сосудов при внутриклеточном образовании
предшественников конечных продуктов усиленного гликозилирования (AGE). Во-первых, модификация
внутриклеточных белков нарушает их функцию. Во-вторых, внеклеточный матрикс, модифицированный
предшественниками AGE, имеет аномальные функциональные свойства. В-третьих, плазменные белки,
модифицированные предшественниками AGE, присоединяются к AGE-рецепторам соседних клеток,
таких как макрофаги, что стимулирует опосредованную рецепторами продукцию вредных генных про-
дуктов, таких как цитокины. мРНК — матричная РНК; NFkB — нейротропный фактор кВ; АФК — активные
формы кислорода. [Адаптировано из Brownlee М. Lilly Lecture. 1993: Glycation and diabetic complications //
Diabetes. - 1994 - N 43. - P 836-841]
216
!п"ТНИе *ункции внутриклеточных белков с помощью конечных продуктов
усиленного гликозилирования
Недавно было показано, что модификация внутриклеточных белков с помощью
ллле, может регулировать экспрессию генов, участвующих в патогенезе диабетической
иия —°ПаТИИ В капияяярах сетчатки при сахарном диабете самые ранние измене-
гпа потеРя перицитов и образование бесклеточных капилляров, что регулируется
□ит*мл^Ь^МИ к°”™стзависимыми взаимодействиями между множеством про- и анти-
ukiv генных Факторов [120—122]. включая ангиопоэтин-2 (Ang-2). При недостаточ-
х концентрациях VEGF и других ангиогенных сигналов Ang-2 вызывает гибель
клеток эндотелия и регрессию сосудов [123-125].
Ап<г-:>РЬ,С сахарный диабет индуцирует значительное увеличение экспрессии
g в сетчатке. У больных сахарным диабетом Ang-2 ‘ мышей снижены потеря
рицитов и формирование бесклеточных капилляров [127]. В клетках Мюллера
тчатки увеличение гликолитического пути усиливает метилглиоксальную модифи-
цию корепрессора mSin3A. Метилглиоксальная модификация mSin3A приводит к
увеличению экспрессии Ang-2. Подобный механизм, включающий метилглиоксаль-
ую модификацию других корегуляторных белков, может играть роль в различных
ругих индуцированных сахарным диабетом изменениях генной экспрессии [128].
мат™1ТЛЛ^СТВ0 конечнь,х продуктов усиленного гликозилирования в нормальные
Р чно-матричные и матрично-клеточные взаимоотношения
Метилглиоксал ь также поступает из клеток, в крови пациентов с сахарным диабетом
е о концентрация увеличена в 3-5 раз, составляя 8 мкмоль [129]. Такая концентрация
метилглиоксаля способна значительно усиливать апоптоз, вызванный веществами,
индуцирующими окислительный стресс и повреждение ДНК [130]. Метилглиоксаль
также может действовать как антиапоптотический модулятор путем прямого изме-
нения аминокислоты Arg-188 белка 27 теплового шока, который позволяет HSP 1П
подавлять опосредованную цитохромом С активацию каспаз [131].
нормирование AGE из циркулирующего метилглиоксаля и других предшественни-
изменяет функциональные возможности нескольких важных матричных молекул.
И1 ТИпа образование поперечных связей индуцирует уплотнение молекул
I 1- апример, AGEs снижают эластичность крупных сосудов у крыс с сахарным диа-
оетом даже после падения тонуса и увеличения фильтрации жидкости через сонную
артерию [133]. Синтез AGE на коллагене IV типа базальной мембраны путем изменения
связывания неколлагенового домена NC1 в богатый завитками домен ингибирует боко-
дг с вязывание этих молекул в нормальную сетеподобную структуру [134]. Образование
AGE на ламинине уменьшает самосборку полимеров, снижает связывание с коллагеном
V типа и уменьшает связывание гепарансульфатного протеогликана [135]. In vitro обра-
зование AGE на интактной базальной мембране почечных клубочков увеличивает их
проницаемость для альбумина подобно тому, как это происходит при патологической
проницаемости при диабетической нефропатии [136,137].
Формирование AGE на внутриклеточном матриксе изменяет не только матрично-
матричные, но и матрично-клеточные взаимоотношения. Например, AGE-
молификация клеточно-связывающего домена коллагена IV типа снижает адгезию
кл< ок эндотелия [138], а AGE-модификация, ускоряющая рост последовательности
• аминокислот в A-цепи молекулы ламинина, значительно уменьшает рост аксонов
’]. AGE-модификация витронектина уменьшает адгезивно-клеточную промотор-
активность [140]. Исследования показали, что увеличение модификации кол-
•на IV типа в основной мембране сосудов с помощью метилглиоксаля на горячих
дах модификации в RGD и GFOGER интегринсвязывающих областей коллагена
ывает разделение клеток и ингибирование ангиогенеза [141]. Кроме того, глико-
ирование матрикса нарушает агонистиндуцированное увеличение Са2\что может
лагоприятно отражаться на регуляторных функциях эндотелия [142].
из
[i:
ну
ла
Т(
Bi
3
н
217
Опосредование патологических изменений экспрессии генов через рецепторы
конечных продуктов усиленного гликозилирования
Несколько клеточно-связанных белков идентифицировано для AGE, включая
OST-48, 80К-Н, галектин-3, макрофагальный фагоцитарный рецептор II и RAGE
[143-147]. Вероятно, одни из них более способствуют клиренсу AGE, тогда как дру-
гие могут вызвать длительные клеточные расстройства вследствие связывания AGE с
лигандом. В культуре клеток идентифицированные к настоящему времени рецепторы
опосредуют отдаленные последствия действия AGE на ключевые клетки, поражае-
мые при диабетических осложнениях, такие как макрофаги, мезангиальные клетки
почечных клубочков и клетки эндотелия сосудов (не все рецепторы связывают белки
с физиологическими уровнями AGE-модификации). Эффекты при взаимодействии с
рецепторами AGEs включают экспрессию цитокинов и ростовых факторов макрофа-
гами и мезангиальными клетками [интерлейкин (IL)-l, инсулиноподобный фактор
роста (IGF)-I, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), TGF-p, макрофагальный колоние-
стимулирующий фактор (GM-CSF) и PDGF] [148-162] и экспрессию прокоагулятор-
ных или провоспалительных молекул эндотелиальными клетками (тромбомодулин,
тканевый фактор и VCAM-1) [163-166]. Кроме того, связывание AGE-рецепторов
эндотелия частично опосредует гиперпроницаемость, индуцированную сахарным
диабетом, возможно, через индукцию VEGF [167-169].
Блокада RAGE, члена системы распознавания класса рецепторов видового имму-
нитета, подавляет макрососудистую патологию у мышей, склонных к атеросклерозу,
с сахарным диабетом 1-го типа вне зависимости от уровня глюкозы и липидов [170].
В экспериментах на мышиных моделях при блокаде RAGE благодаря супрессии цито-
кинов, ФНО-а, IL-6 и металлопротеиназ 2, 3 и 9 снижается частота развития диабе-
тической васкулопатии [171], нефропатии [118] и периодонтита [172] и происходит
усиление заживления ран [173]. В моделях диабетического атеросклероза [мыши без
диабетического аполипопротеина Е (АпоЕ)] RAGE играет важную роль в усилении
образования и регрессии поражений. Блокада RAGE значительно уменьшает размер и
структуру поражений, снижает признаки воспаления и активацию гладкомышечных
клеток, мононуклеарных фагоцитов [170,174].
Усиление связывания RAGE эндотелиальными клетками большой подкожной вены
бедра у человека с помощью гетерогенных AGE или М-(карбоксиметил)лизин(СМЬ)-
модифицированных продуктов присоединения увеличивает содержание мРНК и
антигенов к VCAM-1, ICAM-1 и Е-селектину, что приводит к усилению адгезии
полиморфноядерных лейкоцитов к стимулированным клеткам эндотелия. При бло-
каде RAGE эти эффекты ослабевали [175]. Передача сигнала RAGE опосредуется
синтезом активных форм кислорода, которые активируют NFkB и р21 ras [176-178].
Экспрессией RAGE (антисмысловой сДНК [176, 179]) или анти-RAGE рибозимом
блокируется передача сигналов AGE [177,180] в клетке.
Продемонстрирована экспрессия клетками эндотелия сосудов и перицитами двух
сплайсинговых вариантов полных RAGE мРНК. Один кодирует изоформу с недостат-
ком N-терминального V-типа иммуноглобулинподобного домена (N-укороченный),
другой кодирует изоформу с недостатком С-терминального трансмембранного доме-
на (С-укороченный). С-укороченная изоформа приводит к недостатку трансмем-
бранного домена, секретируется внеклеточно, а в сыворотке человека определяется
как эндогенный секреторный (es) RAGE. У лиц с сахарным диабетом 1-го типа по
сравнению с лицами без данного заболевания концентрация esRAGE в кровотоке зна-
чительно снижена, а плазменная концентрация имеют обратную корреляцию с тол-
щиной интимы-медии сонной артерии и увеличенным риском ССП [181,182]. Таким
образом, возможно, что индивидуальные различия в экспрессии esRAGE влияют на
развитие сосудистых осложнений при сахарном диабете.
218
АКТИВАЦИЯ ПРОТЕИНКИНАЗЫ С
Механизм вызванной гипергликемией активации протеинкиназы С
Семейство PKCs состоит по крайней мере из 11 изоформ, активируемых вторичным
липидным мессенджером DAG (диацилглицеролом). Внутриклеточная гипергликемия
увеличивает содержание DAG в культивируемых капиллярах, сетчатке и почечных
клубочках животных с сахарным диабетом [183-185]. При внутриклеточной гипер-
гликемии увеличивается синтез DAG de novo из промежуточного продукта гликолиза
глицеральдегид-3-фосфата через восстановление глицерол-3-фосфата и ступенчатое
ацилирование [184. 186]. Увеличение de novo синтеза DAG активирует РКС в культи-
вируемых клетках сосудов [185, 187-189], сетчатке и почечных клубочках животных
с сахарным диабетом [184, 185.187].
У крыс с сахарным диабетом увеличение DAG активируют 0- и 8-изоформы РКС.
Обнаруживают также увеличение и других изоформ, например, РКС-а- и РКС-е-
изоформы в сетчатке [ 190] и РКС-а и РКС-8 — в почечных клубочках [191,192]. DAG
и его миметики, являющиеся эфирами форбола, и активный кислород активируют
изоформы РКС путем запуска высвобождения ионов цинка из богатого цистеином
«цинкового пальца» регуляторного домена. Изоформы РКС также могут быть акти-
вированы через фосфорилирование тирозина способом, не связанным со спаренным
рецептором гидролиза фосфолипидов инозитола. Влияние гипергликемии на фосфо-
рилирование тирозина РКС еще не исследовано [193,194].
Последствия активации протеинкиназы С гипергликемией
При раннем экспериментальном сахарном диабете активация изоформ РКС-р опо-
средует аномалии кровотока [195] в сетчатке и почках, возможно, путем угнетения
продукции NO и увеличения активности эндотелина-1 (рис. 3-13). Патологическая
активация РКС, индуцированная экспериментальным сахарным диабетом [196],
связана со снижением продукции NO в почечных клубочках, а снижение продукции
NO гладкомышечными клетками индуцировано гипергликемией [197]. Активация
РКС также ингибирует инсулинстимулируемую экспрессию eNOS РНК-посредника
(мРНК) в культивируемых клетках эндотелия [203]. Пшергликемия увеличивает
эндотелии-1 -стимулированную активность МАРК в мезангиальных клетках почечных
клубочков путем активации изоформ РКС [199]. Однако увеличение проницаемости
клеток эндотелия в культивируемых клетках, индуцированное высокими концентра-
циями глюкозы, также опосредовано активацией РКС-р [200]. Активация РКС путем
увеличения концентрации глюкозы также стимулирует экспрессию фактора VEGF,
усиливающего проницаемость гладкомышечных клеток сосудов [201].
У крыс с сахарным диабетом в дополнение к индуцированному гипергликемией
изменению кровотока и проницаемости активация РКС способствует повышенному
накоплению матриксного белка в капиллярах путем индукции экспрессии TGF-P,,
фибронектина и al (IV)-коллагена в культуре мезангиальных клеток [202, 203] и
почечных клубочках [196]. Этот эффект опосредован ингибированием PKCs про-
дукции NO [204]. Однако индуцированная гипергликемией экспрессия ламинина
С1 в культуре мезангиальных клеток не зависит от активации РКС [205]. В культуре
эндотелиальных и гладкомышечных клеток индуцированная гипергликемией актива-
ция РКС также участвовала в избыточной экспрессии ингибитора фибринолиза PAI-1
[2061 и активации плейотрофного фактора транскрипции NFkB [207,208].
величение проницаемости клеток эндотелия, вызванное высоким содержанием
козы в культивируемых клетках, опосредовано активацией РКС-a и не зависит от
центрации внутриклеточного кальция (NO путь.) [209].
i гладкомышечных клетках сосудов активация РКС при увеличении концентрации
>козы повышает активность р38 МАРК и индуцирует экспрессию усиливающего
уд истую проницаемость фактора VEGF [202, 210]. Активная РКС также активирует
гл:
к<
TJi
сс
219
Гипергликемия
t
t DAG
t
t PKC
(0- и 8-изоформ)
Рис. 3-13. Возможные последствия индукции активации протеинкиназы С (РКС) гипергликемией.
Гипергликемия увеличивает содержание диацилглицерола (DAG), который активирует прежде всего 0- и
8-изоформы РКС. У активации РКС существует множество патологических последствий. eNOS — эндо-
телиальная синтаза оксида азота; ЭТ-1 - эндотелии-1; НАД(Ф)Н - никотинамидадениндинуклеотидфос-
фат; PAI — ингибитор активатора плазминогена; АФК — активные формы кислорода; TGF — трансфор-
мирующий фактор роста; VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста. [Адаптировано из Koya D.,
Jirousek M.R., Lin Y.W. et al. Characterization of protein kinase C 0-isoform activation on the gene expression
of transforming growth factor-0, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic
rats // J. Clin. Invest. - 1997. - N 100. - P. 115-126.]
различные связанные с мембраной НАДФН-зависимые оксидазы [2111. Воздействие ех
vivo на кровеносные сосуды пациентов с сахарным диабетом и ишемической болезнью
сердца с помощью ингибитора РКС уменьшает индуцированную сахарным диабетом
сосудистую продукцию супероксида НАДФН оксидазами и индуцированное суперокси-
дом расщепление eNOS [212]. У здоровых лиц уменьшение эндотелийзависимой вазо-
дилатации, индуцированное острой гипергликемией, нормализуется при ингибирова-
нии РКС-р совместно с индуцированным гипергликемией расщеплением eNOS [213].
При селективной гиперэкспрессии РКС-р, в миокарде мышей с сахарным диабетом
увеличивается экспрессия ростового фактора соединительной ткани (CTGF) и TGF-pr
у них развиваются кардиомиопатия и фиброз сердечной ткани 12141.
АКТИВАЦИЯ ГЕКС03АМИНН0Г0 ПУТИ
Недавно была сформулирована четвертая гипотеза [215-218] о шунтиро-
вании глюкозы по гексозаминному пути (рис. 3-14). В этом пути фруктозо-6-
фосфат отклоняется от гликолиза, образуя субстраты для реакций, требующих
уридиндифосфат^-ацетилглюкозамина (UDP-GlcNAc), синтез протеогликанов и
Ьормирование О-связанных гликопротеинов. Ингибирование фермента глутамин:
фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), ограничивающего скорость реакции
превращения глюкозы в глюкозамин, блокирует индуцированное гипергликемией
увеличение транскрипции TGF-a, [215] и TCF-fy [216]. Ранее было показано, что
этот путь важен для развития инсулинорезистентности [219-221], индуцированной
гипергликемией и отложением жира из-за активации пути инсулинорезистентность/
IRS/PI3K/Akt [222|.
220
Рис. 3-14. Схема гексозаминного пути. Промежуточный продукт гликолиза ФРУК3 пприоашается в
6-Р) с помощью фермента глутамин: фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы ( ’ р остаткам
глюкозамин-6-фосфат (Glc-6-Р). Повышенная донация N-ацетилглюкозаминных компонен о
серина и треонина факторов транскрипции, таких как Sp1, увеличивает продукцию вещ ’ « (TGF-
осложнения: ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и трансформирующий факт р R
р_). AZA - азасерин; GIcNAc - N-ацетилглюкозамин. [Адаптировано из Du XI., Ede,st^ ’ d
et al. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexos P
induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation // ro .
USA. - 2000. - N 97. - P. 12222-12226.]
Механизм, с помощью которого активация гексозаминного пути опосредует инду-
цированное гипергликемией увеличение транскрипции гена, не был ясен. Известно,
что Spl-области регулируют индуцированную гипергликемией активацию промо-
тора PAI-1 в гладкомышечных клетках сосудов [223]. Предполагают, что ковалент-
ная модификация Spl GIcNAc могла бы объяснить связь гексозаминного пути и
индуцированными гипергликемией изменениями транскрипции гена. Впоследствии
была показана непосредственная активация глюкозамином PAI-1 промотора через
Spl-области мезангиальных клеток почечных клубочков [224]. Гипергликемия уве-
личивает активность гексозаминного пути в клетках эндотелия аорты в 2,4 раза, что
увс !ичивает в 1,7 раз Spl О-связанный GIcNAc и на 70-80% снижает Spl О-связанные
фо( фотреонин и фосфосерин [75]. Вместе с тем гипергликемия в 3,8 раза повышает
экспрессию 85-Ьр сокращенного промотора PAI-1 люциферазы, репортера, содер-
жа iero две области Spl. При мутации двух областей Spl увеличения экспрессии нет
[7 . В клетках эндотелия для регуляции промотора PAI-1 сигнальная трансдукция
ге< озаминным путем требует активации РКС-р, и РКС-8 [225]. GIcNAc-модификация
Sp также регулирует чувствительную к глюкозе экспрессию просклеротического
рс гового фактора TGF-pr
[оскольку практически каждая исследованная РНК-полимераза II фактора транс-
К| пции O-GlcNA-ацилирована [226], возможно, что реципрокная модификация
221
факторов транскрипции, кроме Spl, O-GIcNA-ацилированием и фосфорилированием
функционирует в качестве более общего механизма регуляции транскрипции гена,
чувствительного к глюкозе. В дополнение к факторам транскрипции O-GlcNAc-
компоненты динамически реципрокно модифицировали многие ядерные и цито-
плазматические белки с помощью фосфорилирования аналогично Spl [174]. Для
осложнений диабета типично ингибирование активности эндотелиальной синтазы
оксида азота (eNOS) путем индуцированного гипергликемией O-GlcN-ацилирования
Akt-области eNOS-белка [76, 226]. Индуцированный гипергликемией гексозаминный
путь активирует матриксную металлопротеиназу (ММР)-2 и ММР-9 в эндотелиаль-
ных клетках коронарных артерий и в каротидных бляшках пациентов с сахарным
диабетом 2-го типа. O-GlcN-ацилирование белков клеток эндотелия также повышено
[222].
Гипергликемия активирует GFAT в гладкомышечных клетках аорты. При выполне-
нии биохимического анализа ясно, что гипергликемия количественно и качественно
изменяет гликозилирование или экспрессию многих O-GlcNAc-модифицированных
белков в ядрах этих клеток [227]. Таким образом, активация гексозаминного пути
гипергликемией приводит ко многим изменениям в экспрессии генов и функции бел-
ков, совместно способствующих патогенезу диабетических осложнений.
Различные индуцированные гипергликемией
патогенетические механизмы, отражающие один процесс
Каждый из специфических ингибиторов активности альдозредуктазы, формирова-
ния AGE и активации РКС по-своему улучшает различные индуцированные сахарным
диабетом нарушения у животных. Однако отсутствует общий видимый элемент, свя-
зывающий четыре механизма индуцированного гипергликемией повреждения [100,
196, 229-231]. Трудно объяснить также феномен гипергликемической памяти (см.
выше) как следствие этих четырех процессов, которые сами по себе быстро норма-
лизуются при восстановлении эугликемии. В настоящее время полагают, что каждый
из четырех патогенетических механизмов отражает один индуцированный гипер-
гликемией процесс — гиперпродукцию перекиси митохондриальной цепью переноса
электронов [75, 232, 233].
Гипергликемия увеличивает продукцию активных форм кислорода в культуре кле-
ток эндотелия аорты коровы. Для понимания причин этого явления полезен краткий
обзор метаболизма глюкозы. Внутриклеточное окисление глюкозы начинается с гли-
колиза в цитоплазме, что приводит к синтезу НАДН и пирувата. Цитоплазматический
НАДН может отдавать восстановительные эквиваленты в митохондриальную цепь
транспорта электронов через две транспортные системы челночного типа или может
восстанавливать пируват в лактат, который, становясь субстратом для глюконеогенеза
в печени, покидает клетку. Пируват также может транспортироваться в митохондрии,
где окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ТКК) с образованием СО2, Н2О, четы-
рех молекул НАДН и одной молекулы ФАДН,. Митохондриальные НАДН и ФАДН2
поставляют энергию для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) через оксилительное
фосфорилирование цепью переноса электронов.
Поток электронов через митохондриальную цепь переноса электронов осуществля-
ют четыре связанных с внутренней мембраной ферментных комплекса, цитохромом-с
и мобильный переносчик убихин |234|. НАДН, полученный при цитозольном окисле-
нии глюкозы и активности митохондриального цикла ТКК. отдает электроны НАДН-
убихинон оксидоредуктазе (комплекс I). Комплекс I передает электроны на убихинон.
Убихинон также может быть восстановлен путем донации электронов от нескольких
ФАДН.?-содержащих дегидрогеназ, включая сукцинат-убихинон оксидоредуктазу
222
(комплекс II) и глицсрол-3-фосфатдегидрогеназу. Затем электроны от восстановлен-
ного убихинона передаются на убихинол- цитохром-с оксидоредуктазу (комплекс III)
с помощью Q-цикла, генерирующего радикалы убисемихинона [235]. Далее транс-
порт электронов продолжается через цитохром-с оксидазой цитохрома-с (комплекс
IV) и, наконец, молекулярным кислородом.
Перенос электронов через комплексы I, III и IV генерирует протоновый градиент,
запускающий АТФ-синтазу (комплекс V). Период жизни промежуточных продуктов
транспорта электронов, синтезирующих пероксиды, например убисемихинон, прод-
левается, если электрохимическая разность потенциалов, генерированная протоно-
вым градиентом, высока. Существует пороговое значение, выше которого продукция
пероксидов значительно возрастает (рис. 3-15) 1236].
При использовании ингибиторов челночного транспорта, переносящего цитозоль-
ный НАДН в митохондрии, и переносчиков, осуществляющих транспорт цитозоль-
ного пирувата в митохондрии, в клетках эндотелия источником индуцированного
гипергликемией образования активных форм кислорода является цикл трикарбоно-
вых кислот. Действие гипергликемии может предотвратить гиперэкспрессия разоб-
щающего белка-1 (UCP-1) — специфического белка, разобщающего окислительное
фосфорилирование, что вызывает падение протонного электрохимического гра-
диента [237]. Эти результаты демонстрируют, что индуцированная гипергликеми-
ей продукция внутриклеточных активных форм кислорода вызвана протонным
электрохимическим градиентом, генерируемым митохондриальной цепью переноса
электронов. Действию гипергликемии также препятствует гиперэкспрессия марганец-
супероксиддисмутазы (MnSOD) — митохондриальной формы антиокислительного
фермента [238]. Предотвращение продукции митохондриального пероксида также
полностью предотвращает активацию полиольного пути, образования AGE, РКС и
Рис 3-15. Продукция пероксида митохондриальной цепью переноса электронов. Увеличение количества
пол\ энных в результате гипергликемии доноров электронов из цикла трикарбоновых кислот (НАДН и
ФА/ « ) создает высокий потенциал мембраны митохондрий (Др Н+) путем закачивания протонов через
вну еннюю мембрану митохондрий. Это ингибирует транспорт электронов в комплексе III и увеличивает
пер д полураспада промежуточных продуктов свободных радикалов коэнзима Q, которые восстанавли-
вай 02 в пероксид. АДФ — адинозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; MnSOD — марганецсупе-
POF ддисмутаза; НАД* — никотинамидадениндинуклеотид; НАДН — восстановленный никотинамидаде-
ниь шуклеотид; UCP — разобщающий белок. [По Boss 0., Hagen Т., Lowell В.В. Uncoupling proteins 2 and
3: ’ential regulators of mitochondrial energy metabolism // Diabetes. — 2000. — N 49 — P. 143-156.]
223
гексозаминного пути (рис. 3-16). В клетках эндотелия РКС также активирует NFkB —
фактор транскрипции, непосредственно активирующий многие провоспалительные
гены сосудистой сети. Полагают, что индуцированную гипергликемией активацию
NFkB в клетках людей и животных также можно предотвратить с помощью UCP-1
или MnSOD.
глюкозы глюкозы глюкозы глюкозы глюкозы глюкозы
♦ TTFA + UCP1 ♦ MnSOD
Рис. 3-16. Действие веществ,
изменяющих функцию митохон-
дриальной цепи переноса элек-
тронов на трех главных путях
гипергликемического повреж-
дения: А — индуцированная
гипергликемией активация
протеинкиназы С (РКС); Б —
внутриклеточное образование
конечных продуктов усиленного
гликозилирования (AGE); В —
накопление сорбитола. Клетки
были культивированы в раство-
ре глюкозы 5 ммоль, только в
растворе глюкозы 30 ммоль и
в растворе глюкозы 30 ммоль
с добавлением любых веществ,
разобщающих окислительное
фосфорилирование и восста-
навливающих высокий потен-
циал мембраны митохондрий
(TTFA, СССР, UCP-1) или дис-
мутирующих перекись (MnSOD).
СССР — карбонилцианид-т-
хлорфенилгидразон; TTFA —
теноил-трифторацетон; UCP-1 —
разобщающий белок-1. [По
Nishikawa Т., Edelstein D., Du X.L.
et al. Normalizing mitochondrial
superoxide production blocks
three pathways of hyperglycaemic
damage // Nature. — 2000. —
N 404. - P. 787-790.]
224
Кроме того, индуцированная сахарным диабетом утрата сосудистого цикличе-
ского аденозинмонофосфат (цАМФ)-чувствительного элементсвязывающего белка
(CREB) и увеличенная экспрессия полученных из тромбоцитов рецепторов факторов
роста-а (PDGFR-а) у мышей с сахарным диабетом без ожирения (NOD) полностью
редуцируются при лечении SOD-миметиками [239]. Опосредованная гипергликемией
интерференция с нейрональным CREB и экспрессией bcl-2 in vitro также может быть
восстановлена при лечении SOD-миметиками [228].
Таким образом, вызванная гипергликемией продукция активных форм кислорода
митохондриями необходима и достаточна для активации каждого из этих путей.
После образования в митохондриях активных форм кислорода могут быть акти-
вированы многие другие пути образования пероксидов, усиливая первоначальный
вредный эффект гипергликемии.
Как индуцированное гипергликемией образование активных ф°Рм кислорода
стимулирует образование AGE. РКС, гексозаминный и полиольный пути? Это про-
исходит при ингибировании работы ключевого гликолитического фермента GAPDH
(рис. 3-17), когда содержание всех выпускных продуктов гликолиза, активирующих
GAPDH, повышается. Увеличенное содержание активирующего гликолитического
метаболита глицеральдегид-3-фосфата запускает два пути из четырех. Это включает
AGE-путь, поскольку основной внутриклеточный предшественник AGE, метилглиок-
саль, синтезируется из глицеральдегид-3-фосфата. Это также активирует классиче-
ский путь РКС. Диацилглицерин также синтезируется из глицеральдегид-3-фосфата.
В дальнейшем содержание гликолитического метаболита фруктозо-6-фосфата уве-
личивается, что усиливает ток через гексозаминный путь, где фруктозо-6-фосфат
превращается в UDP-GlcNAc с помощью фермента GFAT. Наконец, ингибирование
GAPDH увеличивает внутриклеточное содержание первого гликолитического мета-
болита глюкозы, активируя полиольный путь, где фермент альдозредуктаза восста-
навливает ее, потребляя НАДФН. При физиологических концентрациях глюкозы
ингибирование GAPDH с использованием антисмысловой ДНК активирует каждый
из этих путей в том же самом количестве, как и при сахарном диабете [240].
Индуцированный гипергликемией митохондриальный пероксид может прямо
инактивировать GAPDH, но только в концентрациях, сильно превышающих уровни,
обнаруженные в гипергликемических клетках. Индуцированные in vivo гиперглике-
мией пероксиды ингибируют активность GAPDH путем модификации фермента с
полимерами аденозиндифосфат (АДФ)-рибозы [241]. Ингибирование митохондри-
ального синтеза пероксида с помощью UCP-1 или MnSOD предотвращает модифи-
кацию GAPDH АДФ-рибозой и снижение ее активности. Важнее всего, что это также
можно предотвратить специфическим ингибитором фермента поли(АДФ-рибоза)
полимеразой (PARP). PARP — ядерный фермент, восстанавливающий ДНК. PARP
активируется разрывом молекулярной цепочки ДНК. Повышение количества вну-
триклеточной глюкозы увеличивает количество активных форм кислорода в мито-
хондриях. Свободные радикалы вызывают разрывы молекулярной цепочки ДНК, что
активирует PARP (рис. 3-18). После активации PARP расщепляет молекулу НАД на
две части: никотиновую кислоту и АДФ-рибозу. Затем PARP синтезирует полимеры
АДФ-рибозы, которые накапливаются в GAPDH и других ядерных белках. Обычно
пол тают, что GAPDH постоянно присутствует только в цитозоле, но фактически в
нор ле происходит челночное перемещение внутрь и наружу ядра, что имеет крайне
ва> <ое значение в восстановлении ДНК [242,243].
' а рис. 3-19 схематично представлены составные части элементов единого меха-
ни ta повреждения клеток, индуцированного гипергликемией. При развитии вну-
Tpi легочной гипергликемии в клетках-мишенях, в которых развиваются основные
ди »етические осложнения, происходит увеличение продукции активных форм
Ki юрода в митохондриях. Активные формы кислорода разрывают молекулярные
ц< )чки ядерной ДНК, активируя PARP. Затем PARP уменьшает активность GAPDH.
225
1,3-дифосфоглицерат
Рис. 3-17. Возможный механизм индукции активации четырех путей гипергликемического поврежде-
ния с помощью индуцированной гипергликемией гиперпродукции пероксида митохондриями. Избыток
пероксидов частично ингибирует гликолитический фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу
путем активации PARP, вызывающей АДФ-рибозилирование GADPH. Снижение активности GADPH
увеличивает концентрацию выпускных метаболитов и переводит их от гликолитического к пути избы-
точной утилизации глюкозы. Это приводит к увеличению выделения триозофосфата в диацилглицерин
(DAG), активатор протеинкиназы С (РКС), и метилглиоксаль, основной предшественник конечных про-
дуктов усиленного гликозилирования (AGE). Увеличенное превращение фруктозо-6-фосфата в UDP-N-
ацетилглюкозамин увеличивает модификацию белков гексозамином, а увеличение тока глюкозы через
полиольный путь дополнительно потребляет НАДФН, обедняет GSH. АДФ - аденозиндифосфат; ДГАФ -
дигидроксиацетонфосфат; ГАФД — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; GSH — восстановленный
глутатион; НАД’ — никотинамидадениндинуклеотид; НАДН — восстановленный никотинамидаденинди-
нуклеотид; PARP — поли(АДФ-рибоза)полимераза; НАДФН — никотинамидадениндинуклеотидфосфат;
UPD — уридиндифосфат.
В свою очередь, снижение активности GAPDH активирует полиольный путь, увели-
чивает внутриклеточное образование AGE, активирует РКС и в последствии NFkB и
активирует гексозаминный путь.
В культуре клеток мезангиума почечных клубочков гиперэкспрессия MnSOD пода-
вляет синтез коллагена, индуцированный высокой концентрацией глюкозы [243].
В нейронах ганглия дорзального корешка (DRG) мышей дикого и MnSOD’~-типа
гиперэкспрессия MnSOD снижает программируемую смерть клеток, индуцирован-
ную гипергликемией. В DRG-нейронах зародыша крысы гиперэкспрессия UCP-1
ингибирует расщепление эффектора программируемой смерти клеток каспазы [244].
В клетках эндотелия аорты гиперэкспрессия UCP-1 или MnSOD полностью бло-
кирует индуцированную гипергликемией адгезию моноцитов к клеткам эндотелия
(Дж.Л. Надлер и К.К. Хедрик, личное сообщение). Гиперэкспрессия UCP-1 или
226
rm’ '18> Схема механизма, по которому индуцированная гипергликемией гиперпродукция пероксидов
митохондриях активирует PARP и модифицирует GAPDH. Гиперпродукция пероксидов вызывает разрыв
пекулярных цепочек ДНК, активируя фермент PARP, восстанавливающий ДНК. Активированный PARP
Р щепляет ^олекулу НАД на две части: никотиновую кислоту и АДФ-рибозу. Затем PARP синтезирует
лиЖИМа?Ы-ОДФ'Риб°ЗЬ|’ которые накапливаются на GAPDH, инактивируя фермент. АДФ — аденозин-
д фосфат, ГАФДН — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; PARP — поли(АДФ-рибоза)полимераза.
[Адаптировано из Brownlee М. Banting Lecture, 2004. The pathobiology of diabetic complications: a unifying
mechanism Ц Diabetes. - 2005. - N 54. - P. 1615-1625.]
Рис. 3-19. Унифицированный механизм индуцированного гипергликемией повреждения клеток.
Вн\п тклеточная гипергликемия вызывает увеличение митохондриальной продукции активных форм
кис. юда. Активные формы кислорода разрывают молекулярные цепи ядерной ДНК, активируя PARP.
Зат PARP модифицирует GAPDH, уменьшая, таким образом, его активность. Наконец, снижение актив-
ное GAPDH активирует полиольный путь, увеличивает внутриклеточное образование AGE, активирует
' 1. в последствии, NFkB и активирует ток через гексозаминный путь. AGE — конечный продукт
yd чн°го гликозилирования; GAPDH — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; NFkB — ядерный
Фе» р к , ARP — поли(АДФ-рибоза)полимераза; РКС — протеинкиназа С. [Адаптировано из Brownlee
он 1П,Пм 1 2?04- The Pathobiol°gy of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. -
20' — N 54 — P. 1615-1625.]
227
MnSOD также предотвращает индуцированное гипергликемией ингибирование анти-
атерогенного фермента простациклинсинтетазы (М. Браунли и соавт., неопублико-
ванные исследования). При сахарном диабете ингибирование простациклинсинтета-
зы вызывает накопление предшественника простагландина PGI2, который активирует
рецепторы тромбоксана, запускающие вазоконстрикцию, агрегацию тромбоцитов,
увеличение молекул адгезии лейкоцитов и апоптоз [245].
Гиперэкспрессия MnSOD или UCP-1 также предотвращает ингибирование актив-
ности eNOS под воздействием гипергликемии [76]. В тромбоцитах химические
разобщители или SOD-миметики предотвращают усиленную гипергликемией кол-
лагениндуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов [77]. Лечение антиок-
сидантами предотвращает индуцированную гипергликемией активность матриксной
металлопротеиназы-9 (ММР-9) в гладкомышечных клетках сосудов [246J.
У однопометных трансгенных мышей с сахарным диабетом, индуцированным
стрептозоцином®, после 4 мес заболевания были снижены по сравнению с диким типом
такие показатели, как гиперэкспрессия цитоплазматической Cu2/Zn2'-SOD, альбуми-
нурия, гипертрофия почечных клубочков и содержание в почечных клубочках TGF-p
и коллагена-о.1(1У) [247]. Гиперэкспрессия человеческого SODl-трансгена у db/
db-мышей с сахарным диабетом скорректировала выраженное расширение матрикса
мезангиальных клеток почечных клубочков, которая иначе была бы очевидна у одно-
пометных нетрансгенных db/db-мышей в 5 мес [248]. Трансгенная гиперэкспрессия
антиоксидантных ферментов MnSOD и каталазы уменьшает количество активных
форм кислорода и предотвращает индуцированное сахарным диабетом нарушение
сократимости сердца у животных моделей диабетической кардиомиопатии [249, 250].
У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа профили экспрессии генов фибробластов
кожи бывают двух видов. При исследовании 20 человек с очень быстрой (быстрый
путь) и 20 человек с очень медленной (медленный путь) скоростью развития пора-
жений при диабетической нефропатии было показано, что в группе быстрого пути
повышена экспрессия генов окислительного фосфорилирования, генов комплекса
III митохондриальной системы переноса электронов и цикла трикарбоновых кислот.
Эти связи совместимы с центральной ролью в патогенезе диабетической нефропатии
синтеза митохондриями активного кислорода [251].
Индуцированные свободными жирными кислотами
проатерогенные изменения, также вызванные продукцией
активных форм кислорода митохондриями
Инсулинорезистентность увеличивает высвобождение свободных жирных кислот
из адипоцитов, что приводит к их притоку в эндотелиальные клетки крупных сосудов
(клетки микроциркулярного русла), и в них происходит окисление свободных жир-
ных кислот в митохондриях. Поскольку и окисление жирных кислот, и окисление их
производного ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот приводит к синтезу тех же
самых доноров электронов (НАДН и ФАДН2), что образуются при окислении глюкозы,
увеличение окисления свободных жирных кислот вызывает гиперпродукцию активных
форм кислорода митохондриями. Это активирует те же самые пути повреждения: AGEs,
РКС, гексозаминный путь (GIcNAc) и NFkB, которые все вместе запускают множество
провоспалительных сигналов, ранее участвовавших в индуцированном гиперглике-
мией повреждении сосудов (рис. 3-20). Кроме того, эти активные формы кислорода
прямо инактивируют два важных антиатерогенных фермента — простациклинсинтазу и
eNOS — независимо от вышеописанных путей. На моделях двух инсулинорезистентных
животных без сахарного диабета ингибирование высвобождения свободных жирных
кислот из адипоцитов или окисления их в эндотелии артерий предотвращает увеличе-
ние продукции активных форм кислорода и их повреждающие эффекты 184].
228
Инсулин
Рис. 3-20. Схематический механизм увеличения окисления свободных жирных кислот (СЖК) в эндоте-
лиальных клетках артерий при инсулинорезистентности, активирующий проатерогенные сигналы и инги-
бирующий ключевые антиатерогенные ферменты. Инсулинорезистентность вызывает высвобождение
свободных жирных кислот из адипоцитов. В эндотелии крупных сосудов увеличение притока свободных
жирных кислот приводит к увеличению окисления их в митохондриях, тем самым вызывая гиперпро-
дукцию митохондриями активных форм кислорода. Индуцированное свободными жирными кислотами
увеличение активных форм кислорода активирует продукты усиленного гликозилирования (AGEs), про-
теинкиназу С (РКС), гексозаминный путь (GIcNAc) и ядерный фактор кВ (NFkB), которые все вместе
активируют множество провоспалительных сигналов. Кроме того, активные формы кислорода прямо
инактивируют два важных антиатерогенных фермента: простациклинсинтазу и эндотелиальную синтета-
зу оксида азота (eNOS). GIcNAc - N-ацетилглюкозамин. [Адаптировано из Du X. et al. Insulin resistance
reduces arterial prostacylcin synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation //J.
Clin. Invest. - 2006.- N 116. - P. 1071-1080.]
Возможная молекулярная основа гипергликемической памяти
Возникновение осложнений во время постгликемической нормогликемии можно
объяснить непрерывной продукцией перекиси митохондриями. В сетчатке Р
плохим контролем сахарного диабета в течение 2 мес последующая нор
НЬА в течение 7 мес снизила увеличенное количество липидных пеРе
чатки приблизительно на 50%, но не изменила концентрацию маркера
3-нитротирозина. В сетчатке животных с плохим контролем сахарного с, ,
течение 6 мес, последующая нормализация НЬА1с не оказывала никаког ФФ
на увеличенные уровни окислительного стресса и лишь незначительно и
повышенное содержание 3-нитротирозина [252]. о лпоппПп-
В настоящее время молекулярные изменения, приводящие к постоянной ги р [
дукции активных форм кислорода, у людей и животных с нормогликемиеи н
тифицированы, некоторые гипотезы проверяют. Одна гипотеза включает инд>к
стабильных эпигенетических изменений, таких как метилирование ДН и ацетилир
ванне гистона. Такие изменения могут изменить уровни генной экспрессии на мн
год;.!. Другая гипотеза касается изменений в биологии митохондрии, ризна! ’
суп ствуют разные митохондрии с важными функциональными различиями.
то1 митохондрии в клетке не являются статичными структурами, они непрерыв
ел) аются с формированием больших органелл или растягиваются для формиро
ва’ я органелл меньшего размера. Процессы, лежащие в основе этих изменении,
на дятся на стадии исследования. Аберрации, индуцированные сахарным диа етом
и 1зличными степенями гипергликемии, являются важными новыми областями
и< едований, которые, вероятно, заключают механизм развития гипергликемиче-
сь 1 памяти [253].
229
Третья гипотеза о роли нарушений регуляции элементов антиоксидантной реакции
также оценивается в настоящее время. Поскольку клетки имеют свой собственный
защитный антиоксидантный механизм, они отвечают на окислительный стресс
активацией ранее изолированного фактора транскрипции (Nrf2), контролирующего
экспрессию иного набора генов, участвующих в ингибировании активных форм кис-
лорода в клетке. Важная область исследований — идентификация и регуляция белков
этого пути, включая белки, которые после стимуляции активными формами кислоро-
да присоединяются к специальному промоторнохму элементу, названному «антиокси-
дантный реагирующий элемент» (ARE).
РЕТИНОПАТИЯ, ОТЕК МАКУЛЫ И ДРУГИЕ
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Диабетическая ретинопатия — хорошо изученное, угрожающее зрению микро-
васкулярное осложнение хронического течения, в конечном счете поражающее
практически всех пациентов с сахарным диабетом [60]. Для диабетической рети-
нопатии характерно постепенное прогрессирующее поражение капиллярного русла
сетчатки, приводящее к образованию неперфузируемых областей, увеличению про-
ницаемости сосудов и патологической внутриглазной пролиферации сосудов сетчат-
ки. Осложнения, связанные с увеличением проницаемости сосудов, называют отеком
макулы, неконтролируемую неоваскуляризацию — пролиферативной диабетической
ретинопатией (ПДР). Эти осложнения могут привести к тяжелой стойкой потере
зрения.
Десятилетия исследований не привели к появлению средства, предотвращающего
развитие диабетической ретинопатии. Несмотря на эффективные методы лечения,
диабетическая ретинопатия — ведущая причина впервые выявленной слепоты у тру-
доспособного населения развитых стран мира [60]. Однако при адекватной коррекции
гипергликемии и офтальмологической помощи можно предотвратить более 90% сле-
поты вследствие пролиферативной диабетической ретинопатии |254|. Таким образом,
пока полное излечение от сахарного диабета не найдено, первичная медицинская
помощь по профилактике потери зрения направлена соответственно на раннее выяв-
ление, точную классификацию и своевременное лечение ретинопатии.
Улучшение понимания механизма индуцированных гипергликемией изме-
нений поставило новые цели разработки соответствующих методов лечения.
Многообещающие начальные результаты клинических испытаний ингибиторов
VEGF, глюкокортикоидов и ингибиторов РКС-р 1255-2631, вероятно, позволят соз-
дать новые препараты, которые увеличат терапевтический выбор для больных с диа-
бетическим поражением глаз. У больных сахарным диабетом обязательно проведение
стандартных офтальмологических обследований и коррекции сопутствующих систем-
ных нарушений в течение всей жизни.
Эпидемиология и воздействие
Ожидают, что к 2030 г. в мире будет 366 млн больных сахарным диабетом [264]. В
настоящее время более чем у 20 млн американцев сахарный диабет, но только поло-
вина из них знают о своей болезни [60, 265]. Диабетическая ретинопатия — ведущая
причина новых случаев практически полной слепоты среди американцев в возрасте
20-74 лет [266]. При СД 1 риск и частота возникновения более тяжелых глазных
осложнений выше [265]. После 5 лет от начала СД 1 у 25% развивается ретинопатия,
и у 60 и 80% после 10 и 15 лет соответственно. Поскольку 90-95% пациентов с сахар-
230
ным диабетом в США — это больные СД 2 в общей популяции лиц с диабетом, доля
пациентов с потерей зрения выше при 2-м типе заболевания. Самую угрожающую
форму ретинопатии (ПДР) диагностируют приблизительно у 25% пациентов с СД 1,
болеющих 15 лет [268].
В США приблизительно у 700 000 человек имеется ПДР, у 1 300 000 — ПДР высо-
кого риска, у 500 000 — отек макулы и у 325 000 — клинически значимый отек маку-
лы (КЗОМ) [269-273]. По подсчетам, ежегодно регистрируют 63 000 случая ПДР,
29 000 — ПДР высокого риска. 80 000 — отека макулы, 56 000 — КЗОМ и 12 000-
24 000 случаев практической слепоты в результате диабетической ретинопатии [269,
270, 274]. У лиц с сахарным диабетом распространенность слепоты в 25 раз больше,
чем у лиц без заболевания [275. 276].
При DCCT было показано, что скорость развития любой ретинопатии и скорость
прогрессирования ретинопатии после ее проявления значительно уменьшались после
3 лет интенсивной инсулинотерапии [277]. Интересно, что эффект снижения НЬА1с
в этой группе с 9,1% при стандартной терапии и до 7,3% при интенсивной терапии
был благоприятным на протяжении 7 лет наблюдения, даже при различии в сред-
них концентрациях НЬА1с в двух рандомизированных группах лечения в 0,4% в год
(Р <0,001). Через 5 лет различие стало статистически значимым (8,1 против 8,2%,
Р=0,09). Дальнейшая скорость прогрессирования осложнений в конце DCCT была
меньше в группе интенсивного лечения. Таким образом, польза от 6,5 лет интенсив-
ного лечения не ограничивается периодом ее интенсивного применения [26, 29, 278,
279]. Внедрение использованной при DCCT интенсивной терапии всем лицам с СД 1
в США привело бы к росту видящих людей до 920 000 человеко-лет [280], хотя стои-
мость интенсивной терапии в 3 раза выше, чем стандартной [281].
Патофизиология
Детальное обсуждение патофизиологических механизмов, лежащих в основе диа-
бетической ретинопатии и других осложнений, связанных с сахарным диабетом,
было представлено ранее. Самые ранние гистологические эффекты сахарного диабета
в глазу — потеря перицитов сосудов сетчатки (поддерживающие клетки эндотелия
сосудов сетчатки), утолщение базальной мембраны эндотелия сосудов и нарушение
кровотока в сетчатке (рис. 3-21) [24, 282-287]. По мере увеличения потери перици-
тов в стенке сосудов сетчатки возникают выпячивания (микроаневризмы), делающие
стенку хрупкой.
Клинически не всегда можно точно отличить микроаневризмы от маленьких кро-
воизлияний в сетчатку, обычно их оценивают вместе как «кровоизлияния и микроа-
невризмы» (рис. 3-22, А). При диабетической ретинопатии в результате увеличения
агрегации тромбоцитов, интегрин-опосредованной адгезии лейкоцитов и поврежде-
ния эндотелия возникают реологические изменения [288-290]. Это может предрас-
полагать к нарушению гематоретинального барьера и к увеличению проницаемости
сосудов [291, 292]. Впоследствии просачивание крови и сыворотки из сосудов при-
водит к образованию отека сетчатки, кровоизлияниям и плотным экссудатам в ней
(pi . 3-22, А, В). Если просачивание возникает в области ямки, наступает умеренная
по ря зрения [293].
э временем прогрессирование склероза и потеря эндотелиальных клеток приво-
дя к сужению просвета сосудов сетчатки, уменьшая сосудистую перфузию, в конеч-
на счете вызывая облитерацию капилляров и мелких сосудов (см. рис. 3-22, Б).
Вг шкающая ишемия сетчатки — мощный индуктор ангиогенных ростовых факто-
ре При диабетической ретинопатии из глаз было выделено несколько ангиогенных
ре овых факторов, включая инсулиноподобный основной фактор роста фибробла-
ст < (HGF) и эндотелия сосудов (VEGF) [294-297]. Они стимулируют рост новых
231
Диабет
Высокая концентрация глюкозы
Отсутствие
диабетической
ретинопатии
Мягкая
непролиферативная
диабетическая
ретинопатия
(НПДР)
I
Умеренная
НПДР
I
Тяжелая
НПДР
Неоваскуляризация сетчатки Неоваскуляризация радужки
Сосудистый фиброз Стекловидные Неоваскулярная глаукома
Рис. 3-21. Схема патогенеза диабетической ретинопатии. На схеме представлены основные доклиниче-
ские и клинические данные, связанные с полным спектром диабетической ретинопатии и отека макулы.
НПДР — непролиферативная диабетическая ретинопатия: VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.
Пролиферативная
диабетическая
ретинопатия
232
233
Рис. 3-22. Клинические проявления диабе-
тической ретинопатии. Некоторые типичные
проявления диабетической ретинопатии у
человека: А - тяжелая непролиферативная
диабетическая ретинопатия. Видны микроа-
невризмы (Ма), вены в виде нитки бус (VB),
и внутрисетчаточные микроваскулярные
нарушения (IRMA); Б — ангиограмма с флу-
оресцеином. Видно выраженное отсутствие
перфузии капилляров; В — клинически зна-
чимый отек макулы с утолщением сетчатки
и плотным экссудатом, распространяю-
щимся на ямку; Г — обширная неоваску-
ляризация оптического диска (NVD), про-
лиферативная диабетическая ретинопатия
высокого риска; Д — неоваскуляризация
в другом месте (NVE) и два маленьких
стекловидных кровоизлияния (VH), также
иллюстрирующие пролиферативную диа-
бетическую ретинопатию высокого риска;
Е — обширное стекловидное кровоизлияние
в результате тяжелой неоваскуляризации
диска (NVD); Ж - тяжелая фиброваскуляр-
ная пролиферация вокруг ямки; 3 — трак-
ционная отслойка сетчатки из-за выра-
женной фиброваскулярной пролиферации;
И — рубцы после тотальной (панретиналь-
ной) лазерной фотокоагуляции. Для сохра-
нения центрального зрения макулу, ямку и
оптический диск лечению не подвергают.
Лазерные ожоги видны в виде белых пора-
жений сетчатки. [Адаптировано по Aiello L.P.
Eye complications of diabetes / Korenman S.G.,
Kahn C.R. (eds). Atlas of Clinical Endocri-
nology 11 Diabetes. - Philadelphia: Blackwell
Scientific, 1999.-P. 2.]
сосудов и проницаемость сосудов сетчатки [298-3021. Действительно, ингибирова-
ние таких молекул, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), и их сигнальных
путей может подавить неоваскуляризацию и проницаемость сосудов сетчатки [299,
303-307].
В тканях глаза также были найдены эндогенные ингибиторы ангиогенеза, напри-
мер полученный из эпителия пигментный фактор. Это имеет физиологический и
терапевтический потенциал |308].
Новые сосуды имеют тенденцию врастать в области плотного примыкания сте-
кловидного тела и сетчатки, такие как оптический диск и главные сосудистые аркады
(рис. 3-22, Г, Д). Задняя поверхность стекловидного тела также служит плацдармом
для патологической неоваскуляризации, а новые сосуды обычно возникают в соеди-
нениях между неперфузируемыми и перфузируемыми областями сетчатки. При тяже-
лой ишемии концентрация ангиогенных факторов роста в передней камере может
достигать достаточного уровня для стимуляции патологической пролиферации новых
сосудов в радужке и углу передней камеры [296, 309]. Неконтролируемая неоваскуля-
ризация переднего сегмента может привести к неоваскулярной глаукоме, поскольку
фиброваскулярная пролиферация в углу глаза вызывает блокаду оттока водянистой
влаги через трабекулярную сеть [310].
Пролиферирующие новые сосуды при диабетической ретинопатии хрупки и могут
кровоточить, что приводит к преретинальным и стекловидным кровоизлияниям
(см. рис. 3-22, Д, Е). Хотя само по себе большое количество крови в преретинальном
пространстве или в стекловидном теле не повреждает сетчатку, эти внутриглазные
кровоизлияния ведут к длительной потере зрения из-за блокирования зрительной
оси. Образование мембран на поверхности сетчатки возникает из-за кровотечения и
является результатом сморщивания и тракции сетчатки. Процессы неоваскуляриза-
ции сетчатки в конечном счете являются бессимптомными, как и тяжелые процессы
рубцевания. Все это ведет к прогрессирующему фиброзу комплексов новых сосудов
с сопутствующим натяжением. Эти силы увеличивают тягу сетчатки, приводя к ее
тракционной отслойке и разрывам, что при отсутствии лечения может закончиться
стойкой потерей зрения (см. рис. 3-22, Ж, 3).
Итак, причины потери зрения при сахарном диабете включают ишемию сетчатки
с распространением на ямку, отек макулы и областей возле ямки, преретинальные и
ретинальные кровоизлияния и неоваскулярную глаукому. Потеря зрения также может
быть результатом таких косвенных воздействий на прогрессирование заболевания,
как окклюзия сосудов сетчатки, ускоренное развитие атеросклероза и эмболизация.
Клиническая картина
ФАКТОРЫ РИСКА
Начало и тяжесть диабетической ретинопатии тесно связаны с длительностью тече-
ния сахарного диабета. У пациентов с СД 1 препубертатного возраста диабетическая
ретинопатия — редкость, но после 20 лет существования диабета практически у всех
лиц с СД 1 и более чем у 60% с СД 2 развивается некоторая степень ретинопатии [60,
268, 311]. По данным американских отчетов, 20% больных с СД 2 уже имели ретино-
патию к моменту постановки диагноза [311] и большинство приобрели ретинопатию
*. следующее десятилетие. В момент постановки диагноза 35% женщин и 39% мужчин
сахарного диабета имели ту или иную степень диабетической ретинопатии [312].
Диабетическая ретинопатия — самая частая причина впервые выявленной слепоты
среди взрослых американцев в возрасте 20-74 лет. Среди включенных в эпидемио-
логическое исследование диабетической ретинопатии в Висконсине приблизительно
4% пациентов моложе 30 лет и почти 2% старше 30 лет к моменту постановки диа-
гноза были слепыми. В младшей группе 86% слепоты было обусловлено именно
234
диабетической ретинопатией, в старшей, где были распространены другие глазные
болезни, на диабетическую ретинопатию приходилось 33% случаев слепоты [268,
311]. В настоящее время считают, что каждый год в США в результате сахарного диа-
бета возникает 12 000-24 000 новых случаев слепоты [274].
Отсутствие адекватного гликемического контроля — второй значительный фактор
риска начала и прогрессирования диабетической ретинопатии. В DCCT у пациентов с
СД 1 продемонстрирована четкая взаимосвязь между гипергликемией и диабетически-
ми микроваскулярными осложнениями, включая ретинопатию [26,27,279,280,313].
У лиц, наблюдавшихся в течение 4-9 лет, DCCT показало, что интенсивная инсули-
нотерапия снижает или предотвращает развитие ретинопатии на 27% по сравнению со
стандартной терапией. Кроме того, интенсивная инсулинотерапия снижает прогрес-
сирование диабетической ретинопатии на 34-76% и имеет реальное благоприятное
действие на весь диапазон ее тяжести. Это улучшение было достигнуто при среднем
снижении содержания HbAu приблизительно на 10, с 8 до 7,2%. Эти результаты под-
черкивают, что, хотя интенсивная терапия не может полностью предотвратить рети-
нопатию, она уменьшает риск ее начала и прогрессирования.
Поражение почек, проявляющееся микроальбуминурией и протеинурией, является
еще одним значительным фактором риска начала и прогрессирования диабетической
ретинопатии [314, 315]. Гйпертензия, связанная с пролиферативной диабетической
ретинопатией (ПДР), является установленным фактором риска развития отека маку-
лы [316]. Дополнительно экстравазация липидов в сетчатку (плотные экссудаты) и
потеря зрения связаны с увеличенными концентрациями липидов в сыворотке.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина ранней и прогрессирующей диабетической ретинопатии
включает кровоизлияния или микроаневризмы, «ватные» пятна, плотные экссудаты,
внутрисетчаточные микроваскулярные нарушения и изменение калибра вен, такие как
венозные петли, извитость вен и вены в виде бус (см. рис. 3-22, А, В). Микроаневриз-
мы — это пропускающие жидкость мешковидные выпячивания стенок капилля-
ров, приводящие к интраретинальому отеку и кровоизлияниям. Интраретинальные
кровоизлияния могут приобретать вид «языков пламени» или быть точечными,
что отражает строение сетчатки, в которой они возникают. Кровоизлияния в виде
«языков пламени» образуются во внутренней сетчатке ближе к стекловидному телу,
точечные — в более глубоких слоях сетчатки. Интраретинальые микрососудистые
нарушения представляют собой рост новых сосудов непосредственно в ткани сетчатки
или шунтирование сосудов через области плохой сосудистой перфузии. Для интраре-
тинальных микрососудистых нарушений характерно расположение рядом с «ватны-
ми» пятнами, которые вызваны микроинфарктами в слое нервных волокон сетчатки.
Изменения просвета вен в общем являются признаком тяжелой гипоксии сетчатки.
В некоторых случаях обширной потери сосудов на сетчатке можно не увидеть непро-
лиферативных поражений. Такие области называют «бессимптомной»сетчаткой, их
наличие является признаком тяжелой гипоксии.
При диабетической ретинопатии потеря зрения возникает в результате стойкого
нера» сасывающегося стекловидного кровоизлияния, тракционной отслойки сетчатки
или табетического отека макулы (см. рис. 3-21 и 3-22). Неоваскуляризация со стяги-
ван1 м фиброзной ткани может деформировать сетчатку и привести к тракционной
отс; йке. Новые сосуды могут кровоточить, вызывая преретинальные или стекло-
вид; >ie кровоизлияния. Однако самая частая причина потери зрения при сахарном
диа те — дегенерация и отек макулы. Последний чаще встречают у пациентов с СД 2,
кот )ые составляют 90-95% популяции больных диабетом. При диабетической пато-
лог I макулы потеря зрения возникает в результате отека макулы с вовлечением ямки
ил1 следствие отсутствия перфузии капилляров центральной макулы.
235
СИСТЕМЫ КЛАССИФИКАЦИИ
Классификация диабетической ретинопатии
Диабетическую ретинопатию классифицируют на непролиферативную (НПДР) и
пролиферативную диабетическую ретинопатию (ПДР) [318, 319]. Отек макулы может
наблюдаться при любом типе, его не используют для классификации уровня ретинопа-
тии. Использовавшиеся ранее термины «фоновая ретинопатия» и « препрол ифератив-
ная диабетическая ретинопатия» были заменены для отражения специфических харак-
теристик и стратификации риска прогностически важных подгрупп НПДР (табл. 3-1).
Таблица 3-1. Термины и сокращения, имеющие отношение к диабетическому поражению глаз
Фоновая диабетическая ретинопатия (ФДР) — устаревший термин, обозначавший некоторые стадии диабетиче-
ской непролиферативной ретинопатии. Поскольку эта терминология не была тесно связана с прогрессированием
заболевания, ее заменили различными уровнями непролиферативной диабетической ретинопатии
Клинически значимый отек макулы (КЗОМ) — утолщение сетчатки в области макулы достаточного расположения и
протяженности для угрозы функции центрального зрения
«Ватные» пятна — серая или белая область поражения в слое нервных волокон сетчатки, возникает из-за стаза
тока аксоплазмы в результате микроинфарктов слоя нервных волокон сетчатки
Клиническое исследование контроля сахарного диабета и его осложнений (DCCT) - мультицентровое рандо-
мизированное клиническое исследование, выполненное для оценки способности интенсивной инсулинотерапии
предотвратить или замедлить прогрессирование системных осложнений при сахарном диабете
Диабетическая ретинопатия (ДР) — патология сетчатки, связанная с основным системным заболеванием —
сахарным диабетом
Исследование диабетической ретинопатии (ИДР) — первое мультицентровое рандомизированное клиническое
исследование роли рассеянной (панретинальной) фотокоагуляции в снижении риска потери зрения среди пациен-
тов со всеми уровнями диабетической ретинопатии
Исследование витрэктомии при диабетической ретинопатии (DRVS) — мультицентровое клиническое исследова-
ние, оценивающее раннюю витрэктомию для пациентов с запущенной диабетической ретинопатией или с нерас-
сасывающимся кровоизлиянием в стекловидное тело
Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) — мультицентровое рандомизированное
клиническое исследование, направленное на определение стадий для проведения рассеянной (панретинальной)
фотокоагуляции, и ее эффективности для предотвращения умеренной потери зрения при клинически значимом
отеке макулы, а также роли лечения ацетилсалициловой кислотой прогрессирование диабетической ретинопатии
Фокальная, или решетчатая лазерная фотокоагуляция — тип лечения лазером, основной целью которого является
уменьшение микроваскулярной проницаемости путем фокального лечения утечки через микроаневризмы сетчатки
или аппликационной терапии решетчатым способом пациентов с клинически значимым отеком макулы
Плотный экссудат — накопление липидов в сетчатке в результате увеличения сосудистой проницаемости
Типичная пролиферативная диабетическая ретинопатия высокого риска (HRC-PDR) — пролиферативная диабети-
ческая ретинопатия определенной протяженности, локализации и/или имеющая клинические признаки, связанные
с тяжелой потерей зрения
Микроаневризма — ранняя сосудистая аномалия, представляющая собой мешковидное выпячивание капиллярного
русла
Неоваскулярная глаукома (NVG) — увеличение внутриглазного давления, вызванное развитием неоваскуляризации
в переднем сегменте глаза
Неоваскуляризация диска (NVD) — неоваскуляризация сетчатки, возникающая в пределах 1500 мкм от оптическо-
го диска
Неоваскуляризация в другом месте (NVE) — неоваскуляризация сетчатки, локализованная более чем на 1500 мкм
от оптического диска
Неоваскуляризация радужки (NVI) — неоваскуляризация, возникающая в радужке (рубеоз радужки) обычно в
результате обширной ишемии сетчатки
Отсутствие световосприятия (NLP) — отсутствие светоощущения
Непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР) — проявления клинически явной диабетической ретино-
патии, предшествующей развитию пролиферативной диабетической ретинопатии
Препролиферативная диабетическая ретинопатия (ППДРП) — устаревший термин, обозначающий более выражен-
ные стадии непролиферативной диабетической ретинопатии. Поскольку этот термин тесно не связан с прогресси-
рованием заболевания, он был заменен на различные уровни непролиферативной диабетической ретинопатии
Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) — тяжелая степень диабетической ретинопатии, когда про-
лиферацию новых сосудов или фиброзной ткани встречают на или в пределах сетчатки
Рубеоз радужки — см. «Неоваскуляризация радужки» (NVI)
236
Как правило, диабетическая ретинопатия прогрессирует от отсутствия до мягкой,
умеренной, тяжелой и очень тяжелой непролиферативной диабетической и, в конеч-
ном счете, до ПДР. Уровень НПДР определяют по протяженности и локализации
клинических проявлений ретинопатии. Для мягкой НПДР характерны ограниченные
микроваскулярные аномалии, такие как кровоизлияния или микроаневризмы, «ват-
ные» пятна и увеличение проницаемости сосудов. Для умеренной и тяжелой НПДР
характерны увеличение тяжести кровоизлияний или микроаневризм, патологии
калибра вен, аномалии интраретинальных капилляров и смыкание сосудов. Уровень
НПДР устанавливает риск прогрессирования ретинопатии, угрожающей зрению, и
диктует адекватное клиническое лечение и наблюдение.
Для ПДР характерны пролиферация сосудов сетчатки, ее осложнения, включая
новые сосуды оптического диска (NVD), новые сосуды в другом месте сетчатки
(NVE), преретинальные кровоизлияния (PRH), кровоизлияние в стекловидное тело и
пролиферацию фиброзной ткани. На основе распространенности и локализации этих
поражений ПДР классифицируют как раннюю или высокого риска. Большие площади
возникновения этих осложнений, так же как новообразованные сосуды около диска
зрительного нерва, связаны с большим риском потери зрения.
Классификация диабетического отека макулы
Диабетический отек макулы может быть при любой тяжести диабетической ретино-
патии. Когда отек захватывает центр макулы или есть угроза этого распространения,
это называют клинически значимым отеком макулы (КЗОМ). КЗОМ существует, если
сетчатка утолщена в области ямки или в пределах от нее на 500 мкм, присутствуют
плотные экссудаты с утолщением прилегающей к ямке или в пределах от нее на 500 мкм
сетчатки или область утолщения сетчатки в 1500 мкм и более в диаметре любой части
в пределах 1500 мкм от ямки [318, 320, 321]. КЗОМ - клинический диагноз, не зави-
сящий от остроты зрения или результатов добавочных тестов, таких как ангиография с
флуоресцеином, и может присутствовать даже при остроте зрения 20/20 и выше.
Международная классификация диабетической ретинопатии
Американская академия офтальмологии инициировала создание консенсуса
Международной классификации диабетической ретинопатии и диабетического отека
макулы в целях упрощения классификации и стандартизации процесса передачи
информации между медицинскими учреждениями, занимающимися лечением сахар-
ного диабета [322,323]. Международная классификация описывает пять клинических
уровней диабетической ретинопатии: нет видимой ретинопатии (нет нарушений),
мягкая НПДР (только микроаневризмы), умеренная НПДР (состояние между нали-
чием микроаневризм и тяжелой НПДР), тяжелая НПДР (любое из перечисленного:
более 20 интраретинальных кровоизлияний в каждом из четырех квадрантов, четкий
вид вен в виде бус в двух или более квадрантах, выступающие интраретинальные
капиллярные аномалии в одном или более квадрантах и отсутствие ПДР) и ПДР (один
или более очагов образования неоваскуляризации сетчатки, стекловидных кровоиз-
ляний и периретинальных кровоизлияний). В табл. 3-2 приведено сравнение уровней
ретинопатии международной классификации с определенными ETDRS.
Международная классификация выделяет две обширные категории диабетическо-
го '»тека макулы: отек макулы, скорее всего, отсутствует (нет видимого утолщения
се^ чатки или плотных экссудатов заднего полюса) и отек макулы, скорее всего, есть
(н< второе видимое утолщение сетчатки или плотные экссудаты заднего полюса).
От к макулы подразделяют на мягкий (некоторое утолщение сетчатки или плотные
Э1 удаты заднего полюса, но вдали от центра макулы), умеренный (утолщение сет-
ч; си или плотные экссудаты близко к центру макулы, но без вовлечения центра) или
т> елый (утолщение сетчатки или плотные экссудаты с вовлечением центра макулы).
В абл. 3-3 приведено сравнение уровней диабетического отека макулы международ-
н i классификации и по ETDRS.
237
Таблица 3-2. Уровни диабетической ретинопатии
Международная классификация ETDRS
Видимая ретинопатия отсутствует Уровень 10 — ДР отсутствует
Мягкая НПДР Уровень 20 — очень мягкая НПДР
Умеренная НПДР Уровни 35, 43, 47 — умеренная НПДР
Тяжелая НПДР Уровни 53А-Е — тяжелая и очень тяжелая НПДР
ПДР Уровни 61, 65, 71, 75, 81, 85 — ПДР, высокий риск ПДР, очень тяжелая или запущенная ПДР
Примечание. ДР — диабетическая ретинопатия; ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) —
исследование раннего лечения диабетической ретинопатии; НПДР — непролиферативная диабетиче-
ская ретинопатия; ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия.
Таблица 3-3. Классификация диабетического отека макулы
Степень тяжести заболевания Клинические проявления
Видимый ДОМ отсутствует Отсутствуют видимое утолщение сетчатки или плотные экссудаты заднего полюса
Видимый ДОМ присутствует Некоторое видимое утолщение сетчатки или плот- ные экссудаты заднего полюса
Международная классификация ETDRS-шкала
Мягкий ДОМ — некоторое видимое очевидное утолщение сетчатки или плотные экссудаты в заднем полюсе, но вдали от центра макулы ДОМ, но не КЗОМ
Умеренный ДОМ — утолщение сетчатки или плотные экссу- даты заднего полюса, но приближающиеся, не затрагиваю- щие центр КЗОМ
Тяжелый ДОМ — утолщение сетчатки или плотные экссудаты заднего полюса в центре макулы КЗОМ
Примечание. КЗОМ — клинически значимый отек макулы; ДОМ — диабетический отек макулы;
ETDR — исследование раннего лечения диабетической ретинопатии
По сравнению с ETDRS в международной классификации диабетической ретино-
патии и диабетического отека макулы снижено количество уровней диабетической
ретинопатии, упрощено описание категорий, а их описание дано без ссылки на
стандартные фотографии классификации диабетической ретинопатии Эрли Хауса.
Поэтому использование практикующими врачами международной классификации, не
обращающейся к сложностям классификации ETDRS, проще и универсальнее. Однако
из-за этого упрощения при больших клинических исследованиях или научных
Исследованиях, где необходима точная классификация ретинопатии, международная
классификация диабетической ретинопатии и диабетического отека макулы не может
заменить уровней диабетической ретинопатии ETDRS.
ДРУГИЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Осложнения сахарного диабета могут затрагивать все структуры глаза. Последствия
этих изменений колеблются от незамеченных пациентом и врачом до симптоматич-
ных, но не угрожающих зрению, требующих обследования для исключения отличных
от диабета других потенциально опасных для жизни причин.
238
Мононейропатии III, IV или VI пары черепных нервов могут возникать в соче-
тании с сахарным диабетом, мононейропатия IV пары внутричерепных нервов в
наименьшей степени ассоциирована с сахарным диабетом [326-328]. Паралич вну-
тричерепных нервов представляет собой значительную диагностическую проблему,
поскольку ошибочный диагноз может привести к отсутствию лечения опасного для
жизни осложнения. В одном из обзоров по лечению паралича внутричерепных нервов
у пациентов с сахарным диабетом за 1967 г. были описаны 42% мононейропатий
без диабетического происхождения [327]. Процент параличей всех глазных мышц
в результате сахарного диабета оценивают в 4,5-6% [328]. Мононейропатии могут
быть первым признаком впервые выявленного сахарного диабета, поэтому при любой
мононейропатии глазных мышц в качестве дифференциальной диагностике необхо-
димо исключить сахарный диабет, даже у больных без соответствующего анамнеза.
Вызванные сахарным диабетом параличи III, IV и VI пары внутричерепных нервов
обычно самоограничивающиеся и спонтанно проходят в течение 2-6 мес. Параличи
могут рецидивировать и впоследствии развиться в контралатеральном глазу.
Поражение диска зрительного нерва может возникнуть по множеству причин,
кроме пролиферации сосудов. Необходимо отличать диабетическую папиллопатию
от других причин набухания диска, таких как истинный папиллоотек из-за увели-
чения внутричерепного давления, псевдопапиллоотек при друзах диска зрительного
нерва, токсические оптические нейропатии, опухоли зрительного нерва и гипертензия
[339]. Бледность диска зрительного нерва может возникать в результате спонтанной
ремиссии пролиферативной ретинопатии или после рассеянной (панретинальной)
лазерной фотокоагуляции (см. рис. 3-22и). Поскольку при сахарном диабете повышен
риск развития открытоугольной глаукомы, при бледности диска зрительного нерва
после наступления ремиссии при ретинопатии или лазерной фотокоагуляции необхо-
димо обследовать зрительный нерв на предмет глаукомы.
Потенциально серьезное диабетическое глазное осложнение — неоваскуляризация
радужки. Обычно новообразованные сосуды, сопровождаемые тонкой сетью сосудов
из ткани радужки, тянущейся к фильтрующему углу глаза, первоначально наблю-
дают на границе зрачка. Закрытие угла фиброваскулярной сетью приводит к неова-
скулярной глаукоме [330]. Неоваскулярную глаукому трудно лечить, и она требует
агрессивных методов лечения. Сахарный диабет — вторая ведущая причина развития
неоваскулярной глаукомы, на него приходится 32% случаев [331]. Неоваскуляризация
радужки возникает в 4-7% случаев сахарного диабета и может присутствовать в
40-60% случаев пролиферативной ретинопатии [332, 333]. При наличии такой воз-
можности рассеянная (панретинальная) лазерная фотокоагуляция — главный метод
лечения неоваскуляризации радужки, хотя при необходимости доступны другие
методы лечения, такие как гониофотокоагуляция, применение местных и системных
антиглаукомных препаратов и антиглаукомная фильтрационная хирургия [334-336].
Ингибиторы VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) применяли в небольших
неконтролируемых исследованиях, в результате которых получили кратковременную
регрессию неоваскуляризации [337].
Роговица у лиц с сахарным диабетом более чувствительна к повреждениям, зажи-
вает медленнее, чем у лиц без сахарного диабета [338, 339]. В ней чаще образуются
инфекционные язвы, которые могут привести к быстрой потере зрения, необходи-
мо( и в трансплантации роговицы и/или потере глаза при отсутствии агрессивного
леч ния. Об этом следует предупредить лиц с сахарным диабетом, использующих кон-
таь ные линзы, и они должны находиться под тщательным наблюдением.
ри сахарном диабете распространенность открытоугольной глаукомы в 1,4 раза
вь е, чем у лиц без него [340], и она увеличивается с возрастом и длительностью
са рного диабета. Консервативное лечение открытоугольной глаукомы обычно
э<| ективно. При изучении 76 318 женщин, включенных в исследование здоровья
239
медицинских сестер, А.Р. Паскуале и соавт. обнаружили, что СД 2 у женщин связан с
риском развития первичной открытоугольной глаукомы [341].
Воздействие сахарного диабета на хрусталик может привести к транзиторным реф-
ракционным изменениям, нарушениям аккомодационной способности [342] и ката-
рактам. Значительные рефракционные изменения могут быть связаны с колебаниями
концентраций глюкозы в крови в сочетании с осмотическим набуханием хрусталика
[331]. Катаракты могут встречаться в ранний период жизни и быстрее прогрессиро-
вать при сахарном диабете [343, 344]. У лиц с сахарным диабетом катаракты диа-
гностируют в 1,6 раза чаще, чем у лиц без него [343, 344]. Факторы риска при раннем
сахарном диабете [345]: длительность, ретинопатия, использование диуретиков и
высокое содержание HbAIc. У лиц с поздним началом сахарного диабета дополнитель-
ными факторами риска могут быть возраст, низкое внутриглазное давление, курение
и низкое диастолическое АД [346, 347]. У пациентов с сахарным диабетом, перенес-
ших одновременную трансплантацию почек или поджелудочной железы, независимо
от использования глюкокортикоидов повышен риск развития всех типов катаракты
[348]. Адекватные хирургические методы лечения — факоэмульсификация с экстра-
капсулярной экстракцией катаракты и имплантацией. Главный определяющий фактор
послеоперационного зрения и прогрессирования ретинопатии связан с наличием диа-
бетического отека макулы и уровнем НПДР после операции [349, 350].
Другие распространенные проявления среди пациентов с сахарным диабетом
включают ксантелазму [326], микроаневризмы конъюнктивы глазного яблока [351],
заднюю отслойку сетчатки [352] и редкую, но фатальную инфекцию глазного яблока,
вызванную грибком Mucorales phycomycosis [332, 333]. Быстрая диагностика и лече-
ние фикомикоза, вызванного разновидностью Мисог, являются ключевым этапом, но
выживаемость остается только на уровне 57% [333, 353].
Мониторинг и лечение диабетической ретинопатии
Адекватное клиническое лечение диабетической ретинопатии было определено
по результатам основных мультицентровых клинических исследований (рис. 3-23):
исследования диабетической (ИДР) ретинопатии [354], ETDRS 12931, исследования
витрэктомии при диабетической (DRVS) ретинопатии [355], DCCT [356] и UKPDS
[3]. В этих исследованиях определена скорость прогрессирования каждого уровня
диабетической ретинопатии, введен интервал наблюдения и объяснено соответствую-
щее применение выбора времени и результирующая эффективность гликемического
контроля и лазерной фотокоагуляционной хирургии (рис. 3-24-3-27). Также установ-
лены показания к витрэктомии.
ВСЕСТОРОННЕЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ОРГАНОВ ЗРЕНИЯ
У пациентов с диабетической ретинопатией для наблюдения и принятия решения
определяющим является точное обследование, уточняющее распространенность и
локализацию поражений. Большую часть слепоты, связанной с запущенными стадия-
ми ретинопатии, можно предотвратить с помощью адекватного лечения и своевре-
менной постановки диагноза. К сожалению, многие пациенты с сахарным диабетом
не получают офтальмологическую помощь, адекватную стадии болезни [357, 358].
По данным одного исследования, 55% пациентов с высоким риском типичной проли-
феративной диабетической ретинопатии или КЗОМ никогда не проводили лазерную
фотокоагуляцию. Фактически 11% пациентов с СД 1 и 7% пациентов с СД 2 с высоким
риском развития типичной ПДР, требующей быстрого лечения, не были обследованы
офтальмологом в течение последних 2 лет 1358(.
Всестороннее обследование глаз — основа оценки, а пациентов с сахарным диа-
бетом периодически обследуют на протяжении всей жизни 1318, 359]. Такое обследо-
240
Диабетическая
ретинопатия =Ц>
отсутствует
[Легкая___. т к
J форма =>> Умеренная =р> Тяжелая ==>> Очень тяжелая
Непролиферативная диабетическая ретинопатия
Ранняя
ПДР
Высокий
риск ПДР
Тяжелая
ПДР
Клиническое исследование
сорбиниловой ретинопатии
Клиническое исследование сахарного диабета
и его осложнений/Британское проспективное
исследование сахарного диабета
Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии
Исследование диабетической ретинопатии
Исследование витрэктомии
при диабетической
ретинопатии
Рис. 3-23. Основные мультицентровые клинические исследования диабетической ретинопатии. Схема
основных мультицентровых клинических исследований и уровней диабетической ретинопатии, к которым
они прежде всего обращены. ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия.
Сахарный диабет
I
Проводилось ли
обследование глаз
пациента с момента
постановки диагноза
сахарного диабета?
./
Офтальмологическое
наблюдение в соот-
ветствии с уровнем
диабетической
ретинопатии
Ри 3-24. Схема первоначального офтальмологического исследования. Основные принципы определе-
на ыбора времени первоначального офтальмологического исследования после постановки диагноза
са ного диабета. Это минимальная рекомендуемая частота. Глазные симптомы, жалобы или другие
со ствующие медицинские проблемы могут потребовать более раннего медицинского обследования.
Иь )укции регулярно пересматривают в соответствии с новыми результатами исследования.
241
242
Да
Имеется ли типичная
пролиферативная диа-
бетическая ретинопатия
высокого риска?
Нет
Да
Имеется ли
КЗОМ?
Нет
Минимальное
наблюдение каждые
3 мес; при указаниях
на ДР — чаще
Возможно, показана
панретинальная
лазерная
фотокоагуляция
Тяжелая НПДР
или ухудшение?
Да
Нет
Рассмотрите возможность
проведения панретиналь-
ной лазерной
фотокоагуляции
Имеется ли
умеренная НПДР?
Да
Наблюдение
каждые 4-8 мес
Нет
Имеется ли
мягкая НПДР?
Да
Наблюдение
каждые 8-12 мес
Нет
Наблюдение
каждые 12 мес
Рис. 3-25. Схема исследования и лечения диабетической ретинопатии и
отека макулы у небеременных женщин. Представлены основные принципы,
определяющие стандартное офтальмологическое наблюдение и показа-
ния к лечению небеременных с сахарным диабетом. Это только общая,
минимальная частота рекомендаций. Глазные симптомы, жалобы и другие
сопутствующие офтальмологические и медицинские проблемы могут потре-
бовать ранней оценки и/или изменения подхода. Рекомендации регулярно
пересматривают в соответствии с новыми данными исследований. КЗОМ —
клинически значимый отек макулы; ДОМ — диабетический отек макулы;
ДР — диабетическая ретинопатия; НПДР — непролиферативная диабетиче-
ская ретинопатия; ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия.
243
Рис. 3-26. Схема исследования и лечения диабетической ретинопатии и отека макулы у беременных. Представлены основные принципы, определяющие стандарт-
ное офтальмологическое наблюдение и показания к лечению беременных с сахарным диабетом. Это только общая, минимальная частота рекомендаций. Глазные
симптомы, жалобы и другие сопутствующие офтальмологические и медицинские проблемы могут потребовать ранней оценки и/или изменения подхода. Поскольку
у беременных с сахарным диабетом ретинопатия может быстро прогрессировать, показано более частое и тщательное обследование. Рекомендации регулярно
пересматривают в соответствии с новыми данными исследований. КЗОМ — клинически значимый отек макулы; ДОМ — диабетический отек макулы; ДР — диа-
бетическая ретинопатия; НПДР - непролиферативная диабетическая ретинопатия.
Рис. 3-27. Схема фотокоагуляции. Детализация общих подходов к фотокоагуляции у пациентов с диа-
бетической ретинопатией и/или диабетическим отеком макулы. Это только общие инструкции, а фак-
тический выбор лечения может зависеть от множества других факторов, включая проявления в том же
самом, в противоположном глазу, системные проблемы и т.д. ДР — диабетическая ретинопатия; ДОМ —
диабетический отек макулы; ПФК — панретинальная фотокоагуляция
вание состоит из четырех частей: сбора анамнеза, обследования, диагноза и лечения.
Для контроля за лечением необходимо ежегодное обследование сетчатки с оценкой
наличия и уровня диабетической ретинопатии и диабетического отека макулы.
Основные принципы всестороннего обследования органов зрения у пациентов без
сахарного диабета были установлены Американской академией офтальмологии [359]
и Американской оптометрической ассоциацией [360]. Обследование пациентов с
сахарным диабетом должно быть таким же, но с дополнительным акцентом на отно-
сящиеся к сахарному диабету части исследования.
Предпочтительно офтальмологическое обследование с расширенным зрачком,
поскольку через нерасширенный зрачок только в 50% случаев можно правильно
классифицировать наличие и тяжесть ретинопатии [361, 3621. Адекватное офтальмо-
логическое обследование включает расширение зрачков, биомикроскопию щелевой
лампой, исследование периферии сетчатки с помощью обратной офтальмоскопии
или отраженных контактных линз и иногда гониоскопии |359, 360). Поскольку
диагностика и лечение ПДР и КЗМО — сложная задача, то для установления пока-
заний и проведения адекватного хирургического лечения необходимо привлечение
офтальмолога со специальным образованием и опытом работы [3631. Таким образом,
всем пациентам с сахарным диабетом, по крайней мере при тяжелой диабетической
ретинопатии или диабетическом отеке макулы, рекомендуют исследование глаз с рас-
ширением зрачков с привлечением офтальмолога, имеющего опыт лечения диабети-
ческой ретинопатии |318|. Целесс образно применять методы визуализации сетчатки
244
с высоким качеством исследования глазного дна с расширением зрачков или по семи
принятым стандартам стереоскопического изображения сетчатки [364].
ПЕРВОНАЧАЛЬНОЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Рекомендации по первоначальному офтальмологическому исследованию лиц с
сахарным диабетом основаны на распространенности ретинопатии (рис. 3-24). После
15 лет заболевания приблизительно у 80% лиц с СД 1 имеется ретинопатия, но после
5 лет заболевания — только у 25% [362]. Дата начала СД 2 обычно неизвестна, и при
постановке диагноза может наблюдаться более тяжелое заболевание. У 3% пациентов
с первично диагностированным СД 2 в возрасте старше 30 лет к моменту постановки
диагноза имеются КЗОМ или типичная пролиферативная диабетическая ретинопатия
высокого риска [365]. Таким образом, у пациентов старше 10 лет первоначальное
офтальмологическое исследование рекомендуют начинать через 5 лет после поста-
новки диагноза СД 1 или СД 2 (см. рис. 3-24) [318,376].
Половое созревание и беременность могут ускорить прогрессирование ретинопа-
тии. У детей до начала полового созревания, вне зависимости от длительности сахар-
ного диабета [268, 367-369], угрожающую зрению ретинопатию наблюдают редко.
Однако если диагноз поставлен в возрасте 10-30 лет [269], то в последующие 6 лет
может возникнуть значительная ретинопатия. Во время беременности у пациенток
с сахарным диабетом диабетическая ретинопатия может стать особенно агрессив-
ной [370, 371]. Ранее прогноз при беременности у пациенток с сахарным диабетом и
микрососудистыми осложнениями был настолько плохим, что им советовали избе-
гать или прерывать беременность [372]. В настоящее время с установлением значимо-
сти гликемического контроля у многих пациенток с сахарным диабетом беременность
протекает безопасно, роды проходят с минимальным риском для матери и ребенка.
На эту тему существуют прекрасные обзоры [373].
В идеале пациенткам с сахарным диабетом, планирующим беременность, в течение
года перед зачатием необходимо проводить всестороннее офтальмологическое иссле-
дование (рис. 3-26). Забеременевшим необходимо провести всестороннее офтальмо-
логическое исследование в I триместре беременности [318]. Во время беременности
показаны тщательное наблюдение и сравнение результатов с полученными в I триме-
стре. Эта рекомендация не относится к женщинам, у которых развился гестационный
сахарный диабет, поскольку у них нет увеличенного риска развития диабетической
ретинопатии.
ПОСЛЕДУЮЩЕЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Последующее офтальмологическое исследование зависит от риска прогрессирова-
ния заболевания на любом специфическом уровне ретинопатии (рис. 3-25). На осно-
вании клинических проявлений, сравниваемых со стереофотографическими стандар-
тами глазного дна, НПДР делят на четыре уровня: мягкую, умеренную, тяжелую и
очень тяжелую [325]. Прогрессирование непролиферативной ретинопатии до уровня
типичной прогрессирующей диабетической ретинопатии высокого риска, угрожаю-
щей зрению, тесно коррелирует с уровнем НПДР (табл. 3-4). Уровни используют
пт определения стандартных минимальных интервалов наблюдения, как указано
на рис. 3-25 и табл. 3-5. Поскольку значительная, угрожающая зрению ретинопатия
и- .ет возникать при отсутствии или при минимальных клинических симптомах,
п иентам без клинически очевидных признаков диабетической ретинопатии и отсут-
с чем в анамнезе офтальмологической патологии необходимо ежегодно проводить
т (тельное офтальмологическое исследование даже при отсутствии клинических
С 1ПТОМОВ.
245
Таблица 3-4. Прогрессирование в ПДР от уровня НПДР
Уровень ретинопатии Шанс развития ПДР высокого риска, %
1 год 5 лет
Мягкая НПДР 1 16
Умеренная НПДР 3-8 27-39
Тяжелая НПДР 15 56
Очень тяжелая НПДР 45 71
ПДР с характеристиками более низкого риска 22-46 64-75
Примечание. НПДР — непролиферативная диабетическая ретинопатия; ПДР — пролиферативная
диабетическая ретинопатия.
По Aiello L.P., Gardner T.W., King G.L. et al. Diabetic retinopathy: technical review // Diabetes Care. —
1998. - N 21. — P. 143-156.
Таблица 3-5. Общие рекомендации по лечению диабетической ретинопатии
Уровень ДР Риск прогрессирования, % Оценка Лечение Наблюдение, мес
ПДР (1 ГОД) ПДР высокого риска (5 л) Цветное фото FA Рассеянный лазер (ПФК) Фокальный лазер
Мягкая НПДР
Все 5 15 - - - - -
Нет ОМ - - Нет Нет Нет Нет 12
ОМ - - Да Иногда Нет Нет 4-6
КЗОМ - - Да Да Нет Да 2-4
Умеренная НПДР
Все 12-27 33 - - - - -
Нет ОМ - - Да Нет Нет Нет 6-8
ОМ - - Да Иногда Нет Иногда 4-6
КЗОМ - - Да Да Нет Да 2-4
Тяжелая НПДР
Все 52 - - - - - -
Нет ОМ - - Да Нет Редко Нет 3-4
ОМ - - Да Иногда Иногда AF Иногда 2-3
КЗОМ - - Да Да Иногда AF Да 2-3
Очень тяжелая НПДР
Все 75 75 - - - - -
Нет ОМ - - Да Нет Иногда Нет 2-3
246
Окончание табл. 3-5
ОМ - - Да Иногда Иногда AF Иногда 2-3
КЗОМ - - Да Да Иногда AF Да 2-3
ПДР менее высокого риска
Все - 75 - - - - -
Нет ОМ - — Да Нет Иногда Нет 2-3
ОМ - - Да Иногда Иногда AF Иногда 2-3
КЗОМ - - Да Да Иногда AF Да 2-3
Все - - - - - - -
Нет ОМ - - Да Нет Да Нет 2-3
ОМ - - Да Да Да Обычно 1-2
КЗОМ - - Да Да Да Да 1-2
Примечание. AF — после использования фокального лазера: КЗОМ — клинически значимый отек
макулы; FA — флуоресцеиновая ангиография; ОМ — отек макулы; НПДР — непролиферативная диа-
бетическая ретинопатия; ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия; ПФК — панретиналь-
ная фотокоагуляция.
Публикуется с разрешения Lloyd М. Aiello. MD
Пролиферативная диабетическая ретинопатия
Уровень ПДР определяют по протяженности и локализации неоваскуляризации
[374. 375]. ПДР лучше всего оценивать при исследовании с расширением зрачков, с
использованием биомикроскопии щелевой лампой в сочетании с обратной офталь-
москопией или стереофотографией глазного дна. У лиц без фотокоагуляции при ПДР
высокого риска имеется 28% риск серьезной потери зрения в течение 2 лет. Этот риск
сравнивают с 7% риском тяжелой потери зрения при ПДР без характеристик высоко-
го риска1374].
Тяжелое снижение зрения диагностируют, если острота зрения при максималь-
ной коррекции составляет 5/200 или хуже при двух последовательных визитах с
разницей в 4 мес. Это представляет собой потерю зрения ниже 20/200 или худший
порог практической слепоты. Исследование DRS продемонстрировало, что при ПДР
панретинальная лазерная фотокоагуляция эффективна для снижения риска тяжелой
потери зрения на 50% и более. В исследовании ETDRS было показано, что примене-
ние панретинальной лазерной фотокоагуляции при угрозе или риске развития ПДР
снижает риск тяжелой потери зрения менее чем на 4%. Таким образом, быстрое про-
вещ ние панретинальной фотокоагуляции показано всем пациентам с ПДР высокого и
приближающегося к высокому риску и желательно для пациентов с тяжелой и очень
тя/i лой НПДР, особенно при СД 2 (см. рис. 3-25) [293, 374-377]. При рассмотрении
во: юса о лазерной хирургии у таких пациентов необходимо установить возможность
пр рессирования заболевания, состояние другого глаза, согласие с наблюдением и
со гствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия или заболевание
п( ж. В частности у пациентов с СД 2 необходимо рассмотреть вопрос о панрети-
н; >ной фотокоагуляции до развития ПДР высокого риска, поскольку у них риск
т> елой потери зрения и необходимости проведения витрэктомии pars plana (PPV)
м но снизить на 50%, особенно при отеке макулы [377].
247
При рассеянной коагуляции на ткань периферии сетчатки наносят 1200-1800
лазерных ожогов, фактически нарушая наружный фоторецептор и пигментный эпи-
телий сетчатки (см. рис. 3-22и). Следует учитывать участки, содержащие большие
сосуды, — участки преретинальных кровотечений. Считают, что в результате лечения
усиливается доставка кислорода во внутреннюю сетчатку, уменьшается жизнеспособ-
ность клеток, продуцирующих гипоксические факторы роста, и увеличивается отно-
сительная перфузия жизнеспособной сетчатки. Полное лечение обычно занимает 2-3
процедуры с промежутком 1-2 нед. Полную оценку обычно проводят через 3 мес.
Реакция на рассеянную фотокоагуляцию варьирует. Самый желательный эффект —
регрессия новых сосудов, хотя все может закончиться стабилизацией неоваскуляриза-
ции без дальнейшего роста. Последняя ситуация требует тщательного клинического
контроля. В некоторых случаях новые сосуды продолжают пролиферировать, что тре-
бует дополнительной панретинальной фотокоагуляции (см. рис. 3-27). В некоторых
ситуациях используют новые терапевтические подходы, особенно при неадекватной
реакции на рассеянную фотокоагуляцию. Точные мультицентровые рандомизиро-
ванные контролируемые клинические исследования по оценке использования новых
терапевтических подходов еще не выполнены.
Исследование DRVS, законченное в 1989 г., показало, что ранняя PPV у лиц с
тяжелой фиброваскулярной пролиферацией при СД 1 вероятнее приведет к улучше-
нию зрения, чем к ухудшению [355]. PPV — хирургическое вмешательство в области
глаза, направленное в первую очередь на удаление патологической фиброваскуляр-
ной ткани, уменьшение тракции сетчатки, приведение ее в анатомически нормальное
положение и удаление помутнений стекловидного тела, например кровоизлияния.
В настоящее время данные результаты этого исследования полностью не учитывают,
поскольку за прошедшие годы добились значительного успеха в методиках хирурги-
ческого лечения, появился эндофотокоагуляционный лазер. Разумеется, PPV может
спасти и восстановить зрение во многих случаях, когда тяжелая патология сетчатки
не подлежит или не отвечает на лазерную фотокоагуляцию.
Отек макулы
При отсутствии лечения при КЗОМ в течение 3 лет в 25% случаев вероятна уме-
ренная потеря зрения (определяемая по крайней мере как удвоение угла зрения,
например с 20/40 до 20/80) [293]. Отек макулы лучше всего оценивать при расши-
ренных зрачках, используя биомикроскопию щелевой лампой или стереофотографию
глазного дна. В целом пациентам с КЗОМ показано проведение фокальной лазерной
фотокоагуляции (см. рис. 3-22в и 3-25). Исследование ETDRS продемонстрировало,
что фокальная лазерная фотокоагуляция при КЗОМ снижает 5-летний риск умерен-
ной потери зрения практически с 30 до 15% [321]. При фокальной лазерной фото-
коагуляции производят прямую коагуляцию поражений, вызывающих утолщение
макулярной области на расстоянии от 500 до 3000 мкм от макулы. Эти поражения,
выявляемые клинически или при флуоресцентной ангиографии, состоят прежде
всего из утечек из области микроаневризм. При диффузной утечке или обширных
микроаневризмах можно провести фотокоагуляцию макулы по решетчатой методике,
избегая воздействия на область ямки.
J Хотя ангиография с флуоресцеином полезна для ведения лечения только что
диагносцированного КЗОМ, для диагностики КЗОМ или ПДР ее проведения не
требуется, поскольку в большинстве случаев эти состояния клинически очевидны
(рис. 3-28). Ангиография с флуоресцеином - ценный тест для ведения лечения
КЗОМ, идентифицирующий отсутствие перфузии капилляров макулы и оцени-
вающий необъяснимую потерю зрения. При применениии флуоресцеина существу-
ет риск развития тошноты, крапивницы, редко смерти (1 на 222 000 пациентов) и
тяжелых медицинских осложнений (1 на 2000 пациентов) [378-380]. Ангиография
с флуоресцеином не является частью обследования пациента, страдающего только
248
сахарным диабетом. Противопоказания к ее проведению — аллергия к флуоресцеи-
ну или беременность.
Дальнейшую оценку результатов фокальной лазерной хирургии, как правило,
проводят через 3 мес (см. рис. 3-25). При сохранении отека макулы может быть
необходимо дальнейшее лечение. При тяжелой и очень тяжелой НПДР необходимо
рассмотреть возможность проведения фокального лечения отека макулы в зависи-
мости от его клинической значимости, поскольку лазерная фотокоагуляция может
понадобиться в ближайшем будущем, потому что рассеянная фотокоагуляция, при-
носящая пользу при пролиферативной диабетической ретинопатии, может усиливать
существующий отек макулы. В некоторых клинических ситуациях для лечения диабе-
тического отека макулы используют новые терапевтические подходы. Эти методы все
чаще используют при неадекватной реакции на фокальное/решетчатое применение
лазера или при невозможности проведения такого лечения. В настоящее время про-
вол ят точные мультицентровые рандомизированные контролируемые клинические
исследования большинства этих новых подходов.
КГ ТРОЛЬ СИСТЕМНЫХ РАССТРОЙСТВ
дополнение к значимости осуществления интенсивного гликемического контро-
л> ля задержки развития и прогрессирования диабетической ретинопатии при опти-
м ьном контроле за состоянием глаз крайне важно оценивать другую системную
п ологию.
[ациенты с сахарным диабетом часто страдают от сопутствующей артериальной
г ертензии. У пациентов с СД 1 в начале заболевания наблюдают 17% распростра-
। шость артериальной гипертензии, после 10 лет ее распространенность составляет
z о 1381 ]. При СД 2 распространенность составляет 38-68% [382-384]. По данным
249
большинства исследований, гипертензия коррелирует с длительностью сахарного
диабета, более высоким содержанием НЬА|С, наличием значительной протеинурии и
мужским полом. Повышенное АД усиливает развитие и прогрессирование диабетиче-
ской ретинопатии. Риск ПДР связывают с артериальной гипертензией, более высоким
содержанием гликозилированного гемоглобина и наличием более тяжелых уровней
ретинопатии при первом визите [385]. У пациентов с гипертензией вероятнее раз-
витие ретинопатии, диффузного отека макулы, более тяжелых уровней ретинопатии
[385-387] и более быстрое прогрессирование ретинопатии по сравнению с пациента-
ми с сахарным диабетом без гипертензии [388-390].
По данным большого рандомизированного проспективного исследования (UKPDS),
среди 1148 пациентов с СД 2 при интенсивном контроле АД у 34 (Р=0,0004) и 47%
(Р = 0,004) было зарегистрировано снижение риска прогрессирования диабетической
ретинопатии и умеренной потери остроты зрения соответственно [391]. Эти эффек-
ты были независимы от гликемического контроля, снижение риска было одинаково
независимо от использования для контроля артериальной гипертензии ингибиторов
АПФ (каптоприла) или |3-адреноблокаторов (атенолола). В целом артериальная
гипертензия является значительным фактором риска развития и прогрессирования
диабетической ретинопатии, ее необходимо тщательно контролировать. Пока нет
результатов специфических исследований по определению уровня АД, необходимого
для развития минимального органного повреждения у больных сахарным диабетом
[392]. Следует поддерживать АД на минимально возможном уровне.
Установлены многочисленные связи между почечной и сетчаточной ангиопатией.
Ретинопатии сопутствуют протеинурия или микроальбуминурия [393, 405]. Наличие
и тяжесть диабетической ретинопатии — индикаторы риска значительной протеину-
рии [397,406], и наоборот, протеинурия предсказывает развитие ПДР [395, 407,451].
У половины пациентов с СД 1 и ПДР при длительности заболевания в 10 лет и более
регистрируют сопутствующую протеинурию [393]. При СД 1 распространенность
ПДР возрастает от 7 в начале микроальбуминурии до 29% через четыре года после
начала протеинурии по сравнению с 3 и 8% соответственно у пациентов без стойкой
микроальбуминурии. При исследовании адекватного контроля АД при сахарном диа-
бете (ABCD) установлено, что тяжесть и прогрессирование ретинопатии были связа-
ны с явной альбуминурией [408-410]. Наличие значительной протеинурии с самого
начала заболевания среди пациентов с СД 1 [385] связано с 95% увеличением риска
развития отека макулы. Использование диализа снижает отек макулы у пациентов с
сахарным диабетом и почечной недостаточностью [335].
Несмотря на эти связи, частое сосуществование сетчаточной и почечной микро-
ангиопатии и таких факторов, как сопутствующая гипертензия и длительность забо-
левания, позволяет объединить данные результаты [411]. В целом важно тщательно
оценивать состояние почек любого пациента с сахарным диабетом и обеспечивать
адекватное состоянию лечение. Кроме того, быстрое прогрессирование ретинопатии,
особенно у пациентов с длительным существованием сахарного диабета и ранее ста-
бильным течением ретинопатии, предполагает проведение оценки функций почек.
При анализе основных факторов риска развития ПДР высокого риска и тяжелой
потери зрения ETDRS [412] независимым фактором риска был низкий гематокрит.
Одновременное исследование 1691 пациента с использованием многофакторного
анализа с определением креатинина сыворотки, протеинурии и других факторов [413]
выявило двукратное увеличение риска развития любой ретинопатии у пациентов
с концентрацией гемоглобина ниже 12 г/дл по сравнению с лицами с более высо-
ким содержанием гемоглобина. У пациентов с ретинопатией и низкими значениями
гемоглобина имелся пятикратный риск развития тяжелой ретинопатии по сравнению
с пациентами с более высокими уровнями гемоглобина. Существуют ограниченные
отчеты о разрешении отека макулы и плотных экссудатов при улучшении или стаби-
250
лизации остроты зрения у пациентов, получавших лечение эпоэтином, после увеличе-
ния среднего значения гематокрита [414]. Ввиду потенциальной зависимости между
низким гематокритом и диабетической ретинопатией важно гарантировать, что паци-
енты с диабетической ретинопатией и анемией получают адекватное лечение.
Из вышесказанного ясно, что сахарный диабет — это мультисистемное заболева-
ние, требующее всестороннего подхода со стороны бригады врачей. Даже в офтальмо-
логии необходимо участие множества врачей для оптимизации лечения.
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Диабетическая нефропатия — основная причина заболеваемости и смертности лиц
с СД 1 и СД 2. В Западных странах сахарный диабет — отдельная ведущая причина
терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [415]. Действительно, во
многих странах, таких как США, у 50% лиц, участвующих в программах по транс-
плантации почек, в качестве основной причины почечной недостаточности выступает
сахарный диабет 1416]. Однако полное воздействие диабетической нефропатии гораз-
до шире [41*7]. В мировом масштабе большинство пациентов с сахарным диабетом
живут в развивающихся странах [418] без ресурсов здравоохранения или инфра-
структуры для проведения универсального гемодиализа. Даже в развитых странах
менее одного из 20 пациентов с сахарным диабетом и хроническим заболеванием
почек доживает до терминальных стадий почечной недостаточности, остальные уми-
рают от сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности или инфекции,
которым существенно способствуют наличие и тяжесть диабетического поражения
почек. Например, основную часть смертей от сердечно-сосудистой патологии у лиц с
сахарным диабетом моложе 50 лет можно объяснить нефропатией [419]. У лиц с СД 2
микроальбуминурии сопутствует 2-4-кратное повышение риска смерти. У пациентов
с явной протеинурией и гипертензией риск даже выше [420]. Следовательно, умень-
шение количества случаев ТСПН у пациентов с сахарным диабетом является только
компонентом общей пользы профилактики диабетического поражения почек.
Подсчитано, что у 25-40% пациентов с СД 1 и у 5-40% пациентов с СД 2 в конеч-
ном счете разовьется диабетическое поражение почек [421, 422]. До 20% пациентов
к моменту постановки диагноза сахарного диабета уже имеют заболевание почек
[423], у 30-40% разовьется диабетическая нефропатия в течение последующих 10
лет [424]. Хотя нефропатию чаще наблюдают у пациентов с СД 1, из-за большего и
увеличивающегося числа лиц с СД 2 [425] более 80% пациентов с сахарным диабетом,
находящихся на диализе, — это больные СД 2.
Развитие нефропатии при сахарном диабете 1-го типа
Нефропатия и специфическая протеинурия при сахарном диабете известны более
100 лет, классическая картина гломерулосклероза описана более 70 лет назад [426].
Однако только начиная с 1980 г. течение этого заболевания было описано в общих
че] ах. Отчасти это произошло из-за повышения выживаемости, что позволило
наГ подать полную клиническую картину этого заболевания. Например, в 1971 г.
ср* щяя выживаемость пациентов с СД 1 и явной нефропатией составляла 5 лет и
м( »е 10% пациентов жили более 10 лет [427]. Следовательно, немногие пациенты
до ивали до развития у них заболевания почек. Для сравнения: в 1996 г. средняя
bi иваемость той же популяции составляла более 17 лет. Неудивительно, что в
н< оящее время на программы гемодиализа поступает практически в 10 раз больше
п; центов.
251
Скорость
клубочковой
фильтрации
I
=4
14
14
t
Почечная недостаточность
Артериальное
давление
tit
it
tt
t
=4
Рис. 3-29. Фазы (клиническое течение) диабети-
ческой нефропатии.
Для диабетической нефропатии
клинически характерна триада: гипер-
тензия. протеинурия и, в конечном
счете, почечная недостаточность [428].
Классические пять стадий нефропатии
по С.Б. Могенсену и соавт. [429] остают-
ся лучшим описанием этого состояния,
хотя и не вполне точным (рис. 3-29).
Оно основано на функциональной оценке
заболевания почек по данным серийных
измерений скорости клубочковой филь-
трации и альбуминурии.
СТАДИЯ I: ГИПЕРФИЛЬТРАЦИЯ
Первоначальная фаза нефропатии — гиперфильтрация, что связано с увеличением
скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [430] и повышением давления в капил-
лярах клубочков. Увеличение СКФ возникает лишь у очень малого числа пациентов
с СД 1, хотя это неизменно присутствует в животных моделях СД 1 [4311. Считают,
что гиперфильтрация является результатом сопутствующей гипертрофии почек
[432], частично возникающей из-за спектра внутрипочечных гемодинамических
расстройств, встречаемых в диабетической среде, что способствует клубочковой
гипертензии [433]. Патофизиология гипертрофии почек, связанной с сахарным диа-
бетом, остается неясной, хотя известно, что в нее включены специфические ростовые
факторы, такие как система GH-IGF-I и TGF-f3 [434, 4351. Гипертрофия затрагивает не
только клубочки, но и канальцы. Действительно, гипертрофия канальцев объясняет
увеличение веса почек при сахарном диабете, поскольку более 90% ее массы [436]
приходится на канальцы. Кроме того, увеличение реабсорбции солей, связанное с
гипертрофией проксимальных канальцев, может также способствовать клубочковой
гиперфильтрации по механизму тубулогломерулярной обратной связи (432).
Второе объяснение увеличения СКФ при сахарном диабете — гемодинамические
изменения в почке [433]. При исследовании аспирационных биопсий грызунов, осо-
бенно группой Б.М. Бреннера в 1980 г., было установлено, что экспериментальному
сахарному диабету сопутствует спектр внутрипочечных гемодинамических изме-
нений, хотя на людях это не было проверено. Помимо гиперфильтрации имеется
увеличение эффективного почечного тока плазмы, поэтому некоторые исследовате-
ли называют эту фазу гиперперфузия-гиперфильтрация. В то же время увеличенное
давление в капиллярах клубочков возрастает, отражая относительное преобладание
эфферентных сосудов над вазоконстрикцией афферентных артериол [433] с актива-
цией внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы и снижением синтеза вазоди-
лататора NO.
Значимость этой фазы гиперфильтрации как предиктора и дальнейшего развития
диабетической нефропатии спорна. В нескольких группах была подтверждена перво-
начальная взаимосвязь между увеличением уровня СКФ и описанным Могенсеном
дальнейшим развитием протеинурии [437]. Однако это не было универсальной наход-
кой. Тем не менее последующие исследования с применением антигипертензивных
препаратов, особенно блокирующих систему пенин-ангиотензина, показали ослабле-
ние этих клубочковых гемодинамических р « । эойств. Это объясняет, что по крайней
мере некоторые из этих интраренальных rrv энчамических изменений при сахарном
диабете играют роль в развитии и nporpt • • • ни нефропатии.
252
СТАДИЯ II: СКРЫТАЯ
Следующая стадия — скрытая, при которой с клинической точки прения'
ствуют явные признаки какой-либо почечной дисфункции. У пациент
мальная скорость СКФ без признаков альбуминурии. Однако эта
чительными структурными изменениями, включая утолщение аза штановить
и расширение мезангия. Последующее развитие патологии почек м У моо<Ьо-
только при выполнении детализированных количественных иссл Д ователи
логии почек [438]. Это очень важная клиническая фаза, посколь у
планируют разработать новые тесты, например биомаркеры плла возмож-
сложные исследования биопсийного материала для выявления ц почек. В
ным развитием прогрессирования к более выраженным стадиям п°Р пязВиваться,
целом менее чем у 40% лиц с сахарным диабетом 1-го типа болезн у Р заб0-
и важно обнаружить лиц с потенциальной возможностью прогр Р избежание
левания для раннего применения стратегий лечения и профил заболевания пока
необходимости в последующем гемодиализа. В этой скрытой ф
еще не было выявлено никаких суррогатных маркеров и предикт р . менных
Многообещающими являются обширные исследования р генетиче-
маркеров, таких как проренин [439] и исследования ДНК, для определение
ского полиморфизма генотипа АПФ [38]. Другим подходом мо диабетом
фрагментов альбумина (ложного альбумина) в моче пациентов с сахарным дайиом
[440]. Проспективные исследования по серийному монит^^
условиях также продемонстрировали умеренное Однако ни один из
той фазе за 5 лет до начала увеличения секреции альбуминi ейшей
этих маркеров не доказал свою чувствительность или специфичность при д
клинической оценке широкого клинического применения.
СТАДИЯ III: МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ й
Третья фаза - микроальбуминурия, или стадия н™мь"°“секреции альбу-
стадии спустя 5-15 лет после постановки диагноза пп мк?/мИН или 30-300 мг/
мина увеличена до микроальбуминурии, составляя 20_20 а не проявлеНие
сут [442]. Ранее полагали, что микроальбуминурия Р Д р’ интеппретация
диабетического поражения почек. Все большее> значен Осграненные
морфологических исследовании почек, чтс> приЭ™И Ф У ^тим измененИям
проявления выраженных изменении клубочковых стру тур I J ночное
сопутствует увеличение систолического и диастолическ „ ’ Икпоальбуминурии
понижение АД, наблюдаемое у нормальных лиц при развитии У“ рХь-
[444], часто утрачено. Функция почек в этой фазе может быт у
ная или сниженная. х „.v ППГ| является
Выбор лучшего подхода к скринингу микр°ал^оХуют изучение суточной или
предметом споров. Оригинальные исследования испол у У*1 ий подтвердило
' , мочи. Для практических клинических исследовании подтвердило
определение соотношения альбумина к креатинищ£42]. Поскольку
—-ния начало стойкой протеинурии часто явля®^ д секреции
—-й нефропатии [437], при изолированном увеличении секреци
чумина в моче врачи должны выполнить серийные измерения этого параметра
1оРданным исследований, у многих пациентов с СД 1
ь кратковременной и перейти в нормоальбуминурию [44 ]. £ пля’ паци.
микроальбуминурии - не безвозвратный признак смертельного и«ода для паци
)в. Исследование 386 пациентов со стойкой микроальбуминуриеи показал0’ У
<> больных [445] присутствовал регресс микроальбуминурии, хотя в других труп
ночных образцов мочи,
свою значимость <
при отсутствии лечения
предвестником явной
ал
пс
б1
л*
e
5
253
была описана значительно более низкая распространенность этого феномена [446].
Исключительно в этом исследовании короткая продолжительность микроальбумину-
рии, оптимальные значения НЬА|С (<8%), низкое систолическое АД (<115 мм рт.ст.),
низкие значения холестерина и триглицеридов были независимо связаны с регрессом
микроальбуминурии. Поэтому в настоящее время в скрининг нефропатии у пациен-
тов с сахарным диабетом 1-го типа рекомендуют включать в течение года по крайней
мере двукратное измерение концентраций альбумина в моче.
СТАДИЯ IV: МАКРОАЛЬБУМИНУРИЯ
Следующая стадия — стадия макроальбуминурии, или явной нефропатии. Эту
стадию ранее описывали как диабетическую нефропатию, при отсутствии лечения
она является высокоинформативным предиктором последующего развития почечной
недостаточности. Скорость секреции альбумина в мочу — более 300 мг/сут (200 мкг/
мин). Эта фаза возникает при длительности сахарного диабета 10-15 лет, но риск
явного заболевания почек присутствует постоянно с возможностью развития после 40
или 50 лет СД 1.
Существует по крайней мере два пика заболеваемости явной нефропатией, назы-
ваемые некоторыми исследователями проявлением быстрой и медленной скорости
развития заболевания [447]. Независимо от гликемии или контроля АД ключевые
компоненты выраженной вариации во времени возникновения протеинурии трудно-
доступны для понимания, хотя и был предложен спектр генетических, молекулярных
и факторов внешней среды. В сочетании с этим увеличением протеинурии более чем
у 2/3 пациентов имеется системная артериальная гипертензия [448]. При отсутствии
лечения в эту фазу АД продолжает подниматься, создавая порочный круг прогресси-
рующей почечной недостаточности, что в конечном счете приводит к диализу.
СТАДИЯ V: УРЕМИЯ
Конечная фаза — уремическая, которую встречают у 40% пациентов с сахарным
диабетом 1-го типа, требует проведения гемодиализа. Еще в 1970 г. пациентов с сахар-
ным диабетом не считали кандидатами для проведения гемодиализа из-за плохого
прогноза. В настоящее время улучшение качества лечения сердечно-сосудистых забо-
леваний и возможностей диализа повысило выживаемость пациентов, находящихся
на перитонеальном диализе из-за наличия почечных заболеваний, не связанных с
сахарным диабетом. Теперь многих пациентов с сахарным диабетом и терминаль-
ными стадиями почечной недостаточности считают кандидатами на трансплантацию
почек, которая обеспечивает лучшие результаты, чем пребывание на диализе. Однако
поражение почек при сахарном диабете часто рецидивирует в трансплантируемой
почке, хотя для развития терминальных стадий почечной недостаточности необходи-
мо время, это означает, что во время рецидива будет потеряно небольшое количество
почек.
Терапевтический выбор для пациентов с сахарным диабетом и терминальными
стадиями почечной недостаточности: трансплантация комплекса «поджелудочная
железа-почки» или поджелудочной железы после почек, что предпочтительнее
изолированной трансплантации почек. Поддержание состояния эугликемии после
трансплантации поджелудочной железы может способствовать исчезновению многих
поражений почек, связанных с сахарным диабетом, например расширения мезангия
[449]. Обратная перестройка обычно не выявляется, пока срок эугликемии не пре-
высил 10 лет, что подчеркивает необходимость длительного временного промежутка
для восстановления матрикса и потенциальные отдаленные эффекты существования
гипергликемической памяти в почках.
254
Развитие нефропатии при сахарном диабете 2-го типа
Развитие диабетической нефропатии у пациентов с СД 2 менее понятно, чем при
СД 1. Это частично отражает тот факт, что СД 2 в значительной степени характерен
для старшей популяции с сопутствующими ожирением, гипертензией, дислипидемией
и высокой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний, что ограничива-
ет проявления диабетического поражения почек. Кроме того, приблизительно у 7%
пациентов с СД 2 к моменту постановки диагноза уже имеется микроальбуминурия,
что частично связано с наличием у большинства этих пациентов сахарного диабета,
нелеченного в течение 10 лет (в среднем) перед постановкой диагноза. В течение 5 лет
после постановки диагноза СД 2 микроальбуминурию регистрируют у 18% пациентов,
особенно при плохом метаболическом контроле и высоких уровнях АД. Некоторые
исследователи предполагают, что нефропатии при СД 2 и при СД 1 отличаются.
История развития нефропатии при СД 2 имеет больше сходства с развитием
нефропатии при СД 1, чем различия. Гиперфильтрацию при СД 2 встречают реже,
чем при СД 1 [450]. Это наблюдение необходимо интерпретировать с осторожно-
стью, поскольку с возрастом СКФ обычно снижается, а гиперфильтрация может уже
существовать, несмотря на нормальный диапазон СКФ. При СД 2 также возникает
микроальбуминурия, которая не столь специфична, как при СД 1. В контексте очень
высокой заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями микроальбуминурия
может быть очень тесно связана с такими заболеваниями, как инсульт и инфаркт мио-
карда [451]. Кроме того, причиной микроальбуминурии также могут быть начальная
или явная сердечная недостаточность, инфекция и обструкция мочевыводящих путей
(например, гипертрофия простаты) [433].
У многих пациентов с СД 2 и микроальбуминурией также происходит прогресси-
рование к явной протеинурии. Все чаще отмечают, что ситуация становится более
сложной. Были описаны лица с СД 1 [452], у которых, как и у пациентов с СД 2 [453],
развивалась почечная недостаточность при отсутствии значительной протеинурии.
Точного объяснения этого феномена нет. Продолжающиеся исследования направ-
лены на поиск морфологических изменений почек у этих пациентов, отличных от
таковых при классическом синдроме диабетической нефропатии: явной протеинурии
и снижения СКФ. Предварительные исследования указывают на значительное вовле-
чение сосудистого компонента в эту форму непротеинурической дисфункции почек.
Тем не менее, подчеркивая значимость оценки СКФ, считают, что риск развития
терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с СД 2 и почечной недо-
статочностью одинаков при наличии или отсутствии микроальбуминурии.
Патогенез
Вероятно, многие механизмы, включенные в развитие диабетических капиллярных
осложнений, играют центральную роль в развитии и прогрессировании диабетиче-
ской нефропатии (рис. 3-30). Не вызывает сомнений, что для начала поражения почек
необходима гипергликемия, поскольку у пациентов без сахарного диабета такой тип
нефропатии не развивается. Кроме того, интенсивная терапия для достижения глике-
мии ского контроля может ослабить развитие нефропатии, что оценивают по уровню
экс )еции альбумина с мочой, хотя полностью ее нельзя предотвратить [278]. Ясно,
что (ругие факторы тоже должны быть включены, поскольку при диабетической
ги! )фильтрации и возникающем увеличении почек выраженной гипергликемии
мо т и не быть. Действительно, клубочковая гиперфильтрация и канальцевая гипер-
тр< ия могут сохраняться у пациентов с СД 1 даже после достижения эугликемии при
аг| сивной инсулинотерапии [454].
255
Метаболические
Гемодинамические
Поток/давление
Ренин/ангиотензин
Глюкоза
Усиленное гликозилирование
Окислительный стресс
Рис. 3-30. Взаимодействия между метаболическими и гемодинамическими факторами при возникнове-
нии диабетических осложнений, включая нефропатию.
Другие пути, которые могут быть задействованы в развитии диабетической нефро-
патии, включают синтез активных форм кислорода в митохондриях, накопление
конечных продуктов усиленного гликозилирования и активацию внутриклеточных
сигнальных молекул, таких как протеинкиназа С |232]. Многие из результативных
исследований, выполненных на эндотелиальных клетках с демонстрацией централь-
ной роли митохондриальных активных форм кислорода в активации путей, вклю-
ченных в диабетические сосудистые осложнения, были воспроизведены на мезанги-
альных клетках [455]. У пациентов с сахарным диабетом в почках гликозилирование
усилено. Почки — основное место экскреции конечных продуктов усиленного гли-
козилирования (AGE), а у пациентов с сахарным диабетом многие белки с большой
продолжительностью жизни, такие как коллаген, в значительной степени подвержены
гликозилированию [456]. Кроме того, в почках различные рецепторы к AGE, такие
как RAGE, играют роль в опосредовании отрицательных эффектов AGEs, например в
стимуляции экспрессии ростового фактора и индукции важных фенотипических изме-
нений в пределах определенных групп клеток почек, вызывая их сморщивание [118].
При проведении предварительных исследований используют различные методы
для ингибирования накопления AGE в почках, в том числе использование раство-
римого RAGE (sRAGE). Многие фармакологические препараты показали многообе-
щающие результаты, но введение их в клиническую практику все еще ждет своего часа
[456]. Селективные ингибиторы изоформ ПКС находятся в процессе клинических
исследований, их роль в заболевании почек еще не разъяснена. Некоторые пилотные
исследования, оценивающие множество цитозольных источников окислительного
стресса, таких как НАДФН-оксидаза, предполагают, что определенные изоформы
НАДФН-оксидазы, например Nox4, могут быть превосходными мишенями для новых
ренопротективных методов лечения [457].
В дополнение к вышеописанным механизмам диабетическую почку может легко
регулировать ряд вазоактивных гормонов. Действительно, возрастает значимость
в опосредовании поражения почек при сахарном диабете взаимодействия между
метаболическими путями и различными гемодинамическими факторами, включая
вазоактивные гормоны, такие как ангиотензин (см. рис. 3-30) |458, 459]. Многие пре-
параты, модулирующие уровень или действие гормонов, могут быть неспецифичными
для поражения почек. Прерывание ренин-.нп.отензиновой системы может прекрас-
но не только снижать АД, но и коррсыи । г многие клеточные, биохимические,
гемодинамические и структурные ано- наблюдаемые в почках при сахарном
диабете. Препараты обладают очень нтшротеинурическим действием, но
256
точный механизм еще предстоит определить. В конце 1990-х гг. было установлено,
что при ряде нефропатий протеинурия может возникать в результате молекулярных
и структурных аномалий высокоспециализированной структуры в пределах эпите-
лиальной клетки клубочков (подоцита), называемой щелевой диафрагмой. Многие
экспериментальные исследования, впоследствии подтвержденные у людей, показали,
что истощение одного из белков этого щелевого отверстия, нефрина, может быть
ослаблено или предотвращено препаратами, прерывающими ренин-ангиотензиновую
систему |460|.
Считают, что кроме истощения гломерулярного нефрина ангиотензин II обладает
и другим действием, вызывая развитие протеинурии с трофическими эффектами в
отношении почек и с увеличением размера пор клубочковой мембраны [461]. Многие
исследователи ограничились исследоваииием ренин-ангиотензиновой системы и
вазоконстриктора ангиотензина II, но в настоящее время ясно, что важны и другие
вазоконстрикторы, например эндотелии, и многие вазодилататоры, такие как оксид
азота, брадикинин, предсердный натрийуретический пептид и вазодилатирующие
ангиотензины, такие как ангиотензин 1-7 [462]. Исследование роли вазоактивных
гормонов и соответствующих им рецепторов почек при сахарном диабете важно для
разработки новых методов лечения, что уже было продемонстрировано при исполь-
зовании препаратов, нарушающих ренин-ангиотензиновую систему, включая ингиби-
торы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (ARBs).
Патология
Первоначально диабетическое поражение почек было описано как гломерулопа-
тия, связанная с диффузным или узловым гломерулосклерозом [426]. В последующих
исследованиях с использованием электронной микроскопии было открыто, что анома-
лии клубочков при сахарном диабете [4381 представляют собой утолщение базальной
мембраны клубочков и расширение мезангия (рис. 3-31). Действительно, проспектив-
ные исследования показали, что эти изменения до известной степени предсказывают
развитие явного поражения почек у пациентов с СД 1. Типичную гломерулопатию,
описанную П. Киммельстилем и С. Вильсоном в 1936 г. [426], наблюдают менее чем у
'/3 пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией. Хотя в начальных иссле-
дованиях определяющую роль отдавали изменениям мезангиальных клеток клубоч-
ков, в настоящее время новой областью активных исследований являются аномалии
эпителиальных клеток клубочков [54]. Возможно, центральную роль в развитии про-
теинурии при сахарном диабете играют дисфункция подоцитов и последующий апоп-
тоз, в конечном счете приводящий к истощению подоцитов в клубочке.
Большая часть исследований сфокусирована на изменениях клубочков почек
больных сахарным диабетом, более современные исследования выявили важные
изменения в других местах почки, включая канальцы, интерстициальную ткань,
мозговое вещество и сосочки [436]. Для диабетической тубулопатии характерно
множество структурных и функциональных изменений, включая гипертрофию тубу-
лоэиителиальных клеток, утолщение базальной мембраны канальцев, эпителиально-
мез< нхимальное перемещение [118] и накопление гликогена (рис. 3-31). Характерно
Tai / е расширение интерстициального пространства с инфильтрацией различными
тш ми клеток, включая миофибробласты и макрофаги.
и изменения канальцев представляют собой больше, чем только последствия
ди стической нефропатии. Дисрегуляция функций канальцев при сахарном диабете
м( ‘Т предшествовать или даже сопровождать изменения в почечном клубочке и
на то альбуминурии [463]. Действительно, функциональные и структурные измене-
на проксимальных канальцев могут быть ключом к развитию и прогрессированию
257
Гломерулопатия
Расширение мезангия
Клубочковая гипертензия
Диффузное утолщение
базальной мембраны клубочков
Расширение отростков основания
Потеря подоцитов
Суженная щель мембраны для
транспорта белков
Гломеруломегалия
Поражение Киммельштиля-
Вильсона
Прилипание к боуменовой
капсуле
Неоваскуляризация
Узловой и диффузный
гломерулосклероз
Тубулопатия
Гиперплазия и гипертрофия
канальцев
Прогрессивная и кумулятивная
атрофия
Утолщение базальной мембраны
канальцев
Перемещение мезенхимального
эпителия
Накопление лизосомальных телец
Поражение Армани-Эбштейна
Сниженная щеточная кайма
канальцев
Увеличенная реабсорбция солей
в канальцах
Увеличенная Na7H’-
антипортерная активность
Нарушенная ацидификация
канальцев
Патологическая
тубулогломерулярная связь
Сниженный эндоцитоз белков
Патологический процессинг
лизосом
Нарушенный захват органических
ионов
Рис. 3-31. Клубочковые и канальцевые проявления диабетической нефропатии.
диабетической нефропатии [436]. Например, предполагают, что механизмы тубуло-
гломерулярной обратной связи могут запустить связанную с сахарным диабетом
гиперфильтрацию [432], и эта дисфункция канальцев может способствовать альбуми-
нурии из-за дефектного захвата и обработки в лизосомах [440]. Несомненно, функции
почек и прогноз лучше коррелируют со структурными изменениями в канальцах и
кортикальном интерстиции, чем с классическими изменениями клубочков при диа-
бетической нефропатии.
СТЕНОЗ ПОЧЕЧНОЙ АРТЕРИИ
Для пациентов с сахарным диабетом в целом характерна большая распространен-
ность атеросклероза, поэтому у них, возможно, имеется более высокий риск стеноза
почечной артерии. Эти поражения часто не имеют гемодинамической значимости,
хотя ангиографические исследования и продемонстрировали высокую распростра-
ненность стеноза почечных артерий. Тем не менее в небольшой подгруппе пациентов
будет гемодинамически значимый стеноз, усиливающий гипертензию, увеличиваю-
щий риск развития острого отека легких и стимулирующий прогрессирование почеч-
ной недостаточности [464]. Для лечения таких больных необходимо рассматривать
применение специфических вмешательств, таких как хирургическое или ангиопла-
стика [465]. Кроме того, у некоторых пациентов диагностируют двусторонний стеноз
почечной артерии, что в начале применения препарата, такого как ингибитор АПФ,
может привести к острой почечной недоп •• чности [466]. К счастью, у большинства
пациентов при ранней диагностике гит»- 1 недостаточности прекращение приема
ингибиторов АПФ приводит к быстр* новлению функций почек.
258
НЕКРОТИЧЕСКИЙ ПАПИЛЛИТ
Некротический папиллит — это тяжелый деструктивный процесс, по-видимому,
являющийся результатом ишемии медуллярного слоя и сосочков [467]. Возможно,
что Бетховен умер вследствие именно некротического папиллита в исходе сахарного
диабета [468]. Почечный сосочек очень чувствителен к ишемическим изменениям,
поскольку даже в нормальных условиях он подвержен воздействию относительно
гипоксической среды. Сопутствующие обостряющие факторы включают инфекцию
мочевыводящих путей и злоупотребление анальгетиками. Значимость ишемии и,
возможно, ангиотензина II была предположена в экспериментальных исследованиях
на трансгенных крысах с гиперэкспрессией ренина и ангиотензина II в почках после
индукции сахарного диабета [469]. У этих крыс сахарный диабет был связан с раз-
витием некротического папиллита, который можно предотвратить, блокируя ренин-
ангиотензиновую систему. Клинически некротический папиллит часто манифестирует
болью в боку, гематурией и лихорадкой. В анализе мочи обнаруживают эритроциты,
лейкоциты, бактерии и фрагменты сосочков. Можно также наблюдать обструкцию
мочеточников этими фрагментами. Данное состояние требует неотложной помощи.
ПОЧЕЧНЫЙ КАНАЛЬЦЕВЫЙ АЦИДОЗ
Известная функциональная аномалия, связанная с диабетической тубулопатией,
представляет собой почечный канальцевый ацидоз, манифестирующий гиперка-
лиемией и гиперхлоремическим метаболическим ацидозом [470]. Считают, что это
проявление гипоренинемического гипоальдостеронизма, связанного с сахарным диа-
бетом, приводит к недостаточному синтезу аммиака в проксимальных канальцах для
создания буфера кислоты в дистальном нефроне. Точные причины возникновения
этого расстройства еще предстоит установить. Возможно, у некоторых пациентов
имеется дефект превращения проренина в активный ренин [471]. Также было предпо-
ложено, что повреждение клеток канальцев юкстагломерулярного аппарата, связан-
ное с сахарным диабетом, может способствовать нарушению выделения ренина, воз-
можно, в результате сниженной продукции простагландина почками и увеличенных
концентраций вазопрессина [472].
Основной риск, связанный с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом, состоит
в развитии опасной для жизни гиперкалиемии. При широком использовании инги-
биторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина И, особенно их комбинации,
калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон) и р-адреноблокаторов
значимость этой проблемы возрастает.
ДРУГИЕ ПОЧЕЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Из-за нарушения функций почек у лиц с сахарным диабетом высок риск пора-
жения почек некоторыми нефротоксическими препаратами. Один из наиболее
важных рисков связан с использованием рентгеноконтрастных красителей [473].
По возможности, пациентам с сахарным диабетом и нарушением функций почек
следует избегать методов визуализации с использованием контраста и, в частно-
сти. множественных исследований, выполненных с быстрой последовательностью.
Для пациентов с почечной недостаточностью при необходимости во внутривенном
вве 'снии контраста [474] следует использовать низкоосмоляльные, неионные или
осн чанные на гадолинии контрастные вещества. Важно также убедиться, что паци-
ент ; получают достаточную гидратацию до, во время и после проведения этой про-
це; оы. Многообещающую роль в защите от развития индуцированной* контрастом
не( юпатии показал N-ацетилцистеин — тиолсодержащий антиоксидант [475]. Для
пр< отвращения опасного для жизни лактат-ацидоза перед проведением контрастной
пр ^едуры необходимо прекратить прием перорального гипогликемического препа-
ра метформина.
259
Лечение
Важнейшим аспектом профилактики и лечения диабетической нефропатии являет-
ся контроль уровня АД и гликемии (рис. 3-32 и 3-33). В начале 1980-х гг. скандинав-
ские исследователи обнаружили, что агрессивное снижение АД уменьшает скорость
прогрессирования диабетической нефропатии [476, 477], а в 1990-х гг. другие иссле-
дователи установили, что усиление гликемического контроля у лиц с СД 1 (DCCT)
[278] и СД 2 (UKPDS) обладало таким же эффектом (479|. На основании этих резуль-
татов было сформировано мнение, что основой лечения диабетической нефропатии
должна быть оптимизация АД и концентраций глюкозы плазмы.
КОНТРОЛЬ УРОВНЕЙ ГЛИКЕМИИ
Значимость глюкозы как фактора прогрессирования диабетического поражения
почек, первоначально установленная по данным эпидемиологических и преклиниче-
ских исследований, была продемонстрирована при проведении DCCT-исследования у
пациентов с СД 1 [278]. При исследовании первичных и вторичных целей профилак-
Микроальбуминурия 31-299 мг/сут
Неотложное лечение
Цели лечения
• АД <135/75 мм рт.ст. (ингибитор АПФ)
• Гемоглобин А1с <7%
• Холестерин ЛПНП <100 мг/дл (статин)
Мониторинг
• Белок мочи
• Клиренс креатинина
• Ретинопатии (катаракты)
• Состояние сердца
• Плотность костей
• Периферическая перфузия
• Неврологическая стабильность
• Психосоциальная приспособляемость
•Лечение гипертензии
• Достижение эугликемии
• Снижение гиперлипидемии
Исходное и последующее обследование
• Электрокардиограмма
• Эхокардиография
• Добутаминовый стрессовый тест
• Бактериологический посев мочи
• Ангиография с флуоресцином
• Допплеровское исследование
кровотока в нижних конечностях
Оценка сопутствующих заболеваний
• Длительная стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия
• Болезни дыхательной системы
•Автономная нейропатия: гастропарез, запор, диарея,
цистопатия, ортостатическая гипотензия
• Неврологические заболевания: цереброваскулярный
или резидуальный инсульт
• Мышечно-скелетные расстройства, заболевания костей
при поражении почек
• Инфекции: ВИЧ, гепатит, безболезненные язвы
• Гематологические проблемы, кроме анемии
• Нарушения зрения (от снижения остроты зрения
до слепоты)_________________________
Рис. 3-32. Схема лечения пациентов с диабетической нефропатией до развития почечной недостаточ-
ности. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЛПНП —
липопротеины низкой плотности.
260
Неотложное лечение
•Лечение гипертензии
•Лечение отеков
• Коррекция анемии
• Поддержание эугликемии
• Снижение гиперлипидемии
Протеинурия >299 мг/сут
Нефроз >3,5 г/сут
Цели лечения
• Устранение отеков: диуретики
• АД <135/75 мм рт.ст.: ингибиторы АПФ,
множество препаратов
• Гематокрит >35%: эритропоэтин
• Гемоглобин А1с <7%: метаболический контроль
• Холестерин ЛПНП <100 мг/дл: диета + контроль
• Повторное обучение пациента: соблюдение режима
Оценка сопутствующих заболеваний
Белок мочи
Клиренс креатинина
Ретинопатии (катаракты)
Состояние сердца
Плотность костей
Периферическая перфузия
Неврологическая стабиль-
ность
Психосоциальная приспо-
собляемость
Мониторинг
• Длительная стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия
• Болезни дыхательной системы
• Автономная нейропатия: гастропарез, запор, диарея,
цистопатия, ортостатическая гипотензия
• Неврологические заболевания: цереброваскулярный
или резидуальный инсульт
• Мышечно-скелетные расстройства, заболевания костей
при поражении почек
• Инфекции: ВИЧ, гепатит, безболезненные язвы
• Гематологические проблемы, кроме анемии
• Нарушения зрения (от снижения остроты зрения до слепоты)
Рис. 3-33. Схема лечения пациентов с диабетической нефропатией после начала клинической протеи-
нурии. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЛПНП —
липопротеины низкой плотности
тики было отмечено, что любое снижение НЬА1с тесно связано с уменьшением риска
развития микроальбуминурии, также как и со снижением риска прогрессирования к
явной нефропатии. Длительное EDIC-исследование подтвердило долгосрочную поль-
зу этого терапевтического подхода.
Остается установить, насколько полезно усиление гликемического контроля в усло-
виях явной нефропатии в качестве последней стратегии для отсрочки использования
диализа. На этой стадии относительно запущенного заболевания гораздо важнее
агрессивное лечение гипертензии для снижения количества сердечно-сосудистых
заболеваний и замедления прогрессирования патологии почек, чем гликемический
контроль, хотя многие исследования свидетельствуют об утрате функций почек при
плохом контроле гликемии [479].
При большом количестве исследований не удалось выявить никакого признака
того, что строгий гликемический контроль задерживает прогрессирование заболева-
ния очек после начала явной нефропатии [480]. Кроме того, при снижении функции
поч< строгий контроль гликемии становится вреднее, поскольку повышен риск
воз» кновения гипогликемии. Однако поскольку достаточно данных о том, что при
сахг ном диабете контроль гликемии может снизить частоту возникновения макро-
сов истых и капиллярных поражений в других органах, обосновано предположить,
что >удет результативной оптимизация метаболического контроля у пациентов с
яв! 1 нефропатией.
т добную пользу для заболеваний почек наблюдают при оптимизации гликеми-
чес то контроля при СД 2 [3]. Однако выбор препарата остается спорным. Конечно,
261
контроль гликемии могут улучшить несколько препаратов, но особые преимущества
одного класса препаратов перед другим для предотвращения и лечения диабетической
нефропатии еще предстоит доказать.
На особенности назначения влияет множество отличий профилей побочных
эффектов. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо соблюдать особую
осторожность при выборе и назначении пероральной противодиабетической терапии,
поскольку накопление лекарственных средств или активных метаболитов (например,
глибурида®) может привести к гипогликемии и другим серьезным побочным эффек-
там, таким как лактат-ацидоз (метформин). У пациентов с риском возникновения
сердечной недостаточности необходимо с осторожностью использовать тиазолидин-
дионы, такие как проглитазонр и розиглитазон*'.
Вероятно, доступными станут другие препараты, прямо ингибирующие индуциро-
ванные глюкозой изменения различных биохимических путей. Они включают бен-
фотиамин, альтернативный препарат тиамина, ингибирующий понижающие эффекты
синтеза активных форм кислорода в митохондриях [4811 и различные антигликози-
лирующие стратегии [482], как описано ранее.
КОНТРОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Самая важная самостоятельная мера по профилактике прогрессирования нефропа-
тии при СД 1 и СД 2 — постоянное снижение АД. Например, при проведении UKPDS
снижение АД со 154 до 144 мм рт.ст. было связано с 30% снижением микроальбуми-
нурии [478]. В настоящее время все национальные и международные инструкции под-
черкивают важность снижения АД у больных сахарным диабетом. Многие инструк-
ции предлагают достижение специфических целей, но, возможно, не существует
ограничений ни для одного из пациентов с терминальными стадиями почечной недо-
статочности при сахарном диабете. В частности, при снижении АД риск прогрессиро-
вания диабетической нефропатии продолжает снижаться до нормального диапазона
и ниже, означая, что самый низкий достижимый уровень АД связан с наилучшими
клиническими результатами. Это особенно важно при наибольшем риске поражения
почек у лиц с явной нефропатией. Предполагают, что у таких пациентов оптимальный
уровень АД должен составлять менее 125/75 мм рт.ст. [483].
Существуют достоверные свидетельства того, что тщательный контроль АД,
независимо от способов его достижения, связан со значительным снижением риска
микроальбуминурии (первичная профилактика). Существуют данные и о том, что
помимо антигипертензивного действия для первичной профилактики ингибиторы
АПФ [484] обладают еще и ренопротективным эффектом |485-487]. При начале
лечения в нормоальбуминурической стадии такая стратегия позволяет лечить паци-
ентов до появления риска развития нефропатии. Возможность идентифицировать
пациентов, у которых наряду с увеличенным риском прогрессирования нефропатии
регистрируют нормоальбуминурию, идеальна. Пока отсутствуют доступные маркеры
предрасположенности к развитию заболевания почек, хотя, в конечном счете, такими
маркерами могли бы быть серологический уровень проренина [439] и небольшое
повышение секреции альбумина с мочой в пределах нормального диапазона (погра-
ничная микроальбуминурия).
В исследованиях вторичной профилактики были выявлены дополнительные пре-
имущества при блокировании ренин-ангиотензиновой системы [488]. Метаанализ,
включающий результаты более 10 исследований пациентов с микроальбуминурией,
продемонстрировал способность ингибиторов АПФ не только задерживать развитие
явной протеинурии, но и снижать секрет*' ' бумина более чем на 30%. У некото-
рых пациентов с микроальбуминуриеи . >ры АПФ могут снижать секрецию
альбумина с мочой до нормальных ииф пациентов с СД 1 и явной протеи-
262
нуриеи агрессивная коррекция АД уменьшала протеинурию на 50% и задерживала
скорость снижения функций почек [476.477].
Подобные исследования были выполнены у пациентов с сахарным диабетом
го типа. Для выявления ренопротективных эффектов ингибиторов рецепторов к
ангиотензину II лозартана и ирбесартана было выполнено два основополагающих
исследования — RENAAL (уменьшение исходов у пациентов с инсулиннезависи-
тпытС?ХаРНЬ1М диа®етом ПРИ применении антагониста ангиотензина II лозартана) и
(исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [489, 490]. В двух
исследованиях, сравнивающих различные альтернативные антигипертензивные пре-
параты, такие как антагонисты кальция (не ингибиторы АПФ) и антагонисты рецеп-
торов к ангиотензину II, было выявлено уменьшение терминальных стадий почечной
недостаточности, более чем 30% снижение протеинурии и выраженное снижение
госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. В результате проведенных
исследований для снижения АД у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и явной
протеинурией в качестве препаратов первой линии рекомендуют антагонисты рецеп-
торов к ангиотензину II [491].
Ингибиторы АПФ в этой популяции широко не изучали, но результаты недавнего
исследования DETAIL (применение телмисартана и эналаприла у больных сахарным
диа етом) подтвердили равное ренопротективное действие этих двух классов препа-
ратов [492]. Действительно, в клинической перспективе не выявлено явных различий
между этими двумя классами препаратов [одно исключение — кашель, возникающий
в зависимости от этнической принадлежности (больше у лиц азиатского происхожде-
ния) у 5-30% пациентов, принимающих ингибиторы АПФ]. Была также продемон-
стрирована роль антагонистов рецепторов к ангиотензину II при микроальбуминурии
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Например, при исследовании IRMA2
(ирбесартан при микроальбуминурии при СД 2) дозозависимое снижение риска раз-
вития макроальбуминурии [493] при приеме ирбесартана подтвердило результаты,
отмеченные ранее преимущественно при применении ингибиторов АПФ при микро-
альбуминурии у лиц с сахарным диабетом 1-го типа [485].
В этих группах продолжают исследовать другие подходы, направленные на сни-
жение АД. Они включают применение антагонистов минералокортикоидных рецеп-
торов, таких как спиронолактон [494], и более селективный препарат эплерононр,
имеющий меньше антиандрогеных побочных эффектов [495]. Кроме того, многие
препараты находятся на различных стадиях преклинического и раннего клинического
исследования, например антагонисты эндотелина и двойные [АПФ/НЭО (нейтраль-
ная эндопептидаза)] ингибиторы вазопептидазы [496].
ДРУГИЕ подходы
Диеты с низким содержанием белка (0,75 г/кг в сутки) показали способность
задерживать прогрессирование заболеваний почек, хотя именно для диабетической
нефропатии данные не совсем убедительны. Метаанализ пяти исследований пациен-
тов с сахарным диабетом 1-го типа указал на небольшую ренопротективную роль этих
дие| [497], но не во всех случаях [498]. О пациентах с сахарным диабетом 2-го типа
и я зной нефропатией данных еще меньше [499]. Ожидаемая польза от ограничения
по ребления белка пациентами с диабетической нефропатией гораздо более скром-
на по сравнению с адекватным контролем АД и блокадой ренин-ангиотензиновой
ci емы. Кроме того, необходимо тщательно рассмотреть пищевое воздействие таких
bn шательств, особенно у пациентов с лабильным контролем гликемии.
оль препаратов, снижающих уровень липидов, в качестве ренопротективных
с; дств остается спорной. На основании большей части данных, полученных на гры-
з ах, предполагают, что липиды вызывают поражение почек, а различные препара-
263
ты, снижающие уровень липидов, уменьшают нефропатию даже при минимальном
или при отсутствии какого-либо действия на липиды [5001. У людей данные неодно
значим [501]. При исследовании фенофибрата при СД 2 было получено значитель-
ное снижение альбуминурии [502]. Кроме того, исследование по изучению защиты
сердца показало, что симвастатин способен задерживать снижение функции поч ,
хотя этот анализ не ограничен подгруппой лиц с сахарным ди^~етом ।
группа также сообщила о потенциальном ренопротективном эффекте статина [ J»
который наблюдали не во всех исследованиях. Тем не менее из за распространен
ности сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диа етом, осо енно с
начальным или явным заболеванием почек, назначение препаратов, снижающих уро
вень липидов, необходимо рассматривать у большинства пациентов независимо от их
предполагаемого ренопротективного действия [505].
Другие подходы, которые следует учитывать, — коррекция анемии, например
эритропоэтином [506]. Роль этих препаратов как ренопротективных средств следует
выяснить [507]. Потенциальная польза препаратов для общего состояния здоровья
пациентов и снижении гипертрофии левого желудочка [508] объясняет осторожное
использование этих препаратов у пациентов с сахарным диабетом.
Проводят множество клинических исследований новых препаратов для лечения
диабетической нефропатии, например ингибиторов протеинкиназы [ J и суло-
дексида. Сулодексид — препарат, заявленный как восстановитель заряда клубочка
путем предотвращения потери глюкозаминогликанов [510], таким образом, его
используют как антипротеинурический и, в конечном счете, ренопротективныи пре-
парат.
ЛЕЧЕНИЕ УРЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Почечная недостаточность у пациентов с сахарным диабетом требует изменения
терапии. Часто контроль концентрации глюкозы более лабилен, поскольку период
полураспада инсулина удлинен, а реакция почек на инсулин нарушена. Высокий
размах амплитуды изменений концентрации глюкозы крови у пациентов с нефропа-
тией часто ошибочно ведет к усилению пероральной терапии. Однако у пациентов с
сахарным диабетом особое внимание следует обращать на выбор и дозирование перо-
ральной гипогликемической терапии. По возможности необходимо избегать назна-
чения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ингибиторов
циклооксигеназы-2 (СОХ-2), поскольку их использование связано с неадекватным
контролем АД в результате снижения эффективности антигипертензивной терапии.
Пациентов с высокой степенью риска прогрессирования снижения функций^ почек
необходимо как можно раньше направлять к нефрологу для лечения почечной недо-
статочности (рис. 3-34). Это облегчает назначение эритропоэтина, контроль баланса
фосфата кальция и планирования диализа с преимущественным использованием
катетеров и трубок. Позднее направление к врачу-специалисту может привести к тому,
что заместительная почечная терапия будет начата быстрее и окажется хуже прогноз
[5И].
У пациентов, которым необходима почечная заместительная терапия, теперь есть
множественный выбор [512]. Он включает домашний или амбулаторный гемодиализ,
перитонеальный диализ, трансплантацию почки (трупной или от живого родствен-
ника) или комбинированную трансплантацию поджелудочной железы и почки.
Большинство выбирает гемодиализ, а не перитонеальный диализ, хотя существуют
противоречивые данные относительно подхода, который приводит к лучшей выжи-
ваемости (табл. 3-6). Некоторые пациенты (оказываются от лечения, поскольку при
выраженном сердечно-сосудистом заболевай нарушении зрения и ампутации каче-
ство их жизни плохое.
264
Азотемия: креатинин сыворотки >2 мг/дл
т
Неотложное лечение
•Лечение гипертензии
•Лечение отеков
• Коррекция анемии
• Поддержание эугликемии
• Снижение гиперлипидемии
Цели лечения
• Устранение отеков: диуретики
• АД <135/75 мм рт.ст.: ингибиторы АПФ,
множество препаратов
• Гематокрит >35%: эритропоэтин
• Гемоглобин А1с <7%: метаболический контроль
• Холестерин ЛПНП <100 мг/дл: диета + контроль
• Подготовка пациента к уремическому режиму
• Подбор потенциальных доноров почки
• Создание доступа для гемодиализа
или перитонеального диализа
•Тканевый тип
• Рассмотрение диеты с ограничением количества
белка_______ _______________________________
Оценка сопутствующих заболеваний Мониторинг
• Белок мочи
• Клиренс креатинина
• Ретинопатии (катаракты)
• Состояние сердца
• Плотность костей
• Периферическая перфузия
• Неврологическая стабиль-
ность
• Психосоциальная приспо-
собляемость
• Длительная стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия
• Болезни дыхательной системы
• Автономная нейропатия: гастропарез, запор, диарея,
цистопатия, ортостатическая гипотензия
• Неврологические заболевания: цереброваскулярный
или резидуальный инсульт
• Мышечно-скелетные расстройства, заболевания костей
при поражении почек
• Инфекции: ВИЧ, гепатит, безболезненные язвы
• Гематологические проблемы, кроме анемии
• Нарушения зрения (от снижения остроты до слепоты)
Рис. 3-34. Схема лечения пациентов после развития почечной недостаточности. АПФ — ангиотен-
зинпревращающий фермент; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЛПНП — липопротеины низкой
плотности.
Таблица 3-6. Выбор лечения терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с сахарным
диабетом
Вариант Перитонеальный диализ Гемодиализ Трансплантация почки
Выраженное экстраре- нальное заболевание Нет ограничений Нет ограничений, кроме гипотензии Нельзя при сердечно-сосудистой недостаточности
Гериатрические паци- енты - Нет ограничений Произвольное исключение, как установлено программой
По пая реабилитация Редко, если возможно Очень мало пациентов Обычно в течение времени функ- ционирования трансплантата
У: .ень смертности Выше, чем у пациентов без сахарного диабета Намного выше, чем у пациентов без сахарного диабета Практически такой же, как и без сахарного диабета
Е иваемость в течение г зого года -75% -75% >90%
265
Окончание табл. 3-6
Заболеваемость в тече- ние первого года -15 дней в стационаре -12 дней в стационаре Недели и месяцы госпитализации
Выживаемость ко второ- му десятилетию Почти нет <5% -1 из 5
Прогрессирование осложнений Постоянное и упорное: гипергликемия и гипер- липидемия Постоянное и упорное; может улучшаться при метаболическом кон- троле Отсутствует при функциониро- вании поджелудочной железы и почек; частично ослабляется кор- рекцией азотемии
Особое преимущество Может быть выполнен самостоятельно; избе- гание колебания объема принимаемой жидкости и внутрисосудистого объема жидкости Может быть выполнен самостоятельно; эффек- тивное выведение солей и воды Лечение уремии; свобода пере- движения
Недостатки Перитонит; гиперинсули- немия; гипергликемия, гиперлипидемия; дли- тельное время лечения; больше дней госпитали- зации, чем при гемодиа- лизе или трансплантации В области доступа в кровеносный сосуд есть опасность тромбообра- зования, кровотечения и инфекции; циклическая гипотензия, слабость, токсичность алюминия, амилоидоз Косметический недостаток, гипертензия, индивидуальная дороговизна цитотоксических препаратов; индукция рака; пере- дача ВИЧ
Одобрение пациента Переменчивое, обычно согласие с пассивной переносимостью режима Переменчивое, часто несогласие с диетой, метаболическим или антигипертензивным компонентами режима Восхищение во время периодов хорошего функционирования почечного аллотрансплантата; восторг, когда при активности поджелудочной железы возникает эугликемия
Относительная стои- мость Большая стоимость из-за большей продол- жительности Менее дорогое, чем трансплантация почек в первый год; в последую- щие годы дороже Трансплантация поджелудочной железы и почек намного дороже лечения уремии при сахарном диабете; после первого года изо- лированная трансплантация почки — самый дешевый выбор
Нагрузка нефропатии
Нельзя изолированно рассматривать заболевание почек у пациента с сахарным диа-
бетом. По существу протеинурия тесно связана с другими осложнениями, такими, как
поражение крупных сосудов, сердечная недостаточность и ретинопатия, и лечение,
направленное на одно осложнение, может быть полезно и для других. Действительно,
интенсивный гликемический контроль показал свою особенную эффективность при
капиллярных осложнениях [2], и различные антигипертензивные режимы, особенно
включающие препараты, которые нарушают функцию ренин-ангиотензиновой систе-
мы, также приносят значительную пользу сердечно-сосудистой системе, например
уменьшение явлений сердечно-сосудистой недостаточности [4891. Таким образом, как
было разъяснено в Steno-2-исследовании, мультифакторный подход у лиц с альбуми-
нурией не только приводит к пользе для почек, по несет в себе и другие преимущества
для пациентов с сахарным диабетом 15131. У шиентов с заболеванием почек самый
большой риск возникновения внепочечш южнений, также у них, вероятно,
можно ожидать наибольшую абсолютную от стратегий, уменьшающих риск.
266
ДИАБЕТИЧЕСКИЕ НЕЙРОПАТИИ
Диабетические нейропатии — гетерогенная группа нарушений с широким спектром
расстройств. Они являются самыми частыми отдаленными осложнениями сахарно
го диабета и одними из основных причин заболеваемости и смертности [514, I-
Оценки распространенности существенно различаются в зависимости от специфиче
ских диагностических критериев [516. 517]. В США распространенность коле лется
от 5 до 100% ]514. 516. 517-519]. В классическом исследовании Дж. Пирарта. охва-
тывавшем группу из 4400 пациентов, было обнаружено, что после 25 лет заболевания
распространенность составляет приблизительно 45% [520]. Согласно этой оценке, в
США приблизительно 7 млн человек поражены диабетической нейропатией и при
близительно у 2,7 млн человек — болезненная нейропатия [521]. Кроме того, о ie
видно, что нейропатию наблюдают и при нарушении толерантности к глюкозе [ Ь
метаболическом синдроме при отсутствии гипергликемии [523]. Это самая част
форма нейропатии в развитых странах мира, на нее приходится оольше юспитал
заций, чем на все остальные вместе взятые диабетические осложнения, и о
нетравматических ампутаций [518. 519]. Также при диабетической периферию
нейропатии наблюдают слабость и атаксию с вероятностью падения в 1^ раз ольш
чем у непораженных лиц [524. 525].
Диабетическая нейропатия — это ряд клинических синдромов, поражающих i
личные участки нервной системы, изолированно или в сочетании. Клинические ПР_
знаки и симптомы могут быть неспецифическими и коварными, а прогрессировани
медленным. Нейропатия может быть скрытой и не обнаруживаться до появя^
разрушительных действий либо она может проявиться клиническими симп ’
напоминающими многие другие заболевания, поэтому ее рассматривают как
исключения. лпприр-
Истинная распространенность неизвестна, зависит от критериев и методов, р Д
ления нейропатии. Среди пациентов, посещающих диабетическую клиник}, \
были непосредственные симптомы заболевания, у 50% нейропатия была о наР^
после простого клинического теста, такого как определение рефлекса голеносто
го сустава или тест на восприятие вибрации. Практически у 90% тестируемых пр
применении сложных методов тестирования функций автономной нервной систе^
обнаружили нарушения ее функционирования или периферических ощущении I К
Нейропатию чрезвычайно плохо диагностируют как эндокринологи, так и ру
специалисты [527 [. Неврологические осложнения одинаково часто встречают У
ентов и с СД 1, и с СД 2, и дополнительно у пациентов с различными формами npi
ретеиного сахарного диабета [517]. w
Основная заболеваемость, связанная с соматической неиропатиеи, приход
на образование язв на стопе, являющихся предшественниками гангрены и амп>та
ции конечности. Нейропатия увеличивает риск ампутации в 1,7 раза, при наличи
деформации (непосредственно в результате нейропатии) — в 12 раз, при наличи
анамнезе указаний на образование язв — в 36 раз [528ф В США каждый год ПР01*
водят 86 000 ампутаций, по одной каждые 10 мин, и нейропатия является основн
причиной в 87% случаев [515]. Из всех диабетических осложнений это осложнение
на более сильно меняет жизнь и имеет огромное влияние на качество жизни пациен
та сахарным диабетом [529]. После возникновения автономной неиропатии жизнь
мс ;ет стать весьма тягостной. В течение 5-10 лет смертность, по оценкам, составляет
25 50% [530-533].
Классификация
(иабетическая нейропатия — это не один, а много различных синдромов с суб-
к ническими или клиническими проявлениями в зависимости от класса поражен-
267
ных нервных волокон. Согласно Конвенции в Сан-Антонио [534], основные группы
неврологических расстройств при сахарном диабете включают:
• субклиническую нейропатию, определяемую по наличию нарушений электро-
диагностических и количественных сенсорных тестов;
• диффузную клиническую нейропатию с дистальными симметричными сенсомо-
торными и автономными синдромами;
• локальные синдромы.
Субклиническую нейропатию диагностируют на основании нарушений электро-
диагностических тестов со снижением скорости нервной проводимости (СНП) или
амплитуды; нарушений количественных сенсорных проб (КСП) на вибрацию, осяза-
ние, пороги нагревания и охлаждения и количественных тестов автономной функции
(КТАФ; QAFT), определяющих уменьшение вариации сердечного ритма при глубоком
дыхании, пробе Вальсальвы и постуральном тесте. Различные клинические проявле-
ния диабетической нейропатии схематично представлены на рис. 3-35.
История развития
Развитие нейропатий делит их на два очень разных синдрома: нейропатии с непре-
рывным прогрессированием и увеличением длительности сахарного диабета и нейро-
патии, которые обычно полностью проходят. Сенсорные и автономные нейропатии
обычно прогрессируют, а мононейропатии, радикулопатии и острые болезненные
нейропатии хотя и имеют тяжелые симптомы, являются непродолжительными, и у
пациентов наблюдают тенденцию к выздоровлению |535|.
При СД 1 и СД 2 [536, 537] прогрессирование нейропатии связано с гликемическим
контролем. Считают, что самая быстрая утрата функций нервов возникает вскоре
после начала СД 1, в течение 2-3 лет происходит замедление прогрессирования с
меньшим наклоном кривой дисфункции. Напротив, при СД 2 замедление СНП может
быть одним из самых ранних невропатических расстройств, часто присутствует даже
на момент постановки диагноза. После установления диагноза замедление СНП про-
грессирует со скоростью приблизительно 1 м/с в год, а уровень повреждения положи-
Нейропатия
толстых волокон
Нейропатия
тонких волокон
Проксимальная
моторная
нейропатия
Острые
мононейропатии
Ущемления
Потеря чувствительности
(прикосновение.
вибрация): 0 -♦ +++
Боль: + -•+++
Сухожильный рефлекс
Моторный дефицит О— ♦♦ +
Потеря чувствительности
(температурной,
аллодиния): 0 — ♦
Боль: ♦ -*+++
Сухожильный рефлекс
N-* I
Моторный дефицит О
Потеря чувствитель-
ности 0 -» ♦
Боль ♦ — ♦♦♦
Сухожильный рефлекс I I
Моторный дефицит ♦ —
Потеря чувствитель-
ности 0 — +
Боль ♦ — ♦♦♦
Сухожильный рефлекс N
Моторный дефицит + — ♦
Утрата чувствительности
в распределении
нерва + — +++
Боль ♦ — ♦
Сухожильный рефлекс: N
Моторный дефицит: ♦ —*
Рис. 3-35. Различные клинические проявления диабетических нейропатий. [Адаптировано из Pickup J.,
Williams G. (eds). Textbook of Diabetes. — Oxford. UK: Blackwell Scientific, 1997. — P. 1.]
268
тельно коррелирует с длительностью сахарного диабета. При большинстве исследова-
ний было установлено, что у пациентов с симптомами с большей вероятностью уд
замедление СНП. чем у пациентов без таковых (тяжесть симптомов без
При длительном последующем обследовании пациентов с СД 2 [539] частота тр
физиологических расстройств нижних конечностей увеличилась с началь
42% по прошествии 10 лет.
Снижение сенсорной и моторной амплитуды, указывающее н „„„„„p-JL»
деструкцию, было более явным, чем замедление СНП. Ежегодно по mlttUIbI
шкале можно ожидать увеличения приблизительно на 2 пункта из .
содержат информацию о моторных, сенсорных и автономных симптомах,
объективные изменения сенсорной функции, такие как определение П0Р Р
тия вибрации, установили снижение функции на 1-2 вибрационные ед „ ’
Однако в настоящее время скорость этого прогрессирования• о_п^ ятия
в современном исследовании ростового фактора нервов (РФН) п Р «?Конце
вибрации в начале исследования в плацебо-группе был идентичен та У
первого года [540. 541]. „ „„«а.™» птно-
Возможно, это происходит из-за изменения факторов организм , Э
шение к общему здоровью и обеспечению нерва питательными вещ •&
особенно важно при выполнении исследований лечения диабетическ „Рочевид]
которые всегда основаны на различии между фармакотерапией и плац , ’
но, были успешными из-за снижения количества пациентов, лечивших итоата
плацебо [542]. Основанная на более ранних оценках клиническиi g
чувства вибрации и скорости проведения, по оценкам, заняла по КР ппительный
что в будущем диктует необходимость выбирать для исследовании более длительный
"РвТжХаКкВжР:МперНизкать. что диабетическая нейропатия -
щей аномалией которого является потеря аксонов, что проявляет СНП не
логически как снижение амплитуды, а не скорости проведения, а я Л)УНК-
могут быть адекватным средством контроля прогрессирования или уху самые
ционирования нерва. Всегда считали, что вначале сахарный диабет Р а
длинные волокна, следовательно, к этому более предрасположены Л1°ДИ
[543]. Теперь полагают, что предвестником начала нейропатии и д ир^поддается
бета является поражение коротких волокон. Функция коротких в изменения
измерению стандартными электрофизиологическими методами и тр у' кожного
сенсорных, нейроваскулярных и автономных порогов и плотно напоавле-
нерва [523, 544-546]. Существует мало данных относительно ПРОДОЛВ”° ° пои пре-
ния дисфункции тонких волокон, но полагают, что потеря нервных [5471.
диабетической нейропатии могла бы реагировать на изменение обра „-йпопатии.
Следует тщательно изучить развитие автономной диабетическ нрйпопатия
Д.Т. Карамитсос и соавт. [548] сообщили, что диабетическая автономная н р
значительно прогрессирует на протяжении 2 лет после ее диагностик .
постановки диагноза смертность от симпто^этиче<жои
________г 5,8 лег сахарного диабета с симптоматической автономной неиропати
ь гавляла 29%. По данным метаанализа, 12 опубликованных иаш^ованмя, сниже^
функции сердечно-сосудистой системы, измеренное по вариа е инсЬаокта
ценных сокращений, было связано с увеличением риска бессимптомного инфарк
Хналогично метаанализ проспективных исследований продемонстрировал‘
<ие смертности у пациентов с автономной сердечной нейропатией с повышением
.ффициента риска, прямо пропорциональным количеству автономных расстройств
>2, 533]. Относительный риск смертности у больных с автономной неиропатиеи
в течение 2,5 лет с момента iiunanvonn -~---------г----- гсяо1 гмрпт-
автономной нейропатии составляет 44% [530]. По данным метаанализа I
нс- ть после 5,8 лет <
со гавляла '
H1
С(
м
ь
269
сердца, по данным 15 исследований (N=2900: 95% CI), был увеличен на 2,14 (CI
1,83-2,51) [533]. Однако если автономную нейропатию сердца выявляли по наличию
патологических данных по крайней мере двух тестов, определяющих автономную
дисфункцию, этот риск возрастал до 3,45 (CI 2.66-4.47) [532].
Клиническая картина
В международном соглашении относительно амбулаторной диагностики и лече-
ния диабетической нейропатии заключено, что простое определение диабетической
нейропатии состоит в «наличии симптомов и/или признаков дисфункции перифери-
ческих нервов у лиц с сахарным диабетом после исключения других причин» [534].
Имеется также согласие, что нейропатию нельзя диагностировать без тщательного
клинического обследования, отсутствие симптомов не означает отсутствия нейропа-
тии, поскольку распространены бессимптомные формы. Недавно эти рекомендации
подтвердила Американская диабетическая ассоциация [550]. Важность исключения
недиабетических причин была подчеркнута Рочестерским исследованием диабе-
тической нейропатии, при котором до 10% причин периферической нейропатии у
пациентов с сахарным диабетом имели иедиабетическую этиологию (517]. До уста-
новления диагноза диабетической нейропатии необходимо исключить множество
состояний [515]. Более детальное определение нейропатии было ранее согласовано на
конференции в Сан-Антонио: «Диабетическая нейропатия — это описательный тер-
мин явного нарушения, возникающего при сахарном диабете при отсутствии других
причин периферической нейропатии. Нейропатические расстройства включают про-
явления со стороны соматической и/или автономной частей периферической нервной
системы» [534].
В целом установлено, что это заболевание нельзя диагностировать только по
одному симптому, признаку или тесту. Для постановки диагноза рекомендуют иметь
минимум два нарушения (симптомов, синдромов, нарушений проведения по нерву,
количественных сенсорных или автономных тестов) [551]. Однако диабетическую
нейропатию исключительно плохо диагностируют как эндокринологи, так и другие
специалисты. В целевом исследовании HbAk [527] отсутствие нейропатии у 7000
пациентов выявлялось достаточно адекватно, однако при наличии умеренной нейро-
патии диагностика была точной лишь в 1 /' случаев и достигала только 75% в случае
тяжелой нейропатии. Ясно, что существует необходимость в ознакомлении со сред-
ствами диагностики нейропатии.
Спектр клинических синдромов нейропатий, описанных у пациентов с сахарным
диабетом, включает дисфункцию практически каждого сегмента периферической
соматической и автономной нервной систем [552]. Существует поговорка, что тот, кто
знает нейропатии, знает всю медицину. Каждый синдром отличен от другого по пато-
физиологическим, терапевтическим и прогностическим признакам.
ОЧАГОВЫЕ НЕЙРОПАТИИ
Мононейропатии прежде всего встречают в старшей возрастной группе. Они имеют
острое начало и за определенный срок, составляющий 6-8 нед, проходят без лече-
ния. Мононейропатии являются результатом сосудистой обструкции, после которой
прилегающие нервные пучки берут на себя функцию пораженных тромбом сосудов
[553]. Мононейропатии следует отличать от синдромов ущемления, которые мед-
ленно начинаются, прогрессируют и сохраняются без вмешательства, как показано в
табл. 3-7. У пациентов с сахарным диабетом часто происходит ущемление срединного,
локтевого и лучевого нервов, бедренных, латеральных кожных нервов бедра, мало-
берцовых нервов и медиальных и латеральных подошвенных нервов.
270
Таблица 3-7. Мононейропатии и синдром ущемления
Проявления Мононейропатия Ущемление
Начало Внезапное Постепенное
Нервы Обычно одного нерва, но может быть множественной Отдельные травмированные нервы
Часто поражаемые нервы С3, С6, С7, локтевой, срединный, малоберцовый Срединный, локтевой, малоберцовый, медиальный и латеральный подо- швенный
Прогрессирование Не прогрессирует; спонтанное выздо- ровление Прогрессирует
Лечение Симптоматическое Покой, шины, диуретики, инъекции глюкокортикоидов, при параличе — хирургическое лечение
Адаптировано из Vinik A.. Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North. Am. — 2004. — N 88
(4). - P. 947-999.
У лиц с сахарным диабетом туннельный синдром кисти возникает в 3 раза чаще,
чем у здоровых [554, 5551. Его увеличенная распространенность при сахарном диа-
бете может быть связана с диабетической хейроартропатией [556], повторной недиа-
гностированной травмой, метаболическими изменениями, накоплением жидкости
или отеком ограниченного пространства карпального туннеля [552]. Его обнаружи-
вают у ’Д пациентов с сахарным диабетом [557]. Диагноз должен быть подтвержден
электрофизиологическими исследованиями. Лечение простое, заключено в хирурги-
ческом устранении проблемы. Основа консервативного лечения — покой запястья,
что достигают наложением шины в нейтральном положении, днем и ночью в сочета-
нии с приемом противовоспалительных препаратов. Хирургическое лечение состоит
в рассечении ладонной связки запястья [558]. Решение о проведении хирургического
вмешательства должно быть основано на нескольких соображениях, включая тяжесть
симптомов, появление моторной слабости и неудачу консервативного лечения [559].
ДИФФУЗНЫЕ НЕЙРОПАТИИ
Проксимальные моторные нейропатии
Много лет проксимальную нейропатию считали частью диабетической, хотя ее
патогенез был плохо известен [560]. Заболевание имеет много синонимов: прокси-
мальная нейропатия, бедренная нейропатия, диабетическая амиотрофия и диабети-
ческая нейропатическая кахексия.
Проксимальная моторная нейропатия имеет определенные общие проявления.
Заболевание прежде всего поражает пожилых людей. Начало заболевания может
быть постепенным или внезапным, проявляется болями в бедрах или ягодицах
с выраженной слабостью в нижних конечностях и неспособностью подняться из
по южения сидя (положительная проба Говерса). Нейропатия начинается на одной
ст роне, распространяется на другую и сосуществует с дистальной симметричной
п< инейропатией и спонтанными подергиваниями мышц, которые можно вызвать
п? куссией.
> настоящее время признают, что это состояние является результатом множества
п шин, не связанных с сахарным диабетом, но у пациентов с сахарным диабетом оно
и *ет большую распространенность, чем в общей популяции. Среди причин выделя-
f хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (ХВДП),
г юклональную гаммапатию, циркулирующие GMl-антитела и антитела к ней-
271
рональным клеткам, воспалительный васкулит [561. 562]. Ранее полагали, что при
проксимальной моторной нейропатии спонтанное выздоровление должно произойти
через 1,5-2 года. Однако при иммунотерапии иммуноопосредованная нейропатия
проходит в течение нескольких дней.
Проксимальные моторные нейропатии легко диагностируют клинически, преобла-
дает слабость подвздошно-поясничных, запирательных и приводящих мышц в соче-
тании с относительной сохранностью функций большой и малой ягодичной мышц
и подколенных сухожилий [563]. Пациентам очень трудно подняться без опоры на
стул, они часто вынуждены помогать себе руками. Неожиданным является то, что
больные хорошо стоят на цыпочках и на пятках. При классической форме диабетиче-
ской амиотрофии преобладающим процессом является потеря аксонов, это состояние
сосуществует с DSPN (дистальной симметричной полинейропатией) (ДСПН) [564].
При электрофизиологическом исследовании обнаруживают люмбосакральную плек-
сопатию [563].
При преобладании демиелинизации и моторном дефиците проксимальных и дис-
тальных групп мышц необходимо рассмотреть возможность таких заболеваний, как
CIDP (хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия),
моноклональная гаммапатия неизвестного происхождения (МГНП) и васкулит [565,
566]. Возможно, эти заболевания чаще встречают у пациентов с сахарным диабетом
[567, 568]. А.И. Виник и соавт. (525, 569-571 ] указали, что практически у половины
пациентов с проксимальными нейропатиями имеется васкулит, и у всех, кроме 9%,
наблюдается либо CIDP, либо МГНП либо выявляются антиганглиозидные антитела
[572]. Шарма обследовал более 1000 пациентов с неврологическими расстройствами
и пришел к выводу, что среди лиц с сахарным диабетом распространенность CIDP в
11 раз выше, чем у лиц без диабета [568].
При биопсии запирательного нерва обнаруживают демиелинизацию, отложение
иммуноглобулина и воспалительную инфильтрацию vasa nervorum [573] (рис. 3-36).
Спинномозговая жидкость (СМЖ) содержит большое количество белка, увеличено
число лимфоцитов. Лечение включает внутривенное введение иммуноглобулина при
CIDP, замену плазмы при МГНП, применение глюкокортикоидов и азатиоприна при
васкулите и отмену препаратов и других веществ, потенциально вызывающих васку-
лит. Важно разделить проксимальные синдромы на подкатегории, поскольку вариант
CIDP резко отвечает на вмешательство [565, 574], тогда как амиотрофия имеет свой
собственный курс в течение месяцев и лет. Поскольку пока нет больше признаков, их
необходимо считать отдельными синдромами.
Эти состояние необходимо отличать от синдрома стеноза позвоночного канала
(рис. 3-37), при котором возникает поражение нервных корешков, поскольку они
берут начало из спинного мозга, а остеофиты могут вызвать их компрессию. С воз-
растом возникает гипертрофия желтой связки и дегидратация диска, могут быть даже
некоторые проявления арахноидита.
□ Васкулит
□ ХВДП
□ МГНП
□ Сахарный диабет
Рис. 3-36. Биопсия запирательного нерва. ХВДП — хроническая
воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия;
МГНП — моноклональная гаммапатия неизвестного проис-
хождения. [Адаптировано из Vinik A. Diagnosis and management
of diabetic ne ' Jhy // Clin. Geriatr. Med. — 1999. — N 15 —
P. 293-319 ]
272
Синдром стеноза спинномозгового канала/хромоты
Тупая сильная боль
в ягодицах и нижней части
спины, провоцируемая ходьбой,
особенно вниз
Боль иррадиирует в одну
или обе ноги (60%)
Нечувствительность,
слабость, парестезии
нижних конечностей
Уменьшается при сидении,
наклоне вперед или отдыхе
Рис. 3-37. Синдромы стеноза спинномозгового канала.
При компрессии сосудистой системы хромота возникает при спускании по лестни-
це и уменьшается при наклоне вперед, а уровень разделения расположен между ТМ2
и L1-2. Компрессия нервных корешков чаще возникает на уровне L5-S1, поэтому в
трудных случаях может возникнуть необходимость в проведении МРТ пояснично-
крестцовой части позвоночника. Установление правильного диагноза крайне важно,
поскольку лечение может быть заключено в простой физиотерапии или проведении
хирургической декомпрессии при тяжелых симптомах или моторном параличе.
Дистальная симметричная полинейропатия
Дистальная симметричная полинейропатия (ДСПН) — наиболее частая и хорошо
известная форма диабетической нейропатии. Начало обычно скрытое, но иногда
может быть острым после стресса или начала лечения сахарного диабета. ДСПН
может быть как сенсорной, так и моторной, могут быть поражены тонкие, толстые
волокна или и те и другие [575]. На рис. 3-38 показан упрощенный вариант строения
периферической нервной системы, а также представлена обычная клиническая карти-
на нейропатии толстых и тонких волокон.
Дисфункция тонких нервных волокон обычно возникает рано, даже при отсутствии
объективных или электрофизиологических признаков повреждения нерва [576].
Дл ; дисфункции характерны симптомы боли и гипералгезии в нижних конечностях,
со ровождаемые утратой температурной чувствительности и снижением чувстви-
те .пости к прикосновению и ощущению булавочного укола [552].
настоящее время считают, что ДСПН может быть сопровождена утратой кожных
в( жон нерва, выявляемых при окраске на наличие нейронального антигена, про-
Д} а гена панаксонального маркерного белка 9,5 (PGP 9,5) [577] (рис. 3-39) и нару-
ш (ием нейроваскулярного кровотока [578]. Все больше в качестве диагностического
т< а на выявление периферической нейропатии используют биопсию кожи [523, 544,
5 . 580|.
273
Упрощенная схема периферической нервной системы
Ощущение
прикоснове-
ния, вибра-
ции, поло-
жения
Ощущение
холода,
боль
Ощущение
тепла,
боль
ЧСС. АД.
потоотделение,
функция ЖКТ,
МПС
Мышеч-
ный
контроль
Рис. 3-38. Упрощенная схема периферической нервной системы. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт;
МПС — мочеполовая система. [По Vinik A., Ullal J., Parson Н., Casellini С. Diabetic neuropathies: clinical
manifestations and current treatment options // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2006. - N 2. -
P. 269-281.]
Дистальные симметричные нейропатии
Подтипы
Нейропатия
Толстое волокно
Тонкое волокно
Слабость
Утомляемость
Нарушение чувства вибрации
Утрата ощущения положения
Утрата рефлексов
Изменения повседневной
активности и качества жизни
Боль
Автономные
Тепловые
Нормальная сила и рефлексы
Электрофизиологическая скрытность
Вызывание симптомов,
заболеваемости и смертности
Рис. 3-39. Различия клинических проявлений нейропатий толстых и тонких нервных волокон.
[Адаптировано из Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North. Am. — 2004. — N 88. —
P. 947-999.]
С помощью антигенной окраски на наличие PGP 9,5 [573, 581, 582] эта методика
количественно определяет тонкие эпидермальные нервные волокна. Она минималь-
но инвазивна (диаметр биопсийной иглы 3 мм), позволяет непосредственно изучить
тонкие волокна, которые невозможно оценить при проведении исследования СНП
(см. рис. 3-35).
БОЛЬ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКИХ НЕЙРОПАТИЯХ
В целом приблизительно 10% пациентов с сахарным диабетом при нейропатии
испытывают длительную боль [583]. Болевые с индромы, длящиеся менее 6 месяцев в
году, считают острыми. Они включают синл < -м инсулинового неврита, часто встреча-
274
ющийся в начале лечения сахарного диабета и проходящий самостоятельно. Болевые
синдромы длительностью более 6 мес в году классифицируют как хронические [584].
Боль может быть постоянной, спонтанной или гипералгезической (усиленная реак-
ция на болевые раздражители). Она может быть тяжелой и трудноизлечимой.
Принципы лечения болезненной диабетической нейропатии, как и других болевых
синдромов, изменяются после исследований, объясняющих основные патофизиологи-
ческие механизмы. Сложность болевых синдромов и достижения в исследованиях их
основ способствуют развитию концепции боли и стратегий ее лечения. М. Бэконджа
определяет нейропатическую боль как «группу расстройств, проявляющихся болью
вследствие дисфункции или заболевания нервной системы на периферическом, цен-
тральном или на обоих уровнях» [585].
Острая болезненная нейропатия
У некоторых пациентов поражены преимущественно тонкие нервные волокона, что
проявляется болью и парестезиями на ранних стадиях сахарного диабета (рис. 3-40).
Возможно, это связано с началом инсулинотерапии — инсулиновый неврит [586]. По
определению, заболевание должно длиться менее 6 мес.
Симптомы часто усиливаются ночью, в ногах больше, чем в руках. Спонтанные
эпизоды боли могут серьезно инвалидизировать больных. Характер и интенсив-
ность боли варьируют. Некоторые пациенты по-разному описывают боль (жгучая,
стреляющая, колющая или режущая) [575]. Часто боль сопровождается парестезиями
или эпизодами искажения ощущений, такими как покалывание, пощипывание, похо-
лодание, окоченение или жжение. Прикосновение к нижним конечностям может
быть очень болезненным, и любые нарушения волосяных фолликулов приводят к
мучительной боли. Поскольку боль может усиливаться при воздействии инородными
предметами, даже повседневная активность, такая как сидение за столом, может быть
нарушена. Боль часто возникает в начале заболевания, усиливается после начала
лечения инсулином или препаратами сульфонилмочевины [586].
Рис. 3-40. Утрата кожных нервных волокон при
сенсорной нейропатии, положительно окраши-
ваемых при наличии нейрональных антигенов, про-
дуй гена панаксонального маркерного белка 9,5:
А - нормальные эпидермальные волокна спины;
Б - небольшое снижение плотности и набухание
во; он проксимальной части бедра; В — полная
по ’Я волокон в бицепсе. [По McArthur J.C.,
Stc s Е.А., Hauer P. Epidermal nerve fiber density:
no ative reference range and diagnostic efficiency //
Ar- Neurol. - 1998. - N 55. - P. 1513-1520.]
275
Нейропатии могут сопутствовать сильная потеря массы тела и тяжелая депрессия,
что было названо диабетической нейропатической кахексией [587]. Этот синдром
наблюдается преимущественно у мужчин, может возникать в любой период СД 1
и СД 2. Он проходит самостоятельно и неизменно реагирует на простое симпто-
матическое лечение. При диагностике необходимо исключить такие заболевания,
как болезнь Фабри, амилоидоз, ВИЧ-инфекция, отравление тяжелыми металлами
(например, мышьяком) и алкоголизм. Острая болезненная нейропатия может накла-
дываться на идиопатическую разновидность острой болезненной нейропатии тонких
волокон, которая также является диагнозом исключения [588].
Хроническая болезненная нейропатия
Хроническая болезненная нейропатия — другая разновидность болезненной поли-
нейропатии. Заболевание начинается позже, часто через несколько лет после начала
сахарного диабета, боль длится дольше 6 мес и носит инвалидизирующий характер
(рис. 3-38). Это состояние может привести к развитию толерантности к наркотикам
и анальгетикам, что заканчивается зависимостью. Болезнь крайне устойчива ко всем
формам вмешательств, является сложной задачей для врача и пациента.
Патофизиологические изменения в нервной системе могут привести к возникнове-
нию симптомов, определяемых как негативные, например, утрата качества ощущений,
или позитивные, например, спонтанная боль. У пациентов с нейропатической болью
обычно присутствует и то, и другое. Отсутствие боли иногда является признаком не
выздоровления, а следствием потери нейронов. Если пациенты сообщают об исчез-
новении боли, то врач должен исключить прогрессирование боли. Нейропатическая
боль может быть независимой от стимулов или выступать как стимулвызываемая или
стимулзависимая боль, отличающаяся по механизму развития. Упрощенная схема
образования боли представлена на рис. 3-41.
Точно так же отличаются механизмы гипералгезии и аллодинии. Гипералгезию
определяют как повышенную болевую реакцию на нормальный болевой стимул.
Аллодиния возникает, когда в норме безболезненный стимул провоцирует боль, что
связано с разными нервными путями, включенными в несовпадающие категории.
Например, абберации волокон С и А5 могут привести к ощущению жжения и пощи-
пывания независимой от стимулов боли или гипералгезии. В патологических услови-
ях сенсорные Ар-волокна могут вызвать стимулнезависимые дизестезии, парестезии
или вызванную стимулами аллодинию.
Нейропатии тонких волокон
При нейропатии тонких волокон симптомы сильно выражены. Боль опосредова-
на волокнами С-типа. Она является жгучей и поверхностной, связана с аллодинией
(интерпретацией всех стимулов как болезненных). Пациенты имеют дефектную
автономную функцию со снижением потоотделения, сухостью кожи, нарушением
вазомоторных реакций и кровотока, холодными ступнями. Присутствуют наруше-
ния порога теплового восприятия, нейрососудистой функции, боли, количественной
судориметрии и количественных тестов автономной функции. Позднее развивается
гипоалгезия. Однако рефлексы и моторная сила интактны.
Клинический диагноз основан на снижении чувствительности до 1 г мононити
Земмеса-Вейнштейна (Semmes-Weinstein) и ощущениях покалывания при исполь-
зовании колесика Ваарденберга (Waardenberg) или аналогичного инструмента.
Нейропатии электрофизиологически не проявляются, но кожные нервные волокона
при окраске на PGP 9,5 утрачены.
Образование язвы на стопе и последующая гангрена представляют значительный
риск. В США ежегодно производится 86 000 ампутаций стоп у пациентов с сахарным
диабетом, по 1 каждые 10 мин. Половину из них можно было бы предотвратить.
276
Возбуждение
Нормальные С-волокна
С-волокно
утрачивает
возбуждение
ноцицептора
Центральное
растормаживание
Холодовая
гипералгезия
В CAP
Б С Ар/Аб
Г СА5
спинном мозге),
A CAP
в
Рис. 3-41. Схема образования
боли. А — нормальная ситуация,
боль отсутствует. Центральные
окончания немиелинизированных
первичных С-афферентных воло-
кон вступают в дорзальный рог
и контактируют со вторичными
сигнальными нейронами боли.
Низкопороговые механорецеп-
тивные первичные Ар-волокна
проецируются без синаптической
передачи в дорзальные столбы
(не показано) и также контакти-
руют со вторичными афферент-
ными нейронами дорзального
рога; Б — процессы центрального
и периферического возбуждения
в периферических ноцицепторах
(периферическая чувствитель-
ность, звезда на периферии)
приводят к возникновению спон-
танной жгучей боли, статической
механической и тепловой гипе-
ралгезии. Это спонтанная акти-
вация ноцицепторов индуцирует
вторичные изменения централь-
ной сенсорной обработки, при-
водящей к гипервозбудимости спинного мозга (центральное возбуждение, звезда
что вызывает восприятие входного сигнала от механорецептивных Ар-волокон (легкое прикосновение) и
AS-волокон (точечные стимулы), что воспринимается как боль (динамическая и перемежающаяся меха-
ническая аллодиния). Кроме того, афферентные окончания в периферических или афферентных тельцах
ганглия заднего корешка приобретают чувствительность к норадреналину (НА) путем экспрессирования
А-рецепторов на мембране. Активность постганглионарных симпатических нейронов способна акти-
вировать афферентные нейроны с помощью высвобождения НА; В — синаптическое преобразование
после дегенерации С-ноцицептора. Функция ноцицептора может избирательно нарушаться, и волокна
регенерируют после повреждения нерва. Следовательно, синаптические контакты между центральными
ноцицептивными окончаниями и вторичными ноцицептивными нейронами уменьшаются. Центральные
окончания интактных механорецептивных Ар-волокон начинают расти, формируя новые синаптические
контакты со свободными центральными ноцицептивными нейронами. Эта анатомическая реорганиза-
ция в дорзальном роге вызывает поступление импульсов от механорецептивных Ар-волокон (легкое
прикосновение), что ощущается как боль (динамическая механическая аллодиния). У таких пациентов
в областях тяжелой аллодинии глубоко нарушена температурная чувствительность; Г — центральное
растормаживание и холодовая гипералгезия. В норме холодовые стимулы передаются AS-волокнами и
холодовыми болевыми С-волокнами. Селективное повреждение холодочувствительных AS-волокон при-
водит к отсутствию центрального торможения, опосредованного интернейронами (растормаживание),
что проявляется холодовой гипералгезией. НА — норадреналин. [Адаптировано из Vinik A., Mehrabyan А.
Diabetic neuropathies // Med. Clin. North Am. — 2004. — N 88 (4). — P. 947-999.]
Ней апатии толстых волокон
I йропатии могут включать чувствительные, двигательные нервы или те и дру-
гие 1ейропатия толстых волокон, как правило, проявляется симптомами, а не син-
др' ом. Толстые волокна содействуют моторной функции, восприятию колебаний,
чу1 ву позы и восприятию ощущения холода. В отличие от тонких волокон, они
ми инизированные, быстропроводящие волокна начинаются в пальцах ног, а пер-
вы инапс расположен в продолговатом мозге. При сахарном диабете из-за их длины
277
толстые волокна поражаются первыми с тенденцией к отмиранию. Поскольку они
миелинизированные, при электромиелографии легко выявить субклинические ано-
малии функции нервов. Симптомы могут быть минимальными, включать ощущение
ходьбы по вате, странное ощущение пола, неспособность переворачивать страницы
книги и различать монеты.
Клиническая картина
Симптомы и признаки нейропатии толстых волокон включают нарушение вос-
приятия вибраций (часто первый объективный признак) и чувства позы, снижение
сухожильных рефлексов и сенсорную атаксию (утиная походка). Боль в костях стоп,
опосредованная АЗ-волокнами, глубокая, сверлящая, тупая, как зубная боль, или
даже сильная, схваткообразная. Симптомы в дистальных отделах нижних конеч-
ностей включают утомляемость небольших групп мышц стоп с молоткообразным
искривлением пальцев (отклонением кнутри стоп и кистей), утомляемость стоп, уко-
рочение ахиллова сухожилия с pes equines (конская стопа), слабость рук и увеличение
кровотока (горячая стопа).
У большинства пациентов с ДСПН наблюдают смешанную разновидность нейропа-
тии с поражением толстых и тонких волокон. В случае ДСПН распределение потери
чувствительности по типу чулок и перчаток практически универсально [552]. В начале
нейропатического процесса можно выявить мультифокальную потерю чувствитель-
ности. У некоторых пациентов потере чувствительности может сопутствовать сильная
слабость дистальных мышц, ведущая к неспособности стоять на пальцах или на пят-
ках. Некоторые системы классификации используют этот признак для определения
тяжести.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ
НЕЙРОПАТИИ
Диагностика диабетической нейропатии в большой степени основана на тщатель-
ном сборе анамнеза, для чего М.Дж. Янг и соавт. [516], П.Дж. Дайк [589], А.И. Виник
[590] и другие [591,592] разработали множество опросников. Первоначальная невро-
логическая оценка должна быть направлена на обнаружение пораженной сахарным
диабетом специфической части нервной системы (рис. 3-42). Можно легко и быстро
выполнить неврологическое обследование у постели больного, но оно состоит из
формальных или последовательных измерений и содержит значительные интер- и
интраиндивидуальные вариации. Например, бесполезно измерять ощущение вибра-
ции каким-либо другим камертоном, кроме камертона с частотой в 128 ГЦ. Точно так
же использование 10 г мононити полезно для прогнозирования возникновения язв на
стопе, как и исследование ахиллова рефлекса, однако оба этих метода нечувствитель-
ны для раннего выявления нейропатии, а 1,0 г мононить увеличивает чувствитель-
ность с 60 до 90% [593].
Чувствительную функцию необходимо оценивать на руках и ногах с двух сторон,
чтобы не пропустить симптомы ущемления [594]. Туннельный синдром наблюдают не
только в карпальном канале, он может затрагивать и локтевую вырезку, головку мало-
берцовой кости, область ниже медиального большеберцового надмыщелка при ущем-
лении локтевых, малоберцовых и средних подошвенных нервов соответственно.
В 1988 г. на конференции по диабетической нейропатии в Сан-Антонио и в 1992 г.
на конференции Американской академии неврологии [534] было рекомендовано для
классификации диабетической нейропатии проводить измерение по крайней мере
одного параметра из каждых последующих пяти категорий: профили симптомов,
неврологическое обследование, КСТ, исследование нервной проводимости и тестиро-
вание автономных функций. Для многих простых симптомов существуют опросники,
позволяющие оценить качество и тяжесть симптомов. Упрощенная шкала нейропати-
ческих симптомов, использованная при европейских исследованиях распространен-
278
Рис. 3-42. Диагностический алгоритм оценки неврологического дефицита и классификаций нейропати-
ческого синдрома. ЭМГ — электромиограмма; GM1 — моносиалоганглиозид; МГНП — моноклональная
гаммапатия неизвестного происхождения; СНП — скорость нервной проводимости; КТАФ — количе-
ственные тесты автономной функции; КСТ — количественные сенсорные тесты. [Адаптировано с раз-
решения из Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North Am. — 2004. — N 88 (4). —
P. 947-999.]
ности нейропатии, может быть также полезна и в клинической практике [516, 595].
Мичиганский инструмент скрининга нейропатии (MNSI) — опросник из 15 пунктов,
который можно предложить пациенту в качестве метода скрининга нейропатии [592].
Описаны и другие подобные шкалы оценки симптомов, такие как шкала повреждения
нер- ов нижних конечностей (NIS-LL) [596].
Д in оценки реакции пациентов на лечение нейропатических симптомов можно
исг тьзовать простые визуальные аналоговые или вербальные описательные шкалы
[1( . 597,598]. Однако нужно всегда помнить, что при оценке диабетической нейропа-
ти । как показали Франс и соавт. [599], идентификация нейропатических симптомов
не егда может служить диагностическим или скрининговым инструментом. КТАФ
и ,Т — объективные показатели функционального состояния нервов. Комбинация
эт тестов позволяет исследовать вибрационную, проприоцептивную, тактильную,
б( вую, температурную и автономную функции.
279
Для разработки инструкций по лечению диабетической нейропатии для прак-
тикующих врачей международная группа экспертов по диабетической нейропатии
заключила консенсус [534]. Клиническое определение стадийности для использова-
ния в клинической практике, эпидемиологических или контролируемых клиниче-
ских исследованиях в целом соответствует таковому, предложенному Дайком [551].
Клиническое отсутствие нейропатии эквивалентно NO по классификации Дайка
(отсутствие объективных признаков диабетической нейропатии) или Nla (отсутствие
симптомов и признаков, но наличие патологии при выполнении нейропатических
тестов). Клиническая нейропатия эквивалентна Nib (тестовые аномалии и нейро-
патические нарушения при неврологическом обследовании), N2a (симптомы, при-
знаки и тестовые аномалии) и N2b (N2a и значительная слабость тыльного сгибателя
лодыжки). Поздние осложнения эквивалентны N3 по Дайку (инвалидизирующая
полинейропатия).
Существует множество других соответствующих отчетов, включая два, которые
использовали в клинических исследованиях для оценки симптомов [600] и КСТ [601].
Хорошо известна сильная сторона КСТ [601], но также ясны и их недостатки. Независимо
от выбора инструмента или процедуры использование КСТ — всего лишь полуобъектив-
ный метод, поскольку на него влияют внимание обследуемого, мотивация, сотрудниче-
ство с исследователем, а также антропометрические переменные, такие, как возраст, пол,
масса тела, курение и употребление алкоголя [602, 603]. Дополнительными факторами,
способными оказывать сильное влияние на результаты КСТ [604], являются надежды
и склонности испытуемого. Кроме того, КСТ чувствительны к изменениям структуры
или функции на всем протяжении нерва до коры, и это не является специфическим
инструментом измерения функции периферических нервов [605]. Американская акаде-
мия неврологии сообщала об использовании КСТ для клинических и исследовательских
целей [601], указывая на возможность их применения как вспомогательных тестов, но
для обычного клинического использования их недостаточно.
Для скрининга простых симптомов доступно множество опросников, оцениваю-
щих их характеристику и тяжесть. В клинической практике также может быть полез-
на упрощенная шкала симптомов нейропатии, использовавшаяся при проведении
европейских исследований распространенности нейропатии [516]. Мичиганский
инструмент скрининга нейропатии (MNSI) — короткий опросник, состоящий из 15
пунктов, который можно давать пациентам в качестве диагностического инструмента
нейропатии [606]. Были описаны и другие подобные скрининговые шкалы [607]. Для
оценки реакции пациентов на лечение нейропатических симптомов [607, 608] можно
использовать простые визуальные аналоговые или вербальные описательные шкалы,
однако нужно всегда помнить, что при оценке диабетической нейропатии, как пока-
зали Л.В. Франс и соавт. [599], идентификация нейропатических симптомов не всегда
может служить диагностическим или скрининговым инструментом.
Приборы для тестирования функции периферических нервов
Для соответствующей оценки соматосенсорной функции, включая вибрацию, тепло-
вую чувствительность, болевую чувствительность, чувствительность к легким прикосно-
вениям и [609] используют многие относительно недорогие устройства. Используемые
инструменты позволяют неинвазивно оценивать кожные сенсорные функции. Их изме-
рения коррелируют со специфическими функциями нервных волокон.
Наиболее широко используемое устройство в клинической практике — мононить
Земмеса-Вейнштейна. Нить используют для оценки восприятия давления, когда
осторожное давление, достаточное для натяжения нейлоновой нити, прикладывают к
рукоятке. Для оценки давления в диабетической стопе обычно используют нить, оказы-
вающую давление в 10 г, хотя доступны нити других различных размеров. В описаниях
упоминают и нить 5,07, поскольку нити калибруют для оценки давления в граммах, что
увеличивает силу на конце в 10 раз, т.е. нить 5,07 оказывает давление в 10 г.
280
Многие одновременные исследования оценили чувствительность мононити в 10 г
для идентификации риска развития язв на стопе. Чувствительность варьирует от 86
до 100% [613. 614]. однако нет соглашения относительно количества мест тестирова-
ния. Обычный алгоритм рекомендует на стопе четыре участка: большой палец стопы,
головки первой, третьей и пятой плюсневых костей [611]. Однако при использовании
множества мест исследования немного преимуществ [609]. Нет единого согласия
и относительно того, что считать патологическим результатом (один, два, три или
четыре патологических результата в местах исследования). Несмотря на эти пробле-
мы, 10-граммовую мононить широко используют в клинической практике для оценки
риска образования язв на стопе. Для обнаружения нейропатии высокой чувствитель-
ности [609] необходимо использовать нить 1 г и менее. Необходимо иметь в виду,
что нити [615]. произведенные определенными компаниями, фактически не произ-
водят давления в 10 г. Действительно, некоторые из проверенных нитей производят
давление менее чем в 8 г. В настоящее время рекомендуют в практике использовать
25-фунтовую рыболовную леску, разрезая ее на 1000 частей, при общей стоимости
менее 5$. Ее выдают пациентам для самостоятельного использования дома, таким
образом помогая им изменить свой режим. Это позволяет снизить частоту возникно-
вения язв стопы более чем на 50% [612].
Для оценки нейропатии в некоторых центрах используют градуированный камер-
тон по Риделю-Сейфферу [616, 617]. Этот камертон создает визуальный оптический
обман, что позволяет эксперту определять интенсивность остаточной вибрации по
шкале от 0 до 8 в пороговой точке (исчезновение ощущения). С. Линигер и соавт.
сообщили, что результаты этого инструмента хорошо коррелировали с другими
измерениями КСТ [616]. Тактильный круговой дискриминатор оценивает восприятие
калиброванного изменения в окружности зонда (изменение различения двух точек)
[618]. Л. Вилейкайт и соавт. [619] описали 100% чувствительность при определении
пациентов с риском образования язв стопы [619]. Аналогично это устройство про-
демонстрировало хорошее согласование с другими измерениями КСТ. Нейропен —
клинический прибор для оценки боли с помощью булавки (Neurotip) на одном конце
ручки и 100-граммовой мононити — на другом. Этот прибор показал хорошую чув-
ствительность при оценке функции нервов, по сравнению с упрощенной шкалой
нетрудоспособности при нейропатии [620].
Методы тестирования сердечно-сосудистой системы
КТАФ представляет собой ряд простых неинвазивных тестов для определения авто-
номной нейропатии сердечно-сосудистой системы [576, 621]. Эти тесты основаны на
определении пульса и АД в ответ на ряд вмешательств. Для оценки индуцированных
автономной диабетической нейропатией нарушений регуляции желудочно-кишечной,
мочеполовой систем, функции потоотделения и периферического кровотока в коже
используют специфические тесты [593].
Биопсия
Биопсия нервной ткани в качестве средства, определяющего выбор лечения, может
быть полезна для исключения других причин нейропатии и определения преобладаю-
щих патологических изменений у пациентов со сложными клиническими находками
[564 622]. Биопсия кожи с количественным анализом PGP 9,5 может иметь некото-
рые линические преимущества в диагностике нейропатий тонких волокон, когда все
дру е методы дали отрицательный результат [544,623].
Дис' аеренциальный диагноз
* харный диабет в качестве причины нейропатии диагностируют методом исклю-
4ei 1 |552, 624]. Пациенты, поступающие с болью в ногах, возможно, имеют нару-
шь fe толерантности к глюкозе [625, 626] или метаболический синдром [627]. Для
281
демонстрации способности нерва к индукции регенерации использовали количе-
ственную оценку плотности внутрикожных нервных волокон. Это коррелировало с
показателями нейропатии тонких немиелинизированных С-волокон [628]. В послед-
нее время для оценки периферической нейропатии стали использовать конфокаль-
ную микроскопию роговицы — абсолютно атравматичную методику, предлагающую
потенциал для оценки нервных структур in vivo без выполнения биопсии [629].
Исследования нервной проводимости
Электрофизиологические методы исследования нервов (например, СНП, F-волны,
сенсорные и моторные амплитуды) играют важную роль в оценке начала и прогрес-
сирования периферической нейропатии [630]. В соответствующий ряд электрофизио-
логических тестов входит определение скорости сенсорного и моторного проведения,
амплитуды распространения нервного сигнала, плотности и синхронности мышечных
волокон, активированных максимальной стимуляцией нервов и целостности нейро-
мышечной передачи [657, 658]. Это объективные, параметрические, неинвазивные
и очень надежные методы. Однако стандартные методы, такие как максимальная
СНП, отражают только ограниченный аспект активности нервов и только в малой
подгруппе высокомиелинизированных аксонов большого диаметра. Даже в волокнах
большого диаметра СНП нечувствительна к патологическим изменениям, связанным
с периферической нейропатией.
Ключевая роль электрофизиологического исследования состоит в исключении дру-
гих причин нейропатии или идентификации нейропатий, накладывающихся на пери-
ферические. У пациентов с сахарным диабетом более распространены односторонние
состояния, такие как туннельные синдромы [555]. Главные факторы, влияющие на
СНП, — целостность и степень миелинизации волокон большого диаметра, средний
поперечный диаметр реагирующих аксонов, типичное межузловое расстояние в иссле-
дуемом сегменте и микросреда вокруг узлов, включая распределение ионных каналов
[631]. Таким образом, демиелинизирующие заболевания изменяют скорость про-
ведения, тогда как сахарный диабет прежде всего снижает амплитуду. Обнаружение
выраженного снижения скорости проведения — сильный аргумент в пользу наличия
у пациента с сахарным диабетом другого заболевания. Действительно, частота встре-
чаемости хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропа-
тии среди пациентов с сахарным диабетом в 11 раз выше, чем у пациентов без данного
заболевания [632]. При периферической нейропатии приблизительно на 0,5 м/с в год
снижается СНП [630].
При 10-летнем исследовании заболевания у 133 пациентов с недавно диагностиро-
ванным СД 2 СНП ухудшилась во всех шести оцененных сегментах нерва. Наибольший
дефицит в 3,9 м/с наблюдали в икроножном нерве (снизился с 48,3 до 44,4 м/с), за
тот же самый период моторная СНП малоберцового нерва снизилась на 3 м/с [539].
Подобная скорость снижения была продемонстрирована при DCCT. Простое прави-
ло: снижение НЬА1с на один процент приводит к улучшению скорости проведения на
1,3 м/с [633]. Существует сильная корреляция (r=0,74; Р <0,001) между плотностью
миелинизированных волокон и амплитудой икроножного нерва [634].
1ЕЧЕНИЕ
После установления диагноза нейропатии подбирают адекватное лечение для
облегчения симптомов и предотвращения прогрессирования. Успешное лечение этих
синдромов основано на знании патогенетических процессов (рис. 3-43).
Контроль гипергликемии
Ретро- и проспективные исследования выявили зависимость между гипергликеми-
ей и развитием и тяжестью диабетической нейропатии. При наблюдении 4400 паци-
ентов с сахарным диабетом Дж. Пирарт [520] выявил увеличение распространенности
282
Патогенетическое лечение дистальной
симметричной диабетической нейропатии
Сахарный диабет
Рис. 3-43. Лечение, направленное на коррекцию патогенетических механизмов. АП — ангиотензин II;
АВ — артериовенозный; EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) — гиперполяризирующий
фактор, выделенный из эндотелия; НЖК — незаменимые жирные кислоты; ЭТ — эндотелии; NO —
оксид азота; PGI2 (prostaglandin l2) — простагландин 12. [Адаптировано из Vinik A., Mehrabyan A. Diabetic
neuropathies Ц Med. Clin. North Am. - 2004. - N 88 (4). - P. 947-999.]
клинически определяемой диабетической нефропатии с 12% во время установления
диагноза сахарного диабета до практически 50% после 25 лет. Самая высокая распро-
страненность отмечена среди лиц с самым плохим контролем сахарного диабета.
Исследовательской группой DCCT [536] описано значительное влияние интен-
сивной инсулинотерапии на профилактику нейропатии. У пациентов с интенсивной
инсулинотерапией в течение 5 лет распространенность клинических или электрофи-
зиологических проявлений нейропатии была снижена на 50%. На этой стадии иссле-
дований только у 3% пациентов, проходивших лечение интенсивной инсулинотерапи-
ей, в группе первичной профилактики были минимальные симптомы диабетической
нейропатии по сравнению с 10% лиц, лечившихся с помощью стандартного режима.
В группе вторичной профилактики интенсивная инсулинотерапия значительно сни-
зила распространенность клинической нейропатии на 56% (7% в группе интенсивной
инсулинотерапии по сравнению с 16% в стандартной). Эти результаты исследования
DCCT подтверждают необходимость строгого гликемического контроля, но кроме
метаболических эффектов инсулина также необходимо исследовать его эффекты как
ростового фактора и иммуномодулятора.
При проведении UKPDS [3, 478, 635] контроль концентрации глюкозы крови был
связан с улучшением вибрационной чувствительности. В клиническом исследовании
St побЗб было описано снижение скорости развития автономной нейропатии до
0. 2. Оно представляло собой ступенчатое прогрессивное исследование, включающее
п иентов с СД 2, принимающих гипотензивные препараты, включая ингибиторы
а гилхолинэстеразы, антагонисты медленных кальциевых каналов, гипогликемиче-
с е средства, ацетилсалициловую кислоту, гиполипидемические препараты и анти-
о иданты. Эти открытия значительно противоречат многофакторной природе ней-
] 1атии и потребности в обращении к множественным метаболическим аномалиям.
283
Фармакологическая терапия
Ингибиторы альдозредуктазы
Ингибиторы альдозредуктазы (ARIs) снижают ток глюкозы через полиольный
путь, ингибируя накопление сорбитола и фруктозы в тканях и предотвращая сниже-
ние окислительно-восстановительных потенциалов.
В плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях то л рестата р у 219
пациентов с симметричной полинейропатией, лечившихся в течение года, был опре-
делен по крайней мере один патологический сердечно-сосудистый рефлекс [636]. У
пациентов, получавших толрестатр, было выявлено значительное улучшение тестов
автономной нервной системы и вибрационной чувствительности, тогда как у лиц,
получавших плацебо, отмечено ухудшение большинства параметров [638].
Наблюдают дозозависимое улучшение плотности нервных волокон, особенно
тонких немиелинизированных в 12-месячном исследовании зенарестатар [102].
При этом регистрируют увеличение СНП, хотя ее изменения наблюдали и при при-
еме дозы препарата, не изменяющей плотность нервного волокна [102]. Снижение
фракции сердечного выброса было улучшено при применении зополрестатар[639].
В Японии клиническое улучшение было описано при применении фидарестата** и
эпа л рестата р [640, 641].
Перспективы применения новых препаратов используют другие компании. В США
[642] сообщали о многообещающих результатах во II фазе клинических исследова-
ний. В настоящее время ясно, что для достижения желаемой степени метаболического
улучшения ингибирования альдозредуктазы у пациентов со множеством биохимиче-
ских расстройств может быть недостаточно. При необходимости сдерживания посто-
янного прогрессирования диабетической ретинопатии может быть важным примене-
ние комбинации терапии ARIs и антиоксидантов.
а-Липоевая кислота
Липоевая кислота (1,2-дитиолан-З-пентаноевая кислота) — производное капри-
ловой кислоты, присутствует в пище, а также синтезируется печенью. Это естествен-
ный кофактор пируватдегидрогеназного комплекса, связывающий ацильные группы
и переносящий их от одной части комплекса к другой. а-Липоевая кислота, также
известная как тиоктовая кислота, вызывает значительный интерес как вещество, вос-
полняющее концентрацию тиола и модулирующее окислительно-восстановительный
потенциал. Она показала свою эффективность при лечении соматических и автоном-
ных нейропатий при сахарном диабете [643-645]. В США ведутся обширные исследо-
вания по лечению сахарного диабета и диабетической нейропатии.
у-Линоленовая кислота
Линоленовая кислота — незаменимая жирная кислота, метаболизируемая в дигомо-
у-линоленовую кислоту, которая служит важным компонентом фосфолипидов ней-
рональной мембраны и субстратом для синтеза простагландина Е, который играет
важную роль в сохранении кровотока в нерве. При сахарном диабете нарушено пре-
вращение линолевой кислоты в уу-линоленовую кислоту и последующие метаболиты,
что, возможно, сопутствует патогенезу диабетической нейропатии [646]. Современное
мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов,
использовавших у-линоленовую кислоту в течение года, показало значительное улуч-
шение клинических и электрофизиологических симптомов [647].
Ингибирование протеинкиназы С-р
Предполагают, что недостаточность кровоснабжения нервной системы способству-
ет развитию диабетической нейропатии [648]. Активация ПКС — критический шаг на
пути к капиллярным осложнениям сахарного диабета [649]. Она гиперактивируется
гипергликемией и нарушенным метаболизмом жирных кислот, что приводит к уве-
личению продукции сосудосуживающих, ангиогенных и хемотаксических цитокинов,
включая TGF-p (трансформирующий ростовой фактор), VEGF (фактор роста эндо-
284
=^°В)- эндотелин и !CAMs. Неселективные ингибиторы ПКС нормализуют
мрйпл Р ванное гипергликемией снижение эндоневрального кровотока и устраняют
Рональные расстройства в моделях сахарного диабета на животных [62,597,650].
naui ИНИ4еские исследования на животных моделях сахарного диабета с использо-
rnrvi^M РИ °кситаУРин мезилатар, ингибитора ПКС-р, показали улучшение многих
rio«iИСТЫХ ФУНКЦИЙ’связанных с сахарным диабетом, таких, как кровоток в сетчатке
11V3J, эндоневральный кровоток и СНП [651, 652].
ноггУе_дваРительнь1е результаты II фазы мультинационального рандомизирован-
гтичрЛВОИНОГ° слепого плацебо-контролируемого исследования показали стати-
нрйппп И ЗНаУИ"Ое Улучшение симптомов, измеренных по шкале общих симптомов
тяипиырТИИ ° 'NTSS-6) в группах пациентов с нейропатией, принимавших рибокси-
тией сравнению с плацебо [653]. У пациентов с симптоматической нейропа-
боле о 1 >6) И начальным потенциалом действия икроножного нерва (SNAP)
ппп 6 ° МКВ’ КОТОРЫЙ опРеделяли в качестве меры выявления чувствительной суб-
уляции периферической нейропатии [550], частота и интенсивность симптомов и
логтп бНИЯ начального порога вибрационной чувствительности были статистически
носгиВ*рНО ЛуЧШе В ГруППах- полУчавших лечение. Порог вибрационной чувствитель-
u °Р°шо коррелировал с улучшением симптомов, препарат хорошо переносился
и имел мало побочных эффектов.
Аминогуанидин
зованСЛе^АСрНУЯ НЭ животных с использованием аминогуанидина, ингибитора обра-
тен ИЯ AGE (конечныхм продуктов усиленного гликозилирования), показало улуч-
сах Ие СКОрос™ нервной проводимости у крыс со стрептозоцин-индуцированным
,?р ным Диабетом. Контролируемые клинические исследования по определению
ффективности у людей [654, 655] были прекращены из-за токсичности. Однако
существуют преемники аминогуанидина, перспективные в этом отношении [656].
утривенное введение человеческого иммуноглобулина
мешательство в иммунную систему с помощью IVIG (внутривенных иммуногло-
ппияН0В) подходит ллл лечения некоторых пациентов с диабетической нейропатией с
rjrnfiv КЭМИ антинейР°нальных аутоиммунных реакций [565, 574]. Лечение иммуно-
neneii НЭМИ ХОРОШО переносится и относительно безопасно, особенно в отношении
g р дачи виРУСов [657]. Основное токсическое действие внутривенных иммуногло-
у нов заключено в возникновении анафилактической реакции. В настоящее время
частота этих реакций низка и ограничена, главным образом пациентами с дефицитом
муноглобулинов (обычно IgA). У пациентов может быть сильная головная боль
из-за асептического менингита, которая проходит самостоятельно. В некоторых слу-
чаях может быть необходимо комбинирование лечения с преднизоном и азатиопри-
н м. огут возникать рецидивы, требующие повторных курсов лечения. Появились
ые данные о прогностической роли антинейрональных антител в более позднем
развитии неиропатии [658], которые могут быть не просто невинными свидетелями,
но нейротоксинами [659]. У некоторых пациентов, особенно с автономной нейро-
тиеи, антинейрональными аутоиммунными реакциями или хронической воспа-
лительной демиелинизирующей полинейропатией (CIDP), внутривенное введение
иммуноглобулина может стать полезным [563,574].
Нейротрофическая терапия
В настоящее время у животных моделей сахарного диабета наблюдают значитель-
Hi е признаки снижения экспрессии NGF (фактора роста нервов) и их рецепторов,
и р75, уменьшение ретроградного аксонального транспорта NGF и поддержки
н шелинизированных нейронов и их нейропептидов [вещества Р и связанного с
г. °м пептида кальцитонина (CGRP) — мощных сосудорасширяющих средств] [521,
е 661]. Кроме того, назначение рекомбинантного человеческого NGF (rhNGF)
285
восстанавливает уровни этих нейропептидов и предотвращает проявления сенсорной
нейропатии у животных [662].
В 15-центровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопас-
ности и эффективности rhNGF у 250 больных с симптоматической нейропатией
тонких волокон [540] было зарегистрировано улучшение шкалы неврологических
нарушений нижних конечностей, функционирования порога восприятия холода
тонкими нервными волокнами (Аб-волокнами) и способности к восприятию тепло-
вой боли (С-волокна) по сравнению с плацебо. Эти результаты были совместимы с
предположительными действиями NGF на TrkA-рецепторы. находящиеся в нейро-
нах тонких волокон. При проведении в США и остальной части мира двух больших
мультицентровых исследований у 1019 пациентов с сахарным диабетом и сенсорной
полинейропатией значительной пользы продемонстрировано не было [663].
Результаты исследований NGF были представлены на встрече Американской диа-
бетической ассоциации в июне 1999 г. [541]. К сожалению, не было обнаружено ника-
ких полезных эффектов rhNGF по сравнению с плацебо. Причина такого раздвоения
результатов не была выяснена, но энтузиазм в лечении диабетической нейропатии
ростовыми факторами снизился.
При проведении рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого
исследования нейротрофного фактора, выделенного из головного мозга (rhBDNF),
у 30 пациентов с сахарным диабетом отсутствовало улучшение нервной проводимо-
сти и количественных сенсорных и автономных тестов, включая кожный аксонный
рефлекс [664]. Небольшое исследование по безопасности нейротрофина-3 (NT-3)
было интерпретировано как неэффективное, и, как полагали, IGF1 и IGF11 не были
безопасны при назначении людям. Возможно, более многообещающие результаты
будут получены при применении С-пептида проинсулина [665].
Контроль боли
Контроль боли составляет одну из наиболее трудных проблем лечения диабетиче-
ской нейропатии. По существу в начале необходимы простые меры. Если отсутствует
дифференциальная диагностика болевых синдромов, то количество препарата, необ-
ходимое для снижения боли на 50%, составляет 1,4 оптимальной дозы трицикли-
ческих антидепрессантов, 1,9 дозы декстрометорфанар, 3,3 — карбамазепина, 3,4 —
трамадола, 3,7 — габапентина, 5,9 — капсаицина*. 6,7 — селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина и 10 доз мексилетина® [666]. Поскольку боль бывает
разнообразной согласно ее возникновению в различных типах нервных волокон (А5-,
С-волокна), спинном мозге или коре головного мозга, то для каждого типа боли необ-
ходим свой метод лечения (рис.3-44).
Боль, опосредованная С-волокнами
Первоначально при продолжающемся поражении нервов пациент испытывает
боль жгучего, острого, дизестетического типа, часто с гипералгезией и аллодинией.
Поскольку периферические симпатические нервные волокна — тонкие немиели-
низированные С-волокна, симпатические блокаторы (клонидин) могут ослаблять
боль. Утрата симпатической регуляции потовых желез и артерио-венозное шун-
тирование сосудов стопы создает благоприятную среду для проникновения, раз-
множения и поражения стоп. Эти волокна в качестве нейромедиатора используют
вещество Р, истощение его в аксонах (под действием капсаицина*) часто приводит
к ослаблению боли. При сохранении разрушающих сил боль исчезает с развитием у
пациентов нарушения порогов тепловой и болевой чувствительности. Исчезновение
боли в этих обстоятельствах должно рассматриваться как предупреждение о про-
грессировании нейропатии. Верхние уровни передачи боли также опосредованы
С-волокнами [667, 668].
286
Мишени боли
Рис. 3-44. Реакция боли на различное лечение. С-волокна модулируются симпатическими импульса-
ми со спонтанным высвобождением различных нейромедиаторов в ганглии заднего корешка, спинном
мозге и коре головного мозга. Симпатические блокаторы (например, клонидин) и препараты, истощаю-
щие аксональное вещество Р, используемое С-волокнами в качестве нейромедиатора (например, капса-
ицин*), могут уменьшать боль. Напротив, А5-волокна для передачи используют Na^-каналы. Препараты,
ингибирующие обмен Na*, такие как противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты
и инсулин, могут облегчать эту форму боли. Противосудорожные препараты (карбамазепин, габапен-
тин, прегабалин, топирамат) усиливают активность у-аминомасляной кислоты, ингибируют Na*- и Са2+-
каналы, N-метил-б-аспартатные рецепторы и а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-рецепторы про-
пионовой кислоты. Декстрометорфан1’ блокирует ^метил-б-аспартатные рецепторы в спинном мозге.
Трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин) и
ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина ингибируют обратный захват серотонина
и норадреналина, усиливая их эффект на эндогенные системы, ингибирующие боль в головном мозге.
Трамадол — центральный опиодный анальгетик. а2-Антагонисты — а2-антагонисты адренорецепторов;
АМРА (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) — а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол
пропионовая кислота; DRG (dorsal root ganglia) — ганглий заднего корешка; ГАМК — у-аминомасляная
кислота; NMDA (N-methyl-D-aspartate) — N-метил-О-аспартат; SNRIs (serotonin and norepinephrine
reuptake inhibitors) — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; SSRIs (selective
serotonin reuptake inhibitors) — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ТСА (tricyclic
antidepressants) — трициклические антидепрессанты. [Адаптировано из Vinik A.I., Ullal J., Parson H.,
Cassellini C. Diabetic neuropathies: clinical manifestations and current treatment options // Nat. Clin. Pract.
Endocrinol. Metab. — 2006. — N 2. — P. 269-281.]
Капсаицин*'
Капсаицин* — вещество, получаемое из перца чили. Простую дешевую смесь
пол чают при добавлении 1-3 чайных ложек кайенского перца в 15-45 мл жидкости
ил! кольдкрема. Смесь в дальнейшем накладывают на больное место. Капсаицин*
об: дает высокоселективным действием в отношении субпопуляции сенсорных ней-
poi в, идентифицированных как афферентные немиелинизированные С-волокна
ИЛ1 гонкие миелинизированные (АЗ) волокна. Длительная аппликация капсаицина*
ис; щает запасы вещества Р и, возможно, других нейромедиаторов в окончаниях чув-
cTi тельных нервов. Это снижает или прекращает передачу болезненных стимулов
287
Болезненная нейропатия
Исключение недиабетической этиологии
4
Стабилизация гликемического контроля
4
Трициклические антидепрессанты
(например, нортриптилин по 50-100 мг/сут)
4
Противосудорожные препараты
(например, прегабалин по 150-300 мг/сут.
топирамат по 25-100 мг/сут)
4
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
(например, дулоксетин по 60 мг/сут)
4
Опиоиды и опиоидоподобные препараты
(например, трамадол, оксикодон)
4
Рассмотреть возможность направления
в клинику по поводу боли
Рис. 3-45. Алгоритм лечения болезненной диа-
бетической нейропатии. В любое время могут
быть полезны нефармакологические, местные или
физиотерапевтические методы лечения (капсаи-
цин*, акупунктура и т.д.). SNRIs — ингибиторы
обратного захвата серотонина и норадреналина.
[Адаптировано из Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C.
et al. Diabetic neuropathies: a statement by the
American Diabetes Association // Diabetes Care. —
2005. - N 28. - Р. 956-962].
Блокада нерва
Для уменьшения стойкой боли на З-и-21-е сутки эффективна медленная инфузия
лидокаина. Эта форма терапии находит наибольшее применение при самостоятель-
но купирующихся формах нейропатии. В случае успеха лечение можно продолжить
пероральным приемом мексилетина®. Эти комбинации действуют на боль, вызванную
гипервозбудимостью поверхностных свободных нервных окончаний [672].
Трамадол и декстпрометорфан^
Существует два целенаправленных метода лечения. Трамадол — слабый опиоид-
ный анальгетик центрального действия, который используют для лечения умеренной
и сильной боли. В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях
[673] длительностью всего 6 нед трамадол оказался более эффективным, чем плацебо,
и последующее длительное исследование позволило предположить, что симптома-
от периферических нервных волокон к
высшим центрам [669]. Следует соблю-
дать осторожность и избегать попадания
в глаза и на половые органы, необходи-
мо использовать перчатки. Из-за лету-
чести капсаицина* безопаснее закрыть
обработанные области целлофаном. При
использовании препарата наблюдают
первоначальное обострение симптомов,
сопровождаемое облегчением в течение
2-3 нед.
Клонидин
С помощью клонидина (сх,-адренер-
гического агониста) или фентолами-
на возможно преодолеть боль, вызван-
ную симпатически-опосредованными
С-нервными волокнами. Клонидин
можно применять местно [670], но при
этом титровать дозу следует более тща-
тельно. Если клонидин не помогает,
можно попробовать использовать мест-
ный анестетик мексилетин®. При отсут-
ствии реакции пациентов лечат по схеме,
изображенной на рис. 3-45.
Боль, опосредованная А5-волокнами
Боль, опосредованная А5-волокнами,
более глубоко расположенная, тупая и
сверлящая, часто не отвечает на описан-
ные ранее меры. При боли, связанной с
этим типом волокон, с переменным успе-
хом используют многие препараты.
Инсулин
Таким пациентам может быть полез-
но непрерывное внутривенное введение
инсулина без понижения концентрации
глюкозы. Реакция с уменьшением боли
обычно возникает в течение 48 ч [671],
после чего инфузию инсулина можно пре-
кратить. При отсутствии эффекта боль
купируют другими препаратами.
288
тическое облегчение может сохраняться по крайней мере 6 мес [674]. Относительно
часто встречают побочные эффекты, подобные таковым у других препаратов, сход-
ных с опиатами.
При блокаде возбуждающих глютаминергических Ы-метил-П-аспартат-рецеп-
торов (NMDA) спинного мозга декстрометорфан р осуществляет обезболивающее
действие [675]. Опытный фармацевт может приготовить бессахарный раствор дек-
строметорфана р.
Антидепрессанты
Антидепрессанты ингибируют обратный захват норадреналина, серотонина или
обоих нейромедиаторов. Их использование ограничено антихолинергическими
эффектами, ортостатической гипотензией и побочными действиями на сексуальную
сферу. Клинические исследования сосредоточены на прерывании передачи боли при
применении антидепрессантов, ингибирующих обратный захват норадреналина или
серотонина. Центральное действие подчеркивает эффекты этих нейромедиаторов в
активации эндогенных систем, модулируя клетки передачи боли в спинном мозге, они
ингибируют боль в головном мозге [676]. Дизавтономия и сухость во рту — побоч-
ные эффекты, которые могут причинять беспокойство. Прием норадреналина может
уменьшить некоторые антихолинергические эффекты амитриптилина.
Во многих клиниках антидепрессанты остаются препаратами первой линии, но во
избежание побочных эффектов, часто возникающих в результате лечения нейропа-
тической боли, важно рассмотреть их безопасность и переносимость. Титрование доз
должно быть основано на положительных реакциях, строгом соблюдении принципов
лечения и побочных эффектах [677]. Среди ингибиторов обратного захвата нора-
дреналина свою эффективность показали дезипрамин®, амитриптилин и имипрамин
[678,679].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, используемые при ней-
ропатической боли, — пароксетин, флуоксетин, сертралин и циталопрам. При при-
менении пароксетина наблюдают значительное уменьшение боли [680]. В плацебо-
контролируемых исследованиях действие флуоксетина не было подтверждено [676].
Дулоксетин был одобрен для лечения нейропатической боли в США. Это селектив-
ный, сбалансированный и мощный ингибитор обратного захвата серотонина и нора-
дреналина в головном и спинном мозге, приводящий к увеличению нейрональной
активности в эфферентных ингибирующих путях. Врачи должны иметь насторожен-
ность в отношении немедленного прекращения приема при появлении суицидальных
мыслей, обострении вегетативных симптомов и ухудшении депрессии.
Другие антидепрессанты, такие как венлафаксин, показали эффективность более
высокую, чем плацебо [181]. Нортриптилин-флуфеназин также эффективен для
уменьшения боли, но при его применении часты побочные эффекты [681].
Противоэпилептигеские препараты
Для детального обсуждения этого вопроса следует обратиться к обзору А. Виника
[682].
При лечении диабетической нейропатии противоэпилептические препараты выдер-
жали испытание временем [683, 684]. Основные механизмы действия включают бло-
каду натриевых каналов (фелбаматр, ламотриджин, оксарбазепин, топирамат, зониса-
мид), усиление действия у-аминомасляной кислоты (ГАМК) (тиагабинр, топирамат),
блокаду кальциевых каналов (фелбамат, ламотриджин, топирамат, зонисамидр),
ант (гонизм к рецепторам глутамата в NMDA или а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-
из< ксазол пропионовой кислоты (АМРА) (фелбаматр, топирамат) [685].
арбамазепин используют пациенты со стреляющей или болью, подобной удару
эл* трического тока. Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследо-
ва !Й продемонстрировали эффективность использования карбамазепина в лечении
289
боли при диабетической нейропатии [686]. Токсические эффекты могут ограничить
его использование.
Фенитоин длительно использовали при лечении болезненных нейропатий. Двойные
слепые перекрестные исследования не подтвердили терапевтической эффективности
фенитоина при диабетической нейропатии по сравнению с плацебо [683]. У фени-
тоина существуют значительные побочные эффекты. Его необходимо применять не
менее 3-4 раз в сутки. В некоторых исследованиях были описаны положительные
результаты, 24% пациентов отмечали улучшение [687], но у других не было отмечено
никакой пользы [688]. Кроме того, побочные эффекты сдерживают его использова-
ние у пациентов с сахарным диабетом. Способность препарата подавлять секрецию
инсулина приводила к возникновению гиперосмолярной диабетической комы. По
результатам любых исследований вальпроевая кислота сопоставима с плацебо [689].
Габапентин — эффективный противосудорожный препарат, механизм действия
которого не совсем ясен. Габапентин рассматривают как возможный эффективный
анальгетический препарат при болезненной нейропатии [690]. При мультицентровых
исследованиях в США [691] монотерапия габапентином доказала свою эффектив-
ность в лечении боли и нарушений сна, связанных с периферической диабетиче-
ской нейропатией. Препарат также положительно влияет на настроение и качество
жизни [692]. Эффективная доза может составлять 1800-3600 мг/сут, и это связано
с неблагоприятными побочными эффектами. При плацебо-контролируемом клини-
ческом исследовании у пациентов, получавших габапентин, существенно снижались
средние ежедневные показатели боли, и отмечалось улучшение по всем вторичным
параметрам эффективности [691]. В другом исследовании диабетической нейропатии
действие габапентина было эквивалентно амитриптилину [693]. Габапентин, кроме
того, улучшает сон [691], который часто нарушен у пациентов с хронической болью
[677]. При длительном применении он увеличивает массу тела, что может осложнить
лечение сахарного диабета. Эффективность габапентина подтверждена не во всех
исследованиях [694].
Ламотриджин — противоэпилептический препарат по крайней мере с двумя
антиноцицептивными свойствами. В рандомизированном плацебо-контролируемом
исследовании Е. Эйзенберг и соавт. [695] подтвердили эффективность этого препа-
рата у пациентов с нейропатической болью. В двух контролируемых исследованиях
ламотриджин вызывал значительное снижение интенсивности боли [695, 696]. К
побочным эффектам препарата относят брадикардию. Однако для предотвращения
развития синдрома Стивенса-Джонсона титрование дозы должно быть исключитель-
но медленным.
Топирамат — аналог фруктозы, первоначально исследованный из-за наличия анти-
диабетических свойств. К сожалению, первоначальные исследования проводили толь-
ко на здоровых животных и никаких гипогликемических свойств отмечено не было.
В настоящее время проводят интенсивное исследование лечения эпилепсии, мигрени,
непроизвольных движений, поражения ЦНС и нейропатической боли. К сожалению,
в первых двух исследованиях использовали титрование до 400 мг/сут, что было
связано с недопустимыми значительными побочными действиями на ЦНС. В иссле-
дованиях не было доказано влияние на боль при диабетической нейропатии. При
третьем исследовании, используя различные конечные результаты, специфические
для природы и местонахождения боли, установили, что парестезии были побочным
эффектом приема препаратов. Итогом всех этих исследований стало подтверждение
гипотензивного эффекта, улучшение липидного профиля, уменьшение инсулинорези-
стентности и увеличение регенерации нервных волокон кожи [550]. Таким образом,
для препарата существует потенциал для уменьшения боли путем изменения биоло-
гии болезни и, как теперь было показано, для увеличения плотности внутрикожных
нервных волокон. Клинические исследования продолжаются. Начинают с дозы не
290
менее 15 мг/сут, предпочтительнее в вечернее время, увеличивая ее только после того,
как пациент будет способен перенести прием препарата. Максимальная доза в 200 мг
была достаточна для стимуляции регенерации нервных волокон.
При клинических исследованиях топирамата, 50% пациентов, принимавших пре-
парат, ответили на лечение (в плацебо-группе — 34%), что определяли по 30% умень-
шению боли (Р <0,004). Топирамат также снижал интенсивность боли по сравнению
с плацебо (Р <0,003), также как и показатели шкал нарушения сна (Р <0,02) [697].
Препарат также снижает АД, обладает благотворным действием на липиды, снижает
инсулинорезистентность и вызывает рост внутрикожных нервных волокон [682,697].
Прегабалин значительно улучшал показатели шкалы боли в течение недели лече-
ния (Р <0,01), эффект сохранялся 8 нед (Р <0,01). Общее впечатление было таковым:
в 67% случаев отмечено улучшение по сравнению с 39% у пациентов, получавших
плацебо (Р=0,001). Кроме того, 40% пациентов, получавших прегабалин, описали
50% уменьшение боли по сравнению с 14,5% в плацебо-группе (Р=0,001). Однако
существует беспокойство относительно его маркировки как наркотического препара-
та [667].
Болевые симптомы при нейропатии значительно нарушают качество жизни.
Лечение нейропатии является ударным. Необходимо индивидуально подходить к
выбору препарата и дозы с учетом потенциальных побочных эффектов и лекарствен-
ных взаимодействий.
Дополнительная терапия и лечение осложнений
Несмотря на различные формы боли нейропатии тонких волокон, нейропатия
толстых волокон проявляется снижением вибрационной чувствительности и чув-
ства позы, слабостью, утомляемостью мышц и угнетением глубоких сухожильных
рефлексов. Пациенты с сахарным диабетом и нейропатией толстых волокон имеют
нарушение координации движений и атаксию, вероятность падений у таких больных
в 17 раз выше, чем у пациентов без нейропатии [698]. Таким образом, у пациентов
с нейропатией толстых волокон необходимо улучшать устойчивость и равновесие.
Облегчение могут принести интенсивные тренировки устойчивости путем увеличения
мышечной силы и улучшения координации и равновесия, что приведет к снижению
риска падений и переломов [699,700]. Очень полезны низкоинтенсивные виды актив-
ности, уделяющие особое внимание мышечной силе, координации и тренирующие
вестибулярный аппарат (пилатес, йога и тай-чи). Кроме того, доступны меры для про-
филактики и коррекции деформаций стопы, такие, как ортопедические устройства,
хирургическое вмешательство и восстановление.
Профилактика
Следует приветствовать базовое лечение нейропатий тонких волокон. Оно вклю-
чает защиту стоп и профилактику образования язв путем ношения мягких носков,
ежедневного обследования ног с помощью зеркала, выбора удобной обуви, ее осмо-
тра на наличие попадающих внутрь инородных тел и предотвращения хождения по
нагретым солнцем поверхностям, принятия горячих ванн и сна, при котором ноги
находятся перед камином или грелками. Обучение пациентов должно укрепить эти
стратегии, также следует запретить им парить ноги. Следует обучить уходу за ногами
путем использования увлажняющего крема для поддержания увлажнения кожи и
пре дотвращения развития трещин и инфекций.
Стимуляция
В некоторых случаях полезна чрескожная стимуляция нервов (электротерапия),
пр* вставляющая собой один из наиболее мягких способов лечения болезненной
не юпатии [701]. Необходимо осторожно перемещать электроды для выявления
4} твительных областей и получения максимального облегчения. Описана польза
от ечения статическим магнитным полем [702], но такие исследования трудно про-
291
верить. Точно так же описана польза от лечения инфракрасным светом, но эффектив-
ность этого метода следует доказать. После того как была описана серия случаев с
тяжелой болезненной нейропатией, рефрактерной к традиционной терапии, было
предложено использование стимулятора, имплантированного в спинной мозг [586].
Однако это нельзя рекомендовать в качестве общего метода лечения, кроме очень
резистентных случаев, поскольку это инвазивный и дорогой метод, а эффективность
его не доказана проведением контролируемых исследований. Даже случайная резо-
нансная терапия может улучшить ощущения [634]. Но нет никакого основания для
распространения хирургической декомпрессии в качестве основного метода лечения
при диабетической нейропатии [703].
Фармакотерапия
Анальгетики
Анальгетики редко приносят значительную пользу для лечения болезненной
нейропатии, хотя они и могут быть полезны для кратковременного лечения само-
стоятельно проходящих синдромов, таких как диабетический паралич третьей пары
нервов. При хронической боли необходимо избегать назначения наркотических пре-
паратов, поскольку существует риск развития зависимости.
Кальцитонин
В плацебо-контролируемом исследовании 10 пациентам с болезненной диабети-
ческой нейропатией вводили 100 ME кальцитонина в сутки. Приблизительно у 39%
было практически полное исчезновение симптомов. Улучшение наблюдали только
после 2 нед лечения [704].
Лечение нейропатий тонких волокон
Пациентов необходимо обучить уходу за ногами с ежедневным осмотром стоп.
В ванной должно быть зеркало для осмотра стоп. Для уменьшения риска возникнове-
ния язв необходимо снабдить больных мононитью для самообследования.
Все лица с сахарным диабетом должны носить мягкие носки. Обувь должна быть по
размеру и с соответствующей подошвой. Перед надеванием обувь необходимо осма-
тривать на наличие инородных тел (гвоздей, булавок).
Следует проявлять осторожность к воздействию тепла (не спать около огня). Во
избежание высыхания и растрескивания кожи необходимо использовать увлаж-
няющие кремы. После мытья ноги должны полностью высохнуть, между пальцами
необходимо припудрить присыпкой. Ногти необходимо подстригать перпендикуляр-
но, лучше, если это сделает ортопед. При потере чувствительности следует избегать
обработки ногтей ножницами, используя специальные пилочки.
Лечение нейропатий толстых волокон
У пациентов с нейропатией толстых волокон имеются нарушение координации и
атаксия. Вероятность падения у них выше, чем у людей соответствующего возраста
без нейропатий [705]. Интенсивные тренировки устойчивости у пожилых людей уве-
личивают силу многих мышц. Еще более важно, что тренировка силы приводит к улуч-
шению координации и равновесия, измеряемым при тандемной ходьбе спиной вперед
[699]. Таким образом, жизненно важной является программа увеличения мышечной
силы и улучшения равновесия, включающая коррекцию походки и развитие силы,
удлинение одних сухожилий для укорочения ахиллова сухожилия, ортопедические
приспособления и соответствующую обувь при деформациях, лечение боли, как опи-
сано ранее, прием бисфосфонатов при остеопении, хирургическую реконструкцию и
при необходимости иммобилизацию по всей длине.
292
Автономные (вегетативные) нейропатии
Вегетативная нервная система (ВНС) иннервирует все органы, состоит из афферент-
ной и эфферентной систем с длинными эфферентами в вагусе (холинергические) и
короткими постганглионарными немиелинизированными волокнами симпатической
системы (адренергические). Третьим компонентом является нейропептидергическая
система, включающая нейромедиаторы: вещество Р, вазоактивный интестинальный
полипептид (ВИП), CGRP и др.
Диабетические автономные нейропатии могут вызвать дисфункцию любых обла-
стей тела. Скрытое начало и множественное поражение органов — причина того, что
врачи зачастую не диагностируют, а пациенты не осознают их появление. В качестве
альтернативы появление сложных и запутанных симптомов в одной системе органов
в результате диабетической автономной нейропатии может привести к появлению
комплекса нарушений, требующих интенсивного диагностического и терапевтиче-
ского внимания. Может сочетаться распространенное субклиническое поражение, а
клинические симптомы и признаки будут сосредоточены в пределах одного органа.
Органами и системами, в которых чаще всего возникают выраженные вегетативные
нарушения при сахарном диабете, являются зрачок, потовые железы, мочеполовая
система, ЖКТ, мозговое вещество надпочечников и сердечно-сосудистая система
(табл. 3-8).
Таблица 3-8. Клинические проявления автономной нейропатии
Сердечно-сосудистые
Нарушения кровотока в коже
Денервация сердца, безболезненный инфаркт миокарда
Непереносимость тепла
Ортостатическая гипотензия
Тахикардия, непереносимость физических нагрузок_____________________________________________
Желудочно-кишечные
Запор
Диарея
Дисфункция пищевода
Недержание кала
Диабетический гастропарез
Мочеполовые
Цистопатия
Эректильная дисфункция
Нейрогенный мочевой пузырь
Ретроградная эякуляция______________________________________________________________________
Метаболические
Нечувствительность к приближающейся гипогликемии
Рефрактерная гипогликемия__________________________________________________________________
Зрачковые
Зр чок типа Аргайлла Робертсона
• жение диаметра зрачка, адаптированного к темноте_______________________________________
Нарушение потоотделения
С асти симметричного ангидроза
П тивость после приема пищи
293
Диабетическая автономная нейропатия может поражать любую систему организ-
ма. Было сказано, что знать автономную нейропатию — значит знать всю медицину.
Поражение вегетативной нервной системы может возникать уже в течение первого
года после установления диагноза. Основные проявления — дисфункция сердечно-
сосудистой системы, ЖКТ и мочеполовой системы [552, 706]. Снижение переноси-
мости физической нагрузки, отек, парадоксальные реакции в положении лежа или
ночная гипертензия, непереносимость тепла из-за дефекта терморегуляции — все это
последствия вегетативной нейропатии.
Обнаруживают дефект кровотока в малых капиллярах [578] со сниженной реак-
тивностью на вычисления в уме, холодовый прессорный тест, надавливание ручкой
и нагревание. Дефект связан со снижением амплитуды вазомоторной реакции [698],
что напоминает преждевременное старение [578]. Присутствуют различия в крово-
снабжении гладкой и волосистой кожи. В волосистой коже дефект обнаруживают
до развития нейропатии [707], и он корректируется приемом антиоксидантов [708].
Клиническое дополнение — сухая и холодная кожа, теряющая способность к потоот-
делению, с развитием трещин и микротрещин, являющихся воротами для проникно-
вения микроорганизмов, вызывающих инфекционные язвы и гангрены. У пациентов
с сердечной автономной нейропатией [549, 709] часто встречаются бессимптомный
инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, ампутации конечностей и внезап-
ная смерть. Жизненно важно установить диагноз как можно раньше, чтобы успеть
провести соответствующее лечение [710].
Нарушения в вегетативной нервной системе могут быть функциональными, вклю-
чать гастропарез с гипергликемией и кетоацидозом. При органических поражениях
фактически утрачены волокна нерва, что создает чрезмерные трудности в диагности-
ке, лечении и прогнозировании, а также в установлении истинной частоты данной
патологии.
Тесты вегетативной нервной системы в целом стимулируют рефлекторные пути на
всем протяжении. Кроме того, вегетативный контроль за каждой системой органов
осуществляется симпатической и парасимпатической иннервациями, так что, напри-
мер, учащение пульса может отражать как снижение стимуляции парасимпатической,
так и увеличение стимуляции симпатической нервных систем.
Диагноз диабетической автономной нейропатии устанавливают после исключения
других причин, поскольку автономную нервную систему кроме сахарного диабета
поражают многие заболевания. Лучшие исследования с большим банком данных и
применением в клинической практике проведены в области сердечно-сосудистой
системы. Оценка ортостаза достаточно проста, ее можно проводить в клинике, как и
установление причин желудочно-кишечных симптомов и эректильной дисфункции.
Оценку зрачковых аномалий, нечувствительность к приближающейся гипоглике-
мии, нейрососудистую дисфункцию и расстройства потоотделения по большей части
определяют в исследовательских лабораториях, поскольку для этого необходимо спе-
циализированное оборудование. Диагностические процедуры следует осуществлять
лицам, имеющим специализацию в этой области.
В табл. 3-9 и 3-10 представлены тесты для диагностики автономной нейропатии
сердечно-сосудистой системы. Эти тесты можно использовать как заменители для
диагностики автономной нейропатии любой системы, поскольку поражение любой
части ВНС при отсутствии дисфункции автономной регуляции сердечно-сосудистой
системы встречают редко (хотя иногда наблюдается). Например, если вы предпола-
гаете, что эректильная дисфункция у пациента — следствие автономной нейропатии,
то перед проведением сложного и дорогого обследования эректильного статуса сле-
дует сосчитать пульс и его вариабельность в ответ на глубокое дыхание. Нормальные
показатели исключают наличие автономной нейропатии как причины эректильной
294
дисфункции, и следует искать иную причину. Аналогично чрезвычайно редко у паци-
ента с нормальными сердечно-сосудистыми вегетативными рефлексами можно обна-
ружить гастропарез в результате автономной нейропатии.
Таблица 3-9. Дифференциальная диагностика диабетической вегетативной нейропатии
Клинические проявления Дифференциальная диагностика
Сердечно-сосудистые
Денервация сердца Карциноидный синдром
Непереносимость физической нагрузки Застойная сердечная недостаточность
Ортостатическая гипотензия Гиперадренергическая гипотензия
Безболезненный инфаркт миокарда Гиповолемия
Тахикардия Идиопатическая ортостатическая гипотензия
Множественная системная атрофия при паркинсонизме
Пангипопитуитаризм
Феохромоцитома
Ортостатическая тахикардия
Синдром Ши Драгера
Желудочно-кишечные
Запор Безоары
Диарея Заболевание желчевыводящих путей
Дисфункция пищевода Прием лекарственных препаратов
Недержание кала Непроходимость
Диабетический гастропарез Психогенная рвота
Секреторная диарея (эндокринные опухоли)
Мочеполовые
Цистопатия Алкоголизм
Эректильная дисфункция Атеросклеротическое поражение сосудов
Нейрогенный мочевой пузырь Хирургическое вмешательство на половых и органах малого таза
Ретроградная эякуляция Прием лекарственных препаратов
Нейрососудистые
С хость кожи Амилоидоз
Г 'тливость во время приема пищи Мышьяк
| -переносимость тепла Болезнь Чагаса
-рушение кожного кровотока
295
Окончание табл. 3-9
Метаболические
Автономная недостаточность, связанная с гипоглике- мией Препараты, маскирующие гипогликемию
Нечувствительность к приближающейся гипогликемии Другие причины гипогликемии
Гипогликемия, отвечающая на коррекцию Интенсивный гликемический контроль
Зрачковые
Зрачки типа Аргайлла Робертсона Сифилис
Снижение диаметра зрачка, адаптированного к темноте
Таблица 3-10. Диагностические тесты на выявление автономной нейропатии сердечно-сосудистой
системы
Пульс в покое
Пульс >100 в минуту является патологическим
Вариации сердечного ритма*
У пациентов в покое в положении лежа на спине (при отсутствии вечернего приема кофе или гипогликемических
эпизодов), дыхание с частотой 6 в минуту, пульс мониторируется ЭКГ или с помощью прибора Анскора, разница
пульса >15 в минуту является нормой, а <10 в минуту является патологией, отношение R-R на вдохе к R-R на
выдохе >1,17. Все факторы, индуцирующие вариабельность сердечного ритма, зависят от возраста**
Реакция пульса на вставание*
Во время непрерывного монитринга ЭКГ измеряют интервал R-R через 15 и 30 с после вставания. В норме за
тахикардией следует рефлекторная брадикардия. В норме соотношение 30:15 >1,03
Реакция пульса на пробу Вальсальвы*
Пациент с силой выдыхает в наконечник манометра до 40 мм рт.ст. в течение 15 с во время ЭКГ-мониторнга. Во
время напряжения у здоровых лиц развиваются тахикардия и периферическая вазоконстрикция, при восстановле-
нии состояния покоя возникают пиковая тахикардия и повышение АД. Соотношение самого длинного R-R к само-
му короткому R-R должно быть >1,2
Реакция систолического АД на вставание
Измеряют систолическое АД у испытуемого, лежащего на спине. Пациент встает и через 2 мин повторно измеря-
ют АД. Нормальная реакция представляет собой падение <10 мм рт.ст., пограничное падение — 10-29 мм рт.ст.,
а патология — >30 мм рт.ст. с симптомами
Реакция систолического АД на изометрические упражнения
Испытуемый сдавливает ручной динамометр для установления максимума. Затем в течение 5 мин сдавлива-
ет динамометр на 30% максимума. Нормальная реакция представляет собой увеличение диастолического АД
>16 мм рт.ст. на другой руке
Q-T/Q-Тк-интервалы на ЭКГ
Q-Тк (корректированный интервал Q-T на ЭКГ) должен быть <440 мс
296
Окончание табл. 3-10
Спектральный анализ
I пика HF (парасимпатическая дисфункция)
I пика LF (симпатическая дисфункция)
I соотношения LH/HF (симпатический дисбаланс)
X пика VLF (симпатическая дисфункция)
Нейрососудистый ток
Неинвазивное лазерное допплеровское измерение периферических симпатических реакций на ноцицепцию
* Все эти тесты можно быстро (<15 мин) выполнить в кабинете врача общей практики с отсылкой
результатов в центральную лабораторию для получения качественного ответа и нормативных вели-
чин. Это в настоящее время доступно в кабинете кардиолога.
* * Самое низкое нормальное соотношение E/I: возраст 20-24 лет — 1,17: 25-29 лет — 1,15; 30-
34 года — 1.13; 35-40 лет — 1.12; 40-44 года — 1.10; 45-49 лет — 1.08; 50-54 года — 1.07; 55-59 лет —
1,06; 60-64 года — 1.04; 65-69 лет — 1.03; 70-75 лет — 1.02.
Примечание. ЭКГ — электрокардиограмма; HF (high frequency) — высокая частота; HRV (heart rate
variation) — вариация сердечного ритма; LF (low frequency) — низкая частота; VLF (vezy low frequen-
cy) — очень низкая частота; E/I — соотношение наибольшего R-R-интервала на выдохе к наименьше-
му R-R-интевалу на глубоком вдохе.
ПРОФИЛАКТИКА И ОБРАТИМОСТЬ
В настоящее время ясно, что строгий контроль гликемии [537] и ступенчатое
прогрессивное лечение гипергликемии, липидного профиля и АД, использование
антиоксидантов [644] и ингибиторов ацетилхолинэстеразы [711] снижает риск веге-
тативной нейропатии до 0,32 [627]. Показано, что смертность при инфаркте миокарда
является производной вариабельности сердечного ритма, что можно снизить на 33%
при экстренном назначении инсулина [712]. Д.М. Кендолл и соавт. [713] сообщили,
что успешная трансплантация поджелудочной железы улучшает реакцию на адрена-
лин, нормализует симптомы гипогликемии, отмечающиеся у пациентов с длительно
существующим сахарным диабетом, и имеющуюся автономную нейропатию. Группа
Д.Дж. Бургера [714] показала реверсию метаболического компонента у пациентов с
ранней автономной нейропатией сердца (табл. 3-11).
Таблица 3-11. Клинические проявления, диагноз и лечение диабетической автономной нейропатии
Симптомы Тесты Лечение
Сердечные
Тахикардия в покое, непереноси- мость физических нагрузок HRV, MUGA-сканирование с тал- лием, MIBG-сканирование Ступенчатая контролируемая физическая нагрузка, ингибиторы ацетилхолинэстера- зы, р-адреноблокаторы
Постуральная гипотензия, голо- вокружение, слабость, усталость, об юрок HRV, АД лежа и стоя, катехола- мины Механические измерения, клонидин, мидодрин, октреотид, эпоэтин
Желудочно-кишечные
Гг тропарез, трудности контроля п кемии Исследование наполнения желуд- ка, исследование с барием Частый прием пищи малыми порциями, прокинетические препараты (метоклопра- мид, домперидон, эритромицин)
Е ль в животе, быстрое насы- и ние, тошнота, рвота, вздутие, о )ыжка Эндоскопия, манометрия, элек- трогастрограмма Антибактериальные препараты, противо- рвотные, наполнители, трициклические антидепрессанты, пилорический ботулино- токсин, стимуляция желудка
297
Окончание табл. 3-11
Запор Эндоскопия Диета с высоким содержанием волокон, наполнители, осмотические слабительные, смазывающие средства
Диарея (часто ночная, чередова- ние с запором) Растворимые волокна, ограничение глюте- на и лактозы, антихолинергические препа- раты, холестирамин®, антибактериальные препараты, соматостатин*, препараты ферментов поджелудочной железы
Сексуальная дисфункция
Эректильная дисфункция Анамнез и физикальное обсле- дование, HRV, индекс пенильно- брахиального давления, ночное напряжение пениса Сексуальная терапия, психологические рекомендации, ингибиторы фосфодиэ- стеразы, инъекции PGE,, устройства или протезы
Сухость влагалища - Влагалищные смазки
Дисфункция мочевого пузыря
Частое, назойливое желание помочиться, никтурия, задержка, недержание мочи Цистометрограмма, ультразву- ковое определение остаточной мочи Бетанехолр, периодическая катетеризация
Дисфункция потоотделения
Ангидроз, непереносимость тепла, сухость кожи, гипергидроз Количественный аксоновый реф- лекс потоотделения, лотовый тест, кровоток в коже Смягчающие и увлажняющие средства для кожи, скополамин, гликопирролат, ботуло- токсин, вазодилататоры
Папилломоторная и висцеральная дисфункции
Затуманивание зрения, наруше- ние адаптации в сумерках, зрачок Аргайлла Робертсона Папиллометрия, HRV Вождение автомобиля с осторожностью в ночное время
Нарушение висцеральных ощу- щений: бессимптомный инфаркт миокарда, нечувствительность к приближающейся гипогликемии Выявление необычных симптомов инфар- кта миокарда, контроль факторов риска, контроль концентрации глюкозы в плазме
Примечание. АД — артериальное давление; HRV — вариабельность сердечного ритма; MIBG —
метайодобензилгуанидин; MUGA — многовходная ангиография.
ЛЕЧЕНИЕ
Постуральная гипотензия
Синдром постуральной гипотензии — головокружение и обморок, связанные с
положением тела (рис. 3-46). У пациентов с СД 2 и ортостатической гипотензией
наблюдают гиповолемию и симпатоадреналовую недостаточность, оба эти фактора
способствуют развитию ортостатической гипотензии [715]. Постуральная гипотензия
у пациентов с диабетической автономной нейропатией может представлять собой
трудную лечебную проблему. Подъем АД в положении стоя должен быть сбалансиро-
ван для профилактики гипертензии в положении лежа на спине.
298
Рис. 3-46. Исследование постурального головокружения у пациентов с сахарным диабетом.
[Адаптировано из Vinik A., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North Am. — 2004. — N 88. —
P. 947-999.]
Поддерживающая одежда
Пациентам следует носить трико для увеличения венозного возврата с периферии.
Изолированная компрессия ног менее эффективна, что, по-видимому, отражает боль-
шую емкость брюшной полости относительно ног [716]. Пациенты должны надевать
эту одежду в положении лежа и не снимать ее до возвращения в исходное положение.
Лекарственная терапия
Некоторым пациентам с постуральной гипотензией приносит пользу применение
9-фторогидрокортизонар. К сожалению, симптомы не проходят до возникновения
отека и существует значительный риск возникновения застойной сердечной недо-
С': ггочности и артериальной гипертензии. Если 9-фторогидрокортизонр не помогает,
м ‘Жно использовать различные адренергические агонисты и антагонисты. Если извест-
н состояние рецепторов, то можно назначить адекватную терапию. Метоклопрамид
н ’значают пациентам с избытком дофамина или повышенной чувствительностью
г дофаминергической стимуляции. Пациентам с избытком ос7-адренорецепторов
д )жно назначить йохимбина гидрохлорид — антагонист ос2-адренорецепторов.
] ебольшой части пациентов с повышенным количеством 0-адренорецепторов пока-
: н прием пропранолола. Недостаток ос,-адренорецепторов можно лечить с помощью
< -адренергического агониста клонидина, который в этих условиях парадоксально
299
повышает АД. Необходимо лечение начинать с малых доз с постепенным увеличени-
ем. При отсутствии эффекта возможно назначение мидодрина (с^-адренергический
агонист) или дигидроэрготамин® в комбинации с кофеином. У некоторых пациентов
встречают особенно упорную форму постпрандиальной постуральной гипотензии,
которая может реагировать на подкожное введение октреотида утром.
Гастропатия
У пациентов с СД 2, нередко без явных клинических проявлений, часто встречают
широко распространенные моторные нарушения ЖКТ (рис. 3-47), между клини-
ческими симптомами [717] и объективными данными функциональных или орга-
нических тестов нет хорошей корреляции. Первый шаг в лечении диабетического
гастропареза — частый прием пищи малыми порциями. Количество жира должно
быть уменьшено, поскольку он имеет тенденцию задерживать опорожнение желуд-
ка. Важно поддержание гликемического контроля [718, 719|. Можно использовать
метоклопрамид. У некоторых пациентов показали свою эффективность цизаприд® и
домперидон [720, 719], хотя, вероятно, они не эффективнее метоклопрамида (циза-
прид® изъят с рынка). Может быть полезен прием эритромицина в виде сиропа или
свеч. Эритромицин действует на рецепторы к мотилину («чистильщик» кишечника) и
сокращает время опорожнения желудка [722]. При отсутствии эффекта от лекарствен-
ных препаратов и стойком гастропарезе может понадобиться еюностомия с помеще-
нием в нормально функционирующую кишку.
Энтеропатия
При энтеропатии с поражением тонкого и толстого кишечника может существовать
как хронический запор, так и приступообразная диабетическая диарея, затрудняя
лечение этого специфического осложнения.
Антибактериальные препараты
Застой содержимого кишечника с размножением микробов может привести к
развитию диареи. Основа лечения — назначение антибактериальных препаратов
Рис. 3-47. Обследование пациентов с подозрением на гастропарез. [Адаптировано из Vinik А.,
Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North Am. — 2004. — N 88. — P. 947-999.]
300
широкого спектра действия, включая тетрациклин или ко-тримоксазол. Наи олее
эффективен метронидазол, лечение необходимо продолжать по крайней мере в тече
ние 3 нед.
Холестирамин' _ л
В случае застоя желчи возможно сильное раздражение кишечника. м
уменьшить при связывании солей желчных кислот холестирамином , который н
ходимо принимать по 4 г, смешивая с водой, 3 раза в сутки.
Дифенилоксилатр с атропином гМи^пм
Дифенилоксилат1' с атропином могут помочь в лечении диареи. При ток
мегаколоне комбинацию этих препаратов следует назначать крайне осторожно.
Дм РТА
Пациентам с плохим пищеварением может помочь безглютеновая диета.
с диабетической нейропатией необходимо избегать приема определенн
волокон, которые могут привести к образованию безоаров из-за кишечног
гастропарезе и запоре.
Цистопатия
Пациентов с нейрогенным мочевым пузырем необходимо обучить пальпации моче
вого пузыря для самостоятельного мочеиспускания, для начала тока мочи исп у
прием Креде. Иногда используют препараты, активирующие парасимпа у
нервную систему, такие как бетанехолр, хотя часто они не помогают полно у
рожнению мочевого пузыря. Расслабления наружного сфинктера можно
при приеме а.-адреноблокаторов, например доксазозина [552]. В этих у
бенно полезна самостоятельная катетеризация, риск развития инфе ц р
целом низкий.
Сексуальная дисфункция
существует тенденция ее возникновения в более раннем возрасте, чем лет
ляции. Распространенность ЭД у мужчин с сахарным диабетом в возраст ПОПЙ.1М
составляет 9%, а в возрасте 70 лет увеличивается до 95%. ЭД может ТРиРНИР
симптомом сахарного диабета. Более 50% пациентов отмечают начал лгппжне-
10 лет с момента установления диагноза. ЭД может предшествовать дру
ниям сахарного диабета. _______ „рйпп-
Этиология ЭД при сахарном диабете мультифакториальна. гр Р покоин_
патия, сосудистые заболевания, контроль сахарного диабета, пит ,
ные расстройства, психогенные факторы и препараты, используемы д быть
сахарного диабета и его осложнений [723,724]. Уточнение ® лечению
логическим шагом для решения целого ряда проблем [723, 724]. Д
представлен ниже [723].
Диагноз ,
Сбор сведений о потенции включает медицинский и сексуальный a4a^J^’
к;1!ьное и психологическое обследование, анализ крови на наличие с р'
б< га. определение концентраций тестостерона, пролактина и тиреоид
тет на наличие ночных эрекций, тест на оценку функционирован .д’
т; ювого и спинального нервов, тест на оценку кровоснабжения полов
С >ставляют список проблем для определения тактики обследования.
Медицинский работник должен задавать вопросы, которые смогут п У JL
л нить формы органической и психогенной эректильной дисфункции. Физикальное
< -следование должно включать оценку вегетативной нервной системы, кровоснаоже-
г in и системы «гипоталамус-гипофиз-гонады».
301
Автономная нейропатия, вызывающая ЭД, практически всегда сопровождается
утратой судорог в лодыжках и отсутствием или снижением вибрационной чувстви-
тельности на больших пальцах ног. Более явные признаки нарушения вегетивной
функции полового члена мог}т быть получены при демонстрации нормальной периа-
нальной чувствительности, оценки тонуса анального сфинктера во время ректального
обследования и установления смыкания ануса при поглаживании прилегающей кожи
или сокращения ануса при сжатии головки полового члена (бульбо-кавернозный
рефлекс). Эти измерения легко и быстро проводят у постели больного, они отражают
целостность крестцовых парасимпатических ветвей.
Для заболевания сосудов обычно характерна хромота с болью в ягодицах, что
также может быть симптомом стеноза внутренней срамной артерии. Пенильно-
брахиальный индекс менее 0,7 указывает на сниженное кровообращение. Венозная
недостаточность проявляется отсутствием чувствительности к вазодилататорам.
Оценку следует проводить с помощью допплеровского УЗ-исследования.
Для отличия психогенной и органической эректильной дисфункции можно исполь-
зовать определение ночных эрекций (НЭ). Нормальные НЭ свидетельствуют о пси-
хогенной природе ЭД, а отрицательная реакция на вазодилататоры подразумевает
сосудистую недостаточность. Применение этого метода не настолько просто, это
очень похоже на наполнение надетой на половой член манжеты сфигмоманометра
много раз за ночь, в то время как пациент пытается нормально спать. До проведения
исследования и оценки отрицательного результата пациенту на дому следует в течение
нескольких ночей ознакомиться с принципом работы прибора.
ЛЕЧЕНИЕ
Существует много методик лечения, каждая имеет как положительные, так и отри-
цательные стороны. До принятия решения пациенты должны получить информацию
и о преимуществах, и о недостатках той или иной методики. Перед рассмотрением
любой формы лечения пациентам необходимо приложить все усилия для прекраще-
ния курения и приема алкоголя. По возможности следует прекратить прием препара-
тов, вызыващих эректильную дисфункцию. Необходимо оптимизировать метаболи-
ческий контроль.
Согласно современным исследованиям, расслабление гладкомышечных кле-
ток кавернозных тел вызывают NO и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).
Возможность иметь и поддерживать эрекцию зависит от NO и цГМФ. Действие сил-
денафила (виагры*) заключено в кратковременном повышении содержания NO и
цГМФ. Силденафил представляет собой ингибитор ГМФ-фосфодиэстеразы 5-го типа,
усиливающий кровоток в кавернозных телах при сексуальной стимуляции. Обычная
начальная доза составляет 1 таблетку в 50 мг (табл. 3-12), которую следует прини-
мать за час до предполагаемой сексуальной активности. Пациентам с почечной недо-
статочностью и нарушением функции печени необходимо назначать более низкие
дозы. Эффект длится 4 ч. Перед назначением необходимо исключить наличие ИБС.
Силденафил абсолютно противопоказан пациентам, принимающим нитроглицерин
или другие нитратсодержащие препараты, поскольку могут возникнуть тяжелая гипо-
тензия и фатальные нарушения сердечной деятельности 1725].
раблица 3-12. Фармакологическое лечение автономной нейропатии
Препарат Класс Дозировка Побочные эффекты
Ортостатическая гипотензия
9а-фторогидрокор- тизонр Минералокортикоид 0,5“2 мг в сутки Застойная сердечная недостаточ- ность, гипертензия
Клонидин а2-Адренергический антагонист 0,1-0,5 мг на ночь Гипотензия, седация, сухость во рту
302
Окончание табл. 3-12
Октреотид Аналог соматостатина* 0,1-0,5 мкг/кг в сутки Боль в месте инъекции, диарея
Гастропарез
Метоклопрамид Антагонист О2-рецепторов 10 мг за 30-60 мин до еды и на ночь Галакторея, экстрапирамидные сим- птомы
Домперидон Антагонист D.-рецепторов 10-20 мг за 30-60 мин до еды и на ночь Галакторея
Эритромицин Агонист рецепторов мотилина 250 мг за 30 мин до еды Схваткообразная боль в животе, тошнота, диарея, сыпь
Левосульфид»’ Антагонист О2-рецепторов 25 мг 3 раза в сутки Галакторея
Диабетическая диарея
Метронидазол Антибактериальный препарат широкого спектра действия 250 мг 3 раза в сутки минимум 3 нед Ортостатическая гипотензия
Клонидин а2-Адренергический агонист 0,1 мг 2-3 раза в сутки Токсический мегаколон
Холестирамину Секвестрант желчных кислот 4 г 1-6 раз в сутки Усиление мальабсорбции пищевых веществ (в больших дозах)
Лоперамид Агонист опиатных рецепторов 2 мг 4 раза в сутки -
Октреотид Аналог соматостатина 50 мкг 3 раза в сутки -
Цистопатия
Бетанехол»’ Агонист рецепторов ацетил- холина 10 мг, 4 раза в сутки —
Доксазозин о^-Адренергический агонист 1-2 мг 2-3 раза в сутки Гипотензия, головная боль, сердце- биение
Эректильная дисфункция
Силденафил Ингибитор ГМФ- фосфодиэстеразы 5-го типа 50 мг перед сексу- альной активностью 1 раз в сутки Гипотензия и смертельные сердеч- ные явления (в сочетании с содер- жащими нитраты препаратами), головная боль, приливы, заложен- ность носа, диспепсия, скелетно- мышечная боль, затуманивание зрения
1 Прямая инъекция простациклина4' в кавернозное тело стимулирует удовлетвори-
те/ -ные эрекции у значительного числа мужчин. Кроме того, может быть адекватна
хи ргическая имплантация протеза полового члена. Более дешевый тип протезов —
по .жесткий, находящийся в состоянии постоянной эрекции, что может быть сму-
щ; )щим и неудобным для некоторых пациентов. Надувные типы протезов в 3 раза
до. оже и подвержены механическим неисправностям, но при их применении отсут-
ст- /ют затруднения, вызываемые другими устройствами.
303
Женская сексуальная дисфункция
У женщин с сахарным диабетом могут' быть снижение сексуального влечения и
более болезненные половые акты, а также снижение сексуального возбуждения с неа-
декватным количеством выделения смазки |726|. Диагностика женской сексуальной
дисфункции с использованием вагинальной плетизмографии для измерения выделе-
ния смазки и кровенаполнения влагалища не получила распространения.
Цистопатия
При диабетической автономной нейропатии моторная функция мочевого пузыря
не нарушена, но повреждены афферентные волокна, что ведет к снижению ощущения
степени наполнения мочевого пузыря. Мочевой пузырь может увеличиваться более
чем в 3 раза от его нормального размера. У пациентов с диабетической автономной
нейропатией мочевой пузырь оказывается на уровне пупка без ощущения дискомфор-
та. Потеря ощущения степени наполнения мочевого пузыря возникает в сочетании со
снижением частоты мочеиспускания, пациент больше не может полностью опорож-
нить мочевой пузырь. Следовательно, частые жалобы — подтекание и недержание
мочи. Количество остаточной мочи более 150 мл указывает на цистопатию, которая
может повышать риск возникновения инфекций мочевыводящих путей.
Пациентов с цистопатией необходимо научить пальпировать мочевой пузырь и при
невозможности начать мочеиспускание при полном мочевом пузыре использовать для
его начала прием Креде (массаж или давление на нижнюю часть живота над лобком).
Основная цель лечения должна состоять в улучшении опорожнения мочевого пузыря
и снижении риска инфекций мочевыводящих путей. Иногда используют препараты,
активирующие парасимпатическую нервную систему, такие как бетанехолен'1, хотя
часто они не помогают полностью опорожнить мочевой пузырь. Расслабления наруж-
ного сфинктера можно достичь при приеме оч-адреноблокатора, например доксазози-
на. В этих условиях может быть особенно полезна самокатетеризация, риск инфекции
при этом низок.
Нарушение потоотделения
Гипергидроз верхней половины тела, часто связанный с едой (потение при приеме
пищи), является типичным проявлением автономной нейропатии. Потение при
приеме пищи возникает при употреблении определенных продуктов, особенно пищи
со специями и сыров. Это состояние куда более распространено, чем предполагают.
Для снижения частоты и тяжести эффективно местное применение гликопирролатар
(антимускаринового препарата) [727, 728]. Отказ от употребления провоцирующей
пищи позволяет избежать излишнего потоотделения.
При автономной нейропатии также распространен ангидроз нижней половины
тела. Он может привести к появлению сухости и ранимости кожи, которая легко тре-
скается, что предрасполагает к образованию язв, способных привести к потере конеч-
ности. Особое внимание необходимо уделять уходу за ногами.
Метаболическая дисфункция
Концентрацию глюкозы во время голодания или при повышенной активности
инсулина в норме поддерживает бессимптомная парасимпатическая реакция с бра-
дикардией и мягкой гипотензией, которая сопровождается при кратковременной
контррегуляции глюкозы симпатической активацией к секреции глюкагона и адрена-
лина, а при долгосрочной — секрецией гормона роста и кортизола. Выделение катехо-
ламинов предупреждает пациентов о необходимости принятия соответствующих мер
304
для предотвращения комы при низкой концентрации глюкозы. Отсутствие предупре-
дительных сигналов угрожающей нейрогликопении известно как нечувствительность
приближающейся гипогликемии. Нарушение контррегуляции глюкозы можно под-
твердить отсутствием ответа глюкагона и адреналина на гипогликемию, вызванную
введением стандартной контролируемой дозы инсулина [729].
У пациентов с СД 1 реакция на глюкагон ухудшается при длительности сахарного
диабета 1-5 лет, а после 14-31 года сахарного диабета глюкагоновая реакция прак-
тически не определяется. У лиц с автономной нейропатией она отсутствует. Синдром
гипогликемической автономной недостаточности возникает при интенсификации
контроля сахарного диабета и повторных эпизодах гипогликемии. Точный механизм
неясен, но он представляет реальный барьер физиологического контроля гликемии.
При отсутствии тяжелой автономной дисфункции нечувствительность к надвигаю-
щейся гипогликемии обратима, по крайней мере частично.
Пациенты с нечувствительностью к надвигающейся гипогликемии и не реагирую-
щие на заболевание представляют собой трудную лечебную проблему. Хотя течение
автономной нейропатии может улучшиться при интенсивной терапии и нормали-
зации концентрации глюкозы, существует риск возникновения гипогликемии без
тревожных симптомов и отсутствия контроля такой реакции. Рекомендуют при
использовании помпы применять болюсы меньшего размера, чем расчетный. При
использовании интенсивной стандартной терапии инсулин длительного действия
необходимо вводить в очень малых дозах. В целом для предотвращения гипоглике-
мии у таких пациентов не следует добиваться нормальных концентрации глюкозы и
НЬА1с [730].
Дальнейшим осложнением интенсивного лечения инсулином у некоторых паци-
ентов с сахарным диабетом является развитие функциональной автономной недо-
статочности, напоминающей автономную нейропатию во всех ее проявлениях.
В этих условиях необходимо ослабить режим лечения, как и у пациентов с истин-
ной автономной нейропатией. При гипогликемии для возникновения тех же сим-
птомов в последующие 24-48 ч необходимы более низкие концентрации глюкозы.
Предотвращение гипогликемии в течение нескольких дней может привести к восста-
новлению адренергической реакции.
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
В последние десятилетия в США наблюдают значительное снижение смертности от
ишемической болезни сердца (ИБС) в общей популяции. У мужчин и женщин с сахар-
ным диабетом снижение летальности от ИБС значительно меньше [731]. Более чем у
90% пациентов имеется СД 2, именно у этой популяции (в основном люди среднего и
пожилого возраста) оценивают в большинстве исследований риск ИБС. При проведе-
нии исследований избыточные заболеваемость и смертность, связанные с сахарным
диабетом и повышенной концентрацией глюкозы, остаются даже после устранения
всех традиционных факторов риска ИБС.
Влияние сахарного диабета на риск развития ишемической
болезни сердца
Рремингемское исследование показало увеличение риска развития клинически
bi саженного атеросклероза у пациентов с СД 2 в 2-3 раза по сравнению с лицами
бс сахарного диабета [608]. Мужчины с сахарным диабетом даже после устранения
вс х установленных факторов риска [47] в исследовании влияния множественных
305
факторов риска (MRFIT) имели абсолютный риск смерти от ИБС в 3 раза выше,
чем в группе лиц без сахарного диабета. Плодотворное исследование в Финляндии
показало, что у пациентов с СД 2 без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе такой же
риск развития ИМ в течение 7 лет, как и у лиц с ИМ без сахарного диабета (рис. 3-48)
[58]. В этом исследовании летальность от ИМ в группе пациентов с сахарным диа-
бетом была также выше. У женщин сахарный диабет уменьшает кардиопротективный
эффект пременопаузального периода. У женщин с сахарным диабетом летальность от
ИБС столь же высока, как и у мужчин.
Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и явлений, сопутствующих СД 2,
был исследован в нескольких проспективных и наблюдательных исследованиях в раз-
личных популяциях пациентов [734-735]. Для установления влияния сахарного диа-
бета на исходы пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без Q-волны были про-
анализированы проспективные данные реестра Организации по выработки стратегии
при ишемическом синдроме (OASIS) [732]. Пациенты с сахарным диабетом имели
значительно увеличенный установленный относительный риск (ОР) общей леталь-
ности (ОР 1,57, 95% CI 1,38-1,81, Р <0,001), смертности из-за сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ) (ОР 1,49, 95% CI 1,27-1.74, Р <0,001), нового ИМ (ОР 1,34, 95%
CI 1,14-1,57, Р <0,001), инсульта (ОР 1,45, 95% CI 1,09-1,92, Р=0,009) и новых
случаев застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (ОР 1,41, 95% CI 1,24-1,60,
Р <0,001). У пациентов с сахарным диабетом без предыдущего ССЗ имелись те же
самые коэффициенты распространенности всех явлений!, как и у пациентов без сахар-
ного диабета с сосудистым заболеванием в анамнезе.
В другом проспективном клиническом исследовании [733] установлено отношение
рисков (HR) общей смертности у пациентов с сахарным диабетом (п=393) после пер-
вого инфаркта миокарда по сравнению с эквивалентными пациентами без сахарного
Сахарный диабет 2-го типа и ИБС
Семилетняя заболеваемость смертельным/несмертельным ИМ
Рис. 3-48. Выраженное увеличение риска ИБС у пациентов с СД 2 по сравнению с лицами без сахарно-
го диабета, основанное на популяционных исследованиях в Финляндии на протяжении 7 лет. Пациенты с
сахарным диабетом без инфаркта миокарда в анамнезе имели приблизительно такой же риск развития
ИМ, как и пациенты без сахарного диабета, перенесшие инфаркт. Эти данные подтверждают рекоменда-
ции Американской диабетической ассоциации по лечению (лечить пациентов с сахарным диабетом так,
как будто у них уже развилась ИБС). СД — сахарный диабет; ИМ — инфаркт миокарда. [По Haffner S.M.,
Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in
nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. — N 339. —
P. 229-234.]
306
диабета (п=1132) был равен 1,5 (95% CI 1,1-2,0). HR смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний был подобен таковому, наблюдаемому у пациентов без сахарного диа-
бета, перенесших ИМ. Во всех случаях риск смерти у женщин был значительно выше,
чем у мужчин (установленный HR 2,7 против 1,3, Р = 0,01).
В отличие от этих результатов при проведении двух больших наблюдательных
исследований не было установлено, что сахарный диабет дает такой же или больший
риск смерти, чем предыдущий ИМ [735, 736].
При единовременном обследовании HR для всех причин летальности у пациентов с
ИМ по сравнению с пациентами с СД 2 был равен 1,33 (95% CI 1,14-1,55). При груп-
повом исследовании пациенты с ИМ также имели значительно больший риск всех
причин летальности (установленный ОР 1,35,95% CI 1,25-1,44), смерти от сердечно-
сосудистых заболеваний (ОР 2,93, 95% CI 2,54-3,41) и госпитализации при ИМ (ОР
3,1, 95% CI 2,57-3,73). Основываясь на этих выводах, авторы заключили, что уста-
новленный диагноз ССД дает больший риск, чем сахарный диабет [734].
Риск смертности, который несет сахарный диабет, также оценивали при проведе-
нии исследования риска атеросклероза в обществе (ARIC), популяционном групповом
исследовании, изучавшем этиологию атеросклероза в цветной популяции США [735].
Пациенты с ИМ в анамнезе имели установленный ОР для смертельной ИБС или
несмертельного ИМ в 1,9 (95% CI 1,35-2,56, Р <0,001) и установленный ОР для смер-
тельной ИБС или несмертельного ИМ в 1,8 (95% CI 1,22-2,72, Р=0,003) по сравнению
с пациентами с сахарным диабетом и без предыдущего ИМ. Значительной разницы в
риске инсульта между этими группами отмечено не было.
Таким образом, все эти исследования продемонстрировали, что даже один только
сахарный диабет приводит к значительному увеличению риска ССЗ. Стратегия рас-
смотрения сахарного диабета как риска для ИБС эквивалентно целям оценки риска и
определения адекватного режима лечения.
Также риск ИБС оценивали в малых подгруппах пациентов с СД 1. При
Фремингемском исследовании кумулятивная летальность от заболеваний коронар-
ных артерий у пациентов в возрасте 55 лет [736] с СД 1 была приблизительно в 4 раза
выше, чем у пациентов с отсутствием сахарного диабета. Аналогично пациентам с
СД 2 смертельные исходы, связанные с поражением коронарных артерий, у пациентов
с СД 1 возникали на 4-м десятилетии жизни. В двух группах пациентов на протяжении
20 лет кумулятивная летальность увеличивалась с одинаковой скоростью. Увеличение
летальности от ИБС с возрастом у пациентов с СД 1 было существенно выше при
сопутствующей нефропатии. У этих пациентов риск заболеваний коронарных артерий
был в 15 раз выше, чем у пациентов без стойкой протеинурии. Таким образом, в этой
совокупности стойкая протеинурия была сильным указателем развития заболевания
коронарных артерий. На основании этих находок полагают, что протеинурия — мар-
кер генерализованного поражения сосудов, предрасполагающего к развитию ССЗ.
Два проспективных эпидемиологических исследования — Питтсбургское эпиде-
миологическое исследование осложнений сахарного диабета (EDC) [737] и Евродиаб
(Eurodiab) [738] — мультицентровое клиническое исследование в Европе — подтвер-
дили результаты Фремингемского исследования. Описанная частота возникновения
всех коронарных приступов за 10 лет наблюдения за пациентами с СД 1 составляла
16% и за 7 лет наблюдения — 9%. Такой уровень заболеваемости, по-видимому, отно-
сг ся к пациентам старше 30 лет, превышающих на 10 лет возраст на момент вазо-
на о исследования. При EDC общая заболеваемость патологией коронарных артерий
(’ КА) (включая стенокардию и ишемические изменения на ЭКГ) в возрасте старше
3 лет составляла более 2% в год. По результатам 12-летнего наблюдения [739], еже-
п щый коэффициент основных событий ПКА (ИМ, смертельная ИБС или реваскуля-
р зация) для лиц с длительностью сахарного диабета от 20 до 30 лет (средний возраст
307
28-38 лет) составляет 0,98%. Вероятность возникновения данных событий для обоих
полов одинакова, у женщин пременопаузального возраста с сахарным диабетом нет
защитных механизмов от смертности при ИБС.
Недавнее длительное групповое исследование сахарного диабета в Великобритании
23 751 человека, у которых сахарный диабет был диагностирован в возрасте моложе
30 лет, принимавших инсулин, также показал равные показатели смертности для
мужчин и женщин. Численность исследуемой когорты позволяет проводить точные,
специфически зависимые оценки стандартизированных относительных показателей
смертности (ОПС) по половому признаку [740]. В возрасте 20-29 лет ОПС от ИБС
составлял для мужчин 11,8, для женщин — 44,8; в возрасте 30-39 лет этот показатель
составлял 8,0 и 41,6 соответственно. Чаще встречались и другие формы ССЗ, такие,
как гипертензия, поражение клапанов, кардиомиопатия, сердечная недостаточность
и инсульт.
Неясно, существует ли в настоящее время какое-нибудь снижение смертности или
заболеваемости от ИБС, связанной с СД 1. Питтсбургское EDC не сообщало о разли-
чиях кумулятивной заболеваемости ПКА при длительности сахарного диабета в 20,
25 и 30 лет, согласно году постановки диагноза (1950-1980) [739]. Таким образом,
улучшение терапии сахарного диабета не привело к снижению смертности от патоло-
гии коронарных артерий, связанной с СД 1.
Группа традиционных факторов риска ишемической болезни
сердца при сахарном диабете
Установлено, что множество традиционных факторов ИБС (например, артериаль-
ная гипертензия, дислипидемия, ожирение, инсулинорезистентность) сочетаются у
больных сахарным диабетом. Приблизительно 50% пациентов с сахарным диабетом
к моменту постановки диагноза имеют артериальную гипертензию и более 30% —
гиперхолестеринемию. Как и у лиц без сахарного диабета, эти факторы риска неза-
висимо предсказывают риск смертности от патологии коронарных артерий 147J. Даже
при одном или большем количестве сопутствующих факторов риска сахарный диабет
увеличивает показатель смертности от патологии коронарных артерий (рис. 3-49).
Считают, что сахарный диабет синергически взаимодействует с другими факторами,
резко увеличивая риск, так как число общих факторов риска возрастает.
Полагают, что сердечно-сосудистый риск, связанный с СД 2, является след-
ствием инсулинорезистентности во время преддиабетического состояния [742].
Популяционные исследования сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний
у американцев мексиканского происхождения и белых американцев нелатиноаме-
риканского происхождения длились 7 лет. У лиц с переходом преддиабетического
состояния в сахарный диабет и инсулинорезистентностью был выше уровень АД
и триглицеридов и ниже концентрация холестерина ЛПВП. Эти факторы риска
сердечно-сосудистых заболеваний объясняют атерогенные изменения во время пред-
диабетического, а лечебные стратегии, которые увеличивают секрецию инсулина,
могут снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
По результатам других исследований также заключили, что нарушение чувстви-
тельности к инсулину во время преддиабетического состояния способствует атеро-
генному риску [743]. У лиц с преддиабетом и инсулинорезистентностью было более
высокое содержание воспалительных маркеров |С-реактивного белка (ЦРБ), ингиби-
тора активатора плазминогена (PAI-1) и фибриногена], чем у конверторов с преобла-
дающей низкой секрецией инсулина или неконверторов. Таким образом, провоспали-
тельное состояние может способствовать профилю атерогенного риска у пациентов с
308
Влияние множественных факторов* риска
на сердечно-сосудистые заболевания
• Холестерин сыворотки >200 мг/дл. курение. САД >120 мм рт.ст.
ний ’Л49’ ^тандартизованные по возрасту показатели смертности от сердечно-сосудистых заболева-
скпинмИУЖЧИН С сахарным Диабетом и без в зависимости от количества факторов риска при основном
го лил^р6’ проведенном в исследовании влияния множественных факторов риска. При наличии сахарно-
vn показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний сильно увеличивается на любом
Pt Я| п!пкПГСТВ\иЩИХ факторов риска- САД - систолическое АД. [По Stamler J., Vaccaro 0., Neaton J.D.
Fantnr । ♦ 6 es’othBr nsk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk
t-actor Intervention Trial // Diabetes Care. - 1993. - N 16. - P. 434-444.]
преддиабетом и повышенной инсулинорезистентностью. У пациентов с преддиа ет
и первичным дефектом в секреции инсулина признаков воспаления не отмечают.
UKPDS подтверждает значимость концентрации факторов риска у пациентов
сахарным диабетом. В этой большой популяции пациентов с недавно диагностиро
ванным СД 2 развитие патологии коронарных артерии во время наблюдения ыло
существенно связано с увеличенными концентрациями холестерина ЛПНП, снижен
ными — ЛПВП, увеличенным содержанием НЬА1с и САД и курением в анамнезе при
первоначальном обследовании [744].
Учитывая многофакторную природу атерогенного риска у пациентов с Д , можно
обоснованно заключить, что агрессивное мультифакториальное вмешательство может
значительно снизить сердечно-сосудистый риск. Значение такого режима ле
было проверено при недавнем исследовании [513]. При исследовании епо
пациентов с СД 2 и микроальбуминурией были рандомизированы по получению стан
дартной терапии в соответствии с национальными рекомендациями и результатами,
другие 80 пациентов получали интенсивную инсулинотерапию с изменением о раза
действий и целевым фармакологическим лечением гипергликемии, гипертензии,
дислипидемии и микроальбуминурии наряду со вторичной профилактикой сердечно
сосудистых заболеваний (прием ацетилсалициловой кислоты).
В среднем за период наблюдения в 7,8 года у пациентов, получавших интенсивное
лечение, наблюдали более выраженную нормализацию величин гликилированного
гемоглобина, АД, холестерина натощак, триглицеридов и экскреции аль умина с
мичой, чем у лиц, получавших стандартную терапию. Большая степень улучше
н я факторов риска при интенсивной терапии была также отражена в результатах.
Г щиенты, получавшие интенсивную терапию, имели значительно более низкии риск
р шит и я сердечно-сосудистых заболеваний (КО 0,47, 95% CI 0,24-0,73), нефропа
т и (КО 0,39, 95% CI 0,17-0,87), ретинопатии (КО 0,37, 95% CI 0,18-0,79). В целом
/ ительное интенсивное лечение факторов риска снижает риск сердечно-сосудистых
з болеваний и капиллярных явлений примерно до 50% [513].
309
Концентрация глюкозы в плазме и инсулинорезистентность
как независимые факторы риска развития атеросклероза
Гипергликемия может быть причиной высокого риска ИБС, который нельзя
объяснить одним только взаимодействием множественных факторов риска. Эта
зависимость ступенчатая и непрерывная, без ясного порога, ниже которого зависи-
мости нет. В одном исследовании было показано, что у пациентов с СД 2 смертность
от всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС прогрессивно возрастает
через квинтили концентрации глюкозы натощак (рис. 3-50) [745|. Другие данные
позволяют предположить наличие дозозависимой связи между гипергликемией и
смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете; пациен-
ты с наиболее высокими концентрациями глюкозы натощак имеют смертность от
сердечно-сосудистых заболеваний в 5 раз большую, чем пациенты с комбинацией
двух самых низких уровней [7461.
В современном Уитенхольском исследовании 17 869 государственных служащих
мужского пола, проводившемся в период 1967-1969 гг., была найдена взаимосвязь
между концентрацией глюкозы и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний,
а результаты коррелировали с измерениями двухчасовой концентрации глюкозы
после пероральной нагрузки 50 г глюкозы с определением ее начальной концентра-
ции [747]. У этих лиц коэффициент риска смертности от ИБС увеличился как линей-
ная функция глюкозы после нагрузки при всех значениях 2hBG выше 83 мг/дл. В
диапазоне значений от 83 до 200 мг/дл стандартизованный по возрасту HR для ИБС
составлял 3,62 (95% CI 2,3-5,6).
М. Томинага и соавт. исследовали коэффициент выживаемости в совокупности
участников клинического исследования по распространенности сахарного диабета в
Японии [748, 749] и заключили, что риск смертности от сердечно-сосудистых заболе-
ваний увеличивается при нарушении толерантности к глюкозе, но не при гиперглике-
Рис. 3-50. Смертность от всех причин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность
от ИБС у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от средней концентрации глюкозы
натощак. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин ступенчато уве-
личена во всем диапазоне. [По Andersson D.K., Svardsudd К. Long-term glycemic control relates to mortality
in type II diabetes // Diabetes Care. — 1995. — N 18. — P. 1534-1543.]
310
Дальнейшее обоснование роли нарушенной толерантности к глюкозе в риске
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний базировалось на анализе данных
исследования DECODE (эпидемиология сахарного диабета: исследование совместного
анализа диагностических критериев в Европе) (749]. В этом исследовании наблюдали
25 000 мужчин и женщин на протяжении в среднем 7,3 лет, измерение глюкозы прово-
дили как натощак, так и через 2 ч после приема 75 г нагрузки глюкозой. По их данным,
пероральный глюкозотолерантный тест позволяет лучше выявить риск смертности,
связанный с нарушением толерантности к глюкозе, чем уровень гликемии натощак.
Исследование Состояния Здоровья Медсестер также включало преддиабетиче-
ское состояние в качестве фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [750].
У 5 894 женщин в течение 20 лет наблюдения развился сахарный диабет. В группе,
стандартизованной по возрасту ОР, ИМ в период до момента диагностики сахарного
диабета был 3,75 (95% CI 3,10-4,53), а после установления диагноза составлял 4,57
(95% С1 3,87-5,39), по сравнению с женщинами, у которых не развивался сахарный
диабет, даже после стандартизации других сердечно-сосудистых факторов риска.
Предиабет также увеличивает риск инсульта.
С повышением концентрации глюкозы у пациентов с СД 1 [751] и у лиц без клини-
чески выраженного сахарного диабета, но с различными уровнями нарушений толе-
рантности к глюкозе, был идентифицирован континуум риска сердечно-сосудистых
заболеваний [752]. Гипергликемия также обладает неблагоприятными эффектами на
сосудистую стенку, что оценивали по объективному измерению толщины интимы-
медии сонной артерии(С1МТ) |6, 753-755].
Метаболический синдром
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ДИАГНОЗ
Практически у всех пациентов с сахарным диабетом и сопутствующими факторами
риска сердечно-сосудистых заболеваний в виде артериальной гипертензии, ожи-
рения и дислипидемии наблюдают и инсулинорезистентность [57]. Это сочетание
факторов риска у отдельного пациента было названо метаболическим синдромом.
Существует общее согласие по компонентам метаболического синдрома (ожирение,
артериальная гипертензия, дислипидемия и дисфункциональный метаболизм глю-
козы), но критерии клинической диагностики до сих пор обсуждают. Отдельные
перечни диагностических критериев метаболического синдрома были опубликованы
National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III)
[756] Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) [7571 и Международной
Федерацией Сахарного Диабета (МФСД) [758].
Согласно инструкциям NCEP, диагностика метаболического синдрома основана на
наличии трех из пяти следующих факторов риска [756]:
° абдоминальное ожирение (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у жен-
щин);
© триглицериды плазмы 150 мг/дл;
• плазменный холестерин ЛПВП менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у
женщин;
• АД 130/85 мм рт.ст.;
* глюкоза натощак 110 мг/дл.
критерии NCEP подчеркивают важность ожирения в качестве предрасполагаю-
ш о фактора метаболического синдрома и проводят границу разделения по тригли-
ш )идам и ЛПВП, которые, вероятно, являются менее строгими критериями для
и нтификации категорического фактора риска (многие маргинальные факторы
р ка могут повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний). Критерии
311
NCEP для диагностики метаболического синдрома не требуют явного доказательства
наличия инсулинорезистентности, а пациентов с сахарным диабетом не исключают из
диагностики [757]. Существуют незначительные отличия между критериями NCEP и
критериями, разработанными ВОЗ [757] и МФСД [758].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность метаболического синдрома по критериям NCEP была оценена
с использованием данных Национальной службы исследования здоровья и питания
(NHANES) [759]. На основании третьего выпуска данных NHANES (1988-1994)
общая стандартизованная по возрасту распространенность метаболического синдро-
ма составляла 23,7%. Распространенность увеличивалась с возрастом — от 6,7% в
возрасте 20-29 лет до 43,5% в возрасте 60-69 лет. Были также отличия, основанные
на этнической принадлежности, с самой высокой распространенностью среди мекси-
канцев (31,9%).
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Воздействие метаболического синдрома на заболеваемость и летальность от
сердечно-сосудистых заболеваний было рассмотрено в нескольких исследованиях
[760-762]. Финское проспективное групповое исследование показало, что стандар-
тизованный по возрасту ОР смертности от ИБС по сравнению с лицами без этого
заболевания составлял 2,96 (95% CI 1,30-6,76). Подобное увеличение риска было
также описано для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 2,76, 95% CI
1,45-5,24) и смертности от всех причин (ОР 2,05, 95% CI 1,31-3,21). Такие же степе-
ни увеличения риска при метаболическом синдроме наблюдали при использовании
других диагностических критериев.
В США в исследовании NHANES II изучалось воздействие метаболического син-
дрома на смертность от ССЗ [763]. Отношение рисков для смертности от ИБС и ССЗ
по сравнению с лицами без метаболического синдрома был 1,65 (95% CI 1,10-2,47,
Р=0,02) и 1,56 (95% CI 1,15-2,12, Р = 0,005).
Исследование профилактики коронарных заболеваний на западе Шотландии [846]
также продемонстрировало повышенный риск развития ИБС при метаболическом
синдроме. В этом исследовании повышенное содержание ЦРБ чаще встречали у лиц с
метаболическим синдромом и суммировали прогностическое значение ИБС и сахар-
ного диабета.
Опубликовано также резюме всех исследований, оценивавших увеличенный риск
смертности, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, связанных с
метаболическим синдромом [763]. Исследования, использовавшие диагностические
критерии NCEP и ВОЗ, были проанализированы отдельно. В трех исследованиях с точ-
ным определением метаболического синдрома данное NCEP увеличение риска смерт-
ности от всех причин было незначительным. В семи исследованиях, использовавших
определение NCEP, ОР для сердечно-сосудистых заболеваний составлял 1,65 (95% CI
1,38-1,99). Присоединение четырех других исследований, использовавших модифици-
рованное определение NCEP, не дало значительных изменений ОР. В четырех иссле-
дованиях, использовавших определение NCEP, ОР для сахарного диабета составлял
2,99 (95% CI 1,96-4,57). Для исследований, использовавших самое точное определение
метаболического синдрома, данное ВОЗ, фиксированные эффекты ОР для всех причин
смертности были 1,37 (95% CI 1,09-1,74), для сердечно-сосудистых заболеваний 1,93
(95% CI 1,39-2,67) и для сахарного диабета 6,08 (95% CI 4,76-7,76).
Клинические рекомендации для диагностики и лечения метаболического синдрома
явились плодами совместного труда Американской ассоциации сердца Национального
института сердца, легких и крови и суммировали доступные в настоящее время шаги
для лечения факторов риска, связанных с метаболическим синдромом [764].
312
Существует гипотеза, что гиперинсулинемия у пациентов с метаболическим синдро-
мом — это основное связующее звено между гипергликемией и сердечно-сосудистыми
заболеваниями [765 ]. По результатам многих исследований выявлено, что гиперин-
сулинемия является независимым показателем риска сердечно-сосудистых заболе-
ваний. Кроме того, у пациентов со спектром толерантности к глюкозе от нормы до
гипергликемии и затем до сахарного диабета, по оценкам CIMT, инсулинорезистент-
ность положительно коррелирует с атеросклерозом [766].
Исследование сердца в Сан-Антонио — популяционное исследование сахарного
диабета и сердечно-сосудистых заболеваний среди мексиканцев и белых американцев
нелатиноамериканского происхождения — подтвердило взаимосвязь между инсу-
линорезистентностыо и плазменным содержанием инсулина в развитии сердечно-
сосудистых заболеваний 163 ].
РОЛЬ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ
UKPDS подтвердило положительную связь между концентрацией глюкозы в плаз-
ме и риском ИБС для концентрации HbAk более 6,2% у пациентов с сахарным диа-
бетом [765]. С увеличением HbAk на 1% риск возникновения ИБС возрастает на 11%
(табл. 3-13). Однако остается под вопросом, может ли интенсивный гликемический
контроль изменить профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с
сахарным диабетом.
Таблица 3-13. Цели лечения для предотвращения ИБС у пациентов с сахарным диабетом
Гемоглобин А,с <6,2%* *
Холестерин ЛПНП <100 мг/дл
АД <130/85 мм рт.ст.
Ацетилсалициловая кислота 81-325 мг/сут
* В настоящее время столь жесткий контроль глюкозы не выявил преимуществ перед менее жестким,
особенно у лиц с большим стажем диабета. (Примет, ред.)
Ранние исследования, такие как DCCT, и небольшое исследование дел ветеранов
(VA), не показали снижения сердечно-сосудистых исходов при интенсивном мета-
болическом контроле. Однако у этих исследований были недостатки. Несмотря на
большой масштаб DCCT (N=1441), его проводили на относительно молодой группе
пациентов (средний возраст — 27 лет) с СД 1 в течение 6 лет и более. В конце иссле-
дования было зарегистрировано достаточно низкое число событий [2]. Интенсивная
терапия, по сравнению со стандартной, снизила риск развития сердечно-сосудистых и
периферических сосудистых заболеваний на 41%, хотя различие не было статистиче-
ски достоверным. Аналогично при исследовании VA интенсивный контроль концен-
трации глюкозы крови у пациентов с СД 2 не приносил статистически достоверного
уменьшения сердечно-сосудистых исходов [767]. Оба исследования не смогли обна-
ружить различий в макрососудистых явлениях между группами лечения, поскольку в
каждой было мало явлений, численность пациентов была небольшой, период наблю-
дения — относительно коротким.
Современное длительное исследование 1141 пациента из исследования DCCT в
т« чение 17 лет продемонстрировало однозначную пользу от интенсивного гликеми-
ч ского контроля при СД 1 [768]. Это часть наблюдательного исследования эпиде-
' юлогии вмешательств и осложнений сахарного диабета (EDIC). Во время наблюде-
I 1Я интенсивное лечение снизило риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
- 42% (Р=0,02) и риск несмертельного ИМ, инсульта или смерти от сердечно-
f >судистого заболевания на 57% (Р=0,02). После 11 лет наблюдения в лечебных
313
группах была практически равная концентрация HbAIc, АД и липидных факторов
риска. У пациентов из группы стандартной терапии по сравнению с интенсивной были
более выражены альбуминурия и микроальбуминурия, но после стандартизации этих
факторов остались значительные различия в риске. Эти результаты у пациентов с
СД 1 указывают на снижение отдаленного риска сердечно-сосудистых заболеваний
благодаря интенсивному гликемическому контролю.
Большое исследование UKPDS могло адекватно оценить различие в возникновении
макрососудистых событий между группами [3|. При интенсивном гликемическом
контроле существует тенденция к более низкому коэффициенту инфаркта миокарда,
чем при стандартной терапии (Р=0,052) |3|. Как и при DCCT, интенсивная терапия
при UKPDS значительно снижала микрососудистые поражения.
Несмотря на отсутствие полной эффективности лечения макрососудистых ослож-
нений сахарного диабета при UKPDS, существуют указания на возможный эффект при
использовании специфических методов лечения [3]. При ретроспективном анализе у
пациентов с избыточной массой тела (п=342) при UKPDS, принимавших метформин,
по сравнению с пациентами со стандартным лечением было выявлено значительное
уменьшение распространенности любых исходов, связанных с сахарным диабетом
(32%), а также смертей, связанных с сахарным диабетом (42%), и смертности от всех
причин (36%).
При проведении двух исследований было сделано предположение, что тиазоли-
диндионы могут предотвращать развитие макрососудистых явлений, связанных с
СД 2. Сидху и соавт. продемонстрировали, что при лечении розиглитазономр в дозе
4 мг/сут на протяжении 8 нед значительно снижается прогрессирование утолщения
интимы-медии сонной артерии, являющегося заместительным показателем прогрес-
сирования атеросклероза, по сравнению с лицами, принимавшими плацебо, без сахар-
ного диабета с установленным диагнозом поражения коронарных артерий [766].
В исследовании PROactive (проспективное клиническое исследование пиоглитазо-
на при макрососудистых явлениях) 5238 пациентов были рандомизированы по при-
ему пиоглитазона в дополнение к препаратам, снижающим концентрацию глюкозы,
и другому лечению [769]. Через 34,5 мес отсутствовала значительная разница в двух
группах лечения, оцененная по первичному изучению исходов, структуры смертности
от всех причин, несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, острого коронарного
синдрома, хирургических вмешательств на артериях ног или коронарных артериях
или ампутации выше лодыжки. Однако у пациентов, принимавших пиоглитазон,
был значительно ниже риск развития вторичных исходов в структуре всех причин
смертности, несмертельного ИМ и инсульта (КО 0,84, 95% CI 0,80-1,02, Р=0,027).
Пиоглитазон также значительно снижал потребность в добавлении инсулина к сни-
жающим концентрацию глюкозы режимам лечения по сравнению с группой лиц,
принимавших плацебо.
Дислипидемия и ее лечение у пациентов
с сахарным диабетом
Дислипидемия — наиболее изученный фактор риска развития атеросклероза у
пациентов с СД 2. Многие особенности дислипидемии однозначно связаны с сахар-
ным диабетом и повышают предрасположенность к атеросклерозу. Хотя у пациентов с
сахарным диабетом нет выраженного увеличения плазменных концентраций холесте-
рина ЛПНП, частицы холестерина ЛПНП у пациентов с сахарным диабетом в целом
меньше и плотнее типичных. Эти маленькие плотные частицы холестерина ЛПНП
более чувствительны к окислению, особенно в условиях плохого гликемического
контроля. Другой признак, прогнозирующий усиленное гликирование ЛПНП при
314
сахарном диабете. — нарушенное узнавание липопротеинов рецепторами гепатоци-
тов, а также увеличение их периода полураспада. Напротив, у пациентов с сахарным
диабетом снижено содержание кардиопротективных фракций липидов, холестерина
ЛПВП. Холестерин ЛПВП у этих пациентов может проявлять меньшую эффектив-
ность в защите холестерина ЛПНП от окислительного стресса, одного из предложен-
ных механизмов кардиопротективного эффекта холестерина ЛПВП [770].
Несомненно, главная особенность диабетической дислипидемии заключена в уве-
личении продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью в ответ
на повышенное содержание СЖК. Инсулин опосредует захват СЖК поперечнополоса-
тыми мышцами, снижая их количество в печени, но инсулинорезистентность приводит
к противоположному эффекту, повышая содержание СЖК в печени. Метаболический
синдром с характерным абдоминальным ожирением также увеличивает поступление
СЖК в печень. Кроме того, сниженная активность липопротеинлипазы при СД 2 при-
водит к накоплению в плазме липопротеинов, богатых триглицеридами, которые уча-
ствуют в снижении холестерина ЛПВП путем увеличения перемещения холестерина
от этих частиц.
Результаты многих выдающихся исследований доказали, что снижение содержания
липидов — ключ к снижению острых числа сердечно-сосудистых состояний у пациен-
тов с ИБС и без в анамнезе. В настоящее время эти результаты перенесены на группу
лиц с сахарным диабетом и дислипидемией. Например, даже при ЛПВП в пределах
нормального диапазона лечение ингибиторами фермента гидроксиметилглутарил-
коэнзим-А-редуктазы (статинами) улучшает результаты. При клиническом исследо-
вании холестерина и рецидивирующих явлений (CARE) среди пациентов с сахарным
диабетом, принимавших правастатин, значительно уменьшилась частота смерти от
ИБС, несмертельного ИМ, шунтирования коронарных артерий и реваскуляризирую-
щих процедур. При исследовании длительного применения правастатина при ИБС
(LIPID) у пациентов с сахарным диабетом было 19% снижение основной ИБС (смер-
тельная ИБС и несмертельный ИМ) [771].
В последующем подгрупповом анализе вторичной профилактики в большой
группе пациентов с сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе или с
нормальной толерантностью симвастатин нормализовал сопутствующие повышения
общего холестерина и триглицеридов во всем диапазоне значений глюкозы [772].
Лечение снижало частоту возникновения основных коронарных явлений и реваскуля-
ризации у пациентов с сахарным диабетом, а также частоту возникновения основных
коронарных явлений, реваскуляризации, общую и коронарную смертность у пациен-
тов с нарушением толерантности к глюкозе.
В дальнейшем несколько современных исследований подтвердили эффект от ис-
пользования статинов пациентами с сахарным диабетом и родственными состояниями
[773-777]. При большом (N=20,536) рандомизированном плацебо-контролируемом
клиническом исследовании защиты сердца пациенты высокого риска (29% из них
имели сахарный диабет) принимали симвастатин в дозировке 40 мг. За 5 лет лечение
симвастатином привело к значительному снижению количества основных сосудистых
явлений у страдающих СД 2 пациентов с ИМ или другой коронарной патологией в
анамнезе (33,4 против 37,8% при приеме симвастатина и плацебо соответственно),
у лиц с сахарным диабетом без предшествующей ИБС (13,8 против 18,6%) и в двух
объединенных категориях (20,2 против 25,1%). В целом исследование также выявило
12% снижение относительного риска смертности от всех причин и 18% снижение
on юсительного риска коронарной смертности у лиц, получавших симвастатин.
Совместное исследование аторвастатина17 при сахарном диабете (CARDS) — боль-
ш е (N=2838) рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, оценивав-
u е пользу приема аторвастатинар в дозе 10 мг/сут для профилактики острых явле-
н и ИБС, реваскуляризации коронарных артерий или инсульта у пациентов с СД 2 и
315
без диагностированных случаев сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе с кон-
центрацией ЛПНП менее 160 мг/дл [779]. Исследование завершили на 2 года раньше,
поскольку были достигнуты установленные критерии эффективности. В среднем
после 3,9 лет наблюдения у пациентов, принимавших аторвастатин р. наблюдали 37%
снижение относительного риска первых сердечно-сосудистых явлений (95% CI -52,
-17; Р=0,001), по сравнению с группой лиц, принимавших плацебо. При отдельной
оценке было выявлено значительное снижение частоты возникновения острой ИБС,
реваскуляризации коронарных артерий и инсульта на 36, 31 и 48% соответственно.
Основываясь на этих результатах, CARDS-исследователи заключили, что у лиц с СД 2
пороговое содержание ЛПНП не должно быть единственным фактором, определяю-
щим назначение статинов.
При анализе Скандинавского исследования выживаемости при применении сим-
вастатина (4S) сравнивалась частота возникновения основных коронарных явлений,
общей смертности и реваскуляризации у двух подгрупп пациентов, принимавших
симвастатин в дозе 20-40 мг/сут в среднем в течение 5,4 лет [773]. Лечение симва-
статином привело к 52% снижению относительного риска основных коронарных
явлений, большему эффекту, чем у пациентов с изолированным повышением содер-
жания холестерина ЛПНП. Повторный анализ данных после исключения пациентов с
сахарным диабетом не привел к значительному изменению результатов.
Исследование новых целей лечения (TNT) сравнивало эффекты приема аторваста-
тинар в дозировке 10 и 80 мг/сут в среднем в течение 4,9 лет у пациентов с клинически
очевидной ИБС, которые отвечали критериям NCEP для метаболического синдрома
[774]. В исследовании участвовали 778 пациентов с СД 2. составивших 22% исследуе-
мой популяции. Для снижения частоты возникновения основных коронарных явле-
ний лечение аторвастатином р в дозировке 80 мг было значительно более эффективно,
чем в дозировке 10 мг (HR=0,71, 95% CI 0,61-0,84, Р <0,0001), в основном из-за
более выраженного снижения содержания холестерина ЛПНП.
Исследование артериальной биологии лечебных эффектов снижения содержания
холестерина (ARBITER) [775] представляло собой рандомизированное двойное сле-
пое исследование, в котором сравнивали ниацин® замедленного высвобождения по
500 мг, титрованный к дозе 1000 мг 4 раза в сутки (п=87), и плацебо (п=80) на фоне
лечения статинами. Основным конечным результатом было изменение CIMT (тол-
щины интимы-медии сонной артерии) после года лечения ниацином®. Несмотря на
21% увеличение содержания холестерина ЛПВП у пациентов, получавших ниацин®,
различия в прогрессировании CIMT в двух группах не достигли статистической зна-
чимости (Р=0,08).
Пациентам с сахарным диабетом может принести пользу прием фибратов, посколь-
ку эти препараты предназначены для лиц с низким содержанием холестерина ЛПВП
и высокой концентрацией триглицеридов, что обычно наблюдают при сахарном
диабете. При исследовании коррекции уровня холестерина липопротеинов высокой
плотности, проводимого Министерством по делам ветеранов (VA-HIT) у мужчин,
получавших гемфиброзил, снижалась частота возникновения коронарных явлений
и инсультов [776]. Фибраты в комбинации со статинами — оптимальный подход для
пациентов с сахарным диабетом и ИБС, у которых гиперхолестеринемия ассоцииро-
вана с повышенным содержанием триглицеридов и сниженной концентрацией холе-
стерина ЛПВП.
Исследование использование фенофибрата и снижение числа событий при диа-
бете (FIELD) оценивало влияние длительного лечения фенофибратом на сердечно-
сосудистые явления у пациентов с СД 2 [777]. Участники были рандомизированы по
получению микроионизированного фенофибрата по 200 мг 4 раза в сутки (п=4895)
или плацебо (п=4900). За 5 лет наблюдения у 5,9% пациентов, получавших плацебо, и у
5,2%, получавших фенофибрат, наблюдали то или иное коронарное событие, различие
316
было статистически недостоверным, но лечение фенофибратом статистически значимо
снизило общее количество сердечно-сосудистых явлений (HR 0,89, 95% CI 0,75-1,05,
Р=0,035), прогрессирование альбуминурии и необходимость в лазерном лечении рети-
нопатии. Статистическая значимость первичных исходов исследования, возможно,
была пропущена из-за большего процента пациентов в группе плацебо, начавших тера-
пию, направленную на снижение содержания липидов в период исследования.
Значимость дислипидемии в качестве фактора, предрасполагающего к риску раз-
вития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом, отражена
в новых инструкциях NCEP ATP III [756]. Впервые сахарный диабет рассматривают
как эквивалентный фактор риска ИБС. означающий, что у пациентов с сахарным
диабетом риск развития ИБС подобен таковому у пациентов с клиническими про-
явлениями ИБС (более чем 20% риск развития в последующие 10 лет). Кроме того,
при оценке общего риска у пациента необходимо принимать во внимание наличие
множественных факторов риска ИБС, таких как метаболический синдром и сме-
шанная дислипидемия (высокая концентрация триглицеридов и низкое содержание
холестерина ЛПВП).
Согласно рекомендациям NCEP ATP III, людям с содержанием холестерина ЛПНП
больше 3,36 ммоль/л (130 мг/дл) следует проводить терапию по снижению холе-
стерина до достижения его значений менее 2,57 ммоль/л (100 мг/дл) [758]. Многие
клиницисты предпочитают поддерживать концентрацию холестерина ЛПНП выше
2,57 ммоль/л (100 мг/дл) и проводить лечение более агрессивно. Эти рекомендации
были изменены в соответствии с новыми результатами клинических исследований:
при очень высоком риске обоснованная клиническая стратегия — снижение концен-
трации холестерина ЛПНП ниже 70 мг/дл, даже если начальное содержание холесте-
рина ЛПНП менее 100 мг/дл 17801. Дополнительно, если у пациента группы высокого
риска низкая концентрация холестерина ЛПНП или высокое содержание триглицери-
дов, необходимо рассмотреть назначение комбинации препаратов, снижающих содер-
жание ЛПНП и ниацина® или фибратов. Однако независимо от используемой лекар-
ственной терапии пациенты с сахарным диабетом должны поддерживать тщательный
гликемический контроль, который может помочь устранить распространенный при
сахарном диабете дислипидемический профиль. Как и у всех пациентов, краеуголь-
ным камнем лечения больных сахарным диабетом остается изменение образа жизни,
включая снижение массы тела и регулярные физические упражнения.
Особенности проявлений и лечения артериальной гипертензии
у пациентов с сахарным диабетом
По оценкам, у 50% пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом
высок уровень АД. Как и при дислипидемии, артериальная гипертензия взаимодей-
ствует с сахарным диабетом, усиливая риск кардиальной смертности (см. рис. 3-49).
Этиология гипертензии мультифакториальна, инсулинрезистентное состояние —
один из факторов развития артериальной гипертензии. В дополнение к отрицатель-
ным эффектам на сердечно-сосудистую систему высокое АД — ключевой фактор
развития микрососудистых поражений при сахарном диабете. В соответствии с реко-
мендациями Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению,
оценке и лечению АД QNC VII), у лиц с сахарным диабетом АД необходимо снижать
до 1 '0/85 мм рт.ст. и менее [781].
Р ?ультаты современных клинических исследований подчеркивают значимость
агр' сивного лечения гипертензии у пациентов с сахарным диабетом, хотя ни одно из
ни> не достигло среднего снижения АД, рекомендуемого в настоящее время. Прием
дл1 ельно действующего блокатора медленных кальциевых каналов дигидропириди-
317
нар в рамках Европейского исследования систолической гипертензии (Syst-Eur) при-
вел к значительному снижению общей (55%). сердечно-сосудистой смертности (76%)
и сердечно-сосудистых явлений (69%). В подгруппе пациентов с сахарным диабетом
этот эффект был сильнее, чем у пациентов без данного заболевания 17821.
При исследовании оценки результатов профилактики сердечных исходов (НОРЕ),
в котором почти у 40% пациентов имелся сахарный диабет и еще один фактор риска
сердечно-сосудистых заболеваний, рамиприл сократил первичные результаты на 24%
и общую смертность — на 25% 1783]. Некоторая польза была отмечена даже у пациен-
тов с нормальным АД и сахарным диабетом: снижение АД на 2-4 мм рт.ст. при приеме
ингибиторов АПФ.
Другие исследования с прекрасным дизайном, такие как UKPDS 17841, и исследо-
вание оптимального лечения гипертензии (НОТ) [7851, предполагают наличие даже
большей пользы от тщательного контроля АД у пациентов с сахарным диабетом.
В исследовании по применению лозартана для уменьшения исходов гипертензии
(LIFE) пациенты с сахарным диабетом, гипертензией и признаками гипертрофии
левого желудочка (ГЛЖ) были рандомизированы для лечения гипертензии лозарта-
ном (п=586) или атенололом (п=609) [786]. Несмотря на одинаковое снижение АД,
лозартан был эффективнее атенолола в уменьшении заболеваемости и смертности
от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Эффективность
лозартана связана со способностью ингибиторов рецепторов к ангиотензину II лучше
устранять ГЛЖ в отличие от [i-адреноблокаторов.
Считают, что p-адреноблокаторы ухудшают гликемический контроль, но неясно,
является ли это свойством всего класса препаратов и сохраняется ли оно при назна-
чении p-адреноблокаторов в комбинации с ингибиторами ренин-ангиотензиновой
системы, которые, как известно, повышают чувствительность к инсулину. При иссле-
довании гликемических эффектов при сахарном диабете: сравнение карведилола и
метопролола при гипертензии (GEMINI) пациенты с диагнозом СД 2 и гипертензией,
принимающие стабильные дозы блокаторов рецепторов к ангиотензину II или инги-
биторов АПФ, были рандомизированы по приему карведилола или метопролола.
Степень контроля АД при приеме этих [З-адреноблокаторов была одинакова, но при
приеме метопролола было отмечено статистически значимое увеличение НЬА1с и
чувствительности к инсулину. Таким образом, карведилол в комбинации с ингиби-
торами ренин-ангиотензиновой системы может предотвратить побочные эффекты
метопролола относительно изменения концентраций глюкозы, хотя это заключение
необходимо проверить в длительном исследовании результатов.
ALLHAT (клиническое исследование антигипертензивной и снижающей содер-
жание липидов терапии для профилактики сердечных приступов) недавно сравнила
результаты во время первого этапа лечения гипертензии у 31 512 пациентов с СД 2 —
изменение гликемии натощак или нормогликемия при применении блокатора мед-
ленных кальциевых каналов (БКК; амлодипина 2,5-10 мг/сут) или ингибитора АПФ
лизиноприла 20-40 мг/сут) в сравнении с тиазидными диуретиками (хлорталидоном
2,5-25 мг/сут) [786]. Существенной разницы в возникновении частоты фатального
ли нефатального ИМ выявлено не было. У пациентов с гипергликемией натощак,
лучавших лечение БКК, был значительно более высокий относительный риск (ОР)
гативных коронарных явлений, чем у пациентов, получавших хлорталидон.
Острые коронарные синдромы при сахарном диабете
При сахарном диабете возрастает смертность от инфаркта в 2 раза. Избыточный
риск отмечен в острую фазу ИМ, на ранней и поздней стадиях постинфарктного
периода. Многие механизмы ответственны за плохие результаты:
318
• повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) из-за
недостаточного ремоделирования левого желудочка [787-789];
• повышенный риск внезапной смерти из-за симпатовагального дисбаланса вслед-
ствие автономной нейропатии [790-792];
• повышенную вероятность раннего повторного инфаркта из-за нарушенного
фибринолиза [793-795];
• обширное поражение коронарных артерий [796, 797];
• изменение метаболизма клеток миокарда, включая изменение окисления глюко-
зы в окисление СЖК со снижением синтеза АТФ на любом уровне потребления
кислорода [798. 799];
• сопутствующую кардиомиопатию [706].
Коллективные данные приводят убедительные доказательства, что у пациентов
с сахарным диабетом к улучшению результатов лечения инфаркта миокарда могут
привести множество методик. Пациенты с сахарным диабетом при остром инфаркте
миокарда столь же хорошо отвечают на фибринолитическую терапию, как и пациен-
ты без диабета |41, 796, 797]. Существенным компонентом общего лечения является
отличный гликемический контроль. Концентрации глюкозы при госпитализации
независимо коррелируют с ранней и поздней смертностью после ИМ у пациентов с
сахарным диабетом и без него [800-803].
Такие исследования, как сахарный диабет и инфузия инсулина и глюкозы при
остром инфаркте миокарда (DIGAMI), позволили оценить воздействие интенсивного
гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом во время острой фазы
ИМ. В этом исследовании пациенты были рандомизированы на интенсифицирован-
ную инсулинотерапию (инфузия глюкозы с инсулином в течение 24 ч, затем подкож-
ные инъекции инсулина в течение 3 мес) или стандартный гликемический контроль
[804]. По сравнению со стандартной терапией, интенсивный режим назначения инсу-
лина сильнее снижал концентрацию глюкозы в течение часа после поступления. При
инфузии инсулина по сравнению с контрольной группой была значительно снижена
годичная смертность, такое различие поддерживалось в течение 3,4 лет наблюдения.
Исследование DIGAMI 2 — проспективное рандомизированное открытое клиниче-
ское исследование, сравнившее результаты пациентов с СД 1 и СД 2, — не подтвердило
улучшение результатов при интенсивной инсулинотерапии [805]. Отсутствие эффекта
длительного лечения инсулином на результаты частично можно объяснить получени-
ем инфузии глюкозы с инсулином в нарушение протокола у 14% пациентов из группы
стандартной терапии, а 41% пациентов получали дополнительные инъекции глюко-
зы. В результате этого концентрация глюкозы крови во всех трех группах во время
лечения не имела статистически достоверных отличий.
Показанные в оригинальном исследовании DEGAMI механизмы, ответственные за
потенциальную пользу, неясны. Экспериментальные данные дают основание пред-
полагать, что строгий гликемический контроль может улучшить метаболизм клеток
миокарда путем увеличения доступности глюкозы в качестве субстрата для синтеза
АТФ и снижения синтеза СЖК, таким образом изменяя сердечный метаболизм с окис-
ления СЖК на гликолиз и окисление глюкозы.
CREATE-ECLA (клиническое исследование ревипарина® и метаболической модуля-
ции при оценке лечения острого инфаркта миокарда — кардиологического исследова-
ния Латинской Америки) — рандомизированное контролируемое исследование с уча-
стием 20 201 пациента, поступивших с ИМ, сопровождавшимся подъемом сегмента ST
в течение 12 ч после появления симптомов, получавших лечение в виде 24 ч инфузий
бо 1ьшой дозы GIK (25% глюкоза, 50 ЕД/л инсулина регуляра* и 80 мЭкв КС1) и обыч-
но лечение [806]. Примерно у 18% пациентов обеих групп лечения был СД 2. Через
3< дней отличий в коэффициенте смертности, остановке сердца, кардиогенного шока
и. । повторного инфаркта в двух группах лечения не отмечено.
319
Препараты сульфонилмочевины увеличивают смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний, особенно у пациентов с реваскуляризацией по поводу острого ИМ [807].
За 10 лет наблюдения UKPDS не показало отрицательного воздействия при приеме
этих препаратов на частоту внезапной смерти или ИМ [3]. Препараты сульфонилмо-
чевины действуют на рецепторы АТФ-чувствительных калиевых каналов р-клеток
поджелудочной железы. В сердце АТФ-чувствительные калиевые каналы участвуют
в предварительном образовании ишемических изменений и расширении коронарных
сосудов [808-810]. Неясно, модулируют ли препараты сульфонилмочевины эти кана-
лы в сердце или сосудистой системе либо существенно увеличивают риск развития
ИМ у пациентов с сахарным диабетом.
Ингибиторы АПФ резко снижают смертность пациентов с сахарным диабетом
после ИМ, ограничивая размер инфаркта и ремоделирование желудочков. В допол-
нение к этим гемодинамически полезным эффектам ингибиторы АПФ могут также
улучшать исходы сахарного диабета путем изменения функции эндотелия [811],
фибринолиза [812] и снижения инсулинорезистентности [813].
При ретроспективном анализе исследования Итальянской группы по изучению
выживаемости после перенесенного инфаркта миокарда (GISSI-3) [814] назначение
лизиноприла в течение 24 ч после госпитализации значительно снижало 6-недельную
и 6-месячную смертность пациентов с сахарным диабетом, по сравнению с группой
пациентов без него. Точно так же подгрупповой анализ исследования по кардиаль-
ной оценке трандолаприла (TRACE) показал, что пациенты с сахарным диабетом и
инфарктом миокарда передней стенки, принимавшие трандолаприл, по сравнению
с лицами без сахарного диабета имели лучшие результаты в течение 5 лет, включая
почти 50% снижение риска внезапной смерти, повторного инфаркта и прогрессиро-
вания ЗСН [815].
В настоящее время для лечения острого коронарного синдрома у пациентов с
сахарным диабетом широко применяют p-адреноблокаторы. Более ранние некар-
диоселективные p-адреноблокаторы, возможно, обладали неблагоприятным воз-
действием на липидный профиль и ингибировали метаболические реакции на гипо-
гликемию. На основании новых данных по кардиоселективным р-адреноблокаторам
предполагают, что они обладают меньшим неблагоприятным действием на мета-
болические показатели, возможно, из-за улучшения периферического кровотока и
поступления глюкозы [816, 817]. Данные клинических исследований подтверждают,
что у пациентов с инфарктом миокарда p-адреноблокаторы уменьшают коэффици-
ент смертности и повторного инфаркта при наличии сахарного диабета. Фактически
их эффекты у пациентов с сахарным диабетом превосходят таковые у пациентов без
него. Большой обзор данных по 45 000 пациентам, у 26% из которых диагностиро-
ван сахарный диабет, показал, что у пациентов с сахарным диабетом при лечении
p-адреноблокаторами был более низкий годовой коэффициент смертности по срав-
нению с лицами без диабета и без признаков увеличения осложнений, связанных с
сахарным диабетом [818].
Предполагаемые механизмы положительного действия p-адреноблокаторов у
пациентов с сахарным диабетом включают ослабление избыточной активности
симпатической нервной системы, возникающей вследствие автономной нейропатии.
p-Адреноблокаторы также могут снижать содержание СЖК, тем самым уменьшая
потребность миокарда в кислороде. Карведиол хотя и не является кардиоселектив-
ным p-адреноблокатором (некардиоселективный), но уменьшает инсулинорезистент-
ность, а также обладает антиоксидантным эффектом, что особенно важно для паци-
ентов с СД 2 [819].
Ацетилсалициловая кислота — краеугольный камень в терапии первичной или
вторичной профилактики острого коронарного синдрома у пациентов с СД 1 и СД 2
без противопоказаний к его использованию. Препарат значительно снижает риск раз-
320
вития инфаркта миокарда без увеличения риска стекловидных или сетчаточных кро-
воизлияний даже у пациентов с ретинопатией [820]. В настоящее время Американская
диабетическая ассоциация рекомендует принимать кишечнорастворимую форму аце-
тилсалициловой кислоты в дозировке 81-325 мг/сут [821]. Польза от такого лечения,
вероятно, вызвана действием на повышенную агрегацию тромбоцитов, закономерно
тяжелую у пациентов с СД 1 и СД 2 |822].
Пациентам с сахарным диабетом также рекомендуют антитромбоцитарную тера-
пию клопидогрелом. В клиническом исследовании CAPRIE с участием 3866 пациентов
с сахарным диабетом сравнивали результаты приема ацетилсалициловой кислоты или
клопидогрела у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST [823]. Хотя коронарных
событий у пациентов с сахарным диабетом было больше, чем в общей исследуемой
совокупности, реакция на лечение была лучше. Вероятность развития основного
исхода (сосудистая смерть, ишемический инсульт, ИМ или повторная госпитализация
по поводу ишемии или кровотечения) для пациентов с сахарным диабетом, прини-
мавших ацетилсалициловую кислоту, составляла 17,7%, принимавших клопидогрел -
15,6%, значительное снижение относительного риска составило 12,5%.
У пациентов с сахарным диабетом, поступивших с нестабильной стенокардией
или инфарктом миокарда без Q-волны, были оценены новые дополнительные мето-
ды лечения, такие как применение антагонистов гликопротеина ПЬ/Ша рецепторов
тромбоцитов. В целом у пациентов с сахарным диабетом и без него эти препараты
действуют одинаково хорошо или, возможно, немного лучше у пациентов с сахарным
диабетом.
В клиническом исследовании ингибирования рецепторов тромбоцитов при лече-
нии ишемического синдрома у пациентов, ограниченных нестабильными признаками
и симптомами (RISM-PLUS) добавление тирофибанар к лечению гепарином натрия
снизило число комбинированных негативных исходов за 7 дней наблюдения по срав-
нению с лечением гепарином натрия. Этот эффект был более выражен у лиц с сахар-
ным диабетом по сравнению с таковыми без диабета него [824].
В одном исследовании больных, перенесших чрескожную транслюминальную
коронарную ангиопластику (РТСА), лечение антагонистами гликопротеинов ПЬ/Ша
было связано с меньшим количеством острых событий, но большим коэффициентом
целевой реваскуляризации сосудов в отдаленном периоде в группе лиц с сахарным
диабетом, по сравнению с лицами без него [825]. В другом исследовании, где были
использованы стенты, при добавлении к лечению антагонистов гликопротеинов ПЬ/
Ша коэффициент целевой реваскуляризации сосудов в течение 6 мес был значительно
снижен, по сравнению с плацебо [826].
Результаты исследования обходной ангиопластики при проведении реваскуляриза-
ции (BARI) показали, что наложение коронарного обходного сосудистого шунта дает
лучшие результаты, чем РТСА у пациентов с сахарным диабетом, возможно, в резуль-
тате более выраженного поражения коронарных артерий у этих пациентов [827].
В этом исследовании не использовали стенты или ингибиторы гликопротеинов
Ib/IIIa — две методики, которые при совместном использовании улучшают результа-
ты после РТСА у пациентов с сахарным диабетом.
Кардиомиопатия у пациентов с сахарным диабетом
Сахарный диабет связан с четырехкратным увеличением риска ЗСН даже после
корректировки других сердечно-сосудистых факторов риска, таких, как возраст, АД,
содержание холестерина, ожирение и наличие в анамнезе поражений коронарных
ар ерий [ 828]. Независимо от размера ИМ у пациентов с сахарным диабетом ЗСН раз-
Bi ается чаще, чем у пациентов без него [788, 829]. Эти результаты предполагают, что
321
сахарный диабет сам по себе обладает неблагоприятным воздействием на миокард,
приводя к ухудшению исходов инфаркта.
Многие ключевые структурные, функциональные и метаболические факторы
участвуют в увеличении риска недостаточного ремоделирования, приводящего к
ЗСН при сахарном диабете. Например, признак бессимптомного инфаркта миокарда
обнаруживают у 40% пациентов с сахарным диабетом, поступающих с клинически
очевидным ИМ, что может привести к недиагностированной региональной и глобаль-
ной желудочковой дисфункции [814, 830]. Кардиальную автономную нейропатию,
которая, как известно, способствует систолической и диастолической дисфункции,
имеют 50% пациентов с сахарным диабетом и патологией коронарных артерий [706].
Как и артериальная гипертензия, сахарный диабет может вызывать фиброз миокарда
и увеличение отложения коллагена. Эти эффекты более явные у пациентов с сосуще-
ствованием артериальной гипертензии и сахарного диабета. В качестве патофизиоло-
гического пути нарушения капиллярной перфузии и ишемии при сахарном диабете
описана расширенная дисфункция эндотелия [833, 8341.
На клеточном уровне гипергликемия и инсулинорезистентность обладают пря-
мыми негативными эффектами на метаболизм миокарда. Снижение содержания
транспортного белка GLUT4 в миокарде при сахарном диабете и ишемии ингибирует
поступление глюкозы и гликолиз в сердце. В результате этого внутриклеточный мета-
болизм переходит от гликолиза к окислению СЖК, тем самым угнетая гликолитиче-
ский синтез АТФ — основной источник в анаэробных (т.е. ишемических) условиях
[798]. В этой ситуации также может быть увеличен синтез свободных радикалов кис-
лорода с дальнейшим угнетением сократительной функции миокарда 18341.
Эти различные расстройства все вместе усиливают типичное ремоделирование
левого желудочка при сахарном диабете, что проявляется клинически как последова-
тельные изменения движения стенки, уменьшение региональной фракции выброса и
увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов [835, 836].
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА
Из всех поздних осложнений сахарного диабета поражения ног, видимо, наиболее
предотвратимы. В 1934 г. Джослин правильно написал, что «диабетическую ган-
грену не посылают небеса, но рождает земля». Образование язв на стопах главным
образом возникает в результате либо нашей «заботы» о пациентах, либо от того, как
пациенты сами заботятся о себе.
Повышенный интерес к диабетической стопе привел к лучшему пониманию взаи-
модействия факторов, приводящих к образованию язвы и ампутации. В нейропатиче-
ской стопе язва не возникает спонтанно. Отсутствие чувствительности в комбинации
с другими факторами, такими как деформация и незамеченная травма (например,
несоответствующая обувь), приводит к нарушению целостности кожи. Увеличение
знаний о патогенезе должно позволить создать соответствующие скрининговые про-
граммы риска и профилактики. Несмотря на значительный прогресс в этой области,
всеобщего снижения количества ампутаций нет. Например, по VA-системе (система
Администрации по здоровью ветеранов) число ампутаций у пациентов с сахарным
диабетом не снизилось (837], но некоторые европейские страны сообщают о зна-
чительном снижении количества ампутаций после создания программ скрининга
поражений стоп [838, 839]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования
для осуществления стратегий снижения количества изъязвлений и ампутаций, что
особенно необходимо в области поведенческих и психосоциальных аспектов диабе-
тической стопы [840 ].
322
В 2006 г. были изданы два основных руководства по диабетической стопе [840,
841]. Для детального рассмотрения этой темы следует обратиться к руководствам
[842, 843], а также к другим современным обзорам этой темы.
Эпидемиология и патогенез образования язвы
при диабетической стопе
Образование язв на стопах — распространенная проблема как при СД 1, так и при
СД 2. Приблизительно у 5-10% лиц с сахарным диабетом была язва на стопе в про-
шлом или имеется в настоящее время, а 1% перенесли ампутацию [840]. Диабет —
самая частая причина нетравматических ампутаций нижних конечностей в США, их
частота в 15 раз выше, чем в популяции без сахарного диабета. Более 80% ампутаций
предшествует образование язвы на стопах. В Великобритании большое исследование
показало, что ежегодная частота образования язв составляет 2%; при диабетиче-
ской нейропатии эта величина возрастает до 7%, а при наличии язвы в анамнезе она
составляет 50% [842]. У пациента с сахарным диабетом ожидаемый риск образования
язвы на стопе в течение жизни составляет 25% [843].
МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ЯЗВЫ
Образование язв на стопах возникает при взаимодействии множества сложных
факторов, каждый из которых сам по себе недостаточен. Знание этих составляющих
и потенциала их взаимодействия облегчает создание профилактических программ по
уходу за ногами.
Диабетическая нейропатия
Образованию язвы могут способствовать все три компонента нейропатий: сенсор-
ный, моторный и автономный (вегетативный). Распространена хроническая сенсо-
моторная нейропатия, поражающая по меньшей мере 73 пациентов пожилого воз-
раста в Западных странах. Она начинается постепенно и незаметно, симптомы могут
быть настолько минимальными, что нередко их не замечают. Хотя преобладающее
число больных отмечают дискомфортные, болезненные и парестетические симпто-
мы, некоторые пациенты ничего не чувствуют. Клиническое обследование обычно
выявляет сенсорный дефицит по типу «носков» и «перчаток» с признаками моторной
дисфункции, как, например, атрофия небольших мышц стоп и отсутствие ахилловых
рефлексов. Таким образом, наличие в анамнезе типичных симптомов указывает на
нейропатию, но их отсутствие не исключает диагноза и никогда не должно считать-
ся эквивалентом отсутствия риска образования язв на стопе. Поэтому оценка риска
образования язв стопы всегда должна включать тщательное обследование независимо
от анамнеза.
Симпатическая автономная нейропатия, поражающая нижние конечности, при-
водит к снижению потоотделения, сухости кожи и развитию трещин и ссадин. При
отсутствии патологии крупных артериальных сосудов может быть увеличен кровоток
в стопах с артерио-венозным шунтированием, но такая теплая стопа все равно имеет
повышенный риск изъязвлений.
В качестве предрасполагающего фактора изъязвления стоп подтверждена значи-
мость нейропатии. Риск язвенного поражения стоп у лиц с нейропатией в 7 раз выше,
чем без нее [844].
323
Заболевание периферических сосудов
Само по себе заболевание периферических сосудов редко является причиной
образования язв. Однако частая комбинация заболевания сосудов с минималь-
ной травмой может привести к изъязвлению. Таким образом, небольшая травма и
последующее инфицирование при отсутствии адекватного кровоснабжения влекут
за собой развитие ишемической язвы с риском ампутации. Важно раннее выявление
больных с риском заболевания периферических сосудов, адекватное их обследование,
включающее сочетание неинвазивных методов с артериографией. Часто необходима
операция шунтирования для улучшения кровотока в конечностях — выполняют дис-
тальное шунтирование с хорошими кратко- и долгосрочными результатами сохра-
нения конечности [845]. При длительно существующем сахарном диабете давление
в лодыжках, определенное с помощью допплеровского исследования, может быть
обманчиво высоким, но наличие или отсутствие пульса на a. dorsalis pedis или a. tibiallis
posterior — самый простой и наиболее достоверный! индикатор значительной ишемии,
которая может быть выявлена у постели больного [838].
Язва стопы или хирургическое вмешательство в анамнезе
Чаще всего изъязвление стоп возникает у пациентов, уже имевших подобные про-
блемы, даже если их лечили в специализированных клиниках по диабетической стопе.
Более чем у 50% пациентов с новыми язвами имеется их наличие в анамнезе.
Рис. 3-51. Нейропатическая стопа высокого риска (А, Б). Две боковые проекции с типичными призна-
ками нейропатической стопы высокого риска. Обратите внимание на атрофию небольших мышц стопы,
когтеобразные пальцы и выраженное выпячивание головок плюсневых костей. К моменту диагностики
сахарного диабета 2-го типа у пациента имелась тяжелая нейропатия с образованием язв на правой (как
показано на этих рисунках) и левой стопах. [По Andersson D.K., Svardsudd К. Long-term glycemic control
relates to mortality in type II diabetes // Diabetes Care. — 1995. — N 18. — P. 1534-1543.]
324
Другие диабетические осложнения
Пациенты с ретинопатией и нарушением функций почек находятся в группе повы-
шенного риска образования язв стопы.
Мозоль, деформация и большое давление на стопы
Моторная нейропатия с дисбалансом сгибателей и разгибателей стопы часто
приводит к ее деформации с образованием выпуклых головок плюсневых костей и
когтеобразных пальцев (рис. 3-51). В свою очередь, комбинация утраты проприоцеп-
тивного чувства вследствие нейропатии и выступание головок плюсневых костей при-
водит к увеличению давления и нагрузки на диабетическую стопу. Высокое давление в
сочетании с сухостью кожи часто ведет к образованию мозолей под несущими основ-
ную нагрузку головками плюсневых костей. Наличие такой подошвенной мозоли, по
данным одновременных и проспективных исследований, — значительный показатель
риска образования язв на стопах [846].
Комбинация двух или более описанных ранее факторов риска в конечном счете при-
водит к развитию диабетической стопы с изъязвлением. В1999 г. Североамериканское/
Британское совместное исследование |847] оценило факторы риска, которые привели
к образованию язв более чем в 150 случаев повторного изъязвления стоп. При этом
исследовании было идентифицировано множество причинных путей, но в 63% случа-
ев язв присутствовала следующая триада: нейропатия, деформация и травмы. Частые
составляющие также — отек и травма.
Профилактика изъязвления
стоп и ампутация
В значительной степени образование язв на стопах можно предотвратить.
Небольшие, по большей части одноцентровые исследования, показали, что с помо-
щью относительно простых вмешательств можно снизить количество ампутаций на
80%. Таким образом, необходимы программы по раннему выявлению пациентов
группы риска, следует разработать образовательные программы, адаптированные
к потребностям широкой общественности. Поскольку среди самых частых причин
госпитализации пациентов с сахарным диабетом большинству ампутации предше-
ствует образование язв, что объясняет многие случаи заболеваемости и даже смертно-
сти, необходимо срочное повсеместное введение профилактических стратегий ухода
за ногами.
Всем пациентам с любым типом сахарного диабета независимо от длительности
заболевания необходимы регулярный осмотр и скрининг стоп для выявления факто-
ров риска образования язв. Такой скрининг необходимо выполнять ежегодно. Среди
всех отдаленных осложнений сахарного диабета проблемы со стопами и их факторы
риска обнаруживаются легче всего. Для этого не требуется дорогого оборудования,
а для выявления нейропатического и сосудистого дефицитов стопы пациента можно
обследовать амбулаторно, используя простое оборудование. Следует помнить, что
нейропатия, поражение сосудов и даже образование язв на стопах могут быть первы-
ми признаками СД 2 и, таким образом, в скрининге не должно быть никаких исклю-
чений.
На рис. 3-52 представлен простой алгоритм скрининга диабетической стопы. Для
практикующего врача важнее всего, чтобы пациент снял обувь и носки, предоставив,
таким образом, возможность осмотреть стопы на наличие факторов риска (например,
мозоли, деформации, атрофии мышц и сухость кожи). Большое Британское обще-
ственное исследование [844] рекомендует простое неврологическое обследование
325
Рис. 3-52. Простой алгоритм скрининга диабетической стопы.
с модифицированной шкалой наличия нейропатии — лучший предиктор рисков
образования язв стоп. Предшественники образования язв на стопах — неспособность
воспринять давление 10 г мононити, колебания 128 Гц камертона на большом пальце
стопы и отсутствие сухожильных рефлексов [841, 842, 846].
Бригада по лечению диабетической стопы
Пациентов с выявленными факторами высокого риска образования язв на стопах
должна лечить бригада специалистов. Ортопед несет ответственность за наблюдение и
уход за кожей и ногтями, совместно с медсестрой или педагогом по сахарному диабету
осуществляет обучение пациента уходу за ногами. Ортопед или техник-ортопед ока-
зывает неоценимую помощь по подбору обуви и иногда проектирует обувь для защи-
ты ног. В случаях высокого риска члены бригады должны работать в тесном сотруд-
ничестве с диабетологом, сосудистым хирургом и хирургом-ортопедом. Пациентам с
факторами риска образования язв необходимы профилактическое обучение уходу за
ногами и частое обследование [848].
326
Классификация язв стоп
В литературе описано множество систем классификации [842, 843], но широко
используют одну из них, разработанную Вагнером (табл. 3-14). Недавно группа
Техасского университета разработала альтернативную систему классификации, кото-
рая помимо глубины (по Вагнеру) учитывает еще и инфекцию и ишемию (табл. 3-15)
[8491. Проспективное исследование с 2001 г. позволило оценить и сравнить эти две
системы классификации, сделав заключение, что схема Техасского университета —
лучший показатель результата, чем старая система Вагнера [850].
Таблица 3-14. Классификация язв диабетической стопы по Вагнеру
Стадия Описание
0 Язвы нет, но имеется стопа высокого риска (например, деформация, мозоль, отсутствие чувстви- тельности)
1 Поверхностная язва по всей толщине
II Глубокая язва, затрагивающая сухожилия, без вовлечения костей
III Глубокая язва с вовлечением костей, остеит
IV Частичная гангрена (например, пальцев, передней части стопы)
V Гангрена всей стопы
Адаптировано из Oyibo S.. Jude Е.В.. Tarawneh I. et al. A comparison of two diabetic foot ulcer classification
systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems // Diabetes Care. — 2001. —
N 24. - P. 84 88.
Таблица 3-15. Классификация Техасского университета
Стадия Степень 0 Степень 1 Степень II Степень III
А Предъязвенное или постъязвенное пора- жение Отсутствие нарушения целостности кожи Поверхностная язва Глубокая язва, прони- кающая в сухожилие или капсулу Рана проникает в кость или сустав
В + инфекция + инфекция + инфекция + инфекция
С + ишемия + ишемия + ишемия + ишемия
D + инфекция и ишемия + инфекция и ишемия + инфекция и ишемия + инфекция и ишемия
Адаптировано из Armstrong D.G., Lavery L.A., Harkless L.B. Validation of a diabetic wound classification
system // Diabet. Med. — 1998. — N 14. — P. 855-859.
Лечение язв диабетической стопы
К язвам диабетической стопы применяют принципы лечения неглубоких ран
любой другой локализации или состояния. В целом заживление язвы наступает при
соблюдении трех необходимых условий:
о адекватном артериальном кровообращении;
° адекватном лечении инфекции;
• устранении давления на рану и прилегающую область.
Подход может казаться упрощенным, но отсутствие заживления язв диабетической
стопы обычно является результатом отсутствия должного внимания к одному или
327
нескольким сопутствующим состояниям, включая давление на рану, инфекцию, ише-
мию и неадекватную хирургическую обработку.
Самая частая причина отсутствия заживления нейропатических язв стоп — сохра-
нение давления на рану и прилегающие ткани. Врачи забывают, что пациентам,
получившим совет избегать давления на рану при снижении или отсутствии перифе-
рической чувствительности, трудно следовать такой рекомендации. При боли возни-
кает защитная реакция пораженной области, но при отсутствии боли давление может
оказываться прямо на язву, приводя к отсутствию заживления. Пациент с сохранным
болевым ощущением и раной на стопе будет хромать, поскольку чувствует боль, сле-
довательно. когда-то замеченное при лепре и недавно при диабетической нейропатии
заключение является верным: у человека, не хромающего при наличии язвы на подо-
шве, должна быть нейропатия.
В рандомизированном исследовании оценивали эффекты снижения давления на
патогистологические проявления нейропатических язв [851]. Пациенты с хрониче-
скими нейропатическими язвами диабетической стопы были рандомизированы по
времени взятия биопсии сразу после поступления или через 20 дней после наложения
иммобилизирующей разгрузочной гипсовой повязки [a total contact cast (ТСС)]. Если
биопсию проводили при поступлении, выявили гистологические признаки хрониче-
ского воспаления с мононуклеарной инфильтрацией, распадом клеток и недостатком
ангиогенеза или грануляций. У пациентов, лечившихся полным покоем, при взятии
биопсии отмечали наличие грануляций, неоангиогенеза и преобладание фибробла-
стов. Наблюдения показывают, что к хронизации нейропатической раны предрас-
полагает периодическое давление на область ее расположения, а снижение давления
приводит к возникновению проявлений, напоминающих острую рану в фазе зажив-
ления.
Следующая общая ошибка — неадекватное лечение инфекции. Местное примене-
ние препаратов бесполезно, при наличии клинических признаков инфекции пациенты
должны получать соответствующее лечение (см. ниже).
Еще одна общая ошибка — недооценка ишемических симптомов с атипичными
проявлениями вследствие нарушения болевых ощущений при нейропатии. Хуже всего
заживают нейроишемические язвы, при сахарном диабете симптомы и даже признаки
ишемии могут быть изменены. Таким образом, при отсутствии заживления язв диа-
бетической стопы и отсутствием данных о состоянии сосудов показаны соответствую-
щее неинвазивное обследование и артериография.
Наконец, последняя причина медленного заживления или отсутствия заживления
язв диабетической стопы — несоответствующая хирургическая обработка. Давление
на активные области язвы часто приводит к интенсивному развитию мозольной
ткани. Адекватная хирургическая обработка с удалением всех мертвых и мацериро-
ванных тканей — существенная часть местного лечения язв диабетической стопы.
Д.Л. Стид и соавт. продемонстрировали, что агрессивная хирургическая обработка
нейропатических язв стоп приводит к быстрейшему заживлению ран [852].
Принципы лечения нейропатических и нейроишемических язв стоп рассмотре-
ны ниже. Поскольку невозможно дать полноценную детальную оценку стадий, мы
придерживаемся как классификации Техасского университета, так и классификации
Загнера.
й
НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ ЯЗВА СТОПЫ БЕЗ ОСТЕОМИЕЛИТА
(СТАДИИ I, II ПО КЛАССИФИКАЦИИ ВАГНЕРА, СТАДИИ IA, ПА
ПО КЛАССИФИКАЦИИ ТЕХАССКОГО УНИВЕРСИТЕТА)
Адекватное снижение давления — самая важная часть лечения нейропатических
язв стопы, которые возникают под областями наибольшего давления: головки плюс-
невых костей и большой палец. Обычно этого достигают использованием гипсовой
328
повязки — иммобилизирующей разгрузочной гипсовой повязки (ИРГП) или снимае-
мым шотландским гипсовым сапожком [842,843].
ИРГП была признана «золотым стандартом» в разгрузке ран стопы в 1999 г. на
согласительном заседании по язвам диабетической стопы Американской диабети-
ческой ассоциации [853]. Впоследствии при проведении рандомизированного кон-
тролируемого исследования Д.Дж. Армстронг и соавт., сравнив три разгрузочные
методики, признали, что использование ИРГП — самый короткий по времени способ
выздоровления [843, 854]. При использовании любой гипсовой повязки необходимо
ее регулярное снятие, поскольку ортопед должен регулярно проводить хирургиче-
скую обработку раны, и любая гипсовая повязка может повреждать нечувствитель-
ную кожу, особенно в области костных выступов. ИРГП также должна быть наложена
врачом-специалистом, поэтому современные исследования направлены на разра-
ботку альтернативных неснимаемых устройств, которые смогли бы быть столь же
эффективными.
При вышеупомянутом исследовании группы Армстронга [854] применение съемной
гипсовой повязки для ходьбы {removable cast walker (RCW)] привело к более медлен-
ному заживлению, чем при применении ИРГП, хотя предшествующие исследования
при разгрузке предполагали их равную эффективность. Причина неравенства была
выявлена при обсервационном исследовании групп пациентов, применяющих съем-
ную гипсовую повязку при ходьбе для лечения нейропатических язв подошвы. Хотя
больных инструктировали о постоянном ношении устройства, тщательное исследова-
ние показало, что гипсовую повязку использовали только в 28% всех случаев ходьбы
в течение 24 ч [854]. Поэтому было предложено, что съемную гипсовую повязку для
ходьбы, которую может наложить любой член персонала клиники и которая не тре-
бует специального обучения, следует сделать несъемной путем заключения ее в гип-
совую оболочку. Контролируемое исследование показало, что такая повязка столь же
эффективна для заживления ран нейропатической стопы, как и ИРГП [855].
Теоретически полное заживление всех поверхностных и нейропатических язв абсо-
лютно возможно и исключает потребность в ампутации. При нейропатических язвах
с хорошим периферическим кровообращением при отсутствии ясных клинических
симптомов инфекции (выраженного отделяемого, местного покраснения и флегмо-
ны) назначение антибактериальных препаратов не показано. Наличие любого из этих
признаков при язвах стадий I и И по Вагнеру требует переклассификации по системе
Техасского университета в IB или ПВ. В таких случаях необходимо взять мазки из
глубоких слоев раны и назначить пероральную терапию антибактериальными пре-
паратами широкого спектра дейсвия, начиная с комбинации амоксициллина с клаву-
лановой кислотой (аугментин*) или с клиндамицином. После получения результатов
посева на чувствительность возможна смена антибактериального препарата [856].
НЕЙРОИШЕМИЧЕСКИЕ ЯЗВЫ (СТАДИИ I, II ПО КЛАССИФИКАЦИИ ВАГНЕРА, IC, ID
ПО КЛАССИФИКАЦИИ ТЕХАССКОГО УНИВЕРСИТЕТА)
Принципы лечения нейроишемических язв стадий I и II по классификации Вагнера
подобны таковым при нейропатических язвах с важными исключениями. Для лече-
ния нейроишемических язв обычно не рекомендуют тотальные ИРГП, хотя можно
использовать снимаемые иммобилизирующие повязки и пневматические иммоби-
лизирующие сапожки (Aircast). Антибиотикотерапию обычно рекомендуют при всех
нейроишемических язвах. Исследование кровообращения проводят по показаниям
(включая неинвазивное обследование и при необходимости артериографию с после-
дующим хирургическим лечением или ангиопластикой).
329
ОСТЕОМИЕЛИТ (III СТАДИЯ ПО КЛАССИФИКАЦИИ ВАГНЕРА, IIIB, HID
ПО КЛАССИФИКАЦИИ ТЕХАССКОГО УНИВЕРСИТЕТА)
Язвы стадии III по классификации Вагнера или Техасского университета более
глубокие, включают поражение кости, часто с образованием абсцесса. Остеомие-
лит — серьезное осложнение язв стопы, может присутствовать практически у 50%
пациентов с сахарным диабетОхМ с умеренными или тяжелыми инфекциями стоп
[843]. На наличие остеомиелита указывает доступность кости при зондировании в
глубокой язве. При любой незаживающей язве стопы показано проведение обзорной
рентгенографии, что полезно при диагностике остеомиелита более чем у 2/ч пациен-
тов, хотя следует учитывать, что рентгенологические изменения могут быть отсро-
чены. В трудных случаях для диагностики инфекции костей проводят дальнейшие
исследования, такие, как МРТ, сканирование костей или сканирование с меченными
И11п лейкоцитами.
При остеомиелите обычно проводят хирургическое лечение, включающее резек-
цию пораженного участка кости, но описаны и успешные отдаленные результаты
лечения антибактериальными препаратами, действующими на возбудители инфек-
ции, чаще всего Staphylococcus aureus. Обычно используют клиндамицин (хорошо
проникает в кости) или флуклоксациллин®.
ГАНГРЕНА (СТАДИИ IV, V ПО КЛАССИФИКАЦИИ ВАГНЕРА)
Гангрена, или участки омертвения тканей, — крайне тревожный симптом при диа-
бетической стопе. Иногда для спонтанной самоампутации оставляют локализованные
участки гангрены, особенно на пальцах, без флегмоны, распространения инфекции
или отделяемого. Обширная гангрена требует срочной госпитализации, лечения
инфекции многими антибактериальными препаратами, контроля сахарного диабета
обычно с внутривенным введением инсулина и детального обследования сосудов. В
этом случае важно осуществлять лечение бригадой специалистов с тесным сотрудни-
чеством специалистов по сахарному диабету с сосудистым хирургом и радиологом.
Дополнительное лечение язв стопы
ТРОМБОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА
Несколько контролируемых клинических исследований бекаплермина®, гомодиме-
ра p-цепи рекомбинантного человеческого ростового фактора, выделенного из тром-
боцитов, подтвердило его способность ускорять заживление нейропатических язв
стопы при местном использовании. Комбинированный анализ рандомизированных
контролируемых исследований, проведенный Дж. Смилл ом и соавт. [857], показал,
что активное лечение связано со значительным увеличением вероятности полного
заживления, по сравнению с плацебо-гелем.
Использование такого препарата, вероятно, предназначено для лечения трудноиз-
лечимых нейропатических язв, не реагирующих на стандартное лечение (разгрузка
или регулярная хирургическая обработка). При выборочном использовании этот пре-
парат ускоряет заживление нейропатических язв стопы. Стоимость бекаплермина®
несколько ограничивает его широкое применение.
КОЖА, ВЫРАЩЕННАЯ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ТКАНЕВОЙ ИНЖЕНЕРИИ
Разработка аналогов кожи живого человека, произведенных с помощью методов
тканевой инженерии, породила новые возможности в лечении ран и хронических
язв при заболеваниях вен или диабетической нейропатии. Однако эквиваленты кожи
живого человека и местно применяемые ростовые факторы — дорогие методы лечения.
330
которые применяют не как замену, а как добавление к хорошему лечению ран, всегда
включающему адекватную разгрузку и регулярную хирургическую обработку [842].
ПЕРИОДИЧЕСКОЕ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
Лечение ран отрицательным давлением, известное как закрытие с помощью ваку
умного усилителя (VAC), в настоящее время все более используют при больших и
сложных ранах диабетической стопы. Такое лечение стимулирует развитие грануля-
ционной ткани в первично незаживающих ранах, что особенно полезно в послеопе
рационный период. Существуют признаки ускорения закрытия ран при тщательном
лечении избранных случаев [858].
Нейроартропатия Шарко
Нейроартропатия Шарко — редкое и инвалидизирующее заболевание, пора
жающее суставы и кости стопы. К развитию заболевания предрасполагают тяжелая
периферическая нейропатия в сочетании с автономной дисфункцией и увеличением
кровотока в стопе. Периферическое кровообращение обычно интактно. В западных
странах самой частой причиной стопы Шарко является сахарный диабет, и соответ
ствующая настороженность может помочь более ранней диагностике и лечению для
предотвращения тяжелых деформаций и инвалидности.
Реальный патогенез нейроартропатии Шарко плохо известен. Однако пациент с
отсутствием периферической чувствительности и автономной дисфункцией с }вели
чением кровотока в стопе может не заметить и не вспомнить банальную травм}, при
этом повторяемые травмы приводят к увеличению кровотока, повышению акт
ности остеопластов и ремоделированию кости. Иногда больные продолжают хо
при переломах, что приводит к продолжающейся деструкции костей и суставов в это!
области.
В некоторых случаях артропатию Шарко трудно отличить от остеомиелита и ~
воспалительной артропатии. Однако наличие односторонней распухшей горячей
стопы у пациента с нейропатией следует расценивать как стопу Шарко, пока не удет
доказано обратное.
У большинства пациентов артропатию Шарко можно диагностировать на 0CI
вании обзорной рентгенограммы при подозрительной клинической картине,
рентгенограммах можно увидеть деструкцию кости и сустава и ремоделирова ,
хотя на ранних стадиях рентгенологическая картина может быть в норме,
случаях трехфазное сканирование кости с бисфосфонатами показывает увеличени
поглощения костью, хотя сканирование костей с применением 11’In (радиоактивно
индия) при отсутствии инфекции может быть отрицательным.
При установлении диагноза лечение острой фазы включает иммобилизацию о ы i
но с помощью ИРГП. Есть данные, что лечение бисфосфонатами, которое снижает
остеокластическую активность, может уменьшить припухлость, дискомфорт и марке
ры оборота костной ткани [842].
Хотя это заболевание редкое, нейроартропатию Шарко необходимо подозревать у
любого пациента с теплой и припухлой нейропатической стопой. Раннее вмешатель
ство с иммобилизацией и лечение бисфосфонатами может остановить прогрессиро
вание, которое при отсутствии лечения может привести к выраженной деформации
стопы и потребовать локальной или расширенной ампутации.
331
Список литературы
1. SkylerJ. Diabetic complications: the importance of glucose control // Endocrinol. Metab. Clin.
North Am. - 1996. - N 25. - P. 243-254.
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - N 329. - P. 977-986.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with
sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients
with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - N 352. - P. 837-853.
4. Krolewski A.S., Laffel L.M.. Krolewski M. et al. Glycosylated hemoglobin and the risk of
microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1995. —
N332. - P. 1251-1255.
5. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications, the
perspective of the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. - 1996. — N 45. —
P. 1289-1298.
6. Wagenknecht L.E., D'Agostino Jr. R.B., Haffner S.M. et al. Impaired glucose tolerance, type 2
diabetes, and carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Diabetes Care. —
1998. - N 21. - P. 1812-1818.
7. Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. et al. Cardiovascular events and their reduction with
pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol
levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent vents (CARE) trial. The Care Investigators //
Circulation. — 1998. — N 98. — P. 2513-2519.
8. Haffner S.M. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic
subjects: implications for the prevention of coronary heart disease // Diabetes Care. — 1997. — N 20. -
P. 469-471.
9. Ebara T., Conde K., Kako Y. et al. Delayed catabolism of apoB-48 lipoproteins due to decreased
heparan sulfate proteoglycan production in diabetic mice // J. Clin. Invest. - 2000. - N 105. -
P. 1807-1818.
10. Ginsberg H.N. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Invest. — 2000. —
N 106. - P. 453-458.
11. Kaiser N., Feener E.P., Boukobza-Vardi N. et al. Differential regulation of glucose transport
and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells // Diabetes. - 1993. -
N 42. - P. 80-89.
12. Heilig C.W., Concepcion L.A., Riser B.L. et al. Overexpression of glucose transporters in rat
mesangial cells cultured in a normal glucose milieu mimics the diabetic phenotype //J. Clin. Invest. -
1995. - N 96. - P. 1802-1814.
13. Shore A.C., Tooke J.E. Microvascular function and haemodynamic disturbances in diabetes
mellitus and its complications / Pickup J., Williams G. (ed.). Textbook of Diabetes. — Oxford,
UK: Blackwell Scientific, 1997. — P. 43.1-43.13.
14. Kihara M., Schmelzer J.D., Poduslo J.F. et al. Aminoguanidine effects on nerve blood flow,
vascular permeability, electrophysiology, and oxygen free radicals // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -
1991. - N 88. - P. 6107-6111.
15. Kopp J.B., Factor V.M., Mozes M. et al. Transgenic mice with increased plasma levels of TGF-pl
develop progressive renal disease // Lab. Invest. - 1996. - N 74. - P. 991-1003.
16. Chien S., Li S., Shyy Y.J. Effects of mechanical forces on signal transduction and gene expression
in endothelial cells // Hypertension. - 1998. - N 1 - P. 162-169.
17. Walker J.D., Viberti G.C. Pathophysiology of microvascular disease: an overview / Pickup J.,
Williams G. (ed.). Textbook of Diabetes, vol. 1. — Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1991. —
P. 526-533.
18. Brownlee M. Advanced products of nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of
diabetic complications / Rifkin H., Porte Jr. D. (ed.). Diabetes Mellitus: Theory and Practice. — New
York: Elsevier, 1990. - P. 279-291.
19. Hammes H.P., Federoff H.J., Brownlee M. Nerve growth factor prevents both neuroretinal
programmed cell death and capillary pathology in experimental diabetes // Mol. Med. — 1995. —
N 5. - P. 527-534.
20. Mizutani M., Kern T.S., Lorenzi M. Accelerated death of retinal microvascular cells in human
and experimental diabetic retinopathy //J. Clin. Invest. 1996. N 97. - P. 2883-2890.
332
21. Giannini C.. Dyck PJ. Ultrastructural morphometric features of human sural nerve endoneurial
microvessels //J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1993. - N 52. - P. 361-369.
22. Giannini C.. Dyck PJ. Basement membrane reduplication and pericyte degeneration precede
development of diabetic polyneuropathy and are associated with its severity // Ann. Neurol. —
1995. - N 37. - P. 498-504.
23. Tomlinson D.R., Fernyhough P.. Diemel L.T. Role of neurotrophins in diabetic neuropathy and
treatment with nerve growth factors // Diabetes. — 1997. — N 46 (suppl. 12). — P. 43-49.
24. Engerman R.L., Kern T.S. Progression of incipient diabetic retinopathy during good glycemic
control // Diabetes. - 1987. - N 36. - P. 808-812.
25. Roy S., Sala R., Cagliero E.. Lorenzi M. Overexpression of fibronectin induced by diabetes or high
glucose phenomenon with a memory // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1990. — N 87. — P. 404-408.
26. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - N 329 (14). - P. 977-986.
27. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy
on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications
Trial // Kidney Int. - 1995. - N 47. - P. 1702-1703.
28. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes
(8)ГаРУр°5б*Ье devel°Pment ar|d progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. — 1995. — N 122
29. Writing Team for the Diabetes Control, Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular
complications of type 1 diabetes mellitus //JAMA. - 2002. - N 287. - P. 2563-2569.
30. Writing Team for the Diabetes Control and Complications, Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type
1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology
of ^Dmbetes Interventions and Complications (EDIC) study // JAMA. — 2003. — N 290. —
31. Krolewski A.S., Warram J.H., Freire M.B. Epidemiology of late diabetic complications: a
basis for the development and evaluation of preventive programs // Endocrinol. Metab. Clin. North
Am. - 1996. - N 25. - P. 217-242.
32. Wagenknecht L.E., Bowden D.W., Carr J.J. et al. Familial aggregation of coronary artery calcium
in families with type 2 diabetes // Diabetes. - 2001. - N 50. - P. 861-866.
33. Seaquist E.R., Goetz F.C., Rich S„ Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease.
pV^^ce f°r 8enetic susceptibility to diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med. — 1989. — N 32018. —
34. Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H., Krolewski A.S. Familial factors determine the
development of diabetic nephropathy in patients with IDDM // Diabetologia. — 1996. — N 39. —
35. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Clustering of long-term complications
in families with diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. — 1997. —
N 46. - P. 1829-1839.
36. Raffel LJ., Vadheim C.M., Roth M.P. et al. The 5 insulin gene polymorphism and the genetics
of vascular complications in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. — 1991. —
N 34. - P. 680-683.
37. Stewart L.L., Field L.L., Ross S., McArthur R.G. Genetic risk factors in diabetic retinopathy //
Diabetologia. - 1993. - N 36. - P. 1293-1298.
38. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I converting enzyme
gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications // Diabetes. —
1994. - N 43. - P. 384-388.
39. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois Y. et al. Contribution of genetic polymorphism in the renin-
angiotensin system to the development of renal complications in insulin-dependent diabetes: Genetique
de la Nephropathie Diabetique (GENEDIAB) study group // J. Clin. Invest. - 1997. - N 99. -
P. 1585-1595.
40. Agardh D.. Gaur L.K., Agardh E. et al. LADQB1*0201/0302 is associated with severe retinopathy
in patients with IDDM // Diabetologia. - 1996. - N 39. - P. 1313-1317.
41. Oates PJ., My lari B.L. Aldose reductase inhibitors: therapeutic implications for diabetic
complications // Exp. Opin. Invest. Drugs. - 1999. - N 8. - P. 1-25.
333
42. Warpeha K.M., Xu W.. Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT)
(n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy// FASEBJ. — 1999. - N 13. — P. 1825-1832.
43. Satko S.G., Freedman B.I., Moossavi S. Genetic factors in end-stage renal disease // Kidney Int.
SuppL - 2005. - N 94. - P. 46-49.
44. Ewens K.G., George R.A., Sharma K. et al. Assessment of 115 candidate genes for diabetic
nephropathy by transmission/disequilibrium test // Diabetes. - 2005. - N 54. — P. 3305-3318.
45. Haston C.K., Hudson T.J. Finding genetic modifiers of cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. - 2005. -
N353. - P. 1509-1511.
46. Granger C.B., Califf R.M., Young S. Outcome of patients with diabetes mellitus and acute
myocardial infarction treated with thrombolytic agents. The Thrombolysis and Angioplasty in
Myocardial Infarction (TAMI) Study Group //J. Am. Coll. Cardiol. — 1993. — N 21. — P. 920-925.
47. Stamler J.. Vaccaro 0., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-year
cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes
Care. - 1993. - N 16. - P. 434-444.
48. Fitzgerald A.P., Jarrett RJ. Are conventional risk factors for mortality relevant in type 2 diabe-
tes? // Diabet. Med. - 1991. - N 8. - P. 475-480.
49. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Coronary-heart-disease risk and impaired glucose
tolerance. The Whitehall study // Lancet. - 1980. - N 1. - P. 1373-1376.
50. Rosengren A., Welin L., Tsipogianni A.. Wilhelmsen L. Impact of cardiovascular risk factors on
coronary heart disease and mortality among middle aged diabetic men: a general population study //
BMJ. - 1989. - N 299. - P. 1127-1131.
51. Lehto S., Ronnemma T., Pyorala K., Laakso M. Poor glycemic control predicts coronary heart
disease events in patients with type I diabetes without nephropathy // Arterioscler. Thromb. Vase.
Biol. - 1999. - N 19. - P. 1014-1019.
52. Gerstein H.C. Is glucose a continuous risk factor for cardiovascular mortality? // Diabetes
Care. - 1999. - N 22. - P. 659-660.
53. Gall M.A., Borch-Johnsen K., Hougaard P. et aL Albuminuria and poor glycemic control predict
mortality in NIDDM // Diabetes. - 1995. - N 44. - P. 1303-1309.
54. Kuusisto J., Mykkanen L., Pyorala K., Laakso M. NIDDM and its metabolic control predict
coronary heart disease in elderly subjects // Diabetes. - 1994. - N 43. - P. 960-967.
55. Salomaa V., Riley W., Kark J.D. et al. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and fasting
glucose and insulin concentrations are associated with arterial stiffness indexes. The ARIC Study.
Atherosclerosis Risk in Communities Study // Circulation. - 1995. - N 91. — P. 143-1443.
56. Laakso M., Kuusisto J. Epidemiological evidence for the association of hyperglycaemia and
atherosclerotic vascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Med. - 1996. -
N 28. - P. 415-418.
57. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the
Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — N 47. - P. 1643-1649.
58. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with
type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J.
Med. - 1998. - N 339. - P. 229-234.
59. Saydah S.H., Miret M., Sung J. et al. Postchallenge hyperglycemia and mortality in a national
sample of U.S. adults // Diabetes Care. — 2001. — N 24. — P. 1397-1402.
60. National Diabetes Data Group. Diabetes in America. — 2nd ed. — Bethesda, Maryland: National
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1995.
61. DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance
and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria // Arch. Intern.
Med. - 2001. - N 161. - P. 397-405.
62. Yip J., Facchini F.S., Reaven G.M. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor
of cardiovascular disease//J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - N 83. - P. 2773-2776.
63. Hanley AJ., Williams KM Stern M.P., Haffner S.M. Homeostasis model assessment of IR
in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study // Diabetes
Care. - 2002. - N 25. - P. 1177-1184.
64. Shimomura L, Bashmakov Y., Ikemoto S. et al. Insulin selectively increases SREBP-lc mRNA
in the livers of rats with streptozotocin-induced diabetes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1999. —
N96. - P. 13656-13661.
334
65. Chen G.. Liang G.. Ou J. et al. Central role for liver X receptor in insulin-mediated activation
of Srebp-lc transcription and stimulation of fatty acid synthesis in liver // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. — 2004. — N 101. — P. 11245-11250.
66. King G.. Brownlee M. The cellular and molecular mechanisms of diabetic complications //
Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1996. — N 2. — 255-270.
67. Hsueh W.A.. Law R.E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and
diabetes // Am. J. Med. - 1998. - N 105. - P. 4-14.
68. Li Н.» Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease//J. Pathol. — 2000. —
N 190. - P. 244-254.
69. Banskota N.K.. Taub R.. Zellner K.. King G.L. Insulin» insulin-like growth factor I and platelet-
derived growth factor interact additively in the induction of the protooncogene c-myc and cellular
proliferation in cultured bovine aortic smooth muscle cells // Mol. Endocrinol. — 1989. — N 8. —
P. 1183-1190.
70. Stolar M.W. Atherosclerosis in diabetes: the role of hyperinsulinemia // Metabolism. —
1988. - N 7 (suppl. 1). - P. 1-9.
71. Jiang Z.Y.. Lin Y.W., Clemont A. et al. Characterization of selective resistance to insulin signaling
in the vasculature of obese Zucker (fa/fa) rats //J. Clin. Invest. — 1999. — N 104. — P. 447-457.
72. Akbari C.M.. Saouaf R.. Barnhill D.F. et al. Endothelium-dependent vasodilatation is impaired
in both microcirculation and macrocirculation during acute hyperglycemia //J. Vase. Surg. — 1998. —
N 28. - P. 687-694.
73. Williams S.B., Goldfine A.B.. Timimi F.K. et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-
dependent vasodilation in humans in wvo // Circulation. — 1998. — N 97. — P. 1695-1701.
74. Du X.L., Edelstein D.. Rossetti L. et al. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide
overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-
lexpression by increasing Spl glycosylation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2000. — N 97. —
P. 12222-12226.
75. Du X.L.. Edelstein D.. Dimmler S. et al. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase
activity by altering its post-translational modification at the akt site of the eNOS protein //J. Clin.
Invest. - 2001. - N 108. - P. 1341-1348.
76. Yamagishi S.. Edelstein D.. Du X.D.. Brownlee M. Hyperglycemia potentiates platelet-derived
growth factor induced proliferation of smooth muscle cells through mitochondrial superoxide
overproduction // Diabetes. — 2001. — N 50. — P. 1491-1494.
77. Sassy-Prigent C.. Heudes D., Mandet C. et al. Early glomerular macrophage recruitment in
streptozotocin-induced diabetic rats // Diabetes. — 2000. — N 49. — P. 466-475.
78. Gilcrease M.Z., Hoover R.L. Examination of monocyte adherence to endothelium under
hyperglycemic conditions // Am. J. Pathol. — 1991. — N 139. — P. 1089-1097.
79. Ceriello A., Falleti Е.» Motz E. Hyperglycemia-induced circulating ICAM-1 increased in diabetes
mellitus: the possible role of oxidative stress // Horm. Metab. Res. — 1998. — N 30. — P. 146-149.
80. Kim J.A., Berliner J.A., Natarajan R.D., Nadler J.L. Evidence that glucose increases monocyte
binding to human aortic endothelial cells // Diabetes. — 1994. — N 43. — P. 1103-1107.
81. Cagliero E., Maiello М.» Boeri D. et al. Increased expression of basement membrane components
in human endothelial cells cultured in high glucose //J. Clin. Invest. — 1988. — N 82. — P. 735-738.
82. Cagliero E., Roth T., Roy S. et al. Expression of genes related to the extracellular matrix in
human endothelial cells. Differential modulation by elevated glucose concentrations» phorbol esters»
and cAMP //J. Biol. Chem. - 1991. - N 266. - P. 14244-14250.
83. Du X.D., Edelstein D.» Obici S. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin synthase and
eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation //J. Clin. Invest. — 2006. — N 116. —
P. 1071-1080.
84. Tepper О.М.» Galiano R.D., Capla J.M. et al. Human endothelial progenitor cells from type
II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures //
Circulation. - 2002. - N 106. - P. 2781-2786.
85. Duh Е.» Aiello L.P. Vascular endothelial growth factor and diabetes: the agonist versus antagonist
paradox // Diabetes. — 1999. — N 48. — P. 1899-1906.
86. Waltenberger J. Impaired collateral vessel development in diabetes: potential cellular mechanisms
and therapeutic implications // Cardiovasc. Res. — 2001. — N 49. — P. 554-560.
87. Grant M.B., May W.S., Caballero S. et al. Adult hematopoietic stem ceils provide functional
hemangioblast activity during retinal neovascularization // Nat. Med. — 2002. — N 8. — P. 607-612.
335
88. Rivard A., Silver M., Chen D. et al. Rescue of diabetes-related impairment of angiogenesis by
intramuscular gene therapy with adeno-VEGF //Am. J. Pathol. — 1999. — N 154. — P. 355-363.
89. Iwaguro H.,Yamaguchi J., Kalka C. et al. Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth
factor gene transfer for vascular regeneration //Circulation. — 2002. — N 105. — P. 732-738.
90. Xia P.t Kramer R.M., King G.L. Identification of the mechanism for the inhibition of Na+,K+-
adenosine triphosphatase by hyperglycemia involving activation of protein kinase C and cytosolic
phospholipase A2 //J. Clin. Invest. — 1995. - N 96. - P. 733-740.
91. Williamson J.R., Chang K.. Frangos M. et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic
complications // Diabetes. - 1993. — N 42. - P. 801-813.
92. Nishikawa T., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production
blocks three pathways of hyperglycaemic damage // Nature. — 2000. — N 404. — P. 787-790.
93. Marano C.W., Szwergold B.S., Kapper F. et al. Human retinal pigment epithelial cells cultured
in hyperglycemic media accumulate increased amounts of glycosaminoglycan precursors // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. - 1992. - N 33. - P. 2619-2625.
94. Beyer-Mears A., Diecke F.P., Mistry K. et al. Effect of pyruvate lens myo-inositol transport and
polyol formation in diabetic cataract // Pharmacology. - 1997. — N 55. — P. 78-86.
95. Knight R.J., Koefoed K.F., Schelbert H.R., Buxton D.B. Inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase in post-ischaemic myocardium // Cardiovasc. Res. - 1996. - N 32. - P. 1016-1023.
96. Lee A.Y., Chung S.S. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract //
FASEB J. - 1999. - N 13. - P. 23-30.
97. Chandra D., Jackson E.B., Ramana K.V. et aL Nitric oxide prevents aldose reductase activation
and sorbitol accumulation during diabetes // Diabetes. - 2002. - N 51. — P. 3095-3101.
98. Petrash J.M., Harter T.M., Devine C.S. et al. Involvement of cysteine residues in catalysis and
inhibition of human aldose reductase. Site-directed mutagenesis of Cys-80. -298. and -303 //J. Biol.
Chem. - 1992. - N 267. - P. 24833-24840.
99. Chandra A., Srivastava S., Petrash J.M. et al. Active site modification of aldose reductase by nitric
oxide donors // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - N 1341. - P. 217-222.
100. Engerman R.L., Kern T.S., Larson M.E. Nerve conduction and aldose reductase inhibition
during 5 years of diabetes or galactosaemia in dogs // Diabetologia. - 1994. - N 37. - P. 141-144.
101. Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of sorbinil, an aldose reductase
inhibitor, in diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. - 1990. - N 108. - P. 1234-1244.
102. Greene D.A., Arezzo J.C., Brown M.B. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction
and morphometry in diabetic neuropathy. Zenarestat Study Group // Neurology. — 1999. — N 53. -
P. 580-591.
103. Hammes H-Р., Martin S., Federlin K. et al. Aminoguanidine treatment inhibits the development
of experimental diabetic retinopathy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1991. - N 88. - P. 11555-
11559.
104. Stitt A.W., Moore J.E., Sharkey J.A., Murphy G. et al. Advanced glycation end products in
vitreous: Structural and functional implications for diabetic vitreopathy // Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. - 1998. - N 39. - P. 2517-2521.
105. Stitt A.W., Li Y.M., Gardiner T.A. et al. Advanced glycation end products (AGEs) co-localize
with AGE receptors in the retinal vasculature of diabetic and of AGE-infused rats // Am. J.
Pathol. - 1997. - N 150. - P. 523-528.
106. Nishino T., Horri Y., Shikki H. et al. Immunohistochemical detection of advanced
glycosylation end products within the vascular lesions and glomeruli in diabetic nephropathy // Hum.
Pathol. - 1995. - N 26. - P. 308-312.
107. Horie K., Miyata T., Maeda K. et al. Immunohistochemical colocalization of glycoxidation
products and lipid peroxidation products in diabetic renal glomerular lesions. Implication for
glycoxidative stress in the pathogenesis of diabetic nephropathy // J. Clin. Invest. - 1997. -
N 100. - P. 2995-2999.
108. Niwa T., Katsuzaki T., Miyazaki S. et al. Immunohistochemical detection of imidazolone,
a novel advanced glycation end product, in kidneys and aortas of diabetic patients // J. Clin.
Invest. - 1997. - N 99. - P. 1272-1276.
109. Degenhardt T.P., Thorpe S.R., BaynesJ.W. Chemical modification of proteins by methylglyoxal //
Cell. Mol. Biol. - 1998. - N 44. - P. 1139-1145.
110. Wells-Knecht K.J., Zyzak D.V., Litchfield J.E. et al. Mechanism of autoxidative glycosylation:
identification of glyoxal and arabinose as intermediates in the autoxidative modification of proteins by
glucose // Biochemistry. — 1995. — N 34. — P. 3702-3709.
336
111. Thornalley PJ. The glyoxalase system: new developments towards functional characterization
of a metabolic pathway fundamental to biological life // Biochem. J. — 1990. — N 269. — P. 1-11.
112. Takahashi M.. Fujii J.. Teshima T. et al. Identity of a major 3-deoxyglucosone reducing enzyme
with aldehyde reductase in rat liver established by amino acid sequencing and cDNA expression //
Gene. - 1993. - P. 127. - P. 249-253.
113. Suzuki K., Koh Y.H.. Mizuno H. et al. Overexpression of aldehyde reductase protects PC12
cells from the cytotoxicity of methylglyoxal or 3-deoxyglucosone //J. Biochem. — 1998. — N 123. —
P. 353-357.
114. Nakamura S.. Makita Z.. Ishikawa S. et al. Progression of nephropathy in spontaneous diabetic
rats is prevented by OPB-9195. a novel inhibitor of advanced glycation // Diabetes. — 1997. —
N 46. - P. 895-899.
115. Soulis-Liparota T., Cooper M.. Papazoglou D. et al. Retardation by aminoguanidine of
development of albuminuria, mesangial expansion, and tissue fluorescence in streptozocin-induced
diabetic rat // Diabetes. - 1991. - N 40. - P. 1328-1334.
116. Treins C.. Giorgetti-Peraldi S.. Murdaca J., Van Obberghen E. Regulation of vascular endothelial
growth factor expression by advanced glycation end products //J. Biol. Chem. — 2001. — N 276. —
P. 43836-44341.
117. Yamagishi S.. Inagaki Y.. Okamoto T. et al. Advanced glycation end product-induced apoptosis
and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in
human-cultured mesangial cells //J. Biol. Chem. — 2002. — N 277. - P. 20309-20315.
118. Oldfield M.D., Bach L.A., Forbes J.M. et al. Advanced glycation end products cause epithelial-
myofibroblast transdifferentiation via the receptor for advanced glycation end products (RAGE) //J.
Clin. Invest. - 2001. - N 108. - P. 1853-1863.
119. Chang E.Y.. Szallasi Z.. Acs P. et al. Functional effects of overexpression of protein kinase C-a,
-p, -3. -e, and -y in the mast cell line RBL-2H3 //J. Immunol. — 1997. — N 1159. — P. 2624-2632.
120. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease // Nat. Med. — 2003. — N 9. — P. 653-660.
121. Hanahan D. Signaling vascular morphogenesis and maintenance // Science. — 1997. —
N 277. - P. 48-50.
122. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation // Nat. Med. — 2003. - N 9. -
P. 685-693.
123. Gale N. W., Thurston G.. Hackett S.F. et al. Angiopoietin-2 is required for postnatal angiogenesis
and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by angiopoietin-1 // Dev. Cell. —
2003. - N 3. - P. 411-423.
124. Hackett S.F., Wiegand S.. Yancopoulos G., Campochiaro P.A. Angiopoietin-2 plays an
important role in retinal angiogenesis //J. Cell. Physiol. — 2002. — N 192. — P. 182-187.
125. Maisonpierre P.C., Suri C., Jones P.F. et al. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that
disrupts in vivo angiogenesis // Science. — 1997. — N 277. — P. 55-60.
126. Hammes H.P., Lin J.. Wagner P., et al: Angiopoietin-2 causes pericyte dropout in the normal
retina: evidence for involvement in diabetic retinopathy // Diabetes. — 2004. — N 53. — 1104-1110.
127. Hammes H.P., Lin J., Renner O. et al. Pericytes and the pathogenesis of diabetic retinopathy //
Diabetes. - 2002. - N 51. - P. 3107-3112.
128. Yao D., Taguchi T., Matsumura T. et al. Methylglyoxal modification of mSin3A links glycolysis
to angiopoietin-2 transcription // Cell. — 2006. — N 124. — P. 275-286.
129. McLellan A.C., Thornalley PJ., Benn J., Sonksen P.H. Glyoxalase system in clinical diabetes
mellitus and correlation with diabetic complications // Clin. Sci. (Lond.). — 1994. — N 87. —
P. 21-29.
130. Godbout J.P., Pesavento J., Hartman M.E. et al. Methylglyoxal enhances cisplatin-induced
cytotoxicity by activating protein kinase Cd //J. Biol. Chem. — 2002. — N 277. — P. 2554-2561.
131. Sakamoto H., Mashima T., Yamamoto K., Tsuruo T. Modulation of heat-shock protein 27
(Hsp27) anti-apoptotic activity by methylglyoxal modification // J. Biol. Chem. — 2002. — N 277. —
P. 45770-45775.
132. Tanaka S., Avigad G., Brodsky B., Eikenberry E.F. Glycation induces expansion of the molecular
packing of collagen //J. Mol. Biol. — 1988. - N 203. — P. 495-505.
133. Huijberts M.S., Wolffenbuttel B.H., Boudier H.A. et al. Aminoguanidine treatment increases
elasticity and decreases fluid filtration of large arteries from diabetic rats //J. Clin. Invest. — 1993. —
N 92. - P. 1407-1411.
337
134. Tsilibary E.C- Charonis A.S.. Reger L.A. et al. The effect of nonenzymatic glucosylation the
binding of the main noncollagenous NCI domain to type IV collagen // J. Biol. Chem. — 1990. -
N 263. - P. 4302-4308.
135. Charonis A.S., Reger L.A., Dege J.E. et al. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic
glycosylation // Diabetes. - 1988. - N 39. - P. 807-814.
136. Cochrane S.M.. Robinson G.B. In vitro glycation of a glomerular basement membrane alters
its permeability: a possible mechanism in diabetic complications // FEBS Lett. — 1995. — N 375. -
P. 41-44.
137. Boyd-White J., Williams Jr. J.C. Effect of cross-linking on matrix permeability. A model for
AGE-modified basement membranes // Diabetes. - 1996. - N 45. - P. 348-353.
138. Haitoglou C.S., Tsilibary E.C.. Brownlee M.. Charonis A.S. Altered cellular interactions
between endothelial cells and nonenzymatically glucosylated laminin/type IV collagen // J. Biol.
Chem. - 1992. - N 267. - P. 12404-12407.
139. Federoff H.J., Lawrence D.. Brownlee M. Nonenzymatic glycosylation of laminin and the
laminin peptide CIKVAVS inhibits neurite outgrowth // Diabetes. — 1993. — N 42. — P. 509-513.
140. Hammes H.P.. Weiss A.. Hess S. et al. Modification of vitronectin by advanced glycation
alters functional properties in vitro and in the diabetic retina // Lab. Invest. — 1996. — N 75. —
P. 325-338.
141. Dobler D„ Ahmed N., Song L. et al. Increased dicarbonyl metabolism in endothelial cells in
hyperglycemia induces anoikis and impairs angiogenesis by RGD and GFOGER motif modification //
Diabetes. - 2006. - N 55. - P. 1961-1969.
142. Bishara N.B., Dunlop M.E., Murphy T.V. et al. Matrix protein glycation impairs agonist-induced
intracellular Ca2* signaling in endothelial cells //J. Cell. Physiol. - 2002. - N 193. - P. 80-92.
143. Li Y.M., Mitsuhashi T., Wojciechowicz D. et al. Molecular identity and cellular distribution of
advanced glycation end product receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane
proteins // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1996. - N 93. - P. 11047-11052.
144. Yang Z., Makita Z„ Horii Y. et al. Two novel rat liver membrane proteins that bind advanced
glycosylation end products: Relationship to macrophage receptor for glucose-modified proteins //J.
Exp. Med. - 1991. - N 174. - P. 515-524.
145. Schmidt A.M.. Vianna M., Gerlach M. et al. Isolation and characterization of two binding
proteins for advanced glycosylation end products from bovine lung which are present on the endothelial
cell surface //J. Biol. Chem. — 1992. - N 267. - P. 14987-14997.
146. Neeper М.» Schmidt A.M., Brett J. et al. Cloning and expression of a cell surface receptor for
advanced glycosylation end products of proteins //J. Biol. Chem. - 1992. - N 267. - P. 14998-
15004.
147. Schmidt A.M., Mora R.» Cao R. et al. The endothelial cell binding site for advanced glycation
endproducts consists of a complex: an integral membrane protein and a lactoferrin-like polypeptide //
J. Biol. Chem. - 1994. - N 269. - P. 9882-9888.
148. Vlassara H., Brownlee M., Manogue K. et al. Cachectin/TNF and IL-1 induced by glucose-
modified proteins: role in normal tissue remodeling // Science. - 1988. - N 240. - P. 1546-1548.
149. Kirstein M., Aston C.. Hintz R., Vlassara H. Receptor-specific induction of insulin-like growth
factor I in human monocytes by advanced glycosylation end product-modified proteins //J. Clin.
Invest. — 1992. — N 90. — P. 439-446.
150. Yui S.t Sasaki T., Araki N. et al. Induction of macrophage growth by advanced glycation end
products of the Maillard reaction //J. Immunol. - 1994. - N 152. - P. 1943-1949.
151. Higashi T., Sano H.. Saishoji T. et al. The receptor for advanced glycation end products mediates
the chemotaxis of rabbit smooth muscle cells // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 463-472.
152. Westwood M.E., Thornalley PJ. Induction of synthesis and secretion of interleukin-ip in the
human monocytic THP-1 cells by human serum albumins modified with methylglyoxal and advanced
glycation endproducts // Immunol. Lett. - 1996. - N 50. - P. 17-21.
153. Abordo E.A., Westwood M.E., Thornalley PJ. Synthesis and secretion of macrophage colony
stimulating factor by mature human monocytes and human monocytic THP-1 ells induced by human
serum albumin derivatives modified with methylglyoxal and glucose-derived advanced glycation
endproducts // Immunol. Lett. — 1996. - N 53. - P. 7-13.
154. Abordo E.A., Thornalley PJ. Synthesis and secretion of tumour necrosis factor a by human
monocytic THP-1 cells and chemotaxis induced by human serum albumin derivatives modified with
338
methylglyoxal and glucose-derived advanced glycation endproducts // Immunol. Lett. — 1997. —
N 58. - P. 139-147.
155. Webster L.. Abordo E.A.. Thornalley PJ.. Limb G.A. Induction of TNF alpha and IL-p mRNA
in monocytes by methylglyoxal- and advanced glycated endproduct-modified human serum albumin //
Biochem. Soc. Trans. - 1997. - N 25. - P. 250.
156. Pugliese G.. Pricci F.. Romeo G. et al. Upregulation of mesangial growth factor and
extracellular matrix synthesis by advanced glycation end products via a receptor-mediated mechanism //
Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 1881-1887.
157. Smedsrod B.. Melkko J.. Araki N. et al. Advanced glycation end products are eliminated
by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal kupffer and endothelial cells //
Biochem. J. - 1997. - N 322. - P. 567-573.
158. Horiuchi S.. Higashi T.. Ikeda K. et al. Advanced glycation end products and their recognition
by macrophage and macrophage-derived cells // Diabetes. — 1996. — N 45. — P. 73-76.
159. Sano H.. Higashi T.. Matsumoto K. et al. Insulin enhances macrophage scavenger receptor-
mediated endocytic uptake of advanced glycation end products // Biol. Chem. — 1998. — N 273. —
P. 8630-8637.
160. Vlassara H., Li Y.M.. Imani F. et al. Identification of galectin-3 as a high-affinity binding
protein for advanced glycation end products (AGE): a new member of the AGE-receptor complex //
Mol. Med. - 1995. - N 1. - P. 634-646.
161. Skolnik E.Y.. Yang Z., Makita Z. et al. Human and rat mesangial cell receptors for glucose-
modified proteins: potential role in kidney tissue remodelling and diabetic nephropathy //J- Exp.
Med. - 1991. - N 174. - P. 931-939.
162. Doi T.. Vlassara H.. Hirstein M. et al. Receptor-specific increase in extracellular matrix
productions in mouse mesangial cells by advanced glycosylation end products is mediated via platelet
derived growth factor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1992. - N 89. - P. 2873-2877.
163. Vlassara H.. Fuh H.. Donnelly T. Cybulsky M. Advanced glycation endproducts promote
adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits // Mol.
Med. - 1995. - N 1. - P. 447-456.
164. Schmidt A.M.. Hori O., Chen J.X. et al. Advanced glycation endproducts interacting with their
endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in cultured
human endothelial cells and in mice: a potential mechanism for the accelerated vasculopathy of
diabetes //J. Clin. Invest. - 1995. - N 96. - P. 1395-1403.
165. Sengoelge G„ Fodinger M.. Skoupy S. et al. Endothelial cell adhesion molecule and PMNL
response to inflammatory stimuli and AGE-modified fibronectin // Kidney Int. — 1998. — N 54. —
P. 1637-1651.
166. Schmidt A.M., Crandall J.. Hori O. et al. Elevated plasma levels of vascular ceil adhesion
molecule-1 (VCAM-1) in diabetic patients with microalbuminuria: a marker of vascular dysfunction
and progressive vascular disease // Br. J. Haematol. — 1996. — N 92. — P. 747-750.
167. Wautier J.L., Zoukourian C., Chappey O. et al. Receptor-mediated endothelial cell dysfunction
in diabetic vasculopathy: soluble receptor for advanced glycation end products blocks hyperpermeability
in diabetic rats //J. Clin. Invest. - 1996. — N 97. — P. 238-243.
168. Lu M., Kuroki M., Amano S. et al. Advanced glycation end products increase retinal vascular
endothelial growth factor expression //J. Clin. Invest. — 1998. — N 101. — P. 1219-1224.
169. Hirata C„ Nakano K., Nakamura N. et al. Advanced glycation end products induce expression
of vascular endothelial growth factor by retinal Muller cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. —
1997. - N 236. - P. 712-715.
170. Park L., Raman K.G., Lee K.J. et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the
soluble receptor for advanced glycation end products // Nat. Med. — 1998. — N 4. — P. 1025-1031.
171. Kislinger T., Tanji N., Wendt T. et al. Receptor for advanced glycation end products mediates
inflammation and enhanced expression of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein E-null
mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2001. — N 21. — P. 905-910.
172. Lalla E., Lamster I.B., Feit M. et al. Blockade of RAGE suppresses periodontitis-associated bone
loss in diabetic mice //J. Clin. Invest. - 2000. - N 105. - P. 1117-1124.
173. Goova M.T., Li J., Kislinger T., Qu W. et al. Blockade of receptor for advanced glycation
end-products restores effective wound healing in diabetic mice // Am. J. Pathol. — 2001. — N 159. —
P. 513-525.
339
174. Bucciarelli L.G., Wendt T., Qu W. et aL RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in
diabetic apolipoprotein E-null mice // Circulation. — 2002. — N 106. - P. 2827-2835.
175. Basta G., Lazzerini G., Massaro M. et al. Advanced glycation end products activate endothelium
through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory
responses // Circulation. - 2002. - N 105. - P. 816-822.
176. Yan S.D., Schmidt A.M., Anderson G.M. et al. Enhanced cellular oxidant stress by the
interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins // J. Biol.
Chem. - 1994. - N 269. - P. 9889-9897.
177. Lander H.M., Tauras J.M., Ogiste J.S. et al. Activation of the receptor for advanced glycation
end products triggers a p21(ras)-dependent mitogen-activated protein kinase pathway regulated by
oxidant stress //J. Biol. Chem. - 1997. - N 272. - P. 17810-17814.
178. Li J., Schmidt A.M. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE, the
receptor for advanced glycation end products // J. Biol. Chem. - 1997. — N 272. — P. 16498-
16506.
179. Yamagishi S., Fujimori H., Yonekura H. et al. Advanced glycation end products inhibit
prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascular
endothelial cells//Diabetologia. - 1998. - N 41. - P. 1435-1441.
180. Tsuji H., lehara N.. Masegi T. et al. Ribozyme targeting of receptor for advanced glycation
end products in mouse mesangial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — N 245. —
P. 583-588.
181. Basta G., Sironi A.M., Lazzerini G. et al. Circulating soluble receptor for advanced glycation
end products is inversely associated with glycemic control and S100A12 protein //J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2006. - N 91. - P. 4628-4634.
182. Naoto K., Munehide M., Hideaki K. et al. Decreased endogenous secretory advanced glycation
end product receptor in type 1 diabetic patients: its possible association with diabetic vascular
complications // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 2716-2721.
183. Inoguchi T., Battan R., Handler E. et al. Preferential elevation of protein kinase C isoform p
П and diacylglycerol levels in the aorta and heart of diabetic rats: differential reversibility to glycemic
control by islet cell transplantation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1992. - N 89. - P. 11059-
11063.
184. Craven P.A., Davidson C.M., DeRubertis F.R. Increase in diacylglycerol mass in isolated
glomeruli by glucose from de novo synthesis of glycerolipids // Diabetes. — 1990. — N 39. —
P. 667-674.
185. Shiba T., Inoguchi T., Sportsman J.R. et al. Correlation of diacylglycerol level and protein
kinase C activity in rat retina to retinal circulation // Am. J. Physiol. - 1993. - N 265 (5 Pt 1). -
P. 783-793.
186. Inoguchi T., Xia P., Kunisaki M. et al. Insulin’s effect on protein kinase C and diacylglycerol
induced by diabetes and glucose in vascular tissues // Am. J. Physiol. - 1994. - N 267 (3 Pt 1). -
P. 369-379.
187. Derubertis F.R., Craven P.A. Activation of protein kinase C in glomerular cells in diabetes.
Mechanisms and potential links to the pathogenesis of diabetic glomerulopathy // Diabetes. —
1994. - N 43. - P. 1-8.
188. Xia P., Inoguchi T., Kern T.S. et al. Characterization of the mechanism for the chronic
activation of diacylglycerol-protein kinase C pathway in diabetes and hypergalactosemia //
Diabetes. - 1994. - N 43. - P. 1122-1129.
189. Ayo S.H., Radnik R., Garoni J.A. et al. High glucose increases diacylglycerol mass and
activates protein kinase C in mesangial cell cultures // Am. J. Physiol. - 1991. - N 261 (4 Pt 2). -
P. 571-577.
190. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications //
Diabetes. - 1998. - N 47. - P. 859-866.
191. Koya D., Jirousek M.R., Lin Y.W. et al. Characterization of protein kinase C isoform P
activation on the gene expression of transforming growth factor-p, extracellular matrix components,
ind prostanoids in the glomeruli of diabetic rats //J. Clin. Invest. — 1997. — N 100. — P. 115-126.
192. Kikkawa R., Haneda M., Uzu T. et al. Translocation of protein kinase C a and у in rat
glomerular mesangial cells cultured under high glucose conditions // Diabetologia. — 1994. —
N 37. - P. 838-841.
193. Knapp L.T., Klann E. Superoxide-induced stimulation of protein kinase C via thiol modification
and modulation of zinc content //J. Biol. Chem. - 2000. - N 275. - P. 24136-24145.
340
194. Konishi H.. Tanaka M.. Takemura Y. et al. Activation of protein kinase C by tyrosine
phosphorylation in response to H2O2 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1997. — N 94. — P. 11233-
11237.
195. Ishii Н.» Jirousek M.R., Koya D. et al. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by
an oral PKC-p inhibitor // Science. - 1996. - N 272. - P. 728-731.
196. Craven P.A.. Studer R.K.. DeRubertis F.R. Impaired nitric oxide-dependent cyclic guanosine
monophosphate generation in glomeruli from diabetic rats. Evidence for protein kinase C-mediated
suppression of the cholinergic response //J. Clin. Invest. — 1994. — N 93. — P. 311-320.
197. Ganz M.B.. Seftel A. Glucose-induced changes in protein kinase C and nitric oxide are
prevented by vitamin E // Am. J. Physiol. - 2000. - N 278. - P. 146-152.
198. Kuboki K., Jiang Z.Y.. Takahara N. et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide
synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin //
Circulation. - 2000. - N 101. - P. 676-681.
199. Glogowski E.A.. Tsiani Е.» Zhou X. et al. High glucose alters the response of mesangial cell
protein kinase C isoforms to endothelin-1 // Kidney Int. — 1999. — N 55. — P. 486-499.
200. Hempel A.. Maasch C., Heintze U. et al. High glucose concentrations increase endothelial cell
permeability via activation of protein kinase C a // Circ. Res. — 1997. — N 81. — P. 363-371.
201. Williams B., Gallacher В.» Patel Н.» Orme C. Glucose-induced protein kinase C activation
regulates vascular permeability factor mRNA expression and peptide production by human vascular
smooth muscle cells in vitro // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 1497-1503.
202. Studer R.K., Craven P.A.. DeRubertis F.R. Role for protein kinase C in the mediation
of increased fibronectin accumulation by mesangial cells grown in high-glucose medium //
Diabetes. - 1993. - N 42. - P. 118-126.
203. Pugliese G., Pricci F.. Pugliese F. et al. Mechanisms of glucose-enhanced extracellular matrix
accumulation in rat glomerular mesangial cells // Diabetes. — 1994. — N 43. — P. 478-490.
204. Craven P.A., Studer R.K.. Felder J. et al. Nitric oxide inhibition of transforming growth factor-p
and collagen synthesis in mesangial cells // Diabetes. — 1997. — N 46. — P. 671-681.
205. Phillips S.L., DeRubertis F.R.» Craven P.A. Regulation of the laminin Cl promoter in cultured
mesangial cells // Diabetes. - 1999. - N 48. - P. 2083-2089.
206. Feener E.P., Xia Р.» Inoguchi Т.» Shiba T. et al. Role of protein kinase C in glucose- and
angiotensin Il-induced plasminogen activator inhibitor expression // Contrib. Nephrol. — 1996. —
N 118. - P. 180-187.
207. Pieper G.M., Riaz-ul-Haq J. Activation of nuclear factor-кВ in cultured endothelial cells by
increased glucose concentration: prevention by calphostin C // Cardiovasc. Pharmacol. — 1997. —
N 30. - P. 528-532.
208. Yemeni K.K., Bai W., Khan B.V. et al. Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription
factor кВ in vascular smooth muscle cells // Diabetes. — 1999. — N 48. — P. 855-864.
209. Dang L.. Seale J.P., Qu X. High glucose-induced human umbilical vein endothelial cell
hyper permeability is dependent on protein kinase C activation and independent of the Ca2*-nitric oxide
signalling pathway // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2005. — N 32. — P. 771-776.
210. Igarashi M., Wakasaki Н.» Takahara N. et al. Glucose or diabetes activates p38 mitogen-
activated protein kinase via different pathways //J. Clin. Invest. — 1999. — N 103. — P. 185-195.
211. Fontayne A., Dang P.M., Gougerot-Pocidalo M.A., El Benna J. Phosphorylation of p47phox
sites by PKC-oc, -p II, delta, and zeta: effect on binding to p22phox and on NADPH oxidase activation //
Biochemistry. - 2002. - N 41. - P. 7743-7750.
212. Guzik T.J., Mussa S., Gastaldi D. et al. Mechanisms of increased vascular superoxide production
in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase //
Circulation. - 2002. - N 105. - P. 1656-1662.
213. Beckman J.A., Goldfine A.B., Gordon M.B. et al. Inhibition of protein kinase Cb prevents
impaired endothelium-dependent vasodilation caused by hyperglycemia in humans // Circ.
Res. - 2002. - N 90 (1). - P. 107-111.
214. Way K.J., Isshiki К.» Suzuma K. et al. Expression of connective tissue growth factor is
increased in injured myocardium associated with protein kinase C b2 activation and diabetes //
Diabetes. - 2002. - N 51. - P. 2709-2718.
215. Sayeski P.P., Kudlow J.E. Glucose metabolism to glucosamine is necessary for glucose
stimulation of transforming growth factor-а gene transcription // J. Biol. Chem. — 1996. —
N 271. - P. 15237-15243.
341
216. Kolm-Litty V., Sauer U., Nerlich A., Lehmann R.. Schleicher E.D. High glucose-induced
transforming growth factor-pl production is mediated by the hexosamine pathway in porcine
glomerular mesangial cells//J. Clin. Invest. - 1998. - N 101. - P. 160-169.
217. Daniels M.C., Kansal P., Smith T.M. et al. Glucose regulation of transforming growth
factor-а expression is mediated by products of the hexosamine biosynthesis pathway // Mol. Endo-
crinol. - 1993. - N 7. - P. 1041-1048.
218. McClain D.A., Paterson AJ.. Roos M.D. et al. Glucose and glucosamine regulate growth factor
gene expression in vascular smooth muscle cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1992. - N 89. -
P. 8150-8154.
219. Marshall S., Bacote V., Traxinger R.R. Discovery of a metabolic pathway mediating glucose-
induced desensitization of the glucose transport system. Role of hexosamine biosynthesis in the
induction of insulin resistance//]. Biol. Chem. - 1991. - N 266. - P. 4706-4712.
220. Rossetti L., Hawkins M., Chen W. et al. In vivo glucosamine infusion induces insulin resistance
in normoglycemic but not in hyperglycemic conscious rats // J. Clin. Invest. - 1995. - N 96. -
P. 132-140.
221. Hawkins M., Barzilai N„ Liu R. et al. Role of the glucosamine pathway in fat-induced insulin
resistance //J. Clin. Invest. - 1997. - N 99. - P. 2173-2182.
222. Federici M., Menghini R„ Mauriello A. et al. Insulin-dependent activation of endothelial nitric
oxide synthase is impaired by O-Iinked glycosylation modification of signaling proteins in human
coronary endothelial cells // Circulation. - 2002. - N 106. - P. 466-472.
• Walia R.R. et al. Spl sites mediate activation of the plasminogen activator
м РДТЛеГ Ьу glucose in vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. - 1998. -
N l/j, P. oz25-8231.
. , Goldberg H.J.. Scholey J., Fantus I.G. Glucosamine activates the plasminogen activator
n- к\0Г 1 ™n 1^гои^ SP1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells //
Diabetes. - 2000. - N 49. - P. 863-871.
225. Goldberg H.J., Whiteside C.I., Fantus I.G. The hexosamine pathway regulates the plasminogen
activator inhibitor-1 gene promoter and Spl transcriptional activation through protein kinase C-p I and
-3//J. Biol. Chem. -2002. -N 277. - P. 33833-33841.
226. HartGAV. Dynamic О-linked glycosylation of nuclear and cytoskeletal proteins // Annu. Rev.
Biochem. — 1997. — N 66. — P. 315-335.
227. Akimoto Y., Kreppel L.K., Hirano H., Hart G.W. Hyperglycemia and the О-GIcNAc transferase
in rat aortic smooth musde cells: elevated expression and altered patterns of O-GIcNAcylation // Arch.
Biochem. Biophys. - 2001. - N 389. - P. 166-175.
Pugazhenthi S., Nesterova A., Jambal P. et al. Oxidative stress-mediated down-regulation of
BCL-2 promoter in hippocampal neurons //J. Neurochem. — 2003 — N 84 — P 982-996
. 2?.- Si™ A.A. Prashar A.. Zhang W.X. et al. Preventive effect oHong-term aldose reductase
inhibition (ponalrestat) on nerve conduction and sural nerve structure in the spontaneously diabetic
Bio-Breeding rat//J. Clin. Invest. - 1990. — N 85. - P. 1410-1420.
.. Lef A У к S K/ Ghung S.S. Demonstration that polyol accumulation is responsible for
diabetic cataract by the use of transgenic mice expressing the aldose reductase gene in the lens // Proc.
Natl Acad. Sci. USA. - 1995. - N 92. - P. 2780-2784
iqcx - N4TleeDMo4dna,Td Pr°tein S'y'W’ation in diabetes and aging // Annu. Rev. Med. -
Lssj» in ^ro, P. Z23—234.
Natm-P B9nni^ee and mo*ecu*ar cell biology of diabetic complications //
1 * Ede^s^ein D” Brownlee M. BCL-2 expression or antioxidants prevent hyperglycemia-
run dT f ™ °wal mtr±’Ular advanced Station end products in bovine endothelial cells //
J. Clin. Invest. - 1996. - N 97. - P. 1422-1428.
P i2i7^2T9i7Ce D‘C Diseases of the mitochondrial DNA // Annu. Rev. Biochem. - 1992. - N 61. -
11412 Trumpower B L‘ The Proton motive Qcycle //J. Biol. Chem. - 1990. - N 265. - P. 11409-
236. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of
production of reactive oxygen species in mitochondria // FEBS Lett. - 1997. - N 416. — P. 15-18.
237. Casteiila L., Blonde) O., Klaus S. et al. Stable expression of functional mitochondrial
uncoupling protein in Chinese hamster ovary cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1990. — N 87 -
P. 5124-5128.
342
238. Manna S.K.. Zhang HJ.. Yan T. et al. Overexpression manganese superoxide dismutase
suppresses tumor necrosis factor-induced apoptosis and activation of nuclear transcription factor-kB
and activated protein-1 //J. Biol. Chem. - 1998. - N 273. - P. 13245-13254.
239. Haskins K.. Bradley B.. Powers K. et al. Oxidative stress in type 1 diabetes // Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 2003. - N 1005. - P. 43-54.
240. Du X.. Matsumura T.. Edelstein D. et al. Inhibition of GAPDH activity by poly (ADP-ribose)
polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells // J. Clin.
Invest. - 2003. - N 112. - P. 1049-1057.
241. Sawa A.. Khan A.A.. Hester L.D., Snyder S.H. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase:
nuclear translocation participates in neuronal and nonneuronal cell death // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 1997. - N 94. - P. 11669-11674.
242. Schmidtz H.D. Reversible nuclear translocation of gIyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
upon serum depletion // Eur. J. Cell. Biol. - 2001. - N 80. - P. 419-427.
243. Craven P.A.. Phillips S.L., Melhem M.F. et al. Overexpression of manganese superoxide
dismutase suppresses increases in collagen accumulation induced by culture of mesangial cells in high-
media glucose // Metabolism. - 2001. - N 50. - P. 1043-1048.
244. Vincent A.M.. Brownlee M.. Russell J.W. Oxidative stress and programmed cell death in
diabetic neuropathy // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002. - N 959. - P. 368-383.
245. Zou M.H., Shi C.. Cohen R.A. High glucose via peroxynitrite causes tyrosine nitration and
inactivation of prostacyclin synthase that is associated with thromboxane/prostaglandin H2 receptor-
mediated apoptosis and adhesion molecule expression in cultured human aortic endothelial cells //
Diabetes. - 2002. - N 51. - P. 198-203.
246. Uemura S., Matsushita H.. Li W. et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix
metalloproteinase activity: role of oxidative stress // Circ. Res. — 2001. — N 88. — P. 1291-1298.
247. Craven P.A., Melhem M.F.. Phillips S.L., Derubertis F.R. Overexpression of Cu2+/Zn2*
superoxide dismutase protects against early diabetic glomerular injury in transgenic mice //
Diabetes. - 2001. — N 50. — P. 2114-2125.
248. DeRubertis F.R.. Craven P.A.. Melhem М.Е. Salah E.M. Attenuation of renal injury in db/db
mice overexpressing superoxide dismutase: evidence for reduced superoxide-nitric oxide interaction //
Diabetes. - 2004. - N 53. - P. 762-768.
249. Ye G., Metreveli N.S., Donthi R.V. et al. Catalase protect cardiomyocyte function in models of
type 1 and type 2 diabetes // Diabetes. - 2004. - N 53. - P. 1336-1343.
250. Shen X., Zheng S., Metreveli N.S.. Epstein P.N. Protection of cardiac mitochondria by
overexpression of MnSOD reduces diabetic cardiomyopathy // Diabetes. — 2006. — N 55. —
P. 798-805.
251. Huang C., Kim Y., Caramori M.L. et al. Diabetic nephropathy is associated with gene
expression levels of oxidative phosphorylation and related pathways // Diabetes. — 2006. — N 55. —
P. 1826-1831.
252. Kowluru R.A. Effect of reinstitution of good glycemic control on retinal oxidative stress and
nitrative stress in diabetic rats // Diabetes. - 2003. - N 52 (3). - P. 818-823.
253. Yu T., Robotham J.L., Yoon Y. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic
conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 2006. - N 103. - P. 2653-2658.
254. Ferris F.L. How effective are treatments for diabetic retinopathy? // JAMA. — 1993. —
N 269. - P. 1290-1291.
255. The PKC-DRS Study Group. The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with
moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the PKC-DRS
Multicenter Randomized Clinical Trial // Diabetes. — 2005. — N 54. — P. 2188-2197.
256. Strom C., Sander B., Klemp K. et al. Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability
in relation to severity of leakage in diabetic macular edema // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2005. —
N 46. - P. 3855-3858.
257. Aiello L.P., Clermont A., Arora V. et al. Inhibition of PKC-p by oral administration
of ruboxistaurin (LY333531) mesylate is well-tolerated and ameliorates diabetes-induced retinal
hemodynamic abnormalities in patients // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2005. — N 47. —
P. 86-92.
258. The PKC-DMES Study Group. Effect of ruboxistaurin, a PKCb isoform-selective inhibitor, in
patients with diabetic macular edema: 2-month results of the randomized PKC-DMES clinical trial //
Arch. Opthalmal. - 2007. - N 125. - P. 318-324.
343
259. The PKC-DRS2 Study Group. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic
retinopathy //Ophthalmology. — 2006. - N 113. — P. 2221-2230.
260. Tuttle K.R., Bakris G.L., Toto R.D. et al. The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2
diabetes // Diabetes Care. — 2005. - N 28. — P. 2686-2690.
261. Cunningham E.T., Adamis A.P.. Altaweel M.. the Macugen Diabetic Retinopathy Study Group
et al. A phase ii randomized double-masked trial of pegaptanib. an anti-vascular endothelial growth
factor aptamer, for diabetic macular edema // Ophthalmology. - 2005. - N 46. — P. 3855-3858.
262. Chun D.W., Heier J.S., Topping T.M. et al. A pilot study of multiple intravitreal injections
of ranibizumab in patients with center-involving clinically significant diabetic macular edema //
Ophthalmology. - 2006. - N 113. - P. 1706-1712.
263. Jager R.D., Aiello L.P., Patel S.C., Cunningham E.T. Risks of intravitreal injection: a
comprehensive review // Retina. - 2004. - N 24. - P. 676-698.
264. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and
projections for 2030 // Diabetes Care. - 2004. - N 27. - P. 1047-1053.
265. Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Bennett P.H. Prevalence of diabetes and impaired
glucose tolerance and plasma glucose levels in US population aged 20-74 years // Diabetes. —
1998. - N 36. - P. 523-534.
266. Operational Research Department of the National Society to Prevent Blindness. Vision problems
in the United States. A statistical analysis. — New York: National Society to Prevent Blindness. 1980.
267. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. Visual impairment in diabetes // Ophthalmology. — 1984. —
N 91. - P. 1-9.
268. Klein R.. Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30
years // Arch. Ophthalmol. - 1984. - N 102. - P. 520-536.
269. Klein R., Klein B.E., Moss S.E.. Cruickshanks K.J. The Wisconsin Epidemiologic Study of
Diabetic Retinopathy: XV. The long-term incidence of macular edema // Ophthalmology. — 1995. —
N 102. - P. 7-16.
270. Javitt J.C., Canner J.K., Sommer A. Cost effectiveness of current approaches to the control of
retinopathy in type 1 diabetics // Ophthalmology. - 1989. - N 96. - P. 255-264.
271. Javitt J.C., Aiello L.P., Bassi LJ. et al. Detecting and treating retinopathy in patients with type
I diabetes mellitus: savings associated with improved implementation of current guidelines. American
Academy of Ophthalmology//Ophthalmology. - 1991. - N 98. - P. 1565-1573.
272. Javitt J.C., Aiello L.P., Chiang Y. et al. Preventive eye care in people with diabetes is cost-saving
to the federal government: implications for health-care reform // Diabetes Care. - 1994. - N 17. -
P. 909-917.
273. Javitt J.C., Aiello L.P. Cost-effectiveness of detecting and treating diabetic retinopathy (see
comments) // Ann. Intern. Med. - 1996. - N 124 (1 Pt 2). - P. 164-169.
274. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet. National Estimate
on Diabetes, (accessed March 21, 2007). Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates.
htm.
275. Kahn H.A., Hiller R. Blindness caused by diabetic retinopathy // Am. J. Ophthalmol. —
1974. - N 78. - P. 58-67.
276. Palmberg P.F. Diabetic retinopathy // Diabetes. - 1977. - N 26. - P. 703-709.
277. DCCT Research Group. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Design and
methodologic considerations for the feasibility phase // Diabetes. - 1986. - N 35. - P. 530-545.
278. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four
years after a trial of intensive therapy // N. Engl. J. Med. - 2000. - N 342. - P. 381-389.
279. The relationship of glycemic exposure (HbAk) to the risk of development and progression
bf retinopathy in the Diabetes Control and Complications trial // Diabetes. - 1995. - N 44. -
P. 968-983.
280. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Lifetime benefits and costs of
intensive therapy as practiced in the Diabetes Control and Complications Trial (see comments)
(published erratum appears in JAMA. - 1997. - N 278. - P. 25) //JAMA. — 1996. — N 276. —
P. 1409-1415.
281. Resource utilization and costs of care in the diabetes control and complications trial // Diabetes
Care. - 1995. — N 18. — P. 1468-1478.
344
282. Cogan D.G.. Toussaint D.. Kuwabara T. Retinal vascular patterns: IV. Diabetic retinopathy //
Arch. Ophthalmol. - 1961. — N 66. — P. 366-378.
283. Konno S.. Feke G.T.. Yoshida A. et al. Retinal blood flow changes in type I diabetes: a long-term
follow-up study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1996. — N 37. — P. 1140-1148.
284. Grunwald J.E., Riva C.E.. Sinclair S.H. et al. Laser Doppler velocimetry study of retinal
circulation in diabetes mellitus // Arch. Ophthalmol. — 1986. — N 104. — P. 991-996.
285. Bursell S.E.. Clermont A.C.. Kinsley B.T. et al. Retinal blood flow changes in patients with
insulin-dependent diabetes mellitus and no diabetic retinopathy// Am. J. Physiol. — 1996. — N 270
(1 Pt 2). - P. 61-70.
286. Sosula L.. Beaumont P.. Hollows F.C.. Jonson K.M. Dilatation and endothelial proliferation
of retinal capillaries in streptozotocin-diabetic rats: quantitative electron microscopy // Invest.
Ophthalmol. - 1972. - N 11. - P. 926-935.
287. Speiser P„ Gittelsohn A.M.. Patz A. Studies on diabetic retinopathy: III. Influence of diabetes
on intramural pericytes // Arch. Ophthalmol. - 1968. - N 80. - P. 332-337.
288. Barouch F.C.. Miyamoto K.. Allport J.R. et al. Integrin-mediated neutrophil adhesion and
retinal leukostasis in diabetes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - N 41. - P. 1153-1158.
289. Miyamoto K.. Khosrof S.. Bursell S.E. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced
retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) // Am. J.
Pathol. - 2000. - N 156. - P. 1733-1739.
290. Miyamoto K., Khosrof S.. Bursell S.E. et al. Prevention of leukostasis and vascular leakage in
streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1 inhibition // Proc.
Natl Acad. Sci. USA. - 1999. — N 96. — P. 10836-10841.
291. Stitt A.W., Gardiner T.A.. Archer D.B. Histological and ultrastructural investigation of
retinal microaneurysm development in diabetic patients // Br. J. Ophthalmol. — 1995. — N 79. —
P. 362—367.
292. Cunha-Vaz J.. Faria Jr. D.A.. Campos AJ. Early breakdown of the blood-retinal barrier in
diabetes // Br. J. Ophthalmol. - 1975. - N 59. - P. 649-656.
293. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Early photocoagulation
for diabetic retinopathy. ETDRS Report No. 9 // Ophthalmology. - 1991. - N 98 (5 Suppl.). -
P. 766-785.
294. Meyer-Schwickerath R.. Pfeiffer A.. Blum W.F. et al. Vitreous levels of the insuHn'li(jkievf™^hr
factors I and II. and the insulin-like growth factor-binding proteins 2 and 3, increase in n _
eye disease: studies in nondiabetic and diabetic subjects //J. Clin. Invest. 1
P 2620—2625
‘ 295. Nishimura M.. Ikeda T.. Ushiyama M. et al. Increased vitreous concentrations of human
hepatocyte growth factor in proliferative diabetic retinopathy // J- in-
192996? Aieflo l/.' Averett. Arrigg P.G. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of
patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders (see commen s) // g • J.
1994. - N 331. - P. 1480-1487. л . . .. ,. . fartnr
297. Adamis A.P., Miller J.W., Bernal M.T. et al. Increased vascular endothelial growth factor
levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy // Am. J. Op a mo.
298. Aiello L.P., Hata Y. Molecular mechanisms of growth factor action in diabetic retinopathy //
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. - N 6. - P. 146-156. . ... «
299 Aiello L.P.. Bursell S.E., Clermont A. et al. Vascular endothelial growth factor-induced rrtma
permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective ₽ isoform
selective inhibitor // Diabetes. — 1997. — N 46. P. 1473 1 • f Лгп1яг
300. Miller J.W., Adamis A.P.. Aiello L.P. Vascular endothelial gnfactor ^n ^ar
neovascularization and proliferative diabetic retinopathy /1 Diabetes e a . ev.
P. 37-50.
301. Okamoto N„ Tobe T.. Hackett S.F. et al. TYansgenic mice with increased expression of vascular
endothelial growth factor in the retina: a new model of intraretinal and subretinal neovascularization
(see comments) // Am. J. Pathol. — 1997. — N 151. — P. 281-291.
302. Ozaki H.. Hayashi H.. Vinores S.A. et al. Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal
neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates //
Exp. Eye Res. - 1997. — N 64. — P. 505-517.
345
303. Aiello L.P., Pierce E.A., Foley E.D. et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo
by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric
proteins // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1995. - N 92. - P. 10457-10461.
304. Robinson G.S., Pierce E.A., Rook S.L. et al. Oligodeoxynucleotides inhibit retinal
neovascularization in a murine model of proliferative retinopathy // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 1996. - N 93. - P. 4851-4856.
305. Adamis A.P., Shima D.T., Tolentino MJ. et al. Inhibition of vascular endothelial growth
factor prevents retinal ischemia-associated iris neovascularization in a nonhuman primate // Arch.
Ophthalmol. - 1996. - N 114. - P. 66-71.
306. Danis R.P., Bingaman D.P., Jirousek M.. Yang Y. Inhibition of intraocular neovascularization
caused by retinal ischemia in pigs by PKC-p inhibition with LY333531 // Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. - 1998. - N 39. - P. 171-179.
307. Ozaki H., Seo M.S.. Ozaki K. et al. Blockade of vascular endothelial cell growth factor receptor
signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization // Am. J. Pathol. — 2000. -
N 156. - P. 697-707.
308. Duh E.J., Yang H.S., Suzuma I. et al. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) suppresses
ischemia-induced retinal neovascularization and VEGF-induced migration and growth // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - N 43 (3). - P. 821-829.
309. Tripathi R.C., Li J.. Tripathi BJ. et al. Increased level of vascular endothelial growth factor
in aqueous humor of patients with neovascular glaucoma // Ophthalmology. — 1998. — N 105. —
P. 232-237.
310. Tolentino M.J.. Miller J.W.. Gragoudas E.S. et al. Vascular endothelial growth factor is
sufficient to produce iris neovascularization and neovascular glaucoma in a nonhuman primate // Arch.
Ophthalmol. - 1996. - N 114. - P. 964-970.
311. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
Retinopathy: III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more
years // Arch. Ophthalmol. - 1984. - N 102. - P. 527-532.
312. Kohner E.M., Aldington SJ., Stratton I.M., for the United Kingdom Prospective Diabetes
Study et al. United Kingdom Prospective Diabetes Study, 30: Diabetic retinopathy at diagnosis of
non-insulin-dependent diabetes mellitus and associated risk factors // Arch. Ophthalmol. — 1998. —
N 116. - P. 297-303.
313. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Progression of retinopathy
with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial //
Ophthalmology. - 1995. - N 102. - P. 647-661.
314. Kroc Collaborative Study Group. Blood glucose control and the evolution of diabetic
retinopathy and albuminuria: a preliminary multicenter trial // N. Engl. J. Med. - 1984. — N 311. -
P. 365-372.
315. Chase H.P., Jackson W.E., Hoops S.L. et al. Glucose control and the renal and retinal
complications of insulin-dependent diabetes //JAMA. - 1989. - N 261. - P. 1155-1160.
316. Krolewski A.S., Canessa M., Warram J.H. et al. Predisposition to hypertension and susceptibility
to renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1988. - N 318. - P. 140-
145.
317. Stern M.P., Patterson J.K., Haffner S.M. et al. Lack of awareness and treatment of hyperlipidemia
in type II diabetes in a community survey //JAMA. - 1989. - N 262. - P. 360-364.
318. Aiello L.P., Gardner T.W., King G.L. et al. Diabetic retinopathy: technical review // Diabetes
Care. - 1998. - N 21. - P. 143-156.
319. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Four risk factors for severe visual loss in diabetic
retinopathy. The Third Report from the Diabetic Retinopathy Study // Arch. Ophthalmol. - 1979. -
N 97. - P. 654-655.
320. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Treatment techniques
and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic
Retinopathy Study Report No. 2 // Ophthalmology. - 1987. - N 94. -P. 761-774.
321. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for
diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 4 // Int. Ophthalmol.
Clin. - 1987. - N 27. - P. 265-272.
322. Wilkinson C.P., Ferris III F.L., Klein R.E. et al. Proposed International Clinical Diabetic
Retinopathy and Diabetic Macular Edema Disease Severity Scales // Ophthalmology. — 2003. - N 110
(9). - P. 1677-1682.
346
d A2-^ Chew E Y' A simP,ified diabetic retinopathy scale // Ophthalmology. - 2003. - N 110 (9). -
К 1675-1676.
324. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Fundus photographic risk factors
for progression of diabetic retinopathy. ETDRS Report Number 12 //Ophthalmology. — 1991. — N 98
(5 suppl.). - P. 823-833.
325. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Grading diabetic retinopathy
from stereoscopic color fundus photographs—an extension of the modified Airlie House classification.
ETDRS Report Number 10 // Ophthalmology. — 1991. — N 98 (5 suppl.). — P. 786-806.
326. Waite J.H., Beetham W.P. Visual mechanisms in diabetes mellitus: comparative study of 2002
diabetics and 437 nondiabetics for control // N. Engl. J. Med. — 1935. — N 212. — P. 367-379.
327. Zorrilla E. Kozak G.P. Ophthalmoplegia in diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. — 1967. —
N 67. - P. 968-976.
328. Rush J.A.. Younge B.R. Paralysis of cranial nerves III. IV. and VI: cause and prognosis in 1000
cases // Arch. Ophthalmol. - 1981. - N 99. - P. 76-79.
329. Barr C.C., Glaser J.S.. Blankenship G. Acute disc swelling in juvenile diabetes: clinical profile
and natural history of 12 cases // Arch. Ophthalmol. - 1980. - N 98. - P. 2185-2192.
330. Gartner S.. Henkind P. Neovascularization of the iris (rubeosis iridis) // Surv. Ophthal-
mol. - 1978. - N 22. - P. 291-312.
331. Brown G.C., Magargal L.E.. Schachat A.. Shah H. Neovascular glaucoma: etiologic
considerations // Ophthalmology. - 1984. - N 91. - P. 315-320.
332. Schwartz J.N.. Donnelly E.H., Klintworth G.K. Ocular and orbital phycomycosis // Surv.
Ophthalmol. - 1977. - N 22. - P. 3-28.
333. Blitzer A.. Lawson W.. Meyers B.R.. Biller H.E Patient survival factors in paranasal sinus
mucormycosis // Laryngoscope. - 1980. - N 90. - P. 635-648.
334. Wand M.. Dueker D.K.. Aiello L.M.. Grant W.M. Effects of panretinal photocoagulation on
rubeosis iridis. angle neovascularization, and neovascular glaucoma // Am. J. Ophthalmol. — 1978. —
N 86. - P. 332-339.
335. Aiello L.M.. Wand M., Liang G. Neovascular glaucoma and vitreous hemorrhage following
cataract surgery in patients with diabetes mellitus // Ophthalmology. — 1983. — N 90. — P. 814-
СЭЛ
336. Simmons RJ.. Dueker D.K.. Kimbrough R.L., Aiello L.M. Goniophotocoagulation for
neovascular glaucoma // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. — 1977. — N 83. — P. 80-89.
337. Mason 3rd J.O.. Albert Jr. M.A.. Mays A.. Vail R. Regression of neovascularization iris vessels
by intravitreal injection of bevacizumab // Retina. - 2006. - N 26 (7). - P. 839-841.
338. Hyndiuk R.A.. Kazarian E.L.. Schultz R.O.. Seideman S. Neurotrophic corneal ulcers in diabetes
mellitus // Arch. Ophthalmol. - 1977. - N 95. - P. 2193-2196.
339. Khodadoust A.A.. Silverstein A.M., Kenyon D.R.. Dowling J.E. Adhesion of regenerating
corneal epithelium: the role of basement membrane // Am. J. Ophthalmol. — 1968. — N 65. —
P. 339-348.
340. Klein B.E., Klein R.. Moss S.E. Intraocular pressure in diabetic persons // Ophthalmo-
logy. - 1984. - N 91. - P. 1356-1360.
341. Pasquale L.R., Kang J.H., Manson J.E. et al. Prospective study of type 2 diabetes mellitus and
risk of primary open-angle glaucoma in women // Ophthalmology. — 2006. — N 113. — P. 1081-
1086.
342. Marmor M.F. Transient accommodative paralysis and hyperopia in diabetes // Arch.
Ophthalmol. - 1973. - N 89. - P. 419-421.
343. Klein B.E., Klein R., Moss S.E. Prevalence of cataracts in a population-based study of persons
with diabetes mellitus // Ophthalmology. — 1985. — N 92. — P. 1191-1196.
344. Ederer F., Hiller R„ Taylor H.R. Senile lens changes and diabetes in two population studies //
Am. J. Ophthalmol. - 1981. - N 91. - P. 381-395.
345. Bursell S.E., Baker R.S., Weiss J.N. et al. Clinical photon correlation spectroscopy evaluation of
human diabetic lenses // Exp. Eye Res. - 1989. — N 49. — P. 241-258.
346. Klein B.E., Klein R„ Moss S.E. Incidence of cataract surgery in the Wisconsin Epidemiologic
Study of Diabetic Retinopathy // Am. J. Ophthalmol. — 1995. — N 119. — P. 295-300.
347. Klein B.E., Klein R., Wang Q., Moss S.E. Older-onset diabetes and lens opacities: the Beaver
Dam Eye Study // Ophthalmic. Epidemiol. — 1995. — N 2. — P. 49-55.
348. Pai R.P., Mitchell P., Chow V.C. et al. Posttransplant cataract: lessons from kidney-pancreas
transplantation (see comments) // Transplantation. - 2000. - N 69. - P. 1108-1114.
347
349. Dowler J.G., Hykin P.G., Hamilton A.M. Phacoemulsification versus extracapsular cataract
extraction in patients with diabetes // Ophthalmology. — 2000. - N 107. - P. 457-462.
350. Borrillo J.L., Mittra R.A., Dev S. et al. Retinopathy progression and visual outcomes after
phacoemulsification in patients with diabetes mellitus // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 1999. —
N 97. - P. 435-445. Am. J. Ophthalmol. - 2000. - N 129. - P. 832.
351. Funahashi T., Fink A.I. The pathology of the bulbar conjunctiva in diabetes mellitus: I.
Microaneurysms //Am. J. Ophthalmol. - 1963. - N 55. -P. 504-511.
352. Tagawa H., McMeel J.W., Trempe C.L. Role of the vitreous in diabetic retinopathy: II. Active
and inactive vitreous changes//Ophthalmology. - 1986. - N 93. - P. 1188-1192.
353. Fleckner R.A., Goldstein J.H. Mucormycosis // Br. J. Ophthalmol. — 1969. — N 53. —
P. 542-548.
354. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative
diabetic retinopathy: clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS Report
No. 8 // Ophthalmology. - 1981. - N 88. - P. 583-600.
355. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Grou. Two-year course of visual acuity in severe
proliferative diabetic retinopathy with conventional management. Diabetic Retinopathy Vitrectomy
Study (DRVS) Report No. 1 // Ophthalmology. - 1985. - N 92. - P. 492-502.
356. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes
treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin-dependent diabetes mellitus: the
Diabetes Control and Complications Trial // Arch. Ophthalmol. — 1995. — N 113. — P. 36-51.
357. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
Retinopathy: VI. Retinal photocoagulation // Ophthalmology. - 1987. - N 94. - P. 747-753.
358. Witkin S.R., Klein R. Ophthalmologic care for persons with diabetes // JAMA. — 1984. —
N 251. - P. 2534-2537.
359. American Academy of Ophthalmology. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation:
Preferred Practice Pattern. - 2005 (accessed March 21,2007). PDF available for download at: http://
www.aao.org/education/library/ppp/camee.cfm.
360. American Optometric Association. Comprehensive Adult Eye and Vision Examination:
Optometric Clinical Practice Guideline. — 2005 (accessed March 21, 2007). PDF available at: http://
www.aoa.org/ documents/CPG-1 .pdf.
361. Klein R., Klein B.E., Neider M.W. et al. Diabetic retinopathy as detected using ophthalmoscopy,
a nonmydriatic camera, and a standard fundus camera // Ophthalmology. — 1985. — N 92. —
P. 485-491.
362. Moss S.E., Klein R., Kessler S.D., Richie K.A. Comparison between ophthalmoscopy and fundus
photography in determining severity of diabetic retinopathy // Ophthalmology. — 1985. — N 92. -
P. 62-67.
363. Sussman EJ., Tsiaras W.G., Soper K.A. Diagnosis of diabetic eye disease //JAMA. — 1982. —
N 247. - P. 3231-3234.
364. Cavallerano J.D., Aiello L.P., Cavallerano A.A., the Joslin Vision Network Team, et al.
Nonmydriatic digital imaging alternative for annual retinal exam in persons with previously documented
no or mild diabetic retinopathy //Am. J. Ophthalmol. - 2005. — N 140 (4). — P. 667.
365. Klein R., Moss S.E., Klein B.E. New management concepts for timely diagnosis of diabetic
retinopathy treatable by photocoagulation // Diabetes Care. - 1987. - N 10. - P. 633-638.
366. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. Retinopathy in young-onset diabetic patients // Diabetes
Care. - 1985. - N 8. - P. 311-315.
367. Krolewski A.S., Warram J.H., Rand L.I. et al. Risk of proliferative diabetic retinopathy
in juvenile-onset type I diabetes: a 40-year follow-up study // Diabetes Care. — 1986. — N 9. -
P. 443-452.
368. Klein B.E., Moss S.E., Klein R. Is menarche associated with diabetic retinopathy? // Diabetes
Care. - 1990. - N 13. - P. 1034-1038.
369. Kostraba J.N., Klein R., Dorman J.S. et al. The epidemiology of diabetes complications study:
IV. Correlates of diabetic background and proliferative retinopathy // Am. J. Epidemiol. — 1991. —
N 133. - P. 381-391.
370. Sunness J.S. The pregnant woman's eye // Surv. Ophthalmol. — 1988. — N 32. — P. 219-
238.
371. Klein B.E., Moss S.E., Klein R. Effect of pregnancy on progression of diabetic retinopathy //
Diabetes Care. - 1990. — N 13. - P. 34-40.
372. White P. Diabetes mellitus in pregnancy // Clin. Perinatol. — 1974. — N 1. — P. 331-347.
348
373. Best R.M.. Chakravarthy U. Diabetic retinopathy in pregnancy // Br. J. Ophthalmol. —
1997. - N 81. - P. 249-251.
374. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Indications for photocoagulation treatment of
diabetic retinopathy: Diabetic Retinopathy Study Report No. 14 // Int. Ophthalmol. Clin. — 1987. —
N 27. - P. 239-253.
375. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative
diabetic retinopathy: the second report of diabetic retinopathy study findings // Ophthalmo-
logy. - 1978. - N 85. - P. 82-106.
376. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for
diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 1 // Arch.
Ophthalmol. - 1985. - N 103. - P. 1796-1806.
377. Ferris F. Early photocoagulation in patients with either type 1 or type 2 diabetes // Trans. Am.
Ophthalmol. Soc. - 1996. - N 94. - P. 505-537.
378. LaPiana F.G.. Penner R. Anaphylactoid reaction to intravenously administered fluorescein //
Arch. Ophthalmol. - 1968. - N 79. - P. 161-162.
379. Butner R.W., McPherson A.R. Adverse reactions in intravenous fluorescein angiography //
Ann. Ophthalmol. - 1983. - N 15. - P. 1084-1086.
380. Wittpenn J.R.. Rapoza P.. Sternberg P. et al. Respiratory arrest following retrobulbar
anesthesia // Ophthalmology. - 1986. - N 93. - P. 867-870.
381. Klein R„ Klein B.E.. Lee K.E. et al. The incidence of hypertension in insulin-dependent
diabetes // Arch. Intern. Med. — 1996. — N 156. — P. 622-627.
382. Thai Multicenter Research Group on Diabetes Mellitus. Vascular complications in non-insulin-
dependent diabetics in Thailand // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1994. — N 25. — P. 61-69.
383. Klein R„ Klein B.E.. Moss S.E.. DeMets D.L. Blood pressure and hypertension in diabetes //
Am. J. Epidemiol. - 1985. - N 122. - P. 75-89.
384. Fujimoto W.Y., Leonetti D.L.. Kinyoun J.L. et al. Prevalence of complications among second-
generation Japanese-American men with diabetes, impaired glucose tolerance, or normal glucose
tolerance // Diabetes. - 1987. - N 36. - P. 730-739.
385. Klein R., Klein B.E.. Moss S.E.. Cruickshanks K.J. The Wisconsin Epidemiologic Study of
Diabetic Retinopathy: XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and
associated risk factors in type 1 diabetes (see comments) // Ophthalmology. — 1998. — N 105. —
P. 1801-1815.
386. Zander E.. Heinke P.. Herfurth S. et al. Relations between diabetic retinopathy and cardiovascular
neuropathy: a cross-sectional study in IDDM and NIDDM patients // Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. - 1997. - N 105. - P. 319-326.
387. Diabetes Drafting Group. Prevalence of small vessel and large vessel disease in diabetic patients
from 14 centres: the World Health Organization Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes //
Diabetologia. — 1985. — N 28. — P. 615-640.
388. Agardh C.D.. Agardh E.. Torffvit O. The association between retinopathy, nephropathy,
cardiovascular disease, and long-term metabolic control in type 1 diabetes mellitus: a 5-year follow-
up study of 442 adult patients in routine care // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1997. — N 35. —
P. 113-121.
389. Lopes de Faria J.M., Jalkh A.E., TYempe C.L., McMeel J.W. Diabetic macular edema: risk factors
and concomitants // Acta Ophthalmol. Scand. — 1999. — N 77. — P. 170-175.
390. Marshall G., Garg S.K., Jackson W.E. et al. Factors influencing the onset and progression
of diabetic retinopathy in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus // Ophthalmology. —
1993. - N 100. - P. 114-1139.
391. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular
and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 (see comments) (published erratum
appears in BMJ. — 1999. — N 318. — P. 29) // BMJ. — 1998. — N 317. — P. 703-713.
392. Schrier R.W., Estacio R.O., Jeffers B. Appropriate Blood Pressure Control in NIDDM (ABCD)
Trial // Diabetologia. — 1996. — N 39. — P. 1646-1654.
393. Klein R„ Klein B.E., Moss S.E. et al. The Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy:
V. Proteinuria and retinopathy in a population of diabetic persons diagnosed prior to 30 years
of age. / Friedman E.A., L'Esperance Jr. F.A., ed. Diabetic Renal-Retinal Syndrome, 3rd ed. —
Orlando: Grune and Stratton, 1986. — P- 245-264.
349
394. Kullberg C.E., Amqvist H J. Elevated long-term glycated haemoglobin precedes proliferative
retinopathy and nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients // Diabetologia. —
1993. — N 36. — P. 961-965.
395. Klein R., Moss S.E., Klein B.E. Is gross proteinuria a risk factor for the incidence of proliferative
diabetic retinopathy?//Ophthalmology. - 1993. - N 100. - P. 1140-1146.
396. Mathiesen E.R., Ronn B., Storm B. et al. The natural course of microalbuminuria in insulin-
dependent diabetes: a 10-year prospective study // Diabet. Med. - 1995. - N 12. - P. 482-487.
397. Park J.Y., Kim H.K., Chung Y.E. et al. Incidence and determinants of microalbuminuria in
Koreans with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 1998. - N 21. - P. 530-534.
398. Hasslacher C., Bostedt-Kiesel A., Kempe H.P., Wahl P. Effect of metabolic factors and blood
pressure on kidney function in proteinuric type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients //
Diabetologia. - 1993. - N 36. - P. 1051-1056.
399. Collins V.R., Dowse G.K., Plehwe W.E. et al. High prevalence of diabetic retinopathy and
nephropathy in Polynesians of Western Samoa // Diabetes Care. — 1995. — N 18. — P. 1140-1149.
400. Lee E.T., Lee V.S., Kingsley R.M. et al. Diabetic retinopathy in Oklahoma Indians with NIDDM:
incidence and risk factors//Diabetes Care. - 1992. - N 15. - P. 1620-1627.
401. Esmatjes E.. Castell C., Gonzalez T. et al. Epidemiology of renal involvement in type II diabetics
(NIDDM) in Catalonia. The Catalan Diabetic Nephropathy Study Group // Diabetes Res. Clin.
Pract. - 1996. - N 32. - P. 157-163.
402. Savage S., Estacio R.O., Jeffers B., Schrier R.W. Urinary albumin excretion as a predictor of
diabetic retinopathy, neuropathy, and cardiovascular disease in NIDDM // Diabetes Care. — 1996. —
N 19. - P. 1243-1248.
403. Fujisawa T., Ikegami H., Yamato E. et al. Association of plasma fibrinogen level and blood
pressure with diabetic retinopathy, and renal complications associated with proliferative diabetic
retinopathy, in type 2 diabetes mellitus // Diabet. Med. - 1999. - N 16. - P. 522-526.
404. Cruickshanks K.J., Ritter L.L., Klein R.. Moss S.E. The association of microalbuminuria with
diabetic retinopathy. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy // Ophthalmo-
logy. - 1993. - N 100. - P. 862-867.
405. Roy M.S. Diabetic retinopathy in African Americans with type 1 diabetes — the New Jersey
725: II. Risk factors//Arch. Ophthalmol. - 2000. - N 118. - P. 105-115.
406. Klein R., Klein B.E., Moss S.E., Cruickshanks KJ. Ten-year incidence of gross proteinuria in
people with diabetes // Diabetes. - 1995. - N 44. - P. 916-923.
407. Mogensen C.E., Chachati A., Christensen C.K. et al. Microalbuminuria: an early marker of
renal involvement in diabetes // Uremia Invest. — 1985. - N 9. - P. 85-95.
408. Villarosa I.P., Bakris G.L. The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD)
Trial //J. Hum. Hypertens. - 1998. - N 12. - P. 653-655.
409. Nelson R.G., Knowler W.C., Pettitt DJ. et al. Incidence and determinants of elevated urinary
albumin excretion in Pima Indians with NIDDM // Diabetes Care. - 1995. - N 18. - P. 182-187.
410. Gomes M.B., Lucchetti M.R., Gazzola H. et al. Microalbuminuria and associated clinical
features among Brazilians with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin.
Pract. - 1997. - N 35. - P. 143-147.
411. The Microalbuminuria Collaborative Study Group. Predictors of the development of
microalbuminuria in patients with type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study (see
comments) // Diabet. Med. — 1999. — N 16. — P. 918-925.
412. Davis M.D., Fisher M.R., Gangnon R.E. et al. Risk factors for high-risk proliferative diabetic
retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 18 //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - N 39. - P. 233-252.
413. Qiao Q., Keinanen-Kiukaanniemi S., Laara E. The relationship between hemoglobin levels and
diabetic retinopathy //J. Clin. Epidemiol. - 1997. - N 50. - P. 153-158.
414. Friedman E.A., Brown C.D., Berman D.H. Erythropoietin in diabetic macular edema and renal
insufficiency //Am. J. Kidney Dis. - 1995. - N 26. - P. 202-208.
415. Gilbertson D.T., Liu J., Xue J.L. et al. Projecting the number of patients with end-stage renal
disease in the United States to the year 2015 //J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. — N 16. — P. 3736-
3741.
416. U.S. Renal Data System. USRDS 2006 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease
in the United States. - Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, 2006.
350
417. Cooper M.E.. Jandeleit-Dahm К.. Thomas M.C. Targets to retard the progression of diabetic
nephropathy // Kidney Int. - 2005. - N 68. - P. 1439-1445.
N94§ еР^ет*о*°8У chronic kidney disease // Kidney Int. Suppl. - 2005. —
419. Muhlhauser I.. Sawicki P.T.. Blank M. et al. Reliability of causes of death in persons with type
I diabetes // Diabetologia. - 2002. - N 45. - P. 1490-1497.
420. Stephenson J.M.. Kenny S.. Stevens L.K. et al. Proteinuria and mortality in diabetes: the WHO
Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabet. Med. - 1995. - N 12. - P. 149-155.
421. Ismail N., Becker B.. Strzelczyk P. et al. Renal disease and hypertension in non-insulin-
dependent diabetes mellitus // Kidney Int. - 1999. - N 55. - P. 1-28.
422. Parving H.H., Homme! E.. Mathiesen E. et al. Prevalence of microalbuminuria, arterial
hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes // Br. Med. J.
(Chn. Res. Ed.). - 1988. - N 296. - P. 156-160.
423. Standi E„ Stiegler H. Microalbuminuria in a random cohort of recently diagnosed type 2
(non-insulin-dependent) diabetic patients living in the greater Munich area // Diabetologia. —
1993.-N36.-P. 1017-1020.
424. Schmitz A.. Vaeth M.. Mogensen C.E. Systolic blood pressure relates to the rate of progression
or albuminuria in NIDDM // Diabetologia. - 1994. - N 37. - P. 1251-1258.
425. Zimmet P.. Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic //
Nature. - 2001. - N 414. - P. 782-787.
426. Kimmelsteil P.. Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli in the kidney // Am. J.
Pathol. - 1936. - N 12. - P. 83-97.
427. Ghavamian M.. Gutch C.F., Kopp K.F. et al. The sad truth about hemodialysis in diabetic
nephropathy //JAMA. - 1972. - N 222. - P. 1386-1389.
,428 . hooper M.E. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy // Lancet. —
1998. — N 352. -P. 213-219.
429. Mogensen C.E.. Christensen C.K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With
emphasis in the stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. — 1983. — N 32. — P. 64-78.
430. Cambien F. Application de la theorie de Rehberg a 1'etude clinique des affections renales and du
diabcte // Annu. Med. — 1934. — N 35. — P. 273-299.
431. Allen T.J.. Cooper M.E., Lan H.Y. Use of genetic mouse models in the study of diabetic
nephropathy // Curr. Diab. Rep. - 2004. - N 4. - P. 435-440.
432. Thomson S.C., Vallon V., Blantz R.C. Kidney function in early diabetes: the tubular hypothesis
ot glomerular filtration // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2004. - N 286. - P. 8-15.
433. Hostetter T.H.. Troy J.L.. Brenner B.M. Glomerular hemodynamics in experimental diabetes
mellitus // Kidney Int. — 1981. — N 19. — P. 410-415.
434- Sharma K., Jin Y., Guo J. et al. Neutralization of TGF-p by anti-TGF-p antibody attenuates
kidney hypertrophy and the enhanced extracellular matrix gene expression in STZ-induced diabetic
mice // Diabetes. — 1996. — N 45. — P. 522-530.
435. Segev Y., Landau D., Rasch R. et al. Growth hormone receptor antagonism prevents early renal
changes in nonobese diabetic mice //J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - N 10. - P. 2374-2381.
436. Thomas M.C., Burns W.C., Cooper M.E. Tubular changes in early diabetic nephropathy // Adv.
Chronic Kidney Dis. — 2005. — N 12. — P. 177-186.
437. Mogensen C.E., Christensen C.K. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent
diabetic patients // N. Engl. J. Med. - 1984. - N 311. - P. 89-93.
438. Mauer S., Steffes M.. Ellis E. et al. Structural-functional relationships in diabetic nephropathy //
J. Chn. Invest. - 1984. - N 74. - P. 1143-1155.
439. Allen T.J.t Cooper M.E., Gilbert R.G. et al. Serum total renin is increased before microalbuminuria
in diabetes (IDDM) // Kidney Int. - 1996. - N 50. - P. 902-907.
440. Comper W.D., Osicka T.M., Clark M. et al. Earlier detection of microalbuminuria in diabetic
patients using a new urinary albumin assay // Kidney Int. - 2004. - N 65. - P. 1850-1855.
441. Poulsen P.L., Hansen K.W., Mogensen C.E. Ambulatory blood pressure in the transition from
norma- to rnkroalbuminuria. A longitudinal study in IDDM patients // Diabetes. — 1994. — N 43. —
442. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. Prevention of diabetic renal disease with special
reference to microalbuminuria // Lancet. - 1995. - N 346. - P. 1080-1084.
351
443. Steinke J.M., Sinaiko A.R.. Kramer M.S. et al. The early natural history of nephropathy in type 1
diabetes: III. Predictors of 5-year urinary albumin excretion rate patterns in initially normoalbuminuric
patients // Diabetes. - 2005. - N 54. - P. 2164-2171.
444. Lurbe E., Redon J.. Kesani A. et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to
microalbuminuria in type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2002. — N 347. — P. 797-805.
445. Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H. et al. Regression of microalbuminuria in type 1
diabetes // N. Engl. J. Med. - 2003. - N 348. - P. 2285-2293.
446. Hovind P., Tarnow L., Rossing P. et al. Predictors for the development of microalbuminuria
and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study // BMJ. — 2004. -
N 328. - P. 1105.
447. Bilous R.W., Mauer S.M., Sutherland D.E. et al. Mean glomerular volume and rate of
development of diabetic nephropathy//Diabetes. - 1989. — N 38. — P. 1142-1147.
448. Parving H-H., Andersen A.R., Smidt V.M. et al. Diabetic nephropathy and arterial
hypertension // Diabetologia. - 1983. - N 24. - P. 10-12.
449. Fioretto P., Steffes M.W., Sutherland D.E. et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy
after pancreas transplantation // N. Engl. J. Med. - 1998. - N 339. - P. 69-75.
450. Vora J.P., Leese G.P.. Peters J.R. et al. Longitudinal evaluation of renal function in non-insulin
dependent diabetic patients with early nephropathy //J. Diabetes Complications. — 1996. — N 10. —
P. 88-93.
451. Damsgaard E.M., Froland A.. Jorgensen O.D. et al. Prognostic value of urinary albumin
excretion rate and other risk factors in elderly diabetic patients and non-diabetic control subjects
surviving the first 5 years after assessment // Diabetologia. - 1993. - N 36. — P. 102-1036.
452. Lane P.H., Steffes M.W., Mauer S.M. Glomerular structure in IDDM women with low
glomerular filtration rate and normal urinary albumin excretion // Diabetes. - 1992. - N 41. -
P. 581-586.
453. Tsalamandris C„ Allen T.J., Gilbert R.E. et al. Progressive decline in renal function in diabetic
patients with and without albuminuria // Diabetes. - 1994. - N 43. — P. 649-655.
454. Wiseman MJ., Mangili R., Alberetto M. et al. Glomerular response mechanisms to glycemic
changes in insulin-dependent diabetics // Kidney Int. - 1987. - N 31. - P. 1012-1018.
455. Kiritoshi S., Nishikawa T., Sonoda K. et al. Reactive oxygen species from mitochondria induce
cyclooxygenase-2 gene expression in human mesangial cells: potential role in diabetic nephropathy //
Diabetes. - 2003. - N 52. - P. 2570-2577.
456. Forbes J.M., Cooper M.E., Oldfield M.D. et al. Role of advanced glycation end products in
diabetic nephropathy//J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - N 14. - P. 254-258.
457. Gorin Y., Block K., Hernandez J. et al. Nox4 NAD (P) H oxidase mediates hypertrophy and
fibronectin expression in the diabetic kidney //J. Biol. Chem. - 2005. - N 280. - P. 39616-39626.
458. Cooper M.E. Interaction of metabolic and haemodynamic factors in mediating experimental
diabetic nephropathy // Diabetologia. - 2001. - N 44. - P. 1957-1972.
459. Thomas M.C., Tikellis C., Burns W.M. et al. Interactions between renin angiotensin system and
advanced glycation in the kidney //J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - N 16. - P. 2976-2984.
460. Cooper M.E., Mundel P., Boner G. Role of nephrin in renal disease including diabetic
nephropathy // Semin. Nephrol. — 2002. — N 22. — P. 393-398.
461. Andersen S., Blouch K., Bialek J. et al. Glomerular permselectivity in early stages of overt
diabetic nephropathy// Kidney Int. - 2000. - N 58. - P. 2129-2137.
462. Wassef L., Langham R.G., Kelly D.J. Vasoactive renal factors and the progression of diabetic
nephropathy // Curr. Pharm. Des. - 2004. - N 10. - P. 3373-3384.
463. Gilbert R.E., Cooper M.E. The tubulointerstitium in progressive diabetic kidney disease: More
than an aftermath of glomerular injury? // Kidney Int. - 1999. - N 56. - P. 1627-1637.
464. Gilbert R.E., Cooper M.E., Krum H. Drug administration in patients with diabetes mellitus.
Safety considerations // Drug Saf. - 1998. - N 18. - P. 441-455.
465. Salifu M.O., Haria D.M., Badero O. et al. Challenges in the diagnosis and management of renal
artery stenosis // Curr. Hypertens Rep. - 2005. - N 7. - P. 219-227.
466. Hricik D.E., Browning PJ., Kopelman R. et al. Captopril-induced functional renal insufficiency
in patients with bilateral renal-artery stenoses or renal-artery stenosis in a solitary kidney // N. Engl.
J. Med. - 1983. - N 308. - P. 373-376.
467. Griffin M.D., Bergstralhn EJ., Larson T.S. Renal papillary necrosis — a sixteen-year clinical
experience //J. Am. Soc. Nephrol. - 1995. - N 6. - P. 248-256.
352
468. Davies PJ. Beethoven’s nephropathy and death: discussion paper // J. R. Soc. Med. —
1993. - N 86. - P. 159-161.
469. Kelly DJ., Wilkinson-Berka J.L.. Allen TJ. et al. A new model of diabetic nephropathy with
progressive renal impairment in the transgenic (mRen-2)27 rat (tgr) // Kidney Int. — 1998. —
N54. - P. 343-352.
470. DeFronzo R.A. Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism // Kidney Int. —
1980. - N 17. - P. 118-134.
471. Lush D J.. King J.A.. Fray J.C. Pathophysiology of low renin syndromes: sites of renal renin
secretory impairment and prorenin overexpression // Kidney Int. — 1993. — N 43. — P. 983-999.
472. Nadler J.L.. Lee F.O., Hsueh W. et al. Evidence of prostacyclin deficiency in the syndrome of
hyporeninemic hypoaldosteronism // N. Engl. J. Med. — 1986. — N 314. — P. 1015-1020.
473. Parfrey P.S., Griffiths S.M.. Barrett BJ. et al. Contrast material-induced renal failure in patients
with diabetes mellitus. renal insufficiency, or both. A prospective controlled study // N. Engl. J.
Med. - 1989. - N 320. - P. 143-149.
474. Weisberg L.S.. Kurnik P.B.. Kurnik B.R. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and
without diabetes mellitus // Kidney Int. - 1994. - N 45. - P. 259-265.
475. Tepel M.. van der Giet M.. Schwarzfeld C. et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-
induced reductions in renal function by acetylcysteine // N. Engl. J. Med. — 2000. — N 343. —
P. 180-184.
476. Mogensen C.E. Long-term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic
nephropathy // BMJ. - 1982. - N 285. - P. 685-688.
477. Parving Н-H., Andersen A.R.. Smidt V.M. et al. Effect of antihypertensive treatment on kidney
function in diabetic nephropathy // Br. Med. J. - 1987. - N 294. - P. 1443-1447.
478. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. —
N 317. - P. 703-713.
479. Bjorck S. Clinical trials in overt diabetic nephropathy / Mogensen C.E., ed. The Kidney and
Hypertension in Diabetes Mellitus. — 3rd ed. — London: Kluwer Academic. 1996. — P. 375-384.
480. Parving H.H. Renoprotection in diabetes: genetic and non-genetic risk factors and treatment //
Diabetologia. - 1998. - N 41. - P. 745-759.
481. Babaei-Jadidi R., Karachalias N.. Ahmed N. et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy
by high-dose thiamine and benfotiamine // Diabetes. — 2003. — N 52. — P. 2110-2120.
482. Thallas-Bonke V.. Lindschau C.. Rizkalla B. et al. Attenuation of extracellular matrix
accumulation in diabetic nephropathy by the advanced glycation end product cross-link breaker ALT-
711 via a protein kinase C-oc-dependent pathway // Diabetes. — 2004. — N 53. — P. 2921-2930.
483. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. —
2003. - N 42. - P. 1206-1252.
484. Strippoli G., Craig M., Craig J. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney
disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - N 4:CD004136.
485. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Ttialist Group. Should all patients with type 1
diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-
analysis of individual patient data // Ann. Intern. Med. — 2001. — N 134. — P. 370-379.
486. The EUCLID study group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive
patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria //
Lancet. - 1997. - N 349. - P. 1787-1792.
487. Kvetny J., Gregersen G., Pedersen R.S. Randomized placebo-controlled trial of perindopril in
normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus // QJM. — 2001. — N 94. —
P. 89-94.
488. Hommel E., Parving H.H., Mathiesen E. et al. Effect of captopril on kidney function in insulin-
dependent diabetic patients with nephropathy // Br. Med. J. — 1986. — N 293. — P. 467-470.
489. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. —
P. 861-869.
490. Lewis EJ., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor
antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. —
2001. - N 345. - P. 851-860.
353
491. Arauz-Pacheco C.. Parrott M.A., Raskin P. Treatment of hypertension in adults with diabetes//
Diabetes Care. - 2003. - N 26 (suppl. 1). - P. 80-82.
492. Barnett A.H.. Bain S.C.. Bouter P. et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-
enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2004. — N 351. -
P. 1952-1961.
493. Parving H.H., Lehnert H.. Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the
development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. -
N 345. - P. 870-878.
494. Schjoedt K.J., Rossing K.. Juhl T.R. et al. Beneficial impact of spironolactone in diabetic
nephropathy // Kidney Int. - 2005. - N 68. - P. 2829-2836.
495. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: pathogenetic and clinical
implications // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - N 37. - P. 677-688.
496. Tikkanen L, Tikkanen T.. Cao Z. et al. Combined inhibition of neutral endopeptidase
with angiotensin converting enzyme or endothelin converting enzyme in experimental diabetes //
J. Hypertens. - 2002. - N 20. - P. 707-714.
497. Pedrini M.T., Levey A.S., Lau J. et al. The effect of dietar}' protein restriction on the progression
of diabetic and nondiabetic renal diseases — a meta-analysis // Ann. Intern. Med. — 1996. -
N 124. - P. 627-632.
498. Hansen H.P., Tauber-Lassen E., Jensen B.R. et al. Effect of protein restriction on prognosis in
type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy // Kidney Int. - 2002. - N 62. - P. 220-228.
499. Waugh N.R., Robertson A.M. Protein restriction for diabetic renal disease // Cochrane
Database Syst. Rev - 2000. - N 2:CD002181.
500. Jandeleit-Dahm K.. Cao Z.M., Cox AJ. et al. Role of hyperlipidemia in progressive renal
disease: Focus on diabetic nephropathy // Kidney Int. - 1999. - N 56. - P. 1-36.
501. Fried L.F., Forrest K.Y., Ellis D. et al. Lipid modulation in insulin-dependent diabetes mellitus:
effect on microvascular outcomes//J. Diabetes Complications. - 2001. - N 15. - P. 113-119.
502. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular
events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial //
Lancet. - 2005. - N 366. - P. 1849-1861.
503. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-
lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial //
Lancet. - 2003. - N 361. - P. 2005-2016.
504. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Elisaf M. et al. Statins and renal function in patients with
diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - N 19. - P. 615-617.
505. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular
disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2004. - N 364. - P. 685-696.
506. Thomas M.C., Cooper M.E., Tsalamandris C. et al. Anemia with impaired erythropoietin
response in diabetic patients//Arch. Intern. Med. - 2005. - N 165. - P. 466-469.
507. Jungers P., Choukroun G., Oualim Z. et al. Beneficial influence of recombinant human
erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients //
Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - N 16. - P. 307-312.
508. Mix T.C., Brenner R.M., Cooper M.E. et al. Rationale — Trial to Reduce Cardiovascular Events
with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with
chronic kidney disease // Am. Heart J. — 2005. - N 149. - P. 408-413.
509. Williams M.E., Tuttle K.R. The next generation of diabetic nephropathy therapies: an update //
Adv. Chronic Kidney Dis. — 2005. — N 12. — P. 212-222.
510. Achour A., Kacem M., Dibej K. et aL One year course of oral sulodexide in the management of
diabetic nephropathy//J. Nephrol. - 2005. - N 18. - P. 568-574.
511. Jungers P., Zingraff J., Page B. et al. Detrimental effects of late referral in patients with chronic
renal failure: a case-control study // Kidney Int. Suppl. - 1993. - N 41. - P. 170-173.
512. Pirson Y. The diabetic patient with ESRD: how to select the modality of renal replacement //
Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. - N 11. - P. 1511-1513.
513. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in
patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2003. - N 348. - P. 383-393.
514. Vinik A.I., Mitchell B.D., Leichter S.B. et al. Epidemiology of the complications of diabetes /
Leslie R.D.G., Robbins D.C. (eds). Diabetes: Clinical Science in Practice. — Cambridge, UK: Cambridge
University Press, 1995. - P. 221-287.
354
515. Vinik A.. Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med. Clin. North Am. — 2004. — N 88 (4). —
P. 947-999.
516. Young M.J.. Boulton AJ.M.. MacLeod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence
of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabeto-
logia. - 1993. - N 36. - P. 1-5.
517. Dyck P.J.. Kratz K.M.. Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types
of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester
Diabetic Neuropathy Study // Neurology. - 1993. - N 43. - P. 817-824.
518. Holzer S.E.. Camerota A.. Martens L. et al. Costs and duration of care for lower extremity ulcers
in patients with diabetes // Clin. Then - 1998. - N 20. - P.169-181.
519. Caputo G.M.. Cavanagh P.R.. Ulbrecht J.S. et al. Assessment and management of foot disease
in patients with diabetes // N. Engl. J. Med. - 1994. - N 331. - P. 854-860.
520. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of
4400 patients observed between 1947 and 1973 (3rd and last part) (author's transl) // Diabetes
Metab. - 1977. - N 3. - P. 245-256.
521. Vinik A., Ullal J., Parson H., Casellini C. Diabetic neuropathies: clinical manifestations and
current treatment options // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2006. — N 2. — P. 269-281..
522. Smith A.. Ramachandran P.. Tripp S.. Singleton J. Epidermal nerve innervation in impaired
glucose tolderance and diabetes-associated neuropathy // Neurology. — 2001. — N 57. — P. 1701-
523. Pittenger G.L.. Ray M.. Burcus N.I. et al. Intraepidermal nerve fibers are indicators of small-
fiber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients // Diabetes Care. — 2004. — N 27. —
P. 1974-1979.
524. Vinik A.I. Diabetic neuropathy, mobility and balance // Geriatric Times. — 2003. — N 4 (1). —
525. Resnick H.E.. Stansberry K.B.. Harris T.B. et al. Diabetes, peripheral neuropathy, and old age
disability // Muscle Nerve. - 2002. - N 25. - P. 43-50.
526. Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy // Am. J. Med. — 1999. —
N 107. - P. 17-26.
527. Herman W.H.. Kennedy L. Underdiagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes //
Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 1480-1481.
528. Armstrong D.G.. Lavery L.A.. Harkless L.B. Validation of a diabetic wound classification
system. The contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation // Diabetes
Care. - 1998. - N 21. - P. 855-859.
529. Vinik E.J., Hayes R.P.. Oglesby A. et al. The development and validation of the Norfolk
QOL-DN, a new measure of patients' perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy //
Diabetes Technol. Ther. - 2005. - N 7. - P. 497-508.
530. Levitt N.S., Stansberry K.B., Wychanck S.. Vinik A.I. Natural progression of autonomic
neuropathy and autonomic function tests in a cohort of IDDM // Diabetes Care. - 1996. - N 19. -
P. 751-754.
531. Rathmann W.. Ziegler D.. Jahnke M. et al. Mortality in diabetic patients with cardiovascular
autonomic neuropathy // Diabet. Med. - 1993. - N 10. - P. 820-824.
532. Maser R.E., Mitchell B.D.. Vinik A.I., Freeman R. The association between cardiovascular
autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes
Care. - 2003. - N 26 (6). - P. 1895-1901.
533. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes
Care. - 2003. - N 26 (5). - P. 1553-1579.
534. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Consensus statement:
report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy // Diabetes
Care. - 1988. - Nil. - P. 592-597.
535. Watkins P.J. Progression of diabetic autonomic neuropathy // Diabet. Med. — 1993. — N 10
(suppl. 2). - P. 77-78.
536. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J.
Med. - 1993. - N 329. - P. 977-986.
537. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and
progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. - 1995. - N 122. - P. 561-568.
355
538. Ziegler D., Cicmir L. Mayer P., Wiefels K.. Gries F.A. Somatic and autonomic nerve function
during the first year after diagnosis of type 1 (insulin-dependent) diabetes // Diabetes Res. —
1988. - N 7. -P. 123-127.
539. PartanenJ., Niskanen L., Lehtinen J. et aL Natural history of peripheral neuropathy in patients
with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1995. — N 333. - P. 89-94.
540. Apfel S.C., Kessler J.A., Adornato B.T.. NGF Study Group et al. Recombinant human
nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathv // Neurology. — 1998. — N 51. -
P. 695-702.
541. Vinik A.I. Treatment of diabetic polyneuropathy (DPN) with recombinant human nerve
growth factor (rhNGF). (Abstract) // Diabetes. — 1999. — N 48 (suppl. 1). - P. 54-55.
542. Dyck PJ., Kratz K.M.. Lehman K.A. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: design,
criteria for types of neuropathy, selection bias, and reproducibility of neuropathic tests // Neuro-
logy. - 1991. - N 41. - P. 799-807.
543. Oh S.J. Clinical electromyelography: nerve conduction studies / Oh S.J., ed. Nerve Conduction
in Polyneuropathies. — 2nd ed. — Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. — P. 579-591.
544. Kennedy W.R., Wendelschafer-Crabb G., Johnson T. Quantitation of epidermal nerves in
diabetic neuropathy// Neurology. - 1996. - N 47. - P. 1042-1048.
545. Herrmann D.N., Griffin J.W.. Hauer P. et al. Epidermal nerve fiber density and sural nerve
morphometry in peripheral neuropathies // Neurology. — 1999. — N 53. — P. 1634-1640.
546. Vinik A., Erbas T., Park T. et al. Dermal neurovascular dysfunction in type 2 diabetes //
Diabetes Care. — 2001. - N 24. - P. 1468-1475.
547. Smith A.G., Russell J., Feldman E.L. et al. Lifestyle intervention for pre-diabetic neuropathy//
Diabetes Care. — 2006. - N 29. - P. 1294-1299.
548. Karamitsos D.T., Didangelos T.P., Athyros V.G., Kontopoulos A.G. The natural history of
recently diagnosed autonomic neuropathy over a period of 2 years // Diabetes Res. Clin. Pract. -
1998. - N 42. - P. 55-63.
549. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment//
Diabetes Metab. Rev. - 1994. - N 10. - P. 339-383.
550. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American
Diabetes Association // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 956-962.
551. Dyck PJ. Severity and staging of diabetic polyneuropathy / Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A.,
Ziegler D., ed. Textbook of Diabetic Neuropathy. - Stuttgart: Thieme, 2003. - P. 170-175.
552. Vinik A.I., Holland M.T., LeBeau J.M. et al. Diabetic neuropathies // Diabetes Care. —
1992. - N 15. - P. 1926-1975.
553. Vinik A.I., Suwanwalaikorn S. Autonomic neuropathy / DeFronzo R.A. (ed.). Current Therapy
of Diabetes Mellitus. - St. Louis: Mosby, 1997. - P. 165-176.
554. Karpitskaya Y., Novak C.B., Mackinnon S.E. Prevalence of smoking, obesity, diabetes mellitus
and thyroid disease in patients with carpal tunnel syndrome // Am. Plast. Surg. - 2002. - N 48. -
P. 269-273.
555. Perkins B., Olaleye D., Bril V. Carpal tunnel syndrome in patients with diabetic polyneuropathy //
Diabetes Care. — 2002. — N 25. — P. 565-569.
556. Chaudhuri K.R., Davidson A.R., Morris I.M. Limited joint mobility and carpal tunnel syndrome
in insulin dependent diabetes // Br. J. Rheumatol. - 1989. - N 28. - P. 191-194.
557. Wilbourn A J. Diabetic entrapment and compression neuropathies / Dyck P.J., Thomas P.K.,
ed. Diabetic Neuropathy. - Philadelphia: Saunders, 1999. - P. 481-508.
558. Dawson D.M. Entrapment neuropathies of the upper extremities // N. Engl. J. Med. —
1993. - N 329. - P. 2013-2018.
559. Vinik A., Mehrabyan A., Colen L., Boulton A. Focal entrapment neuropathies in diabetes //
Diabetes Care. - 2004. - N 27 (7). - P. 1783-1788.
560. Sima A.A.F., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update // Diabeto-
logia. - 1999. - N 42. - P. 773-788.
561. Vinik A.I., Pittenger G.L., Milicevic Z., Knezevic-Cuca J. Autoimmune mechanisms in the
pathogenesis of diabetic neuropathy / Eisenbarth R.G. (ed.). Molecular Mechanisms of Endocrine and
Organ Specific Autoimmunity. - Georgetown: Landes, 1998. - P. 217-251.
562. Steck A.J., Kappos L. Gangliosides and autoimmune neuropathies: classification and
clinical aspects of autoimmune neuropathies // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1994. — N 57
(suppl.). - P. 26-28.
356
563. Sander H.W.. Chokroverty S. Diabetic amyotrophy: current concepts // Semin. Neurol. —
1996. — N 16. — P. 173-178.
564. Said G.. Goulon-Goreau C.. Lacroix C., Moulonguet A. Nerve biopsy findings in different
patterns of proximal diabetic neuropathy // Ann. Neurol. — 1994. —N 35. — P. 559-569.
565. Krendel D.A., Costigan D.A., Hopkins L.C. Successful treatment of neuropathies in patients
with diabetes mellitus // Arch. Neurol. — 1995. — N 52. — P. 1053-1061.
566. Britland S.T.. Young R.J.. Sharma A.K., Clarke B.F. Acute and remitting painful diabetic
polyneuropathy: a comparison of peripheral nerve fibre pathology // Pain. — 1992. — N 48. —
P. 361-370.
567. Stewart J. D., McKelvey R., Durcan L. et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
(CIDP) //J. Neurol. Sci. - 1996. - N 142. - P. 59-64.
568. Sharma K.. Cross J.. Ayyar D. et al. Diabetic demyelinating polyneuropathy responsive to
intravenous immunoglobulin therapy // Arch. Neurol. — 2002. — N 59. — P. 751-757.
569. Witzke K.. Vinik A.I. Diabetic neuropathy in older adults (abstract) // Rev. Endocr. Metab.
Disord. - 2005. - N 6. - P. 117-127.
570. Resnick H.E.. Vinik А.1.. Schwartz A.V. et al. Independent effects of peripheral nerve
dysfunction on lower-extremity physical function in old age; the Women's Health and Aging Study //
Diabetes Care. - 2000. - N 23. - P. 1642-1647.
571. Witzke K.A.. Vinik A.I. Diabetic neuropathy in older adults // Rev. Endocrin. Metab.
Disord. - 2005. - N6. -P. 117-127.
572. Milicevic Z., Newlon P.G.. Pittenger G.L. et al. Anti-ganglioside GM1 antibody and distal
symmetric “diabetic polyneuropathy” with dominant motor features // Diabetologia. — 1997. —
N 40. - P. 1364-1365.
573. Griffin J.W., McArthur J.C., Polydefkis M. Assessment of cutaneous innervation by skin
biopsies // Curr. Opin. Neurol. - 2001. - N 14. - P. 655-659.
574. Barada A.. Reljanovic M., Milicevic Z. et al. Proximal diabetic neuropathy-response to
immunotherapy (abstract) // Diabetes. - 1999. - N 48 (suppl. 1). - P. 148.
575. Bird S.J.. Brown MJ. The clinical spectrum of diabetic neuropathy // Semin. Neurol. —
1996. - N 16. - P. 115-122.
576. Hanson P.H., Schumaker P.. Debugne Т.Н., Clerin M. Evaluation of somatic and autonomic
small fibers neuropathy in diabetes // Am. J. Phys. Med. Rehabil. — 1992. — N 71. — P. 44-47.
577. McArthur J.C., Stocks E.A., Hauer P. et al. Epidermal nerve fiber density: normative reference
range and diagnostic efficiency // Arch. Neurol. - 1998. - N 55. - P. 1513-1520.
578. Stansberry K.B., Hill M.A., Shapiro S.A. et al. Impairment of peripheral blood flow responses in
diabetes resembles an enhanced aging effect // Diabetes Care. — 1997. — N 20. — P. 1711-1716.
579. Hirai A., Yasuda H., Joko M. et al. Evaluation of diabetic neuropathy through the quantitation
of cutaneous nerves //J. Neurol. Sci. - 2000. - N 172. - P. 55-62.
580. Polydefkis M.. Hauer P.. Griffin J.W., McArthur J.C. Skin biopsy as a tool to assess distal small
fiber innervation in diabetic neuropathy // Diabetes Technol. Then — 2001. — N 3. — P. 23-28.
581. Dalsgaard C.J., Rydh M„ Haegerstrand A. Cutaneous innervation in man visualized with
protein gene product 9.5 (PGP 9.5) antibodies // Histochemistry. - 1989. - N 92. - P. 385-390.
582. McCarthy B.G., Hsieh S.T., Stocks A. et al. Cutaneous innervation in sensory neuropathies:
evaluation by skin biopsy // Neurology. - 1995. - N 45. - P. 1848-1855.
583. Low P., Dotson R. Symptom treatment of painful neuropathy // JAMA. — 1998. — N 280. —
P. 1863-1864.
584. Vinik A.L, Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathies // Diabeto-
logia. - 2000. - N 43. - P. 957-973.
585. Backonja M. Anticonvulsants (antineuropathics) for neuropathic pain syndromes // Clin. J.
Pain. - 2000. - N 16 (2 suppl.). - P. 67-72.
586. Tesfaye S., Malik R., Harris N. et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels
in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis) // Diabetologia. — 1996. —
N 39. - P. 329-335.
587. Van Heel D.A., Levitt N.S., Winter T.A. Diabetic neuropathic cachexia: the importance of
positive recognition and early nutritional support // Int. J. Clin. Pract. — 1998. — N 52. — P. 591-
592.
588. Holland N.R., Crawford T.O., Hauer P. et al. Small-fiber sensory neuropathies: clinical course
and neuropathology of idiopathic cases // Ann. Neurol. — 1998. — N 44. — P. 47-59.
357
589. Dyck P.J. Detection, characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetes //
Muscle Nerve. - 1988. - N 11. - P. 21-32.
590. Vinik A.I., Mitchell B. Clinical aspects of diabetic neuropathies // Diabetes Metab
Rev. - 1988. — N 4. - P. 223-253.
591. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau KJ. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral
neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial
(ALADINStudy)//Diabetologia. - 1995. - N 38. - P. 1425-1433.
592. Feldman E.L., Stevens MJ., Thomas P.K. et al. A practical two-step quantitative clinical and
electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy // Diabetes
Care. - 1994. - N 17. - P. 1281-1289.
593. Vinik A.I., Newlon P., Milicevic Z. et al. Diabetic neuropathies: an overview of clinical
aspects / LeRoith D.. Taylor S.L, Olefsky J.M. (ed.). Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical
text. — Philadelphia: Lippincot-Raven, 1996. - P. 737-751.
594. Vinik A., Mehrabyan A., Colen L., Boulton A. Focal entrapment neuropathies in diabetes //
Diabetes Care. — 2004. - N 27 (7). - P. 1783-1788.
595. Cabezas-Cerrato J. The prevalence of diabetic neuropathy in Spain: a study in primary care and
hospital clinic groups //Diabeteologia. — 1998. — N 41. — p. 1263-1269.
596. Bril V. NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral
neuropathy //Eur. Neurol. — 1999. - N 41 (suppl. 1). - p. 8-13.
597. Hermenegildo C., Felipo V., Minana M.D. et al. Sustained recovery of Na’-K*-ATPase activity
in sciatic nerve of diabetic mice by administration of H7 or calphostin C, inhibitors of PKC // Diabe-
tes. - 1993. — N 42. — P. 257-262.
598. Cameron N.E., Cotter M.A., Basso M., Hohman T.C. Comparison of the effects of inhibitors of
aldose reductase and sorbitol dehydrogenase on neurovascular function, nerve conduction and tissue
polyol pathway metabolites in streptozotocin-diabetic rats // Diabetologia. — 1997. — N 40 (3). —
P. 271-281.
599. Franse L.V., Valk G.D., Dekker J.H. et al. Numbness of the feet is a poor indicator for
polyneuropathy in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2000. — N 17. — P. 105-110.
600. Apfel S.C., Asbury A., Bril V. et al. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in
diabetic neuropathy trials (abstract) // J. Neurol. Sci. — 2001. — N 189. — P- 3-5.
601. Shy M.E., Frohman E.M., So Y.T., Subcommittee of the American Academy of Neurology , et
al: Quantitative sensory testing // Neurology. — 2003. — N 602. — P. 898-906.
602. Gerr F„ Letz R. Covariates of human peripheral function: vibrotactile and thermal thresholds //
Neurotoxicol. Teratol. — 1994. — N 16. — P. 102-112.
603. Gelber D.A., Pfeifer M.A.. Broadstone V.L. et al. Components of variance for vibratory and
thermal threshold testing in normal and diabetic subjects // J. Diabetes Complications. - 1995. -
N 9. - P. 170-176.
604. Dyck P.J., Dyck P.J., Larson T.S. et al. Patterns of quantitative sensation testing of hypoesthesia
and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy: a study of three cohorts. Nerve growth
factor study group //Diabetes Care. — 2000. — N 23. — P. 510-517.
605. Maser R.E., Nielsen V.K., Bass E.B. et al. Measuring diabetic neuropathy. Assessment and
comparison of clinical examination and quantitative sensory testing // Diabetes Care. — 1989. —
N 12. - P. 270-275. j j* l. • . , ,.
606. Feldman E.L. Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old
problem //J. Clin. Invest. — 2003. - N 111- — P. 431-433.
607. Meijer J.W., Smit AJ., Sondersen E.V. et al. Symptom scoring systems to diagnose distal
polyneuropathy in diabetes: the Diabetic Neuropathy Symptom Score // Diabet. Med. — 2002. —
N 19. - P. 962-965.
608. Scott J., Huskisson E.C. Graphic representation of pain // Pain. - 1976. - N 2. - P. 175-
186.
609, Vinik A.I., Suwanwalaikorn S., Stansberry K.B. et al. Quantitative measurement of cutaneous
perception in diabetic neuropathy // Muscle Nerve. - 1995. - N 18. - P. 574~584. ,
610 Valk G D de Sonnaville J J., van Houtum W.H. et al. The assessment of diabetic polyneuropathy
in daily clinical practice: reproducibility and validity of Semmes Weinstein monofilaments examination
and clinical neurological examination // Muscle Nerve. 1997. - N 20. - •
611. Mayfield J.A., Sugarman J.R. The use of Semmes-Weinstein monofilament and other threshold
tests for preventing foot ulceration and amputation in people with diabetes // J. Fam. Pract. -
2000. - N 49 (suppl.). - P. 517-529.
358
612. Bourcier M.E.. Ullal J.. Parson H.K. et al. Diabetic peripheral neuropathy: how reliable is a
homemade 1-g monofilament for screening? //J. Fam. Pract. - 2006. - N 55. - P. 505-508.
613. Kumar S.. Fernando D.J.. Veves A. et al. Semmes-Weinstein monofilaments: a simple, effective
and inexpensive screenin” device for identifying diabetic patients at risk of foot ulceration // Diabetes
Res. Clin. Pract. — 1991. — N 13. — P- 63-67.
614. Armstrong D.. Lavery L.. Vela S. et al. Choosing a practical screening instrument to identify
patients at risk for diabetic foot ulceration // Arch. Intern. Med. - 1998. - N 158. - P. 289-292.
615. Booth J.. Young MJ. Differences in the performance of commercially available 10-g
monofilaments // Diabetes Care. — 2000. — N 23. — P. 984-988.
616. Liniger C.. Albeanu A.. Bloise D.. Assal J.P. The tuning fork revisited // Diabet. Med. -
1990. - N 7. - p. 859-864. . . ..
617. Shin J.B.. Seong YJ.. Lee HJ. et al. Foot screening technique in diabetic populations //
J. Korean Med Sci — 2000. — N 15- — P- 78-82. .......
618. Katoulis E C.. Ebdon-Parry M.. Lanshammar H. et al. Gait abnormalities in diabetic
neuropathy//Diihetes Care — 1997. — N 20. — P. 1904-1907. .... . . .
619. Vileikyte L Hutchings G.. Hollis S.. Boulton AJ.M. The tactile circuunferential d>™nator
a new simple screening device to identity diabetic patients at risk of foot ulceration // Diabete
Cd62o7 PaZy7 N2°Abbott6C.A"6van Schie C.H.M.. Boulton AJ.M. A comparison of the Neuropen
against standardQuantitative sensory threshold measures for assessing peripheral nerve function //
Diabet. Med _ 200? _ N 19 — P. 400-405. . ,. .
621. Ducher M Thivolet C.. Cerutti C. et al. Noninvasive exploration of cardiac autonomic
//Diabetes Caie. - ШТ N—l progressjve polyradiculoneuropathy in diabetes:
S-SS after............................... // J. Neuro!. Neurosurg.
“'«4k Kre® J'rsfc hunger D.S. Autoimmune dteberlc neuropathy // Neurol.
a“““'d
,mS«'hydiabe,es and "npa,red
мТТ /Z N™rology' 7r°Burcu^ N°« a Polyneuropathy in patients with dysmetabohc
627. Mehrabyan A.. Pittenger G.. Buicus in u <"• j f j J
syndrome and newly diagnosed> // D*abef Totiramate improves c-fiber neuropathy and features
628. Vinik A., Pittenger G.. Anderson A. et al. 1 _ оппц _ nj co /e11Dn| 1). — P. 130.
°' 'б2dy“’M"l,ol'c syndrome In type 2 diabetes // neuropathy' in diabetes: clinical consequence
629. Quattrini C.. Jeziorska M.. Malik K A. Oman nu i t
“ d«Xb"Xb- .be assessment of diabetic neuropathy // Neurosd.
H Arezzomr bl:d:mlinm|rmia,liv: mrclmuisu rm I
“эт.У/аг^к' SossTS-y aroernyelmatingn’europathy in diabetesmellitus//Arch.
n'Sa;„Z2k-p.S.^^
°n peripheral nerve function in IDDM patients, the Oslo u у // o
P'St?Vetes A.. Malik R.A.. Lye R.H. et al. The relationship between sural "^^^SPaTeL
findings and measures of peripheral nerve function in mild diabetic neuropathy //
Med. - 1991. - N 8. - P. 917-921. _ .. . ... ailirOse control
635. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive b'ood-gluco g
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (
Lancet. - 1998. - N 352. - P. 854-865. . . torvpntion in
636. Gaede P.. Vedel P.. Parving H.H.. Pedersen O. Intensified multifactorial mten
patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomise
Lancet. - 1999. - N 353. - P. 617-622.
359
'I
637. Boulton AJ.M., Levin S.. Comstock J. A multicentre trial of the aldose reductase inhibitor,
tolrestat, in patients with symptomatic diabetic neuropathy // Diabetologia. — 1990. — N 33. — 1
P. 431-437.
638. Didangelos T.P., Karamitsos D.T.. Athyros V.G.. Kourtoglou G.L Effect of aldose reductase f
inhibition on cardiovascular reflex tests in patients with definite diabetic autonomic neuropathy //
J. Diabetes Complications. — 1998. — N 12. - P. 201-207.
639. Johnson B.F., Law G., Nesto R. et aL Aldose reductase inhibitor zopolrestat improves systolic
function in diabetics (abstract) // Diabetes. — 1999. - N 48 (suppl. 1). - P. 133.
640. Hotta N., Toyota T., Matsuoka K.. the SNK-860 Diabetic Neuropathy Study Group et al: Clinical
efficacy of fidarestat, a novel aldose reductase inhibitor, for diabetic peripheral neuropathy // Diabetes
Care. - 2001. - N 24. - P. 1776-1782.
641. Hotta N., Akanuma Y., Kawamori R. et al. Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose
reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year. multicenter, comparative Aldose
Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial // Diabetes Care. — 2006. — N 29. — P. 1538-
1544.
642. Bril V., Buchanan R.A. Aldose reductase inhibition by AS-3201 in sural nerve from patients
with diabetic sensorimotor polyneuropathy // Diabetes Care. - 2004. - N 27. - P.2369-2375. *
643. Ziegler D.. Schatz H„ Conrad F. et al. Effects of treatment with the antioxidant ct-lipoic acid !
on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter
trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie // Diabetes Care. — 1997. — N 20 —
P. 369-373.
644. Ziegler D., Gries F.A. a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic
neuropathy // Diabetes. - 1997. - N 46 (suppl. 2). - P. 62-66.
645. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy
with the antioxidant a-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN »
III Study). ALADIN III Study Group. a-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy // Diabetes Care —
1999. - N 22. - P. 1296-1301.
646. Jamal G.A. The use of y-linolenic acid in the prevention and treatment of diabetic neuropathy //
Diabet. Med. - 1994. - N 11. - P. 145-149.
647. Keen H„ Payan J.. Allawi J. et al. Treatment of diabetic neuropathy with y-linolenic acid //
Diabetes Care. - 1993. - N 16. - P. 8-15. ’
648. Dyck PJ. Hypoxic neuropathy: does hypoxia play a role in diabetic neuropathy? The 1988
Robert Wartenberg lecture // Neurology. - 1989. - N 39. - P. 111-118.
649. Kies K.A., Vinik A.I. Pathophysiology and treatment of diabetic peripheral neuropathy: the
case for diabetic neurovascular function as an essential component // Curr. Diabetes Rev. — 2006 —
N2.-P. 11-145.
650. Hermenegildo C., Felipo V., Minana M.D.. Grisolia S. Inhibition of protein kinase C restores
Na*,K*-ATPase activity in sciatic nerve of diabetic mice // J. Neurochem. — 1992. — N 58 —
P. 1246-1249.
651. Nakamura J.. Koh N., Hamada Y. et al. Effect of a protein kinase C-p specific inhibitor on
diabetic neuropathy in rats // Diabetes. - 1998. - N 47 (suppl. 1). — P. 70.
652. Granberg V., Ejskjaer N., Peakman M.. Sundkvist G. Autoantibodies to autonomic nerves
associated with cardiac and peripheral autonomic neuropathy // Diabetes Care. — 2005. — N 28 —
P. 1959-1964. * i
653. Vinik A., Bril V., Kempler P., for the MBBQ Study et al. Treatment of symptomatic diabetic
peripheral neuropathy with protein kinase Cb inhibitor ruboxistaurin mesylate during a 1-year
randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial // Clin. Ther. — 2005. — N 27 —
P. 1164-1180.
654. Miyauchi Y., Shikama H., Takasu T. et al. Slowing of peripheral motor nerve conduction was
ameliorated by aminoguanidine in streptozocin-induced diabetic rats // Eur. J. Endocrinol. — 1996 —
N 134. - P. 467-473.
655. Schmidt R.E., Dorsey D.A., Beaudet L.N. et al. Effect of aminoguanidine on the frequency
of neuroaxonal dystrophy in the superior mesenteric sympathetic autonomic ganglia of rats with
streptozotocin-induced diabetes // Diabetes. — 1996. — N 45. — P. 284-290.
656. Nargi S.E., Colen L.B., Liuzzi F. et al. PTB Treatment restores joint mobility in a new model of
diabeticcheirothropathy (abstract) //Diabetes. - 1999. — N 48 (suppl. 1). — P. 17.
657. Suez D. Intravenous immunoglobulin therapy: indication, potential side effects and treatment
guidelines //J. Intraven. Nurs. — 1995. - N 18. - P. 178-190.
360
658. Vinik A.I.. Anandacoomaraswamy D., Ulla! J. Antibodies to neuronal structures: innocent
bystanders or neurotoxins? // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 2067-2072.
659. Diemel L.T., Stevens J.C., WiHars G.B., Tomlinson D.R. Depletion of substance P and calcitonin
gene-related peptide in sciatic nerve of rats with experimental diabetes: effects of insulin and aldose
reductase inhibition // Neurosci. Lett. - 1992. - N 137. - P. 253-256.
660. Hellweg R.. Wohrle M., Hartung H.D. Diabetes mellitus associated decrease in nerve growth
factor levels is reversed by allogenetic pancreatic islet transplantation // Neurosci. Lett. — 1991. —
N 125. - P. 1-4.
661. Tomlinson D.R., Fernyhough P.. Diemel L.T. Neurotrophins and peripheral neuropathy //
Philos. Trans. R. Soc. Lond. В Biol. Sci. - 1996. - N 351. - P. 455-462.
662. Apfel S.C.. Kessler J. A. Neurotropic factors in the therapy of peripheral neuropathy// Bailliere
Clin. Neuropathy. - 1995. - N 4. - P. 593-606.
663. Apfel S.C.. Schwartz S.. Adomato B. et al. Efficacy and safety of recombinant human nerve
growth factor in patients with diabetic polyneuropathy // JAMA. — 2000. — N 284. — P. 2215-
2221.
664. Wellmer A.. Misra V.. Sharief M. et al. A double-blind placebo-controlled clinical trial of
recombinant human brain-derived neurotrophic factor (rhBDNF) in diabetic polyneuropathy //
J. Peripheral Nerv. Syst. - 2001. - N 6 (4). - P. 204-210.
665. Wahren J., Ekberg K.. Samnegard B.. Johansson B.L. C-peptide: a new potential in the treatment
of diabetic nephropathy // Curr. Diab. Rep. — 2001. — N 1. — P. 261-266.
666. Sindrup S.H.. Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an
update and effect related to mechanism of drug action // Pain. — 1999. — N 83. — P. 389-400.
667. Rosenstock J„ TUchman M.. LaMoreaux L.. Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful
diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 2004. — N 110. —
P. 628-638.
668. Goldstein D.J., Lu Y.. Detke M.J. et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic
neuropathy//Pain. - 2005. - N 116. - P. 109-118.
669. Rains C., Bryson H.M. Topical capsaicin. A review of its pharmacological properties and
therapeutic potential in post-herpetic neuralgia, diabetic neuropathy and osteoarthritis // Drugs
Aging. - 1995. - N 7. - P. 317-328.
670. Bays-Smith M.G., Max M.B., Muir J.. Kingman A. Transdermal clonidine compared to placebo
in painful diabetic neuropathy using a two-stage “enriched enrollment” design // Pain. - 1995. -
N 60. - P. 267-274.
671. Said G., Bigo A., Ameri A. et al. Uncommon early-onset neuropathy in diabetic patients //
J. Neurol. - 1998. - N 245. - P. 61-68.
672. Jarvis B., Coukell A.J. Mexiletine. A review of its therapeutic use in painful diabetic
neuropathy // Drugs. — 1998. — N 56. — P. 691-707.
673. Harati Y„ Gooch C.. Swenson M. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the
treatment of the pain of diabetic neuropathy// Neurology. — 1998. — N 50. — P. 1842-1846.
674. Harati Y„ Gooch C., Swenson M. et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol
in treatment of the pain of diabetic neuropathy // J. Diabetes Complications. — 2000. — N 14. —
P. 65-70.
675. Nelson K.A., Park K.M.. Robinovitz E. et al. High-dose oral dextromethorphan versus
placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia // Neurology. — 1997. — N 48. —
P. 1212-1218.
676. Max M„ Lynch S.. Muir J. Effects of desipramine, amitryptiline and fluoxetine on pain in
diabetic neuropathy // N. Engl. J. Med. — 1992. — N 326. — P. 1250-1256.
677. Dworkin R.H., Backonja M., Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis,
mechanisms, and treatment recommendations //Arch. Neurol. — 2003. —N. 60. — P. 1524-1534.
678. McQuay H„ Tramer M., Nye B. et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic
pain // Pain. - 1996. - N 68. - P. 217-227.
679. Joss J.D. Tricyclic antidepressant use in diabetic neuropathy // Ann. Pharmacother. - 1999. -
N 33. - P. 996-1000.
680. Sindrup S., Gram L., Brosen K. et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is
effective in treatment of diabetic neuropathy symptoms // Pain. — 1990. — N 42. — P. 135-144.
361
681. Gomez-Perez F.J., Choza R., Rios J.M. et al. Nortriptyline-fluphenazine vs. carbamazepine
in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy // Arch. Med. Res. — 1996. — N 27. —
P. 525-529.
682. Vinik A. Use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy//
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - N 90 (8). - P. 4936-4945.
683. McQuay H., Carroll D.. Jadad A.R. et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: a
systematic review//BMJ. - 1995. - N 311. - P. 1047-1052.
684. Vinik A.I. Advances in diabetes for the millennium: new treatments for diabetic neuropathies //
MedGenMed. - 2004. - N 6 (3 suppL). - P. 13.
685. LaRoche S.M., Helmers S.L. The new antiepileptic drugs: scientific review //JAMA. — 2004. —
N 291. - P. 605-614.
686. Jensen T.S. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence // Eur. J.
Pain. — 2002. — N 6 (suppl. A). — P. 61-68.
687. Chadda V.S., Mathur M.S. Double blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on
diabetic neuropathy//J. Assoc. Physicians India. - 1978. - N 26. - P. 403-406.
688. Saudek C.D., Werns S., Reidenberg M.M. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical
polyneuropathy//Clin. Pharmacol. Ther. — 1977. - N 22. — P. 196-199.
689. Otto M., Bach F.W., Jensen T.S., Sindrup S.H. Valproic acid has no effect on pain in
polyneuropathy: a randomized, controlled trial // Neurology. - 2004. - N 62. — P. 285-288.
690. Gorson K.C., Schott C., Herman R. et al. Gabapentin in the treatment of painful
diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry. - 1999. — N 66. — P. 251-252.
691. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of
painful neuropathy in patients with diabetes mellitus //JAMA. - 1998. - N 280. - P. 181-1836.
692. Vinik A., Fonseca V.t LaMoreaux L. et al. Neurontin (gabapentin, GBP) improves quality of life
(QOL) in patients with painful diabetic peripheral neuropathy (abstract) // Diabetes. - 1998. - N 47
(suppl. 1). - P. 374.
693. Morello C.M., Leckband S.G., Stoner C.P. et al. Randomized double-blind study comparing
the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch. Intern.
Med. - 1999. - N 159. - P. 191-1937.
695. DeToledo J.C., Toledo C., DeCerce J., Ramsay R.E. Changes in body weight with chronic, high-
dose gabapentin therapy //Ther. Drug Monit. - 1997. - N 19. - P. 394-396.
695. Eisenberg E., Lurie Y., Braker C. et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a
randomized, controlled study // Neurology. - 2001. - N 57. - P. 505-509.
696. Eisenberg E., Alon N.. Ishay A. et al. Lamotrigine in the treatment of painful diabetic
neuropathy//Eur. J. Neurol. — 1998. — N 5. — P. 167-173.
697. Raskin P., Donofrio P., Rosenthal N. et al. Topiramate vs placebo in painful diabetic neuropathy:
analgesic and metabolic effects // Neurology. - 2004. - N 63. - P. 865-873.
698. Stansberry K.B., Shapiro S.A., Hill M.A. et al. Impaired peripheral vasomotion in diabetes //
Diabetes Care. — 1996. — N 19. — P. 715-721.
699. Nelson M.E., Fiatarone M.A., Morganti C.M. et al. Effects of high-intensit strength training
on multiple risk factors for osteoporotic fractures. A randomized controlled trial //JAMA. — 1994. —
N 272. - P. 1909-1914.
700. Liu-Ambrose T., Khan K.M., Eng JJ. et al. Resistance and agility training reduce fall risk in
women aged 75 to 85 with low bone mass: a 6-month randomized, controlled trial //J. Am. Geriatr.
Soc. - 2004. - N 52. - P. 657-665.
701. Somers D.L., Somers M.F. Treatment of neuropathic pain in a patient with diabetic neuropathy
using transcutaneous electrical nerve stimulation applied to the skin of the lumbar region // Phys.
Ther. - 1999. - N 79. - P. 767-775.
702. Weintraub M. Preliminary findings: alternative medicine // Am. J. Pain Manage. — 1998. —
N8. - P. 12-16.
703. Chaudry V., Corse A.M., Cornblath D.R. et al. Multifocal motor neuropathy: response to
human immune globulin // Ann. Neurol. - 1993. - N 33. - P. 237-242.
704. Zieleniewski W. Calcitonin nasal spray for painful diabetic neuropathy // Lancet. — 1990. —
N 336. - P. 449.
705. Cavanagh P.R., Derr J.A., Ulbrecht J.S. et al. Problems with gait and posture in neuropathic
patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabet. Med. — 1992. - N 9. - P. 469-474.
362
706. Zola B.E.. Vinik A.I. Effects of autonomic neuropathy associated with diabetes mellitus on
cardiovascular function // Coron. Artery Dis. — 1992. — N 3. — P. 33-41.
707. Stansberry K.B.. Peppard H.R.. Babyak L.M. et al. Primary nociceptive afferents mediate the
blood flow dysfunction in non-glabrous (hairy) skin of type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1999. —
N 22. - P. 1549-1554.
708. Haak E.S.. Usadel K.H.. Kohleisen M. et al. The effect of a-lipoic acid on the neurovascular
reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc.
Res. - 1999. - N 58. - P. 28-34.
709. Valensi P. Diabetic autonomic neuropathy: what are the risks? // Diabet. Metab. — 1998. —
N 24. - P. 66-72.
710. Mancia G.. Paleari E, Parati G. Early diagnosis of diabetic autonomic neuropathy: present and
future approaches // Diabetologia. — 1997. — N 40. — P. 482-484.
711. Athyros V.G.. Didangelos T.P.. Karamitsos D.T. et al. Long-term effect of converting enzyme
inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with diabetic
autonomic neuropathy // Acta Cardiol. — 1998. — N 53. — P. 201-209.
712. Malmberg K.. Norhammar A.. Wedel H.. Ryden L. Glycometabolic state at admission: important
risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial
infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial
Infarction (DIGAMI) study // Circulation. — 1999. — N 99. — P. 2626-2632.
713. Kendall D.M.. Rooney D.P., Smets Y.F. et al. Pancreas transplantation restores epinephrine
response and symptom recognition during hypoglycemia in patients with long-standing type I diabetes
and autonomic neuropathy // Diabetes. — 1997. — N 46. — P. 249-257.
714. Burger A.J., Weinrauch L.A.. D’Elia J.A.. Aronson D. Effects of glycemic control on heart rate
variability in type I diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy // Am. J. Cardiol. — 1999. —
N 84. - P. 687-691.
715. Laederach-Hofmann K„ Weidmann P.. Ferrari P. Hypovolemia contributes to the pathogenesis
of orthostatic hypotension in patients with diabetes mellitus // Am. J. Med. — 1999. — N 106. —
P. 50-58.
716. Denq J.C., Opfer-Gehrking T.L., Giuliani M. et al. Efficacy of compression of different
capacitance beds in the amelioration of orthostatic hypotension // Clin. Auton. Res. — 1997. —
N 7. - p. 321-326. , , r
717. Annese V„ Bassotti G., Caruso N. et al. Gastrointestinal motor dysfunction, symptoms, and
neuropathy in non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus //J. Clin. Gastroenterol. — 1999. —
N 29. - p. 171-177.
718. Melga P., Mansi C.. Ciuchi E. et al. Chronic administration of levosulpiride and glycemic
control in IDDM patients with gastroparesis // Diabetes Care. - 1997. - N 20. - P. 55-58.
719. Stacher G., Schernthaner G., Francesconi M. et al. Cisapride versus placebo for 8 weeks on
glycemic control and gastric emptying in insulin-dependent diabetes: a double blind cross-over trial //
J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — N 84. — P. 2357-2362.
720. Barone J.A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist // Ann.
Pharmacother. - 1999. - N 33. - P. 429-440.
721. Silvers D.. Kipnes M., Broadstone V. et al. Domperidone in the management of symptoms of
diabetic gastroparesis: efficacy, tolerability, and quality-of-life outcomes in a multicenter controlled
trial. DOM-USA-5 Study Group // Clin. Ther. - 1998. - N 20. - P. 438-453.
722. Erbas T., Varoglu E„ Erbas B. et al. Comparison of metoclopramide and erythromycin in the
treatment of diabetic gastroparesis // Diabetes Care. — 1993. — N 16. — P. 1511-1514.
723. Vinik A.I., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes // Diabetes Rev. - 1998. - N 6. -
P. 16-33.
724. Vinik A.I., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes: pills for penile failure // Clin.
Diabetes. - 1998. - N 16. - P. 108-119.
725. Rendell M.S., Rajfer J., Wicker P.A.. Smith M.D. Sildenafil Diabetes Study Group. Sildenafil
for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a readomized controlled trial //JAMA. -
1999. - N 281. - P. 421-426.
726. Enzlin P., Mathieu C„ Vanderschueren D., Demyttenaere K. Diabetes mellitus and female
sexuality: a review of 25 years' research //Diabet. Med. — 1998. — N 15 (10). — P. 809-815.
727. Shaw J.E., Parker R„ Hollis S. et al. Gustatory sweating in diabetes mellitus // Diabet.
Med. - 1996. - N 13. - P. 104-1037.
363
728. Shaw J.E., Abbott C.A., Tindle K. et al. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate,
the first specific treatment for diabetic gustatory sweating // Diabetologia. — 1997. — N 40. —
P. 299-301.
729. Meyer C., Hering B.J.. Grossmann R. et al. Improved glucose counterregulation and autonomic
symptoms after intraportal islet transplants alone in patients with long-standing type I diabetes
mellitus//Transplantation. - 1998. - N 66. — P. 233-240.
730. Vinik A. Diagnosis and management of diabetic neuropathy // Clin. Geriatr. Med. — 1999. —
N 15. - P. 293-319.
731. Gu K., Cowie C.C.. Harris M.l. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults //
JAMA. - 1999. - N 281. - P. 1291-1297.
732. Malmberg K., Yusuf S., Gerstein H.C. et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in
patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction // Circulation. — 2000. —
N 102. - P. 1014-1019.
733. Mukamal KJ., Nesto R.W., Cohen M.C. el al. Impact of diabetes on long-term survival after
acute myocardial infarction // Diabetes Care. - 2001. - N 24. - P. 1422-1427.
734. Evans J.M., Wang J., Morris A.D. Comparison of cardiovascular risk between patients with
type 2 diabetes and those who had a myocardial infarction: cross sectional and cohort studies //
BMJ. - 2002. - N 324. - P. 939-943.
735. Lee C.D., Folsom A.R., Pankow J.S. et al. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic
adults with or without a history of myocardial infarction // Circulation. - 2004. — N 109. —
P. 855-860.
736. Krolewski A.S., Warram J.H., Rand L.I. et al. Epidemiologic approach to the etiology of type I
diabetes mellitus and its complications // N. Engl. J. Med. - 1987. - N 317. — P. 1390-1398.
737. Orchard TJ., Olson J.C., ErbeyJ.R. et al. Insulin resistance-related factors, but not glycemia,
predict coronary artery disease in type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - N 26. - P. 1374-
1379.
738. Soedamah-Muthu S.S., Chaturvedi N., Toeller M. et al. EURODIAB Prospective Complications
Study Group: Risk factors for coronary heart disease in type 1 diabetic patients in Europe: The
EURODIAB Prospective Complications Study // Diabetes Care. - 2004. - N 27. - P. 530-537.
739. Pambianco G., Costacou T., Ellis D. et al. The 2-year natural history of type 1 diabetes
complications: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study experience //
Diabetes. - 2006. - N 55. - P. 1463-1469.
740. Laing S.P., Swerdlow AJ., Slater S.D. et al. Mortality from heart disease in a cohort of 23 000
patients with insulin-treated diabetes // Diabetologia. - 2003. - N 46. - P. 760-765.
741. Wilson P.W., Kannel W.B., Silbershatz H. et al. Clustering of metabolic factors and coronary
heart disease//Arch. Intern. Med. - 1999. - N 159. - P. 1104-1109.
742. Haffner S.M., Mykkanen L., Festa A. et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have
more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects /7 Circulation. — 2000. —
N 101. - P. 975-980.
743. Festa A., Hanley A.J.G., Tracey R.P. et al. Inflammation in the prediabetic state is related
to increased insulin resistance rather that decreased insulin secretion // Ciruclation. — 2003. —
N 108. - P. 1822-1830.
744. Turner R.C. The UK Prospective Diabetes Study: a review // Diabetes Care. — 1998. — N 21
(suppl. 3). - P. 35-38.
745. Andersson D.K., Svardsudd K. Long-term glycemic control relates to mortality in type II
diabetes// Diabetes Care. - 1995. - N 18. - P. 1534-1543.
746. Wei M., Gaskill S.P., Haffner S.M. et al. Effects of diabetes and level of glycemia on all-cause
and cardiovascular mortality. The San Antonio Heart Study // Diabetes Care. - 1998. - N 21. -
P. 1167-1172.
748. Brunner E.J., Shipley MJ., Witte D.R. et al. Relation between blood glucose and coronary
mortality over 33 years in the Whitehall study // Diabetes Care. - 2006. - N 29. - P. 26-31.
748. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H. et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for
cardiovascular disease but not impaired fasting glucose // Diabetes Care. — 1999. — N 22. —
P. 920-924.
749. DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American
Diabetic Asociation diagnostic criteria // Lancet. — 1999. — N 354. — P. 617-621.
750. Hu F.B., Stampfner M.J., Haffner S.M. et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to
clinical diagnosis of type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. - N 25. - P. 1129-1134.
364
751. Klein R.. Klein B.E.. Moss S.E. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy:
XVI. The relationship of C-peptide to the incidence and progression of diabetic retinopathy //
Diabetes. - 1995. — N 44. — P. 796-801.
752. Wingard D.L.. Barrett-Connor E.L.. Scheidt-Nave C. et al. Prevalence of cardiovascular
and renal complications in older adults with normal or impaired glucose tolerance or NIDDM: a
population-based study // Diabetes Care. — 1993. — N 16. — P. 1022-1025.
753. Folsom A.R.. Eckfeldt J.H.. Weitzman S. et al. Relation of carotid artery wall thickness to
diabetes mellitus. fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC) Study Investigators // Stroke. — 1994. — N 25. — P. 66-73.
754. Temelkova-Kurktschiev T.S.. Koehler C.. Leonhardt W. et al. Increased intimal-medial thickness
in newly detected type 2 diabetes: risk factors // Diabetes Care. — 1999. — N 22. — P. 333-338.
755. Hanefeld M„ Koehler C.. Schaper F. et al. Postprandial plasma glucose is an independent
risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals // Atheroscle-
rosis. - 1999. - N 144. - P. 229-235.
756. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on the Detection. Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult TYeatment Panel III). Third report of
the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on the Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report //
Circulation. - 2002. - N 106. - P. 3143-3421.
757. Grundy S.M., Brewer H.B., Cleeman J.I. et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the
National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues
Related to Definition // Circulation. — 2004. — N 109. — P. 433-438.
758. International Diabetes Foundation. The IDF worldwide definition of the metabolic syndrome
(accessed March 21. 2007). Available at: http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1429.
759. Ford E.S.. Giles W.H., Dietz W.H. Prevelence of the metabolic syndrome among US adults.
Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002. —
N 287. - P. 356-359. , , v „ . , , .
760. Lakka H-М., Laaksonen D.E.. Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. — 2002. — N 288. — P. 2709-2716.
761. Malik S„ Wong N.D., Franklin S.S. et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality
from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults //
Circulation. - 2004. - N 110. - P. 1245-1250.
762. Sattar N.. Gaw A.. Scherbakova O. et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive
protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary
Prevention Study // Circulation. — 2003. — N 108. — P. 414-419. .....
763. Ford E.S. Risk for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the
metabolic syndrome // Diabetes Care. — 2005. — N 28. — P. 1769-1778.
764. Grundy S M , Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic
syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific
statement // Circulation. — 2005. — N 112. — P. 2735-2752.
765. Deedwania P.C. The deadly quartet revisited // Am. J. Med. - 1998. - N 105. - P. 1-3.
766. Howard G O’Leary D.H., Zaccaro D. et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The
Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators // Circulation. - 1996. - N 93. -
P. 1809-1817. ,
767. Abraira C Colwell J.. Nuttall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans
Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
Complications in Type II Diabetes // Arch. Intern. Med. — 1997. — N 157. — P. 181-188.
768. Diabetes Controland Complications Trial/EpidemiologyofDiabetesInterventions, Complications
(DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in
patients with type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2005. — N 353. — P. 2643-2653.
769. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J.A. et al. Secondary prevention of macrovascular
events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical
Trial in macro Vascular Events: a randomized controlled trial // Lancet. — 2005. — N 366. —
P. 1279-1289.
770. Gowri M.S., Van der Westhuyzen D.R., Bridges S.R. et al. Decreased protection by HDL
from poorly controlled type 2 diabetic subjects against LDL oxidation may be due to the abnormal
composition of HDL // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — N 19. — P. 2226-2233.
365
771. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study
Group. Prevention of cardiovascular events and death in pravastatin patients with coronary heart
disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. — 1998. — N 339. —
P. 1349-1357.
772. Haffner S.M., Alexander C.M., Cook TJ. et al. Reduced coronary events in simvastatin-
treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired glucose levels // Arch. Intern.
Med. - 1999. - N 159. - P. 2661-2667.
773. Ballantyne C.M., Olsson A.G.. Cook TJ. et al. Influence of low density high-density lipoprotein
cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin
therapy in 4S // Circulation. - 2001. - N 104. - P. 3046-3051.
774. Deedwania P., Barter P.. Carmena R. et al. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in
patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets
study // Lancet. - 2006. - N 368. - P. 919-928.
775. Taylor AJ.. Sullenberger L.E., Lee HJ. et al. Arterial Biology for the Investigation of the
Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER 2): a double-blind, placebo-controlled study of
extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with
statins // Circulation. — 2004. — N 110 (23). — P. 3512-3517: Erratum in Circulation. — 2004. —
N 110 (23). - P. 3615: Circulation. - 2005. - N 111 (24). - P. 446.
776. Rubins H.B., Robins SJ., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of
coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs
High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // N. Engl. J. Med. — 1999. —
N 341. - P. 410-418.
777. The FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular
events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial //
Lancet. - 2005. - 366. - P. 1849-1861.
778. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart protection Study of cholesterol
lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized, placebo-controlled study //
Lancet. - 2002. - N 360. - P. 7-22.
779. Calhoun H.M., Betteridge DJ., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular
disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2004. - N 364. - P. 685-696.
780. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz M.B. et al. Implications of recent clinical trials for the
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // Circulation. —
2004. - N 110. - P. 227-239.
781. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) //
JAMA. - 2003. - N 289. - P. 2560-2572.
782. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager W.H. et al. Effects of calcium-channel blockade
in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial
Investigators // N. Engl. J. Med. - 1999. - N 340. - P. 677-684.
783. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-
converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J.
Med. - 2000. - N 342. - P. 145-153.
784. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. - 1998. -
N 317. - P. 713-720.
785. Hansson L., Zanchetti A„ Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and
low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. - 1998. - N 351. - P. 1755-1762.
786. Whelton P.K., BarzilayJ., Cushman W.C. et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment
of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia // Arch. Intern.
Med. - 2005. - N 165. - P. 1401-1409.
787. Nesto R.W., Zarich S. Acute myocardial infarction in diabetes mellitus: lessons learned from
ACE inhibition // Circulation. — 1998. - N 97. - P. 12--15.
788. Jacoby R.M., Nesto R.W. Acute myocardial infarction in the diabetic patient: pathophysiology,
clinical course and prognosis //J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - N 20. - P. 736-744.
789. Iwasaka T., Takahashi N., Nakamura S. et al. Residual left ventricular pump function after acute
myocardial infarction in NIDDM patients // Diabetes Care. - 1992. - N 15. — P. 1522-1526.
366
790. Bernardi L.. Ricordi L., Lazzari P. et al. Impaired circadian modulation of sympathovagal
activity in diabetes: a possible explanation for altered temporal onset of cardiovascular disease //
Circulation. - 1992. - N 86. - P. 1443-1452.
791. Zarich S., Waxman S., Freeman R.T. et al. Effect of autonomic nervous system dysfunction on
the circadian pattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus // J. Am. Coll. Cardiol. — 1994. —
N 24. - P. 956-962.
792. Muller J.E.. Tofler G.H., Stone P.H. Circadian variation and triggers of onset of acute
cardiovascular disease // Circulation. — 1989. — N 79. — P. 733-743.
793. Imperatore G.. Riccardi G.. Iovine C. et al. Plasma fibrinogen - a new factor of the metabolic
syndrome: a population-based study // Diabetes Care. — 1998. — N 21. — P. 649-654.
794. Sobel B.E.. Woodcock-Mitchell J.. Schneider DJ. et al. Increased plasminogen activator
inhibitor type 1 in coronary artery atherectomy specimens from type 2 diabetic compared
with nondiabetic patients: a potential factor predisposing to thrombosis and its persistence //
Circulation. - 1998. - N 97. - P. 2213-2221.
795. Meigs J.B., Mittleman M.A., Nathan D.M. et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and
impaired hemostasis. The Framingham Offspring Study // JAMA. — 2000. — N 283. — P. 221-228.
796. Woodfield S.L., Lundergan C.F.. Reiner J.S. et al. Angiographic findings and outcome in
diabetic patients treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: the GUSTO-I
experience //J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — N 28. — P. 1661-1669.
797. Мак K.H.. Moliterno D.J.. Granger C.B. et al. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome
in the thrombolytic era of acute myocardial infarction. GUSTO-I Investigators. Global Utilization
of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries // J. Am. Coll.
Cardiol. - 1997. - N 30. - P. 171-179.
798. Sun D.. Nguyen N., DeGrado T. et al. Ischemia-induced translocation of the insulin-responsive
glucose transporter GLUT4 in the plasma membrane of cardiac myocytes // Circulation. - 1994. -
N 89. - P. 793-798.
799. Oliver M., Opie H. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias //
Lancet. - 1994. - N 343. - P. 155-158.
800. Bellodi G., Manicardi V.. Malavasi V. et al. Hyperglycemia and prognosis of acute myocardial
infarction in patients without diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. — 1989. — N 64. — P. 885-888.
801. Oswald G.A., Smith C.C., Betteridge DJ. et al. Determinants and importance of stress
hyperglycaemia in non-diabetic patients with myocardial infarction // BMJ. 1986. N 293.
P. 917-922.
802. Fava S., Aquilina O., Azzopardi J. et al. The prognostic value of blood glucose in diabetic
patients with acute myocardial infarction // Diabetes Med. — 1996. — N 13. — P. 80-83.
803. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K. et al. Stress hyperglycemia and increased risk of death
after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview // Lancet. —
2000. - N 355. - P. 773-778. , „ ,
804. Malmberg K., Ryden L.. Efendic S. et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed
by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI
study): effects on mortality at 1 year // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — N 26. — P. 57-65.
805. Malmberg K-, Ryden L., Wedel H. et al. Intense metabolic control by means of insulin in
patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and
morbidity // Eur. Heart J. — 2005. — N 26. — P. 650-661.
806. The CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effect of glucose-insulin-potassium infusion
on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction // JAMA. — 2005. -
N 293. - P. 437-446.
807. Garratt K.N.. Brady P.A.. Hassinger N.L. et al. Sulfonylurea drugs increase early mortality in
patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for acute myocardial infarction // J. Am. Coll.
Cardiol. - 1999. - N 33. - P. 119-124.
808. Cleveland Jr. J.C., Meldrum D.R., Cain B.S. et al. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents
prevent ischemic preconditioning in human myocardium: two paradoxes revisited // Circulation. —
1997. - N 96. - P. 29-32.
809. Katsuda Y., Egashira K., Ueno H. et al. Glibendamide, a selective inhibitor of ATP-sensitive
K’ channels, attenuates metabolic coronary vasodilatation induced by pacing tachycardia in dogs //
Circulation. - 1995. - N 92. - P. 511-517.
367
810. Davis III C.A., Sherman AJ., Yaroshenko Y. et al. Coronary vascular responsiveness to
adenosine is impaired additively by blockade of nitric oxide synthesis and a sulfonylurea // Am. J.
Cardiol. - 1998. - N 31. - P. 816-822.
811. O’Driscoll G. Green D., Maiorana A. et al. Improvement in endothelial function by angio-
tensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Am. Coll.
Cardiol. - 1999. - N 33. - P. 1506-1511.
812. Vaughan D.E., Rouleau J.L.. Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolyt-
ic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study Investigators 11
Circulation. — 1997. — N 96. — P. 442-447.
813. Torlone E., Britta M., Rambotti A.M. et al. Improved insulin action and glycemic control after
long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in subjects with arterial hypertension and type II
diabetes // Diabetes Care. — 1993. — N 16. — P. 1347-1355.
814. Zuanetti G., Latini R., Maggioni A. et al. Effect of the ACE-inhibitor lisinopril on mor-
tality in diabetic patients with acute myocardial infarction: the data from the GISSI-3 study //
Circulation. - 1997. - N 96. - P. 4239-4245.
815. Gustafsson L. Тогр-Pedersen C., Kober L. et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme
inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction
after acute myocardial infarction. Trace Study Group //J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - N 34. -
P. 83-89.
816. Lakshman M.R., Reda DJ.. Materson BJ. et al. Diuretics and p-blockers do not have adverse
effects at 1 year on plasma lipid and lipoprotein profiles in men with hypertension. Department of
Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents // Arch. Intern. Med. —
1999. - N 159. - P. 551-558.
817. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R. et al. Antihypertensives and the risk of serious hypoglyce-
mia in older persons using insulin or sulfonylureas //JAMA. - 1997. - N 278. - P. 40-43.
818. Chen J., Marciniak T.A., Radford MJ. et al. p-Blocker therapy for secondary prevention of
myocardial infarction in elderly diabetic patients. Results from the National Cooperative Cardiovascular
Project //J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - N 34. - P. 1388-1394.
819. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol
and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension // Ann. Intern. Med. —
1997. - N 126. - P. 955-959.
820. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes
mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14 // JAMA. - 1992. - N 268. -
P. 1292-1300.
821. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes // Diabetes Care. - 1997. -
N 20. - P. 772-1773.
822. Davi G., Catalano I.» Averna M. et al. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type
II diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1990. - N 322. - P. 1769-1774.
823. Hirsh J., Bhatt D.L. Comparative benefits of clopidogrel and aspirin in high-risk patient
populations. Lessons from the CAPR1E and CURE studies // Arch. Intern. Med. - 2004. - N 164. -
P. 2106-2110.
824. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by
Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glyco-
protein Ilb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction //
N. Engl. J. Med. - 1998. - N 338. - P. 1488-1497.
825. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin
during percutaneous coronary revascularization // N. Engl. I Med - 1997. - N 336. - P. 1689-
1696.
826. Lincoff A.M., Califf R.M., Moliterno D.J. et al. Complementary clinical benefits of coronary
artery stenting and blockade of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors. Evaluation of Platelet Ilb/IIIa
Inhibition in Stenting Investigators // N. Engl. J. Med. - 1999. - N 341. - P. 319-327.
827. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Comparison of
coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease // N. Engl. J. Med. —
1996. - N 335. - P. 217-225.
828. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure. The
Framingham study //Am. J. Cardiol. - 1974. — N 34. - P. 29-34.
368
829. Aronson D., Rayfield E., Cheseboro J. Mechanisms determining course and outcome of dia-
betic patients who have had acute myocardial infarction // Ann. Intern. Med. — 1997. — N 126 —
P. 296-306.
830. Cabin H.. Roberts W. Quantitative comparison of extent of coronary narrowing and size of
healed myocardial infarct in 33 necropsy patients with clinically recognized and in 28 with clinically
unrecognized (“silent") previous acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. — 1982. — N 50. —
P. 677-681.
831. van Hoeven K.H., Factor S.M. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive,
diabetic, and hypertensive-diabetic heart disease // Circulation. — 1990. — N 82. — P. 848-855.
832. Kawaguchi M., Techigawara M., Ishihata T. et al. A comparison of ultrastructural changes
on endomyocardial biopsy specimens obtained from patients with diabetes mellitus with and without
hypertension // Heart Vessels. - 1997. - N 12. - P. 267-274.
833. Nahser P.. Brown R.. Oskarsson H. et al. Maximal coronary flow reserve and metabolic coronary
vasodilation in patients with diabetes mellitus // Circulation. — 1995. — N 91. — P. 635-640.
834. Depre C., Vanoverschelde J.L., Taegtmeyer H. Glucose for the heart // Circulation. — 1999. —
N 99. - P. 578-588.
835. Azzarelli A., Dini F.. Cristofani R. et al. NIDDM as unfavorable factor to the postinfarction
ventricular function in the elderly: echocardiography study // Coron. Artery Dis. - 1995. - N 6. -
P. 629-634.
836. Korup E., Dalsgaard D.. Nyvad O. et al. Comparison of degrees of left ventricular dilation
within three hours and up to six days after onset of first acute myocardial infarction // Am. J.
Cardiol. - 1997. - N 80. - P. 449-453.
837. Mayfield J.A.. Reiber G.E., Maynard C. et al. Trends in lower limb amputation in the Veterans
Health Administration, 1989-1998 //J. Rehabil. Res. Dev. - 2000. - N 37. - P. 23-30.
838. Anichini R., de Bellis A., Cerretini I. et al. The number of amputations as a quality marker
of diabetic foot therapy—results after 5 year implementation of a disease management project //
Diabetologia. — 2007.
839. Vileikyte L., Rubin R.R., Leventhal H. Psychological aspects of diabetic neuropathy and its late
sequalae // Diabet. Metab. Res. Rev. - 2004. - N 20(suppl. 1). - P. 13-18.
840. Boulton AJ.M., Cavanagh P.R., Rayman G. (eds). The Foot in Diabetesm - 4th ed. —
Chichester, UK: John Wiley and Sons, 2006.
841. Bowker J.H., Pfeifer M.A. (eds). Levin and O’NeaFs The Diabetic Foot. - 7th ed. -
St Louis: Mosby: 2006.
842. Boulton A.J.M., Vileikyte L., Kirsner R.S. Neuropathic diabetic foot ulcers // N. Engl. J.
Med. - 2004. - N 251. - P. 48-55.
843. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes //
JAMA. - 2005. - N 293. - P. 217-228. X
844. Abbott C.A., Carrington A.L., Ashe H. et al. The North-West diabetes foot care study:
incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based cohort // Diabet.
Med. - 2002. - N 20. - P. 277-384.
845. Akbari C.M., Pomposelli F.B., Gibbons G.W. Lower extremity revascularization in diabetes: late
observations // Arch. Surg. — 2000. — N 135. — P. 452-456.
846. Boulton A.J.M. The diabetic foot: from art to science // Diabetologia. - 2004. - N 47. -
P. 1343-1353.
847. Reiber G.E., Vileikyte L., Boyko E J. et al. Causal pathways for incident lower extremity ulcers
in patients with diabetes from two settings // Diabetes Care. — 1999. — N 22. — P. 157-162.
848. Boulton A.J.M. Why bother educating the multidisciplinary team and the patient? The
example of prevention of lower extremity amputation in diabetes // Patient Educ. Counsel. — 1995. —
N 26. - P. 183-188.
849. Armstrong D.G., Lavery L.A., Harkless L.B. Validation of a diabetic wound classification
system // Diabet. Med. - 1998. - N 14. - P. 855-859.
850. Oyibo S., Jude E.B., Tarawneh I. et al. A comparision of two diabetic foot ulcer classification
systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems // Diabetes
Care. - 2001. - N 24. - P. 84-88.
851. Piaggesi A., Viacava P., Rizzo L. et al. Semi-quantitative analysis of the histopathological
features of the neuropathic foot ulcer—effects of pressure relief // Diabetes Care — 2003. — N 26. —
P. 3123-3128.
369
852. Steed D.L., Donohoe D.. Webster M.W. et al. Effect of extensive debridement and treatment on
the healing of diabetic foot ulcers //J. Am. Coll. Surg. - 1996. - N 183. — P. 61-64.
853. Consensus statement on diabetic foot wound care // Diabetes Care. — 1999. — N 22. —
P. 1354-1360.
854. Armstrong D.G., Nguyen H.C., Lavery L.A. et al. Off-loading the diabetic foot wound: a
randomized clinical trial // Diabetes Care. - 2001. — N 24. - P. 1019-1022.
855. Katz I., Harlan A., Miranda-Palma B. et al. A randomized trial of two irremovable offloading
devices in the treatment of plantar neuropathic diabetic foot ulcers // Diabetes Care. — 2005. -
N 28. - P. 555-559.
856. Lipsky B.A. Intmational consensus on diagnosing and treating the infected diabetic foot //
Diabet. Metab. Res. Rev. - 2004. - N 20 (suppl. 1). - P. 68-77.
857. Smiell J., Wieman TJ., Steed D.L. et al. Efficacy and safety of becaplermin in patients with non-
healing lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomised, controlled studies //
Wound Rep. Regen. - 1999. - N 7. - P. 335-346.
858. Armstrong D.G., Attinger C., Boulton A.J.M. et al. Guidelines regarding negative pressure
wound therapy in the diabetic foot // Ostomy Wound Management. - 2004. - N 50 (suppl. B). -
P. 3-27.
Глава 4
Гомеостаз глюкозы и гипогликемия
Глюкоза — единственное метаболическое топливо для головного мозга в физио-
логических условиях. Другие органы, напротив, окисляют жирные кислоты так же,
как и глюкозу. Из-за этой исключительной зависимости от нее, невозможности син-
тезировать глюкозу или запасать ее более нескольких минут в виде гликогена мозгу
необходимо непрерывное поступление глюкозы из кровотока. От концентрации
глюкозы в плазме артериальной крови зависит интенсивность ее облегченной диффу-
зии к головному мозгу. При нормальных концентрациях в головном мозге скорость
транспорта глюкозы превышает скорость ее метаболизма. При падении плазменных
концентраций глюкозы ниже физиологического диапазона ее транспорт к мозгу ста-
новится ограничением для энергетического метаболизма. Непосредственное значение
для выживания имеет поддержание плазменных концентраций глюкозы, поэтому
необходимы физиологические механизмы, предотвращающие или быстро корректи-
рующие гипогликемию. Действительно, эти механизмы настолько эффективны, что
гипогликемия у людей, не принимающих вещества, снижающие концентрации глю-
козы (например, инсулин, препараты сульфонилмочевины или алкоголь), — редкое
клиническое явление.
Понимание физиологии и патофизиологии обратной регуляции глюкозы (меха-
низмы, которые в норме предотвращают или быстро корректируют гипогликемию)
в контексте детально описанной клинической гипогликемии улучшило ее лечение
[1-3].
Физиология системной регуляции глюкозы
В этом разделе будут обсуждены метаболизм, системный баланс глюкозы, е
регуляция [2] с акцентом на обратной регуляции глюкозы и профилактике гипогли-
кемии.
МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ
Происхождение и источники глюкозы
Существует три источника глюкозы: всасывание в тонком кишечнике после пере-
варивания углеводов пищи, гликогенолиз - распад гликогена (полимеразная форма
хранения глюкозы) и глюконеогенез - синтез глюкозы из предшественников, вклю-
чая лактат (и пируват), аминокислоты (особенно аланин и глютамин) и в меньшей
степени глицерин (рис. 4-1).
Большинство тканей экспрессирует ферментные системы, необходимые для синте-
за (гликогенсинтазу) и гидролиза (фосфорилазу), а в печени и почках происходит экс-
прессия глюкозо-6-фосфатазы — фермента, необходимого для выделения глюкозы в
371
Гликоген
Глюкозо-1-фосфат
ф ф ® v
Глюкоза <--------Глюкозо-6-фосфат--------> Глюкоза
ф
Фруктозо-6-фосфат
@4- f®
ф Гексо-/глюкокиназа
(2) Гликогенсинтаза
(3) Фосфофруктокиназа
@ Пируваткиназа
(5) Пируваткарбоксилаза
(6) Фосфоенолпируваткарбоксикиназа
(7) Фруктозо-1,6-бифосфа таза
® Глюкозо-6-фосфатаза
(9) Фосфорилаза
Рис. 4-1. Схема метаболизма
глюкозы. КоА — коэнзим А; ТКК —
трикарбоновые кислоты.
кровоток для поддержания органами системного пула глюкозы. В печени и почках
также экспрессируются ферменты, необходимые для глюконеогенеза (включая кри-
тические ферменты глюконеогенеза: пируваткарбоксилазу, фосфоенолпируваткар-
боксикиназу и фруктозо-1,6-бифосфатазу).
Существует множество потенциальных метаболических превращений для транс-
портированной в клетки глюкозы, тогда как внешние потери обычно незначительные
(см. рис. 4-1). Глюкоза может запасаться в виде гликогена или вступать в гликолиз.
В процессе гликолиза глюкоза превращается в пируват, который восстанавливается
до лактата, трансаминируется с образованием аланина или превращается в ацетил-
коэнзим А (ацетил-КоА). Ацетил-коэнзим А может быть окислен до углекислого газа
и воды в цикле трикарбоновых кислот; превратиться в жирные кислоты (и сохранять-
ся как триглицериды) или быть использован для синтеза кетоновых тел (ацетоацетат,
p-гидроксибутират) или холестерина. Наконец глюкоза может попасть в кровоток.
Эти пути метаболизма отличаются в различных органах.
Печеночный (и почечный) метаболизм глюкозы
Печень — наиболее значимый для гибкой популяции гомеостаза глюкозы орган и
основной источник эндогенной продукции глюкозы (через гликогенолиз и глюконео-
генез) |4|. Когда продукция глюкозы печенью высокая (например, при голодании),
энергетические потребности печени в значительной степени восполняет р-окисление
жирных кислот. Наоборот, печень может быть органом поглощения глюкозы с запаса-
372
нием глюкозы в виде гликогена, окислением ее для получения энергии или превраще-
ния в жир, который остается в печени или транспортируется к другим тканям в виде
липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Почки также синтезируют (через
глюконеогенез) и используют глюкозу [5, 6].
Утилизация глюкозы
Мышца может запасать глюкозу в виде гликогена или метаболизировать ее путем
гликолиза с образованием пирувата. Пируват восстанавливается в лактат, трансами-
нируется с образованием аланина или окисляется. Лактат (и пируват), выделившийся
из мышцы, транспортируется в печень, где служит предшественником глюконеогене-
за (глюкозо-лактатный цикл, или цикл Кори). Несмотря на образование углеводов
лактата и пирувата в полной мере из глюкозы, они не мшуг затем быть использо-
ваны в синтезе новой глюкозы. Аланин, глутамин и другие аминокислоты могут
поступать из мышц в печень и запасаться в виде предшественников глюконеогенеза.
Циркулирующий аланин в значительной степени образован из глюкозы (глюкозо-
ал аниновый цикл). Глютамин — основной предшественник нового синтеза глюкозы,
хотя он также частично образован из глюкозы (глюкозо-глютаминовый цикл). Во
время голодания мышцы снижают поглощение глюкозы фактически до нуля, окисляя
жирные кислоты для восполнения своих энергетических потребностей или мобилизуя
аминокислоты для транспорта в печень, где они запасаются в качестве предшествен-
ников глюконеогенеза для нового синтеза глюкозы.
Жировая ткань количественно менее важна, чем мышечная, но она также исполь-
зует глюкозу для синтеза жирных кислот или образования глицерол-3-фосфата,
который может эстерифицировать полученные из циркулирующих ЛПОНП жирные
кислоты с образованием триглицеридов. Во время голодания снижено потребление
глюкозы адипоцитами, энергетические потребности удовлетворяются за счет окисле-
ния жирных кислот. Другие ткани, такие как форменные элементы крови и мозговое
вещество почек, не обладают способностью снижать потребление глюкозы во время
голодания, относительно постоянно производя лактат.
Глюкоза - преобладающее метаболическое топливо, используемое головным моз-
гом в большинстве состояний. В головном мозге происходит окончательное окисле-
ние глюкозы до углекислого газа и воды. Дыхательный коэффициент головного мозга
составляет приблизительно 1,0. Вес мозга взрослого человека составляет только 2,5%
массы тела, но его окислительный метаболизм в физиологических условиях состав-
ляет приблизительно 25% основного обмена. При большом количестве кетонов в
крови, как и во время длительного голодания, они способны поддерживать основные
энергетические потребности головного мозга, уменьшая, таким образом, утилизацию
глюкозы.
СИСТЕМНЫЙ БАЛАНС ГЛЮКОЗЫ
В нормальных условиях коэффициент эндогенного поступления глюкозы в
кровоток и из него в ткани, кроме головного мозга, регулируется согласованно.
В значительной степени это происходит за счет гормона инсулина, снижающего
концентрацию глюкозы в плазме (регуляторного), и гормонов глюкагона и адрена-
лина, увеличивающих концентрацию глюкозы в плазме (контррегуляторных). Таким
образом, поддерживается системный баланс глюкозы, предотвращая гипогликемию
(гипергликемию) и обеспечивая непрерывную поставку глюкозы к головному мозгу
(табл. 4-1). Несмотря на широкие вариации, это достигается благодаря экзогенному
поступлению (например, после еды по сравнению с голоданием) и оттоку глюкозы (во
время физических упражнений по сравнению с отдыхом). Гипогликемия возникает
при отставании коэффициента поступления глюкозы в кровоток (сумма эндогенной
продукции глюкозы и экзогенного поступления глюкозы из углеводов пищи) от коэф-
373
фициента исчезновения глюкозы из кровотока (сумма непрерывного метаболизма
глюкозы в головном мозге и переменной утилизации глюкозы тканями, такими, как
мышцы, жировая ткань, печень и почки).
Таблица 4-1. Системный баланс глюкозы
Поступление глюкозы в кровоток = Исчезновение глюкозы из кровотока
Экзогенное поступление глюкозы + Эндогенный синтез глюкозы В печени: гликогенолиз и глюконеогенез’3 4 В почках: глюконеогенез’4 Непрерывная утилизация глюкозы головным мозгом + Переменная утилизация глюкозы другими тканями (например, мышцами, жировой тканью, печенью, поч- ками и т.д.)2-5
Примечание. 1 — 1 инсулином; 2 — Т инсулином; 3 — Т глюкагоном; 4 — Т адреналином; 5 — 1 адре-
налином.
Голодание
Постабсорбтивное состояние — это межпищеварительный период, начинающийся
приблизительно через 5-6 ч после приема пищи. Однако этот термин нередко исполь-
зуют и для оценки данных, полученных после 10-14 ч ночного голодания. У здоровых
взрослых физиологическая постабсорбтивиая (натощак) концентрация глюкозы в
плазме составляет приблизительно 4-6 ммоль/л (72-108 мг/дл), в среднем около
приблизительно 5 ммоль/л (90 мг/дл). В постабсорбтивном устойчивом состоянии
коэффициенты синтеза и использования глюкозы одинаковы. У здоровых взрослых
после ночного голода они составляют в среднем 12 ммоль/кг в мин (2,2 мг/кг в мин)
с разбросом от 10 до 14 ммоль/кг в мин (1,8-2,6 мг/кг в мин). У младенцев эти коэф-
фициенты по крайней мере в 3 раза выше частично за счет большего веса головного
мозга относительно массы тела.
Приблизительно 60% базального потребления глюкозы приходится на головной
мозг. Остаток используют гликолизирующие ткани (форменные элементы крови, моз-
говое вещество почек, в некоторой степени мышечная и жировая ткани). Печень синте-
зирует глюкозу путем гликогенолиза и глюконеогенеза даже после ночного голода [5].
Печень — преобладающий источник чистого эндогенного синтеза глюкозы после
ночного голода. Почки, которые используют и производят глюкозу, мало способству-
ют чистому синтезу глюкозы. Однако продукция глюкозы почками, как и печенью,
регулируется [5, 6]. Она подавляется инсулином и стимулируется адреналином, но не
глюкагоном. Таким образом, собственно продукция глюкозы почками имеет место
лишь в определенных состояниях, включая гипогликемию [6]. Поэтому уравнивать
эндогенный синтез глюкозы в почках с синтезом в печени не совсем правильно.
Важность глюконеогенеза в обеспечении синтеза новой глюкозы и поддержании
запасов гликогена в печени после ночного голодания становится очевидной при усло-
вии ограниченной доступности сформированной глюкозы. Пул глюкозы, а именно
свободная глюкоза во внеклеточной жидкости и клетках некоторых тканей (пре-
жде всего в печени, а также небольшие количества в почках, слизистой кишечника,
островковых клетках поджелудочной железы, головном мозге и клетках крови) у здо-
рового взрослого составляет 83-111 ммоль (15-20 г). Количество гликогена, который
может быть мобилизован в кровоток (например, гликоген печени), содержит прибли-
зительно 390 ммоль глюкозы (70 г) с диапазоном приблизительно в 135-722 ммоль
(25-130 г). Таким образом, у взрослого человека среднего размера сформированная
глюкоза может обеспечить всего 3-часовую поставку глюкозы и в среднем менее 8 ч
поддерживать концентрацию глюкозы даже при уменьшении скорости утилизации
глюкозы, возникающем в постабсорбтивном состоянии. Становится очевидным,
почему глюконеогенез так важен для поддержания концентрации глюкозы в плазме
даже после ночного голодания 141.
374
Если голодание продолжается 24-48 ч, концентрация глюкозы плазмы снижается, а
затем стабилизируется, содержание гликогена в печени падает менее чем до 55 ммоль
(10 г), а глюконеогенез становится единственным источником продукции глюко-
зы. При распаде белка мышц использование глюкозы мышцами и жировой тканью
фактически прекращается, поскольку аминокислоты — основной предшественник
глюконеогенеза, приводящего к синтезу новой глюкозы. Из-за усиления липолиза и
кетогенеза и увеличения концентрации кетонов в кровотоке аминокислоты — основ-
ной источник топлива для головного мозга. Таким образом, утилизация глюкозы
головным мозгом снижается примерно наполовину, что приводит к снижению скоро-
сти глюконеогенеза, который необходим для поддержания концентрации глюкозы в
плазме и уменьшения белкового истощения. После длительного голодания (40 суток)
кетоны обеспечивают примерно 80-90% энергии, используемой головным мозгом, до
половины эндогенной продукции глюкозы составляет почечный глюконеогенез [7].
Прием пищи
После приема пищи всасывание глюкозы в кровоток более чем в 2 раза превышает
скорость постабсорбтивной эндогенной продукции глюкозы, что зависит от скорости
ее переваривания и всасывания и от содержания углеводов. При всасывании глюкозы
ее эндогенная продукция подавляется, а утилизация глюкозы печенью, мышцами и
жировой тканью ускоряется. Таким образом, происходит всасывание экзогенной глю-
козы, концентрация глюкозы в плазме возвращается к постабсорбтивному уровню.
Физические упражнения
Физические упражнения повышают утилизацию глюкозы мышцами с коэффициен-
том в несколько раз более высоким, чем наблюдаемые в постабсорбтивном состоянии.
Эндогенная продукция глюкозы обычно ускорена соответственно ее использованию,
что позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в плазме.
Из этих примеров ясно, что в норме, несмотря на широкие вариации поступления
глюкозы, гомеостатический сдвиг, достигнутый за счет гормональных, нервных и
субстрат-регулирующих факторов [2], поддерживает концентрацию глюкозы в плаз-
ме в узком диапазоне. Исходя из механистического понимания, гипогликемия может
возникнуть при снижении продукции глюкозы, увеличении утилизации глюкозы или
того и другого.
ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ГЛЮКОЗЫ
Гормональные глюкозорегулирующие факторы
Наиболее важные глюкозорегулирующие факторы — гормоны, а регуляция их
секреции является сложным процессом. Глюкоза, особенно ее концентрация в плаз-
ме, — самый важный фактор, определяющий секрецию глюкозорегулирующих гор-
монов, включая инсулин, глюкагон, адреналин, соматотропин и кортизол [2].
Инсулин — основной гормон, снижающий концентрацию глюкозы, подавляет эндо-
генную продукцию глюкозы и стимулирует ее утилизацию инсулинчувствительными
тканями, тем самым понижая концентрацию глюкозы в плазме. p-Клетки островко-
вого аппарата поджелудочной железы секретируют инсулин в систему портального
кровообращения печени. Инсулин действует в печени и периферических тканях. Он
ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени и совместно с другими факторами
превращает печень в орган чистого поглощения глюкозы и склад топлива (гликогена
и триглицеридов). Также он подавляет продукцию глюкозы почками и стимулирует
поглощение глюкозы, запасание и утилизацию тканями, такими как мышцы и жиро-
вая ткань. В постабсорбционном состоянии инсулин регулирует концентрацию глю-
козы в тканях, прежде всего за счет ограничения продукции глюкозы печенью. Для
стимуляции утилизации глюкозы необходимы более высокие концентрации инсули-
375
на, которые возникают после приема пищи. В дополнение к прямому воздействию на
гепатоциты инсулин уменьшает продукцию глюкозы печенью путем снижения содер-
жания жирных кислот, предшественников глюконеогенеза и концентраций глюкагона
в кровотоке, а также путем усиления вагусных эффектов, возможно, через воздействие
на гипоталамус [8, 9].
Наоборот, снижение секреции инсулина увеличивает продукцию глюкозы пече-
нью и почками, а снижение утилизации глюкозы инсулинчувствительными тканями,
такими как мышцы, ведет к увеличению концентрации глюкозы в плазме. Поэтому
инсулин — одновременно гормон, снижающий концентрацию глюкозы (регулятор-
ный) и увеличивающий ее концентрацию (контррегуляторный). Скорость секреции
инсулина регулируется многими факторами [2], наиболее важный фактор — глюкоза.
Уменьшение концентрации глюкозы в плазме обладает непосредственным ингиби-
рующим эффектом на секрецию инсулина, таким образом ограничивая дальнейшее
падение концентрации глюкозы. Инсулин — мощный и критический гормон. Как
глубокий дефицит, так и выраженный избыток инсулина могут быть смертельными.
Но это не единственный глюкозорегулирующий гормон.
Глюкагон, адреналин, соматотропин и кортизол повышают концентрацию глюкозы,
т.е. являются контррегуляторными гормонами. В ответ на падение концентрации глю-
козы в плазме а-клетки островкового аппарата поджелудочной железы секретируют
глюкагон в систему портального кровообращения. Считают, что в физиологических
условиях он действует только на печень. В течение нескольких минут глюкагон акти-
вирует гликогенолиз и до некоторой степени глюконеогенез, увеличивая продукцию
глюкозы печенью. Такое увеличение кратковременно. Несмотря на продолжающуюся
гиперглюкагонемию, продукция глюкозы возвращается к базальным коэффициен-
там через 90 мин, хотя гормон продолжает поддерживать концентрацию глюкозы.
Глюкагониндуцированная гипергликемия также кратковременна, поскольку индуци-
рованное глюкагоном увеличение гликогенолиза не сохраняется. Кратковременная
природа гликогенолитических реакций в ответ на длительную гиперглюкагонемию
не является результатом истощения гликогена. Вместо этого дальнейшее увеличение
концентрации глюкагона вызывает дальнейшее повышение концентрации глюкозы,
что является результатом секреции инсулина, индуцированной глюкозой и, воз-
можно, ауторегулирующего эффекта гипергликемии (см. ниже), хотя в этом могут
участвовать и другие факторы. Глюкагон, в отличие от адреналина, не мобилизует
предшественников глюконеогенеза. Сам по себе глюкагон оказывает относительно
небольшое влияние на глюконеогенез [10]. Считают, что в физиологических состоя-
ниях глюкагон не стимулирует липолиз, в комбинации с низкой концентрацией глю-
созы он поддерживает кетоногенез в печени.
Гипергликемический эффект адреналина — гормона надпочечников, более слож-
ный (рис. 4-2). Адреналин, секретируемый хромаффинными клетками мозгового
вещества надпочечников в ответ на падение концентрации глюкозы в плазме, стиму-
лирует продукцию глюкозы в печени (в почках) и ограничивает утилизацию глюкозы.
Воздействия адреналина являются прямыми и косвенными, опосредованы через а- и
0-адренорецепторы. а2-Адренергическое ограничение секреции инсулина — важное
непрямое гипергликемическое действие адреналина, которое предрасполагает к
возникновению гипергликемической реакции. Увеличение секреции инсулина, воз-
никающее в ответ на повышение концентрации глюкозы плазмы, ограничивает глике-
мическую реакцию. 0-Адренергическая стимуляция секреции глюкагона также имеет
место, но в физиологических состояниях ее вклад в гипергликемический эффект
адреналина минимален.
Адреналин прямо (т.е. независимо от изменения концентраций других гормо-
нов или субстратов) увеличивает гликогенолиз и глюконеогенез в печени. У людей
печеночные эффекты опосредованы в основном 02-адренергическими механизмами.
376
t адреналина
I I I
Печень Островковый аппарат Мышцы
I поджелудочной железы I
«2/ \Р |
Жировая ткань
p2
{инсулина {глюкагона
₽2
Pl.₽2
(?Рз)
Рис. 4-2. Схема механизмов
гипергликемического эффекта
адреналина. НЭЖК—неэстерифи-
цированные жирные кислоты. [По
Cryer Р.Е. Catecholamines, pheo-
chromocytoma and diabetes //
Diabetes Rev. - 1993. — N 1. —
P. 309-317. Copyright. — 1993.
American Diabetes Association,
Alexandria, Va.]
t гликогенолиза
глюконеогенеза
t продукции
глюкозы
t лактата
и аланина
{ гликолиза {транспорта {липолиза
/ глюкозы I
/t глицерина
\ {НЭЖК
| утилизации
глюкозы
t глюкозы
t
Адреналин также мобилизует предшественников глюконеогенеза (например, лактат,
аланин и глицерин), жирные кислоты. Адреналин, как и глюкагон, действует в преде-
лах нескольких минут, вызывая кратковременное увеличение продукции глюкозы,
а затем поддерживает базальную скорость ее продукции. В отличие от глюкагона,
адреналин через прямые p-адренергические механизмы ограничивает утилизацию
глюкозы (т.е. снижает клиренс глюкозы) инсулинчувствительными тканями, такими
как скелетные мышцы [11]. Из-за длительного воздействия на утилизацию глюкозы
стойкая гиперадреналинемия завершается стойкой гипергликемией.
Длительные подъемы концентраций соматотропина и кортизола ограничивают
утилизацию глюкозы, стимулируя ее продукцию [2]. Первоначально соматотро-
пин понижает концентрацию глюкозы в плазме (инсулиноподобный эффект), его (
гипергликемический эффект отсутствует в течение нескольких часов. Аналогично
кортизол вызывает увеличение концентрации глюкозы в плазме через 2-3 ч.
Гипергликемический эффект комбинации глюкагона, адреналина и кортизола боль-
ше, чем сумма индивидуального влияния каждого из них [12]. Соматотропин и кор-
тизол также стимулируют липолиз.
Нейрогенные глюкозорегулирукицие факторы
Нейромедиатор симпатической нервной системы — норадреналин проявляет гипер-
гликемическое действие через механизмы, предположительно аналогичные действию
адреналина. Однако норадреналин выделяется прежде всего в нервных окончаниях
симпатических постганглионарных нейронов. Эти нервные окончания прилегают к
адренорецепторам клеток-мишеней в иннервируемых тканях. Симпатическая нейро-
нальная активация увеличивает, а парасимпатическая — снижает продукцию глюкозы
печенью [13,14]. Важно отметить, что пептидные нейромедиаторы и нейромодулято-
ры также влияют на метаболизм глюкозы.
Субстрат глюкозорегулирующих факторов
Глюкоза смещает печеночный метаболизм в сторону запасания гликогена.
Ауторегуляция печеночной глюкозы (продукция глюкозы печенью как обратная
функция концентрации глюкозы в печени, независимая от гормональных и нейро-
нальных регуляторных факторов) может быть контррегуляторным фактором глю-
козы [2]. Из-за сложности прямого и непрямого действия инсулина на регуляцию
377
продукции глюкозы [8, 9] трудно однозначно определить, что изменение продукции
глюкозы, связанное с колебаниями ее концентрации в плазме, не являются результа-
том изменения гормональных или нейрональных глюкозорегулирующих факторов, и,
таким образом, установить вклад инсулина в ауторегуляцию глюкозы. Жирные кис-
лоты поддерживают продукцию глюкозы (как источника энергии) и ограничивают ее
утилизацию.
Контроль глюкозорегулирующих факторов
Гипогликемия подавляет секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы и
стимулирует секрецию глюкагона ее а-клетками. адреналина — мозговым веществом
надпочечников, кортизола в коре надпочечников и соматотропина — гипофизом [2].
Она также стимулирует выделение норадреналина симпатическими постганглио-
нарными нейронами и ацетилхолина симпатическими и парасимпатическими пост-
ганглионарными нейронами. Также в симпатических, парасимпатических и других
нейронах выделяется множество нейропептидов (15].
Секрецию инсулина и глюкагона регулирует субстрат, нейрональные и гормональ-
ные сигналы [2] (см. гл. 29). Падение концентрации глюкозы плазмы способствует
снижению секреции инсулина 0-клетками поджелудочной железы. Во время гипогли-
кемии активированные симпатические нейрональные и адреномедуллярные системы
далее ограничивают секрецию инсулина (путем а-адренергических механизмов).
а-Клетки поджелудочной железы воспринимают падение концентрации глюкозы в
плазме, а снижение содержания внутриостровкового инсулина вторично по отноше-
нию к уменьшению секреции инсулина 0-клетками, что приводит к снижению тони-
ческого ингибирования а-клеток инсулином — критического сигнала для секреции
глюкагона [16]. Симпатоадреналовая и парасимпатическая активации также стиму-
лируют секрецию глюкагона [17,18].
Автономные (адреномедуллярные, симпатические и парасимпатические), опосре-
дованные адренокортикотропным гормоном (АКТГ) реакции кортизола и соматотро-
пина на гипогликемию контролируются ЦНС [2]. Симпатические рефлексы на уровне
спинного мозга у пациентов с пересечением спинного мозга могут быть опосредованы
различными стимулами, но у таких лиц симпатоадреналовые реакции на гипоглике-
мию не возникают [19].
Вентромедиальное ядро гипоталамуса — важное место нахождения глюкозочув-
ствительных нейронов, которые запускают ЦНС-опосредованные нейроэндокринные
реакции на гипогликемию [20]. Есть данные, что глюкозочувствительные области
широко распространены в головном мозге [21] и на периферии, включая портальную
вену [22].
ПОРОГИ ГЛИКЕМИИ ПРИ РЕАКЦИЯХ НА ГИПОГЛИКЕМИЮ
Падение концентраций глюкозы в плазме обычно вызывает типичную последова-
тельность реакций [2]. Гликемические пороги артериализированной венозной крови
[23-25] для нескольких из них перечислены в табл. 4-2 с пояснениями на рис. 4-3.
Уменьшение секреции инсулина (содействующее увеличению продукции глюкозы,
так же как и снижению утилизации глюкозы тканями, кроме головного мозга), равно
как и концентрации глюкозы в плазме происходит в пределах физиологического
диапазона. Секреция контррегуляторных гормонов, включая глюкагон (стимулирует
гликогенолиз в печени и способствует глюконеогенезу) и адреналин (стимулирует
гликогенолиз в печени, ограничивает утилизацию глюкозы инсулинчувствительными
тканями путем мобилизации предшественников глюконеогенеза в печени и почках),
увеличивается при падении концентрации глюкозы ниже физиологического диапазо-
на. При понижении концентраций глюкозы в плазме возникают симптомы и призна-
ки гипогликемии, в конечном счете — дисфункция головного мозга.
378
Таблица 4-2. Физиологические реакции при снижении плазменных концентраций глюкозы
Реакция Гликемический порог*, ммоль/л (мг/дл) Физиологические эффекты Роль в профилактике или коррекции гипогликемии (контррегуляция глюкозы)
1 инсулина 4,4-4,7 (80-85) Т R, (1 RJ Первичный фактор, регулирующий глюкозу, первая защита против гипо- гликемии
T глюкагона 3,6-3,9 (65-70) ч Первичный контррегуляторный фактор глюкозы, вторая защита против гипо- гликемии
Т адреналина 3,6-3,9 (65-70) Т R,. -1 Rd Сложный, критический при дефици- те глюкагона, третья защита против гипогликемии
Т кортизола и соматотропина 3,6-3,9 (65-70) t R,1R. Сложный, некритический
Симптомы 2,8-3,1 (50-55) T экзогенной глюкозы Быстрая поведенческая защита (прием пищи)
Т когнитивной способности <2,8 (<50) — Нарушение поведенческой защиты
Примечание. *Артериализированная венозная, невенозная концентрация глюкозы в плазме.
— скорость появления глюкозы, которая синтезируется печенью и почками; R, — скорость исчез-
новения глюкозы, которая утилизируется глюкозочувствительными тканями, такими как скелетные
мышцы (нет прямого эффекта ЦНС на утилизацию глюкозы).
Глюкоза плазмы
Рис. 4-3. Средние (±SE) гликемические пороги артериализированной венозной крови, снижаемые при
секреции инсулина (определенной по концентрации С-пептида). Увеличение концентраций глюкагона,
адреналина, соматотропина и кортизола; снижение когнитивных функций во время падения концентраций
глюкозы в плазме у здоровых людей по данным трех различных исследований. [Данные для закрашенных
столбцов получены из Schwartz N.S., Clutter W.E., Shah S.D. et al. Glycemic thresholds for activation of glucose
counterregulatory systems are higher than the threshold for symptoms Ц J. Clin. Invest. —1987. — N 79. — P. 777-
781. Данные для бесцветных столбцов получены из Mitrakou A., Ryan С., Veneman Т. et al. Hierarchy of glycemic
thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction // Am. J. Physiol. —
1991. — N 260. — P. 67-74. Данные для перечеркнутых столбцов взяты из Fanelli С., Pampanelli S., Epifano L.
et al. Relative roles of insulin and hypoglycaemia on induction of neuroendocrine responses to, symptoms
of, and deterioration of cognitive function in hypoglycaemia in male and female humans // Diabetologia. —
1994. — N 37. — P. 797-807. Адаптировано из Cryer P.E. Hypoglycemia. Pathophysiology, Diagnosis and
Treatment. — New York; Oxford University Press, 1997. Copyright 1997, Oxford University Press, New York.]
379
При использовании одних и тех же хметодов гликемические пороги различных
реакций при падении концентраций глюкозы в плазхме у здоровых людей хорошо
воспроизводимы в лабораториях (см. рис. 4-3) [23-25]. Эти пороги больше дина-
мические величины, чем статические. Как будет обсуждаться далее, у лиц с плохим
контролем сахарного диабета (у которых часто бывают симптомы гипогликемии при
концентрациях глюкозы выше нормы) они смещены в сторону более высоких зна-
чений, у лиц с рецидивирующей гипогликемией, например, при хорошем контроле
сахарного диабета или при инсулиноме (когда пациенты нередко переносят субнор-
мальные концентрации глюкозы бессимптомно), эти пороги концентрации глюкозы
в плазме снижены.
КОНТРРЕГУЛЯЦИЯ ГЛЮКОЗЫ
Физиология контррегуляции глюкозы — механизмы, которые обычно предот-
вращают или быстро корректируют гипогликемию 126-33]. Ранние исследования
механизмов коррекции кратковременной [26-29] и более длительной гипогликемии,
индуцированной инсулином [30—331, суммированы на рис. 4-4 и 4-5 соответственно.
Дефицит
глюкагона + дефицит
Дефицит
Дефицит
Время, мин
Рис. 4-4. Резюме исследований механизмов восстановления концентрации глюкозы при кратковре-
менной гипогликемии у здоровых людей. Инсулин был введен внутривенно на 0 мин исследования.
Вмешательства были начаты на 0 мин исследования, остановлены через 90 мин (т.е. между вертикаль-
ными уровнями каждой панели). Кривые глюкозы плазмы во время контрольных исследований (сплош-
ные линии, одинаковые во всех шести панелях) и их изменение во время наблюдения (пунктирные
линии): А — инфузия соматостатина® (дефицит глюкагона и соматостатина®); Б — инфузия и замещение
соматостатина® (дефицит глюкагона); В — инфузия соматостатина® и замещение глюкагона (дефицит
соматотропина); Г — инфузия фентоламина и пропранолола (комбинированная а- и р-адренергическая
блокада) или исследования, выполненные у лиц с двусторонней адреналэктомией (дефицит адреналина);
Д—инфузия соматостатина®, фентоламина и пропранолола (дефицит глюкагона и а- и Р-адренергическая
блокада); Е — инфузия соматостатина® у лиц с двусторонней адреналэктомией (дефицит глюкагона и
адреналина). [Кривые построены по данным, полученным из Clarke W.L., Santiago J.V., Thomas L. et al.
Adrenergic mechanisms in recovery from hypoglycemia in man: adrenergic blockade // Am. J. Physiol. —
1979. — N 236. — P. 147-152; Rizza R.A., Cryer P.E., Gerich J.E. Role of glucagon, epinephrine and growth
hormone in human glucose counterregulation: effects of somatostatin and adrenergic blockade on plasma
glucose recovery and glucose flux rates following insulin induced hypoglycemia // J. Clin. Invest. — 1979. —
N 64. — P. 62-71; Cryer P.E. Glucose counterregulation in man // Diabetes. — 1981. — N 30. — P. 261-264.
Copyright 1981, American Diabetes Association, Alexandria, VA.]
380
Рис. 4-5. Резюме исследований механизмов защиты против длительной гипогликемии у здоровых людей.
Кривые глюкозы плазмы во время контрольных исследований (сплошные линии, одинаковые во всех
шести панелях) и их изменение во время наблюдения (пунктирные линии): А — инфузия соматостатина®
и назначение метирапрона*’ с заместительной терапией кортизолом*’, соматотропином и эндогенной
секрецией адреналина (отсутствие реакции глюкагона); Б — инфузия соматостатина®, назначение мети-
рапона*’ с глюкагоном, кортизолом*’, заместительная терапия соматотропином и эндогенная секреция
адреналина и инфузия фентоламина и пропранолола (а- и 0-адренергическая блокада); В — инфузия
соматостатина®, назначение метирапона*’ с глюкагоном, заместительная терапия кортизолом*’ и эндоген-
ная секреция адреналина (отсутствие реакции соматотропина); Г — инфузия соматостатина®, назначение
метирапона*’ с глюкагоном и заместительная терапия соматотропином (отсутствие реакции кортизола).
[Данные взяты из DeFeo Р., Periello G., Torlone Е. et al. Demonstration of a role for growth hormone in glucose
counterregulation // Am. J. Physiol. — 1989. — N 256. — P. 835-843; DeFeo P., Periello G., Torlone E. et al.
Contribution of cortisol to glucose counterregulation // Am. J. Physiol. — 1989. — N 257. — P. 35-42; DeFeo P.,
Perriello G., Torlone E. et al. Evidence against important catecholamine compensation for absent glucagon
counterregulation // Am. J. Physiol. — 1991. — N 260. — P. 203-212; DeFeo P., Perriello G., Torlone E. et al.
Contribution of adrenergic mechanisms to glucose counterregulation in humans // Am. J. Physiol. — 1991. -
N 261. — p. 725-736; Gerich J.E. Glucose counterregulation and its impact on diabetes mellitus // Diabetes. —
1988. — n 37. — P. 1608-1617. Copyright 1988, American Diabetes Association, Alexandria, VA.]
К тому же исследования по профилактике гипогликемии в постабсорбционном и
постпрандиальном состояниях во время физических упражнений и длительного голо-
дания описаны в других изданиях [2].
Существует три принципа контррегуляции глюкозы [2]. Первый: профилактика и
коррекция гипогликемии включает как снижение секреции инсулина, так и активацию
контррегуляторных факторов глюкозы, что не является исключительно результатом
снижения секреции инсулина. Второй: инсулин — основной фактор, снижающий
концентрацию глюкозы, но существуют избыточные контррегуляторные факторы,
например снижение инсулина и увеличение концентраций глюкагона и адреналина,
а также соматотропина и кортизола. Таким образом, существует надежная система,
предотвращающая несостоятельность контррегуляторного процесса даже при недо-
статке одного или, возможно, нескольких компонентов системы. Третий: существова-
ние иерархии контррегуляторных факторов, при этом одни факторы важнее других.
381
Физиология контррегуляции глюкозы приведена в табл. 4-2. Снижение секреции
инсулина — первоочередная защита при падении концентрации глюкозы плазмы.
Среди контррегулирующих факторов основную роль играет увеличение секреции
глюкагона. При дефиците секреции глюкагона восстановление концентрации глюко-
зы при гипогликемии нарушено. Глюкагон — второй защитный фактор. В нормаль-
ных условиях существует очевидное увеличение секреции адреналина. При дефиците
глюкагона увеличение секреции адреналина приобретает критический характер.
Адреналин — третья защита при падении концентрации глюкозы в плазме. При
дефиците глюкагона и адреналина и наличии инсулина, несмотря на действие других
контррегуляторных факторов глюкозы, развивается или прогрессирует гипоглике-
мия. Таким образом, инсулин, глюкагон и адреналин занимают высокое положение в
иерархии контррегулирующих факторов концентрации глюкозы.
Соматотропин и кортизол при длительной гипогликемии увеличивают концентра-
ции глюкозы в плазме через несколько часов. Однако ни один из этих факторов не
является критическим при восстановлении концентрации глюкозы даже при длитель-
ной гипогликемии или по крайней мере у взрослых для профилактики гипогликемии
после ночного голодания [34].
При тяжелой гипогликемии [35, 36] может включаться ауторегуляция глюкозы
[35]. При этом и другие гормоны, нейромедиаторы и субстраты, кроме глюкозы (и
жирных кислот, которые частично опосредуют эффект адреналина), могут либо быть
включены в защитный механизм, либо они будут играть незначительные роли.
Эти принципы относят к коррекции гипогликемии и ее профилактике при падении
концентрации глюкозы плазмы ниже физиологического диапазона во время постаб-
сорбционного и постпрандиального состояний, физических упражнений и длитель-
ного голодания [2]. В отличие от активации контррегуляторных факторов глюкозы,
секреция инсулина отвечает на изменения концентрации глюкозы в пределах физио-
логического диапазона (см. рис. 4-3, табл. 4-2), поэтому инсулин является крити-
ческим фактором, определяющим нормальную постабсорбционную концентрацию
глюкозы в плазме [37].
Патофизиология гипогликемии
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Триада Уиппла — симптомы, соответствующие гипогликемии: низкая концентрация
глюкозы в плазме и смягчение этих симптомов при повышении концентрации глю-
козы в плазме. Триада Уиппла является убедительным свидетельством клинической
гипогликемии.
Симптомы гипогликемии можно разделить на две категории: нейрогликопенитеские
и нейрогенные (вегетативные) [38-40]. Нейрогликопенические симптомы возникают
при прямом действии депривации глюкозы на ЦНС. Они включают изменение пове-
дения, спутанность сознания, усталость или слабость, изменение зрения, судороги,
потерю сознания и смерть при тяжелой и длительной гипогликемии. Вегетативные
симптомы — результат физиологических изменений, вызванных выделением медиа-
торов симпатоадреналовой системы в ответ на гипогликемию. Они включают адре-
нергические симптомы, такие, как сердцебиение, тремор и беспокойство, а также
холинергические симптомы, такие, как потоотделение, чувство голода и парестезии
[38]. Адренергические симптомы опосредованы выделением норадреналина из сим-
патических постганглионарных нейронов, мозгового слоя надпочечников или того
и другого, а также адреналином, выделяющимся из мозгового слоя надпочечников.
Холинергические симптомы опосредованы выделением ацетилхолина из симпатиче-
382
ских постганглионарных нейронов. Адренергические и холинергические симптомы в
значительной степени являются результатом симпатической нейрональной актива-
ции, а не активации мозгового слоя надпочечников [41].
Типичные вегетативные и нейрогликопенические симптомы гипогликемии пере-
числены на рис. 4-6, поясняющем, что осознание гипогликемии — это степень вос-
приятия низкой концентрации глюкозы крови и в значительной мере результат
восприятия нейрогенных симптомов [38]. Вегетативная реакция на гипогликемию
начинается с глюкозочувствительных нейронов, включая те, что находятся в вентро-
медиальном гипоталамусе, падение внеклеточных концентраций глюкозы запускает
реакцию. Таким образом, хотя вегетативные и нейрогликопенические симптомы по
существу нейрогликопенического происхождения, их механизмы различны.
Общие симптомы гипогликемии — бледность и потоотделение. Пульс несколько
учащен и АД обычно слабо повышено. Нейрогликопенические проявления неспец-
ифичны. Иногда возникают кратковременные неврологические дефекты. Стойкое
неврологическое поражение редко (у обезьян для регулярной индукции стойкого
неврологического поражения [42] необходима концентрация глюкозы <1,1 ммоль/л
в течение 5-6 ч). Считают, что повреждение головного мозга — результат возбуждаю-
щих воздействий повышенного выделения глутамата. При повреждении происходит
активация поли(АДФ-рибозо)полимеразы — фермента, который в норме участвует в
репарации ДНК, что приводит к нейрональной дисфункции и смерти клеток [43].
Выраженность реакций на гипогликемию — обратная функция самой низкой
концентрации глюкозы, а не скорости снижения концентрации глюкозы плазмы [44,
45]. Ранее считали, что при постепенном развитии гликемии нейрогенные симптомы
будут менее выражены. Однако относительная бедность симптомов при низкой кон-
центрации глюкозы у лиц с рецидивирующей гипогликемией, например при строгом
контроле сахарного диабета [46] или при инсулиноме [47], является результатом
перехода гликемических порогов симпатоадреналовых реакций в ответ на низкие
Нейрогенные симптомы
Потливость
Голод
Звон в ушах
Пошатывание/дрожь
Сердцебиение
Нервозность/тревожность
Низкая концентрация
глюкозы в крови,
р <0,001
А
3~1-----------------
EU ADB РАВ
— Гипо- —
гликемия
Нейрогликопенические симптомы
Ощущение тепла
Слабость
Трудности с мышлением/спутанность сознания
Усталость/сонливость
Обморочное состояние
Головокружение
Трудности с речью
Затуманенное зрение
Рис. 4-6. Нейрогенные (вегетативные) и нейрогликопенические симптомы гипогликемии у здоровых
людей. Среди нейрогенных симптомов потливость, голод и звон в ушах являются холинергическими,
а пошатывание/дрожь, сердцебиение и нервозность/тревожность — адренергическими (см. пояснения
в тексте). Средние значения (±SE) субъективных шкал восприятия гипогликемии (низкая концентрация
глюкозы в крови) во время эугликемического теста (EU, первая колонка) и изолированной гипогликемии
(гипо) (вторая колонка), также показаны результаты с комбинированной а- и p-адренергической бло-
кадой с помощью инфузии фентоламина и пропранолола (ADB, третья колонка) и с комбинированной
а- и p-адренергической блокадой плюс мускариновая холинергическая блокада с помощью атропина,
панвегетативная блокада (РАВ, четвертая колонка). [Данные взяты из Towler D.A., Havlin С.Е., Craft S.,
Cryer P.E. Mechanisms of awareness of hypoglycemia: perception of neurogenic (predominantly cholinergic)
rather than neuroglycopenic symptoms // Diabetes. — 1993. — N 42. — P. 1791-1798. Copyright 1994,
American Diabetes Association, Alexandria, VA.]
383
концентрации глюкозы в плазме. Наоборот, у пациентов с хронической гиперглике-
мией (у некоторых симптомы гипогликемии возникают при относительно высоких
концентрациях глюкозы [46, 48]) пороги смещены к более высоким концентрациям
глюкозы в плазме. Механизм смещений порогов неизвестен.
ДИАГНОСТИКА ГИПОГЛИКЕМИИ
Проявления гипогликемии неспецифичны, отличаются у разных лиц. и у одного
и того же человека могут изменяться со временем. Характерна лишь эпизодичность
проявлений гипогликемии. Диагноз гипогликемии нельзя поставить исключительно
на основании симптомов и синдромов.
Диагноз гипогликемии также нельзя поставить только на основании измерений
концентрации глюкозы плазмы, если они близки к норме. Невозможно определить
концентрацию глюкозы в плазме, ниже которой всегда возникает нейрогликопения,
и концентрацию, выше которой она никогда не возникает. Обычно симптомы воз-
никают при концентрации глюкозы менее 3 ммоль/л (54 мг/дл) [23-25], но у лиц с
плохо контролируемым сахарным диабетом [46. 48] они могут возникать при более
высоких концентрациях глюкозы плазмы, а при хорошо контролируемом сахарном
диабете [46] или других состояниях, приводящих к рецидивирующей гипогликемии,
таких как инсулинома [47], — при более низких концентрациях глюкозы. Кроме
того, концентрации глюкозы в плазме венозной крови значительно ниже 3 ммоль/л
(54 мг/дл) можно наблюдать у здоровых лиц в конце после приема глюкозы (кон-
центрации глюкозы в артериальной крови выше) и у некоторых женщин и детей во
время голодания без соответствующих симптомов. Ошибочно полагать, что можно
игнорировать отчетливо низкие показатели измерения содержания глюкозы в плаз-
ме. Некоторые пациенты с гиперинсулинизмом [47] или при интенсивном лечении
сахарного диабета [46] переносят концентрации глюкозы явно ниже нормальных.
Поскольку у этих пациентов могут быть гипогликемические симптомы в других ситу-
ациях (по-видимому, когда концентрация глюкозы даже ниже), было бы неуместно
отрицать, что у них имеется гипогликемия.
В целом концентрации глюкозы в плазме венозной крови после ночного голодания
выше 3,9 ммоль/л (70 мг/дл) — норма, 3.0-3.9 ммоль/л (54-70 мг/дл) — предполага-
ет возможность гипогликемии, а менее 3,0 ммоль/л (54 мг/дл) — рассматривается как
постабсорбционная гипогликемия. Поскольку при гиперинсулинемических состояни-
ях происходит значительное поглощение глюкозы тканями предплечья, артериальная
концентрация глюкозы (соответствующая уровню, поступающему в головной мозг)
на 30% выше, чем концентрации в кубитальной венозной крови после пероральной
нагрузки глюкозой. Искусственно созданные низкие концентрации глюкозы могут
быть результатом гликолиза in vitro (псевдогипогликемии), особенно при лейкоци-
тозе, полицитемии или том и другом, а также при замедлении разделения крови на
плазму и форменные элементы. Диагноз гипогликемии наиболее доказательно уста-
навливают на основании триады Уиппла: симптомы, соответствующие гипогликемии,
низкая концентрация глюкозы в плазме и смягчение этих симптомов при повышении
концентрации глюкозы до нормы.
СРАВНЕНИЕ ПОСТАБСОРБЦИОННОЙ И ПОСТПРАНДИАЛЬНОЙ ГИПОГЛИКЕМИИ
Рецидивирующая гипогликемия в постабсорбционном состоянии подразумевает
наличие болезни и требует диагностического объяснения и лечения. Это состояние
обычно называют постабсорбционной, или гипогликемией натощак. Эти гипоглике-
мии не обязательно возникают первоначально исключительно во время длительного
голодания или утром натощак; они могут дебютировать к концу любого межпищева-
рительного периода, особенно при физической нагрузке. Напротив, рецидивирующая
постпрандиалъная (реактивная, стимулирующая) гипогликемия обычно не подразуме-
384
вает серьезного основного заболевания. Таким образом, следует различать постаб-
сорбционную (натощаковую) и постпрандиальную гипогликемию.
МЕХАНИЗМЫ ГИПОГЛИКЕМИИ
Гйпогликемия возникает, когда скорость исчезновения глюкозы из кровотока пре-
вышает темп ее поступления. Это может быть результатом избыточного исчезновения
(избыточной утилизации, внешних потерь), дефицитом поступления (дефицитом
эндогенной продукции при отсутствии экзогенного поступления) или того и другого.
Состояния, при которых увеличена утилизация глюкозы, — физические упражнения,
беременность и сепсис. Потери глюкозы через почки могут возникать при физио-
логических концентрациях глюкозы в плазме (например, почечная глюкозурия,
беременность). Однако из-за способности нормальной печени (и почек) увеличивать
продукцию глюкозы в несколько раз, как обсуждалось ранее, клиническая гипоглике-
мия редко возникает исключительно из-за избыточного исчезновения глюкозы. Чаще
всего это результат неадекватно низкой продукции глюкозы относительно скорости ее
утилизации.
Гипогликемия может быть вызвана регуляторным, ферментным или субстрат-
ным дефектом. Глюкорегуляторные дефекты - избыточная секреция инсулина или
дефицит секреции контррегуляторных гормонов. Ферментные дефекты продукции
глюкозы могут быть первичными или возникать вследствие заболевания печени.
Субстратные дефекты включают отсутствие мобилизации или утилизации субстратов
глюконеогенеза.
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Гипогликемию можно классифицировать на основе глюкокинетических моде-
лей, патогенетических механизмов и групп заболеваний. В этой главе использован
последний подход (табл. 4-3). Постабсорбционная, или натощаковая (голодная),
гипогликемия может быть результатом приема препаратов, серьезного заболевания,
например печеночной или почечной недостаточности или сепсиса, дефицита гор-
монов, опухоли без поражения р-клеток, эндогенного гиперинсулинизма (включая
вызванный опухолями р-клеток поджелудочной железы) или метаболических рас-
стройств младенческого или детского возраста. К постпрандиальной, или реактив-
ной, гипогликемии редко приводят эндогенный гиперинсулинизм или врожденные
ферментные дефекты, чаще ее возникновение связывают с хирургическими вмеша-
тельствами на желудке и, возможно, в редких случаях эта форма является идиопа-
тическим расстройством.
Большинство эпизодов гипогликемии возникает в результате приема лекарств, осо-
бенно инсулина, препаратов сульфонилмочевины или алкоголя [49]. Среди пациентов,
поступивших с гипогликемией в отделении реанимации, у 2/3 был сахарный диабет, У3
принимала алкоголь. Очевидно, что комбинация препаратов для лечения сахарного
диабета и приема алкоголя может быть вредной. Однако прием такой комбинации
был распространен и среди пациентов с сепсисом (У4 пациентов). Прием лекарствен-
ных препаратов также является частой причиной гипогликемии у стационарных
больных [50]. В этом случае более распространены серьезные заболевания, такие,
как почечная или печеночная недостаточность, сепсис и истощение. Гипогликемию
вследствие гормонального дефицита наблюдают редко, ее устраняют заместительной
гормональной терапией. Гипогликемию, вызванную не р-клеточными опухолями или
эндогенным гиперинсулинизмом, встречают редко.
385
Таблица 4-3. Клиническая классификация гипогликемии
Постабсорбционная гипогликемия (натощак)
Препараты
Главным образом, инсулин, препараты сульфонилмочевины, алкоголь
Также пентамидин\ хинин
Редко салицилаты, сульфаниламиды
Другие
Серьезные заболевания
Печеночная недостаточность
Сердечная недостаточность
Почечная недостаточность
Сепсис
Истощение
Гормональный дефицит
Кортизола, соматотропина или обоих гормонов
Глюкагона и адреналина
Эндогенный гиперинсулинизм
Патология р-клеток поджелудочной железы:
• опухоль (инсулинома);
• неопухолевая
Усиление секреции р-клеток (например, препаратами сульфонилмочевины)
Аутоиммунная гипогликемия:
• антитела к инсулину;
• антитела к рецепторам инсулина;
• предположительно атитела к р-клеткам
Предположительно эктопическая секреция инсулина
Другие
Опухоли без поражения р-клеток
Гипогликемии младенческого и детского возраста
Постпрандиальная (реактивная) гипогликемия
Эндогенный гиперинсулинизм
Антитела к инсулину
Панкреатогенная гипогликемия без инсулиномы
Врожденный дефицит ферментов метаболизма углеводов
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Другие
Алиментарная гипогликемия
Идиопатическая (функциональная) постпрандиальная гипогликемия
Гипогликемия при сахарном диабете
КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ
Ятрогенная гипогликемия — фактор, ограничивающий коррекцию гипергликемии
при сахарном диабете [3, 51—53]. Это приводит к рецидивирующим осложнениям у
большинства лиц с СД 1 и у многих лиц с СД 2, возможны смертельные исходы. Кроме
того, даже бессимптомные эпизоды гипогликемии ослабляют защиту организма
против последующего развития гипогликемии из-за вегетативной недостаточности,
связанной с гипогликемией, — клинические синдромы дефектной контррегуляции
глюкозы и нечувствительность к надвигающейся гипогликемии. Таким образом, воз-
никает порочный круг рецидивирующей гипогликемии. Наконец, барьер гипоглике-
мии препятствует поддержанию эугликемии в течение жизни у больных сахарным
диабетом и, таким образом, полной реализации известной пользы гликемического
контроля для сосудов [54-571.
386
Клиническое исследование контроля и осложнений сахарного диабета (DCCT)
[54, 58, 59] и Стокгольмское исследование вмешательств при сахарном диабете [55,
60] — два контролируемых клинических исследования с большими объемами выбор-
ки, достаточными для демонстрации благотворных влияний интенсивной терапии
на отдаленные осложнения сахарного диабета. В результате этих исследований было
установлено, что при СД 1 агрессивные попытки достичь контроля гликемии увеличи-
вают риск развития тяжелой, по крайней мере временной ятрогенной гипогликемии
(необходима помощь другого человека) чаще чем в 3 раза (рис. 4-7). Это было также
подтверждено в метаанализе 12 меньших по объему контролируемых клинических
исследований интенсивной терапии [61]. Снизить риск при агрессивном лечении
СД 1 возможно [51]. Например, при исследовании в реальных условиях шестикратное
увеличение риска тяжелой гипогликемии во время интенсивной терапии на стадии
предварительной оценки DCCT [58] было снижено наполовину [54].
Все эпизоды ятрогенной гипогликемии обнаружить практически невозможно.
Бессимптомные, мягкие и умеренные симптоматические эпизоды можно обнаружить
только при обычном мониторинге концентрации глюкозы. Из-за неполной оценки
распространенности гипогликемии в данной группе пациентов или в данных терапев-
тических условиях ее лучше всего считать минимальной. Тяжелая гипогликемия —
драматическое явление, поэтому его, вероятно, вспомнит пациент или лица, при этом
присутствовавшие, а оценка распространенности тяжелой гипогликемии будет более
достоверна, хотя и представляет собой малую часть всех случаев гипогликемий.
У лиц с СД 1 при взаимодействии терапевтического избытка инсулина и нару-
шенных механизмов физиологической и поведенческой защиты против снижения
плазменных концентраций глюкозы появляется риск развития эпизодов гипоглике-
мии |51]. Пациенты, достигающие гликемического контроля, страдают от эпизодов
невыявленной гипогликемии: концентрация глюкозы в плазме может быть ниже
2,8 ммоль/л (50 мг/дл) 10% времени наблюдения, что составляет в среднем два эпи-
зода симптоматической гипогликемии в неделю. Ежегодно такие пациенты переносят
по крайней мере временный эпизод тяжелой, выводящей из строя гипогликемии,
часто с судорогами и комой (табл. 4-4). Как правило, тяжелая гипогликемия завер-
Количество субъектов или событий
Рис. 4-7. Пораженная часть пациентов и коэффициенты возникновения тяжелой гипогликемии (слева) и
тяжелой гипогликемии с комой и судорогами (справа) при клиническом исследовании контроля и ослож-
нений сахарного диабета. Rx — терапия. [Данные получены из The Diabetes Control and Complications
Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. — 1997. —
N 46. — P. 271-286; Cryer P.E. Hypoglycemia. Pathophysiology, Diagnosis and Therapy. — New York, Oxford
University Press, 1997. Copyright 1997, Oxford University Press, New York.]
387
шается выздоровлением, но может возникнуть и стойкий неврологический дефицит
[51, 62]. По оценкам, 2-4% смертей лиц с СД 1 вызвано гипогликемией. Кроме того,
гипогликемия может вызывать рецидивирующие и стойкие психосоциальные пробле-
мы. Барьером для гликемического контроля могут быть реальность гипогликемии,
обоснованный страх перед ней.
Таблица 4-4. Тяжелая гипогликемия при агрессивной гликемической терапии сахарного диабета
Исследование Ссылка Количество эпизодов на 100 пациенто-лет
Сахарный диабет 1-го типа
Эдинбург МакЛеод и соавт. (1993)5 170
Утрехт тер Брах и соавт. (2000)9 150
Датско-британское мультицентровое исследование Педерсен-Бьергард и соавт. (2004)6 130
Таусайд Доннелли и соавт. (2005)4 115
Стокгольмское исследование вмеша- тельств при сахарном диабете Рейхард и соавт. (1994)7 110
Клиническое исследование контроля и осложнений сахарного диабета Исследовательская группа DCCT (1993)3 62
Сахарный диабет 2-го типа
Эдинбург МакЛеод и соавт. (1993)5 73
Стено Акрам и соавт. (2006)2 44
Таусайд Доннелли и соавт. (2005)4 35
Клиническое исследование использо- вания помпы Министерства по делам ветеранов (США)* Саудек и соавт. (1996)8 10
Объединенное исследование Министерства по делам ветеранов (США) Абраира и соавт. (1995)’ 3
* Ежедневные множественные инъекции инсулина (подгруппа).
1 Abraira С., Colwell J.A., Nuttall F.Q. et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and
complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative
Study in Type II Diabetes // Diabetes Care. — 1995. — N 18 (8). — P. 1113-1123.
2 Akram K., Pedersen-Bjergaard U., Carstensen B. et al. Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia
in insulin-treated type 2 diabetes: a cross-sectional survey // Diabet. Med. — 2006. — N 23 (7). —
P. 750-756.
3 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - N 329 (14). - P. 977-986.
4 Donnelly L.A., Morris A.D., Frier B.M. et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in type 1 and insulin-
treated type 2 diabetes: a population-based study // Diabet. Med. — 2005. - N 22 (6). — P. 749-755.
5 MacLeod K.M., Hepburn D.A., Frier B.M. Frequency and morbidity of severe hypoglycaemia in insulin-
treated diabetic patients // Diabet. Med. - 1993. — N 10 (3). - P. 238-245.
6 Pedersen-Bjergaard U., Pramming S., Heller S.R. et al. Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with
type 1 diabetes: influence of risk markers and selection // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2004. — N 20 (6). —
P. 479-486.
7 Reichard P., Pihl M. Mortality and treatment side-effects during long-term intensified conventional insulin
treatment in the Stockholm Diabetes Intervention Study // Diabetes. — 1994. — N 43 (2). — P. 313-317.
8 Saudek C.D., Duckworth W.C., Giobbie-Hurder A. et al. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin
for non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Department of Veterans Affairs
Implantable Insulin Pump Study Group //JAMA. - 1996. - N 276 (16). - P. 1322- 1327.
9 ter Braak E.W., Appleman A.M., van de Laak M. et al. Clinical characteristics of type 1 diabetic patients with
and without severe hypoglycemia // Diabetes Care. — 2000. - N 23 (10). — P. 1467-1471.
388
При СД 2 ятрогенную гипогликемию встречают реже [51]. Ее можно наблюдать
при лечении препаратами сульфонилмочевины, другими лекарственными средства-
ми, усиливающими секрецию инсулина (описана даже при лечении метформином [57,
63|), или инсулином (табл. 4-5, см. табл. 4-4). Частота возникновения гипогликемии
у пациентов с СД 1 такая же, как и верхней части спектра конечных стадий дефицита
инсулина при СД 2 [64]. Действительно, в одном из исследований частота тяжелой
гипогликемии у пациентов с СД 1 и СД 2, подобранных по длительности инсулиноте-
рапии, была одинакова [651. По данным Британского проспективного исследования
сахарного диабета (UKPDS). в отдаленном периоде лечения СД 2 гипогликемия —
такой же фактор, ограничивающий лечение, как и при СД 1 [64]. Данные обследова-
ния населения указывают, что ход событий, вероятнее всего, направлен в сторону раз-
вития тяжелой гипогликемии при СД 1 и СД 2 (при лечении инсулином) [66], включая
состояния, требующие неотложного лечения [67, 68].
Таблица 4-5. Кумулятивная частота гипогликемии (любая, значительная) при сахарном диабете 2-го
типа за 6 лет по данным Британского проспективного исследования сахарного диабета
Лечение* N Гемоглобин А1с (%) Гипогликемия, %
любая значительная**
Группа 1
Диета 379 8,0 3,0 0.2
Препараты сульфонилмочевины 922 7,1 45,0 3,3
Инсулин 689 7.1 76,0 11,2***
Группа 2
Диета 297 8,2 2,8 0,4
Метформин 251 7.4 17,6 2,4
* Прием назначенного препарата.
** Необходимость в медицинской помощи или госпитализации в стационар.
*** По сравнению с тяжелой гипогликемией (требующей помощи другого человека) у 65% пациентов,
принимавших интенсивное лечение в течение 6,5 лет клинического исследования контроля сахарного
диабета и его осложнений по данным группы Британского проспективного исследования сахарного
диабета. [Overview of 6 years of therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. — 1995. —
N 44. - P. 1249-1258.]
Учитывая известную в настоящее время пользу от гликемического контроля и
кратковременные потеницально разрушительные эффекты ятрогенной гипоглике-
мии, ясно, что пациентам с сахарным диабетом важно достичь двух целей: снизить
среднее значение гликемии и минимизировать гипогликемию |51]. Снижение риска
гипогликемии при СД 1 включает как применение принципов интенсифицированной
инсулинотерапии [обучение и предоставление полномочий пациенту, частое само-
стоятельное измерение концентрации глюкозы в крови, гибкий режим назначения
инсулина (и другого препарата), индивидуализированные гликемические цели и
постоянное профессиональное наблюдение и поддержка], так и реализацию сниже-
ния риска гипогликемии. Снижение риска гипогликемии требует обсуждения роли
терапевтического избытка инсулина и нарушения физиологических и поведенческих
механизмов защиты против развивающейся гипогликемии.
ФАКТОРЫ РИСКА
Избыток инсулина
Обычные факторы риска ятрогенной гипогликемии при СД 1 [51] (табл. 4-6) осно-
ваны на предположении, что единственный определяющий фактор риска — относи-
тельный или абсолютный терапевтический избыток инсулина, который присутствует
389
из-за фармакокинетических недостатков всех текущих режимов заместительной тера-
пии инсулином. Относительный или абсолютный терапевтический избыток инсулина
встречают в следующих случаях:
• дозы инсулина избыточны, неправильно рассчитаны по времени или использует-
ся неадекватный тип инсулина:
• снижен приток экзогенной глюкозы (во время ночного голодания, пропуска еды
или перекуса);
• увеличена инсулиннезависимая утилизация глюкозы (при физической нагруз-
ке);
• снижена эндогенная продукция глюкозы (после приема алкоголя, других препа-
ратов. лечения и при утрате почечной паренхимы):
• увеличена чувствительность к инсулину (после физической нагрузки, в середине
ночи, при гликемическом контроле, усиленных занятиях фитнесом, похудании,
сочетании этих факторов или назначении определенных препаратов):
• снижен клиренс инсулина (при почечной недостаточности).
Это те проблемы, с которыми пациенты с сахарным диабетом и их лечащие врачи
постоянно имеют дело, поскольку стремятся минимизировать ятрогенную гипогли-
кемию [58]. Однако в самом начале DCCT стало ясно, что эти обычные факторы
риска объясняют только малую часть эпизодов тяжелой ятрогенной гипогликемии.
Действительно, в мультипараметрической модели не было обнаружено ни одного
статистически значимого фактора. Очевидно, необходимо рассматривать проблему
шире.
Таблица 4-6. Комплексные факторы риска гипогликемии при сахарном диабете
Исходное условие: ятрогенная гипогликемия при сахарном диабете 1-го типа и выраженном сахарном
диабете 2-го типа является результатом взаимодействия терапевтического избытка инсулина и наруше-
ния механизмов контррегуляции глюкозы.
Абсолютный или относительный терапевтический избыток инсулина (обычные факторы риска):
• дозы инсулина избыточны, неправильно рассчитаны по времени или применяют неадекватный тип инсулина;
• снижение приема пищи (например, пропуск приема пищи, ночное голодание);
• увеличение утилизации глюкозы (например, физические упражнения);
• снижение продукции глюкозы (например, прием алкоголя).
• увеличение чувствительности к инсулину (например, после физических упражнений, ночью, при гликемиче-
ском контроле, снижении массы тела);
• снижение клиренса инсулина (например, почечная недостаточность).
Нарушение контррегуляции глюкозы (вегетативная недостаточность, связанная с гипогликемией):
• дефицит инсулина.
Дисфункция р-клеток: отсутствие снижения концентрации инсулина или повышения концентрации глюка-
гона в ответ на падение уровня глюкозы.
• тяжелая гипогликемия, нечувствительность к надвигающейся гипогликемии или и то и другое, а также агрес-
сивное лечение (заниженный целевой уровень гликемии, низкое содержание гемоглобина А1с).
Эпизоды гипогликемии: ослабленная симпатоадреналовая активация (включая повышение адреналина)
и симптомов в ответ на понижение глюкозы (дефектная контррегуляция глюкозы и нечувствительность к
надвигающейся гипогликемии)
Взаимодействие избытка инсулина и нарушения контррегуляции глюкозы
Ятрогенную гипогликемию при СД 1 лучше рассматривать как результат взаи-
модействия абсолютного или относительного терапевтического избытка инсулина
(стандартные факторы риска) и нарушений контррегуляции глюкозы (см. табл. 4-6)
[3, 51]. Существует три задокументированных клинических фактора риска ятроген-
ной гипогликемии при СД 1: инсулинодефицит [59, 69-71],тяжелая гипогликемия в
анамнезе, нечувствительность к надвигающейся гипогликемии или их сочетание [59,
70, 71]; а также агрессивная гипогликемия сама по себе, о чем свидетельствуют низкие
целевые показатели гликемии или низкая концентрация гликированного гемоглобина
390
(HbAlc) (табл. 4-6) [59, 70]. Очевидно, что ятрогенная гипогликемия возникает и у
лиц с сахарным диабетом без тяжелого дефицита инсулина и эпизодов тяжелой гипо-
гликемии в анамнезе, которые не используют агрессивную инсулинотерапию. Тем не
менее именно ранее перечисленные факторы увеличивают риск развития гипоглике-
мии. Эти три фактора риска — клинические эквиваленты нарушенных физиологиче-
ских и поведенческих механизмов защиты против падения концентраций глюкозы:
клинические синдромы дефектной контррегуляции глюкозы и нечувствительности к
надвигающейся гипогликемии и патофизиологической концепции, связанной с гипо-
гликемией недостаточности вегетативной нервной системы.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОНТРРЕГУЛЯЦИИ ГЛЮКОЗЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Ятрогенная гипогликемия — результат взаимодействия абсолютного или отно-
сительного избытка инсулина и нарушенных физиологических и поведенческих
механизмов защиты против падения концентрации глюкозы в плазме при СД 1 и
выраженном СД 2 [1, 3, 51-53]. Ключевые физиологические механизма защиты про-
тив гипогликемии — снижение концентрации инсулина, увеличение концентрации
адреналина и глюкагона — нарушены. При падении концентрации глюкозы в плазме
количество инсулина не снижается, концентрация глюкагона не повышается [72,
73], а увеличение концентрации адреналина обычно уменьшено (рис. 4-8) [73, 74].
По мере развития дефицита секреции инсулина его концентрация — простая про-
изводная клиренса назначаемого инсулина. При снижении концентрации глюкозы
Номинальная концентрация глюкозы, ммоль/л
Рис. 4-8. Средние концентрации (+SE) глюкозы, инсулина, адреналина и глюкагона в плазме во время
ступенчатой гиперинсулинемии с гипогликемической реакцией глюкозы у лиц без сахарного диабета
(квадраты и первые столбцы), у лиц с сахарным диабетом 1-го типа (ИЗСД, инсулинзависимый сахарный
диабет) с классической диабетической автономной нейропатией (КДАН, треугольники и вторые столбцы)
и у лиц с сахарным диабетом 1-го типа без КДАН (окружности и третьи столбцы). [По Dagogo-Jack S.E.,
Craft S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin dependent diabetes mellitus //
J. Clin. Invest. — 1993. — N 91. — P. 819-828. Copyright 1994, American Society for Clinical Investigation,
New York.]
391
уменьшается и количество инсулина внутри островков, что в норме является сигналом
для увеличения секреции глюкагона, поэтому потерю реакции глюкагона объясняют
хроническим дефицитом инсулина [16|. Ослабленная реакция адреналина отражает
изменение гликемического порога симпатоадреналовых реакций (симпатических
нейрональных, а также адреномедуллярных) в ответ на снижение концентрации
глюкозы в плазме. Во время сна и предшествующих физических упражений на фоне
гипогликемии также снижена концентрация глюкозы в плазме (рис. 4-9) |3|. После
предшествующей гипогликемии клинические проявления реакций также снижены
(рис. 4-10). В дополнение к функциональному сдвигу гликемических порогов, вероят-
но, существует анатомический компонент снижения симпатоадреналовой реакции на
данный уровень гипогликемии у пациентов с классической диабетической автоном-
ной нейропатии [75, 76]. Тем не менее даже у пациентов без клинических признаков
автономной нейропатии адреналиновая реакция обычно уменьшена (см. рис. 4-8) [74,
75,76].
Ослабленная адреномедуллярная реакция адреналина на падение концентраций
глюкозы в плазме при отсутствии реакций инсулина и глюкагона вызывает клиниче-
ский синдром дефектной контррегуляции глюкозы [1, 3 51]. По сравнению с людьми
с нормальной адреналиновой реакцией, пораженные пациенты имеют 25-кратное
[77] и более [78] увеличение риска тяжелой ятрогенной гипогликемии во время
агрессивной гликемической терапии. Ослабленная симпатоадреналовая реакция (в
значительной степени ослабленная симпатическая нервная реакция [411) вызывает
Номинальная концентрация глюкозы, ммоль/л
0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300
время, мин
Рис. 4-9. Средние концентрации (±SE) глюкозы, инсулина, адреналина и глюкагона в плазме во время
ступенчатой гиперинсулинемии с гипогликемической реакцией глюкозы у лиц с сахарным диабетом
1-го типа (ИЗСД, инсулинзависимый сахарный диабет) без классической диабетической автономной
нейропатии с проявлениями гипергликемии по утрам. Гипергликемия проявляется после полудня (закра-
шенные круги и колонки), а гипогликемия — по утрам, после полудня (незакрашенные круги и колонки).
[По Dagogo-Jack S.E., Craft S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin dependent
diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1993. — N 91. — P. 819-828. Copyright 1993, American Society for
Clinical Investigation, New York.]
392
Номинальный уровень глюкозы, ммоль/л
5,6 5,0 4,4 3,9 3,3 2,8
О 60 120 180 240 300
Время, мин
Рис. 4-10. Средние значения (±SE) общих, нейрогенных и нейрогликопенических симптомов во время
ступенчатой гиперинсулинемии с гипогликемической реакцией глюкозы у лиц с сахарным диабетом
1-го типа (ИЗСД, инсулинзависимый сахарный диабет) без классической диабетической автономной
нейропатии с проявлениями гипергликемии по утрам, сопровождающейся гипергликемией после полу-
дня (закрашенные колонки), а гипогликемией — по утрам, после полудня (незакрашенные колонки).
[По Dagogo-Jack S.E., Craft S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin dependent
diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1993. — N 91. — P. 819-828. Copyright 1993, American Society for
Clinical Investigation, New York [74].]
клинический синдром нечувствительности к надвигающейся гипогликемии (потеря
настороженности в значительной степени нейрогенного происхождения, симптомы
которой ранее позволяли пациенту осознавать развивающийся гипогликемический
эпизод и купировать его приемом пищи) [1, 3, 51]. У пораженных пациентов пример-
но в 6 раз повышен риск развития тяжелой ятрогенной гипогликемии [79].
Гипогликемия снижает нейроэндокринные и симптоматические реакции на после-
дующую гипогликемию [80]. Существует концепция вегетативной недостаточности,
связанной с гипогликемией (HAAF), у пациентов с СД 1 [74] и выраженным СД 2 [81],
устанавливающая, что причиной последующей ятрогенной гипогликемии являются
дефектная контррегуляция глюкозы и нечувствительность к надвигающейся гипо-
гликемии. Таким образом, происходит развитие порочного круга рецидивирующей
гипогликемии [1, 3, 51]. Дефектная контррегуляция глюкозы вызвана уменьшением
адреналиновых реакций на данный уровень последующей гипогликемии в условиях
отсутствия снижения концентрации инсулина и увеличения концентрации глюкагона.
Нечувствительность к надвигающейся гипогликемии вызвана ослаблением симпато-
адреналовых реакций и результирующих реакций нейрогенных симптомов на после-
дующий уровень гипогликемии. Концепция HAAF была расширена, в нее включили
HAAF, связанную со сном [3, 82], и HAAF, возникающую при физических нагрузках
[3, 83]. Принципы HAAF пояснены на рис. 4-11.
Клиническое влияние HAAF при СД 1 хорошо известно [3, 51, 74, 81, 84-88].
Недавняя предшествующая гипогликемия, даже бессимптомная ночная [84], снижает
393
Вегетативная недостаточность, связанная
с гипогликемией
Инсулинодефицитный
сахарный диабет
_____________±_____________
(Неполное замещение инсулина)
(Нет 1инсулина, нет t глюкагона)
Предшествующая гипогликемия
Сон _______________V_____________
Снижение симпатоадреналовых
реакций на гипогликемию
Предшествующие
физические
упражнения
Снижение симпатических
нервных реакций
Снижение
адреналиновых реакций
Нечувствительность надви-
гающейся гипогликемии
Дефектная
контррегуляция глюкозы
Рецидивирующая гипогликемия
Рис. 4-11. Схема концепции вегетативной недостаточности, связанной с гипогликемией при СД 1
(см. пояснения в тексте). [Адаптировано из Cryer Р.Е. Diverse causes of hypoglycemia-associated autono-
mic failure in diabetes // N. Engl. J. Med. — 2004. — N 350. — P. 2272-2279. Copyright 2004, Massachusetts
Medical Society, Boston, MA.]
симпатоадреналовую реакцию адреналина, реакцию нейрогенных симптомов [74, 84,
85] и дисфункцию когнитивной реакции [84, 85] на последующую гипогликемию,
а также нарушает гликемическую защиту против гиперинсулинемии [74] и снижает
выявление гипогликемии в клинических условиях [85]. Возможно, наиболее мощная
поддержка концепции HAAF — обнаружение того, что всего лишь 2-3 нед тщатель-
ного предотвращения гипогликемии полностью предотвращает нечувствительность к
надвигающейся гипогликемии (рис. 4-12) и увеличивает сниженный адреналиновый
компонент дефектной контррегуляции глюкозы у наиболее пораженных пациентов
[86-88].
Клиническое воздействие HAAF при СД 2 менее известно [3, 51, 81]. У людей с
выраженным (инсулинодефицитным) СД 2, как и при СД 1, глюкагоновая реакция на
гипогликемию утрачена. Гликемические пороги для адреналиновой реакции и реак-
ции нейрогенных симптомов также смещены в сторону более низких концентраций
глюкозы в плазме крови из-за недавней предшествующей гипогликемии при СД 2 и
СД 1 [81]. Таким образом, у пациентов с выраженным СД 2 существует риск развития
HAAF.
В отличие от клинического воздействия HAAF, ее механизмы — специфические
ключевые механизмы сниженных симпатоадреналовых реакций, предположительно
возникающие в пределах центральной нервной системы, неизвестны. Описаны потен-
циальные механизмы [53]. Смещение гликемических порогов симпатоадреналовых
реакций на низкие концентрации глюкозы в плазме, вызванные предшествующей
гипогликемией, не являются результатом выделения системного медиатора (напри-
394
—5,6—|—5,0—|—4,4 — |—3,9—|—3,3 — |—2,8—|—2,2 —
Рис. 4-12. Средние значения (±SE), нейрогенных (вегетативных) и нейрогликопенических симптомов
во время ступенчатой гиперинсулинемии с гипогликемической реакцией глюкозы у лиц без сахарного
диабета (прямоугольники) и у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (ИЗСД, инсулинзависимый
сахарный диабет), отобранных по нераспознаванию гипогликемии, изученной в начале (0 дней, пер-
вые колонки) и после 3 дней (вторые колонки), 3-4 нед (третьи колонки) и 3 мес (четвертые колонки),
тщательно избегавших ятрогенной гипогликемии. [По Dagogo-Jack S., Rattarasarn С., Cryer Р.Е. Reversal
of hypoglycemia unawareness, but not defective glucose counterregulation, in IDDM // Diabetes. — 1994. —
N 43. — P. 1426-1434. Copyright 1994, American Diabetes Association, Alexandria, VA.]
мер, кортизола или адреналина) во время предшествующей гипогликемии или уве-
личения транспорта глюкозы к головному мозгу. Была предложена возможность
развития постгипогликемической гликогеновой суперкомпенсации головного мозга,
вероятно, это результат не идентифицированного до настоящего времени изменения
метаболизма головного мозга.
Считают, что нечувствительность к надвигающейся гипогликемии возникает
в результате снижения выделения симпатических нейрональных нейромедиато-
ров норадреналина, ацетилхолина и, возможно, адреномедуллярного адреналина
[41]. Однако у пациентов с нечувствительностью есть некоторый признак сниже-
ния p-адренергической чувствительности — специфически сниженная хронотроп-
ная чувствительность сердца к изопротеренолур [89, 90]. Тем не менее у таких
пациентов можно продемонстрировать остаточную сниженную симптоматическую
p-адренергическую чувствительность и, возможно, установить сниженную холинер-
гическую чувствительность для объяснения редукции холинергических симптомов,
таких как потливость.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Гликемические пороги активации контррегуляторных систем глюкозы, появление
симптомов и развитие когнитивной дисфункции являются динамическими. У людей
395
с рецидивирующей гипогликемией, при строгом контроле сахарного диабета [46] или
при инсулиноме [47] они смещены в сторону более низких концентраций глюкозы
в плазме крови. У лиц с плохо контролируемым сахарным диабетом они смещены в
сторону более высоких концентраций глюкозы в плазме [46. 48].
Тем не менее с практической точки зрения рабочая группа по гипогликемии
Американской диабетической ассоциации рекомендует пациентам опасаться разви-
тия гипогликемии при консервативной концентрации глюкозы в плазме крови менее
3,9 ммоль/л (70 мг/дл). Концентрация глюкозы в плазме в 3.9 ммоль/л приблизи-
тельно соответствует нижнему пределу постабсорбционного физиологического диа-
пазона и гликемическим порогам активации систем контррегуляции глюкозы у лиц
без сахарного диабета, а также самому высокому из предшествующих низких концен-
траций глюкозы в плазме, которые снижают реакции на последующую гипогликемию
[91]. Этот практический выбор концентрации глюкозы для лиц с сахарным диабетом
не следует использовать для диагностики гипогликемии у лиц без сахарного диабета
или гипогликемии, вызванной механизмами, отличными от воздействия инсулина,
или лечения, усиливающего продукцию инсулина при сахарном диабете. Рабочая
группа классифицировала гипогликемию при сахарном диабете на пять категорий:
тяжелую, зарегистрированную симптоматическую, бессимптомную, вероятную сим-
птоматическую и относительную.
Тяжелая гипогликемия
Тяжелая гипогликемия — состояние, требующее помощи другого человека для
активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мероприятий.
При данном состоянии измерение концентрации глюкозы в плазме может быть недо-
ступным, но при нормализации концентрации глюкозы в плазме неврологическое
восстановление считают достаточным признаком того, что это состояние было вызва-
но низкой концентрацией глюкозы в плазме.
Зарегистрированная симптоматическая гипогликемия
Зарегистрированная симптоматическая гипогликемия — состояние, при котором
типичные симптомы гипогликемии возникают при концентрации глюкозы в плазме
ниже 3,9 ммоль/л (70 мг/дл).
Бессимптомная гипогликемия
Бессимптомная гипогликемия — концентрация глюкозы ниже 3,9 ммоль/л (70 мг/дл)
без типичных симптомов гипогликемии.
Вероятная симптоматическая гипогликемия
Вероятная симптоматическая гипогликемия — состояние, при котором симптомы
гипогликемии не сопровождаются определением концентрации глюкозы в плазме (но
они, по-видимому, вызваны низким содержанием глюкозы в плазме).
Относительная гипогликемия
Относительная гипогликемия — состояние при концентрации глюкозы в плазме выше
3,9 ммоль/л (70 мг/дл), при котором человек с сахарным диабетом сообщает о любом
типичном симптоме гипогликемии и интерпретирует его как признак гипогликемии.
Данная категория отражает тот факт, что пациенты с плохо контролируемым сахарным
диабетом могут испытывать симптомы гипогликемии при концентрации глюкозы в плаз-
ме как выше 3,9 ммоль/л, так и при снижении до этой концентрации [46,48].
СНИЖЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Очевидно, при высшей степени гликемического контроля, безопасного для данно-
го пациента с сахарным диабетом [51], необходимо минимизировать риск развития
396
ятрогенной гипогликемии и устранить риск тяжелой гипогликемии. Снижение риска
развития гипогликемии включает обращение к проблеме гипогликемии при каждом
контакте с пациентом, применение принципов агрессивной гликемической терапии и
рассмотрение каждого из всеобъемлющих факторов риска гипогликемии.
В дополнение к опросу пациента об эпизодах симптоматической и биохимической
гипогликемии и поиска низких значений глюкозы в дневнике самоконтроля пациента
важно оценить информированность пациента о гипогликемии. Наличие в анамнезе
нечувствительности к надвигающейся гипогликемии идентифицирует этот клиниче-
ский синдром, а также подразумевает дефектную контррегуляцию глюкозы. Важно
определить меру заинтересованности пациента в реальности и возможности развития
гипогликемии. Страх перед гипогликемией может быть барьером гликемического
контроля. При идентификации эпизодов гипогликемии необходимо установить их
частоту, тяжесть, время возникновения и клинические условия.
После признания проблемы ятрогенной гипогликемии необходимо сделать обзор
плана лечения относительно принципов агрессивной гликемической терапии, кото-
рый включает обучение и полномочия пациента, частое самостоятельное определение
концентрации глюкозы крови, гибкий режим назначения инсулина (или другого пре-
парата), рациональные, персональные гликемические цели, постоянное профессио-
нальное наблюдение и поддержку. При СД 1 и при выраженном СД 2 гликемический
контроль достигают путем хорошего информирования внимательно относящегося
у своему заболеванию пациента с сахарным диабетом, который должен оценивать
лечение сахарного диабета несколько раз в день. Пациент должен иметь возможность
для осуществления подобных оценок.
В контексте этих терапевтических принципов снижение риска гипогликемии требу-
ет рассмотрения двух обычных факторов риска, приводящих к эпизодам абсолютного
или относительного избытка инсулина — доза инсулина (или другого препарата),
его тип и время назначения, структура приема пищи и физической активности,
взаимодействия с алкоголем или другими препаратами и изменение чувствительно-
сти или клиренса инсулина, и факторы риска нарушения контррегуляции глюкозы,
изменяющие физиологические и поведенческие механизмы защиты против развития
гипогликемии (см. табл. 4-6). Основной принцип — ятрогенная гипогликемия явля-
ется результатом взаимодействия избытка инсулина и нарушенной контррегуляции
глюкозы, а не только избытка инсулина.
Клинические эквиваленты риска, приписываемого нарушению контррегуляции
глюкозы, включают дефицит инсулина и наличие в анамнезе рецидивирующей гипо-
гликемии, нечувствительности к надвигающейся гипогликемии или отсутствие пони-
мания, что агрессивная гликемическая терапия сама по себе является фактором риска
из-за низких гликемических целей, низкого содержания гемоглобина А1с или того и
другого [59, 68-71]. Дефицит инсулина может быть допустимым при наличии в анам-
незе склонного к кетозу сахарного диабета, требующего лечения инсулином сразу
после установления диагноза. При СД 1 с поздним началом или при выраженном СД 2
дефицит инсулина иногда может развиваться более ступенчато.
Клиническая нечувствительность к приближающейся гипогликемии, которая
также предполагает дефектную контррегуляцию глюкозы, подразумевает наличие
рецидивирующей предшествующей ятрогенной гипогликемии, которая имеется, даже
если ее не зарегистрировали. Если такая гипогликемия не очевидна пациенту, членам
его семьи или отсутствует по данным дневника результатов самоконтроля концен-
трации глюкозы крови, то, вероятно, она возникает ночью. Действительно, у лиц
с СД 1 гипогликемия, в том числе тяжелая, обычно встречается ночью [54, 58, 59].
В большинстве случаев это самый длинный межпищеварительный промежуток и
самый большой промежуток между самоконтролем концентрации глюкозы, а также
период максимальной чувствительности к инсулину [92]. Кроме того, сон еще более
397
снижает симпатоадреналовые реакции на гипогликемию, и, вероятно, из-за этих зна-
чительно сниженных реакций пациенты с СД 1 часто не просыпаются при развитии
гипогликемии [82].
В дополнение к регуляции режима подходы к проблеме ночной гипогликемии
включают использование аналогов инсулина и лечение перед сном. Замена инсули-
на короткого действия (регуляр*) на препрандиальный быстродействующий аналог
инсулина (например, лиспро»*, аспарт или, возможно, глулизин) в дневное время сни-
жает частоту ночной гипогликемии [93]. Замена нейтрального протамина Хагедорна**
(NPHp) длительно действующим аналогом инсулина (например, гларгином или
детемиром) на ночь также снижает частоту ночной гипогликемии |93]. Лечение на
ночь означает прием пищи перед сном, но эффективность этого метода спорна [94].
Экспериментальные подходы включают применение перед сном сырого кукурузного
крахмала, содержащего аминокислоту аланин, вызывающую выделение глюкагона,
назначение тербуталина® — Р2-адренергического агониста, стимулирующего выделе-
ние адреналина, или назначение ингибитора а-глюкозидазы с ужином [94]. Из этих
методов назначение тербуталина® на ночь предотвращает ночную гипогликемию у
пациентов с агрессивным лечением СД 1 [94]. Однако используемая доза также уве-
личивает концентрацию глюкозы в плазме на следующее утро.
Очевидно, что при наличии в анамнезе рецидивирующей гипогликемии необходи-
мо установить время ее возникновения и соответствующим образом скорректировать
режим лечения. При базисно-болюсном режиме введения аналогов инсулина утренняя
гипогликемия натощак является следствием введения базального инсулина, а дневная
гипогликемия — следствие введения болюсного инсулина в контексте других факторов
риска при избытке инсулина. Теоретически из-за гибкого режима дозирования непре-
рывное подкожное введение инсулина должно минимизировать риск гипогликемии.
Тем не менее преимущество режима непрерывного подкожного введения инсулина
перед базисно-болюсным должно быть подтверждено данными строгих исследований
[95,96]. Например, в перекрестном исследовании у 100 пациентов с СД 1 сравнивался
режим непрерывного подкожного введения инсулина с базисно-болюсным введением
его аналогов. Режим непрерывного подкожного введения инсулина снизил частоту
ночной гипогликемии, но увеличил риск дневной [96].
Тяжелая ятрогенная гипогликемия в анамнезе, требующая помощи другого чело-
века, — «красный флаг» опасности для клинициста. Если это не было результатом
легкоустранимого фактора, такого как пропущенный прием пищи после назначения
инсулина или значительная физическая нагрузка без адекватной коррекции режима,
необходимо внести существенные изменения в режим. Если этого не сделать, то риск
развития рецидивирующей тяжелой гипогликемии станет очень высоким (59, 70].
У пациентов с нечувствительностью к надвигающейся гипогликемии желательно в
течение 2-3 нед тщательно предотвращать развитие ятрогенной гипогликемии, оце-
нивая их способность осознавать гипогликемию. Осознания гипогликемии достигают
с минимальным изменением [88] гликемического контроля или без него [86, 87], но
оно требует значительного участия работников здравоохранения. Практически это
представляет собой допущение несколько более высоких концентраций глюкозы на
короткий срок. Однако с возвращением симптомов развивающейся гипогликемии
можно попробовать использовать эмпирические методы улучшения гликемического
контроля [94,97, 98].
Несмотря на перспективность непрерывных или частых измерений концентрации
глюкозы, доступные подкожные или чрескожные доступы не позволяют надежно
определять гипогликемию у пациентов с СД 1, их использование не показало улучше-
ния гликемического контроля.
Возможно, они улучшают гликемический контроль и снижают риск развития гипо-
гликемии у многих пациентов с сахарным диабетом [51]. Тем не менее для многих
398
пациентов гипогликемия продолжает быть проблемой. В конечном счете проблема
гипогликемии (и гипергликемии), вероятно, будет решена путем разработки мето-
дов, позволяющих замещать секрецию инсулина (или восстанавливать ее с помощью
методов регулируемых концентрацией глюкозы плазмы или ее секрецией). В ожи-
дании этого следует научиться предотвращать, корректировать или компенсировать
нарушенные механизмы контррегуляции глюкозы у людей с сахарным диабетом.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПОГЛИКЕМИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Большинство эпизодов бессимптомной гипогликемии (определяемой при само-
контроле концентрации глюкозы крови), мягких и умеренных, можно эффективно
лечить самостоятельным приемом таблеток глюкозы или углеводов в форме соков,
безалкогольных напитков, молока, печенья, конфет или пищи [99, 100]. Обычная
рекомендуемая доза глюкозы составляет 20 г (0,3 г/кг у детей) (рис. 4-13). Однако
гликемическая реакция на пероральный прием глюкозы кратковременна, обычно
при индуцированной инсулином гипогликемии при сахарном диабете она составляет
менее 2 ч. Таким образом, рекомендуют прием легкой смешанной закуски или пищи
вскоре после увеличения концентрации глюкозы в плазме.
Если пациент с гипогликемией не может или не хочет (из-за нейрогликопении) при-
нимать углеводы перорально, необходимо парентеральное лечение. Обычно глюкагон
подкожно или внутримышечно вводит супруг или член семьи [101]. Стандартная доза
в 1 мг (15 мкг/кг у детей) может вызвать значительную, но кратковременную гипер-
гликемию [100] (см. рис. 4-13). Также это может вызвать тошноту и рвоту. У детей с
СД 1 [102] эффективны меньшие дозы (20 мкг/кг у детей моложе 2 лет и 10 мкг/кг до
150 мкг) без явлений тошноты и рвоты, а также с возможным повторным введением.
Для больных СД 2 глюкагон менее полезен, чем для пациентов с СД 1, поскольку он
Рис. 4-13. Среднее значение (±SE) концентраций глюкозы плазмы во время гипогликемии у пациентов с
СД 1, вызванной подкожным введением инсулина, в ответ на пероральный прием 10 г (круги) и 20 г (ква-
драты) глюкозы и подкожного введения 1 мг глюкагона (треугольники) по сравнению с плацебо (закра-
шенная площадь). [По Wiethop B.V., Cryer Р.Е. Alanine and terbutaline in the treatment of hypoglycemia in
IDDM // Diabetes Care. — 1993. — N 16. — P. 1131-1136. Copyright. — 1993, American Diabetes Association,
Alexandria, VA.]
399
стимулирует секрецию инсулина. Возможно внутривенное введение глюкагона меди-
цинским персоналом, но стандартная первоначальная внутривенная терапия — вве-
дение 25 г глюкозы. Поскольку гликемическая реакция кратковременна, необходимы
последующая инфузия глюкозы и пероральный прием пищи, как только пациент
сможет безопасно ее принять.
Длительность гипогликемического эпизода — производная фармакодинамическо-
го профиля вызвавшего его препарата. Тяжелый эпизод, вызванный передозировкой
препаратов сульфонилмочевины, может быть длительным, и тогда необходима госпи-
тализация для продолжительного лечения и наблюдения.
Гипогликемические расстройства
Гипогликемию чаще всего вызывают лекарственные препараты, включая сред-
ства для лечения сахарного диабета и алкоголь [1, 49-51, 103-105). Другие причины
гипогликемии (см. табл. 4-3) включают несколько серьезных заболеваний (печеноч-
ную, сердечную и почечную недостаточность, сепсис и истощение), эндокринные
дефициты (кортизола, соматотропина или двух гормонов), опухоли, не поражающие
р-клетки (опухолевую гипогликемию без поражения островкового аппарата), а также
эндогенную и экзогенную гиперинсулинемию (инсулиному). Некоторые гипоглике-
мические расстройства являются уникальными, а также начинаются в младенчестве
и детстве.
ГОЛОДНЫЕ (ПОСТАБСОРБЦИОННЫЕ) ГИПОГЛИКЕМИИ
Препараты
Прием лекаственных препаратов — самая частая причина гипогликемии. Другими
причинами является прием инсулина, препаратов сульфонилмочевины (и других
препаратов, усиливающих секрецию инсулина) и, возможно, метформина*, который
используют при лечении сахарного диабета. Инсулин и препараты сульфонилмочеви-
ны — возможные причинные факторы и при отсутствии сахарного диабета в анамне-
зе, поскольку иногда эти препараты принимают тайно, с преступным намерением или
по аптечной или другой ошибке 1105]. Установленные и предполагаемые препараты,
вызывающие гипогликемию, перечислены в табл. 4-7.
Этанол ингибирует глюконеогенез [106], поскольку на его метаболизм до ацеталь-
дегида и затем до ацетата (алькогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой соот-
ветственно) расходуется никотинамидадениндинуклеотид (НАД ) — кофактор, необ-
ходимый для вступления большинства предшественников в глюконеогенез. Этанол
не ингибирует гликогенолиз, однако подавляет реакции кортизола и соматотропина,
а также может задерживать выделение адреналина и глюкагона при гипогликемии
[106]. У здоровых людей прием этанола не вызывает постабсорбционную гипо-
гликемию или нарушение восстановления после кратковременной гипогликемии,
по-видимому, в результате интактной секреции глюкагона, адреналина и чувстви-
тельного печеночного гликогенолиза в сочетании со снижением чувствительности
к инсулину [107, 108]. Однако поскольку во время длительной гипогликемии [106]
основной путь продукции глюкозы — глюконеогенез, этанол может способствовать
прогрессированию гипогликемии у пациентов, принимающих лекарственные препа-
раты для лечения сахарного диабета. Это также может вызвать постабсорбционную
гипогликемию при истощении гликогена [104].
Клиническая гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно возникает через 6-36 ч
после приема умеренных или больших количеств крепкого алкоголя с небольшим
* Гипогликемия при приеме метформина крайне маловероятна. (Примет, ред.)
400
Таблица 4-7. Препараты с доказанной и предполагаемой способностью вызывать гипогликемию
Препараты Заболевания
С доказанной способностью
Инсулин, препараты сульфонилмочевины и другие средства, усиливаю- щие секрецию инсулина, метформин Сахарный диабет
Алкоголь —
Пентамидин®, хинин, сульфаниламиды, хинолоны (гатифлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин) Инфекции
Хинидин, дизопирамид®, цибензолинр Аритмии
Ацетилсалициловая кислота Боль
С предполагаемой способностью
Хлорамфеникол, кетоконазол, окситетрациклин, этионамид, изониазид, р-аминосалициловая кислота, р-аминобензоат»’ Инфекции
Ацетаминофен®, индометацин, бутиламиногидроксипропоксифеноксиме- тил метил оксадиазол, фенилбутазон Боль
P-Адренергические антагонисты (неселективные ^-селективные), инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента Гипертензия, заболевания сердца
Фуросемид, ацетазоламид Отек
Ингибиторы моноаминооксидазы, флуоксетин, имипрамин Депрессия
Галоперидол, хлорпромазин, пергексиллинр Психозы
Клофибрат®, безафибрат® Гиперлипидемия
Орфенадрин3, дифенгидрамин Аллергии
Циметидин, ранитидин Гиперацидный гастрит
Колхицин, сульфинпиразон® Подагра
Фенитоин, габапентин Судороги
Энфлюран®, галотан (Анестетики)
Пеницилламин (Хелатообразование)
Гипоглицины (в плодах Ямайской акинии), талидомида, селегилин и др. Смешанные
количеством закуски (т.е. в условиях истощения гликогена) [104]. Гипогликемия
может быть глубокой и даже стать смертельной. При восстановлении нормальных
концентраций глюкозы и поддерживающем лечении, как правило, происходит полное
выздоровление. Концентрацию алкоголя в крови обычно определяют при поступле-
нии пациента, но она плохо коррелирует с уровнем глюкозы. С другой стороны, гипо-
гликемия может быть поздним проявлением алкогольного кетоацидоза’ [104].
Препараты салициловой кислоты в относительно больших дозах (4-6 г/сут) могут
вызвать гипогликемию у детей и редко у взрослых [104, 109]. Возможно, при инги-
бировании серинкиназы IKKP назначение высоких доз ацетилсалициловой кислоты
снижает базальную продукцию глюкозы и концентрацию глюкозы в плазме, увеличи-
вает чувствительность к инсулину у лиц с СД 2 [110]. Гипогликемия при назначении
сульфаниламидов, стимулирующих секрецию инсулина 1111], также бывает редко.
Пентамидин® токсичен для р-клеток. Первоначально он может вызвать гипогли-
кемию при выделении инсулина. В конечном счете это может привести к сахарному
диабету. В группе пациентов с нарушением иммунитета и пневмоцистной пневмони-
* Алкоголь может уже не определяться при поступлении. (Примет, ред.)
401
ей, лечившихся пентамидином®, у 7% была гипогликемия, у 14% — гипогликемия,
сопровождаемая сахарным диабетом, а у 18% — сахарный диабет без выявленной
гипогликемии [112]. Факторы риска гипогликемии, вызванной пентамидином®,
включают длительное лечение, прием увеличенных доз лекарственных препаратов,
предшествующее лечение пентамидином® и почечную недостаточность.
Гипогликемию часто наблюдают при тяжелой малярии. У некоторых пациентов
это связано с относительной гиперинсулинемией, сопровождающей индуцированное
хинином выделение инсулина, но гипогликемия может возникать и при отсутствии
лечения хинином, и без гиперинсулинемии у больных, принимающих хинин [113].
Тем не менее описаны случаи гипогликемии при приеме хинина лицами без малярии
[114], а также гипогликемии при использовании хинолонов, особенно гатифлоксаци-
на, часто в комбинации с лечением сахарного диабета лекарственными препаратами
[115]. При приеме хинидина, дизопирамида® [116] и цибензолинар (117] также встре-
чают гипогликемию.
Возможность вызывать гипогликемию приписывают многим другим препаратам
(рис. 4-7). Во многих случаях присутствуют другие потенциальные причины гипо-
гликемии. Например, сообщали о случаях гипогликемии при приеме пропранолола
у здоровых детей [118], но большинство описанных ситуаций относится к лечению
сахарного диабета инсулином. Считают, что неселективные р-адреноблокаторы,
такие как пропранолол, снижают симптомы развивающейся гипогликемии и нару-
шают опосредованную адреналином контррегуляцию глюкозы [119], но нет убеди-
тельных свидетельств увеличения частоты клинической гипогликемии у пациентов с
сахарным диабетом, лечащихся инсулином, при приеме этих препаратов. Тем не менее
у таких пациентов было бы обоснованным использование селективных антагонистов
pj-адренорецепторов (например, метопролола или атенолола).
Тяжелые заболевания
Среди госпитализированных пациентов лекарственные препараты, особенно инсу-
лин, все еще остаются самой частой причиной гипогликемии [50]. На втором месте
находятся серьезные заболевания, например почечная, печеночная или сердечная
недостаточность, сепсис или истощение.
Печеночная недостаточность
Помимо адекватных глюкорегуляторных сигналов и достаточного снабжения
предшественниками глюконеогенеза поддержание постабсорбционной концентрации
глюкозы в плазме требует структурно и функционально интактной печени. Несмотря
на продукцию глюкозы почками, тотальная гепатэктомия приводит к гипогликемии
[120], которая возникает при обширном поражении печени. Чаще всего гепатогенная
гипогликемия возникает при быстрой и массивной деструкции печени (например,
при токсическом гепатите), что описано при фульминантном вирусном гепатите,
жировом гепатозе вследствие приема алкоголя, холангите и обструкции желчевыво-
дящих путей. Редко встречают при обычных формах цирроза и гепатита, хотя при
неосложненных вирусных гепатитах [121] существует очевидное нарушение метабо-
лизма глюкозы (с низкими постабсорбционными концентрациями глюкозы в плазме,
сниженными гликемическими реакциями на глюкагон и уменьшенным содержанием
гликогена в печени). Метастатические поражения, если нет почти тотального заме-
щения метастазами ткани печени [122], редко ведут к гипогликемии. Гипогликемия
может быть вызвана первичными злокачественными опухолями, но являться при
этом результатом глюкорегуляторной патологии, гиперпродукции инсулиноподобно-
го фактора роста-П (IGF-II) (см. далее «Опухоли не из р-клеток»).
Сердечная недостаточность
Патогенез гипогликемии у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью неиз-
вестен. Возможные причины включают застой крови и гипоксию в печени, истощение
402
и недостаток предшественников глюконеогенеза. Повышенные концентрации лактата
крови, связанные с гипогликемией [123], увеличивают возможность ингибирования
глюконеогенеза.
Почечная недостаточность
У некоторых лиц с почечной недостаточностью [124] возникает постабсорбцион-
ная гипогликемия. Обнаружение высокой частоты почечной недостаточности среди
пациентов с низкими концентрациями глюкозы в плазме предполагает, что нару-
шенная контррегуляция глюкозы может быть проявлением почечной недостаточ-
ности. Однако патогенез гипогликемии в таких случаях неизвестен и может включать
множество механизмов. Определенную роль предписывают лекарственным препара-
там, сепсису или истощению [50, 124]. У большинства больных с гипогликемией и
почечной недостаточностью наблюдают кахексию. У одного из таких пациентов были
снижены обмен глюкозы, глюконеогенез из аланина и обмен аланина [125]. Во время
голодания концентрации глюкозы и аланина падали, концентрация лактата крови не
повышалась. Гипогликемия была приписана недостатку субстратов глюконеогенеза.
Однако по крайней мере у одного пациента не было реакции на назначение субстратов
(глицерина, аланина) [126].
Почки — основное место клиренса инсулина, и снижение потребностей в инсу-
лине происходит параллельно со снижением функции почек при сахарном диабете
у получающих инсулин лиц. При отсутствии инсулина или лечения, усиливающего
его секрецию, при снижении концентрации глюкозы должна уменьшаться эндоген-
ная секреция инсулина, поэтому не следует ожидать возникновения гипогликемии.
Степень поражения, при которой сниженная продукция глюкозы почками в тер-
минальной стадии заболевания способствует развитию гипогликемии, неизвестна.
Однако большинство людей с терминальной стадией заболевания почек и нефунк-
ционирующей почечной паренхимой не страдают от гипогликемии, а трансплантация
почки не корректирует постабсорбционную гипогликемию у пациентов с дефицитом
глюкозо-6-фосфатазы [127]. Таким образом, одна функционирующая почка не обе-
спечивает нормальную эндогенную продукцию глюкозы при реальном отсутствии
продукции глюкозы печенью.
Сепсис
Сепсис — относительно частая причина гипогликемии [49, 50, 128]. Экспе-
риментальный сепсис характеризуется повышением утилизации глюкозы (скелет-
ными мышцами и тканями, богатыми макрофагами, такими, как печень, селезенка
и легкие) и увеличением первоначальной продукции глюкозы [129]. Гипогликемия
развивается при снижении продукции глюкозы печенью. Факторы, ответственные за
увеличение обмена глюкозы и конечную недостаточность продукции глюкозы при
сепсисе, полностью не ясны. Считают, что провоспалительные цитокины, такие как
фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкины, повышают утилизацию глю-
козы [130-132]. Первоначальное увеличение продукции глюкозы по крайней мере
частично опосредовано увеличенным выделением глюкагона [133] и катехоламинов
[134,135] — адекватными физиологическими реакциями на увеличение утилизации
глюкозы. Гипогликемию также могут стимулировать цитокины. Например, у собак
инфузия ФНО-а увеличивает продукцию глюкозы — эффект относится к стимуля-
ции ФНО-а секреции глюкагона [131]. Последующее снижение продукции глюкозы
в условиях постоянно высоких скоростей утилизации глюкозы [129] не является
результатом недостаточности контррегуляции глюкозы. Скорее это результат снижен-
ной реактивности на адекватные глюкорегуляторные стимулы, т.е. низкое содержание
инсулина и высокие концентрации глюкагона и адреналина [136]. Это может быть
результатом ингибирования глюконеогенеза и выделения глюкозы [132], индуциро-
ванного цитокинами. Вероятными механизмами также являются почечная и печеноч-
ная гипоперфузии.
403
Истощение
Гипогликемия может быть вызвана истощением [137]. Поскольку гипогликемия
может сохраняться несмотря на высокие скорости инфузии глюкозы, у таких пациен-
тов должны быть высокие скорости утилизации глюкозы. За пределами этого предпо-
ложения патогенез гипогликемии неизвестен. Полностью не доказано предположение
о том, что в условиях полного исчезновения жира в организме глюкоза становится
единственным окислительным топливом, и что высокие скорости утилизации глюко-
зы превышают способность синтеза глюкозы из-за недостатка субстратов (например,
аминокислот). У некоторых пациентов с тяжелой атрофией мышц [138. 139] была
описана постабсорбционная гипогликемия (с низкими концентрациями аланина в
крови); по-видимому, у таких пациентов гипогликемия — следствие недостатка суб-
стратов глюконеогенеза.
Гормональный дефицит
У пациентов с установленным диагнозом СД 1 и выраженным СД 2 (3, 51, 53] гор-
мональные глюкорегуляторные аномалии, приводящие к гипогликемии, встречают
редко. Эти нарушения включают гиперинсулинизм и дефицит гормонов контррегуля-
ции глюкозы.
У большинства взрослых с дефицитом секреции кортизола, соматотропина или
двух этих гормонов гипогликемия не возникает. Действительно, у пациентов, никогда
не принимавших соматотропин [34], при отсутствии секреции глюкокортикоидов
при пангипопитуитаризме концентрации глюкозы в плазме (и эндогенная продукция
глюкозы) после ночного голодания практически соответствуют нормальным значе-
ниям. Тем не менее постабсорбционная гипогликемия может возникать у пациентов с
хроническим дефицитом этих гормонов, особенно в неонатальном периоде и у детей
младше 5 лет [140].
Гипогликемии у детей с дефицитом секреции кортизола, соматотропина или двух
этих гормонов предшествует период калорической депривации. Отмечается, что у
детей с гипопитуитаризмом и без гипогликемии после ночного сна (141] гипогликемия
иногда может быть спровоцирована 24-30-часовым голоданием. Непереносимость
голодания в значительной степени можно скорректировать приемом заместительной
терапии глюкокортикоидами, тогда как заместительная терапия соматотропином
имеет меньший эффект [141, 142]. Предполагают, что при истощении печеночных
запасов гликогена гипогликемия будет вызвана дефектом глюконеогенеза.
Кортизол поддерживает глюконеогенез путем увеличения активности ферментов
глюконеогенеза и поступления предшественников глюконеогенеза в печень (и почки)
[141,143]. Постабсорбционная гипогликемия при гипопитуитаризме связана с низки-
ми концентрациями циркулирующих предшественников глюконеогенеза [141, 144].
Однако пероральное назначение аланина только частично устраняет гипогликемию
[144]. Наконец, дефицит кортизола вызывает снижение секреции адреналина [145],
по-видимому, за счет сниженной индукции адреномедуллярной фенилэтаноламин-N-
метилтрансферазы вследствие дефицита адренокортикального кортизола и адренали-
на, и эти условия могут способствовать патогенезу гипогликемии. У таких пациентов
нет снижения секреции глюкагона. Таким образом, учитывая ключевую роль глюка-
гона в контррегуляции глюкозы, неудивительно, что у детей с дефицитом секреции
кортизола, соматотропина или этих двух гормонов [146] наблюдают нормальное вос-
становление концентрации глюкозы, по крайней мере после кратковременной гипо-
гликемии. У взрослых с гипопитуитаризмом иногда наблюдают постабсорбционную
гипогликемию, особенно при увеличении утилизации или потерь глюкозы, например
при физических упражнениях или беременности соответственно [147], или при нару-
шении глюконеогенеза (например, при приеме алкоголя (148]). Предполагают, что
нарушенный глюконеогенез становится ограничением продукции глюкозы в условиях
истощения гликогена вследствие калорической депривации.
404
Как уже обсуждалось ранее, гипогликемия развивается или прогрессирует при
наличии инсулина и дефиците глюкагона и адреналина [2, 3, 51-53] (см. табл. 4-2).
Эта комбинация возникает у пациентов с установленным диагнозом СД 1. Эти люди
должны проводить терапию инсулином, несмотря на отсутствие глюкагоновой реак-
ции на гипогликемию и при сниженной адреналиновой реакции на гипогликемию,
и, как результат, у них высокий риск развития ятрогенной гипогликемии [3, 51, 53].
Гипогликемия также возникает при выраженном СД 2 [81].
Гипогликемия не возникает при дефиците адреналина после двусторонней адре-
налэктомии, при адекватной заместительной терапии глюкокортикоидами [29, 41].
Гипогликемия не возникает при фармакологической блокаде действия катехоламинов
при интактной системе контррегуляции глюкозы [11,29,41,149]. В то же время кето-
тическую гипогликемию детского возраста [150] приписывают дефициту адреналина,
и хотя у таких пациентов в неконтролируемых исследованиях были описаны терапев-
тические реакции на введение эфедрина — препарата, вызывающего высвобождение
катехоламинов [151,152], тем не менее это не доказывает причинной роли дефицита
адреналина. Постабсорбционная гипогликемия у одного из близнецов в трех случа-
ях [153, 154] была предписана дефициту адреналина. Однако секреторные реакции
глюкагона не были оценены, у пораженных детей были несоответственно высокие
концентрации инсулина во время гипогликемии [153]. Наконец, сниженная экскреция
адреналина у младенцев матерей с сахарным диабетом была связана с возникновени-
ем гипогликемии новорожденных [155].
При дефиците глюкагона у взрослых наблюдают постабсорбционную гипоглике-
мию, дефицит секреции кортизола и соматотропина [156]. Неонатальную гипоглике-
мию также предписывают недостатку глюкагона [157,158]. Однако при гипогликемии
концентрации инсулина в плазме неадекватно высокие.
Повышенные концентрации контррегуляторных гормонов глюкозы исключают
наличие их дефицита. Отсутствие их увеличения во время спонтанного эпизода
гипогликемии — диагностическая подсказка, требующая углубленного обследования.
У пациента с необъяснимой постабсорбционной гипогликемией следует искать кли-
нические симптомы гипопитуитаризма или первичной адренокортикальной недо-
статочности, часто оценивать реакцию кортизола плазмы на козинтропин*’ (синтети-
ческий АКТГ), а также выполнять углубленное обследование (например, определять
реакцию на гипогликемию, вызванную инсулином). Подводя итоги, можно говорить
об отсутствии теоретического обоснования того, что изолированный дефицит глюка-
гона или адреналина хотя бы редко, если вообще когда-либо, вызывает постабсорб-
ционную гипогликемию.
Опухоли не из р-клеток
Иногда постабсорбционная гипогликемия вызвана опухолями не из р-клеток
(гипогликемия, вызванная опухолями без поражения островкового аппарата) [159].
Большая часть из них — это большие забрюшинные, внутрибрюшинные или внутри-
грудные мезенхимальные опухоли с медленным ростом, несмотря на их злокачествен-
ную природу. Эпителиальные опухоли, способные вызвать гипогликемию, — гепа-
томы, желудочные или адренокортикальные раки и карциноидные опухоли. Более
распространенные формы рака, гематологические и лимфоидные опухоли редко
вызывают гипогликемию при отсутствии кахексии. У таких больных часто относи-
тельно высокие скорости утилизации глюкозы [160], схожие с гиперинсулинизмом.
Опубликованы сообщения о нескольких пациентах с гипогликемией вследствие
эктопической секреции инсулина [161], но у подавляющего большинства пациен-
тов с гипогликемией вследствие опухолей не из р-клеток концентрация инсулина и
С-пептида во время гипогликемии адекватно подавлена.
У большинства пациентов причина гипогликемии — гиперпродукция специфиче-
ской (подвергается неполному процессингу) формы IGF-II (большой IGF-II), которая
405
не образует соединения с циркулирующими связывающими белками, таким образом
получая более легкий доступ к тканям-мишеням [162-165]. Поставить диагноз обыч-
но нетрудно. Опухоли часто выявляют клинически, во время гипогликемии наблюда-
ют низкие концентрации инсулина, проинсулина и С-пептида в плазме. Концентрации
свободного IGF-II и про-IGF-II [Е1-21] повышены (164, 165]. Следует отметить, что
обе эти концентрации часто повышены у пациентов с почечной недостаточностью.
По-видимому, из-за отрицательной обратной связи, опосредованной IGF-II, пода-
влена секреция соматотропина. Таким образом, сывороточные концентрации IGF-I
низки, а соотношение IGF-II к IGF-I отчетливо увеличено. У таких пациентов хирур-
гическое вмешательство редко приводит к излечению. Лечение глюкокортикоидами,
соматотропином или двумя этими гормонами уменьшает гипогликемию [ 165). Описан
пациент с гипогликемией вследствие эктопической продукции IGF-I [ 166].
Эндогенная гиперинсулинемия
Гипогликемия, связанная с избыточной эндогенной секрецией инсулина [1, 103,
167, 168], может быть вызвана первичным нарушением в р-клетках островкового
аппарата поджелудочной железы в результате опухоли р-клеток (инсулиномы),
которая иногда бывает множественной. Как правило, у младенцев или маленьких
детей, редко у взрослых функциональное расстройство р-клеток с гипертрофией или
гиперплазией р-клеток или без анатомической корреляции может вызывать эндоген-
ную гиперинсулинемии). Это также может быть вызвано веществами, усиливающими
секрецию инсулина, препаратами сульфонилмочевины, а также теоретически при
действии стимулирующих аутоантител к р-клеткам или антител к инсулину.
Все это бывает редко. Эндогенный гиперинсулинизм более вероятен для абсолютно
здорового человека с постабсорбционной гипогликемией, т.е. без наличия в анамнезе
приема соответствующих препаратов или серьезных заболеваний, без клинических
указаний на дефицит гормонов или на опухоль не из р-клеток. У такого человека
необходимо рассмотреть случайный, тайный или даже преднамеренный прием пре-
паратов сульфонилмочевины, инсулина или другого препарата, вызывающего выде-
ление инсулина [105].
Важное патофизиологическое проявление эндогенного гиперинсулинизма — отсут-
ствие падения секреции инсулина до очень низких концентраций при гипогликемии
[1, 103, 167, 168], измеренной по концентрации инсулина и С-пептида в плазме.
Значение концентрации инсулина, С-пептида, проинсулина, препаратов сульфонил-
мочевины в плазме и структуры секреции антител как диагностических категорий
(включая экзогенный и эндогенный гиперинсулинизм) представлено в табл. 4-8.
Таблица 4-8. Биохимические модели гипогликемии у пациентов с гиперинсулинемией, вызванной раз-
личными причинами
Инсулин С-пептид Проинсулин Препараты сульфо- нилмочевины Антитела к инсулину Диагноз
т - - Экзогенный инсулин
т т т - - Инсулинома, врожденный гипе- ринсулинизм
т т + - Препарат сульфонилмочевины
т Т‘ t‘ - + Аутоиммунная реакция на инсу- лин
л X 1 - - Аутоиммунная реакция к рецеп- торам инсулина**
* Свободный С-пептид и проинсулин 4.
** Антитела к рецепторам инсулина +.
406
Диагноз
Диагноз гиперинсулинемической гипогликемии, включая инсулиному, требует
задокументированной гипогликемии натощак, а также установления факта неадекват-
но высокой секреции инсулина при концентрации глюкозы в плазме ниже 3 ммоль/л
(54 мг/дл) с измерением концентрации инсулина, С-пептида и, предпочтительно,
проинсулина в плазме [1,103,167,168]. Гипогликемию натощак подтверждают триа-
дой Уиппла: концентрация глюкозы в плазме ниже 3 ммоль/л (54 мг/дл), предпочти-
тельно ниже 2,5 ммоль/л (45 мг/дл), симптомы гипогликемии и их уменьшение после
увеличения концентрации глюкозы.
Эти критерии не обязательно рассматриваются одновременно, хотя чаще всего
они сосуществуют. Диагностическая концентрация глюкозы в плазме должна быть
измерена с помощью точного аналитического метода, а не глюкометра. Пациент
должен быть под наблюдением у медицинского персонала, потому что клинические
проявления важны как для выявления триады Уиппла, так и из соображений безопас-
ности. Обычно измеряют концентрацию глюкозы в венозной крови, поэтому пациент
должен быть в постабсорбционном состоянии. Концентрация глюкозы в венозной
крови на 30% ниже, чем в артериальной, поскольку высокая концентрация инсулина
в постпрандиальной состоянии приводит к поглощению глюкозы тканями предпле-
чья. Конечно, головной мозг снабжается артериальной кровью, содержащей более
высокую концентрацию глюкозы, чем венозная (см. «Постпрандиальные реактивные
гипогликемии», далее, для исключения).
У многих больных после ночного голодания наблюдают все три критерия, что
особенно важно при повторных оценках [168]. Если эти критерии при расширенном
амбулаторном обследовании не были подтверждены [169], то наличие инсулиномы
весьма вероятно и необходима госпитализация для обеспечения длительного голода
[169,170]. Отрицательный результат пробы с длительным голоданием практически
исключает инсулиному (но не исключает гиперинсулинемической гипогликемии).
Тест считают отрицательным, если отсутствует задокументированная гипогликемия
в течение 72 ч голодания [169], однако предполагают, что достаточно 48 ч [170].
У двух третей лиц с доказанными инсулиномами триада Уиппла регистрируется через
24 ч голодания [169,170] и более 90% [169,170] (возможно 100%) [170] достигают
ее через 48 ч голодания.
Введение высокоспецифичных двустадийных методов анализа инсулина, которые,
в отличие от более ранних методов радиоиммунного анализа, не определяют другие
виды инсулина, включая проинсулин, потребовало пересмотра значений инсулина
плазмы для диагностики гиперинсулинемии. Концентрации глюкозы в плазме у
33 здоровых лиц во время 72-часового голода снизились в среднем до 3,7 ммоль/л,
с 5-го до 95-го процентиля в диапазоне 3,0-4,4 ммоль/л (67 мг/дл, дипазон —
54-79 мг/дл). У этих лиц концентрации инсулина в плазме, определенные с помо-
щью иммунофлуорометрического анализа, уменьшились в среднем до 9 пмоль/л, с
5-го до 95-го процентиля в диапазоне менее 9-19 пмоль/л (1,5 мкЕД/мл, диапазон
<2-3 мкЕД/мл) [171]. Концентрации С-пептида в плазме уменьшились в среднем до
127 пмоль/л, с 5-го до 95-го процентиля в диапазоне 74-295 пмоль/л (0,38 нг/мл,
диапазон — 0,22-0,89 нг/мл), концентрации проинсулина снизились в среднем до
3 пмоль/л, с 5-го до 95-го процентиля в диапазоне 2-5 пмоль/л [171].
В клинике Мейо критерии диагностики эндогенной гиперинсулинемической гипо-
гликемии при концентрации глюкозы в плазме натощак ниже 2,5 ммоль/л (45 мг/дл)
следующие: иммунохемилюминометрические концентрации инсулина в плазме более
18 пмоль/л (3 микроЕД/мл), концентрации С-пептида более 200 пмоль/л (0,60 нг/мл)
и проинсулина более 5 пмоль/л [103,172]. В одной группе иммунорадиометрические
концентрации инсулина в плазме у 2 из 15 пациентов с инсулиномами по время гипо-
гликемии натощак были меньше 18 пмоль/л (3 мкЕД/мл) [173]. У всех 15 пациентов
407
плазменные концентрации С-пептида были паниче н ну ю^ерекрестную
менные методы определения инсулина также имеют^У0
реактивность с аналогами инсулина ГР по’гликемии. вызванной экзо-
является потенциальной проблемой в установлении г
генным назначением инсулина [ 174]. л,„,.иа r-прптипа и ппоинсу-
При гипогликемии кроме определения глюкозы инсулина.^С^пептида^проин^
лина важно провести скрининг на наличие;’Р^^^Н1> РНеглинида). Поскольку
средств, усиливающих секрецию инсулш» (ре*Льное увеличение концен-
гиперинсулинемия угнетает ^полизаво время продолжительного
трации p-гидроксибутирата (напРимеР’>2^о“ ние секреции инсулина и прогно-
голодания подразумевает физиологическое подавлени^ р ^ далить
зирует отрицательный результат теста на голодание, new «.....
концентрацию циркулирующих антител к инсулину во время г
Дифференциальный лиагноз С-пептнда и проинсулина в плазме
Неадекватно высокие концентрации инсулина, с пеш « £ r-кпрток вклю-
типичны для пациентов с инсулиномами и ДРУГИМИП^^ аты сульфонилмочевины
чая врожденный гиперинсулинизм (см табл. 4 8). Пр Р У нарушения>
или других средств, усиливающих секрециюин^экзогенное введение
но в этих случаях следует измерить ^^P^XnSa и угнетению концентраций
инсулина ведет к увеличению концентрации инсулина
С-пептида и проинсулина.
Антитела к инсулину [175] обычно вызывают гипогликемию в пери Д р Д
постпрандиального в постабсорбционное состояние инсулин се р РУ
ответ на более ранний прием пищи и связывается с антителам' ’ об
диссоциирует от антител и вызывает относительный гипер у '
количество и концентрация свободного инсулина плазмы н д n>nfww
Наблюдают адекватное подавление секреции инсулина, концентрац д‘
ного С-пептида (и проинсулина) низкие. Из-за перекрестной реакции со связан-
ным с антителами продином включая его С-пептиднуювысокими
[176], концентрации общего С-пептида и проинсулина моП^быть вь окими.
Циркулирующие антитела к рецепторам инсулина часто вызывают глубокую инсу
линорезистентность, но иногда они действуют как агонисты рецепторов, вызы-
вая голодную гипогликемию [177 178]. При гипогликемии секреция инсулина
подавлена, концентрация С-пептида низкая, но концентрация инсулина имеет
тенденцию к неадекватному повышению, по-видимому, из-за снижения клиренса
инсулина при связывании антител с рецепторами [177]. Были также описаны анти-
тела, стимулирующие секрецию инсулина р-клетками tn vitro [179, 180], но соот-
ветствующий клинический синдром не определен.
Были сообщения об эктопической секреции инсулина [161]. Тем не менее о нали-
чии артерио-венозных различий при таких опухолях сообщении нет.
Алгоритм диагностического подхода к пациенту с подозрением на гипогликемию
представлен на рис. 4-14.
Инсулиномы
Инсулиномы - самая частая причина эндогенного гиперинсулинизма у взрослых
[103,167]. Инсулиномы наблюдают редко, их частота составляет 1 случаи на 250 000
пациенто-лет [181]. Поскольку 90% инсулином доброкачественные, то они - изле-
чимая причина потенциально смертельной гипогликемии. Инсулиномы могут быть
спорадическими или семейными частью синдрома аутосомно-доминантнои множе-
ственной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN-1) (первичный гиперпаратиреоз,
опухоли островкового аппарата, включая инсулиномы и опухоли гипофиза) [182].
Солитарные инсулиномы, как правило, возникают у взрослых, множественные инсу-
линомы распространены при MEN-1. В дополнение к инсулину эти опухоли могут
408
Подозрение на гипогликемию
Рис. 4-14. Диагностический алгоритм при подозрении на гипогликемию.
секретировать другие гормоны, включая гастрин, хорионический гонадотропин,
кортикотропин, серотонин, глюкагон, соматостатин® и панреатический полипептид.
Действительно в одном из исследований [183] при четырех инсулиномах отмечалась
экспрессия генов соматостатина®, глюкагона и инсулина. Гиперпродукция одного из
гормонов, такого как инсулин, может преобладать в определенные периоды времени,
далее по мере развития MEN-1 может преобладать другой гормон [183,184].
Инсулиномы практически всегда возникают в пределах ткани поджелудочной
железы, часто имеют маленький размер. Таким образом, они попадают под внима-
ние клиницистов из-за вызываемой ими гипогликемии, а не из-за эффекта массы.
Гиперинсулинизм как в портальном, так и в периферическом кровотоке, ведет к
снижению скорости синтеза глюкозы по отношению к ее утилизации, которая не
409
должна быть максимально высокой. Таким образом, возникает постабсорбцион-
ная гипогликемия [185]. Очень низкие концентрации глюкозы в плазме вызывают
симптомы гипогликемии у пациентов с инсулиномами, поскольку рецидивирующая
гипогликемия [47] ведет к сдвиг}' гликемических порогов к более низким концентра-
циям глюкозы в плазме. Симптоматическая гликемия может возникать после ночного
голодания, но часто возникает вслед за физическими упражнениями. В редких случа-
ях симптоматическая гипогликемия следует за приемом пищи, но у таких пациентов
также обычно выявляют постабсорбционную гипогликемию. Общие симптомы у
пациентов с инсулиномами [186] перечислены в табл. 4-9.
Таблица 4-9. Симптомы гипогликемии у пациентов с инсулиномами
Симптом Частота, %
Различные комбинации диплопии, затуманивания зрения, потливость, сердцебиения или слабости 85
Спутанность или ненормальное поведение 80
Бессознательное состояние или амнезия 53
Большие эпилептические припадки 12
[По Service F.J., Dale A.J.D., Elveback L.R. Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60 consecutive
patients // Mayo Clin. Proc. — 1976. — N 51. - P. 417-429 [186|.|
Для выявления опухоли необходимы убедительные клинические и биохими-
ческие признаки инсулиномы [187, 188]. Однако инсулиномы чаще всего имеют
маленький размер - 90% менее 2 см и 40% - менее 1,0 см [189]. Отрицательный
результат методов визуализации не исключает наличия опухоли. Компьютерная
томография может выявить приблизительно 70-80% инсулином, МРТ — около
85% [189]. Приблизительно у 10% пациентов со злокачественной инсулиномой
обнаруживают метастазы. Многие инсулиномы выявляют при трансабдоминальном
УЗИ, эндоскопическое ультразвуковое исследование имеет чувствительность около
90% [190, 191]. Считают, что сцинтиграфия рецепторов соматостатина позволяет
обнаружить инсулиномы примерно у половины пациентов [ 192]. Была описана 80%
чувствительность этого метода[193|, возможно выявление метастазов. Селективное
введение кальция в артериальное русло поджелудочной железы с увеличенным
количеством инсулина в печеночном кровотоке на конце иглы (более чем в 5 раз
при специфическом определении инсулина) позволяет локализовать инсулиномы с
высокой степенью чувствительности [194, 195]. В клинических условиях необходи-
мость в этой инвазивной процедуре возникает редко [196]. Редко забирают образцы
крови из транспеченочной портальной вены [197]. Интраоперационное УЗИ под-
желудочной железы практически всегда выявляет инсулиномы, которые не может
пропальпировать хирург.
Хиругическая резекция солитарных инсулином приводит к выздоровлению паци-
ента. Консервативное лечение неоперабельных инсулином включает назначение
диазоксида® [199], иногда эффективен аналог соматостатина октреотид [200]. У боль-
шинства младенцев и маленьких детей с гиперинсулинемической гипогликемией изо-
лированные инсулиномы не встречают. Особые причины гипогликемии, связанной с
эндогенным гиперинсулинизмом, обсуждены ниже (см. «Гипогликемия младенческо-
го и детского возраста»).
Аутоиммунная гипогликемия
Считают, что аутоиммунная гипогликемия — исключительная редкость. Большую
часть описанных случаев гипогликемии при наличии аутоантител к инсулину [175]
наблюдали в Японии. При этом в анамнезе отмечены другие аутоиммунные рас-
стройства, особенно болезнь Грейвса-Базедова, и лечение сульфгидрильными пре-
410
паратами, особенно метимазоломр. Несмотря на то что большинство антител против
рецепторов инсулина — антагонисты и вызывают инсулинорезистентность (тип В),
некоторые из них являются агонистами и вызывают гипогликемию [178]. К тому же
распространены клинические или биохимические признаки других аутоиммунных
заболеваний, также обнаруживают акантокератодермии.
Синдром панкреатогенной гипогликемии неинсулиномного генеза
Ф.Дж. Сервис и соавт. открыли новый синдром эндогенной гиперинсулинемической
гипогликемии, который они назвали синдром панкреатогенной гипогликемии неинсули-
номного генеза (NIPHS) [201]. У пациентов наблюдают постпрандиальные симптомы и
гиперинсулинемическую гипогликемию (при использовании критериев, разработан-
ных для длительного голодания), но тест с 72-часовым голоданием отрицателен. При
других обстоятельствах у тех же пациентов наблюдали симптомы гиперинсулинеми-
ческой гипогликемии во время 48-часового голодания [202]. Фактически симптомы
являлись результатом эндогенного гиперинсулинизма, включая положительный тест
с внутриартериальным введением кальция и уменьшение симптомов после частичной
резекции поджелудочной железы у девяти из десяти пациентов. Тестологические
находки включали гипертрофию р-клеток с гиперплазией или без.
Впоследствии та же самая группа исследователей [203] и другие [204] при нало-
жении обходного желудочного анастомоза по Ру для лечения ожирения обнаружили
возникновение NIPHS. Пациенты после наложения обходного анатомоза позади
желудка поступали с постпрандиальными симптомами, но данных через 72 ч голо-
дания сообщений нет. Частичная панкреатэктомия была эффективной у трех из
шести пациентов. По данным исследований тканей удаленных желез, у одного из
пациентов обнаружили множественные инсулиномы, у остальных пяти — гипер
трофию и гиперплазию р-клеток. Допускается возможность усиленной секреции
инкретинового глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) как причины таких изме
нений р-клеток [203, 204] [см. «Постпрандиальная (реактивная) гипогликемия»].
Для лечения бывает полезна диетотерапия и консервативное лечение (диазоксид
октреотид, ингибиторы а-глюкозидазы) [204], иногда необходима частичная пан
креатэктомия [204].
Причиной эндогенного гиперинсулинизма у взрослых не всегда является инсу
нома. При исследовании 232 пациентов с гипогликемией натощак, приписываем
эндогенному гиперинсулинизму, у 15 пациентов (4%) не было инсулиномы, н
лись другие гистологические данные, включая гипертрофию р-клеток поджелуд
железы, а в некоторых случаях — гиперплазию [205]. Авторы использовали Р
«незидиобластоз» (гиперплазия панкреатических островков), но избыточн Р
зования инсулинположительных клеток из панкреатических протоков не ь
ружено [205].
Гипогликемия младенческого и детского возраста
Причины гипогликемии, возникающей исключительно в младенческом или дет_
ском возрасте или с клиническим началом в этом возрасте [206] (табл. 4- 1’
чают кратковременную непереносимость голодания, гиперинсулинизм или ф р
тативные дефекты в обмене углеводов, белков или жиров. Гипогликемия У
также может возникать по механизмам, обсужденным выше (см. табл. - )• .
прием лекарственных препаратов и серьезные заболевания. Например, У к °
из 49 детей, лечившихся в отделении реанимации по поводу нарушения сознан ,
эпилептического статуса, дыхательной, сердечной недостаточности или кардиощг
монального шока была гипогликемия, концентрации глюкозы в плазме колеоалис
от 0,1 ммоль/л (2 мг/дл) до 1,8 ммоль/л (33 мг/дл) [207]. У 4 из 9 детей был диагно-
стирован сепсис. У 5 из 10 умерших была гипогликемия.
411
Таблица 4-10. Причины гипогликемии, возникающей исключительно в младенческом или детском воз-
расте или с клиническим началом в этом возрасте
Кратковременная непереносимость голодания
Недоношенные или дети, гладенькие для данного гестационного возраста
Гипопитуитаризм, гипоплазия надпочечников, врожденная гиперплазия надпочечников
Кетотическая гипогликемия детского возраста
Гиперинсулинизм
Младенец от матери, больной сахарным диабетом
Прием матерью лекарственных средств (препараты сульфонилмочевины, р2-адренергические агонисты)
Врожденный гиперинсулинизм, инсулинома
Смешанные: несовместимость по резус-фактору, синдром Беквита-Видемана, обменное переливание крови,
перинатальный стресс
Ферментные дефекты
Метаболизм углеводов: гликогеноз I, III и VI типа; дефицит гликогенсинтазы; дефицит фруктозо-1,6-бифосфатазы;
дефицит фруктозо- 1-фосфатальдолазы; дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы
Метаболизм белков: дефицит комплекса разветвленно-цепочечной а-кетокислотной дегидрогеназы
Метаболизм жиров: дефекты окисления жирных кислот, включая дефициты карнитинового цикла, спирали
Р-окисления, системы транспорта электронов и последовательности кетогенеза
Гипогликемия новорожденных
В дополнение к изменениям на уровне сознания (раздражительности, заторможен-
ности, ступору), тремору, судорогам и коме, симптомы гипогликемии у младенцев
включают апноэ, приступы цианоза, гипотермию, гипотонию и плохой прием пищи
(особенно после хорошего питания) [206]. Лабораторные критерии гипогликемии
новорожденных противоречивы. Были предложены концентрации глюкозы в плазме
в диапазоне от 2,2 ммоль/л (40 мг/дл) до 2,8 ммоль/л (50 мг/дл). У здоровых ново-
рожденных после 24-часовой внеутробной жизни концентрация глюкозы не должна
быть менее 3,3 ммоль/л (60 мг/дл).
Кровоток матери обеспечивает непрерывную поставку глюкозы к плоду. После
рождения плод должен перейти на эндогенную продукцию глюкозы с прерывистым
экзогенным поступление^м [206]. Вероятно, из-за относительно большей массы голов-
ного мозга по сравнению со всем телом скорость утилизации глюкозы на единицу
массы гела у новорожденных в 3 раза выше, чем у взрослых [ 208]. Соответственно для
поддержания системного баланса глюкозы скорость ее эндогенного синтеза должна
быть высокой. Поскольку мобилизация гликогена ограничена, а кормление преры-
вистое, то в первые 4-6 ч после рождения новорожденный в значительной степени
зависит от глюконеогенеза.
Таким образом, существенным являются наличие адекватных глюкорегулятор-
ных сш налов (особенно низкая концентрация инсулина и высокие концентрации
глюкагона, адреналина и других контррегуляторных гормонов), структурной и фер-
ментативной целостности печени (и почек) и доступность достаточного количества
предшественников глюконеогенеза. В условиях относительно низкой концентраций
глюкозы в плазме комбинация гипоинсулинемии и активированных контррегулятор-
ных систем глюкозы также способствует липолизу. Высокие концентрации неэсте-
рифицированных жирных кислот представляют собой альтернативное топливо для
тканей, кроме головного мозга, и ограничивают утилизацию глюкозы мышцами и
жировой тканью. Они также запускают кетогенез, что позволяет снабжать головной
мозг альтернативным топливом в период новорожденное™. Эти глюкорегулятор-
ные сигналы также способствуют мобилизации предшественников глюконеогенеза.
Нарушение любого из этих механизмов адаптации к внеутробной жизни может
вызвать кратковременную неонатальную гипогликемию. Стойкие дефекты вызывают
рецидивирующую или стойкую гипогликемию.
412
Непереносимость голодания
Кратковременную непереносимость голодания встречают у недоношенных или
младенцев, маленьких для данного гестационного возраста, при гипопитуитаризме,
гипоплазии надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников или позднее
при кетотической гипогликемии детского возраста. По крайней мере при отсутствии
судорог или комы неонатальная гипогликемия (развившаяся в течение 72 ч после
рождения) обычно кратковременна. Это особенно распространено у недоношенных и
младенцев, маленьких для данного гестационного возраста, что считают результатом
неполного развития механизмов глюконеогенеза [209]. Дефицит кортизола, сомато-
тропина или двух этих гормонов может быть врожденным и вызывать гипогликемию
через механизмы, которые обсуждались выше.
В целом дети хуже переносят голодание, чем взрослые. Синдром кетотической
гипогликемии детского возраста, который обычно начинается в возрасте 2-5 лет и
спонтанно прекращается к 10 годам, объясняется выраженной непереносимостью
голодания. Гипогликемия возникает во время нарушения кормления, обычно при
интеркуррентном заболевании. Считают, что синдром возникает при снижении
мобилизации предшественников глюконеогенеза, включая аланин [210]. Во время
гипогликемии концентрация аланина в крови низкая, а его инфузия увеличивает кон-
центрацию глюкозы в плазме. Гликогенолитические и глюконеогенные механизмы
интактны, кроме низких концентраций адреналина [150], глюкорегуляторные меха-
низмы адекватны. Недостаток адреналина сам по себе не приводит к гипогликемии.
Гиперинсулинизм
Самая частая причина кратковременной гиперинсулинемической гипогликемии
новорожденных — материнский сахарный диабет [206]. У младенцев от матерей с
сахарным диабетом имеется гипергликемия (пропорционально гипергликемии мате-
ри) и, соответственно, гиперинсулинемия. По-видимому, это отражает хроническую
стимуляцию секреции инсулина у плода во внутриутробных условиях и отсутствие
обычного подавления при быстром падении концентрации глюкозы после рождения
с возникновением кратковременной неонатальной гипогликемии. Кратковременная
гипогликемия также лежит в основе неонатальной гипогликемии у младенцев с несо-
вместимостью по резус-фактору или с синдромом Беквита-Видемана (макроглоссия,
омфалоцеле и висцеромегалия) [211]. После переливания крови также может воз-
никать гипогликемия вследствие гиперинсулинемии, стимулированной инфузией
глюкозы во время проведения процедуры. Неонатальная гипогликемия может быть
вызвана приемом матерью лекарственных препаратов, включая те, которые стиму-
лируют секрецию инсулина у плода (например, препараты сульфонилмочевины) или
вызывают гипергликемию у матери и плода, таким образом приводя к гиперинсули-
немии плода (например, Р2-адренергические агонисты, используемые для задержки
родовой деятельности). Случайный или преднамеренный прием препаратов суль-
фонилмочевины — редкая причина гиперинсулинемической гипогликемии у детей.
Возникновение кратковременной неонатальной гиперинсулинемической гипоглике-
мии также приписывают перинатальному стрессу, такому как асфиксия [212].
Врожденный гиперинсулинизм
В отличие от причин кратковременной неонатальной гиперинсулинемической
гипогликемии, врожденный гиперинсулинизм (или стойкая гиперинсулинемическая
гипогликемия новорожденных) может сохраняться весь период новорожденное™
или стать клинически очевидной на первом году жизни [213, 214]. У пациентов этого
возраста редко встречают изолированную инсулиному, хотя их обнаруживают у детей
с гиперинсулинемической гипогликемикей после первого года жизни. Иногда необхо-
дима частичная панкреатэктомия [213], но первоначально пациентов с врожденным
гиперинсулинизмом лечат консервативно — назначают глюкозу для стабилизации,
многократный прием пищи и диазоксид® (часто с тиазидами), октреотид и глюкагон
413
нередко именно в такой последовательности в надежде на смягчение гипогликемии на
длительное время, поскольку после частичной панкреатэктомии очень велика вероят-
ность развития сахарного диабета.
Врожденный гиперинсулинизм — самая частая причина стойкой неонатальной
гипогликемии. Частота его возникновения приблизительно 1 случай на 50 000 живо-
рожденных, часто наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является результатом
мутаций генов, кодирующих АТФ-чувствительные калиевые каналы (КАТФ), [особенно
часто — рецепторы сульфонилмочевины (SUR) или (реже) непосредственно сами
каналы (Kir6.2)] [213-215]. Гомозиготные мутации приводят к диффузной гиперсе-
креции р-клеток. Локальную гиперсекрецию относят к утрате материнской гетеро-
зиготности и экспрессии отцовской мутации КАТФ[212, 214]. Потеря функции канала
приводит к стойкой деполяризации мембраны р-клеток. Таким образом, несмотря на
низкие концентрации глюкозы в плазме, происходит секреция инсулина [215].
В целом пациенты с мутациями КАТФ-каналов страдают от тяжелой неонатальной
гипогликемии, резистентной к диазоксиду®, который в норме открывает канал и
угнетает секрецию инсулина [216]. Было описано успешное лечение антагонистом
кальциевых каналов нифедипином [217], но нередко необходима частичная резекция
поджелудочной железы. Резекция локальных поражений может привести к полному
излечению, их часто можно идентифицировать с помощью позитронно-эмиссионной
томографии с 18Р-дигидроксифенилаланином [218].
Другие причины врожденного гиперинсулинизма [213-215], приводящие к менее
выраженной гипогликемии с большей реакцией на лечение диазоксидом®, вклю-
чают аутосомно-доминантные активирующие мутации гена глутаматдегидрогена-
зы (синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии), глюкокиназы и гомозиготные
мутации гена короткоцепочечной 3-гидроксилацил-КоА-дегидрогеназы (SCHAD)
[219]. Мутации, усиливающие функции глюкокиназы и глутаматдегидрогеназы,
могут усиливать секрецию инсулина путем увеличения синтеза АТФ [215]. Механизм
гиперинсулинизма при SCHAD-мутации неизвестен. Гиперинсулинемическая гипо-
гликемия также была описана у младенцев с нарушениями гликозилирования [220] и
тирозинемией 1-го типа.
Дефекты ферментов
Гипогликемия, развивающаяся в младенческом или детском и сохраняющаяся
в зрелом возрасте, несмотря на эффективное лечение также может быть вызва-
на дефектами ферментов метаболизма углеводов (например, гликогенозы I, III и
IV типа, дефицит гликогенсинтазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы, фосфоенолпируват-
карбоксикиназы, дефицит пируваткиназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, галактозо-
1-фосфатуридилтрансферазы или дефекты транспортеров глюкозы) [222-231], нару-
шением метаболизма белков (дефицит комплекса разветвленной а-кетокислотной
дегидрогеназы) [232] или жиров (например, различные нарушения окисления жир-
ных кислот) [233-236]. Все эти расстройства приводят к постабсорбционной гипо-
гликемии, за исключением наследственной непереносимости фруктозы, вызванной
дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы, и галактоземии, вызванной дефицитом
галактозоуридилтрансферазы, которые вызывают постпрандиальную гипогликемию.
Установление точного диагноза часто требует определения дефицита ферментной
активности в пораженных тканях или идентификации соответствующего гена, хотя
клинические проявления и биохимические паттерны предлагают подгруппу диагно-
стических возможностей, а в некоторых случаях позволяют поставить специфический
диагноз.
Как впервые было установлено Дж.Т. Кори и С.Ф. Кори [222] в 1952 г., дефицит
активности глюкозо-6-фосфатазы вызывает гликогеноз I типа (болезнь Гирке)
[223] — прототип гликогенозов. Поскольку гидролиз глюкозо-6-фосфата в глюкозу —
общий путь системной продукции глюкозы как при гликогенолизе в печени, так и при
414
глюконеогенезе (и почечном глюконеогенезе), дефицит глюкозо-6-фосфатазы вызы-
вает глубокую постабсорбционную гипогликемию с гиперинсулинемией, активацию
контррегуляторных систем глюкозы с повышением концентрации лактата, аланина,
неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов и метаболический ацидоз с
гиперурикемией. Универсальной находкой является гепатомегалия, вызванная нако-
плением в гепатоцитах жира и гликогена. За исключением гепатомегалии, расстрой-
ства можно полностью устранить при профилактике гипогликемии с частым приемом
пищи во время бодрствования и непрерывной внутрижелудочной инфузии глюкозы
во время сна или при приеме больших доз сырого кукурузного крахмала перед сном.
Трансплантация печени корректирует гипогликемию и сопутствующие метаболиче-
ские расстройства [224]. Альтернативой может стать трансплантация гепатоцитов
[225]. По-видимому, при неадекватном лечении взрослых с гликогенозом I типа
повышается частота аденом печени и заболеваний почек. Интересно, что трансплан-
тация почки не коррегирует гипогликемию [223]. Механизм, с помощью которого
у таких пациентов поддерживается некоторая концентрация эндогенной продукции
глюкозы, неясен [226].
Система глюкозо-6-фосфатазы является сложной. У большинства пациентов
с гликогенозом I типа отмечены мутации в гене, кодирующем каталитическую
субъединицу (тип 1а). У лиц без этой мутации дефект приписывают мутациям гена
глюкозо-6-фосфаттранслоказы (тип Ib-Ic или тип не 1а). При III (дефицит амило-1,6-
глюкозидазы) и IV типах (дефицит разветвленных ферментов) гликогенозов и при
редких гликогенозах VI и IX типа (сложный дефицит фосфорилазы) гипогликемия не
столь выражена. Гипогликемия может также быть вызвана дефицитом гликогенсинта-
зы, который, в отличие от гликогенозов, не приводит к гепатомегалии. Из-за блокады
глюконеогенеза дефицит глюкозо-1,6-бифосфатазы вызывает глубокую постабсорб-
тивную гипогликемию с лактат-ацидозом, кетозом и повышенными концентрациями
аланина. Встречают гиперлипидемию, гепатомегалию, связанную с накоплением
жира, и гиперурикемию, как и при гликогенозе I типа. Гипогликемию также предпи-
сывают дефициту фосфоенолпируваткарбоксикиназы и пируваткарбоксилазы.
Наконец, относительно постабсорбтивной гипогликемии и дефектов метаболизма
глюкозы гликопению в ЦНС наблюдают у пациентов с мутациями гена-переносчика
глюкозы GLUT-1 [228]. Концентрация глюкозы в плазме в норме, но концентрация
глюкозы в спинномозговой жидкости низкая, поскольку GLUT-1 снижает транспорт
глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Лечение включает кетогенную (низко-
углеводную) диету, специально разработанную для повышения концентрации кетоно-
вых тел и обеспечения альтернативного топлива для головного мозга. Гипогликемию
также предписывают дефициту GLUT-2 при синдроме Фанкони-Бикеля [228].
Постпрандиальная гипогликемия может быть проявлением наследственной непере-
носимости фруктозы [229], в редких случаях галактоземии [230]. Дефицит фруктозо-
6-фосфатальдолазы — ферментный дефект наследственной непереносимости глю-
козы, вызывающий рвоту и тяжелую гипогликемию после употребления фруктозы.
Фруктозо-1-фосфат накапливается, ингибирует гликогенолиз (на уровне фосфори-
лазы) и глюконеогенез (на уровне мутантной альдолазы). Пациенты чувствуют себя
хорошо при исключении фруктозы из диеты. Дефицит галактозоуридилтрансферазы —
одна из причин галактоземии, может также вызвать постпрандиальную гипоглике-
мию, что предписывают ингибированию гликогенолиза [230,231].
Дефицит ферментов, участвующих в метаболизме белков, который может вызвать
постабсорбционную гипогликемию, включает разветвленный комплекс дегидроге-
назы кетокислот — основу разветвленной кетоацидурии (болезнь кленового сиропа)
[232]. Концентрации лейцина, изолейцина и валина, особенно лейцина, в плазме и
моче увеличены. Патогенез гипогликемии не полностью ясен, хотя и является след-
ствием дефектного глюконеогенеза.
415
Несколько дефектов, которые в конечном счете нарушают окисление жирных
кислот, приводят к постабсорбтивной гипогликемии с гипокетонемией [233-236]. В
норме [237] низкая концентрация инсулина и высокая глюкагона (и катехоламинов)
при таких состояниях, как голод, способствует мобилизации жирных кислот из жиро-
вой ткани (липолизу) и их транспорту в другие ткани, включая печень, скелетные
и сердечные мышцы. Эти регуляторные состояния также способствуют окислению
жирных кислот (с образованием АТФ) и кетогенезу из триглицеридов, фосфолипи-
дов, а также синтезу сложных эфиров холестерина и пероксисомальному окислению.
Окисление жирных кислот в митохондриях и кетогенез требуют транспорта жирных
кислот через плазматическую мембрану, синтеза производных ацил-КоА жирных
кислот и транспорта производных в митохондрии. Внутренние мембраны митохон-
дрий непроницаемы для длинноцепочечных (в противоположность средне- и корот-
коцепочечным) эфиров ацил-КоА жирных кислот, поэтому эти эфиры трансэстери-
фицированы в ацилкарнитины жирных кислот на наружной поверхности мембран (с
помощью карнитинпальмитоилтрансферазы-1 — СРТ-1). Далее они транспортируется
через мембраны (с помощью транслоказы) и повторно превращаются в эфиры ацил-
КоА жирных кислот (с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы-П — СРТ-П) на
внутренней поверхности мембран. Затем они могут быть окислены или преобразова-
ны в кетоны.
Инсулин снижает окисление жира и кетогенез путем снижения липолиза и
повышения липогенеза и образования малонил-КоА, который ингибирует СРТ-1.
Наоборот, низкие концентрации инсулина способствуют окислению жирных кис-
лот и кетогенезу. При высоких концентрациях глюкагона то же самое происходит
путем уменьшения содержания малонил-КоА. Катехоламины преимущественно за
счет стимуляции липолиза достигают того же эффекта. Любое нарушение последо-
вательности: дефект карнитинового цикла (дефект транспорта карнитина, а также
дефицит СРТ-1, карнитинацетилкарнитинтранслоказы, СРТ-П), дефекты спирали
0-окисления [дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCAD), длин-
ноцепочечной L-3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD), короткоцепочечной
L-3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (SCHAD), 2,4-диеноил-КоА-редуктазы, сред-
нецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), короткоцепочечной ацил-КоА-
дегидрогеназы (SCAD)], несколько дефектов переноса электронов или кетогенеза
[дефицит гидроксиметилглутарил (НМС)-КоА-лиазы, HMG-синтазы] — уменьшает
окисление жирных кислот (и кетогенез), взаимно повышает окисление глюкозы,
приводя к гипокетонемической постабсорбционной гипогликемии. Сниженные кон-
центрации карнитина (на 20-50%) в плазме при этих нарушениях являются нормой,
но экстремально низкие концентрации карнитина характеризуют дефект его транс-
порта — истинное состояние дефицита карнитина, чувствительное к заместительной
терапии [233,234]. Дефицит СРТ-1 — редкое заболевание, которое лечат назначением
среднецепочечных триглицеридов, в окислении которых не участвует СРТ-система,
или назначение диеты с высоким содержанием углеводов и низким — жиров [238].
Более распространен дефицит СРТ-П, обычно проявляющийся болью в мышцах и
миоглобинурией, который также может вызвать гипогликемию [239].
У детей с нарушением окисления жирных кислот обычно определяют признаки
гипокетонемической гипогликемии, а внутривенное введение глюкозы вызывает
быстрое улучшение. У некоторых детей регистрируют клинические признаки син-
дрома Рейе. У всех есть риск внезапной смерти, по-видимому, от заболеваний сердца.
Лечение включает адекватное поступление калорий, избегание голода и поддержание
концентрации глюкозы в плазме во время интеркуррентных заболеваний. Диагноз
специфического дефекта окисления жирных кислот обычно ставят на основании
ацилкарнитинового профиля крови [240], хотя более предпочтительна молекулярная
диагностика. Интересно, что дефект окисления жирных кислот у плода может иметь
416
последствия для матери. При специфической мутации (Glu474Gln) у плода, вызываю-
щей дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы, 15 (79%) из 19
матерей во время беременности страдали от жирового гепатоза или HELLP-синдрома
(гемолиз, увеличение печеночных ферментов и низкое число тромбоцитов) [241].
Гйпогликемия новорожденных с уменьшением концентрации неэстерифициро-
ванных жирных кислот (НЭЖК) и кетонов (например, p-гидроксибутирата) пред-
полагает наличие гиперинсулинизма. При высокой концентрации НЭЖК с низкой
концентрацией кетонов предполагают дефект окисления жирных кислот или кето-
ногенеза. Гйпогликемия с высокими концентрациями лактата предполагает дефект
глюконеогенеза или выделения глюкозы. Высокие концентрации НЭЖК и кетонов
предполагают дефект продукции или выделения глюкозы, включая дефициты корти-
зола, соматотропина или двух этих гормонов, хотя у пациентов с гипопитуитаризмом
концентрации НЭЖК и кетонов не должны быть повышены.
Учитывая множество причин развития гипогликемии в младенческом и детском
возрасте, во время гипогликемического эпизода, когда механизм его возникно-
вения неясен, необходимо провести расширенное биохимическое исследование.
Следует определить концентрации глюкозы в плазме, инсулина, С-пептида, наличие
препаратов сульфонилмочевины, соматотропина и кортизола, лактата крови или
плазмы, аминокислот (включая аланин), неэстерифицированных жирных кислот и
p-гидроксибутирата, печеночных ферментов сыворотки, профили ацилкарнитина
плазмы, кетонов и органических кислот мочи.
ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ (РЕАКТИВНАЯ) ГИПОГЛИКЕМИЯ
Постпрандиальную (реактивную, стимулирующую) гипогликемию встречают
только после еды, обычно в течение 4 ч после приема пищи. Некоторые заболевания,
вызывающие постабсорбционную гипогликемию, также могут привести к гипогли-
кемии, обнаруженной после еды. Диагностический и терапевтический подход к этим
пациентам такой же, как и при постабсорбционной гипогликемии.
Постпрандиальную гипогликемию наблюдают у людей, которые перенесли опе-
рации на желудке, в результате чего пища быстро поступает в тонкую кишку [242].
Считают, что алиментарная гипогликемия является результатом ранней гиперинсули-
немии, вызванной быстрым повышением концентрации глюкозы в плазме, и увели-
ченной секреции инкретинового глюкагоноподобного пептида (GLP-1) в кишечнике
в сочетании с угнетением секреции глюкагона GLP-1. Гипогликемию регистрируют
через 1,5-3 ч после еды. Симптомы гипогликемии следует отличать от таковых
при демпинг-синдроме, для которой характерны чувство переполнения, тошнота,
слабость, возникающие меньше чем через час после еды. Назначение ингибиторов
а-глюкозидаз (акарбозы, миглитола®) — концептуально выгодное лечение алимен-
тарной гипогликемии [243], хотя контролируемые исследования, регистрирующие
его эффективность, отсутствуют. |
У некоторых пациентов с инсулиномой имеются гипогликемические эпизоды после
еды. Постпрандиальная гипогликемия у пациентов с аутоиммунной гипогликемией
возникает из-за наличия антител к инсулину [175] или при панкреатогенной гиполи-
кемии, не связанной с инсулиномой [201,202], при отсутствии [201,202] или наличии
{203,204] данных в анамнезе об операции наложения обходного анастомоза на желу-
док, а также при наследственной непереносимости фруктозы [229] и галактоземии
[230]. Однако все эти заболевания редки.
Важным для диагностики постпрандиальной гипогликемии является установле-
ние наличия триады Уиппла — симптомов, совместимых с гипогликемией, низкой
концентрации глюкозы в плазме и смягчении этих симптомов после повышения
концентрацией глюкозы. Рекомендуемые биохимические критерии: концентра-
ция глюкозы в плазме ниже 3 ммоль/л (54 мг/дл), инсулина — выше 18 пмоль/л
417
(3 мЕД/мл) и С-пептида — более 0,2 нмоль/л (0.6 нг/мл) [201. 203]. Возможно,
здоровые люди могут иметь концентрацию глюкозы плазмы венозной крови (в про-
тивоположность артериальной) меньше 3 ммоль/л. а инсулина — более 18 пмоль/л
после приема пищи, что стимулирует экстракцию инсулина через предплечье даже
в период распада инсулина 4-6 мин. В период полураспада инсулина в плазме (в
течение 30-40 мин) концентрация С-пептида должна быть больше 0,2 нмоль/л.
Таким образом, концентрация С-пептида служит доказательством отсутствия экзо-
генного введения инсулина [203]. Нет смысла диагностировать постпрандиальную
гипогликемию при отсутствии симптомов, связанных по времени с самой низкой
концентрацией глюкозы плазмы.
Частота и существование клинически значимой идиопатической (функциональ-
ной) постпрандиальной гипогликемии — предмет дебатов |244|. Идиопатическую
постпрандиальную гипогликемию часто ошибочно диагностируют пациенты и врачи.
Например, в одной группе у 16 из 118 пациентов с подозрением на постпрандиальную
гипогликемию плазменная концентрация глюкозы была ниже 10-го процентиля у лиц
без симптомов из контрольной группы и присутствовали типичные симптомы после
пероральной нагрузки глюкозой, а у 5 из этих 16 пациентов были подобные симптомы
после регулярного приема пищи [245]. Кроме того, у большинства пациентов, кото-
рые считали, что у них есть гипогликемические симптомы, регистрировали низкую
концентрацию глюкозы после ее приема, а после приема смешанной пищи концентра-
ция глюкозы была нормальной. В одной из групп, в которой измерили концентрации
глюкозы во время симптоматических эпизодов, только в 5% из 132 эпизодов были
регистрированы концентрации глюкозы крови 2,8 ммоль/л (50 мг/дл) и ниже [246].
У лиц с потоотделением, тремором и увеличением частоты сердечных сокращений,
связанных по времени с самой низкой концентрацией глюкозы, после приема глюко-
зы внутрь ]247], по-видимому, имеют место компенсаторные реакции плазменного
адреналина. У таких лиц постпрандиальный синдром может быть результатом рас-
ширенной симпатоадреналовой реакции в ответ на падение концентраций глюкозы в
плазме, а не на гипогликемию. к
«.шр гипогликемии не следует устанавливать на основании
вна Нижние ппелел3РЭЦИЙ ГЛЮК03Ь| плазмы при проведении глюкозотолерантного
Ln«Ho определить стати Ормальных концентраций глюкозы в плазме венозной крови
после приема 100 г глюКо™еаС™рНаПрИМер'У 650 ЧеЛ0ВеК С ОТСУТСТВИ™ симптомов
„ 74 ммппъ /п /ио ы Самые низкие концентрации глюкозы: ниже 5-го процен-
ниже 25-го процентиля Л/дл)’ ниже 10’го процентиля - 2,6 ммоль/л (47 мг/дл) и
на столь явно низкие концеНтМ°ЛЬ/л (54 МГ/дл) ,248|‘ ОтсУтств”е симптомов в ответ
пояснить при определены. ₽аЦИИ глюкозы плазмы можно наиболее правдоподобно
°U озы У этих лиц не ”” Глюкозы в венозной крови. Самые низкие концентрации
Устных вредных отдал^’83107 Распознаваемь1Х симптомов, не ведут к развитию
изв никак себя не п СННЫх последствий, а являются самоограничивающимися.
Болезнь 2 5 или рОявляет, и нет причин без достаточных оснований считать
нездоро етСтВующих0 л,оДей. Для постановки диагноза необходимо протоколиро-
вание со Приема сме Мптомов’ связанных по времени с низкой концентрацией
глюкозы п ГП|ПКОЗЫ _ Щанной пищи и смягчения этих симптомов при увеличении
концентрации* глюкозы
Пациента • ни^Та,от’ что У них имеется постпрандиальная гипогликемия,
обычно рекоме ДУ контГлев°дную, богатую белками диету. Ее эффективность
не была Установлен колируемыми клиническими исследованиями. Советуют
часто принимать п У 3^егать приема простых сахаров. Назначение ингибито-
ров а-гликозидазы Д деРЖки переваривания углеводов является концептуально
выгодным лечением, если Рассматривать избыточное первоначальное увеличение
глюкозы плазмы как звено в патогенезе алиментарной гипогликемии [241].
418
Лечение постабсорбционной гипогликемии
Головной мозг уязвим к воздействию длительной гипогликемии, поэтому кон-
центрация глюкозы в плазме должна быть увеличена до нормы как можно быстрее.
Необходимо предотвращать рецидивы гипогликемии. Поскольку гипогликемия - это
самоограничивающееся состояние, постпрандиальная гипогликемия редко требует
неотложной помощи. Напротив, постабсорбционные гипогликемии обычно стойкие
или прогрессирующие, требуют кратковременной и длительной терапии.
Неотложное лечение ятрогенной гипогликемии у лиц с сахарным диабетом с приме-
нением перорального приема углеводов или глюкозы или парентеральным введением
глюкагона или глюкозы обсуждено в разделе «Гипогликемия при сахарном диабете».
Клиническое улучшение при отсутствии поражения головного мозга наблюдают в
пределах 15-20 мин после повышения и поддержания концентрации глюкозы. При
любой возможности следует устанавливать наличие гипогликемии до начала лечения,
а реакция на лечение должна сопровождаться частыми измерениями концентрации
глюкозы в плазме. Если это недоступно и отсутствует какая-либо клиническая реак-
ция в течение 15 мин. первоначальное лечение необходимо повторить и как можно
скорее определить концентрацию глюкозы в плазме, наладить внутривенное введение
глюкозы. Даже если имеется реакция на первоначальную терапию, для гарантирова-
ния поддержания концентрации глюкозы в плазме необходим ее мониторинг.
Функция ЦНС обычно быстро нормализуется после восстановления концентрации
глюкозы в плазме, но нормализация может быть отсрочена, возможно, из-за отека
головного мозга. Бессознательное состояние, продолжающееся более 30 мин после
восстановления и поддержания концентрации глюкозы в плазме, определяют как
постгипогликемическую кому. Кроме поддержания нормальной концентрации глю-
козы при этом применяют внутривенное введение маннитола (40 г в виде 20% рас-
твора в течение 20 мин) или глюкокортикоидов (например, 10 мг дексаметазона) или
оба препарата [249, 250].
Специфическое лечение постабсорбционной гипогликемии в любом случае тре-
бует коррекции основного дефекта. Если это невозможно, необходимо попытаться
увеличить экзогенное поступление или эндогенный синтез глюкозы и ограничить
утилизацию глюкозы тканями, за исключением головного мозга. Хотя разумное
использование перекусов иногда является полезным компонентом лечения пациентов
с сахарным диабетом, частый прием пищи является далеко не идеальным лечением
хронической гипогликемии. Сохраняется проблема увеличения массы тела. Однако
при неэффективности других мер может быть необходим частый прием пищи, а также
ночные инфузии в желудок.
Гипогликемия, вызванная лекарственными препаратами, ограничена длительно-
стью действия соответствующего препарата. Лечение простое: прекращение приема
лекарственного средства (по крайней мере временное), поддержание концентрации
глюкозы в плазме во время действия препарата и регулирование последующего лекар-
ственного лечения во избежание рецидивирующей гипогликемии, если причинный
препарат известен. При неясном, случайном или предумышленном приеме лечение
затруднено.
Постабсорбционную гипогликемию, связанную с эндогенным гиперинсулинизмом,
часто лечат хирургическим удалением инсулиномы. Если это невозможно, при нали-
чии множественных или метастатических опухолей или при отсутствии определяемо-
го поражения, иногда эффективен диазоксид® [199, 251]. Диазоксид® (100-800 мг/сут
взрослым и 5-30 мг/кг в сутки детям) увеличивает концентрацию глюкозы в плазме
путем подавления секреции инсулина [216]. Препарат прочно связывается с альбуми-
ном, период полураспада в плазме — 20-30 ч [250]. При быстром внутривенном вве-
дении — это мощный гипотензивный препарат, но при пероральном или медленном
419
внутривенного введении обладает меньшей гипотензивной активностью. Тем не менее
гипотензия ограничена дозой в короткий промежуток времени, в этом отношении
безопасны дозы до 6 мг/кг [216]. Хотя препарат по химической структуре родственен
тиазидным диуретикам, диазоксид® вызывает задержку натрия. Совместное назначение
его с тиазидными диуретиками ограничивает задержку натрия и потенцирует гипогли-
кемическое действие диазоксида® [199]. Возникновение отека и побочные эффекты
со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, иногда рвота) — дозозависимые эффекты. Во
время длительного лечения может возникать генерализованный рост пушковых волос
(hypertrichosis lanuginosa) (пушковый гипертрихоз). Аллергические реакции, включая
кожную сыпь и агранулоцитоз, бывают редко. Другое лечение включает назначение
октреотида или блокаторов медленных кальциевых каналов 1215).
Лечение гипогликемии, связанной с опухолями не из р-клеток, включает назна-
чение кратковременных мероприятий в ожидании эффективного консервативного,
хирургического или лучевого лечения опухоли. Иногда гипогликемию облегчает
назначение глюкокортикоидов или соматотропина. Были также сообщения о сниже-
нии концентрации IGF-II [166, 252, 253J. Гипогликемию в результате дефицита глюко-
кортикоидов корректируют заместительной терапией. Гипогликемия редко является
показанием для заместительной терапии соматотропином. Ремиссии аутоиммунных
гипогликемий связаны с иммуносупрессивной терапией, включая глюкокортикоиды,
однако контролируемых исследований не проводили. Лечение гипогликемии, связан-
ной с истощением, заболеванием печени или почек, сердечной недостаточностью или
сепсисом, включает проведение кратковременных мероприятий и по возможности
лечение основного заболевания. Лечение гипогликемий младенческого и детского
возраста и постпрандиальной гипогликемии обсуждалось выше.
Подход к пациенту с гипогликемией
В дополнение к выявлению и протоколированию гипогликемии и частому проведе-
нию ургентного лечения, терапия гипогликемии требует диагностики ее механизмов
для выбора лечения, предотвращающего или по крайней мере минимизирующего
рецидивирующую гипогликемию. Дифференциальная диагностика гипогликемии
суммирована в табл. 4-3. Диагностический алгоритм представлен на рис. 4-14.
Процесс клинического мышления представлен в табл. 4-11.
Таблица 4-11. Диагностический подход к взрослому пациенту с задокументированной гипогликемией
натощак
1. При необходимости во время поддержания концентрации глюкозы в плазме нужно подумать о лекарственных
препаратах, серьезных заболеваниях, эндокринном дефиците, опухоли не из р-клеток и гиперинсулинизме
2. Сбор анамнеза, физикальное обследование и доступные лабораторные данные для клинических подсказок
механизма гипогликемии, поиск правдоподобного механизма или механизмов
• При лечении сахарного диабета инсулином или препаратами сульфонилмочевины — коррекция терапевтиче-
ского режима
• При использовании других препаратов необходимо подтверждение или подозрение на наличие гипоглике-
мии __ прекращение приема препарата (при необходимости замена на альтернативный)
• При почечной, печеночной или сердечной недостаточности, сепсисе или истощении — лечение основного
заболевания
• При анорексии, похудании, изменении пигментации кожи, патологии гипофиза или надпочечников, гипотен-
зии, гипонатриемии или гиперкалиемии - оценка адренокортикальной недостаточности
• При известной не р-клеточной опухоли, наличии образования при исследовании или визуализации — опреде-
ление свободного IGF-II и IGF-I
3. При отсутствии медицинских подсказок — рассмотрение медицинской ошибки, эндогенного гиперинсулинизма,
скрытого или преднамеренного приема препаратов сульфонилмочевины или назначения инсулина
4. У взрослых метаболический дефицит ферментов редко выявляют первым
Примечание. IGF — инсулиноподобный фактор роста.
420
Благодарность
Автор признателен своим коллегам и соавторам, высказавшим мнение по поводу
проблем, представленных в этой главе, и благодарит за помощь медицинских сестер,
диетологов, лаборантов, специалистов по информатике и биостатистике Общего кли-
нического исследовательского центра Вашингтонского университета за выполнение
первоначальных процитированных работ и лично миссис Джанет Дедеке за подго-
товку этой рукописи.
Список литературы
Univereky Press ^POglycemia: Path°physiology. Diagnosis and Treatment. - New York: Oxford
т|СГсС jP E- T*’e Prevention and correction of hypoglycemia / Jefferson L.S.. Cherrington A.D.,
e,.‘ } • i ocrine Pancreas and Regulation of Metabolism, vol II. The Endocrine System. Handbook
ot 1 hysiology. - New York: Oxford University Press. 2001. - P.1057-1092.
3. Cryer P.E. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes // N. Engl. J.
Med. - 2004. - N 350. - P. 2272-2279.
4. Boden G. Gluconeogenesis and glycogenolysis in health and disease //J. Invest. Med. - 2004. —
N 52. P. 375-378.
5. Stumvoll M., Chintalapudi U., Perriello G. et al. Uptake and release of glucose by the human
Kidney // J. Clin. Invest. - 1995. - N 96. - P. 2528-2533.
6. Woerle HJ., Meyer С., Popa E.M. et al. Renal compensation for impaired hepatic glucose release
during hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. - 2003. - N 52. - P. 1386-1392.
7. Owen O.E., Felig P., Morgan A.P. et al. Liver and kidney metabolism during prolonged
starvation //J. Clin. Invest. - 1969. - N 48. - P. 574-583.
8. Cherrington A.D. The role of hepatic insulin receptors in the regulation of glucose production //
J. Clin. Invest. - 2005. - N 45. - P. 1136-1139.
9. Pocai A., Lam T.K.T., Gutierrez-Juarez P. et al. Hypothalamic KATP channels control hepatic
glucose production // Nature. - 2005. - N 434. - P. 1026-1031.
10. Gustavson S.M., Chu C.A., Nishizawa M. et al. Glucagon’s actions are modified by the combination
Р^ SSn^ine and £1исопео£»еп*с precursor infusion // Am. J. Physiol. — 2003. — N 285. —
11. Laurent D., Petersen K.F., Russell R.R. et al. Effect of epinephrine on muscle glycogenolysis
p1 i3QSu muscle glycogen synthesis in humans // Am. J. Physiol. — 1998. — N 274. —
12. Shamoon H., Hendler R., Sherwin R.S. Synergistic interactions among anti-insulin hormones in
the pathogenesis of stress hyperglycemia in humans //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1981. — N 52. —
P. 1235-1241.
13. Piischel G.P. Control of hepatocyte metabolism by sympathetic and parasympathetic hepatic
nerves // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. - 2004. - N 280. - P. 854-867.
14. Boyle PJ., Liggett S.B., Shah S.D. et al. Direct muscarinic cholinergic inhibition of hepatic
glucose production in humans //J. Clin. Invest. - 1988. - N 82. - P. 445-449.
15. Ahrcn B. Autonomic regulation of islet hormone secretion: implications for health and disease //
Diabetologia. - 2000. - N 43. - P. 393-410.
16. Raju B., Cryer P.E. Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the
glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes // Diabetes. — 2005. — N 54. —
P. 757-764.
17. Coiro V.M., Passeri M., Volpi R. et al. Effect of muscarinic and nicotinic cholinergic blockade on
the glucagon response to insulin-induced hypoglycemia in normal man // Horm. Metab. Res. — 1989. —
N 21. - P. 102-103.
18. Havel P., Ahrcn B. Activation of autonomic nerves and the adrenal medulla contributes to
increased glucagon secretion during moderate insulin-induced hypoglycemia in women // Diabetes. -
1997. — N 46. - P. 801-807.
19. Mathias CJ., Christensen NJ., Corbett J.L. et al. Plasma catecholamines during paroxysmal
neurogenic hypertension in quadriplegic man // Circ. Res. — 1976. — N 39. — P. 204-208.
421
20. Borg W.P., Sherwin R.S., During MJ. et al. Local ventromedial hypothalamus glucopenia
triggers counterregulatory hormone release // Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 180-184.
21. Frizell R.T., Jones E.M., Davis S.N. et al. Counterregulation during hypoglycemia is directed by
widespread brain regions // Diabetes. - 1993. — N 42. - P. 1253-1261.
22. Heavener A.L., Bergman R.N., Donovan C.M. Portal vein afferents are critical for the
sympathoadrenal response to hypoglycemia // Diabetes. - 2000. - N 49. — P. 8-12.
23. Schwartz N.S., Shah S.D., Clutter W.E. et al. Glycemic thresholds for activation of glucose
counterregulatory systems are higher than the threshold for symptoms //J. Clin. Invest. — 1987. —
N 79. - P. 777-781.
24. Mitrakou A., Ryan C., Veneman T. et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory
hormone secretion, symptoms and cerebral dysfunction // Am. J. Physiol. — 1991. — N 260. —
P. 67-74.
25. Fanelli C., Pampanelli S., Epifano L. et al. Relative roles of insulin and hypoglycaemia on
induction of neuroendocrine responses to, symptoms of and deterioration of cognitive function in
hypoglycemia in male and female humans // Diabetologia. - 1994. - N 37. - P. 797-807.
26. Garber AJ., Cryer P.E., Santiago J.V. et al. The role of adrenergic mechanisms in the substrate
and hormonal responses to hypoglycemia in man //J. Clin. Invest. - 1976. - N 58. - P. 7-15.
27. Clarke W.L., Santiago J.V., Thomas L. et al. Adrenergic mechanisms in recovery from
hypoglycemia in man: adrenergic blockade // Am. J. Physiol. - 1979. - N 236. - P. 147-152.
28. Gerich J.E., Davis J., Lorenzi M. et al. Hormonal mechanisms of recovery from insulin-induced
hypoglycemia in man // Am. J. Physiol. - 1979. - N 236. - P. 380-385.
29. Rizza R.A., Cryer P.E., Gerich J.E. Role of glucagon, epinephrine and growth hormone in human
glucose counterregulation: effects of somatostatin and adrenergic blockade on plasma glucose recovery
and glucose flux rates following insulin induced hypoglycemia //J. Clin. Invest. — 1979. - N 64. —
30. DeFeo P., Periello G., Torlone E. et al. Demonstration of a role for growth hormone in glucose
counterregulation//Am. J. Physiol. - 1989. - N 256. - P. 835-843.
31. DeFeo P., Periello G., Torlone E. et al. Contribution of cortisol to glucose counterregulation //
Am. J. Physiol. - 1989. - N 257. - P. 35-42.
32. DeFeo P., Perriello G., Torlone E. et al. Evidence against important catecholamine compensation
for absent glucagon counterregulation //Am. J. Physiol. - 1991. - N 260. - P. 203-212.
33. DeFeo P., Perriello G., Torlone E. et al. Contribution of adrenergic mechanisms to glucose
counterregulation in humans // Am. J. Physiol. - 1991. - N 261. - P. 725-736.
34. Boyle PJ., Cryer P.E. Growth hormone, cortisol, or both are involved in defense against, but
are not critical to recovery from, prolonged hypoglycemia in humans // Am. J. Physiol. - 1991. —
N 260. - P. 395-402. 7
35. Bolli G., DeFeo P„ Periello G. et al. Role of hepatic autoregulation in defense against
hypoglycemia in humans//J. Clin. Invest. - 1985. - N 75. - P. 1623-1631.
36. Camacho R.C., Lacy D.B., James F.D. et al. Hepatic glucose autoregulation: responses to small,
non-insulin-induced changes in arterial glucose // Am. J. Physiol. - 2004. - N 287. - P. 269-274.
37. Raju B., Cryer P.E. Maintenance of the postabsorptive plasma glucose concentration: insulin or
insulin plus glucagon?//Am. J. Physiol. - 2005. - N 289. - P. 181-186.
38. Towler D.A., Haylin C.E., Craft S., Cryer P.E. Mechanisms of awareness of hypoglycemia:
perception of neurogenic (predominantly cholinergic) rather than neuroglycopenic symptoms //
Diabetes. - 1993. - N 42. - p. 1791-1798.
39. ^2001^ J J * ^Г*ег B’M- Symptoms of hypoglycemia in people with diabetes // Diabet.
40. McCrimmon R.J., Deary I.J., Gold A.E. et al. Symptoms reported during experimental
hypoglycaemia: effect^of method of induction of hypoglycaemia and diabetes per se // Diabet. Med. —
41. DeRosa M.A., Cryer P.E. Hypoglycemia and the sympathoadrenal system: neurogenic symptoms
are largely the result of sympathetic neural, rather than adrenomedullary, activation // Am. J. Physiol. —
2004. - N 287. - P. 3-41.
42. Kahn KJ., Myers R.E. Insulin-induced hypoglycaemia in the non-human primate. I. Clinical
consequences / Brierley J.B., Meldrum B.S. (ed.). Brain Hypoxia. - London: William Heinemann
Medical Books, 1971. — P. 185-193.
422
43. Suh S.W.. Aoyama К., Chen Y. et al. Hypoglycemic neuronal death and cognitive impairment are
prevented by poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors administered after hypoglycemia // T. Neurosci -
2003. - N 23. - P. 10681-10690.
44. Amiel S.A., Simonson D.C.. Tamborlane W.V. et al. Rate of glucose fall does not affect
counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in normal and diabetic humans // Diabetes. -
1987. - N 36. - P. 518-522.
45. Mitrakou A.. Mokan M., Ryan C. et al. Influence of plasma glucose rate of decrease on hierarchy
of responses to hypoglycemia //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - N 76. - P. 462-465.
46. Amiel S.A.. Sherwin R.S.. Simonson D.C. et al. Effect of intensive insulin therapy on glycemic
thresholds for counterregulatory hormone release // Diabetes. - 1988. - N 37. - P. 901-907.
47. Mitrakou A., Fanelli C., Veneman T. et al. Reversibility of hypoglycemia unawareness // N. Engl.
J. Med. - 1993. - N 329. - P. 834-839.
48. Boyle PJ., Schwartz N.S., Shah S.D. et al. Plasma glucose concentrations at the onset of
hypoglycemic symptoms in patients with poorly controlled diabetes and non-diabetics // N. Engl. J.
Med. - 1988. - N 318. - P. 1487-1492.
49. Malouf R., Brust J.C.M. Hypoglycemia: causes, neurological manifestations, and outcome //
Ann. Neurol. — 1985. - N 17. — P. 421-430.
50. Fischer K.F., Lees J.A., Newman J.H. Hypoglycemia in hospitalized patients: causes and
outcomes // N. Engl. J. Med. - 1986. - N 315. - P. 1245-1250.
51. Cryer P.E., Davis S.N., Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes // Diabetes Care. — 2003. —
N 26. - P. 1902-1912.
52. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting
hypoglycemia in diabetes // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 1245-1249.
53. Cryer P.E. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component
syndromes in diabetes // Diabetes. - 2005. - N 54. - P. 3592-3601.
54. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - N 329. - P. 977-986.
55. Reichard P., Nilsson B-Y„ Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment
on the development of microvascular complications of diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. -
N 329. - P. 304-309.
56. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with
sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients
with type 2 diabetes // Lancet. - 1998. - N 352. - P. 837-853.
57. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose
control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes // Lancet. —
1998. - N 352. - P. 854-865.
58. The Diabetes Control and Complications TYial Research Group. Epidemiology of severe
hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial // Am. J. Med. - 1991. - N 90. -
P. 450-459.
59. The Diabetes Control and Complications TYial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes
Control and Complications Trial // Diabetes. - 1997. - N 46. - P. 271-286.
60. Reichard P., Berglund B., Britz A. et al. Intensified conventional insulin treatment retards
the microvascular complications of insulin-dependent diabetes mellitus: the Stockholm Diabetes
Intervention Study after 5 years //J. Intern. Med. - 1990. - N 230. - P. 101-108.
61. Egger M., Davey Smith G., Stettler C. et al. Risk of adverse effects of intensified treatment in
insulin-dependent diabetes mellitus: a meta-analysis // Diabet. Med. - 1997. - N 14. - P. 919-
928.
62. Laing S.P., Swerdlow AJ., Slater S.D. et al. The British Diabetic Association Cohort Study. II.
Cause-specific mortality in patients with insulin-treated diabetes mellitus // Diabet. Med. - 1999. -
N 16. - P. 466-471.
63. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Research Group. Overview of 6 years of
therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 1249-1258.
64. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. A 6-year, randomized, controlled
trial comparing sulfonylurea, insulin and metformin therapy in patients with newly diagnosed type
2 diabetes that could not be controlled with diet therapy // Ann. Intern. Med. - 1998. - N 128. -
P. 165-175.
423
65. Hepburn D.A., MacLeod K.M., Pell A.C.H. et al. Frequency and symptoms of hypoglycemia
experienced by patients with type 2 diabetes treated with insulin // Diabet. Med. - 1993. - N 10. -
P. 231-237.
66. Donnelly L.A., Morris A.D.. Frier B.M. et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in type
1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population based study // Diabet. Med. - 2005. — N 22. —
P. 744-749.
67. Holstein A.. Plaschke A.. Egberts E.H. Clinical characteristics of severe hypoglycemia - a
prospective population-based study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2003. — N 111. —
P. 364-369.
68. Leese G.P., Wang J., Broomhall J. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency
treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population based study of health service resource use //
Diabetes Care. - 2003. — N 26. — P. 1176-1180.
69. Fukuda M., Tanaka A., Tahara Y. et al. Correlation between minimal secretory capacity of
pancreatic p-cells and stability of diabetic control // Diabetes. - 1988. - N 37. — P. 81-88.
70. Miihlhauser L. Overmann H., Bender R. el al. Risk factors for severe hypoglycaemia in adult
patients with type 1 diabetes: a prospective population based study // Diabetologia. - 1997. — N 41. —
71. Steffes M.W., Sibley S., Jackson M., Thomas W. p-cell function and the development of diabetes-
related complications in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care. — 2003. —
N 26. - P. 832-836.
72. Gerich J.E., Langlois M.. Noacco C. et al. Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes:
evidence for an intrinsic pancreatic а-cell defect // Science. — 1973. — N 182. — P. 171-173.
73. Bolli G., De Feo P., Compagnucci P. et al. Abnormal glucose counterregulation after
subcutaneous insulin in insulin dependent diabetes mellitus: interaction of anti-insulin antibodies and
impaired glucagon and epinephrine secretion // Diabetes. - 1983. — N 32. — P. 134-141.
74. Dagogo-Jack S.E., Craft S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin
dependent diabetes mellitus //J. Clin. Invest. — 1993. — N 91. — P. 819-828.
75. Bottini P„ Boschetti E., Pampanelli S. et al. Contribution of autonomic neuropathy to reduced
plasma adrenaline responses to hypoglycemia in IDDM: evidence for a non-selective defect // Diabetes. —
1997. - N 46. - P. 814-823.
76. Meyer C., Grobmann R., Mitrakou A. et al. Effects of autonomic neuropathy on counterregulation
and awareness of hypoglycemia in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. — 1998. — N 21. —
D 1ОГП inxx
77. White N.H., Skor D.t Cryer P.E. et al. Identification of type 1 diabetic patients at increased risk
for hypoglycemia during intensive therapy // N. Engl. J. Med. — 1983. — N 308. — P. 485-491.
78. Bolli G., De Feo P., De Cosmo S. et al. A reliable and reproducible test for adequate glucose
counterregulation in type I diabetes // Diabetes. — 1984. — N 33. — P. 732-737.
79. Gold A.E., MacLeod K.M., Frier B.M. Frequency of severe hypoglycemia in patients with type 1
diabetes with impaired awareness of hypoglycemia // Diabetes Care. — 1994. — N 17. — P. 697-703.
80. Heller S.R., Cryer P.E. Reduced neuroendocrine and symptomatic responses to subsequent
hypoglycemia after one episode of hypoglycemia in nondiabetic humans // Diabetes. — 1991. — N 40. —
P. 223-226.
81. Segel S.A., Paramore D.S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in advanced
type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. — N 51. — P. 724-733.
82. Banarer S., Cryer P.E. Sleep-related hypoglycemia-associated autonomic failure in type 1
diabetes // Diabetes. - 2003. - N 52. - P. 1195-1203.
83. Ertl A.C., Davis S.N. Evidence for a vicious cycle of exercise and hypoglycemia in type 1 diabetes
mellitus // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2004. - N 20. - P. 124-130.
84. Fanelli C.G., Paramore D.S., Hershey T. et al. Impact of nocturnal hypoglycemia on hypoglycemic
cognitive dysfunction in type 1 diabetes mellitus // Diabetes. — 1998. — N 47. — P. 1920-1927.
85. Ovalle F., Fanelli C.G., Paramore D.S. et al. Brief twice weekly episodes of hypoglycemia
reduce detection of clinical hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus // Diabetes. — 1998. — N 47. —
P. 1472-1479.
86. Fanelli C.G., Pampanelli S.. Epifano L. et al. Long-term recovery from unawareness, deficient
counterregulation and lack of cognitive dysfunction during hypoglycemia following institution of
rational intensive therapy in IDDM // Diabetologia. - 1994. — N 37. — P. 1265-1276.
424
87. Cranston I., Lomas J., Maran A. et al. Restoration of hypoglycemia unawareness in patients with
long duration insulin-dependent diabetes mellitus // Lancet. — 1994. — N 344. — P. 283-287.
88. Dagogo-Jack S., Rattarasam C.. Cryer P.E. Reversal of hypoglycemia unawareness, but not
defective glucose counterregulation, in IDDM // Diabetes. - 1994. - N 43. - P. 1426-1434.
89. Berlin I.. Grimaldi A.. Payan C. et al. Hypoglycemic symptoms and decreased p-adrenergic
sensitivity in insulin dependent diabetic patients // Diabetes Care. - 1987. - N 10. - P. 742-747.
90. Fritsche A., Stefan N., Haring H. et al. Avoidance of hypoglycemia restores hypoglycemia
awareness by increasing p-adrenergic sensitivity in type 1 diabetes // Ann. Intern. Med. — 2001. —
N 134. - P. 729-736.
91. Davis S.N., Shavers C., Mosqueda-Garcia R., Costa F. Effects of differing antecedent
hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans // Diabetes. — 1997. — N 46. —
P. 1328-1335.
92. Perriello G.. De Feo P., Torlone E. et al. The dawn phenomenon in type 1 (insulin dependent)
diabetes mellitus: magnitude, frequency, variability, and dependence on glucose counterregulation and
insulin sensitivity // Diabetes. - 1991. - N 34. - P. 21-28.
93. Hirsh LB. Insulin analogues // N. Engl. J. Med. - 2005. - N 352. - P. 174-183.
94. Raju B.. Arbelaez A., Breckenridge S.M., Cryer P.E. Nocturnal hypoglycemia in type 1 diabetes:
an assessment of preventive bedtime treatments // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. - N 91. -
P. 2087-2092.
95. DeVries J.H. Will long acting insulin analogs influence the use of insulin pump therapy in type
1 diabetes? // Curr. Diabetes Rev. - 2005. - N 1. - P. 23-26.
96. Hirsch I.B., Bode B.W., Garg S. et al. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) of insulin
aspart versus multiple daily injection of insulin aspart/insulin glargine in type 1 diabetic patients
previously treated with CSII // Diabetes Care. - 2005. - N 28. — P. 533-538.
97. The Diabetes Research in Children (DirecNet) Study Group. Accuracy of the GlucoWatch G2
Biographer and the Continuous Glucose Monitoring System during hypoglycemia // Diabetes Care. -
2004. - N 27. - P. 722-726.
98. The Diabetes Research in Children (DirecNet) Study Group. A randomized multicenter trial
comparing the GlucoWatch Biographer with standard glucose monitoring in children with type 1
diabetes // Diabetes Care. - 2005. - N 28. - P. 1101-1106.
99. MacCuish A.C. Treatment of hypoglycemia / Frier B.M., Fisher B.M. (ed.). Diabetes and
Hypoglycaemia. - London: Edward Arnold, 1993. - P. 212-221.
100. Wiethop В. V., Cryer P.E. Alanine and terbutaline in the treatment of hypoglycemia in IDDM //
Diabetes Care. - 1993. - N 16. - P. 1131-1136.
101. Hvidberg A.M., Jorgensen S., Hilsted J. The effect of genetically engineered glucagon on glucose
recovery after hypoglycaemia in man // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1992. — N 34. — P. 547-550.
102. Haymond M.W., Schreiner B. Mini-dose glucagon rescue for hypoglycemia in children with
type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2001. — N 24. — P. 643-645.
103. Service F.J. Hypoglycemic disorders // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1999. — N 28. —
P. 467-661.
104. Marks V., Teale J.D. Drug-induced hypoglycemia // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. —
1999. - N 28. - P. 555-578.
105. Marks V., Teale J.D. Hypoglycemia: factitious and felonious // Endocrinol. Metab. Clin. North
Am. - 1999. - N 28. - P. 579-601.
106. Lecavalier L., Bolli G., Cryer P. et al. Contributions of gluconeogenesis and glycogenolysis
during glucose counterregulation in normal humans // Am. J. Physiol. — 1989. — N 256. —
P. 844-851.
107. Yki-Jiirvinen H„ Koivisto V.A., Ylikahri R. et al. Acute effects of ethanol and acetate on glucose
kinetics in normal subjects // Am. J. Physiol. — 1988. — N 254. — P. 175-180.
108. Avogaro A., Valerio A., Miola M. et al. Ethanol impairs insulin-mediated glucose uptake by an
indirect mechanism //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — N 81. — P. 2285-2290.
109. Raschke R„ Arnold-Capell P.A., Richeson R. et al. Refractory hypoglycemia secondary to
topical salicylate intoxication // Arch. Intern. Med. — 1991. — N 151. — P- 591-593.
110. Hundal R.S., Petersen K.F., Mayerson A.B. et al. Mechanism by which high-dose aspirin
improves glucose metabolism in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. — 2002. — N 109. — P. 1321
1326.
425
111. Poretsky L.. Moses A.C. Hypoglycemia associated with trimethoprim/sulfamethoxazole
therapy // Diabetes Care. — 1984. — N 7. — P. 508-509.
112. Assan R.. Perronne C., Assan D. et al. Pentamidine-induced derangements of glucose
metabolism // Diabetes Care. — 1995. — N 18. — P. 47-55.
113. Taylor T.E.. Molyneux M.E., Wirima J.J. et al. Blood glucose levels in Malawian children before
and during the administration of intravenous quinine for severe falciparum malaria // N. Engl. J. Med. —
1988. - N 319. - P. 1040-1047.
114. Limburg P.J.. Katz H.. Grant C.S. et al. Quinine-induced hypoglycemia // Ann. Intern. Med. -
1993. - N 119. - P. 218-219.
115. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N.. Kopp A. et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia
in older adults // N. Engl. J. Med. — 2006. — N 354. - P. 1352-1361.
116. Cacoub P.. Deray G., Baumelou A. et al. Disopyramide-induced hypoglycemia: case report and
review of the literature // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1989. - N 3. - P. 527-535.
117. Moore N., Kreft-Jais C.. Haramburu F. et al. Report of hypoglycaemia associated with use of
ACE inhibitors and other drugs: a case/non-case study in French pharmacovigilance system database //
Br. J. Pharmacol. - 1997. - N 44. - P. 513-518.
118. Hesse B.. Pedersen J.T. Hypoglycemia after propranolol in children // Acta Med. Scand. —
1973. - N 193. - P. 551-552.
119. Hirsch LB.. Boyle P.J.. Craft S. et al. Higher glycemic thresholds for symptoms during
p-adrenergic blockade in IDDM // Diabetes. - 1991. - N 40. - P. 1177-1186.
120. Mann F.C., Magath T.B. Studies on the physiology of the liver. II: The effect of the removal of
the liver on the blood sugar level // Arch. Intern. Med. — 1922. — N 30. — P. 73-84.
121. Felig P., Brown W.V., Levine R.A. et al. Glucose homeostasis in viral hepatitis // N. Engl. J.
Med. - 1970. - N 283. - P. 1436-1440.
122. Younus S.. Soterakis J., Sosi AJ. et al. Hypoglycemia secondary to metastases to the liver //
Gastroenterology. - 1977. - N 72. - P. 334-337.
123. Medalle R., Webb R., Waterhouse C. Lactic acidosis and hypoglycemia // Arch. Intern. Med. —
1971. - N 128. - P. 273-278.
124. Haviv Y.S.. Sharkia M., Safadi R. Hypoglycemia in patients with renal failure // Ren. Fail. —
2000. - N 22. - P. 219-223.
125. Garber AJ., Bier D.M., Cryer P.E. et al. Hypoglycemia in compensated chronic renal
insufficiency // Diabetes. - 1974. - 23. - P. 982-986.
126. Rutsky E.A., McDaniel H.G.. Tarpe D.L. et al. Spontaneous hypoglycemia in chronic renal
failure // Arch. Intern. Med. - 1978. - N 138. - P. 1364-1368.
127. Chen Y.T., Burchell A. Glycogen storage diseases / Scriver C.R.. Beaudetal A.L.. Sly W.S..
Valle D. (ed.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — 7th ed. — New York: McGraw
Hill, 1995. - P. 935-965.
128. Miller S.L, Wallace Jr. R.J., Musher D.M. et al. Hypoglycemia as a manifestation of sepsis //
Am. J. Med. - 1980. - N 68. - P. 649-653.
129. Maitra S.R., Wojnar M.M., Lang C.H. Alterations in tissue glucose uptake during the
hyperglycemic and hypoglycemic phases of sepsis // Shock. — 2000. — N 13. — P. 379-385.
130. Lee M.D., Zentella A., Pekala P.H. et al. Effect of endotoxin-induced monokines on glucose
metabolism in the muscle cell line L6 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1987. - N 84. - P. 2590-
2594.
131. Sakurai Y., Zhang X-J., Wolfe R.R. TNF directly stimulates glucose uptake and leucine oxidation
and inhibits FFA flux in conscious dogs // Am. J. Physiol. - 1996. - N 270. - P. 864-872.
132. Metzger S., Nusair S., Planer D. et al. Inhibition of hepatic gluconeogenesis and enhanced
glucose uptake contribute to the development of hypoglycemia in mice bearing interleukin-lp-
secreting tumors // Endocrinology. - 2004. - N 145. - P. 5150-5156.
133. Lang C.H., Bagby GJ., Blakesley H.L. et al. Importance of hyperglucagonemia in eliciting the
sepsis-induced increase in glucose production // Circ. Shock. - 1989. - N 29. - P. 181-191.
134. McKechnie K., Dean H.G., Furman B.L. et al. Plasma catecholamines during endotoxin infusion
in conscious unrestrained rats: effects of adrenal demedullation and/or guanethidine treatment // Circ.
Shock. - 1985. - N 17. - P. 85-94.
135. Bagby GJ.. Lang C.H., Skrepnik N. et al. Attenuation of glucose metabolic changes resulting
from TNF administration by adrenergic blockade // Am. J. Physiol. - 1992. - N 262. - P. 628-
635.
426
136. Hargrove D.M., Lang C.H.. Bagby GJ. et al. Epinephrine-induced increase in glucose turnover
is diminished during sepsis // Metabolism. - 1989. - N 38. - P. 1070-1076.
137. Wharton B. Hypoglycemia in children with kwashiorkor // Lancet. — 1970. — N 1. —
P. 171-173.
138. Bruce A.K. Jacobsen E., Dossing H. et al. Hypoglycaemia in spinal muscular atrophy//Lancet. —
1995. - N 346. - P. 609-610.
139. Orngreen M.C., Zacho M.t Hebert A. et al. Patients with severe muscle wasting are prone to
develop hypoglycemia during fasting // Neurology. — 2003. — N 61. — P. 997-1000.
140. Goodman H.G., Grumbach M.M., Kaplan S.L. Growth and growth hormone. II: A comparison
of isolated growth hormone deficiency and multiple pituitary hormone deficiencies in 35 patients with
idiopathic hypopituitary dwarfism // N. Engl. J. Med. — 1968. — N 278. — P. 57-68.
141. Haymond M.W., Karl L. Weldon V.V. et al. The role of growth hormone and cortisone in
glucose and gluconeogenic substrate regulation in fasted hypopituitary children //J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1976. — N 42. — P. 846-856.
142. WolfsdorfJ.L, Sadeghi-Nejad A.. Senior B. Hypoketonemia and age-related fasting hypoglycemia
in growth hormone deficiency // Metabolism. — 1983. — N 32. — P. 457-462.
143. Frizell R.T., Campbell P.J., Cherrington A.D. Gluconeogenesis and hypoglycemia // Diabetes
Metab. Rev. - 1988. - N4. - P. 51-70.
144. Aynsley-Green A.. Moncrieff M.W.. Ratter S. et al. Isolated ACTH deficiency // Arch. Dis.
Child. - 1978. - N 53. - P. 499-502.
145. Rudman D., Moffitt S.D.. Femhoff P.M. et al. Epinephrine deficiency in hypocorticotropic
hypopituitary children //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1981. — N 53. — P. 722-729.
146. Voorhees M.L., Jakubowski A.F.. MacGillivray M.H. The adrenomedullary and glucagon
responses of hypopituitary children to insulin induced hypoglycemia//Pediatr. Res. — 1981. — N15. —
P. 912-915.
147. Smallridge R.C., Corrigan D.E, Thomason A.M. et al. Hypoglycemia ш
due to adrenocorticotropic hormone and growth hormone deficiency // Arch. Intern. Med.
N 140. - P. 564-565. i □ □
148. Steer P., Marnell R.. Werk Jr. E.E. Clinical alcohol hypoglycemia and isolated adrenocorticotropic
hormone deficiency // Ann. Intern. Med. — 1969. — N 71. — P. 343-348.
149. Shah S.D., Tse T.F., Clutter W.E. et al. The human sympathochromaffin system // Am. j.
Physiol. - 1984. - N 247. - P. 380-384. . . , * ... ....
150. Christensen N.J. Hypoadrenalinemia during insulin hypoglycemia in children wi
hypoglycemia //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1974. — N 38. — P. 107-112....................
151. Rosenbloom A.L., „ ____________ x___r_____o „ -
catecholamine excretion and effects of ephedrine therapy // Arch. Dis. Child. ---- ,
152. Court J.M.. Dunlop M.E., Boulton TJ.C. Effect of ephedrine in ketotic hypoglycemia // Arch.
Dis. Child. - 1974. - N 49. - P. 63-65. . „ , with
153. Kerr D.S.. Brooke O.G., Robinson H.M. Fasting energy utilization in the smaller ot tw
epinephrine-deficient hypoglycemia // Metabolism. — 1981. - N 30. - P. 6-17. „„;„.„hrine.
154. Kerr D.S., Picou D.I.M. Fasting glucose production in the smaller of twins wi p p
deficient hypoglycemia // Metabolism. - 1981. — N 30. - P. 18-26.
155. Light I.J., Sutherland J.M., Loggie J.M. et al. Impaired epinephrine release in hypoglyc
infants of diabetic mothers // N. Engl. J. Med. — 1967. - N 277. — P. 394 398. ь,тп_|„гяргп;я
156. Starke A. A.R., Valverde I.. Botazzo G.F. et al. Glucagon deficiency associated with
and the absence of islet cell antibodies in the polyglandular failure syndrome before the ons
dependent diabetes mellitus: a case report // Diabetologia. - 1983. - N 25. r., •
157. Vidnes J.. Oyaseater S. Glucagon deficiency causing severe neonatal hypog у P
with normal insulin secretion // Pediatr. Res. - 1977. -NIL- P- 943-949. <,iIira«mn
158. Kollee L.A., Monnens L.A., Cejka V. et al. Persistent neonatal hypoglycemia due to g g
deficiency // Arch. Dis. Child. - 1978. - N 53. - P. 422-424. factor-II
159. Fukuda I., Hizuka N.. Ishikawa Y. et al. Clinical features of msuhn-hke ^owt^ N 16 _
producing non-islet-cell tumor hypoglycemia // Growth Hormone IGF Res.
P 211 216
160. Eastman R.C., Carson R.E., Orloff D.G. et al. Glucose utilization in a patient with hepatoma and
hypoglycemia //J. Clin. Invest. — 1992. — N 89. — P. 1958-1963.
Tiwary C.M. Ketotic (idiopathic glucagon unresponsive) hypoglycemia: g
ind effects of enhedrine theranv // Arch. Dis. Child. — 1972. — N 47. — II
427
161. Seckl MJ., Mulholland PJ.. Bishop A.E. et al. Hypoglycemia due to an insulin-secreting small
cell carcinoma of the cervix // N. Engl. J. Med. — 1999. — N 341. - P. 733-736.
162. Zapf J., Futo E., Peter M. et al. Can “big” insulin-like growth factor II in serum of tumor patients
account for the development of extrapancreatic tumor hypoglycemia? // J. Clin. Invest. — 1992. —
N 90. - P. 2574-2584.
163. Daughaday W.H., Trivedi B.. Baxter R.C. Serum “big insulin-like growth factor II" from patients
with tumor hypoglycemia lacks normal E-domain О-linked glycosylation, a possible determinant of
normal propeptide processing // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1993. - N 90. — P. 5823-5827.
164. Daughaday W.H. The pathophysiology of IGF-П hypersecretion in non-islet tumor
hypoglycemia // Diabetes Rev. - 1995. - N 3. - P. 62-72.
165. Bourcigaux N.t Arnault-Quary G.. Christol R. et al. Treatment of hypoglycemia using combined
glucocorticoid and recombinant human growth hormone in a patient with metastatic non-islet cell
tumor hypoglycemia // Clin. Ther. - 2005. - N 27. - P. 246-251.
166. Nauck M.A.. Reinecke M.. Perren A. et al. Hypoglycemid due to paraneoplastic secretion of
insulin-like growth factor-I in a patient with metastasizing large cell carcinoma of the lung //J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 2007. - N 92. - P. 1600-1605.
167. Marks V., Teale J.D. Investigation of hypoglycaemia // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1996. —
N 44. - P. 133-136.
168. Gama R., Teale J.D., Marks V. Clinical and laboratory investigation of adult spontaneous hypo-
glycaemia // J. Clin. Pathol. - 2003. - N 56. - P. 641-646.
169. Service FJ., Natt N. The prolonged fast //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — N 85. —
P. 3973-3974.
170. Hirshberg B., Livi A., Bartlett D.L. et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insuli-
noma //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — N 85. — P. 3222-3226.
171. Hojlund K., Wildner-Christensen M., Eshoj O. et al. Reference intervals for glucose, p-cell
polypeptides, and counterregulatory factors during prolonged fasting // Am. J. Physiol. — 2001. -
N 280. - P. 50-58.
172. Thompson G.B. Diagnosis and management of insulinoma // Endocr. Pract. — 2002. — N 8. —
P. 385-386.
173. Vezzosi D., Bennet A., Fauvel J. et al. Insulin levels measured with an insulin-specific assay in
patients with fasting hypoglycaemia related to endogenous hyperinsulinism // Eur. J. Endocrinol. —
2003. - N 149. - P. 413-419.
174. Heald A.H., Bhattacharya B.. Cooper H. et al. Most commercial insulin assays fail to detect
recombinant insulin analogues // Ann. Clin. Biochem. - 2006. - N 43. - P. 306-308.
175. Basu A., Service FJ., Yu L. et al. Insulin autoimmunity and hypoglycemia in seven white
patients // Endocr. Pract. - 2005. - Nil. - P. 97-103.
176. Goldman J., Baldwin D., Rubenstein A.H. et al. Characterization of circulating insulin and
proinsulin binding antibodies in autoimmune hypoglycemia // J. Clin. Invest. — 1979. — N 63. —
P. 1050-1059.
177. Kiyokawa H„ Kono N., Hamaguchi T. et al. Hyperinsulinemia due to impaired insulin clearance
associated with fasting hypoglycemia and postprandial hyperglycemia: an analysis of a patient with
antiinsulin antibodies//J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1989. - N 69. - P. 616-621.
178. Arioglu E., Andewelt A., Diabo C. et al. Clinical course of the syndrome of autoantibodies to the
insulin receptor (type В insulin resistance) // Medicine (Baltimore). - 2002. - N 81. - P. 87-100.
179. Wilkin TJ., Hammonds P., Mirza J.H. et al. Graves' disease of the p-cell: glucose dysregulation
due to islet-cell stimulating antibodies // Lancet. - 1988. - N 2. - P. 1155-158.
180. Foggensteiner L., Bone AJ., Webster K.A. et al. Increased preproinsulin mRNA in pancre-
atic islets incubated with islet-cell-stimulating antibodies from serums of type I diabetic patients //
Diabetes. - 1990. — N 39. — p. 1165-1169.
181. Service FJ., McMahon M.M., O'Brien P.C. et al. Functioning insulinoma: incidence, recur-
rence, and long-term survival of patients // Mayo Clin. Proc. - 1991. - N 66. - P. 711-719.
182. Agarwal S.K., Burns A.L., Sukhodolets K.E. et al. Molecular pathology of the MEN1 gene //
Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2004. - N 1014. - P. 189-198.
183. Philippe J., Powers A.C., Mojsov S. et al. Expression of peptide hormone genes in human islet-
cell tumors // Diabetes. - 1988. - N 37. - P. 647-651.
184. D'Arcangues C.M., Awoke S., Lawrence G.D. Metastatic insulinoma with long survival and
glucagonoma syndrome // Ann. Intern. Med. — 1984. - N 100. - P. 233-235.
428
185. Rizza R.A.t Haymond M.W., Verdonk C.A. et al. Pathogenesis of hypoglycemia in insuli-
noma patients: suppression of hepatic glucose production by insulin // Diabetes. — 1981. — N 30. —
P. 377-381.
186. Service F.J., Dale AJ.D., Elveback L.R. et al. Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60
consecutive cases // Mayo Clin. Proc. — 1976. — N 51. — P. 417-429.
187. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of neuroen-
docrine tumors // Endocr. Rev. — 2004. — N 25. - P. 458-511.
188. Grossman A.B., Reznek R.H. Commentary: imaging of islet cell tumors // Best Pract. Res. Clin.
Endocrinol. Metab. - 2005. - N 19. - P. 241-243.
189. Noone T.C., Hosey J., Firat Z„ Semelka R.C. Imaging and localization of islet cell tumors
of the pancreas on CT and MRI // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — N 19. —
P. 195-211.
190. Fritscher-Ravens A. Endoscopic ultrasound and neuroendocrine tumours of the pancreas //
J. Pancreas. - 2004. - N 5. - P. 273-281.
191. McLean A.M., Fairclough P.D. Endoscopic ultrasound in the localization of pancreatic islet cell
tumours // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — N 19. — P. 177-193.
192. Virgolini I., Traub-Weidinger T., Decristoforo C. Nuclear medicine in the detection and man-
agement of pancreatic islet-cell tumors // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — N19. -
P. 213-227.
193. Kumbasar B., Kamel I.R., Tekes A. et al. Imaging of neuroendocrine tumors: accuracy of helical
CT versus SRS // Abdom. Imaging. — 2004. — N 29. — P. 696-702.
194. Wiesli P.. Brandie M., Schmid C. et al. Selective arterial calcium stimulation and hepatic venous
sampling in the evaluation of hyperinsulinemic hypoglycemia: potential and limitations //J. Vase.
Interv. Radiol. — 2004. — N 15. — P. 1251-1256. .
195. Jackson J.E. Angiography and arterial stimulation venous sampling in the localization or
pancreatic neuroendocrine tumours // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. — N .
P. 229-239.
196. Axelrod L. Insulinoma: cost-effective care in patients with rare disease // Ann. Intern. Med.
1995. - N 123. - P. 311-312. r . ..
197. Kinoshita Y., Nonaka H., Suzuki S. et al. Accurate localization of insulinomas using
percutaneous transhepatic portal venous sampling: usefulness of simultaneous measurement о p
insulin and glucagon levels // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1985. — N 23. — P. 587-593.
198. Kauhanen S.. Seppanenm, Minn H. et al. Flourine-18-L-dihydroxyphenylalamne (
DOPA) positron emission tomography as a tool to localize an insulinoma or p-cell hyperplasi in
patients //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — N 92. — P. 1237-1244. м v л d Cri - /
199. Marks V., Samols E. Diazoxide therapy of intractable hypoglycemia // Ann. N. . ca
200. Hearn P.R., Ahmed M., Woodhouse NJ.Y. The use of SMS 201-995 (somatostatin analogue)
in insulinomas // Horm. Res. - 1988. - N 29. - P. 211-213. hvnnalvcemia
201. Thompson G.B., Service FJ.. Andrews J.C.et al. Noninsulinoma pancreatog _ 007^.945
syndrome: an update in 10 surgically treated patients // Surgery. - 2000. - N • H.
202. Starke A., Saddig C., Kirch B. et al. Islet hyperplasia in adults: chai lengeto pneop у
diagnose non-insulinoma pancreatogenic hypoglycemia syndrome // World J. Surg.
203. Service GJ., Thompson G.B., Service FJ. et al. Hyperinsulinemic hypoglyceima^ with
nesidioblastosis after gastric bypass surgery//N. Engl. J. Med. - 2005. - N • • . . '
204. Goldfine A.B., Mun E.. Patti M.E. Hyperinsulinemic hypoglycemia following gastric yp
surgery for obesity // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. — 2006. — N 13. . ’ . . - j..its
205. Anlauf M„ Wieben D„ Perren A. et al. Persistent hyperinsulineimc hypog у
with diffuse nesidioblastosis // Am. J. Surg. Pathol. - 2005. - N 29. - P., jh ivcemia//
206. Sperling M.A., Menon R.K. Differential diagnosis and management of neonatal hypog у 11
Pediatr. Clin. North Am. - 2004. - N 51. - P. 703-723. „ _
207. Losek J. Hypoglycemia and the ABC’s (sugar) of pediatric resuscitat //
20°2 08. Bier D.M., Leake R.D., Haymond M.W. et al. Measurement of “true” glucose production rates
with 6,6-dideuteroglucose // Diabetes. — 1977. — N 26. — P-1016-1023.
429
209. Haymond M.W.. Karl I.E.. Pagliara A.S. Increased gluconeogenic substrates in small for
gestational age infants // N. Engl. J. Med. - 1974. - N 291. - P. 4-328. ,. .. □
210. Haymond M.W.. Karl 1.Е.. Pagliara A.S. Ketotic hypoglycemia: an ammo acid substrate limiteo
disorder//}. Clin. Endocrinol. Metab. - 1974. - N 38. - P. 521-530.
211. Hussain K.. Cosgrove K.E.. Shepherd R.M. et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia in Beckwith-
Wiedemann syndrome due to defects in the function of pancreatic p-cell adenosine triphosphate-
sensitive potassium channels //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - N 90. — P. 4376-4382.
212. Clark W„ O'Donovan D. Transient hyperinsulinism in an asphyxiated newborn infant with
hypoglycemia // Am. J. Perinatol. — 2001. — N 18. — P. 175-178.
213. Dunne M.J., Cosgrove K.E., Shepherd R.M. et al. Hyperinsulinism in infancy: from basic science
to clinical disease // Physiol. Rev. - 2004. - N 84. - P. 239-275.
214. Giurgea I., Bellanne-Chantelot C.. Ribeiro M. et al. Molecular mechanisms of neonatal
hyperinsulinism // Horm. Res. — 2006. - N 66. - P. 289-296.
215. Ashcroft EM. ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion //J. Clin.
Invest. - 2005. - N 115. - P. 2047-2058.
216. Raju B„ Cryer P.E. Mechanism, temporal patterns and magnitudes of the metabolic responses
to the KATP channel agonist diazoxide // Am. J. Physiol. — 2005. — N 288. — P. 80-85.
217. Bas F„ Darendeiiler F.. Demirkol D. et al. Successful therapy with calcium channel blocker
(nifedipine) in persistent neonatal hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy //J. Pediatr. Endocrinol.
Metab. - 1999. - N 12. - P. 873-878.
218. Mohnike K.. Blankenstein O., Christesen H.T. et al. Proposal for a standardized protocol
for 18F-DOPA-PET (PET/CT) in congenital hyperinsulinism // Horm. Res. — 2006. — N 66. —
P. 40-42.
219. Molven A., Matre G.E., Duran M. et al. Familial hyperinsulinemic hypoglycemia caused by a
defect in the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation // Diabetes. — 2004. — N 53. —
P. 221-227.
220. Sun L.. Eklund E.A.. Chung W.K. et al. Congenital disorder of glycosylation ID presenting with
hyperinsulinemic hypoglycemia and islet-cell hyperplasia // I. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. —
N 90. - P. 4371-4375.
221. Baumann U.. Preece M.A., Green A. et al. Hyperinsulinism in tyrosinaemia type I // J. Inherit.
Metab. Dis. — 2005. — N 28. — P. 131-135.
222. Cori G.T., Cori C.F. Glucose-6-phosphatase of the liver in glycogen storage disease // J. Biol.
Chem. - 1952. - N 199. - P. 661-667.
223. Chen Y.T.. Burchell A. Glycogen storage diseases/ Scriver C.R., Beaudet A.L.. Sly W.S..
Valle D. (ed.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — 7th ed. — New
York: McGraw-Hill, 1995. — P. 935-965.
224. Koestinger A., Gillet M., Chiol'ero R. et al. Effect of liver transplantation on hepatic glucose
metabolism in a patient with type I glycogen storage disease // Transplantation - 2000 - N 69. -
P. 2205-2207.
225. Muraca M„ Gerunda G., Neri D. et al. Hepatocyte transplantation as a treatment for glycogen
storage disease type la // Lancet. - 2002. - N 359. - P. 317-318.
226. Rother K.I., Schwenk W.F. Glucose production in glycogen storage disease I is not associated
with increased cycling through hepatic glycogen // Am. J. Physiol. — 1995. — N 269. — P. 774-778.
227. Van den Berghe G. Disorders of gluconeogenesis //J. Inherit. Metab. Dis — 1996 — N 19 —
P. 470-477.
228. Brown G.K. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency // J.
Inherit. Metab. Dis. - 2000. - N 23. - P. 237-246.
229. Gitzelmann R., Steinmann B., van den Berghe G. Disorders of fructose metabolism /
Scriver C.R.. Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (ed.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. - 7th ed. - New York: McGraw-Hill, 1995. - P. 905-934.
230. Segal S.. Berry G.T. Disorders of galactose metabolism / Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S.,
Valle D. (ed.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. - 7th ed. - New
York: McGraw-Hill, 1995. - P. 967-1000.
231. Kaufman U.. Froesch E.R. Inhibition of phosphorylase-a by fructose-1-phosphate,
a-glycerophosphate and fructose- 1,6-diphosphate: explanation for fructose-induced hypoglycemia
in hereditary fructose intolerance and fructose- 1.6-diphosphatase deficiency // Eur. J. Clin. Invest. —
1973. - N 3. - P- 407-413.
430
232. Chuang D.T., Shih V.E. Disorders of branched chain amino acid and keto acid metabolism /
Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. - 7th ed. - New York: McGraw-Hill. 1995. - P. 1239-1277.
233. Roe C.R., Coates P.M. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders / Scriver C.R.. Beaudet A.L.,
Sly W.S.. Valle D. (ed.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — 7th ed. — New
York: McGraw-Hill. 1995. - P. 1501-1533.
234. Nezu J., Tamai I.. Oku A. et al. Primary systemic carnitine deficiency is caused by mutations
in a gene encoding sodium ion-dependent carnitine transporter // Nat. Genet. — 1999. — N 21. —
P. 91-94.
235. Jist L.I., Mandel H., Oostheim W. et al. Molecular basis of hepatic carnitine palmitoyltransferase
I deficiency //J. Clin. Invest. - 1998. - N 102. - P. 527-531.
236. Infante J.P., Huszagh V.A. Secondary carnitine deficiency and impaired docosahexaenoic
(22:6n-3) acid synthesis: a common denominator in the pathophysiology of diseases of oxidative
phosphorylation and p-oxidation // FEBS Lett. - 2000. - N 468. - P. 1-5.
237. McGarry J.D.. Brown N.F. The mitochondrial carnitine palmitoyltransferase system // Eur. J.
Biochem. - 1997. - N 244. - P. 1-14.
238. Bougnieres P.F., Saudubray J.M., Marsac C. et al. Fasting hypoglycemia resulting from hepatic
carnitine palmitoyltransferase deficiency //J. Pediatr. — 1981. — N 98. — P. 742-746.
239. Yamamoto S., Abe H., Kohgo T. et al. Two novel gene mutations (Glul74 -* Lys, Phe 383 -»iyr)
causing the “hepatic” form of carnitine palmitoyltransferase II deficiency // Hum. Genet. — 1996. —
N98. - P. 116-118.
240. Vianey-Saban C.. Guffan N., Delolne F. et al. Diagnosis of inborn errors of metabolism by
acylcarnitine profiling in blood using tandem mass spectrometry // J. Inherit. Metab. Dis. — 1997. —
N 20. - P. 411-414.
241. Ibdah J.A., Bennett M.J., Rinaldo P. et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver
disease in pregnant women // N. Engl. J. Med. - 1999. - N 340. — P. 1723-1731.
242. Gebhard B., Holst J.J., Biegelmayer C., Miholic J. Postprandial GLP-1, norepinephrine and
reactive hypoglycemia in dumping syndrome // Dig. Dis. Sci. — 2001. — N 46. — P. 1915-1923.
243. Peter S. Acarbose and idiopathic reactive hypoglycemia // Horm. Res. — 2003. — N 60. —
P. 166-167.
244. Service FJ. Hypoglycemic disorders // N. Engl. J. Med. — 1995. — N 332. — P. 1144-1152.
245. Charles M.A., Hofeldt E, Shackelford A. et al. Comparison of oral glucose tolerance tests and
mixed meals in patients with apparent idiopathic postabsorptive hypoglycemia // Diabetes. - 1981. -
N 30. - P. 465-470.
246. Palardy J., Havrankova J., Lepage R. et al. Blood glucose measurements during symptomatic
episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia // N. Engl. J. Med. —1989. - N 321. —
P. 1421-1425.
247. Chalew S.A., McLaughlin J. V., Mersey J. et al. The use of the plasma epinephrine response in
the diagnosis of idiopathic postprandial syndrome //JAMA. — 1984. — N 251. — P. 612-615.
248. Lev-Ran A., Anderson R.W. The diagnosis of postprandial hypoglycemia//Diabetes. —1981. —
N 30. - P. 996-999.
249. Kay W.W. The treatment of prolonged insulin coma //J. Ment. Sci. — 1961. — N 107. —
P. 194-238.
250. MacCuish A.C., Munro J.F., Duncan LJ.P. Treatment of hypoglycaemic coma with glucagon,
intravenous dextrose, and mannitol infusion in a hundred diabetics // Lancet. — 1970. — N 2. —
P. 946-949.
251. Koch-Weser J. Diazoxide // N. Engl. J. Med. — 1976. — N 294. — P. 1271-1273.
252. Baxter R.C., Holman S.R., Corbould A. et al. Regulation of the insulin-like growth factors and
their binding proteins by glucocorticoid and growth hormone in non-islet-cell tumor hypoglycemia //
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - N 80. - P. 2700-2708. . .
253. Baxter R.C. The role of insulin-like growth factors and their binding proteins in tumor
hypoglycemia // Horm. Res. - 1996. — N 46 — P. 195-201.
Предметный указатель
А
Абсцесс 52
Агенезия поджелудочной железы 85
Агранулоцитоз 420
Аденома печени 415
Адипонектин ПО
Адреналин 376
Адъювант Фрейнда 37
Акантокератодермия 81,411
Акромегалия 117
Алкалоз респираторный 57
Аллергия на инсулин 43, 55
Аллодиния 276, 286
Альбумин ложный 253
Альбуминурия 45, 205, 228, 253, 257
Амилин 53, 159
Амилоидоз 266, 276, 295
Амиотрофия диабетическая 271
Амнезия 410
Ангидроз 293, 298, 304
Ангина 44
Ангиогенез аберрантный 208
Ангиопатия 250
Анемия 31, 264
Апноэ 412
Арахноидит 272
Аргинин 115
Аритмия 155
Артрит бактериальный 63
Артропатия воспалительная 331
Асфиксия 413
Атаксия 267, 278, 291
Атеросклероз 234, 258, 307
-диабетический 211
- субклинический 207
Атрофия множественная системная 295
Афазия 56
Ацидоз
- метаболический 55, 259
- молочнокислый 100
- почечный канальцевый 259
- уремический 57
Б
Безоары 295
Белок
- разобщающий 223
- теплового шока 27
Близнецы 30
Болезнь
- Аддисона 28
- Альцгеймера 87
- Грейвса 31
- ишемическая сердца 77. 208, 220, 305
- кленового сиропа 415
- Фабри 276
- Чагаса 295
Брадикардия 290
В
Вазоконстрикция 228
Васкулит воспалительный 272
Васкулопатия 218
Вены в виде бус 235
Вирус Эпштейна-Барр 41
Висцеромегалия 413
Витилиго 27
Г
Галактоземия 386, 414
Галакторея 303
Гаммапатия моноклональная 271
Гангрена 267, 276, 322, 330
Гаплотип 32
Гастрин 116
Гастрит гиперацидный 401
Гастропарез 201,293
Гастропатия 300
Гематурия 259
Гемоглобинопатия 77
Гепатит 28
- токсический 402
Гепатоз жировой 402, 417
Гепатома 405
432
Гепатомегалия 131.415
Гиперадреналинемия 377
Гйпералгезия 276.286
Гиперандрогения 81
Гипергидроз 304
ГИпергликемия 24.39.52.83,109.123,201.
226. 255. 266.310.322,373,377,399
- внутриклеточная 202.214
- натощак 100
Гйперглюкагонемия 158
ГИперинсулинемия 81,96.117,122,155,
266.400
Гиперинсулинизм 384,405,413
ГИперкалиемия 61,259
Гиперлипидемия 266.401,415
Гиперосмолярность 58
Гиперпаратиреоз 408
Гиперплазия
- надпочечников 412
- шишковидного тела 81
Гипертензия
- артериальная 247, 254.317
- микроваскулярная 204
Гипертриглицеридемия 44,59,81,105
ГИпертрихоз пушковый 420
Гипертрофия
- желтой связки 272
- канальцев 252
- левого желудочка 264,318
- простаты 255
- тубулоэпителиальных клеток 257
ГНперурикемия 415
Гиперфагии 129
ГИперфильтрация 216. 252, 255, 258
Гиперхолестеринемия 105,308
Гйперчувствительность 43
ГИперэкспрессия 226
ГИпоалгезия 276
ГИпоальдостеронизм
гипоренинемический 259
Гиповолемия 298
Гипогликемия 43, 54,146,154,
371. 378. 396, 408
163,262,
- аутоиммунная 410
- натощак 81
- нераспознанная 47
- постпрандиальная 417
- рефрактерная 293
- ятрогенная 386
ГИпокалиемия 60
ГИпокарбия 56
ГНпоксия 103
- сетчатки 235
ГИполептинемия 131
ГПпонатриемия 44
ГНпопаратиреоз 28
ГИпоперфузия 59,403
Гйпопитуитаризм 404,412,417
Гипотеза Рэндла 91
ГИпотензия
- гиперадренергическая 295
- ортостатическая 289,293
- постуральная 298
- циклическая 266
ГИпотермия 56,412
Глаукома 234,239
Гломерулопатия 257
Гломерулосклероз 251,257
Глюкоза 371
Ппокозурия 40,54,385
Глюкокиназа 84
Пнокотоксичность 100,115
Горячка белая 57
д
Дегенерация аксональная 204
Дегидратация 55,59
-диска 272
Декомпенсация метаболическая 55
Демпинг-синдром 417
Денервация сердца 293
Депривация калорическая 404
Деструкция аксональная 269
Дефект
- вазодилатации 106
- митохондриального дыхания 133
- прямого действия инсулина 109
- утилизации глюкозы 100
Дефицит
- гормональный 404
- неврологический 56
Диабет
- гестационный 126
- липоатрофический 80
- сахарный 201
— 1-го типа 23,147,234
— 2-го типа 75,89,124,234
— гестационный 40
— инсулиннезависимый 105
— липоатрофический 98
— липодистрофический 131
— митохондриальный 82
Диарея 28,150
Диафрагма щелевая 257
Диета западная 131
433
Дизавтономия 289
Дизурия 44
Диплопия 410
Дислипидемия 100,105,151, 208, 255,
308,314
Дисморфогенезия 132
Диспепсия 303
Дистресссиндром респираторный 63
Дисфункция
- головного мозга 378
- метаболическая 304
- эректильная 301
Дыхание Куссмауля 56
3
Зоб диффузный токсический 31
Золототиоглюкоза 131
Зрачок типа Аргайлла Робертсона 293
И
Иммуносупрессия 41
Импринтинг 30
Индекс чувствительности 122
Инсулин 375
Инсулинит 27
Инсулинома 380, 383, 386, 396,408,419
Инсулинорезистентность 24,59, 80,85,
88,121,163, 201,208, 228, 308, 322,408
- типа В 44
Инсулины 48,156
Инсулит 26
Инсульт 46, 63, 86,152,206, 255, 321
Интерлейкин 111
Инфаркт миокарда 46, 63, 86,101,105,
152, 255, 293, 306
Инфекция
- вирусная Килхэма 35
- ротавирусная 36
Искажение ощущений 275
Истощение 404
Ишемия
- медуллярного слоя 259
- сетчатки 231
К
Калпаин-10 86
Кальциноз коронарных артерий 207
Кандидоз 28
Кардиомиопатия 220, 308,319
Катаракта 87, 240
Кахексия 55, 271, 403, 405
Квартет смертельный 105
Кетоацидоз 24. 44, 52, 294
- алкогольный 57, 401
- диабетический 55
Кетоацидурия 415
Кетоз 57, 134, 397, 415
Кетонемия 58
Кетонурия 45
Кома диабетическая 58, 290
Компонент проинсулиноподобный 126
Конкордантность 30
Константа Михаэлиса 122, 212
Контроль
- артериального давления 262
- боли 286
- гликемический 260, 313
Контррегуляция глюкозы 380, 403
Крапивница 248
Краснуха врожденная 35
Кровоизлияния и микроаневризмы 231
Ксантелазма 240
Л
Лактатацидоз 57, 82, 259, 262, 415
Лейкоцитоз 384
Лейцин 115
Лепречаунизм 80,98
Лептин 110
Летаргия 44, 56
Лизин 115
Лимфопения 26
Лимфоцитопения 26
Липоатрофия 43,81
Липогипертрофия 43,157
Липодистрофия 81,100,157
М
Макроальбуминурия 254
Макроглоссия 413
Макросомия 43
Мальабсорбция 28, 303
Малярия 402
Мегаколон токсический 303
Менингит 63, 285
Метеоризм 156
Микроальбуминурия 45, 216, 235, 250,
253, 257, 262, 309
Микроангиопатия 250
Микроаневризмы сетчатки 205, 231, 235
Миоглобинурия 416
434
Миопатия митохондриальная 82
Мозоль подошвенная 325
Мононейропатия 239,268
Мутация
- agouti 130
- ob 129
Н
Нарушение толерантности к глюкозе 123
Неврит инсулиновый 275
Недостаточность
- вегетативная 393
- гипогликемическая автономная 305
- инсулина 201
- печеночная 400
- почечная 46, 57,135,152,201, 250,254,
258, 264, 390, 403
- сердечная 59,152,255,262, 295,
319. 400
- симпатоадреналовая 298
Незидиобластоз 411
Нейроартропатия Шарко 331
Нейрогликопения 305,384,399
Нейропатия 145, 201,214
- автономная 54,269, 293,319
- диабетическая 267,323
- острая болезненная 275
- субклиническая 268
- толстых волокон ТП
- тонких волокон 291
Нейропен 281
Неоваскуляризация 230
- радужки 239
Неоплазия множественная
эндокринная 408
Непереносимость голодания 412
Нефрин 257
Нефропатия 145, 202, 216,228, 251
Нечувствительность приближающейся
гликопении 305
Никтурия 55, 298
О
Облитерация капилляров 231
Обструкция сосудов 270
Ожирение 24, 75, 79, 89.121,161,208,
255, 308.411
Окклюзия
- капиллярная 204
- микрососудистая 204
- сосудов сетчатки 234
Олигурия 61
Омфалоцеле 413
Опухоль
- зрительного нерва 239
- эндокринная 295
- эпителиальная 405
Осмолярность 58
Остеомиелит 330
Остеопения 292
Островки псевдоатрофические 27
Осцилляции инсулина 118
Отек
- головного мозга 63
- карпального туннеля 271
- легких 60,258
- макулы 215,230,235,244,248
Отравления 58
Отслойка сетчатки 234
П
Пальцы
- когтеобразные 325
- цинковые 219
Память гипергликемическая 205,212,229
Пангипопитуитаризм 295,404
Панкреатит 24,57
Папиллит некротический 259
Папиллоотек 239
Папиллопатия 239
Парадокс диабетический 212
Паралич внутричерепных нервов 239
Парез 56
Парестезия 275,382
Паркинсонизм 295
Периодонтит 218
Перитонит 266
Плексопатия люмбосакральная 272
Пневмония 62
Подагра 401
Подоцит 257
Полидипсия 44,134
Полиморфизм генетический 253
Полинейропатия
- дистальная 201
- дистальная симметричная 273
- инвалидизирующая 280
- хроническая воспалительная демиели-
низирующая 271
Полирадикулонейропатия хроническая
воспалительная демиелинизирующая
272, 282
Полиурия 44, 55,134
435
Полифагия 44 Полицитемия 384 Полиэндокринопатии 34 Поражения - диска зрительного нерва 239 - макрососудистые диабетические 208 - микрососудистые диабетические 201 Походка утиная 278 Преддиабет 39 Прием Креде 301 Припадки эпилептические 54,410 Проба Говерса 271 Продукт Амадори 214 Пролиферация сосудов 239 Протеинурия 206, 235,250, 251, 254, 263 Псевдогипогликемия 384 Псевдопапиллоотек 239 Пятна ватные 235 - Коберлинга-Даннигана 81 - Кушинга 99, 117 - метаболический 105, 134, 163, 267, 281,311 - мутантного инсулина 82 - острый коронарный 318 - панкреатогенной гипогликемии неинсу- линомного генеза 411 - постуральной гипотензии 298 - приобретенного иммунодефицита 101 - Рабсона-Менденхолла 80, 98 - Рейе 416 - Сейпа-Берардинелли 81 - стеноза позвоночного канала 272 - Стивенса-Джонсона 290 -туннельный 271.278 - ущемления 270 - Фанкони-Бикеля 415 - X 105
Р - Хирата 43
Рабдомиолиз 57 Радикулопатия 268 Разница анионная 56 Разрыв сетчатки 234 Реакция - анафилактическая 285 - глюкагоновая 305 - инсулина острая 122 Резистин 110 Ретинопатия 45,55,77,145,202, 212, 230, 266,321,325 Рефлекс бульбокавернозный 302 Рефлексы Бабинского 56 Рубеоз радужки 236 - Х-сцепленной полиэндокринопатии 28 - Ши Драгера 295 Слепота 135.201,230 Смерть внезапная сердечная 206 Состояние постабсорбтивное 374 Стеноз - глазной артерии 204 - почечной артерии 258 Стенокардия 46 Стопа - диабетическая 322 - конская 278 - Шарко 331 Стресс 40, 55 Судороги 401,412
С Суперкомпенсация мозга гликогеновая 395
Секретин 116 Секреция инсулина аномальная 86 Сепсис 403,411 Сетчатка бессимптомная 235 Синдром - MELAS 82 - аутоиммунный инсулиновый 43 - аутоиммунный полиэндокринный I типа 28 - Беквита-Видемана 412 - гиперинсулинизмагипераммониемии 414 - Данниган 81 - дефектной контррегуляции глюкозы 392 - инсулинового неврита 274 - карциноидный 295 Т Тахикардия 56 Тахипноэ 56 Тест толерантности к глюкозе 40, 77 Технология нокаута 129 Тиреоидит Хасимото 31 Токсичность алюминия 266 Трансплантация поджелудочной железы 42 Тремор 412 Триада Уиппла 382, 407, 417 Триглицериды внутримышечные 92 Тромбоэмболия 63 Тубулопатия 257 Тугоухость сенсоневральная 82
436
У Ц
Уремия 254,264
Ф
Фактор
- некроза опухоли 99,110
- пигментный 234
Фасциит некротизирующий 63
Фасцикуляция 56
Феномен утренней зари 51
Феохромоцитома 295
Фиброз
- миокарда 322
- сердечной ткани 220
- тубулоинтерстициальный 216
Фикомикоз 240
Флегмона 63, 329
X
Хейроартропатия 271
Химеризм 29
Холангит 402
Холецистит 63
Холецистокинин 116
Целиакия 31,37
Цианоз 412
Цикл Кори 373
Цирроз 402
Цистопатия 293,301
Э
Экссудат плотный 236
Энтеровирусы 36
Энтеропатия 300
Энцефалопатия 57,82
Эпилепсия 290
Эффект
- дисульфирамоподобный 154
- инкретиновый 115,158
- паракринный 117
Язвы стопы 267, 276,322
I
Iddm-локусы 34
М
MODY 83
ПРИГЛАШЕНИЕ К СОТРУДНИЧЕСТВУ
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» приглашает к сотрудничеству
авторов и редакторов медицинской литературы.
ИЗДАТЕЛЬСТВО СПЕЦИАЛИЗИРУЕТСЯ НА ВЫПУСКЕ
учебников, учебных пособий, атласов, руководств для врачей,
лучших переводных изданий.
По вопросам издания рукописей обращайтесь в отдел по работе с авторами.
Тел-(495) 921-39-07.
Наугно-практигеское издание
Серия «Эндокринология по Вильямсу»
Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед,
Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Перевод с английского под редакцией
И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко
Зав. редакцией А.В. Андреева
Выпускающий редактор ЕЛ. Мартынова
Корректор В.А. Елетина
Компьютерная верстка Р.А. Рябов
Подписано в печать 11.12.2009. Формат 70x100 */16.
Бумага мелованная. Печать офсетная.
Объем 28 п.л. Тираж 2000 экз. Заказ № 18
Издательство ООО «Рид Элсивер».
125009, Москва, ул. Большая Никитская, д. 24/1, стр. 5:
тел.: (495) 937-68-61, факс: (495) 937-68-62.
www.elsevier.ru
Эксклюзивный дистрибьютер в России и СНГ:
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
119021, Москва, ул. Россолимо, д. 4;
тел.: (495) 921-39-07, факс: (499) 246-39-47;
e-mail: info@geotar.ru, http://www.geotar.ru.
Отпечатано в ООО «Чебоксарская типография №1».
428019, г. Чебоксары, пр. И. Яковлева, 15.
978-5-91713-030-9
9 785917 130309
Информация для покупателей
По вопросам оптовых закупок просим обращаться
по телефаксу: (495) 921-39-07, (499) 246-39-47
Директор коммерческого отдела
Горячева Ирина Емельяновна,
тел.: (495) 921-39-07; 8 (916) 876-90-59. E-mail: iragor@geotar.ru
Адрес: 119021, г. Москва, ул. Россолимо, д. 4.
Фирменные магазины в г. Москве:
м. «Коньково», м. «Юго-Западная»,
ул. Островитянова, д. 1 (РГМУ).
Тел.: (495) 434-55-29.
E-mail: sales@geotar.ru,
http://www.geotar. ru
м. «Фрунзенская», ул. Трубецкая, д. 8
(ММА им. И.М. Сеченова, корпус НИЦ).
Тел . (495) 622-96-21.
E-mail: sales@geotar.ru,
http://www.geotar.ru
119146, Москва, м. «Фрунзенская», Комсомольский пр-т, д. 25.
Тел.: +7 (495) 245-39-27. Дом медицинской книги.
« Книга-почтой »
Телефакс: (495) 921-39-07,228-09-74.
Интернет-магазин: www.geotar.ru
www.medknigaservis.ru; e-mail: bookpost@geotar.ru
Представительство в Республике Казахстан
ТОО «ГЭОТАР-Медиа-Казахстан»
010000, Республика Казахстан, г. Астана,
район Сарыарка, ул. Бейбитшилик, д. 47/1, офис 304.
Генеральный директор Рахметова Алмагул Кабдешевна
Тел.: 8 (7172) 28-01-39, моб.: 8 (701) 557-89-65.
E-mail: geotarmedia_kz@mail.ru
Книги издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»
Вы можете приобрести у следующих
региональных представителей:
Республшса Казахстан, 010000. Астана,
район Сарыарка, ул. Бейбипиилмх. а. 47/1. офис 304:
тел./факс: 8 (7172) 28-01-39.
8(702) 361-85-85 (моб.).
ТОО «ГЭОТАР-Мсдна-Кдзахстан*
Республика Беларусь. 220033. Минск,
пр-т Партизанский. 6Д. оф. 101 «Б»:
тел./факс: +(375) 17-298-42-51.
+(375) 29-342-50-94.
ООО « ГЭОТАР-Бел Медиа-
414000. Астрахань, ул. Бакинская. 121 / Кирова. 51
(около Меднц1шской академии):
тел.: 8 (512) 60-87-06. тел./факс: 25-87-06.
8(917) 170-25-22.
Медицинская книга
656015, Барнаул, ул. Новоугольная. д. 24:
тел.: 8 (902) 999-22-22.
ИП Сидоренко П.А.
308600. Белгород, *1сатралыпян пр., д. 1;
тел.: 8 (4722) 32-43-22.
МУП Магазин «Школьник»
Украина, 21037, Винница, ул. Блока, 14
(ЧП Максименко Е.В.).
Книга — почтой на Украине: а/я 4539,
тел.: +(3804)326-605-10. +(3806)883-473-89.
E-mail: tnaxbooks@svtlonltnc.com
Республика Беларусь. 210027. Витебск, ул. Чкалова. 9;
тел.: (0212) 21-59-57 (дом.). 56-54-85 (моб.).
36-38-83 (раб.).
ИП ИА. Баранок
690037. Владивосток.
ул. Адмирала Юмашева, 14Б - 90:
тел.: 8 (4232) 44-12-37.
ООО «Фирма Илита»
400066. Волгоград, проспект Ленина, 2:
тел.: 8 (8442) 38-33-94, тел./факс: 38-33-96.
Книжный магазин ООО «Современник»
160001, Вологда, ул. Мира. 38;
тел.: 8 (8172) 72-17-43, факс: 72-32-23.
ООО «Дом книги»
394026, Воронеж, ул. Геращенко, д. 4-21;
тел.: 8 (47320) 72-73-44,72-73-45.
ООО «Регион-книга»
Воронеж, ИП Собацкий Б.Н,
Магазин «Медицинская книга»
тел: 8-4732-405956 (мобильный)
600017, Владимир, ул. Горького, 44;
тел.: 8(4922) 33-22-09.
ООО «Книга»
Республика Узбекистан, 700060, Ташкент,
ул. Маштабнб. 3/16;
тел.: (998-71) 233-07-97. (998-71) 255-09-93.
E-mail: ooo_anyta@mail.nl.
Представительство ИГ «ГЭОТАР-Медиа»
в Узбекистане
101990, Москва, ул. Мясницкая, д. 6/3, стр. 1;
тел.: 8 (495) 781-19-00. факс: 628-87-58.
ООО Торговый дом «Библио-глобус»
119180. Москва, ул. Б. Полянка, 28, стр. 1;
тел.: 8 (495) 780-33-70,8 (499) 238-50-01;
ООО «Дом книги "Молодая гвардия"»
153038, Иваново, ул. Кудряшова. 98:
тел.: 8 (4932)-56-15-76, 56-20-77.53-78-72.
ООО «Ивкннга»
664003, Иркутск, ул. 3-го июля, 8, ИГМУ,
тел.: 8 (3952) 20-06-68;
м/р Юбилейный, 100, ИИУВ,
тел.: 8 (914) 901-91-17.
Магазин «Медкнига»
Республика Татарстан, 420088, Казань, а/я 73;
тех.: 8 (843)236-32-29.247-82-72.
«Медлитература» ООО (ЧП Мухаммадисв)
Украина, Киев,
тел.: 8-10-38-044-274-49-79.
ЧП Л.С. Сшпкнна
350000, Краснодар, ул. Красная, 43;
тел.: 8 (8612) 62-31-19.
ГУП «Краснодарский краевой государственный
дом книги»
660130, Красноярск, ул. Гусаром, 27-26:
тел.: 8 (3912) 58-52-66,8 (902) 925-20-36.
ЧП СА. Войдя
660049, Красноярск, проспект Мира, 86;
тел.: 8 (3912) 27-39-71.
ООО «Книжный мир»
305016, Курск;
тел.: 8 (4712) 55-45-38,8 (910) 313-44-19.
Волокитин С.Т.
Республика Дагестан, Махачкала, ул. Толстого, 9;
ул. А. Акуишнского, ll-м (напротив старой автостанции)
Магазин «АРБАТ-МЕДИА»
тел.: (8722) 78-06-38.
arbat@ld-arbat.ra
Республика Дагестан. 367030, пр-т Имама Шамиля, 55-201;
тел.: 8 (8722) 67-87-92 (раб.),
8 (722) 61-30-67 (дом.).
ЧП З.С. Хаджалиев
Книги издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»
Вы можете приобрести у следующих
региональных представителей:
620077, Екатеринбург. ух А. Валеха. 12;
тел.: 8 (343) 358-12-00.358-18-98, 359-41-04.
ООО Книготорговая компания «Дом книги»
119146. Москва. Комсомольский пр-т. 25;
тел.. 8 (495) 245-39-27.
Дом медицинской книги
634034, Томск.
ух Белинского. д. 55, офис 10 (НТВ 1'11У).
ООО «Книжное дело — Т»;
тел.: (3822) 56-37-72
603005. Нижний Новгород; а/я 101;
тех; 8 (8312) 39-11-33.
ЧП Г.А. Толстопятова
630058, Новосибирск, ух Тихая, 3;
тех: 8 (383) 334-53-75,263-66-88.
Спецкиига и К*
630058. Новосибирск, ул. Арбузова. 1/1;
тех: 8 (383) 336-10-26. 336-10-27. 336-10-32.
Спецкиига и К"
Украина, 65026, Одесса, ул. Дерибасовская, 27;
тел.: (0428) 22-74-50.
Дом книги
644099. Омск. ул. Ленина. 19;
тех: 8 (3812) 23-23-55.24-65-35.24-68-73.
ЧП В. Г. Хорошавии
460052, Оренбург, ух Липовая, 9-252;
тех: 8 (3532) 63-06-35.8(903) 360-23-19.
ООО «Внешторгсервис»
(возможность поставки книг в страны СНГ)
614036. Пермь, ул. Леонова. ЮЛ;
тех: 8 (3422) 26-66-91: 26-44-10. факс: 26-20-91.
ООО «Лира-2»
410026, Саратов, ул. Московская, 157;
тел.: 8 (8452)-51-87-62. факс: 51-66-34,52-49-59.
ООО «Читающий Саратов плюс»
Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 15;
тел.: 8(901) 310-31-48.
Магазин «Медицинская книга»
191186, Санкт-Петербург, Невский пр-т, д. 28;
тел.: 8 (812) 318-49-15, 312-01-84.
Санкт-Петербургский дом книги
Санкт-Петербург. ДК им. Н.К. Крупской,
книжная ярмарка, место 54-80;
тел.: 8 (812) 772-77-64.8(911) 246-86-93.
ЧП И. В- Кузьмепок
Украина. 61022, Харьков,
пр. Ленина, д. 4 (Харьковский ГМУ);
тех: 8 (1038) 067-579-45-01.
«Медицинская академическая книга-; Голов Е.А.
357600. Ессентуки. СтаВ(и»по\ьский К|ый.
ул Октябрьская. 424;
тел 8 (8793) 46-93-09
ООО - РОССЫ - (поставки в города Южного округа)
Кабардино-Балкарская Респ.. 360000, Нальчик,
пр-т Лсшпи. 10;
тех: 8 (662) 42-39-53. 42-33-71.
Дом КНИГИ
Санкт-Петербург, ул. Кирочиая. Д. 41;
MAI 1О. Книжный кт к к
195067. Санкт-Петербург, Пискаревский пр-т, д. 47/1;
СПбГМА км. И.И. Мечникова. Книжный киоск.
тех: 8 (901)310-31-48
Санкт-Петербург. Финский переулок. д. 4.
Дом быта. Магазин « Медицинская книга»;
тел.: 8 (812) 542-47-22
214004, Смоленск, ух Октябрьской революции, 13;
тех: 8 (4812) 65-86-65.
ООО «Кругозор»
432600. Ульяновск, ул. 3-го Интернационала, д. 7;
тел.: 8 (8422) 46-36-59. 8 (927) 800-77-33.
ИП Р.А. Крикова (рабочие дни — вторник и четверг)
Республика Башкортостан. 452580, Уфа,
ул. Рязанская, д. 66;
тех: 8 (3472) 37-87-93, 56-29-06.
факс: 8 (917) 342-51-63 (56-53-23. 56-52-86).
Сахаутдинов Р. Г.
680045, Хаба|ювск. ул. Путевая. 1а
(район Института культуры);
тех: 8 (4212) 36-06-65, 33-95-31. 30-65-66.
ООО «Деловая книга»
Республика Чувашия, 428020, Чебоксары, ул. Петрова, 7;
тех: 8 (8352) 62-15-67,62-03-70.
Библиотечный коллектор Республики Чувашия
454092, Челябинск, ул. Воровского, 64;
Челябинская ГМ А. главный корпус, 1-й этаж;
тех: 8 (351) 775-77-47, моб.: 8 (912) 89-52-636.
411 A.IO. Луговых
Республика Саха, 677007, Якутск,
ул. Ярославского, 16/1;
тел.: 8 (4112) 36-62-47,49-12-69.
ООО «Книжный маркет»
150000, Ярославль, ул. Революционная, д. 5.
главный корпус. 1-й этаж
(Ярославская ГМЛ)
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
Эндокринология по Вильямсу
Заболевания коры надпочечников
и эндокринная артериальная
гипертензия
208 с., 2010 г.
Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед,
Кеннет С. Полонски, Г). Рид Ларсен
Перевод с англ, под ред. И.И. Дедова,
Г.А. Мельниченко
Отличительные особенности
• В книге представлены две главы из фунда-
ментального руководства «Эндокринология
по Вильямсу», посвященные заболеваниям
коры надпочечников и эндокринной гипер-
тензии. Вниманию читателей предлагаются
великолепные обзорные статьи, в которых
полностью освещены проблемы функцио-
нирования коры надпочечников и этиоло-
гия эндокринной гипертензии, нарушения
функции надпочечников, влекущие за собой
развитие сопутствующих заболеваний; рас-
смотрены новейшие методы лечения.
• Руководство предназначено для студентов
медицинских вузов, ординаторов, интернов
и аспирантов, специализирующихся на ле-
чении эндокринологических расстройств,
нарушений функций коры надпочечников в
частности. Его могут использовать также
врачи общей практики первичного звена
медицинской помощи, чтобы глубже озна-
комиться с эндокринологическими заболе-
ваниями.
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
Внутренние болезни по Дэвидсону
Эндокринология
ВНУТРЕННИЕ Л
БОЛЕЗНИ
по Дэвидсону
176 с., 2009 г.
Под ред. Николаса А. Буна, Ники Р. Колледжа,
Брайана Р. Уолкера, Джона А.А. Хантера
Перевод с англ, под ред. Г.А. Мельниченко,
В.В. Фадеева
Отличительные особенности
© «Внутренние болезни по Дэвидсону», впер-
вые опубликованные в 1952 г., представ-
ляют собой один из старейших учебников
по медицине. Всего распространено по
меньшей мере 2 000 000 экземпляров этой
книги, помогающей студентам-медикам и
медицинским работникам. Учебник был пе-
реведен на многие языки мира и получил
многочисленные призы.
о Изложение материала во «Внутренних бо-
лезнях по Дэвидсону» основано на тесной
связи патогенеза с клинической медици-
ной. Это особенно важно не только для
студентов, но и для более опытных чита-
телей, которым нужно быстро освежить в
памяти ранее изученный материал. Учеб-
ник прекрасно иллюстрирован, что вместе
со структурированностью и простотой из-
ложения значительно облегчает усвоение
материала.
о В томе по эндокринологии изложены на-
иболее современные научные данные об
этиологии, патогенезе, диагностике, кли-
нической картине, лечении и профилактике
эндокринных заболеваний.
О Книга подготовлена на основании новей-
ших источников информации; в её создании
принимали участие ведущие мировые спе-
циалисты в области внутренних болезней.
о Издание предназначено студентам меди-
цинских вузов.
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
Национальное руководство
Эндокринология
1072 с., 2009 г.
Прилагается
компакт-диск
Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко
Отличительные особенности
• Рекомендации по диагностике, лечению и
профилактике эндокринных заболеваний
подготовлены ведущими специалистами и
отражают объединенную, согласованную
позицию отечественной научной школы. В
подготовке настоящего издания в качестве
авторов-составителей и рецензентов учас-
твовали сотрудники Эндокринологического
научного центра Росмедтехнологий, Москов-
ской медицинской академии им. И.М. Се-
ченова, Московского государственного меди-
ко-стоматологического университета, Москов-
ского областного научно-исследовательского
клинического института им. М.Ф. Владимир-
ского, Санкт-Петербургского государствен-
ного медицинского университета им. акад.
И.П. Павлова, Медицинского радиологичес-
кого научного центра РАМН, Тюменской го-
сударственной медицинской академии и др.
Все материалы прошли этап независимого
редактирования и рецензирования.
• Руководство предназначено эндокриноло-
гам, терапевтам, студентам старших кур-
сов медицинских вузов, интернам, ордина-
торам, аспирантам.
'%))}) ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
У «ГЭОТАР-Медиа»
Руководство
по детской эндокринологии
Руководство
по детской
эндокринологии
352 с., 2009 г.
Под ред. Чарльза Г.Д. Брука,
Розалинд С. Браун
Перевод с англ, под ред. В.А. Петерковой
Отличительные особенности
о В руководстве ясно и доступно изложены
основные проблемы детской эндокриноло-
гии. Удобный формат и прекрасные иллюс-
трации позволяют читателю легко усвоить
материал и быстро найти ответ на инте-
ресующий его вопрос. Вся информация
тщатель но проверена и обновлена в соот-
ветствии с последними научными данными.
Полно представлены сведения об основных
аспектах актуальных эндокринологических
синдромов и заболеваний в детском воз-
расте. Особенность книги состоит в ориен-
ти рованности не только на фундаменталь-
ные, но и на клинические вопросы.
о Самостоятельные разделы посвящены нару-
шениям роста и полового созревания, забо-
леваниям щитовидной железы, надпочечни-
ков, нарушениям обмена кальция и водного
баланса, ожирению и сахарному диабету.
о Предназначается для эндокринологов, пе-
диатров, но будет полезна и студентам
старших курсов, интернам, ординаторам.
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
Книги издательской группы «ГЭОТАР-Медиа»и издательства «Литтерра»
Эндокринология
№ Наименование Цена, руб.’ Цена с учетом достав- ки, руб. (предо- плата)* Цена с учетом доставки, руб. (на- ложенный платеж)*
1. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции: руко- водство (серия «Библиотека врача-специалиста»). Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А.. 2-е изд., испр. и доп. 2010 г., 280 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 494 561 591
2. Диабетическая автономная нейропатия (серия «Библиотека врача-специалиста»). Ткачева О.Н., Верткин А.Л. 2009 г.. 176 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 234 288 303
3. Диета при сахарном диабете. Гурвнч М.М. 2006 г.. 288 с., облож- ка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 156 206 217
4. Доказательная эндокринология. 2-е изд. Абу-Лебдех Х.С., Аль- меда Ф.К., Бретт Э.М.. Камачо П.М. и др. 2009 г., 640 с., переплет. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 715 824 868
5. Клинические рекомендации. Эндокринология. Под ред. И.И. Де- дова, Г.А. Мельниченко. 2009 г., 304 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 481 547 576
6. Наглядная эндокринология. Под ред. Г.А. Мельниченко. 2008 г., 120 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 390 452 475
7. Неотложная эндокринология: учебное пособие. Мкртумян А.М., Нелаева А.А. 2008 г., 128 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР- Медиа» 224 309 325
8. Рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике и лечению (серия «Библиотека врача-специалиста»). Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. 2009 г., 448 с., пере- плет. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 624 729 767
9. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Compendium. Арапова С.Д., Асец- кая И.Л., Белоусов Ю.Б., Бельцевнч Д.Г. и др. Под общей ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2008 г., 584 с., обложка. Изда- тельство «Литтерра» 525 594 625
10. Руководство по детской эндокринологии. Под ред. Чарльза Г.Д. Брука, Розалинд С. Браун. Перевод с англ, под ред. В.А. Пе- терковой. 2009 г., 352 с., переплет. Издательство «ГЭОТАР-Ме- диа» 754 865 911
11. Сахарный диабет у детей и подростков. Руководство для врачей. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. 2008 г., 160 с., об- ложка. Издательство « ГЭОТАР-Медиа » 286 342 360
12. Схемы лечения. Эндокринология. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. 2009 г., 320 с., обложка. Издательство «Литтерра» 375 436 459
13. Элементы эндокринной регуляции. Смирнов А.Н. Под ред. В.А. Тка- чука. 2008 г., 352 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 390 452 475
14. Эндокринная офтальмопатия. Бровкина А.Ф. 2008 г., 184 с., обложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 228 281 296
15. Эндокринная регуляция. Биохимические и физиологические ас- пекты: учебное пособие. Смирнов А.Н. Под ред. В.А. Ткачука. 2009 г, 368 с., переплет. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 520 588 619
* Цена указана по состоянию на 17.11.2009 г. В дальнейшем возможно изменение цен с учетом инфляции.
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
I6. Эндокринологая. 2-с издание. Учебник для вузов. Дедов И.И.. Мельниченко Г.А.. Фалеев В.В. 2009 г.. 432 с., переплет. Изда- тельство «ГЭОТАР-Медиа'» 1118 1248 1314
17. Эндокринные заболевания: справочник для практикующих врачей. Мельниченко Г.А., Токмакова А.Ю.. Колола Д.Е.. Лаврищева H.B.s 2009 г., 128 с., обложка. Издательство «Литтерра» 300 357 376
18. Эндокринолопш (серия «Внутренние болезни по Дэвидсону). Под ред. И.И. Дедова. Г.А. Мельниченко. 2009 г.. 176 с., об- ложка. Издательство «ГЭОТАР-Медиа» 455 520 547
19. Эндокринология + CD. Национальное руководство. Пол ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2008 г.. 1072 с.< переплет. Издательство «ГЭОТАР-Медиа'» 1949 2181 2294
20. Электронная информационно-образовательная система «Кон- сультант врача. Эндокринолотя». Содержит полный текст национального руководства по эндокринологии. Возможность установки на 2 компьютера. 1875 2013 2119
Для приобретения книги необходимо:
- заполнить бланк заказа разборчивым почерком и отправить по факсу:
(495) 228-09-74, 246-39-47;
- по электронной почте: bookpost@geotar.ru;
- по почте: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 4, ТД «Медкнигасервис».
Также сделать заказ можно по телефонам: (495) 228-09-74, 921-39-07 или в интернет-ма-
газине: www.medknigaservis.ru.
Полный ассортимент книг ИГ «ГЭОТАР-Медиа» и издательства «Литтерра» пред-
ставлен на сайте: www.medknigaservis.ru
БЛАНК ЗАКАЗА
Плательщик: юридическое лицо □ физическое лицо □
Выберите способ оплаты: наложенный платеж □ предоплата □
наличными П(по Москве)
Ф.И.О./Полное название организации
Ф.И.О. и должность руководителя для оформления договора (заполняется
юр. лицами}______________________
ИНН/КПП (заполняется юр. лицами)___________________________________
Почтовый адрес для доставки с индексом
Телефон с кодом города факс
Адрес электронной почты (e-mail)___________________________________
Заказ:_______________________________________________________________
ROM \ Маркетинг \ СофтИздат \ 2009 \ 078 РЕКЛАМА
Каждый день миллионы пациентов во всем мире
используют шприц-ручку ФлексПен®3
ФлексПен® это:
О точность дозирования инсулина:
ФлексПен® позволяет врачам и пациентам
быть уверенными в точности вводимой дозы инсулина.1-2
О простота в применении:
о очень просто обучить пациента пользоваться
шприц-ручкой ФлексПен®.4
• очень просто вводить инсулин с помощью
шприц-ручки ФлексПен®.4
О выбор врачей и пациентов:
82% специалистов и более 80% пациентов предпочитают
ФлексПен® другим предварительно заполненным
шприц-ручкам.4
1. Адаптировано Pfutiner A et al Companion of the dosing accu-
racy of three injection devices EASD Annual Meeting 2007. Poster 1006
2. M Dreyer. В Berg. M L Deien Diabetes 2002. 51 (Suppl 2) A484
3. IMS Health Worldwide Sales Data Q1 2007 4. Lawton S. Brg В Compar-
ative evaluation of FlexPen®, a new prefixed insulin delivery system, among
patients and healthcare professionals Diabetes 2001,50 (Suppl 2> A440
novo nordisk
Представительство компании Ново Нордиск А/С, Дания
Россия, 1 19330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38
Телефон: (495) 956 1 1 32, факс: (495) 956 50 13
Телефон горячей линии: 8 800 3333 706
www.novonordisk.ruwww.novonordisk.com
жить, побеждая диабет!®
novo
пациентов в
' ФлексПен®3
1. Адаптировано Pfutzner A et al Comparison of the dosing accu-
racy of three injection devices EASD Annual Meeting 2007, Poster 1006
2. M Dreyer. В Berg. M I Dieken Diabetes 2002. 51 (Suppl 2) A484
3. IMS Health Worldwide Sales Data Q1 2007 4. lawton S. Berg в Compar
aVve evaluation of FlexPen®. a newprefiiied insulin delivery system, among
patients and healthcare professionals Diabetes 2001.50 (Suppl 21 A440
Представительство компании Ново Нордиск А/С, Дания
Россия. 1 19330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38
Телефон: (495) 956 11 32. факс: (495) 956 50 13
Телефон горячей линии: 8 800 3333 706
www.novonordisk.ruwww.novonordisk.com
жить, побеждая диабет!®