A .M . Газалиев
М . Ж . Ж ури нов
С . Д . Фазы лов

НОВЫЕ
ФОСФОРПРОИЗВОДНЫЕ
ЭФЕДРИНОВЫХ
АЛКАЛОИДОВ

УЖ 541.138
Газалиев A.M., Журйнов М«Е., Фазылов С.Д. Новый фосфорпроиэводные гчТэдри новых алкалоидов. - Алма-Ата: Гылым, 1992,.
176 о
Излояаны новые сведения о методах си н теза, стереохимия
и биологической активности новых фосфорсодержащих проязводных эфедриновых алкалоидов. Приведены современные представле­
ния о взаимосвязи между строением органических веществ и их
биологической активностью, излагаются теоретические и научные
подходы, необходимые в конструировании соединений с заранее
заданными свойствами. Описаны основные принципы прогнозирова­
н а биологической активности органических соединений с исполь­
зованием логико-комбинаторных методов на основе банка данных
пс субстанциям лекарственных веществ и биологически активных
соединений.
Представлены результаты медико-биологических испытании.
Показано, что эфадриновыа алкалоида! при целенаправленном син­
тезе мотут быть основой для получения ценных физиологически
активных веществ.
Книга рассчитана на широкий круг хамиков-органиков, аспи­
рантов я студентов, специализирующихся в области органичзской
химии, электрохимии, химии природных соединений и фарыацевтичеокой химии.
Библяогр. 276 н азв. Пл.30. Табл. 54.

Ответственный редактор
доктор химических наук А.В.Казанцев
Рецонзенты:
кандидаты химических наук 0 . Ш.Кур. -ппалиев,
Д.А.Кричовский
Газалиер А.1/1.
Журйнов М.Ж.,
Фазылов С .Д .,

ІІРВДШЮШҒ
Прогрессирующий рост ряда заболеваний, связанных в значи­
тельной степени с ухудшением экологической обстановки, обусловлиі -г необходимость интенсификашш поиска новых высокоэф­
фективные лекарственных средств. В решении этой актуальной за­
дачи главенствующая роль принадлежит современной химической
науке. К приоритетным ее направлениям следует отнести модифици­
рование алкалоидов, строение молекул которых способствует вве­
дению Е их структуру различных функциональных групп, усилива­
ющих основной терапевтический эффект субстратов или приводящих
к новым, порой неожиданным видам биологической активности.
Значительный интерес представляют исследования синтеза и
биологической активности фосфорсодержащих производных промыш­
ленно доступных алкалоидов. 1; числу последних относятся такие
алкалоиды, как а-псевдоғ-федрлн, 1-эфедрин, получаемые на Чим­
кентском производственном объединении "Чимкентбиофарм".
В монографии сделана попытка обзора и систематизации ра­
бот по изучению свойств, методов синтеза к превращений указан­
ных природных соединений. Наиболео полно представлены данные,
полученные авторами.
В главе I приведены современные представления о взаимосвязи
между строением органических ғещөств и их биологической актив­
ностью. Рассмотрены основные подходы к конструированию лекар­
ственных средств, в том числе и фосфорсодержащих лекарственных
препаратов, нашедших широкое применение в медицинской практике.
Здесь же описаны основные химические и электрохимическио методы
синтеза органических фосфатов и амлдофоефатов.
Результаты химического и электрохимического модифицирования
исходных алкалоидов изложены в главе 2 , Подробно рассмотрена
3

биологическая активность и токсичность синтезированных

сое-

ДЕНӨН.ЧЙ.

Прогнозирование биологической активности синтезированных
препаратов осуществлено во Всесоюзном центре ло безопасности
биологически активны:: веществ (ВІЩ БАВ,'г.М осква) ; рентгеноструктурнОб исследование .соединений - в лаборатории рентгено­
структурного анализа Института, элементоорганических соединений
АН С С С Р.(зав., член-корр. АН СССР Ю.Т.Стручков) (г.М осква;.
Противоопухолевая активность препаратов исследована
в
КазНИИОР проф.С М.Вер;леничевюл и с.н.с.К.Д.Рахимовым (г.АлмаА та;; антиферментная активность — в Институте эволюционной
физиологии и биохимик АН СССР, асп.К.Д.Мукановой (г„Ленинград] ;
пестинидная активность препаратов - е о ВНИИХСЗР (г.М осква).
Токсичность соединений определена в ЙФГТ АН КазССР
н.с.Л .Б.М ареевой, м .н.с.А .Б.Борисовой и м.н.с.Г.А.Ахметовым;
в Пермском медицинском институте проф.А'.С.Заксом, в Томск»
медицинском институте проф.А.С.Саратиковым.
За проведение Соответствующих.исследований препаратов ав ­
торы благодарны специалистам вышеуказанных организаний.

4

Г л а в а

I

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА И ПРИМЕНЕНИЯ
ФОСФОРОРіАгіИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
1 ,1 . Основные тенденций создания биологически
активных с р е д о й

В настоящее время накоплен обширный материал о взаимосвязи
строения органических соединений и проявляемой, биологической
активности. Однако именно в этой области знаний, полученных
на стыке органической химии, фармакологии, биохимии и других
наук, остается еще много нерешенных' з а д а ч ,. Это связано с тем,
что даже небольшие структурные изменения в молекулах биологи­
чески активных веществ '(БАВ) могут привести к новым терапевти­
ческим эффектам.
Проблема связи между молекулярным строением веществ и их
активностью привлекает пристальное внимание ученых и специа­
листов, занимающихся конструированием лекарствйнных препаратов.
Глубокое понимание закономерностей в этой области, знание ме­
ханизма действия лекарственных веществ на молекулярном уровне
создают фундамент для прогнозирования биологических свойств
новых соединений и. целенаправленного их синтеза.
Согласно современным представлениям,- живой организм явля­
ется специфической физико-химической системой, способной ак­
тивно существовать только в условиях оптимально интенсивного
обмена веществ. С позиций молекулярного уровня организм пред­
ставляет собой упорядоченную во времени и пространстве систему
взаимосогласованных химических реакций, совокупное протекания
которых обеспечивает ее стабильное и дальнейшее развитие. Ши­
рокий спектр протекающих химических реакций, а также физико­
химические и структурные свойства Веществ., из которых .оздан

ъ$

t-5

CD

О
к3
te
Е

S

О
2

^4

Ct
Г 1 V
in
Ш
-=І
*ТЗ
rv>

J—1
•

*rl

i_ < o

S
&
to

«
CD

с
Q
e
Г-S?

ffi
ln -

v'
to
к
fc£:

i

o

o
5=1
~<d
£-î * a
rj
O

b-i

O
o
Ce-

N
i— i
\

t55

£ f)
tE

b -i
e

S
>-a
p

îs î
►■-i
£3
O
ES
O

w>
s

o
o
01 ©
Js»
S
yr^
Ы - CD
CD
g
Ь
tr* S
►2
P
: .:
îs:.' M

Cî
tr-i

y—1
o

s
O
b
CD

*-d
“~<3

t?
O

оз.

Js;
S
°
g.
CD
> .
ES
o

» -3
CD
O
*T3

,r{
r_2
CD

i* î
O
}
?<
V-

O

Si
ts f
vd
CD
O

O

îd
5
, r] ir-^
O
§
Ë
o
t
\Ъ
rxî
S«
û
►3,
« t
b;
£3
C r
o
С
O $

j2
3=s

Й
O

,5
CD

CD

03 КЗ

о
о
CD
te

■g

КЗ
P

S
s

о о
о a

te

§
о

ë

w"
Ц;
ia

s
CD

fi?
CD

v7 j

О

кз о te
с.. 1-3 а>
0 о

*CD
пз

g
O

■Д
Z3
g
o
n ? V»*4
S
ьч >&<
o
O
o
o
s
Ô
V
>3
CD CD CD p
O
*T«
Б
O
3
C03 .
h3
p
С' Ш
o
CD CD CD с
*-3
o
ь3
e
ÎH
C5
£
В
*5
CD

îs ü

te к
to
CD to

6

Cî>
s
p-]
o

O

Ш
CD

o

"bs

-îs i
ІР
43
03
йй
ьЗ
**

îsî
5—*
*f csl

Çj
SI

CD
O
ti»
*»

О

£3
S
ÎSÎ

O
{3=* В
05- 45
b~)
Я
s
Î3
O
î^ï
t-9 f t
H3
Ш

M
CL-

G)

i

1

4J

ft
1

o

{s;
CD
feî

J33

CD
O
a
tC t o
ts; CD
S
5^
ri} t o
sr
O
î-5 ьз
c:
CD
CG
CD и
^3 o
CD
w
g
CD.
■c5 î?;
С
•
S
S»
O

tr;
o
o
:-3
E"

o
cd
p

te

te
С

CD
ci-

О

*

g

to O £3 ft*
о У
:cî Й
©
s

te

S

О
Г?

te
о

О
О

о

О
te

CD CD
«КЗ о te
& U ï* Ь'
o ^
CD

CD
g
В

>а
О

И
К

о

-

CD

Ci
o

£
vÂ-; Со
O
СО
г
S
s.
O

teè

CD
te
fc-i
o
to
P
Î=J te
ΠO
о

tj
to
CD
jrd

д : CD
o
CD
E
CD ttf s
3=»
*-3 • w Ü5 o
ст.^ tu 03
CD
o
O
t—' H
te
te
І5
©
O
O >s< ►"3 С' }0< t e
M CD о
с
d
g
СО Й
^5 CD
O
»-5
tJ
rn t e
o
te К
(
О-'
D3
o
CD
ë
?
]
»

>=»
е

K5
CD
te
O
CD
g

0

15>
cd

X'

eî
& tcd
gГ*. 5g=J

tJ Н2

y*

te
o
o
«-3
o
to
o

cr.
!"'•.
с
o
*-a t o
te
о
te-•a

о

tri

о
е

o
te
p

g

o

te
f j{

CD
te
• te
te
-■
CD

CD
te
te
©

H3
te

Случайное
открытие
изучение
первичного
прототипа

Создание
концептуальной
і модели БА С ___
ГІЭОСХОДИМОСТЬ

I улучшения еущаст-Г
I ; вукотего ВДС'
І.'......
...............

Я5
CD

О
-<
-=
О
te C
D

3te
^-! to
te
g £
ID КЗ

О ^-d
to

CD

i= i
o

g

I

to
CJ
CD

С

te
cd

s

о

o

CD
-Й

s

ЬЯ
CD

&
03

CD

oo

o

te

o

S
te pSa
"ï te

ft

О

CD

5
o

te Q

S
O
Ш

te
§
O

t3

H
©
te
te

С
o
C
3

o .
te
IJ

D

O
^te

g
CD

Q

CD

CD

E>
te >S<
КЗ **<!

І6

^•3

K:
te
CD

te

O
g
CD
O
1-3
te
p i ьЗ
C> tT1
C v ••
E

S

te
CD

te
te
te
o
CD
O

Z H

Нормирование .
задания на кон­
струирование
*Г
i
U-

CD

te
v3
o

►3

te

te

te
te

o

CD

>1

te
CD

g
o
г i
ч !

S

>0« CD • t o
te ■
te
CD i c i
£1
cr»
b
o
ИЧ
Jrj t o
te 'v .
o
es
•te c ;
te
\
te
O . ;.v,
CD t e
<D
С
p
te
bj
КЗ
s
E
o
CD t e

Һ

ë

te
c
_pc

НЭ
c.
V^:

te
m
g .

bs

05
Î=J
С'
С'

►
3

C
rri
ф

te
O,
te
o
te
i

te
©
o
te
te
CD

t=i
V
v!j
CD g
►•>'; CD
te
;■
te
11
te
zJ.

H

Z
Изучение про­
межуточного
прототипа
-------,—--------

Итерация

Операции
коне труиро вал вд.
Накопление
пля V
предположений для
улучшения ЕаС

o

►з
ïr

f

i

CD

f.

o

Ш

te

й
CD

e

cd

g

»-3

te

o

e

£■ . £
£

с
te
©

&

te

CD

O O te
O S G

c>

te

С te

02

~ya

te

°

HI

О

•

s
о

O
O
Cj
и
o

О

ы ÎS **
С

Si

te
CD

o . -r

.1=

te 03
,ч ►
г1 hi

CD
.C
CD

te
te
o.
G

О

^.:

p.) S

CD

g

H

i Г7Г~~ -------------------

О
te?

g
te

Конструирование

I

Выявление БАС
путем пепебора
или скрининга

»_>

CD
CD

»-3

CP
t

ta'
o
o
с
Hi
tr
©
и
c: с*

и te £4 rr:

СГ

te
i2te
О

te
Щ
te «2
C
D 03
t
te
te
C
D
to
O
O. Ь4

U
CD

- CD

Ьз

j:

te!. ©
«-31o
S o
te
©
£o
o
Cj
r с
te
* o

Ca

o
£3
c-j

Определение
исходных прздпосылок конструи­
рован ия

I

te

J=s p
CD &

03
ь1
fcr
о
к
* = о

s

?

-

г-»
bj b
О
о
^л
te
со

rc
о
E
***< 'V
CD о
O
03
to
m
te
*— O £
a>
;ы
CD t o
tÜ
о
o
g - «_
»-3
et tr* te
O
k~ гз
O
о .o
P1'
•g

g

Щ

cS
y

h~? ы te
t., h . ЙÜ )
)a

К

к
нз ' o
»— < o
CD o
e x 1-3
■-■«d W
CD
S
S! O
jSIÎ
8 ;

'ч

?* с;

CD
O
«
î-3

CD '&
*с ;
O

&
CD

ë

Hi

o
»-3
^тг5

OJ
£0

^0.
O

Праитичес кое
использование
о кончательного
продукта

Р и с .1 .1 .Основные этапы конструирований биологически актг-чп е соединений (БАС)

Cù

ÎD
te
o
o
te
&
te
o
te -

h
3
te
O

O
•»

te
H?
o
te
î

Следует о к а т и т ь , что развитие химии, молекулярной био­
логии, биотехнологии, включая клеточную и генную инженерию,
все более определяют возражающую роль поиска и конструиро­
вания БАЙ на основе научных кбЩеПций.
Ьажнкм направлением поиска и создания новых фармацевти­
ческих средств является синтез аналогов природных биологически
активных соединений, а та in; а их модификация.
1 .2 . Структура органических веществ
и их лекарственное действие
После того как на рубеже XIX и XX е в . стало -очевидным,что
л екарство,' попадая в организм вступает в химическую реакцию
с ним, изучение связи физических и химических свойств соеди­
нений о их биологической активностью определило направление
фундаментальной пауки, интенсивно развивающейся и в настоящее
в ред а.
Современные представления о связи структура - активность
(ОСА) основаны на ключевых положениях теории рецепторов и но­
вейших данных но фиаико-хдмичеокиМ свойствам рецепторов / 2 - 5 / .
Особенно
плодотворным
оказалось
сочетание
этих
двух
подходов,
которые считались
автономными, ТоТ
факт, что
многие лекарственные
вещества
сохраняют
свою
актив­
ность
даже
при
разбавлении
до
Ю- " № свидетельст­
вует
о
взаимодействии
их.
со
специфическими участками,
так называемыми рецепторами / 2 ; 3 /, Следовательно,имеет место
номплөм ей та рнос ть определенной части клеточной структуры и ле­
карственного препарата, позволяющая им вступать во взаимодей­
ствие , несмотря на столь бильшое разведение, подтверждает н аличие определенных взаимодействий и различная биологическая
активность пар оптических изомерсв, отличающихся только лишь
расположением части атомов при хиральчом центре, который должен
інть комплементарен соответствующему рецептор’'. Так, гипертенаивное действие, токсичность и способность вызывать глюкозурию
у
-адреналина в 15 раз сильнее', чем у (ч )-адреналина / 3 / .
йще в I87Q г . Ланглей обнаружил, что лекарственные вещества
связываются с определенными участками болыиой молекулы прото­
плазмы (рецепторами). Идея существования рецепторов получила
дальнейшее развитие в работах А.Кларка (І9 2 6 ), продемонстриро0

в а в ш ө г о , что связывание лекарственного препарата с рецептором
количественно подчиняется закону действующих масс / 6/ .
По современным представлениям, рецептор для биологически
ак ти в н ы х веществ - это генетически детерминированные, мобиль­
ные, лабильные, главным образом белковые структуры, функции
к оторы х заключаются в “узнавании" химического сигнала и по­
следующей его трансформации в адекватный ответ клетки. Другими
с л о в а м и , эти рецепторы представляют собой материальные субст­
раты чувствительности и реактивности клеток / 2 , 7 - 9 / .
рецепторы по характеру выполняемых ими функций можно ус­
ловно разделить на две группы:
1. Основные рецепторы, передающие действие лигандов на
эффекторы. К ним относятся адренергические, холинергические,
дофаминергические, гистаминергические, серотоштергические,
гормональные рецепторы.
Взаимодействие БАВ с этими рецепторами, приводящее к воз­
буждению или блокированию последних, сопровождается видимыми
изменениями функционирования клетки, ткани или органа, в кото­
рых присутствуют эти рецепторы.
2 . Рецепторы-мод, поры , передающие действие лигандов на
функцию других рецепторов. К ним можно отнести опиатные, пу­
риновые, бензодиазепиновые, ишпраминовые рецепторы. В отсут­
ствие лигандов, действующих на основные рецепторы, их не всегда
можно выявить.
г последнее время учение о рецепторах стало одним из вакнейш. разделов молекулярной биологии. Оно имеет важное значе­
ние длн объяснения механизмов действия ыщигенных и экзогенных
физиологически активных веществ, различных лекарственных средств,
а также для направленного поиска новых лекарственных веществ.
Особенно исключительную роль играет учение о рецепторах в по­
нимании механизмов гомеостаза и патогенеза различных заболева­
ний. Так, фосфорілорование - один из основных биохимических
механизмов в регистрации функциональной активности белков / 9 ,
10/ , существенно влияющих на метаболические процессы, которые
протекают в обычных и патологических состояниях клетки. Напри,иеР’ эфиры форбола, индуцируя фосфорилирование онкогенного
белка егь в в эритробласти вирустрансформированных клеток, по­
давляют экспрессию фенотипа в злокачественно-перерожденных

9

клетках / I / . Следовательно, исследование механизмов фосфорилирования рецепторов и репептороподобных белков может оказать­
ся полезным в лечении онкологических заболеваний.
1 .3 . методы изучения взаимосвязи
структура - активность
Теоретические и эмпирические методы исследования
связи
структура - активность (GCA) можно разделить на три группы
/1 1 -1 3 /:
1 . Экспериментальные методы, в основе которых цитологичес­
кие и биохимические исследования, а также изучение распределения
препаратов и их метаболитов во внутренних органах.
2 . Статистические методы, связанные с корреляцией между
физико-химическими свойствами веществ с их биологическим эф-*
фектом.
3. Альтернативные методы, основанные д а использовании как
экспериментальных, так и статистических методов.
Первая группа методов предполагает наличие в молекулах
биопрепаратов участков (химрецепторов), взаимодействующих с
определенными фрагментами (рецепторами), ферментов или белков
/ 3 , 1 4 -1 6 /. БАС, возбуждающие работу- рецепторов, носят назва­
ние агонистов, или коферментов, а блокирующие их - антогонистов,
или ингибиторов.
В / 3 , 1 7 -2 0 / показано, что наряду с наличием химрецепторов
важную роль также играют такие факторы, как растворимость (гид­
рофильное ть, липофильность), распределение зарядов, наличие
заместителей и т .д .
Вторая группа методов основана на разработанном Хэшнем /3 ,
21 / множественном регрессионном анализе, основным уравнением
которого я в л я е т с я ........ ..... ...............
I од J L -

i

to g Р -

1( ( I ocj Р ) 2 + & ,

где С - концентрация препарата, вызывающая стандартный биоло­
гический ответ; Р - коэффициент распределения;
- коно танты, рассчитанные методом наименьших квадратов для достиже­
ния лучшей аппроксимации с экспериментальными данными.
Это уравнение описывает процесс в состоянии равновесия,по­
скольку существует линейная зависимость между логарифмами двух
перименных: дозы и липофильности.
10

для лекарственных веществ, не относящихся к классу био­
д е п р е с с а н т о в , при проведении множественного регрессионного
а н а л и з а в это уравнение обязательно вводят один или более дес­

( таких, как электронные или стерические константы).
В работах /2 2 -2 4 / пшведены программы для ЭВМ, список опе­
р а т о р о в , ключевых функций и словарь кодов на 283 химические
г р у п п и р о в к и для отбора химических структур, основанного на ре­
гр е с с и о н н о м уравнении Хэнша и анализе наиболее перспективных
структур. Авторами /2 5 -2 7 / предположен топологический вариант
регрессионного анализа для количественного изучения взаимо­
связи структура - активность.
Третья группа методов, использующая как экспериментальные,
так и статистические методы, довольно разнообразна. В насто­
ящее время разработано более 20 вариантов статистического оп­
ределения ССА, в которых учитываются исследования молекуляр­
ного механизма взаимодействия БАС с рецепторами, современные
достижения биохимии и фармакологии.
К альтернативным методам следует отнести аддитивный метод
Фри-Вильсона / 3 / , основанный на том, что биологическая актив­
ность - это аддитивное свойство, в которое каждый заместитель
вносит определенный математический вклад. Для определения кон­
стант заместителей используется компьютер, который с помощью
банка данных о известных БАС, находит вклад данного замести­
теля в биологическую активность. Преимущество метода йри-Вильсона заключается в том, что его можно использовать при отсут­
ствии физических данных, а недостаток - в необходимости мно­
жества примеров соединений, содержащих данный заместитель,чтобы
подучить решение уравнения со многими неизвестными.
К указанной группе методов относится разработанный Пуль­
маном / 2 7 / квантовохимический метод изучения ССА. В работе
/2 9 / показана возможность использования конформационного ана­
лиза в решении проблем молекулярной фармакологии по трем на­
правлениям :
- сравнительный конформационный анализ родственных БАС и
использование его для конструирования лекарств;
- применение указанного метода для изучения взаимодействия
между БАС и рецептором;
- конформационный анализ молекул рецепторов.
крипторов

II

Авторами / 3 0 / дана оценка успехам квантовой фармакологии,
приведены примеры синтеза, новых фунгицидов, лекарственных
средств для лечения артериальной гипертонии и сердечной недо­
статочности на основе теоретических расчетов химических структур.
К сожалению, высокая стоимость компьютерного времени
и
абстрактная природа подучаемых дескрипторов, которые
трудно
представить химикам-практикам и биологам - основные недостатки
этого метода. Видимо, е будущем квантовая химия будет играть
важную роль в объяснении и прогнозировании биологических эф­
фектов лекарственных веществ, однако в настоящее время
для
расчетов используют такое множество разных методов, что очень
трудно провести сравнение результатов, полученных разными а в - •
торами.
К третьей группе методов также относятся / 3 , 3 1 /: I ) метод
молекулярной связности, учитывающий разветвленнотть молекул и
в связи с этим изменение физических и химических свойств по­
тенциальных ВАС, в дальнейшем влияющих на его поведение;
2 ) стереохимический подход, в котором с помощью молекулярных
моделей или в системе цветных рисунков моделируют взаимодейсткомплементарных^
учвстков молекулы БАС и рецептора; 3) ме­
тоды, учитывающие весь объем молекул. Так, в частности, авторами
/ 3 2 / разработаны три метода, предназначенные для установления
соответствия между химическим соединением и рецептором на ос­
нове объемных соотношений.
Для того чтобы учитывать все многообразие факторов взаи­
модействия химического соединения и живого организма,надо ис­
пользовать различные методы.и по возможности
в комплексе.
Одним из таких методов является метод теории распознавания об­
разов / 3/ , основанный на сравнении структуры синтезированного
соединения с информационным массивом (банком данных) химичес­
ких соединений с известными видами активности.

12

I 3 .1 . Логико-комбинаторный метод исследования
взаимосвязи структура - активность
В данном разделе рассмотрены основные принципы логико-ком­
метода, относящегося к группе альтернативных ме­
тодов ССА (теории распознавания образов), с помощью которого
нами осуществлено прогнозирование биологической активности
ф о с ф о р с о д е р ж а щ и х производных промышленно доступных алкалоидов
для целенаправленного поиска аффективных БАС.
В настоящее время на базе 10 тысяч лекарственных субстан­
ций , нескольких сот тысяч готовых лекарственных средств и ана­
лизе их структурных формул, физико-химических свойств, данных
об основных и побочных видах биологической активности разра­
ботаны информационные массивы (банки данных) химических сое­
динений о известными видами физиологической активности. С их
помощью для конструирования новых БАС проведена классификация
химических соединений по видам активности /3 3 -3 0 /.
Информационный массив позволяет определить новизну хими­
ческого соединения, степень сходства с ранее известными БАС,
а также дать прогноз о возможном виде активности, которым мо­
жет обладать данное соединение.
Оптимальная реализация решения этих задач о учетом большого
объема информационного массива невозможна без применения ЭВМ.
В свою очередь, это потребует разработки соответствуицего языка
для формализованного описания химической структуры, ориенти­
рованного на проблему ССА, разработку алгоритмов и программ­
ного обеспечения для классификации химического соединения.
Такой язык был разработан и обобщен в работах /3 5 -3 7 /. В
его основе положение о том ,.что каждое химическое соединение,
обладающее биологической активностью, взаимодействует с рецеп­
тором своей определенной частью (биоформом, в частности, фар­
макофором) за счет образования относительно слабых химических
связей. Среди них основную роль играют ван-дер-ваальсовы силы
взаимодействия и водородные связи /3 8 / .
й учетом этих общих методологических подходов В-В.Авидон
'3 6 / предложил фрагментарный код суперпозиции подструктур
'Язык ФКСП), описывающий структуру химического соединения сле­
дующим образом. Структура химического соединения многократно
Разбивается на фрагменты с суперпозицией отдельных фрагментов.
бинаторного

13

Дескрипторы языка разбиваются на две группы: .циклические
и
линейные. Циклические дескрипторы пасут информацию а наличии
в структуре соединения м оно-,"би- и трициклических систем с ук&
занием их геометрической формы, количестваSî-электронов в си­
стеме циклического сопряжения, а также характера и расположе­
ния гетероатомов. Для построения линейных дескрипторов струк­
туры химического соединения выделяются дескрипторные центры,
которыми являются все гетероатомы (N ,0 , S , Р , галоиды, метал­
лы и т . п . ) , пары атомов углерода, связанные кратной связью и т,і,
Язык ФКСП, базирующийся на принципах выделения активных
центров, обладает линейной структурой и сравнительной просто­
той. Однако он не дает полной информации о стереоструктуре
химического соединения и о взаимном расположении фрагментов и
электронном отроении.
Более совершенным в настоящее время следует считать язык
МЩЦ (матрица геометрии дескрипторных центров). В качестве
Бнедиагональяых матричных элементов ЫГДЦ принимается геометри­
ческое расстояние (длина связи) между дескрипторными центрами.
Точкой начала отсчета расстояний служат средние значения коор­
динат атомов, входмике в двскрятіторнаө центры.
Для циклических дескрипторных центров вводятся угловые ха­
рактеристики взаимного расположения, учитывается пространст­
венная изомерия /3 6 , 4 0 /. Следует отметить, что развитие язы­
ков осуществляется в сторону более детального описания молекулы
путем использования данных к ван товохишч еских расчетов и конфорыашопного анализе.
’
Выделетше общих дескрипторов для множества химических сое­
динений и определение их информативности позволяет решить за­
дачу прогнозирования нового соединения по видам наиболее веро­
ятной активности /3 5 , 3 6 /.
Методика такого прогнозирования с использованием языкз.
ФКйИ была разработана В.В.Авидоном и др. на основе
кого анализа. Основные принципы поетраекля банка Д&дащ и ВГО
структура приведены в работах /3 5 -3 7 /. Банк сост оиТ из мн$->ф
машошшх файлов (массивов данных.) и пакета программ, рбализовэнных на ЭВМ. Оснавной массив составлен из в с е х известны* к
настоящему времени лекарственных препаратов,. Общее ч и сло соедиvshuü в массиве свыше 7000 en. Исследуемое соединение яодверрэ**
14

т с я п р о гн о зи р о в ан и ю по широкому спектру биологической актив­
н о с т и По результатам прогноза оценивается спектр активностей
со о тве тств у ю щ и е вероятностные характеристики для каждого
ви д а а к т и в н о с т и - коэффициенты довертя, эффективности и

но­

визны / 3 7 / .
К оэф ф ициент доверия характеризует вероятность наличия ука­

занной активности у химического соединения и имеет значения в
и н т е р в а л е ' 0*1. Чем больше величина коэффициента доверия, тем
больше вероятность определения данного вида активности. Недо­
стоверные виды активности отсеиваютоя п р и прогнозировании и не

распечатываются.
Коэффициент эффективности показывает отношение вероятности
п о я в л е н и я указанной активнооти у данного химического соедине­
ния к вероятности найти соединение с этой активностью при сле­
пом поиске в обучающей выборке и имеет значение больше I . Чем
больше величина коэффициента эффективности, тем меньше веро­
ятность найти химическое соединение о данной активностью среди
соединений с подобной химической структурой при слепом поиске.
Планирование массовых испытаний с помощью.прогнозирования
позволяет экономить значительное количество времени и средств,
так как по каждому виду активности для выявления в среднем 7080$ активных соединений достаточно в среднем 10-15# биоисдытаний всего исходного массива новых соединений. При этом возможна
потеря некоторых активных соединений, которую можно свести к
минимуму путем совместного применения подструктурного анализа
и других методик прогнозирования биологической активности как
расчетного, так и экспериментального характера.
1 .4 . Фосфорсодержащие лекарственные препараты
Органические соединения фосфора прочно вошли в арсенал
практической медицины. В настоящее время известно бсшее 100
Фосфорсодержащих лекарственных препаратов (ФЛП) / 3 8 / . Терапев­
тический эффект ФЛП связан с самыми разнообразными функциями
клетки: механической, семетичбекой и транспортной, а также дей­
ствием гормонов, ебвзврежиааниём токсических продуктов обмена
веществ и выведением из организма конечных метаболитов и др. С
Фосфорилированием связано действие ДНК- и РНК-полимераз. Из­
вестно белее 25 ферментов и большое число неферментных белков,
15

функциональная активность которых регулируется путем ^ с ф о ­
рмирования и дефоофорилирования /3 9 / .
M il имөөт самое разнообразное строение и могут содержать
в своей структуре молекулярные фрагменты с такими видами связи
как P-С, Р-О-С, С-К-Р, Р-Н, F-Au и др. Следует отметить, Ч1о ‘
фосфорсодержащая функциональная группа в молекуле ФЛП в одних
препаратах может быть основным звеном, определяющим биоактивнооть, а в других оказывать лишь определенное влияние на об­
щий фармакологический эффект.
Первыми ФЛП, применяющимися в практической медицине, явля­
ются препараты, обладающие антнхолинэстеразной активностью, и
в настоящее время онн успешно используются при лечении гла­
укомы, миастении, парезов, параличей, а также в акушерской
практике /4 0 -4 3 /. В их числе фосфакоа Ц ) , арыин (П), хлорофталм (Ш), пирофоо (ІУ) и д р .:

RRP(û) 0 C6H^°ï*

1,11
Г*і

R* R “

( I) ;

(с н ,о )*р (о )с н (о н )с с е ,,
I

R =*СгН* j И “ 0СгН5 (S);

(c eHso)eP ( s ) - о ~ р ( а ) ( о с г н о 8 .
•

S

Следует отметить, что эти препараты, несмотря на сравни­
тельно длительный срок их использования, не ограничивают пер­
спектив создании новых ФЛП, обладающих высокой антихолинастеразной активностью /4 4 , 4Ь /.
Наибольшую практическую значимость имеют ФЛП с фрагментом
Р-М, составляющие основную группу препаратов для лечения злока­
чественных новообразований /ЗЬ , 4 3 /. Эти препараты являются
наиболее представительной группой среди других ФЛП.Впервые они
были попячены в начале 50-х годов и представляли собой этилен
имиды фосфорной и г
осфорной кислот /4 6 -4 8 /.
Среди большого круга исследованных производных ;
.внимина
практическое применение в медицине нашли такие препараты, как
тиофоофамид (У), дипин (У І;, то одни ин (УП.>, ишфос (УШ>, фосфемид (IX ), фотрин (X):
16

£

X
ï

V: x -s,

n- p- r

А

R. = N ^ J

v j:

X= 0 J R = n Q j - P ( 0 ) ( n c ] ) 2

fi:

X= S ;

у -g

Vi»: X = 0 ,
?

V7S7
IX : X = 0 ,
)/

R -N ( [ j 4 ~ P ( 0 ) ( NC|)e

И = н П
')— 5

CH3
R- = H N _ J ^ )

N -'N
С о

д

\

В Киевском институте фармакологии и токсикологии бшш син­
тезированы и исследованы различные бензоиламиды диэтилениминофосфорнсй кислоты общей формулы XI / 4 9 / , Показано, что природа,
количество и положение заместителя Р в бензольном фрагменте
оказывает решающее действие на вид активности и токсичность
препаратов. Установлены следующие закономерности: п ара-гал оген производные оолее активны, чем их орто- или метааналоги, в .ука­
занной последовательности меняется и токсичность соединений,
наибольшая эффективность п-иодбензотэфа наблюдается при папидломатозе гортани, а п-фторбензотэфа - при лечении гипернефромы
и предракового состояния полости р та; 2,5-дииодбензотэф наи­
более эффективен при раке молочной железы и яичников / 49 , 5 0 /.
Эти оригинальные противоопухолевые.средства - бензотэф (Х1а,
фторбензотэф (П б , r = 4 - V ) и дашодбензотэф (ХШ в нес го
ящее время нашли применение в медицинской практике / 38 , 49~S1 /1

17

npeScteBJL

/Ч

N

ҒЛ

CONH-P-N^l

Il

^

CONH -

XVII

p -<]

0
XI

®ооф,,“ д а ) / 3 8 ' 57А
( на)г р(о) снгс о т н (соон) снгсоон

V7
N

V7

R.

Il
O

J

XII

'

собой пептидное проааяодноа фосфоь >вой кислоты
(худ) _ фосфорилированныө аминокислоты, а также

[ n aR Зі(СНг)по ]г Р(0)н
R,R

РҺу а л к и л , п = 1 -Ъ
XVIII

Среди вышеприведенных ФЛП выделяется фотрии (X), облада­
другие классы фосфорорганических антибластоматозных препа­
ющий меньшей токсичностью и менее выраженными кумулятивными
ратов в номенклатуре лекарственных средств представлены мало,
свойствами, а также высокой тропиостыо к лимфоидным тканям,
однако все возрастающее число разработок и успешные клиничес­
что позволяет эффективно использовать его при опухолях лимфо-З кие испытащ* сйидет е/іьсғвую і о перспективности работ, вьшол-идной природы /3 8 , 5 2 /.
ңйёмых в этом н а п р ввл& зш .
Широким спектром противоопухолевой активности обладает
Широко используются в медицинской практике препараты
с
циклофоофан (ХШ), отличительной особенностью которого в отли­ іінтифунгальной активностью. Противогрибковое действие таких
чие от друх'их лекарственных средств, не содержащих фосфор
препаратов, как хлорацетофос и октатион (XIX и XX), содержащих
(меркаптопурин, фторурацил и д р .) , является то, что он тормо­ связи P-С и Р-S , определяет вся их молекула, включая атом фос­
зит рост значительно большего числа опухолей различной природ фора /3 8 , 58, 5 9 /:
/3 8 , 5 0 /. Аналоги циклофосфана - изофосфамид (Х Ш , трофосфамид (ХУ), суфосфамид (ХУІ) - также используются для лечения
C,.hJ h( 1Р(0СгН,)г
( çh, o)j P(o) ch(cks) ocochj
целого ряда опухолей, в частности, циклофосфанорезистентных
ХГх
злокачественных новообразований /5 3 -5 6 /:
XX

R R
Y -n

=

r s= h

,

R' = N(EH2CHace)2

XÏÏI :

r

чЧо

XtV:

R =ÇfCW2CM2 , R.' =HHCfi2CHaCt, R2=H

XÏÏI - XVI

XV:

R =C f ЕНгСНг , R' - Н(СН*И1гС1)„ Ra=

Xjl =

R=H, r' = МНСНгСНг0 S02CHs

<
W

а

У

H

,

Ори дческие производные фосфорных кислот п р е д с т а в л е н ы в
противоопухолевой практике препаратом PALA, который проходи1
в настоящее время широкие медико-биологические и с п ы т ан и я
и
18

В противофиГковдх препаратах на основе природных стеро­
идов - эстрамустина (XXI) к преднизолона (ХХП)-фосфатная
группа выполняет только транспортную роль. Они эффективно при­
меняются для лечения дерматомиоэитов, агранулоцитозов, аллер­
гических дерматитов, хронической красной волчанки, экзем атоз­
ной стадии грибкового микоза и в ряде других случаев /3 8 , 6 0 /.
назначают также при ревматоидном артрите, обширных ожогах,
строй лейкемии, силикозе и других з а б о л е в а н и я х :

19

XXII

Противогрибковой активностью также обладают препараты
энтеросептил (ИШ ), анинофосфон (ХХІУ) и ДСҒГ (ХХУ), являю­
щиеся производными фосфорной и тионфоофорных кислот:
СгН50 (HOj(S)P-S - S - Р(з)(он)осгн5
XXIV

XXXIII

[сн3о)г p (s )o c 6H„ce
XXV

Широко представлены среди ФЛП биологически активные про­
изводные фосфоновой кислоты. По строению и свойствам различа­
ют MOHO-, д а - и полифосфонаты. Монофосфонаты встречаются
в
тканях живых организмов, некоторые из них могут играть
роль
витаминов. Ди- и полифосфонаты обладают ксмплексообразупцими
св о й ств ам /6 1 , 6 2 /. Среди фосфонатов наибольшее практическое
применение нашел антибиотик фосфономицин (ХХУ1):

н

■И

Этот препарат обладает низкой токсичностью (ЬД5о >
4000 м г/к г) и широко используется для лечения инфекционных за­
болеваний, вызванных грамположительными и г р а м о т р и ц а тельными
возбудителями инфекционных заболеваний дыхательных путей, ин­
фекционных заболеваний мочеполового тракта, сепсиса, менин­
ги т а, эндокардита, абсцесса легких / 6 , 26, 27 /
Антибиотики FR-900098 (ХХУП), фосфидомицин (ХХУШ),
20

209 (XHX). ï » -32863 (XL) s *p аре стам м оі собой
^
сизамещөнныө)пропан(пропек-І;Ч'Осфокаты, облодающиэ так3(В'°зкой т о к си ч н о ст ь ю а д 50>Ь000 мг/кг) и высокой антибакте- - Н О Й активностью в отношении грамотрина тельных бактерий
/6 5 . 6б /:
r

- мГон)СН2 СНR СНг Р ( 0 ) ( 0 Н ) 2
X X JII-XXIX

ххуя:

R -С0СН} , R S H

XXV'II

R=CH0

?

XXJX •• R=C0CH3 ,

h (o) cnchz

н
н о > = с Ч р / он
(К

R=H

4 ОН

XL

R'=0H

Другой биологически активный класс фосфонатов - фосфорорганические комплексоны, им посвящен ряд работ обзорного ха­
рактера /6 1 , 62, 6 7 /. Фосфонаты этидронат (XLI), клодроновая
кислота (ХШ), АРД (ХШ), фосфшшн (этилендиаминодиизопропилфосфоновая кислота) являются регуляторами обмена кальция
на
уровне клетки; они предупреждают излишнюю резорбцию кости
и
отложение кальция в мягких тканях.
"
'
R
'
......... _

Н0Ч

i

/О Н

XLI ■ R - C H , , R ’ - 0 H ; X = N a

я > и в - е - « « ^

XLHI-

R -СНг СНгМНг , ft.'-ОН, X“ H

Среди ФЛП представлены также витамины и их аналоги - фосфотиамин (ХНУ), витамин Bj2 > рибофлавин - мононуклеотид (X Ü 0,
пиридоксальфосфат (ХЬУІ) и др. /3 8 , 68 -7 0 /.
N^VCHa- N — , р ,

В номенклатуре шЯП иыеются га ьль анальгетики, антиаллергөны, прошвойртритные, протовохипогликемические, антигеморройнъш, диагностические средства, радиопротекторы, препараты
для лечения отравлений солями металлов, алкоголем и д р ., од­
нако по каждому направлению их медицинского применения они
представлены лишь одним - д в у м я наименованиями /3 8 , 58, 68 , 7 1 /.
В целях получения более эффективных, менее токсичных ле­
карственных веществ проводятоя исследования химической модифи­
кации препаратов. С помощью фосфорсодержащих реагентов полу­
чают не только соли или комплексы биопрепаратов, но и модифи­
цированные препараты с.более высокой активностью. К таковым
можно отнести производные пешщиллина.цөфалоспорина, содержа­
щие фосфор как в гетероцикле, так и в экзоцепи /7 2 , 7 3 /. По­
лучены также фосфаты и фосфиты эритромицина / 7 4 / , фосфит хяорамфеникола, обладающий антибактериальной активностью, сходной
с таковой левдаицетина, но безвкусный / 7 5 / . Целая группа полусинтетических препаратов-выделена на основе гипофосфитов.
Так, на основе антибактериального антибиотика аспергина поду­
чена Ы-фөнил- 1-аминоа спергинфосфонис тая кислота, натриевая соль
которой может быть использована для инъекционных введений
/ 7 6 / . Осуществлено гидрофосфорилированио продукта гидролиза
антибиотика рифамицина s , .результатом которого явился синтез
фосфонитов с неспаренным электроном при кислороде 0 ( 1 ) хромо­
фора /7 7 / .
Таким образом, органические производные фосфора широко при­
меняются в качестве лекарственных препаратов для лечения бо­
лезней глаз ходинэстеразной природы, злокачественных новообра­
зований, бактериальных инфекций и целого ряда других заболе­
ваний. Следует отметить, что
наличие в большинстве из них
связей Р-Н, P-С, Р—О—
С указывает на целесообразность и пер­
спективу проведения научно-исследовательских работ в этом на­
правлении .

Химия фосфорорганических соединений (ФОС) представляет
собой обширную, и интенсивно развиващуюся область химии. Это
вязано с широким спектром и уникальностью их химических

свойств.
Сущ ествую т различные методы синтеза ФОС. Однако особое
зн а ч е н и е в качестве фосфорилирующих агентов имеют вещества,
содержащие функциональную группу -P ^ j и имеющие общее назва­

ние - гидрофосфорильные соединештя (ГФС). Результаты исследо­
ваний по химии ІФС опубликованы в нескольких десятках тысяч
с т а т е й и патентов, наиболее важные обобщены в работах /78-80/»
Одними из наиболее характерных представителей ІФС являются
ди ал к и л ф осф ори сты е кислоты (ДАФ). Повышенный интерес к ДАФ
обусловлен широким спектром их реакционной способности и срав­
нительно легкой доступностью, что выгодно отличает их от дру­
гих классов ГФС. Строение этих соединений и возможные направ­
ления их фосфорюшрующего действия рассмотрены Э.Е.Нифантьевым
/7 9 , 8 0 /. В этом разделе мы ограничились более подробным спи­
санием данных по синтезу амидофосфатов и фосфатов, ч то,в свою
очередь, продиктовано порядком обсуждения в последующих главах
новых экспериментально установленных закономерностей электро­
химического и химического синтеза ФОС на основе промышленно
доступных алкалоидов.
I . 5 . I . Диалкилфосфористые кислоты в синтезе
амидофосфатов и фосфатов
Химический синтез
Реакции получения указанных соединений осуществляются не­
посредственно взаимодействием аминов и спиртов с хлорангидридами диалкилфосфористых кислот в присутствии органических ос­
нований по схеме:

23

Модификацией рассмотренного метода является метод окиси®
тельного фосфорилирования, известный как реакция Тодда-Атер­
тона /7 8 -8 0 /:
•-*.
""
f

R*
1
( r o ) 2 p ( o) h + w v h n ( г 1 к 1 І І Л І и и о ) г Р [ о ) - м С 2 + C H M 3 M C 2 H5 ) 3 N . h W
R
к
Механизм этой реакции остается еще сравнительно малоиз­
вестным. Предполагают, что процесс протекает через стадию об- ■•••
разования соответствующих хлорфосфатов, которые являются эпи­
лирующими агентами и способны к обменным реакциям как с ами­
нами, так и с гидроксилсодержащим соединениями - спиртами и
фенолами /7 8 -8 0 , 8 1 /.
Особенно широко использованы в реакции Тодда-Атертона
амины и другие азотистые основания. Аммиак / 8 2 / , первичные и
вторичные амины /8 3 -8 6 / очень легко образуют фосфамидную связь,
Много работ посвящено фоофорилированию азотистых гетероциклов ■
различной природы /8 5 -8 7 /. В связи с технологической перспек­
тивностью реакции Тодда-Атертона проведены работы по ее опти­
мизации. Так, в частнрсти, найдены условия по замене органи­
ческих оснований водными растворами щелочей / 88/ .
Очень перспективен метод фосфорилирования спиртов и фено­
лов ДАФ в четыреххлористом углероде в условиях межфазиого к
тализа. Он отличается от реакции Тодда-Атертона более высокая
выходами фосфатов, высокой степенью Чистоты полученных продук­
тов, а также меньшей продолжительностью процесса (3 ч вместо
12 ) /8 9 , 9 0 /:
.........................
(R0)2P(0)H + R-0H -------- (R0>? P(0)OP,

Щ

Ï?,R+ (выход,*): E t

, н-Bu (71); Et

, CH2 Pk

(8 9 );E t

.

"

изо - P r (37); E t , н-Ви (67),
Следует отметить, что ДАФ в обычных условиях при н а г р е в а н и я
со спиртами превращаются в высшие симметричные и несимм
вне эфиры фосфористой кислоты /7 8 /:

( R 0 ) ? P ^ + R O H - - - - - - - ( R 0 ) ( R ’0 ) P ^ І М - * . ( Ц ' 0 ) г Р *

И
п
хп
Катализаторы межфазного переноса используются при прове­
дении реакций в системе, состояний из двух несмешивающихся Фа3
(жидкость - жидкость или твердая фаза -- жидкость) / 9 0 / . Одна
Я
24

особенно водная или твердая) включает осно­
вторая фаза, как правило, является
0страта в каком-либо органическом растворителе,
р ас т в о р о м су
зн0Г0 катализатора, содержащего липофильный
добавление
о^
0Йся ^
фазах, вызывает обмен анионов
катион, !»
^ анионом в водной (или твердой) ф азе. Если обок а т а л и за т ^ ^ кагализатора межфазного переноса Q.+ , анион X",
значить^
0Офила в водной фазе I? и соответствующий анион
8 -8Т! П ойшая схема процесса монет быта представлена следующим
ва фаз
вэнив и (

Ни » 10

образсы:
..
QNu + RX------ г*"

^.
+

------ — ----- ----------- —

QNu. + MX ~

(органическая фаза)
^ -----

ПКи. + QX

(водная фаза)

межфазного катализа могут быть четвертичные
и фосфониевые соли. Наибольшее применение нашли
б е н з и л т р и э т и л а м ы о н и й х л о р и д (ТЖАХ), тетрабутиламыонийбромид
(ТБАБ) • тетрабутиламмоиийхлорид (ТБАХ), триалкал(С0-С1О)-м еталвммонийглорид (адоген 4 6 4 ), тетрабутиламмонийгидросульфат
(ТБАГС),
.бутилгекоадецилфоофонийброыид (ТБП№Б); есть также
данные / 9 0 / по использованию арсониевых солей, например тетрафениларсонийхлорида. В системе твердая фаза - жидкость эф­
фективно применение каталитических количеств краун-эфиров
(18-краун-6, дибензо-18-краун-6, дициклогексано-18-краун-б). и
криптатов 'чапример, І,ІО -д и а за -4 ,7 ,ІЗ ,І6 ,2 І,2 4 -гек са о к с а б и цикло / 8. 8. ? / гексакозан) / 9 0 / .
В роли органической фазы используют бензол, дихлорметан,
1 ,2-дихлорэтан, реже диэтиловый эфир, эталацетон или ацетон;
в качестве водной фазы - водные растворы солей или щелочей
(Наш, КОН, SaHCOg, HagCOg и д р .) , чаще всего используют 50#аде раствору, реже - более разбавленные. В систем» твердая
фаза - жи^кооть твердей фазой служат измельченные соли или щеКоличество межфазного катализатора обычно составляет
К атал и зато р ам и

ам м о н и евы е

Ю

Т

.

^ ^еДУвх отметить, что реакции в Условиях межфазного катаи пп Проволзт ПРИ интенсивном перемешиваний реакционной смеси
^ “пвійтуре, но чавд івоего процесс идет при
25

Ниже приведены некоторые примеры химического получения ~
амидофосфатоз и фосфатов..
Д т а е т м ^ ^ -э т м а м ^ о ф о с ф а т _ ^ 3 /. В четырехгорлую колбу с .
мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной во­
ронкой помещают 9 г этиламина, 20,2 г триэтиламина и 15 мл
эфира. Смесь охлаждали. При интенсивном перемешивании прибав­
ляют через капельную воронку 2 8 ,9 г диметилхлорфосфата. Для
завершения реакции' смесь нагревают на водяной бане в течение
30 мин. Затем выпавший осадок отфильтровывают и промывают
растворителем. Эфир упаривают в вакууме, а остаток дважды р аз­
гоняют. Все остальные амиды получают аналогичным образом.
Общая !^ето^та_фосфорижрования_сш ртов ^ежфазным спосо- ■
бом. Раствор 0 ,2 5 моль (25%-ный избыток) диалкилфосфита в
60 гм CCI4 добавляют по каплям при интенсивном перемешивании
и внешнем охлаждении (баня со льдом) к смеси 0,2 моль спирта,
120 мл СС14 , 60 мл 50%-ного НаОН и 1 ,6 Г /Ъ% (м оль)/ ТБАБ при
20-25°С. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, разбавля­
ют дихлорметаном (50 мл),фильтруют. Фильтрат промывают 26 мл
2%-ной соляной кислоты, водой (2x25 м л), сушат (1<%з04 ) , раст­
воритель удаляют в вакууме (0 ,1 мм р т .с т .) при 30-40°С. Полу­
чают аналитически чистые продукты.
Электрохимический синтез
Новым приоритетным направлением в химии ФОС является ис­
пользование методов электрохимии в их синтезе и модификации.,
Преимущество этих методов заключается в более высокой чистоте
целевых продуктов, стерео- и региоселективности прот-екания
указанных процессов /9 4 - 9 7 /.
Первые работы с описанием этого метода относятся к началу
70-х годов. В' последующем-и в настоящее время электрохимия ФОС
является фактически самостоятельным и перспективным научным
направлением / 9 7 / .
.
В данном разделе рассмотрены примеры электрохимического син­
теза органических фосфатов и амидофосфатов на основе ДАФ. В .до­
ступной области потенниалов ДАФ непосредственно не
вступают
в реакции анодного окисления / 9 8 / , но благодаря высокой хими­
ческой реакционной способности фосфорильного фрагмента
можно осуществить ряд превращений с электрохимически генери­
рованными промежуточными соединениями и синтез новых ФОС с но­
вой связью P-W ,.P-С , P -S /9 9 -1 0 2 /.
В работах /1 0 3 -1 0 5 / описаны примеры электрохимического г а логенироваш я (фторирования и хлорирования) ДАФ в бездиафрагменной ячейке, характеризующиеся вкеекида выходами целевых сое­
динений (таб л . I . I ) .
т>

т а б л и ц а
(R0)2PH0

1 . 1 . Продукты электрохимического фторирования
и хлорирования ДАФ

](KÔ)2P(Ô)H
i

t М .Д .

] 1 F, І&ІХОД,
j м .д . i

i

(et о )2ғно

(E t 0 )2P(0)F

-9

969

3 ,7

95

(P r0 )2PH0

(P r0 )2P(0)P

-9

970

3 ,3

92

0--PrO)2PHO

ft-P 0 )2P (0)F

-il

968

-IJ

96

(ВиО)2РНО

(ВиО)2 Р(0)Р

-8

980

2 ,4

90

-9

970

2 ,1

96

-9

970

- 2 ,0

90

$-Ви0)2ҒН0

' ,и0)2Р(0)Ғ

(AmO)2 PHO

(А»0)2РНГ

(£ t0 )2PH0

(Et 0) ^ ( 0 ) 0 1

. 6

-

-

82

(P r0 )2PH0

(P r0 )2P(0)C I

4

-

-

85

a-P r0 )2PH0

(l-P r0 )2P(0)CI

5

-

(Ви0)2РН0

(Ви0)2Р(0)СІ

ni

-

78

Ç-Bn0)2PH0

(і-ВиО) 2Р(0)СІ

4

-

77

-

80

С учетом характера поляризационных кривых компонентов пред­
ложен следующий механизм процесса:

анод: 2ННаГ ^ Н а l t + 2Н* № ^ - ° )Л+ (R0)zP(0)Hag + ННа? ♦ 2 Н |

катод: 2 Н + 2 е ----------»"Нг ,
(RD)2P(0)H + ННа? ± 2 е -----*■ (R0)2P(0)HaE + Нг .

Изучение процессов электрохимического бромирования и иоди­
рования ддалкилфосфитов показало нецелесообразность их прове­
дения ввиду высокой реакционной способности бром- и иодфосфатов
в условиях электролиза и относительной трудности процесса вы­
деления. Однако образование данных галоидфосфатов в процессе

электролиза можно эффективно использовать для фосфорилирования
нуклеофильных субстратов, содержащих подвижный атом водорода,
присутствующий в электролите.
Перекрестное.окислительное сочетание ДАФ и вторичных ами­
нов приводит к синтезу соответствующих амидов фосфорной кис­
лоты /1 0 6 , 1 0 7 /. Электролиз проводился в среде ацетонитрила
на платиновых электродах на фоне перхлората тетраэталаммония
в присутствии иодида натрия. Общее уравнение процесса можно
представить следущим образом:

( м ) 2 р(ож + f^ N H ^

( r o )2 р (0 ) n а'г .

В работе /1 0 8 / анодное окисление хлорид-ионов использовано
для сочетания диалкилфосфористой кислоты и спирта. Электролизу
подвергается спиртовой раствор диалкил$осфита на фоне ЫСІ в
гальваноотатичаском режиме на стеклоуглеродном аноде. Выходы
триалкил£»осфатов составляют от 45 до 70?.
Общую схему процесса можно представить уравнением:

-----

' ? л

?и *

( Ч0)гР(0}Н ♦ R ОН ■ ^

'

(80)г Р(0)(0й).

В отличие от ДАФ их натриевые соли легко подвергаются анод­
ному окислению. Электроокисление натриевых солей ДАФ /109—I I I /
протекает на платиновом аноде в MeCN при небольших анодных по­
тенциалах ( 1 ^ 2 = 0 ,6 0 - 0 ,65В) по схеме

(RfyPOHa

____?

[(R0) t РОМа ] * ’

[(R0)2PBNa ] * '
[(R 0 \P 0 ]*

[(R«#,P0 ] ,

9

> [(R8)t P0

'

v
Препаративный электролиз на платиновом аноде ацетонитрильного раствора диалкияфоофитов натрия в присутствии ароматиче­
ских и гөтөроароматических соединений (тиофен, фуран, хинолин
и д р .) приводит к соответствующим арилфосфонатам с выходом
~30* /І І 2 -І І 5 /.
В присутствии вторичных аминов при потенциалах окисления
только диалкил$оофита натрия может быть осуществлен синтез амидоэфиров фосфористой кислоты / И З / . Предполагается, что N-фос28

*

ф о р м и р о в ан и е достигается не прямой атакой фосфонкатиона на

атом азота, а с предварительным образованием пирофосфита и
субфосфата.
Ниже представлена схема электрохимического окисления на­
триевых солей диалкилфосфористых кислот в присутствии и в от­
сутствие нуклеофилов (в скобках указаны выходы продуктов по
веществу) /1 1 6 /:

(RO)2 PONa - f i P » [(R 0) 2P 0] +
HAr,(HQ)2POWa_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ J _ _ _ _ _ _ _ _ _ R* NH,(RD)a PONa
-CR 0)2P(O)H
(M ÿO N a*Na
• - (RO). P ( 0) H
1'■ •

<'

ArP(0){OR)2 (15 + 20%)

....

(М ^ Р - 0-Р(0)10й)г

■ Уr

R* MP(0)( 0R>2

(3 + 10/ )

R « R1 * Ei , л - Bu

R m£ i , n-B u

( 3 ° +33/-)
Фосфаты также получены электрохимическим методом на основе
белого фосфора. Эти оригинальные исследования были впервые
проведены Ю.М.Каргиным и его учениками./ 9 7 / . Установлено, что
электролиз эмульсии белого фосфора в среде ацетонитрила на
фоне иодид-ионов в присутствии вторичных аминов приводит на­
ряду с небольшим количеством (15/0 гексаалкилтриамидофосфатов
к образованию полимерной модификации фосфора, содержащей
в
своем составе диалтсилашдo-группы. Полностью вовлечь фосфор
в реакцию синтеза соединений со связями F-Н можно только при
электролизе в средах, содержащих кроме аминов и алифатические
спирты /1 1 7 /:

п Р * * Я 0Н ♦ Bf MH

ho—LqA—HRj

'■ п - і , г . . .

V:

Продолжение представленной цепочки превращений дает
итоге смесь равных количеств моно- и диамвдофосфатов:

N R2- M ! L M ! L î i £ > l(M)tP(0)HRt ♦ г т Д О и я , ) * .

(яо)

29
'•

-

:• " • *

V- :
av*

•
“• i . v

"

‘л

• y
:
v

в

Аналогичным образом возможно осуществление электросинтеза
соединений со связями Р-S путем электролиза белого фосфора в
присутствии тиолов либо тиола'и спирта:
р^+ (2 RSH ■-* 12 е- > 4 (ftS )5 Р ♦ 6Н2,
P^ + ROH + RSH -*_2Oe1>(R0)3P0J(fts)3PO,(RO)2P(û)SR,(RS)2P(O)OR .
Электролиз эмульсии белого фосфора в смеси спирта и ацето­
нитрила на фоне иодида натрия включает протекание двух конкури­
рующих реакций: синтез индивидуальных веществ из растворенного
фосфора, приводящий к 5# всего количества конечных продуктов,
и полимеризация белого фосфора /1 1 8 , 119/:
------ ^ ( ro) 2pho , ( ro) 2 P(o)R
PO

R0H.± Ne
p,

«Pi . RO — ф --------

RO

Литература
1. Баренбойм Г . М., Маленков А.Г . Биологически активные
вещества: Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986.. 362 с.
2 . Сергеев П .? ., Шимановский H .JI. Рецепторы физиологически
активных веществ. М.; Медицина, 1987. 400 с .
3. Альберт А. Избирательная токсичность. T .I , 2. М.: Ме­
дицина. 1989. 2G8 с .
.
4 . Аничков С.В. Пути экспериментальной фармакологии //В ести .
АМН СССР. 1982. № 5. С .3-9.
5. Биохимическая фармакология /Под ред.П .В .С ергеева. М.:
Высшая школа, 1982. 343 с.
6. C la r k A .J . The r e a c t i o n between a c e t y l c h o l i n and a t r o ­
p i n / / J . P h y s i o l . (L on do n). 1926. V.61. P . 530-646.

7. Сергеев П.В. Фармакологическая рецепция как биологичес­
кое явление / / Фармакология - здравоохранению. Л .,
1976.
С .I 90-191.
8 . Сергеев П.В. Проблема передачи биологической информации
с позиции мембранно-рецепторной теории / / Фармакологически ак­
тивные 'вещества - медицине. Ереван, 1982. С .258-262.
9. A rie n s E . J . R e s e p to r s : from t h e o r i t o p r a c t i c e / / B u ll ,
e t Mémoires. 1981. V.136. P . 94-105.

30

10. Avruoh J . , Nemenoff R .A ., B la c k ah e re P . J . e t a l l . I n - '
s u l i n s t i m u l a t e d t l r o a i n p h o a p h o r i l a t l o n o f th e i n s u l i n r e o o p te d i n d e t e r g e n t e x t r a c t s o f human p l a c e n t a l membranes. Com­
p a r i s o n to e p id e rm a l growth f a o t o r - e t l m u l a t e d p h o a p h o r i l a t l o n / /
J . B r i o l . Chem. 1882. V.257. P . 15162-15166.

11. Пирузян Л.А. Рудзит Э.А. Роль отбора в поиске лекарств/
Хим.-фарм.журн. 1972. Ji 2. C .I4 -I7 .
12. T u rn e r R.A. S c r e e n in g methode in pharmacology. New-*
York. Academic. P r e s s . 1966. P . 302.
13. P a r a s c a n d o la J . The c o n t r o v e r s i o v e r s t r u c t u r e - a c t i ­
v i t y r e l a t i o n i n the c a r l i tw e n t e e th c e n t u r i / / Pharm aci i n
H i a t o r i . 1974. V .15. P . 3 -1 2.

14. Пирузян Л.А. Маленков А .Г ., Баренбойм Г.М. Биологичес­
кий паспорт химических соединений / / Вестн. АН СССР.
1977.
» I . С .50-60.
15. Сенов П.Л. Фармацевтическая химия. М.: Мединина, 1983.
С. 37.
16. Kubinyi Н ., K errhahn О.Н. Q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e a c t i ­
v i t y r e l a t i o n s h i p s : The Modifeed Fre e -W ila o n Approach / / J.Med.
Chem. 1976. V .8. P . 1040-1049.

17. Голиков C .H ., Кузнецов С .Г ., Зацепин Э.П. Стереоспе­
цифичность действия лекарственных веществ. М.: Медицина,
1973. С, 29.
18. Ордуханя'н А. А. Исследование количественной : связи меж­
ду физическими параметрами и биологической активностью в ряду
пиримидинов и полу синтетических пешщшшинов: Автореф. дне. . . .
канд.биол.наук. М., 1979. 23 с.
19. Машковский М.Д. Методические вопросы современной фар­
макологии. М.: Медицина, 1985. С.7-12.
20. Hansch С ., G layton J .M ., l i p o p h i l i c c h a r a c t e r and B io lo ­
g i c a l a c t i v i t y of d r a g s . I l l The p a r a b o l i c c a se / / J.P h a rm .
S c i . 1973. V.62, N 1. P . 1-21.
21. Hansch C ., F u j i ta T. p-G-<jL A n a lie e a . A Method f o r the
c o r r e l a t i o n of b i o l o g i c a l a c t i v i t y and c h e m ic a l s t r u c t u r e / /
J.Amer. Chem. Soc. 1964. V .86, N 8. P . 1616-1626.

31

22. Hanaoh С. Leo A. Substituent constant for correlation-analysis In ohevlstrl and blologl. H. ïjs Wiley Intersci.Publ.,
1979. 346 p.
...
23. Magerr P.P. Slnthesle conceptions In drug reaeaoh un­
der blochemloal-pharmaoologloal aapeota. Wissi. Beitl. M. Luther
Univ. Halle-Wlttenbarg. 1979. N 67. P.141-150.

24. Стьюрер Э ., Брюггер У ., Джуре П. Машинный анализ связи
химической структуры и биологической активности: Пер. с англ.
М.: Мир, 1982. 235 о . .
25. Раевский О.А. Моделирование, связи структура - актив­
ность. Ш. Системный физико-химический подход к конструирова­
нию биологически активных веществ / / Хим.-фарм.журн. 1990.
Л I . С.51-54.
26. Кузьмин В .Е ., Витюк Н .В ., Позичун В.В. Дескрипторно- .
топологичеокая модель анализа овязи структура - активность / /
Хим.-фарм.журн. 1989. * 5. С.605г606.
27. Голендерь В .Е ., Розенблит А.В. Вычислительные методы
конструирования лекарств. Рига; Зинатне, 1978. С .58.
28. Дашевский В.Г. Конформационный анализ и конструиро­
вание лекарств / / Хим.-фарм.журн.. .1981. Л 6. С.21-33.
29. Розенблит А .В ., Голендерь В.Е. Логико-комбинаторные
методы в конструировании лекарств. № а : Зинатне, 1983. 252 о.
30. Кацлун А .Б ., Поройков В .В ., Корольченко Л .В ., Лету­
чий Б.А. Информационно-вычислительные системы государственной
регистрации химических соединений и прогноз их свойств с по­
мощью экспортных систем / / Молекулярные графы в химических
исследованиях. Киев: Наукова думка, 1989. 260 с .
31. Валькенштейн М.В. Молекулярная биофизика. М,: Наука,
1975. 616 с .
32. Avldon V.V., Pomeranteev J.A., Colander V.E., Rosenblite A.A. Structura-Aotlvlty relation-aobip oriented langu­
ages for ohenloal structura representation // J.Chera. Inform,
and Comput. Sol. 1982. V.22, Я 4. P.207-211.
33. Авидон В.В. Критерий сравнения химических структур и
принципы построения информационного языка для информационно32

логической системы по биологически активным соединениям J /
Хим.-фары.ясурн. 1974. № 8 . С.22-25.
34. Пирузян Л .А ., Авидон В . В ., Розенблит А.Б. и др. Ста­
тистическое исследование информационного массива по биологи­
чески активным соединениям: Банк данных по структуре и актив­
ности химических соединений / / Хим.-фарм.журн. 1977.
J6 5.
С .35-40.
35. Авидон В .В ., Аролович B .C ., Козлова С.П., Вирузян Л.А.
Статистическое исследование информационного массива по биоло­
гически активным соединениям. П. Прогнозирование биологической
активности методом подструктурного анализа / / Хим.-фарм.журн.
1978. № 5. С.88-93.
36. Авидон В .В ., Аролович B .C ., Блинова В.Г. и др. Стати­
стическое исследование информационного массива по БАС. У. Учет
новизны химической структуры при прогнозировании биологической
активности усовершенствованным методом подструктурного ана­
лиза / / Хим.-фарм.журн. 1983. № I . С.59-62.
37. Пирузян Л .А ., Маленков А .Г ., Баренбойм Г.М. Система
для определения биологической активности химических соедине­
ний, образующих большой массив / / Изв. АН СССР. Сер.биол. 1977.
№ 3. С .325-341.
38. Щелевич В .И ., Комаров Е .В ., Ионші Б.И. Фосфорорганические лекарственные препараты (обзор) / / Хим.-фарм.журн.
1985. JÉ 6 . С .668-685.
39. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энци­
клопедия. 1985. С .393,
40. Государственный реестр лекарственных средств, разре­
шенных для применения в медицинской практике и к промышленному
применению (Р -1)(п о состоянию на I января 1982 г о д а ). М., 1982.
41. Кабачник М.И. Фосфорорганические вещества. М., Наука.
1967. С.14-17.
42. Ковлер М.А., Алексеев Ж.П.,■ Смирнова Т.Н. и др. Пиридоксальфосфат - коферментная форма витамина Bg / / Хим.-фарм.
«Урн. 1979. Ik Ю. С. 112—116.
43. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 8 - е изд. T .I -2 .
М.: Медицина. 1977.
44. Корбидж Д. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии.
м-'- Наука, 1982. С.424-429.
33

45. Садиков А .С ., Далимов Д .Н ., Годовиков Н,Н. Фосфорилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гетероциклов ингибиторы холинэстераз / / Усп.хим. 1983.Т.52,№ 1 0 .С.1602-1623.
46.Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых
заболеваний. М.: Медицина, 1976. 228 с .
47. Сафонова Т.С. Химия алкидирувдих препаратов / / Журн.
Всесоюз.хим.об-ва. 1973. Т .18, № 6 . С.657-669.
48. Чернов В.А; Цитостатические вещества в химиотерапии
злокачественных новообразований. М.: Медицина, 1964.
49. Яхонтова Л .Н ., Глушков Р.Г. Синтетические лекарствен­
ные средства. М.: Медицина. 1983. С.16-19.
50. Проценко Д .Д ., Радионов П.В. Пути синтеза и изысканияпротивоопухолевых препаратов. Рига: Зинатне, 1970.Вып.З.С.69-76
51. Проценко Л .Д ., Корнев К.А. Синтез и изучение дийодбензотэфа / / Укр.хил.журн. 1958. Т .24. С.636-639.
52. Хромосомные абстракции, индуцирбванные фотрином в лим­
фоцитах человека в культуре и i n v iv o / / Цитология. 1976.Т .18,
1 9 . C .I I I 5 -I I I 9 .
53. А .с. 28735 (НРБ). Способ усиления противоопухолевого
действия циклофосфамида / / РКХим. 1983. № 14 0 262 П.
54. Пат. 3808297 США. Гидропероксизамещенные циклические
фосфамиды / / РЕХим. 1975. 6 0 114 П.
55. Заявка 57-64609 Япония. Препарат на основе циклофосфа­
мида, применяемый при лечении заболеваний прямой кишки / /
РЕХим. 1983. 15 0 234 П.
56. Циклофосфан. Рига: Зинатне, 1965. 115 с .
57. Пат. 4267172 США. Бис-(триорганосилилалкил)фосфиты / /
РКХим. 1982. 3 0 88 П.
58. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в
СССР /Под.ред.М.А.Кшоева и Э.А.Бабаяна. М.: Медицина,1979.211 с
59. Никоноров К.В. Синтез некоторых эфиров диалкилфосфонтрихлорэтилфосфорной кислоты / / Изв. АН СССР. Сер.хим. 1958.
» I I . C .I340-I344.
60. Шрадер Г. Новые фосфорсодержащие инсектициды. М.: Мир.
1965. 280 с .
61. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э .А ., Кудрин А.Н. и др. Биоло­
гически активные фоофоновые кислоты и их производные / / Хим.фарм.журн. 1983. № 3. С.282-290.
34

62. Кабачник М.И., Медведь Т .Я ., Дятлова Н .М .,,Рудомино М.В. Фосфорорганические комплексоны / / Усп.хим. 1974.
Т .4 3 , № 9 . С.I 554-1574.
63. Negwer М. O rganiach-C hem ische A r n e i t n i t t e l und і һ г е
Slnonyma. B e r l i n . 1978. B d .1 - 3 .
64. Glamkowski E . J . , Gal G ., P u r l c k R. e t a l l . A new
e i n t h e a i a of th e a n t i b i o t i c phosphonom icin / / J . Org. Chem.
1970. V .3 5 , N 10. P . 3510-3512.

65. Пат. 364455 Австрия. Способ получения новых фосфоновых
кислот / / РКХим. 1982. 12 О ІОП.
66 . Заявка 54-63024 Япония. 3(И-форшл-и-окоиамино)-2-Юоксипропилфосфоновая кислота, способ ее получения и применение//
РЮСим. 1980. 13 О 25П.
67. Кабачник М.И., Медведь Т .Я ., Дятлова Н.М. и др. Кон­
денсация диалкилфосфитов и их аналогов с аминами и альдегидами
или кетонами / / Усп.хим. 1968. Т .37. C .II 6 7 -II 7 I .
68 . Голубева И.В. Новые лекарственные средства. Экспрессинформация. ВНИИМИ. 1980. té 6 . С.2 -9 .
69. Бунин В .Н ., Витамин В1 2 > ег0 строение, биосинтез, при­
менение. М.: Медицина, 1961.
70. Разумов А .И ., Мухачева О .А., Заиконникова И.В. Эфиры
и амиды диалкилфосфиновых кислот и их биологическая активность//
Журн.общ.хим. 1957. Т .27, № 3. С.754-757.
71. А .с. 941384 СССР. Способ получения аденозин-5-трифосфата / / РЕХим. 1983. 7 О І58П.
72. Чернов В .А ., Сергиевская С.И., Кропачева А.А. О проти­
воопухолевой активности некоторых новых фосфорамидов / / Фармакол. и токсивол. 1956. № 4. С.30-36.
73. Пат. 3933810, 1974 США. Полупродукты синтеза полусинтетических цефалоспоринов / / ГСХим. 1976. 21 О І80П.
74. Пат. 3361738 США. Эритромицинфосфаты и эритромицинфосфиты / / РЖХим. 1969. II Н 448.
75. Заявка 734776 Англия. Фосфит хлорамфеникола и способ
его получения / / РКХим. 1957. № 15. 52595П.
76. Никоноров К .В ., Никоненко В.А. Синтез некоторых эфиров
ацетокситрихлор-этилфоофиновой кислоты / / Изв. АН СССР.Сер.хим.
1962. JÊ 10 . C .I882-I884.
35

77. Юделевич В .И ,, Фөттер А .П ., Соколов Л .Б. и др. Фосфорорганичеокие производные 2~амино~1, 4-нафтохннснового хро­
мофора - продукта гидролйза антибиотика рифамицина / / Хим.фарм.журн. IS82. № 7. С .38-40.
78. Нифантьев' Э.Е. Химия фосфорорганических соединений.
М.; МГУ, 1971. 351 с .
79. Нифантьев Э.Е. Хшия гидрофосфорильных соединений.Ус­
пехи и перспективы развития / / Усп.хим. 1978. Т .4 7 ,
J4 9.
C .I5 6 5 -I6 0 8 .
80. Нифантьев -Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. М.:
Наука, 1983. 263 с .
81. A t h e r t o n F . R . j Openshaw H.Т ., Todd R.R. The r e a c t i o n
o f d i a l k y l p h o a p h i t e a w ith p o l i h a l o g e n compounds i n p re s e n c e
o f b a s e s / / J . Chem. Soc. 1946. N 2. P . 660-663.
82. M e i s t e r A . , Swan J.H . D i a l k i l p h c s p h o n a t e a from a l k y l
h a l i d e s and sodium d i a l k i l p h o s p h o n a t e e і и l i g u i d ammonia / /
A u s t r a l . J.Chem. 1966. V .1 8 . P . 163-167.

83. Гречкин Н .П ., Никандрова Л .H. Новый способ синтеза
карбалкоксиалкиламидодиалкилфосфатов / / Изв..АН СССР. ОХН. 1969.
J6 4. C .I I8 0 -II 8 2 .
84. Нифантьев Э .Е ., Насоновский Н.С. К вопросу о строении
әтиленфосфита / / Журн.общ.хим. 1969. Т .39, № 8 . C .I9 4 8 -I9 5 2 .
85. Edmanson R .S, P h o a p h o r i l a t i o n o f diam ine s / / J.Chem.
Зо е . 1971. N 12. P . 3614-3617.

86 . Пудовик M .A., Пудовик A.H. Фосфорилированиө алюминиламинов / / Журн.общ.хим. 1976. T .46, Л I . С .21-24.
87. R an gan athan N ., B r i n l g a r 'U.S. Thermal d e co m p o s itio n
o f 1 - ( d i a l k i l p h o s p h o r y l ) i m i d a z o l e s / / J.Org.Chem . 1978. V .43,
Я 26. P . 4853-4856.
88. Z w ierzak A. P h a s e - t r a n s t e r - c a t a l y z e d p h o s p h o r y l a t i o n
o f a l c o h o l s i n a tw o-ph ase sy ste m / / S y n t h e s i s . 1976.

N 5.

P.3Û5-306.
89. Z w ierzak A. P h a s e - t r a n s t e r - c a t a l y z e d p h o s p h o r y l a t i o n
o f amines i n a n agueoua s y ste m / / S y n t h e s i s .
1975. N 6.
P . 607-509.

90. Яновская Л .А ., Кфит С.С. Органический синтез, в двух­
фазных системах. М.: Химия, 1982. 184 с.

9 1 . Маяоша М. Реакции карбоиионов и галогьакарбөнов в
двухфазных системах / / У сп .хш . 1977. Т .46, В 12. C .Î I5 I-I I6 6 .
92. Вебер Б . , Гокель Г. Мдафазный катализ в органическом
синтезе /П ер.с англ.;П од ред.Н.П.Белецкой. М.: Мир,1980.257 о.
93. Никоноров К .В ., Гурылев Э.А., Чернова А.В. О конден­
сации хлораля с амидофоофатами и некоторых свойствах получен­
ных соединений / / Изв. АН СССР. Сер.хим. 1968. № З .С .587-591.
94. Тбмилов А .П ., Феошин М.Я., Смирнов В.А. Электрохими­
ческий синтез органических веществ. Л .: Химия, 1976. 423 с .
95. Байзер М. Электрохимия органических соединений. М.:
Мир, 1976. 731 с.
96. Есида К. Электроокисления в органической химии. М.:
Мир, 1987.
97. Тшилов А .П ., Каргин Ю.М., Черных И.Н. Электрохимия
элементоорганических соединений.'Элементы ІУ, У, УІ групп пе­
риодической системы. М.: Наука, 1986. 295 с.
98. Nanjundiah С ., Rose T .L ., C yclic vo l tamme t r i o a n a ly s is
of crganophocphorous e s te r a / / J.B lectro ch em . Soc. 1986. V.133*
N 5. P . 955-958.

99. Каргин Ю.М., Никитин E . B . , Паракин О.В. и д р . Электро­
химический синтез фосфониевых солей / / Докл. АН СССР. 1978.
Т .241, № I . С Л 31>133.
100. Каргин Ю.М., Никитин Е .В ., Паракин О.В. и др. Электро­
химическое арилирование третичных фосфинов / / Изв. АН СССР.
Сер.хим. 1980. № 4. С .939-941.
101. T o r i i 3 . , Tanaka H ., Sayo N. E l e c t r o s y n t h e s i s of h e t e r o a to m -h e te ro a to m b o n d s .' 4 . D ir e c t c r o s s - c o u p l i n g o f d i a l k y l
( o r d i a r y l ) p h o s p h ite s w ith d i s u l f i d e s by a Sodium Bromid p ro ­
moted e l e c t r o l y t i c p ro c e d u re / / J.Org.Chem. 1979. V .4 4, N 16.
P . 2938-2941.

102. Каргин Ю.М., Никитин Е .В ., Парахин О.В. и др. Электро­
химический вариант реакции Арбузова / / Докл. АН СССР. 1978.
Т .242, № 5. С.1108-1 ПО.
103. Никитин Е .В ., Паракин О .В., Романов Г.В. и др. Электро­
химический синтез фторфосфатов / / Докл. АН СССР. 1980. Т .252,
№- 4. С. 922-924.
104. Каргин Ю.М., Никитин Е.В. г Ромахин А.С. и др. Электрофильные анодноинициированнне реакции фосфорорганических соеди­
37

нений// Төз.докл. УП Всөсоюз.конф. по химии фосфорорганических
соединений. Л ., 1982. С.13.
105. Никитин Е .В ., Игнатьев Ю.А., • Ромахин А.С. и др. Анод­
ное фторирование д а - и триамидофосфитов / / Журн.общ.хим. 1982.
Т .52, » 12. С.2792-2793.
106. Палютин Ф.М. Реакции анодного сачетания органических
соединений фосфора (Ш) и мышьяка (Ш). Автореф. дис. . . . канд.
хим.наук. Казань, 1989. 16 с .
107. T o r i i S . , Sayo N ., Tanaka H. E l e o t r o s y n t h e s i s o f h e te ro a to m - h e te r o a to m bonds. 5. D ir e c t o r o s s - c o u p l l n g o f d i a l k y l p h o s p h i t e s w ith amines by an iodonium ion-prom oted e l e c t r o l i t i c p ro c e d u re / / T e tr a h e d r o n L e t t . 1979. V .4 6 ,
H 18.
P. 4471-44-74.
108. Ohmori H. , Nakai 3. S ek ig u o h i М., Masni M. Pho­
s p h o r y l a t i o n o f a l c o h o l s v i a Anodio P - H a lo g e n a tio n oC d i a l ­
k y l hydrogen p h o s p h ite s / / Chem. and Pharm. B u l l . 1979.
V .27, N 7. P . 1700-1703.

109. Ромахин A .C ., Косачев И.П., Бабкин Ю.А. и др. Элект­
рохимическое окисление натриевых солей диалкилфосфористых
кислот / / Новости электрохимии органических соединений. 1986.
Всесоюз.совещ. по электрохимии органических соединений: Тез.
докл. М.; Львов, 1986. C .2I6-2I7.
ПО. Никитин Е .В ., Ромахин А .С ., .Паракин О.В. и др. Новая
электрофильная реакция в ряду фосфорорганических соединений//
Докл. АН СССР. 1981. Т.258, № 3. C .678-68I.
111. Каргин Ю.М., Никитин Е.В. Электрохимия, фоофороргаыических соединений / / Ион-радикалы в электродных процессах:
Сер.Прогресс электрохимии органических соединений. М., 1983.
C .II5 -I4 6 .
112. Бабкин Ю.А. Интермедиаты анодного окисления эфиров
кислот фосфора (Щ) в реакциях с ароматическими соединениями.
Автореф. дис. . . . канд.хим.наук. Казань, 1987. 15 с.
113. Никитин Е .В ., Ромахин А .С ., Парахин О.В. и др. Элект­
рохимический синтез амидофосфитов / / Журн.общ.хим. 1984.Т .5 4 ,
№ 6 . C .I262-I264.
114. Никитин Е .В ., Ромахин А .С ., Паракин О.В. и др. Элект­
рохимическое арилирование некоторых производных кислот фос­
38

фора (Ш) / / Тез.докл. УІ Всесоюз.конф. но электрохимии. М.,
1982. Т .2. С.217.
115. Каргин Ю.М., Никитин Е.В. Электрохимический синтез
фосфорорганических соединений П Новости электрохимии органи­
ческих соединений: Тез.докл. Новочеркасск, 1980. С .І69.
116. Никитин Е.В. Электрохимический синтез органических
соединений фосфора, мышьяка и сурьмы: Автореф. дис. . . . докт.
хим.на^к. М., 1985. 48 с .
117. Зарипов И.М..Халиуллина Э.А., Ромахин А.С. и др.
Роль процессов анионной полимеризации белого фосфора в про­
цессах электросинтеза фосфорорганических соединений на его
основе / / Новости электрохимии органических соединений. 1990.
ХП Всесоюз.совещ. по электрохимии органических соединений:
Тез. докл. М.; Караганда, 1990. С.164.
118. Ромахин А .С ., Зарипов И . М., Будникова Ю.Г. и др.
Электросинтез соединений со связями Р-n и Р—s / / Там ж е.С .III.
119. Каргин Ю.М., Будникова Ю.Г., Зарипов И.М. и др.
Электросинтез ароматических эфиров кислот фосфора из белого
фосфора / / Там же. С.156.

Г л а в а

2

СИНТЕЗ НОВЫХ ФООФОРСОДЕҒКАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ
ЭФЩРИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ
2 .1 . Выбор направления целенаправленного поиска новых
БАС на основе алкалоидов с-эфедрина и
о.-пс евдоэфедрина
Проблема взаимосвязи химической природы органических ве­
ществ и их биологической активности относится к ряду важней­
ших, и связана она с созданием новых высокоэффективных лекар­
ственных средств. Значительный интерес в этом плане представ­
ляют алкалоиды эфедринового ряда / I , 2/ , в структуре которых
имеются три реакционных фрагмента (вторичная амино-, гидроксии фенильная группы). Наличие в молекулах указанных алкалоидов
двух асимметрических атомов углерода обусловило существование
нескольких оптических активных их изомеров. Наибольшее значе­
ние из них имеют эфедрин (эритро-изомер) ( 1а) и псевдоэфедрин
(троо-изомер) (1 6 ), существующие в виде двух оптически актив­
ных форм:' _
'
■
0Н

О ГГС"|
ОН NH~CHj

I а

Q -C H -C H -C H j
■

MH-CHj

и

В настоящее время в медицикокой практике используется
только i -эфедрин в виде гидрохлорида (еще с 1924 г«) / 3 , 4 / ,
а 4-псевдоэфедрин является отходом производства, так как по
активности он значительно уступает і-эфедрину.
По основным фармакологическим эффектам 1 -эфедрин аналоги­
чен адреналину, отличается только постепенно развивающимся и
более длительным (по влиянию на артериальное давление - в 7 10 раз) действием, уступая ему в активности. У эфедрина силь40

0өө выражено стимулирующее влияние на центральную нервную си­
стему. В этом отношении он превосходит адреналин, но уступает
фенамину.
Химия и фармакология эфедрина подробно рассмотрены нами
в работе / 5 / , обширные сведения приведены в статьях / 6 , 7 / и
в монографии Т.А.Генри / 8 / .
Создание новых биоактивных ФОС на основе эфедриновых ал­
калоидов проходило по этапам:
1 . Определение направления синтеза на основании литератур­
ных данных по взаимосвязи структура - активность с установле­
нием структурных формул ожидаемых веществ.
2. Прогнозирование биологической активности веществ
с
применением логико-комбинаторных методов, использующих банк
данных по субстанциям лекарственных средств.
3. Синтез потенциально высокоэффективных БАС и проведение
биологических испытаний.
В табл. 2 .1 приведены структурные формулы веществ, которые
отобраны.для последующего прогнозирования биологической актив­
ности по структуре с помощью логико-комбинаторных методов. По­
лученные некоторые результаты приведены в табл. 2 . 2- 2 . 8 .
Таким образом, на основании предварительно проведенного
теоретического скрининга была определена группа веществ, в
дальнейшем подвергнутых синтезу. Как видно из данных табл.2 .7 ,
наибольший практический интерес вызывают соединения о цикли­
ческой структурой, которую изучали о позиций стереоструктуры
и биологической активности.
2 .2 . Синтез, строение и стереохимия 1,3,2-оксазафосфоланов
К 1,3,2-оксазафосфоланам относятся пятичленнке гетероцик­
лические соединения следующего типа:
N

X

Интерес к указанному классу фосфорорганических.соединений
(ФОС) вызван прежде всего существенной ролью циклических фос­
фатов во многих биохимических процессах / 9 / . Некоторые ФОС
этого ряда применяются для лечения:определенных форм онкологи41

Т а б л и ц а
2 .1 . Структурные формулы фосфорсодержащих
производных эфедриновых алкалоидов

1 Предполагаемый вид
биоактивности

Структурная формула

t,<L >

С .Н .-С Н -

I
ОН

с н -с н

Адреномиметическая
Антихолинэстеразная
Противовирусная

I
I а
N — СНЛ

Р=0
R0/ 4 0R
М -с д -р -м -с н ,
O

Противоощ'холевая
Антисептическая

N -и ,

c f 'o

? >, с [ - С 6Л s- С Н! — с,н - с н 3,

Противоглистная
Протию вирусная
Антихолинэстеразная
Противоопухолевая

v

I,

«î
Фунгицидная

- R0 ) p _ S - / “ У CH- CH-CH i Противовирусная

Ц

RO

U

I l
Противоглистная
OH NH-CH,
Ө

-C V a i-w

Іc h -n©
h2
I
I
CHj сн 3
R

=

CHg,

CgHfj»

\

)P

Cgtir,,

R * H, СП - CH2 , C6H5

/ 0R

Антисептически
Проти во гриб ко вал
Адреномиметическая

4 OR
I -C g H r,,

C^Ilg.

т а б л и ц а
2 .2 . Результаты врогнозирования биологической
активности 0,0-диизолропил-кі-әфедринилфосфата

О с н -с н -с н ,
I
ОН

I
3
N-CH,

I

J

А

I-Н,С30 ^ ч0С
3 Н7 - 1

Вид биологической
активности

доверия

Коэффициент
эффектив­
новизны
ности

Адреноблока тор-б е та
Адреноблокатор центральный
Адрен <жиме тик-альфа
Адреномиметик-бета

Аналептик
Анальгетик наркотический

U, 20
U,08
0,27

0,20
0,10

53,33
30,77
7,98
13,33
7 ,0 4
5,15

0 ,0 5
Анальгетик ненаркотический,
харопонижакхций
9 ,5 2
0 ,3 3
Антиыетаболит, метаболит
0,67
24,24
Антисептик
0 ,7 5
10,17
Противовирусная
0,44
14,23
Противовоспалительная негормональная
0,27
7,79
Противоглистная
0,29
11,43
Противогрибковая
0 ,1 3
2 ,5 9
Противоопухолевая
0 ,5 0
56,67
Противопротозойная, противоспирохетная
0,31
3,97
Психос тимудятор
0,18
11,19
Селуретик
0 ,5 0
15,38
Снотворная, седативная
0 ,3 6
4 ,9 3
Транквилизатор
0,28
11,79
Халиномиметих-м
0 ,4 3
26,37
Хатинэстеразы ингибитор
50,79
0,57
Гипотензивная
0,28
5,29
Новизна соединения в среднем - 0 ,5 6

0,40
0 ,5 0
0 ,4 0
0,49
0,49
0,27
0 ,8 0
0,41
0 ,6 4
0 ,5 8

0,68
0 ,7 8
0 ,4 8
0 ,7 3
0 ,4 9
0 ,7 4
0 ,3 4
0 ,5 9
0 ,3 6
0 ,5 2
0 ,5 4
0 ,7 7

Т а б л и ц а
2 .3 . Результаты прогнозирования биологической
активности 2-метокси-3,4-димётил-5-фенил-2-онсо-1,3 ,2 оксазафосфолана
. —

■

<*
н3со
Вид биологической
ай ürlJünUü ilkl

доверия

Адреноблокатор-бета

0,35

Адреноблокатор центральный
Адреномиметик-альфа

Коэффициент
* эффектив­
ности

20,38

0 ,4 3

0 ,2 4

15,02
8 ,1 3

0,42
0,40

Адреншиметик-бета

0,21

26,25

0 ,4 5

Аналептик
Антиметаболит, метаболит

0,12

10,01

0 ,6 2

22,16

0,49
0,56

Антисептик
Противовирусная

0,68
0,44

10,18
14,22

0 ,7 3
0,56

Противогрибковая
Противоопухолевая

0,4 2
0,50

12,83
30,27

0,42
0,65

Противопротозойная
Психостимулятор

0,32

0,21

4,25
11,29

0,48
0,51

Салурөтик'
Снотворная, седативная

0,49
0 ,3 3

15,23
5,16

0,49
0,56

Транквилизатор

0,27

12,07

0,58

Хслиномиметик

0,41

25,24

0,52

Холинэстеразы ингибитор

0,52

50,63

0,59

Гипотензивная

0,24

6,18

0,64

0,10

. .

новизны

Новизна соединения в среднем - 0,60

Т а б л и ц а
2 .4 . Р е зул ь т а т прогнозирования биологической
активности 2 - ( І-вишіл-З-мө ш л~1,2 -6 v хадиенил)- 3 , 4-димә тал5-фөнил-1, 3,2-оксазафоофолана

О » -» -» ,
(L

n- и

,

;р ч

0

т -с = * с
С = СНг

Вид биологической
активности

/Я »
"СН5
Коэффициент

доверия

эффектив­
ности

новизны

Адрен облока тор-б е та

0,40

106,67

0,50

Адреномиметик-альфа
Адреномиметик-бета

0,40
0,40

11,85
26,67

0,59
0 ,6 3

Аналептик
Антидепрессант

0,10
0 , 6?

14,08
53,33

0,50
0,69

Антиметаболит, метаболит
Антисептик

0,67
0,75

24,24
10,17

0,54
0 ,7 3

Ганглиоблокатор
Противоаллергическая

0,40
0,67

53,33
106,67

0,67
0,64

Противовирусная
Противоглистная

0,50
0,40

16,00
16,00

0,62
0,76

Противоопухолевая
Противосудорожная

0,50
0,67

66,67
17,20

0 ,7 3
0 ,7 0

Психостимулятор
Салуретик

0,50
0,50

30,77
15,38

0,74
0,34

Спазмолитик, бронхорасширящее
Транквилизатор

0,67
0,67

12,70
28,07

0,74
0,67

Холинолитик-м
Холиномиме тик-м

0,25
0,43

25,00
26,37

0,22

50,79
0,57
Холинэстеразы ингибитор
7,62
Гипотензивная
0,40
Новизна соединения в среднем - 0,63

0,58
0,8 0

0,61

Т а б л и ц а 2 .5 . Результаты прогнозирование* биологической
активности диизопропилтиоэфөдршшлфоофата
і-С,М
OH

Вид биологической
активности

NH — CH,

Коэффициент
доверия

эффектив­
ности

новизны

Адреноблокаторная

0,50

28,92

0 ,4 3

Аналептическая

0,11

9,10

0 ,5 4

Анальгөтичөская (наркоти­
ческая)

0 ,2 3

17,35

0,67

Антидөпрессантңая

0,26

20,21

0,59

Антикаогулянтная,

0,28

33,12

0 ,4 0

Антиметаболическая

0*53

24,28

0,52

Антисептическая

0,64.

16,01

0 ,7 3

Нейролел тическая

0,48

32,14

0,34

Противоаллергическая

0,39

51,23

0,61

Противобактериальная

0,72

28,32

0,58

Противовирусная

0,40

13,22

0 ,4 3

Холинэстеразы ингибитор

0,75

80,17

0,52

Транквилизатор

0,52

17,10

0 ,5 7

Новизна соединения в среднем - 0,62

46

Т а б л и ц а
2 .6 . .Результаты прогнозирования биологической
активности t -әфедриний 0,0-диизопропилтиофосфата

On"

CH-NH
I
I
СНЯ СН,

Вид биологической
активности

доверия .

■ Коэффициент
эффектив­
ности

новизны

Адрөномиметичөская

0,27

14,27

0 ,6 3

Анальгетическая (наркоти­
ческая)

0,18

20,13

0,50

Анальгетическая (ненаркоти­
ческая)

0,22

8,24

0,71

Анестизирущая

0,1 5

15,27

0,68

Антидепрессантная

0 ,2 3

20,00

0,54

Антика огулян тная

0,49

58,21

0,51

Ганглиоблокаторная

0 ,5 3

69,71

0 ,6 5

Противоаритмическая

0,28

18,79

0 ,5 3

Противобактериальная

0,42

8,98

0,52

Противовоспали тельная

0,31

10,72

0 ,7 0

Противоглистная

0,40

21,21

0,6 3

Противоопухолевая
0,38
9,24
Противопротозойная
0,41
7,46
Психос тимулируицая
10,56
0,25
Снотворная
0,28
4,35
Холинэстеразы ингибитор
0,50
36,12
Гипотензивная
0,40
7,62
Желчегонная
0,21
12,63
Новизна соединения в среднем - 0 ,6 3

0 ,3 5
0 ,5 3
0,74

0,68
0,60
0,54
0,40

Т а б л и ц а

2 .7 . Препараты с наиболее высокими результатами
прогнозирования биологической активности

Гтrmvwunuoa

ІНаиболеө вероят;

Коэффициент_,_____

(КЫй вид б ио ло г и ; доЗерйя" 1 э ^ е ктив-7 но визны
формула
.ческой активно*-;
! ности
!
_________________ ] с т и _____________ ] ___

0,67
0,50

24,24
56,67

0,41
0* 73

0,57

50,79

0,54

0,50
СН-СН-СН. Противоопухолевая
0,41
I I
" Лолиномиметическая
I)
N-CHj
Хол
0. ,N
—CHj Холинэстеразы
ингиби0,52

30,27
25,24

0,65
0,52

50,23

0,59

0,67 53,33
0 67 24,24
0,67 106,67
0,50 66,67

c,æ

0,57

50,79

0,58

Q
Противобактериальная 0,72
i-r IUU!
Холинэстеразы инги0,75
/Р~8*\0 / б и т о р

20,32

0,58

80,17

0,52

0,53

69,71

0,65

0,50

36,12

0,60

С,Н,-СН-СИ - ОН,
АнтиметабоЛическая
I i
Противоопухолевая
ОН N - СН, Холинэстеразы инI
â гибитор
Р =0
1-НтС,0/' Ч0С5Нт-1.
С„

Н3С0 / Ч

wp

С,Н-CH - CH - СН» Антидепрессантная
4 I
j
Антиметаболическал
0 N —ОНж Противоаллергическая
w
5 Противоопухолевая
а\
. СН.Холинэстеразы инги0
С=С=С
битор
^

0 54
0 64
0,73

CH=CH2N W j

t-CjHf0

^

I

ÇH-NH

I
ClijCH,
С
ОН
I

©Ганглиоб ло каторная
Холинэстеразы инги­
битор

ческих заболеваний /1 0 , I I / и имеют различную физиологическую
активность для лево- и правовращающих форм /1 2 , 1 3 /.

Основной метод получения I,3,2-оксазафосфоланов - реакция
гетероциклизации вицинальных аминоспиртов под действием фосфорилируюЩих агентов, в качестве которых могут быть использо­
ваны треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, хлорангидриды
кислот фосфора, диамиды алкилфосфористых кислот, гексаэтилтриамид фосфористой кислоты.
Взаимодействие вицинальных аминоспиртов и аминофенслоз
с галоидсодержащими производными фосфора
М.А.Пудовик с сотр. /1 4 -1 9 / показали, что при взаимодей­
ствии О-аминсфенола с избытком треххлористого фосфора в при­
сутствии каталитических количеств воды образуется 2-хлор-Здихлорфосфино-4,5-бензо-І,3,2-оксазафосфолан (П). Продукт П
получен также пма 6р<а£отке 2-хл ор -4,5-бен зо-1,3,2-ок сазаф осфолана (Ш) треххлористым фосфором с выходом 6 8 ,5 $ .
-NH,
PC t з СНгО) К»1"
PCt
i

о. он
NH

\ PCf

!ü

PCІъ

ос

ppct

ï

Установлено, что с введением в реакционную смесь катали­
тических количеств воды увеличивается выход продукта П с 68,5
ДО 7 3 ,5 $ .
Аналогично протекает реакция с этаноламином, приводящая к
образованию 2-хлор-3-дихлорфосфино-І,3,2-оксазафосфолана (ІУ)
/ 2 0 / . Авторы предполагают возможность протекания процесса
по
Двум конкурирующим направлениям с получением одного целевого
■продукта по следующей схема!

С +PCf3
ч он

Как следует из приведенной схемы реакции, образование фосфолана ІУ может протекать за счет фосфорилирования 2-хлор1,3,2-оксазафосфолана (направление I ) или внутримолекулярного
дегидрирования дифосфорилированного этаноламина (направление
2 ) . Выход конечного продукта составляет 24%.
Взаимодействие вторичных аминоспиртов (аминофенолов) с трех,
хлористым фосфором приводит к образованию монофосфорилированных продуктов. Так, реакция 0-(М-ацетиламино)фенола / 2 1 / про­
текает с образованием циклического хлорангидрида (У) с выходом
1Ъ% при нагревании бензольного раствора исходных веществ
по
схеме

Следует отметить, что вопрос стереоселективности реакций
гетероциклизации в работах /1 4 -2 1 / не рассматривался.
Обсуждены /2 2 -2 5 / данные по получению циклических ФОС взаи­
модействием N-бис (Jî-хлорэтил) дихлорфосфоамида с оптически ак­
тивными d - , 1 -псевдоэфедринами (У1а,б) и d -, 1 -эфедринами
(УПа.б), содержащими азотноипритный остаток, в которых фосфор
является третьим асимметрическим атомом (УШ-На ,б) :

СН,— С— N
3 i
н

4С М И , И

vw-xi а,б
I

I

Н

СН3

Авторами установлено, что каждый из четырех эфедриновых ал­
калоидов реагировал с образованием двух диастереомерных соединьний (УШ-ХІ), обличающихся как по форме кристаллов, так и по
температурам.плавления, углам вращения, плоскости поляризации,
но имеадих один и тот же состав и равные молекулярные
массы
(табл. 2 . 8 ) .
50

Т а б л и ц а
2 .8 . Значения физико-химических констант
стервоизомерных г -^ -б и о (/-хлорэтил) амин-3,4-диметил5-фенил~2-о к со - 1 , 3 , 2-оксазэфосфоланов - производных эфедрйновых
алкалоидов
Исходное
вещество
d-Псевдоэфөдрин
(П а )
1-Псевдоэфедрин
(УІ6 )
d, 1-Псевдоэфедрин
(У Іа.б)
d-Эфедрин
(УПа)
1- 3£едрин
(УПб)
Л , 1- Эфедрин
(УПа,б).

Получен­
ные про­
дукты
УШа
УШб
1Ха
1X6
Рацемат
»
Ха
Хб
Па
Пб
Рацемат
»

Тпл* ° с

1 0 7 ,5 -1 0 8 ,0
1 0 6 ,5 -1 0 7 ,5
1 0 7 ,0 -1 0 8 ,0
1 0 6 ,9 -1 0 7 ,0
1 2 9 ,0 -1 3 0 ,0х
1 1 6 ,0 -1 1 7 ,0
136 ,5 -1 3 7 ,5
6 7 ,5 -6 9 ,0
1 3 7 ,0 -1 3 7 ,5
6 7 ,0 -6 8 ,0
1 0 8 ,0 -1 0 9 ,5
1 2 6 ,0 -1 2 7 ,0

^ д ° (С ,с п и р т )
+24,7; 2 ,9 6
+34,0; 3,12
-2 4 ,1 ; 3,42
-3 2 ,6 ; 3,04
+197,1; 10,36
+122,8; 9,37
-1 9 0 ,3 ; 10,21
- 120 , 1 ; 10,88
-

*Рацемат d , l - псевдоэфедрина (П а ,б ) при Тщ. - 1 2 9 ,0 -1 3 0 ,0
WC соответствует антиподам УШа и 1Ха, а при 1 1 6 ,0 -1 1 7 ,0 С УШб и 1X6.
**Рацемат d , l - эфедрина (УПа.б) при Тпл 1 0 8 ,0 -1 0 9 ,5°С соот­
ветствует антиподам Ха и Н а ; при 1 2 6 ,0 -1 2 7 ,0°С - Хб и П б .
Установлено, что температуры плавления рецематов из а - и

1 -эфедринов (УПа.б) и степень их растворимости в эфире - это
средние величины между соответственно температурой плавления и
степенью растворимости исходных антиподов. Аналогичные рацематы
получены при взаимодействии рацемического d - , 1 -псевдоэфедрина
(У1а,б) с к-бис(^-хлорэтил)дихлорфосфооксаамидш.Очевидно, что
выделенные в каждой реакции диастереомеры отличаются расположением
заместителей относительно плоскости гетероцикла при атоме фос­
фора (атом кислорода и азотноипритный остаток), находящемся в
цис- и транс-исложениях, и заместителей при атомах углерода (фенильный и метальный заместители).
Следует отметить, что стереоселективность процесса резко по­
вышается прі синтезе целевых продуктов взаимодействия эфедрино51

вых алкалоидов с хлорокисью фосфора и последующей реакцией с
N-бис (jS-хлорэтил) амином / 2 4 /:

O

- î - »

д ■•

CH,- С — NH
3 I

I

н

сн3

О

- ' - Ч р ' 0 —

C H - C - N / 4 Ct
3

!

н

1

сн3

Так, из а-псевдоэфедрина в результате этой реакции выделен
только один изомер - 2-к'-бис(/-хлорэтил)ам ин-3,4-дим етил-5ф енил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфолан (УШб) / 2 4 / .
Взаимодействие вицинальных аминоспиртов (аминофенолов)
с негалоидными производными трехвалентного фосфора
При гетероциклизации аминоспиртов (аминофенолов) под дей­
ствием производных трехвалентного фосфора процесс может проте­
кать как без изменения валентности, .тай и с образованием про­
изводных тетракоординированного фосфора.
Широко распространен синтез 1,3,2-оксазафосфоланов, осно­
ванный на взаимодействии различных 0-аминофенодов с гексаэти л триамидом фосфористой кислоты /2 6 , 2 7 /, с образованием 2-диэтиламино-3-бис (диэтиламішо)фосфшо-4, 5 -б ен зо -1 , 3,2-оксазаф осфоланов (ÏÏI) с выходом 83 %:
р м (а )г

о с - * * —- ос>£*г
Аналогично реагируют диамиды алкилфосфористых кислот с
о-аминофенолами / 2 8 / , однако для этой реакции требуются более
жесткие условна и вт т продуктов не превышает 40$:
р< г
i N(C2H5 ) 2

2+3i-MrOP[«M ---*■ С О Р0ЕЛ"1

'ОН

^

0

М.А.Пудовик с сотр. / 2 9 / установили, что реакция о-изопропиламинофенола с тетраэтилдиамидом этилфосфонистой кислоты про­
текает ступенчато. На первой стадии ври нагревании
(120I40°C, I ч) выделяется диэтиламин и образуется 0-(о-изопропил52

аминофенил) - N, N-диэтиламиноэтклфосфонита (ХШ). Присутствие у
атома азота достаточно объемной изопропильной группы, по-ви­
димому, создает определенные стерические трудности для внутри­
молекулярного фосфорилирования аминогруппы:
С5Н,-І
MRCjH, - i
0H + с д р [ М д и

a

-(сгк5)гм
ш

)

■op:-НМЛ
'Ms

рс д

Для осуществления циклизации с выделением второй молекулы
диэтиламина и образования оксазафосфслана (ХІУ) с выходом 70%
требуется более жесткие температурные условия, а также пере­
гонка в вакууме.
При взаимодействии о-аминофенола с тетраэтилдиамидом этилфосфонистой кислотой / 3 0 / образуется 2 -э т и л -4 ,5-6е н зо -1 ,3 ,2 оксазафосфолан, стабилизация которого протекает одновременно
в двух направлениях: перенос протона от атома азота к фосфору
с последующей быстрой димеризапией циклического имидофосфоната
(направление I ) и превращение оксазафосфолана в спирофосфолан
(направление 2 ):
NHj
a
о, * Е1Р(и£‘ г)г

it

с>
^ і ч се

,П\
|/

н

p e t­

Другими словами, оксазафосфоланы с алкильным заместителем
при трехвалентном атоме фосфора (2-алкил-1,3,2-оксазафосфоланы),
содержащие подвижный водородный атом у азота или фосфора, не­
стабильны и склонны к димеризацин с образованием производных с
пентаковалентным атомом фосфора.
В работе /3 1 / показано, что введение к эндошшшческому
атому азота фенильиой группы приводит к стабилизации фосфоланового фрагмента, например 2-м етил-І,3,2-оксазафосфолан (ХУ),
полученный по реакции фениламиноэтанола с тетраотилдиамидоме53

тил&осфонитом о выходом 67$, яшшөтся индивидуальным, доста­
точно устойчивым и удобным для работы соединением:
Рк
s NHPK

U

^N4

* и,"(»«.). ■■-геіГ»'*
XV

Взаимодойотвиеf i -окоиотилгидразонов альдегидов и кетонов
о ди- и триамидами фосфориотой кислоты сопровождается выделе­
нием ооответотвуадего диалкиламина и образованием 1 ,3 ,2 -о к с а зофоофоланов, содержащих гидразонный фрагмент в соотаве моле­
кулы /3 2 /:
N -C R 'R *

(|-C RR*

r NH 4 X - P ( N £ t , ) ,

- 2Ct NH *

C n / P_X

4 0K
1
^ .
где X*Et2 . OR .
N -Аиотилировашшо 4,5-бензо-1,3,2-'Окоазофосфоланы получены
о высокими шкодами (до 6430 взаимодействием N-ацетилортоаминофонола о диамидоми алкилфосфористьпс и алкил(арил)-фосфористых
кислот / 21/ : ,
. сосн
I 5

a

NHCOCHон

r

,

* R p [ N( G . H . ) » ]

<
-2(ct H,),KHr

х А

V

N\ p R
ц

/

В /3 3 , 34/ предложен синтез 2-органо-1,3,2-оксазафоофодиди
нов. Нопримор, взаимодействие f-эфедрина 0 Phr(NKt2) 2 при 1001Ю°С в атмосфера инертного газа приводит к соединению ХУІ о
выходом около 70#:
Р һ^°х

ү

Ne

y -я.

N
I
M*

Таким образом, для получения 1,3,2-окоазафоофоланов и г производных могут быть использованы вицинальные аминоспирты
о-аминофенолы, которые при взаимодействии с хлорангидридами
кислот атома фосфора и негалоидными производными трехвалонтного
фосфора могут образовывать как индивидуальные стереоизомерные
формы, так и смеси энонтиомеров.
54

Следует отметить, что стереохимия и реакционная способ­
ность пятичлошшх 1,3,2-оксазафоофиланов моноо изучена, чем
шостичлонных фосфорсодоржащих соодиионий. Так, и чаотнооти,
конформационный анализ пятичлошшх циклов, несмотря на их ши­
рокое распространенно в природе, развивался модлонио, володствие конформационной подвижности пятичлошшх циклов, для ко­
торых характерны низкий барз,'ер псондоврощония и большоо число
конформаций, обладающих близкими пноргиями.
Экспериментальные дашшо о геометрическом строоиии фоофороргашческих соединений, полученные методами ронтгоноструктурного анализа, газовой элоктронографиой и микроволновой опектроокопии, приводимые в оточествонной и\ зарубежной литоратуро,
обобщены в /3 5 -3 7 /.
Ронтгеноструктурным исследованием 2-фоііиламиіio-2-ме тил2-фоішл-І, 3,2-окса:шфосфолшіа / 3 8 / установлено, что окоазафооМ,

фолаиовый цикл в этом ооодинонии имоот конформацию конверта о
выходом одного из атомов углорода из плоокости остальных атомов
цикла на 0,42 ft. На основании полученных данных сделан вывод
о том, что пятичленныо оксазафосфолановые циклы являются доста­
точно гибкими, и их роальная конформация весьма изменчива
и
чувствительна к условиям упаковки в кристалле. Геометрические
параметры исследованных I,3,2-оксазафосфолановых циклов
ХУЛ—
XX приведены в табл. 2 .9 / 3 8 / .
Из данных табл. 2 .9 слодуот, что геометрические параметры
этих мслөкул ХУП-ХХ при пороходо от соединений о трохвалентными атомами фосфора к производным о чотырехкоординациошшм
атомам фосфора происходит уменьшение длины эндошиишчоокой овязи
Р-0 и увеличение угла.
Координация атома фоофора в ХУП-ХХ искаженная тетраэдричес­
кая,причем углы NPN и NPÛ увеличены по сровнвнию о идеальными
тетраэдрическими,что характерно для чс/тырохкоординационш/х соеди­
нений фосфора. Ь молекуле ХУЛ длина Р=н (I ) равна 1 ,54 3( 3) а , по
сравнению с суммой двоөсііязных ковалентных радиусов, достигшей
1.62 А, она заметно меньше, что свидетельствует о значительном
Ь5

Т а б л и ц а
2 .9 . Значения длин связей и валентных углов
в молекулах некоторых 1,3,2-оксазафосфоланов
№
со еДИ-

--

0

0-Р-М,
град.

Кон­
фор­
1 „(Я ), мация Лит.
град. цикла источ­
ник

Формула

Р-0, А р л . А

Г \ ' т
4 j/P s Me

1.600(2) 1,673(3) 104,7(1) 356,6 Конвөрт

нения
Ш

0

/3 8 /

i
Ph.

ХУШ

ПХ

0
s
и ү ч р.
Ne
I
Me

r N p-ce
-

1,589(5) 1,617(5)

1, 620(5) 1, 653(5)

9 7 ,0 (5 ) 356

92, 7

Н'

Полу- /3 9 /
кресло

358,5 Конвөрт

/4 0 /

I
Me
XX

С

p p -c t

1,622(13) 1,692(13) 93,9

A i/

Me

вкладе взаимодействия неподеленной пары электронов атома N ( 1 )
с вакантными Sî-орбиталями атома фосфора, а также об увеличении
угла P*N (1)-С (9) до 126,4(2) X. Таким образом, в молекуле ХУП
установлена зависимость длины двойной связи P=N фрагмента
P*N-C от угла P=N-C.
Проведенное
рентгеноструктурное
исследование
PhNCH2 CH(Me)dP(=0X), где Х=0Ме, Me / 4 2 / , свидетельствуете том,
что указанные гетероциклы имеют конформацию конверта, с отгибом
атома углерода, связанного с метальной группой, занимающей
псевдоэкваториальное расположение. Рентгеноструктурный анализ
соединения (XXI) / 4 0 / выявил, что XXI существует в виде конфор­
мации конверта с отгибом Р (0 ,339 X), угол ОШ равен 9 5 ,5 ° , ос­
тальные валентные углы при атоме фосфора близки или больше тет­
раэдрического. Связь P=s (1,925 X) компланарна плоскости связей
анилинового атома азота, и эта плоскость перпендикулярна плос­
кости основания: гетероцикла:
56

Отличительной особенностью строения пятичленных циклов фос­
фора по сравнению с фосфоринановыми и ациклическими аналогами
является существенно уменьшенный (93-100°) внутрициклический
угол 0PN, вследствие чего понижена электронная плотность
в
центре триады. Это понижение проявилось в дезэкранировании
ядра фосфора по данным спектроскопии ЯМР^'Р при уменьшении р аз­
мера кольца / 4 3 / .
Структура фосфорсодержащих соединений методом дипольных
моментов исследована /4 4 , 4 5 /. Показано, что изменение состо­
яния гибридизации атома фосфора и введение метила в пятичлен­
ный цикл сильно меняет дипольный момент P-N - связи , изменяя
конформацию цикла.
При изучении пространственной изомерии 1,3,2-оксазаф осф оланов / 4 6 / методом дииольного момента (да) необходимо учиты­
вать полярность Р-N—связи. Были исследованы 1,3,2-оксазаф осф оланы с трех- и четырехкоординированным атомом фосфора (т а б л . 2 . 10 ).
Из данных табл. 2 .1 0 следует, что д а связи Р-N довольно
сильно меняются от соединения к соединению, т .е . электронная
структура связи Р-Н. очень лабильна, подвержена сильному вли­
янию заместите 'й . д а связи P-к в соединениях ХХП, ХХШ с трех­
координированным атомом фосфора меняются незначительно,а вве­
дение акцепторных атомов хлора в соединения ХЛУ, ХХУ резко
увеличивает ДМ связи Р-и. В фосфорильном соединении ХХУІ да
связи Р-N также сильно меняется.
Таким образом, полярность связи Р-N в оксазафосфоланах за­
висит от валентного состояния атома фосфора и заместителей при
обоих атомах.
Стереохимия реакций 1,3,2-оксазафосфоланов изучена на при­
мере небольшого круга химических превращений.
Так, в работе / 4 7 / исследована стереохимия реакции нуклео­
фильного замещения 2 -х л о р -3 ,4 -д и м ети л -5 -ф ен и л -2 -о к са(ти о )-1 ,3 ,2 оксазафосфолана в присутствии нуклеофильного катализатора, н а57

Т а б л и ц а
2 Л 0 . Значения дишиьных моментов связи P-N
в 1,3,2-оксазафосфоланах в трех- и четырехкоординированными
атомами фосфора
JÉ сое­
динения

Формула

ХХП

Р эксп

1 m

-~Р)»Д

ru (P—N) ,Д

2 ,3 8

0 ,2 3

3,10

2 ,4 6

0,21

2 ,9 6

3,95

,2,10

5 ,2 3

3,44

1,42

4,79

4 ,6 7

I,II

5,54

С > ~ ен*
N r

С*Н5
ХХІЯ

С >P~M s
N r

Ms
ХХІУ

ХХУ

f
-N
CjH5
ХХУІ

СV

i
Ct Hs

“

NCHj

5

. пример пиридина. Авторами детально обсужден механизм этого про­
цесса. При этом возможно протекание двух альтернативных процес­
сов: бимолекулярное нуклеофильное замещение при атоме фосфора
(В) и нестереоспецифическая реакция (А), включаодая раскрытие
цикла по P-0-связи и поеледувзцую циклизацию:

58

Me

Pk

Авторами / 4 8 / в целях выяснения возможности передачи элек­
тронных влияний через и-P-N были получены и.к^-дифенил-г-амино1,3,2-оксазафосфоланы (ХХУП-ХХХ), в которых у амидного э к зо циклического атома азота содержится электродонорная 4-диметиламинофенилгруппа.а у эндошдашческого азота - фенильная группа
с различными заместителями R в п-положении:

с

'К
)P-NH-C*H<~NMe-n
С. H, —R - п

_
XXVII

_

-ххх

Строение синтезированных соединений (ХХУП-ХХХ) установлено
на основе данных ПМР- (табл. 2 . I I ) и ЯМР^С-спектров (т а б л .2 .1 2 ).
В ПМР-спектрах этих соединений кроме сигналов заместителей R
присутствуют 5 групп сигналов (о , м .д .) : мультиплет СН2 3 ,0 5 3,2 0 , мультиплет СТ^О 3 ,8 2 -4 ,0 , мультиплет ароматических прото­
нов 6 ,1 - 6 ,7 , дуплет или синглет группы NH, не имеющий постоян­
ного положения, и синглет протонов (СНд^ группы 2 ,7 3 . Пока­
зано, что природа заместителя R в соединениях ХХУІ-XXIX не
59

Т а б л и ц а . 2 . I I . Значения химических сдвигов в спектрах
ПМР производных N ,Ы ^-дифөнқп-2-амино-І,3,2-оксазафосфоланов
й сое­
дине­
ния

Химические сдвиги, <?, м Д.
S

ХХУП
ХХУШ
XXIX
XXX

Н
СН?
ОСНо

“ °2

R

6,1
2,15с
3.55Д

-

сн2о

сн2
3 ,1 5 -3 ,2
3,05м
3,15м
3,10м

3 ,82м
3,90м
3,97м
4,0м

(сн3) 2
2,73с
2,73с
2,73с
2,73с

Ароматичес­
кие протоны

6 , 2- 6 ,7
6 , 1- 6 ,7
6 ,2 -6 ,7
6 , 2- 6 ,7

влияет на положение сигналов протонов N(CH3 ) 2-rpynm j, химичес­
кий сдвиг остается постоянным (см .таб л . 2 . I I ) .
Т а б л и ц а
2 .1 2 . Значения химических сдвигов в спектрах
ЖР^ССсГ, м .д .) и константы спин-спинового взаимодействия
I 3C- 3I P (J , Гц) N ,^-дифенил-2-ам ино-1,3,2-оксазаф осф оланов
№ сое­
дине­
ния

R

ХХУТ

н

ХХУП

сн3

ХХУШ

осн3

ХХГХ

М02

Пара­
метр

С5

С4

<?с
п7
Sc
al
5с
1

44,1с

«С

44,8

-

44,35д
7 ,0
4 4 , 8д.

6,2

68 , 2л

.

C(R)
-

6,25

-

68 , Од
6,2

20,2

64, Од
5,0
86,5

55,0
5 ,0
-

Ф ( С Е 3)
40,1
40,1
40,4
40,4

Данные ЯМР^С-спектров также подтверждают структуры ХХУПХХХ, причем замена заместителей R в «• -положении фенильной
группы практически не влияет на химический сдвиг
С атомов у г­
лерода диметиламиногруппы (табл. 2 . 12 ).
На основании спектральных данных авторами сделан вывод о том,
что электронное влияние на диметиламиногруппу через систему
W -P -N-с в я з е й не передается. Это обусловлено нежесткостью струк­
туры триады N-P-N, а также не плоской конформацией пятичленного
кольца, ч то, в свою очередь, создает неблагоприятные условия для
60

перекрывания Р-орбиталей атомов азота и свободной d-орбитали
атома фосфора /4 8 / .
Таким образом, структура и стереохимия 1,3,2-оксазаф осф оланов, - выделенных на основе эфедриновых алкалоидов и их син­
тетических аналогов, изучена' методами РСА и спектроскопии
ЯМР%-, 13С, 31 Р.
Итак, согласно полученным результатам, основной конформа­
цией оксазафосфоланового цикла является все Же инвертирующий
конверт. При изучении пространственной изомерии 1 , 3 , 2 -о к саза фосфоланов методом дипольного момента показано, что полярность
связи Р-N в оксазафосфоланах зависит от валентного состояния
атома фосфора и заместителей при обоих атомах.
2 .3 .Биологическая активность 1 , 3 , 2-оксазафосфоланов
Следует отметить, что Систематические исследования в об­
ласти изучения биологической активности 1,3,2-оксазафосфоланов
до настоящего времени не проводились.
В работе / 4 9 / освещены химические и биологические опыты,
связанные с разработкой инсектицидов на основе фосфорсодержа­
щих соединений типа (XXX). Обсуждается влияние заместителей и
стереоструктуры соединений на биологическую активность,механизм
действия и метаболизм. Показано, что наличие амидной группы в
XXX обеспечивает необходимую реакционную способность

Физиологическое действие фосфорорганических соединений свя­
зано прежде всего с их вмешательством в процесс передачи нерв­
ного возбуждения. Они выступают в качестве ингибиторов холин­
эстеразы необратимого действия / 5 0 / .
Имеются также сведения о препаратах, обладающих противора­
ковой (ХХХІ-ХХШ) /5 1 , 5 2 /, фунгицидной активностью (ХХХГУ) / 5 3 /
и
применяющихся
в
качестве синергистов
для пестицидов
(ХХХУ) /5 4 / .

61

”

( S etcf(oH )
Ч (К
_

f чр '
N K 4 N(eH,tH,Cl)

XXXI

XXJÇII

_*
Me

R-

C"X°

RY V 'X

S / 4 OR

R ^tK

XXXIII

XXXIV

j^ /S w 7

OR1

XXXV

r*E< R -M e ,e t,P r3 rAE X-OiSj R-R’ > t « t -C4H, rAE: X - 0 ; S
R‘-H , *"-Ле,М еО,8И*,Й, R - i- B M - f tMeNPh

R’-Me

2 .4 . Биологически актигные N- и 0-производныө
С-эфедрина и d-псөвдоэфедрина
Вопросы фармакологии эфедриновых алкалоидов и их производ­
ных рассмотрены в / 6 , 7 , 55, 5 6 /. Обзор работ по химии и био­
логическим свойствам указанных алкалоидов до середины 50-х г о ­
дов приведен в монографии / 8/ .
Эфедриновые алкалоиды по-прежнему вызывают интерес исследо­
вателей, что обусловлено значительными синтетическими возмож­
ностями их структуры. Так, Хлоргидрат £-эфедрина при взаимо­
действии с 36% формалином в 84% муравьиной кислоте превращается
в хлоргидрат « и -метилэфидрина, обладающий противоастматическим действием / 5 7 / . Предложен / 5 8 / способ получения № -(/-ц ианэтил)-эфедрина (Х Ш ), основанный на конденсации £-эфедрина с
акрилонитрилом

O

çh- çh - ch,

ОН N — CHzCHgCN
XXXVI

Цэфедрин (ХХШ ) является антидепрессантом, близким к трициклическим антидепрессантам. Тимолептические действие цэфедрина сочетается со стимулирующим эффектом. В настоящее время
цэфедрин успешно применяется в медицинской практике.
Осуществлена также конденсация ^-эфедрина и с(.-псевдоэфедрина
62

с акриламядом / 5 9 / , метиловыми эфирами изоциановой и изотиоциановой кислот. Получены ранее неописанные в литературе W( N -метилкарбамоил)-эфедрин (ХХХУП) (выход 98%), N -( N'-метиліиокарбамоил)-эфедрин (ХХХУШ) (выход 97%) и N -( М' -метилтиокарбамоил)-псевдоэфедрин (ХШ Х) (выход 83%) /6 0 /.'

XXXVI I

:

ХХХУШ

; R»CSNHCH3

CHNHCHj

X X X IX :

R '-C S N H C « a

Конденсацией Е-эфедрина и d -псевдоэфедрина с оксидом про­
пилена выделены соответствующие аминоспирты (XL и XLI) и про­
веден анализ ПМР-спектров аминоспиртов / 6 1 / . Известно / 68/ ,
что многие аминоспирты на основе алкалоидов обладают направлен­
ным физиологическим действием. Например, М -(/-окси эти л)-ц и ти зин и 1\1-(^-оксипропил)-цитизин менее токсичны, чем цитизин, и
обладают кратковременным действием. Кроме того, изучение конформационных состояний сходных классов соединений позволяет
выяснить зависимость биологической активности от структуры суб­
стратов:
до

ОН

N - C H j-C H -C H ,
CH ,

ОН

XL

Авторами /6 3 / среди большой группы изученных сложных эфиров
N-метилэфедрина и N-мөтилпсевдоэфедрина обнаружен широкий спектр
свойств эффективных ингибиторов специфического субстрата ац етшгхолинэстеразы. Установлено, что только среди производных
псевдоэфедрина удлинение ацшгьного радикала приводит к значи­
тельному возрастанию эффективности по отношению к бутирилхолинэстеразе. Изменение свойств изученных соединений обусловлено,
по их мнению, различиями в стереоструктуре диастереомерных ана­
логов 6-эфедрина и d-псөвдоэфөдрина. Синтез сложных эфиров I N-метилэфедрина и cU/ІМлетилпсөвдоэфөдрина осуществляется по сле­
дующей схеме:
63

O

f - '* - » *
OH NH-CHj

т і ш
OH N(£Hj)2

rV cH - C H - ffl
v=/ I
0 N(CHj)
s'г
XLtf

-^3

о » 0

С(0) -R.

-CH— ffl,
N(CHj) j D"

R-(D)C

XLIII

В целях устранения возможности образования амидов кислот
на первой стадии осуществляют метилирование указанных алкало­
идов смесью муравьиной кислоты и формалина. Последующим ацилированием N-мотильных производных t -эфедрина и сі-псевдоэфедрііна с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии триэтил аш н а выделяют соответствующие сложные эфиры. При дальнейшем
взаимодействии с йодистым метилом эти соединения превращаются
в иодметилаты. Физико-химические константы синтезированных со­
единений приведены в табл. 2 .1 3 , 2 .1 4 .
Т а б л и ц а
2 .1 3 . Физико-химические константы и выходы
сложных эфиров t -N-метилэфедрина (Х1П) и соответствующих
подметилатов (XL111)
_
__

О-сн-сн-сн,
I
к(сн,)г

О
R-(0)C
ш
R
сн 3
с 2%
С3Н7
СН(СН2) 3
С6%

в/
0,82
0,84
0,87

0,88
0,89

XLII

сн — сн — сн,

1+1

О
R- (0)С
,

,

N(CHj)53
хин

XLII1 ,

Выход,
%

Брутто-формула

Т .п л ., Выход,
<я
°С

75
70
74
76
78

CI3 HI9 °2 N
CI4H2 I° 2 N
CI5 H23°2N
CI5 H23°2N

240-241
159-160
154-155
152-153

С16{125 02 М

I6&-I67

79
75
80
82
77

Брутто-фор­
мула
CI4 H22°2 W3
CI5H2 4 °2 NJ
CI6H2502 N'J
CI6H26°2N'1
CI7 H28°2N^

т а б л и ц а

2 .1 4 . Сложныеэфиры <1-#-метилпсевдоэфс.дрина
(ХІІУ) и их иодметплаты (XL30

С(0)Я
I

С (0)Я

I

I

°

( З - Щ - И -tK ,

Q -ff-tH -tH ,

. « ( с н э) г

+

XLIV
R

Гг

20

!

І М А,
, Г]«Д. !

(

c h 3) j

XLV
—f---------1

XLJV

«■*<•*-

n

XLV

]& j- ^ Брутто- "]т.пл., 1 В ы ход,Б р утто1
(формула
> . |ход,формула
І °C
i
i % i
!
І

128,45

0,85

74 СI3Hjg02 N 137-138

72

C14112202 W

114,86

0,84

70 C ^ j ^ N

120-121

68

°I5 H24°2N

С^ Ь

90,90

0,82

80 CI5H23°2N 104-105

70

CI6H2 6 °2 N

°А

79,04

0,81

81 GI6H2 5 °2 N 110-112

74

CI7H2 8 ° 2 N

СН(СН3) 2 і.26,23

0,87

85 CI5H2 3 °2 N I I 7 - I I 8

77

CI6H2 6 ° 2 N

СНп
О

2 .5 . Стореоселектйвикй синтез новых опіически активных
алленовых производных 1 , 3 , 2-оксазас(юофолааов
на основе алкалоида а-псовдоэфөдрипа
Оптически активные фосфорорганические соөдшіешія - объекты
для стереохимическнх исследований, они используются и в тонком
органическом си н тезе, и при получении биологически .активных
препаратов / 6 4 / .
Целесообразность данных исследований обусловлена, во-с„*рвіа,
оригинальностью структуры целевых оптически активных продуктов,
сочстакадих в себе систему кумулированных двойных связей , соеди­
ненную с иятичленныы циклом, содержащим три гетероато.ма
*•__ •
0 ) , которые являются удобними объектами для изучения ряда тео­
ретических вопросов органической хкшщ, а во-вторых, порученные
чеп гства, как установлено,на;,ж. обладают высокой проотшоолухо' 65

левой активностью, что обусловлено наличном в их структуре
аллсновой группировки.
Оптически активные алленовые оксазафосфоланы получены
взаимодействием 2-хлор~3,4-диметил-5-фенил, 1 , 3,2-оксазаф осф олана ( ХІУІ ) с замещенными третичными ацетиленовыми спиртами.
Подобные рэакции протекают, как известно /6 4 , 6 5 /, через ста­
дию образования ацетиленового фосфита (ХЬУП), который самопро­
извольно подвергается ацетилен-аллеиовой перегруппировке с об­
разованном целовых продуктов:

X L Vi

R'
НП

П

XLVII

1> С = С

СН,

2 .5 .1 . Синтез 2-хлор-3,4-дим етил-5-ф енил-1,3,2-оксазаф осф олана.
Кристаллическая и молекулярная структура 2е-диэтиламииоЗе,4е~дим етил-5е-ф енил-2а-тио-1, 3 , 2-оксазафосфслана
Индивидуальный изомер 2-хл о р -3 ,4 -д км ети л -5 -ф ен и л-1 ,3 ,2 оксазафосфолан (ХІУІ) синтезирован циклофоофорилированием ал­
калоида с/.-псевдоэфедрина и взаимодействием последнего с г е к с а этилтриамидом фоофористой кислоты, который, как известно / 66/ ,
явл яется эффективным и селективно действующим реагентом, а так­
же последующим ацилированиеы хлористым ацетилом по
схеме

При фосфорилирования d.-псевдоэфедрина гексаэтилтриамздом
фосфорной кислоты при 110-120°С образуется 2-диэтиламидо-3»4диметил-5-фетшл-Т,3,2-оксазафосфолан (XLЯ " ).
Анализ спектра
Р соединений ХІУІІ показал, что соеди­
нение образуется в виде двух стереоизоморов с химическими
сдвигами 142,2 и 135,2 м .д . (соотношение интенсивностей соот­
ветствующих сигналов 7 5 :1 ) . С тереоизш ер с химическим сдвигом
в слабом поле образуется в большем количестве. Обішііі выход
85$. При хранении продуктов соотношений изомеров почт;: ни ме­
н яется. Значения химических сдвигов S
длл
соодл.чечий
(XUüJ а ,б ) находятся в области значений, характерных для амидо­
эфирных монациклических соединений трехвалентного цхэсфора.
ПМР-спектр также подтверждает су. .эствовакие двух стеревизомеров для соединений XLiUI, например, в спектре содержатся
два дублета N-метилъиой группы ($2.44 и 2 .3 9 м .д .) и два дубдйта для протона у С4 оксазафосфоланового цикла (<?4.61 и
4.44 м . д . ) . По данным спектра ПНР, соотношешге стереоизомеров
ХЬУШа: XLjTüÔ составляет 7 :1 .
Оксазафосфолан ХІУПІ о окзоииклической диалкилашдогруплой
у атома фосфора в мягких условиях реагирует с эквимолярным
количествам хлористого ацетила с образованием а с высоким вы­
ходом 2 -х л о р -3 ,4-дим етил-5-ф өнил-І,3,2-оксазаф осф олана.
Спектры ЯМР^Р сырого продукта хлорфосфита XL7I показывают,
что он существует в виде одного устойчивого изомера,о чем сви­
детельствует интенсивный сигнал с химическим сдвигом
+171,7 м .д .
Очистка хлорфосфита ХІУІ очень сложна, поскольку при глубокова­
куумной перегонке основная часть продукта полимеризуется, и це­
левой продукт выделяется с выходом только 10*. После перегонки
спектр ЯМР^-Р этого соединения такзө показал интенсивный сигнал
с химическим сдвигом <?р+171,7. Поэтому в дальнейшей работе и с пол* ю вали неочищенный хлорфосфит.
В ПМР-споктре перегнанного хлорфосфита XLH протоны мериль­
ной группы у С4 оксазафосфоланового цикла прописываются в виде
четкого дублета <S(CH3 ) I .1 2 , J HH 7 Гл. Метильная группа при азоте
'WeoT вид д у б л г-а, ^ 2 , 6 , ЗрН 16 Гц;.М-СН фрагменту соответствует
мультиплоу, <?3.15; протон при атоме кислорода присутствует в
виде дублета, cî4 .8 5 , вицинальная константа З3?_н для фрагмента
67

P—О—С°-11 раЕла 3 l ’y; а протош фошизьной группы резонируют в
слабом полө 7 ,3 7 м .д . (рис. 2 .1 ) .
Для'установления конфигурации атома хлора у фоофора
б
соединении Х1У1 нами детально исследовано строение . 2 -з т и л ам ино-3,4-длм етил-5-ф еіш л-І,3,2-оксазефосфолана (ХЦУШ).Циклоамидофоофит Х1УШ легко присоединяет серу. При обработке серой
соединения Х1УШ в бензоле при комнатной температуре образуется
смесь циклоамидотионфоофатов (Х ІІХ а.б ), состоящая, по данным
спектра ЯМР^Р, из двух стереоизомеров с прообладаішем одного *
из них - (XLIXa) с химическим сдвигом 8 8 4 ,9 м .д ., а стереоизомер XLIX6 имеет rfp. 79.5 м .д . По результатам спектров ЯМР^Р
соотношение стереоизомеров (XLIXa и XLIX6 ) близко к 8 :1 .
" ( еЛ ) *

5

XLVM + 3

-

^ Ь ~ ~ ° / Р' НМ

+ Н,С‘ >— о /
HJC/ _ /

СН,

W,

ХШ а

Х Ш

6"

Циклоамидотионфоофат (XLIXa) бцл выделен в чистом виде с
использованием колоночной хроматографии. Строение получешшх
стереоизсмеров подтверждено элементным анализе»!, спектрами
ЯМA i и 31Р, а также методом РСА.
Брутто-формуле соединений (XLIXa,б) соответствует интенсив­
ный пик молекулярного иона в ы асс-спектрах, что также свиде­
тельствуют об устойчивости под действием электронного удара
(рис. 2 . 2 ) .
В ПМР-спектре циклоамидотионфосфата (XLIXa) наблюдается
сигнал протонов метальной группы у атома азота в виде дублета
( S 2 .3 6 м . д . ) , смещенный по сравнению с Н-метальной группой
жидкого стереоизомера (XLIX6 ) в более сильное поле. В спектре
жидкого стереоизомера (XLIX6 ) дублет с химическим сдвигом
4 .8 0 м . д . , характерный для СН-0 фрагмента, не взаимодействует
с ядром фосфора и г*меет константу спин-спинового взаимодействия
(КССВ) Знн 6 .4 . Гц, а в кристаллическом стереоизомере (XLIXa)
дублет г' химическим сдвигом 4 .6 0 м .д . расщепляется, взаимодей­
ствуя с ядром фосфора, и КССВ J ,lp равна 9 Гц.
68

•.

69

100

SO

800

IÎ0

г»0

500

5 Я>

/,00 m / l

Рис. 2 .2 . Масс-спектры стереоизоыерных 2-этиламино3 , 4-диметнл- 5-феш лі- 2- т а о - І , 3 , 2-оксазафос(['0данои. I соединение XLIXa; П - соединение XLIX6
В ЯМР^Р-спектре соединений (XLIXa) присутствует один сиг­
нал с химическим сдвигом £р+84,9 м .д ., что также подтверждает
тиокфосфонаткую структуру.
В ИК-спектро стереоизомера
(XLIXa)
частоты 'î ( P - S )
(860 см- 1 ) ,
^ ( Г -N-C) (I0G5 см- 1 ) выше, чем у эпиыера (XLIX6 ) .
Данные ИК-, ЯМР*Н-,
Р-спиктров синтезированных веществ
(XLIXa и ХЫХЙ) приведены в табл. 2 .1 5 .
Согласно даннш /67/, при адсорбционной хроматографии стер ео изомеры с аксиальным расположением полярных заместителей
имеют большее значеіше R j и ч а с т о т валентных колебаний в ИКсяпктре, чем их экваториальные зпимирк. Следовательно, был сде­
лан предварительный вывод об аксиальной ориентации тиофосфорильной группы в соединении XLIXa.
Строение г,тереоизомеров подтвепадоно рентгеноструктурным
анализом кристаллического изомера 2-этллакин 0- 3- 4 -roiveтіиі- 5ф енил-2-тио-1,3,2-оксазафосфолана (X L № ).
Остановлено, что кристаллы оксазафосфслана XLIXa построены
лз де}х незиздеимых молекул XLIXa и XUX6 , имеющих фактически
одинаковые геометрические параметры, что видно из рис. 2 . 3* и
т а б л .2 .16 и 2 .1 7 , где призадены душны связей и валентные углы,
у'

'

•

•'

~

V

70

Т а б л и ц а 2 .1 5 . Значения R f и параметры IIMP- ЯМР^ Р~
ИК-спөктров стереоиэомерсв (XLIXa, XLIX6 )

w

w

y S

\ î

(я)(ж)

СИ, («)
Стереоизомер

СО

Химический сдвиг , <? , м. д.
на
3

I

2

XLIXa
XLIX6

0,9 7
0,91

"с
5

“в
4

1,08 2 ,3 6
1,1 2 2 ,4 8

IJo
7

ИА

6

3,02 4 ,6 0
3,04 4 ,8 0

7,34
7 ,3 6

IV

”ч
8

10

9

3,24
3,26

1,06
1,12

+04,9
+79,5

Продолжение таб л .1.15
Стереоизомер
I
ХЦХа
XLIXB

Константы спин-спинового взаимодействия, 3 , I*
с-д Д-Р

А-С

В-Р

II

12

5 ,7

1 4 ,0 6 ,5
12,0 6 ,4

6,0

13

ИК спектр,
см -І

и-ж

И-Р

P=S

14

15

16

17

18

9 ,0
-

7 ,0
6 ,5

14,5
12,0

860
845

1005
1002

P-N-C

о
Т а б л и ц а
2 .1 6 . Длины связей (А) в молекуле 2е-зтилаш}.„~
З е , 4е-дйметил-5е-ф енил-2а-тио- 1 , 3,2-оксазафосфолана (XLIXa)
Молекула

Связь
XLIXa
I
SI— PI
PI — 01
PI— I
PI---- 2
ОТ---- C7
Nl— -C8

Молекула
Связь

2
1 ,927(3)
1,615(3)
1,690(4)
1 ,634(4)
1,473(6)
1,499(5)

XLIX6
3

XLIXa

ХЦХ6

4

5

6

1,932(2)
1,618(3)
1,659(4)
1,642(4)
1,436(6)
1,486(6)

Cl— C6
CI---- C7
C2---- C3
СЗ---- C4
C4— C5
C5---- С6

1,364(7)
1,503(7)
1 ,374(8)
1,376(9)
1,360(8)
1,394(8)

1,3*18(7)
1,530(7)
1,307(8)
1,337(9)
1,394(8)
1,405(8)

Окончание табл. 2.16.

N1---- СЮ

1 ,4 4 7 (6 ) 1,470(7)

С7---- С8 '1.538(7)

1,534(7)

N2— СІГ
Ц2---- И З
CI---- 02

1,456(7) 1,473(7)
1,443(6) 1,463(7)
1,398(7) 1,376(7)

С8---- С9 1,540(7)
СИ---- CI2 1,536(8)
CI3— U 4 1,501(8)

1,482(7)
1,437(9)
1,510(10)

табВ структурной части сторон (включая рис. 2 .3 и
2 .1 5 и 2.16) нумерация атомов в молекуле XLIXa С О О Т Е Ө Т О Т вует нумерации в молекуле л-поевдозфедрииа и его пр
производных.

ЛИЦЫ

Конформация ыолокул характеризуется выходом фармакофорпых
групп - атомов 01 и N1 - в разные стороны от плоскости бен­
зольного кольца
0 ,9 0 и 1,10 X в XLIXa и на 0 ,9 3 и 1,01 ? в
XLIX6 . Іореиоинцй угол Т(С6С1С701) равен 4 3 ,3 (5 ) и 4 2 ,5 (5 )° в
Х Ш а иШ Хб соответственно и близок k ï ^ 4 4 ° в синсөвдоэфедринө
/ 68/ . Скручивание вокруг связи С7-С8 в XLIXa и XLIX6 ( тори:онный уголы(01С7С8М1) составляет 3 2 ,8 (4 ) и 3 1 ,8 (4 )° , что заметно
меньше, чем в сипоевдоэфодрине и его гидрохлориде / 68/ (соот­
ветственно 52 и 55°) и з -з а замыкания оксазафосфоланового цикла.
Направление метильной группы при атоме
N1 (торсионный
угол (С7С8МІСЮ) составляет 176,1(7) и 1 7 5 ,1 (7 )° близко к найденоому в УІ а и Лв(Х=162 и 171° соответственно). Конформация
гятичлениого цикла в молекулах XLIXa и XLIX6 - нилукросло:
ато ш N1 и С8 выходят из плоскости остальных атомов цикла
в
разные стороны на 0,31 и 0 ,3 2 X в XLIXa на 0 ,2 9 и 0,32 Î
в
ХИХб (см.также э:ідоцнкличөскио торсионные углы на рис. 2 .3 ) .
Метальные группы С9 и СЮ. находятся в экваториальной ориентации
и отклоняются соответственно в ci.- и j? - сторону от вышеупомя­
нутой плоскости на 0,2Э и 0 ,1 2 $ в XLIXa и на 0,29 и 0,07 X в
XLIX6 . Тио^осфорильная группа, фошигьний заместитель и диэтиламиногруппа имеют соответственно jS.j* -и ^-ориентацию относи­
тельно гетероцикла: отклонение атомов S I, CI и N2 от средней
плоскости никла составляет 1 ,6 3 ; 1 ,0 3 ; 1,35 8 в XLIXa и 1,63;
1 ,0 3 ; 1,37 8 в Х1ЛХ6.
Координация атомов фосфора в молекулах XLIXa и XLJX6 - ис­
каженная тесріпдричеокая, причем отклонения валентных углов о*
щюалышх значений соответствуют иайдошшы в других адляичооклх
72

Т а б л и ц а
2 .1 7 . Валентные углы (гоад. ) в молекуле
2е-диэтиламино-Зе,4е-дим етйл-5е-ф еш іл~2а-тио-І,3 ,2 оксазафосфолака (XLIXa)
Угол

!

___Молекула_________- t урол
1
XUX a"! " Х І Ш ”

1------- І ^ е к у л а . ----------I XLIXa
! XLIX6

SIPI0I
SIPINI
SIPIN2
0IPINI
0IPIN2
NIPIN2
PI0IC7
PINIC8
PIN1C10
C8NICI0
PIN2CII
PIN2CI3

114,0(2) '
ІІ71К 2)
114,6(2)
9 4 ,7 (2 )
106,6(2}
107,8(2)
113,6(3)
106,9(3)
117,7(3)
118,2(4)
123,5(3)
120,7(3)

113,3(1)
118,5(2)
114,6(2)
9 4 ,2 (2 )
107,9(2)
106,3(2)
112,9(3)
108,9(3)
118,1(3)
115,4(4)
121,0(4)
119,8(4)

C6CI07
CIC2C3
С2СЭС4
C3C4C5
C4C5C6
CIC6C5
0IC7CI
0IC7C8
CIC7C8
NIC8C7 .
NIC8C9
С7СӨС9

121,6(4)
120,3(5)
120,4(5)
I l 9 ,I ( o )
121,6(5)
119,4(5)
108,9(4)
106,0(4)
112,4(4)
103,4(4)
112,6(4)
109,8(4)

121,1(4)
120,0(5)
120,6(6)
121,3(6)
116,8(5)
122,2(5)
108,9(4)
108,0(4)
112,2(4)
101,3(4)
110,8(4)
113,9(4)

CIIN2CI3
C2CIC6
C2CIC7

115,8(4)
119,3(5)
119,1(4)

119,0(4)
119,1(5)
119,8(4)

N2CIICI2
N2CI3CI4

112,5(4)
T » ,3 ( 4 )

116,1(5)
111.2(5)

производных четырехкоординированного фосфора / € 9 , 7 0 /. Коорди­
нация атома N2 практически плоская (сумма валентных
углов
3 6 0 ,0 и 3 5 9 ,8 ° в ХИХа и XUX6 соответственно).
Атомы Р І , N 2, СИ и СІЗ компланарны с точностью ± 0 ,0 1 X в
ХИХа и ± 0 ,0 3 1 в XLIX6 .
Значения длин связей и валентных углов обычные / 7 1 / . Отли­
чается лишь наблюдаемое сильное укорочение ординарной
связи
С ІІ-С І2 в молекуле XLIX6 до 1 ,4 3 7 (9 ) А, очевидно,- и з-за интен­
сивных тепловых колебаний концевой этильной группы.
Структура расшифрована прямым методом по программе SHELXTI
/ 7 2 / и уточнена блок-диагональным методом наименьших квадратов
в анизотропном для атома Н (выявленных в разностном синтезе)
по программе INEXT / 7 3 / . Для атомов Р, S , 0 введена поправка на
аномальное рассеяние. Окончательные факторы расходимости
R=
0 ,0 4 4 и Rw = 0 ,0 3 2 .
Система координат выбрана в соответствии о известной а б со -

74

лютной конфигурацией А-псевдоэфедрина / 68/ . Координаты нево­
дородных атомов приведены в табл. 2 .1 8 .
Из данных РСА следует, что в эпимере XLIXa диэтиламндогруппа ориентирована в пространстве экваториально, а тиофосфорильная группа - аксиально.
Т а б л и ц а
2 .1 8 . Координаты неводородных атомов (х 10 )
в молекуле 2е-диэтиламино-Зе,4е-диметил-5е-фенил-2а-тио1,3,2-оксазафосфолана (XLIXa)
Атом
SI
И

01
«I
М2
CI
С2
СЗ
С4
С5
С6
С7
С8
С9
СЮ
СИ
CI2
CI3
CI4

Молекула ХИХб

Молекула XLIXa
X
10639(1)
9464(1)
9509(2)
9258(3)
8444(3)
10337(4)
10153(4)
10872(4)
11779(5)
11956(4)
11239(4)
9545(3)
9764(4)
9343(4)
9369(4)
8389(4)
7982(4)
7520(4)
7231(4)

у

5146
4271(2)
4281(4)
2152(5)
5251(5)
2533(6)
1683(7)
1599(8)
2351(7)
67(8)
3267(7)
2566(6)
1334(6)
-4 4 1(7)
1367(8)
6533(7)
5811(9)
4841(7)
6149(9)

1

Н
3809(1)
3094(1)
2084(2)
3139(2)
3201(2)
1170(3)
383(3)
-118(3)
149(3)
918(4)
1437(3)
1714(3)
2478(3)
2208(4)
3966(3)
3855(3)
4623(3)
2650(3)
1961(3)

X
4774(1)
3094(1)
5506(2)
6760(3)
5230(3)
6310(3)
6795(4)
6660(4)
6047(4)
5556(4)
5689(4)
6449(3)
7132(3)
8195(4)
7215(4)
4390(5)
3444(5)
5743(5)
6486(6)

У
1748(2)
316(2)
3712(4)
3510(5)
5499(5)
2140(7)
2411(7)
1301(9)
-2 9 (9 )
-378(8)
^91(7)
3370(7)
2631(6)
3009(8)
2966(8)
5704(8)
6025(11)
7020(7)
7658(9)

Z
6408(1)
6981(1)
7996(2)
7122(2)
. 6566(2)
9236(3)
10059(3)
10709(3)
10546(3)
9717(4)
9076(3)
8521(3)
7946(3)
8245(4)
6393(3)
5853(3)
6090(6)
6951(4)
6425(5)

Таким образом, вышерассмотренная реакция образования 2-д и этиламино-3,4-диметил-5-фенил-1,3,2-оксазафосфолана (ХЬУШ) яв­
ляется стереоселективной. Нами установлено, что реакция проте­
кает с преимущественным образованием стереоизомера ХШі с эква
ториальным расположением диэтиламиногруппы. При взаимодействии
этой смеси изомеров с хлористым ацетиле»; образуется только один
из Двух возможных стөреоизомөрных 2-х л о р - 3 , 4-диы етил- 5-фөнил75

1
1,3,2-оксазаф осф олана (ХІУІа, Х Ш б ), что, видимо, обуслов­
лено различная реакционной способности стереоизомеров 2-д н ә тиламино-3, 4-даметил~5-фенил-1, з , 2-оксазафосфолана (ХЮТа и
ХЬУШб). Другими словами, в этой реакции скорость взаимодействия
изомера с экваториальным расположением диэтиламидогруппы
ХЬУШа превышает скорость аксиального эпимера ХІУИЮ.
Принимая во внимание, что диэтиламидогрупаа в молекуле 2 диэтиламш іо-3,4-дйметил-5-фенш і-1, 3 , 2-оксазафосфолана (ХЬУШа)
ориентирована экваториально, нами сделан вывод об аналогичной
ориентации атома хлора в молекуле Х Ш .
2 .5 .2 . Ацетилен-алленовая перегруппировка при реакции
2 -х л о р -3 , 4-дим ети л-5-ф ен ил-І, 3 , 2-оксазафосфолана
с третичными ацетиленовыми спиртами.Механизм реакции
Известная реакция ацетилен-алленовой изомеризации пропаргилфосфитов, широко используемая для синтеза алленовых фосфонатов /7 4 - 7 9 /, впервые была использована ‘нами для получения
алленовых 1,3,2-океазафоофоланов.
Установлено / 8 0 / , что ацетилен-алленовая изомеризация про»
паргклфосфитов протекает по интрамолекулярному механизму в
алленовые производные с четырехкоординированным атомом фосфоре
уже при комнатной температуре, иногда даже при более низкой
температуре / 8 1 / .
Следует отметить, что взаимодействию диаляилхлорфосфитов с
ацетиленовыми спиртами посвящен ряд работ /8 2 - 8 7 /. Вместе с тем
вопросы синтеза оптически активных алленовых фосфорорганических
соединений (ФОС) на основе природных соединений еще не изучены.
Как было показано в разделе 2 .5 , синтез алленовых 1 ,3 ,2 оксазафосфоланов
осуществлен взаимодействием индивидуаль­
ного стереоизомера 2 -х л о р -З , 4-диметал-5-фенкл-1, Зл2-оксазафосфолана с третичными ацетиленовыми спиртами при комнатной темпе­
ратуре в среде бензола в присутствии триэталамина, выход целе­
вых продуктов в зависимости от природы ацетиленового компонента
составляет 9 ,8 -5 0 $ / 8 8 , 8 9 /.

76

Т а б л и ц а
2 .1 9 , Параметры Е»ЙЧ ЯМР^Р- и
алленовых I , 3 ,2-оксазафосфоланов

ИК-спектров

о

(з) н3с-

‘Г

1

М3 (Ж)
№ сое­
дине­
ния

Химический

ft
2

На
3

«в
4

Нс
5

Н(М)

*т

-

*

I
L
(С^
LI

Нэ
7

НД

6

^3
9

8

1,40

1 , 6 8 ' 2,42

0,96

1,72

1,76

2,58

1,16

1,76

1,82

2,56

1,16

Ma)
о=с

5,1 9

5,61

6,21

Ч Н(в)
III

**

-

Продолжение табл.
сдвиг, (У, м .д.
31р
Константы спян-свднового
н
Нм
“л.
A-В I А-С
В-0 В-Р
12
13
17 18
14

и

н„к

10

II

3.0 5
3 ,1 2
3.0 5

4,78
4,9 0
4,8 6

7 ,2 6
7,2 8
7 ,2 0

2,54. +21,1 ■+26,3 1 ,5 11,0
*
+23,0 . - ■ -

17,5
-

1 ,2
-

G-P
Ï9
17,0
-

Окончание табл.
.

_ 8-И
_20 J

6 ,2 .
6,2
6 ,5

ИК-спвйт р. см- Ï

взаимодействия. Ell.

Й-К

21

.... Д-Р
' 22

9 ,0
9 ,0
9,0

6,7
6,5
6 ,7

>

Ж-Р
23

М-Р

12,0

10,2

I I ,0
13,5

_
: :

Р=0
25
1265
1262
1261 •

G=û=G
1 26
1972
I960
1968

В этой реакции использовали как ациклические, так и гете­
роциклические третичные ацетиленовые спирты. Показано, что не­
зависимо от строения ацетиленовых спиртов, вводимых в реакцию
с 2-хлор~3,4-диметил-5-фенил-1,3,2-оксазафоофоланом процесс
протекает через стадию ацетилен-алленовой перегруппировки
о
образованием целевых продуктов. При этом из ациклических спир­
тов образуются кристаллические, а из гетероциклических ацети­
леновых спиртов - густые неподвижные гигроскопические вещества.
В ИК-спектрах алленовых оксазафоофоланов IrL I обнаружены '
интенсивные полосы поглощения групп С=С=С, Р=0„ Р-О-С и др.
(табл. 2 .1 9 , рис. 2 .4 ) ,
Спектры ПМР и % ИнДОР также подтверждают структуры
полученных соединений.(табл. 2 .1 9 ).
Исследованы масс-спектры полученных алленовых оксазафосфоланов. Основные результаты маос-спектрометрического изучения
1,3,2-оксазафосфоланов Ь - Ц , т Д
представлены ниже*
и . на
рис. 2 .5 :
2- ( 3-м етил- 1 , 2-бу тадиенил)- 3 , 4-диметвл-5-фенил-2-окс
оксазафосфолан (L ) : 277 М* ( 2 ,8 ) , 2 6 7 (1 9 ,3 ), 266(100),
2 1 9 (8 ,8 ), 1 9 1 (5 ,0 ), 1 4 8 (6 ,4 ),
1 4 6 (7 ,7 ), .1 3 1 ( 3 ,4>-, 1 2 4 (3 ,4 ),
1 1 8 (5 ), И 6 ( П , 3 ) , 1 0 4 (7 ,9 ), 9 0 (8 ,7 ), 7 6 (4 ,8 ),
5 8 (5 9 ,2 ),
5 6 (1 7 ,6 ), 4 2 (1 1 ,2 ), 3 9 (3 .2 ), 2 8 (2 ,4 ), 1 8 (2 ,5 ).
2 - ( Г ~ виннл~3'-м етил-1', 2 '-бутадиенил)-3,4~диметил-5-фенил2-OKCO-1, 3 , 2-оксазафосфолан ( L I ) : 304 М+ ( 2 ,6 ) , :&03 (4£,Я)
2 9 8 (6 ,9 ), 1 9 2 (9 ,5 ), 1 7 8 (2 ,6 ), 1 6 8 (3 ,4 ), 1 6 7 (2 1 ,7 ), 4 § в (4 -$ }
1 3 1 (1 0 ,4 ), 1 1 8 (3 ,4 ), П 7 ( 1 9 Д ) , 1 1 6 (2 ,6 ), 1 1 5 (7 ,8 ), 1 0 5 (4 1 ,7 ),
1 0 4 (6 9 ,5 ), 9 3 (5 4 ,7 ), 9 2 (7 ,8 ), 8 1 (9 3 ,9 ), 8 0 (1 1 ,3 ),
7 9 (6 ,9 ),

Рис. 2 .4 . ИК-спектры: а .-2 -(3 '-м е т и л -1 ‘ ,2 ’-б у т а д и е н а ^ ;
2 -(I* -ви н и л-3 '-м ети л -1' ,2'-<5утадиенил)-;
метил- l ' ,2 /-бутадиенил)-3,4-Д иыетил-5-фвнвд-2-оксо-1| 3 ,2 оксазафосфоланов (L-Lfi)

6 8 ( 3 7 ,3 ) , 6 7 (1 0 0 ), 6 4 ( 4 3 ,4 ) , 6 2 ( 7 ,8 ) , 6 0 ( 9 ,5 ) ,
5 8 ( 6 8 ,7 ) ,
5 7 ( 1 5 ,6 ) , 5 6 ( 6 8 ,7 ) , 5 3 ( 2 6 ,9 ) , 5 2 ( 8 ,7 ) , 5 0 ( 3 2 ,1 ) , 4 2 ( 5 2 ,1 ) ,
4 1 ( 2 8 ,7 ) , 2 7 ( 1 3 ) , 1 5 ( 8 ,7 ) , '~'
2 -(Г -ф е н и л -3 ' —
метил—1 1 ,2'-бутади ен ил )-3,4-ди м ети л -5-ф ен ил2-ок со-І,3,2-ок сазаф осф ол ан ( L n ) : 354 М* ( 2 , 8 ) , 3 5 3 (1 7 ,6 ),
3 5 1 ( 7 0 ,2 ) , 2 9 5 ( 1 3 ,8 ) , 2 9 0 ( 7 ,3 ) , 2 3 5 ( 1 2 ,6 ), 2 3 1 (1 2 ,1 ), 2 3 0 ( 7 ,2 ) ,
2 1 7 ( 5 ,1 ) , 2 1 6 (1 3 ), 1 9 1 ( 6 ,6 ) , 1 5 5 ( 5 ,7 ) , 1 5 2 ( 4 1 ,5 ) , 1 5 1 (7 ,6 )
1 5 0 ( 1 2 ,8 ) , 1 3 8 ( 3 4 ,8 ) , 1 3 6 ( 1 1 ,8 ) , 1 1 7 ( 1 0 ,5 ),
1 1 6 (1 3 ,1 ) ,
1 1 4 ( 2 0 ,9 ) , 1 1 3 ( 4 8 ,5 ) , 9 0 ( 1 7 ) , 7 6 ( 1 2 ,6 ) , 5 9 ( 8 ) ,
f 5 8 (1 0 0 ),
5 5 ( 2 7 ,1 ) , 5 1 ( 1 2 ,6 ) , 3 8 ( 2 ,4 ) , 1 8 ( 2 ,5 ) , 1 5 ( 1 0 ,3 ) . '
^Интенсивность пиков дается в процентах от максимального,
пики с интенсивностью менее 2%. не приводятся.

6Г

II*
«

85

53
IW

IU .

1_

50

250

300

3so

адо

« /г

ÏM
Ш
56

И

гіс

S5Ï

~ш------ So- — # Г

150

АОО т/ж

РИО.

бутадиенил)
3^ дш етал -5-ф еш іл -2--0к со-1,3,2-ок сазвф 0оф ол ана' ( £ П) '
Более подробно эта реакция изучена на примере взаимодействия
2-хлор-З,4-дим етил-5-ф енил-1, 3 , 2-оксазафосфолана о диметилвинилэтинилкарбинолом (ДМВЭК):

' >— О /

«

I

* но - е - с и с - е н - ч н .

I
сн.

ïtv i

НЛЧ
п /М *
У * ü0'f * “*
J—
/ \
\
« / Cft4
V

S k i& J L

По-видимому, на первой стадии идет обменная реакция между
хлорфосфитом (Х Ш ) я ДМВЭҚ с образ-закием винилацетиленового
фосфита (Х1УП), который d результате согласованной перициклической / 1 , 3 / сигматропной перегруппировки, протекающей через
пятипенгровое пероходное состояние (А), преобразуется в конеч­
ный продукт ( L I ) . Внутримолокулярный характер реакции подтверж­
ден взаимодействием хлорфосфпта ХІУІ с эквимолекулярной смесью
спиртов,' ДМВЭК и диметилфенилэтикилкарбинояа (ДЖЭК) при моляр­
ном соотношении исходных1 реагентов хлорфосфолан : ДМВЗК:ДШ>ЭК=
1 : 0 ,5 : 0 ,5 По окончании синтоза были выделены только индивиду­
альные 1,3,2-оксазафосфодаиы LI и L.II, продуктов межмолекулярного взаимодействия но обнаружено. Следовательно, этот синтез
подтверждает предположение с том, что фос„ _гт-фосфатная ацетиленалленовая перегруппировка винилацетиленового фосфита ІП пред­
ставляет собой внутримолекулярный процесс.
Движущей силой этой реакции является переход фосфора из трехкоординировзнного в энергетически более выгодное четырехкоорди­
нированное состояние. Основываясь на литературных данных /7 9 -3 3 /
предположил, что процесс протекает с образоваішөм пятицөнтрового переходного состояния посредством атаки неподеленными элек­
тронами трехвалентного атома углерода винилацетиленовой группы
с образованием Р-С-связи с одновременным разрывом C -0-с в я зи .
Легкость протекания ацетилен-алленовой изомеризации обусловлена,
по-видимому, нуклеофильным свойством атома трехвалентного Фосфо­
ра в ок с а зафосф-лан о ХІУІ, а те гае значительной электрофильно^
стыл тройной связи . Стабильность алленсвого продукта в этом слу­
чае объясняется индукционі-м влиянием двух метальных групп и эф­
фектом их гчперконьюгашш с двойной связью.

J0 S,MA
Рис. 2 . 6 . Спектр ПМР г -Ц '-в и н и л -З ’ - м е т и л -Р , 2 , -ч5уіадиөнил)-3,4-дим өтил-5-ф віш і-2-оксо1 , 3 , 2-оксазафосфолана ( L I ) на частоте 100 МГц (2СГС, раствор ОЦСІо, внутренний
стандарт - ГЩС)
*
13

со

го

со .
со

а 2 . 20 , £язздсо~хш.іячзскяе константы, выходы я данные элементного анализа соединений
( l - L E D , даейщйх строение
нI
G

С!

\

J6 соедяHGная

а

R*

Вы- Т
хо. ІПЛ,

L

СЕ

В

4 6 ,3

95

LI

СН,
СН
3

СН=СН2 5 0 ,6 160

LII

СН.3

С6Н5

,

Г<4
град .

0 ,5 4 - I I

Найдано,#
с

|

е

я

н

Бруттоформуда
р

Вычислено.^
С

н

н

р

6 4 ,8 4 7,Г 7 5 ,1 6 1 1 ,1 5 C^H^NOgP

6 4 ,9 8 7 ,2 2 5 ,0 5 11,19

0 ,6 0 - 6 7 ,6 6 7 ,2 0 7 ,1 5 4 ,4 2 1 0 ,1 9 C ^ H ^ O g P

6 7 ,3 2 7 ,2 6 4 ,6 2 10,28

4 8 ,2 1 29- 0 ,6 1 -1 0 3

7 1 ,2 2 6 ,7 5 3 ,6 8

8 ,6 6 C^HgjNOgP

7 1 ,3 9 6 ,8 0 3 ,9 7

8 ,7 8

LHÎ СН2-> Г ]) СН=СН2 1 1 ,5 Мае- 0 ,4 9 - 27

6 8 ,9 1 7 ,9 2 7 ,0 1

7 ,8 6 C - ^ T ^ O g P 6 8 ,3 9 8 ,0 3 7 ,2 5

8 ,0 3

L1v CH2‘ C ° СН=СН2

6 4 ,5 5 7 ,2 3 6 ,9 3

8 ,0 3

9 ,8 Мае- 0 ,5 2 -3 9

6 4 ,9 4 7 ,4 7 7 ,2 1 '7 ,6 8

В спектре соединения L I (р и с .2 . 6 ) протоны двух метальных
групп изопролилиденового.фрагмента представлены двумя дублет­
ными сигналами
1 ,72 и 1 ,7 6 м .д . Дублетность обусловлена спивсшшовыы взаимодействием с ядром атома фосфора. В более силь­
ном иоле (<? 1 Л 6 м .д .) присутствует сигнал метальных протонов
у С4 оксаэофосфсшанового цикла. Протош метальной группы у
атома азота резонируют в виде дублета ( £ 2 . 5 8 м .д ., J нр
1 1 .0 Г ц ), а сигнал протона у С4 появляется в виде дублета ква­
друплетов (& 3 .1 2 м .д .) с КССВ с соседним протоном у С5 , 3 нн
9 .0 Гц. Протоны вияильной группы дают в спектре несвязанную
систему АВСХ, параметры которой находятся обычным методом. Хи­
мический сдвиг ядра Р соединения L I , определенный методом
*Н- р Г Р} Ш О Р , составил +26,3 м .д ., он харак'*ореи для сое­
динений тетракоординировашюго фосфора.
Физико-химические константы и данные элементного анализа
синтезированных соединений L - 1ЛУ представлены в табл. 2 . 20 .
Интересно отм етать, что выходы целевых продуктов с алкиламинозамещеннкм»! заместителями по сравнению с алкилзамещенными
значительно ниже (10-12$ от теоретического) /9 0 - 9 4 /.
2 .5 .3 . Молекулярная и кристалличе'кая структура 2-(1-вин и лЗ-м ети л-1, 2-бутадиенил) - 3 , ч-диметил-5-фенил-2-оксоI,3,2-оксазаф осф ояан а
Для установления пространственного строения алленовых 1 ,3 ,2 оксазафосфоланов проведено рентгеноструктурное исследование
2 - ( I —винил—3-мө ти л-1, 2-бу тадиенил) - 3 , 4-диме тил-5-фенил-2-окс о1 , 3 , 2-оксазафосфолана (II).С тр о е н и е молекулы LI с указанием длин
связей и торсионных углов в пятичленном цикле представлено на
ри с. 2 .7 * . Валентные углы приведены в табл. 2 .2 1 .
Конформация молекул характеризуется выходом фармакофорных
групп атомов 01 и N1 в разные стороны от плоскости бензольного
кольца на - 0 ,7 7 и 1 ,3 3 А (в молекуле У1а соответствущ ия откло­
нения равны 0 ,9 5 и 1 ,1 7 X / 68/ ) . Торсионный угол в
LI
*1(06010701)=43,4(3)° и имеет близкое значение к найденному
в
У1а. Скручивание во^туг связи С7-С8 в
I I (торсионный угол
111 _ ..............
*Нумег чция атомов в молекуле LI соответствует нумерации
атомов в' молекуле псевдоэфедрина и его производных.
84

i.woM

w(0IC7C8NI)) составляет 22 , 7 ( 2 ),°что заметно меньше,чем в У1а и
У1в / 68/ (соответственно 52 и 5 5 ° ).
N - Метальная группа в LI (торсионный угол X(C7C8NICI0)
равен 1 7 7 ,3 ( 2 ) ° ) имеет ориентацию, близкую к найденной в У1а
и в УІб ( X соответственно 162 и 1 7 1 ° ).
Та б л и ц а
2 .2 1 . Значения валентных у г л о в іо (г р а д .)
в молекуле 2-(1-ви н и л -3-м ети л -1,2-бутади ен и л )-3,4-ди м ети л5-ф ен и л -2-ок со-1, 3 , 2-оксазафосфолана
Угол

1

u>

"j

Угол

U>

119, 2 ( 3 )

0 І Р І 02

1 1 6 , 2 ( 1)

C4C5 C 6

0 IP INI

9 6 , 0 ( 1)

C I C 6 C5

120, 7 ( 3 )

0 I P 1C I I

103,9 (2 )

0 IC7 C I

109, 8 (3 )

02PINI

1 1 7 , 1 ( 1)

0 I C X 8

10 7 , 5 (2 )

111, 5 ( 1)

CIC7C8

113, 0 (3 )

110, 6 (2 )

NIC8 C7

103, 8 (3 )

02P I C I I
N IP IC II
P I 0 IC7

113, 3 ( 1)

M I C 8 C9

113, 1(2 )

P 1NIC8

I I I , Ө (2 )

С 7 СӨС9

111,5 (2 )

P I N I C 10

122, 6 (2 )

P IC IIC I2

120, 5 (2 )

C8 NICI0

119, 6 (2 )

P IC IIC I4

118, 0 (2 )

C2 C IC 6

118, 8 (3 )

C I2C IIC I4

121, 5 (2 )

C2 C IC 7

120, 2 (2 )

C IIC I2C I3

127,9 (4 )

C6C IC 7

121, 0 (2 )

C 1 IC I4Û I5

179, 4 (3 )

CIC2 C3

120, 7 (3 )

C I 4C I 5 C I 6

121, 6 (3 )

C 2C3C4

119,9 ( 3 )

C I 4C I 5C I 7

121, 3 ( 3 )

C 3 C 4 C5

120, 7 ( 3)

C I6C I5C I7

117,3 (3 )

Конформация пятичлеин<?го цикла в
LI - полукресло: атомы
N1 и С8 выходят из плоскости атомов Р І, 01, С7 на 0 ,2 2
и
0,21 А соответственно. Метальные группы С9 и СЮ находятся в
экваториальной ориентации и отклоняются от плоскости цикла не
0 ,5 6 и 0,22 8 . Фосфорильный атом С2 и атом СІІ Сутадиенильной
группы отклоняются от указанной плоскости на 0 ,9 8 и 1 ,7 0 X в
ск и J? сторону соответственно.
Координация атома фосфора в молекуле
LI искаженная тетра­
эдрическая о валентными углами 9 6 ,0 -1 2 0 ,7 °. При этом увеличены
валентные углы 02РЮІ и 02PINI (11 6 ,2 (1 ) и 117,1(1)°). Столь
сильное искажение валентных углов, очевидно, объясняется отталкиванием между заместителями при 'атоме фосфора и электронами

86

Т а б л и ц а
2 .2 2 , Координаты неводородних атомов ( х ТО )
в молекуле 2 -(І* -в я н и л -3 '-м ө т ш і-І’ ,2*-бутадиенял)-3,4-Димэтил—5—Фенил—2—оксо—Т, 3 , 2-оксазафосфолана
Атом
РІ

01
02
N1

CI
С2
СЗ
С4
С5
С6
Г!7
С6
С9
СЮ
CII
CI2
CI3
С14
С15
CI6
Zil

*

1

У
4842,5(2)
4417(1)
4312(2)
6064(2)
5096(2;
5280(2)
5209(2)
4961(2)
4762(2)
4825(2)
5252(2)
6314(2)
7156(2)
6903(2)
4715(2)
3676(2)
2778(2)
1570(2)
6429(2)
7059(3)
6611(3)

R366,7(6)
7543(2)
9863(2)
6532(3)
5378(3)
4977(4)
3378(4)
2ГВ4(3)
2550(4)
4Т58(3)
7107(3)
7365(3)
7972(4)
9134(4)
6774(3)
63ІЯ ( 4 )
7010(4)
‘X I 3(3)
52С7(3)
5Я43( 5 )
3782(4)

[

г
7758,0(4)
6 9 2 6 (0
8021(1)
7450(1)
6047(1)
5223(2)
4957(2)
5509(2)
6332(2)
6595(2)
6343(1)
6795(2)
6203(2)
7994(2)
Я 53К І)
8856(2)
8705(2)
8767(2)
8999(2)
9739(2)
8557(2)

двойной связи Р=0 / 6 9 / . Кроме того, эндоциклический валентный
угол NIPI0I уменьшен до 9 6 ,0 (1 )° , что характерно и для других
циклических производных четырехкоординированного фосфора / 7 0 / .
Длины связей PI---02 1 .4 6 5 (2 ), PI-OI 1.595(2) и PI-NI 1,637(3) 8
Для лддобных соединөний>окак правило, варьируют, в пределах 1 ,3 8 1.45 А (Ь О ), 1 ,5 1 -1 ,6 0 А (Р-0) и 1 ,5 6 -1 ,6 4 А (Р—N) / 7 0 / .
Структура расшифрована прямым методом. Уточнение проведено
папноматричным методом наименьших квадратов сначала в изотропном,
а затем анизотропном приближении для неводородных атомов. Атомы
Н выявлены в разностном синтезе и включены в уточнение в изотроп­
87

ном приближение. Окончательные факторы расходимости R =0,029,
и Hw =0,035. Воө расчеты выполнены на ЭВМ Р Д Р-ІІ/23 PLUS по
программам 5ДР- PL US Координаты неводородных атомов приведены
в табл. 2 .2 2 .
1
■
Таким образом, в молекуле 2 - ( Г -в и н и л -3 '-м е т и л -1 ',2 '-б у т а ди ени л)-3,4-ди м етг.л-5-ф епи л-2-ок со-1 , 3 , 2-оксазафосфолана фоофорильная группа ориентирована в upc j транство экваториально,
а алленовый фрагмент - аксиально. Аналогичное пространственное
отроение должны иметь и другие синтезированные алленош е 1 ,3 ,2 ~
оксазафосфоланы..

2 .6 . Синтез оптически активных 2-аляоксиI , 3 , 2-оксазафосфоланов
- Синтез оптически активных 2-алкокси -1, 3 , 2-окоазафоофоданов
осуществлялся в две стадии: внедрение фосфорсодержащих фраг­
ментов в структуру алкалоидов d -псевдоэфедрина и С-эфедрина
и проведение операции по внутримолекулярной циклизации струк­
туры полученных фосфаиидов. Обвдю схему пропеоса можно предста­
вить следувдим образом:
С^Н4

СьНк

кг ° " M ü ü L
НС-МН
I l
Cllj CH,

С4Н5 .

#r V - V ______H C -N '
OR " МI I
CH, CH,

,

v ° x
НС N

’
OR

I l
01, CHS

Итак,
0,0-диалкиловыо эфиры фосфоров d -псевдоәфөдрина и
Р-эфедрина можно получить по классической реакции Тодда-Атер­
тона и электрохимическим методом - окислительным сочетанием àпсевдоэфодрипа (£-эфедрина) с диалгаілфосфористыми кислотами.
2 .6 .1 . Синтез 0 ,О-Диалкиловых„эфиров фосфатов
d -псовдоафедрина и г-эфедріша
Взаимодействие диәлкилфоофоряотых кислот с сі-пиевдоэфедрино#
( Е-эфедрином) по Тодду-Атертону протекает в бгизоле в присущ
ствил ч өтырехтлориотого углерода и т р и э т п я ш н а :

88

I
,0
.С Д -С И -С Н -С Н , ♦ ( R 0 ) , P . H

f c e t,

,

NHCHj
OH
^C$HS-CH-CH-CHS + CHCJ5 + (сгн5) 5 N • нее
NCH,
I 3
p =0
/ \
RO OR.
iv

ш

ГЯЕ R - C H 3 , C 2H5 , C , H , , L - C j H , .

Результаты химияеского синтеза 0,0~диалкиловых эфиров фос­
фитов d-псөвдоэфедрина и Е-эфедрина приведены в табл. 2 .2 3 .
Механизм реакции Тодда-Атертона известен только в общих
чертах. Предполагается, что первоначальное взаимодействие д и алкилфосфита с основанием (каталитическое вещество) приводит
либо к Р(Ш)-формө диалкилфосфита, либо к соответствуадей соли.
Далее Р-ОН-форма или ее соль как нуклеофильное соединение реа­
гирует с четыреххлористым углеродом, выступающим в роли до­
нора положительно заряженного хлора. В процессе переноса хлора
трихлорметил-анио” отрывает протон из соответствующей частицы
с образованием хлорзформа. Параллельно образуется и хлорфосфорильное соединение, которое взаимодействует с нуклеофилом и
происходи 9>осфорилирование этого реагента / 9 5 / .
К недостаткам этого метода следует отнести относительно низ­
кие выходив апевых продуктов, необходимость использования зна­
чительных количеств четыреххлористого углерода и триэтиламина
и трудоемкость очистки конечных продуктов от примесей хлоргидратов амшс® . Конечные продукты могут быть загрязнены помимо
с о о т в е т с т в и я х хлоргидратов также и хлорфосфитами, избавиться
Ог следов которых довольно сложно, так как они образуются
в
Малых количествах при очистке амидов, загрязненных солями ами­
нов / 9 6 / .
В. Й,К-спектрах соединений LY- LIX имеются интенсивные полосы
поглощения, характерные для фосфорильной группы (Р=о) с макси-

J L - M

-

Рис. 2 .8 . Спектр ПМР О.О-диэтил-^псевдоэфедринилфосфата ( Ш з ) на частоте ІОО Гц (20°С,
раствор GHCI3 , внутренний стандарт - ГМДС)

О
О

Т а б л и ц а
2 .2 3 . Основные физические константы и данные элементного
анализа фосфорпроизводных dL-псевдоэфедрина ( СУ- LIXa) и г-эфедрина
( L y - LIffi)'

^

вн

^ 1 У СН_|Н~
N ~ CHj

он

д =0

R0
!
R
£ к ё - -J! R
üffR..
,Уба
сн3
,У 5

1
1

\

20
*

°*

Р= û
R ()/ 4(5,1

TvTüxa
!

20 і,______

і

{ С

!

Н

N — CHj

!

N

!

Р

j

Бруттоформула .

1,4910
1,5004

+28
-31

52,93
52,65

7 ,5 4
7,1 2

5,01 11,68
5 ,0 5 11,63

СІ2Н2С^Э4Р

LTÜX6
i__ шчислено_.\ Л ____
-----fc "l
H
1! N

52,74

7,32

5 ,1 2

11,35

і,Л а
[>Л S

С2%

1,4851
1,4838

+26
-30

55,59 7 ,8 8
55,52 . 8,02

4 ,5 0 10,09
4 ,5 3 10,66

СІ4Н24Ы04Р

55,80

7,97

4,65

10,29

ІлУік
LYÎ5

С3Н7

1,4872
1,4738

+19
-18

58,03
57,99

8 ,3 7
8,4 0

4,21
4,12

9,09
9 ,1 3

CI6H28N04P

58,35

8,5Q

4,25

9,42

,УШа
.ушг

і.-СзН7

1,4808
1,4643

-2І

+9,5

58,25
58,11

8.42
8 .4 2

4,13
4,10

9,3 2
9,11

CI6H28N04P

58,35

8,50

4,25

9,42

+8

60,21
60,43

9 ,1 6
9 ,1 5

3,87

8 ,3 4

8,46 СІ8Н32»Э4Р

60,50

8 ,9 6

3,92

8,68

IX a
IX $

С4Н9 1,4739
1,4720

-14

4,18

960

965

1020

1030

to
CD
t—*

с
о

ю

О

о

CNÎ

см
>-ч

со

СО

о

о

со
и

о
м

960

3340

3340

3325

т
ьн
CNÎ

3340

3320
940

1020
2.24. Параметры ШР{ H,
Р) и ИК-спектров 0 ,0 -д я ал к я л псевдоэфедрішшцооі-а гов
ц а
си
£-<

0101

XD

0101

П

IX)
СМ
CD

о
м

о

м
ЬН ьн сИ
* СМ
ьн

i p â рп !
іҢ Л і І
М
-ч
I
• н---і

-5 5
I

â

1
1
1
1
i
O I
î :с
1_____J

о

о

о

о
ÜM

о
Ы

о
1—1

<■-0

о

£>

о

і>

о

«LP

If)

о

со

со

<JD

ҺН

см

8

СМ
СМ

+

J-

см

СМ
6М

счг
СО

* 1— I
(
1
1 W.I
J :х : j
1 1

со

о

*?

о
cd

о
со

(JQ

Г)

Л/

СМ
Һ-4

о
UJ

со
СО
•

?

СО

«~н

ь

î>

г>

см
т*
••

со
Ю
»

о
*3 '
•

гг
CD
)—»

о
ы

см

У-Ч

ш

ьн
см

со

со

СО

со

со

1
1
1
1
1
1
1
CQI
1м
1
1
1
1---------- 1

ы
см
СО
s
«çf
ю
С0
X
•
•ч
о
Ç \i
см
СМ
о
tr
§fi I1 col1 <£> о ^ СМ
аX іI м î, O') СТ. сг>
о о
I
I

!
I
I ;rСО гсtp
I

т*
СП
••
см

:х Г

со со
I О
*м о
о
-------- 1
О
I
ГС I
1
I
1
CD 1
I
О ШW1 S Д й I
S S^ iJ >> >•» ъ> >>
«Ï; И

см
LO
••
счг

С4

IT

о

аI

ям

мумом при I 200-1240 см- *, в области 1010-1030 присутствуют
полосы поглощения, свойственные для Р-О-С-группы. В ПМР-спектре (рис. 2 .8 ) О.О-диэтил-М-псөвдоэфедринилфосфата ( ІУ Іа) в
СДС13 имеется дублет метальных протонов (<50,90, 3 ,ш 6 Гц), а
также дублет метальных протонов у атома азота ($2.48,
DHp 10 Гц). Протоны метальной-и метиленовой группы этальных
радикалов дают мультиилетн c £ l , 2 0 и <£з,80. Химический сдвиг
фосфора соединения ЬУІа (определен методом ЯЩР) 33,0 м .д.
В табл. 2.24 приведены данные ИК-, ПМҒ- и ЯМР^Р-спектров 0 ,0 диалкил-^псевдоэфедринилфосфатов ( L7- LIX a).
2 .6 .2 . Исследование электрохимического поведения
эфедриновых алкалоидов
Устранение стадии хлорирования фосфора и утилизам и хлори­
стого водорода будет способствовать совершенствованию техно­
логии производства фоофороргвнических соединений и повышению
его экологической "чистоты". Применение методов современной
электрохимии, которые в ряде случаев являются уникальными, по­
зволит решить эта проблемы.
В целях электрохимической модификации алкалоидов 6-эфедрина
и d -исевдоэфедрина, а также для изучения кинетики и механизма
электроокисления и электровосстановления, подбора материалов
идя электросинтеза исследовано их электрохимическое поведение
на платиновом и графитовом электродах в водных растворах.
В качестве фонового электролита использовали растворы: 0 ,1 н .
HgSG^j, 0 ,1 н . Г ^З О д , ОДн, МаОН и универсальный буферішй раст­
вор Бриттена-Робинсона с различными значениями pH /9 7 /.
Волътамяерөграммы, снятые в этих средах, свидетельствуют об
отсутствии электрохимического восстановления 6-эфедрина и d нсевдоэфедрида т ялатине и графите. Введение в фоновый раствор
алкалоидов в кодаеитрации от I0 -4 до 10“^ М вызывает поляри­
зацию во всей исследованной области потенциалов, что вызвано,
Ru-видимому, адсорбцией молекул алкалоидов на поверхности
электрода. Отсутствие электрохимической активности эфедрина и
КёМоторых родственных ему соединений (метилэфедрин, амфетамин,
мётиламфетамин, фентер.тан) в катодной области потенциале® от­
мечено авторами■/98/ и на Но-электроде.

Электрохимическое окисление f -эфөдрина и ct-псевдоэфедрина
на платиновом и графитовом электродах
На платиновом и графитовой'анодах во всех применяемых
растворах 6-эфедрин и d-псевдоэфедрин хорошо окисляются, при­
чем на поляризационных кривых проявляется либо предельный ток,
либо максимум пика в зависимости от четырех факторов: концент­
рации субстрата, pH среды, скорости вращения дискового элект­
рода и скорости наложения потенциала. Обработка вольтампөрограмм сі-псөвдоэфедрина, снятых на платиновом и графитовом ано­
дах при тех же условиях, что и 6-эфедрин, указывает на иден­
тичность их электрохимического поведения.
Как на платиновом, так и на графитовом электродах зависимость
максимального тока окисления 0-эфедрина от pH имеет одинаковый
характер: он возрастает при переходе к щелочным растворам, яв­
ляясь минимальным в кислой среде. При этом на платиновом элект­
роде обнаруживается одна, а на графитовом - две волны (р и с. 2 .9 , •
2 . 10) . Характер вольт-амперных кривых 6-эфедрина зависит
от
природы материала электрода. Потенциал начала окисления 2-эфед­
рина в щелочной среде на платине составляет 0 ,8 В, а на гра­
фите - 0 ,6 Б, причем предельному току предшествует растянутый
участок.
Кроме того, на рисунках четко прослеживается наличие двух
зон потенциалов, где происходит процесс окисления, При добав­
лении в фоновый раствор Êr-эфөдрина (I*I0~ ^ М) наблюдается уве­
личение тока в интервале потенциалов 0,& -1,2 В, причем повы
шение тока тем выше, чем больше объемная концентрация алкалоид*»
вплоть до I •I0~^ М. Это, очевидно, обусловлено окислением моле­
кул алкалоида.
Смещение кривой окисления фона во второй зоне (фа > 1 , 4 В ),
которое показывает ингибирование процесса, по-видимому, вызвано
■адсорбцией субстрата и продуктов реакций при этих потенциалах,
тормозящей не только дальнейшее окисление 6-эфедрина, но i
лекул воды или разряд ионов 0Н~. Подобное торможение в ы д ел е н
кислорода в области высоких анодных потенциалов в литературе
также объясняется адсорбцией органических веществ на окисленной
платине /9 9 -1 0 1 /. Ингибирование процесса разряда фона в присут­
ствии жирных кислот, спиртов и различных аминов /1 0 2 -1 0 4 / под­
тверждено данными емкостных и поляризационных кривых.
94

____________________ I___________________ к.

O.fi

l.o

-

1—

—

---------

1

w

g

Рис. 2 .9 . Вольтампөрограммы окисления £ -эфедрина
в буферном растворе с pH 9 на вращающемся платиновом
электроде («=500 об/мин), М: I - 0; 2 - 1 ‘ Ю- 4 ;
3 - S 'IO - 4 ; 4 - 7*10“^; 5 - I* I0 ” 3 М. Вверху цикли­
ческая вольтамперограмма (-эфедрина (І -К Г ^ М)
при т =0 об/мин
І • 10 3 , А / с * *

Рис. 2 .1 0 . Вольтамперограммы окисления
Е-эфедрина в буферном растворе о pH 9 на
вращающемся графитовом электроде
(т =
300 об/мин), М: I - 0; 2 - 5‘ К Г 4 ; 3 І-І0 "3; 4 - 2 - W 3;
5 - 5*Ю~3

95

Величина тока, соответствующая площадке не вольт-амперной
кривой, прямо пропорциональна концентрации алкалоидов
до
М О -2 М (рис. 2 . I I ) . Чтобы выяснить характер электродного
процесса в интервале потенциалов 0 ,0 0 -1 ,8 0 В, снимали потен­
циометрические кривые со скоростями развертки потенциалов 8 ,
20, 40 и 80 мВ/с при различных скоростях вращения дискового
электрода (2 .1 2 ). Обработка полученных кривых показала линей­
ную зависимость между током пика и квадратным корнем из ско­
рости развертки потенциала, что свойственно для диффузионных
процессов. Характер изменения высот волн от температуры согла­
суется с этими данными. Величина температурного коэффициента
ка платине составила 1 ,7 9 , а на графите - 2 ,0 1 . Однако подоб­
ная зависимость может наблюдаться и в ряде случаев, например,
при"замедленном переносе заряда или десорбции первичного про­
дукта реакции /1 0 5 , 1 06/. Рассчитанные значения ( d f y i / d f y v ) CT
находятся в интервале 0 ,4 7 -0 ,5 0 на графите, 0 ,7 5 -0 ,7 8 на пла­
тине. Первый случай характерен для процессов со смешанным конт­
ролем, т .ө . для реакций, скорость которых лимитируется диффу­
зией и замедленным разрядом, а второй соответствует процессам
с адсорбционными осложнениями механизма электродного про­
цесса /1 0 5 /.
Относительно медленная стадия и порядок реакции были под­
тверждены на основе изучения зависимостей максимальных токов
окисления Î -эфедрина о т скорости вращения электрода в щелоч­
ной среде.
При концентрации ^-эфедрина І-І0 ~ ^ М в растворе и при уве­
личении числа оборотов дискового электрода от 100 до 4000 об/мин
максимальный ток окисления 'возрастает. Форма зависимости I -Е
при малых оборотах диска линейна, а при высоких скоростях вра­
щения ( т >2000 об/мин) проявляются свойства, характерные
для
смешанного диффузионно-кинетического контроля (рис. 2 .1 3 ). Рас­
считанный по методу /1 0 7 / порядок реакций для области потенциалов
0 ,6 -1 ,2 В для концентрации эфедрина ниже 5 -I0 -3 М составил от
0 ,5 0 до 0 ,6 0 (табл. 2 .2 5 ). Такое значений порядка реакций окис­
ления 2-эфедрина подтверждается также обработкой эксперименталь­
ных данных по методу, предложенному в /1 0 8 /. Дробный порядок
реакций, сохраняющийся в значительном интервале концентраций ре­
гулирующего вещества характерен для гетерогенно-каталитических
96

L-10 ,3 А/смг
4 -

-4

-3

-2

tjC jM

й с . 2 . I I . Зависимость высоты волны
окисления i -эфедрина в буферном растворе
с pH 9 на платиновом электроде (ш=300 об/мин)
от концентрации

,В
Рис. 2 .1 2 . Вольтамп ерограммы окисления 1~
эфедрина ( I *10—3 М) на платиновом электроде
(л=300 об/мин) в буферном- растворе с pH 9
при различных скоростях развертки потенциала,
мВ/с: I - 40, фоновая кривая; 2 - 8 ; 3 - 20;
4 — 40; 5 - 8Û. Слева вверху приведена зависи­
мость предельного тока от скорости развертки
потенциала
процессов, протекающих в адсорбционных слоях на неоднородной по­
верхности в области средних заполнений /1 0 1 , 1 0 9 /. Эти данные
в определенной степени подтверждают адсорбцию реагирующей
ча
Ш цы на поверхности электрода.
97

Рис. 2 .1 3 . Зависимость максимального тока электроокисления ^-эфедрина ( I -Ю -3 М) от скорости
вращения электрода в щелочном растворе: I - на
графите; 2 - на платине
Т а б л и ц а
2 .2 5 . Результаты обработки анодных кривых
окисления t -эфедрина и а-псевдоэфедрина на вращающихся
дисковых электродах в буферном растворе с pH 9
Электрод

Платина
Стеклоуглерод
Графит

Рассчитанный поря­
док реакций

Еі /2

В

по /1 0 7 /

по /1 0 8 /

Коэффици­
ент пере­
носа

0 ,5 0

0,51

0,30±0,01

1,00

1,00

0 ,57
0 ,6 0

0 ,6 0
0,64

0,34+0,02
0,3& t0,02

0 ,8 5
0 ,8 0

0,85
0,81

Р-эфедрина

А-псевдо­
эфедрина

Из наклона поляризационных кривых в координатах кт» . le-—« Р
£— ,
1 -i
i
который,согласно у р а в н е н и ю RT
“ Г— 4 йвен
[( і Пр - і ) / і ]

RT

—-

^п’ Ғ

=в.059 - о ^ о ^ ц д определен кажущийся

Ai ' F

Уn

коэффициент переноса fin =0,30 (табл. 2 .2 5 ). П°яУ’-1енные данные сви­
детельствуют о том, что процесс лимитируется ззмедлённым разря­
дом /І 0 5 —І I I / .
Число электронов, участвующих в электрохимической реакции,
определяли на основании кулонометрических данных. При использо­
вании платинового электрода число электронов составило 2 , 0 2 , 1 , а на стеклоуглероде и графите - 1 ,5 0 -1 ,5 5 .
В силу того, что анодный процесс протекает в исследуемой си­
стеме со смешанным диффузионно-кинетическим контролем, кривые
98

ц \/'(т при заданном потенциале экстраполируются ка некоторою
величину, равную кинетическому току (ри с. 2 .1 4 ) . Экстраполи­
руя прямую i, i/fin на V ^ = 0 » получим величину кинетического тока
при различных потенциалах (табл. 2 .2 6 ) .
і Юг, А/сиг

6 Кч

ч\

*ч

чч

г

о,ог

0,03

<м*

\jYtn у ( < * / * * « ) ' ‘/ г

Рис. 2 .1 4 . Зависимость С от іД г Г д я я окисления на
платиновом электроде при различных концентрациях £эфедрина, М: I - I - 1 0 ' ; 2 - 5*Ю~^; 3 - 7*10“^ ;
4 - I* I0 - 3 ; ( f a = I ,I 5 В
Зная величину кинетического тока, рассчитаем значения наблю­
даемых констант скорости электрохимической реакции при опреде­
ленном потенциале. Величина константы скорости при (ft =0 (ip =
+0,60 В ), полученная экстраполяцией прямой в координатах
н аф £ = 0 , равна - на платине 1 *10“ 7 с м /с , на графите 2 , 6 *10-7 см /с,
что указывает на необратимый характер процесса окисления
6эфедрина.
На циклических вольт-амперных кривых, снятых при различных
pH, катодные пики не были обнаружены при скоростях развертки по­
тенциала до 100 мВ/с, что также подтверждает необратимый харак­
тер окисления эфедрина (см. рис. 2 . 9 ) .
В зависимости от pH раствора алкалоиды, содержащие гидроксии аминогруппы, могут существовать в растворах в различных формах:
в виде нейтральной молекулы, катиона и аниона. В связи с этим
можно было полагать, что значение потенциала полуволны окисления
эфедрина (Е^/2) будет зависеть от pH раствора. На рис. 2 .1 5 пред99

Т а б л и ц а
сэф’

М

2 .2 6 . Кинетические параметры реакции анодного
окисления ^-эфедрина
Фа* в

^КИН’

 , см/с

На платиновом электроде

1,00

3,5*10 “ 3
4 ,2 -Ю -3
5 .0 -І0 " 3
6 ,1 - К Г 3

1 ,0 5
І - І 0"3

1,10
1,1 5

1 , 8 *10~6
2 ,1 7 - Ю '6
2,59-Ю -6
3,10-Ю ' 6

На графитовом электроде

2 *10~3

1 ,0 -Ю ' 3
І .4 - І 0 " 3
2 ,1 -Ю " 3
2,4*10 -3

0,85
0 ,9 0
0,93
0,95

3 ,4 5 ‘ 10~7
4,80*10~7
7,25*Ю “ 7
8 ,2 9 -Ю -7

ставлена зависимость E jy 2 от pH среды, из которого видно, что
с ростом pH величина Е с м е щ а е т с я в отрицательную область
потенциалов. При переходе от кислых растворов к нейтральным и
слабощелочным высота волны окисления эфедрина в о зр астает, до­
сти гая максимума при pH 10, вслед за которым - при дальнейшем

эфедрина от pH среда: 1 - на графите; 2 на платине
повышении pH - высота волны не изменяется. Увеличение высоты
волны окисления при переходе к щелочным растворам обусловлено
каталитическим ускорением дегидратации молекулы алкалоида. Коэф­
фициенты зависимости E j/g от pH буферного раствора (в интервале
pH 6-9) составляют 50 и 90 мВ/ед. pH для платины и графита соот100

вөтственно. Это свидетельствует о потенциалоопределяющем вли­
янии отрыва протона, по-видимому, на стадии депротонизации
катион-радикала; последний образуется после отрыва электрона
от исходной молекулы / 1 1 2 / .
График E jy 2= $
состоит из наклонного к оси pH (уча­
сток I ) и параллельного ей прямолинейного (участок П) участков,
характеризующих электрохимическое окисление еще полностью не
депротонизированных молекул f-офедрина и его анионов (см.
рис. 2 .1 5 ). Резкий перепад
наблюдается именно в тех средах
(участок I ) , где наступает депротонизация протонированного
атома а зо т а . В точке А полностью завершается депротонизация
аминного азо та, и значение pH, соответствующее этой точке, чис­
ленно характеризует изоэлектрическую точку молекулы ^-эфедрина,
равную 9 ,5 , что согласуется с литературными данными /1 1 3 /.
Пространственное строение и конформационный анализ
молекулы эфедрина
В целях установления теоретически возможного направления
реакции электроокисления выполнен квантовохимический расчет
молекулы ^-эфедрина по методу МЧГЩП/3 с частичной оптимизацией
геометрии исходной молекулы /1 1 4 /.
Конформационные исследования молекул ^-эфедрина и cL-псевдоэфедрина проводились в основном методами ПМР™, ЯМР-спектроскопии
и рентгеноструктурного анализа, в частности, определены и уточ­
нены кристаллические структуры следующих солей j?-эфедрина: гид­
рохлорида /1 1 5 /, моногидрофосфата и дигидрофосфата /1 1 6 , 117/.
Установлены кристаллические структуры d-псевдоэфедрина и его
гидрохлорида / 68 , I 1 8 /, но нет сведений о структуре самого эфед­
рина.
Конформационный анализ молекулы эфедрина позволил уточнить
пространственную структуру и получить информацию о распределении
реакционных центров в ней. Фиксированными приняты те геометри­
ческие параметры, которые представлены в /1 1 4 / как наиболее ха­
рактерные и к тому же существенно не влияющие на энергетические
характеристики исследованной молекулы ( табл. 2 .2 7 ), двугранные
углы в боковом фраш еите менялись поочередно с шагом 30°. Ну­
мерация атомов в молекуле приведена на рис, 2 .1 6 .
Все конформации, образующиеся при вращении отдельных фрагмен101

1
а б л и к а 2 .2 7 . Длины связей , валентные и торсионные углы
в молекулах ^-эфедрина я
& -псевдоэфедрина
■1----------------Тип параметрах и группы ато-j I - Э! едрин
І - Шевдоэ^елрин
мов, соответствующие ему
j
I
Длины связей, X
в Пенильном кольце
С - С
С - Н
в боковой цепи
G- G
G- H
Ы- G
N- H
С - О
О- H

1,413
1,102

1,413

этом случае меняется двугранный угол, образованный плоскостями
С(2)С(3)С(9) и С(13)С(9)С(3). Вращение вокруг связи С(3)-С(9)
представляет собой одномерный, периодический процесс. Через
каждые 180° конформации эфедрина повторяются.
П группа конформационных’превращений появляется в резуль­
тате вращения фрагмента молекулы н а -360° вокруг связи С(9 )—
С(13). Двугранный угол, образованный плоскостями Н(4)С(9)С(13)
и Н(17)С(13)С(9) также меняется.

1,102

Н20

21

1 ,3 9 3

У

ню

1,021

1,021

ч>

/
4 \\
зз у _

1,180
0 ,9 Ы

ЕОЛбнтныб углы, град,
в фенильном кольце
CGC
ССН
в боковой цепи

'19

1,486
1,108
1,393

1,486
Т
АЙ
I , Тил)

1,180
1,951

j

18

\
/ °

п27
Г

\/

13

2 /,,

I 26

28
24

120,0

120,0

120,0

120, Э

125,728
136,716
114,138

125,728
136,534
Г 5,247

62,333
49,660

164,291
47,000

175,025

43,213

-75,330

-280,778

1,114

ІӨЭ.260

Гис. 2 .1 6 . Нумерация атомов с молекуле эфедрина

ООН
GNG
HNC
Торсионный углы, град.
в боковой цепи
Со ~ Gq - Сто
N4 22
13 -" 1

О

С2 " С3
1
О - С0 - С13 N
J2ô N - С13

Н(по 0 - Сд - Cjg)

тов молекулы относительно друг друга, уоловно подраз,
три группы.
I группа конформащіонных превращений образуется в результате
вращения фениль'ного радикала на 180° вокруг связи С (13)-С (9). В

102

П) группа конформашюнных превращений возникает в результате

вращения метального радикала и атома водорода Н(24) вокруг связи
C(I3)-N(22) на 360°. В этом случае меняется двугранный угол,об­
разованный плоскостями H(I7)C(I3)N (22) и Н(2 4)N(22)С(13).
Про&еден расчет тридцати теоретически возможных конформаций
эфедрина, в наибольшей степени обусловливающих изменение величин
теплот образования. На основании этих величин были сделаны вы­
воды о преимущественной устойчивости конформеров. Кроме
того,
Расчеты дали представление об электронной структуре конформеров
эфедрина. Вычисленные теплоты образования, потенциалы ионизации
ПИ) и энергии сродства к электрону (СЭ) приведены в табл. 2 .2 8 .
В результате кокфор/пационного анализа эфедрина найдено пять
Наиболее стабильных конформеров. Большей стабильностью отличает°я конформер первой группы, соответствунвшй повороту фенильного
Радикала вокруг связи С(3)-С(9) на 150°, Теплота образования
103

наиболее стабильного конформера составила дН^=43,299 ккал/мсль.
Самая устойчивая структура псевдоэфедрина имеет следующие
энергетические характеристики:' ДН^=38,436 ккал/моль, I j =
7,297 эВ, СЭ=1,092 эВ. Из представленных данных видно,
что
наиболее устойчивая структура псевдоэфедрина имеет более низ­
кую дН^ (на 4,867 ккал/моль).
Результаты расчета электронной плотности и соответственно
распределения зарядов по атомам в молекулах эфедрина и псевдо­
эфедрина, представленные в табл. 2 .2 9 , 2 .3 0 , дают возможность
предположить, что наиболее активными центрами в условиях ну­
клеофильной атаки будут углеродный атом С(9) и водород
0Нгруппы, вероятно, в некоторых случаях и С (25), более всего под­
вержены электрофильным воздействиям атомы азота и кислорода
обеих молекул.
Т а б л и ц а

2 .2 8 . Энергетические и электронные характеристики
конформаций эфедрина

Угол
! ^ііолн ’ І А^обр ’ !
вращения,
££ЗД.
j
зВ
ккал/моль j
!
2
!
3
!
I

. Г1 >
эВ
4

!
!

СЭ,
эВ
5 ■

Г-

6

!

Эфедрин

0

-1990,2620

47,7010

7,7780

0,7557

1,1040

Поворот вокруг связи С(3) -С(9)
30
60
90

120
150
180

-1909,5316
-1909,1312
-1909,9403
-1990,3628
-1990,4334
-1990,1721

64,5533
73,7870
54,9440
45,3848
43,2995
49,7826

7,8387
7,8427
7,9570
7,9920
7,9750
7,9014

Поворот вокруг связи С(9] -С (13)
30
60
90
І150

100

-1909,8331
-1989,9035
-1989,4942
-1989,2026
-1989,3053
-1989,5456

57,6015
55,9764
65,4167
72,1402
69,7722
64,2313
104

7,0966
7,9596
0,0060
0,1945
0,1307
8,0359

10,8832
11,5727
12,4355
13,0791
13,4013
13,3106

1,1401
1,1328
1,0476
1,0367
1,0470
1,1078

1,0620
.1,0316 .
1,0439
1,0623
1,0740
1,0575

.
1,5166
1,3993
1,5100
1,6536
1,5832
1,5372

1
1
1
1
1
Я

Окончание табл. 2 .2 8
. __ L

210
240
270
300
330
360

.

!

j______ г

- i9 æ ,6 - ;ô i
-1989,5749
-1989,7391
-1990,0624
*>0,0026
-1989,7960

3
61,9137
63,5561
5 9 ,7 6 » ;
52,3123
53,6913
58,4555

i

4
8,0315
8,0280
8,0181
7,9577
7,9048
7,8842

i

5
І.СГ94
I , '0537
1,0947
т,0831
1,0090
1,0793

!

6
1,5888
I ,6680
1,6397
1,5947
1,5731
1,5751

Поворот ю к р у г связи С( 1 3 )—К (22)

30

-1 9 8 9 ,8 3 1 0

5 7 ,6 4 8 7

7 ,9 6 6 0

1,0754

1 ,3747

60

-1 9 8 9 ,8 2 1 1

5 7 ,8 7 6 7

8 ,1 5 9 4

1.0636

*,2031

90

-1 9 8 9 ,7 7 9 4

5 8 ,8 3 9 6

8,29*98

I ,0501

1 ,1557

12Ü

-1 9 8 9 ,7 8 8 7

5 8 ,6 2 5 5

8 ,1 5 7 9

I ,0492

1 ,2933

Т50

-1 9 8 9 ,8 2 8 7

5 7 .7 0 2 5

7 ,9 7 0 0

1 ,0646

1,5949

180

-1 9 8 9 ,7 8 8 0

5 8 ,6 4 2 1

7 ,9 6 9 8

1,0774

1 ,7067

210

-1 9 8 9 ,8 1 6 2

5 7 ,9 9 9 6

8 ,1 6 9 3

1,0804

1 ,7 8 6 0

240

-1 9 8 9 ,8 1 3 2

5 8 ,0 6 1 0

8,30.°°.

1,0917

1 ,9163

270

-1 9 8 9 ,7 7 2 9

5 8 ,9 8 9 2

8 ,1 3 1 9

1,1044

2 ,0 6 0 7

300

-1 9 8 9 ,7 7 8 8

5 8 ,8 5 2 5

7 ,9 4 9 4

1 ,1036

2 ,0 8 2 3

330

-1 9 8 9 ,8 2 4 5

5 7 ,8 0 0 4

7.ӘЭ25

1 ,0 8 4 3

1,8757

360

-1 9 8 9 ,9 4 2 7

5 5 ,0 7 3 5

3 ,0 6 5 4

1 ,0813

1 ,1 7 4 !

Из значений JIKA0 атомов а зо т а ( - 0 , 0 3 4 s , О.ГМ р^, 0 ,І 9 8 р у ,
0 ,6 7 3 р г ) л кислорода ( 0 , 0 S, 0 ,1 4 9 р х , 0 ,0 3 9 р г 0 ,І 8 0 р г ) слөдуе-г,
что наибольший вклад в ВЗМО вносит атом азота.С ледовательно,при
злоктрооклсленли £-гч$едряна первой стадией процесса является
0 Т|Ы2 электрона от ампнофрагментэ иохог.ной молекулы.
Расчетные данный не вьпвллк, ' _ существенной разницы а рас­
пределении зарядов по атомам в молекулах эфедрина и п севдоэф едрина (см . габл. 2 . 3 0 ) .

105

Т а б л и ц а

2 .2 9 . Значения порядков связей в молокуле
я катион-радикала с -өфөдрина

У и вид атоиов,
образу*хііих связь

!
!

Молекула

! Катион-радикал
i

CCI)
С(2)
С(3)
С(4)
С(о)
С( 6 )

-

С(2)
С(3)
С(4)
С(5)
С( 6 )
С (I)

1,400
1,371
1,374
1,398
1,393
1,391

1,411
1,326
1,333
1,410
1.373
1,372

CCI)
С(2)
С(4)
С(5)
С( 6 )

--

Н(7)
Н(8 )
Н (10)
Н (П )
Н( 12)

0,939
0,919
0,938
0,938
0,938

C.9.V
0 .9 Î7
0,938
0,937
0,938

С(9) - С П З)
С(У) - 0(14)

0,914
0,993

0,748
1,028

0 (14) - Н(1£)

0, 8 . J

0,849

С(9) - Н (16)
с( 13) - н а ? )

0,868
0,926

0,896
0,926

са з) - сао)

0,972

0,943

С(ІӨ) - Н(19)
С (18) - Н(20)
С (18) - Н(21)

0,960
0,957
0,961

0,957
0,958
0,962

С(13) - N(22)
N(22) - С(25)

0,956
1,018

1,046
о, 989

С(25) - Н(26)
С(25) - Н(27)
С(25) - Н(28)

0,939
0,941
0,939

0,945
0,905
0.945

•

Т а б л и ц а
2.3 0 » Распридглонио заряда по атома;*' в молекулах
t -эфедрина и <t-псввдоэ;:*здряна
М и тип атома

j

Эфедрин

j

Псевлоа-*елрт

1C
2С
ЗС
4G
5С
6С

0,001
0,018
-0 ,0 6 5
0,013
0,003
0,011

7Н

-0 ,0 0 7

-0 ,0 0 7

ai

-о,ог~>

-0,00-1

ОС

0,478

0,488

ЮН
IIH
I2H

-0 ,0 0 2
-0 ,0 0 6
-0 ,0 0 7

-0 ,0 0 7
-0 ,0 0 8
-0 ,0 0 7

I3C

-0 ,1 0 4

-0,161

140

-0.48У

- 0 ,4 8 т

I5H
I6H
I7H

0,253
-0 ,1 3 2
-0 ,0 4 4

0,253
-0 ,1 7 2
-0 ,0 4 2

ГЭС

0,044

0,030

I9H
2 ОН
2IH

-0 ,0 1 8
-0 ,0 3 !
-0 ,0 1 2

-0 ,0 1 2
-0 ,0 2 1
-О ,ода

"

.

- 0,211

24!1

0,049

0 054

25С

0,224

0,223

26Н
27Н
23Н

-0 ,0 4 1
-0 ,0 4 7
-0 ,0 6 8

-0 ,0 4 4
-О ,0 5 т
-0 ,0 6 3

22 N

-

- 0,221

-0,001
û , 022
-0 ,1 0 3
0,012
0,001
0,012 .

Механизм реакции анодного окисления ^-эфедрина
Ка основания приведенных вьшіө электрохимических измерений,
квантовохимпческпх расчетов, результатов электролиза при конт­
ролируемом потенциале электрода и с учетом данных по иденти­
фикации конечных продуктов электролиза, схему реакции злектроокисления £ -эфедрина можно предстввить следупдим образом:
^ Л - ç h - c h -мной,
0
1

~е - -

O îh -ç h -;h c h 5
О СН5
И

СН,

-Н
--------- --

/ ~ Ч - СИ- СН- NHCH

(о
и
>е

I

^У ~*\ * HÇ " NHtH
Я

* н*
4

CHjîH — NHCHj

¥
♦ н2о

СН^Нг ♦ CHjCHO ♦ H

Из данных табл. 2 .2 9 , елодует, то в катион-радикале £-эфодрина, образующегося в результате отрыва электрона от атома а зо т а ,
связь С (9)-С (13) значительно ослабевает (порядок связи равен
0 ,7 4 3 ), в то время как связи С (9 )-0 (1 4 ) и C (I3)-N (22) становятся
более прочными (порядки связей соответственно равны 1,028
и
1 ,0 4 6 ). Видимо, на первой стадии процесса образования катионрадккала в результате отрыва электрона связь С (9)-С (13) ослаб­
л яется и становится возможным ее разрыв.
Интермедиаты, обраэувдиэся при разрыве сачзи С (9)-С {13),
приводят далее к бензальдегиду и бирадикалу П(рис; 2 .1 7 ). Как
показал р асч ет, более выгоден энергетически, а значит, и более
вероятен, синглетный бирадикал: его дН^=225,586 ккал/моль,
а
ЛН^ триплетного достигла 242,220 ккал/м оль. Из величин лН^
бирадикала очевидна его малая стабильность. При удалении
из
системы электрона наслюдается ее значительная стабилизация
(ü llf =44,169 кк ал/м оль). Согласно результатам расчета,
связь
N (3)-C (7) становится несколько прочнее, а связь C (2)-N (3) значи106

w

ПІ2

Рис. 2 .1 7 . Выбор осэй координат и нумерации
атомов в бирадикале. Нумерация отличается от
принятой IUPAC » так как соответствует требо­
ваниям метода расчета МЧЩЩ/3
тально ослабевает (табл . 2 .3 1 ) , Это дает возможность продпсло­
жить, что после "ухода" электрона из промежуточного амина об­
разуются интермедиаты:
,,и

___

vflQ

СН3 ^ С -

и

Î
V

которые, поскольку речь идот об окислении в водной ср еде, взаи­
модействуя с іГ -и 0Н"-ионами, приводят к продуктам СЯдСНО
и
СН3 НН2 , о чем свидетельствуют также и экспериментальные данные
по идентификация продуктов электролиза Е-эфедрина /1 1 9 , 120/ .
Т а б л и ц а
2 .3 1 . Значение порядков связей в бирадккале
и радикале аминаиятермедката*
И и вид атомов

C (2)-N (3)
М (3)-С (7)
С (2)-Н (5)

н

Бирадикал
1 ,5 3 6
0 ,9 2 9
0 ,9 5 7

Радикал
1 ,1 7 3
0 ,9 6 9
0 ,9 6 2

Приведены не все значения; порядков связей, а лишь те, ко­

торые определяют протекание процесса.

109

2 .0 .3 . Электрохимический сингсз 0 , 0-даалкиловых эфиров
фосфатов <А-пс евдоэфедркиа и ^-эфедрина
По механизму р еакш т Тодда-Атертоіт фосфоришрование ну­
клеофильного реагента осуществляется через промажуточное хлорфосфоршп>нов соединение / № / , образование которого позволило
предположить возмоглооть использования электрохимически гене­
рированного галогекида л«ля осу шее тале; ля фосфотшщрованкя d T
псевдоэфвдрина и С-эфедрина электрохимическим методом. Известны
данные / 121/ о синтезе простейших амидофосфатов электрохими­
ческим окислительным сочетанием вторичных аминов о диалкшзфосфориптыми кислотами в присутствии каталитических количеств
иодидов щелочных металлов с среде ацетонитрила.
В нал язе у стог вления оптимальных условий для препаративного
рлоктрооинтөэа изучено электрохимическое поведение fi-п севдоэфедрина, £~эфсдрииа и диалкилфосфорнстс.х кислот на платиновом
электрода в эцэтонптрлле на фоне 0 ,1 М (C ^iq^N C IC b, І 1ІСІО 4 .
NaCI04 , (C ^lg ^K B r. При наложении развертки потенциала в анод­
ном направлении на вращавдемся дисковом электроде сі-псевдоэфедрии и Р-эфедрин дают одну необратимую в /vniy окислоння. Зависи­
мость предельного тока от скорости врапения электрода (т)
и
концентрации алкалоидов показано на рис. 2 .1 8 , 2 -1 9 . При высо­
ких значениях м предельный ток на зависит от скорости враще­
ния электрода и определяется скоростью электрохимической реакции.
Значения величин предельного тока
и потенциалов полуволн
окисления Е у 2 d -псевдоэфедрина и К -эф едрта приведены в
табл. 2 .3 2 .
Дкалгилфоофористые кислоты в доступной области потенциалов
непосредственно не вступает в реакции анодного оклслеішя / 122,'.
Вьедмше в электролит диалкилфосфо^стых і.лслот приводило к сме­
щению потенциалов окисления ci--псевдоофедршш п ü-әф едрш а
в
сторону более положительных значений и уменьшению высоты эолкы,
что, по-атдимому, связано с блокировкой поверхности электрода
адсорбирующимися молекулами диолкилфоофопистой кислоты ( г г с . 2 . 20 ) .
Поэтому вовлечение этс а процесс рлэхтросинтоза требует г э н е ш -роваяйл.иа электроде реагентов, способных активизировать д яал килфосфаты.
ПО

Рио. ° , Т с , Вольуамперограммы окиольния сС-поведоЭ(,.-здрина (5*10-Зм) на фона 0 ,1 М LiOTO^ на платино­
вом электроде в ацатонятриле при различных скороотя.
врөкандоі электрода, м. , об/мин: 1 , 2 — 0: 3 - 500;

4 - 800; 5 - 1000; 6 - 2Ô00

Dj MkA

Рио.Я.ТЭ. Зависимость предельного тока от концен­
трации dL-іісквдоэфадрИиа на Фоне 0 ,1 М НОЮ /
при m. = 2000 об/кин

Т а б л и ц а
2 .3 2 . Значения 1пр и E j/-, о ш у т ө ш м алкалоидов
ка платиновом электроде в оцөтонитруиө на фоне различных
электролитов (С,фои~0 , І
^ а л к ' M, m -2000 об/мин)
Щедрин

d -іісевдоэфедрян
Фон

(C4Hg)4WCI04
Ll СІ04
WaCI04

1в р , ыкА

|Ет / ? , В

68

0 ,2 2
0 ,5 0
1 ,1 0

56
46

1пр, мкЛ
70
57
48

Еі / 2 ’ В
0,23
0 ,5 0
1,07

Препаративный элоктрсишз ацетоіштрильного раствора смеси
а-поөЕДоафедрина ( Р-эфедркпа) и дналкилфоофорастой кислоты в
приоутстпии каталитических количеств иодид-гонов приводит
к
синтезу 0 , 0-диалкил-М-о 1г-поевдоэфодр5Цшл( (?-эфедринил)фоофатов.
Исследовано влияние анодной плотности тока в интервале
1 ,6 8 ,0 мА/см~. Максимальный ш ход целевого продукта наблюдается
при плотности тока 4--5 мА/см*' (р я с . 2 .2 J ) . Результаты электро­
синтеза п ш контролируемом потенциале анода показа те, что плот­
ность тока 4-5 мА/см2 соигзототвует потенциалу *fa=Q.,4CM),5Q В
(фон - (С2Н5 ) 4 № г, 0,1 М), (отн. Ag/Ag+, 0,01 М), т . е . области
потенциалов окисления иодид-ионог..
Результаты алектрохимпческого фосфорилироваюш онпсовдоэфодрина и £-эфедрина приведены в табл. 2 .3 3 , 2 .3 4 .
Применение других галогеішдов (Вг~, C I") не приводило к вы­
соким выходам фосфамидов (табл. 2 .3 3 ) . Следует отметить, что
наибольшая скорость реакции окислительного сочетания наблюдается
также и при добавлении к раствору элементного иода. Различное
воздействие природы иодидов на выход целевого вещество можно
объяснить различи»' влиянием катионов в иодидах на величину v jf'потзкцлала двойного электрического слоя /1 2 2 -1 2 4 /.
Несмотря на большое числа работ, поовкиеиккх элоктрош тачоокому поведению гьлогенид-конов и кажущуюся простоту резг-jîus .ме­
ханизм электрохгааческих процессов в оастөмо П а Г - е —
—*-Ив?2
нельзя с ч и т а н окончательно выясненным. Изучение кинетики анод­
ных и каігодшх реакций в системах 32/3 ~ л д~/3~ представляет оп­
ределенные трудности в основном и з -з а того, что анодные и катод­
ное реакции сопровождаются сильной адсорбцией как реагирующего

112

Рис .2 .2 0 .В©льтампврогра ммы окясланяв d -псввдозфедряна (5*ГО~3 м) но платиновом электрода на
йо и а О ДМ
U O I O . а отсутствие (1) г в присутствия
(2) диэтид^осфорястой кислоты <5»10“'3 !4),
m. = 500 ой/мин

АЛ

, мА/(см
Рио. 2 .2 1 . Зависимость выхода 0 ,0 -д я э т я л - N - < £ ігоөйдо&федрйНйлфосфата от плотңостк тока в присут­
ствии различных йодидов: I - L I J : 2 - КЗ;

3 - N H J : 4 - Т О , Фон - (CpHc-bNBr
ИЗ

"

Г

Т а б л и ц а
2 .3 3 . Влияние галогзпадов металлов на выход
0 , 0-д я э т и л - K-d-псевдоэфедринилфосфата
в CHgCN на платановом
ОIIоде при ц>э =0,50 3
Га лог в над 1 Плотность
млтилла
тока»
мА/смА
Ш 1
Иаі
КГ

8 ,6 - 2 ,3

Kl'.Br
*1
КВг
Ка CI

ч
ч

Кол-во эле­
ктричества ,
А • ч

Время, ч

Выход, %

5 ,0 - 2 ,5

0,064
0.С64
0,073
0 ,0 7 2
0,075

3 ,2
5 ,3
4 ,3
3 ,8
4 ,6

Е5
91
CI
82
51

2 ,5 -С .4
4 ,4 —С,о
8 ,3 - 6 ,0
-

0,056
С .032
0,064
-

5 ,0

32
4
92
12

6 .0 -1 .I
4 .4 - 1 ,2
с
*А* к т »О

6,0
1,5
'2 4

Т а б л и ц а
2 .3 4 . Условия и результаты электросинтеза
0 , 0- диалкиловьгх эфиров (Ъосфатов d-ясовдоэфедріша
( 1- ^ ьдряна ) ' в присутствии модида-натрпя в ацетонитриле
на платиповом алектроде (фон - 0 ,7 Ы(С
ВВг t Салк=0,05 М)
Продукт

CI 2H2 c f V
С14Н24:;с4 Р

ci e W ° 4P
CI6 H28*J°4P (и эо ^
CI8^32îi04'P

Кол-во элоктрич е с т в а , А-ч

°*С62
° ’064
0,064
С*073
0,081

Выход, %

4 /2 ' в

7С(78)
90(91)
85(85)
82(83)
85(85)

1,22
1 ,7 0
1 ,7 5
1,72
1,8 0

*ПркЕвдены Ет /2 0,0-диалкил-В-1-эфедринилфосфатов.
вещ ества, так и продукта реакции, и суммарный процесс реадизуөтся через большое количество независимых путей.
На волътамперограммах окисления йодид-нш ов на платиновом
электроде в ацетониг иле (ри с. 2 . 22 ) обнаруживаются четыре вол
окисления. Первая волна, согласно /125-129/, соответствует необра тюлой р акции
3’ 3 •
3D 2 е ---------:Е ]3/ г *

0 ,0 6 В)

р - с . 2 .2 2 . Бодьтаыперограммы окисления N aJ (5*Ю "а М)
на платиновом злоктродэ в отсутствие ( I ) я в присутствии
длэтилфосфористой КИСЛОТЫ (2) И С-ЭфвДрИЯЗ (3)
(Ь .10- З ;д) в апетснитрилө. Фон 0 ,1 U
ЦСЮ Л
Вторая волна относится к разряду этого комплекса ввиду боль­
шой устойчивости 3 0 в ацетонитрияе
2в -- --------- „
3D ,
2 З3
0,ЭЭ В)
<Е д- / 3 з
При добавлении избытка иода в раствор иодида калия в ац ат о нитриле J ~ превращается в J"j, и нэ поляризационной кривой наблю­
д ается только вторая волна с высотой, равной сумме высот
двух
волн окислошш J 3 , полученных при отсутствии Лд.
Третью волну авторы /1 2 5 , 129-132/ относят к последующему
огак .йнию
до 3 + . Существование 3 + в ацетонатриле доказано
пути,! стабилизации
пирщцшом и другими гетероциклическими со»»
даненилки /1 2 5 /. В пиридина установлено четыре стабильные формы
Г . За . J-J. и г .
Как видно из ри с. 2 .2 2 , в присутствии диатлфосфористой кис­
л о т (ДЭФ) волна окисления иодад-ионов заметно в о зр аст а ет, что,
по-видимому, связано с з з і -лмодөйствиөм ЪтойГ кислоты' с йодом,
115

появляющимся
па ан оде. Молекулярный иод, обладая высокой
адсорбционной способностью, на поверхности электрода образует
тонкую пленку с довольно высоким сопротивлением (0,18*10^ +
7 ,0 - 1 0 ° Ом*см) /1 3 0 , 1 3 1 /. ДС& разрушает эту пленку и способ­
ствует окислению иодид-ионов, в результате чего проиоходит
р ост тока.
Взаіаіодействие диалкилфосфористых кислот с иодом лежит в
основе одного из количественных методов их определения / 1 3 3 / .
В присутствии f -эфедріша на волътамперограммах иодид-ионов
тпкжо набладаотся резкий подъем предельного тока второй волны.
Аналогичный эффект отмечен в роботах /1 2 5 , 129, 1 3 2 / в раст­
ворах различных аминов. Резкий подъем предельных ток ов J ~ в '
присутствия сукишшмида авторы / 1 3 2 / объясняют протеканием ре­
акции
-II + На£+ -------- -- ^ N -K a £ + ІГ*, конкурирупцей с реак­
цией Kaf+ + Haf~ -------- »►IIaff2 . Видимо, при 6-эфедрине наблюда­
ется аналогичный эффект (см . рис. 2 . 22 )‘.
Таким образом, с учетом данных поляризационных измерений
и электросинтеза мохно утверздлть, что окисление системы
(Н0) 2 Р(0)Н + f -эфедрин + На С сводится к электрохимическому
окислению иодид-ионов на аыоде и "оследуидим реакциям, которые
могут протекать по двум направлениям, приводящим к целевому
продукту (схема I и 2 ):
Схема I

3 ,,

/к

( я о )г Р ( о ) э ♦ h - n (

,
г%

R
(R o)jP (o)-N ^r * на,

э" - гс

Схема 2
i

nn- h

Я'

♦ н ,

♦ э*

и

IIG

Схема I предполагает взаимодействие диалкилфосфористых
кислот о молекулярным иодом, приводящим к образованию реакционноспособных иодфосфатоЕ, которые способны фосфорилировать
находящиеся в электролите нуклеофильные суботраты, содержащие
подвижный атом водорода.
Во второй охеме первичной -электрохимической реакцией
на
аноде явдяетоя окисление иодида с образованием катиона Т

Катион J+ замещает протон в аминогруппе i -афедрипа и в р е ­
зультате последующих,как и в схеме I,гидролитических превращений
образовавшихся интермедиатов получаются конечные продукты.В обо­
их случаях полный цикл с-ановптся возможным лишь при многократной
электрохимической регенерации иодид-иона.Совокупность акспериментальных данных позволяет предложить следующую схему прсцеооа:

Для определения более вероятного направления реакции фосфорилирования по вышеуказанным схомам был дан анализ термодина­
мических характеристик исходных соединений и их интермедиатов
с использованием квантовохимичэских расчетов, которые проведены
в з 0-состоянии с замкнутой оболочкой молекул на иримере модельной
системы (СН30 ) 2 Р(0)Н и (СН3 0 ) 2 Р ( 0 ) , (CttygHH и (C H g )^ ! методом
МО ЛКАО ССП в варианте полуэмпирнческого приближения МПDO с пол­
ной оптимизацией геомотрии молекул градиентным методом с варьиру­
емой метрикой /1 3 4 / .
Как видно из рис. 2 .2 3 , 2 .2 4 , а также из данных табл. 2 .3 5 ,
электронное распределение на атомах молекул (CHgOîgPfOjH и
(С1Ц )2Ш при замещении атома Н на атом -7 заметно не меняется,
хотя происходит перераспределение электронной плотности с J на
N, тогда как при связывании с Р атом J почти нейтральный (нуле­
вой эффективный за р я д).

Теплота образования для соединений I (схема I ) дН^=-122,96 ккал/моль,.
для
П лН - - 6 ,3 4 ккал/моль.
Соответст-

0,022
Рис. 2 .2 3 . Эффективные зерлды на атомах молекул (СН3 0 ) 2Р (0)Н (а)
и (СН30 ) 2Р ( 0 ) 1 « 5) , у когорьпс группа СН30 симметрична
относительно плоскости ху i

и
V

^

Ï
н '

0,0002

н

Н

H

V

°и П

__ ^-X
-0rs.3OR
5 ' k.
N r—
j
1

k/

H6

- C2 ^
H4
- 0 ,0 3 6

0 ,0 1 5

0 ,0 0 3

^

' ' \

П 0 ’ -6 '

У

Н'

V
'N î — -0 ,5 0 j
1
0,009

H
ЛТІ:

д

H6^

6

/

/

3 __ _________________________ Л
U4

0»47

- 0 ,0 2 4

Р и с .2 .2 4 . Эффективные заряды на атомах молекул (CHgigBB

x

H-5
3

0*007

(а ) и

где группа СН3 сжаіатритпа отаосятслъію^пдоскости хуа

°

<£

Й
Рч
П)
«

%

S

S

j>
И
»•4

ю
*

я

М

M

В'

h-

Î4

S
ÎC

о
о

U)

8
tu
#*ч

Ci

И:
'N
c>
о

СЗК

a?
v *1

*:

ш
W
и*
П

%

8

О

<Л

о

.м аС
со cvi
ы ?н

О

J4H

*4 .

Sd

ол

e

* J
о о
Я

=5
iO

о

С

h-\

Qк

к

4

З
Ы

о
V-4

I
ы

1>
со
*
OJ
м

гц

аз f*
sc й
CQw
♦3
сО о

L*8
CVï

р*

*3
»
N
Ц

о
СП

ÏH

а>

а>

8»

СО

-J»

о

«-<

14

о

. чо

о
г: з
о

о »

'.ui-«
»0 »

Г-І
o

S
о

M
о

rrj1—»
В ,х
«s r j
t>>

â

» ÎXJ

g "
M^-4
ft» •
!?* «
2 3!
й и

!£
•4P s*cj»

te го
«■

со о

вр}

M

CVhi

v~*

Г>п

Î-ТЗ и
-Г
-Ч у*ч 1

ÜÎ

s

E

Г» X

о a

со

fc* w"7

g t>
ш Li

H^
и о
£>

§ ,,
X' •
Ф г<

»H

i î j CD

о

н О

Г '

о e-t

ьн М

3&
3 со

M

ы™ .

Ж I

зм

О«
1o-4

es

о

Я
»ч 8
ьн

Й

Sta

Ю«

О)

гг-• о •>
СМ

aи

'

0

1
te
ьч

Й

т
5
ГС

QB,

î~*
в»
ч*

о

% %
9 « *~и
^
йР
'О Ь
W

СЧ
tJ
tej
«î
XD
C7
M

g?
03
к
о
s

*ЛЗ------ И

^ --*?v

----- -------- ■

■со m

ж
О

ж
а

- 6,34 кк ал /м о ль, С оответственно таплоты образован ия их проме­
жуточных соединений с я од см для ШдН^=1 Ю ,з г к к а л /м о л ь, а для
ІУ АИ^-- 2 0 ,3 9 ккал/мол ь . Разиина меяду теплотой образования
его промежуточного соединения с иодом равна 12 д к а л /м о л ь , а
амина с его промежуточным соединением с к о д ш с о с т а в л я е т
25 кк ал /м о ль. Таким образом , при реагировании (СН3 )^4И с пере­
носчиком электрона за т р а ч и в а е т с я энергии больше на I I кк ал /м о л ь,
чем в случае с (СН3 ) 2Р (0 )Н . С ледовательно, эн ергети ч ески более
выгоден механизм процесса по схеме I / 1 3 5 / .
Описанный способ электрохим ического фосфорилпровашія
эфедрина и і-п севд о о ф сд р ш ш может служить удобным среи арат.и аным методом си н те за фосфороргашгческих соединений. Следует от­
м етить также и т о , что иоддды при эа.лз использую тся в к а т а р ­
тических коли чествах /1 3 6 , 1 3 7 /.
2 . 6 . 4 . Электрохимический син тез 2~ш ікокси-3,4-диметил<5-фіОНИл-2-оксо-1, 3 , 2-оксазаф осфоланоБ
Злоктрохимичесний син тез 2 -ал ко к си -3 ,4 -дш .ю ти л -5-ф ен и л --2о ксо -1 ,3 ,2 -о к сазо ф о о ф о л ан о а проводили в бездиафрагменнсм э л е к т ­
ролизере в ацетонитрило не P t-эл е к т р о д а х на фоне 0 ,1 М
(C2H5 ) 4KD-.
Изучение электрохим ического поведения р ,0 -д и а л к и л -В -п с е в д о эфедришшфосфатов - промежуточных продуктов эл ек тр о си н теза п о к азал о , что фосфамиды во сравнению с А - '•севдоэфедрином окис­
ляю тся в более положительной области потенциалов (т а б л . 2 . 3 7 ) .
У становлено, что препаратиш ш й электр о л и з адетони трлльного
раствора 0 , 0 -диалкилч?-псевдоэф едрш ш лф осф ата н а. платиновых
электродах но фоно 0,1 It ( С ^ ) ^ 1 ', В г приводит к образованию ци­
клического продукта 2 ~ ал к о кси -3 ,4 -Д ш .іети л -5 -ф ен и л ~ 2 -о к ео -І, 3 , 2 оксазаф осф олака. Изучено влияние плотности т о к а , количества
пропущенного э л е к т р и ч е с тв а , природы фонового эл ектролита на вы­
ход ,;онечного п род укта. Наибольший выход ц ел ев о го продукта - 2 ал к о к с и -3 ,4 -д и :л ети л -5 -ф ен и л -2 ~ о к со -1 ,3 ,2 -о к сазаф о сф о л ан а - на­
блю дается при плотности тока 8 -1 0 мА/ом 2 на фоне 0 ,1 М (CgHg) 4 З г .
Иетода?ли ТСХ, ЯМР(^Н,
у стан о в л ен о , что процесс г е т е р о пш ш ізаіиш фоа* л а д о в п р о текает стөрео сел ектп вн о о образованием
только одного пространственного стер еси зо м ер а 2-а л к о к с и - 1 , 3 , 2океазаф осф олана. В КК-спе-;трах полученных соединений присутствую т

121

Т а б л и ц а
2 .3 7 .
Элвктрохкмкчеакие характеристики
а -лсөвдоэф здрнна и его фосфамздов
ВйЩЗСТВО

й~П сзздо 8фадрин
0 , 0-Д имотил- и -п савд о эф эд р й и и лиосфат

I п р . î-îA/ й ' / '

Е1/ 2 *

5 ,4 - 6 ,9

0 ,5 1

8-10

1 ,3 4

і|осф ат

8 -1 0

1 ,6 9

0 , 0-Д апропил- N -п сеад о эо адрянил
г о с .;в т

8-10

1 ,7 2

0 , 0**Дий зс л со н и л -Я ринялдосфат

8-10

1 ,7 5

8-10

1 ,7 9

0 , 0-Д л этк л - я - п с е в д о э ,г адрин&л-

п с б в д о э 'Тв д -

0 , 0-Д ибути л- Ы-псевдоэ'Годринилфосфэт

полосы поглощения для Р=0, Р-О-С и фенильной группы, но отсут­
ствуют полосы поглощения, характорны е д ля ОН-групиы.
Строение синтезированных 2 -ал к о к си -3 ,4 -д и м ети л ~ 5 -ф ен и л -2 о к со -1 ,3 ,2 -о к с аз аф о с ф о л а н о в (LX-LXIY) подтверж дается и дан­
ными ПМ Р-сиектра. Спектр ПМР 2 -м е то к с и -3 ,4 -д и м ети л -5 -ф ен и л -2 о к с о - 1 , 3 , 2-оксазаф осф олана { .X X ) до казы вает е г о
строөіш е
(р и с . 2 .2 5 ) . Протонам метальной группы у С^ оксазаф осфоланового
цикла с о о т в е т с т в у е т д у б л ет < f(C H g )I.I0 , Ің ң 6 Гц, Е-метіільныө
протоны также прописываются дублетом с ^ 2 , 5 6 , ^Т(РгСНд) 10 Гц,
дублетный сигнал в области 3 ,6 6 м .д . отнесен к метоксилышм
протонам у атома фосфора, о чем св и д е те л ь с т в у ет константа спинспинового взаим одействия
12 Гц. В Я М Р^Р-спектре соедине­
ния IX наблю дается сигнал S p - I 9 , I м . д . , характерный для соеди­
нений с четырехкоордшшрованным атомом фосфора. Результаты м асссп ек тр ал ы ю го иссл едо ван и я также подтверждают строение соедине­
ния LX. Для н е го наблю дается лини я, отвечающая образованию
д остато чн о стабильн ого молекулярного иона ( 1,0 г а /е 2 ,4 1 .
Данные ИК-, ЯМ Р^И, 3 * Р )-с п е к тр о в 2 -а л к о к с и -3 ,4 -д и м е т и л -5 ф е н и л -2 -о к с о -1 ,3 ,2 -о к са за ф о с ф о л а н о в приведены в табл . 2 .3 8 .
Ф изико-химические константы полученных соединений приведены
в таб л . 2 .3 9 .
Па основании данных электрохимических изм ерений, п реп араткя-

122

Т а б л и ц а

2 .3 8 . Параметры ЯМРС^Н, ^ Р ) и ÏÏK-спектроз 2-алкокси-З,4 диыетид-5-фвиил-2-о к со - 1 , 3 , 2-оксазафосфоланов

0\

/ о
X 0R !

5

I

;

СН3

соеди­

R

нения
І.Х

сн3

XXI
LaI I
l â iii

LXIY

Спин-спиновоэ взаиыодвйствие,I , Гп

Химический с д в и г ,S , u. Д .

Ji

^2^5
CoHo
I-C 3H7
C4%

H*

Hb

«с

2 ,5 6
2 ,5 5
2 ,5 2
2 ,5 4

1 ,1 0

3,20
3,18
3,16
3 ,1 6
3 ,1 8

2 ,5 2

ІД І
1,0 8
1 ,1 2
1 ,1 0

Нд

3Ip

А-P

B-C

Д-С

Р=0

Ғ-0-С

+19,1.

1 0 ,0
9 ,0
9 ,2
9 ,4
9 .6

6 ,0
7 ,0
7,1
7 ,0
6 ,8

9 ,0
9 ,0
9 ,1
9 ,2

1272
1270
1265
1268

1065
1010
1030
1035

8 ,8

1260

1042

He
7 ,3 8
7 ,3 2
/,3 4
7 ,3 6

4 ,6 6
4,84
4 ,6 8
4 ,7 2
4 ,7 0

+16,8
+ 17,4
+20,2
+18,6

7 ,3 2

ИК-спехтры,
^ , см-"*

Т а б л и ц а
2 .3 9 . Физико-химические константы, выход и данные элементного анализе
2-алкокси-З, 4-диые тил-5-фенил-2-оксо-1, 3 , 2-чэксaзаіюсфоланов oûajeй ф о ^ у і ы ^

4V

4 OR

и.

»

соеди­
нения

LX

R

Выход,
%

^пл'
°С

сн3

75,1

ИЗ

61,2

LXI
LXII
и ст
LXIY

ЧҺ
І-Сзн?
С4%

Найдеио, %
Бруттоград.

N

Р

+8

5,69

12,44

175

+13,5

5,22

12,07

54

155

+59

5,11

11,49

5 6 ,3

139

+48,9

5,07

11,35

48

Наело

+46,5

4 ,7 8

10.77

Вычислено,

%

форыула

W lW

5,8 0

12,86

СІ2НІ8ІГ0^ :

5,49

12,15

С13Н20Я03Р

5,20

11,52

С13В20Я03Р

5,20

11,52

CI4îi22S03P

4 ,9 4

10,95

г
и ого ялектродиза с идентификацией конечных продуктов можно
предположить, что процесс электрохимической гетероцию ш зации
О.О-диалкил-ннпсевдооф&дрииилфоефатов начдн аөтся с окисления
гидроксильной группы, видимо, в р езу л ьтате одноэлектронного
переноса и выброса протона с' образованием нейтрального ради­
к а л а , который стаб и л и зи р у ется-в р езу л ь тате внутримолекулярной
циклизации. Таким образом , можно предложить следующую охему
п р о ц е с с а :'
Н5сь

f g u .o -

ОН
и - р<

Oft

H5C4 N / ° \ p/ Q
/OR
"OR

-R0- ■ h ^ N / 4 OR
‘N і
о
CH,
П ространствөнноө строение у стан ав л и в ается рентгеноструктурнші исследованием 2 -м е т о к с и -3 ,4 -д и ы е т и л -5 -ф е н и л -2 -о к с о -І,3 ,2 оксазэфоофолана ( l,X) / 1 3 8 / . Строение молекулы XX с указанием
длин св я зей и торсионных угл о в в пятичленном цикле предо тарлено
на р и с. 2 .2 6 . Валентные углы приведены в т а б л . 2 .4 0 .
н,с

II

Н3Е'

O
1R

Т а б л и ц а
2 .4 0 . Валентные углы ( г р а д .) в молекуле
2-м еток си--3,4-ди м етал-5-к£ен ил-2-оксо-1,3,2-окоазаф осф олана
Угол
0 ІР І0 2
0 ІР І0 3
0 ІР Ш
02PI03
02РІЯІ
03РІКІ
РІ0ІС7
РГ03СІІ
РІМІС8
РІМІСІ0
С8КІСІ0
С2СІС6
С2СІС7

ы

Угол

U

1 1 4 ,6 (1 )
1 0 7 ,9 (1 )
9 6 ,8 ( 1 )
1 0 7 ,3 (1 )
1 2 0 ,7 (1 )
1 0 8 ,8 (1 )
111 , 8 ( 2 )
121 , 2 ( 2 )
110 , 1 ( 2 )
121 , 8 ( 2 )
1 1 9 ,0 (3 )
1 1 8 ,9 (3 )
1 1 9 ,3 (3 )

С6СІС7
СІС2СЗ
С2СЗС4
СЗС4С5
С4С5С6
СІС6С5
0ІС7СІ
0ІС7С8
СІС7С8
ІС8С7
ІС8С9
С7С8С9
-

1 2 1 ,9 (3 )
1 2 0 ,5 (3 )
1 2 0 ,2 (3 )
1 1 9 ,9 (3 )
1 1 9 ,8 (3 )
1 2 0 ,7 (3 )
1 0 9 ,5 (2 )
1 0 6 ,0 (2 )
1 1 4 ,8 (2 )
1 0 3 ,2 (2 )
1 1 2 ,3 (3 )
1 1 2 ,4 (3 )
-

Конформация молекулы х ар актер и зу ется выходом фармакофорных
групп атомов 01 и N1 в разные стороны от плоскости бензольного
кольца на 0 ,9 4 и 1 ,0 2 Î соответственно (в молекуле У 1,5а / 68/

127

соответственно 52 и 5 5 °) и з -з а замыкания пяти'’ленного фосфорсо­
держащего цикла. Шетильная грувва при с. томе авота в положило
\.х имеет ориентацию Ы С 7 С 8 Я ІС І0 )= І? 9 ,7 (4 )°), близкую к СЮ
,і У1,5а и Л , 5 в ( х соответственно 162 и І 7 І 0 ) .
Установлено, что конформеш я пятичленного цикла - сл егк а
искаженный конверт, атомы ЛІРІ0ІС7 компланарны в пределах
± 0 ,0 3 X, торсионный угол ЦІГІ0ІС7 4 , 8 ( 1 ) ° , а атом С8 выходит
из плоскости на 0 ,5 X. Метальная группа С9 и СЮ находятоя в
экваториальной и поевдоэкваториальной ориентации и отклоняются
от средней плоскости цикла соответственно на 0 ,0 0 3 и 0 ,3 3 X.
Следует отметить, что координация атома фосфора - искажен­
ная тетраадричеокая с валентными углами 9 6 ,8 - 1 2 0 ,7 ° . ,При этом
валентные углы 02Г'01 и 02PIUI с участием фоофорильной связи
увеличены (1 1 4 ,6 (1 ) и 1 2 0 ,7 ( 1 ) ° соответственно) относительно
нормального тетраэдрического значения. Столь сильное искажение
валентных углов объясняется отталкиванием заместителей ври
атоме Р от электронов двойной св я зи Р*0 / 6 9 / . Кроме т о г о , и з -з а
замыкания пятичленного цикла эндоцикличоский валентный
угод
НІРІ0І сжьт до 9 6 ,8 ( 1 ) ° , что характерно и для других цикличес­
ких производных четырехкоордивированного фосфора / 7 0 / . Длины
еядощікличеоких овязөй Р І-02 1 ,4 6 1 ( 3 ) , Р І-0 І 1 ,5 9 9 (2 ) и PI-NI
1 ,6 3 9 (3 ) А обычны дтя подобных соединений, где они меняются,
как правило, в пределах 1 ,3 8 - 1 ,4 5 А ( Р - 0 ) , 1 ,5 1 - 1 ,Си А (Р -0 ) и
1 ,5 6 - 1 ,6 4 A (P-N) / 7 0 / . В молекулах 2,31' отличаются только
длины экзооиклической связи PL- 0 3 1 ,5 7 7 (2 ) Î , которая несколько
больше, чем в вышеупомянутых аналогах ( 1 ,5 3 - 1 ,5 6 А ). В расчетах
использовыю І 46? независимых отражений с 1>2б, Структура рас­
шифрована методом тяжзлого атома, причом сиотема координат вы­
брана в соответствии с абсолютной конфигурацией псевдоэфедрина
. / 6 3 / . Уточнение проведено блок-даагональным методом наименьших
квадратов в анизотропном прибдизевии идя неводородныг атомов.
Атомн Н метальных и мстокоильных групп выявлены в разностном
с и н т е з е . Положения оотелышх атомов водорода рассчитаны.Воь атомы
Н включены в уточнение ь изотропном приближении. Окончательное
факторы ресходикоота ояедущ ие: !Ю ,0 3 7 aR^O.OST. Bog расчоты
выполнены на ЭВМ "Эклило S /200" пс программам INEXT / 1 3 8 / . Коор­
динаты атомов приведены в табл. 2 .4 1 .

123

2-м еток с 2 - 3 , 4-д нм ети лHxIC0 ) а молекуле

К

/-s
со vv
O’
CD
in
СО 5 LO
СО a
fH

*''■4
*5
О сч?
со
( л п ^ а з ю о п о ю ^
О g кн
00 N i n ^ ^ l O £ > t > C D C D { >
cv
M ьн
# -ч

у~ч *»~ч

#—ч / - Ч

/- S

/ -- Ч

r

С'} ffl Ç£

-----

С О С О СV »/
О ^V_/' Ч ' СW О Ч-»'
С ОV _/С wО ^ ^' СV -/О Ч' ^- / С'■—'О ^ ^ ч*<
т

^

^ іП Ю ф ф С О Ю ^
f) ^ -( h

OJ W О

S' ^

H Ю ^ tw i n OD w W Ю
O) in Dti) со Ф Ifi W И и О

H

cvj PO H

w

со,

g s s S È S S g l â a S i ë ë a

HWWWWPOCOCOCOOOn^OCO^

атомов

N

1in-4 OJ in
cv
О со
СО с^

in СО С- Ю en
OJ
g Ci со rf*
g în ins 0in1 Ю inсо со
со C\J ■** O' £>• С4- C4s s s s b-f >4 о о* со С-

-**’•4 0 —4

CD

o>

ai

--*"4 * r %

*"~Ч /■->. rf»*4 «*<—ч > ~ 4

**"-4 > » 4 . -*!«ч - —N

*~4

*>*"W

Координата

O'frJ'W^lOlDCOlOintO^intO^
и о ^ ^ с о ф с ^ ш
g S g 8 $ 8 S 8 £N {> 0> ^ ;-l О* О» со
Ф ^ О О М О Ю О . .
en O H Û N O C O C D Q

2 .4 1 .
Т а б л и ц а

>“Ч-•<~ч *•"4
V со C\J СЧ 3 со
со со и и
Г- с? сГ со
СО
CV J>
ьн со
а? й s о>
8
«J3 Ф
s со § г> аз & £> тГ ^ п
Ы

/* S / * t , J- ч

(хЮ 4 ; для

5_фетіи л - 2- о к с о - І , 3 , 2 -оксаэаф осф олана

«1

OJ cî cî
ï?
¥
s>-4
8 OJ
►H Ы n

-Г^Ч
+*s
ч—/

и

É-«
<

r-%

”4 < ~ 4
v -/

ч— /

v_<

*~ч, ^

«■—X <»~4 » - 4

^— s

w

v—•* Vi_^

Ч _/

W

i_ >

^ -v

✓—ч

*>—ч * ~ 4

Ч _/

Ч -/

N- У

О?£ 0 С0 СПС\ 1 ^ а С \ І І П
^ О О?
^ w
i oс mо pф â^ )о )9, S g % 8 6 S
тc сû оr tф^ ш
^ ф
M о с\г ю go
fscntPa»t>£Noot>cotn
со £> 0 >i <û О

II
ОМ
W H О? CO M W ".\J О ^ Ю «Э l>- CO <7> M M

f b o ' o o e i o o o o o o o o o a o

Таким образом , синтезированные 0,0~диалхил-И -псевдоэф едринилфоофатн - полупродукты си н теза 2-а л к о к с и - 3 , 4-д и м ети л - 5-ф е я и л - 2 - о к с о - І ,3 ,2 -о к с а за ф о с ф о л а н о в . Методом РСА д оказан о про­
стран ствен н о е строение 2 -ы е то і< о и -3 ,4 -д к и ега д -{ Н р е т и і-2 -о к со 1 ,3 ,2 -о ксазо ф о о ф о л ан а ( LX) , в котором м етокси-групп а ориенти­
рована в пространстве эк вато р и ал ьн о , а фосфорильная группа акси ал ьн о . Поэтому монно у тверж дать, ч то электрохим ическая ци­
клизация 0 , О-диалкил-ы-псевдоэфедриналфосфатов п р о текает с т е р еосел ек ти вн о . А лкокси- к фосфорллыше группы в 2 -а л к о к с и ~ 3 ,4 д и и е т и л - 3 , 4 -дим 0 т я - 5-ф ен и л - 2 - о к с о - 1 , 3 , 2 -оксазаф осф оланах
будут иметь такую s e ориентацию в п р о с т р а н с т в е, как и в м олекуле L X.
2 . 7 . О реакции переаыидирования 2 -эт а л ам и н о -3 ,4 -д к ы ети л 5 -ф е ш іл ~ 2 -т и о -І, 3 , 2-оксазаф осф одана
с вторичными аминами
И звестн о, что 1,3,2-ди гетер о ф о сф о л ан ы ,' имеющие экзоциклическую P-N- с в я з ь , вступают в реакцию переамидировш шя с в т о ­
ричными аминами с сохранением кольца / 1 6 - 2 1 / . Аналогичная р е ­
акция переамидироваш ш была исследована на примере реакции взаи ­
модействия 2 -д и эт и л а м и н о -3 ,4 -д и м е т и л -5 -ф е н и л -1 ,3 ,2 -о к с а за ф о с фолана (X LYE) во вторичными аминами (пиперидин, морфолин,
а н а б а з и н ). Быбор этих аминов обусловлен т а л , что эти амины ч асто
встречаю тся компонентами во многих лекарственны х п реп аратах.
Нами устан о вл ен о , что ш ш ю амидофосфят (ХЬУШ) - эффективное
фосфоршшрунцее с р е д с т в о , позволяющее вводить при нагревании
оксазафосфолановый цикл в молекулы вторичных аминов вместо по­
движного атома водорода. Т ак, реакция с ыорфолкном протекает
при тем пературе реакционной смеси 120-130°С , при этом вы деляется
р асчетн о е количество диэтиламина и о б р азу етс я с хорошим выходом
соответствующий морфолид
М б

ч

Т ) р-м (с л )г +

Н3Е

/ ----- V

hn

о

w

HJ

'

СН,

X>-N- •"
N
!'

ЕН3

Полученные шклоамидофосфиты л е г к о присоединяют элементную
серу с образованием 2-тионпроизводных оксазафоофоланов
ьХУLXYII / 1 3 9 / :

130

CO

С)

со

о

о.

Г)

00

о

а;

ГС
ф

аз
о

3
?
я
«

%ц
BÊ*

«
ф о
г.>ө<

г

ф

со Ф

ET
;*
Й 03

га
è
»г« ч
1>>
H
>î 1
л
о
>0 «

со m
r=t СО

к §
«§■

си
•о

WI
ос*
ф
tr *î

р

04
CV
о
CQ
2

Сь
о
счі

со
с\г
te
ю
>•4
О

ч~ *
а

»5
►н
О

1Л
00

CL,
О
ГО
2:
to
CV
■ ъ
С\2

CV
о

CN

о

я

*А

о.

'54.

Й
Я
« п

œ •
О ьч

о
СП

en

о о

но
te »
caoi
н »
о со

го

C'­
en

ф

Л
cri
4 /

â

S

CL

/

Ю

\

Уч

О

3B-

О)

г

■S

•
-g
(=1 Q<
-4

a*
*ь
«

CD

сх>

00

оэ

со
о+

CD

с\?

I—
<
4-

co

Oi

со

£>

CV
£>
нн
+
о

со

о

й

« і
w
ч
mя
к н

(D
S

o ÎR
■4* I

00Cl
и

â С.*4
Еч о
.....
«
о
К 1А
0}

CY

со
ю
<£>

s

о

A

К <D
40?

Vi.

о

я
Е-н

СО

*
Э 1
а® й
О Ф
о sa

О о ^
■ ■'

'

\ - f r
М

я

Т а б л и ц а

№

Химические сдви ги ,

да-

ІІЯ

CI
C il

<S ,

«в

%

r~\ 1
~ N4 _ y ° » 2,40 1,12 3,04

-o!
П
TTÇ?

тиондиклоамидофосфетов

Константы спи нспинового в з а и ­
модействия ,7 , Пі

м .д •

R
H.

f

2 .4 3 . Параметры ЯММ ИК-спектров

И К -ссектр,

'Э ,

см- *

ЗІр

А-Р

7,30

+83,4

15,6

7,0

6,2

755

1097

•
1005

нд

H

4,62

В-С

С-Д P=S

Р-0-С 1 P-N-C

2,40

1,12

3,02

4,64

7,34

+83,7

15,2

6,4

6,0

752

1072

980

' 2,46

1,09

3,06

4,56

7,32

+85,9

14,0

6,4

6,2

755

1078

995

I

%и

О

№., эт.

Y V *
H ,C ^ N / 4 R
’ ■ I
СИ,

н ,с ^ х
I
CH3

га е

Я

=

Уj

-

N

Строение полученных тиоіщ иклоаш дофосфатов . l x y - l x y i i до­
к азан о методами ИК-, IM P-, Я М Р^Р- и м а с с -с п е к т р о с к о т ш .
Физико-химич JKHe константы тиоцци кл оамидофосфа то в приве­
дены в табл. 2 .4 3 .
В ИК-спектрах синтезированных соединений содерж атся полосы
поглощения, характерные для Р - 3 - , P -0 -С -с ь я зе й . Методом fD'P
были определены химические сдвиги фосфора тионциклоемидофосф атов. Т ак, для 2 -8 н аб а эи н о -3 ,4 -д и м е т и л -5 -ф е н и л -2 -ти о -1 , 3 , 2 оксазафосфолана величина хіш ического сдвига
Р
состави ла
+ 85,9 м .д . В Ш>1Р-спектре эт о го соединения (р и с . 2 .2 7 ) в сильном
поле наряду с сигналами протонов метильной группы у
( ^ 1 ,0 9 ,
Зңң 6 ,4 Гц) находится уширенный син глет металеновых протонов
пиперидкнового фрагмента с химическим сдвигом 1 ,4 8 м . д . , дублет
с химическим сдвигом 2 ,4 6 м .д . ( 3 Э Нр 14 ПО относится к прото­
нам метальной группы у а з о т а , Е -С З^-ф рагм еяту с о о т в ет с т в у е т
триплет с $ 3 , 8 2 , протон у атома С4 прописы вается квадруплетом
с химическим сдвигом 3 ,0 6 м . д . , а лротон у этома С5 - дублетом
с с ? 4 ,5 6 , J nH 6 ,2 Гц. N-Cfî-фрагыенту пииеридинового цикла соот­
в е т ст в у е т дублет с & 5 ,4 1 , 1 Н„ 1 ,2 Гц. В слабом поде находятся
протоны фвкильного кольца ( d 7 ,3 2 ) и кротоны пиридинового никла
Данные ШІР-, Я М Р^Р- и ИК-спөі:тров тлЪнш чл оамид офоофатов
L X Y - І Ш Т . приведены в табл . 2 .4 3 .
Окятк toacc-спвкгры синтезированных тяоигаклоаиидоф осф зтов.
Основные данные м асс-сп йктров 2 -а ш н о -3 ,4 -д ш а о т к л -0 -ф е н и л -2 -т г о
І,3,2~оксазаф с(іф олэнов ( І і П -LX X Iï) представлены ниже*;
2-ф о р м ал и но-3,4-ди м етк.ч-5-ф рнил-8тио-1,3,2-огсазаф осф олан
(ЕХҮ)
312 # ( 2 6 , 9 ) , 2 3 5 ( 4 ,5 ) , 1 5 5 ( 4 ,0 ) , Ш ( 4 0 , 5 ) , 1 4 7 ( 4 ,6 ) , 1 4 6 (4 ,6 )

.134

г
1 3 2 ( 3 ,4 ) , 1 3 1 ( 5 ,9 ) , 1 1 8 ( 1 0 ,5 ) , 1 1 7 ( 1 1 ,3 ) , 1 1 5 ( 3 .8 ) , 1 0 5 ( 2 ,8 ) ,
9 0 ( 4 ,6 ) , 8 6 ( 5 ,4 ) , 8 5 (1 0 0 ), 8 4 ( 8 ,1 ) ,
7 6 ( 2 , 4 ) , ' 5 6 ( 2 4 ,4 ) ,
4 2 ( 1 2 ,3 ) , 3 0 ( 5 ,3 ) , 2 9 ( 2 ,9 ) , 2 8 ( 3 ,2 ) , І З й . О ) .
2-пяпери ди но- 3 , 4-л н м ети л - 5-Фенил- 2 -ти о ~ 1 ,3 ,2 -о к с азаф о сф о лан ( L ХУІ) :
3 1 0 # ( 9 , 2 ) , 3 0 2 ( 3 ,9 ) , 2 9 7 ( 1 4 ,4 ) , 2 7 6 ( 5 ,7 ) ,
2 7 0 ( 4 ,3 ) ,
2 2 9 ( 2 , 0 , 2 1 8 ( 3 ,0 ) , 1 9 8 ( 2 3 ,0 ) , 1 9 4 ( 7 ,8 ) , 1 9 3 ( 8 1 ,5 ) , 1 8 6 (1 9 ,3 ),
1 7 5 ( 8 ,3 ) , ‘ 1 6 5 ( 5 ,7 ) , 1 4 8 ( 4 ,8 ) , 1 4 6 ( 1 2 ,7 ) , 1 4 5 ( 1 1 ,4 ) , 1 3 7 (2 0 ,1 ),
1 1 7 ( 1 4 ,0 ) , 1 1 6 ( 1 6 ,7 ) , 1 1 5 ( 1 1 ,8 ) , 1 0 3 ( 6 ,5 ) , 1 0 2 ( 3 ,0 ) , 9 0 (1 4 ,0>.
8 4 ( 4 ,8 ) , 8 3 (1 0 0 ), 8 0 ( 3 , 0 ) , 7 2 ( 5 ,2 ) , 7 1 ( 9 2 ,1 ) , 6 9 ( 5 ,7 ) ,
5 8 ( 1 9 ,3 ) , 5 6 ( 1 9 ,3 ) , 5 5 ( 3 3 ,7 ) , 4 2 ( 2 7 ,6 ) , 4 0 ( 9 ,2 )
3 2 ( 1 5 ,3 ) ,
2 9 ( 1 2 ,2 ) , 2 8 ( 6 7 ,1 ) , 2 7 ( 8 ,7 ) , 1 5 ( 6 ,5 ) .
2 -а н а б а зш ю -З , 4-диме \ л л -5 -ф е н и л -2 -т и о -І, 3 , 2-оксазафосфолан
( ЬХУІІ) :
3 8 7 # ( 7 , 9 ) , 1 9 5 ( 2 ,3 ) , 1 9 4 ( 2 0 ,6 ) , 1 7 6 ( 1 3 ,8 ) ,
1 7 2 (1 3 ,8 ) ,
1 7 1 (1 0 0 ), 1 5 7 ( 3 ,6 ) , 1 5 6 ( 2 ,8 ) , 1 3 1 ( 2 ,2 ) , 1 1 7 ( 4 ,8 ) ,
1 1 5 ( 2 ,4 ) ,
9 0 ( 3 ,6 ) , 5 6 ( 5 , 5 ) , 5 2 ( 2 ,3 ) , 3 2 ( 3 ,8 ) , 2 8 ( 2 6 ,5 ) .
И н тен си вн о сть пиков д ан а в процентах от максимального, пики
о интенсивностью менее 2% не приводятся.
Такіы образом , нами изучена реакция переамидирования 2 -д и эти л ам и н о -3 ,4 -д и м ети л -5 -ф ен и л -1 ,3 ,2 -о ксазаф о сф ол ан а со вторич­
ными аминами. Полученные циклоаыидофосфиты л егк о присоединяют
элементную серу с образованием 2-тионяроизводных. При этом у с т а ­
новлено, что процесс пр о текает стереоспецифично и приводит к
образованию только одного стереоизом ера - 2 -ам и н о-3,4-д и м ети л 5-ф еіш л - 2- т и о - І , 3 , 2-оксазаф осф олана.
2 .8 . Электрохимическое роданирование 2-эфедрина
И звестно, что анодное окисление органических соединений ч асто
приводит к образованию продуктов замещения, содержащих функцио­
нальные группы р а с т в 'р и т е л я или электролита /1 4 0 - 1 4 2 /. Одним из
примеров подобных превращений я в л я е т с я электрохимическое родани­
рование органических вещ еств, пріводящөе к образованию продуктов,
содержащих одну или две родан-группы в своей структуре /1 4 2 ,
1 4 3 /. Интерес к этой реакции был вызван возможностью последую­
щего превращения тиодаанатной группы в фосфорсодержащий ф рагаент
/ 1 3 3 / . Кроме т о го , родан-производные вещ естга, согласно л и тера­
турным данным / 1 4 4 / , обладают специфической биологической актив­
ностью.

135

Для последующего си н теза лроязводпнх эфедринавюс алкало­
идов с фосфор с од ерхэягал ф р а гм е н т а м при ароматическом ядре
било осуществлено электрохимическое роданирование Е-эфедрина
/ 1 4 5 / . Однако реакция роданэфедрина с триалжилфоофитами не
привела к получению целевых продуктов.
Условия электролиза и выделения конечного продукта
Электролизу подвергают водко-спиртовы й р аство р соляной кис­
л о т а (СГ1ф =0,2 М) в бездиафрагменном эл ектр о л и зере с графитовым
анодом и катодом из листовой-м еди. В к а ч е с тв е род ан и рущ его
аге н т а используют роданид-аммония. По окончании электролиза
а д е л я ю т твердый продукт в виде белых кр и стал л ов, идентифици­
рованный как ?-1-(4'-тиоии анэтоф ен ил)-2-ы ети л8м и нопроп ан ол-1
(родонэфедрив) с т .п л . І3 8 -І3 9 ° С , Д ^ ° = - 4 2 , ( 5 , с п и р т ) .
Для определения оптимальных условий электролиза исследо-вано влияние анодной плотности тока ( 0 ,0 0 2 - 0 ,0 5 А/см2 ) , темпе­
ратуры (0f30°C ) и концентрации соляной кислоты на электросин тез
роданэфедрина при соотношении вода - спирт 1 : 2 .
Выход роданэфедрина при количестве пропущенного электри­
ч е с т в е , близком к теоретическом у, практически не зави си т
от
плотности тока до і-а=0,02 А/см » Выход ц елевого продукта до­
с т и г а е т 7 0 -8 0 $ , а выход по току - 6 0 -6 5 $ . В э т ш промежутке
времени потенциал анода и зм ен яется незначительно для данной
ш т н о с т и ток£ ( 0 ,5 5 - 0 ,6 0 В о т н . х . с . э ) . Волее высокой плотнооти
тока с о о тв етств у ет и б олее высокий положительный потенциал
ан од а, что объясняет снижение выхода роданэфедрина с росток
плотности тока.
И сследование влияния температуры р аство ра на процесс эл ек т­
р оси н теза роданэфедрина п о к а за л о , что при тем пературе 0°С
наблюдается наибольший выход ц елевого продукта - 7 8 -8 0 ? .
При
повышении температуры о т 5 до 30°С выход роданэфедрпна м еняется,
Установлено, ч то увеличение содержания соляной ки слота от 4 до
10$ не отраж ается на выходе цел ево го продукта.
Таким образом, для получения высоких выходов роданэфедрина
по веществу и йо току м огут быть рекомендованы следу вдие у с ­
л ови я: плотность токе 0 ,0 0 7 - 0 ,0 1 А/сы2 , температура 0 -5 °С , кон­
центрация оаляяоі* кислоты 4 -8 м а о .$ , концентрация эфедрина
0 ,2 М, соотношение водя - спирт 1:2 и концентрация роданида аммс

.136

ния 1 - 1 ,3 М. Механизм образования роданэф едрина, по-видимому,
носит радикальный х а р а к т е р :
2 S C f T - ^ ^ Z(SCN') ------- (SСн) г
NCS

(SCN )Z + < Q b C H - 0 H
,

x iv ç h

-5CW

«:н - к н гс£

I

си, ін ,
NCS

o?

- ch

C H -N H .C f
CHj

I

CH,

-OH

CH-NH.Cl
I I
C H j CH

5

В ИК-спектрө продукта сохраняются широкие интенсивные по­

лосы поглощения, связанны е с валентными колебаниями (■))
011(3330 OM- I X N11(3020 см- 1 ) , и п о я в л я е тс я б олее интенсивная
новая полоса поглощения SCN-гр у я п при 2070 ci,Г " , и ал ои н ген си вная «игральная группа им еет полосы поглощения n p î 2 1 9 0 . Обычно
гш трилыіая группа - С-: 'I п р оявляется в и н тер вал е 2260-2215 см“ *
но сопряжение о двойной связью и ароматическим кольцом, как
и зв е с т н о , снижает часто ту на 2 0 -3 0 см” -1- / 1 4 6 / .
В Ш Р -сп ектр е продукта имеются еле дугой о сигналы протонов,
£, м .д .: 1 ,0 7 д Ш , ССН3 ) ; 2 ,7 8 о (ЗН, N U g ) ; 3 ,3 8 м (IH ,
СИ); 5 ,1 0 с (III, ОСИ); 7 ,3 9 к (4Н, к г ) .
2 . 9 . Синтез 0 ,0 -ш алкилтиоф ооф атов f -өфедрина

и о-псевдоэф едрина
К ристаллическая я м олекулярная структура g-эф едринкй
0 , 0 -диэтилтиоф осф ата .
Для устан овлен ия влияния структурных ф акторов на фармаколо
ппгескую активность фосфорсодержащих производные £-эфедркна
были синтезированы Р-эфедряний 0 , 0-даалкилфосфаты по схеме
Q

ch - oh

1 S ♦' (R0)£P(s)I!

О

CH - Nli

I
I
CHj CHj
ГД {

r

I

137

OR

S*

4 OR

. CH- NH,

i

CHj CHj

= îh, , с гн<, і-с 3нг.

0

- " - "

00

(а )

СО

о

СО

►
—< * —<

со

lO

ю

о> о> о

о* со оо

$

з

1^-офедрина

о

V

СО

Г'

s

ч

s

а

'Т И

Г)

Ш со ^
О)
Is
0> а)

о5)

/л
СП
Оц
О

I

СО
Рн ^ Рц
О Оо

Vi
Н5
?;,Q ^ оЗ ^
О. *
х
à
UÎ
*■8 , счгь-« ^

5 -Е

о

Ô

о

иэ Т І

ï

0

-rf

о

рæъ

►
-«

о о

,
О

<о

о

.

ф

Ы
о

О 00 О
ь-4 CV $ Й
»
сГ С* о>* оГ со" а>
'•Г Ч
**•

-г?

►
21— 5

о
01

гос\г ’ Р~

О
со fc * 8
о to 0 »
*4* ЧГ §
О

аз
а>
Ш
4- я Т '
1

00
0>

со
о>

»—1
а»
чГ • 31—« о
Ь-(

О
►О

96

г

8

85

U S
сз
о

Б-»
Г-—

ю
£> -J?

5

V
—
-< со
гCV с\7
ю ю

98

V
А

-24

X
0)
с:

—
»
со ►
»—4 S £
со стГ
•г

85

О

-2 6

•

5

ip

о- о

98

>*U

6

о5к

со

^
О

96

Константы, выходы и результаты элементного анализа
(І-псөвяоэі^едриний (б) 0 , 0 -диалкилтио*ос#атов

о

V*

C J --- '

Т а б л и ц а 2.4 4.

00

СО

с-

.

Т а б л и ц а
2 .4 5 . Данные ИК- и ПМР-спвктров ^-эфедриний
в d-псевдоэфөдриний 0, 0-диалкилтиофосфатов
Я со - I

‘

өдине- j Ш -сп е к тр ,
___

$ , ом

!
І

ПМР-спектр, S , м .д .,

. . -__________ ___________ ._________________ _______ ■

LXyilk 3280(0Н ), 100, 10£ 0 ( Р - 0 -С ),
1600(С-СГ^ ) , 2 7 Ю ,2 4 7 0 (п о лосы с тал и )

.

1,0 9 л
Г.,83с
3 ,6 2 д
дый.),

.

-

—

]Г ц
---------

(ЗН, ССНЗ, 37 Г ц ),
( Ж , NCH3 ) , 3 ,4 3 и
(ЗН, 0СН3 , 34 Гп каж­
5 .5 0 с (Ш , ОСИ) 7,3 4 м

(5Н, Аг )
ШШЙ ЗЗОО(ОН), 1030, 1010(1--0 -С ), I,0 9 д (ЗН, ССН3 , J 8 Г и ),
2 ,7 0 а ( 3 ! , NCilo ) . 3 ,5 0 и
1610(С-С ) , 2 7 1 0 ,2 4 7 0 (п о лосы соли)
о ,7 0 з (ЗН, 0СН3 ) , 4 ,7 !д
(ТЕ. ОСИ, 312 Г ц ), 7,50м
(5Н, Аг )
LXIXa 3200(011), ТОЮ, 1 0 4 0 (Р -0 -С ),
1580(С~С ) , 2 7 1 0 ,2 4 5 0 (п о лосы соли)

1 ,1 6 с (9Н, ССН3 ) , 2 , 80с
(3H,NCH3 ) , 3 ,3 0 д ( JH, СИ,
37 Г ц ), 3,90f.i (4Н, 0СН2 ) ,
5 ,5 0 с (Ш , ООН), 7,40м
(5Н, Аг )

LXIX6 ЗЗОО(ОН), 1 0 2 0 ,I0 4 0 (Р -0 —С) ,
1620(С-С ) , 2 5 0 0 ,2 4 5 0 (п о лосы соли) ,

I ,2 0 c (9Н, ССН3 ) , 2 ,7 7 с
(ЗН, NCH3 ) , 3 ,9 8 м (4Н, 0СН2 )
4 , 78л а н , ОСН, 310,5 Г и ),
7,35м (511, Аг )

LXXa

ЗЗГ)О(ОН), 9 5 0 ,9 8 0 (Р -0 -С ),
1570(С=С ) , 2 7 0 0 ,2 4 в 0 (п о лссы соли)

I,2 2 c (I5 H , ССН3 ) , 2 ,8 0 с
(ЗН , NCH3 ) , 3 ,3 8 д (IH , ИСК,
V Г ц ), 4 ,5 5 м (2Н, ОСН анн­
о н а ) , “5 , 50с (IH , ОСН), 7,37м
(5Н, Аг )

LXXo

3 2 5 0 (0 Н ), 9 8 0 , Ю Ю (Р-О -С ),
1630(С=Саг)) , 2520,2 4 7 0 (п о ~
лосы со л к;

I ,6 5 c (I5 H ,
(ЗН, NCH3 ) ,
3 4 ,5 Г ц ),
о н а ) , 5,?.0с
"(5Н, Аг )

ССНд), 3 ,1 8 с
3 ,6 8 д (IH , NСН,
5 , Ом (2Н, ОСН а н и ­
(IH , ОСН), 7,80м

a

If
г
I—
...... . 1

— Г.-1. ,.....
,1b,....,... .
,.i
.......>— ———а
—..J...а „--- ----- ..............».
j ....
. , -..., ■„ л»

1--- —

AO

J5

SO

гь

20

15

Ш

.—

■■■■.... I...

5

Р и с. 2 .2 8 . ИК-спөктры £ -э$ед рия 1 О.О-диьзетилтаофосфата
(а )
я d -псевдоэфөдриний 0 , 0-диметалтиофоофата (о )
d -Псевдоэфөдриний 0,0-диалкилтиоф осфаты получены аналогичным
образом ( LXyUi- LXX).
У становлено, что реакц ия Е-эфедрина (d-псевдоэф едрина) с
диалгалфосфитаыи в присутствии серы осущ ествляется в б ен золе
при небольшом н агр еван и и . Полученные соли представляю т собой
бесцветны е кристаллы , хорошо растворимые в в о д е, спирте и других
р ас тв о р и те л я х . Константы, выходы и результаты элементного ан а­
л и з а , а также данные ИК- и ПМР-спектров приведены 'в т а б л .2 .4 4 ,
2 .4 5 и со о тветствен н о на р и с . 2 .2 8 , 2 .2 9 .
В ПМР-спектре 6-эфедриний 0,0-дим етилтиоф осф ата (р и с. 2 .2 9 )
наблю дается расщепление сигналов метоксигрупп аниона до дублетов
одинаковой интенсивности ( $ , 3 ,4 3 и 3 ,6 2 м . д . , 34 Гц каждый),
ч то у казы вает на возможность наличия двух конфорлеров. Это пре,
положение получило косвенное подтверждение при р ен тген острук­
турном исследовании п р о странственного строения диалкялтаоф осф атов на примере £-эфедрияий 0 , 0-лиэтилтиоф осф ата.

140

Рис. 2 .2 9 . ÏÏMP-спөктры Ц-эфедш ний О.О-диыетилтиофосфата (а )
и а—псевдоэфеДринии 0 , 0 -двддетилтиофссфата (о)
Строение катиона и аниона в структуре Ü-афедриний 0 ,0 - д и этилтисфосфата ( L 3 L J) представлено на р и с . 2 .3 0 . Длины связей
и валентные углы (т а б л . 2 .4 6 ) в катионе близки к найденным
в
солях эфедрина CjQHjgON^CI- ( L Х П ) , C jQ H jg N ^P O ^ / I I ? /
и
/С іо ні б о м ^ 21Іро4 • н 2°
AtomUqOj и N j выходят из плоскости
бензольного кольца на 0 ,2 5 и - 1 ,2 9 А со о тветственно (в LXXI на
0 ,4 2 и - 1 ,3 8 А ). Торсионные углы, характеризующие конформацию
молекулы и катиона (J-эфедрина и е го производных следующие:
t ( C 6CI C7 0I ) = - I 2 , 2 ( 4 ) . w ( 0 I C7 C8N ÿ = - 7 I ,0 ( 4 ) ,X ( C I O Nj СдС7 ) Н 7 6 ,0 ( 6 )

141

со
H
аз

f

в
g
£

ГО

I

О

а)
«
<J>

о
И

6

ft

W
<£

8
CVÎ
»
О

fi

Т а б s я п а 2 .4 6 . Значения валентных углов и> ( г р а д .)
С-эфедриний 0 , 0-диэтиліиоф осф ата
Анион

1_ .

Угол

_i

„

Угол

“ ____

Катион
___І ______ " . . .

C 8 IC I0

1 1 6 ,4 (4 )

112, 6 ( 1)

С2С.С6

1 1 8 .5 (4 )

112, 2 ( 2 )

C2CIC7

1 2 0 ,0 (3 )

02FI03

1 0 6 ,1 (2 )

C6CIC7

1 2 1 ,5 (4 )

02PI04

1 0 8 ,7 (2 )

СіС-сСЗ

1 1 9 ,0 (5 )

03PI04

9 9 ,6 ( 2 )

C2G3C4

122, 0 ( 6 )

P I03C II

1 2 0 ,7 (3 )

СЗС4С5

1 1 9 ,4 (5 )

PI04C I3

1 2 4 ,2 (3 )

С4С5С6

1 2 0 ,2 (5 )

03C IIC I2

1 1 4 ,3 (6 )

CICCC5

1 2 0 ,9 (5 )

04СІЭСІ4

1 0 9 ,9 (5 )

0IC7CI

1 0 8 ,8 (3 )

CIC7C8

1 1 0 ,7 (3 )

CIC7G8

1 1 0 ,9 (3 )

HIC8C7

1 0 9 ,0 (3 )

NIC8C9

1 1 1 ,0 (4 )

С7С8С9

1 1 3 ,4 (4 )

S IP I02

1 1 7 ,0 (1 )

S IP I0 3
S IPI04

,

•

и У {Н 0 1С7С д )= 8 3 ( 4 )° . Гидроксильная группа расположена близка

к

плоскости бензольного кольц а, чем в L.XXI, г д е Т = -2 1 °. Конфор­
мация относительно с в я зе й Су-C g (гош) и Cg-Nj (тран с) аналогична
найденной в Ь Ш (Ы = -7 0 , х = -1 7 0 ° ). Наиболее заметно различие
угл ов У (в І Ш V =175°) , что о бъясн яется влиянием лрогивоиона,
о б р азу щ е г о с гидроксильной группой катиона водородную связь
0^-Н . . . О ^ х , y , z ) (расстояни е 0 . . . 0 2 ,7 1 А, угол 0-Н . . . 0
1 7 9 ,6 ° ) . Между катионом и анионом также сущ ествует водородная
с в я зь N j-H . . . 02 ( 1 - х , 0 ,5 + у , - z ) (расстояни е W . . . О 2 ,7 5 2 ,
y r o a N -H . . . О 1 6 2 ,2 ° ) . За счет водородных с в я зе й в кристалле
образую тся циклические ассоциаты из 2 катионов и 2 анионов, че­
редующихся в цикле.

143

4

" • '

•

• • 1

•

‘

: .

Y

.

Атом фосфора в анион о L Ш ! шиеет искаженную тетраэд ри­
ческую координацию. Валентішс угли и длины с в я зей обычны для
ациклических, соединений четырехкоорданированного фосфоре / 1 1 8 / .
Наблюдаемые длины связей С-С этоксигруппы зам етно укорочены
относительно обычного значения 1 ,5 3 - 1 ,5 5 £ для одинарной связи
С (s p ^ )-C (s p 3 ) , ч т о , очевидно, о вязан о с большими тепловыми ко­
лебаниями атомов C j j , C jg . C j 3 и
кош евы х линейных • групп
(В ^зд= І2, 1 2 ,8 и 10 А с о о т в ет с т в е н н о ). Параметры ячейки и ин­
тенсивности 1943 отражений измерены на 4-кружном дифрактометре
САД-4 ( А Ыо К ^ , графитовый монохроматор, отношение скоростей
w : 6 = I ,2 : I , 2Ө<52°). Кристаллы моноклинные: а = 9 .4 2 7 (3 ),
£ =
7 ,5 5 3 ( 1 ) , с=Т 2,9 5 3 (3 )
--9 2 ,2 8 (2 )° , ^ = 9 2 1 ,6 А3 , М-322, ^ вьгч=
1 ,1 6 -г /с м 2 , t =2Ci ^ 25N04P , п р .г р .Р й Т. В расчетах использовано
1271 независим ое отражение о 1 > 3 і5 . Структура расшифрована
прямым м етода/,, причем система координат выбрана в со о т в ет ст ­
вии с известной конфигураиией эфедрина / 1 1 5 / . Уточнение про­
ведено волн ома тричнш методом Щ - сначала в изотропном, а затем
в аниэотролном приближении для неводородкых а т о к о в . Атомы Н
Т а б л и ц е
2 .4 7 . Значения координат атомов (хЮ 4 , для
НхІО^) Ê-эфидриний 0 , 0-диг- талтаофоофата
Анион

2

Атом
!

J

SI
PI

02
on
04
СП

012
G13

014
НИ.

ни

2

2840(1)
.[304(1)
750(3)
1713(4)
10(3)
2390(9)
20 8 (1 )
-4 9 1 (6 )
-729(C )
T 350

.2

н г г .і
HI?., z

HI2.3

211
240
229
91

!

3
С
- T6 97(2)
-1 9 3 8 (5 )
-36.12(0)
-1 3 1 6 (b )
-ззө а )
-5 4 2 (1 )
438(8)
66 ( 1)
-3 8 2

!

4

Атом
:
5

12001( 1) 01
Ï 1771(8)
10632( 2 )
121^9(2)
12480(2)
I3T 7 6 (5 )
ГЗо;/Д б)
12728(5)
13827(5)
1314
1367
1436

C7
Cl

02

-649

1317

03
C4
05
Of,
C7
08
C9
CIO
HOI

-5*8

1370

HJ

-281
-561

144

'
'

Кптион
X _ 2 ___^ ___ 1
6
»
7

2 599(3) -1 6 7 9 (5 )
1996(3) 2028(5)
2663(4) -6 6 1 (6 )
33 7 (7 )
2453(5)
-Р (9 )
3067(6)
3998(5) —134 V )
4407(5) -2 3 2 7 (8 )
з а г і ( 5 ) -2 0 0 8 (7 )
221:3(4) -2 6 7 (5 )
1493*6)
2826(4)
« 8 7 (5 )
1449(9)
2357(5) 3792(7)
212(4)
175(7)
121(3)
2(4(5)

7.

9140(2)
9 7 8 5 (3 )
7416(3)
6565(4)
5625(3)
5514(4)
С34Ө(4)
7294(3)
8155(3)

889Т(3)
9174(4)
10259(4)

553(2?
5й7(2)

!

_

г

2
^
3
] „ ■»м»ш0 «•в * т 1я *«г я»«гE
H I3.I
31
136
78
H I3.2 -139
1

H I4 .I

H I4.3

-1 0 6

176

-149

( V -4 0

Окончание таб л . 2 .4 7

T

J

1255
1231
" 1406
1403

j.

j J J Ü
H2
H2 ,
НЗ
H5
Н6
Ну
Н8
H 9 .I
Н 9.2
h „ .3
Н І0 .І
НЮ.2
НЮ .З

8

. __ ____

2 0 8 (3 )
179(4)
2 7 9 (4 )
5 1 9 (4 )
3 9 4 (4 )
113(4)
2 5 2 (3 )
4 9 7 (4 )
4 4 8 (4 )
4 7 9 (5 )
2 3 1 (4 )
3 3 1 (6 )
1 2 8 (7 )

1

137(6)
137(6)
5 0 (3 )
-3 3 5 (7 )
-200(6 )
-4 (6 )
21 4 (4 )
115(7)
9 7 (7 )
2 6 4 (7 )
4 5 6 (6 )
37 (1 )
3 9 (1 )

1029(2)
666 ( 2 )
519(3)
63 0 (3 )
7 8 0 (3 )
8 3 8 (3 )
8 4 4 (2 )
8 5 6 (3 )
9 7 4 (3 )
9 3 8 (3 )
9 7 2 (3 )
10 5 6(4)
1 0 78(5)

«атиона выявлены в разностном си нтезе к включены в уточнение в
изотропной приближении. Положение атомов Н аниона рассчитано
б е з уточнения. Окончательные факторы расходимости В=0,039
и
Қ = 0 ,0 4 '’. Вое раочеты выполнены на сШ E D P -II/23 PLUS по про­
грамме SOP-PUTS/ 1 4 7 / . Координаты атсыов.приведены в т а б л .2 .4 7
/1 4 8 /.
V
2 ,1 0 . Медико-Биологические свойства нс^кх фосфорсодержащих
производных эфедриновых алкалоидов
(
С учетом данных по прогнозированию биоактивности (см . р аз­
дел 2 . 1 ) были проведены первичные биологические испытания с а н т е аирозаняых препаратов на предполагаемые дидн активности. Полу­
ченные результаты в значительной степени подтверждают данные
предварительного теоретического прогнозирояакия биологической!—
активноета по взаимосвязи структура - активность.
Среди испытанных соединений выявлены вещества, которые п о р е ­
зали высокую противоопухолевую, афишошую, нейротропную, ад р а н о миметическую и антихолинзетерэзщгю а к т и н о ст и .
■

•

•

"... '■ : ; . .. л

145

-■!■. ••

!

Г ': J _

2 . І 0 . І . Т оксикологические данные фосфорпроизводных
эфедриновых алкалоидов
Токсичность синтезированных соединений и ссл ед о ган а в Ш>ГГ
ЛИ РК (г .К а р а г а н д а ) и КазІШ СР Минздрава РК.Опыты проведены на
интоктных белых беспородных крысах (весом 1 2 0 -140 г ) и мышах
(весом 1 5 -2 0 г ) при внутрккелудочноы введении.П ри вскрытии павших
жииотпых м акроскопически отаеч ен о полнокровие внутренних орган ов.
Полученьые р езу л ьтаты , обработанные стати сти ч ески / 1 4 9 / , по­
к а за л и , что введение в структуру С-эфөдрина и d-псевдоэф едрина
фосфорсодержащих фрагментов снижает токсичность препаратов в
1 ,5 - 2 р а з а (т а б л . 2 .4 8 ) . Прі? атом токсичность фосфамидов, з а Т а б л и 0 а 2 .4 8 . Т оксичность некоторых фосфорпроизводных ’
d -псевдоэф едрина (а ) и Е-эфедркна (б)

О

СН-0
I
/ OR
СН—N—Р
4
OR
I
I
CHj СН,
и Г - Щ а .5

% соединения

LYIa

О

Сн NH,
I
! *
CHj СН,

S

1

R

У

OR

^ OR

о

LXVm- UXa.S

Д , м г /к г

^2^5

l 'i l H a
і/Л І І б
L ix a
LIAÜ

C & r 'i

1Л ХН 16
L x ix a

CH3

LXXa
I0C3CÔ

ОН ОН

СоН~-1
C4H9

c 4H9
C^ 5 .
C J i , - I.
C fr -i

530±80
674 ,9 ± 2 5
I 6 8 ,9 ^ 2 0
I8Q t45
340±60
4I5± 20
2577±22
450±80
60ü±I2

метно зависящ ая от природы алкильного ради кала в фосфорсодержа­
щем ф рагм ен те, уменьш ается при переходе о т м етильного к изоп ропильному р ад и кал у , а затем она у в ел и ч и в ается .
Комплексные т и о с о п <1-псевдоэф едрина и if-эф едрина имеют еще
меньшую то кси ч н о сть, чем сами алкалоиды. Т ак, у d -псевдоэф едриний 0 , 0-д а г тилгиофосфата токсичность снижена е 8 р а з ,

146

2 .1 0 .2 . Противоопухолевая активность
Для изучения противоопухолевой активн ости и з числа синте­
зированных соединений отобраны вещ ества с һ ан б ольа/ v значением
коэффициентов доверия и эффективности г;о р езу л ьтатам з:рогаоаи - ,
роваіш я - 2 -за \іе щ е ш ш е-І,3 ,2 -о к с а зэф о с ф о л а к ы и С .О -диизопропил-сйзсевдоэф едринилф ооф ат. Противоопухолевое д ей стви е и р е п аратов исследовг.чо в КазНИИОР на интактнкх беспородных мышах л
крысах обоего пода с исходными перевиваеы ш н о п у х о л е в о й и там мами при опседиевном внутрлбрш иннои введении в 20 £-ном спир­
товой р ас тв о р е в течение 5 д н ей . Полученные резул ьтаты г р и а е дены в т а б л . 2 .4 9 /1 5 0 , 1 5 1 /.
Как видно из таблицы наибольшую плотивоопухолевув ак ти в­
н о сть проявляют 2 -зам ес;ен н ы е-1 ,3 ,2 -о ксазаф о сф о л ан к . Замена во­
дорода на винильную группу р езк о у с п е в а е т противоопухолевые
свойства охсазаф осф ояанов, однако наличие ф е ю и а н о го зам ести ­
те л я приводит к снижении ак ти в н о ста.
Соединение L I в максимально переносимых д о за х
(20
и
10 м г /к г ) зн ач и тел ьн о тормозит р о ст ал ьвео л яр н ого сл и зи сто го
р ака печени па 9 6 ,0 % < Р < 0 ,0 0 1 ) , с а р к о ш 45 на 9 4 ,0£
(Р <
0 ,0 0 1 ) , ад~нокарциномы >.:олочной железы С а-?5 5 на 9 1 ,0Й
(Р <
0 ,0 0 1 ) . П репарат L I сравнительно ы олотоксячен при в ау тр и б р » шикном введении в 20^ -н д а спиртовом р а с т в о р е : L Ü j* а острых
опытах на крысах - I 0 4 f I 0 7 м г /к г , мышах - Г > 5 5 м г /к г .
Среди изученных соединений только 0 ,0 -д и и зо п р о п и л -|ү -п севд о эфедринплфосфат значительно тормозил р о с т вар иантов лжлфосарк а .ы Пяисса (ДСП), резистентны х к рубош цину (вЗ/И торможения) и
лейкоэфдину ( 6 3 ? ) .
Таким образом , в о е исследованны е фосфорсодержащие производ­
ные d -псеЕ д о эф ед ггаа о б л ад ает высоким противоопухолевым эффек­
том , зависящим от природы фосфорсодержащего ф рагм ента. Они зн а­
чительно правоехолят противоопухолевую акти вн ость известны х
п р еп арато в: колхаминз и фотрина, которые широко использую тся в
модиш нской п р ак ти ке.

147

Т а б л и ц е

2 .4 9 ,

Результаты я сравнительна

данные

__ ______ _ —.^wÜSïïisfiSSSifSS.PSSÏS,».
•* ?
с о е!
ли !
нө »
иия!

„
Структурная
формула

!альвөоля]сар- ілимфоТкарш ! ХСПр е з ие т eti тньі й к
'рного
кош |с а р ю но c a p ' ; ~ J^ : ^ ' ^ ; ; ~ * ' Іслизиото! 45
|кы
|кпыы («PS- f
!го ш ка ;
і Плис- і Уо к е р а ! ® ^ |Мици*-|вфдину
!п в ч т и
са
и ,лину ,ну
,

— і----------------- __________ 1___ J___ I___ j___ j__ ...
Hst
I

^

*

С«
С-С-С' ‘

0
I

N 1

-

7 8 .2

6 6 .3

5 8 .7

5 9 .Ө 7 9 .2

' Сиі

11t A u / “’ nо
Ch,

CH“ CHj ft.
I

J

z 01*

Ч ° \ о ^ ‘ £ , ‘ ч . 9 6 .0
H Pf' N
(I
*
I

9 4 .0

7 3 .0

3 3 .0

4 9 .0

7 4 .4

-

7 8 .2

4 2 .1

6 0 .1

5 2 .1

4 0 .1

-

4 1 .2

2 1 .4

4 3 .7

6 2 .0

5 5 .0

4 0 .0

X X 4».

"з
KAv o

СЛ

.
*

11 I X

H j C 'S / *0

<^3
3

ch.

U! V T v \ p°r
H jC

N

7

4

DCH3

OH
m

Ct N , - C H - C H - C H ,

4 7 .0

8 3 .0

6 3 .0

4 5 .2

1 4.6

N -CHj
I
P = 0

I - H j Cj O ^ 4 O C ,H / - i
колхамин

2 4 .b

2 3 .4

-

-

фотрин

3 2 .4

5 6 .0

5 9 .4

-

-

-

... .

-

• 'T-î8

последования протявоояухолвасЁ лігт*вяооти'{8 К ТОО препаратов

■’ : i

-

I. '

•

;; •

* :

опуюлевнт. штаммов. %

сар­

G -4 5 ,1рөаяс-

комы

ТбНТИЫ

180

7 9 ,3

.

эияу

в
5-фторуралилу

8 9 ,6

90,3

сарколи-

этшдөрмо- адевоидной кар­ карциая номы . номы мо­

легких
Лыжо
( UU Г

лочной
железы
Са-755

лимфо­
цитар­
ной
лай­
ке мяв

карци­

сар­

номы

Герена

комы

Р -3 2 8 ._

8 4 ,4 ‘

63,1

*

70 ,2

21,0

42,1

15,4

-

54,4

9 1 ,0

56 ,0

-

-

-

-

1 5 ,6

4 0 ,4

-

.

75,0

36.2

51,3

11,0

21,0

4 4 ,3

-

-

3 5 ,4

2 .1 0 .3 . Антифи^ентная активность препаратов
В целях изучения ангк^ерментной активности новых фосфорсодархедлх произиодных алкалоидов всеваогф.едрина исследован а ин­
гибирующая СПОСйбИОСТЬ ДОННЫХ СООДИИеИИЙ по отношению к холинэ с т е р а э а . 1, цитохрому Г-450 и г л у т а іи о н - 5-тр ан сф ер азе (Г5Ф).
И звестно, что фосфорорго:шческио соединения (ФОС) ингиби­
рует АХЭ, блокируют передачу нервных гаипульсов / 4 , 1 5 2 /. Бла­
годаря этому свойству ФОС прим еняется б ка ч е с тв е инсектицидов,
о также лекарственных с р е д с т в , ф армакологическая сущность ко­
торых выражается в их активной антихолинэстеразной д еятельности!
К о,попадая в згавой организм , ФОС п о д вер гается ложному окис­
лительному воздействию со стороны цитохрома Р-450 и глзотатпонS-транофөразы .
Цитохром Р -450 - главный компонент микросомальной монооксигевэзн о й системы - находится з основном в печени, а такие
в
других органах и ткаипх. Цитохром Р -4 5 0 катал и зи р у ет реакцию
активации молекулярного кислорода с последувдлм внедрением его
в окисляемую молекулу. В р е зу л ь т а т е это го процесса липофнльные
«соединения превращаются з гидрофильные, которые затем выводятся
из организм а, в виде цитохрома Р-450 природа со зд ал а фермент,
способный успешно защищать живые организмы от многих уяе синте­
зированных токсичных веществ и от т е х , которые б удут изготовлены
в будущем.
Фермент глю тати он-З-трякоф ераза представлен в цитозоле
большинства клеток (в печени крысы до 1С$ от общого ::оличеотва
б е л к а ). ГбФ катали зи рует реакции конъюгации гяутати он а с д е т о к сицкруемими субстратам и, которые м огут быть экскретироааны .
Для изучения ангихолкнэстеразной активности в к а ч ес тв е фер­
ментов использованы очищенные водорастворимые препараты АХЗ
(КФ 3 , 1 : 1 , 7 ) эритроцитов
кравп человека и БуХЭ (КФ 3 , 1 : 1 , 8 )
сыворотки крови лошади с удельной активностью 1 ,2 и Э .б е д /м г
соответствен н о (изготовленны е Пермским НИИ вакцин и сы вороток).
Активность АХЭ и ЕуХЭ определяли к сл орим о ч р п в с ним метода-.; ? л мала (25°С , 0 ,2 М фосфатный, буфер, ГН 7 ,5 ) /1 5 2 - 1 5 4 /. В к а ч е с тв е
субстрата исяользую і иодед ацетилхелнкз фирмы "cn»mr>poi" (Ч 0?Р).
' Источником цитохрома P-45D служит мккрооомадьная фракция пе­
чени крыс породы w i a i a r .Выделение макросом и з печони лабораторных

150

животных проводят методом дифференциального центрифугирэваш '.я.
Глю татион-З-траноф еразу извлекают из супернатанта печени
кры с. АХЗ и ІІуХЭ тли выделяют из гом огената злаковой тли з с М я а р һ ів g ra n ir.o R o n d ,
эффективность обратимых ингибиторов ха­
рактеризую т величиной обобщенной ингибиторной константы Ki(
которая при смешанном типе то/(.<о?:сенпя взаим освязана с конку­
рентной (Kj_) и бесконкурентной (K j), составляющими согласно фор­
муле і / К і “ і / І ? і + і / К і . Для определен;!л величин KL и к{ измеря­
ют начальные скорости ферментативного гидролиза субстрата р а з ­
ных концентраций, так и б ез н е го . Величины констант ингибиро­
вания определяют графически и выражают в виде p K ^ - lg K j.
Do
соотношению величин рК и рК{. определяют тип тор.іокоіг.ія: асе:-—
курентный (рК- — - 0 ) , смешанный (р ;с ^ ? -р К [), неконкурентный
(рК [=рК {).
В случае необратимого торможения определяют бимолекулярную
константу (К ң ). Взаимодействие соединений с цитохроиом P-4GQ
количественно характеризую т при помощи
И звестно, что гяд аи м н и ы е циклические соединения - биоло­
гически активные вещ ества / 4 , 1 5 2 -1 5 5 /. Поэтому можно ожидать
ингибиру-іщую активность у этих соединений. Группа фосфорсодер­
жащих производных псевдоэфодрина с алленовой связью я в л я е т с я
сильным ингибитором цитохрома Р-450 (т а б л . 2 .5 0 ) . Следует от­
м ети ть , что изучение этих соединений по отношению к двум р а з­
личным субстратам нитохрома P-450-бензопирену и 7-этокоику?ларину с в и д е те л ь с т в у е т о субстратной специфичности. Т ак, если в
первом случав замена атома водороде на фенильный зам еститель
увеличивает ингибирующую способность соединений, то для вто ­
рого су б стр ата эта способность уменьш ается. Из полученных ре­
зу л ьт ато в следу ет , что наличие пятичленного цикла и алленовой
связи не влияет на ззаим одействие соединений с ферментом - глют а т и о н ^ -т р а н с ф е р а з о й (т а б л . 2 . 5 1 ) . Лишь с заменой атома во­
дорода на винильный зам ести тель по явл яется ингибирующая способ­
н о с т ь , которая у вели ч и вается при переходе к фенильному зам ести ­
телю, ч то , по-видимому, о бъясн яется наличием дополнительного
сопряжения алленового фрагмента с шншльным зам естителем в пер­
вом случае и фегшльного кольца во втором , которое приводит
к
перераспределению электронной плотности в алленовой систем е.

151

T а б л и ц в 2 .6 0 . Коно»я?ы ангабкрованжя шгтохрсыа Р-450
Г,3 ,2 -0 коаза^оофоланаи* обшей формулы

ИЛү

в\ р х й

чх

к
—

,

Qf>e- I

Ібөнэпирен
һфьюы р 350

диие-

7-этоксиқумарки
крь«ы
р Зь0

Я г ^ - в < > 4 Г ч » - • Г * * ' а » * * * » **«*«»*►***• .* « * >*+ іщ ініғт ^в*Ф Ф ч*т 0т

4 .6 0

5 .0 0

5.21

6.22

0

5 .2 4

4 .4 6

0

3gQ, мнө е И Г * У

-C -C -C ^ f1

Ч С‘.«

К

-с-с-с^*
1
чсн,

U

0

л"

СИ-СИ,

m r

1Л

10.

s- c * esE< («t
1 ' X SL
*C *h s

' '

-О С И s

З 50 менее ТО” 2!!

=r

ж .

\ /

cSf «

Э
Г
1

0

;

ЬХ
У -o

:

■

-

;-'V-

4 .8 4 .

'

Ш і

аяі -О i
XLIX 9 t&

4 .4 6

. 45•, .0 5

;

6.70- ' •;< ;4 .S &

.

-

■

?

.

152

Т а б л и ц а
2 .5 1 . Конотанты ингибирования активности
глутатион-З-трансфөразы крноы 1,3,2-оксазафоофоланов типа
"‘V

v

1

соедине

*

I
СН,

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ і _______ І _____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

L

Н

0

3&0 менее 10-2U

0

3,39

3 .®

5
Ж

LI

"?"С' С^СН,
ои«енг
у№ ,

Ln

-е - С“ СС сн
V* •

0

LIB

-OCHs

о

L x y m

"

н

^ с , и |

3 s n менее 1(Г2Ы

0

Т

о х ө

4

m i

-v Q

и »

1ХУП

s

»

s

“ NC y °

S

»

Т а б л и ц а

2 .5 2 . Антихолинэстөразная активность фосфамидов
и оксазафосфоланов строения
ОН

с д -с н -с н -с н ,
N -С Н .

I

л ~ °
R0
ОА

LVI-LIX

3

r

I
СН5

4 R

»Ғ

I - LUI , IX VIII
'&

соеди­
нения

R

БуХЗ
сыворотки кровк
лошади, рК^

I
СН,
IXV - Ш ІІ
AJC3
эритроцитов крови
человека, pKj,

4 ,3 2

3 ,7 0

L Y Illa

^ 2%
i-C J Ï7

2 ,7 0

2 ,5 3

L ixa

- c 4%

2 ,5 3

3 ,1 0

3 ,9 2

3 ,4

ч ,5 2

4 ,0

5 ,0 5

3 ,7

3 ,4 4

2 ,7 7

4 ,5 7

3 ,6

L ïla

„сн3

-сн=с=

'СН,

сн^сн.
LI

-€=С

V CH,

С6Н5
'ПК,
L III

-OCH3

LXÏ
L IÏI

~ NC 3

4 ,2

4 ,2

MÏIX

С Ц б )

4 ,8

4 ,0

X L IÏ

’г H N
- n' ^ 5
2%

4 ,5 4

3 ,3

154

Изучение влияния другой группы фосфорпроизводных п севд о эфөдрянов (о о ед . X L ÏX - L ХУС1, т а б л . 2 .5 0 ) на антиферментную
активн ость п о к азал о , что тиосоөдинения болөе чем на порядок
сильнее ингибируют цитохром Р -450 по сравнению с их кислород­
ными аналогам и. Полагают, что происходит окислительная десул ь­
ф урация, в р е зу л ь т а т е которой освобождавшаяся cejja ингибирует
активные центры цитохрома Р -4 5 0 . По отноиенчю
г л у т а т и о н -З трансф еразе н и 'о д н о из изученных соединений икгибирулоую
ак­
тивность не проявило. Данная группа 1 , 3 , 2 -оксазаф осф олано :2 я в ­
л я е т с я ингибиторами хояинэстеразы средней силы, б олее специ­
фичной по отношению к БуХЭ сыворотки лошади, чем АХЭ эритро­
цитов кроЕИ ч ел о в е к а. В ряду фосфамидов d-псевдоэф едрина инги­
б иторная активность с ростом длины а- ж льного радикала фосф^рилы ю й части молекулы уменьшается (т а б л . 2 . 5 2 ) . Соединения
ториозят активность колингсторазы по смешанному и конкурентному
типу д ей ств и я.
2 .1 0 .4 . Пестицидная активность препаратов
При изучении биологических сво й ств синтезированных о о ед к нений восемь препаратов проели испытания на фунгицидную, г е р ­
бицидную, лнеактоакариш щ гуо и рострегулируюдую активн ости .
Как фоофаіладв, так и таосоли < йзсвваоэф еД !вта и £-эф едрина
показали высокую ф унгтлщ нуй активность в подавления развития
болезней растений (фитофтороз томатов - д ' 6 1 ? , мучнистой росы
огурцов - до 37%) и подавлении млдолия грибов и б актерии ( ï u eariu n i m o n ilifo rm e
- ОТ 13 ДО 4 3 ? И R h iz o c to n ia a o lo n i - от
2G до 80.1). Наибольшая фунгицидная акти вн о сть н а б л эд ае тся у
препаратов 0 , 0- д и э тал -N-dr-n савдоэфедринклфоефа та в отношении
подавления мицелия грибов и бактерии R h iio c to n ia a o lo n i- 80?
(т а б л . 2 ,5 3 ) . Э талонтетра.метллткураыидсульфатш ( В Д ) протрав­
л и в а й семена различных сельскохозяйственны е культур. Однако
способность преп арата образовы вать взрывоопасные смеси с возд у­
хом и нерастворим ость е г о в воде - нот главные недостатки ТМТД.
Гір;і испытании на гербицидную активность обнаружена высокая
активн ость тпосолей Р-эфедрина в подсвлениіі р астен ий ( 8 0 ? ) , в то
время кок фосфб.-кяьг £-эфедрина и d-псевдоэф өдрина гербицидной
активностью не обладают.

155

Т а б л и ц а
2 .5 3 . Фунгицидная я гербицндаая активность
фосфорпроизводных а-псевдоэфедрина (а ) и 1-эфедрина ( б ) ,
% подавления
Фунгицидная активность
»
ФигофтоR ie .
соеди­ роз то­ Мучни- P ie a r .
тая
ln
a
e
g
.
а
э іа о і
нения
матов
роса

L ïia
1116
LY X lia
ЬҮ ІІІб
L ix a
ііх б
LX Y III 6
LIXS
ix x a
11X6

0
0

57
61

Ю .
19

0
19
57
57
57

0
0

80

0

0
0
20
20
20
20

-

43

10

10
20
20
20

37
37
28

57

30
14
35
26

0
43
13

Гербицидная активность*
Овео

Соя,
горох

Горчица,
редька

0
0

0
0

20
0

Ө

-

-

20
0

0
0

20
0
0
0
0

60

40

80

0
р

40

0
20

x
Обработка проводилась в фазу

егөтации.

Т а б л и ц а
2 .5 4 . А^ицидная активность соединений
ІУШб,
ЬУШа по отношению к свекловичной тле (сравнение с аналогами)
.1
. 1. . .
, ■
• »
Концент­
Смертность, %
Форма рация. %
Соединение
CKgQ, %
I сут
3 сут
5 сут
L ïi-L ia
ІЛ ІІІб
Структурный
анал ог
Карбофос

J-

0 ,0 1 5
0 ,0 1 5

100
100

0 ,0 4 0
0 ,0 1 5

100

-

Z.

-

•

94
—

100
*•

0,0012
0,0012
0 ,0 0 7 7
0 ,0 0 3 0

к
0 ,О -Е и м е ти л -5 -р ,2 -д и -(это к с и к а р б о ю іл )эти л ] дятиофосфат.

Р е зу л ь т а та испытаний на регулирувду» активность на куль­
туре клеток высших растений и хлорелле п оказали , что изучен­
ные препараты не обладают достаточно выраженной регулирующей
активностью . При испытании на инсектоакарипидную активнооть
только два пр еп ар ата: 0 , 0-дииЗопропйл-М -Е-эфедршшл$оофат и

0 , 0-даязопропкл-М -о 1-псевдоэфедринйлфос 4 а т - обнаружили макси­
мальную эффективность по отношению к свекловичной тле АрЫа
РаЪав Зоор (100? гибель т л и ). В та б л . 2 .5 4 приведены р езул ь­
таты изучения афяцидной активности по отношению к свекловичной
тле в оравнении со структурным аналогом t i - ( - ) тр ө о -Н -/^-(и .-н и троф енил)-І,3-диоксиизопропил/-диәтилам идоф осф атом / 1 5 6 / . Из
таблихш видно, что фосфамиды d-псөвдоэфедрина и £-эфедрина зна­
чительно эффективнее структурного а н а л о га , поскольку при одьосуточном воздействии на свекловичную тлю Ю 0? -н а я гибель

тли

д о ст и га е т с я уже при концентрации препаратов,, равной 0 ,0 1 5 ? , в
то

время как по прототипу 100% -нвя гибель вредителей насту­

п ает лишь ч ерез пять суток при концентрации 0 ,0 4 0 ? , т . е .

в

2 ,5 р а за превышающей концентрацию вышеуказанных фосфамидов
I УШа и

Ш И.

Препараты

Ш 1а и

Ш И в 2 ,5 р а за активн ее известн ого э т а ­

лонного инсектицида карбофоса (см . табл . 2 . 54 ) .
Таким образом, соединения

хУШа и

Ш б обладают высокой

афицидной активностью .протиь свекловичной тли и могут найти
применение в с ель с к ок. хозяйстве / 1 5 7 / .

Іяторатура
X. Орехов Л,К. Химия алкалоидов. М .: Х а ш я , 19сЬ. С .672*
2 . Мөлөнтьава Г .А . Ф арчапаптичаская химия. М .: Медицина,
1976. Т .2 . С .577.
3 . Государственная ^лр.изкология. 1 0 -и зд . М.: Медицина,
1968. 267 с .
4 . Машковокий М.Д. Лөкарстпөш ш а с р е д с т в а . М .; Медицина,
1978. Ч . І . С , 265.
5 . Хурннов М.Ж., Г азалиев А .М ., Фазылов С, Д. Химия э ^ а д риновых алкалоидов. Алма-Ата: Н аука, 1990. 140 с .
6 . Eiî.de H. 3phedrin//A roh»P harm .I93ô.Y .268» Р .6 3 -1 0 3 .
7 . Chen К 1C, Pharma ko,~nostloche und chemieohe a tu d ie uber
ka Huang//J.Araer.Pharm. >ieaoc. I9c:5. Ү .І4 . 1:. 168-194.
8 . Генри T.A , Химия растительны х алкалоидов. М.: Госхими з д а т , 1956. С .669.
9 . B to U orifu a a . Development o f ln c e c t lo ld a l o y o llo phoaphoryl compounds through ch tm lo a l and b iooh em lcal a p p r o a c h e s//
J.E n v irû n . S o l.a n d H ealth. I9cJ3.V.8, ]J I . P .I I 9 -I ^ 5 ,
IC. Kawaehlma Tokeyuke. ХИИИЯ Противораково-0 ага і,та ЦИКдсфосфомида, Слнтаз и м :)таб о л и зм //і. jap.-Chera. 1979. V. 3 3 ,
Я 2 , Р .І 0 2 7 - І 0 3 6 .
I I . Ludeman S.J£«, Zon L era ld . S y n th e sis end antitum or
a c t i v i t y o f cyclophospham ide an alogu es / / J .!-ed . Chem. 1975.
v .2 2 , к г , р л ы - і 5 6 .
12. H ieçetag 0 . , lohraann G<High-pcrfornmnoe liq u id ch roraatograflc determ ination of o p tlo a lly a c tiv e artd racemlo ephe-

drinee ty dsi’v a tlz a tlo n nnd n eta l oh eîatea foraatlon//J.P h arm .
ühem. I 9 t 9 . V .8 . P .2 24-229,
1 3 . Aaron. ü . S . , lilo h e l H.O, ,f t it t e n Ü. Гһе uee of 1 ,3 ,2 o xaa ap h o3p h olld ln -2-on es In the s y n tiie e ls o f n a tu r a lly oocul l n g h o lm ln tlc p h oap h od losteraZ /J. /авег. Зоо. І9Ьа. V, 80.
I'. 456-459.
14. Москва B .B ., Пудовик К .Л ., Қ\ ляоп Л.К. я д р . БзаимоДЗЙЗТВЕӨ О-ашшоФенода с трвтхг.эрвстш4 f'OC'J о р о м /Д у р н .о б д .
т а . 1984. Т .5 4 , Л 7 . 0 ,1 6 6 9 -1 6 7 0 .
15.
Дудовик М .А ., ТарзитьйБО O . k . , Самкто» Ю.Г. и до.
Получение и нэкоторно свойства
в -fT.oo. ,ор?./цц<овапвих 4 ,5 - Т! )8

б в н зо -І,3 ,2 -о к о а эа ф о с ф о л а н о в /Д у р я .о б п и х я м . 1975. Т .4 5 , № Z .
С .266 -2 7 1 .
1 6 . Пудовик М .А., Михайлов Ю.Б., Миронова Т.А. я д р . s фосфорялярованяыө 1,3,2-дягөтерофосфолаіш / / Изв. АН СССР. Сэр.
хим. IS 8 2 . Л 7 . С .1624—1627.
1 7 . Черкасов Р .А ., Овчинников В .В ., Дудовик М .А., Пудо­
вик А.Н. Реакционная способность 1,3.2-дигөтөрофосфолаяов и j ,
фосфоринапоз о четырехкоордшшроваяньгм атомом фосфора / / Усп.
хим. 1982. Т .5 1 , # 8 . С .І3 0 5 -І3 3 6 .
18. Пудовик М .А., Овчинников В .В ., Черкасов Р .А ., Пудо­
вик А.Н. Реакционная способность І , 3 , 2-ди гвт 0рофоофолаяові
содержащих трехкоординированный атом фосфора / / Усп, хим. 1983«
Т .5 2 , # 4 . С .6 4 0 -6 6 5 .
1 9 . Кулиев А .Н ., Москва В .В ., Ахмедзаде Д .А . и д р . Синтез
N-фосфорилирорэнних оксазафосфоланов на основе о-амииофенола»
Баку: Ин-т нефтехим. пропессов АН АзССР, 1984* 0 .5 .
20. Пудовик М .А., Миронова Т .А ., Пудовик А.Н. Реакция
этанодамина с хлоридами и аминопроиэводнымя трехвалентного
фоофора / / Журн. общ.хим. 19 8 3 . Т.БЗ, # 1 1 . 0 .2 4 6 4 -2 4 6 7 .
2 1 . Пудовик М .А., Терентьева С .А ., Небогатикова И .В .,
Пудовик А.Н. Синтез и-ацатилированных 1 ,3,2-ок сазаф ооф одан ов //
Журн.общ. химии. 1974. Т .4 4 , # 5 . С .І0 2 0 -І0 2 4 .
22« Agani С ., Hlzk Т. Rol o f s o lv e n t on $he d ia s t e r e o s e l e k t l v e o f o x a z o lid in e form ation from (-)-ep he<Jrln / / J.Chem.
3 o o . Cham. COBEun. І9ЬЗ. II 24. P , . I<K i5-I486.. .
2 3 . Coopee D .B ., H arrison J .M ., Inch J .D . P rep aration ,
ste r e o c h e m istr y and some r e a c tio n s o f 1 ,3 ,2 -o x a z a p h o sp h o la n e s//
T etrahedron, i m . 7 .4 6 . P .2 6 9 7 .
2 4 . Фельдман И Л ., Берлин А.И. Синтез стереоизомерных
циклических фоофорорганических ооадинаяжЯ / / Журн. общ.хян.
1962. Т .3 2 , # 1 0 . С ,*3 7 9 -3 3 8 1 .
2 5 . Cooper D .B ., M athis P ., Kaveoh J . I n v e s t ig a t io n o f
1 ,3 ,2 -o x a za p h o sp 'io la n ee epimera a t phosphorus / / J « ’ Chem .
S oo. P erk in . 1974. V .3 7 . P .674-679.
2 6 . Пудовик M . A . , Терентьева C . A . , Самитор Ю . Ю ., Пудо­
вик А.Н. Получениэ и некоторое свойства
м-фоофорилярованннх
4 , 5 -б е н з о - 1 , 3 , 2-оксазафосфоланов / / Жури. обга. хим. 1975. Т .4 5 ,
* 2 . С .2 6 6 -2 7 1 .

159

2 7 . Мязрак Л .И ., Полонская Л.Ю., Улячовокая Н.В. О вза­
имодействия N, N -диацатил-1,4-ди£.мино-2,3-диоксибугаиа с гв к саэтилтряамидом фосфористой" кислоты / / Журн. общ.хим. 1979.
Т .4 9 , Jt 10 . С .2393-2394.
2 8 . Пудовик М .А., Терентьева С .А ., Карелов А.А. Синтез
я некоторые реакции 2-зам ещ енн ы х-4,5-бен зо-1,3,2-ок сазаф осф оданоп с протонодоноряымл ряагзятак • / / Химия и применение фоофорорганическях соединений: Тр. 6-й конференции. Киев, І98.Т.
С.1 1 2 —116.
29 . Пудовик М .А ., Терентьева С .А ., Карелов А.А. и др .
Синтез и некоторые реакции 2,3-даалкшшрованных 4 ,5 -б е н з о 1.3.2-оксазафоофоланов с протонодонорними р еа ген т а м / / Журн. .
общ.хим. 1980 Т .5 0 , № 4 . С.7ЛО-745.
3 0 . Годовик М .А ., Терентьава С .А ., Пудовик А.Н. Синтез
и некоторые свойства 1,3,2-окоаза(];осфоланов со связь» Р-С / /
Журн. общ.хим. 1982. Т .5 2 , Л С, С .49 1 -4 9 8.
3 1 . Пудовик М.Л., Терентьева С .А ., Пудовик А.Н. Роакции
1.3.2-оксавафосфоланов с карбоновыми кислотами / / Журн, общ.
хим. 1981. Т .5 1 , № 3 . С .5 1 8 -5 2 5 .
3 2 . Пудовик М .А., Гаддиев Г.Ю., Джалилов Ә.Ю. и д р . Фоофоланы, содержащие гидразонный фрагмент в составе молекулы//
Журн.общ. хим. 1 9 8 1 . Т .5 1 , № 3 , C .5I4-5IG .

33. H ell Û.R., Willlamo S .3 . I,à,2-îh ia«sü p hoeph olidin 2-onea derived from ephedrine, PrepAtion and etere o o h e jiie tri
, of ring-opening reaotiona / / J.Chem. Зоо. 1981. 7 .4 3.
P. 2746-2750.
34. <Vi l l l e t A ., ^ û lle r P. Umaeteung von 2-a*odoalhohole n min tria lk ilp h o a p h iten / / llelv . Chin. Aota. 1983. V.6 6 ,
П 8 . P .2467-2480.
3 5 . Наумов B .A ., Волкова Л ,В . Молекулярные структуры
фоофорорганическлх соединений. М.; Наука, 1986. 313 с .
3 6 . Пудовик А.Н. Конфордационянй анализ эламентооргаьическях соединений. М.: Наука, 1983. 311 с .
3 7 . Болдаскул И .2 . , Балицкий Ю.В. Геометрия и электрон­
ная природа пятичлэнного цикла з 1 ,3 ,2 -о к с з э э ф о с |о г и и а х и а х
насыщенных аналогов / / Т е з. д о к л . 8 -й Воесоюз. конф. по хи­
мии фосфорорг. со ад . К а за н ь, 1985. С .44.
3 8 . Аятипия ГЛ.Ю., Стручков ЮЛ’. , Тяхонина Н.А. я д р .

160

К ристаллическая структура 2-<:екили-мано-2-ыj тял -3 -ф е нил-1 , 3 , 2 оксазафосфолан / / Г у р н . общ.хим. 19 6 1 . Т . 2 2 , Я 2 . С .9 3 -9 8 .
3 9 . Prange T ., ïbacard С ., u e v liie r a J . , Xavccn J . J;:ntne-

e ie ana c r y s ta l otruoture оf a a ta b le Ы з (-torane)aminophoap—
hane artduct tne unuau&lly strong baoio ch aracter of n itrogen
atom boun'i to phoaphorua / / J .B u il. З о е . Спои. France. 1577.
К 3— P . I —ч. , v
4 0 . Бацанов А .С ., Стручков Ю .Т ., Пудовик М.А. и д р . Про­
стран ствен ное строение изомеров 2 ,3 ,5 -за ы о ш е н як х 1 ,3 ,2 - о к с а з а фос^оланов по данным рентген о стр у кту р н о го ан ал и за / / Кристалло­
граф и я. 1982. Т .2 7 , Æ 2 . С .2 6 2 -2 6 6 ,
4 1 . U evil-terra J . Syntneae e t etu a e tr u o tu r a l* de gu elg u ee
o x n z a p n o a p o la n e e -1 ,3 ,2 / / J.BuUL. S o c . Che®. F rance. 1270.
Y .1 2 . Г .43Ч І-4347.
4 2 . B artasak J . J . , G ald eck i
Hutkovaka H. (2Iî, 4 3 , 6 iï)2 -a n llin o -3 ,4 -d iffle t b il- 5 - p h e n y 1 - 1 , 3 , 2 -o x a sa p h o ap h olid lr .e -2 aupliide / / Aota. c r y a t a l lo g r . І96Э . V .3 9 , К 5.
Р .6 І 4 61 6 .

4 3. Blaokburn G.М., Cohen J . 3 . , ü o a th e r a ll J . C rystal and
m olecular etruoturoe оI sy n a e tr ic a l dloxadiaaaapirophoaphora-r
nea c o n ta in in g phoaphorua-hydrogen-bonda / / îetrahe-iron L e tt.
1971 . V.<17, « I I . P .c903-29C 6.
4 4 . Иснаева Ә .А ., Пудовик M .A ., Т ерентьева С .А ., Пудо­
вик А.Н. Определение дш ю льного момента с в я зи P-N / / Д окл.
АН СССР. I S 7 I . Т . 1 9 6 , Л 3 . С .6 3 0 -6 3 2 .
4 5 . Каримов М ., Юнусов Т .К ., Л еонтьев В .В ., Накибова А.
Кснформациояные состояния ритрозсамйнов гидрированных хинолинов и основания а л т и к л и ч е с к о г о ряда / / У зб.хим .ж урн. 1982.
Ж 4 . С .3 4 -3 7 .
4 6 . йам аега Э .А ., Пудовик М .А ., Кумарин И .Я . и д р . Иссле­
дование полярности с в я зи Р-Н / / Й з в . АН СССР. С ер. хим. 1 0 7 7 .
# I . C .I 7 6 - I 8 I .
4 7 . C u llie P .U ., J a g r o a a l A ,, Roua A .J ., S c h i l l i n g iï.B .
E r in e r l3 a tio n 3 and K o n -e te r e o a p e c ifio r e a c t io n s o f 1 ,3 ,2 - o x a ra p h o ep h o lid in -2 -o n e a aad 2 -tio n a a / / J.ûhem . S oo. Commui».
І9Й7. Y .203. P .9 9 6 -9 9 8 .
4 6 . Мі:ллиароси E . E . , Уаршан М.A ., Пресбраженск&я Э.А . и д р .
Синтез и структура ц^и 1 -д п ар я л - 2 -ам и н о -1 , 3 ,2 -о к с а за ф о с $ о л а -

.161

нов / / Z.VP'I. общ. хим. 1981 . Т .5 1 , в ш і. 7 . C .I5 2 4 -I5 2 8 .
48.
E to . M orlfu sa. D evelipm ent o f I n s e o t lc id n l c y c l i c phoe p h o r jl compounds through cheraicnl and bio ch em ical e p p r o a o h e s//
J .E n v ir o n .J c i. and H ealth . 1933. V .8 , Л I . P .I I S -1 4 5 .
EC. Барлоу P . Введение в химическую фармакологи». М.: Нау­
к а , I9 6 0 . г37 с .
5 1 . Ludeman 3..'.î., :>on G ., Edan W. S y n th e s is and an tltu m er
phosphaaide a n a lo g u e s, 2« P r e p a r a tio n , h y d r o l it ie s s t u d ie s
and a n tic a n c e r sc r e e n in g o f 5-brom ooyclophosphamide 3 ,6 - d e g ld roc^ cloph osp h an ide and r e l a t e l system / / J.K ed. Chem. 1979.
v . 22, ii г . Р . Ш - І 5 8 .
5 2 . Walker Л .Х ., iiunetoa Й .И ., ile Crugar C ., Jones A .S.
A ttem pts to in tro d u ce b i o l o g i c a l l y a c t iv e o rg an ic phosphates
i n t o l i v i n g o e l l a / / Symp. C hem .heterocycl.com pounds 8 - th and
a c id oomponento ( 6 - t h ) . L o n d o n .1984. P .2 3 -2 8 .
5 3 . A . c . 7 I9 3 I7 СССР. Замещенные І,3 ,2 -о к с а за ф о с ф о л а н ы -4 ,
проявляющие <Тунгицадноө д е й с т в и е / Ю .В.Балицкий, Ю .Г.Гололобов,
И .З.Б олд ө ску л (СССР). Опубл., в Б .::. 1981. .'Һ 2 9 . С .24.
5 4 . З ая в к а 2 9 4 5 І0 І ФРГ. Neue 2- ( th io )-o x o -1 ,3 ,2 -o x a z a p h o a p h olan e, V erfahren ги iie r f e llu n g und ih r e Verwendurg a la 3 y n e r g ia to n la S h a d lin g sgekampfung amitteln//P*XMM . 1982.
H I I . C .343.
5 5 . Chen K . K . Ephedrin / / W ieoonsin Med. J o u m . 1926.
V .2 4 . P .3 2 1 -3 2 6 .
5 6 . Douer P ., bovy J . Pharmakodynamieche Unterauahung des
E p h ed rin B //B u ll.S clen o Q S pharraacol. 1929. V .3 5 . P .431.
5 7 . П а т .4345 Япония. Получение эфедрянциклогөксилсульфамат а / / Р Ш ш . 19 6 4 . № 1 3 . 13 H 241 П.
5 8 . A .c . 468916 СССР. Способ получения N -замещ енного
производного эфедрина или его х л о р ги д р ат а / Д .В .С околов,
З.И .М сян, В.И .Курилвнко. Опубл. в Б .и . 1975. № 1 6 . С .6 5 -6 6 .
5 9 . Каримов М ., Накибова А ., Юнусов Т .К . Реакции конден­
сации некоторых оснований изохинолинового и амяциклического
ряда с акрилонитрилам .и акряламидом / / У зб. хим. журн. I9 6 0 .
№ 5 . С .2 1 -2 3 .
6 0 . "іярзаабдуллаев А .Б ., Асланов Х .А ., Кушмурадов Ю.К.
Конденсация эф едрина, пезвдоэфвдрина с метилизоцяанатом и
метилизотиоциана том / / У зб.хим .ж урн. IS 7 6 . № 2 . С .0 9 -4 1 .

162

1
C I.
Каримов М ., Юнусов Т .К ., Л еонтьев В .Б ., Накибова А.
Конформаішонішө состояния нитрозоаминов
гидрированных хиноляиов и основания ациклического ряда / / У з б .х я м .я у р н . 1982.
№ 4 . С .3 4 -3 7 .
6 2 . При1.г,'хам а до в И .А ., Асланов Х .А ., Садаков А .С . Синтезы
на основа цитизина / / У зб . хим. журя. 19 6 9 . 'Л 4 . С .5 7 -6 0 .
63 . Абдубахябоа А .А ., Ха кямое Ю .Р., Майпаль З .Б . и д р.
Исследование э . Хдриновгх производных в кач еств е субстратов и
ингибиторов х о линэствраз / / Докл. АП СССР. 1978. Т .241, S I .
С.22Т-;130.
6 4 . Пудовик А .Н ., Аладашва И.М, Термические или "л се ад о кляйзеновскив’' перегруппировки аллялових я пропаргиг.овнх эфи­
ров фосфористой кислоты / / Докл. АН С~СР. 1263. Т .1 51. С . I I 1 0 ІІІЗ ,
65 . Абдуллаев Н .Б . Синтез я свойства стереоизом ернкх
2.6-д яф ан кл-3-м атң л~ 4-этян и ліц ш өряд й н -4-олов я их производных:
Автореф. д н е. . . . к а н д .х и м .н а у к . Алма-А та, I9 6 0 . 26 с .
66 . НиіТантьев Э .В ., Кухарева Т .С ., Солдатова Й.А. г д р .
3.6-Д и-трөт-бутил-пирокатехинф осф яты / / Журн.общ.хдм. 1968.
Т .5 8 , вып. 1 0 . С .2242- 7246.
6 7 . L arton D .Ii,H . Some r e c e n t p r o g r e ss in con fo rm a tio n a l
a n a ly s is / / Suomen-kem. 1959. V .3 2 ,’ К 2 . P . c 7 -3 3 .
6 8 . itathew L .j P a le n io G .J . (+ )-P eev d o ep h ed rin e h u d r o clo r id e üI0 KI6t 0 d / / A o t a c r y a t.I C 7 7 . V .3 3 . Р .І0 І6 -Ю 2 0 .
6 9 . Гилепси P . Геометрия молекул: Пөр. с а н г л . М.: Мир,
1975. С ,278.
7 0 . Хайкин Д .С ., Вилков Л .В . Молекулярные структуры цикли­
ческих фосфорорганичвскях соединений / / Усп. хим. 1972, Я» 12.
С .2 2 2 4 -223 4 .
....
7 1 . A lle n P .li. Kennard 0 . } ffeteon D .Q ., Бгагтаег L ., Orgen V.G.Syntheae e t etu d e s t r u c t u r a l de g u e lg u e s oxazaphoaphola n e s - 1 ,3 ,2 //J .0 h e m . S o c .P e r k in Trana I I . 1987. P .51.
72 . S h e ld r ik B.U. An I n te g r a te d ayatem f o r from D if f r a c t io n
Date: U niv. o f C o ftin g e n . PRO. 1978. P . 115.
7 3 . Герр P . P . , Яновский А .И ., Стручков Ю.Т. Молекулярные
структуры циклических фосфатов / / Кристалл© гравия. 1983. Т .28.
С .ІС Г9.

" 163

74» Ионин Б . И . , Петров А.А. Прототропная язом эризапия эф ар о г алакнялфосфиковкх кислот / / Журн. общ. хим. IS 6 3 . Т .З З ,
вып. 2 . С .4 3 2 -4 3 7 .
7 5 . И гнатьев З .М ., Иония Б ,И ., Патрон А.А. А нетилен-аллэновая я зо м ьр азац гя пропаргилхлорфосфятов / / Журн. общ. хим.
1 9 6 6 . Т .3 6 , вы п. 8 . С .І5 0 5 -І5 С 6 .
7С. Пудовик А .Н ., А ладаева И.М* А потЕ лен-аллвя-ацетилвновые перегруппировки фосфитов с / , У -ацетиленовой связью в
эфирном радикале / / Ж урн.общ.хим. 1963. Т .З З , вып. 3 . С .707709.
7 7 . Пудов г.к А .Н ., Хусайнова Н .С . Реакция диэтилфюсфористог о натрия с 2--м этял-2-хлорбутяном -3 /Д у р я ,о б я г . хим. I9 S 9 .
Т .3 9 , в к п . 7 . С .16 4 6 -1 6 4 7 .
7 8 . Пастушков В .П ., Арбясман Я .С .. Кондратьев Ю.А. и д р .
0 , 0-д я а л к и л -о С - ( к ,к - диа л к и ла ни п оме ти л ) - а лл е нялфосфопаты / /
Жури. общ. хим. 19 6 8 , Т .3 8 , вып. 6 . С .Г 7 9 І-І7 9 4 .
7 9 . И гнатьев В .М ., Тимофеев Т .Н ., Ионин Б .И ., Петров А.А.
Несимметричные окиси фосфанов на основз апотилеп-алленовой изо­
меризации пропаргилфосфитов / / Журн. общ.хим. 1969. Т .3 9 ,
вып. I I . С .2 4 3 9 -2 4 4 5 .
8 0 . iîacoab er R .S . A s te r e o c h e m ic a l i n v e s t ig a t io n o f the
fo r m a tio n and c y c î i r a t io n o f a l l e n i o phoaphonlo a o id a . Prepa­
r a t io n o f ^ - s u b s t it u t e d 1 ,2 ,3 -о х а га р Һ о ер һ о І-З -еп ев / / J.Amer.
Chem. Goc. 1977. Y.,99. P .3 0 7 2 -3 0 7 5 .
8 1 . К ондратьев B .A ., Т арасов В .В ,, Васильев A .C , и др»
И сследования в ряду фосфорсодержащих соединений с ацетилано­
выми и алленовыми группировкам и. 1 7 . Синтез и термическая гшрегруп п яр о вка пропаргилового эфира пярокатвхянфосфористой дис­
лоты / / Журн.общ.ХйМ. 1968. Т .3 8 , вып. 7 . C .I 7 9 J - I 7 9 4 .
8 2 . И гнатьев В .М ., Ионин Б .И ., Петров А.А. А цатилен-аллвнов ая изомеризация пропаргилфосфитов - производных г а л о г в н э ц э т я леновых и винилагетилвновых спиртов / / Журн.общ.хим. 1967.
Т .3 7 , вып. 9 . С .2 1 3 5 -2 1 3 7 .
8 3 . Пудовик А .11. , А ладаева И .М .. Яковенко Д .И . Синтез и
перегруппировки пропаргилфосфитов и алленилфоофонатов / /
Ж урн .об".хим . 1965. Т ,3 5 , вы п.7 . 0 .1 2 1 0 -1 2 1 ?»
8 4 . Ионин Б .И ., Боголюбов Г ,М ., Петров А .А. Фосфюроргапич еск яв соединения с апетиленовы ня л дявноаыма зам ес ти те л я м и //
У сп .хим . 1967. Т .3 6 , С .5 8 7 -6 1 0 .
164

8 5 . Годовиков H .Н .. Абдуллаев И .Б ., Абяюров Б .Д . Нөпрвдель-:
ннө фосфорорганячоскиа соединения гетероциклического р я д а . ІУ.
Синтез 2,6-дифөкял-3-м йтял-(2*-диалкіуіф осС ояэтоиялвден)-ш іпө“
ридиков / / П эз. АН КазССР. С ер.хям . І9 7 9 . 5. 6 . С .6 2 -6 5 .
86 . Брэль В .К .. Д о г а д я н а 'А .В ., Машдяковокяй JI.H . я д р.
Диалкиловые эфиры І-х л о р -2 ,3 -бу тади ен -2 -ф о сф о н о вой к и сл о ты //
Ж урн.общ.ХИМ. 1978. Т .4 8 , вып. 1 2 . 0 .2 7 9 1 .
8 7 . Хусайнова Н .Г ., Пудовик А.Н. Фосфорялированныа аллекы.
Методы получения, свойства / / Усп.хим. 1987. Т .5 6 . С .975-1003.
88 . Нуркеяов О .А ., Му ка нова К .Д ., Гаэалиев А.М. С тареосвлективная ацотилаи-аллановая перегруппировка при реакции 2х л о р -3 ,4 -д ям зги л -5 -ф зн ял -1 ,3 ,2 -о ксазаф о сф о л й Д и яа с замещенны­
ми ацетиленовыми спиртами / / Т е з. д о кл . конференции молодых
ученых. Уфа, I9 S 9 . С .3 0 .
8 9 . ГазалигТв А .М ., Нуркеяов О .А ., Муканова К .Д ., Журиков M.S. С интез, стереоструктура и алти холйиэстаразная актив­
н ость алленовых 1 ,3 ,2 -о ксазаф о сф о л ан о в / / Всесоюз. семинар
по химий физиологически активных соадинаний: Т а з. д окл . Черно­
г о л о в к а , 1 9 8 9 . С .6 4 .
9 0 . Газалиев А .М ., Шарифканов А.Ш., Нуркеяов О .А ., Чанышева И.С. Синтез и строение азотсодержащих винилацвтялановых
спиртов / / И зв. АН КазССР. С ер.хим . 1987. № 3 . C .7 I - 7 4 .
9 1 . Г азалиев А .М ., Шарифканов А.Ш., Бокаева С.С. и д р .
П ротивоопухолевая, фунгицидная и яясектоакарицвдная активно­
сти некоторых винилацетиленовых производных шпхаридинового
ряда / / С б.работ по химии. Алма-Ата: MB и ССО КазССР и КазГГ.
1985. Вып.8 . С .203-206 (ДСП).
9 2 . Газалиев А .М ., Нуркеяов О .А ., Сям Э .П , С интез, ст р о эняе и химические свойства азотсодержащих винялацахялановнх
спиртов / / Библиографический у к а за т е л ь ВИНИТИ. "ДепонироваиЯН8 научные работы ". Ч . І . 19 8 7 . № I . C .Ï 8 I .
9 3 . Нурканоа О .А ,, Сим Э .П ,, Г азалиев А.М. Квантово-химичвский р асч ет винилапатиленовых спиртов-полупродуктов синтеза
биологически активных соединений / / Молодежь и научно-техни­
ческий п р о гр есс: Т е з.д о к л . конференции молодых ученых. АлмаА та, 1986. С .5»

165

9 4 . Газалиев A .M ., Яуринов M .S ., Нуркеяов О .А ., Ибраев М.й.
Квантово-химический р асчет строения асотсодепнаящ х гетероцикли­
ческих вииилацетиленовых спиртов и их реакционная с п о с о б н о с т ь //
Всесоюз. коя']-, по химии непредельных соединений, посвящ .памяти
А .М .Бутлерова: Т а з. д о кл . К азань, 1986. Ч .З . С .56.
95 . Няфактьев Э .Б . Химия гидройосфорилышх соединений. М.:
Н аука, 1983. С .264.
9 6 . Няфантьөв Э .Е ,, Грачев М .К ., Бурмистров С.Ю ., Васяви­
на Л .К . Количественное исследование влияния хлоргидратов ами­
нов на алкаголиз амидов кислот трехвалентного фосфора / / Журн.
общ.хим. 1988. Т .5 8 , № 5 . 0 . І 0 І І - І 0 І 5 .
9 7 . Виноградова Е .Н . Методы определения концентрации водо­
родных ионов. М.* MIT, 1986. 155 с .
98 . Габерман В ., Габарманова С. Осциллографичөская поляро­
графия эфедрина и некоторых родственных производных / / Фармако­
логия и токсикология. 1904. Т .4 7 . !Ь 2 . С .6 2 - 6 6 .
9 9 . Сонгина О .А ., Захаров В.А .Вольтампөрометрия на твердых
электродах / / Вольтампорометриг органических и неорганических
с о е Д й й э п М . : Н аука, 1965. С .165.
100 . Яковлева А .А ., Веселопский В.И. Особенности состояния
поверхности платинового элзктрода в копцентрлрованных растзо р ах
при высоких анодных потенциалах / / Электрохимия. 1971« Т .7 ,
№ 5 . С. 683.
101. Дам&скин Б . Б . , ПотриР О .А ., Батраков Б .В . Адсорбпия
органических соединений на эл ектр о д ах . М .: Н аука, I9 6 0 . С .320.
102. Лотвин Б .М ., Васильев Ю .Б..Основное закономарности ад­
сорбция на платиновом электроде в области высоких анодных потен­
циалов / / Электрохимия. І9С 5. Т . 2І . 0 .3 1 3 -3 1 8 .
103. Хөй^ац В .Л ., Ривлин И .Я , Зависимость перенапряжения
выделения кислорода на г л а д к о ' платине о т присутствия поверхно­
стной ктивных добавок / / Ж урн.прикл.хим. 1955. Т .2 8 . С .6 9 .
ІС 4. т и р к и н д Л .А ., Фиошпп М .Я ,, .Дубинин Л .Г . Закономэрноэти
адсорбции нейтральных органических веществ на гладкой платине
при высоких положительных потенциалах. I . Циклические и аромати­
ческие. углеводорода / / Электрохимии. 1973. Т .9 , Д 2 . С .2 5 7 -261.
105.
Гороховская В .И ., Гороховский В.М. Практикум по электро­
химическим методам а н а л и за . М.: Высшая школа, 1983. 191 с .

106. Галюс 3 . Теоретические основы электрохимического
ан ал и за . М.: Мир, 1974. С .2 1 0 -2 3 2 , 24 9 -2 5 4 , 257.
107. Мюллер Л . , Прюмка I . Простой способ определения кине­
тического тока электрохимической реакция / / Электрохимия.
1972. Т . 8 , Я 9 . С .1359-1363.
108. Плесков Ю.В., Филиновский В.Ю. Вращающийся дисковый
эл ек тр о д . М .: Н аука, 1972. С .7 9 - 8 2 .’
109. Рогянский С .З . Адсорбция и катализ на неоднороднғх
поверхн остях. М.: Изд. АН СССР, 1948. 247 с .
Н О . Хомская Е .А ., Горбачева Н .Ф ., Лызлов Н.Ю, Агуф И.А.
Исследование электроокисленяя молекулярного водорода на эл е к тродо из диоксида свинца / / Электрохимия. 1985. Т .2 1 , Jé 2 .
С .157-160.
111. Бессарабова И .М ., Сонгина О.А. Изучение кинетики анод­
ного окисления тиоксипа на твердых электродах / / Электрохимия.
1985. Т .21 , !я 8 . С .922 -9 2 3 .
112. С традааь Я .П ., Бейлис Ю.И., Дубур Г .Я ., Слонская Т.Л.
Стадия допротонизации при электрохимическом окислении производ­
ных 1,4-дигкДропиридина / / И зв. АН ЛатССР. Сер. хим. 1978.
Я 3 . С .3 7 2 -3 7 3 .
1 13. Полвдик-Фабиня Р . , Бөйрях Т. Органический ан а л и з. Л .:
Химия, 1981. С .£ 5 9 -5 6 0 .
'
114. Bingham R .C ., Dewar U .J ., Lo D.H. Ground S ta te s o f
m o le c u le s. XXVII. MIHD0/3. C a lc u la tio n s f o r CHON s p e c ie s / /
J.Araor.Chem.3oo. 1975. V .9 7 , N 6 . P .1294-1301.
115. berk ln B. (-)-e p h e d r in e h id r o c lo r id e СЦрН^КО^СіГ / /
Aota c r y s t . 1971, B .2 7 . P .381.
116. Hearn H .A ., freem an C .R ., Bugg C.E. Sphedrine mono-*
h idrogen phosphata monohidrate 2(С10Н1бН0+)-НР0^ • H^Ü / /
Chem. З о е. 1973. V .9 5 . P .7150.
117. Hearn R .A ., Eugg C.E. ( - ) - e p h e d r in l dihydrogen phos­
phate C10H16N0+*H^O^P / / Acta o r y s t . 1972. B .2 8 . P .3662.
118. Malone J . F . , Pazver U. (+ )-p sev d o ep h ed rin e C^qH^qHO//
Aota c r y a t . 1978. B .3 4 . P .76 -7 9 .
119. Фазылов С .Д ., Сулейменова А .С ., Газалиев А.М. Иссле­
дование эффективности электроокисленяя эфедрина / / Молодежь и
научно-технический п р о гр есс: Т е з. д окл. конференции молодых
ученых. Алма-Ата, 1986. С .54.

167

120. Газалпов А Л '., Журяаоя U .S ., Сат.'лов О.Д. Анодное
поведение алкалоида £-э4одрина аа тьардых электрод ах / / Химля природ, ооед. 1989. '.Ь 4 . TJ.3 5 1 -3 5 3 .
121. X o r ii S . , ia y o К ., i'anaxa H. E le o tr o e ln th e a in
of
h a te r o a to o -h e te r o a torn bouda.
D lreo t e r o a a -c o u p lln g o f d l a lk y lp h o e p h lte a w ith a a in ea by an iodonlum lon-prom oted e l e c t r o l i f .l o procedure / / Tetrahedron I . t t e r a . 1879.
I» 4 6 .
P ,4471-4474.
122. N tnjudioh С ., Ясае ï . L . C yclio voltananetrlo u n a ly e i*
of orge.iophojphorouo e s te r a / / J .E le o tr o o h e n . 3oo. 19tto.V ,133.
P.95i>-96a.
1 2 3 . Хомчанко И .Г ., Зелинский А .Г . Влияние природа к ст я о на яэ емкость д >йного электрического слоя на платиновом я пал­
ладиевом электродах в апатояитрильных растворах / / Электрохи­
мия. 1933. Т .Ю , » I I . С .І5 ч 4 -І5 4 5 .
124. МайрзновскиД С.Г. Каталитические и кинетические вол- .
пы в полярографии. М.: Науке, 1 9 8 6 . С .1 3 5 -1 6 0 .
125. Popov A . I . , GcsVe D .ii. S ta d io a on the ch em istry o f
halogen and o f p o llh a lid e s * X III. Voltoaimetry o f Io d in e Зреоівв
in a o e to a ltr ile //J .X n a r .O > .e a . leifci. V.üO. P .1340-1352«
І2Б . Барбышива И.В..П оваров Ю.М., Лукозкев П.Д. Электро­
химическое поведение с и с т е м Йод-иодяд в диметилфор»амиде / /
Электрохимия. 1967. Т .З , Jfc 1 9 . С .І І 4 9 - І І 5 2 .
127. Еарбышева И .Е ., Поваров Ю.М:, Луковцев П.Д. Электро­
химическое поведение йод-иодид в смесях вода-диывтилформамяд//
Элоктрохимия. 19 7 2 . Ï . 8 , № 9 . С .І2 7 5 -І2 Ә 0 .
1 2 8 . Гохштвйя А .Я . Двойственность структуры анодных пла­
нок йода / / Электрохимия, 1967. Т .З , № 5 . С .6С 0-604.
1 2 9 . Яралиев Я.А. Электрохимия йода / / Успехи химии.
19Ь2, J5 6 . G .S 9 0 -I0 IS .
1 3 0 . Гс-хи/гейн А.Я. О сопротивлении а''одн':х пленок йода / /
Электрохимия, 1965. Т .І , .4 1 9 . С .1052 - 1057.
1 3 1 . Гохштвйн Л.Я. О выделении фазн йода на еноде / /
Электрохимия, 1965. Т .І , Jt 3 . С .2 8 5 -2 8 1 .
132. Фйоттиотоь Л .Г ., Андргяза Г .В ., Токилов А.II. Анод­
ное поведзние галогаиид-ионов в ацетснитсиле / / Электрохимия.
1987. Т .2 3 , № 7 . С .1001.

168

1 3 3 . Реакции и метода исследования органических соединений/
Под yà k- Б ,Л »К азан ского, ÎI.JÜ.Кнунянца. М .: Химия, 1964. С .5 4 ,
ore
OUJ

t

134. Dewar l A . J . S . , ï h l s l Я. Ground s t a t e s o f ш о іө к г ііе а .зв .
The IJKDO method a p p ro x im a tio n and p a ra m é tré s / / J.A aer.C h em .
З о е . 1977. V .99. P .<*£99-4904.
135. Газалиев A .M ., Иргибаева H .C ., Фазилов С .Д ., Журинов М.Ж. Квантово-химическое изучение механизма электрохими­
ч еского фосфорилирования аминов / / Физико-химические исследо­
вания с т р о е н и я и реакционной способности вещ еств. К араган да,
1988. С .2 1 -2 6 .
136. Журинов М.Ж., Г азалиев А .М ., Фазылов С .Д ., Нуркенов О.А. Электроокисление эфедрина и псевдоэфедрина в присут­
ствии диалкилфосфористых кислот / / IX В сесою з. совещание по
полярографии: Т е з . д о к л . Ч . І . У сть-К ам еногорск, 1987. С .131.
137. Журинов М .д ., Газалиев А .М ., Каланова Ш.М. и д р .
Электрохимическое фосфорилированяе органических с о ед и н е н и й //
УП Всесоюз. конф. по электрохимии: Т е з .д о к л . Т .З . Черновцы.
1988 . С .1 6 2 -1 6 3 .
138. Турдыбеков К .М ., Линдеман С .В ., Стручков Ю.Т. и д р .
Молекулярная и кри сталлическая структура 2 -м е то к с и -3 ,4 -д и м е т и л -5 -ф е н и л -2 -о к с о -І,3 ,2 -о к с а за ф о с ф о л и д и н а / / Х им .природ.соөд.
1989. Ü 2 . С .2 9 1 -2 9 3 .
139. Г азалиев А .М ., Журинов М.Ж., Нуркенов О.А. и д р .
Кристаллическая и молекулярная структура 2в-д иэтилам ино-3е,
4 в -д и м ати л -5 е-ф ен и л -2 а-ти о -1 ,3 ,2 -о к сазаф о сф о л ан а / / Хим.при­
род. со ед . 1990. а 3 . С .3 8 6 -3 8 9 .
140. Томилов А .П ., Майрановскяй С .Г ., Фиошян М .Я ., Сыирн
нов В .А . Электрохимия органических соединений. Л .: Химия,
1968. С .4 3 0 .
141. Б ай зер М. Электрохимия органических соединений. М .;
Мир, 1976. С .4 1 7 , 7 3 1 .
142. Томилов А.П. Реакции анодного замещения / / Усп. хим.
1961. Т .3 0 , № 12 . С .І4 6 2 -І4 8 9 .
143. Ч еркассов З .М ., Склярөнко С ,Й ., Мельников Н.Н. К
вопросу об электрохимическом роданировании органических соеди­
нений. П. Роданированив ароматических аминов / / Журн.общ.хим.
1940. Т .Ю , № 1 5 . С .I3 7 3 -Î3 7 6 .

169

1 4 4 . Мельников Н.Н. Химия и технология пестипидов. М.:
Химия, 1974 . С .411.
145. Г азалиев А .М ., Фазылов С .Д ., Журинов М.Ж. Электрохи­
мическое роданированяа эфедрина / / Электрохимия. 1989. .'5 6 .
С .8 5 0 -8 5 1 .
146. Казыцяна Л .А ., К уплетская I I .Б ., Применение УФ-, ИК-,
ЯМР- и м асс-спектроскопии в органической химии. М.: МГУ, 1979.
240 с .
147. .Prenz В .A. Computing in O r y a ta llo g r a p h i. D e lf. Univ.
H olland. 1878. Г .6 4 .
148. Г азалиев A .M ., Журинов М.Ж., Турдыбеков К.М. и д р .
Синтез диалкялтиофосфатов эф едрина. К ристаллическая я молеку­
лярная структура диэтялтиофосфата эфедрина / / Химия природ,
со ө д . 1989. Is I . С .8 8 -9 1 .
149. Беленький М Л . Элементы количественной оценки фарма­
кологического эф ф екта. Л .: Медицина, 1963. С . 4 5 -4 9 .
1 50. Г азалиев А .М ., Нуркенов О .А ., Рахимов К .Д ., Жури­
нов М.Ж. Решение от 1 8 .0 4 .9 0 г . по заявке >5 4 7 3 2 4 4 I/3 I -C 4 от
2 7 .0 6 .8 9 г . на выдачу ав то р ск о го сви д етел ьства СССР " 2 -(1 -в и н и л-З-м е т и л - 1 , 2-бута ди о нил) - 3 , 4-дим е т и л -5 -ф е н и л -2 -о к с о - 1 , 3 , 2 оксазафосФ олидина, обладающий противоопухолевой активностью ".
На подлежит к опубликованию в открытой п еч ати .
151. Г азалиев А .М ., Журинов М.Ж., Нуркенов О .А ., Рахи­
мов К.Д. Решение от 1 3 .0 7 .8 9 г . по заявке # 4 6 2 0 5 4 6 /2 3 -0 4 от
0 6 .1 0 .8 8 г . на выдачу авто р ско го сви д етел ьства СССР " 0 ,0 -д и и з о пропил- N -псөвдоэфөдринилфосфат, обладающий противоопухолевой
активн остью ". Не подлежит к опубликованию в открытой печати.
152. Голиков С .Н ., Р о зен гар т В.И . Холинэстеразы и а н ти холинэстеразные вещ ества. Л .: Медицина, 1964. 345 с .
1 5 3 . Уэбб П. Ингибиторы ферментов и м етаболизм а. М.: Мир,
1976. С .4 1 1 .
154. Яковлев В .А . Кинетика ферментативного к атал и за. М.:
Н аука, 1965 . 248 с .
155. Садыков А .С ., Далямов Д .Н ., Годовиков II.Н. Фос$орилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гегзр о и и к л о вингибиторы хол и н эстер аз / / Усп. хим. 1983. Т .5 2 ,
1 0 . С . 16021623.

170

156. A .c . 751031 СССР. ( + ) - т р ө о - или ( - ) - т р ө о - Н - /і- ( 'п - н и т р о ф е іш л ) - ! , 3-диоксиизопропил 7 диәтиламидофосфаты, обладающие афицидной активностью . Опубл. в Б .и . 19 8 2 . № 2 3 . С .306.
157. А .с . 1536779 СССР. О ,0-диизопрониловые эфиры фосфатов
(-)-эф е д р и н а или (+)~псөвдоэфөдрина, обладающие афицидной акти в­
ностью /А .М .Г азал и ев, М.Ж.Журинов, С.Д.Ф азылов, О.А.Нуркенов
и др. (СССР). Не подлежит к опубликованию в открытой
п еч ати .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Создание новых лекарственны х средств - одна из актуал ь­
ных за д ач современной химической науки. К числу приоритетных
направлений в их реализации следует отнести модифицирование ■
природных соединений, в том числе и алкалоидов, строение мо­
лекул которых сп особствует введению в их структуру различных
функциональных гр у п п , усиливающих основной терапевтический
эффект субстратов или приводящих к новым, порой неожиданным
видам биологической акти в н о сти .
В этом плане значительный интерес представляют исследова*н и я, связанные с синтезом и изучением биологической активности
фосфорсодержащих производных промышленно доотупиых алкалоидов.
Сочетание химических, электрохимических методов с привле­
чением квантовохимичеоких р асч ето в позволяет б олеа детально
вникнуть в проблему син теза новых физиологически активных в е ­
ществ и д ат ь анализ взаим освязи между отроением и биологичес­
кой активностью органических соединений. Установление связи
между ними д аст' возможность исследователям конструировать но­
вые лекарственны е препараты .
С помощью методов квантовой химии можно не только прогно­
зи р о вать направление той или иной химической реакц ии, но и
п ред сказы вать потенциальную биологическую активн ость целевых
п родуктов, поскольку они дают информацию о таких важных пара­
метрах молекул, как потенциал ионизации, распределение за о я д а ,
дипольного момента и д р у ги е , в зависимости от которых в живых
организм ах протекают разнообразны е биохимические процессы.
Глубокое понимание закономерностей в этой области с о зд ает фун­
дамент для осуществления прогнозирования биологических свойств
новых соединений и целенаправленного их с и н те за ..
Путь обращения к природа за новыми биологически активными
вещ ествам и, важными для медицины и сел ьско го х о зя й с т в а , - один
из магистральных путей нашего времени. :

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ..................... .....................................................................

3

Глава I . НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА И ПРИМЕНЕНИЕ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ..................................................................

5

1 .1 . Основные тенденции создания биологически ак­
тивных средств ....................................................................

5

1 .2 . Структура органических веществ и их л екар ст­
венное действие ........................................ ........................

8

1 . 3 . Методы изучения взаим освязи структура активность .............................................................................

10

1 . 3 . 1 . Логико-комбинаторный метод исследования
взаим освязи структура - а к т и в н о с т ь ..............
1 . 4 . Фосфорсодержащие лекарственны е препараты ..........

13
15

1 .5 . Методы синтеза органических фосфатов и амидо­
фосфатов .................................................................................

23

1 . 5 . 1 . Диалкилфосфористые кислоты в синтезе амидофосфатов и фосфатов ....................................................

23

Литература ................................................................... ........................

30

173

Глава 2 . СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ
ЭФКДГМНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ....................................................................

40

2 .1 . Выбор направления целенаправленного поиска
новых БАС на основе алкалоидов 1-эфедрина
и d-псевдоэфедрина .................................................

4и

2 .2 . С интез, строение и стереохимия 1 ,3 ,2 - о к с а зафосфоланов .................................................. ...............

41

2 . 3 . Биологическая активность 1 ,3 ,2 -о к с а з а ф о с ф о л а н о в .............................................................................

61

2 .4 . Биологически активные н - и 0-производные 1 эфедрина и

а-псевдоэфвдрина ..............................

62 .

2 .5 . Стереосвлективный синтез новых оптически:
активных алленовых производных 1 ,3 ,2 - о к с а з о фосфоланов на основе алкалоида d-псевдоэфедрина 65
2 .5 .1 . Синтез 2 -х л о р -3 ,4 -д и и е т и л -5 -ф е н и л -1 ,3 ,2 -о К сазафосфолнна. Кристаллическая и молекулярн^
структура 2е-диэтилам ино-Зе, 4 е - д и м е т л - 5 е ф ен и л -2а-ти о-1,3,2-оксазаф ооф олан а ...................

66

2 . 5 . 2 . А цетилен-аллөновая перегруппировка при реак­
ции 2 -х л о р -З ,4 -д ам ети л -5 ~ ф ен и л -1 , 3 , 2- о к с а з а фосфолана с третичными ацетиленовыми спиртами.
Механизм реакции ................................................................
2 . 5 . 3 . Молекулярная и т

76

"ическая структура

2 - ( Г -ви н и л -3 -м ети л -і .id-оутадиөнил )-3 ,4 -д и м е т и д 5 -ф ө н и л -2 -о к с о -І, 3 , 2-оксазаф оеф олана ................

174

84

2 . 6 . Синтез оптически активных 2 -а л к о к си -1 ,3 ,2 оксазафосфоланов ...........................................................

88

2 . 6 . 1 . Синтез 0,0-даалкиловы х эфиров фосфатов 4псевдоэфедрина и 1-эфедрина

..................................

88

2 . 6 . 2 . Исследование электрохимического поведения
эфедриновых алкалоидов .................................. ..

93

2 . 6 . 3 . Электрохимический синтез 0 , О-диалкиловых
эфиров фосфатов fi-псевдоэф едрина и 1эфвдрина ........................... . .................................................

ПО

2 . 6 . 4 . Плектрохимический синтез 2 -а л к о к с и -3 ,4 д и м ети л -5 -ф ен и л -2 -о к со -1 , 3,2-оксазаф осф сланов

121

2 .7 . О реакции переамидирования 2 -этилам ино-3,4~
д им ети л -5 -ф ен и л-2 -ти о -1 , 3,2-оксазаф ооф оланов
с вторичными аминами .................................. ..

I3Ü

2 . В. Электрохимическое роданирование 1-эфедрина

135

2 . 9 . Синтез 0,0-диалкилтиоф осфатов 1-эфедрина и
(1-псевдоэфедрина ...............................................................

137

2 .1 0 . М едико-биологические свойства новых фосфор­
содержащих производных эфедриновых алкалоидов

145

2 . Ю Л . Токсикологические данные фосфорпроизводных
эфедриновых а л к а л о и д о в .......... ........................... ........

146

2 . 1 0 . 2 . Противоопухолевая активность ...........................

147

2 . 1 0 .3 . Антиферментнэя активность препаратов . . . .

150

2 . 1 0 .4 . Пестинидная активность препаратов ..............

155

Ли тора тура ................................................................................................

158

ЗШЙЧИГШЙ ........................... ............................ .................................

172

Научное издание
Газалиев Арстан Мауленович,
Журинов Мурат Журинович,
Фазылов Серик Драхметович
НОВЫЕ ФОСФОРПРШЗВСИШУЕ ЗІВДРИНШЫХ
АЛКАЛОИДОВ
Утверждено к печати Ученым советом
Института органического син теза к углехиыии
Академии наук Республики К азахстан
Зав.редакци ей Н.Ф.Федосенко
Редактор Л .Г.Ч ернова
Оформление художника В.В.Пак

I

Подписано в печать 2 7 .0 2 .9 2
Формат 60х841/ 1 6 . Бум .тип. № I
Офсетная п е ч а т ь . У е л .п .л . 1 0 ,2 3
У е л .к р .-о т т . 1 0 ,4 . У ч .- и з д .л . 1 0 ,8 7
Тираж 300. Зак аз 40
И здательство "Гылвм"
4 8 0 1 0 0 ,Алма-Ата, ул.Пушкина, I I I / I I 3
Типография и зд ател ьств а "Гылым"
480021, Алма-Ата, ул.Ш евченко, 28